特表 2022-528736 患者における好ましくない抗体を隔離するための化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-06-15

(54)【発明の名称】患者における好ましくない抗体を隔離するための化合物

(51)【国際特許分類】

   C07K 17/06 20060101AFI20220608BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20220608BHJP

   A61K 38/04 20060101ALI20220608BHJP

   A61K 47/64 20170101ALI20220608BHJP

【ＦＩ】

C07K17/06 ZNA

A61P37/06

A61K38/04

A61K47/64

【審査請求】未請求

【予備審査請求】有

(21)【出願番号】P 2021560166

(86)(22)【出願日】2020-03-23

(85)【翻訳文提出日】2021-09-24

(86)【国際出願番号】 EP2020058024

(87)【国際公開番号】W WO2020193486

(87)【国際公開日】2020-10-01

(31)【優先権主張番号】19164784.1

(32)【優先日】2019-03-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．Ｌｉｎｕｘ

２．ＵＮＩＸ

３．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】521438777

【氏名又は名称】アブレヴィア バイオテック ゲーエムベーハー

(74)【代理人】

【識別番号】110001519

【氏名又は名称】特許業務法人太陽国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】スムルツカ、オスカー

(72)【発明者】

【氏名】ヴァンコ、ベッティーナ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C076CC07

4C076CC41

4C076EE41

4C076EE59

4C076FF70

4C084AA02

4C084AA07

4C084BA14

4C084BA15

4C084BA16

4C084BA17

4C084BA18

4C084BA41

4C084BA42

4C084NA06

4C084NA07

4C084NA14

4C084ZB08

4H045AA10

4H045AA20

4H045AA30

4H045BA10

4H045BA30

4H045BA42

4H045EA20

4H045FA20

(57)【要約】

本発明は、患者における望ましくない抗体（自己免疫疾患と関連したものなど）の隔離のための化合物を提供する。前記化合物は、不活性な生体高分子足場、並びに少なくとも、一般式Ｐ（－Ｓ－Ｐ）_{（ｎ－１）}の第１のペプチドｎマー及び一般式Ｐ（－Ｓ－Ｐ）_{（ｎ－１）}の第２のペプチドｎマーを含み、Ｐはそれぞれ独立に、２～１３アミノ酸の配列長を有するペプチドであり、Ｓは非ペプチドスペーサーであり、前記ペプチドｎマーのそれぞれについて独立に、ｎは１以上の整数であり、前記ペプチドｎマーのそれぞれは前記生体高分子足場に結合している。また、前記化合物を含む医薬組成物、並びに、個体内に存在する１又は複数の抗体を隔離する方法、及び活性薬剤を用いた処置に対する免疫反応を阻害する方法、も提供される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

・生体高分子足場、並びに少なくとも
・下記一般式の第１のペプチドｎマー：
Ｐ（－Ｓ－Ｐ）_{（ｎ－１）} 及び
・下記一般式の第２のペプチドｎマー：
Ｐ（－Ｓ－Ｐ）_{（ｎ－１）}
を含む化合物、ここで
Ｐはそれぞれ独立に２～１３アミノ酸、好ましくは３～１１アミノ酸、より好ましくは４～９アミノ酸、特には特には５～８アミノ酸の配列長を有するペプチドであり、Ｓは非ペプチドスペーサーであり、
前記ペプチドｎマーのそれぞれについて独立に、ｎは１以上である整数、好ましくは２以上である整数、より好ましくは３以上である整数、特には４以上である整数であり、
前記ペプチドｎマーのそれぞれは、好ましくは各々リンカーを介して、前記生体高分子足場に結合している。

【請求項2】

少なくとも１つのＰが環状ペプチドであり、好ましくは全てのＰのうち少なくとも１０％が環状ペプチドであり、より好ましくは全てのＰのうち少なくとも２５％が環状ペプチドであり、さらに好ましくは全てのＰのうち少なくとも５０％が環状ペプチドであり、いっそう好ましくは全てのＰのうち少なくとも７５％が環状ペプチドであり、よりいっそう好ましくは全てのＰのうち少なくとも９０％が環状ペプチドであり、よりいっそう好ましくは全てのＰのうち少なくとも９５％が環状ペプチドであり、特には全てのＰが環状ペプチドである、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｐがそれぞれ独立にＰ_ａ又はＰ_ｂであり、
Ｐ_ａが２～１３アミノ酸、好ましくは３～１１アミノ酸、より好ましくは４～９アミノ酸、特には特には５～８アミノ酸の配列長を有するペプチドであり、
Ｐ_ｂが２～１３アミノ酸、好ましくは３～１１アミノ酸、より好ましくは４～９アミノ酸、特には特には５～８アミノ酸の配列長を有するペプチドであり、
前記第１のペプチドｎマーがＰ_ａ－Ｓ－Ｐ_ａであり、かつ前記第２のペプチドｎマーがＰ_ａ－Ｓ－Ｐ_ａであるか、
前記第１のペプチドｎマーがＰ_ａ－Ｓ－Ｐ_ａであり、かつ前記第２のペプチドｎマーがＰ_ｂ－Ｓ－Ｐ_ｂであるか、
前記第１のペプチドｎマーがＰ_ｂ－Ｓ－Ｐ_ｂであり、かつ前記第２のペプチドｎマーがＰ_ｂ－Ｓ－Ｐ_ｂであるか、
前記第１のペプチドｎマーがＰ_ａ－Ｓ－Ｐ_ｂであり、かつ前記第２のペプチドｎマーがＰ_ａ－Ｓ－Ｐ_ｂであるか、
前記第１のペプチドｎマーがＰ_ａ－Ｓ－Ｐ_ｂであり、かつ前記第２のペプチドｎマーがＰ_ａ－Ｓ－Ｐ_ａであるか、又は
前記第１のペプチドｎマーがＰ_ａ－Ｓ－Ｐ_ｂであり、かつ前記第２のペプチドｎマーがＰ_ｂ－Ｓ－Ｐ_ｂである、
請求項１又は請求項２に記載の化合物。

【請求項4】

前記ペプチドＰ_ａ及び前記ペプチドＰ_ｂが、同一抗原の２個の異なるエピトープであるか、又は同一エピトープの２個の異なるエピトープ部分である、請求項３に記載の化合物。

【請求項5】

前記生体高分子足場が、アルファ１－グロブリン、アルファ２－グロブリン、及びベータ－グロブリンからなる群より選択され、特には前記生体高分子足場が、ハプトグロビン又はトランスフェリン、特にハプトグロビンである、請求項１～請求項４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項6】

前記化合物が哺乳類において、好ましくは、ヒトにおいて、非ヒト霊長類において、ヒツジにおいて、ブタにおいて、イヌにおいて、又は齧歯類において、非免疫原性である、請求項１～請求項５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項7】

請求項１～請求項６のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも１つの医薬的に許容される製剤添加剤（excipient）と、を含む医薬組成物。

【請求項8】

前記組成物がヒトにおいて非免疫原性である、請求項７に記載の医薬組成物。

【請求項9】

治療における使用のための、請求項７又は請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項10】

自己免疫疾患を有する、又は自己免疫疾患を発症するリスクを有する個体における、前記自己免疫疾患の予防又は治療における使用のための、請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項11】

移植片を有する又は移植適格な個体における、移植片拒絶の予防又は治療における使用のための、請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項12】

薬物による治療を受けている若しくは薬物による治療に適格な個体での、又は遺伝子治療を受けている若しくは遺伝子治療に適格な個体での、
抗薬物抗体又は抗遺伝子送達ベクター抗体、特に抗ＡＡＶ抗体、に基づく有害反応の予防又は治療における、
使用のための、請求項９に記載の医薬組成物、ここで
好ましくは前記薬物がペプチド又はタンパク質、特に酵素、酵素阻害剤、抗体、抗体断片、抗体ミメティック、抗体薬物複合体、ホルモン、成長因子、凝固因子、及びサイトカインからなる群より選択されるペプチド又はタンパク質であり、
好ましくは少なくとも１個のペプチドＰの、又はペプチドＰ_ａ及び／若しくはペプチドＰ_ｂの、Ｎ末端及び／又はＣ末端システインが除かれていてもよい全体配列が、前記ペプチド又はタンパク質のアミノ酸配列の配列断片と同一であり、
前記配列断片が５個以下、好ましくは４個以下、より好ましくは３個以下、さらに好ましくは２個以下、特には１個以下のアミノ酸置換を含んでいてもよい。

【請求項13】

個体内に存在する１又は複数の抗体を隔離する方法であって、
請求項７又は請求項８に定義される医薬組成物を得ること、ここで前記組成物は前記個体内で非免疫原性であり、前記個体内に存在する前記１又は複数の抗体は、少なくとも１つのＰに対して、又はペプチドＰ_ａ及び／若しくはペプチドＰ_ｂに対して、特異的である；及び
前記医薬組成物を前記個体に投与すること
を含む方法。

【請求項14】

請求項１～請求項６のいずれか一項に記載の化合物を含み、さらにタンパク質又はペプチドなどの活性薬剤を含み、少なくとも１つの医薬的に許容される製剤添加剤（excipient）を含んでもよい医薬組成物、ここで
前記活性薬剤は２～１３アミノ酸、好ましくは３～１１アミノ酸、より好ましくは４～９アミノ酸、特には特には５～８アミノ酸の配列長を有するペプチド断片を含み、
前記化合物の少なくとも１つのペプチドＰ、又はペプチドＰ_ａ及び／若しくはペプチドＰ_ｂの配列は、前記ペプチド断片の配列と、少なくとも７０％同一、好ましくは少なくとも７５％同一、より好ましくは少なくとも８０％同一、さらに好ましくは少なくとも８５％同一、いっそう好ましくは少なくとも９０％同一、よりいっそう好ましくは少なくとも９５％同一、特には完全に同一である。

【請求項15】

活性薬剤を用いた処置を必要とする個体内において、前記活性薬剤を用いた処置に対する免疫反応を阻害する方法であって、
請求項１４に定義される医薬組成物を得ること、ここで前記医薬組成物の前記化合物は前記個体内で非免疫原性である；及び
前記医薬組成物を前記個体に投与すること
を含む方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明の分野は、自己免疫疾患に関与する抗体など、個体内の好ましくない抗体を隔離（ｓｅｑｕｅｓｔｒａｔｉｏｎ）するための化合物に関する。

【背景技術】

【0002】

一般に、抗体は体液性免疫系の重要な成分であり、細菌、ウイルス、真菌、又は寄生体などの外来生物による感染からの保護を提供する。しかしながら、特定の状況、例えば自己免疫疾患、臓器移植、輸血、又は、生体分子薬若しくは遺伝子送達ベクターの投与などにおいては、抗体は患者自身の身体（又は外来の組織若しくは細胞、又は投与された直後の生体分子薬若しくはベクター）を標的とし、有害な、又は疾患を引き起こす存在となりうる。一部の抗体は画像診断のためのプローブに干渉する場合もある。以下、このような抗体全般を「望ましくない抗体」又は「好ましくない抗体」と称する。

【0003】

わずかな例外を除き、望ましくない抗体の選択的除去は臨床的な実用には至っていない。現時点で、適応症（indications）は極めて限定的である。選択的抗体除去の公知の（しかし広範には確立されていない）技術の１つは、イムノアフェレーシスである。（免疫グロブリンを除去する）イムノアフェレーシスとは対照的に、選択的イムノアフェレーシスは、望ましくない抗体をその抗原結合部位に対する選択的結合によって枯渇させる体外の選択的抗体吸着カートリッジを通して、血漿を濾過することを伴う。選択的イムノアフェレーシスは、例えば、抗Ａ又は抗Ｂ抗体をＡＢＯ不適合移植に先立って血液から除去するために、又は輸血医学における適応症に対して使用されてきた（Ｔｅｓｃｈｎｅｒ ｅｔ ａｌ）。選択的アフェレーシスは、神経免疫学的な適応症（Ｔｅｔａｌａ ｅｔ ａｌ）又は重症筋無力症（Ｌａｚａｒｉｄｉｓ ｅｔ ａｌ）などの他の適応症においても実験的に適用されたが、臨床ルーチンにおいては未だ確立されていない。選択的イムノアフェレーシスが消極的にしか適用されない理由の一つは、それが特別な医療を要する、高コストかつ煩雑な治療介入を伴う手段であるという事実である。さらに、従来技術においては、どのようにすれば望ましくない抗体を速やかに、かつ効率的に枯渇させられるか知られていない。

【0004】

アフェレーシスとは無関係に、Ｍｏｒｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．は、ペプチド及びＦＬＡＧペプチドなどのペプチド模倣リガンドの免疫グロブリン結合親和性の改善のために一般的に適用できる多価足場（ｍｕｌｔｉｖａｌｅｎｔ ｓｃａｆｆｏｌｄ）として、デキストランを開示している。国際公開第２０１１／１３０３２４号は、細胞傷害の予防のための化合物に関する。欧州特許出願公開第３０５９２４４号は、Ｃ－ｍｅｔタンパク質アゴニストに関する。

【0005】

上述のように、アフェレーシスは体外で適用される。一方、好ましくない抗体を体内で枯渇させるためのアプローチが従来技術においていくつか提案されており、それらは大部分が自己抗体を伴う一部の自己免疫疾患又は抗薬物抗体と関連したものである。

【0006】

Ｌｏｒｅｎｔｚ ｅｔ ａｌは、ｉｎ ｓｉｔｕで赤血球に寛容原性ペイロードをチャージし、抗原特異的Ｔ細胞の枯渇を促す技術を開示している。これは、モデル抗原に対する望ましくない体液性応答を最終的に減少させると考えられる。同様のアプローチが、Ｐｉｓｈｅｓｈａ ｅｔ ａｌ．において提案されている。このアプローチでは、ｅｘ ｖｉｖｏでペプチド抗原構築物を赤血球の表面に共有結合するようにロードし、一般的な免疫寛容誘導のための動物モデルに再注入する。

【0007】

国際公開第９２／１３５５８号は、安定な非免疫原性ポリマーと免疫原のアナログとの複合体であって、前記免疫原の特異的Ｂ細胞結合能を有し、個体に導入された際に前記免疫原に対する体液性アネルギーを誘導する複合体に関する。従って、これらの複合体は、外来又は自己免疫原によって引き起こされる、抗体媒介性の症状を治療するために有用であると開示されている。これと関連して、欧州特許出願公開第０４９８６５８号も参照のこと。

【0008】

Ｔａｄｄｅｏ ｅｔ ａｌは、オボアルブミンモデル抗原と融合した抗ＣＤ１３８抗体誘導体を用いて、前記モデル抗原に対する抗体を発現する抗体産生形質細胞においてｉｎ ｖｉｔｒｏで選択的に受容体架橋及び細胞の自殺を誘導し、それらの細胞を選択的に枯渇させることを開示している。

【0009】

Ａｐｉｔｏｐｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＮＶ（ベルギー）は現在、寛容性を誘導する抗原提示細胞からの共刺激分子の低レベルの発現をもたらすことで抗体応答を抑制しうる、可溶性の寛容原性Ｔ細胞エピトープペプチドを開発している（例えばＪａｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌを参照のこと）。これらの製品は現在、多発性硬化症、グレーブス病、中間部ブドウ膜炎、及び他の自己免疫状態、並びに第ＶＩＩＩ因子不寛容などに対する前臨床及び早期臨床評価の段階にある。

【0010】

同様に、Ｓｅｌｅｃｔａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．（米国）は現在、いわゆる合成ワクチン粒子（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｖａｃｃｉｎｅ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ；ＳＶＰｓ）による寛容誘導のストラテジーを研究している。ＳＶＰラパマイシンは、制御性Ｔ細胞の選択的誘導よって望ましくない抗体の産生を阻止することにより、寛容性を誘導すると考えられる（Ｍａｚｏｒ ｅｔ ａｌを参照のこと）。

【0011】

Ｍｉｎｇｏｚｚｉ ｅｔ ａｌは、抗体を吸着するが標的細胞に侵入することはできないデコイアデノ関連ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドを開示している。

【0012】

国際公開第２０１５／１３６０２７号は、抗ＭＡＧ（ミエリン関連糖タンパク質）ＩｇＭ抗体に結合する最小ヒトナチュラルキラー１（ＨＮＫ－１）エピトープを提示する糖質リガンド、並びに、抗ＭＡＧ神経障害の診断及び治療のためのその使用を開示している。国際公開第２０１７／０４６１７２号はさらに、神経系疾患と関連した抗グリカン抗体が結合する神経系のスフィンゴ糖脂質を含んだ糖エピトープを模倣した、糖質リガンド及び部分をそれぞれ開示している。この文献はさらに、抗グリカン抗体と関連した神経系疾患の診断及び治療における、これら糖質リガンド／部分の使用に関する。

【0013】

米国特許出願公開第２００４／０２５８６８３号は、腎ＳＬＥを含む全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療するための方法、ＳＬＥに罹患した個体における腎フレアのリスクを減少させる方法、及び、このような治療をモニタリングする方法を開示している。腎ＳＬＥを含むＳＬＥを治療し、ＳＬＥに罹患した個体における腎フレアのリスクを減少させる、開示された方法の１つは、抗二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）抗体濃度を減少させるための薬剤、例えばエピトープ提示キャリア又はエピトープ提示バレンシープラットフォーム分子の形態のｄｓＤＮＡエピトープの有効量を、前記個体に投与することを伴う。

【0014】

米国特許第５６３７４５４号は、自己免疫疾患のアッセイ及び治療に関する。治療のために使用される薬剤は、同定された抗原性の分子模倣配列と相同なペプチドを含みうる。これらのペプチドは、特定の特異性を有する循環抗体の量を減少させるために患者に送達されうると開示されている。

【0015】

米国特許出願公開第２００７／００２６３９６号は、寒冷不耐性を引き起こす抗体を標的としたペプチド、及びその使用に関する。開示されたペプチドを使用することにより、望ましくない自己抗体をｉｎ ｖｉｖｏ又はｅｘ ｖｉｖｏで中和することが可能であると教示されている。類似のアプローチが国際公開第１９９２／０１４１５０号又は国際公開第１９９８／０３０５８６号に開示されている。

【0016】

国際公開第２０１８／１０２６６８号は、疾患を引き起こす、又は望ましくない抗体の選択的分解のための融合タンパク質を開示している。この融合タンパク質（「Ｓｅｌｄｅｇ」と名付けられた）は、細胞表面受容体又は他の細胞表面分子に中性付近のｐＨで特異的に結合するターゲティング成分と、直接又は間接に前記ターゲティング成分に融合した抗原成分とを含む。また、標的抗原特異的抗体に特異的に結合するように構成された抗原成分を有するＳｅｌｄｅｇを患者に投与することによって、その患者から前記標的抗原特異的抗体を枯渇させる方法も開示されている。

【0017】

国際公開第２０１５／１８１３９３号は、ヒマワリトリプシン阻害剤（ＳＦＴＩ）を基盤とする足場及びサイクロチドを基盤とする足場にグラフトされたペプチドに関するものである。これらのペプチドは自己免疫疾患に有効であると開示されている。例えば、前記ＳＦＴＩ足場にグラフトされたシトルリン化フィブリノーゲン配列が関節リウマチにおける自己抗体をブロックし、炎症及び痛みを抑制することが示されている。これらの足場は非免疫原性であると開示されている。

【0018】

Ｅｒｌａｎｄｓｓｏｎ ｅｔ ａｌは、抗イディオタイプ抗体及びそれらの誘導体によってイディオタイプ抗体をｉｎ ｖｉｖｏで除去することを開示している。

【0019】

Ｂｅｒｌｉｎ Ｃｕｒｅｓ Ｈｏｌｄｉｎｇ ＡＧ（Ｇｅｒｍａｎｙ）は、拡張型心筋症及び他のＧＰＣＲー自己抗体関連疾患の治療のための静脈内広範中和ＤＮＡアプタマー（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｂｒｏａｄ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｎｅｕｔｒａｌｉｚｅｒ ＤＮＡ ａｐｔａｍｅｒ）（例えば国際公開第２０１６／０２０３７７号及び国際公開第２０１２／０００８８９号を参照のこと）を提案し、高用量のそれが自己抗体の抗原結合領域に競合的に結合することによって自己抗体をブロックすると考えた。一般に、アプタマー類は今までのところ大きな進歩を遂げておらず、未だ臨床開発の予備段階にある。生体安定性及びバイオアベイラビリティ、並びにヌクレアーゼ感受性、毒性、サイズの小ささ、及び腎クリアランスといった制約は未だに大きな課題である。選択的抗体アンタゴニストとしてのそれらの使用に関して特に問題なのは、それらが自然免疫応答を刺激する性質を有することである。

【0020】

国際公開第００／３３８８７号は、抗体、特に疾患関連抗体の循環濃度を減少させるための方法を開示している。これらの方法では、有効量のエピトープ提示キャリアを個体に投与する必要がある。さらに、抗体の循環濃度を減少させるための、エピトープ提示キャリアを用いたｅｘ ｖｉｖｏ法も開示されている。

【0021】

米国特許第６０２２５４４号は、高分子量免疫賦活分子を含まない非免疫原性構築物を哺乳類に投与することにより、前記哺乳類における望ましくない抗体応答を減少させるための方法に関する。前記構築物は、医薬的に許容される非免疫原性キャリアに結合したＢ細胞膜免疫グロブリン受容体エピトープを少なくとも２コピー含むと開示されている。

【0022】

しかしながら、従来技術で開示されている、好ましくない抗体を体内において枯渇させるためのアプローチは、多くの欠点を有する。特に、臨床的に常用することが承認されているものは皆無である。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0023】

従って、本発明の目的は、個体内の望ましくない抗体（自己免疫疾患と関連した抗体など）の体内枯渇（又は隔離）のための、特に、前記望ましくない抗体と関連した疾患又は状態の（自己免疫疾患などの）治療又は予防における使用のための、改善された化合物及び方法を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0024】

本発明は、
・生体高分子足場、並びに少なくとも
・下記一般式の第１のペプチドｎマー：
Ｐ（－Ｓ－Ｐ）_{（ｎ－１）} 及び
・下記一般式の第２のペプチドｎマー：
Ｐ（－Ｓ－Ｐ）_{（ｎ－１）}
を含む化合物を提供する。

【0025】

Ｐはそれぞれ独立に、２～１３アミノ酸、好ましくは３～１１アミノ酸、より好ましくは４～９アミノ酸、特には特には５～８アミノ酸の配列長を有するペプチドであり、Ｓは非ペプチドスペーサーである。前記ペプチドｎマーのそれぞれについて独立に、ｎは少なくとも１、好ましくは少なくとも２、より好ましくは少なくとも３、さらに好ましくは少なくとも４、特には少なくとも５の整数である。前記ペプチドｎマーのそれぞれは、好ましくは各々リンカーを介して、前記生体高分子足場に結合している。

【0026】

好ましくは、少なくとも１つのＰはＰ_ａであり、且つ／又は少なくとも１つのＰはＰ_ｂである。Ｐ_ａは２～１３アミノ酸、好ましくは３～１１アミノ酸、より好ましくは４～９アミノ酸、特には特には５～８アミノ酸の配列長を有する、確定済のペプチド（defined peptide）（すなわち、確定済の配列を有するペプチド（peptide of defined sequence））である。Ｐ_ｂは２～１３アミノ酸、好ましくは３～１１アミノ酸、より好ましくは４～９アミノ酸、特には特には５～８アミノ酸の配列長を有する確定済のペプチド（すなわち確定済の配列を有するペプチド）である。

【0027】

本発明はまた、
・生体高分子足場、及び少なくとも
・式Ｐ_ａ－Ｓ－Ｐ_ａ又はＰ_ａ－Ｓ－Ｐ_ｂのペプチド二量体である第１のペプチドｎマー、
を含み、
Ｐ_ａが２～１３アミノ酸、好ましくは３～１１アミノ酸、より好ましくは４～９アミノ酸、特には特には５～８アミノ酸の配列長を有する確定済のペプチド（すなわち確定済の配列を有するペプチド）であり、Ｐ_ｂが２～１３アミノ酸、好ましくは３～１１アミノ酸、より好ましくは４～９アミノ酸、特には特には５～８アミノ酸の配列長を有する確定済のペプチド（すなわち確定済の配列を有するペプチド）であり、Ｓは非ペプチドスペーサーであり、前記第１のペプチドｎマーが前記生体高分子足場に、好ましくはリンカーを介して結合している、
化合物も提供する。

【0028】

この化合物は好ましくは、式Ｐ_ｂ－Ｓ－Ｐ_ｂ又はＰ_ａ－Ｓ－Ｐ_ｂのペプチド二量体である第２のペプチドｎマーを含み、前記第２のペプチドｎマーは前記生体高分子足場に、好ましくはリンカーを介して結合している。

【0029】

本発明はまた、化合物、好ましくは、ヒト個体内に存在する抗ヒト筋ニコチン性アセチルコリン受容体（ＡＣｈＲ）抗体、抗ヒト筋特異的受容体チロシンキナーゼ抗体、及び／又は抗ヒト低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質４抗体の隔離（又は枯渇）のための化合物であって、前記化合物が、生体高分子足場と、７～１３アミノ酸の配列長を有する少なくとも２つのペプチドとを含み、これらのペプチドがそれぞれ独立に、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｐ０２７０８で識別されるＡＣｈＲサブユニットアルファ配列（所望により下記配列断片は（例えばミモトープが形成されるように）５個以下、好ましくは４個以下、より好ましくは３個以下、さらに好ましくは２個以下、特には１個以下のアミノ酸置換を含む）の、又はＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｏ１５１４６で識別される筋特異的受容体チロシンキナーゼ配列の、又はＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｏ７５０９６で識別される低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質４配列（所望により下記配列断片は（例えばミモトープが形成されるように）５個以下、好ましくは４個以下、より好ましくは３個以下、さらに好ましくは２個以下、特には１個以下のアミノ酸置換を含む）の、７～１３アミノ酸の配列断片を含み、前記ペプチドが前記生体高分子足場に、好ましくはリンカーを介して、共有結合しており、前記生体高分子足場がヒトグロブリン及びヒトアルブミンからなる群より選択される、化合物を提供する。

【0030】

本発明はまた、化合物、好ましくは、ヒト個体内に存在する抗エプスタインバーウイルス核抗原１（ＥＢＮＡ－１）抗体、抗ヒトメラトニン関連受容体（ＧＰＲ５０）抗体、及び／又は抗ヒト１型アンジオテンシンＩＩ受容体（ＡＴ１ＡＲ）抗体の隔離（又は枯渇）のための化合物であって、前記化合物が、生体高分子足場と、７～１３アミノ酸の配列長を有する少なくとも２つのペプチドとを含み、これらのペプチドがそれぞれ独立に、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｑ１ＨＶＦ７若しくはＰ０３２１１で識別されるＥＢＮＡ１配列の、又はＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｑ１３５８５で識別されるＧＰＲ５０配列の、又はＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｐ３０５５６で識別される１型アンジオテンシンＩＩ受容体（ＡＴ１ＡＲ）配列の、７～１３アミノ酸の配列断片を含み、前記ペプチドが前記生体高分子足場に、好ましくはリンカーを介して、共有結合しており、前記生体高分子足場がヒトグロブリンからなる群、好ましくはヒト免疫グロブリン、ヒトハプトグロビン、及びヒトアルブミンからなる群より選択される、化合物を提供する。

【0031】

さらに本発明は、前述の化合物と少なくとも１つの医薬的に許容される製剤添加剤（excipient）とを含む医薬組成物を提供する。好ましくは、この医薬組成物は治療、特に本明細書に述べる疾患又は状態のいずれか１つの治療、における使用のためのものである。

【0032】

他の側面において、本発明は、個体内に存在する１又は複数の抗体を隔離する（又は枯渇させる）方法であって、本明細書に定義される医薬組成物を得ること、及び前記医薬組成物を前記個体に投与することを含み、前記組成物が前記個体内で非免疫原性であり、前記個体内に存在する前記１又は複数の抗体が、少なくとも１つのＰに対して、又はペプチドＰ_ａ及び／若しくはペプチドＰ_ｂに対して特異的である、方法を提供する。

【0033】

さらに他の側面において、本発明は、本明細書で定義される化合物を含み、さらに活性薬剤、及び所望により少なくとも１つの医薬的に許容される製剤添加剤を含む、医薬組成物に関連する。前記活性薬剤は、２～１３アミノ酸、好ましくは３～１１アミノ酸、より好ましくは４～９アミノ酸、特には特には５～８アミノ酸の配列長を有するペプチド断片を含む。前記化合物の少なくとも１つのペプチドＰ、又はペプチドＰ_ａ及び／若しくはペプチドＰ_ｂの配列は、前記ペプチド断片の配列と、少なくとも７０％同一、好ましくは少なくとも７５％同一、より好ましくは少なくとも８０％同一、さらに好ましくは少なくとも８５％同一、いっそう好ましくは少なくとも９０％同一、よりいっそう好ましくは少なくとも９５％同一、特には完全に同一である。好ましくは、この医薬組成物は、前記活性薬剤に対する免疫反応の阻止又は阻害における使用のためのものである。

【0034】

さらに他の側面において、本発明は、活性薬剤を用いた処置を必要とする個体内において、前記活性薬剤を用いた処置に対する免疫反応を阻害する方法であって、前記化合物と前記活性薬剤とを含む前記医薬組成物を得ること、及び前記医薬組成物を前記個体に投与することを含み、前記医薬組成物の前記化合物は前記個体内で非免疫原性である、方法を提供する。

【0035】

さらに他の側面において、本発明は、前記本発明の化合物を提供する方法であって、抗原に対する望ましくない抗体を有する少なくとも１個体を同定する（identifying）工程、ペプチドライブラリーをスクリーニングして前記望ましくない抗体が特異的であるペプチドミモトープを同定する工程、及び前記化合物を提供する工程を含み、前記化合物の少なくとも１つのＰが前記ペプチドミモトープの全体配列を含む、方法を提供する。

【発明の効果】

【0036】

本発明の過程において、驚くべきことに、本発明の化合物が個体内の望ましくない抗体の力価を減少させるのに非常に効果的であることが見いだされた。特に、前記化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏモデルにおいて、選択性、力価減少期間、及び／又は力価減少の程度に関して著しく良好な結果を達成した（実験例を参照のこと）。

【0037】

本発明を次の図面及び実施例によりさらに説明するが、本発明はそれらに限定されない。

【0038】

次の図面及び実施例との関連において、本発明の化合物を「選択的抗体枯渇化合物」（Selective Antibody Depletion Compound：ＳＡＤＣ）とも称する。

【図面の簡単な説明】

【0039】

【図1A】図１：本発明の化合物は望ましくない抗体の力価を減少させることができる。確定済の抗原（defined antigen）に対するペプチド免疫化によってあらかじめ免疫化したＢａｌｂ／ｃマウスに、本発明の化合物のそれぞれを、腹腔内注射により、時点０において適用した。上図はそれぞれ、対応する抗体を検出する標準的なＥＬＩＳＡによるＯＤ値（ｙ軸）に対する抗ペプチド力価（０．５×段階希釈；ｘ軸はｌｏｇ（Ｘ）希釈を示す）を示す。下図はそれぞれ、本発明の各化合物の注射前の力価ＬｏｇＩＣ５０（ｙ軸）（すなわち、－４８時間及び－２４時間における力価）、及び本発明の各化合物の適用後の同力価（すなわち、注射後の＋２４時間、＋４８時間、及び＋７２時間における力価；ｘ軸上に示す）を示す。（図１Ａ）ＥＢＮＡ１（子癇前症に関連）に対する抗体に結合する、生体高分子足場としてアルブミンを有する化合物。前記マウスを、前記ＥＢＮＡ－１モデルエピトープを有するペプチドワクチンであらかじめ免疫化した。

【図1B】ヒトＡＣｈＲタンパク質ＭＩＲ（重症筋無力症に関連）に由来するペプチドに対する抗体に結合する、生体高分子足場としてアルブミンを有する化合物。前記マウスを、前記ＡＣｈＲ ＭＩＲモデルエピトープを有するペプチドワクチンであらかじめ免疫化した。

【図1C】ＥＢＮＡ１（子癇前症に関連）に対する抗体に結合する、生体高分子足場として免疫グロブリンを有する化合物。前記マウスを、前記ＥＢＮＡ－１モデルエピトープを有するペプチドワクチンであらかじめ免疫化した。

【図1D】ＥＢＮＡ１（子癇前症に関連）に対する抗体に結合する、生体高分子足場としてハプトグロビンを有する化合物。前記マウスを、前記ＥＢＮＡ－１モデルエピトープを有するペプチドワクチンであらかじめ免疫化した。

【図1E】パネルＣに示す実験で使用された、ＥＢＮＡ１に対する抗体に結合する、免疫グロブリンを基盤とする本発明の化合物（immunoglobulin-based compound of the invention）、と同じものを用いた選択性の証明。前記マウスを、無関係のアミノ酸配列であらかじめ免疫化した。力価の減少は起こらず、前記化合物の選択性が示された。

【0040】

【図2】本発明の化合物は非免疫原性であり、マウスへの反復注射後に抗体形成を誘導しない。動物Ｃ１～Ｃ４及び動物Ｃ５～Ｃ８に対し、２つの異なる本発明の化合物で腹腔内処理を行った。対照動物Ｃに、ヒトＡＣｈＲタンパク質ＭＩＲ由来のＫＬＨ－ペプチドをワクチン接種した。ＢＳＡを結合したペプチドプローブＴ３－１、Ｔ９－１、及びＥ００５（グラフに示すグレーのバー）のそれぞれを、１：１００希釈で標準的なＥＬＩＳＡによる抗体価検出のために使用して、前記ワクチン処理対照動物Ｃと比較したところ、抗体誘導が、本発明の化合物で処理された動物内には存在しないことが示された（ｙ軸、ＯＤ４５０ｎｍ）。

【0041】

【図3】一価又は二価ペプチドを複数コピー有するＳＡＤＣを用いて、抗体をｉｎ ｖｉｔｒｏで枯渇させることが可能である。一価又は二価ペプチドを有するＳＡＤＣは、抗体を吸着することに、従ってそれらを枯渇させることに、極めて適している。「一価」とは、前記生体高分子足場にペプチド単量体が結合していること（すなわち、ｎ＝１）を意味し、「二価」とは、前記生体高分子足場にペプチド二量体が結合していること（すなわち、ｎ＝２）を意味する。本ケースでは、前記二価ペプチドは「ホモ二価」である。すなわち、前記ＳＡＤＣの前記ペプチドｎマーは、Ｅ００６－スペーサー－Ｅ００６である。

【0042】

【図4】各種ＳＡＤＣ生体高分子足場を用いた、マウスにおける迅速かつ選択的な抗体枯渇。処理群（特にＳＡＤＣ－ＴＦ）は、既に２４時間の時点で、モック処理対照群であるＳＡＤＣ－ＣＴＬ（無関係のペプチドを含む）と比較して、迅速かつ顕著な抗体減少を示した。アルブミン足場を有するＳＡＤＣはＳＡＤＣ－ＡＬＢであり；免疫グロブリン足場を有するＳＡＤＣはＳＡＤＣ－ＩＧであり；ハプトグロビン足場を有するＳＡＤＣはＳＡＤＣ－ＨＰであり；トランスフェリン足場を有するＳＡＤＣはＳＡＤＣ－ＴＦである。

【0043】

【図5】ＳＡＤＣのペプチド部分を介しての、ＳＡＤＣ注射２４時間後の血漿中ＳＡＤＣの検出。ハプトグロビン足場を基盤とするＳＡＤＣ（ＳＡＤＣ－ＨＰ及びＳＡＤＣ－ＣＴＬ）は両方とも、比較的短い血漿中半減期を示した。このことは、ＳＡＤＣ－ＡＬＢ、ＳＡＤＣ－ＩＧ、又はＳＡＤＣ－ＴＦなどの他の生体高分子足場を有するＳＡＤＣよりも優れた点である。アルブミン足場を有するＳＡＤＣはＳＡＤＣ－ＡＬＢであり；免疫グロブリン足場を有するＳＡＤＣはＳＡＤＣ－ＩＧであり；ハプトグロビン足場を有するＳＡＤＣはＳＡＤＣ－ＨＰであり；トランスフェリン足場を有するＳＡＤＣはＳＡＤＣ－ＴＦである。

【0044】

【図6】ＳＡＤＣ注射２４時間後の血漿中ＳＡＤＣ－ＩｇＧ複合体の検出。他の生体高分子足場を有するＳＡＤＣと比べ、ハプトグロビンを基盤とするＳＡＤＣは、迅速に除去された。アルブミン足場を有するＳＡＤＣはＳＡＤＣ－ＡＬＢであり；免疫グロブリン足場を有するＳＡＤＣはＳＡＤＣ－ＩＧであり；ハプトグロビン足場を有するＳＡＤＣはＳＡＤＣ－ＨＰであり；トランスフェリン足場を有するＳＡＤＣはＳＡＤＣ－ＴＦである。

【0045】

【図7】ＳＡＤＣ－ＩｇＧ複合体形成のｉｎ ｖｉｔｒｏ分析。ＳＡＤＣ－ＴＦ及び－ＡＬＢの動物は顕著な免疫複合体形成及びＣ１ｑへの結合を示した。これは、強いシグナル、及び１０００ｎｇ／ｍｌ ＳＡＤＣ－ＴＦの場合の、抗原－抗体の平衡から抗原過剰への推移による急激なシグナルの低下に反映されている。一方、本アッセイで測定した際、ＳＡＤＣ－ＨＰ又はＳＡＤＣ－ＩＧでのｉｎ ｖｉｔｒｏ免疫複合体形成は大幅に効率が低かった。これらの発見は、ハプトグロビン足場が補体系を活性化する傾向が少ないため、他のＳＡＤＣ生体高分子足場よりも有利であるという発見を裏付けるものである。アルブミン足場を有するＳＡＤＣはＳＡＤＣ－ＡＬＢであり；免疫グロブリン足場を有するＳＡＤＣはＳＡＤＣ－ＩＧであり；ハプトグロビン足場を有するＳＡＤＣはＳＡＤＣ－ＨＰであり；トランスフェリン足場を有するＳＡＤＣはＳＡＤＣ－ＴＦである。

【0046】

【図8】ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＳＡＤＣによるＩｇＧ捕捉の測定。ＳＡＤＣ－ＨＰは、ＳＡＤＣ－ＴＦ又はＳＡＤＣ－ＡＬＢと比べ、ｉｎ ｖｉｔｒｏで大幅に低い抗体結合能を示した。アルブミン足場を有するＳＡＤＣはＳＡＤＣ－ＡＬＢであり；免疫グロブリン足場を有するＳＡＤＣはＳＡＤＣ－ＩＧであり；ハプトグロビン足場を有するＳＡＤＣはＳＡＤＣ－ＨＰであり；トランスフェリン足場を有するＳＡＤＣはＳＡＤＣ－ＴＦである。

【発明を実施するための形態】

【0047】

以下の詳細な説明は、明示的に除外される場合を除き、本発明の上記側面の全てと関係するものである。

【0048】

（本発明で達成される）望ましくない抗体が体内において枯渇することは、例えば、自己免疫疾患、臓器・細胞移植、若しくは輸血において、又は生物学的治療薬、置換療法薬、若しくはウイルス遺伝子送達ベクター（ＡＡＶなど）に対する抗体に対して、さらには画像診断や、抗体処置若しくは能動的ワクチン接種（ａｃｔｉｖｅ ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ）後の緊急介入においても、有利である。特に自己免疫疾患については、数百の自己免疫状態が、体内に存在する確定済の自己エピトープ又はネオエピトープ（defined self-epitopes or neoepitopes）に結合する自己抗体と関連している。疾患を引き起こす自己抗体の影響を受ける可能性がある臓器又は組織は、事実上限定されないようである。望ましくない抗体を選択的に標的とすることが有益となる適応症の分野の多様性を説明するためのいくつかの例を、表１に示す。

【0049】

【表1】

【0050】

例えば、移植医学においては、望ましくないアロ抗体が生ずることがある。アロ抗体は外来組織抗原に対する抗体であり、移植後の移植片拒絶を加速させることに寄与しうる（Ｇａｒｃｅｓ ｅｔ ａｌ， ２０１７）。組織、骨髄、及び幹細胞移植の際、外来組織抗原は、主要及びマイナー組織適合抗原に対する抗体を産生するＴ細胞及びＢ細胞に認識される。移植片の生着とアロ抗体濃度との間には逆相関があり、それがアロ抗体の病因的役割を裏付けている。また、臓器のＡＢＯ不適合移植の前後に、望ましくない血液型抗体を枯渇させることが、移植片の生着にとって有益であることが示されている（Ｒｕｍｍｌｅｒ ｅｔ ａｌ， ２０１６）。

【0051】

抗薬物抗体（ＡＤＡ）は、ときに中和抗体（ｎＡＢ）とも呼ばれ、望ましくない抗体に分類される。これらは、「外来」と認識されることで抗薬物抗体応答を誘導するエピトープを有する生物学的製剤の登場とともに明らかになった。この免疫応答は、（前記薬物を枯渇させる又はブロックすることによって、又は免疫複合体を形成することによって作用する）中和抗体を誘導しうる。この現象は、前記薬物の「外来」配列の量、前記薬物固有の免疫原性、及び、重要なことには、前記薬物がひとたび血漿中に存在した場合に凝集し、複合体を形成する性質と相関がある（Ｍｏｕｓｓａ ｅｔ ａｌ， ２０１６）。ＡＤＡｓを誘導する薬物の例としては、抗ＴＮＦ－アルファ抗体などの一部の抗体、血友病第ＶＩＩＩ因子などの置換療法薬、ファブリー病などの酵素補充療法に使用される酵素、難治性痛風の治療のためのウリカーゼ、及び、エリスロポエチン又はインターフェロンなどの他の種類の生物学的治療薬などがあげられる。

【0052】

ＡＤＡｓの状況と似ているが、遺伝子治療ベクターに対する、既存の又は誘導される、望ましくない抗体が、遺伝子治療の分野で新たな問題となっている（例えばＭｉｎｇｏｚｚｉ ＆ Ｈｉｇｈ， ２０１７を参照のこと）。遺伝子治療は急速に進歩しており、アデノ関連ウイルス（ＡＡＶ）だけでなく、他のウイルスベクター遺伝子送達ベクターについても、有望な前臨床及び臨床結果を示している。これは特に、血友病などの血液疾患に対して、又は、ゴーシェ病、ポルフィリン症、ヘモクロマトーシス、若しくは酵素欠損を伴ういくつかの他の遺伝病において重要である。ＡＡＶベクターの最適化には多くの労力が注ぎ込まれてきたが、このベクターに対する既存の抗体又は新たに誘導される抗体の問題だけでなく、それらのＴ細胞免疫原性も未解決となっている。Ｂ細胞及びＴ細胞免疫を克服するためのいくつかの方策が提案されており、その例として、ＡＡＶ処置に対する適格な標的患者の血清学的事前選択、高用量のベクター投与、既存の若しくは新たに誘導されるＡＡＶ抗体を事前吸着若しくは枯渇させるキャプシドデコイ、デコイＴ細胞受容体の同時投与；又は、併用的な免疫抑制（ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ）などの、より非選択的なアプローチなどが挙げられる。より実際的なアプローチとしては、ＡＡＶ血清型スイッチング、血漿交換療法、選択的イムノアフェレーシス、又はＡＡＶベクターの局所適用があった。本質的に、免疫学的ストラテジーは免疫抑制又は寛容誘導ということになる。しかし、これらのストラテジーはどれも、既存の中和抗ＡＡＶ抗体の問題を満足に解決することができなかった（例えばＭａｊｏｗｉｃｚ ｅｔ ａｌ．を参照のこと）。キャプシドデコイストラテジーの主な不都合な点は、空のキャプシドがインタクトなＡＡＶ粒子と同様に標的細胞によって処理され、ＭＨＣ Ｉによる抗原提示及びＴ細胞の刺激を促し、最終的に免疫刺激効果を提供したことであった。

【0053】

近年では２０００を超える遺伝子治療のための臨床試験（ほとんどが第Ｉ相又は第ＩＩ相臨床試験）が行われた。単一遺伝子疾患（ｍｏｎｏｇｅｎｅｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅ）は今もなお、遺伝子に基づく治療の典型的な適応症の重要な部分を構成している。それらには極めて多様な適応症分野が含まれ、原発性免疫不全症、遺伝性神経障害、嚢胞性線維症、眼疾患、異常血色素症、血友病、アルファ－１－アンチトリプシン欠乏症、リポ蛋白リパーゼ欠損症、酵素欠損、及び他にも多数の例が挙げられる。キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ Ｔ細胞）など、遺伝子治療に基づく他の形式のストラテジーは急速に進歩しているが、今なお、スイッチ、自殺遺伝子産物、若しくは他の非自己及び修飾タンパク質成分などの、系の機能的成分に対する、又は、ウイルス遺伝子送達成分、若しくはタンパク質コード配列への制御されない遺伝子挿入によって生ずる新抗原に対する、体液性応答のリスクを伴う。機構として、遺伝子治療は、遺伝子修復ストラテジー、ゲノムエディテング技術、及び安定又は一過性遺伝子発現ストラテジーを含む。上述の通り、有効性を減ずる、ウイルス遺伝子治療ベクターに対する既存の中和抗体を患者が有するという共通の課題が残る。重要なことに、ウイルス遺伝子治療ベクターは、Ｔ細胞応答、並びにウイルスタンパク質及びそれらの産物に対する中和抗体を誘導しうる場合が多い。さらには、遺伝子産物自身に対して、又は、治療的ゲノム編集に適用されうる天然の若しくは人工的に修飾されたエンドヌクレアーゼ（プロトタイプＣａｓ９など）を含んだＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９の成分などの、導入されたＤＮＡエディティング機構に対して、抗体応答又はＴ細胞応答がもたらされうる。従って、遺伝子治療の有効性に影響する中和抗体はウイルス遺伝子治療ベクターの開発の分野において、特にＡＡＶ、レンチウイルス、又はレトロウイルスが使用される場合に、大きな課題であり続けている。

【0054】

最後に、能動的免疫化試験（ａｃｔｉｖｅ ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ ｔｒｉａｌｓ）（すなわち治療的ワクチン接種）又は抗体若しくは抗体様化合物による受動的処置における安全性介入の点から、例えば合併症を引き起こす治療抗体又は抗体様生物学的治療化合物などを緊急状態下で速やかに選択的に抗体除去するための介入薬物が必要とされている。これらの状況では、迅速かつ効果的な選択的抗体低減ストラテジーが特に欠如している。

【0055】

重症筋無力症の筋無力症クリーゼ、置換療法薬の投与前、遺伝子ターゲティングベクターの適用前、治療抗体若しくは任意の抗体様生物学的化合物によって引き起こされる有害事象の場合などにおいて望ましくない抗体を迅速かつ安全に除去しうる十分な治療戦略が欠如していることに対し、本発明は特に適した解決策を提供する。本発明は、任意の種類の望ましくない若しくは有害なポリクローナル又はモノクローナル抗体に対して適合可能な、柔軟で所望によりパーソナライズされた生物学的治療薬のためのプラットフォームである。特に、これらの生物学的治療薬は望ましくない抗体を迅速に除去することができるため、緊急介入に適したものである。

【0056】

本発明で使用される生体高分子足場は、ヒト生体高分子、非ヒト霊長類生体高分子、ヒツジ生体高分子、ブタ生体高分子、イヌ生体高分子、又は齧歯類生体高分子などの哺乳類生体高分子であってよい。特には、前記生体高分子足場は、タンパク質、特に（非修飾の、又はそのアミノ酸配列に関して非修飾の）血漿タンパク質である。好ましくは、前記生体高分子足場は、ヒトタンパク質、非ヒト霊長類タンパク質、ヒツジタンパク質、ブタタンパク質、イヌタンパク質、又は齧歯類タンパク質などの哺乳類タンパク質である。典型的には、前記生体高分子足場は、好ましくは健常な（ヒト）個体の血漿中で循環する非免疫原性及び／又は無毒性のタンパク質であって、例えば骨髄性細胞上又は肝洞様毛細血管内皮細胞上に存在するスカベンジャー受容体によって効率的に除去又はリサイクルされうる（Ｓｏｒｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ ２０１５による総説）。

【0057】

特には、前記生体高分子足場は（好ましくはヒトの）グロブリンであって、好ましくは免疫グロブリン、アルファ１－グロブリン、アルファ２－グロブリン、及びベータ－グロブリン、特に免疫グロブリンＧ、ハプトグロビン、及びトランスフェリンからなる群より選択される。特にハプトグロビンは実施例５－９に示すように、いくつかの有利な特性、特に、有利な安全プロフィールを有する。

【0058】

前記生体高分子足場は（好ましくはヒトの）アルブミン、ヘモペキシン、アルファ－１－抗トリプシン、Ｃ１エステラーゼ阻害因子、ラクトフェリン；又は、グロブリンを含む前述の全てのタンパク質の非免疫原性の（すなわち、処置対象個体において非免疫原性の）断片であってもよい。

【0059】

前記ペプチド（すなわちペプチドｎマー）は、好ましくは、前記生体高分子足場に、当該分野で公知の（非免疫原性）リンカー、例えばアミンースルフヒドリルリンカー、二官能性ＮＨＳ－ＰＥＧ－マレイミドリンカー、又は当該分野で公知の他のリンカーなどを介して共有結合的に結合（すなわち共有結合）している。あるいは、前記ペプチド（すなわちペプチドｎマー）は、例えば、前記タンパク質と前記ペプチドとの間のジスルフィド結合（これも本明細書においては「リンカー」と称する）の形成によって、又は、非共有結合的なアセンブリ技術、自発的なイソペプチド結合形成、若しくは遺伝暗号拡張技術によるバイオオルソゴナルケミストリー（ｂｉｏ－ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）のための非天然アミノ酸を用いることによって、前記エピトープキャリア足場に結合することができる（Ｈｏｗａｒｔｈ ｅｔ ａｌ ２０１８及びＬｉｍ ｅｔ ａｌ ２０１６による総説）。

【0060】

本発明の化合物は、１つ又はいくつかの異なるペプチド（本明細書に開示されるように異なる形態のペプチドｎマーとして存在していてよい）を少なくとも２コピー、好ましくは３～４０コピー含んでいてよい。前記化合物は１種類のエピトープペプチド（言い換えると、抗体結合ペプチド又はパラトープ結合ペプチド）を含んでいてもよいが、１つの生体高分子足場分子に結合したエピトープペプチドの多様性としては、例えば８個以下の異なるエピトープペプチドの混合物であってよい。

【0061】

典型的には、本発明化合物中に存在するペプチドは、選択された望ましくない抗体に特異的に結合することから、それらの配列は通常、血液からの望ましくない抗体の枯渇の選択性が保証されるべく特異的結合を提供するように選ばれ、最適化される。この目的において、前記ペプチドのペプチド配列は、典型的には、前記望ましくない抗体のエピトープの全体エピトープ配列又は部分に相当する。本発明で用いられる前記ペプチドは、例えば枯渇させる必要のある前記望ましくない抗体に対する結合親和性を調節することなどを可能にするために、１個、２個、又は４個までのアミノ酸部位を交換することによってさらに最適化してもよい。結合親和性を高めた「ミモトープ」を提供しうる、当該分野で公知のこのような単一又は複数アミノ酸置換ストラテジーは、ファージディスプレイストラテジー又はペプチドマイクロアレイを利用して以前に開発された（例えば、Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏｔｅ， ‘Ｔ ＰＥＰｐｅｒＭＡＰ（登録商標） － Ｆｕｌｌ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ Ｓｃａｎ ｏｆ ＨＡ ａｎｄ Ｍ１３ Ｅｐｉｔｏｐｅｓ’， ｂｙ ＰＥＰｐｅｒＰＲＩＮＴ ＧｍｂＨ，ハイデルベルク，ドイツ などを参照のこと）。言い換えると、本発明で使用される前記ペプチドは、前記望ましくない抗体の天然のエピトープ配列と完全に同一である必要はない。

【0062】

典型的には、本発明の化合物で使用される前記ペプチド（例えば、ペプチドＰ、Ｐ_ａ、Ｐ_ｂ、Ｐ_１、又はＰ_２）は、哺乳類タンパク質中に一般的に存在する２０種のアミノ酸のうち１又は複数からなっている。さらには、前記ペプチドで使用されるアミノ酸のレパートリーは、タンパク質の抗原性に影響するなどの翻訳後修飾、例えば特に酸化的翻訳後修飾（例えばＲｙａｎ ２０１４を参照のこと）又はペプチド骨格に対する修飾（例えばＭｕｌｌｅｒ ２０１８を参照のこと）などの翻訳後修飾による、翻訳後修飾アミノ酸にまで、又は非天然アミノ酸（例えばＭｅｉｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ ２０１８を参照のこと）にまで、拡張されてもよい。これらの修飾は、前記ペプチドにおいて、前記ペプチドと望ましくない抗体の可変領域との間で結合相互作用及び特異性を適合させることなどのためにも使用してもよい。特に、エピトープは（従って、本発明の化合物において使用されるペプチドも）、例えば自己免疫疾患における例としてシトルリンを含んでいてもよい。さらには、前記ペプチド配列に修飾を導入することにより、ＨＬＡ分子に結合する傾向を減じてもよく、安定性及び物理化学的特徴を改善してもよく、前記望ましくない抗体に対する親和性を増加させてもよい。

【0063】

多くの場合、枯渇対象となる前記望ましくない抗体はオリゴ又はポリクローナル（例えば自己抗体、ＡＤＡ、又はアロ抗体は典型的にはポリ又はオリゴクローナル）であり、これは、望ましくない（ポリクローナル）抗体が標的分子のより大きなエピトープ領域をカバーすることを意味している。この状況に適合するため、本発明の化合物は、２つ又はいくつかのエピトープペプチド（言い換えると、抗体結合ペプチド又はパラトープ結合ペプチド）の混合物を含んでいてよく、それにより望ましくない抗体のポリクローナル性又はオリゴクローナル性に対する適合を可能にしてもよい。

【0064】

本発明のこのようなポリエピトープ化合物は、効果的に望ましくない抗体を枯渇することができ、また、前記望ましくない抗体のエピトープがより大きなアミノ酸配列の範囲に広がっている際に、モノエピトープ化合物よりも効果的である場合が多い。

【0065】

前記発明化合物に使用するペプチドは、枯渇対象となる前記望ましくない抗体の可変領域に特異的に認識されるように設計することが有利である。本発明で使用するペプチドの配列は、例えば、望ましくない抗体に対してファインエピトープマッピング（ｆｉｎｅ ｅｐｉｔｏｐｅ ｍａｐｐｉｎｇ）技術（すなわち、エピトープウォーク（ｅｐｉｔｏｐｅ ｗａｌｋｓ）、ペプチド欠失マッピング、Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ ２００４及びＨａｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ ２０１３に記載のようなペプチドアレイを用いたアミノ酸置換スキャニング）を適用することによって選択されてもよい。

【0066】

好ましくは、本発明化合物に使用するペプチド（例えば、Ｐ又はＰ_ａ又はＰ_ｂ）は、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号で識別される次の（自己免疫疾患に関与する）抗原の１つにおけるエピトープ又はエピトープ部分（例えば少なくとも２個、好ましくは少なくとも３個、より好ましくは少なくとも４個、さらに好ましくは少なくとも５個、いっそう好ましくは少なくとも６個、特には少なくとも７個、さらになお好ましくは少なくとも８個の、アミノ酸）を含む。

【0067】

P01023, A8K2U0, P49588, Q5JTZ9, O95477, Q8IZY2, P08183, P33527, O15438, Q96IU4, P00519, P42684, Q9BYF1, P22303, Q99798, P68133, P60709, P63261, P12814, O43707, P61158, Q13705, P37023, O75077, Q9UKQ2, Q76LX8, Q6ZMM2, P35611, P07327, P00325, P35348, P25100, P08588, P07550, P25098, P35626, P30566, P43652, P02771, Q5U5Z8, Q15109, P35573, Q9UL18, Q9UKV8, O00468, P01019, P30556, Q09666, P02765, O43918, Q9Y6K8, Q02952, P14550, P15121, O95154, P02768, P00352, P49189, Q9UM73, P09923, P05187, P03971, P49418, P03950, Q9BY76, Q15327, P15144, P04083, P50995, P07355, Q3ZCQ2, P12429, P09525, P08758, P08133, O76027, Q13367, P27695, Q9BZZ5, P02647, P04114, P02749, P05067, P29972, P55087, Q8N726, P05089, Q9UNA1, P52566, Q99819, Q15052, P07306, P04424, P08243, Q9BXN1, P15336, P13637, P05026, P98194, P20648, P51164, P06576, P48047, P54252, Q8WXX7, P01185, P25311, Q9H6S1, P61769, Q13072, O75531, Q99728, P10415, P41182, P11274, O14503, Q93088, O00499, O15392, P35226, P12643, P18075, Q8N8U9, Q13873, P17213, Q9NP55, Q96DR5, Q8TDL5, P15056, Q7Z569, P38398, P51587, Q58F21, Q8IWQ3, Q8NE79, Q9Y224, Q13901, P02745, P01024, P00915, P00918, P07451, O00555, Q00975, Q9NY47, Q9Y698, Q8TC20, Q05682, P27482, P27797, P27824, P04632, P52907, P42574, Q14790, P31415, P41180, P20810, O15446, P04040, Q9NTU7, Q5M9N0, Q3V6T2, P10147, P13501, P20248, P14635, P24385, Q8ND76, P51681, P49368, P48643, P50990, Q9NZQ7, P28906, P16671, P04234, P15529, P08174, P13987, P01732, P21926, P30305, P12830, P55291, P22223, P55283, P06493, P42771, P51861, Q01850, Q9H211, P13688, P06731, Q9UNI1, P49450, P07199, Q03188, Q02224, P49454, Q9H3R5, Q92674, Q6IPU0, Q7L2Z9, A8MT69, Q5JTW2, P00751, P08603, Q03591, P36980, Q02985, Q9P2M7, O95992, Q14839, P10645, P36222, Q15782, Q9UKJ5, Q9Y259, P11229, P08172, P20309, P08173, P08912, P02708, Q9UGM1, P11230, Q8NCH0, Q99828, O75339, Q14011, Q07065, P12277, Q96MX0, P06732, A8K7I4, O95832, O75508, P30622, Q96KN2, Q12860, Q02246, Q8IWV2, O94779, Q9UQ52, P78357, Q9UHC6, Q7Z7A1, P38432, Q5TAT6, Q9UMD9, P02452, Q01955, P29400, Q14031, P12111, Q02388, Q9Y215, P49747, Q14019, P00450, P16870, Q8TCG5, P17927, Q9NS37, Q9UJA2, P02741, P02511, P53674, O95825, O75390, Q9Y600, P04141, P09919, P0DML2, Q14406, Q6UVK1, Q01459, Q9GZU7, P16410, P35222, P53634, P07339, P08311, Q14247, O60494, Q14999, Q86UP6, P61073, P05108, P05093, P04798, P05177, P08686, P11509, P20813, P33261, P11712, P10635, P05181, P08684, Q8N907, P09172, P43146, P07585, P20711, Q16832, Q9NR30, O00571, Q86XP3, Q9NY93, O75398, P35659, P17661, Q96SL1, O94907, P10515, P09622, P36957, P24855, Q8NFT8, O00429, Q8N608, P27487, P42658, Q14195, Q9BPU6, P21728, P14416, Q08554, Q02487, Q14574, Q02413, Q14126, P32926, Q86SJ6, P15924, Q03001, Q9NRD8, Q05923, O75923, O95905, Q9NTX5, Q16610, O43854, P25101, Q15075, P68104, O00418, O95967, P01133, P00533, P20042, P38919, Q04637, P08246, Q12926, Q14576, P26378, P15502, P19622, P06733, P09104, P22413, O43768, P11171, P16422, P07099, P34913, P01588, P11678, P58107, P04626, Q96RT1, Q8IUD2, Q14264, P10768, P03372, Q9Y603, Q92817, Q9Y3B2, Q01780, Q13868, Q9NQT5, Q9NPD3, Q9NQT4, Q5RKV6, Q15024, Q96B26, Q06265, P15311, P00488, P08709, P00451, P00740, P15090, Q14320, P48023, P49327, Q8TES7, P22087, P35555, Q75N90, P09467, P12319, O75015, O75636, Q7L513, P02675, P11362, P62942, Q9UIM3, P20930, Q14315, O75955, Q14254, O43155, P35916, P02751, Q04609, P01225, Q12841, O95954, P02794, P02792, P09958, P35637, P51114, Q9UM11, P35575, O95166, P60520, Q9UBS5, O75899, Q99259, Q05329, Q13065, P22466, Q14376, P04406, P41250, P01350, P15976, P50440, P02774, P01275, Q8N6F7, P23434, P55107, P50395, P56159, Q9UJY5, P01241, P01286, Q9UBU3, P09681, O14908, P29033, Q9NS71, Q6ZMI3, P23415, P15104, Q6IB77, P49915, Q13823, P01148, P30968, Q92805, Q08379, Q08378, Q13439, A6NI86, A8MQT2, Q14789, P07359, P55259, P40197, Q9HCN6, P14770, Q9NQX3, P06744, Q13098, P24298, P18283, P42261, P42262, P42263, P48058, O43424, P39086, Q13002, Q16478, Q05586, Q12879, Q13224, Q4V328, Q13255, P41594, P28799, P07492, P08263, P21266, P78417, P09211, Q00403, P35269, P25092, P08236, P02724, P07305, P16104, O75367, P84243, P12081, Q96D42, P68871, Q13547, Q92769, O15379, P56524, Q9UQL6, P19113, Q9UBI9, P51858, Q00341, Q9NRV9, O00291, O75146, P54198, P16402, P58876, P62805, P19367, P09429, P26583, P04035, Q01581, P54868, P05114, P05204, Q14541, P09651, P22626, Q99729, Q14103, P52597, P31943, P31942, P61978, P14866, Q8WVV9, Q9NSC5, Q99714, Q7Z5P4, P14060, P08238, P14625, P0DMV8, P0DMV9, P34932, P11021, P11142, P04792, Q12988, P10809, Q92598, P08908, Q13639, Q9Y4L1, P10997, Q05084, Q9UMF0, O75874, Q5TF58, Q16666, Q9BYX4, P01563, P01574, P01579, Q9NWB7, P05019, P08069, P01344, Q9NZI8, Q9Y6M1, O00425, P11717, P18065, P17936, P01876, P01877, P01854, P01857, P01859, P01860, P01861, A6NGN9, Q8N6C5, P22301, Q13651, Q08334, Q14005, Q16552, Q96PD4, Q14116, P01583, P01584, P14778, P60568, Q9GZX6, P08700, P05112, P05231, P40189, Q96LU5, Q9NV31, P29218, O14732, P12268, Q9NQS7, P01308, Q96T92, P06213, P46940, Q14653, Q13568, P35568, P17301, P08514, P23229, P20701, P11215, P05107, P05106, P16144, Q14643, Q9Y6Y0, O60674, P17275, Q15046, P16389, P22459, Q9UK17, Q9NZI2, Q9NS61, P78508, P48050, P51787, O43525, Q8N5I3, Q6PI47, P35968, Q9Y4F3, Q96Q89, P43626, P43628, Q5JT82, Q53G59, Q8IXQ5, Q9UKR3, P03952, P26715, P26717, Q13241, P13645, P02533, P19012, P08779, Q04695, P05783, P08727, P12035, Q8N1N4, P05787, Q9NSB2, O15230, P11047, P13473, Q14739, P31025, P13796, P07195, P01130, Q9Y2U8, P09382, P05162, P17931, Q08380, Q3ZCW2, O95970, Q5TDP6, P22888, P49917, P07098, P02545, P20700, Q03252, P61968, P29536, P08519, Q07954, P98164, O75096, Q8TF66, Q32MZ4, Q8ND56, Q9Y4Z0, P02788, Q17RY6, P20645, Q8NHW3, P20916, P43358, O15479, O60732, Q9H0U3, P46821, P11137, Q16584, O43318, P45984, Q16644, P21941, O00339, P56270, P02144, Q9UIS9, P11226, P02686, Q01726, P32245, Q8IVS2, Q99705, Q969V1, Q8TDD5, Q8NE86, P40925, Q00987, O00255, P50579, P46013, Q16655, P03956, P45452, P08253, P09237, P14780, Q13201, Q13875, Q16653, Q13724, Q14149, Q9UBU8, O00566, Q99547, P40238, P05164, Q00013, Q9NZW5, P25189, P22897, Q9Y605, P82909, P43246, P52701, Q13421, P26038, Q9UJ68, P26927, Q13043, Q04912, Q9NZJ7, Q86UE4, P15941, Q8WXI7, O15146, Q9UIF7, P10242, P01106, Q99417, P12524, Q8N699, P12882, P35580, P35749, Q9UKX3, Q7Z406, Q9Y2K3, Q9UKX2, P11055, Q9Y623, P13533, P12883, A7E2Y1, P13535, P35579, B0I1T2, P54296, Q14CX7, E9PAV3, Q13765, Q8WY41, Q96I59, Q9UBB6, Q9UHB4, Q00604, P28331, P20929, P07196, P07197, Q8NG66, Q8TD19, O60524, O94856, P01138, Q8N4C6, P30414, P59047, Q8N427, Q13253, Q15155, P29475, P51513, Q9UNW9, P55786, O60500, P06748, P01160, P17342, P01303, Q9Y5X4, Q8IXM6, Q9ULB1, Q9HDB5, Q9Y4C0, Q9NXX6, P04629, Q16620, Q16288, Q02818, P80303, Q14980, P49790, Q8TEM1, O15504, Q14990, Q5BJF6, Q9ULJ1, Q6UX06, P78380, P41143, P35372, Q9P0S3, Q92791, Q9UQ80, Q13310, Q9UM07, Q7Z2X7, Q5JRK9, Q96GU1, Q13177, Q99497, P09874, P40424, Q15154, P12004, P29120, Q8WUM4, O95263, O76083, P16234, P09619, O00330, P30101, Q8N165, O00151, Q5T2W1, P16284, P02776, P10720, P35080, P18669, P00558, O95394, P35232, Q99623, Q9BVI0, Q92576, O43175, P11309, O75364, Q9Y446, P04054, Q13018, P16885, Q15149, Q9H7P9, P40967, P29590, Q01453, Q9NR77, P54277, P16233, P54317, Q8ND90, Q9UL42, P00491, Q9H9Y6, O14802, Q99575, P16435, Q15063, Q01851, Q12837, Q15181, P62937, O60437, P35813, P01298, Q9HAZ2, P32119, Q13162, P30041, P13727, Q92954, P17612, P17252, P01236, P04553, P04554, O60678, P04070, Q9UNN8, P54821, Q99811, P07477, P24158, Q9BXM0, O43653, O75475, P20618, P40306, P49721, P28074, P28062, P28065, P61289, Q6PGN9, P26599, Q8WV60, P01270, P06454, Q06124, Q9Y2R2, P08575, Q12913, Q16849, Q92932, Q86Y79, Q9UHX1, P20472, Q9BRP8, P51153, Q9UI14, Q15276, P63244, Q92878, Q06609, P04049, Q15311, Q9UKM9, Q14498, P38159, P10745, Q06330, P53805, O95199, Q9P258, P35243, P46063, P05451, Q8IX06, P57771, P08100, P12271, O60930, O00584, Q9ULK6, Q99942, Q9UBF6, P13489, O75116, Q01973, P15927, Q9Y2J0, Q9UNE2, Q02878, P05388, P05386, P05387, Q9BUL9, P78346, P78345, P62277, P60866, O75676, O43159, Q15404, O00442, Q92541, Q9NQC3, Q9Y265, Q9Y230, P48443, P21817, Q92736, P31151, P04271, P0DJI8, P0DJI9, P10523, P49591, O43290, Q99590, Q8WTV0, Q14108, P13521, P05408, Q14524, Q9BWW7, P34741, Q86SQ7, Q9UDX4, Q13228, P16109, P04279, Q9HC62, P49908, Q9HD40, P01009, P05543, P30740, P29508, P48594, P35237, P05121, P07093, P05155, Q9BYW2, Q7Z333, Q8N474, Q9BWM7, Q99961, O15266, O60902, Q9NYZ4, Q9Y336, Q9H0K1, Q14190, Q13239, Q14493, Q9H0C2, P12235, P05141, Q9H2B4, O43511, P11168, Q8IWU4, O00400, P08195, Q8IWA5, P48751, Q9Y6R1, Q9BRV3, Q92911, P37840, O76070, P08621, P09012, P14678, P09234, P62314, P62316, P62318, P62304, P62306, P62308, P63162, O14512, P00441, P04179, Q9BQB4, O00570, P56693, P35716, O15370, O60248, Q9UN79, O95416, Q9H6I2, P35713, P48431, Q9Y651, P41225, O94993, Q06945, P35711, P35712, Q9BT81, P57073, P48436, P08047, P23497, Q13342, Q9H930, Q15506, Q8N0X2, P00995, P16150, O43791, P10451, Q8TCT8, Q8TCT7, Q8TCT6, Q13813, Q13501, P10124, P61011, O76094, Q05066, P05455, O43805, P61278, Q13586, Q9P246, P31948, P49842, P16949, Q7Z7C7, Q13033, O75558, P61266, Q13190, Q8IWZ8, Q9Y2Z0, Q8IWU6, P63165, P61956, P17600, P08247, P21579, P37837, Q15633, Q13148, P26639, Q9NYW0, P20226, O60806, P24557, P17987, O60522, O14746, P02787, P05549, Q92734, P10646, P02786, P01266, P01137, P21980, Q08188, P49221, P07204, P40225, P10827, P10828, Q9UPZ6, P31483, P29401, Q9Y490, O60602, Q8TDI7, P17152, P42167, P42166, P01375, O00300, P43489, P19237, P48788, P19429, P13805, P45379, P45378, P09430, Q8NDV7, P11387, Q969P6, P11388, Q13472, O95985, P04637, Q9H3D4, O15350, P60174, P09493, P07202, P12270, P56180, O43280, Q92519, Q96RU7, P19474, O15164, Q9UPN9, Q6AZZ1, P10155, P48995, Q13507, Q7Z4N2, Q7Z2W7, Q9HBA0, Q9BZW7, P01222, P16473, Q9H2G4, Q14166, Q8WZ42, P02766, P07437, O00294, Q15672, Q9P2K2, Q86VQ3, Q6A555, P14679, Q9BZF9, Q13404, Q14139, O95155, P11441, Q9UMX0, P17480, P09936, P15374, Q9Y3C8, P19224, P16662, P07911, Q8TCY9, Q9Y6N9, Q13107, P63027, Q15836, P18206, P55072, P21796, P08670, P04275, O75083, Q14191, P98170, Q13426, P13010, P12956, P67809, Q9Y2T7, O43829, Q13105, Q15915, O95409, Q8N9L1, Q9UDV7, Q9Y3S2, Q9UL40, Q14966, Q9H0M5, Q9Y5V0, Q96C28, Q9H5H4.

【0068】

さらに好ましくは、本発明化合物に使用するペプチド（例えば、Ｐ又はＰ_ａ又はＰ_ｂ）は、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号で識別される次の組織適合性抗原の１つにおけるエピトープ又はエピトープ部分（例えば少なくとも２個、好ましくは少なくとも３個、より好ましくは少なくとも４個、いっそう好ましくは少なくとも５個、よりいっそう好ましくは少なくとも６個、特には少なくとも７個、さらになお好ましくは少なくとも８個の、アミノ酸）を含む。

【0069】

P04233, O15523, O14602, Q30201, P01891, P01892, P04439, P05534, P10314, P10316, P13746, P16188, P16189, P16190, P18462, P30443, P30447, P30450, P30453, P30455, P30456, P30457, P30459, P30512, Q09160, P01889, P03989, P10319, P18463, P18464, P18465, P30460, P30461, P30462, P30464, P30466, P30475, P30479, P30480, P30481, P30483, P30484, P30485, P30486, P30487, P30488, P30490, P30491, P30492, P30493, P30495, P30498, P30685, Q04826, Q29718, Q29836, Q29940, Q31610, Q31612, Q95365, P04222, P10321, P30499, P30501, P30504, P30505, P30508, P30510, Q07000, Q29865, Q29960, Q29963, Q95604, Q9TNN7, P28067, P28068, P06340, P13765, P20036, P04440, P01909, P01906, P01920, P05538, P01903, P01911, P01912, P04229, P13760, P13761, P20039, Q29974, Q30134, Q30167, Q5Y7A7, Q95IE3, Q9GIY3, Q9TQE0, P79483, P13762, Q30154, P13747, P30511, P17693, Q9BY66, Q29983, Q29980, P22090, Q03519, O14607, P08048.

【0070】

他の好ましい例では、本発明化合物に使用するペプチド（例えば、ペプチドＰ又はＰ_ａ又はＰ_ｂ）は、ＡＡＶ抗原（ＡＡＶキャプシドタンパク質など；例えば実施例１０を参照のこと）における、特に前記ＡＡＶがＡＡＶ－８、ＡＡＶ－９、ＡＡＶ－６、ＡＡＶ－２、及びＡＡＶ－５のうちの一つであるものにおける、又は、遺伝子送達ベクターのＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号で識別される次の抗原：
Ａ９ＲＡＩ０、Ｂ５ＳＵＹ７、Ｏ４１８５５、Ｏ５６１３７、Ｏ５６１３９、Ｐ０３１３５、Ｐ０４１３３、Ｐ０４８８２、Ｐ０８３６２、Ｐ１０２６９、Ｐ１２５３８、Ｐ６９３５３、Ｑ５Ｙ９Ｂ２、Ｑ５Ｙ９Ｂ４、Ｑ６５３１１、Ｑ６ＪＣ４０、Ｑ６ＶＧＴ５、Ｑ８ＪＱＦ８、Ｑ８ＪＱＧ０、Ｑ９８６５４、Ｑ９ＷＢＰ８、Ｑ９ＹＩＪ１；
の１つにおける、エピトープ又はエピトープ部分（例えば少なくとも２個、好ましくは少なくとも３個、より好ましくは少なくとも４個、さらに好ましくは少なくとも５個、いっそう好ましくは少なくとも６個、特には少なくとも７個、さらになお好ましくは少なくとも８個の、アミノ酸）を含み、好ましくは前記ペプチドはＡＡＶ－８キャプシドタンパク質配列ＬＱＱＱＮＴ（配列番号１８）、ＴＴＴＧＱＮＮＮＳ（配列番号１９）、又はＧＴＡＮＴＱ（配列番号２０）を含む。

【0071】

さらに他の好ましい例では、本発明化合物に使用するペプチド（例えば、ペプチドＰ又はＰ_ａ又はＰ_ｂ）は、ＡＡＶ抗原（ＡＡＶキャプシドタンパク質など；例えば実施例１０を参照のこと）における、特に前記ＡＡＶがＡＡＶ－８、ＡＡＶ－９、ＡＡＶ－６、ＡＡＶ－２、及びＡＡＶ－５のうちの一つであるものにおける、又は、遺伝子送達ベクターのＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号で識別される次の抗原：
Ａ９ＲＡＩ０、Ｂ５ＳＵＹ７、Ｏ４１８５５、Ｏ５６１３７、Ｏ５６１３９、Ｐ０３１３５、Ｐ０４１３３、Ｐ０４８８２、Ｐ０８３６２、Ｐ１０２６９、Ｐ１２５３８、Ｐ６９３５３、Ｑ５Ｙ９Ｂ２、Ｑ５Ｙ９Ｂ４、Ｑ６５３１１、Ｑ６ＪＣ４０、Ｑ６ＶＧＴ５、Ｑ８ＪＱＦ８、Ｑ８ＪＱＧ０、Ｑ９８６５４、Ｑ９ＷＢＰ８、Ｑ９ＹＩＪ１；
の１つにおける、エピトープ又はエピトープ部分（例えば少なくとも２個、好ましくは少なくとも３個、より好ましくは少なくとも４個、さらに好ましくは少なくとも５個、いっそう好ましくは少なくとも６個、特には少なくとも７個、さらになお好ましくは少なくとも８個の、アミノ酸）を含み、好ましくは前記ペプチドはＡＡＶ－８キャプシドタンパク質配列ＬＱＱＱＮＴ（配列番号１８）、ＴＴＴＧＱＮＮＮＳ（配列番号１９）、又はＧＴＡＮＴＱ（配列番号２０）を含む。

【0072】

さらに他の好ましい例では、本発明化合物に使用するペプチド（例えば、ペプチドＰ又はＰ_ａ又はＰ_ｂ）は、表２で識別される次の薬物／活性薬剤の抗原の１つにおけるエピトープ又はエピトープ部分（例えば少なくとも２個、好ましくは少なくとも３個、より好ましくは少なくとも４個、さらに好ましくは少なくとも５個、いっそう好ましくは少なくとも６個、特には少なくとも７個、さらになお好ましくは少なくとも８個の、アミノ酸）を含む。

【0073】

【表2-1】

【0074】

【表2-2】

【0075】

【表2-3】

【0076】

ＤｒｕｇＢａｎｋ （ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｂａｎｋ．ｃａ／）；
ＫＥＧＧ： Ｋｙｏｔｏ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｇｅｎｏｍｅｓ （ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｏｍｅ．ｊｐ／ｋｅｇｇ／）。

【0077】

それぞれのＤｒｕｇＢａｎｋ及びＫＥＧＧデータベースアクセッション番号を下記の表３に示す（ＤｒｕｇＢａｎｋ及びＫＥＧＧデータベースのバージョンは２０１９年３月２０日のもの）。

【0078】

【表3-1】

【0079】

【表3-2】

【0080】

【表3-3】

【0081】

【表3-4】

【0082】

本発明を適用できる薬物／活性薬剤（すなわち、本発明の化合物によって枯渇されうる好ましくない抗体を生ずる薬物／活性薬剤）は、 Ｓｐｉｅｓｓ ｅｔ ａｌ ２０１５及びＲｕｎｃｉｅ ｅｔ ａｌ ２０１８にも開示されている。これらはｓｃＦｖ、Ｆａｂ２、Ｆａｂ３、Ｂｉｓ－ｓｃＦｖ、二価ミニボディ、ジアボディ、トリアボディ、又はテトラボディであってもよい。さらに、このような薬物／活性薬剤はアフィボディ分子（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄａｔａ Ｂａｎｋ：１ＬＰ１）、アフィマー（ａｆｆｉｍｅｒ）（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄａｔａ Ｂａｎｋ：１ＮＢ５）、アフィチン（ａｆｆｉｔｉｎ）分子（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄａｔａ Ｂａｎｋ：４ＣＪ２）、アンチカリン（ａｎｔｉｃａｌｉｎ）分子（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄａｔａ Ｂａｎｋ：４ＧＨ７）、アトリマー（ａｔｒｉｍｅｒ）分子（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄａｔａ Ｂａｎｋ：１ＴＮ３）、フィノマー（ｆｙｎｏｍｅｒ）（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄａｔａ Ｂａｎｋ：１Ｍ２７）、アルマジロリピートタンパク質（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄａｔａ Ｂａｎｋ：４ＤＢ９）、Ｋｕｎｉｔｚドメインインヒビター（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄａｔａ Ｂａｎｋ：１ＺＲ０）、ノッチン（ｋｎｏｔｔｉｎ）分子（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄａｔａ Ｂａｎｋ：２ＩＴ７）、又は設計されたアンキリンリピートタンパク質（ｄｅｓｉｇｎｅｄ ａｎｋｙｒｉｎ ｒｅｐｅａｔ ｐｒｏｔｅｉｎ）（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄａｔａ Ｂａｎｋ：２Ｑ４Ｊ）であってもよい；Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄａｔａｂａｎｋ（ＰＤＢ）のバージョンは２０１９年３月２０日のもの。さらなる適した薬物／活性薬剤が、例えば国際公開第２０１７／２２０５６９号、国際公開第２０１７／０８７５８９号、米国特許第８２１００５４７号、及び欧州特許出願公開第１６９７４２１号（特にその配列番号１）に開示されている。上記の通り、本発明化合物に使用するペプチド（例えば、ペプチドＰ又はＰ_ａ又はＰ_ｂ）は、上述のソースに開示された薬物／活性薬剤のうちいずれか１つのアミノ酸配列におけるエピトープ又はエピトープ部分（例えば少なくとも２個、好ましくは少なくとも３個、より好ましくは少なくとも４個、さらに好ましくは少なくとも５個、いっそう好ましくは少なくとも６個、特には少なくとも７個、さらになお好ましくは少なくとも８個の、アミノ酸）を含んでいてよい。

【0083】

また、本発明化合物に使用するペプチドは、ｉｎ ｖｉｖｏにおいてＴ細胞受容体を介した提示及び刺激を防止し、免疫反応を誘導するために、（すなわち、処置対象となる個体、例えばヒトの）いずれのＨＬＡクラスＩ又はＨＬＡクラスＩＩ分子にも結合しないことが極めて好ましい。一般的に、抗原特異的免疫寛容化アプローチとは対照的に、抑制的（又は刺激的）Ｔ細胞反応を伴うことは望ましくない。従って、Ｔ細胞エピトープ活性を可能な限り回避するため、本発明の化合物のペプチド（例えば、ペプチドＰ、Ｐ_ａ、Ｐ_ｂ、Ｐ_１、又はＰ_２）は、次の特徴の１又は複数を満たすことが好ましい。

【0084】

・本発明の化合物に用いられるペプチドがＨＬＡクラスＩＩ又はクラスＩ分子に結合する可能性を減少させるため、前記ペプチド（例えば、ペプチドＰ、Ｐ_ａ、Ｐ_ｂ、Ｐ_１、又はＰ_２）は４～８アミノ酸の好ましい長さを有する。ただし、多少の長短があっても許容される。

【0085】

・このようなペプチドがＨＬＡクラスＩＩ又はクラスＩ分子に結合する可能性をさらに減少させるため、候補ペプチド配列を、ＮｅｔＭＨＣＩＩ－２．３などのＨＬＡ結合予測アルゴリズムによって試験することが好ましい（Ｊｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ ２０１８による総説）。好ましくは、本発明の化合物に用いられるペプチド（例えば、ペプチドＰ、Ｐ_ａ、Ｐ_ｂ、Ｐ_１、又はＰ_２）は、（予測される）ＨＬＡ結合（ＩＣ５０）が少なくとも５００ｎＭである。より好ましくは、ＨＬＡ結合（ＩＣ５０）は１０００ｎＭよりも高く、特には２０００ｎＭよりも高い（例えばＰｅｔｅｒｓ ｅｔ ａｌ ２００６を参照のこと）。ＨＬＡクラスＩ結合の可能性を減らすため、ＮｅｔＭＨＣｐａｎ ４．０を予測のために適用してもよい（Ｊｕｒｔｚ ｅｔ ａｌ ２０１７）。

【0086】

・このようなペプチドがＨＬＡクラスＩ分子に結合する可能性をさらに減少させるため、ＮｅｔＭＨＣｐａｎ Ｒａｎｋパーセンタイル閾値を、Ｋｏｓａｌｏｇｌｕ Ｙａｌｃｉｎ ｅｔ ａｌ ２０１８ （ＰＭＩＤ：３０３７７５６１）に従い、１０％のバックグランドレベルに設定してよい。好ましくは、本発明の化合物に用いられるペプチド（例えば、ペプチドＰ、Ｐ_ａ、Ｐ_ｂ、Ｐ_１、又はＰ_２）は、従って、ＮｅｔＭＨＣｐａｎアルゴリズムによる％ランク値が３超であり、好ましくは５超であり、より好ましくは１０超である。

【0087】

・このようなペプチドがＨＬＡクラスＩＩ分子に結合する可能性をさらに減少させるため、当該分野で一般的に使用されるｉｎ ｖｉｔｒｏ ＨＬＡ結合アッセイを行うことが有益であり、その例としてリフォールディングアッセイ、ｉＴｏｐｉａ、ペプチドレスキューアッセイ（ｐｅｐｔｉｄｅ ｒｅｓｃｕｉｎｇ ａｓｓａｙ）、又はアレイベースのペプチド結合アッセイが挙げられる。あるいは、又はそれに加え、例えばＧｆｅｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ ２０１６の総説のようなＬＣ－ＭＳを用いた分析を利用してもよい。

【0088】

前記望ましくない抗体の力価をより強力に減少させるため、本発明で用いられるペプチドを環状化させることが好ましい（実施例４も参照のこと）。従って、好ましい一実施形態においては、少なくとも１個のＰは環状ペプチド（circularized peptide）である。好ましくは全てのＰのうち少なくとも１０％は環状ペプチドであり、より好ましくは全てのＰのうち少なくとも２５％は環状ペプチドであり、さらに好ましくは全てのＰのうち少なくとも５０％は環状ペプチドであり、いっそう好ましくは全てのＰのうち少なくとも７５％は環状ペプチドであり、よりいっそう好ましくは全てのＰのうち少なくとも９０％は環状ペプチドであり、よりいっそうは全てのＰのうち少なくとも９５％は環状ペプチドであり、特には全てのＰは環状ペプチドである。いくつかの一般的な技術がペプチドの環状化に利用できる。Ｏｎｇ ｅｔ ａｌ ２０１７などを参照のこと。言うまでもなく、本明細書で用いられる「環状ペプチド」とは、例えばＯｎｇ ｅｔ ａｌ．に開示されるように（そして例えば１３アミノ酸よりも長い配列長の環状足場上にグラフトされたものなどではなく）、それ自体が環状化されているペプチドのことと理解されるべきである。このようなペプチドは、本明細書において、シクロペプチドとも称する場合がある。

【0089】

さらに、使用する足場の量と比較して前記望ましくない抗体の力価をより強力に減少させるため、本発明の化合物の一実施形態においては、前記ペプチドｎマーのそれぞれについて独立に、ｎは少なくとも２、より好ましくは少なくとも３、特には少なくとも４である。通常、製造過程における複雑さを避けるため、前記ペプチドｎマーのそれぞれについて独立に、ｎは１０未満、好ましくは９未満、より好ましくは８未満、さらに好ましくは７未満、いっそう好ましくは６未満、特には５未満である。前記望ましくない抗体の二価結合による、より高い親和性から利益を得るため、前記ペプチドｎマーのそれぞれについてｎは２であることが極めて好ましい。

【0090】

前記望ましくない抗体の多価結合のため、前記ペプチド二量体又はｎマーは、親水性の、構造的に柔軟な、免疫学的に不活性な、無毒性の、臨床的に承認されたスペーサー、例えば（ヘテロ）二官能性及び三官能性ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）スペーサー（ＮＨＳ－ＰＥＧ－マレイミドなど）（様々なＰＥＧ鎖が入手可能であり、ＰＥＧはＦＤＡによる承認済）によって隔てられていることが有利である。ＰＥＧリンカーの代わりとしては、免疫学的に不活性で無毒性の合成ポリマー又はグリカンも適している。従って、本発明との関連において、前記スペーサー（例えばスペーサーＳ）は好ましくはＰＥＧ分子又はグリカン分子から選択される。例えば、ＰＥＧなどの前記スペーサーをペプチド合成中に導入してよい。このようなスペーサー（ＰＥＧスペーサーなど）は、例えば、１０，０００ダルトンの分子量を有していてよい。明らかに、本発明との関連において、前記ペプチドｎマーの前記生体高分子足場へのリンカーを介した共有結合はそれぞれ、例えば、前記リンカーを前記ペプチドｎマーのスペーサーに直接（例えば前記ペプチドｎマーのペプチドにではなく）結合することによって達成されてもよい。

【0091】

それぞれのペプチドｎマーは、好ましくはそれぞれリンカーを介して、前記生体高分子足場に共有結合していることが好ましい。

【0092】

本明細書で用いられる前記リンカーは、例えば、ジスルフィド架橋及びＰＥＧ分子から選択されてよい。

【0093】

本発明の化合物のさらに好ましい一実施形態によると、Ｐはそれぞれ独立にＰ_ａ又はＰ_ｂである。

【0094】

さらには、第１のペプチドｎマーにおいてそれぞれのＰがＰ_ａであり、第２のペプチドｎマーにおいてそれぞれのＰがＰ_ｂであることが好ましい。あるいは、又はそれに加え、Ｐ_ａ及び／又はＰ_ｂは環状化されている。

【0095】

抗体価を減少させるためには、二価結合が特に適している。従って、好ましい一実施形態においては、
前記第１のペプチドｎマーはＰ_ａ－Ｓ－Ｐ_ａ、かつ前記第２のペプチドｎマーはＰ_ａ－Ｓ－Ｐ_ａであるか、
前記第１のペプチドｎマーはＰ_ａ－Ｓ－Ｐ_ａ、かつ前記第２のペプチドｎマーはＰ_ｂ－Ｓ－Ｐ_ｂであるか、
前記第１のペプチドｎマーはＰ_ｂ－Ｓ－Ｐ_ｂ、かつ前記第２のペプチドｎマーはＰ_ｂ－Ｓ－Ｐ_ｂであるか、
前記第１のペプチドｎマーはＰ_ａ－Ｓ－Ｐ_ｂ、かつ前記第２のペプチドｎマーはＰ_ａ－Ｓ－Ｐ_ｂであるか、
前記第１のペプチドｎマーはＰ_ａ－Ｓ－Ｐ_ｂ、かつ前記第２のペプチドｎマーはＰ_ａ－Ｓ－Ｐ_ａであるか、又は
前記第１のペプチドｎマーはＰ_ａ－Ｓ－Ｐ_ｂ、かつ前記第２のペプチドｎマーはＰ_ｂ－Ｓ－Ｐ_ｂである。

【0096】

有効性を高めるため、特に自己免疫疾患（これは通常ポリクローナル抗体を原因とする；上記参照）においては、好ましい一実施形態において、前記第１のペプチドｎマーは前記第２のペプチドｎマーとは異なるものである。同様な理由から、好ましくは、前記ペプチドＰ_ａは前記ペプチドＰ_ｂとは異なるものであり、好ましくは、前記ペプチドＰ_ａ及び前記ペプチドＰ_ｂは同一抗原の２個の異なるエピトープ、又は同一エピトープの２個の異なるエピトープ部分である。

【0097】

特にポリクローナル抗体をより良好に標的化するため、前記ペプチドＰ_ａ及び前記ペプチドＰ_ｂが同一のアミノ酸配列断片を含み、前記アミノ酸配列断片が少なくとも２アミノ酸、好ましくは少なくとも３アミノ酸、より好ましくは少なくとも４アミノ酸、さらに好ましくは少なくとも５アミノ酸、いっそう好ましくは少なくとも６アミノ酸、よりいっそう好ましくは少なくとも７アミノ酸、特には少なくとも８アミノ酸、さらになお好ましくは少なくとも９アミノ酸の長さを有することが有利である。

【0098】

さらには、使用する足場の量と比較して前記望ましくない抗体の力価をより強力に減少させるため、前記化合物は、複数の前記第１のペプチドｎマー（例えば１０個、２０個、又は３０個まで）及び／又は複数の前記第２のペプチドｎマー（例えば１０個、２０個、又は３０個まで）を含む。

【0099】

使用する足場の量と比較して前記望ましくない抗体の力価をより強力に減少させるため、前記化合物は少なくとも
下記一般式の第３ペプチドｎマー：
Ｐ（－Ｓ－Ｐ）_{（ｎ－１）}
［Ｐはそれぞれ独立に２～１３アミノ酸、好ましくは３～１１アミノ酸、より好ましくは４～９アミノ酸、特には特には５～８アミノ酸の配列長を有するペプチドであり、Ｓは非ペプチドスペーサーであり、
好ましくは、Ｐはそれぞれ独立にＰ_ｃであり、Ｐ_ｃは２～１３アミノ酸、好ましくは３～１１アミノ酸、より好ましくは４～９アミノ酸、特には特には５～８アミノ酸の配列長を有するペプチドであり、であり、
より好ましくは、Ｐ_ｃは環状化されている］；
下記一般式の第４ペプチドｎマー：
Ｐ（－Ｓ－Ｐ）_{（ｎ－１）}
［Ｐはそれぞれ独立に、２～１３アミノ酸、好ましくは３～１１アミノ酸、より好ましくは４～９アミノ酸、特には特には５～８アミノ酸の配列長を有するペプチドであり、Ｓは非ペプチドスペーサーであり、
好ましくは、Ｐはそれぞれ独立にＰ_ｄであり、Ｐ_ｄは２～１３アミノ酸、好ましくは３～１１アミノ酸、より好ましくは４～９アミノ酸、特には特には５～８アミノ酸の配列長を有するペプチドであり、
より好ましくは、Ｐ_ｄは環状化されている］；
下記一般式の第５ペプチドｎマー：
Ｐ（－Ｓ－Ｐ）_{（ｎ－１）}
［Ｐはそれぞれ独立に、２～１３アミノ酸、好ましくは３～１１アミノ酸、より好ましくは４～９アミノ酸、特には特には５～８アミノ酸の配列長を有するペプチドであり、Ｓは非ペプチドスペーサーであり、
好ましくは、Ｐはそれぞれ独立にＰ_ｅであり、Ｐ_ｅは２～１３アミノ酸、好ましくは３～１１アミノ酸、より好ましくは４～９アミノ酸、特には特には５～８アミノ酸の配列長を有するペプチドであり、
より好ましくは、Ｐ_ｅは環状化されている］；
下記一般式の第６ペプチドｎマー：
Ｐ（－Ｓ－Ｐ）_{（ｎ－１）}
［Ｐはそれぞれ独立に、２～１３アミノ酸、好ましくは３～１１アミノ酸、より好ましくは４～９アミノ酸、特には特には５～８アミノ酸の配列長を有するペプチドであり、Ｓは非ペプチドスペーサーであり、
好ましくは、Ｐはそれぞれ独立にＰ_ｆであり、Ｐ_ｆは２～１３アミノ酸、好ましくは３～１１アミノ酸、より好ましくは４～９アミノ酸、特には特には５～８アミノ酸の配列長を有するペプチドであり、
より好ましくは、Ｐ_ｆは環状化されている］；
下記一般式の第７ペプチドｎマー：
Ｐ（－Ｓ－Ｐ）_{（ｎ－１）}
［Ｐはそれぞれ独立に、２～１３アミノ酸、好ましくは３～１１アミノ酸、より好ましくは４～９アミノ酸、特には特には５～８アミノ酸の配列長を有するペプチドであり、Ｓは非ペプチドスペーサーであり、
好ましくは、Ｐはそれぞれ独立にＰ_ｇであり、Ｐ_ｇは２～１３アミノ酸、好ましくは３～１１アミノ酸、より好ましくは４～９アミノ酸、特には特には５～８アミノ酸の配列長を有するペプチドであり、
より好ましくは、Ｐ_ｇは環状化されている］；
下記一般式の第８ペプチドｎマー：
Ｐ（－Ｓ－Ｐ）_{（ｎ－１）}
［Ｐはそれぞれ独立に、２～１３アミノ酸、好ましくは３～１１アミノ酸、より好ましくは４～９アミノ酸、特には特には５～８アミノ酸の配列長を有するペプチドであり、Ｓは非ペプチドスペーサーであり、
好ましくは、Ｐはそれぞれ独立にＰ_ｈであり、Ｐ_ｈは２～１３アミノ酸、好ましくは３～１１アミノ酸、より好ましくは４～９アミノ酸、特には特には５～８アミノ酸の配列長を有するペプチドであり、
より好ましくは、Ｐ_ｈは環状化されている］；
下記一般式の第９ペプチドｎマー：
Ｐ（－Ｓ－Ｐ）_{（ｎ－１）}
［Ｐはそれぞれ独立に、２～１３アミノ酸、好ましくは３～１１アミノ酸、より好ましくは４～９アミノ酸、特には特には５～８アミノ酸の配列長を有するペプチドであり、Ｓは非ペプチドスペーサーであり、
好ましくは、Ｐはそれぞれ独立にＰ_ｉであり、Ｐ_ｉは２～１３アミノ酸、好ましくは３～１１アミノ酸、より好ましくは４～９アミノ酸、特には特には５～８アミノ酸の配列長を有するペプチドであり、
より好ましくは、Ｐ_ｉは環状化されている］；
下記一般式の第１０ペプチドｎマー：
Ｐ（－Ｓ－Ｐ）_{（ｎ－１）}
［Ｐはそれぞれ独立に、２～１３アミノ酸、好ましくは３～１１アミノ酸、より好ましくは４～９アミノ酸、特には特には５～８アミノ酸の配列長を有するペプチドであり、Ｓは非ペプチドスペーサーであり、
好ましくは、Ｐはそれぞれ独立にＰ_ｊであり、Ｐ_ｊは２～１３アミノ酸、好ましくは３～１１アミノ酸、より好ましくは４～９アミノ酸、特には特には５～８アミノ酸の配列長を有するペプチドであり、
より好ましくは、Ｐ_ｊは環状化されている］；
も含んでいてよい。

【0100】

ペプチドＰ_ｃ～Ｐ_ｊは、本明細書でペプチドＰ_ａ及びＰ_ｂに対して開示されるものと同一の特徴（例えば配列）を１又は複数有していてよい。

【0101】

上記でも説明した通り、本発明の化合物は哺乳類において、好ましくは、ヒトにおいて、非ヒト霊長類において、ヒツジにおいて、ブタにおいて、イヌにおいて、又は齧歯類において、非免疫原性であることが極めて好ましい。

【0102】

本発明との関連において、非免疫原性化合物は、好ましくは、前記生体高分子足場（それがタンパク質だった場合）及び／又は（ペプチドｎマーの）前記ペプチドが、ＮｅｔＭＨＣＩＩ－２．３アルゴリズムによって予測されるＨＬＡ－ＤＲＢ１＿０１０１に対するＩＣ５０に関して、１００ｎＭよりも高い、好ましくは５００ｎＭよりも高い、より好ましくは１０００ｎＭよりも高い、特には２０００ｎＭよりも高いＩＣ５０を有する化合物である。ＮｅｔＭＨＣＩＩ－２．３アルゴリズムはＪｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌに詳細に記載されており、この文献は参照により本明細書に組み入れられたものとする。前記アルゴリズムはｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｂｓ．ｄｔｕ．ｄｋ／ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ＮｅｔＭＨＣＩＩ－２．３／において公開されている。より好ましくは、非免疫原性化合物（又は医薬組成物）は、（例えば哺乳類における、好ましくはヒトにおける、非ヒト霊長類における、ヒツジにおける、ブタにおける、イヌにおける、若しくは齧歯類における、又は処置対象となる個体の）いずれのＨＬＡ及び／又はＭＨＣ分子にもｉｎ ｖｉｖｏで結合しない。

【0103】

さらに好ましくは、前記化合物は、個体内、好ましくは前記個体の血流中の、少なくとも１個の抗体の体内隔離（又は体内枯渇）のためのものであり、及び／又は、前記個体内、好ましくは前記個体の血流中の、少なくとも１個の抗体の力価の低減のためのものである。

【0104】

他の好ましい一実施形態においては、少なくとも１個のペプチドＰ、好ましくは全てのＰのうち少なくとも１０％、より好ましくは全てのＰのうち少なくとも２５％、さらに好ましくは全てのＰのうち少なくとも５０％、いっそう好ましくは全てのＰのうち少なくとも７５％、よりいっそう好ましくは全てのＰのうち少なくとも９０％、よりいっそう好ましくは全てのＰのうち少なくとも９５％、特には全てのＰの、任意にＮ末端及び／又はＣ末端システインを除いた全体配列は、タンパク質の配列断片と同一であり、前記タンパク質は本明細書に開示されるＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号の１つによって識別され、所望により、前記配列断片は５個以下、好ましくは４個以下、より好ましくは３個以下、さらに好ましくは２個以下、特には１個以下のアミノ酸置換を（例えばミモトープ生成などの上述の目的のために）含む。

【0105】

他の好ましい一実施形態においては、ペプチドＰ_ａの、任意にＮ末端及び／又はＣ末端システインを除いた全体配列は、タンパク質の配列断片と同一であり、前記タンパク質は本明細書に開示されるＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号の１つによって識別され、所望により、前記配列断片は５個以下、好ましくは４個以下、より好ましくは３個以下、さらに好ましくは２個以下、特には１個以下のアミノ酸置換を（例えばミモトープ生成などの上述の目的のために）含む。

【0106】

他の好ましい一実施形態においては、ペプチドＰ_ｂの、任意にＮ末端及び／又はＣ末端システインを除いた全体配列は、タンパク質の配列断片と同一であり、前記タンパク質は本明細書に開示されるＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号の１つによって識別され、所望により、前記配列断片は５個以下、好ましくは４個以下、より好ましくは３個以下、さらに好ましくは２個以下、特には１個以下のアミノ酸置換を（例えばミモトープ生成などの上述の目的のために）含む。

【0107】

他の好ましい一実施形態においては、ペプチドＰ_ａの、任意にＮ末端及び／又はＣ末端システインを除いた全体配列は、タンパク質の配列断片と同一であり、ペプチドＰ_ｂの、任意にＮ末端及び／又はＣ末端システインを除いた全体配列は、同一タンパク質の同一又は別の、好ましくは別の、配列断片と同一であり、前記タンパク質は本明細書に列挙されるＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号の１つによって識別され、所望により、前記配列断片及び／又は前記の別の配列断片は５個以下、好ましくは４個以下、より好ましくは３個以下、さらに好ましくは２個以下、特には１個以下のアミノ酸置換を（例えばミモトープ生成などの上述の目的のために）含む。

【0108】

重症筋無力症は、軽度の筋力低下から生命に関わる呼吸障害を伴う無力症クリーゼまで、いくつかの広範な臨床症状を引き起こす自己抗体によって媒介される自己免疫神経筋障害である。筋無力症患者の約８０％は、シナプス後膜の補体媒介障害（Ｈｏｗａｒｄ ２０１８）、直接ＡＣｈＲブロッキング、又は受容体エンドサイトーシスを引き起こす、抗ニコチン性アセチルコリン受容体（ＡＣｈＲ）抗体を生ずる。これらの疾患を引き起こす自己抗体は主に、ＡＣｈＲ又はＭｕＳＫの確定済の免疫原性領域（defined immunogenic regions AChR or MuSK）に対するものである（Ｒｕｆｆ ２０１８）。これらは、機能的によく特徴解析された、疾患を引き起こす自己抗体の代表的な良い例である。一般的な免疫抑制又はＢ細胞ターゲティングストラテジーは存在してはいるが、疾患を引き起こす抗体のみ（大部分が防御抗体である全ての抗体ではなく）を、（特に筋無力症クリーゼにおいて）迅速に不活性化又は枯渇させるストラテジーが必要とされている。なぜなら、コルチコイド、ＩＶＩＧ、胸腺摘出、又は血漿交換による一般的な免疫抑制処置はいずれも不満足なものだからである。これまで重症筋無力症において、疾患を引き起こす抗体を速やかに、かつ選択的に枯渇又は中和することができる好都合な治療介入は存在していなかった。

【0109】

Ｒｅｙ ｅｔ ａｌ．は、重症筋無力症の末梢血由来のヒト抗アセチルコリン受容体モノクローナル自己抗体を、コンビナトリアルライブラリーを用いて特徴解析することに関する。

【0110】

欧州特許出願公開第２６９８３８６号は、重症筋無力症に関与する自己抗体などの自己抗体を特異的に抑制すると主張する融合タンパク質に関する。前記融合タンパク質は、自己抗体の結合部位、及び抗体依存性細胞毒性を示す抗体重鎖定常領域の断片を含む。

【0111】

非選択的Ｂ細胞ターゲティング又は免疫療法アプローチは、未だに重傷筋無力症を治療するための確立された治療オプションとはなっていない。また、重傷筋無力症において疾患を引き起こす抗体を標的とした体内及び体外選択的抗体枯渇又はＢ細胞抑制ストラテジーは、疾患を引き起こす抗体に対する間接的又は直接的なターゲティングアプローチを用いたものが少数提案されているのみである（例えばＨｏｍｍａ ２０１７及びＬａｚａｒｉｄｉｓ ２０１７を参照のこと）。それに加え、アジュバントＡＣｈＲワクチンを用いたＡＣｈＲ特異的免疫抑制療法が提案されている（Ｌｕｏ ２０１５）。しかし、比較的効果的かつ安全で迅速に作用する選択的抗体枯渇療法には、依然として差し迫った必要性がある。

【0112】

従って、概要で述べたように、本発明は、（重症筋無力症の、特に筋無力症クリーゼでの、予防又は治療における使用のための）化合物、好ましくは、ヒト個体内に存在する抗ヒト筋ニコチン性アセチルコリン受容体（ＡＣｈＲ）抗体、抗ヒト筋特異的受容体チロシンキナーゼ抗体、及び／又は抗ヒト低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質４抗体の隔離（又は枯渇）のための化合物であって、前記化合物が、生体高分子足場と、７～１３アミノ酸の配列長を有する少なくとも２つのペプチドとを含み、これらのペプチドがそれぞれ独立に、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｐ０２７０８で識別されるＡＣｈＲサブユニットアルファ配列（所望により下記配列断片は（例えばミモトープが形成されるように）５個以下、好ましくは４個以下、より好ましくは３個以下、さらに好ましくは２個以下、特には１個以下のアミノ酸置換を含む）の、又はＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｏ１５１４６で識別される筋特異的受容体チロシンキナーゼ配列の、又はＰｒｏｔアクセッション番号Ｏ７５０９６で識別される低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質４配列（所望により下記配列断片は（例えばミモトープが形成されるように）５個以下、好ましくは４個以下、より好ましくは３個以下、さらに好ましくは２個以下、特には１個以下のアミノ酸置換を含む）の、７～１３アミノ酸の配列断片を含み、前記ペプチドが前記生体高分子足場に、好ましくは各々リンカーを介して、共有結合しており、前記生体高分子足場がヒトグロブリン及びヒトアルブミンからなる群より選択される、化合物にも関する。

【0113】

特には、特に、使用する足場の量と比較して前記望ましくない抗体の力価をより強力に減少させるため、前記の少なくとも２つのペプチドはペプチドＰ_１及びペプチドＰ_２を含み、ペプチドＰ_１及びペプチドＰ_２はＡＣｈＲサブユニットアルファの同一の７～１３アミノ酸の配列断片（所望により前記配列断片は（例えばミモトープが形成されるように）５個以下、好ましくは４個以下、より好ましくは３個以下、さらに好ましくは２個以下、特には１個以下のアミノ酸置換を含む）又は筋特異的受容体チロシンキナーゼ配列の、若しくは低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質４の、同一の７～１３アミノ酸の配列断片（所望により前記配列断片は（例えばミモトープが形成されるように）５個以下、好ましくは４個以下、より好ましくは３個以下、さらに好ましくは２個以下、特には１個以下のアミノ酸置換を含む）を含み、Ｐ_１及びＰ_２はペプチド二量体Ｐ_１－Ｓ－Ｐ_２の形態で存在しており、式中、Ｓは非ペプチドスペーサーであり、前記ペプチド二量体は前記生体高分子足場に、好ましくはリンカーを介して、共有結合している。

【0114】

好ましくは、ＡＣｈＲサブユニットアルファの前記７～１３アミノ酸の配列断片は、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｐ０２７０８によって識別されるＡＣｈＲサブユニットアルファ配列のアミノ酸２１～２５５からなる配列の断片である（所望により前記配列断片は（例えばミモトープが形成されるように）５個以下、好ましくは４個以下、より好ましくは３個以下、さらに好ましくは２個以下、特には１個以下のアミノ酸置換を含む）。

【0115】

さらに好ましい一実施形態においては、ＡＣｈＲサブユニットアルファの前記７～１３アミノ酸の配列断片は、配列ＬＫＷＮＰＤＤＹＧＧＶＫＫＩＨＩＰＳＥＫ（配列番号１）の、好ましくは配列ＷＮＰＤＤＹＧＧＶＫ（配列番号２）又はＶＫＫＩＨＩＰＳＥＫ（配列番号３）の、断片である（所望により前記配列断片は（例えばミモトープが形成されるように）５個以下、好ましくは４個以下、より好ましくは３個以下、さらに好ましくは２個以下、特には１個以下のアミノ酸置換を含む）。

【0116】

さらに好ましい一実施形態においては、前記ペプチドは８～１３アミノ酸、好ましくは９～１２アミノ酸、より好ましくは１０～１２アミノ酸の配列長を有し、特には前記ペプチドはＮ末端及び／又はＣ末端システイン残基を任意に有する配列ＶＫＫＩＨＩＰＳＥＫＧ（配列番号４）からなり、及び／又は所望により前記配列断片は（例えばミモトープが形成されるように）５個以下、好ましくは４個以下、より好ましくは３個以下、さらに好ましくは２個以下、特には１個以下のアミノ酸置換を含む。

【0117】

さらに好ましい一実施形態によると、前記化合物は少なくとも１つの７～１３アミノ酸の配列長のペプチドをさらに含み、前記の少なくとも１つのペプチドは、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｏ１５１４６で識別される筋特異的受容体チロシンキナーゼ配列の、又はＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｏ７５０９６で識別される低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質４配列の、７～１３アミノ酸の配列断片を含み、前記の少なくとも１つのペプチドは、前記生体高分子足場に、好ましくはリンカーを介して、共有結合している。

【0118】

また、重症筋無力症の（特に筋無力症クリーゼにおける）予防又は治療における使用においても、本発明の化合物の好ましい一実施形態においては、少なくとも１個のＰはＰ_ａであり、少なくとも１個のＰはＰ_ｂであり、
Ｐ_ａは５～１３、好ましくは７～１３アミノ酸の配列長を有するペプチドであり、
Ｐ_ｂは５～１３、好ましくは７～１３アミノ酸の配列長を有するペプチドであり、
ペプチドＰ_ａの、任意にＮ末端及び／又はＣ末端システインを除いた全体配列は、タンパク質の配列断片と同一であり、前記タンパク質はＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｐ０２７０８、Ｏ１５１４６、又はＯ７５０９６で識別され、所望により、前記配列断片は５個以下、好ましくは４個以下、より好ましくは３個以下、さらに好ましくは２個以下、特には１個以下のアミノ酸置換を含み、
ペプチドＰ_ｂの、任意にＮ末端及び／又はＣ末端システインを除いた全体配列は、タンパク質の配列断片と同一であり、前記タンパク質はＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｐ０２７０８、Ｏ１５１４６、又はＯ７５０９６で識別され、所望により、前記配列断片は５個以下、好ましくは４個以下、より好ましくは３個以下、さらに好ましくは２個以下、特には１個以下のアミノ酸置換を含む。

【0119】

一部実施形態においては、特にＰ_ａ及び／又はＰ_ｂについて、前記タンパク質の前記配列断片は、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｐ０２７０８によって識別されるＡＣｈＲサブユニットアルファ配列のアミノ酸２１～２５５からなる配列の断片である（所望により前記配列断片は（例えばミモトープが形成されるように）５個以下、好ましくは４個以下、より好ましくは３個以下、さらに好ましくは２個以下、特には１個以下のアミノ酸置換を含む）。さらなる一部実施形態においては、特にＰａ及び／又はＰｂについて、前記タンパク質の前記配列断片は、配列ＬＫＷＮＰＤＤＹＧＧＶＫＫＩＨＩＰＳＥＫ（配列番号１）の、好ましくは配列ＷＮＰＤＤＹＧＧＶＫ（配列番号２）又はＶＫＫＩＨＩＰＳＥＫ（配列番号３）の、断片である。特に、ペプチドＰａ及び／又はペプチドＰｂは、Ｎ末端及び／又はＣ末端システイン残基を任意に有する配列ＶＫＫＩＨＩＰＳＥＫＧ（配列番号４）からなる。

【0120】

さらに、重症筋無力症に関連する前記望ましくない抗体の力価をより強力に減少させるため、好ましい一実施形態においては、前記第１のペプチドｎマーはＰ_ａ－Ｓ－Ｐ_ｂであり、前記第２のペプチドｎマーはＰ_ａ－Ｓ－Ｐ_ｂである。

【0121】

子癇前症は胎盤だけでなく、全身に関わる妊娠病の例である。これは全妊娠のうち３～５％、主に１０代と４０歳超の妊娠女性に発生し、典型的には妊娠後期において、依然として新生児罹病率及び死亡率の主な原因となっている。高血圧の既往のない女性における高血圧症の発症、高値肝酵素蛋白尿、腎不全、血小板減少（ヘルプ症候群）、及び発作を伴う脳浮腫はこの状態の特徴である。具体的な治療法は知られておらず、子癇前症の正確な原因は複雑なようである。一般に、治療法の選択肢は極めて限られている。

【0122】

子癇前症の病因は、胎盤着床異常、循環因子の放出に併発する胎盤低酸素症、内皮細胞機能の変化、並びに血管新生因子及び炎症性サイトカインの関与を伴う。さらに、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（ＲＡＡＳ）が子癇前症において重要な役割を果たす。これは、アンギジテンシンＩＩの１型受容体（ＡＴ１－ＡＡ）に対する自己抗体が、原因となる病理的機序の一因となるという発見によって裏付けられている（Ｗａｌｌｕｋａｔ １９９９）。

【0123】

子癇前症関連自己抗体の特異性のレパートリーは、最近、例えば抗アルファ１－アドレナリン受容体、プロトロンビン、及び抗カルジオリピンにまで、また、より最近になってＧＲＰ５０にまで拡がった（Ｅｌｌｉｏｔｔ ２０１６）。Ｅｌｌｉｏｔｔと共同研究者らは、抗原擬態（ａｎｔｉｇｅｎｉｃ ｍｉｍｉｃｒｙ）メカニズムを発見した：子癇前症患者は、胎盤組織に発現する胎盤ＧＰＲ５０膜タンパク質と交差反応するエプスタインバーウイルス核抗原１（ＥＢＮＡ－１）内のペプチドエピトープに対する抗体価を示した。ＥＢＮＡ－１抗原に対する抗体は、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、及び筋痛性脳炎／慢性疲労症候群などのいくつかの他の自己免疫疾患とも関連している。

【0124】

従って、概要で述べたとおり、本発明はまた、化合物、好ましくは、ヒト個体内に存在する抗エプスタインバーウイルス核抗原１（ＥＢＮＡ－１）抗体、抗ヒトメラトニン関連受容体（ＧＰＲ５０）抗体、及び／又は抗ヒト１型アンジオテンシンＩＩ受容体（ＡＴ１ＡＲ）抗体の隔離（又は枯渇）のための化合物であって、前記化合物が、生体高分子足場と、７～１３アミノ酸の配列長を有する少なくとも２つのペプチドとを含み、
これらのペプチドがそれぞれ独立に、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｑ１ＨＶＦ７若しくはＰ０３２１１で識別されるＥＢＮＡ１配列の、又はＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｑ１３５８５で識別されるＧＰＲ５０配列の、又はＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｐ３０５５６で識別される１型アンジオテンシンＩＩ受容体（ＡＴ１ＡＲ）配列の、７～１３アミノ酸の配列断片を含み、前記ペプチドが前記生体高分子足場に共有結合しており、
前記生体高分子足場がヒトグロブリンからなる群、好ましくはヒト免疫グロブリン、ヒトハプトグロビン、及びヒトアルブミンからなる群より選択される、
化合物に関する。

【0125】

前記化合物は、ウイルス抗原（ＥＢＮＡ－１など）及び内在性膜受容体タンパク質（ＧＲＰ５０など）と交差反応する望ましくない抗体の濃度を選択的に減少させることができる。

【0126】

特には、特に、使用する足場の量と比較して前記望ましくない抗体の力価をより強力に減少させるため、前記の少なくとも２つのペプチドはペプチドＰ_１及びペプチドＰ_２を含み、ペプチドＰ_１及びペプチドＰ_２は前記ＥＢＮＡ１配列、前記ＧＰＲ５０配列、又は前記ＡＴ１ＡＲ配列の同一の７～１３アミノ酸の配列断片を含み、Ｐ_１及びＰ_２はペプチド二量体Ｐ_１－Ｓ－Ｐ_２の形態で存在しており、式中、Ｓは非ペプチドスペーサーであり、前記ペプチド二量体は前記生体高分子足場に、好ましくはリンカーを介して、共有結合している。

【0127】

好ましくは、前記７～１３アミノ酸の配列断片は、配列ＲＰＱＫＲＰＳＣＩＧＣＫＧＴＨ（配列番号５）又はＲＰＱＫＲＰＳＣＩＧＣＫＧＡＨ（配列番号６）、好ましくは配列ＫＲＰＳＣＩＧＣＫ（配列番号７）の断片である。

【0128】

さらに好ましい実施形態においては、前記７～１３アミノ酸の配列断片は、配列ＭＩＬＮＳＳＴＥＤＧＩＫＲＩＱＤＤＣＰＫＡＧＲＨＮＹＩ（配列番号８）、ＴＡＭＥＹＲＷＰＦＧＮＹＬＣＫ（配列番号９）、ＡＩＩＨＲＮＶＦＦＩＥＮＴＮＩＴＶＣＡＦＨＹＥＳＱＮＳＴＬＰ（配列番号１０）、及びＤＶＬＩＱＬＧＩＩＲＤＣＲ（配列番号１１）のいずれか１つの、より好ましくは配列ＡＦＨＹＥＳＱ（配列番号１２）の、断片である。

【0129】

さらに好ましい一実施形態においては、前記ペプチドは８～１３アミノ酸、好ましくは９～１２アミノ酸、より好ましくは１０～１２アミノ酸の配列長を有し、特に、前記の少なくとも２つのペプチドのうち少なくとも１つ、好ましくは前記ペプチドのそれぞれは、Ｎ末端及び／又はＣ末端システイン残基を任意に有する配列ＧＲＰＱＫＲＰＳＣＩＧ（配列番号１３）からなる。

【0130】

さらに好ましい一実施形態によると、前記化合物は７～１３アミノ酸の配列長を有する少なくとも１つのペプチドをさらに含み、前記の少なくとも１つのペプチドはＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｐ３０５５６で識別される１型アンジオテンシンＩＩ受容体（ＡＴ１ＡＲ）配列の、好ましくは配列ＭＩＬＮＳＳＴＥＤＧＩＫＲＩＱＤＤＣＰＫＡＧＲＨＮＹＩ（配列番号８）、ＴＡＭＥＹＲＷＰＦＧＮＹＬＣＫ（配列番号９）、ＡＩＩＨＲＮＶＦＦＩＥＮＴＮＩＴＶＣＡＦＨＹＥＳＱＮＳＴＬＰ（配列番号１０）、及びＤＶＬＩＱＬＧＩＩＲＤＣＲ（配列番号１１）のいずれか１つの、より好ましくは配列ＡＦＨＹＥＳＱ（配列番号１２）の、７～１３アミノ酸の配列断片を含み、前記の少なくとも１つのペプチドは、前記生体高分子足場に、好ましくはリンカーを介して、共有結合している。

【0131】

また、子癇前症の予防又は治療における使用においても、本発明の化合物の好ましい一実施形態において、少なくとも１個のＰはＰ_ａであり、少なくとも１個のＰはＰ_ｂであり、
Ｐ_ａは５～１３、好ましくは７～１３アミノ酸の配列長を有するペプチドであり、
Ｐ_ｂは５～１３、好ましくは７～１３アミノ酸の配列長を有するペプチドであり、
ペプチドＰ_ａの、任意にＮ末端及び／又はＣ末端システインを除いた全体配列は、タンパク質の配列断片と同一であり、前記タンパク質はＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｑ１ＨＶＦ７、Ｐ０３２１１、Ｑ１３５８５、又はＰ３０５５６で識別され、所望により、前記配列断片は５個以下、好ましくは４個以下、より好ましくは３個以下、さらに好ましくは２個以下、特には１個以下のアミノ酸置換を含み、
ペプチドＰ_ｂの、任意にＮ末端及び／又はＣ末端システインを除いた全体配列は、タンパク質の配列断片と同一であり、前記タンパク質はＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｑ１ＨＶＦ７、Ｐ０３２１１、Ｑ１３５８５、又はＰ３０５５６で識別され、所望により、前記配列断片は５個以下、好ましくは４個以下、より好ましくは３個以下、さらに好ましくは２個以下、特には１個以下のアミノ酸置換を含む。

【0132】

一部実施形態においては、特にＰ_ａ及び／又はＰ_ｂについて、前記タンパク質の前記配列断片は、配列ＲＰＱＫＲＰＳＣＩＧＣＫＧＴＨ（配列番号５）又はＲＰＱＫＲＰＳＣＩＧＣＫＧＡＨ（配列番号６）の、好ましくは配列ＫＲＰＳＣＩＧＣＫ（配列番号７）の、断片である。さらなる一部実施形態においては、特にＰ_ａ及び／又はＰ_ｂについて、前記タンパク質の前記配列断片は、配列ＭＩＬＮＳＳＴＥＤＧＩＫＲＩＱＤＤＣＰＫＡＧＲＨＮＹＩ（配列番号８）、ＴＡＭＥＹＲＷＰＦＧＮＹＬＣＫ（配列番号９）、ＡＩＩＨＲＮＶＦＦＩＥＮＴＮＩＴＶＣＡＦＨＹＥＳＱＮＳＴＬＰ（配列番号１０）、及びＤＶＬＩＱＬＧＩＩＲＤＣＲ（配列番号１１）のいずれか１つの、より好ましくは配列ＡＦＨＹＥＳＱ（配列番号１２）の、断片である。特に、ペプチドＰ_ａ及び／又はペプチドＰ_ｂは、Ｎ末端及び／又はＣ末端システイン残基を任意に有する配列ＧＲＰＱＫＲＰＳＣＩＧ（配列番号１３）からなる。

【0133】

さらに、子癇前症に関連する前記望ましくない抗体の力価をより強力に減少させるため、好ましい一実施形態においては、前記第１のペプチドｎマーはＰ_ａ－Ｓ－Ｐ_ｂであり、前記第２のペプチドｎマーはＰ_ａ－Ｓ－Ｐ_ｂである。

【0134】

特に、望ましくない抗薬物抗体の枯渇との関連において、本発明のさらに別の好ましい一実施形態においては、少なくとも１個のＰ、好ましくは全てのＰのうち少なくとも１０％、より好ましくは全てのＰのうち少なくとも２５％、さらに好ましくは全てのＰのうち少なくとも５０％、いっそう好ましくは全てのＰのうち少なくとも７５％、よりいっそう好ましくは全てのＰのうち少なくとも９０％、よりいっそう全てのＰのうち少なくとも９５％、特には全てのＰの、任意にＮ末端及び／又はＣ末端システインを除いた全体配列は、アルファ－１－プロテアーゼ阻害剤、アルグルセラーゼ、タリグルセラーゼアルファ、ペガデマーゼ、アガルシダーゼベータ、アルグルコシダーゼアルファ、ラロニダーゼ、イデュルスルファーゼ、エロスルファーゼアルファ、ガルスルファーゼ、セベリパーゼアルファ、セルリポナーゼアルファ、セベリパーゼアルファ、アスフォターゼアルファ、エラペグアデマーゼ、オリプダーゼアルファ、ベルマナーゼアルファ、Ｎ（４）－（ベータ－Ｎ－アセチルグルコサミニル）－Ｌ－アスパラギナーゼ、ラスブリカーゼ、ペグロティカーゼ、ヒト抗トロンビンＩＩＩ、血漿プロテアーゼＣ１阻害剤、ツロクトコグアルファ、ドロトレコギンアルファ、エミシズマブ、組み換えヒト凝固因子ＶＩＩａ、組み換えヒト抗血友病因子、ヒト フォンウィルブランド因子、スソクトコグアルファ、組み換えヒト抗血友病因子、抗血友病因子、ヒト組み換え体、オプレルベキン、アルデスロイキン、リロナセプト、アナキンラ、デニロイキンジフチトクス、エリスロポエチン、インターフェロンベータ－１ａ、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファコン－１、インターフェロンガンマ－１ｂ、組み換えインターフェロンアルファ－２ｂ、成長ホルモン（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１２４１）、インシュリン（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１３０８）、ＩＧＦ１（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０５０１９）、ＰＴＨ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１２７０）、サイロトロピンアルファ、絨毛性ゴナドトロピンアルファ、ホリトロピン、ルトロピンアルファ、ソマトトロピン、アルビグルチド、メトレレプチン、コリフォリトロピンアルファ、フィルグラスチム、ＦＧＦ２（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０９０３８）、ＮＧＦ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１１３８）、ＧＤＮＦ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ３９９０５）、ＢＤＮＦ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ２３５６０）、メカセルミン、パリフェルミン、ＧＣＳＦ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０９９１９）、ＩＧＦ２（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１３４４）、ベカプレルミン、パリフェルミン、タソネルミン、アフリベルセプト、リロナセプト、ロミプロスティム、タグラキソフスプ、エフモロクトコグアルファ、エフトレノナコグアルファ、リロナセプト、ベラタセプト、アタシセプト、アルブトレペノナコグアルファ、デュラグルチド、エタネルセプト、アスフォターゼアルファ、ナタリズマブ、リツキシマブ、アダリムマブ、イピリムマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、エボロクマブ、イキセキズマブ、オマリズマブ、テプロツムマブ、イダルシズマブ、セツキシマブ、オポルツズマブ・モナトクス（Ｏｐｏｒｔｕｚｕｍａｂ ｍｏｎａｔｏｘ）、イブリツモマブ・チウキセタン、アブシキシマブ、リツキシマブ、オファツムマブ、エレヌマブ、エミシズマブ、又はアテゾリズマブのアミノ酸配列の配列断片と同一であり、所望により前記配列断片は５個以下、好ましくは４個以下、より好ましくは３個以下、さらに好ましくは２個以下、特には１個以下のアミノ酸置換を含む。

【0135】

特に、同様な関連において、別の好ましい一実施形態においては、ペプチドＰ_ａ及び／又はペプチドＰ_ｂの任意にＮ末端及び／又はＣ末端システインを除いた全体配列は、アルファ－１－プロテアーゼ阻害剤、アルグルセラーゼ、タリグルセラーゼアルファ、ペガデマーゼ、アガルシダーゼベータ、アルグルコシダーゼアルファ、ラロニダーゼ、イデュルスルファーゼ、エロスルファーゼアルファ、ガルスルファーゼ、セベリパーゼアルファ、セルリポナーゼアルファ、セベリパーゼアルファ、アスフォターゼアルファ、エラペグアデマーゼ、オリプダーゼアルファ、ベルマナーゼアルファ、Ｎ（４）－（ベータ－Ｎ－アセチルグルコサミニル）－Ｌ－アスパラギナーゼ、ラスブリカーゼ、ペグロティカーゼ、ヒト抗トロンビンＩＩＩ、血漿プロテアーゼＣ１阻害剤、ツロクトコグアルファ、ドロトレコギンアルファ、エミシズマブ、組み換えヒト凝固因子ＶＩＩａ、組み換えヒト抗血友病因子、ヒト フォンウィルブランド因子、スソクトコグアルファ、組み換えヒト抗血友病因子、抗血友病因子、ヒト組み換え体、オプレルベキン、アルデスロイキン、リロナセプト、アナキンラ、デニロイキンジフチトクス、エリスロポエチン、インターフェロンベータ－１ａ、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファコン－１、インターフェロンガンマ－１ｂ、組み換えインターフェロンアルファ－２ｂ、成長ホルモン（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１２４１）、インシュリン（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１３０８）、ＩＧＦ１（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０５０１９）、ＰＴＨ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１２７０）、サイロトロピンアルファ、絨毛性ゴナドトロピンアルファ、ホリトロピン、ルトロピンアルファ、ソマトトロピン、アルビグルチド、メトレレプチン、コリフォリトロピンアルファ、フィルグラスチム、ＦＧＦ２（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０９０３８）、ＮＧＦ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１１３８）、ＧＤＮＦ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ３９９０５）、ＢＤＮＦ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ２３５６０）、メカセルミン、パリフェルミン、ＧＣＳＦ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０９９１９）、ＩＧＦ２（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１３４４）、ベカプレルミン、パリフェルミン、タソネルミン、アフリベルセプト、リロナセプト、ロミプロスティム、タグラキソフスプ、エフモロクトコグアルファ、エフトレノナコグアルファ、リロナセプト、ベラタセプト、アタシセプト、アルブトレペノナコグアルファ、デュラグルチド、エタネルセプト、アスフォターゼアルファ、ナタリズマブ、リツキシマブ、アダリムマブ、イピリムマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、エボロクマブ、イキセキズマブ、オマリズマブ、テプロツムマブ、イダルシズマブ、セツキシマブ、オポルツズマブ・モナトクス（Ｏｐｏｒｔｕｚｕｍａｂ ｍｏｎａｔｏｘ）、イブリツモマブ・チウキセタン、アブシキシマブ、リツキシマブ、オファツムマブ、エレヌマブ、エミシズマブ、又はアテゾリズマブのアミノ酸配列の配列断片と同一であり、所望により前記配列断片は５個以下、好ましくは４個以下、より好ましくは３個以下、さらに好ましくは２個以下、特には１個以下のアミノ酸置換を含む。

【0136】

特に、抗薬物抗体との同様な関連において、他の好ましい一実施形態においては、ペプチドＰ_ａの、任意にＮ末端及び／又はＣ末端システインを除いた全体配列は、アミノ酸配列の配列断片と同一であり、ペプチドＰ_ｂの、任意にＮ末端及び／又はＣ末端システインを除いた全体配列は、同一アミノ酸配列の同一又は別の、好ましくは別の、配列断片と同一であり、前記アミノ酸配列は、アルファ－１－プロテアーゼ阻害剤、アルグルセラーゼ、タリグルセラーゼアルファ、ペガデマーゼ、アガルシダーゼベータ、アルグルコシダーゼアルファ、ラロニダーゼ、イデュルスルファーゼ、エロスルファーゼアルファ、ガルスルファーゼ、セベリパーゼアルファ、セルリポナーゼアルファ、セベリパーゼアルファ、アスフォターゼアルファ、エラペグアデマーゼ、オリプダーゼアルファ、ベルマナーゼアルファ、Ｎ（４）－（ベータ－Ｎ－アセチルグルコサミニル）－Ｌ－アスパラギナーゼ、ラスブリカーゼ、ペグロティカーゼ、ヒト抗トロンビンＩＩＩ、血漿プロテアーゼＣ１阻害剤、ツロクトコグアルファ、ドロトレコギンアルファ、エミシズマブ、組み換えヒト凝固因子ＶＩＩａ、組み換えヒト抗血友病因子、ヒト フォンウィルブランド因子、スソクトコグアルファ、組み換えヒト抗血友病因子、抗血友病因子、ヒト組み換え体、オプレルベキン、アルデスロイキン、リロナセプト、アナキンラ、デニロイキンジフチトクス、エリスロポエチン、インターフェロンベータ－１ａ、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファコン－１、インターフェロンガンマ－１ｂ、組み換えインターフェロンアルファ－２ｂ、成長ホルモン（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１２４１）、インシュリン（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１３０８）、ＩＧＦ１（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０５０１９）、ＰＴＨ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１２７０）、サイロトロピンアルファ、絨毛性ゴナドトロピンアルファ、ホリトロピン、ルトロピンアルファ、ソマトトロピン、アルビグルチド、メトレレプチン、コリフォリトロピンアルファ、フィルグラスチム、ＦＧＦ２（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０９０３８）、ＮＧＦ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１１３８）、ＧＤＮＦ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ３９９０５）、ＢＤＮＦ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ２３５６０）、メカセルミン、パリフェルミン、ＧＣＳＦ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０９９１９）、ＩＧＦ２（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１３４４）、ベカプレルミン、パリフェルミン、タソネルミン、アフリベルセプト、リロナセプト、ロミプロスティム、タグラキソフスプ、エフモロクトコグアルファ、エフトレノナコグアルファ、リロナセプト、ベラタセプト、アタシセプト、アルブトレペノナコグアルファ、デュラグルチド、エタネルセプト、アスフォターゼアルファ、ナタリズマブ、リツキシマブ、アダリムマブ、イピリムマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、エボロクマブ、イキセキズマブ、オマリズマブ、テプロツムマブ、イダルシズマブ、セツキシマブ、オポルツズマブ・モナトクス（Ｏｐｏｒｔｕｚｕｍａｂ ｍｏｎａｔｏｘ）、イブリツモマブ・チウキセタン、アブシキシマブ、リツキシマブ、オファツムマブ、エレヌマブ、エミシズマブ、又はアテゾリズマブのアミノ酸配列であり、所望により前記配列断片及び／又は前記の別の配列断片は５個以下、好ましくは４個以下、より好ましくは３個以下、さらに好ましくは２個以下、特には１個以下のアミノ酸置換を含む。

【0137】

一側面において、本発明は、前記発明物と、少なくとも１つの医薬的に許容される製剤添加剤とを含む、医薬組成物に関する。

【0138】

一部実施形態においては、前記組成物は腹腔内、皮下、筋肉内、及び／又は静脈内投与用に調製される。特に、前記組成物は反復投与のためのものである（前記組成物は典型的には非免疫原性であるため）。

【0139】

好ましくは、前記組成物中におけるペプチドＰ又はＰ_ａ又はＰ_ｂの、生体高分子足場に対してのモル比は、２：１～１００：１、好ましくは３：１～９０：１、より好ましくは、４：１～８０：１、さらに好ましくは５：１～７０：１、いっそう好ましくは６：１～６０：１、特には７：１～５０：１、さらになお好ましくは８：１０～４０：１である。

【0140】

他の側面においては、本発明の化合物は治療における使用のためのものである。

【0141】

好ましくは、前記化合物は自己免疫疾患を有する、又は自己免疫疾患を発症するリスクを有する個体における、前記自己免疫疾患の予防又は治療における使用のためのものである。これらの自己免疫疾患としては、視神経脊髄炎、血清陽性視神経脊髄炎スペクトラム障害、自己免疫性脳炎、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、全身性エリテマトーデス認知症、重症筋無力症、特に新生児一過性重症筋無力症、拡張型心筋症、肺高血圧症、シェーグレン症候群、セリアック病、グレーブス病、グッドパスチャー病、子癇前症、ベーチェット病、全身性硬化症、高血圧症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、全身性エリテマトーデス、抗Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡＲ）脳炎、抗リン脂質症候群、膜性腎症、原発性胆汁性胆管炎、筋萎縮性側索硬化症、シャーガス病心筋症、免疫性血小板減少性紫斑病、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、後天性表皮水疱症、及び水疱性全身性エリテマトーデスなどが挙げられる。

【0142】

本発明の化合物は、移植片を有する又は移植適格な個体における、移植片拒絶の予防又は治療にも有用である。

【0143】

他の一実施形態においては、前記化合物は、抗薬物抗体又は抗遺伝子送達ベクター抗体、特に抗ＡＡＶ抗体、に基づく有害反応の予防又は治療における、前記薬物を用いた治療を受けている若しくは前記薬物を用いた治療に適格な個体での、又は遺伝子治療を受けている若しくは遺伝子治療に適格な個体での、使用のためのものである。

【0144】

好ましくは、前記薬物はペプチド又はタンパク質、特に酵素、酵素阻害剤、抗体、抗体断片、抗体ミメティック、抗体薬物複合体、ホルモン、成長因子、凝固因子、及びサイトカインからなる群より選択されるペプチド又はタンパク質であり、好ましくは少なくとも１個のペプチドＰの、又はペプチドＰ_ａ及び／若しくはペプチドＰ_ｂの、任意にＮ末端及び／又はＣ末端システインを除いた全体配列は、前記ペプチド又はタンパク質のアミノ酸配列の配列断片と同一であり、所望により、前記配列断片は５個以下、好ましくは４個以下、より好ましくは３個以下、さらに好ましくは２個以下、特には１個以下のアミノ酸置換を含む。前記薬物は、例えば、本明細書に開示される薬物のいずれか１つであってよい。

【0145】

一部実施形態においては、前記個体内に存在する１又は複数の抗体は、少なくとも１個のペプチドＰ、又はペプチドＰ_ａ及び／若しくはペプチドＰ_ｂに対して特異的であり、前記抗体は好ましくは前記疾患と関連したものである。

【0146】

前記組成物は、前記個体内において非免疫原性であることが極めて好ましい（例えば、前記組成物はアジュバント又はＴ細胞エピトープなどの、自然又は適応免疫系を刺激するアジュバント又は免疫刺激物質を含まない）。

【0147】

本発明の組成物は、前記個体の体重１ｋｇあたりの化合物として１～１０００ｍｇ、好ましくは２～５００ｍｇ、より好ましくは３～２５０ｍｇ、さらに好ましくは４～１００ｍｇ、特には５～５０ｍｇの用量で投与してよく、好ましくは前記組成物は反復して投与される。このような投与は腹腔内、皮下、筋肉内、又は静脈内投与であってよい。

【0148】

一側面において、本発明は、個体内に存在する１又は複数の抗体を隔離する（又は枯渇させる）方法であって、
本明細書に定義される医薬組成物を得ること、及び
前記医薬組成物を前記個体に投与すること（特に、例えば少なくとも２回、好ましくは少なくとも３回、より好ましくは少なくとも５回、反復投与すること）
を含み、
前記組成物は前記個体内で非免疫原性であり、前記個体内に存在する前記１又は複数の抗体は、少なくとも１つのＰに対して、又はペプチドＰ_ａ及び／若しくはペプチドＰ_ｂに対して特異的である、
方法に関する。

【0149】

本発明との関連において、（処置対象となる）前記個体は非ヒト動物、好ましくは、非ヒト霊長類、ヒツジ、ブタ、イヌ、又は齧歯類、特にマウスであってよい。

【0150】

好ましくは、前記生体高分子足場は前記個体の自己由来であり、好ましくは前記生体高分子足場は自己タンパク質である（すなわち、前記個体がマウスである場合にはマウスアルブミンが使用される）。

【0151】

一部実施形態においては、前記個体は異種タンパク質、好ましくはナノボディなどの異種抗体を投与され、前記個体内に存在する前記１又は複数の抗体は前記異種タンパク質に対して特異的であり、好ましくは、前記異種タンパク質の前記投与は、前記医薬組成物の前記投与の前に、投与と同時に、及び／又は投与に続き、行われる。

【0152】

前記異種タンパク質（特にヒト又はヒト化抗体）は、例えば悪性腫瘍又は癌の治療（特に免疫療法）のためのものであってよい。一部実施形態においては、前記個体は前記悪性腫瘍又は癌を有していてよく、前記抗体などの前記異種タンパク質で処置される、処置対象となる、又は処置に選定される、個体であってよい。

【0153】

好ましくは、前記個体は非ヒト動物であり、前記異種タンパク質はヒト又はヒト化タンパク質、例えば、（モノクローナル抗体などのヒト又はヒト化生物製剤の前臨床試験のためなどの）ヒト又はヒト化抗体である。

【0154】

さらに好ましくは、前記個体は薬物を投与され、前記個体内に存在する前記１又は複数の抗体は前記薬物に特異的であり、好ましくは前記薬物の前記投与は、前記医薬組成物の前記投与の前に、投与と同時に、及び／又は投与に続き、行われる。

【0155】

前記薬物は、本明細書に開示される薬物のいずれかであってよい。

【0156】

一部実施形態においては、前記個体は健常である。

【0157】

他の一側面において、本発明は、本発明の化合物を含み、さらにタンパク質又はペプチドなどの活性薬剤、及び任意に少なくとも１つの医薬的に許容される製剤添加剤を含み、前記活性薬剤が２～１３アミノ酸、好ましくは３～１１アミノ酸、より好ましくは４～９アミノ酸、特には特には５～８アミノ酸の配列長を有するペプチド断片を含み、前記化合物の少なくとも１つのペプチドＰ、又はペプチドＰ_ａ及び／若しくはペプチドＰ_ｂの配列が、前記ペプチド断片の配列と、少なくとも７０％同一、好ましくは少なくとも７５％同一、より好ましくは少なくとも８０％同一、さらに好ましくは少なくとも８５％同一、いっそう好ましくは少なくとも９０％同一、よりいっそう好ましくは少なくとも９５％同一、特には完全に同一である、医薬組成物に関する。

【0158】

前記活性薬剤は、特に本明細書に開示するような、酵素、好ましくはヒト酵素；抗体、好ましくはヒト若しくはヒト化抗体；ホルモン；成長因子；凝固因子；サイトカイン；又は、遺伝子送達ベクター（ＡＡＶなど）；であってよい。

【0159】

この組成物は、好ましくは、前記活性薬剤に対する免疫反応、好ましくは抗体媒介免疫反応、の阻害における使用のためのものである。

【0160】

この組成物は、さらに好ましくは前記個体内において非免疫原性である。

【0161】

さらに別の側面において、本発明は、活性薬剤を用いた処置を必要とする個体内において前記活性薬剤を用いた処置に対する免疫反応を阻害する方法であって、上記で定義される医薬組成物を得ること、及び前記医薬組成物を前記個体に投与（好ましくは反復投与）することを含み、前記医薬組成物の前記化合物が前記個体内で非免疫原性である、方法に関する。

【0162】

さらに他の側面において、本発明は、前記本発明の化合物を提供する方法であって、抗原に対する望ましくない抗体を有する少なくとも１個体を同定する工程、ペプチドライブラリーをスクリーニングして前記望ましくない抗体が特異的であるペプチドミモトープを同定する工程、及び前記化合物を提供する工程を含み、前記化合物の少なくとも１つのＰは前記ペプチドミモトープの全体配列を含む、方法を提供する。この側面において、前記化合物はミモトープを基盤とする化合物とみなすことができる。ミモトープについては上記で説明されている。実施例４も参照のこと。一般に、ペプチドミモトープのスクリーニング自体は当該分野で公知であり、例えばＳｈａｎｍｕｇａｍ ｅｔ ａｌ．を参照のこと。

【0163】

ミモトープを基盤とする本発明の化合物は、野生型エピトープを用いた化合物と比べ、次の２つの利点を有する。第一に、前記望ましくない抗体は概して、ペプチドライブラリーのスクリーニングで見いだされるミモトープに対してさらに高い親和性を有するため、前記ミモトープを基盤とする化合物は除去効率がより高い。第二に、野生型エピトープ配列がＴ細胞エピトープ活性を誘導する場合においてさえも、ミモトープは（本明細書で上記した通り）このようなＴ細胞エピトープ活性を可能な限り回避することを可能にする。

【0164】

好ましくは、前記化合物の全てのＰのうち少なくとも１０％が前記ペプチドミモトープの全体配列を含み、より好ましくは全てのＰのうち少なくとも２５％が前記ペプチドミモトープの全体配列を含み、さらに好ましくは全てのＰのうち少なくとも５０％が前記ペプチドミモトープの全体配列を含み、いっそう好ましくは全てのＰのうち少なくとも７５％が前記ペプチドミモトープの全体配列を含み、よりいっそう好ましくは全てのＰのうち少なくとも９０％が前記ペプチドミモトープの全体配列を含み、よりいっそう全てのＰのうち少なくとも９５％が前記ペプチドミモトープの全体配列を含み、特には全てのＰが前記ペプチドミモトープの全体配列を含む。

【0165】

一部実施形態においては、前記抗原はペプチド又はタンパク質であってよく、前記ペプチド又はタンパク質の配列は前記ペプチドミモトープの全体配列を含まない。言い換えると、前記ペプチドミモトープ及び（前記ペプチド又はタンパク質上に見いだされる）前記野生型エピトープの配列は、少なくとも１個のアミノ酸の違いを有する。

【0166】

特に好ましい一実施形態においては、前記ペプチドライブラリーは環状ペプチド（circular peptides）を含む。それらは典型的には、前記望ましくない抗体に対する、さらに高い親和性を有するためである（実施例４を参照のこと）。前記ペプチドライブラリーは、例えばファージディスプレイライブラリー、ペプチドマイクロアレイライブラリー、又は可溶性ペプチドライブラリーであってよい。

【0167】

さらに好ましい一実施形態においては、前記ペプチドライブラリーの前記スクリーニングは、前記の少なくとも１個体から得られた血清を用いて行われ、前記血清は前記望ましくない抗体を含む。血清を用いたミモトープのスクリーニングを行う方法については、例えばＧａｚａｒｉａｎ ｅｔ ａｌ．又はＬｅｕｎｇ ｅｔ ａｌ．を参照のこと。

【0168】

一部実施形態においては、前記化合物は好ましくは前記の少なくとも１個体において非免疫原性である。

【0169】

さらなる一部実施形態においては、前記の少なくとも１個体は、非ヒト動物、好ましくは、非ヒト霊長類、ヒツジ、ブタ、イヌ、又は齧歯類、特にマウスである。前記の少なくとも１個体はヒトであってもよい。

【0170】

他のさらなる好ましい一実施形態においては、前記生体高分子足場は前記の少なくとも１個体の自己由来であり、好ましくは前記生体高分子足場は自己タンパク質である

【0171】

一部実施形態において、前記の少なくとも１個体は、異種タンパク質、好ましくはナノボディなどの異種抗体、を投与された個体であって、前記抗原は前記異種タンパク質である。

【0172】

他の一実施形態においては、前記の少なくとも１個体は非ヒト動物であり、前記の異種タンパク質はヒト又はヒト化タンパク質、例えば、ヒト又はヒト化抗体の開発過程における抗体である。

【0173】

さらに好ましくは、前記個体は薬物を投与された個体であり、前記薬物は前記抗原である。前記薬物は、例えば本明細書に定義するような、酵素、好ましくはヒト酵素；抗体、好ましくはヒト若しくはヒト化抗体；ホルモン；成長因子；凝固因子；サイトカイン；又は、ＡＡＶなどの遺伝子送達ベクター；であってよい。例えば、前記薬物はアルファ－１－プロテアーゼ阻害剤、アルグルセラーゼ、タリグルセラーゼアルファ、ペガデマーゼ、アガルシダーゼベータ、アルグルコシダーゼアルファ、ラロニダーゼ、イデュルスルファーゼ、エロスルファーゼアルファ、ガルスルファーゼ、セベリパーゼアルファ、セルリポナーゼアルファ、セベリパーゼアルファ、アスフォターゼアルファ、エラペグアデマーゼ、オリプダーゼアルファ、ベルマナーゼアルファ、Ｎ（４）－（ベータ－Ｎ－アセチルグルコサミニル）－Ｌ－アスパラギナーゼ、ラスブリカーゼ、ペグロティカーゼ、ヒト抗トロンビンＩＩＩ、血漿プロテアーゼＣ１阻害剤、ツロクトコグアルファ、ドロトレコギンアルファ、エミシズマブ、組み換えヒト凝固因子ＶＩＩａ、組み換えヒト抗血友病因子、ヒト フォンウィルブランド因子、スソクトコグアルファ、組み換えヒト抗血友病因子、抗血友病因子、ヒト組み換え体、オプレルベキン、アルデスロイキン、リロナセプト、アナキンラ、デニロイキンジフチトクス、エリスロポエチン、インターフェロンベータ－１ａ、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファコン－１、インターフェロンガンマ－１ｂ、組み換えインターフェロンアルファ－２ｂ、成長ホルモン（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１２４１）、インシュリン（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１３０８）、ＩＧＦ１（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０５０１９）、ＰＴＨ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１２７０）、サイロトロピンアルファ、絨毛性ゴナドトロピンアルファ、ホリトロピン、ルトロピンアルファ、ソマトトロピン、アルビグルチド、メトレレプチン、コリフォリトロピンアルファ、フィルグラスチム、ＦＧＦ２（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０９０３８）、ＮＧＦ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１１３８）、ＧＤＮＦ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ３９９０５）、ＢＤＮＦ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ２３５６０）、メカセルミン、パリフェルミン、ＧＣＳＦ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０９９１９）、ＩＧＦ２（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１３４４）、ベカプレルミン、パリフェルミン、タソネルミン、アフリベルセプト、リロナセプト、ロミプロスティム、タグラキソフスプ、エフモロクトコグアルファ、エフトレノナコグアルファ、リロナセプト、ベラタセプト、アタシセプト、アルブトレペノナコグアルファ、デュラグルチド、エタネルセプト、アスフォターゼアルファ、ナタリズマブ、リツキシマブ、アダリムマブ、イピリムマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、エボロクマブ、イキセキズマブ、オマリズマブ、テプロツムマブ、イダルシズマブ、セツキシマブ、オポルツズマブ・モナトクス（Ｏｐｏｒｔｕｚｕｍａｂ ｍｏｎａｔｏｘ）、イブリツモマブ・チウキセタン、アブシキシマブ、リツキシマブ、オファツムマブ、エレヌマブ、エミシズマブ、又はアテゾリズマブであってよい。

【0174】

一部実施形態においては、前記個体は健常であってよい。

【0175】

さらに好ましい一実施形態によると、前記望ましくない抗体は前記の少なくとも１個体の自己抗体であってよい。

【0176】

本発明との関連において、バイオアベイラビリティを改善するため、本発明の化合物は２５℃の水における溶解度が少なくとも０．１μｇ／ｍｌ、好ましくは少なくとも１μｇ／ｍｌ、より好ましくは少なくとも１０μｇ／ｍｌ、さらに好ましくは少なくとも１００μｇ／ｍｌ、特には少なくとも１０００μｇ／ｍｌであることが好ましい。

【0177】

本明細書で使用される「予防すること」又は「予防」という語は、患者又は対象において病態又は状態が生ずることを完全に、ほぼ完全に、又は少なくともある程度（好ましくは大幅に）阻止すること、特に、前記患者、対象、又は個体がこのような病態又は状態になる恐れが大きい場合に、阻止することを意味する。

【0178】

本発明の医薬組成物は、好ましくは（典型的には水）溶液、（典型的には水性）懸濁液、又は（典型的には水性）エマルションとして提供される。本発明の医薬組成物に適した製剤添加剤は、本明細書の読後の当業者には公知であり、例として水（特に注射用水）、生理食塩水、リンガー液、ブドウ糖溶液、緩衝液、ハンクス液、ベシクル形成化合物（脂質など）、固定油、オレイン酸エチル、５％ブドウ糖添加生理食塩水、等張性や化学的安定性を高める物質、緩衝液、及び保存剤が挙げられる。他の適した製剤添加剤としては、前記患者（又は個体）において、前記患者（又は個体）にとって有害な抗体の産生をそれ自体が誘導しない任意の化合物が挙げられる。例として、十分な寛容性のあるタンパク質、多糖類、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、重合アミノ酸、及びアミノ酸共重合体が挙げられる。この医薬組成物を（薬物として）（本明細書の読後の）当業者に公知の適した手順により、それを必要とする患者又は個体（すなわち、本明細書で述べる疾患又は状態を有する、又はそれらを発症する恐れがある、患者又は個体）に投してよい。前記医薬組成物の投与の好ましい経路は非経口投与、特に腹腔内、皮下、筋肉内、及び／又は静脈内投与を介したものである。非経口投与には、本発明の医薬組成物は、好ましくは、上記定義の医薬的に許容される製剤添加剤と併せて製剤された、注射可能な単位剤形、例えば溶液（典型的には水溶液）、懸濁液、又はエマルションとして提供される。投与の用量及び方法は、しかし、前記の個々の患者又は処置対象となる個体による。前記医薬組成物は、他の生物学的投与レジメンで公知の、又は所定の個体に対して具体的に見積もられ最適化された、任意の適した用量で投与してよい。例えば、前記活性薬剤は、前記医薬組成物において１ｍｇ～１０ｇ、好ましくは５０ｍｇ～２ｇ、特には１００ｍｇ～１ｇの量で存在してよい。常用量も前記患者のｋｇ体重に基づき決定してよく、例えば、好ましい用量は０．１ｍｇ～１００ｍｇ／ｋｇ体重、特に１～１０ｍｇ／ｋｇ体重（投与セッション（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｓｅｓｓｉｏｎ）あたり）である。前記投与は１日１回、一日おきに１回、週１回、又は２週間に１回などで行ってよい。本発明の医薬組成物の投与の好ましい様式は非経口投与であるため、本発明の医薬組成物は好ましくは液体であるか、あるいは、無菌の、脱イオン化された、若しくは蒸留された水、又は無菌の等張リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、などの液体に溶解させることができる状態のものである。好ましくは、１０００μｇ（乾燥重量）のこのような組成物は、０．１～９９０μｇ、好ましくは１～９００μｇ、より好ましくは１０～２００μｇの化合物、及び任意に、（好ましくは最終容量で等張緩衝液となるように）１～５００μｇ、好ましくは１～１００μｇ、より好ましくは５～１５μｇの（緩衝）塩、及び任意に、０．１～９９９．９μｇ、好ましくは１００～９９９．９μｇ、より好ましくは２００～９９９μｇの他の製剤添加剤、を含むか、又はそれらからなる。好ましくは、１００ｍｇ（乾燥重量）のこのような乾燥組成物は、無菌の、脱イオン化された／蒸留された水、又は無菌の等張リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に溶解され、最終容量として０．１～１００ｍｌ、好ましくは０．５～２０ｍｌ、より好ましくは１～１０ｍｌとなる。

【0179】

本明細書に記載される活性薬剤及び薬物が塩の形態で（すなわち、前記活性薬剤の医薬的に許容される塩として）投与されてもよいことは、当業者には明白である。従って、本明細書で活性薬剤について言及した場合、いずれもその任意の医薬的に許容される塩の形態も含むものとする。

【0180】

本発明の化合物に使用するペプチドの化学合成のための方法は、当該技術分野で周知である。当然、前記ペプチドを組み換え法を用いて製造することも可能である。前記ペプチドは、細菌類、酵母、若しくは真菌類などの微生物において、哺乳類若しくは昆虫細胞などの真核細胞において、又は、アデノウイルス、ポックスウイルス、ヘルペスウイルス、セムリキ森林ウイルス、バキュロウイルス、バテリオファージ、シンドビスウイルス、若しくはセンダイウイルスなどの組み換えウイルスベクターにおいて、製造することができる。前記ペプチドを製造するのに適した細菌としては、Ｅ． ｃｏｌｉ、Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ、又はこのようなペプチドを発現可能な任意の他の細菌が挙げられる。本発明のペプチドを発現させるのに適した酵母細胞としては、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、Ｓｃｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｐｏｍｂｅ、Ｃａｎｄｉｄａ、Ｐｉｃｈｉａｐａｓｔｏｒｉｓ、又はペプチドを発現可能な任意の他の酵母が挙げられる。対応する手段及び方法は当該分野で周知である。また、組み替えによって製造されたペプチドを単離及び精製するための方法も当該分野で周知であり、例としてゲル濾過、アフィニティークロマトグラフィー、及びイオン交換クロマトグラフィーなどが挙げられる。

【0181】

前記生体高分子足場への結合を容易にするため、システイン残基を前記ペプチドのＮ及び／又はＣ末端に加えることが特に有利である。

【0182】

前記ペプチドの単離を容易にするため、融合ポリペプチドを作成してもよく、この場合、前記ペプチドは、アフィニティークロマトグラフィーによる単離を可能にする異種ポリペプチドに翻訳段階で融合（共有結合）される。典型的な異種ポリペプチドは、Ｈｉｓタグ（例えばＨｉｓ６； ヒスチジン残基６個）及びＧＳＴタグ（グルタチオン－Ｓ－トランスフェラーゼ）などである。前記融合ポリペプチドによって、前記ペプチドの精製を容易にすることのみならず、精製段階での前記ペプチドの分解を防止することも可能である。前記異種ポリペプチドを精製後に除去したい場合、前記融合ポリペプチドは、前記ペプチドと前記異種ポリペプチドとの間の接合部に、切断部位を含んでいてもよい。前記切断部位は、この部位のアミノ酸配列に特異的な酵素（例えばプロテアーゼ）で切断されるアミノ酸配列からなっていてもよい。

【0183】

本発明との関連において、前記ペプチド／ペプチドｎマーマーを前記生体高分子足場に（例えば、ＧＭＢＳや、当然「Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ」、Ｇｒｅｇ Ｔ． Ｈｅｒｍａｎｓｏｎに記載されるそれ以外のものなどの、ヘテロ二官能性化合物を介して）連結するのに使用される、又は前記スペーサーを前記ペプチドに結合するのに使用される、連結／結合化学も、当業者に公知の反応から選択することができる。前記生体高分子足場それ自体は、組み換えにより製造しても、又は天然源から得てもよい。

【0184】

本明細書において、「～に特異的」という語は、「分子Ｂに特異的な分子Ａ」のように使用される場合、ある個体の身体において、分子Ａが他の分子よりも分子Ｂに対して優先的に結合することを意味する。典型的には、これは、分子Ａ（例えば抗体）の、分子Ｂ（例えば、前記抗原、特にその結合エピトープ）に対する解離定数（「親和性」とも呼ばれる）が１０００ｎＭよりも低い（すなわち、強い）、好ましくは１００ｎＭよりも低い、より好ましくは５０ｎＭよりも低い、さらに好ましくは１０ｎＭよりも低い、特には５ｎＭよりも低いことを必要とする。

【0185】

本明細書において、「ＵｎｉＰｒｏｔ」とは、ユニバーサルタンパク質リソース（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓｏｕｒｃｅ）のことを表す。ＵｎｉＰｒｏｔはタンパク質配列及び注釈データのための、包括的リソースである。ＵｎｉＰｒｏｔは、欧州バイオインフォマティクス研究所（ＥＭＢＬ－ＥＢＩ）、ＳＩＢスイスバイオインフォマティックス研究所、及びタンパク質情報リソース（ＰＩＲ）の間での共同研究である。この３つの研究所全体で１００名を超える人々が、データベースキュレーション、ソフトウェア開発、及びサポートなど異なるタスクを介して関わっている。ウェブサイト： ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｕｎｉｐｒｏｔ．ｏｒｇ／

【0186】

ＵｎｉＰｒｏｔデータベースのエントリーは、それらのアクセッション番号（本明細書では、例えば「ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号」又は略して「ＵｎｉＰｒｏｔ」と、それに続くアクセッション番号とで表す）で識別され、アクセッション番号は通常、６文字の英数字のコードである（例えば「Ｑ１ＨＶＦ７」）。特に断りが無い限り、本明細書で用いられるアクセッション番号は、ＵｎｉＰｒｏｔのＰｒｏｔｅｉｎ Ｋｎｏｗｌｅｄｇｅｂａｓｅ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ）におけるエントリーのことを表す。特に断りが無い限り、本明細書で参照される全てのエントリーのＵｎｉＰｒｏｔデータベースは、２０１９年２月１３日付け（ＵｎｉＰｒｏｔ／ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ Ｒｅｌｅａｓｅ ２０１９＿０２）のものである。

【0187】

本願との関わりにおいて、ＵｎｉＰｒｏｔデータベースのエントリーを参照する際、配列バリアント（ＵｎｉＰｒｏｔにおいて「天然バリアント」と示される）は明示的に含められる。

【0188】

参照ポリペプチド又はタンパク質配列に対する「パーセント（％）アミノ酸配列同一性」又は「Ｘ％同一」（例えば「７０％同一」）とは、配列をアラインメントし、必要に応じてギャップを導入して最大のパーセント配列同一性を達成し、かつ配列同一性の一部としていずれの保存的置換も考慮しなかった場合の、参照ポリペプチド配列中のアミノ酸残基と同一の、候補配列中のアミノ酸残基のパーセンテージとして定義される。パーセントアミノ酸配列同一性を決定する目的のためのアラインメントは、当該分野で公知の各種方法、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ、ＡＬＩＧＮ－２、Ｍｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）、又は、ＥＭＢＯＳＳソフトウェアパッケージの「ｎｅｅｄｌｅ」ペアワイズ配列アラインメントアプリケーションなどの、公開されているコンピュータソフトウェアを使用して達成することができる。当業者は、比較対象配列の全長にわたる最大アラインメント（ｍａｘｉｍａｌ ａｌｉｇｎｍｅｎｔ）を達成するのに必要な任意のアルゴリズムを含め、配列のアラインメントのための適したパラメータを決定することができる。本明細書の目的においては、しかし、％アミノ酸配列同一性の値は、ＥＭＢＯＳＳソフトウェアパッケージ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙにて公開；Ｒｉｃｅ ｅｔ ａｌ．， ＥＭＢＯＳＳ： ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｏｐｅｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｓｕｉｔｅ， Ｔｒｅｎｄｓ Ｇｅｎｅｔ． ２０００ Ｊｕｎ；１６（６）：２７６－７， ＰＭＩＤ：１０８２７４５６）のコンピュータプログラム「ｎｅｅｄｌｅ」の配列アラインメントを使用して計算される。

【0189】

前記ｎｅｅｄｌｅプログラムは、ウェブサイトｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／Ｔｏｏｌｓ／ｐｓａ／ｅｍｂｏｓｓ＿ｎｅｅｄｌｅからアクセスでき、又は、ｈｔｔｐ：／／ｅｍｂｏｓｓ．ｓｏｕｒｃｅｆｏｒｇｅ．ｎｅｔ／より、ＥＭＢＯＳＳパッケージの一部としてローカルインストールのためにダウンロードできる。前記プログラムはＬｉｎｕｘなど、広く使用されている多くのＵＮＩＸオペレーティングシステムで実行できる。

【0190】

２個のタンパク質配列のアラインメントのため、前記ｎｅｅｄｌｅプログラムは、好ましくは次のパラメータを用いて実行される。
Ｃｏｍｍａｎｄｌｉｎｅ： ｎｅｅｄｌｅ －ａｕｔｏ －ｓｔｄｏｕｔ －ａｓｅｑｕｅｎｃｅ ＳＥＱＵＥＮＣＥ＿ＦＩＬＥ＿Ａ －ｂｓｅｑｕｅｎｃｅ ＳＥＱＵＥＮＣＥ＿ＦＩＬＥ＿Ｂ －ｄａｔａｆｉｌｅ ＥＢＬＯＳＵＭ６２ －ｇａｐｏｐｅｎ １０．０ －ｇａｐｅｘｔｅｎｄ ０．５ －ｅｎｄｏｐｅｎ １０．０ －ｅｎｄｅｘｔｅｎｄ ０．５ －ａｆｏｒｍａｔ３ ｐａｉｒ －ｓｐｒｏｔｅｉｎ１ －ｓｐｒｏｔｅｉｎ２ （Ａｌｉｇｎ＿ｆｏｒｍａｔ： ｐａｉｒ Ｒｅｐｏｒｔ＿ｆｉｌｅ： ｓｔｄｏｕｔ）

【0191】

特定のアミノ酸配列Ａの、特定のアミノ酸配列Ｂへの、Ｂとの、又はＢに対する、％アミノ酸配列同一性（あるいは、特定のアミノ酸配列Ｂへの、Ｂとの、又はＢに対する、特定の％アミノ酸配列同一性を有する、又は含む、特定のアミノ酸配列Ａ、と表現することもできる）は、次の様に算出される。
割合Ｘ／Ｙの１００倍
式中、Ｘは、配列アラインメントプログラムｎｅｅｄｌｅによって、そのプログラムによるＡ及びＢのアラインメントで同一性マッチ（ｉｄｅｎｔｉｃａｌ ｍａｔｃｈｅｓ）としてスコアリングされるアミノ酸残基の数であり、ＹはＢにおけるアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Ａの長さがアミノ酸配列Ｂの長さと等しくない場合、ＡのＢに対する％アミノ酸配列同一性はＢのＡに対する％アミノ酸配列同一性と等しくならないことがわかる。「Ａの配列がＢの全体配列に対してＮ％超同一である」場合、ＹはＢの配列全長である（すなわち、Ｂにおけるアミノ酸残基の総数）。特に断りの無い限り、本明細書で用いられる全ての％アミノ酸配列同一性の値は、直前の段落で記載されるように、ｎｅｅｄｌｅコンピュータプログラムを使用して取得される。

【0192】

本発明はさらに、次の実施形態に関する。

【0193】

実施形態１
・生体高分子足場、並びに少なくとも
・下記一般式の第１のペプチドｎマー：
Ｐ（－Ｓ－Ｐ）_{（ｎ－１）} 及び
・下記一般式の第２のペプチドｎマー：
Ｐ（－Ｓ－Ｐ）_{（ｎ－１）}
を含み、
Ｐがそれぞれ独立に、２～１３アミノ酸、好ましくは３～１１アミノ酸、より好ましくは４～９アミノ酸、特には特には５～８アミノ酸の配列長を有するペプチドであり、Ｓが非ペプチドスペーサーであり、
前記ペプチドｎマーのそれぞれについて独立に、ｎが少なくとも１、好ましくは少なくとも２、より好ましくは少なくとも３、特には少なくとも４の整数であり、
それぞれのペプチドｎマーが、好ましくはそれぞれリンカーを介して、前記生体高分子足場に結合している、
化合物。

【0194】

実施形態２
少なくとも１つのＰが環状ペプチドであり、好ましくは全てのＰのうち少なくとも１０％が環状ペプチドであり、より好ましくは全てのＰのうち少なくとも２５％が環状ペプチドであり、さらに好ましくは全てのＰのうち少なくとも５０％が環状ペプチドであり、いっそう好ましくは全てのＰのうち少なくとも７５％が環状ペプチドであり、よりいっそう好ましくは全てのＰのうち少なくとも９０％が環状ペプチドであり、よりいっそう好ましくは全てのＰのうち少なくとも９５％が環状ペプチドであり、特には全てのＰが環状ペプチドである、実施形態１の化合物。

【0195】

実施形態３
前記ペプチドｎマーのそれぞれについて独立に、ｎが少なくとも２、より好ましくは少なくとも３、特には少なくとも４である、実施形態１又は実施形態２の化合物。

【0196】

実施形態４
前記ペプチドｎマーのそれぞれについて独立に、ｎが１０未満、好ましくは９未満、より好ましくは８未満、いっそう好ましくは７未満、よりいっそう好ましくは６未満、特には５未満である、実施形態１～実施形態３のいずれか１つの化合物。

【0197】

実施形態５
前記ペプチドｎマーのそれぞれについて、ｎが２である、実施形態１～実施形態４のいずれか１つの化合物。

【0198】

実施形態６
少なくとも１つのＰがＰ_ａであり、及び／又は少なくとも１つのＰがＰ_ｂであり、
Ｐ_ａが２～１３アミノ酸、好ましくは３～１１アミノ酸、より好ましくは４～９アミノ酸、特には特には５～８アミノ酸の配列長を有するペプチドであり、
Ｐ_ｂが２～１３アミノ酸、好ましくは３～１１アミノ酸、より好ましくは４～９アミノ酸、特には特には５～８アミノ酸の配列長を有するペプチドである、
実施形態１～実施形態５のいずれか１つの化合物。

【0199】

実施形態７
Ｐがそれぞれ独立に、Ｐ_ａ又はＰ_ｂである、実施形態１～実施形態６のいずれか１つの化合物。

【0200】

実施形態８
第１のペプチドｎマーにおいてそれぞれのＰがＰ_ａであり、第２のペプチドｎマーにおいてそれぞれのＰがＰ_ｂである、実施形態１～実施形態７のいずれか１つの化合物。

【0201】

実施形態９
前記第１のペプチドｎマーがＰ_ａ－Ｓ－Ｐ_ａ、かつ前記第２のペプチドｎマーがＰ_ａ－Ｓ－Ｐ_ａであるか、
前記第１のペプチドｎマーがＰ_ａ－Ｓ－Ｐ_ａ、かつ前記第２のペプチドｎマーがＰ_ｂ－Ｓ－Ｐ_ｂであるか、
前記第１のペプチドｎマーがＰ_ｂ－Ｓ－Ｐ_ｂ、かつ前記第２のペプチドｎマーがＰ_ｂ－Ｓ－Ｐ_ｂであるか、
前記第１のペプチドｎマーがＰ_ａ－Ｓ－Ｐ_ｂ、かつ前記第２のペプチドｎマーがＰ_ａ－Ｓ－Ｐ_ｂであるか、
前記第１のペプチドｎマーがＰ_ａ－Ｓ－Ｐ_ｂ、かつ前記第２のペプチドｎマーがＰ_ａ－Ｓ－Ｐ_ａであるか、又は
前記第１のペプチドｎマーがＰ_ａ－Ｓ－Ｐ_ｂ、かつ前記第２のペプチドｎマーがＰ_ｂ－Ｓ－Ｐ_ｂである、
実施形態１～実施形態８のいずれか１つの化合物。

【0202】

実施形態１０
・生体高分子足場、及び少なくとも
・式Ｐ_ａ－Ｓ－Ｐ_ａ又はＰ_ａ－Ｓ－Ｐ_ｂのペプチド二量体である第１のペプチドｎマー、
を含み、
Ｐ_ａが２～１３アミノ酸、好ましくは３～１１アミノ酸、より好ましくは４～９アミノ酸、特には特には５～８アミノ酸の配列長を有すペプチドであり、Ｐ_ｂが２～１３アミノ酸、好ましくは３～１１アミノ酸、より好ましくは４～９アミノ酸、特には特には５～８アミノ酸の配列長を有するペプチドであり、Ｓは非ペプチドスペーサーであり、
前記第１のペプチドｎマーが前記生体高分子足場に、好ましくはリンカーを介して結合している、
化合物。

【0203】

実施形態１１
式Ｐ_ｂ－Ｓ－Ｐ_ｂ又はＰ_ａ－Ｓ－Ｐ_ｂのペプチド二量体である第２のペプチドｎマーをさらに含み、
前記第２のペプチドｎマーが前記生体高分子足場に、好ましくはリンカーを介して結合している、
実施形態１０の化合物。

【0204】

実施形態１２
前記第１のペプチドｎマーが前記第２のペプチドｎマーと異なる、実施形態１～実施形態９及び実施形態１１のいずれか１つの化合物。

【0205】

実施形態１３
前記ペプチドＰ_ａが前記ペプチドＰ_ｂとは異なり、好ましくは、前記ペプチドＰ_ａ及び前記ペプチドＰ_ｂが同一抗原の２個の異なるエピトープ、又は同一エピトープの２個の異なるエピトープ部分である、実施形態６～実施形態１２のいずれか１つの化合物。

【0206】

実施形態１４
前記ペプチドＰ_ａ及び前記ペプチドＰ_ｂが同一のアミノ酸配列断片を含み、前記アミノ酸配列断片が少なくとも２アミノ酸、好ましくは少なくとも３アミノ酸、より好ましくは少なくとも４アミノ酸、さらに好ましくは少なくとも５アミノ酸、いっそう好ましくは少なくとも６アミノ酸、よりいっそう好ましくは少なくとも７アミノ酸、特には少なくとも８アミノ酸、さらになお好ましくは少なくとも９アミノ酸の長さを有する、実施形態６～実施形態１３のいずれか１つの化合物。

【0207】

実施形態１５
Ｐ_ａ及び／又はＰ_ｂが環状化されている、実施形態６～実施形態１４のいずれか１つの化合物。

【0208】

実施形態１６
前記化合物が複数の前記第１のペプチドｎマー及び／又は複数の前記第２のペプチドｎマーを含む、実施形態１～実施形態１５のいずれか１つの化合物。

【0209】

実施形態１７
前記生体高分子足場がタンパク質、好ましくは、ヒトタンパク質、非ヒト霊長類タンパク質、ヒツジタンパク質、ブタタンパク質、イヌタンパク質、又は齧歯類タンパク質などの哺乳類タンパク質である、実施形態１～実施形態１６のいずれか１つの化合物。

【0210】

実施形態１８
前記生体高分子足場がグロブリンである、実施形態１７の化合物。

【0211】

実施形態１９前記生体高分子足場が免疫グロブリン、アルファ１－グロブリン、アルファ２－グロブリン、及びベータ－グロブリンからなる群より選択される、実施形態１８の化合物。

【0212】

実施形態２０
前記生体高分子足場が免疫グロブリンＧ、ハプトグロビン、及びトランスフェリンからなる群より選択される、実施形態１９の化合物。

【0213】

実施形態２１
前記生体高分子足場がハプトグロビンである、実施形態２０の化合物。

【0214】

実施形態２２
前記生体高分子足場がアルブミンである、実施形態１７の化合物。

【0215】

実施形態２３
前記化合物が哺乳類において、好ましくは、ヒトにおいて、非ヒト霊長類において、ヒツジにおいて、ブタにおいて、イヌにおいて、又は齧歯類において、非免疫原性である、実施形態１～実施形態２２のいずれか１つの化合物。

【0216】

実施形態２４
前記化合物が、個体内、好ましくは前記個体の血流中の、少なくとも１個の抗体の体内隔離（又は体内枯渇）のためのものであり、及び／又は、前記個体内、好ましくは前記個体の血流中の、少なくとも１個の抗体の力価の低減のためのものである、実施形態１～実施形態２３のいずれか１つの化合物。

【0217】

実施形態２５
前記化合物がさらに少なくとも
下記一般式の第３ペプチドｎマー：
Ｐ（－Ｓ－Ｐ）_{（ｎ－１）}
［Ｐはそれぞれ独立に、２～１３アミノ酸、好ましくは３～１１アミノ酸、より好ましくは４～９アミノ酸、特には特には５～８アミノ酸の配列長を有するペプチドであり、Ｓは非ペプチドスペーサーであり、
好ましくは、Ｐはそれぞれ独立にＰ_ｃであり、Ｐ_ｃは２～１３アミノ酸、好ましくは３～１１アミノ酸、より好ましくは４～９アミノ酸、特には特には５～８アミノ酸の配列長を有するペプチドであり、
より好ましくは、Ｐ_ｃは環状化されている］；
下記一般式の第４ペプチドｎマー：
Ｐ（－Ｓ－Ｐ）_{（ｎ－１）}
［Ｐはそれぞれ独立に、２～１３アミノ酸、好ましくは３～１１アミノ酸、より好ましくは４～９アミノ酸、特には特には５～８アミノ酸の配列長を有するペプチドであり、Ｓは非ペプチドスペーサーであり、
好ましくは、Ｐはそれぞれ独立にＰ_ｄであり、Ｐ_ｄは２～１３アミノ酸、好ましくは３～１１アミノ酸、より好ましくは４～９アミノ酸、特には特には５～８アミノ酸の配列長を有するペプチドであり、
より好ましくは、Ｐ_ｄは環状化されている］；
下記一般式の第５ペプチドｎマー：
Ｐ（－Ｓ－Ｐ）_{（ｎ－１）}
［Ｐはそれぞれ独立に、２～１３アミノ酸、好ましくは３～１１アミノ酸、より好ましくは４～９アミノ酸、特には特には５～８アミノ酸の配列長を有するペプチドであり、Ｓは非ペプチドスペーサーであり、
好ましくは、Ｐはそれぞれ独立にＰ_ｅであり、Ｐ_ｅは２～１３アミノ酸、好ましくは３～１１アミノ酸、より好ましくは４～９アミノ酸、特には特には５～８アミノ酸の配列長を有するペプチドであり、
より好ましくは、Ｐ_ｅは環状化されている］；
下記一般式の第６ペプチドｎマー：
Ｐ（－Ｓ－Ｐ）_{（ｎ－１）}
［Ｐはそれぞれ独立に、２～１３アミノ酸、好ましくは３～１１アミノ酸、より好ましくは４～９アミノ酸、特には特には５～８アミノ酸の配列長を有するペプチドであり、Ｓは非ペプチドスペーサーであり、
好ましくは、Ｐはそれぞれ独立にＰ_ｆであり、Ｐ_ｆは２～１３アミノ酸、好ましくは３～１１アミノ酸、より好ましくは４～９アミノ酸、特には特には５～８アミノ酸の配列長を有するペプチドであり、
より好ましくは、Ｐ_ｆは環状化されている］；
下記一般式の第７ペプチドｎマー：
Ｐ（－Ｓ－Ｐ）_{（ｎ－１）}
［Ｐはそれぞれ独立に、２～１３アミノ酸、好ましくは３～１１アミノ酸、より好ましくは４～９アミノ酸、特には特には５～８アミノ酸の配列長を有するペプチドであり、Ｓは非ペプチドスペーサーであり、
好ましくは、Ｐはそれぞれ独立にＰ_ｇであり、Ｐ_ｇは２～１３アミノ酸、好ましくは３～１１アミノ酸、より好ましくは４～９アミノ酸、特には特には５～８アミノ酸の配列長を有するペプチドであり、
より好ましくは、Ｐ_ｇは環状化されている］；
下記一般式の第８ペプチドｎマー：
Ｐ（－Ｓ－Ｐ）_{（ｎ－１）}
［Ｐはそれぞれ独立に、２～１３アミノ酸、好ましくは３～１１アミノ酸、より好ましくは４～９アミノ酸、特には特には５～８アミノ酸の配列長を有するペプチドであり、Ｓは非ペプチドスペーサーであり、
好ましくは、Ｐはそれぞれ独立にＰ_ｈであり、Ｐ_ｈは２～１３アミノ酸、好ましくは３～１１アミノ酸、より好ましくは４～９アミノ酸、特には特には５～８アミノ酸の配列長を有するペプチドであり、
より好ましくは、Ｐ_ｈは環状化されている］；
下記一般式の第９ペプチドｎマー：
Ｐ（－Ｓ－Ｐ）_{（ｎ－１）}
［Ｐはそれぞれ独立に、２～１３アミノ酸、好ましくは３～１１アミノ酸、より好ましくは４～９アミノ酸、特には特には５～８アミノ酸の配列長を有するペプチドであり、Ｓは非ペプチドスペーサーであり、
好ましくは、Ｐはそれぞれ独立にＰ_ｉであり、Ｐ_ｉは２～１３アミノ酸、好ましくは３～１１アミノ酸、より好ましくは４～９アミノ酸、特には特には５～８アミノ酸の配列長を有するペプチドであり、
より好ましくは、Ｐ_ｉは環状化されている］；
下記一般式の第１０ペプチドｎマー：
Ｐ（－Ｓ－Ｐ）_{（ｎ－１）}
［Ｐはそれぞれ独立に、２～１３アミノ酸、好ましくは３～１１アミノ酸、より好ましくは４～９アミノ酸、特には特には５～８アミノ酸の配列長を有するペプチドであり、Ｓは非ペプチドスペーサーであり、
好ましくは、Ｐはそれぞれ独立にＰ_ｊであり、Ｐ_ｊは２～１３アミノ酸、好ましくは３～１１アミノ酸、より好ましくは４～９アミノ酸、特には特には５～８アミノ酸の配列長を有するペプチドであり、
より好ましくは、Ｐ_ｊは環状化されている］；
を含む、実施形態１～実施形態２４のいずれか１つの化合物。

【0218】

実施形態２６
少なくとも１個のペプチドＰ、好ましくは全てのＰのうち少なくとも１０％、より好ましくは全てのＰのうち少なくとも２５％、さらに好ましくは全てのＰのうち少なくとも５０％、いっそう好ましくは全てのＰのうち少なくとも７５％、よりいっそう好ましくは全てのＰのうち少なくとも９０％、よりいっそう好ましくは全てのＰのうち少なくとも９５％、特には全てのＰの、任意にＮ末端及び／又はＣ末端システインを除いた全体配列が、タンパク質の配列断片と同一であり、前記タンパク質が下記のＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号：
P01023, A8K2U0, P49588, Q5JTZ9, O95477, Q8IZY2, P08183, P33527, O15438, Q96IU4, P00519, P42684, Q9BYF1, P22303, Q99798, P68133, P60709, P63261, P12814, O43707, P61158, Q13705, P37023, O75077, Q9UKQ2, Q76LX8, Q6ZMM2, P35611, P07327, P00325, P35348, P25100, P08588, P07550, P25098, P35626, P30566, P43652, P02771, Q5U5Z8, Q15109, P35573, Q9UL18, Q9UKV8, O00468, P01019, P30556, Q09666, P02765, O43918, Q9Y6K8, Q02952, P14550, P15121, O95154, P02768, P00352, P49189, Q9UM73, P09923, P05187, P03971, P49418, P03950, Q9BY76, Q15327, P15144, P04083, P50995, P07355, Q3ZCQ2, P12429, P09525, P08758, P08133, O76027, Q13367, P27695, Q9BZZ5, P02647, P04114, P02749, P05067, P29972, P55087, Q8N726, P05089, Q9UNA1, P52566, Q99819, Q15052, P07306, P04424, P08243, Q9BXN1, P15336, P13637, P05026, P98194, P20648, P51164, P06576, P48047, P54252, Q8WXX7, P01185, P25311, Q9H6S1, P61769, Q13072, O75531, Q99728, P10415, P41182, P11274, O14503, Q93088, O00499, O15392, P35226, P12643, P18075, Q8N8U9, Q13873, P17213, Q9NP55, Q96DR5, Q8TDL5, P15056, Q7Z569, P38398, P51587, Q58F21, Q8IWQ3, Q8NE79, Q9Y224, Q13901, P02745, P01024, P00915, P00918, P07451, O00555, Q00975, Q9NY47, Q9Y698, Q8TC20, Q05682, P27482, P27797, P27824, P04632, P52907, P42574, Q14790, P31415, P41180, P20810, O15446, P04040, Q9NTU7, Q5M9N0, Q3V6T2, P10147, P13501, P20248, P14635, P24385, Q8ND76, P51681, P49368, P48643, P50990, Q9NZQ7, P28906, P16671, P04234, P15529, P08174, P13987, P01732, P21926, P30305, P12830, P55291, P22223, P55283, P06493, P42771, P51861, Q01850, Q9H211, P13688, P06731, Q9UNI1, P49450, P07199, Q03188, Q02224, P49454, Q9H3R5, Q92674, Q6IPU0, Q7L2Z9, A8MT69, Q5JTW2, P00751, P08603, Q03591, P36980, Q02985, Q9P2M7, O95992, Q14839, P10645, P36222, Q15782, Q9UKJ5, Q9Y259, P11229, P08172, P20309, P08173, P08912, P02708, Q9UGM1, P11230, Q8NCH0, Q99828, O75339, Q14011, Q07065, P12277, Q96MX0, P06732, A8K7I4, O95832, O75508, P30622, Q96KN2, Q12860, Q02246, Q8IWV2, O94779, Q9UQ52, P78357, Q9UHC6, Q7Z7A1, P38432, Q5TAT6, Q9UMD9, P02452, Q01955, P29400, Q14031, P12111, Q02388, Q9Y215, P49747, Q14019, P00450, P16870, Q8TCG5, P17927, Q9NS37, Q9UJA2, P02741, P02511, P53674, O95825, O75390, Q9Y600, P04141, P09919, P0DML2, Q14406, Q6UVK1, Q01459, Q9GZU7, P16410, P35222, P53634, P07339, P08311, Q14247, O60494, Q14999, Q86UP6, P61073, P05108, P05093, P04798, P05177, P08686, P11509, P20813, P33261, P11712, P10635, P05181, P08684, Q8N907, P09172, P43146, P07585, P20711, Q16832, Q9NR30, O00571, Q86XP3, Q9NY93, O75398, P35659, P17661, Q96SL1, O94907, P10515, P09622, P36957, P24855, Q8NFT8, O00429, Q8N608, P27487, P42658, Q14195, Q9BPU6, P21728, P14416, Q08554, Q02487, Q14574, Q02413, Q14126, P32926, Q86SJ6, P15924, Q03001, Q9NRD8, Q05923, O75923, O95905, Q9NTX5, Q16610, O43854, P25101, Q15075, P68104, O00418, O95967, P01133, P00533, P20042, P38919, Q04637, P08246, Q12926, Q14576, P26378, P15502, P19622, P06733, P09104, P22413, O43768, P11171, P16422, P07099, P34913, P01588, P11678, P58107, P04626, Q96RT1, Q8IUD2, Q14264, P10768, P03372, Q9Y603, Q92817, Q9Y3B2, Q01780, Q13868, Q9NQT5, Q9NPD3, Q9NQT4, Q5RKV6, Q15024, Q96B26, Q06265, P15311, P00488, P08709, P00451, P00740, P15090, Q14320, P48023, P49327, Q8TES7, P22087, P35555, Q75N90, P09467, P12319, O75015, O75636, Q7L513, P02675, P11362, P62942, Q9UIM3, P20930, Q14315, O75955, Q14254, O43155, P35916, P02751, Q04609, P01225, Q12841, O95954, P02794, P02792, P09958, P35637, P51114, Q9UM11, P35575, O95166, P60520, Q9UBS5, O75899, Q99259, Q05329, Q13065, P22466, Q14376, P04406, P41250, P01350, P15976, P50440, P02774, P01275, Q8N6F7, P23434, P55107, P50395, P56159, Q9UJY5, P01241, P01286, Q9UBU3, P09681, O14908, P29033, Q9NS71, Q6ZMI3, P23415, P15104, Q6IB77, P49915, Q13823, P01148, P30968, Q92805, Q08379, Q08378, Q13439, A6NI86, A8MQT2, Q14789, P07359, P55259, P40197, Q9HCN6, P14770, Q9NQX3, P06744, Q13098, P24298, P18283, P42261, P42262, P42263, P48058, O43424, P39086, Q13002, Q16478, Q05586, Q12879, Q13224, Q4V328, Q13255, P41594, P28799, P07492, P08263, P21266, P78417, P09211, Q00403, P35269, P25092, P08236, P02724, P07305, P16104, O75367, P84243, P12081, Q96D42, P68871, Q13547, Q92769, O15379, P56524, Q9UQL6, P19113, Q9UBI9, P51858, Q00341, Q9NRV9, O00291, O75146, P54198, P16402, P58876, P62805, P19367, P09429, P26583, P04035, Q01581, P54868, P05114, P05204, Q14541, P09651, P22626, Q99729, Q14103, P52597, P31943, P31942, P61978, P14866, Q8WVV9, Q9NSC5, Q99714, Q7Z5P4, P14060, P08238, P14625, P0DMV8, P0DMV9, P34932, P11021, P11142, P04792, Q12988, P10809, Q92598, P08908, Q13639, Q9Y4L1, P10997, Q05084, Q9UMF0, O75874, Q5TF58, Q16666, Q9BYX4, P01563, P01574, P01579, Q9NWB7, P05019, P08069, P01344, Q9NZI8, Q9Y6M1, O00425, P11717, P18065, P17936, P01876, P01877, P01854, P01857, P01859, P01860, P01861, A6NGN9, Q8N6C5, P22301, Q13651, Q08334, Q14005, Q16552, Q96PD4, Q14116, P01583, P01584, P14778, P60568, Q9GZX6, P08700, P05112, P05231, P40189, Q96LU5, Q9NV31, P29218, O14732, P12268, Q9NQS7, P01308, Q96T92, P06213, P46940, Q14653, Q13568, P35568, P17301, P08514, P23229, P20701, P11215, P05107, P05106, P16144, Q14643, Q9Y6Y0, O60674, P17275, Q15046, P16389, P22459, Q9UK17, Q9NZI2, Q9NS61, P78508, P48050, P51787, O43525, Q8N5I3, Q6PI47, P35968, Q9Y4F3, Q96Q89, P43626, P43628, Q5JT82, Q53G59, Q8IXQ5, Q9UKR3, P03952, P26715, P26717, Q13241, P13645, P02533, P19012, P08779, Q04695, P05783, P08727, P12035, Q8N1N4, P05787, Q9NSB2, O15230, P11047, P13473, Q14739, P31025, P13796, P07195, P01130, Q9Y2U8, P09382, P05162, P17931, Q08380, Q3ZCW2, O95970, Q5TDP6, P22888, P49917, P07098, P02545, P20700, Q03252, P61968, P29536, P08519, Q07954, P98164, O75096, Q8TF66, Q32MZ4, Q8ND56, Q9Y4Z0, P02788, Q17RY6, P20645, Q8NHW3, P20916, P43358, O15479, O60732, Q9H0U3, P46821, P11137, Q16584, O43318, P45984, Q16644, P21941, O00339, P56270, P02144, Q9UIS9, P11226, P02686, Q01726, P32245, Q8IVS2, Q99705, Q969V1, Q8TDD5, Q8NE86, P40925, Q00987, O00255, P50579, P46013, Q16655, P03956, P45452, P08253, P09237, P14780, Q13201, Q13875, Q16653, Q13724, Q14149, Q9UBU8, O00566, Q99547, P40238, P05164, Q00013, Q9NZW5, P25189, P22897, Q9Y605, P82909, P43246, P52701, Q13421, P26038, Q9UJ68, P26927, Q13043, Q04912, Q9NZJ7, Q86UE4, P15941, Q8WXI7, O15146, Q9UIF7, P10242, P01106, Q99417, P12524, Q8N699, P12882, P35580, P35749, Q9UKX3, Q7Z406, Q9Y2K3, Q9UKX2, P11055, Q9Y623, P13533, P12883, A7E2Y1, P13535, P35579, B0I1T2, P54296, Q14CX7, E9PAV3, Q13765, Q8WY41, Q96I59, Q9UBB6, Q9UHB4, Q00604, P28331, P20929, P07196, P07197, Q8NG66, Q8TD19, O60524, O94856, P01138, Q8N4C6, P30414, P59047, Q8N427, Q13253, Q15155, P29475, P51513, Q9UNW9, P55786, O60500, P06748, P01160, P17342, P01303, Q9Y5X4, Q8IXM6, Q9ULB1, Q9HDB5, Q9Y4C0, Q9NXX6, P04629, Q16620, Q16288, Q02818, P80303, Q14980, P49790, Q8TEM1, O15504, Q14990, Q5BJF6, Q9ULJ1, Q6UX06, P78380, P41143, P35372, Q9P0S3, Q92791, Q9UQ80, Q13310, Q9UM07, Q7Z2X7, Q5JRK9, Q96GU1, Q13177, Q99497, P09874, P40424, Q15154, P12004, P29120, Q8WUM4, O95263, O76083, P16234, P09619, O00330, P30101, Q8N165, O00151, Q5T2W1, P16284, P02776, P10720, P35080, P18669, P00558, O95394, P35232, Q99623, Q9BVI0, Q92576, O43175, P11309, O75364, Q9Y446, P04054, Q13018, P16885, Q15149, Q9H7P9, P40967, P29590, Q01453, Q9NR77, P54277, P16233, P54317, Q8ND90, Q9UL42, P00491, Q9H9Y6, O14802, Q99575, P16435, Q15063, Q01851, Q12837, Q15181, P62937, O60437, P35813, P01298, Q9HAZ2, P32119, Q13162, P30041, P13727, Q92954, P17612, P17252, P01236, P04553, P04554, O60678, P04070, Q9UNN8, P54821, Q99811, P07477, P24158, Q9BXM0, O43653, O75475, P20618, P40306, P49721, P28074, P28062, P28065, P61289, Q6PGN9, P26599, Q8WV60, P01270, P06454, Q06124, Q9Y2R2, P08575, Q12913, Q16849, Q92932, Q86Y79, Q9UHX1, P20472, Q9BRP8, P51153, Q9UI14, Q15276, P63244, Q92878, Q06609, P04049, Q15311, Q9UKM9, Q14498, P38159, P10745, Q06330, P53805, O95199, Q9P258, P35243, P46063, P05451, Q8IX06, P57771, P08100, P12271, O60930, O00584, Q9ULK6, Q99942, Q9UBF6, P13489, O75116, Q01973, P15927, Q9Y2J0, Q9UNE2, Q02878, P05388, P05386, P05387, Q9BUL9, P78346, P78345, P62277, P60866, O75676, O43159, Q15404, O00442, Q92541, Q9NQC3, Q9Y265, Q9Y230, P48443, P21817, Q92736, P31151, P04271, P0DJI8, P0DJI9, P10523, P49591, O43290, Q99590, Q8WTV0, Q14108, P13521, P05408, Q14524, Q9BWW7, P34741, Q86SQ7, Q9UDX4, Q13228, P16109, P04279, Q9HC62, P49908, Q9HD40, P01009, P05543, P30740, P29508, P48594, P35237, P05121, P07093, P05155, Q9BYW2, Q7Z333, Q8N474, Q9BWM7, Q99961, O15266, O60902, Q9NYZ4, Q9Y336, Q9H0K1, Q14190, Q13239, Q14493, Q9H0C2, P12235, P05141, Q9H2B4, O43511, P11168, Q8IWU4, O00400, P08195, Q8IWA5, P48751, Q9Y6R1, Q9BRV3, Q92911, P37840, O76070, P08621, P09012, P14678, P09234, P62314, P62316, P62318, P62304, P62306, P62308, P63162, O14512, P00441, P04179, Q9BQB4, O00570, P56693, P35716, O15370, O60248, Q9UN79, O95416, Q9H6I2, P35713, P48431, Q9Y651, P41225, O94993, Q06945, P35711, P35712, Q9BT81, P57073, P48436, P08047, P23497, Q13342, Q9H930, Q15506, Q8N0X2, P00995, P16150, O43791, P10451, Q8TCT8, Q8TCT7, Q8TCT6, Q13813, Q13501, P10124, P61011, O76094, Q05066, P05455, O43805, P61278, Q13586, Q9P246, P31948, P49842, P16949, Q7Z7C7, Q13033, O75558, P61266, Q13190, Q8IWZ8, Q9Y2Z0, Q8IWU6, P63165, P61956, P17600, P08247, P21579, P37837, Q15633, Q13148, P26639, Q9NYW0, P20226, O60806, P24557, P17987, O60522, O14746, P02787, P05549, Q92734, P10646, P02786, P01266, P01137, P21980, Q08188, P49221, P07204, P40225, P10827, P10828, Q9UPZ6, P31483, P29401, Q9Y490, O60602, Q8TDI7, P17152, P42167, P42166, P01375, O00300, P43489, P19237, P48788, P19429, P13805, P45379, P45378, P09430, Q8NDV7, P11387, Q969P6, P11388, Q13472, O95985, P04637, Q9H3D4, O15350, P60174, P09493, P07202, P12270, P56180, O43280, Q92519, Q96RU7, P19474, O15164, Q9UPN9, Q6AZZ1, P10155, P48995, Q13507, Q7Z4N2, Q7Z2W7, Q9HBA0, Q9BZW7, P01222, P16473, Q9H2G4, Q14166, Q8WZ42, P02766, P07437, O00294, Q15672, Q9P2K2, Q86VQ3, Q6A555, P14679, Q9BZF9, Q13404, Q14139, O95155, P11441, Q9UMX0, P17480, P09936, P15374, Q9Y3C8, P19224, P16662, P07911, Q8TCY9, Q9Y6N9, Q13107, P63027, Q15836, P18206, P55072, P21796, P08670, P04275, O75083, Q14191, P98170, Q13426, P13010, P12956, P67809, Q9Y2T7, O43829, Q13105, Q15915, O95409, Q8N9L1, Q9UDV7, Q9Y3S2, Q9UL40, Q14966, Q9H0M5, Q9Y5V0, Q96C28, Q9H5H4,
A9RAI0, B5SUY7, O41855, O56137, O56139, P03135, P04133, P04882, P08362, P10269, P12538, P69353, Q5Y9B2, Q5Y9B4, Q65311, Q6JC40, Q6VGT5, Q8JQF8, Q8JQG0, Q98654, Q9WBP8, Q9YIJ1, Q1HVF7, P03211, Q13585, P04233, O15523, O14602, Q30201, P01891, P01892, P04439, P05534, P10314, P10316, P13746, P16188, P16189, P16190, P18462, P30443, P30447, P30450, P30453, P30455, P30456, P30457, P30459, P30512, Q09160, P01889, P03989, P10319, P18463, P18464, P18465, P30460, P30461, P30462, P30464, P30466, P30475, P30479, P30480, P30481, P30483, P30484, P30485, P30486, P30487, P30488, P30490, P30491, P30492, P30493, P30495, P30498, P30685, Q04826, Q29718, Q29836, Q29940, Q31610, Q31612, Q95365, P04222, P10321, P30499, P30501, P30504, P30505, P30508, P30510, Q07000, Q29865, Q29960, Q29963, Q95604, Q9TNN7, P28067, P28068, P06340, P13765, P20036, P04440, P01909, P01906, P01920, P05538, P01903, P01911, P01912, P04229, P13760, P13761, P20039, Q29974, Q30134, Q30167, Q5Y7A7, Q95IE3, Q9GIY3, Q9TQE0, P79483, P13762, Q30154, P13747, P30511, P17693, Q9BY66, Q29983, Q29980, P22090, Q03519, O14607, P08048
の１つによって識別され、
特に前記配列断片がＡＡＶ－８キャプシドタンパク質配列ＬＱＱＱＮＴ（配列番号１８）、ＴＴＴＧＱＮＮＮＳ（配列番号１９）、又はＧＴＡＮＴＱ（配列番号２０）を含み、又はその配列からなり、
所望により、前記配列断片が５個以下、好ましくは４個以下、より好ましくは３個以下、さらに好ましくは２個以下、特には１個以下のアミノ酸置換を含む、
実施形態１～実施形態２５のいずれか１つの化合物。

【0219】

実施形態２７
ペプチドＰ_ａの、任意にＮ末端及び／又はＣ末端システインを除いた全体配列が、タンパク質の配列断片と同一であり、前記タンパク質が実施形態２６に列挙されるＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号の１つによって識別され、
所望により、前記配列断片が５個以下、好ましくは４個以下、より好ましくは３個以下、さらに好ましくは２個以下、特には１個以下のアミノ酸置換を含む、
実施形態１～実施形態２６のいずれか１つの化合物。

【0220】

実施形態２８
ペプチドＰ_ｂの、任意にＮ末端及び／又はＣ末端システインを除いた全体配列が、タンパク質の配列断片と同一であり、前記タンパク質が実施形態２６に列挙されるＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号の１つによって識別され、
所望により、前記配列断片が５個以下、好ましくは４個以下、より好ましくは３個以下、さらに好ましくは２個以下、特には１個以下のアミノ酸置換を含む、
実施形態１～実施形態２７のいずれか１つの化合物。

【0221】

実施形態２９
ペプチドＰ_ａの、任意にＮ末端及び／又はＣ末端システインを除いた全体配列が、タンパク質の配列断片と同一であり、ペプチドＰ_ｂの、任意にＮ末端及び／又はＣ末端システインを除いた全体配列が、同一タンパク質の同一又は別の、好ましくは別の、配列断片と同一であり、前記タンパク質が実施形態２６に列挙されるＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号の１つによって識別され、
所望により、前記配列断片及び／又は前記の別の配列断片が５個以下、好ましくは４個以下、より好ましくは３個以下、さらに好ましくは２個以下、特には１個以下のアミノ酸置換を含む、
実施形態１～実施形態２８のいずれか１つの化合物。

【0222】

実施形態３０
少なくとも１個のＰ、好ましくは全てのＰのうち少なくとも１０％、より好ましくは全てのＰのうち少なくとも２５％、さらに好ましくは全てのＰのうち少なくとも５０％、いっそう好ましくは全てのＰのうち少なくとも７５％、よりいっそう好ましくは全てのＰのうち少なくとも９０％、よりいっそう好ましくは全てのＰのうち少なくとも９５％、特には全てのＰの、任意にＮ末端及び／又はＣ末端システインを除いた全体配列が、アルファ－１－プロテアーゼ阻害剤、アルグルセラーゼ、タリグルセラーゼアルファ、ペガデマーゼ、アガルシダーゼベータ、アルグルコシダーゼアルファ、ラロニダーゼ、イデュルスルファーゼ、エロスルファーゼアルファ、ガルスルファーゼ、セベリパーゼアルファ、セルリポナーゼアルファ、セベリパーゼアルファ、アスフォターゼアルファ、エラペグアデマーゼ、オリプダーゼアルファ、ベルマナーゼアルファ、Ｎ（４）－（ベータ－Ｎ－アセチルグルコサミニル）－Ｌ－アスパラギナーゼ、ラスブリカーゼ、ペグロティカーゼ、ヒト抗トロンビンＩＩＩ、血漿プロテアーゼＣ１阻害剤、ツロクトコグアルファ、ドロトレコギンアルファ、エミシズマブ、組み換えヒト凝固因子ＶＩＩａ、組み換えヒト抗血友病因子、ヒト フォンウィルブランド因子、スソクトコグアルファ、組み換えヒト抗血友病因子、抗血友病因子、ヒト組み換え体、オプレルベキン、アルデスロイキン、リロナセプト、アナキンラ、デニロイキンジフチトクス、エリスロポエチン、インターフェロンベータ－１ａ、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファコン－１、インターフェロンガンマ－１ｂ、組み換えインターフェロンアルファ－２ｂ、成長ホルモン（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１２４１）、インシュリン（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１３０８）、ＩＧＦ１（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０５０１９）、ＰＴＨ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１２７０）、サイロトロピンアルファ、絨毛性ゴナドトロピンアルファ、ホリトロピン、ルトロピンアルファ、ソマトトロピン、アルビグルチド、メトレレプチン、コリフォリトロピンアルファ、フィルグラスチム、ＦＧＦ２（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０９０３８）、ＮＧＦ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１１３８）、ＧＤＮＦ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ３９９０５）、ＢＤＮＦ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ２３５６０）、メカセルミン、パリフェルミン、ＧＣＳＦ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０９９１９）、ＩＧＦ２（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１３４４）、ベカプレルミン、パリフェルミン、タソネルミン、アフリベルセプト、リロナセプト、ロミプロスティム、タグラキソフスプ、エフモロクトコグアルファ、エフトレノナコグアルファ、リロナセプト、ベラタセプト、アタシセプト、アルブトレペノナコグアルファ、デュラグルチド、エタネルセプト、アスフォターゼアルファ、ナタリズマブ、リツキシマブ、アダリムマブ、イピリムマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、エボロクマブ、イキセキズマブ、オマリズマブ、テプロツムマブ、イダルシズマブ、セツキシマブ、オポルツズマブ・モナトクス（Ｏｐｏｒｔｕｚｕｍａｂ ｍｏｎａｔｏｘ）、イブリツモマブ・チウキセタン、アブシキシマブ、リツキシマブ、オファツムマブ、エレヌマブ、エミシズマブ、又はアテゾリズマブのアミノ酸配列の配列断片と同一であり、
所望により前記配列断片が５個以下、好ましくは４個以下、より好ましくは３個以下、さらに好ましくは２個以下、特には１個以下のアミノ酸置換を含む、
実施形態１～実施形態２９のいずれか１つの化合物。

【0223】

実施形態３１
ペプチドＰ_ａの、任意にＮ末端及び／又はＣ末端システインを除いた全体配列が、アルファ－１－プロテアーゼ阻害剤、アルグルセラーゼ、タリグルセラーゼアルファ、ペガデマーゼ、アガルシダーゼベータ、アルグルコシダーゼアルファ、ラロニダーゼ、イデュルスルファーゼ、エロスルファーゼアルファ、ガルスルファーゼ、セベリパーゼアルファ、セルリポナーゼアルファ、セベリパーゼアルファ、アスフォターゼアルファ、エラペグアデマーゼ、オリプダーゼアルファ、ベルマナーゼアルファ、Ｎ（４）－（ベータ－Ｎ－アセチルグルコサミニル）－Ｌ－アスパラギナーゼ、ラスブリカーゼ、ペグロティカーゼ、ヒト抗トロンビンＩＩＩ、血漿プロテアーゼＣ１阻害剤、ツロクトコグアルファ、ドロトレコギンアルファ、エミシズマブ、組み換えヒト凝固因子ＶＩＩａ、組み換えヒト抗血友病因子、ヒト フォンウィルブランド因子、スソクトコグアルファ、組み換えヒト抗血友病因子、抗血友病因子、ヒト組み換え体、オプレルベキン、アルデスロイキン、リロナセプト、アナキンラ、デニロイキンジフチトクス、エリスロポエチン、インターフェロンベータ－１ａ、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファコン－１、インターフェロンガンマ－１ｂ、組み換えインターフェロンアルファ－２ｂ、成長ホルモン（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１２４１）、インシュリン（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１３０８）、ＩＧＦ１（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０５０１９）、ＰＴＨ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１２７０）、サイロトロピンアルファ、絨毛性ゴナドトロピンアルファ、ホリトロピン、ルトロピンアルファ、ソマトトロピン、アルビグルチド、メトレレプチン、コリフォリトロピンアルファ、フィルグラスチム、ＦＧＦ２（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０９０３８）、ＮＧＦ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１１３８）、ＧＤＮＦ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ３９９０５）、ＢＤＮＦ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ２３５６０）、メカセルミン、パリフェルミン、ＧＣＳＦ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０９９１９）、ＩＧＦ２（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１３４４）、ベカプレルミン、パリフェルミン、タソネルミン、アフリベルセプト、リロナセプト、ロミプロスティム、タグラキソフスプ、エフモロクトコグアルファ、エフトレノナコグアルファ、リロナセプト、ベラタセプト、アタシセプト、アルブトレペノナコグアルファ、デュラグルチド、エタネルセプト、アスフォターゼアルファ、ナタリズマブ、リツキシマブ、アダリムマブ、イピリムマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、エボロクマブ、イキセキズマブ、オマリズマブ、テプロツムマブ、イダルシズマブ、セツキシマブ、オポルツズマブ・モナトクス（Ｏｐｏｒｔｕｚｕｍａｂ ｍｏｎａｔｏｘ）、イブリツモマブ・チウキセタン、アブシキシマブ、リツキシマブ、オファツムマブ、エレヌマブ、エミシズマブ、又はアテゾリズマブのアミノ酸配列の配列断片と同一であり、
所望により前記配列断片が５個以下、好ましくは４個以下、より好ましくは３個以下、さらに好ましくは２個以下、特には１個以下のアミノ酸置換を含む、
実施形態１～実施形態３０のいずれか１つの化合物。

【0224】

実施形態３２
ペプチドＰ_ｂの、任意にＮ末端及び／又はＣ末端システインを除いた全体配列が、アルファ－１－プロテアーゼ阻害剤、アルグルセラーゼ、タリグルセラーゼアルファ、ペガデマーゼ、アガルシダーゼベータ、アルグルコシダーゼアルファ、ラロニダーゼ、イデュルスルファーゼ、エロスルファーゼアルファ、ガルスルファーゼ、セベリパーゼアルファ、セルリポナーゼアルファ、セベリパーゼアルファ、アスフォターゼアルファ、エラペグアデマーゼ、オリプダーゼアルファ、ベルマナーゼアルファ、Ｎ（４）－（ベータ－Ｎ－アセチルグルコサミニル）－Ｌ－アスパラギナーゼ、ラスブリカーゼ、ペグロティカーゼ、ヒト抗トロンビンＩＩＩ、血漿プロテアーゼＣ１阻害剤、ツロクトコグアルファ、ドロトレコギンアルファ、エミシズマブ、組み換えヒト凝固因子ＶＩＩａ、組み換えヒト抗血友病因子、ヒト フォンウィルブランド因子、スソクトコグアルファ、組み換えヒト抗血友病因子、抗血友病因子、ヒト組み換え体、オプレルベキン、アルデスロイキン、リロナセプト、アナキンラ、デニロイキンジフチトクス、エリスロポエチン、インターフェロンベータ－１ａ、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファコン－１、インターフェロンガンマ－１ｂ、組み換えインターフェロンアルファ－２ｂ、成長ホルモン（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１２４１）、インシュリン（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１３０８）、ＩＧＦ１（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０５０１９）、ＰＴＨ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１２７０）、サイロトロピンアルファ、絨毛性ゴナドトロピンアルファ、ホリトロピン、ルトロピンアルファ、ソマトトロピン、アルビグルチド、メトレレプチン、コリフォリトロピンアルファ、フィルグラスチム、ＦＧＦ２（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０９０３８）、ＮＧＦ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１１３８）、ＧＤＮＦ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ３９９０５）、ＢＤＮＦ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ２３５６０）、メカセルミン、パリフェルミン、ＧＣＳＦ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０９９１９）、ＩＧＦ２（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１３４４）、ベカプレルミン、パリフェルミン、タソネルミン、アフリベルセプト、リロナセプト、ロミプロスティム、タグラキソフスプ、エフモロクトコグアルファ、エフトレノナコグアルファ、リロナセプト、ベラタセプト、アタシセプト、アルブトレペノナコグアルファ、デュラグルチド、エタネルセプト、アスフォターゼアルファ、ナタリズマブ、リツキシマブ、アダリムマブ、イピリムマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、エボロクマブ、イキセキズマブ、オマリズマブ、テプロツムマブ、イダルシズマブ、セツキシマブ、オポルツズマブ・モナトクス（Ｏｐｏｒｔｕｚｕｍａｂ ｍｏｎａｔｏｘ）、イブリツモマブ・チウキセタン、アブシキシマブ、リツキシマブ、オファツムマブ、エレヌマブ、エミシズマブ、又はアテゾリズマブのアミノ酸配列の配列断片と同一であり、
所望により前記配列断片が５個以下、好ましくは４個以下、より好ましくは３個以下、さらに好ましくは２個以下、特には１個以下のアミノ酸置換を含む、
実施形態１～実施形態３１のいずれか１つの化合物。

【0225】

実施形態３３
ペプチドＰ_ａの、任意にＮ末端及び／又はＣ末端システインを除いた全体配列が、アミノ酸配列の配列断片と同一であり、ペプチドＰ_ｂの、任意にＮ末端及び／又はＣ末端システインを除いた全体配列が、同一アミノ酸配列の同一又は別の、好ましくは別の、配列断片と同一であり、前記アミノ酸配列が、アルファ－１－プロテアーゼ阻害剤、アルグルセラーゼ、タリグルセラーゼアルファ、ペガデマーゼ、アガルシダーゼベータ、アルグルコシダーゼアルファ、ラロニダーゼ、イデュルスルファーゼ、エロスルファーゼアルファ、ガルスルファーゼ、セベリパーゼアルファ、セルリポナーゼアルファ、セベリパーゼアルファ、アスフォターゼアルファ、エラペグアデマーゼ、オリプダーゼアルファ、ベルマナーゼアルファ、Ｎ（４）－（ベータ－Ｎ－アセチルグルコサミニル）－Ｌ－アスパラギナーゼ、ラスブリカーゼ、ペグロティカーゼ、ヒト抗トロンビンＩＩＩ、血漿プロテアーゼＣ１阻害剤、ツロクトコグアルファ、ドロトレコギンアルファ、エミシズマブ、組み換えヒト凝固因子ＶＩＩａ、組み換えヒト抗血友病因子、ヒト フォンウィルブランド因子、スソクトコグアルファ、組み換えヒト抗血友病因子、抗血友病因子、ヒト組み換え体、オプレルベキン、アルデスロイキン、リロナセプト、アナキンラ、デニロイキンジフチトクス、エリスロポエチン、インターフェロンベータ－１ａ、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファコン－１、インターフェロンガンマ－１ｂ、組み換えインターフェロンアルファ－２ｂ、成長ホルモン（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１２４１）、インシュリン（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１３０８）、ＩＧＦ１（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０５０１９）、ＰＴＨ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１２７０）、サイロトロピンアルファ、絨毛性ゴナドトロピンアルファ、ホリトロピン、ルトロピンアルファ、ソマトトロピン、アルビグルチド、メトレレプチン、コリフォリトロピンアルファ、フィルグラスチム、ＦＧＦ２（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０９０３８）、ＮＧＦ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１１３８）、ＧＤＮＦ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ３９９０５）、ＢＤＮＦ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ２３５６０）、メカセルミン、パリフェルミン、ＧＣＳＦ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０９９１９）、ＩＧＦ２（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１３４４）、ベカプレルミン、パリフェルミン、タソネルミン、アフリベルセプト、リロナセプト、ロミプロスティム、タグラキソフスプ、エフモロクトコグアルファ、エフトレノナコグアルファ、リロナセプト、ベラタセプト、アタシセプト、アルブトレペノナコグアルファ、デュラグルチド、エタネルセプト、アスフォターゼアルファ、ナタリズマブ、リツキシマブ、アダリムマブ、イピリムマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、エボロクマブ、イキセキズマブ、オマリズマブ、テプロツムマブ、イダルシズマブ、セツキシマブ、オポルツズマブ・モナトクス（Ｏｐｏｒｔｕｚｕｍａｂ ｍｏｎａｔｏｘ）、イブリツモマブ・チウキセタン、アブシキシマブ、リツキシマブ、オファツムマブ、エレヌマブ、エミシズマブ、又はアテゾリズマブのアミノ酸配列であり、
所望により前記配列断片及び／又は前記の別の配列断片が５個以下、好ましくは４個以下、より好ましくは３個以下、さらに好ましくは２個以下、特には１個以下のアミノ酸置換を含む、
実施形態１～実施形態３２のいずれか１つの化合物。

【0226】

実施形態３４
それぞれのペプチドｎマーが、好ましくはそれぞれリンカーを介して、前記生体高分子足場に共有結合している、実施形態１～実施形態３３のいずれか１つの化合物。

【0227】

実施形態３５
前記リンカーの少なくとも１つがジスルフィド架橋及びＰＥＧ分子から選択される、実施形態１～実施形態３４のいずれか１つの化合物。

【0228】

実施形態３６
前記スペーサーＳの少なくとも１つがＰＥＧ分子及びグリカンから選択される、実施形態１～実施形態３５のいずれか１つの化合物。

【0229】

実施形態３７
少なくとも１個のＰがＰ_ａであり、少なくとも１個のＰがＰ_ｂであり、
Ｐ_ａが５～１３、好ましくは７～１３アミノ酸の配列長を有するペプチドであり、
Ｐ_ｂが５～１３、好ましくは７～１３アミノ酸の配列長を有するペプチドであり、
ペプチドＰ_ａの、任意にＮ末端及び／又はＣ末端システインを除いた全体配列が、タンパク質の配列断片と同一であり、前記タンパク質がＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｐ０２７０８、Ｏ１５１４６、又はＯ７５０９６で識別され、所望により、前記配列断片が５個以下、好ましくは４個以下、より好ましくは３個以下、さらに好ましくは２個以下、特には１個以下のアミノ酸置換を含み、
ペプチドＰ_ｂの、任意にＮ末端及び／又はＣ末端システインを除いた全体配列が、タンパク質の配列断片と同一であり、前記タンパク質がＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｐ０２７０８、Ｏ１５１４６、又はＯ７５０９６で識別され、所望により、前記配列断片が５個以下、好ましくは４個以下、より好ましくは３個以下、さらに好ましくは２個以下、特には１個以下のアミノ酸置換を含む、
実施形態１～実施形態３６のいずれか１つの化合物。

【0230】

実施形態３８
特にＰ_ａ及び／又はＰ_ｂについて、前記タンパク質の前記配列断片が、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｐ０２７０８によって識別されるＡＣｈＲサブユニットアルファ配列のアミノ酸２１～２５５からなる配列の断片である（所望により前記配列断片が（例えばミモトープが形成されるように）５個以下、好ましくは４個以下、より好ましくは３個以下、さらに好ましくは２個以下、特には１個以下のアミノ酸置換を含む）、実施形態１４～実施形態３７のいずれか１つの化合物。

【0231】

実施形態３９
特にＰ_ａ及び／又はＰ_ｂについて、前記タンパク質の前記配列断片が、配列ＬＫＷＮＰＤＤＹＧＧＶＫＫＩＨＩＰＳＥＫ（配列番号１）の、好ましくは配列ＷＮＰＤＤＹＧＧＶＫ（配列番号２）又はＶＫＫＩＨＩＰＳＥＫ（配列番号３）の、断片である、実施形態１４～実施形態３８のいずれか１つの化合物。

【0232】

実施形態４０
ペプチドＰ_ａ及び／又はペプチドＰ_ｂが、Ｎ末端及び／又はＣ末端システイン残基を任意に有する配列ＶＫＫＩＨＩＰＳＥＫＧ（配列番号４）からなる、実施形態６～実施形態３９のいずれか１つの化合物。

【0233】

実施形態４１
前記第１のペプチドｎマーがＰ_ａ－Ｓ－Ｐ_ｂであり、前記第２のペプチドｎマーがＰ_ａ－Ｓ－Ｐ_ｂである、実施形態６～実施形態４０のいずれか１つの化合物。

【0234】

実施形態４２
前記ペプチドＰ_ａ及び前記ペプチドＰ_ｂが同一のアミノ酸配列断片を含み、前記アミノ酸配列断片が少なくとも５アミノ酸、さらに好ましくは少なくとも６アミノ酸、いっそう好ましくは少なくとも７アミノ酸、特には少なくとも８アミノ酸、さらになお好ましくは少なくとも９アミノ酸の長さを有する、実施形態６～実施形態４０のいずれか１つの化合物。

【0235】

実施形態４３
少なくとも１個のＰがＰ_ａであり、少なくとも１個のＰがＰ_ｂであり、
Ｐ_ａが５～１３、好ましくは７～１３アミノ酸の配列長を有するペプチドであり、
Ｐ_ｂが５～１３、好ましくは７～１３アミノ酸の配列長を有するペプチドであり、
ペプチドＰ_ａの、任意にＮ末端及び／又はＣ末端システインを除いた全体配列が、タンパク質の配列断片と同一であり、前記タンパク質がＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｑ１ＨＶＦ７、Ｐ０３２１１、Ｑ１３５８５、又はＰ３０５５６で識別され、所望により、前記配列断片が５個以下、好ましくは４個以下、より好ましくは３個以下、さらに好ましくは２個以下、特には１個以下のアミノ酸置換を含み、
ペプチドＰ_ｂの、任意にＮ末端及び／又はＣ末端システインを除いた全体配列が、タンパク質の配列断片と同一であり、前記タンパク質がＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｑ１ＨＶＦ７、Ｐ０３２１１、Ｑ１３５８５、又はＰ３０５５６で識別され、所望により、前記配列断片が５個以下、好ましくは４個以下、より好ましくは３個以下、さらに好ましくは２個以下、特には１個以下のアミノ酸置換を含む、
実施形態１～実施形態３６のいずれか１つの化合物。

【0236】

実施形態４４
特にＰ_ａ及び／又はＰ_ｂについて、前記タンパク質の前記配列断片が、配列ＲＰＱＫＲＰＳＣＩＧＣＫＧＴＨ（配列番号５）又はＲＰＱＫＲＰＳＣＩＧＣＫＧＡＨ（配列番号６）の、好ましくは配列ＫＲＰＳＣＩＧＣＫ（配列番号７）の、断片である、実施形態１４～実施形態３６及び実施形態４３のいずれか１つの化合物。

【0237】

実施形態４５
特にＰ_ａ及び／又はＰ_ｂについて、前記タンパク質の前記配列断片が、配列ＭＩＬＮＳＳＴＥＤＧＩＫＲＩＱＤＤＣＰＫＡＧＲＨＮＹＩ（配列番号８）、ＴＡＭＥＹＲＷＰＦＧＮＹＬＣＫ（配列番号９）、ＡＩＩＨＲＮＶＦＦＩＥＮＴＮＩＴＶＣＡＦＨＹＥＳＱＮＳＴＬＰ（配列番号１０）、及びＤＶＬＩＱＬＧＩＩＲＤＣＲ（配列番号１１）のいずれか１つの、より好ましくは配列ＡＦＨＹＥＳＱ（配列番号１２）の、断片である、実施形態１４～実施形態３６及び実施形態４３～実施形態４４のいずれか１つの化合物。

【0238】

実施形態４６
ペプチドＰ_ａ及び／又はペプチドＰ_ｂが、Ｎ末端及び／又はＣ末端システイン残基を任意に有する配列ＧＲＰＱＫＲＰＳＣＩＧ（配列番号１３）からなる、実施形態６～実施形態３６及び実施形態４３～実施形態４５のいずれか１つの化合物。

【0239】

実施形態４７
前記第１のペプチドｎマーがＰ_ａ－Ｓ－Ｐ_ｂであり、前記第２のペプチドｎマーがＰ_ａ－Ｓ－Ｐ_ｂである、実施形態６～実施形態３６及び実施形態４３～実施形態４６のいずれか１つの化合物。

【0240】

実施形態４８
前記ペプチドＰ_ａ及び前記ペプチドＰ_ｂが同一のアミノ酸配列断片を含み、前記アミノ酸配列断片が少なくとも５アミノ酸、さらに好ましくは少なくとも６アミノ酸、いっそう好ましくは少なくとも７アミノ酸、特には少なくとも８アミノ酸、さらになお好ましくは少なくとも９アミノ酸の長さを有する、実施形態６～実施形態３６及び実施形態４３～実施形態４７のいずれか１つの化合物。

【0241】

実施形態４９
好ましくは、ヒト個体内に存在する抗ヒト筋ニコチン性アセチルコリン受容体（ＡＣｈＲ）抗体、抗ヒト筋特異的受容体チロシンキナーゼ抗体、及び／又は抗ヒト低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質４抗体の隔離（又は枯渇）のための化合物であって、前記化合物が、生体高分子足場と、７～１３アミノ酸の配列長を有する少なくとも２つのペプチドとを含み、これらのペプチドがそれぞれ独立に、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｐ０２７０８で識別されるＡＣｈＲサブユニットアルファ配列（所望により下記配列断片は（例えばミモトープが形成されるように）５個以下、好ましくは４個以下、より好ましくは３個以下、さらに好ましくは２個以下、特には１個以下のアミノ酸置換を含む）の、又はＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｏ１５１４６で識別される筋特異的受容体チロシンキナーゼ配列（所望により下記配列断片は（例えばミモトープが形成されるように）５個以下、好ましくは４個以下、より好ましくは３個以下、さらに好ましくは２個以下、特には１個以下のアミノ酸置換を含む）の、又はＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｏ７５０９６で識別される低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質４配列（所望により下記配列断片は（例えばミモトープが形成されるように）５個以下、好ましくは４個以下、より好ましくは３個以下、さらに好ましくは２個以下、特には１個以下のアミノ酸置換を含む）の、７～１３アミノ酸の配列断片を含み、前記ペプチドが前記生体高分子足場に共有結合しており、前記生体高分子足場がヒトグロブリン及びヒトアルブミンからなる群より選択される、化合物。

【0242】

実施形態５０
前記の少なくとも２つのペプチドがペプチドＰ_１及びペプチドＰ_２を含み、Ｐ_１及びＰ_２がＡＣｈＲサブユニットアルファの同一の７～１３アミノ酸の配列断片を含み、Ｐ_１及びＰ_２がペプチド二量体Ｐ_１－Ｓ－Ｐ_２の形態で存在しており、式中、Ｓが非ペプチドスペーサーであり、前記ペプチド二量体が前記生体高分子足場に、好ましくはリンカーを介して、共有結合している、実施形態４９の化合物。

【0243】

実施形態５１
ＡＣｈＲサブユニットアルファの前記７～１３アミノ酸の配列断片が、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｐ０２７０８によって識別されるＡＣｈＲサブユニットアルファ配列のアミノ酸２１～２５５からなる配列の断片である（所望により前記配列断片は（例えばミモトープが形成されるように）５個以下、好ましくは４個以下、より好ましくは３個以下、さらに好ましくは２個以下、特には１個以下のアミノ酸置換を含む）、実施形態４９又は実施形態５０の化合物。

【0244】

実施形態５２
ＡＣｈＲサブユニットアルファの前記７～１３アミノ酸の配列断片が、配列ＬＫＷＮＰＤＤＹＧＧＶＫＫＩＨＩＰＳＥＫ（配列番号１）の、好ましくは配列ＷＮＰＤＤＹＧＧＶＫ（配列番号２）又はＶＫＫＩＨＩＰＳＥＫ（配列番号３）の、断片であり、所望により前記配列断片が（例えばミモトープが形成されるように）５個以下、好ましくは４個以下、より好ましくは３個以下、さらに好ましくは２個以下、特には１個以下のアミノ酸置換を含む、実施形態４９～実施形態５１のいずれか１つの化合物。

【0245】

実施形態５３
前記ペプチドが８～１３アミノ酸、好ましくは９～１２アミノ酸、より好ましくは１０～１２アミノ酸の配列長を有し、特に、前記ペプチドがＮ末端及び／又はＣ末端システイン残基を任意に有する配列ＶＫＫＩＨＩＰＳＥＫＧ（配列番号４）からなる、実施形態４９～実施形態５２のいずれか１つの化合物。

【0246】

実施形態５４
前記化合物が少なくとも１つの７～１３アミノ酸の配列長のペプチドをさらに含み、前記の少なくとも１つのペプチドが、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｏ１５１４６で識別される筋特異的受容体チロシンキナーゼ配列の、又はＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｏ７５０９６で識別される低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質４配列の、７～１３アミノ酸の配列断片を含み、前記の少なくとも１つのペプチドが、前記生体高分子足場に、好ましくはリンカーを介して、共有結合している、実施形態１～実施形態５３のいずれか１つの化合物。

【0247】

実施形態５５
好ましくは、ヒト個体内に存在する抗エプスタインバーウイルス核抗原１（ＥＢＮＡ－１）抗体、抗ヒトメラトニン関連受容体（ＧＰＲ５０）抗体、及び／又は抗ヒト１型アンジオテンシンＩＩ受容体（ＡＴ１ＡＲ）抗体の隔離（又は枯渇）のための化合物であって、前記化合物が、生体高分子足場と、７～１３アミノ酸の配列長を有する少なくとも２つのペプチドとを含み、
これらのペプチドがそれぞれ独立に、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｑ１ＨＶＦ７若しくはＰ０３２１１で識別されるＥＢＮＡ１配列の、又はＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｑ１３５８５で識別されるＧＰＲ５０配列の、又はＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｐ３０５５６で識別される１型アンジオテンシンＩＩ受容体（ＡＴ１ＡＲ）配列の、７～１３アミノ酸の配列断片を含み、前記ペプチドが前記生体高分子足場に共有結合しており、
前記生体高分子足場がヒトグロブリンからなる群、好ましくはヒト免疫グロブリン、ヒトハプトグロビン、及びヒトアルブミンからなる群より選択される、
化合物。

【0248】

実施形態５６
前記の少なくとも２つのペプチドがペプチドＰ_１及びペプチドＰ_２を含み、ペプチドＰ_１及びペプチドＰ_２が前記ＥＢＮＡ１配列又は前記ＧＰＲ５０配列の同一の７～１３アミノ酸の配列断片を含み、Ｐ_１及びＰ_２がペプチド二量体Ｐ_１－Ｓ－Ｐ_２の形態で存在しており、式中、Ｓが非ペプチドスペーサーであり、前記ペプチド二量体が前記生体高分子足場に、好ましくはリンカーを介して、共有結合している、実施形態５５の化合物。

【0249】

実施形態５７
前記７～１３アミノ酸の配列断片が配列ＲＰＱＫＲＰＳＣＩＧＣＫＧＴＨ（配列番号５）又はＲＰＱＫＲＰＳＣＩＧＣＫＧＡＨ（配列番号６）の、好ましくは配列ＫＲＰＳＣＩＧＣＫ（配列番号７）の、断片であり；及び／又は前記ペプチドが８～１３アミノ酸、好ましくは９～１２アミノ酸、より好ましくは１０～１２アミノ酸の配列長を有し、特に前記の少なくとも２つのペプチドのうちの少なくとも１つ、好ましくは前記ペプチドのそれぞれが、Ｎ末端及び／又はＣ末端システイン残基を任意に有する配列ＧＲＰＱＫＲＰＳＣＩＧ（配列番号１３）からなる、実施形態５５又は実施形態５６の化合物。

【0250】

実施形態５８
前記７～１３アミノ酸の配列断片が、配列ＭＩＬＮＳＳＴＥＤＧＩＫＲＩＱＤＤＣＰＫＡＧＲＨＮＹＩ（配列番号８）、ＴＡＭＥＹＲＷＰＦＧＮＹＬＣＫ（配列番号９）、ＡＩＩＨＲＮＶＦＦＩＥＮＴＮＩＴＶＣＡＦＨＹＥＳＱＮＳＴＬＰ（配列番号１０）、及びＤＶＬＩＱＬＧＩＩＲＤＣＲ（配列番号１１）のいずれか１つの、より好ましくは配列ＡＦＨＹＥＳＱ（配列番号１２）の、断片である、実施形態５５～実施形態５７のいずれか１つの化合物。

【0251】

実施形態５９
前記化合物が７～１３アミノ酸の配列長を有する少なくとも１つのペプチドをさらに含み、前記の少なくとも１つのペプチドがＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｐ３０５５６で識別される１型アンジオテンシンＩＩ受容体（ＡＴ１ＡＲ）配列の、好ましくは配列ＭＩＬＮＳＳＴＥＤＧＩＫＲＩＱＤＤＣＰＫＡＧＲＨＮＹＩ（配列番号８）、ＴＡＭＥＹＲＷＰＦＧＮＹＬＣＫ（配列番号９）、ＡＩＩＨＲＮＶＦＦＩＥＮＴＮＩＴＶＣＡＦＨＹＥＳＱＮＳＴＬＰ（配列番号１０）、及びＤＶＬＩＱＬＧＩＩＲＤＣＲ（配列番号１１）のいずれか１つの、より好ましくは配列ＡＦＨＹＥＳＱ（配列番号１２）の、７～１３アミノ酸の配列断片を含み；前記の少なくとも１つのペプチドが、前記生体高分子足場に、好ましくはリンカーを介して、共有結合している、実施形態１～実施形態５８のいずれか１つの化合物。

【0252】

実施形態６０
それぞれの前記ペプチドがリンカーを介して前記生体高分子足場に共有結合している、実施形態１～実施形態５９のいずれか１つの化合物。

【0253】

実施形態６１
前記生体高分子足場がヒト免疫グロブリン及びヒトハプトグロビンから選択される、実施形態１～実施形態６０のいずれか１つの化合物。

【0254】

実施形態６２
前記生体高分子足場がヒトハプトグロビンである、実施形態１～実施形態６１のいずれか１つの化合物。

【0255】

実施形態６３
前記の少なくとも２つのペプチドのうち少なくとも１つが環状化されている、実施形態４９～実施形態６２のいずれか１つの化合物。

【0256】

実施形態６４
前記化合物がヒトにおいて非免疫原性である、実施形態１～実施形態６３のいずれか１つの化合物。

【0257】

実施形態６５
実施形態１～実施形態６４のいずれか１つの化合物と、少なくとも１つの医薬的に許容される製剤添加剤と、を含む医薬組成物。

【0258】

実施形態６６
前記組成物が腹腔内、皮下、筋肉内、及び／又は静脈内投与用に調製され、前記組成物が反復投与のためのものである、実施形態６５の医薬組成物。

【0259】

実施形態６７
前記組成物中におけるペプチドＰの、生体高分子足場に対してのモル比が、２：１～１００：１、好ましくは３：１～９０：１、より好ましくは、４：１～８０：１、さらに好ましくは５：１～７０：１、いっそう好ましくは６：１～６０：１、特には７：１～５０：１、さらになお好ましくは８：１０～４０：１である、実施形態１～実施形態６６のいずれか１つの医薬組成物。

【0260】

実施形態６８
前記組成物中におけるペプチドＰ_ａの、生体高分子足場に対してのモル比が、２：１～１００：１、好ましくは３：１～９０：１、より好ましくは、４：１～８０：１、さらに好ましくは５：１～７０：１、いっそう好ましくは６：１～６０：１、特には７：１～５０：１、さらになお好ましくは８：１０～４０：１である、実施形態６～実施形態６７のいずれか１つの医薬組成物。

【0261】

実施形態６９
前記組成物中におけるペプチドＰ_ｂの、生体高分子足場に対してのモル比が、２：１～１００：１、好ましくは３：１～９０：１、より好ましくは、４：１～８０：１、さらに好ましくは５：１～７０：１、いっそう好ましくは６：１～６０：１、特には７：１～５０：１、さらになお好ましくは８：１０～４０：１である、実施形態６～実施形態６８のいずれか１つの医薬組成物。

【0262】

実施形態７０
治療における使用のための、実施形態６５～実施形態６９のいずれか１つの医薬組成物。

【0263】

実施形態７１
自己免疫疾患を有する、又は自己免疫疾患を発症するリスクを有する個体における、前記自己免疫疾患の予防又は治療における使用のための、実施形態７０に記載の医薬組成物。

【0264】

実施形態７２
前記自己免疫疾患が、視神経脊髄炎、血清陽性視神経脊髄炎スペクトラム障害、自己免疫性脳炎、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、全身性エリテマトーデス認知症、重症筋無力症、特に新生児一過性重症筋無力症、拡張型心筋症、肺高血圧症、シェーグレン症候群、セリアック病、グレーブス病、グッドパスチャー病、子癇前症、ベーチェット病、全身性硬化症、高血圧症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、全身性エリテマトーデス、抗Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡＲ）脳炎、抗リン脂質症候群、膜性腎症、原発性胆汁性胆管炎、筋萎縮性側索硬化症、シャーガス病心筋症、免疫性血小板減少性紫斑病、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、後天性表皮水疱症、及び水疱性全身性エリテマトーデスからなる群より選択される、実施形態７１に記載の医薬組成物。

【0265】

実施形態７３
移植片を有する又は移植適格な個体における、移植片拒絶の予防又は治療における使用のための、実施形態７０に記載の医薬組成物。

【0266】

実施形態７４
抗薬物抗体又は抗遺伝子送達ベクター抗体、例えば抗ＡＡＶ抗体、に基づく有害反応の予防又は治療における、前記薬物を用いた治療を受けている若しくは前記薬物を用いた治療に適格な個体での、又は遺伝子治療を受けている若しくは遺伝子治療に適格な個体での、使用のための、実施形態７０に記載の医薬組成物であって、
好ましくは、前記薬物がペプチド又はタンパク質、特に酵素、酵素阻害剤、抗体、抗体断片、抗体ミメティック、抗体薬物複合体、ホルモン、成長因子、凝固因子、及びサイトカインからなる群より選択されるペプチド又はタンパク質であり、好ましくは少なくとも１個のペプチドＰの、又はペプチドＰ_ａ及び／若しくはペプチドＰ_ｂの、任意にＮ末端及び／又はＣ末端システインを除いた全体配列が、前記ペプチド又はタンパク質のアミノ酸配列の配列断片と同一であり、所望により、前記配列断片が５個以下、好ましくは４個以下、より好ましくは３個以下、さらに好ましくは２個以下、特には１個以下のアミノ酸置換を含む、
医薬組成物。

【0267】

実施形態７５
前記薬物が、アルファ－１－プロテアーゼ阻害剤、アルグルセラーゼ、タリグルセラーゼアルファ、ペガデマーゼ、アガルシダーゼベータ、アルグルコシダーゼアルファ、ラロニダーゼ、イデュルスルファーゼ、エロスルファーゼアルファ、ガルスルファーゼ、セベリパーゼアルファ、セルリポナーゼアルファ、セベリパーゼアルファ、アスフォターゼアルファ、エラペグアデマーゼ、オリプダーゼアルファ、ベルマナーゼアルファ、Ｎ（４）－（ベータ－Ｎ－アセチルグルコサミニル）－Ｌ－アスパラギナーゼ、ラスブリカーゼ、ペグロティカーゼ、ヒト抗トロンビンＩＩＩ、血漿プロテアーゼＣ１阻害剤、ツロクトコグアルファ、ドロトレコギンアルファ、エミシズマブ、組み換えヒト凝固因子ＶＩＩａ、組み換えヒト抗血友病因子、ヒト フォンウィルブランド因子、スソクトコグアルファ、組み換えヒト抗血友病因子、抗血友病因子、ヒト組み換え体、オプレルベキン、アルデスロイキン、リロナセプト、アナキンラ、デニロイキンジフチトクス、エリスロポエチン、インターフェロンベータ－１ａ、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファコン－１、インターフェロンガンマ－１ｂ、組み換えインターフェロンアルファ－２ｂ、成長ホルモン（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１２４１）、インシュリン（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１３０８）、ＩＧＦ１（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０５０１９）、ＰＴＨ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１２７０）、サイロトロピンアルファ、絨毛性ゴナドトロピンアルファ、ホリトロピン、ルトロピンアルファ、ソマトトロピン、アルビグルチド、メトレレプチン、コリフォリトロピンアルファ、フィルグラスチム、ＦＧＦ２（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０９０３８）、ＮＧＦ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１１３８）、ＧＤＮＦ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ３９９０５）、ＢＤＮＦ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ２３５６０）、メカセルミン、パリフェルミン、ＧＣＳＦ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０９９１９）、ＩＧＦ２（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１３４４）、ベカプレルミン、パリフェルミン、タソネルミン、アフリベルセプト、リロナセプト、ロミプロスティム、タグラキソフスプ、エフモロクトコグアルファ、エフトレノナコグアルファ、リロナセプト、ベラタセプト、アタシセプト、アルブトレペノナコグアルファ、デュラグルチド、エタネルセプト、アスフォターゼアルファ、ナタリズマブ、リツキシマブ、アダリムマブ、イピリムマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、エボロクマブ、イキセキズマブ、オマリズマブ、テプロツムマブ、イダルシズマブ、セツキシマブ、オポルツズマブ・モナトクス（Ｏｐｏｒｔｕｚｕｍａｂ ｍｏｎａｔｏｘ）、イブリツモマブ・チウキセタン、アブシキシマブ、リツキシマブ、オファツムマブ、エレヌマブ、エミシズマブ、又はアテゾリズマブであり、
少なくとも１個のペプチドＰの、又はペプチドＰ_ａ及び／若しくはペプチドＰ_ｂの、任意にＮ末端及び／又はＣ末端システインを除いた全体配列が、前記薬物のアミノ酸配列の配列断片と同一であり、所望により前記配列断片が５個以下、好ましくは４個以下、より好ましくは３個以下、さらに好ましくは２個以下、特には１個以下のアミノ酸置換を含む、
実施形態７４に記載の医薬組成物。

【0268】

実施形態７６
前記個体内に存在する１又は複数の抗体が、少なくとも１個のペプチドＰ、又はペプチドＰ_ａ及び／若しくはペプチドＰ_ｂに対して特異的であり、前記抗体が好ましくは前記疾患と関連したものである、実施形態７０～実施形態７５のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0269】

実施形態７７
前記組成物が前記個体において非免疫原性である、実施形態７０～実施形態７６のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0270】

実施形態７８
前記組成物が、前記個体の体重１ｋｇあたりの化合物として１～１０００ｍｇ、好ましくは２～５００ｍｇ、より好ましくは３～２５０ｍｇ、さらに好ましくは４～１００ｍｇ、特には５～５０ｍｇの用量で投与される、実施形態７０～実施形態７７のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0271】

実施形態７９
前記組成物が腹腔内、皮下、筋肉内、又は静脈内投与される、実施形態７０～実施形態７８のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0272】

実施形態８０
個体内に存在する１又は複数の抗体を隔離（又は枯渇）する方法であって、
実施形態６５～実施形態６９のいずれか１つに定義される医薬組成物を得ること、及び
前記医薬組成物を前記個体に投与すること
を含み、
前記組成物が前記個体内で非免疫原性であり、前記個体内に存在する前記１又は複数の抗体が、少なくとも１つのＰに対して、又はペプチドＰ_ａ及び／若しくはペプチドＰ_ｂに対して特異的である、
方法。

【0273】

実施形態８１
前記個体が、非ヒト動物、好ましくは、非ヒト霊長類、ヒツジ、ブタ、イヌ、又は齧歯類、特にマウスである、実施形態８０の方法。

【0274】

実施形態８２
前記生体高分子足場が前記個体の自己由来であり、好ましくは前記生体高分子足場が自己タンパク質である、実施形態８０又は実施形態８１の方法。

【0275】

実施形態８３
前記個体が異種タンパク質、好ましくはナノボディなどの異種抗体を投与され、前記個体内に存在する前記１又は複数の抗体が前記異種タンパク質に対して特異的であり、好ましくは、前記異種タンパク質の前記投与は、前記医薬組成物の前記投与の前に、投与と同時に、及び／又は投与に続き、行われる、実施形態８０～実施形態８２のいずれか１つの方法。

【0276】

実施形態８４
前記個体が非ヒト動物であり、前記異種タンパク質がヒト又はヒト化タンパク質である、実施形態８０～実施形態８３のいずれか１つの方法。

【0277】

実施形態８５
前記個体が薬物を投与され、前記個体内に存在する前記１又は複数の抗体が前記薬物に特異的であり、好ましくは前記薬物の前記投与は、前記医薬組成物の前記投与の前に、投与と同時に、及び／又は投与に続き、行われる、実施形態８０～実施形態８２のいずれか１つの方法。

【0278】

実施形態８６
前記薬物が、アルファ－１－プロテアーゼ阻害剤、アルグルセラーゼ、タリグルセラーゼアルファ、ペガデマーゼ、アガルシダーゼベータ、アルグルコシダーゼアルファ、ラロニダーゼ、イデュルスルファーゼ、エロスルファーゼアルファ、ガルスルファーゼ、セベリパーゼアルファ、セルリポナーゼアルファ、セベリパーゼアルファ、アスフォターゼアルファ、エラペグアデマーゼ、オリプダーゼアルファ、ベルマナーゼアルファ、Ｎ（４）－（ベータ－Ｎ－アセチルグルコサミニル）－Ｌ－アスパラギナーゼ、ラスブリカーゼ、ペグロティカーゼ、ヒト抗トロンビンＩＩＩ、血漿プロテアーゼＣ１阻害剤、ツロクトコグアルファ、ドロトレコギンアルファ、エミシズマブ、組み換えヒト凝固因子ＶＩＩａ、組み換えヒト抗血友病因子、ヒト フォンウィルブランド因子、スソクトコグアルファ、組み換えヒト抗血友病因子、抗血友病因子、ヒト組み換え体、オプレルベキン、アルデスロイキン、リロナセプト、アナキンラ、デニロイキンジフチトクス、エリスロポエチン、インターフェロンベータ－１ａ、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファコン－１、インターフェロンガンマ－１ｂ、組み換えインターフェロンアルファ－２ｂ、成長ホルモン（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１２４１）、インシュリン（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１３０８）、ＩＧＦ１（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０５０１９）、ＰＴＨ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１２７０）、サイロトロピンアルファ、絨毛性ゴナドトロピンアルファ、ホリトロピン、ルトロピンアルファ、ソマトトロピン、アルビグルチド、メトレレプチン、コリフォリトロピンアルファ、フィルグラスチム、ＦＧＦ２（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０９０３８）、ＮＧＦ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１１３８）、ＧＤＮＦ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ３９９０５）、ＢＤＮＦ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ２３５６０）、メカセルミン、パリフェルミン、ＧＣＳＦ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０９９１９）、ＩＧＦ２（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１３４４）、ベカプレルミン、パリフェルミン、タソネルミン、アフリベルセプト、リロナセプト、ロミプロスティム、タグラキソフスプ、エフモロクトコグアルファ、エフトレノナコグアルファ、リロナセプト、ベラタセプト、アタシセプト、アルブトレペノナコグアルファ、デュラグルチド、エタネルセプト、アスフォターゼアルファ、ナタリズマブ、リツキシマブ、アダリムマブ、イピリムマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、エボロクマブ、イキセキズマブ、オマリズマブ、テプロツムマブ、イダルシズマブ、セツキシマブ、オポルツズマブ・モナトクス（Ｏｐｏｒｔｕｚｕｍａｂ ｍｏｎａｔｏｘ）、イブリツモマブ・チウキセタン、アブシキシマブ、リツキシマブ、オファツムマブ、エレヌマブ、エミシズマブ、又はアテゾリズマブである、実施形態８５の方法。

【0279】

実施形態８７
前記個体が健常である、実施形態８０～実施形態８６のいずれか１つの方法。

【0280】

実施形態８８
前記組成物が腹腔内、皮下、筋肉内、又は静脈内投与される、実施形態８０～実施形態８７のいずれか１つの方法。

【0281】

実施形態８９
実施形態１～実施形態６４のいずれか１つの化合物を含み、さらにタンパク質又はペプチドなどの活性薬剤、及び任意に少なくとも１つの医薬的に許容される製剤添加剤を含み、
前記活性薬剤が２～１３アミノ酸、好ましくは３～１１アミノ酸、より好ましくは４～９アミノ酸、特には特には５～８アミノ酸の配列長を有するペプチド断片を含み、
前記化合物の少なくとも１つのペプチドＰ、又はペプチドＰ_ａ及び／若しくはペプチドＰ_ｂの配列が、前記ペプチド断片の配列と、少なくとも７０％同一、好ましくは少なくとも７５％同一、より好ましくは少なくとも８０％同一、さらに好ましくは少なくとも８５％同一、いっそう好ましくは少なくとも９０％同一、よりいっそう好ましくは少なくとも９５％同一、特には完全に同一である、
医薬組成物。

【0282】

実施形態９０
前記活性薬剤が、酵素、好ましくはヒト酵素；抗体、好ましくはヒト若しくはヒト化抗体；ホルモン；成長因子；凝固因子；サイトカイン；又は、ＡＡＶなどの遺伝子送達ベクター；である、実施形態８９の医薬組成物。

【0283】

実施形態９１
前記活性薬剤が、アルファ－１－プロテアーゼ阻害剤、アルグルセラーゼ、タリグルセラーゼアルファ、ペガデマーゼ、アガルシダーゼベータ、アルグルコシダーゼアルファ、ラロニダーゼ、イデュルスルファーゼ、エロスルファーゼアルファ、ガルスルファーゼ、セベリパーゼアルファ、セルリポナーゼアルファ、セベリパーゼアルファ、アスフォターゼアルファ、エラペグアデマーゼ、オリプダーゼアルファ、ベルマナーゼアルファ、Ｎ（４）－（ベータ－Ｎ－アセチルグルコサミニル）－Ｌ－アスパラギナーゼ、ラスブリカーゼ、ペグロティカーゼ、ヒト抗トロンビンＩＩＩ、血漿プロテアーゼＣ１阻害剤、ツロクトコグアルファ、ドロトレコギンアルファ、エミシズマブ、組み換えヒト凝固因子ＶＩＩａ、組み換えヒト抗血友病因子、ヒト フォンウィルブランド因子、スソクトコグアルファ、組み換えヒト抗血友病因子、抗血友病因子、ヒト組み換え体、オプレルベキン、アルデスロイキン、リロナセプト、アナキンラ、デニロイキンジフチトクス、エリスロポエチン、インターフェロンベータ－１ａ、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファコン－１、インターフェロンガンマ－１ｂ、組み換えインターフェロンアルファ－２ｂ、成長ホルモン（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１２４１）、インシュリン（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１３０８）、ＩＧＦ１（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０５０１９）、ＰＴＨ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１２７０）、サイロトロピンアルファ、絨毛性ゴナドトロピンアルファ、ホリトロピン、ルトロピンアルファ、ソマトトロピン、アルビグルチド、メトレレプチン、コリフォリトロピンアルファ、フィルグラスチム、ＦＧＦ２（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０９０３８）、ＮＧＦ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１１３８）、ＧＤＮＦ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ３９９０５）、ＢＤＮＦ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ２３５６０）、メカセルミン、パリフェルミン、ＧＣＳＦ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０９９１９）、ＩＧＦ２（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１３４４）、ベカプレルミン、パリフェルミン、タソネルミン、アフリベルセプト、リロナセプト、ロミプロスティム、タグラキソフスプ、エフモロクトコグアルファ、エフトレノナコグアルファ、リロナセプト、ベラタセプト、アタシセプト、アルブトレペノナコグアルファ、デュラグルチド、エタネルセプト、アスフォターゼアルファ、ナタリズマブ、リツキシマブ、アダリムマブ、イピリムマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、エボロクマブ、イキセキズマブ、オマリズマブ、テプロツムマブ、イダルシズマブ、セツキシマブ、オポルツズマブ・モナトクス（Ｏｐｏｒｔｕｚｕｍａｂ ｍｏｎａｔｏｘ）、イブリツモマブ・チウキセタン、アブシキシマブ、リツキシマブ、オファツムマブ、エレヌマブ、エミシズマブ、又はアテゾリズマブである、実施形態８９又は実施形態９０の医薬組成物。

【0284】

実施形態９２
前記組成物が静脈内投与用に調製される、実施形態８９～実施形態９１のいずれか１つの医薬組成物。

【0285】

実施形態９３
前記組成物が水溶液である、実施形態８９～実施形態９２のいずれか１つの医薬組成物。

【0286】

実施形態９４
前記活性薬剤に対する、免疫反応、好ましくは抗体媒介性の免疫反応、の阻害における使用のための、実施形態８９～実施形態９３のいずれか１つの医薬組成物。

【0287】

実施形態９５
前記組成物が前記個体において非免疫原性である、実施形態９４に記載の医薬組成物。

【0288】

実施形態９６
活性薬剤を用いた処置を必要とする個体内において、前記活性薬剤を用いた処置に対する免疫反応を阻害する方法であって、
実施形態８９～実施形態９５のいずれか１つに定義される医薬組成物を得ること、及び
前記医薬組成物を前記個体に投与すること、
を含み、
前記医薬組成物の前記化合物が前記個体内で非免疫原性である、
方法。

【0289】

実施形態９７
前記個体がヒトである、実施形態９６の方法。

【0290】

実施形態９８
前記生体高分子足場が前記個体の自己由来であり、好ましくは前記生体高分子足場が自己タンパク質である、実施形態９６又は実施形態９７の方法。

【0291】

実施形態９９
前記組成物が腹腔内、皮下、筋肉内、又は静脈内投与される、実施形態９６～実施形態９８のいずれか１つの方法。

【0292】

実施形態１００
実施形態１～実施形態６４のいずれか１つに記載の化合物を提供する方法であって、
抗原に対する望ましくない抗体を有する少なくとも１個体を同定する工程、
ペプチドライブラリーをスクリーニングして前記望ましくない抗体が特異的であるペプチドミモトープを同定する工程、及び、
前記化合物を提供する工程、
を含み、
前記化合物の少なくとも１つのＰが前記ペプチドミモトープの全体配列を含む、
方法。

【0293】

実施形態１０１
前記抗原がペプチド又はタンパク質であり、前記ペプチド又はタンパク質の配列が前記ペプチドミモトープの全体配列を含まない、実施形態１００の方法。

【0294】

実施形態１０２
全てのＰのうち少なくとも１０％が前記ペプチドミモトープの全体配列を含み、より好ましくは全てのＰのうち少なくとも２５％が前記ペプチドミモトープの全体配列を含み、さらに好ましくは全てのＰのうち少なくとも５０％が前記ペプチドミモトープの全体配列を含み、いっそう好ましくは全てのＰのうち少なくとも７５％が前記ペプチドミモトープの全体配列を含み、よりいっそう好ましくは全てのＰのうち少なくとも９０％が前記ペプチドミモトープの全体配列を含み、よりいっそう好ましくは全てのＰのうち少なくとも９５％が前記ペプチドミモトープの全体配列を含み、特には全てのＰが前記ペプチドミモトープの全体配列を含む、実施形態１００又は実施形態１０１の方法。

【0295】

実施形態１０３
前記ペプチドライブラリーが環状ペプチド（circular peptides）を含む、実施形態１００～実施形態１０２のいずれか１つの方法。

【0296】

実施形態１０４
前記ペプチドライブラリーがファージディスプレイライブラリー、ペプチドマイクロアレイライブラリー、又は可溶性ペプチドライブラリーである、実施形態１００～実施形態１０３のいずれか１つの方法。

【0297】

実施形態１０５
前記ペプチドライブラリーの前記スクリーニングが、前記の少なくとも１個体から得られた血清を用いて行われ、前記血清が前記望ましくない抗体を含む、実施形態１００～実施形態１０４のいずれか１つの方法。

【0298】

実施形態１０６
前記化合物が前記の少なくとも１個体において非免疫原性である、実施形態１００～実施形態１０５のいずれか１つの方法。

【0299】

実施形態１０７
前記の少なくとも１個体が、非ヒト動物、好ましくは、非ヒト霊長類、ヒツジ、ブタ、イヌ、又は齧歯類、特にマウスである、実施形態１００～実施形態１０６のいずれか１つの方法。

【0300】

実施形態１０８
前記の少なくとも１個体がヒトである、実施形態１００～実施形態１０６のいずれか１つの方法。

【0301】

実施形態１０９
前記生体高分子足場が前記の少なくとも１個体の自己由来であり、好ましくは前記生体高分子足場が自己タンパク質である、実施形態１００～実施形態１０８のいずれか１つの方法。

【0302】

実施形態１１０
前記の少なくとも１個体が、異種タンパク質、好ましくはナノボディなどの異種抗体、を投与された個体であって、前記抗原が前記異種タンパク質である、実施形態１００～実施形態１０９のいずれか１つの方法。

【0303】

実施形態１１１
前記の少なくとも１個体が非ヒト動物であり、前記異種タンパク質がヒト又はヒト化タンパク質である、実施形態１００～実施形態１１０のいずれか１つの方法。

【0304】

実施形態１１２
前記個体が薬物を投与された個体であり、前記薬物が前記抗原である、実施形態１００～実施形態１１１のいずれか１つの方法。

【0305】

実施形態１１３
前記薬物が、酵素、好ましくはヒト酵素；抗体、好ましくはヒト若しくはヒト化抗体；ホルモン；成長因子；凝固因子；サイトカイン；又は、ＡＡＶなどの遺伝子送達ベクター；である、実施形態１１２の方法。

【0306】

実施形態１１４
前記薬物が、アルファ－１－プロテアーゼ阻害剤、アルグルセラーゼ、タリグルセラーゼアルファ、ペガデマーゼ、アガルシダーゼベータ、アルグルコシダーゼアルファ、ラロニダーゼ、イデュルスルファーゼ、エロスルファーゼアルファ、ガルスルファーゼ、セベリパーゼアルファ、セルリポナーゼアルファ、セベリパーゼアルファ、アスフォターゼアルファ、エラペグアデマーゼ、オリプダーゼアルファ、ベルマナーゼアルファ、Ｎ（４）－（ベータ－Ｎ－アセチルグルコサミニル）－Ｌ－アスパラギナーゼ、ラスブリカーゼ、ペグロティカーゼ、ヒト抗トロンビンＩＩＩ、血漿プロテアーゼＣ１阻害剤、ツロクトコグアルファ、ドロトレコギンアルファ、エミシズマブ、組み換えヒト凝固因子ＶＩＩａ、組み換えヒト抗血友病因子、ヒト フォンウィルブランド因子、スソクトコグアルファ、組み換えヒト抗血友病因子、抗血友病因子、ヒト組み換え体、オプレルベキン、アルデスロイキン、リロナセプト、アナキンラ、デニロイキンジフチトクス、エリスロポエチン、インターフェロンベータ－１ａ、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファコン－１、インターフェロンガンマ－１ｂ、組み換えインターフェロンアルファ－２ｂ、成長ホルモン（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１２４１）、インシュリン（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１３０８）、ＩＧＦ１（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０５０１９）、ＰＴＨ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１２７０）、サイロトロピンアルファ、絨毛性ゴナドトロピンアルファ、ホリトロピン、ルトロピンアルファ、ソマトトロピン、アルビグルチド、メトレレプチン、コリフォリトロピンアルファ、フィルグラスチム、ＦＧＦ２（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０９０３８）、ＮＧＦ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１１３８）、ＧＤＮＦ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ３９９０５）、ＢＤＮＦ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ２３５６０）、メカセルミン、パリフェルミン、ＧＣＳＦ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０９９１９）、ＩＧＦ２（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１３４４）、ベカプレルミン、パリフェルミン、タソネルミン、アフリベルセプト、リロナセプト、ロミプロスティム、タグラキソフスプ、エフモロクトコグアルファ、エフトレノナコグアルファ、リロナセプト、ベラタセプト、アタシセプト、アルブトレペノナコグアルファ、デュラグルチド、エタネルセプト、アスフォターゼアルファ、ナタリズマブ、リツキシマブ、アダリムマブ、イピリムマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、エボロクマブ、イキセキズマブ、オマリズマブ、テプロツムマブ、イダルシズマブ、セツキシマブ、オポルツズマブ・モナトクス（Ｏｐｏｒｔｕｚｕｍａｂ ｍｏｎａｔｏｘ）、イブリツモマブ・チウキセタン、アブシキシマブ、リツキシマブ、オファツムマブ、エレヌマブ、エミシズマブ、又はアテゾリズマブである、実施形態１１２の方法。

【0307】

実施形態１１５
前記個体が健常である、実施形態１００～実施形態１１４のいずれか１つの方法。

【0308】

実施形態１１６
前記望ましくない抗体が、前記の少なくとも１個体の自己抗体である、実施形態１００～実施形態１１５のいずれか１つの方法。

【実施例】

【0309】

実施例１：本発明の化合物は望ましくない抗体の力価を効果的に減少させる
動物モデル：ヒト適応症における、プロトタイプの望ましくない抗体の、測定可能な力価を有するｉｎ ｖｉｖｏモデルを提供するため、確立されたヒト自己抗原又は抗薬物抗体に由来するＫＬＨ結合ペプチドワクチンによる標準的な実験ワクチン接種を用いてＢＡＬＢ／ｃマウスを免疫化した。標準的なペプチドＥＬＩＳＡによる力価の評価の後、免疫化動物を対応する試験ＳＡＤＣで処理し、ＳＡＤＣ処理による選択的抗体低減の実証を行った。全ての実験は、対応する動物倫理当局によるガイドラインに従って行った。

【0310】

モデル抗原を用いたマウスの免疫化：Ｊａｎｖｉｅｒ（フランス）から供給された雌のＢＡＬＢ／ｃマウス（８～１０週齢）を、１２時間明／１２時間暗サイクル下で飼育し、餌及び水は自由に与えた。ＫＬＨキャリア結合ペプチドワクチンの、隔週の３回の注射による皮下適用により、免疫化を行った。ウイルス抗原（ＥＢＮＡ－１）と、子癇前症に関連することが示されている内在性ヒト受容体抗原、すなわち胎盤ＧＰＲ５０タンパク質（Ｅｌｌｉｏｔｔ ｅｔ ａｌ．）との分子擬態の例であるペプチドＴ３－２（配列番号１４：ＣＧＲＰＱＫＲＰＳＣＩＧＣＫＧ）を用いて、ＫＬＨ複合体を生成した。本アプローチの一般性を確認するため、自己免疫状態である重症筋無力症に由来する、より大型の抗原ペプチドを用いて、ヒト自己エピトープによるマウスの免疫化を行った。ペプチドＴ３－２の場合と同様、動物を、前記疾患の発病において重要な役割を果たす（Ｌｕｏ ｅｔ ａｌ．）ヒトＡＣｈＲタンパク質のＭＩＲ（主要免疫原性領域）由来のペプチドＴ１－１（配列番号１５：ＬＫＷＮＰＤＤＹＧＧＶＫＫＩＨＩＰＳＥＫＧＣ）で免疫化した。前記Ｔ１－１ペプチドを用いて、ヒトＡＣｈＲ自己抗原の代替部分モデルエピトープ（ｓｕｒｒｏｇａｔｅ ｐａｒｔｉａｌ ｍｏｄｅｌ ｅｐｉｔｏｐｅ）によるマウスの免疫化を行った。ペプチドＴ８－１（配列番号１６：ＤＨＴＬＹＴＰＹＨＴＨＰＧ）を用いて対照マウスを免疫化し、前記系の選択性を証明するための対照力価を提供した。ワクチン複合体の調製のため、ＫＬＨキャリア（Ｓｉｇｍａ）をスルホＧＭＢＳ（カタログ番号２２３２４ Ｔｈｅｒｍｏ）で、添付のプロトコルに従って活性化し、Ｎ又はＣ末端システイン化ペプチドＴ３－２及びＴ１－１を加え、最後にアルハイドロゲル（Ａｌｈｙｄｒｏｇｅｌ）（登録商標）を加えた。その後、前記動物の側腹部への注射を行った。ワクチンＴ３－２及びＴ１－１の用量は、注射あたり１００μｌの容量中、複合体１５μｇであり、用量あたりでアルハイドロゲル（Ａｌｈｙｄｒｏｇｅｌ）（登録商標）（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ ＶＡＣ－Ａｌｕ－２５０）を１％の最終濃度で含んだ。

【0311】

プロトタイプＳＡＤＣの生成：Ｔ３－２及びＴ１－１で免疫化されたマウスにおける、ＳＡＤＣによる選択的抗体低減活性を試験するため、マウス血清アルブミン（ＭＳＡ）又はマウス免疫グロブリン（マウス－Ｉｇ）を、マウスにおいて免疫反応を何ら誘発しない自己生体高分子足場を提供するための生体高分子足場として用いて、又は、（１回の注射後７２時間以内に同種異系反応を誘発しなかった）非自己ヒトハプトグロビンを生体高分子足場として用いて、ＳＡＤＣを調製した。Ｎ末端システイン化ＳＡＤＣペプチドＥ０４９（配列番号１３：ＧＲＰＱＫＲＰＳＣＩＧ）及び／又はＣ末端システイン化ＳＡＤＣペプチドＥ００６（配列番号４：ＶＫＫＩＨＩＰＳＥＫＧ）を、スルホＧＭＢＳ（カタログ番号２２３２４ Ｔｈｅｒｍｏ）活性化ＭＳＡ（Ｓｉｇｍａ；カタログ番号Ａ３５５９）又はマウスＩｇ（Ｓｉｇｍａ，Ｉ５３８１）又はヒトハプトグロビン（Ｓｉｇｍａ Ｈ０１３８）を用い、添付のプロトコルに従って前記足場に連結した。それにより、対応する生体高分子足場のリジンに共有結合した対応するシステイン化ペプチドを有する、ＭＳＡ、Ｉｇ、及びハプトグロビンを基盤とするＳＡＤＣを提供した。二官能性アミン－スルフヒドリル架橋剤を介した前記システイン化ペプチドの前記リジンへの結合を行ったことに加え、前記の添加されたシステイン化ＳＡＤＣペプチドの一部を前記アルブミン足場タンパク質のシステインのスルフヒドリル基と直接反応させた。これは、前記複合体をＤＴＴで処理し、次いで遊離ペプチドを質量分析を用いて、又は遊離ペプチドを検出する任意の他の分析法を用いて、検出することによって検出することができる。最後に、これらのＳＡＤＣ複合体をＰｕｒ－Ａ－Ｌｙｚｅｒ（登録商標）（Ｓｉｇｍａ）を用いて水に対して透析し、その後凍結乾燥した。前記凍結乾燥材料を動物への注射前にＰＢＳに再懸濁した。

【0312】

ＳＡＤＣのｉｎ ｖｉｖｏ機能試験：プロトタイプＳＡＤＣ、ＳＡＤＣ－Ｅ０４９、及びＳＡＤＣ－Ｅ００６を、（ＥＢＮＡ－１モデルエピトープを有する）ペプチドワクチンＴ３－２及び（ＡＣｈＲ ＭＩＲモデルエピトープを有する）ペプチドワクチンＴ１－１であらかじめ免疫化したマウスの腹腔内に（ｉ．ｐ．；ヒト及びより大型の動物を対象とする静脈内適用の代わりとして）注射した。適用量は、５０μｌの容量のＰＢＳ中、３０μｇのＳＡＤＣ複合体であった。腹腔内ＳＡＤＣ注射の前（－４８時間、－２４時間）及び後（＋２４時間、＋４８時間、＋７２時間など）にそれぞれ、キャピラリーマイクロヘマトクリットチューブを用いて、顎下静脈穿刺（ｓｕｂｍａｎｄｉｂｕｌａｒ ｖｅｉｎ ｐｕｎｃｔｕｒｅ）によって採血を行った。ＥＬＩＳＡ分析（下記参照）を用いたところ、両者プロトタイプＳＡＤＣが、本動物モデルにおいて、少なくとも７２時間にわたり、力価を明らかに低減できるということが分かった。従って、ＳＡＤＣはｉｎ ｖｉｖｏで効果的に力価を低減させるのに使用できると結論することができた。

【0313】

力価分析：ＢＳＡ結合ペプチド（３０ｎＭ、ＰＢＳ中に溶解）で室温にて１時間コートし、適した緩衝液を用いて振とうしながらインキュベートした９６穴プレート（Ｎｕｎｃ Ｍｅｄｉｓｏｒｐプレート；Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ、カタログ番号４６７３２０）（ブロッキング緩衝液、１％ ＢＳＡ、１ｘＰＢＳ；洗浄緩衝液、１ｘＰＢＳ／０．１％ Ｔｗｅｅｎ；希釈緩衝液、１ｘＰＢＳ／０．１％ ＢＳＡ／０．１％ Ｔｗｅｅｎ）、を使用して、標準的な手順に従ってペプチドＥＬＩＳＡを行った。血清のインキュベーション（ＰＢＳ中、１：５０から希釈開始；典型的には１：３又は１：２の段階的タイトレーション）後、結合した抗体を、Ｊａｃｋｓｏｎ ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈの西洋ワサビペルオキシダーゼ結合ヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｆｃ）（１１５－０３５－００８）を用いて検出した。反応停止後、プレートをＴＭＢを用いて２０分間、４５０ｎｍで測定した。製造者が推薦する手順による４パラメータロジスティック回帰モデル（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ）を用いた曲線のフィッティングにより、読み取られた値からＥＣ５０を算出した。天井及びフロア値（ｃｅｉｌｉｎｇ ａｎｄ ｆｌｏｏｒ ｖａｌｕｅｓ）に対する制約パラメータ（ｃｏｎｓｔｒａｉｎｉｎｇ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ）を適宜設定し、Ｒ^２＞０．９８となる曲線フィッティング品質水準（ｃｕｒｖｅ ｆｉｔｔｉｎｇ ｑｕａｌｉｔｙ ｌｅｖｅｌｓ）を提供した。

【0314】

図１Ａは、子癇前症における自己抗体及び擬態のモデル（Ｅｌｌｉｏｔｔ ｅｔ ａｌ．）としてのＥＢＮＡ１に対する自己抗体、に結合するプロトタイプのアルブミンを基盤とするＳＡＤＣ候補のｉｎ ｖｉｖｏでの選択的血漿低減活性のためのマウスモデルにおける、ｉｎ ｖｉｖｏ実証実験を示す。これらのマウス実験には、外来種由来タンパク質に対するあらゆる反応性を回避するため、マウスアルブミンを使用した。６カ月齢のＢａｌｂ／ｃマウスにおいて、標準的なペプチドワクチン接種により、抗体価を誘導した。下図は、ＳＡＤＣ注射前の力価ＬｏｇＩＣ５０（ｙ軸）（すなわち、ー４８時間及びー２４時間における力価）が、ＳＡＤＣ適用後の力価ＬｏｇＩＣ５０（すなわち、注射後の＋２４時間、＋４８時間、及び＋７２時間における力価；ｘ軸上に示す）よりも高かったことを示す。

【0315】

別の適応疾患のための、ペプチド性抗体結合部分の他の例を用いた同様な例を、図１Ｂに示す。重症筋無力症における状況を模倣するため、ヒトＡＣｈＲタンパク質ＭＩＲ領域（Ｌｕｏ ｅｔ ａｌ．）に由来する異なるペプチドであらかじめ免疫化したマウスモデルにおける、アルブミンを基盤とするＳＡＤＣの抗体低減活性である。前記ＡＣｈＲ－ＭＩＲ領域に対して誘導された抗体力価を、重症筋無力症の原因としての役割を果たすことが知られる抗ＡＣｈＲ－ＭＩＲ自己抗体（Ｖｉｎｃｅｎｔ ｅｔ ａｌ．による総説）の代替として使用した。ＳＡＤＣ適用後、明らかな力価減少が見られた。

【0316】

図１Ｃ及び図１Ｄは、別の生体高分子足場を含んだＳＡＤＣバリアントの機能性を示す。具体的に、図１Ｃは免疫グロブリン足場の使用が有効であることを示し、図１ＤはＳＡＤＣの構築のためのハプトグロビン足場の使用を示す。両者の例は、共有結合した例示的ペプチドＥ０４９を有するＳＡＤＣによる選択的抗体低減のｉｎ ｖｉｖｏ実証実験を示す。

【0317】

好ましいのは自己足場タンパク質であるが、前記ハプトグロビンを基盤とするＳＡＤＣは代替としてヒトハプトグロビンを用いて生成された。抗ヒトハプトグロビン抗体の形成を回避するため、本実験条件では、前記非自己足場ハプトグロビンはマウスあたり１回のみのＳＡＤＣ注射とした。予測された通り、本実験条件下（すなわち１回の適用）では、本代替ハプトグロビンホモログに対して抗体反応性は観察されなかった。

【0318】

図１Ｅは、ＳＡＤＣ系の選択性を示す。ペプチドＥ０４９を有する、免疫グロブリンを基盤とするＳＡＤＣ（すなわち図１Ｃにおけるものと同じ）は、Ｔ８－１と名付けた、関連性のない、無関係のアミノ酸配列（配列番号１６：ＤＨＴＬＹＴＰＹＨＴＨＰＧ）を有するペプチドワクチンにより誘導されたＩｇ力価を減少させることができない。前記の例は、本系の選択性のためのｉｎ ｖｉｖｏ実証実験を示す。上図は、標準的なＥＬＩＳＡによる、ＯＤ値（ｙ軸）に対する抗ペプチドＴ８－１力価（１：５０から開始し、１：１０２，４００までの０．５×段階希釈；ｘ軸はｌｏｇ（Ｘ）希釈を示す）を示す。適用後、Ｔ８－１力価はＳＡＤＣ－Ｉｇ－Ｅ０４９の投与によって影響されない。下図は、ＳＡＤＣ注射前の初期力価ＬｏｇＩＣ５０（ｙ軸）（すなわち、－４８時間及び－２４時間の力価）が、ＳＡＤＣ適用後の力価ＬｏｇＩＣ５０（すなわち、＋２４時間、＋４８時間、及び＋７２時間における力価；ｘ軸上に示す）との比較において、ＳＡＤＣ－Ｉｇ－Ｅ０４９（矢印）の投与によって影響されないことを示し、それによって前記系の選択性を証明するものである。

【0319】

実施例２：ＳＡＤＣの免疫原性
ＳＡＤＣの免疫原性を除くため、プロトタイプの候補ＳＡＤＣを試験し、それらが反復注射の際に抗体を誘導する傾向を調べた。ペプチドＴ３－１及びＴ９－１を本テストに用いた。Ｔ３－１は子癇前症動物モデルにおいてアゴニスト自己抗体が形成されるアンジオテンシン受容体のリファレンスエピトープから得られた１０アミノ酸のペプチドであり（Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．）、Ｔ９－１はヒトＩＦＮガンマのリファレンス抗薬物抗体エピトープから得られた１２アミノ酸のペプチドである（Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．）。これらの対照ＳＡＤＣ複合体を、２週間ごとに８回、腹腔内投与により、未処置の非免疫化雌ＢＡＬＢ／ｃマウスに８～１０週齢から注射した。

【0320】

動物Ｃ１～Ｃ４はＳＡＤＣ Ｔ３－１で（実施例１に記載のように）腹腔内処理した。動物Ｃ５～Ｃ８は、ペプチドＴ９－１を有するＳＡＤＣで腹腔内処理した。ＥＬＩＳＡ分析のためのリファレンスシグナルとして、ＫＬＨペプチドＴ１－１（ＡＣｈＲ－ＭＩＲから得たもの；実施例１で説明）で３回ワクチン接種した対照動物からの血漿を使用した。標準ＥＬＩＳＡによって抗体価を検出するためのＢＳＡ結合ペプチドプローブＴ３－１、Ｔ９－１、及びＥ００５（配列番号１７：ＧＧＶＫＫＩＨＩＰＳＥＫ）をそれぞれ１：１００の希釈で使用し、ワクチン処理対照動物Ｃと比較してＳＡＤＣ処理動物内に抗体誘導が無いことが示された（図２参照）。三回目のワクチン注射の１週間後（対照動物Ｃ）、及び２週間間隔の８回の連続したＳＡＤＣ注射の最後のあと（動物Ｃ１～Ｃ８）で、それぞれ血漿を顎下採血によって得た。こうして、ＳＡＤＣは非免疫原性であり、マウスへの反復注射後に抗体形成を誘導しないことが示された。

【0321】

実施例３：一価又は二価ペプチドを複数コピー有するＳＡＤＣを用いて、抗体をｉｎ ｖｉｔｒｏで枯渇させることが可能である
Ｅ００６－ＫＬＨ（Ｃ末端システインを有するＶＫＫＩＨＩＰＳＥＫＧ（配列番号４）、ＫＬＨに結合）をワクチン接種したマウスの血漿を、希釈緩衝液（ＰＢＳ ＋ ０．１％ ｗ／ｖ ＢＳＡ ＋ ０．１％ Ｔｗｅｅｎ２０）で１：３２００に希釈し、２．５μｇ／ｍｌ（２５０ｎｇ／ウェル）のＳＡＤＣ又は陰性対照として５μｇ／ｍｌ（５００ｎｇ／ウェル）のアルブミンでコートされたマイクロタイタープレートの単一ウェル上で順次（１０分間／ウェル）４回インキュベート（１００μｌ、室温）した。

【0322】

ＳＡＤＣでコートされたウェル上に存在する遊離未結合抗体の量をインキュベーション前後に測定するため、５０μｌの前記希釈血清を前記枯渇前後に採取し、標準的なＥＬＩＳＡによってＥ００６－ＢＳＡコートしたプレート（１０ｎＭペプチド）及びヤギ抗マウスＩｇＧ ｂｉｏ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ、１：２０００希釈）による検出を用いて定量した。次いで、ＴＭＢを基質として用いて、ストレプトアビジン－ＨＲＰ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１：５０００希釈）で前記ビオチン化抗体を検出した。シグナルの生成を０．５Ｍ硫酸で停止した。

【0323】

ＥＬＩＳＡ測定をＯＤ４５０ｎｍ（ｙ軸）で行った。結果として前記抗体は、Ｃ末端システインを有するペプチドＥ００６（配列ＶＫＫＩＨＩＰＳＥＫＧＣ、配列番号４）を含む、コートした一価又は二価ＳＡＤＣのいずれによっても効率的に吸着された（処理前＝未枯渇開始材料；一価、二価はＳＡＤＣ表面上に提示されるペプチドに対応；陰性対照はアルブミン；ｘ軸上に示す）。図３参照。（「一価」とは、前記生体高分子足場にペプチド単量体が結合していること（すなわち、ｎ＝１）を意味し、「二価」とは、前記生体高分子足場にペプチド二量体が結合していること（すなわち、ｎ＝２）を意味する。このケースでは、前記二価ペプチドは「ホモ二価」であった。すなわち、前記ＳＡＤＣの前記ペプチドｎマーは、Ｅ００６－Ｓ－Ｅ００６である。）

【0324】

これは、一価又は二価ペプチドを有するＳＡＤＣが、抗体を吸着することに、従ってそれらを枯渇させることに、極めて適していることを示す。

【0325】

実施例４：ミモトープを基盤とするＳＡＤＣの生成
野生型又は修飾ペプチドアミノ酸配列に由来する直鎖状及び環状ペプチド（circular peptides）を用いて、有害であり、疾患を引き起こすかさもなければ望ましくない、特定のエピトープに対する抗体を、選択的に除去するための、特異的ＳＡＤＣを構築することができる。特定のエピトープの場合、エピトープ又はそのバリアントの一部を含んだ、直鎖ペプチド、又はシクロペプチドなどの拘束されたペプチド（ｃｏｎｓｔｒａｉｎｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ）、であって、例えば、抗体への親和性を改善するために１つ又はいくつかのアミノ酸が置換されているかあるいは化学的に修飾されているペプチド（ミモトープ）を用いて、ＳＡＤＣを構築することができる。疾患をもたらす自己抗体に対する最適化された親和性を有するペプチドを同定する目的で、ペプチドスクリーニングを行うことが出来る。構造的又は化学的ペプチド修飾の柔軟性により、免疫原性のリスク、特に前記ペプチドのＨＬＡへの結合のリスク、従って、望ましくない免疫刺激のリスク、を最小限にするための解決策が提供された。

【0326】

そのため、野生型及び修飾された直鎖ペプチド配列及び環状ペプチド配列（linear and circular peptide sequences）が、自己免疫疾患と関連する公知のエピトープから得られた。各種の長さ及び位置のペプチドを、アミノ酸置換によって体系的に並べ替え、ＰＥＰｐｅｒＣＨＩＰ（登録商標） ｐｅｐｔｉｄｅ ａｒｒａｙ Ｐｌａｔｆｏｒｍ （ＰＥＰｐｅｒＰＲＩＮＴ ＧｍｂＨ、ドイツ）上で合成した。これにより、これらの配列に由来する６０，０００個の環状及び直鎖状の野生型及びミモトープペプチドのスクリーニングが可能であった。前記ペプチドアレイを、自己免疫疾患に関与することが知られる自己抗体とともにインキュベートした。従って、この自己抗体を用いて前記６０，０００個のペプチドをスクリーニングし、ヒットした１００個の環状及び１００個の直鎖ペプチドを、前記自己抗体へのそれらの相対的な結合強度に基づいて選択した。これら２００個のペプチドのうち５１個の配列が、前記環状及び直鎖状ペプチドグループ間で同一であった。同定された最良のペプチドは全て、もとの配列に対してアラインメントした際にそれぞれ少なくとも１個のアミノ酸置換を有していたため、ミモトープとみなされる。また、環状ペプチドではより高い結合強度が達成されることが分かった。

【0327】

これらの新たに同定されたペプチドで相対結合値が高いものを優先的に用いて、この特定のエピトープに対する自己抗体を除去することが可能なＳＡＤＣを生成するか、又は、それらの配列に基づいてさらなるミモトープ及び誘導体を開発する。

【0328】

実施例５：各種ＳＡＤＣ生体高分子足場を用いた、マウスにおける迅速かつ選択的な抗体枯渇
望ましくない抗体のモデルであるｍＡＢ抗Ｖ５（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を１０μｇ、雌のＢａｌｂ／ｃマウスに腹腔内注射（処理群あたり５個体；９～１１週齢）し、次いで、初回の抗体投与の４８時間後に５０μｇのＳＡＤＣ（タグ付けされたＶ５ペプチドが結合した各種生体高分子足場）の静脈内注射を行った。顎下静脈から２４時間間隔で採血した。０時間の時点の血液試料をＳＡＤＣ投与の直前に採取した。

【0329】

ＳＡＤＣ投与後、血液を２４時間ごとに、１２０時間の時点まで採取した（ｘ軸）。ＳＡＤＣ投与後の血漿抗Ｖ５ ＩｇＧ濃度の減衰及び減少を、標準的なＥＬＩＳＡ手順を用いた抗Ｖ５力価の読み取り値と、コートしたＶ５ペプチド－ＢＳＡ（ペプチド配列ＩＰＮＰＬＬＧＬＤＣ、配列番号２１）及びヤギ抗マウスＩｇＧ ｂｉｏ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ、１：２０００希釈）による検出との組み合わせによって、図４に示すように決定した。さらに、ＳＡＤＣ濃度（実施例６参照）及び免疫複合体形成（実施例７参照）を分析した。

【0330】

Ｅ５０［ＯＤ４５０］値を、４パラメータロジスティック曲線フィッティングを用いて決定し、初期濃度（時点０を１に設定）とその後の時点（ｘ軸）との間の相対的シグナル減衰を、ＥＣ５０値の割合（ｙ軸；シグナル減少倍率ＥＣ５０）として算出した。全てのＳＡＤＣペプチドは、血漿試料からのＳＡＤＣ及び免疫複合体を直接検出するためのタグを含んでいた。使用されたペプチド配列は、ＳＡＤＣ（アルブミン足場を有するＳＡＤＣはＳＡＤＣ－ＡＬＢ、免疫グロブリン足場を有するＳＡＤＣはＳＡＤＣ－ＩＧ、ハプトグロビン足場を有するＳＡＤＣはＳＡＤＣ－ＨＰ、トランスフェリン足場を有するＳＡＤＣはＳＡＤＣ－ＴＦ）ではＩＰＮＰＬＬＧＬＤＧＧＳＧＤＹＫＤＤＤＤＫＧＫ（配列番号２２）－（ＢｉｏｔｉｎＡｃａ）ＧＣであり、陰性対照ＳＡＤＣとしての無関係なペプチドではＶＫＫＩＨＩＰＳＥＫＧＧＳＧＤＹＫＤＤＤＤＫＧＫ（配列番号２３）－（ＢｉｏｔｉｎＡｃａ）ＧＣ（ＳＡＤＣ－ＣＴＲ）である。

【0331】

５個体の前記各種処理群のための前記ＳＡＤＣ足場を、黒／灰色シェードで示した（図４の挿入図参照）。

【0332】

処理群（特にＳＡＤＣ－ＴＦ）は、既に２４時間の時点で、モック処理対照群であるＳＡＤＣ－ＣＴＬと比較して、迅速かつ顕著な抗体減少を示した。ＳＡＤＣ－ＣＴＲは、そのペプチド配列は前記の投与された抗Ｖ５抗体によって認識されず、従って抗体低減活性が無いことから、通常の抗体減衰を示すリファレンスとして使用した。ＳＡＤＣ－ＣＴＲの減衰を傾向線でマークし、処理動物とモック処理動物との抗体濃度の違いを強調する。

【0333】

これらの実験条件下での選択的抗体低減の有効性を決定するため、２元配置分散分析をＤｕｎｎｅｔｔの多重比較検定法を用いて行った。ＳＡＤＣ投与の４８時間後、抗体ＥＣ５０は、全てのＳＡＤＣ群で、ＳＡＤＣ－ＣＴＲリファレンス群（傾向線）と比較して高度に有意に減少した（ｐ＜０．０００１）。ＳＡＤＣ投与の１２０時間後、抗体減少はＳＡＤＣ－ＡＬＢ及びＳＡＤＣ－ＴＦ群で高度に有意であり（両者ともｐ＜０．０００１）、ＳＡＤＣ－ＨＰ群で有意であり（ｐ＝０．０２９２）、ＳＡＤＣ－ＩＧ群はＳＡＤＣ投与の１２０時間後にＥＣ５０減少傾向を示した（ｐ＝０．０７２２）。注目すべきことに、選択的抗体減少は、ＳＡＤＣ投与後の全ての試験した時点において、ＳＡＤＣ－ＡＬＢ及びＳＡＤＣ－ＴＦ群で高度に有意であった（ｐ＜０．０００１）。

【0334】

全てのＳＡＤＣ生体高分子足場が選択的に抗体濃度を減少させることが可能であったと結論される。力価の減少はＳＡＤＣ－ＡＬＢ及びＳＡＤＣ－ＴＦで最も顕著であり、抗体濃度のリバウンド又はリサイクルは最終時点に向けて検出されなかった。このことは、望ましくない抗体が意図したとおりに分解されることを示唆している。

【0335】

実施例６：ＳＡＤＣ注射２４時間後の血漿中ＳＡＤＣの検出
Ｂａｌｂ／ｃマウスへの静脈内注射２４時間後の、各種ＳＡＤＣバリアントの血漿濃度。実施例５にて既述の動物由来の血漿におけるＳＡＤＣ－ＡＬＢ、－ＩＧ、－ＨＰ、及び－ＴＦ、並びに陰性対照ＳＡＤＣ－ＣＴＲ（ｘ軸）の、血漿濃度（ｙ軸）の測定を実施した。注射した血漿ＳＡＤＣ濃度を標準的なＥＬＩＳＡで検出した。その際、ＳＡＤＣは、それらのペプチドのビオチン部分と、ストレプトアビジンをコートしたプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）との組み合わせによって捕捉された。捕捉されたＳＡＤＣは、Ｆｌａｇタグの付いたペプチドを検出するマウス抗Ｆｌａｇ－ＨＲＰ抗体（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１：２０００希釈）によって検出した（実施例７も参照のこと）。

【0336】

５０μｇのＳＡＤＣを静脈内注射した後の血液中の理論量が２５μｇ／ｍｌ程度であると推定すれば、検出しうるＳＡＤＣの量は、ＳＡＤＣの注射２４時間後に、ＳＡＤＣ－ＡＬＢ又はＳＡＤＣ－ＩＧで７９９～６２３ｎｇ／ｍｌの範囲内であり、ＳＡＤＣ－ＴＦで約５０００ｎｇ／ｍｌまでの範囲内であった。しかしながら驚くべきことに、そして対照的に、ＳＡＤＣ－ＨＰ、及び対照であるＳＡＤＣ－ＣＴＲ（同じくＳＡＤＣ－ＨＰバリアントであるが、この場合では無関係の陰性対照ペプチドＥ００６を有する；先の実施例を参照）は、注射２４時間後には循環系から完全に消失しており、もはや検出不能であった。図５を参照のこと。

【0337】

これは、本実施例で試験したハプトグロビン足場を基盤とする両ＳＡＤＣ（すなわち、ＳＡＤＣ－ＨＰ及びＳＡＤＣ－ＣＴＲ）が、比較的短い血漿中半減期を示すことを証明するものである。ＳＡＤＣ－ＡＬＢ、ＳＡＤＣ－ＩＧ、又はＳＡＤＣ－ＴＦなどのＳＡＤＣが、免疫複合体形成のｉｎ ｖｉｖｏリスクによって補体依存性の血管及び腎障害における潜在的な役割を果たす可能性があるという点から、それらと比べてハプトグロビン足場を基盤とする両者ＳＡＤＣが優れたものであることが示される。ＳＡＤＣ－ＨＰの他の利点は、迅速な治療効果が必要とされる場合の、それらの望ましくない標的抗体に対する血液からの迅速な除去率（clearance rate）である。本結果は、ＳＡＤＣ結合抗体が血中に存在するか否かに関わらず、（ＳＡＤＣ－ＨＰ及びＳＡＤＣ－ＣＴＲに代表される）ハプトグロビンを基盤とするＳＡＤＣ足場が、血中から迅速に除去され、それによって望ましくない免疫複合体形成が最小限となるという、迅速で有効性の高い除去性を示すことを証明している。本実施例におけるハプトグロビンを基盤とするＳＡＤＣ－ＨＰなどのＳＡＤＣは、このように、他のＳＡＤＣ生体高分子足場よりも優れた治療関連の利点を提供する。このことは例えば、ＳＡＤＣ－ＨＰ又はＳＡＤＣ－ＣＴＲの両者が注射２４時間後に完全に排除されるのと対照的に、記載の条件下でＳＡＤＣ－ＴＦ又はＳＡＤＣ－ＡＬＢの両者が注射２４時間後に依然として検出可能であることから分かる。

【0338】

実施例７：ＳＡＤＣ注射２４時間後の血漿中ＳＡＤＣ－ＩｇＧ複合体の検出
１０μｇの抗Ｖ５ ＩｇＧ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）の静脈内注射、及び抗体注射４８時間後のＳＡＤＣ－ＡＬＢ、－ＨＰ、－ＴＦ、及び－ＣＴＲ（５０μｇ）の静脈内投与による注入の後、ＳＡＤＣにｉｎ ｖｉｖｏで結合したＩｇＧの量を測定するため、ＳＡＤＣ注射の２４時間後に顎下静脈から血漿を採取し、ストレプトアビジンプレート上でインキュベートして、血漿から、それらのビオチン化ＳＡＤＣ－Ｖ５ペプチド［ＩＰＮＰＬＬＧＬＤＧＧＳＧＤＹＫＤＤＤＤＫＧＫ（配列番号２２）（ＢｉｏｔｉｎＡｃａ）ＧＣ、又はＳＡＤＣ－ＣＴＲの場合は陰性対照ペプチドＶＫＫＩＨＩＰＳＥＫＧＧＳＧＤＹＫＤＤＤＤＫＧＫ（配列番号２３）（ＢｉｏｔｉｎＡｃａ）ＧＣ］を介して、ＳＡＤＣを捕捉した。前記ストレプトアビジン捕捉ＳＡＤＣに結合したＩｇＧを、ヤギ抗マウスＩｇＧ ＨＲＰ抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１：２，０００希釈）を用いてのＥＬＩＳＡで検出し、ＳＡＤＣ注射２４時間後の血漿中に存在するＳＡＤＣ－抗体複合体の検出を行った。未処理動物由来の陰性対照血清に対して得られたＯＤ４５０ｎｍ値（ｙ軸）を試験群（ｘ軸）のＯＤ４５０ｎｍ値から差し引くことによって、バックグラウンド補正を行った。

【0339】

図６に示すように、ＳＡＤＣ－ＡＬＢ及びＳＡＤＣ－ＴＦ注射マウスの場合、顕著な抗Ｖ５抗体シグナルが見られた（黒棒は１：２５希釈におけるバックグラウンド補正後のＯＤ値であり、５個体のマウスの平均値；標準偏差エラーバー）。一方、ＳＡＤＣ－ＨＰ又は対照ＳＡＤＣ－ＣＴＲ注射動物由来の血漿においては抗体シグナルが検出できなかった（ＳＡＤＣ－ＣＴＲは、抗Ｖ５抗体のいずれにも認識されない無関係ペプチドｂｉｏ－ＦＬＧ－Ｅ００６［ＶＫＫＩＨＩＰＳＥＫＧＧＳＧＤＹＫＤＤＤＤＫＧＫ（配列番号２３）（ＢｉｏｔｉｎＡｃａ）ＧＣ］を有する陰性対照である）。これは、ＳＡＤＣ静脈内投与２４時間後の血漿中にはＳＡＤＣ－ＨＰ／ＩｇＧ複合体が検出可能な量で存在しないことを示している。

【0340】

従って、ＳＡＤＣ－ＨＰは、抗Ｖ５をあらかじめ注射したマウスにおいて、ＳＡＤＣ－ＡＬＢ又はＳＡＤＣ－ＴＦよりも迅速に除去される。

【0341】

実施例８：ＳＡＤＣ－免疫グロブリン複合体形成のｉｎ ｖｉｔｒｏ分析
ＳＡＤＣ－抗体複合体形成を分析するために、１μｇ／ｍｌのヒト抗Ｖ５抗体（抗Ｖ５エピトープタグ［ＳＶ５－Ｐ－Ｋ］、ヒトＩｇＧ３、Ａｂｓｏｌｕｔｅ Ａｎｔｉｂｏｄｙ）を、０．１％ｗ／ｖのＢＳＡ及び０．１％のＴｗｅｅｎ２０を含むＰＢＳ中で濃度を増加させたＳＡＤＣ－ＡＬＢ、－ＩＧ、－ＨＰ、－ＴＦ及び－ＣＴＲ（ｘ軸上に示す）とともに室温で２時間あらかじめインキュベートし、ｉｎ ｖｉｔｒｏで免疫複合体を形成させた。複合体形成後、試料を、あらかじめ１０μｇ／ｍｌのヒトＣ１ｑ（ＣｏｍｐＴｅｃｈ）でコートしておいたＥＬＩＳＡプレート上で室温にて１時間インキュベートし、ｉｎ ｖｉｔｒｏで形成された免疫複合体を捕捉した。次に、複合体を抗ヒトＩｇＧ（Ｆａｂ特異的）－ペルオキシダーゼ（Ｓｉｇｍａ、１：１０００希釈）を用いてのＥＬＩＳＡで検出した。ＯＤ４５０ｎｍにおける測定シグナル（ｙ軸）は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける抗体－ＳＡＤＣ複合体形成を反映する。

【0342】

図７に示す通り、ＳＡＤＣ－ＴＦ及び－ＡＬＢは顕著な免疫複合体形成及びＣ１ｑへの結合を示した。これは、強いシグナル、及びＳＡＤＣ－ＴＦが１０００ｎｇ／ｍｌである場合の抗原－抗体の平衡から抗原過剰への推移における急激なシグナルの低下に反映されている。一方、本アッセイで測定した際、ＳＡＤＣ－ＨＰ又はＳＡＤＣ－ＩＧでのｉｎ ｖｉｔｒｏ免疫複合体形成は大幅に効率が低かった。

【0343】

前記ｉｎ ｖｉｖｏデータ（先の実施例）とともに、これらの発見は、ハプトグロビン足場が補体系を活性化する傾向が少ないがために他のＳＡＤＣ生体高分子足場よりも有利であるという発見を裏付けるものである。一方、ＳＡＤＣ－ＴＦ又はＳＡＤＣ－ＡＬＢはより高度に複合体し（show higher complexation）、従って、Ｃ１複合体を活性化して古典的補体経路を開始させる一定のリスクを有する（とは言え、一部の状況では許容範囲でありうるリスクである）。

【0344】

実施例９：ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてのＳＡＤＣによるＩｇＧ捕捉の測定
先の実施例同様、１μｇ／ｍｌマウス抗Ｖ５抗体（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）と、量を増加させたＳＡＤＣ（ｘ軸上に示す）との組み合わせを用いて、ｉｎ ｖｉｔｒｏで免疫複合体を形成させた。ＳＡＤＣ－抗体複合体を、ストレプトアビジンをコートしたＥＬＩＳＡプレート上にビオチン化ＳＡＤＣ－ペプチドを介して捕捉し（先の実施例を参照）、その後、結合した抗Ｖ５の検出を抗マウスＩｇＧ－ＨＲＰ（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１：２０００希釈）を用いて行った。

【0345】

これらのアッセイ条件下では、ＳＡＤＣ－ＨＰはＳＡＤＣ－ＴＦ又はＳＡＤＣ－ＡＬＢと比べて大幅に低い抗体結合能をｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて示した（図８Ａ参照）。ＳＡＤＣ上のＩｇＧ検出に係るＥＣ５０算出値は、ＳＡＤＣ－ＴＦ、－ＡＬＢ、及び－ＨＰについて、それぞれ７．０ｎｇ／ｍｌ、２７．９ｎｇ／ｍｌ、及び５５．５ｎｇ／ｍｌであった（図８Ｂを参照のこと）。

【0346】

このｉｎ ｖｉｔｒｏでの発見は、ＳＡＤＣ－ＨＰがＳＡＤＣ－ＴＦ又はＳＡＤＣ－ＡＬＢよりも免疫複合体形成能が低いという観察（先の実施例を参照）と矛盾しない。これは、望ましくない抗体の枯渇のための治療上の使用の観点からは、安全面の利点とみなされる。

【0347】

実施例１０：望ましくない抗ＡＡＶ－８抗体を減少させるためのＳＡＤＣ
遺伝子治療を妨げるＡＡＶ－８中和抗体を減少させるために、３つのＳＡＤＣが提供される（使用したエピトープについてはＧｕｒｄａ ｅｔ ａｌ．を参照；ＡＡＶ－８キャプシドタンパク質配列ＵｎｉＰｒｏｔ Ｑ８ＪＱＦ８、配列バージョン１も参照のこと）：
（ａ）生体高分子足場としてのハプトグロビンと、前記足場に共有結合した、配列ＬＱＱＱＮＴ（配列番号１８）を有する少なくとも２つのペプチドと、を有するＳＡＤＣ－ａ；
（ｂ）生体高分子足場としてのトランスフェリンと、前記足場に共有結合した、配列ＴＴＴＧＱＮＮＮＳ（配列番号１９）を有する少なくとも２つのペプチドと、を有するＳＡＤＣ－ｂ；及び
（ｃ）生体高分子足場としてのアルブミンと、前記足場に共有結合した、配列ＧＴＡＮＴＱ（配列番号２０）を有する少なくとも２つのペプチドと、を有するＳＡＤＣ－ｃ。

【0348】

これらのＳＡＤＣを、ＡＡＶ－８をベクターとして用いる遺伝子治療を受ける個体に投与することにより、前記遺伝子治療の効率を増大させる。

【0349】

非特許文献

【0350】

【0351】

【0352】

【0353】

Tetala, Kishore KR, et al. "Selective depletion of neuropathy-related antibodies from human serum by monolithic affinity columns containing ganglioside mimics." Journal of medicinal chemistry 54.10 (2011): 3500-3505.
Vincent, Angela, et al. "Serological and experimental studies in different forms of myasthenia gravis." Annals of the New York Academy of Sciences 1413.1 (2018): 143-153.
Wallukat, Gerd, et al. "Patients with preeclampsia develop agonistic autoantibodies against the angiotensin AT 1 receptor." The Journal of clinical investigation 103.7 (1999): 945-952.
Zhou, Cissy C., et al. "Angiotensin receptor agonistic autoantibodies induce pre-eclampsia in pregnant mice." Nature medicine 14.8 (2008): 855.

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図1D】

【図1E】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【配列表】

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【国際調査報告】