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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-06-02
(54)【発明の名称】抗ＩＦＮ－α／ω抗体の投与方法
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20220526BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20220526BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20220526BHJP
C07K 16/24 20060101ALN20220526BHJP
C12Q 1/68 20180101ALN20220526BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 N ZNA
A61K39/395 U
A61K9/08
A61P37/02
C07K16/24
C12Q1/68
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021558985
(86)(22)【出願日】2020-04-03
(85)【翻訳文提出日】2021-10-18
(86)【国際出願番号】 IB2020053221
(87)【国際公開番号】W WO2020202106
(87)【国際公開日】2020-10-08
(31)【優先権主張番号】62/829,317
(32)【優先日】2019-04-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】509087759
【氏名又は名称】ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100095360
【弁理士】
【氏名又は名称】片山 英二
(74)【代理人】
【識別番号】100093676
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 純子
(74)【代理人】
【識別番号】100120134
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 規雄
(74)【代理人】
【識別番号】100149010
【弁理士】
【氏名又は名称】星川 亮
(72)【発明者】
【氏名】シュヴリエ，マーク
(72)【発明者】
【氏名】ジョーダン，ジャラット
【テーマコード（参考）】
4B063
4C076
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
4B063QA01
4B063QA18
4B063QA19
4B063QQ42
4B063QQ52
4C076AA12
4C076BB13
4C076BB16
4C076CC50
4C076DD09F
4C076DD41Z
4C076DD43Z
4C076DD67
4C076EE23F
4C076FF16
4C076FF43
4C076FF61
4C085AA13
4C085AA14
4C085BB11
4C085DD62
4C085EE01
4C085GG02
4C085GG04
4H045AA30
4H045CA40
4H045DA75
4H045EA20
(57)【要約】
臨床的に証明された安全な量を皮下投与又は静脈内投与することによる抗ＩＦＮ－α／ω抗体の投与方法が提供される。抗ＩＦＮ－α／ω抗体の皮下投与又は静脈内投与による、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）などのＩＦＮ－Ｉ介在性疾患の臨床的に証明された安全な治療の方法も提供される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
必要としているヒト対象に臨床的に証明された安全な量の抗ＩＦＮ－α／ω抗体を投与する方法であって、前記抗体及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を前記対象に皮下投与又は静脈内投与することを含み、前記抗体が重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域が、それぞれ配列番号３３、３４、及び３５の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域が、それぞれ配列番号３０、３１、及び３２の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含み、投与される前記抗体の総投与量が、投与１回当たり０．１ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ（前記対象の体重）である、方法。
【請求項2】
前記抗体が、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２９のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記医薬組成物が、静脈内投与され、投与１回当たりに投与される前記抗ＩＦＮ－α／ω抗体の総投与量が、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、若しくは２０ｍｇ／ｋｇ（前記対象の体重）、又はこれらの間の任意の投与量である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
前記医薬組成物が、皮下投与され、投与１回当たりに投与される前記抗ＩＦＮ－α／ω抗体の総投与量が、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．７ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、２．３ｍｇ／ｋｇ、若しくは２．５ｍｇ／ｋｇ（前記対象の体重）、又はこれらの間の任意の投与量である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項5】
前記対象の血漿において、（ｉ）約５０μｇ．日／ｍＬ～約７０００μｇ．日／ｍＬの濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）（０－ｔ）及び（ｉｉ）約５μｇ／ｍＬ～約５００μｇ／ｍＬの実測最高濃度（Ｃｍａｘ）から選択される少なくとも１つのパラメータが達成される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
前記抗ＩＦＮ－α／ω抗体を投与しても、前記対象において前記抗ＩＦＮ－α／ω抗体に対する抗体は産生されない、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記ヒト対象が、ＩＦＮ－Ｉ介在性疾患、例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、Ｉ型糖尿病、乾癬、原発性シェーグレン病、全身性硬化症、関節リウマチ、移植拒絶、皮膚筋炎、多発性筋炎、アイカルディ・グティエール症候群、乳児発症Ｓｔｉｎｇ関連血管炎（ＳＡＶＩ）、又は脂肪異栄養症及び発熱を伴う慢性非典型的好中球性皮膚疾患症候群（ＣＡＮＤＬＥ）の治療を必要としている、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
前記ヒト対象が、軽度～中等度の全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の治療を必要としている、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
前記医薬組成物が、投与１回当たり１０ｍｇ／ｋｇ（前記対象の体重）で投与される前記抗ＩＦＮ－α／ω抗体の総投与量で３０分間以上にわたって前記ヒト対象に静脈内投与され、好ましくは、前記医薬組成物が、繰り返し、より好ましくは２週間に１回、前記ヒト対象に静脈内投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
前記医薬組成物が、投与１回当たり１ｍｇ／ｋｇ（前記対象の体重）で投与される前記抗ＩＦＮ－α／ω抗体の総投与量で前記ヒト対象に皮下投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項11】
前記医薬組成物の前記投与によって、前記対象の血漿において、（ｉ）約１０００μｇ．日／ｍＬ～約３５００μｇ．日／ｍＬの濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）（０－１４ｄ）及び（ｉｉ）約１２０μｇ／ｍＬ～約４００μｇ／ｍＬの実測最高濃度（Ｃｍａｘ）から選択される少なくとも１つのパラメータが達成される、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項12】
前記ヒト対象において、前記医薬組成物の前記投与後１００日目までに全身性エリテマトーデスレスポンダー指数（Systemic Lupus Erythematosus Responder Index、ＳＲＩ）が低下、好ましくは４点低下、より好ましくは５点低下、最も好ましくは６点低下する、請求項８～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記ヒト対象において、前記医薬組成物の前記投与後１００日目までに新たに英国諸島ループス評価グループ（British Isles Lupus Assessment Group、ＢＩＬＡＧ）のＡ又は２Ｂにシフトしない、請求項８～１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
前記ヒト対象において、前記医薬組成物の前記投与後１００日目までに全身性エリトマトーデス疾患活動性指数２０００（Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ）がベースラインから低下する、請求項８～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
前記ヒト対象において、前記医薬組成物の前記投与後１００日目までに全身性エリトマトーデス２０００レスポンダー指数５０（Systemic Lupus Erythematosus 2000 Responder Index-50、Ｓ２Ｋ ＲＩ－５０）がベースラインから低下する、請求項８～１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
前記ヒト対象において、前記医薬組成物の前記投与後１００日目までに医師による疾患活動性の全般評価（Physician's Global Assessment of Disease Activity、ＰＧＡ）がベースラインから低下する、請求項８～１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
前記ヒト対象が、投与後４０～５０日以内に前記抗体の定常状態を達成する、請求項８～１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
前記抗ＩＦＮ－α／ω抗体を前記投与しても、前記対象における悪性疾患又はアナフィラキシー又は血清病型反応に関連する治療中に発生した有害事象（treatment emergent adverse event、ＴＥＡＥ）が生じない、請求項８～１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法であって、ａ．前記ヒト対象の生体サンプルにおける１つ以上の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１、及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝子発現をアッセイすることと、
ｂ．前記抗体及び前記医薬的に許容される担体を含む前記医薬組成物を前記対象に投与する前に、前記ヒト対象が前記抗体の治療に対して応答すると同定することと、
を更に含む、方法。
【請求項20】
請求項１９に記載の方法であって、ａ．前記ヒト対象の生体サンプルにおける遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１、及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝子発現をアッセイすることと、
ｂ．前記生体サンプルにおける遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１、及びＳＡＭＤ９Ｌの複合発現値を求めることと、
ｃ．前記複合発現値が閾値以上である場合、前記ヒト対象が前記抗体の治療に対して応答すると同定することと、
を含む、方法。
【請求項21】
前記ヒト対象が、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、メトトレキサート、若しくは全身性コルチコステロイド、又はこれらの任意の組み合わせで治療されたことがある、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
クロロキン、ヒドロキシクロロキン、メトトレキサート、若しくは全身性コルチコステロイド、又はこれらの任意の組み合わせを前記ヒト対象に投与することを更に含む、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法であって、前記抗ＩＦＮ－α／ω抗体が、３０ｇ／ｍＬの前記抗ＩＦＮ－α／ω抗体、５ｍＭの乳酸塩、５％（ｗ／ｖ）のラクトース、及び０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０（ＰＳ８０）（ｐＨ５．５）、
４０ｍｇ／ｍＬの前記抗ＩＦＮ－α／ω抗体、８ｍＭの酢酸塩、８％（ｗ／ｖ）のマルトース、及び０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０（ＰＳ２０）（ｐＨ５．０）；
５０ｍｇ／ｍＬの前記抗ＩＦＮ－α／ω抗体、１３ｍＭの酢酸塩、８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、及び０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０（ＰＳ２０）（ｐＨ５．２）；６０ｍｇ／ｍＬの前記抗ＩＦＮ－α／ω抗体、１０ｍＭの酢酸塩、８％（ｗ／ｖ）のラクトース、及び０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０（ＰＳ２０）（ｐＨ５．４）；並びに
７０ｍｇ／ｍＬの前記抗ＩＦＮ－α／ω抗体、１５ｍＭの乳酸塩、１０％（ｗ／ｖ）のマルトース、及び０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０（ＰＳ８０）（ｐＨ５．０）
からなる群から選択される製剤で投与される、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（電子的に提出された配列表の参照）
本出願は、２０１９年４月４日付で作成された「ＪＢＩ６０６８ＷＯＰＣＴ１Ｓｅｑｌｉｓｔ．ｔｘｔ」というファイル名のＡＳＣＩＩ形式の配列表としてＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子的に提出され、約４３ｋｂのサイズを有する配列表を含む。ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して提出された配列表は、本明細書の一部であり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１９年４月４日付で作成された「ＪＢＩ６０６８ＷＯＰＣＴ１Ｓｅｑｌｉｓｔ．ｔｘｔ」というファイル名のＡＳＣＩＩ形式の配列表としてＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子的に提出され、約４３ｋｂのサイズを有する配列表を含む。ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して提出された配列表は、本明細書の一部であり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0002】
（発明の分野）
本発明は、臨床的に証明された安全な量の抗ＩＦＮ－α／ω抗体の投与方法、及び臨床的に証明された安全な量の抗ＩＦＮ－α／ω抗体の皮下投与又は静脈内投与によるＩＦＮ－Ｉ介在性疾患の治療方法に関する。
本発明は、臨床的に証明された安全な量の抗ＩＦＮ－α／ω抗体の投与方法、及び臨床的に証明された安全な量の抗ＩＦＮ－α／ω抗体の皮下投与又は静脈内投与によるＩＦＮ－Ｉ介在性疾患の治療方法に関する。
【0003】
（発明の背景）
Ｉ型ＩＦＮ（ＩＦＮ）（ＩＦＮ－Ｉ）は、遍在的に発現するヘテロ二量体受容体ＩＦＮＡＲ（ＩＦＮＡＲ１及びＩＦＮＡＲ２のヘテロ二量体）を通じてシグナル伝達し、その結果、抗ウイルス、抗増殖、及び免疫調節の効果が生じるサイトカインのファミリーである。ヒトでは、Ｉ型ＩＦＮは、少なくとも１２のＩＦＮ－αタンパク質サブタイプと、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－ε、ＩＦＮ－κ、及びＩＦＮ－ωにつきそれぞれ１つのサブタイプとで構成されている。ＩＦＮ－Ｉの放出は、微生物及びステライル（sterile）リガンドの両方に応答して生じる。
Ｉ型ＩＦＮ（ＩＦＮ）（ＩＦＮ－Ｉ）は、遍在的に発現するヘテロ二量体受容体ＩＦＮＡＲ（ＩＦＮＡＲ１及びＩＦＮＡＲ２のヘテロ二量体）を通じてシグナル伝達し、その結果、抗ウイルス、抗増殖、及び免疫調節の効果が生じるサイトカインのファミリーである。ヒトでは、Ｉ型ＩＦＮは、少なくとも１２のＩＦＮ－αタンパク質サブタイプと、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－ε、ＩＦＮ－κ、及びＩＦＮ－ωにつきそれぞれ１つのサブタイプとで構成されている。ＩＦＮ－Ｉの放出は、微生物及びステライル（sterile）リガンドの両方に応答して生じる。
【0004】
サイトカインのＩＦＮ－Ｉファミリーは、遍在的に発現するヘテロ二量体ＩＦＮ－α受容体（ＩＦＮＡＲ）を通じてシグナル伝達する。Ｉ型ＩＦＮは、微生物及び内因性因子の両方によって誘導され得る（Ｅｌｋｏｎ ＆ Ｓｔｏｎｅ，Ｊｏｕｒｎａｌ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｓ．，３１（１１）：８０３－８１２（２０１１）；Ｆｉｎｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ，４２（４）：３４９－３５２（２００９））。ＩＦＮは、感染の制御を支援するために、ウイルスなどの感染性因子に応答して急速に産生される。微生物因子、内在性リガンド（例えば、壊死細胞）、及び免疫複合体は、トール様受容体（ＴＬＲ）依存性及びＴＬＲ非依存性経路の両方を活性化することによって、ＩＦＮ－Ｉ産生を誘発することができる。得られたＩＦＮ－ＩはＩＦＮＡＲに結合し、その結果、抗ウイルス性、抗増殖性、及び免疫調節性遺伝子が活性化する。このいわゆるＩＦＮ誘導性遺伝子シグネチャーは、多くの自己免疫疾患において観察されている。
【0005】
いくつかの免疫介在性炎症性疾患又は自己免疫疾患、例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）及び皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）を含むループス、Ｉ型糖尿病、乾癬、シェーグレン病、全身性硬化症、関節リウマチ、免疫血小板減少症（ＩＴＰ）、アイカルディ・グティエール症候群（ＡＧＳ）、筋炎、分類不能型免疫不全症（ＣＶＩＤ）及び自己免疫甲状腺疾患は、少なくとも患者の亜集団において、全血及び／若しくは組織中に存在する一般的にＩＦＮシグネチャーと呼ばれるＩＦＮ誘導性遺伝子転写物の過剰発現、又はＩＦＮ－Ｉの上昇に関連している。
【0006】
ＳＬＥは、病原性Ｔ細胞、Ｂ細胞、及び先天性免疫応答が複数の器官系にわたって炎症及び組織損傷を引き起こす、慢性自己免疫又は免疫介在性炎症性疾患である。この疾患は、不均質な臨床症状を含む広範な症状を示し、全身、皮膚、腎臓、筋骨格、神経学的、及び血液学的徴候を含み得る。ＳＬＥは、重症度が大きく異なり、慢性、寛解性、又は再発性であり、数週間、数ヶ月間、又は数年間継続し得る改善又は寛解期間を含む周期で活動性が突発（ｆｌａｒｅ）する。
【0007】
ＩＦＮ－αは、ＳＬＥ患者において上昇し、自己抗原に対する忍容性の損失を促進すると考えられる。ＩＦＮ－αは、持続的な樹状細胞の活性化、ひいては抗原提示、並びにＳＬＥの一因となるＴｒｅｇ機能の抑制に寄与することが示されている。ＩＦＮ－αはまた、市販のＳＬＥ治療薬ＢＥＮＬＹＳＴＡ（商標）の標的であるＢＬｙＳ発現を誘導する。ＩＦＮ－Ｉの産生又はＩＦＮ－Ｉに対する応答に関連する多数の多型が同定されており、確認されているＳＬＥ関連多型の半数以上を占めている（Ｇｈｏｄｋｅ－Ｐｕｒａｎｉｋ ＆ Ｎｉｅｗｏｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ８，ｄｏｉ：１０．２２１７／ｉｊｒ．１３．５８（２０１３））。様々なＩＦＮ－αサブタイプを中和する抗体（汎ＩＦＮ－α抗体）が、ＳＬＥの臨床試験において評価されている（例えば、国際公開第０２／０６６６４９号、同第０５／０５９１０６号、同第０６／０８６５８６号、同第０９／１３５８６１号を参照）。
【0008】
ＩＦＮ－αに加えて、ＩＦＮ－ωは、ＳＬＥ患者において過剰発現する１型ＩＦＮの重要な追加のサブクラスとなり得る。ＳＬＥ患者は、ＩＦＮに対して自己抗体を産生することが知られており、２つの研究において、最も高いレベルの新生自己抗体がＩＦＮ－ωに対するものであり、これは、ＩＦＮ－ωが一部のＳＬＥ患者において他のクラスのＩＦＮよりも多く存在している可能性があることを示唆している（ＭｃＢｒｉｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．，６４（１１）：３６６６－３６７６（２０１２）；Ｐｅｔｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．，６５（４）：１０１１－１０２１（２０１３））。現在臨床試験中の抗ＩＦＮ－α抗体（シファリムマブ（ＭＥＤＩ－５４５）、ロンタリズマブ、及びＡＧＳ－００９）は、ＩＦＮ－ωを中和しない。これらの抗体を用いた臨床試験データは、抗ＩＦＮ－α抗体による治療後の患者におけるＩ型ＩＦＮシグネチャーの部分的減少を示し（Ｍｅｒｒｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ７０：１９０５－１９１３，２０１１；Ｙａｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ６０：１７８５－１７９６，２００９）、ロンタリズマブ（汎抗ＩＦＮ－α抗体）を用いた第２相試験データは、インターフェロンシグネチャー基準（ＩＳＭ）が低中等度～重度の活動性ループス対象の事前に定められたバイオマーカー規定群において２４週目にＳＬＥの徴候及び症状、突発率、並びにステロイド負荷の改善を示した。ＩＳＭが高いと事前に規定された高レベルのＩＦＮ誘導性遺伝子発現を有する患者では有効性がみられなかった（Ｋａｌｕｎｉａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２ ＡＣＲ／ＡＲＨＰ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ；Ａｂｓｔｒａｃｔ ＃２６２２，２０１２）。
【0009】
ＳＬＥの現在の標準的手当てとしては、コルチコステロイド、抗マラリア薬、免疫抑制剤、又はＢ細胞調節因子が挙げられる。これらの治療法は、毒性及び他の重篤な副作用を示す場合があり、全てのループス患者の治療に好適である訳ではない可能性がある。したがって、ＳＬＥ及び他のＩＦＮ－Ｉ介在性疾患に対する更なる治療的処置が必要とされている。
【0010】
（発明の簡単な概要）
本発明は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）などの対象におけるＩＦＮ－Ｉ介在性疾患の臨床的に証明された安全な治療を含む、抗ＩＦＮ－α／ω抗体の対象への臨床的に証明された安全な投与に関する。
本発明は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）などの対象におけるＩＦＮ－Ｉ介在性疾患の臨床的に証明された安全な治療を含む、抗ＩＦＮ－α／ω抗体の対象への臨床的に証明された安全な投与に関する。
【0011】
全般的な一態様では、本発明は、必要としているヒト対象に対して抗ＩＦＮ－α／ω抗体の臨床的に証明された安全な投与を提供する方法であって、当該抗体及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を当該対象に皮下投与又は静脈内投与することを含み、当該抗体が重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、当該重鎖可変領域が、それぞれ配列番号３３、３４、及び３５の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含み、当該軽鎖可変領域が、それぞれ配列番号３０、３１、及び３２の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含み、投与される当該抗体の総投与量が、投与１回当たり０．１ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ（当該対象の体重）である、方法に関する。
【0012】
一実施形態では、抗ＩＦＮ－α／ω抗体は、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２９のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【0013】
一実施形態では、医薬組成物は静脈内投与される。かかる実施形態では、投与１回当たりに投与される抗ＩＦＮ－α／ω抗体の総投与量は、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、若しくは２０ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）、又はこれらの間の任意の投与量である。
【0014】
一実施形態では、医薬組成物は皮下投与される。かかる実施形態では、投与１回当たりに投与される抗ＩＦＮ－α／ω抗体の総投与量は、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．７ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、２．３ｍｇ／ｋｇ、若しくは２．５ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）、又はこれらの間の任意の投与量である。
【0015】
一実施形態では、医薬組成物の投与によって、対象の血漿において、（ｉ）約５０μｇ．日／ｍＬ～約７０００μｇ．日／ｍＬの濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）（０－ｔ）及び（ｉｉ）約５μｇ／ｍＬ～約５００μｇ／ｍＬの実測最高濃度（Ｃｍａｘ）から選択される少なくとも１つのパラメータが達成される。
【0016】
一実施形態では、抗ＩＦＮ－α／ω抗体を投与しても、対象において抗ＩＦＮ－α／ω抗体に対する抗体は産生されない。
【0017】
別の全般的な態様では、本発明は、必要としているヒト対象におけるＩＦＮ－Ｉ介在性疾患の臨床的に証明された安全な治療を提供する方法であって、当該抗体及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を当該対象に皮下投与又は静脈内投与することを含み、当該抗体が重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、当該重鎖可変領域が、それぞれ配列番号３３、３４、及び３５の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含み、当該軽鎖可変領域が、それぞれ配列番号３０、３１、及び３２の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含み、投与される当該抗体の総投与量が、投与１回当たり０．１ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ（当該対象の体重）である、方法に関する。
【0018】
一実施形態では、ＩＦＮ－Ｉ介在性疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、Ｉ型糖尿病、乾癬、原発性シェーグレン病、全身性硬化症、関節リウマチ、移植拒絶、皮膚筋炎、多発性筋炎、アイカルディ・グティエール症候群、乳児発症Ｓｔｉｎｇ関連血管炎（ＳＡＶＩ）、又は脂肪異栄養症及び発熱を伴う慢性非典型的好中球性皮膚疾患症候群（ＣＡＮＤＬＥ）から選択される。好ましくは、疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）であり、より好ましくは軽度～中等度のＳＬＥである。
【0019】
一実施形態では、抗ＩＦＮ－α／ω抗体は、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２９のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【0020】
一実施形態では、抗ＩＦＮ－α／ω抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプである。 ＩｇＧ１定常ドメイン内にはいくつかの多型（例えば、周知のアロタイプ）が存在し、２１４、３５６、３５８、４２２、４３１、４３５、又は４３６位（ＥＵ付番に従った残基の付番）に多型を有する（例えば、ＩＭＧＴ Ｗｅｂリソース；ＩＭＧＴ Ｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅ （ＩＧ ａｎｄ ＴＲ）；Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｎｄ ａｌｌｅｌｅｓ；ａｌｌｏｔｙｐｅｓを参照されたい）。抗ＩＦＮ－α／ω抗体は、Ｇ１ｍ１７、Ｇ１ｍ３、Ｇ１ｍ１、Ｇ１ｍ２、Ｇ１ｍ２７、又はＧ１ｍ２８などの任意のＩｇＧ１アロタイプであってよい。
【0021】
一実施形態では、医薬組成物は、投与１回当たり１０ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）で投与される抗ＩＦＮ－α／ω抗体の総投与量で３０分間以上にわたってヒト対象に静脈内投与され、好ましくは、医薬組成物は、繰り返し、より好ましくは２週間に１回、ヒト対象に静脈内投与される。
【0022】
一実施形態では、医薬組成物の投与によって、対象の血漿において、（ｉ）約１０００μｇ．日／ｍＬ～約３５００μｇ．日／ｍＬの濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）（０－１４ｄ）及び（ｉｉ）約１２０μｇ／ｍＬ～約４００μｇ／ｍＬの実測最高濃度（Ｃｍａｘ）から選択される少なくとも１つのパラメータが達成される。
【0023】
一実施形態では、ヒト対象は、医薬組成物の投与後１００日目までに、ｉ）全身性エリテマトーデスレスポンダー指数（Systemic Lupus Erythematosus Responder Index、ＳＲＩ）の低下、ｉｉ）新たな英国諸島ループス評価グループ（British Isles Lupus Assessment Group、ＢＩＬＡＧ）のＡ又は２Ｂへのシフトなし、ｉｉｉ）全身性エリトマトーデス疾患活動性指数２０００（Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ）のベースラインからの低下、ｉｖ）全身性エリトマトーデス２０００レスポンダー指数５０（Systemic Lupus Erythematosus 2000 Responder Index-50、Ｓ２Ｋ ＲＩ－５０）のベースラインからの低下、及びｖ）医師による疾患活動性の全般評価（Physician's Global Assessment of Disease Activity、ＰＧＡ）のベースラインからの低下から選択される臨床応答のうちの少なくとも１つを有する。
【0024】
一実施形態では、ヒト対象は、投与後４０～５０日以内に抗体の定常状態を達成する。
【0025】
一実施形態では、抗ＩＦＮ－α／ω抗体を投与しても、対象における悪性疾患又はアナフィラキシー又は血清病型反応に関連する治療中に発生した有害事象（treatment emergent adverse event、ＴＥＡＥ）は生じない。
【0026】
別の全般的な態様では、本発明の方法は、
ａ．ヒト対象の生体サンプルにおける１つ以上の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１、及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝子発現をアッセイすることと、
ｂ．抗体及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物をヒト対象に投与する前に、当該対象が当該抗体の治療に対して応答すると同定することと、を更に含む。
ａ．ヒト対象の生体サンプルにおける１つ以上の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１、及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝子発現をアッセイすることと、
ｂ．抗体及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物をヒト対象に投与する前に、当該対象が当該抗体の治療に対して応答すると同定することと、を更に含む。
【0027】
本発明の１つ以上の実施形態の詳細は、下記の説明に述べられている。他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び添付の特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【0028】
上述の「発明の概要」及び後述の「発明を実施するための形態」は、添付の図面と併せて読むことでより深く理解されるであろう。本発明は、図面に示される実施形態そのものに限定されない点は理解される必要がある。
【図1】本出願の実施形態による抗ＩＦＮ－α／ω抗体（抗体Ａ）を使用した臨床試験の試験設計の図式表現を示す。
【図2】試験のパートＡにおける対象の配置を示す。
【図3】試験のパートＢにおける対象の配置を示す。
【図4】健常対象における０．３～１５ｍｇ／ｋｇの範囲の用量の抗体Ａの単回静脈内注入（コホート１～５）後の抗体Ａの平均（ＳＤ）血清濃度－時間プロファイルを示す。
【図5】健常対象における１．０ｍｇ／ｋｇの抗体Ａの単回静脈内注入（コホート２）後又は１．０ｍｇ／ｋｇの抗体Ａの単回皮下注射（コホート６）後の抗体Ａの平均（ＳＤ）血清濃度－時間プロファイルを示す。
【図6】軽度～中等度の全身性エリテマトーデスを有する対象における１０ｍｇ／ｋｇの抗体Ａの複数回静脈内注入後の抗体Ａの平均（ＳＤ）血清濃度－時間プロファイルを示す。
【0029】
（発明の詳細な記述）
背景技術において、また、本明細書全体を通じて各種刊行物、論文及び特許を引用又は記載する。これら参照文献の各々はその全容が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に含まれている文書、操作、材料、デバイス、物品などの考察は、本発明のコンテキストを与えるためのものである。かかる考察は、これらの事物のいずれか又は全てが、開示又は特許請求されるいずれの発明に対しても先行技術の一部を構成することを容認するものではない。
背景技術において、また、本明細書全体を通じて各種刊行物、論文及び特許を引用又は記載する。これら参照文献の各々はその全容が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に含まれている文書、操作、材料、デバイス、物品などの考察は、本発明のコンテキストを与えるためのものである。かかる考察は、これらの事物のいずれか又は全てが、開示又は特許請求されるいずれの発明に対しても先行技術の一部を構成することを容認するものではない。
【0030】
特に規定のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般的に理解されるのと同じ意味を有する。そうでない場合、本明細書で使用される特定の用語は、本明細書に記載される意味を有するものである。本明細書に引用する全ての特許、公開された特許出願及び刊行物は、参照によってあたかもその全体が本明細書に記載されているものと同様にして組み込まれる。
【0031】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、特に文脈上明らかでない限り、複数の指示対象物を含むことに留意する必要がある。
【0032】
別途記載のない限り、一連の要素に先行する「少なくとも」という用語は、一連の全ての要素を指すと理解されるべきである。当業者であれば、単なる通常の実験手順を使用するだけで、本明細書に記載した特定の実施形態に対して多くの同等物を認識するか、又は確認することができよう。このような等価物は、本発明によって包含されることが意図される。
【0033】
本明細書及び以下の特許請求の範囲を通して、文脈上必要としない限り、用語「含む（comprise）」並びに「含む（comprises）」及び「含む（comprising）」などの変形は、指定の整数若しくはステップ又は整数若しくはステップの群を含むが、任意の他の整数若しくはステップ又は整数若しくはステップの群を除外するものではないことを意味すると理解されるであろう。本明細書で使用するとき、用語「含む」は、用語「含有する」又は「含む（including）」に置き換えることができ、又はときに本明細書で使用するとき、用語「有する」に置き換えることもできる。
【0034】
本明細書で使用するとき、「からなる」は、特許請求の範囲の要素において指定されていない任意の要素、ステップ、又は成分を除外する。本明細書で使用するとき、「から本質的になる」は、特許請求の範囲の基本的かつ新規の特徴に実質的に影響を及ぼさない材料又はステップは除外しない。本発明の態様又は実施形態に関連して本明細書で使用するとき、本開示の範囲を変化させるために、「含む（comprising）」、「含有する」、「含む（including）」、及び「有する」という上記用語のいずれかを、用語「からなる」又は「から本質的になる」に置き換えることができる。
【0035】
本明細書で使用するとき、複数の列挙された要素間の接続的な用語「及び／又は」は、個々の及び組み合わされた選択肢の両方を包含するものとして理解される。例えば、２つの要素が「及び／又は」によって接続される場合、第１の選択肢は、第２の要素なしに第１の要素が適用可能であることを指す。第２の選択肢は、第１の要素なしに第２の要素が適用可能であることを指す。第３の選択肢は、第１及び第２の要素が一緒に適用可能であることを指す。これらの選択肢のうちのいずれか１つは、意味に含まれ、したがって、本明細書で使用されるとき、用語「及び／又は」の要件を満たすことが理解される。選択肢のうちの２つ以上の同時適用性もまた、意味に含まれ、したがって、用語「及び／又は」の要件を満たすことが理解される。
【0036】
本明細書で使用するとき、用語「対象」は、本発明の方法に従って抗ＩＦＮ－α／ω抗体が投与される予定であるか又は投与されたことがある、ＩＦＮ－Ｉ介在性疾患であると診断された又は疑われる哺乳類対象、好ましくはヒトを指す。ＩＦＮ－Ｉ介在性疾患の診断は、臨床診断試験、対象の理学的検査、又は特定の疾患を有する対象を診断するための任意の他の認められた方法に従って臨床医が行うことができる。
【0037】
本明細書で使用するとき、「ＩＦＮ－Ｉ介在性疾患であると疑われる対象」は、臨床医及び／又は対象が識別可能なＩＦＮ－Ｉ介在性疾患を示す徴候又は症状を呈しているが、その疑い診断が、臨床診断試験、対象の理学的検査、又は疑われるＩＦＮ－Ｉ介在性疾患を有する対象を診断するための他の認められた方法によって確認されていない対象である。
【0038】
ＩＦＮ－Ｉ介在性疾患の例としては、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）、Ｉ型糖尿病、乾癬、シェーグレン病、全身性硬化症、リウマチ性関節炎、免疫血小板減少症（ＩＴＰ）、アイカルディ・グティエール症候群（ＡＧＳ）、筋炎、分類不能型免疫不全症（ＣＶＩＤ）、自己免疫甲状腺疾患、移植拒絶、皮膚筋炎、多発性筋炎、乳児発症Ｓｔｉｎｇ関連血管炎（ＳＡＶＩ）、並びに脂肪異栄養症及び発熱を伴う慢性非典型的好中球性皮膚疾患症候群（ＣＡＮＤＬＥ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0039】
用語「Ｉ型インターフェロン」又は「ＩＦＮ－Ｉ」は、共通のインターフェロン受容体ＩＦＮＡＲに結合する、ヒトインターフェロン－αの全てのネイティブサブタイプ、並びにインターフェロン－β、インターフェロン－ε、インターフェロン－ω、及びインターフェロン－κのうちの１つのサブタイプを指す。
【0040】
用語「インターフェロンーα」（ＩＦＮーα）は、本明細書で使用するとき、ヒトアルファインターフェロンの全てのネイティブサブタイプを指す。ネイティブＩＦＮ－αは、高度の構造相同性を有する別個の遺伝子によりコードされている少なくとも１２の密接に関連するタンパク質サブタイプからなる（Ｗｅｉｓｓｍａｎｎ ａｎｄ Ｗｅｂｅｒ，Ｐｒｏｇ Ｎｕｃｌ Ａｃｉｄ Ｒｅｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．，３３：２５１，１９８６；Ｒｏｂｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｓ．１８：８０５－８１６，１９９８）。ヒトインターフェロンの命名法は、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ＿ｇｅｎｅｎａｍｅｓ＿ｏｒｇ／ｇｅｎｅｆａｍｉｌｉｅｓ／＿ＩＦＮにみられる。以下の表１は、他のＩ型ＩＦＮに加えて、本明細書で使用されるＩＦＮ－αサブタイプの配列を示す。
【0041】
用語ＩＦＮ－ωは、本明細書で使用するとき、配列番号１に示すアミノ酸配列及びＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｐ０５０００を有するヒトＩＦＮを指す。ヒトＩＦＮ－ωはまた、８０位（Ｔ８０）においてスレオニンがグルタミン酸に置換されている配列番号２の変異体も含む。
【0042】
ＩＦＮ－αサブタイプ及びＩＦＮ－ωは、標準的な方法を使用して組換え発現によって生成させることもできる。分泌を誘導するために使用することができる例示的なシグナル配列を、配列番号２１～２５に示す。
【0043】
本明細書で使用するとき、用語「ＩＮＦＡＲ」は、ＩＦＮＡＲ１及びＩＦＮＡＲ２のヘテロ二量体である周知のインターフェロン受容体を指す。ＩＦＮＡＲ１及びＩＦＮＡＲ２のタンパク質配列をそれぞれ配列番号２６及び２７に示す。ＩＮＦＡＲ１の成熟細胞外ドメインは、配列番号２６の残基２８～４３６に及び、ＩＮＦＡＲ２の成熟細胞外ドメインは、配列番号２７の残基２７～２４３に及ぶ。
【0044】
【表1】
【0045】
本明細書で使用するとき、「抗ＩＦＮ－α／ω抗体」は、１×１０－１０Ｍ以下の親和性で少なくとも１０種のヒトインターフェロンアルファ（ＩＦＮ－α）サブタイプに結合して中和し、更に高親和性でヒトインターフェロンオメガ（ＩＦＮ－ω）に結合して中和する、ＩｇＧ１κサブタイプの遺伝子操作を受けた完全ヒトモノクローナル抗体（ｍＡｂ）又はその抗原結合断片を指す。好ましくは、抗ＩＦＮ－α／ω抗体は、インターフェロンベータ（ＩＦＮ－β）に結合も中和もしない。本発明に有用な抗ＩＦＮ－α／ω抗体又はその抗原結合断片の例としては、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第１０，２０８，１１３号に記載のＩＦＷＭ３４０５、ＩＦＷＭ３４４２、ＩＦＷＭ３５２５、ＩＦＷＭ３４２３、ＩＦＷＭ３４４４、ＩＦＷＭ３４２１、又は他の抗ＩＦＮ－α／ω抗体若しくはその断片が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、抗ＩＦＮ－α／ω抗体は、１２種のＩＦＮアルファのうちの少なくとも１１種を中和する。別の好ましい実施形態では、抗ＩＦＮ－α／ω抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、当該重鎖可変領域は、それぞれ配列番号３３、３４、及び３５の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含み、当該軽鎖可変領域は、それぞれ配列番号３０、３１、及び３２の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む。一実施形態では、抗ＩＦＮ－α／ω抗体は、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２９のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。好ましい実施形態では、抗ＩＦＮ－α／ω抗体は、ヒト化又は完全ヒト免疫グロブリンである。
【0046】
抗ＩＦＮ－α／ω抗体は、ハイブリドーマ生成を含むがこれらに限定されない、モノクローナル抗体を調製するための、本開示に鑑みて当該技術分野において既知の任意の方法によって調製することができる。例えば、抗ＩＦＮ－α／ω抗体は、組み換えＤＮＡ技術を使用して、哺乳類細胞株（例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株）において生成させることができる。特に、本発明に有用な抗ＩＦＮ－α／ω抗体の生成方法は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第１０，２０８，１１３号に更に記載されている。
【0047】
用語「抗体」は、抗体模倣薬を含む、又は単鎖抗体及びそのフラグメントなどといった抗体の構造及び／若しくは機能を模倣する抗体の部分又はその特定フラグメント若しくは一部分を含む、抗体、その消化フラグメント、特定された部分、及び変異体を包含することを更に意図する。機能性断片としては、哺乳類ＩＦＮ－α／ωに結合する抗原結合断片が挙げられる。例えば、Ｆａｂ（例えば、パパイン消化による）、Ｆａｂ’（例えば、ペプシン消化及び部分的還元による）、及びＦ（ａｂ’）２（例えば、ペプシン消化による）、ｆａｃｂ（例えば、プラスミン消化による）、ｐＦｃ’（例えば、ペプシン又はプラスミン消化による）、Ｆｄ（例えば、ペプシン消化、部分的還元、及び再集合による）、Ｆｖ又はｓｃＦｖ（例えば、分子生物学的技術による）断片が挙げられるがこれらに限定されない、ＩＦＮ－α／ω又はその一部分に結合することができる抗体断片が、本発明に包含される（例えば、Ｃｏｌｌｉｇａｎ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、上記を参照されたい）。
【0048】
かかるフラグメントは、当該技術分野において既知であるような、及び／又は本明細書に記載のような、酵素による切断、合成又は組換え技術により生成することができる。抗体はまた、１つ以上の終止コドンが天然の終止部位の上流に導入されている抗体遺伝子を使用して、様々な切断型で生成することができる。例えば、Ｆ（ａｂ’）２重鎖部分をコードする遺伝子の組み合わせは、重鎖のＣＨ１ドメイン及び／又はヒンジ領域をコードするＤＮＡ配列を含むよう設計することができる。抗体の様々な部分を従来の技術により化学的に結合でき、又は遺伝子工学技術を用いて隣接タンパク質（contiguous protein）として調製できる。
【0049】
本明細書で使用するとき、用語「ヒト抗体」は、タンパク質の実質的に全ての部分（例えば、ＣＤＲ、フレームワーク、ＣＬ、ＣＨドメイン（例えば、ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３）、ヒンジ（ＶＬ、ＶＨ））がヒトにおいて実質的に非免疫原性であり、配列の変化又は変異がほんのわずかである抗体を指す。「ヒト抗体」はまた、ヒト生殖細胞系列型の免疫グロブリン配列に由来する抗体でもあり得、又は厳密に一致する抗体でもあり得る。ヒト抗体は、生殖細胞系列型免疫グロブリン配列にコードされていないアミノ酸残基（例えば、インビトロにおけるランダムな若しくは部位特異的な変異の導入により、又はインビボにおける体細胞突然変異により導入された変異）を含み得る。多くの場合、これは、ヒト抗体がヒトにおいて実質的に非免疫原性であることを意味する。ヒト抗体は、それらのアミノ酸配列の類似性に基づいたグループに分類されている。したがって、配列類似性検索を使用して、類似の直鎖配列を有する抗体を、ヒト抗体を作り出すためのテンプレートとして選択することができる。同様に、名称に霊長類（サル、ヒヒ、チンパンジー等）、げっ歯類（マウス、ラット、ウサギ、モルモット、ハムスター等）及び他の哺乳類を含む抗体は、かかる種、亜属、属、亜科、及び科の特異的抗体を指定する。更に、キメラ抗体は、上記の任意の組み合わせを含み得る。かかる変化又は変異は、場合によりかつ好ましくは、改変していない抗体に比べて、ヒト又は他の種における免疫原性を保持するか又は低減させる。したがって、ヒト抗体は、キメラ抗体又はヒト化抗体とは異なる。
【0050】
ヒト抗体は、機能的に再構成されたヒト免疫グロブリン（例えば、重鎖及び／又は軽鎖）遺伝子を発現することができる、ヒト以外の動物、又は原核若しくは真核細胞により生成され得ることが指摘される。その上、ヒト抗体が単鎖抗体である場合、天然のヒト抗体ではみられないリンカーペプチドを含み得る。例えば、Ｆｖは、重鎖の可変領域と軽鎖の可変領域とを接続する２～約８個のグリシン又は他のアミノ酸残基などのリンカーペプチドを含み得る。かかるリンカーペプチドはヒト由来のものと見なされる。
【0051】
用語「安全」は、抗ＩＦＮ－α／ω抗体の用量、投与レジメン、治療、又は方法に関するとき、標準治療又は改正されたＦｅｄｅｒａｌ Ｆｏｏｄ，Ｄｒｕｇ，ａｎｄ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ａｃｔに従って別の対照薬と比べて、治療中に発生した有害事象（ＡＥ又はＴＥＡＥと称される）が許容可能な頻度及び／又は許容可能な重症度である、良好なリスク：ベネフィット比を指す（ｓｅｃｓ．２０１－９０２，５２ Ｓｔａｔ．１０４０ ｅｔ ｓｅｑ．，ａｓ ａｍｅｎｄｅｄ；２１ Ｕ．Ｓ．Ｃ．§§ ３２１－３９２）。特に、安全は、本発明の抗ＩＦＮ－α／ω抗体の用量、投与レジメン、又は治療に関するとき、原因が抗ＩＦＮ－α／ω抗体の使用による可能性がある、可能性が高い、又は可能性が非常に高いと考えられる場合、抗体の投与に関連する有害事象が許容される頻度及び／又は許容される重症度であることを指す。安全性は、多くの場合、所望の効果を得るのに必要な、活性医薬成分の最大認容用量又は最適用量を決定する、毒性試験によって測定される。安全性を調べる試験は、薬物への曝露の結果生じる可能性のある、任意の潜在的な有害作用を同定しようとするものでもある。
【0052】
本明細書で使用するとき、特に明記しない限り、用語「臨床的に証明された」（独立して又は用語「安全」を修飾するために使用される）は、ヒト対象における臨床試験によって証明されており、当該臨床試験が、米国食品医薬品局、欧州医薬品審査庁（ＥＭＥＡ）、又は対応する国家規制当局の承認基準を満たしていることを意味するものとする。本出願の一実施形態では、臨床試験は、健常ヒト対象における抗ＩＦＮ－α／ω抗体の第１相無作為化二重盲検プラセボ対照単回漸増用量試験である。好ましくは、臨床試験は、軽度～中等度の全身性エリテマトーデスを有するヒト対象における抗ＩＦＮ－α／ω抗体の複数回投与試験を更に含む。
【0053】
本明細書で使用するとき、語句「有害事象」、「治療下で発現した有害事象」、及び「有害反応」は、医薬組成物又は治療薬の投与に関連する又はこれらに起因する、あらゆる悪影響がある、好ましくない、意図しない、又は望ましくない徴候又は転記を意味する。しかしながら、異常な値又は観察結果は、治験担当医によって臨床的に有意であると見なされない限り、有害事象として報告されない。本明細書で使用するとき、有害事象を指す場合、「臨床的に明らかな」とは、当業者に許容される基準を使用して、医師又は治験担当医によって決定されるような臨床的に有意であることを意味する。有害事象の有害又は望ましくない転帰がこのような重症度に達すると、規制当局は、医薬組成物又は治療薬を提案される使用には許容できないと見なし得る。抗ＩＦＮ－α／ω抗体の皮下投与又は静脈内投与の状況で使用される場合の有害事象又は反応の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：鼻炎、帯状疱疹、及び水疱性鼓膜炎などの感染及び侵襲；咳、咽頭刺激、及び中咽頭痛などの呼吸器、胸部、及び縦隔の障害；下痢及び鼓腸などの胃腸障害；頭痛及びめまいなどの神経系障害；貧血症及びリンパ節症などの血液及びリンパ系障害；背部痛、早産、注入反応、局所注射部位反応性、悪性疾患、及びアナフィラキシー又は血清病型反応。
【0054】
本明細書で使用するとき、「治療」又は「治療する」は、治療的処置を指す。治療を必要としている個体としては、障害又は障害の兆候を有するとして診断された対象が挙げられる。治療することができる対象としては、障害を予防すべきもののうち、障害を有する傾向があるもの又は障害を有する疑いがあるものも含まれる。有益な又は所望の臨床結果としては、検出可能であろうと又は検出不可能であろうと、症状の緩和、疾患の程度の軽減、安定した（すなわち、悪化しない）疾患状態、疾患の進行の遅延又は鈍化、疾患状態の改善又は緩和、及び寛解（部分的であろうと又は全体的であろうと）が挙げられる。有益な臨床結果としては、治療を受けた対象における、例えば、Ｂ細胞若しくは樹状細胞の増殖の減少、炎症性サイトカイン、接着分子、プロテアーゼ、免疫グロブリン、これらの組み合わせの減少、抗炎症性タンパク質の産生の増加、自己反応性細胞の数の減少、免疫忍容性の増大、自己反応性細胞の生存の阻害、及び／又はＩＦＮ－Ｉによって介在される１つ以上の症状の減少が挙げられる。臨床応答は、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）スキャン、Ｘ線画像イメージング、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャン、フローサイトメトリー又は蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）分析、組織学的検査、肉眼所見、及びＥＬＩＳＡ、ＲＩＡ、クロマトグラフィーなどによって検出可能な変化が挙げられるがこれらに限定されない血液化学的検査などのスクリーニング技術を使用して評価することができる。
【0055】
用語「有効性」及び「有効な」とは、用量、投与レジメン、治療又は方法の文脈において本明細書で使用するとき、特定の用量、投与、又は治療レジメンの有効性を意味する。有効性は、本発明の薬剤に応答した、疾患の経過中の変化に基づいて測定され得る。例えば、本発明に有用な抗ＩＦＮ－α／ω抗体は、治療されている障害の重症度を反映する少なくとも１つの指標において改善、好ましくは持続的な改善を誘導するのに十分な量及び時間で、対象に投与される。その治療の量及び時間が十分であるかどうかを判定するために、対象の病気、疾患又は病状の程度を反映する様々な指標が評価され得る。かかる指標には例えば、疾患重篤度、症状、又は対象となっている障害の発現についての、臨床的に認識されている指標が含まれる。改善度は全体的に医師により判定され、医師はこの判定を、徴候、症状、生検、又は他の検査結果に基づいて行うことができ、また対象に対して行う問診票、例えば所与の疾患に関して開発された生活の質に関する問診票を採用することもできる。例えば、本発明の抗ＩＦＮ－α／ω抗体は、ＳＬＥに関連する対象の状態の改善を達成するために投与され得る。
【0056】
ＳＬＥの改善は、以下の臨床応答評価のうちの少なくとも１つによって評価することができる：ｉ）全身性エリテマトーデスレスポンダー指数（ＳＲＩ）の例えば１点、２点、３点、４点、５点、又は６点低下、ｉｉ）英国諸島ループス評価グループ（ＢＩＬＡＧ）のシフト、ｉｉｉ）全身性エリトマトーデス疾患活動性指数２０００ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ）のベースラインからの低下、ｉｖ）全身性エリトマトーデス２０００レスポンダー指数５０（Ｓ２Ｋ ＲＩ－５０）のベースラインからの低下、ｖ）医師による疾患活動性の全般評価（ＰＧＡ）のベースラインからの低下、ｖｉ）皮膚エリテマトーデス疾患領域及び重症度指数（Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index、ＣＬＡＳＩ）の活動性及び損傷スコアのベースラインからの変化及び変化パーセント、ｖｉｉ）ＳＦ－３６、ＳＦ－３６身体的及び精神的コンポーネントサマリースコアの基準ベーススコアのベースラインからの変化及び変化パーセント、並びにｖｉｉｉ）ＥｕｒｏＱｏｌ－５次元－５レベル（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）スケールのベースラインからの変化及び変化パーセント。
【0057】
加えて、関節評価を使用して、臨床応答、例えば、対象の疼痛及び炎症の徴候を伴う関節の数の経時的なベースラインからの変化を評価する。各関節を、評価者による全ての指定の来院時に、圧痛及び腫脹（腫脹については臀部を除外）について評価する。
【0058】
いくつかの実施形態では、本出願の実施形態による治療を受ける前に、軽度～中等度のＳＬＥを有するヒト対象を、以下によって定義する：
１）ループスを診断するための全身ループス国際共同診療所（ＳＬＩＣＣ）基準で、治療前３ヶ月以内に全身性エリテマトーデス疾患活動性指数２０００（ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ）によって定義された非血清学的臨床活動性が少なくとも１である、及び
２）以下の前２ケ月以内に血清学的に陽性である：
ａ）抗核抗体（ＡＮＡ）力価が≧１：８０の陽性である、若しくは
ｂ）抗二本鎖デオキシリボ核酸試験で陽性である（注：抗ｄｓＤＮＡが酵素結合免疫吸着アッセイによって行われる場合、明確に陽性とみなされるためには正常値の上限の２倍の検査値が必要である）
の前２ヶ月以内に血清学的に陽性である、又は
ｃ）抗Ｓｍｉｔｈ抗体が陽性である並びに／又は抗リボ核タンパク質（ＲＮＰ）抗体及び／若しくは抗Ｒｏ抗体が陽性である、そして、上記のうちの少なくとも１つに加えて、
ｄ）スクリーニング中にループスＩＦＮプロファイルスコアが陽性である。
１）ループスを診断するための全身ループス国際共同診療所（ＳＬＩＣＣ）基準で、治療前３ヶ月以内に全身性エリテマトーデス疾患活動性指数２０００（ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ）によって定義された非血清学的臨床活動性が少なくとも１である、及び
２）以下の前２ケ月以内に血清学的に陽性である：
ａ）抗核抗体（ＡＮＡ）力価が≧１：８０の陽性である、若しくは
ｂ）抗二本鎖デオキシリボ核酸試験で陽性である（注：抗ｄｓＤＮＡが酵素結合免疫吸着アッセイによって行われる場合、明確に陽性とみなされるためには正常値の上限の２倍の検査値が必要である）
の前２ヶ月以内に血清学的に陽性である、又は
ｃ）抗Ｓｍｉｔｈ抗体が陽性である並びに／又は抗リボ核タンパク質（ＲＮＰ）抗体及び／若しくは抗Ｒｏ抗体が陽性である、そして、上記のうちの少なくとも１つに加えて、
ｄ）スクリーニング中にループスＩＦＮプロファイルスコアが陽性である。
【0059】
治療に対する対象の応答性は、疾患活動性の指数、臨床症状、又は疾患活動性の任意の他の尺度によって測定することができる。本明細書で使用するとき、「治療に対して応答しない又はあまり応答しない患者」は、治療後に改善しない又は最小限しか改善しない患者を指す。
【0060】
本明細書で使用するとき、「ｍｇ／ｋｇ」単位での抗ＩＦＮ－α／ω抗体の投与量は、抗体が投与される対象の体重１キログラム当たりのミリグラム単位の抗ＩＦＮ－α／ω抗体の量を指す。
【0061】
全般的な一態様では、本発明は、抗ＩＦＮ－α／ω抗体の臨床的に証明された安全な皮下投与及び／又は静脈内投与を必要としているヒト対象に提供する方法に関する。好ましくは、対象は、ＩＦＮ－Ｉレベルが上昇しているＩＦＮ－Ｉ介在性疾患であると診断されているか又は疑われている。上昇したレベルのＩ型インターフェロン（ＩＦＮ－Ｉ）と、全身性硬化症、シェーグレン症候群、Ｉ型糖尿病、及び自己免疫甲状腺疾患などのいくつかのヒト自己免疫疾患、最も顕著には全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）との間には関連がある。本発明の方法に従って抗ＩＦＮ－α／ω抗体又はその抗原結合断片が投与される対象が有すると診断され得る又は疑われ得るＩＦＮ介在性疾患の例としては、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、Ｉ型糖尿病、乾癬、原発性シェーグレン病、全身性硬化症、関節リウマチ、移植拒絶、皮膚筋炎、多発性筋炎、アイカルディ・グティエール症候群（ＡＧＳ）、乳児発症Ｓｔｉｎｇ関連血管炎（ＳＡＶＩ）、又は脂肪異栄養症及び発熱を伴う慢性非典型的好中球性皮膚疾患症候群（ＣＡＮＤＬＥ）が挙げられるがこれらに限定されない。
【0062】
好ましい一実施形態では、対象は、ＳＬＥであると診断されている又は疑われている。ＳＬＥは、皮膚、血管、筋肉、腎臓、及び肺を含む多くの器官及び組織を標的とし得る。前臨床及び臨床データは、ＳＬＥの開始及び進行におけるＩＦＮ－α及びＩＦＮ－ωの役割を裏付ける。
【0063】
一実施形態では、抗ＩＦＮ－α／ω抗体の臨床的に証明された安全な投与を対象に提供する及び／又はヒト対象におけるＩＦＮ介在性疾患、好ましくはＳＬＥの安全な治療を提供する方法は、抗ＩＦＮ－α／ω抗体及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を当該対象に皮下投与又は静脈内投与することを含み、投与される当該抗ＩＦＮ－α／ω抗体の総投与量は、投与１回当たり０．１ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）である。
【0064】
一実施形態では、医薬組成物は皮下投与される。皮下投与は皮膚の下への投与を指し、薬物又は治療薬は、皮膚と筋肉との間の組織層に注射される。皮下投与を介して投与される薬剤は、通常、静脈内に注射される場合よりもゆっくりと吸収される。抗ＩＦＮ－α／ω抗体の投与が皮下注射を介する場合、投与１回当たりの対象に投与される抗ＩＦＮ－α／ω抗体の総投与量は、単回皮下注射、又は複数回皮膚注射、例えば１、２、３、４、５回、若しくはそれ以上の皮下注射で投与してよい。
【0065】
別の実施形態では、医薬組成物は静脈内投与される。静脈内投与は、静脈内に直接投与することを指す。静脈内投与は、注射によって（例えば、より高圧で注射器を用いて）、又は注入によって（例えば、重力による圧力を使用して）行うことができる。静脈内投与は、典型的には、薬物又は治療薬が血液循環によって運ばれるため、体中に薬物又は治療薬を送達するための最も迅速な方法である。抗ＩＦＮ－α／ω抗体の投与が静脈内投与を介する場合、静脈内注入又は注射によって投与してよく、好ましくは注入を介する。例えば、投与１回当たりの対象に投与される抗ＩＦＮ－α／ω抗体の総投与量は、一定期間、例えば、約３０分～１８０分、好ましくは６０分～１２０分、例えば、３０分、６０分、９０分、１２０分、１５０分、若しくは１８０分、又はこれらの間の任意の期間にわたって静脈内注入によって投与することができる。
【0066】
投与１回当たりの抗ＩＦＮ－α／ω抗体の総投与量は、臨床試験において求めたときに皮下投与又は静脈内投与により安全な投与及び／又は安全な治療を提供するように選択される。本発明の実施形態によれば、医薬組成物を静脈内投与するとき、投与１回当たりの投与される抗ＩＦＮ－α／ω抗体の総投与量は、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、又はこれらの間の任意の投与量である。医薬組成物を皮下投与するとき、投与１回当たりの投与される抗ＩＦＮ－α／ω抗体の総投与量は、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．７ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、２．３ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、又はこれらの間の任意の投与量である。
【0067】
抗ＩＦＮ－α／ω抗体の総投与量は、１日、１週間、１ヶ月、６ヶ月、１年、２年又はそれ以上の期間にわたって、１日１回、１週間に１回、２週間に１回、１ヶ月に１回、６ヶ月に１回などで投与することができる。例えば、実質的に同時に、すなわち、０分～１時間の期間、例えば、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、又は１時間にわたって、単回皮下注射又は複数回皮下注射（例えば、２～５回の注射）によって、投与１回当たり０．１ｍｇ／ｋｇ～２．５ｍｇ／ｋｇの抗ＩＦＮ－α／ω抗体の総投与量を投与してよい（例えば、少なくとも１日にわたって１日１回）。あるいは、約３０分～３時間、好ましくは６０分～１２０分の期間にわたって静脈内注入によって、投与１回当たり０．３ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇの抗ＩＦＮ－α／ω抗体の総投与量を投与してよい（例えば、少なくとも１日にわたって１日１回）。それぞれ０．３ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇの総投与量の抗ＩＦＮ－α／ω抗体を、必要としている対象に複数回投与してよい。
【0068】
本発明の方法で使用するのに好適な医薬組成物は、皮下投与又は静脈内投与用に製剤化される。皮下及び／又は静脈内投与に好適な製剤の例としては、液剤、懸濁剤、乳剤、及び注射又は注入用に医薬的に許容される担体内に溶解又は懸濁され得る乾燥製品が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、本発明の方法で使用するための抗ＩＦＮ－α／ω抗体を含む医薬組成物は、液剤として製剤化される。
【0069】
本発明で使用される医薬組成物に含まれる抗ＩＦＮ－α／ω抗体の濃度は、様々であってよい。典型的には、抗ＩＦＮ－α／ω抗体の濃度は、１ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、例えば、１ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、若しくは１００ｍｇ／ｍＬ、又はこれらの間の任意の濃度である。好ましくは、抗ＩＦＮ－α／ω抗体の濃度は、４０ｍｇ／ｍＬ～６０ｍｇ／ｍＬ、例えば、５０ｍｇ／ｍＬである。
【0070】
本発明で使用するための医薬組成物は、１つ以上の医薬的に許容される担体、例えば、医薬品製造、特に抗体医薬品製造の分野で広く用いられているものを更に含む。本明細書で使用するとき、用語「担体」は、任意の賦形剤、希釈剤、緩衝剤、安定化剤、又は医薬製剤に関する技術分野で周知の他の材料を指す。特に、医薬的に許容される担体は非毒性であり、活性成分の有効性を妨害しないものである必要がある。医薬的に許容される担体としては、当該技術分野において既知である医薬組成物での使用に好適な賦形剤及び／又は添加剤が挙げられ、例えば、その開示全体が参照により本明細書に組み込まれる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」１９ｔｈ ｅｄ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｌｉａｍｓ，（１９９５）及び「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」５２ｎｄ ｅｄ．，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，Ｎ．Ｊ．（１９９８）に列挙されている。
【0071】
本発明の実施形態によれば、本発明で使用するための医薬組成物は、抗ＩＦＮ－α／ω抗体及び医薬的に許容される担体を含む。いくつかの実施形態では、医薬的に許容される担体は、１つ以上の炭水化物、例えば、ラクトース、マルトース、スクロース、１つ以上の界面活性剤、例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、並びに１つ以上の酸及び／又は塩、例えば乳酸、乳酸ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウムを含む。好ましくは、医薬組成物は、５～６のｐＨ、例えば、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、又は６．０、又はこれらの間の任意の値のｐＨを有する。
【0072】
いくつかの実施形態では、本発明で使用するための医薬組成物は、１重量／体積％～１０重量／体積％（ｗ／ｖ）、例えば５％～１０％（ｗ／ｖ）の濃度のスクロース、ラクトース、及び／又はマルトースを含む。例えば、スクロース、ラクトース、及び／又はマルトースの濃度は、１％（ｗ／ｖ）、１．５％（ｗ／ｖ）、２％（ｗ／ｖ）、２．５％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）、３．５％（ｗ／ｖ）、４％（ｗ／ｖ）、４．５％（ｗ／ｖ）、５％（ｗ／ｖ）、５．５％（ｗ／ｖ）、６％（ｗ／ｖ）、６．５％（ｗ／ｖ）、７％（ｗ／ｖ）、７．５％（ｗ／ｖ）、８％（ｗ／ｖ）、８．５％（ｗ／ｖ）、９％（ｗ／ｖ）、９．５％（ｗ／ｖ）、又は１０％（ｗ／ｖ）、又はこれらの間の任意の濃度であってよい。
【0073】
いくつかの実施形態では、本発明で使用するための医薬組成物は、０．０１％（ｗ／ｖ）～０．１％（ｗ／ｖ）又は０．０２％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート２０（ＰＳ２０）及び／又はポリソルベート８０（ＰＳ８０）を含む。例えば、ポリソルベート２０及び／又はポリソルベート８０の濃度は、０．０１％（ｗ／ｖ）、０．０２％（ｗ／ｖ）、０．０３％（ｗ／ｖ）、０．０４％（ｗ／ｖ）、０．０５％（ｗ／ｖ）、０．０６％（ｗ／ｖ）、０．０７％（ｗ／ｖ）、０．０８％（ｗ／ｖ）、０．０９％（ｗ／ｖ）、又は０．１％（ｗ／ｖ）、又はそれらの間の任意の濃度であってよい。
【0074】
いくつかの実施形態では、本発明で使用するための医薬組成物は、乳酸、乳酸ナトリウム、酢酸、又は酢酸ナトリウムを、それぞれ乳酸塩又は酢酸塩の量に基づいて１０ｍＭ～２０ｍＭの濃度で含む。例えば、乳酸塩又は酢酸塩の濃度は、１０ｍＭ、１１ｍＭ、１２ｍＭ、１３ｍＭ、１４ｍＭ、１５ｍＭ、１６ｍＭ、１７ｍＭ、１８ｍＭ、１９ｍＭ、２０ｍＭ、又はこれらの間の任意の濃度であり得る。
【0075】
本発明で使用するための抗ＩＦＮ－α／ω抗体を含む医薬組成物は、本開示に鑑みて当該技術分野において既知の任意の方法によって調製することができる。例えば、抗ＩＦＮ－α／ω抗体を、１つ以上の医薬的に許容される担体と混合して、溶液を得ることができる。溶液は、対象に投与されるまで、－４０℃±１０℃～－７０℃±２０℃の範囲の制御された温度で、かつ、適切なバイアル瓶中での遮光下で、凍結液体として保存することができる。
【0076】
本発明の実施形態によれば、様々な因子を分析して、本明細書に記載のものなどの臨床試験によって、特定の投与量の抗ＩＦＮ－α／ω抗体が安全な皮下投与及び／又は静脈内投与を提供するかどうかを判定することができる。例えば、特定の投与量の皮下投与及び／又は静脈内投与された抗ＩＦＮ－α／ω抗体の安全性は、免疫原性試験（例えば、抗ＩＦＮ－α／ω抗体に対する抗体の産生を測定する）、薬物動態試験（例えば、濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）及び実測最高濃度（Ｃｍａｘ）によって評価することができる。皮下投与及び／又は静脈内投与された抗ＩＦＮ－α／ω抗体の安全性はまた、対象の理学的検査；局所注射部位反応、全身注射関連反応、及び他のアレルギー反応の所見；心電図、臨床検査、バイタルサイン；並びに血栓塞栓性事象などの他の有害事象によってモニタリングすることもできる。
【0077】
いくつかの実施形態では、抗ＩＦＮ－α／ω抗体の臨床的に証明された安全な投与及び／又は自己免疫疾患の臨床的に証明された安全な治療は、対象から得たサンプル中の投与された抗ＩＦＮ－α／ω抗体に対する抗体の量を測定することによって判定される。抗ＩＦＮ－α／ω抗体に対する抗体の量は、本開示に鑑みて当該技術分野において既知の任意の方法、例えば、ＥＬＩＳＡによって測定することができる。
【0078】
いくつかの実施形態では、抗ＩＦＮ－α／ω抗体の臨床的に証明された安全な投与及び／又はＩＦＮ介在性疾患の臨床的に証明された安全な治療は、対象の血清中の抗ＩＦＮ－α／ω抗体の薬物動態（ＰＫ）パラメータ、例えば、濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）及び実測最高濃度（Ｃｍａｘ）を評価することによって判定される。血清サンプルを分析して、本開示に鑑みて当該技術分野において既知の任意の方法により抗ＩＦＮ－α／ω抗体の濃度を求める。次いで、例えば、非区画解析（ＮＣＡ）によって薬物動態パラメータを分析して、薬物動態パラメータ、例えば、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、終末半減期（Ｔ１／２）、静脈内投与後の総全身クリアランス（ＣＬ）、終末期における分布容積（Ｖｚ）、生物学的利用能（ＣＬ／Ｆ）にわたる総全身クリアランス、及び生物学的利用能にわたる終末期における分布容積（Ｖｚ／Ｆ）を計算する。
【0079】
いくつかの実施形態では、抗ＩＦＮ－α／ω抗体の臨床的に証明された安全な投与によって、約５０μｇ．日／ｍＬ～約７０００μｇ．日／ｍＬのＡＵＣ（０－ｔ）（０時間から最後の定量可能な血清濃度に対応する時間までのＡＵＣ対時間曲線）が達成される。例えば、ＡＵＣ（０－ｔ）は、５０μｇ．日／ｍＬ、１００μｇ．日／ｍＬ、５００μｇ．日／ｍＬ、１０００μｇ．日／ｍＬ、２０００μｇ．日／ｍＬ、３０００μｇ．日／ｍＬ、４０００μｇ．日／ｍＬ、５０００μｇ．日／ｍＬ、６０００μｇ．日／ｍＬ、７０００μｇ．日／ｍＬ、又はこれらの間の任意の数であり得る。
【0080】
いくつかの実施形態では、抗ＩＦＮ－α／ω抗体の臨床的に証明された安全な投与によって、約５μｇ／ｍＬ～約５００μｇ／ｍＬの実測最高濃度（Ｃｍａｘ）が達成される。例えば、Ｃｍａｘは、約５μｇ／ｍＬ、１０μｇ／ｍＬ、５０μｇ／ｍＬ、１００μｇ／ｍＬ、２００μｇ／ｍＬ、３００μｇ／ｍＬ、４００μｇ／ｍＬ、５００μｇ／ｍＬ、又はこれらの間の任意の数であり得る。
【0081】
いくつかの実施形態では、抗ＩＦＮ－α／ω抗体の投与によるＩＦＮ－Ｉ介在性疾患の臨床的に証明された安全な治療によって、約１０００μｇ．日／ｍＬ～約３５００μｇ．日／ｍＬのＡＵＣ（０－ｔ）（０時間から最後の定量可能な血清濃度に対応する時間までのＡＵＣ対時間曲線）が達成される。例えば、ＡＵＣ（０－ｔ）は、１０００μｇ．日／ｍＬ、１５００μｇ．日／ｍＬ、２０００μｇ．日／ｍＬ、２５００μｇ．日／ｍＬ、３０００μｇ．日／ｍＬ、３５００μｇ．日／ｍＬ、又はこれらの間の任意の数であり得る。
【0082】
いくつかの実施形態では、抗ＩＦＮ－α／ω抗体の投与によるＩＦＮ介在性疾患の臨床的に証明された安全な治療によって、約１２０μｇ／ｍＬ～約４００μｇ／ｍＬの実測最高濃度（Ｃｍａｘ）が達成される。例えば、Ｃｍａｘは、約１２０μｇ／ｍＬ、１５０μｇ／ｍＬ、２００μｇ／ｍＬ、２５０μｇ／ｍＬ、３００μｇ／ｍＬ、３５０μｇ／ｍＬ、４００μｇ／ｍＬ、又はこれらの間の任意の数であり得る。
【0083】
別の全般的な態様では、本発明の方法は、抗ＩＦＮ－α／ω抗体の治療に応答するＩＦＮ－Ｉ介在性疾患を有する対象を診断する方法であって、
ａ．ヒト対象の生体サンプルにおける１つ以上の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１、及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝子発現をアッセイすることと、
ｂ．当該抗体及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物をヒト対象に投与する前に、当該対象が当該抗体の治療に対して応答すると同定することと、を更に含む。
ａ．ヒト対象の生体サンプルにおける１つ以上の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１、及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝子発現をアッセイすることと、
ｂ．当該抗体及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物をヒト対象に投与する前に、当該対象が当該抗体の治療に対して応答すると同定することと、を更に含む。
【0084】
具体的には、この診断方法は、例えば、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許仮出願第６２／７５１，０１９号に更に記載されている。
【0085】
実施形態
本発明は以下の非限定的な実施形態も提供する。
本発明は以下の非限定的な実施形態も提供する。
【0086】
実施形態１は、臨床的に証明された安全な量の抗ＩＦＮ－α／ω抗体又はその抗原結合断片を、必要としているヒト対象に投与する方法であって、当該抗体及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を当該ヒト対象に皮下投与又は静脈内投与することを含み、投与される当該抗体の総投与量が、投与１回当たり０．１ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）である、方法である。
【0087】
実施形態１ａは、当該抗ＩＦＮ－α／ω抗体が重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、当該重鎖可変領域が、それぞれ配列番号３３、３４、及び３５の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含み、当該軽鎖可変領域が、それぞれ配列番号３０、３１、及び３２の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、実施形態１に記載の方法である。
【0088】
実施形態１ｂは、当該抗ＩＦＮ－α／ω抗体が、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２９のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、実施形態１又は１ａに記載の方法である。
【0089】
実施形態１ｃは、当該抗ＩＦＮ－α／ω抗体が、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第１０，２０８，１１３号に記載のＩＦＷＭ３４０５、ＩＦＷＭ３４４２、ＩＦＷＭ３５２５、ＩＦＷＭ３４２３、ＩＦＷＭ３４４４、又はＩＦＷＭ３４２１である、実施形態１に記載の方法である。
【0090】
実施形態１ｄは、当該抗ＩＦＮ－α／ω抗体が、完全ヒト抗体である、実施形態１～１ｃのいずれか１つに記載の方法である。
【0091】
実施形態２は、当該医薬組成物が、静脈内投与される、実施形態１～１ｄのいずれかに記載の方法である。
【0092】
実施形態２ａは、投与１回当たりに投与される当該抗ＩＦＮ－α／ω抗体の総投与量が、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、若しくは２０ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）、又はこれらの間の任意の投与量である、実施形態２に記載の方法である。
【0093】
実施形態２ｂは、当該医薬組成物が、３０分間以上にわたって当該ヒト対象に静脈内投与される、実施形態２又は２ａに記載の方法である。
【0094】
実施形態３は、当該医薬組成物が、皮下投与される、実施形態１～１ｄのいずれかに記載の方法である。
【0095】
実施形態３ａは、投与１回当たりに投与される当該抗ＩＦＮ－α／ω抗体の総投与量が、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．７ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、２．３ｍｇ／ｋｇ、若しくは２．５ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）、又はこれらの間の任意の投与量である、実施形態３に記載の方法である。
【0096】
実施形態４は、当該医薬組成物の投与によって、当該対象の血漿において、（ｉ）約５０μｇ．日／ｍＬ～約７０００μｇ．日／ｍＬの濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）（０－ｔ）及び（ｉｉ）約５μｇ／ｍＬ～約５００μｇ／ｍＬの実測最高濃度（Ｃｍａｘ）から選択される少なくとも１つのパラメータが達成される、実施形態１～３ａのいずれか１つに記載の方法である。
【0097】
実施形態４ａは、当該医薬組成物の投与によって、当該対象の血漿において、約５０μｇ．日／ｍＬ、１００μｇ．日／ｍＬ、５００μｇ．日／ｍＬ、１０００μｇ．日／ｍＬ、２０００μｇ．日／ｍＬ、３０００μｇ．日／ｍＬ、４０００μｇ．日／ｍＬ、５０００μｇ．日／ｍＬ、６０００μｇ．日／ｍＬ、７０００μｇ．日／ｍＬ、又はこれらの間の任意の数の濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）（０－ｔ）が達成される、実施形態４に記載の方法である。
【0098】
実施形態４ａは、当該ヒト対象が健常対象であり、０．３ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、又は１５ｍｇ／ｋｇの当該抗ＩＦＮ－α／ω抗体の単回用量の静脈内投与によって、当該対象の血漿において、それぞれ８８．８（１２．６）、２８７（３１．９）、１１４３（２４５）、３６９４（６１０）、又は５９４４（１０３６）μｇ．日／ｍＬの濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）（０－ｔ）が達成される、実施形態４に記載の方法である。
【0099】
実施形態４ｂは、当該ヒト対象が健常対象であり、０．３ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、又は１５ｍｇ／ｋｇの当該抗ＩＦＮ－α／ω抗体の単回用量の静脈内投与によって、当該対象の血漿において、それぞれ７．１４（０．９６１）、２２．５（２．２１）、７６．５（９．３０）、２３０（２２．４）、又は４０３（６５．７）μｇ／ｍＬの実測最高濃度（Ｃｍａｘ）が達成される、実施形態４又は４ａに記載の方法である。
【0100】
実施形態４ｃは、当該ヒト対象が健常対象であり、１．０ｍｇ／ｋｇの当該抗ＩＦＮ－α／ω抗体の単回用量の皮下投与によって、当該対象の血漿において、２２６（６９．５）μｇ．日／ｍＬの濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）（０－ｔ）が達成される、実施形態４に記載の方法である。
【0101】
実施形態４ｄは、当該ヒト対象が健常対象であり、１．０ｍｇ／ｋｇの当該抗ＩＦＮ－α／ω抗体の皮下投与によって、当該対象の血漿において、７．９６（２．４８）μｇ／ｍＬの実測最高濃度（Ｃｍａｘ）が達成される、実施形態４又は４ｃに記載の方法である。
【0102】
実施形態５は、当該抗ＩＦＮ－α／ω抗体を投与しても、当該対象において当該抗ＩＦＮ－α／ω抗体に対する抗体は産生されない、実施形態１～４ｄのいずれか１つに記載の方法である。
【0103】
実施形態６は、当該ヒト対象が、ＩＦＮ－Ｉ介在性疾患、例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、Ｉ型糖尿病、乾癬、原発性シェーグレン病、全身性硬化症、関節リウマチ、移植拒絶、皮膚筋炎、多発性筋炎、アイカルディ・グティエール症候群、乳児発症Ｓｔｉｎｇ関連血管炎（ＳＡＶＩ）、又は脂肪異栄養症及び発熱を伴う慢性非典型的好中球性皮膚疾患症候群（ＣＡＮＤＬＥ）の治療を必要としている、実施形態１～５のいずれかに記載の方法である。
【0104】
実施形態７は、当該ヒト対象が、軽度～中等度の全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の治療を必要としている、実施形態６に記載の方法である。
【0105】
実施形態８は、当該医薬組成物が、当該ヒト対象に静脈内投与される、実施形態６～７のいずれか１つに記載の方法である。
【0106】
実施形態８ａは、投与される当該抗ＩＦＮ－α／ω抗体の総投与量が、投与１回当たり１０ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）である、実施形態８に記載の方法である。
【0107】
実施形態８ｂは、当該医薬組成物が、２週間に１回当該ヒト対象に投与される、実施形態８又は８ａに記載の方法である。
【0108】
実施形態９は、当該医薬組成物が、当該ヒト対象に皮下投与される、実施形態６～７のいずれか１つに記載の方法である。
【0109】
実施形態９ａは、投与される当該抗ＩＦＮ－α／ω抗体の総投与量が、投与１回当たり１ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）である、実施形態９である。
【0110】
実施形態１０は、当該医薬組成物の投与によって、当該対象の血漿において、（ｉ）約８００μｇ．日／ｍＬ～約３５００μｇ．日／ｍＬの濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）（０－１４ｄ）及び（ｉｉ）約１００μｇ／ｍＬ～約４００μｇ／ｍＬの実測最高濃度（Ｃｍａｘ）から選択される少なくとも１つのパラメータが達成される、実施形態７～９ａのいずれか１つに記載の方法である。
【0111】
実施形態１０ａは、当該医薬組成物が、投与１回当たり１０ｍｇ／ｋｇの当該抗ＩＦＮ－α／ω抗体で２週間に１回当該ヒト対象に静脈内投与され、１回目の投与後、当該投与によって、当該対象の血漿において、１３８７（３５４）μｇ．日／ｍＬの投与間隔中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）（０－１４ｄ）が達成される、実施形態１０に記載の方法である。
【0112】
実施形態１０ｂは、当該医薬組成物が、投与１回当たり１０ｍｇ／ｋｇの当該抗ＩＦＮ－α／ω抗体で２週間に１回当該ヒト対象に静脈内投与され、６回目の投与後、当該投与によって、当該対象の血漿において、２３４０（６９０）μｇ．日／ｍＬの投与間隔中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）（０－１４ｄ）が達成される、実施形態１０又は１０ａに記載の方法である。
【0113】
実施形態１０ｃは、１０ｍｇ／ｋｇの当該抗ＩＦＮ－α／ω抗体の１回目の静脈内投与によって、当該対象の血漿において、１９４（４６．３）の実測最高濃度（Ｃｍａｘ）が達成される、実施形態１０～１０ｂのいずれか１つに記載の方法である。
【0114】
実施形態１０ｄは、１０ｍｇ／ｋｇの当該抗ＩＦＮ－α／ω抗体の６回目の静脈内投与によって、当該対象の血漿において、２８９（７２．６）の実測最高濃度（Ｃｍａｘ）が達成され、当該医薬組成物の各投与が、２週間に１回当該ヒト対象に投与される、実施形態１０～１０ｃのいずれか１つに記載の方法である。
【0115】
実施形態１１は、当該ヒト対象において、当該医薬組成物の投与後１００日目までに全身性エリテマトーデスレスポンダー指数（ＳＲＩ）が低下、好ましくは４点低下、より好ましくは５点低下、最も好ましくは６点低下する、実施形態７～１０ｄのいずれか１つに記載の方法である。
【0116】
実施形態１２は、当該ヒト対象において、当該医薬組成物の投与後１００日目までに新たに英国諸島ループス評価グループ（ＢＩＬＡＧ）のＡ又は２Ｂにシフトしない、実施形態７～１１のいずれか１つに記載の方法である。
【0117】
実施形態１３は、当該ヒト対象において、当該医薬組成物の投与後１００日目までに全身性エリトマトーデス疾患活動性指数２０００（ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ）がベースラインから低下する、実施形態７～１２のいずれか１つに記載の方法である。
【0118】
実施形態１４は、当該ヒト対象において、当該医薬組成物の投与後１００日目までに全身性エリトマトーデス２０００レスポンダー指数５０（Ｓ２Ｋ ＲＩ－５０）がベースラインから低下する、実施形態７～１３のいずれか１つに記載の方法である。
【0119】
実施形態１５は、当該ヒト対象において、当該医薬組成物の投与後１００日目までに医師による疾患活動性の全般評価（ＰＧＡ）がベースラインから低下する、実施形態７～１４のいずれか１つに記載の方法である。
【0120】
実施形態１６は、当該ヒト対象が、投与後４０～５０日以内に当該抗体の定常状態を達成する、実施形態６～１５のいずれか１つに記載の方法である。
【0121】
実施形態１７は、当該抗ＩＦＮ－α／ω抗体を投与しても、当該対象において悪性疾患又はアナフィラキシー又は血清病型反応に関連する治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）は生じない、実施形態６～１６のいずれか１つに記載の方法である。
【0122】
実施形態１８は、必要としているヒト対象におけるＩＦＮ－Ｉ介在性疾患の臨床的に証明された安全な治療を提供する方法であって、抗ＩＦＮ－α／ω抗体及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を当該対象に皮下投与又は静脈内投与することを含み、当該抗ＩＦＮ－α／ω抗体の総投与量が、投与１回当たり０．１ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）である、方法である。
【0123】
実施形態１８ａは、当該抗ＩＦＮ－α／ω抗体が重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、当該重鎖可変領域が、それぞれ配列番号３３、３４、及び３５の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含み、当該軽鎖可変領域が、それぞれ配列番号３０、３１、及び３２の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、実施形態１８に記載の方法である。
【0124】
実施形態１８ｂは、当該抗ＩＦＮ－α／ω抗体が、配列番号２８のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２９のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、実施形態１８又は１８ａに記載の方法である。
【0125】
実施形態１８ｃは、当該抗ＩＦＮ－α／ω抗体が、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第１０，２０８，１１３号に記載のＩＦＷＭ３４０５、ＩＦＷＭ３４４２、ＩＦＷＭ３５２５、ＩＦＷＭ３４２３、ＩＦＷＭ３４４４、又はＩＦＷＭ３４２１である、実施形態１８に記載の方法である。
【0126】
実施形態１８ｄは、当該抗ＩＦＮ－α／ω抗体が、完全ヒト抗体である、実施形態１８～１８ｃのいずれか１つに記載の方法である。
【0127】
実施形態１９は、当該ＩＦＮ－Ｉ介在性疾患が、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、Ｉ型糖尿病、乾癬、原発性シェーグレン病、全身性硬化症、関節リウマチ、移植拒絶、皮膚筋炎、多発性筋炎、アイカルディ・グティエール症候群、乳児期発症のＳｔｉｎｇ関連血管障害（ＳＡＶＩ）、又は脂肪異栄養症及び高温症候群を伴う慢性非定型好中球性皮膚症（ＣＡＮＤＬＥ）からなる群から選択される、実施形態１８～１８ｄのいずれかに記載の方法である。
【0128】
実施形態２０は、当該ヒト対象が、軽度～中等度の全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の治療を必要としている、実施形態１９に記載の方法である。
【0129】
実施形態２１は、当該医薬組成物が、３０分間以上にわたって当該ヒト対象に静脈内投与される、実施形態１８～２０のいずれか１つに記載の方法である。
【0130】
実施形態２１ａは、投与される当該抗ＩＦＮ－α／ω抗体の総投与量が、投与１回当たり１０ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）である、実施形態２１に記載の方法である。
【0131】
実施形態２１ｂは、当該医薬組成物が、２週間に１回当該ヒト対象に投与される、実施形態２１ａに記載の方法である。
【0132】
実施形態２２は、当該医薬組成物が、当該ヒト対象に皮下投与される、実施形態１８～２０のいずれか１つに記載の方法である。
【0133】
実施形態２２ａは、投与される当該抗ＩＦＮ－α／ω抗体の総投与量が、投与１回当たり１ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）である、実施形態２２である。
【0134】
実施形態２３は、当該抗ＩＦＮ－α／ω抗体を投与しても、当該対象において当該抗ＩＦＮ－α／ω抗体に対する抗体は産生されない、実施形態１８～２２ａのいずれか１つに記載の方法である。
【0135】
実施形態２４は、当該医薬組成物の投与によって、当該対象の血漿において、（ｉ）約５０μｇ．日／ｍＬ～約７０００μｇ．日／ｍＬの濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）（０－ｔ）及び（ｉｉ）約５μｇ／ｍＬ～約５００μｇ／ｍＬの実測最高濃度（Ｃｍａｘ）から選択される少なくとも１つのパラメータが達成される、実施形態１８～２３のいずれか１つに記載の方法である。
【0136】
実施形態２４ａは、当該医薬組成物の投与によって、当該対象の血漿において、（ｉ）約８００μｇ．日／ｍＬ～約３５００μｇ．日／ｍＬの濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）（０－１４ｄ）及び（ｉｉ）約１００μｇ／ｍＬ～約４００μｇ／ｍＬの実測最高濃度（Ｃｍａｘ）から選択される少なくとも１つのパラメータが達成される、実施形態２４に記載の方法である。
【0137】
実施形態２４ｂは、当該医薬組成物が、投与１回当たり１０ｍｇ／ｋｇの当該抗ＩＦＮ－α／ω抗体で２週間に１回当該ヒト対象に静脈内投与され、１回目の投与後、当該投与によって、当該対象の血漿において、１３８７（３５４）μｇ．日／ｍＬの投与間隔中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）（０－１４ｄ）が達成される、実施形態２４ａに記載の方法である。
【0138】
実施形態２４ｃは、当該医薬組成物が、投与１回当たり１０ｍｇ／ｋｇの当該抗ＩＦＮ－α／ω抗体で２週間に１回当該ヒト対象に静脈内投与され、６回目の投与後、当該投与によって、当該対象の血漿において、２３４０（６９０）μｇ．日／ｍＬの投与間隔中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）（０－１４ｄ）が達成される、実施形態２４ａ又は２４ｂに記載の方法である。
【0139】
実施形態２４ｄは、１０ｍｇ／ｋｇの当該抗ＩＦＮ－α／ω抗体の１回目の静脈内投与によって、当該対象の血漿において、１９４（４６．３）の実測最高濃度（Ｃｍａｘ）が達成される、実施形態２４ａ～２４ｃのいずれか１つに記載の方法である。
【0140】
実施形態２４ｅは、１０ｍｇ／ｋｇの当該抗ＩＦＮ－α／ω抗体の６回目の静脈内投与によって、当該対象の血漿において、２８９（７２．６）の実測最高濃度（Ｃｍａｘ）が達成され、当該医薬組成物の各投与が、２週間に１回当該ヒト対象に投与される、実施形態２４ａ～２４ｄのいずれか１つに記載の方法である。
【0141】
実施形態２５は、当該ヒト対象において、当該医薬組成物の投与後１００日目までに全身性エリテマトーデスレスポンダー指数（ＳＲＩ）が低下、好ましくは４点低下、より好ましくは５点低下、最も好ましくは６点低下する、実施形態１８～２４ｅのいずれか１つに記載の方法である。
【0142】
実施形態２６は、当該ヒト対象において、当該医薬組成物の投与後１００日目までに新たに英国諸島ループス評価グループ（ＢＩＬＡＧ）のＡ又は２Ｂにシフトしない、実施形態１８～２５のいずれか１つに記載の方法である。
【0143】
実施形態２７は、当該ヒト対象において、当該医薬組成物の投与後１００日目までに全身性エリトマトーデス疾患活動性指数２０００（ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ）がベースラインから低下する、実施形態１８～２６のいずれか１つに記載の方法である。
【0144】
実施形態２８は、当該ヒト対象において、当該医薬組成物の投与後１００日目までに全身性エリトマトーデス２０００レスポンダー指数５０（Ｓ２Ｋ ＲＩ－５０）がベースラインから低下する、実施形態１８～２７のいずれか１つに記載の方法である。
【0145】
実施形態２９は、当該ヒト対象において、当該医薬組成物の投与後１００日目までに医師による疾患活動性の全般評価（ＰＧＡ）がベースラインから低下する、実施形態１８～２８のいずれか１つに記載の方法である。
【0146】
実施形態３０は、当該ヒト対象が、投与後４０～５０日以内に当該抗体の定常状態を達成する、実施形態１８～２９のいずれか１つに記載の方法である。
【0147】
実施形態３１は、当該抗ＩＦＮ－α／ω抗体を投与しても、当該対象における悪性疾患又はアナフィラキシー又は血清病型反応に関連する治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）が生じない、実施形態１８～３０のいずれか１つに記載の方法である。
【0148】
実施形態３２は、実施形態１～３１のいずれか１つに記載の方法であって、
ａ．当該ヒト対象からの生体サンプルを提供することと、
ｂ．当該ヒト対象の生体サンプルにおける１つ以上の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１、及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝子発現をアッセイすることと、
ｃ．当該抗体及び当該医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を当該対象に投与する前に、当該ヒト対象が当該抗体の治療に対して応答すると同定することと、
を更に含む、方法である。
ａ．当該ヒト対象からの生体サンプルを提供することと、
ｂ．当該ヒト対象の生体サンプルにおける１つ以上の遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１、及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝子発現をアッセイすることと、
ｃ．当該抗体及び当該医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を当該対象に投与する前に、当該ヒト対象が当該抗体の治療に対して応答すると同定することと、
を更に含む、方法である。
【0149】
実施形態３３は、実施形態３２に記載の方法であって、
ａ．当該ヒト対象からの生体サンプルを提供することと、
ｂ．当該ヒト対象の生体サンプルにおける遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１、及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝子発現をアッセイすることと、
ｃ．当該生体サンプルにおける遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１、及びＳＡＭＤ９Ｌの複合発現値を求めることと、
ｄ．当該抗体及び当該医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を当該対象に投与する前に、当該ヒト対象が当該抗体の治療に対して応答すると同定することと、
を含む、方法である。
ａ．当該ヒト対象からの生体サンプルを提供することと、
ｂ．当該ヒト対象の生体サンプルにおける遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１、及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝子発現をアッセイすることと、
ｃ．当該生体サンプルにおける遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１、及びＳＡＭＤ９Ｌの複合発現値を求めることと、
ｄ．当該抗体及び当該医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を当該対象に投与する前に、当該ヒト対象が当該抗体の治療に対して応答すると同定することと、
を含む、方法である。
【0150】
実施形態３４は、実施形態３３に記載の方法であって、
ａ．当該ヒト対象からの生体サンプルを提供することと、
ｂ．当該ヒト対象の生体サンプルにおける遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１、及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝子発現をアッセイすることと、
ｃ．当該生体サンプルにおける遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１、及びＳＡＭＤ９Ｌの複合発現値を求めることと、
ｄ．当該複合発現値が閾値以上である場合、当該ヒト対象が上昇したＩＦＮ－Ｉシグネチャーを有すると判定することと、
ｂ．当該抗体及び当該医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を当該対象に投与する前に、当該ヒト対象が当該抗体の治療に対して応答すると同定することと、
を含む、方法である。
ａ．当該ヒト対象からの生体サンプルを提供することと、
ｂ．当該ヒト対象の生体サンプルにおける遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１、及びＳＡＭＤ９Ｌの遺伝子発現をアッセイすることと、
ｃ．当該生体サンプルにおける遺伝子ＤＨＸ５８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＲＦ７、ＰＡＲＰ９、ＰＬＳＣＲ１、及びＳＡＭＤ９Ｌの複合発現値を求めることと、
ｄ．当該複合発現値が閾値以上である場合、当該ヒト対象が上昇したＩＦＮ－Ｉシグネチャーを有すると判定することと、
ｂ．当該抗体及び当該医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を当該対象に投与する前に、当該ヒト対象が当該抗体の治療に対して応答すると同定することと、
を含む、方法である。
【0151】
実施形態３５は、当該医薬組成物が、１ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬの濃度の当該抗ＩＦＮ－α／ω抗体及び医薬的に許容される担体を含む、実施形態１～３４のいずれか１つに記載の方法である。
【0152】
実施形態３５ａは、当該抗ＩＦＮ－α／ω抗体の濃度が、１ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、若しくは１００ｍｇ／ｍＬ、又はこれらの間の任意の濃度である、実施形態３５に記載の方法である。
【0153】
実施形態３５ｂは、当該医薬的に許容される担体が、１重量／体積％～１０重量／体積％（ｗ／ｖ）、例えば５％～１０％（ｗ／ｖ）の濃度のラクトース、マルトース、スクロースの１つ以上の炭水化物を含む、実施形態３５又は３５ａに記載の方法である。
【0154】
実施形態３５ｃは、当該医薬的に許容される担体が、１％（ｗ／ｖ）、１．５％（ｗ／ｖ）、２％（ｗ／ｖ）、２．５％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）、３．５％（ｗ／ｖ）、４％（ｗ／ｖ）、４．５％（ｗ／ｖ）、５％（ｗ／ｖ）、５．５％（ｗ／ｖ）、６％（ｗ／ｖ）、６．５％（ｗ／ｖ）、７％（ｗ／ｖ）、７．５％（ｗ／ｖ）、８％（ｗ／ｖ）、８．５％（ｗ／ｖ）、９％（ｗ／ｖ）、９．５％（ｗ／ｖ）、若しくは１０％（ｗ／ｖ）、又はこれらの間の任意の濃度のラクトース、マルトース、及びスクロースのうちの少なくとも１つを含む、実施形態３５ｂに記載の方法である。
【0155】
実施形態３５ｄは、当該医薬的に許容される担体が、０．０１％（ｗ／ｖ）～０．１％（ｗ／ｖ）又は０．０２％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート２０、ポリソルベート８０などの１つ以上の界面活性剤を含む、実施形態３５～３５ｃのいずれか１つに記載の方法である。
【0156】
実施形態３５ｅは、当該医薬的に許容される担体が、０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、若しくは０．１％（ｗ／ｖ）、又はこれらの間の任意の濃度のポリソルベート２０及びポリソルベート８０のうちの少なくとも１つを含む、実施形態３５ｄに記載の方法である。
【0157】
実施形態３５ｆは、当該医薬的に許容される担体が、それぞれ乳酸塩又は酢酸塩の量に基づいて１０ｍＭ～２０ｍＭの濃度の乳酸、乳酸ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウムなどの１つ以上の酸及び／又は塩を含む、実施形態３５～３５ｅのいずれか１つに記載の方法である。
【0158】
実施形態３５ｇは、当該医薬的に許容される担体が、１０ｍＭ、１１ｍＭ、１２ｍＭ、１３ｍＭ、１４ｍＭ、１５ｍＭ、１６ｍＭ、１７ｍＭ、１８ｍＭ、１９ｍＭ、２０ｍＭ、又はこれらの間の任意の濃度の乳酸ナトリウム及び酢酸ナトリウムのうちの少なくとも１つを含む、実施形態３５ｆに記載の方法である。
【0159】
実施形態３５ｈは、当該医薬組成物が、５．０～６．０のｐＨ、例えば、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、又はこれらの間の任意の値のｐＨを有する、実施形態３５～３５ｇのいずれか１つに記載の方法である。
【0160】
実施形態３６は、当該医薬が、２０ｍｇ／ｍＬ～８０ｍｇ／ｍＬの当該抗ＩＦＮ－α／ω抗体及び医薬的に許容される担体を含む、実施形態１～３４のいずれか１つに記載の方法である。
【0161】
実施形態３６ａは、当該医薬的に許容される担体が、１ｍＭ～２０ｍＭの酢酸塩を含む、実施形態３６に記載の方法である。
【0162】
実施形態３６ｂは、当該医薬的に許容される担体が、１ｍＭ～２０ｍＭの乳酸塩を含む、実施形態３６に記載の方法である。
【0163】
実施形態３６ｃは、当該医薬的に許容される担体が、５％～１０％（ｗ／ｖ）のラクトースを含む、実施形態３６～３６ｂのいずれか１つに記載の方法である。
【0164】
実施形態３６ｄは、当該医薬的に許容される担体が、５％～１０％（ｗ／ｖ）のマルトースを含む、実施形態３６～３６ｂのいずれか１つに記載の方法である。
【0165】
実施形態３６ｅは、当該医薬的に許容される担体が、５％～１０％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む、実施形態３６～３６ｂのいずれか１つに記載の方法である。
【0166】
実施形態３６ｆは、当該医薬的に許容される担体が、０．０１％～０．１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０（ＰＳ２０）を含む、実施形態３６～３６ｅのいずれか１つに記載の方法である。
【0167】
実施形態３６ｇは、当該医薬的に許容される担体が、０．０１％～０．１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０（ＰＳ８０）を含む、実施形態３６～３６ｅのいずれか１つに記載の方法である。
【0168】
実施形態３６ｈは、当該医薬組成物が、５．０～６．０のｐＨ、例えば、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、又はこれらの間の任意の値のｐＨを有する、実施形態３６～３６ｇのいずれか１つに記載の方法である。
【0169】
実施形態３７は、当該医薬が、３０ｍｇ／ｍＬの当該抗ＩＦＮ－α／ω抗体、５ｍＭの乳酸塩、５％（ｗ／ｖ）のラクトース、及び０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０（ＰＳ８０）（ｐＨ５．５）を含む、実施形態１～３４のいずれか１つに記載の方法である。
【0170】
実施形態３８は、当該医薬が、４０ｍｇ／ｍＬの当該抗ＩＦＮ－α／ω抗体、８ｍＭの酢酸塩、８％（ｗ／ｖ）のマルトース、及び０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０（ＰＳ２０）（ｐＨ５．０）を含む、実施形態１～３４のいずれか１つに記載の方法である。
【0171】
実施形態３９は、当該医薬組成物が、５０ｍｇ／ｍＬの当該抗ＩＦＮ－α／ω抗体、１３ｍＭの酢酸塩、８．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、及び０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０（ＰＳ２０）（ｐＨ５．２）を含む、実施形態１～３４のいずれか１つに記載の方法である。
【0172】
実施形態４０は、当該医薬が、６０ｍｇ／ｍＬの当該抗ＩＦＮ－α／ω抗体、１０ｍＭの酢酸塩、８％（ｗ／ｖ）のラクトース、及び０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０（ＰＳ２０）（ｐＨ５．４）を含む、実施形態１～３４のいずれか１つに記載の方法である。
【0173】
実施形態４１は、当該医薬が、７０ｍｇ／ｍＬの当該抗ＩＦＮ－α／ω抗体、１５ｍＭの乳酸塩、１０％（ｗ／ｖ）のマルトース、及び０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０（ＰＳ８０）（ｐＨ５．０）を含む、実施形態１～３４のいずれか１つに記載の方法である。
【0174】
本発明を全般的に記述してきたが、上記と同じことが、実例として提供されるが制限することを意図していない以下の実施例を参照することにより、より容易に理解されるであろう。更に、本発明の詳細は、以下の非限定的実施例によって例示される。本明細書の全ての引用の開示は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
【実施例】
【0175】
実施例１：健常対象における第１相無作為化二重盲検プラセボ対照単回漸増用量試験及び軽度～中等度の全身性エリテマトーデスを有する対象における抗体Ａの複数回投与試験
この臨床試験は、ヒトにおける完全ヒト抗ＩＦＮ－α／ω抗体（「抗体Ａ」）の最初の投与であった。抗体Ａは、配列番号２８の重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列及び配列番号２９の軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列を有し、ＩｇＧ１κである。この試験の目的は、健常対象における単回漸増静脈内（ＩＶ）投与及び単回皮下（ＳＣ）投与（パートＡ）、並びに軽度～中等度の全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を有する対象における複数回ＩＶ投与（パートＢ）を通して抗体Ａの安全性及び忍容性を評価することであった。
この臨床試験は、ヒトにおける完全ヒト抗ＩＦＮ－α／ω抗体（「抗体Ａ」）の最初の投与であった。抗体Ａは、配列番号２８の重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列及び配列番号２９の軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列を有し、ＩｇＧ１κである。この試験の目的は、健常対象における単回漸増静脈内（ＩＶ）投与及び単回皮下（ＳＣ）投与（パートＡ）、並びに軽度～中等度の全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を有する対象における複数回ＩＶ投与（パートＢ）を通して抗体Ａの安全性及び忍容性を評価することであった。
【0176】
目的
主目的
１）健常対象における単回漸増ＩＶ投与及び健常対象における１ｍｇ／ｋｇの単回ＳＣ投与後の抗体Ａの安全性及び忍容性を評価し（パートＡ）；
２）軽度～中等度のＳＬＥを有する対象における複数回ＩＶ投与後の抗体Ａの安全性及び忍容性を評価する（パートＢ）。
主目的
１）健常対象における単回漸増ＩＶ投与及び健常対象における１ｍｇ／ｋｇの単回ＳＣ投与後の抗体Ａの安全性及び忍容性を評価し（パートＡ）；
２）軽度～中等度のＳＬＥを有する対象における複数回ＩＶ投与後の抗体Ａの安全性及び忍容性を評価する（パートＢ）。
【0177】
二次的目的
１）健常対象における単回漸増ＩＶ投与及び健常対象における１ｍｇ／ｋｇの単回ＳＣ投与後（パートＡ）、並びに軽度～中等度のＳＬＥを有する対象における複数回ＩＶ投与後（パートＢ）の抗体ＡのＰＫ及び免疫原性を評価し；
２）健常対象における抗体Ａの単回ＩＶ又はＳＣ投与後の薬力学的（ＰＤ）効果及び臨床応答を評価し（パートＡ）、軽度～中等度のＳＬＥを有する対象における抗体Ａの複数回ＩＶ投与後のＰＤ及び臨床応答を評価する（パートＢ）。
１）健常対象における単回漸増ＩＶ投与及び健常対象における１ｍｇ／ｋｇの単回ＳＣ投与後（パートＡ）、並びに軽度～中等度のＳＬＥを有する対象における複数回ＩＶ投与後（パートＢ）の抗体ＡのＰＫ及び免疫原性を評価し；
２）健常対象における抗体Ａの単回ＩＶ又はＳＣ投与後の薬力学的（ＰＤ）効果及び臨床応答を評価し（パートＡ）、軽度～中等度のＳＬＥを有する対象における抗体Ａの複数回ＩＶ投与後のＰＤ及び臨床応答を評価する（パートＢ）。
【0178】
試験的目的
１）健常対象における抗体Ａの単回ＩＶ又はＳＣ投与後（パートＡ）及び軽度～中等度のＳＬＥを有する対象における抗体Ａの複数回ＩＶ投与後（パートＢ）のバイオマーカーを評価し；
２）ＩＦＮシグナル伝達の調節不全のレベル、並びにこの調節不全が試験薬剤の投与に対する他のバイオマーカー及び臨床応答の尺度の変化とどのように相関するかを評価し；
３）異なる人種／民族集団にわたるＩＦＮシグネチャーのばらつき、及び試験薬剤への曝露に関連する臨床応答に対するその潜在的影響を調査し；
４）バイオマーカー、ＰＤマーカー、及び臨床応答の分析を通じて抗体ＡのＰＫ／ＰＤ関係を調査する。
１）健常対象における抗体Ａの単回ＩＶ又はＳＣ投与後（パートＡ）及び軽度～中等度のＳＬＥを有する対象における抗体Ａの複数回ＩＶ投与後（パートＢ）のバイオマーカーを評価し；
２）ＩＦＮシグナル伝達の調節不全のレベル、並びにこの調節不全が試験薬剤の投与に対する他のバイオマーカー及び臨床応答の尺度の変化とどのように相関するかを評価し；
３）異なる人種／民族集団にわたるＩＦＮシグネチャーのばらつき、及び試験薬剤への曝露に関連する臨床応答に対するその潜在的影響を調査し；
４）バイオマーカー、ＰＤマーカー、及び臨床応答の分析を通じて抗体ＡのＰＫ／ＰＤ関係を調査する。
【0179】
方法及び対象
試験設計の概要
試験のパートＡでは、交絡する顕著な医学上の問題又は長期薬物適用のない健常対象における抗体Ａ又はプラセボの単回投与の安全性、忍容性、ＰＫ、及び免疫原性を評価し、ここでは、高頻度でＰＫサンプリングを行い、バイオマーカー及びＰＤも評価した。０．３ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、１０．０ｍｇ／ｋｇ、又は１５．０ｍｇ／ｋｇの抗体Ａ又はプラセボの単回漸増ＩＶ用量を、健常対象の連続コホートに、少なくとも３０分間のＩＶ注入として投与した。追加のコホートには、１ｍｇ／ｋｇの抗体Ａを単回ＳＣ投与した。
試験設計の概要
試験のパートＡでは、交絡する顕著な医学上の問題又は長期薬物適用のない健常対象における抗体Ａ又はプラセボの単回投与の安全性、忍容性、ＰＫ、及び免疫原性を評価し、ここでは、高頻度でＰＫサンプリングを行い、バイオマーカー及びＰＤも評価した。０．３ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、１０．０ｍｇ／ｋｇ、又は１５．０ｍｇ／ｋｇの抗体Ａ又はプラセボの単回漸増ＩＶ用量を、健常対象の連続コホートに、少なくとも３０分間のＩＶ注入として投与した。追加のコホートには、１ｍｇ／ｋｇの抗体Ａを単回ＳＣ投与した。
【0180】
試験のパートＢでは、軽度～中等度のＳＬＥを有する対象において、臨床応答、安全性、及び忍容性を調査し、加えて、標的係合（合計及び遊離ＩＦＮ）、ＩＦＮ関連ＲＮＡ発現シグネチャー、及び関連タンパク質などのバイオマーカーに対する影響を経時的に評価した。バイオマーカー読み取り値に対する増分効果について更に調べて、異なる人種／民族集団にわたってＩＦＮが介在するシグナル伝達を減弱させる能力のばらつきを評価した。適宜、臨床応答及び安全性パラメータのサブグループ分析を実施してばらつきを評価し、異なる亜集団にわたる治療の効果を調査した。パートＢでは、１０ｍｇ／ｋｇの抗体Ａ又はプラセボを少なくとも３０分間のＩＶ注入として２週間毎に６回投与した。人種／民族亜集団（アジア／非アジア）及び血清学的疾患活動性のレベル上昇（有無）によって、無作為化を層別化した。
【0181】
対象の参加期間は、健常対象については約１３週間であり、ＳＬＥ対象については２２週間であり、これには、試験薬剤投与の２８日前までのスクリーニング来院が含まれていた。健常対象は、５泊６日の入院期間を有していた。全ての対象に対して、１日目に試験薬剤を投与し、ＳＬＥ対象には、１５、２９、４３、５７、及び７１日目に追加の投与を行った。
【0182】
図１に、試験設計の図を示す。
【0183】
試験薬剤
抗体Ａは、ＩＶ及びＳＣ投与に好適な、冷凍された、防腐剤の入っていない最終的なバイアル内液体（ｌｉｑｕｉｄ－ｉｎ－ｖｉａｌ、ＬＩＶ）形態として供給される。
抗体Ａは、ＩＶ及びＳＣ投与に好適な、冷凍された、防腐剤の入っていない最終的なバイアル内液体（ｌｉｑｕｉｄ－ｉｎ－ｖｉａｌ、ＬＩＶ）形態として供給される。
【0184】
対象
パートＡ：交絡する顕著な医学上の問題又は長期薬物適用のない合計４８人の健常成人対象（男性４０人、女性８人）が登録された。３０人の対象に、単回漸増ＩＶ用量（０．３～１５．０ｍｇ／ｋｇ）の抗体Ａを投与し、６人の対象に、ＳＣ用量（１．０ｍｇ／ｋｇ）を投与し、１２人の対象にプラセボを投与した。抗体Ａ群からの２人の対象は、試験を完了しなかった。図２は、パートＡにおける対象の配置を表す。
パートＡ：交絡する顕著な医学上の問題又は長期薬物適用のない合計４８人の健常成人対象（男性４０人、女性８人）が登録された。３０人の対象に、単回漸増ＩＶ用量（０．３～１５．０ｍｇ／ｋｇ）の抗体Ａを投与し、６人の対象に、ＳＣ用量（１．０ｍｇ／ｋｇ）を投与し、１２人の対象にプラセボを投与した。抗体Ａ群からの２人の対象は、試験を完了しなかった。図２は、パートＡにおける対象の配置を表す。
【0185】
パートＢ：登録に適格な対象は、以下の重要な基準を満たしていた：
３）試験薬剤の最初の投与前３ヶ月以内に全身性エリテマトーデス疾患活動性指数２０００（ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ）によって定義された非血清学的臨床活動性が少なくとも１である、ループスを診断するための全身ループス国際共同診療所（ＳＬＩＣＣ）基準を満たしている必要がある。
４）ＳＬＩＣＣ基準を満たすことに加えて、スクリーニング前２ヶ月以内に又はスクリーニング時に、血清学的に陽性であると定義されている必要がある：
ｅ）抗核抗体（ＡＮＡ）力価が≧１：８０の陽性である、又は
ｆ）抗二本鎖デオキシリボ核酸試験で陽性である（注：抗ｄｓＤＮＡが酵素結合免疫吸着アッセイによって行われる場合、明白に陽性とみなされるためには正常値の上限の２倍の検査値が必要である）、又は
ｇ）抗Ｓｍｉｔｈ抗体が陽性である並びに／又は抗リボ核タンパク質（ＲＮＰ）抗体及び／若しくは抗Ｒｏ抗体が陽性である、そして、上記のうちの少なくとも１つに加えて、
ｈ）スクリーニング中（無作為化前）にループスＩＦＮプロファイルスコアが陽性である。
３）試験薬剤の最初の投与前３ヶ月以内に全身性エリテマトーデス疾患活動性指数２０００（ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ）によって定義された非血清学的臨床活動性が少なくとも１である、ループスを診断するための全身ループス国際共同診療所（ＳＬＩＣＣ）基準を満たしている必要がある。
４）ＳＬＩＣＣ基準を満たすことに加えて、スクリーニング前２ヶ月以内に又はスクリーニング時に、血清学的に陽性であると定義されている必要がある：
ｅ）抗核抗体（ＡＮＡ）力価が≧１：８０の陽性である、又は
ｆ）抗二本鎖デオキシリボ核酸試験で陽性である（注：抗ｄｓＤＮＡが酵素結合免疫吸着アッセイによって行われる場合、明白に陽性とみなされるためには正常値の上限の２倍の検査値が必要である）、又は
ｇ）抗Ｓｍｉｔｈ抗体が陽性である並びに／又は抗リボ核タンパク質（ＲＮＰ）抗体及び／若しくは抗Ｒｏ抗体が陽性である、そして、上記のうちの少なくとも１つに加えて、
ｈ）スクリーニング中（無作為化前）にループスＩＦＮプロファイルスコアが陽性である。
【0186】
軽度～中等度のＳＬＥを有する合計２８人の対象（女性２７人：男性１人）を、パートＢにおいて無作為化した（２０人の対象：１０ｍｇ／ｋｇ ＩＶ用量；８人の対象：プラセボ）。抗体Ａ群からの３人の対象は、試験を完了しなかった。図３は、パートＢにおける対象の配置を表す。
【0187】
評価
安全性の評価
理学的検査、注入反応、注射部位反応、臨床検査、バイタルサイン、併用薬、及び治療中に発生する有害事象（ＴＥＡＥ）を含む抗体Ａの安全性及び忍容性を、治療群でまとめた。理学的検査、注入反応、注射部位を含む抗体Ａの安全性及び忍容性。
安全性の評価
理学的検査、注入反応、注射部位反応、臨床検査、バイタルサイン、併用薬、及び治療中に発生する有害事象（ＴＥＡＥ）を含む抗体Ａの安全性及び忍容性を、治療群でまとめた。理学的検査、注入反応、注射部位を含む抗体Ａの安全性及び忍容性。
【0188】
薬物動態及び免疫原性
試験に参加している全ての対象について、血清サンプルを使用して抗体ＡのＰＫ及び免疫原性を評価した。図１に列挙する通り、注入／注射の開始に対して指定の時間に血清サンプルを回収した。
試験に参加している全ての対象について、血清サンプルを使用して抗体ＡのＰＫ及び免疫原性を評価した。図１に列挙する通り、注入／注射の開始に対して指定の時間に血清サンプルを回収した。
【0189】
血清サンプルを分析して、定量下限（ＬＬＯＱ）が０．０６μｇ／ｍＬである検証された免疫アッセイ法を使用して、抗体Ａの濃度を求めた。検証されたアッセイ法を用いて、抗体Ａに対する抗体の検出及び特性評価を行った。
【0190】
薬力学的評価
（任意の）生検同意を得た対象から皮膚病変の生検、治療前及び治療後の病変皮膚の生検（治療前２回及び治療後２回；４ｍｍパンチ）を採取した。生検標本を、標本の妥当性を対象とするｍＲＮＡ発現及び特異的免疫組織化学染色によって評価した。
（任意の）生検同意を得た対象から皮膚病変の生検、治療前及び治療後の病変皮膚の生検（治療前２回及び治療後２回；４ｍｍパンチ）を採取した。生検標本を、標本の妥当性を対象とするｍＲＮＡ発現及び特異的免疫組織化学染色によって評価した。
【0191】
臨床応答評価
応答評価及び患者が報告した生活の質の尺度には、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ／ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋレスポンダー指数（Ｓ２Ｋ ＲＩ－５０）、英国諸島ループス評価グループ（ＢＩＬＡＧ）、皮膚エリテマトーデス疾患領域及び重症度指数（ＣＬＡＳＩ）、医師による疾患活動性の全般評価（ＰＧＡ）、略式３６問診票、ＥｕｒｏＱｏｌ－５次元－５レベル（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）患者の日誌、関節評価、及び写真に対して同意を得た対象のＳＬＥ対象皮膚病変の写真が含まれていた。
応答評価及び患者が報告した生活の質の尺度には、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ／ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋレスポンダー指数（Ｓ２Ｋ ＲＩ－５０）、英国諸島ループス評価グループ（ＢＩＬＡＧ）、皮膚エリテマトーデス疾患領域及び重症度指数（ＣＬＡＳＩ）、医師による疾患活動性の全般評価（ＰＧＡ）、略式３６問診票、ＥｕｒｏＱｏｌ－５次元－５レベル（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）患者の日誌、関節評価、及び写真に対して同意を得た対象のＳＬＥ対象皮膚病変の写真が含まれていた。
【0192】
グリコフォーム分析
パートＡでは、１５ｍｇ／ｋｇを投与された対象において、血清サンプルを回収及び保存した。サンプルをその後分析して、抗体Ａのグリコフォームレベルの潜在的変化を判定することができた。
パートＡでは、１５ｍｇ／ｋｇを投与された対象において、血清サンプルを回収及び保存した。サンプルをその後分析して、抗体Ａのグリコフォームレベルの潜在的変化を判定することができた。
【0193】
バイオマーカー
バイオマーカーは、パートＡ及びパートＢの対象について予備分析の一部として分析した。これは、ＩＦＮの血清レベル、並びに分子経路プロファイリングを含んでいた。これらバイオマーカーは、炎症マーカー、ＲＮＡ、細胞表面マーカー、自己抗体、Ｔ細胞及びＢ細胞レパートリー、標的特異的マーカー、並びにＳＬＥの発症及び進行に関与している可能性がある他のカテゴリーのバイオマーカーを含むが、これらに限定されなかった。
バイオマーカーは、パートＡ及びパートＢの対象について予備分析の一部として分析した。これは、ＩＦＮの血清レベル、並びに分子経路プロファイリングを含んでいた。これらバイオマーカーは、炎症マーカー、ＲＮＡ、細胞表面マーカー、自己抗体、Ｔ細胞及びＢ細胞レパートリー、標的特異的マーカー、並びにＳＬＥの発症及び進行に関与している可能性がある他のカテゴリーのバイオマーカーを含むが、これらに限定されなかった。
【0194】
薬理学的評価
ＲＮＡ、ＤＮＡ、タンパク質発現、及びＩＦＮシグネチャーの変化のばらつきについて、サンプルを分析した。それが臨床データの問題を解決する助けとなり得ると仮定された場合、更なる分析を実施した。
ＲＮＡ、ＤＮＡ、タンパク質発現、及びＩＦＮシグネチャーの変化のばらつきについて、サンプルを分析した。それが臨床データの問題を解決する助けとなり得ると仮定された場合、更なる分析を実施した。
【0195】
統計的方法
パートＢにおける臨床応答分析は、器官ドメイン特異的変化を含むＳＬＥ評価のまとめを含んでいた。
パートＢにおける臨床応答分析は、器官ドメイン特異的変化を含むＳＬＥ評価のまとめを含んでいた。
【0196】
薬物動態：個々の対象の抗体Ａの血清濃度－時間データを非区画分析（ＮＣＡ）によって分析し、治療群及び計画された抽出時点でまとめた。ＰＫパラメータを治療群でまとめ、ＰＫデータをグラフで表示した。経時的な抗体Ａの平均血清濃度のプロットを提供した。抗体Ａの曝露情報を含む全ての個々の導出されたＰＫパラメータについて記述統計を計算した。
【0197】
免疫原性：抗体Ａの投与を受け、抗体Ａに対する抗体を検出するのに適切なサンプルを有していた全ての対象について、抗体Ａに対する抗体の状態をまとめた。ベースライン陽性サンプルを有し、治療後に力価が増加しなかった対象は、抗薬物抗体（ＡＤＡ）陽性であるとはみなさなかった。
【0198】
全てのＴＥＡＥを治療群、並びにＭｅｄＤＲＡバージョン１８．１（パートＡ）及び２１．０（パートＢ）で、健常及びＳＬＥ対象の各群についてＳＯＣ及びＰＴごとにまとめた。
【0199】
安全性の結果
安全分析セットは、パートＡにおける４８人の対象及びパートＢにおける２６人の対象を含んでいた。全体的に、パートＡでは３９人（８１．３％）の対象及びパートＢでは２０人（７６．９％）の対象で、試験過程中に１つ以上のＴＥＡＥが報告された。最も一般的なＴＥＡＥは、試験の両パートについて、感染及び侵襲の器官別大分類で報告された。
安全分析セットは、パートＡにおける４８人の対象及びパートＢにおける２６人の対象を含んでいた。全体的に、パートＡでは３９人（８１．３％）の対象及びパートＢでは２０人（７６．９％）の対象で、試験過程中に１つ以上のＴＥＡＥが報告された。最も一般的なＴＥＡＥは、試験の両パートについて、感染及び侵襲の器官別大分類で報告された。
【0200】
パートＡでは、抗体Ａ ０．３ｍｇ／ｋｇ ＩＶで治療した１人の対象は、非重篤なＴＥＡＥの右耳の水疱性鼓膜炎になった。事象は解決済みとして報告された。注入反応は報告されず、試験薬剤に起因する局所注射部位反応性もなかった。パートＡでは、重篤なＡＥは報告されなかった。
【0201】
パートＢでは、抗体Ａコホートからの２人（７．７％）の対象で重篤なＴＥＡＥが報告された：２人（７．７％）の対象による帯状疱疹（ＨＺ）及び１人（３．８％）の対象による早産。プラセボコホートでは、重篤なＴＥＡＥは報告されなかった。抗体Ａ １０．０ｍｇ／ｋｇ ＩＶで治療した１人の対象は、抗体Ａに関連する可能性があるとみなされた非重篤なＴＥＡＥの鼠径部痛（リンパ節腫脹）によって試験を中止した。注入反応は報告されず、試験薬剤に起因する局所注射部位反応性はなかった。更に、悪性疾患に関連するＴＥＡＥ、及びアナフィラキシー又は血清病型反応及びは報告されなかった。
【0202】
全体的に、抗体Ａは、正常健常ボランティア及びＳＬＥ対象で忍容性良好であった。この試験において、死亡は報告されなかった。
【0203】
更に、検査パラメータ、バイタルサイン、理学的検査、又はＥＣＧ所見について、ベースラインからの臨床的に有意な変化は観察されなかった。
【0204】
薬物動態の結果
パートＡ
健常対象の別々のコホートに、０．３～１５ｍｇ／ｋｇの用量範囲にわたる単回漸増ＩＶ用量の抗体Ａ又はプラセボを投与した。加えて、健常対象の１つのコホートに、１ｍｇ／ｋｇの抗体Ａ又はプラセボを単回ＳＣ用量投与した。
パートＡ
健常対象の別々のコホートに、０．３～１５ｍｇ／ｋｇの用量範囲にわたる単回漸増ＩＶ用量の抗体Ａ又はプラセボを投与した。加えて、健常対象の１つのコホートに、１ｍｇ／ｋｇの抗体Ａ又はプラセボを単回ＳＣ用量投与した。
【0205】
コホート１～５（ＩＶ注入）の抗体Ａの線形平均血清濃度－時間プロファイルを図４に示す。コホート２（１．０ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ注入）及びコホート６（１．０ｍｇ／ｋｇ、ＳＣ注射）の線形平均血清濃度－時間プロファイルを図５に示す。
【0206】
コホート１～５の抗体Ａの主要なＰＫパラメータのまとめリストを、以下の表１１に示す。全体的に、パートＡでは、抗体Ａの実測最高血清濃度（Ｃｍａｘ）及び曲線下面積（ＡＵＣ）は、健常対象における単回ＩＶ注入後、０．３ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇの用量範囲においておおよそ用量依存的かつ用量比例的な増加を示した。ＩＶ投与後の平均総全身クリアランス（ＣＬ）及び単回ＩＶ注入後の終末期における分布容積（Ｖｚ）は、それぞれ、２．２８～３．０９ｍＬ／日／ｋｇ及び６７．２～１０２ｍＬ／ｋｇの範囲であった。
【0207】
【表2】
ｂＡＵＣ０－ｉｎｆ、ＣＬ、Ｖｚ、及びＡＵＣ０－ｉｎｆ、正規化された用量についてはｎ＝５
ｃＡＵＣ０－ｉｎｆ、Ｔ１／２、ＣＬ、Ｖｚ、及びＡＵＣ０－ｉｎｆ、正規化された用量についてはｎ＝５
【0208】
コホート２及び６の抗体Ａの主要なＰＫパラメータのまとめリストを、以下の表２に示す。単回ＳＣ注射後、７日後に平均Ｃｍａｘ（７．９６μｇ／ｍＬ）に達した（Ｔｍａｘ）。ＩＶ投与後の平均総全身クリアランス／（ＣＬ／Ｆ）及びＶｚ／Ｆは、それぞれ３．９６ｍＬ／日／ｋｇ及び１１９ｍＬ／ｋｇであった。終末半減期（Ｔ１／２）は、ＩＶ注入及びＳＣ注射後に同様であった。単回ＩＶ注入後の平均Ｔ１／２は、２０．７～２４．６日の範囲であり、ＳＣ注射後の平均Ｔ１／２は２２．６日であった。同じ用量でのＩＶ注入との比較に基づいて、ＳＣ注射として投与された抗体Ａの生物学的利用能は、それぞれＦＡＵＣ０－ｔ及びＦＡＵＣ０－ｉｎｆについて平均で７８．７％及び８１．９％であった。
【0209】
【表3】
【0210】
パートＢ
この試験のパートＢでは、軽度～中等度のＳＬＥを有する２８人の対象を無作為化して、１０ｍｇ／ｋｇの抗体Ａ又はプラセボを少なくとも３０分間のＩＶ注入として２週間毎に６回投与した。投与１及び投与６の抗体Ａの線形平均血清濃度－時間プロファイルを図６に示す。
この試験のパートＢでは、軽度～中等度のＳＬＥを有する２８人の対象を無作為化して、１０ｍｇ／ｋｇの抗体Ａ又はプラセボを少なくとも３０分間のＩＶ注入として２週間毎に６回投与した。投与１及び投与６の抗体Ａの線形平均血清濃度－時間プロファイルを図６に示す。
【0211】
２週間毎に１０ｍｇ／ｋｇの抗体ＡをＩＶ注入で６回投与した後、投与１及び投与６のＰＫプロファイルの形状は、投与後１４日、すなわち１投与間隔まで概ね同等であった。投与１及び投与６後のＰＫプロファイルは、健常応募者で観察されたＰＫプロファイルと同様であり、二相の性質であった。ピーク血清濃度は、投与１と比較して投与６後の方が約１．５倍高かった。投与間隔中の抗体Ａの曝露（０～１４日の曲線下面積［ＡＵＣ０－１４ｄ］）は、投与１と比較して投与６後の方が高かった。
【0212】
抗体Ａの主要なＰＫパラメータのまとめリストを、以下の表３に示す。投与４、５、及び６の投与前血漿濃度（Ｃｐｒｅｄｏｓｅ）濃度に基づいて、抗体Ａによる治療（投与４）の４３日以内に抗体Ａの定常状態が達成されたと考えられた。ＡＵＣに基づく平均蓄積は１．８６倍であった。Ｃｍａｘに基づく平均蓄積は、投与１と比較して投与６後には１．６２倍であった。６回目の投与後のＣＬ及び分布容積（Ｖｓｓ）の平均値は、それぞれ４．７３ｍＬ／日／ｋｇ及び９２．６ｍＬ／ｋｇであった。６回目の投与後の平均Ｔ１／２は、１４．８日であった。
【0213】
正式な比較は行わなかったが、軽度～中等度のＳＬＥを有する対象における曝露は、１０ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量の健常対象と比較してわずかに低いと思われる。
【0214】
【表4】
【0215】
免疫原性結果（パートＡ及びパートＢ）
健常対象における０．３ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇの抗体ＡのＩＶ若しくは１ｍｇ／ｋｇの抗体ＡのＳＣの単回投与、又は軽度～中等度のＳＬＥを有する対象における１０ｍｇ／ｋｇの抗体ＡのＩＶの複数回投与後に、抗体Ａに対する抗体を発現した対象はいなかった。したがって、ＡＤＡの発生率は計算及び報告しなかった。
健常対象における０．３ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇの抗体ＡのＩＶ若しくは１ｍｇ／ｋｇの抗体ＡのＳＣの単回投与、又は軽度～中等度のＳＬＥを有する対象における１０ｍｇ／ｋｇの抗体ＡのＩＶの複数回投与後に、抗体Ａに対する抗体を発現した対象はいなかった。したがって、ＡＤＡの発生率は計算及び報告しなかった。
【0216】
パートＢからの臨床応答結果
ＳＬＥレスポンダー指数（ＳＲＩ）－４、５、及び６
１００日目にＳＲＩ－４、ＳＲＩ－５、又はＳＲＩ－６応答を有する対象の数を表４に示す。１００日目の全体的ＳＲＩ応答からのデータは、抗体Ａ治療群からの対象が、プラセボコホートよりも数値的に大きい応答速度を示した（それぞれ３１．３％対０％）ことを示す。
ＳＬＥレスポンダー指数（ＳＲＩ）－４、５、及び６
１００日目にＳＲＩ－４、ＳＲＩ－５、又はＳＲＩ－６応答を有する対象の数を表４に示す。１００日目の全体的ＳＲＩ応答からのデータは、抗体Ａ治療群からの対象が、プラセボコホートよりも数値的に大きい応答速度を示した（それぞれ３１．３％対０％）ことを示す。
【0217】
【表5】
【0218】
ＢＩＬＡＧ
以下の表５に示すように、新たなＢＩＬＡＧ Ａ又は２Ｂのシフトは認められなかった。
以下の表５に示すように、新たなＢＩＬＡＧ Ａ又は２Ｂのシフトは認められなかった。
【0219】
【表6】
【0220】
ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ
経時的なＳＬＥＤＡＩ－２Ｋにおけるベースラインからの変化及び変化パーセントのまとめを表６に示す。全体的に、抗体Ａコホートからのデータは、プラセボコホートからよりも数値的に大きな減少を示した：ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋについての１００日目におけるベースラインからの平均（ＳＤ）変化百分率：それぞれ－２３．７４（２７．０６１）対－８．９３（１３．１３９）。
経時的なＳＬＥＤＡＩ－２Ｋにおけるベースラインからの変化及び変化パーセントのまとめを表６に示す。全体的に、抗体Ａコホートからのデータは、プラセボコホートからよりも数値的に大きな減少を示した：ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋについての１００日目におけるベースラインからの平均（ＳＤ）変化百分率：それぞれ－２３．７４（２７．０６１）対－８．９３（１３．１３９）。
【0221】
【表7-1】
【0222】
【表7-2】
【0223】
Ｓ２Ｋ ＲＩ－５０
経時的なＳ２Ｋ ＲＩ－５０におけるベースラインからの変化及び変化パーセントのまとめを表７に示す。全体的に、抗体Ａコホートからのデータは、プラセボコホートからよりも数値的に大きい減少を示した：Ｓ２Ｋ ＲＩ－５０についての１００日目におけるベースラインからの平均（ＳＤ）変化百分率：それぞれ－５１．７７（２４．７６０）対－２５．８４（２２．１６３）。
経時的なＳ２Ｋ ＲＩ－５０におけるベースラインからの変化及び変化パーセントのまとめを表７に示す。全体的に、抗体Ａコホートからのデータは、プラセボコホートからよりも数値的に大きい減少を示した：Ｓ２Ｋ ＲＩ－５０についての１００日目におけるベースラインからの平均（ＳＤ）変化百分率：それぞれ－５１．７７（２４．７６０）対－２５．８４（２２．１６３）。
【0224】
【表8-1】
【0225】
【表8-2】
【0226】
ＰＧＡ
ＰＧＡにおけるベースラインからの変化及び変化パーセントのまとめを表８に示す。全体的に、抗体Ａコホートからのデータは、プラセボコホートからよりもＰＧＡの数値的に大きな減少を示した（１００日目におけるベースラインからの（平均［ＳＤ］変化百分率：それぞれ－１９．６０（３６．２５０）対－６．０９（２９．１５４））。
ＰＧＡにおけるベースラインからの変化及び変化パーセントのまとめを表８に示す。全体的に、抗体Ａコホートからのデータは、プラセボコホートからよりもＰＧＡの数値的に大きな減少を示した（１００日目におけるベースラインからの（平均［ＳＤ］変化百分率：それぞれ－１９．６０（３６．２５０）対－６．０９（２９．１５４））。
【0227】
【表9-1】
【0228】
【表9-2】
【0229】
関節評価：
ベースラインにおいて少なくとも２つの罹患関節を有する対象についての経時的な疼痛及び炎症の徴候を有する関節の数のベースラインからの変化のまとめを表９に示す。
ベースラインにおいて少なくとも２つの罹患関節を有する対象についての経時的な疼痛及び炎症の徴候を有する関節の数のベースラインからの変化のまとめを表９に示す。
【0230】
【表10-1】
【0231】
【表10-2】
【0232】
経時的な疼痛及び炎症の徴候を有する関節の数のベースラインからの変化のまとめを表１０に示す。
【0233】
【表11-1】
【0234】
【表11-2】
【0235】
【表11-3】
【0236】
全体的に、抗体Ａコホートからのデータは、プラセボコホートよりも腫脹した関節の数のより大きな減少を示した。
【0237】
突発
１日目～１００日目の最初のＳＬＥＤＡＩ、重度のＳＬＥＤＡＩ、又はＢＩＬＡＧ突発までの時間のまとめを、上記の表６に示す。合計突発の数が少ないため、コホート間の比較は困難であった。しかしながら、治療群間に顕著な差はなかった。
１日目～１００日目の最初のＳＬＥＤＡＩ、重度のＳＬＥＤＡＩ、又はＢＩＬＡＧ突発までの時間のまとめを、上記の表６に示す。合計突発の数が少ないため、コホート間の比較は困難であった。しかしながら、治療群間に顕著な差はなかった。
【0238】
ＣＬＡＳＩ
ベースライン活動性スコアが低いことから、解釈が困難になった。（臨床改善に対応するＣＬＡＳＩスコアの変化として定義される）１００日目においてベースラインから３点低下又は１８％低下した対象の百分率によって判断すると、抗体Ａコホートはプラセボコホートよりも高い応答を示した（それぞれ４４．４％対２５．０％）。
ベースライン活動性スコアが低いことから、解釈が困難になった。（臨床改善に対応するＣＬＡＳＩスコアの変化として定義される）１００日目においてベースラインから３点低下又は１８％低下した対象の百分率によって判断すると、抗体Ａコホートはプラセボコホートよりも高い応答を示した（それぞれ４４．４％対２５．０％）。
【0239】
ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ及びＳＦ－３６
コホートにまたがる全体的なスコア又は個々のドメインの変化は明らかでなかった。
コホートにまたがる全体的なスコア又は個々のドメインの変化は明らかでなかった。
【0240】
当業者は、広い発明概念から逸脱することなく前述の実施形態に変更を行うことができることを理解するであろう。したがって、本発明は、開示された特定の実施形態に制限されるものではなく、具体的な説明によって定義される本発明の趣旨及び範囲内の改変を網羅することを意図するものと理解される。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【配列表】
【国際調査報告】