特表 2022-528054 ロスバスタチンカルシウム塩の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-06-08

(54)【発明の名称】ロスバスタチンカルシウム塩の製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 239/42 20060101AFI20220601BHJP

【ＦＩ】

C07D239/42

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021557054

(86)(22)【出願日】2019-12-05

(85)【翻訳文提出日】2021-09-22

(86)【国際出願番号】 KR2019017082

(87)【国際公開番号】W WO2020197042

(87)【国際公開日】2020-10-01

(31)【優先権主張番号】10-2019-0034149

(32)【優先日】2019-03-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】515311291

【氏名又は名称】ヘキサファーマテック カンパニー リミテッド

【住所又は居所原語表記】＃３０１，３１５，Ｂａｎｗｏｌ Ｈｉｔｅｃｈ Ｖｉｌｌａｇｅ，２７８ Ｓａｎｄａｎ－ｒｏ，Ｄａｎｗｏｎ－ｇｕ，Ａｎｓａｎ－ｓｉ，Ｇｙｅｏｎｇｇｉ－ｄｏ，Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｋｏｒｅａ

(74)【代理人】

【識別番号】100077012

【弁理士】

【氏名又は名称】岩谷 龍

(72)【発明者】

【氏名】ハン，シン

(72)【発明者】

【氏名】イ，ジェヒョン

(72)【発明者】

【氏名】イ，ギョンラク

(57)【要約】

本発明は、ロスバスタチンカルシウム塩の製造に有用な新規の中間体、すなわち結晶形の（Ｅ）-７-[４-（４-フルオロフェニル）-６-イソプロピル-２-[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン-５-イル]-（３Ｒ、５Ｓ）-３、５-ジヒドロキシヘプタ-６-エン酸（ロスバスタチン）ジイソブチルアミン塩を提供する。また、本発明は、前記の新規の中間体を使用して、ロスバスタチンカルシウム塩を高い化学的純度および光学純度で製造する方法を提供する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記の工程を含むロスバスタチンカルシウム塩の製造方法：
（ａ）（Ｅ）-７-[４-（４-フルオロフェニル）-６-イソプロピル-２-[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン-５-イル]-（３Ｒ、５Ｓ）-３、５-ジヒドロキシヘプタ-６-エン酸をジイソブチルアミンと反応させる工程；
（ｂ）工程（ａ）の反応混合物を室温で撹拌した後、生成した沈殿物をろ過、選択的に洗浄、および乾燥して、結晶形の下記化学式２の（Ｅ）-７-[４-（４-フルオロフェニル）-６-イソプロピル-２-[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン-５-イル]-（３Ｒ、５Ｓ）-３、５-ジヒドロキシヘプタ-６-エン酸ジイソブチルアミン塩を得る工程；

【化1】

（ｃ）工程（ｂ）で得られた前記結晶形の化学式２の（Ｅ）-７-[４-（４-フルオロフェニル）-６-イソプロピル-２-[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン-５-イル]-（３Ｒ、５Ｓ）-３、５-ジヒドロキシヘプタ-６-エン酸ジイソブチルアミン塩を水酸化ナトリウムと、水性溶媒中で、反応させる工程；
（ｄ）工程（ｃ）で得られた反応混合物を有機溶媒で洗浄する工程；および
（ｅ）工程（ｄ）の反応混合物にカルシウム源を添加して、ロスバスタチンカルシウム塩を形成する工程。

【請求項2】

前記（Ｅ）-７-[４-（４-フルオロフェニル）-６-イソプロピル-２-[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン-５-イル]-（３Ｒ、５Ｓ）-３、５-ジヒドロキシヘプタ-６-エン酸が、（Ｅ）-７-[４-（４-フルオロフェニル）-６-イソプロピル-２-[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン-５-イル]-（３Ｒ、５Ｓ）-３、５-ジヒドロキシヘプタ-６-エン酸ｔ-ブチルエステルを加水分解して得られることを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。

【請求項3】

工程（ａ）の反応が、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、アセトン、またはこれらの混合溶媒中で行われることを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。

【請求項4】

工程（ａ）の反応が、アセトニトリルとジクロロメタンの混合溶媒中で行われることを特徴とする、請求項３に記載の製造方法。

【請求項5】

工程（ａ）の反応が、４５～５０℃で行われることを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。

【請求項6】

前記結晶形の化学式２の（Ｅ）-７-[４-（４-フルオロフェニル）-６-イソプロピル-２-[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン-５-イル]-（３Ｒ、５Ｓ）-３、５-ジヒドロキシヘプタ-６-エン酸ジイソブチルアミン塩が、７.１０、９.６８、１１.６０、１４.６２、１６.０２、１６.６６、２０.１４、２２.００、２２.５２、２５.６６、２７.０４、および２９.５６°２θ±０.２°２θでピークを示すＸＲＰＤスペクトルを有することを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。

【請求項7】

前記結晶形の化学式２の（Ｅ）-７-[４-（４-フルオロフェニル）-６-イソプロピル-２-[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン-５-イル]-（３Ｒ、５Ｓ）-３、５-ジヒドロキシヘプタ-６-エン酸ジイソブチルアミン塩が、約１４６.９℃で溶融吸熱ピークを示す示差走査熱量計（ＤＳＣ）サーモグラムを有することを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。

【請求項8】

工程（ｄ）で使用される有機溶媒が、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチルまたはトルエンであることを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。

【請求項9】

下記化学式２の（Ｅ）-７-[４-（４-フルオロフェニル）-６-イソプロピル-２-[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン-５-イル]-（３Ｒ、５Ｓ）-３、５-ジヒドロキシヘプタ-６-エン酸ジイソブチルアミン塩。

【化2】

【請求項10】

結晶形である、請求項９に記載の（Ｅ）-７-[４-（４-フルオロフェニル）-６-イソプロピル-２-[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン-５-イル]-（３Ｒ、５Ｓ）-３、５-ジヒドロキシヘプタ-６-エン酸ジイソブチルアミン塩。

【請求項11】

７.１０、９.６８、１１.６０、１４.６２、１６.０２、１６.６６、２０.１４、２２.００、２２.５２、２５.６６、２７.０４、および２９.５６°２θ±０.２°２θでピークを示すＸＲＰＤスペクトルを有することを特徴とする、請求項９に記載の（Ｅ）-７-[４-（４-フルオロフェニル）-６-イソプロピル-２-[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン-５-イル]-（３Ｒ、５Ｓ）-３、５-ジヒドロキシヘプタ-６-エン酸ジイソブチルアミン塩。

【請求項12】

約１４６.９℃で溶融吸熱ピークを示す示差走査熱量計（ＤＳＣ）サーモグラムを有することを特徴とする、請求項９に記載の（Ｅ）-７-[４-（４-フルオロフェニル）-６-イソプロピル-２-[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン-５-イル]-（３Ｒ、５Ｓ）-３、５-ジヒドロキシヘプタ-６-エン酸ジイソブチルアミン塩。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、新規の中間体、すなわち結晶形の（Ｅ）-７-[４-（４-フルオロフェニル）-６-イソプロピル-２-[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン-５-イル]-（３Ｒ、５Ｓ）-３、５-ジヒドロキシヘプタ-６-エン酸（以下、ロスバスタチン）ジイソブチルアミン塩に関する。また、本発明は、前記の新規の中間体を使用して、ロスバスタチンカルシウム塩を高い化学的純度および光学純度で製造する方法に関する。

【背景技術】

【0002】

ロスバスタチンカルシウム塩（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ ｃａｌｃｉｕｍ ｓａｌｔ）は、下記化学式１の構造を有するＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤であり、高脂血症治療のために使用される。

【化1】

【0003】

ロスバスタチンカルシウム塩は、二つのキラル中心を有する光学的に純粋な化合物である。ロスバスタチンカルシウム塩の異性体不純物は（３Ｒ、５Ｒ）と（３Ｓ、５Ｓ）形態のジアステレオマーおよび（３Ｓ、５Ｒ）の形態のエナンチオマーである。これらの異性体不純物が含まれている場合には、薬理効果および安定性の低下が発生することになるので、製造過程で異性体不純物を除去し、高純度のロスバスタチンカルシウム塩を得ることが非常に重要である。

【0004】

欧州特許第５２１,４７１号は、アモルファス形態のロスバスタチンカルシウム塩の製造方法を開示しているが、異性体不純物を除去する精製方法については開示していない。

【0005】

欧州特許第２,２９８,７４５号は、ロスバスタチンジオールメチルエステルのジアステレオマー純度を増加させる方法を開示している。しかし、結晶化のために、揮発性と爆発性の強いエチルエーテルを使用する欠点がある。エチルエーテルは、産業的に危険性が高くて、大量生産に適していない溶媒として知られている。

【0006】

国際特許公開第ＷＯ０１／６０８０４号は、ロスバスタチンのアンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、エチルアンモニウム塩、ジエタノールアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム塩、ベンジルアンモニウム塩、４-メトキシベンジルアンモニウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、およびこれらの製造方法を開示しており、また、ロスバスタチンの無定形カルシウム塩の製造のためのそれらの用途を開示している。しかし、前記した塩の製造に伴う、化学的純度および光学純度の改善をするかどうかについては、開示していない。

【0007】

一方、ＩＣＨガイドラインなどの国際基準によると、個々の不純物（ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ｉｍｐｕｒｉｔｙ）の含有量が０.１％以下になるようお勧めしている。したがって、異性体不純物および他の不純物の含有量が０.１％以下、つまり、９９.９％以上の化学的純度および光学純度を有するロスバスタチンカルシウム塩の製造方法を開発することが当業界で求められている。

【0008】

国際特許公開第ＷＯ２０１０／０３５２８４号は、（Ｓ）-２-アミノ-３、３-ジメチルブタンと（Ｓ）-（-）-α-メチルベンジルアミンを用いて、光学純度が向上されたロスバスタチンアミン塩を製造し、この塩からロスバスタチンカルシウム塩を製造する方法を開示している。しかし、上記の製造方法は、異性体不純物を０.１５％以下に除去することができるので、まだ不十分である。

【0009】

韓国特許公開第１０-２０１２-００２２４２１号は、中間体として、アリールアミンの一種である、Ｎ-メチルベンジルアミンを使用して、ロスバスタチンＮ-メチルベンジルアミン塩を製造し、この塩からロスバスタチンカルシウム塩を製造する方法を開示している。しかし、ロスバスタチンからロスバスタチンＮ-メチルベンジルアミン塩を得る工程の収率が低いのみならず、得られるロスバスタチンカルシウム塩の化学的および光学純度が９９.８％で、まだ不十分である。

【0010】

韓国特許公開第１０-２０１６-０００８０２６号は、中間体として、アルキルアミンの一種である、ｔ-ブチルアミンを使用して、ロスバスタチンｔ-ブチルアミン塩を製造し、この塩からロスバスタチンカルシウム塩を製造する方法を開示している。しかし、ロスバスタチンｔ-ブチルアミン塩を大量に製造したとき、ロスバスタチンｔ-ブチルアミン塩の化学的純度は９９.６％～９９.７％に過ぎず（つまり、不純物が０.３％～０.４％）、また、ジアステレオマー不純物の含有量が０.１４％～０.１５％で、非常に高く、光学純度が低い。これらの低い化学的および光学純度を高めるために、韓国特許公開第１０-２０１６-０００８０２６号は、生成されたロスバスタチンｔ-ブチルアミン塩を有機溶媒中で室温で静置したり、あるいは静置後に生成された結晶をスラリー化することを含む、結晶化工程を追加で行うことを開示している。しかし、前記の製造方法は、結晶化工程を追加で行わなければならない欠点があり、結晶化工程の実行により、ロスバスタチンｔ-ブチルアミン塩の製造収率が例えば約８５％に減少するだけでなく、化学的純度が９９.８７％で、まだ不十分である。また、ロスバスタチンｔ-ブチルアミン塩からロスバスタチンカルシウム塩を製造する工程の収率が８０％～９４％であり、非常に大きな収率偏差を示す。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0011】

本発明者らは、ＩＣＨガイドラインなどの国際基準に適合した純度（個々の不純物の含有量が０.１％以下）よりも高い化学的純度および光学純度、例えば、９９.９５％以上の化学的純度および光学純度を有する純粋なロスバスタチンカルシウム塩を製造することができる方法を開発するために、様々な研究を行った。その結果、価格が安い、特定のアルキルアミン、すなわちジイソブチルアミンを使用して、新規の中間体であるロスバスタチンジイソブチルアミン塩を製造する場合、別の結晶化工程の実行なしで、結晶形態、すなわち結晶形のロスバスタチンジイソブチルアミン塩を高収率で得ることができ、また、得られるロスバスタチンジイソブチルアミン塩が９９.９５％以上の高い化学的純度および光学純度を持っていることを見出した。前記ロスバスタチンジイソブチルアミン塩は、吸湿性が低く、安定性に優れて保管が容易なので、生産現場で容易に使用することができるということが明らかになった。また、ロスバスタチンジイソブチルアミン塩からロスバスタチンカルシウム塩を製造する場合、９０％以上の高い収率および９９.９５％以上の高い化学的純度および光学純度でロスバスタチンカルシウム塩を製造することができるということが明らかになった。

【0012】

したがって、本発明は、前記の新規の中間体、すなわちロスバスタチンジイソブチルアミン塩を使用してロスバスタチンカルシウム塩を製造する方法を提供することを目的とする。

【0013】

また、本発明は、前記の新規の中間体、すなわちロスバスタチンジイソブチルアミン塩を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0014】

本発明の一態様によって、下記の工程を含むロスバスタチンカルシウム塩の製造方法が提供される：
（ａ）（Ｅ）-７-[４-（４-フルオロフェニル）-６-イソプロピル-２-[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン-５-イル]-（３Ｒ、５Ｓ）-３、５-ジヒドロキシヘプタ-６-エン酸をジイソブチルアミンと反応させる工程；
（ｂ）工程（ａ）の反応混合物を室温で撹拌した後、生成した沈殿物をろ過、選択的に洗浄、および乾燥して、結晶形の下記化学式２の（Ｅ）-７-[４-（４-フルオロフェニル）-６-イソプロピル-２-[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン-５-イル]-（３Ｒ、５Ｓ）-３、５-ジヒドロキシヘプタ-６-エン酸ジイソブチルアミン塩を得る工程；

【化2】

（ｃ）工程（ｂ）で得られた前記結晶形の化学式２の（Ｅ）-７-[４-（４-フルオロフェニル）-６-イソプロピル-２-[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン-５-イル]-（３Ｒ、５Ｓ）-３、５-ジヒドロキシヘプタ-６-エン酸ジイソブチルアミン塩を水酸化ナトリウムと、水性溶媒中で、反応させる工程；
（ｄ）工程（ｃ）で得られた反応混合物を有機溶媒で洗浄する工程；および
（ｅ）工程（ｄ）の反応混合物にカルシウム源を添加して、ロスバスタチンカルシウム塩を形成する工程。

【0015】

本発明の製造方法において、前記（Ｅ）-７-[４-（４-フルオロフェニル）-６-イソプロピル-２-[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン-５-イル]-（３Ｒ、５Ｓ）-３、５-ジヒドロキシヘプタ-６-エン酸（ロスバスタチン）は、（Ｅ）-７-[４-（４-フルオロフェニル）-６-イソプロピル-２-[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン-５-イル]-（３Ｒ、５Ｓ）-３、５-ジヒドロキシヘプタ-６-エン酸ｔ-ブチルエステルを加水分解して得られてもよい。

【0016】

本発明の製造方法において、工程（ａ）の反応は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、アセトン、またはこれらの混合溶媒中で、好ましくは、アセトニトリルとジクロロメタンの混合溶媒中で行われてもよい。また、工程（ａ）の反応は、４５～５０℃で行われてもよい。

【0017】

本発明の製造方法の一実施形態で、前記結晶形の化学式２の（Ｅ）-７-[４-（４-フルオロフェニル）-６-イソプロピル-２-[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン-５-イル]-（３Ｒ、５Ｓ）-３、５-ジヒドロキシヘプタ-６-エン酸ジイソブチルアミン塩は、７.１０、９.６８、１１.６０、１４.６２、１６.０２、１６.６６、２０.１４、２２.００、２２.５２、２５.６６、２７.０４、および２９.５６°２θ±０.２°２θでピークを示すＸＲＰＤスペクトルを有する。本発明の製造方法の別の実施形態で、前記結晶形の化学式２の（Ｅ）-７-[４-（４-フルオロフェニル）-６-イソプロピル-２-[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン-５-イル]-（３Ｒ、５Ｓ）-３、５-ジヒドロキシヘプタ-６-エン酸ジイソブチルアミン塩は、約１４６.９℃で溶融吸熱ピークを示す示差走査熱量計（ＤＳＣ）サーモグラムを有する。

【0018】

本発明の製造方法において、工程（ｄ）で使用される有機溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチルまたはトルエンであってもよい。

【0019】

本発明の別の態様に応じて、下記化学式２の（Ｅ）-７-[４-（４-フルオロフェニル）-６-イソプロピル-２-[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン-５-イル]-（３Ｒ、５Ｓ）-３、５-ジヒドロキシヘプタ-６-エン酸ジイソブチルアミン塩が提供される：

【化3】

【0020】

前記ロスバスタチンジイソブチルアミン塩は、好ましくは、結晶形である。一実施形態で、前記ロスバスタチンジイソブチルアミン塩は、７.１０、９.６８、１１.６０、１４.６２、１６.０２、１６.６６、２０.１４、２２.００、２２.５２、２５.６６、２７.０４、および２９.５６°２θ±０.２°２θでピークを示すＸＲＰＤスペクトルを有する。別の実施形態で、前記ロスバスタチンジイソブチルアミン塩は、約１４６.９℃で溶融吸熱ピークを示す示差走査熱量計（ＤＳＣ）サーモグラムを有する。

【発明の効果】

【0021】

本発明にに従って、価格が安い、特定のアルキルアミン、すなわちジイソブチルアミンを使用して、ロスバスタチンジイソブチルアミン塩を製造する場合、別の結晶化工程の実行なしで、結晶形のロスバスタチンジイソブチルアミン塩を高収率および９９.９５％以上の高い化学的および光学純度で製造することができる。また、前記ロスバスタチンジイソブチルアミン塩からロスバスタチンカルシウム塩を製造する場合、高収率および９９.９５％以上の高い化学的および光学純度でロスバスタチンカルシウム塩を製造することができる。したがって、新規の中間体である、前記ロスバスタチンジイソブチルアミン塩を経由して、ロスバスタチンカルシウム塩を製造する場合、優れた精製機能を実現することができて、異性体不純物を含む化学的不純物を効果的に除去することができ、また、別の結晶化工程の実行なしに経済的にロスバスタチンカルシウム塩を製造することができるので、産業的大量生産に効果的に適用することができる。また、前記ロスバスタチンジイソブチルアミン塩は、吸湿性が低く、安定性に優れて保管が容易なので、生産現場で容易に使用することができる。

【図面の簡単な説明】

【0022】

【図1】図１は、本発明により得られたロスバスタチンジイソブチルアミン塩のＸ-線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを示す。

【図2】図２は、本発明により得られたロスバスタチンジイソブチルアミン塩の示差走査熱量計（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。

【発明を実施するための形態】

【0023】

本発明は、新規の中間体、すなわちロスバスタチンジイソブチルアミン塩を使用して、高純度、つまり、９９.９５％以上、好ましくは約９９.９８％の化学的純度および９９.９５％以上、好ましくは約９９.９９％の光学純度を有するロスバスタチンカルシウム塩を高収率で製造する方法を提供する。

【0024】

すなわち、本発明は、下記の工程を含むロスバスタチンカルシウム塩の製造方法を提供する：
（ａ）（Ｅ）-７-[４-（４-フルオロフェニル）-６-イソプロピル-２-[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン-５-イル]-（３Ｒ、５Ｓ）-３、５-ジヒドロキシヘプタ-６-エン酸をジイソブチルアミンと反応させる工程；
（ｂ）工程（ａ）の反応混合物を室温で撹拌した後、生成した沈殿物をろ過、選択的に洗浄、および乾燥して、結晶形の下記化学式２の（Ｅ）-７-[４-（４-フルオロフェニル）-６-イソプロピル-２-[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン-５-イル]-（３Ｒ、５Ｓ）-３、５-ジヒドロキシヘプタ-６-エン酸ジイソブチルアミン塩を得る工程；

【化4】

（ｃ）工程（ｂ）で得られた前記結晶形の化学式２の（Ｅ）-７-[４-（４-フルオロフェニル）-６-イソプロピル-２-[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン-５-イル]-（３Ｒ、５Ｓ）-３、５-ジヒドロキシヘプタ-６-エン酸ジイソブチルアミン塩を水酸化ナトリウムと、水性溶媒中で、反応させる工程；
（ｄ）工程（ｃ）で得られた反応混合物を有機溶媒で洗浄する工程；および
（ｅ）工程（ｄ）の反応混合物にカルシウム源を添加して、ロスバスタチンカルシウム塩を形成する工程。

【0025】

本発明の製造方法において、（Ｅ）-７-[４-（４-フルオロフェニル）-６-イソプロピル-２-[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン-５-イル]-（３Ｒ、５Ｓ）-３、５-ジヒドロキシヘプタ-６-エン酸（ロスバスタチン）は、公知の方法により得ることができる。一実施形態で、前記ロスバスタチンは、（Ｅ）-７-[４-（４-フルオロフェニル）-６-イソプロピル-２-[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン-５-イル]-（３Ｒ、５Ｓ）-３、５-ジヒドロキシヘプタ-６-エン酸（ロスバスタチン）ｔ-ブチルエステルを加水分解して得られることができる。前記ロスバスタチンｔ-ブチルエステルは、例えば、韓国特許公開第１０-２０１６-０００８０２６号に開示されている方法によって得ることができる。前記ロスバスタチンｔ-ブチルエステルの加水分解は、テトラヒドロフランなどの有機溶媒中で、例えば水酸化ナトリウム水溶液を使用して、約５～１０℃の温度で、約３～５時間反応させることによって行うことができる。前記加水分解工程の実行後に生成されたロスバスタチンは、別の単離なしに、続く反応、すなわちロスバスタチンジイソブチルアミン塩の製造のための反応に提供されることができる。すなわち、加水分解工程を実行して得られた反応混合物を濃縮して加水分解で使用された有機溶媒を除去し、ロスバスタチンジイソブチルアミン塩の製造のための反応溶媒を加えた後、ジイソブチルアミンとの反応工程を実行することができる。したがって、ロスバスタチンｔ-ブチルエステルの加水分解工程とロスバスタチンジイソブチルアミン塩の製造工程は、単一の反応容器の反応（ｏｎｅ－ｐｏｔ ｒｅａｃｔｉｏｎ）で実行してもよい。

【0026】

工程（ａ）の反応において、ジイソブチルアミンは、ロスバスタチン１当量に対して、１当量以上、例えば１.０～１.２当量の割合で使用してもよい。工程（ａ）の反応は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、アセトン、またはこれらの混合溶媒中で、好ましくは、アセトニトリルとジクロロメタンの混合溶媒中で行われてもよい。また、工程（ａ）の反応は、４５～５０℃で行われてもよい。

【0027】

工程（ｂ）は、結晶形のロスバスタチンジイソブチルアミン塩の単離工程であり、通常のワークアップ（ｗｏｒｋ－ｕｐ）工程を介して行うことができる。すなわち、工程（ｂ）は、工程（ａ）の反応混合物を室温で撹拌した後、生成した沈殿物をろ過、選択的に洗浄、および乾燥することにより、行うことができる。前記攪拌は、室温で２～５時間、好ましくは約３時間行われてもよい。前記ろ過は、減圧ろ過などの通常のろ過により行われてもよい。前記洗浄は、工程（ａ）で使用した溶媒または混合溶媒を使用したり、あるいはテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、またはアセトンを使用して行われてもよい。前記乾燥は、例えば、約４０℃で１０～１５時間、真空乾燥することにより、行われてもよい。

【0028】

一実施形態で、前記結晶形のロスバスタチンジイソブチルアミン塩は、７.１０、９.６８、１１.６０、１４.６２、１６.０２、１６.６６、２０.１４、２２.００、２２.５２、２５.６６、２７.０４、および２９.５６°２θ±０.２°２θでピークを示すＸＲＰＤスペクトルを有する。別の実施形態で、前記結晶形のロスバスタチンジイソブチルアミン塩は、約１４６.９℃で溶融吸熱ピークを示す示差走査熱量計（ＤＳＣ）サーモグラムを有する。

【0029】

工程（ｃ）、すなわち前記ロスバスタチンジイソブチルアミン塩と水酸化ナトリウムとの反応は、水性溶媒（例えば、精製水など）の中で、約５～１０℃の温度で約３０分～５時間攪拌することにより、行われてもよい。

【0030】

工程（ｄ）は、工程（ｃ）で得られた反応混合物を有機溶媒で洗浄することによって行われる。前記洗浄工程により、遊離するジイソブチルアミンが除去されるようになる。前記洗浄工程に使用される有機溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチルまたはトルエン、好ましくは酢酸エチルであってもよい。

【0031】

工程（ｅ）は、ロスバスタチンカルシウム塩の形成工程であり、工程（ｄ）の反応混合物にカルシウム源を添加して反応させることによって行うことができる。前記カルシウム源は、塩化カルシウム、酢酸カルシウムなどのカルシウム塩を水性溶媒（例えば、精製水）に溶解した水溶液の形で添加してもよい。前記カルシウム源との反応は、室温で約３０分～５時間攪拌することにより、行われてもよい。形成されたロスバスタチンカルシウム塩は、室温で約３０分～３時間攪拌、ろ過、水性溶媒（例えば、精製水）を使用する洗浄、および乾燥を介して単離してもよい。

【0032】

本発明の製造方法において、中間体であるロスバスタチンジイソブチルアミン塩は、高収率で製造することができるのみならず、異性体不純物および化学的不純物も簡単に除去することができて、高純度で製造することができる。本発明に係る製造方法において、中間体であるロスバスタチンジイソブチルアミン塩は、高純度、すなわち、９９.９５％以上、好ましくは約９９.９８％の化学的純度および９９.９５％以上、好ましくは約９９.９９％の光学純度で製造することができる。

【0033】

したがって、本発明は、また、高い化学的および光学純度（つまり、９９.９５％以上、好ましくは約９９.９８％の化学的純度および９９.９５％以上、好ましくは約９９.９９％の光学純度）を有するロスバスタチンカルシウム塩の製造に有用な新規の中間体を提供する。すなわち、本発明は、下記化学式２の（Ｅ）-７-[４-（４-フルオロフェニル）-６-イソプロピル-２-[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン-５-イル]-（３Ｒ、５Ｓ）-３、５-ジヒドロキシヘプタ-６-エン酸（ロスバスタチン）ジイソブチルアミン塩を提供する。

【化5】

【0034】

本発明に係るロスバスタチンジイソブチルアミン塩は、好ましくは、結晶形である。一実施形態で、前記ロスバスタチンジイソブチルアミン塩は、７.１０、９.６８、１１.６０、１４.６２、１６.０２、１６.６６、２０.１４、２２.００、２２.５２、２５.６６、２７.０４、および２９.５６°２θ±０.２°２θでピークを示すＸＲＰＤスペクトル、例えば、図１のＸＲＰＤスペクトルを有する。別の実施形態で、前記ロスバスタチンジイソブチルアミン塩は、約１４６.９℃で溶融吸熱ピークを示す示差走査熱量計（ＤＳＣ）サーモグラムを有する。

【0035】

本発明に係る製造方法を全体的反応式で表すと、次の反応式１の通りである。

【化6】

【0036】

以下、実施例を参照することによって本発明をさらに詳細に説明する。しかし、これらの実施例は、本発明を一例として説明するためのものであり、本発明の範囲はこれらに限定されない。

【0037】

Ｘ-線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルは、測定装置Ｒｉｇａｋｕ Ｄ／ＭＡＸ-２５００／ＰＣ Ｘｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ（ＸＲＰＤ）を用いて得た。放射線として、ＣｕＫα（４０ｋｖ、１００ｍＡ）を使用した。常温（２５℃）で、２θを３.０～４０.０°、ステップのサイズを０.０２°、ステップごとの計数時間を０.３秒として、データを収集した。サンプルは、ガラス標本容器上で溶媒がない粉末材料の薄層で製造された。

【0038】

示差走査熱量計（ＤＳＣ）サーモグラムは、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ社のモデルＤＳＣ２５を用いて測定した。昇温速度は、１０℃／分で、２００℃まで昇温した。

【0039】

核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル分析は、Ｂｒｕｋｅｒ４００ＭＨｚ分光計で実行し、化学移動（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｈｉｆｔ）は、ｐｐｍで分析した。
液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、以下の条件（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）下で測定した。
-機器名：Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０Ｉｎｆｉｎｉｔｙ
-検出器の波長：２４２ｎｍ
-カラム：
Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ ＯＤＳ－ＵＧ、ｌ＝１５cm、Φ＝３.０mm、３μm（化学および部分立体純度）
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－ＲＨ、ｌ＝１５cm、Φ＝４.６mm、５μm（光学純度）

【0040】

実施例１：ロスバスタチンジイソブチルアミン塩の製造
ロスバスタチンｔ-ブチルエステル１３７.３ｇをテトラヒドロフラン５４９ｍＬに溶解した後、５～１０℃に冷却し、水酸化ナトリウム１１.２ｇを精製水１３７.３ｍＬに溶解した溶液を徐々に添加した。添加完了後、反応混合物を約５時間攪拌した後、５～１０℃で減圧濃縮してテトラヒドロフランを除去した。濃縮物にジクロロメタン５４９ｍＬを添加し、温度を５～１０℃に維持しながら、クエン酸２６.８ｇを精製水８２４ｍＬに溶解した溶液を徐々に添加した。添加完了後、反応混合物を室温で３０分間攪拌した後、有機層を分離した。水層にジクロロメタン５４９ｍＬを添加し、３０分間攪拌した後、有機層を分離した後、前記の有機層に加えた。得られた有機層にアセトニトリル１０９８ｍＬを添加した後、ジイソブチルアミン４４.３ｍＬを加え、４５～５０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、３時間攪拌した。生成された結晶を濾過し、アセトニトリル２７５ｍＬで洗浄した後、４０℃で１２時間真空乾燥して、表題化合物１４０.３ｇを得た。（収率：９０.０％）
HPLC化学的純度：９９.９８％
HPLC光学純度：９９.９９％
^１Ｈ－ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ)δ１.０５(１２Ｈ、ｄ)、１.３０(６Ｈ、５)、１.５４(１Ｈ、ｍ)、１.７０(１Ｈ、ｍ)、２.０４(２Ｈ、ｍ)、２.３３(２Ｈ、ｍ)、２.８３(４Ｈ、ｄ)、３.３７(１Ｈ、ｓ)、３.５４(３Ｈ、ｓ)、３.５６(３Ｈ、ｓ)、３.９８(１Ｈ、ｍ)、４.３７(１Ｈ、ｍ)、５.５７(１Ｈ、ｄｄ)、６.６２(１Ｈ、ｄ)、７.２０(２Ｈ、ｍ)、７.７４(２Ｈ、ｍ)

【0041】

実施例２：ロスバスタチンカルシウム塩の製造
実施例１で製造したロスバスタチンジイソブチルアミン塩１４０.３ｇを精製水９８２ｍＬに加えた後、温度を５～１０℃に維持しながら、水酸化ナトリウム９.４６ｇを精製水２８０.６ｍＬに溶解した溶液を徐々に添加した。添加完了後、反応混合物を室温で１時間攪拌した後、酢酸エチル５６１.２ｍＬで２回洗浄した。水層を４５℃で５６１.２ｍＬまで減圧濃縮した後、塩化カルシウム１４.０２ｇを精製水２８０ｍＬに溶解した溶液を徐々に添加した。添加完了後、反応混合物を室温で２時間攪拌した。生成された結晶を濾過し、精製水４２０ｍＬで洗浄した後、３５℃で１２時間減圧乾燥して、表題化合物１０９.５ｇを得た。（収率：９５.２％）
ＨＰＬＣ化学的純度：９９.９８％
ＨＰＬＣ光学純度：９９.９９％

【図1】

【図2】

【国際調査報告】