特表 2022-527495 ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤による扁平上皮癌の治療方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-06-02

(54)【発明の名称】ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤による扁平上皮癌の治療方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4709 20060101AFI20220526BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20220526BHJP

   A61K 33/243 20190101ALI20220526BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20220526BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220526BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220526BHJP

【ＦＩ】

A61K31/4709

A61K39/395 T

A61K33/243

A61K31/519

A61P35/00

A61P43/00 105

A61P43/00 121

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021557922

(86)(22)【出願日】2020-03-27

(85)【翻訳文提出日】2021-10-22

(86)【国際出願番号】 US2020025149

(87)【国際公開番号】W WO2020205486

(87)【国際公開日】2020-10-08

(31)【優先権主張番号】62/826,771

(32)【優先日】2019-03-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/992,749

(32)【優先日】2020-03-20

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】516098524

【氏名又は名称】クラ オンコロジー， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】バローズ， フランシス

(72)【発明者】

【氏名】リウ， イ

【テーマコード（参考）】

4C085

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C085AA14

4C085BB11

4C085DD62

4C085EE01

4C085GG01

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC28

4C086CB09

4C086GA07

4C086GA16

4C086HA12

4C086HA24

4C086HA26

4C086HA28

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA05

4C086ZB26

4C086ZC20

4C086ZC41

4C086ZC75

(57)【要約】

本発明は、がん療法の分野に関する。具体的には、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＦＴＩ）で対象における扁平上皮癌を治療する方法が提供され、方法には、対象がＨ－Ｒａｓの発現レベルに基づいてＦＴＩ治療に応答する可能性があるかどうかを決定することが含まれる。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

対象における扁平上皮癌（ＳＣＣ）を治療する方法であって、治療有効量のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＦＴＩ）を、Ｈ－Ｒａｓを過剰発現するＳＣＣを有する前記対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項2】

前記対象が、参照レベルよりも少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、または少なくとも２０倍高い、Ｈ－Ｒａｓ発現を有する、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記参照レベルが、健常対象集団におけるＨ－Ｒａｓの発現レベルの中央値である、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

前記参照レベルが、ＳＣＣを有する対象集団におけるＨ－Ｒａｓの発現レベルの中央値である、請求項１または２に記載の方法。

【請求項5】

治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、前記対象におけるＳＣＣを治療する方法であって、前記対象が、参照比よりも高いＫ－Ｒａｓ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比を有する、前記方法。

【請求項6】

治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、前記対象におけるＳＣＣを治療する方法であって、前記対象が、参照比よりも高いＮ－Ｒａｓ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比を有する、前記方法。

【請求項7】

治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、前記対象におけるＳＣＣを治療する方法であって、前記対象が、参照比よりも高いＫ－ＲａｓとＮ－Ｒａｓとの組み合わせ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比を有する、前記方法。

【請求項8】

前記参照比が、健常対象集団における比の中央値である、請求項５～７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項9】

前記参照レベルが、ＳＣＣを有する対象集団における比の中央値である、請求項５～７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項10】

前記参照比が、１／１０、１／９、１／８、１／７、１／６、１／５、１／４、１／３、１／２、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である、請求項５～７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項11】

前記ＳＣＣが、Ｈ－Ｒａｓ変異を有する、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項12】

前記Ｈ－Ｒａｓ変異が、対応する変異型Ｈ－Ｒａｓタンパク質のＧ１２、Ｇ１３、Ｑ６１、Ｑ２２、Ｋ１１７、Ａ１４６、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される特定の位置でアミノ酸置換をコードするコドンにおける修飾であるか、またはそれを含む、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記ＳＣＣが、頭頸部ＳＣＣ（ＨＮＳＣＣ）、肺ＳＣＣ（ＬＳＣＣ）、甲状腺ＳＣＣ（ＴＳＣＣ）、食道ＳＣＣ（ＥＳＣＣ）、膀胱ＳＣＣ（ＢＳＣＣ）、または尿路上皮癌（ＵＣ）である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項14】

前記ＳＣＣが、ＨＮＳＣＣである、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

前記ＨＮＳＣＣが、気管のＨＮＳＣＣである、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

前記ＨＮＳＣＣが、上顎骨のＨＮＳＣＣである、請求項１４に記載の方法。

【請求項17】

前記ＨＮＳＣＣが、口腔のＨＮＳＣＣである、請求項１４に記載の方法。

【請求項18】

前記ＳＣＣが、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）陰性である、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項19】

前記ＳＣＣが、進行期にあるかまたは転移性である、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項20】

前記ＳＣＣが、再発性である、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項21】

前記ＳＣＣが、難治性である、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項22】

前記対象からの試料中のＨ－Ｒａｓ発現レベルを分析することを含む、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項23】

試料中のＫ－Ｒａｓ発現レベル、Ｎ－Ｒａｓ発現レベル、またはその両方を分析することをさらに含む、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

Ｈ－Ｒａｓ、Ｋ－Ｒａｓ、Ｎ－Ｒａｓ、またはこれらの任意の組み合わせのタンパク質レベルを測定することを含む、請求項２２または２３に記載の方法。

【請求項25】

前記タンパク質レベルが、免疫組織化学（ＩＨＣ）アプローチ、免疫ブロッティングアッセイ、フローサイトメトリー（ＦＡＣＳ）、またはＥＬＩＳＡを使用して決定される、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

Ｈ－Ｒａｓ、Ｋ－Ｒａｓ、Ｎ－Ｒａｓ、またはこれらの任意の組み合わせのｍＲＮＡレベルを測定することを含む、請求項２２または２３に記載の方法。

【請求項27】

前記ｍＲＮＡレベルが、ｑＰＣＲ、ＲＴ－ＰＣＲ、ＲＮＡ－ｓｅｑ、マイクロアレイ分析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技法、またはＦＩＳＨを使用して測定される、請求項２６に記載の方法。

【請求項28】

前記試料中のＨ－Ｒａｓの変異状態を決定することをさらに含む、請求項２２～２７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項29】

前記試料が、組織生検である、請求項２２～２８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項30】

前記試料が、腫瘍生検である、請求項２２～２８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項31】

前記試料が、単離された細胞である、請求項２２～２８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項32】

前記ＦＴＩが、チピファルニブ、ロナファルニブ、アルグラビン、ペリリルアルコール、Ｌ７７８１２３、Ｌ７３９７４９、ＦＴＩ－２７７、Ｌ７４４８３２、ＣＰ－６０９，７５４、Ｒ２０８１７６、ＡＺＤ３４０９、及びＢＭＳ－２１４６６２からなる群から選択される、請求項１～３１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項33】

前記ＦＴＩが、チピファルニブである、請求項３２に記載の方法。

【請求項34】

前記ＦＴＩが、ロナファルニブである、請求項３２に記載の方法。

【請求項35】

前記ＦＴＩが、ＢＭＳ－２１４６６２である、請求項３２に記載の方法。

【請求項36】

チピファルニブが、０．０５～５００ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される、請求項３３に記載の方法。

【請求項37】

チピファルニブが１日２回投与される、請求項３３に記載の方法。

【請求項38】

チピファルニブが１００～１２００ｍｇの用量で１日２回投与される、請求項３３に記載の方法。

【請求項39】

前記チピファルニブが、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇ、９００ｍｇまたは１２００ｍｇの用量で１日２回投与される、請求項３３に記載の方法。

【請求項40】

前記チピファルニブが、２８日間の治療サイクルの１～７日目及び１５～２１日目に投与される、請求項３３に記載の方法。

【請求項41】

前記チピファルニブが、２８日間の治療サイクルの１～２１日目に投与される、請求項３３に記載の方法。

【請求項42】

前記チピファルニブが、２８日間の治療サイクルの１～７日目に投与される、請求項３３に記載の方法。

【請求項43】

チピファルニブが少なくとも１サイクル投与される、請求項４０～４２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項44】

チピファルニブが少なくとも３サイクル、６サイクル、９サイクル、または１２サイクル投与される、請求項４３に記載の方法。

【請求項45】

チピファルニブが放射線照射の前、その最中、またはその後に投与される、請求項３３～４４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項46】

治療有効量の第２の活性剤を投与することをさらに含む、請求項１～４５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項47】

チピファルニブが、前記第２の活性剤の投与前、投与中、または投与後に投与される、請求項４６に記載の方法。

【請求項48】

前記第２の活性剤が、ＤＮＡ低メチル化剤、アルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、がん抗原に特異的に結合する治療用抗体、造血増殖因子、サイトカイン、抗生物質、ｃｏｘ－２阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ－α阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＭＴＯＲ１／２阻害剤、免疫調節剤、抗胸腺細胞グロブリン、免疫抑制剤、及びコルチコステロイドまたはこれらの薬理学的誘導体からなる群から選択される、請求項４６または４７に記載の方法。

【請求項49】

前記第２の活性剤が、ＥＧＦＲ阻害剤である、請求項４６または４７に記載の方法。

【請求項50】

前記ＥＧＦＲ阻害剤が、セツキシマブである、請求項４９に記載の方法。

【請求項51】

前記第２の活性剤が、アルキル化剤である、請求項４６または４７に記載の方法。

【請求項52】

前記アルキル化剤が、シスプラチンである、請求項５１に記載の方法。

【請求項53】

前記第２の活性剤が、ＣＤＫ阻害剤である、請求項４６または４７に記載の方法。

【請求項54】

前記ＣＤＫ阻害剤が、パルボシクリブである、請求項５３に記載の方法。

【請求項55】

前記第２の活性剤が、ＰＩ３Ｋ－α阻害剤である、請求項４６または４７に記載の方法。

【請求項56】

前記ＰＩ３Ｋ－α阻害剤が、ＢＹＬ７１９である、請求項４９に記載の方法。

【請求項57】

前記第２の活性剤が、ＡＫＴ阻害剤である、請求項４６または４７に記載の方法。

【請求項58】

前記ＡＫＴ阻害剤が、ＧＳＫ２１４１７９５である、請求項４９に記載の方法。

【請求項59】

前記第２の活性剤が、ＭＴＯＲ１／２阻害剤である、請求項４６または４７に記載の方法。

【請求項60】

前記ＭＴＯＲ１／２阻害剤が、ＩＮＫ－１２８である、請求項４９に記載の方法。

【請求項61】

前記第２の活性剤が、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤＬ１抗体、または抗ＣＴＬＡ－４抗体である、請求項４６または４７に記載の方法。

【請求項62】

サポーティブケア療法を施すことをさらに含む、請求項１～４５のいずれか１項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

相互参照
本出願は、２０２０年３月２０日に出願された米国仮特許出願第６２／９９２，７４９号からの優先権の利益を主張し、さらに、２０１９年３月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／８２６，７７１号からの優先権の利益を主張する。前述の関連出願のそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

本発明は、がん療法の分野に関する。具体的には、本明細書で提供されるのは、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤による扁平上皮癌の治療方法である。

【背景技術】

【0003】

治療応答率を向上させるための患者集団の層別化は、がん患者の臨床的管理においてますます重要となっている。ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＦＴＩ）は、扁平上皮癌（「ＳＣＣ」）などのがんの治療に有用な治療剤である。しかしながら、患者はＦＴＩ治療に対して様々に応答する。したがって、がんを有する対象のＦＴＩ治療に対する応答性を予測する方法、またはＦＴＩ治療のためのがん患者を選択する方法は、アンメットニーズに相当する。本明細書で提供される方法及び組成物は、これらのニーズを満たし、かつ関連する他の利点を提供する。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

本明細書で提供されるのは、治療有効量のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＦＴＩ）をＨ－Ｒａｓを過剰発現するＳＣＣを有する対象に投与することにより、対象におけるＳＣＣを治療する方法である。いくつかの実施形態では、対象は、参照レベルよりも少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、または少なくとも２０倍高い、Ｈ－Ｒａｓ発現を有する。いくつかの実施形態では、参照レベルは、健常対象集団におけるＨ－Ｒａｓの発現レベルの中央値である。いくつかの実施形態では、参照レベルは、ＳＣＣを有する対象集団におけるＨ－Ｒａｓの発現レベルの中央値である。

【0005】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、治療有効量のＦＴＩを対象に投与することにより対象におけるＳＣＣを治療する方法であり、対象は、参照比よりも高いＫ－Ｒａｓ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、治療有効量のＦＴＩを対象に投与することにより対象におけるＳＣＣを治療する方法であり、対象は、参照比よりも高いＮ－Ｒａｓ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、治療有効量のＦＴＩを対象に投与することにより対象におけるＳＣＣを治療する方法であり、対象は、参照比よりも高いＫ－ＲａｓとＮ－Ｒａｓとの組み合わせ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比を有する。いくつかの実施形態では、参照比は、１／１０、１／９、１／８、１／７、１／６、１／５、１／４、１／３、１／２、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。いくつかの実施形態では、参照比は、健常対象集団における比の中央値である。いくつかの実施形態では、参照比は、ＳＣＣを有する対象集団における比の中央値である。

【0006】

いくつかの実施形態では、ＳＣＣはまた、Ｈ－Ｒａｓ変異を有する。いくつかの実施形態では、Ｈ－Ｒａｓ変異は、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｑ６１、Ｑ２２、Ｋ１１７、Ａ１４６、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択されるコドンにおけるアミノ酸置換を含む。

【0007】

いくつかの実施形態では、変異ＨＲＡＳ遺伝子は、変異Ｈ－Ｒａｓタンパク質をコードし、ＨＲＡＳ遺伝子変異は、対応する変異Ｈ－Ｒａｓタンパク質のＧ１２、Ｇ１３、Ｑ６１、Ｑ２２、Ｋ１１７、Ａ１４６、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される特定の位置でアミノ酸置換をコードするコドンにおける修飾であるか、またはそれを含む。

【0008】

いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、頭頸部ＳＣＣ（ＨＮＳＣＣ）、肺ＳＣＣ（ＬＳＣＣ）、甲状腺ＳＣＣ（ＴＳＣＣ）、食道ＳＣＣ（ＥＳＣＣ）、膀胱ＳＣＣ（ＢＳＣＣ）、または尿路上皮癌（ＵＣ）である。

【0009】

いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、ＨＮＳＣＣである。ＨＮＳＣＣは、気管のＨＮＳＣＣであり得る。ＨＮＳＣＣは、上顎骨のＨＮＳＣＣであり得る。ＨＮＳＣＣは、口腔のＨＮＳＣＣであり得る。

【0010】

いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）陰性である。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、進行期にあるか、または転移性である。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、再発性である。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、難治性である。

【0011】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象からの試料中のＨ－Ｒａｓ発現レベルを分析することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、試料中のＫ－Ｒａｓ発現、Ｎ－Ｒａｓ発現、またはその両方を分析することをさらに含む。

【0012】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、Ｈ－Ｒａｓ、Ｋ－Ｒａｓ、Ｎ－Ｒａｓ、またはこれらの任意の組み合わせのタンパク質レベルを測定することを含む。タンパク質レベルは、免疫組織化学（ＩＨＣ）アプローチ、免疫ブロッティングアッセイ、フローサイトメトリー（ＦＡＣＳ）、またはＥＬＩＳＡを使用して決定され得る。

【0013】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、Ｈ－Ｒａｓ、Ｋ－Ｒａｓ、Ｎ－Ｒａｓ、またはこれらの任意の組み合わせのｍＲＮＡレベルを測定することを含む。ｍＲＮＡレベルは、ｑＰＣＲ、ＲＴ－ＰＣＲ、ＲＮＡ－ｓｅｑ、マイクロアレイ分析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技法、またはＦＩＳＨを使用して測定され得る。

【0014】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、試料中のＨ－Ｒａｓの変異状態を決定することを含む。

【0015】

いくつかの実施形態では、試料は、組織生検である。いくつかの実施形態では、試料は、腫瘍生検である。いくつかの実施形態では、試料は、単離された細胞である。

【0016】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法で使用されるＦＴＩは、チピファルニブ、ロナファルニブ、アルグラビン、ペリリルアルコール、Ｌ７７８１２３、Ｌ７３９７４９、ＦＴＩ－２７７、Ｌ７４４８３２、ＣＰ－６０９，７５４、Ｒ２０８１７６、ＡＺＤ３４０９、及びＢＭＳ－２１４６６２からなる群から選択される。

【0017】

いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、チピファルニブである。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、ロナファルニブである。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、ＢＭＳ－２１４６６２である。

【0018】

いくつかの実施形態では、チピファルニブは、０．０５～５００ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、チピファルニブは、１日２回投与される。

【0019】

いくつかの実施形態では、チピファルニブは、１００～１２００ｍｇの用量で１日２回投与される。いくつかの実施形態では、チピファルニブは、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇ、９００ｍｇまたは１２００ｍｇの用量で１日２回投与される。

【0020】

いくつかの実施形態では、チピファルニブは、２８日間の治療サイクルの１～７日目及び１５～２１日目に投与される。いくつかの実施形態では、チピファルニブは、２８日間の治療サイクルの１～２１日目に投与される。いくつかの実施形態では、チピファルニブは、２８日間の治療サイクルの１～７日目に投与される。

【0021】

いくつかの実施形態では、チピファルニブは少なくとも１サイクル投与される。いくつかの実施形態では、チピファルニブは少なくとも３サイクル、６サイクル、９サイクル、または１２サイクル投与される。

【0022】

いくつかの実施形態では、チピファルニブは、放射線照射の前、その最中、またはその後に投与される。

【0023】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、治療有効量の第２の活性剤を投与することをさらに含む。チピファルニブは、第２の活性剤の投与前、投与中、または投与後に投与され得る。いくつかの実施形態では、第２の活性剤と組み合わせて投与されるチピファルニブの量は、単剤療法治療で投与されるチピファルニブの量よりも少ない。

【0024】

いくつかの実施形態では、第２の活性剤は、ＤＮＡ低メチル化剤、アルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、がん抗原に特異的に結合する治療用抗体、造血増殖因子、サイトカイン、抗生物質、ｃｏｘ－２阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ－α阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＭＴＯＲ１／２阻害剤、免疫調節剤、抗胸腺細胞グロブリン、免疫抑制剤、及びコルチコステロイドまたはこれらの薬理学的誘導体からなる群から選択される。

【0025】

いくつかの実施形態では、第２の活性剤は、ＥＧＦＲ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、セツキシマブである。いくつかの実施形態では、第２の活性剤は、アルキル化剤である。いくつかの実施形態では、アルキル化剤は、シスプラチンである。いくつかの実施形態では、第２の活性剤は、ＣＤＫ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ阻害剤は、パルボシクリブである。いくつかの実施形態では、第２の活性剤は、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤＬ１抗体、または抗ＣＴＬＡ－４抗体である。いくつかの実施形態では、第２の活性剤は、ＰＩ３Ｋ－α阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ－α阻害剤は、ＢＹＬ７１９である。いくつかの実施形態では、第２の活性剤は、ＡＫＴ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＡＫＴ阻害剤は、ＧＳＫ２１４１７９５である。いくつかの実施形態では、第２の活性剤は、ＭＴＯＲ１／２阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＭＴＯＲ１／２阻害剤は、ＩＮＫ－１２８である。

【0026】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、サポーティブケア療法を施すことをさらに含む。

【図面の簡単な説明】

【0027】

【図1A】高Ｈ－Ｒａｓ発現レベルまたは高Ｈ－Ｒａｓ／Ｋ－Ｒａｓ＋Ｎ－Ｒａｓ（「Ｈ／Ｋ＋Ｎ」）比を有するＨＮＳＣＣ ＰＤＸモデルにおけるチピファルニブの有効性の増加。原発性ヒトＨＮＳＣＣ組織を接種し、チピファルニブまたはビヒクルのいずれかで治療したマウスの腫瘍増殖曲線を示す。様々なＨ－Ｒａｓ発現レベル及びＨ／Ｋ＋Ｎ比を有する４つのＨＮＳＣＣ ＰＤＸモデルを試験した。チピファルニブ治療は、ＨＮＳＣＣ ＰＤＸモデルＨＮ２５７６において腫瘍退縮をもたらした（Ｈ／Ｋ＋Ｎ＝４．６；Ｈ－Ｒａｓ＝３．０×中央値）。

【図1B】高Ｈ－Ｒａｓ発現レベルまたは高Ｈ－Ｒａｓ／Ｋ－Ｒａｓ＋Ｎ－Ｒａｓ（「Ｈ／Ｋ＋Ｎ」）比を有するＨＮＳＣＣ ＰＤＸモデルにおけるチピファルニブの有効性の増加。原発性ヒトＨＮＳＣＣ組織を接種し、チピファルニブまたはビヒクルのいずれかで治療したマウスの腫瘍増殖曲線を示す。様々なＨ－Ｒａｓ発現レベル及びＨ／Ｋ＋Ｎ比を有する４つのＨＮＳＣＣ ＰＤＸモデルを試験した。チピファルニブ治療は、ＨＮＳＣＣ ＰＤＸモデルＨＮ２５９４において腫瘍増殖を阻害した（Ｈ／Ｋ＋Ｎ＝３．６；Ｈ－Ｒａｓ＝２．８×中央値）。

【図1C】高Ｈ－Ｒａｓ発現レベルまたは高Ｈ－Ｒａｓ／Ｋ－Ｒａｓ＋Ｎ－Ｒａｓ（「Ｈ／Ｋ＋Ｎ」）比を有するＨＮＳＣＣ ＰＤＸモデルにおけるチピファルニブの有効性の増加。原発性ヒトＨＮＳＣＣ組織を接種し、チピファルニブまたはビヒクルのいずれかで治療したマウスの腫瘍増殖曲線を示す。様々なＨ－Ｒａｓ発現レベル及びＨ／Ｋ＋Ｎ比を有する４つのＨＮＳＣＣ ＰＤＸモデルを試験した。チピファルニブ治療は、ＨＮＳＣＣ ＰＤＸモデルＨＮ５１１１において腫瘍増殖の若干の阻害をもたらした（Ｈ／Ｋ＋Ｎ＝２．２；Ｈ－Ｒａｓ＝１．３×中央値）。

【図1D】高Ｈ－Ｒａｓ発現レベルまたは高Ｈ－Ｒａｓ／Ｋ－Ｒａｓ＋Ｎ－Ｒａｓ（「Ｈ／Ｋ＋Ｎ」）比を有するＨＮＳＣＣ ＰＤＸモデルにおけるチピファルニブの有効性の増加。原発性ヒトＨＮＳＣＣ組織を接種し、チピファルニブまたはビヒクルのいずれかで治療したマウスの腫瘍増殖曲線を示す。様々なＨ－Ｒａｓ発現レベル及びＨ／Ｋ＋Ｎ比を有する４つのＨＮＳＣＣ ＰＤＸモデルを試験した。チピファルニブ治療は、ＨＮＳＣＣ ＰＤＸモデルＨＮ５１２３において腫瘍増殖の若干の阻害をもたらした（Ｈ／Ｋ＋Ｎ＝２．１；Ｈ－Ｒａｓ＝１．６×中央値）。

【図2A】高Ｈ－Ｒａｓ／Ｋ－Ｒａｓ＋Ｎ－Ｒａｓ比を有する、乳癌ＰＤＸモデルにおいてではなくＥＳＣＣにおけるチピファルニブの有効性の増加。原発性ヒトＥＳＣＣ組織を接種し、チピファルニブまたはビヒクルのいずれかで治療したマウスの腫瘍増殖曲線を示す。チピファルニブ治療は、ＥＳＣＣ ＰＤＸモデルＥＳ０２０４において腫瘍退縮をもたらした（Ｈ／Ｋ＋Ｎ＝６．３）。

【図2B】高Ｈ－Ｒａｓ／Ｋ－Ｒａｓ＋Ｎ－Ｒａｓ比を有する、乳癌ＰＤＸモデルにおいてではなくＥＳＣＣにおけるチピファルニブの有効性の増加。原発性ヒトＥＳＣＣ組織を接種し、チピファルニブまたはビヒクルのいずれかで治療したマウスの腫瘍増殖曲線を示す。チピファルニブ治療は、ＥＳＣＣ ＰＤＸモデルＥＳ０１７２において腫瘍増殖を阻害した（Ｈ／Ｋ＋Ｎ＝６．３）。

【図2C】高Ｈ－Ｒａｓ／Ｋ－Ｒａｓ＋Ｎ－Ｒａｓ比を有する、乳癌ＰＤＸモデルにおいてではなくＥＳＣＣにおけるチピファルニブの有効性の増加。原発性ヒト乳癌組織を接種し、チピファルニブまたはビヒクルのいずれかで治療したマウスの腫瘍増殖曲線を示す。チピファルニブ治療は、乳癌ＰＤＸモデルＢＲ１２８２において腫瘍増殖を阻害しなかった（Ｈ／Ｋ＋Ｎ＝２２．６）。

【図2D】高Ｈ－Ｒａｓ／Ｋ－Ｒａｓ＋Ｎ－Ｒａｓ比を有する、乳癌ＰＤＸモデルにおいてではなくＥＳＣＣにおけるチピファルニブの有効性の増加。原発性ヒト乳癌組織を接種し、チピファルニブまたはビヒクルのいずれかで治療したマウスの腫瘍増殖曲線を示す。チピファルニブ治療は、乳癌ＰＤＸモデルＢＲ１４５８において腫瘍増殖の若干の阻害をもたらした（Ｈ／Ｋ＋Ｎ＝１０．４）。

【図3A】チピファルニブと第２の薬剤との組み合わせ治療は、ＨＮＳＣＣ ＰＤＸモデルＨＮ３４１１において腫瘍増殖を相乗的に阻害した（Ｈ－Ｒａｓ＝４．１×中央値；Ｈ／Ｋ＋Ｎ＝２．７）。ビヒクル、チピファルニブ、セツキシマブ、または両方の薬剤で治療したマウスの腫瘍増殖曲線。

【図3B】チピファルニブと第２の薬剤との組み合わせ治療は、ＨＮＳＣＣ ＰＤＸモデルＨＮ３４１１において腫瘍増殖を相乗的に阻害した（Ｈ－Ｒａｓ＝４．１×中央値；Ｈ／Ｋ＋Ｎ＝２．７）。ビヒクル、チピファルニブ、シスプラチン、または両方の薬剤で治療したマウスの腫瘍増殖曲線。

【図3C】チピファルニブと第２の薬剤との組み合わせ治療は、ＨＮＳＣＣ ＰＤＸモデルＨＮ３４１１において腫瘍増殖を相乗的に阻害した（Ｈ－Ｒａｓ＝４．１×中央値；Ｈ／Ｋ＋Ｎ＝２．７）。ビヒクル、チピファルニブ、パルボシクリブ、または両方の薬剤で治療したマウスの腫瘍増殖曲線。

【図4A】チピファルニブと第２の薬剤との組み合わせ治療は、ＨＮＳＣＣ ＰＤＸモデルＨＮ２５９４において腫瘍増殖を相乗的に阻害した（Ｈ－Ｒａｓ＝２．８×中央値；Ｈ／Ｋ＋Ｎ＝３．６）。ビヒクル、チピファルニブ、セツキシマブ、または両方の薬剤で治療したマウスの腫瘍増殖曲線。

【図4B】チピファルニブと第２の薬剤との組み合わせ治療は、ＨＮＳＣＣ ＰＤＸモデルＨＮ２５９４において腫瘍増殖を相乗的に阻害した（Ｈ－Ｒａｓ＝２．８×中央値；Ｈ／Ｋ＋Ｎ＝３．６）。ビヒクル、チピファルニブ、シスプラチン、または両方の薬剤で治療したマウスの腫瘍増殖曲線。

【図4C】チピファルニブと第２の薬剤との組み合わせ治療は、ＨＮＳＣＣ ＰＤＸモデルＨＮ２５９４において腫瘍増殖を相乗的に阻害した（Ｈ－Ｒａｓ＝２．８×中央値；Ｈ／Ｋ＋Ｎ＝３．６）。ビヒクル、チピファルニブ、パルボシクリブ、または両方の薬剤で治療したマウスの腫瘍増殖曲線。

【図5】高Ｈ－Ｒａｓ発現レベルまたは高Ｈ－Ｒａｓ／Ｋ－Ｒａｓ＋Ｎ－Ｒａｓ（「Ｈ／Ｋ＋Ｎ」）比を有するＨＮＳＣＣ ＰＤＸモデルにおけるチピファルニブの有効性の増加。Ａ～Ｄは、原発性ヒトＨＮＳＣＣ組織を接種し、チピファルニブまたはビヒクルのいずれかで治療したマウスの腫瘍増殖曲線を示す。高Ｈ－Ｒａｓ発現レベル及び／またはＨ／Ｋ＋Ｎ比を有する４つのＨＮＳＣＣ ＰＤＸモデルを試験した。Ａ．チピファルニブ治療は、ＨＮＳＣＣ ＰＤＸモデルＨＮ２５７６において腫瘍退縮をもたらした。Ｂ．チピファルニブ治療は、ＨＮＳＣＣ ＰＤＸモデルＨＮ２５９４において腫瘍増殖を阻害した。Ｃ．チピファルニブ治療は、ＨＮＳＣＣ ＰＤＸモデルＨＮ３４６１において腫瘍増殖を阻害した。Ｄ．チピファルニブ治療は、ＨＮＳＣＣ ＰＤＸモデルＨＮ３６７９において腫瘍増殖を阻害した。

【図6】低Ｈ－Ｒａｓ発現レベルまたは低Ｈ－Ｒａｓ／Ｋ－Ｒａｓ＋Ｎ－Ｒａｓ（「Ｈ／Ｋ＋Ｎ」）比を有するＨＮＳＣＣ ＰＤＸモデルにおけるチピファルニブの若干の有効性。Ａ～Ｄは、原発性ヒトＨＮＳＣＣ組織を接種し、チピファルニブまたはビヒクルのいずれかで治療したマウスの腫瘍増殖曲線を示す。低Ｈ－Ｒａｓ発現レベル及び／またはＨ／Ｋ＋Ｎ比を有する４つのＨＮＳＣＣ ＰＤＸモデルを試験した。Ａ．チピファルニブ治療は、ＨＮＳＣＣ ＰＤＸモデルＨＮ２２２２において、腫瘍増殖を部分的に阻害ないし全く阻害しなかった（不活性）。チピファルニブ治療は、ＨＮＳＣＣ ＰＤＸモデルＨＮ５１１１（Ｂ）、ＨＮＳＣＣ ＰＤＸモデルＨＮ５１１５（Ｃ）、及びＨＮＳＣＣ ＰＤＸモデルＨＮ５１２３（Ｄ）において腫瘍増殖の部分的な阻害をもたらした。

【図7】チピファルニブと第２の薬剤（シスプラチン）との組み合わせ治療は、変異型Ｈ－Ｒａｓ ＨＮＳＣＣ ＰＤＸモデルＨＮ２５７９（Ａ）、ＨＮ２５８１（Ｂ）、ＨＮ１４２０（Ｃ）、及びＨＮ３５０４（Ｄ）において腫瘍増殖を相乗的に阻害した。各図は、それぞれのモデルにおいてビヒクル、チピファルニブ、シスプラチン、または両方の薬剤による組み合わせ療法で治療したマウスの腫瘍増殖曲線を示す。

【図8】チピファルニブと第２の薬剤（シスプラチン）との組み合わせ治療は、ＨＮＳＣＣ ＰＤＸモデルＨＮ３７９２（Ａ）、ＨＮ０５８６（Ｂ）、ＨＮ２５７６（Ｃ）、及びＨＮ３０６７（Ｄ）において腫瘍増殖を阻害し、モデルは高Ｈ－Ｒａｓ発現及び／または高Ｈ／Ｎ＋Ｋ比を有しており、図は、それぞれのモデルにおいてビヒクル、チピファルニブ、シスプラチン、または両方の薬剤による組み合わせ療法で治療したマウスの腫瘍増殖曲線を示す。

【図9】チピファルニブと第２の薬剤（シスプラチン）との組み合わせ治療は、ＨＮＳＣＣ ＰＤＸモデルＨＮ２５９４（Ａ）、ＨＮ３４６１（Ｂ）、ＨＮ３７７６（Ｃ）、及びＨＮ３４７４（Ｄ）において腫瘍増殖を阻害し、モデルは高Ｈ－Ｒａｓ発現及び／または高Ｈ／Ｎ＋Ｋ比を有しており、図は、それぞれのモデルにおいてビヒクル、チピファルニブ、シスプラチン、または両方の薬剤による組み合わせ療法で治療したマウスの腫瘍増殖曲線を示す。

【図10】チピファルニブと第２の薬剤（パルボシクリブ）との組み合わせ治療は、ＨＮＳＣＣ ＰＤＸモデルＨＮ２５７６（Ａ）、ＨＮ３０６７（Ｂ）、ＨＮ２５９４（Ｃ）、及びＨＮ３６７９（Ｄ）において腫瘍増殖を阻害し、モデルは高Ｈ－Ｒａｓ発現及び／または高Ｈ／Ｎ＋Ｋ比を有しており、図は、それぞれのモデルにおいてビヒクル、チピファルニブ、パルボシクリブ、または両方の薬剤による組み合わせ療法で治療したマウスの腫瘍増殖曲線を示す。

【図11】チピファルニブと第２の薬剤（セツキシマブ）との組み合わせ治療は、ＨＮＳＣＣ ＰＤＸモデルＨＮ２５７６（Ａ）、ＨＮ３０６７（Ｂ）、ＨＮ２５９４（Ｃ）、及びＨＮ３６７９（Ｄ）において腫瘍増殖を阻害し、モデルは高Ｈ－Ｒａｓ発現及び／または高Ｈ／Ｎ＋Ｋ比を有しており、図は、それぞれのモデルにおいてビヒクル、チピファルニブ、セツキシマブ、または両方の薬剤による組み合わせ療法で治療したマウスの腫瘍増殖曲線を示す。

【図12】チピファルニブと第２の薬剤（ＰＩ３Ｋ－α阻害剤ＢＹＬ７１９）との組み合わせ治療は、ＨＮＳＣＣ ＰＤＸモデルＨＮ２５９４（Ａ）及びＨＮ２５７６（Ｂ）（両方のモデルは高Ｈ－Ｒａｓ発現及び／または高Ｈ／Ｎ＋Ｋ比を有する）において、ならびに変異型Ｈ－Ｒａｓ遺伝子発現を（ＨＲＡＳ Ａ１４６Ｐのコドンに）有するＰＤＸ ＨＮＳＣＣモデルＨＮ１４２０（Ｃ）において腫瘍増殖を阻害し、Ａ～Ｃは、それぞれのモデルにおいてビヒクル、チピファルニブ、ＢＹＬ７１９、または両方の薬剤による組み合わせ療法で治療したマウスの腫瘍増殖曲線を示す。

【図13】チピファルニブと第２の薬剤（ＡＫＴ阻害剤ＧＳＫ２１４１７９５）との組み合わせ治療は、ＨＮＳＣＣ ＰＤＸモデルＨＮ２５９４（Ａ）及びＨＮ２５７６（Ｂ）（両方のモデルは高Ｈ－Ｒａｓ発現及び／または高Ｈ／Ｎ＋Ｋ比を有する）において、ならびに変異型Ｈ－Ｒａｓ遺伝子発現を（ＨＲＡＳ Ａ１４６Ｐのコドンに）有するＰＤＸ ＨＮＳＣＣモデルＨＮ１４２０（Ｃ）において腫瘍増殖を阻害し、Ａ～Ｃは、それぞれのモデルにおいてビヒクル、チピファルニブ、ＧＳＫ２１４１７９５、または両方の薬剤による組み合わせ療法で治療したマウスの腫瘍増殖曲線を示す。

【図14】チピファルニブと第２の薬剤（ＭＴＯＲＣ１／２阻害剤ＩＮＫ－１２８）との組み合わせ治療は、ＨＮＳＣＣ ＰＤＸモデルＨＮ２５９４（Ａ）及びＨＮ２５７６（Ｂ）（両方のモデルは高Ｈ－Ｒａｓ発現及び／または高Ｈ／Ｎ＋Ｋ比を有する）において、ならびに変異型Ｈ－Ｒａｓ遺伝子発現を（ＨＲＡＳ Ａ１４６Ｐのコドンに）有するＰＤＸ ＨＮＳＣＣモデルＨＮ１４２０（Ｃ）において腫瘍増殖を阻害し、Ａ～Ｃは、それぞれのモデルにおいてビヒクル、チピファルニブ、ＩＮＫ－１２８、または両方の薬剤による組み合わせ療法で治療したマウスの腫瘍増殖曲線を示す。

【図15】チピファルニブと第２の薬剤（ＰＩ３Ｋ－α阻害剤ＢＹＬ７１９）との組み合わせ治療は、変異型Ｈ－Ｒａｓ遺伝子発現を（それぞれＨＲＡＳ Ａ１４６Ｐ、ＨＲＡＳ Ｇ１３Ｃ、ＨＲＡＳ Ｇ１２Ｓ、及びＨＲＡＳ Ｋ１１７Ｌのコドンに）有するＨＮＳＣＣ ＰＤＸモデルＨＮ１４２０（Ａ）、ＨＮ２５８１（Ｂ）、ＨＮ２５７９（Ｃ）、及びＨＮ３５０４（Ｄ）において腫瘍増殖を阻害し、Ａ～Ｄは、それぞれのモデルにおいてビヒクル、チピファルニブ、ＢＹＬ７１９、または両方の薬剤による組み合わせ療法で治療したマウスの腫瘍増殖曲線を示す。

【図16】チピファルニブと第２の薬剤（ＰＩ３Ｋ－α阻害剤ＢＹＬ７１９）との組み合わせ治療は、高Ｈ－Ｒａｓ発現レベル及び野生型ＰＩＫ３ＣＡの発現を有するＨＮＳＣＣ ＰＤＸモデルＨＮ３０６７（Ａ）及びＨＮ３４１１（Ｃ）において、ならびに高Ｈ－Ｒａｓ発現レベルを有しかつ変異型ＰＩＫ３ＣＡの発現を（それぞれＰＩ３Ｋ－αＧ１１８Ｄ及びＰＩ３Ｋ－αＥ４５４Ｋのコドンに）有するＰＤＸ ＨＮＳＣＣモデルＨＮ２５９３（Ｂ）及びＨＮ３６９０（Ｄ）において腫瘍増殖を阻害し、Ａ～Ｄは、それぞれのモデルにおいてビヒクル、チピファルニブ、ＢＹＬ７１９、または両方の薬剤による組み合わせ療法で治療したマウスの腫瘍増殖曲線を示す。

【図17】データベースＴＣＧＡ ＰａｎＣａｎｃｅｒ Ａｔｌａｓ内で利用可能なデータによる、扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ、ＬＳＣＣ、及びＵＣ）ならびに腺癌（ＣＲＣ、ＰＤＡＣ、及びＬＵＡＤ）を有する患者におけるＨ－Ｒａｓ発現レベル。

【図18】データベースＴＣＧＡ ＰａｎＣａｎｃｅｒ Ａｔｌａｓ内で利用可能なデータによる、ＨＮＳＣＣ患者におけるＨ－Ｒａｓ遺伝子発現レベルとＰＩＫ３ＣＡ遺伝子発現レベルとの間の相関関係。

【図19】データベースＴＣＧＡ ＰａｎＣａｎｃｅｒ Ａｔｌａｓ内で利用可能なデータによる、ＵＣ患者（Ａ）及びＬＳＣＣ患者（Ｂ）におけるＨ－Ｒａｓ遺伝子発現レベルとＰＩＫ３ＣＡ遺伝子発現レベルとの間の相関関係。

【図20】データベースＴＣＧＡ ＰａｎＣａｎｃｅｒ Ａｔｌａｓ内で利用可能なデータによる、発現したＰＩＫ３ＣＡ遺伝子の特定のタイプの変異型を有する分布と比較した、野生型ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子発現を有するＵＣ患者内のＨ－Ｒａｓ発現レベルの分布。

【発明を実施するための形態】

【0028】

本明細書で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という冠詞は、冠詞の文法上の目的語のうちの１つまたは複数を指す。例として、試料（ａ ｓａｍｐｌｅ）は、１つの試料または２つ以上の試料を指す。

【0029】

本明細書で使用される場合、「対象」という用語は哺乳動物を指す。対象は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物、例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、マウス、ラット、ウサギ、もしくはそれらのトランスジェニック種であり得る。対象は、ヒトであり得る。

【0030】

本明細書で使用される場合、「試料」という用語は、１つ以上の目的成分を含有する材料または材料の混合物を指す。対象からの試料は、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｓｉｔｕで得たか、到達したか、または採取した、生体組織または体液由来の試料を含む、対象から得た試料を指す。試料は、前がん性のまたはがんの細胞または組織を含有する対象の領域から得ることができる。そのような試料は、限定されるものではないが、哺乳動物から単離された器官、組織、画分、及び細胞であり得る。例示的な試料としては、リンパ節、全血、部分精製血液、血清、血漿、骨髄、及び末梢血単核細胞（「ＰＢＭＣ」）が挙げられる。試料はまた、組織生検であり得る。例示的な試料としては、細胞溶解液、細胞培養物、細胞株、組織、口腔組織、胃腸組織、器官、細胞小器官、生体液、血液試料、尿試料、皮膚試料なども挙げられる。

【0031】

本明細書で使用される場合、試料を「分析する」という用語は、試料の特定の性質または特性に関する評価を行うために、当該技術分野において認識されているアッセイを実施することを指す。試料の性質または特性は、例えば、試料中の細胞のタイプ、または試料中の遺伝子の発現レベルであり得る。

【0032】

本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、及び「治療」という用語は、がん患者に関して使用されるとき、がんの重症度を低減させるか、またはがんの進行を遅らせるかもしくは緩慢にする作用を指すことができ、これは、（ａ）がんの増殖を阻害するか、またはがんの発生を阻止すること、及び（ｂ）がんの退縮を引き起こすか、またはがんの存在に関連する１つ以上の症状を遅延させるかもしくは最小限に抑えることを含む。例えば、対象におけるＨ－Ｒａｓを過剰発現するＳＣＣなどのがんを「治療すること」は、対象におけるがんの増殖を阻害する行為を指す。

【0033】

本明細書で使用される場合、「投与する」、「投与すること」または「投与」という用語は、本明細書に記載されているか、またはさもなければ当該技術分野で公知の方法によって、化合物または医薬組成物を対象の身体に送達するか、または送達されるようにする行為を指す。化合物または医薬組成物を投与することは、患者の身体に送達される予定の化合物または医薬組成物を処方することを含む。例示的な投与形態としては、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁剤などの経口剤形；静脈内（ＩＶ）、筋肉内（ＩＭ）、または腹腔内（ＩＰ）などの注射用剤形；クリーム剤、ゼリー剤、散剤、またはパッチ剤を含む経皮剤形；頬側剤形；吸入散剤、スプレー剤、懸濁剤、及び直腸坐剤が挙げられる。

【0034】

本明細書で使用される場合、対象に関する「選択すること」及び「選択された」という用語は、特定の対象が所定の判定基準、または一連の所定の基準を満たす、例えば、参照レベルよりも高いＨ－Ｒａｓ発現を有することに基づいて（それを理由として）、特定の対象が比較的大きな対象群から特別に選択されることを意味するために使用される。同様に、対象を「選択的に治療すること」とは、所定の判定基準または一連の所定の基準を満たす対象に治療を提供することを指す。同様に、「選択的に投与すること」とは、所定の判定基準または一連の所定の基準を満たす対象に薬物を投与することを指す。選択すること、選択的に治療すること、及び選択的に投与することは、ＳＣＣを有する対象が、ＳＣＣを有することのみに基づく標準的な治療レジメンを提供されるのではなく、対象の生物学的状態に基づく個別化された療法を提供されることを意味する。

【0035】

本明細書で使用される場合、化合物の「治療有効量」という用語は、疾患または障害に関連して使用されるとき、疾患もしくは障害の治療に治療的利益を提供するか、または疾患もしくは障害に関連する１つ以上の症状を遅延させるかもしくは最小限に抑えるのに十分な量を指す。言及する疾患または障害は、ＳＣＣであり得る。化合物の治療有効量とは、単独で、または他の療法と組み合わせて使用された場合に、疾患または障害の治療または管理に治療的利益を提供する化合物の量を意味する。この用語は、療法全体を向上させ、症状を軽減もしくは回避させ、または別の治療剤の治療有効性を高める量を包含する。この用語はまた、研究者、獣医、医師または臨床医が探求している、生体分子（例えば、タンパク質、酵素、ＲＮＡもしくはＤＮＡ）、細胞、組織、系、動物またはヒトの生物学的応答または医学的応答を十分に誘発する化合物の量を指す。

【0036】

本明細書で使用される場合、「発現する」または「発現」という用語は、遺伝子に関連して使用されるとき、遺伝子によって運ばれる情報が表現型として現れるようになるプロセスを指し、これには、遺伝子からメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）への転写、その後のｍＲＮＡ分子からポリペプチド鎖への翻訳、及び最終タンパク質へのそのアセンブリが含まれる。

【0037】

本明細書で使用される場合、遺伝子の「発現レベル」という用語は、例えば、遺伝子のＲＮＡ産物の量（遺伝子のｍＲＮＡレベル）または遺伝子のタンパク質産物の量（遺伝子のタンパク質レベル）などの、遺伝子の発現産物の量または蓄積を指す。遺伝子が複数の対立遺伝子を有する場合、遺伝子の発現レベルは、別途明記されない限り、この遺伝子の存在する全ての対立遺伝子に関する発現産物の蓄積の総量を指す。

【0038】

本明細書で使用される場合、「参照」という用語は、定量化可能な値に関連して使用されるとき、試料中で測定された値の有意性を決定するために使用することができる所定の値を指す。

【0039】

本明細書で使用される場合、「参照発現レベル」という用語は、試料中の遺伝子の発現レベルの有意性を決定するために使用することができる所定の遺伝子の発現レベルを指す。試料は、細胞、細胞群、または組織であり得る。例えば、遺伝子の参照発現レベルはまた、様々な試料細胞集団における遺伝子の発現レベルの統計解析を通じて当業者により決定されるカットオフ値であり得る。いくつかの実施形態では、Ｈ－Ｒａｓの参照発現レベルは、健常対象集団におけるＨ－Ｒａｓの発現レベルの中央値であり得る。いくつかの実施形態では、Ｈ－Ｒａｓの参照発現レベルは、同じタイプの腫瘍を有する対象集団におけるＨ－Ｒａｓの発現レベルの中央値であり得る。例えば、ＨＮＳＣＣ患者の参照発現レベルは、ＨＮＳＣＣ患者集団におけるＨ－Ｒａｓの発現レベルの中央値であり得る。別の例では、ＬＳＣＣ患者の参照発現レベルは、ＬＳＣＣ患者集団におけるＨ－Ｒａｓの発現レベルの中央値であり得る。別の例では、ＢＳＣＣ患者の参照発現レベルは、ＢＳＣＣ患者集団におけるＨ－Ｒａｓの発現レベルの中央値であり得る。別の例では、ＵＣ患者の参照発現レベルは、ＵＣ患者集団におけるＨ－Ｒａｓの発現レベルの中央値であり得る。いくつかの実施形態では、Ｈ－Ｒａｓの参照発現レベルは、同じタイプの腫瘍を有する対象集団におけるＨ－Ｒａｓ発現のカットオフパーセンタイルであり得る。カットオフパーセンタイルは、上位１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％のカットオフであり得る。カットオフパーセンタイルは、上位１０％のカットオフであり得る。カットオフパーセンタイルは、上位１５％の発現カットオフであり得る。カットオフパーセンタイルは、上位２０％のカットオフであり得る。カットオフパーセンタイルは、上位２５％のカットオフであり得る。カットオフパーセンタイルは、上位３０％のカットオフであり得る。カットオフパーセンタイルは、上位３５％のカットオフであり得る。カットオフパーセンタイルは、上位４０％のカットオフであり得る。カットオフパーセンタイルは、上位４５％のカットオフであり得る。カットオフパーセンタイルは、上位５０％のカットオフであり得る。例えば、ＨＮＳＣＣ患者の参照発現レベルは、ＨＮＳＣＣ患者集団におけるＨ－Ｒａｓ発現の上位３０％のカットオフであり得る。例えば、ＬＳＣＣ患者の参照発現レベルは、ＬＳＣＣ患者集団におけるＨ－Ｒａｓ発現の上位３０％のカットオフであり得る。例えば、ＢＳＣＣ患者の参照発現レベルは、ＢＳＣＣ患者集団におけるＨ－Ｒａｓ発現の上位３０％のカットオフであり得る。例えば、ＵＣ患者の参照発現レベルは、ＵＣ患者集団におけるＨ－Ｒａｓ発現の上位３０％のカットオフであり得る。参照発現レベルは、例えば、臨床コホートからの試料におけるＨ－Ｒａｓ発現レベルの統計解析を通じて当業者により決定され得る。

【0040】

本明細書で使用される場合、「過剰発現する」または「過剰発現」という用語は、遺伝子に関連して使用されるとき、対象の組織の遺伝子の発現レベルが参照レベルよりも高いことを意味し、参照レベルは、健常集団における同じ組織の遺伝子の発現レベルの少なくとも中央値である。組織はまた、腫瘍であり得る。いくつかの実施形態では、対象において「過剰発現される」遺伝子は、参照レベルよりも少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、または少なくとも２０倍高いレベルで発現され得る。対象における特定の腫瘍で過剰発現される遺伝子は、対象における腫瘍の遺伝子の発現レベルが参照レベルよりも高いことを意味し、参照レベルは、健常集団における対応する組織の遺伝子の発現レベルの少なくとも中央値である。

【0041】

いくつかの実施形態では、対象における特定のＳＣＣで過剰発現される遺伝子は、対象のＳＣＣにおける遺伝子の発現レベルが、同じ腫瘍を有する対象の集団中の腫瘍試料における遺伝子の発現レベルの中央値よりも高いことを意味し得る。例えば、Ｈ－Ｒａｓを過剰発現するＨＮＳＣＣを有する対象は、その対象のＨＮＳＣＣにおけるＨ－Ｒａｓ発現レベルが、健常集団の対応する頭頸部組織におけるＨ－Ｒａｓの発現レベルの少なくとも中央値より高いか、またはいくつかの実施形態では、ＨＮＳＣＣ患者集団からの腫瘍試料におけるＨ－Ｒａｓの発現レベルの中央値よりも高いことを意味し得る。参照レベルはまた、同じタイプの腫瘍を有する対象集団におけるＨ－Ｒａｓの発現レベルのカットオフパーセンタイルであり得、したがって、Ｈ－Ｒａｓを過剰発現するＨＮＳＣＣを有する対象は、対象のＨＮＳＣＣにおけるＨ－Ｒａｓ発現レベルが、ＨＮＳＣＣ患者集団におけるＨ－Ｒａｓ発現のカットオフパーセンタイルよりも高いことを意味し得る。別の例では、Ｈ－Ｒａｓを過剰発現するＬＳＣＣを有する対象は、その対象のＬＳＣＣにおけるＨ－Ｒａｓ発現レベルが、健常集団の対応する肺組織におけるＨ－Ｒａｓの発現レベルの少なくとも中央値より高いか、またはいくつかの実施形態では、ＬＳＣＣ患者集団からの腫瘍試料におけるＨ－Ｒａｓの発現レベルの中央値よりも高いことを意味し得る。参照レベルはまた、同じタイプの腫瘍を有する対象集団におけるＨ－Ｒａｓの発現レベルのカットオフパーセンタイルであり得、したがって、Ｈ－Ｒａｓを過剰発現するＬＳＣＣを有する対象は、対象のＬＳＣＣにおけるＨ－Ｒａｓ発現レベルが、ＬＳＣＣ患者集団におけるＨ－Ｒａｓ発現のカットオフパーセンタイルよりも高いことを意味し得る。別の例では、Ｈ－Ｒａｓを過剰発現するＵＣを有する対象は、その対象のＵＣにおけるＨ－Ｒａｓ発現レベルが、健常集団の対応する尿路上皮組織におけるＨ－Ｒａｓの発現レベルの少なくとも中央値より高いか、またはいくつかの実施形態では、ＵＣ患者集団からの腫瘍試料におけるＨ－Ｒａｓの発現レベルの中央値よりも高いことを意味し得る。参照レベルはまた、同じタイプの腫瘍を有する対象集団におけるＨ－Ｒａｓの発現レベルのカットオフパーセンタイルであり得、したがって、Ｈ－Ｒａｓを過剰発現するＵＣを有する対象は、対象のＵＣにおけるＨ－Ｒａｓ発現レベルが、ＵＣ患者集団におけるＨ－Ｒａｓ発現のカットオフパーセンタイルよりも高いことを意味し得る。

【0042】

カットオフパーセンタイルは、上位１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％のカットオフであり得る。例えば、カットオフパーセンタイルは、上位２５％のカットオフであり得る。いくつかの実施形態では、Ｈ－Ｒａｓを過剰発現するＨＮＳＣＣを有する対象は、集団における最も高いＨ－Ｒａｓ発現を有するＨＮＳＣＣ患者集団のうちの２５％の患者であり得る。いくつかの実施形態では、Ｈ－Ｒａｓを過剰発現するＬＳＣＣを有する対象は、集団における最も高いＨ－Ｒａｓ発現を有するＬＳＣＣ患者集団のうちの２５％の患者であり得る。いくつかの実施形態では、Ｈ－Ｒａｓを過剰発現するＢＳＣＣを有する対象は、集団における最も高いＨ－Ｒａｓ発現を有するＢＳＣＣ患者集団のうちの２５％の患者であり得る。いくつかの実施形態では、Ｈ－Ｒａｓを過剰発現するＵＣを有する対象は、集団における最も高いＨ－Ｒａｓ発現を有するＵＣ患者集団のうちの２５％の患者であり得る。いくつかの実施形態では、対象の腫瘍において過剰発現される遺伝子の発現レベルは、参照レベルよりも少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、または少なくとも２０倍高くなり得る。

【0043】

２つ以上の遺伝子の発現レベルに関連して本明細書で使用される「参照比」という用語は、試料中のこれらの遺伝子のレベルの比の有意性を決定するために使用することができる、当業者によって予め定められた比を指す。試料は、細胞、細胞群、または組織であり得る。例えば、Ｋ－ＲａｓとＮ－Ｒａｓとの組み合わせ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の参照比は、Ｋ－ＲａｓとＮ－Ｒａｓとの組み合わせ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の予め定められた比であり得る。２つ以上の遺伝子の発現レベルの参照比は、対象集団におけるこれらの遺伝子の発現レベルの比の中央値であり得る。例えば、Ｋ－ＲａｓとＮ－Ｒａｓとの組み合わせ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の参照比は、健常集団における比の中央値であり得る。別の例では、Ｋ－ＲａｓとＮ－Ｒａｓとの組み合わせ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の参照比は、同じタイプの腫瘍を有する患者集団における比の中央値であり得る。参照比はまた、同じタイプの腫瘍を有する対象集団における発現比のカットオフパーセンタイルであり得る。カットオフパーセンタイルは、上位１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％のカットオフであり得る。カットオフパーセンタイルは、上位１０％のカットオフであり得る。カットオフパーセンタイルは、上位１５％の発現カットオフであり得る。カットオフパーセンタイルは、上位２０％のカットオフであり得る。カットオフパーセンタイルは、上位２５％のカットオフであり得る。カットオフパーセンタイルは、上位３０％のカットオフであり得る。カットオフパーセンタイルは、上位３５％のカットオフであり得る。カットオフパーセンタイルは、上位４０％のカットオフであり得る。カットオフパーセンタイルは、上位４５％のカットオフであり得る。カットオフパーセンタイルは、上位５０％のカットオフであり得る。例えば、ＨＮＳＣＣ患者の参照発現比は、ＨＮＳＣＣ患者集団におけるＫ－ＲａｓとＮ－Ｒａｓとの組み合わせ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比の上位３０％のカットオフであり得る。参照比はまた、例えば、様々な試料細胞集団における２つの遺伝子の発現レベルの比の統計解析を通じて当業者により決定されるカットオフ値であり得る。特定の実施形態では、参照比は、１／１０、１／９、１／８、１／７、１／６、１／５、１／４、１／３、１／２、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５または２０である。いくつかの実施形態では、参照比は１／１０である。いくつかの実施形態では、参照比は１／９である。いくつかの実施形態では、参照比は１／８である。いくつかの実施形態では、参照比は１／７である。いくつかの実施形態では、参照比は１／６である。いくつかの実施形態では、参照比は１／５である。いくつかの実施形態では、参照比は１／４である。いくつかの実施形態では、参照比は１／３である。いくつかの実施形態では、参照比は１／２である。いくつかの実施形態では、参照比は１である。いくつかの実施形態では、参照比は２である。いくつかの実施形態では、参照比は３である。いくつかの実施形態では、参照比は４である。いくつかの実施形態では、参照比は５である。いくつかの実施形態では、参照比は６である。いくつかの実施形態では、参照比は７である。いくつかの実施形態では、参照比は８である。いくつかの実施形態では、参照比は９である。いくつかの実施形態では、参照比は１０である。いくつかの実施形態では、参照比は１５である。いくつかの実施形態では、参照比は２０である。

【0044】

本明細書で使用される場合、「応答性」または「応答する」という用語は、治療に関連して使用されるとき、治療対象の疾患の症状の軽減または低下に関する治療の有効性を指す。ＳＣＣ患者に関連して、患者は、ＦＴＩ治療がＳＣＣの増殖を効果的に阻害するか、またはＳＣＣの発生を阻止するか、ＳＣＣの退縮を引き起こすか、またはこの患者におけるＳＣＣの存在に関連する１つ以上の症状を遅延させるかもしくは最小限に抑える場合、ＦＴＩ治療に応答する。

【0045】

本明細書で使用される場合、「可能性」という用語は、事象の確率を指す。条件が満たされた場合に対象が特定の治療に応答する「可能性がある」とは、条件が満たされた場合の方が、条件が満たされない場合よりも対象が特定の治療に応答する確率が高いことを意味する。特定の治療に応答する確率は、特定の条件を満たす対象において、その条件を満たさない対象と比較して、例えば、５％、１０％、２５％、５０％、１００％、２００％、またはそれを超えて、高くなり得る。例えば、対象が高Ｈ－Ｒａｓ発現または高Ｈ－Ｒａｓ／Ｎ＋Ｋ－Ｒａｓ発現比を有する場合、ＳＣＣを有するこの対象がＦＴＩ治療に応答する「可能性がある」とは、Ｈ－Ｒａｓ過剰発現を有さないかまたは参照比よりも低いＨ－Ｒａｓ／Ｎ＋Ｋ－Ｒａｓ発現比を有する対象と比較して、Ｈ－Ｒａｓ過剰発現を有するかまたは参照比よりも高いＨ－Ｒａｓ／Ｎ＋Ｋ－Ｒａｓ発現比を有する対象において、ＦＴＩ治療に応答するであろう対象の確率が、５％、１０％、２５％、５０％、１００％、２００％、またはそれを超えて高いことを意味する。

【0046】

Ａ．方法
本明細書で提供されるのは、ＦＴＩによる治療のためにＳＣＣを有する対象を選択するための方法である。本明細書で提供される方法は、異なる遺伝子発現を有するＳＣＣ患者がＦＴＩ治療に対して異なる応答を示し、ＦＴＩ治療の臨床的利益が特定の遺伝子の発現レベルに関連する、という発見に部分的に基づく。例えば、本明細書で提供される方法は、Ｈ－Ｒａｓを過剰発現するＳＣＣを有する患者がＦＴＩ治療に応答する可能性があるという発見に基づいており、ＦＴＩ治療のためにＨ－Ｒａｓを過剰発現するＳＣＣを有する患者集団を選択することは、ＳＣＣに対するＦＴＩ治療の全体的な応答率を向上させ得る。

【0047】

さらに、本明細書で提供される方法はまた、高Ｈ－Ｒａｓ発現対Ｋ－Ｒａｓ発現比（「Ｈ／Ｋ比」）、高Ｈ－Ｒａｓ発現対Ｎ－Ｒａｓ発現比（「Ｈ／Ｎ比」）、または高Ｈ－Ｒａｓ発現対Ｋ－ＲａｓとＮ－Ｒａｓとの組み合わせ発現比（「Ｈ／Ｋ＋Ｎ比」）を有するＳＣＣ患者がＦＴＩ治療に応答する可能性があるという発見に部分的に基づいており、ＦＴＩ治療のために高Ｈ／Ｋ比、高Ｈ／Ｎ比、または高Ｈ／Ｎ＋Ｋ比を有するＳＣＣ患者集団を選択することは、ＳＣＣに対するＦＴＩ治療の全体的な応答率を向上させ得る。

【0048】

したがって、本明細書で提供されるのは、治療有効量のＦＴＩをＨ－Ｒａｓを過剰発現するＳＣＣを有する対象に投与することにより、対象におけるＳＣＣを治療するための方法である。本明細書では、Ｈ－Ｒａｓ過剰発現を有するＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、ＳＣＣに対するＦＴＩ治療の応答性を向上させるための方法もまた提供される。本明細書では、Ｈ－Ｒａｓの発現レベルに基づいてＳＣＣを有する対象のＦＴＩ治療に対する応答性を予測する方法もまた提供され、対象は、対象がＨ－Ｒａｓ過剰発現を有する場合に応答する可能性があると予測される。

【0049】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、対象におけるＳＣＣを治療するための方法であり、対象は、参照レベルよりも高いＨ－Ｒａｓ発現を有する。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－Ｒａｓの発現レベルを測定すること、及び試料中のＨ－Ｒａｓ発現レベルが参照レベルよりも高い場合、対象がＨ－Ｒａｓを過剰発現するＳＣＣを有すると決定することを含む。

【0050】

ＦＴＩは、本明細書に記載されているものを含む任意のＦＴＩであり得る。例えば、ＦＴＩは、チピファルニブ、ロナファルニブ、アルグラビン、ペリリルアルコール、Ｌ７７８１２３、Ｌ７３９７４９、ＦＴＩ－２７７、Ｌ７４４８３２、ＣＰ－６０９，７５４、Ｒ２０８１７６、ＡＺＤ３４０９、またはＢＭＳ－２１４６６２であり得る。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、チピファルニブである。したがって、本明細書で提供されるのは、治療有効量のチピファルニブをＨ－Ｒａｓを過剰発現するＳＣＣを有する対象に投与することにより、対象におけるＳＣＣを治療するための方法である。本明細書では、Ｈ－Ｒａｓ過剰発現を有するＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、ＳＣＣに対するチピファルニブ治療の応答性を向上させるための方法もまた提供される。本明細書では、Ｈ－Ｒａｓの発現レベルに基づいてＳＣＣを有する対象のチピファルニブ治療に対する応答性を予測する方法もまた提供され、対象は、対象がＨ－Ｒａｓ過剰発現を有する場合に応答する可能性があると予測される。

【0051】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、治療有効量のチピファルニブを対象に投与することを含む、対象におけるＳＣＣを治療する方法であり、対象は、参照レベルよりも高いＨ－Ｒａｓ発現を有する。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－Ｒａｓの発現レベルを測定すること、及び試料中のＨ－Ｒａｓ発現レベルが参照レベルよりも高い場合、対象がＨ－Ｒａｓを過剰発現するＳＣＣを有すると決定することを含む。

【0052】

いくつかの実施形態では、対象は、参照レベルよりも少なくとも２倍、少なくとも２．５倍、少なくとも３倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１２倍、少なくとも１５倍、または少なくとも２０倍高いＨ－Ｒａｓ発現を有する。いくつかの実施形態では、対象は、参照レベルよりも少なくとも２倍高いＨ－Ｒａｓ発現を有する。いくつかの実施形態では、対象は、参照レベルよりも少なくとも２．５倍高いＨ－Ｒａｓ発現を有する。いくつかの実施形態では、対象は、参照レベルよりも少なくとも３倍高いＨ－Ｒａｓ発現を有する。いくつかの実施形態では、対象は、参照レベルよりも少なくとも３．５倍高いＨ－Ｒａｓ発現を有する。いくつかの実施形態では、対象は、参照レベルよりも少なくとも４倍高いＨ－Ｒａｓ発現を有する。いくつかの実施形態では、対象は、参照レベルよりも少なくとも４．５倍高いＨ－Ｒａｓ発現を有する。いくつかの実施形態では、対象は、参照レベルよりも少なくとも５倍高いＨ－Ｒａｓ発現を有する。いくつかの実施形態では、対象は、参照レベルよりも少なくとも６倍高いＨ－Ｒａｓ発現を有する。いくつかの実施形態では、対象は、参照レベルよりも少なくとも７倍高いＨ－Ｒａｓ発現を有する。いくつかの実施形態では、対象は、参照レベルよりも少なくとも８倍高いＨ－Ｒａｓ発現を有する。いくつかの実施形態では、対象は、参照レベルよりも少なくとも９倍高いＨ－Ｒａｓ発現を有する。いくつかの実施形態では、対象は、参照レベルよりも少なくとも１０倍高いＨ－Ｒａｓ発現を有する。いくつかの実施形態では、対象は、参照レベルよりも少なくとも１２倍高いＨ－Ｒａｓ発現を有する。いくつかの実施形態では、対象は、参照レベルよりも少なくとも１５倍高いＨ－Ｒａｓ発現を有する。いくつかの実施形態では、対象は、参照レベルよりも少なくとも２０倍高いＨ－Ｒａｓ発現を有する。いくつかの実施形態では、参照レベルは、健常対象集団におけるＨ－Ｒａｓの発現レベルの中央値である。いくつかの実施形態では、参照レベルは、ＳＣＣを有する対象集団におけるＨ－Ｒａｓの発現レベルの中央値である。

【0053】

扁平上皮癌（ＳＣＣ）は、表皮の扁平上皮細胞から発生する異常細胞の制御不能な増殖である。一般的なタイプとしては、頭頸部ＳＣＣ（ＨＮＳＣＣ）、肺ＳＣＣ（ＬＳＣＣ）、甲状腺ＳＣＣ、食道ＳＣＣ、膀胱ＳＣＣ、または尿路上皮癌（ＵＣ）が挙げられる。ヒトパピローマウイルス感染症（ＨＰＶ）は、ＳＣＣの発生に関連している。

【0054】

ＨＮＳＣＣは、全世界で６番目に多いがんであり、全世界で年間約６５０，０００件の症例があり２００，０００名が死亡しており、米国では年間約５４，０００件の新規症例がある。ＨＮＳＣＣはまた、中央アジアで最も多いがんである。ＨＮＳＣＣには、２つの異なる病因及び対応する腫瘍タイプがある。第１のサブタイプは、喫煙及びアルコール摂取に関連しており、ヒトパピローマウイルスとは無関係である（ＨＰＶ－またはＨＰＶ陰性）。第２のサブタイプは、高リスクのＨＰＶ感染症に関連している（ＨＰＶ＋またはＨＰＶ陽性）。第２のサブタイプは、主に中咽頭癌に限定されている。ＨＰＶ＋腫瘍は、予後が良好な別個の実体であり、異なる治療が必要な場合がある。ＨＮＳＣＣ、特に中咽頭癌の相当な割合が、ＨＰＶ感染症によって引き起こされる。高リスクのＨＰＶサブタイプ１６は、ＨＮＳＣＣの全てのＨＰＶ＋腫瘍の８５％を占める。Ｐ１６は、ＨＮＳＣＣ、特に中咽頭におけるＨＰＶ感染症の代用マーカーとして使用され得る。より正確なＨＰＶ検査が利用可能であり、この検査は、Ｅ６／Ｅ７検出に基づいている（Ｌｉａｎｇ Ｃ，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１２；７２：５００４－５０１３）。

【0055】

ＨＰＶ＋ＨＮＳＣＣは、ＨＰＶ－ＨＮＳＣＣよりも著しく低いＥＧＦＲ発現レベルを示す。ＥＧＦＲ増幅は、ＨＰＶ－ＨＮＳＣＣでのみ生じる。高いＥＧＦＲ遺伝子コピー数及びタンパク質発現は、進行性ＨＮＳＣＣの臨床転帰不良と関連している。

【0056】

現在、再発性／転移性ＨＮＳＣＣに対する第一選択療法としては、任意選択で抗ＥＧＦＲ抗体療法（例えば、セツキシマブ、パニツムマブ、アファチニブ）と組み合わせた、白金系のダブレット（例えば、シスプラチン／５－ＦＵまたはカルボプラチン／パクリタキセル）が挙げられる。第二選択療法としては、タキサン、メトトレキサート、及び／またはセツキシマブが挙げられる。セツキシマブ（キメラＩｇＧ１）またはパニツムマブなどの抗ＥＧＦＲ抗体療法は、単剤として、化学療法（例えば、白金／５－ＦＵ、シスプラチン）とともに、または放射線療法とともに使用され得る。ＨＮＳＣＣにおける高いＥＧＦＲ発現レベルにもかかわらず、セツキシマブの単剤応答率はわずか１３％、ＳＤ率は３３％であり、現在、利用可能な予測バイオマーカーは存在しない。

【0057】

ＨＮＳＣＣ向けに開発中の薬剤としては、ＰＩ３Ｋ経路を標的とするもの：ＢＫＭ１２０（ブパルリシブ）＋セツキシマブ、ＢＹＬ７１９＋セツキシマブ、テムシロリムス＋セツキシマブ、リゴサチブ＋セツキシマブ；ＭＥＴ経路を標的とするもの：チバンチニブ＋セツキシマブ、フィクラツズマブ＋セツキシマブ；ＥＧＦＲ／ＨＥＲ３経路を標的とするもの：アファチニブ＋セツキシマブ±パクリタキセル、パトリツマブ；ＦＧＦＲ経路を標的とするもの：ＢＧＪ３９８；ＣＤＫ４／６－細胞周期経路を標的とするもの：パルボシクリブ、ＬＥＥ０１１、アベマシクリブ、及びリボシクリブ；ＲＴＫ阻害剤：アンロチニブ；ＰＩ３Ｋ－α阻害剤：ＢＹＬ７１９；ＡＫＴ阻害剤：ＭＫ２２０６、ＧＳＫ２１１０１８３、及びＧＳＫ２１４１７９５；ＭＴＯＲ１／２阻害剤：ＩＮＫ－１２８；ならびに化学療法：経口アザシチジンが挙げられる。より近年のＨＮＳＣＣの治療選択肢としては、抗ＰＤ１抗体または抗ＰＤＬ１抗体などの免疫療法が挙げられる。手術、放射線、化学放射線療法、及び導入化学療法を使用して、限局性及び局所領域の疾患に対して高い治癒率が達成されている一方で、再発性／転移性疾患の生存率は依然として極めて不良であり、より良い治療選択肢が必要とされている。

【0058】

肺のＳＣＣ（「ＬＳＣＣ」）は、全ての肺癌の約３０％を占める。このタイプの肺癌は、肺の中央に見出される傾向にある。既承認のＬＳＣＣの治療選択肢としては、手術、放射線療法、化学療法、血管新生阻害剤、及び免疫療法が挙げられる。片方の肺にのみ存在し、かつ他の器官に拡散していない肺癌は、患者が耐えられる場合、手術で治療されることが多い。手術が不可能な場合は、初期扁平上皮肺癌の主な治療として放射線療法が行われ得る。その場合、放射線療法は、化学療法の有無にかかわらず行われ得る。場合によっては、手術の前後に放射線療法が使用される。

【0059】

肺癌が肺を越えて局所リンパ節へ拡散している患者には、化学療法及び放射線療法が行われることが多い。ＬＳＣＣ患者には、第一選択療法として２つの化学療法剤が投与されることが多い。白金系薬物であるシスプラチンまたはカルボプラチンは、別の化学療法薬と組み合わされる。例は、ゲムシタビンと組み合わせたシスプラチンである。薬物ネシツムマブ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（商標））もまた、シスプラチン及びゲムシタビンと組み合わせて使用される転移性ＬＳＣＣ患者の第一選択治療としてＦＤＡによって承認されている。ＬＳＣＣにＥＧＦＲ変異があることが示されていない場合、ネシツムマブはＥＧＦＲタンパク質の発現を遮断することによって機能するように思われる。ＬＳＣＣには、多数の他の第一選択療法後の選択肢、例えば、血管新生阻害剤を伴うかもしくは伴わない化学療法、またはニボルマブなどの免疫療法が存在する。キナーゼ阻害剤であるアファチニブ（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（登録商標））は、白金系の化学療法後に進行した転移性ＬＳＣＣ患者の治療用にＦＤＡに承認されている。さらなる治療選択肢としては、ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標））、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、ペムブロリズマブ（キイトルーダ）、またはアテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））が挙げられる。

【0060】

甲状腺のＳＣＣ（「甲状腺ＳＣＣ」または「ＴＳＣＣ」）は、原発性または続発性の疾患のいずれかであり得、隣接病変の直接的伸展または他の原発性病巣からの転移によるものであり得る。後者が１０倍多く見られる。甲状腺の原発性ＳＣＣは、稀なタイプの甲状腺悪性腫瘍である。これは、女性に多く見られ、平均発症年齢は５０代である。現在、補助放射線療法及び化学療法による腫瘍の外科的切除が、推奨選択肢である。外科的切除の範囲は十分に定められていない。しかしながら、進行期の疾患では、甲状腺ＳＣＣの広範囲で侵襲的な性質が手術失敗の主な要因となる可能性がある。さらに、原発性甲状腺ＳＣＣはまた、放射線療法に比較的耐性があるが、標準的化学療法は、この疾患に対する応答がごくわずかから全くないことが示されている。甲状腺の原発性ＳＣＣの一般的な予後は、その侵襲性に起因して、治療法にかかわらず非常に好ましくないものである。より良い治療選択肢が必要とされている。

【0061】

食道扁平上皮癌（「食道ＳＣＣ」または「ＥＳＣＣ」）は、最も侵襲性の高い扁平上皮癌の１つであり、アジアで非常に蔓延している。ＥＳＣＣ患者は、腫瘍のステージに基づいて、内視鏡的に、または手術で、化学療法で、または放射線療法で治療される。低侵襲治療は、そのような治療を受ける患者の生活の質を向上させるのに役立つ。リンパ節への転移のリスクがごくわずかである初期ＥＳＣＣは、ＥＲ及び／またはアブレーション法（例えば、高周波アブレーションもしくは光線力学的療法）などの内視鏡的局所治療によって治癒され得る。手術はまた、局所領域の制御を得るために広く使用されており、食道癌の治療において重要な役割を有している。ネオアジュバントまたはネオアジュバント化学放射線療法は、局所進行性ＥＳＣＣの標準治療として実施される。シスプラチンと５－ＦＵの組み合わせは、切除不能な局所進行性または転移性ＥＳＣＣの患者の化学療法で一般的に使用されており、最良の支持療法よりも優れていると考えられている。抗ＥＧＦＲ抗体（例えば、セツキシマブ）などの標的療法、抗ＰＤ１／ＰＤ－Ｌ１抗体もまた調査中である。

【0062】

膀胱扁平上皮癌（「膀胱ＳＣＣ」または「ＢＳＣＣ」）は通常、後期に現れ、予後不良の前兆となる。膀胱ＳＣＣは、米国の膀胱悪性腫瘍の２～５％を占める。ＢＳＣＣは、ビルハルツ住血吸虫感染症（住血吸虫症）に関連するＢＳＣＣ、すなわちビルハルツ住血吸虫関連ＢＳＣＣ（Ｂ－ＢＳＣＣ）と、ビルハルツ住血吸虫症に関連しないＢＳＣＣ、すなわち、非ビルハルツ住血吸虫関連ＳＣＣ（ＮＢ－ＢＳＣＣ）との２つのサブタイプに分けられる。Ｂ－ＢＳＣＣとＮＢ－ＢＳＣＣとは、疫学的、自然歴的、及び臨床病理学的特徴が異なる。Ｂ－ＢＳＣＣは主に、中東、東南アジア、及び南米など、住血吸虫症が常在流行している地域で見られる。米国では、脊髄損傷（ＳＣＩ）の患者において、特に留置カテーテルの長期使用後に、ＮＢ－ＢＳＣＣが報告されている。ＮＢ－ＢＳＣＣ患者は、一般的に後期に診断され、予後不良を示す。Ｂ－ＢＳＣＣとＮＢ－ＢＳＣＣの両方が根治的膀胱摘除術（ＲＣ）で治療される。ＲＣと組み合わせたネオアジュバント療法及びアジュバント療法を含む他の治療法の使用は、十分に確立されていない。マルチモーダルアプローチ、現代の放射線技法、免疫療法、及び全身療法を組み込んださらなる研究も必要とされている。

【0063】

尿路上皮癌（ＵＣ）は、５年生存率が７７％の適応症である。ＵＣの細胞は一般に、細胞間ブリッジ、角質化、またはその両方の存在によって定義される扁平上皮の分化及び特性を示す。Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｏｎｔｒｏｌ ２４（１）：７８－８２（２０１７）。

【0064】

本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ＳＣＣは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）陰性ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、進行期にある。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、転移性ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、再発性ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、難治性である。ＳＣＣは、特定のタイプのＳＣＣであり得る。例えば、ＳＣＣは、頭頸部ＳＣＣ（ＨＮＳＣＣ）、肺ＳＣＣ（ＬＳＣＣ）、甲状腺ＳＣＣ、食道ＳＣＣ、膀胱ＳＣＣ、または尿路上皮癌（ＵＣ）であり得る。

【0065】

いくつかの実施形態では、ＳＣＣはＨＮＳＣＣであり、本明細書で提供されるのは、治療有効量のＦＴＩをＨ－Ｒａｓを過剰発現するＨＮＳＣＣを有する対象に投与することにより、対象におけるＨＮＳＣＣを治療するための方法である。本明細書では、Ｈ－Ｒａｓ過剰発現を有するＨＮＳＣＣ対象を選択的に治療することにより、ＨＮＳＣＣに対するＦＴＩ治療の応答性を向上させるための方法もまた提供される。本明細書では、Ｈ－Ｒａｓの発現レベルに基づいてＨＮＳＣＣを有する対象のＦＴＩ治療に対する応答性を予測する方法もまた提供され、対象は、対象がＨ－Ｒａｓ過剰発現を有する場合に応答する可能性があると予測される。

【0066】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、対象におけるＨＮＳＣＣを治療するための方法であり、対象は、参照レベルよりも高いＨ－Ｒａｓ発現を有する。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－Ｒａｓの発現レベルを測定すること、及び試料中のＨ－Ｒａｓ発現レベルが参照レベルよりも高い場合、対象がＨ－Ｒａｓを過剰発現するＨＮＳＣＣを有すると決定することを含む。

【0067】

ＦＴＩは、本明細書に記載されているものを含む任意のＦＴＩであり得る。例えば、ＦＴＩは、チピファルニブ、ロナファルニブ、アルグラビン、ペリリルアルコール、Ｌ７７８１２３、Ｌ７３９７４９、ＦＴＩ－２７７、Ｌ７４４８３２、ＣＰ－６０９，７５４、Ｒ２０８１７６、ＡＺＤ３４０９、またはＢＭＳ－２１４６６２であり得る。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、チピファルニブである。したがって、本明細書で提供されるのは、治療有効量のチピファルニブをＨ－Ｒａｓを過剰発現するＨＮＳＣＣを有する対象に投与することにより、対象におけるＨＮＳＣＣを治療するための方法である。本明細書では、Ｈ－Ｒａｓ過剰発現を有するＨＮＳＣＣ対象を選択的に治療することにより、ＨＮＳＣＣに対するチピファルニブ治療の応答性を向上させるための方法もまた提供される。本明細書では、Ｈ－Ｒａｓの発現レベルに基づいてＨＮＳＣＣを有する対象のチピファルニブ治療に対する応答性を予測する方法もまた提供され、対象は、対象がＨ－Ｒａｓ過剰発現を有する場合に応答する可能性があると予測される。

【0068】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、治療有効量のチピファルニブを対象に投与することを含む、対象におけるＨＮＳＣＣを治療する方法であり、対象は、参照レベルよりも高いＨ－Ｒａｓ発現を有する。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－Ｒａｓの発現レベルを測定すること、及び試料中のＨ－Ｒａｓ発現レベルが参照レベルよりも高い場合、対象がＨ－Ｒａｓを過剰発現するＨＮＳＣＣを有すると決定することを含む。

【0069】

いくつかの実施形態では、対象は、参照レベルよりも少なくとも２倍、少なくとも２．５倍、少なくとも３倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１２倍、少なくとも１５倍、または少なくとも２０倍高いＨ－Ｒａｓ発現を有する。いくつかの実施形態では、参照レベルは、健常対象集団におけるＨ－Ｒａｓの発現レベルの中央値である。いくつかの実施形態では、参照レベルは、ＨＮＳＣＣを有する対象集団におけるＨ－Ｒａｓの発現レベルの中央値である。

【0070】

いくつかの実施形態では、ＨＮＳＣＣは、気管のＨＮＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＨＮＳＣＣは、上顎骨のＨＮＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＨＮＳＣＣは、口腔のＨＮＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＨＮＳＣＣは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）陰性ＨＮＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＨＮＳＣＣは、進行期にある。いくつかの実施形態では、ＨＮＳＣＣは、転移性ＨＮＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＨＮＳＣＣは、再発性ＨＮＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＨＮＳＣＣは、難治性ＨＮＳＣＣである。

【0071】

いくつかの実施形態では、ＳＣＣはＬＳＣＣであり、本明細書で提供されるのは、治療有効量のＦＴＩをＨ－Ｒａｓを過剰発現するＬＳＣＣを有する対象に投与することにより、対象におけるＬＳＣＣを治療するための方法である。本明細書では、Ｈ－Ｒａｓ過剰発現を有するＬＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、ＬＳＣＣに対するＦＴＩ治療の応答性を向上させるための方法もまた提供される。本明細書では、Ｈ－Ｒａｓの発現レベルに基づいてＬＳＣＣを有する対象のＦＴＩ治療に対する応答性を予測する方法もまた提供され、対象は、対象がＨ－Ｒａｓ過剰発現を有する場合に応答する可能性があると予測される。

【0072】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、対象におけるＬＳＣＣを治療するための方法であり、対象は、参照レベルよりも高いＨ－Ｒａｓ発現を有する。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－Ｒａｓの発現レベルを測定すること、及び試料中のＨ－Ｒａｓ発現レベルが参照レベルよりも高い場合、対象がＨ－Ｒａｓを過剰発現するＬＳＣＣを有すると決定することを含む。

【0073】

ＦＴＩは、本明細書に記載されているものを含む任意のＦＴＩであり得る。例えば、ＦＴＩは、チピファルニブ、ロナファルニブ、アルグラビン、ペリリルアルコール、Ｌ７７８１２３、Ｌ７３９７４９、ＦＴＩ－２７７、Ｌ７４４８３２、ＣＰ－６０９，７５４、Ｒ２０８１７６、ＡＺＤ３４０９、またはＢＭＳ－２１４６６２であり得る。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、チピファルニブである。したがって、本明細書で提供されるのは、治療有効量のチピファルニブをＨ－Ｒａｓを過剰発現するＬＳＣＣを有する対象に投与することにより、対象におけるＬＳＣＣを治療するための方法である。本明細書では、Ｈ－Ｒａｓ過剰発現を有するＬＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、ＬＳＣＣに対するチピファルニブ治療の応答性を向上させるための方法もまた提供される。本明細書では、Ｈ－Ｒａｓの発現レベルに基づいてＬＳＣＣを有する対象のチピファルニブ治療に対する応答性を予測する方法もまた提供され、対象は、対象がＨ－Ｒａｓ過剰発現を有する場合に応答する可能性があると予測される。

【0074】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、治療有効量のチピファルニブを対象に投与することを含む、対象におけるＬＳＣＣを治療する方法であり、対象は、参照レベルよりも高いＨ－Ｒａｓ発現を有する。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－Ｒａｓの発現レベルを測定すること、及び試料中のＨ－Ｒａｓ発現レベルが参照レベルよりも高い場合、対象がＨ－Ｒａｓを過剰発現するＬＳＣＣを有すると決定することを含む。

【0075】

いくつかの実施形態では、対象は、参照レベルよりも少なくとも２倍、少なくとも２．５倍、少なくとも３倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１２倍、少なくとも１５倍、または少なくとも２０倍高いＨ－Ｒａｓ発現を有する。いくつかの実施形態では、参照レベルは、健常対象集団におけるＨ－Ｒａｓの発現レベルの中央値である。いくつかの実施形態では、参照レベルは、ＬＳＣＣを有する対象集団におけるＨ－Ｒａｓの発現レベルの中央値である。

【0076】

いくつかの実施形態では、ＬＳＣＣは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）陰性ＬＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＬＳＣＣは、進行期にある。いくつかの実施形態では、ＬＳＣＣは、転移性ＬＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＬＳＣＣは、再発性ＬＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＬＳＣＣは、難治性ＬＳＣＣである。

【0077】

いくつかの実施形態では、ＳＣＣは甲状腺ＳＣＣであり、本明細書で提供されるのは、治療有効量のＦＴＩをＨ－Ｒａｓを過剰発現する甲状腺ＳＣＣを有する対象に投与することにより、対象における甲状腺ＳＣＣを治療するための方法である。本明細書では、Ｈ－Ｒａｓ過剰発現を有する甲状腺ＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、甲状腺ＳＣＣに対するＦＴＩ治療の応答性を向上させるための方法もまた提供される。本明細書では、Ｈ－Ｒａｓの発現レベルに基づいて甲状腺ＳＣＣを有する対象のＦＴＩ治療に対する応答性を予測する方法もまた提供され、対象は、対象がＨ－Ｒａｓ過剰発現を有する場合に応答する可能性があると予測される。

【0078】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、対象における甲状腺ＳＣＣを治療するための方法であり、対象は、参照レベルよりも高いＨ－Ｒａｓ発現を有する。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－Ｒａｓの発現レベルを測定すること、及び試料中のＨ－Ｒａｓ発現レベルが参照レベルよりも高い場合、対象がＨ－Ｒａｓを過剰発現する甲状腺ＳＣＣを有すると決定することを含む。

【0079】

ＦＴＩは、本明細書に記載されているものを含む任意のＦＴＩであり得る。例えば、ＦＴＩは、チピファルニブ、ロナファルニブ、アルグラビン、ペリリルアルコール、Ｌ７７８１２３、Ｌ７３９７４９、ＦＴＩ－２７７、Ｌ７４４８３２、ＣＰ－６０９，７５４、Ｒ２０８１７６、ＡＺＤ３４０９、またはＢＭＳ－２１４６６２であり得る。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、チピファルニブである。したがって、本明細書で提供されるのは、治療有効量のチピファルニブをＨ－Ｒａｓを過剰発現する甲状腺ＳＣＣを有する対象に投与することにより、対象における甲状腺ＳＣＣを治療するための方法である。本明細書では、Ｈ－Ｒａｓ過剰発現を有する甲状腺ＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、甲状腺ＳＣＣに対するチピファルニブ治療の応答性を向上させるための方法もまた提供される。本明細書では、Ｈ－Ｒａｓの発現レベルに基づいて甲状腺ＳＣＣを有する対象のチピファルニブ治療に対する応答性を予測する方法もまた提供され、対象は、対象がＨ－Ｒａｓ過剰発現を有する場合に応答する可能性があると予測される。

【0080】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、治療有効量のチピファルニブを対象に投与することを含む、対象における甲状腺ＳＣＣを治療する方法であり、対象は、参照レベルよりも高いＨ－Ｒａｓ発現を有する。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－Ｒａｓの発現レベルを測定すること、及び試料中のＨ－Ｒａｓ発現レベルが参照レベルよりも高い場合、対象がＨ－Ｒａｓを過剰発現する甲状腺ＳＣＣを有すると決定することを含む。

【0081】

いくつかの実施形態では、対象は、参照レベルよりも少なくとも２倍、少なくとも２．５倍、少なくとも３倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１２倍、少なくとも１５倍、または少なくとも２０倍高いＨ－Ｒａｓ発現を有する。いくつかの実施形態では、参照レベルは、健常対象集団におけるＨ－Ｒａｓの発現レベルの中央値である。いくつかの実施形態では、参照レベルは、甲状腺ＳＣＣを有する対象集団におけるＨ－Ｒａｓの発現レベルの中央値である。

【0082】

いくつかの実施形態では、甲状腺ＳＣＣは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）陰性甲状腺ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、甲状腺ＳＣＣは、進行期にある。いくつかの実施形態では、甲状腺ＳＣＣは、転移性甲状腺ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、甲状腺ＳＣＣは、再発性甲状腺ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、甲状腺ＳＣＣは、難治性甲状腺ＳＣＣである。

【0083】

いくつかの実施形態では、ＳＣＣは食道ＳＣＣであり、本明細書で提供されるのは、治療有効量のＦＴＩをＨ－Ｒａｓを過剰発現する食道ＳＣＣを有する対象に投与することにより、対象における食道ＳＣＣを治療するための方法である。本明細書では、Ｈ－Ｒａｓ過剰発現を有する食道ＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、食道ＳＣＣに対するＦＴＩ治療の応答性を向上させるための方法もまた提供される。本明細書では、Ｈ－Ｒａｓの発現レベルに基づいて食道ＳＣＣを有する対象のＦＴＩ治療に対する応答性を予測する方法もまた提供され、対象は、対象がＨ－Ｒａｓ過剰発現を有する場合に応答する可能性があると予測される。

【0084】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、対象における食道ＳＣＣを治療するための方法であり、対象は、参照レベルよりも高いＨ－Ｒａｓ発現を有する。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－Ｒａｓの発現レベルを測定すること、及び試料中のＨ－Ｒａｓ発現レベルが参照レベルよりも高い場合、対象がＨ－Ｒａｓを過剰発現する食道ＳＣＣを有すると決定することを含む。

【0085】

ＦＴＩは、本明細書に記載されているものを含む任意のＦＴＩであり得る。例えば、ＦＴＩは、チピファルニブ、ロナファルニブ、アルグラビン、ペリリルアルコール、Ｌ７７８１２３、Ｌ７３９７４９、ＦＴＩ－２７７、Ｌ７４４８３２、ＣＰ－６０９，７５４、Ｒ２０８１７６、ＡＺＤ３４０９、またはＢＭＳ－２１４６６２であり得る。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、チピファルニブである。したがって、本明細書で提供されるのは、治療有効量のチピファルニブをＨ－Ｒａｓを過剰発現する食道ＳＣＣを有する対象に投与することにより、対象における食道ＳＣＣを治療するための方法である。本明細書では、Ｈ－Ｒａｓ過剰発現を有する食道ＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、食道ＳＣＣに対するチピファルニブ治療の応答性を向上させるための方法もまた提供される。本明細書では、Ｈ－Ｒａｓの発現レベルに基づいて食道ＳＣＣを有する対象のチピファルニブ治療に対する応答性を予測する方法もまた提供され、対象は、対象がＨ－Ｒａｓ過剰発現を有する場合に応答する可能性があると予測される。

【0086】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、治療有効量のチピファルニブを対象に投与することを含む、対象における食道ＳＣＣを治療する方法であり、対象は、参照レベルよりも高いＨ－Ｒａｓ発現を有する。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－Ｒａｓの発現レベルを測定すること、及び試料中のＨ－Ｒａｓ発現レベルが参照レベルよりも高い場合、対象がＨ－Ｒａｓを過剰発現する食道ＳＣＣを有すると決定することを含む。

【0087】

いくつかの実施形態では、対象は、参照レベルよりも少なくとも２倍、少なくとも２．５倍、少なくとも３倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１２倍、少なくとも１５倍、または少なくとも２０倍高いＨ－Ｒａｓ発現を有する。いくつかの実施形態では、参照レベルは、健常対象集団におけるＨ－Ｒａｓの発現レベルの中央値である。いくつかの実施形態では、参照レベルは、食道ＳＣＣを有する対象集団におけるＨ－Ｒａｓの発現レベルの中央値である。

【0088】

いくつかの実施形態では、食道ＳＣＣは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）陰性食道ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、食道ＳＣＣは、進行期にある。いくつかの実施形態では、食道ＳＣＣは、転移性食道ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、食道ＳＣＣは、再発性食道ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、食道ＳＣＣは、難治性食道ＳＣＣである。

【0089】

いくつかの実施形態では、ＳＣＣは膀胱ＳＣＣであり、本明細書で提供されるのは、治療有効量のＦＴＩをＨ－Ｒａｓを過剰発現する膀胱ＳＣＣを有する対象に投与することにより、対象における膀胱ＳＣＣを治療するための方法である。本明細書では、Ｈ－Ｒａｓ過剰発現を有する膀胱ＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、膀胱ＳＣＣに対するＦＴＩ治療の応答性を向上させるための方法もまた提供される。本明細書では、Ｈ－Ｒａｓの発現レベルに基づいて膀胱ＳＣＣを有する対象のＦＴＩ治療に対する応答性を予測する方法もまた提供され、対象は、対象がＨ－Ｒａｓ過剰発現を有する場合に応答する可能性があると予測される。

【0090】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、対象における膀胱ＳＣＣを治療するための方法であり、対象は、参照レベルよりも高いＨ－Ｒａｓ発現を有する。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－Ｒａｓの発現レベルを測定すること、及び試料中のＨ－Ｒａｓ発現レベルが参照レベルよりも高い場合、対象がＨ－Ｒａｓを過剰発現する膀胱ＳＣＣを有すると決定することを含む。

【0091】

ＦＴＩは、本明細書に記載されているものを含む任意のＦＴＩであり得る。例えば、ＦＴＩは、チピファルニブ、ロナファルニブ、アルグラビン、ペリリルアルコール、Ｌ７７８１２３、Ｌ７３９７４９、ＦＴＩ－２７７、Ｌ７４４８３２、ＣＰ－６０９，７５４、Ｒ２０８１７６、ＡＺＤ３４０９、またはＢＭＳ－２１４６６２であり得る。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、チピファルニブである。したがって、本明細書で提供されるのは、治療有効量のチピファルニブをＨ－Ｒａｓを過剰発現する膀胱ＳＣＣを有する対象に投与することにより、対象における膀胱ＳＣＣを治療するための方法である。本明細書では、Ｈ－Ｒａｓ過剰発現を有する膀胱ＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、膀胱ＳＣＣに対するチピファルニブ治療の応答性を向上させるための方法もまた提供される。本明細書では、Ｈ－Ｒａｓの発現レベルに基づいて膀胱ＳＣＣを有する対象のチピファルニブ治療に対する応答性を予測する方法もまた提供され、対象は、対象がＨ－Ｒａｓ過剰発現を有する場合に応答する可能性があると予測される。

【0092】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、治療有効量のチピファルニブを対象に投与することを含む、対象における膀胱ＳＣＣを治療する方法であり、対象は、参照レベルよりも高いＨ－Ｒａｓ発現を有する。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－Ｒａｓの発現レベルを測定すること、及び試料中のＨ－Ｒａｓ発現レベルが参照レベルよりも高い場合、対象がＨ－Ｒａｓを過剰発現する膀胱ＳＣＣを有すると決定することを含む。

【0093】

いくつかの実施形態では、対象は、参照レベルよりも少なくとも２倍、少なくとも２．５倍、少なくとも３倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１２倍、少なくとも１５倍、または少なくとも２０倍高いＨ－Ｒａｓ発現を有する。いくつかの実施形態では、参照レベルは、健常対象集団におけるＨ－Ｒａｓの発現レベルの中央値である。いくつかの実施形態では、参照レベルは、膀胱ＳＣＣを有する対象集団におけるＨ－Ｒａｓの発現レベルの中央値である。

【0094】

いくつかの実施形態では、膀胱ＳＣＣは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）陰性膀胱ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、膀胱ＳＣＣは、進行期にある。いくつかの実施形態では、膀胱ＳＣＣは、転移性膀胱ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、膀胱ＳＣＣは、再発性膀胱ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、膀胱ＳＣＣは、難治性膀胱ＳＣＣである。

【0095】

いくつかの実施形態では、ＳＣＣはＵＣであり、本明細書で提供されるのは、治療有効量のＦＴＩをＨ－Ｒａｓを過剰発現するＵＣを有する対象に投与することにより、対象におけるＵＣを治療するための方法である。本明細書では、Ｈ－Ｒａｓ過剰発現を有するＵＣ患者を選択的に治療することにより、ＵＣに対するＦＴＩ治療の応答性を向上させるための方法もまた提供される。本明細書では、Ｈ－Ｒａｓの発現レベルに基づいてＵＣを有する対象のＦＴＩ治療に対する応答性を予測する方法もまた提供され、対象は、対象がＨ－Ｒａｓ過剰発現を有する場合に応答する可能性があると予測される。

【0096】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、対象におけるＵＣを治療するための方法であり、対象は、参照レベルよりも高いＨ－Ｒａｓ発現を有する。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－Ｒａｓの発現レベルを測定すること、及び試料中のＨ－Ｒａｓ発現レベルが参照レベルよりも高い場合、対象がＨ－Ｒａｓを過剰発現するＵＣを有すると決定することを含む。

【0097】

ＦＴＩは、本明細書に記載されているものを含む任意のＦＴＩであり得る。例えば、ＦＴＩは、チピファルニブ、ロナファルニブ、アルグラビン、ペリリルアルコール、Ｌ７７８１２３、Ｌ７３９７４９、ＦＴＩ－２７７、Ｌ７４４８３２、ＣＰ－６０９，７５４、Ｒ２０８１７６、ＡＺＤ３４０９、またはＢＭＳ－２１４６６２であり得る。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、チピファルニブである。したがって、本明細書で提供されるのは、治療有効量のチピファルニブをＨ－Ｒａｓを過剰発現するＵＣを有する対象に投与することにより、対象におけるＵＣを治療するための方法である。本明細書では、Ｈ－Ｒａｓ過剰発現を有するＵＣ患者を選択的に治療することにより、ＵＣに対するチピファルニブ治療の応答性を向上させるための方法もまた提供される。本明細書では、Ｈ－Ｒａｓの発現レベルに基づいてＵＣを有する対象のチピファルニブ治療に対する応答性を予測する方法もまた提供され、対象は、対象がＨ－Ｒａｓ過剰発現を有する場合に応答する可能性があると予測される。

【0098】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、治療有効量のチピファルニブを対象に投与することを含む、対象におけるＵＣを治療する方法であり、対象は、参照レベルよりも高いＨ－Ｒａｓ発現を有する。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－Ｒａｓの発現レベルを測定すること、及び試料中のＨ－Ｒａｓ発現レベルが参照レベルよりも高い場合、対象がＨ－Ｒａｓを過剰発現するＵＣを有すると決定することを含む。

【0099】

いくつかの実施形態では、対象は、参照レベルよりも少なくとも２倍、少なくとも２．５倍、少なくとも３倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１２倍、少なくとも１５倍、または少なくとも２０倍高いＨ－Ｒａｓ発現を有する。いくつかの実施形態では、参照レベルは、健常対象集団におけるＨ－Ｒａｓの発現レベルの中央値である。いくつかの実施形態では、参照レベルは、ＵＣを有する対象集団におけるＨ－Ｒａｓの発現レベルの中央値である。

【0100】

いくつかの実施形態では、ＵＣは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）陰性ＵＣである。いくつかの実施形態では、ＵＣは、進行期にある。いくつかの実施形態では、ＵＣは、転移性ＵＣである。いくつかの実施形態では、ＵＣは、再発性ＵＣである。いくつかの実施形態では、ＵＣは、難治性ＵＣである。

【0101】

本明細書では、治療有効量のＦＴＩを参照比より高いＨ／Ｋ比を有する対象に投与することにより、対象におけるＳＣＣを治療するための方法もまた提供される。本明細書では、参照比より高いＨ／Ｋ比を有するＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、ＳＣＣに対するＦＴＩ治療の応答性を向上させるための方法もまた提供される。本明細書では、Ｈ／Ｋ比に基づいてＳＣＣを有する対象のＦＴＩ治療に対する応答性を予測する方法もまた提供され、対象は、対象が参照比より高いＨ／Ｋ比を有する場合に応答する可能性があると予測される。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－Ｒａｓ及びＫ－Ｒａｓの発現レベルを測定すること、ならびに対象が参照比より高いＨ／Ｋ比を有する場合、対象をＦＴＩ治療のために選択することを含む。参照比は、統計解析を通じて当業者により決定され得る。いくつかの実施形態では、参照比は、健常対象集団におけるＨ／Ｋ比の中央値である。いくつかの実施形態では、参照比は、ＳＣＣを有する対象集団におけるＨ／Ｋ比の中央値である。

【0102】

本明細書では、治療有効量のＦＴＩを参照比より高いＨ／Ｎ比を有する対象に投与することにより、対象におけるＳＣＣを治療するための方法もまた提供される。本明細書では、参照比より高いＨ／Ｎ比を有するＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、ＳＣＣに対するＦＴＩ治療の応答性を向上させるための方法もまた提供される。本明細書では、Ｈ／Ｎ比に基づいてＳＣＣを有する対象のＦＴＩ治療に対する応答性を予測する方法もまた提供され、対象は、対象が参照比より高いＨ／Ｎ比を有する場合に応答する可能性があると予測される。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－Ｒａｓ及びＮ－Ｒａｓの発現レベルを測定すること、ならびに対象が参照比より高いＨ／Ｎ比を有する場合、対象をＦＴＩ治療のために選択することを含む。参照比は、統計解析を通じて当業者により決定され得る。いくつかの実施形態では、参照比は、健常対象集団におけるＨ／Ｎ比の中央値である。いくつかの実施形態では、参照比は、ＳＣＣを有する対象集団におけるＨ／Ｎ比の中央値である。

【0103】

本明細書では、治療有効量のＦＴＩを参照比より高いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有する対象に投与することにより、対象におけるＳＣＣを治療するための方法もまた提供される。本明細書では、参照比より高いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有するＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、ＳＣＣに対するＦＴＩ治療の応答性を向上させるための方法もまた提供される。本明細書では、Ｈ／Ｋ＋Ｎ比に基づいてＳＣＣを有する対象のＦＴＩ治療に対する応答性を予測する方法もまた提供され、対象は、対象が参照比より高いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有する場合に応答する可能性があると予測される。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－Ｒａｓ、Ｋ－Ｒａｓ及びＮ－Ｒａｓの発現レベルを測定すること、ならびに対象が参照比より高いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有する場合、対象をＦＴＩ治療のために選択することを含む。参照比は、統計解析を通じて当業者により決定され得る。いくつかの実施形態では、参照比は、健常対象集団におけるＨ／Ｋ＋Ｎ比の中央値である。いくつかの実施形態では、参照比は、ＳＣＣを有する対象集団におけるＨ／Ｋ＋Ｎ比の中央値である。

【0104】

いくつかの実施形態では、参照比は、１／１０、１／９、１／８、１／７、１／６、１／５、１／４、１／３、１／２、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１／１０から１０の間の任意の数値である。いくつかの実施形態では、参照比は１／１０である。いくつかの実施形態では、参照比は１／９である。いくつかの実施形態では、参照比は１／８である。いくつかの実施形態では、参照比は１／７である。いくつかの実施形態では、参照比は１／６である。いくつかの実施形態では、参照比は１／５である。いくつかの実施形態では、参照比は１／４である。いくつかの実施形態では、参照比は１／３である。いくつかの実施形態では、参照比は１／２である。いくつかの実施形態では、参照比は１である。いくつかの実施形態では、参照比は２である。いくつかの実施形態では、参照比は３である。いくつかの実施形態では、参照比は４である。いくつかの実施形態では、参照比は５である。いくつかの実施形態では、参照比は６である。いくつかの実施形態では、参照比は７である。いくつかの実施形態では、参照比は８である。いくつかの実施形態では、参照比は９である。いくつかの実施形態では、参照比は１０である。

【0105】

ＦＴＩは、本明細書に記載されているものを含む任意のＦＴＩであり得る。例えば、ＦＴＩは、チピファルニブ、ロナファルニブ、アルグラビン、ペリリルアルコール、Ｌ７７８１２３、Ｌ７３９７４９、ＦＴＩ－２７７、Ｌ７４４８３２、ＣＰ－６０９，７５４、Ｒ２０８１７６、ＡＺＤ３４０９、またはＢＭＳ－２１４６６２であり得る。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、チピファルニブである。したがって、本明細書では、治療有効量のチピファルニブを参照比より高いＨ／Ｋ比を有する対象に投与することにより、対象におけるＳＣＣを治療するための方法もまた提供される。本明細書では、参照比より高いＨ／Ｋ比を有するＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、ＳＣＣに対するチピファルニブ治療の応答性を向上させるための方法もまた提供される。本明細書では、Ｈ／Ｋ比に基づいてＳＣＣを有する対象のチピファルニブ治療に対する応答性を予測する方法もまた提供され、対象は、対象が参照比より高いＨ／Ｋ比を有する場合に応答する可能性があると予測される。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－Ｒａｓ及びＫ－Ｒａｓの発現レベルを測定すること、ならびに対象が参照比より高いＨ／Ｋ比を有する場合、対象をチピファルニブ治療のために選択することを含む。参照比は、統計解析を通じて当業者により決定され得る。いくつかの実施形態では、参照比は、健常対象集団におけるＨ／Ｋ比の中央値である。いくつかの実施形態では、参照比は、ＳＣＣを有する対象集団におけるＨ／Ｋ比の中央値である。

【0106】

本明細書では、治療有効量のチピファルニブを参照比より高いＨ／Ｎ比を有する対象に投与することにより、対象におけるＳＣＣを治療するための方法もまた提供される。本明細書では、参照比より高いＨ／Ｎ比を有するＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、ＳＣＣに対するチピファルニブ治療の応答性を向上させるための方法もまた提供される。本明細書では、Ｈ／Ｎ比に基づいてＳＣＣを有する対象のチピファルニブ治療に対する応答性を予測する方法もまた提供され、対象は、対象が参照比より高いＨ／Ｎ比を有する場合に応答する可能性があると予測される。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－Ｒａｓ及びＮ－Ｒａｓの発現レベルを測定すること、ならびに対象が参照比より高いＨ／Ｎ比を有する場合、対象をチピファルニブ治療のために選択することを含む。参照比は、統計解析を通じて当業者により決定され得る。いくつかの実施形態では、参照比は、健常対象集団におけるＨ／Ｎ比の中央値である。いくつかの実施形態では、参照比は、ＳＣＣを有する対象集団におけるＨ／Ｎ比の中央値である。

【0107】

本明細書では、治療有効量のチピファルニブを参照比より高いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有する対象に投与することにより、対象におけるＳＣＣを治療するための方法もまた提供される。本明細書では、参照比より高いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有するＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、ＳＣＣに対するチピファルニブ治療の応答性を向上させるための方法もまた提供される。本明細書では、Ｈ／Ｋ＋Ｎ比に基づいてＳＣＣを有する対象のチピファルニブ治療に対する応答性を予測する方法もまた提供され、対象は、対象が参照比より高いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有する場合に応答する可能性があると予測される。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－Ｒａｓ、Ｋ－Ｒａｓ及びＮ－Ｒａｓの発現レベルを測定すること、ならびに対象が参照比より高いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有する場合、対象をチピファルニブ治療のために選択することを含む。参照比は、統計解析を通じて当業者により決定され得る。いくつかの実施形態では、参照比は、健常対象集団におけるＨ／Ｋ＋Ｎ比の中央値である。いくつかの実施形態では、参照比は、ＳＣＣを有する対象集団におけるＨ／Ｋ＋Ｎ比の中央値である。

【0108】

いくつかの実施形態では、参照比は、１／１０、１／９、１／８、１／７、１／６、１／５、１／４、１／３、１／２、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１／１０から１０の間の任意の数値である。

【0109】

いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）陰性である。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、進行期にある。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、転移性ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、再発性ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、難治性である。ＳＣＣは、特定のタイプのＳＣＣであり得る。例えば、ＳＣＣは、頭頸部ＳＣＣ（ＨＮＳＣＣ）、肺ＳＣＣ（ＬＳＣＣ）、甲状腺ＳＣＣ、食道ＳＣＣ、膀胱ＳＣＣ、または尿路上皮癌（ＵＣ）であり得る。

【0110】

本明細書では、治療有効量のＦＴＩを参照比より高いＨ／Ｋ比を有する対象に投与することにより、対象におけるＨＮＳＣＣを治療するための方法もまた提供される。本明細書では、参照比より高いＨ／Ｋ比を有するＨＮＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、ＨＮＳＣＣに対するＦＴＩ治療の応答性を向上させるための方法もまた提供される。本明細書では、Ｈ／Ｋ比に基づいてＨＮＳＣＣを有する対象のＦＴＩ治療に対する応答性を予測する方法もまた提供され、対象は、対象が参照比より高いＨ／Ｋ比を有する場合に応答する可能性があると予測される。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－Ｒａｓ及びＫ－Ｒａｓの発現レベルを測定すること、ならびに対象が参照比より高いＨ／Ｋ比を有する場合、対象をＦＴＩ治療のために選択することを含む。参照比は、統計解析を通じて当業者により決定され得る。いくつかの実施形態では、参照比は、健常対象集団におけるＨ／Ｋ比の中央値である。いくつかの実施形態では、参照比は、ＨＮＳＣＣを有する対象集団におけるＨ／Ｋ比の中央値である。

【0111】

本明細書では、治療有効量のＦＴＩを参照比より高いＨ／Ｎ比を有する対象に投与することにより、対象におけるＨＮＳＣＣを治療するための方法もまた提供される。本明細書では、参照比より高いＨ／Ｎ比を有するＨＮＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、ＨＮＳＣＣに対するＦＴＩ治療の応答性を向上させるための方法もまた提供される。本明細書では、Ｈ／Ｎ比に基づいてＨＮＳＣＣを有する対象のＦＴＩ治療に対する応答性を予測する方法もまた提供され、対象は、対象が参照比より高いＨ／Ｎ比を有する場合に応答する可能性があると予測される。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－Ｒａｓ及びＮ－Ｒａｓの発現レベルを測定すること、ならびに対象が参照比より高いＨ／Ｎ比を有する場合、対象をＦＴＩ治療のために選択することを含む。参照比は、統計解析を通じて当業者により決定され得る。いくつかの実施形態では、参照比は、健常対象集団におけるＨ／Ｎ比の中央値である。いくつかの実施形態では、参照比は、ＨＮＳＣＣを有する対象集団におけるＨ／Ｎ比の中央値である。

【0112】

本明細書では、治療有効量のＦＴＩを参照比より高いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有する対象に投与することにより、対象におけるＨＮＳＣＣを治療するための方法もまた提供される。本明細書では、参照比より高いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有するＨＮＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、ＨＮＳＣＣに対するＦＴＩ治療の応答性を向上させるための方法もまた提供される。本明細書では、Ｈ／Ｋ＋Ｎ比に基づいてＨＮＳＣＣを有する対象のＦＴＩ治療に対する応答性を予測する方法もまた提供され、対象は、対象が参照比より高いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有する場合に応答する可能性があると予測される。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－Ｒａｓ、Ｋ－Ｒａｓ及びＮ－Ｒａｓの発現レベルを測定すること、ならびに対象が参照比より高いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有する場合、対象をＦＴＩ治療のために選択することを含む。参照比は、統計解析を通じて当業者により決定され得る。いくつかの実施形態では、参照比は、健常対象集団におけるＨ／Ｋ＋Ｎ比の中央値である。いくつかの実施形態では、参照比は、ＨＮＳＣＣを有する対象集団におけるＨ／Ｋ＋Ｎ比の中央値である。

【0113】

いくつかの実施形態では、参照比は、１／１０、１／９、１／８、１／７、１／６、１／５、１／４、１／３、１／２、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１／１０から１０の間の任意の数値である。いくつかの実施形態では、参照比は１／１０である。

【0114】

ＦＴＩは、本明細書に記載されているものを含む任意のＦＴＩであり得る。例えば、ＦＴＩは、チピファルニブ、ロナファルニブ、アルグラビン、ペリリルアルコール、Ｌ７７８１２３、Ｌ７３９７４９、ＦＴＩ－２７７、Ｌ７４４８３２、ＣＰ－６０９，７５４、Ｒ２０８１７６、ＡＺＤ３４０９、またはＢＭＳ－２１４６６２であり得る。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、チピファルニブである。したがって、本明細書では、治療有効量のチピファルニブを参照比より高いＨ／Ｋ比を有する対象に投与することにより、対象におけるＨＮＳＣＣを治療するための方法もまた提供される。本明細書では、参照比より高いＨ／Ｋ比を有するＨＮＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、ＨＮＳＣＣに対するチピファルニブ治療の応答性を向上させるための方法もまた提供される。本明細書では、Ｈ／Ｋ比に基づいてＨＮＳＣＣを有する対象のチピファルニブ治療に対する応答性を予測する方法もまた提供され、対象は、対象が参照比より高いＨ／Ｋ比を有する場合に応答する可能性があると予測される。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－Ｒａｓ及びＫ－Ｒａｓの発現レベルを測定すること、ならびに対象が参照比より高いＨ／Ｋ比を有する場合、対象をチピファルニブ治療のために選択することを含む。いくつかの実施形態では、参照比は、健常対象集団におけるＨ／Ｋ比の中央値である。いくつかの実施形態では、参照比は、ＨＮＳＣＣを有する対象集団におけるＨ／Ｋ比の中央値である。

【0115】

本明細書では、治療有効量のチピファルニブを参照比より高いＨ／Ｎ比を有する対象に投与することにより、対象におけるＨＮＳＣＣを治療するための方法もまた提供される。本明細書では、参照比より高いＨ／Ｎ比を有するＨＮＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、ＨＮＳＣＣに対するチピファルニブ治療の応答性を向上させるための方法もまた提供される。本明細書では、Ｈ／Ｎ比に基づいてＨＮＳＣＣを有する対象のチピファルニブ治療に対する応答性を予測する方法もまた提供され、対象は、対象が参照比より高いＨ／Ｎ比を有する場合に応答する可能性があると予測される。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－Ｒａｓ及びＮ－Ｒａｓの発現レベルを測定すること、ならびに対象が参照比より高いＨ／Ｎ比を有する場合、対象をチピファルニブ治療のために選択することを含む。いくつかの実施形態では、参照比は、健常対象集団におけるＨ／Ｎ比の中央値である。いくつかの実施形態では、参照比は、ＨＮＳＣＣを有する対象集団におけるＨ／Ｎ比の中央値である。

【0116】

本明細書では、治療有効量のチピファルニブを参照比より高いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有する対象に投与することにより、対象におけるＨＮＳＣＣを治療するための方法もまた提供される。本明細書では、参照比より高いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有するＨＮＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、ＨＮＳＣＣに対するチピファルニブ治療の応答性を向上させるための方法もまた提供される。本明細書では、Ｈ／Ｋ＋Ｎ比に基づいてＨＮＳＣＣを有する対象のチピファルニブ治療に対する応答性を予測する方法もまた提供され、対象は、対象が参照比より高いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有する場合に応答する可能性があると予測される。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－Ｒａｓ、Ｋ－Ｒａｓ及びＮ－Ｒａｓの発現レベルを測定すること、ならびに対象が参照比より高いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有する場合、対象をチピファルニブ治療のために選択することを含む。参照比は、統計解析を通じて当業者により決定され得る。いくつかの実施形態では、参照比は、健常対象集団におけるＨ／Ｋ＋Ｎ比の中央値である。いくつかの実施形態では、参照比は、ＨＮＳＣＣを有する対象集団におけるＨ／Ｋ＋Ｎ比の中央値である。

【0117】

いくつかの実施形態では、参照比は、１／１０、１／９、１／８、１／７、１／６、１／５、１／４、１／３、１／２、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１／１０から１０の間の任意の数値である。

【0118】

いくつかの実施形態では、ＨＮＳＣＣは、気管のＨＮＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＨＮＳＣＣは、上顎骨のＨＮＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＨＮＳＣＣは、口腔のＨＮＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＨＮＳＣＣは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）陰性ＨＮＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＨＮＳＣＣは、進行期にある。いくつかの実施形態では、ＨＮＳＣＣは、転移性ＨＮＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＨＮＳＣＣは、再発性ＨＮＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＨＮＳＣＣは、難治性ＨＮＳＣＣである。

【0119】

本明細書では、治療有効量のＦＴＩを参照比より高いＨ／Ｋ比を有する対象に投与することにより、対象におけるＬＳＣＣを治療するための方法もまた提供される。本明細書では、参照比より高いＨ／Ｋ比を有するＬＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、ＬＳＣＣに対するＦＴＩ治療の応答性を向上させるための方法もまた提供される。本明細書では、Ｈ／Ｋ比に基づいてＬＳＣＣを有する対象のＦＴＩ治療に対する応答性を予測する方法もまた提供され、対象は、対象が参照比より高いＨ／Ｋ比を有する場合に応答する可能性があると予測される。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－Ｒａｓ及びＫ－Ｒａｓの発現レベルを測定すること、ならびに対象が参照比より高いＨ／Ｋ比を有する場合、対象をＦＴＩ治療のために選択することを含む。参照比は、統計解析を通じて当業者により決定され得る。いくつかの実施形態では、参照比は、健常対象集団におけるＨ／Ｋ比の中央値である。いくつかの実施形態では、参照比は、ＬＳＣＣを有する対象集団におけるＨ／Ｋ比の中央値である。

【0120】

本明細書では、治療有効量のＦＴＩを参照比より高いＨ／Ｎ比を有する対象に投与することにより、対象におけるＬＳＣＣを治療するための方法もまた提供される。本明細書では、参照比より高いＨ／Ｎ比を有するＬＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、ＬＳＣＣに対するＦＴＩ治療の応答性を向上させるための方法もまた提供される。本明細書では、Ｈ／Ｎ比に基づいてＬＳＣＣを有する対象のＦＴＩ治療に対する応答性を予測する方法もまた提供され、対象は、対象が参照比より高いＨ／Ｎ比を有する場合に応答する可能性があると予測される。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－Ｒａｓ及びＮ－Ｒａｓの発現レベルを測定すること、ならびに対象が参照比より高いＨ／Ｎ比を有する場合、対象をＦＴＩ治療のために選択することを含む。参照比は、統計解析を通じて当業者により決定され得る。いくつかの実施形態では、参照比は、健常対象集団におけるＨ／Ｎ比の中央値である。いくつかの実施形態では、参照比は、ＬＳＣＣを有する対象集団におけるＨ／Ｎ比の中央値である。

【0121】

本明細書では、治療有効量のＦＴＩを参照比より高いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有する対象に投与することにより、対象におけるＬＳＣＣを治療するための方法もまた提供される。本明細書では、参照比より高いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有するＬＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、ＬＳＣＣに対するＦＴＩ治療の応答性を向上させるための方法もまた提供される。本明細書では、Ｈ／Ｋ＋Ｎ比に基づいてＬＳＣＣを有する対象のＦＴＩ治療に対する応答性を予測する方法もまた提供され、対象は、対象が参照比より高いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有する場合に応答する可能性があると予測される。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－Ｒａｓ、Ｋ－Ｒａｓ及びＮ－Ｒａｓの発現レベルを測定すること、ならびに対象が参照比より高いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有する場合、対象をＦＴＩ治療のために選択することを含む。参照比は、統計解析を通じて当業者により決定され得る。いくつかの実施形態では、参照比は、健常対象集団におけるＨ／Ｋ＋Ｎ比の中央値である。いくつかの実施形態では、参照比は、ＬＳＣＣを有する対象集団におけるＨ／Ｋ＋Ｎ比の中央値である。

【0122】

いくつかの実施形態では、参照比は、１／１０、１／９、１／８、１／７、１／６、１／５、１／４、１／３、１／２、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１／１０から１０の間の任意の数値である。

【0123】

いくつかの実施形態では、ＬＳＣＣは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）陰性ＬＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＬＳＣＣは、進行期にある。いくつかの実施形態では、ＬＳＣＣは、転移性ＬＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＬＳＣＣは、再発性ＬＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＬＳＣＣは、難治性ＬＳＣＣである。

【0124】

ＦＴＩは、本明細書に記載されているものを含む任意のＦＴＩであり得る。例えば、ＦＴＩは、チピファルニブ、ロナファルニブ、アルグラビン、ペリリルアルコール、Ｌ７７８１２３、Ｌ７３９７４９、ＦＴＩ－２７７、Ｌ７４４８３２、ＣＰ－６０９，７５４、Ｒ２０８１７６、ＡＺＤ３４０９、またはＢＭＳ－２１４６６２であり得る。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、チピファルニブである。したがって、本明細書では、治療有効量のチピファルニブを参照比より高いＨ／Ｋ比を有する対象に投与することにより、対象におけるＬＳＣＣを治療するための方法もまた提供される。本明細書では、参照比より高いＨ／Ｋ比を有するＬＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、ＬＳＣＣに対するチピファルニブ治療の応答性を向上させるための方法もまた提供される。本明細書では、Ｈ／Ｋ比に基づいてＬＳＣＣを有する対象のチピファルニブ治療に対する応答性を予測する方法もまた提供され、対象は、対象が参照比より高いＨ／Ｋ比を有する場合に応答する可能性があると予測される。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－Ｒａｓ及びＫ－Ｒａｓの発現レベルを測定すること、ならびに対象が参照比より高いＨ／Ｋ比を有する場合、対象をチピファルニブ治療のために選択することを含む。いくつかの実施形態では、参照比は、健常対象集団におけるＨ／Ｋ比の中央値である。いくつかの実施形態では、参照比は、ＬＳＣＣを有する対象集団におけるＨ／Ｋ比の中央値である。

【0125】

本明細書では、治療有効量のチピファルニブを参照比より高いＨ／Ｎ比を有する対象に投与することにより、対象におけるＬＳＣＣを治療するための方法もまた提供される。本明細書では、参照比より高いＨ／Ｎ比を有するＬＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、ＬＳＣＣに対するチピファルニブ治療の応答性を向上させるための方法もまた提供される。本明細書では、Ｈ／Ｎ比に基づいてＬＳＣＣを有する対象のチピファルニブ治療に対する応答性を予測する方法もまた提供され、対象は、対象が参照比より高いＨ／Ｎ比を有する場合に応答する可能性があると予測される。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－Ｒａｓ及びＮ－Ｒａｓの発現レベルを測定すること、ならびに対象が参照比より高いＨ／Ｎ比を有する場合、対象をチピファルニブ治療のために選択することを含む。いくつかの実施形態では、参照比は、健常対象集団におけるＨ／Ｎ比の中央値である。いくつかの実施形態では、参照比は、ＬＳＣＣを有する対象集団におけるＨ／Ｎ比の中央値である。

【0126】

本明細書では、治療有効量のチピファルニブを参照比より高いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有する対象に投与することにより、対象におけるＬＳＣＣを治療するための方法もまた提供される。本明細書では、参照比より高いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有するＬＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、ＬＳＣＣに対するチピファルニブ治療の応答性を向上させるための方法もまた提供される。本明細書では、Ｈ／Ｋ＋Ｎ比に基づいてＬＳＣＣを有する対象のチピファルニブ治療に対する応答性を予測する方法もまた提供され、対象は、対象が参照比より高いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有する場合に応答する可能性があると予測される。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－Ｒａｓ、Ｋ－Ｒａｓ及びＮ－Ｒａｓの発現レベルを測定すること、ならびに対象が参照比より高いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有する場合、対象をチピファルニブ治療のために選択することを含む。参照比は、統計解析を通じて当業者により決定され得る。いくつかの実施形態では、参照比は、健常対象集団におけるＨ／Ｋ＋Ｎ比の中央値である。いくつかの実施形態では、参照比は、ＬＳＣＣを有する対象集団におけるＨ／Ｋ＋Ｎ比の中央値である。

【0127】

いくつかの実施形態では、参照比は、１／１０、１／９、１／８、１／７、１／６、１／５、１／４、１／３、１／２、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１／１０から１０の間の任意の数値である。

【0128】

いくつかの実施形態では、ＬＳＣＣは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）陰性ＬＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＬＳＣＣは、進行期にある。いくつかの実施形態では、ＬＳＣＣは、転移性ＬＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＬＳＣＣは、再発性ＬＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＬＳＣＣは、難治性ＬＳＣＣである。

【0129】

本明細書では、治療有効量のＦＴＩを参照比より高いＨ／Ｋ比を有する対象に投与することにより、対象における甲状腺ＳＣＣを治療するための方法もまた提供される。本明細書では、参照比より高いＨ／Ｋ比を有する甲状腺ＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、甲状腺ＳＣＣに対するＦＴＩ治療の応答性を向上させるための方法もまた提供される。本明細書では、Ｈ／Ｋ比に基づいて甲状腺ＳＣＣを有する対象のＦＴＩ治療に対する応答性を予測する方法もまた提供され、対象は、対象が参照比より高いＨ／Ｋ比を有する場合に応答する可能性があると予測される。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－Ｒａｓ及びＫ－Ｒａｓの発現レベルを測定すること、ならびに対象が参照比より高いＨ／Ｋ比を有する場合、対象をＦＴＩ治療のために選択することを含む。参照比は、統計解析を通じて当業者により決定され得る。いくつかの実施形態では、参照比は、健常対象集団におけるＨ／Ｋ比の中央値である。いくつかの実施形態では、参照比は、甲状腺ＳＣＣを有する対象集団におけるＨ／Ｋ比の中央値である。

【0130】

本明細書では、治療有効量のＦＴＩを参照比より高いＨ／Ｎ比を有する対象に投与することにより、対象における甲状腺ＳＣＣを治療するための方法もまた提供される。本明細書では、参照比より高いＨ／Ｎ比を有する甲状腺ＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、甲状腺ＳＣＣに対するＦＴＩ治療の応答性を向上させるための方法もまた提供される。本明細書では、Ｈ／Ｎ比に基づいて甲状腺ＳＣＣを有する対象のＦＴＩ治療に対する応答性を予測する方法もまた提供され、対象は、対象が参照比より高いＨ／Ｎ比を有する場合に応答する可能性があると予測される。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－Ｒａｓ及びＮ－Ｒａｓの発現レベルを測定すること、ならびに対象が参照比より高いＨ／Ｎ比を有する場合、対象をＦＴＩ治療のために選択することを含む。参照比は、統計解析を通じて当業者により決定され得る。いくつかの実施形態では、参照比は、健常対象集団におけるＨ／Ｎ比の中央値である。いくつかの実施形態では、参照比は、甲状腺ＳＣＣを有する対象集団におけるＨ／Ｎ比の中央値である。

【0131】

本明細書では、治療有効量のＦＴＩを参照比より高いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有する対象に投与することにより、対象における甲状腺ＳＣＣを治療するための方法もまた提供される。本明細書では、参照比より高いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有する甲状腺ＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、甲状腺ＳＣＣに対するＦＴＩ治療の応答性を向上させるための方法もまた提供される。本明細書では、Ｈ／Ｋ＋Ｎ比に基づいて甲状腺ＳＣＣを有する対象のＦＴＩ治療に対する応答性を予測する方法もまた提供され、対象は、対象が参照比より高いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有する場合に応答する可能性があると予測される。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－Ｒａｓ、Ｋ－Ｒａｓ及びＮ－Ｒａｓの発現レベルを測定すること、ならびに対象が参照比より高いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有する場合、対象をＦＴＩ治療のために選択することを含む。参照比は、統計解析を通じて当業者により決定され得る。いくつかの実施形態では、参照比は、健常対象集団におけるＨ／Ｋ＋Ｎ比の中央値である。いくつかの実施形態では、参照比は、甲状腺ＳＣＣを有する対象集団におけるＨ／Ｋ＋Ｎ比の中央値である。

【0132】

いくつかの実施形態では、参照比は、１／１０、１／９、１／８、１／７、１／６、１／５、１／４、１／３、１／２、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１／１０から１０の間の任意の数値である。

【0133】

いくつかの実施形態では、甲状腺ＳＣＣは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）陰性甲状腺ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、甲状腺ＳＣＣは、進行期にある。いくつかの実施形態では、甲状腺ＳＣＣは、転移性甲状腺ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、甲状腺ＳＣＣは、再発性甲状腺ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、甲状腺ＳＣＣは、難治性甲状腺ＳＣＣである。

【0134】

ＦＴＩは、本明細書に記載されているものを含む任意のＦＴＩであり得る。例えば、ＦＴＩは、チピファルニブ、ロナファルニブ、アルグラビン、ペリリルアルコール、Ｌ７７８１２３、Ｌ７３９７４９、ＦＴＩ－２７７、Ｌ７４４８３２、ＣＰ－６０９，７５４、Ｒ２０８１７６、ＡＺＤ３４０９、またはＢＭＳ－２１４６６２であり得る。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、チピファルニブである。したがって、本明細書では、治療有効量のチピファルニブを参照比より高いＨ／Ｋ比を有する対象に投与することにより、対象における甲状腺ＳＣＣを治療するための方法もまた提供される。本明細書では、参照比より高いＨ／Ｋ比を有する甲状腺ＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、甲状腺ＳＣＣに対するチピファルニブ治療の応答性を向上させるための方法もまた提供される。本明細書では、Ｈ／Ｋ比に基づいて甲状腺ＳＣＣを有する対象のチピファルニブ治療に対する応答性を予測する方法もまた提供され、対象は、対象が参照比より高いＨ／Ｋ比を有する場合に応答する可能性があると予測される。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－Ｒａｓ及びＫ－Ｒａｓの発現レベルを測定すること、ならびに対象が参照比より高いＨ／Ｋ比を有する場合、対象をチピファルニブ治療のために選択することを含む。いくつかの実施形態では、参照比は、健常対象集団におけるＨ／Ｋ比の中央値である。いくつかの実施形態では、参照比は、甲状腺ＳＣＣを有する対象集団におけるＨ／Ｋ比の中央値である。

【0135】

本明細書では、治療有効量のチピファルニブを参照比より高いＨ／Ｎ比を有する対象に投与することにより、対象における甲状腺ＳＣＣを治療するための方法もまた提供される。本明細書では、参照比より高いＨ／Ｎ比を有する甲状腺ＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、甲状腺ＳＣＣに対するチピファルニブ治療の応答性を向上させるための方法もまた提供される。本明細書では、Ｈ／Ｎ比に基づいて甲状腺ＳＣＣを有する対象のチピファルニブ治療に対する応答性を予測する方法もまた提供され、対象は、対象が参照比より高いＨ／Ｎ比を有する場合に応答する可能性があると予測される。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－Ｒａｓ及びＮ－Ｒａｓの発現レベルを測定すること、ならびに対象が参照比より高いＨ／Ｎ比を有する場合、対象をチピファルニブ治療のために選択することを含む。いくつかの実施形態では、参照比は、健常対象集団におけるＨ／Ｎ比の中央値である。いくつかの実施形態では、参照比は、甲状腺ＳＣＣを有する対象集団におけるＨ／Ｎ比の中央値である。

【0136】

本明細書では、治療有効量のチピファルニブを参照比より高いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有する対象に投与することにより、対象における甲状腺ＳＣＣを治療するための方法もまた提供される。本明細書では、参照比より高いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有する甲状腺ＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、甲状腺ＳＣＣに対するチピファルニブ治療の応答性を向上させるための方法もまた提供される。本明細書では、Ｈ／Ｋ＋Ｎ比に基づいて甲状腺ＳＣＣを有する対象のチピファルニブ治療に対する応答性を予測する方法もまた提供され、対象は、対象が参照比より高いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有する場合に応答する可能性があると予測される。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－Ｒａｓ、Ｋ－Ｒａｓ及びＮ－Ｒａｓの発現レベルを測定すること、ならびに対象が参照比より高いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有する場合、対象をチピファルニブ治療のために選択することを含む。参照比は、統計解析を通じて当業者により決定され得る。いくつかの実施形態では、参照比は、健常対象集団におけるＨ／Ｋ＋Ｎ比の中央値である。いくつかの実施形態では、参照比は、甲状腺ＳＣＣを有する対象集団におけるＨ／Ｋ＋Ｎ比の中央値である。

【0137】

いくつかの実施形態では、参照比は、１／１０、１／９、１／８、１／７、１／６、１／５、１／４、１／３、１／２、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１／１０から１０の間の任意の数値である。

【0138】

いくつかの実施形態では、甲状腺ＳＣＣは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）陰性甲状腺ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、甲状腺ＳＣＣは、進行期にある。いくつかの実施形態では、甲状腺ＳＣＣは、転移性甲状腺ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、甲状腺ＳＣＣは、再発性甲状腺ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、甲状腺ＳＣＣは、難治性甲状腺ＳＣＣである。

【0139】

本明細書では、治療有効量のＦＴＩを参照比より高いＨ／Ｋ比を有する対象に投与することにより、対象における食道ＳＣＣを治療するための方法もまた提供される。本明細書では、参照比より高いＨ／Ｋ比を有する食道ＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、食道ＳＣＣに対するＦＴＩ治療の応答性を向上させるための方法もまた提供される。本明細書では、Ｈ／Ｋ比に基づいて食道ＳＣＣを有する対象のＦＴＩ治療に対する応答性を予測する方法もまた提供され、対象は、対象が参照比より高いＨ／Ｋ比を有する場合に応答する可能性があると予測される。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－Ｒａｓ及びＫ－Ｒａｓの発現レベルを測定すること、ならびに対象が参照比より高いＨ／Ｋ比を有する場合、対象をＦＴＩ治療のために選択することを含む。参照比は、統計解析を通じて当業者により決定され得る。いくつかの実施形態では、参照比は、健常対象集団におけるＨ／Ｋ比の中央値である。いくつかの実施形態では、参照比は、食道ＳＣＣを有する対象集団におけるＨ／Ｋ比の中央値である。

【0140】

本明細書では、治療有効量のＦＴＩを参照比より高いＨ／Ｎ比を有する対象に投与することにより、対象における食道ＳＣＣを治療するための方法もまた提供される。本明細書では、参照比より高いＨ／Ｎ比を有する食道ＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、食道ＳＣＣに対するＦＴＩ治療の応答性を向上させるための方法もまた提供される。本明細書では、Ｈ／Ｎ比に基づいて食道ＳＣＣを有する対象のＦＴＩ治療に対する応答性を予測する方法もまた提供され、対象は、対象が参照比より高いＨ／Ｎ比を有する場合に応答する可能性があると予測される。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－Ｒａｓ及びＮ－Ｒａｓの発現レベルを測定すること、ならびに対象が参照比より高いＨ／Ｎ比を有する場合、対象をＦＴＩ治療のために選択することを含む。参照比は、統計解析を通じて当業者により決定され得る。いくつかの実施形態では、参照比は、健常対象集団におけるＨ／Ｎ比の中央値である。いくつかの実施形態では、参照比は、食道ＳＣＣを有する対象集団におけるＨ／Ｎ比の中央値である。

【0141】

本明細書では、治療有効量のＦＴＩを参照比より高いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有する対象に投与することにより、対象における食道ＳＣＣを治療するための方法もまた提供される。本明細書では、参照比より高いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有する食道ＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、食道ＳＣＣに対するＦＴＩ治療の応答性を向上させるための方法もまた提供される。本明細書では、Ｈ／Ｋ＋Ｎ比に基づいて食道ＳＣＣを有する対象のＦＴＩ治療に対する応答性を予測する方法もまた提供され、対象は、対象が参照比より高いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有する場合に応答する可能性があると予測される。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－Ｒａｓ、Ｋ－Ｒａｓ及びＮ－Ｒａｓの発現レベルを測定すること、ならびに対象が参照比より高いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有する場合、対象をＦＴＩ治療のために選択することを含む。参照比は、統計解析を通じて当業者により決定され得る。いくつかの実施形態では、参照比は、健常対象集団におけるＨ／Ｋ＋Ｎ比の中央値である。いくつかの実施形態では、参照比は、食道ＳＣＣを有する対象集団におけるＨ／Ｋ＋Ｎ比の中央値である。

【0142】

いくつかの実施形態では、参照比は、１／１０、１／９、１／８、１／７、１／６、１／５、１／４、１／３、１／２、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１／１０から１０の間の任意の数値である。

【0143】

いくつかの実施形態では、食道ＳＣＣは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）陰性食道ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、食道ＳＣＣは、進行期にある。いくつかの実施形態では、食道ＳＣＣは、転移性食道ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、食道ＳＣＣは、再発性食道ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、食道ＳＣＣは、難治性食道ＳＣＣである。

【0144】

ＦＴＩは、本明細書に記載されているものを含む任意のＦＴＩであり得る。例えば、ＦＴＩは、チピファルニブ、ロナファルニブ、アルグラビン、ペリリルアルコール、Ｌ７７８１２３、Ｌ７３９７４９、ＦＴＩ－２７７、Ｌ７４４８３２、ＣＰ－６０９，７５４、Ｒ２０８１７６、ＡＺＤ３４０９、またはＢＭＳ－２１４６６２であり得る。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、チピファルニブである。したがって、本明細書では、治療有効量のチピファルニブを参照比より高いＨ／Ｋ比を有する対象に投与することにより、対象における食道ＳＣＣを治療するための方法もまた提供される。本明細書では、参照比より高いＨ／Ｋ比を有する食道ＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、食道ＳＣＣに対するチピファルニブ治療の応答性を向上させるための方法もまた提供される。本明細書では、Ｈ／Ｋ比に基づいて食道ＳＣＣを有する対象のチピファルニブ治療に対する応答性を予測する方法もまた提供され、対象は、対象が参照比より高いＨ／Ｋ比を有する場合に応答する可能性があると予測される。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－Ｒａｓ及びＫ－Ｒａｓの発現レベルを測定すること、ならびに対象が参照比より高いＨ／Ｋ比を有する場合、対象をチピファルニブ治療のために選択することを含む。いくつかの実施形態では、参照比は、健常対象集団におけるＨ／Ｋ比の中央値である。いくつかの実施形態では、参照比は、食道ＳＣＣを有する対象集団におけるＨ／Ｋ比の中央値である。

【0145】

本明細書では、治療有効量のチピファルニブを参照比より高いＨ／Ｎ比を有する対象に投与することにより、対象における食道ＳＣＣを治療するための方法もまた提供される。本明細書では、参照比より高いＨ／Ｎ比を有する食道ＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、食道ＳＣＣに対するチピファルニブ治療の応答性を向上させるための方法もまた提供される。本明細書では、Ｈ／Ｎ比に基づいて食道ＳＣＣを有する対象のチピファルニブ治療に対する応答性を予測する方法もまた提供され、対象は、対象が参照比より高いＨ／Ｎ比を有する場合に応答する可能性があると予測される。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－Ｒａｓ及びＮ－Ｒａｓの発現レベルを測定すること、ならびに対象が参照比より高いＨ／Ｎ比を有する場合、対象をチピファルニブ治療のために選択することを含む。いくつかの実施形態では、参照比は、健常対象集団におけるＨ／Ｎ比の中央値である。いくつかの実施形態では、参照比は、食道ＳＣＣを有する対象集団におけるＨ／Ｎ比の中央値である。

【0146】

本明細書では、治療有効量のチピファルニブを参照比より高いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有する対象に投与することにより、対象における食道ＳＣＣを治療するための方法もまた提供される。本明細書では、参照比より高いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有する食道ＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、食道ＳＣＣに対するチピファルニブ治療の応答性を向上させるための方法もまた提供される。本明細書では、Ｈ／Ｋ＋Ｎ比に基づいて食道ＳＣＣを有する対象のチピファルニブ治療に対する応答性を予測する方法もまた提供され、対象は、対象が参照比より高いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有する場合に応答する可能性があると予測される。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－Ｒａｓ、Ｋ－Ｒａｓ及びＮ－Ｒａｓの発現レベルを測定すること、ならびに対象が参照比より高いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有する場合、対象をチピファルニブ治療のために選択することを含む。参照比は、統計解析を通じて当業者により決定され得る。いくつかの実施形態では、参照比は、健常対象集団におけるＨ／Ｋ＋Ｎ比の中央値である。いくつかの実施形態では、参照比は、食道ＳＣＣを有する対象集団におけるＨ／Ｋ＋Ｎ比の中央値である。

【0147】

いくつかの実施形態では、参照比は、１／１０、１／９、１／８、１／７、１／６、１／５、１／４、１／３、１／２、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１／１０から１０の間の任意の数値である。

【0148】

いくつかの実施形態では、食道ＳＣＣは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）陰性食道ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、食道ＳＣＣは、進行期にある。いくつかの実施形態では、食道ＳＣＣは、転移性食道ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、食道ＳＣＣは、再発性食道ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、食道ＳＣＣは、難治性食道ＳＣＣである。

【0149】

本明細書では、治療有効量のＦＴＩを参照比より高いＨ／Ｋ比を有する対象に投与することにより、対象における膀胱ＳＣＣを治療するための方法もまた提供される。本明細書では、参照比より高いＨ／Ｋ比を有する膀胱ＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、膀胱ＳＣＣに対するＦＴＩ治療の応答性を向上させるための方法もまた提供される。本明細書では、Ｈ／Ｋ比に基づいて膀胱ＳＣＣを有する対象のＦＴＩ治療に対する応答性を予測する方法もまた提供され、対象は、対象が参照比より高いＨ／Ｋ比を有する場合に応答する可能性があると予測される。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－Ｒａｓ及びＫ－Ｒａｓの発現レベルを測定すること、ならびに対象が参照比より高いＨ／Ｋ比を有する場合、対象をＦＴＩ治療のために選択することを含む。参照比は、統計解析を通じて当業者により決定され得る。いくつかの実施形態では、参照比は、健常対象集団におけるＨ／Ｋ比の中央値である。いくつかの実施形態では、参照比は、膀胱ＳＣＣを有する対象集団におけるＨ／Ｋ比の中央値である。

【0150】

本明細書では、治療有効量のＦＴＩを参照比より高いＨ／Ｎ比を有する対象に投与することにより、対象における膀胱ＳＣＣを治療するための方法もまた提供される。本明細書では、参照比より高いＨ／Ｎ比を有する膀胱ＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、膀胱ＳＣＣに対するＦＴＩ治療の応答性を向上させるための方法もまた提供される。本明細書では、Ｈ／Ｎ比に基づいて膀胱ＳＣＣを有する対象のＦＴＩ治療に対する応答性を予測する方法もまた提供され、対象は、対象が参照比より高いＨ／Ｎ比を有する場合に応答する可能性があると予測される。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－Ｒａｓ及びＮ－Ｒａｓの発現レベルを測定すること、ならびに対象が参照比より高いＨ／Ｎ比を有する場合、対象をＦＴＩ治療のために選択することを含む。参照比は、統計解析を通じて当業者により決定され得る。いくつかの実施形態では、参照比は、健常対象集団におけるＨ／Ｎ比の中央値である。いくつかの実施形態では、参照比は、膀胱ＳＣＣを有する対象集団におけるＨ／Ｎ比の中央値である。

【0151】

本明細書では、治療有効量のＦＴＩを参照比より高いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有する対象に投与することにより、対象における膀胱ＳＣＣを治療するための方法もまた提供される。本明細書では、参照比より高いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有する膀胱ＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、膀胱ＳＣＣに対するＦＴＩ治療の応答性を向上させるための方法もまた提供される。本明細書では、Ｈ／Ｋ＋Ｎ比に基づいて膀胱ＳＣＣを有する対象のＦＴＩ治療に対する応答性を予測する方法もまた提供され、対象は、対象が参照比より高いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有する場合に応答する可能性があると予測される。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－Ｒａｓ、Ｋ－Ｒａｓ及びＮ－Ｒａｓの発現レベルを測定すること、ならびに対象が参照比より高いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有する場合、対象をＦＴＩ治療のために選択することを含む。参照比は、統計解析を通じて当業者により決定され得る。いくつかの実施形態では、参照比は、健常対象集団におけるＨ／Ｋ＋Ｎ比の中央値である。いくつかの実施形態では、参照比は、膀胱ＳＣＣを有する対象集団におけるＨ／Ｋ＋Ｎ比の中央値である。

【0152】

いくつかの実施形態では、参照比は、１／１０、１／９、１／８、１／７、１／６、１／５、１／４、１／３、１／２、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１／１０から１０の間の任意の数値である。

【0153】

いくつかの実施形態では、膀胱ＳＣＣは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）陰性膀胱ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、膀胱ＳＣＣは、進行期にある。いくつかの実施形態では、膀胱ＳＣＣは、転移性膀胱ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、膀胱ＳＣＣは、再発性膀胱ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、膀胱ＳＣＣは、難治性膀胱ＳＣＣである。

【0154】

ＦＴＩは、本明細書に記載されているものを含む任意のＦＴＩであり得る。例えば、ＦＴＩは、チピファルニブ、ロナファルニブ、アルグラビン、ペリリルアルコール、Ｌ７７８１２３、Ｌ７３９７４９、ＦＴＩ－２７７、Ｌ７４４８３２、ＣＰ－６０９，７５４、Ｒ２０８１７６、ＡＺＤ３４０９、またはＢＭＳ－２１４６６２であり得る。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、チピファルニブである。したがって、本明細書では、治療有効量のチピファルニブを参照比より高いＨ／Ｋ比を有する対象に投与することにより、対象における膀胱ＳＣＣを治療するための方法もまた提供される。本明細書では、参照比より高いＨ／Ｋ比を有する膀胱ＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、膀胱ＳＣＣに対するチピファルニブ治療の応答性を向上させるための方法もまた提供される。本明細書では、Ｈ／Ｋ比に基づいて膀胱ＳＣＣを有する対象のチピファルニブ治療に対する応答性を予測する方法もまた提供され、対象は、対象が参照比より高いＨ／Ｋ比を有する場合に応答する可能性があると予測される。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－Ｒａｓ及びＫ－Ｒａｓの発現レベルを測定すること、ならびに対象が参照比より高いＨ／Ｋ比を有する場合、対象をチピファルニブ治療のために選択することを含む。いくつかの実施形態では、参照比は、健常対象集団におけるＨ／Ｋ比の中央値である。いくつかの実施形態では、参照比は、膀胱ＳＣＣを有する対象集団におけるＨ／Ｋ比の中央値である。

【0155】

本明細書では、治療有効量のチピファルニブを参照比より高いＨ／Ｎ比を有する対象に投与することにより、対象における膀胱ＳＣＣを治療するための方法もまた提供される。本明細書では、参照比より高いＨ／Ｎ比を有する膀胱ＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、膀胱ＳＣＣに対するチピファルニブ治療の応答性を向上させるための方法もまた提供される。本明細書では、Ｈ／Ｎ比に基づいて膀胱ＳＣＣを有する対象のチピファルニブ治療に対する応答性を予測する方法もまた提供され、対象は、対象が参照比より高いＨ／Ｎ比を有する場合に応答する可能性があると予測される。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－Ｒａｓ及びＮ－Ｒａｓの発現レベルを測定すること、ならびに対象が参照比より高いＨ／Ｎ比を有する場合、対象をチピファルニブ治療のために選択することを含む。いくつかの実施形態では、参照比は、健常対象集団におけるＨ／Ｎ比の中央値である。いくつかの実施形態では、参照比は、膀胱ＳＣＣを有する対象集団におけるＨ／Ｎ比の中央値である。

【0156】

本明細書では、治療有効量のチピファルニブを参照比より高いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有する対象に投与することにより、対象における膀胱ＳＣＣを治療するための方法もまた提供される。本明細書では、参照比より高いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有する膀胱ＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、膀胱ＳＣＣに対するチピファルニブ治療の応答性を向上させるための方法もまた提供される。本明細書では、Ｈ／Ｋ＋Ｎ比に基づいて膀胱ＳＣＣを有する対象のチピファルニブ治療に対する応答性を予測する方法もまた提供され、対象は、対象が参照比より高いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有する場合に応答する可能性があると予測される。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－Ｒａｓ、Ｋ－Ｒａｓ及びＮ－Ｒａｓの発現レベルを測定すること、ならびに対象が参照比より高いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有する場合、対象をチピファルニブ治療のために選択することを含む。参照比は、統計解析を通じて当業者により決定され得る。いくつかの実施形態では、参照比は、健常対象集団におけるＨ／Ｋ＋Ｎ比の中央値である。いくつかの実施形態では、参照比は、膀胱ＳＣＣを有する対象集団におけるＨ／Ｋ＋Ｎ比の中央値である。

【0157】

いくつかの実施形態では、参照比は、１／１０、１／９、１／８、１／７、１／６、１／５、１／４、１／３、１／２、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１／１０から１０の間の任意の数値である。

【0158】

いくつかの実施形態では、膀胱ＳＣＣは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）陰性膀胱ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、膀胱ＳＣＣは、進行期にある。いくつかの実施形態では、膀胱ＳＣＣは、転移性膀胱ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、膀胱ＳＣＣは、再発性膀胱ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、膀胱ＳＣＣは、難治性膀胱ＳＣＣである。

【0159】

本明細書では、治療有効量のＦＴＩを参照比より高いＨ／Ｋ比を有する対象に投与することにより、対象における尿路上皮癌（ＵＣ）を治療するための方法もまた提供される。本明細書では、参照比より高いＨ／Ｋ比を有するＵＣ患者を選択的に治療することにより、ＵＣに対するＦＴＩ治療の応答性を向上させるための方法もまた提供される。本明細書では、Ｈ／Ｋ比に基づいてＵＣを有する対象のＦＴＩ治療に対する応答性を予測する方法もまた提供され、対象は、対象が参照比より高いＨ／Ｋ比を有する場合に応答する可能性があると予測される。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－Ｒａｓ及びＫ－Ｒａｓの発現レベルを測定すること、ならびに対象が参照比より高いＨ／Ｋ比を有する場合、対象をＦＴＩ治療のために選択することを含む。参照比は、統計解析を通じて当業者により決定され得る。いくつかの実施形態では、参照比は、健常対象集団におけるＨ／Ｋ比の中央値である。いくつかの実施形態では、参照比は、ＵＣを有する対象集団におけるＨ／Ｋ比の中央値である。

【0160】

本明細書では、治療有効量のＦＴＩを参照比より高いＨ／Ｎ比を有する対象に投与することにより、対象におけるＵＣを治療するための方法もまた提供される。本明細書では、参照比より高いＨ／Ｎ比を有するＵＣ患者を選択的に治療することにより、ＵＣに対するＦＴＩ治療の応答性を向上させるための方法もまた提供される。本明細書では、Ｈ／Ｎ比に基づいてＵＣを有する対象のＦＴＩ治療に対する応答性を予測する方法もまた提供され、対象は、対象が参照比より高いＨ／Ｎ比を有する場合に応答する可能性があると予測される。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－Ｒａｓ及びＮ－Ｒａｓの発現レベルを測定すること、ならびに対象が参照比より高いＨ／Ｎ比を有する場合、対象をＦＴＩ治療のために選択することを含む。参照比は、統計解析を通じて当業者により決定され得る。いくつかの実施形態では、参照比は、健常対象集団におけるＨ／Ｎ比の中央値である。いくつかの実施形態では、参照比は、ＵＣを有する対象集団におけるＨ／Ｎ比の中央値である。

【0161】

本明細書では、治療有効量のＦＴＩを参照比より高いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有する対象に投与することにより、対象におけるＵＣを治療するための方法もまた提供される。本明細書では、参照比より高いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有するＵＣ患者を選択的に治療することにより、ＵＣに対するＦＴＩ治療の応答性を向上させるための方法もまた提供される。本明細書では、Ｈ／Ｋ＋Ｎ比に基づいてＵＣを有する対象のＦＴＩ治療に対する応答性を予測する方法もまた提供され、対象は、対象が参照比より高いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有する場合に応答する可能性があると予測される。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－Ｒａｓ、Ｋ－Ｒａｓ及びＮ－Ｒａｓの発現レベルを測定すること、ならびに対象が参照比より高いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有する場合、対象をＦＴＩ治療のために選択することを含む。参照比は、統計解析を通じて当業者により決定され得る。いくつかの実施形態では、参照比は、健常対象集団におけるＨ／Ｋ＋Ｎ比の中央値である。いくつかの実施形態では、参照比は、ＵＣを有する対象集団におけるＨ／Ｋ＋Ｎ比の中央値である。

【0162】

いくつかの実施形態では、参照比は、１／１０、１／９、１／８、１／７、１／６、１／５、１／４、１／３、１／２、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１／１０から１０の間の任意の数値である。

【0163】

いくつかの実施形態では、ＵＣは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）陰性ＵＣである。いくつかの実施形態では、ＵＣは、進行期にある。いくつかの実施形態では、ＵＣは、転移性ＵＣである。いくつかの実施形態では、ＵＣは、再発性ＵＣである。いくつかの実施形態では、ＵＣは、難治性ＵＣである。

【0164】

ＦＴＩは、本明細書に記載されているものを含む任意のＦＴＩであり得る。例えば、ＦＴＩは、チピファルニブ、ロナファルニブ、アルグラビン、ペリリルアルコール、Ｌ７７８１２３、Ｌ７３９７４９、ＦＴＩ－２７７、Ｌ７４４８３２、ＣＰ－６０９，７５４、Ｒ２０８１７６、ＡＺＤ３４０９、またはＢＭＳ－２１４６６２であり得る。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、チピファルニブである。したがって、本明細書では、治療有効量のチピファルニブを参照比より高いＨ／Ｋ比を有する対象に投与することにより、対象におけるＵＣを治療するための方法もまた提供される。本明細書では、参照比より高いＨ／Ｋ比を有するＵＣ患者を選択的に治療することにより、ＵＣに対するチピファルニブ治療の応答性を向上させるための方法もまた提供される。本明細書では、Ｈ／Ｋ比に基づいてＵＣを有する対象のチピファルニブ治療に対する応答性を予測する方法もまた提供され、対象は、対象が参照比より高いＨ／Ｋ比を有する場合に応答する可能性があると予測される。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－Ｒａｓ及びＫ－Ｒａｓの発現レベルを測定すること、ならびに対象が参照比より高いＨ／Ｋ比を有する場合、対象をチピファルニブ治療のために選択することを含む。いくつかの実施形態では、参照比は、健常対象集団におけるＨ／Ｋ比の中央値である。いくつかの実施形態では、参照比は、ＵＣを有する対象集団におけるＨ／Ｋ比の中央値である。

【0165】

本明細書では、治療有効量のチピファルニブを参照比より高いＨ／Ｎ比を有する対象に投与することにより、対象におけるＵＣを治療するための方法もまた提供される。本明細書では、参照比より高いＨ／Ｎ比を有するＵＣ患者を選択的に治療することにより、ＵＣに対するチピファルニブ治療の応答性を向上させるための方法もまた提供される。本明細書では、Ｈ／Ｎ比に基づいてＵＣを有する対象のチピファルニブ治療に対する応答性を予測する方法もまた提供され、対象は、対象が参照比より高いＨ／Ｎ比を有する場合に応答する可能性があると予測される。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－Ｒａｓ及びＮ－Ｒａｓの発現レベルを測定すること、ならびに対象が参照比より高いＨ／Ｎ比を有する場合、対象をチピファルニブ治療のために選択することを含む。いくつかの実施形態では、参照比は、健常対象集団におけるＨ／Ｎ比の中央値である。いくつかの実施形態では、参照比は、ＵＣを有する対象集団におけるＨ／Ｎ比の中央値である。

【0166】

本明細書では、治療有効量のチピファルニブを参照比より高いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有する対象に投与することにより、対象におけるＵＣを治療するための方法もまた提供される。本明細書では、参照比より高いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有するＵＣ患者を選択的に治療することにより、ＵＣに対するチピファルニブ治療の応答性を向上させるための方法もまた提供される。本明細書では、Ｈ／Ｋ＋Ｎ比に基づいてＵＣを有する対象のチピファルニブ治療に対する応答性を予測する方法もまた提供され、対象は、対象が参照比より高いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有する場合に応答する可能性があると予測される。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－Ｒａｓ、Ｋ－Ｒａｓ及びＮ－Ｒａｓの発現レベルを測定すること、ならびに対象が参照比より高いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有する場合、対象をチピファルニブ治療のために選択することを含む。参照比は、統計解析を通じて当業者により決定され得る。いくつかの実施形態では、参照比は、健常対象集団におけるＨ／Ｋ＋Ｎ比の中央値である。いくつかの実施形態では、参照比は、ＵＣを有する対象集団におけるＨ／Ｋ＋Ｎ比の中央値である。

【0167】

いくつかの実施形態では、参照比は、１／１０、１／９、１／８、１／７、１／６、１／５、１／４、１／３、１／２、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１／１０から１０の間の任意の数値である。

【0168】

いくつかの実施形態では、ＵＣは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）陰性ＵＣである。いくつかの実施形態では、ＵＣは、進行期にある。いくつかの実施形態では、ＵＣは、転移性ＵＣである。いくつかの実施形態では、ＵＣは、再発性ＵＣである。いくつかの実施形態では、ＵＣは、難治性ＵＣである。

【0169】

当業者が理解するように、遺伝子の参照発現レベルまたは２つの遺伝子の発現レベル間の参照比はまた、患者群の転帰、すなわち、ＦＴＩ治療に対する患者の応答性、及び遺伝子の発現レベルまたは患者群の遺伝子間の発現レベルの比を含む以前の臨床試験からのデータの統計解析に基づいて決定され得る。特定の治療に対する患者の応答性を予測するために、または特定の治療のために患者を層別化するために使用される場合の、１つ以上の遺伝子の参照レベル（または「カットオフ値」と称される）を決定するための多数の統計的手法が、当該技術分野において周知である。

【0170】

本発明の一つの方法は、レスポンダーとノンレスポンダーとを区別して１つ以上の遺伝子の参照発現レベルを決定する、本明細書で同定される遺伝子の発現プロファイルの分析を含む。レスポンダーとノンレスポンダーとの比較は、マン・ホイットニーのＵ検定、カイ二乗検定、またはフィッシャーの直接確率検定を使用して実行され得る。記述統計の分析及び比較は、ＳｉｇｍａＳｔａｔ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｓｙｓｔａｔ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使用して実施され得る。

【0171】

いくつかの実施形態では、分類及び回帰木（ＣＡＲＴ）分析を採用して、参照レベルを決定することができる。ＣＡＲＴ分析は二元再帰分割アルゴリズムに基づくものであり、多重線形回帰などのより従来的な方法では明らかにならない可能性がある複合予測因子変数相互作用の発見を可能にする。二元再帰分割とは、１）二元である、つまり患者を２つの群に分ける作用がある、２つの考えられる転帰変数、すなわち、「レスポンダー」及び「ノンレスポンダー」が存在し、２）再帰的である、つまり、分析を複数回実施することができ、かつ３）分割される、つまり、全データセットを部分に分けることができる、分析を指す。この分析は、低性能の予測因子変数を排除する能力も有する。分類木は、Ｓａｌｆｏｒｄ Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ Ｍｏｄｅｌｅｒ ｖ６．６（Ｓａｌｆｏｒｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使用して構築することができる。

【0172】

受信者操作特性（ＲＯＣ）分析を利用して、参照発現レベル、または参照発現比を決定するか、あるいは個々の遺伝子及び／または複数の遺伝子の予測値全体を試験することができる。ＲＯＣ分析の概説は、全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｓｏｒｅｉｄｅ，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏｌ １０．１１３６（２００８）に見出すことができる。

【0173】

高感度と高特異度の両方を確保するために、トレーニングセットのＲＯＣ曲線から参照レベルを決定することができる。遺伝子数の違いを含む予測因子の性能を、誤分類エラー率、感度、特異度、２つの予測される群のカプラン・マイヤー曲線の分離を測定するｐ値に基づいて評価することができる。

【0174】

Ｇｅｍａｎら（２００４）によって最初に導入されたＴｏｐ Ｓｃｏｒｉｎｇ Ｐａｉｒ（ＴＳＰ）アルゴリズムを使用することができる。基本的に、このアルゴリズムは、クラスＣ１～Ｃ２間の試料において遺伝子ｉが遺伝子ｊよりも高い発現値を有する事象の頻度の絶対差（Ｄｉｊ）に基づいて、全ての遺伝子ペア（遺伝子ｉ及びｊ）をランク付けするものである。複数のトップスコアペア（全てが同じＤｉｊを共有する）が存在する場合、１つの遺伝子ペア内で一方のクラスから他方のクラスへと遺伝子の発現レベルの逆転が生じる度合いを測定する、二次的ランクスコアによる最上位のペアを選択する。全試料中、２倍を超える絶対Ｄｉｊの頻度が最も高い最上位のペアを候補ペアとして選択することになる。次に、候補ペアを独立した試験データセットで評価することができる。一個抜き交差検証（ＬＯＯＣＶ）をトレーニングデータセットで実施して、このアルゴリズムがどのように機能するかを評価することができる。予測因子の性能は、最大誤分類エラー率に基づいて評価することができる。全ての統計解析は、Ｒ（Ｒ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏｒｅ Ｔｅａｍ，２００６）を使用して行うことができる。

【0175】

臨床的報告可能範囲法（ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ｒｅｐｏｒｔａｂｌｅ ｒａｎｇｅ）（ＣＲＲ）は、標本の希釈度、濃度、または直接的な分析測定範囲を拡大するために使用される他の前処理を考慮して、方法が測定することができる分析物の値の範囲である。Ｗｅｓｔｇａｒｄ博士による基本的な方法の検証（Ｂａｓｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ）で提供されているように、実施されるべき実験は「線形性実験」と呼ばれることが多いが、技術的には、２点較正が使用されている場合を除いて、方法が線形応答を提供する必要はない。この範囲は、方法の「線形範囲」、「分析範囲」、または「作業範囲」とも称される場合がある。

【0176】

報告可能範囲は、線形性グラフの検査によって評価される。その検査は、点の線形部分を通る最も真っ直ぐな線を手で引くこと、全ての点を通る点から点への線を引き、次に、最も真っ直ぐな線と比較すること、または線形範囲にある点を通る回帰直線をフィットさせることを含み得る。分析法の直線性を評価するための臨床検査標準委員会（ＣＬＳＩ）のＥＰ－６プロトコルなどのいくつかのガイドラインで推奨される、より複雑な統計計算がある。しかし、「目視」評価から、すなわち、一連のものの中で最も低い点にフィットする最も真っ直ぐな線を手で引くことにより、報告可能範囲を適切に決定することができるということが、一般に認められている。臨床検査標準委員会（ＣＬＳＩ）は、最低少なくとも４つの、好ましくは５つの異なる濃度レベルを推奨している。特に、報告可能範囲の上限を最大化する必要がある場合は５つよりも多くを使用することができるが、５つのレベルが好都合であり、かつほとんどの場合、十分である。

【0177】

参照区間は、通常、慎重に定義された基準を満たす個体（参照試料群）から得られる標本をアッセイすることにより設定される。参照値の理論に関する国際臨床化学連合（ＩＦＣＣ）の専門家パネル及びＣＬＳＩのプロトコルなどのプロトコルは、慎重に選択された参照試料群を使用して参照区間を設定する包括的な体系的プロセスを詳しく記述している。これらのプロトコルは、通常、特徴付ける必要がある各群（または亜群）につき、最低１２０の参照個体を必要とする。

【0178】

ＣＬＳＩ承認ガイドラインＣ２８－Ａ２には、設定された参照区間の個々の検査室への移行を検査室が検証するための様々な方法が記載されており、これには、１．検査室が、提出された情報を単に再検討し、採用する検査室の患者集団及び試験方法に参照区間を適用できることを主観的に検証する、ディヴァインジャッジメント（Ｄｉｖｉｎｅ ｊｕｄｇｍｅｎｔ）；２．実験的検証を、参照試料集団を代表する２０名の個体由来の標本を採取及び分析することにより実施する、２０個の試料の検証；３．実験的検証を、参照試料集団を代表する６０名の個体由来の標本を採取及び分析することにより実施し、２つの集団の平均及び標準偏差を比較する統計式を使用して、実際の参照区間を推定し、申請または報告された区間と比較する、６０個の試料の推定；ならびに４．申請または報告された参照区間を、観察された方法論的バイアス及び使用されている分析法の間で証明された数学的関係に基づいて調整または修正することができる、比較法からの計算が含まれる。

【0179】

当業者であれば、本明細書に開示される遺伝子の参照発現レベル及び２つ以上の遺伝子間の参照比を、本明細書で提供される１つ以上の方法または当該技術分野で公知の他の方法によって決定することができることを理解しているであろう。

【0180】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法はまた、対象から試料を得ることを含む。本明細書で提供される方法で使用される試料は、対象からの体液または対象からの腫瘍生検を含む。

【0181】

いくつかの実施形態では、本方法で使用される試料は、生検（例えば、腫瘍生検）を含む。生検は、任意の器官または組織、例えば、皮膚、肝臓、肺、心臓、結腸、腎臓、骨髄、歯、リンパ節、毛髪、脾臓、脳、乳房、または他の器官からのものであり得る。当業者に公知の任意の生検技法、例えば、開放生検、閉鎖生検、コア生検、切開生検、切除生検、または細針吸引生検を、対象から試料を単離するために使用することができる。いくつかの実施形態では、本方法で使用される試料は、穿刺液（例えば、骨髄穿刺液）を含む。いくつかの実施形態では、試料は、リンパ節生検である。いくつかの実施形態では、試料は、凍結組織試料であり得る。いくつかの実施形態では、試料は、ホルマリン固定パラフィン包埋（「ＦＦＰＥ」）組織試料であり得る。いくつかの実施形態では、試料は、脱パラフィン組織切片であり得る。いくつかの実施形態では、試料は、肝臓試料であり得る。いくつかの実施形態では、試料は、精巣試料であり得る。いくつかの実施形態では、試料は、脾臓試料であり得る。いくつかの実施形態では、試料は、リンパ節試料であり得る。

【0182】

いくつかの実施形態では、試料は、体液試料である。体液の非限定的な例としては、血液（例えば、末梢全血、末梢血）、血漿、骨髄、羊水、眼房水、胆汁、リンパ、月経血、血清、尿、脳及び脊髄周囲の脳脊髄液、骨関節周囲の滑液が挙げられる。いくつかの実施形態では、試料は、髄液試料であり得る。

【0183】

いくつかの実施形態では、試料は、血液試料である。血液試料は、全血試料、部分精製血液試料、または末梢血試料であり得る。血液試料は、従来技法、例えば、Ｉｎｎｉｓ ｅｔ ａｌ，ｅｄｉｔｏｒｓ，ＰＣＲ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９９０）に記載されているものを使用して得ることができる。白血球は、従来技法または市販のキット、例えばＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐキット（Ｓｔｅｉｎ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ，Ｃａｎａｄａ）を使用して血液試料から分離することができる。白血球の亜集団、例えば単核細胞、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞、単球、顆粒球またはリンパ球を、従来技法、例えば、磁気活性化細胞選別（ＭＡＣＳ）（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ，Ａｕｂｕｒｎ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、または蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用してさらに単離することができる。いくつかの実施形態では、試料は、血清である。いくつかの実施形態では、試料は、血漿である。一実施形態では、試料は、骨髄試料である。

【0184】

特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で使用される試料は、複数の細胞を含む。そのような細胞としては、任意のタイプの細胞、例えば、幹細胞、血球（例えばＰＢＭＣ）、リンパ球、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞、単球、顆粒球、免疫細胞、または腫瘍細胞もしくはがん細胞を挙げることができる。特定の細胞集団は、市販の抗体（例えば、Ｑｕｅｓｔ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ（Ｓａｎ Ｊｕａｎ Ｃａｐｉｓｔｒａｎｏ，Ｃａｌｉｆ．）、Ｄａｋｏ（Ｄｅｎｍａｒｋ））の組み合わせを使用して得ることができる。いくつかの実施形態では、試料は、単離された細胞である。

【0185】

特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で使用される試料は、罹患組織からの複数の細胞、例えば、ＳＣＣを有する対象からの腫瘍試料を含む。いくつかの実施形態では、細胞は、腫瘍生検または腫瘍外植片などの腫瘍組織から得ることができる。特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で使用される細胞の数は、単一細胞～約１０^９細胞の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法で使用される細胞の数は、約１×１０^４、５×１０^４、１×１０^５、５×１０^５、１×１０^６、５×１０^６、１×１０^７、５×１０^７、１×１０^８、または５×１０^８である。皮膚生検、剃毛（接線）生検、パンチ生検、切開生検（腫瘍の一部を取り出す）及び切除生検（腫瘍全体を取り出す）を含む、患者から腫瘍生検を得るための様々なタイプの処置が利用可能である。リンパ節生検は通常、がんが拡散しているかどうかを調査するために実施される。細針吸引（ＦＮＡ）生検及び外科的（切除）リンパ節生検の両方が、利用可能な選択肢である。ＦＮＡ生検では、リンパ節の小断片を得るために患者に細い針を使用することができ、これは、外科的選択肢よりも低侵襲的ではあるが、がん細胞を発見するのに十分な大きさの試料が常に得られるとは限らない場合がある。

【0186】

対象から採取された細胞の数及びタイプは、例えば、フローサイトメトリー、細胞選別、免疫細胞化学（例えば、組織特異的抗体もしくは細胞マーカー特異的抗体による染色）、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）、磁気活性化細胞選別（ＭＡＣＳ）などの標準的な細胞検出技法を使用して、形態の変化及び細胞表面マーカーを測定することによって、光学顕微鏡もしくは共焦点顕微鏡を使用して細胞の形態を調査することによって、及び／またはＰＣＲ及び遺伝子発現プロファイリングなどの当該技術分野において周知の技法を使用して遺伝子発現の変化を測定することによって、モニタリングすることができる。これらの技法は、１つ以上の特定のマーカーに対して陽性である細胞を同定するためにも使用することができる。蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）は、細胞を含む粒子を、その粒子の蛍光性質に基づいて分離するための周知の方法である（Ｋａｍａｒｃｈ，１９８７，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ，１５１：１５０－１６５）。個々の粒子の蛍光部分をレーザー励起させると、わずかな電荷が生じ、混合物から正の粒子及び負の粒子を電磁分離できるようになる。一実施形態では、細胞表面マーカー特異的な抗体またはリガンドを別個の蛍光標識で標識する。細胞をセルソーターにかけて処理し、使用する抗体に結合する能力に基づいて、細胞を分離させる。ＦＡＣＳで選別した粒子を、９６ウェルまたは３８４ウェルプレートの個々のウェルに直接入れ、分離及びクローニングを容易にすることができる。

【0187】

特定の実施形態では、本明細書で提供される方法において、細胞のサブセットが使用される。特定の細胞集団を選別及び単離する方法は、当該技術分野において周知であり、細胞の大きさ、形態、または細胞内もしくは細胞外マーカーに基づき得る。このような方法としては、フローサイトメトリー、フローソーティング、ＦＡＣＳ、ビーズベースの分離（磁気細胞選別など）、サイズベースの分離（例えば、ふるい、障害物の配列またはフィルター）、マイクロフルイディクスデバイスでの選別、抗体ベースの分離、沈降、親和性吸着、親和性抽出、密度勾配遠心分離、レーザーキャプチャーマイクロダイセクションなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0188】

遺伝子の発現レベルは、遺伝子のタンパク質レベルまたはｍＲＮＡレベルを指し得る。いくつかの実施形態では、遺伝子の発現レベルは、遺伝子のｍＲＮＡレベルを指し、本明細書で提供される方法は、遺伝子のｍＲＮＡレベルを決定することを含む。いくつかの実施形態では、遺伝子の発現レベルは、遺伝子のタンパク質レベルを指し、本明細書で提供される方法は、遺伝子のタンパク質レベルを決定することを含む。

【0189】

いくつかの実施形態では、遺伝子の発現レベルは、遺伝子のｍＲＮＡレベルを指し得る。したがって、Ｈ－Ｒａｓ発現レベルは、試料中のＨ－ＲａｓのｍＲＮＡレベルを指し得る。Ｎ－Ｒａｓ発現量、またはＫ－Ｒａｓ発現量は、それぞれのｍＲＮＡレベルを指し得る。ＰＩＫ３ＣＡ発現量は、試料中のＰＩＫ３ＣＡのｍＲＮＡレベルを指し得る。Ｈ／Ｋ比は、Ｋ－ＲａｓのｍＲＮＡレベルに対するＨ－ＲａｓのｍＲＮＡレベルの比を指し得る。Ｈ／Ｎ比は、Ｎ－ＲａｓのｍＲＮＡレベルに対するＨ－ＲａｓのｍＲＮＡレベルの比を指し得る。Ｈ／Ｋ＋Ｎ比は、Ｋ－ＲａｓとＮ－Ｒａｓの組み合わせｍＲＮＡレベルに対するＨ－ＲａｓのｍＲＮＡレベルの比を指し得る。

【0190】

したがって、いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、対象におけるＳＣＣを治療するための方法であり、対象は、参照レベルよりも高いＨ－Ｒａｓ ｍＲＮＡレベルを有する。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－ＲａｓのｍＲＮＡレベルを測定すること、及び試料中のＨ－Ｒａｓ ｍＲＮＡレベルが参照レベルよりも高い場合、対象がＨ－Ｒａｓを過剰発現するＳＣＣを有すると決定することを含む。

【0191】

ＦＴＩは、本明細書に記載されているものを含む任意のＦＴＩであり得る。例えば、ＦＴＩは、チピファルニブ、ロナファルニブ、アルグラビン、ペリリルアルコール、Ｌ７７８１２３、Ｌ７３９７４９、ＦＴＩ－２７７、Ｌ７４４８３２、ＣＰ－６０９，７５４、Ｒ２０８１７６、ＡＺＤ３４０９、またはＢＭＳ－２１４６６２であり得る。いくつかの実施形態では、ＦＴＩはチピファルニブであり、本明細書で提供されるのは、治療有効量のチピファルニブを対象に投与することを含む、対象におけるＳＣＣを治療する方法であり、対象は、参照レベルよりも高いＨ－Ｒａｓ ｍＲＮＡレベルを有する。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－ＲａｓのｍＲＮＡレベルを測定すること、及び試料中のＨ－Ｒａｓ ｍＲＮＡレベルが参照レベルよりも高い場合、対象がＨ－Ｒａｓを過剰発現するＳＣＣを有すると決定することを含む。

【0192】

いくつかの実施形態では、対象は、参照レベルよりも少なくとも２倍、少なくとも２．５倍、少なくとも３倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１２倍、少なくとも１５倍、または少なくとも２０倍高いＨ－Ｒａｓ ｍＲＮＡレベルを有する。いくつかの実施形態では、対象は、参照レベルよりも少なくとも２倍高いＨ－Ｒａｓ ｍＲＮＡレベルを有する。いくつかの実施形態では、対象は、参照レベルよりも少なくとも２．５倍高いＨ－Ｒａｓ ｍＲＮＡレベルを有する。いくつかの実施形態では、対象は、参照レベルよりも少なくとも３倍高いＨ－Ｒａｓ ｍＲＮＡレベルを有する。いくつかの実施形態では、対象は、参照レベルよりも少なくとも３．５倍高いＨ－Ｒａｓ ｍＲＮＡレベルを有する。いくつかの実施形態では、対象は、参照レベルよりも少なくとも４倍高いＨ－Ｒａｓ ｍＲＮＡレベルを有する。いくつかの実施形態では、対象は、参照レベルよりも少なくとも４．５倍高いＨ－Ｒａｓ ｍＲＮＡレベルを有する。いくつかの実施形態では、対象は、参照レベルよりも少なくとも５倍高いＨ－Ｒａｓ ｍＲＮＡレベルを有する。いくつかの実施形態では、対象は、参照レベルよりも少なくとも６倍高いＨ－Ｒａｓ ｍＲＮＡレベルを有する。いくつかの実施形態では、対象は、参照レベルよりも少なくとも７倍高いＨ－Ｒａｓ ｍＲＮＡレベルを有する。いくつかの実施形態では、対象は、参照レベルよりも少なくとも８倍高いＨ－Ｒａｓ ｍＲＮＡレベルを有する。いくつかの実施形態では、対象は、参照レベルよりも少なくとも９倍高いＨ－Ｒａｓ ｍＲＮＡレベルを有する。いくつかの実施形態では、対象は、参照レベルよりも少なくとも１０倍高いＨ－Ｒａｓ ｍＲＮＡレベルを有する。いくつかの実施形態では、対象は、参照レベルよりも少なくとも１２倍高いＨ－Ｒａｓ ｍＲＮＡレベルを有する。いくつかの実施形態では、対象は、参照レベルよりも少なくとも１５倍高いＨ－Ｒａｓ ｍＲＮＡレベルを有する。いくつかの実施形態では、対象は、参照レベルよりも少なくとも２０倍高いＨ－Ｒａｓ ｍＲＮＡレベルを有する。いくつかの実施形態では、参照レベルは、健常対象集団におけるＨ－ＲａｓのｍＲＮＡレベルの中央値である。いくつかの実施形態では、参照レベルは、ＳＣＣを有する対象集団におけるＨ－ＲａｓのｍＲＮＡレベルの中央値である。

【0193】

遺伝子の発現レベルがそのｍＲＮＡレベルによって決定される、本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ＳＣＣは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）陰性ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、進行期にある。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、転移性ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、再発性ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、難治性である。ＳＣＣは、特定のタイプのＳＣＣであり得る。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、頭頸部ＳＣＣ（ＨＮＳＣＣ）である。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、肺ＳＣＣ（ＬＳＣＣ）である。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、甲状腺ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、食道ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、膀胱ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、尿路上皮癌（ＵＣ）である。

【0194】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、遺伝子のｍＲＮＡレベルを決定することを含む。試料中の遺伝子のｍＲＮＡレベルを決定する方法は、当該技術分野において周知である。例えば、いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡレベルは、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、ｑＰＣＲ、ｑＲＴ－ＰＣＲ、ＲＮＡ－ｓｅｑ、マイクロアレイ分析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技法、次世代シーケンシング、またはＦＩＳＨによって決定され得る。

【0195】

ｍＲＮＡレベルを検出または定量化する例示的な方法としては、ＰＣＲベースの方法、ノーザンブロット、リボヌクレアーゼ保護アッセイなどが挙げられるが、これらに限定されない。ｍＲＮＡ配列を使用して、少なくとも部分的に相補的であるプローブを調製することができる。次に、そのプローブを用いて、ＰＣＲベースの方法、ノーザンブロッティング、ディップスティックアッセイなどの任意の好適なアッセイを使用して、試料中のｍＲＮＡ配列を検出することができる。

【0196】

試料中のｍＲＮＡ発現の定量化のための当該技術分野で公知の一般的に使用される方法としては、ノーザンブロッティング及びｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（Ｐａｒｋｅｒ ＆ Ｂａｒｎｅｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １０６：２４７－２８３（１９９９））、ＲＮＡｓｅ保護アッセイ（Ｈｏｄ，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ １３：８５２－８５４（１９９２））、及びポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）（Ｗｅｉｓ ｅｔ ａｈ，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ８：２６３－２６４（１９９２））が挙げられる。あるいは、ＤＮＡ二本鎖、ＲＮＡ二本鎖、及びＤＮＡ－ＲＮＡハイブリッド二本鎖またはＤＮＡ－タンパク質二本鎖を含む特定の二本鎖を認識することができる抗体を用いることができる。シーケンシングベースの遺伝子発現解析の代表的方法としては、遺伝子発現連鎖解析（ＳＡＧＥ）、及び超並列シグネチャシーケンシング（ＭＰＳＳ）による遺伝子発現解析が挙げられる。

【0197】

高感度で柔軟性のある定量法は、ＰＣＲである。ＰＣＲ法の例は、文献に見出すことができる。ＰＣＲアッセイの例は米国特許第６，９２７，０２４号に見出すことができ、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。ＲＴ－ＰＣＲ法の例は米国特許第７，１２２，７９９号に見出すことができ、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。蛍光ｉｎ ｓｉｔｕ ＰＣＲの方法は、米国特許第７，１８６，５０７号に記載されており、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0198】

しかしながら、他の核酸増幅プロトコル（すなわち、ＰＣＲ以外）もまた、本明細書に記載の核酸解析方法において使用され得ることに留意されたい。例えば、適切な増幅方法としては、リガーゼ連鎖反応（例えば、Ｗｕ ＆ Ｗａｌｌａｃｅ，Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ４：５６０－５６９，１９８８を参照されたい）；鎖置換アッセイ（例えば、Ｗａｌｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８９：３９２－３９６，１９９２、米国特許第５，４５５，１６６号を参照されたい）；ならびに米国特許第５，４３７，９９０号、同第５，４０９，８１８号、及び同第５，３９９，４９１号に記載されている方法を含むいくつかの転写ベースの増幅系；転写増幅系（ＴＡＳ）（Ｋｗｏｈ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：１１７３－１１７７，１９８９）；ならびに自家持続配列複製（３ＳＲ）（Ｇｕａｔｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８７：１８７４－１８７８，１９９０、ＷＯ ９２／０８８００）が挙げられる。あるいは、プローブを検出可能なレベルに増幅する方法、例えば、Ｑ－レプリカーゼ増幅（Ｋｒａｍｅｒ ＆ Ｌｉｚａｒｄｉ，Ｎａｔｕｒｅ ３３９：４０１－４０２，１９８９、Ｌｏｍｅｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．３５：１８２６－１８３１，１９８９）を使用することができる。既知の増幅方法の概説は、例えば、Ａｂｒａｍｓｏｎ ａｎｄ Ｍｙｅｒｓ ｉｎ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ４：４１－４７（１９９３）によって提供されている。

【0199】

ｍＲＮＡは、試料から単離され得る。試料は、組織試料であり得る。組織試料は、リンパ節生検などの腫瘍生検であり得る。ｍＲＮＡ抽出のための一般的な方法は当該技術分野において周知であり、Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９７）を含む分子生物学の標準的なテキストに開示されている。特に、ＲＮＡの単離は、精製キット、緩衝剤セット、及びＱｉａｇｅｎなどの商業的製造業者のプロテアーゼを、製造業者の指示に従って使用して実施され得る。例えば、培養細胞からの全ＲＮＡは、Ｑｉａｇｅｎ ＲＮｅａｓｙミニカラムを使用して単離され得る。その他の市販のＲＮＡ単離キットとしては、ＭＡＳＴＥＲＰＵＲＥ（登録商標）Ｃｏｍｐｌｅｔｅ ＤＮＡ ａｎｄ ＲＮＡ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＥＰＩＣＥＮＴＲＥ（登録商標），Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓ．）、及びＰａｒａｆｆｉｎ Ｂｌｏｃｋ ＲＮＡ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ａｍｂｉｏｎ，Ｉｎｃ．）が挙げられる。組織試料からの全ＲＮＡは、ＲＮＡ Ｓｔａｔ－６０（Ｔｅｌ－Ｔｅｓｔ）を使用して単離され得る。腫瘍から調製されたＲＮＡは、例えば、塩化セシウム密度勾配遠心分離によって単離され得る。

【0200】

いくつかの実施形態では、ＰＣＲによる遺伝子発現プロファイリングの第１のステップは、ＲＮＡ鋳型のｃＤＮＡへの逆転写であり、ＰＣＲ反応におけるその指数関数的増幅がそれに続く。他の実施形態では、例えば、米国特許第５，３１０，６５２号、同第５，３２２，７７０号、同第５，５６１，０５８号、同第５，６４１，８６４号、及び同第５，６９３，５１７号に記載されているように、複合型逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）反応が使用され得る。一般的に使用される２つの逆転写酵素は、トリ骨髄芽球症ウイルス（ａｖｉｌｏ ｍｙｅｌｏｂｌａｓｔｏｓｉｓ ｖｉｒｕｓ）逆転写酵素（ＡＭＶ－ＲＴ）及びモロニーマウス白血病ウイルス逆転写酵素（ＭＭＬＶ－ＲＴ）である。逆転写ステップは、通常、状況及び発現プロファイリングの目的に応じて、特定のプライマー、ランダムヘキサマー、またはオリゴｄＴプライマーを使用してプライミングされる。例えば、抽出されたＲＮＡは、ＧＥＮＥＡＭＰ（商標）ＲＮＡ ＰＣＲキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｃａｌｉｆ，ＵＳＡ）を使用して、製造業者の指示に従って逆転写され得る。次に、得られたｃＤＮＡは、後続のＰＣＲ反応の鋳型として使用される。

【0201】

いくつかの実施形態では、ＲＮＡ標的の検出及び定量化の両方に、リアルタイム逆転写ＰＣＲ（ｑＲＴ－ＰＣＲ）が使用され得る（Ｂｕｓｔｉｎ，ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｃｌｉｎ．Ｓｃｉ．，１０９：３６５－３７９）。ｑＲＴ－ＰＣＲベースの方法の例は、例えば米国特許第７，１０１，６６３号に見出すことができ、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ７５００などのリアルタイムＰＣＲ用の機器は市販されており、ＴａｑＭａｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎケミストリーなどの試薬も同様に市販されている。

【0202】

例えば、製造業者の指示に従って、ＴａｑＭａｎ（登録商標）Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ａｓｓａｙを使用することができる。これらのキットは、ヒト、マウス及びラットのｍＲＮＡ転写産物を迅速かつ確実に検出及び定量化するために、事前に調合された遺伝子発現アッセイである。ＴａｑＭａｎ（登録商標）、または米国特許第５，２１０，０１５号、同第５，４８７，９７２号、及び同第５，８０４，３７５号、ならびにＨｏｌｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８８：７２７６－７２８０に記載されている５’－ヌクレアーゼアッセイを使用することができる。ＴＡＱＭＡＮ（登録商標）ＰＣＲは通常、ＴａｑポリメラーゼまたはＴｔｈポリメラーゼの５’－ヌクレアーゼ活性を利用して、その標的アンプリコンに結合したハイブリダイゼーションプローブを加水分解するが、同等の５’ヌクレアーゼ活性を有する任意の酵素を使用することができる。２つのオリゴヌクレオチドプライマーを、ＰＣＲ反応に典型的なアンプリコンを生成するために使用する。第３のオリゴヌクレオチド、すなわちプローブは、２つのＰＣＲプライマー間に位置するヌクレオチド配列を検出するように設計される。プローブは、Ｔａｑ ＤＮＡポリメラーゼ酵素によって伸長することができず、また、レポーター蛍光色素及びクエンチャー蛍光色素で標識されている。レポーター色素からのレーザー誘導放出はいずれも、２つの色素がプローブ上にあるときに互いに近接して位置している場合、クエンチング色素によってクエンチングされる。増幅反応中、Ｔａｑ ＤＮＡポリメラーゼ酵素は、鋳型依存的な形でプローブを切断する。結果として生じたプローブ断片は溶液中で解離し、放出されたレポーター色素からのシグナルは、第２のフルオロフォアのクエンチング効果を受けない。新しい分子が合成されるごとにレポーター色素の１分子が遊離し、クエンチングされていないレポーター色素を検出することにより、データの定量的解釈の基礎がもたらされる。

【0203】

分解産物を検出するのに好適な任意の方法を、５’ヌクレアーゼアッセイで使用することができる。多くの場合、検出プローブは２つの蛍光色素で標識され、その一方は、他方の色素の蛍光をクエンチングすることができる。プローブがハイブリダイズしていない状態にあるときにクエンチングが生じるように、及びＤＮＡポリメラーゼの５’から３’へのエキソヌクレアーゼ活性によるプローブの切断が２つの色素間で生じるように、色素をプローブに結合させる（好ましくは、一方を５’末端に結合させ、もう一方を内部部位に結合させる）。

【0204】

増幅は、色素間のプローブの切断をもたらし、これは、クエンチングの除去と最初にクエンチングされた色素から観察可能な蛍光の増加を同時に伴う。分解産物の蓄積は、反応蛍光の増加を測定することによりモニタリングされる。米国特許第５，４９１，０６３号及び同第５，５７１，６７３号（いずれも参照により本明細書に組み込まれる）は、増幅と同時に生じるプローブの分解を検出するための別の方法を記載している。５’－ヌクレアーゼアッセイデータは、頭文字でＣｔ、すなわち閾値サイクルとして表され得る。前述したように、蛍光値は全てのサイクルの間中に記録され、増幅反応においてその時点までに増幅された産物の量を表す。蛍光シグナルが統計学的に有意であるとして最初に記録される時点が、閾値サイクル（Ｃｔ）である。

【0205】

誤差及び試料間のばらつきの影響を最小限に抑えるために、ＰＣＲは通常、内部標準を使用して実施される。理想的な内部標準は異なる組織間で一定のレベルで発現しており、実験的処理による影響を受けない。遺伝子発現のパターンを標準化するために最も頻繁に使用されるＲＮＡは、ハウスキーピング遺伝子であるグリセルアルデヒド－３－リン酸－デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）及びＰ－アクチンのｍＲＮＡである。

【0206】

ＰＣＲプライマー及びプローブは、増幅予定の遺伝子に存在するイントロン配列に基づいて設計される。この実施形態では、プライマー／プローブ設計の第１のステップは、遺伝子内のイントロン配列の記述である。これは、Ｋｅｎｔ，Ｗ．，Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．１２（４）：６５６－６４（２００２）によって開発されたＤＮＡ ＢＬＡＳＴソフトウェアなどの、公開されているソフトウェアによるか、またはＢＬＡＳＴソフトウェア（その変形を含む）によって行うことができる。後続のステップは、ＰＣＲプライマー及びプローブ設計の十分に確立されている方法に従う。

【0207】

非特異的シグナルを回避するために、プライマー及びプローブを設計するときにイントロン内の反復配列をマスクすることが重要であり得る。これは、反復エレメントのライブラリーに対してＤＮＡ配列をスクリーニングして反復エレメントがマスクされたクエリ配列を返す、Ｂａｙｌｏｒ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅを通じてオンラインで利用可能なＲｅｐｅａｔ Ｍａｓｋｅｒプログラムを使用することにより、容易に実現することができる。次に、マスクされたイントロン配列を使用して、任意の市販のまたはさもなければ公開されている、プライマー／プローブ設計パッケージ、例えば、Ｐｒｉｍｅｒ Ｅｘｐｒｅｓｓ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）、ＭＧＢアッセイ・バイ・デザイン（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）、Ｐｒｉｍｅｒ３（Ｒｏｚｅｎ ａｎｄ Ｓｋａｌｅｔｓｋｙ（２０００）Ｐｒｉｍｅｒ３ ｏｎ ｔｈｅ ＷＷＷ ｆｏｒ ｇｅｎｅｒａｌ ｕｓｅｒｓ ａｎｄ ｆｏｒ ｂｉｏｌｏｇｉｓｔ ｐｒｏｇｒａｍｍｅｒｓ．Ｉｎ：Ｋｒａｗｅｔｚ Ｓ，Ｍｉｓｅｎｅｒ Ｓ（ｅｄｓ）Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ．Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，Ｎ．Ｊ．，ｐｐ ３６５－３８６）を使用して、プライマー及びプローブ配列を設計することができる。

【0208】

全トランスクリプトームショットガンシーケンシング（ＷＴＳＳ）とも称されるＲＮＡ－Ｓｅｑは、試料のＲＮＡ含有量に関する情報を取得するために、ハイスループットシーケンシング技術を使用してｃＤＮＡをシーケンシングすることを指す。ＲＮＡ－Ｓｅｑを記載している刊行物としては、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １０（１）：５７－６３（Ｊａｎｕａｒｙ ２００９）、Ｒｙａｎ ｅｔ ａｌ． ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ４５（１）：８１－９４（２００８）、及びＭａｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ４５８（７２３４）：９７－１０１（Ｊａｎｕａｒｙ ２００９）（これらはその全体が本明細書に組み込まれる）が挙げられる。

【0209】

差次的遺伝子発現はまた、マイクロアレイ技法を使用して同定または確認することができる。この方法では、目的のポリヌクレオチド配列（ｃＤＮＡ及びオリゴヌクレオチドを含む）をマイクロチップ基板にプレーティングまたはアレイ化する。次に、アレイ化された配列を目的の細胞または組織由来の特異的ＤＮＡプローブとハイブリダイズさせる。

【0210】

マイクロアレイ技法の一実施形態では、ｃＤＮＡクローンのＰＣＲ増幅インサートが高密度アレイ中の基板に適用される。好ましくは、少なくとも１０，０００のヌクレオチド配列が基板に適用される。各々１０，０００エレメントでマイクロチップ上に固定されたマイクロアレイ化遺伝子は、ストリンジェントな条件下でのハイブリダイゼーションに好適である。蛍光標識ｃＤＮＡプローブは、目的組織から抽出されたＲＮＡの逆転写による蛍光ヌクレオチドの取り込みによって作製され得る。チップに適用された標識ｃＤＮＡプローブは、アレイ上のＤＮＡの各スポットに特異性を伴ってハイブリダイズする。非特異的に結合したプローブを除去するためのストリンジェントな洗浄の後、共焦点レーザー顕微鏡法によるか、またはＣＣＤカメラなどの別の検出方法によって、チップをスキャンする。各アレイ化エレメントのハイブリダイゼーションの定量化により、対応するｍＲＮＡ存在量の評価が可能になる。二色蛍光の場合、２つのＲＮＡ供給源から作製された別々に標識されたｃＤＮＡプローブをペアにしてアレイにハイブリダイズさせる。このようにして、特定の遺伝子のそれぞれに対応する２つの供給源からの転写産物の相対存在量を同時に決定する。ハイブリダイゼーションのスケールの小型化により、多数の遺伝子の発現パターンの簡便かつ迅速な評価が得られる。そのような方法は、１細胞当たり数コピーで発現される稀少な転写物を検出するために、及び発現レベルの少なくとも約２倍の差異を再現性よく検出するために必要とされる感度を有することが示されている（Ｓｃｈｅｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９３（２）：１０６－１４９（１９９６））。マイクロアレイ分析は、製造業者のプロトコルに従って、例えば、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ ＧＥＮＣＨＩＰ（商標）技術、またはＩｎｃｙｔｅのマイクロアレイ技術を使用することにより、市販の装置によって実施することができる。

【0211】

遺伝子発現連鎖解析（ＳＡＧＥ）は、各転写産物のための個々のハイブリダイゼーションプローブを提供する必要なしに、多数の遺伝子転写産物の同時的かつ定量的解析を可能にする方法である。まず、タグが各転写産物内の固有の位置から得られることを条件として、転写産物を一意的に同定するのに十分な情報を含む短い配列タグ（約１０～１４ｂｐ）を作製する。次に、多くの転写産物を互いに連結させて、長い連続分子を形成させ、これをシーケンシングして、複数のタグの正体を同時に明らかにすることができる。転写産物の任意の集団の発現パターンは、個々のタグの存在量を決定し、各タグに対応する遺伝子を同定することにより定量的に評価することができる。さらなる詳細については、例えば、Ｖｅｌｃｕｌｅｓｃｕ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７０：４８４－４８７（１９９５）、及びＶｅｌｃｕｌｅｓｃｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ８８：２４３－５１（１９９７）を参照されたい。

【0212】

ＭａｓｓＡＲＲＡＹ（Ｓｅｑｕｅｎｏｍ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．）技術は、検出のために質量分析（ＭＳ）を使用する自動化されたハイスループット遺伝子発現解析方法である。この方法に従って、ＲＮＡの単離、逆転写、及びＰＣＲ増幅の後、ｃＤＮＡをプライマー伸長に供する。ｃＤＮＡから得られたプライマー伸長産物を精製し、ＭＡＬＴＩ－ＴＯＦ ＭＳ試料の調製に必要とされる成分が予め充填されているチップアレイに分注する。得られた質量スペクトルのピーク面積を分析することにより、反応物中に存在する様々なｃＤＮＡを定量化する。

【0213】

ｍＲＮＡレベルはまた、ハイブリダイゼーションに基づくアッセイにより測定され得る。典型的なｍＲＮＡアッセイ方法は、１）表面に結合した対象プローブを得るステップ、２）特異的結合をもたらすのに十分な条件下で、その表面に結合したプローブにｍＲＮＡ集団をハイブリダイゼーションさせるステップ、（３）ハイブリダイゼーション後の洗浄を行って、ハイブリダイゼーションの際に結合しなかった核酸を除去するステップ、及び（４）ハイブリダイズしたｍＲＮＡを検出するステップを含み得る。これらのステップのそれぞれで使用される試薬及びその使用条件は、具体的な用途に応じて異なり得る。

【0214】

任意の好適なアッセイプラットフォームを使用して、試料中のｍＲＮＡレベルを決定することができる。例えば、アッセイは、ディップスティック、膜、チップ、ディスク、テストストリップ、フィルター、ミクロスフェア、スライド、マルチウェルプレート、または光ファイバーの形態であり得る。アッセイ系は、ｍＲＮＡに対応する核酸が結合されている固体支持体を有し得る。固体支持体は、例えば、プラスチック、シリコン、金属、樹脂、ガラス、膜、粒子、沈殿物、ゲル、ポリマー、シート、球体、多糖、キャピラリー、フィルム、プレートまたはスライドを有し得る。アッセイ構成成分は、ｍＲＮＡを検出するためのキットとして、一緒に調製及びパッケージ化され得る。

【0215】

所望により、核酸を標識して、標識ｍＲＮＡの集団を作製することができる。一般に、試料は、当該技術分野において周知の方法を使用して（例えば、ＤＮＡリガーゼ、ターミナルトランスフェラーゼを使用して、またはＲＮＡ骨格を標識することなどによって（例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｈｏｒｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，３ｒｄ ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ １９９５ ａｎｄ Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１ Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．を参照されたい））、標識され得る。いくつかの実施形態では、試料は、蛍光標識で標識される。例示的な蛍光色素としては、キサンテン色素、フルオレセイン色素、ローダミン色素、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）、６カルボキシフルオレセイン（ＦＡＭ）、６カルボキシ－２’，４’，７’，４，７－ヘキサクロロフルオレセイン（ＨＥＸ）、６カルボキシ４’，５’ジクロロ２’，７’ジメトキシフルオレセイン（ＪＯＥまたはＪ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’テトラメチル６カルボキシローダミン（ＴＡＭＲＡまたはＴ）、６カルボキシＸローダミン（ＲＯＸまたはＲ）、５カルボキシローダミン６Ｇ（Ｒ６Ｇ５またはＧ５）、６カルボキシローダミン６Ｇ（Ｒ６Ｇ６またはＧ６）及びローダミン１１０；シアニン色素、例えばＣｙ３、Ｃｙ５及びＣｙ７色素；Ａｌｅｘａ色素、例えばＡｌｅｘａ－ｆｌｕｏｒ－５５５；クマリン、ジエチルアミノクマリン、ウンベリフェロン；ベンズイミド色素、例えばＨｏｅｃｈｓｔ３３２５８；フェナントリジン色素、例えばＴｅｘａｓ Ｒｅｄ；エチジウム色素；アクリジン色素；カルバゾール色素；フェノキサジン色素；ポルフィリン色素；ポリメチン色素、ＢＯＤＩＰＹ色素、キノリン色素、ピレン、フルオレセインクロロトリアジニル、Ｒ１１０、エオシン、ＪＯＥ、Ｒ６Ｇ、テトラメチルローダミン、リサミン、ＲＯＸ、ナフトフルオレセインなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0216】

ハイブリダイゼーションは、好適なハイブリダイゼーション条件下で行うことができ、この条件は、所望されるストリンジェンシーの点で異なり得る。相補的な結合要素間、すなわち、表面に結合した対象プローブと試料中の相補的ｍＲＮＡとの間でプローブ／標的複合体を固体表面上に生成させるには、通常の条件で十分である。特定の実施形態では、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件が用いられ得る。

【0217】

ハイブリダイゼーションは通常、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で実施される。標準的なハイブリダイゼーション技法（例えば、プローブに対する試料中の標的ｍＲＮＡの特異的結合を提供するのに十分な条件下におけるもの）は、Ｋａｌｌｉｏｎｉｅｍｉ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５８：８１８－８２１（１９９２）及びＷＯ９３／１８１８６に記載されている。一般的技法のいくつかの手引きが入手可能である（例えば、Ｔｉｊｓｓｅｎ，Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｐａｒｔｓ Ｉ ａｎｄ ＩＩ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９９３））。ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションに好適な技法の説明については、Ｇａｌｌ ｅｔ ａｌ．Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．，２１：４７０－４８０（１９８１）、及びＡｎｇｅｒｅｒ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ（Ｓｅｔｌｏｗ ａｎｄ Ｈｏｌｌａｅｎｄｅｒ，Ｅｄｓ．）Ｖｏｌ ７，ｐｇｓ ４３－６５（Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９８５）を参照されたい。温度、塩濃度、ポリヌクレオチド濃度、ハイブリダイゼーション時間、洗浄条件のストリンジェンシーなどを含む適切な条件の選択は、試料の供給源、捕捉物質の性質、予測される相補性の程度などを含む実験設計に依存し、当業者は、日常的な実験の要素として決定することができる。当業者は、別の、但し同程度のハイブリダイゼーション条件及び洗浄条件を使用して、同様のストリンジェンシーの条件を提供することができることを容易に認識するであろう。

【0218】

ｍＲＮＡハイブリダイゼーション手順の後、通常、表面に結合したポリヌクレオチドを洗浄して、未結合の核酸を除去する。洗浄は、任意の好都合な洗浄プロトコルを使用して実施することができ、その洗浄条件は通常、上記のように、ストリンジェントである。次に、標準的技法を使用して、プローブに対する標的ｍＲＮＡのハイブリダイゼーションを検出する。

【0219】

本明細書に記載の、またはさもなければ当該技術分野で公知の任意の方法を使用して、本明細書に記載の対象からの試料中の遺伝子のｍＲＮＡレベルを決定することができる。例として、いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、対象におけるＡＭＬを治療する方法であって、対象からの試料中のＦＬＴ３ＬＧのｍＲＮＡレベルをｑＲＴ－ＰＣＲを使用することにより決定すること、及び試料中のＦＬＴ３ＬＧのｍＲＮＡレベルがＦＬＴ３ＬＧの参照発現レベルより高い場合、治療有効量のＦＴＩを対象に投与すること、を含む方法である。

【0220】

いくつかの実施形態では、遺伝子の発現レベルは、遺伝子のタンパク質レベルを指し得る。したがって、Ｈ－Ｒａｓ発現レベルは、試料中のＨ－Ｒａｓのタンパク質レベルを指し得る。Ｎ－Ｒａｓ発現量、またはＫ－Ｒａｓ発現量は、それぞれのタンパク質レベルを指し得る。ＰＩＫ３ＣＡ発現量は、試料中のＰＩＫ３ＣＡのｍＲＮＡレベルを指し得る。Ｈ／Ｋ比は、Ｋ－Ｒａｓタンパク質レベルに対するＨ－Ｒａｓタンパク質レベルの比を指し得る。Ｈ／Ｎ比は、Ｎ－Ｒａｓタンパク質レベルに対するＨ－Ｒａｓタンパク質レベルの比を指し得る。Ｈ／Ｋ＋Ｎ比は、Ｋ－ＲａｓとＮ－Ｒａｓの組み合わせタンパク質レベルに対するＨ－Ｒａｓタンパク質レベルの比を指し得る。

【0221】

したがって、いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、対象におけるＳＣＣを治療するための方法であり、対象は、参照レベルよりも高いＨ－Ｒａｓタンパク質レベルを有する。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－Ｒａｓのタンパク質レベルを測定すること、及び試料中のＨ－Ｒａｓタンパク質レベルが参照レベルよりも高い場合、対象がＨ－Ｒａｓを過剰発現するＳＣＣを有すると決定することを含む。

【0222】

ＦＴＩは、本明細書に記載されているものを含む任意のＦＴＩであり得る。例えば、ＦＴＩは、チピファルニブ、ロナファルニブ、アルグラビン、ペリリルアルコール、Ｌ７７８１２３、Ｌ７３９７４９、ＦＴＩ－２７７、Ｌ７４４８３２、ＣＰ－６０９，７５４、Ｒ２０８１７６、ＡＺＤ３４０９、またはＢＭＳ－２１４６６２であり得る。いくつかの実施形態では、ＦＴＩはチピファルニブであり、本明細書で提供されるのは、治療有効量のチピファルニブを対象に投与することを含む、対象におけるＳＣＣを治療する方法であり、対象は、参照レベルよりも高いＨ－Ｒａｓタンパク質レベルを有する。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して試料中のＨ－Ｒａｓのタンパク質レベルを測定すること、及び試料中のＨ－Ｒａｓタンパク質レベルが参照レベルよりも高い場合、対象がＨ－Ｒａｓを過剰発現するＳＣＣを有すると決定することを含む。

【0223】

いくつかの実施形態では、対象は、参照レベルよりも少なくとも２倍、少なくとも２．５倍、少なくとも３倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１２倍、少なくとも１５倍、または少なくとも２０倍高いＨ－Ｒａｓタンパク質レベルを有する。いくつかの実施形態では、対象は、参照レベルよりも少なくとも２倍高いＨ－Ｒａｓタンパク質レベルを有する。いくつかの実施形態では、対象は、参照レベルよりも少なくとも２．５倍高いＨ－Ｒａｓタンパク質レベルを有する。いくつかの実施形態では、対象は、参照レベルよりも少なくとも３倍高いＨ－Ｒａｓタンパク質レベルを有する。いくつかの実施形態では、対象は、参照レベルよりも少なくとも３．５倍高いＨ－Ｒａｓタンパク質レベルを有する。いくつかの実施形態では、対象は、参照レベルよりも少なくとも４倍高いＨ－Ｒａｓタンパク質レベルを有する。いくつかの実施形態では、対象は、参照レベルよりも少なくとも４．５倍高いＨ－Ｒａｓタンパク質レベルを有する。いくつかの実施形態では、対象は、参照レベルよりも少なくとも５倍高いＨ－Ｒａｓタンパク質レベルを有する。いくつかの実施形態では、対象は、参照レベルよりも少なくとも６倍高いＨ－Ｒａｓタンパク質レベルを有する。いくつかの実施形態では、対象は、参照レベルよりも少なくとも７倍高いＨ－Ｒａｓタンパク質レベルを有する。いくつかの実施形態では、対象は、参照レベルよりも少なくとも８倍高いＨ－Ｒａｓタンパク質レベルを有する。いくつかの実施形態では、対象は、参照レベルよりも少なくとも９倍高いＨ－Ｒａｓタンパク質レベルを有する。いくつかの実施形態では、対象は、参照レベルよりも少なくとも１０倍高いＨ－Ｒａｓタンパク質レベルを有する。いくつかの実施形態では、対象は、参照レベルよりも少なくとも１２倍高いＨ－Ｒａｓタンパク質レベルを有する。いくつかの実施形態では、対象は、参照レベルよりも少なくとも１５倍高いＨ－Ｒａｓタンパク質レベルを有する。いくつかの実施形態では、対象は、参照レベルよりも少なくとも２０倍高いＨ－Ｒａｓタンパク質レベルを有する。いくつかの実施形態では、参照レベルは、健常対象集団におけるＨ－Ｒａｓのタンパク質レベルの中央値である。いくつかの実施形態では、参照レベルは、ＳＣＣを有する対象集団におけるＨ－Ｒａｓのタンパク質レベルの中央値である。

【0224】

遺伝子の発現レベルがそのタンパク質レベルによって決定される、本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ＳＣＣは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）陰性ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、進行期にある。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、転移性ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、再発性ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、難治性である。ＳＣＣは、特定のタイプのＳＣＣであり得る。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、頭頸部ＳＣＣ（ＨＮＳＣＣ）である。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、肺ＳＣＣ（ＬＳＣＣ）である。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、甲状腺ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、食道ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、膀胱ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、尿路上皮癌（ＵＣ）である。

【0225】

試料中の遺伝子のタンパク質レベルを決定する方法は、当該技術分野において周知である。例えば、いくつかの実施形態では、タンパク質レベルは、免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイ、免疫ブロッティング（ＩＢ）アッセイ、免疫蛍光（ＩＦ）アッセイ、フローサイトメトリー（ＦＡＣＳ）、または酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によって決定され得る。いくつかの実施形態では、タンパク質レベルは、ヘマトキシリン・エオシン染色（「Ｈ＆Ｅ染色」）によって決定され得る。

【0226】

遺伝子のタンパク質レベルは、様々な（ＩＨＣ）アプローチまたは他の免疫アッセイ法によって検出され得る。組織切片のＩＨＣ染色は、試料中のタンパク質の存在を評価または検出する信頼性の高い方法であることが示されている。免疫組織化学技法は、抗体を利用して、一般に発色法または蛍光法によって、細胞抗原をｉｎ ｓｉｔｕでプロービング及び可視化する。したがって、例えば、ポリクローナル抗血清を含む抗体または抗血清、または各遺伝子に特異的なモノクローナル抗体を使用して、発現を検出する。以下でさらに詳細に論じられるように、抗体は、例えば、放射性標識、蛍光標識、ビオチンなどのハプテン標識、または西洋ワサビペルオキシダーゼもしくはアルカリホスファターゼなどの酵素で抗体自体を直接標識することによって検出することができる。あるいは、非標識一次抗体を、抗血清、ポリクローナル抗血清、または一次抗体に特異的なモノクローナル抗体を含む標識二次抗体と組み合わせて使用する。免疫組織化学プロトコル及びキットは当該技術分野で周知であり、市販されている。スライド調製及びＩＨＣ処理用の自動システムは市販されている。Ｖｅｎｔａｎａ（登録商標）ＢｅｎｃｈＭａｒｋ ＸＴシステムは、そのような自動システムの一例である。

【0227】

標準的な免疫学的手順及び免疫アッセイ手順は、Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｓｔｉｔｅｓ ＆ Ｔｅｒｒ ｅｄｓ．，７ｔｈ ｅｄ．１９９１）に見出すことができる。さらに、免疫アッセイは、上掲のＥｎｚｙｍｅ Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ（Ｍａｇｇｉｏ，ｅｄ．，１９８０）、及びＨａｒｌｏｗ ＆ Ｌａｎｅで広範に概説されているいくつかの構成のうちのいずれかで実施することができる。一般的な免疫アッセイの概説については、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｌｕｍｅ ３７（Ａｓａｉ，ｅｄ．１９９３）、Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｓｔｉｔｅｓ ＆ Ｔｅｎ，ｅｄｓ．，７ｔｈ ｅｄ．１９９１）も参照されたい。

【0228】

遺伝子のタンパク質レベルを検出するために一般に使用されるアッセイとしては、非競合的アッセイ、例えば、サンドイッチアッセイ、及び競合的アッセイが挙げられる。通常、ＥＬＩＳＡアッセイなどのアッセイを使用することができる。例えば、血液、血漿、血清、腫瘍生検、リンパ節、または骨髄を含む、多種多様な組織及び試料をアッセイするためのＥＬＩＳＡアッセイが当該技術分野で公知である。いくつかの実施形態では、試料は、骨髄生検である。いくつかの実施形態では、試料は、骨髄穿刺液である。いくつかの実施形態では、試料は、髄液試料、肝臓試料、精巣試料、脾臓試料、またはリンパ節試料であり得る。いくつかの実施形態では、試料は、単離された細胞である。

【0229】

そのようなアッセイ形式を使用する広範な免疫アッセイ技法が利用可能であり、例えば、全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第４，０１６，０４３号、同第４，４２４，２７９号、及び同第４，０１８，６５３号を参照されたい。これらは、非競合型の単一部位及び二部位の両方または「サンドイッチ」アッセイ、ならびに従来の競合結合アッセイを含む。これらのアッセイは、また、標識抗体の標的遺伝子への直接結合を含む。サンドイッチアッセイは、一般的に使用されているアッセイである。サンドイッチアッセイ技法の多くの変形が存在する。例えば、典型的なフォワードアッセイでは、非標識抗体を固体基板上に固定し、試験される試料を、結合した分子と接触させる。抗体－抗原複合体の形成を可能にするのに十分な時間にわたる適切なインキュベーション期間後、次に、検出可能なシグナルを生成することができるレポーター分子で標識された、抗原に特異的な第２の抗体を添加し、別の抗体－抗原－標識抗体複合体の形成に十分な時間を考慮してインキュベートする。一切の未反応物質を洗い流し、抗原の存在を、レポーター分子によって生成されたシグナルの観察によって決定する。結果は、可視シグナルの単純な観察による定性的なものであってもよく、または既知量の遺伝子を含有する対照試料と比較することにより定量化されるものであってもよい。

【0230】

フォワードアッセイの変形には、試料と標識抗体の両方が、結合した抗体に同時に添加される同時アッセイが含まれる。これらの技法は当業者に周知であり、これには、容易に明らかになるわずかな変形が含まれる。典型的なフォワードサンドイッチアッセイでは、遺伝子に対する特異性を有する第１の抗体を、共有結合的または受動的のいずれかで固体表面に結合させる。固体表面は、ガラスまたはポリマーであってよく、最も一般的に使用されるポリマーは、セルロース、ポリアクリルアミド、ナイロン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、またはポリプロピレンである。固体支持体は、チューブ、ビーズ、マイクロプレートのディスク、または免疫アッセイの実施に好適な任意の他の表面の形態であり得る。結合プロセスは、当該技術分野で周知であり、一般に、架橋、共有結合、または物理的吸着からなり、ポリマー－抗体複合体は、試験試料に備えて洗浄される。次に、試験される試料のアリコートを固相複合体に添加し、抗体中に存在する一切のサブユニットの結合を可能にするのに十分な期間（例えば、２～４０分、またはより好都合な場合、一晩）及び好適な条件下（例えば、室温～４０℃、例えば、２５℃～３２℃（２５℃と３２℃を含む））でインキュベートする。インキュベーション期間の後、抗体サブユニット固相を洗浄し、乾燥させ、遺伝子の一部分に特異的な第２の抗体でインキュベートする。第２の抗体を、分子マーカーに対する第２の抗体の結合を示すために使用されるレポーター分子に連結させる。

【0231】

代替的な方法は、試料中の標的遺伝子を固定し、その後、固定された標的を特異的抗体に曝露させることを含み、この抗体は、レポーター分子で標識されていても、標識されていなくてもよい。標的の量及びレポーター分子シグナルの強度に応じて、結合した標的は、抗体による直接標識によって検出可能であり得る。あるいは、第１の抗体に特異的な第２の標識抗体を標的－第１の抗体複合体に曝露させ、標的－第１の抗体－第２の抗体の三元複合体を形成させる。この複合体は、標識されたレポーター分子が発するシグナルによって検出される。

【0232】

酵素免疫アッセイの場合、酵素は、一般にグルタルアルデヒドまたは過ヨウ素酸塩によって第２の抗体にコンジュゲートされる。しかしながら、容易に認識されるであろう通り、多種多様な異なるコンジュゲーション技法が存在し、これらは当業者であれば容易に利用可能である。一般に使用される酵素としては、西洋ワサビペルオキシダーゼ、グルコースオキシダーゼ、ベータ－ガラクトシダーゼ、及びアルカリホスファターゼが挙げられ、その他のものは、本明細書で論じられている。特定の酵素とともに使用される基質は、一般に、対応する酵素による加水分解の際の、検出可能な色の変化の生成に対して選択される。好適な酵素の例としては、アルカリホスファターゼ及びペルオキシダーゼが挙げられる。上述の発色基質ではなく、蛍光産物を生じる蛍光発生基質を用いることも可能である。全ての場合において、酵素標識抗体を第１の抗体－分子マーカー複合体に添加し、結合させた後、余分な試薬を洗い流す。その後、適切な基質を含有する溶液を抗体－抗原－抗体の複合体に添加する。基質は、第２の抗体に結合された酵素と反応して、定性的な視覚シグナルを生じ、これを通常は分光光度的にさらに定量化して、試料中に存在していた遺伝子の量を示すことができる。代わりに、フルオレセイン及びローダミンなどの蛍光化合物を、その結合能力を変化させることなく抗体に化学的にカップリングさせることができる。特定の波長の光による照射によって活性化されると、蛍光色素標識抗体は、光エネルギーを吸収し、分子に励起性の状態を誘導し、続いて、光学顕微鏡で視覚的に検出可能な特徴的な色の光が放射される。ＥＩＡの場合と同様に、蛍光標識抗体を、第１の抗体－分子マーカー複合体に結合させる。非結合試薬を洗い落とした後、次いで残りの三元複合体を適切な波長の光に曝露させると、観察された蛍光は目的の分子マーカーの存在を示す。免疫蛍光技法及びＥＩＡ技法はともに当該技術分野で極めて十分に確立されており、本明細書で論じられている。

【0233】

本明細書に記載の、またはさもなければ当該技術分野で公知の任意の方法を使用して、本明細書に記載の対象からの試料中の遺伝子のタンパク質レベルを決定することができる。例として、いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、対象におけるＨＮＳＣＣを治療する方法であって、対象からの試料中のＨ－Ｒａｓのタンパク質レベルをＩＦアッセイを使用することにより決定すること、及び試料中のＨ－Ｒａｓのタンパク質レベルがＨ－Ｒａｓタンパク質の参照レベルより高い場合、治療有効量のチピファルニブを対象に投与すること、を含む方法である。

【0234】

本明細書に記載の、またはさもなければ当該技術分野で公知の、発現レベル（例えば、タンパク質レベルまたはｍＲＮＡレベル）を分析するための任意の方法、例えば、ＩＨＣアッセイ、ＩＢアッセイ、ＩＦアッセイ、ＦＡＣＳ、ＥＬＩＳＡ、タンパク質マイクロアレイ分析、ｑＰＣＲ、ｑＲＴ－ＰＣＲ、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＲＮＡマイクロアレイ分析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技法、次世代シーケンシング、またはＦＩＳＨを使用して、試料中のさらなる遺伝子のレベルを決定することができる。

【0235】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、対象におけるＳＣＣを治療するための方法であり、対象は、Ｈ－Ｒａｓ遺伝子変異を保有する。いくつかの実施形態では、Ｈ－Ｒａｓ遺伝子変異は、対応するＨ－Ｒａｓタンパク質の活性化をもたらす。いくつかの実施形態では、Ｈ－Ｒａｓ遺伝子変異は、Ｈ－Ｒａｓタンパク質のアミノ酸配列の変化をもたらし、その変化は、Ｈ－Ｒａｓタンパク質の活性化をもたらす。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して対象のＨ－Ｒａｓ変異状態を決定することを含む。

【0236】

ＦＴＩは、本明細書に記載されているものを含む任意のＦＴＩであり得る。例えば、ＦＴＩは、チピファルニブ、ロナファルニブ、アルグラビン、ペリリルアルコール、Ｌ７７８１２３、Ｌ７３９７４９、ＦＴＩ－２７７、Ｌ７４４８３２、ＣＰ－６０９，７５４、Ｒ２０８１７６、ＡＺＤ３４０９、またはＢＭＳ－２１４６６２であり得る。いくつかの実施形態では、ＦＴＩはチピファルニブであり、本明細書で提供されるのは、治療有効量のチピファルニブを対象に投与することを含む、対象におけるＳＣＣを治療する方法であり、対象は、Ｈ－Ｒａｓ遺伝子変異を保有する。いくつかの実施形態では、Ｈ－Ｒａｓ遺伝子変異は、対応するＨ－Ｒａｓタンパク質の活性化をもたらす。いくつかの実施形態では、Ｈ－Ｒａｓ遺伝子変異は、Ｈ－Ｒａｓタンパク質のアミノ酸配列の変化をもたらし、その変化は、Ｈ－Ｒａｓタンパク質の活性化をもたらす。いくつかの実施形態では、本方法は、対象からの試料を分析して対象のＨ－Ｒａｓ変異状態を決定することを含む。

【0237】

対象がＨ－Ｒａｓ遺伝子変異を保有する本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ＳＣＣは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）陰性ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、進行期にある。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、転移性ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、再発性ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、難治性である。ＳＣＣは、特定のタイプのＳＣＣであり得る。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、頭頸部ＳＣＣ（ＨＮＳＣＣ）である。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、肺ＳＣＣ（ＬＳＣＣ）である。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、甲状腺ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、食道ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、膀胱ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、尿路上皮癌（ＵＣ）である。

【0238】

本明細書で提供される方法はまた、ＦＴＩ治療に対する患者集団の応答率をさらに増加させるために、他の患者層別化アプローチとともに使用することができる。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象がＨ－Ｒａｓ変異を保有する場合、Ｈ－Ｒａｓの変異状態を決定すること、及びＦＴＩ治療のための対象を選択することをさらに含む。本明細書で使用される場合、「Ｈ－Ｒａｓ変異」という用語は、ＨＲＡＳ遺伝子またはＨ－Ｒａｓタンパク質の活性化変異を指す。Ｈ－Ｒａｓ変異は、対応するＨ－Ｒａｓタンパク質の活性化をもたらすＨＲＡＳ遺伝子のＤＮＡ配列の遺伝的変化、またはＨ－Ｒａｓタンパク質の活性化をもたらすＨ－Ｒａｓタンパク質のアミノ酸配列の変化のいずれかを指し得る。したがって、本明細書で使用される場合、「Ｈ－Ｒａｓ変異」という用語は、Ｈ－Ｒａｓタンパク質の活性化をもたらさないＨＲＡＳ遺伝子の変化、またはその活性化を誘導しないＨ－Ｒａｓタンパク質配列の変化を含まない。したがって、本明細書で使用される「Ｈ－Ｒａｓ変異」を一切有さない試料または対象は、依然として、Ｈ－Ｒａｓタンパク質の活性に影響を及ぼさないＨＲＡＳ遺伝子の変異もしくはＨ－Ｒａｓタンパク質の活性を損なう変異を有し得るか、またはＨ－Ｒａｓタンパク質活性に影響を与えないＨ－Ｒａｓタンパク質の変異もしくはその活性を損なう変異を有し得る。試料または対象は、ＨＲＡＳ遺伝子の複数のコピーを有し得る。試料または対象はまた、野生型Ｈ－Ｒａｓタンパク及び変異Ｈ－Ｒａｓタンパク質の両方を有し得る。本明細書で使用される場合、Ｈ－Ｒａｓ変異を有する試料または対象はまた、野生型ＨＲＡＳ遺伝子及び／または野生型Ｈ－Ｒａｓタンパク質のコピーを有し得る。本明細書で使用される場合、「野生型Ｈ－Ｒａｓを有する」と決定される試料または対象は、野生型ＨＲＡＳ遺伝子及び野生型Ｈ－Ｒａｓタンパク質のみを有し、Ｈ－Ｒａｓ変異を有さない試料または対象を指す。いくつかの実施形態では、変異ＨＲＡＳ遺伝子は、変異Ｈ－Ｒａｓタンパク質をコードし、ＨＲＡＳ遺伝子変異は、対応する変異Ｈ－Ｒａｓタンパク質のＧ１２、Ｇ１３、Ｑ６１、Ｑ２２、Ｋ１１７、Ａ１４６、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される特定の位置でアミノ酸置換をコードするコドンにおける修飾であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、ＨＲＡＳ遺伝子変異は、変異Ｈ－Ｒａｓタンパク質のＧ１２の位置でアミノ酸置換をコードするコドンにおける変異である。いくつかの実施形態では、ＨＲＡＳ遺伝子変異は、変異Ｈ－Ｒａｓタンパク質のＧ１２Ｒ置換をコードするコドンにおけるものである。ＨＲＡＳ遺伝子変異は、変異Ｈ－Ｒａｓタンパク質のＧ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｆ、Ｇ１２Ｒ、またはＧ１２Ｎ置換をコードするコドンにおける変異であり得る。いくつかの実施形態では、ＨＲＡＳ遺伝子変異は、変異Ｈ－Ｒａｓタンパク質のＧ１２Ｖ置換をコードするコドンにおける変異である。いくつかの実施形態では、ＨＲＡＳ遺伝子変異は、変異Ｈ－Ｒａｓタンパク質のＧ１３の位置でアミノ酸置換をコードするコドンにおける変異である。ＨＲＡＳ遺伝子変異は、変異Ｈ－Ｒａｓタンパク質のＧ１３Ａ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、またはＧ１３Ｎ置換をコードするコドンにおける変異であり得る。いくつかの実施形態では、ＨＲＡＳ遺伝子変異は、変異Ｈ－Ｒａｓタンパク質のＧ１３Ｃ置換をコードするコドンにおける変異である。いくつかの実施形態では、ＨＲＡＳ遺伝子変異は、変異Ｈ－Ｒａｓタンパク質のＧ１３Ｒ置換をコードするコドンにおける変異である。いくつかの実施形態では、ＨＲＡＳ遺伝子変異は、変異Ｈ－Ｒａｓタンパク質のＱ６１の位置でアミノ酸置換をコードするコドンにおける変異である。ＨＲＡＳ遺伝子変異は、変異Ｈ－Ｒａｓタンパク質のＱ６１Ｅ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｈ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、またはＱ６１Ｒ置換をコードするコドンにおける変異であり得る。いくつかの実施形態では、ＨＲＡＳ遺伝子変異は、変異Ｈ－Ｒａｓタンパク質のＱ６１Ｌ置換をコードするコドンにおける変異である。いくつかの実施形態では、ＨＲＡＳ遺伝子変異は、変異Ｈ－Ｒａｓタンパク質のＱ６１Ｒ置換をコードするコドンにおける変異である。いくつかの実施形態では、ＨＲＡＳ遺伝子変異は、変異Ｈ－Ｒａｓタンパク質のＱ２２の位置でアミノ酸置換をコードするコドンにおける変異である。いくつかの実施形態では、ＨＲＡＳ遺伝子変異は、変異Ｈ－Ｒａｓタンパク質のＱ２２Ｋ置換をコードするコドンにおける変異である。いくつかの実施形態では、ＨＲＡＳ遺伝子変異は、変異Ｈ－Ｒａｓタンパク質のＫ１１７の位置でアミノ酸置換をコードするコドンにおける変異である。いくつかの実施形態では、ＨＲＡＳ遺伝子変異は、変異Ｈ－Ｒａｓタンパク質のＫ１１７ＮまたはＫ１１７Ｌ置換をコードするコドンにおける変異である。いくつかの実施形態では、ＨＲＡＳ遺伝子変異は、変異Ｈ－Ｒａｓタンパク質のＡ１４６の位置でアミノ酸置換をコードするコドンにおける変異である。ＨＲＡＳ遺伝子変異は、変異Ｈ－Ｒａｓタンパク質のＡ１４６ＶまたはＡ１４６Ｐ置換をコードするコドンにおける変異であり得る。いくつかの実施形態では、ＨＲＡＳ遺伝子変異は、変異Ｈ－Ｒａｓタンパク質のＡ１４６Ｐ置換をコードするコドンにおける変異である。いくつかの実施形態では、変異は、Ｈ－Ｒａｓタンパク質の活性化をもたらす別のコドンの変異であり得る。

【0239】

変異状態を決定するための方法は、当該技術分野において周知である。いくつかの実施形態では、方法は、シーケンシング、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、ＤＮＡマイクロアレイ、質量分析（ＭＳ）、一塩基多型（ＳＮＰ）アッセイ、変性高速液体クロマトグラフィー（ＤＨＰＬＣ）、または制限酵素断片長多型（ＲＦＬＰ）アッセイを含む。いくつかの実施形態では、ＨＲＡＳ遺伝子の変異状態は、例えば、サンガーシーケンシング、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）を含む標準的なシーケンシング方法を使用して決定される。いくつかの実施形態では、ＨＲＡＳ遺伝子の変異状態は、ＮＧＳベースのアッセイにより決定され得る。いくつかの実施形態では、ＨＲＡＳ遺伝子の変異状態は、定性的なＰＣＲベースのアッセイにより決定され得る。いくつかの実施形態では、ＳＮＶ及び／または変異状態は、ＭＳを使用して決定される。いくつかの実施形態では、ＨＲＡＳ変異状態は、試料から得られたタンパク質を分析することによって決定される。変異したＲａｓ Ｈタンパク質は、様々な免疫組織化学（ＩＨＣ）アプローチ、免疫ブロッティングアッセイ、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、または当該技術分野で公知の他の免疫アッセイ法によって検出され得る。

【0240】

当業者が理解するように、本明細書に記載の、またはさもなければ当該技術分野で公知の、Ｒａｓ変異を分析するための任意の方法を使用して、Ｈ－Ｒａｓ変異の有無を決定することができる。

【0241】

Ｂ．医薬組成物
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＦＴＩまたはＦＴＩを有する医薬組成物で対象を治療する方法である。本明細書で提供される医薬組成物は、治療有効量のＦＴＩ、及び薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含有する。いくつかの実施形態では、ＦＴＩはチピファルニブ、ロナファルニブ（ＳＣＨ－６６３３６としても知られている）、アルグラビン、ペリリルアルコール、ＣＰ－６０９，７５４、ＢＭＳ２１４６６２、Ｌ７７８１２３、Ｌ７４４８３２、Ｌ７３９７４９、Ｒ２０８１７６、ＡＺＤ３４０９、またはＦＴＩ－２７７である。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、チピファルニブである。

【0242】

ＦＴＩは、好適な医薬調製物、例えば、経口投与用の溶剤、懸濁剤、錠剤、分散錠、丸剤、カプセル剤、粉剤、持続放出製剤またはエリキシル剤、または眼科的投与もしくは非経口投与用の滅菌液剤もしくは懸濁剤、ならびに経皮パッチ調製物及び乾燥粉末吸入剤へと製剤化することができる。通常、ＦＴＩは、当該技術分野で周知の技法及び手順を使用して、医薬組成物へと製剤化される（例えば、Ａｎｓｅｌ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９９を参照されたい）。

【0243】

組成物中で、有効濃度のＦＴＩ及び薬学的に許容可能な塩は、好適な医薬担体またはビヒクルと混合される。特定の実施形態では、組成物中のＦＴＩの濃度は、投与されると、血液癌及び固形腫瘍を含むがんの症状及び／または進行のうちの１つ以上を治療、予防、または改善する量の送達に有効である。

【0244】

組成物は、単回投薬量の投与のために製剤化され得る。組成物を製剤化するために、ＦＴＩの重量画分は、治療された状態が軽減または改善されるような有効濃度で選択されたビヒクル中で溶解、懸濁、分散、またはさもなければ混合される。本明細書に提供されるＦＴＩの投与に好適な医薬担体またはビヒクルには、特定の投与様式に好適であることが当業者に公知である任意のそのような担体が含まれる。

【0245】

さらに、ＦＴＩは、組成物中の唯一の医薬活性成分として製剤化することができるか、または他の活性成分と組み合わせることができる。腫瘍標的化リポソームなどの組織標的化リポソームを含むリポソーム懸濁液もまた、薬学的に許容可能な担体として好適であり得る。これらは、当業者に公知の方法に従って調製することができる。例えば、リポソーム製剤は、当該技術分野で公知の通りに調製することができる。簡潔に述べると、多層膜小胞（ＭＬＶ）などのリポソームは、卵ホスファチジルコリン及び脳ホスファチジルセリン（７：３のモル比）をフラスコの内部で乾燥させることにより形成させることができる。二価陽イオンを欠くリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の本明細書に提供されるＦＴＩの溶液を添加し、脂質膜が分散するまでフラスコを振盪する。得られた小胞を洗浄して、封入されていない化合物を除去し、遠心分離によってペレット化し、その後、ＰＢＳ中に再懸濁させる。

【0246】

ＦＴＩは、治療される患者に対する望ましくない副作用がなく、治療的に有用な効果を発揮するのに十分な量で、薬学的に許容可能な担体中に含まれる。治療有効濃度は、本明細書に記載されるｉｎ ｖｉｔｒｏ系及びｉｎ ｖｉｖｏ系で化合物を試験することにより実験的に決定し、次に、それからヒトに対する投薬量を推定することができる。

【0247】

医薬組成物中のＦＴＩの濃度は、ＦＴＩの吸収、組織分布、不活性化、及び排泄速度、ＦＴＩの物理化学的特性、投薬スケジュール、及び投与される量、ならびに当業者に公知の他の因子に依存する。例えば、送達される量は、造血系癌及び固形腫瘍を含むがんの症状のうちの１つ以上を改善するのに十分なものである。

【0248】

特定の実施形態では、治療有効投薬量は、約０．１ｎｇ／ｍｌから約５０～１００μｇ／ｍｌの活性成分の血清濃度を生じるべきである。一実施形態では、医薬組成物は、１日に体重１キログラム当たり約０．００１ｍｇ～約２０００ｍｇの化合物の投薬量を提供する。医薬投薬単位形態は、投薬単位形態当たり約１ｍｇ～約１０００ｍｇ、特定の実施形態では、約１０～約５００ｍｇの必須活性成分または必須成分の組み合わせを提供するように調製される。

【0249】

ＦＴＩは、１回で投与されてもよく、または時間間隔を置いて投与されるいくつかのより少ない用量に分割されてもよい。治療の正確な投薬量及び持続時間は、治療される疾患によって決まり、公知の試験プロトコルを使用して、またはｉｎ ｖｉｖｏもしくはｉｎ ｖｉｔｒｏ試験データからの推定によって実験的に決定され得ることが理解される。濃度及び投薬量の値は、緩和されるべき状態の重症度によっても異なり得ることに留意されたい。任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンが個々の必要性及び組成物の投与を管理または監督する者の専門的な判断に従って経時的に調整されるべきであること、ならびに本明細書に示される濃度範囲が例示的なものであるに過ぎず、特許請求された組成物の範囲または実施を限定することを意図するものではないことがさらに理解されるべきである。

【0250】

したがって、有効濃度または有効量の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩のうちの１つ以上を、全身、局所、または局部投与に好適な医薬担体またはビヒクルと混合して、医薬組成物を形成する。化合物は、１つ以上の症状を改善するのに、またはそれを治療するか、進行を遅延させるか、もしくは予防するのに有効な量で含まれる。組成物中の活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収、組織分布、不活性化、及び排泄速度、投薬スケジュール、投与される量、特定の配合、ならびに当業者に公知の他の因子に依存する。

【0251】

組成物は、経口、非経口、直腸、局所、及び局部を含むが、これらに限定されない好適な経路により投与されるよう意図されている。経口投与の場合、カプセル剤及び錠剤を製剤化することができる。組成物は、液体、半液体、または固体形態であり、各投与経路に好適な形で製剤化される。

【0252】

非経口、皮内、皮下、または局所用途のために使用される液剤または懸濁剤は、以下の成分：滅菌希釈剤、例えば、注射用水、生理食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ジメチルアセトアミド、または他の合成溶媒；抗菌剤、例えば、ベンジルアルコール及びメチルパラベン；抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸及び亜硫酸水素ナトリウム；キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）；緩衝剤、例えば、酢酸塩、クエン酸塩、及びリン酸塩；ならびに張性の調節のための薬剤、例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロースのいずれかを含むことができる。非経口調製物は、アンプル、ペン、使い捨てシリンジ、またはガラス、プラスチック、もしくは他の好適な材料から作製された単回もしくは複数用量バイアルに封入することができる。

【0253】

ＦＴＩが不十分な溶解度を示す場合、化合物を溶解するための方法を使用することができる。そのような方法は、当業者に公知であり、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの共溶媒の使用、ＴＷＥＥＮ（登録商標）などの界面活性剤の使用、または重炭酸ナトリウム水溶液中での溶解が挙げられるが、これらに限定されない。

【0254】

化合物（複数可）の混合または添加時に、得られる混合物は、溶液、懸濁液、エマルションなどであり得る。得られる混合物の形態は、意図される投与様式及び選択された担体またはビヒクル中の化合物の溶解度を含む、いくつかの因子に依存する。有効濃度は、治療される疾患、障害、または状態の症状を改善するのに十分なものであり、実験的に決定され得る。

【0255】

医薬組成物は、好適な分量の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含有する、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口液剤または懸濁剤、及び経口液剤または懸濁剤、ならびに油水乳剤などの単位剤形で、ヒト及び動物への投与のために提供される。薬学的、治療的に活性な化合物及びその塩は、単位剤形または複数剤形で製剤化及び投与される。本明細書で使用される単位用量形態は、ヒト及び動物対象に適しており、かつ当該技術分野で公知のように個別包装された、物理的に分離した単位を指す。各単位用量は、必要とされる医薬担体、ビヒクル、または希釈剤と関連した、所望の治療効果をもたらすのに十分な所定量の治療的に活性な化合物を含有する。単位用量形態の例としては、アンプル及びシリンジ及び個別包装された錠剤またはカプセル剤が挙げられる。単位用量形態は、分数でまたはその倍数で投与され得る。複数用量形態は、分離された単位用量形態で投与されるべき単一容器に包装された複数の同一の単位剤形である。複数用量形態の例としては、バイアル、錠剤もしくはカプセル剤の瓶、またはパイント瓶もしくはガロン瓶が挙げられる。したがって、複数用量形態は、包装中で分離されていない複数の単位用量である。

【0256】

持続放出調製物を調製することもできる。持続放出調製物の好適な例としては、本明細書に提供される化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、このマトリックスは、成形品、例えば、フィルム、またはマイクロカプセルの形態のものである。持続放出マトリックスの例としては、イオントフォレシス用パッチ、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２－ヒドロキシエチル－メタクリレート）またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド、Ｌ－グルタミン酸とエチル－Ｌ－グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン－酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸－グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドから構成される注射用ミクロスフェア）などの分解性乳酸－グリコール酸コポリマー、及びポリ－Ｄ－（－）－３－ヒドロキシ酪酸が挙げられる。エチレン－酢酸ビニル及び乳酸－グリコール酸などのポリマーが１００日間にわたる分子の放出を可能にする一方で、ある特定のヒドロゲルは、より短い期間にわたってタンパク質を放出する。封入された化合物が長期間にわたり体内に留まる場合、それらは、３７℃の水分への曝露の結果として変性または凝集し、生物学的活性の損失、及びそれらの構造の起こり得る変化が生じ得る。関与する作用機構に応じて、安定化のための合理的な方策を講じることができる。例えば、凝集機構がチオ－ジスルフィド交換による分子間Ｓ－－Ｓ結合形成であることが明らかになった場合、安定化は、スルフヒドリル残基を修飾すること、酸性溶液から凍結乾燥すること、水分含有量を制御すること、適切な添加剤を使用すること、及び特定のポリマーマトリックス組成物を開発することによって達成することができる。

【0257】

０．００５％～１００％の範囲の活性成分を含有し、残りは非毒性担体から構成される剤形または組成物を調製することができる。経口投与の場合、薬学的に許容可能な非毒性組成物は、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルカム、セルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム、またはサッカリンナトリウムなどの通常用いられる賦形剤のいずれかの組み込みによって形成される。そのような組成物としては、液剤、懸濁剤、錠剤、カプセル剤、散剤、及び持続放出製剤、例えば、限定されないが、インプラント及びマイクロカプセル化送達系、ならびに生分解性、生体適合性ポリマー、例えば、コラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸などが挙げられる。これらの組成物の調製方法は当業者に公知である。企図される組成物は、約０．００１％～１００％の、特定の実施形態では約０．１～８５％または約７５～９５％の、活性成分を含有し得る。

【0258】

ＦＴＩまたは薬学的に許容可能な塩は、化合物を体内からの迅速な排出から保護する担体、例えば、時限放出製剤またはコーティング剤を用いて調製することができる。

【0259】

組成物は、所望の性質の組み合わせを得るために、他の活性化合物を含み得る。本明細書に提供される化合物、または本明細書に記載のその薬学的に許容可能な塩はまた、上述の疾患または病態、例えば、酸化ストレスに関連する疾患のうちの１つ以上を治療するのに有用となるように、一般技術分野で公知の別の薬理学的物質と一緒に投与され得る。

【0260】

本明細書に提供されるラクトース非含有組成物は、当該技術分野で周知であり、かつ例えば、米国薬局方（ＵＳＰ）ＳＰ（ＸＸＩ）／ＮＦ（ＸＶＩ）に記載されている賦形剤を含有し得る。一般に、ラクトース非含有組成物は、活性成分、結合剤／充填剤、及び滑沢剤を、薬学的に適合可能でありかつ薬学的に許容可能な量で含有する。例示的なラクトース非含有剤形は、活性成分、微結晶セルロース、アルファ化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含有する。

【0261】

本明細書に提供される化合物を含有する無水医薬組成物及び剤形が、さらに包含される。例えば、水（例えば、５％）の添加は、貯蔵寿命または経時的な製剤の安定性などの特性を決定するために長期保管をシミュレートする手段として薬学的分野で広く許容されている。例えば、Ｊｅｎｓ Ｔ．Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ，Ｄｒｕｇ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ，ＮＹ，１９９５，ｐｐ．３７９－８０を参照されたい。実際、水及び加熱は、一部の化合物の分解を促進する。したがって、製剤の製造、取扱い、包装、保管、輸送、及び使用中に水分及び／または湿気に曝されることが多いため、製剤に対する水の影響は、非常に重大であり得る。

【0262】

本明細書に提供される無水医薬組成物及び剤形は、無水または低水分含有成分、及び低水分または低湿度条件を使用して調製され得る。ラクトースと第一級または第二級アミンとを含む少なくとも１つの活性成分を含む医薬組成物及び剤形は、製造、包装、及び／または保管時に、水分及び／または湿気との実質的な接触が予想される場合、無水である。

【0263】

無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように、調製及び保管されるべきである。したがって、無水組成物は、それを好適な定式のキットに含めることができるように、水への曝露を防ぐことが知られている材料を使用して包装される。好適な包装の例としては、密閉されたホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、及びストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。

【0264】

経口医薬剤形は、固体、ゲル、または液体のいずれかである。固形剤形は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、及びバルク粉剤である。経口錠剤のタイプとしては、圧縮チュアブルロゼンジ剤及び圧縮チュアブル錠が挙げられ、これらは、腸溶性コーティング、糖コーティング、またはフィルムコーティングされ得る。カプセル剤は、硬質または軟質のゼラチンカプセル剤であり得、一方、顆粒剤及び散剤は、当業者に公知の他の成分と組み合わせた非発泡性または発泡性形態で提供され得る。

【0265】

特定の実施形態では、製剤は、カプセル剤または錠剤などの固形剤形である。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分：結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、甘味剤、及び香味剤のいずれか、または同様の性質の化合物を含有し得る。

【0266】

結合剤の例としては、微結晶セルロース、トラガカントゴム、グルコース溶液、アラビアゴム粘液、ゼラチン溶液、スクロース、及びデンプン糊が挙げられる。滑沢剤としては、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、石松子、及びステアリン酸が挙げられる。希釈剤としては、例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトール、及びリン酸二カルシウムが挙げられる。流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これに限定されない。崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天、及びカルボキシメチルセルロースが挙げられる。着色剤としては、例えば、認可認証された水溶性ＦＤ及びＣ色素のいずれか、これらの混合物；ならびにアルミナ水和物に懸濁された水不溶性ＦＤ及びＣ色素が挙げられる。甘味剤としては、スクロース、ラクトース、マンニトール、及び人工甘味剤、例えば、サッカリン、ならびに任意数の噴霧乾燥香料が挙げられる。香味剤としては、植物、例えば、果実から抽出される天然香料、ならびに心地良い感覚を生じさせる化合物、例えば、限定されないが、ペパーミント及びサリチル酸メチルの合成配合物が挙げられる。湿潤剤としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。催吐性コーティング剤としては、脂肪酸、脂肪、ワックス、シェラック、アンモニア化シェラック、及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。フィルムコーティング剤としては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。

【0267】

投薬単位形態がカプセル剤である場合、それは、上記のタイプの材料に加えて、液体担体、例えば、脂肪油を含有し得る。さらに、投薬単位形態は、投薬単位の物理的形態を変更する様々な他の材料、例えば、糖及び他の腸溶剤のコーティングを含有し得る。化合物はまた、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハース剤、スプリンクル剤、チューインガム剤などの成分として投与され得る。シロップ剤は、活性化合物に加えて、甘味剤としてのスクロース、ならびに特定の防腐剤、色素及び着色料、ならびに香料を含有し得る。

【0268】

錠剤中に含まれる薬学的に許容可能な担体は、結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、及び湿潤剤である。腸溶性コーティング錠は、腸溶性コーティングによって、胃酸の作用に抵抗し、中性またはアルカリ性の腸において溶解または崩壊する。糖衣錠は、薬学的に許容可能な物質の様々な層が塗布されている圧縮錠である。フィルムコーティング錠は、ポリマーまたは他の好適なコーティングでコーティングされている圧縮錠である。多重圧縮錠は、先に言及した薬学的に許容可能な物質を利用して複数回の圧縮サイクルによって製造される圧縮錠である。着色剤もまた、上記の剤形中で使用され得る。香味剤及び甘味剤は、圧縮錠、糖衣錠、多重圧縮錠、及びチュアブル錠で使用される。香味剤及び甘味剤は、チュアブル錠及びロゼンジ剤の形成に特に有用である。

【0269】

液体経口剤形としては、水性液剤、乳剤、懸濁剤、非発泡性顆粒剤から再構成される液剤及び／または懸濁剤、ならびに発泡性顆粒剤から再構成される発泡調製物が挙げられる。水性液剤としては、例えば、エリキシル剤及びシロップ剤が挙げられる。乳剤は、水中油型または油中水型のいずれかである。

【0270】

エリキシル剤は、透明で甘い、水アルコール性調製物である。エリキシル剤に使用される薬学的に許容可能な担体としては、溶媒が挙げられる。シロップ剤は、糖、例えば、スクロースの濃縮水溶液であり、防腐剤を含有し得る。乳剤は、一方の液体が、もう一方の液体の全体に小球の形態で分散している２相系である。乳剤に使用される薬学的に許容可能な担体は、非水性液、乳化剤、及び防腐剤である。懸濁剤では、薬学的に許容可能な懸濁化剤及び防腐剤が使用される。非発泡性顆粒剤中で使用され液体経口剤形へと再構成される、薬学的に許容可能な物質としては、希釈剤、甘味料、及び湿潤剤が挙げられる。発泡性顆粒剤中で使用され液体経口剤形へと再構成される、薬学的に許容可能な物質としては、有機酸及び二酸化炭素源が挙げられる。着色剤及び香味剤は、上記の全ての剤形で使用される。

【0271】

溶媒としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、及びシロップが挙げられる。防腐剤の例としては、グリセリン、メチルパラベン及びプロピルパラベン、安息香酸（ｂｅｎｚｏｉｃ ａｄｄ）、安息香酸ナトリウム、ならびにアルコールが挙げられる。乳剤に利用される非水性液の例としては、鉱油及び綿実油が挙げられる。乳化剤の例としては、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカントゴム、ベントナイト、及び界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートが挙げられる。懸濁剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカントゴム、ビーガム、及びアラビアゴムが挙げられる。希釈剤としては、ラクトース及びスクロースが挙げられる。甘味剤としては、スクロース、シロップ、グリセリン、及び人口甘味剤、例えば、サッカリンが挙げられる。湿潤剤としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。有機酸（ｏｒｇａｎｉｃ ａｄｄｓ）としては、クエン酸及び酒石酸が挙げられる。二酸化炭素源としては、重炭酸ナトリウム及び炭酸ナトリウムが挙げられる。着色剤としては、認可認証された水溶性ＦＤ及びＣ色素のいずれか、ならびにこれらの混合物が挙げられる。香味剤としては、植物、例えば、果実から抽出される天然香料、及び心地良い味覚を生じさせる化合物の合成配合物が挙げられる。

【0272】

固体剤形の場合、例えば、炭酸プロピレン、植物油、またはトリグリセリド中の液剤及び懸濁剤をゼラチンカプセルに封入する。そのような液剤、ならびにその調製及び封入は、米国特許第４，３２８，２４５号、同第４，４０９，２３９号、及び同第４，４１０，５４５号に開示されている。液体剤形の場合、例えば、ポリエチレングリコール中の液剤を、投与のために測定しやすいように、十分な分量の薬学的に許容可能な液体担体、例えば、水で希釈することができる。

【0273】

あるいは、液体または半固体経口製剤は、活性化合物または塩を、植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例えば、炭酸プロピレン）、及び他のそのような担体に溶解または分散させ、これらの液剤または懸濁剤を硬質または軟質ゼラチンカプセルシェルに封入することにより調製することができる。他の有用な製剤としては、本明細書に提供される化合物と、１，２－ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール－３５０－ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール－５５０－ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール－７５０－ジメチルエーテル（ここで、３５０、５５０、及び７５０は、ポリエチレングリコールのおおよその平均分子量を指す）を含むがこれらに限定されない、ジアルキル化されたモノアルキレングリコールまたはポリアルキレングリコールと、１種以上の抗酸化剤、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、ケファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、チオジプロピオン酸及びそのエステル、ならびにジチオカルバメートとを含むものが挙げられるが、これらに限定されない。

【0274】

他の製剤としては、薬学的に許容可能なアセタールを含む、水性アルコール溶液が挙げられるが、これらに限定されない。これらの製剤で使用されるアルコールは、１つ以上のヒドロキシル基を有する任意の薬学的に許容可能な水混和性溶媒であり、これには、プロピレングリコール及びエタノールが含まれるが、これらに限定されない。アセタールとしては、低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタール、例えば、アセトアルデヒドジエチルアセタールが挙げられるが、これらに限定されない。

【0275】

全ての実施形態において、錠剤及びカプセル剤製剤は、活性成分の溶解を変更するかまたは持続させるために、当業者に公知のようにコーティングされ得る。したがって、例えば、それらは、従来の腸内消化性コーティング剤、例えば、サリチル酸フェニル、ワックス、及び酢酸フタル酸セルロースでコーティングされ得る。

【0276】

一般に、皮下、筋肉内、または静脈内のいずれかへの注射を特徴とする非経口投与も、本明細書に提供される。注射剤は、液体の液剤もしくは懸濁剤、注射前の液体中の溶解もしくは懸濁に好適な固体形態として、または乳剤としてのいずれかの、従来の形態で調製され得る。好適な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、またはエタノールである。さらに、所望により、投与される医薬組成物は、微量の非毒性補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定剤、溶解促進剤、ならびに例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、及びシクロデキストリンなどの、他のそのような薬剤も含み得る。一定のレベルの投薬量が維持されるような、低速放出系または持続放出系の埋め込みもまた、本明細書において企図される。簡潔に述べると、本明細書に提供される化合物は、固体内部マトリックス、例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン－酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、親水性ポリマー（例えば、アクリル酸及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲル）、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、及び部分的に加水分解された架橋ポリビニルアセテート中に分散しており、この固体内部マトリックスは、体液中で不溶性である外部ポリマー膜、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルと塩化ビニリデンとエチレンとプロピレンとの塩化ビニルコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、ならびにエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーによって囲まれている。化合物は、放出速度制御ステップにおいて外部ポリマー膜から拡散する。そのような非経口組成物に含まれる活性化合物のパーセンテージは、その特定の性質、ならびに化合物の活性及び対象の必要性に大きく左右される。

【0277】

組成物の非経口投与としては、静脈内投与、皮下投与、及び筋肉内投与が挙げられる。非経口投与用の調製物としては、すぐに注射可能な滅菌液剤、使用直前に溶媒とすぐに組み合わせることができる滅菌乾燥可溶性製品、例えば凍結乾燥粉末が挙げられ、それらには、皮下錠剤、すぐに注射可能な滅菌懸濁剤、使用直前にビヒクルとすぐに組み合わせることができる滅菌乾燥不溶性製品、及び滅菌乳剤が含まれる。液剤は、水性または非水性のいずれかであり得る。

【0278】

静脈内投与される場合、好適な担体としては、生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、ならびに増粘剤及び可溶化剤、例えば、グルコース、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール、ならびにこれらの混合物を含有する溶液が挙げられる。

【0279】

非経口調製物で使用される薬学的に許容可能な担体としては、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局部麻酔薬、懸濁化剤及び分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート剤、ならびに他の薬学的に許容可能な物質が挙げられる。

【0280】

水性ビヒクルの例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロース、及び乳酸加リンゲル注射液が挙げられる。非水性非経口ビヒクルとしては、植物由来の不揮発性油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油、及びピーナッツ油が挙げられる。静菌濃度または静真菌濃度の抗菌剤を複数用量容器中に包装された非経口調製物に添加する必要があり、抗菌剤としては、フェノールまたはクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ｐヒドロキシ安息香酸メチルエステル及びｐヒドロキシ安息香酸プロピルエステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、ならびに塩化ベンゼトニウムが挙げられる。等張剤としては、塩化ナトリウム及びデキストロースが挙げられる。緩衝剤としては、リン酸塩及びクエン酸塩が挙げられる。抗酸化剤としては、重硫酸ナトリウムが挙げられる。局部麻酔薬としては、塩酸プロカインが挙げられる。懸濁化剤及び分散剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンが挙げられる。乳化剤としては、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）が挙げられる。金属イオンの、金属イオン封鎖剤またはキレート剤としては、ＥＤＴＡが挙げられる。医薬担体としては、水混和性ビヒクル用のエチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコール、ならびにｐＨ調整用の水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、または乳酸も挙げられる。

【0281】

ＦＴＩの濃度は、注射が所望の薬理学的効果を生じさせるのに有効な量を提供するように調整される。当該技術分野で公知であるように、正確な用量は、患者または動物の年齢、重量、及び状態に依存する。単位用量の非経口調製物は、アンプル、バイアル、または針付きシリンジに充填される。非経口投与用の全ての調製物は、当該技術分野で公知であり、かつ実施されているように、滅菌でなければならない。

【0282】

実例として、ＦＴＩを含有する滅菌水性液剤の静脈内または動脈内注入は、効果的な投与様式である。別の実施形態は、所望の薬理作用を生じさせるために必要に応じて注射される活性材料を含有する、滅菌された水性または油性の液剤または懸濁剤である。

【0283】

注射剤は、局部及び全身投与用に設計される。通常、治療有効投薬量は、治療される組織（複数可）に対して、少なくとも約０．１ｗ／ｗ％～最大約９０ｗ／ｗ％以上、例えば、１ｗ／ｗ％超の濃度の活性化合物を含有するように製剤化される。活性成分は、１回で投与されてもよく、または時間間隔を置いて投与されるいくつかのより少ない用量に分割されてもよい。治療の正確な投薬量及び持続時間は、治療される組織によって決まり、公知の試験プロトコルを使用して、またはｉｎ ｖｉｖｏもしくはｉｎ ｖｉｔｒｏ試験データからの推定によって実験的に決定され得ることが理解される。濃度及び投薬量の値は、治療される個体の年齢によっても異なり得ることに留意されたい。任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンが個々の必要性及び製剤の投与を管理または監督する者の専門的な判断に従って経時的に調整されるべきであること、ならびに本明細書に示される濃度範囲が例示的なものであるに過ぎず、特許請求された製剤の範囲または実施を限定することを意図するものではないことがさらに理解されるべきである。

【0284】

ＦＴＩは、微粉化形態もしくは他の好適な形態で懸濁され得るか、またはより溶けやすい活性産物を生成するようにもしくはプロドラッグを生成するように誘導体化され得る。得られる混合物の形態は、意図される投与様式及び選択された担体またはビヒクル中の化合物の溶解度を含む、いくつかの因子に依存する。有効濃度は、状態の症状を改善するのに十分なものであり、実験的に決定され得る。

【0285】

溶液、エマルション、及び他の混合物としての投与用に再構成され得る凍結乾燥粉末も、本明細書において対象となる。それらはまた、固体またはゲルとして再構成及び製剤化され得る。

【0286】

滅菌凍結乾燥粉末は、本明細書に提供されるＦＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を好適な溶媒に溶解させることにより調製される。溶媒は、粉末または粉末から調製された再構成溶液の安定性または他の薬理学的要素を向上させる賦形剤を含有し得る。使用され得る賦形剤としては、デキストロース、ソルビトール（ｓｏｒｂｉｔａｌ）、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロース、または他の好適な薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。溶媒はまた、緩衝剤、例えば、クエン酸塩、リン酸ナトリウムもしくはリン酸カリウム、または当業者に公知の他のそのような緩衝剤、一実施形態では、ｐＨがほぼ中性の緩衝剤を含有し得る。その後、当業者に公知の標準的な条件下で溶液を滅菌濾過し、続いて凍結乾燥することにより、所望の製剤が提供される。一般に、得られた溶液は、凍結乾燥用のバイアルに分配される。各バイアルは、単回投薬量（１～１０００ｍｇもしくは１００～５００ｍｇを含むが、これらに限定されない）または複数回投薬量の化合物を含有する。凍結乾燥粉末は、適切な条件下、例えば、約４℃から室温で保管することができる。

【0287】

この凍結乾燥粉末を注射用水で再構成することにより、非経口投与で使用するための製剤が提供される。再構成のために、滅菌水または他の好適な担体１ｍＬ当たり約１～５０ｍｇ、約５～３５ｍｇ、または約９～３０ｍｇの凍結乾燥粉末が添加される。正確な量は、選択される化合物によって決まる。そのような量は、実験的に決定することができる。

【0288】

局所混合物は、局部及び全身投与について記載されている通りに調製される。得られた混合物は、溶液、懸濁液、エマルションなどであり得、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、乳剤、液剤、エリキシル剤、ローション剤、懸濁剤、チンキ剤、ペースト剤、フォーム剤、エアロゾル剤、灌注剤、スプレー剤、坐剤、包帯、経皮パッチ剤、または局所投与に好適な任意の他の製剤として製剤化される。

【0289】

ＦＴＩまたはＦＴＩを有する医薬組成物は、例えば、吸入による、局所適用のためのエアロゾル剤として製剤化され得る（例えば、炎症性疾患、特に、喘息の治療に有用なステロイドの送達のためのエアロゾル剤を記載している米国特許第４，０４４，１２６号、同第４，４１４，２０９号、及び同第４，３６４，９２３号を参照されたい）。気道への投与のためのこれらの製剤は、ネブライザー用のエアロゾル剤もしくは液剤の形態のもの、または単独のもしくはラクトースなどの不活性担体と組み合わせた、吹送用の微細粉末としてのものであり得る。そのような場合、製剤の粒子は、５０ミクロン未満または１０ミクロン未満の直径を有する。

【0290】

ＦＴＩまたはＦＴＩを有する医薬組成物は、局部または局所適用のために、例えば、ゲル剤、クリーム剤、及びローション剤の形態での、皮膚及び粘膜への、例えば、眼内への局所適用のために、ならびに眼への適用のためにまたは大槽内もしくは髄腔内適用のために製剤化され得る。局所投与は、経皮送達のために、さらには眼もしくは粘膜への投与のために、または吸入療法のために企図される。活性化合物の点鼻液は、単独でまたは他の薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせて投与することもできる。これらの液剤、特に眼科的使用を意図した液剤は、適切な塩とともに、ｐＨが約５～７である０．０１％～１０％の等張液として製剤化され得る。

【0291】

経皮パッチ、及び直腸投与などの他の投与経路も本明細書において企図される。例えば、直腸投与のための医薬剤形は、全身作用のための直腸坐剤、カプセル剤、及び錠剤である。本明細書で使用される直腸坐剤は、体温で融解または軟化して１つ以上の薬理学的または治療的に活性な成分を放出する、直腸に挿入するための固形物を意味する。直腸坐剤で利用される薬学的に許容可能な物質は、基剤またはビヒクル及び融点を上昇させるための薬剤である。基剤の例としては、カカオバター（カカオ脂）、グリセリン、ゼラチン、カーボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、ならびに脂肪酸モノグリセリド、ジグリセリド、及びトリグリセリドの適切な混合物が挙げられる。様々な基剤の組み合わせが使用され得る。坐剤の融点を上昇させる薬剤としては、鯨蝋及びワックスが挙げられる。直腸坐剤は、圧縮法または成形のいずれかによって調製され得る。直腸坐剤の例示的な重量は、約２～３グラムである。直腸投与用の錠剤及びカプセル剤は、経口投与用の製剤の場合と同じ薬学的に許容可能な物質を使用して、経口投与用の製剤の場合と同じ方法によって製造される。

【0292】

本明細書で提供されるＦＴＩまたはＦＴＩを有する医薬組成物は、制御放出手段によるか、または当業者に周知である送達デバイスによって投与され得る。例としては、米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号；同第３，５３６，８０９号；同第３，５９８，１２３号；及び同第４，００８，７１９号、同第５，６７４，５３３号、同第５，０５９，５９５号、同第５，５９１，７６７号、同第５，１２０，５４８号、同第５，０７３，５４３号、同第５，６３９，４７６号、同第５，３５４，５５６号、同第５，６３９，４８０号、同第５，７３３，５６６号、同第５，７３９，１０８号、同第５，８９１，４７４号、同第５，９２２，３５６号、同第５，９７２，８９１号、同第５，９８０，９４５号、同第５，９９３，８５５号、同第６，０４５，８３０号、同第６，０８７，３２４号、同第６，１１３，９４３号、同第６，１９７，３５０号、同第６，２４８，３６３号、同第６，２６４，９７０号、同第６，２６７，９８１号、同第６，３７６，４６１号、同第６，４１９，９６１号、同第６，５８９，５４８号、同第６，６１３，３５８号、同第６，６９９，５００号、ならびに同第６，７４０，６３４号（これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。そのような剤形を使用して、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはこれらの組み合わせを所望の放出プロファイルを提供するために様々な割合で使用して、ＦＴＩの低速または制御放出を提供することができる。本明細書に記載のものを含む当業者に公知の制御放出製剤は、本明細書に提供される活性成分とともに使用するために容易に選択することができる。

【0293】

全ての制御放出医薬製品は、その非制御の対応物により達成されたものよりも薬物療法を向上させるという共通の目的を有する。一実施形態では、医学的治療における最適に設計された制御放出調製物の使用は、最小限の時間で状態を治癒させるまたは制御するために最小限の薬剤物質が用いられることを特徴とする。特定の実施形態では、制御放出製剤の利点には、薬物活性の延長、投薬頻度の低減、及び患者コンプライアンスの向上が含まれる。さらに、制御放出製剤を使用して、作用の開始時間または薬物の血中濃度などの他の特性に影響を及ぼすことができ、それにより、副作用（例えば、有害作用）の発生に影響を及ぼすことができる。

【0294】

多くの制御放出製剤は、所望の治療効果を速やかにもたらす量の薬物（活性成分）を最初に放出し、長期間にわたってこのレベルの治療効果を維持する他の量の薬物を徐々にかつ継続的に放出するように設計されている。この一定レベルの薬物を体内で維持するために、薬物は、代謝され身体から排泄される薬物の量を補う速度で剤形から放出されなければならない。活性成分の制御放出は、ｐＨ、温度、酵素、水、または他の生理的条件もしくは化合物を含むがこれらに限定されない様々な条件により刺激され得る。

【0295】

特定の実施形態では、ＦＴＩは、静脈内注入、植え込み型浸透ポンプ、経皮パッチ、リポソーム、または他の投与様式を使用して投与され得る。一実施形態では、ポンプが使用され得る（Ｓｅｆｔｏｎ，ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１（１９８７）、Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｓｕｒｇｅｒｙ ８８：５０７（１９８０）、Ｓａｕｄｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４（１９８９）を参照されたい）。別の実施形態では、ポリマー材料が使用され得る。さらに別の実施形態では、制御放出系を、治療標的に近接して配置することができ、すなわち、そのため、全身用量のごく一部しか必要としない（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５－１３８（１９８４）を参照されたい）。

【0296】

いくつかの実施形態では、制御放出デバイスは、不適切な免疫活性化または腫瘍の部位に近接して対象中に導入される。他の制御放出系は、Ｌａｎｇｅｒによる総説（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７－１５３３（１９９０））で論じられている。Ｆは、固体内部マトリックス、例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン－酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、親水性ポリマー（例えば、アクリル酸及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲル）、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、及び部分的に加水分解された架橋ポリビニルアセテート中に分散させることができ、この固体内部マトリックスは、体液中で不溶性である外部ポリマー膜、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルと塩化ビニリデンとエチレンとプロピレンとの塩化ビニルコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、ならびにエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーによって囲まれている。次に、活性成分は、放出速度制御ステップにおいて外部ポリマー膜から拡散する。そのような非経口組成物に含まれる活性成分のパーセンテージは、その特定の性質、及び対象の必要性に大きく左右される。

【0297】

ＦＴＩまたはＦＴＩの医薬組成物は、包装材料と、血液癌及び固形腫瘍を含むがんの１つ以上の症状または進行の治療、予防、または改善のために使用される本明細書に提供される化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、化合物またはその薬学的に許容可能な塩が血液癌及び固形腫瘍を含むがんの１つ以上の症状または進行の治療、予防、または改善のために使用されることを示すラベルとを含む製品として包装され得る。

【0298】

本明細書で提供される製品は、包装材料を含む。医薬製品の包装に使用される包装材料は当業者に周知である。例えば、米国特許第５，３２３，９０７号、同第５，０５２，５５８号、及び同第５，０３３，２５２号を参照されたい。医薬包装材料の例としては、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ペン、ボトル、ならびに選択される製剤ならびに意図される投与及び治療様式に好適な任意の包装材料が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に提供される化合物及び組成物の幅広い製剤が企図される。

【0299】

いくつかの実施形態では、ＦＴＩを有する治療有効量の医薬組成物は、経口投与または非経口投与される。

【0300】

いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、０．０５～最大１８００ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、０．０５～最大１５００ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、０．０５～最大５００ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、１日当たり０．０５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり０．１ｍｇ／ｋｇ、１日当たり０．２ｍｇ／ｋｇ、１日当たり０．５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり１ｍｇ／ｋｇ、１日当たり２ｍｇ／ｋｇ、１日当たり５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり１０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり２０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり５０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり１００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり２００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり３００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり４００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり５００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり６００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり７００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり８００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり９００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり１０００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり１１００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり１２００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり１３００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり１４００ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり１５００ｍｇ／ｋｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、１日当たり１ｍｇ／ｋｇで投与される。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、１日当たり２ｍｇ／ｋｇで投与される。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、１日当たり５ｍｇ／ｋｇで投与される。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、１日当たり１０ｍｇ／ｋｇで投与される。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、１日当たり２０ｍｇ／ｋｇで投与される。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、１日当たり５０ｍｇ／ｋｇで投与される。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、１日当たり１００ｍｇ／ｋｇで投与される。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、１日当たり２００ｍｇ／ｋｇで投与される。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、１日当たり５００ｍｇ／ｋｇで投与される。ＦＴＩは、単回用量として、または２回以上の用量に細分してのいずれかで投与され得る。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、チピファルニブである。

【0301】

いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、１日当たり５０～２４００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、１日当たり１００～１８００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、１日当たり１００～１２００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、１日当たり５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００ｍｇ、２０００ｍｇ、２１００ｍｇ、２２００ｍｇ、１２００ｍｇ、または２４００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、１日当たり２００ｍｇの用量で投与される。ＦＴＩは、１日当たり３００ｍｇの用量で投与され得る。ＦＴＩは、１日当たり４００ｍｇの用量で投与され得る。ＦＴＩは、１日当たり５００ｍｇの用量で投与され得る。ＦＴＩは、１日当たり６００ｍｇの用量で投与され得る。ＦＴＩは、１日当たり７００ｍｇの用量で投与され得る。ＦＴＩは、１日当たり８００ｍｇの用量で投与され得る。ＦＴＩは、１日当たり９００ｍｇの用量で投与され得る。ＦＴＩは、１日当たり１０００ｍｇの用量で投与され得る。ＦＴＩは、１日当たり１１００ｍｇの用量で投与され得る。ＦＴＩは、１日当たり１２００ｍｇの用量で投与され得る。ＦＴＩは、１日当たり１３００ｍｇの用量で投与され得る。ＦＴＩは、１日当たり１４００ｍｇの用量で投与され得る。ＦＴＩは、１日当たり１５００ｍｇの用量で投与され得る。ＦＴＩは、１日当たり１６００ｍｇの用量で投与され得る。ＦＴＩは、１日当たり１７００ｍｇの用量で投与され得る。ＦＴＩは、１日当たり１８００ｍｇの用量で投与され得る。ＦＴＩは、１日当たり１９００ｍｇの用量で投与され得る。ＦＴＩは、１日当たり２０００ｍｇの用量で投与され得る。ＦＴＩは、１日当たり２１００ｍｇの用量で投与され得る。ＦＴＩは、１日当たり２２００ｍｇの用量で投与され得る。ＦＴＩは、１日当たり２３００ｍｇの用量で投与され得る。ＦＴＩは、１日当たり２４００ｍｇの用量で投与され得る。ＦＴＩは、単回用量として、または２回以上の用量に細分してのいずれかで投与され得る。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、チピファルニブである。

【0302】

いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、１００、２００、２２５、２５０、２７５、
３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、６００、６２５、６５０、６７５、７００、７２５、７５０、７７５、８００、８２５、８５０、８７５、９００、９２５、９５０、９７５、１０００、１０２５、１０５０、１０７５、１１００、１１２５、１１５０、１１７５、または１２００ｍｇの用量で１日２回（ｂ．ｉ．ｄ）投与される。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、１００～１４００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、１００～１２００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、３００～１２００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、３００～９００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、３００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、４００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、５００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、６００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、７００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、８００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、９００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、１０００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、１１００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、１２００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．の用量で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物及び方法で使用されるＦＴＩは、チピファルニブである。

【0303】

当業者が理解するように、投薬量は、用いられる剤形、患者の状態及び感受性、投与経路、及び他の因子に応じて変化する。正確な投薬量は、治療を必要とする対象に関連する因子を考慮して、医師により決定されることになる。投薬量及び投与は、十分なレベルの活性成分を提供するため、または所望の効果を維持するために調整される。考慮され得る因子としては、疾患状態の重症度、対象の全般的な健康、対象の年齢、体重、及び性別、食事、投与の時間及び頻度、薬物の組み合わせ（複数可）、応答感受性、ならびに療法に対する忍容性／応答が挙げられる。治療サイクルの間、１日用量は変化する場合がある。いくつかの実施形態では、開始用量を、治療サイクル内で漸減させることができる。いくつかの実施形態では、開始用量を、治療サイクル内で漸増させることができる。最終用量は、用量制限毒性の発生及び他の因子に依存し得る。いくつかの実施形態では、ＦＴＩを１日当たり３００ｍｇの開始用量で投与し、１日当たり４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、または１２００ｍｇの最大用量に上昇させる。いくつかの実施形態では、ＦＴＩを１日当たり４００ｍｇの開始用量で投与し、１日当たり５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、または１２００ｍｇの最大用量に上昇させる。いくつかの実施形態では、ＦＴＩを１日当たり５００ｍｇの開始用量で投与し、１日当たり６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、または１２００ｍｇの最大用量に上昇させる。いくつかの実施形態では、ＦＴＩを１日当たり６００ｍｇの開始用量で投与し、１日当たり７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、または１２００ｍｇの最大用量に上昇させる。いくつかの実施形態では、ＦＴＩを１日当たり７００ｍｇの開始用量で投与し、１日当たり８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、または１２００ｍｇの最大用量に上昇させる。いくつかの実施形態では、ＦＴＩを１日当たり８００ｍｇの開始用量で投与し、１日当たり９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、または１２００ｍｇの最大用量に上昇させる。いくつかの実施形態では、ＦＴＩを１日当たり９００ｍｇの開始用量で投与し、１日当たり１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、または１２００ｍｇの最大用量に上昇させる。用量上昇は、一度に、または段階的に行うことができる。例えば、１日当たり６００ｍｇの開始用量を、４日間かけて１日当たり１００ｍｇ増加させることによるか、または２日間かけて１日当たり２００ｍｇ増加させることによるか、または一度に４００ｍｇ増加させることにより、１日当たり１０００ｍｇの最終用量に上昇させることができる。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、チピファルニブである。

【0304】

いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、比較的高い開始用量で投与され、患者の応答及び他の要因に応じて、より低い用量に漸減される。いくつかの実施形態では、ＦＴＩを１日当たり１２００ｍｇの開始用量で投与し、１日当たり１１００ｍｇ、１０００ｍｇ、９００ｍｇ、８００ｍｇ、７００ｍｇ、６００ｍｇ、５００ｍｇ、４００ｍｇ、または３００ｍｇの最終用量に低減させる。いくつかの実施形態では、ＦＴＩを１日当たり１１００ｍｇの開始用量で投与し、１日当たり１０００ｍｇ、９００ｍｇ、８００ｍｇ、７００ｍｇ、６００ｍｇ、５００ｍｇ、４００ｍｇ、または３００ｍｇの最終用量に低減させる。いくつかの実施形態では、ＦＴＩを１日当たり１０００ｍｇの開始用量で投与し、１日当たり９００ｍｇ、８００ｍｇ、７００ｍｇ、６００ｍｇ、５００ｍｇ、４００ｍｇ、または３００ｍｇの最終用量に低減させる。いくつかの実施形態では、ＦＴＩを１日当たり９００ｍｇの開始用量で投与し、１日当たり８００ｍｇ、７００ｍｇ、６００ｍｇ、５００ｍｇ、４００ｍｇ、または３００ｍｇの最終用量に低減させる。いくつかの実施形態では、ＦＴＩを１日当たり８００ｍｇの開始用量で投与し、１日当たり７００ｍｇ、６００ｍｇ、５００ｍｇ、４００ｍｇ、または３００ｍｇの最終用量に低減させる。いくつかの実施形態では、ＦＴＩを１日当たり６００ｍｇの開始用量で投与し、１日当たり５００ｍｇ、４００ｍｇ、または３００ｍｇの最終用量に低減させる。用量低減は、一度に、または段階的に行うことができる。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、チピファルニブである。例えば、１日当たり９００ｍｇの開始用量を、３日間かけて１日当たり１００ｍｇ低減させることによるか、または一度に３００ｍｇ低減させることにより、６００ｍｇの最終用量まで低減させることができる。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、チピファルニブである。

【0305】

治療サイクルの長さは異なり得る。いくつかの実施形態では、治療サイクルは、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、３ヶ月、４ヶ月、
５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、または１２ヶ月であり得る。いくつかの実施形態では、治療サイクルは、４週間である。治療サイクルは、間欠的なスケジュールを有し得る。いくつかの実施形態では、２週間の治療サイクルは、５日間の投与と、それに続く９日間の休止を有し得る。いくつかの実施形態では、２週間の治療サイクルは、６日間の投与と、それに続く８日間の休止を有し得る。いくつかの実施形態では、２週間の治療サイクルは、７日間の投与と、それに続く７日間の休止を有し得る。いくつかの実施形態では、２週間の治療サイクルは、８日間の投与と、それに続く６日間の休止を有し得る。いくつかの実施形態では、２週間の治療サイクルは、９日間の投与と、それに続く５日間の休止を有し得る。いくつかの実施形態では、４週間の治療サイクルは、７日間の投与と、それに続く２１日間の休止を有し得る。いくつかの実施形態では、４週間の治療サイクルは、２１日間の投与と、それに続く７日間の休止を有し得る。いくつかの実施形態において、４週間の治療サイクルは、１～７日目及び１５～２１日目の投与と、８～１４日目及び２２～２８日目の休止を有し得る。

【0306】

いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、少なくとも１回の治療サイクルに投与され得る。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、少なくとも１１回、または少なくとも１２回の治療サイクルに投与され得る。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、少なくとも２回の治療サイクルに投与され得る。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、少なくとも３回の治療サイクルに投与され得る。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、少なくとも６回の治療サイクルに投与され得る。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、少なくとも９回の治療サイクルに投与され得る。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、少なくとも１２回の治療サイクルに投与され得る。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、チピファルニブである。

【0307】

いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、最大２週間投与される。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、最大３週間、最大１ヶ月間、最大２ヶ月間、最大３ヶ月間、最大４ヶ月間、最大５ヶ月間、最大６ヶ月間、最大７ヶ月間、最大８ヶ月間、最大９ヶ月間、最大１０ヶ月間、最大１１ヶ月間、または最大１２ヶ月間投与される。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、最大１ヶ月間投与される。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、最大３ヶ月間投与される。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、最大６ヶ月間投与される。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、最大９ヶ月間投与される。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、最大１２ヶ月間投与される。

【0308】

いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、反復４週サイクルの４週間のうちの３週間、毎日投与される。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、反復４週サイクルの隔週で（１週間服用、１週間休止）、毎日投与される。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、反復４週サイクルの４週間のうち３週間、３００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．の用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、反復４週サイクルの４週間のうち３週間、６００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．の用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、反復４週サイクルの隔週で（１週間服用、１週間休止）、９００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．の用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、隔週で（反復２８日サイクルの１～７日目及び１５～２１日目に）、１２００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．の用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、反復２８日サイクルの１～５日目及び１５～１９日目に１２００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．の用量で経口投与される。

【0309】

いくつかの実施形態では、３００ｍｇｂ．ｉ．ｄ．のチピファルニブの隔週レジメンが採用され使用され得る。このレジメンの下で、患者は、３００ｍｇの開始用量を、ｐｏ、ｂ．ｉ．ｄ．で、２８日間の治療サイクルの１～７日目及び１５～２１日目に投与される。管理不可能な毒性が存在しないとき、対象は、チピファルニブ治療を最大１２ヶ月受け続けることができる。対象が治療を十分に忍容する場合、用量を１２００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．に増加させることもできる。治療に関連する、治療により発現した毒性を制御するための段階的な３００ｍｇ用量の低減を含めることもできる。

【0310】

いくつかの実施形態では、６００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．のチピファルニブの隔週レジメンが採用され使用され得る。このレジメンの下で、患者は、６００ｍｇの開始用量を、ｐｏ、ｂ．ｉ．ｄ．で、２８日間の治療サイクルの１～７日目及び１５～２１日目に投与される。管理不可能な毒性が存在しないとき、対象は、チピファルニブ治療を最大１２ヶ月受け続けることができる。対象が治療を十分に忍容する場合、用量を１２００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．に増加させることもできる。治療に関連する、治療により発現した毒性を制御するための段階的な３００ｍｇ用量の低減を含めることもできる。

【0311】

いくつかの実施形態では、９００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．のチピファルニブの隔週レジメンが採用され使用され得る。このレジメンの下で、患者は、９００ｍｇの開始用量を、ｐｏ、ｂ．ｉ．ｄ．で、２８日間の治療サイクルの１～７日目及び１５～２１日目に投与される。管理不可能な毒性が存在しないとき、対象は、チピファルニブ治療を最大１２ヶ月受け続けることができる。対象が治療を十分に忍容する場合、用量を１２００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．に増加させることもできる。治療に関連する、治療により発現した毒性を制御するための段階的な３００ｍｇ用量の低減を含めることもできる。

【0312】

いくつかの他の実施形態では、チピファルニブを、２８日間の治療サイクルで、３００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．の用量で２１日間毎日経口投与し、その後、１週間休止する（２１日間スケジュール；Ｃｈｅｎｇ ＤＴ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｏｌ Ｄｉａｇｎ．（２０１５）１７（３）：２５１－６４）。いくつかの実施形態では、２５～１３００ｍｇの範囲の５日間のｂ．ｉ．ｄ．投与と、それに続く９日間の休止を採用する（５日間スケジュール；Ｚｕｊｅｗｓｋｉ Ｊ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．，（２０００）Ｆｅｂ；１８（４）：９２７－４１）。いくつかの実施形態では、７日間のｂ．ｉ．ｄ．投与と、それに続く７日間の休止を採用する（７日間スケジュール；Ｌａｒａ ＰＮ Ｊｒ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ．，（２００５）１６（３）：３１７－２１、Ｋｉｒｓｃｈｂａｕｍ ＭＨ，Ｌｅｕｋｅｍｉａ．，（２０１１）Ｏｃｔ；２５（１０）：１５４３－７）。７日間スケジュールでは、患者に３００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．の開始用量を投与し、３００ｍｇの用量を１８００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．の最大計画用量まで上昇させることができる。７日間スケジュール試験では、患者に、２８日サイクルの１～７日目及び１５～２１日目に、最大１６００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．の用量で、チピファルニブをｂ．ｉ．ｄ．で投与することもできる。

【0313】

以前の試験において、ＦＴＩは、１日２回の投与スケジュールとして投与されたとき、哺乳動物腫瘍の増殖を阻害することが示された。単回用量で１～５日間毎日ＦＴＩを投与することにより、少なくとも２１日まで持続する腫瘍増殖の顕著な抑制をもたらすことが判明した。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、５０～４００ｍｇの投薬量範囲で投与される。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、２００ｍｇ／ｋｇで投与される。特定のＦＴＩについての投与レジメンもまた、当該技術分野において周知である（例えば、参照により全体が本明細書に組み込まれる米国特許第６８３８４６７号）。例えば、化合物のアルグラビン（ＷＯ９８／２８３０３）、ペリリルアルコール（ＷＯ９９／４５７１２）、ＳＣＨ－６６３３６（米国特許第５，８７４，４４２号）、Ｌ７７８１２３（ＷＯ００／０１６９１）、２（Ｓ）－［２（Ｓ）－［２（Ｒ）－アミノ－３－メルカプト］プロピルアミノ－３（Ｓ）－メチル］－ペンチルオキシ－３－フェニルプロピオニル－メチオニンスルホン（ＷＯ９４／１０１３８）、ＢＭＳ２１４６６２（ＷＯ９７／３０９９２）、ＡＺＤ３４０９；Ｐｆｉｚｅｒの化合物Ａ及びＢ（ＷＯ００／１２４９９及びＷＯ００／１２４９８）の好適な投薬量は、参照により本明細書に組み込まれる前述の特許明細書に示されているか、または当業者に公知であるか、もしくは当業者によって容易に決定され得る。

【0314】

ペリリルアルコールに関して、薬剤は、１５０ｌｂのヒト患者につき、１日当たり１～４ｇ投与され得る。一実施形態では、１５０ｌｂのヒト患者につき、１日当たり１～２ｇである。ＳＣＨ－６６３３６は、通常、特定の用途に従って、約０．１ｍｇ～１００ｍｇ、より好ましくは、約１ｍｇ～３００ｍｇの単位用量で投与され得る。化合物Ｌ７７８１２３及び１－（３－クロロフェニル）－４－［１－（４－シアノベンジル）－５－イミダゾリルメチル］－２－ピペラジノンは、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ体重～約２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、１日当たり０．５ｍｇ／ｋｇ体重～約１０ｍｇ／ｋｇ体重の量でヒト患者に投与され得る。

【0315】

Ｐｆｉｚｅｒの化合物Ａ及びＢは、単回または分割（すなわち、複数）用量で、１日当たり約１．０ｍｇ～最大約５００ｍｇ、好ましくは、１日当たり約１～約１００ｍｇの範囲の投薬量で投与され得る。治療用化合物は、通常、単回または分割用量で、１日にｋｇ体重当たり約０．０１～約１０ｍｇの範囲の１日投薬量で投与される。ＢＭＳ２１４６６２は、単回用量でまたは２～４回の分割用量で、約０．０５～２００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、１００ｍｇ／ｋｇ／日未満の投薬量範囲で投与され得る。

【0316】

Ｃ．組み合わせ療法
本明細書に記載のＦＴＩ治療はまた、Ｈ－Ｒａｓ過剰発現、参照比よりも高いＫ－Ｒａｓ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比、参照比よりも高いＮ－Ｒａｓ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比、または参照比よりも高いＫ－ＲａｓとＮ－Ｒａｓとの組み合わせ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比を有する対象においてＳＣＣを選択的に治療する際に、追加の第２の療法と組み合わせて使用され得る。本明細書に記載のＦＴＩ治療はまた、Ｈ－Ｒａｓ遺伝子変異を保有する対象のＳＣＣを選択的に治療する際に、追加の第２の療法と組み合わせて使用され得る。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ＳＣＣは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）陰性である。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、進行期にある。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、転移性ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、再発性ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、難治性である。ＳＣＣは、本明細書に記載の、またはさもなければ当該技術分野で公知の特定のタイプのＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、ＨＮＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、食道ＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、甲状腺ＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、ＬＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、膀胱ＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、尿路上皮癌（ＵＣ）であり得る。

【0317】

ＦＴＩは、本明細書に記載の、またはさもなければ当該技術分野で公知の、任意のＦＴＩであり得る。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、チピファルニブ、ロナファルニブ、アルグラビン、ペリリルアルコール、Ｌ７７８１２３、Ｌ７３９７４９、ＦＴＩ－２７７、Ｌ７４４８３２、ＣＰ－６０９，７５４、Ｒ２０８１７６、ＡＺＤ３４０９、またはＢＭＳ－２１４６６２であり得る。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、チピファルニブである。

【0318】

いくつかの実施形態では、ＦＴＩ治療は、放射線療法（ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ）または放射線療法（ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）と組み合わせて投与される。放射線療法としては、γ線、Ｘ線、及び／または腫瘍細胞への放射性同位体の指向性送達の使用が挙げられる。マイクロ波、陽子線照射（米国特許第５，７６０，３９５号及び同第４，８７０，２８７号；これらは全てその全体が参照により本明細書に組み込まれる）、ならびにＵＶ照射などの他の形態のＤＮＡ損傷因子も企図される。これらの因子は全て、ＤＮＡに対する、ＤＮＡの前駆体に対する、ＤＮＡの複製及び修復に対する、ならびに染色体のアセンブリ及び維持に対する、広範囲の損傷に影響を及ぼす可能性が最も高い。

【0319】

いくつかの実施形態では、照射に対して宿主の腫瘍を効果的に増感させる、ＦＴＩを有する治療有効量の医薬組成物が投与される。（全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６５４５０２０号）。照射は、電離放射線、特に、ガンマ線であり得る。いくつかの実施形態では、ガンマ線は、線形加速器または放射性核種によって放出される。放射性核種による腫瘍への照射は、外部からまたは内部からであり得る。

【0320】

照射はまた、Ｘ線照射であり得る。Ｘ線の放射線量範囲は、長期間（３～４週間）に５０～２００レントゲンの１日線量から、２０００～６０００レントゲンの単回線量の範囲である。放射性同位体の放射線量範囲は極めて広範であり、同位体の半減期、放出される放射線の強さ及びタイプ、ならびに腫瘍性細胞による取り込みに依存する。

【0321】

いくつかの実施形態では、医薬組成物の投与は、腫瘍への照射の最大１ヶ月、特に、最大１０日または１週間前に開始する。さらに、腫瘍への照射は分割され、医薬組成物の投与は最初の照射セッションと最後の照射セッション間の間隔で維持される。

【0322】

ＦＴＩの量、照射の線量、及び照射投与の中断は、腫瘍のタイプ、その位置、化学療法または放射線療法に対する患者の応答などの一連のパラメータに依存し、最終的には、それぞれの個々の症例において、医師及び放射線科医が決定するものである。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、放射線療法の施行前に投与される。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、放射線療法と同時に投与される。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、放射線療法の施行後に投与される。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、チピファルニブである。

【0323】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、治療有効量の第２の活性剤またはサポーティブケア療法を施すことをさらに含む。第２の活性剤は、化学療法剤であり得る。化学療法剤または化学療法薬は、細胞内でのその活性の様式、例えば、それらが細胞周期に影響を及ぼすか否か、及びそれらがどの段階で細胞周期に影響を及ぼすかによって分類され得る。あるいは、薬剤は、ＤＮＡを直接架橋し、ＤＮＡにインターカレートし、または核酸合成に影響を及ぼすことにより染色体及び有糸分裂異常を誘発するその能力に基づいて特徴付けられ得る。ＦＴＩは、第２の活性剤の投与前に投与され得る。ＦＴＩは、第２の活性剤と同時に投与され得る。ＦＴＩは、第２の活性剤の投与後に投与され得る。

【0324】

化学療法剤の例としては、アルキル化剤、例えば、チオテパ及びシクロホスファミド；スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）；エチレンイミン、ならびにアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、及びトリメチロールメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含むメチラメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）；アセトゲニン（とりわけ、ブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、及びビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体のＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノブエンビキン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、及びウラシルマスタード；ニトロソウレア（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、とりわけ、カリケアマイシンガンマｌＩ及びカリケアマイシンオメガＩ１）；ダイネミシンＡを含むダイネミシン；ビスホスホネート、例えば、クロドロネート；エスペラミシン；ならびにネオカルジノスタチン発色団及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシニス（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン（モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン（ｎｏｇａｌａｒｎｙｃｉｎ）、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、及びゾルビシン；代謝拮抗薬、例えば、メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）；葉酸類似体、例えば、デノプテリン、プテロプテリン、及びトリメトレキセート；プリン類似体、例えば、フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、及びチオグアニン；ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、及びフロクスウリジン；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、及びテストラクトン；抗副腎薬、例えば、ミトタン及びトリロスタン；葉酸補給剤、例えば、フォリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デホファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジコン；エルホルミチン（ｅｌｆｏｒｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；メイタンシノイド、例えば、メイタンシン及びアンサミトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ多糖複合体；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（とりわけ、Ｔ－２トキシン、ベラクリンＡ（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ Ａ）、ロリジンＡ、及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；タキソイド、例えば、パクリタキセル及びドセタキセルゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；白金配位錯体、例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチン；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；イリノテカン（例えば、ＣＰＴ－１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｌｈｙｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えば、レチノイン酸；カペシタビン；カルボプラチン、プロカルバジン、プリコマイシン（ｐｌｉｃｏｍｙｃｉｎ）、ゲムシタビン、ナベルビン、トランス白金、ならびに上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸、または誘導体が挙げられる。

【0325】

第２の活性剤は、大型分子（例えば、タンパク質）または小分子（例えば、合成無機分子、有機金属分子、もしくは有機分子）であり得る。いくつかの実施形態では、第２の活性剤は、ＤＮＡ低メチル化剤、アルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ－α阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＭＴＯＲ１／２阻害剤、またはがん抗原に特異的に結合する治療用抗体である。第２の活性剤はまた、造血増殖因子、サイトカイン、抗生物質、ｃｏｘ－２阻害剤、免疫調節剤、抗胸腺細胞グロブリン、免疫抑制剤、コルチコステロイド、またはこれらの薬理学的に活性な変異体もしくは誘導体であり得る。

【0326】

いくつかの実施形態では、第２の療法は、化学療法、例えば、シスプラチン、５－ＦＵ、カルボプラチン、パクリタキセル、または白金系のダブレット（例えば、シスプラチン／５－ＦＵまたはカルボプラチン／パクリタキセル）である。いくつかの実施形態では、第２の療法は、タキサン及び／またはメトトレキサートである。いくつかの実施形態では、第２の療法は、ＰＩ３Ｋ経路を標的とするもの：ＢＫＭ１２０（ブパルリシブ）、ＢＹＬ７１９（ＰＩ３Ｋ－α阻害剤）、テムシロリムス、リゴサチブ；ＭＥＴ経路を標的とするもの：チバンチニブ、フィクラツズマブ；ＨＥＲ３経路を標的とするもの：パトリツマブ；ＦＧＦＲ経路を標的とするもの：ＢＧＪ３９８；ＣＤＫ４／６－細胞周期経路を標的とするもの：パルボシクリブ、ＬＥＥ０１１、アベマシクリブ、及びリボシクリブ；ＲＴＫ阻害剤：アンロチニブ；ＡＫＴ阻害剤：ＭＫ２２０６、ＧＳＫ２１１０１８３、及びＧＳＫ２１４１７９５；ＭＴＯＲ１／２阻害剤：ＩＮＫ－１２８；及び化学療法：経口アザシチジンから選択され得る。いくつかの実施形態では、第２の療法は、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤＬ１抗体、または抗ＣＴＬＡ－４抗体などの免疫療法である。いくつかの実施形態では、第２の療法は、タキサンである。

【0327】

いくつかの実施形態では、第２の活性剤はアルキル化剤であり、本明細書で提供されるのは、Ｈ－Ｒａｓ過剰発現、参照比よりも高いＫ－Ｒａｓ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比、参照比よりも高いＮ－Ｒａｓ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比、または参照比よりも高いＫ－ＲａｓとＮ－Ｒａｓとの組み合わせ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比を有する対象においてＳＣＣを選択的に治療する際の、アルキル化剤とＦＴＩとの組み合わせ使用である。いくつかの実施形態では、第２の活性剤はアルキル化剤であり、本明細書で提供されるのは、Ｈ－Ｒａｓ遺伝子変異を保有する対象においてＳＣＣを選択的に治療する際の、アルキル化剤とＦＴＩとの組み合わせ使用である。いくつかの実施形態では、アルキル化剤は、アルトレタミン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、ロムスチン、メルファラン、オキサリプラチン、テモゾロミド、またはチオテパである。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、チピファルニブ、ロナファルニブ、アルグラビン、ペリリルアルコール、Ｌ７７８１２３、Ｌ７３９７４９、ＦＴＩ－２７７、Ｌ７４４８３２、ＣＰ－６０９，７５４、Ｒ２０８１７６、ＡＺＤ３４０９、またはＢＭＳ－２１４６６２であり得る。ＦＴＩは、アルキル化剤の投与前に投与され得る。ＦＴＩは、アルキル化剤と同時に投与され得る。ＦＴＩは、アルキル化剤の投与後に投与され得る。

【0328】

いくつかの実施形態では、第２の活性剤はシスプラチンであり、本明細書で提供されるのは、Ｈ－Ｒａｓ過剰発現、参照比よりも高いＫ－Ｒａｓ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比、参照比よりも高いＮ－Ｒａｓ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比、または参照比よりも高いＫ－ＲａｓとＮ－Ｒａｓとの組み合わせ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比を有する対象においてＳＣＣを選択的に治療する際の、シスプラチンとＦＴＩとの組み合わせ使用である。いくつかの実施形態では、第２の活性剤はシスプラチンであり、本明細書で提供されるのは、Ｈ－Ｒａｓ遺伝子変異を保有する対象においてＳＣＣを選択的に治療する際の、シスプラチンとＦＴＩとの組み合わせ使用である。いくつかの実施形態では、ＦＴＩはチピファルニブであり、本明細書で提供されるのは、Ｈ－Ｒａｓ過剰発現、参照比よりも高いＫ－Ｒａｓ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比、参照比よりも高いＮ－Ｒａｓ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比、または参照比よりも高いＫ－ＲａｓとＮ－Ｒａｓとの組み合わせ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比を有する対象においてＳＣＣを選択的に治療する際の、シスプラチンとチピファルニブとの組み合わせ使用である。いくつかの実施形態では、ＦＴＩはチピファルニブであり、本明細書で提供されるのは、Ｈ－Ｒａｓ遺伝子変異を保有する対象においてＳＣＣを選択的に治療する際の、シスプラチンとチピファルニブとの組み合わせ使用である。チピファルニブは、シスプラチンの投与前に投与され得る。チピファルニブは、シスプラチンと同時に投与され得る。チピファルニブは、シスプラチンの投与後に投与され得る。

【0329】

いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）陰性である。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、進行期にある。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、転移性ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、再発性ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、難治性である。ＳＣＣは、本明細書に記載の、またはさもなければ当該技術分野で公知の特定のタイプのＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、ＨＮＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、食道ＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、甲状腺ＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、ＬＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、膀胱ＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、尿路上皮癌（ＵＣ）であり得る。ＦＴＩは、本明細書に記載の、またはさもなければ当該技術分野で公知の、任意のＦＴＩであり得る。シスプラチンは、当該技術分野で公知の標準用量または腫瘍学者によって適切であるとみなされる他の用量で投与され得る。例えば、シスプラチンは、２０ｍｇ／ｍ^２、５０ｍｇ／ｍ^２、８０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２、または２００ｍｇ／ｍ^２の１日用量で静脈内投与され得る。シスプラチンは、毎週（ＱＷ）、１４日ごと（Ｑ１４Ｄ）、２１日ごと（Ｑ２１Ｄ）、または２８日ごと（Ｑ２８Ｄ）に投与され得る。シスプラチンは、少なくとも１サイクル、少なくとも２サイクル、少なくとも３サイクル、少なくとも４サイクル、少なくとも５サイクル、または少なくとも６サイクル投与され得る。いくつかの実施形態では、シスプラチンは、１００ｍｇ／ｍ^２の１日用量で、Ｑ２１Ｄで３サイクル投与される。

【0330】

いくつかの実施形態では、第２の活性剤はＣＤＫ阻害剤であり、本明細書で提供されるのは、Ｈ－Ｒａｓ過剰発現、参照比よりも高いＫ－Ｒａｓ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比、参照比よりも高いＮ－Ｒａｓ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比、または参照比よりも高いＫ－ＲａｓとＮ－Ｒａｓとの組み合わせ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比を有する対象においてＳＣＣを選択的に治療する際の、ＦＴＩとＣＤＫ阻害剤との組み合わせ使用である。ＣＤＫ阻害剤は、パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）、リボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）、またはアベマシクリブであり得る。ＦＴＩは、チピファルニブ、ロナファルニブ、アルグラビン、ペリリルアルコール、Ｌ７７８１２３、Ｌ７３９７４９、ＦＴＩ－２７７、Ｌ７４４８３２、ＣＰ－６０９，７５４、Ｒ２０８１７６、ＡＺＤ３４０９、またはＢＭＳ－２１４６６２であり得る。ＦＴＩは、ＣＤＫ阻害剤の投与前に投与され得る。ＦＴＩは、ＣＤＫ阻害剤と同時に投与され得る。ＦＴＩは、ＣＤＫ阻害剤の投与後に投与され得る。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）陰性である。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、進行期にある。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、転移性ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、再発性ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、難治性である。ＳＣＣは、本明細書に記載の、またはさもなければ当該技術分野で公知の特定のタイプのＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、ＨＮＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、食道ＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、甲状腺ＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、ＬＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、膀胱ＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、尿路上皮癌（ＵＣ）であり得る。

【0331】

例えば、いくつかの実施形態では、ＣＤＫ阻害剤はパルボシクリブであり、本明細書で提供されるのは、Ｈ－Ｒａｓ過剰発現、参照比よりも高いＫ－Ｒａｓ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比、参照比よりも高いＮ－Ｒａｓ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比、または参照比よりも高いＫ－ＲａｓとＮ－Ｒａｓとの組み合わせ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比を有する対象においてＳＣＣを選択的に治療する際の、ＦＴＩとパルボシクリブとの組み合わせ使用である。いくつかの実施形態では、ＦＴＩはチピファルニブであり、本明細書で提供されるのは、Ｈ－Ｒａｓ過剰発現、参照比よりも高いＫ－Ｒａｓ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比、参照比よりも高いＮ－Ｒａｓ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比、または参照比よりも高いＫ－ＲａｓとＮ－Ｒａｓとの組み合わせ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比を有する対象においてＳＣＣを選択的に治療する際の、チピファルニブとパルボシクリブとの組み合わせ使用である。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）陰性である。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、進行期にある。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、転移性ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、再発性ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、難治性である。ＳＣＣは、本明細書に記載の、またはさもなければ当該技術分野で公知の特定のタイプのＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、ＨＮＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、食道ＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、甲状腺ＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、ＬＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、膀胱ＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、尿路上皮癌（ＵＣ）であり得る。

【0332】

チピファルニブは、パルボシクリブの投与前に投与され得る。チピファルニブは、パルボシクリブと同時に投与され得る。チピファルニブは、パルボシクリブの投与後に投与され得る。パルボシクリブは、当該技術分野で公知の標準用量または腫瘍学者によって適切であるとみなされる他の用量で投与され得る。例えば、パルボシクリブは、２５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、２２５ｍｇ／日、または２５０ｍｇ／日の用量で経口投与され得る。パルボシクリブは、１４日間の治療サイクルまたは２８日間の治療サイクルで投与され得る。いくつかの実施形態では、２週間の治療サイクルは、７日間の投与と、それに続く７日間の休止を有し得る。いくつかの実施形態では、４週間の治療サイクルは、７日間の投与と、それに続く２１日間の休止を有し得る。いくつかの実施形態では、４週間の治療サイクルは、２１日間の投与と、それに続く７日間の休止を有し得る。いくつかの実施形態では、４週間の治療サイクルは、１～７日目及び１５～２１日目の投与と、８～１４日目及び２２～２８日目の休止を有し得る。いくつかの実施形態では、パルボシクリブは、少なくとも１サイクル、少なくとも２サイクル、少なくとも３サイクル、少なくとも４サイクル、少なくとも５サイクル、または少なくとも６サイクル投与され得る。いくつかの実施形態では、パルボシクリブは、２８日間のサイクルの１～２１日目に１２５ｍｇ／ｋｇで経口投与される。

【0333】

いくつかの実施形態では、第２の活性剤はＥＧＦＲ阻害剤であり、本明細書で提供されるのは、Ｈ－Ｒａｓ過剰発現、参照比よりも高いＫ－Ｒａｓ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比、参照比よりも高いＮ－Ｒａｓ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比、または参照比よりも高いＫ－ＲａｓとＮ－Ｒａｓとの組み合わせ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比を有する対象においてＳＣＣを選択的に治療する際の、ＦＴＩとＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせ使用である。ＥＧＦＲ阻害剤は、抗ＥＧＦＲ抗体、例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ネラチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、セツキシマブ、ネシツムマブ、オシメルチニブ、またはパニツムマブであり得る。ＦＴＩは、ＥＧＦＲ阻害剤の投与前に投与され得る。ＦＴＩは、ＥＧＦＲ阻害剤と同時に投与され得る。ＦＴＩは、ＥＧＦＲ阻害剤の投与後に投与され得る。

【0334】

いくつかの実施形態では、第２の活性剤はセツキシマブであり、本明細書で提供されるのは、Ｈ－Ｒａｓ過剰発現、参照比よりも高いＫ－Ｒａｓ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比、参照比よりも高いＮ－Ｒａｓ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比、または参照比よりも高いＫ－ＲａｓとＮ－Ｒａｓとの組み合わせ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比を有する対象においてＳＣＣを選択的に治療する際の、ＦＴＩとセツキシマブとの組み合わせ使用である。いくつかの実施形態では、第２の活性剤はパニツムマブであり、本明細書で提供されるのは、Ｈ－Ｒａｓ過剰発現、参照比よりも高いＫ－Ｒａｓ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比、参照比よりも高いＮ－Ｒａｓ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比、または参照比よりも高いＫ－ＲａｓとＮ－Ｒａｓとの組み合わせ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比を有する対象においてＳＣＣを選択的に治療する際の、ＦＴＩとパニツムマブとの組み合わせ使用である。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）陰性である。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、進行期にある。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、転移性ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、再発性ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、難治性である。ＳＣＣは、本明細書に記載の、またはさもなければ当該技術分野で公知の特定のタイプのＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、ＨＮＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、食道ＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、甲状腺ＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、ＬＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、膀胱ＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、尿路上皮癌（ＵＣ）であり得る。

【0335】

ＦＴＩは、本明細書に記載の、またはさもなければ当該技術分野で公知の、任意のＦＴＩであり得る。ＦＴＩは、チピファルニブ、ロナファルニブ、アルグラビン、ペリリルアルコール、Ｌ７７８１２３、Ｌ７３９７４９、ＦＴＩ－２７７、Ｌ７４４８３２、ＣＰ－６０９，７５４、Ｒ２０８１７６、ＡＺＤ３４０９、またはＢＭＳ－２１４６６２であり得る。いくつかの実施形態では、ＦＴＩはチピファルニブであり、本明細書で提供されるのは、Ｈ－Ｒａｓ過剰発現、参照比よりも高いＫ－Ｒａｓ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比、参照比よりも高いＮ－Ｒａｓ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比、または参照比よりも高いＫ－ＲａｓとＮ－Ｒａｓとの組み合わせ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比を有する対象においてＳＣＣを選択的に治療する際の、チピファルニブとＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせ使用である。

【0336】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、Ｈ－Ｒａｓ過剰発現、参照比よりも高いＫ－Ｒａｓ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比、参照比よりも高いＮ－Ｒａｓ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比、または参照比よりも高いＫ－ＲａｓとＮ－Ｒａｓとの組み合わせ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比を有する対象においてＳＣＣを選択的に治療する際の、チピファルニブとパニツムマブとの組み合わせ使用である。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、進行期にある。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、転移性ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、再発性ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、難治性である。ＳＣＣは、本明細書に記載の、またはさもなければ当該技術分野で公知の特定のタイプのＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、ＨＮＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、食道ＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、甲状腺ＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、ＬＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、膀胱ＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、尿路上皮癌（ＵＣ）であり得る。

【0337】

チピファルニブは、パニツムマブの投与前に投与され得る。チピファルニブは、パニツムマブと同時に投与され得る。チピファルニブは、パニツムマブの投与後に投与され得る。パニツムマブは、当該技術分野で公知の標準用量または腫瘍学者によって適切であるとみなされる他の用量で投与され得る。例えば、パニツムマブは、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、または１８ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量で経口投与され得る。セツキシマブは、毎週（ＱＷ）、１４日ごと（Ｑ１４Ｄ）、２１日ごと（Ｑ２１Ｄ）、または２８日ごと（Ｑ２８Ｄ）に投与され得る。パニツムマブは、少なくとも１サイクル、少なくとも２サイクル、少なくとも３サイクル、少なくとも４サイクル、少なくとも５サイクル、または少なくとも６サイクル投与され得る。いくつかの実施形態では、パニツムマブは、６ｍｇ／ｋｇ Ｑ１４Ｄで投与される。

【0338】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、Ｈ－Ｒａｓ過剰発現、参照比よりも高いＫ－Ｒａｓ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比、参照比よりも高いＮ－Ｒａｓ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比、または参照比よりも高いＫ－ＲａｓとＮ－Ｒａｓとの組み合わせ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比を有する対象においてＳＣＣを選択的に治療する際の、チピファルニブとセツキシマブとの組み合わせ使用である。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、進行期にある。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、転移性ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、再発性ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、難治性である。ＳＣＣは、本明細書に記載の、またはさもなければ当該技術分野で公知の特定のタイプのＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、ＨＮＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、食道ＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、甲状腺ＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、ＬＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、膀胱ＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、尿路上皮癌（ＵＣ）であり得る。

【0339】

チピファルニブは、セツキシマブの投与前に投与され得る。チピファルニブは、セツキシマブと同時に投与され得る。チピファルニブは、セツキシマブの投与後に投与され得る。セツキシマブは、当該技術分野で公知の標準用量または腫瘍学者によって適切であるとみなされる他の用量で投与され得る。例えば、セツキシマブは、５０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２、２００ｍｇ／ｍ^２、２５０ｍｇ／ｍ^２、３００ｍｇ／ｍ^２、３５０ｍｇ／ｍ^２、４００ｍｇ／ｍ^２、４５０ｍｇ／ｍ^２、または５００ｍｇ／ｍ^２の１日用量で経口投与され得る。セツキシマブは、毎週（ＱＷ）、１４日ごと（Ｑ１４Ｄ）、２１日ごと（Ｑ２１Ｄ）、または２８日ごと（Ｑ２８Ｄ）に投与され得る。セツキシマブは、負荷用量とそれに続く標準用量で投与され得る。負荷用量は、標準用量の少なくとも１．５倍、２倍、２．５倍、３倍であり得る。いくつかの実施形態では、負荷用量は、４００ｍｇ／ｍ^２、４５０ｍｇ／ｍ^２、５００ｍｇ／ｍ^２、６００ｍｇ／ｍ^２、７００ｍｇ／ｍ^２、８００ｍｇ／ｍ^２、９００ｍｇ／ｍ^２または１０００ｍｇ／ｍ^２であり得る。セツキシマブは、少なくとも１サイクル、少なくとも２サイクル、少なくとも３サイクル、少なくとも４サイクル、少なくとも５サイクル、または少なくとも６サイクル投与され得る。いくつかの実施形態では、セツキシマブは、４００ｍｇ／ｍ^２の負荷用量と、それに続く２５０ｍｇ／ｍ^２ ＱＷで投与される。

【0340】

いくつかの実施形態では、第２の活性剤はＰＩ３Ｋ経路を標的とし、本明細書で提供されるのは、Ｈ－Ｒａｓ過剰発現、参照比よりも高いＫ－Ｒａｓ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比、参照比よりも高いＮ－Ｒａｓ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比、または参照比よりも高いＫ－ＲａｓとＮ－Ｒａｓとの組み合わせ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比を有する対象においてＳＣＣを選択的に治療する際の、ＰＩ３Ｋ経路標的剤とＦＴＩとの組み合わせ使用である。いくつかの実施形態では、第２の活性剤は、ＰＩ３Ｋ経路を標的とし、本明細書で提供されるのは、Ｈ－Ｒａｓ遺伝子変異を保有する対象においてＳＣＣを選択的に治療する際の、ＰＩ３Ｋ経路標的剤とＦＴＩとの組み合わせ使用である。いくつかの実施形態では、第２の活性剤はＰＩ３Ｋ経路を標的とし、本明細書で提供されるのは、Ｈ－Ｒａｓ遺伝子変異及びＰＩＫ３ＣＡ遺伝子変異を保有する対象においてＳＣＣを選択的に治療する際の、ＰＩ３Ｋ経路標的剤とＦＴＩとの組み合わせ使用である。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ経路標的剤は、ＢＫＭ１２０（ブパルリシブ）、ＢＹＬ７１９（ＰＩ３Ｋ－α阻害剤）、テムシロリムス、またはリゴサチブである。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ経路標的剤は、ＰＩ３Ｋ－α阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、チピファルニブ、ロナファルニブ、アルグラビン、ペリリルアルコール、Ｌ７７８１２３、Ｌ７３９７４９、ＦＴＩ－２７７、Ｌ７４４８３２、ＣＰ－６０９，７５４、Ｒ２０８１７６、ＡＺＤ３４０９、またはＢＭＳ－２１４６６２であり得る。ＦＴＩは、ＰＩ３Ｋ経路標的剤の投与前に投与され得る。ＦＴＩは、ＰＩ３Ｋ経路標的剤と同時に投与され得る。ＦＴＩは、ＰＩ３Ｋ経路標的剤の投与後に投与され得る。ＦＴＩは、ＰＩ３Ｋ－α阻害剤の投与前に投与され得る。ＦＴＩは、ＰＩ３Ｋ－α阻害剤と同時に投与され得る。ＦＴＩは、ＰＩ３Ｋ－α阻害剤の投与後に投与され得る。

【0341】

いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ－α阻害剤はＢＹＬ７１９であり、本明細書で提供されるのは、Ｈ－Ｒａｓ過剰発現、参照比よりも高いＫ－Ｒａｓ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比、参照比よりも高いＮ－Ｒａｓ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比、または参照比よりも高いＫ－ＲａｓとＮ－Ｒａｓとの組み合わせ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比を有する対象においてＳＣＣを選択的に治療する際の、ＢＹＬ７１９とＦＴＩとの組み合わせ使用である。いくつかの実施形態では、第２の活性剤はＢＹＬ７１９であり、本明細書で提供されるのは、Ｈ－Ｒａｓ遺伝子変異を保有する対象においてＳＣＣを選択的に治療する際の、ＢＹＬ７１９とＦＴＩとの組み合わせ使用である。いくつかの実施形態では、第２の活性剤はＢＹＬ７１９であり、本明細書で提供されるのは、Ｈ－Ｒａｓ遺伝子変異及びＰＩＫ３ＣＡ遺伝子変異を保有する対象においてＳＣＣを選択的に治療する際の、ＢＹＬ７１９とＦＴＩとの組み合わせ使用である。いくつかの実施形態では、ＦＴＩはチピファルニブであり、本明細書で提供されるのは、Ｈ－Ｒａｓ過剰発現、参照比よりも高いＫ－Ｒａｓ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比、参照比よりも高いＮ－Ｒａｓ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比、または参照比よりも高いＫ－ＲａｓとＮ－Ｒａｓとの組み合わせ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比を有する対象においてＳＣＣを選択的に治療する際の、ＢＹＬ７１９とチピファルニブとの組み合わせ使用である。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、チピファルニブであり、本明細書で提供されるのは、Ｈ－Ｒａｓ遺伝子変異を保有する対象においてＳＣＣを選択的に治療する際の、ＢＹＬ７１９とチピファルニブとの組み合わせ使用である。いくつかの実施形態では、ＦＴＩはチピファルニブであり、本明細書で提供されるのは、Ｈ－Ｒａｓ遺伝子変異及びＰＩＫ３ＣＡ遺伝子変異を保有する対象においてＳＣＣを選択的に治療する際の、ＢＹＬ７１９とチピファルニブとの組み合わせ使用である。チピファルニブは、ＢＹＬ７１９の投与前に投与され得る。チピファルニブは、ＢＹＬ７１９と同時に投与され得る。チピファルニブは、ＢＹＬ７１９の投与後に投与され得る。

【0342】

いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）陰性である。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、進行期にある。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、転移性ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、再発性ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、難治性である。ＳＣＣは、本明細書に記載の、またはさもなければ当該技術分野で公知の特定のタイプのＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、ＨＮＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、食道ＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、甲状腺ＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、ＬＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、膀胱ＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、尿路上皮癌（ＵＣ）であり得る。

【0343】

いくつかの実施形態では、第２の活性剤はＡＫＴ阻害剤であり、本明細書で提供されるのは、Ｈ－Ｒａｓ過剰発現、参照比よりも高いＫ－Ｒａｓ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比、参照比よりも高いＮ－Ｒａｓ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比、または参照比よりも高いＫ－ＲａｓとＮ－Ｒａｓとの組み合わせ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比を有する対象においてＳＣＣを選択的に治療する際の、ＡＫＴ阻害剤とＦＴＩとの組み合わせ使用である。いくつかの実施形態では、第２の活性剤はＡＫＴ阻害剤であり、本明細書で提供されるのは、Ｈ－Ｒａｓ遺伝子変異を保有する対象においてＳＣＣを選択的に治療する際の、ＡＫＴ阻害剤とＦＴＩとの組み合わせ使用である。いくつかの実施形態では、ＡＫＴ阻害剤は、ＭＫ２２０６、ＧＳＫ２１１０１８３、またはＧＳＫ２１４１７９５である。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、チピファルニブ、ロナファルニブ、アルグラビン、ペリリルアルコール、Ｌ７７８１２３、Ｌ７３９７４９、ＦＴＩ－２７７、Ｌ７４４８３２、ＣＰ－６０９，７５４、Ｒ２０８１７６、ＡＺＤ３４０９、またはＢＭＳ－２１４６６２であり得る。ＦＴＩは、ＡＫＴ阻害剤の投与前に投与され得る。ＦＴＩは、ＡＫＴ阻害剤と同時に投与され得る。ＦＴＩは、ＡＫＴ阻害剤の投与後に投与され得る。

【0344】

いくつかの実施形態では、ＡＫＴ阻害剤はＧＳＫ２１４１７９５であり、本明細書で提供されるのは、Ｈ－Ｒａｓ過剰発現、参照比よりも高いＫ－Ｒａｓ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比、参照比よりも高いＮ－Ｒａｓ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比、または参照比よりも高いＫ－ＲａｓとＮ－Ｒａｓとの組み合わせ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比を有する対象においてＳＣＣを選択的に治療する際の、ＧＳＫ２１４１７９５とＦＴＩとの組み合わせ使用である。いくつかの実施形態では、第２の活性剤はＧＳＫ２１４１７９５であり、本明細書で提供されるのは、Ｈ－Ｒａｓ遺伝子変異を保有する対象においてＳＣＣを選択的に治療する際の、ＧＳＫ２１４１７９５とＦＴＩとの組み合わせ使用である。いくつかの実施形態では、ＦＴＩはチピファルニブであり、本明細書で提供されるのは、Ｈ－Ｒａｓ過剰発現、参照比よりも高いＫ－Ｒａｓ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比、参照比よりも高いＮ－Ｒａｓ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比、または参照比よりも高いＫ－ＲａｓとＮ－Ｒａｓとの組み合わせ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比を有する対象においてＳＣＣを選択的に治療する際の、ＧＳＫ２１４１７９５とチピファルニブとの組み合わせ使用である。いくつかの実施形態では、ＦＴＩはチピファルニブであり、本明細書で提供されるのは、Ｈ－Ｒａｓ遺伝子変異を保有する対象においてＳＣＣを選択的に治療する際の、ＧＳＫ２１４１７９５とチピファルニブとの組み合わせ使用である。チピファルニブは、ＧＳＫ２１４１７９５の投与前に投与され得る。チピファルニブは、ＧＳＫ２１４１７９５と同時に投与され得る。チピファルニブは、ＧＳＫ２１４１７９５の投与後に投与され得る。

【0345】

いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）陰性である。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、進行期にある。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、転移性ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、再発性ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、難治性である。ＳＣＣは、本明細書に記載の、またはさもなければ当該技術分野で公知の特定のタイプのＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、ＨＮＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、食道ＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、甲状腺ＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、ＬＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、膀胱ＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、尿路上皮癌（ＵＣ）であり得る。

【0346】

いくつかの実施形態では、第２の活性剤はＭＴＯＲ１／２阻害剤であり、本明細書で提供されるのは、Ｈ－Ｒａｓ過剰発現、参照比よりも高いＫ－Ｒａｓ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比、参照比よりも高いＮ－Ｒａｓ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比、または参照比よりも高いＫ－ＲａｓとＮ－Ｒａｓとの組み合わせ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比を有する対象においてＳＣＣを選択的に治療する際の、ＭＴＯＲ１／２阻害剤とＦＴＩとの組み合わせ使用である。いくつかの実施形態では、第２の活性剤はＭＴＯＲ１／２阻害剤であり、本明細書で提供されるのは、Ｈ－Ｒａｓ遺伝子変異を保有する対象においてＳＣＣを選択的に治療する際の、ＭＴＯＲ１／２阻害剤とＦＴＩとの組み合わせ使用である。いくつかの実施形態では、ＭＴＯＲ１／２阻害剤は、ＩＮＫ－１２８である。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、チピファルニブ、ロナファルニブ、アルグラビン、ペリリルアルコール、Ｌ７７８１２３、Ｌ７３９７４９、ＦＴＩ－２７７、Ｌ７４４８３２、ＣＰ－６０９，７５４、Ｒ２０８１７６、ＡＺＤ３４０９、またはＢＭＳ－２１４６６２であり得る。ＦＴＩは、ＭＴＯＲ１／２阻害剤の投与前に投与され得る。ＦＴＩは、ＭＴＯＲ１／２阻害剤と同時に投与され得る。ＦＴＩは、ＭＴＯＲ１／２阻害剤の投与後に投与され得る。

【0347】

いくつかの実施形態では、ＭＴＯＲ１／２阻害剤はＩＮＫ－１２８であり、本明細書で提供されるのは、Ｈ－Ｒａｓ過剰発現、参照比よりも高いＫ－Ｒａｓ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比、参照比よりも高いＮ－Ｒａｓ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比、または参照比よりも高いＫ－ＲａｓとＮ－Ｒａｓとの組み合わせ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比を有する対象においてＳＣＣを選択的に治療する際の、ＩＮＫ－１２８とＦＴＩとの組み合わせ使用である。いくつかの実施形態では、第２の活性剤はＩＮＫ－１２８であり、本明細書で提供されるのは、Ｈ－Ｒａｓ遺伝子変異を保有する対象においてＳＣＣを選択的に治療する際の、ＩＮＫ－１２８とＦＴＩとの組み合わせ使用である。いくつかの実施形態では、ＦＴＩはチピファルニブであり、本明細書で提供されるのは、Ｈ－Ｒａｓ過剰発現、参照比よりも高いＫ－Ｒａｓ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比、参照比よりも高いＮ－Ｒａｓ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比、または参照比よりも高いＫ－ＲａｓとＮ－Ｒａｓとの組み合わせ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比を有する対象においてＳＣＣを選択的に治療する際の、ＩＮＫ－１２８とチピファルニブとの組み合わせ使用である。いくつかの実施形態では、ＦＴＩはチピファルニブであり、本明細書で提供されるのは、Ｈ－Ｒａｓ遺伝子変異を保有する対象においてＳＣＣを選択的に治療する際の、ＩＮＫ－１２８とチピファルニブとの組み合わせ使用である。チピファルニブは、ＩＮＫ－１２８の投与前に投与され得る。チピファルニブは、ＩＮＫ－１２８と同時に投与され得る。チピファルニブは、ＩＮＫ－１２８の投与後に投与され得る。

【0348】

いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）陰性である。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、進行期にある。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、転移性ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、再発性ＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＳＣＣは、難治性である。ＳＣＣは、本明細書に記載の、またはさもなければ当該技術分野で公知の特定のタイプのＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、ＨＮＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、食道ＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、甲状腺ＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、ＬＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、膀胱ＳＣＣであり得る。ＳＣＣは、尿路上皮癌（ＵＣ）であり得る。

【0349】

いくつかの実施形態では、第２の活性剤は、シチジン類似体（例えば、アザシチジン）または５－アザデオキシシチジン（例えば、デシタビン）などのＤＮＡ低メチル化剤である。いくつかの実施形態では、第２の活性剤は、インダクション（Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）、トポテカン、ハイドレア、ＰＯエトポシド、レナリドマイド、ＬＤＡＣ、及びチオグアニンが含まれるがこれらに限定されない、細胞減少剤である。いくつかの実施形態では、第２の活性剤は、ミトキサントロン、エトポシド、シタラビン、またはバルスポダールである。いくつかの実施形態では、第２の活性剤は、ミトキサントロン＋バルスポダール、エトポシド＋バルスポダール、またはシタラビン＋バルスポダールである。いくつかの実施形態では、第２の活性剤は、イダルビシン、フルダラビン、トポテカン、またはａｒａ－Ｃである。いくつかの他の実施形態では、第２の活性剤は、イダルビシン＋ａｒａ－Ｃ、フルダラビン＋ａｒａ－Ｃ、ミトキサントロン＋ａｒａ－Ｃ、またはトポテカン＋ａｒａ－Ｃである。いくつかの実施形態では、第２の活性剤は、キニーネである。上記の薬剤の他の組み合わせを使用することができ、投薬量は医師により決定され得る。

【0350】

本明細書に記載の、またはさもなければ当該技術分野で利用可能な治療を、ＦＴＩ治療と組み合わせて使用することができる。例えば、ＦＴＩと組み合わせて使用することができる薬物としては、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって販売されているベリノスタット（Ｂｅｌｅｏｄａｑ（登録商標））及びプララトレキサート（Ｆｏｌｏｔｙｎ（登録商標））、Ｃｅｌｇｅｎｅによって販売されているロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標））、ならびにＳｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓによって販売されているブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標））；Ｃｅｌｇｅｎｅによって販売されているアザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））及びレナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））、ならびにＯｔｓｕｋａ及びＪｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎによって販売されているデシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標））；バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標））、Ｂａｙｅｒのソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、Ｅｘｅｌｉｘｉｓのカボザンチニブ（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（登録商標））、ならびにＥｉｓａｉのレンバチニブ（Ｌｅｎｖｉｍａ（登録商標））が挙げられる。

【0351】

非細胞毒性療法、例えば、プララトレキサート（Ｆｏｌｏｔｙｎ（登録商標））、ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標））、及びベリノスタット（Ｂｅｌｅｏｄａｑ（登録商標））もまた、ＦＴＩ治療と組み合わせて使用することができる。

【0352】

いくつかの実施形態では、二次活性剤は、ＤＮＡ低メチル化剤である。いくつかの実施形態では、二次活性剤は、シタラビン、ダウルビシン（ｄａｕｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン、またはゲムツズマブ（ｇｅｎｔｕｚｕｍａｂ）、またはオゾガマイシンである。いくつかの実施形態では、二次活性剤は、アザシチジンまたはデシタビンなどのＤＮＡ低メチル化剤である。

【0353】

いくつかの実施形態では、第２の活性剤は、免疫療法剤である。いくつかの実施形態では、第２の活性剤は、抗ＰＤ１抗体である。いくつかの実施形態では、第２の活性剤は、抗ＰＤＬ１抗体である。いくつかの実施形態では、第２の活性剤は、抗ＣＴＬＡ－４抗体である。

【0354】

いくつかの実施形態では、ＦＴＩと組み合わせて使用される第２の活性剤または第２の療法は、ＦＴＩ治療の前に、それと同時に、またはその後に投与され得ることが企図される。いくつかの実施形態では、ＦＴＩと組み合わせて使用される第２の活性剤または第２の療法は、ＦＴＩ治療の前に投与され得る。いくつかの実施形態では、ＦＴＩと組み合わせて使用される第２の活性剤または第２の療法は、ＦＴＩ治療と同時に投与され得る。いくつかの実施形態では、ＦＴＩと組み合わせて使用される第２の活性剤または第２の療法は、ＦＴＩ治療の後に投与され得る。

【0355】

いくつかの実施形態では、ＦＴＩ治療は、骨髄移植と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、骨髄移植の施行前に投与される。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、骨髄移植と同時に投与される。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、骨髄移植の施行後に投与される。

【0356】

いくつかの実施形態では、ＦＴＩ治療は、幹細胞移植と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、幹細胞移植の施行前に投与される。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、幹細胞移植と同時に投与される。いくつかの実施形態では、ＦＴＩは、幹細胞移植の施行後に投与される。

【0357】

当業者は、本明細書に記載の方法が、本明細書に記載の対象を治療するための特定のＦＴＩ、製剤、投与レジメン、追加の療法の任意の順列または組み合わせの使用を含むことを理解するであろう。

【0358】

本発明の様々な実施形態の作用に実質的に影響を及ぼさない修正もまた、本明細書で提供される本発明の定義内で提供されることが理解される。したがって、以下の実施例は、本発明を説明することを意図したものであり、本発明を限定することを意図していない。本明細書に引用される全ての参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。

【実施例】

【0359】

実施例Ｉ
高Ｈ－Ｒａｓ発現または高Ｈ／Ｎ＋Ｋ比を有するＨＮＳＣＣにおけるチピファルニブのｉｎ ｖｉｖｏ有効性の増加
腫瘍を発生させるため、原発性ヒト腫瘍モデル断片（直径２～３ｍｍ）を雌のＢＡＬＢ／ｃヌードマウスまたはＮｕ／ｎｕマウス（６～８週）の右側腹部に皮下接種した。平均腫瘍サイズが約２５０～３５０ｍｍ^３に達したとき、マウスをランダムに投与群にグループ分けした。チピファルニブビヒクル（２０％ ｗ／ｖのヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン）またはチピファルニブを、動物に８０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤの用量で３～４週間経口投与し、腫瘍寸法を週に２回測定した。

【0360】

腫瘍増殖を阻害するチピファルニブの能力を、選択されたＨＮＳＣＣの患者由来異種移植片（ＰＤＸ）モデルを使用して判定した。選択されたモデルは、異なるレベルのＨ－Ｒａｓを発現するか、または異なる高い、Ｋ－ＲａｓとＮ－Ｒａｓとの組み合わせ発現に対するＨ－Ｒａｓ発現の比（「Ｈ／Ｋ＋Ｎ比」）を有していた。これらのＰＤＸモデルにおけるＨ－Ｒａｓ、Ｋ－Ｒａｓ、及びＮ－Ｒａｓの発現レベルを、ＲＮＡｓｅｑによって決定した。これらのモデルの、これらのＨ－Ｒａｓ発現レベル及びＨ／Ｋ＋Ｎ比を表１に要約する。表１の全てのモデルは、野生型Ｈ－Ｒａｓを発現する。

【表1】

【0361】

図１Ａ～図１Ｄは、異なるＨ－Ｒａｓ発現レベル及び異なるＨ／Ｋ＋Ｎ比を有するＨＮＳＣＣ ＰＤＸモデルにおけるチピファルニブの有効性を示す。示されているように、比較的高いＨ－Ｒａｓ発現及び／または高いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有するＨＮＳＣＣ ＰＤＸモデル（ＨＮ２５７６及びＨＮ２５９４）は、比較的低いＨ－Ｒａｓ発現及び／または低いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有するＨＮＳＣＣ ＰＤＸモデル（ＨＮ５１１１及びＨＮ５１２３、図１Ｃ及び１Ｄ）と比較して、チピファルニブ治療に対してさらに応答した（図１Ａ及び１Ｂ）。とりわけ、チピファルニブは、モデルＨＮ２５７６及びＨＮ２５９４において腫瘍増殖を著しく阻害し、モデルＨＮ２５７６では腫瘍退縮さえも誘導した（図１Ａ及び１Ｂ）。チピファルニブはまた、ビヒクル対照と比較して、モデルＨＮ５１１１及びＨＮ５１２３において腫瘍増殖を阻害したが、その有効性は、モデルＨＮ２５７６またはＨＮ２５９４におけるものよりも著しく明確ではなかった。

【0362】

図５Ａ～５Ｄは、野生型Ｈ－Ｒａｓの高Ｈ－Ｒａｓ発現レベルを有するＨＮＳＣＣ ＰＤＸモデルにおけるチピファルニブの有効性を示す。示されるように、比較的高いＨ－Ｒａｓ発現を有するＨＮＳＣＣ ＰＤＸモデル（２１３、１３８、１０４、及び１２５単位（Ｈ－Ｒａｓ発現ＲＮＡｓｅｑ Ｖ２（線形）として表される単位）をそれぞれ有する図５Ａ（ＨＮ２５７６）、図５Ｂ（ＨＮ２５９４）、図５Ｃ（ＨＮ３４６１）、及び図５Ｄ（ＨＮ３６７９））は、比較的低いＨ－Ｒａｓ発現を有するもの（ＨＮ５１１１及びＨＮ５１２３、それぞれ図１Ｃ及び１Ｄ）と比較して、チピファルニブ治療に対してさらに応答した。とりわけ、チピファルニブは、モデルＨＮ２５７６、ＨＮ２５９４、ＨＮ３４６１、及びＨＮ３６７９のそれぞれで腫瘍増殖を著しく阻害した。

【0363】

図６Ａ～６Ｄは、野生型Ｈ－Ｒａｓの低Ｈ－Ｒａｓ発現レベルを有するＨＮＳＣＣ ＰＤＸモデルにおけるチピファルニブの有効性を示す。示されるように、比較的低いＨ－Ｒａｓ発現を有するＨＮＳＣＣ ＰＤＸモデル（２４、５７、未測定、及び６５単位（Ｈ－Ｒａｓ発現ＲＮＡｓｅｑ Ｖ２（線形）として表される単位）をそれぞれ有する図６Ａ（ＨＮ２２２２）、図６Ｂ（ＨＮ５１１１）、図６Ｃ（ＨＮ５１１５）、及び図６Ｄ（ＨＮ５１２３））は、比較的高いＨ－Ｒａｓ発現を有するもの（図１Ｃ、１Ｄ及び図５Ａ～５Ｄ）と比較して、チピファルニブ治療に対して不活性であるか、またはそれより応答しなかった。チピファルニブはまた、ビヒクル対照と比較して、モデルＨＮ２２２２、ＨＮ５１１１、ＨＮ５１１５、及びＨＮ５１２３において腫瘍増殖を阻害したが、その有効性は、モデルＨＮ２５７６、ＨＮ２５９４、ＨＮ３４６１、及びＨＮ３６７９におけるものよりも著しく明確ではなかった。

【0364】

実施例ＩＩ
高Ｈ／Ｎ＋Ｋ比を有する、乳癌ではなく、食道扁平上皮癌におけるチピファルニブのｉｎ ｖｉｖｏ有効性の増加
実施例１に記載されているように、ヌードマウスの側腹部に食道扁平上皮癌（ＥＳＣＣ）のＰＤＸモデル（ＥＳ０２０４もしくはＥＳ０１７２）または乳癌のＰＤＸモデル（ＢＲ１２８２もしくはＢＲ１４５８）のいずれかを皮下接種した。これらのモデルのＨ／Ｋ＋Ｎ比を表１に詳述する。図２Ａ及び図２Ｂに示すように、チピファルニブは、比較的高いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有するＥＳ０１７２モデル（ｐ＝０．０２）及びＥＳ０２０４モデル（ｐ＝０．０４）の両方において、腫瘍増殖を効果的に阻害した（図２Ａ）。しかしながら、そのような有効性は、ＢＲ１２８２（ｐ＝０．５３）またはＢＲ１４５８（ｐ＝０．２８）乳癌ＰＤＸモデルのいずれにおいても、これらのモデルも比較的高いＨ／Ｋ＋Ｎ比を有していたにもかかわらず、観察されなかった（図２Ｃ及び図２Ｄ）。このように、高Ｈ－Ｒａｓ発現または高Ｈ／Ｋ＋Ｎ比は、ＨＮＳＣＣ、ＥＳＣＣ、及び尿路上皮癌などのＳＣＣにおけるＦＴＩ（例えばチピファルニブ）の有効性と特に相関したが、乳癌などの他の非扁平上皮型のがんとは相関しなかった。

【0365】

実施例ＩＩＩ
高Ｈ－Ｒａｓ発現または高Ｈ／Ｎ＋Ｋ比を有するＨＮＳＣＣにおけるチピファルニブと第２の療法との相乗効果
実施例Ｉに記載されているように、マウスの側腹部にＰＤＸ ＨＮＳＣＣモデル（ＨＮ３４１１及びＨＮ２５９４）を皮下接種した。腫瘍発生後、マウスに、ビヒクル、チピファルニブ、第２の活性剤、またはチピファルニブと第２の活性剤の組み合わせのいずれかを投与した。第２の薬剤は、アルキル化剤であるシスプラチン、ＥＧＦＲ阻害剤であるセツキシマブ、またはＣＤＫ阻害剤であるパルボシクリブのいずれかであった。ＨＮ３４１１モデル（Ｈ－Ｒａｓ＝４．１×中央値；Ｈ／Ｋ＋Ｎ＝２．７）において、示されるように、シスプラチン（図３Ｂ）もパルボシクリブ（図３Ｃ）も、単独で使用した場合、いかなる活性も有さなかった。しかしながら、チピファルニブと組み合わせた場合、シスプラチン及びパルボシクリブの両方が、チピファルニブ単独と比較して腫瘍増殖をさらに阻害した（図３Ｂ及び３Ｃ）。このように、チピファルニブはＨＮＳＣＣの腫瘍増殖を直接阻害しただけではなく、また、シスプラチンまたはパルボシクリブなどの他の治療に対して腫瘍を増感させた。

【0366】

セツキシマブ及びチピファルニブの両方とも、単剤として腫瘍増殖を部分的に阻害した（図３Ａ）。組み合わせると、ＨＮ３４１１モデルにおいて腫瘍増殖のほぼ静止状態が観察され、両方の薬剤の相乗的活性が証明された（図３Ａ）。

【0367】

ＨＮＳＣＣモデルＨＮ２５９４においても、チピファルニブと第２の薬剤との相乗効果が観察された（Ｈ－Ｒａｓ＝２．８×中央値；Ｈ／Ｋ＋Ｎ＝３．６；図４Ａ～４Ｃ）。示されるように、チピファルニブ単独または第２の療法（セツキシマブ、シスプラチン、またはパルボシクリブ）単独は部分応答（腫瘍増殖の阻害）を達成したが、全ての組み合わせは腫瘍退縮を誘導した（図４Ａ～４Ｃ）。

【0368】

実施例ＩＶ
Ｈ－Ｒａｓ変異体の発現を有するＨＮＳＣＣにおけるチピファルニブ及び第２の療法の効果
第２の療法と組み合わせたチピファルニブの腫瘍増殖を阻害する能力を、変異型Ｈ－Ｒａｓを発現した、選択されたＨＮＳＣＣの患者由来異種移植片（ＰＤＸ）モデルを使用して判定した。これらのＰＤＸモデルにおけるＨ－Ｒａｓ変異体の発現レベルを、ＲＮＡｓｅｑによって決定した。これらのモデルの、これらのＨ－Ｒａｓ変異体の発現レベル及びＨ／Ｋ＋Ｎ比を表２に要約する。表２の全てのモデルは、変異Ｈ－Ｒａｓを発現する。

【表2】

【0369】

実施例Ｉに記載されているように、ＰＤＸ ＨＮＳＣＣモデル（特定の位置でアミノ酸をコードする変異Ｈ－Ｒａｓ遺伝子のコドンにおける修飾であるか、またはそれを含む変異を有し、得られる変異型Ｈ－Ｒａｓタンパク質ＨＲＡＳ Ｇ１２Ｓ、ＨＲＡＳ Ｇ１３Ｃ、ＨＲＡＳ Ａ１４６Ｐ、及びＨＲＡＳ Ｋ１１７Ｌをそれぞれ提供する、ＨＮ２５７９、ＨＮ２５８１、ＨＮ１４２０、及びＨＮ３５０４）をマウスの側腹部に皮下接種した。腫瘍発生後、マウスに、ビヒクル、チピファルニブ（８０ｍｇ／ｋｇ ＰＯ ＢＩＤ）、第２の活性剤、またはチピファルニブと第２の活性剤の組み合わせのいずれかを投与した。２番目の薬剤はアルキル化剤であるシスプラチン（３ｍｇ／ｋｇ ＩＰ ＱＷ）であった。シスプラチン単剤療法は、ビヒクルと比較して、ＨＮ２５７９モデル（図７Ａ）及びＨＮ２５８１モデル（図７Ｂ）で活性を有していたが、ＨＮ１４２０モデル（図７Ｃ）及びＨＮ３５０４モデル（図７Ｄ）では不活性であった。チピファルニブ単剤療法は、ビヒクルと比較して、４つのモデルのそれぞれにおいて高い活性を有し、腫瘍退縮を誘導した（図７Ａ～７Ｄ）。シスプラチンをチピファルニブと組み合わせた場合、シスプラチン単剤療法が活性を示したモデル（図７Ａ及び７Ｂ）では、チピファルニブ単独と比較して腫瘍増殖がさらに阻害されたが、シスプラチン単剤療法が不活性であったモデル（図７Ｃ及び７Ｄ）では、組み合わせ療法は、チピファルニブ単剤療法よりも良好ではなかった。このように、チピファルニブは、Ｈ－Ｒａｓ変異体発現を有するＨＮＳＣＣにおける腫瘍増殖を直接阻害しただけでなく（図７Ａ～７Ｄ）、また、腫瘍がシスプラチンに対してある程度の感受性を有することが示されている場合（図７Ａ及び７Ｂ）、シスプラチン治療に対して腫瘍を増感させた。

【0370】

実施例Ｖ
高Ｈ－Ｒａｓ発現または及び／または高Ｈ／Ｎ＋Ｋ比を有するＨＮＳＣＣにおけるチピファルニブ及び第２の療法の効果
実施例Ｉに記載されているように、マウスの側腹部にＰＤＸ ＨＮＳＣＣモデル（ＨＮ３７９２、ＨＮ０５８６、ＨＮ２５７６、ＨＮ３０６７、ＨＮ２５９４、ＨＮ３４６１、ＨＮ３７７６、ＨＮ３４７４、及びＨＮ３６７９であり、９つのモデルのそれぞれは、表１に詳述されている通り、高Ｈ－Ｒａｓ発現レベル及び／または高Ｈ／Ｎ＋Ｋ比を有する）を皮下接種した。腫瘍発生後、マウスに、ビヒクル、チピファルニブ（８０ｍｇ／ｋｇ ＰＯ ＢＩＤ）、第２の活性剤、またはチピファルニブと第２の活性剤の組み合わせのいずれかを投与した。第２の薬剤は、アルキル化剤であるシスプラチン（３ｍｇ／ｋｇ ＩＰ ＱＷ）、ＣＤＫ阻害剤であるパルボシクリブ（３５ｍｇ／ｋｇ ＰＯ ＱＤ）、またはＥＧＦＲ阻害剤であるセツキシマブ（１ｍｇ／マウス ＩＰ ＱＷ）のいずれかであった。

【0371】

シスプラチン単剤療法は、ビヒクルと比較して、モデルＨＮ３７９２、ＨＮ３０６７、及びＨＮ３７７６（それぞれ図８Ａ、８Ｄ、及び９Ｃ）において不活性であり、モデルＨＮ０５８６、ＨＮ２５７６、ＨＮ２５９４、ＨＮ３４６１、及びＨＮ３４７４（それぞれ図８Ｂ～８Ｃ、９Ａ～９Ｂ、及び９Ｄ）において活性を有していた。チピファルニブ単剤療法は、ビヒクルと比較して、各モデルにおいて活性を有し（図８Ａ～８Ｄ及び９Ａ～９Ｄ）、１つのモデルにおいて腫瘍退縮を誘導した（図８Ｃ）。シスプラチンをチピファルニブと組み合わせた場合、シスプラチン単剤療法が活性を示したモデル（図８Ｂ～８Ｃ及び９Ａ）では、チピファルニブ単独と比較して腫瘍増殖がさらに阻害された。さらに、シスプラチン単剤療法が不活性であったモデルでは、組み合わせ療法により、チピファルニブ単剤療法と比較して活性が増加した（図８Ａ、８Ｄ、９Ａ、及び９Ｃ）。このように、チピファルニブは、高Ｈ－Ｒａｓ発現を有するＨＮＳＣＣにおける腫瘍増殖を直接阻害しただけではなく（図８Ａ～８Ｄ及び９Ａ～９Ｄ）、また、腫瘍がシスプラチンに対して感受性を有さないことが示された場合（図８Ａ、８Ｄ、及び９Ｃ）であっても、シスプラチン治療に対して腫瘍を増感させた（図８Ａ～８Ｄ、９Ａ、及び９Ｃ）。

【0372】

パルボシクリブ単剤療法は、ビヒクルと比較して、モデルＨＮ２５７６、ＨＮ２５９４、及びＨＮ３６７９（それぞれ図１０Ａ及び１０Ｃ～１０Ｄ）において活性を有し、モデルＨＮ３０６７（図１０Ｂ）において若干の活性を有していた。チピファルニブ単剤療法は、ビヒクルと比較して、モデルＨＮ２５７６、ＨＮ２５９４、及びＨＮ３６７９（それぞれ図１０Ａ及び１０Ｃ～１０Ｄ）において活性を有し、１つのモデルにおいて腫瘍退縮を誘導し（図１０Ａ）、モデルＨＮ３０６７（図１０Ｂ）において若干の活性を有していた。パルボシクリブをチピファルニブと組み合わせた場合、パルボシクリブ単剤療法が活性を示したモデル（図１０Ａ～１０Ｄ）では、上記モデルのチピファルニブ単剤療法と比較して、腫瘍増殖がさらに阻害され、パルボシクリブ単剤療法が若干の活性のみであったモデル（図１０Ｂ）においてでさえ腫瘍増殖の阻害が増加した。このように、チピファルニブは、高Ｈ－Ｒａｓ発現を有するＨＮＳＣＣにおける腫瘍増殖を直接阻害しただけではなく（図１０Ａ～１０Ｄ）、また、腫瘍がパルボシクリブに対して若干の感受性を有することが示されている場合（図１０Ｂ）であっても、パルボシクリブ治療に対して腫瘍を増感させた（図１０Ａ～１０Ｄ）。

【0373】

セツキシマブ単剤療法は、ビヒクルと比較して、モデルＨＮ２５７６、ＨＮ３０６７、及びＨＮ３６７９（それぞれ図１１Ａ～１１Ｂ、及び１１Ｄ）において高い活性を有し、モデルＨＮ２５９４（図１１Ｃ）において活性を有していた。チピファルニブ単剤療法は、ビヒクルと比較して、モデルＨＮ２５７６及びＨＮ３６７９において高い活性を有し（それぞれ図１１Ａ及び１１Ｄ）、１つのモデルにおいて腫瘍退縮を誘導し（図１１Ａ）、モデルＨＮ３０６７及びＨＮ２５９４（それぞれ図１１Ｂ～１１Ｃ）において活性を有していた。セツキシマブをチピファルニブと組み合わせた場合、セツキシマブ単剤療法が活性を示したモデル（図１１Ｂ～１１Ｃ）では、セツキシマブ単剤療法と比較して、または上記モデルのチピファルニブ単剤療法と比較して、腫瘍増殖がさらに阻害された。このように、チピファルニブは、高Ｈ－Ｒａｓ発現を有するＨＮＳＣＣの腫瘍増殖を直接阻害しただけではなく（図１１Ａ～１１Ｄ）、セツキシマブ治療に対する腫瘍の感受性をも増加させた（図１１Ｂ～１１Ｃ）。

【0374】

実施例ＶＩ
高Ｈ－Ｒａｓ発現または変異Ｈ－Ｒａｓ発現を有するＨＮＳＣＣにおけるチピファルニブ及び第２の療法の効果
実施例Ｉに記載されているように、それぞれのモデルが高Ｈ－Ｒａｓ発現レベル及び／または高Ｈ／Ｎ＋Ｋ比を有する（表１に詳述されている通り）ＰＤＸ ＨＮＳＣＣモデルＨＮ２５９４及びＨＮ２５７６、ならびに特定の位置でアミノ酸をコードする変異Ｈ－Ｒａｓ遺伝子のコドンにおける修飾であるか、またはそれを含む変異を有し、得られる変異型Ｈ－Ｒａｓタンパク質ＨＲＡＳ Ａ１４６Ｐを提供するＰＤＸ ＨＮＳＣＣモデルＨＮ１４２０を、マウスの側腹部に皮下接種した。腫瘍発生後、マウスに、ビヒクル、チピファルニブ（６０ｍｇ／ｋｇ ＰＯ ＢＩＤの低減させた投与）、第２の活性剤、またはチピファルニブと第２の活性剤の組み合わせのいずれかを投与した。第２の薬剤は、ＰＩ３Ｋ－α阻害剤であるＢＹＬ７１９（５０ｍｇ／ｋｇ ＰＯ ＱＤ）（図１２Ａ～１２Ｃ）、ＡＫＴ阻害剤であるＧＳＫ２１４１７９５（３０ｍｇ／ｋｇ ＰＯ ＱＤ）（図１３Ａ～１３Ｃ）、またはＭＴＯＲＣ１／２阻害剤であるＩＮＫ－１２８（０．３ｍｇ／ｋｇ ＰＯ ＱＤ）（図１４Ａ～１４Ｃ）のいずれかであった。

【0375】

ＰＩ３Ｋ－α阻害剤ＢＹＬ７１９の単剤療法及びチピファルニブ単剤療法は、ビヒクルと比較して、高Ｈ－Ｒａｓ発現レベルのモデルＨＮ２５９４及びＨＮ２５７６（図１２Ａ～１２Ｂ）、ならびに変異型Ｈ－ＲａｓのモデルＨＮ１４２０（図１２Ｃ）において活性を有していた。チピファルニブ単剤療法は、ビヒクルと比較して、１つのモデルにおいて腫瘍退縮を誘導した（図１２Ｃ）。ＰＩ３Ｋ－α阻害剤ＢＹＬ７１９をチピファルニブと組み合わせた場合、高Ｈ－Ｒａｓ発現レベルのモデルＨＮ２５９４及びＨＮ２５７６（図１２Ａ～１２Ｂ）、ならびに変異型Ｈ－ＲａｓのモデルＨＮ１４２０（図１２Ｃ）において、上記モデルのチピファルニブ単剤療法と比較して、またはＰＩ３Ｋ－α阻害剤ＢＹＬ７１９の単剤療法と比較して、腫瘍増殖がさらに阻害された。組み合わせ療法は、ビヒクルと比較して、それぞれのモデルにおいて腫瘍退縮を誘導した（図１２Ａ～１２Ｃ）。このように、チピファルニブは、高Ｈ－Ｒａｓ発現を有するか（図１２Ａ～１２Ｂ）、または変異型Ｈ－Ｒａｓの発現を有する（図１２Ｃ）ＨＮＳＣＣの腫瘍増殖を直接阻害しただけではなく、高Ｈ－Ｒａｓ発現レベルのモデル（図１２Ａ～１２Ｂ）、及び変異型Ｈ－Ｒａｓのモデル（図１２Ｃ）において、ＰＩ３Ｋ－α阻害剤ＢＹＬ７１９の治療に対する腫瘍の感受性をも増加させた。

【0376】

ＡＫＴ阻害剤ＧＳＫ２１４１７９５の単剤療法は、ビヒクルと比較して、高Ｈ－Ｒａｓ発現レベルのモデルＨＮ２５９４及びＨＮ２５７６（図１３Ａ～１３Ｂ）において活性を有していたが、変異型Ｈ－ＲａｓのモデルＨＮ１４２０（図１３Ｃ）においては不活性であった。チピファルニブ単剤療法は、ビヒクルと比較して、高Ｈ－Ｒａｓ発現レベルのモデルＨＮ２５９４及びＨＮ２５７６（図１３Ａ～１３Ｂ）ならびに変異型Ｈ－ＲａｓのモデルＨＮ１４２０（図１３Ｃ）において活性を有しており、１つのモデルにおいて腫瘍退縮を誘導した（図１３Ｃ）。ＡＫＴ阻害剤ＧＳＫ２１４１７９５をチピファルニブと組み合わせた場合、高Ｈ－Ｒａｓ発現レベルのモデルＨＮ２５９４及びＨＮ２５７６（図１３Ａ～１３Ｂ）、ならびに変異型Ｈ－ＲａｓのモデルＨＮ１４２０（図１３Ｃ）において、上記モデルのチピファルニブ単剤療法と比較して、またはＡＫＴ阻害剤ＧＳＫ２１４１７９５の単剤療法と比較して、腫瘍増殖がさらに阻害された。組み合わせ療法は、ビヒクルと比較して、高Ｈ－Ｒａｓ発現レベルのモデルＨＮ２５７６（図１３Ｂ）及び変異型Ｈ－ＲａｓのモデルＨＮ１４２０（図１３Ｃ）において腫瘍退縮を誘導した。このように、チピファルニブは、高Ｈ－Ｒａｓ発現を有するか（図１３Ａ～１３Ｂ）、または変異型Ｈ－Ｒａｓ発現を有する（図１３Ｃ）ＨＮＳＣＣの腫瘍増殖を直接阻害しただけではなく、高Ｈ－Ｒａｓ発現レベルのモデル（図１３Ａ～１３Ｂ）において、ＡＫＴ阻害剤ＧＳＫ２１４１７９５の治療に対する腫瘍の感受性をも増加させた。チピファルニブとの組み合わせはまた、腫瘍が変異型Ｈ－ＲａｓモデルにおいてＡＫＴ阻害剤ＧＳＫ２１４１７９５に対して感受性を有さないことが示されたＡＫＴ阻害剤ＧＳＫ２１４１７９５の治療に対しても腫瘍を増感させた（図１３Ｃ）。

【0377】

ＭＴＯＲＣ１／２阻害剤ＩＮＫ－１２８の単剤療法及びチピファルニブ単剤療法は、ビヒクルと比較して、高Ｈ－Ｒａｓ発現レベルのモデルＨＮ２５９４及びＨＮ２５７６（図１４Ａ～１４Ｂ）、ならびに変異型Ｈ－ＲａｓのモデルＨＮ１４２０（図１４Ｃ）において活性を有していた。チピファルニブ単剤療法は、ビヒクルと比較して、１つのモデルにおいて腫瘍退縮を誘導した（図１４Ｃ）。ＭＴＯＲＣ１／２阻害剤ＩＮＫ－１２８をチピファルニブと組み合わせた場合、高Ｈ－Ｒａｓ発現レベルのモデルＨＮ２５９４及びＨＮ２５７６（図１４Ａ～１４Ｂ）、ならびに変異型Ｈ－ＲａｓのモデルＨＮ１４２０（図１４Ｃ）において、上記モデルのチピファルニブ単剤療法と比較して、またはＭＴＯＲＣ１／２阻害剤ＩＮＫ－１２８の単剤療法と比較して、腫瘍増殖がさらに阻害された。組み合わせ療法は、ビヒクルと比較して、それぞれのモデルにおいて腫瘍退縮を誘導した（図１４Ａ～１４Ｃ）。このように、チピファルニブは、高Ｈ－Ｒａｓ発現を有するか（図１４Ａ～１４Ｂ）、または変異型Ｈ－Ｒａｓ発現を有する（図１４Ｃ）ＨＮＳＣＣの腫瘍増殖を直接阻害しただけではなく、高Ｈ－Ｒａｓ発現レベルのモデル（図１４Ａ～１４Ｂ）、ならびに変異型Ｈ－Ｒａｓのモデル（図１４Ｃ）において、ＭＴＯＲＣ１／２阻害剤ＩＮＫ－１２８の治療に対する腫瘍の感受性をも増加させた。

【0378】

実施例ＶＩＩ
変異Ｈ－Ｒａｓ発現を有するＨＮＳＣＣにおけるチピファルニブ及び第２の療法の効果
実施例Ｉに記載されているように、特定の位置でアミノ酸をコードする変異Ｈ－Ｒａｓ遺伝子のコドンにおける修飾であるか、またはそれを含む変異を有し、得られる変異型Ｈ－Ｒａｓタンパク質ＨＲＡＳ Ａ１４６Ｐ、ＨＲＡＳ Ｇ１３Ｃ、ＨＲＡＳ Ｇ１２Ｓ、及びＨＲＡＳ Ｋ１１７Ｌをそれぞれ提供する、ＰＤＸ ＨＮＳＣＣモデルＨＮ１４２０（図１５Ａ）、ＨＮ２５８１（図１５Ｂ）、ＨＮ２５７９（図１５Ｃ）、及びＨＮ３５０４（図１５Ｄ）を、マウスの側腹部に皮下接種した。腫瘍発生後、マウスに、ビヒクル、チピファルニブ（６０ｍｇ／ｋｇ ＰＯ ＢＩＤの低減させた投与）、第２の活性剤、またはチピファルニブと第２の活性剤の組み合わせのいずれかを投与した。第２の薬剤は、ＰＩ３Ｋ－α阻害剤ＢＹＬ７１９（５０ｍｇ／ｋｇ ＰＯ ＱＤ）であった。

【0379】

ＰＩ３Ｋ－α阻害剤ＢＹＬ７１９の単剤療法は、ビヒクルと比較して変異型Ｈ－Ｒａｓモデル（図１５Ａ～１５Ｄ）のそれぞれにおいて活性を有していた。チピファルニブ単剤療法は、ビヒクルと比較して、変異型Ｈ－Ｒａｓモデル（図１５Ａ～１５Ｄ）のそれぞれにおいて活性を有しており、２つのモデル（図１５Ａ～１５Ｂ）において腫瘍退縮を誘導した。ＰＩ３Ｋ－α阻害剤ＢＹＬ７１９をチピファルニブと組み合わせた場合、変異型Ｈ－Ｒａｓのモデル（図１５Ａ～１５Ｄ）のそれぞれにおいて、上記モデルのチピファルニブ単剤療法と比較して、またはＰＩ３Ｋ－α阻害剤ＢＹＬ７１９の単剤療法と比較して、腫瘍増殖がさらに阻害された。組み合わせ療法は、ビヒクルと比較して、それぞれのモデルにおいて腫瘍退縮を誘導した（図１５Ａ～１５Ｄ）。このように、チピファルニブは、変異型Ｈ－Ｒａｓの発現のＨＮＳＣＣモデル（図１５Ａ～１５Ｄ）において腫瘍増殖を直接阻害しただけではなく、変異型Ｈ－Ｒａｓのモデル（図１５Ａ～１５Ｄ）において、ＰＩ３Ｋ－α阻害剤ＢＹＬ７１９の治療に対する腫瘍の感受性をも増加させた。

【0380】

実施例ＶＩＩＩ
変異Ｈ－Ｒａｓ発現を有し、ＰＩＫ３ＣＡの共変異を有するかまたは有さないＨＮＳＣＣにおける、チピファルニブ及び第２の療法の効果
実施例Ｉに記載されているように、高Ｈ－Ｒａｓ発現レベルを有し、かつ野生型ＰＩＫ３ＣＡ発現レベルを有するＨＮ３０６７（図１６Ａ）及びＨＮ３４１１（図１６Ｃ）ＰＤＸ ＨＮＳＣＣモデル、または高Ｈ－Ｒａｓ発現レベルを有し、かつ変異型ＰＩＫ３ＣＡの発現レベルを有するＨＮ２５９３（図１６Ｂ）及びＨＮ３６９０（図１６Ｄ）ＰＤＸ ＨＮＳＣＣモデルであって、ここで、この変異が、特定の位置でアミノ酸をコードする変異ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子（図１６Ｂ及び１６ＤではＰＩＫ３ＣＡ^{Ｇ１１８Ｄ}及びＰＩＫ３ＣＡ^{Ｅ４５４Ｋ}とそれぞれ称される）のコドンにおける修飾であるかまたはそれを含み、得られる変異型ＰＩ３Ｋ－αタンパク質ＰＩ３Ｋ－α Ｇ１１８Ｄ及びＰＩ３Ｋ－α Ｅ４５４Ｋをそれぞれ提供する、ＰＤＸ ＨＮＳＣＣモデルを、マウスの側腹部に皮下接種した。腫瘍発生後、マウスに、ビヒクル、チピファルニブ（６０ｍｇ／ｋｇ ＰＯ ＢＩＤの低減させた投与）、第２の活性剤、またはチピファルニブと第２の活性剤の組み合わせのいずれかを投与した。第２の薬剤は、ＰＩ３Ｋ－α阻害剤ＢＹＬ７１９（５０ｍｇ／ｋｇ ＰＯ ＱＤ）であった。

【0381】

ＰＩ３Ｋ－α阻害剤ＢＹＬ７１９の単剤療法及びチピファルニブ単剤療法は、ビヒクルと比較して、高Ｈ－Ｒａｓ発現／野生型ＰＩＫ３ＣＡ発現モデル（図１６Ａ及び１６Ｃ）、ならびに高Ｈ－Ｒａｓ発現／変異型ＰＩＫ３ＣＡ発現モデル（図１６Ｂ及び１６Ｄ）において活性を有していた。ＰＩ３Ｋ－α阻害剤ＢＹＬ７１９をチピファルニブと組み合わせた場合、モデル（図１６Ａ～１６Ｄ）のそれぞれにおいて、上記モデルのチピファルニブ単剤療法と比較して、またはＰＩ３Ｋ－α阻害剤ＢＹＬ７１９の単剤療法と比較して、腫瘍増殖がさらに阻害された。組み合わせ療法は、ビヒクルと比較して、高Ｈ－Ｒａｓ発現／野生型ＰＩＫ３ＣＡ発現モデルのうちの１つにおいて腫瘍退縮を誘導した（図１６Ａ）。このように、チピファルニブは、高Ｈ－Ｒａｓ発現／野生型ＰＩＫ３ＣＡ発現モデル（図１６Ａ～１６Ｃ）ならびに高Ｈ－Ｒａｓ発現／変異型ＰＩＫ３ＣＡ発現モデル（図１６Ｂ及び１６Ｄ）において腫瘍増殖を直接阻害しただけではなく、これらのモデルのそれぞれにおけるＰＩ３Ｋ－α阻害剤ＢＹＬ７１９の治療に対する腫瘍の感受性をも増加させた（図１６Ａ～１６Ｄ）。

【0382】

実施例ＩＸ
ＴＣＧＡ ＰａｎＣａｎｃｅｒ Ａｔｌａｓデータ分析
Ｈ－Ｒａｓ発現レベルを、データベースＴＣＧＡ ＰａｎＣａｎｃｅｒ Ａｔｌａｓ内の試験から入手可能なデータに基づいて調査し評価した。具体的には、Ｈ－Ｒａｓ発現レベルを、扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ、ＬＳＣＣ、及びＵＣ）ならびに腺癌（結腸直腸癌（「ＣＲＣ」）、膵管腺癌（「ＰＤＡＣ」）、及び肺腺癌（「ＬＵＡＤ」））の２つのがんのサブセット内で評価した。Ｈ－Ｒａｓ発現ＲＮＡｓｅｑ Ｖ２（ｌｏｇ）値１１を、Ｈ－Ｒａｓ過剰発現のカットオフとして設定した。データの要約を図１７、及び以下の表３に示す。

【表3】

【0383】

図１７に示すように、また表３に詳述するように、扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ、ＬＳＣＣ、及びＵＣ）を有する患者で観察されたＨ－Ｒａｓ遺伝子発現レベルは、一般に、発現レベルの平均値及びカットオフレベルを超えた数（またはパーセンテージ）に関して、Ｈ－Ｒａｓ過剰発現のカットオフと比較して、結腸直腸腺癌、膵管腺癌、または肺腺癌（ＣＲＣ、ＰＤＡＣ、及びＬＵＡＤ）を有する患者で観察されたレベルよりも高い。例えば、データベースＴＣＧＡ ＰａｎＣａｎｃｅｒ Ａｔｌａｓ内の試験から入手可能なデータによると、Ｈ－Ｒａｓ遺伝子は、ＨＮＳＣＣ患者の３０．３％、ＬＳＣＣ患者の８．５％、及びＵＣ患者の２５．５％で過剰発現しており、これと比較して、ＣＲＣ、ＰＤＡＣ、及びＬＵＡＤ患者ではそれぞれ０．２％、１．２％、及び０．２％である。

【0384】

ＨＮＳＣＣ患者集団内で、データベースＴＣＧＡ ＰａｎＣａｎｃｅｒ Ａｔｌａｓ内の試験から入手可能なデータを、Ｈ－Ｒａｓ遺伝子発現レベル及びＰＩＫ３ＣＡ遺伝子発現レベル（ＴＣＧＡのデフォルト設定を使用）の両方に基づいて、ｍＲＮＡ発現、ＲＳＥＭ（Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＨｉＳｅｑ＿ＲＮＡＳｅｑＶ２から正規化したバッチ） （ｌｏｇ２）で提供される、Ｈ－Ｒａｓ遺伝子及びＰＩＫ３ＣＡ遺伝子発現レベルを用いてさらに評価し、図１８に示す（スピアマン値－０．４９（ｐ＝３．９１ｅ－３３）、及びピアソン値－０．５７（ｐ＝７．１８ｅ－４５））。このデータの要約を以下の表４に示す。

【表4】

【0385】

図１８に示すように、また表４に詳述するように、入手可能なＴＣＧＡデータから、ＨＮＳＣＣ患者集団内のＨ－Ｒａｓ遺伝子発現とＰＩＫ３ＣＡ遺伝子発現との間には、逆相関関係があるように思われる。例えば、Ｈ－Ｒａｓ遺伝子発現レベルが増加するにつれ、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子発現レベルが減少するように思われ、これは、ＨＮＳＣＣ患者集団内でＨ－Ｒａｓ遺伝子発現とＰＩＫ３ＣＡ遺伝子発現の間に代償的関係がある可能性があることを示している。さらに、表４に示されているデータから、Ｈ－Ｒａｓ遺伝子発現とＭＴＯＲ遺伝子発現の間には若干の逆相関関係があるように思われ、これは、ＨＮＳＣＣ患者集団内でＨ－Ｒａｓ遺伝子発現とＭＴＯＲ遺伝子発現の間に若干の代償的関係がある可能性があることを示している。対照的に、表４に示すデータから、ＫＲＡＳ遺伝子発現とＰＩＫ３ＣＡ遺伝子発現の間には、ＨＮＳＣＣ患者集団内で正の相関があるように思われ、これは、これらの発現が冗長機能を提供する可能性があることを示唆している。表４に示すデータから、ＨＮＳＣＣ患者集団内のＨ－Ｒａｓ遺伝子発現とＡＫＴ遺伝子発現の間に相関関係はないように思われる。

【0386】

データベースＴＣＧＡ ＰａｎＣａｎｃｅｒ Ａｔｌａｓ内で利用可能なＨ－Ｒａｓ遺伝子発現レベル及びＰＩＫ３ＣＡ遺伝子発現レベルに関するデータ（ＴＣＧＡのデフォルト設定を使用）を、扁平上皮癌のタイプ、特にＵＣ（図１９Ａ）及びＬＳＣＣ（図１９Ｂ）に基づいてさらに評価した。具体的には、Ｈ－Ｒａｓ遺伝子発現レベルとＰＩＫ３ＣＡ遺伝子発現レベルとの関係を、ＵＣについては図１９Ａに示し（スピアマン値－０．３８；ｐ＝３．４７ｅ－１５を含む）、ＬＳＣＣについては図１９Ｂに示す（スピアマン値－０．０４；ｐ＝０．３４９を含む）。このデータは、ＬＳＣＣを有する患者（図１９Ｂ）よりも、ＵＣを有する患者（図１９Ａ）において、Ｈ－Ｒａｓ遺伝子発現とＰＩＫ３ＣＡ遺伝子発現との間に、より強い代償的関係（逆相関関係）があり得ることを示している。したがって、高Ｈ－Ｒａｓ発現を有するＵＣ患者は、ＬＳＣＣ患者と比較して、チピファルニブとＰＩ３Ｋ－α阻害剤との組み合わせに応答し、この組み合わせから利益を得られる可能性がより高い。

【0387】

野生型及び様々な変異型のＰＩＫ３ＣＡの遺伝子発現と比較したＨ－Ｒａｓ遺伝子発現レベルに関するデータを、ＵＣ患者集団内のデータベースＴＣＧＡ ＰａｎＣａｎｃｅｒ Ａｔｌａｓ内で利用可能なデータからさらに評価した。具体的には、ＵＣを有する患者について、ＴＣＧＡ ＰａｎＣａｎｃｅｒ Ａｔｌａｓデータによると、発現したＰＩＫ３ＣＡ遺伝子の特定のタイプの変異型（短縮型またはミスセンス型など）を有する分布と比較した、野生型ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子発現を有するＵＣ患者内のＨ－Ｒａｓ発現レベルの分布は、Ｈ－Ｒａｓ過剰発現のカットオフ値（Ｈ－Ｒａｓ発現ＲＮＡｓｅｑ Ｖ２（ｌｏｇ）値を１１に設定）に対して同様に分布しているように見える（図２０）。したがって、高Ｈ－Ｒａｓ発現を有し、かつ野生型または変異型ＰＩＫ３ＣＡのいずれかの遺伝子発現を有するＵＣ患者、特に、ＰＩ３Ｋ－α阻害剤治療に対して感受性のある腫瘍を有するＵＣ患者において、チピファルニブとＰＩ３Ｋ－α阻害剤との組み合わせから利益を得られる可能性がある。

【0388】

実施例Ｘ
ＨＮＳＣＣ患者のための個別化された治療の決定
ＨＮＳＣＣ患者がチピファルニブ治療などのＦＴＩ治療に適しているかどうかを判定するために、次の手順を行うことができる。

【0389】

治療前に患者から腫瘍生検を採取する。Ｔｒｉｚｏｌ Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒｉｔａ，ＣＡ）を使用して、全ＲＮＡを細胞試料から抽出する。ＲＮＡの品質を、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｂｉｏａｎａｌｙｚｅｒ（Ａｇｉｌｅｎｔ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）でリボソームバンドの存在を評価することによって判定する。マイクロアレイ分析用に、良質試料をさらに処理する。

【0390】

各試料について、１ｇの全ＲＮＡ（ＯＤ２６０で評価したもの）を、製造業者の指示に従ってＨｉｇｈ Ｃａｐａｃｉｔｙ ｃＤＮＡ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎキット（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を使用して逆転写する。次に、最適なＲＮＡ変換のために、試料を２５°Ｃで１０分間、続いて３７°Ｃで３０分間インキュベートすることができる。ＡＢＩ Ｐｒｉｓｍ ７９００ＨＴシーケンス検出システム（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用してＱＰＣＲを実施し、全ての試料で３回行った。各反応液には、ウラシル－Ｎ－グリコシラーゼ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を含有する５μＬのＴａｑｍａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ＰＣＲ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ、４．５μＬのｃＤＮＡ鋳型、及び０．５μＬの２０×Ａｓｓａｙ ｏｎ Ｄｅｍａｎｄ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ａｓｓａｙ Ｍｉｘ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）、または９ｐｍｏｌのフォワード及びリバースプライマーの両方、ならびに２．５ｐｍｏｌのプローブが、全反応容量１０μＬ中に含まれる。全てのプライマー及びフルオレセインアミダイト（ＦＡＭ）蛍光発生プローブセットを、１００ヌクレオチド未満のアンプリコンを生成するように選択し、分解されたＲＮＡ試料からの転写産物の増幅を可能にする。プライマー及びプローブを、ｈ－ｒａｓ、ｋ－ｒａｓ、ｎ－ｒａｓ遺伝子を特異的に増幅するように設計する。全てのプライマーセットはエクソンの境界にまたがっているため、ゲノムＤＮＡではなくｍＲＮＡ転写産物が特異的に増幅される。

【0391】

次に、Ｈ－ＲＡＳ、Ｋ－Ｒａｓ及びＮ－Ｒａｓの発現レベルを、当該技術分野で公知の方法を使用して算出する。生のＣｔ値を、試料セットから平均Ｃｔを減算し、標準偏差で除し、続いて各遺伝子の正規化したＣｔ値の差を算出することによって正規化した。適切なサイズのＨＮＳＣＣ患者集団における、Ｈ－Ｒａｓ発現レベルの中央値、またはＨ－Ｒａｓ発現のカットオフパーセンタイル（例えば上位３０％）を、参照発現レベルとして使用することができ、適切なサイズのＨＮＳＣＣ患者集団における、Ｈ／Ｋ＋Ｎ比の中央値、またはＨ／Ｋ＋Ｎ比のカットオフパーセンタイル（例えば上位３０％）を、参照比として使用することができる。ＨＮＳＣＣ患者のＨ－Ｒａｓ発現が参照レベルよりも高いと決定されるか、またはＨＮＳＣＣ患者のＨ／Ｋ＋Ｎ比が参照比よりも高いと決定され、かつ患者がチピファルニブ治療を受けることを他の点で妨げられない場合、チピファルニブ治療を処方する。一方で、ＨＮＳＣＣ患者のＨ－Ｒａｓ発現が参照レベル以下であると決定され、かつＨＮＳＣＣ患者のＨ／Ｋ＋Ｎ比が参照比以下であると決定される場合、チピファルニブ治療は推奨されない。

【0392】

チピファルニブ治療をＨＮＳＣＣ患者に処方した場合、ＨＮＳＣＣ患者は、腫瘍学者が適切であると判断した場合、セツキシマブ、シスプラチン、またはパルボシクリブなどの別の治療を同時に受けることができる。

【0393】

本出願を通じて、様々な刊行物が参照されている。本開示が関連する分野の現状をさらに十分に説明する目的で、これらの刊行物の開示は、ＧｅｎＢａｎｋ番号及びＧＩ番号の公表を含めて、その全体が、参照により本出願に組み込まれる。上に示した実施例を参照して本発明について説明してきたが、本発明の趣旨から逸脱することなく、様々な修正を行えることを理解されたい。

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図1D】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図2D】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図4A】

【図4B】

【図4C】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【国際調査報告】