特表2022-529295ユーイング肉腫治療用キノリン系化合物又はその薬学的に許容される塩
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-06-20
(54)【発明の名称】ユーイング肉腫治療用キノリン系化合物又はその薬学的に許容される塩
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4709 20060101AFI20220613BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20220613BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220613BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20220613BHJP
A61K 31/475 20060101ALI20220613BHJP
A61K 31/675 20060101ALI20220613BHJP
A61K 38/08 20190101ALI20220613BHJP
A61K 31/704 20060101ALI20220613BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20220613BHJP
A61K 31/7028 20060101ALI20220613BHJP
A61K 31/7048 20060101ALI20220613BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4709
A61P35/00
A61P43/00 121
A61K45/00
A61K31/475
A61K31/675
A61K38/08
A61K31/704
A61K31/519
A61K31/7028
A61K31/7048
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021562183
(86)(22)【出願日】2020-04-20
(85)【翻訳文提出日】2021-12-03
(86)【国際出願番号】 CN2020085552
(87)【国際公開番号】W WO2020211860
(87)【国際公開日】2020-10-22
(31)【優先権主張番号】201910315417.X
(32)【優先日】2019-04-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】516089784
【氏名又は名称】チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｃｈｉａ Ｔａｉ Ｔｉａｎｑｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．
【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．３６９ Ｙｕｚｈｏｕ Ｓｏｕｔｈ Ｒｄ．，Ｌｉａｎｙｕｎｇａｎｇ，Ｊｉａｎｇｓｕ ２２２０６２ Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】110001999
【氏名又は名称】特許業務法人はなぶさ特許商標事務所
(72)【発明者】
【氏名】ヂァン，シャオレ
(72)【発明者】
【氏名】トゥー，リーファン
(72)【発明者】
【氏名】イァン，チャオチャン
(72)【発明者】
【氏名】ヂァン，シィーチュァン
(72)【発明者】
【氏名】ワン，シュンチィァン
(72)【発明者】
【氏名】シィー，ヂィエ
(72)【発明者】
【氏名】シィー，ピィン
(72)【発明者】
【氏名】ワン，チァンチィェン
【テーマコード（参考）】
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C084AA01
4C084AA02
4C084AA19
4C084BA01
4C084BA09
4C084BA17
4C084BA27
4C084BA32
4C084DA27
4C084MA13
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4C086EA07
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4C086GA06
4C086GA07
4C086GA14
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA03
4C086MA04
4C086MA13
4C086MA16
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4C086MA60
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4C086MA65
4C086MA66
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZB26
4C086ZC75
(57)【要約】
本発明は医薬品分野に属し、ユーイング肉腫治療用キノリン系化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、具体的にはユーイング肉腫の治療薬物を製造するための式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用、及びユーイング肉腫の治療用併用薬物を製造するための式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩と第２治療剤との組み合わせの使用に関する。式Ｉで表される化合物の化学名は１－［［［４－（４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ－６－メトキシキノリン－７－イル］オキシ］メチル］シクロプロピルアミンである。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ユーイング肉腫の治療薬物を製造するための下記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。【化1】
【請求項2】
前記ユーイング肉腫は骨内性ユーイング肉腫、骨外性ユーイング肉腫、骨膜性ユーイング肉腫であり、又は、前記ユーイング肉腫は溶骨性ユーイング肉腫、硬化性ユーイング肉腫、混合性ユーイング肉腫であり、
又は、前記ユーイング肉腫はこれまでの治療が失敗したユーイング肉腫であり、好ましくは、前記ユーイング肉腫は放射線療法及び／又は化学療法薬治療が失敗したユーイング肉腫であることを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項3】
ユーイング肉腫の治療用併用薬物を製造するための、第２治療剤と組み合わせた下記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。【化2】
【請求項4】
前記ユーイング肉腫は骨内性ユーイング肉腫、骨外性ユーイング肉腫、骨膜性ユーイング肉腫であり、又は、前記ユーイング肉腫は溶骨性ユーイング肉腫、硬化性ユーイング肉腫、混合性ユーイング肉腫であり、
又は、前記ユーイング肉腫はこれまでの治療が失敗したユーイング肉腫であり、好ましくは、前記ユーイング肉腫は放射線療法及び／又は化学療法薬治療が失敗したユーイング肉腫であることを特徴とする請求項３に記載の使用。
【請求項5】
前記第２治療剤は化学療法薬及び／又は小分子標的化抗腫瘍薬であり、好ましくは、前記化学療法薬はアルキル化剤、ポドフィルム系、カンプトテシン系、タ
キサン系、抗代謝薬系、抗生物質系抗腫瘍薬のうちの１種又は複数種であり、
より好ましくは、前記化学療法薬は白金系薬、フルオロピリミジン誘導体、タキサン系、カンプトテシン系、ビンブラスチン系、ペメトレキセド、カルムスチン、エトポシド（ラステット）、テニポシド、マイトマイシン、イホスファミド、シクロホスファミド、アザシチジン、ピラルビシン、アムルビシン、メトトレキサート、ベンダムスチン、エピルビシン、アドリアマイシン、アクチノマイシンＤ、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、テモゾロミド、ＬＣＬ－１６１、ＫＭＬ－００１、サパシタビン（Ｓａｐａｃｉｔａｂｉｎｅ）、プリナブリン、トレオスルファン、チピラシル塩酸塩、１５３Ｓｍ－ＥＤＴＭＰ、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム、エンセキダル（ｅｎｃｅｑｕｉｄａｒ）のうちの１種又は複数種であり、
さらに好ましくは、前記白金系薬はオキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ジシクロプラチンのうちの１種又は複数種であり、前記フルオロピリミジン誘導体はゲムシタビン、カペシタビン、フルオロウラシル、テガディフール、ドキシフルリジン、テガフール、カルモフール、トリフルリジンのうちの１種又は複数種であり、前記タキサン系はパクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、及びドセタキセルのうちの１種又は複数種であり、前記カンプトテシン系はカンプトテシン、ヒドロキシカンプトテシン、イリノテカン、トポテカンのうちの１種又は複数種であり、前記ビンブラスチン系はビノレルビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニンのうちの１種又は複数種であり、
好ましくは、前記小分子標的化抗腫瘍薬はプロテインキナーゼ阻害剤であり、
より好ましくは、前記小分子標的化抗腫瘍薬はチロシンキナーゼ阻害剤、セリン及び／又はスレオニンキナーゼ阻害剤であり、
さらに好ましくは、前記小分子標的化抗腫瘍薬はエルロチニブ、アファチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、カボザンチニブ、ゲフィチニブ、ダコミチニブ、オシメルチニブ、アレクチニブ、ブリガチニブ、ロルラチニブ、トラメチニブ、ラロトレクチニブ、イコチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、オルムチニブ、サボリチニブ、フルキンチニブ、エヌトレクチニブ、ダサチニブ、エンサルチニブ、レンバチニブ、イタシチニブ（ｉｔａｃｉｔｉｎｉｂ）、ピロチニブ、ビニメチニブ、エルダフィチニブ、アキシチニブ、ネラチニブ、コビメチニブ、アカラブルチニブ、ファミチニブ、マシチニブ、イブルチニブ、ロシレチニブ（ｒｏｃｉｌｅｔｉｎｉｂ）、ニンテダニブ、レナリドミド、エベロリムス、ＬＯＸＯ－２９２、ボロラニブ（Ｖｏｒｏｌａｎｉｂ）、ベムセンチニブ（ｂｅｍｃｅｎｔｉｎｉｂ）、カプマチニブ（ｃａｐｍａｔｉｎｉｂ）、エヌトレクチニブ（ｅｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂ）、ＴＡＫ－９３１、ＡＬＴ－８０３、パルボシクリブ（ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ）、ファミチニブＬ－リンゴ酸塩（ｆａｍｉｔｉｎｉｂ Ｌ－ｍａｌａｔｅ）、ＬＴＴ－４６２、ＢＬＵ－６６７、ニンゲチニブ（ｎｉｎｇｅｔｉｎｉｂ）、チピファルニブ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）、ポジオチニブ（ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂ）、ＤＳ－１２０５ｃ、カピバセルチブ（ｃａｐｉｖａｓｅｒｔｉｂ）、ＳＨ－１０２８、メトホルミン、セリシクリブ（ｓｅｌｉｃｉｃｌｉｂ）、ＯＳＥ－２１０１、ＡＰＬ－１０１、ベルゾセルチブ（ｂｅｒｚｏｓｅｒｔｉｂ）、イデラリシブ（ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ）、レロシクリブ（ｌｅｒｏｃｉｃｌｉｂ）、セララセルチブ（ｃｅｒａｌａｓｅｒｔｉｂ）、ＰＬＢ－１００３、トミボセルチブ（ｔｏｍｉｖｏｓｅｒｔｉｂ）、ＡＳＴ－２８１８、ＳＫＬＢ－１０２８、Ｄ－０３１６、ＬＹ－３０２３４１４、アリチニブ（ａｌｌｉｔｉｎｉｂ）、ＭＲＴＸ－８４９、ＡＰ－３２７８８、ＡＺＤ－４２０５、リフィラフェニブ（ｌｉｆｉｒａｆｅｎｉｂ）、バクトセルティブ（ｖａｃｔｏｓｅｒｔｉｂ）、ミベブレシブ（ｍｉｖｅｂｒｅｓｉｂ）、ナパブカシン（ｎａｐａｂｕｃａｓｉｎ）、シトラバチニブ（ｓｉｔｒａｖａｔｉｎｉｂ）、ＴＡＳ－１１４、モリブレシブ（ｍｏｌｉｂｒｅｓｉｂ）、ＣＣ－２２３、リボセラニブ（ｒｉｖｏｃｅｒａｎｉｂ）、ＣＫ－１０１、ＬＸＨ－２５４、シモチニブ（ｓｉｍｏｔｉｎｉｂ）、ＧＳＫ－３３６８７１５、ＴＡＳ－０７２８、マシチニブ（ｍａｓｉｔｉｎｉｂ）、テポチニブ（ｔｅｐｏｔｉｎｉｂ）、ＨＳ－１０２９６、ＡＺＤ－４５４７
、メレスチニブ（ｍｅｒｅｓｔｉｎｉｂ）、オラプテスペゴル（ｏｌａｐｔｅｓｅｄ ｐｅｇｏｌ）、ガルニセルチブ（ｇａｌｕｎｉｓｅｒｔｉｂ）、ＡＳＮ－００３、ジェダトリシブ（ｇｅｄａｔｏｌｉｓｉｂ）、デファクチニブ（ｄｅｆａｃｔｉｎｉｂ）、ラゼルチニブ（ｌａｚｅｒｔｉｎｉｂ）、ＣＫＩ－２７、Ｓ－４９０７６、ＢＰＩ－９０１６Ｍ、ＲＦ－Ａ－０８９、ＲＭＣ－４６３０、ＡＺＤ－３７５９、アントロキノンロール（ａｎｔｒｏｑｕｉｎｏｎｏｌ）、ＳＡＦ－１８９ｓ、ＡＴ－１０１、ＴＴＩ－１０１、ナプチニブ（ｎａｐｕｔｉｎｉｂ）、ＬＮＰ－３７９４、ＨＨ－ＳＣＣ－２４４、ＡＳＫ－１２００６７、ＣＴ－７０７、エピチニブコハク酸塩（ｅｐｉｔｉｎｉｂ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、テセバチニブ（ｔｅｓｅｖａｔｉｎｉｂ）、ＳＰＨ－１１８８－１１、ＢＰＩ－１５０００、コパンリシブ（ｃｏｐａｎｌｉｓｉｂ）、ニラパリブ（ｎｉｒａｐａｒｉｂ）、オラパリブ（ｏｌａｐａｒｉｂ）、ベリパリブ（ｖｅｌｉｐａｒｉｂ）、タラゾパリブトシル酸塩（ｔａｌａｚｏｐａｒｉｂｔｏｓｙｌａｔｅ）、ＤＶ－２８１、シレマドリン（Ｓｉｒｅｍａｄｌｉｎ）、テラグレナスタット（Ｔｅｌａｇｌｅｎａｓｔａｔ）、ＭＰ－０２５０、ＧＬＧ－８０１、ＡＢＴＬ－０８１２、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）、パノビノスタット、ツシジノスタット（ｔｕｃｉｄｉｎｏｓｔａｔ）、ボリノスタット（ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）、レスミノスタット（ｒｅｓｍｉｎｏｓｔａｔ）、エパカドスタット（ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ）、タゼメトスタット（ｔａｚｅｍｅｔｏｓｔａｔ）、エンチノスタット（ｅｎｔｉｎｏｓｔａｔ）、モセチノスタット（ｍｏｃｅｔｉｎｏｓｔａｔ）、キシノスタット（ｑｕｉｓｉｎｏｓｔａｔ）のうちの１種又は複数種であり、
一層好ましくは、前記小分子標的化抗腫瘍薬はソラフェニブ、エベロリムス、エルロチニブ、アファチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、カボザンチニブ、ゲフィチニブ、ダコミチニブ、オシメルチニブ、アレクチニブ、ブリガチニブ、ロルラチニブ、トラメチニブ、ラロトレクチニブ、イコチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、セルメチニブ、オルムチニブ、サボリチニブ、フルキンチニブ、エヌトレクチニブ、ダサチニブ、エンサルチニブ、レンバチニブ、イタシチニブ（ｉｔａｃｉｔｉｎｉｂ）、ピロチニブ、ビニメチニブ、エルダフィチニブ、アキシチニブ、ネラチニブ、コビメチニブ、アカラブルチニブ、ファミチニブ、マシチニブ、イブルチニブ、ニンテダニブのうちの１種又は複数種であることを特徴とする請求項３又は４に記載の使用。
【請求項6】
前記第２治療剤はビンクリスチンとシクロホスファミドとアクチノマイシンＤとの組み合わせであり、又は、前記第２治療剤はビンクリスチンとシクロホスファミドとアドリアマイシンとの組み合わせであり、
又は、前記第２治療剤はアドリアマイシンとメトトレキサートとシクロホスファミドとアクチノマイシンＤとブレオマイシンとビンクリスチンとの組み合わせであり、
又は、前記第２治療剤はビンクリスチンとシクロホスファミドとアクチノマイシンＤ及び／又はアドリアマイシンとの組み合わせであり、
又は、前記第２治療剤はイホスファミドとラステットとの組み合わせであり、
又は、前記第２治療剤はアドリアマイシンとシクロホスファミドとの組み合わせであり、
又は、前記第２治療剤はビンクリスチンとシクロホスファミドとの組み合わせであることを特徴とする請求項３～５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項7】
前記第２治療剤はＶＡＣ療法、Ｔ９療法、ＩＥ療法又はＡＣ療法のうちの１種であることを特徴とする請求項３～５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項8】
前記式Ｉで表される化合物の薬学的に許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、カプロン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－クロロベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ－ブチル酢酸、ドデシル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸のうちの任意の酸と式Ｉで表される化合物とが形成した塩であり、好ましくは塩酸塩又はマレイン酸塩であり、より好ましくは二塩酸塩であることを特徴とする請求項１～７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項9】
前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の投与の１日用量は３ｍｇ～３０ｍｇであり、好ましくは５ｍｇ～２０ｍｇであり、より好ましくは８ｍｇ～１６ｍｇであり、さらに好ましくは８ｍｇ～１４ｍｇであり、最も好ましくは８ｍｇ、１０ｍｇ又は１２ｍｇであり、好ましくは、前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩は投与期間と休養期間を交互に繰り返す間隔投与方法で投与され、好ましくは、投与期間と休養期間との日数基準の比は２：０．５～５であり、より好ましくは２：０．５～３であり、さらに好ましくは２：０．５～２であり、一層好ましくは２：０．５～１であり、前記間隔投与方法として一層好ましくは、２週間の連続投与と２週間の休養、２週間の連続投与と１週間の休養、または５日間の連続投与と２日間の休養のいずれかのサイクルであり、前記サイクルは複数回繰り返すことができることを特徴とする請求項１～８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項10】
前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩及び第２治療剤は同時に、逐次的に又は特に順番がなく順に投与されることを特徴とする請求項３～９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項11】
前記ユーイング肉腫の治療薬物及び／又は併用薬物は経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、経頬、鼻腔内、吸入、経膣、眼内、局所投与、皮下、脂肪内、関節内または髄腔内の任意の投与方法に適する製剤であることを特徴とする請求項１～１０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項12】
治療を必要とする被験者に治療有効量の式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含むユーイング肉腫の治療方法。
【請求項13】
前記ユーイング肉腫は骨内性ユーイング肉腫、骨外性ユーイング肉腫、骨膜性ユーイング肉腫であり、又は、前記ユーイング肉腫は溶骨性ユーイング肉腫、硬化性ユーイング肉腫、混合性ユーイング肉腫であり、
又は、前記ユーイング肉腫はこれまでの治療が失敗したユーイング肉腫であり、好ましくは、前記ユーイング肉腫は放射線療法及び／又は化学療法薬治療が失敗したユーイング肉腫である請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含むユーイング肉腫治療用医薬組成物。
【請求項15】
式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩と第２治療剤とを含むユーイング肉腫の治療用併用医薬組成物。【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【0001】
本願は２０１９年４月１９日に中国国家知識産権局に提出された中国特許出願第２０１９１０３１５４１７．Ｘ号の優先権を主張し、当該出願で開示した全ての内容が本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【0002】
本発明は医薬品分野に属し、具体的には、ユーイング肉腫治療用キノリン系化合物又はその薬学的に許容される塩、及びユーイング肉腫の併用療法用キノリン系化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【0003】
ユーイング肉腫は一種の単独な骨腫瘍と認められており、神経外胚葉の骨又は軟部組織に由来する小円形細胞腫瘍と定義される。ユーイング肉腫は原発性骨腫瘍の６％～８％を占め、悪性骨腫瘍の１０％～１４．２％を占め、骨肉腫と軟骨肉腫に次いで小児や青少年に最も一般的な悪性原発性骨腫瘍であり、しかも女性より男性に多発している。
【0004】
痛みと腫れがユーイング肉腫に最もよく見られる初期症状で、患者の６０％以上は初期に間欠的な痛みが起こり、しかも痛みの起こった部位は腫瘍の拡散に伴って広がっていく。痛みが強くなるのに伴って局所にしこりができ、しこりには顕著な圧痛が伴う。その後、神経根や脊髄などに神経機能損傷症状が起こり、一部の患者には３８℃～４０℃の発熱があり、高比重リポタンパク、コレステロール及び赤血球の沈降速度の明らかな上昇や、白血球数の増加及び貧血が伴う。病変部の軟部組織に大きなしこりが生じる場合がある。ユーイング肉腫の悪性度が高く、転移しやすいため、手術、放射線療法又は単剤化学療法だけでは効果が優れず、５年生存率は１０％以下であった。
【0005】
当面、ユーイング肉腫に効果的な治療は集学的な治療法であり、放射線療法と化学療法の上に手術を行うものと手術を行わないものがある。化学療法として多いのは複数の薬剤の併用療法である。複数の薬剤の併用による化学療法でユーイング肉腫などを治療する場合に５年生存率が顕著に向上することが既に関連の研究で判明したものの、ユーイング肉腫の多くは２年のうちに転移するため、化学療法の場合は一般に２年間続く。化学療法の長期化により、造血系、呼吸器系、心血管系、神経系、泌尿器系などの合併症をはじめ毒性と副作用が蓄えられる。そのため、ユーイング肉腫の新規治療の開発が必要である。
【発明の概要】
【0006】
本発明の第１態様では、ユーイング肉腫の治療薬物を製造するための式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の用途が提供される。
【0007】
式Ｉで表される化合物の化学名は、１－［［［４－（４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ－６－メトキシキノリン－７－イル］オキシ］メチル］シクロプロピルアミンであり、構造式は次のとおりである。
【化1】
【0008】
いくつかの実施形態において、前記ユーイング肉腫は骨内性ユーイング肉腫、骨外性ユーイング肉腫、骨膜性ユーイング肉腫である。
【0009】
いくつかの実施形態において、前記ユーイング肉腫は溶骨性ユーイング肉腫、硬化性ユーイング肉腫、混合性ユーイング肉腫である。
【0010】
いくつかの実施形態において、前記ユーイング肉腫は進行期ユーイング肉腫である。いくつかの実施形態において、進行期ユーイング肉腫とは原発性腫瘍又は局所再発性腫瘍で、手術もしくは他の局所的治療法では根治できず、又は患者が手術もしくは他の局所的治療を受けようとしないユーイング肉腫をいう。いくつかの実施形態において、進行期ユーイング肉腫とは既に遠隔転移が起こっている場合に、転移の腫瘍は手術もしくは他の局所的治療法で根治できず、又は患者が手術もしくは他の局所的治療を受けようとしないユーイング肉腫をいう。
【0011】
いくつかの実施形態において、前記ユーイング肉腫はこれまでの治療が失敗したユーイング肉腫である。好ましくは、前記ユーイング肉腫は放射線療法及び／又は化学療法薬治療が失敗したユーイング肉腫である。より好ましくは、前記ユーイング肉腫はシクロホスファミド、イホスファミド、ドキソルビシン、ピラルビシン、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンクリスチン、カルムスチン、エトポシド、アクチノマイシンＤ、メトトレキサート、シスプラチンのうちの１種又は複数種から選ばれる化学療法剤での治療が失敗したユーイング肉腫である。最も好ましくは、前記ユーイング肉腫の主体に用いられた化学療法剤はシクロホスファミド、イホスファミド、ドキソルビシン、ピラルビシン、ビンクリスチン、エトポシドのうちの１種又は複数種から選ばれる。
【0012】
本願に記載の式Ｉで表される化合物はその遊離塩基の形態で投与されてもよいし、その塩、水和物又はプロドラッグの形態で投与されてもよく、当該プロドラッグはインビボで式Ｉで表される化合物の遊離塩基の形態に変換される。例えば、薬学的に許容される式Ｉで表される化合物の塩は、本発明の開示を逸脱しない範囲で、本分野で周知される方法で異なる有機酸又は無機酸から生成される。
【0013】
いくつかの実施形態において、前記式Ｉで表される化合物の薬学的に許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、カプロン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－クロロベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒ
ｔ－ブチル酢酸、ドデシル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸のうちの任意の酸と式Ｉで表される化合物とから形成された塩を含み、ただしそれらに限定されない。本発明では、前記式Ｉで表される化合物の薬学的に許容される塩の形態としては塩酸塩又はマレイン酸塩が好ましく、二塩酸塩がより好ましい。
ｔ－ブチル酢酸、ドデシル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸のうちの任意の酸と式Ｉで表される化合物とから形成された塩を含み、ただしそれらに限定されない。本発明では、前記式Ｉで表される化合物の薬学的に許容される塩の形態としては塩酸塩又はマレイン酸塩が好ましく、二塩酸塩がより好ましい。
【0014】
いくつかの実施形態において、式Ｉで表される化合物の塩酸塩の形態で投与される。いくつかの実施形態において、式Ｉで表される化合物の一塩酸塩の形態で投与される。いくつかの実施形態において、式Ｉで表される化合物の二塩酸塩の形態で投与される。いくつかの実施形態において、式Ｉで表される化合物の塩酸塩の結晶の形態で投与される。特定の実施形態において、式Ｉで表される化合物の二塩酸塩の結晶の形態で投与される。いくつかの実施形態において、式Ｉで表される化合物のマレイン酸塩の形態で投与される。
【0015】
本発明の第２態様では、治療を必要とする患者に治療有効量の式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含むユーイング肉腫の治療方法が提供される。
【0016】
式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩は複数種の方法で投与されてもよく、前記投与方法は経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、経頬、鼻腔内、吸入、経膣、眼内、局所投与、皮下、脂肪内、関節内、髄腔内から選ばれる方法を含み、ただしそれらに限定されない。特定の実施形態において、経口で投与される。
【0017】
式Ｉで表される化合物の投与方法は薬物の活性、毒性や患者の忍容性などから総合的に決定されてもよい。
【0018】
いくつかの実施形態において、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩は経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、経頬、鼻腔内、吸入、経膣、眼内、局所投与、皮下、脂肪内、関節内、髄腔内のいずれかの投与方法に適する製剤として提供されてもよい。好ましくは経口に適する製剤である。いくつかの実施形態において、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、好ましくは錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、滴丸、ペースト剤又は散剤として、より好ましくは錠剤又はカプセル剤として提供される。
【0019】
いくつかの実施形態において、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の投与量は疾患の重症度、疾患への応答、任意の治療関連毒性、患者の年齢と健康状態から決定される。いくつかの実施形態において、前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の投与の１日用量は３ｍｇ～３０ｍｇであり、好ましくは５ｍｇ～２０ｍｇであり、より好ましくは８ｍｇ～１６ｍｇであり、さらに好ましい１日用量は８ｍｇ～１４ｍｇであり、最も好ましくは８ｍｇ、１０ｍｇ又は１２ｍｇである。
【0020】
好ましくは、間隔投与で式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する。前記間隔投与は投与期間と休養期間とを含み、投与期間において毎日に１回又は複数回で式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する。例えば、投与期間において毎日に式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与し、その後、休養期間において一定期間投与をやめ、続いては投与期間、その後、休養期間となる。このとおりに複数回繰り返すことができる。ただし、投与期間と休養期間との日数基準の比は２：０．５～５、好ましくは２：０．５～３、より好ましくは２：０．５～２、さらに好ましくは２：０．５～１である。
【0021】
間隔投与方法として一層好ましくは、２週間の連続投与と２週間の休養、２週間の連続投与と１週間の休養、５日間の連続投与と２日間の休養から選ばれるいずれかのサイクルであり、前記間隔投与方法は複数回繰り返すことができる。
【0022】
本発明の第３態様では、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される少なくとも１種の担体とを含むユーイング肉腫治療用医薬組成物が提供される。
【0023】
前記医薬組成物は経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、経頬、鼻腔内、吸入、経膣、眼内、局所投与、皮下、脂肪内、関節内、髄腔内での投与に適する製剤を含み、ただしそれらに限定されない。好ましくは錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、滴丸、ペースト剤、散剤などを含む経口に適する製剤であり、好ましくは錠剤、カプセル剤である。錠剤とは通常の錠剤、分散錠、発泡錠、徐放錠、放出制御錠又は腸溶錠であってもよく、カプセル剤とは通常のカプセル、徐放性カプセル、放出制御性カプセル又は腸溶性カプセルであってもよい。前記経口製剤は本分野で周知される薬学的に許容される担体を使用して従来の方法で製造されてもよい。薬学的に許容される担体は充填剤、吸収剤、湿潤剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤などを含む。充填剤はデンプン、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロースなどを含み、吸収剤は硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウムなどを含み、湿潤剤は水、エタノールなどを含み、結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、微結晶性セルロースなどを含み、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、界面活性剤、低置換ヒドロキシプロピルセルロースなどを含み、潤滑剤はステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウム、アエロジル、タルクなどを含む。医薬品添加剤として着色剤、甘味料などをさらに含む。
【0024】
一実施形態において、当該医薬組成物は経口に適する固形製剤である。当該組成物は例えば、錠剤又はカプセルの形態である。特定の実施形態において、当該医薬組成物はカプセルである。本発明の特定の実施形態において、経口固形製剤における薬学的に許容される担体はマンニトール、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウムを含む。
【0025】
本発明の第４態様では、ユーイング肉腫の治療用併用薬物を製造するための式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩と第２治療剤との組み合わせの用途が提供される。
【0026】
いくつかの実施形態において、前記ユーイング肉腫は骨内性ユーイング肉腫、骨外性ユーイング肉腫、骨膜性ユーイング肉腫を含み、ただしそれらに限定されない。
【0027】
いくつかの実施形態において、前記ユーイング肉腫は溶骨性ユーイング肉腫、硬化性ユーイング肉腫、混合性ユーイング肉腫を含み、ただしそれらに限定されない。
【0028】
いくつかの実施形態において、前記ユーイング肉腫は進行期ユーイング肉腫である。いくつかの実施形態において、進行期ユーイング肉腫とは原発性腫瘍又は局所再発性腫瘍で、手術もしくは他の局所的治療法では根治できず、又は患者が手術もしくは他の局所的治療を受けようとしないユーイング肉腫をいう。いくつかの実施形態において、進行期ユーイング肉腫とは既に遠隔転移が起こっている場合に、転移の腫瘍は手術もしくは他の局所的治療法で根治できず、又は患者が手術もしくは他の局所的治療を受けようとしないユーイング肉腫をいう。
【0029】
いくつかの実施形態において、前記ユーイング肉腫はこれまでの治療が失敗したユーイ
ング肉腫を含み、ただしそれらに限定されない。好ましくは、前記ユーイング肉腫は放射線療法及び／又は化学療法薬治療が失敗したユーイング肉腫である。より好ましくは、前記ユーイング肉腫の主体に用いられた化学療法剤はシクロホスファミド、イホスファミド、ドキソルビシン、ピラルビシン、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンクリスチン、カルムスチン、エトポシド、アクチノマイシンＤ、メトトレキサート、シスプラチンのうちの１種又は複数種から選ばれる。最も好ましくは、前記ユーイング肉腫の主体に用いられた化学療法剤はシクロホスファミド、イホスファミド、ドキソルビシン、ピラルビシン、ビンクリスチン、エトポシドのうちの１種又は複数種から選ばれる。
ング肉腫を含み、ただしそれらに限定されない。好ましくは、前記ユーイング肉腫は放射線療法及び／又は化学療法薬治療が失敗したユーイング肉腫である。より好ましくは、前記ユーイング肉腫の主体に用いられた化学療法剤はシクロホスファミド、イホスファミド、ドキソルビシン、ピラルビシン、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンクリスチン、カルムスチン、エトポシド、アクチノマイシンＤ、メトトレキサート、シスプラチンのうちの１種又は複数種から選ばれる。最も好ましくは、前記ユーイング肉腫の主体に用いられた化学療法剤はシクロホスファミド、イホスファミド、ドキソルビシン、ピラルビシン、ビンクリスチン、エトポシドのうちの１種又は複数種から選ばれる。
【0030】
いくつかの実施形態において、前記第２治療剤は化学療法薬で、アルキル化剤、ポドフィルム系、カンプトテシン系、タキサン系、抗代謝薬系、抗生物質系抗腫瘍薬のうちの１種又は複数種を含み、ただしそれらに限定されない。その例として、白金系薬（例えば、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ジシクロプラチン（ｄｉｃｙｃｌｏｐｌａｔｉｎ））、フルオロピリミジン誘導体（例えば、ゲムシタビン、カペシタビン、フルオロウラシル、テガディフール、ドキシフルリジン、テガフール、カルモフール、トリフルリジン）、タキサン系（例えば、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ドセタキセル）、カンプトテシン系（例えば、カンプトテシン、ヒドロキシカンプトテシン、イリノテカン、トポテカン）、ビンブラスチン系（ビノレルビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン（ｖｉｎｆｌｕｎｉｎｅ））、ペメトレキセド、カルムスチン、エトポシド（ラステット）、テニポシド、マイトマイシン、イホスファミド、シクロホスファミド、アザシチジン、ドキソルビシン、ピラルビシン、アムルビシン、メトトレキサート、ベンダムスチン、エピルビシン、アドリアマイシン、アクチノマイシンＤ、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、テモゾロミド、ＬＣＬ－１６１、ＫＭＬ－００１、サパシタビン（Ｓａｐａｃｉｔａｂｉｎｅ）、プリナブリン（ｐｌｉｎａｂｕｌｉｎ）、トレオスルファン（ｔｒｅｏｓｕｌｆａｎ）、チピラシル塩酸塩（ｔｉｐｉｒａｃｉｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、１５３Ｓｍ－ＥＤＴＭＰ、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム、エンセキダル（ｅｎｃｅｑｕｉｄａｒ）のうちの１種又は複数種が挙げられ、ただしそれらに限定されない。いくつかの実施形態において、前記化学療法薬はビンクリスチン、シクロホスファミド、イホスファミド、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、カルムスチン、エトポシド（ラステット）、アクチノマイシンＤ、メトトレキサート、シスプラチンのうちの１種又は複数種から選ばれる。
【0031】
所望により、前記第２治療剤は化学療法補助薬と組み合わせて使用されてもよい。前記化学療法補助薬はホリン酸カルシウム（ＣＦ）、フォリン酸、メスナ、ビスホスホネート、アミフォスチン、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）を含み、ただしそれらに限定されない。いくつかの実施形態において、前記化学療法補助薬はホリン酸カルシウム（ＣＦ）、メスナ、フォリン酸である。
【0032】
いくつかの実施形態において、前記第２治療剤はカンプトテシン系とビンブラスチン系化合物との組み合わせである。いくつかの実施形態において、前記第２治療剤はカンプトテシン系の１種とビンブラスチン系化合物の１種との組み合わせである。いくつかの実施形態において、前記カンプトテシン系化合物はカンプトテシン、ヒドロキシカンプトテシン、イリノテカン、トポテカンのうちの１種又は複数種から選ばれ、前記ビンブラスチン系化合物はビノレルビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニンのうちの１種又は複数種から選ばれる。
【0033】
いくつかの実施形態において、前記第２治療剤はビンブラスチン系化合物と、カンプトテシン、ヒドロキシカンプトテシン、イリノテカン、トポテカンから選ばれる１種との組
み合わせである。いくつかの実施形態において、前記第２治療剤はカンプトテシン系化合物と、ビノレルビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニンから選ばれる１種との組み合わせである。いくつかの特定の実施形態において、前記第２治療剤はイリノテカンとビンデシンとの組み合わせである。
み合わせである。いくつかの実施形態において、前記第２治療剤はカンプトテシン系化合物と、ビノレルビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニンから選ばれる１種との組み合わせである。いくつかの特定の実施形態において、前記第２治療剤はイリノテカンとビンデシンとの組み合わせである。
【0034】
いくつかの実施形態において、前記第２治療剤はＶＡＣ－１療法で、具体的にはビンクリスチンとシクロホスファミドとアクチノマイシンＤである。
【0035】
いくつかの実施形態において、前記第２治療剤はＶＡＣ－２療法で、具体的にはビンクリスチンとシクロホスファミドとアドリアマイシンである。
【0036】
いくつかの実施形態において、前記第２治療剤はＴ９療法で、具体的にはアドリアマイシンとメトトレキサートとシクロホスファミドとアクチノマイシンＤとブレオマイシンとビンクリスチンである。
【0037】
いくつかの実施形態において、前記第２治療剤はＩＥ療法で、具体的にはイホスファミドとラステットである。
【0038】
いくつかの実施形態において、前記第２治療剤はＡＣ療法で、具体的にはアドリアマイシンとシクロホスファミドである。
【0039】
いくつかの実施形態において、前記第２治療剤はプロテインキナーゼ阻害剤を含み、ただしそれに限定されない小分子標的化抗腫瘍薬である。前記プロテインキナーゼ阻害剤はチロシンキナーゼ阻害剤、セリン及び／又はスレオニンキナーゼ阻害剤、ポリＡＤＰ－リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ、ｐｏｌｙ ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｅ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ）阻害剤を含み、ただしそれらに限定されず、前記阻害剤の標的はＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）、ＭＥＴ遺伝子、ＲＯＳ１遺伝子、ＨＥＲ２遺伝子、ＲＥＴ遺伝子、ＢＲＡＦ遺伝子、ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路、ＤＤＲ２（ディスクデスレセプタ２）遺伝子、ＦＧＦＲ１（線維芽細胞増殖因子受容体１）、ＮＴＲＫ１（神経栄養因子チロシンキナーゼ受容体１型）遺伝子、ＫＲＡＳ遺伝子を含み、ただしそれらに限定されない。前記小分子標的化抗腫瘍薬の標的はＣＯＸ－２（シクロオキシゲナーゼ－２）、ＡＰＥ１（プリン／アピリミジンエンドヌクレアーゼ１）、ＶＥＧＦＲ－２（血管内皮増殖因子受容体２）、ＣＸＣＲ－４（ケモカイン受容体４）、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテイナーゼ）、ＩＧＦ－１Ｒ（インスリン様成長因子受容体）、エズリン（Ｅｚｒｉｎ）、ＰＥＤＦ（色素上皮由来因子）、ＡＳ、ＥＳ、ＯＰＧ（骨保護分子）、Ｓｒｃ、ＩＦＮ、ＡＬＣＡＭ（活性化白血球接着分子）、ＨＳＰ、ＪＩＰ１、ＧＳＫ－３β（グリコーゲン合成酵素キナーゼ３β）、ＣｙｃｌｉｎＤ１（サイクリンＤ）、ＣＤＫ４（サイクリン依存性キナーゼ）、ＴＩＭＰ１（組織メタロプロテアーゼ阻害剤）、ＴＨＢＳ３、ＰＴＨＲ１（副甲状腺ホルモン関連ペプチド１）、ＴＥＭ７（ヒト腫瘍血管内皮マーカー７）、ＣＯＰＳ３、カテプシンＫをさらに含む。小分子標的化抗腫瘍薬の例として、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、アファチニブ（Ａｆａｔｉｎｉｂ）、クリゾチニブ（Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ）、セリチニブ（Ｃｅｒｉｔｉｎｉｂ）、ベムラフェニブ（Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ）、ダブラフェニブ（Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ）、カボザンチニブ（Ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ）、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、ダコミチニブ（Ｄａｃｏｍｉｔｉｎｉｂ）、オシメルチニブ（Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ）、アレクチニブ（Ａｌｅｃｔｉｎｉｂ）、ブリガチニブ（Ｂｒｉｇａｔｉｎｉｂ）、ロルラチニブ（Ｌｏｒｌａｔｉｎｉｂ）、トラメチニブ（Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ）、ラロトレクチニブ（Ｌａｒｏｔｒｅｃｔｉｎｉｂ）、イコチニブ（ｉｃｏｔｉｎｉｂ）、ラパチニブ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）、バンデタニブ（Ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ）、セルメチニブ（Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ）、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、オルムチニブ（Ｏｌｍｕｔｉ
ｎｉｂ）、サボリチニブ（Ｓａｖｏｌｉｔｉｎｉｂ）、フルキンチニブ（Ｆｒｕｑｕｉｎｔｉｎｉｂ）、エヌトレクチニブ（Ｅｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂ）、ダサチニブ（Ｄａｓａｔｉｎｉｂ）、エンサルチニブ（Ｅｎｓａｒｔｉｎｉｂ）、レンバチニブ（Ｌｅｎｖａｔｉｎｉｂ）、イタシチニブ（ｉｔａｃｉｔｉｎｉｂ）、ピロチニブ（Ｐｙｒｏｔｉｎｉｂ）、ビニメチニブ（Ｂｉｎｉｍｅｔｉｎｉｂ）、エルダフィチニブ（Ｅｒｄａｆｉｔｉｎｉｂ）、アキシチニブ（Ａｘｉｔｉｎｉｂ）、ネラチニブ（Ｎｅｒａｔｉｎｉｂ）、コビメチニブ（Ｃｏｂｉｍｅｔｉｎｉｂ）、アカラブルチニブ（Ａｃａｌａｂｒｕｔｉｎｉｂ）、ファミチニブ（Ｆａｍｉｔｉｎｉｂ）、マシチニブ（Ｍａｓｉｔｉｎｉｂ）、イブルチニブ（Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ）、ロシレチニブ（ｒｏｃｉｌｅｔｉｎｉｂ）、ニンテダニブ（ｎｉｎｔｅｄａｎｉｂ）、レナリドミド、エベロリムス、ＬＯＸＯ－２９２、ボロラニブ（Ｖｏｒｏｌａｎｉｂ）、ベムセンチニブ（ｂｅｍｃｅｎｔｉｎｉｂ）、カプマチニブ（ｃａｐｍａｔｉｎｉｂ）、エヌトレクチニブ（ｅｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂ）、ＴＡＫ－９３１、ＡＬＴ－８０３、パルボシクリブ（ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ）、ファミチニブＬ－リンゴ酸塩（ｆａｍｉｔｉｎｉｂ Ｌ－ｍａｌａｔｅ）、ＬＴＴ－４６２、ＢＬＵ－６６７、ニンゲチニブ（ｎｉｎｇｅｔｉｎｉｂ）、チピファルニブ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）、ポジオチニブ（ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂ）、ＤＳ－１２０５ｃ、カピバセルチブ（ｃａｐｉｖａｓｅｒｔｉｂ）、ＳＨ－１０２８、メトホルミン、セリシクリブ（ｓｅｌｉｃｉｃｌｉｂ）、ＯＳＥ－２１０１、ＡＰＬ－１０１、ベルゾセルチブ（ｂｅｒｚｏｓｅｒｔｉｂ）、イデラリシブ（ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ）、レロシクリブ（ｌｅｒｏｃｉｃｌｉｂ）、セララセルチブ（ｃｅｒａｌａｓｅｒｔｉｂ）、ＰＬＢ－１００３、トミボセルチブ（ｔｏｍｉｖｏｓｅｒｔｉｂ）、ＡＳＴ－２８１８、ＳＫＬＢ－１０２８、Ｄ－０３１６、ＬＹ－３０２３４１４、アリチニブ（ａｌｌｉｔｉｎｉｂ）、ＭＲＴＸ－８４９、ＡＰ－３２７８８、ＡＺＤ－４２０５、リフィラフェニブ（ｌｉｆｉｒａｆｅｎｉｂ）、バクトセルティブ（ｖａｃｔｏｓｅｒｔｉｂ）、ミベブレシブ（ｍｉｖｅｂｒｅｓｉｂ）、ナパブカシン（ｎａｐａｂｕｃａｓｉｎ）、シトラバチニブ（ｓｉｔｒａｖａｔｉｎｉｂ）、ＴＡＳ－１１４、モリブレシブ（ｍｏｌｉｂｒｅｓｉｂ）、ＣＣ－２２３、リボセラニブ（ｒｉｖｏｃｅｒａｎｉｂ）、ＣＫ－１０１、ＬＸＨ－２５４、シモチニブ（ｓｉｍｏｔｉｎｉｂ）、ＧＳＫ－３３６８７１５、ＴＡＳ－０７２８、マシチニブ（ｍａｓｉｔｉｎｉｂ）、テポチニブ（ｔｅｐｏｔｉｎｉｂ）、ＨＳ－１０２９６、ＡＺＤ－４５４７、メレスチニブ（ｍｅｒｅｓｔｉｎｉｂ）、オラプテスペゴル（ｏｌａｐｔｅｓｅｄ ｐｅｇｏｌ）、ガルニセルチブ（ｇａｌｕｎｉｓｅｒｔｉｂ）、ＡＳＮ－００３、ジェダトリシブ（ｇｅｄａｔｏｌｉｓｉｂ）、デファクチニブ（ｄｅｆａｃｔｉｎｉｂ）、ラゼルチニブ（ｌａｚｅｒｔｉｎｉｂ）、ＣＫＩ－２７、Ｓ－４９０７６、ＢＰＩ－９０１６Ｍ、ＲＦ－Ａ－０８９、ＲＭＣ－４６３０、ＡＺＤ－３７５９、アントロキノンロール（ａｎｔｒｏｑｕｉｎｏｎｏｌ）、ＳＡＦ－１８９ｓ、ＡＴ－１０１、ＴＴＩ－１０１、ナプチニブ（ｎａｐｕｔｉｎｉｂ）、ＬＮＰ－３７９４、ＨＨ－ＳＣＣ－２４４、ＡＳＫ－１２００６７、ＣＴ－７０７、エピチニブコハク酸塩（ｅｐｉｔｉｎｉｂ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、テセバチニブ（ｔｅｓｅｖａｔｉｎｉｂ）、ＳＰＨ－１１８８－１１、ＢＰＩ－１５０００、コパンリシブ（ｃｏｐａｎｌｉｓｉｂ）、ニラパリブ（ｎｉｒａｐａｒｉｂ）、オラパリブ（ｏｌａｐａｒｉｂ）、ベリパリブ（ｖｅｌｉｐａｒｉｂ）、タラゾパリブトシル酸塩、ＤＶ－２８１、シレマドリン（Ｓｉｒｅｍａｄｌｉｎ）、テラグレナスタット（Ｔｅｌａｇｌｅｎａｓｔａｔ）、ＭＰ－０２５０、ＧＬＧ－８０１、ＡＢＴＬ－０８１２、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）、パノビノスタット（ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ）、ツシジノスタット（ｔｕｃｉｄｉｎｏｓｔａｔ）、ボリノスタット（ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）、レスミノスタット（ｒｅｓｍｉｎｏｓｔａｔ）、エパカドスタット（ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ）、タゼメトスタット（ｔａｚｅｍｅｔｏｓｔａｔ）、エンチノスタット（ｅｎｔｉｎｏｓｔａｔ）、モセチノスタット（ｍｏｃｅｔｉｎｏｓｔａｔ）、キシノスタット（ｑｕｉｓｉｎｏｓｔａｔ）のうちの１種又は複数種が挙げられ、ただしそれらに限定されない。いくつかの実施形態において、前記小分子標的化抗腫瘍薬はソラフェニブ、エベロリムス、エルロチニブ、アファチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、ベムラ
フェニブ、ダブラフェニブ、カボザンチニブ、ゲフィチニブ、ダコミチニブ、オシメルチニブ、アレクチニブ、ブリガチニブ、ロルラチニブ、トラメチニブ、ラロトレクチニブ、イコチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、セルメチニブ、オルムチニブ、サボリチニブ、フルキンチニブ、エヌトレクチニブ、ダサチニブ、エンサルチニブ、レンバチニブ、イタシチニブ（ｉｔａｃｉｔｉｎｉｂ）、ピロチニブ、ビニメチニブ、エルダフィチニブ、アキシチニブ、ネラチニブ、コビメチニブ、アカラブルチニブ、ファミチニブ、マシチニブ、イブルチニブ、ニンテダニブのうちの１種又は複数種である。
ｎｉｂ）、サボリチニブ（Ｓａｖｏｌｉｔｉｎｉｂ）、フルキンチニブ（Ｆｒｕｑｕｉｎｔｉｎｉｂ）、エヌトレクチニブ（Ｅｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂ）、ダサチニブ（Ｄａｓａｔｉｎｉｂ）、エンサルチニブ（Ｅｎｓａｒｔｉｎｉｂ）、レンバチニブ（Ｌｅｎｖａｔｉｎｉｂ）、イタシチニブ（ｉｔａｃｉｔｉｎｉｂ）、ピロチニブ（Ｐｙｒｏｔｉｎｉｂ）、ビニメチニブ（Ｂｉｎｉｍｅｔｉｎｉｂ）、エルダフィチニブ（Ｅｒｄａｆｉｔｉｎｉｂ）、アキシチニブ（Ａｘｉｔｉｎｉｂ）、ネラチニブ（Ｎｅｒａｔｉｎｉｂ）、コビメチニブ（Ｃｏｂｉｍｅｔｉｎｉｂ）、アカラブルチニブ（Ａｃａｌａｂｒｕｔｉｎｉｂ）、ファミチニブ（Ｆａｍｉｔｉｎｉｂ）、マシチニブ（Ｍａｓｉｔｉｎｉｂ）、イブルチニブ（Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ）、ロシレチニブ（ｒｏｃｉｌｅｔｉｎｉｂ）、ニンテダニブ（ｎｉｎｔｅｄａｎｉｂ）、レナリドミド、エベロリムス、ＬＯＸＯ－２９２、ボロラニブ（Ｖｏｒｏｌａｎｉｂ）、ベムセンチニブ（ｂｅｍｃｅｎｔｉｎｉｂ）、カプマチニブ（ｃａｐｍａｔｉｎｉｂ）、エヌトレクチニブ（ｅｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂ）、ＴＡＫ－９３１、ＡＬＴ－８０３、パルボシクリブ（ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ）、ファミチニブＬ－リンゴ酸塩（ｆａｍｉｔｉｎｉｂ Ｌ－ｍａｌａｔｅ）、ＬＴＴ－４６２、ＢＬＵ－６６７、ニンゲチニブ（ｎｉｎｇｅｔｉｎｉｂ）、チピファルニブ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）、ポジオチニブ（ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂ）、ＤＳ－１２０５ｃ、カピバセルチブ（ｃａｐｉｖａｓｅｒｔｉｂ）、ＳＨ－１０２８、メトホルミン、セリシクリブ（ｓｅｌｉｃｉｃｌｉｂ）、ＯＳＥ－２１０１、ＡＰＬ－１０１、ベルゾセルチブ（ｂｅｒｚｏｓｅｒｔｉｂ）、イデラリシブ（ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ）、レロシクリブ（ｌｅｒｏｃｉｃｌｉｂ）、セララセルチブ（ｃｅｒａｌａｓｅｒｔｉｂ）、ＰＬＢ－１００３、トミボセルチブ（ｔｏｍｉｖｏｓｅｒｔｉｂ）、ＡＳＴ－２８１８、ＳＫＬＢ－１０２８、Ｄ－０３１６、ＬＹ－３０２３４１４、アリチニブ（ａｌｌｉｔｉｎｉｂ）、ＭＲＴＸ－８４９、ＡＰ－３２７８８、ＡＺＤ－４２０５、リフィラフェニブ（ｌｉｆｉｒａｆｅｎｉｂ）、バクトセルティブ（ｖａｃｔｏｓｅｒｔｉｂ）、ミベブレシブ（ｍｉｖｅｂｒｅｓｉｂ）、ナパブカシン（ｎａｐａｂｕｃａｓｉｎ）、シトラバチニブ（ｓｉｔｒａｖａｔｉｎｉｂ）、ＴＡＳ－１１４、モリブレシブ（ｍｏｌｉｂｒｅｓｉｂ）、ＣＣ－２２３、リボセラニブ（ｒｉｖｏｃｅｒａｎｉｂ）、ＣＫ－１０１、ＬＸＨ－２５４、シモチニブ（ｓｉｍｏｔｉｎｉｂ）、ＧＳＫ－３３６８７１５、ＴＡＳ－０７２８、マシチニブ（ｍａｓｉｔｉｎｉｂ）、テポチニブ（ｔｅｐｏｔｉｎｉｂ）、ＨＳ－１０２９６、ＡＺＤ－４５４７、メレスチニブ（ｍｅｒｅｓｔｉｎｉｂ）、オラプテスペゴル（ｏｌａｐｔｅｓｅｄ ｐｅｇｏｌ）、ガルニセルチブ（ｇａｌｕｎｉｓｅｒｔｉｂ）、ＡＳＮ－００３、ジェダトリシブ（ｇｅｄａｔｏｌｉｓｉｂ）、デファクチニブ（ｄｅｆａｃｔｉｎｉｂ）、ラゼルチニブ（ｌａｚｅｒｔｉｎｉｂ）、ＣＫＩ－２７、Ｓ－４９０７６、ＢＰＩ－９０１６Ｍ、ＲＦ－Ａ－０８９、ＲＭＣ－４６３０、ＡＺＤ－３７５９、アントロキノンロール（ａｎｔｒｏｑｕｉｎｏｎｏｌ）、ＳＡＦ－１８９ｓ、ＡＴ－１０１、ＴＴＩ－１０１、ナプチニブ（ｎａｐｕｔｉｎｉｂ）、ＬＮＰ－３７９４、ＨＨ－ＳＣＣ－２４４、ＡＳＫ－１２００６７、ＣＴ－７０７、エピチニブコハク酸塩（ｅｐｉｔｉｎｉｂ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、テセバチニブ（ｔｅｓｅｖａｔｉｎｉｂ）、ＳＰＨ－１１８８－１１、ＢＰＩ－１５０００、コパンリシブ（ｃｏｐａｎｌｉｓｉｂ）、ニラパリブ（ｎｉｒａｐａｒｉｂ）、オラパリブ（ｏｌａｐａｒｉｂ）、ベリパリブ（ｖｅｌｉｐａｒｉｂ）、タラゾパリブトシル酸塩、ＤＶ－２８１、シレマドリン（Ｓｉｒｅｍａｄｌｉｎ）、テラグレナスタット（Ｔｅｌａｇｌｅｎａｓｔａｔ）、ＭＰ－０２５０、ＧＬＧ－８０１、ＡＢＴＬ－０８１２、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）、パノビノスタット（ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ）、ツシジノスタット（ｔｕｃｉｄｉｎｏｓｔａｔ）、ボリノスタット（ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）、レスミノスタット（ｒｅｓｍｉｎｏｓｔａｔ）、エパカドスタット（ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ）、タゼメトスタット（ｔａｚｅｍｅｔｏｓｔａｔ）、エンチノスタット（ｅｎｔｉｎｏｓｔａｔ）、モセチノスタット（ｍｏｃｅｔｉｎｏｓｔａｔ）、キシノスタット（ｑｕｉｓｉｎｏｓｔａｔ）のうちの１種又は複数種が挙げられ、ただしそれらに限定されない。いくつかの実施形態において、前記小分子標的化抗腫瘍薬はソラフェニブ、エベロリムス、エルロチニブ、アファチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、ベムラ
フェニブ、ダブラフェニブ、カボザンチニブ、ゲフィチニブ、ダコミチニブ、オシメルチニブ、アレクチニブ、ブリガチニブ、ロルラチニブ、トラメチニブ、ラロトレクチニブ、イコチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、セルメチニブ、オルムチニブ、サボリチニブ、フルキンチニブ、エヌトレクチニブ、ダサチニブ、エンサルチニブ、レンバチニブ、イタシチニブ（ｉｔａｃｉｔｉｎｉｂ）、ピロチニブ、ビニメチニブ、エルダフィチニブ、アキシチニブ、ネラチニブ、コビメチニブ、アカラブルチニブ、ファミチニブ、マシチニブ、イブルチニブ、ニンテダニブのうちの１種又は複数種である。
【0040】
いくつかの実施形態において、併用薬物における式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の投与量は疾患の重症度、疾患への応答、任意の治療関連毒性、患者の年齢と健康状態から決定される。いくつかの実施形態において、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の投与の１日用量は３ｍｇ～３０ｍｇである。いくつかの実施形態において、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の投与の１日用量は５ｍｇ～２０ｍｇである。いくつかの実施形態において、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の投与の１日用量は８ｍｇ～１６ｍｇである。いくつかの実施形態において、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の投与の１日用量は８ｍｇ～１４ｍｇである。特定の実施形態において、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の投与の１日用量は８ｍｇである。特定の実施形態において、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の投与の１日用量は１０ｍｇである。特定の実施形態において、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の投与の１日用量は１２ｍｇである。
【0041】
式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩は毎日に１回又は複数回投与する。いくつかの実施形態において、毎日に１回で式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する。
【0042】
式Ｉで表される化合物の投与方法は薬物の活性、毒性や患者の忍容性などから総合的に決定されてもよい。
【0043】
好ましくは、間隔投与で式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する。前記間隔投与は投与期間と休養期間とを含み、投与期間において毎日に１回又は複数回で式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する。例えば、投与期間において毎日に式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与し、その後、休養期間において一定期間投与をやめ、続いては投与期間、その後、休養期間となる。このとおりに複数回繰り返すことができる。ただし、投与期間と休養期間との日数基準の比は２：０．５～５、好ましくは２：０．５～３、より好ましくは２：０．５～２、さらに好ましくは２：０．５～１である。
【0044】
いくつかの実施形態において、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、２週間の連続投与と２週間の休養、２週間の連続投与と１週間の休養、５日間の連続投与と２日間の休養のいずれかの間隔投与方法で投与され、前記間隔投与方法は複数回繰り返すことができる。
【0045】
いくつかの実施形態において、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び第２治療剤は同時投与、逐次投与又は順次投与で投与される。いくつかの実施形態において、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び第２治療剤はそれぞれ医薬組成物として製造されて投与される。
【0046】
いくつかの実施形態において、前記ユーイング肉腫の治療用併用薬物は経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、経頬、鼻腔内、吸入、経膣、眼内
、局所、皮下、脂肪内、関節内、髄腔内の任意の投与方法に適する製剤を含み、ただしそれらに限定されない。
、局所、皮下、脂肪内、関節内、髄腔内の任意の投与方法に適する製剤を含み、ただしそれらに限定されない。
【0047】
式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、好ましくは錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、滴丸、ペースト剤、散剤などを含む経口に適する製剤であり、好ましくは錠剤、カプセル剤である。錠剤とは通常の錠剤、分散錠、発泡錠、徐放錠、放出制御錠又は腸溶錠であってもよく、カプセル剤とは通常のカプセル、徐放性カプセル、放出制御性カプセル又は腸溶性カプセルであってもよい。前記経口製剤は本分野で周知される薬学的に許容される担体を使用して従来の方法で製造されてもよい。薬学的に許容される担体は充填剤、吸収剤、湿潤剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤などを含む。充填剤はデンプン、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロースなどを含み、吸収剤は硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウムなどを含み、湿潤剤は水、エタノールなどを含み、結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、微結晶性セルロースなどを含み、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、界面活性剤、低置換ヒドロキシプロピルセルロースなどを含み、潤滑剤はステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウム、アエロジル、タルクなどを含む。医薬品添加剤として着色剤、甘味料などをさらに含む。
【0048】
いくつかの特定の実施形態において、イリノテカンを静脈注射し、毎回の用量は１０～４０ｍｇ／ｍ２であり、同時に式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩を非限定的に毎日３～３０ｍｇから選ばれる用量で１回又は複数回経口投与し、２週間の連続投与と１週間の休養で投与する。
【0049】
いくつかの特定の実施形態において、イリノテカンを静脈注射し、毎回の用量は１０～４０ｍｇ／ｍ２であり、毎回の用量が１～４ｍｇ／ｍ２でビンデシンを投与し、同時に式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩を非限定的に毎日３～３０ｍｇから選ばれる用量で１回又は複数回経口投与し、２週間の連続投与と１週間の休養で投与する。
【0050】
いくつかの特定の実施形態において、イリノテカンの毎回の用量は１０～４０ｍｇ／ｍ２であり、ビンデシンの毎回の用量は１～４ｍｇ／ｍ２であり、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩と毎日８～１２ｍｇの用量で経口投与し、２週間の連続投与と１週間の休養で投与する。いくつかの特定の実施形態において、イリノテカンの毎回の用量は１０、１５、２０、２５、３０、３５又は４０ｍｇ／ｍ２であり、ビンデシンの毎回の用量は１、２、３又は４ｍｇ／ｍ２であり、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩と毎日８～１２ｍｇの用量で経口投与し、２週間の連続投与と１週間の休養で投与する。
【0051】
いくつかの特定の実施形態において、３週間を１治療サイクルとし、ただし、イリノテカンは各サイクルの１～５日目及び８～１０日目に投与し、ビンデシンは各サイクルの初日及び８日目に投与し、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩と各サイクルの１～１４日目に投与する。
【0052】
特定の実施形態において、３週間を１治療サイクルとし、ただし、イリノテカンは各サイクルの１～５日目及び８～１０日目に投与し、毎日に１回投与し、毎回の用量は１０、１５又は２０ｍｇ／ｍ２であり、ビンデシンは各サイクルの初日及び８日目に毎日１回で投与し、毎回の用量は２、３又は４ｍｇ／ｍ２であり、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩と各サイクルの１～１４日目に、毎日に１回投与し、毎回の用量は８～１２ｍｇである。
【0053】
いくつかの特定の実施形態において、ビンクリスチンを１．５ｍｇ／ｍ２で静脈注射し
、週に１回であり、シクロホスファミドを５００ｍｇ／ｍ２で静脈注射し、週に１回であり、合計６週間で、ビンクリスチンと一緒に投与し、６週間後は、前記２種の化学療法薬を同じ用量で静脈注射し、週に１回であり、同時に式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩を非限定的に毎日３～３０ｍｇから選ばれる用量で１回又は複数回経口投与し、２週間の連続投与と１週間の休養で投与し、根治手術を併施する。
、週に１回であり、シクロホスファミドを５００ｍｇ／ｍ２で静脈注射し、週に１回であり、合計６週間で、ビンクリスチンと一緒に投与し、６週間後は、前記２種の化学療法薬を同じ用量で静脈注射し、週に１回であり、同時に式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩を非限定的に毎日３～３０ｍｇから選ばれる用量で１回又は複数回経口投与し、２週間の連続投与と１週間の休養で投与し、根治手術を併施する。
【0054】
いくつかの特定の実施形態において、アクチノマイシンＤを４５０μｇ／ｍ２で静脈注射し、１回／日×５であり、１５日目及び２９日目にそれぞれアドリアマイシンの２０ｍｇ／ｍ２静脈注射を開始し、１回／日×３であり、４３日目にビンクリスチンの１．５ｍｇ／ｍ２静脈注射を開始し、１回／週×４であり、且つシクロホスファミドを１２００ｍｇ／ｍ２で静脈注射し、１回／２週×２であり、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩を非限定的に毎日３～３０ｍｇから選ばれる用量で１回又は複数回で経口投与し、２週間の連続投与と１週間の休養で投与する。
【0055】
いくつかの特定の実施形態において、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩とＶＡＣ－１療法とを併用する。詳細は次のとおりである。ビンクリスチン２ｍｇを初日に静脈注射し、アクチノマイシンＤを２ｍｇ／ｍ２で初日に点滴静脈注射し、シクロホスファミドを１２００ｍｇ／ｍ２で初日に点滴静脈注射し、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩を非限定的に毎日３～３０ｍｇから選ばれる用量で１回又は複数回で経口投与し、２週間の連続投与と２週間の休養で、２８日間を１サイクルとする。
【0056】
いくつかの特定の実施形態において、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩とＶＡＣ－２療法とを併用する。詳細は次のとおりである。ビンクリスチン２ｍｇを初日に静脈注射し、アドリアマイシンを７５ｍｇ／ｍ２で初日に点滴静脈注射し、シクロホスファミドを１２００ｍｇ／ｍ２で初日に点滴静脈注射し、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩を非限定的に毎日３～３０ｍｇから選ばれる用量で１回又は複数回で経口投与し、５日間の連続投与と２日間の休養で、７日間を１サイクルとする。
【0057】
いくつかの特定の実施形態において、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩とＴ９療法とを併用する。詳細は次のとおりである。アドリアマイシンを２０ｍｇ／ｍ２で１～３日目、４２～４４日目に点滴静脈注射し、メトトレキサートを１２ｍｇ／ｍ２で１～３日目、４２～４４日目に点滴静脈注射し、シクロホスファミドを１．２ｇ／ｍ２で初日、４２日目に点滴静脈注射し、アクチノマイシンＤを０．５ｍｇ／ｍ２で２１～２３日目に点滴静脈注射し、ブレオマイシンを１０ｍｇ／ｍ２で２１～２３日目に点滴静脈注射し、ビンクリスチンを１．５ｍｇ／ｍ２で１、７、１４、２１、３０日目に点滴静脈注射し、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩を非限定的に毎日３～３０ｍｇから選ばれる用量で１回又は複数回経口投与し、５日間の連続投与と２日間の休養とする。
【0058】
いくつかの特定の実施形態において、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩とＩＥ療法、ＡＣ療法との併用での逐次治療とする。詳細は次のとおりである。イホスファミドを１．６ｇ／ｍ２で１～５日目に点滴静脈注射し、ラステットを１００ｍｇ／ｍ２で１５日目に点滴静脈注射し、２１日間を１サイクルとして、３サイクル後は続いてアドリアマイシンを３５ｍｇ／ｍ２で８日目に点滴静脈注射し、シクロホスファミドを１．５０ｇ／ｍ２で１～７日目に経口投与し、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩を非限定的に毎日３～３０ｍｇから選ばれる用量で１回又は複数回で経口投与し、２週間の連続投与と１週間の休養で投与する。
【0059】
本発明の第５態様では、治療を必要とする患者に有効量の式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び治療有効量の第２治療剤を同時投与、間隔投与又は順に投
与治療するステップを含むユーイング肉腫の治療方法が提供される。
与治療するステップを含むユーイング肉腫の治療方法が提供される。
【0060】
本発明の第６態様では、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩と第２治療剤とを含むユーイング肉腫の治療用併用医薬組成物が提供される。
【発明の効果】
【0061】
本発明は従来の技術に比べて、次の有益な効果を有する。本発明では式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩をユーイング肉腫の治療に用いて、顕著な効果が得られる。本発明では式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩と第２治療剤を組み合わせて使用し、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩は薬物、特に化学療法薬のユーイング肉腫に対する殺傷効果を強めて、効果を高める一方、化学療法薬の使用量が低減することで、副作用が軽減される。本発明はユーイング肉腫の治療、特にこれまでの放射線療法、化学療法薬治療が失敗したユーイング肉腫の二次治療に新規な方向性を示している。
【0062】
説明がある場合を除き、本願の目的、本明細書及び特許請求の範囲で使用する用語の意味は下記のとおりである。
【0063】
本願では、アンロチニブが言及される場合に、その有効成分は式Ｉで表される化合物である。
【0064】
本願では、説明がある場合を除き、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の用量及びその範囲は、いずれも式Ｉで表される化合物の遊離塩基の分子量に基づく。
【0065】
「患者」とは哺乳動物を言い、好ましくはヒトである。本明細書では、「患者」、「被験者」又は「主体」は入れ替えて使用する。
【0066】
本明細書で使用する用語「併用医薬組成物」とは、同時に又は順に投与する２種又は２種以上の有効成分（各有効成分そのもので投与されてもよいし、又はその薬学的に許容される塩もしくはエステルなどの誘導体、プロドラッグもしくは組成物の形態で投与されてもよい）の組み合わせをいう。本明細書では、用語「併用医薬組成物」、「併用薬物」、「薬物組み合わせ」は入れ替えて使用する。
【0067】
本明細書で使用する「併用」又は「組み合わせて使用」とは２種の又はそれ以上の種の有効成分が、それぞれ単独の製剤として同時に、又はそれぞれ単独の製剤として任意の順番で順に、被験者に投与されることをいう。
【0068】
「薬学的に許容される」とは医薬組成物の製造のために使用されることを言い、当該医薬組成物は一般に安全で毒性はなく、生物学的においても他の分野においても不適合はなく、且つそれを含んだもののヒト用薬物への使用が認められる。
【0069】
「薬学的に許容される塩」は塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成した酸付加塩、及び酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、カプロン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－クロロベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ－ブチル酢酸、ドデシル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸などの有機酸と形成した酸付加塩を含み、ただしそれらに限定されない。
【0070】
「治療有効量」とは化合物を疾患治療のためにヒトに投与する場合に、当該疾患の寛解を実現させるだけのその十分な使用量をいう。
【0071】
「治療」とは治療有効量の化合物の任意の方法での投与を言い、以下の事項を含む。
（１）病理学的に又は症候学的に疾患の症状又は疾患の罹患が認められたヒトにおける当該疾患の阻害（即ち、病理学上及び／又は症候学上の進行を抑えること）、又は、
（２）病理学的に又は症候学的に疾患の症状又は疾患の罹患が認められたヒトにおける当該疾患の改善（即ち、病理学上及び／又は症候学上の逆転）。
（１）病理学的に又は症候学的に疾患の症状又は疾患の罹患が認められたヒトにおける当該疾患の阻害（即ち、病理学上及び／又は症候学上の進行を抑えること）、又は、
（２）病理学的に又は症候学的に疾患の症状又は疾患の罹患が認められたヒトにおける当該疾患の改善（即ち、病理学上及び／又は症候学上の逆転）。
【0072】
本明細書では、説明がある場合を除き、用語「含む、含有（ｃｏｍｐｒｉｓｅ、ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ、ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」又は同等な用語は非限定的な表現で、記された要素、成分又はステップの他に、明記していない要素、成分又はステップを含んでもよいことをいう。
【0073】
本明細書では説明及び開示のために、特許、特許出願又は既存の刊行物の全てがここに組み込まれる。これらの刊行物は本願の出願日前に発表されたため提供が可能である。これらの書類の開示日に関する声明やその内容に関する記載は出願人が知り得た情報に基づき、これらの書類の開示日やその内容が正しいと承諾するものではない。しかもどの国においても、これらの刊行物の援用で、当該刊行物が本分野の周知の常識になると認めるものではない。
【発明を実施するための形態】
【0074】
次に、具体的な実施例及び実験例と結び付けて、本発明をさらに説明する。これらの実施例は本発明の説明に過ぎず、本発明の範囲への限定にならない。下記の実施例で具体的な実験条件を示さない実験方法は、通常の条件で行う。
【0075】
実施例１：１－［［［４－（４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ－６－メトキシキノリン－７－イル］オキシ］メチル］シクロプロピルアミン二塩酸塩（式Ｉで表される化合物の二塩酸塩）
【化2】
【0076】
国際特許ＷＯ２００８１１２４０７の実施例２４の方法を参照して１－［［［４－（４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ－６－メトキシキノリン－７－イル］オキシ］メチル］シクロプロピルアミンを製造し、その後、国際特許ＷＯ２００８１１２４０７の明細書の「塩形態の実施例」の製造方法を参照して、表題化合物を製造した。
【0077】
又は、中国特許出願第ＣＮ１０２３４４４３８Ａ号に記載の方法を参照して製造しても
よい。
よい。
【0078】
実施例２：１－［［［４－（４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ－６－メトキシキノリン－７－イル］オキシ］メチル］シクロプロピルアミン二塩酸塩（式Ｉで表される化合物の二塩酸塩）カプセルの製造
成分と担体の名称及びその使用量（１０００粒当たり）は次のとおりである。式Ｉで表される化合物の二塩酸塩１４．１６ｇ（１２ｇの式Ｉで表される化合物相当）、マンニトール８９ｇ、微結晶性セルロース１３８．４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース５．９ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．９９ｇ。
成分と担体の名称及びその使用量（１０００粒当たり）は次のとおりである。式Ｉで表される化合物の二塩酸塩１４．１６ｇ（１２ｇの式Ｉで表される化合物相当）、マンニトール８９ｇ、微結晶性セルロース１３８．４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース５．９ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．９９ｇ。
【0079】
式Ｉで表される化合物の二塩酸塩を粉砕し、８０メッシュの篩に通した。その後、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロースと均一に混合し、続いて配合量の微結晶性セルロースを加えて、均一に混合し、０．８ｍｍの篩に通した。最後に配合量のステアリン酸マグネシウムを加えて均一に混合し、カプセルに充填した。
【0080】
式Ｉで表される化合物の二塩酸塩の含有量が上記と異なるカプセルは、前記比率及び配合を参照して製造してよい。
【0081】
実施例３：薬力学実験
被験薬：
１－［［［４－（４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ－６－メトキシキノリン－７－イル］オキシ］メチル］シクロプロピルアミン二塩酸塩（略称は式Ｉで表される化合物の二塩酸塩）、ビンクリスチン、アドリアマイシン、シクロホスファミド。
被験薬：
１－［［［４－（４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ－６－メトキシキノリン－７－イル］オキシ］メチル］シクロプロピルアミン二塩酸塩（略称は式Ｉで表される化合物の二塩酸塩）、ビンクリスチン、アドリアマイシン、シクロホスファミド。
【0082】
１．ユーイング肉腫の増殖に対する式Ｉで表される化合物の二塩酸塩の影響
調製手順：
濃度が２５ｍｇ／ｍＬになるよう式Ｉで表される化合物の二塩酸塩を水に溶解し、その後、蒸留水で２５０μｇ／ｍＬに希釈した。
調製手順：
濃度が２５ｍｇ／ｍＬになるよう式Ｉで表される化合物の二塩酸塩を水に溶解し、その後、蒸留水で２５０μｇ／ｍＬに希釈した。
【0083】
実験動物整備：
ＢＡＬＢ／ｃＡ－ヌードマウスを用い、飼育基準はＳＰＦである。ヌードマウスにヒトユーイング肉腫細胞Ａ６７３を皮下接種し、腫瘍が１００～２５０ｍｍ３に増殖したら、動物をランダムに群分けした（ｄ０）。
ＢＡＬＢ／ｃＡ－ヌードマウスを用い、飼育基準はＳＰＦである。ヌードマウスにヒトユーイング肉腫細胞Ａ６７３を皮下接種し、腫瘍が１００～２５０ｍｍ３に増殖したら、動物をランダムに群分けした（ｄ０）。
【0084】
実験手順：
式Ｉで表される化合物の二塩酸塩を６．２５ｍｇ／ｋｇの用量で、毎日１０ｍＬ／ｋｇで動物に連続１４日経口投与し、週に２～３回腫瘍体積を測定し、マウスの体重を測定し、数値を記録した。
式Ｉで表される化合物の二塩酸塩を６．２５ｍｇ／ｋｇの用量で、毎日１０ｍＬ／ｋｇで動物に連続１４日経口投与し、週に２～３回腫瘍体積を測定し、マウスの体重を測定し、数値を記録した。
【0085】
腫瘍体積（Ｖ）の計算式は、Ｖ＝１／２×ａ×ｂ２である。式中、ａは長さ、ｂは幅を表す。
【0086】
Ｔ／Ｃ（％）＝（Ｔ－Ｔ０）／（Ｃ－Ｃ０）×１００％。式中、Ｔは実験終了時の投与群のマウスの腫瘍体積、Ｃは同対照群（溶媒群）のマウスの腫瘍体積を表す。Ｔ０は群別投与時（ｄ０）の投与群のマウスの腫瘍体積、Ｃ０は同対照群（溶媒群）のマウスの腫瘍体積を表す。
【0087】
投与後相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ、ＲＴＶ）の計算式は、ＲＴＶ＝ＴＶ／ＴＶ０である（ＴＶは投与後の毎回測定の腫瘍体積、ＴＶ０は群別
投与時（ｄ０）の腫瘍体積を表す）。
投与時（ｄ０）の腫瘍体積を表す）。
【0088】
実験結果から、１－［［［４－（４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ－６－メトキシキノリン－７－イル］オキシ］メチル］シクロプロピルアミン二塩酸塩（式Ｉで表される化合物の二塩酸塩）はユーイング肉腫の増殖を顕著に阻害できることが分かった。
【0089】
２．ユーイング肉腫の細胞増殖に対する式Ｉで表される化合物の二塩酸塩と第２治療剤との併用の影響
調製手順：
被験薬はいずれもジメチルスルホキシドで溶解して、１００ｍｍｏｌ／Ｌの母液を調製し、－２０℃下で保管しておいた。使用時はＤＭＥＭ血清液体培地で所定の濃度にして、ビンクリスチンとアドリアマイシンとシクロホスファミドとを混合し（ＶＡＣ－２療法）、また式Ｉで表される化合物の二塩酸塩希釈液とビンクリスチン、アドリアマイシン、シクロホスファミドとを混合した。
調製手順：
被験薬はいずれもジメチルスルホキシドで溶解して、１００ｍｍｏｌ／Ｌの母液を調製し、－２０℃下で保管しておいた。使用時はＤＭＥＭ血清液体培地で所定の濃度にして、ビンクリスチンとアドリアマイシンとシクロホスファミドとを混合し（ＶＡＣ－２療法）、また式Ｉで表される化合物の二塩酸塩希釈液とビンクリスチン、アドリアマイシン、シクロホスファミドとを混合した。
【0090】
細胞培養：
１０％ウシ胎児血清と０．１ｇ／Ｌのストレプトマイシンとペニシリン（最終濃度１００Ｕ／ｍＬ）とを含むＤＭＥＭ完全液体培地においてヒトユーイング肉腫細胞株Ａ６７３を培養し、３７℃の定温で５％ＣＯ２インキュベータに入れて培養した。細胞コンフルエンスが約８５％になると、０．０２％のＥＤＴＡ＋０．２５％のトリプシン混合液で消化して細胞を収集し、１０００ｒ／ｍｉｎで遠心分離し、継代培養した。
１０％ウシ胎児血清と０．１ｇ／Ｌのストレプトマイシンとペニシリン（最終濃度１００Ｕ／ｍＬ）とを含むＤＭＥＭ完全液体培地においてヒトユーイング肉腫細胞株Ａ６７３を培養し、３７℃の定温で５％ＣＯ２インキュベータに入れて培養した。細胞コンフルエンスが約８５％になると、０．０２％のＥＤＴＡ＋０．２５％のトリプシン混合液で消化して細胞を収集し、１０００ｒ／ｍｉｎで遠心分離し、継代培養した。
【0091】
実験手順：
本分野通常の方法（例えば、ＭＴＴ法）でＩＣ５０値を測定してもよいし、下記の手順（ＭＴＴ法）で測定してもよい。
対数増殖期細胞を９６ウェル培養用プレート（１８０μＬ／ウェル、１０５個の細胞／ウェル）に接種した。３７℃、５％ＣＯ２の条件下で２時間増殖し、それぞれ式Ｉで表される化合物の二塩酸塩（濃度勾配が０、０．００５、０．１、０．０５、０．１、０．５、１．５、４、１２、３０μｇ／ｍＬの溶液）及び２μｇ／ｍＬのビンクリスチン＋７５μｇ／ｍＬのアドリアマイシン＋５００μｇ／ｍＬのシクロホスファミドを加えて培養し、各濃度で同一のウェルを２つ設置し、各ウェルには２０μＬを加え、また相当濃度の生理食塩水溶媒対照及びアポプトーシスなしウェルを併設した。３７℃、５％ＣＯ２の条件下で腫瘍細胞を再び２４時間培養した（合計で４８時間）。薬物作用が消えると、各ウェルにＭＴＴワーキングソリューションを加え、４時間後に、トリプル溶液で溶解して３７℃で一晩保持した。翌日、マイクロプレートリーダー（ＳＰＥＣＴＲＡ ｍａｘ １９０）を用いて波長５７０ｎｍ及び６３０ｎｍでＯＤ値を測定した（波長５７０ｎｍで測定したＯＤ値から対照波長６３０ｎｍでのＯＤ値を引いて計算）。下式で細胞増殖阻害率を計算した。
阻害率＝（対照ウェルＯＤ値－投与ウェルＯＤ値）／対照ウェルＯＤ値×１００％。
本分野通常の方法（例えば、ＭＴＴ法）でＩＣ５０値を測定してもよいし、下記の手順（ＭＴＴ法）で測定してもよい。
対数増殖期細胞を９６ウェル培養用プレート（１８０μＬ／ウェル、１０５個の細胞／ウェル）に接種した。３７℃、５％ＣＯ２の条件下で２時間増殖し、それぞれ式Ｉで表される化合物の二塩酸塩（濃度勾配が０、０．００５、０．１、０．０５、０．１、０．５、１．５、４、１２、３０μｇ／ｍＬの溶液）及び２μｇ／ｍＬのビンクリスチン＋７５μｇ／ｍＬのアドリアマイシン＋５００μｇ／ｍＬのシクロホスファミドを加えて培養し、各濃度で同一のウェルを２つ設置し、各ウェルには２０μＬを加え、また相当濃度の生理食塩水溶媒対照及びアポプトーシスなしウェルを併設した。３７℃、５％ＣＯ２の条件下で腫瘍細胞を再び２４時間培養した（合計で４８時間）。薬物作用が消えると、各ウェルにＭＴＴワーキングソリューションを加え、４時間後に、トリプル溶液で溶解して３７℃で一晩保持した。翌日、マイクロプレートリーダー（ＳＰＥＣＴＲＡ ｍａｘ １９０）を用いて波長５７０ｎｍ及び６３０ｎｍでＯＤ値を測定した（波長５７０ｎｍで測定したＯＤ値から対照波長６３０ｎｍでのＯＤ値を引いて計算）。下式で細胞増殖阻害率を計算した。
阻害率＝（対照ウェルＯＤ値－投与ウェルＯＤ値）／対照ウェルＯＤ値×１００％。
【0092】
各濃度の阻害率から、ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５を用いて半数阻害濃度ＩＣ５０を計算した。
【0093】
実験結果：
ヒトユーイング肉腫Ａ６７３細胞に対する、式Ｉで表される化合物の二塩酸塩＋ビンクリスチン＋アドリアマイシン＋シクロホスファミド及び陽性対照としてビンクリスチン＋アドリアマイシン＋シクロホスファミドのインビトロ薬力学結果から、式Ｉで表される化合物の二塩酸塩と第２治療剤との併用が、ヒトユーイング肉腫Ａ６７３細胞の増殖に明らかな阻害効果があることが示された。
ヒトユーイング肉腫Ａ６７３細胞に対する、式Ｉで表される化合物の二塩酸塩＋ビンクリスチン＋アドリアマイシン＋シクロホスファミド及び陽性対照としてビンクリスチン＋アドリアマイシン＋シクロホスファミドのインビトロ薬力学結果から、式Ｉで表される化合物の二塩酸塩と第２治療剤との併用が、ヒトユーイング肉腫Ａ６７３細胞の増殖に明らかな阻害効果があることが示された。
【0094】
３．ユーイング肉腫の細胞アポトーシスに対する式Ｉで表される化合物の二塩酸塩と第２治療剤との併用の影響
フローサイトメトリーによる細胞アポトーシスの検出：
対数増殖期のヒトユーイング肉腫Ａ６７３細胞を１０５個の細胞／ウェルでそれぞれ、２μｇ／ｍＬのビンクリスチン＋７５μｇ／ｍＬのアドリアマイシン＋５００μｇ／ｍＬのシクロホスファミドを含むＤＭＥＭ完全液体培地、及び濃度０、０．００５、０．１、０．０５、０．１、０．５、１．５、４、１２、３０μｇ／ｍＬの溶液として式Ｉで表される化合物の二塩酸塩＋２μｇ／ｍＬのビンクリスチン＋７５μｇ／ｍＬのアドリアマイシン＋５００μｇ／ｍＬのシクロホスファミドを含むＤＭＥＭ完全液体培地に加えて培養し、２４時間後に細胞を収集し、１０００ｒ／ｍｉｎで３～５分間遠心分離して、ＰＢＳで洗浄した。その後、Ａｎｎｅｘｉｎ－Ｖ－ＦＩＴＣ／ＰＩ細胞アポトーシス検出キットを用いてアポトーシスを検出し、細胞を１００μＬの１×結合（Ｂｉｎｄｉｎｇ）バッファーに加えて再懸濁させ、５μＬのＡｎｎｅｘｉｎＶ－ＦＩＴＣ及び２．５μＬのＰＩ色素を追加して、暗所で振盪して均一に混合させて、室温下で１５分間反応させ、その後、さらに３００μＬの１×結合（Ｂｉｎｄｉｎｇ）バッファーを加えて均一に混合させ、フローサイトメトリーにおいて検出を行った。試験を３回繰り返した。
フローサイトメトリーによる細胞アポトーシスの検出：
対数増殖期のヒトユーイング肉腫Ａ６７３細胞を１０５個の細胞／ウェルでそれぞれ、２μｇ／ｍＬのビンクリスチン＋７５μｇ／ｍＬのアドリアマイシン＋５００μｇ／ｍＬのシクロホスファミドを含むＤＭＥＭ完全液体培地、及び濃度０、０．００５、０．１、０．０５、０．１、０．５、１．５、４、１２、３０μｇ／ｍＬの溶液として式Ｉで表される化合物の二塩酸塩＋２μｇ／ｍＬのビンクリスチン＋７５μｇ／ｍＬのアドリアマイシン＋５００μｇ／ｍＬのシクロホスファミドを含むＤＭＥＭ完全液体培地に加えて培養し、２４時間後に細胞を収集し、１０００ｒ／ｍｉｎで３～５分間遠心分離して、ＰＢＳで洗浄した。その後、Ａｎｎｅｘｉｎ－Ｖ－ＦＩＴＣ／ＰＩ細胞アポトーシス検出キットを用いてアポトーシスを検出し、細胞を１００μＬの１×結合（Ｂｉｎｄｉｎｇ）バッファーに加えて再懸濁させ、５μＬのＡｎｎｅｘｉｎＶ－ＦＩＴＣ及び２．５μＬのＰＩ色素を追加して、暗所で振盪して均一に混合させて、室温下で１５分間反応させ、その後、さらに３００μＬの１×結合（Ｂｉｎｄｉｎｇ）バッファーを加えて均一に混合させ、フローサイトメトリーにおいて検出を行った。試験を３回繰り返した。
【0095】
試験結果：
古典的なＡｎｎｅｘｉｎ－Ｖ－ＦＩＴＣ／ＰＩ細胞アポトーシス検出方法を利用して検出したところ、異なる濃度の式Ｉで表される化合物の二塩酸塩はビンクリスチン＋アドリアマイシン＋シクロホスファミド（ＶＡＣ－２療法）が引き起こすユーイング肉腫細胞株のアポトーシスを顕著に増強できることが判明した。
古典的なＡｎｎｅｘｉｎ－Ｖ－ＦＩＴＣ／ＰＩ細胞アポトーシス検出方法を利用して検出したところ、異なる濃度の式Ｉで表される化合物の二塩酸塩はビンクリスチン＋アドリアマイシン＋シクロホスファミド（ＶＡＣ－２療法）が引き起こすユーイング肉腫細胞株のアポトーシスを顕著に増強できることが判明した。
【0096】
実施例４：臨床試験
測定可能病変（ＲＥＣＩＳＴ １．１基準）を含むユーイング肉腫患者を対象に式Ｉで表される化合物の二塩酸塩カプセルと第２治療剤（ＶＡＣ－２療法）との併用で臨床試験を行い、患者群は既に化学療法を受けていた患者、及び化学療法を受けていない患者を含み、式Ｉで表される化合物の二塩酸塩カプセルを毎日１回１２ｍｇで経口投与し（２週間の連続投与と１週間の休養を１治療サイクルとした）、同時にＶＡＣ－２療法として、ビンクリスチン２ｍｇを初日に静脈注射、アドリアマイシンを７５ｍｇ／ｍ２で初日に点滴静脈注射、シクロホスファミドを１２００ｍｇ／ｍ２で初日に点滴静脈注射した（２８日間を１サイクルとした）。評価指標には、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、客観的奏効率（ＯＲＲ）、寛解持続期間（ＤＯＲ）、疾患安定（ＳＤ）率、臨床的有用率（ＣＢＲ）、全生存期間（ＯＳ）などの効果指標、有害事象発生率、重症度などの安全性指標、ライフクオリティなどを含む。
測定可能病変（ＲＥＣＩＳＴ １．１基準）を含むユーイング肉腫患者を対象に式Ｉで表される化合物の二塩酸塩カプセルと第２治療剤（ＶＡＣ－２療法）との併用で臨床試験を行い、患者群は既に化学療法を受けていた患者、及び化学療法を受けていない患者を含み、式Ｉで表される化合物の二塩酸塩カプセルを毎日１回１２ｍｇで経口投与し（２週間の連続投与と１週間の休養を１治療サイクルとした）、同時にＶＡＣ－２療法として、ビンクリスチン２ｍｇを初日に静脈注射、アドリアマイシンを７５ｍｇ／ｍ２で初日に点滴静脈注射、シクロホスファミドを１２００ｍｇ／ｍ２で初日に点滴静脈注射した（２８日間を１サイクルとした）。評価指標には、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、客観的奏効率（ＯＲＲ）、寛解持続期間（ＤＯＲ）、疾患安定（ＳＤ）率、臨床的有用率（ＣＢＲ）、全生存期間（ＯＳ）などの効果指標、有害事象発生率、重症度などの安全性指標、ライフクオリティなどを含む。
【0097】
臨床試験結果：
式Ｉで表される化合物の二塩酸塩とＶＡＣ－２療法との併用はユーイング肉腫の治療に効果的であり、全生存期間の改善などを認めた。
式Ｉで表される化合物の二塩酸塩とＶＡＣ－２療法との併用はユーイング肉腫の治療に効果的であり、全生存期間の改善などを認めた。
【0098】
実施例５：
２９歳の男性患者であった。２０１４年１１月に左側恥骨穿刺生検を受け、病理学的診断では小円形細胞悪性腫瘍と判断された。臨床診断は左側恥骨ユーイング肉腫術後の化学療法後、両側肺に転移があった。
２９歳の男性患者であった。２０１４年１１月に左側恥骨穿刺生検を受け、病理学的診断では小円形細胞悪性腫瘍と判断された。臨床診断は左側恥骨ユーイング肉腫術後の化学療法後、両側肺に転移があった。
【0099】
２０１４年１１月から２０１８年１０月まで、ビンクリスチン（ＶＣＲ）＋アドリアマイシン（ＡＤＭ）＋シクロホスファミド（ＣＴＸ）治療を合計で９サイクル、イホスファミド（ＩＦＯ）＋エトポシド（ＶＰ－１６）治療を合計で１０サイクル受け、化学療法期間中にＩＩＩ度の骨髄抑制が何度か起こっていた。そして２０１５年３月に全身麻酔下「
骨盤内巨大腫瘍切除術＋人工股関節置換・半側骨盤切除術」を受けた。術後病理学的検査では、左側股関節における小細胞悪性腫瘍と判断され、免疫表現型及び分子検査結果と結び付けて、ユーイング肉腫と初歩的に判断された。２０１８年１２月から再び「ビンクリスチン＋ドキソルビシン＋シクロホスファミド」化学療法を２サイクル受けて、２０１９年３月ＣＴなどの検査結果で、肺部に進行があり、化学療法は効果が優れないことが判明した。その後、毎日１回の１２ｍｇの用量（２週間の連続投与と１週間の休養を１治療サイクルとした）でアンロチニブ二塩酸塩カプセル（有効成分は式Ｉで表される化合物）の経口投与治療を開始した。
骨盤内巨大腫瘍切除術＋人工股関節置換・半側骨盤切除術」を受けた。術後病理学的検査では、左側股関節における小細胞悪性腫瘍と判断され、免疫表現型及び分子検査結果と結び付けて、ユーイング肉腫と初歩的に判断された。２０１８年１２月から再び「ビンクリスチン＋ドキソルビシン＋シクロホスファミド」化学療法を２サイクル受けて、２０１９年３月ＣＴなどの検査結果で、肺部に進行があり、化学療法は効果が優れないことが判明した。その後、毎日１回の１２ｍｇの用量（２週間の連続投与と１週間の休養を１治療サイクルとした）でアンロチニブ二塩酸塩カプセル（有効成分は式Ｉで表される化合物）の経口投与治療を開始した。
【0100】
アンロチニブ二塩酸塩カプセルの投与治療の１週間前に、ＣＴスキャンの所見では、測定可能目的病変（左下肺野結節）の直径の和は１６ｍｍで、投与後、定期的にＣＴスキャンを行い、１０サイクルの治療後、目的病変の直径の和が１０ｍｍに減少し、効果評価では部分寛解（ｐａｒｔｉａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ、ＰＲ）と認められ、減少率は３７．５％であった。１６サイクルの治療後、目的病変の直径の和が９ｍｍに減少し、効果評価ではＰＲと認められ、新規病変はなかった。治療期間中に、全体的に忍容性がよく、当面治療が続いている。
【0101】
実施例６：
２８歳の男性患者であった。２０１６年に穿刺生検を受け、病理学的診断は未分化神経外胚葉性腫瘍であった。臨床診断は仙骨ユーイング肉腫／未分化神経外胚葉性腫瘍術後の化学療法後、両側肺に転移があった。
２８歳の男性患者であった。２０１６年に穿刺生検を受け、病理学的診断は未分化神経外胚葉性腫瘍であった。臨床診断は仙骨ユーイング肉腫／未分化神経外胚葉性腫瘍術後の化学療法後、両側肺に転移があった。
【0102】
２０１６年５月から２０１６年７月まで、リポソームドキソルビシン４０ｍｇ ｄ１＋シクロホスファミド１ｇ ｄ１、イホスファミド４ｇ ｄ１～３＋ラステット１００ｍｇ
ｄ１～３、リポソームドキソルビシン４０ｍｇ ｄ１＋シクロホスファミド１ｇ ｄ１、イホスファミド４ｇ ｄ１～３＋ラステット１００ｍｇ ｄ１～３で治療を受けてきた。２０１６年８月に、患者は全身麻酔下「仙骨後部腫瘍切除固定術」を受け、術後病理学的検査では仙骨における小円形細胞悪性腫瘍で、ユーイング肉腫／未分化神経外胚葉性腫瘍の可能性が高いと判断された。術後は、エピルビシン１１０ｍｇ ｄ１＋シクロホスファミド１ｇ ｄ１、イホスファミド４ｇ ｄ１～３＋ラステット１００ｍｇ ｄ１～３、エピルビシン１１０ｍｇ ｄ１＋シクロホスファミド１ｇ ｄ１＋ビンデシン３ｍｇ ｄ１、イホスファミド４ｇ ｄ１～３＋ラステット１００ｍｇ ｄ１～３、エピルビシン１１０ｍｇ ｄ１＋シクロホスファミド１ｇ ｄ１＋ビンデシン３ｍｇ ｄ１で相次いで５サイクルの化学療法を行った。化学療法後にＩＩ度の骨髄抑制が起こり、最終の化学療法は２０１７年２月であった。２０１７年８月に、イリノテカン４０ｍｇ ｄ１～４＋テモゾロミド１４０ｍｇ ｄ１～５、イリノテカン４０ｍｇで相次いで投与を受けた。２０１７年９月から、イリノテカン４０ｍｇ ｄ１～４＋テモゾロミド１４０ｍｇ ｄ１～５、イリノテカン４０ｍｇ、イリノテカン４０ｍｇ ｄ１～４＋シクロホスファミド５００ｍｇ ｄ１～４、イリノテカン４０ｍｇ ｄ１～４＋テモゾロミド１４０ｍｇ ｄ１～５で相次いで投与治療を受けた。
ｄ１～３、リポソームドキソルビシン４０ｍｇ ｄ１＋シクロホスファミド１ｇ ｄ１、イホスファミド４ｇ ｄ１～３＋ラステット１００ｍｇ ｄ１～３で治療を受けてきた。２０１６年８月に、患者は全身麻酔下「仙骨後部腫瘍切除固定術」を受け、術後病理学的検査では仙骨における小円形細胞悪性腫瘍で、ユーイング肉腫／未分化神経外胚葉性腫瘍の可能性が高いと判断された。術後は、エピルビシン１１０ｍｇ ｄ１＋シクロホスファミド１ｇ ｄ１、イホスファミド４ｇ ｄ１～３＋ラステット１００ｍｇ ｄ１～３、エピルビシン１１０ｍｇ ｄ１＋シクロホスファミド１ｇ ｄ１＋ビンデシン３ｍｇ ｄ１、イホスファミド４ｇ ｄ１～３＋ラステット１００ｍｇ ｄ１～３、エピルビシン１１０ｍｇ ｄ１＋シクロホスファミド１ｇ ｄ１＋ビンデシン３ｍｇ ｄ１で相次いで５サイクルの化学療法を行った。化学療法後にＩＩ度の骨髄抑制が起こり、最終の化学療法は２０１７年２月であった。２０１７年８月に、イリノテカン４０ｍｇ ｄ１～４＋テモゾロミド１４０ｍｇ ｄ１～５、イリノテカン４０ｍｇで相次いで投与を受けた。２０１７年９月から、イリノテカン４０ｍｇ ｄ１～４＋テモゾロミド１４０ｍｇ ｄ１～５、イリノテカン４０ｍｇ、イリノテカン４０ｍｇ ｄ１～４＋シクロホスファミド５００ｍｇ ｄ１～４、イリノテカン４０ｍｇ ｄ１～４＋テモゾロミド１４０ｍｇ ｄ１～５で相次いで投与治療を受けた。
【0103】
２０１９年１月から毎日１回で１２ｍｇの用量（２週間の連続投与と１週間の休養を１治療サイクルとした）のアンロチニブ二塩酸塩カプセルの経口投与治療を開始した。
【0104】
アンロチニブ二塩酸塩カプセル投与の３日前、ＣＴスキャン所見では、測定可能目的病変の直径の和は３６ｍｍ（右下肺野３６ｍｍ）であった。各治療サイクルの終了後、直ちにＣＴスキャンを行い、結果を表１に示す。被験者にはこれまでに２０サイクルの服用があり、服用し続けてよいと医師が評価した。治療期間中に、全体的に忍容性がよかった。
【表1】
【0105】
実施例７：
これまでの治療が失敗した進行期ユーイング肉腫患者を、Ａ、Ｂの２群に分けた。Ａ群は１６歳以上の患者２３例であり、毎日１回で１２ｍｇの用量のアンロチニブ二塩酸塩カプセルｄ１～ｄ１４（２週間の連続投与と１週間の休養を１治療サイクルとした）＋毎日１回のイリノテカン１５ｍｇ／ｍ２静脈注射ｄ１～ｄ５、ｄ８～ｄ１０（３週間を１治療サイクルとした）＋ビンデシン３ｍｇ／ｍ２（ｄ１、ｄ８投与、３週間を１治療サイクルとした）で経口投与を行った。Ｂ群では年齢が１６歳未満の患者１２例であり、毎日１回のアンロチニブ二塩酸塩カプセル経口投与（２週間の連続投与と１週間の休養を１治療サイクルとし、用量は体表面積（ＢＳＡ）基準で次のとおりに設定した。ＢＳＡ＜１．０ｍ２である場合は８ｍｇ、ｄ１～ｄ１４投与、ＢＳＡ≧１．０ｍ２である場合は１２ｍｇ、ｄ１～ｄ１４投与）＋毎日１回のイリノテカン２０ｍｇ／ｍ２静脈注射ｄ１～ｄ５、ｄ８～ｄ１０（３週間を１治療サイクルとした）＋ビンデシン３ｍｇ／ｍ２ ｄ１、ｄ８（３週間を１治療サイクルとした）とした。
これまでの治療が失敗した進行期ユーイング肉腫患者を、Ａ、Ｂの２群に分けた。Ａ群は１６歳以上の患者２３例であり、毎日１回で１２ｍｇの用量のアンロチニブ二塩酸塩カプセルｄ１～ｄ１４（２週間の連続投与と１週間の休養を１治療サイクルとした）＋毎日１回のイリノテカン１５ｍｇ／ｍ２静脈注射ｄ１～ｄ５、ｄ８～ｄ１０（３週間を１治療サイクルとした）＋ビンデシン３ｍｇ／ｍ２（ｄ１、ｄ８投与、３週間を１治療サイクルとした）で経口投与を行った。Ｂ群では年齢が１６歳未満の患者１２例であり、毎日１回のアンロチニブ二塩酸塩カプセル経口投与（２週間の連続投与と１週間の休養を１治療サイクルとし、用量は体表面積（ＢＳＡ）基準で次のとおりに設定した。ＢＳＡ＜１．０ｍ２である場合は８ｍｇ、ｄ１～ｄ１４投与、ＢＳＡ≧１．０ｍ２である場合は１２ｍｇ、ｄ１～ｄ１４投与）＋毎日１回のイリノテカン２０ｍｇ／ｍ２静脈注射ｄ１～ｄ５、ｄ８～ｄ１０（３週間を１治療サイクルとした）＋ビンデシン３ｍｇ／ｍ２ ｄ１、ｄ８（３週間を１治療サイクルとした）とした。
【0106】
１２週間でＡ、Ｂ群の実験結果を評価した。２群の患者の１２週間ＯＲＲはそれぞれ６２．５％、８３．３％で、１６歳以上の患者２３例のうち１例が完全寛解（ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ、ＣＲ）と認められた。
【国際調査報告】