特表 2022-529332 抗ＢＣＭＡ抗体及びγ－セクレターゼ阻害剤を使用した併用療法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-06-21

(54)【発明の名称】抗ＢＣＭＡ抗体及びγ－セクレターゼ阻害剤を使用した併用療法

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20220614BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220614BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20220614BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220614BHJP

   A61K 31/417 20060101ALI20220614BHJP

   A61P 39/02 20060101ALI20220614BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20220614BHJP

   A61P 27/04 20060101ALI20220614BHJP

   A61P 27/10 20060101ALI20220614BHJP

   C07K 16/28 20060101ALN20220614BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 N

A61P35/00

A61P35/02

A61P43/00 121

A61K39/395 T

A61K31/417

A61P39/02

A61P27/02

A61P27/04

A61P27/10

A61P43/00 111

C07K16/28 ZNA

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021560604

(86)(22)【出願日】2020-04-09

(85)【翻訳文提出日】2021-10-12

(86)【国際出願番号】 IB2020053397

(87)【国際公開番号】W WO2020208572

(87)【国際公開日】2020-10-15

(31)【優先権主張番号】62/831,913

(32)【優先日】2019-04-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/943,480

(32)【優先日】2019-12-04

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】513032275

【氏名又は名称】グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯＳＭＩＴＨＫＬＩＮＥ ＩＮＴＥＬＬＥＣＴＵＡＬ ＰＲＯＰＥＲＴＹ ＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴ ＬＩＭＩＴＥＤ

(71)【出願人】

【識別番号】521444387

【氏名又は名称】スプリングワークス、セラピューティクス、インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＳＰＲＩＮＧＷＯＲＫＳ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ， ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100091487

【弁理士】

【氏名又は名称】中村 行孝

(74)【代理人】

【識別番号】100120031

【弁理士】

【氏名又は名称】宮嶋 学

(74)【代理人】

【識別番号】100120617

【弁理士】

【氏名又は名称】浅野 真理

(74)【代理人】

【識別番号】100126099

【弁理士】

【氏名又は名称】反町 洋

(72)【発明者】

【氏名】スウェタジット、ビスワス

(72)【発明者】

【氏名】ベアータ、ホルコバ

(72)【発明者】

【氏名】カタリーナ、ルプタコバ

【テーマコード（参考）】

4C085

4C086

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C085AA13

4C085AA14

4C085BB11

4C085BB33

4C085BB34

4C085BB35

4C085BB36

4C085BB37

4C085BB41

4C085BB42

4C085BB43

4C085CC23

4C085EE03

4C085GG01

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC38

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA66

4C086NA05

4C086NA07

4C086NA14

4C086ZA33

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZC20

4C086ZC37

4C086ZC75

4H045AA11

4H045AA30

4H045BA10

4H045CA40

4H045DA50

4H045DA75

4H045DA76

4H045EA20

(57)【要約】

抗ＢＣＭＡ（Ｂ細胞成熟抗原）抗体、ベランタマブ・マフォドチンＧＳＫ２８５７９１６－及びγ－セクレターゼ阻害剤（例えば、ニロガセスタット－ＰＦ０３０８４０１４－）の組み合わせを含む、多発性骨髄腫等の癌を治療する方法が開示される。本発明はまた、投与量、治療期間及び抗ＢＣＭＡ抗体及びγ－セクレターゼ阻害剤の投与の間の時間の経過に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

癌を治療する方法であって、以下を投与することを含む方法：
ｉ）配列番号１に記載のＣＤＲＨ１；配列番号２に記載のＣＤＲＨ２；配列番号３に記載のＣＤＲＨ３；配列番号４に記載のＣＤＲＬ１；配列番号５に記載のＣＤＲＬ２；及び配列番号６に記載のＣＤＲＬ３を含む治療上有効な用量の抗ＢＣＭＡ抗体；及び
ｉｉ）ニロガセスタット。

【請求項2】

前記抗ＢＣＭＡ抗体が、配列番号７に記載の重鎖可変領域（ＶＨ）；及び配列番号８に記載の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記抗ＢＣＭＡ抗体が、配列番号９に記載の重鎖（Ｈ）及び配列番号１０に記載の軽鎖（Ｌ）を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

ベランタマブ・マフォドチン及びニロガセスタットを投与することを含む癌の治療方法。

【請求項5】

ベランタマブ・マフォドチンが０．９５ｍｇ／ｋｇで投与される、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

ベラタマブ・マフォドチンが１．９ｍｇ／ｋｇで投与される、請求項４に記載の方法。

【請求項7】

ベラタマブ・マフォドチンが２．５ｍｇ／ｋｇで投与される、請求項４に記載の方法。

【請求項8】

ベラタマブ・マフォドチンが３．４ｍｇ／ｋｇで投与される、請求項４に記載の方法。

【請求項9】

ニロガセスタットが５０ｍｇで投与される、請求項４記載の方法。

【請求項10】

ニロガセスタットが１００ｍｇで投与される、請求項４に記載の方法。

【請求項11】

ニロガセスタットが１５０ｍｇで投与される、請求項４記載の方法。

【請求項12】

ベランタマブ・マフォドチンを２１日サイクルの１日目に投与し、ニロガセスタットを１日２回（ＢＩＤ）投与する、請求項４から１１のいずれかに記載の方法。

【請求項13】

２１日サイクルの第１日にベランタマブ・マフォドチンの用量の半分を投与し、第８日にベランタマブ・マフォドチンの用量の残りの半分を投与し、２１日サイクルの第１日から第７日にニロガセスタットを１日２回（ＢＩＤ）投与する、請求項４から１１記載の方法。

【請求項14】

１．７ｍｇ／ｋｇのベランタマブ・マフォドチンの第１の用量が１日目に投与され、１．７ｍｇ／ｋｇのベランタマブ・マフォドチンの第２の用量が８日目に投与される、請求項１３記載の方法。

【請求項15】

１．２５ｍｇ／ｋｇのベランタマブ・マフォドチンの第１の用量が１日目に投与され、１．２５ｍｇ／ｋｇのベランタマブ・マフォドチンの第２の用量が８日目に投与される、請求項１３記載の方法。

【請求項16】

０．９５ｍｇ／ｋｇのベランタマブ・マフォドチンの第１の用量を１日目に投与し、０．９５ｍｇ／ｋｇのベランタマブ・マフォドチンの第２の用量を８日目に投与する、請求項１３に記載の方法。

【請求項17】

前記癌が多発性骨髄腫である、請求項１から１６のいずれかに記載の方法。

【請求項18】

前記癌が再発性及び／又は難治性多発性骨髄腫である、請求項１から１７のいずれかに記載の方法。

【請求項19】

前記患者が、少なくとも１つの先行する癌治療を受けたことがある、請求項１７に記載の方法。

【請求項20】

前記患者が、免疫調節薬（ＩＭｉＤ）、プロテアソーム阻害剤（ＰＩ）、及び抗ＣＤ３８治療を含む少なくとも３つの先行する癌治療を受けたことがある、請求項１７に記載の方法。

【請求項21】

癌の治療に使用するための、以下を含む組み合わせ：
ｉ）治療上有効な用量の、配列番号１に記載のＣＤＲＨ１；配列番号２に記載のＣＤＲＨ２；配列番号３に記載のＣＤＲＨ３；配列番号４に記載のＣＤＲＬ１；配列番号５に記載のＣＤＲＬ２；及び配列番号６に記載のＣＤＲＬ３を含む抗ＢＣＭＡ抗体；及び
ｉｉ）ニロガセスタット。

【請求項22】

癌の治療に使用するための、ベランタマブ・マフォドチン及びニロガセスタットを含む組合せ。

【請求項23】

癌の治療のための医薬品の製造に使用するための、ベランタマブ・マフォドチン及びニロガセスタットを含む組合せ。

【請求項24】

以下を含むキット：
（ｉ）ベランタマブ・マフォドジン；及び
（ｉｉ）ニロガセスタットと併用される場合の使用説明書。

【請求項25】

以下を含むキット：
（ｉ）ニロガセスタット；及び
（ｉｉ）ベラタマブ・マフォドジンと併用する場合の使用説明書。

【請求項26】

癌治療剤で治療された患者に関連する眼毒性を予防又は低減させるための方法であって、治療上有効な量のベランタマブ・マフォドチン及びニロガセスタットを投与することを含む、方法。

【請求項27】

前記眼毒性が、ベランタマブ・マフォドチン単独で治療された患者と比較して低下又は予防される、請求項２６に記載の方法。

【請求項28】

前記眼毒性が、角膜上皮の変化、ドライアイ、刺激、発赤、かすみ目、ドライアイ、羞明、又は視力の変化のうちの少なくとも１つである、請求項２６又は２７に記載の方法。

【請求項29】

前記眼毒性が、以下の方法の少なくとも１つによって測定される、請求項２６から２８に記載の方法：最良矯正視力、顕在屈折の記録及び最良矯正視力を得るために使用される方法、現在の眼鏡処方（該当する場合）、眼圧測定、角膜のフルオレセイン染色及び水晶体検査を含む前眼部（スリットランプ）検査、散瞳眼底検査、又は眼表面病変指数（ＯＳＤＩ）。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

発明の属する技術分野
本発明は、癌の治療に使用するための、薬学的に活性な抗原結合タンパク質（例えば、モノクローナル抗体）、及びγ－セクレターゼ阻害剤の併用療法に関する。特定の投与計画及び投与方法もまた含まれる。

【背景技術】

【0002】

本発明の背景
多発性骨髄腫（ＭＭ）は難治性の悪性腫瘍であり、全癌の１％、全造血器腫瘍の１０％を占める。様々な薬剤及び併用療法が評価され、多発性骨髄腫の治療に有効であることが明らかにされている（National Comprehensive Cancer Network, 2016; Moreau, San Miguel et al., 2017）。しかし、これらの患者の全てではないにしても大部分は必然的に再発する（Richardson, Barlogie et al., 2003; Richardson, Barlogie et al., 2006; Jagannath, Barlogie et al., 2008）。

【0003】

以前に治療を受けたＭＭ患者に対して薬剤の組合せが出現しつつあるが、これらの投与計画は毒性作用によって制限される可能性がある（National Comprehensive Cancer Network, 2016）。重篤な毒性を増加させることなく既存の治療法と併用できる新たな作用機序を有する薬剤が必要である。

【0004】

腫瘍細胞又は可溶性ＢＣＭＡ上の低いＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）表面発現は、腫瘍細胞の表面に存在するＢＣＭＡに対する不十分な結合に起因して、治療剤の効力を制限及び防止し得る。抗体、抗体薬物結合体又はキメラ抗原受容体Ｔ細胞と標的化される腫瘍細胞上の低レベルの他の標的分子（例えば、ＣＤ１９、ＣＤ２０）は、これらの治療の効力を制限し、そして低レベルの標的分子を発現する癌細胞が排除を免れることを可能にすることが示されている。ＢＣＭＡの場合、この分子の短い細胞外部分は、タンパク質切断に関与する膜局在細胞酵素であるガンマ－セクレターゼ（γ－セクレターゼ）の作用を介して細胞表面から切断され、除去される。この切断は、ＢＣＭＡを発現する骨髄腫癌細胞のような細胞上のＢＣＭＡの密度を低下させ、ある種の自己免疫疾患（例えば、全身性エリトマトーデス）及び癌（例えば、多発骨髄腫）を有する患者の血清中の可溶性ＢＣＭＡ（ｓBＣＭＡ）のレベルの上昇につながる。

【0005】

現在、免疫療法分野において、自己免疫疾患及び癌をより効率的に治療するための代替の又は改良された組成物及び方法が依然として必要とされている。

【発明の概要】

【0006】

本発明の概要
本発明の１つの態様において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質及びγ－セクレターゼ阻害剤を含む組合せが提供される。

【0007】

本発明の別の態様において、上記組合せは、ベラタマブ・マフォドチン及びニロガセスタットを含む。

【0008】

本発明の１つの態様において、本明細書では、癌の治療に使用するための抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質及びγ－セクレターゼ阻害剤を含む組合せが提供される。
本発明の別の態様において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質及びγ－セクレターゼ阻害剤の治療上有効な用量を投与することを含む、それを必要とする対象において癌を治療する方法が本明細書中に提供される。

【0009】

本明細書において提供される本発明の別の態様において、癌を治療する際に使用するためのキットであって、以下を含むキットがある：
（ｉ）抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質
（ｉｉ）γ－セクレターゼ阻害剤と併用する場合の取扱い説明

【図面の簡単な説明】

【0010】

【図1】異なる用量のγ－セクレターゼ阻害剤（ニロガセスタット）を、ベランタマブ・マフォドチン又は対照ＩｇＧ－ＭＭＡＦと組み合わせて処理した場合の、骨髄腫細胞株Ｌ３６３の生存能力を示す。

【図2】骨髄腫細胞株Ｌ３６３において、ニロガセスタットと組み合わせたベランタマブ・マフォドジンのＡＤＣＣ活性が評価されたことを示す。

【図3】ＢＣＭＡ発現細胞株におけるＡＤＣ活性を示す。

【図4】ＢＣＭＡ発現細胞株におけるＡＤＣＣ活性を示す。

【図5】ニロガセスタットによる処理後のｓBＣＭＡレベルを示す。

【図6】ニロガセスタットでの処理後のＢＣＭＡの細胞表面レベルを示す。

【発明を実施するための形態】

【0011】

発明の詳細な説明
本発明の１つの態様において、本明細書では、癌又は他のＢ細胞媒介疾患若しくは障害を治療する際に使用するための、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質及びγ－セクレターゼ阻害剤を含む組合せが提供される。

【0012】

Ｂ細胞障害は、Ｂ細胞発生／免疫グロブリン産生の欠損（免疫不全）及び過剰／制御不能な増殖（リンパ腫、白血病）に分けることができる。本明細書中で使用される場合、Ｂ細胞障害は、両方のタイプの疾患を指し、Ｂ細胞障害を抗原結合タンパク質で治療するための方法が提供される。

【0013】

癌、特にＢ細胞媒介性又は形質細胞媒介性の疾患又は抗体媒介性の疾患又は障害の例には、多発性骨髄腫（ＭＭ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、非分泌型多発性骨髄腫、くすぶり型多発性骨髄腫、意義不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、孤立性形質細胞腫（骨、髄外）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、形質細胞白血病、原発性アミロイドーシス（ＡＬ）、Ｈ鎖病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、クロウ・フカセ症候群／骨硬化症性骨髄腫、Ｉ型及びＩＩ型クリオグロブリン血症、軽鎖沈着症、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、急性糸球体腎炎、天疱瘡及び類天疱瘡障害、及び後天性表皮水泡症；又は任意の非ホジキンリンパ腫Ｂ細胞白血病（ＮＨＬ）及びホジキンリンパ腫（ＨＬ）が含まれる。

【0014】

特定の実施形態において、疾患又は障害は、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫Ｂ細胞白血病（ＮＨＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）からなる群より選択される。

【0015】

本発明の一実施形態において、疾患は、多発性骨髄腫又は非ホジキンリンパ腫Ｂ細胞白血病（ＮＨＬ）である。

【0016】

本発明の１つの実施形態において、疾患は多発性骨髄腫である。

【0017】

本発明の１つの実施形態において、癌は、造血（又は血液学的又は血液学的又は血液関連）癌、例えば、「液体腫瘍」と称され得る血液細胞又は免疫細胞に由来する癌であり得る。１つの実施形態において、癌は、Ｂ細胞関連癌、特にＢＣＭＡ発現癌である。さらなる実施形態において、癌は、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病及び急性リンパ球性白血病等の白血病である。別の実施形態において、癌は、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫等のリンパ腫である。別の実施形態において、癌は、形質細胞悪性疾患、例えば、多発骨髄腫、ＭＧＵＳ、ＡＬアミロイドーシス、及びワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症である。

【0018】

１つの実施形態において、癌は多発性骨髄腫である。別の実施形態において、癌は再発性及び／又は難治性多発性骨髄腫である。別の実施形態において、再発性及び／又は難治性多発性骨髄腫の患者は、多発性骨髄腫を治療するために、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ又は少なくとも４つの治療薬で以前に治療されている。

【0019】

別の実施形態では、患者は、本明細書に記載された組合せで治療される前に、０、１、２、３、又は４以上の先行する治療ラインを有していてもよい。別の実施形態では、患者は、再発性及び／又は難治性の多発性骨髄腫であってもよく、かつ、本明細書に記載された組合せで治療される前に、０、１、２、３、又は４以上の先行する治療ラインを有していてもよい。別の実施形態では、患者は、免疫調節薬（ＩＭｉＤ）、プロテアソーム阻害剤（ＰＩ）及び抗ＣＤ３８治療（例えば、ダラツムマブ）を含むことができる少なくとも３つの先行する治療ラインで以前に治療されていてもよい。治療ラインは、International Myeloma Workshop (IMWG)のコンセンサスパネル[Rajkumar,2011]によって定義されている。

【0020】

本明細書に提供される本発明の１つの態様において、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、特定の用量又は用量範囲で投与される。全体を通して、ｍｇ／ｋｇは、患者の体重１ｋｇ当たりの治療薬（例えば、抗原結合タンパク質）のミリグラムを意味する。本明細書に提供される本発明の１つの態様において、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、約０．５～４．０ｍｇ／ｋｇ又は約１．０～４．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。１つの実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、約０．５～２．０ｍｇ／ｋｇ、約０．５～１．０ｍｇ／ｋｇ、約１．０～３．０ｍｇ／ｋｇ、又は約２．０～４．０ｍｇ／ｋｇ、又は約２．０～３．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、約０．５～２．０ｍｇ／ｋｇ又は約２．０～３．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．９５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．２５ｍｇ／ｋｇ、約１．７ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、又は約３．４ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0021】

別の実施形態では、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の治療的に有効な用量は、ｍｇ／ｋｇではなく固定用量である。固定用量を使用すると、体重に基づく用量と同様の曝露範囲が得られる可能性がある。固定用量は、投薬ミスの減少、薬物の浪費の減少、調製時間の短縮、及び投与の容易さの改善という利点を提供することができる。したがって、１つの実施形態において、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の固定用量は、７０ｋｇ又は８０ｋｇの基準体重（参加体重の中央値）に基づく。

【0022】

本明細書中に提供される本発明の１つの態様において、γ－セクレターゼ阻害剤は、約２５～２２０ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、γ－セクレターゼ阻害剤は、約５０～１５０ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、γ－セクレターゼ阻害剤は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、又は約１５０ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、γ－セクレターゼ阻害剤は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、又は約１５０ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、γ－セクレターゼ阻害剤は、５０ｍｇ、１００ｍｇ、又はｍｇの用量で投与される。一実施形態において、γ－セクレターゼ阻害剤は、１００ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、γ－セクレターゼ阻害剤は１５０ｍｇの用量で投与される。

【0023】

一実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は約３．４ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、γ－セクレターゼ阻害剤は約１５０ｍｇの用量で投与される。

【0024】

一実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は約２．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、γ－セクレターゼ阻害剤は約１５０ｍｇの用量で投与される。

【0025】

さらなる実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、約１．９ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、γ－セクレターゼ阻害剤は、約１５０ｍｇの用量で投与される。

【0026】

さらなる実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、約０．９５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、γ－セクレターゼ阻害剤は、約１５０ｍｇの用量で投与される。

【0027】

一実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は約３．４ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、γ－セクレターゼ阻害剤は約１００ｍｇの用量で投与される。

【0028】

一実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は約２．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、γ－セクレターゼ阻害剤は約１００ｍｇの用量で投与される。

【0029】

さらなる実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、約１．９ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、γ－セクレターゼ阻害剤は、約１００ｍｇの用量で投与される。

【0030】

さらなる実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、約０．９５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、γ－セクレターゼ阻害剤は、約１００ｍｇの用量で投与される。

【0031】

一実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は約３．４ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、γ－セクレターゼ阻害剤は約５０ｍｇの用量で投与される。

【0032】

一実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は約２．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、γ－セクレターゼ阻害剤は約５０ｍｇの用量で投与される。

【0033】

さらなる実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、約１．９ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、γ－セクレターゼ阻害剤は、約５０ｍｇの用量で投与される。

【0034】

さらなる実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、約０．９５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、γ－セクレターゼ阻害剤は、約５０ｍｇの用量で投与される。

【0035】

１つの実施形態において、γ－セクレターゼ阻害剤は、１日２回（ＢＩＤ）投与される。１つの実施形態において、γ－セクレターゼ阻害剤は、毎日投与される。さらに別の実施形態において、γ－セクレターゼ阻害剤は、「７日間投与／１４日間休薬」スケジュールで投与されてもよく、ここで、γ－セクレターゼ阻害剤は、２１日サイクルの１～７日目に１日２回（ＢＩＤ）投与され、８日目から１４日目まで投与されない。

【0036】

本発明の１つの態様において、γ－セクレターゼ阻害剤は、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と同時に又は連続して投与されてもよい。１つの実施形態において、γ－セクレターゼ阻害剤は、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の前に投与される。例えば、１つの態様において、γ－セクレターゼ阻害剤は、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の少なくとも１時間前に投与される。

【0037】

本発明の１つの態様において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、毎週投与される。さらなる態様において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、２１日ごとに１回（すなわち、２１日サイクルの１日目）投与される。

【0038】

さらなる実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の用量は、最大血漿濃度を制御するように調整され、例えば、用量は分割され、そして例えば１週間間隔で投与される。１つの実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、２１日サイクルの１日目（全用量の半分）及び８日目（全用量の半分）に投与される。例えば、全用量が３．４ｍｇ／ｋｇである場合、「分割用量」投与計画は、２１日サイクルの１日目の用量１．７ｍｇ／ｋｇ及び８日目の別の用量１．７ｍｇ／ｋｇを含んでいてもよい。別の実施形態において、全用量が２．５ｍｇ／ｋｇである場合、「分割用量」投与計画は、２１日サイクルの１日目の用量１．２５ｍｇ／ｋｇ及び８日目の別の用量１．２５ｍｇ／ｋｇを含んでいてもよい。別の実施形態において、全用量が１．９ｍｇ／ｋｇである場合、「分割用量」投与計画は、２１日サイクルの１日目の用量０．９５ｍｇ／ｋｇ及び８日目の別の用量０．９５ｍｇ／ｋｇを含んでいてもよい。

【0039】

一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の約０．９５ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、又は約３．４ｍｇ／ｋｇを２１日サイクルの１日目に投与する。

【0040】

一実施形態では、０．９５ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、又は３．４ｍｇ／ｋｇの抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が２１日サイクルの１日目に投与される。一実施形態では、０．９５ｍｇ／ｋｇの抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が２１日サイクルの１日目に投与される。一実施形態では、１．９ｍｇ／ｋｇの抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が２１日サイクルの１日目に投与される。一実施形態では、２．５ｍｇ／ｋｇの抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が２１日サイクルの１日目に投与される。

【0041】

さらなる実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の負荷用量は、２１日サイクルの１日目に投与され、その後のサイクルにおいてより低い用量が投与される。本明細書において提供されるように、本発明によって意図される用量のいずれも、この方法で投与されてもよい。例えば、用量１は、投与される抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の約３．４ｍｇ／ｋｇを含んでいてもよく、その後のサイクルは、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の約２．４ｍｇ／ｋｇの用量を使用してもよい。

【0042】

本明細書中に記載される本発明の１つの態様において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、抗ＢＣＭＡ抗体若しくはその断片、又はＣＡＲ－Ｔ若しくは免疫結合体である。１つの実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は抗ＢＣＭＡ抗体である。さらなる実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質はモノクローナル抗体である。さらなる実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質はヒト化されている。

【0043】

本明細書中に記載される本発明の１つの態様において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号１に記載のＣＤＲＨ１；配列番号２に記載のＣＤＲＨ２；配列番号３に記載のＣＤＲＨ３；配列番号４に記載のＣＤＲＬ１；配列番号５に記載のＣＤＲＬ２；及び配列番号６に記載のＣＤＲＬ３に対して少なくとも９０％又は９５％又は９９％の配列同一性を有するＣＤＲ配列を含む。

【0044】

１つの実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号１に記載のＣＤＲＨ１；配列番号２に記載のＣＤＲＨ２；配列番号３に記載のＣＤＲＨ３；配列番号４に記載のＣＤＲＬ１；配列番号５に記載のＣＤＲＬ２；及び配列番号６に記載のＣＤＲＬ３を含む。１つの実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号７に記載の重鎖可変領域（ＶＨ）；及び配列番号８に記載の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。さらなる実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号９に記載の重鎖（Ｈ）及び配列番号１０に記載の軽鎖（Ｌ）を含む。

【0045】

本明細書中に記載される本発明の１つの態様において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質はさらに結合される。

【0046】

１つの実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、本明細書中に記載される本発明に従う抗原結合タンパク質を含む免疫結合体であり、これには、限定されるものではないが、１以上の細胞傷害性薬剤（例えば、化学療法剤、薬物、成長阻害剤、毒素（例えば、タンパク質毒素、細菌、真菌、植物、若しくは動物起源の酵素的に活性な毒素、又はそれらの断片）、又は放射性同位体（すなわち、放射性結合体）に結合体化された抗体が含まれる。さらなる実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、オーリスタチン（例えば、モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）又はモノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ））等の毒素に結合体化される。１つの実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、モノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）に結合体化される。

【0047】

１つの実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、以下の一般構造を有する免疫結合体である：
ＡＢＰ－（（リンカー）ｎ－Ｃｔｘ）ｍ
ここで、
ＡＢＰは抗原結合タンパク質であり、
リンカーは存在しないか、又はいずれかの切断可能な又は切断不可能なリンカーであり、
Ｃｔｘは、本明細書に記載される任意の細胞傷害性薬剤であり、
ｎは０、１、２又は３であり、
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０である。

【0048】

例示的なリンカーは、６－マレイミドカプロイル（ＭＣ）、マレイミドプロパノイル（ＭＰ）、バリン－シトルリン（ｖａｌ－ｃｉｔ）、アラニン－フェニルアラニン（ａｌａ－ｐｈｅ）、ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢ）、Ｎ－スクシンイミジル４－（２－ピリジルチオ）ペンタノエート（ＳＰＰ）、Ｎ－スクシンイミジル４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、及びＮ－スクシンイミジル（４－ヨードアセチル）アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ）を含む。

【0049】

１つの実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、ＭＭＡＥ又はＭＭＡＦに連結されたモノクローナル抗体を含む免疫結合体である。別の実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、以下の構造において示されるように、ＭＣリンカーによってＭＭＡＥ又はＭＭＡＦに連結されたモノクローナル抗体を含む免疫結合体である。

【化1】

【0050】

１つの実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、抗体ベランタマブである。別の実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、免疫結合体ベランタマブ・マフォドチンである。

【0051】

本発明の結合体化抗体（抗体－薬物結合体又はＡＤＣ）は、強力な細胞傷害性薬剤の腫瘍細胞への特異的標的化を可能にするように設計された強力な抗癌剤であり、一方、健康な組織には害悪を与えない。腫瘍特異的抗体の使用にもかかわらず、ＡＤＣに関する新たな臨床データは、ＡＤＣが最適な治療用量に達する前に有害事象が頻繁に起こることを示している。このように、これらのＡＤＣは、前臨床腫瘍モデルにおいて非常に活性であるにもかかわらず、臨床におけるそれらの治療ウインドウは狭く、投薬計画は、前臨床モデルからのデータに基づいて常に予測できない用量制限毒性によって妨げられているようである。

【0052】

安全性プロファイルを悪化させることなく治療効果を相乗的に高めるために併用できる治療法は、特に眼毒性等の治療下で発現した有害事象の発生率及び重症度に関して、癌患者の治療において大きな進歩となるであろう。

【0053】

基本的に、最高のベネフィット・リスクプロファイルを有しながらも顕著に高い総奏効率（ＯＲＲ）をもたらす用量の有効性を高めることができる薬剤との併用は、このような抗原結合タンパク質で治療された患者の管理においてパラダイムシフトをもたらすであろう。

【0054】

最適なベネフィット・リスクプロファイルを達成するための鍵は、治療の投与計画に依存する。

【0055】

本明細書中に記載される本発明の１つの態様において、例えばγ－セクレターゼ阻害剤の後の所定の時点及び制御された用量での抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の投与は、血漿濃度がそのピークに達する機会を可能にし、従って、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の添加から最大の効果を得る。

【0056】

本明細書中に記載される本発明の１つの態様において、γ－セクレターゼ阻害剤は、以下のいずれかである：ニロガセスタット（ＰＦ－０３０８４０１４）；ＬＹ３０３９４７８（クレニガセスタット）；ＣＢ－１０３；タレンフルルビル；セマガセスタット；ＲＧ－４７３３；ＥＶＰ－０９６２；アバガセスタット；ＭＫ－０７５２；ＢＭＳ－９０６０２４；又はＬＹ４５０１３９（セマガセスタット）。

【0057】

１つの実施形態において、γ－セクレターゼ阻害剤は、以下の化学構造を有するニロガセスタット、（（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１２３４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミド）（ＰＦ－０３０８４０１４）である：

【化2】

【0058】

本発明の１つの態様において、本明細書では、多発性骨髄腫等の癌患者における眼毒性を予防及び／又は低下させるために使用される、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質及びγ－セクレターゼ阻害剤を含む組合せが提供される。１つの実施形態において、眼毒性は、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質単独（単独療法）で治療された患者と比較した場合に、予防され又は低下する。

【0059】

「予防された」とは、眼毒性の徴候、診断又は症状が発現していない患者を意味し、「軽減された」とは、眼毒性の徴候、診断又は症状の重症度又はグレードが低下した患者を意味する。

【0060】

「眼毒性」とは、眼組織への治療剤の意図しないばく露をいい、眼毒性には、角膜上皮の変化、ドライアイ、刺激感、発赤、霧視、ドライアイ、羞明、及び／又は視力の変化が含まれる。

【0061】

眼の診察は眼科医又は検眼士が行います。眼の診察には以下の１つ以上が含まれる：
１．最良矯正視力
２．明示的な屈折及び最良矯正視力を得るために使用した方法の記録
３．現在の眼鏡の処方（該当する場合）
４．眼圧測定
５．前眼部（細隙灯）検査（角膜のフルオレセイン染色及び水晶体検査を含む）
６．拡張した眼底検査、及び／又は
７．眼表面病変指数（ＯＳＤＩ）（これは視覚機能質問票であり、視覚の潜在的な眼の変化が機能及び健康関連の生活の質に及ぼす影響を評価する）。

【0062】

上記の方法は当業者に公知であり、実施されている。眼の検査は、治療前、治療中、及び／又は治療後に行うことができる。

【0063】

本発明の１つの態様において、本明細書に記載されるような本発明による、治療上有効な用量の抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質及びγ－セクレターゼ阻害剤を投与することを含む、それを必要とする対象において癌を治療する方法が提供される。

【0064】

本発明の１つの態様において、以下を投与することを含む、それを必要とする対象において癌を治療する方法が提供される：
ｉ）治療上有効な量の抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質であって、配列番号１に記載のＣＤＲＨ１；配列番号２に記載のＣＤＲＨ２；配列番号３に記載のＣＤＲＨ３；配列番号４に記載のＣＤＲＬ１；配列番号５に記載のＣＤＲＬ２；及び配列番号６に記載のＣＤＲＬ３を含む、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質、及び
ｉｉ）ニロガセスタット。

【0065】

本発明の１つの態様において、以下を投与することを含む、それを必要とする対象において癌を治療する方法が提供される：
ｉ）配列番号７に記載の重鎖可変領域（ＶＨ）と、配列番号８に記載の軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含む、治療上有効な用量の抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質、及び
ｉｉ）ニロガセスタット。

【0066】

本発明の１つの態様において、以下を投与することを含む、それを必要とする対象において癌を治療する方法が提供される：
ｉ）配列番号９に記載の重鎖（Ｈ）及び配列番号１０に記載の軽鎖（Ｌ）を含む、治療上有効な量の抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質、及び
ｉｉ）ニロガセスタット。

【0067】

本発明の１つの態様において、それを必要とする被験体において癌を治療するための法が提供され、これは、ベランタマブ・マフォドチン及びニロガセスタットを投与することを含む。

【0068】

本発明の１つの態様において、０．９５ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、又は３．４ｍｇ／ｋｇのベランタマブ・マフォドジン及び５０ｍｇ、１００ｍｇ、又は１５０ｍｇのニロガセスタットを投与することを含む、それを必要とする対象において癌を治療する方法が提供される。

【0069】

本発明の１つの態様において、２１日サイクルの１日目に０．９５ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、又は３．４ｍｇ／ｋｇのベランタマブ・マフォドチンを投与し、５０ｍｇ、１００ｍｇ、又は１５０ｍｇのニロガセスタットを１日２回（ＢＩＤ）投与することを含む、それを必要とする対象における癌を治療する方法が提供される。

【0070】

本発明の１つの態様において、０．９５ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、又は３．４ｍｇ／ｋｇのベランタマブ・マフォドチンを投与することを含み、ここで、用量の半分は２１日サイクルの１日目に投与され、用量の半分は８日目に投与され；そして５０ｍｇ、１００ｍｇ、又は１５０ｍｇのニロガセスタットが２１日サイクルの１日目から７日目に１日２回（ＢＩＤ）投与される、それを必要とする対象において癌を治療する方法が提供される。

【0071】

本発明の１つの態様において、２１日間のサイクルの１日目に０．９５ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ又は３．４ｍｇ／ｋｇのベランタマブ・マフォドチンを投与し、５０ｍｇ、１００ｍｇ又は１５０ｍｇのニロガセスタットを１日２回（ＢＩＤ）投与することを含む、それを必要とする対象における多発骨髄腫を治療する方法が提供される。

【0072】

本発明の１つの態様において、０．９５ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、又は３．４ｍｇ／ｋｇのベランタマブ・マフォドチンを投与することを含み、ここで、用量の半分は２１日サイクルの１日目に投与され、用量の半分は８日目に投与され；そして５０ｍｇ、１００ｍｇ、又は１５０ｍｇのニロガセスタットが２１日サイクルの１～７日目に１日２回（ＢＩＤ）投与される、それを必要とする対象における多発性骨髄腫を治療する方法が提供される。

【0073】

１つの態様において、癌の治療における使用のために、本明細書に記載される本発明による抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質及びγ－セクレターゼ阻害剤を含む組合せが提供される。

【0074】

１つの態様において、癌の治療において使用するための、治療上有効な用量の、配列番号１に記載のＣＤＲＨ１；配列番号２に記載のＣＤＲＨ２；配列番号３に記載のＣＤＲＨ３；配列番号４に記載のＣＤＲＬ１；配列番号５に記載のＣＤＲＬ２；及び配列番号６に記載のＣＤＲＬ３含む抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質；並びにニロガセスタットを含む組合せが提供される。

【0075】

１つの態様では、癌の治療において使用するための、治療上有効な用量の、配列番号７に記載の重鎖可変領域（ＶＨ）；及び配列番号８に記載の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質、並びにニロガセスタットを含む組み合わせが提供される。

【0076】

１つの態様において、癌の治療における使用のための、治療上有効な用量の、配列番号９に記載の重鎖（Ｈ）及び配列番号１０に記載の軽鎖（Ｌ）を含む抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質；並びにニロガセスタットを含む組み合わせが提供される。

【0077】

１つの態様では、癌の治療における使用のための、ベランタマブ・マフォドチン及びニロガセスタットを含む組合せが提供される。

【0078】

１つの態様では、癌の治療における使用のための、ベランタマブ・マフォドチン及びニロガセスタットを含む組合せが提供され、ここで、ベランタマブ・マフォドチンは０．９５ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ又は３．４ｍｇ／ｋｇで投与され、ニロガセスタットは５０ｍｇ、１００ｍｇ又は１５０ｍｇで投与される。

【0079】

１つの態様において、癌の治療における使用のための、ベランタマブ・マフォドチン及びニロガセスタットを含む組合せが提供され、ここで、ベランタマブ・マフォドチンは、２１日サイクルの１日目に０．９５ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ又は３．４ｍｇ／ｋｇで投与され、ニロガセスタットは、５０ｍｇ、１００ｍｇ又は１５０ｍｇで１日２回（ＢＩＤ）投与される。

【0080】

１つの態様において、癌の治療における使用のための、ベランタマブ・マフォドチン及びニロガセスタットを含む組合せが提供され、ここで、ベランタマブ・マフォドチンは、０．９５ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ又は３．４ｍｇ／ｋｇで投与され、用量の半分が２１日間サイクルの１日目に投与され、用量の半分が８日目に投与され；ニロガセスタットは、５０ｍｇ、１００ｍｇ又は１５０ｍｇで１日２回（ＢＩＤ）で２１日間サイクルの１日目から７日目に投与される。

【0081】

１つの態様では、多発性骨髄腫の治療に使用するための、ベランタマブ・マフォドチン及びニロガセスタットを含む組合せが提供され、ここで、ベランタマブ・マフォドチンは０．９５ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、又は３．４ｍｇ／ｋｇで投与され、ニロガセスタットは５０ｍｇ、１００ｍｇ、又は１５０ｍｇで投与される。

【0082】

１つの態様では、多発性骨髄腫の治療に使用するためのベランタマブ・マフォドチン及びニロガセスタットを含む組合せが提供され、ここで、ベランタマブ・マフォドチンは０．９５ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ又は３．４ｍｇ／ｋｇで投与され、用量の半分は２１日間サイクルの１日目に投与され、用量の半分は８日目に投与され；ニロガセスタットは５０ｍｇ、１００ｍｇ又は１５０ｍｇで１日２回（ＢＩＤ）で２１日間サイクルの１日目から７日目に投与される。

【0083】

１つの態様において、本明細書に記載される本発明による、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質及びγ－セクレターゼ阻害剤を含む、癌を治療するための医薬の製造における使用のための組合せが提供される。

【0084】

１つの態様において、以下を含む、癌を治療する際に使用するためのキットが提供される：
（ｉ）本明細書に記載される本発明に従う抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質；及び
（ｉｉ）本明細書に記載される本発明によるγ－セクレターゼ阻害剤と組み合わせる場合の使用説明書。

【0085】

１つの態様において、以下を含む、癌を治療する際に使用するためのキットが提供される：
（ｉ）本明細書に記載された本発明によるγ－セクレターゼ阻害剤；及び
（ｉｉ）本明細書に記載された本発明による抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と組み合わせる場合の使用説明書。

【0086】

１つの態様において、以下を含む、癌を治療する際に使用するためのキットが提供される：
（ｉ）本明細書に記載される本発明に従う抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質；
（ｉｉ）本明細書に記載される本発明によるγ－セクレターゼ阻害剤；及び
（ｉｉｉ）使用説明書。

【0087】

本発明の１つの態様において、治療有効量の抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質及びγ－セクレターゼ阻害剤を投与することを含む、多発性骨髄腫等の癌患者における眼毒性を予防する方法が提供される。

【0088】

本発明の１つの態様において、治療有効量の抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質及びγ－セクレターゼ阻害剤を投与することを含む、多発性骨髄腫等の癌患者における眼毒性を低下させる方法が提供される。

【0089】

定義
本明細書中に記載される「組合せ」という用語は、少なくとも２つの治療剤を指す。本明細書中で使用される場合、「治療剤」という用語は、組織、系、動物、哺乳動物、ヒト、又は他の対象において所望の効果を生じる物質を意味すると理解される。１つの実施形態において、組合せは、例えば、追加の癌治療剤等の追加の治療剤を含むことができる。１つの実施形態において、追加の癌治療剤は、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、アプレミラスト、又は他のサリドマイド類似体等の免疫調節イミド薬物（ＩＭｉＤ）である。

【0090】

本発明の組合せの投与は、単独の治療剤のみの個々の投与と比較した場合に、組合せが以下の改善された特性の１以上を提供し得るという点で、個々の治療剤よりも有利であり得る：ｉ）最も活性な単独の薬剤よりも大きな抗癌作用、ｉｉ）相乗的又は高度に相乗的な抗癌作用、ｉｉｉ）増強された抗癌作用及び低下した副作用プロファイルを提供する投与プロトコル、ｉｖ）毒性作用プロファイルの低下、ｖ）治療ウインドウの増大、又はｖｉ）治療剤の一方又は両方の生物学的利用能の増大。

【0091】

本明細書に記載される組合せは、薬学的組成物の形態であり得る。「薬学的組成物」は、本明細書に記載される組合せ、及び１以上の薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、又は賦形剤を含む。キャリア、希釈剤、又は賦形剤は、処方の他の成分と適合性があり、薬学的処方が可能であり、かつそのレシピエントに有害ではないという意味で、受容可能でなければならない。１つの実施形態において、組合せ中の各治療剤は、それ自体の薬学的組成物中に個々に処方され、そして薬学的組成物の各々は、癌を治療するために投与される。この実施形態において、薬学的組成物の各々は、同一又は異なるキャリア、希釈剤、又は賦形剤を有し得る。

【0092】

本明細書に記載される組合せにおける抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、癌の治療又は予防において有用である。本明細書に記載される抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、ヒトＢＣＭＡ（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｕｍｂｅｒ Ｑ０２２２３．２のアミノ酸配列を含むヒトＢＣＭＡ、又はそれに対して少なくとも９０％の相同性又は少なくとも９０％の同一性を有するヒトＢＣＭＡをコードする遺伝子を含む）に結合し得る。

【0093】

用語「抗原結合タンパク質」とは、本明細書中で使用される場合、ヒトＢＣＭＡに結合することができる抗体、抗体フラグメント及び他のタンパク質構築物をいう。本発明の抗原結合タンパク質は、天然の抗体又は機能的フラグメント又はそれらの等価物の構造にフォーマットされ得る本発明の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含んでいてもよい。したがって、本発明の抗原結合タンパク質は、適切な軽鎖と対合した場合に、全長抗体、（Ｆａｂ’）_２フラグメント、Ｆａｂフラグメント、又はそれらの等価物（例えば、ｓｃＦｖ、２価抗体、３価抗体、又は４価抗体、ＴａｎｄＡＢ抗体等）にフォーマットされた本発明のＶＨ領域を含み得る。抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、若しくはＩｇＧ４；又はＩｇＭ；ＩｇＡ、ＩｇＥ若しくはＩｇＤ；又はそれらの改変された改変体であり得る。抗体重鎖の定常ドメインは、それに応じて選択され得る。軽鎖定常ドメインは、κ又はλ定常ドメインであり得る。さらに、抗原結合タンパク質は、すべてのクラスの改変（例えば、ＩｇＧ二量体、Ｆｃ変異体であって、もはやＦｃ受容体に結合せず、又はＣ１ｑ結合を媒介しない）を含み得る。抗原結合タンパク質はまた、抗原結合領域及び非免疫グロブリン領域を含む、ＷＯ８６／０１５３３に記載されるタイプのキメラ抗体であり得る。

【0094】

別の態様において、抗原結合タンパク質は、ｄＡｂ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｖ、二重特異抗体、三重特異抗体、四重特異抗体、ミニ抗体、及びミニボディーからなる群より選択される。本発明の１つの態様において、抗原結合タンパク質は、ヒト化抗体又はキメラ抗体である。さらなる態様において、抗体はヒト化されている。１つの態様において、抗体はモノクローナル抗体である。キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）は、ＭＨＣ－抗原ペプチド複合体に結合する必要なく、Ｔ細胞に新規な特異性を生じさせるための人工Ｔ細胞受容体として開発された。これらの合成受容体は、単一の融合分子中の柔軟なリンカーを介して１つ以上のシグナル伝達ドメインと結合する標的結合ドメインを含む。標的結合ドメインは、Ｔ細胞を病変細胞の表面上の特異的な標的に標的化するために使用され、シグナル伝達ドメインは、Ｔ細胞の活性化及び増殖のための分子機構を含む。Ｔ細胞膜を通過する柔軟なリンカー（すなわち、膜貫通ドメインを形成する）は、ＣＡＲの標的結合ドメインの細胞膜ディスプレイを可能にする。ＣＡＲは、リンパ腫及び固形腫瘍を含む様々な悪性腫瘍由来の腫瘍細胞の表面に発現される抗原に対してＴ細胞をリダイレクトすることに成功している（Jena et al.(2010)Blood,116(7):1035-44）。

【0095】

１つの実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、抗体依存性細胞傷害活性（ＡＤＣＣ）エフェクター機能が増強された抗体である。本明細書中で使用される「エフェクター機能」という用語は、抗体依存性細胞傷害活性（ＡＤＣＣ）、補体依存性細胞傷害活性（ＣＤＣ）媒介性応答、Ｆｃ媒介性食作用、及びＦｃＲｎ受容体を介する抗体リサイクルの１つ以上を指すことを意味する。

【0096】

「γ－セクレターゼ」は、複数のサブユニットからなる膜内在性プロテアーゼ複合体であり、１回通過膜貫通タンパク質を膜貫通ドメイン内で切断する。γ－セクレターゼ複合体は、ノッチ、ＣＤ４４、カドヘリン、及びエフリンＢ２を含む種々の基質のプロセシング、並びにアミロイド前駆体タンパク質のアルツハイマー病に関与するアミロイドβペプチドへの切断において役割を果たす。γ－セクレターゼ複合体は、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）を切断することも知られている。例示的なγ－セクレターゼ阻害剤（ＧＳＩ）には、小分子、ペプチド模倣化合物又はγ－セクレターゼ特異的結合タンパク質が含まれる。ＧＳＩは、阻害されていないγ－セクレターゼと比較してγ－セクレターゼ切断活性が低下する場合、γ－セクレターゼ複合体タンパク質のいずれか１以上を標的とすることができる。特定の実施形態において、γ－セクレターゼ活性は少なくとも約８０％低下する。γ－セクレターゼ活性を測定するためのアッセイは、当技術分野において公知である（例えば、Laurent et al.,2015参照）。例えば、可溶性ＢＣＭＡのレベルは、γ－セクレターゼ活性の代替的な尺度であり得る。γ－セクレターゼ阻害剤ニロガセスタットは、Ｃｍａｘ（Ｔｍａｘ）値の出現時間の中央値が１時間から２．５時間である急速な吸収を有する。ニロガセスタットは、癌患者においては、２２．６時間から３８．６時間の範囲の最終半減期でゆっくりと排泄される。ニロガセスタット曝露は、一般に、２０ｍｇから３３０ｍｇ ＢＩＤ（１日２回投与）の間で用量比例的に増加する。反復ＢＩＤ投与の後、定常状態は８日目までに達成され、蓄積比の中央値は１．１８から２．８４の範囲であった。

【0097】

「ＣＤＲ」は、抗原結合タンパク質の相補性決定領域アミノ酸配列として定義される。これらは、免疫グロブリン重鎖及び軽鎖の超可変領域である。免疫グロブリンの可変部分には、３つの重鎖及び３つの軽鎖ＣＤＲ（又はＣＤＲ領域）が存在する。したがって、本明細書で使用する「ＣＤＲ」とは、３つの重鎖ＣＤＲすべて、３つの軽鎖ＣＤＲすべて、重鎖及び軽鎖ＣＤＲすべて、又は少なくとも２つのＣＤＲをいう。用語「ＶＨ」及び「ＶＬ」は、本明細書において、それぞれ抗原結合タンパク質の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を指すために使用される。

【0098】

本明細書全体を通して、可変ドメイン配列及び全長抗体配列中のアミノ酸残基は、Ｋａｂａｔの番号付け規則に従って番号付けされる。同様に、実施例において使用される用語「ＣＤＲ」、「ＣＤＲＬ１」、「ＣＤＲＬ２」、「ＣＤＲＬ３」、「ＣＤＲＨ１」、「ＣＤＲＨ２」、「ＣＤＲＨ３」は、Ｋａｂａｔの番号付け規則に従う（Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed., U.S. Department of Health and Human Services, National Institutes of Health(1991)参照）。ＣＤＲ配列には別の番号付け規則があり、例えば、Chothia et al. (1989) Nature342: 877-883に記載されているものがある。ＣＤＲ配列に対する他の番号付け規則は、「ＡｂＭ」法（University of Bath）及び「ｃｏｎｔａｃｔ」法（University College London）を含めて、当業者に利用可能である。

【0099】

配列表
配列番号１－ＣＤＲＨ１
ＮＹＷＭＨ

【0100】

配列番号２：ＣＤＲＨ２
ＡＴＹＲＧＨＳＤＴＹＹＮＱＫＦＫＧ

【0101】

配列番号３：ＣＤＲＨ３
ＧＡＩＹＤＧＹＤＶＬＤＮ

【0102】

配列番号４：ＣＤＲＬ１
ＳＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮ

【0103】

配列番号５：ＣＤＲＬ２
ＹＴＳＮＬＨＳ

【0104】

配列番号６：ＣＤＲＬ３
ＱＱＹＲＫＬＰＷＴ

【0105】

配列番号７：重鎖可変領域
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＧＴＦＳＮＹＷＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＡＴＹＲＧＨＳＤＴＹＹＮＱＫＦＫＧＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＡＩＹＤＧＹＤＶＬＤＮＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

【0106】

配列番号８：軽鎖可変領域
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＹＴＳＮＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＲＫＬＰＷＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲ

【0107】

配列番号９：重鎖領域
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＧＴＦＳＮＹＷＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＡＴＹＲＧＨＳＤＴＹＹＮＱＫＦＫＧＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＡＩＹＤＧＹＤＶＬＤＮＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ

【0108】

配列番号１０：軽鎖領域
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＹＴＳＮＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＲＫＬＰＷＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ

【実施例】

【0109】

実施例
併用の根拠
γ－セクレターゼは、膜貫通領域内の１回膜貫通型タンパク質に対してプロテアーゼ活性を有する膜内在性タンパク質複合体である（Wolfe, 2010）。γ－セクレターゼの基質の１つは、ＢＣＭＡであり、これは、ベランタマブ・マフォドチン及びベランタマブの標的である。ＢＣＭＡは、γ－セクレターゼが切断される前又は後のいずれにおいても、ＢＣＭＡの細胞外ドメインの放出のためのさらなるタンパク質分解ステップを必要としないという点で、γ－セクレターゼの基質の中ではまれである。この切断は、ＢＣＭＡの可溶性形態（「ｓBＣＭＡ」）をもたらす。γ－セクレターゼは、ｓBＣＭＡの産生に関与する唯一の酵素であり、γ－セクレターゼの阻害は、ｓBＣＭＡを減少させ、形質細胞上のＢＣＭＡの細胞表面レベルをｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏの両方で増加させる。多発性骨髄腫に関連して、ｓBＣＭＡのレベルは、多発性骨髄腫患者において上昇し、骨髄中の形質細胞のパーセンテージと相関する（Sanchez, 2018）。さらに、ｓBＣＭＡは、多発性骨髄腫患者において見られる免疫不全と関連している。

【0110】

γ―セクレターゼ阻害剤は、多発性骨髄腫細胞によるＢＣＭＡの細胞表面発現の増大と、内在化の増強により、ベランタマブ・マフォドチン及びベランタマブの作用のメカニズムを増強する可能性があるだろう。ＢＣＭＡの細胞表面発現の増加は、細胞表面へのベランタマブ・マフォドチン及びベランタマブの結合量を増加させ、ＦｃγＲ相互作用及び免疫細胞の動員を増加させることにより、ベランタマブ・マフォドチン及びベランタマブのＡＤＣＣ機構を増強する可能性がある。さらに、ＢＣＭＡの遊離を阻害することにより、結合したベランタマブ・マフォドチン及びベランタマブの内在化を増強し、多発性骨髄腫細胞へのｃｙｓ－ｍｃＭＭＡＦ毒素の送達を増強する可能性がある。

【0111】

前臨床試験において、様々なレベルのＢＣＭＡ発現を有する多発性骨髄腫及びリンパ腫細胞株のパネルを用いて、ＡＤＣ及びＡＤＣＣ活性を測定するように設計されたアッセイにおいて、広範な相乗効果が、ニロガセスタット、並びにベランタマブ・マフォドジン及びベランタマブの併用治療によって観察された。

【0112】

実施例１
図１に示す実施例では、骨髄腫細胞株Ｌ３６３を４つの異なる濃度のニロガセスタット（ＰＦ－０３０８４０１４）で２４時間前処理した後、さらに７２時間、用量範囲のベランタマブ・マフォドチン又は対照で処理し、細胞生存率を測定した。ベランタマブ、ニロガセスタット単独、結合イソタイプ抗体（ＩｇＧ－ＭＭＡＦ）又はＩｇＧ－ＭＭＡＦとニロガセスタットの組合せは細胞生存率に影響を及ぼさなかった。しかしながら、ニロガセスタットとベランタマブ・マフォドチンの組合せでは、ベランタマブと比較して最大１０００倍のＥＣ５０の変化が観察された。

【0113】

実施例２
図２に示す実施例では、ニロガセスタットと組み合わされる、ベランタマブ・マフォドチンのＡＤＣＣ活性が評価された。Ｌ３６３細胞を様々な濃度のニロガセスタットで２４時間前処理し、ベランタマブに暴露し、操作したＪｕｒｋａｔ細胞株を使用して、ＦｃγＲ結合を評価した。ＦｃγＲ結合に対するＥＣ５０は、ニロガセスタットとベランタマブの併用により、ベランタマブ単独よりも１０倍増強された。類似の対数倍率変化は、明白なベランタマブ・マフォドチンの活性とともに、１９の追加の多発骨髄腫及びリンパ腫の細胞株におけるニロガセスタットとベランタマブ・マフォドチンとの組み合わせにより観察された。したがって、前臨床試験のデータは、γ－セクレターゼ阻害によるベランタマブ・マフォドチン活性の増強の機構的根拠を支持する。

【0114】

他のγ－セクレターゼ阻害薬でも同様の結果が観察されたが、ニロガセスタットは、これまで評価された他のγ－セクレターゼ阻害薬よりも安全プロファイルが優れているようである。安全プロファイルが改善されれば、他の多くのＧＳＩとは対照的に、ニロガセスタットの毎日の投与が可能になる可能性がある。さらに、ニロガセスタットの毎日の投与は、薬物のよる一貫した曝露によるＢＣＭＡ切断を継続的に防止することにより、標的範囲を改善する可能性がある。具体的には、用量制限性下痢及び肝酵素上昇の発生率は、ＲＯ４９２９０９７又はＭＫ－０７５２等の他のγ－セクレターゼ阻害薬と比較してそれほど高くはないようである（Messersmith, 2015）。さらに、他のγ－セクレターゼ阻害薬（例えば、セマガセスタット）とは異なり、二次原発悪性腫瘍（ＳＰＭ）又はニロガセスタットの治療による治療下での感染症のいずれの発生率も上昇しないようである（Messersmith, 2015）（Henley, 2014）。γ－セクレターゼ阻害薬は薬理学的にも機能的にも多様であるため（Ran, 2017）、異なるγ－セクレターゼ阻害薬間のこれらの対照的な知見は、標的結合親和性及び特定の臓器幹細胞区画への薬剤浸透に関係するのかもしれない。

【0115】

実施例３
この予言的な実施例では、ベランタマブ・マフォドチンとニロガセスタットの相乗作用が臨床で研究される：
第１群：連続ＢＩＤスケジュールで投与される最大３つの異なる用量のニロガセスタットと併用して、最大５つの別々の用量コホートにおいて、２つの用量（すなわち、１．９ｍｇ／ｋｇ及び２．５ｍｇ／ｋｇ）のベランタマブ・マフォドチンを評価する。

【0116】

第１群の主な目的は、５０ｍｇ、１００ｍｇ又は１５０ｍｇ ＢＩＤ ニロガセスタットと併用した場合に１．９ｍｇ／ｋｇの用量のベランタマブ・マフォドチンが、一般的な対照群で使用されたベランタマブ・マフォドチン単独療法の用量と少なくとも同等の全奏効率（「ＯＲＲ」）を有するという確証を得ることである。

【0117】

ベランタマブ・マフォドチン（１．９ｍｇ／ｋｇ）及びニロガセスタット（１００ｍｇ ＢＩＤ）の開始用量における安全プロファイルが許容可能と判断される場合にのみ、第１群の２回目及び３回目の投与コホートを並行して開始することができる。

【0118】

開始用量（コホート１）の全体的な安全性プロファイルが好ましくないと判断された場合には、ニロガセスタットを５０ｍｇ ＢＩＤに減量し、ベランタマブ・マフォドチンの用量を１．９ｍｇ／ｋｇに変更しない（即ち、用量コホート１）。このような用量レベルでの本剤の薬力学的活性（すなわち、γ－セクレターゼ阻害）は低いと考えられるため、ニロガセスタットの用量強度を５０ｍｇ ＢＩＤ未満までさらに低下させることは許されない。

【0119】

２．５ｍｇ／ｋｇ用量のベランタマブ・マフォドチンを単回点滴静注したときに許容できない安全性プロファイルが得られた場合には、Ｑ３Ｗ投与スケジュールの第１日及び第８日に２．５ｍｇ／ｋｇの「メザニン」用量レベルを１．２５ｍｇ／ｋｇの２回に等分した用量として投与することにより、１サイクルの曝露量（ＡＵＣ）をＱ３Ｗ投与と比較して同じに維持しながら最大濃度を約２５％低下させることができ、ベランタマブ・マフォドチンのベネフィット／リスクにプラスの影響を与える可能性がある。

【0120】

第１群の最大評価可能用量は、ベランタマブ・マフォドチン２．５ｍｇ／ｋｇ及びニロガセスタット１５０ｍｇ ＢＩＤ（コホート４）である。コホート３の（即ち、ベランタマブ・マフォドチン２．５ｍｇ／ｋｇ及びニロガセスタット１００ｍｇ ＢＩＤ）全体的な安全性プロファイルが許容可能であると判断された場合にのみ、コホート４を開始する。疑義を回避するため、頭字語ＢＩＤは１日２回投与を指す。

【0121】

第１群の用量レベル
第２及び第３の投与レベルは同時に開始することができる

【表1】

【0122】

第２群：これは任意のグループであり、第１群の主要目的（上述）が達成され、１．９ｍｇ／ｋｇのベランタマブ・マフォドチンと５０ｍｇ、１００ｍｇ又は１５０ｍｇ ＢＩＤのニロガセスタットにおける併用投与の全体的なベネフィット・リスクプロファイルが許容可能と判断された場合にのみ開始される。

【0123】

第２群の主な目的は、１．９ｍｇ／ｋｇ未満のベランタマブ・マフォドチンの単回投与を特定することであり、ニロガセスタットでは５０ｍｇ、１００ｍｇ又は１５０ｍｇ ＢＩＤと併用した場合に、一般的な対照群におけるベランタマブ・マフォドチン単独投与よりも高いＯＲＲが得られる。

【0124】

第２群では、ニロガセスタットの特定の用量を１回投与した場合に、１．９ｍｇ／ｋｇ未満のベランタマブ・マフォドチンの用量レベルでの１つ以上の個別の用量コホートを評価することができる。これらのより低い用量は、薬物動態（「ＰＫ」）、試験治療下で発現した有害事象（「ＴＥＡＥ」）及びＯＲＲの所見に基づいて選択されて評価される。

【0125】

第３群：これは任意のグループであり、３．４ｍｇ／ｋｇが一般的な対照群におけるベランタマブ・マフォドチン単独療法用量である場合にのみ開始され、２．５ｍｇ／ｋｇのベランタマブ・マフォドチンを１日目に単回点滴静注として、又は１日目及び８日目に２回の等分割投与として投与した場合の安全性／耐用性は良好である。

【0126】

第３群の主な目的は、３．４ｍｇ／ｋｇのベランタマブ・マフォドチンの用量は、特定の用量のニロガセスタットと併用した場合に、第１日及び第８日に１．７ｍｇ／ｋｇで２回に等分して投与した場合（ありえるＣｍａｘに起因する毒性のリスクを低下させるため）、ＯＲＲは一般的な対照群よりも高くなるが、全体的な安全プロファイルはプラットフォーム試験内で３．４ｍｇ／ｋｇのベランタマブ・マフォドチン単独療法よりも著しく悪化することはないことを示すことである。

【0127】

ニロガセスタットに関連するグレード３の毒性が治療開始から７日以上経過しても重複する可能性がある場合には、「７日間投与／１４日間休薬」の投与スケジュールでニロガセスタットを１日２回投与することが可能で、これは特に、薬力学的に活性のあるニロガセスタットの血漿中濃度が速やかに（通常は治療開始から４８時間以内に）達成され、ニロガセスタット人の定常状態の血漿中濃度が８日目までに１日２回投与スケジュールで達成されるためである。

【0128】

実施例４
より低い開始用量である０．９５ｍｇ／ｋｇのベランタマブ・マフォドチンが、この予言的な副次的研究のために選択された。１．９ｍｇ／ｋｇ未満の用量で治療された被験者は少数であったが（例：０．４８ｍｇ／ｋｇでｎ＝３、０．９６ｍｇ／ｋｇでｎ＝４）、ＦＴＩＨ試験データのＢａｙｅｓｉａｎ ｌｏｇｉｓｔｉｃ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ｍｏｄｅｌｌｉｎｇ（ＢＬＲＭ）に基づくと、１．９ｍｇ／ｋｇ未満の用量でのベランタマブ・マフォドチンの単独投与の臨床活性は低いと予測される。開始用量０．９５ｍｇ／ｋｇではそれ自体の効果は限定的であると予想されるが、ニロガセスタットはベランタマブ・マフォドチンの効果を増強すると予想される。このより低い開始用量は、ベランタマブ・マフォドチン単独療法試験において使用されるより高い用量と比較して、改善された安全性プロファイルを有することが期待され、例えば、角膜毒性事象は２．５ｍｇ／ｋｇ及び３．４ｍｇ／ｋｇの高用量と比較してグレード２の事象の発生率が低く、血液学的反応の予測レベルが高いことと関連しているようである。

【0129】

３つのコホートに０．９５ｍｇ／ｋｇのベランタマブ・マフォドチンが投与されるが、ニロガセスタットの用量は異なる：
・ニロガセスタット５０ｍｇ ＢＩＤとの併用で０．９５ｍｇ／ｋｇのベランタマブ・マフォドチン
・ニロガセスタット１００ｍｇ ＢＩＤとの併用で０．９５ｍｇ／ｋｇのベランタマブ・マフォドチン
・ニロガセスタット１５０ｍｇ ＢＩＤとの併用で０．９５ｍｇ／ｋｇのベランタマブ・マフォドチン

【0130】

ニロガセスタットは間欠的に、例えば７日間投与／１４日間休薬又は継続的に投与する。臨床試験の結果は、最大のリスク・ベネフィットを得るために必要な最適な用法・用量を支持するデータを提供するであろう。

【0131】

実施例５：ＡＤＣ活性
ベランタマブ・マフォドチンが抗体依存性細胞傷害アッセイにおいてＧＳＩとの組合せ相乗効果を示すか否かを決定するために、ＢＣＭＡを発現する多発性骨髄腫及びリンパ腫癌細胞株を３日間の細胞増殖アッセイで試験した。３８４ウェルプレートに細胞を播いた後、ニロガセスタットに２．５μＭ、０．２５μＭ、０．０２５μＭ及び０．００２５μＭの固定濃度でベランタマブ・マフォドチンを投与した。プレートを一晩インキュベートした後、それぞれの固定濃度のニロガセスタットに対して９．９μｇ／ｍｌから０．０００２５μｇ／ｍｌまでの１０点用量滴定で投与した。３日間のインキュベーション後、ＰｒｏｍｅｇａのＣｅｌｌ－ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏを用いて細胞生存率を分析し、Ｇｒａｐｈｐａｄソフトウェアを用いて分析した。代表的なデータを図３に示す。この結果は、ニロガセスタットと併用したベランタマブ・マフォドチンの効力が３対数倍までシフトすることを示している。

【0132】

実施例６：ＡＤＣＣ活性
ＰｒｏｍｅｇａのＪｕｒｋａｔ ＡＤＣＣアッセイを用いて、ベランタマブ、ＭＭＡＦ－非結合形態のベランタマブ・マフォドチンのＡＤＣＣ活性を、ニロガセスタットと組み合わせて試験した。ＢＣＭＡを発現する多発性骨髄腫及びリンパ腫癌細胞株を、１０：１の比率（Ｊｕｒｋａｔエフェクター細胞：癌細胞）で１５３６ウェルフォーマットで平板培養した。その直後に、細胞に２．５μＭ、０．２５μＭ、０．０２５μＭ及び０．００２５μＭの固定濃度のニロガセスタットを投与した。次に、ベランタマブを９．９μｇ／ｍｌから０．０００２５μｇ／ｍｌまでの各固定濃度にわたって滴定した。プレートを２４時間インキュベートし、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｂｉｏ－ｇｌｏを添加することによってＡＤＣＣ活性について評価した。データをＧｒａｐｈｐａｄソフトウェアを用いて分析した。ＡＤＣＣ活性についての代表的なデータを図４に示す。

【0133】

実施例７：ｓBＣＭＡレベル
可溶性ＢＣＭＡは、Ｒ＆Ｄ ｈｕｍａｎ ｓBＣＭＡ Ｅｌｉｓａ ｋｉｔを用いて、２．５μＭ、０．２５μＭ、０．０２５μＭ及び０．００２５μＭの固定濃度でニロガセスタットで処理した後、ＢＣＭＡ発現細胞株の３日齢細胞培養上清中に検出された。我々は、ニロガセスタットで処理した後、用量依存的にｓBＣＭＡの損失を検出した（図５）。

【0134】

実施例８：ＢＣＭＡレベルの細胞表面検出
ＢＣＭＡ発現細胞株において２．５μＭ、０．２５μＭ、０．０２５μＭ及び０．００２５μＭの固定濃度のニロガセスタットで３日間処理した後、フローサイトメトリーによってＢＣＭＡ細胞表面レベルを調べた。ＢＣＭＡレベルをアイソタイプ対照と比較した。細胞表面ＢＣＭＡの増加が用量依存的に検出された。細胞表面ＢＣＭＡレベルの代表的なデータを図６に示す。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【配列表】

2022529332000001.app

【国際調査報告】