特表 2022-529309 ピラゾリル－アミノ－ピリミジニル誘導体のベンズエーテルとアニリン、およびその組成物と方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-06-21

(54)【発明の名称】ピラゾリル－アミノ－ピリミジニル誘導体のベンズエーテルとアニリン、およびその組成物と方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/14 20060101AFI20220614BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20220614BHJP

   C07D 403/12 20060101ALI20220614BHJP

   C07D 405/12 20060101ALI20220614BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20220614BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20220614BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20220614BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20220614BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220614BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20220614BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20220614BHJP

   A61P 17/14 20060101ALI20220614BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20220614BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20220614BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20220614BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20220614BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20220614BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20220614BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20220614BHJP

【ＦＩ】

C07D401/14 CSP

A61K31/506

C07D403/12

C07D405/12

A61K9/20

A61K9/48

A61P29/00

A61P37/02

A61P35/00

A61P1/04

A61P17/06

A61P17/14

A61P17/00

A61P37/06

A61P11/06

A61P13/12

A61P3/10

A61P35/02

A61P7/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021555343

(86)(22)【出願日】2020-04-08

(85)【翻訳文提出日】2021-11-11

(86)【国際出願番号】 CN2020083779

(87)【国際公開番号】W WO2020207414

(87)【国際公開日】2020-10-15

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2019/081742

(32)【優先日】2019-04-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＢＲＩＪ

(71)【出願人】

【識別番号】521229027

【氏名又は名称】リンク ファーマシューティカルズ シーオー．エルティーディー．

(74)【代理人】

【識別番号】100082072

【弁理士】

【氏名又は名称】清原 義博

(72)【発明者】

【氏名】リー，シアオドン

(72)【発明者】

【氏名】バスケス，マイケル ローレンス

(72)【発明者】

【氏名】ワン，ジャオクイ

【テーマコード（参考）】

4C063

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C063AA01

4C063AA03

4C063BB01

4C063BB02

4C063BB09

4C063CC29

4C063CC78

4C063DD12

4C063DD22

4C063EE01

4C076AA36

4C076AA53

4C076BB01

4C076CC04

4C076CC07

4C076CC14

4C076CC16

4C076CC17

4C076CC18

4C076CC21

4C076CC27

4C076FF70

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC42

4C086GA02

4C086GA07

4C086GA08

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA35

4C086MA37

4C086MA52

4C086NA14

4C086ZA61

4C086ZA66

4C086ZA81

4C086ZA89

4C086ZA92

4C086ZB07

4C086ZB11

4C086ZB13

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZC35

(57)【要約】

【解決手段】本発明は、様々な疾患および障害に対し安全で有効な治療薬として、経口および／または局所投与可能で、選択的で、強力なＪＡＫ阻害剤の新規な分類を提供する。本発明はまた、このような化合物の医薬組成物、およびその調製と使用の方法を提供する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

構造式（Ｉ）を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体であって、

【化1】

式中、
ＬはＯまたはＮＲ^４’であり、
ＸはＮまたはＣＲ^Ｘであり、ここでＲ^ＸはＲ’、ハロゲン、ＣＮ、またはＯＲ’であり、
ＹはＮまたはＣＲ^Ｙであり、ここでＲ^ＹはＲ’、ハロゲン、ＣＮ、またはＯＲ’であり、
Ｚ_１とＺ_２はそれぞれ独立して、ＮおよびＣＲ’から選択され、この場合はＺ_１およびＺ_２のうち一方がＮ、他方がＣＲ’であることを前提とし、
Ｒ^１は水素、ハロゲン、ＣＮ、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、あるいはＯＲ’であり、
Ｒ^２は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１つ以上のヘテロ原子を随意に含むＣ_１－Ｃ_１６脂肪族基であり、該脂肪族基は、ハロゲン、ＯＲ’、ＮＲＲ’、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’、およびＣ_１－Ｃ_６アルキルのうち１つ以上で随意に置換され、次いでＦ、ＯＲ’、またはＮＲＲ’で随意に置換され、
Ｒ^３はＲ’またはハロゲンであり、
Ｒ^４とＲ^４’はそれぞれ、ＬがＮＲ^４’であるとき、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１つ以上のヘテロ原子を随意に含むＣ_１－Ｃ_１６脂肪族基から選択され、Ｒ^４とＲ^４’は一体となって、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される０～３個のヘテロ原子を有する３～７員の環を形成する場合があり、ここでＲ^４とＲ^４’はそれぞれ、ＣＮ、ＣＦ_３、またはＯＲ’で随意に置換され、但し、Ｒ^４およびＲ^４’のうち一方が水素である場合、他方は水素ではないことを前提とし、ならびに
ＲとＲ’はそれぞれ独立して、水素あるいは非置換もしくは置換のＣ_１－Ｃ_１２アルキル基である、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体。

【請求項2】

ＬがＯであり、前記化合物が構造式（Ｉ－Ａ）を有する、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体。

【化2】

【請求項3】

ＬがＮＲ^４’であり、前記化合物が構造式（Ｉ－Ｂ）を有する、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体。

【化3】

【請求項4】

ＸがＣＲ^Ｘであり、ここでＲ^ＸはＨ、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、あるいはアルコキシである、請求項１から３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体。

【請求項5】

ＸがＣＨである、請求項１から４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体。

【請求項6】

ＸがＮである、請求項１から３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体。

【請求項7】

ＹがＣＲ^Ｙであり、ここでＲ^ＹはＨ、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、あるいはアルコキシである、請求項１から６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体。

【請求項8】

ＹがＣＨである、請求項１から７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体。

【請求項9】

ＹがＮである、請求項１から６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体。

【請求項10】

Ｚ_１がＣＨであり、Ｚ_２がＮである、請求項１から９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体。

【請求項11】

Ｒ^４は、直鎖状、分枝状、あるいは環状である非置換または置換のＣ_１－Ｃ_１２アルキル基を含む、請求項１から１０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体。

【請求項12】

Ｒ^４が、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される０～３個のヘテロ原子を有する３～７員の環を含む、請求項１から１０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体。

【請求項13】

前記３～７員の環は０個のヘテロ原子を有する、請求項１２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体。

【請求項14】

Ｒ^４が３員環を含む、請求項１２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体。

【請求項15】

Ｒ^４がシクロプロピル環を含む、請求項１４に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体。

【請求項16】

Ｒ^４が４員環を含む、請求項１２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体。

【請求項17】

Ｒ^４が５員環を含む、請求項１２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体。

【請求項18】

Ｒ^４がＣＮ基を含む、請求項１から１７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体。

【請求項19】

前記ＣＮ基は、Ｌに対するβ位置にて炭素原子に結合する、請求項１８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体。

【請求項20】

前記ＣＮ基は第２級炭素原子に結合する、請求項１８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体。

【請求項21】

前記ＣＮ基は第３級炭素原子に結合する、請求項１８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体。

【請求項22】

Ｒ^４はＣＮで置換されるＣ_３アルキル基である、請求項１から１１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体。

【請求項23】

Ｒ^４はＣＮで置換されるＣ_４アルキル基である、請求項１から１１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体。

【請求項24】

Ｒ^４はＣＮで置換されるＣ_５アルキル基である、請求項１から１１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体。

【請求項25】

Ｒ^４’がＨである、請求項１、３から２４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体。

【請求項26】

Ｒ^４’がＣ_１－Ｃ_３アルキルである、請求項１、３から２４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体。

【請求項27】

Ｒ^４’がメチルである、請求項２６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体。

【請求項28】

ＬがＯであり、ＸがＣＲ^Ｘであり、ＹがＣＨであり、Ｚ_１がＣＨであり、Ｚ_２がＮであり、前記化合物が構造式（ＩＩ）を有する、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体。

【化4】

【請求項29】

ＬがＮＲ^４’であり、ＸがＣＲ^Ｘであり、ＹがＣＨであり、Ｚ_１がＣＨであり、Ｚ_２がＮであり、前記化合物が構造式（ＩＩＩ）を有する、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体。

【化5】

【請求項30】

Ｒ^１がＦである、請求項１から２９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体。

【請求項31】

Ｒ^１がＣｌである、請求項１から２９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体。

【請求項32】

Ｒ^４がＣ_１－Ｃ_３アルキルである、請求項１から２９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体。

【請求項33】

Ｒ^１がメチルである、請求項３２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体。

【請求項34】

Ｒ^２は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１つ以上のヘテロ原子と置き換えられる０～２個の炭素原子を有するＣ_１－Ｃ_６脂肪族基であり、該脂肪族基はＣＮまたはＣＦ_３基で随意に置換される、請求項１から３３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体。

【請求項35】

Ｒ^２は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１つ以上のヘテロ原子と置き換えられる０～３個の炭素原子を有するＣ_７－Ｃ_１６脂肪族基であり、該脂肪族基はＣＮまたはＣＦ_３基で随意に置換される、請求項１から３３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体。

【請求項36】

Ｒ^２は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１つ以上のヘテロ原子と置き換えられる０～８個の炭素原子を有するＣ_３－Ｃ_１６環状アルキルを含み、該環状アルキルはＣＮまたはＣＦ_３基で随意に置換される、請求項１から３３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体。

【請求項37】

Ｒ^２は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１つ以上のヘテロ原子と置き換えられる０～８個の炭素原子を有するＣ_３－Ｃ_６環状アルキルを含み、該環状アルキルはＣＮまたはＣＦ_３基で随意に置換される、請求項３６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体。

【請求項38】

Ｒ^２は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１つ以上のヘテロ原子と置き換えられる０～８個の炭素原子を有するＣ_３環状アルキルを含み、該環状アルキルはＣＮまたはＣＦ_３基で随意に置換される、請求項３７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体。

【請求項39】

前記環状アルキルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１つ以上のヘテロ原子と置き換えられる０個の炭素原子を有する、請求項３６から３８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体。

【請求項40】

Ｒ^２はＣＮを含む基である、請求項１から３９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体。

【請求項41】

Ｒ^２はＣＨ_２－ＣＮを含む、請求項４０に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体。

【請求項42】

Ｒ^２はＣＮを含まない、請求項１から３９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体。

【請求項43】

Ｒ^２は

【化6】

であり、
式中、
Ｚ_３はＮ、ＣＨ、またはＯであり、Ｚ_３がＯであるとき、Ｒ^５は存在せず、
ｍとｎはそれぞれ独立して、０、１、２、３、または４であり、但し、ｍとｎが同時に０ではないことを前提とし、ならびに
Ｒ^５はＣ_１－Ｃ_６アルキル、ＣＮ、ハロゲン、またはＣ（Ｏ）Ｒ^６であり、ここでＲ^６はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、但しＺ_３がＮであるとき、Ｒ^５はＣＮでもハロでもないことを前提とする、請求項１から４２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体。

【請求項44】

ｍとｎはそれぞれ２である、請求項４３に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体。

【請求項45】

Ｚ_３はＮである、請求項４３または４４に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体。

【請求項46】

Ｒ^２は置換されたピペリジンである、請求項４３から４５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体。

【請求項47】

Ｒ^５がＣ_１－Ｃ_６アルキルである、請求項４３から４６のいずれかつに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体。

【請求項48】

Ｒ^５がメチルである、請求項４７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体。

【請求項49】

Ｒ^５がＣ（Ｏ）Ｒ^６であり、Ｒ^６がＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、但しｍとｎのうち少なくとも１つが０ではないことを前提とする、請求項４３から４６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体。

【請求項50】

Ｚ_３がＯである、請求項４３または４４に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体。

【請求項51】

Ｒ^３がＨである、請求項１から５０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体。

【請求項52】

表１に列記した化合物から選択される、化合物。

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【表1-5】

【表1-6】

【請求項53】

以下から選択される化合物。

【表2】

【請求項54】

以下から選択される化合物。

【表3-1】

【表3-2】

【請求項55】

水素の代わりに１つ以上の重水素原子を有する、請求項１から５４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体。

【請求項56】

水素原子の代わりに１つの重水素原子を有する、請求項１から５４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体。

【請求項57】

ヒトを含む哺乳動物の１つ以上の疾患または障害を処置あるいは低減するのに有効な、請求項１から５６のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤とを含む、医薬組成物。

【請求項58】

ヒトを含む哺乳動物の１つ以上の疾患または障害を処置あるいは低減するのに有効な、（Ｉ）の構造式を有する一定量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体と、薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤とを含む医薬組成物であって、

【化7】

式中、
ＬはＯまたはＮＲ^４’であり、
ＸはＮまたはＣＲ^Ｘであり、ここでＲ^ＸはＲ’、ハロゲン、ＣＮ、またはＯＲ’であり、
ＹはＮまたはＣＲ^Ｙであり、ここでＲ^ＹはＲ’、ハロゲン、ＣＮ、またはＯＲ’であり、
Ｚ_１とＺ_２はそれぞれ独立して、ＮおよびＣＲ’から選択され、この場合はＺ_１およびＺ_２のうち一方がＮ、他方がＣＲ’であることを前提とし、
Ｒ^１は水素、ハロゲン、ＣＮ、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、あるいはＯＲ’であり、
Ｒ^２は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１つ以上のヘテロ原子を随意に含むＣ_１－Ｃ_１６脂肪族基であり、該脂肪族基は、ハロゲン、ＯＲ’、ＮＲＲ’、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’、およびＣ_１－Ｃ_６アルキルのうち１つ以上で随意に置換され、次いでＦ、ＯＲ’、またはＮＲＲ’で随意に置換され、
Ｒ^３はＲ’またはハロゲンであり、
Ｒ^４とＲ^４’はそれぞれ、ＬがＮＲ^４’であるとき、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１つ以上のヘテロ原子を随意に含むＣ_１－Ｃ_１６脂肪族基から選択され、Ｒ^４とＲ^４’は一体となって、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される０～３個のヘテロ原子を有する３～７員の環を形成する場合があり、ここでＲ^４とＲ^４’はそれぞれ、ＣＮ、ＣＦ_３、またはＯＲ’で随意に置換され、但し、Ｒ^４およびＲ^４’のうち一方が水素である場合、他方は水素ではないことを前提とし、ならびに
ＲとＲ’はそれぞれ独立して、水素、あるいは非置換または置換のＣ_１－Ｃ_１２アルキル基である、医薬組成物。

【請求項59】

ＬがＯであり、ＸがＣＲ^Ｘであり、ＹがＣＨであり、Ｚ_１がＣＨであり、Ｚ_２がＮであり、前記化合物が構造式（ＩＩ）を有する、請求項５８に記載の医薬組成物。

【化8】

【請求項60】

ＬがＮＲ^４’であり、ＸがＣＲ^Ｘであり、ＹがＣＨであり、Ｚ_１がＣＨであり、Ｚ_２がＮであり、前記化合物が構造式（ＩＩＩ）を有する、請求項５８に記載の医薬組成物。

【化9】

【請求項61】

Ｒ^４は、直鎖状、分枝状、あるいは環状である非置換または置換のＣ_１－Ｃ_１２アルキル基を含む、請求項５８から６０のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【請求項62】

Ｒ^４が、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される０～３個のヘテロ原子を有する３～７員の環を含む、請求項５８から６０のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【請求項63】

経口投与に適している、請求項５７から６２のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【請求項64】

局所投与に適している、請求項５７から６２のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【請求項65】

ＧＩ制限投与に適している、請求項５７から６２のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【請求項66】

炎症性疾患、免疫媒介性疾患、および癌のうち１つ以上、あるいはそれらに関連する疾患または障害を処置または低減するのに有用である、請求項５７から６５のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【請求項67】

前記疾患または障害は炎症性疾患である、請求項６６記載の医薬組成物。

【請求項68】

前記疾患または障害は免疫媒介性疾患である、請求項６６記載の医薬組成物。

【請求項69】

前記疾患または障害は癌である、請求項６６記載の医薬組成物。

【請求項70】

前記疾患または障害は、炎症性腸疾患、乾癬、白斑、脱毛症、アトピー性皮膚炎、全身性エリテマトーデス、喘息、糖尿病腎症、慢性骨髄白血病（ＣＭＬ）、本態性血小板血（ＥＴ）、一次性赤血球増加症（ＰＶ）、骨髄線維症（ＭＦ）、乳癌、および卵巣癌から選択される、請求項５７から６９のいずれか１つに記載の医薬組成物

【請求項71】

請求項５７から７０のいずれかに記載の医薬組成物を含む単位剤形。

【請求項72】

錠剤またはカプセル剤である、請求項７１に記載の単位剤形。

【請求項73】

ヒトを含む哺乳動物の疾患または障害を処置あるいは低減するための方法であって、該方法は、炎症性疾患、免疫媒介性疾患、癌、あるいはこれらに関連する疾患または障害のうち１つ以上を処置、予防、または低減するのに効果的な、構造式（Ｉ）を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体と、薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤とを含む医薬組成物を対象に投与する工程を含み、

【化10】

式中、
ＬはＯまたはＮＲ^４’であり、
ＸはＮまたはＣＲ^Ｘであり、ここでＲ^ＸはＲ’、ハロゲン、ＣＮ、またはＯＲ’であり、
ＹはＮまたはＣＲ^Ｙであり、ここでＲ^ＹはＲ’、ハロゲン、ＣＮ、またはＯＲ’であり、
Ｚ_１とＺ_２はそれぞれ独立して、ＮおよびＣＲ’から選択され、この場合はＺ_１およびＺ_２のうち一方がＮ、他方がＣＲ’であることを前提とし、
Ｒ^１は水素、ハロゲン、ＣＮ、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、あるいはＯＲ’であり、
Ｒ^２は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１つ以上のヘテロ原子を随意に含むＣ_１－Ｃ_１６脂肪族基であり、該脂肪族基は、ハロゲン、ＯＲ’、ＮＲＲ’、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’、およびＣ_１－Ｃ_６アルキルのうち１つ以上で随意に置換され、次いでＦ、ＯＲ’、またはＮＲＲ’で随意に置換され、
Ｒ^３はＲ’またはハロゲンであり、
Ｒ^４とＲ^４’はそれぞれ、ＬがＮＲ^４’であるとき、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１つ以上のヘテロ原子を随意に含むＣ_１－Ｃ_１６脂肪族基から選択され、Ｒ^４とＲ^４’は一体となって、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される０～３個のヘテロ原子を有する３～７員の環を形成する場合があり、ここでＲ^４とＲ^４’はそれぞれ、ＣＮ、ＣＦ_３、またはＯＲ’で随意に置換され、但し、Ｒ^４およびＲ^４’のうち一方が水素である場合、他方は水素ではないことを前提とし、ならびに
ＲとＲ’はそれぞれ独立して、水素、あるいは非置換または置換のＣ_１－Ｃ_１２アルキル基である、方法。

【請求項74】

ＬがＯであり、ＸがＣＲ^Ｘであり、ＹがＣＨであり、Ｚ_１がＣＨであり、Ｚ_２がＮであり、前記化合物が構造式（ＩＩ）を有する、請求項７３に記載の方法。

【化11】

【請求項75】

ＬがＮＲ^４’であり、ＸがＣＲ^Ｘであり、ＹがＣＨであり、Ｚ_１がＣＨであり、Ｚ_２がＮであり、前記化合物が構造式（ＩＩＩ）を有する、請求項７３に記載の方法。

【化12】

【請求項76】

Ｒ^４は、直鎖状、分枝状、あるいは環状である非置換または置換のＣ_１－Ｃ_１２アルキル基を含む、請求項７３から７５のいずれか１つに記載の方法。

【請求項77】

Ｒ^４が、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される０～３個のヘテロ原子を有する３～７員の環を含む、請求項７３から７５のいずれか１つに記載の方法。

【請求項78】

疾患または障害を処置あるいは低減するための方法であって、請求項１から５７のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物を対象に投与する工程を含み、前記疾患または障害は、炎症性疾患、免疫媒介性疾患、および癌のうち１つ以上、あるいは関連する疾患または障害である、方法。

【請求項79】

前記疾患または障害は炎症性疾患である、請求項７３から７８のいずれか１つに記載の方法。

【請求項80】

前記疾患または障害は免疫媒介性疾患である、請求項７３から７８のいずれか１つに記載の方法。

【請求項81】

前記疾患または障害は癌である、請求項７３から７８のいずれか１つに記載の方法。

【請求項82】

前記疾患または障害は、炎症性腸疾患、乾癬、白斑、脱毛症、アトピー性皮膚炎、全身性エリテマトーデス、喘息、糖尿病腎症、慢性骨髄白血病（ＣＭＬ）、本態性血小板血（ＥＴ）、一次性赤血球増加症（ＰＶ）、骨髄線維症（ＭＦ）、乳癌、および卵巣癌から選択される、請求項７３から７８のいずれか１つに記載の方法。

【請求項83】

投与は経口投与を介して行われる、請求項７３から８２のいずれか１つに記載の方法。

【請求項84】

投与は局所投与を介して行われる、請求項７３から８２のいずれか１つに記載の方法。

【請求項85】

投与はＧＩ制限投与を介して行われる、請求項７３から８２のいずれか１つに記載の方法。

【請求項86】

疾患または障害を処置するための薬剤の調製における、請求項１から５６のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤の使用。

【請求項87】

前記疾患または障害は、炎症性疾患、免疫媒介性疾患、および癌のうち１つ以上である、請求項８６に記載の使用。

【請求項88】

前記疾患または障害は炎症性疾患である、請求項８６記載の使用。

【請求項89】

前記疾患または障害は免疫媒介性疾患である、請求項８６記載の使用。

【請求項90】

前記疾患または障害は癌である、請求項８６記載の使用。

【請求項91】

前記薬剤は経口投与用である、請求項８６から９０のいずれか１つに記載の使用。

【請求項92】

前記薬剤は局所投与用である、請求項８６から９０のいずれか１つに記載の使用。

【請求項93】

前記薬剤はＧＩ制限投与用である、請求項８６から９０のいずれか１つに記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

優先権主張と関連特許出願
本出願は、２０１９年４月８日出願のＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１９／０８１７４２に基づく優先権の利益を主張するものであり、その内容全体はあらゆる目的のための参照により本明細書に引用される。

【0002】

技術分野
本発明は概して、新規な化合物とその治療上の使用方法に関するものである。より具体的に、本発明は、安全で有効なＪＡＫ阻害剤である治療薬の新規な分類に関するものである。本発明はさらに、前記化合物の医薬組成物、および様々な疾患と障害に対するその調製と使用の方法に関する。

【背景技術】

【0003】

ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）は、ヤヌスキナーゼ－シグナル伝達兼転写活性化因子（ＪＡＫ－ＳＴＡＴ）を介してサイトカイン媒介性シグナルを伝達する、細胞内非受容体チロシンキナーゼのファミリーである。ヒト酵素のＪＡＫファミリーには４つの員、すなわちＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴＹＫ２が存在する。このファミリーは、２つの隣接するキナーゼドメインＪＨ１とＪＨ２の存在により規定され、ＪＨ１は経路活性化に関与するリン酸化を実行し、一方でＪＨ２はＪＨ１機能を調節する（Ｔｈｏｍａｓ，ｅｔ ａｌ．，２０１５ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ １１３，３６５－３７１）。

【0004】

これら細胞質チロシンキナーゼは、一般的なγ鎖受容体および糖タンパク質１３０（ｇｐ１３０）膜貫通タンパク質など、膜サイトカイン受容体に関連する（Ｍｕｒｒａｙ，ｅｔ ａｌ．２００７ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７８（５）：２６２３－２６２９）。約４０のサイトカイン受容体が、これら４つのＪＡＫと、その７つの下流基質ＳＴＡＴファミリーメンバーとの組み合わせを介してシグナルを伝達する（Ｇｈｏｒｅｓｃｈｉ ｅｔ ａｌ．２００９ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ．２２８（ｌ）：２７３－２８７）。

【0005】

ＪＡＫ－ＳＴＡＴシグナル伝達経路は、化学シグナルを細胞外部から細胞核へと伝達することによるアポトーシスや炎症など、多くの根本的な生物学的プロセスにおいて主要な役割を果たし、その結果転写を介して遺伝子を活性化させる。機能障害ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路は、癌や、免疫系に影響を及ぼす疾患など多数の疾患を引き起こす場合がある。

【0006】

ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫファミリーの１つ以上の員の活性を阻害してＪＡＫ－ＳＴＡＴシグナル伝達経路を妨げる薬剤として関心が高まりつつある。一部のＪＡＫ阻害剤は、癌、または関節リウマチなどの炎症性疾患の処置において治療利益があることが認められている（Ｋｏｎｔｚｉａｓ，ｅｔ ａｌ．２０１２ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １２（４）：４６４－７０、Ｐｅｓｕ，ｅｔ ａｌ．２００８ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２２３：１３２－４２、Ｎｏｒｍａｎ ２０１４ Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ ２３（８）：１０６７－７７、Ｆｏｒｓｔｅｒ，ｅｔ ａｌ．２０１７ Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２７（１８）：４２２９－４２３７）。

【0007】

薬物忍容性に対する感度が低い癌治療用ＪＡＫ阻害剤の開発は依然として困難であるが、この分類の薬物の長期有効性を改善することが求められている。幅広い治療領域にわたって、効力が改善され、副作用が最小限であり、既存の治療薬よりも薬物忍容性に対する感度が低いかこの薬物忍容性を克服できるＪＡＫ阻害剤が、切に望まれている。

【発明の概要】

【0008】

本発明は、経口投与可能、局所投与可能、ならびに／あるいは胃腸（ＧＩ）管制限投与および／または局所投与に適切である、新規の選択的で強力な化合物を提供する。これら治療薬は安全で有効なＪＡＫ阻害剤であり、現在利用可能な薬物よりも副作用が少ないおよび／または低い。本発明はまた、このような化合物の医薬組成物、およびその調製と使用の方法を提供する。

【0009】

本明細書には、（Ｉ）経口投与あるいは（ＩＩ）ＧＩおよび／または皮膚局所用途に適した候補となるプロファイルに適合するよう特異的にデザインされた一連の新規なＪＡＫ阻害剤である。経口投与用にデザインされる化合物は、他のＪＡＫキナーゼに対する一連の選択性および良好な全体的薬物プロファイルにより、ＪＡＫ２に対して強力である。ＧＩ制限または皮膚局所用途に適した候補となる化合物は、ＪＡＫ１および／またはＴＹＫ２を含む強い全ＪＡＫ活性を呈するようにデザインされる。特にこれら化合物は、経口吸収が最小限とされることで全身曝露を制限するが、作用部位、具体的に胃腸で高曝露を呈するようにデザインされる。

【0010】

この新たな分類の阻害剤は、ＪＡＫ２ ＩＣ_５０値がＫｍ ＡＴＰ濃度で低ナノモル範囲にある例外的な効力プロファイルを呈する。これらの化合物の一部はさらに、ＪＡＫ１および／またはＴＹＫ２に対する例外的な効力を呈した。

【0011】

一態様では、本発明は概して、構造式（Ｉ）を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体に関するものであり、

【0012】

【化1】

式中、
ＬはＯまたはＮＲ^４’であり、
ＸはＮまたはＣＲ^Ｘであり、Ｒ^ＸはＲ’、ハロゲン（例えばＣｌ、Ｆ）、ＣＮ、またはＯＲ’であり、
ＹはＮまたはＣＲ^Ｙであり、Ｒ^ＹはＲ’、ハロゲン（例えばＣｌ、Ｆ）、ＣＮ、またはＯＲ’であり、
Ｚ_１とＺ_２はそれぞれ独立して、ＮおよびＣＲ’から選択され、この場合はＺ_１およびＺ_２のうち一方がＮ、他方がＣＲ’であることを前提とし、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、ＣＮ、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６（例えばＣ_１－Ｃ_３）アルキル、またはＯＲ’であり、
Ｒ^２は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１つ以上のヘテロ原子を随意に含むＣ_１－Ｃ_１６（例えばＣ_１－Ｃ_６、Ｃ_７－Ｃ_１６）脂肪族基であり、該脂肪族基は、ハロゲン、ＯＲ’、ＮＲＲ’、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’、およびＣ_１－Ｃ_６（例えばＣ_１－Ｃ_３）アルキルで随意に置換され、次いでＦ（例えばＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、またはＣＦ_３）、ＯＲ’、またはＮＲＲ’で随意に置換され、
Ｒ^３はＲ’またはハロゲンであり、
Ｒ^４とＲ^４’はそれぞれ、ＬがＮＲ^４’であるとき、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１つ以上のヘテロ原子を随意に含むＣ_１－Ｃ_１６（例えばＣ_１－Ｃ_６、Ｃ_７－Ｃ_１６）脂肪族基から選択され、Ｒ^４とＲ^４’は一体となって、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される０～３個のヘテロ原子を有する３～７員の環を形成する場合があり、ここでＲ^４とＲ^４’はそれぞれ、ＣＮ、ＣＦ_３、またはＯＲ’で随意に置換され、但し、Ｒ^４およびＲ^４’のうち一方が水素である場合、他方は水素ではないことを前提とし、ならびに
ＲとＲ’はそれぞれ独立して、水素あるいは非置換もしくは置換のＣ_１－Ｃ_１２アルキル基である。

【0013】

別の態様では、本発明は概して、ヒトを含む哺乳動物の１つ以上の疾患または障害を処置あるいは低減するのに有効な本明細書に開示される化合物と、薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤とを含む、医薬組成物に関するものである。

【0014】

また別の態様では、本発明は概して、ヒトを含む哺乳動物の１つ以上の疾患または障害を処置あるいは低減するのに有効な、構造式（Ｉ）を有する一定量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体と、薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤とを含む、医薬組成物に関するものであり、

【0015】

【化2】

式中、
ＬはＯまたはＮＲ^４’であり、
ＸはＮまたはＣＲ^Ｘであり、Ｒ^ＸはＲ’、ハロゲン（例えばＣｌ、Ｆ）、ＣＮ、またはＯＲ’であり、
ＹはＮまたはＣＲ^Ｙであり、Ｒ^ＹはＲ’、ハロゲン（例えばＣｌ、Ｆ）、ＣＮ、またはＯＲ’であり、
Ｚ_１とＺ_２はそれぞれ独立して、ＮおよびＣＲ’から選択され、この場合はＺ_１およびＺ_２のうち一方がＮ、他方がＣＲ’であることを前提とし、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、ＣＮ、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６（例えばＣ_１－Ｃ_３）アルキル、またはＯＲ’であり、
Ｒ^２は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１つ以上のヘテロ原子を随意に含むＣ_１－Ｃ_１６（例えばＣ_１－Ｃ_６、Ｃ_７－Ｃ_１６）脂肪族基であり、該脂肪族基は、ハロゲン、ＯＲ’、ＮＲＲ’、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’、およびＣ_１－Ｃ_６（例えばＣ_１－Ｃ_３）アルキルで随意に置換され、次いでＦ（例えばＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、またはＣＦ_３）、ＯＲ’、またはＮＲＲ’で随意に置換され、
Ｒ^３はＲ’またはハロゲンであり、
Ｒ^４とＲ^４’はそれぞれ、ＬがＮＲ^４’であるとき、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１つ以上のヘテロ原子を随意に含むＣ_１－Ｃ_１６（例えばＣ_１－Ｃ_６、Ｃ_７－Ｃ_１６）脂肪族基から選択され、Ｒ^４とＲ^４’は一体となって、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される０～３個のヘテロ原子を有する３～７員の環を形成する場合があり、ここでＲ^４とＲ^４’はそれぞれ、ＣＮ、ＣＦ_３、またはＯＲ’で随意に置換され、但し、Ｒ^４およびＲ^４’のうち一方が水素である場合、他方は水素ではないことを前提とし、ならびに
ＲとＲ’はそれぞれ独立して、水素、あるいは非置換または置換のＣ_１－Ｃ_１２アルキル基である。

【0016】

また別の態様では、本発明は概して、本明細書に開示される医薬組成物を含む単位剤形に関するものである。

【0017】

また別の態様では、本発明は概して、疾患または障害を処置あるいは低減するための方法に関するものである。該方法は、ヒトを含む哺乳動物の炎症性疾患、免疫媒介性疾患、および癌のうち１つ以上、あるいは関連する疾患または障害を処置、予防、あるいは低減するのに有効な、構造式（Ｉ）を有する一定量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体と、薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤とを含む医薬組成物を、対象に投与する工程を含み、

【0018】

【化3】

式中、
ＬはＯまたはＮＲ^４’であり、
ＸはＮまたはＣＲ^Ｘであり、Ｒ^ＸはＲ’、ハロゲン（例えばＣｌ、Ｆ）、ＣＮ、またはＯＲ’であり、
ＹはＮまたはＣＲ^Ｙであり、Ｒ^ＹはＲ’、ハロゲン（例えばＣｌ、Ｆ）、ＣＮ、またはＯＲ’であり、
Ｚ_１とＺ_２はそれぞれ独立して、ＮおよびＣＲ’から選択され、この場合はＺ_１およびＺ_２のうち一方がＮ、他方がＣＲ’であることを前提とし、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、ＣＮ、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６（例えばＣ_１－Ｃ_３）アルキル、またはＯＲ’であり、
Ｒ^２は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１つ以上のヘテロ原子を随意に含むＣ_１－Ｃ_１６（例えばＣ_１－Ｃ_６、Ｃ_７－Ｃ_１６）脂肪族基であり、該脂肪族基は、ハロゲン、ＯＲ’、ＮＲＲ’、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’、およびＣ_１－Ｃ_６（例えばＣ_１－Ｃ_３）アルキルで随意に置換され、次いでＦ（例えばＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、またはＣＦ_３）、ＯＲ’、またはＮＲＲ’で随意に置換され、
Ｒ^３はＲ’またはハロゲンであり、
Ｒ^４とＲ^４’はそれぞれ、ＬがＮＲ^４’であるとき、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１つ以上のヘテロ原子を随意に含むＣ_１－Ｃ_１６（例えばＣ_１－Ｃ_６、Ｃ_７－Ｃ_１６）脂肪族基から選択され、Ｒ^４とＲ^４’は一体となって、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される０～３個のヘテロ原子を有する３～７員の環を形成する場合があり、ここでＲ^４とＲ^４’はそれぞれ、ＣＮ、ＣＦ_３、またはＯＲ’で随意に置換され、但し、Ｒ^４およびＲ^４’のうち一方が水素である場合、他方は水素ではないことを前提とし、ならびに
ＲとＲ’はそれぞれ独立して、水素、あるいは非置換または置換のＣ_１－Ｃ_１２アルキル基である。

【0019】

また別の態様では、本発明は概して、疾患または障害を処置あるいは低減するための方法に関するものである。該方法は、本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物を対象に投与する工程を含み、前記疾患または障害は、炎症性疾患、免疫媒介性疾患、および癌のうち１つ以上、あるいは関連する疾患または障害である。

【0020】

また別の態様では、本発明は概して、疾患または障害を処置するための薬剤の調製における、本明細書に開示される化合物、および薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤の使用に関するものである。

【0021】

定義
別段の定めのない限り、本明細書で使用される技術用語と科学用語はすべて、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を持つ。有機化学の一般的な原理のほか、特異的な官能性部分と反応性も、“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：２００６に記載される。

【0022】

以下の用語は、該用語が見出される前後関係に従い明示されていない限り、以下の意味を持つものと意図される。

【0023】

本明細書で提供する範囲は、該範囲内の値すべてに対して速記される（ｓｈｏｒｔｈａｎｄ）と理解される。例えば、１～１６の範囲は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６からなる群におけるあらゆる数、数の組合せ、またはサブ範囲を含むものと理解される。

【0024】

本明細書では、「少なくとも」特定の数値は、その値そのもの、および前記値より大きなすべての値であると理解される。

【0025】

本明細書に開示される任意の組成物または方法は、本明細書に提供される他の組成物および方法のいずれか１つ以上と組み合わせてもよい。

【0026】

本明細書中の変数の任意の定義における化学基の列挙には、列記した群の任意の一群または組合せとしての変数の定義が含まれる。本明細書中の変数に関する実施形態または態様の列挙には、任意の位置実施形態、あるいは他の実施形態またはその一部との組合せとしての実施形態が含まれる。

【0027】

「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、組成物と方法を規定するために使用されると、前記組成物と方法は列挙された要素を含むが、その他の要素を除外するものではないという意味が意図される。「～から実質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語は、組成物と方法を規定するために使用されると、前記組成物と方法が列挙された要素を含み、前記組成物と方法に対する本質的な意義を持つ他の要素を除外するという意味を意図する。例えば「～から実質的になる」とは、明確に列挙した薬理学的に活性な薬剤の投与を指し、明確に列挙していない薬理学的に活性な薬剤を除外するものである。「～から実質的になる」という用語は、薬理学的に不活性または非活性薬剤、例えば薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤を除外するものではない。「～からなる」という用語は、組成物と方法を規定するために使用されると、他の成分の微量の要素、および実質的な方法工程を除外することを意味することになる。これら移行用語（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｔｅｒｍｓ）それぞれが定義する実施形態は、本発明の範囲内にある。

【0028】

ある本発明の化合物は、特定の幾何学的または立体異性の形態で存在してもよい。本発明は、本発明の範囲内にあるものとして、シスおよびトランス異性体、アトロプ異性体、ＲおよびＳエナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、これらのラセミ混合物、およびこれらのその他混合物を含む、前記化合物をすべて企図している。さらなる不斉炭素原子がアルキル基などの置換基に存在してもよい。このような異性体すべてのほか、これらの混合物も、本発明に含まれることが意図される。

【0029】

様々な異性体比のいずれかを含有する異性体混合物が、本発明により利用されてもよい。例えば２つの異性体のみが組み合わされると、５０：５０、６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、９９：１、または１００：０の異性体比を含有する混合物が、本発明により企図される。当業者は、同様の比がより複雑な異性体混合物に対し企図されることを容易に認識することになる。

【0030】

例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが望まれる場合、不斉合成、またはキラル補助基による誘導により調製することができ、ここで結果として生じるジアステレオ異性混合物は分離され、補助基が切断されて、望ましい純粋なエナンチオマーが得られる。代替的に、分子がアミノなどの塩基性官能基、またはカルボキシルなどの酸性官能基を含有する場合、ジアステレオマー塩は、適切な光学活性の酸または塩基で形成され、続いて当該技術分野で周知の分別結晶またはクロマトグラフィー法により形成されるジアステレオマーが分解され、次いで純粋なエナンチオマーが回収される。

【0031】

本発明の化合物の溶媒和物および多形体も本明細書で企図される。本発明の化合物の溶媒和物は、例えば水和物を含む。

【0032】

特定の官能基および化学用語の定義は、以下に詳述される。値の範囲が列記されると、その範囲内の各値とサブ範囲を包含することが意図される。例えば「Ｃ_１－６アルキル」は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_１－６、Ｃ_１－５、Ｃ_１－４、Ｃ_１－３、Ｃ_１－２、Ｃ_２－６、Ｃ_２－５、Ｃ_２－４、Ｃ_２－３、Ｃ_３－６、Ｃ_３－５、Ｃ_３－４、Ｃ_４－６、Ｃ_４－５、およびＣ_５－６アルキルを包含することが意図される。

【0033】

置換基は、その左から右に書かれる従来の化学式により明記される場合、構造を右から左に書くことにより生じる化学的に同一の置換基を等しく包含し、例えば－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－は－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－と同等である。

【0034】

本発明の化合物の構造は、当業者に既知の化学結合原理により制限される。したがって、基が多くの置換基のうち１つ以上により置換される場合、この置換基は、化学結合原理を満たすとともに、先天的に不安定でありおよび／またはおそらく周囲条件下（例えば、水性、中性、および様々な既知の生理学的条件）で不安定であると当業者に知られる化合物を提供するように、選択される。

【0035】

本明細書では、用語「アルキル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、１～１０の炭素原子（例えばＣ_１－Ｃ_１０アルキル）を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す。「１～１０」などの数の範囲は、本明細書で現れる場合は常に、所与の範囲内の各整数を指す。例えば「１～１０の炭素原子」は、アルキル基が、１、２、３個など、最大１０個の炭素原子からなってもよいことを意味するが、この定義は、数的範囲が設定されていない用語「アルキル」の出現も包含する。いくつかの実施形態では、「アルキル」はＣ_１－６アルキル基であってもよい。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～１０、１～８、１～６、または１～３個の炭素原子を有する。代表的な飽和直鎖アルキルとして、－メチル、－エチル、－ｎ－プロピル、－ｎ－ブチル、－ｎ－ペンチル、および－ｎ－ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。一方で飽和分枝鎖アルキルとして、－イソプロピル、－ｓｅｃ－ブチル、－イソブチル、－ｔｅｒｔ－ブチル、－イソペンチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２－メチルヘキシル、３－メチルヘキシル、４－メチルヘキシル、５－メチルヘキシル、２，３－ジメチルブチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。このアルキルは単結合により親分子に結合する。本明細書で別段の定めのない限り、アルキル基は、独立して以下：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カーボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、－Ｓｉ（Ｒ^ａ）_３、－ＯＲ^ａ、－ＳＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（ＮＲ^ａ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａ）（Ｒ^ａ）、あるいは－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^ａ）_２を含む置換基のうち１つ以上により随意に置換され、ここで各Ｒ^ａは独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これら部分の各部分は本明細書で定義されるように随意に置換されてもよい。非限定的な実施形態では、置換アルキルは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２－フルオロエチル、３－フルオロプロピル、ヒドロキシメチル、２－ヒドロキシエチル、３－ヒドロキシプロピル、ベンジル、およびフェネチルから選択することができる。

【0036】

本明細書では、用語「アルコキシ」は、酸素を介して親分子の構造に結合される、直鎖、分枝鎖、飽和の環状構成、およびその組み合わせの、１～１０個の炭素原子（Ｃ_１－１０）を含む基－Ｏ－アルキルを指す。例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ペンタオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。「低級アルコキシ」は、１～６個の炭素を含むアルコキシ基を指す。いくつかの実施形態では、Ｃ_１－３アルコキシは、１～３個の炭素原子の直鎖アルキルと分枝鎖アルキル両方を包含するアルコキシ基である。本明細書において別段の定めのない限り、アルコキシ基は、独立して以下：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カーボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、－Ｓｉ（Ｒ^ａ）_３、－ＯＲ^ａ、－ＳＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（ＮＲ^ａ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａ）（Ｒ^ａ）、あるいは－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^ａ）_２を含む置換基のうち１つ以上により随意に置換され、ここで各Ｒ^ａは独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これら部分の各部分は本明細書で定義されるように随意に置換されてもよい。

【0037】

本明細書では、用語「芳香族」または「アリール」は、６～１４個の環原子（例えばＣ６－１４芳香族またはＣ_６－１４アリール）を持つラジカルを指し、前記還原子は、炭素環式であるコンジュゲートされたπ電子系を有する少なくとも１つの環を有する（例えばフェニル、フルオレニル、およびナフチル）。いくつかの実施形態では、このアリールはＣ_６－１０アリール基である。例えば、置換ベンゼン誘導体から形成され、かつ環原子に遊離原子価を持つ二価ラジカルは、置換フェニレン基を含むラジカルと称される。他の実施形態では、遊離原子価を持つ炭素原子から１つの水素原子を除去することで名前の終わりが「－イル」となる、一価の多環式炭化水素ラジカル由来の二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名称に「－イデン（ｉｄｅｎｅ）」を加えることにより命名され、例えば、２つの結合点を持つナフチル基はナフチリデンと命名される。本明細書中に現れる場合は常に、「６～１４個のアリール」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指す。例えば「６～１４個の環原子」は、アリール基が、６または７個など、最大１４の環原子からなる場合があることを意味する。この用語は、単環式または縮合環の多環式（隣接する環原子対を共有する環）の基を含む。多環式アリール基は、二環、三環、四環などを含む。多環基では、１つの環のみが芳香族であることを求められ、そのためインダニルなどの基はアリールの定義に包含される。アリール基の非限定的な例として、フェニル、フェナレニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、フェナントレニル、アントラセニル、フルオレニル、インドリル、インダニルなどが挙げられる。本明細書で別段の定めのない限り、アリール部分は、独立して以下：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カーボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、－Ｓｉ（Ｒ^ａ）_３、－ＯＲ^ａ、－ＳＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（ＮＲ^ａ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａ）（Ｒ^ａ）、あるいは－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^ａ）_２を含む置換基のうち１つ以上により随意に置換され、ここで各Ｒ^ａは独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これら部分の各部分は本明細書で定義されるように随意に置換されてもよい。

【0038】

本明細書では、用語「シクロアルキル」と「カルボシクリル」はそれぞれ、炭素と水素のみを含有する単環式または多環式ラジカルを指し、飽和されている、または部分的に不飽和であってもよい。部分的に不飽和のシクロアルキルは、炭素環が少なくとも１つの二重結合を含む場合は「シクロアルケニル」、または炭素環が少なくとも１つの三重結合を含む場合は「シクロアルキニル」と命名される場合がある。シクロアルキル基は、３～１３個の環原子（Ｃ_３－１３シクロアルキル）を有する基を含む。「３～１０」などの数値範囲は、本明細書で現れる場合は常に、所定の範囲内の各整数を指す。例えば「３～１３個の炭素原子」は、シクロアルキル基が３、４、５個など最大１３個の炭素原子からなる場合があることを意味する。用語「シクロアルキル」はまた、ヘテロ原子を含有しない架橋およびスピロ縮合された環式構造を含む。この用語は、単環式または縮合環の多環式（隣接する環原子対を共有する環）の基も含む。多環式アリール基は、二環、三環、四環などを含む。いくつかの実施形態では、「シクロアルキル」はＣ_３－８シクロアルキルラジカルであってもよい。いくつかの実施形態では、「シクロアルキル」はＣ_３－５シクロアルキルラジカルであってもよい。シクロアルキル基の例示的な例として、以下の部分が挙げられるがこれらに限定されるものではない。Ｃ_３－６カルボシクリル基として、シクロプロピル（Ｃ_３）、シクロブチル（Ｃ_４）、シクロペンチル（Ｃ_５）、シクロペンテニル（Ｃ_５）、シクロヘキシル（Ｃ_６）、シクロヘキセニル（Ｃ_６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ_６）などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。Ｃ_３－７カルボシクリル基の例としてノルボルニル（Ｃ_７）が挙げられる。Ｃ_３－８カルボシクリル基の例として、前述のＣ_３－７カルボシクリル基のほか、シクロヘプチル（Ｃ_７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ_７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ_７）、シクロオクチル（Ｃ_８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルなどが挙げられる。Ｃ_３－１３カルボシクリル基の例として、前述のＣ_３－８カルボシクリル基のほか、オクタヒドロ－１Ｈインデニル、デカヒドロナフタレニル、スピロ［４．５］デカニルなどが挙げられる。本明細書において別段の定めのない限り、シクロアルキル基は、独立して以下：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カーボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、－Ｓｉ（Ｒ^ａ）_３、－ＯＲ^ａ、－ＳＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（ＮＲ^ａ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａ）（Ｒ^ａ）、あるいは－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^ａ）_２を含む置換基のうち１つ以上により随意に置換され、ここで各Ｒ^ａは独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これら部分の各部分は本明細書で定義されるように随意に置換されてもよい。用語「シクロアルケニル」と「シクロアルキニル」は上述の「シクロアルキル」の記載を反映するものであり、接頭辞「ａｌｋ」はそれぞれ「ａｌｋｅｎ」または「ａｌｋｙｎ」と置き換えられ、親の「アルケニル」または「アルキニル」との用語は本明細書に記載されるとおりである。例えばシクロアルケニル基は、５～８個の環原子など３～１３個の環原子を有してもよい。いくつかの実施形態では、シクロアルキニル基は、５～１３個の環原子を有してもよい。

【0039】

本明細書では、「ハロゲン」という用語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）を指す。本明細書では、「ハロゲン化物」または「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」、および「ハロアルコキシ」は、１つ以上のハロ基またはそれらの組み合わせにより置換される、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルコキシの構造を含む。例えば、「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」という用語は、それぞれハロアルキル基およびハロアルコキシ基を含み、ここで前記ハロは、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１－フルオロメチル－２－フルオロエチルなどであるがこれらに限定されないフッ素である。アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルコキシ基はそれぞれ、本明細書で規定されるとおりであり、場合により本明細書で規定されるようにさらに置換されてもよい。

【0040】

本明細書では、「ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、およびリン（Ｐ）を指す。

【0041】

本明細書では、「ヘテロアルキル」という用語はアルキルラジカルを指し、このアルキルラジカルは、炭素以外の原子、例えば酸素、窒素、硫黄、リン、またはそれらの組み合わせから選択される１つ以上の骨格鎖原子を有する。鎖の合計長さを指す数値範囲が与えられる場合があり、例えばＣ_１－４ヘテロアルキルは本例では４原子長である。例えば－ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３ラジカルは、原子鎖長の記述にヘテロ原子中心を含む「Ｃ_４」ヘテロアルキルと称される。親分子構造への接続は、ヘテロアルキル鎖中のヘテロ原子または炭素を介して行うことができる。例えば、Ｎ含有ヘテロアルキル部分は、骨格原子の少なくとも１つが窒素原子である基を指す。ヘテロアルキルラジカル中の１つ以上のヘテロ原子は場合により酸化されてもよい。１つ以上の窒素原子も、存在する場合は任意選択で四級化されてもよい。例えばヘテロアルキルはさらに、１つ以上の窒素酸化物（－Ｏ－）置換基で置換された骨格鎖を含む。典型的なヘテロアルキル基として、メトキシエタニル（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３）、エトキシメタニル（－ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３）、（メトキシメトキシ）エタニル（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＯＣＨ_３）、（メトキシメトキシ）メタニル（－ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＯＣＨ_３）、（メトキシエトキシ）メタニル（－ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３）などのエーテルや、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_３）などのアミンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0042】

本明細書では、「ヘテロアリール」または代替的に「ヘテロ芳香族」という用語は、５～１８員の単環式または多環式（例えば二環式、三環、四環式など）の芳香族環システムのラジカル（例えば、環状の配置に６、１０、または１４のπ電子を共有する）を指し、前記芳香族環システムには環炭素原子および１～６個の環ヘテロ原子が提供され、各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、リン、および硫黄（「５～１８員のヘテロアリール」）から選択される。ヘテロアリール多環式環システムは、１または両方の環に１つ以上のヘテロ原子を含む場合がある。本明細書中に現れる場合は常に、「５～１８」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指す。例えば「５～１８個の環原子」は、ヘテロアリール基が、５個の環原子や６個の環原子など、最大１８個の環原子からなる場合があることを意味する。いくつかの例では、ヘテロアリールは、５～１４個の環原子を有する場合がある。いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールは、例えば、遊離原子価を持つ原子から１個の水素原子を除去することで名称が「－イル」で終わる一価ヘテロアリールラジカルから得られる二価ラジカルを有し、この二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名称に「－エン」を加えることにより命名され、例えば、２つの結合点を持つピリジル基はピリジレンと命名される。

【0043】

例えば、Ｎ含有「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも１つが窒素原子である芳香族基を指す。ヘテロアリールラジカル中の１つ以上のヘテロ原子は場合により酸化されてもよい。１つ以上の窒素原子も、存在する場合は任意選択で四級化されてもよい。ヘテロアリールはまた、ピリジニルＮ－オキシドなどの１つ以上の窒素酸化物（－Ｏ－）置換基で置換された環システムを含む。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して親分子構造に結合する。

【0044】

「ヘテロアリール」はまた、上記で定義されるようなヘテロアリール環が、親分子構造の結合点がアリール環またはヘテロアリール環上にある１つ以上のアリール基と縮合される環システム、あるいは、上記で定義されるようなヘテロアリール環が、親分子構造の結合点がヘテロアリール環上にある１つ以上のシクロアルキル基またはヘテロシクリル基と縮合される環システムを含む。１つの環がヘテロ原子（例えばインドリル、キノリニル、カルバゾイルなど）を含有しない多環式ヘテロアリール基では、親分子構造の結合点は、ヘテロ原子を有する環（例えば２－インドリル）またはヘテロ原子を含有しない環（例えば５－インドリル）の何れかの上にあってもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香族環システムに環炭素原子と１～４個の環ヘテロ原子が提供される５～１０員の芳香族環システムであり、各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、リン、および硫黄から選択される（「５～１０員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香族環システムに環炭素原子と１～４個の環ヘテロ原子が提供される５～８員の芳香族環システムであり、各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、リン、および硫黄から選択される（「５～８員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香族環システムに環炭素原子と１～４個の環ヘテロ原子が提供される５～６員の芳香族環システムであり、各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、リン、および硫黄から選択される（「５～６員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールには、窒素、酸素、リン、および硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子がある。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールには、窒素、酸素、リン、および硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子がある。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールには、窒素、酸素、リン、および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子がある。

【0045】

ヘテロアリールの例として、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３－ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４－ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラザニル、フラノニル、フロ［３，２－ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、５，８－メタノ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６－ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２－オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１－フェニル－１Ｈ－ピロリル、フェナジニル、フェノチアニジル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２－ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８－テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，５－ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアピラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３－ｃ］プリジニル、およびチオフェニル（チエニル）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本明細書に別段の定めのない限り、ヘテロアリール部分は、独立して以下：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カーボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、－Ｓｉ（Ｒ^ａ）_３、－ＯＲ^ａ、－ＳＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（ＮＲ^ａ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａ）（Ｒ^ａ）、あるいは－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^ａ）_２を含む１つ以上の置換基により場合により置換されてもよく、ここで各Ｒ^ａは独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これら部分の各部分は本明細書で定義されるように場合により置換されてもよい。

【0046】

本明細書では、「投与する」という用語は、対象への経口投与、坐薬としての投与、局所接触、静脈内投与、非経口投与、腹腔内投与、筋肉内投与、病変内投与、鞘内投与、頭蓋内投与、吸入、眼内投与、鼻腔内投与、皮下投与、または除法デバイス、例えばミニ浸透圧ポンプの移植を指す。特定の患者に好適な投与経路は、処置される疾患また疾病の性質および重症度、または、使用される治療薬の性質および活性化合物の性質に依存することになる。

【0047】

投与は、非経口および経粘膜（例えば頬側、舌下、口蓋、歯肉、鼻、膣、直腸、または経皮）を含む任意の好適な経路により行われてもよい。非経口投与として、例えば静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、皮内投与、皮下投与、腹腔内投与、脳室内投与、頭蓋内投与が挙げられる。他の送達方法として、リポソーム製剤、静脈注射、経皮パッチなどの使用が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0048】

「共投与する」は、本明細書に記載の組成物が、１つ以上の追加の治療薬の投与と同時に、その直前に、またはその直後に投与されることを意味する。

【0049】

本発明の化合物は、患者に単独で投与、または共投与されてもよい。共投与は、化合物の同時または連続的な投与を個々に、または組み合わせで（１より多くの化合物または薬剤）含むことを意図されている。ゆえに、この調製物は、望まれる場合、（例えば代謝分解を減らすために）他の作用物質と組み合わせることができる。

【0050】

本発明の組成物は、局所経路により経皮投与され、塗布スティック、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、ペイント、粉末、およびエアロゾルとして製剤化することができる。経口調製物として、患者による摂取に公的な錠剤、丸剤、粉末、糖衣錠、カプセル、液体、ロゼンジ、カシェ、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などが挙げられる。固形調製物として、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ、坐剤、および分配可能な顆粒剤が挙げられる。液体調製物として、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、例えば水や水／プロピレングリコール溶液が挙げられる。

【0051】

本発明の組成物はさらに、徐放性および／または快適性をもたらすための成分を含んでもよい。このような成分として、高分子量、アニオン性ムコ擬高分子物質（ｍｕｃｏｍｉｍｅｔｉｃ ｐｏｌｙｍｅｒ）、ゲル化多糖類、および微粉砕薬物キャリア基質が挙げられる。これら成分は、米国特許第４，９１１，９２０号、５，４０３，８４１号、５，２１２，１６２号、および４，８６１，７６０号に詳しく論じられている。これらの特許の内容全体は、あらゆる目的のために全体を参照することにより本明細書に引用される。本発明の組成物はさらに、身体での放出を遅くするためのミクロスフェアとして投与することができる。例えばミクロスフェアは、ゆっくりと皮下に放出される薬物含有ミクロスフェアの皮内注射により（Ｒａｏ，１９９５ Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｅｄ．７：６２３－６４５を参照）、生物分解性かつ注射可能なゲル製剤として（例えばＧａｏ １９９５ Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２：８５７－８６３を参照）、または経口投与用のミクロスフェアとして（例えばＥｙｌｅｓ １９９７ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：６６９－６７４を参照）投与可能である。

【0052】

本明細書では、「疾患」、「疾病」、および「障害」という用語は互換的に使用され、本明細書に提供する化合物、医薬組成物、または方法により処置される状態、あるいはこれらにより処置可能な患者または対象の健康状態を指す。

【0053】

本明細書では、活性薬剤の「有効量」という用語は、所望の生体応答を誘発するのに十分な量を指す。当業者により認識されるように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、処置される疾患、投与形態、および患者などの因子に応じて変動する場合がある。

【0054】

本明細書では、「阻害」、「阻害する」、「阻害すること」などの用語は、生物学的標的（例えばＪＡＫ）阻害剤相互作用に関して、阻害剤がない状態に比べてタンパク質の活性または機能に負に影響を及ぼす（例えば低減させる）ことを指す。実施形態では、阻害は、阻害剤がない状態に比べてタンパク質の濃度または量に負に影響を及ぼす（例えば低減させる）ことを意味する。実施形態では、阻害は、疾患またはその症状の減少を指す。実施形態では、阻害は、特定のタンパク質標的の活性の減少を指す。阻害は、刺激を少なくとも部分的に、部分的に、または完全に阻害すること、活性化を低減する、妨げる、または遅らせること、あるいはシグナル伝達、酵素活性、またはタンパク質量を不活性化する、脱感作する、または下方調節することを含む。実施形態では、阻害は、直接相互作用（例えば、阻害剤と標的タンパク質との結合）から結果として生じる標的タンパク質の活性減少を指す。実施形態では、阻害は、間接相互作用（例えば、阻害剤は標的タンパク質を活性化するタンパク質に結合することで、標的タンパク質活性化を妨げる）からの標的タンパク質の活性減少を指す。

【0055】

本明細書では、「単離された」または「精製された」という用語は、通常は自然な状態で付随する成分を実質的または本質的に含まない材料を指す。純度と均一性は一般的に、ポリアクリルアミドゲル電気泳動または高速液体クロマトグラフィーなどの分析化学技法を使用して判定される。

【0056】

本明細書では、開示された化合物の「薬学的に許容可能な形態」には、その薬学的に許容可能な塩、エステル、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、および同位体標識された誘導体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。一実施形態では、「薬学的に許容可能な形態」には、その薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、および同位体標識された誘導体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、「薬学的に許容可能な形態」には、その薬学的に許容可能な異性体、立体異性体、プロドラッグ、および同位体標識された誘導体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0057】

ある実施形態では、薬学的に許容可能な形態は、薬学的に許容可能な塩である。本明細書では、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、適切な医学良識の範囲内で、不適当な毒性、炎症、アレルギー反応などを生じることなく対象の組織に接触させて使用するのに適切であり、かつ合理的なベネフィット・リスク比に相応する塩を指す。薬学的に許容可能な塩は当該技術分野で周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．は、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６：１－１９で薬学的に許容可能な塩を詳述している。本明細書で提供される化合物の薬学的に許容可能な塩は、適切な無機酸、有機酸、無機塩、および有機塩から得られるものを含む。薬学的に許容可能で無毒な付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸、あるいは、酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸などの有機酸により、またはイオン交換などの当該技術分野で使用される他の方法を使用することにより形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容可能な塩として、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。いくつかの実施形態では、塩を生じさせる有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐトルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。

【0058】

塩は、親化合物の遊離塩基または遊離酸をそれぞれ適切な塩基または酸と反応させることなどにより、開示された化合物の単離および精製中にインサイツで、あるいは別個に調製することができる。適切な塩基から得られる薬学的に許容可能な塩として、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、Ｎ^＋（Ｃ_１－４アルキル）_４の塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属の塩として、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容可能な塩として、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成される無毒のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられる。塩を生じさせる有機塩基として、例えば、一級アミン、二級アミン、三級アミン、自然に生じる置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などを含む置換アミン、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンが挙げられる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩から選択されてもよい。

【0059】

ある実施形態では、薬学的に許容可能な形態は「溶媒和物」（例えば水和物）である。本明細書では、「溶媒和物」という用語は、非共有結合の分子間力により結合される溶剤の化学量論または非化学量をさらに含む化合物を指す。溶媒和物は、開示された化合物またはその薬学的に許容可能な塩であってもよい。溶剤が水である場合、溶媒和物は「水和物」である。薬学的に許容可能な溶媒和物および水和物は、例えば、１～約１００、１～約１０、あるいは１～約２、約３、または約４の溶剤または水分子を含むことのできる複合体である。本明細書では、「化合物」という用語は、化合物およびその溶媒和物のほか、それらの混合物を包含することが理解されるであろう。

【0060】

ある実施形態では、薬学的に許容可能な形態はプロドラッグである。本明細書では、「プロドラッグ」（または「プロ－ドラッグ」）という用語は、開示された化合物またはその薬学的に許容可能な形態をもたらすためにインビボで形質転換される化合物を指す。プロドラッグは、対象に投与されるときは不活性の場合があるが、例えば加水分解（例えば血液中での加水分解）により活性化合物へとインビボで変換される。特定の場合、プロドラッグは、親化合物よりも物理的および／または送達特性が改善されている。プロドラッグは、（例えば、経口投与後に血液への吸収を増強させることにより）対象に投与される時の化合物のバイオアベイラビリティを増大させるか、または、親化合物に比べて目的の生物学的区画（例えば脳またはリンパ系）への送達を増強することができる。典型的なプロドラッグとして、親化合物に比べて水溶解度または腸膜を介する能動輸送が増強された、開示された化合物の誘導体を含む。

【0061】

プロドラッグ化合物は、哺乳動物生物体に溶解度、組織適合性、または遅延放出といった利点を提供することが多い（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７－９，２１－２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照）。プロドラッグについては、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７の中で論じられており、両文献は参照により完全に本明細書に引用される。

【0062】

プロドラッグは、哺乳動物生物体に溶解度、組織適合性、または遅延放出といった利点を提供することが多い（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐｐ．７－９，２１－２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５ ａｎｄ Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ，ｐｐ．３５２－４０１，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．，１９９２を参照）。当該技術分野でよく知られるプロドラッグは、例えば、親の酸と適切なアルコールとの反応により調製されるエステル、親の酸化合物とアミントの反応により調製されるアミド、アシル化塩基誘導体を形成するべく反応される塩基性基など、周知の酸誘導体を含む。他のプロドラッグ誘導体は、バイオアベイラビリティを増強するために本明細書に開示される他の特徴と組み合わせてもよい。そのため当業者は、遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ、またはカルボン酸基を有する本開示の化合物の一部がプロドラッグに変換可能であることを認識するであろう。プロドラッグは、本明細書に開示される上記置換基のいずれかに共有結合するカーボネート、カルバメート、アミド、またはアルキルエステル部分を有する化合物を含む。

【0063】

プロドラッグの典型的な利点として、親化合物に比べて生理的ｐＨでの非経口投与の水溶解度の増強、消化器官からの吸収の増強、または長期保管のための薬物安定性の増強といった物理的性質が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0064】

本明細書では、「薬学的に許容可能な」賦形剤、担体、または希釈剤は、主題の医薬品を１つの器官または身体部分から別の器官または身体部分への運搬あるいは輸送に関与する、例えば液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶剤、あるいは封入材料などの薬学的に許容可能な材料、組成物、または溶媒を指す。各担体は、製剤の他の成分に適合可能であり、かつ患者に有害でないという意味で「許容可能」である必要がある。薬学的に許容可能な担体として機能可能な材料の一部の例として、ラクトースやグルコース、スクロースなどの糖類、トウモロコシデンプンやジャガイモデンプンなどのデンプン、カルボキシルメチルセルロースナトリウムやエチルセルロース、酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体、トラガカント粉末、麦芽、ゼラチン、タルク、ココアバターや座剤用ワックスなどの賦形剤、落花生油や綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、ダイズ油などの油、プロピレングリコールなどのグリコール、グリセリンやソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコールなどのポリオール、オレイン酸エチルやラウリン酸エチルなどのエステル、寒天、水酸化マグネシウムや水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、アルギン酸、発熱物質を含まない水、等張食塩水、リンゲル溶液、エチルアルコール、リン酸緩衝液、ならびに医薬製剤に利用される他の非毒性の適合性物質が挙げられる。ラウリル硫酸ナトリウムやステアリン酸マグネシウム、ポリエチレンオキシド－ポリプロピレンオキシドコポリマーなどの湿潤剤、乳化剤、および潤滑剤のほか、着色料、剥離剤、コーティング剤、甘味料、香味料、芳香剤、防腐剤、抗酸化剤も、組成物に存在してもよい。

【0065】

本明細書では、「対象」という用語は、特定処置のレシピエントであるヒト、非ヒト霊長類、げっ歯類などを含むがこれらに限定されない任意の動物（例えば哺乳動物）を指す。投与が企図される対象として、ヒト（例えば任意の年齢集団の男女、例えば小児対象（例えば幼児、小児、青年）または成人対象（例えば若年成人、中年成人、または老人））、および／または他の非ヒト動物、例えば非ヒト哺乳動物（例えば霊長類（例えばカニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、および／またはイヌなどの商業関連哺乳動物）、げっ歯類（例えばラットおよび／またはマウス）などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。ある実施形態では、非ヒト動物は哺乳動物である。非ヒト動物は、あらゆる発達段階にあるオスまたはメスであってもよい。非ヒト動物はトランスジェニック動物である場合がある。一般的に、「対象」と「患者」という用語は、ヒト対象に対しては本明細書で互換的に使用される。

【0066】

本明細書では、疾患または障害を「処置」あるいは「処置すること」という用語は、それらが生じる前または後にこのような状態を低減し、遅延し、または改善する方法を指す。処置は、疾患および／または根底にある病状の１つ以上の効果あるいは症状を対象とする場合がある。処置は任意の減少であり、疾患またはその症状の完全な除去であってもよいがこれに限定されるものではない。そのため、処置すること、または処置は、減退、寛解、症状の軽減、あるいは損傷、病状、疾病に対する患者の忍容性の向上、変性速度の緩徐化または低下、変性の最終点に対する衰弱低下、患者の身体または精神的な健康の改善などの他覚的または主観的パラメータを含む、損傷、疾患、病状、または疾病の治療あるいは改善の完遂を示すものを指す。症状の処置または改善は、他覚的または主観的パラメータ、例えば身体検査、神経精神病学的試験、および／または精神鑑定の結果に基づく場合がある。同等の未処置の対照と比較して、標準技術により測定されるように、改善の減少または程度は、少なくとも５％、１０％、２０％、４０％、５０％、６０％、８０％、９０％、９５％、または１００％である。

【0067】

処置方法は、本明細書に記載の化合物を治療上有効量で対象に投与する工程を含む。この投与する工程は、一回の投与であるか、一連の投与を含んでもよい。処置期間は、疾病の重症度、患者の年齢、化合物の濃度、処置に使用する組成物の活性、またはそれらの組み合わせなどの様々な因子に左右される。処置に使用される薬剤の有効量は、特定の処置計画の経過中に増減されてもよいことも理解されるであろう。用量の変化は、当該技術分野で既知の標準診断アッセイの結果、明白となる場合がある。いくつかの実施形態では、長期投与が必要な場合もある。例えば組成物は、患者を処置するのに十分な量および期間で対象に投与される。

【発明を実施するための形態】

【0068】

本発明は、経口投与可能、局所投与可能、および／または胃腸（ＧＩ）管制限投与に好適である、新規で選択的、かつ強力な化合物の予期せぬ発見に基づくものである。（Ｉ）経口投与あるいは（ＩＩ）ＧＩおよび／または皮膚局所用途に好適な候補となるようデザインされた一連の新規なＪＡＫ阻害剤が、本明細書に開示される。経口投与用にデザインされる化合物は、他のＪＡＫキナーゼに対する一連の選択性および良好な全体的薬物プロファイルにより、ＪＡＫ２に対して強力である。ＧＩ制限または皮膚局所用途に適した候補となる化合物は、ＪＡＫ１および／またはＴＹＫ２を含む強い全ＪＡＫ活性を呈するようにデザインされる。特にこれら化合物は、経口吸収が最小限とされることで全身曝露を制限するが、作用部位、具体的に胃腸で高曝露を呈するようにデザインされる。

【0069】

ヤヌスキナーゼの阻害は、免疫機能を必然的に阻害し、場合により細菌およびウイルスの感染症リスクを増大させる。ＪＡＫ阻害をＧＩ管に制限することにより、ＧＩ制限化合物、または局所的に皮膚への外用のためにデザインされる化合物では、これら化合物の全身曝露は大きく減少または削減され、これにより免疫機能が妨げられる。ＪＡＫ２が癌を引き起こすものであり、ＪＡＫ２の阻害が適切な処置である腫瘍学適応症では、ＪＡＫ２の選択的阻害により、ＪＡＫ２シグナル伝達に依存しない免疫機能が保存される。

【0070】

本発明の選択化合物は、癌に対する経口投与に好適である。これら化合物は、経口吸収およびインビボ安定性が良好な、ＪＡＫ２に対する良好な効力を呈するようにデザインされる。さらに化合物は、他のＪＡＫキナーゼ（例えばＪＡＫ１）に対する選択性を持つ場合がある。

【0071】

本発明の選択化合物は、経口投与後に全身曝露が制限されるＧＩ疾患の処置に好適である。これら化合物は、ＪＡＫキナーゼ（例えばＪＡＫ１、ＴＹＫ２、およびＪＡＫ２）に対する良好な効力を持ち、吸収の制限を通じて作用部位でのより高量の曝露を実証する。

【0072】

本発明の選択化合物は、局所皮膚投与に好適である。これら化合物は、真皮／表皮、したがって皮膚の作用部位での全身曝露の制限および高量の曝露を伴う、ＪＡＫキナーゼ（例えばＪＡＫ１、ＴＹＫ２、およびＪＡＫ２）に対する良好な効力を呈する。

【0073】

本発明はまた、これら化合物の医薬組成物、およびその使用と調製の方法を提供する。本明細書に開示されるＪＡＫ阻害剤は、例外的な効力プロファイルを呈しつつ、標的適応症に好適な好ましい薬物動態プロファイルおよび薬物特性を有する（ｅｎｊｏｙｉｎｇ）。

【0074】

一態様では、本発明は概して、構造式（Ｉ）を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体に関するものであり、

【0075】

【化4】

式中、
ＬはＯまたはＮＲ^４’であり、
ＸはＮまたはＣＲ^Ｘであり、Ｒ^ＸはＲ’、ハロゲン（例えばＣｌ、Ｆ）、ＣＮ、またはＯＲ’であり、
ＹはＮまたはＣＲ^Ｙであり、Ｒ^ＹはＲ’、ハロゲン（例えばＣｌ、Ｆ）、ＣＮ、またはＯＲ’であり、
Ｚ_１とＺ_２はそれぞれ独立して、ＮおよびＣＲ’から選択され、この場合はＺ_１およびＺ_２のうち一方がＮ、他方がＣＲ’であることを前提とし、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、ＣＮ、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６（例えばＣ_１－Ｃ_３）アルキル、またはＯＲ’であり、
Ｒ^２は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１つ以上のヘテロ原子を随意に含むＣ_１－Ｃ_１６（例えばＣ_１－Ｃ_６、Ｃ_７－Ｃ_１６）脂肪族基であり、該脂肪族基は、ハロゲン、ＯＲ’、ＮＲＲ’、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’、およびＣ_１－Ｃ_６（例えばＣ_１－Ｃ_３）アルキルで随意に置換され、次いでＦ（例えばＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、またはＣＦ_３）、ＯＲ’、またはＮＲＲ’で随意に置換され、
Ｒ^３はＲ’またはハロゲンであり、
Ｒ^４とＲ^４’はそれぞれ、ＬがＮＲ^４’であるとき、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１つ以上のヘテロ原子を随意に含むＣ_１－Ｃ_１６（例えばＣ_１－Ｃ_６、Ｃ_７－Ｃ_１６）脂肪族基から選択され、Ｒ^４とＲ^４’は一体となって、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される０～３個のヘテロ原子を有する３～７員の環を形成する場合があり、ここでＲ^４とＲ^４’はそれぞれ、ＣＮ、ＣＦ_３、またはＯＲ’で随意に置換され、但し、Ｒ^４およびＲ^４’のうち一方が水素である場合、他方は水素ではないことを前提とし、ならびに
ＲとＲ’はそれぞれ独立して、水素あるいは非置換もしくは置換のＣ_１－Ｃ_１２アルキル基である。

【0076】

（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｌは以下の構造式を有するＯである：

【0077】

【化5】

【0078】

（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｌは以下の構造式を有するＮＲ^４’である：

【0079】

【化6】

【0080】

（Ｉ）の特定の実施形態では、ＸはＣＲ^Ｘであり、ここでＲ^Ｘは、Ｈ、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６（例えばＣ_１－Ｃ_３）アルキル、またはアルコキシである。

【0081】

（Ｉ）の特定の実施形態では、ＸはＣＨである。

【0082】

（Ｉ）の特定の実施形態では、ＸはＮである。

【0083】

（Ｉ）の特定の実施形態では、ＹはＣＲ^Ｙであり、ここでＲ^Ｙは、Ｈ、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６（例えばＣ_１－Ｃ_３）アルキル、またはアルコキシである。

【0084】

（Ｉ）の特定の実施形態では、ＹはＣＨである。

【0085】

（Ｉ）の特定の実施形態では、ＹはＮである。

【0086】

（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｚ_１はＣＨであり、Ｚ_２はＮである。

【0087】

（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｚ_１はＮであり、Ｚ_２はＣＨである。

【0088】

（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｒ^４は直鎖状、分枝状、または環状の非置換または置換のＣ_１－Ｃ_１２（例えばＣ_１－Ｃ_６）アルキル基を含む。

【0089】

（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｒ^４は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される０～３個（例えば０、１、２、３個）のヘテロ原子を有する３～７員（例えば３員、４員、または５員）の環を含む。（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｒ^４は、０個のヘテロ原子を有する３～７員の環を含む。

【0090】

（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｒ^４はシクロプロピル環を含む。

【0091】

（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｒ^４は４員環を含む。

【0092】

（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｒ^４は５員環を含む。

【0093】

（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｒ^４はＣＮ基を含む基である。ある実施形態では、ＣＮ基は、Ｌに対するβ位置にて炭素原子に結合する。

【0094】

（Ｉ）の特定の実施形態では、ＣＮ基は第２級炭素原子に結合する。

【0095】

（Ｉ）の特定の実施形態では、ＣＮ基は第３級炭素原子に結合する。

【0096】

（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｒ^４はＣＮで置換されるＣ_３アルキル基である。

【0097】

（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｒ^４はＣＮで置換されるＣ_４アルキル基である。

【0098】

（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｒ^４はＣＮで置換されるＣ_５アルキル基である。

【0099】

（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｒ^４’はＨである。

【0100】

（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｒ^４’はＣ_１－Ｃ_３アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル）である。ある実施形態では、Ｒ^４’はメチルである。

【0101】

（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｒ^４’はメチルである。

【0102】

（Ｉ）の特定の実施形態では、ＬはＯであり、ＸはＣＲ^Ｘであり、ＹはＣＨであり、Ｚ_１はＣＨであり、Ｚ_２はＮであり、前記化合物は構造式（ＩＩ）を有する：

【0103】

【化7】

【0104】

（Ｉ）の特定の実施形態では、ＬはＮＲ^４’であり、ＸはＣＲ^Ｘであり、ＹはＣＨであり、Ｚ_１はＣＨであり、Ｚ_２はＮであり、前記化合物は構造式（ＩＩＩ）を有する：

【0105】

【化8】

【0106】

（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、Ｒ^１はＦである。

【0107】

（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、Ｒ^１はＣｌである。

【0108】

（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１－Ｃ_３アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル）である。ある実施形態では、Ｒ^１はメチルである。

【0109】

（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、Ｒ^２は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１つ以上のヘテロ原子と置き換えられる０～２個（例えば０、１、または２個）の炭素原子を有するＣ_１－Ｃ_６（例えばＣ_１－Ｃ_３）脂肪族基であり、該脂肪族基は、場合によりＣＮ基またはＣＦ_３基で置換される。

【0110】

（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、Ｒ^２は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１つ以上のヘテロ原子と置き換えられる０～３個（例えば０、１、２、または３個）の炭素原子を有するＣ_７－Ｃ_１６（例えばＣ７－Ｃ１０）脂肪族基であり、該脂肪族基は、場合によりＣＮ基またはＣＦ_３基で置換される。

【0111】

（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、Ｒ^２は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１つ以上のヘテロ原子と置き換えられる０～８個（例えば０、１、２、３、４、５、６、７、または８個）の炭素原子を有するＣ_３－Ｃ_１６（例えばＣ_３－Ｃ_１０）環状アルキルを含み、場合によりＣＮ基またはＣＦ_３基で置換される。

【0112】

ある実施形態では、前記環状アルキルはＣ_３－Ｃ_６環状アルキルである。

【0113】

ある実施形態では、前記環状アルキルはＣ_３環状アルキルである。

【0114】

（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、Ｒ^２はＣＮを含む基である。

【0115】

ある実施形態では、Ｒ^２はＣＨ_２－ＣＮである。

【0116】

（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、Ｒ^２はＣＮを含まない。

【0117】

（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、Ｒ^２は

【0118】

【化9】

であり、
式中、
Ｚ_３はＮ、ＣＨ、またはＯであり、Ｚ_３がＯであるとき、Ｒ^５は存在せず、
ｍとｎはそれぞれ独立して、０、１、２、３、または４であり、但し、ｍとｎが同時に０ではないことを前提とし、
Ｒ^５はＣ_１－Ｃ_６（例えばＣ_１－Ｃ_３）アルキル、ＣＮ、ハロゲン、またはＣ（Ｏ）Ｒ^６であり、ここでＲ^６は、Ｃ_１－Ｃ_６（例えばＣ_１－Ｃ_３）アルキルであり、但しＺ_３がＮであるとき、Ｒ^５はＣＮでもハロでもないことを前提とする。

【0119】

ある実施形態では、ｍとｎはそれぞれ２である。

【0120】

ある実施形態では、Ｚ_３はＮである。

【0121】

ある実施形態では、Ｚ_３はＯである。

【0122】

ある実施形態では、Ｒ^５はＣ_１－Ｃ_６（例えばＣ_１－Ｃ_３）アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^５はメチルである。

【0123】

ある実施形態では、Ｒ^５はＣ（Ｏ）Ｒ^６であり、Ｒ^６はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、但しｍとｎのうち少なくとも１つは０ではないことを前提とする。

【0124】

（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、Ｒ^２は置換または非置換のピペリジンである。

【0125】

（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、Ｒ^２は置換または非置換のシクロプロピルである。

【0126】

（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、Ｒ^２はメチルである。

【0127】

（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、Ｒ^３はＨである。

【0128】

（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、Ｒ^３はＣＨ_３である。

【0129】

（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、Ｒ^３はＦまたはＣｌである。

【0130】

本発明の化合物の非限定的な例のリストを表１に提供する。選択化合物の特定の典型的なデータを表２に提供する。表３Ａと３Ｂは、特定の文献上の化合物および典型的な試験データを示す。

【0131】

ある実施形態では、本発明の化合物は以下から選択される：

【0132】

【表1】

【0133】

ある実施形態では、本発明の化合物は以下から選択される：

【0134】

【表2-1】

【0135】

【表2-2】

【0136】

本明細書で論じられるように、１つ以上の水素原子（例えば１、２、４、５、６、７、８、９、１０個など）を重水素原子と置き換えられる同位体誘導体化合物が、本発明に企図される。ある実施形態では、本発明の同位体誘導体化合物は、重水素原子と置き換えられる１つの水素原子を有する。

【0137】

別の態様では、本発明は概して、ヒトを含む哺乳動物の１つ以上の疾患または障害を処置あるいは低減するのに有効な本明細書に開示される化合物と、薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤とを含む、医薬組成物に関するものである。

【0138】

また別の態様では、本発明は概して、ヒトを含む哺乳動物の１つ以上の疾患または障害を処置あるいは低減するのに有効な、構造式（Ｉ）を有する一定量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体と、薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤とを含む、医薬組成物に関するものであり、

【0139】

【化10】

式中、
ＬはＯまたはＮＲ^４’であり、
ＸはＮまたはＣＲ^Ｘであり、Ｒ^ＸはＲ’、ハロゲン（例えばＣｌ、Ｆ）、ＣＮ、またはＯＲ’であり、
ＹはＮまたはＣＲ^Ｙであり、Ｒ^ＹはＲ’、ハロゲン（例えばＣｌ、Ｆ）、ＣＮ、またはＯＲ’であり、
Ｚ_１とＺ_２はそれぞれ独立して、ＮおよびＣＲ’から選択され、この場合はＺ_１およびＺ_２のうち一方がＮ、他方がＣＲ’であることを前提とし、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、ＣＮ、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６（例えばＣ_１－Ｃ_３）アルキル、またはＯＲ’であり、
Ｒ^２は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１つ以上のヘテロ原子を随意に含むＣ_１－Ｃ_１６（例えばＣ_１－Ｃ_６、Ｃ_７－Ｃ_１６）脂肪族基であり、該脂肪族基は、ハロゲン、ＯＲ’、ＮＲＲ’、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’、およびＣ_１－Ｃ_６（例えばＣ_１－Ｃ_３）アルキルで随意に置換され、次いでＦ（例えばＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、またはＣＦ_３）、ＯＲ’、またはＮＲＲ’で随意に置換され、
Ｒ^３はＲ’またはハロゲンであり、
Ｒ^４とＲ^４’はそれぞれ、ＬがＮＲ^４’であるとき、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１つ以上のヘテロ原子を随意に含むＣ_１－Ｃ_１６（例えばＣ_１－Ｃ_６、Ｃ_７－Ｃ_１６）脂肪族基から選択され、Ｒ^４とＲ^４’は一体となって、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される０～３個のヘテロ原子を有する３～７員の環を形成する場合があり、ここでＲ^４とＲ^４’はそれぞれ、ＣＮ、ＣＦ_３、またはＯＲ’で随意に置換され、但し、Ｒ^４およびＲ^４’のうち一方が水素である場合、他方は水素ではないことを前提とし、ならびに
ＲとＲ’はそれぞれ独立して、水素、あるいは非置換または置換のＣ_１－Ｃ_１２アルキル基である。

【0140】

前記医薬組成物の特定の実施形態では、ＬはＯであり、ＸはＣＲ^Ｘであり、ＹはＣＨであり、Ｚ_１はＣＨであり、Ｚ_２はＮであり、前記化合物は構造式（ＩＩ）を有する：

【0141】

【化11】

【0142】

前記医薬組成物の特定の実施形態では、ＬはＮＲ^４’であり、ＸはＣＲ^Ｘであり、ＹはＣＨであり、Ｚ_１はＣＨであり、Ｚ_２はＮであり、前記化合物は構造式（ＩＩＩ）を有する：

【0143】

【化12】

【0144】

前記医薬組成物の特定の実施形態では、Ｒ^４は直鎖、分枝鎖、あるいは環状の非置換または置換のＣ_１－Ｃ_１２（例えばＣ_１－Ｃ_６、Ｃ_７－Ｃ_１２）アルキル基を含む。

【0145】

前記医薬組成物の特定の実施形態では、Ｒ^４は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される０～３個（例えば０、１、２、３個）のヘテロ原子を有する３～７員（例えば３員、４員、または５員）の環を含む。前記医薬組成物の特定の実施形態では、Ｒ^４は、０個のヘテロ原子を有する３～７員（例えば３員、４員、または５員）の環を含む。

【0146】

いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は経口投与に適している。

【0147】

ある実施形態では、本発明の医薬組成物は局所投与に適している。

【0148】

ある実施形態では、本発明の医薬組成物はＧＩ制限投与（ＧＩ－ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）に適している。

【0149】

ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、炎症性疾患、免疫媒介性疾患、および癌のうち１つ以上、あるいは関連する疾患または障害を処置または低減するのに有用である。

【0150】

ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、炎症性疾患あるいは関連する疾患または障害を処置または低減するのに有用である。

【0151】

ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、免疫媒介性疾患あるいは関連する疾患または障害を処置または低減するのに有用である。

【0152】

ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、癌あるいは関連する疾患または障害を処置または低減するのに有用である。

【0153】

ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、炎症性腸疾患、乾癬、白斑、円形脱毛症、全脱毛症、アトピー性皮膚炎、全身性エリテマトーデス、喘息、糖尿病腎症、慢性骨髄白血病（ＣＭＬ）、本態性血小板血（ＥＴ）、一次性赤血球増加症（ＰＶ）、骨髄線維症（ＭＦ）、乳癌、および卵巣癌から選択される疾患または障害を処置または低減するのに有用である。

【0154】

また別の態様では、本発明は概して、本明細書に開示される医薬組成物を含む単位剤形に関するものである。

【0155】

ある実施形態では、前記単位剤形は、例えばカプセル、錠剤、丸剤、粉末、または顆粒剤の形態にある固形剤形である。ある実施形態では、前記単位剤形はカプセルである。ある実施形態では、前記単位剤形は錠剤である。

【0156】

ある実施形態では、前記単位剤形は、例えばエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、またはエリキシルの形態にある液体剤形である。

【0157】

また別の態様では、本発明は概して、疾患または障害を処置あるいは低減するための方法に関するものである。該方法は、ヒトを含む哺乳動物の炎症性疾患、免疫媒介性疾患、癌、あるいは関連する疾患または障害のうち１つ以上処置、予防、あるいは低減するのに有効な、構造式（Ｉ）を有する一定量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態またはアイソトープ誘導体と、薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤とを含む医薬組成物を、対象に投与する工程を含み、

【0158】

【化13】

式中、
ＬはＯまたはＮＲ^４’であり、
ＸはＮまたはＣＲ^Ｘであり、Ｒ^ＸはＲ’、ハロゲン（例えばＣｌ、Ｆ）、ＣＮ、またはＯＲ’であり、
ＹはＮまたはＣＲ^Ｙであり、Ｒ^ＹはＲ’、ハロゲン（例えばＣｌ、Ｆ）、ＣＮ、またはＯＲ’であり、
Ｚ_１とＺ_２はそれぞれ独立して、ＮおよびＣＲ’から選択され、この場合はＺ_１およびＺ_２のうち一方がＮ、他方がＣＲ’であることを前提とし、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、ＣＮ、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６（例えばＣ_１－Ｃ_３）アルキル、またはＯＲ’であり、
Ｒ^２は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１つ以上のヘテロ原子を随意に含むＣ_１－Ｃ_１６（例えばＣ_１－Ｃ_６、Ｃ_７－Ｃ_１６）脂肪族基であり、該脂肪族基は、ハロゲン、ＯＲ’、ＮＲＲ’、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’、およびＣ_１－Ｃ_６（例えばＣ_１－Ｃ_３）アルキルで随意に置換され、次いでＦ（例えばＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、またはＣＦ_３）、ＯＲ’、またはＮＲＲ’で随意に置換され、
Ｒ^３はＲ’またはハロゲンであり、
Ｒ^４とＲ^４’はそれぞれ、ＬがＮＲ^４’であるとき、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１つ以上のヘテロ原子を随意に含むＣ_１－Ｃ_１６（例えばＣ_１－Ｃ_６、Ｃ_７－Ｃ_１６）脂肪族基から選択され、Ｒ^４とＲ^４’は一体となって、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される０～３個のヘテロ原子を有する３～７員の環を形成する場合があり、ここでＲ^４とＲ^４’はそれぞれ、ＣＮ、ＣＦ_３、またはＯＲ’で随意に置換され、但し、Ｒ^４およびＲ^４’のうち一方が水素である場合、他方は水素ではないことを前提とし、ならびに
ＲとＲ’はそれぞれ独立して、水素、あるいは非置換または置換のＣ_１－Ｃ_１２アルキル基である。

【0159】

前記方法の特定の実施形態では、ＬはＯであり、ＸはＣＲ^Ｘであり、ＹはＣＨであり、Ｚ_１はＣＨであり、Ｚ_２はＮであり、前記化合物は構造式（ＩＩ）を有する：

【0160】

【化14】

【0161】

前記方法の特定の実施形態では、ＬはＮＲ^４’であり、ＸはＣＲ^Ｘであり、ＹはＣＨであり、Ｚ_１はＣＨであり、Ｚ_２はＮであり、前記化合物は構造式（ＩＩＩ）を有する：

【0162】

【化15】

【0163】

前記方法の特定の実施形態では、Ｒ^４は直鎖状、分枝状、あるいは環状の非置換または置換のＣ_１－Ｃ_１２（例えばＣ_１－Ｃ_６、Ｃ_７－Ｃ_１２）アルキル基を含む。

【0164】

前記方法の特定の実施形態では、Ｒ^４は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される０～３個（例えば０、１、２、３個）のヘテロ原子を有する３～７員（例えば３員、４員、または５員）の環を含む。前記医薬組成物の特定の実施形態では、Ｒ^４は、０個のヘテロ原子を有する３～７員（例えば３員、４員、または５員）の環を含む。

【0165】

また別の態様では、本発明は概して、疾患または障害を処置あるいは低減するための方法に関するものである。該方法は、本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物を対象に投与する工程を含み、前記疾患または障害は、炎症性疾患、免疫媒介性疾患、および癌のうち１つ以上、あるいは関連する疾患または障害である。

【0166】

前記方法の特定の実施形態では、前記疾患または障害は炎症性疾患である。

【0167】

前記方法の特定の実施形態では、前記疾患または障害は免疫媒介性疾患である。

【0168】

前記方法の特定の実施形態では、前記疾患または障害は癌である。

【0169】

前記方法の特定の実施形態では、前記疾患または障害は、炎症性腸疾患、乾癬、白斑、アトピー性皮膚炎、全身性エリテマトーデス、喘息、糖尿病腎症、慢性骨髄白血病（ＣＭＬ）、本態性血小板血（ＥＴ）、一次性赤血球増加症（ＰＶ）、骨髄線維症（ＭＦ）、乳癌、および卵巣癌から選択される。

【0170】

前記方法の特定の実施形態では、前記投与は経口投与を介して行われる。

【0171】

前記方法の特定の実施形態では、前記投与は局所投与を介して行われる。

【0172】

前記方法の特定の実施形態では、前記投与はＧＩ制限投与を介して行われる。

【0173】

また別の態様では、本発明は概して、疾患または障害を処置するための薬剤の調製における、本明細書に開示される化合物、および薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤の使用に関するものである。

【0174】

前記使用の特定の実施形態では、前記疾患または障害は、炎症性疾患、免疫媒介性疾患、および癌のうち１つ以上である。

【0175】

前記使用の特定の実施形態では、前記疾患または障害は自己免疫疾患である。

【0176】

前記使用の特定の実施形態では、前記疾患または障害は免疫媒介性疾患である。

【0177】

前記使用の特定の実施形態では、前記疾患または障害は癌である。

【0178】

前記使用の特定の実施形態では、前記薬剤は経口投与用である。

【0179】

前記使用の特定の実施形態では、前記薬剤は局所投与用である。

【0180】

前記使用の特定の実施形態では、前記薬剤はＧＩ制限投与用である。

【0181】

「炎症性疾患」という用語は、異常な炎症、例えば、疾患を患っていない健康な人などの対照と比較して炎症レベルが高いことを特徴とする疾患または疾病を指す。本明細書に記載の化合物、医薬組成物、または方法により処置可能な炎症性疾患の例として、自己免疫疾患、外傷性脳損傷、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、若年性糖尿病、１型真性糖尿病、ギランバレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、脈管炎、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーヴス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息、アレルギー性喘息、尋常性ざ瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、炎症性腸疾患、骨盤炎症性疾患、再灌流傷害、虚血性再灌流傷害、脳卒中、サルコイドーシス、移植拒絶反応、間質性膀胱炎、アテローム性動脈硬化症、強皮症、アトピー性皮膚炎が挙げられる。このような疾病は頻繁に、他の疾患、障害、および疾病と密接に絡み合う。例えば炎症性サイトカインにより生じるおそれのある炎症性関連疾患、障害、および疾病の非限定的な例として、関節炎、腎不全、狼瘡、喘息、乾癬、大腸炎、膵臓炎、アレルギー、線維症、外科合併症（例えば炎症性サイトカインが治癒を妨げる）、貧血症、および線維筋痛症が挙げられる。慢性炎症と関連するおそれのある他の疾患および障害として、アルツハイマー病、うっ血性心不全、卒中、大動脈弁狭窄、動脈硬化症、骨粗鬆症、パーキンソン病、感染症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、アレルギー性接触皮膚炎、他の湿疹、全身性硬化症、移植、多発性硬化症が挙げられる。（例えば現行の治療制限に起因して）本開示の化合物が特に効果的な場合がある前述の疾患、障害、および疾病の一部を、以下に詳しく記述する。

【0182】

用語「自己免疫疾患」は、対象の免疫系が、健康な対象では免疫応答を通常誘発しない物質に対する異常な免疫応答を有する疾患または疾病を指す。本明細書に記載の化合物、医薬組成物、または方法により処置可能な自己免疫疾患の例として、尋常性ざ瘡、急性散在性脳脊髄膜炎、急性壊死性出血性白質脳炎、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、アイカルディ・グティエール症候群（ＡＧＳ）、円形脱毛症、全脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗ＧＢＭ／抗ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性血管浮腫、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性自律神経異常症、自己免疫性肝炎、自己免疫性高脂血症、自己免疫性免疫不全、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性蕁麻疹、軸索神経障害、ニューロン神経障害、バロー病（ｂａｌｏ ｄｉｓｅａｓｅ）、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、キャッスルマン病、セリアック病、シャーガス病、慢性非典型的好中球性皮膚疾患症候群（ｃｈｒｏｎｉｃ ａｔｙｐｉｃａｌ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｉｃ ｄｅｒｍａｔｏｓｉｓ ｗｉｔｈ ｌｉｐｏｄｙｓｔｒｏｐｈｙ ａｎｄ ｅｌｅｖａｔｅｄ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）（ＣＡＮＤＬＥ）、慢性活動性肝炎、慢性疲労症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、慢性再発性多発性骨髄炎、チャーグ－ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡／良性粘膜類天疱瘡、クローン病、コガン症候群、寒冷凝集素症、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、ＣＲＥＳＴ疾患、クッシング病、脱髄性ニューロパチー、うつ病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病（視神経脊髄炎）、円板状狼瘡、ドレスラー症候群、ドライアイ症候群ＤＥＳ（乾性角結膜炎）、子宮内膜症、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、本態性混合型クリオグロブリン血症、実験的エネルギー性脳脊髄炎、エバンス症候群、線維筋痛症、線維化性肺胞炎、巨細胞性動脈炎（側頭動脈炎）、巨細胞性心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発血管炎性肉芽腫症、移植片対宿主病（ＧＶＤＨ）、グレーブス病、ギランバレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ－シェーンライン紫斑病、妊娠疱疹、汗腺膿瘍、低ガンマグロブリン血症、特発性血小板減少性紫斑病、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４関連硬化性疾患、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、免疫調節性リポタンパク質、封入体筋炎、間質性膀胱炎、若年性関節炎、若年型糖尿病（１型糖尿病）、若年性皮膚筋炎（ＪＤＭ）、若年性筋炎、川崎症候群、ランバート－イートン症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、直鎖ＩｇＡ疾患、狼瘡、ライム病、慢性、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎、混合結合組織病、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーベルマン病、多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎、好中球減少症、眼部瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、回帰性リウマチ、小児自己免疫性溶連菌関連性精神神経障害（Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、腫瘍随伴性小脳変性症、発作性夜間色素尿症、パリー・ロンベルグ症候群、パーソナージュ－ターナー症候群、扁平部炎（周辺性ブドウ膜炎）、天疱瘡、末梢神経障害、静脈周囲脳脊髄炎、悪性貧血、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発性動脈炎、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ型多腺性自己免疫症候群、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、プロゲステロン皮膚炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、乾癬、乾癬性関節炎、プラーク乾癬、特発性肺線維症、壊疽性膿皮症、赤芽球ろう、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、不隠下肢症候群、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精液精巣自己免疫（ｓｐｅｒｍ ＆ ｔｅｓｔｉｃｕｌａｒ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ）、スティッフパーソン症候群、インターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）関連型幼児期発症の血管症（ＳＡＶＩ）、亜急性細菌性心内膜炎、スザック症候群、交感性眼炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、血小板減少性紫斑病、トローザ－ハント症候群、移植拒絶反応（同種移植拒絶反応）、横断脊髄炎、１型糖尿病、潰瘍性大腸炎、未分化結合織疾患、ブドウ膜炎、脈管炎、水疱性皮膚病、白斑、またはヴェーゲナー肉芽腫症が挙げられる。

【0183】

「免疫媒介性疾患」という用語は、抗体および細胞性免疫により永続化される慢性炎症性疾患を指す。免疫媒介性疾患として、例えば喘息、アレルギー、関節炎（例えば関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎）、若年性関節炎、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎、クローン病）、内分泌障害（例えば１型糖尿病、グレーブス病）、神経変性疾患（例えば多発性硬化症（ＭＳ））、自閉症スペクトル障害、うつ病、アルツハイマー病、ギランバレー症候群、強迫性障害、視神経炎、網膜変性、ドライアイ症候群ＤＥＳ、シェーグレン症候群、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、ハンチントン病、ギランバレー症候群、重症筋無力症、慢性特発性脱髄疾患（ＣＩＤ）、血管疾患（例えば自己免疫性聴覚消失、全身性脈管炎、およびアテローム性動脈硬化症）、および皮膚病（例えば尋常性ざ瘡、皮膚筋炎、天疱瘡、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、円板状紅斑性狼瘡、強皮症、乾癬、プラーク乾癬、血管炎、白斑、脱毛症）、橋本甲状腺炎、悪性貧血、クッシング病、アジソン病、慢性活動性肝炎、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、セリアック病、天疱瘡、移植拒絶反応（同種移植拒絶反応）、移植片対宿主病（ＧＶＤＨ）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0184】

本明細書では、「癌」という用語は、哺乳動物例えばヒトに見られる全ての種類の癌、新生物、または悪性腫瘍を指すものであり、血液癌白血病、リンパ腫、Ｔ－ＡＬＬ、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、癌や肉腫などの固形癌が挙げられる。典型的な癌として、血液癌、脳腫瘍、神経膠腫、膠芽腫、神経芽細胞腫、前立腺癌、大腸癌、膵臓癌、子宮頚癌、胃癌、卵巣癌、肺癌、頭部の癌が挙げられる。典型的な癌として、甲状腺癌、内分泌系癌、脳腫瘍、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、頭頚部癌、肝臓癌、腎臓癌、肺癌、小細胞肺癌、黒色腫、中皮腫、卵巣癌、肉腫、胃癌、子宮癌、髄芽腫、大腸癌、膵臓癌が挙げられる。さらなる例として、陰茎癌、非黒色腫性皮膚癌、肛門癌、肝胆道癌、胃食道癌、子宮肉腫、消化管間質腫瘍、唾液腺癌、末梢神経系癌、軟部組織肉腫、骨癌、腎臓癌、骨髄増殖性新生物、甲状腺癌、肝内胆管癌、膵臓腺癌、皮膚黒色腫、結腸腺癌、直腸腺癌、胃腺癌、食道癌、頭頸部扁平上皮癌、乳房浸潤癌、肺腺癌、肺有棘細胞癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、多形神経膠芽腫、卵巣癌、横紋筋肉腫、原発性血小板血症、原発性マクログロブリン血、原発性脳腫瘍、癌、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイド、膀胱癌、前癌状態皮膚病変、精巣癌、リンパ腫、甲状腺癌、神経芽細胞腫、食道癌、尿生殖路癌、悪性高カルシウム血症、子宮内膜癌、副腎皮質癌、内分泌腺新生物、外分泌膵、骨髄性甲状腺癌、骨髄性甲状腺癌、黒色腫、大腸癌、乳頭状甲状腺癌、肝細胞癌、転移性平滑筋肉腫、滑膜肉腫、未分化性多形態性肉腫、円形細胞脂肪肉腫、または前立腺癌が挙げられる。

【0185】

前記使用の特定の実施形態では、前記疾患または障害は、炎症性腸疾患、乾癬、白斑、アトピー性皮膚炎、全身性エリテマトーデス、喘息、糖尿病腎症、慢性骨髄白血病（ＣＭＬ）、本態性血小板血（ＥＴ）、一次性赤血球増加症（ＰＶ）、骨髄線維症（ＭＦ）、乳癌、および卵巣癌から選択される。

【0186】

同位体標識された化合物も本開示の範囲内にある。本明細書では、「同位体標識された化合物」は、それぞれ本明細書に記載される医薬塩およびプロドラッグを含む本明細書開示の化合物を指し、そこでは、１つ以上の原子が、通常自然に見られるものとは異なる原子質量または質量数を有する原子と置き換えられる。本開示の化合物に組み込み可能な同位体の例として、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、および^３６Ｃｌなどの、それぞれ、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。

【0187】

本開示の化合物を同位体標識することにより、化合物は薬物および／または基質組織分布アッセイに有用な場合がある。トリチウム化（^３Ｈ）および炭素－１４（^１４Ｃ）で標識された化合物は、調製の用意さと検出能のため特に好ましい。さらに、重水素（^２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性から生じる特定の治療上の利点、例えば、インビボでの半減期の増加または必要用量の減少をもたらすことができ、そのため一部の状況で好ましい場合がある。その医薬塩、エステル、およびプロドラッグを含む本開示の同位体標識された化合物は、当該技術分野で知られる任意の手段により調製できる。

【0188】

さらに、重水素などのより重い同位体での多量の水素（^１Ｈ）の置換は、例えば吸収、分布、代謝、および／または排泄（ＡＤＭＥ）特性から生じる特定の治療上の利点をもたらし、効果、安全性、および／または忍容性が改善された薬物を作成することができる。利益は、^１３Ｃでの豊富な^１２Ｃの置換からも得ることができる（ＷＯ２００７／００５６４３、ＷＯ２００７／００５６４４、ＷＯ２００７／０１６３６１、ＷＯ２００７／０１６４３１を参照）。

【0189】

本開示の化合物の立体異性体（例えばシスおよびトランス異性体）ならびにあらゆる光学異性体（例えばＲおよびＳエナンチオマー）のほか、このような異性体のラセミ、ジアステレオマー、および他の混合物も、本開示の範囲内にある。

【0190】

本発明の化合物は調製後、９５％以上（「実質的に純粋」）の重量を含有する組成物を得るために単離かつ精製されるのが好ましく、次いで本明細書で記載されるように使用または製剤化される。ある実施形態では、本発明の化合物の純度は９９％超である。本発明の化合物の溶媒和物および多形体も本明細書で企図される。本発明の化合物の溶媒和物は、例えば水和物を含む。

【0191】

あらゆる適切な投与経路、例えば、非経口、静脈内、皮下、筋肉内、脳室内、体内、腹腔内、直腸、または経口での投与を利用することができる。特定の患者に最も好適な投与手段は、処置される疾患また疾病の性質および重症度、または使用される治療の性質、ならびに活性化合物の性質に左右されることになる。

【0192】

経口投与用の固形剤形として、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、顆粒が挙げられる。このような固形剤形では、本明細書に記載の化合物またはその誘導体は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸カルシウムなどの少なくとも１つの慣例的な不活性賦形剤（または担体）、あるいは、（ｉ）例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ケイ酸などの充填剤または増量剤、（ｉｉ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、アカシアなどの結合剤、（ｉｉｉ）例えばグリセロールなどの保水剤、（ｉｖ）例えば寒天（ａｇａｒ－ａｇａｒ）、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩、炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（ｖ）例えばパラフィンなどの溶液凝固遅延剤、（ｖｉ）例えば第四級アンモニウム化合物などの吸収促進物質、（ｖｉｉ）例えばセチルアルコールやグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、（ｖｉｉｉ）例えばカオリンやベントナイトなどの吸着剤、および（ｉｘ）例えば滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、それらの混合物などの滑沢剤と混合される。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含んでもよい。同様の種類の固形組成物は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤のほか、高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟および硬充填ゼラチンカプセルとして利用されてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、顆粒剤などの固形剤形は、腸溶コーティングや当該技術分野で知られる他のものなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。

【0193】

経口投与用の液体剤形として、薬学的に許容可能なエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば水または他の溶剤など当該技術分野でよく使用される不活性希釈剤、可溶化剤、乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、具体的に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれら物質の混合物などを含有してもよい。そのような不活性希釈剤に加えて、組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味料、香味料、または芳香剤などの追加の薬剤を含んでもよい。

【0194】

本明細書に開示される材料、組成物、および構成要素は、開示された方法および組成物のために使用され、前記方法および組成物と組み合わせて使用され、前記方法および組成物の調製のために使用され、または前記方法および組成物の産物であってもよい。これら化合物の様々な個別および集合的な組み合わせならびに順列に対する特定の言及が明確に開示されていない一方で、各々が本明細書中で具体的に企図および記載される、これら材料の組み合わせ、部分集合、相互作用、群などが開示されることを理解されたい。例えば、方法が開示かつ議論され、該方法に含まれる多数の分子に対して可能な多くの修飾が議論される場合、前記方法の個別およびすべての組み合わせと順列、ならびに可能な修飾は、特にそれとは反対の指示がない限り具体的に企図される。同様に、これらの任意の部分集合または組み合わせも具体的に企図かつ開示される。この概念は、開示された組成物を使用する方法の工程を含むがこれに限定されない本開示の態様すべてに適用される。ゆえに、実行可能な様々な追加の工程が存在する場合、これら追加の工程の各工程が、特定の方法の工程または開示された方法の工程の組み合わせとともに実行可能であり、かつ、このような組み合わせまたは組み合わせの部分集合がそれぞれ具体的に企図され、考慮かつ開示されるべきであることを理解されたい。

【0195】

ある本発明の化合物は、特定の幾何学的または立体異性の形態で存在してもよい。本発明は、本発明の範囲内にあるようなシスおよびトランス異性体、ＲおよびＳエナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）異性体、（Ｌ）異性体、それらのラセミ混合物、ならびにそれらの他の混合物を含む、前記化合物すべてを企図する。さらなる不斉炭素原子がアルキル基などの置換基に存在してもよい。このような異性体すべて、ならびにこれらの混合物も、本発明に含まれることが意図される。

【0196】

様々な異性体比のいずれかを含有する異性体混合物が、本発明に従い利用されてもよい。例えば２つの異性体のみを組み合わせると、５０：５０、６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、９９：１、または１００：０の異性体比を含有する混合物が、本発明により企図される。当業者は、同様の比がより複雑な異性体混合物に対し企図されることを容易に認識することになる。

【0197】

例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが望まれる場合、不斉合成、またはキラル補助基による誘導により調製することができ、ここで結果として生じるジアステレオ異性混合物は分離され、補助基が切断されて、望ましい純粋なエナンチオマーが得られる。代替的に、分子がアミノなどの塩基性官能基、またはカルボキシルなどの酸性官能基を含有する場合、ジアステレオマー塩は、適切な光学活性の酸または塩基で形成され、続いて当該技術分野で周知の分別結晶またはクロマトグラフィー法により形成されるジアステレオマーが分解され、次いで純粋なエナンチオマーが回収される。

【実施例】

【0198】

一連の類似体の設計、合成、試験を行った。これら化合物の例を以下に提供する。

【0199】

略称
特定の略称を以下に列記する。
メタノール：ＭｅＯＨ
ジクロロメタン：ＤＣＭ
石油エーテル：ＰＥ
酢酸エチル：ＥｔＯＡｃ
トリエチルアミン：ＴＥＡ
水酸化ナトリウム：ＮａＯＨ
窒素：Ｎ_２
薄層クロマトグラフィー：ＴＬＣ
高速液体クロマトグラフィー：ＨＰＬＣ
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン：ＤＩＰＥＡ
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド：ＤＭＦ
４－メチルモルホリン：ＮＭＭ
室温：ＲＴ
時間：ｈｒｓ
Ｘ－Ｐｈｏｓ：２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル
Ｘａｎｔ－ｐｈｏｓ：４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン

【0200】

分取ＨＰＬＣの代表的な方法：（流量と勾配は変化する可能性あり）
分取ＨＰＬＣの例示的方法を以下に提供する。

【0201】

方法Ａ：ＮＨ_４ＨＣＯ_３：

【0202】

（カラム：ＸＢｒｉｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ１９^＊１５０ｍｍ、ＰＮ１８６００２９７９、移動相：水中（０．１％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）で２０％～６０％のＣＨ_３ＣＮ、流量：１５ｍＬ／分）。

【0203】

方法Ｂ：ＴＦＡ：

【0204】

（カラム：ＸＢｒｉｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ１９^＊１５０ｍｍ、ＰＮ１８６００２９７９、移動相：水中（０．１％ギ酸）で１５％～４０％のＣＨ_３ＣＮ、流量：１５ｍＬ／分）。

【0205】

分析用ＨＰＬＣの代表的な方法
方法１：Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０シリーズＨ ＰＬＣ－６１２０ＭＳ上で解析を行った。水中でＵＨＰＬＣ Ｌｏｎｇ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ ５％～９５％アセトニトリル（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃを含有）を流量１．５ｍＬ／分で６．５分間実行した。ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、４．６^＊５０ｍｍ、ＰＮ１８６００３１１３）を４０℃で使用した。

【0206】

方法２：Ａｇｉｌｅｎｔ１２００シリーズＨ ＰＬＣ－６１２０ＭＳ上で解析を行った。水中でＵＨＰＬＣ Ｌｏｎｇ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ ５％～９５％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含有）を流量１．５ｍＬ／分で６．５分間実行した。ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、４．６^＊５０ｍｍ、ＰＮ１８６００３１１３）を４０℃で使用した。

【0207】

方法３：Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０シリーズＨ ＰＬＣ－６１２０ＭＳ上で解析を行った。水中でＵＨＰＬＣ Ｌｏｎｇ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ ５％～９５％アセトニトリル（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃを含有）を流量２ｍＬ／分で６．５分間実行した。Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ Ｐｌｕｓ Ｃ１８カラム（５μｍ、４．６^＊３０ｍｍ、Ｃａｔ＃９９４３６）を４０℃で使用した。

【実施例1】

【0208】

【化16】

【0209】

工程１：４－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）フェノール（１ｂ）
化合物１ａ（３．０ｇ、１８．４０ｍｍｏｌ）、（４－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（４．４６ｇ、２０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（３．９０ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（９４２ｍｇ、１．２８８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（２４ｍＬ／６ｍＬ）に溶かした混合物を、Ｎ_２下、６０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷まして濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、生成物（２．２２ｇ、収率５５％）を白色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｔ_Ｒ＝１．３４分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２２１．１。

【0210】

工程２：４－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）フェノール（１ｃ）
化合物１ｂ（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（４１８ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１４５ｍｇ、０．１５８９ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（１５１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．１１ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした混合物を、Ｎ_２下、１００℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷まして濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製し、生成物（３６６ｍｇ、収率５３％）をオフホワイト固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ＝２．８９分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３０８．０。

【0211】

工程３：３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパンニトリル（１ｅ）
化合物１ｄ（２．０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶かした溶液にＮａＢＨ_４（８９８ｍｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を０℃～室温で２時間撹拌した。この混合物をアセトン（２ｍＬ）で急冷し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈して濾過した。濾液を濃縮することで、粗製生成物（１．２３ｇ、収率７９％）を無色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ５．４５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ）。

【0212】

工程４：２－シアノ－２－メチルプロピルメタンスルホネート（１ｆ）
化合物１ｅ（３００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．１７ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶かした溶液に、ＭｓＣｌ（１．４７ｇ，１２．８４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物をＮ_２下、０℃～室温で１時間撹拌した。この混合物に水（容量２０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（３０ｍＬ^＊２）で抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮することで、粗製生成物（６００ｍｇ、収率１００％）を黄色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ４．１２（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），１．４５（Ｓ，６Ｈ）。

【0213】

工程５：３－（４－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）フェノキシ）－２，２－ジメチルプロパンニトリル（１）
化合物１ｃ（８０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）、化合物１ｆ（１３９ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（１７０ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かした混合物を、１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷まして濾過した。濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製することで、生成物（５１．９ｍｇ、収率５１％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ＝３．５１分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３８９．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．６７－３．６２（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ），０．９８－０．９１（ｍ，４Ｈ）。

【実施例2】

【0214】

【化17】

【0215】

３－（４－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）フェノキシ）シクロブタンカルボニトリル（２）
化合物１ｃ（６５ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）および３－シアノシクロブチルメタンスルホネート（１２９ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例１の最終工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２（１２．１ｍｇ）を収率１５％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ＝３．７５分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３８７．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．０９－５．０３（ｍ，０．８Ｈ），４．８０－４．７７（ｍ，０．２Ｈ），３．６７－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．１０（ｍ，０．２Ｈ），２．９９－２．９２（ｍ，０．４Ｈ），２．８８－２．８２（ｍ，１．４Ｈ），２．４３－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），０．９９－０．８９（ｍ，４Ｈ）。

【実施例3】

【0216】

【化18】

【0217】

１－（（４－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）フェノキシ）メチル）シクロブタンカルボニトリル（３）
化合物１ｃ（５５ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）および（１－シアノシクロブチル）メチルメタンスルホネート（１４０ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例１の最終工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物３（２７．８ｍｇ）を収率３９％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ＝３．４７分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４０１．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．６７－３．６２（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．１１（ｍ，２Ｈ），０．９７－０．９１（ｍ，４Ｈ）。

【実施例4】

【0218】

【化19】

【0219】

工程１：４－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェノール（４ａ）
化合物１ａ（５２３ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）および（３－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（５００ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例１の第一工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物４ａ（３７５ｍｇ）を収率４９％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｔ_Ｒ＝１．４２分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２３９．０。

【0220】

工程２：４－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェノール（４ｂ）
化合物４ａ（３７５ｍｇ、１．５７６ｍｍｏｌ）および１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（２３３ｍｇ、１．８９１ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例１の第二工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物４ｂ（１９０ｍｇ）を収率３７％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ＝１．４５分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３２６．１。

【0221】

工程３：３－（４－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）－２，２－ジメチルプロパンニトリル（４）
化合物４ｂ（９５ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）および２－シアノ－２－メチルプロピルメタンスルホネート（１５５ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例１の最終工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物４（２７．２ｍｇ）を収率２２％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ＝４．０７分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４０７．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．６７－３．６３（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ），１．００－０．９１（ｍ，４Ｈ）。

【実施例5】

【0222】

【化20】

【0223】

１－（（４－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）メチル）シクロプロパンカルボニトリル（５）
化合物４ｂ（１００ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）および（１－シアノシクロプロピル）メチルメタンスルホネート（１６２ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例１の最終工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物５（３４．５ｍｇ）を収率２８％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ＝３．６０分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４０５．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．６６－３．６３（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．４５３－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．１９（ｍ，２Ｈ），１．００－０．８９（ｍ，４Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ－１３４．２８。

【実施例6】

【0224】

【化21】

【0225】

工程１：２－フルオロ－４－（５－メチル－２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェノール（６ａ）
化合物４ａ（３００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（３１８ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、およびＴｓＯＨ（１０５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をｎ－ＢｕＯＨ（２ｍＬ）に溶かした混合物を、１２０℃で６時間撹拌した。この混合物を室温に冷まし、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、濃縮し、残渣を得た。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ^＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、粗製生成物（２２４ｍｇ、収率４８％）を緑色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｔ_Ｒ＝１．４１分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３７０．１。

【0226】

工程２：１－（（２－フルオロ－４－（５－メチル－２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェノキシ）メチル）シクロプロパンカルボニトリル（６）
化合物６ａ（８０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）および（１－シアノシクロプロピル）メチルメタンスルホネート（１１４ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例１の最終工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物６（４３．７ｍｇ）を収率４５％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ＝３．１６分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４４９．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．３２（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．９６－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．９６－１．８５（ｍ，４Ｈ），１．４３－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．１９（ｍ，２Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ－１３４．２９。

【実施例7】

【0227】

【化22】

【0228】

３－（２－フルオロ－４－（５－メチル－２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェノキシ）－２，２－ジメチルプロパンニトリル（７）
化合物６ａ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および２－シアノ－２－メチルプロピルメタンスルホネート（７２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例１の最終工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物７（３６．８ｍｇ）を収率６０％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ＝３．５３１分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４５１．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．３２（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４８－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．９６－１．８７（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ－１３４．８３。

【実施例8】

【0229】

【化23】

【0230】

工程１：シクロプロピル（４－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）メタノン（８ｂ）
化合物８ａ（１．０ｇ、５．０９６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．５５ｇ、１５．２８８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（６９２ｍｇ、６．６２５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。この混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、ＦＣＣ（溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製することにより、生成物（１．０８ｇ、収率８０％）を白色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｔ_Ｒ＝１．２５分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２６５．１。

【0231】

工程２：（４－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）（シクロプロピル）メタノン（８ｃ）
化合物８ｂ（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、約５５％水で湿らせた１０％Ｐｄ／Ｃ）を加えた。混合物をＨ_２下（１気圧）、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過した。濾液を濃縮することにより、粗製生成物（４７２ｍｇ、収率１００％）を茶色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｔ_Ｒ＝０．７６分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２６５．１。

【0232】

工程３：シクロプロピル（４－（４－（（４－（３－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）メタノン（８）
化合物４ａ（３００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）および化合物８ｃ（４４２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例６の第一工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物８ｄ（４７９ｍｇ）を収率８７％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｔ_Ｒ＝１．３８分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４３７．２。

【0233】

工程４：１－（（４－（２－（（１－（１－（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）メチル）シクロプロパンカルボニトリル（８）
化合物８ｄ（８０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）および（１－シアノシクロプロピル）メチルメタンスルホネート（９６ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例１の最終工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物８（３０．３ｍｇ）を収率３２％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ＝３．７３分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５１６．３。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．３２（ｍ，３Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．２８－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０７－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．１９（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．７０（ｍ，４Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ－１３４．２４。

【実施例9】

【0234】

【化24】

【0235】

工程１：４－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジンヒドロクロリド（９ｂ）
ＭｅＯＨ（２Ｍ、２０ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の中のＨＣｌ（ｇ）溶液中の化合物９ａ（１．９１ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することにより、生成物（８４０ｍｇ、収率６０％）を白色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｔ_Ｒ＝０．４９分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝１９７．３。

【0236】

工程２：（１－メチルシクロプロピル）（４－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）メタノン（９ｃ）
１－メチルシクロプロパンカルボン酸（５００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、二塩化オキサリル（７６０ｍｇ，６．０ｍｍｌ）を加え、続いて０℃でＤＭＦを一滴加えた。室温で２時間撹拌後、反応混合物を濃縮することにより、１－メチルシクロプロパンカルボニルクロリドを得た。化合物９ｂ（８４０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．０９ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かした溶液に、１－メチルシクロプロパンカルボニルクロリド（５９０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ^＊２）で抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、濃縮し、ＦＣＣ（溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製することにより、生成物（４００ｍｇ、収率４０％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｔ_Ｒ＝１．２８分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２７９．４。

【0237】

工程３：（４－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）（１－メチルシクロプロピル）メタノン（９ｄ）
化合物９ｃ（４００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、約５５％水で湿らせた１０％Ｐｄ／Ｃ）を加えた。この混合物をＨ_２下（５０ｐｓｉ）、５０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を濃縮することにより、粗製生成物（３６０ｍｇ、収率１００％）を茶色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｔ_Ｒ＝０．９５分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２４９．１。

【0238】

工程４：（４－（４－（（４－（３－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）（１－メチルシクロプロピル）メタノン（９ｅ）
化合物４ａ（２４７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）および化合物９ｄ（４４２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例６の第一工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物９ｅ（３２１ｍｇ）を収率６９％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｔ_Ｒ＝１．４０分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４５１．２。

【0239】

工程５：１－（（２－フルオロ－４－（５－メチル－２－（（１－（１－（１－メチルシクロプロパンカルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェノキシ）メチル）シクロプロパンカルボニトリル（９）
化合物９ｅ（７２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および（１－シアノシクロプロピル）メチルメタンスルホネート（８４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例１の最終工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物９（１９．９ｍｇ）を収率２４％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ＝３．６５分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５３０．３。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．３２（ｍ，３Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．０８－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０５－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．２２－１．１９（ｍ，２Ｈ），０．８２－０．７９（ｍ，２Ｈ），０．５６－０．５３（ｍ，２Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ－１３４．２７。

【実施例10】

【0240】

【化25】

【0241】

工程１：１－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェノキシ）メチル）シクロプロパンカルボニトリル（１０ｂ）
化合物１０ａ（５１０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、（１－シアノシクロプロピル）メチルメタンスルホネート（４７２ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．６０ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１６ｍＬに溶かした混合物を、１００℃で２時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：２０：１～１０：１のＰＥ：ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、表題生成物（５５５ｍｇ、収率７９％）を無色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．５８－７．５１（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），１．３６－１．３２（ｍ，２Ｈ），１．１１－１．０８（ｍ，２Ｈ）。

【0242】

工程２：１－（（２，６－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）メチル）シクロプロパンカルボニトリル（１０ｃ）
化合物１０ｂ（５５５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６３７ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１４１ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（３７８ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン１４ｍＬに溶かした混合物を、Ｎ_２雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物を濾過し、濾液を濃縮することにより、表題生成物（６４５ｍｇ、粗製、収率１００％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ＝１．８８分、ｍ／ｚ（Ｍ＋１８）^＋＝３５３．２。

【0243】

工程３：１－（（４－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）メチル）シクロプロパンカルボニトリル（１０ｄ）
化合物１０ｃ（６４５ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）および２，４－ジクロロ－５－メチルピリミジン（３１４ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例１の第一工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１０ｄ（４９０ｍｇ）を収率７６％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｔ_Ｒ＝１．６３分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３３６．１。

【0244】

工程４：１－（（４－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）メチル）シクロプロパンカルボニトリル（１０）
化合物１０ｄ（２００ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）および１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（１１０ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例１の第二工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１０（５４ｍｇ）を収率２１％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ＝２．３３分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４２３．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．４７（ｍ，３Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．６７－３．６２（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．３８－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．１６－１．１３（ｍ，２Ｈ），１．００－０．８９（ｍ，４Ｈ）。

【実施例11】

【0245】

【化26】

【0246】

工程１：２－クロロ－４－（６－クロロピリジン－３－イル）－５－メチルピリミジン（１１ａ）
化合物１ａ（１．３６ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）および２－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１．０ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例１の第一工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１１ａ（１．０ｇ）を収率１００％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｔ_Ｒ＝１．４２分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２４０．０。

【0247】

工程２：４－（６－クロロピリジン－３－イル）－Ｎ－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－メチルピリミジン－２－アミン（１１ｂ）
１１ａ（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（２０４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（３２２ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（０．５ｍＬ）に溶かした混合物を、マイクロウェーブ下、１７０℃で１時間撹拌した。この混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ^＊３）で抽出した。分離した有機質層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄して濃縮した。残渣をＦＣＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製することにより、表題化合物（１３０ｍｇ、収率４８％）を黄色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３－ｄ_６）δ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），３．５９－３．５５（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．１３－１．１２（ｍ，２Ｈ），１．００－０．９９（ｍ，２Ｈ）。

【0248】

工程３：１－（（（５－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロパンカルボニトリル（１１）
１－（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボニトリル（３５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＨ（１１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、鉱油中で６０％）を０℃で加えた。０℃～室温で２時間撹拌後、反応混合物に化合物１１ｂ（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この反応物を８０℃で８時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ^＊３）で抽出した。分離した有機質層を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製することにより、表題化合物（１０ｍｇ、収率１４％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ＝３．６０分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３８８．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．５９－３．５６（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．４３－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．１８－１．１１（ｍ，４Ｈ），１．０２－０．９９（ｍ，２Ｈ）。

【実施例12】

【0249】

【化27】

【0250】

工程１：２－フルオロ－４－（５－メチル－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェノール（１２ａ）
４ａ（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（２９５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、および濃縮Ｈ_２ＳＯ_４（一滴）をｎ－ＢｕＯＨ（３ｍＬ）に溶かした混合物を、１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製することにより、生成物（３５７ｍｇ、収率５７％）を茶色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔ_Ｒ＝１．２８分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３００．１。

【0251】

工程２：３－（２－フルオロ－４－（５－メチル－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェノキシ）プロパンニトリル（１２）
１２ａ（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（９４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、およびＢｕＯＨ（２６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をアクリロニトリル（１．８ｇ、３４ｍｍｏｌ）に溶かした混合物を、マイクロウェーブ下、１２０℃で６時間撹拌した。混合物を室温に冷まして濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製することにより、表題化合物（４．３ｍｇ、収率４％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ＝３．３７分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３５３．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。

【実施例13】

【0252】

【化28】

【0253】

工程１：１－（４－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）エタノン（１３ａ）
化合物８ａ（１．０ｇ、５．０９６ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１．５５ｇ、１５．２８８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃で１０分間で撹拌した。次いで、この混合物に無水酢酸（６７６ｍｇ、６．６２５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した。この混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ^＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、濃縮し、ＦＣＣ（溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製することにより、生成物（９６３ｇ、収率７９％）を白色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｔ_Ｒ＝１．０６分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２３９．１。

【0254】

工程２：１－（４－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）エタノン（１３ｂ）
化合物１３ａ（４６０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、約５５％水で湿らせた１０％Ｐｄ／Ｃ）を加えた。混合物をＨ_２下（１気圧）、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過した。濾液を濃縮することにより、粗製生成物（４３２ｍｇ、収率１００％）を茶色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２４－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９７－１．８３（ｍ，４Ｈ）。

【0255】

工程３：１－（４－（４－（（４－（３－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）エタノン（１３ｃ）
化合物４ａ（３５０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）および化合物１３ｂ（４０２ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例６の第一工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１３ｃ（４７９ｍｇ）を収率８７％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｔ_Ｒ＝１．１７分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４１１．０。

【0256】

工程４：１－（（４－（２－（（１－（１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）メチル）シクロプロパンカルボニトリル（１３）
化合物１３ｃ（８０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）および（１－シアノシクロプロピル）メチルメタンスルホネート（１０２ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例１の最終工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１３（１９．４ｍｇ）を収率２０％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ＝３．３９分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４９０．３。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．９７（ｍ，５Ｈ），１．８９－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．１９（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．７０（ｍ，２Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ－１３４．２７。

【実施例14】

【0257】

【化29】

【0258】

工程１：４－（６－クロロピリジン－３－イル）－５－メチル－Ｎ－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミン（１４ａ）
化合物１１ａ（３８０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（５３０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（６１１ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１ｍＬ）に溶かした混合物を、マイクロウェーブ下、１７０℃で３時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を水（３ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ^＊３）で抽出した。分離した有機質層をブライン（５ｍＬ^＊３）で洗浄して濃縮した。残渣をＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）で精製することにより、表題化合物（３３０ｍｇ、収率５７％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｔ_Ｒ＝１．４９分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３７１．１。

【0259】

工程２：１－（（（５－（５－メチル－２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロパンカルボニトリル（１４）
１－（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボニトリル（３７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＨ（１１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、鉱油中で６０％）を室温で加えた。室温で２時間撹拌後、化合物１４ａ（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を反応物に加えた。次いで、この反応物を８０℃で１８時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を水（１ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ^＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製することにより、表題化合物（１７．５ｍｇ、収率２２％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ＝３．４５分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４３２．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．３３－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．５１（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．０７（ｍ，４Ｈ），１．４３－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．１９－１．１６（ｍ，２Ｈ）。

【実施例15】

【0260】

【化30】

【0261】

工程１：４－（５－メチル－２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェノール（１５ａ）
化合物１ｂ（５００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）および１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（３７７ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例４の第二工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１５ａ（２００ｍｇ）を収率２５％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｔ_Ｒ＝１．３８分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３５２．１。

【0262】

工程２：２，２－ジメチル－３－（４－（５－メチル－２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェノキシ）プロパンニトリル（１５）
化合物１５ａ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、化合物１ｆ（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（９３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした混合物を、１２０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。分離した有機質層を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製することにより、標題化合物（３０ｍｇ、収率５０％）を白色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ＝３．７５分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４３３．３。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３４－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．９６－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９６－１．８７（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）。

【実施例16】

【0263】

【化31】

【0264】

工程１：３－シアノ－３－メチルブタン－２－イルメタンスルホネート（１６ｂ）
化合物１６ａ（２００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例１の第四工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１６ｂ（３００ｍｇ）を収率８９％で合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ４．６８－４．６３（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４１－１．３９（ｍ，６Ｈ）。

【0265】

工程２：２，２－ジメチル－３－（４－（５－メチル－２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェノキシ）ブタンニトリル（１６）
化合物１６ｂ（５３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および化合物１５ａ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例１の最終工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１６（４ｍｇ）を収率６％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ＝２．９３分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４４７．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５３－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．５５（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０９－２．０４（ｍ，４Ｈ），１．５１－１．４５（ｍ，９Ｈ）。

【実施例17】

【0266】

【化32】

【0267】

工程１：４－（５－メチル－２－（（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェノール（１７ａ）
化合物１ｂ（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）および１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（２９４ｍｇ、１．６３１ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例１の第二工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１７ａ（２００ｍｇ）を収率４０％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｔ_Ｒ＝１．１９分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３６５．２。

【0268】

工程２：２，２－ジメチル－３－（４－（５－メチル－２－（（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェノキシ）プロパンニトリル（１７）
化合物１７ａ（５０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）および２－シアノ－２－イルメタンスルホネート（４９ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例１の最終工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１７（６．９ｍｇ）を収率１１％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ＝３．４８分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４４６．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．２７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），４．００－４．０７（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８４－２．０５（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）。

【実施例18】

【0269】

【化33】

【0270】

工程１：２－フルオロ－４－（５－メチル－２－（（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェノール（１８ａ）
化合物４ａ（３６４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）および１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（３３０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例１の第二工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１８ａ（５００ｍｇ）を収率８６％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｔ_Ｒ＝１．３６分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３８３．２。

【0271】

工程２：３－（２－フルオロ－４－（５－メチル－２－（（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェノキシ）－２，２－ジメチルプロパンニトリル（１８）
化合物１８ａ（８０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）および２－シアノ－２－メチルプロピルメタンスルホネート（７２ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例１の最終工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１８（１２．７ｍｇ）を収率１３％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ＝３．８０分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４６４．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），４．０５－４．０３（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９７－１．８７（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ－１３４．８４。

【実施例19】

【0272】

【化34】

【0273】

工程１：２－フルオロ－４－（２－（（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）フェノール（１９ａ）
化合物４ａ（４００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）および１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（２８４ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例１の第二工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１９ａ（３９０ｍｇ）を収率６８％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｔ_Ｒ＝１．４０分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３４４．２。

【0274】

工程２：３－（２－フルオロ－４－（２－（（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）フェノキシ）－２，２－ジメチルプロパンニトリル（１９）
化合物１９ａ（８７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および２－シアノ－２－メチルプロピルメタンスルホネート（６７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例１の最終工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１９（２４．１ｍｇ）を収率２２％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ＝３．３１分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４２５．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ）。

【実施例20】

【0275】

【化35】

【0276】

１－（（２－フルオロ－４－（５－メチル－２－（（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェノキシ）メチル）シクロプロパンカルボニトリル（２０）
化合物１８ａ（８０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）および（１－シアノシクロプロピル）メチルメタンスルホネート（５５ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例１の最終工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２０（１６．０ｍｇ）を収率１７％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ＝２．８７分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４６２．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．５０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．０６－４．００（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９７－１．８７（ｍ，４Ｈ），１．４３－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．１９（ｍ，２Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ－１３４．３０。

【実施例21】

【0277】

【化36】

【0278】

１－（（２－フルオロ－４－（２－（（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）フェノキシ）メチル）シクロプロパンカルボニトリル（２１）
化合物１９ａ（８７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および（１－シアノシクロプロピル）メチルメタンスルホネート（６７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例１の最終工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２１（１７．６ｍｇ）を収率１６％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ＝３．６１分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４２３．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．４３－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．１９（ｍ，２Ｈ）。

【実施例22】

【0279】

【化37】

【0280】

工程１：１－（（４－ブロモ－２－フルオロフェノキシ）メチル）シクロプロパンカルボニトリル（２２ｂ）
化合物２２ａ（１．０５ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）および（１－シアノシクロプロピル）メチルメタンスルホネート（１．４４ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例１０の第一工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２２ｂ（５４０ｍｇ）を収率３６％で合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．２７－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），１．４２－１．３９（ｍ，２Ｈ），１．１４－１．１０（ｍ，２Ｈ）。

【0281】

工程２：１－（（２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）メチル）シクロプロパンカルボニトリル（２２ｃ）
化合物２２ｂ（４４０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（４５５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例１０の第二工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２２ｃ（粗製）を合成した。この粗製生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。

【0282】

工程３：１－（（４－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）メチル）シクロプロパンカルボニトリル（２２ｄ）
化合物２２ｃ（５１７ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）および２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（３２７ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例１０の第三工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２２ｄ（３５８ｍｇ）を収率６８％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｔ_Ｒ＝１．６７分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３２２．０。

【0283】

工程４：１－（（２－フルオロ－４－（５－フルオロ－２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェノキシ）メチル）シクロプロパンカルボニトリル（２２）
化合物２２ｄ（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（５０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例１の第二工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２２（７．８ｍｇ）を収率７％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ＝３．５８分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４５３．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．５５（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４－７．８６（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９６－１．９０（ｍ，４Ｈ），１．４３－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２３－１．２１（ｍ，２Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ－１３３．６２，－１５３．２２。

【実施例23】

【0284】

【化38】

【0285】

工程１：１－（（４－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）メチル）シクロプロパンカルボニトリル（２３ａ）
化合物２２ｃ（４４９ｍｇ、１．４１５ｍｍｏｌ）、２，４，５－トリクロロピリミジン（３０６ｍｇ、１．６９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１６４ｍｇ、０．１４１５ｍｍｏｌ）、およびＮａ_２ＣＯ_３（３００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（６ｍＬ／１．５ｍＬ）に溶かした混合物を、Ｎ_２下、９０℃で２．５時間撹拌した。混合物を室温に冷まして濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝６：１）で精製することにより、生成物（３１７ｍｇ、収率６７％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｔ_Ｒ＝１．７３分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３３８．１。

【0286】

工程２：１－（（４－（５－クロロ－２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）メチル）シクロプロパンカルボニトリル（２３）
化合物２３ａ（８０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（４８ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２２ｍｇ、０．０２３７ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（２３ｍｇ、０．０４７４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（１１６ｍｇ，０．３５６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に溶かした混合物を、Ｎ_２下、１００℃一晩撹拌した。混合物を室温に冷まして濾過した。濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製することで、生成物（５．９ｍｇ、収率５％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ＝２．７７分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４６９．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．７６（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７８－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４８－３．４２（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８４（ｍ，４Ｈ），１．４３－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．１９（ｍ，２Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ－１３４．１７。

【実施例24】

【0287】

【化39】

【0288】

１－（（４－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）メチル）シクロプロパンカルボニトリル（２４）
化合物２２ｄ（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（３６．９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例１の第二工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２４（１０ｍｇ）を収率１０％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ＝３．８４分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４０９．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．３７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９－７．９３（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．６５－３．６０（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０９－１．０４（ｍ，４Ｈ）。

【実施例25】

【0289】

【化40】

【0290】

工程１：３－（４－ブロモ－２－フルオロフェノキシ）－２，２－ジメチルプロパンニトリル（２５ｂ）
４－ブロモ－２－フルオロフェノール（４８２ｍｇ、２．５２４ｍｍｏｌ）および化合物１ｆ（６７０ｍｇ、３．７８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．６４５ｇ、５．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、濾過し、濾液を濃縮することにより残渣を得た。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１０ｍＬ、ｖ：ｖ：ｖ＝１：１：１）により洗浄した。濾液を濃縮することにより生成物（８００ｍｇ、収率９９．６％）を茶色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．２８－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），１．４９（Ｓ，６Ｈ）。

【0291】

工程２：３－（２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）２，２－ジメチルプロパンニトリル（２５ｃ）
化合物２５ｂ（４００ｍｇ、１．４７１ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（４１１ｍｇ、１．６１８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした混合物に、Ｎ_２下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２１５ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２８８ｍｇ、２．９３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物は精製することなく次の工程に使用した。

【0292】

工程３：３－（４－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）－２，２－ジメチルプロパンニトリル（２５ｄ）
工程２の反応混合物に、２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（１８４ｍｇ、１．１０２ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（２３４ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（８１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をＮ_２下で加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製することにより、生成物（１６０ｍｇ、３工程で収率３４％）を白色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｔ_Ｒ＝１．５１分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３２３．９。

【0293】

工程４：３－（２－フルオロ－４－（５－フルオロ－２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェノキシ）－２，２－ジメチルプロパンニトリル（２５）
化合物２５ｄ（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（５１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔ－ｐｈｏｓ（２１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶かした混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１４１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＮ_２下で加えた。混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製することにより、生成物（１０．２ｍｇ、収率１０．４％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ＝３．２２分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４５５．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．９１（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５３－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．９２（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）。

【実施例26】

【0294】

【化41】

【0295】

工程１：３－（４－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）－２，２－ジメチルプロパンニトリル（２６ａ）
化合物２５ｃ（１．２９ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）および２，４，５－トリクロロピリミジン（７２８ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例１の第一工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２６ａ（０．６５ｇ）を収率４７％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｔ_Ｒ＝１．７６分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３４０．０。

【0296】

工程２：３－（４－（５－クロロ－２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）－２，２－ジメチルプロパンニトリル（２６）
化合物２６ａ（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（５３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例１の第二工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２６（４．１ｍｇ）を収率３％で合成した。標題化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ＝３．９９分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４７１．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．７８（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．９１－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３５（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４８－３．４２（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８６（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ）。

【実施例27】

【0297】

【化42】

【0298】

１－（（４－（５－クロロ－２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）メチル）シクロプロパンカルボニトリル（２７）
化合物２３ａ（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（３５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例１の第二工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２７（１０ｍｇ）を収率１０％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ＝２．８７分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４２５．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．５２－３．４８（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄｄ，Ｊ＝５．２，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９６－０．８９（ｍ，４Ｈ）。

【実施例28】

【0299】

【化43】

【0300】

３－（４－（２－（（１－（１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）－２，２－ジメチルプロパンニトリル（２８）
化合物１３ｃ（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および化合物１ｆ（６５ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例１の最終工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２８（１５．１ｍｇ）を収率２５％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ＝３．３５分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４９２．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２１－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．００－１．９４（ｍ，２Ｈ）１．８９－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ－１３４．８３。

【実施例29】

【0301】

【化44】

【0302】

工程１：４－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）フェノール（２９ｂ）
化合物２９ａ（１．０ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）および（４－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．６８ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例１の第一工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２９ｂ（１．１ｇ）を収率８５％で合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。

【0303】

工程２：４－（５－クロロ－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェノール（２９ｃ）
化合物２９ｂ（３００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（１４４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例１の第二工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２９ｃ（３８０ｍｇ）を収率８０％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｔ_Ｒ＝１．５６分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３０２．０。

【0304】

工程２：３－（４－（５－クロロ－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェノキシ）－２，２－ジメチルプロパンニトリル（２９）
化合物２９ｃ（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および化合物１ｆ（１１７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例１の最終工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２９（１２．９ｍｇ）を収率２５％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ＝３．８５分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３８３．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ）。

【実施例30】

【0305】

【化45】

【0306】

工程１：２－（４－（（４－（３－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトニトリル（３０ｂ）
化合物４ａ（４００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）および化合物３０ａ（２８０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例１の第二工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物３０ｂ（１６０ｍｇ）を収率３０％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｔ_Ｒ＝１．２５分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３２５．１。

【0307】

工程２：３－（４－（２－（（１－（シアノメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）－２，２－ジメチルプロパンニトリル（３０）
化合物３０ｂ（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および化合物１ｆ（５７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例１の最終工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物３０（４．７ｍｇ）を収率６％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ＝３．６１分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４０６．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ）。

【実施例31】

【0308】

【化46】

【0309】

１－（（４－（２－（（１－（シアノメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）メチル）シクロプロパンカルボニトリル（３１）
化合物３０ｂ（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および（１－シアノシクロプロピル）メチルメタンスルホネート（５７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例１の最終工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物３１（９５ｍｇ）を収率１００％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ＝２．９９分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４０４．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．４８－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．２５（ｍ，２Ｈ）。

【実施例32】

【0310】

【化47】

【0311】

工程１：４－（５－クロロ－２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェノール（３２ａ）
化合物２９ｂ（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（１５５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、およびＴｓＯＨ（１５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶かした溶液を、１００℃で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製することにより、化合物（１２０ｍｇ、収率４４％）を白色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．００（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６８－３．６６（ｍ，１Ｈ），０．９８－０．９２（ｍ，４Ｈ）。

【0312】

工程２：３－（４－（５－クロロ－２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェノキシ）－２，２－ジメチルプロパンニトリル（３２）
化合物３２ａ（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および２－シアノ－２－メチルプロピルメタンスルホネート（１３１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例１の最終工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物３２（４９．６ｍｇ）を収率３３％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ＝３．７４分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４０９．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．７２（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９０－７．８４（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．６９－３．６５（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ），１．０１－０．９０（ｍ，４Ｈ）。

【実施例33】

【0313】

【化48】

【0314】

工程１：Ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）（メチル）カルバメート（３３ｂ）
３３ａ（５．０ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＮａ（２．１５ｇ、２２．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶かした混合物を、０℃で１０分間撹拌した。ＣＨ_３Ｉ（２．９４ｇ、２０．６９ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下した。混合物を１００℃で２時間撹拌した。さらにｔ－ＢｕＯＮａ（４９６ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）およびＣＨ_３Ｉ（４８９ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温でさらに２時間撹拌した。この混合物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ^＊３）で抽出した。分離した有機質層をブラインで洗浄し、濃縮することにより、粗製生成物（５．２２ｇ、収率９９％）を茶色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１２－７．０８（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１１７．５８。

【0315】

工程２：４－ブロモ－２－フルオロ－Ｎ－メチルアニリン（３３ｃ）
ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ、２Ｍ）の中のＨＣｌ（ｇ）溶液中の３３ｂ（５．２２ｇ，１７．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３Ｍ、１５ｍＬ）中のＮＨ_３（ｇ）で希釈した。この混合物を室温で１０分間撹拌し、濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈して濾過した。濾液を濃縮し、粗製生成物（３．３７ｇ、収率９６％）を茶色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．１３－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ－１３４．４５。

【0316】

工程３：１－（（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）（メチル）アミノ）メチル）シクロプロパンカルボニトリル（３３ｄ）
３３ｃ（１．０ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）、（１－シアノシクロプロピル）メタンスルホネート（１．２９ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１．２６ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした混合物を、１３０℃で４８時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。分離した有機質層を濃縮した。残渣をＦＣＣ（溶離液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）で精製することにより、生成物（７４０ｍｇ、収率５３％）を緑色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．１９－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），１．２７－１．２４（ｍ，２Ｈ），０．９０－０．８７（ｍ，２Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ－１１９．１５。

【0317】

工程４：１－（（（２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）（メチル）アミノ）メチル）シクロプロパンカルボニトリル（３３ｅ）
３３ｄ（２００ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２７０ｍｇ、１．０６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１０４ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（１３９ｍｇ、１．４１８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶かした混合物を、Ｎ_２下、１００℃で一晩撹拌した。室温に冷ました後、この混合物を濃縮し、ＦＣＣ（溶離液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製することにより、生成物（２２９ｍｇ、収率９８％）を白色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔ_Ｒ＝１．７５分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３３１．２。

【0318】

工程５：１－（（（４－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェニル）（メチル）アミノ）メチル）シクロプロパンカルボニトリル（３３ｆ）
３３ｅ（２０６ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）、２，４－ジクロロ－５－メチルピリミジン（１０２ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（９１ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（１３２ｍｇ、１．２４８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（４ｍＬ／１ｍＬ）に溶かした混合物を、Ｎ_２下、９０℃で５時間撹拌した。室温に冷ました後、この混合物を濃縮し、ＦＣＣ（溶離液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製することにより、生成物（１２５ｍｇ、収率６１％）を淡黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔ_Ｒ＝１．６０分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３３１．１。

【0319】

工程６：１－（（（４－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェニル）（メチル）アミノ）メチル）シクロプロパンカルボニトリル（３３）
３３ｆ（１２５ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）、１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（５１ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３５ｍｇ、０．０３７９ｍｍｏｌ）、Ｘ－ｐｈｏｓ（３６ｍｇ、０．０７５８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（２４７ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶かした混合物を、Ｎ_２下、１００℃で４時間撹拌した。室温に冷ました後、この混合物を濃縮し、ＦＣＣ（溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製して、粗製生成物を得た。この粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製することにより、生成物（５３．８ｍｇ、収率３４％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ＝３．４９分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４１８．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．４８（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６７－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．２９－１．２６（ｍ，２Ｈ），１．０５－１．００（ｍ，２Ｈ），０．９９－０．９６（ｍ，２Ｈ），０．９５－０．９１（ｍ，２Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ－１２２．１２。

【実施例34】

【0320】

【化49】

【0321】

工程１：６－ブロモ－２Ｈ－クロメン－３－カルボニトリル（３４ｂ）
３４ａ（５．０ｇ、２４．８７ｍｍｏｌ）、アクリロニトリル（１．３２ｇ、２４．８７ｍｍｏｌ）、およびＤＡＢＣＯ（１．０９ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で６時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ^＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄して濃縮した。残渣をＦＣＣ（溶離液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３０：１）で精製することにより、生成物（１．２５ｇ、収率２１％）を黄色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．５４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）。

【0322】

工程２：６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－クロメン－３－カルボニトリル（３４ｃ）
３４ｂ（９４０ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．５２ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７８１ｍｇ、７．９６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５８２ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１９ｍＬ）に溶かした混合物を、Ｎ_２下、１００℃で５時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をＦＣＣ（溶離液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３０：１）で精製することにより、生成物（８９０ｍｇ、収率７９％）を白色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５９－７．５７（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１２Ｈ）。

【0323】

工程３：６－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）－２Ｈ－クロメン－３－カルボニトリル（３４ｄ）
３４ｃ（８９０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、２，４－ジクロロ－５－メチルピリミジン（５３８ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（６６６ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２３０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（１８ｍＬ／４．５ｍＬ）に溶かした混合物を、Ｎ_２下、１００℃で３時間撹拌した。室温に冷ました後、この混合物を濃縮し、ＦＣＣ（溶離液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製することにより、生成物（４７５ｍｇ、収率５３％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔ_Ｒ＝１．５６分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２８４．０。

【0324】

工程４：６－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－２Ｈ－クロメン－３－カルボニトリル（３４ｅ）
３４ｄ（４７５ｍｇ、１．６７４ｍｍｏｌ）、１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（２０６ｍｇ、１．６７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１５３ｍｇ、０．１６７４ｍｍｏｌ）、Ｘ－ｐｈｏｓ（１５９ｍｇ、０．３３４８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．０９ｍｇ、３．３４８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした混合物を、Ｎ_２下、１００℃で一晩撹拌した。室温に冷ました後、この混合物を濃縮し、残渣をＦＣＣ（溶離液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製することにより、生成物（３３０ｍｇ、収率５３％）を白色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ＝２．６６分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３７１．１。

【0325】

工程５：６－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）クロマン－３－カルボニトリル（３４）
化合物３４ｅ（５０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶かした混合物に、Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ、約５５％水で湿らせた１０％Ｐｄ／Ｃ）を加えた。混合物をＨ_２下（５０Ｐｓｉ）、５０℃で４８時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を濃縮することにより、粗製生成物を得た。この粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製することにより、生成物（１６．０ｍｇ、収率３２％）を白色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ＝２．９１分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３７３．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２８（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．００－０．９０（ｍ，４Ｈ）。

【実施例35】

【0326】

【化50】

【0327】

工程１：Ｎ－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）メチル）－４－ブロモ－２－フルオロアニリン（３５ｂ）
３５ａ（２．２ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）および４－ブロモ－２－フルオロアニリン（２．５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）および水（８ｍＬ）に溶かした溶液に、ホルムアルデヒド（８ｍＬ、水中で３７重量％）を滴下した。この混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を濾過した。濾過ケークをＥｔＯＨで洗浄し、乾燥することにより、粗製生成物（３．２ｇ、収率７３％）を白色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。

【0328】

工程２：メチル３－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２，２－ジメチルプロパノエート（３５ｃ）
３５ｂ（９００ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）およびＹｂ（ＯＴｆ）_３（３４８ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、（（１－メトキシ－２－メチルプロプ－１－エン－１－イル）オキシ）トリメチルシラン（７３１ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液を加えた。混合物を０℃～室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をＦＣＣ（溶離液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４０：１）で精製することにより、生成物（４７０ｍｇ、収率５５％）を無色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．１１－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）。

【0329】

工程３：メチル３－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）（メチル）アミノ）－２，２－ジメチルプロパノエート（３５ｄ）
３５ｃ（１．０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＨ（３２８ｍｇ、８．２０ｍｍｏｌ、鉱油中で６０％）を数回に分けて０℃で加えた。４０分間の撹拌後、ヨードメタン（７００ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かしたものを０℃で滴下した。この混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ^＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮することにより、粗製生成物（１．１ｇ、収率１００％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔ_Ｒ＝１．８３分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３２０．０。

【0330】

工程４：３－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）（メチル）アミノ）－２，２－ジメチルプロパン酸（３５ｅ）
３５ｄ（１．１ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（８ｍＬ／４ｍＬ／４ｍＬ）に溶かした混合物に、ＬｉＯＨ^．Ｈ_２Ｏ（７２６ｍｇ、１７．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で４時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物を２Ｎ ＨＣｌ水溶液によりｐＨ３～４に調整した。この混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ^＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層を濃縮することにより粗製生成物（１．０３ｇ、収率１００％）を黄色固形物として得て、これを次の工程に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔ_Ｒ＝１．５８分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３０６．１。

【0331】

工程５：３－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）（メチル）アミノ）－２，２－ジメチルプロパンアミド（３５ｆ）
３５ｅ（１．０３ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮＭＭ（１．０３ｇ、１０．６６ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（６４４ｍｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。固形物を濾過し、濾液にＮＨ_３（ｇ）のＴＨＦ（３Ｍ、５ｍＬ）溶液を加えた。結果生じた混合物を０℃～室温で２時間撹拌し、濃縮することにより、粗製生成物（１．１ｇ、収率１００％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔ_Ｒ＝１．５５分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３０５．０。

【0332】

工程６：３－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）（メチル）アミノ）－２，２－ジメチルプロパンニトリル（３５ｇ）
３５ｆ（１．１ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．１ｇ、１０．８９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした混合物に、ＴＦＡＡ（１．１４ｇ，５．４５ｍｍｏｌ）を０℃で２時間かけて加えた。この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ^＊２）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄して濃縮した。残渣をＦＣＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）で精製することにより、生成物（５４０ｍｇ、収率５２％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔ_Ｒ＝１．８８分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２８７．０。

【0333】

工程７：３－（（２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）（メチル）アミノ）－２，２－ジメチルプロパンニトリル（３５ｈ）
３５ｇ（３００ｍｇ、１．０５６ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（４０２ｍｇ、１．５８５ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例２５の第二工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物３５ｈ（２８０ｍｇ）を収率８０％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔ_Ｒ＝１．９８分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３３３．２。

【0334】

工程８：３－（（４－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェニル）（メチル）アミノ）－２，２－ジメチルプロパンニトリル（３５ｉ）
３５ｈ（１４０ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）および２，４－ジクロロ－５－メチルピリミジン（６９ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例２５の第三工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物３５ｉ（６０ｍｇ）を収率４３％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔ_Ｒ＝１．８７分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３３３．１。

【0335】

工程９：３－（（４－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェニル）（メチル）アミノ）－２，２－ジメチルプロパンニトリル（３５）
３５ｉ（６０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）および１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（２４ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例２５の最終工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物３５（１３．７ｍｇ）を収率１８％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ＝４．２２分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４２０．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．２７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４７（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６７－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ），１．００－０．９８（ｍ，２Ｈ），０．９７－０．８９（ｍ，２Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ－１２１．８４。

【実施例36】

【0336】

【化51】

【0337】

工程１：３－（４－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェニル）（メチル）アミノ）－２，２－ジメチルプロパンニトリル（３６ａ）
３５ｈ（３００ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）および２，４，５－トリクロロピリミジン（１８２ｍｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例２５の第三工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物３６ａ（２７０ｍｇ）を収率８５％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔ_Ｒ＝１．７８分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３５３．０。

【0338】

工程２：３－（（４－（５－クロロ－２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェニル）（メチル）アミノ）－２，２－ジメチルプロパンニトリル（３６）
３６ａ（２７０ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）および１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（１０４ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例２５の最終工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物３６（１３．７ｍｇ）を収率６％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ＝３．７６分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４４０．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．６９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７０－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ），１．０１－０．９６（ｍ，２Ｈ），０．９５－０．９０（ｍ，２Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ－１２１．７７。

【実施例37】

【0339】

【化52】

【0340】

工程１：３－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２，２－ジメチルプロパン酸（３７ａ）
３５ｃ（４７０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（１９７ｍｇ、水１ｍＬ中で４．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で２時間撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ^＊２）で抽出した。分離した水層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液によりｐＨ４～５に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機質層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、粗製生成物（４３０ｍｇ、収率９６％）を黄色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ）。

【0341】

工程２：３－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２，２－ジメチルプロパンアミド（３７ｂ）
３７ａ（４３０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮＭＭ（４５０ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸メチル（２８２ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃～室温で１時間撹拌した。混合物を濾過した。次いでＮＨ_３（ｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ、４Ｍ）に溶かした溶液を濾液に加えた。混合物を０℃～室温で一晩撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ^＊２）で抽出した。組み合わせた有機質相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、粗製生成物（４００ｍｇ、収率９３％）を黄色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１７－５．１４（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｓ，６Ｈ）。

【0342】

工程３：３－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２，２－ジメチルプロパンニトリル（３７ｃ）
３７ｂ（３５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３６７ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡＡ（３８１ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃～２５℃で３０分間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ^＊２）で抽出した。組み合わせた有機質相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、粗製生成物（２７４ｍｇ、収率８４％）を黄色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９５－５．９２（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ）。

【0343】

工程４：３－（（２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アミノ）－２，２－ジメチルプロパンニトリル（３７ｄ）
３７ｃ（２７４ｍｇ、１．０５６ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２５８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例２５の第二工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物３７ｄ（３００ｍｇ、粗製）を収率９３％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔ_Ｒ＝１．８８分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３１９．２。

【0344】

工程５：３－（（４－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェニル）アミノ）－２，２－ジメチルプロパンニトリル（３７ｅ）
３７ｄ（３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および２，４－ジクロロ－５－メチルピリミジン（６９ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例２５の第三工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物３７ｅ（１７０ｍｇ、粗製）を収率５７％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔ_Ｒ＝１．７４分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３１９．１。

【0345】

工程８：３－（（４－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェニル）アミノ）－２，２－ジメチルプロパンニトリル（３７）
３７ｅ（６９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例２５の最終工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物３７（１４．８ｍｇ、粗製）を収率１７％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ＝３．６６分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４０６．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．４２（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６７－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ），１．００－０．８９（ｍ，４Ｈ）。

【実施例38】

【0346】

【化53】

【0347】

工程１：４－（５－メチル－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェノール（３８ａ）
１ｂ（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（２６４ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、および濃縮Ｈ_２ＳＯ_４（一滴）をｎ－ＢｕＯＨ（３ｍＬ）に溶かした混合物を、１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製することにより、生成物（３４８ｍｇ、収率５５％）を茶色の固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．８１（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。

【0348】

工程２：２，２－ジメチル－３－（４－（５－メチル－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェノキシ）プロパンニトリル（３８）
化合物３８ａ（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および２－シアノ－２－メチルプロピルメタンスルホネート（７４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例１の最終工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物３８（２６．７ｍｇ）を収率２６％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ＝３．６６分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３６３．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）。

【実施例39】

【0349】

【化54】

【0350】

工程１：ベンジル４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（３９ｂ）
ベンジル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１０．０ｇ、４２．５０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８．６ｇ、８５．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２０ｍＬ）に溶かした混合物に、ＭｓＣｌ（５．４ｇ、４７．１６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４０ｍＬ^＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層を濃縮することにより、粗製生成物（１３．２ｇ、９９％）を茶色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３８－７．３０（ｍ，５Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．９３－４．８７（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），１．９７－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．８２（ｍ，２Ｈ）。

【0351】

工程２：ベンジル４－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３９ｃ）
３９ｂ（１３．５ｇ、４３．１３ｍｍｏｌ）および４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（４．１４ｇ、３６．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶かした混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１４．０６ｇ、４３．１３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１２０℃で２０時間撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を濾過し、濾液をＨ_２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈した。この混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ^＊２）で抽出し、組み合わせた有機質層を濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製することにより、生成物（７．１１ｇ、５８％）を黄色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３２（ｍ，５Ｈ），５．１５－５．１２（ｍ，２Ｈ），４．３５－４．２８（ｍ，３Ｈ），２．９８－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．９２（ｍ，２Ｈ）。

【0352】

工程３：ベンジル４－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３９ｄ）
化合物３９ｃ（７．１１ｇ、２１．５５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）に溶かした。ＮＨ_４Ｃｌ（５．７６ｇ、１０７．６６ｍｍｏｌ）をＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）に溶かした。上記２つの溶液をともに混合し、６０℃に加温した。この混合物にＦｅ粉末（４．２２ｇ、７５．３６ｍｍｏｌ）を加た。混合物を８０℃で３時間撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＨ_２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ^＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層を濃縮乾固することにより、粗製生成物（６．４ｇ、９８％）を紫色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔ_Ｒ＝１．２５分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３０１．１。

【0353】

工程４：ベンジル４－（４－（（４－（３－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３９ａ）
３９ｄ（７５６ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）および４ａ（５００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）およびＮＭＰ（５ｍＬ）に溶かした混合物に、濃縮Ｈ_２ＳＯ_４（５滴）を加えた。混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物をＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ^＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製することにより、生成物（０．８ｇ、７６％）を緑色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔ_Ｒ＝１．６１分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５０３．２。

【0354】

工程５：ベンジル４－（４－（（４－（４－（２－シアノ－２－メチルプロポキシ）－３－フルオロフェニル）－５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３９ｆ）
化合物３９ｅ（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および２－シアノ－２－メチルプロピルメタンスルホネート（７９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例１の最終工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物３９ｆ（５５ｍｇ）を収率３１％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔ_Ｒ＝１．７８分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５８４．３。

【0355】

工程６：３－（２－フルオロ－４－（５－メチル－２－（（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェノキシ）－２，２－ジメチルプロパンニトリル（３９）
化合物３９ｆ（５５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かし、続いてＰｄ／Ｃ（２４ｍｇ、１０重量％、約５５％水で湿らせた）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２４ｍｇ、２０重量％ジヒドロキシパラジウム炭素）を加えた。上記の混合物をＨ_２下（１気圧）、４０℃で６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製することにより、標題生成物（５．６ｍｇ、収率１４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ＝３．３３分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４５０．３。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０３－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．１５（ｍ，５Ｈ），２．１０－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ）。

【実施例40】

【0356】

【化55】

【0357】

工程１：１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イルメタンスルホネート（４０ｂ）
１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オール（５．０ｇ、４３．８６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８．８６ｇ、８７．７２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かした混合物に、ＭｓＣｌ（５．５ｇ、４８．２４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（３００ｍＬ^＊３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮することにより、表題生成物（７．３８ｇ、８８％）を黄色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ５．０２－４．９８（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

【0358】

工程２：４－ニトロ－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（４０ｃ）
４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（３．６２ｇ、３２．０３ｍｍｏｌ）および４０ｂ（７．３８ｇ、３８．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶かした混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（８．８４ｇ、６４．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ_２下、１２０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に冷まして濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８：１）で精製することにより、表題生成物（３．１ｇ、粗製、４６％）を黄色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），４．９４－４．９１（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0359】

工程３：１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（４０ｄ）
４０ｃ（３．１ｇ粗製、１４．８３ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例８の第二工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物４０ｄ（１．２ｇ）を収率４５％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ＝０．３８分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝１８０．１。

【0360】

工程４：２－フルオロ－４－（５－メチル－２－（（１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェノール（４０ｅ）
４ａ（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および４０ｄ（９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をｎ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした混合物に、濃縮Ｈ_２ＳＯ_４（０．５ｍＬ、１ｍＬ ｎ－ＢｕＯＨに１滴）を加えた。混合物を１２０℃で一晩撹拌した。室温に冷ました後、混合物を濃縮乾固し、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製することにより、表題生成物（６０ｍｇ、収率３８％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ＝１．５１分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３８２．２。

【0361】

工程５：３－（２－フルオロ－４－（５－メチル－２－（（１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェノキシ）－２，２－ジメチルプロパンニトリル（４０）
化合物４０ｅ（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および２－シアノ－２－メチルプロピルメタンスルホネート（４９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例１の最終工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物４０（５．４ｍｇ）を収率７％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ＝３．４１分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４６３．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１１－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ－７７．６７，－１３６．００。

【実施例41】

【0362】

【化56】

【0363】

３－（４－（５－メチル－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェノキシ）プロパンニトリル（４１）
３８ａ（２２６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１８７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＨ（５２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かした混合物を、マイクロウェーブ下、１２０℃で６時間撹拌した。混合物を室温に冷まして濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製することにより、表題化合物（２７．７ｍｇ、収率１２％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ＝３．０７分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３３５．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。

【実施例42】

【0364】

【化57】

【0365】

工程１：１－（（（４－ブロモフェニル）アミノ）メチル）シクロプロパンカルボニトリル（４２ｂ）
４－ブロモアニリン（２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、（１－シアノシクロプロピル）メチルメタンスルホネート（３０５ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（３００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした混合物を、１２０℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷まして濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製することにより、表題生成物（１００ｍｇ、３４％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔ_Ｒ＝１．４０分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２５１．１。

【0366】

工程２：１－（（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アミノ）メチル）シクロプロパンカルボニトリル（４２ｃ）
４２ｂ（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１０２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例１０の第二工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物４２ｃ（１１９ｍｇ）を収率１００％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔ_Ｒ＝１．６０分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２９９．２。

【0367】

工程３：１－（（（４－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）フェニル）アミノ）メチル）シクロプロパンカルボニトリル（４２ｄ）
４２ｃ（１１９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および２，４－ジクロロ－５－メチルピリミジン（９８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例１０の第三工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物４２ｄ（７０ｍｇ）を収率５９％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔ_Ｒ＝１．５０分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２９９．１。

【0368】

工程４：１－（（（４－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）フェニル）アミノ）メチル）シクロプロパンカルボニトリル（４２）
４２ｄ（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（４３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例１０の最終工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物４２（６ｍｇ）を収率７％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ＝３．７６分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３８６．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５９－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．３５－１．３２（ｍ，２Ｈ），１．１５－１．１１（ｍ，２Ｈ），１．０５－１．０１（ｍ，２Ｈ），１．００－０．９６（ｍ，２Ｈ）。

【実施例43】

【0369】

【化58】

【0370】

工程１：ベンジル４－（４－（（４－（４－（（（１－シアノシクロプロピル）メチル）アミノ）フェニル）－５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４３ａ）
４２ｄ（１２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および３９ｄ（１８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例１の第二工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物４３ａ（１２０ｍｇ）を収率５３％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔ_Ｒ＝１．６４分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５６３．３。

【0371】

工程２：１－（（（４－（５－メチル－２－（（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェニル）アミノ）メチル）シクロプロパンカルボニトリル（４３）
４３ａ（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした混合物に、Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ、１０重量％、約５５％水で湿らせた）、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（４０ｍｇ、２０重量％）、およびホルムアルデヒド（３７％溶液）一滴を加えた。この混合物をＨ_２下（１気圧）、４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製することにより、生成物（６ｍｇ、収率１０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ＝３．８３分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４４３．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．１７－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０２－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１９－２．０６（ｍ，６Ｈ），１．３５－１．３２（ｍ，２Ｈ），１．０５－１．０２（ｍ，２Ｈ）。

【実施例44】

【0372】

【化59】

【0373】

工程１：１－（（（４－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）フェニル）アミノ）メチル）シクロプロパンカルボニトリル（４４ａ）
４２ｃ（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および２，４，５－トリクロロピリミジン（１３７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例４２の第二工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物４４ａ（１２６ｍｇ）を収率７９％で合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３６－１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．２４（ｍ，２Ｈ）。

【0374】

工程２：ベンジル４－（４－（（４－（４－（（（１－シアノシクロプロピル）メチル）アミノ）フェニル）－５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４３ａ）
４４ａ（９６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびベンジル４－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１３６ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例４２の第三工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物４４ｂ（６０ｍｇ）を収率２６％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔ_Ｒ＝１．６７分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５８３．３。

【0375】

工程３：１－（（（４－（５－クロロ－２－（（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェニル）アミノ）メチル）シクロプロパンカルボニトリル（４４）
４４ｂ（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かした混合物に、Ｐｄ／Ｃ（２４ｍｇ、１０重量％、約５５％水で湿らせた）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２４ｍｇ、２０重量％ジヒドロキシパラジウム炭素）をＨ_２下（１気圧）、４０℃で６時間かけて加えた。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。この粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製することにより、生成物（１．５ｍｇ、収率３％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ＝３．２０分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４４９．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１９－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），３．１３－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．０４－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．１８－１．１５（ｍ，２Ｈ），１．００－０．９７（ｍ，２Ｈ）。

【実施例45】

【0376】

【化60】

【0377】

工程１：２－フルオロ－４－（５－メチル－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェノール（４５ａ）
４ａ（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）および１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（２９５ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）をｎ－ＢｕＯＨ（８ｍＬ）に溶かした混合物に、飽和Ｈ_２ＳＯ_４（０．５ｍＬ、１ｍＬのｎ－ＢｕＯＨに１滴）を加えた。混合物を１２０℃で一晩撹拌した。室温に冷ました後、混合物を濃縮乾固し、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製することにより、表題生成物（３５７ｍｇ、収率４７％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔ_Ｒ＝１．２８分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３００．１。

【0378】

工程２：４－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－５－メチル－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミン（４５）
４５ａ（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＣＨ_３Ｉ（２９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（４７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした混合物を、３０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製することにより、生成物（５．４ｍｇ、収率１０％）を白色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ＝３．３４分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３１４．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。

【実施例46】

【0379】

【化61】

【0380】

工程１：４－（４－エトキシ－３－フルオロフェニル）－５－メチル－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミン（４６）
４５ａ（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（３３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例４５の最終工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物４６（４．３ｍｇ）を収率８％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ＝３．３６分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３２８．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．４９（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．１７（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【実施例47】

【0381】

【化62】

【0382】

工程２：４－（３－フルオロ－４－イソプロポキシフェニル）－５－メチル－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミン（４７）
４５ａ（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および２－ヨードプロパン（３６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例４５の最終工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物４７（４．３ｍｇ）を収率８％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ＝３．０１分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３４２．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７６－４．７３（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。

【実施例48】

【0383】

【化63】

【0384】

工程１：４－（３－フルオロ－４－プロポキシフェニル）－５－メチル－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミン（４８）
４５ａ（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および１－ブロモプロパン（２６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例４５の最終工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物４８（４．９ｍｇ）を収率８％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ＝３．９９分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３４２．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．８３－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【実施例49】

【0385】

【化64】

【0386】

工程１：２－フルオロ－４－（２－（（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）フェノール（４９ａ）
化合物４ａ（７０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（７４ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例４５の第一工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物４９ａ（４０ｍｇ）を収率４２％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔ_Ｒ＝１．４７分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３２８．１。

【0387】

工程２：４－（４－エトキシ－３－フルオロフェニル）－Ｎ－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－メチルピリミジン－２－アミン（４９）
４９ａ（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例４５の最終工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物４９（１０ｍｇ）を収率２３％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ＝３．５４分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３５６．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．４９－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．５２－１．４７（ｍ，９Ｈ）。

【実施例50】

【0388】

【化65】

【0389】

工程１：２－クロロ－４－（４－エトキシフェニル）－５－メチルピリミジン（５０ａ）
１ａ（５００ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）および（４－エトキシフェニル）ボロン酸（４９１ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例１の第一工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物５０ａ（５１０ｍｇ）を収率６９％で合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0390】

工程２：４－（４－エトキシフェニル）－５－メチル－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミン（５０）
５０ａ（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（３３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を出発材料として実施例４５の第一工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物５０（３．６ｍｇ）を収率４％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ_Ｒ＝３．５６分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３１０．２。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。

【0391】

実施例５１：生物活性の試験
化合物をＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ、およびＴＹＫ２に対して試験した。

【0392】

アッセイのフォーマット：微小流体アッセイにより、ＪＡＫ活性を反応緩衝液５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．０１％Ｂｒｉｊ３５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＤＴＴにおいて求めた。Ｃａｌｉｐｅｒ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒ ＩＩ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）において、ＦＡＭ標識したペプチド基質のリン酸化をモニタリングした。酵素の各ロットに対するアッセイ条件（Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を最適化し、コンバージョン率１０％のペプチド基質を得た。

【0393】

試験化合物をＤＭＳＯに溶かし、ストック濃度を１０ｍＭとした。最高濃度５μＭの三倍連続希釈化合物を周囲温度で１０分間、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ、またはＴＹＫ２により予めインキュベートした。アッセイ混合物の最終ＤＭＳＯ濃度は１％であった。ＦＡＭ標識したペプチド基質（最終濃度３μＭ）およびＡＴＰ（濃度１ｍＭ）を連続添加し、キナーゼ反応を２８℃で開始した。５０ｍＭ ＥＤＴＡを加えることにより反応を止めた。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ、およびＴＹＫ２の反応時間は、それぞれ１２０分、２０分、３０分、および１０分であった。

【0394】

酵素を含まない試験プレート中のウェルを、１００％阻害と定めた。化合物を含まないが同等量のＤＭＳＯを含むウェルを、阻害なしと定めた。阻害の割合を以下の式により算出した。

阻害の％＝（Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ _ｍａｘ－Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ _{ｓａｍｐｌｅ}）／（Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ _ｍａｘ－Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ _ｍｉｎ）^＊１００

Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ _ｍａｘは、化合物を加えられない陽性ウェル中のコンバーション率、Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ _ｍｉｎは、酵素を加えられないウェル中のコンバーション率、Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ _{ｓａｍｐｌｅ}は、試験化合物のコンバーション率を意味する。

【0395】

用量応答（阻害の割合）曲線をプロットし、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアによりＩＣ５０値を求めた。

【0396】

例示的な結果を表１にまとめる。

【0397】

【表3-1】

【0398】

【表3-2】

【0399】

【表3-3】

【0400】

【表3-4】

【0401】

【表3-5】

【0402】

【表3-6】

【0403】

【表3-7】

【0404】

【表3-8】

【0405】

【表3-9】

【0406】

【表4-1】

【0407】

【表4-2】

【0408】

【表5】

【0409】

【表6】

【0410】

本出願人による開示は、図面の参照と合わせて好ましい実施形態で本明細書中に記載される。図中の同様の数字は、同じまたは類似の要素を表す。本明細書全体では、「一実施形態」、「実施形態」、またはこれに類似する言葉に対する言及は、その実施形態に関連して記載される特定の特徴、構造、または特性が、本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。ゆえに、本明細書全体における句「一実施形態では」、「実施形態では」、およびこれに類似する言葉の外観はすべて、同じ実施形態を指す場合があるが、必ずしもそうではない。

【0411】

本出願人の開示の記載された特徴、構造、または特性は、１つ以上の実施形態において適切な形で組み合わせられてもよい。本明細書中の記載には、本発明の実施形態を完全に理解させるために多数の具体的な詳細が記述される。しかし、関連分野における当業者は、本出願人の組成物および／または方法が、これら具体的な詳細のうち１つ以上を必要とすることなく、または、他の方法、成分、材料などを用いて実施されてもよいことを認識することになる。他の例では、周知の構造、材料、または操作は、本開示の態様が不明瞭になるのを避けるべく詳しく示されず、または記載されない。

【0412】

本明細書と添付の特許請求の範囲では、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、前後関係から明らかでない限り、複数の場合も含める

【0413】

別段の定めのない限り、本明細書で使用される技術用語と科学用語はすべて、当業者が共通して理解するものと同じ意味を持つ。本明細書に記載されるものと類似または同等である任意の方法と材料も、本開示の実施または試験に使用可能であるが、ここでは好ましい方法と材料が記載される。本明細書で詳述した方法は、開示された特定の順序に加えて、理論上可能な順序で実行することができる。

【0414】

引用による組み込み
特許、特許出願、特許公報、学術誌、書籍、新聞、ウェブコンテンツなど他の文書に対する参照と引用を本開示内で行ってきた。このような文書はすべて、あらゆる目的でそれら全体を参照することで本明細書に引用される。本明細書で参照により組み込まれると言われるが、本明細書中で明確に記載される既存の定義、陳述、あるいは他の開示資料に抵触する任意の資料またはその一部は、組み込まれた資料と本開示の資料との間に何の抵触も生じない程度でのみ組み込まれる。抵触が生じた場合、本開示を好ましい開示として優先させることで解決されることになる。

【0415】

等価物
代表例は本発明の例示の助けとなることを意図したものであり、本発明の範囲を制限することを意図したものではなく、またはそのように解釈されるべきではない。実際、本発明とその多くのさらなる実施形態に対する様々な改変は、本明細書に示されかつ記載されるものに加えて、実施例、および本明細書に含まれる科学文献と特許文献に対する言及を含む、本文書の完全な内容から当業者に明白となる。この例は、本発明をその様々な実施形態およびその等価物において実施するよう適合可能な、重要な追加情報、例証、およびガイダンスを包含している。

【国際調査報告】