特表 2022-527762 オベチコール酸を用いた肝疾患の診断および処置の方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-06-06

(54)【発明の名称】オベチコール酸を用いた肝疾患の診断および処置の方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/575 20060101AFI20220530BHJP

   A61K 47/54 20170101ALI20220530BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20220530BHJP

   A61P 3/06 20060101ALI20220530BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20220530BHJP

   A61P 25/32 20060101ALI20220530BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220530BHJP

   A61K 49/00 20060101ALI20220530BHJP

【ＦＩ】

A61K31/575

A61K47/54

A61P1/16

A61P3/06

A61P31/14

A61P25/32

A61P43/00 105

A61K49/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021557354

(86)(22)【出願日】2020-03-25

(85)【翻訳文提出日】2021-11-22

(86)【国際出願番号】 US2020024753

(87)【国際公開番号】W WO2020198383

(87)【国際公開日】2020-10-01

(31)【優先権主張番号】62/824,254

(32)【優先日】2019-03-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】506306868

【氏名又は名称】インターセプト ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】エドワーズ， ジェフリー

(72)【発明者】

【氏名】エバーソン， グレッグ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C085

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA12

4C076BB01

4C076CC16

4C076CC21

4C076CC41

4C076DD51

4C076EE59

4C076FF70

4C085HH20

4C085JJ01

4C085KA30

4C085KB65

4C085LL05

4C086AA01

4C086AA02

4C086DA11

4C086GA13

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA05

4C086MA17

4C086MA52

4C086NA05

4C086NA14

4C086NA15

4C086ZA75

4C086ZB21

4C086ZB33

4C086ZC33

4C086ZC39

(57)【要約】

本開示は、様々な疾患および状態の処置のためにオベチコール酸を使用する方法に関する。ある特定の例において、疾患または状態は、慢性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、Ｃ型肝炎感染症、アルコール性肝疾患、進行性線維症に起因する肝損傷、または肝線維症である。別の例において、疾患は、ＮＡＳＨである。さらに別の例において、疾患または状態は、例えば、肝臓がん（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）または胆管癌（cholangiocarcinoma））などの固形腫瘍がんである。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

被験体における疾患を処置する方法であって、
ａ）ＨｅｐＱｕａｎｔ試験を用いて疾患重症度指数（ＤＳＩ）スコアを決定することと、
ｂ）前記ＤＳＩスコアを所定のカットオフ値と比較することと、
ｃ）前記ＤＳＩスコアが前記所定のカットオフ値と等しいまたはそれを超える場合に、少なくとも１つの治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートを前記被験体に投与することと、
を含む、方法。

【請求項2】

被験体における疾患を処置する方法であって、
ａ）少なくとも１つの治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートの投与前の時点で、ＨｅｐＱｕａｎｔ試験を使用して第１のＤＳＩスコアを決定することと、
ｂ）少なくとも１つの治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートを前記被験体に投与することと、
ｃ）前記少なくとも１つの治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートの前記投与後の少なくとも１つの時点で、ＨｅｐＱｕａｎｔ試験を使用して少なくとも第２のＤＳＩスコアを決定することと、
ｄ）前記少なくとも第２のＤＳＩスコアと前記第１のＤＳＩスコアの差を計算することによってＤＳＩ差スコアを決定することと、
ｅ）前記ＤＳＩ差スコアを所定のカットオフ値と比較することと、
ｆ）前記ＤＳＩ差スコアが前記所定のカットオフ値未満であるまたはそれと等しい場合に、前記少なくとも１つの治療有効量のオベチコール酸の投与を中止することと、
を含む、方法。

【請求項3】

被験体における疾患を処置する方法であって、
ａ）少なくとも１つの治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートの投与前の時点で、ＨｅｐＱｕａｎｔ試験を使用して第１のＤＳＩスコアを決定することと、
ｂ）少なくとも１つの治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートを前記被験体に投与することと、
ｃ）前記少なくとも１つの治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートの前記投与後の少なくとも１つの時点で、ＨｅｐＱｕａｎｔ試験を使用して少なくとも第２のＤＳＩスコアを決定することと、
ｄ）前記少なくとも第２のＤＳＩスコアと前記第１のＤＳＩスコアの差を計算することによってＤＳＩ差スコアを決定することと、
ｅ）前記ＤＳＩ差スコアを所定のカットオフ値と比較することと、
ｆ）前記ＤＳＩ差スコアが前記所定のカットオフ値を超えるまたはそれと等しい場合に、前記少なくとも１つの治療有効量のオベチコール酸の投与を継続することと、
を含む、方法。

【請求項4】

被験体における疾患を処置する方法であって、
ａ）少なくとも１つの第１の治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートの投与前の時点で、ＨｅｐＱｕａｎｔ試験を使用して第１のＤＳＩスコアを決定することと、
ｂ）少なくとも１つの第１の治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートを前記被験体に投与することと、
ｃ）前記少なくとも１つの第１の治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートの前記投与後の少なくとも１つの時点で、ＨｅｐＱｕａｎｔ試験を使用して少なくとも第２のＤＳＩスコアを決定することと、
ｄ）前記少なくとも第２のＤＳＩスコアと前記第１のＤＳＩスコアの差を計算することによってＤＳＩ差スコアを決定することと、
ｅ）前記ＤＳＩ差スコアを所定のカットオフ値と比較することと、
ｆ）前記ＤＳＩ差スコアが前記所定のカットオフ値を超えるまたはそれと等しい場合に、少なくとも１つの第２の治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートを前記被験体に投与することと、
を含む、方法。

【請求項5】

被験体における疾患を処置する方法であって、
ａ）少なくとも１つの第１の治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートの投与前の時点で、ＨｅｐＱｕａｎｔ試験を使用して第１のＤＳＩスコアを決定することと、
ｂ）少なくとも１つの第１の治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートを前記被験体に投与することと、
ｃ）前記少なくとも１つの第１の治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートの前記投与後の少なくとも１つの時点で、ＨｅｐＱｕａｎｔ試験を使用して少なくとも第２のＤＳＩスコアを決定することと、
ｄ）前記少なくとも第２のＤＳＩスコアと前記第１のＤＳＩスコアの差を計算することによってＤＳＩ差スコアを決定することと、
ｅ）前記ＤＳＩ差スコアを所定のカットオフ値と比較することと、
ｆ）前記ＤＳＩ差スコアが前記所定のカットオフ値未満であるまたはそれと等しい場合に、少なくとも１つの第２の治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートを前記被験体に投与することと、
を含む、方法。

【請求項6】

前記疾患が肝疾患である、請求項１～５のいずれかに記載の方法。

【請求項7】

前記肝疾患が、慢性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、Ｃ型肝炎感染症、アルコール性肝疾患、進行性線維症に起因する肝損傷、または肝線維症である、請求項６に記載の方法

【請求項8】

前記肝疾患がＮＡＳＨである、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

前記ＮＡＳＨが、軽度の線維症を伴うＮＡＳＨ、中等度／重度の線維症を伴うＮＡＳＨまたは肝硬変を伴うＮＡＳＨである、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記ＮＡＳＨが、Ｆ１、Ｆ２、Ｆ３、Ｆ２／Ｆ３またはＦ４の線維症スコアを有する、請求項８に記載の方法。

【請求項11】

ＨｅｐＱｕａｎｔ試験が、ＨｅｐＱｕａｎｔ－ＳＨＵＮＴ試験またはＨｅｐＱｕａｎｔ－ＳＴＡＴ試験である、請求項１～１０のいずれかに記載の方法。

【請求項12】

前記ＨｅｐＱｕａｎｔ試験がＨｅｐＱｕａｎｔ－ＳＨＵＮＴ試験である、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

ＨｅｐＱｕａｎｔ試験が、標識されたコラートを前記被験体に投与することを含む、請求項１～１２のいずれかに記載の方法。

【請求項14】

前記ＨｅｐＱｕａｎｔ分析が、ｄ４－コラートおよび１３Ｃ－コラートを投与することを含む、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

前記ｄ４－コラートが経口投与され、前記１３Ｃ－コラートが静脈内投与される、請求項８に記載の方法。

【請求項16】

前記治療有効量のオベチコール酸が毎日１回１０ｍｇである、請求項１～１５のいずれかに記載の方法。

【請求項17】

前記治療有効量のオベチコール酸が毎日１回２５ｍｇである、請求項１～１５のいずれかに記載の方法。

【請求項18】

前記第１の治療有効量が前記第２の治療有効量より少ない、請求項４または５に記載の方法。

【請求項19】

前記第１の治療有効量が前記第２の治療有効量より多い、請求項４または５に記載の方法。

【請求項20】

前記第１の治療有効量が前記第２の治療有効量と同じである、請求項４または５に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本出願は、２０１９年３月２６日に出願された米国仮出願第６２／８２４，２５４号の優先権および恩典を主張し、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

背景
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、内臓肥満と関係し、インスリン抵抗性、脂質異常症、および高血圧によって特徴づけられる、関連性の高い臨床像の一群である、メタボリックシンドロームの肝臓における発現であると考えられている。ＮＡＦＬＤは、西半球において、慢性肝疾患の最も一般的な原因であり、その有病率の増加が予想されている。ＮＡＦＬＤは、単純脂肪症から非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に進行する、組織学的に定義される一連の疾患によって表されると考えられている。ＮＡＳＨは、潜在的に肝硬変、肝代償不全、肝細胞癌（ＨＣＣ）、および肝臓関連死につながる、肝細胞の損傷、炎症、および進行性線維症によって特徴づけられる。ＮＡＳＨの組織学的な全ての特徴のうち、線維症は、有害な臨床成績の最大の予測因子であると考えられている。

【0003】

現在、ＮＡＳＨの処置またはＮＡＳＨに起因する代償性肝硬変について、承認された治療も、確立された標準治療も存在しない。ＮＡＳＨの原因となる病態生理を標的とする承認された処置が存在しないため、肝硬変を有するＮＡＳＨ患者の現在の処置戦略は、主として支持的処置になる。したがって、線維症を逆転することができる、または線維症の肝硬変への進行を予防することができる、効果的な治療の開発が重要であり、肝硬変に続発する合併症を減少させ、最終的にはＱＯＬ（クオリティ・オブ・ライフ）を向上させ、肝臓移植を必要としない生存者を増加させることがゴールとなる。

【0004】

オベチコール酸（ＯＣＡ）は、修飾胆汁酸であり、かつファルネソイドＸ（ＦＸＲ）アゴニストである。ＯＣＡには強力なＦＸＲアゴニスト作用があるため、その多様なＦＸＲ介在性作用（インスリン感受性、グルコースおよび脂質代謝、胆汁酸誘発性細胞毒性に対する肝細胞保護、肝臓および脈管系における抗炎症効果の向上を含む）によって、ＮＡＳＨ、ならびに肝線維症の予防および逆転のための魅力的な治療剤となっている。非臨床試験によって、線維症を伴うＮＡＳＨおよびＮＡＳＨに起因する代償性肝硬変における、ＦＸＲアゴニズムの、潜在的に有益ないくつかの特性が示されている。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0005】

概要
本開示は、疾患または状態を処置するための、オベチコール酸の使用方法に関する。ある特定の例において、疾患または状態は、慢性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、Ｃ型肝炎感染症、アルコール性肝疾患、進行性線維症に起因する肝損傷、または肝線維症である。別の例において、疾患は、ＮＡＳＨである。さらに別の例において、疾患または状態は、例えば、肝臓がん（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）または胆管癌（cholangiocarcinoma））などの固形腫瘍がんである。本明細書において、さらに、本明細書に記載されている疾患および状態を処置するための、オベチコール酸の投与のための新たな投薬レジメンが提供される。

【化1】

【0006】

本開示の第１の態様は、本明細書に記載されている疾患または状態の処置を必要とする被験体において、本明細書に記載されている疾患または状態を処置する方法であって、治療有効量のオベチコール酸、または医薬として許容され得るその塩、エステル、もしくはアミノ酸コンジュゲートを、前記被験体に投与することを含む、方法に関する。

【0007】

本開示の別の態様は、ＮＡＦＬＤの処置を必要とする被験体において、ＮＡＦＬＤを処置する方法であって、治療有効量のオベチコール酸、または医薬として許容され得るその塩、エステル、もしくはアミノ酸コンジュゲートを、前記被験体に投与することを含む、方法に関する。

【0008】

本開示の別の態様は、ＮＡＳＨの処置を必要とする被験体において、ＮＡＳＨを処置する方法であって、治療有効量のオベチコール酸、または医薬として許容され得るその塩、エステル、もしくはアミノ酸コンジュゲートを、前記被験体に投与することを含む、方法に関する。

【0009】

本開示の別の態様は、ＮＡＳＨの進行の減速または逆転を必要とする被験体において、ＮＡＳＨの進行を減速または逆転する方法であって、治療有効量のオベチコール酸、または医薬として許容され得るその塩、エステル、もしくはアミノ酸コンジュゲートを、前記被験体に投与することを含む、方法に関する。

【0010】

本開示の別の態様は、肝線維症の進行の減速または逆転を必要とする被験体において、肝線維症の進行を減速または逆転する方法であって、治療有効量のオベチコール酸、または医薬として許容され得るその塩、エステル、もしくはアミノ酸コンジュゲートを、前記被験体に投与することを含む、方法に関する。

【0011】

本開示の別の態様は、肝硬変（例えば、代償性肝硬変）の進行の減速または逆転を必要とする被験体において、肝硬変（例えば、代償性肝硬変）の進行を減速または逆転する方法であって、治療有効量のオベチコール酸、または医薬として許容され得るその塩、エステル、もしくはアミノ酸コンジュゲートを、前記被験体に投与することを含む、方法に関する。

【0012】

本開示の別の態様は、ＮＡＦＬＤを処置するための、ＮＡＳＨを処置するための、ＮＡＳＨの進行を減速または逆転するための、肝線維症の進行を減速または逆転するための、および／または肝硬変（例えば、代償性肝硬変）の進行を減速または逆転するための、オベチコール酸、または医薬として許容され得るその塩、エステル、もしくはアミノ酸コンジュゲートの使用に関する。

【0013】

本開示の別の態様は、ＮＡＦＬＤの処置、ＮＡＳＨの処置、ＮＡＳＨの進行の減速または逆転、肝線維症の進行の減速または逆転、および／または肝硬変（例えば、代償性肝硬変）の進行の減速または逆転における使用のための、オベチコール酸、または医薬として許容され得るその塩、エステル、もしくはアミノ酸コンジュゲートに関する。

【0014】

本開示の別の態様は、ＮＡＦＬＤの処置、ＮＡＳＨの処置、ＮＡＳＨの進行の減速または逆転、肝線維症の進行の減速または逆転、および／または肝硬変（例えば、代償性肝硬変）の進行の減速または逆転のための医薬品の製造における、オベチコール酸、または医薬として許容され得るその塩、エステル、もしくはアミノ酸コンジュゲートの使用に関する。

【0015】

本開示の別の態様は、ＮＡＦＬＤの処置、ＮＡＳＨの処置、ＮＡＳＨの進行の減速もしくは逆転、肝線維症（例えば、線維症を伴うＮＡＳＨ）の進行の減速もしくは逆転、および／または肝硬変（例えば、ＮＡＳＨに起因する代償性肝硬変）の進行の減速もしくは逆転のための医薬品の製造における使用のための、オベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートに関する。

【0016】

本開示の別の態様は、被験体における疾患を処置する方法であって、ａ）ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）試験（例えば、ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）－ＳＨＵＮＴ試験）を用いて疾患重症度指数（ＤＳＩ）スコアを決定することと、ｂ）前記ＤＳＩスコアを所定のカットオフ値と比較することと、ｃ）前記ＤＳＩスコアが前記所定のカットオフ値と等しいまたはそれを超える場合に、少なくとも１つの治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートを前記被験体に投与することと、を含む、方法に関する。

【0017】

本開示の別の態様は、被験体における疾患を処置する方法であって、ａ）少なくとも１つの治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートの投与前の時点で、ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）試験（例えば、ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）－ＳＨＵＮＴ試験）を使用して第１のＤＳＩスコアを決定することと、ｂ）少なくとも１つの治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートを前記被験体に投与することと、ｃ）前記少なくとも１つの治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートの前記投与後の少なくとも１つの時点で、ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）試験（例えば、ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）－ＳＨＵＮＴ試験）を使用して少なくとも第２のＤＳＩスコアを決定することと、ｄ）前記少なくとも第２のＤＳＩスコアと前記第１のＤＳＩスコアの差を計算することによってＤＳＩ差スコアを決定することと、ｅ）前記ＤＳＩ差スコアを所定のカットオフ値と比較することと、ｆ）前記ＤＳＩ差スコアが前記所定のカットオフ値未満であるまたはそれと等しい場合に、前記少なくとも１つの治療有効量のオベチコール酸の投与を中止することと、を含む、方法に関する。

【0018】

本開示の別の態様は、被験体における疾患を処置する方法であって、ａ）少なくとも１つの治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートの投与前の時点で、ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）試験（例えば、ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）－ＳＨＵＮＴ試験）を使用して第１のＤＳＩスコアを決定することと、ｂ）少なくとも１つの治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートを前記被験体に投与することと、ｃ）前記少なくとも１つの治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートの前記投与後の少なくとも１つの時点で、ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）試験（例えば、ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）－ＳＨＵＮＴ試験）を使用して少なくとも第２のＤＳＩスコアを決定することと、ｄ）前記少なくとも第２のＤＳＩスコアと前記第１のＤＳＩスコアの差を計算することによってＤＳＩ差スコアを決定することと、ｅ）前記ＤＳＩ差スコアを所定のカットオフ値と比較することと、ｆ）前記ＤＳＩ差スコアが前記所定のカットオフ値を超えるまたはそれと等しい場合に、前記少なくとも１つの治療有効量のオベチコール酸の投与を継続することと、を含む、方法に関する。

【0019】

本開示の別の態様は、被験体における疾患を処置する方法であって、
ａ）少なくとも１つの第１の治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートの投与前の時点で、ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）試験（例えば、ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）－ＳＨＵＮＴ試験）を使用して第１のＤＳＩスコアを決定することと、ｂ）少なくとも１つの第１の治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートを前記被験体に投与することと、ｃ）前記少なくとも１つの第１の治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートの前記投与後の少なくとも１つの時点で、ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）試験（例えば、ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）－ＳＨＵＮＴ試験）を使用して少なくとも第２のＤＳＩスコアを決定することと、ｄ）前記少なくとも第２のＤＳＩスコアと前記第１のＤＳＩスコアの差を計算することによってＤＳＩ差スコアを決定することと、ｅ）前記ＤＳＩ差スコアを所定のカットオフ値と比較することと、ｆ）前記ＤＳＩ差スコアが前記所定のカットオフ値を超えるまたはそれと等しい場合に、少なくとも１つの第２の治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートを前記被験体に投与することと、を含む、方法に関する。

【0020】

本開示の別の態様は、被験体における疾患を処置する方法であって、
ａ）少なくとも１つの第１の治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートの投与前の時点で、ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）試験（例えば、ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）－ＳＨＵＮＴ試験）を使用して第１のＤＳＩスコアを決定することと、ｂ）少なくとも１つの第１の治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートを前記被験体に投与することと、ｃ）前記少なくとも１つの第１の治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートの前記投与後の少なくとも１つの時点で、ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）試験（例えば、ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）－ＳＨＵＮＴ試験）を使用して少なくとも第２のＤＳＩスコアを決定することと、ｄ）前記少なくとも第２のＤＳＩスコアと前記第１のＤＳＩスコアの差を計算することによってＤＳＩ差スコアを決定することと、ｅ）前記ＤＳＩ差スコアを所定のカットオフ値と比較することと、ｆ）前記ＤＳＩ差スコアが前記所定のカットオフ値未満であるまたはそれと等しい場合に、少なくとも１つの第２の治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートを前記被験体に投与することと、を含む、方法に関する。

【0021】

本出願の方法は、本明細書に開示された疾患または状態などの、疾患または状態の処置または予防における、未だ満たされていない要求に応える。

【図面の簡単な説明】

【0022】

【図1】図１は、ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）－ＳＨＵＮＴ試験によって測定された肝機能のイラストによる概略図である。

【0023】

【図2】図２は、全身ＨＦＲ対門脈ＨＦＲおよび対応するＤＳＩ値のグラフである。

【0024】

【図3】図３は、ＮＡＳＨまたはＨＣＶ感染を有する被験体におけるＤＳＩスコアと静脈瘤の確率との間の相関を示すチャートである。

【0025】

【図4】図４は、線維症を伴う非アルコール性脂肪性肝炎を有する被験体においてオベチコール酸の安全性、薬物動態および薬力学を評価するための第１相二重盲検無作為化プラセボ対照研究の概要である。

【0026】

【図5】図５は、１日目および８５日目に１０ｍｇＱＤまたは２５ｍｇＱＤの用量でＯＣＡを投与された健康な被験体およびＮＡＳＨ被験体からの試料中の総ＯＣＡ（ｎｇ／ｍｌ）を示す一連のグラフである。

【0027】

【図6】図６は、本研究の１日目および８５日目に１０ｍｇＱＤまたは２５ｍｇＱＤの用量でＯＣＡを投与された、Ｆ１、Ｆ２／Ｆ３またはＦ４のいずれかの線維症スコアを有するＮＡＳＨ被験体からの試料中の総ＯＣＡ（ｎｇ／ｍｌ）を示す一連のグラフである。

【0028】

【図7】図７は、３つの処置群におけるＣ４レベル、胆汁酸レベルおよびＦＧＦ－１９レベルのベースラインからのパーセント変化（ベースラインと比較した８５日目）を示すグラフである。

【0029】

【図8】図８は、３つの処置群におけるＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、総ビリルビン、直接ビリルビンおよびＡＬＰレベルのベースラインからのパーセント変化（ベースラインと比較した８５日目）を示すグラフである。

【0030】

【図9】図９は、１０ｍｇのＯＣＡ ＱＤを投与された、Ｆ１またはＦ２／Ｆ３の線維症スコアを有するＮＡＳＨ被験体からの肝臓および血漿試料におけるＯＣＡおよびそのコンジュゲートの肝臓曝露を示す一連のグラフである。

【0031】

【図10】図１０は、２５ｍｇのＯＣＡ ＱＤを投与された、Ｆ１、Ｆ２／Ｆ３またはＦ４の線維症スコアを有するＮＡＳＨ被験体からの肝臓および血漿試料におけるＯＣＡおよびそのコンジュゲートの肝臓曝露を示す一連のグラフである。

【0032】

【図11】図１１は、用量による正規化後の、Ｆ１、Ｆ２／Ｆ３またはＦ４の線維症スコアを有するＮＡＳＨ被験体の肝臓試料中のＯＣＡおよびそのコンジュゲートの肝臓曝露を示すグラフである。

【0033】

【図12】図１２は、第１相試験において実施されたＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）評価のタイミングを示す概略図である。

【0034】

【図13】図１３は、第１相試験の－１日目（ベースライン）、８日目および８５日目にＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）試験を施された第１相試験中の被験体の数を示す概略図である。

【0035】

【図14】図１４は、３つの処置群中の、Ｆ２／Ｆ３の線維症スコアを有するＮＡＳＨ被験体におけるベースラインＤＳＩスコアを示すグラフである。

【0036】

【図15】図１５は、３つの処置群中の、Ｆ１、Ｆ２／Ｆ３またはＦ４の線維症スコアを有するＮＡＳＨ被験体におけるベースラインＤＳＩスコアを示すグラフである。

【0037】

【図16】図１６は、３つの処置群中の、Ｆ２／Ｆ３の線維症スコアを有するＮＡＳＨ被験体におけるＤＳＩスコアの変化（８５日目－ベースライン［１日目］）を示すグラフである。

【0038】

【図17】図１７は、３つの処置群中の、Ｆ１、Ｆ２／Ｆ３またはＦ４の線維症スコアを有するＮＡＳＨ被験体におけるＤＳＩスコアの変化（ΔＤＳＩ、８５日目－ベースライン［１日目］）を示すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0039】

詳細な説明
本出願は、ＦＸＲ介在性疾患または障害などの疾患または状態の処置における、次の化学構造：

【化2】

を有する医薬活性成分である、オベチコール酸（ＩＮＴ－７４７としても知られる）、または医薬として許容され得るその塩、エステル、もしくはアミノ酸コンジュゲート（例えば、グリシン、タウリン、またはサルコシンコンジュゲートなど）の使用方法を対象とする。

【0040】

本開示の詳細は、以下に続く説明に記載されている。本明細書に記載されている方法および材料と同様または同等のものを本開示の実施または試験に使用し得るが、ここでは例示的な方法および材料が説明されている。本開示の他の特徴、目的、および利点が、この説明から、および特許請求の範囲から明らかとなる。本明細書および添付の特許請求の範囲において、単数形には、明らかに文脈に反しない限り、複数形も含まれる。別段の指定がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者が一般に理解している通りの意味を有する。不一致がある場合、本明細書が優先する。本明細書で引用された全ての特許および刊行物は、参照により、その全体が本明細書に援用される。

【0041】

本明細書で使用される全てのパーセンテージおよび比は、別段の指定がない限り、重量基準である。

【0042】

用語「器官」は、生物における、細胞および組織からなり、なんらかの特定の機能を果たす、（心臓、肺、腎臓、肝臓などにおけるような）分化した構造を指す。この用語は、ある１つの機能を果たす、または活動において協調している身体部分（複数）（例えば、視覚器官を構成する眼および関連構造）も包含する。用語「器官」は、完全な構造（例えば、肝臓の葉または部分）に発達することが潜在的に可能な、分化した細胞および組織のあらゆる部分構造をさらに包含する。

【0043】

本明細書で使用される場合、用語「６－エチルケノデオキシコール酸」、「６－ＥＣＤＣＡ」、「オベチコール酸」、または「ＯＣＡ」は、次の化学構造：

【化3】

を有する化合物を指す。

【0044】

オベチコール酸の他の化学名としては、３α，７α－ジヒドロキシ－６α－エチル－５β－コラン－２４－酸、６α－エチル－ケノデオキシコール酸、６－エチル－ＣＤＣＡ、６ＥＣＤＣＡ、コラン－２４－酸，６－エチル－３，７－ジヒドロキシ－，（３α，５β，６α，７α）－、およびＩＮＴ－７４７があげられる。オベチコール酸のＣＡＳ登録番号は、４５９７８９－９９－２である。この用語は、オベチコール酸の全ての形態、例えば、非結晶性の形態、結晶性の形態、および実質的に純粋な形態を指す。

【0045】

本明細書に記載されている「オベチコール酸組成物」は、医薬組成物の成分としてを含む、本明細書に記載されている任意の形態で患者に投与されるオベチコール酸を指す。

【0046】

本開示において、冠詞「ａ」および「ａｎ」は、１つの、または１つを超える（すなわち、少なくとも１つ）、冠詞の文法的な目的語を指すために使用される。例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素、または１つを超える要素を意味する。

【0047】

本明細書において、用語「および／または」は、別段の指示がない限り、「および」または「または」のいずれかを意味するために使用される。

【0048】

「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」には、状態、疾患、障害などの改善をもたらすあらゆる効果、例えば、減少させること（ｌｅｓｓｅｎｉｎｇ）、軽減させること（ｒｅｄｕｃｉｎｇ）、モジュレートすること（ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ）、または除去すること（ｅｌｉｍｉｎａｔｉｎｇ）が含まれる。病態を「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、または病態の「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」には、病態またはその臨床症状の発現を阻止すること（ａｒｒｅｓｔｉｎｇ）；または病態を緩和（ｒｅｌｉｅｖｉｎｇ）すること、すなわち、病態またはその臨床症状の一時的または永続的な後退（ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ）をもたらすこと、が含まれる。

【0049】

用語「レジメン」は、１つまたはそれを超える治療（例えば本明細書に記載されている疾患、障害、または状態を処置するための、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物）の投薬および／または投与の時間調整のためのプロトコルを指す。レジメンは、当該技術分野で知られているように、積極的投与の期間と休止期間とを含み得る。積極的投与期間は、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物の、所定の時間過程中の投与（例えば、組成物の投与の回数およびタイミングが含まれる）を含む。いくつかのレジメンにおいて、１つまたはそれを超える休止期間（化合物が積極的に投与されない）が含まれていてもよく、ある特定の例において、そのような化合物の効果が最小限であり得る期間が含まれる。

【0050】

病態を「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」には、病態にさらされ得るか、または病態になりやすい可能性があるが、未だその病態の症状を経験または示していない被験体において、その病態の臨床症状が発現しないようにすることが含まれる。

【0051】

本明細書で使用される場合、用語「抑制すること（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）」または「抑制（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）」は、疾患または状態の発症または進行に対する、検出可能なあらゆるポジティブな効果を指す。こうしたポジティブな効果には、疾患または状態の少なくとも１つの症状または徴候の発症の遅延または予防、症状（単数または複数）または徴候（単数または複数）の緩和または逆転、および症状（単数または複数）または徴候（単数または複数）のさらなる悪化の減速または予防が含まれ得る。

【0052】

用語「病態」は、疾患、障害、状態、症状、または適応症を意味する。

【0053】

本明細書で使用される場合、用語「有効量」は、適切な用量を投与した際に、急性または慢性の治療効果を発揮するオベチコール酸（例えば、ＦＸＲ活性化リガンド）の量を指す。この治療効果には、疾患／状態（例えば、肝臓、腎臓、または腸の線維症）の症状、徴候、および根底にある病変、ならびに関連する合併症の、検出可能なあらゆる程度の予防、矯正、抑制、または逆転が含まれる。

【0054】

「治療有効量」は、疾患を処置するために哺乳動物に投与した場合に、疾患に対するそのような処置を行うために十分なオベチコール酸の量を意味する。「治療有効量」は、オベチコール酸、疾患およびその重症度、ならびに処置を受ける哺乳動物の年齢、体重などに応じて異なる。治療有効量は、本明細書に記載の開始用量または調節用量（adjusted dose）を指し得る。

【0055】

治療有効量のオベチコール酸は、ヒトまたは動物に投与するために、医薬として許容され得る担体と共に製剤化してもよい。よって、オベチコール酸またはその製剤は、有効量のオベチコール酸を提供するために、例えば、経口、非経口、または局所経路で投与してもよい。代替的な実施形態において、本開示に従って調製したオベチコール酸は、医療デバイス、例えばステントをコーティングまたは含浸するために使用することができる。

【0056】

任意の化合物について、治療有効量は、初めは、細胞培養アッセイまたは動物モデル（通常、ラット、マウス、ウサギ、イヌ、またはブタ）のいずれかにおいて推定してもよい。動物モデルは、また、適切な濃度範囲および投与経路を決定するためにも使用し得る。これらの情報は、次いで、ヒトにおける投与のための有用な用量および投与経路を決定するために使用することができる。治療／予防の有効性および毒性は、細胞培養または実験動物における標準的な手順、例えば、ＥＤ_５０（母集団の５０％において治療的に有効な用量）およびＬＤ_５０（母集団の５０％に致死的な用量）によって決定してもよい。毒性効果と治療効果の用量比は、治療指数であり、この治療指数は、比率ＬＤ_５０／ＥＤ_５０として表すことができる。大きな治療指数を示す医薬組成物が好ましい。投薬量は、用いられる剤形、患者の感受性、および投与経路に応じて、この範囲内で変動し得る。

【0057】

投薬量および投与は、十分なレベルの活性薬剤（単数または複数）を提供するために、または所望の効果を維持するために調節される。考慮され得る因子としては、病態の重症度、被験体の全身的健康、被験体の年齢、体重、および性別、食事、投与の時間および頻度、薬物の組み合わせ（単数または複数）、反応感受性、ならびに療法に対する耐容性／応答があげられる。

【0058】

本明細書で使用される場合、「開始用量」は、有害作用の発症または発生を最小限にしつつ、臨床効果をもたらすために患者に提供される初期用量を指す。開始用量は、ある特定の例において、患者に典型的に投与される量に満たなくてもよい。開始用量は、タイトレーション期間の過程にわたって、または本明細書に記載されているオベチコール酸組成物による処置の過程の間に、用量設定されるまたは徐々に増加される量で提供される。

【0059】

「タイトレーション期間」は、開始用量が患者に投与される時間の長さを指す。タイトレーション期間は、所定の時間の長さにわたって継続し、その間、患者は、本明細書に記載されているように、肝機能および／または肝臓生化学についてモニターされることが多い。一実施形態において、タイトレーション期間は、患者が、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物に耐容性を示すが、アルカリホスファターゼの減少が低下または最小限になる時に終了する。

【0060】

本明細書で使用される場合、「調節用量」は、タイトレーション期間が終了した後に投与される、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物の用量を指す。調節用量は、開始用量と比較して増量されていることが多いが、調節用量の投薬量は、本明細書に記載されている患者の耐容性および本明細書に記載されている他の要素によって決定される。本明細書で使用される場合、「再調節用量」は、患者における調節用量の、あらゆる変更された投薬量または投与頻度を指す。

【0061】

「アップタイトレーション」（up titration）は、開始用量の後、例えば、ある特定の治療効果を得るために、投薬量を増加させることを指す。増加させる量は、患者の耐容性、および本明細書に記載されている他の因子に応じて決定される。投薬量の増加は、投薬ごとの量、および／または投薬頻度を増加させることによって行われ得る。

【0062】

「ダウンタイトレーション」（down titration）は、開始用量の後、例えば、ある特定の望ましくない副作用を避ける、または低減させるために、投薬量を減少させることを指す。減少させる量は、患者の耐容性、および本明細書に記載されている他の因子に応じて決定される。投薬量の減少は、投薬ごとの量、および／または投薬頻度を減少させることによって行われ得る。

【0063】

「肝機能障害」は、当該技術分野における標準的な意味（単数または複数）に従って使用され、本明細書のある特定の実施形態においては、Ａ、Ｂ、およびＣというＣｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈスコアに基づくスコアを指し得る。

【0064】

Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ（ＣＰ）分類は、臨床的な段階による疾患の識別に加えて、肝機能障害および肝硬変の予後指標として広く用いられている。ＣＰは、２つの臨床的なパラメーター（肝性脳症および腹水）、および３つの臨床検査値（ビリルビン、アルブミン、およびプロトロンビン時間［ＰＴ］／国際標準比［ＩＮＲ］）を利用している。患者は、ＣＰスコアの合計に基づいて、分類Ａ（軽度）、分類Ｂ（中等度）、または分類Ｃ（重度）に分類される。

【0065】

肝臓生化学（ＡＬＰ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、総ビリルビンおよびコンジュゲートされたビリルビン、クレアチニン、ならびにアルブミン）、プロトロンビン時間（ＰＴ）／ＩＮＲ、血清電解質、ならびにＣｈｉｌｄ Ｐｕｇｈ（被験体が研究現場にいる場合に限られる）およびＭＥＬＤスコアの評価もまた、処置の安全性を評価するためにモニターされる。末期肝疾患モデル（Ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ Ｅｎｄ－Ｓｔａｇｅ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ、ＭＥＬＤ）は、慢性肝疾患の重症度を評価するために用いられるスコアリングシステムである。

【0066】

種々のバイオマーカーが、肝疾患の存在および重症度を判定するために測定され得る。これらのバイオマーカーには、ビリルビン、アルブミン、およびプロトロンビンが含まれる。ビリルビンは、赤血球の通常の分解時に生成する。ビリルビンは、肝臓を通過し、体外に排出される。ビリルビンレベルは、血液検査によって測定することができる。正常レベルより高いビリルビンレベルは、肝臓の問題を示し得る。アルブミンは、肝臓が生成するタンパク質である。アルブミン試験は、肝機能を評価するための肝臓パネルの一部としてオーダーされ得る。血中の血清アルブミンの典型的な値は、３．４～５．４グラム／デシリットルである。低アルブミンレベルは、肝疾患を含む、多くの健康状態を示し得る。プロトロンビン時間（ＰＴ）は、血液が血餅を形成するために要する時間を評価するものであり、肝臓疾患の重症度の国際的な指標である。さらに、コルチゾールまたはフィブリノーゲンα鎖の血清レベルを、肝機能および肝疾患の存在を判定するために評価してもよい。

【0067】

ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）試験（ＨｅｐＱｕａｎｔ，ＬＬＣ）は、肝疾患の存在および重症度を決定するために使用することができる。ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）試験は、ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）－ＳＨＵＮＴ試験またはＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）－ＳＴＡＴ試験であり得る。本明細書に記載されているように、ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）－ＳＨＵＮＴ試験は、肝機能を正確に測定し、疾患重症度指数（ＤＳＩ）スコアを生成するために、同時のｄ４－コラートの経口投与と１３Ｃ－コラートの静脈内投与（すなわち、静脈内（２４－^１３Ｃコラート）および経口（２，２，４，４－^２Ｈコラート）を、被験体からの５つの血清試料の質量分析とともに使用する。ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）－ＳＴＡＴは、肝機能を推定する（ＳＴＡＴ）ために、経口投与されたｄ４－コラート（ｃｈｌｏａｔｅ）および被験体からの単一の血清試料のみを使用するより単純な試験である。ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）－ＳＨＵＮＴおよびＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）－ＳＴＡＴは、米国特許第８，６１３，９０４号、同第８，７７８，２９９号、同第９，０９１，７０１号、同第９，４１７，２３０号、同第９，７５９，７３１号および同第１０，２１５，７４６号に記載されており、これらの各々は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。ＤＳＩは、肝機能の程度、したがって被験体における肝損傷／疾患の程度を決定するために使用することができる。したがって、ＤＳＩスコアは、疾患を有する被験体を診断するために使用することができる。例えば、１６．５より大きいＤＳＩは、被験体が生検によって証明されるＮＡＳＨを有する可能性があることを示し得る。図３に示されているように、ＮＡＳＨまたはＣ型肝炎ウイルス感染症を有する被験体において静脈瘤を内視鏡によって発見するパーセント尤度を決定するために、ＤＳＩスコアを使用することもできる。

【0068】

用語「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」は、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物を、経口、粘膜、局所、坐剤、静脈内、非経口、腹腔内、筋肉内、病巣内、髄腔内（intrathecal）、鼻腔内、または皮下投与などの経路によって、被験体に送達する行為を指す。非経口投与には、静脈内、筋肉内、動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、および頭蓋内投与が含まれる。この用語は、また、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物を、患者に提供する頻度（例えば、毎日、毎週、毎月など）も指し得る。投与は、一般に疾患、障害、もしくは状態、またはその症状が発症した後に行われるが、ある特定の例において、疾患、障害、もしくは状態、またはその症状が発症する前に行われ得る（例えば、これらの疾患、障害、または状態になりやすい患者のための投与）。ある特定の実施形態において、投与は、本明細書で使用される場合、経口投与を指す。

【0069】

用語「共投与」は、２つまたはそれを超える薬剤（例えば、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物、および本明細書に記載されている別の活性薬剤）の投与を指す。共投与のタイミングは、部分的には、組み合わせおよび投与される組成物によって決まるが、このタイミングには、１つまたはそれを超える追加の治療剤の投与と同時、投与の前、または投与の後が含まれ得る。本発明のオベチコール酸組成物は、患者に単独で投与してもよく、共投与してもよい。共投与は、オベチコール酸組成物を個別に、または組み合わせて（１つをこえる化合物または薬剤）、同時に投与すること、または逐次投与することを含むことが意図されている。よって、調製物は、また、所望により、（例えば、代謝による分解を低減するために）他の活性物質と組み合わせてもよい。明細書に記載されている複数のオベチコール酸組成物は、互いに組み合わせて（すなわち、２つの異なるオベチコール酸組成物）使用することができ、疾患の処置に有用であることが知られている他の活性薬剤と組み合わせて使用することができ、または、単独では有効ではないが、活性薬剤の有効性に寄与もしくはその有効性を増強し得る付加的な薬剤と組み合わせて使用することができる。

【0070】

本明細書で使用される場合、「薬理学的効果」は、被験体に生じる、療法が意図する目的を実現する効果を包含する。一実施形態において、薬理学的効果は、処置されている被験体の主要な適応症が予防、緩和、または軽減されることを意味する。例えば、薬理学的効果は、処置される被験体における主要な適応症の予防、緩和、または軽減をもたらすものである。別の実施形態において、薬理学的効果は、処置されている被験体の主要な適応症の障害または症状が、予防、緩和、または軽減されることを意味する。例えば、薬理学的効果は、処置される被験体における主要な適応症の予防または軽減をもたらすものである。

【0071】

「溶媒和物」は、化学量論的な量、または非化学量論的な量の溶媒のいずれかを含む、溶媒付加形態を意味する。オベチコール酸は、結晶性固体の状態で、一定のモル比の溶媒分子を捕捉する傾向を有することがあり、したがって溶媒和物を形成し得る。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１つまたはそれを超える水分子と、１つの物質との組み合わせによって形成され、水和物中では水がＨ_２Ｏとしての状態を保持しており、そのような組み合わせは、１つまたはそれを超える水和物を形成することができる。さらに、本開示の化合物（例えば、本開示の化合物の塩）は、水和もしくは非水和（無水）形態のいずれか、または他の溶媒分子との溶媒和物として存在し得る。水和物の非限定的な例としては、一水和物、二水和物などがあげられる。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などがあげられる。

【0072】

「医薬組成物」は、オベチコール酸を、被験体に対する投与に適した形態で含有する製剤である。一実施形態において、医薬組成物は、原体または単位剤形である。投与を簡便にし、投薬量を均一にするために、組成物を投薬単位形態（dosage unit form）に製剤化することが有利であり得る。本明細書で使用される場合、投薬単位形態は、処置を受ける被験体のための単位投薬量として適切な、物理的に分離した単位を指し、各単位は、所望の治療効果を生じさせるように計算された所定の量の活性な薬剤を、必要な医薬担体と共に含む。本開示の投薬単位形態のための規格は、活性な薬剤に固有の特徴および達成すべき特定の治療効果、ならびにそのような活性薬剤を個体の処置のために調合する技術分野に固有の制約によって規定され、かつ、それらに直接的に依存する。

【0073】

用語「単位剤形」は、ヒト被験体および他の哺乳類のための単位投薬量として適切な、物理的に分離した単位を指し、各単位は、上述のように、所望の治療効果を生じさせるように計算された所定の量の活性物質を、適切な医薬賦形剤と共に含む。

【0074】

単位剤形は、例えば、カプセル剤、静注バッグ、錠剤、エアロゾル吸入器の単一のポンプ、またはバイアルを含む、種々の形態のいずれかである。組成物の単位用量中のオベチコール酸（例えば、オベチコール酸、または医薬として許容され得るその塩、溶媒和物、もしくはアミノ酸コンジュゲートの製剤）の量は、有効量であり、関係する特定の処置によって変更される。当業者は、時には、患者の年齢および状態に応じて、投薬量について通例の変更を行う必要があることを理解する。投薬量は、また、投与経路にも依存する。経口、肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、頬側、舌下、胸膜内、髄腔内、鼻腔内などを含む、様々な経路が意図されている。本開示の化合物の局所または経皮投与のための剤形としては、粉剤・散剤（powder）、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、貼付剤、および吸入剤があげられる。一実施形態において、オベチコール酸は、無菌条件下で、医薬として許容され得る担体、および必要とされる任意の保存剤、緩衝剤、または噴射剤と混合される。

【0075】

用語「フラッシュ用量」は、急速に分散する剤形であるオベチコール酸製剤を指す。

【0076】

用語「即時放出」は、剤形からの、オベチコール酸の比較的短い期間（一般的には最大約６０分）内の放出と定義される。用語「放出調節（modified release）」は、遅延放出、持続放出、およびパルス放出を含むものと定義される。用語「パルス放出」は、剤形からの、薬剤の一連の放出と定義される。用語「徐放」または「持続放出」は、剤形からの、オベチコール酸の長期にわたる持続的な放出と定義される。

【0077】

「被験体」または「患者」には、哺乳類、例えば、ヒト、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコ、トリなど）、農場動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、家禽など）、および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、トリなど）が含まれる。一実施形態において、患者は、ヒトである。一実施形態において、被験体は、（例えば、約３０ｋｇ～約７０ｋｇの）ヒト小児である。

【0078】

ＮＡＳＨ患者は、４つのグループ、すなわち軽度の線維症を有するＮＡＳＨ患者（Ｆ１）（大部分は診断未確定であり、これらの患者は、根底にある病変（例えば、高脂血症、糖尿病、肥満、生活習慣改変）の処置から利益を受け得る）；中等度／重度の線維症を有するＮＡＳＨ患者（Ｆ２／Ｆ３）（処置から利益を受け得る）；および肝硬変を有するＮＡＳＨ患者（Ｆ４）（最大限の医療を必要とする集団）に分類される。

【0079】

本明細書で使用される場合、用語「医薬として許容され得る」は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、その他の問題や併発障害も無しにヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適した、合理的なベネフィット／リスク比に見合う、化合物、材料、組成物、担体、および／または剤形を指す。

【0080】

「医薬として許容され得る賦形剤」は、一般的に安全であり、非毒性であり、かつ生物学的にもその他の点でも望ましくないものではない医薬組成物の調製において有用な賦形剤を意味し、ヒト医薬用途ならびに獣医学用途のために許容され得る賦形剤があげられる。本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、「医薬として許容され得る賦形剤」には、１つの賦形剤、および１つを超えるそのような賦形剤の両方が含まれる。

【0081】

本開示の医薬組成物は、意図する投与経路に適合するように製剤化される。投与経路としては、例えば、非経口経路、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（局所）、および経粘膜投与があげられる。非経口、皮内、または皮下適用のために使用される液剤または懸濁剤は、以下の成分、すなわち無菌希釈剤、例えば注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、またはその他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン類；酸化防止剤、例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム；キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）；緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩、および張度を調節するための剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロースを含み得る。ｐＨは、酸または塩基、例えば塩酸または水酸化ナトリウムで調節することができる。非経口製剤は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、ディスポーザブルシリンジ、または複数回投与バイアル中に封入することができる。

【0082】

本明細書で使用する場合、「対照」は、患者ごとに決定されるベースラインレベル、当業者によって正常値と見なされる量もしくはレベル、または所与の状態について所与の任意の時点において患者もしくは患者集団から得られる、本明細書に記載されている状態もしくはバイオマーカーの任意のレベルもしくは測定値を指す。

【0083】

「線維症」は、組織または器官における、過剰な線維性結合組織、例えば瘢痕組織の発生を伴う状態を指す。このような瘢痕組織の発生は、感染、炎症、または疾患、外傷、化学毒性などに起因する器官の損傷に応答して起こり得る。線維症は、肝臓、腎臓、腸、肺、心臓などを含む、種々の異なる組織および器官において発症し得る。

【0084】

「肝硬変」は、肝臓が損なわれ、永久的な損傷を受けた状態である。瘢痕組織は、健常な肝臓組織を置き換え、肝臓が正常に機能することを妨げる。肝硬変が悪化するにつれて、肝臓は機能不全に陥りはじめる。代償性肝硬変は、門脈圧亢進症の証拠、例えば食道静脈瘤または胃静脈瘤があるにもかかわらず、肝硬変に関連する徴候または症状を示さないことが多い。対照的に、非代償性肝硬変は、肝硬変に関連する徴候となる合併症（肝不全に関連するもの（黄疸または肝性脳症）、門脈圧亢進症に関連するもの（腹水または静脈瘤出血）を含む）を示す。予後および生存率は、非代償性肝硬変を有する患者よりも、代償性肝硬変を有する患者の方が著しく良好である。さらに、非代償性肝硬変の存在は、肝硬変関連合併症の管理および予防、ならびに肝臓移植評価のための照会についての検討事項に関して重要な意義を有し得る。

【0085】

本開示は、また、同位体標識されたオベチコール酸、または医薬として許容され得るその塩、溶媒和物、もしくはアミノ酸コンジュゲートを包含し、それらは、１つまたはそれを超える原子が、天然に最も一般的に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられているという事実を別にすれば、本開示の以下の式に示されるものと同一である。オベチコール酸、または医薬として許容され得るその塩、溶媒和物、もしくはアミノ酸コンジュゲートに組み込まれうる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、フッ素の同位体、例えば、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１４Ｃ、および^１８Ｆがあげられる。

【0086】

前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含むオベチコール酸、または医薬として許容され得るその塩、溶媒和物、もしくはアミノ酸コンジュゲートは、本開示の範囲内である。同位体標識されたオベチコール酸、または医薬として許容され得るその塩、溶媒和物、もしくはアミノ酸コンジュゲート、例えば^３Ｈ、^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたオベチコール酸、または医薬として許容され得るその塩、溶媒和物、もしくはアミノ酸コンジュゲートは、薬物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち^３Ｈ）同位体、および炭素１４（すなわち^１４Ｃ）同位体は、調製および検出が容易であるため、特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば重水素（すなわち^２Ｈ）による置換は、より大きな代謝安定性（例えばｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または必要とされる投薬量の減少）の結果として、ある特定の治療的な優位性をもたらし得、したがって、ある状況において好まれ得、同位体標識されたオベチコール酸、または医薬として許容され得るその塩、溶媒和物、もしくはアミノ酸コンジュゲートは、一般に、同位体標識されていない試薬を、容易に入手できる同位体標識された試薬で置き換えることによって、本開示のスキーム中および／または実施例中に開示された手順を実施することによって調製することができる。一実施形態において、オベチコール酸、または医薬として許容され得るその塩、溶媒和物、もしくはアミノ酸コンジュゲートは、同位体標識されていない。一実施形態において、重水素化オベチコール酸は、生体分析アッセイのために有用である。別の実施形態において、オベチコール酸、または医薬として許容され得るその塩、溶媒和物、もしくはアミノ酸コンジュゲートは、放射性標識されている。

【0087】

賦形剤は、オベチコール酸、または医薬として許容され得るその塩、エステル、もしくはアミノ酸コンジュゲートを含む組成物中に存在する任意の賦形剤であり得る。賦形剤としては、それらに限定されないが、例えば、リン酸カルシウム、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウム、またはそれらの組み合わせがあげられる。一実施形態において、賦形剤は、当該技術分野で知られている任意の賦形剤であり得る。別の実施形態において、賦形剤は、リン酸カルシウム、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムから選択される。さらに別の実施形態において、賦形剤は、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムから選択される。別の実施形態において、賦形剤は、賦形剤は、ステアリン酸マグネシウムである。さらに別の実施形態において、賦形剤は、微結晶セルロースである。さらなる実施形態において、賦形剤は、デンプングリコール酸ナトリウムである。

【0088】

別の実施形態において、医薬組成物は、治療有効量のオベチコール酸、または医薬として許容され得るその塩、エステル、もしくはアミノ酸コンジュゲート、および医薬として許容され得る賦形剤を含む。

【0089】

一実施形態において、医薬組成物は、１つまたはそれを超える医薬賦形剤をさらに含む。賦形剤は、希釈剤、甘味料、粘度増強剤、分散剤、保存剤、着香料などからなる群から選択される１つまたはそれを超えるものであり得る。１つの賦形剤は、１つを超える機能を果たし得る。一実施形態において、１つまたはそれを超える医薬賦形剤は、滑沢剤および／または希釈剤を含む。

【0090】

甘味料の非限定的な例としては、糖などの天然の甘味料、例えば、フルクトース、グルコース、スクロース、糖アルコール（マンニトール、ソルビトールなど）、またはそれらの混合物、ならびにサッカリナトリウム、シクラミン酸ナトリウム、およびアスパルテームなどの人工甘味料があげられる。一実施形態において、甘味料は、当該技術分野で知られている任意の甘味料であり得る。別の実施形態において、甘味料は、フルクトース、グルコース、スクロース、マンニトール、およびソルビトールから選択されるか、それらの組み合わせである。

【0091】

分散剤としては、それらに限定されないが、コロイド状二酸化ケイ素および界面活性剤があげられ、界面活性剤は、単独で用いられるか、１つまたはそれを超える界面活性剤の混合物として用いられる。一実施形態において、分散剤は、当該技術分野で知られている任意の分散剤であり得る。コロイド状二酸化ケイ素と１つまたはそれを超える界面活性剤との組み合わせもまた使用し得る。

【0092】

一実施形態において、滑沢剤は、当該技術分野で知られている任意の滑沢剤であり得る。滑沢剤の非限定的な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、硬化植物油、およびフマル酸グリセリン、ならびに／またはそれらの組み合わせがあげられる。別の実施形態において、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、硬化植物油、およびフマル酸グリセリンから選択される。別の実施形態において、滑沢剤は、ステアリン酸カルシウムである。さらに別の実施形態において、滑沢剤は、ステアリン酸である。さらなる実施形態において、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。

【0093】

一実施形態において、希釈剤は、当該技術分野で知られている任意の希釈剤であり得る。希釈剤の非限定的な例としては、デンプン、アルファ化デンプン、微結晶セルロース、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸三カルシウム、リン酸カルシウム、ラクトース、デキストロース、フルクトース、ラクチトール、ラクトース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、シメチコン、塩化ナトリウム、タルク、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、およびスクロース、ならびに／またはそれらの組み合わせがあげられる。別の実施形態において、希釈剤は、デンプン、アルファ化デンプン、微結晶セルロース、リン酸カルシウム、ラクトース、ソルビトール、マンニトール、およびスクロースから選択される。別の実施形態において、希釈剤は、リン酸カルシウムである。さらに別の実施形態において、希釈剤は、マンニトールである。さらなる実施形態において、希釈剤は、微結晶セルロースである。

【0094】

一実施形態において、医薬組成物は、糖ベースのコーティング剤、水溶性フィルムコーティング剤、腸溶コーティング剤、および遅延放出コーティング剤などのコーティング剤、またはそれらの任意の組み合わせを含むコーティング組成物をさらに含む。別の実施形態において、コーティング剤は、当該技術分野で知られている任意のコーティング剤であり得る。コーティング剤としては、それらに限定されないが、例えば、単独で用いられたサッカロース、またはサッカロースと、任意の剤（例えばタルク、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、およびプルラン、またはそれらの任意の組み合わせ；セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム；合成ポリマー、例えばポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレート共重合体、およびポリビニルピロリドン；多糖類、例えばプルラン；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート；酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース；カルボキシメチルエチルセルロース；酢酸フタル酸セルロース；アクリル酸誘導体、例えばメタクリル酸共重合体Ｌ、メタクリル酸共重合体ＬＤ、およびメタクリル酸共重合体Ｓ；天然物質、例えばシェラック；二酸化チタン；ポリビニルアルコール（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標））；ポリエチレングリコール；タルク；レシチン；および／またはそれらの組み合わせ）との組み合わせがあげられる。一実施形態において、コーティング剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、およびレシチンから選択されるか、またはそれらの組み合わせである。別の実施形態において、コーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩグリーン、ホワイト、イエローなど）である。

【0095】

一実施形態において、医薬組成物は、固体粒子形態である。担体または希釈剤として一般に使用される任意の不活性な賦形剤、例えば、ゴム、デンプン、糖、セルロース材料、グリコレート、アクリレート、またはそれらの混合物などを、本開示の医薬組成物中で使用することができる。一実施形態において、フィラー／希釈剤は、微結晶セルロースである。医薬組成物は、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム）および／または滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）をさらに含んでいてもよい。また、医薬組成物は、緩衝剤、界面活性剤、可溶化剤、可塑剤、乳化剤、安定化剤、増粘剤、甘味料、フィルム形成剤、またはそれらの任意の組み合わせから選択される１つまたはそれを超える添加剤を含んでいてもよい。さらに、本開示の医薬組成物は、即時放出製剤の放出制御（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｉｍｍｅｄｉａｔｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）の形態であり得る。

【0096】

本開示の医薬組成物中の活性成分（すなわち、オベチコール酸、または医薬として許容され得るその塩、エステル、もしくはアミノ酸コンジュゲート）、および種々の賦形剤のパーセンテージは、様々であり得る。例えば、組成物は、約０．１～約９９％、約１～５０％、約１～２５％、または約１～６重量％の活性成分を含み得る。さらに、組成物は、約２０～９９％、約４５～９７％、約６５～９６％、または約８５～９５重量％の微結晶セルロースを、フィラーまたは希釈剤として含み得る。さらに、組成物は、約１～３０％、約１～２０％、または約２～８重量％のデンプングリコール酸ナトリウムを、崩壊剤として含み得る。さらに、組成物は、約０．１～５％または約０．５～２．０重量％のステアリン酸マグネシウムを、滑沢剤として含み得る。

【0097】

一実施形態において、本開示の医薬組成物は、約０．１％～約１０重量％の活性成分（すなわち、オベチコール酸、または医薬として許容され得るその塩、エステル、もしくはアミノ酸コンジュゲート）、約０．１％～約２０重量％のデンプングリコール酸ナトリウム、約０．０１％～約８．０重量％のステアリン酸マグネシウム、および約６５％～約９９重量％の微結晶セルロースである。別の実施形態において、本開示の医薬組成物は、約０．５％～約８重量％の活性成分、約１％～約１０重量％のデンプングリコール酸ナトリウム、約０．０５％～約４．０重量％のステアリン酸マグネシウム、および約７５％～約９７重量％の微結晶セルロースである。さらに別の実施形態において、本開示の医薬組成物は、約１％～約６重量％の活性成分、約２％～約８重量％のデンプングリコール酸ナトリウム、約０．１％～約２．０重量％のステアリン酸マグネシウム、および約８５％～約９５重量％の微結晶セルロースである。一実施形態において、医薬組成物中のオベチコール酸、または医薬として許容され得るその塩、エステル、もしくはアミノ酸コンジュゲートは、粒子形態である。

【0098】

別の態様において、本開示は、疾患または状態を処置または予防するための方法であって、有効量の本開示のオベチコール酸組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。

【0099】

別の態様において、本開示は、ＮＡＦＬＤを処置するための方法であって、有効量の本開示のオベチコール酸組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。

【0100】

別の態様において、本開示は、ＮＡＳＨを処置するための方法であって、有効量の本開示のオベチコール酸組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。

【0101】

別の態様において、本開示は、ＮＡＳＨの進行を減速または逆転するための方法であって、有効量の本開示のオベチコール酸組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。

【0102】

別の態様において、本開示は、肝線維症の進行を減速または逆転するための方法であって、有効量の本開示のオベチコール酸組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。

【0103】

別の態様において、本開示は、肝硬変（例えば、ＮＡＳＨに起因する代償性肝硬変）の進行を減速または逆転するための方法であって、有効量の本開示のオベチコール酸組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。

【0104】

一態様において、本開示は、有効量の本開示に記載されるオベチコール酸組成物を、疾患または状態の処置を必要とする患者に投与することによって、疾患または状態を処置するための方法を提供する。本明細書におけるある特定の実施形態において、有効量は、本明細書に記載のタイトレーション期間にわたって投与される、用量設定された投薬量を指す。他の実施形態において、有効量は、本明細書に記載のタイトレーション期間の後に投与される、調節投薬量または再調節投薬量を指す。

【0105】

本明細書に記載されている方法は、一般に、本明細書に記載のオベチコール酸組成物を指すことが理解されよう。別の実施形態において、本明細書に記載されている処置方法において有用なオベチコール酸組成物は、賦形剤として、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む組成物である。このような組成物は、本明細書に記載の剤形、例えば、錠剤またはコーティング錠などの経口剤形で提供され得る。よって、ある特定の例において、本方法において有用なオベチコール酸組成物は、経口投与用の錠剤またはコーティング錠である。一実施形態において、オベチコール酸組成物の経口剤形は、ポリビニルアルコール（部分的に加水分解されている）、二酸化チタン、マクロゴール（ポリエチレングリコール３３５０）、タルク、および酸化鉄から選択される、１つまたはそれを超える賦形剤を含む、フィルムコーティングを含む。

【0106】

一実施形態において、疾患または状態は、ＦＸＲ介在性疾患または状態である。ＦＸＲ介在性疾患または状態の例としては、それらに限定されないが、肝疾患、例えば、慢性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝硬変（例えば、ＮＡＳＨに起因する代償性肝硬変）、Ｃ型肝炎感染症、アルコール性肝疾患、進行性線維症に起因する肝損傷、および肝線維症があげられる。ＦＸＲ介在性疾患としては、また、例えば、門脈圧亢進症、胆汁酸性下痢、高脂血症、高ＬＤＬコレステロール、高ＨＤＬコレステロール、高トリグリセリド、および心血管疾患もあげられる。

【0107】

別の態様において、本開示は、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物（例えば、オベチコール酸、または医薬として許容され得るその塩、エステル、もしくはアミノ酸コンジュゲート（ここで、前記オベチコール酸、または医薬として許容され得るその塩、エステル、もしくはアミノ酸コンジュゲートは、粒子形態、例えば、微粒子化またはジェットミルされた（jet-milled）粒子である））を投与することによって、本明細書に記載されている疾患または状態を処置または予防する方法を提供する。

【0108】

ＮＡＦＬＤは、肝臓における脂肪の蓄積（脂肪浸潤と呼ばれる）によって特徴付けられる医学的状態である。ＮＡＦＬＤは、慢性肝疾患のもっとも一般的な原因の１つであり、肝細胞内の脂肪沈着に関連する一連の状態を包含する。ＮＡＦＬＤは、脂肪症（単純性脂肪肝）から、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に及び、進行した線維症および肝硬変に及ぶ。この疾患は、多くは無症候性であり、付随的に上昇した肝臓酵素レベルによって発見されることが多い。ＮＡＦＬＤは、肥満およびインスリン抵抗性と強く関連しており、現在は、メタボリックシンドロームの肝臓要素と考える人が多い。

【0109】

ＮＡＦＬＤは、４つのステージに分けることができる。ステージ１は、脂肪肝症（hepatic steatosis）であり、過剰な脂肪が肝臓細胞内に蓄積しているが、害はないと考えられている。通常は無症状である。ステージ１のＮＡＦＬＤのなかには、ステージ２、すなわちＮＡＳＨに進行するものがある。ＮＡＳＨは、この状態の、より悪性度が高い形態であり、肝臓の炎症が生じており、これは、肝臓細胞が損傷を受けていることを示し得る。ステージ３は、線維症であり、肝臓における持続的な炎症によって、肝臓細胞および血管のまわりに線維状の瘢痕組織が生成した場所である。この線維状の組織は、健常な肝臓組織の一部を置き換えるが、肝臓が正常に機能し続けるために十分な健常組織は依然として残っている。ステージ４においては、瘢痕組織のバンド、および肝臓細胞の凝集塊が生じる。肝臓は萎縮し、こぶだらけになる。これは、肝硬変として知られている。肝硬変による損傷は、永続的であり、可逆的ではないことがある（例えば、非代償性肝硬変）。肝硬変は、何年にもわたってゆっくりと進行し、肝臓の機能を徐々に停止させる（すなわち、肝不全）。

【0110】

脂肪肝症、小葉および門脈の炎症、肝細胞の風船化、および線維症を含むＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨを評価するために、肝臓生検によって、種々の組織学的特徴を測定してもよい。小葉の炎症は、リンパ球、いくらかの好酸球、および、時として、少数の好中球から形成された、混合性の炎症性細胞浸潤物からなる。「サテリトーシス」として知られる領域において、取り囲んでいる風船化した肝細胞の多形性が時として観察される。小葉の慢性的な炎症病巣が時として認められるが、散在する小葉の小肉芽腫（Ｋｕｐｆｆｅｒ細胞凝集塊）および脂肪肉芽腫が一般的である。ＮＡＳＨにおいて、門脈の慢性的な単核細胞の炎症はまれではない。処置を受けていないＮＡＦＬＤにおいて、門脈の強い炎症は、重度疾患のマーカーとなり得る。風船化した肝細胞は拡張し、それに伴い細胞質は腫大し、希薄化し、薄くなり、かつ、通常は、大きな過染色性の核が見られ、核小体が明瞭であることが多い。風船化の存在は、予後研究において、より悪性度が高い疾患および肝硬変の高い発症率と関連性を有するため、風船化は、ＮＡＳＨにおける非常に重要な特徴である。

【0111】

アポトーシス（好酸）体（肝細胞の損傷の別形態およびプログラム細胞死の特徴）もまた、ＮＡＳＨのためのバイオマーカーとなり得る。肝臓組織１平方ミリメートル（ｍｍ^２）あたりの好酸体の数（好酸体指数）は、ＮＡＳＨの診断が不確実な場合に、補足的な組織学的特徴として用いてもよい。

【0112】

ＮＡＳＨのためのバイオマーカーとなり得るその他の組織学的病変としては、マロリー・デンク体（ＭＤＢ）、メガミトコンドリア、糖原核、および鉄沈着があげられる。ＭＤＢ（かつてはマロリー体またはマロリー硝子体と呼ばれていた）は、通常は類洞周囲線維症の領域の、ゾーン３の風船化した肝細胞の核近傍に一般的に見られる好酸性細胞質内封入体である。ＭＤＢは、ミスフォールドした中間径フィラメント（ケラチン８およびケラチン１８）、ユビキチン、ヒートショックタンパク質、およびｐ６２から構成されている。ＭＤＢは、上昇した壊死性炎症性活性、および肝硬変のより高い発症率と関連性を有する。メガミトコンドリア（巨大ミトコンドリア）は、小滴性脂肪変性を有する肝細胞中により一般的に観察される、球形または針状の好酸性細胞質内封入体である。超微細構造研究によって、これらの異常なミトコンドリアには、クリステ、多層膜、および類結晶状封入体の消失が起こっていることが示されている。ＮＡＳＨにおけるメガミトコンドリアは、脂質過酸化による損傷の結果であるか、または適応変化を示している可能性がある。糖原核は、門脈周囲の肝細胞中に一般的に観察される空胞化した核である。これらのバイオマーカーは、アルコール性脂肪性肝炎の生検中には非常にまれであるため、脂肪性肝炎の生検におけるそれらの存在は、非アルコール性の病因（肥満および／または糖尿病）の裏付けとなる。

【0113】

非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）は、肝臓において、炎症、ならびに脂肪および線維（瘢痕）組織の蓄積を引き起こす状態である。血中の肝臓酵素レベルは、非アルコール性脂肪性肝（ＮＡＦＬ）においては軽度の上昇が見られるのに対して、より大きく上昇していることがある。アルコール乱用者において類似の状態が起こり得るが、ＮＡＳＨは、アルコール摂取量がわずかであるか、全く摂取しない人に起こる。ＮＡＳＨは、アメリカ人における罹患率が２～５パーセントであり、以下の状態、すなわち肥満、糖尿病、高脂血症、インスリン抵抗性、ある特定の薬物の使用、および毒素への曝露、の１つまたはそれを超える状態にある人において、最も高頻度に見られる。ＮＡＳＨは、世界中で、ますます一般的な慢性肝疾患の原因になってきており、肝硬変がない場合においても、肝臓関連死亡率および肝細胞癌が増えていることに関連がある。ＮＡＳＨは、罹患した個体の１５～２０％において肝硬変に進行し、現在、アメリカにおける肝臓移植の主要な適応症の１つである。現在、ＮＡＳＨまたは肝硬変（例えば、ＮＡＳＨに起因する代償性肝硬変）について、承認された治療は存在しない。

【0114】

一実施形態において、本方法は、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物を、必要に応じて本明細書に記載したタイトレーション期間に投与することによって、ＮＡＳＨを処置する方法である。ＮＡＳＨ患者は、ハイリスクなＮＡＳＨ患者であり得る。「ハイリスクなＮＡＳＨ患者」は、ＮＡＳ≧４；ベースライン線維症がステージ２または３；ベースライン線維症がステージ１であり、共存症がある（２型糖尿病、ＢＭＩ≧３０ｋｇ／ｍ２、またはＡＬＴ≧６０Ｕ／Ｌ）のうちの１つまたはそれより多くによる特徴付けを指す。

【0115】

一実施形態において、疾患または状態は、ＮＡＳＨである。一実施形態において、疾患または状態は、高脂血症である。一実施形態において、疾患は、ＮＡＳＨに起因する代償性肝硬変である。

【0116】

本開示は、ＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨを処置または予防するための方法も提供する。一実施形態において、本開示は、高脂血症に関連するＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨを処置または予防するための方法を提供する。一実施形態において、本開示は、ＮＡＳＨを処置または予防するための方法を提供する。一実施形態において、本開示は、高脂血症に関連するＮＡＳＨを処置または予防するための方法を提供する。

【0117】

一実施形態において、被験体は、胆汁うっ滞状態を患っていない。

【0118】

ある特定の例において、本明細書に記載されている方法は、肝機能を評価すること、モニタリングすること、測定すること、およびその他の方法によって検出することも含む。肝機能の評価、モニタリング、測定、もしくはその他の方法による検出は、本明細書に記載されているタイトレーション期間の前、その間、もしくはその後に実施することができ、または、他の例において、本明細書に記載されている任意の処置の過程の間に実施することができる。肝機能は、例えば、１つまたはそれを超える肝臓バイオマーカーのレベルを、対照と比較して、評価すること、モニタリングすること、測定すること、またはその他の方法によって検出することによって決定し得る。ある特定の例において、対照は、処置を開始する前の患者から得たベースラインである。他の例において、対照は、前もって設定された、正常値と考えられるベースラインである。

【0119】

いくつかの態様において、肝機能を評価すること、モニターすること、測定することまたはその他の方法で検出することは、被験体に対してＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）試験（ＨｅｐＱｕａｎｔ，ＬＬＣ）を行うことを含むことができる。ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）－ＳＨＵＮＴおよびＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）－ＳＴＡＴは、米国特許第８，６１３，９０４号、同第８，７７８，２９９号、同第９，０９１，７０１号、同第９，４１７，２３０号、同第９，７５９，７３１号および同第１０，２１５，７４６号に記載されており、これらの各々は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0120】

ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）試験は、ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）－ＳＴＡＴ試験またはＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）－ＳＨＵＮＴ試験であり得る。したがって、ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）－ＳＴＡＴおよび／またはＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）－ＳＨＵＮＴなどのＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）試験は、本明細書に記載されている処置の過程の有効性を確認および／または定量するために使用することができる。

【0121】

ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）－ＳＨＵＮＴ試験は、肝機能を正確に測定し、疾患重症度指数（ＤＳＩ）スコアを生成するために、同時のｄ４－コラートの経口投与と１３Ｃ－コラートの静脈内投与（すなわち、静脈内（２４－^１３Ｃコラート）および経口（２，２，４，４－^２Ｈコラート）を、被験体からの５つの血清試料の質量分析とともに使用する。ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）－ＳＴＡＴは、肝機能を推定する（ＳＴＡＴ）ために、経口投与されたｄ４－コラート（ｃｈｌｏａｔｅ）および被験体からの単一の血清試料のみを使用するより単純な試験である。

【0122】

簡潔には、ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）－ＳＨＵＮＴ試験は、図１および図２に示されているように、門脈循環からの灌流／取り込みおよび全身循環からの灌流／取り込みの同時測定を可能にする。ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）－ＳＨＵＮＴ試験では、被験体は、４０ｍｇのｄ４－コラートを経口投与され、２０ｍｇの１３Ｃ－コラートを静脈内投与される。次いで、コラート投与の５、２０、４５、６０および９０分後に血液試料を被験体から単離する。各試料について、質量分析を使用して、門脈肝濾過率（門脈ＨＦＲ）および全身肝濾過率（全身ＨＦＲ）を決定する。門脈ＨＦＲは、４Ｄ－コラートのクリアランス（用量ＡＵＣ^－１ｋｇ体重^－１、典型的にはｍＬ分^－１ｋｇ^－１）として定義され、全身ＨＦＲは、１３Ｃ－コラートのクリアランス（用量ＡＵＣ^－１ｋｇ体重^－１、典型的にはｍＬ分^－１ｋｇ^－１）として定義される。次いで、門脈ＨＦＲおよび全身ＨＦＲを使用して、疾患重症度指数（ＤＳＩ）スコアを計算することができる。ＤＳＩは、肝機能の程度、したがって被験体における肝損傷／疾患の程度を決定するために使用することができる。したがって、ＤＳＩスコアは、疾患を有する被験体を診断するために使用することができる。例えば、１６．５より大きいＤＳＩは、被験体が生検によって証明されるＮＡＳＨを有する可能性があることを示し得る。図３に示されているように、ＮＡＳＨまたはＣ型肝炎ウイルス感染症を有する被験体において静脈瘤を内視鏡によって発見するパーセント尤度を決定するために、ＤＳＩスコアを使用することもできる。ＤＳＩスコアは、処置の過程の有効性を決定するために、本明細書中に記載されている処置（処置レジメン）の過程中に複数回測定することもできる。例えば、ベースラインＤＳＩスコアは、処置レジメンの開始前（すなわち、処置レジメンの最初の投与の前）にＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）－ＳＨＵＮＴ試験を行うことによって測定することができ、次いで第２のＤＳＩスコアは処置レジメン中の時点で測定することができる。ＤＳＩ差スコアを決定するために、第１および第２のＤＳＩスコアを比較することができる。例えば、ベースライン測定値からのＤＳＩスコアの低下は、被験体の肝機能が改善しているため、処置の過程が有益であることを示し得る。ＤＳＩ差スコアに応じて、処置レジメンを調節し、継続し、または中止することができる。

【0123】

したがって、本開示は、被験体における疾患を処置する方法であって、ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）試験（例えば、ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）－ＳＨＵＮＴ試験）を用いてＤＳＩスコアを決定することと、前記ＤＳＩスコアを所定のカットオフ値と比較することと、前記ＤＳＩスコアが前記所定のカットオフ値と等しいまたはそれを超える場合に、少なくとも１つの治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートを前記被験体に投与することと、を含む、方法を提供する。本開示は、被験体における疾患を処置する方法であって、ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）－ＳＨＵＮＴ試験を用いてＤＳＩスコアを決定することと、前記ＤＳＩスコアを所定のカットオフ値と比較することと、前記ＤＳＩスコアが前記所定のカットオフ値と等しいまたはそれを超える場合に、少なくとも１つの治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートを前記被験体に投与することと、を含む、方法も提供する。

【0124】

いくつかの態様において、本明細書中に記載されている処置の過程の間にＤＳＩスコアを複数回測定することによって、処置の過程が被験体に利益をもたらさないとき、すなわち、肝機能の改善が存在しないとき、処置を中止することができる。したがって、本開示は、被験体における疾患を処置する方法であって、少なくとも１つの治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートの投与前の時点で、ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）試験（例えば、ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）－ＳＨＵＮＴ試験）を使用して第１のＤＳＩスコアを決定することと、少なくとも１つの治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートを前記被験体に投与することと、前記少なくとも１つの治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートの前記投与後の少なくとも１つの時点で、ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）試験（例えば、ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）－ＳＨＵＮＴ試験）試験を使用して少なくとも第２のＤＳＩスコアを決定することと、前記少なくとも第２のＤＳＩスコアと前記第１のＤＳＩスコアの差を計算することによってＤＳＩ差スコアを決定することと、前記ＤＳＩ差スコアを所定のカットオフ値と比較することと、前記ＤＳＩ差スコアが前記所定のカットオフ値未満であるまたはそれと等しい場合に、前記少なくとも１つの治療有効量のオベチコール酸の投与を中止することと、を含む、方法も提供する。

【0125】

本開示は、被験体における疾患を処置する方法であって、少なくとも１つの治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートの投与前の時点で、ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）－ＳＨＵＮＴ試験を使用して第１のＤＳＩスコアを決定することと、少なくとも１つの治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートを前記被験体に投与することと、前記少なくとも１つの治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートの前記投与後の少なくとも１つの時点で、ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）－ＳＨＵＮＴ試験を使用して少なくとも第２のＤＳＩスコアを決定することと、前記少なくとも第２のＤＳＩスコアと前記第１のＤＳＩスコアの差を計算することによってＤＳＩ差スコアを決定することと、前記ＤＳＩ差スコアを所定のカットオフ値と比較することと、前記ＤＳＩ差スコアが前記所定のカットオフ値未満であるまたはそれと等しい場合に、前記少なくとも１つの治療有効量のオベチコール酸の投与を中止することと、を含む、方法も提供する。

【0126】

いくつかの態様において、本明細書中に記載されている処置の過程の間にＤＳＩスコアを複数回測定し、ＤＳＩ差スコアを計算することによって、処置の過程が被験体に利益をもたらすとき、すなわち、処置が肝機能の改善を引き起こしているとき、処置を継続することができる。したがって、本開示は、被験体における疾患を処置する方法であって、少なくとも１つの治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートの投与前の時点で、ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）試験（例えば、ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）－ＳＨＵＮＴ試験）を使用して第１のＤＳＩスコアを決定することと、少なくとも１つの治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートを前記被験体に投与することと、前記少なくとも１つの治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートの前記投与後の少なくとも１つの時点で、ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）試験（例えば、ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）－ＳＨＵＮＴ試験）を使用して少なくとも第２のＤＳＩスコアを決定することと、前記少なくとも第２のＤＳＩスコアと前記第１のＤＳＩスコアの差を計算することによってＤＳＩ差スコアを決定することと、前記ＤＳＩ差スコアを所定のカットオフ値と比較することと、前記ＤＳＩ差スコアが前記所定のカットオフ値を超えるまたはそれと等しい場合に、前記少なくとも１つの治療有効量のオベチコール酸の投与を継続することと、を含む、方法も提供する。

【0127】

本開示は、被験体における疾患を処置する方法であって、少なくとも１つの治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートの投与前の時点で、ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）－ＳＨＵＮＴ試験を使用して第１のＤＳＩスコアを決定することと、少なくとも１つの治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートを前記被験体に投与することと、前記少なくとも１つの治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートの前記投与後の少なくとも１つの時点で、ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）－ＳＨＵＮＴ試験を使用して少なくとも第２のＤＳＩスコアを決定することと、前記少なくとも第２のＤＳＩスコアと前記第１のＤＳＩスコアの差を計算することによってＤＳＩ差スコアを決定することと、前記ＤＳＩ差スコアを所定のカットオフ値と比較することと、前記ＤＳＩ差スコアが前記所定のカットオフ値を超えるまたはそれと等しい場合に、前記少なくとも１つの治療有効量のオベチコール酸の投与を継続することと、を含む、方法も提供する。

【0128】

いくつかの態様において、２を超えるまたは２に等しいＤＳＩ差スコア（すなわち、処置の過程にわたって２またはそれを超えるＤＳＩスコアの減少）は、２０のベースラインＤＳＩを有する被験体について任意の静脈瘤の確率を約３０％から２０％に低下させることに基づいて、臨床的に意味があると考えられる。

【0129】

いくつかの態様において、本明細書に記載されている処置の過程の間にＤＩＳスコアを複数回測定し、ＤＳＩ差スコアを計算することによって、処置の過程の局面を調節することができる。例えば、オベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートの治療有効量は、ＤＳＩ差スコアに基づいて適宜増加または減少させることができる。したがって、本開示は、被験体における疾患を処置する方法であって、少なくとも１つの第１の治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートの投与前の時点で、ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）試験（例えば、ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）－ＳＨＵＮＴ試験）を使用して第１のＤＳＩスコアを決定することと、少なくとも１つの第１の治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートを前記被験体に投与することと、前記少なくとも１つの第１の治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートの前記投与後の少なくとも１つの時点で、ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）試験（例えば、ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）－ＳＨＵＮＴ試験）を使用して少なくとも第２のＤＳＩスコアを決定することと、前記少なくとも第２のＤＳＩスコアと前記第１のＤＳＩスコアの差を計算することによってＤＳＩ差スコアを決定することと、前記ＤＳＩ差スコアを所定のカットオフ値と比較することと、前記ＤＳＩ差スコアが前記所定のカットオフ値を超えるまたはそれと等しい場合に、少なくとも１つの第２の治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートを前記被験体に投与することと、を含む、方法も提供する。

【0130】

本開示は、被験体における疾患を処置する方法であって、少なくとも１つの第１の治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートの投与前の時点で、ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）－ＳＨＵＮＴ試験を使用して第１のＤＳＩスコアを決定することと、少なくとも１つの第１の治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートを前記被験体に投与することと、前記少なくとも１つの第１の治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートの前記投与後の少なくとも１つの時点で、ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）－ＳＨＵＮＴ試験を使用して少なくとも第２のＤＳＩスコアを決定することと、前記少なくとも第２のＤＳＩスコアと前記第１のＤＳＩスコアの差を計算することによってＤＳＩ差スコアを決定することと、前記ＤＳＩ差スコアを所定のカットオフ値と比較することと、前記ＤＳＩ差スコアが前記所定のカットオフ値を超えるまたはそれと等しい場合に、少なくとも１つの第２の治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートを前記被験体に投与することと、を含む、方法も提供する。

【0131】

あるいは、本開示は、被験体における疾患を処置する方法であって、少なくとも１つの第１の治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートの投与前の時点で、ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）試験（例えば、ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）－ＳＨＵＮＴ試験）を使用して第１のＤＳＩスコアを決定することと、少なくとも１つの第１の治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートを前記被験体に投与することと、前記少なくとも１つの第１の治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートの前記投与後の少なくとも１つの時点で、ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）試験（例えば、ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）－ＳＨＵＮＴ試験）を使用して少なくとも第２のＤＳＩスコアを決定することと、前記少なくとも第２のＤＳＩスコアと前記第１のＤＳＩスコアの差を計算することによってＤＳＩ差スコアを決定することと、前記ＤＳＩ差スコアを所定のカットオフ値と比較することと、前記ＤＳＩ差スコアが前記所定のカットオフ値未満であるまたはそれと等しい場合に、少なくとも１つの第２の治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートを前記被験体に投与することと、を含む、方法も提供する。

【0132】

本開示は、被験体における疾患を処置する方法であって、少なくとも１つの第１の治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートの投与前の時点で、ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）－ＳＨＵＮＴ試験を使用して第１のＤＳＩスコアを決定することと、少なくとも１つの第１の治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートを前記被験体に投与することと、前記少なくとも１つの第１の治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートの前記投与後の少なくとも１つの時点で、ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）－ＳＨＵＮＴ試験を使用して少なくとも第２のＤＳＩスコアを決定することと、前記少なくとも第２のＤＳＩスコアと前記第１のＤＳＩスコアの差を計算することによってＤＳＩ差スコアを決定することと、前記ＤＳＩ差スコアを所定のカットオフ値と比較することと、前記ＤＳＩ差スコアが前記所定のカットオフ値未満であるまたはそれと等しい場合に、少なくとも１つの第２の治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートを前記被験体に投与することと、を含む、方法も提供する。

【0133】

前述の方法のいくつかの態様において、少なくとも１つの第１の治療有効量は、少なくとも１つの第２の治療有効量未満であり得る（ＤＳＩ差スコアに基づいて被験体に投与される量を増加させる）。あるいは、少なくとも１つの第１の治療有効量は、少なくとも１つの第２の治療有効量を超えることができる（ＤＳＩ差スコアに基づいて被験体に投与される量を減少させる）。あるいは、少なくとも１つの第１の治療有効量は、少なくとも１つの第２の治療有効量と同じであり得る（ＤＳＩ差スコアに基づいて被験体に投与される量に変化なし）。

【0134】

いくつかの態様において、前述の方法は、少なくとも１つの第１の治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートの投与後の少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つまたは少なくとも１０個の時点で少なくとも第３の、または少なくとも第４の、または少なくとも第５の、または少なくとも第６の、または少なくとも第７の、または少なくとも第８の、または少なくとも第９の、または少なくとも第１０のＤＳＩスコアを決定することを含むことができる。

【0135】

前述の方法のいくつかの態様において、少なくとも１つの第１の治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートの投与前の時点は、前記少なくとも１つの第１の治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートの投与の少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、少なくとも６時間、少なくとも７時間、少なくとも８時間、少なくとも９時間、少なくとも１０時間、少なくとも１１時間、少なくとも１２時間、少なくとも１３時間、少なくとも１４時間、少なくとも１５時間、少なくとも１６時間、少なくとも１７時間、少なくとも１８時間、少なくとも１９時間、少なくとも２０時間、少なくとも２１時間、少なくとも２２時間、少なくとも２３時間、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも１か月または少なくとも２か月前であり得る。

【0136】

前述の方法のいくつかの態様において、少なくとも１つの第１の治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートの投与後の少なくとも１つの時点は、前記少なくとも１つの第１の治療有効量のオベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートの投与の少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも８日、少なくとも９日、少なくとも１０日、少なくとも１１日、少なくとも１２日、少なくとも１３日、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間、少なくとも９週間、少なくとも１０週間、少なくとも１１週間、少なくとも１２週間、少なくとも８５日、少なくとも１３週間、少なくとも１４週間、少なくとも１５週間、少なくとも１６週間、少なくとも１７週間、少なくとも１８週間、少なくとも１９週間または少なくとも２０週間後であり得る。

【0137】

ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）試験を含む本開示の方法のいくつかの態様において、被験体は、口から液体を摂取することができなければならず、ならびに／または１回の末梢ＩＶおよび例えば６回の採血を支えるための静脈アクセスを有していなければならない。ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）試験を含む本開示の方法のいくつかの態様において、被験体は、オベチコール酸または医薬として許容され得るその塩、エステルもしくはアミノ酸コンジュゲートの初期用量を受けたことがあってはならず、卵、アルブミン調製物、ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）試験組成物中の任意の成分（ingredient）もしくはＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）試験容器の任意の成分（component）に対して過敏性であってはならず；併発する内科もしくは外科的疾病（例えば、急性心筋梗塞、急性脳出血、敗血症）を有してはならず；小腸の大部分を広範囲に切除（短腸）を行ったことがあってはならず；および／または重度の胃不全麻痺を有してはならない。

【0138】

肝機能バイオマーカーおよび対照の測定または検出についての値は、正常値上限（Ｕｐｐｅｒ Ｌｉｍｉｔ ｏｆ Ｎｏｒｍａｌ、ＵＬＮ）に対する比較として表すことができる。

【0139】

肝臓バイオマーカーは、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物による処置の過程の有効性を確認し、定量するために使用することができる。他の例において、本明細書に記載されている肝臓バイオマーカーは、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物による処置の過程の間の肝機能を確認し、定量するために使用することができる。肝臓バイオマーカーは、また、患者または患者集団が、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物による処置に感受性を有するかどうかを予測するために使用することもできる。一実施形態において、肝臓バイオマーカーには、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、ビリルビン、グリシンコンジュゲートオベチコール酸、タウリンコンジュゲートオベチコール酸、胆汁酸、胆汁酸のグリシンコンジュゲート、もしくは胆汁酸のタウリンコンジュゲートの量またはレベルを評価すること、モニタリングすること、測定すること、またはその他の方法によって検出することが含まれる。例えば、評価される、モニタリングされる、測定される、または検出される肝臓バイオマーカーは、ＡＬＰであり得る。

【0140】

ＡＬＰレベルは、ＵＬＮの尺度であってもよい。一実施形態において、処置前の患者が有するＡＬＰレベルは、少なくとも１．１×ＵＬＮ～少なくとも２０×ＵＬＮ；少なくとも１．１×ＵＬＮ～少なくとも１５×ＵＬＮ；少なくとも１．１×ＵＬＮ～少なくとも１２×ＵＬＮ；少なくとも１．１×ＵＬＮ～少なくとも１０×ＵＬＮ；少なくとも１．１×ＵＬＮ～少なくとも８×ＵＬＮ；少なくとも１．１×ＵＬＮ～少なくとも６×ＵＬＮ；少なくとも１．１×ＵＬＮ～少なくとも５×ＵＬＮ；少なくとも１．１×ＵＬＮ～少なくとも４×ＵＬＮ；少なくとも１．１×ＵＬＮ～少なくとも３×ＵＬＮ；または少なくとも１．１×ＵＬＮ～少なくとも２×ＵＬＮであり得る。

【0141】

本明細書に記載されている処置前の患者が有するＡＬＰレベルは、約１．５×ＵＬＮ～約２０×ＵＬＮ；約１．５×ＵＬＮ～約１５×ＵＬＮ；約１．５×ＵＬＮ～約１０ＵＬＮ；約１．５×ＵＬＮ～約５×ＵＬＮ；または約１．５×ＵＬＮ～約３×ＵＬＮであり得る。処置前の患者が有する、本明細書に記載されている処置前のＡＬＰレベルは、約１．５×、２×、３×、４×、５×、８×、１０×、１５×、または２０×ＵＬＮであり得る。

【0142】

処置前の患者が有する、本明細書に記載されている処置前のＡＬＰレベルは、約１．５×、２×、３×、４×、５×、８×、１０×、１５×、または２０×ＵＬＮ超であり得る。一実施形態において、患者が有するＡＬＰレベルは、約１．５×ＵＬＮである。一実施形態において、患者が有するＡＬＰレベルは、約２×ＵＬＮである。一実施形態において、患者が有するＡＬＰレベルは、約５×ＵＬＮである。一実施形態において、患者が有するＡＬＰレベルは、約１０×ＵＬＮである。一実施形態において、患者が有するＡＬＰレベルは、約１５×ＵＬＮである。一実施形態において、患者が有するＡＬＰレベルは、約１．５×ＵＬＮ超である。一実施形態において、患者が有するＡＬＰレベルは、約２×ＵＬＮ超である。一実施形態において、患者が有するＡＬＰレベルは、約５×ＵＬＮ超である。一実施形態において、患者が有するＡＬＰレベルは、約１０×ＵＬＮ超である。一実施形態において、患者が有するＡＬＰレベルは、約１５×ＵＬＮ超である。

【0143】

別の例において、評価される、モニタリングされる、測定される、または検出される肝臓バイオマーカーは、ビリルビンであり得る。ビリルビンレベルは、ＵＬＮの尺度であってもよい。一実施形態において、処置前の患者が有するビリルビンレベルは、少なくとも１．１×ＵＬＮ～少なくとも２０×ＵＬＮ；少なくとも１．１×ＵＬＮ～少なくとも１５×ＵＬＮ；少なくとも１．１×ＵＬＮ～少なくとも１２×ＵＬＮ；少なくとも１．１×ＵＬＮ～少なくとも１０×ＵＬＮ；少なくとも１．１×ＵＬＮ～少なくとも８×ＵＬＮ；少なくとも１．１×ＵＬＮ～少なくとも６×ＵＬＮ；少なくとも１．１×ＵＬＮ～少なくとも５×ＵＬＮ；少なくとも１．１×ＵＬＮ～少なくとも４×ＵＬＮ；少なくとも１．１×ＵＬＮ～少なくとも３×ＵＬＮ；または少なくとも１．１×ＵＬＮ～少なくとも２×ＵＬＮであり得る。

【0144】

本明細書に記載されている処置前の患者が有するビリルビンレベルは、約１．５×ＵＬＮ～約２０×ＵＬＮ；約１．５×ＵＬＮ～約１５×ＵＬＮ；約１．５×ＵＬＮ～約１０ＵＬＮ；約１．５×ＵＬＮ～約５×ＵＬＮ；または約１．５×ＵＬＮ～約３×ＵＬＮであり得る。別の例において、本明細書に記載されている処置前の患者が有するビリルビンレベルは、約２×ＵＬＮ～約２０×ＵＬＮ；約２×ＵＬＮ～約１５×ＵＬＮ；約２×ＵＬＮ～約１０ＵＬＮ；約２×ＵＬＮ～約５×ＵＬＮ；または約２×ＵＬＮ～約３×ＵＬＮであり得る。別の例において、本明細書に記載されている処置前の患者が有するビリルビンレベルは、約２×ＵＬＮ超～約２０×ＵＬＮ超；約２×ＵＬＮ超～約１５×ＵＬＮ超；約２×ＵＬＮ超～約１０ＵＬＮ超；約２×ＵＬＮ超～約５×ＵＬＮ超；または約２×ＵＬＮ超～約３×ＵＬＮ超であり得る。

【0145】

処置前の患者が有する、本明細書に記載されている処置前のビリルビンレベルは、約１．５×、２×、３×、４×、５×、８×、１０×、１５×、または２０×ＵＬＮであり得る。処置前の患者が有する、本明細書に記載されている処置前のビリルビンレベルは、約１．５×、２×、３×、４×、５×、８×、１０×、１５×、または２０×ＵＬＮ超であり得る。一実施形態において、患者が有するビリルビンレベルは、約２×ＵＬＮ超である。一実施形態において、患者が有するビリルビンレベルは、約５×ＵＬＮ超である。一実施形態において、患者が有するビリルビンレベルは、約１０×ＵＬＮ超である。一実施形態において、患者が有するビリルビンレベルは、約１５×ＵＬＮ超である。一実施形態において、患者が有するビリルビンレベルは、約２×ＵＬＮ未満である。一実施形態において、患者が有するビリルビンレベルは、約５×ＵＬＮ未満である。一実施形態において、患者が有するビリルビンレベルは、約１０×ＵＬＮ未満である。一実施形態において、患者が有するビリルビンレベルは、約１５×ＵＬＮ未満である。

【0146】

いくつかの例において、ＡＬＰおよびビリルビンを評価、モニタリング、測定、または検出することは、肝機能、または本明細書に記載されているオベチコール酸組成物による処置の間の肝機能の変化を評価、モニタリング、測定、またはその他の方法によって検出するために有用であり得る。ある特定の例において、患者は、上記のＡＬＰレベル（例えば、約１．５×ＵＬＮ～約１０×ＵＬＮ）、および上記のビリルビンレベル（例えば、約５×ＵＬＮ未満）を有する。一実施形態において、患者が有するＡＬＰレベルは、約１．５×ＵＬＮ～約１０×ＵＬＮであり、ビリルビンレベルは、約２×ＵＬＮ未満である。

【0147】

本明細書に記載されているオベチコール酸組成物による処置によって、本明細書に記載されている患者におけるＡＬＰおよび／またはビリルビンのレベルは低下し得る。例えば、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物による、本明細書に記載されている疾患または状態の処置によって、ＡＬＰのレベルは、２、４、５、６、８、９、１０、１２、１５、１８、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、８８、９０、９２、９４、９６、９７、９８、９９、９９．２、９９．４、９９．６、９９．７、９９．８、９９．９、または１００％低下し得る。別の例において、ＡＬＰのレベルは、少なくとも１００％、少なくとも１２５％、少なくとも１５０％、少なくとも１７５％、少なくとも２００％、少なくとも２２５％、少なくとも２５０％、または少なくとも３００％低下し得る。

【0148】

別の例において、ＡＬＰのレベルは、約５％～約５０％；約１０％～約５５％；約１０％～約４５％；約１０％～約４０％；約１０％～約３３％、約１０％～約３０％；約１５％～約３０％；約１５％～約２５％；約２０％～約５０％、約２０％～約４０％；約２０％～約３５％；約２０％～約３０％；２０％～約２７％；または約２０％～約２７％低下し得る。別の例において、ＡＬＰのレベルは、少なくとも５０％低下し得る。ＡＬＰのレベルは、少なくとも４０％低下し得る。ＡＬＰのレベルは、少なくとも３５％低下し得る。ＡＬＰのレベルは、少なくとも３０％低下し得る。ＡＬＰのレベルは、少なくとも２７％低下し得る。ＡＬＰのレベルは、少なくとも２５％低下し得る。ＡＬＰのレベルは、少なくとも２０％低下し得る。

【0149】

ＡＬＰレベルの低下は、ＵＬＮに対する変化の倍率によって表すことができる。例えば、本明細書に記載されているオベチコール酸による処置によって、本明細書に記載されている患者のＡＬＰレベルは、約５×ＵＬＮ未満；約４×ＵＬＮ未満、約３×ＵＬＮ未満、約２×ＵＬＮ未満、約１．７×ＵＬＮ未満、約１．５×ＵＬＮ未満、約１．２５×ＵＬＮ未満、または約 ＵＬＮ未満低下し得る。

【0150】

別の例において、ＡＬＰレベルは、ベースライン値と比較して、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、４０、または５０倍低下する。例えば、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物による処置後のＡＬＰレベルは、ベースライン値と比較して、１、１．２、１．４、１．６、１．８、または２倍（これらの倍率の間の値を含む）低下し得る。別の例において、ＡＬＰレベルは、ベースライン値と比較して、２、２．２、２．４、２．６、２．８、または３倍（これらの倍率の間の値を含む）低下し得る。別の例において、ＡＬＰレベルは、ベースライン値と比較して、３、４、または５倍（これらの倍率の間の値を含む）低下し得る。別の例において、ＡＬＰレベルは、ベースライン値と比較して、５、７、９、または１０倍（これらの倍率の間の値を含む）低下し得る。別の例において、ＡＬＰレベルは、ベースライン値と比較して、１０、１２、１５、または２０倍（これらの倍率の間の値を含む）低下し得る。

【0151】

本明細書に記載されているオベチコール酸組成物による、本明細書に記載されている疾患または状態の処置によって、ビリルビンのレベルは、２、４、５、６、８、９、１０、１２、１５、１８、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４－、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、８８、９０、９２、９４、９６、９７、９８、９９、９９．２、９９．４、９９．６、９９．７、９９．８、９９．９、または１００％低下し得る。別の例において、ビリルビンのレベルは、少なくとも１００％、少なくとも１２５％、少なくとも１５０％、少なくとも１７５％、少なくとも２００％、少なくとも２２５％、少なくとも２５０％、または少なくとも３００％低下し得る。

【0152】

別の例において、ビリルビンのレベルは、約５％～約５０％；約１０％～約５５％；約１０％～約４５％；約１０％～約４０％；約１０％～約３３％、約１０％～約３０％；約１５％～約３０％；約１５％～約２５％；約２０％～約５０％、約２０％～約４０％；約２０％～約３５％；約２０％～約３０％；２０％～約２７％；または約２０％～約２７％低下し得る。別の例において、ビリルビンのレベルは、少なくとも５０％低下し得る。ビリルビンのレベルは、少なくとも４０％低下し得る。ビリルビンのレベルは、少なくとも３５％低下し得る。ビリルビンのレベルは、少なくとも３０％低下し得る。ビリルビンのレベルは、少なくとも２７％低下し得る。ビリルビンのレベルは、少なくとも２５％低下し得る。ビリルビンのレベルは、少なくとも２０％低下し得る。

【0153】

ビリルビンレベルの低下は、ＵＬＮに対する変化の倍率によって表すことができる。例えば、本明細書に記載されているオベチコール酸による処置によって、本明細書に記載されている患者のビリルビンレベルは、約５×ＵＬＮ未満；約４×ＵＬＮ未満、約３×ＵＬＮ未満、約２×ＵＬＮ未満、約１．７×ＵＬＮ未満、約１．５×ＵＬＮ未満、約１．２５×ＵＬＮ未満、または約 ＵＬＮ未満低下し得る。

【0154】

別の例において、ビリルビンレベルは、ベースライン値と比較して、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、４０、または５０倍低下する。例えば、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物による処置後のビリルビンレベルは、ベースライン値と比較して、１、１．２、１．４、１．６、１．８、または２倍（これらの倍率の間の値を含む）低下し得る。別の例において、ビリルビンレベルは、ベースライン値と比較して、２、２．２、２．４、２．６、２．８、または３倍（これらの倍率の間の値を含む）低下し得る。別の例において、ビリルビンレベルは、ベースライン値と比較して、３、４、または５倍（これらの倍率の間の値を含む）低下し得る。別の例において、ビリルビンレベルは、ベースライン値と比較して、５、７、９、または１０倍（これらの倍率の間の値を含む）低下し得る。別の例において、ビリルビンレベルは、ベースライン値と比較して、１０、１２、１５、または２０倍（これらの倍率の間の値を含む）低下し得る。

【0155】

別の実施形態において、１つまたはそれを超えるバイオマーカーによって、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物による処置を受けている患者集団、または処置を受ける患者集団が層別化される。例えば、ＮＡＳＨ患者は、肝硬変のリスクについて層別化され得る。

【0156】

さらに別の実施形態において、検出に有用な肝臓バイオマーカーには、代謝産物および胆汁酸が含まれ得る。例えば、オベチコール酸のグリシンコンジュゲートおよびタウリンコンジュゲートのレベルを評価、モニタリング、測定、またはその他の方法によって検出することは、本明細書に記載されている処置レジメンの有効性を測定するために有用であり得る。例えば、コール酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸、リトコール酸、およびウルソデオキシコール酸（ｕｒｏｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）を含む胆汁酸（それらのグリシンコンジュゲートおよびタウリンコンジュゲートを含む）のレベルを評価、モニタリング、測定、またはその他の方法によって検出すること、または該胆汁酸の血漿レベルを検出すること、および、必要に応じて、そのレベルを対照と比較することは、本明細書に記載されている処置レジメンの有効性を評価するために有用であり得る。

【0157】

さらに他の実施形態において、ＡＳＴ対血小板数指数（ＡＳＴ ｔｏ ｐｌａｔｅｌｅｔ ｉｎｄｅｘ、ＡＰＲＩ）を計算することは、肝機能（肝機能の変化を含む）を評価、モニタリング、測定、またはその他の方法によって検出するために有用であり得る。本明細書に記載されているオベチコール酸組成物によって、本明細書に記載されている患者のＡＰＲＩは低下し得る。ある特定の例において、ＡＰＲＩをモニタリングまたは測定することは、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物による処置の有効性を判定するために有用であり得る。いくつかの実施形態において、ＡＰＲＩの低下は、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物の投与後の患者（例えば、ＮＡＳＨ患者）において観察される。例えば、ＡＰＲＩは、オベチコール酸による処置を受けた患者において、用量投与前に測定されたベースラインレベルに対して、約５％～約５０％低下し得る。この低下は、最大約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％であり得る。

【0158】

本明細書において、ＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨの処置を必要とする患者において、開始用量の本明細書に記載されているオベチコール酸組成物を、タイトレーション期間に投与することによって、ＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨを処置するための方法がさらに提供される。本方法は、患者についてＡＰＲＩスコアを算出することによって、またはＡＬＰ、ビリルビン、ＡＳＴ、ＡＬＴ、グリシンコンジュゲートオベチコール酸、タウリンコンジュゲートオベチコール酸、胆汁酸、胆汁酸グリシンコンジュゲート、または胆汁酸タウリンコンジュゲートから選択される１つまたはそれを超える肝臓バイオマーカーのレベルを測定することによって、タイトレーション期間の前、その間、もしくはその後に患者の肝機能を評価することを含み、対照と比較して低下したＡＰＲＩスコア、または対照と比較して低下した前記１つまたはそれを超える肝臓バイオマーカーのレベルは、障害のない肝機能を示す。本方法は、１つまたはそれを超える有害作用（もし存在すれば）を等級付けすることによって開始用量に対する患者の耐容性を評価すること、および調節用量のオベチコール酸組成物を投与すること、をさらに含み、前記調節用量は、開始用量の量と等しいか、またはそれを超える量を含む。

【0159】

開始用量、調節用量、およびタイトレーション期間は、以下に記載する通りである。例えば、開始用量は、約１ｍｇ～約５０ｍｇ、約１ｍｇ～約４０ｍｇ、約１ｍｇ～約３０ｍｇ、約１ｍｇ～約２５ｍｇ、約１ｍｇ～約２０ｍｇ、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、約１ｍｇ～約５ｍｇ、約２ｍｇ～約５０ｍｇ、約２ｍｇ～約４０ｍｇ、約２ｍｇ～約３０ｍｇ、約２ｍｇ～約２５ｍｇ、約２ｍｇ～約２０ｍｇ、約２ｍｇ～約１０ｍｇ、約２ｍｇ～約５ｍｇ、約３ｍｇ～約５０ｍｇ、約３ｍｇ～約４０ｍｇ、約３ｍｇ～約３０ｍｇ、約３ｍｇ～約２５ｍｇ、約３ｍｇ～約２０ｍｇ、約３ｍｇ～約１０ｍｇ、約３ｍｇ～約５ｍｇ、約４ｍｇ～約５０ｍｇ、約４ｍｇ～約４０ｍｇ、約４ｍｇ～約３０ｍｇ、約４ｍｇ～約２５ｍｇ、約４ｍｇ～約２０ｍｇ、約４ｍｇ～約１０ｍｇ、約４ｍｇ～約５ｍｇ、約５ｍｇ～約５０ｍｇ、約５ｍｇ～約４０ｍｇ、約５ｍｇ～約３０ｍｇ、約５ｍｇ～約２５ｍｇ、約５ｍｇ～約２０ｍｇ、または約５ｍｇ～約１０ｍｇであり得る。例えば、開始用量は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、または約５０ｍｇであり得る。例えば、調節用量は、約１ｍｇ～約５０ｍｇ、約１ｍｇ～約４０ｍｇ、約１ｍｇ～約３０ｍｇ、約１ｍｇ～約２５ｍｇ、約１ｍｇ～約２０ｍｇ、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、約１ｍｇ～約５ｍｇ、約２ｍｇ～約５０ｍｇ、約２ｍｇ～約４０ｍｇ、約２ｍｇ～約３０ｍｇ、約２ｍｇ～約２５ｍｇ、約２ｍｇ～約２０ｍｇ、約２ｍｇ～約１０ｍｇ、約２ｍｇ～約５ｍｇ、約３ｍｇ～約５０ｍｇ、約３ｍｇ～約４０ｍｇ、約３ｍｇ～約３０ｍｇ、約３ｍｇ～約２５ｍｇ、約３ｍｇ～約２０ｍｇ、約３ｍｇ～約１０ｍｇ、約３ｍｇ～約５ｍｇ、約４ｍｇ～約５０ｍｇ、約４ｍｇ～約４０ｍｇ、約４ｍｇ～約３０ｍｇ、約４ｍｇ～約２５ｍｇ、約４ｍｇ～約２０ｍｇ、約４ｍｇ～約１０ｍｇ、約４ｍｇ～約５ｍｇ、約５ｍｇ～約５０ｍｇ、約５ｍｇ～約４０ｍｇ、約５ｍｇ～約３０ｍｇ、約５ｍｇ～約２５ｍｇ、約５ｍｇ～約２０ｍｇ、または約５ｍｇ～約１０ｍｇであり得る。例えば、調節用量は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、または約５０ｍｇであり得る。例えば、タイトレーション期間は、約１～約６か月、例えば１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、または６か月の期間であり得る。

【0160】

また、本明細書において、上記した有効量のオベチコール酸組成物を投与することによって、肝臓移植の拒絶反応による失敗を減らす、またはなくすための方法も提供される。ある特定の例において、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物の投与によって、ＡＬＰおよび／またはビリルビンの発現またはレベルが低下する。一実施形態において、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物の投与によって、ＡＬＰおよびビリルビンのレベルが低下し、それによって、移植の合併症または拒絶が減少する。

【0161】

一態様において、オベチコール酸は、主にＦＸＲアゴニズムを介してその作用を伝えてもよく、ここで、腸エンテロサイトから（ＦＸＲアゴニストに応答して）門脈循環中に放出されたＦＧＦ－１９が、肝臓における内因性胆汁酸合成をダウンレギュレートする。本開示は、例えば、ＯＣＡを投与された患者の血流または循環中へのＦＧＦ－１９の放出を測定することによって、ＦＸＲアゴニスト活性を測定する方法を包含する。ＦＧＦ－１９のレベルは、本明細書に記載されている方法など、当該技術分野で知られている方法によって測定し得る。

【0162】

オベチコール酸の投与は、有意かつ用量依存的なＦＧＦ－１９レベルの上昇、ならびに、いくつかの実施形態において、内因性胆汁酸およびＣ４（胆汁酸前駆体）レベルの低下を引き起こし得る。いくつかの実施形態において、ベースラインから、用量投与後３か月目、６か月目、および１２か月目まで、ＦＧＦ－１９レベルの有意な増加が観察され得る。いくつかの例において、ＦＧＦ－１９レベルは、約５％～約２００％増加し得る。特定の実施形態において、そのレベルは、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％増加し得る。

【0163】

いくつかの実施形態において、ＦＧＦ－１９の血漿レベル（すなわち、ＦＸＲ活性化のマーカー）は、酵素結合免疫吸着測定（ＥＬＩＳＡ）法を使用した、適格な方法または検証された方法を用いて決定される。ＦＧＦ－１９の血漿中濃度は、投薬前、および用量の投与後に定量される。

【0164】

いくつかの例において、ＦＧＦ－１９に特異的なモノクローナル抗体が、マイクロプレート上にプレコートされる。標準品、品質対照、およびサンプルを、ピペットでウェル中に移し、存在するあらゆるＦＧＦ－１９を固定化抗体に結合させる。あらゆる未結合物質を洗い流した後、ＦＧＦ－１９に特異的な酵素結合ポリクローナル抗体をウェルに加える。洗浄してあらゆる未結合の抗体酵素試薬を除去した後、基質溶液をウェルに加えると、最初のステップで結合させたＦＧＦ－１９の量に比例して発色する。発色を停止させ、色の強度を測定する。この方法のキャリブレーション範囲は、１００μｌの一定分量の標準曲線、品質対照、およびサンプルを使用すると、ＦＧＦ－１９について１５．６２５ｐｇ／ｍｌ～１０００ｐｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態において、最小必要希釈度を使用しない。他の実施形態において、サンプルは、必要最小限の３倍希釈を行ってもよい。

【0165】

本開示の別の態様において、本明細書に記載した有効量のオベチコール酸組成物を投与することによって、固形腫瘍がんを処置する方法が開示される。別の態様において、このような方法は、本明細書に記載したオベチコール酸組成物を投与することによって、肝臓がんを処置することを含む。肝臓がんには、肝細胞癌（ＨＣＣ）および胆管がん（bile duct cancer）（胆管癌）が含まれる。ＨＣＣのリスクファクターとしては、Ｂ型またはＣ型肝炎の慢性感染、および肝硬変があげられる。一実施形態において、本明細書に記載した有効量のオベチコール酸組成物を投与することによって、ＨＣＣを処置する方法が開示される。一実施形態において、本明細書に記載した有効量のオベチコール酸組成物を投与することによって、結腸直腸がんを処置する方法が開示される。別の実施形態において、本明細書に記載した有効量のオベチコール酸組成物を投与することによって、胃がんを処置する方法が開示される。別の実施形態において、本明細書に記載した有効量のオベチコール酸組成物を投与することによって、肝臓がんを処置する方法が開示される。さらに別の実施形態において、本明細書に記載した有効量のオベチコール酸組成物を投与することによって、腎臓がんを処置する方法が開示される。さらに別の実施形態において、本明細書に記載した有効量のオベチコール酸組成物を投与することによって、膵臓がんを処置する方法が開示される。本明細書に記載されているがんの処置は、本明細書に記載されている有効量のオベチコール酸組成物を、１つまたはそれを超える抗がん剤（例えば、本明細書に記載されている抗がん剤）と組み合わせて投与することによって実施し得ることが理解される。いくつかの実施形態において、投与される有効量は、本明細書に記載した開始用量である。

【0166】

別の態様において、本開示は、また、線維症を抑制または逆転するための方法であって、治療有効量の本開示の組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む方法も提供する。

【0167】

一実施形態において、被験体は、例えば、原発性肝臓および胆道がん、転移性がん、敗血症、慢性的完全非経口栄養、嚢胞性線維症、および肉芽腫性肝疾患を含む、本明細書に記載したがんのような、がんからなる群から選択される状態を患っている。実施形態において、抑制すべき線維症は、ＦＸＲが発現している器官で起こる。

【0168】

一実施形態において、線維症は、肝線維症、腎線維症、および腸線維症からなる群から選択される。

【0169】

一実施形態において、被験体は、Ｂ型肝炎；Ｃ型肝炎；寄生虫性肝疾患；移植後の細菌、ウイルス、および真菌感染症；アルコール性肝疾患（ＡＬＤ）；非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；メトトレキサート、イソニアジド、オキシフェニスタチン、メチルドパ、クロルプロマジン、トルブタミド、またはアミオダロンによって誘発される肝疾患；自己免疫性肝炎；サルコイドーシス；ウィルソン病；ヘモクロマトーシス；ゴーシェ病；ＩＩＩ型、ＩＶ型、ＶＩ型、ＩＸ、およびＸ型糖原病；α_１－アンチトリプシン欠乏症；ツェルウェガー症候群；チロシン血症；フルクトース血症；ガラクトース血症；バッド・キアリ症候群、静脈閉塞症、または門脈血栓症に関連する血管障害（vascular derangement）；および先天性肝線維症からなる群から選択される疾患に関連する肝線維症を有する。

【0170】

別の実施形態において、被験体は、クローン病、潰瘍性大腸炎、放射線照射後の大腸炎、および顕微鏡的大腸炎からなる群から選択される疾患に関連する、腸線維症を有する。

【0171】

別の実施形態において、被験体は、糖尿病性腎症、高血圧性腎硬化症、慢性糸球体腎炎、慢性移植糸球体症、慢性間質性腎炎、および多発性嚢胞腎からなる群から選択される疾患に関連する、腎線維症を有する。

【0172】

別の態様において、本開示は、また、脂質レベルの上昇に関連する状態の全ての形態を処置または予防するための方法も提供する。一実施形態において、状態は、高脂血症であって、この高脂血症は、非アルコール誘発性脂肪性肝炎；およびＢ型肝炎、Ｃ型肝炎、またはアルコールに関連する慢性肝疾患から選択される状態に関連するものである。別の実施形態において、本開示は、高脂血症を処置または予防するための方法を提供し、ここで、前記高脂血症は、遺伝成分を含むか、もしくは含まない原発性高脂血症、または冠動脈疾患、脳血管動脈疾患（cerebrovascular arterial disease）、末梢血管疾患、大動脈瘤（aortic aneurism）、もしくは頸動脈アテローム性動脈硬化症に関連する高脂血症である。

【0173】

一態様において、本開示は、Ｂ型もしくはＣ型肝炎によって、またはアルコールによって引き起こされる慢性肝炎を処置または予防するための方法を提供する。

【0174】

一態様において、本開示は、高脂血症に関連する、他の動脈障害を処置または予防するための方法を提供する。一態様において、本開示は、高トリグリセリド血症を処置または予防するための方法を提供する。

【0175】

ＦＸＲアゴニストによる治療は、種々の副作用を生じ得、その副作用の１つはそう痒である。そう痒またはかゆみは、掻きたい衝動を起こさせる、皮膚の不快感と定義される。そう痒またはかゆみは、多くの皮膚疾患の特徴的な特性であり、また、いくつかの全身性疾患のまれな徴候である。そう痒は、限局性であることも、全身性であることもあり、急性または慢性の状態として起こり得る。６週間よりも長く続くかゆみは、慢性そう痒と呼ばれる。かゆみは、難治性かつ生活を不自由にするものであり得るだけでなく、診断上および治療上の難題であり得る。

【0176】

本開示の組成物の利点の１つとして、本開示の方法に従って、本開示の組成物によって処置された被験体における、そう痒の発生率および／または重症度が低下することがあげられる。

【0177】

一実施形態において、そう痒の発生率は、本開示の組成物によって処置された被験体において、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％低下する。さらなる実施形態において、そう痒の発生率は、本開示の組成物によって処置された被験体において、少なくとも２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％低下する。さらなる実施形態において、そう痒の発生率は、処置開始後、最初の１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、または６か月間、本開示の組成物によって処置された被験体において、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％低下する。さらなる実施形態において、そう痒の発生率は、処置開始後、最初の１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、または６か月間、本開示の組成物によって処置された被験体において、少なくとも２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％低下する。

【0178】

一実施形態において、そう痒の重症度は、本開示の組成物によって処置された被験体において、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％低下する。さらなる実施形態において、そう痒の重症度は、本開示の組成物によって処置された被験体において、少なくとも２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％低下する。さらなる実施形態において、そう痒の重症度は、処置開始後、最初の１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、または６か月間、本開示の組成物によって処置された被験体において、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％低下する。さらなる実施形態において、そう痒の重症度は、処置開始後、最初の１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、または６か月間、本開示の組成物によって処置された被験体において、少なくとも２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％低下する。

【0179】

本明細書に記載されているオベチコール酸組成物の患者に対する投与量は、約１ｍｇ～約５０ｍｇ；約１ｍｇ～約４０ｍｇ；約１ｍｇ～約３０ｍｇ；約１ｍｇ～約２５ｍｇ；約１ｍｇ～約２０ｍｇ；約１ｍｇ～約１０ｍｇ；または約１ｍｇ～約５ｍｇであり得る。一実施形態において、オベチコール酸組成物の患者に対する投与量は、約５～約５０ｍｇ；約５～約４０ｍｇ；約５～約３０ｍｇ；約５～約２５ｍｇ；約５～約２０ｍｇ；または約５～約１０ｍｇであり得る。他の例において、オベチコール酸組成物の投与量は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、または５０ｍｇであり得る。さらに別の例において、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物の投与量は、約５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２５ｍｇ、または５０ｍｇであり得る。例えば、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物の有効量は、約５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、または５０ｍｇであり得る。別の例において、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物の開始用量の量は、約５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、または５０ｍｇであり得る。別の例において、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物の調節用量または再調節用量の量は、約５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、または５０ｍｇであり得る。本明細書に記載されている患者に投与されるものとして本明細書に記載されているオベチコール酸組成物の量は、組成物中のオベチコール酸の量を指すことを理解すべきである。

【0180】

上記のオベチコール酸組成物の量は、本明細書に記載した有効量を指し得る。ある特定の実施形態において、本明細書に記載されている患者に投与されるオベチコール酸組成物の有効量は、５ｍｇであり得る。別の実施形態において、本明細書に記載されている患者に投与されるオベチコール酸組成物の有効量は、１０ｍｇであり得る。さらに別の実施形態において、本明細書に記載されている患者に投与されるオベチコール酸組成物の有効量は、２５ｍｇであり得る。さらに別の実施形態において、本明細書に記載されている患者に投与されるオベチコール酸組成物の有効量は、５０ｍｇであり得る。

【0181】

上記のオベチコール酸組成物の量は、必要に応じて、本明細書に記載したタイトレーション期間にわたって投与される開始用量を指し得る。ある特定の実施形態において、本明細書に記載されている患者に投与されるオベチコール酸組成物の開始用量は、５ｍｇであり得る。別の実施形態において、本明細書に記載されている患者に投与されるオベチコール酸組成物の開始用量は、１０ｍｇであり得る。さらに別の実施形態において、本明細書に記載されている患者に投与されるオベチコール酸組成物の開始用量は、２５ｍｇであり得る。さらに別の実施形態において、本明細書に記載されている患者に投与されるオベチコール酸組成物の開始用量は、５０ｍｇであり得る。

【0182】

上記のオベチコール酸組成物の量は、本明細書に記載したタイトレーション期間の後に投与される調節用量を指し得る。ある特定の実施形態において、本明細書に記載されている患者に投与されるオベチコール酸組成物の調節用量は、５ｍｇであり得る。別の実施形態において、本明細書に記載されている患者に投与されるオベチコール酸組成物の調節用量は、１０ｍｇであり得る。さらに別の実施形態において、本明細書に記載されている患者に投与されるオベチコール酸組成物の調節用量は、２５ｍｇであり得る。さらに別の実施形態において、本明細書に記載されている患者に投与されるオベチコール酸組成物の調節用量は、５０ｍｇであり得る。

【0183】

上記のオベチコール酸組成物の量は、本明細書に記載したタイトレーション期間の後に投与される再調節用量を指し得る。ある特定の実施形態において、本明細書に記載されている患者に投与されるオベチコール酸組成物の再調節用量は、５ｍｇであり得る。別の実施形態において、本明細書に記載されている患者に投与されるオベチコール酸組成物の再調節用量は、１０ｍｇであり得る。さらに別の実施形態において、本明細書に記載されている患者に投与されるオベチコール酸組成物の再調節用量は、２５ｍｇであり得る。さらに別の実施形態において、本明細書に記載されている患者に投与されるオベチコール酸組成物の再調節用量は、５０ｍｇであり得る。

【0184】

一切製剤化することなく、オベチコール酸を直接投与することは可能であるが、オベチコール酸は、通常、医薬として許容され得る賦形剤およびオベチコール酸を含む医薬製剤の形態で投与される。これらの製剤は、経口、頬側、直腸、鼻腔内、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内を含む、種々の経路で投与し得る。オベチコール酸の経口製剤は、本明細書において、「経口製剤および投与」という表題のセクションでさらに説明されている。

【0185】

一実施形態において、オベチコール酸は、経皮的に投与することができる。経皮的に投与するために、経皮送達デバイス（「貼付剤」）が必要とされる。このような経皮貼付剤は、制御された量の本開示の化合物を、連続的または非連続的に注入するために使用してもよい。医薬品の送達のための経皮貼付剤の構築および使用については、当該技術分野において周知である。米国特許第５，０２３，２５２号を参照のこと。このような貼付剤は、連続的な、パルス状の、またはオンデマンドの医薬品送達のために構築してもよい。

【0186】

注射用途に適した医薬組成物としては、無菌の水性液剤（水溶性の場合）または分散液剤、および無菌注射用液剤または分散液剤を即時調製するための無菌の粉剤・散剤（powder）があげられる。静脈内投与について、適切な担体としては、生理食塩水、静菌水、クレモフォールＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．）、またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）があげられる。すべてのケースにおいて、組成物は、無菌でなければならず、かつ、容易に注射可能な程度に流動性であるべきである。組成物は、製造および保管条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物による汚染作用に対する保護が必要である。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの適切な混合物を含有する、溶媒または分散媒であり得る。適度の流動性は、レシチンなどのコーティングを使用することによって、分散液剤の場合は、必要とされる粒径を維持することによって、および、界面活性剤を使用することによって、維持することができる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって実現し得る。多くのケースにおいて、組成物中に、等張剤、例えば、糖、ポリアルコール、例えばマンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の持続的な吸収は、吸収を遅らせる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを、組成物中に含有させることによって実現し得る。

【0187】

無菌注射用液剤は、必要とされる量の活性化合物である、オベチコール酸またはオベチコール酸粒子を、適切な溶媒中で、本明細書に列挙した成分の１つまたは組み合わせと混合し、続いて、必要に応じて、濾過滅菌することによって調製することができる。一般に、分散液剤は、基礎となる分散媒と上記に列挙した他の成分とを含む無菌のビヒクル中に、オベチコール酸を混和することによって調製することができる。無菌注射用液剤を調製するための無菌の粉剤・散剤のケースにおいては、調製方法は、オベチコール酸またはオベチコール酸粒子、さらに任意の追加の所望成分の粉末を、あらかじめ濾過滅菌したそれらの溶液から生じさせる、真空乾燥および凍結乾燥である。

【0188】

本明細書に記載されているオベチコール酸組成物を経口投与することが有用であり得る。経口用組成物は、一般に、不活性な希釈剤または可食性の医薬として許容され得る担体を含む。経口用組成物は、ゼラチンカプセル中に封入してもよく、圧縮して錠剤にしてもよい。経口治療投与の目的で、活性化合物である、オベチコール酸またはオベチコール酸粒子は、賦形剤と混合してもよく、錠剤、トローチ剤、またはカプセル剤の形態で使用してもよい。経口用組成物は、また、洗口液として使用するために、流動性担体を使用して調製することもでき、その場合、流動性担体中のオベチコール酸またはオベチコール酸粒子は、経口的に適用され、口の中ですすぎ（swished）、吐き出すか、または飲み込む。医薬として適合性の結合剤および／またはアジュバント材料を、組成物の一部として含んでいてもよい。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分、または類似した性質の化合物のいずれかを含んでいてもよい：結合剤、例えば微結晶セルロース、トラガカントゴム、もしくはゼラチン；賦形剤、例えばデンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、もしくはラクトース、希釈剤、例えば微結晶セルロース、崩壊剤、例えばアルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、もしくはコーンスターチ；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステロート（Ｓｔｅｒｏｔｅｓ）；流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えばスクロースもしくはサッカリン；または着香料、例えばペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジフレーバー。

【0189】

吸入による投与について、オベチコール酸またはオベチコール酸粒子は、適切な噴射剤、例えば二酸化炭素などのガスを含有する、加圧された容器またはディスペンサー、またはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形態で送達される。

【0190】

全身投与は、また、経粘膜または経皮的手段によるものであり得る。製剤において、経粘膜または経皮投与について、バリアーを透過するために適した浸透剤が使用される。このような浸透剤は、当該技術分野において一般に知られており、例えば、経粘膜投与用としては、洗浄剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体があげられる。経粘膜投与は、鼻腔スプレー剤または坐剤を使用することによって実現し得る。経皮投与について、オベチコール酸またはオベチコール酸粒子は、当該技術分野において一般に知られているように、軟膏剤、膏薬、ゲル剤、またはクリーム剤に製剤化される。

【0191】

オベチコール酸またはオベチコール酸粒子は、インプラントおよびマイクロカプセル化送達システムを含む、放出制御製剤などの、身体からの化合物の急速な排出を防ぐ医薬として許容され得る担体と共に調製し得る。生分解性の生体適合性ポリマー、例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸を使用することができる。このような製剤を調製するための方法は、当業者には明白である。材料もまた、Ａｌｚａ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から商業的に入手することが可能である。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を有する、感染細胞を標的とするリポソームを含む）もまた、医薬として許容され得る担体として使用することができる。これらは、当業者に知られている方法に従って、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されているようにして調製することができる。

【0192】

投薬を簡便にし、投薬量を均一性にするために、経口または非経口用組成物を投薬単位形態に製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される場合、投薬単位形態は、処置を受ける被験体のための単位投薬量として適切な、物理的に分離した単位を指し、各単位は、所望の治療効果を生じさせるように計算された所定の量のオベチコール酸またはオベチコール酸粒子を、必要な医薬担体と共に含む。本開示の投薬単位形態のための仕様は、オベチコール酸またはオベチコール酸粒子に固有の特徴および達成すべき特定の治療効果によって規定され、かつ、それらに直接的に依存する。

【0193】

本開示の一実施形態において、頬側および／もしくは舌下、または経鼻投与に適合させた製剤中に、上記のオベチコール酸を少なくとも含む医薬製剤が提供される。この実施形態において、例えば、胃系によるおよび／または肝臓を通る初回通過代謝など、胃による問題点を回避するやり方での、オベチコール酸の投与が提供される。この投与経路によって、吸着時間も短縮され、より早い治療効果の発現がもたらされ得る。本開示の化合物は、舌下／バッカル製剤を容易にする、特に良好な溶解性プロファイルを提供し得る。このような製剤は、限られた表面積の舌下／頬粘膜と製剤が接触している比較的短い期間内に、その限られた表面積に十分な量の活性成分を送達し、活性成分の吸収を可能にするために、典型的には、比較的高濃度の活性成分を必要とする。よって、オベチコール酸の非常に高い活性は、その高い溶解性と相まって、舌下／バッカル製剤に対する適合性を高める。

【0194】

オベチコール酸は、各投薬量が約０．０５ｍｇ～約１５００ｍｇを含む、単位剤形に製剤化するのが好ましい。別の実施形態において、製剤は、約０．０５ｍｇ～約１００ｍｇを含む。さらに別の実施形態において、製剤は、約１ｍｇ～約１００ｍｇを含む。別の実施形態において、製剤は、約０．０５ｍｇ～約５０ｍｇを含む。さらに別の実施形態において、製剤は、約０．０５ｍｇ～約３０ｍｇを含む。別の実施形態において、製剤は、約０．０５ｍｇ～約２０ｍｇを含む。さらに別の実施形態において、製剤は、約０．５ｍｇ～約３０ｍｇを含む。別の実施形態において、製剤は、約０．５ｍｇ～約２５ｍｇを含む。さらに別の実施形態において、製剤は、約１ｍｇ～約２５ｍｇを含む。別の実施形態において、製剤は、約４ｍｇ～約２６ｍｇを含む。別の実施形態において、製剤は、約５ｍｇ～約２５ｍｇを含む。さらに別の実施形態において、製剤は、約０．０５ｍｇ～約２ｍｇを含む。別の実施形態において、製剤は、約１ｍｇ～約２ｍｇを含む。一実施形態において、製剤は、約１．２ｍｇ～約１．８ｍｇを含む。一実施形態において、製剤は、約１．３ｍｇ～約１．７ｍｇを含む。一実施形態において、製剤は、約１．５ｍｇを含む。一実施形態において、製剤は、約０．０５ｍｇ～約０．５ｍｇを含む。別の実施形態において、製剤は、約０．０８ｍｇ～約０．８ｍｇを含む。さらに別の実施形態において、製剤は、約０．１ｍｇ～約０．５ｍｇを含む。別の実施形態において、製剤は、約０．２５ｍｇを含む。

【0195】

オベチコール酸は、一般に、幅広い投薬量の範囲にわたって有効である。例えば、１日あたりの投薬量は、通常、約０．０００１～約３０ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲内にある。成人の処置において、単回用量または分割用量で、約０．１～約１５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの範囲が特に好ましい。一実施形態において、製剤は、約０．０５ｍｇ～約１５００ｍｇを含む。別の実施形態において、製剤は、約０．０５ｍｇ～約１００ｍｇを含む。さらに別の実施形態において、製剤は、約１ｍｇ～約１００ｍｇを含む。別の実施形態において、製剤は、約０．０５ｍｇ～約５０ｍｇを含む。別の実施形態において、製剤は、約０．０５ｍｇ～約３０ｍｇを含む。さらに別の実施形態において、製剤は、約０．０５ｍｇ～約２０ｍｇを含む。さらに別の実施形態において、製剤は、約０．０５ｍｇ～約１０ｍｇを含む。

【0196】

一実施形態において、製剤は、約３ｍｇ～約３０ｍｇを含む。別の実施形態において、製剤は、約０．０５ｍｇ～約２５ｍｇを含む。別の実施形態において、製剤は、約４ｍｇ～約２５ｍｇを含む。別の実施形態において、製剤は、約５ｍｇ～約２５ｍｇを含む。別の実施形態において、製剤は、約５ｍｇ～約１０ｍｇを含む。一実施形態において、製剤は、約１ｍｇ～約２ｍｇを含む。一実施形態において、製剤は、約１．２ｍｇ～約１．８ｍｇを含む。一実施形態において、製剤は、約１．３ｍｇ～約１．７ｍｇを含む。一実施形態において、製剤は、約０．０５ｍｇ～約０．５ｍｇを含む。別の実施形態において、製剤は、約０．０８ｍｇ～約０．８ｍｇを含む。さらに別の実施形態において、製剤は、約０．１ｍｇ～約０．５ｍｇを含む。別の実施形態において、製剤は、約２５ｍｇを含む。別の実施形態において、製剤は、約１０ｍｇを含む。一実施形態において、製剤は、約５ｍｇを含む。別の実施形態において、製剤は、約１ｍｇを含む。しかしながら、実際に投与されるオベチコール酸の量は、処置すべき状態、選択した投与経路、投与されるオベチコール酸の形態、個々の患者の年齢、体重、および応答、ならびに患者の症状の重症度を含む、関係する状況を考慮して医師により決定され、したがって、上記の投薬量の範囲は、いかなる意味においても、本開示の範囲を限定することを意図していないことが理解されよう。いくつかの例において、前述した範囲の下限値を下回る投薬量レベルが、適量を上回っていることがあり得る。一方、他のケースにおいては、さらに高い用量が、いかなる有害な副作用も引き起こすことなく用いられ得るが、そのような高い用量は、１日を通して投与するための、いくつかのより少ない用量に最初に分割することが条件である。

【0197】

本明細書に記載されているオベチコール酸組成物は、投薬レジメンにしたがって投与し得る。投薬レジメンは、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物を、本明細書に記載されている１つまたはそれを超える量で、連続的および間欠的に投与することを指す。よって、ある特定の例において、投薬レジメンは、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物を、本明細書に記載の任意の日数、週数、月数、または年数にわたって間断なく投与することを含み得る。他の例において、投薬レジメンは、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物を間欠的に投与することを含み得る。この場合、例えば、組成物は、１つの期間にわたって投与され、次に、オベチコール酸組成物が投与されない休止期間またはオフ期間が続く。

【0198】

本明細書に記載されている処置方法において有用なオベチコール酸組成物としては、このような組成物の毎日（ＱＤ）、隔日（Ｑ２Ｄ）、週１回（ＱＷ）、週２回（ＢＩＤ）、週３回（ＴＩＷ）、月１回（ＱＭ）、または月２回（Ｑ２Ｍ）の投与があげられる。一実施形態において、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物は、ＱＤ投与される。よって、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物の有効量は、本明細書に記載されている疾患または状態を処置するために、ＱＤ投与され得る。本明細書に記載されている開始用量は、本明細書に記載されている疾患または状態を処置するために、タイトレーション期間の過程にわたって、ＱＤ投与され得る。本明細書に記載されている調節用量は、本明細書に記載されている疾患または状態を処置するために、ＱＤ投与され得る。

【0199】

別の実施形態において、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物は、Ｑ２Ｄ投与される。本明細書に記載されているオベチコール酸組成物の有効量は、本明細書に記載されている疾患または状態を処置するために、Ｑ２Ｄ投与され得る。本明細書に記載されている開始用量は、本明細書に記載されている疾患または状態を処置するために、タイトレーション期間の過程にわたって、Ｑ２Ｄ投与され得る。本明細書に記載されている調節用量は、本明細書に記載されている疾患または状態を処置するために、Ｑ２Ｄ投与され得る。

【0200】

別の実施形態において、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物は、ＱＷ投与される。本明細書に記載されているオベチコール酸組成物の有効量は、本明細書に記載されている疾患または状態を処置するために、ＱＷ投与され得る。本明細書に記載されている開始用量は、本明細書に記載されている疾患または状態を処置するために、タイトレーション期間の過程にわたって、ＱＷ投与され得る。本明細書に記載されている調節用量は、本明細書に記載されている疾患または状態を処置するために、ＱＷ投与され得る。

【0201】

別の実施形態において、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物は、ＢＩＤ投与される。本明細書に記載されているオベチコール酸組成物の有効量は、本明細書に記載されている疾患または状態を処置するために、ＢＩＤ投与され得る。本明細書に記載されている開始用量は、本明細書に記載されている疾患または状態を処置するために、タイトレーション期間の過程にわたって、ＢＩＤ投与され得る。本明細書に記載されている調節用量は、本明細書に記載されている疾患または状態を処置するために、ＢＩＤ投与され得る。

【0202】

別の実施形態において、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物は、ＴＩＷ投与される。本明細書に記載されているオベチコール酸組成物の有効量は、本明細書に記載されている疾患または状態を処置するために、ＴＩＷ投与され得る。本明細書に記載されている開始用量は、本明細書に記載されている疾患または状態を処置するために、タイトレーション期間の過程にわたって、ＴＩＷ投与され得る。本明細書に記載されている調節用量は、本明細書に記載されている疾患または状態を処置するために、ＴＩＷ投与され得る。

【0203】

別の実施形態において、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物は、ＱＭ投与される。本明細書に記載されているオベチコール酸組成物の有効量は、本明細書に記載されている疾患または状態を処置するために、ＱＭ投与され得る。本明細書に記載されている開始用量は、本明細書に記載されている疾患または状態を処置するために、タイトレーション期間の過程にわたって、ＱＭ投与され得る。本明細書に記載されている調節用量は、本明細書に記載されている疾患または状態を処置するために、ＱＭ投与され得る。

【0204】

別の実施形態において、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物は、Ｑ２Ｍ投与される。本明細書に記載されているオベチコール酸組成物の有効量は、本明細書に記載されている疾患または状態を処置するために、Ｑ２Ｍ投与され得る。本明細書に記載されている開始用量は、本明細書に記載されている疾患または状態を処置するために、タイトレーション期間の過程にわたって、Ｑ２Ｍ投与され得る。本明細書に記載されている調節
用量は、本明細書に記載されている疾患または状態を処置するために、Ｑ２Ｍ投与され得る。

【0205】

上記の実施形態には、上記の量での投与が含まれる。例えば、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物は、上述の頻度で、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、または５０ｍｇの量で投与され得る。

【0206】

本明細書に記載されている疾患および状態を処置するために有用な、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物の投薬レジメンは、タイトレーション期間を含み得る。タイトレーション期間は、典型的には、ある期間にわたる、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物のより少量の投薬を含む。ある特定の例において、いかなる特定の理論にも拘束されないが、本明細書に記載されているタイトレーション期間を使用した投与は、有害作用の発現を低減することができるか、またはなくすことができる。他の例において、いかなる特定の理論にも拘束されないが、本明細書に記載されているタイトレーション期間を使用した投与は、処置の過程にわたる、個体に対する本明細書に記載されているオベチコール酸組成物の投薬量の増量を可能にすることができる。

【0207】

タイトレーション期間は、約１か月～約２４か月；約１か月～約２１か月；約１か月～約１８か月；約１か月～約１５か月；約１か月～約１２か月；約１か月～約９か月；約１か月～約６か月；または約１か月～約３か月の期間であり得る。別の実施形態において、タイトレーション期間は、約３か月～約２４か月；約３か月～約２１か月；約３か月～約１８か月；約３か月～約１５か月；約３か月～約１２か月；または約３か月（3 or months）～約６か月の時間を含む。さらに別の実施形態において、タイトレーション期間は、約６か月～約２４か月；約６か月～約２１か月；約６か月～約１８か月；約６か月～約１５か月；または約６か月～約１２か月の時間を含む。さらに別の実施形態において、タイトレーション期間は、約２か月～約４か月；約２か月～約７か月；約２か月～約８か月；約４か月～約８か月；約５か月～約７か月；または約５か月～約８か月の時間を含む。例えば、タイトレーション期間は、約１～約６か月であり得る。別の例において、タイトレーション期間は、約３～約６か月であり得る。

【0208】

タイトレーション期間は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４か月の時間を含み得る。ある特定の実施形態において、タイトレーション期間は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２か月の時間を含む。別の実施形態において、タイトレーション期間は、約１、２、３、４、５、６、７、８、または９か月の時間を含む。別の実施形態において、タイトレーション期間は、約１、２、３、４、５、または６か月の時間を含む。別の実施形態において、タイトレーション期間は、約１、２、または３か月の時間を含む。例えば、タイトレーション期間は、約１か月であり得る。別の例において、タイトレーション期間は、約２か月であり得る。別の例において、タイトレーション期間は、約３か月であり得る。さらに別の例において、タイトレーション期間は、約４か月であり得る。さらなる別の例において、タイトレーション期間は、約５か月であり得る。別の例において、タイトレーション期間は、約６か月であり得る。１つの例において、タイトレーション期間は、３か月または６か月である。別の例において、タイトレーション期間は、約７か月であり得る。別の例において、タイトレーション期間は、約８か月であり得る。別の例において、タイトレーション期間は、約９か月であり得る。

【0209】

上記のように、必要に応じてタイトレーション期間に投与される、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物の量を、本明細書に記載した調節量と比較して、低減し得る。よって、本明細書において、本明細書に記載されている疾患または状態（例えば、ＮＡＳＨまたは代償性肝硬変）の処置のために、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物を投与することを含む処置レジメンであって、上記したタイトレーション期間にわたって投与される開始用量が、タイトレーション期間の後に投与される調節用量の量よりも少ない、処置レジメンが提供される。その上、本明細書において、本明細書に記載されている疾患または状態（例えば、ＮＡＳＨまたは代償性肝硬変）の処置のために、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物を投与することを含む処置レジメンであって、上記したタイトレーション期間にわたって投与される開始用量が、タイトレーション期間の後に投与される調節用量の量よりも少なく、調節用量の投与頻度（例えば、ＱＤ、Ｑ２Ｄ、またはＱＷ）が、開始用量の投与頻度よりも高い、処置レジメンがさらに提供される。その上、本明細書において、本明細書に記載されている疾患または状態（例えば、線維症を伴うＮＡＳＨまたはＮＡＳＨに起因する代償性肝硬変）の処置のために、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物を投与することを含む処置レジメンであって、上記したタイトレーション期間にわたって投与される開始用量が、タイトレーション期間の後に投与される調節用量の量よりも少なく、調節用量の投与頻度（例えば、ＱＤ、Ｑ２Ｄ、またはＱＷ）が、開始用量の投与頻度よりも低い、処置レジメンがさらに提供される。患者の肝機能を本明細書に記載されているように評価、モニタリング、または測定し、肝機能が障害を受けていないと見なされた場合、調節用量（または任意の再調節用量）を増加させることができる。

【0210】

実施形態において、ＡＬＰのレベルが、本明細書に記載した対照と比較して、ほぼ等しい、または低下していない場合、調節用量を、開始用量と比較して増加させることができる。実施形態において、ビリルビンのレベルが、本明細書に記載した対照と比較して、ほぼ等しい、または低下していない場合、調節した用量を、開始用量と比較して増加させることができる。実施形態において、ＡＬＰおよびビリルビンのレベルが、本明細書に記載した対照と比較して、ほぼ等しい、または低下していない場合、調節用量を、開始用量と比較して増加させることができる。ある特定の例において、本明細書に記載されている患者が、開始用量の量に耐容性を示す場合、調節用量を、開始用量と比較して増加させることができる。ある特定の実施形態において、開始用量は、５ｍｇであり得る。ある特定の実施形態において、開始用量は、１０ｍｇである。ある特定の実施形態において、開始用量は、５ｍｇであり、調節用量は、５ｍｇ超（例えば、約６ｍｇ～約５０ｍｇ）である。一実施形態において、開始用量は、５ｍｇであり、調節用量は、１０ｍｇである。一実施形態において、開始用量は、１０ｍｇであり、調節用量は、２５ｍｇである。

【0211】

複数の実施形態において、測定されたＤＳＩスコア（ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）－ＳＨＵＮＴ試験などのＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）試験を使用して測定される）が本明細書に記載されている対照と比較して概ね等しいまたは低下していない場合、開始用量と比較して調節用量を増加させることができる。ある特定の例において、本明細書に記載されている患者が、開始用量の量を耐容する場合、開始用量と比較して調節用量を増加させることができる。ある特定の実施形態において、開始用量は、５ｍｇであり得る。ある特定の実施形態において、開始用量は、１０ｍｇである。ある特定の実施形態において、開始用量は、５ｍｇであり、調節用量は、５ｍｇ超（例えば、約６ｍｇ～約５０ｍｇ）である。一実施形態において、開始用量は、５ｍｇであり、調節用量は、１０ｍｇである。一実施形態において、開始用量は、１０ｍｇであり、調節用量は、２５ｍｇである。

【0212】

また、本明細書において、本明細書に記載されている疾患または状態（例えば、線維症を伴うＮＡＳＨまたはＮＡＳＨに起因する代償性肝硬変）の処置のために、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物を投与することを含む処置レジメンであって、上記したタイトレーション期間にわたって投与される開始用量が、タイトレーション期間の後に投与される調節用量の量と等しい、処置レジメンが提供される。さらに、本明細書において、本明細書に記載されている疾患または状態（例えば、線維症を伴うＮＡＳＨまたはＮＡＳＨに起因する代償性肝硬変）の処置のために、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物を投与することを含む処置レジメンであって、上記したタイトレーション期間にわたって投与される開始用量が、タイトレーション期間の後に投与される調節用量の量と等しく、開始用量の投与頻度（例えば、ＱＤ、Ｑ２Ｄ、またはＱＷ）が、調節用量と等しい、処置レジメンがさらに提供される。その上、本明細書において、本明細書に記載されている疾患または状態（例えば、ＮＡＳＨまたは代償性肝硬変）の処置のために、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物を投与することを含む処置レジメンであって、上記したタイトレーション期間にわたって投与される開始用量が、タイトレーション期間の後に投与される調節用量の量と等しく、調節用量の投与頻度（例えば、ＱＤ、Ｑ２Ｄ、またはＱＷ）が、開始用量の投与頻度よりも高い、処置レジメンがさらに提供される。その上、本明細書において、本明細書に記載されている疾患または状態（例えば、ＮＡＳＨまたは代償性肝硬変）の処置のために、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物を投与することを含む処置レジメンであって、上記したタイトレーション期間にわたって投与される開始用量が、タイトレーション期間の後に投与される調節用量の量と等しく、調節用量の投与頻度（例えば、ＱＤ、Ｑ２Ｄ、またはＱＷ）が、開始用量の投与頻度よりも低い、処置レジメンがさらに提供される。患者の肝機能を本明細書に記載されているように評価、モニタリング、または測定し、肝機能が障害を受けていないと見なされた場合、調節用量（または任意の再調節用量）を、開始用量と等しくすることができる。

【0213】

実施形態において、ＡＬＰのレベルが、本明細書に記載した対照と比較して低下している場合、調節用量を、開始用量と等しくすることができる。実施形態において、ビリルビンのレベルが、本明細書に記載した対照と比較して低下している場合、調節用量を、開始用量と等しくすることができる。実施形態において、ＡＬＰおよびビリルビンのレベルが、本明細書に記載した対照と比較して低下している場合、調節用量を、開始用量と等しくすることができる。ある特定の例において、本明細書に記載されている患者が、開始用量の量に耐容性を示すか、または耐容性が乏しい（例えば、本明細書に記載されている有害作用を発現した）場合、調節用量を、開始用量と等しくすることができる。ある特定の実施形態において、開始用量は、５ｍｇであり得る。ある特定の実施形態において、開始用量は、１０ｍｇである。ある特定の実施形態において、開始用量は、５ｍｇであり、調節用量は、５ｍｇである。一実施形態において、開始用量は、１０ｍｇであり、調節用量は、１０ｍｇである。開始用量は１０ｍｇであり得、調節用量は２５ｍｇであり得る。

【0214】

複数の実施形態において、測定されたＤＳＩスコア（ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）－ＳＨＵＮＴ試験などのＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）試験を使用して測定される）が本明細書に記載されている対照と比較して低下している場合、調節用量を、開始用量と等しくすることができる。ある特定の例において、本明細書に記載されている患者が、開始用量の量に耐容性を示すか、または耐容性が乏しい（例えば、本明細書に記載されている有害作用を発現した）場合、調節用量を、開始用量と等しくすることができる。ある特定の実施形態において、開始用量は、５ｍｇであり得る。ある特定の実施形態において、開始用量は、１０ｍｇである。ある特定の実施形態において、開始用量は、５ｍｇであり、調節用量は、５ｍｇである。一実施形態において、開始用量は、１０ｍｇであり、調節用量は、１０ｍｇである。

【0215】

さらに、本明細書において、処置レジメンであって、該レジメンにおいて提供されているように、開始用量および調節用量を必要に応じて含み、調節用量を、処置の過程にわたってさらに低減する処置レジメンが提供される。ある特定の例において、調節用量を、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物が減量されている、新たな再調節用量に低減する。他の例において、調節用量を、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物の量は等しいが、投与頻度が、（例えば、ＱＤから、Ｑ２ＤまたはＱＷに）低下している、新たな再調節用量に低減する。さらに別の例において、調節用量を、再調節用量が、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物の量が減少し、かつ調節用量と比較して低頻度で投与されるように、改変する。

【0216】

本明細書に記載されている疾患および状態を処置するために有用な本明細書に記載されているオベチコール酸組成物の投薬レジメンは、初期用量および少なくとも１つの調節用量を含み得る。初期用量は、被験体に最初に与えられるオベチコール酸の量である。この初期用量は、初期期間にわたって被験体に投与され続けることができる。

【0217】

初期期間は約１か月～約２４か月；約１か月～約２１か月；約１か月～約１８か月；約１か月～約１５か月；約１か月～約１２か月；約１か月～約９か月；約１か月～約６か月；または約１か月～約３か月の期間であり得る。別の実施形態において、初期期間は約３か月～約２４か月；約３か月～約２１か月；約３か月～約１８か月；約３か月～約１５か月；約３か月～約１２か月；または約３か月（3 or months）～約６か月の時間を含む。さらに別の実施形態において、初期期間は約６か月～約２４か月；約６か月～約２１か月；約６か月～約１８か月；約６か月～約１５か月；または約６か月～約１２か月の時間を含む。さらに別の実施形態において、初期期間は約２か月～約４か月；約２か月～約７か月；約２か月～約８か月；約４か月～約８か月；約５か月～約７か月；または約５か月～約８か月の時間を含む。例えば、初期期間は、約１～約６か月であり得る。別の例において、初期期間は、約３～約６か月であり得る。

【0218】

初期期間は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４か月の時間を含み得る。ある特定の実施形態において、初期期間は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２か月の時間を含む。別の実施形態において、初期期間は、約１、２、３、４、５、６、７、８または９か月の時間を含む。別の実施形態において、初期期間は、約１、２、３、４、５または６か月の時間を含む。別の実施形態において、初期期間は、約１、２または３か月の時間を含む。例えば、初期期間は、約１か月であり得る。別の例において、初期期間は、約２か月であり得る。別の例において、初期期間は、約３か月であり得る。さらに別の例において、初期期間は、約４か月であり得る。さらなる別の例において、初期期間は、約５か月であり得る。別の例において、初期期間は、約６か月であり得る。１つの例において、初期期間は、３か月または６か月である。別の例において、初期期間は、約７か月であり得る。別の例において、初期期間は、約８か月であり得る。別の例において、初期期間は、約９か月であり得る。

【0219】

初期期間中の任意の時点であるいは初期期間の終わりに、例えばＨｅｂＱｕａｎｔ（登録商標）試験（例えば、ＨｅｂＱｕａｎｔ（登録商標）－ＳＨＵＮＴ試験）を使用して、被験体の肝機能を測定することができる。肝機能試験の結果は、調節用量、すなわち初期用量とは異なる用量を決定するために使用することができる。１つの非限定的な例において、被験体の肝機能の試験が、初期用量が有効でなかったことを明らかにする場合、調節用量は初期用量よりも大きくすることができる。別の非限定的な例において、被験体の肝機能の試験が初期用量による肝機能の改善を明らかにする場合、患者はより少ない治療介入を必要とするので、調節用量は、初期用量未満であり得る。

【0220】

上記のように、初期期間に必要に応じて投与される、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物の量（初期用量）を、本明細書に記載されている調節された量（調節用量）と比較して低減することができる。したがって、本明細書に記載されている疾患または状態（例えば、線維症を伴うＮＡＳＨまたはＮＡＳＨに起因する代償性肝硬変）の処置のために、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物を投与することを含む処置レジメンであって、上記初期期間にわたって投与される初期用量が、初期期間の後に投与される調節用量の量より少ない、処置レジメンが、本明細書において提供される。本明細書に記載されている疾患または状態（例えば、ＮＡＳＨまたは代償性肝硬変）の処置のために、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物を投与することを含む処置レジメンであって、上記初期期間にわたって投与される初期用量が、初期期間の後に投与される調節用量の量よりも少なく、調節用量の投与の頻度（例えば、ＱＤ、Ｑ２ＤまたはＱＷ）が、初期用量の投与の頻度より高い、処置レジメンが、本明細書においてさらに提供される。本明細書に記載されている疾患または状態（例えば、線維症を伴うＮＡＳＨまたはＮＡＳＨに起因する代償性肝硬変）の処置のために、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物を投与することを含む処置レジメンであって、上記初期期間にわたって投与される初期用量が、初期期間の後に投与される調節用量の量よりも少なく、調節用量の投与の頻度（例えば、ＱＤ、Ｑ２ＤまたはＱＷ）が、初期用量の投与の頻度より低い、処置レジメンが、本明細書においてさらに提供される。本明細書に記載されているように患者の肝機能が評価され、モニタリングされ、または測定された後、肝機能が障害を受けていないと見なされた場合、調節用量（または任意の再調節用量）を増加させることができる。

【0221】

複数の実施形態において、ＡＬＰのレベルが、本明細書に記載した対照と比較して、ほぼ等しい、または低下していない場合、調節用量を、開始用量と比較して増加させることができる。複数の実施形態において、ビリルビンのレベルが、本明細書に記載した対照と比較して、ほぼ等しい、または低下していない場合、調節用量を、開始用量と比較して増加させることができる。複数の実施形態において、ＡＬＰおよびビリルビンのレベルが、本明細書に記載した対照と比較して、ほぼ等しい、または低下していない場合、調節用量を、開始用量と比較して増加させることができる。ある特定の例において、本明細書に記載されている患者が、開始用量の量を耐容する場合、開始用量と比較して調節用量を増加させることができる。ある特定の実施形態において、開始用量は、５ｍｇであり得る。ある特定の実施形態において、開始用量は、１０ｍｇである。ある特定の実施形態において、開始用量は、５ｍｇであり、調節用量は、５ｍｇ超（例えば、約６ｍｇ～約５０ｍｇ）である。一実施形態において、開始用量は、５ｍｇであり、調節用量は、１０ｍｇである。複数の実施形態において、初期用量は、１０ｍｇであり、調節用量は、２５ｍｇである。

【0222】

複数の実施形態において、測定されたＤＳＩスコア（ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）－ＳＨＵＮＴ試験などのＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）試験を使用して測定される）が本明細書に記載されている対照と比較して概ね等しいまたは低下していない場合、開始用量と比較して調節用量を増加させることができる。ある特定の例において、本明細書に記載されている患者が、開始用量の量を耐容する場合、開始用量と比較して調節用量を増加させることができる。ある特定の実施形態において、開始用量は、５ｍｇであり得る。ある特定の実施形態において、開始用量は、１０ｍｇである。ある特定の実施形態において、開始用量は、５ｍｇであり、調節用量は、５ｍｇ超（例えば、約６ｍｇ～約５０ｍｇ）である。一実施形態において、開始用量は、５ｍｇであり、調節用量は、１０ｍｇである。一実施形態において、開始用量は、１０ｍｇであり、調節用量は、２５ｍｇである。

【0223】

本明細書に記載されている疾患または状態（例えば、線維症（ｆｉｂｏｓｉｓ）を伴うＮＡＳＨまたはＮＡＳＨに起因する代償性肝硬変）の処置のために、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物を投与することを含む処置レジメンであって、上記したタイトレーション期間にわたって投与される初期用量が、タイトレーション期間の後に投与される調節用量の量と等しい、処置レジメンも、本明細書において提供される。本明細書に記載されている疾患または状態（例えば、線維症を伴うＮＡＳＨまたはＮＡＳＨに起因する代償性肝硬変）の処置のために、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物を投与することを含む処置レジメンであって、上記したタイトレーション期間にわたって投与される初期用量が、タイトレーション期間の後に投与される調節用量の量と等しく、初期用量の投与の頻度（例えば、ＱＤ、Ｑ２ＤまたはＱＷ）が調節用量と同じである、処置レジメンが、本明細書においてさらに提供される。本明細書に記載されている疾患または状態（例えば、ＮＡＳＨまたは代償性肝硬変）の処置のために、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物を投与することを含む処置レジメンであって、上記したタイトレーション期間にわたって投与される初期用量が、タイトレーション期間の後に投与される調節用量の量と等しく、調節用量の投与の頻度（例えば、ＱＤ、Ｑ２ＤまたはＱＷ）が初期用量の投与の頻度より高い、処置レジメンが、本明細書においてさらに提供される。本明細書に記載されている疾患または状態（例えば、ＮＡＳＨまたは代償性肝硬変）の処置のために、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物を投与することを含む処置レジメンであって、上記したタイトレーション期間にわたって投与される初期用量が、タイトレーション期間の後に投与される調節用量の量と等しく、調節用量の投与の頻度（例えば、ＱＤ、Ｑ２ＤまたはＱＷ）が、初期用量の投与の頻度より低い、処置レジメンが、本明細書においてさらに提供される。本明細書に記載されているように患者の肝機能が評価され、モニタリングされ、または測定され、肝機能が障害を受けていないと見なされた場合、調節用量（または任意の再調節用量）を初期用量と等しくすることができる。

【0224】

複数の実施形態において、ＡＬＰのレベルが、本明細書に記載した対照と比較して低下している場合、調節用量を、開始用量と等しくすることができる。複数の実施形態において、ビリルビンのレベルが、本明細書に記載した対照と比較して低下している場合、調節用量を、開始用量と等しくすることができる。複数の実施形態において、ＡＬＰおよびビリルビンのレベルが、本明細書に記載した対照と比較して低下している場合、調節用量を、開始用量と等しくすることができる。ある特定の例において、本明細書に記載されている患者が、開始用量の量に耐容性を示すか、または耐容性が乏しい（例えば、本明細書に記載されている有害作用を発現した）場合、調節用量を、開始用量と等しくすることができる。ある特定の実施形態において、開始用量は、５ｍｇであり得る。ある特定の実施形態において、開始用量は、１０ｍｇである。ある特定の実施形態において、開始用量は、５ｍｇであり、調節用量は、５ｍｇである。一実施形態において、開始用量は、１０ｍｇであり、調節用量は、１０ｍｇである。一実施形態において、初期用量は、２５ｍｇであり、調節用量は、２５ｍｇである。

【0225】

複数の実施形態において、測定されたＤＳＩスコア（ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）－ＳＨＵＮＴ試験などのＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）試験を使用して測定される）が本明細書に記載されている対照と比較して低下している場合、調節用量を、開始用量と等しくすることができる。ある特定の例において、本明細書に記載されている患者が、開始用量の量に耐容性を示すか、または耐容性が乏しい（例えば、本明細書に記載されている有害作用を発現した）場合、調節用量を、開始用量と等しくすることができる。ある特定の実施形態において、開始用量は、５ｍｇであり得る。ある特定の実施形態において、開始用量は、１０ｍｇである。ある特定の実施形態において、開始用量は、５ｍｇであり、調節用量は、５ｍｇである。一実施形態において、開始用量は、１０ｍｇであり、調節用量は、１０ｍｇである。

【0226】

処置レジメンであって、該レジメンにおいて提供されているように、初期用量および調節用量を必要に応じて含み、調節用量を、処置の過程にわたってさらに低減する処置レジメンが、本明細書においてさらに提供される。ある特定の例において、調節用量を、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物が減量されている、新たな再調節用量に低減する。他の例において、調節用量を、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物の量は等しいが、投与の頻度が、（例えば、ＱＤから、Ｑ２ＤまたはＱＷに）低下している、新たな再調節用量に低減する。さらに別の例において、調節用量を、再調節用量が、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物の量が減少し、かつ調節用量と比較して低頻度で投与されるように、改変する。

【0227】

本明細書に記載されているオベチコール酸組成物は、投薬が患者にとって有効であり、かつ患者が投薬（例えば、本明細書に記載した調節用量または再調節用量）に耐容性を示す限り、任意の日数、週数、月数、または年数（無期限も含まれる）にわたって投与することができる。ある特定の例において、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物は、本明細書に記載されている患者に対して、有効性がなくなるまで、または許容できない毒性または望ましくない有害作用（例えば、本明細書に記載されているものなど）が発現するまで、投与される。本明細書に記載されているオベチコール酸組成物の毎日の投薬は、投薬量、組成物、または投与頻度に対する患者の耐容性に依存し得る。例えば、本明細書に記載されている患者が毎日の投薬量（例えば、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、または５０ｍｇ）に対して耐容性を示す場合、毎日の投薬を患者に投与することができる。これに代えてまたは追加して、患者が投与量に対して耐容性を示す場合、または不耐容である場合、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物の量を、上記のように、それぞれ増加させるように、または減少させるように、毎日の投薬を改変してもよい。ある特定の実施形態において、調節用量（または、任意の再調節用量）の改変は、患者の肝機能を本明細書に記載されているように評価、モニタリング、または測定した後に行ってもよい。ある特定の例において、調節用量（または、再調節用量）を、肝機能が障害を受けていない場合、増加させるまたは（例えば、開始用量と同等に）維持する。他の例において、調節用量（または、再調節用量）を、患者の肝機能が障害を受けている場合、低下させるまたは（例えば、開始用量と同等に）維持する。

【0228】

本明細書に記載されている患者に投与される、本明細書に記載されているオベチコール酸の量を、不耐容性、または１つまたはそれを超える有害作用（例えば、本明細書に記載されているものなど）の発現の結果として、改変し得る。例えば、１つの例において、患者に投与される、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物の量を、ＱＤ投薬量から、Ｑ２Ｄ投薬量に変更し得る。ある特定の実施形態において、本明細書に記載されているオベチコール酸の投薬量を、本明細書に記載されている有害作用（例えば、重度のそう痒）が発現した際、ＱＤからＱ２Ｄ投薬量に改変する。１つの例において、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物の５ｍｇＱＤでの投与を、５ｍｇＱ２Ｄの投薬量に改変し得る。このような改変によって、所望の効果を維持しつつ、望ましくない有害作用を低減することができるか、またはなくすことができる。別の例において、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物の１０ｍｇＱＤでの投与を、５ｍｇＱＤに減らすことができる。本明細書に記載されている例示的な複数の投薬レジメンを組み合わせることができることを理解すべきである。例えば、１０ｍｇから５ｍｇＱＤに低減した、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物の投薬量は、望ましくない有害作用が残っている場合、５ｍｇＱ２Ｄの投薬にさらに低減し得る。さらに別の例において、オベチコール酸組成物の投薬は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、もしくは１４日、または１、２、３、もしくは４週間にわたり、一時的に中断（例えば、オフ期間）し得る。

【0229】

１つの例示的な投薬レジメンにおいて、ＮＡＳＨ患者（例えば、線維症を伴うＮＡＳＨ患者またはＮＡＳＨに起因する代償性肝硬変を有する患者）は、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物を投与され、ここで、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物の開始用量は、５ｍｇの量で本明細書に記載されている患者にＱＤ投与され、オベチコール酸組成物は、５ｍｇの調節用量で患者にＱＤ投与される。例示的な投薬レジメンは、約１～約６か月のタイトレーション期間を含み得る。

【0230】

別の例示的な投薬レジメンにおいて、ＮＡＳＨ患者（例えば、線維症を伴うＮＡＳＨ患者またはＮＡＳＨに起因する代償性肝硬変を有する患者）は、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物を投与され、ここで、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物の開始用量は、約３か月または約６か月のタイトレーション期間において、５ｍｇの量で本明細書に記載されている患者にＱＤ投与され、オベチコール酸組成物は、５ｍｇの調節用量で患者にＱＤ投与される。

【0231】

さらに別の例示的な投薬レジメンにおいて、ＮＡＳＨ患者（例えば、線維症を伴うＮＡＳＨ患者またはＮＡＳＨに起因する代償性肝硬変を有する患者）は、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物を投与され、ここで、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物の開始用量は、約３か月または約６か月のタイトレーション期間において、患者にＱＤ投与され、オベチコール酸組成物は、１０ｍｇの調節用量で患者にＱＤ投与される。

【0232】

別の例示的な投薬レジメンにおいて、ＮＡＳＨ患者（例えば、線維症を伴うＮＡＳＨ患者またはＮＡＳＨに起因する代償性肝硬変を有する患者）は、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物を投与され、ここで、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物の開始用量は、約３か月または約６か月のタイトレーション期間において、患者にＱＤ投与され、オベチコール酸組成物は、５ｍｇの調節用量で患者にＱＤ投与され、ここで、調節用量は、有害作用（例えば、そう痒または重度そう痒）が発現した際、５ｍｇ、Ｑ２Ｄの再調節用量に改変される。

【0233】

さらに別の例示的な投薬レジメンにおいて、ＮＡＳＨ患者（例えば、線維症を伴うＮＡＳＨ患者またはＮＡＳＨに起因する代償性肝硬変を有する患者）は、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物を投与され、ここで、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物の開始用量は、約３か月または約６か月のタイトレーション期間において、患者にＱＤ投与され、オベチコール酸組成物は、１０ｍｇの調節用量で患者にＱＤ投与され、ここで、調節用量は、次いで、有害作用（例えば、そう痒または重度そう痒）が発現した際、５ｍｇ、ＱＤの再調節用量に改変される。

【0234】

患者に投与される、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物の量は、患者における任意の既存状態の存在によって決定され得る。例えば、本明細書に記載されている患者が、肝機能障害を有しているか、または有していたことがある場合、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物の投薬量は、改変され得る。ある特定の例において、肝機能障害は、Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ａ、分類Ｂ、または分類Ｃの肝機能障害である。一実施形態において、肝機能障害は、Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ａである。一実施形態において、肝機能障害は、Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｂである。一実施形態において、肝機能障害は、Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃである。これらの例において、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物の量は、肝機能障害を有していない患者に同じオベチコール酸組成物を投与する場合と比較して、タイトレーション期間にわたって、およびタイトレーション期間後に、量を減らして投与し得る。

【0235】

１つの投薬レジメンの例において、肝機能障害を有する患者は、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物を、約１ｍｇ～約５ｍｇの量で投与され、ここで、組成物は、少なくとも毎週１回（ＱＷ）投与される。１つの例において、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物は、肝機能障害（例えば、Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類ＢまたはＣ）を有していると診断された患者に、毎週１回、約５ｍｇの量で投与される。

【0236】

例えば、投薬レジメンは、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物の、肝機能障害を有する患者に対する投与であって、オベチコール酸組成物が、３または６か月のタイトレーション期間にわたり、５ｍｇ、ＱＷの開始用量で投与され、５ｍｇ、ＱＷの調節用量で投与される、投与を含み得る。患者の肝機能は、本明細書に記載したように、評価、モニタリング、または測定され得る。患者の肝機能が障害を受けていない場合、調節用量は、５ｍｇのＢＩＷ投与、または５ｍｇ、ＱＤの再調節用量に増加させることができる。

【0237】

ある特定の例において、患者は、投与の過程の間に、肝機能障害を発症し得る。本明細書に示された開示を使用して、肝機能障害の進行を避けるために、調節用量を量または頻度で減らし得ることが理解される。

【0238】

さらに、本明細書において、ＮＡＳＨの処置を必要とする患者において、有効量（ここで、有効量は、５ｍｇまたは１０ｍｇ用量である）の本明細書に記載されているオベチコール酸組成物を、ＱＤ投与することによってＮＡＳＨを処置する方法が提供される。別な態様において、ＮＡＳＨの処置を必要とする患者において、５ｍｇ、ＱＤの開始用量の本明細書に記載されているオベチコール酸組成物を、少なくとも３か月投与することによってＮＡＳＨを処置する方法であって；患者の耐容性、本明細書に記載した患者の肝機能、および／または処置の有効性を評価し、患者の耐容性、肝機能、および／または有効性の低下が、タイトレーション期間の終了、および１０ｍｇ、ＱＤの調節用量の投与を示す、方法が提供される。一実施形態において、患者の耐容性、肝機能、および／または有効性の低下が、タイトレーション期間の終了、および５ｍｇ、ＱＤの調節用量の投与を示す。

【0239】

本明細書に記載されている実施形態において、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物は、オベチコール酸コンジュゲート、例えば、オベチコール酸のグリシン、タウリン、またはサルコシンコンジュゲートなどに代謝され得る。このような代謝産物は、本明細書に記載されている疾患または状態の処置において有用であり得る。ある特定の例において、コンジュゲートの生成は、処置の過程の間、本明細書に記載したように、評価、モニタリング、または測定され得る。いくつかの実施形態において、オベチコール酸コンジュゲートのレベルの増加は、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物の投薬量の調節をもたらし得る。

【0240】

別の例において、活性薬剤は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲα）アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタ（ＰＰＡＲδ）アゴニスト、ＰＰＡＲα／δデュアルアゴニスト、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストもしくはｐａｎ－ＰＰＡＲアゴニスト、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＧＬＰ１アゴニスト、インスリン、インスリン模倣体、メトホルミン、ＧＴＰ４アゴニスト、ＨＳＴ２阻害剤、ＤＰＰ－ＩＶ阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤、または水酸化ステロイド脱水素酵素（ＨＳＤ）阻害剤（例えば、１１β－ＨＳＤ１阻害剤）、ＡＳＫ１阻害剤、ＡＣＣ１阻害剤、ＮＯＸ１および／もしくはＮＯＸ４阻害剤、１つまたはそれを超えるケモカイン受容体（例えば、ＣＣＲ２およびＣＣＲ５など）の阻害剤もしくはアンタゴニストである。

【0241】

本明細書に記載されている患者には、本明細書に記載されている疾患または状態を有する患者が含まれる。患者は、処置される状態によって記載され、または呼ばれ得る。例えば、ＮＡＳＨを有する患者は、本明細書において、ＮＡＳＨ患者と呼ばれ得る。本明細書に記載されている患者は、既存状態（例えば、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物によって処置される疾患または状態とは異なる、最初の投与時に存在していた状態）を有し得る。１つの例において、本明細書に記載されている患者は、肝機能障害を有する。別の例において、本明細書に記載されている患者は、腎機能障害を有する。さらに別の例において、患者は、高齢／老齢患者である。別の例において、患者は、小児患者である。

【0242】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物の、ある特定の逆活性薬剤（contra-active agent）との一緒の投与は、（１）オベチコール酸組成物の有効性の低下、および／または（２）本明細書に記載されている毒性または有害作用の発現をもたらし得る。例えば、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物の、血液凝固剤および抗凝血剤との投与は、国際標準比（ＩＮＲ）の低下をもたらし得る。ある特定の例において、凝血剤および抗凝血剤は、患者のＩＮＲの変動をモニタリングし、かつ当該技術分野において適切なＩＮＲを維持するために理解されているように投薬量を調節することによって、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物と組み合わせて投与することができる。

【0243】

一実施形態において、本明細書に記載されている組成物は、他の製剤（例えば、より粒径が大きいオベチコール酸）に関連する有害作用を低減させる。例えば、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物は、本明細書に記載されている状態または疾患のために、本明細書に記載されている患者に投与した場合、肝性脳症、腹水、静脈瘤出血、皮膚発疹、痒疹、そう痒（全身、眼、肛門、外陰腟、および発疹を含む）、疲労、無力症、腹痛（上腹および下腹の疼痛、ならびに圧痛を含む）、腹部不快感、胃腸痛、眩暈、蕁麻疹（コリン性を含む）、発疹（斑状疹、丘疹（ｐｏｐｕｌａｒ）、斑状丘疹、および紅色汗疹を含む）、関節痛、口腔咽頭痛、咳、便秘、末梢性浮腫（ｅｄｅｍａｌ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ）、動悸、発熱、湿疹、および処置痛から選択される、１つまたはそれを超える有害作用を低減させ得る。ある特定の例において、低減される１つまたはそれを超える有害作用には、そう痒が含まれる。とりわけ、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物のタイトレーションは、重度そう痒の発生、または重度そう痒発症までの平均時間を低減し得ることが見出された。

【0244】

別の実施形態において、本明細書に記載されているオベチコール酸組成物は、オベチコール酸の合成において一般的に見られる低レベルの不純物を含む。６α－エチルウルソデオキシコール酸（６－ＥＵＤＣＡ）、３α－ヒドロキシ－６α－エチル－７－ケト－５β－コラン－２４－酸、６β－エチルケノデオキシコール酸；３α，７α－ジヒドロキシ－６β－エチル－５β－コラン－２４－酸、３α，７α－ジヒドロキシ－６－エチリデン－５β－コラン－２４－酸、ケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）；３α，７α－ジヒドロキシ－５β－コラン－２４－酸、ＯＣＡの二量体、３α－（３α，７α－ジヒドロキシ－６α－エチル－５β－コラン－２４－オイルオキシ）－７α－ヒドロキシ－６α－エチル－５β－コラン－２４－酸、または３α－Ｏ－アセチル－６α－エチルケノデオキシコール酸；３α－Ｏ－アセチル－７α－ヒドロキシ－６α－エチル－５β－コラン－２４－酸。

【0245】

本明細書で引用した全ての刊行物および特許文献は、そのような各刊行物または文献が、具体的かつ個別的に参照により本明細書に援用されるものと示されている場合と同程度に、参照により本明細書に援用される。刊行物および特許文献の引用は、いずれかが関連する先行技術であるという自認を意図するものではなく、その内容および日付に関するどのような自認を構成するものでもない。本開示を、記述による説明としてここまで説明してきたが、当業者は、本開示が種々の実施形態で実施できることを認識し、また、上記の説明および以下の実施例が、例示を目的とするものであり、後に続く特許請求の範囲を限定するものではないことを認識する。

【実施例】

【0246】

以下の実施例によって本開示をさらに例証するが、これらの実施例は、本開示の範囲および趣旨を実施例に記載した特定の手順に限定するものと解釈すべきではない。実施例は、ある特定の実施形態を例証するために提供され、本開示の範囲に対する限定を意図していないことを理解すべきである。さらに、本開示の趣旨および／または添付の特許請求の範囲の範囲を逸脱することなく、当業者が想起する、種々の他の実施形態、変形形態、およびそれらの等価物という手段を採用し得ることを理解すべきである。

【0247】

［実施例１］
線維症を伴う非アルコール性脂肪性肝炎を有する被験体におけるオベチコール酸の安全性、薬物動態および薬力学を評価するための第１相二重盲検無作為化プラセボ対照研究

【0248】

本研究の主な目的は、線維症を伴うＮＡＳＨを有する被験体におけるＯＣＡ処置の安全性および耐容性を評価すること、ならびに線維症を伴うＮＡＳＨを有する被験体におけるＯＣＡ、そのコンジュゲートおよび代謝産物の単回用量および複数回用量の薬物動態を評価することである。

【0249】

本研究の副次的目的は、ＦＸＲ活性化に対するＯＣＡの薬力学を評価すること、ならびに炎症、アポトーシスおよび酸化ストレスを含むＮＡＳＨのバイオマーカーに対する肝臓化学およびＯＣＡの薬力学を評価することである。

【0250】

本研究のさらなる目的は、線維症の血液バイオマーカーに対するＯＣＡの薬力学を評価すること、人体計測的尺度に対するＯＣＡの効果を評価すること、被験体のマイクロリボ核酸（ｍｉＲＮＡ）プロファイルに対するＯＣＡの効果を評価すること、血糖コントロールおよび脂質マーカーに対するＯＣＡの効果を評価すること、ならびにＯＣＡの薬物動態学的および薬力学的関係を評価することを含む。

【0251】

この研究は、１０ｍｇＱＤ、２５ｍｇＱＤおよびプラセボＱＤの３つの処置群を含んでいた。包括的なタイムラインを含む本研究の概要を図４に示す。

【0252】

主要な組み入れ基準と主要な除外基準を表１に示す。

【0253】

【表1】

【0254】

表２および図４に示されているように、５１人の被験体を、８５日間、プラセボ、ＯＣＡ１０ｍｇＱＤまたはＯＣＡ２５ｍｇＱＤに、１：２：２で無作為に割り当てた。被験体の１７％、２９％および５％は、それぞれＦ１、Ｆ２／Ｆ３およびＦ４の線維症スコア（チャイルド・ピュー・スコア［ＣＰ－Ａ］に基づく軽度肝障害）を有していた。

【0255】

【表2】

【0256】

表３は、３つの異なる処置群におけるＴＥＡＥの発生を示す。

【0257】

【表3】

【0258】

表４は、ＳＯＣ、ＰＴおよび最大重症度安全性集団による関心対象のＴＥＡＥの要約を示す。

【0259】

【表4】

【0260】

表３および表４に示す結果は、１０ｍｇＱＤおよび２５ｍｇＱＤで１２週間投与されたＯＣＡが安全であり、重篤なＴＥＡＥ、肝障害内のＴＥＡＥ、および研究の中止につながるＴＥＡＥがなく、耐容性が高いことを示している。さらに、ＴＥＡＥの数は処置群間で同様であり、掻痒、便秘および疲労の発生率は処置群間で同様であった。ＯＣＡ処置群で観察されたＬＤＬコレステロールの増加が存在した。

【0261】

図５は、本研究の１日目および本研究の終わりに当たって（８５日目）、１０ｍｇＱＤまたは２５ｍｇＱＤの用量でＯＣＡを投与された健康な被験体およびＮＡＳＨ被験体からの試料中の総ＯＣＡ（ｎｇ／ｍｌ）を示す。図５に示す結果は、いくらかの変動性が存在したが、ＯＣＡの血漿曝露がＮＡＳＨ被験体ではやや高く、蓄積が約５倍であり、これは健康な被験体で観察された４日の半減期と一致することを実証している。

【0262】

図６は、本研究の１日目および本研究の終わりに当たって（８５日目）、１０ｍｇＱＤまたは２５ｍｇＱＤの用量でＯＣＡを投与された、Ｆ１、Ｆ２／Ｆ３またはＦ４のいずれかの線維症スコアを有するＮＡＳＨ被験体からの試料中の総ＯＣＡ（ｎｇ／ｍｌ）を示す。図６に示される結果は、いくらかの変動性が存在したが、ＯＣＡ曝露がＦ２／Ｆ３線維症スコアを有する被験体において一般に最も高かったことを実証している。さらに、Ｆ４の線維症スコアを有する被験体の数は限られていたが、Ｆ１またはＦ２／Ｆ３の線維症スコアを有する被験体と比較して、これらの被験体では血漿曝露がより低かった。

【0263】

図７は、本研究の３つの処置群におけるＣ４レベル、胆汁酸レベルおよびＦＧＦ－１９レベルのベースラインからのパーセント変化（ベースラインと比較した８５日目）を示す。図７に示す結果は、ＯＣＡがＣ４レベル（胆汁酸合成および肝臓ＦＸＲ活性化のマーカー）を抑制したが、用量応答は観察されなかったことを実証している。さらに、血漿胆汁酸は、ＯＣＡの投与によって抑制されたが、用量応答は観察されなかった。最後に、腸におけるＦＸＲ活性化のマーカーであるＦＧＦ－１９は、ＯＣＡ用量とともに増加した。

【0264】

図８は、本研究の３つの処置群におけるＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、総ビリルビン、直接ビリルビンおよびＡＬＰレベルのベースラインからのパーセント変化（ベースラインと比較した８５日目）を示す。図８に示す結果は、ＯＣＡが肝細胞傷害性および機能不全の生化学マーカーを抑制したが、用量依存的応答は観察されなかったことを実証している。しかしながら、ＯＣＡの投与により、ＡＬＰの用量依存的な増加が観察された。

【0265】

図９は、１０ｍｇのＯＣＡ ＱＤを投与された、Ｆ１またはＦ２／Ｆ３の線維症スコアを有するＮＡＳＨ被験体からの肝臓および血漿試料におけるＯＣＡおよびそのコンジュゲートの肝臓曝露を示す。図９に示される結果は、ＯＣＡの肝臓曝露が、１０ｍｇ ＱＤ用量で、異なる線維症スコアを有する被験体にわたって概ね同様であったことを実証している。

【0266】

図１０は、２５ｍｇのＯＣＡ ＱＤを投与された、Ｆ１、Ｆ２／Ｆ３またはＦ４の線維症スコアを有するＮＡＳＨ被験体からの肝臓および血漿試料におけるＯＣＡおよびそのコンジュゲートの肝臓曝露を示す。図１０に示される結果は、ＯＣＡの肝臓曝露が、２５ｍｇ ＱＤ用量で、異なる線維症スコアを有する被験体にわたって概ね同様であったことを実証している。

【0267】

図１１は、用量による正規化後の、Ｆ１、Ｆ２／Ｆ３またはＦ４の線維症スコアを有するＮＡＳＨ被験体の肝臓試料中のＯＣＡおよびそのコンジュゲートの肝臓曝露を示す。図１１に示される結果は、ＯＣＡの肝臓曝露が、用量について補正した後、異なる線維症スコアを有する被験体にわたって概ね同様であったことを実証している。

【0268】

図１２に示すように、本研究に参加した被験体には、処置開始の１日前（－１）、処置開始の８日後（８）および処置終了時（８５）にＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）－ＳＨＵＮＴ試験を実施した。ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）－ＳＨＵＮＴ試験の一部として、標識されたコラートを静脈内および経口投与した。ＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）－ＳＨＵＮＴ試験を使用して、疾患重症度指数（ＤＳＩ）スコアを決定した。図１３に示すように、本研究に参加した５１人の被験体のうち４３人にＨｅｐＱｕａｎｔ（登録商標）－ＳＨＵＮＴ試験を実施した。これらの４３人の被験体の患者背景を表５に示す。

【0269】

【表5】

【0270】

図１４は、本研究の３つの処置群中のＦ２／Ｆ３の線維症スコアを有するＮＡＳＨ被験体におけるベースラインＤＳＩスコアを示す。図１４に示される結果は、Ｆ２／Ｆ３ ＮＡＳＨ被験体が静脈瘤のより高いベースラインリスクを有し、このリスクが異なる処置群にわたって一貫していたことを示す。図１５は、本研究の３つの処置群中のＦ１、Ｆ２／Ｆ３またはＦ４の線維症スコアを有するＮＡＳＨ被験体におけるベースラインＤＳＩスコアを示す。図１５に示す結果は、線維症の各ステージにわたる広範な肝機能不全と一致している。

【0271】

図１６は、本研究の３つの処置群中のＦ２／Ｆ３の線維症スコアを有するＮＡＳＨ被験体におけるＤＳＩスコアの変化（８５日目－ベースライン［１日目］）を示す。図１６の結果は、ＯＣＡで処置された被験体のＤＳＩスコアのより大きな改善が存在し、２５ｍｇ ＱＤを投与された被験体で最大の効果が見られたことを示している。

【0272】

図１７は、本研究の３つの処置群中の、Ｆ１、Ｆ２／Ｆ３またはＦ４の線維症スコアを有するＮＡＳＨ被験体におけるＤＳＩスコアの変化（ΔＤＳＩ、８５日目－ベースライン［１日目］）を示す。合計で、被験体の１８人が、少なくとも－２という臨床的に意味のあるΔＤＳＩを示した。これらの１８人の被験体のうち、１７人がＯＣＡで処置され、２５ｍｇＱＤで処置された被験体は、１０ｍｇＱＤで処置された被験体よりも大きいΔＤＳＩを示した。表６は、線維症ステージによって分類された奏効者を示す。これらの結果は、１０ｍｇＱＤまたは２５ｍｇＱＤを投与された被験体において、ＤＳＩの用量依存的かつ臨床的に意味のある減少が観察され、２５ｍｇＱＤを投与された被験体においてより大きな応答が示されたことを示している。

【0273】

【表6】

【0274】

要約すると、年齢の中央値が５５歳、ＢＭＩが３５．１ｋｇ／ｍ２の主に白人の５０人の被験体が、本試験の８５日目を完了した。これらの被験体のうち、８日目に３８人および８５日目に４３人がＨｅｐＱｕａｎｔ評価を受けた。平均ベースラインＤＳＩ±ＳＤ（ｎ）は、Ｆ１ １６．４±３．８（ｎ＝１２）、Ｆ２／３ １９．０±４．６（ｎ＝２８）およびＦ４ ２２．１±６．７（ｎ＝５）であった。全ての被験体（Ｆ１～Ｆ４）に対する平均ベースラインＤＳＩスコアは、ＮＡＳＨおよびＨＣＶ被験体における以前の結果に基づいて、任意の静脈瘤（小さいまたは大きい）に対する約２０～４０％の確率と一致していた。８５日目に、Ｆ２／Ｆ３被験体について用量依存的応答が観察され、ＤＳＩが２ポイント以上減少した（４［３６％］ＯＣＡ１０ｍｇ、８［７３％］ＯＣＡ２５ｍｇ対０（０％）プラセボ）。同様の傾向がＦ１～Ｆ４被験体において観察された（７［４４％］ＯＣＡ１０ｍｇ、１０［５９％］ＯＣＡ２５ｍｇ対１［１０％］プラセボ）。したがって、ＯＣＡは、一般に安全であり、耐容性が良好であることが明らかとなった。ベースラインＤＳＩの線維症依存的な増加が観察された。８５日目に２ポイント以上のＤＳＩの減少を得た被験体について、用量依存的応答が観察された。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【国際調査報告】