特表 2022-527334 腫瘍を処置するための抗ＣＤ７３、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び化学療法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-06-01

(54)【発明の名称】腫瘍を処置するための抗ＣＤ７３、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び化学療法

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20220525BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20220525BHJP

   A61K 33/24 20190101ALI20220525BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20220525BHJP

   A61K 31/337 20060101ALI20220525BHJP

   A61K 31/282 20060101ALI20220525BHJP

   A61K 31/7068 20060101ALI20220525BHJP

   A61K 31/513 20060101ALI20220525BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220525BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220525BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20220525BHJP

   C07K 16/30 20060101ALN20220525BHJP

   C12N 15/13 20060101ALN20220525BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 T

A61K45/00

A61K33/24

A61K31/519

A61K31/337

A61K31/282

A61K31/7068

A61K31/513

A61P35/00

A61P43/00 121

A61P35/04

C07K16/30 ZNA

C12N15/13

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021558768

(86)(22)【出願日】2020-04-01

(85)【翻訳文提出日】2021-11-19

(86)【国際出願番号】 IB2020053110

(87)【国際公開番号】W WO2020202038

(87)【国際公開日】2020-10-08

(31)【優先権主張番号】62/828,177

(32)【優先日】2019-04-02

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】504333972

【氏名又は名称】メディミューン，エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100106518

【弁理士】

【氏名又は名称】松谷 道子

(74)【代理人】

【識別番号】100138911

【弁理士】

【氏名又は名称】櫻井 陽子

(72)【発明者】

【氏名】クマール，ラケシュ

(72)【発明者】

【氏名】クーパー，ザッカリー

(72)【発明者】

【氏名】カーン，アニス

(72)【発明者】

【氏名】エングラート，ジャドソン

(72)【発明者】

【氏名】ミュラー，ナンシー キャスリン

(72)【発明者】

【氏名】フェルテ，シャルル

(72)【発明者】

【氏名】マルティネス ロドリゲス，パブロ

【テーマコード（参考）】

4C084

4C085

4C086

4C206

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C084AA19

4C084MA02

4C084MA66

4C084NA05

4C084ZB261

4C084ZB262

4C084ZC75

4C085AA14

4C085CC23

4C085DD62

4C085EE01

4C085EE03

4C085GG02

4C086AA01

4C086AA02

4C086BA02

4C086BC43

4C086CB05

4C086CB09

4C086EA17

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4C086HA24

4C086HA26

4C086HA28

4C086MA04

4C086MA66

4C086NA05

4C086ZB26

4C086ZC75

4C206AA01

4C206AA02

4C206JB16

4C206KA01

4C206MA04

4C206MA86

4C206NA05

4C206ZB26

4C206ZC75

4H045AA11

4H045AA30

4H045BA10

4H045CA40

4H045DA76

4H045EA20

4H045FA74

(57)【要約】

本開示は、ＣＤ７３に対して向けられるモノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメント及びそのような抗体又はその抗原結合フラグメントの、腫瘍の処置における使用に関する。本開示は、腫瘍の処置の方法であって、それを必要とする患者に、抗ＣＤ７３抗体又はその抗原結合フラグメントを、プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）（Ｂ７ホモログ１（Ｂ７－Ｈ１）としても知られている）に対して向けられるモノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメントと組み合わせて投与することを含む方法にも関する。本開示は、腫瘍の処置の方法であって、それを必要とする患者に、抗ＣＤ７３抗体又はその抗原結合フラグメントを、ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合フラグメント及び化学療法と組み合わせて投与することを含む方法にも関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ヒト患者において腫瘍を処置する方法であって、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントを前記患者に投与することを含む方法。

【請求項2】

ヒト患者において腫瘍を処置する方法であって、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメント及びデュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントを前記患者に投与することを含む方法。

【請求項3】

ヒト患者において腫瘍を処置する方法であって、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメント及び化学療法を前記患者に投与することを含む方法。

【請求項4】

デュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントを投与することを更に含む、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

前記オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、７５０ｍｇ～３０００ｍｇの用量において投与される、請求項１～４の何れか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、７５０ｍｇの用量において投与される、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、１５００ｍｇの用量において投与される、請求項５に記載の方法。

【請求項8】

前記オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、２２５０ｍｇの用量において投与される、請求項５に記載の方法。

【請求項9】

前記オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、３０００ｍｇの用量において投与される、請求項５に記載の方法。

【請求項10】

前記オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、２２５０ｍｇの用量において、且つその後、３０００ｍｇの用量において投与される、請求項５に記載の方法。

【請求項11】

前記オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、４回の用量について２２５０ｍｇの用量において、且つその後、３０００ｍｇの用量において投与される、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、１４～２８日毎に投与される、請求項１～１１の何れか一項に記載の方法。

【請求項13】

オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、１４日毎に投与される、請求項１～１１の何れか一項に記載の方法。

【請求項14】

オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、２８日毎に投与される、請求項１～１１の何れか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、少なくとも２回の用量について１４日毎に、且つその後、２８日毎に投与される、請求項１～１１の何れか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、４回の用量について１４日毎に、且つその後、２８日毎に投与される、請求項１～１１の何れか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、２１日毎に投与される、請求項１～１１の何れか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、少なくとも２回の用量について２１日毎に、且つその後、２８日毎に投与される、請求項１～１１の何れか一項に記載の方法。

【請求項19】

前記オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、２～４回の用量について２１日毎に、且つその後、２８日毎に投与される、請求項１～１１の何れか一項に記載の方法。

【請求項20】

前記オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、２回の用量について２１日毎に、且つその後、２８日毎に１回投与される、請求項１３に記載の方法。

【請求項21】

前記オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、４回の用量について２１日毎に１回、且つその後、２８日毎に１回投与される、請求項１３に記載の方法。

【請求項22】

前記オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、２回の用量について２１日毎に２２５０ｍｇの用量において１回、且つその後、２８日毎に３０００ｍｇの用量において１回投与される、請求項１～５の何れか一項に記載の方法。

【請求項23】

前記オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、４回の用量について２１日毎に２２５０ｍｇの用量において１回、且つその後、２８日毎に３０００ｍｇの用量において１回投与される、請求項１～５の何れか一項に記載の方法。

【請求項24】

前記オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、静脈内投与される、請求項１～２３の何れか一項に記載の方法。

【請求項25】

前記デュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントは、１５００ｍｇの用量において投与される、請求項２又は４～２４の何れか一項に記載の方法。

【請求項26】

前記デュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントは、２１日毎～２８日毎に投与される、請求項２又は４～２５の何れか一項に記載の方法。

【請求項27】

前記デュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントは、２８日毎に投与される、請求項２又は４～２６の何れか一項に記載の方法。

【請求項28】

前記デュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントは、２１日毎に投与される、請求項２又は４～２６の何れか一項に記載の方法。

【請求項29】

前記デュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントは、少なくとも２回の用量について２１日毎に、且つその後、２８日毎に投与される、請求項２又は４～２６の何れか一項に記載の方法。

【請求項30】

前記デュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントは、４回の用量について２１日毎に、且つその後、２８日毎に投与される、請求項２又は４～２６の何れか一項に記載の方法。

【請求項31】

前記デュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントは、４回の用量について２１日毎に１５００ｍｇの用量において、且つその後、２８日毎に１５００ｍｇの用量において投与される、請求項２又は４～２６の何れか一項に記載の方法。

【請求項32】

前記デュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントは、静脈内投与される、請求項１～３１の何れか一項に記載の方法。

【請求項33】

前記化学療法は、シスプラチン、ペメトレキセド、ｎａｂ－パクリタキセル、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、オキサリプラチン、ロイコボリン、５－フルオロウラシル及びドセタキセルの少なくとも１つを含む、請求項３～３２の何れか一項に記載の方法。

【請求項34】

前記化学療法は、オキサリプラチン、ロイコボリン及び５－フルオロウラシルを含む、請求項３３に記載の方法。

【請求項35】

前記オキサリプラチンは、８５ｍｇ／ｍ^２の用量において投与される、請求項３３又は３４に記載の方法。

【請求項36】

前記オキサリプラチンは、２週毎に投与される、請求項３３～３５の何れか一項に記載の方法。

【請求項37】

前記ロイコボリンは、４００ｍｇ／ｍ^２の用量において投与される、請求項３３～３６の何れか一項に記載の方法。

【請求項38】

前記ロイコボリンは、２週毎に投与される、請求項３３～３８の何れか一項に記載の方法。

【請求項39】

前記５－フルオロウラシルは、２４００ｍｇ／ｍ^２の用量において投与される、請求項３３～３８の何れか一項に記載の方法。

【請求項40】

前記５－フルオロウラシルは、４６～４８時間の連続静脈内注入によって投与される、請求項３３～３９の何れか一項に記載の方法。

【請求項41】

前記５－フルオロウラシルは、２週毎に４６～４８時間にわたって投与される、請求項３３～４０の何れか一項に記載の方法。

【請求項42】

前記化学療法は、８５ｍｇ／ｍ^２のオキサリプラチン、４００ｍｇ／ｍ^２のロイコボリン及び２４００ｍｇ／ｍ^２の５－フルオロウラシルを含む、請求項３３～４１の何れか一項に記載の方法。

【請求項43】

ベバシズマブ又はその抗原結合フラグメントを投与することを更に含む、請求項３４～４２の何れか一項に記載の方法。

【請求項44】

ベバシズマブ又はその抗原結合フラグメントは、５ｍｇ／ｋｇの用量において投与される、請求項４３に記載の方法。

【請求項45】

ベバシズマブ又はその抗原結合フラグメントは、２週毎に投与される、請求項４３又は４４に記載の方法。

【請求項46】

ベバシズマブ又はその抗原結合フラグメントは、静脈内投与される、請求項４３～４５の何れか一項に記載の方法。

【請求項47】

前記化学療法は、（ａ）ｎａｂ－パクリタキセル及びカルボプラチン；（ｂ）ゲムシタビン及びシスプラチン；（ｃ）ゲムシタビン及びカルボプラチン；（ｄ）ペメトレキセド及びカルボプラチン；並びに（ｅ）ペメトレキセド及びシスプラチンを含む、請求項３３に記載の方法。

【請求項48】

前記ｎａｂ－パクリタキセルは、１００ｍｇ／ｍ^２の用量において投与される、請求項３３又は４７に記載の方法。

【請求項49】

前記ｎａｂ－パクリタキセルは、２１日サイクルの１、８及び１５日目に投与される、請求項３３、４７又は４８の何れか一項に記載の方法。

【請求項50】

前記ゲムシタビンは、１０００ｍｇ／ｍ^２又は１２５０ｍｇ／ｍ^２の用量において投与される、請求項３３又は４７に記載の方法。

【請求項51】

前記ゲムシタビンは、２１日サイクルの１及び８日目に投与される、請求項３３、４７又は５０の何れか一項に記載の方法。

【請求項52】

前記ペメトレキセドは、５００ｍｇ／ｍ^２の用量において投与される、請求項３３又は４７に記載の方法。

【請求項53】

前記ペメトレキセドは、３週毎に投与される、請求項３３、４７又は５２の何れか一項に記載の方法。

【請求項54】

前記カルボプラチンは、ＡＵＣ５又は６の用量において投与される、請求項３３又は４７～５３の何れか一項に記載の方法。

【請求項55】

前記カルボプラチンは、３週毎に投与される、請求項３３又は４７～５５の何れか一項に記載の方法。

【請求項56】

前記シスプラチンは、７５ｍｇ／ｍ^２の用量において投与される、請求項３３、４７又は５０～５３の何れか一項に記載の方法。

【請求項57】

前記シスプラチンは、３週毎に投与される、請求項３３、４７、５０～５３又は５６の何れか一項に記載の方法。

【請求項58】

前記化学療法は、１０００ｍｇ／ｍ^２のゲムシタビン及び１２５ｍｇ／ｍ^２のｎａｂ－パクリタキセルを含む、請求項３３に記載の方法。

【請求項59】

前記化学療法は、７日～２８日毎に投与される、請求項３～５８の何れか一項に記載の方法。

【請求項60】

前記化学療法は、１４日毎に投与される、請求項５９に記載の方法。

【請求項61】

オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントの前記投与は、部分奏功をもたらす、請求項１又は５～２４の何れか一項に記載の方法。

【請求項62】

オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントの前記投与は、完全奏功をもたらす、請求項１又は５～２４の何れか一項に記載の方法。

【請求項63】

前記腫瘍は、固形腫瘍である、請求項１～６２の何れか一項に記載の方法。

【請求項64】

前記固形腫瘍は、乳癌、卵巣癌、頭頚部癌、前立腺癌、膀胱癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、神経膠芽腫、腎細胞癌又は膵癌である、請求項６３に記載の方法。

【請求項65】

前記膵癌は、膵管腺癌である、請求項６４に記載の方法。

【請求項66】

前記腫瘍は、切除可能なＮＳＣＬＣ腫瘍である、請求項６４に記載の方法。

【請求項67】

前記腫瘍は、早期ＮＳＣＬＣ腫瘍である、請求項６４又は６６に記載の方法。

【請求項68】

前記腫瘍は、病期ＩＶのＮＳＣＬＣ腫瘍である、請求項６４に記載の方法。

【請求項69】

前記結腸直腸癌は、転移性マイクロサテライト安定性である、請求項６４に記載の方法。

【請求項70】

前記腫瘍は、高いＰＤ－Ｌ１発現を有し、任意選択的に、前記腫瘍は、ＮＳＣＬＣ腫瘍である、請求項１～６４の何れか一項に記載の方法。

【請求項71】

前記腫瘍は、低いＰＤ－Ｌ１発現を有し、任意選択的に、前記腫瘍は、ＮＳＣＬＣ腫瘍である、請求項１～６４の何れか一項に記載の方法。

【請求項72】

前記腫瘍は、活性化表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）変異及び／又は未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）融合を欠き、任意選択的に、前記腫瘍は、ＮＳＣＬＣ腫瘍である、請求項１～６４の何れか一項に記載の方法。

【請求項73】

前記患者は、以前に処置されなかった転移性膵管腺癌を有する、請求項１～６４の何れか一項に記載の方法。

【請求項74】

前記患者は、ゲムシタビンベースの治療法で以前に処置された転移性膵管腺癌を有する、請求項１～６４の何れか一項に記載の方法。

【請求項75】

前記腫瘍は、再発及び／又は転移状況において以前の処置を受けていない、請求項１～７４の何れか一項に記載の方法。

【請求項76】

前記患者は、抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１含有治療を進めている、請求項１～７４の何れか一項に記載の方法。

【請求項77】

前記腫瘍は、第一選択転移性膵管腺癌であり、前記オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、４回の用量について１５００ｍｇ又は３０００ｍｇにおいて２週毎に、且つその後、４週毎に投与され、前記化学療法は、１０００ｍｇ／ｍ^２のゲムシタビン及び１２５ｍｇ／ｍ^２のｎａｂ－パクリタキセルを含み、前記化学療法は、４回の２８日サイクルの１、８及び１５日目に、且つその後、４週毎に投与される、請求項３、２４又は３２の何れか一項に記載の方法。

【請求項78】

前記腫瘍は、第二選択転移性膵管腺癌であり、前記オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、４回の用量について１５００ｍｇ又は３０００ｍｇにおいて２週毎に、且つその後、４週毎に投与され、前記化学療法は、８５ｍｇ／ｍ^２のオキサリプラチン、４００ｍｇ／ｍ^２のロイコボリン及び４００ｍｇ／ｍ^２の５－ＦＵに続いて２４００ｍｇ／ｍ^２の５－ＦＵを含み、前記化学療法は、４回の２８日サイクルの１及び１５日目に、且つその後、４週毎に投与される、請求項３、２４又は３２の何れか一項に記載の方法。

【請求項79】

１５００ｍｇのデュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントを４週毎に投与することを更に含む、請求項７７又は７８に記載の方法。

【請求項80】

前記腫瘍は、高いＰＤ－Ｌ１発現を有する高い第一選択病期ＩＶ ＮＳＣＬＣであり、前記オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、２回の２８日サイクルについて１５００ｍｇ又は３０００ｍｇにおいて２週毎に、且つその後、４週毎に投与され、前記デュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントは、１５００ｍｇにおいて４週毎に投与される、請求項２、２４又は３２の何れか一項に記載の方法。

【請求項81】

前記腫瘍は、低いＰＤ－Ｌ１発現を有する第一選択病期ＩＶ ＮＳＣＬＣであり、
（ｉ）前記オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、（ａ）４回の２１日サイクルについて１５００ｍｇにおいて３週毎に、且つその後、４週毎に；又は（ｂ）４回の２１日サイクルについて２２５０ｍｇにおいて３週毎に、且つその後、３０００ｍｇにおいて４週毎に投与され；
（ｉｉ）前記デュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントは、４回の２１日サイクルについて１５００ｍｇにおいて３週毎に、且つその後、４週毎に投与され；及び
（ｉｉｉ）前記化学療法は、（ａ）４回のサイクルについて２１日サイクルの１、８及び１５日目に１００ｍｇ／ｍ^２のｎａｂ－パクリタキセル及び４回のサイクルについて２１日サイクルの１日目に５若しくは６ＡＵＣのカルボプラチン；（ｂ）４回のサイクルについて２１日サイクルの１及び８日目に１０００ｍｇ／ｍ^２若しくは１２５０ｍｇ／ｍ^２のゲムシタビン及び４回のサイクルについて２１日サイクルの１日目に７５ｍｇ／ｍ^２のシスプラチン；（ｃ）４回のサイクルについて２１日サイクルの１及び８日目に１０００ｍｇ／ｍ^２若しくは１２５０ｍｇ／ｍ^２のゲムシタビン及び４回のサイクルについて２１日サイクルの１日目に５若しくは６ＡＵＣのカルボプラチン；（ｄ）４回のサイクルについて２１日サイクルの１日目に５００ｍｇ／ｍ^２のペメトレキセド及び４回のサイクルについて２１日サイクルの１日目に５若しくは６ＡＵＣのカルボプラチンであって、任意選択的に、５００ｍｇ／ｍ^２のペメトレキセドは、４回のサイクル後に維持療法として４週毎に投与される、ペメトレキセド及びカルボプラチン；又は（ｅ）４回のサイクルについて２１日サイクルの１日目に５００ｍｇ／ｍ^２のペメトレキセド及び４回のサイクルについて２１日サイクルの１日目に７５ｍｇ／ｍ^２のシスプラチンであって、任意選択的に、５００ｍｇ／ｍ^２のペメトレキセドは、４回のサイクル後に維持療法として４週毎に投与される、ペメトレキセド及びシスプラチンを含む、請求項４、２４又は３２の何れか一項に記載の方法。

【請求項82】

前記腫瘍は、局所進行性切除不能病期ＩＩＩ ＮＳＣＬＣ腫瘍であり、（ｉ）１５００ｍｇのデュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントは、４週毎に投与され、及び（ｉｉ）３０００ｍｇのオレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、２ヵ月間にわたって２週毎に、且つその後、４週毎に投与される、請求項２、２４又は３２の何れか一項に記載の方法。

【請求項83】

前記腫瘍は、切除可能早期ＮＳＣＬＣ腫瘍であり、（ｉ）１５００ｍｇのデュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントは、投与され、及び（ｉｉ）３０００ｍｇのオレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、２週毎に投与される、請求項２、２４又は３２の何れか一項に記載の方法。

【請求項84】

前記腫瘍は、転移性マイクロサテライト安定結腸直腸癌腫瘍であり、（ｉ）１５００ｍｇのデュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントは、４週毎に投与され；（ｉｉ）３０００ｍｇのオレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、４回の用量について２週毎に、且つその後、４週毎に投与され；（ｉｉｉ）前記化学療法は、（ａ）２週毎に４００ｍｇ／ｍ^２のフォリン酸、（ｂ）２週毎に８５ｍｇ／ｍ^２のオキサリプラチン；及び（ｃ）２週毎に２４００ｍｇ／ｍ^２の５－フルオロウラシルを含み；及び（ｉｖ）５ｍｇ／ｋｇのベバシズマブ又はその抗原結合フラグメントは、２週毎に投与される、請求項４、２４、３２又は４６の何れか一項に記載の方法。

【請求項85】

前記腫瘍は、マイクロサテライト安定結腸直腸癌腫瘍であり、（ｉ）１５００ｍｇのデュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントは、４週毎に投与され；（ｉｉ）３０００ｍｇのオレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、５回の用量について２週毎に、且つその後、４週毎に投与され；及び（ｉｉｉ）前記化学療法は、（ａ）２週毎に４００ｍｇ／ｍ^２のフォリン酸；（ｂ）２週毎に８５ｍｇ／ｍ^２のオキサリプラチン；及び（ｃ）１日目に４００ｍｇ／ｍ^２の５－フルオロウラシル及びその後、２週毎に２４００ｍｇ／ｍ^２の５－フルオロウラシルを含む、請求項４、２４又は３２の何れか一項に記載の方法。

【請求項86】

前記患者は、０又は１の東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスを有する、請求項１～８５の何れか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年４月２日出願の米国特許出願第６２／８２８，１７７号明細書の利益を主張し、この出願の全体の内容は、参照により組み込まれる。

【0002】

本開示は、抗クラスター分化［ＣＤ］７３（ＣＤ７３）に対して向けられるモノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメント及びそのような抗体又はその抗原結合フラグメントの、腫瘍の処置における使用に関する。本開示は、腫瘍の処置の方法であって、それを必要とする患者に、抗ＣＤ７３抗体又はその抗原結合フラグメントを、プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）（Ｂ７ホモログ１（Ｂ７－Ｈ１）としても知られている）に対して向けられるモノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメントと組み合わせて投与することを含む方法にも関する。本開示は、腫瘍の処置の方法であって、それを必要とする患者に、抗ＣＤ７３抗体又はその抗原結合フラグメントを、ＰＤ－Ｌ１抗体若しくはその抗原結合フラグメント及び／又は化学療法と組み合わせて投与することを含む方法にも関する。

【背景技術】

【0003】

ＣＤ７３又はエクト－５’－ヌクレオチダーゼ（５’－ＮＴ）は、いくつかの組織において遍在的に発現される。このタンパク質は、グリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）結合を介して細胞膜にアンカリングされており、外酵素活性を有し、且つシグナル伝達において役割を果たす。ＣＤ７３の主な機能は、概して細胞不浸透性である細胞外ヌクレオチド（例えば５’－ＡＭＰ）を、その対応するヌクレオシド（例えばアデノシン）に変換することであり、これは、殆どの細胞に容易に入り得る。ＡＭＰ脱リン酸化によるアデノシンのＣＤ７３生成は、多くの組織においてアデノシン受容体連結を調節することが示されており、アデノシンは、細胞保護、細胞増殖、血管新生及び免疫抑制において機能すると共に、腫瘍発生においても役割を果たすことを示している。

【0004】

腫瘍細胞上でのＣＤ７３の発現は、数種の癌、例えば結腸直腸癌、膵癌、膀胱癌、白血病、リンパ腫、神経膠腫、神経膠芽腫、メラノーマ、卵巣癌、甲状腺癌、食道癌、前立腺癌及び乳癌において報告されている。ＣＤ７３の発現の増大は、腫瘍侵入、転移及び患者生存期間の短縮にも関連している。ＣＤ７３は、アデノシンレベルの増大によって特徴付けられる免疫抑制環境を作り出し、これが癌の発生及び進行を促進する。特に、ＣＤ７３発現は、メラノーマ及び乳癌における前転移性表現型と関連している。

【0005】

Ｂ７Ｈ１としても知られているプログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）は、４０ｋＤａの膜貫通タンパク質であり、これは、抗癌免疫における主要な障害である。プログラム死受容体（ＰＤ－１）に結合するＰＤ－Ｌ１は、Ｔ細胞を不活化し、腫瘍細胞を保護し、且つ免疫系の検出を抑制して、癌細胞の未確認の増殖を可能とする。ＰＤ－Ｌ１は、共刺激分子であるＣＤ８０にも結合する。抗原提示細胞、マクロファージ、単球、Ｂ細胞、Ｔ細胞及び非造血細胞が挙げられる、広範囲な腫瘍形成性の且つ活性化された免疫細胞型がＰＤ－Ｌ１を自然に発現する。更に、炎症性サイトカインがＰＤ－Ｌ１発現を誘導する（インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）が挙げられる）。活性化Ｔ細胞は、ＰＤ－Ｌ１の最も強力な誘導因子であるＩＦＮγを産生する。ＩＦＮγは、次に、ＰＤ－Ｌ１発現を誘導して、腫瘍保護を促進する。これは、適応性のある免疫耐性として知られている機構である。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

免疫チェックポイント阻害剤は、癌治療薬として大きい可能性を有する。それでもやはり、免疫チェックポイント阻害からの臨床的有用性は、大きくなかった。１つの考え得る説明として、腫瘍は、重なりのない免疫抑制機構を用いて免疫エスケープを促進するというものがある。したがって、腫瘍媒介性免疫抑制を低減させるための組成物及び方法の向上が必要とされている。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本開示は、ヒト患者において腫瘍を処置する方法であって、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントを患者に投与することを含む方法を提供する。特定の実施形態において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、７５０～３０００ｍｇの用量において投与される。特定の実施形態において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、４０ｍｇ／ｋｇの用量において投与される。

【0008】

本開示は、ヒト患者において腫瘍を処置する方法であって、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメント及びデュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントを患者に投与することを含む方法を更に提供する。

【0009】

本開示は、ヒト患者において腫瘍を処置する方法であって、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメント及び化学療法を患者に投与することを含む方法を更に提供する。

【0010】

一部の態様において、ヒト患者において腫瘍を処置する方法は、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントを患者に投与することを含む。

【0011】

一部の態様において、ヒト患者において腫瘍を処置する方法は、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメント及びデュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントを患者に投与することを含む。

【0012】

一部の態様において、ヒト患者において腫瘍を処置する方法は、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメント及び化学療法を患者に投与することを含む。一部の態様において、本方法は、デュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントを投与することを更に含む。

【0013】

一部の態様において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、７５０ｍｇ～３０００ｍｇの用量において投与される。一部の態様において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、７５０ｍｇの用量において投与される。一部の態様において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、１５００ｍｇの用量において投与される。一部の態様において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、２２５０ｍｇの用量において投与される。一部の態様において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、３０００ｍｇの用量において投与される。一部の態様において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、２２５０ｍｇの用量において、且つその後、３０００ｍｇの用量において投与される。一部の態様において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、４回の用量について２２５０ｍｇの用量において、且つその後、３０００ｍｇの用量において投与される。

【0014】

一部の態様において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、１４～２８日毎に投与される。一部の態様において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、１４日毎に投与される。一部の態様において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、２８日毎に投与される。一部の態様において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、少なくとも２回の用量について１４日毎に、且つその後、２８日毎に投与される。一部の態様において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、４回の用量について１４日毎に、且つその後、２８日毎に投与される。一部の態様において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、２１日毎に投与される。一部の態様において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、少なくとも２回の用量について２１日毎に、且つその後、２８日毎に投与される。一部の態様において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、２～４回の用量について２１日毎に、且つその後、２８日毎に投与される。一部の態様において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、２回の用量について２１日毎に、且つその後、２８日毎に１回投与される。一部の態様において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、４回の用量について２１日毎に１回、且つその後、２８日毎に１回投与される。

【0015】

一部の態様において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、２回の用量について２１日毎に２２５０ｍｇの用量において１回、且つその後、２８日毎に３０００ｍｇの用量において１回投与される。一部の態様において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、４回の用量について２１日毎に２２５０ｍｇの用量において１回、且つその後、２８日毎に３０００ｍｇの用量において１回投与される。

【0016】

一部の態様において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、静脈内投与される。

【0017】

一部の態様において、デュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントは、１５００ｍｇの用量において投与される。

【0018】

一部の態様において、デュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントは、２１日毎～２８日毎に投与される。一部の態様において、デュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントは、２８日毎に投与される。一部の態様において、デュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントは、２１日毎に投与される。一部の態様において、デュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントは、少なくとも２回の用量について２１日毎に、且つその後、２８日毎に投与される。一部の態様において、デュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントは、４回の用量について２１日毎に、且つその後、２８日毎に投与される。

【0019】

一部の態様において、デュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントは、４回の用量について２１日毎に１５００ｍｇの用量において、且つその後、２８日毎に１５００ｍｇの用量において投与される。

【0020】

一部の態様において、デュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントは、静脈内投与される。

【0021】

一部の態様において、化学療法は、シスプラチン、ペメトレキセド、ｎａｂ－パクリタキセル、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、オキサリプラチン、ロイコボリン、５－フルオロウラシル及びドセタキセルの少なくとも１つを含む。

【0022】

一部の態様において、化学療法は、オキサリプラチン、ロイコボリン及び５－フルオロウラシルを含む。

【0023】

一部の態様において、オキサリプラチンは、８５ｍｇ／ｍ^２の用量において投与される。一部の態様において、オキサリプラチンは、２週毎に投与される。

【0024】

一部の態様において、ロイコボリンは、４００ｍｇ／ｍ^２の用量において投与される。一部の態様において、ロイコボリンは、２週毎に投与される。

【0025】

一部の態様において、５－フルオロウラシルは、２４００ｍｇ／ｍ^２の用量において投与される。一部の態様において、５－フルオロウラシルは、４６～４８時間の連続静脈内注入によって投与される。一部の態様において、５－フルオロウラシルは、２週毎に４６～４８時間にわたって投与される。

【0026】

一部の態様において、化学療法は、８５ｍｇ／ｍ^２のオキサリプラチン、４００ｍｇ／ｍ^２のロイコボリン及び２４００ｍｇ／ｍ^２の５－フルオロウラシルを含む。

【0027】

一部の態様において、本方法は、ベバシズマブ又はその抗原結合フラグメントを投与することを更に含む。一部の態様において、ベバシズマブ又はその抗原結合フラグメントは、５ｍｇ／ｋｇの用量において投与される。一部の態様において、ベバシズマブ又はその抗原結合フラグメントは、２週毎に投与される。一部の態様において、ベバシズマブ又はその抗原結合フラグメントは、静脈内投与される。

【0028】

一部の態様において、化学療法は、（ａ）ｎａｂ－パクリタキセル及びカルボプラチン；（ｂ）ゲムシタビン及びシスプラチン；（ｃ）ゲムシタビン及びカルボプラチン；（ｄ）ペメトレキセド及びカルボプラチン；並びに（ｅ）ペメトレキセド及びシスプラチンを含む。

【0029】

一部の態様において、ｎａｂ－パクリタキセルは、１００ｍｇ／ｍ^２の用量において投与される。一部の態様において、ｎａｂ－パクリタキセルは、２１日サイクルの１、８及び１５日目に投与される。

【0030】

一部の態様において、ゲムシタビンは、１０００ｍｇ／ｍ^２又は１２５０ｍｇ／ｍ^２の用量において投与される。一部の態様において、ゲムシタビンは、２１日サイクルの１及び８日目に投与される。

【0031】

一部の態様において、ペメトレキセドは、５００ｍｇ／ｍ^２の用量において投与される。一部の態様において、ペメトレキセドは、３週毎に投与される。

【0032】

一部の態様において、カルボプラチンは、ＡＵＣ５又は６の用量において投与される。一部の態様において、カルボプラチンは、３週毎に投与される。

【0033】

一部の態様において、シスプラチンは、７５ｍｇ／ｍ^２の用量において投与される。一部の態様において、シスプラチンは、３週毎に投与される。

【0034】

一部の態様において、化学療法は、１０００ｍｇ／ｍ^２のゲムシタビン及び１２５ｍｇ／ｍ^２のｎａｂ－パクリタキセルを含む。

【0035】

一部の態様において、化学療法は、７日～２８日毎に投与される。一部の態様において、化学療法は、１４日毎に投与される。

【0036】

一部の態様において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントの投与は、部分奏功をもたらす。一部の態様において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントの投与は、完全奏功をもたらす。

【0037】

一部の態様において、腫瘍は、固形腫瘍である。一部の態様において、固形腫瘍は、乳癌、卵巣癌、頭頚部癌、前立腺癌、膀胱癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、神経膠芽腫、腎細胞癌又は膵癌である。一部の態様において、膵癌は、膵管腺癌である。一部の態様において、腫瘍は、切除可能なＮＳＣＬＣ腫瘍である。一部の態様において、腫瘍は、早期ＮＳＣＬＣ腫瘍である。一部の態様において、腫瘍は、病期ＩＶのＮＳＣＬＣ腫瘍である。一部の態様において、結腸直腸癌は、転移性マイクロサテライト安定性である。

【0038】

一部の態様において、腫瘍は、高いＰＤ－Ｌ１発現を有する。高いＰＤ－Ｌ１発現を有する腫瘍は、ＮＳＣＬＣ腫瘍であり得る。

【0039】

一部の態様において、腫瘍は、低いＰＤ－Ｌ１発現を有する。低いＰＤ－Ｌ１発現を有する腫瘍は、ＮＳＣＬＣ腫瘍であり得る。

【0040】

一部の態様において、腫瘍は、活性化表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）変異及び／又は未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）融合を欠く。ＥＧＦＲ変異及び／又はＡＬＫ融合を欠く腫瘍は、ＮＳＣＬＣ腫瘍であり得る。

【0041】

一部の態様において、患者は、以前に処置されなかった転移性膵管腺癌を有する。一部の態様において、患者は、ゲムシタビンベースの治療法で以前に処置された転移性膵管腺癌を有する。

【0042】

一部の態様において、腫瘍は、再発及び／又は転移状況において以前の処置を受けていない。一部の態様において、患者は、抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１含有治療を進めている。

【0043】

一部の態様において、腫瘍は、第一選択転移性膵管腺癌であり、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、４回の用量について１５００ｍｇ又は３０００ｍｇにおいて２週毎に、且つその後、４週毎に投与され、化学療法は、１０００ｍｇ／ｍ^２のゲムシタビン及び１２５ｍｇ／ｍ^２のｎａｂ－パクリタキセルを含み、化学療法は、４回の２８日サイクルの１、８及び１５日目に、且つその後、４週毎に投与される。

【0044】

一部の態様において、腫瘍は、第二選択転移性膵管腺癌であり、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、４回の用量について１５００ｍｇ又は３０００ｍｇにおいて２週毎に、且つその後、４週毎に投与され、化学療法は、８５ｍｇ／ｍ^２のオキサリプラチン、４００ｍｇ／ｍ^２のロイコボリン及び４００ｍｇ／ｍ^２の５－ＦＵに続いて２４００ｍｇ／ｍ^２の５－ＦＵを含み、化学療法は、４回の２８日サイクルの１及び１５日目に、且つその後、４週毎に投与される。

【0045】

一部の態様において、本方法は、１５００ｍｇのデュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントを４週毎に投与することを更に含む。

【0046】

一部の態様において、腫瘍は、高いＰＤ－Ｌ１発現を有する第一選択病期ＩＶ ＮＳＣＬＣであり、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、２回の１４日サイクルについて１５００ｍｇ又は３０００ｍｇにおいて２週毎に、且つその後、４週毎に投与され、デュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントは、１５００ｍｇにおいて４週毎に投与される。

【0047】

一部の態様において、腫瘍は、低いＰＤ－Ｌ１発現を有する第一選択病期ＩＶ ＮＳＣＬＣであり、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、（ａ）４回の２１日サイクルについて１５００ｍｇにおいて３週毎に、且つその後、４週毎に；又は（ｂ）４回の２１日サイクルについて２２５０ｍｇにおいて３週毎に、且つその後、３０００ｍｇにおいて４週毎に投与され；デュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントは、４回の２１日サイクルについて１５００ｍｇにおいて３週毎に、且つその後、４週毎に投与され；化学療法は、（ａ）４回のサイクルについて２１日サイクルの１、８及び１５日目に１００ｍｇ／ｍ^２のｎａｂ－パクリタキセル及び４回のサイクルについて２１日サイクルの１日目に５若しくは６ＡＵＣのカルボプラチン；（ｂ）４回のサイクルについて２１日サイクルの１及び８日目に１０００ｍｇ／ｍ^２若しくは１２５０ｍｇ／ｍ^２のゲムシタビン及び４回のサイクルについて２１日サイクルの１日目に７５ｍｇ／ｍ^２のシスプラチン；（ｃ）４回のサイクルについて２１日サイクルの１及び８日目に１０００ｍｇ／ｍ^２若しくは１２５０ｍｇ／ｍ^２のゲムシタビン及び４回のサイクルについて２１日サイクルの１日目に５若しくは６ＡＵＣのカルボプラチン；（ｄ）４回のサイクルについて２１日サイクルの１日目に５００ｍｇ／ｍ^２のペメトレキセド及び４回のサイクルについて２１日サイクルの１日目に５若しくは６ＡＵＣのカルボプラチンであって、任意選択的に、５００ｍｇ／ｍ^２のペメトレキセドは、４回のサイクル後に維持療法として４週毎に投与される、ペメトレキセド及びカルボプラチン；又は（ｅ）４回のサイクルについて２１日サイクルの１日目に５００ｍｇ／ｍ^２のペメトレキセド及び４回のサイクルについて２１日サイクルの１日目に７５ｍｇ／ｍ^２のシスプラチンであって、任意選択的に、５００ｍｇ／ｍ^２のペメトレキセドは、４回のサイクル後に維持療法として４週毎に投与される、ペメトレキセド及びシスプラチンを含む。

【0048】

一部の態様において、腫瘍は、局所進行性切除不能病期ＩＩＩ ＮＳＣＬＣ腫瘍であり、（ｉ）１５００ｍｇのデュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントは、４週毎に投与され、及び（ｉｉ）３０００ｍｇのオレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、２ヵ月間にわたって２週毎に、且つその後、４週毎に投与される。

【0049】

一部の態様において、腫瘍は、切除可能早期ＮＳＣＬＣ腫瘍であり、（ｉ）１５００ｍｇのデュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントは、投与され、及び（ｉｉ）３０００ｍｇのオレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、２週毎に投与される。

【0050】

一部の態様において、腫瘍は、転移性マイクロサテライト安定結腸直腸癌腫瘍であり、（ｉ）１５００ｍｇのデュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントは、４週毎に投与され；（ｉｉ）３０００ｍｇのオレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、４回の用量について２週毎に、且つその後、４週毎に投与され；（ｉｉｉ）化学療法は、（ａ）２週毎に４００ｍｇ／ｍ^２のフォリン酸、（ｂ）２週毎に８５ｍｇ／ｍ^２のオキサリプラチン；及び（ｃ）２週毎に２４００ｍｇ／ｍ^２の５－フルオロウラシルを含み；及び（ｉｖ）５ｍｇ／ｋｇのベバシズマブ又はその抗原結合フラグメントは、２週毎に投与される。

【0051】

一部の態様において、腫瘍は、マイクロサテライト安定結腸直腸癌腫瘍であり、（ｉ）１５００ｍｇのデュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントは、４週毎に投与され；（ｉｉ）３０００ｍｇのオレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、４回又は５回の用量について２週毎に、且つその後、４週毎に投与され；（ｉｉｉ）化学療法は、（ａ）２週毎に４００ｍｇ／ｍ^２のフォリン酸；（ｂ）２週毎に８５ｍｇ／ｍ^２のオキサリプラチン；及び（ｃ）１日目に４００ｍｇ／ｍ^２の５－フルオロウラシル及びその後、２週毎に２４００ｍｇ／ｍ^２の５－フルオロウラシルを含む。

【0052】

一部の態様において、患者は、０又は１の東海岸癌臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ：ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスを有する。

【図面の簡単な説明】

【0053】

【図1】０ｍｇ／ｋｇ（群１）、１ｍｇ／ｋｇ（群２）、１０ｍｇ／ｋｇ（群３）又は１０７．８ｍｇ／ｋｇ（群４）のオレクルマブの用量を投与したカニクイザルにおける遊離ｓＣＤ７３の濃度を示すグラフである（実施例２を参照されたい）。

【図2A-2B】オレクルマブ投与が用量依存的にキーホールリンペットヘモシアニンＴ依存性抗体応答（ＫＬＨ ＴＤＡＲ）を増強しなかったことを示す。図２Ａは、０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ又は１０７．８ｍｇ／ｋｇのオレクルマブの用量を投与したサルにおけるＫＬＨ免疫化後の平均抗ＫＬＨ ＩｇＭ力価を示し、図２Ｂは、０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ又は１０７．８ｍｇ／ｋｇのオレクルマブの用量を投与したサルにおけるＫＬＨ免疫化後の平均抗ＫＬＨ ＩｇＧ力価を示す（実施例２を参照されたい）。

【図3A-3B】オレクルマブ投与が末梢血単核細胞のＫＬＨ刺激後にエクスビボＩＦＮ－γ又はＩＬ－２産生を増大させなかったことを示す。図３Ａは、０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ又は１０７．８ｍｇ／ｋｇのオレクルマブの用量を投与したサルにおけるＫＬＨ免疫化後の平均ＫＬＨ特異的ＩＦＮ－γ産生を示し、図３Ｂは、０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ又は１０７．８ｍｇ／ｋｇのオレクルマブの用量を投与したサルにおけるＫＬＨ免疫化後のＫＬＨ特異的ＩＬ－２産生を示す（実施例２を参照されたい）。

【図4】リンフォクリプトウイルス（ＬＣＶ）が、０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ又は１０７．８ｍｇ／ｋｇのオレクルマブの用量を投与したサルから得た殆どのサンプルにおいてｑＰＣＲによって検出されたことを示す（実施例２を参照されたい）。

【図5】オレクルマブの治療ヒト用量の予測に用いられる薬物動態学的／薬力学的モデルについてのモデル仮説を示す。線形の標的媒介薬動態クリアランスによる２－コンパートメントモデルを用いて、ＭＥＤＩ９４４７血清濃度プロファイルを適切に説明した。このモデルを用いて、サル薬物動態学的データを説明してから、結果として生じたパラメータをヒトにアロメトリックにスケール化して、シミュレーションを用いて用量を予測した（実施例２を参照されたい）。

【図6A-6B】カニクイザル薬物動態学的モデリング及びヒト用量予測を示す。カニクイザル血清ＭＥＤＩ９４４７濃度プロファイル（図６Ａ）は、概略的に図５に示す非線形のモデルにより、３つの異なる用量レベルの全てについて適切に説明された。このモデル由来の薬物動態学的パラメータのアロメトリックスケーリング後、ヒト血清濃度プロファイルをシミュレートした（図６Ｂ）。５２μｇ／ｍＬの血清曝露標的を同系マウスにおける腫瘍抑制データから判定し、及びシミュレーションは、２週毎に（Ｑ２Ｗ）与えられる１５ｍｇ／ｋｇ以上の用量が、有効性をもたらすことが予想される全投与期間中に適切な曝露を達成及び維持するであろうことを示唆した（実施例２を参照されたい）。

【図7A-7B】図７Ａは、オレクルマブ単剤療法アーム（膵癌及びマイクロサテライト安定結腸直腸癌（ＭＳＳ－ＣＲＣ））についての用量漸増相の研究フロー図を示す。図７Ｂは、進行固形腫瘍（膵癌及びＭＳＳ－ＣＲＣ）を有するヒト患者への併用療法としてオレクルマブ（ＭＥＤＩ９４４７）及びデュルバルマブを投与する研究の用量拡大部及び用量漸増部の研究フロー図を示す（実施例３を参照されたい）。

【図8】ヒト患者に単剤療法としてのオレクルマブ（ＭＥＤＩ９４４７）及びオレクルマブ（ＭＥＤＩ９４４７）／デュルバルマブ併用療法を投与するスクリーニング、処置及び研究の追跡期間についての投与スキーマを示す（実施例３を参照されたい）。

【図9A-9B】単剤療法としての（図９Ａ）又はデュルバルマブとの併用療法での（図９Ｂ）オレクルマブの投与後に観察される可溶性の遊離ＣＤ７３の量を示す。ｓＣＤ７３、可溶性のＣＤ７３；ＰＤ ＬＬＯＱ、定量下限（実施例３を参照されたい）。

【図10A-10C】オレクルマブが、平均蛍光強度（ＭＦＩ）によって測定して、末梢Ｔ細胞上のＣＤ７３及び腫瘍ＣＤ７３表面発現を減少させたこと（図１０Ａ）並びにオレクルマブの投与後の全用量にわたる末梢血中の（図１０Ｂ）；及び末梢Ｔ細胞中の（図１０Ｃ）パーセントＣＤ７３^＋ＣＤ４及びＣＤ８細胞を示す。ＳＳＣ；側方散乱（実施例３を参照されたい）。

【図11A-11C】図１１Ａは、膵臓又は結腸直腸癌（ＣＲＣ）対象における、１０、２０又は４０ｍｇ／ｋｇでのオレクルマブ投与の２０日後の、免疫組織化学による２＋又は３＋強度でのＣＤ７３染色腫瘍細胞の変化パーセンテージを示す。図１１Ｂは、オレクルマブによる処置前及び処置後の腫瘍のＣＤ７３染色を示す。図１１Ｃは、ベースラインに対する、１０、２０又は４０ｍｇ／ｋｇでのオレクルマブ投与の２０日後の、２＋又は３＋染色強度でのＣＤ７３染色腫瘍細胞の変化及びＣＤ８ ＴＩＬの変化を示す（実施例３を参照されたい）。

【図12】オレクルマブが腫瘍微環境においてＣＤ７３酵素活性を阻害したことを示す。染色は、遊離アデノシンの低下を示す（実施例３を参照されたい）。

【図13】オレクルマブ単剤療法研究由来の平均ＰＫプロファイルを示す。徴候並びに単剤療法及びデュルバルマブとの組合せにわたってプールしたＰＫデータ（Ｎ＝１１６）（実施例３を参照されたい）。

【図14A-14B】オレクルマブがＰＤ作用の証拠を実証したことを示す。図１４Ａは、腫瘍の変化パーセンテージを示す。図１４Ｂは、ＣＤ８ ＴＩＬの変化を示す（実施例３を参照されたい）。

【図15】デュルバルマブと組み合わせたオレクルマブについての用量拡大相を示す（実施例４を参照されたい）。

【図16】ＭＳＳ－ＣＲＣにおける、デュルバルマブと組み合わせたオレクルマブの臨床活性を示す。＞６００日間の継続中の処置（実施例４を参照されたい）。

【図17】膵癌における、デュルバルマブと組み合わせたオレクルマブの臨床活性を示す（実施例４を参照されたい）。

【図18】ＥＧＦＲｍ ＮＳＣＬＣにおける、デュルバルマブと組み合わせたオレクルマブの臨床活性を示す（実施例４を参照されたい）。

【図19】デュルバルマブ及び化学療法と組み合わせたオレクルマブについての用量漸増相の研究フロー図を示す（１Ｌ転移性ＰＤＡＣを有する対象について、ゲムシタビン＋ｎａｂ－パクリタキセル［コホートＡ］；２Ｌ転移性ＰＤＡＣを有する対象について、ｍＦＯＬＦＯＸ［コホートＢ］）（実施例５を参照されたい）。

【図20】デュルバルマブ及び化学療法と組み合わせたオレクルマブについての用量漸増相の処置レジメンを示す（１Ｌ転移性ＰＤＡＣを有する対象について、ゲムシタビン＋ｎａｂ－パクリタキセル［コホートＡ］；２Ｌ転移性ＰＤＡＣを有する対象について、ｍＦＯＬＦＯＸ［コホートＢ］）（実施例５を参照されたい）。

【図21】デュルバルマブ及び化学療法と組み合わせたオレクルマブについての用量拡大相の研究フロー図を示す（実施例５を参照されたい）。

【図22】デュルバルマブ及び化学療法と組み合わせたオレクルマブについての用量拡大相の処置レジメンを示す（１Ｌ転移性ＰＤＡＣを有する対象について、ゲムシタビン＋ｎａｂ－パクリタキセル［コホートＡ］）（実施例５を参照されたい）。

【図23】２Ｌ転移性ＰＤＡＣを有する対象について、デュルバルマブ及び化学療法ｍＦＯＬＦＯＸと組み合わせたオレクルマブ［コホートＢ］についての用量拡大相の処置レジメンを示す（実施例５を参照されたい）。

【図24A-24D】第一選択の病期ＩＶ非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者の処置レジメンを示す。図２４Ａは、デュルバルマブ単剤療法投与スケジュールを示す。図２４Ｂは、デュルバルマブ＋オレクルマブ投与スケジュールを示す。図２４Ｃは、デュルバルマブ＋化学療法投与スケジュールを示す。図２４Ｄは、デュルバルマブ＋化学療法＋オレクルマブ投与スケジュールを示す（実施例６を参照されたい）。

【図25A-25B】局所進行性切除不能病期ＩＩＩ非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）のための処置レジメンを示す。図２５Ａは、デュルバルマブ単剤療法投与スケジュールを示す。Ｄ＝デュルバルマブ；ａ＝対象は、４週毎に（Ｑ４Ｗ）（各サイクルの１日目）デュルバルマブ１５００ｍｇ静脈内（ＩＶ）を受ける。図２５Ｂは、デュルバルマブ＋オレクルマブ投与スケジュールを示す。Ｄ＝デュルバルマブ；Ｏ＝オレクルマブ；ａ＝対象は、４週毎に（Ｑ４Ｗ）（各サイクルの１日目）１５００ｍｇ静脈内（ＩＶ）を、且つサイクル１及びサイクル２について２週毎（Ｑ２Ｗ）（１日目及び１５日目）、その後、Ｑ４Ｗ（サイクル３、１日目（Ｄ１）に開始）にオレクルマブ３０００ｍｇ ＩＶを受ける。デュルバルマブ及びオレクルマブが投与される日に、オレクルマブは、最初に投与される（実施例７を参照されたい）。

【図26A-26C】除去可能早期非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の処置レジメンを示す。図２６Ａは、研究期間にわたる処置を示す。図２６Ｂは、デュルバルマブ単剤療法投与スケジュールを示す：対象は、２週毎に（Ｑ４Ｗ）（１週目、１日目）１５００ｍｇのデュルバルマブを静脈内に（ＩＶ）受ける。Ｗ＝週；Ｄ＝日数；Ｄｕ＝デュルバルマブ。図２６Ｃは、デュルバルマブ＋オレクルマブ投与スケジュールを示す：対象は、１５００ｍｇのデュルバルマブＩＶ Ｑ４Ｗを（１週目、１日目）、且つ３０００ｍｇのオレクルマブＩＶを２週毎に（Ｑ２Ｗ）（１週目、１日目及び３週目、１日目）受ける。Ｗ＝週；Ｄ＝日数；Ｄｕ＝デュルバルマブ；Ｏ＝オレクルマブ（実施例８を参照されたい）。

【図27】転移性マイクロサテライト安定結腸直腸癌の処置レジメンを示す。ＤＬＴ＝用量制限毒性；ＦＯＬＦＯＸ＝フォリン酸（ロイコボリン）、５－フルオロウラシル、オキサリプラチン。対照１における対象は、ＦＯＬＦＯＸ＋ベバシズマブを受ける。また、アームＳ１及びＥ１における対象は、デュルバルマブ１５００ｍｇ静脈内（ＩＶ）を４週毎に（Ｑ４Ｗ）（１４日サイクルおきの１日目）、且つオレクルマブ３０００ｍｇ ＩＶを２週毎（Ｑ２Ｗ）×４回の用量（サイクル１、１日目に開始）、その後、Ｑ４Ｗ（サイクル５、１日目に開始）に受ける。デュルバルマブ及びオレクルマブが投与される日に、オレクルマブは、最初に投与される（実施例９を参照されたい）。

【図28】高リスク転移性マイクロサテライト安定結腸直腸癌の処置レジメンを示す。ｍＦＯＬＦＯＸ６＝フォリン酸（ロイコボリン）、５－フルオロウラシル、オキサリプラチン。対照アームにおける対象は、ｍＦＯＬＦＯＸ６を受ける。アームＥ１－ＣＯＣにおける対象は、ｍＦＯＬＦＯＸ６＋デュルバルマブ１５００ｍｇ静脈内（ＩＶ）を４週毎に（Ｑ４Ｗ）受ける。アームＥ２における対象は、ｍＦＯＬＦＯＸ６＋デュルバルマブ１５００ｍｇ ＩＶをＱ４Ｗに、且つオレクルマブ３００ｍｇ ＩＶを４回の用量について２週毎（Ｑ２Ｗ）、その後、サイクル５から開始して（９週目、１日目）Ｑ４Ｗに受ける。デュルバルマブ及びオレクルマブが投与される日に、オレクルマブは、最初に投与される（実施例１０を参照されたい）。

【図29A-29I】図２９Ａ～図２９Ｈは、抗ＣＤ７３、抗ＰＤ－Ｌ１、５ＦＵ及びＯＨＰの組合せによる処置後の個々の腫瘍増殖（ＣＴ２６）を示す。図２９Ｉは、抗ＣＤ７３、抗ＰＤ－Ｌ１、５ＦＵ及びＯＨＰの組合せによる処置後の、ＣＴ２６腫瘍を有するＢＡＬＢ／ｃマウスのカプラン－マイヤー（生存曲線）を示す（実施例１１を参照されたい）。

【図30】抗ＣＤ７３、抗ＰＤ－Ｌ１、５ＦＵ及びＯＨＰの組合せによる処置後の、ＣＴ２６腫瘍を有するＢＡＬＢ／ｃマウスの腫瘍微環境（ＴＭＥ）におけるＩＦＮγ＋ＣＤ８＋、ＣＤ４＋及びＮＫｐ４６＋リンパ球の増大を示す（実施例１１を参照されたい）。

【図31A-31I】図３１Ａ～図３１Ｈは、抗ＣＤ７３、抗ＰＤ－Ｌ１及びドセタキセルの組合せによる処置後の個々の腫瘍増殖（ＣＴ２６）を示す。図３１Ｉは、抗ＣＤ７３、抗ＰＤ－Ｌ１及びドセタキセルの組合せによる処置後の、ＣＴ２６腫瘍を有するＢＡＬＢ／ｃマウスのカプラン－マイヤー（生存曲線）を示す（実施例１１を参照されたい）。

【図32A-32H】抗ＣＤ７３、抗ＰＤ－Ｌ１、５ＦＵ及びＯＨＰの組合せによる処置後の、ＭＣＡ２０５腫瘍を有するＣ５７ＢＬ／６マウスの個々の腫瘍増殖プロファイルを示す（実施例１１を参照されたい）。

【発明を実施するための形態】

【0054】

本開示は、ＣＤ７３に対して向けられるモノクローナル抗体、例えばオレクルマブ又はその抗原結合フラグメント及びそのような抗体又はその抗原結合フラグメントの、腫瘍の処置における使用に関する。本開示は、腫瘍の処置の方法であって、それを必要とする患者に、抗ＣＤ７３抗体、例えばオレクルマブ又はその抗原結合フラグメントを、ＰＤ－Ｌ１に対して向けられるモノクローナル抗体、例えばデュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントと組み合わせて投与することを含む方法にも関する。本開示は、腫瘍の処置の方法であって、それを必要とする患者に、抗ＣＤ７３抗体、例えばオレクルマブ又はその抗原結合フラグメントを、化学療法と組み合わせて、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えばデュルバルマブと組み合わせて投与することを含む方法にも関する。

【0055】

本開示に従って使用される以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。特に文脈上必要とされない限り、単数形の用語は、複数形を含むものとし、及び複数形の用語は、単数形を含むものとする。

【0056】

本明細書で使用される用語「抗体」は、抗原を認識する、特に抗原に結合することができるタンパク質を指す。通常又は従来の哺乳動物抗体は、テトラマーを含み、これは、典型的には、ポリペプチド鎖の２つの同一の対から構成され、各対は、１つの「軽」鎖（典型的には約２５ｋＤａの分子量を有する）及び１つの「重」鎖（典型的には約５０～７０ｋＤａの分子量を有する）からなる。本明細書で使用される用語「重鎖」及び「軽鎖」は、標的抗原に対する特異性を付与するのに十分な可変ドメイン配列を有するあらゆる免疫グロブリンポリペプチドを指す。各軽鎖及び各重鎖のアミノ末端部分は、典型的には、抗原認識を典型的に担う約１００～１１０又はそれを超えるアミノ酸の可変ドメインを含む。各鎖のカルボキシル末端部分は、典型的には、エフェクタ機能を担う定常ドメインを画定する。したがって、天然に存在する抗体では、完全長の重鎖免疫グロブリンポリペプチドは、可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）及び３つの定常ドメイン（Ｃ_Ｈ１、Ｃ_Ｈ２及びＣ_Ｈ３）並びにＣ_Ｈ１及びＣ_Ｈ２間のヒンジ領域を含み、Ｖ_Ｈドメインは、ポリペプチドのアミノ末端にあり、Ｃ_Ｈ３ドメインは、カルボキシル末端にある。また、完全長の軽鎖免疫グロブリンポリペプチドは、可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）及び定常ドメイン（Ｃ_Ｌ）を含み、Ｖ_Ｌドメインは、ポリペプチドのアミノ末端にあり、Ｃ_Ｌドメインは、カルボキシル末端にある。

【0057】

完全長の軽鎖及び重鎖内では、可変ドメイン及び定常ドメインは、典型的には、約１２個以上のアミノ酸の「Ｊ」領域によって連結されており、重鎖は、約１０個超のアミノ酸の「Ｄ」領域も含む。各軽鎖対／重鎖対の可変領域は、典型的には、抗原結合部位を形成する。天然に存在する抗体の可変ドメインは、典型的には、相補性決定領域又はＣＤＲとも呼ばれる３つの超可変領域によって連結された、比較的保存された同じ一般的な構造のフレームワーク領域（ＦＲ）を示す。各対の２つの鎖由来のＣＤＲは、典型的には、フレームワーク領域によってアラインされ、これにより特定のエピトープに結合することが可能となり得る。アミノ末端からカルボキシル末端まで、軽鎖及び重鎖の両方の可変ドメインは、典型的には、ドメインＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３及びＦＲ４を含む。

【0058】

用語「抗原結合フラグメント」は、インタクトな抗体の部分及び／又はインタクトな抗体の抗原決定可変ドメインを指す。抗体の抗原結合機能は、完全長抗体のフラグメントによって実行され得ることが知られている。抗体フラグメントの例として、以下に限定されないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２及びＦｖフラグメント、直鎖状抗体、単鎖抗体、ダイアボディ並びに多特異的抗体（抗体フラグメントから形成される）が挙げられる。

【0059】

本明細書中で用いられる用語「患者」は、ヒト対象を含む。

【0060】

「障害」は、本開示の抗体を用いる処置から利益を得ることになるあらゆる症状である。「障害」及び「症状」は、本明細書中で互換的に用いられており、患者に、対象の障害の傾向を与える病的状態が挙げられる、慢性及び急性の障害又は疾患を含む。

【0061】

本明細書中で用いられる用語「固形腫瘍」は、通常、嚢胞も液体領域も含有しない組織の異常な塊を指す。固形腫瘍の例として、頭頚部の扁平上皮細胞癌腫、子宮頸部癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、膵癌、前立腺癌及び尿路上皮膀胱癌が挙げられる。

【0062】

本明細書中で用いられる用語「処置」又は「処置する」は、治療処置及び予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）又は予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）措置の両方を指す。処置が必要な対象として、腫瘍を有する患者及び腫瘍を有する傾向がある患者又は腫瘍が予防される患者が挙げられる。特定の実施形態において、本明細書中で開示される抗体は、腫瘍、例えば固形腫瘍を処置するのに用いられ得る。特定の実施形態において、腫瘍の処置には、腫瘍増殖の阻害、腫瘍減少の促進又は腫瘍増殖の阻害及び腫瘍減少の促進の両方が含まれる。

【0063】

本明細書中で用いられる用語「医薬組成物」又は「治療用組成物」は、対象に適切に投与された場合に所望の治療効果を誘導することができる化合物又は組成物を指す。本開示の一実施形態は、薬学的に許容されるキャリア及び本開示の少なくとも１つの抗体の治療的に有効な量を含む医薬組成物を提供する。

【0064】

本明細書中で用いられる用語「薬学的に許容されるキャリア」又は「生理学的に許容されるキャリア」は、本開示の１つ以上の抗体の送達を達成するか又は増強するのに適した１つ以上の製剤材料を指す。

【0065】

本明細書中で用いられる用語「オレクルマブ」及び「ＭＥＤＩ９４４７」は、米国特許第９，９３８，３５６号明細書（この特許は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に開示されるように、ＣＤ７３に選択的に結合して、ＣＤ７３のエクトヌクレオチダーゼ活性を阻害するヒト免疫グロブリンＧ１ラムダ（ＩｇＧ１λ）ｍＡｂを指す。三重変異、Ｌ２３４Ｆ／Ｌ２３５Ｅ／Ｐ３３１Ｓ（欧州連合のナンバリング規則に従う）は、ＩｇＧエフェクタ機能をかなり弱めるように重鎖定常領域内にコードされている。オレクルマブは、ＣＤ７３によるアデノシン及び有機ホスファートへのＡＭＰの触媒作用を阻害する。細胞外アデノシンは、とりわけ、ＭＤＳＣ及びＴｒｅｇの両方の免疫抑制作用を媒介する。

【0066】

特定の実施形態において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む。特定の実施形態において、オレクルマブは、配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。他の実施形態において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、配列番号３～５のＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列及びＣＤＲ３配列を含み、軽鎖可変ドメインは、配列番号６～８のＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列及びＣＤＲ３配列を含む。

【0067】

特定の実施形態において、ヒト患者における腫瘍は、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントを患者に投与することによって処置される。

【0068】

患者に投与されることになるオレクルマブ又はその抗原結合フラグメントの単剤療法用量は、患者のサイズ（体重、体表面又は臓器サイズ）及び状態（年齢及び健康状態）に部分的に応じて変わることになる。

【0069】

特定の実施形態において、患者は、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントの１回以上の用量を単剤療法として又は併用療法において投与され、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントの用量は、７５０ｍｇ～３０００ｍｇである。一部の実施形態において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントの用量は、７５０ｍｇである。一部の実施形態において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントの用量は、１５００ｍｇである。一部の実施形態において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントの用量は、２２５０ｍｇである。一部の実施形態において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントの用量は、３０００ｍｇである。

【0070】

特定の実施形態において、患者は、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントの１回以上の用量を単剤療法として投与され、この用量は、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ又は４０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態において、患者は、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントの１回以上の用量を単剤療法として投与され、この用量は約４０ｍｇ／ｋｇである。

【0071】

特定の実施形態において、腫瘍を呈する患者に対して、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、１回のみ又は少ない頻度で投与されるが、それでも患者に利益を与える。更なる実施形態において、患者は、追加の後続用量を投与される。後続用量は、患者の年齢、体重、臨床評価、腫瘍負荷及び／又は主治医の判断が挙げられる他の要因に応じて、種々の時間間隔において投与することができる。

【0072】

特定の実施形態において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントのボーラスローディング用量は、腫瘍を呈する患者に投与される。特定の実施形態において、患者に、第１の用量のオレクルマブ又はその抗原結合フラグメントに続いて、第２のより低い用量のオレクルマブ又はその抗原結合フラグメントが投与されることになる。第２のより低い用量は、１４日毎～２８日毎に繰り返され得る。特定の実施形態において、オレクルマブの第１の用量は、４０ｍｇ／ｋｇであり、オレクルマブの第２のより低い用量は、２０ｍｇ／ｋｇである。

【0073】

特定の実施形態において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、２週の処置期間にわたって、４週の処置期間にわたって、６週の処置期間にわたって、８週の処置期間にわたって、１２週の処置期間にわたって、２４週の処置期間にわたって又は１年以上の処置期間にわたって投与される。特定の実施形態において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、３週の処置期間にわたって、６週の処置期間にわたって、９週の処置期間にわたって、１２週の処置期間にわたって、２４週の処置期間にわたって又は１年以上の処置期間にわたって投与される。特定の実施形態において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、２ヵ月の処置期間にわたって、４ヵ月の処置期間にわたって又は６ヵ月間以上の処置期間にわたって投与される。特定の実施形態において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、１年の処置期間にわたって、２年の処置期間にわたって、３年以上の処置期間にわたって投与される。

【0074】

特定の実施形態において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、毎週、２週毎に、４週毎に、６週毎に、８週毎に、１０週毎に又は１２週毎に投与される。

【0075】

特定の実施形態において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントの投与は、７～２８日毎に繰り返される。他の実施形態において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントの投与は、１４日毎に繰り返される。更なる実施形態において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントの投与は、２８日毎に繰り返される。

【0076】

特定の実施形態において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントの投与は、７～２８日毎（例えば、７日毎、１４日毎、２１日毎又は２８日毎）に繰り返される。特定の実施形態において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、少なくとも２回の用量について（例えば、２回、３回又は４回の用量について）１４日毎に、且つその後、２８日毎に投与される。特定の実施形態において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、少なくとも２回の用量について（例えば、２回、３回又は４回の用量について）２１日毎に、且つその後、２８日毎に投与される。

【0077】

また、本明細書中で提供されるのは、ヒト患者において固形腫瘍を処置する方法であって、４０ｍｇ／ｋｇのオレクルマブ又はその抗原結合フラグメントを患者に投与することを含む方法である。また、本明細書中で提供されるのは、ヒト患者において固形腫瘍を処置する方法であって、７５０～３０００ｍｇ（例えば、７５０、１５００、２２５０又は３０００ｍｇ）のオレクルマブ又はその抗原結合フラグメントを患者に投与することを含む方法である。

【0078】

他の実施形態において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、デュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントとの併用療法において投与することができる。

【0079】

本明細書中で用いられる用語「デュルバルマブ」は、米国特許第９，４９３，５６５号明細書（この特許は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に開示されるように、ＰＤ－Ｌ１に選択的に結合して、ＰＤ－Ｌ１がＰＤ－１受容体及びＣＤ８０受容体に結合することをブロックする抗体を指す。デュルバルマブのフラグメント結晶性（Ｆｃ）ドメインは、ＩｇＧ１重鎖の定常ドメイン内に三重変異を含有し、これは、抗体依存性細胞媒介細胞傷害（ＡＤＣＣ）の媒介を担う補体成分Ｃ１ｑ及びＦｃγ受容体への結合を引き下げる。

【0080】

特定の実施形態において、デュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントは、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む。特定の実施形態において、デュルバルマブは、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。他の実施形態において、デュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントは、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１１～１３のＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列及びＣＤＲ３配列を含み、軽鎖可変ドメインは、配列番号１４～１６のＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列及びＣＤＲ３配列を含む。

【0081】

特定の実施形態において、腫瘍を呈する患者に対して、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、デュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントと組み合わせて１回のみ又は少ない頻度で投与されるが、それでも患者に利益を与える。更なる実施形態において、患者は、追加の後続用量を投与される。後続用量は、患者の年齢、体重、臨床評価、腫瘍負荷及び／又は主治医の判断が挙げられる他の要因に応じて、種々の時間間隔において投与することができる。

【0082】

特定の実施形態において、デュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントとの併用療法において投与されるオレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、２週の処置期間にわたって、４週の処置期間にわたって、６週の処置期間にわたって、６週の処置期間にわたって、８週の処置期間にわたって、１２週の処置期間にわたって、２４週の処置期間にわたって又は１年以上の処置期間にわたって投与される。特定の実施形態において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、３週の処置期間にわたって、６週の処置期間にわたって、９週の処置期間にわたって、１２週の処置期間にわたって、２４週の処置期間にわたって又は１年以上の処置期間にわたって投与される。特定の実施形態において、投与されるオレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、２ヵ月の処置期間にわたって、４ヵ月の処置期間にわたって又は６ヵ月以上の処置期間にわたって投与される。

【0083】

特定の実施形態において、デュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントとの併用療法において投与されるオレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、２週毎に、３週毎に、４週毎に、６週毎に、８週毎に、１０週毎に又は１２週毎に投与される。特定の実施形態において、デュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントとの併用療法におけるオレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、１年の処置期間にわたって、２年の処置期間にわたって、３年以上の処置期間にわたって投与される。

【0084】

特定の実施形態において、デュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントとの併用療法におけるオレクルマブ又はその抗原結合フラグメントの投与は、１４～２８日毎に繰り返される。他の実施形態において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントの投与は、１４日毎に繰り返される。他の実施形態において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントの投与は、２１日毎に繰り返される。更なる実施形態において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントの投与は、２８日毎に繰り返される。更なる実施形態において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントの投与は、少なくとも２回の用量について（例えば、２回、３回又は４回の用量について）１４日毎に、且つその後、２８日毎である。更なる実施形態において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントの投与は、少なくとも２回の用量について（例えば、２回、３回又は４回の用量について）２１日毎に、且つその後、２８日毎である。

【0085】

特定の実施形態において、デュルバルマブは、オレクルマブとおよそ同じ頻度で投与される。特定の実施形態において、デュルバルマブの投与は、１４～２８日毎に繰り返される。他の実施形態において、デュルバルマブの投与は、１４日毎に繰り返される。他の実施形態において、デュルバルマブの投与は、２１日毎に繰り返される。更なる実施形態において、デュルバルマブの投与は、２８日毎に繰り返される。更なる実施形態において、デュルバルマブの投与は、少なくとも２回の用量について（例えば、２回の用量、３回の用量又は４回の用量について）２１日毎に繰り返され、その後、２８日毎に繰り返される。

【0086】

オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントの、デュルバルマブとの併用療法用量は、患者のサイズ（体重、体表面又は臓器サイズ）及び状態（年齢及び健康状態）に部分的に応じて変わることになる。特定の実施形態において、患者は、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントの１回以上の用量を併用療法として投与され、この用量は、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ又は４０ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、患者は、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントの１回以上の用量を併用療法として投与され、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントの用量は、７５０ｍｇ、１５００ｍｇ、２２５０ｍｇ又は３０００ｍｇである。

【0087】

オレクルマブとのデュルバルマブの併用療法用量は、患者のサイズ（体重、体表面又は臓器サイズ）及び状態（年齢及び健康状態）に部分的に応じて変わることになる。特定の実施形態において、患者は、デュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントの１回以上の用量を併用療法として投与され、この用量は、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、患者は、デュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントの１回以上の用量を併用療法として投与され、デュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントの用量は、１５００ｍｇである。

【0088】

特定の実施形態において、オレクルマブ若しくは抗原結合フラグメント及び／又はデュルバルマブ若しくはその抗原結合フラグメントのボーラスローディング用量は、腫瘍を呈する患者に投与される。特定の実施形態において、患者に、第１の用量のオレクルマブ若しくは抗原結合フラグメント及び／又はデュルバルマブ若しくは抗原結合フラグメントに続いて、第２のより低い用量のオレクルマブ若しくは抗原結合フラグメント及び／又はデュルバルマブ若しくはその抗原結合フラグメントが投与されることになる。

【0089】

特定の実施形態において、患者は、２ｍｇ／ｋｇのオレクルマブ又はその抗原結合フラグメントを２週毎に、且つ１０ｍｇ／ｋｇのデュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントを２週毎に投与される。特定の実施形態において、患者は、５ｍｇ／ｋｇのオレクルマブ又はその抗原結合フラグメントを２週毎に、且つ１０ｍｇ／ｋｇのデュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントを２週毎に投与される。特定の実施形態において、患者は、１０ｍｇ／ｋｇのオレクルマブ又はその抗原結合フラグメントを２週毎に、且つ１０ｍｇ／ｋｇのデュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントを２週毎に投与される。特定の実施形態において、患者は、２０ｍｇ／ｋｇのオレクルマブ又はその抗原結合フラグメントを２週毎に、且つ１０ｍｇ／ｋｇのデュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントを２週毎に投与される。特定の実施形態において、患者は、４０ｍｇ／ｋｇのオレクルマブ又はその抗原結合フラグメントを２週毎に、且つ１０ｍｇ／ｋｇのデュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントを２週毎に投与される。

【0090】

特定の実施形態において、患者は、２ｍｇ／ｋｇのオレクルマブ又はその抗原結合フラグメントを４週毎に、且つ１０ｍｇ／ｋｇのデュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントを２週毎に投与される。特定の実施形態において、患者は、５ｍｇ／ｋｇのオレクルマブ又はその抗原結合フラグメントを４週毎に、且つ１０ｍｇ／ｋｇのデュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントを２週毎に投与される。特定の実施形態において、患者は、１０ｍｇ／ｋｇのオレクルマブ又はその抗原結合フラグメントを４週毎に、且つ１０ｍｇ／ｋｇのデュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントを２週毎に投与される。特定の実施形態において、患者は、２０ｍｇ／ｋｇのオレクルマブ又はその抗原結合フラグメントを４週毎に、且つ１０ｍｇ／ｋｇのデュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントを２週毎に投与される。特定の実施形態において、患者は、４０ｍｇ／ｋｇのオレクルマブ又はその抗原結合フラグメントを４週毎に、且つ１０ｍｇ／ｋｇのデュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントを２週毎に投与される。

【0091】

特定の実施形態において、患者は、２ｍｇ／ｋｇのオレクルマブ又はその抗原結合フラグメントを４週毎に、且つ２０ｍｇ／ｋｇのデュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントを４週毎に投与される。特定の実施形態において、患者は、５ｍｇ／ｋｇのオレクルマブ又はその抗原結合フラグメントを４週毎に、且つ２０ｍｇ／ｋｇのデュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントを４週毎に投与される。特定の実施形態において、患者は、１０ｍｇ／ｋｇのオレクルマブ又はその抗原結合フラグメントを４週毎に、且つ２０ｍｇ／ｋｇのデュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントを４週毎に投与される。特定の実施形態において、患者は、２０ｍｇ／ｋｇのオレクルマブ又はその抗原結合フラグメントを４週毎に、且つ２０ｍｇ／ｋｇのデュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントを４週毎に投与される。特定の実施形態において、患者は、４０ｍｇ／ｋｇのオレクルマブ又はその抗原結合フラグメントを４週毎に、且つ２０ｍｇ／ｋｇのデュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントを４週毎に投与される。

【0092】

特定の実施形態において、患者は、１５００ｍｇ又は３０００ｍｇのオレクルマブ又はその抗原結合フラグメントを、２回の２８日サイクル用量について２週毎に、且つその後、４週毎に、及び１５００ｍｇのデュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントを４週毎に投与される。

【0093】

特定の実施形態において、患者は、３０００ｍｇのオレクルマブ又はその抗原結合フラグメントを２週毎に、且つ１５００ｍｇのデュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントを投与される。

【0094】

特定の実施形態において、患者は、３０００ｍｇのオレクルマブ又はその抗原結合フラグメントを２ヵ月について２週毎に、且つその後、４週毎に、及び１５００ｍｇのデュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントを４週毎に投与される。

【0095】

他の実施形態において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、化学療法との併用療法において投与することができる。

【0096】

特定の実施形態において、腫瘍を呈する患者に対して、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、化学療法と組み合わせて１回のみ又は少ない頻度で投与されるが、それでも患者に利益を与える。更なる実施形態において、患者は、追加の後続用量を投与される。後続用量は、患者の年齢、体重、臨床評価、腫瘍負荷及び／又は主治医の判断が挙げられる他の要因に応じて、種々の時間間隔において投与することができる。

【0097】

特定の実施形態において、化学療法と組み合わせたオレクルマブ又はその抗原結合フラグメントを２週の処置期間にわたって、３週の処置期間にわたって、４週の処置期間にわたって、６週の処置期間にわたって、８週の処置期間にわたって、１２週の処置期間にわたって、２４週の処置期間にわたって又は１年以上の処置期間にわたって投与される。特定の実施形態において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、３週の処置期間にわたって、６週の処置期間にわたって、９週の処置期間にわたって、１２週の処置期間にわたって、２４週の処置期間にわたって又は１年以上の処置期間にわたって投与される。特定の実施形態において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、２ヵ月の処置期間にわたって、４ヵ月の処置期間にわたって又は６ヵ月以上の処置期間にわたって投与される。特定の実施形態において、化学療法と組み合わせたオレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、１年の処置期間にわたって、２年の処置期間にわたって、３年以上の処置期間にわたって投与される。

【0098】

特定の実施形態において、化学療法と組み合わせたオレクルマブ又はその抗原結合性フラグメントは、２週毎に、３週毎に、４週毎に、６週毎に、８週毎に、１０週毎に又は１２週毎に投与される。

【0099】

特定実施形態において、化学療法と組み合わせたオレクルマブ又はその抗原結合フラグメントの投与は、１４～２８日毎に繰り返される。他の実施形態において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントの投与は、１４日毎に繰り返される。他の実施形態において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントの投与は、２１日毎に繰り返される。更なる実施形態において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントの投与は、２８日毎に繰り返される。更なる実施形態において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントの投与は、少なくとも２回の用量について（例えば、２回、３回又は４回の用量について）１４日毎に、且つその後、２８日毎である。更なる実施形態において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントの投与は、少なくとも２回の用量について（例えば、２回、３回又は４回の用量について）２１日毎に、且つその後、２８日毎である。

【0100】

オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントの、化学療法との併用療法用量は、患者のサイズ（体重、体表面又は臓器サイズ）及び状態（年齢及び健康状態）に部分的に応じて変わることになる。特定の実施形態において、患者は、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントの１回以上の用量を化学療法と組み合わせて投与され、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントの用量は、７５０ｍｇ、１５００ｍｇ又は３０００ｍｇである。特定の実施形態において、患者は、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントの１回以上の用量を化学療法と組み合わせて投与され、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントの用量は、２２５０ｍｇである。

【0101】

特定の実施形態において、化学療法は、シスプラチン、ペメトレキセド、ｎａｂ－パクリタキセル、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、オキサリプラチン、ロイコボリン、５－フルオロウラシル及びドセタキセルの少なくとも１つを含む。特定の実施形態において、化学療法は、シスプラチン、ペメトレキセド、ｎａｂ－パクリタキセル、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、オキサリプラチン、ロイコボリン、５－フルオロウラシル及びドセタキセルの少なくとも２つの組合せを含む。特定の実施形態において、化学療法は、オキサリプラチン、ロイコボリン及び５－フルオロウラシルを含む。特定の実施形態において、化学療法は、ｎａｂ－パクリタキセル及びカルボプラチンを含む。特定の実施形態において、化学療法は、ゲムシタビン及びシスプラチンを含む。特定の実施形態において、化学療法は、ゲムシタビン及びカルボプラチンを含む。特定の実施形態において、化学療法は、ペメトレキセド及びカルボプラチンを含む。特定の実施形態において、化学療法は、ペメトレキセド及びシスプラチンを含む。

【0102】

特定の実施形態において、化学療法は、ゲムシタビン、ｎａｂ－パクリタキセル、オキサリプラチン、ロイコボリン及び５－フルオロウラシルの少なくとも１つを含む。

【0103】

オレクルマブとの化学療法の併用療法用量は、患者のサイズ（体重、体表面又は臓器サイズ）及び状態（年齢及び健康状態）に部分的に応じて変わることになる。オレクルマブは、当技術分野において知られているあらゆる化学療法レジメンを利用する化学療法と組み合わせて用いることができる。特定の実施形態において、患者は、１０００ｍｇ／ｍ^２の用量のゲムシタビン及び１２５ｍｇ／ｍ^２の用量のｎａｂ－パクリタキセルの１回以上の用量を投与される。特定の実施形態において、患者は、８５ｍｇ／ｍ^２の用量のオキサリプラチン、４００ｍｇ／ｍの用量のロイコボリン^２及び２４００ｍｇ／ｍの用量の５－フルオロウラシル^２の１回以上の用量を投与される。

【0104】

特定の実施形態において、患者は、８５ｍｇ／ｍ^２のオキサリプラチンの１回以上の用量を投与される。特定の実施形態において、患者は、４００ｍｇ／ｍ^２のロイコボリンの１回以上の用量を投与される。特定の実施形態において、患者は、２４００ｍｇ／ｍ^２の５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）の１回以上の用量を投与される。特定の実施形態において、患者は、８５ｍｇ／ｍ^２のオキサリプラチン、４００ｍｇ／ｍ^２のロイコボリン及び２４００ｍｇ／ｍ^２の５－フルオロウラシルの１回以上の用量を投与される。

【0105】

特定の実施形態において、患者は、１００ｍｇ／ｍ^２のｎａｂ－パクリタキセルの１回以上の用量を投与される。特定の実施形態において、患者は、１０００又は１２５０ｍｇ／ｍ^２のゲムシタビンの１回以上の用量を投与される。特定の実施形態において、患者は、５００ｍｇ／ｍ^２のペメトレキセドの１回以上の用量を投与される。特定の実施形態において、患者は、ＡＵＣ５又は６のカルボプラチンの１回以上の用量を投与される。特定の実施形態において、患者は、７５ｍｇ／ｍ^２のシスプラチンの１回以上の用量を投与される。

【0106】

特定の実施形態において、化学療法は、オレクルマブとおよそ同じ頻度で投与される。特定の実施形態において、化学療法の施与は、７～２８日毎に繰り返される。他の実施形態において、化学療法の施与は、７日毎に繰り返される。他の実施形態において、化学療法の施与は、１４日毎に繰り返される。他の実施形態において、化学療法の施与は、２１日毎に繰り返される。更なる実施形態において、化学療法の施与は、２８日毎に繰り返される。他の実施形態において、化学療法の施与は、２１日サイクルの１及び８日目に繰り返される

【0107】

他の実施形態において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、化学療法及びデュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントとの併用療法において投与することができる。

【0108】

オレクルマブ、デュルバルマブ及び化学療法を含む併用療法の特定の実施形態において、デュルバルマブは、オレクルマブとおよそ同じ頻度で投与される。特定の実施形態において、オレクルマブは、デュルバルマブと比べておよそ２倍の頻度で投与される。特定の実施形態において、デュルバルマブの投与は、１４～２８日毎に繰り返される。他の実施形態において、デュルバルマブの投与は、１４日毎に繰り返される。更なる実施形態において、デュルバルマブの投与は、２１日毎に繰り返される。更なる実施形態において、デュルバルマブの投与は、２８日毎に繰り返される。更なる実施形態において、デュルバルマブの投与は、少なくとも２回の用量について（例えば、２回の用量、３回の用量又は４回の用量について）２１日毎に繰り返され、その後、２８日毎に繰り返される。

【0109】

デュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントの、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメント及び化学療法との併用療法用量は、患者のサイズ（体重、体表面又は臓器サイズ）及び状態（年齢及び健康状態）に部分的に応じて変わることになる。特定の実施形態において、患者は、併用療法としてのデュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントの１回以上の用量を投与され、デュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントの用量は、１５００ｍｇである。

【0110】

特定の実施形態において、患者は、７５０ｍｇのオレクルマブ又はその抗原結合フラグメントを４回の用量について２週毎に、且つその後、４週毎に、１５００ｍｇのデュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントを４週毎に、及び１０００ｍｇ／ｍ^２のゲムシタビン及び１２５ｍｇ／ｍ^２のｎａｂ－パクリタキセルを１、８及び１５日目に、且つその後、４週毎に投与される。特定の実施形態において、患者は、１５００ｍｇのオレクルマブ又はその抗原結合フラグメントを４回の用量について２週毎に、且つその後、４週毎に、１５００ｍｇのデュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントを４週毎に、及び１０００ｍｇ／ｍ^２のゲムシタビン及び１２５ｍｇ／ｍ^２のｎａｂ－パクリタキセルを１、８及び１５日目に、且つその後、４週毎に投与される。特定の実施形態において、患者は、３０００ｍｇのオレクルマブ又はその抗原結合フラグメントを４回の用量について２週毎に、且つその後、４週毎に、１５００ｍｇのデュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントを４週毎に、及び１０００ｍｇ／ｍ^２のゲムシタビン及び１２５ｍｇ／ｍ^２のｎａｂ－パクリタキセルを１、８及び１５日目に、且つその後、４週毎に投与される。

【0111】

特定の実施形態において、患者は、７５０ｍｇのオレクルマブ又はその抗原結合フラグメントを４回の用量について２週毎に、且つその後、４週毎に、１５００ｍｇのデュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントを４週毎に、及び８５ｍｇ／ｍ^２のオキサリプラチン、４００ｍｇ／ｍ^２のロイコボリン及び２４００ｍｇ／ｍ^２の５－フルオロウラシルを１及び１５日目に、且つその後、４週毎に投与される。特定の実施形態において、患者は、１５００ｍｇのオレクルマブ又はその抗原結合フラグメントを４回の用量について２週毎に、且つその後、４週毎に、１５００ｍｇのデュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントを４週毎に、及び８５ｍｇ／ｍ^２のオキサリプラチン、４００ｍｇ／ｍ^２のロイコボリン及び２４００ｍｇ／ｍ^２の５－フルオロウラシルを１及び１５日目に、且つその後、４週毎に投与される。特定の実施形態において、患者は、３０００ｍｇのオレクルマブ又はその抗原結合フラグメントを４回の用量について２週毎に、且つその後、４週毎に、１５００ｍｇのデュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントを４週毎に、及び８５ｍｇ／ｍ^２のオキサリプラチン、４００ｍｇ／ｍ^２のロイコボリン及び２４００ｍｇ／ｍ^２の５－フルオロウラシルを１及び１５日目に、且つその後、４週毎に投与される。

【0112】

特定の実施形態において、患者は、１５００ｍｇ又は３０００ｍｇのオレクルマブ又はその抗原結合フラグメントを４回の用量について２週毎に、且つその後、４週毎に、及び１０００ｍｇ／ｍ^２のゲムシタビン及び１２５ｍｇ／ｍ^２のｎａｂ－パクリタキセルを含む化学療法を投与される。化学療法は、４回の２８日サイクルの１、８及び１５日目に、且つその後、４週毎に投与することができる。また、１５００ｍｇのデュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントを４週毎に投与することができる。

【0113】

特定の実施形態において、患者は、１５００ｍｇ又は３０００ｍｇのオレクルマブ又はその抗原結合フラグメントを４回の用量について２週毎に、且つその後、４週毎に投与され、及び８５ｍｇ／ｍ^２のオキサリプラチン、４００ｍｇ／ｍ^２のロイコボリン及び４００ｍｇ／ｍ^２の５－ＦＵに続いて２４００ｍｇ／ｍ^２の５－ＦＵを含む化学療法を投与される。化学療法は、４回の２８日サイクルの１及び１５日目に、且つその後、４週毎に投与することができる。また、１５００ｍｇのデュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントを４週毎に投与することができる。

【0114】

特定の実施形態において、患者は、（ｉ）オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントを、（ａ）１５００ｍｇにおいて、４回の２１日サイクルについて３週毎に、且つその後、４週毎に；又は（ｂ）２２５０ｍｇにおいて、４回の２１日サイクルについて３週毎に、且つその後、３０００ｍｇにおいて４週毎に；（ｉｉ）デュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントを、１５００ｍｇにおいて、４回の２１日サイクルについて３週毎に、且つその後、４週毎に投与され；及び（ｉｉｉ）（ａ）１００ｍｇ／ｍ^２のｎａｂ－パクリタキセルを、４回のサイクルについて２１日サイクルの１、８及び１５日目に、且つ５若しくは６ＡＵＣのカルボプラチンを、４回のサイクルについて２１日サイクルの１日目に；（ｂ）１０００ｍｇ／ｍ^２若しくは１２５０ｍｇ／ｍ^２のゲムシタビンを、４回のサイクルについて２１日サイクルの１及び８日目に、且つ７５ｍｇ／ｍ^２のシスプラチンを、４回のサイクルについて２１日サイクルの１日目に；（ｃ）１０００ｍｇ／ｍ^２若しくは１２５０ｍｇ／ｍ^２のゲムシタビンを、４回のサイクルについて２１日サイクルの１及び８日目に、且つ５若しくは６ＡＵＣのカルボプラチンを、４回のサイクルについて２１日サイクルの１日目に；（ｄ）５００ｍｇ／ｍ^２のペメトレキセドを、４回のサイクルについて２１日サイクルの１日目に、且つ５若しくは６ＡＵＣのカルボプラチンを、４回のサイクルについて２１日サイクルの１日目に；又は（ｅ）５００ｍｇ／ｍ^２のペメトレキセドを、４回のサイクルについて２１日サイクルの１日目に、且つ７５ｍｇ／ｍ^２のシスプラチンを、４回のサイクルについて２１日サイクルの１日目に含む化学療法を投与される。ペメトレキセドを更に例えば５００ｍｇ／ｍ^２において４週毎に維持療法として投与することができる。

【0115】

特定の実施形態において、患者は、（ｉ）１５００ｍｇのデュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントを４週毎に；（ｉｉ）３０００ｍｇのオレクルマブ又はその抗原結合フラグメントを５回の用量について２週毎に、且つその後、４週毎に投与され；及び（ｉｉｉ）（ａ）２週毎に４００ｍｇ／ｍ^２のフォリン酸、（ｂ）２週毎に８５ｍｇ／ｍ^２のオキサリプラチン；及び（ｃ）１日目に４００ｍｇ／ｍ^２の５－フルオロウラシル及びその後、２週毎に２４００ｍｇ／ｍ２の５－フルオロウラシルを含む化学療法を投与される。

【0116】

他の実施形態において、ベバシズマブ又はその抗原結合フラグメントを、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメント及び化学療法との（例えば、オキサリプラチン、ロイコボリン及び５－フルオロウラシルを含む化学療法との）併用療法において投与することができる。

【0117】

本明細書中で用いられる用語「ベバシズマブ」は、米国特許第６，８８４，８７９号明細書及び米国特許第７，１６９，９０１号明細書（これらの特許は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に開示されるように、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）に選択的に結合する抗体を指す。

【0118】

特定の実施形態において、ベバシズマブ又はその抗原結合フラグメントは、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む。特定の実施形態において、ベバシズマブは、配列番号１７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン及び配列番号１８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。他の実施形態において、デュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントは、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１９～２１のＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列及びＣＤＲ３配列を含み、軽鎖可変ドメインは、配列番号２２～２４のＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列及びＣＤＲ３配列を含む。

【0119】

特定の実施形態において、患者は、５ｍｇ／ｋｇベバシズマブ又はその抗原結合フラグメントの１回以上の用量を投与される。ベバシズマブ又はその抗原結合フラグメントは、例えば、２週毎に投与することができる。ベバシズマブ又はその抗原結合フラグメントは、例えば、静脈内に投与することができる。

【0120】

特定の実施形態において、患者は、（ｉ）１５００ｍｇのデュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントを４週毎に；（ｉｉ）３０００ｍｇのオレクルマブ又はその抗原結合フラグメントを４回の用量について２週毎に、且つその後、４週毎に投与され；（ｉｉｉ）（ａ）２週毎に４００ｍｇ／ｍ^２のフォリン酸、（ｂ）２週毎に８５ｍｇ／ｍ^２のオキサリプラチン；及び（ｃ）２週毎に２４００ｍｇ／ｍ^２の５－フルオロウラシルを含む化学療法を投与され；及び（ｉｖ）５ｍｇ／ｋｇのベバシズマブ又はその抗原結合フラグメントを２週毎に投与される。

【0121】

特定の実施形態において、処置を受けることになる患者は、乳癌、卵巣癌、頭頚部癌、前立腺癌、膀胱癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、神経膠芽腫、腎細胞癌又は膵癌である固形腫瘍を有する。

【0122】

特定の実施形態において、処置を受けることになる患者は、固形腫瘍、例えば結腸直腸癌、非小細胞肺癌又は膵癌を有する。特定の実施形態において、癌は、膵管腺癌を有する。特定の実施形態において、患者は、以前に処置されなかった転移性膵管腺癌を有する。特定の実施形態において、患者は、ゲムシタビンベースの治療法で以前に処置された転移性膵管腺癌を有する。

【0123】

特定の実施形態において、患者は、切除可能ＮＳＣＬＣ腫瘍、早期ＮＳＣＬＣ腫瘍又は病期ＩＶのＮＳＣＬＣ腫瘍を有する。

【0124】

特定の実施形態において、患者は、転移性結腸直腸癌を有する。

【0125】

特定の実施形態において、患者は、高いＰＤ－Ｌ１発現又は低いＰＤ－Ｌ１発現を有する腫瘍を有する。高いＰＤ－Ｌ１発現又は低いＰＤ－Ｌ１発現を有する腫瘍は、ＮＳＣＬＣであり得る。

【0126】

特定の実施形態において、患者は、活性化表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）変異及び／又は未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）融合を欠く腫瘍を有する。腫瘍は、ＮＳＣＬＣ腫瘍であり得る。

【0127】

特定の実施形態において、患者は、再発及び／又は転移状況において以前の処置を受けていない腫瘍を有する。

【0128】

本開示の抗体は、非経口投与のために選択することができる。例えば、本開示の抗体は、静脈内注入又は皮下注射によって投与することができる。特定の実施形態において、投与は、静脈内注入である。

【0129】

固形腫瘍における奏効評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）は、癌患者が処置中にいつ改善するか、同じままであるか又は悪化するかについて定義する、公開されている規則のセットを指す。患者が有し得る奏効の種類は、完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、進行（ＰＤ）及び安定（ＳＤ）である。

【0130】

本明細書中で提供される方法は、腫瘍の疾患管理（ＤＣ）に用いることができる。疾患管理は、完全奏功（ＣＲ）、部分奏功（ＰＲ）又は安定（ＳＤ）であり得る。

【0131】

「完全奏効」（ＣＲ）は、測定可能か否かにかかわらず、全病変の消失及び新たな病変がないことを指す。完全奏効の確認は、第１のドキュメンテーションの日から４週以上の反復した連続評価を用いて得ることができる。新たな測定不能の病変は、ＣＲを排除する。

【0132】

「部分奏効」（ＰＲ）は、ベースラインに対して≧５０％の腫瘍負荷の低減を指す。この確認は、第１のドキュメンテーションの日から少なくとも４週の連続反復評価を用いて得ることができる。

【0133】

「進行」（ＰＤ）は、最小記録（最下点）に対して≧２５％の腫瘍負荷の増大を指す。この確認は、第１のドキュメンテーションの日から少なくとも４週の連続反復評価により得ることができる。新たな測定不能の病変は、ＰＤを定義しない。

【0134】

「安定」（ＳＤ）は、ＣＲ、ＰＲ又はＰＤの基準を満たさないことを指す。

【0135】

本開示を限定するものではないが、本開示のいくつかの実施形態が説明の目的で以下に記載される。

【0136】

本明細書中で提供される方法の一態様（Ａ１）において、ヒト患者において腫瘍を処置する方法は、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントを患者に投与することを含む。

【0137】

Ａ１の一態様（Ａ２）において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、２ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ又は４０ｍｇ／ｋｇの用量において投与される。

【0138】

Ａ１の別の態様（Ａ３）において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、４０ｍｇ／ｋｇの用量において投与される。

【0139】

Ａ１～Ａ３の何れか１つの一態様（Ａ４）において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、１４～２８日毎に投与される。

【0140】

Ａ４の一態様（Ａ５）において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、１４日毎に投与される。

【0141】

Ａ４の一態様（Ａ６）において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、２８日毎に投与される。

【0142】

Ａ１～Ａ６の何れか１つの一態様（Ａ７）において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントの投与は、部分奏功をもたらす。

【0143】

Ａ１～Ａ６の何れか１つの別の態様（Ａ８）において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントの投与は、完全奏功をもたらす。

【0144】

Ａ１～Ａ６の何れか１つの別の態様（Ａ９）において、腫瘍は、固形腫瘍である。

【0145】

Ａ９の一態様（Ａ１０）において、固形腫瘍は、結腸直腸癌、非小細胞肺癌又は膵癌である。

【0146】

Ａ１～Ａ１０の何れか１つの一態様（Ａ１１）において、患者は、０又は１の東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスを有する。

【0147】

本明細書中で提供される方法の一態様（Ａ１２）において、ヒト患者において固形腫瘍を処置する方法は、４０ｍｇ／ｋｇのオレクルマブ又はその抗原結合フラグメントを患者に投与することを含む。

【0148】

本明細書中で提供される方法の一態様（Ａ１３）において、ヒト患者において腫瘍を処置する方法は、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメント及びデュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントを患者に投与することを含む。

【0149】

Ａ１３の一態様（Ａ１４）において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、２ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ又は４０ｍｇ／ｋｇの用量において投与される。

【0150】

Ａ１３又はＡ１４の一態様（Ａ１５）において、デュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントは、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇの用量において投与される。

【0151】

Ａ１３～Ａ１５の何れか１つの一態様（Ａ１６）において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、１４日～２８日毎に投与される。

【0152】

Ａ１３～Ａ１６の何れか１つの一態様（Ａ１７）において、デュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントは、１４日～２８日毎に投与される。

【0153】

Ａ１３～Ａ１７の何れか１つの一態様（Ａ１８）において、腫瘍は、固形腫瘍である。

【0154】

Ａ１８の一態様（Ａ１９）において、固形腫瘍は、結腸直腸癌、非小細胞肺癌又は膵癌である。

【0155】

Ａ１３～Ａ１９の何れか１つの一態様（Ａ２０）において、患者は、０又は１の東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスを有する。

【0156】

本明細書中で提供される方法の一態様（Ａ２１）において、ヒト患者において腫瘍を処置する方法は、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメント及び化学療法を患者に投与することを含む。

【0157】

Ａ２１の一態様（Ａ２２）において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、７５０ｍｇ、１５００ｍｇ又は３０００ｍｇの用量において投与される。

【0158】

Ａ２１又はＡ２２の一態様（Ａ２３）において、オレクルマブ又はその抗原結合フラグメントは、１４日～２８日毎に投与される。

【0159】

Ａ２１～Ａ２３の何れか１つの一態様（Ａ２４）において、方法は、デュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントを投与することを更に含む。

【0160】

Ａ２４の一態様（Ａ２５）において、デュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントは、１５００ｍｇの用量において投与される。

【0161】

Ａ２４又はＡ２５の一態様（Ａ２６）において、デュルバルマブ又はその抗原結合フラグメントは、２８日毎に投与される。

【0162】

Ａ２１～Ａ２６の何れか１つの一態様（Ａ２７）において、化学療法は、ゲムシタビン、ｎａｂ－パクリタキセル、オキサリプラチン、ロイコボリン及び５－フルオロウラシルの少なくとも１つを含む。

【0163】

Ａ２７の一態様（Ａ２８）において、化学療法は、１０００ｍｇ／ｍ^２のゲムシタビン及び１２５ｍｇ／ｍ^２のｎａｂ－パクリタキセルを含む。

【0164】

Ａ２７の別の態様（Ａ２９）において、化学療法は、８５ｍｇ／ｍ^２のオキサリプラチン、４００ｍｇ／ｍ^２のロイコボリン及び２４００ｍｇ／ｍ^２の５－フルオロウラシルを含む。

【0165】

Ａ２１～Ａ２９の何れか１つの一態様（Ａ３０）において、化学療法は、７日～２８日毎に投与される。

【0166】

Ａ２９～Ａ３０の何れか１つの一態様（Ａ３１）において、５－フルオロウラシルは、４６～４８時間の連続静注によって投与される。

【0167】

Ａ２８の一態様（Ａ３２）において、患者は、以前に処置されなかった転移性膵管腺癌を有する。

【0168】

Ａ２９の一態様（Ａ３３）において、患者は、ゲムシタビンベースの治療法で以前に処置された転移性膵管腺癌を有する。

【実施例】

【0169】

以下の実施例は、本開示の具体的な実施形態及びその種々の使用を例証するものである。これらは、説明の目的でのみ記載されており、決して本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきでない。

【0170】

実施例１．マウス及びサルの種におけるオレクルマブの毒性の評価
マウス及びカニクイザルを、オレクルマブの毒性の評価のための薬理的に関連する種として選択した。この評価は、要因の複合に基づいた：（ｉ）マウス及びカニクイザルＣＤ７３とヒトＣＤ７３との間の中程度～高いタンパク質配列同一性（それぞれ８６％及び９８％）；（ｉｉ）マウス、カニクイザル及びヒトＣＤ７３についてのオレクルマブの類似の結合親和性；並びに（ｉｉｉ）インビトロアッセイにおける細胞ベースでのマウス、サル及びヒト組換えＣＤ７３酵素活性に対するオレクルマブの類似の効力。加えて、カニクイザルにおいて、≧１ｍｇ／ｋｇオレクルマブの単回ＩＶ用量（試験した最も低い用量）が血清中の可溶性ＣＤ７３を抑制し、用量は、抑制期間と関連した。オレクルマブの全身毒性及び局所毒性を、医薬品安全試験実施基準（ＧＬＰ）毒性研究でＣＤ－１マウス（５週、繰返し静脈内［ＩＶ］ボーラス用量、４日毎に１回、合計９回の用量）において、０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ又は２００ｍｇ／ｋｇにおいて、且つカニクイザル（５週、繰返しＩＶ ３０分点滴用量、毎週１回、合計５回の用量）において、０ｍｇ／ｋｇ、３０．５ｍｇ／ｋｇ、１０３．７又は３００．７ｍｇ／ｋｇにおいて評価した。オレクルマブ関連の有害作用は、ＣＤ－１マウスにおいて最大２００ｍｇ／ｋｇの用量において又はカニクイザルにおいて最大３００．７ｍｇ／ｋｇの用量において示されなかった。また、安全性薬理学エンドポイント（心電図［ＥＣＧ］、血圧及び行動試験）には、オレクルマブ関連作用が及ばなかった（５週のカニクイザル研究の一部として評価した）。したがって、無毒性量（ＮＯＡＥＬ）は、ＣＤ－１マウスにおいて２００ｍｇ／ｋｇ／用量（試験した最も高い用量；最大観察濃度［Ｃ_ｍａｘ］、６，２００μｇ／ｍＬ；濃度時間曲線下面積［ＡＵＣ］_{０～９６ｈｒ}、２２９，０００μｇ・ｈｒ／ｍＬ））及びカニクイザルにおいて３００．７ｍｇ／ｋｇ／用量（試験した最も高い用量；Ｃ_ｍａｘ、１１，０００μｇ／ｍＬ；ＡＵＣ_{０～１６８．５ｈｒ}、８３４，０００μｇ・ｈｒ／ｍＬ）であると考えた。ＧＬＰヒト組織交差反応性評価において、オレクルマブによる染色が、調査したヒト組織パネルの全体を通して、複数の細胞型において観察された。

【0171】

サイトカイン放出を誘導するオレクルマブの（単独での又はデュルバルマブと組み合わせての）能力を、健康なドナー由来の血液又は末梢血単核細胞を用いるヒトインビトロアッセイにおいて評価した。溶液中に示されるか又は乾燥コーティングによってプラスチック製ウェル上に固定されたオレクルマブは、単独で又はデュルバルマブと組み合わせてサイトカイン放出を誘導しなかった。

【0172】

実施例２：単回用量薬物動態学的／薬力学的カニクイザル研究
５頭の雄のカニクイザルにオレクルマブの単回ＩＶボーラス用量を０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ又は１０７．８ｍｇ／ｋｇの用量において投与した。血清を、投与の０．０８、０．５、２、８及び２４時間後且つ２、３、５、７、１０、１４、２１、２８及び３５日後、第１の用量の前に収集した。

【0173】

遊離ｓＣＤ７３を検出するために、プレートを０．５μｇ／ｍＬ抗ＣＤ－７３抗体で一晩コーティングしてから、５０μＬサル血清をプレートに加えた。プレートを１５分±１分間インキュベートして、洗浄して、抗ＣＤ７３－ＨＲＰを加えた。遊離ｓＣＤ７３は、全ての用量群において抑制されていた。しかしながら、遊離ｓＣＤ７３の抑制は、用量依存的であった（図１）。

【0174】

免疫修飾を判定するために、外来抗原（ＫＬＨ）応答を測定した。まず、サルを１日目にアジュバント遊離ＫＬＨで免疫化することによって外来抗原（ＫＬＨ）応答を判定した。ＫＬＨ Ｔ細胞依存性抗体応答（ＴＤＡＲ）を７、８、１１、１５、２２、２９及び３６日目に導いた。ＰＢＭＣ ＩＦＮ－γ及びＩＬ－２ ＥＬＩＳＰＯＴのエクスビボＫＬＨ刺激を１、４、８、７、１５及び２２日目に判定した。オレクルマブは、外来抗原（ＫＬＨ）に対する応答を増強しなかった。抗ＫＬＨ ＩｇＭ及びＩｇＧ抗体応答が検出可能であったが、オレクルマブ処置による用量依存的増大を示さなかった（図２Ａ及び図２Ｂ）。エクスビボＫＬＨ刺激に対するＴ細胞応答が検出可能であったが、オレクルマブ処置によって変わらなかった（図３Ａ及び図３Ｂ）。

【0175】

また、内因性病原体応答を内因性病原体確認によって調査した。内因性病原体抗体を、１、８、１４、１５及び２９日目に化学発光ＥＬＩＳＡを用いて測定し、且つ内因性病原体Ｔ細胞ＩＦＮ－γＥＬＩＳＰＯＴを１４及び２９日目に測定した。ＬＣＶ（ＥＢＶのサル相同体）は、殆どのカニクイザルにおいて低レベルで検出可能であった（図４）。ＥＢＶ ｇｐ１２５及びＣＭＶ ｇＢに対するＩｇＧ力価が検出可能であったが、オレクルマブ処置によっても変わらなかった。ＥＢＶ ＢＺＬＦ１及び不活化ヒトＣＭＶに対するＴ細胞応答が検出可能であったが、オレクルマブ処置によっても一貫して変わらなかった。

【0176】

実施例３：固形腫瘍処置におけるオレクルマブの単剤療法及びデュルバルマブとの併用療法
研究は、選択した進行固形腫瘍を有する成人対象において、安全性、忍容性、ＰＫ、免疫原性、薬力学及び予備的抗腫瘍活性を評価するための、成人対象における、単一の剤として又はデュルバルマブと組み合わせて投与されるオレクルマブのヒト初回投与（ＦＴＩＨ）、フェーズ１、多施設、非盲検、用量漸増及び用量拡大研究であった。用量漸増のための研究フロー図及び研究のこの部分についての用量拡大を図７Ａ及び図７Ｂで説明する。以下の略語及びレジェンドを用いて、研究フロー図を説明する：ＤＬＴ＝用量制限毒性；ＭＳＳ－ＣＲＣ＝マイクロサテライト安定性ＣＲＣ。

【0177】

有害事象（ＡＥ）、重篤な有害事象（ＳＡＥ）、ＤＬＴ並びに検査パラメータ、バイタルサイン及び心電図の結果の、ベースラインからの変化の存在によって安全性を評価した。抗腫瘍活性の評価についてのエンドポイントは、客観的奏効（ＯＲ）、疾患管理（ＤＣ）、奏効の期間（ＤｏＲ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び全生存（ＯＳ）を含んだ。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１を腫瘍奏効の評価に用いた。薬物動態学的パラメータは、以下に限定されないが、最大観察濃度、濃度時間曲線下面積、クリアランス及び終末相半減期を含んだ。オレクルマブ及びデュルバルマブの免疫原性の評価についてのエンドポイントは、検出可能な抗薬物抗体を作り出した対象の数及びパーセンテージを含み、及び薬力学的活性の評価についてのエンドポイントは、腫瘍生検標本における標的発現（例えば、ＣＤ７３、ＰＤ－Ｌ１）の評価を含んだ。

【0178】

１．対象
用量漸増アームについて、対象集団は、組織学的に又は細胞学的に確認された結腸直腸腺癌（ＣＲＣ）又は膵腺癌を有する≧１８歳の対象を含んだ。ＣＲＣ又は膵腺癌を有する対象は、標準治療を受け、且つこれに進めていなければならず、標準治療が無効であるか、又は標準治療に忍容性がなかった。

【0179】

用量漸増相では、ＣＲＣ又は膵腺癌を有する対象は、５回を超える以前の治療を受けなかった。用量拡大相に登録した、ＣＲＣを有する対象は、フルオロピリミジン［例えば、５－ＦＵ又はカペシタビン］、オキサリプラチン及びイリノテカン（禁忌でない限り）を含有する少なくとも２つのレジメンを受けたが、転移状況では以前の全身治療を４回以下受けており、且つ欠陥のあるＤＮＡミスマッチ修復を有してはならない。ＫＲＡＳ変異（例えば、エキソン２、コドン１２又は１３）を有する対象は認めた。

【0180】

用量拡大相に登録した、膵腺癌を有する対象は、転移状況において、２回を超えない１回の以前の全身療法を受けていなければならなかった。拡大相のＣＲＣ及び膵腺癌を有する最初の２０人の対象は、染色が弱いか、中程度であるか若しくは強いか；又はそのような染色の組合せの腫瘍細胞の少なくとも１０％にＩＨＣによる陽性ＣＤ７３発現がなければならない。

【0181】

全ての対象は、ＲＥＣＩＳＴガイドラインを用いて測定可能である少なくとも１つの病変、０又は１の東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）スコア及び適切な臓器機能を有することが必要とされた。適切な臓器機能を以下のように定義した。絶対好中球数≧１，５００／ｍｍ^３；血小板数≧７５，０００／ｍｍ^３；プロトロンビン時間－国際標準比及び部分トロンボプラスチン時間≦１．５×ＵＬＮ；ヘモグロビン≧９．０ｇ／ｄＬ；クレアチニンクリアランス又は２４時間尿ＣｒＣｌ＞５０ｍＬ／分（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式によって求めた）；総ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ（ジルベール病がドキュメント化されたか又は疑われる対象の場合を除く）（これらの対象について、ビリルビンは、≦３×ＵＬＮでなければならない）；アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）及びアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）≦２．５×標準の上限（ＵＬＮ）（ＡＳＴ／ＡＬＴは、肝転移の存在下で最大５×ＵＬＮであり得るが、同時発生的な高ビリルビンと関連し得ない）；カリウム、ナトリウム、マグネシウム及びカルシウム（血清アルブミンについて補正した）≦悪性度１又は標準の施設範囲内；並びにアルブミン≧３．０ｇ／ｄＬ。

【0182】

処置以前にＴＮＦＲＳＦアゴニストが投与された、治療前にＣＲＣ又は膵腺癌を有する対象のためのＣＴＬＡ－４、ＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－１アンタゴニストを含有するレジメンを受けた、ＡＥの管理のための副腎皮質ステロイド以外の追加の免疫抑制の使用を必要とした、再チャレンジされた場合にＡＥの再発を経験し、且つ１日あたり＞１０ｍｇプレドニゾン又は均等物の維持用量を現在必要とした、オレクルマブの第１の用量の１４日以内のオレクルマブの第１の用量の前に、２８日以内の従来の又は調査中のあらゆる抗癌療法を受けたか、或いは癌処置のための同時的なあらゆる化学療法、免疫療法又は生物学的療法若しくはホルモン療法を受けた場合、対象を研究への参加から除外した。

【0183】

２．用量漸増相
研究の用量漸増相は、２本のアームからなった：（ｉ）オレクルマブ単剤療法の用量レベルの上昇、及び（ｉｉ）デュルバルマブの単回用量レベルと組み合わせたオレクルマブの用量レベルの上昇（両方とも進行ＣＲＣ又は膵腺癌を有する対象において投与された）。

【0184】

オレクルマブ単剤療法用量漸増アームでは、３～６人の対象の連続コホートがそれぞれ全ての用量漸増コホートが完了する前に最大耐用量（ＭＴＤ）に達しない限り、ＩＶ注入Ｑ２Ｗを介してオレクルマブの４つの用量レベル（５、１０、２０又は４０ｍｇ／ｋｇ）の１つを受けた（図８）。オレクルマブ／デュルバルマブ併用療法用量漸増アームでは、３～６人の対象の連続コホートがそれぞれ全ての用量漸増コホートが完了する前にＭＴＤに達しない限り、ＩＶ注入Ｑ２Ｗを介してオレクルマブの４つの用量レベル（５、１０、２０又は４０ｍｇ／ｋｇ）の１つ及び１０ｍｇ／ｋｇデュルバルマブの単回用量レベルを受けた（図８）。単剤療法又は併用療法アームにおける５ｍｇ／ｋｇ用量レベルにおいてオレクルマブのＭＴＤを超えた場合、２ｍｇ／ｋｇオレクルマブのより低い用量レベルをそのアーム内で探究した。

【0185】

オレクルマブ用量選択は、マウス及びサルについて先に記載した非臨床的安全性データに基づく非臨床的データ及び臨床的安全マージンに基づいた。５ｍｇ／ｋｇオレクルマブの薬理的に駆動される開始用量レベルは、第１の投与間隔におけるＣＤ７３の飽和（それぞれピーク及びトラフ）が９８％～９１％であると予想された。５ｍｇ／ｋｇの開始用量レベルにおいて、カニクイザル毒性研究は、１９倍（ヒト均等用量［ＨＥＤ］ベース）、７３倍（Ｃｍａｘベース）及び７０倍（ＡＵＣベース）の安全マージンを示した。ＣＤ７３標的のより高く且つより持続した抑制を達成する一方、適切な安全マージンを維持するように、この研究における用量漸増スキームを設計した。４０ｍｇ／ｋｇの最も高い用量において、カニクイザル毒性研究は、２倍（ＨＥＤベース）、８倍（Ｃｍａｘベース）及び８倍（ＡＵＣベース）の安全マージンを提供した。

【0186】

デュルバルマブについての用量レベル及び処置スケジュール（１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ）は、進行固形腫瘍を有する対象におけるデュルバルマブの安全性、忍容性及びＰＫを評価するために、フェーズ１／２研究において確立された安全用量に基づいた。

【0187】

提唱される最初のオレクルマブ及びデュルバルマブの組合せ用量レベルｌは、オレクルマブの用量レベル（５ｍｇ／ｋｇ ＩＶ Ｑ２Ｗ）を伴って許容可能な安全プロファイルを有することが示されているデュルバルマブの用量レベル（１０ｍｇ／ｋｇ ＩＶ Ｑ２Ｗ）を利用した。これは、投与の間隔の全体を通して、ＣＤ７３の最大阻害をもたらすと予想されなかった。４０ｍｇ／ｋｇオレクルマブ及び１０ｍｇ／ｋｇデュルバルマブの提唱される最大組合せ用量の前にＭＴＤを超えた場合、３ｍｇ／ｋｇデュルバルマブを利用して、組合せ投与を更に探究した。

【0188】

用量漸増相を３＋３設計で実行した。最少３人の対象を各用量レベルコホートに登録した。治験薬の第１の用量の投与を、各用量レベルコホートにおいて処置した第１の対象と第２の対象との間で最小２４時間だけ互い違いにした。用量制限毒性（ＤＬＴ）がＤＬＴ評価期間中に最初の３人の対象で観察されず、且つ全ての入手可能な安全データを研究特有の用量漸増の委員会によってレビューした場合、用量漸増を次のより高い用量コホートに継続した。用量レベルコホート内の３人の対象の１人がＤＬＴを経験した場合、この用量レベルコホートを合計６人の対象に拡大した。用量レベルコホート内の６人の対象の１人以下がＤＬＴを経験した場合、用量漸増を次のより高い用量レベルコホートに継続した。６人の対象を、ＭＴＤを超えなかった最も高い用量レベルコホートに登録した。

【0189】

オレクルマブ／デュルバルマブ組合せアームでは、あらゆるオレクルマブ用量レベルにおいてＭＴＤを超えた場合、３ｍｇ／ｋｇデュルバルマブＱ２Ｗを伴うオレクルマブの追加のコホートを探究した。３～６人の対象の第１のコホートは、ＭＴＤを超える同じ用量レベル及び処置スケジュールにおいてオレクルマブを、今回は３ｍｇ／ｋｇデュルバルマブと共にＩＶ注入Ｑ２Ｗを介して受けた。ＭＴＤを超えずにこれを提供した場合、これは、最も高い単剤療法オレクルマブプロトコル定義用量でなく、３～６人の対象の追加の各連続コホートを、上述のオレクルマブ用量レベルに従い、３ｍｇ／ｋｇデュルバルマブＱ２Ｗと組み合わせたＱ２Ｗ又はＱ４Ｗ処置スケジュール後に登録した。組合せ用量漸増の完了時、１０ｍｇ／ｋｇデュルバルマブＱ２ＷによりＭＴＤを超えた場合、Ｑ２Ｗ又はＱ４Ｗ処置スケジュールでＭＴＤを超えない最も高い用量レベルでのオレクルマブの代わりの処置スケジュールを２０ｍｇ／ｋｇデュルバルマブＱ４Ｗと組み合わせて探究した。

【0190】

３．結果
オレクルマブ４０ｍｇ／ｋｇ＋デュルバルマブ１０ｍｇ／ｋｇ用量拡大相にある４２人の有効性評価が可能な対象のうち、全客観的奏効率（ＯＲＲ；確認及び未確認）は、７．１％（９５％信頼区間［ＣＩ］：１．５％：１９．５％）であった。ＭＳＳ－ＣＲＣコホート（ｎ＝２１）及び膵腺癌コホート（ｎ＝２０）におけるＯＲＲ（確認及び未確認）は、それぞれ４．８％（９５％ＣＩ：０．１％、２３．８％）及び１０．０％（９５％ＣＩ：１．２％、３１．７％）であった。用量拡大相における全疾患管理率（ＤＣＲ；８週）は、１６．７％（９５％ＣＩ；７．０％、３１．４％）であった。ＭＳＳ－ＣＲＣコホート及び膵腺癌コホートにおけるＤＣＲは、それぞれ１４．３％（９５％ＣＩ：３．０％、３６．３％）及び２０．０％（９５％ＣＩ：５．７％、４３．７％）であった。

【0191】

以下のＰＫデータは、単剤療法（ｎ＝４０）として又は１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ（ｎ＝５７）のデュルバルマブと組み合わせて投与したオレクルマブ５～４０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗによる処置後の合計９７人の対象に基づく。オレクルマブは、単剤療法コホート及び併用療法コホートの両方において、オレクルマブ５ｍｇ／ｋｇの最も低い用量で非線形ＰＫを示すように見え、且つオレクルマブ１０ｍｇ／ｋｇ以上の用量で線形ＰＫを示した。オレクルマブを単独で又はデュルバルマブと組み合わせて投与した場合、血清曝露は、類似した。ＰＫ曝露（トラフ血漿濃度［Ｃｔｒｏｕｇｈ］）は、オレクルマブ５から１０ｍｇ／ｋｇまで比例性を超えて且つオレクルマブ１０から４０ｍｇ／ｋｇまでおよそ用量比例的に増大した。オレクルマブの蓄積を繰返し投与後に観察した。平均蓄積比は、Ｃ_ｍａｘについて１．１５から１．４６に及び、Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}について１．６８から１０．７に及んだ。

【0192】

可溶性の遊離ＣＤ７３の完全な抑制が単剤療法としての又は併用療法でのオレクルマブの投与後に観察された。血清可溶性の遊離ＣＤ７３のレベルは、オレクルマブの第１の用量の後、常に大部分の対象において検出限界（０．２５ｎｇ／ｍＬ）未満であった（図９）。

【0193】

オレクルマブは、末梢Ｔ細胞において、全ての用量にわり、平均蛍光強度（ＭＦＩ）（図１０Ａ）並びにＣＤ７３＋ ＣＤ４及びＣＤ８細胞パーセント（図１０Ｂ）によって測定されたように、ＣＤ７３表面発現を低減させ、総ＣＤ４及びＣＤ８細胞の付随する低減はなかった（図１０Ｃ）。

【0194】

用量漸増中のオレクルマブによる処置により、処置開始の２０日後の４０ｍｇ／ｋｇ用量でのＩＨＣによるＣＤ７３染色腫瘍細胞の低減が導かれた（図１１Ａ及び図１１Ｂ）。オレクルマブ単独による処置は、ベースラインの＞５％ ２＋／３＋ＣＤ７３を発現した５／９人の患者において腫瘍ＣＤ７３発現を低減させた一方、全５サンプルにおいてＣＤ８＋ＴＩＬを増大させた（図１１Ｃ）。また、オレクルマブは、腫瘍微環境においてＣＤ７３酵素活性を阻害した（図１２）。

【0195】

線形ＰＫがオレクルマブの≧１０ｍｇ／ｋｇ投与において見られた。この結果に基づいて、４０μｇ／ｍＬを超える血清濃度は、＞９９％ ＣＤ７３を飽和させると予想され、及び投与期間中の推定有効半減期は、約１３日であると判定された（図１３）。ＡＤＡは、検出されなかった。また、オレクルマブは、ＰＤ作用の証拠を実証した（図１４）。４０ｍｇ／ｋｇのオレクルマブでのＣＤ７３の低減は、ベースラインの＞５％ ２＋／３＋ＣＤ７３の患者におけるＣＤ８＋Ｔ細胞の増大と関連した。安全性分析、薬物動態（ＰＫ）、薬力学（ＰＤ）及び予備有効性に基づいて、オレクルマブ４０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗの推奨されたフェーズ２用量を選択した。

【0196】

実施例４：デュルバルマブとのオレクルマブ組合せ；用量拡大相
１．対象
デュルバルマブと組み合わせて投与されるオレクルマブの用量拡大研究を成人対象において行って、選択した進行固形腫瘍を有する成人対象において安全性、忍容性、ＰＫ、免疫原性、薬力学及び予備的抗腫瘍活性を評価した。コンボ用量拡大についての研究フロー図を図１５に示す。以下の略語及びレジェンドを用いて、研究フロー図を説明する；ＭＡＤ＝最大投与用量；ＭＴＤ＝最大耐用量；ＥＧＦＲｍ＝上皮成長因子受容体ミュータント；ＮＳＣＬＣ＝非小細胞肺癌。

【0197】

用量拡大相に登録した、ＮＳＣＬＣを有する対象は、ＥＧＦＲ ＴＫＩ感受性と関連することが知られているＥＧＦＲ変異（Ｇ７１９Ｘ、エキソン１９欠失、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８６１Ｑが挙げられる）を有していなければならず、且つ転移状況において少なくとも１つの、４つ以下の以前の治療（調査中の治療が挙げられる）を受けていなければならず、認可されたＥＧＦＲ ＴＫＩを受けていなければならず、その後、臨床的に又は放射線学的に進めたか又は忍容性がなかった。

【0198】

処置前にＴＮＦＲＳＦアゴニストが投与された、調査中のあらゆる免疫療法への以前の曝露又はＥＧＦＲ ＴＫＩの受取りがあった、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－Ｌ１を含有するレジメンによる以前の治療を受けた、ＡＥの管理のための副腎皮質ステロイド以外の追加の免疫抑制の使用を必要とした、再チャレンジされた場合にＡＥの再発を経験し、且つ１日あたり＞１０ｍｇプレドニゾン又は均等物の維持用量を現在必要とした、オレクルマブの第１の用量の１４日以内のオレクルマブの第１の用量の前に、２８日以内の従来の又は調査中のあらゆる抗癌療法を受けたか、或いは癌処置のための同時的なあらゆる化学療法、免疫療法又は生物学的療法若しくはホルモン療法を受けた場合、対象を研究への参加から除外した。

【0199】

ＭＴＤ又はＭＡＤが用量漸増相の併用療法アームにおいて確立すると、オレクルマブ／デュルバルマブ併用療法の用量拡大を開始した。併用療法用量拡大相は、以下の３つの腫瘍特異的コホートを含んだ：ａ）以前に処置されたＭＳＳ－ＣＲＣを有する最大１００人の対象、ｂ）以前に処置された膵腺癌を有する最大１００人の対象、及びｃ）以前に処置されたＥＧＦＲｍ ＮＳＣＬＣを有する最大４０人の対象。

【0200】

用量レベル及び処置スケジュールの選択は、用量レベル及び処置スケジュールの関数としてのＰＫ、安全性及び比較薬力学的作用の考慮に基づいたが、用量レベルは、適用可能なＭＴＤ又はＭＡＤを超えないという制限がある。

【0201】

ＭＳＳ－ＣＲＣ用量拡大コホート、膵腺癌用量拡大コホート及びＥＧＦＲｍ ＮＳＣＬＣ用量拡大コホート毎に最初の２０人の対象を登録して、少なくとも１６週間追跡した場合、中間分析を実行した。ＭＳＳ－ＣＲＣコホート及び膵腺癌コホート毎に４０人の対象を登録して、少なくとも１６週間追跡した後に２回目の中間分析を実行した。

【0202】

全ての対象を抗腫瘍活性について定期的に評価した。抗腫瘍活性の評価は、客観的奏効（ＯＲ）、疾患管理（ＤＣ）、奏効の期間（ＤｏＲ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び全生存（ＯＳ）を用いて行った。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１ガイドラインを腫瘍奏効の評価に用いた。全ての対象を研究の終了まで生存率について追跡する。

【0203】

３．結果
オレクルマブ４０ｍｇ／ｋｇ＋デュルバルマブ１０ｍｇ／ｋｇ用量拡大相にある４２人の有効性評価が可能な対象のうち、全客観的奏効率（ＯＲＲ；確認及び未確認）は、７．１％（９５％信頼区間［ＣＩ］：１．５％：１９．５％）であった。ＭＳＳ－ＣＲＣコホート（ｎ＝４１）及び膵腺癌コホート（ｎ＝４１）における確認されたＯＲＲは、それぞれ２．４％（９５％ＣＩ：０．１％、２３．８％）並びに７．３％（未確認）及び４．９％（確認）（９５％ＣＩ：１．２％、３１．７％）であった。図１６及び図１７を参照されたい。用量拡大相における全疾患管理率（ＤＣＲ；８週）は、１６．７％（９５％ＣＩ；７．０％，３１．４％）であった。ＭＳＳ－ＣＲＣコホート及び膵腺癌コホートにおけるＤＣＲは、それぞれ１４．３％（９５％ＣＩ：３．０％、３６．３％）及び２０．０％（９５％ＣＩ：５．７％、４３．７％）であった。

【0204】

ＥＧＦＲｍ ＮＳＣＬＣ（ｎ＝２０）における確認されたＯＲＲは、デュルバルマブを単剤療法（ＡＴＬＡＮＴＩＣ治験；Ｃｌｉｎｉｃｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ Ｎｏ．ＮＣＴ０２０８７４２３を参照されたい）として投与した場合の９．８％と比較して、全ての患者について２０％であった（図１８）。

【0205】

実施例５：転移性膵管腺癌を有する対象における、化学療法と組み合わせた、デュルバルマブのあり又はなしによるオレクルマブ処置
研究は、転移性膵管腺癌（ＰＤＡＣ）を有する対象に投与される化学療法と組み合わせた、デュルバルマブのあり又はなしによるオレクルマブの安全性、予備的抗腫瘍活性、免疫原性及びＰＫを評価するための、フェーズ１ｂ／２、多施設、非盲検、用量漸増及び用量拡大研究である。以前に転移性ＰＤＡＣ（１Ｌ転移性ＰＤＡＣ）を処置していない対象をコホートＡに登録した。ゲムシタビンベースの化学療法で以前に処置した転移性ＰＤＡＣ（５－ＦＵ、カペシタビン又はオキサリプラチンへの曝露なし；２Ｌ転移性ＰＤＡＣ）を有する対象をコホートＢに登録した。研究は、２つのパート、用量漸増（パート１）及び用量拡大（パート２）からなる。

【0206】

最大約２０４人の対象：パート１（用量漸増）において最大２４人の対象及びパート２（用量拡大）において最大１８０人の対象を研究に登録した。両方のコホートにおける全ての対象は、疾患進行（進行［ＰＤ］の状況での処置基準が満たされなかった）、耐えられない毒性、対象の同意の撤回又は別の中断基準に直面するまで処置した。

【0207】

有害事象（ＡＥ）、重篤な有害事象（ＳＡＥ）、ＤＬＴ並びにラボパラメータ、バイタルサイン及び心電図の結果の、ベースラインからの変化の存在によって安全性を評価した。抗腫瘍活性の評価についてのエンドポイントは、客観的奏効（ＯＲ）、疾患管理（ＤＣ）、奏効の期間（ＤｏＲ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び全生存（ＯＳ）を含んだ。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１を腫瘍奏効の評価に用いた。薬物動態学的パラメータは、以下に限定されないが、最大観察濃度（Ｃ_ｍａｘ）、Ｃ_ｍａｘに達する時間（ｔ_ｍａｘ）、ＡＵＣ、クリアランス、分布の見かけの容量（Ｖ_ｄ）及び終末相半減期（ｔ_１／２）を含んだ。また、抗薬物抗体（ＡＤＡ）の発生並びにその安全性、薬力学、ＰＫ及び抗腫瘍活性に及ぼす潜在的作用を評価した。

【0208】

１．対象
この研究における対象は、組織学的に又は細胞学的に確認された膵腺癌を有する≧１８歳の成人対象を含んだ。以前に転移性ＰＤＡＣ（１Ｌ転移性ＰＤＡＣ）を処置していない対象をコホートＡに登録した。以前にゲムシタビンベースの化学療法で処置した転移性ＰＤＡＣ（５－ＦＵ、カペシタビン又はオキサリプラチン［治療と考える場合］への曝露なし）；２Ｌ転移性ＰＤＡＣ）を有する対象をコホートＢに登録した。

【0209】

全ての対象は、ＲＥＣＩＳＴガイドラインを用いて測定可能である少なくとも１つの病変、０又は１の東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）スコア及び適切な臓器機能を有することが必要とされた。適切な臓器機能を以下のように定義した。絶対好中球数≧１，５００μ／Ｌ；血小板数≧１００，０００μ／Ｌ；ヘモグロビン≧９．０ｇ／ｄＬ；クレアチニンクリアランス＞４０ｍＬ／ｍｉｎ；総ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ（ジルベール病がドキュメント化されたか又は疑われる対象の場合を除く）（これらの対象について、ビリルビンは、≦３×ＵＬＮでなければならない）；アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）及びアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）≦２．５×標準の上限（ＵＬＮ）（ＡＳＴ／ＡＬＴは、肝転移の存在下で最大５×ＵＬＮであり得る）；並びにアルブミン≧３．０ｇ／ｄＬ。

【0210】

研究処置又は免疫介在性のあらゆる治療による以前の処置の予定の第１の用量の前の２１日以内の従来の若しくは調査中のあらゆる抗癌治療又は１４日以内の対症的放射線療法を施した場合、対象を研究への参加から除外した。

【0211】

２．用量漸増相
パート１中、オレクルマブの用量漸増を、デュルバルマブ及び化学療法（１Ｌ転移性ＰＤＡＣを有する対象［コホートＡ］のためのゲムシタビン＋ｎａｂ－パクリタキセル；２Ｌ転移性ＰＤＡＣを有する対象［コホートＢ］のためのロイコボリン、５－フルオロウラシル及びオキサリプラチン（ｍＦＯＬＦＯＸ）の修飾レジメン）と組み合わせて実行して、レジメン毎の最大耐用量（ＭＴＤ）又は最も高いプロトコル定義用量を判定した（図１９を参照されたい）。最大２４人の対象をパート１（用量漸増）に登録した：１Ｌ転移性ＰＤＡＣを有する９～１２人の対象をコホートＡに登録し、且つ２Ｌ転移性ＰＤＡＣを有する９～１２人の対象をコホートＢに登録して、オレクルマブの用量レベルを増大させて処置した。

【0212】

用量漸増を用量レベル１（１５００ｍｇ ＩＶ Ｑ２Ｗ×４、その後、Ｑ４Ｗ）において、少なくとも３人の対象（及び最大６人の対象）の登録で始めた。対象をＤＬＴについて監視した。ＤＬＴが３～６人の評価可能な対象のコホートにおいて観察されなければ、全ての入手可能な安全データのレビュー後、次のより高い用量コホートへの用量漸増を許可した。用量レベルコホート内の３人以上の評価可能な対象の１人の対象がＤＬＴを経験し場合、この用量レベルコホートを合計６人の対象に拡大した。用量レベルコホート内の６人の対象の１人以下がＤＬＴを経験した場合、用量漸増を次のより高い用量レベルコホートに継続した。用量レベルコホート内の≧２人の対象がＤＬＴを経験した場合、ＭＴＤを超えており、更なる対象をこの用量レベルコホートに登録しなかった。これが起こった場合、先の用量レベルコホートをＭＴＤについて評価し、既に拡大していなかった場合、合計６人の対象を先の用量レベルにおいて処置した。６人の対象の≦１人が先の用量レベルにおいてＤＬＴを経験した場合、この用量のレベルは、ＭＴＤであった。開始用量レベルにおいてＭＴＤを超えた場合、より低い用量レベルのオレクルマブ７５０ｍｇ（用量レベル１）を評価することができた。

【0213】

図２０に示すように且つ以下で概説するように、用量漸増相中、患者は、以下の処置を受けた。
コホートＡ：
・４回の用量について、３用量レベル（７５０ｍｇ、１５００ｍｇ又は３０００ｍｇ）ＩＶ Ｑ２Ｗの１つでの、その後、４週（Ｑ４Ｗ）毎のオレクルマブ、及び
・デュルバルマブ１５００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗ、及び
・１、８及び１５日目のゲムシタビン１０００ｍｇ／ｍ２ ＩＶ及びｎａｂ－パクリタキセル１２５ｍｇ／ｍ２ ＩＶ、その後、Ｑ４Ｗスケジュールでの繰返し。

【0214】

コホートＢ：
・４回の用量について、３用量レベル（７５０ｍｇ、１５００ｍｇ又は３０００ｍｇ）ＩＶ Ｑ２Ｗの１つでの、その後、Ｑ４Ｗでのオレクルマブ、及び
・デュルバルマブ１５００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗ、及び
・１及び１５日目のｍＦＯＬＦＯＸ、その後、Ｑ４Ｗスケジュールでの繰返し：オキサリプラチン８５ｍｇ／ｍ^２ＩＶ；ロイコボリン４００ｍｇ／ｍ^２ＩＶ；５－ＦＵ ４００ｍｇ／ｍ^２ ＩＶボーラスに続く５－ＦＵ ２４００ｍｇ／ｍ^２を４６～４８時間にわたる連続ＩＶ注入によって投与。

【0215】

【表1】

【0216】

３．用量拡大相
コホートのための推奨されるフェーズ２用量（ＲＰ２Ｄ）を識別した場合、図２１に概説するように、パート２用量拡大への登録を進めた。パート２（用量拡大）中、パート１でレジメン毎に識別したオレクルマブのＲＰ２Ｄを化学療法と組み合わせて、デュルバルマブあり又はなしで評価した。最大１８０人の対象をパート２に登録した。１つの処置アームあたり３０人の対象であった。患者を免疫組織化学（ＩＨＣ）によるＣＤ７３の腫瘍発現に従って階層化して、処置アームにランダム化した。コホートＡ（１Ｌ転移性ＰＤＡＣ）の対象を３つの処置アームの１つに１：１：１にランダム化した：ゲムシタビン及びｎａｂ－パクリタキセル（アームＡ１）；オレクルマブ＋ゲムシタビン及びｎａｂ－パクリタキセル（アームＡ２）；又はオレクルマブ＋デュルバルマブ＋ゲムシタビン及びｎａｂ－パクリタキセル（アームＡ３）。コホートＢ（２Ｌ転移性ＰＤＡＣ）の対象を３つの処置アームの１つに１：１：１にランダム化する：ｍＦＯＬＦＯＸ（アームＢ１）；オレクルマブ＋ｍＦＯＬＦＯＸ（アームＢ２）；又はオレクルマブ＋デュルバルマブ＋ｍＦＯＬＦＯＸ（アームＢ３）。処置アーム間でクロスオーバーはなかった。

【0217】

パート１（用量漸増）中のオレクルマブについての用量レベルを判定した。図２２及び図２３に示すように且つ以下で概説するように、コホートＡ及びＢの対象を、以下の処置を受けるようにランダム化した。
コホートＡ
・アームＡ１
ｏ１、８及び１５日目のゲムシタビン１０００ｍｇ／ｍ^２ＩＶ及びｎａｂ－パクリタキセル１２５ｍｇ／ｍ^２ＩＶ、その後、Ｑ４Ｗスケジュールでの繰返し
・アームＡ２
ｏ４回の用量についてオレクルマブＩＶ Ｑ２Ｗ、その後、Ｑ４Ｗ、及び
ｏ１、８及び１５日目のゲムシタビン１０００ｍｇ／ｍ^２ＩＶ及びｎａｂ－パクリタキセル１２５ｍｇ／ｍ^２ＩＶ、その後、Ｑ４Ｗスケジュールでの繰返し
・アームＡ３
ｏ４回の用量についてオレクルマブＩＶ Ｑ２Ｗ、その後、Ｑ４Ｗ、及び
ｏデュルバルマブ１５００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗ、及び
ｏ１、８及び１５日目のゲムシタビン１０００ｍｇ／ｍ^２ＩＶ及びｎａｂ－パクリタキセル１２５ｍｇ／ｍ^２ＩＶ、その後、Ｑ４Ｗスケジュールでの繰返し。

【0218】

コホートＢ
・アームＢ１
ｏ１及び１５日目のｍＦＯＬＦＯＸ、その後、Ｑ４Ｗスケジュールでの繰返し：オキサリプラチン８５ｍｇ／ｍ^２ＩＶ；ロイコボリン４００ｍｇ／ｍ^２ＩＶ；５－ＦＵ ４００ｍｇ／ｍ^２ＩＶボーラスに続く５－ＦＵ ２４００ｍｇ／ｍ^２を４６～４８時間にわたる連続ＩＶ注入によって投与した
・アームＢ２
ｏ４回の用量についてオレクルマブＩＶ Ｑ２Ｗ、その後、Ｑ４Ｗ、及び
ｏ１及び１５日目のｍＦＯＬＦＯＸ、その後、Ｑ４Ｗスケジュールでの繰返し：オキサリプラチン８５ｍｇ／ｍ^２ＩＶ；ロイコボリン４００ｍｇ／ｍ^２ＩＶ；５－ＦＵ ４００ｍｇ／ｍ^２ＩＶボーラスに続く５－ＦＵ ２４００ｍｇ／ｍ^２を４６～４８時間にわたる連続ＩＶ注入によって投与
・アームＢ３
ｏ４回の用量についてオレクルマブＩＶ Ｑ２Ｗ、その後、Ｑ４Ｗ、及び
ｏデュルバルマブ１５００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗ、及び
ｏ１及び１５日目のｍＦＯＬＦＯＸ、その後、Ｑ４Ｗスケジュールでの繰返し：オキサリプラチン８５ｍｇ／ｍ^２ＩＶ；ロイコボリン４００ｍｇ／ｍ^２ＩＶ；５－ＦＵ ４００ｍｇ／ｍ^２ＩＶボーラスに続く５－ＦＵ ２４００ｍｇ／ｍ^２を４６～４８時間にわたる連続ＩＶ注入によって投与。

【0219】

実施例６：第一選択病期ＩＶ非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する対象における、化学療法のあり又はなしによるオレクルマブ及びデュルバルマブ処置
フェーズ１ｂ非盲検、多施設研究を実行して、第一選択病期ＩＶ非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する対象における、化学療法のあり又はなしによるオレクルマブ及びデュルバルマブの有効性（抗腫瘍活性）及び安全性を評価した。高ＰＤ－Ｌ１（すなわちＰＤ－Ｌ１ ＴＣ≧５０％）及び低ＰＤ－Ｌ１（すなわちＰＤ－Ｌ１ ＴＣ≦５０％）を有する対象を処置した。

【0220】

１．対象
この研究における対象は、組織学的に又は細胞学的にドキュメント化された病期ＩＶのＮＳＣＬＣが、根治的な外科手術又は放射線に対して修正可能でない、活性化表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）変異及び未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）融合を欠く腫瘍を有する≧１８歳の成人対象を含む。対象は、病期ＩＶのＮＳＣＬＣについて、以前の化学療法も他のあらゆる全身療法も受けていない。全ての対象は、世界保健機構（ＷＨＯ）／東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータスが登録及び処置割当て時に０又は１であることが必要とされる。対象は、治療抗癌ワクチンが挙げられ、それを除外する免疫介在性の治療への以前の曝露を受けていない。

【0221】

対象は、病期ＩＶのＮＳＣＬＣのための以前のあらゆる化学療法又は他のあらゆる全身療法を受けていた場合；癌処置のための同時的なあらゆる化学療法、生物学的療法又はホルモン療法を受けている場合；又は（ｉ）鼻腔内、吸入若しくは局所ステロイド又は局所ステロイド注射；（ｉｉ）１０ｍｇ／日のプレドニゾン又はその均等物を超えないような生理学的用量での全身性副腎皮質ステロイド；及び（ｉｉｉ）過敏症反応のためのプレメディケーションとしてのステロイド以外の、この研究の第１の投与前の２８日以内にあらゆる免疫抑制薬物を受けたか又は受けている場合、研究への参加から除外した。また、対象は、放射線療法を受けていた場合、（ｉ）ＩＶ期疾患への進行日の少なくとも１２ヵ月前に投与された根治的放射線、（ｉｉ）第１の研究処置用量の少なくとも４週前に、病徴の安定性若しくは欠如についての関連基準がある、脳への緩和放射線、又は（ｉｉｉ）第１の研究処置用量の少なくとも２週前に、痛みを伴う骨病変（骨髄の３０％未満のみを占めていなければならない）に対する緩和放射線でない限り除外される。

【0222】

２．処置
少なくとも３０人の患者を、表２に示すように且つ図２４Ａ～図２４Ｄに示すように各処置アームに登録した。高ＰＤ－Ｌ１（すなわち腫瘍細胞の≧５０％でのＰＤ－Ｌ１発現）の患者をコホートＡに登録し、且つ低ＰＤ－Ｌ１（すなわち腫瘍細胞の＜５０％でのＰＤ－Ｌ１発現）の患者をコホートＢに登録した。

【0223】

【表2】

【0224】

化学療法は、以下から選択される：（ａ）ｎａｂ－パクリタキセル＋カルボプラチン（扁平上皮患者及び非扁平上皮患者）；（ｂ）ゲムシタビン＋シスプラチン（扁平上皮患者のみ）；（ｃ）ゲムシタビン＋カルボプラチン（扁平上皮患者のみ）；（ｄ）ペメトレキセド＋カルボプラチン（非扁平上皮患者のみ）、及び（ｅ）ペメトレキセド＋シスプラチン（非扁平上皮患者のみ）。カルボプラチン／シスプラチン＋ペメトレキセドを受け、且つカルボプラチン／シスプラチン＋ペメトレキセドの４サイクル後に進んでいる非扁平上皮患者は、禁忌でない限り、ペメトレキセド維持療法を受ける。アームＢ１について、ペメトレキセド維持療法は、３週（ｑ３ｗ）毎又は４週（ｑ４ｗ）毎に行われ得る。ペメトレキセド維持療法は、アームＢ３についてｑ４ｗで行われ得る。

【0225】

オレクルマブ、デュルバルマブ及び化学療法を表３のスケジュール通りに施した。

【0226】

【表3】

【0227】

アームＡ３及び／又はＢ３の初回用量レベルが耐えられる場合、表４に示すように、新しい処置アームは、より高い用量のオレクルマブで始めた。

【0228】

【表4】

【0229】

臨床的進展又は放射線学的進展が起こるまで処置を継続する。化学療法を含むアームにおいて、化学療法を、４サイクルについて又は進行（ＰＤ）が観察されるまで、より早く起こるものが何れであっても（すなわちＰＤが計画療法の完了前に起こらない限り、４サイクル）施した。

【0230】

３．結果
有害事象、身体検査、検査所見及びバイタルサインを全てのアームから評価して、化学療法あり又はなしのオレクルマブ及びデュルバルマブが安全であることが実証される。

【0231】

８人の患者にコホートＡ３においてデュルバルマブ及びオレクルマブを投薬し、且つ６人の患者にデュルバルマブ＋化学療法＋オレクルマブアームについてのコホートＢ３ ｓａｆｅｔｙ ｒｕｎ－ｉｎにおいてこれらを投薬した。安全性を評価して、用量は、十分に耐容性であった。Ｓｔｕｄｙ Ｌｅｖｅｌ Ｓａｆｅｔｙ Ｒｅｖｉｅｗ会議は、ＤＬＴが報告されなかったため、コホートＢ３を１５００ｍｇのオレクルマブから３０００ｍｇ用量に漸増することに同意した。

【0232】

全奏効率（ＯＲＲ）、無増悪生存期間及び客観的奏効の日付を全てのアームにおいて評価して、オレクルマブ及びデュルバルマブの組合せが高ＰＤ－Ｌ１患者における第一選択の病期ＩＶ非症細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の処置に有効であることと、オレクルマブ、デュルバルマブ及び化学療法の組合せが低ＰＤ－Ｌ１患者における第一選択の病期ＩＶの処置に有効であることとを実証した。

【0233】

実施例７：局所進行性切除不能病期ＩＩＩ非小細胞肺癌を有する対象におけるオレクルマブ及びデュルバルマブ処置
フェーズ２非盲検、多施設研究を実行して、局所進行性切除不能病期ＩＩＩ非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する対象において、オレクルマブ及びデュルバルマブの有効性（抗腫瘍活性）及び安全性を評価した。

【0234】

１．対象
この研究における対象は、局所進行性切除不能病期ＩＩＩ ＮＳＣＬＣを有する、根治的同時的化学放射線療法（ｃＣＲＴ）後に進まなかった少なくとも１８歳の成人対象（少なくとも３５ｋｇの体重）を含んだ。根治的放射線療法は、１画分あたり１．８Ｇｙ又は生物学的に均等な用量での≧６０Ｇｙの総用量を指す。同時的化学療法は、プラチナベースのダブレットを指す。最終化学療法施与は、放射線の最終施与前又はそれと同時に終了しなければならない。

【0235】

全ての対象は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ． １．１によって測定することができる少なくとも１つの以前に照射された腫瘍病変、少なくとも１２週の平均余命及び０又は１の東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスを有することが必要とされた。

【0236】

対象は、小細胞及び非小細胞混合肺癌組織構造を有していた場合、研究への参加から除外した。また、対象は、（ｉ）鼻腔内、吸入若しくは局所ステロイド又は局所ステロイド注射；（ｉｉ）１０ｍｇ／日のプレドニゾン又はその均等物を超えないような生理学的用量での全身性副腎皮質ステロイド；及び（ｉｉｉ）過敏症反応のためのプレメディケーションとしてのステロイド以外の、研究薬物の第１の用量前の１４日以内の免疫抑制薬物の使用について研究から除外した。また、対象は、ＮＳＣＬＣの処置のための抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１又は抗細胞障害性Ｔリンパ球関連抗原－４（ＣＴＬＡ－４）抗体に対する以前のあらゆる曝露について除外した。

【0237】

２．処置
患者は、ｃＣＲＴの細菌のセッションから４２日以内に研究処置を開始した。１つの処置アームあたり最大６０人の対象をデュルバルマブ対照及び実験アームに対して等しい比率でランダム化した。対照アームの患者は、１２ヵ月間、４週毎に（Ｑ４Ｗ）１５００ｍｇのデュルバルマブを静脈内に受けた。図２５Ａを参照されたい。実験アームの患者は、（ｉ）１５００ｍｇのデュルバルマブを１２ヵ月間、４週毎に（Ｑ４Ｗ）静脈内に、プラス（ｉｉ）３０００ｍｇのオレクルマブを２ヵ月間、２週毎に（Ｑ２Ｗ）静脈内に、その後、１０ヵ月間、Ｑ４Ｗ（サイクル３、１日目に開始）で受けた。図２５Ｂを参照されたい。

【0238】

対象は、疾患進行、容認できない毒性又は処置の終了について別の理由（例えば、対象の決意又は不遵守）が存在しない限り、最大１２ヵ月間処置した。

【0239】

３．結果
有害事象、検査所見、心電図結果及びバイタルサインを評価して、オレクルマブ及びデュルバルマブの組合せが安全であることが実証される。ＲＥＣＩＳＴ ｖ．１．１による客観的奏効（ＯＲ）、奏効の期間（ＤｏＲ）、疾患管理（ＤＣ）、１２ヵ月での無増悪生存期間（ＰＦＳ）、ＲＥＣＩＳＴ ｖ．１．１によるＰＦＳ及び全生存（ＯＳ）を評価して、オレクルマブ及びデュルバルマブの組合せがデュルバルマブ単独よりも病期ＩＩＩ ＮＳＣＬＣの処置に有効であることが実証される。

【0240】

実施例８：除去可能早期非小細胞肺癌を有する対象におけるオレクルマブ及びデュルバルマブ処置
フェーズ２非盲検、多施設研究を実行して、除去可能早期非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する対象において、オレクルマブ及びデュルバルマブの有効性（抗腫瘍活性）及び安全性を評価した。

【0241】

１．対象
この研究における対象は、（ａ）病期Ｉ（＞２ｃｍ）～ＩＩＩＡ（Ｎ２疾患を有する対象について、１シングル節点ステーションが≦３ｃｍである対象のみ適格であった）ＮＳＣＬＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ病期分類の８^ｔｈ版に従う）であり；及び（ｂ）外科的切除を完了するのに適用可能であると考えられる、細胞学的に且つ／又は組織学的にドキュメント化されたＮＳＣＬＣを有する、少なくとも１８歳の成人対象（少なくとも３５ｋｇの体重）を含んだ。対象は、この症状についての他のいかなる療法（化学療法、生物学的療法又は放射線療法）も受けていなかった。全ての対象は、０又は１の東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスを有した。

【0242】

対象は、小細胞及び非小細胞混合肺癌組織構造を有していた場合、研究への参加から除外した。また、対象を、登録前の９０日以内の別の介入臨床的研究への参加の結果として研究から除外した。また、対象は、（ｉ）鼻腔内、吸入若しくは局所ステロイド又は局所ステロイド注射；（ｉｉ）１２ｍｇ／日のプレドニゾン又はその均等物を超えないような生理学的用量での全身性副腎皮質ステロイド；及び（ｉｉｉ）過敏症反応のためのプレメディケーションとしてのステロイド以外の、研究薬物の第１の用量前の１４日以内の免疫抑制薬物の使用について研究から除外した。

【0243】

１つの処置アームあたり最大４０人の対象を登録した。

【0244】

２．処置
研究継続期間にわたる処置を図２６Ａに示す。対象を、最大２８日間、デュルバルマブ単剤療法又はデュルバルマブ及びオレクルマブの組合せで処置した。処置は、疾患進行、容認できない毒性又は別の理由（例えば、対象の決意又は不遵守）がある場合に中断した。デュルバルマブ単剤療法を受けた対象は、１５００ｍｇのデュルバルマブをＱ４Ｗ（１週目、１日目）に静脈内に受けた（図２６Ｂ）。併用療法を受けた対象は、１５００ｍｇのデュルバルマブをＱ４Ｗ（１週目、１日目）に静脈内に、プラス３０００ｍｇのオレクルマブをＱ２Ｗ（１週目、１日目及び３週目、１日目）に静脈内に受けた（図２６Ｃ）。

【0245】

２８日処置期間後、外科的切除を続けた。外科的切除は、処置期間の１４日以内であった。外科的切除後、対象を１０５日目まで追跡した。対象が１０５日目の前にアジュバント化学療法又は放射線療法を受けた場合、対象を研究から離して、研究来院の終了をアジュバント療法の開始前に予定した。

【0246】

３．結果
病理学的変化（例えば、主要な病理学的奏効（ＭＰＲ））を評価して、オレクルマブ及びデュルバルマブの組合せが、早期ＮＳＣＬＣ癌患者の切除された腫瘍標本内での病理学的奏効に至ることが実証される。また、ＭＰＲ、病理学的完全奏効（ｐＣＲ）並びにＲＥＣＩＳＴ ｖ １．１による最良完全奏効（ＢＯＲ）及びＯＲＲを評価して、オレクルマブ及びデュルバルマブの組合せが、除去可能早期ＮＳＣＬＣにおいて抗腫瘍活性を有することが実証される。有害事象、検査所見及びバイタルサインを評価して、オレクルマブ及びデュルバルマブの組合せが安全であることが実証される。

【0247】

実施例９：転移性マイクロサテライト安定結腸直腸癌を有する対象における、化学療法及びベバシズマブ処置と組み合わせたオレクルマブ及びデュルバルマブ
フェーズ１ｂ／２の非盲検、多施設研究を実行して、転移性マイクロサテライト安定結腸直腸癌（ＭＳＳ－ＣＲＣ）を有する対象における第一選択（１Ｌ）療法としての、化学療法及びベバシズマブと組み合わせたオレクルマブ及びデュルバルマブの有効性（抗腫瘍活性）及び安全性を評価した。研究は、２パートを含んだ。パート１は、フェーズ１ｂ安全性研究であり、パート２は、有効性及び安全性のフェーズ２研究であった。

【0248】

１．対象
この研究における対象は、転移性ＭＳＳ－ＣＲＣを有する、再発／転移状況において以前の全身処置を受けなかった、少なくとも１８歳の成人対象（少なくとも３５ｋｇの体重）を含んだ（以前のアジュバント化学療法又は放射化学療法で処置した対象は、進展が、アジュバントレジメンを完了した６ヵ月以内にない限り、受け入れた）。全ての対象は、進行型ＣＲＣ又は転移性ＣＲＣの組織学的ドキュメンテーション並びにスクリーニング中にドキュメント化した変異試験及び疾患評価から確認した腫瘍位置があった。対象は、試験によるドキュメントとして、欠陥のあるＤＮＡミスマッチ修復（ＭＳＩ）を有してはならなかった。対象は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１によって測定可能な少なくとも１つの病変を有した（以前に照射された病変は、病変が明確に定義され、ＲＥＣＩＳＴによって測定可能であり、最近の療法中又は後に明らかに進行していた場合、標的病変と考えることができる）。全ての対象は、０又は１の東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスを有した。

【0249】

対象を、癌処置のための同時的なあらゆる化学療法、治験薬、生物学的療法又はホルモン療法の結果として研究から除外した（非癌関連症状のためのホルモン療法（例えば、ホルモン補充療法）の同時的使用は、許容可能であった）。また、対象を、骨髄の３０％超への又は研究処置の予定に組んだ第１の線量よりも前の４週以内の広い放射線場による放射線療法処置について研究から除外した。また、対象を、免疫介在性のあらゆる治療又は抗血管新生を以前に受けたことについて除外した。また、対象を、研究薬の第１の用量前の１４日以内の免疫抑制薬物の使用について、（ｉ）鼻腔内、吸入若しくは局所ステロイド又は局所ステロイド注射、及び（ｉｉ）過敏症反応のためのプレメディケーションとしてのステロイド以外、研究から除外した。

【0250】

最少６人の対象をパート１に登録し、且つ１つの処置アームあたり最大５０人の対象をパート２に登録した。

【0251】

２．処置
最大２８日のスクリーニング期間後、対象を研究アームに割り当てる（パート１）か又はランダム化した（パート２）。両方の研究パートにおいて、疾患進行又はあらゆる中断基準（例えば、同意の撤回、容認できない毒性、不遵守、確認された進行その他）に直面するまで処置を施した。

【0252】

パート１は、用量漸増を含まなかった。３人の対象の最初の群をパート１アームに登録して、安全性について評価した。パート１での判定は、単純なベータ二項ベイズモデルを使用する、修正した毒性可能性インターバル－２（ｍＴＰＩ－２）アルゴリズム（Ｇｕｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｎｔｅｍｐ Ｃｌｉｎ Ｔｒｉａｌｓ ５８：２３－３３（２０１７））から応用した規則に基づいた。判定規則が最初の３の対象について「ステイ」である場合、２～４人の対象の追加の群を同じ用量レベルにおいて登録し；判定規則が「段階的に縮小」である場合、３人の対象の追加の群を低用量のオレクルマブに登録した一方、ＦＯＬＦＯＸ＋ベバシズマブ＋デュルバルマブの標準用量を維持した。判定規則が「完了」である場合、現在の用量を研究のパート２に選択した。

【0253】

パート２において、ランダム化を最初に全アームの全体にわたって均一に分配して（１：１：１）、原発腫瘍の位置（右側対左側）に基づいて階層化した。５０人の対象を対照アームにランダム化した後、対照アームに対象を登録し続けたが、異なるアームへの割当て比率を調整することができた。

【0254】

処置群を表５に示し、処置スケジュールを図２７に示す。

【0255】

【表5】

【0256】

フォリン酸（ロイコボリン）＋５－フルオロウラシル＋オキサリプラチン（ＦＯＬＦＯＸ）＋ベバシズマブを、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ（ＮＣＣＮ）及びＥｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（ＥＳＭＯ）のガイドラインによるプロトコルに概説されるようにして投与した。特に、４００ｍｇ／ｍ^２のフォリン酸を２週毎に（Ｑ２Ｗ）（１４日サイクル毎の１日目）静脈内投与し；８５ｍｇ／ｍ^２のオキサリプラチンを静脈内注入Ｑ２Ｗ（１４日サイクル毎の１日目）によって投与し；且つ２４００ｍｇ／ｍ^２の５－フルオロウラシルを４６～４８時間にわたるＱ２Ｗ（１４日目サイクル毎の１～２日目）の連続静脈内注入によって投与した。５－フルオロウラシルをボーラスなしの注入としてのみ投与した。また、５ｍｇ／ｋｇのベバシズマブを静脈内注入Ｑ２Ｗ（１４日サイクル毎の１日目）によって投与した。

【0257】

アームＳ１及びＥ１では、１５００ｍｇのデュルバルマブを４週毎に（Ｑ４Ｗ）静脈内投与して、３０００ｍｇのオレクルマブを４回の用量について２週毎に（Ｑ２Ｗ）、その後、Ｑ４Ｗ（サイクル５、１日目に開始）に静脈内投与した。

【0258】

３．結果
ＲＥＣＩＳＴ ｖ．１．１による客観的奏効を評価して、ＦＯＬＦＯＸ＋ベバシズマブとのオレクルマブ及びデュルバルマブの組合せが１Ｌ ＭＳＳ－ＣＲＣを有する対象においてベバシズマブとのＦＯＬＦＯＸよりも優れた抗腫瘍活性を有することが実証される。また、最良完全奏効（ＢＯＲ）、奏効の期間（ＤｏＲ）、疾患管理（ＤＣ）、１２ヵ月の無増悪生存（ＰＦＳ－１２）及びＲＥＣＩＳＴ ｖ １．１によって評価した無増悪生存（ＰＦＳ）並びに全生存（ＯＳ）を評価して、ＦＯＬＦＯＸ＋ベバシズマブとのオレクルマブ及びデュルバルマブの組合せが１Ｌ ＭＳＳ－ＣＲＣを有する対象においてベバシズマブとのＦＯＬＦＯＸよりも優れた抗腫瘍活性を有することが実証される。有害事象、用量制限毒性（ＤＬＴ）、検査所見及びバイタルサインを評価して、ＦＯＬＦＯＸ＋ベバシズマブとのオレクルマブ及びデュルバルマブの組合せが安全であることが実証される。

【0259】

実施例１０：高リスク転移性マイクロサテライト安定結腸直腸癌を有する対象における、アジュバント化学療法処置と組み合わせたオレクルマブ及びデュルバルマブ
フェーズ２非盲検、多施設研究を実行して、高リスク転移性マイクロサテライト安定結腸直腸癌（ＭＳＳ－ＣＲＣ）を有する対象において、アジュバント化学療法と組み合わせたオレクルマブ及びデュルバルマブの有効性（抗腫瘍活性）及び安全性を評価した。

【0260】

１．対象
この研究における対象は、病期ＩＩ又はＩＩＩ ＭＳＳ－ＣＲＣについての根治的外科的切除を経験しており、術後８週以内の６ヵ月のｍＦＯＬＦＯＸ６アジュバント療法について適格であり、且つ術後の循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）が陽性であると確認された、少なくとも１８歳の成人対象（少なくとも３５ｋｇの体重）を含んだ。全ての対象は、病期ＩＩ高リスク：以下の特徴の何れか１つを有する、あらゆるＴ４病変又はＴ３病変であることが必要とされた：高悪性度（３）、腸閉塞及び腸穿孔による臨床的提示、血管浸潤、リンパ浸潤及び傍神経浸潤の組織学的徴候（調査した≦１２個のリンパ節）。対象は、結腸直腸癌（ＣＲＣ）の処置のための以前の全身化学療法、免疫治療又は放射線療法を受けていてはならず、且つ欠陥のあるＤＮＡミスマッチ修復（ＭＳＩ）を有してはならない。対象は、切除縁陰性（Ｒ０；＞１ｍｍクリアランスと定義される）外科的切除を有した。全ての対象は、０又は１の東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスを有した。

【0261】

転移性疾患（「一括で」切除される腹水症又は腹膜癌腫症における腫瘍細胞の存在を含む）の証拠がある場合、対象を研究から除外した。また、対象を、癌処置のための同時的な化学療法、治験薬、生物学的療法又はホルモン療法について除外した。また、対象を、研究薬の第１の用量前の１４日以内の免疫抑制薬物の使用について、（ｉ）鼻腔内、吸入若しくは局所ステロイド又は局所ステロイド注射、及び（ｉｉ）過敏症反応のためのプレメディケーションとしてのステロイド以外、研究から除外した。

【0262】

２．処置
対象を研究アームの１つにランダム化した。１つの処置アームあたり約４０人の対象を登録した。ランダム化を原発腫瘍のＡｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒの病期（病期ＩＩ対病期ＩＩＩ）によって戦略化した。研究アーム及び処置を表６に要約し、投与レジメンを図２８に示す。

【0263】

【表6】

【0264】

全アームにおいて、ｍＦＯＬＦＯＸ６を、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ及びＥｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙのガイドラインによるプロトコルに概説されるようにして２週毎に（Ｑ２Ｗ）投与した。特に、オキサリプラチンを８５ｍｇ／ｍ^２の用量において、２．０ｍ^２の最大体表面積（ＢＳＡ）に制限した静脈内（ＩＶ）注入（１４日サイクル毎の１日目）によって投与した。フォリン酸（ロイコボリン）を４００ｍｇ／ｍ^２の用量においてＩＶ注入（１４日サイクル毎の１日目）によって投与した。フルオロウラシル（５－ＦＵ）を１日目のＩＶボーラスによる４００ｍｇ／ｍ^２、その後、２日間１，２００ｍｇ／ｍ^２／日（４６～４８時間にわたって合計２，４００ｍｇ／ｍ ｍｇ／ｍ^２）のＩＶ注入（１４日サイクル毎の１～２日目）の用量において投与した。デュルバルマブを４週毎に（Ｑ４Ｗ）１５００ｍｇの用量においてＩＶ投与し、且つオレクルマブを４回の用量について３０００ｍｇの用量においてＩＶ Ｑ２Ｗに、その後、Ｑ４Ｗ（サイクル５から開始）に投与した。

【0265】

対象を、最大６ヵ月間又は再発、容認できない毒性、同意の撤回その他まで処置した。対象は、ランダム化から最大５年間追跡することができた。

【0266】

３．結果
６ヵ月での循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）のクリアランスを評価して、ｍＦＯＬＦＯＸ６とのオレクルマブ及びデュルバルマブの組合せが、高リスク病期ＩＩ又は病期ＩＩＩ ＭＳＳ－ＣＲＣを有する対象において、ｍＦＯＬＦＯＸ６よりも優れた抗腫瘍活性を有することが実証される。ＣｔＤＮＡクリアランスをベースラインのｃｔＤＮＡ陽性からｃｔＤＮＡ陰性ポストランダム化へのｃｔＤＮＡステータス変化と定義し、且つ群間の比較を、病期によって階層化したコクラン・マンテル・ヘンツェル検定を用いて０．２の有意水準（両側）において実行する。また、無病生存率（ＤＦＳ）、１２ヵ月のＤＦＳ（ＤＦＳ－１２）及び全生存（ＯＳ）を比較して、ｍＦＯＬＦＯＸ６とのオレクルマブ及びデュルバルマブの組合せが、高リスク病期ＩＩ又は病期ＩＩＩ ＭＳＳ－ＣＲＣを有する対象において、ＦＯＬＦＯＸよりも優れた抗腫瘍活性を有することが実証される。

【0267】

有害事象、検査所見及びバイタルサインを評価して、ｍＦＯＬＦＯＸ６とのオレクルマブ及びデュルバルマブの組合せが安全であることが実証される。

【0268】

実施例１１：結腸直腸及び線維肉腫モデルにおける、化学療法と組み合わせた抗ＣＤ７３及び抗ＰＤ－Ｌ１
アッセイをマウス結腸直腸及び線維肉腫モデルにおいて実行して、化学療法と組み合わせた抗ＣＤ７３及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体の有効性を実証した。

【0269】

１．材料及び方法
動物
インビボ研究を、８週齢のＢＡＬＢ／ｃＡｎＮＣｔｒマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ ＵＫ）又はＣ５７ＢＬ／６を用いて実行した。動物を、食物及び水に自由にアクセスできるＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ飼育器内に収容して、訓練を受けた従事者が毎日世話をした。マウスをＨｏｍｅ Ｏｆｆｉｃｅ Ａｎｉｍａｌｓ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ Ａｃｔ，１９８６，ＵＫに従って取り扱った。

【0270】

インビボ有効性アッセイ
動物にマウス同系腫瘍株、０．５ｅ６ ＣＴ２６（結腸直腸マウス）又は０．５ｅ６ ＭＣＡ２０５（５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌ）（線維肉腫マウス）を、マウス株に応じて皮下移植した。腫瘍進行を、１週につき３回、ノギス測定によって監視した。動物を、３日目に開始して抗ＣＤ７３マウスＩｇＧ１（自社、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、１０ｍｇ／ｋｇ、週に２回、４回用量；１０（ＯＨＰ及び５ＦＵと組み合わせた場合）又は４（ドセタキセルと組み合わせた場合）日目に開始して抗ＰＤ－Ｌ１マウスＩｇＧ１ Ｄ２６５Ａ（自社、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、１０ｍｇ／ｋｇ、週に２回、最大合計６回用量（具体的な実験に関する情報について、図のレジェンドを参照されたい）；９日目（一部の実験において、１０日目）に５－フルオロウラシル（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ Ｋａｂｉ）及びオキサリプラチン（Ａｃｃｏｒｄ）、単回用量、５０ｍｇ／ｋｇ及び６ｍｇ／ｋｇ；４日目に開始してドセタキセル（Ｓａｎｏｆｉ）、１０ｍｇ／ｋｇ、週に１回、２回用量でそれぞれ（単剤療法として又は様々な組合せで）処置した。２つの抗体、プラス５ＦＵ及びＯＨＰを腹膜内に投与した一方、ドセタキセルを静脈内投与した。腫瘍寸法が直径１５ｍｍに達すると、動物を人道的に犠牲にした。

【0271】

インビボ薬力学的アッセイ
動物に０．５ｅ６ ＣＴ２６マウス結腸直腸癌腫細胞を皮下移植した。腫瘍進行を、１週につき３回、ノギス測定によって監視した。動物を、３日目に開始して抗ＣＤ７３マウスＩｇＧ１（自社、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、１０ｍｇ／ｋｇ、週に２回、４回用量；１０日目に開始して抗ＰＤ－Ｌ１マウスＩｇＧ１ Ｄ２６５Ａ（自社、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、１０ｍｇ／ｋｇ、週に２回、２回用量；１０日目に５－フルオロウラシル（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ Ｋａｂｉ）及びオキサリプラチン（Ａｃｃｏｒｄ）、単回用量、５０ｍｇ／ｋｇ及び６ｍｇ／ｋｇでそれぞれ（単剤療法として又は様々な組合せで）処置した。薬剤は、全て腹膜内投与した。動物を移植後１５日目に人道的に犠牲にして、腫瘍を下流側分析に用いた。

【0272】

組織プロセシング及びフローサイトメトリ
腫瘍を、１ｍｇ／ｍｌコラゲナーゼＩＶ、２０ユニット／ｍＬ ＤＮａｓｅ Ｉ及び２０ユニット／ｍＬヒアルロニダーゼＩ（全てＳｉｇｍａ由来）の酵素カクテルを用いて消化した。続いて、単一の細胞懸濁液を、生／死識別色素（以下の表７を参照されたい）で染色して、Ｆｃブロック（抗マウスＣＤ１６／ＣＤ３２ ｅＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ ｃａｔ＃１４－０１６１－８６）で処理した。その後、細胞を表面マーカー（試薬リストについて表及び下記を参照されたい）について染色して、固定して、ｅＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ Ｆｏｘｐ３／転写因子染色キット（００－５５２３－００）を用いて透過化処理した。次に、細胞を細胞内マーカー（以下の表７を参照されたい）について染色した。サンプルをＢＤ Ｓｙｍｐｈｏｎｙフローサイトメーターで得て、ＦｌｏｗＪｏソフトウェアバージョン１０を用いて分析した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｚｍソフトウェアを用いてデータをプロット化した。

【0273】

【表7】

【0274】

２．結果
ＣＴ２６（結腸直腸）モデルにおける抗ＣＤ７３＋抗ＰＤ－Ｌ１＋５ＦＵ＋ＯＨＰ
ＣＴ２６モデルにおいて５ＦＵ及びＯＨＰと組み合わせた抗ＣＤ７３抗体及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体の有効性を分析するために、動物に０．５ｅ６ ＣＴ２６を皮下（ｓ．ｃ．）移植して、動物を抗マウス抗体で週に２回（抗ＣＤ７３を移植後３日目に開始、４回の用量及び１０日目に抗ＰＤ－Ｌ１、６回の用量）腹膜内（ｉ．ｐ．）処置した。５フルオロウラシル（５ＦＵ）及びオキサリプラチン（ＯＨＰ）を９日目にｉ．ｐ．投与した。腫瘍直径が１５ｍｍに近づくと、動物を人道的に犠牲にした。腫瘍症状等の幸福の問題のために初期に犠牲にした動物は、分析から除外した。生存率算出のために、腫瘍直径が１５ｍｍとなる前に腫瘍症状のために犠牲にした動物は、腫瘍容積が５００ｍｍ^３を超える場合、分析中のままにした。結果を図２９Ａ～図２９Ｉに示す。

【0275】

ＣＴ２６モデルにおける活性の更なる分析において、動物に０．５ｅ６ ＣＴ２６をｓ．ｃ．移植して、動物を抗マウス抗体で週に２回ｉ．ｐ．処理した（抗ＣＤ７３を移植後３日目に開始、４回の用量及び１０日目に抗ＰＤ－Ｌ１、２回の用量）。５ＦＵ及びＯＨＰを９日目にｉ．ｐ．投与した。図３０は、エクスビボ再刺激（細胞内染色）なしでフローサイトメトリによって分析した腫瘍消化物全体（移植後１５日目に収集したサンプル）由来のデータを示す。

【0276】

ＣＴ２６（結腸直腸）モデルにおける抗ＣＤ７３＋抗ＰＤ－Ｌ１＋ドセタキセル
ＣＴ２６モデルにおいてドセタキセルと組み合わせた抗ＣＤ７３抗体及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体の有効性を分析するために、動物に０．５ｅ６ ＣＴ２６をｓ．ｃ．移植して、動物を抗マウス抗体で週に２回（抗ＣＤ７３を移植後３日目に開始、４回の用量及び４日目に抗ＰＤ－Ｌ１、４回の用量）ｉ．ｐ．処理した。ドセタキセルを週に１回ｉ．ｖ．投与した（４日目に開始、２回の用量）。腫瘍直径が１５ｍｍに近づくと、動物を人道的に犠牲にした。腫瘍症状等の幸福の問題のために初期に犠牲にした動物は、分析から除外した。生存率算出のために、腫瘍直径が１５ｍｍとなる前に腫瘍症状のために犠牲にした動物は、腫瘍容積が５００ｍｍ^３を超える場合、分析中のままにした。結果を図３１Ａ～図３１Ｉに示す。

【0277】

ＭＣＡ２０５（線維肉腫）モデルにおける抗ＣＤ７３＋抗ＰＤ－Ｌ１＋５ＦＵ＋ＯＨＰ
ＭＣＡ２０５モデルにおいて有効性を分析するために、動物に０．５ｅ６ ＭＣＡ２０５（５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌ）をｓ．ｃ．移植して、動物を抗マウス抗体で週に２回ｉ．ｐ．処理した（抗ＣＤ７３を移植後３日目に開始、４回の用量及び１０日目に抗ＰＤ－Ｌ１、５回の用量）。５ＦＵ及びＯＨＰを９日目にｉ．ｐ．投与した。結果を図３２Ａ～図３２Ｈに示す。

【0278】

３．結論
ＣＴ２６腫瘍を移植したマウスにおいて、抗ＰＤ－Ｌ１＋抗ＣＤ７３＋５ＦＵ＋ＯＨＰの組合せは、抗ＰＤ－Ｌ１＋５ＦＵ＋ＯＨＰ組合せ群における１２頭中最大２頭（約１７％）と比較して、１２頭中６頭（５０％）の完全奏効に終わった。また、抗ＰＤ－Ｌ１＋抗ＣＤ７３＋ドセタキセルの組合せは、抗ＰＤ－Ｌ１＋ドセタキセル組合せ群における１２頭中最大３頭（２５％）と比較して、１２頭中７頭（５８％）の完全奏効に終わった。

【0279】

ＩＦＮγ＋ＣＤ８＋、ＣＤ４＋及びＮＫｐ４６＋リンパ球のパーセンテージは、抗ＣＤ７３、抗ＰＤ－Ｌ１、５ＦＵ及びＯＨＰの組合せで処置した動物由来のサンプルにおける腫瘍微環境（ＴＭＥ）内で増大した。

【0280】

ＭＣＡ２０５腫瘍を移植したマウスにおいて、抗ＰＤ－Ｌ１＋抗ＣＤ７３＋５ＦＵ＋ＯＨＰの組合せは、抗ＰＤ－Ｌ１＋５ＦＵ＋ＯＨＰ組合せ群における１３頭中４頭（３０％）と比較して、１３頭中８頭（６１％）の完全奏効に終わる。

【0281】

これらのデータは、複数の癌型において、抗ＣＤ７３抗体が抗ＰＤ－Ｌ１プラス化学療法（例えば、５ＦＵ＋ＯＨＰ及びドセタキセルを含む）処置の有効性を増大させることを示す。

【0282】

本発明を種々の実施形態に関して説明してきたが、変形形態及び変更形態が当業者に想到されるであろうことが理解される。したがって、添付の特許請求の範囲は、特許請求される本発明の範囲内にあるような均等な変形物を全て包含することが意図される。また、本明細書中で使用されるセクションの見出しは、構成目的のものに過ぎず、記載される主題を限定するものと解釈されるべきではない。

【0283】

本明細書中に記載される各実施形態は、明らかに逆の記載がない限り、他のあらゆる実施形態と組み合わされ得る。特に、好ましいか又は有利であると示されるあらゆる特徴又は実施形態は、明らかに逆の記載がない限り、好ましいか又は有利であると示される他のあらゆる特徴又は実施形態と組み合わされ得る。

【0284】

本出願において引用される全ての参考文献は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。

【0285】

【表8】

【0286】

【表9】

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10-1】

【図10-2】

【図11-1】

【図11-2】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24-1】

【図24-2】

【図25】

【図26】

【図27】

【図28】

【図29-1】

【図29-2】

【図29-3】

【図30】

【図31-1】

【図31-2】

【図31-3】

【図32-1】

【図32-2】

【図32-3】

【図32-4】

【配列表】

2022527334000001.app

【国際調査報告】