特表 2022-527895 ＫＤＭ５Ａ遺伝子及びＡＴＲＸ遺伝子の使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-06-07

(54)【発明の名称】ＫＤＭ５Ａ遺伝子及びＡＴＲＸ遺伝子の使用

(51)【国際特許分類】

   C12Q 1/6886 20180101AFI20220531BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220531BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20220531BHJP

   A61K 31/47 20060101ALI20220531BHJP

   C12Q 1/6869 20180101ALI20220531BHJP

   C12Q 1/686 20180101ALI20220531BHJP

   C12Q 1/6841 20180101ALI20220531BHJP

   G01N 33/53 20060101ALI20220531BHJP

   G01N 33/543 20060101ALI20220531BHJP

【ＦＩ】

C12Q1/6886 Z

A61P35/00

A61P11/00

A61K31/47

C12Q1/6869 Z

C12Q1/686 Z

C12Q1/6841 Z

G01N33/53 M

G01N33/53 Y

G01N33/543 597

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021557124

(86)(22)【出願日】2020-03-23

(85)【翻訳文提出日】2021-09-24

(86)【国際出願番号】 CN2020080579

(87)【国際公開番号】W WO2020192606

(87)【国際公開日】2020-10-01

(31)【優先権主張番号】201910228411.9

(32)【優先日】2019-03-25

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】519108051

【氏名又は名称】シンセン チップスクリーン バイオサイエンセズ カンパニー リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100091487

【弁理士】

【氏名又は名称】中村 行孝

(74)【代理人】

【識別番号】100120031

【弁理士】

【氏名又は名称】宮嶋 学

(74)【代理人】

【識別番号】100120617

【弁理士】

【氏名又は名称】浅野 真理

(74)【代理人】

【識別番号】100126099

【弁理士】

【氏名又は名称】反町 洋

(72)【発明者】

【氏名】ルー、シエンピン

(72)【発明者】

【氏名】シャン、ソン

(72)【発明者】

【氏名】パン、トースー

(72)【発明者】

【氏名】ニン、チチアン

【テーマコード（参考）】

4B063

4C086

【Ｆターム（参考）】

4B063QA01

4B063QA13

4B063QA19

4B063QQ03

4B063QQ08

4B063QQ42

4B063QR08

4B063QR42

4B063QR55

4B063QR62

4B063QS25

4B063QS33

4B063QS34

4B063QX01

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC28

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA05

4C086ZA59

4C086ZB26

(57)【要約】

本発明は、キアウラニブの治療効果の評価又はキアウラニブの投与の指導における、バイオマーカーとしてのＫＤＭ５Ａ遺伝子及び／又はＡＴＲＸ遺伝子の使用、並びにＫＤＭ５Ａ遺伝子又はＡＴＲＸ遺伝子に遺伝子変異がある小細胞肺がん患者を治療するための医薬品の製造におけるキアウラニブの使用を提供する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

キアウラニブの治療効果の評価又はキアウラニブの投与の指導における、バイオマーカーとしてのＫＤＭ５Ａ遺伝子及び／又はＡＴＲＸ遺伝子の使用。

【請求項2】

キアウラニブの治療効果を評価し、又はキアウラニブの投与を指導するための製品の製造における、ＫＤＭ５Ａ遺伝子及び／又はＡＴＲＸ遺伝子の変異を検出するための製品の使用。

【請求項3】

キアウラニブの治療効果を評価し、又はキアウラニブの投与を指導するためのバイオマーカーの製造における、ＫＤＭ５Ａ遺伝子及び／又はＡＴＲＸ遺伝子の使用。

【請求項4】

キアウラニブの治療効果を評価し、又はキアウラニブの投与を指導するための方法であって、
小細胞肺がん腫瘍組織に対して遺伝子変異を検出したところ、ＫＤＭ５Ａ遺伝子又はＡＴＲＸ遺伝子に遺伝子変異がある場合、キアウラニブの治療効果は良好であることを特徴とする、方法。

【請求項5】

前記検出では、ｃｔＤＮＡ、腫瘍組織、腫瘍循環細胞又は人体に由来する他の組織を検出サンプルとすることを特徴とする、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

前記検出では、遺伝子配列決定、ＰＣＲ、ＦＩＳＨ、免疫組織化学、ＥＬＩＳＡ、Ｗｅｓｔｅｒｎ又はフローサイトメトリーを検出方法とすることを特徴とする、請求項４に記載の方法。

【請求項7】

ＫＤＭ５Ａ遺伝子又はＡＴＲＸ遺伝子に遺伝子変異がある小細胞肺がん患者の治療におけるキアウラニブの使用。

【請求項8】

ＫＤＭ５Ａ遺伝子又はＡＴＲＸ遺伝子に遺伝子変異がある小細胞肺がん患者を治療するための医薬品の製造におけるキアウラニブの使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、２０１９年３月２５日に出願された中国特許出願第２０１９１０２２８４１１．９号（発明の名称：ＫＤＭ５Ａ遺伝子及びＡＴＲＸ遺伝子の使用）に基づく優先権を主張し、引用によりその全ての記載内容が本明細書に組み込まれる。

【0002】

本発明は、医薬品の技術分野に関し、具体的にはＫＤＭ５Ａ遺伝子及びＡＴＲＸ遺伝子の使用に関する。

【背景技術】

【0003】

肺がんの発生率と死亡率は両方とも悪性腫瘍の中で第１位である。小細胞肺がん（ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ，ＳＣＬＣ）は肺がんの総数の１０％～１５％を占め、その臨床的特徴及び生物学的挙動は他のタイプの肺がんと異なり、倍加時間が短く、早期に転移が発生しやすく、悪性度が極めて高いと表現された。治療を受けていない患者は通常２～４ヶ月以内に死亡する。初めて治療を受けた患者は化学療法に対して比較的敏感であるが、薬剤耐性と再発を起こしやすく、二次化学療法薬に対して比較的鈍感であり、予後は不良である。診断された患者の３０％から４０％は限局期にあり、６０％から７０％は進展期にある。限局期の長期生存率は２０％、進展期の長期生存率は２％である。

【0004】

エトポシド／シスプラチン（ＥＰ）療法は、現在ＳＣＬＣの主要な化学療法である。第ＩＩＩ相臨床試験結果から分かるように、限局期のＳＣＬＣ患者において、ＥＰ療法の２年及び５年生存率はシクロホスファミド／エピルビシン／ビンクリスチン療法よりも良好である（２５％対１０％、８％対３％）。進展期のＳＣＬＣ患者において、ＥＰ療法は同様に生存利益をもたらすことができる。後の一連の研究によっても、ＥＰ療法の有効性が実証される。そのため、ＥＰ療法はＳＣＬＣの標準的な初回化学療法となっている。

【0005】

イリノテカン／シスプラチン（ＣＰＴ－１１／ＤＤＰ，ＩＰ）療法群及びＥＰ療法群の結果から分かるように、両群では患者の客観的奏効率（ＯＲＲ）はそれぞれ８４．４％、６７．５％（Ｐ＝０．０２）であり、生存期間の中央値はそれぞれ１２．８ヶ月、９．４ヶ月（Ｐ＝０．００２）である。トポテカン併用ベストサポーティブケア群の総生存期間、生活品質及び症状の改善は、いずれも単剤ベストサポーティブケア群よりも優れている。トポテカンは、ＳＣＬＣの二次化学療法薬の医薬品となっている。つまり、ＳＣＬＣには効果的な治療法がなく、通常のＥＰ又はＩＰ療法が失敗した場合、選択可能な二次化学療法が少なく（例えば、トポテカン、パクリタキセル等）、また二次化学療法が失敗した場合、ＮＣＣＮ等のガイドラインには、サポーティブケア又は臨床研究しか推奨されていない。そのため、小細胞肺がんに対して、治療効果がより高い治療計画を開発する必要がある。

【発明の概要】

【0006】

以上の事情に鑑み、本発明の目的は、キアウラニブの治療効果の評価又はキアウラニブの投与の指導における、バイオマーカーとしてのＫＤＭ５Ａ遺伝子及び／又はＡＴＲＸ遺伝子の使用を提供することにある。

【0007】

キアウラニブ（Ｃｈｉａｕｒａｎｉｂ）という化合物は、現在、臨床試験されており、その化学名がＮ－（２－アミノフェニル）－６－（７－メトキシキノリン－４－オキシ）－１－ナフタミドであり、その構造式が式（Ｉ）で表される。

【0008】

【化1】

【0009】

本発明では、キアウラニブカプセルを用いて再発・難治性小細胞肺がんにつき第Ｉｂ相臨床試験を行い、血漿遊離腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）を検出して分析することにより５４８個の腫瘍関連遺伝子に対して治療効果に関するバイオマーカーの付随研究を行う。グループに入る前に、すべての患者から血液サンプルを採取し、腫瘍関連遺伝子の配列を検出する（遺伝子変異及びコピー数異常を含む）。検出結果に応じて、変異発生率が０．４％以上のすべての遺伝子を選び、患者の無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び客観的奏効率（ＯＲＲ）を治療効果指標として腫瘍関連遺伝子の異常とキアウラニブ治療効果との関連性を分析する。結果は、５４８個の腫瘍関連遺伝子の中に、ＫＤＭ５Ａ遺伝子及びＡＴＲＸ遺伝子のみがキアウラニブの治療効果と顕著な関連性を有することを示している。

【0010】

具体的な試験結果から分かるように、ＫＤＭ５Ａ遺伝子及びＡＴＲＸ遺伝子の変異はそれぞれ小細胞肺がん患者でのキアウラニブのＰＦＳ和ＯＲＲと有意に相関する。其中，ＰＦＳの中央値は、ＫＤＭ５Ａ遺伝子変異の患者において１４５日であり、野生型患者において２７．５日であり、Ｐ値は０．００８７である。客観的奏効（ＰＲ）及び非奏効（ＳＤ＋ＰＤ）を治療効果の評価指標とする場合、ＡＴＲＸ遺伝子変異患者の治療効果の評価は、野生型患者よりも顕著に良く、Ｐ値が０．００３１である。

【0011】

上記の技術的効果に基づいて、本発明では、キアウラニブの治療効果を評価し、又はキアウラニブの投与を指導するための製品の製造におけるＫＤＭ５Ａ遺伝子及び／又はＡＴＲＸ遺伝子の変異を検出するための製品の使用、並びにキアウラニブの治療効果を評価し、又はキアウラニブの投与を指導するためのバイオマーカーの製造における、ＫＤＭ５Ａ遺伝子及び／又はＡＴＲＸ遺伝子の使用がさらに提供される。

【0012】

さらに、本発明では、小細胞肺がん腫瘍組織に対して遺伝子変異を検出したところ、ＫＤＭ５Ａ遺伝子又はＡＴＲＸ遺伝子に遺伝子変異がある場合、キアウラニブの治療効果は良好であるキアウラニブの治療効果を評価し、又はキアウラニブの投与を指導するための方法がさらに提供される。

【0013】

本発明の具体的な実施形態において、小細胞肺がん腫瘍組織ｃｔＤＮＡを検出サンプルとし、次世代シーケンシング技術により検出する。遺伝子変異の検出手段は様々あり、実施例における次世代シーケンシング技術を用いるｃｔＤＮＡの検出に限られない。腫瘍組織、腫瘍循環細胞又は人体に由来する他のサンプルに対して、遺伝子配列決定、ＰＣＲ、ＦＩＳＨ、免疫組織化学等の他の検出手段を採用しても遺伝子変異の検出を達成することができる。

【0014】

以上より、本発明では、患者の無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び客観的奏効率（ＯＲＲ）を治療効果の指標としてＫＤＭ５Ａ遺伝子及びＡＴＲＸ遺伝子変異とキアウラニブ治療効果との関連性を検証する。ＫＤＭ５Ａ遺伝子及びＡＴＲＸ遺伝子変異情報の検出は、キアウラニブの臨床投与を指導し、小細胞肺がんに対する治療効果を評価することができ、特に再発・難治性小細胞肺がんに適用される。

【発明を実施するための形態】

【0015】

本発明にはＫＤＭ５Ａ遺伝子及びＡＴＲＸ遺伝子の使用が開示されている。当業者は、本明細書の内容に基づいてプロセスパラメータを適当に改良することができる。なお、すべての同等な置換及び修正は当業者には明らかなものであり、それらはすべて本発明に含まれると見なされる。本発明に記載の使用は、好ましい実施形態を通じて説明されてきた。当業者は、本開示の内容、精神及び範囲から逸脱することなく、本明細書に記載の使用に変化、適切な変更又は組み合わせを加えることによって本発明の技術を達成することができる。

【0016】

以下、本発明で提供されるＫＤＭ５Ａ遺伝子及びＡＴＲＸ遺伝子の使用をさらに説明する。

【0017】

実施例１：キアウラニブ単剤で再発・難治性小細胞肺がんを治療する第Ｉｂ相臨床試験

【0018】

試験用医薬品：キアウラニブカプセル（仕様：５ｍｇ、２５ｍｇ；深セン微芯生物科技股分有限公司製）。

【0019】

投薬計画：キアウラニブカプセルを５０ｍｇ／日でＱＤ（１日１回）投与する（体重又は体表面積に応じて調整しない）。毎朝空腹時に水でカプセル全体を服用する。２８日間の連続投与を１つの治療周期とし、各治療周期の間には間隔がない。

【0020】

病例数：入群２５例。

【0021】

選択標準
１、年齢：≧１８歳且つ≦７５歳、性別制限なし
２、組織学又は細胞学的に確認された小細胞肺がん
３、過去に少なくとも２種類の異なる全身化学療法（白金製剤を用いる化学療法が含まれる）を受けた後、いずれも病勢進行と再発がある。
４、ＲＥＣＩＳＴ１．１規準により少なくとも１つの測定可能な標的病巣がある。放射線治療又は局所治療における病巣の中、必ず病勢進行のイメージング証拠があるものは、標的病巣とみなすことができる。
５、ＥＣＯＧの体力状況スコア：０－１点
６、主な臓器機能は以下の基準を満たす。
血液ルーチン検査：好中球絶対数≧１．５×１０^９／Ｌ、血小板≧７５×１０^９／Ｌ、ヘモグロビン≧８０ｇ／Ｌ
血液生化学検査：総ビリルビン≦正常値の上限の１．５倍、ＡＳＴ／ＡＬＴ≦正常値の上限の２．５倍（肝臓に転移した場合、≦正常値の上限の５倍）、血清クレアチニン≦正常値の上限の１．５倍
血液凝固機能：プロトロンビン時間－国際標準比（ＰＴ－ＩＮＲ）＜１．５
７、予想生存時間≧３ヶ月
８、書面によるインフォームドコンセントの自発的な署名

【0022】

治療計画
被験者がキアウラニブカプセル５０ｍｇを１日１回で経口摂取する。２８日ごとを１つの治療周期とし、治療周期の間には休薬間隔期間がない。試験期間全体を通して、病勢進行、毒性反応に耐えられないこと、死亡、インフォームドコンセントの撤回又は追跡不能のいずれか（最初に発生するもの）が発生するまで、すべての被験者に治療を持続的に与える。

【0023】

治療効果の評価
ＲＥＣＩＳＴ１．１規準により、それぞれベースライン期間及び治療後の４週目末に評価し、その後、病勢進行が発生するまで８週間ごとに繰り返す。腫瘍画像検査には、首、胸、腹部全体、骨盤ＣＴ又はＭＲＩが含まれる。他の部位の検査は、臨床適応症に応じて必要がある場合に行われる。病巣ベースライン及び後の評価は、同様な技術及び方法を採用する。

【0024】

安全性の評価
体格検査、生命徴候、ＥＣＯＧ体力状況スコア、血液ルーチン検査、尿ルーチン検査、１２ 誘導心電図、血液生化学、電解質、血液凝固機能、心筋酵素、トロポニン、ＴＳＨ、ＦＴ３、ＦＴ４、アミラーゼ、心エコー図、２４時間尿タンパク定量（必要がある場合）、有害事象が含まれる。

【0025】

バイオマーカーの研究
被験者がキアウラニブを初めて服用する前及び病勢進行時に末梢血を１０ｍｌ採血し、血漿遊離腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）及び白血球から抽出したＤＮＡ（対照）に対して遺伝子（合計５４８個の腫瘍関連遺伝子）の配列を検出する。検出結果には、遺伝子変異、コピー数異常、及び腫瘍変異負荷（ＴＭＢ）の分析が含まれる。

【0026】

臨床試験の結果
入群した患者は２５名、治療効果があると評価された患者は２０名であり、そのうち、４名患者の最良治療効果の評価は、部分奏効（ＰＲ）であり、ＯＲＲが２０％、利益率が６０％である。結果として、小細胞肺がんのキアウラニブ単剤での治療は有効である。

【0027】

評価された患者の血漿遊離腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）を検出して分析する。５４８個の腫瘍関連遺伝子に対して治療効果に関するバイオマーカーの付随研究を行う。検出結果では、変異発生率が０．４％以上のすべての遺伝子を選び、患者の無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び客観的奏効（ＰＲ）を治療効果指標とし、腫瘍関連遺伝子の異常とキアウラニブの治療効果との関連性を検討する。結果は、５４８個の腫瘍関連遺伝子の中に、ＫＤＭ５Ａ遺伝子及びＡＴＲＸ遺伝子のみがキアウラニブの治療効果と顕著な関連性を有することを示している。

【0028】

ＫＤＭ５Ａ遺伝子と患者の無増悪生存期間（ＰＦＳ）の利益との間に顕著な関連性がある。結果を表１に示す。

【0029】

【表1】

【0030】

表１の結果から明らかなように、患者の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を治療効果の評価指標とする場合、ＫＤＭ５Ａ遺伝子変異と患者のＰＦＳ利益との間に顕著な関連性を有する。ＫＤＭ５Ａ遺伝子野生型患者は合計１２名で、ＰＦＳの中央値は２７．５日である。ＫＤＭ５Ａ遺伝子変異型患者は合計８名で、ＰＦＳの中央値は１４５日である。ＫＤＭ５Ａ遺伝子変異型患者と野生型患者との無増悪生存期間には統計的顕著な差があり、Ｐ値は０．００８７である。これは、ＫＤＭ５Ａ遺伝子変異型患者がキアウラニブの治療においてより良好な利益を受けることができることを示している。

【0031】

ＡＴＲＸ遺伝子と患者の客観的奏効（ＰＲ）の利益との間に顕著な関連性がある。結果を表２に示す。

【0032】

【表2】

【0033】

表２の結果から明らかなように、客観的奏効（ＰＲ）及び非奏効（ＳＤ＋ＰＤ）を治療効果の評価指標とする場合、ＡＴＲＸ遺伝子変異型患者は合計６名で、その中、４名が客観的奏効として評価され、すべての変異患者の６６．７％を占め、ＡＴＲＸ遺伝子野生型患者は合計１４名で、その中、０名が客観的奏効として評価され、すべての野生型患者の０％を占める。ＡＴＲＸ遺伝子変異型患者と野生型患者との客観的奏効状況には統計的顕著な差があり、Ｐ値は０．００３１である。以上の結果は、ＡＴＲＸ遺伝子変異型患者がキアウラニブの治療においてより良好な客観的奏効の利益を受けることができることを示している。

【0034】

以上の説明は、本発明の好ましい実施形態に過ぎない。当業者は、本発明の原理から逸脱することなく、複数の改良及び修飾を加えることができ、これらの改良及び修飾も本発明の保護範囲内に含まれるべきである。

【国際調査報告】