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特表2022-528324抗ＩＬ１３Ｒ抗体またはその結合フラグメントを用いた治療
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-06-10
(54)【発明の名称】抗ＩＬ１３Ｒ抗体またはその結合フラグメントを用いた治療
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20220603BHJP
A61K 47/18 20060101ALI20220603BHJP
A61K 47/22 20060101ALI20220603BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20220603BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20220603BHJP
A61P 11/06 20060101ALI20220603BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20220603BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20220603BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20220603BHJP
A61P 37/08 20060101ALI20220603BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220603BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20220603BHJP
C07K 16/28 20060101ALN20220603BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 N ZNA
A61K39/395 D
A61K47/18
A61K47/22
A61K47/26
A61K47/02
A61P11/06
A61P29/00
A61P37/06
A61P17/00
A61P37/08
A61P43/00 121
A61K45/00
C07K16/28
【審査請求】未請求
【予備審査請求】有
(21)【出願番号】P 2021556845
(86)(22)【出願日】2020-03-26
(85)【翻訳文提出日】2021-10-05
(86)【国際出願番号】 SG2020050170
(87)【国際公開番号】W WO2020197502
(87)【国際公開日】2020-10-01
(31)【優先権主張番号】10201902713S
(32)【優先日】2019-03-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】SG
(31)【優先権主張番号】10201905063R
(32)【優先日】2019-06-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】SG
(31)【優先権主張番号】10201907597W
(32)【優先日】2019-08-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】SG
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】517306167
【氏名又は名称】アスラン ファーマシューティカルズ ピーティーイー リミテッド
(71)【出願人】
【識別番号】500021413
【氏名又は名称】シーエスエル、リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110001656
【氏名又は名称】特許業務法人谷川国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ワード，アリソン
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C076BB13
4C076BB16
4C076CC05
4C076CC07
4C076CC15
4C076CC18
4C076DD23
4C076DD51Z
4C076DD60Z
4C076DD67
4C076FF14
4C076FF61
4C076FF68
4C084AA19
4C084MA02
4C084MA05
4C084MA55
4C084MA66
4C084NA05
4C084NA10
4C084ZA591
4C084ZA891
4C084ZB081
4C084ZB111
4C084ZB112
4C084ZB131
4C084ZC751
4C085AA13
4C085AA14
4C085BB11
4C085CC21
4C085EE01
4C085EE03
4C085GG01
4C085GG02
4C085GG04
4H045AA10
4H045AA30
4H045CA40
4H045DA75
4H045EA20
(57)【要約】
本開示は、配列番号５１のＶＨ配列またはそれと少なくとも９５％同一の配列、および配列番号５３のＶＬ配列またはそれと少なくとも９５％同一の配列を有する受容体に特異的な抗体またはその結合フラグメントでＩＬ－１３Ｒを阻害することを含む、治療の方法であって、当該抗体または結合フラグメントが、６００ｍｇ～９００ｍｇの範囲の用量で各月に少なくとも１回、特に１か月に２回未満投与される、方法を提供する。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
配列番号５１のＶＨ配列またはそれと少なくとも９５％同一の配列、および配列番号５３のＶＬ配列またはそれと少なくとも９５％同一の配列を有する受容体に特異的な抗体またはその結合フラグメントでＩＬ－１３Ｒを阻害することを含む、治療の方法であって、前記抗体または結合フラグメントが、６００ｍｇ～９００ｍｇの範囲の用量で各月に少なくとも１回投与される、方法。
【請求項2】
前記抗体またはその結合フラグメントが、抗ＩＬ１３Ｒα１抗体またはその結合フラグメントである、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記抗体またはその結合フラグメントまたはその結合フラグメントが、エピトープＦＦＹＱに結合する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
前記抗体または結合フラグメントが、１か月に２回を超えて投与されない、例えば、１か月に２回未満投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
各用量が、６００ｍｇである、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
各用量が、９００ｍｇである、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記抗体または結合フラグメントが、皮下投与される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
前記抗体が、静脈内投与される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
前記抗体またはその結合フラグメントが、薬学的製剤、例えば、非経口製剤として投与される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記製剤が、１０～２００ｍｇ／ｍｌのＩＬ－１３Ｒ抗体またはその結合フラグメント（例えば、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、または２００ｍｇ／ｍｌ）、
５０ｍＭ～２００ｍＭのアルギニン（例えば、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、または２００ｍＭ、例えば、１００ｍＭのアルギニン）、
１５～２５ｍＭのヒスチジン緩衝液、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、および２５、例えば、２０ｍＭのヒスチジン緩衝液、
０．０２％重量／体積などの、０．０１～０．０３％の非イオン性界面活性剤を含み、
前記製剤のｐＨが、５．５～７．５の範囲、例えば、６．２～７．２（例えば、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２）、例えば、６．５～７．０、特に６．４～６．９）である、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
前記製剤の浸透圧が、２５０～５５０ｍＯｓｍｏ／ｋｇの範囲、例えば、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、４３０、４３５、４４０、４４５、４５０、４５５、４６０、４６５、４７０、４７５、４８０、４８５、４９０、４９５、５００、５０５、５１５、５２０、５２５、５３０、５３５、５４０、５４５、５５０、例えば、４０５～４３５ｍＯｓｍｏ／ｋｇである、請求項７または８に記載の方法。
【請求項12】
前記製剤が、５０～２００ｍＭの糖、例えば、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、例えば、１８０ｍＭの糖をさらに含む、請求項９～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記ｐＨが、６．２～６．８、例えば、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、または６．８、特に６．５である、請求項９～１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
前記製剤が、ＮａＣｌを含まない、請求項９～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
前記製剤が、５０～１５０ｍＭのＮａＣｌ、例えば、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、例えば、６２．５または１４０ｍＭのＮａＣｌを含む、請求項９～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
前記方法が、炎症性障害（慢性炎症など）または自己免疫疾患の治療または予防のためのものである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
前記炎症性障害が、線維症（肺線維症、例えば、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、進行性塊状線維症；肝線維症、例えば、肝硬変；心臓疾患、例えば、心房線維症、心内膜心筋線維症、陳旧性心筋梗塞；関節線維症；デュピュイトラン拘縮；ケロイド線維症；縦隔線維症；骨髄線維症；腎性全身性線維症；後腹膜線維症；および強皮症を含む）、ホジキン病、潰瘍性大腸炎、クローン病、アトピー性皮膚炎、好酸球性食道炎、アレルギー性鼻炎、喘息、および慢性肺疾患（慢性閉塞性肺疾患を含む）、ならびにアレルギー（例えば、ピーナッツ）を含む群から選択され、特に喘息である、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
前記炎症性障害が、アトピー性皮膚炎などの皮膚炎である、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項19】
前記抗体または結合フラグメントが、単剤療法として投与される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
前記抗体または結合フラグメントが、例えば、抗炎症剤と組み合わせて、併用療法として投与される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
治療における使用のための抗ＩＬ－１３Ｒまたはその結合フラグメントであって、前記抗体またはその結合フラグメントが、配列番号５１のＶＨ配列またはそれと少なくとも９５％同一の配列、および配列番号５３のＶＬ配列またはそれと少なくとも９５％同一の配列を有し、前記抗体または結合フラグメントが、６００ｍｇ～９００ｍｇの範囲の用量で各月に少なくとも１回投与される、抗ＩＬ－１３Ｒまたはその結合フラグメント。
【請求項22】
治療における使用のための医薬品の製造における抗ＩＬ－１３Ｒまたはその結合フラグメントの使用であって、前記抗体またはその結合フラグメントが、配列番号５１のＶＨ配列またはそれと少なくとも９５％同一の配列、および配列番号５３のＶＬ配列またはそれと少なくとも９５％同一の配列を有し、前記抗体または結合フラグメントが、６００ｍｇ～９００ｍｇの範囲の用量で各月に少なくとも１回投与される、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、例えば、炎症性障害または自己免疫疾患を有する患者の治療のために、受容体に特異的な抗体またはその結合フラグメントでＩＬ－１３Ｒを阻害することを含む治療の方法に関する。本開示はまた、本明細書に記載される抗ＩＬ１３Ｒ抗体または結合フラグメントの製剤、および開示される治療の方法におけるそれらの使用に及ぶ。
【背景技術】
【0002】
ＩＬ－１３は、様々な呼吸器およびアレルギー媒介性障害、線維症、強皮症、炎症性腸疾患、ならびに特定の癌を含むが、これらに限定されない、様々な状態に関連し、例えば、Ｗｙｎｎ，Ｔ．Ａ．，２００３ Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２１：４２５－４５６、Ｔｅｒａｂｅ ｅｔ ａｌ，２０００ Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１（６）：５１５－５２０、Ｆｕｓｓ ｅｔ ａｌ，２００４ Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１３（１０）：１４９０－１４９７、Ｓｉｍｍｓ ｅｔ ａｌ，２００２ Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．１４（６）：７１７－７２２、およびＨａｓｅｇａｗａ ｅｔ ａｌ，１９９７ Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２４（２）：３２８－３３２を参照されたい。よって、ＩＬ－１３は、そのような疾患の治療のための魅力的な標的である。
【0003】
ＩＬ－１３の活性を阻害する１つの可能な方法は、例えば、ＩＬ－１３Ｒα１に特異的な抗体などのＩＬ－１３Ｒに特異的な抗体を使用することによって、ＩＬ－１３のその受容体ＩＬ－１３Ｒへの結合に干渉することである。ＩＬ－１３Ｒα１に対する効果的な抗体アンタゴニストはまた、ＩＬ－１３の結合に干渉し、ＩＬ－４ＲαおよびＩＬ－１３Ｒα１のヘテロ二量体化を防止し得る。そのような抗体は、Ｉ型受容体を通したＩＬ－４シグナル伝達を抑制しながら、ＩＩ型受容体（ＩＬ－１３Ｒα１およびＩＬ－４Ｒαによって形成される）を通したＩＬ－１３およびＩＬ－４の両方のシグナル伝達を阻害するであろう。Ｉ型受容体を通したシグナル伝達は、Ｔｈ２細胞が分化する免疫応答の誘導期に不可欠である。Ｔ細胞は、ＩＬ－１３Ｒα１を発現しないため、ＩＩ型受容体は、Ｔｈ２分化に関与しない。したがって、ＩＬ－１３Ｒα１抗体は、全体的なＴｈｌ／Ｔｈ２バランスに影響しない場合がある。ＩＩ型ＩＬ－４／ＩＬ－１３受容体を通したシグナル伝達は、確立されたアレルギー性炎症中の免疫応答のエフェクターＡ段階中に重要である。よって、ＩＩ型受容体の遮断は、喘息および他のＩＬ－１３Ｒ媒介性状態の症状の多くに有益な効果をもたらすはずであり、効果的な疾患修飾剤であり得る。
【0004】
ＩＬ－１３Ｒα１（モノクローナルおよびポリクローナルの両方）に対する抗体は、当該技術分野で記載され、例えば、ＷＯ９７／１５６６３、ＷＯ０３／８０６７５、ＷＯ０３／４６００９、ＷＯ０６／０７２５６４、Ｇａｕｃｈａｔ ｅｔ ａｌ，１９９８ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２８：４２８６－４２９８、Ｇａｕｃｈａｔ ｅｔ ａｌ，２０００ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３０：３１５７－３１６４、Ｃｌｅｍｅｎｔ ｅｔ ａｌ，１９９７ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ９（１１）：９５９（Ｍｅｅｔｉｎｇ Ａｂｓｔｒａｃｔ）、Ｏｇａｔａ ｅｔ ａｌ，１９９８ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３：９８６４－９８７１、Ｇｒａｂｅｒ ｅｔ ａｌ，１９９８ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２８：４２８６－４２９８、Ｃ．Ｖｅｒｍｏｔ－Ｄｅｓｒｏｃｈｅｓ ｅｔ ａｌ，２０００ Ｔｉｓｓｕｅ Ａｎｔｉｇｅｎｓ ５（Ｓｕｐｐ．ｌ）：５２－５３（Ｍｅｅｔｉｎｇ Ａｂｓｔｒａｃｔ）、Ｐｏｕｄｒｉｅｒ ｅｔ ａｌ，２０００ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３０：３１５７－３１６４、Ａｋａｉｗａ ｅｔ ａｌ，２００１ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ １３：７５－８４、Ｃａｎｃｉｎｏ－Ｄｉａｚ ｅｔ ａｌ，２００２ Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１１９：１１１４－１１２０、およびＫｒａｕｓｅ ｅｔ ａｌ，２００６ ＭｏＩ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４３：１７９９－１８０７を参照されたい。
【0005】
１つの特に有望な抗ＩＬ－１３Ｒα１抗体は、ＷＯ２００８／０６０８１３に抗体１０Ｇ５－６として記載されている。セリンからプロリンへの突然変異（Ｓ２４１Ｐ Ｋａｂａｔ付番）を安定化するヒンジを有するＩｇＧ４としての１０Ｇ５－６は、ＡＳＬＡＮ００４として知られている。ＡＳＬＡＮ００４は、高親和性でヒトＩＬ－１３Ｒα１に結合することが示されている（例えば、Ｋｄは、５００ｐＭであり得る）。ＡＳＬＡＮ００４は、ＩＬ－１３のその受容体ＩＬ－１３Ｒα１への結合を阻害することによってＩＬ－１３機能を効果的にアンタゴナイズし、ＮＨＤＦ細胞におけるＩＬ－１３およびＩＬ－４誘導性エオタキシン放出、ＮＨＤＦ細胞におけるＩＬ－１３およびＩＬ－４誘導性ＳＴＡＴ６リン酸化、ならびに血液または末梢血単核細胞におけるＴＡＲＣのＩＬ－１３刺激性放出を阻害することが示された。
【0006】
しかしながら、治療効果を最大化および／または副作用を最小化するには、ＡＳＬＡＮ００４などのＩＬ－１３Ｒ抗体の最適化された投与量レジメンが必要である。
【発明の概要】
【0007】
本開示は、以下の項によって要約される。
１．ＩＬ－１３Ｒを、受容体に特異的な抗体またはその結合フラグメントで阻害することを含む、治療の方法であって、
抗ＩＬ１３Ｒ抗体またはその結合フラグメントの各用量が、約１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ（約５０～１０００ｍｇ、例えば、６０～約９００ｍｇ）、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ（約２００～約９００ｍｇ）、約３ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ（約２００～約６００ｍｇ）、または約１０ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ（約６００～約９００ｍｇ）、特に約３ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ（約２００～約６００ｍｇ）の範囲であり、
各用量が、少なくとも１か月に１回、例えば、４週間毎に１回、３週間毎に１回、２週間毎に１回、または１週間に１回、特に１か月に１回のみ、非経口（例えば、静脈内）投与される、方法。
２．各用量が、３ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５ｍｇ／ｋｇである、項１に記載の方法。
３．各用量が、約３ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの範囲、例えば、３、４、５、６、７、８、９、または１０ｍｇ／ｋｇである、項１または２に記載の方法。
４．各用量が、約１０ｍｇ～約１５ｍｇ／ｋｇの範囲、例えば、１０、１１、１２、１３、１４、または１５ｍｇ／ｋｇである、項１または２に記載の方法。
５．各用量が、約２００～９００ｍｇ、例えば、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、または９００ｍｇである、項１または２に記載の方法。
６．各用量が、約２００～６００ｍｇ、例えば、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、または６００ｍｇである、項１または２に記載の方法。
７．各用量が、約６００ｍｇ～約９００ｍｇ、例えば、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、または９００ｍｇである、項１または２に記載の方法。
８．各用量が、２００ｍｇである、項１または２に記載の方法。
９．各用量が、６００ｍｇである、項１または２に記載の方法。
１０．各用量が、３週間毎に１回投与される、項１～９のいずれか１つに記載の方法。
１１．各用量が、１か月に１回投与される、項１～９のいずれか１つに記載の方法。
１２．各用量が、２００ｍｇであり、３週間毎に１回投与される、項１～１１のいずれか１つに記載の方法。
１３．各用量が、６００ｍｇ～９００ｍｇの範囲であり、各月に１回のみ投与される、項１～１２のいずれか１つに記載の方法。
１４．各用量が、６００ｍｇであり、１か月に１回投与される、項１～１３のいずれか１つに記載の方法。
１５．抗体またはその結合フラグメントが、皮下投与用である（例えば、皮下投与される）、項１～１４のいずれか１つに記載の方法。
１６．抗体または結合フラグメントが、筋肉内投与用である（例えば、筋肉内投与される）、項１～１４のいずれか１つに記載の方法。
１７．抗体またはその結合フラグメントが、例えば、徐放用の、デポ製剤で提供される、項１～１６のいずれか１つに記載の方法。
１８．抗体または結合フラグメントが、静脈内投与用である（静脈内投与される）、項１～１４のいずれか１つに記載の方法。
１９．抗ＩＬ－１３Ｒ抗体またはその結合フラグメントが、抗ＩＬ１３Ｒα１抗体である、項１～１８のいずれか１つに記載の方法。
２０．抗ＩＬ－１３Ｒ抗体またはその結合フラグメントが、エピトープＦＦＹＱに結合する、項１～１９のいずれか１つに記載の方法。
２１．抗ＩＬ－１３Ｒ抗体またはその結合フラグメントが、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、および配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む、項１～２０のいずれか１つに記載の方法。
２２．抗ＩＬ－１３Ｒ抗体またはその結合フラグメントが、配列番号５１に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一の配列を含むＶＨドメインを含む、項１～２１のいずれか１つに記載の方法。
２３．抗ＩＬ－１３Ｒ抗体またはその結合フラグメントが、配列番号３１に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む、項１～２２のいずれか１つに記載の方法。
２４．抗ＩＬ－１３Ｒ抗体またはその結合フラグメントが、配列番号５３に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一の配列を含むＶＬドメインを含む、項１～２３のいずれか１つに記載の方法。
２５．抗体またはその結合フラグメントが、配列番号５１に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一の配列を含むＶＨドメイン、および配列番号５３に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一の配列を含むＶＬドメインを含む、項１～２４のいずれか１つに記載の方法。
２６．抗ＩＬ－１３Ｒ抗体またはその結合フラグメントが、薬学的製剤、例えば、非経口製剤として投与される、項１～２５のいずれか１つに記載の方法。
２７．製剤が、
１０～２００ｍｇ／ｍｌ、例えば、１０～１４０ｍｇ／ｍｌのＩＬ－１３Ｒ抗体またはその結合フラグメント（例えば、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、または１４０ｍｇ／ｍｌ（または１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、もしくは２００ｍｇ／ｍｌ））、
５０～２００ｍＭのアルギニン、例えば、５０ｍＭ～１５０ｍＭのアルギニン（例えば、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、または１５０ｍＭのアルギニン（または１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、もしくは２００ｍＭ、例えば、１００ｍＭのアルギニン））、
１５～２５ｍＭのヒスチジン緩衝液、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、および２５、例えば、２０ｍＭのヒスチジン緩衝液、
０．０２％重量／体積などの、０．０１～０．０３％の非イオン性界面活性剤を含み、
製剤のｐＨが、５．５～７．５の範囲、例えば、６．２～７．２（例えば、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２）、例えば、６．５～７．０、特に６．４～６．９）である、項２６に記載の方法。
２８．製剤の浸透圧が、２５０～５５０ｍＯｓｍｏ／ｋｇの範囲、例えば、３５０～５５０ｍＯｓｍｏ／ｋｇ、例えば、（２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５ｍＯｓｍｏ／ｋｇ）３５０、３５５、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、４３０、４３５、４４０、４４５、４５０、４５５、４６０、４６５、４７０、４７５、４８０、４８５、４９０、４９５、５００、５０５、５１５、５２０、５２５、５３０、５３５、５４０、５４５、５５０、例えば、４０５～４３５ｍＯｓｍｏ／ｋｇである、項２２または２３のいずれか１つに記載の方法。
２９．製剤が、５０～２００ｍＭの糖、例えば、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、例えば、１８０ｍＭの糖をさらに含む、項２２～２４のいずれか１つに記載の方法。
３０．ｐＨが、６．２～６．８、例えば、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、または６．８、特に６．５である、項２２～２５のいずれか１つに記載の方法。
３１．製剤が、ＮａＣｌを含まない、項２２～２６のいずれか１つに記載の方法。
３２．製剤が、５０～１５０ｍＭのＮａＣｌ、例えば、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、例えば、６２．５または１４０ｍＭのＮａＣｌを含む、項２２～２７のいずれか１つに記載の方法。
３３．方法が、炎症性障害（慢性炎症など）または自己免疫疾患の治療または予防のためのものである、項１～２３のいずれか１つに記載の方法。
３４．炎症性障害または自己免疫疾患が、線維症（肺線維症、例えば、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、進行性塊状線維症；肝線維症、例えば、肝硬変；心臓疾患、例えば、心房線維症、心内膜心筋線維症、陳旧性心筋梗塞；関節線維症；デュピュイトラン拘縮；ケロイド線維症；縦隔線維症；骨髄線維症；腎性全身性線維症；後腹膜線維症；および強皮症を含む）、ホジキン病、潰瘍性大腸炎、クローン病、アトピー性皮膚炎、好酸球性食道炎、アレルギー性鼻炎（季節性鼻炎を含む）、喘息、慢性肺疾患（慢性閉塞性肺疾患を含む）、およびアレルギー（例えば、ピーナッツアレルギー）を含む群から選択され、特に喘息である、項２９に記載の方法。
３５．炎症性障害が、アトピー性皮膚炎である、項２９または３０に記載の方法。
３６．炎症性障害または自己免疫疾患の治療における使用のための抗ＩＬ１３Ｒ抗体または結合フラグメント（例えば、項１０～１５のいずれか１つで定義される抗ＩＬ１３Ｒ抗体またはその結合フラグメント）であって、抗体またはその結合フラグメントの各用量が、約１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ（約６０～約９００ｍｇ）、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ（約６０～約６００ｍｇ）、約３ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ（約２００～約６００ｍｇ）、または約１０ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ（約６００～９００ｍｇ）、例えば、３ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ（２００～６００ｍｇ）の範囲であり、
各用量が、１か月（４週間）に少なくとも１回、例えば、３週間毎に１回、２週間毎に１回、１週間に１回、特に１か月に１回投与される、抗体または結合フラグメント。
３７．炎症性障害または自己免疫疾患の治療のための医薬品の製造における抗ＩＬ１３Ｒ抗体またはその結合フラグメント（例えば、項１０～１５のいずれか１つで定義される抗ＩＬ１３Ｒ抗体またはその結合フラグメント）の使用であって、抗体またはその結合フラグメントの各用量または単位用量が、約１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ（約６０～約９００ｍｇ）、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ（約６０～約６００ｍｇ）、約３ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ（約２００～約６００ｍｇ）、または約１０ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ（約６００～９００ｍｇ）、例えば、３ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ（２００～６００ｍｇ）の範囲であり、
各用量または単位用量が、１か月（４週間）に少なくとも１回、例えば、３週間毎に１回、２週間毎に１回、１週間に１回、または１日１回、特に１か月に１回投与される、使用。
１．ＩＬ－１３Ｒを、受容体に特異的な抗体またはその結合フラグメントで阻害することを含む、治療の方法であって、
抗ＩＬ１３Ｒ抗体またはその結合フラグメントの各用量が、約１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ（約５０～１０００ｍｇ、例えば、６０～約９００ｍｇ）、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ（約２００～約９００ｍｇ）、約３ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ（約２００～約６００ｍｇ）、または約１０ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ（約６００～約９００ｍｇ）、特に約３ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ（約２００～約６００ｍｇ）の範囲であり、
各用量が、少なくとも１か月に１回、例えば、４週間毎に１回、３週間毎に１回、２週間毎に１回、または１週間に１回、特に１か月に１回のみ、非経口（例えば、静脈内）投与される、方法。
２．各用量が、３ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５ｍｇ／ｋｇである、項１に記載の方法。
３．各用量が、約３ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの範囲、例えば、３、４、５、６、７、８、９、または１０ｍｇ／ｋｇである、項１または２に記載の方法。
４．各用量が、約１０ｍｇ～約１５ｍｇ／ｋｇの範囲、例えば、１０、１１、１２、１３、１４、または１５ｍｇ／ｋｇである、項１または２に記載の方法。
５．各用量が、約２００～９００ｍｇ、例えば、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、または９００ｍｇである、項１または２に記載の方法。
６．各用量が、約２００～６００ｍｇ、例えば、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、または６００ｍｇである、項１または２に記載の方法。
７．各用量が、約６００ｍｇ～約９００ｍｇ、例えば、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、または９００ｍｇである、項１または２に記載の方法。
８．各用量が、２００ｍｇである、項１または２に記載の方法。
９．各用量が、６００ｍｇである、項１または２に記載の方法。
１０．各用量が、３週間毎に１回投与される、項１～９のいずれか１つに記載の方法。
１１．各用量が、１か月に１回投与される、項１～９のいずれか１つに記載の方法。
１２．各用量が、２００ｍｇであり、３週間毎に１回投与される、項１～１１のいずれか１つに記載の方法。
１３．各用量が、６００ｍｇ～９００ｍｇの範囲であり、各月に１回のみ投与される、項１～１２のいずれか１つに記載の方法。
１４．各用量が、６００ｍｇであり、１か月に１回投与される、項１～１３のいずれか１つに記載の方法。
１５．抗体またはその結合フラグメントが、皮下投与用である（例えば、皮下投与される）、項１～１４のいずれか１つに記載の方法。
１６．抗体または結合フラグメントが、筋肉内投与用である（例えば、筋肉内投与される）、項１～１４のいずれか１つに記載の方法。
１７．抗体またはその結合フラグメントが、例えば、徐放用の、デポ製剤で提供される、項１～１６のいずれか１つに記載の方法。
１８．抗体または結合フラグメントが、静脈内投与用である（静脈内投与される）、項１～１４のいずれか１つに記載の方法。
１９．抗ＩＬ－１３Ｒ抗体またはその結合フラグメントが、抗ＩＬ１３Ｒα１抗体である、項１～１８のいずれか１つに記載の方法。
２０．抗ＩＬ－１３Ｒ抗体またはその結合フラグメントが、エピトープＦＦＹＱに結合する、項１～１９のいずれか１つに記載の方法。
２１．抗ＩＬ－１３Ｒ抗体またはその結合フラグメントが、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、および配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む、項１～２０のいずれか１つに記載の方法。
２２．抗ＩＬ－１３Ｒ抗体またはその結合フラグメントが、配列番号５１に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一の配列を含むＶＨドメインを含む、項１～２１のいずれか１つに記載の方法。
２３．抗ＩＬ－１３Ｒ抗体またはその結合フラグメントが、配列番号３１に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む、項１～２２のいずれか１つに記載の方法。
２４．抗ＩＬ－１３Ｒ抗体またはその結合フラグメントが、配列番号５３に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一の配列を含むＶＬドメインを含む、項１～２３のいずれか１つに記載の方法。
２５．抗体またはその結合フラグメントが、配列番号５１に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一の配列を含むＶＨドメイン、および配列番号５３に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一の配列を含むＶＬドメインを含む、項１～２４のいずれか１つに記載の方法。
２６．抗ＩＬ－１３Ｒ抗体またはその結合フラグメントが、薬学的製剤、例えば、非経口製剤として投与される、項１～２５のいずれか１つに記載の方法。
２７．製剤が、
１０～２００ｍｇ／ｍｌ、例えば、１０～１４０ｍｇ／ｍｌのＩＬ－１３Ｒ抗体またはその結合フラグメント（例えば、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、または１４０ｍｇ／ｍｌ（または１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、もしくは２００ｍｇ／ｍｌ））、
５０～２００ｍＭのアルギニン、例えば、５０ｍＭ～１５０ｍＭのアルギニン（例えば、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、または１５０ｍＭのアルギニン（または１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、もしくは２００ｍＭ、例えば、１００ｍＭのアルギニン））、
１５～２５ｍＭのヒスチジン緩衝液、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、および２５、例えば、２０ｍＭのヒスチジン緩衝液、
０．０２％重量／体積などの、０．０１～０．０３％の非イオン性界面活性剤を含み、
製剤のｐＨが、５．５～７．５の範囲、例えば、６．２～７．２（例えば、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２）、例えば、６．５～７．０、特に６．４～６．９）である、項２６に記載の方法。
２８．製剤の浸透圧が、２５０～５５０ｍＯｓｍｏ／ｋｇの範囲、例えば、３５０～５５０ｍＯｓｍｏ／ｋｇ、例えば、（２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５ｍＯｓｍｏ／ｋｇ）３５０、３５５、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、４３０、４３５、４４０、４４５、４５０、４５５、４６０、４６５、４７０、４７５、４８０、４８５、４９０、４９５、５００、５０５、５１５、５２０、５２５、５３０、５３５、５４０、５４５、５５０、例えば、４０５～４３５ｍＯｓｍｏ／ｋｇである、項２２または２３のいずれか１つに記載の方法。
２９．製剤が、５０～２００ｍＭの糖、例えば、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、例えば、１８０ｍＭの糖をさらに含む、項２２～２４のいずれか１つに記載の方法。
３０．ｐＨが、６．２～６．８、例えば、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、または６．８、特に６．５である、項２２～２５のいずれか１つに記載の方法。
３１．製剤が、ＮａＣｌを含まない、項２２～２６のいずれか１つに記載の方法。
３２．製剤が、５０～１５０ｍＭのＮａＣｌ、例えば、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、例えば、６２．５または１４０ｍＭのＮａＣｌを含む、項２２～２７のいずれか１つに記載の方法。
３３．方法が、炎症性障害（慢性炎症など）または自己免疫疾患の治療または予防のためのものである、項１～２３のいずれか１つに記載の方法。
３４．炎症性障害または自己免疫疾患が、線維症（肺線維症、例えば、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、進行性塊状線維症；肝線維症、例えば、肝硬変；心臓疾患、例えば、心房線維症、心内膜心筋線維症、陳旧性心筋梗塞；関節線維症；デュピュイトラン拘縮；ケロイド線維症；縦隔線維症；骨髄線維症；腎性全身性線維症；後腹膜線維症；および強皮症を含む）、ホジキン病、潰瘍性大腸炎、クローン病、アトピー性皮膚炎、好酸球性食道炎、アレルギー性鼻炎（季節性鼻炎を含む）、喘息、慢性肺疾患（慢性閉塞性肺疾患を含む）、およびアレルギー（例えば、ピーナッツアレルギー）を含む群から選択され、特に喘息である、項２９に記載の方法。
３５．炎症性障害が、アトピー性皮膚炎である、項２９または３０に記載の方法。
３６．炎症性障害または自己免疫疾患の治療における使用のための抗ＩＬ１３Ｒ抗体または結合フラグメント（例えば、項１０～１５のいずれか１つで定義される抗ＩＬ１３Ｒ抗体またはその結合フラグメント）であって、抗体またはその結合フラグメントの各用量が、約１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ（約６０～約９００ｍｇ）、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ（約６０～約６００ｍｇ）、約３ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ（約２００～約６００ｍｇ）、または約１０ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ（約６００～９００ｍｇ）、例えば、３ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ（２００～６００ｍｇ）の範囲であり、
各用量が、１か月（４週間）に少なくとも１回、例えば、３週間毎に１回、２週間毎に１回、１週間に１回、特に１か月に１回投与される、抗体または結合フラグメント。
３７．炎症性障害または自己免疫疾患の治療のための医薬品の製造における抗ＩＬ１３Ｒ抗体またはその結合フラグメント（例えば、項１０～１５のいずれか１つで定義される抗ＩＬ１３Ｒ抗体またはその結合フラグメント）の使用であって、抗体またはその結合フラグメントの各用量または単位用量が、約１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ（約６０～約９００ｍｇ）、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ（約６０～約６００ｍｇ）、約３ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ（約２００～約６００ｍｇ）、または約１０ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ（約６００～９００ｍｇ）、例えば、３ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ（２００～６００ｍｇ）の範囲であり、
各用量または単位用量が、１か月（４週間）に少なくとも１回、例えば、３週間毎に１回、２週間毎に１回、１週間に１回、または１日１回、特に１か月に１回投与される、使用。
【0008】
よって、本開示は、受容体に特異的な抗体またはその結合フラグメントでＩＬ－１３Ｒを阻害することを含む治療の方法であって、
抗ＩＬ１３Ｒ抗体またはその結合フラグメントの各用量が、約１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ（約６０～約９００ｍｇ）、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ（約２００～約９００ｍｇ）、約３ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ（約２００～約６００ｍｇ）、または約１０ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ（約６００～約９００ｍｇ）、特に約３ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ（約２００～約６００ｍｇ）の範囲であり、
各用量が、１か月に少なくとも１回、例えば、４週間毎に１回、３週間毎に１回、２週間毎に１回、または１週間に１回、特に１か月に１回のみ、静脈内投与される、方法を提供する。
抗ＩＬ１３Ｒ抗体またはその結合フラグメントの各用量が、約１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ（約６０～約９００ｍｇ）、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ（約２００～約９００ｍｇ）、約３ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ（約２００～約６００ｍｇ）、または約１０ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ（約６００～約９００ｍｇ）、特に約３ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ（約２００～約６００ｍｇ）の範囲であり、
各用量が、１か月に少なくとも１回、例えば、４週間毎に１回、３週間毎に１回、２週間毎に１回、または１週間に１回、特に１か月に１回のみ、静脈内投与される、方法を提供する。
【0009】
一実施形態では、抗体、結合フラグメント、または製剤は、２週間毎に１回投与される。
【0010】
一実施形態では、抗体、結合フラグメント、または製剤は、３週間毎に１回投与される。
【0011】
一実施形態では、抗体、結合フラグメント、または製剤は、１か月に１回以下、例えば、１か月に１回の投与または１か月に１．５回の投与（すなわち、２か月にわたって３回の投与）で投与される。
【0012】
本開示は、本明細書に記載される治療レジメンにおける使用のための抗体、結合フラグメント、または製剤に及ぶ。
【0013】
有利なことに、現在開示される方法は、ＳＴＡＴ６シグナル伝達の完全な阻害および約１週間（７日）以上、例えば、２週間、３週間、または４週間（または１か月）の完全なＩＬ－１３受容体占有などの阻害をもたらす。
【0014】
一実施形態では、ＳＴＡＴ６の阻害は、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０日、例えば、２９日の期間（例えば、治療レベルで）維持される。
【0015】
一実施形態では、抗体または結合フラグメントによって結合される受容体は、例えば、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０日、例えば、２９日の期間にわたって完全に占有される。
【0016】
よって、一実施形態では、薬力学的（例えば、完全な薬力学的）効果は、少なくとも１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０日、例えば、２９日の期間にわたって提供される。
【0017】
さらに、投与後、急速な作用の発現があり、例えば、作用の発現は、ＩＶ投与後１２時間以下、例えば、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、または２時間、より具体的には１時間、特に１時間以内である。
【0018】
本発明者らは、現在特許請求される抗ＩＬ１３Ｒ抗体またはその結合フラグメントの阻害作用が迅速であり、抗体またはその結合フラグメントの投与（静脈内投与など）の後１時間以内に完全な阻害が達成可能であることを実証した。
【0019】
さらに、本開示の投与レジメンは、ＴＡＲＣ（胸腺および活性化制御ケモカイン）などの、他のアレルギー性メディエーターを阻害し得る。
【0020】
加えて、本開示の投与レジメンは、副作用を最小限に抑え、例えば、結膜炎の発生を低減もしくは排除し、かつ／または注射部位で低減した反応を有し得る。よって、本発明者らは、現在開示される投与量レベルが、有害な副作用の証拠なく安全に許容することができることを確立した。
【0021】
さらに有利なことに、本発明者らは、ＩＬ－１３Ｒ阻害の持続時間が投与量レベルと密接に関連していることを確立した。具体的には、投与量を増加させることによって、ＩＬ－１３Ｒ阻害の持続時間を増加させることができ、ひいては投与の頻度を低減することができる。したがって、特許請求される方法は、治療要件に従って具体的に調整することができる。
【0022】
一実施形態では、薬力学的効果（完全な薬力学的効果など）のための最低濃度は、０．５～７０ｍｇ／Ｌの範囲、例えば、５０～７０ｍｇ／Ｌ、例えば、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６０、６０．５、６１、６１．５、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、または７０ｍｇ／Ｌ、例えば、薬物血清レベルである。
【0023】
一実施形態では、薬力学的効果（完全な薬力学的効果など）のための最低濃度は、０．５～２０ｍｇ／Ｌの範囲、例えば、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０ｍｇ／Ｌである。
【0024】
一実施形態では、薬力学的効果（完全な薬力学的効果など）のための最低濃度は、１～１０ｍｇ／Ｌの範囲である。
【0025】
一実施形態では、薬力学的効果（完全な薬力学的効果など）のための最低濃度は、０．５～２．５ｍｇ／Ｌの範囲である。
【0026】
一実施形態では、用量間の薬物血清レベル（トラフレベル）は、０．５～２０ｍｇ／Ｌの範囲、例えば、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０ｍｇ／Ｌである。
【0027】
一実施形態では、用量間の薬物血清レベル（トラフレベル）は、１～１０ｍｇ／Ｌの範囲である。
【0028】
一実施形態では、用量間の薬物血清レベル（トラフレベル）は、０．５～２．５ｍｇ／Ｌの範囲である。
【0029】
よって、一実施形態では、用量、用量頻度、および投与の経路は、用量間で約０．５～２０ｍｇ／Ｌ（１～１０ｍｇ／Ｌなど）を超える薬物血清レベルを維持するように選択される。
【0030】
よって、一実施形態では、用量、用量頻度、および投与の経路は、用量間で約０．５～２０ｍｇ／Ｌ（１～１０ｍｇ／Ｌなど）を超える薬物血漿レベルを維持するように選択される。
【0031】
適切な投与の経路は、静脈内および／または皮下投与であり、好ましい用量頻度は、１週間あたり１回、２週間あたり１回、３週間あたり１回、および４週間あたり１回である。
【0032】
一実施形態では、用量（複数可）は、静脈内投与される。
【0033】
よって、本開示による静脈内投与は、１週間あたり１回、２週間あたり１回、３週間あたり１回、または４週間あたり１回であり得る。
【0034】
一実施形態では、用量（複数可）は、各週に１回のみ静脈内投与される。
【0035】
一実施形態では、用量（複数可）は、２週間毎に１回のみ静脈内投与される。
【0036】
一実施形態では、用量（複数可）は、３週間毎に１回のみ静脈内投与される。
【0037】
一実施形態では、用量（複数可）は、各月に１回のみ静脈内投与される。
【0038】
一実施形態では、用量（複数可）は、皮下投与される。
【0039】
一実施形態では、用量（複数可）は、各週に１回のみ皮下投与される。
【0040】
一実施形態では、用量（複数可）は、２週間毎に１回のみ皮下投与される。
【0041】
一実施形態では、用量（複数可）は、３週間毎に１回のみ皮下投与される。
【0042】
一実施形態では、用量（複数可）は、各月に１回のみ皮下投与される。
【0043】
本開示による皮下投与は、１週間あたり１回、２週間あたり１回、３週間あたり１回、または４週間あたり１回であり得る。
【0044】
一態様では、配列番号５１のＶＨ配列またはそれと少なくとも９５％同一の配列、および配列番号５３のＶＬ配列またはそれと少なくとも９５％同一の配列を有する受容体に特異的な抗体またはその結合フラグメントでＩＬ－１３Ｒを阻害することを含む治療の方法であって、当該抗体または結合フラグメントが、２００ｍｇ～９００ｍｇの範囲の用量で各月に１回のみ静脈内投与される、方法が提供される。
【0045】
別の態様では、配列番号５１のＶＨ配列またはそれと少なくとも９５％同一の配列、および配列番号５３のＶＬ配列またはそれと少なくとも９５％同一の配列を有する受容体に特異的な抗体またはその結合フラグメントでＩＬ－１３Ｒを阻害することを含む治療の方法であって、当該抗体または結合フラグメントが、６００ｍｇ～９００ｍｇの範囲の用量で各月に１回のみ静脈内投与される、方法が提供される。
【0046】
一実施形態では、抗体またはその結合フラグメントの各用量は、約１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇの範囲、例えば、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、または１５．０ｍｇ／ｋｇである。これはほぼ、約６０ｋｇの平均的な成人について約６０ｍｇ～約９００ｍｇの投与量に対応する。よって、一実施形態では、各用量は、約６０ｍｇ～９００ｍｇの範囲、例えば、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、８６０、８７０、８８０、または９００ｍｇである。
【0047】
一実施形態では、抗体またはその結合フラグメントの各用量は、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの範囲、例えば、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、または１０．０ｍｇ／ｋｇである。これはほぼ、成人について約６０ｍｇ～約６００ｍｇの投与量に対応する。よって、一実施形態では、各用量は、約６０ｍｇ～６００ｍｇの範囲、例えば、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、または６００ｍｇである。
【0048】
一実施形態では、抗体またはその結合フラグメントの各用量は、約３ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの範囲、例えば、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、または１０．０ｍｇ／ｋｇである。これはほぼ、成人について約２００ｍｇ～約６００ｍｇの投与量に対応する。よって、一実施形態では、各用量は、約２００ｍｇ～６００ｍｇの範囲、例えば、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、または６００ｍｇである。
【0049】
一実施形態では、抗体またはその結合フラグメントの各用量は、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇの範囲、例えば、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、または１５．０ｍｇ／ｋｇである。これはほぼ、成人について約６００ｍｇ～約９００ｍｇの投与量に対応する。よって、一実施形態では、各用量は、約６００ｍｇ～９００ｍｇの範囲、例えば、６００、６１０、６２０、６３０、６４０、６５０、７００、７５０、８００、８５０、８６０、８７０、８８０、または９００ｍｇである。
【0050】
一実施形態では、抗体またはその結合フラグメントの各用量は、約１ｍｇ／ｋｇ、例えば、０．９、０．９５、１．０、１．０５、または１．１ｍｇ／ｋｇである。この用量はほぼ、成人について約６０ｍｇの投与量に対応する。よって、一実施形態では、各用量は、約６０ｍｇの範囲、例えば、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、または６５ｍｇである。有利には、約１ｍｇ／ｋｇの用量は、約７日または１週間にわたってＩＬ－１３Ｒ活性を効果的に阻害すると予想される。よって、一実施形態では、各用量は、７日に１回または１週間に１回投与される。
【0051】
一実施形態では、抗体またはその結合フラグメントの各用量は、約３．０ｍｇ／ｋｇ、例えば、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、または３．５ｍｇ／ｋｇである。有利には、約３．０ｍｇ／ｋｇの用量は、約２１日または３週間にわたってＩＬ－１３Ｒ活性を効果的に阻害すると予想される。この用量はほぼ、成人について約２００ｍｇの投与量に対応する。一実施形態では、抗ＩＬ１３Ｒ抗体またはその結合フラグメントの各用量は、約２００ｍｇ、例えば、１９０、１９５、２００、２０５、または２１０ｍｇである。有利には、約２００ｍｇの用量は、約２１日または３週間にわたってＩＬ－１３Ｒ活性を効果的に阻害すると予想される。よって、一実施形態では、各用量は、３週間毎または２１日毎に１回投与される。
【0052】
一実施形態では、抗体またはその結合フラグメントの各用量は、約１０．０ｍｇ／ｋｇ、例えば、９．０、９．５、１０．０、１０．５、または１１．０ｍｇ／ｋｇである。有利には、約１０ｍｇ／ｋｇの用量は、約４週間または約１か月にわたってＩＬ－１３Ｒ活性を効果的に阻害すると予想される。この用量はほぼ、成人について約６００ｍｇの投与量に対応する。一実施形態では、抗ＩＬ１３Ｒ抗体またはその結合フラグメントの各用量は、約６００ｍｇ、例えば、５９０、５９５、６００、６０５、または６１０ｍｇである。有利には、約６００ｍｇの用量は、約１か月または４週間にわたってＩＬ－１３Ｒ活性を効果的に阻害すると予想される。よって、一実施形態では、各用量は、４週間毎に１回または１か月に１回投与される。
【0053】
一実施形態では、抗体またはその結合フラグメントの各用量は、約１５．０ｍｇ／ｋｇ、例えば、１４、１４．５、１５．０、または１５．５、または１１．０ｍｇ／ｋｇである。有利には、１５．０ｍｇ／ｋｇの用量は、４週間以上にわたってＩＬ－１３Ｒ活性を効果的に阻害すると予想される。この用量はほぼ、平均的な成人について約９００ｍｇの投与量に対応する。一実施形態では、抗ＩＬ１３Ｒ抗体またはその結合フラグメントの各用量は、約６００ｍｇ、例えば、５９０、５９５、６００、６０５、または６１０ｍｇである。有利には、約６００ｍｇの用量は、約１か月または４週間にわたってＩＬ－１３Ｒ活性を効果的に阻害すると予想される。よって、一態様では、各用量は、４週間毎に１回もしくは１か月に１回、またはそれ以下、例えば、５、６、７、または８週間毎に１回投与される。一態様では、各用量は、５週間毎に投与される。一態様では、各用量は、６週間毎に投与される。一態様では、各用量は、７週間毎に投与される。一実施形態では、各用量は、８週間毎または２か月毎に１回投与される。
【0054】
用量頻度は、約７日毎に１回～約４週間毎に１回、すなわち、約１週間に１回～１か月に１回の範囲であり得る。
【0055】
よって、一実施形態では、抗ＩＬ１３Ｒ抗体またはその結合フラグメントの各用量は、７日毎または１週間に１回投与される。
【0056】
一実施形態では、抗ＩＬ１３Ｒ抗体またはその結合フラグメントの各用量は、１４日毎または２週間毎に１回投与される。
【0057】
一実施形態では、抗ＩＬ１３Ｒ抗体またはその結合フラグメントの各用量は、２１日毎または３週間毎に１回投与される。
【0058】
一実施形態では、抗ＩＬ１３Ｒ抗体またはその結合フラグメントの各用量は、２８日毎または４週間毎に１回投与される。
【0059】
一実施形態では、抗ＩＬ１３Ｒ抗体またはその結合フラグメントの各用量は、１か月に１回、例えば、２８日毎に１回、２９日毎に１回、３０日毎に１回、または３１日毎に１回投与される。
【0060】
一実施形態では、用量は、約６０ｍｇであり、７日毎に１回または１週間に１回投与される。
【0061】
一実施形態では、用量は、約２００ｍｇであり、１４日毎に１回または２週間毎に１回投与される。
【0062】
一実施形態では、用量は、約６００ｍｇであり、４週間毎に１回または１か月に１回投与される。
【0063】
一実施形態では、用量は、約９００ｍｇであり、１か月に１回以下、例えば、５、６、７、または８週間に１回投与される。
【0064】
一実施形態では、抗ＩＬ－１３Ｒ抗体または結合フラグメントは、注入によって投与される。
【0065】
一実施形態では、抗ＩＬ－１３Ｒ抗体または結合フラグメントは、約６０分、例えば、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、または６５分の期間にわたる注入によって投与される。
【0066】
一実施形態では、ＩＬ－１３Ｒ抗体または結合フラグメントは、シリンジドライバーを介して投与される。
【0067】
一実施形態では、抗ＩＬ－１３Ｒ抗体または結合フラグメントは、本開示の非経口製剤などの薬学的製剤の形態である。
【0068】
一実施形態では、抗ＩＬ－１３Ｒ抗体または結合フラグメントは、本明細書に開示されるＡＳＬＡＮ００４である。
【0069】
したがって、一実施形態では、ＩＬ－１３Ｒに特異的な抗体または結合フラグメントは、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、および配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３、ならびに配列番号３１に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番４５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。
【0070】
一実施形態では、抗体またはその結合フラグメントは、配列番号５１に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一の配列を含むＶＨドメイン、および配列番号５３に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一の配列を含むＶＬドメインを含む。
【0071】
一実施形態では、ＩＬ－１３Ｒに特異的な抗体または結合フラグメントは、配列番号５１のＶＨ配列および配列番号５３のＶＬ配列を含む。
【発明を実施するための形態】
【0072】
本明細書で使用される１か月とは、１暦月を指し、これには、２９日を有する閏年の２月を含む、１年におけるすべての可能な月を含む。よって、「１か月に１回」とは、２８日毎に１回、２９日毎に１回、３０日毎に１回、または３１日毎に１回を指し得る。
【0073】
本明細書で使用される単位用量とは、一般に、単一用量で投与される本開示の抗ＩＬ１３Ｒ抗体またはその結合フラグメントの量を含む製品を指す。現在特許請求される抗ＩＬ１３Ｒ抗体またはその結合フラグメントの単位用量とは、抗ＩＬ１３Ｒ抗体またはその結合フラグメントの製剤などの、市販形態の製品を指し得、製品は、単一用量に必要な抗ＩＬ１３Ｒ抗体の正確な量に配分されている。よって、製造業者は、各単位用量に含まれる抗１３Ｒ抗体またはその結合フラグメントの正確な量を決定および制御することができる。製品は、カプセル、バイアル、錠剤、パッチ、アンプルなど、特にバイアルのような、当業者に知られている様々な形態であり得る。
【0074】
よって、単位用量は、単一用量に必要な正確な量の抗１３Ｒ抗体を含有する抗ＩＬ１３Ｒ抗体製剤の単一バイアルであり得、その全内容物は、投与前に必要な量をまず配分することを必要とせずに患者に直接投与され得る。
【0075】
よって、一実施形態では、用量は、単位用量である。したがって、抗ＩＬ１３Ｒ抗体またはその結合フラグメントの単位用量が提供され、抗ＩＬ１３Ｒ抗体またはその結合フラグメントの各単位用量は、約１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ（約６０～約９００ｍｇ）、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ（約６０～約６００ｍｇ）、約３ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ（約２００～約６００ｍｇ）、または約１０ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ（約６００～約９００ｍｇ）、特に約３ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ（約２００～約６００ｍｇ）の範囲である。
【0076】
一実施形態では、単位用量は、６００ｍｇ～９００ｍｇ、例えば、６００、６５０、７００、８００、８５０、または９００ｍｇである。
【0077】
一実施形態では、製剤は、非経口製剤である。
【0078】
本明細書で使用される非経口製剤とは、ＧＩ管を通して送達されないように設計された製剤を指す。典型的な非経口送達経路は、注射（ボーラス注射を含む）、移植、または注入を含む。一実施形態では、製剤はボーラス送達用の形態で提供される。
【0079】
一実施形態では、非経口製剤は、例えば、５０、６０、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、４３０、４３５、４４０、４４５、４５０、４５５、４６０、４６５、４７０、４７５、４８０、４８５、４９０、４９５、５００、５０５、５１０、５１５、５２０、５２５、５３０、５３５、５４０、５４５、５５０、５５５、５６０、５６５、５７０、５７５、５８０、５８５、５９０、５９５、６００、６０５、６１０、６１５、６２０、６２５、６３０、６３５、６４０、６４５、６５０、６５５、６６０、６６５、６７０、６７５、６８０、６８５、６９０、６９５、７００、７０５、７１０、７１５、７２０、７２５、７３０、７３５、７４０、７４５、７５０、７５５、７６０、７６５、７７０、７７５、７８０、７８５、７９０、８００、８０５、８１０、８１５、８２０、８２５、８３０、８３５、８４０、８４５、８５０、８５５、８６０、８６５、８７０、８７５、８８０、８８５、８９０、９００、９０５、９１０、９１５、９２０、９２５、９３０、９３５、９４０、９４５、９５０、９５５、９６０、９６５、９７０、９７５、９８０、９８５、９９０、９９５、または１０００ｍｇの抗ＩＬ１３Ｒ抗体またはその結合フラグメントが静脈内投与され、特に１か月に１回投与される。
【0080】
一実施形態では、非経口製剤は、例えば、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、４３０、４３５、４４０、４４５、４５０、４５５、４６０、４６５、４７０、４７５、４８０、４８５、４９０、４９５、５００、５０５、５１０、５１５、５２０、５２５、５３０、５３５、５４０、５４５、５５０、５５５、５６０、５６５、５７０、５７５、５８０、５８５、５９０、５９５、６００、６０５、６１０、６１５、６２０、６２５、６３０、６３５、６４０、６４５、６５０、６５５、６６０、６６５、６７０、６７５、６８０、６８５、６９０、６９５、７００、７０５、７１０、７１５、７２０、７２５、７３０、７３５、７４０、７４５、７５０、７５５、７６０、７６５、７７０、７７５、７８０、７８５、７９０、８００、８０５、８１０、８１５、８２０、８２５、８３０、８３５、８４０、８４５、８５０、８５５、８６０、８６５、８７０、８７５、８８０、８８５、８９０、９００、９０５、９１０、９１５、９２０、９２５、９３０、９３５、９４０、９４５、９５０、９５５、９６０、９６５、９７０、９７５、９８０、９８５、９９０、９９５、１０００、１０２５、１０５０、１０７５、１１００、１１２５、１１５０、１１７５、１２００、１２２５、１２５０、１２７５、１３００、１３２５、１３５０、１３７５、１４００、１４２５、１４５０、１４７５、１５００ｍｇの抗ＩＬ１３Ｒ抗体またはその結合フラグメントが、特に１か月に１回、皮下投与される。
【0081】
一実施形態では、抗ＩＬ１３Ｒ抗体またはその結合フラグメントの皮下用量は、２００ｍｇ～１０００ｍｇの範囲である。
【0082】
一実施形態では、非経口製剤は、例えば、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、４３０、４３５、４４０、４４５、４５０、４５５、４６０、４６５、４７０、４７５、４８０、４８５、４９０、４９５、５００、５０５、５１０、５１５、５２０、５２５、５３０、５３５、５４０、５４５、５５０、５５５、５６０、５６５、５７０、５７５、５８０、５８５、５９０、５９５、６００、６０５、６１０、６１５、６２０、６２５、６３０、６３５、６４０、６４５、６５０、６５５、６６０、６６５、６７０、６７５、６８０、６８５、６９０、６９５、７００、７０５、７１０、７１５、７２０、７２５、７３０、７３５、７４０、７４５、７５０、７５５、７６０、７６５、７７０、７７５、７８０、７８５、７９０、８００、８０５、８１０、８１５、８２０、８２５、８３０、８３５、８４０、８４５、８５０、８５５、８６０、８６５、８７０、８７５、８８０、８８５、８９０、９００、９０５、９１０、９１５、９２０、９２５、９３０、９３５、９４０、９４５、９５０、９５５、９６０、９６５、９７０、９７５、９８０、９８５、９９０、９９５、１０００、１０２５、１０５０、１０７５、１１００、１１２５、１１５０、１１７５、１２００、１２２５、１２５０、１２７５、１３００、１３２５、１３５０、１３７５、１４００、１４２５、１４５０、１４７５、１５００ｍｇの抗ＩＬ１３Ｒ抗体またはその結合フラグメントが、特に１か月に１回、筋肉内投与される。
【0083】
一実施形態では、非経口製剤は、デポ製剤であり、例えば、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、４３０、４３５、４４０、４４５、４５０、４５５、４６０、４６５、４７０、４７５、４８０、４８５、４９０、４９５、５００、５０５、５１０、５１５、５２０、５２５、５３０、５３５、５４０、５４５、５５０、５５５、５６０、５６５、５７０、５７５、５８０、５８５、５９０、５９５、６００、６０５、６１０、６１５、６２０、６２５、６３０、６３５、６４０、６４５、６５０、６５５、６６０、６６５、６７０、６７５、６８０、６８５、６９０、６９５、７００、７０５、７１０、７１５、７２０、７２５、７３０、７３５、７４０、７４５、７５０、７５５、７６０、７６５、７７０、７７５、７８０、７８５、７９０、８００、８０５、８１０、８１５、８２０、８２５、８３０、８３５、８４０、８４５、８５０、８５５、８６０、８６５、８７０、８７５、８８０、８８５、８９０、９００、９０５、９１０、９１５、９２０、９２５、９３０、９３５、９４０、９４５、９５０、９５５、９６０、９６５、９７０、９７５、９８０、９８５、９９０、９９５、１０００、１０２５、１０５０、１０７５、１１００、１１２５、１１５０、１１７５、１２００、１２２５、１２５０、１２７５、１３００、１３２５、１３５０、１３７５、１４００、１４２５、１４５０、１４７５、１５００ｍｇの用量の抗ＩＬ１３Ｒ抗体またはその結合フラグメントが、特に１か月に１回、投与される。
【0084】
一実施形態では、抗ＩＬ１３Ｒ抗体またはその結合フラグメントの用量は、６００ｍｇ以上である。
【0085】
一実施形態では、抗ＩＬ１３Ｒ抗体またはその結合フラグメントの用量は、８～１０ｍｇ／Ｋｇである。
【0086】
本明細書で使用される注射とは、シリンジまたはシリンジドライバーを介した体内への液体製剤の投与を指す。注射は、静脈内、皮下、腫瘍内、または筋肉内投与を含む。注射は、一般的には、５分以下などの短期間で行われる。しかしながら、注射は、例えば、シリンジドライバーを使用して、ゆっくりまたは継続的に投与することができる。注射は、一般的には、注入よりも小さな体積の投与を含む。一実施形態では、注射は、例えば、１．５～３０分の期間にわたって、ゆっくりとした注射として投与される。本明細書で使用するゆっくりとした注射は、シリンジを使用した手動注射である。
【0087】
注射は、通常、注入よりも小さな体積であり、例えば、３０ｍＬ以下は、通常、注射とみなされるであろう。
【0088】
一実施形態では、シリンジドライバーによって投与される場合など、製剤の１用量は１００ｍｌ未満、例えば３０ｍｌである。
【0089】
本明細書で使用される注入は、点滴、注入ポンプ、または同等の装置による流体の投与を意味する。一実施形態では、注入は、１～１２０分（例えば、１～５分）、例えば、約１、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、６５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、または１２０分の範囲の期間にわたって投与される。一実施形態では、注入は、約６０分、例えば、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、または７０分の期間にわたって、特に６０分にわたって投与される。
【0090】
注入には、通常、注射よりも大きな体積の投与が含まれ、例えば、体積は、一般的には、３０ｍＬを超えるであろう。
【0091】
本明細書で使用されるボーラス注射は、単一の「ショット」での多量の製剤の投与を指す。これは、静脈内、筋肉内、または皮下投与され得る。それは、例えば、デポ注射として、徐放用に製剤化され得る。
【0092】
本明細書で使用されるデポ製剤は、インビボでの増加した滞留時間を有する（注射可能な徐放性製品とも呼ばれる）製剤を指し、これは活性剤（抗体または結合フラグメント）の徐放を提供する。一般に、デポ製剤は、皮下または筋肉内投与用であろう。
【0093】
デポ製剤の例には、抗体または結合フラグメントがＰＥＧ化または修飾されて、血清アルブミンに結合するさらなる結合ドメインを含む場合が含まれる。これらのような製剤はまた、当業者が知っているように、静脈内投与され得る。
【0094】
他のタイプのデポ製剤には、ゴマ種子油などの油中で抗体または結合フラグメントを提供することが含まれる。
【0095】
プロタミンは、デポ製剤に使用され得る。
【0096】
ポリマー担体は、デポ製剤、例えば、ＰＬＡ、ＰＬＧＡ、ＰＬＧＡ－グルコース、Ｎ－メチル－２－ピロリドンで製剤化されたＰＬＧＡ、ＰＬＧＡポリエステル（Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標）、Ａｔｒｉｄｏｘ（登録商標）、Ｈ．Ｐ．Ａｃｔｈａｒ Ｇｅｌなど）、ゼラチン、アミノ酸ポリマー、ＤＬ－乳酸およびグリコール酸コポリマー、Ａｔｒｉｇｅｌ（商標）、ならびにポリラクチド／グリコリド製剤に使用され得る。
【0097】
リポソームは、ＰＥＧでコーティングされた脂質ナノ粒子を含む、デポ製剤に使用され得る。
【0098】
抗ＩＬ１３Ｒ抗体
本明細書で使用されるインターロイキン－１３受容体（ＩＬ－１３Ｒ）は、インターロイキン－１３に結合するサイトカイン受容体である。これは、それぞれ、２つのサブユニット：ＩＬ１３Ｒα１およびＩＬ４Ｒで構成される。これらのサブユニットは、二量体を形成する。ＩＬ－１３はＩＬ－１３Ｒα１鎖に結合し、ＩＬ４はＩＬ－４Ｒα鎖に結合する。したがって、ＩＬ１３Ｒは、ＩＬ－４シグナル伝達も引き起こし得る。両方の場合において、シグナル伝達は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）／シグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ）経路の活性化を介して起こり、ＳＴＡＴ６のリン酸化をもたらす。ヒトＩＬ－１３Ｒα１は、Ｐ３５９７のＵｎｉｐｒｏｔ番号を有する。
本明細書で使用されるインターロイキン－１３受容体（ＩＬ－１３Ｒ）は、インターロイキン－１３に結合するサイトカイン受容体である。これは、それぞれ、２つのサブユニット：ＩＬ１３Ｒα１およびＩＬ４Ｒで構成される。これらのサブユニットは、二量体を形成する。ＩＬ－１３はＩＬ－１３Ｒα１鎖に結合し、ＩＬ４はＩＬ－４Ｒα鎖に結合する。したがって、ＩＬ１３Ｒは、ＩＬ－４シグナル伝達も引き起こし得る。両方の場合において、シグナル伝達は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）／シグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ）経路の活性化を介して起こり、ＳＴＡＴ６のリン酸化をもたらす。ヒトＩＬ－１３Ｒα１は、Ｐ３５９７のＵｎｉｐｒｏｔ番号を有する。
【0099】
以前はＩＬ－１３ＲおよびＩＬ－１３Ｒαと呼ばれた、ＩＬ－１３Ｒα２は、ＩＬ－１３に結合することができる別の受容体である。しかしながら、ＩＬ－１３Ｒα１とは対照的に、このタンパク質は、ＩＬ－１３には高い親和性で結合するが、ＩＬ－４には結合しない。ヒトＩＬ－１３Ｒα２は、Ｑ１４６２７のＵｎｉｐｒｏｔ番号を有する。
【0100】
本明細書で使用される抗ＩＬ１３Ｒ抗体は、ＩＬ１３Ｒ、例えば、ＩＬ１３Ｒα１またはＩＬ１３Ｒα２について特異性を有する抗体を指す。
【0101】
一実施形態では、本開示の抗ＩＬ１３Ｒ抗体は、ＩＬ１３Ｒα１に特異的である。一実施形態では、抗ＩＬ１３Ｒ抗体は、アミノ酸配列ＦＦＹＱを含むエピトープに結合する。
【0102】
本開示の抗ＩＬ１３Ｒ抗体は、全長重鎖および軽鎖を有する完全抗体分子またはその結合フラグメントを含み得る。結合フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨ、ＶＬ、ＶＨＨ、ＩｇＮＡＲ Ｖドメイン）、ｓｃＦｖ、二価、三価、または四価抗体、ビス－ｓｃＦｖ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、および上記のいずれかのエピトープ結合フラグメントを含む（例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ ａｎｄ Ｈｕｄｓｏｎ，２００５，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３（９）：１１２６－１１３６、Ａｄａｉｒ ａｎｄ Ｌａｗｓｏｎ，２００５，Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ Ｒｅｖｉｅｗｓ－Ｏｎｌｉｎｅ ２（３），２０９－２１７を参照されたい）。
【0103】
これらの抗体フラグメントを作製および製造するための方法は、当該技術分野において周知である（例えば、Ｖｅｒｍａ ｅｔ ａｌ，１９９８，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ，２１６，１６５－１８１を参照されたい）。本発明で使用するための他の抗体フラグメントには、ＷＯ２００５／００３１６９、ＷＯ２００５／００３１７０およびＷＯ２００５／００３１７１に記載されているＦａｂおよびＦａｂ’フラグメントが含まれる。本発明における使用のための他の抗体フラグメントには、ＷＯ２０１０／０３５０１２に記載されるＦａｂ－ＦｖおよびＦａｂ－ｄｓＦｖフラグメント、ならびにそれらのフラグメントを含む抗体フラグメントが含まれる。多価抗体は、多重特異性または単一特異性であり得る（例えば、ＷＯ９２／２２８５３及びＷＯ０５／１１３６０５を参照）。
【0104】
本開示における使用のための、抗体およびそのフラグメントは、例えば、マウス、ラット、サメ、ウサギ、ブタ、ハムスター、ラクダ、ラマ、ヤギ、またはヒトを含む任意の種に由来し得る。キメラ抗体は、非ヒト可変領域およびヒト定常領域を有する。
【0105】
本発明における使用のための抗体または結合フラグメントは、免疫グロブリン分子の任意のクラス（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、またはＩｇＡ）またはサブクラスから誘導することができる。一実施形態では、本開示で使用される抗体は、ヒンジ安定化Ｓ２４１Ｐ（Ｋａｂａｔ付番）突然変異を有するＩｇＧ４またはＩｇＧ４である。
【0106】
一実施形態では、本開示の製剤に使用される抗体または結合フラグメントは、５ｎＭ以上（より高い親和性はより低い数値である）、例えば、５００ｐＭの親和性、例えば、２５０ｐＭ以上の親和性、特に１２５ｐＭまたはより低い数値を有する。
【0107】
一実施形態では、ＣＤＲＨ１は、アミノ酸配列ＧＹＳＦＴＳＹＷＩＧ（配列番号１）を含む。
【0108】
一実施形態では、ＣＤＲＨ２は、配列ＶＩＹＰＧＤＳＹＴＲ（配列番号２）を含む。
【0109】
一実施形態では、ＣＤＲＨ３は、以下の式を含む。
［配列表１］
［配列表１］
【0110】
一実施形態では、本開示の製剤で使用されるＩＬ１３－Ｒ１α１抗体または結合フラグメントは、本明細書と共に提出された配列表における配列番号４～３０を含む配列から独立して選択されるＣＤＲＨ３を含む。これらの配列は、優先権文書の表１にも示され、これは参照によって本明細書に具体的に組み込まれる。
【0111】
一実施形態では、本開示で使用される抗ＩＬ１３Ｒ抗体または結合フラグメントは、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、および配列番号３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む。
【0112】
一実施形態では、本開示で使用される抗ＩＬ１３Ｒ抗体または結合フラグメントは、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ２、および配列番号４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ３を含む。
【0113】
一実施形態では、本開示で使用される抗ＩＬ１３Ｒ抗体または結合フラグメントは、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ２、および配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ３を含む。
【0114】
一実施形態では、ＣＤＲＬ１は、ＲＡＳＱＳＩＳＳＳＹＬＡ（配列番号３１）を含む配列である。
【0115】
一実施形態では、ＣＤＲＬ２は、ＧＡＳＳＲＡＴ（配列番号３２）を含む配列である。
【0116】
一実施形態では、ＣＤＬ３は、以下の式を含む。
［配列表２］
［配列表２］
【0117】
一実施形態では、本開示の製剤で使用されるＩＬ－１３Ｒα１抗体は、本明細書と共に提出された配列表における配列番号３４～４７を含む配列から独立して選択されるＣＤＲＬ３を含む。これらの配列は、優先権文書の表２にも示され、これは参照によって本明細書に具体的に組み込まれる。
【0118】
一実施形態では、本開示で使用される抗ＩＬ－１３Ｒα抗体または結合フラグメントは、アミノ酸配列、配列番号３１を含むＣＤＲＬ１、アミノ酸配列、配列番号３２を含むＣＤＲＬ２、および配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ３を含む。
【0119】
一実施形態では、本開示の抗ＩＬ－１３Ｒα抗体は、アミノ酸配列、配列番号８４を含むＶＬ ＣＤＲ１、アミノ酸配列、配列番号８５を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、または４７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。
【0120】
一実施形態では、本開示の抗ＩＬ－１３Ｒα抗体は、アミノ酸配列、配列番号３１を含むＣＤＲＬ１、アミノ酸配列、配列番号３２を含むＣＤＲＬ２、および配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ３を含む。
【0121】
一実施形態では、本開示の抗ＩＬ１３Ｒ抗体は、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ２、および配列番号３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ３、アミノ酸配列、配列番号３１を含むＣＤＲＬ１、アミノ酸配列、配列番号３２を含むＣＤＲＬ２、および配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ３を含む。
【0122】
一実施形態では、本開示の抗ＩＬ１３Ｒ抗体は、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ２、および配列番号３または１０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ３、アミノ酸配列、配列番号３１を含むＣＤＲＬ１、アミノ酸配列、配列番号３２を含むＣＤＲＬ２、および配列番号３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、または４７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ３を含む。
【0123】
一実施形態では、本開示の抗ＩＬ１３Ｒ抗体は、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ２、および配列番号３または１０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ３、アミノ酸配列、配列番号３１を含むＣＤＲＬ１、アミノ酸配列、配列番号３２を含むＣＤＲＬ２、および配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ３を含む。
【0124】
一実施形態では、本開示の抗ＩＬ１３Ｒ抗体は、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ２、および配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ３、アミノ酸配列、配列番号３１を含むＣＤＲＬ１、アミノ酸配列、配列番号３２を含むＣＤＲＬ２、および配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ３を含む。
【0125】
一実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、およびそれらのいずれか１つと少なくとも９５％同一の配列を含む群からの配列から独立して選択される。
【0126】
一実施形態では、ＶＬは、
配列番号５２
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＩＳＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＧＡＳＳＲＡＴＧＩＰ
ＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＥＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩ＊
配列番号５３
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＩＳＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＧＡＳＳＲＡＴＧＩＰ
ＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＡＳＦＧＱＧＴＫＶＥＩ＊
配列番号５４
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＩＳＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＧＡＳＳＲＡＴＧＩＰ
ＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＥＡＦＧＱＧＴＫＶＥＩ＊
配列番号５５（ｎｕｌｌ配列）
およびそれらのいずれか１つと少なくとも９５％同一の配列を含む群からの配列から独立して選択される（＊翻訳後修飾においてＫ欠失）。
配列番号５２
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＩＳＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＧＡＳＳＲＡＴＧＩＰ
ＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＥＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩ＊
配列番号５３
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＩＳＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＧＡＳＳＲＡＴＧＩＰ
ＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＡＳＦＧＱＧＴＫＶＥＩ＊
配列番号５４
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＩＳＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＧＡＳＳＲＡＴＧＩＰ
ＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＥＡＦＧＱＧＴＫＶＥＩ＊
配列番号５５（ｎｕｌｌ配列）
およびそれらのいずれか１つと少なくとも９５％同一の配列を含む群からの配列から独立して選択される（＊翻訳後修飾においてＫ欠失）。
【0127】
一実施形態では、ＶＨ配列は、配列番号４８（またはそれと少なくとも９５％同一の配列）であり、ＶＬ配列は、配列番号５２、配列番号５３、または配列番号５４（またはそれらのいずれか１つと少なくとも９５％同一の配列）である。
【0128】
一実施形態では、ＶＨ配列は、配列番号４９（またはそれと少なくとも９５％同一の配列）であり、ＶＬ配列は、配列番号５２、配列番号５３、または配列番号５４（またはそれらのいずれか１つと少なくとも９５％同一の配列）である。
【0129】
一実施形態では、ＶＨ配列は、配列番号５０（またはそれと少なくとも９５％同一の配列）であり、ＶＬ配列は、配列番号５２、配列番号５３、または配列番号５４（またはそれらのいずれか１つと少なくとも９５％同一の配列）である。
【0130】
一実施形態では、ＶＨ配列は、配列番号５１（またはそれと少なくとも９５％同一の配列）であり、ＶＬ配列は、配列番号５２、配列番号５３、または配列番号５４（またはそれらのいずれか１つと少なくとも９５％同一の配列）である。
【0131】
一実施形態では、ＶＬ配列は、配列番号５２（またはそれと少なくとも９５％同一の配列）であり、ＶＨ配列は、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、または配列番号５１である。（またはそれらのいずれか１つに少なくとも９５％同一の配列）である。
【0132】
一実施形態では、ＶＬ配列は、配列番号５３（またはそれと少なくとも９５％同一の配列）であり、ＶＨ配列は、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、または配列番号５１（またはそれらのいずれか１つと少なくとも９５％同一の配列）である。
【0133】
一実施形態では、ＶＬ配列は、配列番号５４（またはそれと少なくとも９５％同一の配列）であり、ＶＨ配列は、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、または配列番号５１（またはそれらのいずれか１つと少なくとも９５％同一の配列）である。
【0134】
一実施形態では、ＶＨ配列は、配列番号５１（またはそれと少なくとも９５％同一の配列）であり、ＶＬ配列は、配列番号５３（またはそれらと少なくとも９５％同一の配列）である。
【0135】
本明細書で使用される可変領域は、ＣＤＲおよび適切なフレームワークを含む抗体鎖内の領域を指す。
【0136】
一実施形態では、重鎖は、
配列番号５６
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴＳＹＷＩＧＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＥＷＭＧＶＩＹＰＧＤＳＹＴＲＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＩＳＡＤＫＳＩＳＴＡＹＬＱＷＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＡＲＭＰＮＷＧＳＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧ＊
配列番号５７
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴＳＹＷＩＧＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＥＷＭＧＶＩＹＰＧＤＳＹＴＲＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＩＳＡＤＫＳＩＳＴＡＹＬＱＷＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＶＲＭＰＮＷＧＳＬＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧ＊
配列番号５８
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴＳＹＷＩＧＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＥＷＭＧＶＩＹＰＧＤＳＹＴＲＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＩＳＡＤＫＳＩＳＴＡＹＬＱＷＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＶＲＭＰＮＷＧＳＬＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＩＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧ＊
配列番号５９
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴＳＹＷＩＧＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＥＷＭＧＶＩＹＰＧＤＳＹＴＲＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＩＳＡＤＫＳＩＳＴＡＹＬＱＷＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＡＲＭＰＮＷＧＳＬＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧ＊
配列番号６０
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴＳＹＷＩＧＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＥＷＭＧＶＩＹＰＧＤＳＹＴＲＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＩＳＡＤＫＳＩＳＴＡＹＬＱＷＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＡＲＭＰＮＷＧＳＬＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＩＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧ＊
配列番号６１
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴＳＹＷＩＧＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＥＷＭＧＶＩＹＰＧＤＳＹＴＲＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＩＳＡＤＫＳＩＳＴＡＹＬＱＷＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＡＲＭＰＮＷＧＳＬＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＴＳＳＮＦＧＴＱＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＴＶＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰＡＰＰＶＡＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ＊、
およびそれらのいずれか１つと少なくとも９５％同一の配列を含む群から独立して選択される配列を含む（＊翻訳後修飾においてＫ欠失）。
配列番号５６
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴＳＹＷＩＧＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＥＷＭＧＶＩＹＰＧＤＳＹＴＲＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＩＳＡＤＫＳＩＳＴＡＹＬＱＷＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＡＲＭＰＮＷＧＳＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧ＊
配列番号５７
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴＳＹＷＩＧＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＥＷＭＧＶＩＹＰＧＤＳＹＴＲＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＩＳＡＤＫＳＩＳＴＡＹＬＱＷＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＶＲＭＰＮＷＧＳＬＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧ＊
配列番号５８
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴＳＹＷＩＧＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＥＷＭＧＶＩＹＰＧＤＳＹＴＲＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＩＳＡＤＫＳＩＳＴＡＹＬＱＷＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＶＲＭＰＮＷＧＳＬＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＩＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧ＊
配列番号５９
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴＳＹＷＩＧＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＥＷＭＧＶＩＹＰＧＤＳＹＴＲＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＩＳＡＤＫＳＩＳＴＡＹＬＱＷＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＡＲＭＰＮＷＧＳＬＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧ＊
配列番号６０
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴＳＹＷＩＧＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＥＷＭＧＶＩＹＰＧＤＳＹＴＲＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＩＳＡＤＫＳＩＳＴＡＹＬＱＷＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＡＲＭＰＮＷＧＳＬＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＩＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧ＊
配列番号６１
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴＳＹＷＩＧＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＥＷＭＧＶＩＹＰＧＤＳＹＴＲＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＩＳＡＤＫＳＩＳＴＡＹＬＱＷＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＡＲＭＰＮＷＧＳＬＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＴＳＳＮＦＧＴＱＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＴＶＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰＡＰＰＶＡＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ＊、
およびそれらのいずれか１つと少なくとも９５％同一の配列を含む群から独立して選択される配列を含む（＊翻訳後修飾においてＫ欠失）。
【0137】
一実施形態では、軽鎖は、配列番号６２、配列番号６３、配列番号５５、およびそのいずれか１つと少なくとも９５％同一の配列を含む群から独立して選択される。
【0138】
一実施形態では、重鎖は、配列番号５６、５７、５８、５９、６０、および６１（またはそれらのいずれか１つと少なくとも９５％同一の配列）から独立して選択され、軽鎖は、配列番号６２、６３、および５５（またはそれらのいずれか１つと少なくとも９５％同一の配列）から独立して選択される。
【0139】
一実施形態では、重鎖は、配列番号５６（またはそれと少なくとも９５％同一の配列）であり、軽鎖は、配列番号６２、６３、および５５（またはそれらのいずれか１つと少なくとも９５％同一の配列）から独立して選択される。
【0140】
一実施形態では、重鎖は、配列番号５７（またはそれと少なくとも９５％同一の配列）であり、軽鎖は、配列番号６２、６３、および５５（またはそれらのいずれか１つと少なくとも９５％同一の配列）から独立して選択される。
【0141】
一実施形態では、重鎖は、配列番号５８（またはそれと少なくとも９５％同一の配列）であり、軽鎖は、配列番号６２、６３、および５５（またはそれらのいずれか１つと少なくとも９５％同一の配列）から独立して選択される。
【0142】
一実施形態では、重鎖は、配列番号５９（またはそれと少なくとも９５％同一の配列）であり、軽鎖は、配列番号６２、６３、および５５（またはそれらのいずれか１つと少なくとも９５％同一の配列）から独立して選択される。
【0143】
一実施形態では、重鎖は、配列番号６０（またはそれと少なくとも９５％同一の配列）であり、軽鎖は、配列番号６２、６３、および５５（またはそれらのいずれか１つと少なくとも９５％同一の配列）から独立して選択される。
【0144】
一実施形態では、重鎖は、配列番号６１（またはそれと少なくとも９５％同一の配列）であり、軽鎖は、配列番号６２、６３、および５５（またはそれらのいずれか１つと少なくとも９５％同一の配列）から独立して選択される。
【0145】
一実施形態では、重鎖は、配列番号５９または６１（またはそれらのいずれか１つと少なくとも９５％同一の配列）であり、軽鎖は、配列番号６２（またはそれと少なくとも９５％同一の配列）に示される配列を有する。
【0146】
一実施形態では、重鎖は、配列番号５９（またはそれらのいずれか１つと少なくとも９５％同一の配列）であり、軽鎖は、配列番号６２（またはそれと少なくとも９５％同一の配列）に示される配列を有する。
【0147】
一実施形態では、重鎖は、配列番号６１（またはそれらのいずれか１つと少なくとも９５％同一の配列）であり、軽鎖は、配列番号６２（またはそれと少なくとも９５％同一の配列）に示される配列を有する。
【0148】
本明細書で使用されるものから誘導されるとは、使用される配列または使用される配列と高度に類似する配列が、抗体の軽鎖または重鎖などの、元の遺伝物質から得られたという事実を指す。
【0149】
本明細書で使用される「少なくとも９５％同一」とは、その全長にわたって、参照配列と９５％以上同一、例えば、９６、９７、９８、または９９％同一であるアミノ酸配列を指すことを意図している。ソフトウェアプログラムを使用して、同一性パーセンテージを計算することができる。
【0150】
本明細書におけるタンパク質、抗体、またはアミノ酸配列の任意の議論は、製造および／または保存中に生成されるタンパク質、抗体、またはアミノ酸配列の任意の多様体を含むと理解されるであろう。例えば、製造または保存中に、抗体は、脱アミド化され（例えば、アスパラギンまたはグルタミン残基で）、および／またはグリコシル化が改変され、および／またはグルタミン残基がピログルタミン酸に変換され、および／またはＮ末端もしくはＣ末端残基が除去または「クリップ」され（コードされた抗体のＣ末端リジン残基は製造プロセス中に除去されることが多い）、かつ／またはシグナル配列の一部もしくは全部が不完全に処理され、結果として、抗体の末端に留まり得る。特定のアミノ酸配列またはその結合フラグメントを含む抗体は、記載もしくはコードされた配列および／またはその記載もしくはコードされた配列の多様体またはその結合フラグメントの不均一な混合物であり得ることが理解される。
【0151】
一実施形態では、本開示は、Ｃ末端リジンが切断されている、本明細書に明示的に開示される配列に及ぶ。
【0152】
一実施形態では、本開示の製剤で使用される、抗体またはその結合フラグメントは、ヒト化される。
【0153】
本明細書で使用されるヒト化（ＣＤＲ移植抗体を含む）とは、非ヒト種由来の１つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）およびヒト免疫グロブリン分子由来のフレームワーク領域を有する分子を指す（例えば、ＵＳ５，５８５，０８９、ＷＯ９１／０９９６７を参照されたい）。ＣＤＲ全体ではなくＣＤＲの特異性決定残基を転移することのみが必要であり得ることが理解されよう（例えば、Ｋａｓｈｍｉｒｉ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｍｅｔｈｏｄｓ，３６，２５－３４を参照されたい）。ヒト化抗体は、例えば、ＣＤＲが由来した非ヒト種に由来する１つ以上のフレームワーク残基を任意にさらに含み得る。概説については、Ｖａｕｇｈａｎ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１６，５３５－５３９，１９９８を参照されたい。
【0154】
ＣＤＲまたは特異性決定残基が移植される場合、マウス、霊長類、およびヒトフレームワーク領域を含む、ＣＤＲが由来するドナー抗体のクラス／タイプを考慮して、任意の適切なアクセプター可変領域フレームワーク配列が使用され得る。本発明で使用することができるヒトフレームワークの例は、ＫＯＬ、ＮＥＷＭ、ＲＥＩ、ＥＵ、ＴＵＲ、ＴＥＩ、ＬＡＹ、およびＰＯＭである（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．）。例えば、ＫＯＬおよびＮＥＷＭは、重鎖に使用することができ、ＲＥＩは、軽鎖に使用することができ、ＥＵ、ＬＡＹ、およびＰＯＭは、重鎖および軽鎖の両方に使用することができる。あるいは、ヒト生殖細胞系列配列が使用され得、これらはｈｔｔｐ：／／ｖｂａｓｅ．ｍｒｃ－ｃｐｅ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ／で入手可能である。
【0155】
本発明で使用されるヒト化抗体において、アクセプター重鎖および軽鎖は、必ずしも同じ抗体に由来する必要はなく、必要に応じて、異なる鎖に由来するフレームワーク領域を有する複合鎖を含み得る。
【0156】
フレームワーク領域は、アクセプター抗体の配列と完全に同じ配列である必要はない。例えば、まれな残基は、そのアクセプター鎖クラスまたはタイプについてより頻繁に発生する残基に変更され得る。あるいは、アクセプターフレームワーク領域における選択された残基は、ドナー抗体において同じ位置に見られる残基に対応するように変更され得る（Ｒｅｉｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｎａｔｕｒｅ，３３２，３２３－３２４を参照されたい）。そのような変化は、ドナー抗体の親和性を回復するために必要な最小限に保たれるべきである。変更される必要があり得るアクセプターフレームワーク領域における残基を選択するためのプロトコルは、ＷＯ９１／０９９６７に記載されている。
【0157】
一実施形態では、本開示の抗ＩＬ１３Ｒ抗体は、完全にヒトであり、特に可変ドメインのうちの１つ以上は、完全にヒトである。
【0158】
完全ヒト分子は、重鎖および軽鎖の両方の可変領域および定常領域（存在する場合）がすべてヒト起源であるか、またはヒト起源の配列と実質的に同一であり、必ずしも同じ抗体に由来するわけではない。完全ヒト抗体の例としては、例えば、上記のファージディスプレイ法によって生成される抗体、ならびにマウス免疫グロブリン可変領域遺伝子および任意に定常領域遺伝子が、例えば、ＥＰ０５４６０７３、ＵＳ５，５４５，８０６、ＵＳ５，５６９，８２５、ＵＳ５，６２５，１２６、ＵＳ５，６３３，４２５、ＵＳ５，６６１，０１６、ＵＳ５，７７０，４２９、ＥＰ０４３８４７４、およびＥＰ０４６３１５１において一般的に記載されるように、それらのヒト対応物によって置換されている、マウスによって生成される抗体が挙げられ得る。
【0159】
本明細書で使用される定常領域は、重鎖における２つの可変ドメイン、例えば、非同族可変ドメインの間に位置する定常領域部分を指すことを意図している。よって、現在開示される抗ＩＬ１３Ｒ抗体は、自然発生定常ドメインまたは自然発生ドメインの誘導体などの、１つ以上の定常領域を含み得る。
【0160】
本明細書で使用される自然発生ドメインの誘導体とは、例えば、望ましくない特性を排除するが、ドメインの特徴的な機能（複数可）は保持されるように、ドメインの特性を最適化するために、自然発生配列における１、２、３、４、または５つのアミノ酸が置換または欠失された場合を指す。
【0161】
所望であれば、本開示における使用のための抗体は、１つ以上のエフェクター分子（複数可）に結合され得る。エフェクター分子は、本発明の抗体に結合することができる単一の部分を形成するように結合された単一のエフェクター分子または２つ以上のそのような分子を含み得ることが理解されよう。エフェクター分子に結合した抗体フラグメントを得ることが望まれる場合、これは抗体フラグメントが直接またはカップリング剤を介してエフェクター分子に結合する標準的な化学的または組換えＤＮＡ手順によって調製され得る。そのようなエフェクター分子を抗体に結合させるための技法は、当該技術分野において周知である（Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９８７，ｐｐ．６２３－５３、Ｔｈｏｒｐｅ ｅｔ ａｌ．，１９８２，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．，６２：１１９－５８、およびＤｕｂｏｗｃｈｉｋ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８３，６７－１２３を参照されたい）。特定の化学的手順には、例えば、ＷＯ９３／０６２３１、ＷＯ９２／２２５８３、ＷＯ８９／００１９５、ＷＯ８９／０１４７６、およびＷＯ０３／０３１５８１に記載されるものが含まれる。あるいは、エフェクター分子がタンパク質またはポリペプチドである場合、結合は、例えば、ＷＯ８６／０１５３３およびＥＰ０３９２７４５に記載されるように、組換えＤＮＡ手順を用いて達成され得る。
【0162】
本明細書で使用されるエフェクター分子という用語は、例えば、生物学的に活性なタンパク質、例えば、酵素、他の抗体または抗体フラグメント、合成または自然発生ポリマー、核酸およびそのフラグメント、例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、およびそのフラグメント、放射性核種、特に放射性ヨウ化物、放射性同位体、キレート化金属、ナノ粒子、およびレポーター基、例えば、蛍光化合物またはＮＭＲもしくはＥＳＲ分光法によって検出され得る化合物を含む。
【0163】
他のエフェクター分子は、例えば、診断において、有用な検出可能な物質を含み得る。検出可能な物質の例には、様々な酵素、補欠分子族、蛍光物質、発光物質、生物発光物質、放射性核種、陽電子放出金属（陽電子放出断層撮影法に使用するため）、および非放射性常磁性金属イオンが含まれる。診断薬としての使用のために抗体に結合することができる金属イオンについては、一般にＵＳ４，７４１，９００を参照されたい。適切な酵素には、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、ベータ－ガラクトシダーゼ、またはアセチルコリンエステラーゼが含まれ、適切な補欠分子族には、ストレプトアビジン、アビジン、およびビオチンが含まれ、適切な蛍光材料には、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、塩化ダンシル、およびフィコエリスリンが含まれ、適切な発光材料には、ルミノールが含まれ、適切な生物発光材料には、ルシフェラーゼ、ルシフェリン、およびエクオリンが含まれ、適切な放射性核種には、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１１１Ｉｎ、および９９Ｔｃが含まれる。
【0164】
別の例では、エフェクター分子は、インビボでの抗体の半減期を増加、および／または抗体の免疫原性を低減、および／または上皮性関門を越えて免疫系への抗体の送達を増強し得る。このタイプの適切なエフェクター分子の例には、ポリマー、アルブミン、アルブミン結合タンパク質、またはＷＯ０５／１１７９８４に記載されているものなどのアルブミン結合化合物が含まれる。エフェクター分子がポリマーである場合、それは、一般に、合成または自然発生ポリマー、例えば、任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖ポリアルキレン、ポリアルケニレン、もしくはポリオキシアルキレンポリマー、または分岐もしくは非分岐多糖類、例えば、ホモもしくはヘテロ多糖類であり得る。
【0165】
上述の合成ポリマー上に存在してもよい特定の任意の置換基は、１つ以上のヒドロキシ、メチルまたはメトキシ基を含む。
【0166】
合成ポリマーの特定の例には、任意に置換されている直鎖または分枝鎖ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）ポリ（ビニルアルコール）またはそれらの誘導体、特に任意に置換されているポリ（エチレングリコール）、例えばメトキシポリ（エチレングリコール）またはその誘導体が挙げられる。
【0167】
特定の自然発生ポリマーは、ラクトース、アミロース、デキストラン、グリコーゲンまたはそれらの誘導体を含む。
【0168】
本明細書で使用される「誘導体」は、反応性誘導体、例えばマレイミドなどのチオール選択的反応基を含むことを意図している。反応性基は、直接またはリンカーセグメントを介してポリマーに結合していてもよい。そのような基の残基は、ある場合には抗体フラグメントとポリマーとの間の結合基として生成物の一部を形成するであろうことが理解されるであろう。
【0169】
好ましいポリマーとしては、ポリ（エチレングリコール）、または特にメトキシポリ（エチレングリコール）またはその誘導体などの、特に約１５０００Ｄａ～約４００００Ｄａの範囲の分子量を有するポリアルキレンポリマーが挙げられる。
【0170】
一例では、本発明で使用される抗体は、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）部分に結合している。１つの特定の例において、抗体は抗体フラグメントであり、ＰＥＧ分子は、抗体フラグメント中に位置する任意の利用可能なアミノ酸側鎖または末端アミノ酸官能基、例えば任意の遊離アミノ、イミノ、チオール、ヒドロキシルまたはカルボキシル基を通して結合し得る。そのようなアミノ酸は、抗体フラグメントにおいて自然発生してもよく、または組換えＤＮＡ法を用いてフラグメントに操作されてもよい（例えば、ＵＳ５，２１９，９９６、ＵＳ５，６６７，４２５、ＷＯ９８／２５９７１、ＷＯ２００８／０３８０２４）。一例では、本発明の抗体分子は修飾Ｆａｂフラグメントであり、ここで修飾はエフェクター分子の付着を可能にするためのその重鎖のＣ末端への１つ以上のアミノ酸の付加である。好ましくは、追加のアミノ酸は、エフェクター分子が結合し得る１つ以上のシステイン残基を含有する修飾ヒンジ領域を形成する。複数の部位を用いて２つ以上のＰＥＧ分子を結合することができる。
【0171】
一実施形態では、本開示の製剤に使用される抗体または結合フラグメントは、モノクローナルである。
【0172】
一実施形態では、本開示の製剤に使用される抗体または結合フラグメントは、ヒトである。
【0173】
一実施形態では、本開示の製剤に使用される抗体または結合フラグメントは、キメラまたはヒト化である。
【0174】
治療
本明細書で使用される１か月に２回未満は、少なくとも２か月の期間にわたる用量の平均を指し、例えば、２か月に３回の用量は、平均で１か月あたり１．５回の用量である。しかしながら、実際には、１か月に１回の用量、翌月に２回の用量の投与を意味するであろう。
本明細書で使用される１か月に２回未満は、少なくとも２か月の期間にわたる用量の平均を指し、例えば、２か月に３回の用量は、平均で１か月あたり１．５回の用量である。しかしながら、実際には、１か月に１回の用量、翌月に２回の用量の投与を意味するであろう。
【0175】
本開示による抗ＩＬ１３Ｒ抗体もしくはその結合フラグメントまたはその製剤は、治療のために、または医薬品の製造において使用され得る。例えば、開示される抗抗ＩＬ１３Ｒ抗体またはその結合フラグメントまたはその製剤は、慢性炎症などの炎症性障害、または自己免疫疾患の治療における使用に適している。
【0176】
炎症状態または障害は、例えば、リウマチ性関節炎などの関節炎、重度喘息などの喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、骨盤内炎症疾患、アルツハイマー病、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、ペイロニー病、セリアック病、胆嚢疾患、毛巣病、腹膜炎、乾癬、血管炎、外科的癒着、脳卒中、Ｉ型糖尿病、ライム病、髄膜脳炎、自己免疫性ブドウ膜炎、中枢および末梢神経系の免疫媒介性炎症性障害、例えば、多発性硬化症、ループス（全身性エリテマトーデスなど）、およびギラン・バレー症候群、アトピー性皮膚炎、自己免疫性肝炎、線維化性肺胞炎、バセドウ病、ＩｇＡ腎症、特発性血小板減少性紫斑病、メニエール病、天疱瘡、原発性胆汁性肝硬変、サルコイドーシス、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、他の自己免疫障害、膵炎、外傷（手術）、移植片対宿主病、移植片拒絶、虚血性疾患を含む心臓疾患（心筋梗塞およびアテローム性動脈硬化症など）、血管内凝固、骨吸収、骨粗鬆症、骨関節炎、歯周炎、低塩酸症、ならびに癌（乳癌、肺癌、胃癌、卵巣癌、肝細胞癌、結腸癌、膵臓癌、食道癌、頭頸部癌、腎臓癌、特に腎細胞癌、前立腺癌、肝臓癌、黒色腫、肉腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、胎盤性絨毛癌、子宮頸癌、および甲状腺癌、ならびにそれらの転移形態を含む）を含むか、それらからなる群から選択され得る。
【0177】
一実施形態では、自己免疫疾患は、急性播種性脳脊髄炎（ａｄｅｍ）、急性壊死性出血性白質脳炎、アジソン病、副腎機能不全、低コルチゾール血症、円形脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、脊椎関節炎、シュトリュンペル－マリー病、抗ＧＢＭ／抗ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質症候群（ａｐｓ）、自己免疫性血管浮腫、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性自律神経失調症、自己免疫性肝炎、自己免疫性高脂血症、自己免疫性免疫不全、自己免疫性内耳疾患（ＡＩＥＤ）、自己免疫性リンパ増殖性症候群（ＡＬＰＳ）、カナル－スミス症候群、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性膵炎（ＡＩＰ）、自己免疫性多腺症候群（Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩ型）、自己免疫性網膜症（ＡＲ）、自己免疫性血小板減少性紫斑病（ＡＴＰ）、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性蕁麻疹、軸索／神経性ニューロパチー、バロー病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、キャッスルマン病、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発神経炎（ＣＩＤＰ）、慢性再発性多巣性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、チャーグ－ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡／良性粘膜性類天疱瘡（ＣＰ）、クローン病、炎症性腸疾患、大腸炎、腸炎、回腸炎、コーガン症候群、寒冷凝集素病、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、クレスト病、クリオグロブリン血症、脱髄性ニューロパチー、疱疹状皮膚炎、デューリング病、皮膚筋炎、糖尿病、Ｉ型、円板状エリテマトーデス（ＤＬＥ）、ドレスラー症候群、子宮内膜症、表皮水疱症（ＥＢ）および後天性表皮水疱症（ＥＢＡ）、好酸球性胃腸炎、食道炎、好酸球性筋膜炎、シュルマン症候群、結節性紅斑、実験的アレルギー性脳脊髄炎、エバンス症候群、線維化性肺胞炎、巨細胞性動脈炎（側頭動脈炎）、糸球体腎炎（非増殖性：巣状分節性糸球体硬化症および膜性糸球体腎炎。増殖性：ＩｇＡ腎症）、グッドパスチャー症候群、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）（以前はウェゲナー肉芽腫症と呼ばれた）、バセドウ病、ギラン－バレー症候群、ミラーフィッシャー症候群、急性運動性軸索型ニューロパチー、急性運動感覚性軸索型ニューロパチー、急性汎自律性ニューロパチー、ビッカースタッフ型脳幹脳炎、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ－シェーンライン紫斑病、妊娠性疱疹、低ガンマグロブリン血症、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＡ腎症（ＩＧＡＮ）、バージャー症候群、咽頭炎併発糸球体腎炎、ＩｇＡ天疱瘡、ＩｇＧ４関連硬化性疾患、免疫調節性不妊症、封入体筋炎、インスリン依存性糖尿病、間質性膀胱炎、アイザック症候群、ニューロミオトニア、若年性関節炎、若年性筋炎、川崎症候群、ランバート－イートン症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質結膜炎、線状ＩｇＡ皮膚病（ＬＡＤ）、類天疱瘡、ループス（ＳＬＥ）、ライム病、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎（ＭＰＡ）、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、単クローン性免疫グロブリン異常症、モーレン潰瘍、ムッハ－ハーベルマン病、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎（デビック）、ニューロミオトニア、アイザック症候群（後天性、腫瘍随伴、遺伝性）、好中球減少症、眼部瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、卵巣炎、オプソクローヌス－ミオクローヌス症候群、精巣炎、回帰性リウマチ、ｐａｎｄａ（ストレプトコッカスに関連する小児自己免疫性精神神経障害）、腫瘍随伴性自己免疫性多臓器症候群（ＰＡＭＳ）、腫瘍随伴性小脳変性症、腫瘍随伴性天疱瘡（ＰＮＰ）、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、パリーロンバーグ症候群、パーソネージ－ターナー症候群、扁平部炎（末梢性ブドウ膜炎）、妊娠性類天疱瘡（ＰＧ）、尋常性天疱瘡（ＰＶ）、落葉状天疱瘡（ＰＦ）、末梢性ニューロパチー、静脈周囲性脳脊髄炎、悪性貧血、Ｐｏｅｍｓ症候群、結節性多発動脈炎（ＰＡＮ）、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、プロゲステロン皮膚炎原発性胆汁性肝硬変、アノー症候群、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、硬化性胆管炎、乾癬、乾癬性関節炎、壊疽性膿皮症、赤芽球癆、ラスムッセン脳炎、慢性限局性脳炎（ＣＦＥ）、レイノー現象、反応性関節炎、ライター症候群、レコベリン関連網膜症（ＲＡＲ）、反射性交感神経性ジストロフィー、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、レストレスレッグス症候群、後腹膜線維症、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、全身性硬化症、シェーグレン症候群、精子および精巣自己免疫、スティッフパーソン／マン症候群、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、スザック症候群、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、閉塞性血栓性血管炎、バージャー病、血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、トロサ－ハント症候群、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎、未分化結合組織疾患（ＵＣＴＤ）、ブドウ膜炎、リウマチ性多発筋痛症、高安動脈炎、側頭動脈炎、バージャー病、皮膚血管炎、川崎病、結節性多発性動脈炎、ベーチェット症候群、チャーグ－ストラウス症候群、皮膚血管炎、ヘノッホ－シェーンライン紫斑病、顕微鏡的多発血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、ゴルファーの血管炎、小水疱性皮膚病、ならびに白斑ウェゲナー肉芽腫症（現在は多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）と呼ばれる）を含むか、またはそれらからなる群から選択される。
【0178】
一実施形態では、自己免疫疾患は、ＡＮＣＡ血管炎、ＩｇＡ腎症（バージャー）、尋常性天疱瘡／水疱性類天疱瘡、ＩＴＰ、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性甲状腺炎（バセドウ病）、橋本病、ループス腎炎、膜性糸球体腎炎（または膜性腎症）、ＡＰＳ、重症筋無力症、視神経脊髄炎、原発性シェーグレン、自己免疫性好中球減少症、自己免疫性膵炎、皮膚筋炎、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性網膜症、ベーチェット病、ＩＰＦ、全身性硬化症、肝線維症、自己免疫性肝炎、原発性硬化性胆管炎、白斑、グッドパスチャー症候群、肺胞蛋白症、慢性自己免疫性蕁麻疹、乾癬、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、軸性脊椎関節炎、移植（ＧｖＨＤを含む）、喘息、ＣＯＰＤ、巨細胞性動脈炎、難治性自己免疫性血球減少症、エバンス症候群（自己免疫性溶血性貧血）、Ｉ型糖尿病、サルコイドーシス、多発筋炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、セリアック病、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、巣状分節性糸球体硬化症、慢性ライム病（ライムボレリア症）、扁平苔癬、スティッフパーソン症候群、拡張型心筋症、自己免疫性（リンパ球性）卵巣炎、後天性表皮水疱症、自己免疫性萎縮性胃炎、悪性貧血、アトピー性皮膚炎、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、ラスムッセン脳炎、ギラン－バレー症候群、後天性ニューロミオトニア、脳卒中を含むか、またはそれらからなる群から選択される。
【0179】
一実施形態では、本開示による抗体もしくはその抗原結合フラグメント、または製剤は、状態が不適切な炎症に関連する慢性炎症性状態の治療に使用される。そのような状態としては、限定されないが、リウマチ性関節炎（ＲＡ）、自己免疫状態、炎症性腸疾患、非治癒性創傷、多発性硬化症、癌、アテローム性動脈硬化症、シェーグレン病、糖尿病、エリテマトーデス（全身性エリテマトーデスを含む）、喘息、線維性疾患（肝硬変を含む）、肺線維症、ならびに紫外線損傷および乾癬を挙げることができる。
【0180】
慢性炎症は、上記疾患の多くに関連した衰弱性重篤状態であり、感染もしくは損傷の部位での持続性炎症、または原因不明、もしくは自己免疫疾患などの改変した免疫応答に関連した持続性炎症を特徴とする。
【0181】
よって、一実施形態では、本開示による抗体もしくは抗原結合フラグメント、製剤、または方法は、状態が不適切な炎症に関連する任意の状態に関連する慢性炎症性状態の治療に使用される。そのような状態としては、限定されないが、リウマチ性関節炎（ＲＡ）、自己免疫状態、炎症性腸疾患、非治癒性創傷、多発性硬化症、癌、アテローム性動脈硬化症、シェーグレン病、糖尿病、エリテマトーデス（全身性エリテマトーデスを含む）、喘息、線維性疾患（肝硬変を含む）、肺線維症、紫外線損傷、および乾癬を挙げることができる。
【0182】
一実施形態では、本開示による抗体もしくはその抗原結合フラグメント、製剤、または方法は、軸性脊椎関節症、原発性胆汁性胆管炎、およびアレルギー、例えば、ピーナッツアレルギーなどの食物アレルギー、または花粉症から選択される状態の治療に使用される。
【0183】
一実施形態では、炎症性障害または自己免疫疾患は、線維症（肺線維症、例えば、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、進行性塊状線維症；肝線維症、例えば、肝硬変；心臓疾患、例えば、心房線維症、心内膜心筋線維症、陳旧性心筋梗塞；関節線維症；デュピュイトラン拘縮；ケロイド線維症；縦隔線維症；骨髄線維症；腎性全身性線維症；後腹膜線維症；および強皮症を含む）、ホジキン病、潰瘍性大腸炎、クローン病、アトピー性皮膚炎、好酸球性食道炎、アレルギー性鼻炎、喘息、および慢性肺疾患（慢性閉塞性肺疾患を含む）を含む群から選択される。
【0184】
乳癌などの癌、癌関連リンパ浮腫（ＢＣＲＬ）を有する患者において、本開示の製剤は、リンパ浮腫関連作用、例えば、線維症、過角化症、線維脂肪組織の沈着、体液蓄積、四肢腫脹、皮膚弾力性の低減、および疼痛を防止し得る。過剰体積を低減することによって、当該製剤は、リンパ管および、例えば、四肢機能を改善し得る。
【0185】
リンパ損傷後のリンパ浮腫の発症は、組織炎症、ＣＤ４陽性細胞の浸潤、および２型ヘルパーＴ細胞（Ｔｈ２）表現型へのそれらの分化に関連している。Ｔｈ２細胞は、リンパ浮腫関連症状および他のＴｈ２媒介性疾患の発症において重要な役割を果たすＩＬ－４およびＩＬ－１３を生成する。
【0186】
一実施形態では、本開示の抗体、結合フラグメント、または製剤は、喘息の治療に使用されるか、またはその治療のための医薬品の製造に使用される。
【0187】
一実施形態では、本開示の抗体、結合フラグメント、または製剤は、皮膚炎（アトピー性皮膚炎など）の治療に使用されるか、またはその治療のための医薬品の製造に使用される。
【0188】
一実施形態では、本開示の抗体、結合フラグメント、または製剤は、乾癬の治療に使用されるか、またはその治療のための医薬品の製造に使用される。
【0189】
一実施形態では、本開示の抗体、結合フラグメント、または製剤は、単剤療法として使用される。
【0190】
一実施形態では、本明細書の製剤は、別の療法、例えば、非ステロイド性抗炎症剤および／またはステロイド（例えば、プレドニゾロンまたはプレドニゾロン）などの、抗炎症剤と組み合わせて投与される。
【0191】
本明細書で使用される「組み合わせて」とは、別の療法と同時に、抗ＩＬ１３Ｒ抗体が以前に投与される場合を包含することを意図している。
【0192】
本明細書で使用される治療用量は、特に、副作用を限定する用量を誘導することなく、適切な治療レジメンで使用される場合に意図された治療効果を達成するために適しており、例えば、疾患の症状または状態を改善する、ＡＳＬＡＮ００４などの抗ＩＬ１３Ｒ抗体の量を指す。適切な治療用量は、一般に、治療効果と許容される毒性との間のバランスであり、例えば、副作用および毒性が治療によって達成される利益を考えると許容される場合である。
【0193】
一実施形態では、本開示による製剤（それを含む製剤を含む）は、例えば、治療サイクルにおいて、または維持療法として、毎月投与される。
【0194】
抗ＩＬ－１３Ｒ抗体の製剤
ＡＳＬＡＮ００４などの抗体は、人間において望ましい用量が可能な限り最小の体積で投与されることを可能にするように、高濃度に製剤化する必要がある。相分離などの現象が観察され得るように、高濃度の製剤には特有の課題がある。凝集は、高い抗体濃度での一般的な特徴でもある。しかしながら、製剤は、非常に高レベルの「単量体」としての抗体分子、例えば、９５％以上の単量体を含有する必要がある。加えて、製剤は、保存される場合に安定である必要がある。ＡＳＬＡＮ００４は、タンパク質に疎水性部分を有するようであり、これは、例えば、高い塩濃度の不在下で疎水性相互作用カラムと相互作用する。この仮定された疎水性部分は、抗体を製剤化し、凝集を防止する場合に、さらなる複雑さを追加する。よって、本開示の抗体は、製剤化することが特に困難である。
ＡＳＬＡＮ００４などの抗体は、人間において望ましい用量が可能な限り最小の体積で投与されることを可能にするように、高濃度に製剤化する必要がある。相分離などの現象が観察され得るように、高濃度の製剤には特有の課題がある。凝集は、高い抗体濃度での一般的な特徴でもある。しかしながら、製剤は、非常に高レベルの「単量体」としての抗体分子、例えば、９５％以上の単量体を含有する必要がある。加えて、製剤は、保存される場合に安定である必要がある。ＡＳＬＡＮ００４は、タンパク質に疎水性部分を有するようであり、これは、例えば、高い塩濃度の不在下で疎水性相互作用カラムと相互作用する。この仮定された疎水性部分は、抗体を製剤化し、凝集を防止する場合に、さらなる複雑さを追加する。よって、本開示の抗体は、製剤化することが特に困難である。
【0195】
本発明者らは、本開示の製剤を最適化し、ＡＳＬＡＮ００４などのＩＬ－１３Ｒ抗体が、狭いパラメータのセット内での製剤に最も適していることを確立した。本開示の製剤は、高抗体濃度で製剤化される場合でさえ、高度に単量体であり、例えば、少なくとも９５％単量体（例えば、９８～９９．５％単量体）である。加えて、製剤は、適切に安定であり、例えば、いくつかの実施形態では、４℃または２５℃で９０日間保存される場合、単量体の変化が観察されなかったか、または単量体の０．５％未満の低減が観察された。４０℃での加速された「ストレス試験」研究はまた、例えば、効力測定を使用して、本開示の製剤が６０日間にわたって安定であることを示す。
【0196】
ＩＬ－１３受容体抗体またはその結合フラグメントの安定化に寄与する、ｐＨを含む、本開示の製剤の特徴の組み合わせ。
【0197】
一実施形態では、本開示の製剤は、例えば、周囲温度で、４．５～５．５の範囲、例えば、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、または５．５ｃＰ（センチポアズ）、例えば、４．９ｃＰの粘度を有する。驚くべきことに、本開示の製剤の粘度は、高濃度の抗体でさえ比較的低い。
【0198】
一実施形態では、製剤の浸透圧は、３５０～４５０ｍＯｓｍｏ／ｋｇの範囲、例えば、３９０～４３０ｍＯｓｍｏ／ｋｇ、特に４１０＋／－５ｍＯｓｍｏ／ｋｇである。
【0199】
一実施形態では、製剤は、１０～１４５ｍｇ／ｍｌの抗ＩＬ１３Ｒ抗体、例えば、１０～１２５ｍｇ／ｍｌ、例えば、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、または１２０ｍｇ／ｍｌ、特に２０ｍｇ／ｍｌまたは１００ｍｇ／ｍｌの抗ＩＬ１３Ｒ抗体をさらに含む。
【0200】
一実施形態では、本開示の特定の製剤は、例えば、２～２５℃の範囲の温度で９０日間保存された場合に、５％以下、例えば、４、３、２、１％以下のタンパク質凝集を有する。
【0201】
現在開示されている抗ＩＬ１３Ｒ抗体製剤は、抗ＩＬ１３Ｒ抗体の安定した長期保存に特に適している。
【0202】
本明細書で使用する長期とは、少なくとも６か月の期間、例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５または３６か月を指す。一実施形態では、開示される製剤保存は、少なくとも１２か月、例えば、１２か月、１８か月、および２４か月間である。
【0203】
一実施形態では、製剤は、２～８℃の範囲、例えば、２、３、４、５、６、７、または８℃、例えば、４℃の温度で保存される。
【0204】
一実施形態では、例えば、注入または注射のための非経口製剤（特に液体製剤）が提供される。一実施形態では、注射用の液体、例えば、注射用のグルコース、生理食塩水、または水での希釈のための濃縮物として液体非経口製剤が提供される。一実施形態では、液体非経口製剤は、希釈なしでの投与、例えば、注射または注入のために、最終濃度で提供される。
【0205】
一実施形態では、アルギニンは、Ｌ－アルギニンである。
【0206】
本明細書の文脈において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」と解釈されるべきである。特定の特徴／要素を含む本発明の実施形態は、関連する要素／特徴「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ）」代替の実施形態にも及ぶことも意図する。
【0207】
技術的に適切な場合には、本発明の実施形態を組み合わせることができる。
【0208】
特許および出願などの技術的参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
【0209】
本明細書に具体的かつ明示的に列挙されたいかなる実施形態も、単独で、または１つ以上のさらなる実施形態と組み合わせてのいずれかで、免責条項の原則を形成し得る。
【0210】
本明細書の見出しは、文書をセクションに分割するために使用され、本明細書で提供される開示の意味を解釈するために使用されることを意図していない。
【0211】
本明細書は、２０１９年３月２６日に提出されたＳＧ１０２０１９０２７１３Ｓ、２０１９年６月３日に提出されたＳＧ１０２０１９０５０６３Ｒ、および２０１９年８月１６日に提出されたＳＧ１０２０１９０７５９７Ｗからの優先権を主張する。これらの各々、特に配列および図は、参照によって組み込まれる。優先権文書は、本明細書の訂正の基礎として使用され得る。
【0212】
本発明は、例示のためだけにある以下の例においてさらに説明される。
【図面の簡単な説明】
【0213】
【図1】３ｍｇ／ＫｇのＩＶ用量についてのＩｇＥアッセイを示す
【図2】０．１ｍｇ／ｋｇのＡＳＬＡＮ００４が静脈内投与される場合のｐＳＴＡＴ６およびＲＯアッセイの結果を示す。
【図3】０．３ｍｇ／ｋｇのＡＳＬＡＮ００４が静脈内投与される場合のｐＳＴＡＴ６およびＲＯアッセイの結果を示す。
【図4】１ｍｇ／ｋｇのＡＳＬＡＮ００４が静脈内投与される場合のｐＳＴＡＴ６およびＲＯアッセイの結果を示す。Ｓ５０２１ Ｄ８５ ＲＯデータポイントは、アッセイエラーのために除外した。Ｓ５０１６およびＳ５０１７のＤ１５は、Ｄ１２で試験した。Ｓ５０２１のＤ８５は、Ｄ８２で試験した。
【図5】３．０ｍｇ／ｋｇのＡＳＬＡＮ００４が静脈内投与される場合のｐＳＴＡＴ６およびＲＯアッセイの結果を示す。Ｓ５０３２のＤ１５は、Ｄ１２に試験された。
【図6】１０．０ｍｇ／ｋｇのＡＳＬＡＮ００４が静脈内投与される場合のｐＳＴＡＴ６およびＲＯアッセイの結果を示す。
【図7】ＡＳＬＡＮ００４ ＳＡＤ ＰＫデータ－ＩＶ（測定された血清レベル）を示す。
【図8】７５ｍｇ／ｋｇのＡＳＬＡＮ００４が皮下投与される場合のｐＳＴＡＴ６およびＲＯアッセイの結果を示す。
【図9】１５０ｍｇ／ｋｇのＡＳＬＡＮ００４が皮下投与される場合のｐＳＴＡＴ６およびＲＯアッセイの結果を示す。
【図10】３００ｍｇ／ｋｇのＡＳＬＡＮ００４が皮下投与される場合のｐＳＴＡＴ６およびＲＯアッセイの結果を示す。
【図11】６００ｍｇ／ｋｇのＡＳＬＡＮ００４が皮下投与される場合のｐＳＴＡＴ６およびＲＯアッセイの結果を示す。
【図12A】ＡＳＬＡＮ００４ＰＫデータとデュピルマブＰＫデータ（Ａ）静脈内（Ｂ）皮下（測定された血清レベル）との比較を示す。
【図12B】ＡＳＬＡＮ００４ＰＫデータとデュピルマブＰＫデータ（Ａ）静脈内（Ｂ）皮下（測定された血清レベル）との比較を示す。
【図13】デュピルマブと比較されるＡＳＬＡＮ００４のより低いＣトラフの背後にある潜在的な理論の概略図を示す。
【0214】
略語
ｐＳＴＡＴ６－シグナル伝達兼転写活性化因子６
ＲＯ－受容体占有
ＩＶ－静脈内
ＳＣ－皮下
ＳＡＤ－単一上昇用量
ＡＥ－有害事象
ＰＤ－薬力学
ｐＳＴＡＴ６－シグナル伝達兼転写活性化因子６
ＲＯ－受容体占有
ＩＶ－静脈内
ＳＣ－皮下
ＳＡＤ－単一上昇用量
ＡＥ－有害事象
ＰＤ－薬力学
【実施例】
【0215】
ＡＳＬＡＮ００４製剤
ＡＳＬＡＮ００４の２つの製剤：２０ｍｇ／ｍｌのＡＳＬＡＮ００４製剤および１００ｍｇ／ｍｌのＡＳＬＡＮ００４製剤を調製した。各製剤は、２０ｍＭのヒスチジン－ＨＣｌ ｐＨ６．５、１８０ｍＭのスクロース、１００ｍＭのアルギニン、および０．０２％ポリソルベート２０を含む。
ＡＳＬＡＮ００４の２つの製剤：２０ｍｇ／ｍｌのＡＳＬＡＮ００４製剤および１００ｍｇ／ｍｌのＡＳＬＡＮ００４製剤を調製した。各製剤は、２０ｍＭのヒスチジン－ＨＣｌ ｐＨ６．５、１８０ｍＭのスクロース、１００ｍＭのアルギニン、および０．０２％ポリソルベート２０を含む。
【0216】
単一上昇用量（ＳＡＤ）研究
健康なボランティアに、シリンジドライバーを介した、または皮下注射（ＳＣ）を介した６０分の静脈内注入（ＩＶ）で単一用量のＡＳＬＡＮ００４製剤を投与した。以下のコホートを実施した。
健康なボランティアに、シリンジドライバーを介した、または皮下注射（ＳＣ）を介した６０分の静脈内注入（ＩＶ）で単一用量のＡＳＬＡＮ００４製剤を投与した。以下のコホートを実施した。
【0217】
【表1】
【0218】
皮下（ＳＣ）コホート７～１０は、静脈内（ＩＶ）コホート３が完了した後に並行して実施した。
【0219】
安全性評価は、有害事象（ＡＥ）、バイタルサイン、および他の臨床検査パラメータを含んだ。ＰＫおよびＰＤパラメータの評価のために一連の血液試料を採取した。試料は、用量前、用量の１時間後、用量の２４時間後、用量の１週間後（８日目）、用量の２週間後（１５日目）、用量の４週間後（２９日目）、および用量の１２週間後（８５日目）に採取した。ＩｇＥレベルを測定し、ｐＳＴＡＴ６およびＲＯアッセイを実施した。
【0220】
ＩｇＥ試験
図１は、３ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量が与えられたボランティアの試料結果を示す。基準点として、通常の予想されるＩｇＥ範囲は、０～８７ＩＵ／ｍｌである。図１からわかるように、ＡＳＬＡＮ００４は、ＩｇＥレベルの約３４％低減をもたらし、ＩｇＥの最低レベルは、１５日目（用量後２週間）に測定された。ＰＤ効果は、約２９日目（用量後４週間）に喪失された。
図１は、３ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量が与えられたボランティアの試料結果を示す。基準点として、通常の予想されるＩｇＥ範囲は、０～８７ＩＵ／ｍｌである。図１からわかるように、ＡＳＬＡＮ００４は、ＩｇＥレベルの約３４％低減をもたらし、ＩｇＥの最低レベルは、１５日目（用量後２週間）に測定された。ＰＤ効果は、約２９日目（用量後４週間）に喪失された。
【0221】
したがって、結果は、ＩｇＥレベルの抑制におけるＡＳＬＡＮ００４の有効性を示し、炎症障害を治療するその可能性を示す。
【0222】
有害事象（ＡＥ）プロファイル
ＡＳＬＡＮ００４に直接起因し得るＡＥは観察されなかった。２４時間以内に解消した軽度のかゆみの１例のみで、注射部位反応は観察されなかった。ボランティアは、共通の第Ｉ相ＡＥプロファイルを有した。結膜炎またはドライアイも報告されなかった。これは、デュピルマブで治療された患者とはまったく対照的であり、処方ラベルによると患者の約１０％、最近の文献報告によると２５～５０％もがこの副作用に罹患している。
ＡＳＬＡＮ００４に直接起因し得るＡＥは観察されなかった。２４時間以内に解消した軽度のかゆみの１例のみで、注射部位反応は観察されなかった。ボランティアは、共通の第Ｉ相ＡＥプロファイルを有した。結膜炎またはドライアイも報告されなかった。これは、デュピルマブで治療された患者とはまったく対照的であり、処方ラベルによると患者の約１０％、最近の文献報告によると２５～５０％もがこの副作用に罹患している。
【0223】
したがって、結果は、ＡＳＬＡＮ００４が安全で忍容性が良好であり、デュピルマブで治療された患者に見られる副作用を回避することを示す。
【0224】
ＳＡＤ薬物動態および薬力学
ｐＳＴＡＴ６およびＲＯアッセイの結果を図２～１１に示す。静脈内（ＩＶ）コホートの結果（図２～６）は、０．１ｍｇ／ｋｇの用量が、ＡＳＬＡＮ００４の投与の１時間以内にほぼ完全な受容体占有を達成することができたことを示す。しかしながら、この効果は持続されず、ｐＳＴＡＴ６および％遊離受容体レベルはその後まもなく上昇し始めた。０．３ｍｇ／ｋｇの用量は、わずかに良好に機能し、完全な受容体阻害を達成し、これは約２４時間続いた。しかしながら、ｐＳＴＡＴ６および％遊離受容体レベルは、この後再び着実に上昇する。
ｐＳＴＡＴ６およびＲＯアッセイの結果を図２～１１に示す。静脈内（ＩＶ）コホートの結果（図２～６）は、０．１ｍｇ／ｋｇの用量が、ＡＳＬＡＮ００４の投与の１時間以内にほぼ完全な受容体占有を達成することができたことを示す。しかしながら、この効果は持続されず、ｐＳＴＡＴ６および％遊離受容体レベルはその後まもなく上昇し始めた。０．３ｍｇ／ｋｇの用量は、わずかに良好に機能し、完全な受容体阻害を達成し、これは約２４時間続いた。しかしながら、ｐＳＴＡＴ６および％遊離受容体レベルは、この後再び着実に上昇する。
【0225】
対照的に、１ｍｇ／ｋｇの投与量レベルでは、ｐＳＴＡＴ６および％遊離受容体レベルの持続的な阻害がＡＳＬＡＮ００４による治療後約１週間（８日目）観察された。投与量を３ｍｇ／ｋｇに上昇させることは、この効果を約２週間（１５日目）にさらに延長した。この一般的な傾向は、１０ｍｇ／ｋｇの投与量レベルで継続し、完全な阻害が約４週間（２９日目）達成された。
【0226】
皮下（ＳＣ）コホート（図８～１１）について、結果は、７５ｍｇの用量が、ＡＳＬＡＮ００４の投与の２４時間以内にほぼ完全な受容体占有を達成することができたことを示す。しかしながら、この効果は持続されず、ｐＳＴＡＴ６および％遊離受容体レベルはその後まもなく上昇し始めた。
【0227】
しかしながら、１５０ｍｇの投与量レベルでは、ｐＳＴＡＴ６および％遊離受容体レベルの持続的な阻害がＡＳＬＡＮ００４による治療後約１週間（８日目）観察された。投与量を３００ｍｇに上昇させることは、この効果を約２週間（１５日目）にさらに延長した。同様の結果は、６００ｍｇのＳＣ用量についても観察された。
【0228】
以下の表は、６００ｍｇＳＣを投与された対象についてのＰＤに対する対象体重の影響を示す。
【0229】
【表2】
【0230】
以下の表は、試験された様々な用量についてのＰＤ詳細を要約する。
【0231】
【表3】
【0232】
図１２Ａおよび１２Ｂは、それぞれ、ＩＶおよびＳＣについて、ＡＳＬＡＮ００４のＰＫデータをデュピルマブのＰＫデータと比較する。
【0233】
要約すると、ＰＫ結果は、ＡＳＬＡＮ００４が、静脈内投与（ＩＶ）される場合、１時間未満の早期作用発現を有することを示す。加えて、完全なＰＤ効果（すなわち、ＩＬ－１３Ｒα１への１００％結合および／またはｐＳＴＡＴ６シグナル伝達の完全な阻害）は、約１ｍｇ／ｌで達成された。この完全なＰＤ効果は、約６００ｍｇ（すなわち、１０ｍｇ／ｋｇ）の用量および１０ｍｇ／ｌの予想されるＣトラフで約１か月間続くと予測され得る。
【0234】
比較のために、デュピルマブは、６１．５ｍｇ／ｌのＣトラフレベル（１６週目のデータに基づく）を有し、ＩＬ－４Ｒαの完全な結合を提供するために隔週の投与量を必要とする。
【0235】
理論に縛られることなく、本発明者らは、ＡＳＬＡＮ００４がＩＬ－１３Ｒα１を標的とし、デュピルマブがＩＬ－４Ｒαを標的とするため、ＡＳＬＡＮ００４についてデュピルマブと比較してより低いＣトラフを達成することができると考える。インビボでは、ＩＬ－１３Ｒα１の数は、ＩＬ－４Ｒαの数を大幅に上回る。これは、デュピルマブと比較してより高いレベルの標的媒介性沈着のため、より低いレベルのＡＳＬＡＮ００４抗体が必要であることを意味する。
【0236】
よって、ＡＳＬＡＮ００４の薬力学的プロファイルは、ＡＳＬＡＮ００４がデュピルマブと比べて非常に遜色ないことを示し、アトピー性皮膚炎などの炎症性疾患を治療するためのＡＳＬＡＮ００４の毎月の投与の可能性を示す。
【0237】
６００ｍｇ以上のＡＳＬＡＮ００４が静脈内投与（１０ｍｇ／ｋｇ）された場合、投与後１時間未満で１００％の受容体占有およびＳＴＡＴ６リン酸化の完全阻害を示した。これらの効果は、単一用量のＡＳＬＡＮ００４後２９日超にわたって維持され、毎月の投与が達成可能であり得ることを示す。ＡＳＬＡＮ００４によるＩＬ－４およびＩＬ－１３シグナル伝達の急速な阻害はまた、アトピー性皮膚炎およびアレルギー性喘息患者における症状緩和の早期開始につながり得る。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12A】
【図12B】
【図13】
【配列表】
【国際調査報告】