2022-529615 ＭＡＳ関連Ｇタンパク質受容体Ｘ４のモジュレーターおよび関連製品ならびに方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-06-23

(54)【発明の名称】ＭＡＳ関連Ｇタンパク質受容体Ｘ４のモジュレーターおよび関連製品ならびに方法

(51)【国際特許分類】

   C07C 62/10 20060101AFI20220616BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220616BHJP

   A61P 25/02 20060101ALI20220616BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20220616BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20220616BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20220616BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20220616BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20220616BHJP

   A61P 7/06 20060101ALI20220616BHJP

   A61P 17/04 20060101ALI20220616BHJP

   A61P 31/10 20060101ALI20220616BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20220616BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20220616BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20220616BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20220616BHJP

   A61P 31/22 20060101ALI20220616BHJP

   A61P 31/18 20060101ALI20220616BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220616BHJP

   A61P 5/14 20060101ALI20220616BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20220616BHJP

   A61P 33/00 20060101ALI20220616BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20220616BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20220616BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20220616BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20220616BHJP

   A61K 31/192 20060101ALI20220616BHJP

   A61K 31/53 20060101ALI20220616BHJP

   A61K 31/662 20060101ALI20220616BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20220616BHJP

   A61P 19/00 20060101ALI20220616BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20220616BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20220616BHJP

   A61P 15/08 20060101ALI20220616BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20220616BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20220616BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20220616BHJP

   A61P 19/06 20060101ALI20220616BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20220616BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20220616BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20220616BHJP

   A61P 11/02 20060101ALI20220616BHJP

   A61P 17/10 20060101ALI20220616BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20220616BHJP

   A61P 13/08 20060101ALI20220616BHJP

   A61P 13/10 20060101ALI20220616BHJP

   A61P 27/16 20060101ALI20220616BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20220616BHJP

   A61K 31/216 20060101ALI20220616BHJP

   C07D 295/033 20060101ALI20220616BHJP

   A61K 31/5375 20060101ALI20220616BHJP

   C07D 277/62 20060101ALI20220616BHJP

   A61K 31/428 20060101ALI20220616BHJP

   C07D 241/14 20060101ALI20220616BHJP

   A61K 31/4965 20060101ALI20220616BHJP

   C07D 213/79 20060101ALI20220616BHJP

   C07D 333/38 20060101ALI20220616BHJP

   C07D 261/18 20060101ALI20220616BHJP

   C07D 307/68 20060101ALI20220616BHJP

   C07D 317/64 20060101ALI20220616BHJP

   A61K 31/455 20060101ALI20220616BHJP

   A61K 31/381 20060101ALI20220616BHJP

   A61K 31/42 20060101ALI20220616BHJP

   A61K 31/341 20060101ALI20220616BHJP

   A61K 31/36 20060101ALI20220616BHJP

   C07D 207/325 20060101ALI20220616BHJP

   A61K 31/402 20060101ALI20220616BHJP

   C07D 333/64 20060101ALI20220616BHJP

   C07D 217/24 20060101ALI20220616BHJP

   A61K 31/472 20060101ALI20220616BHJP

   C07D 213/65 20060101ALI20220616BHJP

   C07D 307/83 20060101ALI20220616BHJP

   A61K 31/277 20060101ALI20220616BHJP

   C07D 207/04 20060101ALI20220616BHJP

   C07D 213/64 20060101ALI20220616BHJP

   A61K 31/166 20060101ALI20220616BHJP

   C07D 257/04 20060101ALI20220616BHJP

   A61K 31/41 20060101ALI20220616BHJP

   C07D 491/107 20060101ALI20220616BHJP

   A61K 31/397 20060101ALI20220616BHJP

   A61K 31/407 20060101ALI20220616BHJP

   C07D 205/04 20060101ALI20220616BHJP

   A61K 31/18 20060101ALI20220616BHJP

   C07D 211/42 20060101ALI20220616BHJP

   A61K 31/435 20060101ALI20220616BHJP

   C07D 263/06 20060101ALI20220616BHJP

   A61K 31/421 20060101ALI20220616BHJP

   A61K 31/185 20060101ALI20220616BHJP

   C07D 209/18 20060101ALI20220616BHJP

   C07D 233/26 20060101ALI20220616BHJP

   C07C 69/76 20060101ALI20220616BHJP

   C07C 255/54 20060101ALI20220616BHJP

   C07C 65/21 20060101ALI20220616BHJP

   C07C 205/35 20060101ALI20220616BHJP

   C07C 255/57 20060101ALI20220616BHJP

   C07C 235/42 20060101ALI20220616BHJP

   C07C 235/56 20060101ALI20220616BHJP

   C07C 235/54 20060101ALI20220616BHJP

   C07C 309/15 20060101ALI20220616BHJP

   C07C 311/51 20060101ALI20220616BHJP

【ＦＩ】

C07C62/10

A61P43/00 111

A61P25/02 101

A61P37/02

A61P1/16

A61P17/00

A61P27/02

A61P37/08

A61P7/06

A61P17/04

A61P31/10

A61P13/12

A61P7/00

A61P3/10

A61P1/00

A61P31/22

A61P31/18

A61P35/00

A61P5/14

A61P35/02

A61P33/00

A61P31/14

A61P17/06

A61P3/00

A61P43/00 105

A61K45/00

A61K31/192

A61K31/53

A61K31/662

A61P25/04

A61P19/00

A61P19/02

A61P25/00

A61P15/08

A61P1/18

A61P11/00

A61P1/04

A61P25/02

A61P19/06

A61P29/00 101

A61P29/00

A61P21/00

A61P9/00

A61P11/02

A61P17/10

A61P11/06

A61P13/08

A61P13/10

A61P27/16

A61P37/06

A61K31/216

C07D295/033 CSP

A61K31/5375

C07D277/62

A61K31/428

C07D241/14

A61K31/4965

C07D213/79

C07D333/38

C07D261/18

C07D307/68

C07D317/64

A61K31/455

A61K31/381

A61K31/42

A61K31/341

A61K31/36

C07D207/325

A61K31/402

C07D333/64

C07D217/24

A61K31/472

C07D213/65

C07D307/83

A61K31/277

C07D207/04

C07D213/64

A61K31/166

C07D257/04 E

A61K31/41

C07D491/107

A61K31/397

A61K31/407

C07D205/04

A61K31/18

C07D211/42

A61K31/435

C07D263/06

A61K31/421

A61K31/185

C07D209/18

C07D233/26

C07C69/76 Z

C07C255/54

C07C65/21 C

C07C205/35

C07C255/57

C07C235/42

C07C235/56

C07C235/54

C07C309/15

C07C311/51

【審査請求】未請求

【予備審査請求】有

(21)【出願番号】P 2021560286

(86)(22)【出願日】2020-03-26

(85)【翻訳文提出日】2021-11-26

(86)【国際出願番号】 US2020025077

(87)【国際公開番号】W WO2020198537

(87)【国際公開日】2020-10-01

(31)【優先権主張番号】62/825,741

(32)【優先日】2019-03-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/849,095

(32)【優先日】2019-05-16

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/864,306

(32)【優先日】2019-06-20

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/938,277

(32)【優先日】2019-11-20

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/955,967

(32)【優先日】2019-12-31

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/959,799

(32)【優先日】2020-01-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521440127

【氏名又は名称】エサイエント ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 勝

(74)【代理人】

【識別番号】100138210

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 達則

(74)【代理人】

【識別番号】100203828

【弁理士】

【氏名又は名称】喜多村 久美

(72)【発明者】

【氏名】アダム イェーガー

(72)【発明者】

【氏名】ブランドン セルフリッジ

(72)【発明者】

【氏名】マルコス セインツ

(72)【発明者】

【氏名】エスター マーティンボロー

(72)【発明者】

【氏名】マーカス ボーム

(72)【発明者】

【氏名】リミング ホアン

【テーマコード（参考）】

4C037

4C050

4C055

4C069

4C084

4C086

4C206

4H006

【Ｆターム（参考）】

4C037MA01

4C037QA20

4C050AA04

4C050BB02

4C050BB04

4C050CC15

4C050EE01

4C050FF03

4C050GG01

4C050HH01

4C055AA01

4C055BA02

4C055BA03

4C055BA13

4C055BA16

4C055BA33

4C055BA42

4C055BB07

4C055CA01

4C055CA02

4C055CA13

4C055CA42

4C055DA01

4C055DA06

4C055DA07

4C055DA16

4C055DA39

4C069AA30

4C069AC05

4C069BA08

4C069BB16

4C084AA19

4C084MA02

4C084NA05

4C084NA14

4C084ZA02

4C084ZA08

4C084ZA20

4C084ZA33

4C084ZA34

4C084ZA36

4C084ZA51

4C084ZA55

4C084ZA59

4C084ZA61

4C084ZA66

4C084ZA68

4C084ZA75

4C084ZA81

4C084ZA89

4C084ZA94

4C084ZA96

4C084ZB07

4C084ZB08

4C084ZB11

4C084ZB13

4C084ZB15

4C084ZB21

4C084ZB26

4C084ZB27

4C084ZB32

4C084ZB33

4C084ZB37

4C084ZC06

4C084ZC21

4C084ZC35

4C084ZC55

4C084ZC75

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BA03

4C086BA06

4C086BA13

4C086BB02

4C086BB03

4C086BC02

4C086BC05

4C086BC17

4C086BC21

4C086BC30

4C086BC38

4C086BC48

4C086BC62

4C086BC64

4C086BC67

4C086BC73

4C086BC84

4C086CB22

4C086DA37

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZA08

4C086ZA20

4C086ZA21

4C086ZA33

4C086ZA34

4C086ZA36

4C086ZA51

4C086ZA55

4C086ZA59

4C086ZA61

4C086ZA66

4C086ZA68

4C086ZA75

4C086ZA81

4C086ZA89

4C086ZA94

4C086ZA96

4C086ZB07

4C086ZB08

4C086ZB11

4C086ZB13

4C086ZB15

4C086ZB21

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZB32

4C086ZB33

4C086ZB37

4C086ZC01

4C086ZC06

4C086ZC21

4C086ZC35

4C086ZC41

4C086ZC55

4C086ZC75

4C206AA01

4C206AA02

4C206AA03

4C206DA16

4C206DA17

4C206DB15

4C206GA07

4C206GA22

4C206GA23

4C206HA14

4C206JA06

4C206JA11

4C206MA01

4C206MA02

4C206MA04

4C206MA17

4C206NA05

4C206NA14

4C206ZA02

4C206ZA08

4C206ZA20

4C206ZA33

4C206ZA34

4C206ZA36

4C206ZA51

4C206ZA55

4C206ZA59

4C206ZA61

4C206ZA66

4C206ZA68

4C206ZA75

4C206ZA81

4C206ZA89

4C206ZA94

4C206ZA96

4C206ZB07

4C206ZB08

4C206ZB11

4C206ZB13

4C206ZB15

4C206ZB21

4C206ZB26

4C206ZB27

4C206ZB32

4C206ZB33

4C206ZB37

4C206ZC06

4C206ZC21

4C206ZC35

4C206ZC55

4C206ZC75

4H006AA01

4H006AA03

4H006AB20

4H006BJ50

4H006BM10

4H006BM30

4H006BM71

4H006BM72

4H006BM73

4H006BP30

4H006BP60

4H006BS30

(57)【要約】

一般に、ＭＲＧＰＲ Ｘ４を調節するための方法、またはより具体的には、それぞれ、有効量の、式（Ｉ）の構造を有する化合物：（Ｉ）またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩を、ＭＲＧＰＲ Ｘ４と接触させるか、またはＭＲＧＰＲ Ｘ４依存性状態の治療を必要とする対象に投与することによって、ＭＲＧＰＲ Ｘ４依存性状態を治療するための方法が提供され、式中、ｎ、ｘ、Ａ、Ｑ₁、Ｑ₂、Ｚ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ⁵は、本明細書で定義される通りである。そのような化合物を含む薬学的組成物、ならびに化合物自体も提供される。

【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＭＲＧＰＲＸ４を、有効量の、式（Ｉ）の構造を有する化合物、

【化1】

または、その薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩と接触させることによる、Ｍａｓ関連Ｇタンパク質受容体（ＭＲＧＰＲ）Ｘ４を調節するための方法であって、式中、
ｎが、０または１であり、
ｘが、０、１、または２であり、
Ａが、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｑ₁およびＱ₂が、両方ともＣＲ¹⁰であるか、またはＱ₁もしくはＱ₂の一方がＣＲ¹⁰であり、他方がＮであり、
Ｚが、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ¹¹）－、－ＣＨ₂－、または－Ｃ≡Ｃ－であり、
各Ｒ¹⁰が、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒが、－（ＣＨ₂）_mＣ（＝Ｏ）ＯＲ¹²、－（ＣＨ₂）_mＮＨＲ¹³、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、－－ＣＨ₂ＯＨ、－ＣＮ、ハロアルキル、炭素環、複素環、またはカルボン酸アイソスターであり、
ｍが、０または１であり、
Ｒ¹¹、Ｒ¹²、およびＲ¹³は、同じであるか、または異なり、個々にＨまたはアルキルであり、
Ｒ¹⁴が、Ｈであり、Ｒ¹⁵が、Ｈ、－ＳＯ₂ＣＨ₃、炭素環、複素環、または－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＯ₂ＯＨ、アルコキシ、炭素環、または複素環から選択される０、１、２、または３個の置換基で置換されたアルキルであり、Ｒ’およびＲ’’が、個々にＨまたはアルキルであるか、あるいは
Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵が、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成し、
Ｒ¹が、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ²が、ハロ、シアノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、炭素環、または複素環であり、
Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ⁵が、同じであるか、または異なり、存在しないか、または存在する場合は、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－（Ｃ＝Ｏ）アルキル、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨアルキル、炭素環、複素環、－Ｏ－炭素環、もしくは－Ｏ－複素環のいずれかであるか、あるいは
任意の２つのＲおよびＲ²が、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成し、
任意の２つのＲ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ¹⁰が、それらが結合する原子と一緒になって炭素環または複素環を形成し、
炭素環または複素環の各出現が、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、炭素環、または複素環から個々に選択される０、１、２、または３個の置換基で置換される、方法。

【請求項2】

有効量の、式（Ｉ）の構造を有する化合物、

【化2】

または、その薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩を、ＭＲＧＰＲ Ｘ４依存性状態の治療を必要とする対象に投与することによる、ＭＲＧＰＲ Ｘ４依存性状態を治療するための方法であって、式中、
ｎが、０または１であり、
ｘが、０、１、または２であり、
Ａが、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｑ₁およびＱ₂が、両方ともＣＲ¹⁰であるか、またはＱ₁もしくはＱ₂の一方がＣＲ¹⁰であり、他方がＮであり、
Ｚが、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ¹¹）－、－ＣＨ₂－、または－Ｃ≡Ｃ－であり、
各Ｒ¹⁰が、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒが、－（ＣＨ₂）_mＣ（＝Ｏ）ＯＲ¹²、－（ＣＨ₂）_mＮＨＲ¹³、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、－－ＣＨ₂ＯＨ、－ＣＮ、ハロアルキル、炭素環、複素環、またはカルボン酸アイソスターであり、
ｍが、０または１であり、
Ｒ¹¹、Ｒ¹²、およびＲ¹³が、同じであるか、または異なり、個々にＨまたはアルキルであり、
Ｒ¹⁴が、Ｈであり、Ｒ¹⁵が、Ｈ、－ＳＯ₂ＣＨ₃、炭素環、複素環、または－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＯ₂ＯＨ、アルコキシ、炭素環、または複素環から選択される０、１、２、または３個の置換基で置換されたアルキルであり、Ｒ’およびＲ’’が、個々にＨまたはアルキルであるか、あるいは
Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵が、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成し、
Ｒ¹が、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ²が、ハロ、シアノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、炭素環、または複素環であり、
Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ⁵が、同じであるか、または異なり、存在しないか、または存在する場合は、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－（Ｃ＝Ｏ）アルキル、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨアルキル、炭素環、複素環、－Ｏ－炭素環、もしくは－Ｏ－複素環のいずれかであるか、あるいは
任意の２つのＲおよびＲ²が、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成し、
任意の２つのＲ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ¹⁰が、それらが結合する原子と一緒になって炭素環または複素環を形成し、
炭素環または複素環の各出現が、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、炭素環、または複素環から個々に選択される０、１、２、または３個の置換基で置換される、方法。

【請求項3】

前記ＭＲＧＰＲ Ｘ４依存性状態が、胆汁酸またはその類似体によるＭＲＧＰＲ Ｘ４の活性化によって引き起こされる状態である、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記ＭＲＧＰＲ Ｘ４依存性状態が、かゆみ関連状態、疼痛関連状態、または自己免疫障害である、請求項２に記載の方法。

【請求項5】

前記かゆみ関連状態が、慢性のかゆみ、胆汁うっ滞性掻痒症、接触性皮膚炎、アレルギー性眼瞼炎、貧血、アトピー性皮膚炎、水疱性類天疱瘡、カンジダ症、水疱瘡、胆汁うっ滞、末期腎不全、血液透析、接触性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、糖尿病、薬物アレルギー、乾燥皮膚、汗疱状（ｄｙｓｈｉｄｒｏｔｉｃ）皮膚炎、異所性湿疹、湿疹、紅色陰癬、毛嚢炎、真菌性皮膚感染症、痔核、ヘルペス、ＨＩＶ感染、ホジキン病、甲状腺機能亢進症、鉄欠乏性貧血、腎臓疾患、白血病、肝疾患、リンパ腫、悪性腫瘍、多発性骨髄腫、神経皮膚炎、オンコセルカ症、パジェット病、しらみ寄生症、真性赤血球増加症、肛門掻痒症、仮性狂犬病、乾癬、直腸脱、疥癬、住血吸虫症、強皮症、重度ストレス、うっ滞性皮膚炎（ｓｔａｓｉａ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）、水泳性痒疹（ｓｗｉｍｍｅｒ’ｓ ｉｔｃｈ）、甲状腺疾患、股部白癬、尿毒性掻痒症、または蕁麻疹である、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

前記かゆみ関連状態が、胆汁うっ滞性掻痒症、尿毒症性掻痒症、アトピー性皮膚炎、乾燥皮膚、乾癬、接触性皮膚炎、または湿疹である、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記かゆみ関連状態が肝疾患であり、前記肝疾患が、原発性胆道胆管炎、原発性硬化性胆管炎、アラギール症候群、進行性家族性肝内胆汁うっ滞、妊娠の肝内胆汁うっ滞、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、胆汁閉鎖症、慢性Ｂ型肝炎、薬物慢性ウイルス肝炎、誘発肝障害（ＤＩＬＩ）、肝線維症、胆汁うっ滞性肝疾患、またはアルコール性肝疾患である、請求項５に記載の方法。

【請求項8】

薬学的に有効な量の第２の治療薬を前記対象に投与することをさらに含む、請求項２に記載の方法。

【請求項9】

前記ＭＲＧＰＲ Ｘ４依存性状態が肝疾患であり、前記第２の治療薬が、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）、ノルウルソデオキシコール酸、コレスチラミン、スタノゾロール、ナルトレキソン、リファンピシン、アリソルＢ２３－アセテート（ＡＢ２３Ａ）、クルクミン、ジヒドロアルテミシニン、フェノフィブラート、ベザフィブラート、メトロニダゾール、メトトレキサート、コルヒチン、メトフォルミン、ベタイン、グルカゴン、ナルトレキソン、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＲβ）アゴニスト、またはこれらの任意の組み合わせである、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記ＦＸＲアゴニストが、オベチコール酸、ツロフェキソレートイソプロピル（ＷＡＹ－３６２４５０）、３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（３’－カルボキシ－２－クロロスチルベン－４－イル）オキシメチル－５－イソプロピルイソキサゾール（ＧＷ４０６４）、ＰＸ２０６０６（ＰＸ－１０２）、ＰＸ－１０１、ＩＮＴ－７６７、ＩＮＴ－７８７、ＴＥＲＮ－１０１、アルテヌシン、トロピフェキソール（ＬＪＮ４５２）、ニデュフェキソール（ｎｉｄｕｆｅｘｏｒ）、ツロフェキソレートイソプロピル、フェキサラミン、シリマリン、シリビン、ヘドラゴン酸（ｈｅｄｒａｇｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、カフェストール、シロフェキソール（Ｃｉｌｏｆｅｘｏｒ）（ＧＳ－９６７４またはＰｘ－１０４）、ＥＤＰ－３０５、ＢＡＲ７０４、ＢＡＲ５０２、ＥＹＰ－００１、ＲＤＸ－０２３、ＡＧＮ－２４２２６６、ＨＰＧ－１８６０、ＭＥＴ－４０９、ＡＧＮ－２４２２５６、ＥＰ－０２４２９７、ＩＯＴ－０２２、Ｍ－４８０、ＩＮＶ－３３、ＲＤＸ０２３－０２、またはこれらの任意の組み合わせである、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

前記ＰＰＡＲアゴニストが、ＰＰＡＲ－アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ－ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲ－デルタアゴニスト、ＰＰＡＲ－アルファ／ガンマデュアルアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／デルタデュアルアゴニスト、ＰＰＡＲガンマ／デルタデュアルアゴニスト、またはＰＰＡＲアルファ／ガンマ／デルタパンアゴニストであり、任意に、
前記ＰＰＡＲアルファアゴニストが、フェノフィブラート、シプロフィブラート、ペマフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ビニフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブリン酸、ニコフィブラート、ピリフィブラート、プラフィブリド、ロニフィブラート、テオフィブラート、トコフィブラート、またはＳＲＩ ０１７１であり、
前記ＰＰＡＲガンマアゴニストが、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、重水素安定化Ｒ－ピオグリタゾン、エファツタゾン、ＡＴｘ０８－００１、ＯＭＳ－４０５、ＣＨＳ－１３１、ＴＨＲ－０９２１、ＳＥＲ－１５０－ＤＮ、ＫＤＴ－５０１、ＧＥＤ－０５０７－３４－Ｌｅｖｏ、ＣＬＣ－３００１、またはＡＬＬ－４であり、
前記ＰＰＡＲデルタアゴニストが、ＧＷ５０１５１６（エンデュラボル（ｅｎｄｕｒａｂｏｌ）もしくは（｛４－［（｛４－メチル－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－ｌ，３－チアゾール－５－イル｝メチル）スルファニル］－２－メチルフェノキシ｝酢酸））、ＭＢＸ８０２５（セラデルパル（ｓｅｌａｄｅｌｐａｒ）もしくは｛２－メチル－４－［５－メチル－２－（４－トリフルオロメチル－フェニル）－２Ｈ－［ｌ，２，３］トリアゾール－４－イルメチルシルファニル］－フェノキシ｝－酢酸）、ＧＷ０７４２（［４－［［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－５－トリアゾリル］メチル］チオ］－２－メチルフェノキシ］酢酸）、Ｌ１６５０４１、ＨＰＰ－５９３、またはＮＣＰ－１０４６であり、
前記ＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニストが、サログリタザール、アレグリタザール、ムラグリタザール、テサグリタザール、またはＤＳＰ－８６５８であり、
前記ＰＰＡＲアルファ／デルタアゴニストが、エラフィブラノールまたはＴ９１３６５９であり、
前記ＰＰＡＲガンマ／デルタアゴニストが、共役リノール酸（ＣＬＡ）またはＴ３Ｄ－９５９であり、
前記ＰＰＡＲアルファ／ガンマ／デルタアゴニストが、ＩＶＡ３３７（ラニフィブラノール）、ＴＴＡ（テトラデシルチオ酢酸）、ババキニン、ＧＷ４１４８、ＧＷ９１３５、ベザフィブラート、ロベグリタゾン、２－（４－（５，６－メチレンジオキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－メチルフェノキシ）－２－メチルプロパン酸（ＭＨＹ２０１３）、またはＣＳ０３８である、請求項９に記載の方法。

【請求項12】

前記ＴＲβアゴニストが、ソベチローム、エプロチローム、ＧＣ－２４、ＭＧＬ－３１９６、ＭＧＬ－３７４５、ＶＫ－２８０９、ＫＢ１４１［３，５－ジクロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルフェノキシ）フェニル酢酸］、ＭＢ０７８１１（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－クロロフェニル）－２－［（３，５－ジメチル－４－（４’－ヒドロキシ－３’－イソプロピルベンジル）フェノキシ）メチル］－２－オキシド－［１，３，２］－ジオキサホスホナン）、またはこれらの任意の組み合わせである、請求項９に記載の方法。

【請求項13】

前記疼痛関連状態が、急性疼痛、進行性前立腺がん、ＡＩＤＳ関連疼痛、強直性脊椎炎、くも膜炎、関節炎、関節線維症、失調型脳性麻痺、自己免疫性萎縮性胃炎、無血管壊死、背中の痛み、ベーセット病（症候群）、口腔灼熱症候群、滑液包炎、がん性疼痛、手根管、馬尾症候群、中枢性疼痛症候群、脳性麻痺、子宮頸部狭窄、シャルコー・マリー・トゥース（ＣＭＴ）病、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）、慢性機能性腹部痛（ＣＦＡＰ）、慢性痛、慢性膵炎、肺虚脱（気胸）、複合性局所疼痛症候群（ＲＳＤ）、角膜神経障害性疼痛、クローン病、変性椎間板疾患、ダーカム病、皮膚筋炎、糖尿病性末梢神経障害（ＤＰＮ）、ジストニア、エーラーズ・ダンロス症候群（ＥＤＳ）、子宮内膜症、好酸球増加症－筋痛症候群（ＥＭＳ）、肢端紅痛症、線維筋痛、痛風、頭痛、椎間板ヘルニア、水頭症、肋間神経痛、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、若年性皮膚炎（皮膚筋炎）、膝損傷、下肢痛み、腰痛血尿症候群、ループス、ライム病、海綿腎（ＭＳＫ）、知覚異常性大腿痛、中皮腫、片頭痛、筋骨格痛、筋筋膜性疼痛、筋炎、頚部痛、神経因性疼痛、後頭神経痛、骨関節炎、パジェット病、パーソネイジ・ターナー症候群、骨盤痛、末梢神経障害、幻肢痛、圧迫神経、多発性嚢胞腎、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、ポルフィリン症、ヘルニア縫合述後疼痛症候群、乳房切除後疼痛症候群、脳卒中後疼痛、胸郭切開後疼痛症候群、ヘルペス後神経痛（帯状疱疹）、ポリオ後症候群、原発性側索硬化症、乾癬性関節炎、陰部神経痛、神経根症、レイノー病、関節リウマチ（ＲＡ）、仙腸関節機能障害、サルコイドーシス、ショイエルマン脊柱後彎病、坐骨神経痛、脊椎側彎症、帯状疱疹（ｓｈｉｎｇｌｅｓ）（帯状疱疹（Ｈｅｒｐｅｓ Ｚｏｓｔｅｒ））、シェーグレン症候群、痙性斜頸、オッディ括約筋機能不全、脊髄小脳性運動失調（ＳＣＡ運動失調）、脊髄損傷、腰部脊柱管狭窄症、脊髄空洞症、ターロブ嚢胞、横断性脊髄炎、三叉神経痛、神経因性疼痛、潰瘍性大腸炎、血管痛、または外陰部痛である、請求項４に記載の方法。

【請求項14】

前記自己免疫障害が、慢性炎症、多発性硬化症、スティーブンジョンソン症候群、虫垂炎、滑液包炎、大腸炎、膀胱炎、皮膚炎、静脈炎、反射性交感神経性ジストロフィー／複合性局所疼痛症候群（ｒｓｄ／ｃｒｐｓ）、鼻炎、腱炎、扁桃炎、尋常性ざ瘡、反応性気道障害、喘息、気道感染症、自己炎症性疾患、セリアック病、慢性前立腺炎、憩室炎、糸球体腎炎、化膿性汗腺炎、過敏症、腸障害、上皮性腸障害、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、大腸炎、間質性膀胱炎、耳炎、骨盤内炎症性疾患、子宮内膜痛、再灌流障害、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、移植拒絶、または血管炎である、請求項４に記載の方法。

【請求項15】

前記化合物が、表ＡまたはＢに列挙した化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩の構造を有する、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはその塩と、薬学的に許容される賦形剤、

【化3】

または、その薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩と、を含む薬学的組成物であって、式中、
ｎが、０または１であり、
ｘが、０、１、または２であり、
Ａが、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｑ₁およびＱ₂が、両方ともＣＲ¹⁰であるか、またはＱ₁もしくはＱ₂の一方がＣＲ¹⁰であり、他方がＮであり、
Ｚが、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ¹¹）－、－ＣＨ₂－、または－Ｃ≡Ｃ－であり、
各Ｒ¹⁰が、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒが、－（ＣＨ₂）_mＣ（＝Ｏ）ＯＲ¹²、－（ＣＨ₂）_mＮＨＲ¹³、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、－－ＣＨ₂ＯＨ、－ＣＮ、ハロアルキル、炭素環、複素環、またはカルボン酸アイソスターであり、
ｍが、０または１であり、
Ｒ¹¹、Ｒ¹²、およびＲ¹³が、同じであるか、または異なり、個々にＨまたはアルキルであり、
Ｒ¹⁴が、Ｈであり、Ｒ¹⁵が、Ｈ、－ＳＯ₂ＣＨ₃、炭素環、複素環、または－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＯ₂ＯＨ、アルコキシ、炭素環、または複素環から選択される０、１、２、または３個の置換基で置換されたアルキルであり、Ｒ’およびＲ’’が、個々にＨまたはアルキルであるか、あるいは
Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵が、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成し、
Ｒ¹が、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ²が、ハロ、シアノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、炭素環、または複素環であり、
Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ⁵が、同じであるか、または異なり、存在しないか、または存在する場合は、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－（Ｃ＝Ｏ）アルキル、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨアルキル、炭素環、複素環、－Ｏ－炭素環、もしくは－Ｏ－複素環のいずれかであるか、あるいは
任意の２つのＲおよびＲ²が、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成し、
任意の２つのＲ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ¹⁰が、それらが結合する原子と一緒になって炭素環または複素環を形成し、
炭素環または複素環の各出現が、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、炭素環、または複素環から個々に選択される０、１、２、または３個の置換基で置換される、薬学的組成物。

【請求項17】

第２の治療薬をさらに含む、請求項１６に記載の薬学的組成物。

【請求項18】

前記第２の治療薬が、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）、ノルウルソデオキシコール酸、コレスチラミン、スタノゾロール、ナルトレキソン、リファンピシン、アリソルＢ２３－アセテート（ＡＢ２３Ａ）、クルクミン、ジヒドロアルテミシニン、フェノフィブラート、ベザフィブラート、メトロニダゾール、メトトレキサート、コルヒチン、メトフォルミン、ベタイン、グルカゴン、ナルトレキソン、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＲβ）アゴニスト、またはこれらの任意の組み合わせである、請求項１７に記載の薬学的組成物。

【請求項19】

（ａ）前記ＦＸＲアゴニストが、オベチコール酸、ツロフェキソレートイソプロピル（ＷＡＹ－３６２４５０）、３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（３’－カルボキシ－２－クロロスチルベン－４－イル）オキシメチル－５－イソプロピルイソキサゾール（ＧＷ４０６４）、ＰＸ２０６０６（ＰＸ－１０２）、ＰＸ－１０１、ＩＮＴ－７６７、ＩＮＴ－７８７、ＴＥＲＮ－１０１、アルテヌシン、トロピフェキソール（ＬＪＮ４５２）、ニデュフェキソール、ツロフェキソレートイソプロピル、フェキサラミン、シリマリン、シリビン、ヘドラゴン酸、カフェストール、シロフェキソール（ＧＳ－９６７４またはＰｘ－１０４）、ＥＤＰ－３０５、ＢＡＲ７０４、ＢＡＲ５０２、ＥＹＰ－００１、ＲＤＸ－０２３、ＡＧＮ－２４２２６６、ＨＰＧ－１８６０、ＭＥＴ－４０９、ＡＧＮ－２４２２５６、ＥＰ－０２４２９７、ＩＯＴ－０２２、Ｍ－４８０、ＩＮＶ－３３、ＲＤＸ０２３－０２、またはこれらの任意の組み合わせであるか、
（ｂ）前記ＰＰＡＲアゴニストが、ＰＰＡＲ－アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ－ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲ－デルタアゴニスト、ＰＰＡＲ－アルファ／ガンマデュアルアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／デルタデュアルアゴニスト、ＰＰＡＲガンマ／デルタデュアルアゴニスト、またはＰＰＡＲアルファ／ガンマ／デルタパンアゴニストであり、任意に、
前記ＰＰＡＲアルファアゴニストが、フェノフィブラート、シプロフィブラート、ペマフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ビニフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブリン酸、ニコフィブラート、ピリフィブラート、プラフィブリド、ロニフィブラート、テオフィブラート、トコフィブラート、またはＳＲＩ ０１７１であり、
前記ＰＰＡＲガンマアゴニストが、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、重水素安定化Ｒ－ピオグリタゾン、エファツタゾン、ＡＴｘ０８－００１、ＯＭＳ－４０５、ＣＨＳ－１３１、ＴＨＲ－０９２１、ＳＥＲ－１５０－ＤＮ、ＫＤＴ－５０１、ＧＥＤ－０５０７－３４－Ｌｅｖｏ、ＣＬＣ－３００１、またはＡＬＬ－４であり、
前記ＰＰＡＲデルタアゴニストが、ＧＷ５０１５１６（エンデュラボルもしくは（｛４－［（｛４－メチル－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－ｌ，３－チアゾール－５－イル｝メチル）スルファニル］－２－メチルフェノキシ｝酢酸））、ＭＢＸ８０２５（セラデルパルもしくは｛２－メチル－４－［５－メチル－２－（４－トリフルオロメチル－フェニル）－２Ｈ－［ｌ，２，３］トリアゾール－４－イルメチルシルファニル］－フェノキシ｝－酢酸）、ＧＷ０７４２（［４－［［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－５－トリアゾリル］メチル］チオ］－２－メチルフェノキシ］酢酸）、Ｌ１６５０４１、ＨＰＰ－５９３、またはＮＣＰ－１０４６であり、
前記ＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニストが、サログリタザール、アレグリタザール、ムラグリタザール、テサグリタザール、またはＤＳＰ－８６５８であり、
前記ＰＲＡＲアルファ／デルタアゴニストが、エラフィブラノールまたはＴ９１３６５９であり、
前記ＰＰＡＲガンマ／デルタアゴニストが、共役リノール酸（ＣＬＡ）またはＴ３Ｄ－９５９であり、
前記ＰＰＡＲアルファ／ガンマ／デルタアゴニストが、ＩＶＡ３３７（ラニフィブラノール）、ＴＴＡ（テトラデシルチオ酢酸）、ババキニン、ＧＷ４１４８、ＧＷ９１３５、ベザフィブラート、ロベグリタゾン、２－（４－（５，６－メチレンジオキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－メチルフェノキシ）－２－メチルプロパン酸（ＭＨＹ２０１３）、またはＣＳ０３８であるか、または
（ｃ）前記ＴＲβアゴニストが、ソベチローム、エプロチローム、ＧＣ－２４、ＭＧＬ－３１９６、ＭＧＬ－３７４５、ＶＫ－２８０９、ＫＢ１４１［３，５－ジクロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルフェノキシ）フェニル酢酸］、ＭＢ０７８１１（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－クロロフェニル）－２－［（３，５－ジメチル－４－（４’－ヒドロキシ－３’－イソプロピルベンジル）フェノキシ）メチル］－２－オキシド－［１，３，２］－ジオキサホスホナン）、またはこれらの任意の組み合わせである、請求項１８に記載の薬学的組成物。

【請求項20】

以下の構造のうちの１つを有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはそれらの塩。

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【請求項21】

表Ａに列挙されている前記構造のうちの１つを有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩。

【請求項22】

表Ｂに列挙されている前記構造のうちの１つを有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本出願は、２０１９年３月２８日に出願された米国仮出願第６２／８２５，７４１号、２０１９年５月１６日に出願された同第６２／８４９，０９５号、２０１９年６月２０日に出願された同第６２／８６４，３０６号、２０１９年１１月２０日に出願された同第６２／９３８，２７７号、２０１９年１２月３１日に出願された同第６２／９５５，９６７号、および２０２０年１月１０日に出願された同第６２／９５９，７９９号に関するものであり、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

背景
本発明は、Ｍａｓ関連Ｇタンパク質結合受容体Ｘ４のモジュレーター、それを含む製品、ならびにそれらの使用および調製の方法に関する。

【0003】

Ｍａｓ関連Ｇタンパク質受容体（ＭＲＧＰＲ）は、非常に特殊な組織における制限された発現を有するオーファン受容体のグループである。これらの受容体の大部分の機能についてはほとんど知られていない。ヒトで発現されるこのクラスには８つの関連する受容体があり、そのうちの４つだけが他の種において容易に識別可能なオルソログ（すなわち、ＭＲＧＰＲ Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧ）を有している。他の４つの受容体（ＭＲＧＰＲ Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４）には、相同性に基づいて、ヒト以外の種に対応するものがない。

【発明の概要】

【0004】

本発明は、部分的には、マウスにおいて機能的なＭＲＧＰＲ Ａ１が、少なくとも部分的にヒトＭＲＧＰＲ Ｘ４に対応するという同定に基づいている。これらの受容体は、慢性のかゆみ（例えば、掻痒症）、炎症性障害、自己免疫、皮膚障害、心血管疾患、肺の炎症／ＣＯＰＤ、および薬物に対する皮膚の有害反応を含む障害を媒介する。より具体的には、ＭＲＧＰＲ Ａ１およびＭＲＧＰＲ Ｘ４の両方が、感覚ニューロン、皮膚メラニン細胞、樹状細胞、多形核細胞、マクロファージ、気管支上皮細胞、肺平滑筋、および後根神経節で発現される。ＭＲＧＰＲ Ａ１およびＭＲＧＰＲ Ｘ４の両方が循環ビリルビンとその代謝物の受容体である（またはそれによる活性化に感受性である）ため、胆汁うっ滞性掻痒症などのビリルビン上昇状態でのかゆみ感覚に重要であることが現在確認されている。加えて、ＭＲＧＰＲ Ｘ４は、胆汁酸とその代謝物、およびビリルビンとウロビリンを含むヘム代謝物を含む胆汁の複数の追加成分によって活性化される。胆汁うっ滞性掻痒症では胆汁酸とビリルビンが高度に上昇するが、マウスモデルのかゆみ誘発の強力なメディエーターであるウロビリンは、尿毒症性掻痒症などのウロビリン上昇状態でのかゆみ感覚に重要である可能性がある。したがって、以下により詳細に説明するように、ＭＲＧＰＲ Ｘ４を調節することは、乾癬、多発性硬化症、スティーブンジョンソン症候群（Ｓｔｅｖｅｎ Ｊｏｈｎｓｏｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、およびその他の慢性かゆみ状態などの自己免疫疾患の治療を可能にする。

【0005】

したがって、一実施形態では、ＭＲＧＰＲ Ｘ４を、有効量の式（Ｉ）の構造を有する化合物、

【化1】

またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはその塩と接触させることによって、ＭＲＧＰＲ Ｘ４を調節するための方法が提供され、式中、ｎ、ｘ、Ａ、Ｑ₁、Ｑ₂、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ⁵は、以下に定義される通りである。

【0006】

別の実施形態では、有効量の式（Ｉ）の構造を有する有効量の化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはその塩を、ＭＲＧＰＲ Ｘ４依存性状態の治療を必要とする対象に投与することによって、ＭＲＧＰＲ Ｘ４依存性状態を治療するための方法が提供される。

【0007】

より具体的な実施形態では、ＭＲＧＰＲ Ｘ４依存性状態は、かゆみ関連状態、疼痛関連状態、炎症関連状態、または自己免疫障害のうちの１つ以上である。

【0008】

別の実施形態では、式（Ｉ）の構造を有する有効量の化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはその塩を、薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む薬学的組成物が提供される。

【0009】

別の実施形態では、本明細書に開示される構造、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩のうちの１つ以上を有する化合物が提供される。

【0010】

さらなる実施形態では、式（Ｉ）の構造を有する化合物のプロドラッグおよび／または代謝産物もまた提供される。プロドラッグの場合、化合物（すなわち、プロドラッグ）を対象に投与することができ、これは次いで、インビボで式（Ｉ）の構造を有する化合物に変換される。代謝産物の場合、式（Ｉ）の構造を有する化合物の対象への投与に続いて、そのような化合物は、インビボで活性代謝産物に変換され得る。

【図面の簡単な説明】

【0011】

【図1】ヘム代謝産物であるビリルビン、ビリベルジン、ウロビリン、ウロビリノーゲン、およびステルコビリンによるＭＲＧＰＲ Ｘ４のインビトロ活性化を示す。

【図2A】ビヒクル（ＶＥＨ）と比較したウロビリン（図２Ａ）およびウロビリン、ビリルビン、およびデオキシコール酸（図２Ｂ）による野生型マウスのかゆみの誘発を示す。

【図2B】ビヒクル（ＶＥＨ）と比較したウロビリン（図２Ａ）およびウロビリン、ビリルビン、およびデオキシコール酸（図２Ｂ）による野生型マウスのかゆみの誘発を示す。

【図3A】様々な温度および光保存条件下（時間ゼロ（新たに調製）、室温暗所、－２０℃暗所、室温実験室光、および室温４００ｎｍ青色光）で２４時間保存した後のＭＲＧＰＲ Ｘ４のビリルビン安定性（図３Ａ）およびビリルビン作動性（図３Ｂ）を示す。

【図3B】様々な温度および光保存条件下（時間ゼロ（新たに調製）、室温暗所、－２０℃暗所、室温実験室光、および室温４００ｎｍ青色光）で２４時間保存した後のＭＲＧＰＲ Ｘ４のビリルビン安定性（図３Ａ）およびビリルビン作動性（図３Ｂ）を示す。

【図4A】様々な温度および光保存条件下（時間ゼロ（新たに調製）、室温暗所、－２０℃暗所、室温実験室光、および室温青色光）で２４時間保存した後のＭＲＧＰＲ Ｘ４のウロビリン安定性（図４Ａ）およびウロビリン作動性（図４Ｂ）を示す。

【図4B】様々な温度および光保存条件下（時間ゼロ（新たに調製）、室温暗所、－２０℃暗所、室温実験室光、および室温青色光）で２４時間保存した後のＭＲＧＰＲ Ｘ４のウロビリン安定性（図４Ａ）およびウロビリン作動性（図４Ｂ）を示す。

【発明を実施するための形態】

【0012】

上記のように、本発明は、ＭＲＧＰＲ Ｘ４のモジュレーター、それを含む製品、ならびにそれらの使用および調製の方法に関する。本発明は、部分的には、マウスにおいてＭＲＧＰＲ Ａ１が、ヒトＭＲＧＰＲ Ｘ４に機能的に対応するという同定に基づいている。これらの受容体は、慢性および断続的なかゆみ（例えば、掻痒症）、炎症性障害、自己免疫、皮膚障害、および薬物に対する有害な皮膚反応、ならびに感染症を含む障害を媒介する。より具体的には、ＭＲＧＰＲ Ａ１およびＭＲＧＰＲ Ｘ４の両方が感覚ニューロンと後根神経節で発現している。ＭＲＧＰＲ Ａ１およびＭＲＧＰＲ Ｘ４の両方が循環ビリルビンとその代謝物の受容体である（またはそれによる活性化に感受性である）ため、胆汁うっ滞性掻痒症および末期腎不全などのビリルビン上昇状態でのかゆみ感覚に重要であることが現在確認されている。さらに、ＭＲＧＰＲ Ｘ４は胆汁酸とその代謝産物によっても活性化され、これはまた胆汁うっ滞性掻痒症でも上昇する。さらに、腎臓によってのみ排泄されるヘム代謝産物のウロビリノーゲンの酸化生成物であるウロビリンは、ＭＲＧＰＲ Ｘ４およびプルリトゲンの強力なアゴニストであり、したがって、尿毒症性掻痒症、腎臓疾患、および末期腎不全などのウロビリン上昇状態におけるかゆみ感覚に重要である可能性がある。したがって、ＭＲＧＰＲ Ｘ４を調節することにより、乾癬、多発性硬化症、スティーブンジョンソン症候群、アトピー性皮膚炎などのアトピー性障害、および以下でより詳細に説明するその他の慢性かゆみ状態などの自己免疫疾患の治療を可能にする。

【0013】

ＭＲＧＰＲは、外因性または内因性のシグナル／化学物質に対する外部環境を認識する感覚受容体のようである。これらの受容体は、複数の化学的リガンド／アゴニストに応答する可能性がある。例えば、ＭＲＧＰＲ Ｘ４は、ビリルビン、胆汁酸、およびウロビリンをアゴニストシグナルとして認識する。ある特定の実施形態では、本発明の分子は、複数の化学物質を遮断することができる逆アゴニストとして、および／または個々のリガンドを特異的に遮断することができる競合的アンタゴニストとして機能することによって、ＭＲＧＰＲ Ｘ４を調節する。一実施形態では、そのような調節は、ＭＲＧＰＲ Ｘ１、Ｘ２および／またはＸ３などの他のＭＲＧＰＲに対して選択的である。

【0014】

したがって、一実施形態では、ＭＲＧＰＲ Ｘ４を、有効量の式（Ｉ）の構造を有する化合物、

【化2】

または、その薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩と接触させることを含む、ＭＲＧＰＲ Ｘ４を調節するための方法が提供され、式中、
ｎは、０または１であり、
ｘは、０、１、または２であり、
Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｑ₁およびＱ₂は、両方ともＣＲ¹⁰であるか、またはＱ₁もしくはＱ₂の一方はＣＲ¹⁰であり、他方はＮであり、
Ｚは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ¹¹）－、－ＣＨ₂－、または－Ｃ≡Ｃ－であり、
各Ｒ¹⁰は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒは、－（ＣＨ₂）_mＣ（＝Ｏ）ＯＲ¹²、－（ＣＨ₂）_mＮＨＲ¹³、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、－－ＣＨ₂ＯＨ、－ＣＮ、ハロアルキル、炭素環、複素環、またはカルボン酸アイソスターであり、
ｍは、０または１であり、
Ｒ¹¹、Ｒ¹²、およびＲ¹³は、同じであるか、または異なり、個々にＨまたはアルキルであり、
Ｒ¹⁴は、Ｈであり、Ｒ¹⁵は、Ｈ、－ＳＯ₂ＣＨ₃、炭素環、複素環、または－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＯ₂ＯＨ、アルコキシ、炭素環、または複素環から選択される０、１、２、または３個の置換基で置換されたアルキルであり、Ｒ’およびＲ’’は、個々にＨまたはアルキルであるか、あるいは
Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成し、
Ｒ¹は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ²は、ハロ、シアノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、炭素環、または複素環であり、
Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ⁵は、同じであるか、または異なり、存在しないか、または存在する場合は、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－（Ｃ＝Ｏ）アルキル、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨアルキル、炭素環、複素環、－Ｏ－炭素環、もしくは－Ｏ－複素環のいずれかであるか、あるいは
任意の２つのＲおよびＲ²は、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成し、
任意の２つのＲ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ¹⁰は、それらが結合する原子と一緒になって炭素環または複素環を形成し、
炭素環または複素環の各出現は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、炭素環、または複素環から個々に選択される０、１、２、または３個の置換基で置換される。

【0015】

ＭＲＧＰＲ Ｘ４を「調節する」とは、化合物が、受容体に対する逆アゴニストとして、および／または受容体に対する競合的アンタゴニストとして機能するように、ＭＲＧＰＲ Ｘ４と相互作用することを意味する。一実施形態では、そのような調節は、ＭＲＧＰＲ Ｘ１、Ｘ２および／またはＸ３などの他のＭＲＧＰＲに対して部分的または完全に選択的である。

【0016】

「ＭＲＧＰＲ」は、Ｍａｓ関連Ｇタンパク質結合受容体のうちの１つ以上を指し、これらは、非常に特殊な組織（例えば、感覚ニューロンおよび後根神経節）およびバリア組織における制限された発現を有するオーファン受容体のグループである。ヒトで発現されるこのクラスには８つの関連する受容体があり、そのうちの４つだけが他の種において容易に識別可能なオルソログ（すなわち、ＭＲＧＰＲ Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧ）を有している。他の４つの受容体（ＭＲＧＰＲ Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４）には、相同性に基づいて、非ヒト種に対応するものがない。

【0017】

「有効量」は、その薬剤で治療されている対象において所望の効果を達成するのに十分な特定の薬剤の量を指す。理想的には、薬剤の有効量は、対象に実質的な毒性を引き起こすことなく疾患を阻害または治療するのに十分な量である。薬剤の有効量は、治療される対象、苦痛の重症度、および薬学的組成物の投与方法に依存するであろう。対象において所望の効果を達成するのに十分な開示された化合物の有効量を決定する方法は、本開示に照らして当業者によって理解されるであろう。

【0018】

「アルキル」とは、１～８個の炭素原子、いくつかの実施形態では１～６個の炭素原子、いくつかの実施形態では１～４個の炭素原子、およびいくつかの実施形態では１～３個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を意味する。飽和直鎖アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル－、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、およびｎ－オクチル基が挙げられるが、これらに限定されない。分岐鎖アルキル基の例としては、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、および２，２－ジメチルプロピル基が挙げられるが、これらに限定されない。不飽和アルキルには、以下に定義するようなアルケニルおよびアルキニルが含まれる。

【0019】

「アルケニル」とは、２～８個の炭素原子、いくつかの実施形態では２～６個の炭素原子、いくつかの実施形態では２～４個の炭素原子、およびいくつかの実施形態では２～３個の炭素原子を有する飽和もしくは直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基を意味する。アルケニル基は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有する不飽和炭化水素である。低級アルケニル基の例としては、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0020】

「アルキニル」とは、２～８個の炭素原子、いくつかの実施形態では２～６個の炭素原子、いくつかの実施形態では２～４個の炭素原子、およびいくつかの実施形態では２～３個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖アルキニル基を意味する。アルキニル基は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含有する不飽和炭化水素である。アルキニル基の例としては、エチニルル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0021】

「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。

【0022】

「ヒドロキシ」は、－ＯＨを指す。

【0023】

「シアノ」は、－ＣＮを指す。

【0024】

アミノは、－ＮＨ₂、－ＮＨアルキル、またはＮ（アルキル）₂指し、式中、アルキルは上記で定義された通りである。アミノの例としては、－ＮＨ₂、－ＮＨＣＨ₃、－Ｎ（ＣＨ₃）₂などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0025】

「ハロアルキル」は、１つ以上の水素原子がハロゲンで置き換えられた、上記で定義されたアルキルを指す。低級ハロアルキル基の例としては、－ＣＦ₃、－ＣＨＦ₂などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0026】

「アルコキシ」は、酸素原子によって結合された上記で定義されたアルキル（すなわち、－Ｏ－アルキル）を指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0027】

「アルコキシ」は、酸素原子によって結合された上記で定義されたアルキル（すなわち、－Ｏ－アルキル）を指す。低級ハロアルコキシ基の例としては、－ＯＣＦ₃などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0028】

「シクロアルキル」は、置換または非置換であり得る環構造を形成するアルキル基を指し、環は完全に飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和のいずれかであり、不飽和がある場合、環内のΠ電子の共役は、芳香族性を生じさせない。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル基が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３～８個の環員を有するが、他の実施形態では、環炭素原子の数は３～５個、３～６個、または３～７個の範囲である。シクロアルキル基は、ノルボルニル、アダマンチル、ボルニル、カムフェニル、イソカンフェニル、およびカレニル基などであるが、これらに限定されない多環式シクロアルキル基、ならびにデカリニルなどであるがこれらに限定されない縮合環をさらに含む。

【0029】

「アリール」基は、ヘテロ原子を含有しない環状芳香族炭化水素である代表的なアリール基としては、フェニル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニル、インダセニル、フルオレニル、フェナントレニル、トリフェニレニル、ピレニル、ナフタセニル、クリセニル、ビフェニレニル、アントラセニル、およびナフチル基が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アリール基は、基の環部分に６～１４個の炭素を含む。「アリール」および「アリール基」という用語は、少なくとも１つの環が芳香族であるが、すべての環放棄族である必要はない融合環を含み、例えば、融合芳香族脂肪族環系（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）である。一実施形態では、アリールはフェニルまたはナフチルであり、別の実施形態では、アリールはフェニルである。

【0030】

「炭素環」は、置換または非置換であり得る環構造を形成するアルキル基を指し、環は完全に飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和のいずれかであり、不飽和がある場合、環内のΠ電子の共役は、芳香族性を生じさせ得る。一実施形態では、炭素環は、上記で定義されたシクロアルキルを含む。別の実施形態では、炭素環は、上で定義されたようなアリールを含む。

【0031】

「複素環」は、３つ以上の環員を含み、そのうちの１つ以上は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＰなどであるが、これらに限定されないヘテロ原子である、芳香族および非芳香族環部分を指す。いくつかの実施形態では、複素環は、３～２０この環員を含むが、他のそのような基は、３～１５この環員を有する。少なくとも１つの環がヘテロ原子を含有しているが、多環式系のすべての環がヘテロ原子を含有する必要はない。例えば、ジオキソラニル環およびベンズジオキソラニル環系（メチレンジオキシフェニル環系）は両方とも、本明細書の意味の範囲内のヘテロシクリル基である。

【0032】

ヘテロシクリル基には、芳香族基と非芳香族基が融合したものを含む融合環種も含まれる。ヘテロシクリル基にはまた、キヌクリジルなどであるがこれらに限定されないヘテロ原子を含有する多環式環系を含まれ、環員のうちの１つに結合したアルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、またはアルコキシ基が挙げられるが、これらに限定されない置換基を有するヘテロシクリル基も含まれる。本明細書で定義されるヘテロシクリル基は、ヘテロアリール基、または少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む部分的または完全に飽和した環状基であり得る。ヘテロシクリル基としては、ピロリジニル、フラニル、テトラヒドロフラン、ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ジヒドロインドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニル基が挙げられるが、これらに限定されない。

【0033】

「ヘテロアリール」は、５つ以上の環員を含有し、そのうちの１つ以上が、Ｎ、Ｏ、およびＳなどであるが、これらに限定されないヘテロ原子である、芳香環部分を指す。ヘテロアリール基には、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、ピラジニル、ピリミジニル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チアゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニル基が挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」および「ヘテロアリール基」という用語は、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、および２，３－ジヒドロインドリルを含む、少なくとも１つの環が芳香族であるが、すべての感が芳香属である必要はないような縮合環化合物を含む。

【0034】

「カルボン酸アイソスター」は、カルボン酸基（すなわち、－ＣＯＯＨ）の代わりとしての役割を果たす基を指す。カルボン酸アイソスターの使用は、選択性の向上、副作用の低減、毒性の低減、薬物動態の改善、安定性の向上、および／または合成の簡素化など、いくつかの理由でカルボン酸基よりも好ましい場合がある。カルボン酸アイソスターとしては、ヒドロキサム酸、アシルシアナミド、スルホンアミド、ホスホン酸、ホスフィン酸、シアノアセトアミド、スルホン酸塩、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、スルホニル尿素、テトラゾール、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、イソキサゾール、イソチアゾールスクアリン酸、３－ヒドロキシキノリン－２－オン、４－ヒドロキシキノリン－２－オン、５－オキソ－１，２，４－オキサジアゾール、５－オキソ－１，２，４－チアジアゾール、５－チオキソ－１，２，４－オキサジアゾール、ヒドロキシイソキサゾール、フェノール、テトラミン酸、テトロン酸、シクロペンタン－１，３－ジオン、６－ヒドロキシ－１，３－ジオキシン－４オン、３－ヒドロキシピリジン－４（１Ｈ）－オン、およびオキサジアゾロンが挙げられる。

【0035】

一実施形態では、カルボン酸アイソスターは非環式であってもよく、以下の構造のうちの１つを有し得る（式中、Ｒ^aは、アルキル、炭素環、または複素環であり、炭素環および複素環のそれぞれは、Ｒ²で単独または多重置換されてもよい）：

【化3】

【0036】

別の実施形態では、カルボン酸アイソスターは、環状であってもよく、以下の構造のうちの１つを有し得る：

【化4】

【0037】

「異性体」は、特定の立体化学または異性体形態が具体的に示されていない限り、構造のすべてのキラル、ジアステレオマーまたはラセミ形態を包含するように本明細書で使用される。そのような化合物は、描写から明らかなように、任意の程度の濃縮で、任意またはすべての不斉原子で濃縮または分解された光学異性体であり得る。ラセミ混合物およびジアステレオマー混合物の両方、ならびに個々の光学異性体は、それらのエナンチオマーまたはジアステレオマーパートナーを実質的に含まないように合成することができ、これらはすべて、本発明の特定の実施形態の範囲内である。キラル中心の存在から生じる異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる重ね合わせ不可能な異性体のペアを含む。純粋な化合物の単一のエナンチオマーは光学活性である（すなわち、平面偏光の平面を回転させることができ、ＲまたはＳと命名される）。

【0038】

「単離された光学異性体」は、同じ式の対応する光学異性体から実質的に精製された化合物を意味する。例えば、単離された異性体は、少なくとも約８０重量％、少なくとも８０重量％、または少なくとも８５重量％純粋であり得る。他の実施形態では、単離された異性体は、少なくとも９０重量％純粋または少なくとも９８重量％純粋、または少なくとも９９重量％純粋である。

【0039】

「実質的にエナンチオマー的またはジアステレオマー的に」純粋とは、少なくとも約８０％、およびより具体的には８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％、９９．５％または」９９．９％を超える、他のエナンチオマーまたはジアステレオマーに対する一方のエナンチオマーのエナンチオマーまたはジアステレオマー濃縮のレベルを意味する。

【0040】

「ラセミ体」および「ラセミ混合物」という用語は、２つのエナンチオマーの等しい混合物を指す。ラセミ体は、光学活性がないため（すなわち、構成するエナンチオマーが互いに打ち消し合うため、平面偏光をどちらの方向にも回転させない）、「（±）」とラベル付けされる。三級または四級炭素に隣接するアスタリスク（＊）を有するすべての化合物は、光学活性異性体であり、それぞれのラセミ体から精製および／または適切なキラル合成によって合成することができる。

【0041】

「水和物」は、水分子と組み合わせて存在する化合物である。組み合わせは、一水和物または二水和物などの化学量論量の水を含むことができ、またはランダムな量の水を含むことができる。本明細書で使用される用語として、「水和物」は固体形態を指し、すなわち、水溶液中の化合物は、水和されていてもよいが、本明細書で使用される用語としては水和物ではない。

【0042】

「溶媒和物」は、水以外の溶媒が存在することを除いて、水和物に類似している。例えば、メタノールまたはエタノールは「アルコラート」を形成することができ、これも化学量論的または非化学量論的であり得る。本明細書で使用される用語として、「溶媒和物」は固体形態を指し、すなわち、溶媒溶液中の化合物は、溶媒和されてもよいが、本明細書で使用される用語としては溶媒和物ではない。

【0043】

「同位体」とは、プロトンの数は同じであるが中性子の数が異なる原子を指し、式（Ｉ）の化合物の同位体は、１つ以上の原子がその原子の同位体で置き換えられている任意のそのような化合物を含む。例えば、炭素の最も一般的な形態である炭素１２は、６つの陽子と６つの中性子とを有し、炭素１３は、６つの陽子と７つの中性子とを有し、炭素１４は、６つの陽子と８つの中性子とを有する。水素は、２つの安定な同位体の重水素（１つの陽子と１つの中性子）およびトリチウム（１つの陽子と２つの中性子）を有する。フッ素は多くの同位体を有するが、フッ素ー１９が最も長寿命である。したがって、式（Ｉ）の構造を有する化合物の同位体は、１つ以上の炭素１２原子が炭素－１３および／または炭素－１４原子で置き換えられている式（Ｉ）の化合物、１つ以上の水素原子が重水素および／またはトリチウムで置き換えられている式（Ｉ）の化合物、および／または１つ以上フッ素原子がフッ素－１９で置き換えられている式（Ｉ）の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。

【0044】

「塩」は、一般に、対イオンと組み合わせた、イオン形態のカルボン酸またはアミンなどの有機化合物を指す。例えば、それらの陰イオン形態の酸と陽イオンとの間に形成される塩は、「酸付加塩」と呼ばれる。逆に、カチオン形態の塩基とあにンとの間に形成される塩は、「塩基付加塩」と呼ばれる。

【0045】

「薬学的に許容される」という用語は、ヒトによる消費が承認されており、一般に非毒性である薬剤を指す。例えば、「薬学的に許容される塩」という用語は、非毒性の無機もしくは有機酸および／または塩基付加塩を指す（例えば、Ｌｉｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓａｌｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｂａｓｉｃ Ｄｒｕｇｓ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，３３，２０１－２１７，１９８６を参照されたい）（参照により本明細書に組み込まれる）。

【0046】

本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩には、例えば、例えば、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛塩などの、アルカリ金属、アルカリ土類金属、および遷移金属塩を含む金属塩が挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩にはまた、例えば、Ｎ，Ｎ’ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ－メチルグルカミン）、およびプロカインなどの塩基性アミンから作製される有機塩も含まれる。

【0047】

薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製することができる。無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸が挙げられる。適切な有機酸は、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香族脂肪族、複素環式、カルボン酸、およびスルホン酸クラスから選択することができ、その例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、４－ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、馬尿酸、マロン酸、シュウ酸、エンボニック（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、βヒドロキシ酪酸、サリチル酸、－ガラクタール酸、およびガラクツロン酸が挙げられる。

【0048】

薬学的に許容されない塩は一般に医薬品として有用ではないが、そのような塩は、例えば、式Ｉの構造を有する化合物の合成における中間体として、例えば、再結晶によるそれらの精製において有用であり得る。

【0049】

別の実施形態では、ＭＲＧＰＲ Ｘ４依存性状態を有する対象を治療する方法が提供され、この方法は、対象に、薬学的有効量の、式（Ｉ）の構造を有する化合物、

【化5】

または、その薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩を投与することを含み、式中、
ｎは、０または１であり、
ｘは、０、または１であり、
Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｑ₁およびＱ₂は、両方ともＣＲ¹⁰であるか、またはＱ₁もしくはＱ₂の一方はＣＲ¹⁰であり、他方はＮであり、
Ｚは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ¹¹）－、－ＣＨ₂－、または－Ｃ≡Ｃ－であり、
各Ｒ¹⁰は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒは、－（ＣＨ₂）_mＣ（＝Ｏ）ＯＲ¹²、－（ＣＨ₂）_mＮＨＲ¹³、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、－－ＣＨ₂ＯＨ、－ＣＮ、ハロアルキル、炭素環、複素環、またはカルボン酸アイソスターであり、
ｍは、０または１であり、
Ｒ¹¹、Ｒ¹²、およびＲ¹³は、同じであるか、または異なり、個々にＨまたはアルキルであり、
Ｒ¹⁴は、Ｈであり、Ｒ¹⁵は、Ｈ、－ＳＯ₂ＣＨ₃、炭素環、複素環、または－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＯ₂ＯＨ、アルコキシ、炭素環、または複素環式であり、Ｒ’およびＲ’’は、個々にＨまたはアルキルから選択される０、１、２、または３個の置換基で置換されるアルキルであるか、あるいは
Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成し、
Ｒ¹は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ²は、ハロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、炭素環、または複素環であり、
Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ⁵は、同じであるか、または異なり、存在しないか、または存在する場合は、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、炭素環、複素環、－Ｏ－炭素環、もしくは－Ｏ－複素環のいずれかであるか、あるいは
任意の２つのＲおよびＲ²は、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成し、
任意の２つのＲ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ¹⁰は、それらが結合する原子と一緒になって炭素環または複素環を形成し、
炭素環または複素環の各出現は、ハロゲン、オキソ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、炭素環、または複素環から個々に選択される０、１、２、または３個の置換基で置換される。

【0050】

本明細書で使用される場合、「ＭＲＧＰＲ Ｘ４依存性状態」という句は、天然または合成リガンドによるＭＲＧＰＲ Ｘ４の活性化、過感作、または脱感作が病的状態を開始、媒介、維持、または増強する状態を意味する。例えば、一部のかゆみまたは疼痛は、掻痒症、アトピー性疾患、その他の自己免疫疾患または炎症性疾患に苦しむ患者のビリルビンおよびその代謝産物または胆汁酸の上昇によって引き起こされるものがあることが知られている。ＭＲＧＰＲ Ｘ４は、ビリルビンおよびその代謝産物（ウロビリン、または胆汁酸を含む）に感受性がある（またはそれらによって活性化される）ことが判明している。理論に制限されるものではないが、ＭＲＧＰＲ Ｘ４を調節することによって、かゆみまたは疼痛の感覚を緩和することができることが理解されるべきである。

【0051】

いくつかの実施形態では、ＭＲＧＰＲ Ｘ４依存性状態は、胆汁酸によるＭＲＧＰＲ Ｘ４の活性化によって引き起こされる状態である。本明細書で使用される場合、「胆汁酸」という用語は、一次胆汁酸（例えば、胆汁酸、ケノデオキシコール酸）、胆汁酸塩とも呼ばれる抱合胆汁酸（例えば、タウロコール酸、グリココール酸、タウロケノデオキシコール酸、グリコケノデオキシコール酸）、二次胆汁酸（例えば、デオキシコール酸、リトコール酸）、および胆汁酸類似体を含む。いくつかの実施形態では、胆汁酸類似体は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストである。したがって、本開示の化合物は、胆汁酸によるＭＲＧＰＲ Ｘ４の活性化によって引き起こされ、ＭＲＧＰＲ Ｘ４を調節することから利益を得るであろうＭＲＧＰＲ Ｘ４依存性状態を治療するために使用され得る。

【0052】

いくつかの実施形態では、ＭＲＧＰＲ Ｘ４依存性状態は、かゆみ関連状態、疼痛関連状態、自己免疫状態、または自己免疫もしくは炎症性障害である。

【0053】

本明細書で使用される場合、「かゆみ関連状態」という句は、任意の状態に関連する掻痒症（急性および慢性の掻痒症を含む）を意味する。かゆみの感覚は、例えば、末梢神経系（例えば、皮膚または神経障害性のかゆみ）または中枢神経系（例えば、神経障害性、神経性または心因性のかゆみ）から生じ得る。したがって、一実施形態では、本発明の方法は、慢性のかゆみ、胆汁うっ滞性掻痒症；接触性皮膚炎；アレルギー性眼瞼炎；貧血、アトピー性皮膚炎；水疱性類天疱瘡；カンジダ症；水疱瘡、胆汁うっ滞、末期腎不全；血液透析；接触性皮膚炎；アトピー性皮膚炎；疱疹状皮膚炎；糖尿病；薬物アレルギー；乾燥皮膚；汗疱状（ｄｙｓｈｉｄｒｏｔｉｃ）皮膚炎；異所性湿疹；紅色陰癬；毛嚢炎；真菌性皮膚感染症；痔核、ヘルペス；ＨＩＶ感染；ホジキン病；甲状腺機能亢進症；鉄欠乏性貧血；腎臓疾患；白血病；ポルフィリン症；原発性胆道胆管炎、原発性硬化性胆管炎、アラギール症候群、進行性家族性肝内胆汁うっ滞、妊娠の肝内胆汁うっ滞、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、胆汁閉鎖症、慢性Ｂ型肝炎、薬物慢性ウイルス肝炎、誘発肝障害（ＤＩＬＩ）、肝線維症、胆汁うっ滞性肝疾患、およびアルコール性肝疾患を含む肝疾患；リンパ腫；悪性腫瘍；多発性骨髄腫；神経皮膚炎；オンコセルカ症；パジェット病；しらみ寄生症；真性赤血球増加症；扁平苔癬；硬化性苔癬；肛門掻痒症；仮性狂犬病；乾癬；直腸脱；疥癬；住血吸虫症；強皮症、重度ストレス、うっ滞性皮膚炎（ｓｔａｓｉａ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）；水泳性痒疹（ｓｗｉｍｍｅｒ’ｓ ｉｔｃｈ）；甲状腺疾患；股部白癬；尿毒性掻痒症；酒さ；皮膚アミロイドーシス；強皮症；にきび；創傷治癒；眼のかゆみ；ならびに蕁麻疹などのかゆみ関連状態を治療するために提供される。

【0054】

本明細書で使用される場合、「疼痛関連状態」という句は、病状に起因するあらゆる疼痛を意味する。したがって、一実施形態では、本発明の方法は、急性疼痛、進行性前立腺がん、ＡＩＤＳ関連疼痛、強直性脊椎炎、くも膜炎、関節炎、関節線維症、失調型脳性麻痺、自己免疫性萎縮性胃炎、無血管壊死、背中の痛み、ベーセット病（症候群）、口腔灼熱症候群、滑液包炎、がん性疼痛、手根管、馬尾症候群、中枢性疼痛症候群、脳性麻痺、子宮頸部狭窄、シャルコー・マリー・トゥース（ＣＭＴ）病、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）、慢性機能性腹部痛（ＣＦＡＰ）、慢性痛、慢性膵炎、肺虚脱（気胸）、複合性局所疼痛症候群（ＲＳＤ）、角膜神経障害性疼痛、クローン病、変性椎間板疾患、ダーカム病、皮膚筋炎、糖尿病性末梢神経障害（ＤＰＮ）、ジストニア、エーラーズ・ダンロス症候群（ＥＤＳ）、子宮内膜症、好酸球増加症－筋痛症候群（ＥＭＳ）、肢端紅痛症、線維筋痛、痛風、頭痛、椎間板ヘルニア、水頭症、肋間神経痛、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、若年性皮膚炎（皮膚筋炎）、膝損傷、下肢痛み、腰痛血尿症候群、ループス、ライム病、海綿腎（ＭＳＫ）、知覚異常性大腿痛、中皮腫、片頭痛、筋骨格痛、筋筋膜性疼痛、筋炎、頚部痛、神経因性疼痛、後頭神経痛、骨関節炎、パジェット病、パーソネイジ・ターナー症候群、骨盤痛、末梢神経障害、幻肢痛、圧迫神経、多発性嚢胞腎、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、ポルフィリン症、ヘルニア縫合述後疼痛症候群、乳房切除後疼痛症候群、脳卒中後疼痛、胸郭切開後疼痛症候群、ヘルペス後神経痛（帯状疱疹）、ポリオ後症候群、原発性側索硬化症、乾癬性関節炎、陰部神経痛、神経根症、レイノー病、関節リウマチ（ＲＡ）、仙腸関節機能障害、サルコイドーシス、ショイエルマン脊柱後彎病、坐骨神経痛、脊椎側彎症、帯状疱疹（ｓｈｉｎｇｌｅｓ）（帯状疱疹（Ｈｅｒｐｅｓ Ｚｏｓｔｅｒ））、シェーグレン症候群、痙性斜頸、オッディ括約筋機能不全、脊髄小脳性運動失調（ＳＣＡ運動失調）、脊髄損傷、腰部脊柱管狭窄症、脊髄空洞症、ターロブ嚢胞、横断性脊髄炎、三叉神経痛、神経因性疼痛、潰瘍性大腸炎、血管痛、および外陰部痛などの疼痛関連状態を治療するために提供される。

【0055】

本明細書で使用される場合、「自己免疫障害」または「炎症性障害」という用語は、個体自体の組織または器官、またはそれらの共分離もしくは発現、またはそれらから生じる状態から生じるおよび／またはそれらに対して向けられる疾患または障害を意味する。典型的には、高ガンマグロブリン血症、高レベルの自己抗体、組織における抗原－抗体複合体沈着物、コルチコステロイドまたは免疫抑制治療からの臨床的利益、および罹患組織におけるリンパ系細胞凝集体が挙げられるが、これらに限定されない、自己免疫疾患の様々な臨床および実験室マーカーが存在し得る。したがって、一実施形態では、本発明の方法は、慢性炎症、多発性硬化症、スティーブンジョンソン症候群、虫垂炎、滑液包炎、大腸炎、膀胱炎、皮膚炎、静脈炎、反射性交感神経性ジストロフィー／複合性局所疼痛症候群（ｒｓｄ／ｃｒｐｓ）、鼻炎、腱炎、扁桃炎、尋常性ざ瘡、反応性気道障害、喘息、気道感染症、自己炎症性疾患、セリアック病、慢性前立腺炎、憩室炎、糸球体腎炎、化膿性汗腺炎、過敏症、腸障害、上皮性腸障害、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、大腸炎、間質性膀胱炎、耳炎、骨盤内炎症性疾患、子宮内膜痛、再灌流障害、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、移植拒絶、乾癬、肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、心血管疾患、および血管炎などの自己免疫障害を治療するために提供される。

【0056】

本明細書で使用される場合、「投与」という用語は、化合物、または本明細書に記載の化合物を含む薬学的組成物を提供することを指す。化合物または組成物は、他の人によって対象に投与することができるか、またはそれは対象によって自己投与することができる。投与経路の非限定的な例は、経口、非経口（例えば、静脈内）、または局所である。

【0057】

本明細書で使用される場合、「治療」という用語は、疾患または病的状態の徴候もしくは症状を改善する介入を指す。本明細書で使用される場合、疾患、病的状態または症状に関連する「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔ）」および「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語はまた、治療のあらゆる観察可能な有益な効果を指す。有益な効果は、例えば、感受性のある対象における疾患の臨床症状の発症の遅延、疾患の一部またはすべての臨床症状の重症度の低下、疾患の進行の遅延、疾患の再発数の減少、対象の全体的な健康もしくは幸福の改善によって、または特定の疾患に特異的である当該技術分野において周知の他のパラメータによって証明することができる。予防的治療は、病状を発症するリスクを低減する目的で、疾患の徴候を示さないか、または初期の徴候のみを示す対象に施される治療である。治療的治療は、疾患の徴候および症状が発現した後に対象に施される治療である。

【0058】

本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）を指す。本明細書に記載の方法に従って治療される対象は、かゆみ関連状態、疼痛関連状態、または自己免疫障害などのＭＲＧＰＲ Ｘ４依存性状態と診断された対象であり得る。診断は、当該技術分野において既知の任意の方法または技術によって実施することができる。当業者は、本開示に従って治療される対象が、標準的な試験を受けた可能性があるか、または疾患または状態に関連する１つ以上の危険因子の存在に起因するリスクのある対象として、検査なしで特定された可能性があることを理解するであろう。

【0059】

別の実施形態では、本明細書に記載のＭＲＧＰＲ Ｘ４依存性状態（例えば、かゆみ関連状態、疼痛関連状態、自己免疫状態、または自己免疫障害）を有する対象を治療する方法は、対象に薬学的に有効な量の第２の治療薬を投与することをさらに含む。一実施形態では、かゆみ関連状態は肝疾患である。一実施形態では、第２の治療薬は肝疾患治療薬である。一実施形態では、肝疾患治療薬は、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）、ノルウルソデオキシコール酸、コレスチラミン、スタノゾロール、ナルトレキソン、リファンピシン、アリソルＢ２３－アセテート（ＡＢ２３Ａ）、クルクミン、ジヒドロアルテミシニン、フェノフィブラート、ベザフィブラート、メトロニダゾール、メトトレキサート、コルヒチン、メトフォルミン、ベタイン、グルカゴン、ナルトレキソン、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＲβ）アゴニスト、またはこれらの任意の組み合わせである。

【0060】

本明細書に記載の方法で使用できるＦＸＲアゴニストの例としては、オベチコール酸、ツロフェキソレートイソプロピル（ＷＡＹ－３６２４５０）、３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（３’－カルボキシ－２－クロロスチルベン－４－イル）オキシメチル－５－イソプロピルイソキサゾール（ＧＷ４０６４）、ＰＸ２０６０６（ＰＸ－１０２）、ＰＸ－１０１、ＩＮＴ－７６７、ＩＮＴ－７８７、ＴＥＲＮ－１０１、アルテヌシン、トロピフェキソール（ＬＪＮ４５２）、ニデュフェキソール（ｎｉｄｕｆｅｘｏｒ）、ツロフェキソレートイソプロピル、フェキサラミン、シリマリン、シリビン、ヘドラゴン酸（ｈｅｄｒａｇｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、カフェストール、シロフェキソール（Ｃｉｌｏｆｅｘｏｒ）（ＧＳ－９６７４またはＰｘ－１０４）、ＥＤＰ－３０５、ＢＡＲ７０４、ＢＡＲ５０２、ＥＹＰ－００１、ＲＤＸ－０２３、ＡＧＮ－２４２２６６、ＨＰＧ－１８６０、ＭＥＴ－４０９、ＡＧＮ－２４２２５６、ＥＰ－０２４２９７、ＩＯＴ－０２２、Ｍ－４８０、ＩＮＶ－３３、ＲＤＸ０２３－０２、またはこれらの任意の組み合わせが挙げられる。一実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、胆汁酸またはその類似体（例えば、オベチコール酸、ＩＮＴ－７６７、ＩＮＴ－７８７、ＢＡＲ５０２、ヘドラゴン酸、またはＢＡＲ７０４）もしくは非胆汁酸アゴニスト（例えば、ＥＤＰ－３０５、トロピフェキソール、ニデュフェキソール、シロフェキソール、ＧＷ４０６４、ツロフェキソレートイソプロピル、フェキサラミン、ＰＸ２０６０６（ＰＸ－１０２）、ＴＥＲＮ－１０１、アルテヌシン、シリマリン、シリビン、ＥＹＰ－００１、ＲＤＸ０２３－２、ＡＧＮ－２４２２６６、ＨＰＧ－１８６０、ＭＥＴ－４０９、ＥＰ－０２４２９７、Ｍ－４８０、またはカフェストール）である。

【0061】

一実施形態では、ＰＰＡＲアゴニストは、ＰＰＡＲ－アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ－ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲ－デルタアゴニスト、ＰＰＡＲ－アルファ／ガンマデュアルアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／デルタデュアルアゴニスト、ＰＰＡＲガンマ／デルタデュアルアゴニスト、またはＰＰＡＲアルファ／ガンマ／デルタパンアゴニストである。

【0062】

本明細書に記載の方法で使用することができるＰＰＡＲアルファアゴニストの例としては、フェノフィブラート、シプロフィブラート、ペマフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ビニフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブリン酸、ニコフィブラート、ピリフィブラート、プラフィブリド、ロニフィブラート、テオフィブラート、トコフィブラート、およびＳＲＩ ０１７１が挙げられる。

【0063】

本明細書に記載の方法で使用することができるＰＰＡＲガンマアゴニストの例としては、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、重水素安定化Ｒ－ピオグリタゾン、エファツタゾン、ＡＴｘ０８－００１、ＯＭＳ－４０５、ＣＨＳ－１３１、ＴＨＲ－０９２１、ＳＥＲ－１５０－ＤＮ、ＫＤＴ－５０１、ＧＥＤ－０５０７－３４－Ｌｅｖｏ、ＣＬＣ－３００１、およびＡＬＬ－４が挙げられる。

【0064】

本明細書に記載の方法で使用することができるＰＰＡＲデルタアゴニストの例には、ＧＷ５０１５１６（エンデュラボル（ｅｎｄｕｒａｂｏｌ）もしくは（｛４－［（｛４－メチル－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－ｌ，３－チアゾール－５－イル｝メチル）スルファニル］－２－メチルフェノキシ｝酢酸））、ＭＢＸ８０２５（セラデルパル（ｓｅｌａｄｅｌｐａｒ）もしくは｛２－メチル－４－［５－メチル－２－（４－トリフルオロメチル－フェニル）－２Ｈ－［ｌ，２，３］トリアゾール－４－イルメチルシルファニル］－フェノキシ｝－酢酸）、ＧＷ０７４２（［４－［［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－５－トリアゾリル］メチル］チオ］－２－メチルフェノキシ］酢酸）、Ｌ１６５０４１、ＨＰＰ－５９３、およびＮＣＰ－１０４６が挙げられる。

【0065】

本明細書に記載の方法で使用することができるＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニストの例としては、サログリタザール、アレグリタザール、ムラグリタザール、テサグリタザール、およびＤＳＰ－８６５８が挙げられる。

【0066】

本明細書に記載の方法で使用することができるＰＰＡＲアルファ／デルタアゴニストの例としては、エラフィブラノールおよびＴ９１３６５９が挙げられる。

【0067】

本明細書に記載の方法で使用することができるＰＰＡＲガンマ／デルタアゴニストの例としては、共役リノール酸（ＣＬＡ）およびＴ３Ｄ－９５９が挙げられる。

【0068】

本明細書に記載の方法で使用することができるＰＰＡＲアルファ／ガンマ／デルタアゴニストの例としては、ＩＶＡ３３７（ラニフィブラノール）、ＴＴＡ（テトラデシルチオ酢酸）、ババキニン、ＧＷ４１４８、ＧＷ９１３５、ベザフィブラート、ロベグリタゾン、２－（４－（５，６－メチレンジオキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－メチルフェノキシ）－２－メチルプロパン酸（ＭＨＹ２０１３）、およびＣＳ０３８が挙げられる。

【0069】

本明細書に記載の方法で使用することができる甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニストの例としては、ソベチローム、エプロチローム、ＧＣ－２４、ＭＧＬ－３１９６、ＭＧＬ－３７４５、ＶＫ－２８０９、ＫＢ１４１［３，５－ジクロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルフェノキシ）フェニル酢酸］、およびＭＢ０７８１１（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－クロロフェニル）－２－［（３，５－ジメチル－４－（４’－ヒドロキシ－３’－イソプロピルベンジル）フェノキシ）メチル］－２－オキシド－［１，３，２］－ジオキサホスホナン）が挙げられる。

【0070】

第２の治療薬は、本開示の化合物と同時に、別々に、または連続して投与することができる。同時に投与される場合、第２の治療薬および本開示の化合物は、別個の剤形または同じ剤形で投与され得る。

【0071】

別の実施形態では、かゆみ関連状態を有する対象を治療する方法が提供され、この方法は、治療有効量の、（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはその薬学的に許容される塩を、対象に投与することを含む。一実施形態では、かゆみ関連状態は、胆汁うっ滞性掻痒症、尿毒症性掻痒症、アトピー性皮膚炎、乾燥皮膚、乾癬、接触性皮膚炎、または湿疹である。

【0072】

式（Ｉ）の一実施形態では、ｎは１であり、Ｒ¹はＨであり、ＺはＯであり、Ｒは－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ¹²であり、化合物は式（ＩＩ）の構造を有し、

【化6】

またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはその塩であり、式中、ｘ、Ａ、Ｑ₁、Ｑ₂、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ¹²は、上記で定義した通りである。

【0073】

式（Ｉ）の一実施形態では、ｎは０であり、ＺはＯであり、化合物は式（ＩＩＩ）の構造を有し、

【化7】

またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはその塩を有し、式中、ｘ、Ａ、Ｑ₁、Ｑ₂、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ¹²は、上記で定義した通りである。

【0074】

式（ＩＩ）の一実施形態では、ｘは０であり、化合物は式（ＩＶ）の構造を有し、

【化8】

またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはその塩であり、式中、Ａ、Ｑ₁、Ｑ₂、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ¹²は、上記で定義した通りである。

【0075】

式（ＩＩ）の一実施形態では、ｘは１であり、化合物は式（Ｖ）の構造を有し、

【化9】

またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはその塩であり、式中、Ａ、Ｑ₁、Ｑ₂、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ¹²は、上記で定義した通りである。

【0076】

式（ＩＩＩ）の一実施形態では、ｘは０であり、化合物は式（ＶＩ）の構造を有し、

【化10】

またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはその塩であり、式中、ｘ、Ａ、Ｑ₁、Ｑ₂、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ¹²は、上記で定義した通りである。

【0077】

式（ＩＩＩ）の一実施形態では、ｘは１であり、化合物は式（ＶＩＩ）の構造を有し、

【化11】

またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはその塩であり、式中、ｘ、Ａ、Ｑ₁、Ｑ₂、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ¹²は、上記で定義した通りである。

【0078】

別の実施形態では、Ｒ¹²が式（ＩＩ）～（ＶＩＩ）のそれぞれにおいて水素である場合、得られるカルボン酸基（－ＣＯＯＨ）は、本明細書で定義されるようなカルボン酸アイソスターで置き換えられる。

【0079】

式（Ｉ）の一実施形態では、ｎは１であり、Ｒ¹はＨであり、ＺはＯであり、Ｒは－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ¹⁵、－ＣＨ₂ＯＨ、－ＣＨ₂ＮＨ₂または－ＣＮであり、化合物はそれぞれ式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）または（ＸＩ）の構造を有し、

【化12】

またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはその塩であり、式中、ｘ、Ａ、Ｑ₁、Ｑ₂、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ¹⁵は、上記で定義した通りである。

【0080】

式（Ｉ）の一実施形態では、ｎは０であり、ＺはＯであり、Ｒは－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ¹⁵、－ＣＨ₂ＯＨ、－ＣＨ₂ＮＨ₂または－ＣＮであり、化合物はそれぞれ式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）または（ＸＶ）の構造を有し、

【化13】

またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはその塩を有し、式中、ｘ、Ａ、Ｑ₁、Ｑ₂、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ¹⁵は、上記で定義した通りである。

【0081】

式（Ｉの一実施形態では、Ｚは－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ¹¹）－、－ＣＨ₂－または－Ｃ≡Ｃ－であり、化合物はそれぞれ式（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の構造を有し、

【化14】

またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはその塩であり、式中、ｎ、ｘ、Ａ、Ｑ₁、Ｑ₂、Ｒ²、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ¹¹は、上記で定義した通りである。

【0082】

式（Ｉ）～（ＸＩＸ）のいずれか１つの一実施形態では、Ａはアリールである。

【0083】

式（Ｉ）～（ＸＩＸ）のいずれか１つの一実施形態では、Ａはフェニルである。

【0084】

式（Ｉ）～（ＸＩＸ）のいずれか１つの一実施形態では、Ａは、以下の結合点を有するフェニルである。

【化15】

【0085】

式（Ｉ）～（ＸＩＸ）のいずれか１つの一実施形態では、Ａはヘテロアリールである。

【0086】

式（Ｉ）～（ＸＩＸ）のいずれか１つの一実施形態では、Ａはピリジンまたはピラジンである。

【0087】

式（Ｉ）～（ＸＩＸ）のいずれか１つの一実施形態では、Ａは、それぞれ以下の結合点を有するピリジンまたはピラジンである。

【化16】

【0088】

式（Ｉ）～（ＸＩＸ）のいずれか１つの一実施形態では、Ａは、フラン、チオフェン、またはイソオキサゾールである。

【0089】

式（Ｉ）～（ＸＩＸ）のいずれか１つの一実施形態では、Ａは、それぞれ以下の結合点を有するフラン、チオフェン、またはイソオキサゾールである。

【化17】

【0090】

式（Ｉ）～（ＸＩＸ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｑ₁およびＱ₂は、両方ともＣＨである。

【0091】

式（Ｉ）～（ＸＩＸ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｑ₁はＣＨであり、かつＱ₂はＮである。

【0092】

式（Ｉ）～（ＸＩＸ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｑ₁はＮであり、かつＱ₂はＣＨである。

【0093】

式（Ｉ）～（ＸＩＸ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｒ¹は水素である。

【0094】

式（Ｉ）～（ＸＩＸ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｒ¹はアルキルである。

【0095】

式（Ｉ）～（ＸＩＸ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｒ¹はメチルである。

【0096】

式（Ｉ）の一実施形態では、化合物は式（ＸＸ）の構造の構造を有し、

【化18】

またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはその塩であり、式中、ｘ、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ５、Ｒ⁵、およびＲ¹²は、上記で定義した通りである。

【0097】

式（Ｉ）の一実施形態では、化合物は式（ＸＸＩ）の構造を有し、

【化19】

またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはその塩であり、式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ¹²は、上記で定義した通りである。

【0098】

式（Ｉ）の一実施形態では、化合物は式（ＸＸＩＩ）の構造を有し、

【化20】

またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはその塩であり、式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ¹²は、上記で定義した通りである。

【0099】

別の実施形態では、Ｒ¹²が上記の式（ＸＸ）～（ＸＸＩＩ）のそれぞれにおいて水素である場合、得られるカルボン酸基（－ＣＯＯＨ）は、本明細書で定義されるようなカルボン酸アイソスターで置き換えられる。

【0100】

式（Ｉ）の一実施形態では、化合物は式（ＸＸＩＩＩ）の構造を有し、

【化21】

またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはその塩であり、式中、Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ⁵は、上記で定義した通りである。

【0101】

式（Ｉ）の一実施形態では、化合物は式（ＸＸＩＶ）の構造を有し、

【化22】

またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはその塩であり、式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ⁵は、上記で定義した通りである。

【0102】

別の実施形態では、上記の式（ＸＸＩＩＩ）および（ＸＸＩＶ）のそれぞれのカルボン酸基（－ＣＯＯＨ）は、本明細書で定義されるようなカルボン酸アイソスターで置き換えられる。

【0103】

式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、ｎは０である。

【0104】

式（Ｉ）から（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、ｎは１である。

【0105】

式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、ｘは０である。

【0106】

式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、ｘは１である。

【0107】

式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、ｘは２である。

【0108】

式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ａはアリールである。

【0109】

式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ａはヘテロアリールである。

【0110】

式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｚは－Ｏ－である。

【0111】

式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｚは－Ｓ－である。

【0112】

式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｚは－Ｎ（Ｒ¹¹）－である。

【0113】

式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｚは－ＣＨ₂－である。

【0114】

式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｚはまたは－Ｃ≡Ｃ－である。

【0115】

式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｒは－（ＣＨ₂）_mＣ（＝Ｏ）ＯＲ¹²である。

【0116】

式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｒは－（ＣＨ₂）_mＮＨＲ¹³である。

【0117】

式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｒは－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵である。

【0118】

式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｒは－ＣＨ₂ＯＨである。

【0119】

式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｒは－ＣＮである。

【0120】

式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｒはハロアルキルである。

【0121】

式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｒは炭素環である。

【0122】

式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｒは複素環である。

【0123】

式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、ｍは０である。

【0124】

式（Ｉ）から（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、ｍは１である。

【0125】

式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｒ¹⁴は、Ｈであり、Ｒ¹⁵は、Ｈ、－ＳＯ₂ＣＨ₃、炭素環、複素環、または－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＯ₂ＯＨ、アルコキシ、炭素環、または複素環から選択される０、１、２、または３個の置換基で置換されたアルキルであり、Ｒ’およびＲ’’は、個々にＨまたはアルキルである。

【0126】

式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成する。

【0127】

式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｒ¹はＨである。

【0128】

式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｒ¹はアルキルである。

【0129】

式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｒ²はハロである。

【0130】

式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｒ²はシアノである。

【0131】

式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｒ²はアミノである。

【0132】

式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｒ²はアルキルである。

【0133】

式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｒ²はアルコキシである。

【0134】

式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｒ²は炭素環である。

【0135】

式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｒ²は複素環である。

【0136】

式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ⁵は、同じであるか、または異なり、存在しないか、または存在する場合は、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－（Ｃ＝Ｏ）アルキル、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨアルキル、炭素環、複素環、－Ｏ－炭素環、もしくは－Ｏ－複素環のいずれかである。

【0137】

式（Ｉ）（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ⁵は、同じであるか、または異なり、存在しないか、または存在する場合は、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、もしくはハロアルコキシのいずれかである。

【0138】

式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ⁵は同じまたは異なり、存在しないか、または存在する場合、－ＣＮ、－ＮＯ₂、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ₃、－ＣＦ₃、－ＣＨＦ₂、－Ｃ（ＣＨ₃）₃、－ＯＣＨ₃、もしくは－ＯＣＦ₃のいずれかである。

【0139】

式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ⁵のいずれか２つは、それらが結合している原子と一緒になって、非置換の、またはハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、炭素環、もしくは複素環から独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されている炭素環または複素環を形成する。

【0140】

式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｒ³およびＲ⁴は、それらが結合している原子と一緒になって、以下に示すように、非置換の、またはハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、炭素環、もしくは複素環から独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されている複素環を形成する。

【化23】

【0141】

式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｒ³およびＲ⁴は、それらが結合している原子と一緒になって、以下に示すように、非置換の、またはハロゲン、オキソ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、炭素環、もしくは複素環から独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されている炭素環を形成する。

【化24】

【0142】

式（Ｉ）の代表的な化合物、ならびに該当する場合は式（ＩＩ）～（ＸＸＩＶ）までは、以下の表Ａに記載の化合物のいずれか１つ、ならびにその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、またはその塩を含む。この目的のために、代表的な化合物は、本明細書では、それぞれの「化合物番号」によって識別され、これは、「化合物Ｎｏ」または「Ｃｐｄ．Ｎｏ」と略される場合もある。

【0143】

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【表1-5】

【表1-6】

【表1-7】

【表1-8】

【表1-9】

【表1-10】

【表1-11】

【表1-12】

【表1-13】

【表1-14】

【表1-15】

【表1-16】

【表1-17】

【表1-18】

【表1-19】

【表1-20】

【表1-21】

【表1-22】

【表1-23】

【0144】

より具体的な実施形態では、化合物は、以下の構造を有するか、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはそれらの塩である。

【化25】

【0145】

より具体的な実施形態では、化合物は、以下の構造を有するか、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはそれらの塩である。

【化26】

【0146】

より具体的な実施形態では、化合物は、以下の構造を有するか、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはそれらの塩である。

【化27】

【0147】

より具体的な実施形態では、化合物は、以下の構造を有するか、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはそれらの塩である。

【化28】

【0148】

より具体的な実施形態では、化合物は、以下の構造を有するか、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはそれらの塩である。

【化29】

【0149】

より具体的な実施形態では、化合物は、以下の構造を有するか、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはそれらの塩である。

【化30】

【0150】

より具体的な実施形態では、化合物は、以下の構造を有するか、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはそれらの塩である。

【化31】

【0151】

より具体的な実施形態では、化合物は、以下の構造を有するか、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはそれらの塩である。

【化32】

【0152】

より具体的な実施形態では、化合物は、以下の構造を有するか、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはそれらの塩である。

【化33】

【0153】

より具体的な実施形態では、化合物は、以下の構造を有するか、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはそれらの塩である。

【化34】

【0154】

より具体的な実施形態では、化合物は、以下の構造を有するか、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはそれらの塩である。

【化35】

【0155】

より具体的な実施形態では、化合物は、以下の構造を有するか、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはそれらの塩である。

【化36】

【0156】

より具体的な実施形態では、化合物は、以下の構造を有するか、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはそれらの塩である。

【化37】

【0157】

より具体的な実施形態では、化合物は、以下の構造を有するか、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはそれらの塩である。

【化38】

【0158】

より具体的な実施形態では、化合物は、以下の構造を有するか、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはそれらの塩である。

【化39】

【0159】

より具体的な実施形態では、化合物は、以下の構造を有するか、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはそれらの塩である。

【化40】

【0160】

より具体的な実施形態では、化合物は、以下の構造を有するか、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはそれらの塩である。

【化41】

【0161】

より具体的な実施形態では、化合物は、以下の構造を有するか、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはそれらの塩である。

【化42】

【0162】

別の実施形態では、式（Ｉ）の特定の化合物、ならびに適用可能な場合、式（ＩＩ）～（ＸＸＩＶ）の化合物は、本明細書に記載されるように、カルボン酸アイソスター基で置換されたそれらのカルボン酸部分を有することができる。以下にリストされた代表的な化合物から誘導された代表的なカルボン酸アイソスター化合物を、表Ｂに示す。

【化43】

【0163】

この目的のために、表Ｂの化合物に使用されるカルボン酸アイソスター基は以下の通りである。

【化44】

【0164】

【表2-1】

【表2-2】

【表2-3】

【表2-4】

【0165】

他の実施形態では、式（Ｉ）、ならびに式（ＩＩ）～（ＸＸＩＶ）の化合物のプロドラッグおよび／または代謝産物が提供される。

【0166】

したがって、一実施形態では、本発明の化合物のプロドラッグが提供され、これは、対象への投与の際に、代謝または他の生理学的プロセスによる化学的変換を受けて、活性な薬理学的物質になる。代謝または他の生理学的プロセスによる変換としては、プロドラッグの活性薬理学的物質への酵素的（例えば、特定の酵素的に触媒される）および非酵素的（例えば、一般的または特定の酸または塩基誘導）化学変換が挙げられるが、これらに限定されない。一般に、そのようなプロドラッグは、インビボで本発明の化合物に容易に変換可能な本発明の化合物の機能性誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来の手順は、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。

【0167】

したがって、「プロドラッグ」は、対象に投与されると、酵素などの対象の体内の生化学物質の作用によってインビボで活性医薬成分に変換される物質である。プロドラッグの例には、カルボン酸基のエステルが含まれ、これは、ヒトおよび他の哺乳動物の血流に見られるような内因性エステラーゼによって加水分解され得る。一実施形態では、対象に投与することができる物質が提供され、これは次に対象の体内で変換されて、式（Ｉ）の構造、または式（ＩＩ）～（ＸＸＩＶ）のいずれかの構造を有する化合物を提供する。

【0168】

これに関して、カルボン酸のプロドラッグは、典型的にはエステルおよびアミドであり、これらは、既知の技術によって対応するカルボン酸から容易に作製することができる。例えば、一実施形態では、プロドラッグは、式（Ｉ）～（ＶＩＩ）の化合物および（ＸＶＩ）～（ＸＸＩＶ）の化合物のカルボン酸部分を、メチル、エチル、イソプロピル、およびｎ－ブチルエステルなどのアルキルエステル；フェニルおよびインダニルエステルなどのアリールエステル；（アシルオキシ）アルキルまたは［（アルコキシカルボニル）オキシ］メチルエステルなどのダブルエステル；および（オキソジオキソリル）メチルエステルなどの環状炭酸塩が挙げられるエステル官能基に変換することによって生成することができる。別の実施形態では、カルボン酸部分は、カルバモイルメチル、アミノアルキル、またはアミドアルキル部分を組み込んで、それぞれ、カルバモイルメチル、アミノアルキル、およびアミドアルキルエステルを提供し得る。さらに別の実施形態では、カルボン酸部分は、アシルグリセロールとビス（アシル－アミノ）プロパン－２－オールとのエステルを組み込むことができる。さらなる実施形態では、カルボン酸部分は、Ｎ－ヒドロキシアミド、Ｎ－アシルスルホンアミドおよびＮ－アシルスルホニル尿素を含むアミド基を組み込むことができる。

【0169】

本明細書で使用される場合、「代謝産物」は、対象への投与後、対象の体内で変換されて活性物質をもたらす化合物である。このような変換は、加水分解、リン酸化、および／または酸化／還元プロセスを伴うことが多く、任意の数の酵素（例えば、エステラーゼ、ホスファターゼ、シトクロムＰ４５０など）によって、同様に体内の異なる環境（例えば、ｐＨの変化）によって媒介され得る。

【0170】

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、ならびに適用可能な場合、式（ＩＩ）～（ＸＸＩＩ）の化合物は、親化合物の代謝産物を包含するように改変される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、ならびに式（ＩＩ）～（ＸＸＩＩ）の化合物は、炭水化物またはアミノ酸化合物で誘導体化された式（Ｉ）の「Ａ環」カルボン酸を有するように改変される。さらなる実施形態では、Ａ環カルボン酸部分は、グルクロン酸またはアミノ酸グリシンで誘導体化されて、それぞれ、式（ＸＸＶ）および（ＸＸＶＩ）の化合物を与える。

【化45】

【0171】

ある特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）～（ＸＩＶ）のいずれか１つの化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と共に含む薬学的組成物を提供する。例えば、活性化合物は通常、担体と混合されるか、担体によって希釈されるか、またはアンプル、カプセル、サッシェ、紙、または他の容器の形態であり得る担体内に封入される。活性化合物が担体と混合される場合、または担体が希釈剤として機能する場合、それは、活性化合物のビヒクル、賦形剤、または媒体として作用する固体、半固体、または液体材料であり得る。活性化合物は、例えばサッシェに含まれる粒状の固体担体に吸着させることができる。適切な担体のいくつかの例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、テラアルバ、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、またはセルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンである。同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなど、当技術分野において既知の任意の徐放性材料を、単独で、またはワックスと混合して含むことができる。

【0172】

本明細書で使用される場合、「薬学的組成物」という用語は、薬学的に許容される担体で製剤化された、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩のうちの１つ以上を含有する組成物を指し、これはまた、他の添加剤も含み、哺乳動物の疾患の治療のための治療計画の一部として政府規制当局の承認を得て製造または販売されている。薬学的組成物は、例えば、単位剤形（例えば、錠剤、カプセル、カプレット、ゲルキャップ、またはシロップ）での経口投与用に、局所投与用に（例えば、クリーム、ゲル、ローション、または軟膏として）、静脈内投与用（例えば、粒状塞栓を含まない滅菌溶液として、および静脈内使用に好適な溶媒系で）、または本明細書に記載されている他の任意の製剤で製剤化することができる。適切な製剤の選択および調製のための従来の手順ならびに成分は、例えば、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１^st Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）に、および２０１３に発行された米国薬局方：Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ ３６ ＮＦ３１）に記載されている。

【0173】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）～（ＸＩＶ）のいずれか１つの化合物と共に、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む薬学的組成物は、第２の治療薬をさらに含む。一実施形態では、第２の治療薬は肝疾患治療薬である。一実施形態では、肝疾患治療薬は、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）、ノルウルソデオキシコール酸、コレスチラミン、スタノゾロール、ナルトレキソン、リファンピシン、アリソルＢ２３－アセテート（ＡＢ２３Ａ）、クルクミン、ジヒドロアルテミシニン、フェノフィブラート、ベザフィブラート、メトロニダゾール、メトトレキサート、コルヒチン、メトフォルミン、ベタイン、グルカゴン、ナルトレキソン、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＲβ）アゴニスト、またはこれらの任意の組み合わせである。

【0174】

本明細書に記載の薬学的組成物で使用することができるＦＸＲアゴニストの例としては、オベチコール酸、ツロフェキソレートイソプロピル（ＷＡＹ－３６２４５０）、３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（３’－カルボキシ－２－クロロスチルベン－４－イル）オキシメチル－５－イソプロピルイソキサゾール（ＧＷ４０６４）、ＰＸ２０６０６（ＰＸ－１０２）、ＰＸ－１０１、ＩＮＴ－７６７、ＩＮＴ－７８７、ＴＥＲＮ－１０１、アルテヌシン、トロピフェキソール（ＬＪＮ４５２）、ニデュフェキソール、ツロフェキソレートイソプロピル、フェキサラミン、シリマリン、シリビン、ヘドラゴン酸、カフェストール、シロフェキソール（ＧＳ－９６７４またはＰｘ－１０４）、ＥＤＰ－３０５、ＢＡＲ７０４、ＢＡＲ５０２、ＥＹＰ－００１、ＲＤＸ－０２３、ＡＧＮ－２４２２６６、ＨＰＧ－１８６０、ＭＥＴ－４０９、ＡＧＮ－２４２２５６、ＥＰ－０２４２９７、ＩＯＴ－０２２、Ｍ－４８０、ＩＮＶ－３３、ＲＤＸ０２３－０２、またはこれらの任意の組み合わせが挙げられる。一実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、胆汁酸またはその類似体（例えば、オベチコール酸、ＩＮＴ－７６７、ＩＮＴ－７８７、ツロフェキソレートイソプロピル（ＷＡＹ－３６２４５０）、またはＢＡＲ７０４）もしくは非胆汁酸アゴニスト（例えば、ＥＤＰ－３０５、トロピフェキソール、ニデュフェキソール、シロフェキソール、ＧＷ４０６４、ツロフェキソレートイソプロピル、フェキサラミン、ＰＸ２０６０６（ＰＸ－１０２）、ＴＥＲＮ－１０１、アルテヌシン、シリマリン、シリビン、ヘドラゴン酸、ＢＡＲ５０２、ＥＹＰ－００１、ＲＤＸ０２３－２、ＡＧＮ－２４２２６６、ＨＰＧ－１８６０、ＭＥＴ－４０９、ＥＰ０２４２９７、Ｍ－４８０、またはカフェストール）である。

【0175】

一実施形態では、ＰＰＡＲアゴニストは、ＰＰＡＲ－アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ－ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲ－デルタアゴニスト、ＰＰＡＲ－アルファ／ガンマデュアルアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／デルタデュアルアゴニスト、ＰＰＡＲガンマ／デルタデュアルアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／ガンマ／デルタパンアゴニスト、またはこれらの組み合わせである。

【0176】

本明細書に記載の薬学的組成物で使用することができるＰＰＡＲアルファアゴニストの例としては、フェノフィブラート、シプロフィブラート、ペマフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ビニフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブリン酸、ニコフィブラート、ピリフィブラート、プラフィブリド、ロニフィブラート、テオフィブラート、トコフィブラート、およびＳＲＩ ０１７１が挙げられる。

【0177】

本明細書に記載の薬学的組成物で使用することができるＰＰＡＲガンマアゴニストの例としては、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、重水素安定化Ｒ－ピオグリタゾン、エファツタゾン、ＡＴｘ０８－００１、ＯＭＳ－４０５、ＣＨＳ－１３１、ＴＨＲ－０９２１、ＳＥＲ－１５０－ＤＮ、ＫＤＴ－５０１、ＧＥＤ－０５０７－３４－Ｌｅｖｏ、ＣＬＣ－３００１、およびＡＬＬ－４が挙げられる。

【0178】

本明細書に記載の薬学的組成物で使用することができるＰＰＡＲデルタアゴニストの例には、ＧＷ５０１５１６（エンデュラボルもしくは（｛４－［（｛４－メチル－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－ｌ，３－チアゾール－５－イル｝メチル）スルファニル］－２－メチルフェノキシ｝酢酸））、ＭＢＸ８０２５（セラデルパルもしくは｛２－メチル－４－［５－メチル－２－（４－トリフルオロメチル－フェニル）－２Ｈ－［ｌ，２，３］トリアゾール－４－イルメチルシルファニル］－フェノキシ｝－酢酸）、ＧＷ０７４２（［４－［［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－５－トリアゾリル］メチル］チオ］－２－メチルフェノキシ］酢酸）、Ｌ１６５０４１、ＨＰＰ－５９３、およびＮＣＰ－１０４６が挙げられる。

【0179】

本明細書に記載の薬学的組成物で使用することができるＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニストの例としては、サログリタザール、アレグリタザール、ムラグリタザール、テサグリタザール、およびＤＳＰ－８６５８が挙げられる。

【0180】

本明細書に記載の薬学的組成物で使用することができるＰＰＡＲアルファ／デルタアゴニストの例としては、エラフィブラノールおよびＴ９１３６５９が挙げられる。

【0181】

本明細書に記載の薬学的組成物で使用することができるＰＰＡＲガンマ／デルタアゴニストの例としては、共役リノール酸（ＣＬＡ）およびＴ３Ｄ－９５９が挙げられる。

【0182】

本明細書に記載の薬学的組成物で使用することができるＰＰＡＲアルファ／ガンマ／デルタアゴニストの例としては、ＩＶＡ３３７（ラニフィブラノール）、ＴＴＡ（テトラデシルチオ酢酸）、ババキニン、ＧＷ４１４８、ＧＷ９１３５、ベザフィブラート、ロベグリタゾン、２－（４－（５，６－メチレンジオキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－メチルフェノキシ）－２－メチルプロパン酸（ＭＨＹ２０１３）、およびＣＳ０３８が挙げられる。

【0183】

本明細書に記載の薬学的組成物で使用することができる甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニストの例としては、ＧＣ－２４、ＭＧＬ－３１９６、ＭＧＬ－３７４５、ＶＫ－２８０９、ＫＢ１４１［３，５－ジクロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルフェノキシ）フェニル酢酸］、およびＭＢ０７８１１（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－クロロフェニル）－２－［（３，５－ジメチル－４－（４’－ヒドロキシ－３’－イソプロピルベンジル）フェノキシ）メチル］－２－オキシド－［１，３，２］－ジオキサホスホナン）が挙げられる。

【0184】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、開示される化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩以外の任意の成分（例えば、活性化合物を懸濁または溶解することができる担体）を指し、これらは、患者に非毒性で非炎症性であるという特性を有している。賦形剤としては、例えば、付着防止剤、抗酸化剤、結合剤、コーティング、圧縮助剤、崩壊剤、染料（色）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、フィルム形成剤またはコーティング、風味剤、香料、流動化剤（流動促進剤）、滑沢剤、防腐剤、印刷用インク、吸着剤、懸濁剤もしくは分散剤、甘味料、または水和物水を挙げることができる。例示的な賦形剤としては、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、シェラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、およびキシリトールが挙げられるが、これらに限定されない。

【0185】

製剤は、活性化合物と有害に反応しない補助剤と混合することができる。そのような添加剤としては、湿潤剤、乳化剤ならびに懸濁剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤および／または着色物質、保存剤、甘味剤、または香味剤を挙げることができる。組成物はまた、所望により滅菌することができる。

【0186】

投与経路は、本発明の活性化合物を、経口、経鼻、肺、頬、皮下、皮内、経皮、または静脈内、皮下および／または筋肉内を含む非経口などの適切なまたは所望の作用部位に効果的に輸送する任意の経路であり得る。一実施形態では、投与経路は経口である。別の実施形態では、投与経路は局所である。

【0187】

剤形は、１日１回、または１日２回もしくは３回など、１日２回以上投与することができる。あるいは、剤形は、処方する医師または薬剤の処方情報によって推奨されることが見出された場合、隔日、または毎週など、毎日よりも少ない頻度で投与することができる。投与計画には、例えば、治療される適応症に必要または有用な限りにおいて用量漸増が含まれ、したがって、患者の体が治療に適応し、治療に関連する望ましくない副作用を最小化または回避し、および／または本化合物の治療効果を最大化することを可能にする。他の剤形には、遅延または制御放出剤形が含まれる。適切な投与計画および／または剤形には、例えば、参照により本明細書に組み込まれる最新版の米医薬品便覧（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）に記載されているものが含まれる。

【0188】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される経口担体、希釈剤、または賦形剤とを含む経口薬学的組成物を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と共に含む局所薬学的組成物を提供する。例えば、経口医薬組成物は、胆汁うっ滞性掻痒症を治療するために提供され、投与計画は、例えば、１日１回である。一実施形態では、局所医薬組成物は、アトピー性皮膚炎を治療するために提供される。

【0189】

別の実施形態では、本発明の化合物を薬学的に許容される担体または希釈剤で製剤化することを含む、本明細書に記載の化合物の組成物を作製する方法が提供される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体または希釈剤は、経口投与に好適である。いくつかのそのような実施形態では、方法は、組成物を錠剤またはカプセルに製剤化する工程をさらに含むことができる。他の実施形態では、薬学的に許容される担体または希釈剤は、非経口投与に好適である。いくつかのそのような実施形態では、方法は、組成物を凍結乾燥して、凍結乾燥調製物を形成する工程をさらに含む。

【0190】

ある特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの構造を有する化合物を提供する。そのような化合物は、当業者に既知である標準的な合成技術を使用して合成することができる。例えば、本発明の化合物は、以下の実施例および反応スキームに記載の適切に修正された合成手順を使用して合成することができる。この目的のために、カルボン酸アイソスター、および本明細書に開示されるカルボン酸の代わりのそれらの置換はまた、当業者に既知の標準的な合成技術を使用して達成され得る。

【0191】

この目的のために、本明細書に記載の反応、プロセス、および合成方法は、次の実験セクションに記載される特定の条件に限定されるものではなく、むしろこの分野の適切な技能を有する者へのガイドとして意図されている。例えば、反応は、必要な変換を実行するために、任意の適切な溶媒または他の試薬中で実施することができる。一般に、適切な溶媒は、反応が行われる温度（すなわち、凍結温度から沸騰温度までの範囲の温度）で反応物、中間体または生成物と実質的に非反応性であるプロトン性または非プロトン性溶媒である。所与の反応は、１つの溶媒または２つ以上の溶媒の混合物中で実施することができる。特定の反応に応じて、反応後の特定の後処理に適した溶媒を使用することができる。

【0192】

合成が実験の部分に記載されていないすべての試薬は、市販されているか、既知の化合物であるか、または当業者による既知の方法によって既知の化合物から形成され得る。本発明の方法に従って製造された化合物および中間体は、精製を必要とし得る。有機化合物の精製は当業者によく知られており、同じ化合物を精製するいくつかの方法があり得る。場合によっては、精製が不要なこともある。場合によっては、化合物は結晶化によって精製され得る。場合によっては、適切な溶媒を使用して不純物をかき混ぜることができる。場合によっては、化合物は、例えば、ヘプタン、エーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、エタノールなどの溶媒の勾配などの専用またはプレパックシリカゲルカートリッジおよび溶離液を使用するクロマトグラフィー、特にフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することができる。場合によっては、化合物は、記載されている方法を使用する分取ＨＰＬＣによって精製され得る。

【0193】

本明細書に記載の精製方法は、塩の形態で十分に塩基性または酸性の官能基を有する本発明の化合物、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の場合、トリフルオロ酢酸塩またはギ酸塩を提供し得るか、または、十分に酸性である本発明の化合物の場合、アンモニウム塩を提供し得る。このタイプの塩は、当業者に既知である様々な方法によって、それぞれその遊離塩基または遊離酸の形態に変換することができるか、またはその後の生物学的アッセイにおいて塩として使用することができる。単離され、本明細書に記載される本発明の化合物の特定の形態は、特定の生物学的活性を定量化するために該化合物を生物学的アッセイに適用できる唯一の形態であるとは限らないことを理解されたい。

【0194】

化学名は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ，ＩｎｃのＣｈｅｍＤｒａｗ命名ソフトウェア（バージョン１７．０．０．２０６）を使用して作成された。場合によっては、命名ソフトウェアによって作成された名前の代わりに、一般に受け入れられている市販の試薬の名前が使用された。

【実施例】

【0195】

一般的な方法
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）スペクトルは、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ₃）、重水素化メタノール（ＣＤ₃ＯＤ）、またはジメチルスルホキシド－Ｄ６（ＤＭＳＯ）の溶液中で得た。ＨＰＬＣ保持時間、純度、および質量スペクトル（ＬＣＭＳ）は、以下のいずれかの方法を使用して取得した。

【0196】

方法１：０．１％のギ酸を含むＨ₂Ｏを移動相Ａとして、および０．１％のギ酸を含むＭｅＣＮを移動相Ｂとして使用する、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－１８、２．７μｍ、４．６×１００ｍｍのカラムを装備したＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ Ｓｙｓｔｅｍ。ポジティブモードのＥＳＩ検出器を使用した。勾配は、５分間にわたり２０～９５％の移動相Ｂであり、その後３．８分間９５％で保持し、次いで、０．２分にわたって２０％の移動相Ｂに戻した。流速は１ｍＬ／分であった。

【0197】

方法２：０．１％のギ酸を含むＨ₂Ｏを移動相Ａとして、および０．１％のギ酸を含むＭｅＣＮを移動相Ｂとして使用する、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－１８、２．７μｍ、４．６×１００ｍｍのカラムを装備したＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ Ｓｙｓｔｅｍ。ネガティブモードのＥＳＩ検出器を使用した。勾配は、５分間にわたり２０～９５％の移動相Ｂであり、その後３．８分間９５％で保持し、次いで、０．２分にわたって２０％の移動相Ｂに戻した。流速は１ｍＬ／分であった。

【0198】

方法３：０．１％のギ酸を含むＨ₂Ｏを移動相Ａとして、および０．１％のギ酸を含むＭｅＣＮを移動相Ｂとして使用する、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－１８、２．７μｍ、４．６×１００ｍｍのカラムを装備したＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ Ｓｙｓｔｅｍ。ポジティブモードのＥＳＩ検出器を使用した。勾配は、５分間にわたり２０～９５％の移動相Ｂであり、その後３．８分間９５％で保持し、次いで、０．２分にわたって２０％の移動相Ｂに戻した。流速は１ｍＬ／分であった。

【0199】

方法４：０．１％のギ酸を含むＨ₂Ｏを移動相Ａとして、および０．１％のギ酸を含むＭｅＣＮを移動相Ｂとして使用する、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－１８、２．７μｍ、４．６×１００ｍｍのカラムを装備したＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ Ｓｙｓｔｅｍ。ネガティブモードのＥＳＩ検出器を使用した。勾配は、１２分間にわたり１０～９５％の移動相Ｂであり、その後２分間９５％で保持し、次いで、１分にわたって１０％の移動相Ｂに戻した。流速は１ｍＬ／分であった。

【0200】

方法５：０．０２５％のＮＨ₃－Ｈ₂Ｏを含むＨ₂を移動相Ａとして、および、ＭｅＣＮを移動相Ｂとして使用する、ＫｉｎｅｔｉＸ ＥＶＯ Ｃ１８ ２．１×３０ｍｍ、５μｍのカラムを装備したＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０システム。流速は１．５ｍＬ／分であった。ネガティブモードのＥＳＩ質量検出器を使用した。勾配は、０．８分間にわたり０～６０％のＢであり、次いで６０％のＢを０．４分間保持し、次いで０．０１分にわたって０％のＢに戻し、０％のＢで０．３４分間保持した。

【0201】

方法６：０．０３７５％のＴＦＡを含むＨ₂Ｏを移動相Ａとして、および０．０１８７５％のＴＦＡを含むＭｅＣＮを移動相Ｂとして使用する、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｆｌａｓｈ ＲＰ－１８ｅ ２５×２．０ｍｍのカラムを装備したＡｇｉｌｅｎｔ １２００／Ｇ６１１０Ａ Ｓｙｓｔｅｍ。ポジティブモードに設定したＥＳＩ質量検出器を使用した。勾配は、０．８分間にわたり５～９５％のＢであり、次いで９５％のＢを０．４分間保持し、次いで０．０１分にわたって５％のＢに戻し、５％のＢで０．２９分間保持した。

【0202】

方法７：０．０２５％のＮＨ₃を含むＨ₂Ｏを移動相Ａとして、および、ＭｅＣＮを移動相Ｂとして使用する、ＫｉｎｅｔｉＸ ＥＶＯ Ｃ１８ ２．１×３０ｍｍ、５μｍのカラムを装備したＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０システム。流速は１．５ｍＬ／分であった。ネガティブモードのＥＳＩ質量検出器を使用した。勾配は、０．８分間にわたり５～９５％のＢであり、次いで９５％のＢを０．４分間保持し、次いで０．０１分にわたって５％のＢに戻し、５％のＢで０．３４分間保持した。

【0203】

方法８：０．０２５のＮＨ₃ を含むＨ₂Ｏを移動相Ａとして、およびＭｅＣＮを移動相Ｂとして使用する、ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ Ｃ１８ ２．１×３０ｍｍ、５μｍのカラムを装備したＡｇｉｌｅｎｔ １２００／Ｇ６１１０Ａ Ｓｙｓｔｅｍ。ネガティブモードに設定したＥＳＩ質量検出器を使用した。勾配は、１．２分間にわたり１０～８０％のＢであり、８０％のＢを０．４分間保持し、次いで０．０１分にわたって５％のＢに戻し、５％のＢで０．３９分間保持した。

【0204】

方法９：０．１％のトリフルオロ酢酸を含むＨ₂Ｏを移動相Ａとして、および０．１％ のトリフルオロ酢酸を含むメタノールを移動相Ｂとして使用する、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ－Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×１５０ｍｍのカラムを装備したＡｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｙｓｔｅｍ。勾配は、１２分にわたって５～９５％のＢであり、次いで９５％の移動相Ｂを３分間保持し、次いで、５％の移動相Ｂに１分間戻した。流速は、１ｍＬ／分であった。

【0205】

方法１０：０．１％のトリフルオロ酢酸を含むＨ₂Ｏを移動相Ａとして、および０．１％ のトリフルオロ酢酸を含むメタノールを移動相Ｂとして使用する、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ－Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×１５０ｍｍのカラムおよびＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ １５０ ＥＸを装備したＳｈｉｍａｄｚｕ ＳＣＬ－１０Ａシステム。勾配は、１２分にわたって５～９５％のＢであり、次いで９５％の移動相Ｂを３分間保持し、次いで、５％の移動相Ｂに１分間戻した。流速は、１ｍＬ／分であった。

【0206】

方法１１：０．１％のトリフルオロ酢酸を含むＨ₂Ｏを移動相Ａとして、および０．１％ のトリフルオロ酢酸を含むメタノールを移動相Ｂとして使用する、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ－Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×１５０ｍｍのカラムおよびＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ １５０ ＥＸを装備したＳｈｉｍａｄｚｕ ＳＣＬ－１０Ａシステム。勾配は、４分にわたって５０～９５％のＢであり、次いで９５％の移動相Ｂを４分間保持し、次いで、５０％の移動相Ｂに０．１分間戻した。流速は、１ｍＬ／分であった。

【0207】

方法１２：ギ酸でｐＨ３．８に調整した０．１％のギ酸アルミニウムを含むＨ２Ｏを移動相Ａとして、およびアセトニトリルを移動相Ｂとして使用する、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２．１×５０ｍｍのカラムを装備したＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙシステム。勾配は、９分にわたって５～１００％であり、次いで１００％の移動相Ｂで１分間保持した。流速は、０．７ｍＬ／分であった。

【0208】

方法１３：５％～１００％のＨ₂Ｏ（０．１％のＨＣＯＯＨ）中のＭｅＣＮの低ｐＨ緩衝液勾配を２．５分にわたって２．２／ｍＬ／ｍｉｎで使用し、１００％で３．５分間の合計時間で保持する、ＥＶＯ Ｃ１８（５μｍ、３．０×５０ｍｍ）を装備したＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙシステム。

【0209】

手順で使用したピリジン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、およびトルエンは、窒素（Ｎ₂ ）下に保持されたＡｌｄｒｉｃｈ Ｓｕｒｅ－Ｓｅａｌボトルからのものであった。すべての反応は磁気的に撹拌され、温度は外部反応温度である。クロマトグラフィーは通常、Ｒｅｄｉｓｅｐ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ）Ｒｆ Ｇｏｌｄ順相シリカゲル（ＳｉＯ₂）カラムを備えたＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆフラッシュ精製システム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ）を使用するか、同様のシステムを使用して行った。

【0210】

分取ＨＰＬＣ精製は、通常、次のシステムのいずれかを使用して実行した：１）Ｈ₂Ｏ／ＭｅＣＮ（０．１％のギ酸）の様々な勾配で、３０ｍＬ／分の流速で溶出するＷａｔｅｒｓ ２４８９ ｕｖ／ｖｉｓ検出器、Ａｑｕｉｔｙ ＱＤＡ検出器、Ｗａｔｅｒｓ ｘＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ、３０×１５６０ｍｍカラムを装備したＷａｔｅｒｓ Ｓｙｓｔｅｍ、または２）カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ－４μｍ；移動相：［Ｈ₂Ｏ（０．２２５％ギ酸）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：５５％～８５％、１２分） 、通常はＧｅｎｅｖａｃ ＥＺ－２を使用して濃縮した。

【0211】

次の追加の略語が使用される：酢酸エチル（ＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、シリカゲル（ＳｉＯ₂）、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆまたはＤＰＰＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンビス（二酸化硫黄）付加物（ＤＡＢＳＯ）、ヘキサフルオロホスフェートアザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、２－［２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェニル］－Ｎ－メチルインドール（ＣＭ－Ｐｈｏｓ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮまたはＡＣＮ）、１，１’－チオカルボニルジイミダゾール（ＴＣＤＩ）、石油エーテル（ＰＥ）、未定（ＮＤ）、保持時間（ＲＴ）、分子量（ＭＷ）、室温（ｒｔ）、時間（ｈ）、および該当なし（Ｎ／Ａ）。

【0212】

実施例１
化合物１－０、化合物１－１６およびその他の代表的な化合物の合成

【化46】

【化47】

試薬：（ｉ）塩基（Ｎａ₂ＣＯ₃、Ｋ₂ＣＯ₃、ＫＯ^tＢｕ）、溶媒（ＴＨＦまたはＤＭＦ）、）ｉｉ．ＮａＯＨ、溶媒（ＴＨＦ、ＭｅＯＨまたはＤＭＦ）

【0213】

工程１－１。３－（（４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）安息香酸メチル（化合物１－０）の合成

【化48】

３－（ブロモメチル）安息香酸メチル（１５０ｍｇ、６５５μｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェノール（１１５ｍｇ、６５５μｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（１１８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で３時間加熱し、次いで室温に冷却し、Ｈ₂Ｏ（３ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔ₂Ｏ（２×６ｍＬ）およびＥＡ（１×６ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮して、ＳｉＯ₂のクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製し、２０３ｍｇ（７７．４％）の３－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）安息香酸メチル（化合物１－０）を白色固形物として得た。Ｃ₁₇Ｈ₁₅Ｆ₃Ｏ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３２４．３、実測値３４６．１［Ｍ＋Ｎａ］⁺、ｔ_R＝６．６８分（方法１）。

【0214】

表１Ａに列挙されている化合物は、スキーム１の手順を使用して作製した。

【0215】

【表3-1】

【表3-2】

【0216】

工程１－２。３－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）安息香酸（化合物１－１６）の合成

【化49】

３－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）－フェノキシ）メチル）安息香酸メチル（化合物１－０）（２０６ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ（３ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で一晩加熱し、揮発性物質を真空で除去し、得られた水層を３Ｍ ＨＣｌで酸性化した。得られた溶液を濾過し、ＥＡおよびＥｔ₂Ｏで抽出し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮して粗固形物を得て、これを逆相ＳｉＯ₂クロマトグラフィーにより精製して、１５５ｍｇ（７９％）の３－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）安息香酸（化合物１－１６）を白色固形物として得た。Ｃ₁₆Ｈ₁₃Ｆ₃Ｏ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３１０．２、実測値３３３．１［Ｍ＋Ｎａ］⁺、ｔ_R＝１０．４分。（方法３）。

【0217】

表１Ｂに列挙されている化合物は、スキーム１の手順を使用して作製した。

【0218】

【表4-1】

【表4-2】

【表4-3】

【表4-4】

【表4-5】

【表4-6】

【表4-7】

【表4-8】

【表4-9】

【表4-10】

【表4-11】

【表4-12】

【表4-13】

【表4-14】

【0219】

実施例２
化合物２－１の合成および
その他の代表的な化合物

【化50】

【化51】

試薬：（ｉ）ＰＰｈ₃、ＤＩＡＤ、ＴＨＦ、（ｉｉ）ＮａＯＨ、溶媒（ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、またはＤＭＦ）

【0220】

工程２－１。３－クロロ－５－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ２－Ａ）の合成

【化52】

３－クロロ－５－ヒドロキシ安息香酸メチル（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（１３１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（１０８．７μＬ、０．６０ｍｍｏ）を添加した。反応混合物をＮ₂（３Ｘ）でパージし、１０℃で１６時間（Ｎ₂の雰囲気下で）撹拌し、次いで濃縮し、フラッシュＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ／石油エーテル）によって精製して、１５０ｍｇ（８７．０％）の３－クロロ－５－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ２－Ａ）のピンク色の固形物として得た。ＴＬＣ（１０％ＥＡ／石油エーテル）：Ｒ_f＝０．５０。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃－ｄ）－ｄ）δ７．９９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０－７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）。

【0221】

工程２－２。３－クロロ－５－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）安息香酸（化合物２－１）の合成

【化53】

３－クロロ－５－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ２－Ａ）（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中の撹拌溶液に、 ２Ｍ ＮａＯＨ（０．４３ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０℃で１時間加熱し、次いで真空で濃縮した。得られた残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、１２．６ｍｇ（１３％）の３－クロロ－５－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）安息香酸（化合物２－１）を白色固形物として得た。Ｃ₁₄Ｈ₉Ｃｌ₃Ｏ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３３１．５、実測値３２８．８［Ｍ－Ｈ］⁺、ｔ_R＝０．７２分。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝２．６、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）。

【0222】

表２に列挙されている化合物は、スキーム２の手順を使用して作製した。

【0223】

【表5】

【0224】

実施例３
化合物３－１、化合物３－２およびの合成
その他の代表的な化合物

【化54】

【化55】

試薬：（ｉ）塩基（Ｎａ₂ＣＯ₃、Ｋ₂ＣＯ₃、ＫＯ^tＢｕ）、ＤＭＦ、（ｉｉ）ＮａＯＨ、溶媒（ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、またはＤＭＦ）。

【0225】

工程３－１。３－（（２－クロロ－４－メチルフェノキシ）メチル）ベンゾニトリル（ＩＮＴ３－Ａ）の合成

【化56】

３－（ブロモメチル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の撹拌溶液に、２－クロロ－４－メチルフェノール（３６０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＮａ₂ＣＯ₃（０．８１ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで１５０ｍＬのＨ₂Ｏでクエンチした。得られた沈殿物を収集し、Ｈ₂Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、６００ｍｇ（９１．３％）の３－（（２－クロロ－４－メチルフェノキシ）メチル）ベンゾニトリル（ＩＮＴ ３－Ａ）を得た。Ｃ₁₅Ｈ₁₂Ｃ１ＮＯについて計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２５７．７、実測値２５８．０［Ｍ＋Ｈ］⁺、ｔ_R＝５．４３分。（方法１１）。

【0226】

表３Ａに記載されている化合物は、３－（ブロモメチル）ベンゾニトリルと２，４－ジクロロフェノールとを使用して、スキーム３、工程３－１の手順を使用して作製した。

【0227】

【表6】

【0228】

工程３－２。３－（（２－クロロ－４－メチルフェノキシ）メチル）安息香酸の合成（化合物３－２）

【化57】

３－（（２－クロロ－４－メチルフェノキシ）メチル）ベンゾニトリル（ＩＮＴ３－Ａ）（３００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（３７５ｍｇ、９．４ｍｍｏｌ）のＨ₂Ｏ（８ｍＬ）中の溶液を添加した。反応容器を密閉し、９０℃で一晩撹拌し、次いで室温に冷却し、濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。水層をＥＡで洗浄し、４Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を収集して、２１０ｍｇ（６５％）の３－（（２－クロロ－４－メチルフェノキシ）メチル）安息香酸（化合物３－２）を得た。Ｃ₁₅Ｈ₁₃Ｃ１₁Ｏ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２７６．７、実測値２７７．３［Ｍ＋Ｈ］⁺、ｔ_R＝１４．０１分。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）。

【0229】

表３Ｂに列挙されている化合物は、スキーム３、工程３－２の手順を使用して作製した。

【0230】

【表7】

【0231】

実施例４
化合物４－１および
その他の代表的な化合物の合成

【化58】

【化59】

試薬：（ｉ）ＮＢＳ、ＡＩＢＮ、ＣＣｌ₄、１００℃。（ｉｉ）スキーム１を参照されたい。

【0232】

工程４－１。３－（ブロモメチル）－２－フルオロ安息香酸メチル（ＩＮＴ－４Ａ）の合成

【化60】

２－フルオロ－３－メチル安息香酸メチル（１．０ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）のＣＣｌ₄（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮＢＳ（１．０６ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１９．６ｍｇ、１１９ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をＳｉＯ₂クロマトグラフィーにより精製して、８５８ｍｇ（５８％）の３－（ブロモメチル）－２－フルオロ安息香酸メチル（ＩＮＴ－４Ａ）を、白色固形物として得た。ＴＬＣ（１０％ＥＡ／石油エーテル）：Ｒ_f＝０．５０。Ｃ₉Ｈ₈ＢｒＦＯ₂について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２４５．９７、実測値２４７．０［Ｍ＋Ｈ］⁺、ｔ_R＝０．８６分（方法６）。

【0233】

工程４－２。３－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）－２－フルオロ安息香酸メチル（ＩＮＴ４－Ｂ）の合成

【化61】

３－（ブロモメチル）－２－フルオロ安息香酸メチル（ＩＮＴ－４Ａ）（５００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（５５９．４ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）および２，４－ジクロロフェノール（３２９．９ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をＳｉＯ₂クロマトグラフィーにより精製して、５３７ｍｇ（８１％）の３－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）－２－フルオロ安息香酸メチル（ＩＮＴ４－Ｂ）を、白色固形物として得た。ＴＬＣ（１０％ＥＡ／石油エーテル）：Ｒ_f＝０．４５。Ｃ₁₅Ｈ₁₁Ｃｌ₂ＢｒＦＯ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３２８．０１、実測値３２９．１［Ｍ＋Ｈ］⁺、ｔ_R＝１．０３分（方法６）。

【0234】

工程４－３。３－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）－２－フルオロ安息香酸（化合物４－１）の合成

【化62】

３－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）－２－安息香酸メチル（ＩＮＴ ４－Ｂ）（１００ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中の撹拌溶液に、２Ｍ ＮａＯＨ（４５５．７μＬ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。１０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、６．４ｍｇ（７％）の３－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）－２－フルオロ安息香酸（化合物４－１）を、白色固形物として得た。Ｃ₁₄Ｈ₉Ｃｌ₂ＦＯ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３１３．９９、実測値３１２．９［Ｍ－Ｈ］⁺、ｔ_R＝０．６６３分（方法７）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８４（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｂｒｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２－７．３０（ｍ、３Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）。

【0235】

化合物１－５５の合成

【化63】

工程４－４。３－（ブロモメチル）－２－フルオロ安息香酸メチル（ＩＮＴ ４－Ｃ）の合成

【化64】

２－フルオロ－３－メチル安息香酸メチル（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のＣＣｌ₄（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮＢＳ（１．２ｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（９８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間加熱還流し、次いでｒｔに冷却し、真空で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、３９９ｍｇ（２７％）の３－（ブロモメチル）－２－フルオロ安息香酸メチル（ＩＮＴ４－Ｃ）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）は観測されず、ｔ_R＝ ５．０５分であった。（方法７分）。

【0236】

工程４－５。３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－２－フルオロ安息香酸メチル（ＩＮＴ４－Ｄ）の合成

【化65】

ＩＮＴ４－Ｃ（４４９ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の撹拌溶液に、２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（３５７ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（３２７ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で１８時間加熱した後、反応混合物をｒｔに冷却し、Ｈ₂Ｏ（３ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔ₂Ｏ（２×６ｍＬ）およびＥＡ（６ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空で濃縮して、粗白色固体を得て、これをＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）で精製して５５１．６ｍｇ（８３．７％）の３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－２－フルオロ安息香酸メチル（ＩＮＴ ４－Ｄ）を白色固形物として得た。Ｃ₁₆Ｈ₁₁ＣｌＦ₄Ｏ₃ について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３６２．７、実測値３６３．１［Ｍ＋Ｈ］⁺、（方法７分）。

【0237】

工程４－６。３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－２－フルオロ安息香酸（１－５５）の合成

【化66】

ＩＮＴ ４－Ｄ（５５１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の撹拌溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ（７．６ｍＬ、７．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で一晩加熱し、次いで真空で濃縮し、３Ｍ ＨＣｌで希釈し、ＥＡおよびＥｔ₂Ｏで抽出し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空で濃縮した。得られた白色固形物をＭｅＣＮ（５ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（５ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥させて、４６０．５ｍｇ（８６．９％）の３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－２－フルオロ安息香酸（化合物１－５５）を白色固形物として得た。Ｃ₁₅Ｈ₉ＣｌＦ₄Ｏ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３４８．６８、実測値３４９．１［Ｍ＋Ｈ］⁺、ｔ_R＝１０．２８分。（１５分の純度）。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．３６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９２－７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．８３－７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ａｐｐ ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）。

【0238】

化合物１－６５の合成

【化67】

工程４－７。３－フルオロ－５－メチル安息香酸メチル（ＩＮＴ ４－Ｅ）の合成

【化68】

３－フルオロ－５－メチル－安息香酸（５ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）およびＨ₂ＳＯ₄（１５．９１ｇ、１６２．２ｍｍｏｌ、８．６５ｍＬ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液を、７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ₂Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡに抽出した。合わせた有機相を乾燥および濃縮して、残渣を得て、これをＳＩＯ₂クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）で精製して、４．５ｇ（８２．５％）の３－フルオロ－５－メチル－安息香酸メチル（ＩＮＴ ４－Ｅ）を黄色油状物として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ２．４０（ｓ、３Ｈ）３．９２（ｓ、３Ｈ）７．０８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝９．２６Ｈｚ、１Ｈ）７．５１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝９．１３Ｈｚ、１Ｈ）７．６５（ｓ、１Ｈ）。

【0239】

工程４－８。３－（ブロモメチル）－５－フルオロ安息香酸メチル（ＩＮＴ ４－Ｆ）の合成

【化69】

メチルＩＮＴ ４－Ｅ（４．５ｇ、２６．７６ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（５．２４ｇ、２９．４４ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（２１９．７１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＣＣｌ₄（５０ｍＬ）中の溶液を、７０℃で１２時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）で精製して、４．９ｇ（７４％）の粗３－（ブロモメチル）－５－フルオロ－安息香酸メチル（ＩＮＴ ４－Ｆ）を黄色油状物として得た。ＴＬＣ（１０：１石油エーテル：ＥＡ）：Ｒ_f＝０．７０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ₃）δｐｐｍ７．８６（ｔ、Ｊ＝１．４１Ｈｚ、１ Ｈ）７．６４－７．６７（ｍ、１ Ｈ）７．３１（ｄｔ、Ｊ＝８．７１、２．０６Ｈｚ、１ Ｈ）、４．４８（ｓ 、２ Ｈ）３．９４（ｓ、３ Ｈ）。

【0240】

工程４－９。３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－５－フルオロ安息香酸メチル（ＩＮＴ ４－Ｇ）の合成

【化70】

ＩＮＴ ４－Ｆ（３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（３．５８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（５．０３ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の混合物を、３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して残渣を得て、これをＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）で精製して、２．４ｇ（５５％）の３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－５－フルオロ安息香酸メチル（ＩＮＴ ４－Ｇ）を白色固形物として得た。ＴＬＣ（５：１石油エーテル：ＥＡ）：Ｒ_f＝０．６０。

【0241】

工程４－１０。３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－５－フルオロ安息香酸（１－６５）の合成

【化71】

ＩＮＴ ４Ｇ（２．４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（７９４ｍｇ、１９．９ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（０．５ｍＬ）中の混合物を、３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥＡで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して残渣提供し、これをＰＥ／ＥＡ中に溶解して濾過した。フィルターケーキをＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏで希釈し、凍結乾燥させて、１．９１ｇ（８２％）の３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－５ －フルオロ安息香酸（化合物１－５６）を白色固形物として得た。Ｃ₁₅Ｈ₉ＣｌＦ₄Ｏ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３４８．６、実測値３４７．０［Ｍ－Ｈ］⁺、ｔ_R＝０．９５８分。（方法８）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃－ｄ）δｐｐｍ７．９９（ｓ、１Ｈ）７．７７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．１９Ｈｚ、１Ｈ）７．７０（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）７．５１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．６８Ｈｚ、２Ｈ）７．０３（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、１Ｈ）５．２６（ｓ、２Ｈ）。

【0242】

化合物１－８５の合成

【化72】

【0243】

工程４－１１。２－フルオロ－５－メチル安息香酸メチル（ＩＮＴ ４－Ｈ）の合成

【化73】

２－フルオロ－５－メチル－安息香酸（１０ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の溶液に、塩化チオニル（２３．５３ｍＬ、３２４．４ｍｍｏｌ）を２５℃で滴加した。２５℃で０．５時間後、混合物を濃縮し、ＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）で精製して、１０．６ｇ（９７％）の２－フルオロ－５－メチル安息香酸メチル（ＩＮＴ ４－Ｈ）を無色の油状物として得た。 ＴＬＣ（１：１石油エーテル：ＥＡ）：Ｒ_f＝０．９０。

【0244】

工程４－１２。５－（ブロモメチル）－２－フルオロ安息香酸メチル（ＩＮＴ ４－Ｉ）の合成

【化74】

ＩＮＴ ４－Ｈ（８ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ₃（２００ｍＬ）中の溶液に、ＮＢＳ（１０．１６ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（７８１．２ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で１２時間後、反応物をＨ₂Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、ＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）で精製して、１０．６ｇ（９７％）の５－（ブロモメチル）－２－フルオロ安息香酸メチル（ＩＮＴ ４－Ｉ）を、第２の未確認の生成物で汚染された白色固形物として得た。ＴＬＣ（１０：１石油エーテル：ＥＡ）：Ｒ_f＝０．４、０．３５。Ｃ₉Ｈ₈ＢｒＦＯ₂について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２４７．０６、実測値２４８．８［Ｍ－Ｈ］⁺、ｔ_R＝０．７０２分。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃－ｄ）δ８．０１－７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．６２－７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．１７－７．１０（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）。

【0245】

工程４－１３。５－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－２－フルオロ安息香酸メチル（ＩＮＴ ４－Ｊ）の合成

【化75】

ＩＮＴ ４－Ｉ（４ｇ、１６．１９ｍｍｏｌ）および２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（３．１８ｇ、１６．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ₃（６．７１ｇ、４８．５７ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で２時間後、反応混合物を濾過し、濃縮し、Ｓｉ０₂クロマトグラフィー（ＰＥ）によって精製して、１．７ｇ（２９％）の５－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ（メチル）－２－フルオロ安息香酸メチル（ＩＮＴ ４－Ｊ）を、白色固形物として提供した。ＴＬＣ（１０：１石油エーテル：ＥＡ）：Ｒ_f＝０．４０。Ｃ₁₆Ｈ₁₁ＣｌＦ₄Ｏ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３６２．７、実測値３６３．０［Ｍ－Ｈ］⁺、ｔ_R＝１．０７分（方法６）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃－ｄ）δ８．０５（ｄｄ、Ｊ＝２．３、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２～７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．５５～７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．２６～７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）。

【0246】

工程４－１４。５－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－２－フルオロ安息香酸（１－８５）の合成

【化76】

ＩＮＴ ４－Ｊ（１．７ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）のＨ₂Ｏ（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ Ｈ₂Ｏ（５８２．３３ｍｇ、１３．８８ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で２時間後、Ｈ₂Ｏ（３０μＬ）を反応混合物に添加し、有機溶媒を減圧により除去し、１．５７ｇ（９７％）の５－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－２－フルオロ安息香酸（化合物１－８５）を白色固形物として提供した。Ｃ₁₅Ｈ₉ＣｌＦ₄Ｏ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３４８．６８、実測値３４９．０［Ｍ－Ｈ］⁺、ｔ_R＝０．９２５分。（方法６）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９６－７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｔ、Ｊ＝２．３、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６～７．２８（ｍ、１Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）。

【0247】

化合物１－１０１の合成

【化77】

工程４－１５。４，４，５，５－テトラメチル－２－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン（ＩＮＴ ４－Ｋ）の合成

【化78】

１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（７．３ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）の溶液に、ＡｃＯＫ（１１．９９ｇ、１２２．１６ｍｍｏｌ、４当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１５．５１ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂．ＣＨ₂Ｃｌ₂（２．４９ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ₂下１００℃で１２時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得て、これをＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＰＥ）で精製して、６．３ｇ（７２％）の４，４，５，５－テトラメチル－２－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン（ＩＮＴ ４－Ｋ）を黄色油状物として提供した。ＴＬＣ（ＰＥ）：Ｒ_f＝０．９０。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃－ｄ）δ７．９３－７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．４６－７．３９（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、１３Ｈ）。

【0248】

工程４－１６。２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェノール（ＩＮＴ ４－Ｌ）の合成

【化79】

ＩＮＴ ４－Ｋ（５．８ｇ、２０．２７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（６．１７ｇ、３０．４１ｍｍｏｌ、８５％純度）を添加した。２５℃で１２時間撹拌した後、混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ₃（１００ｍＬ）に注ぎ、濃縮して揮発性物質を除去した。得られた溶液をＨ₂Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、ＳｉＯ₂クロマトグラフィーによって精製して、２．５ｇ（７０％）を２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェノール（ＩＮＴ４－Ｌ）無色油状物として提供した。ＴＬＣ（５：１ ＰＥ：ＥＡ）：Ｒ_f＝０．５０。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃－ｄ）δ７．４５－７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３８－７．３２（ｍ、１Ｈ）、６．９０－６．７９（ｍ、１Ｈ）、５．８７－５．７７（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）。

【0249】

工程４－１７。２－フルオロ－３－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ４－Ｍ）の合成

【化80】

ＩＮＴ ４－Ｃ（２．８ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ）およびＩＮＴ ４－Ｌ（２．４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（２．０４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で１２時間後、反応混合物を濾過し、濃縮し、そしてＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ）によって精製して、３．０ｇ（７７％）の２－フルオロ－３－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）安息香酸メチル（ＩＮＴ４－Ｍ）を無色油状物として提供した。Ｃ₁₇Ｈ₁₄Ｆ₄Ｏ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３４２．２９、実測値３４３．０［Ｍ＋Ｈ］⁺、ｔ_R＝１．０４分（方法６）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃－ｄ）δ７．９８－７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．７７－７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．４９－７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３１－７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．０３－６．９２（ｍ、１Ｈ）、５．４０－５．１５（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）。

【0250】

工程４－１８。５－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－２－フルオロ安息香酸（１－１０１）の合成

【化81】

ＩＮＴ ４－Ｍ（３．０ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、２Ｍ ＮａＯＨ（３０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で１２時間後、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨをｐＨ５に調整し、固形沈殿物を生成して、これを濾過して収集した。得られた生成物をＥＡ（５００ｍＬ）に溶解し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮して、２．３５ｇ（８１％）の５－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－２－フルオロ安息香酸（１－１０１）を、淡黄色固形物として得た。Ｃ₁₆Ｈ₁₂Ｆ₄Ｏ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３２８．２、実測値３２６．９［Ｍ－Ｈ］⁺、ｔ_R＝０．７３分。（方法７）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₄ＯＤ）δ７．９０～７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．７４～７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５２～７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３２～７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．２０～ ７．１３（ｍ、１Ｈ）、５．４４－５．１５（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）。

【0251】

化合物４－１０の合成

【化82】

工程４－１９。３－（ブロモメチル）－５－メチル安息香酸メチル（ＩＮＴ ４－Ｎ）の合成

【化83】

３，５－ジメチル安息香酸メチル（５ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）のＣＣｌ₄（２００ｍＬ）中の溶液に、ＮＢＳ（５．９６ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１．００ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、ＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）により精製し、８．４ｇ（７９％）の７０％純度を有する、粗３－（ブロモメチル）－５－メチル安息香酸メチル（ＩＮＴ４－Ｎ）を、無色油状物として得た。Ｃ₁₀Ｈ₁₁ＢｒＯ₂について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２４３．１、実測値２４５［Ｍ＋Ｈ］⁺、ｔ_R＝０．８７３分。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃－ｄ）δ７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．４８～７．３７（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、３．９６～３．８９（ｍ、４Ｈ）、２．４１（ｓ、５Ｈ）。

【0252】

工程４－２０。３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－５－メチル安息香酸メチル（ＩＮＴ ４－Ｏ）の合成

【化84】

ＩＮＴ ４－Ｎ（３ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）、２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（１．７ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（５．０３ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して残渣を得て、これをＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）で精製して、２．８ｇ（９０％）のメチル３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－５－メチル安息香酸メチル（ＩＮＴ４－Ｏ）を、白色固形物として得た。ＴＬＣ（５：１石油エーテル：ＥＡ）：Ｒ_f＝０．６０。Ｃ₁₇Ｈ₁₄ＣｌＦ₃Ｏ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５８．７、実測値３５９［Ｍ＋Ｈ］⁺ｔ_R＝１．０６分。

【0253】

工程４－２１。３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－５－メチル安息香酸（４－１０）の合成

【化85】

ＩＮＴ ４－Ｏ（２．８ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）および２Ｍ ＮａＯＨ（３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の混合物を、３０℃で１２時間撹拌した。揮発性溶媒を真空で除去し、得られた溶液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ５に酸性化した。得られた沈殿物を濾過により収集し、粗生成物を１０：１のＰＥ：ＥＡで粉砕して、２．１ｇ（７２％）の３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－５－メチル安息香酸（化合物４－１０）を白色固形物として得た。Ｃ₁₆Ｈ₁₂ＣｌＦ₃Ｏ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３４４．７１、実測値３４２．９［Ｍ＋Ｈ］⁺、ｔ_R＝０．７６１分。（方法７）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₄ＯＤ）δ８．０２－７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．８６－７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．７５－７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．６２－７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３６－７．２７（ｍ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）。

【0254】

表４に列挙されている化合物を、スキーム４の手順を使用して作製した。

【0255】

【表8-1】

【表8-2】

【表8-3】

【表8-4】

【0256】

実施例５
化合物５－１および
その他の代表的な化合物の合成

【化86】

【化87】

試薬：（ｉ）Ｚｎ（ＣＮ）₂、Ｚｎ、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃、ｄｐｐｆ、ＤＭＦ、１２０℃、（ｉｉ）ＮａＯＨ、溶媒（ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、またはＤＭＦ）。

【0257】

工程５－１。３－シアノ－５－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ５－Ｂ）の合成。

【化88】

３－ブロモ－５－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）安息香酸メチルＩＮＴ ５－Ａ（１００ｍｇ、２５６．３７μｍｏｌ、３－ブロモ－５－（ブロモメチル）安息香酸メチルと２，４－ジクロロフェノールからスキーム１を介して調製）のＤＭＦ（２ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｚｎ（３３．５３ｍｇ、５１２．７５μｍｏｌ）、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（２３．４８ｍｇ、２５．６４μｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（２８．４３ｍｇ、５１．２７μｍｏｌ）、およびＺｎ（ＣＮ）₂（６０．２１ｍｇ、５１２．７５μｍｏｌ、３２．５５μＬ）に添加した。混合物を１２０℃で２時間撹拌し、濾過し、濃縮して、分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、６０ｍｇ（６９．２％）の３－シアノ－５－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ５－Ｂ）を白色固形物として得た。Ｃ₁₆Ｈ₁₁Ｃ₁₂ＮＯ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３３６．２、ｍ／ｚは観測されず、ｔ_R＝１．１分（方法６）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４～７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）。

【0258】

工程５－２。３－シアノ－５－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）安息香酸（化合物５－１）の合成

【化89】

３－シアノ－５－［（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル］－安息香酸メチル（ＩＮＴ ５－Ｂ）（６０ｍｇ、１７８．４８μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）溶液の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ、２６７．７２μＬ）を添加した。混合物を１０℃で１６時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた残渣をＨ₂Ｏ（２０ｍＬ）に溶解し、ｐＨ５に酸性化（１Ｍ ＨＣｌ）し、得られた沈殿物を収集し、分取ＨＰＬＣによって精製して、３．２ｍｇ（５．６％）の３－シアノ－５－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）安息香酸（化合物５－１）を白色固形物として得た。Ｃ₁₅Ｈ₉Ｃ１₂ＮＯ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３２２．１４、実測値３１９．９ ［Ｍ＋Ｈ］⁺、ｔ_R＝０．７２７分。（方法６）¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４～５．３２（ｍ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、１Ｈ）。

【0259】

表５に列挙されている化合物は、スキーム５の手順を使用して作製した。

【0260】

【表9】

【0261】

実施例６
化合物６－１の合成

【化90】

【化91】

試薬：（ｉ）ＣＨ₃Ｉ、ＤＭＦ、Ｋ₂ＣＯ₃、１０℃、（ｉｉ）スキーム４を参照されたい、（ｉｉｉ）スキーム１を参照されたい。

【0262】

工程６－１。２－メトキシ－３－メチル安息香酸メチル（ＩＮＴ ６－Ａ）の合成

【化92】

２－ヒドロキシ－３－メチル－安息香酸（１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）の溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（２．７３ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）およびＣＨ₃Ｉ（４．６６ｇ、３２．８６ｍｍｏｌ、２．１ｍＬ）を添加した。混合物を１０℃で２時間撹拌した。追加のＣＨ₃Ｉ（２．３３ｇ、１６．４３ｍｍｏｌ、１．０ｍＬ）を添加し、混合物をさらに１６時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ₂Ｏ（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空圧で濃縮して残渣を得て、これをＳｉＯ₂クロマトグラフィーにより精製して、１．０ｇ（８５％）の２－メトキシ－３－メチル安息香酸メチル（ＩＮＴ ６－Ａ）を、無色油状物として提供した。ＴＬＣ（３３％ＥＡ／石油エーテル）：Ｒ_f＝０．４５。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ２．３３（ｓ、３Ｈ）３．８４（ｓ、３Ｈ）３．９２（ｓ、３Ｈ）７．０６（ｔ、Ｊ＝７．６４Ｈｚ、１Ｈ）７．３５（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）７．６４（ｄ、Ｊ＝７．７０Ｈｚ、１Ｈ）。

【0263】

工程６－２。３－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）－２－メトキシ安息香酸（化合物６－１）の合成

【化93】

化合物６－１を、スキーム４、次いでスキーム１の手順に従ってＩＮＴ ６－Ａから調製して、１．０ｇ（８５％）の３－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）－２－メトキシ安息香酸（６－１）無色油状物として提供した。Ｃ₁₀Ｈ₁₂Ｏ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１８０．２、ｍ／ｚは観測されず、ｔ_R＝０．７０分（方法７）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ₆）δｐｐｍ３．８２（ｓ、３Ｈ）５．２２（ｓ、２Ｈ）７．２５（ｔ、Ｊ＝７．６４Ｈｚ、１Ｈ）７．３０～７．３５（ｍ、１Ｈ）７．３７－７．４３（ｍ、１Ｈ）７．６０（ｄ、Ｊ＝２．５７Ｈｚ、１Ｈ）７．６８（ｄｄ、Ｊ＝７．５２、１．６５Ｈｚ、１Ｈ）７．７３（ｄｄ、Ｊ＝７．７６、１．７７Ｈｚ、１Ｈ）１３．０３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。

【0264】

表６に列挙されている化合物を、スキーム６の手順を使用して作製した。

【0265】

【表10】

【0266】

実施例７
化合物７－１の合成

【化94】

【化95】

試薬：（ｉ）塩基（Ｎａ₂ＣＯ₃Ｋ₂ＣＯ₃、ＫＯ^tＢｕ）、ＭｅＣＮ、６０℃、（ｉｉ）４ＭＨＣｌ／ジオキサン。

【0267】

工程７－１。ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）ベンジル）カルバメート（ＩＮＴ ７－Ａ）の合成

【化96】

２，４－ジクロロフェノール（２７１ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（７ｍＬ）中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（ブロモメチル）ベンジル）カルバメート（５００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（２９９ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを密閉し、得られた白色懸濁液を６０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ₂Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ₂Ｏ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、セライトを通して濾過し、真空で濃縮して、６２７ｍｇ（９６％）のｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）ベンジル）カルバメート（ＩＮＴ７－Ａ）を得た。Ｃ₁₉Ｈ₂₁Ｃｌ₂ＮＯ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３８１、実測値４０４．１［Ｍ＋Ｎａ］⁺、ｔ_R＝１２．２分。（方法３）。¹Ｈ ＮＭＲ（５００Ｈｚ、ＣＤＣｌ₃）７．３７（ｄ、Ｊ＝２．５、１Ｈ）、７．３４－７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．２５－７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１３４（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．５、１Ｈ）、６．８５８（ｄ、Ｊ＝９．０、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝５．５、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。

【0268】

工程７－２。（３－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）フェニル）メタンアミン（化合物７－１）の合成

【化97】

ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）－ベンジル）カルバメート（ＩＮＴ７－Ａ）（２００ｍｇ、５２３μｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ジオキサン（５ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）中の４Ｍ塩化水素を添加した。３時間後、反応混合物は懸濁液になり、これを濾過した。濾液を濃縮して、１０１ｍｇの粗白色固形物を得て、これをＥｔＯＨ（０．７ｍＬ）から再結晶化して、１５．５ｍｇ（１０．５％）の（３－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）フェニル）メタンアミン（化合物７－１）を、白色固形物として得た。Ｃ₁₄Ｈ₁₃Ｃｌ₂ＮＯについて計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２８１、実測値２８２．１［Ｍ＋Ｈ］⁺、ｔ_R＝６．３４５分。（方法３）。¹Ｈ ＮＭＲ（５００Ｈｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）８．２６（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝３．０、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４９－７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．５、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝９．０、１Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）。

【0269】

表７に列挙されている化合物を、スキーム７の手順を使用して作製した。

【0270】

【表11】

【0271】

実施例８に記載されている化合物
化合物８－１および
その他の代表的な化合物の合成

【化98】

【化99】

試薬（Ｉ）ＮＢｓ、ＡＩＢＮ、ＣＣｌ₄、１００℃、（ｉｉ）塩基（Ｋ₂ＣＯ₃、ＫＯ^tＢｕ）、溶媒（ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、ＤＣＭ）、（ｉｉｉ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂、ボロン酸、Ｋ₂ＣＯ₃、ジオキサン；（ｉｖ）ＮａＯＨ、溶媒（ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、またはＤＭＦ）。

【0272】

工程８－１。５－（ブロモメチル）－２－ヨード安息香酸メチル（ＩＮＴ ８－Ａ）の合成

【化100】

２－ヨード－５－メチル安息香酸メチル（１ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）ＣＣｌ₄（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮＢＳ（６４４．７ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１１．９ｍｇ、７２．５μｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをフラッシュＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ／石油エーテル）によって精製して、７３３ｍｇ（５７．０％）の５－（ブロモメチル）－２－ヨード安息香酸メチル（ＩＮＴ８－Ａ）を褐色固形物として得た。ＴＬＣ：（１０％ＥＡ／石油エーテル）Ｒ_f：０．５。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．９８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６－４．４３（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）。

【0273】

工程８－２。５－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）－２－ヨード－安息香酸メチル（ＩＮＴ ８－Ｂ）の合成

【化101】

５－（ブロモメチル）－２－ヨード安息香酸メチル（ＩＮＴ ８－Ａ）（７３３ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（５７１ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）および２，４－ジクロロフェノール（３３７ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮し、フラッシュＳｉＯ₂クロマトグラフィーにより精製して、７８０ｍｇ（８６．４％）の収率の５－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）－２－ヨード安息香酸メチル（ＩＮＴ８－Ｂ）を白色固形物として得た。ＴＬＣ：（１０％ＥＡ／石油エーテル）Ｒｆ：０．３。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ８．０２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０～７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）。

【0274】

工程８－３。５－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）－２－メチル安息香酸メチル（ＩＮＴ ８－Ｃ）の合成

【化102】

５－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）－２－ヨード安息香酸メチル（ＩＮＴ ８－Ｂ）（２００ｍｇ、４５７．６μｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（１ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（１６．７ｍｇ、２２．９μｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（１８９．７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、およびＭｅＢ（ＯＨ）₂（５４．８ｍｇ、９１５μｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌し、濃縮し、フラッシュＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ／石油エーテル）によって精製し、１００ｍｇ（６７．２％）の５－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）－２－メチル－安息香酸メチル（ＩＮＴ８－Ｃ）を、白色固形物として提供した。ＴＬＣ：（１０％ＥＡ／石油エーテル）Ｒ_f＝０．４。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．９８（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝１．７、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１－７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、３．９６－３．９０（ｍ、３Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）。

【0275】

工程８－４。５－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）－２－メチル安息香酸（化合物８－１）の合成

【化103】

５－［（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル］－２－メチル安息香酸メチル（ＩＮＴ ８－Ｃ）（１００ｍｇ、３０７．５２μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（２ｍ、４６１．２７μＬ）を添加した。１０℃で１６時間撹拌した後、混合物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、２９ｍｇ（３０．３％）の５－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）－２－メチル安息香酸（化合物８－１）を、白色固形物として提供した。Ｃ₁₅Ｈ₁₂Ｃｌ₂Ｏ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３１０．０２、実測値３０８．９［Ｍ－Ｈ］⁺、ｔ_R＝０．７１８分。（方法７）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）。

【0276】

表８に列挙されている化合物は、スキーム８の手順を使用して作製した。

【0277】

【表12】

【0278】

実施例９
化合物９－１の合成

【化104】

【化105】

試薬（ｉ）ＮａＢＨ₄、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、（ｉｉ）ＰＰｈ₃、ＮＥｔ₃、ＤＥＡＤ、ＴＨＦ、（ｉｉｉ）ＮａＯＨ、溶媒（ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、またはＤＭＦ）。

【0279】

工程９－１。４－ブロモ－６－（ヒドロキシメチル）ピコリン酸メチル（ＩＮＴ ９－Ａ）の合成

【化106】

４－ブロモピリジン－２，６－ジカルボン酸ジメチル（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の０℃でのＭｅＯＨ（１２ｍＬ）およびＤＣＭ（６ｍＬ）中の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加した。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。追加の水素化ホウ素ナトリウム（０．１７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応混合物をＮＨ₄Ｃｌ（水溶液）（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）およびＥＡ（１０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、セライトを通して濾過し、真空で濃縮して、粗白色固形物を得て、これをＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン中の１０％ＭｅＯＨ）により、５１４ｍｇ（５７％）の４－ブロモ－６－（ヒドロキシメチル）ピコリン酸メチル（ＩＮＴ９－Ａ）を白色固形物として得た。Ｃ₉Ｈ₁₀ＢｒＮＯ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２５８．９８、ｍ／ｚは観測されず、ｔ_R＝３．２１分。（方法１）。

【0280】

工程９－２。４－ブロモ－６－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－メチル）ピコリネートメチル（ＩＮＴ ９－Ｂ）の合成

【化107】

２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（８７．９ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、４－ブロモ－６－（ヒドロキシメチル）ピコリン酸メチル（ＩＮＴ ９－Ａ）（１００ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１０７ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５６．７μＬ、４０６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（８２．２ｍｇ、８０．０μＬ、０．４０６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して粗生成物を得、これをＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、９４ｍｇ（５５％）の４－ブロモ－６－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピコリン酸メチル（ＩＮＴ９－Ｂ）を、灰白色固形物として得た。Ｃ₁₅Ｈ₁₀ＢｒＣｌＦ₃ＮＯ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４２２．９５；ｍ／ｚは観測されない、ｔ_R＝６．７３分。（方法１）。

【0281】

工程９－３。４－ブロモ－６－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピコリン酸（化合物９－１）の合成

【化108】

４－ブロモ－６－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピコリン酸メチル（ＩＮＴ ９－Ｂ）（９４．５ｍｇ、２２３μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ（１ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で一晩加熱し、冷却し、３Ｍ ＨＣｌで酸性化した。混合物をＥＡおよびＥｔ₂Ｏで抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空で濃縮して、７７．６ｍｇ（８５％）の４－ブロモ－６－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピコリン酸（化合物９－１）を、白色固形物として得た。Ｃ₁₄Ｈ₁₈ＢｒＣｌＦ₃ＮＯ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４０８．９３；実測値４１０．０［Ｍ＋Ｈ］⁺、ｔ_R＝１０．７分。（方法３）。

【0282】

表９に列挙されている化合物を、スキーム９の手順を使用して作製した。

【0283】

【表13】

【0284】

実施例１０
化合物１０－１の合成

【化109】

【化110】

試薬（ｉ）ＫＯ^tＢｕ、ジオキサン、（ｉｉ）ＮａＯＨ、溶媒（ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、またはＤＭＦ）。

【0285】

工程１０－１。３－（（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－安息香酸メチルの合成（ＩＮＴ １０－Ａ）

【化111】

３－（ヒドロキシメチル）安息香酸メチル（４９９ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（９ｍＬ）中の溶液を含む圧力容器に、２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（３６３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３３７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を添加した。容器を密閉し、反応混合物を加熱し、９０℃で一晩撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物を、Ｅｔ₂ＯとＨ₂Ｏとの間で分配した。相を分離し、水層をさらにジエチルエーテル（２×）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた無色油状物を、フラッシュＳｉＯ₂のクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、１７７ｍｇ（２８．４％）の３－（（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ １０－Ａ）を、無色油状物として得た。Ｃ₁₅Ｈ₁₂Ｆ₃ＮＯ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３１１．１、実測値３１２．１［Ｍ＋Ｈ］⁺、ｔ_R＝６．２５分。（方法１）。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６０８（ｓ、１Ｈ）、８．１１４（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５０（ｓ、１Ｈ）、７．９３４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５１２（ｓ、２Ｈ）、３．８５８（ｓ、３Ｈ）。¹⁹Ｆ ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６０．１４０（ｓ）。

【0286】

工程１０－２。３－（（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）安息香酸（化合物１０－１）の合成

【化112】

３－（（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ １０－Ａ）（１７７ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）の撹拌溶液を含む２０ｍＬバイアルに、１Ｍ ＮａＯＨ（２．２７ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ）を入れた。５０℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＨ₂Ｏに溶解し、３Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨ４～５に酸性化した。得られた白色沈殿物をＥｔ₂Ｏ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空で濃縮して、１５１ｍｇ（８９．３％）の３－（（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）安息香酸（化合物１０－１）を、白色固形物として得た。Ｃ₁₄Ｈ₁₁Ｆ₃ＮＯ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２９７．２、実測値２９８．１［Ｍ＋Ｈ］⁺、ｔ_R＝９．３３分。（方法３）。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ１３．００６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．５９５（ｓ、１Ｈ）、８．１００（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１５（ｓ、１Ｈ）、７．９００（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０２（ｄ、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９３（ｓ、２Ｈ）。¹⁹Ｆ ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６０．１２６（ｓ）。

【0287】

表１０に列挙されている化合物を、スキーム１０の手順を使用して作製した。

【0288】

【表14】

【0289】

実施例１１
化合物１１－１の合成

【化113】

【化114】

試薬（ｉ）トリシクロヘキシルホスフィン、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂、シクロプロピルボロン酸、リン酸カリウム、トルエン、（ｉｉ）ＮａＯＨ、溶媒（ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、またはＤＭＦ）。

【0290】

工程１１－１。３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－５－シクロプロピル安息香酸メチル（ＩＮＴ １１－Ｂ）の合成

【化115】

３－ブロモ－５－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ｍ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ １１－Ａ）（２００ｍｇ、４７２μｍｏｌ、スキーム２で３－ブロモ－５－（ヒドロキシメチル）安息香酸メチルと、２－クロロ－４（トリフルオロメチル）フェノール）から調製）、トリシクロヘキシルホスフィン（６．６２ｍｇ、２３．６μｍｏｌ）、リン酸カリウム（２３０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、およびシクロプロピルボロン酸（５２．７ｍｇ、６１４μｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）の脱気溶液に、二酢酸パラジウム（５．３０ｍｇ、２３．６μｍｏｌ）を添加した。反応バイアルに蓋をして、１００℃で一晩加熱した。反応物をさらに脱気し、追加のトリシクロヘキシルホスフィン（６．６２ｍｇ、２３．６μｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（５２．７ｍｇ、６１４μｍｏｌ）、および二酢酸パラジウム（５．３０ｍｇ、２３．６μｍｏｌ）を添加した。１００℃で４時間加熱した後、反応混合物をＥＡで濯ぐセライトを通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＥＡに取り上げ、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空中で濃縮して粗物質を得て、これをＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）で精製して１３２ｍｇ（７２％）の３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－５－シクロプロピル安息香酸メチル（ＩＮＴ１１－Ｂ）を得た。Ｃ₁₉Ｈ₁₆ＣｌＦ₃Ｏ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３８４．１、ｍ／ｚは観測されず、ｔ_R＝７．０２分。（方法１）。¹Ｈ ＮＭＲ（５００Ｈｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８６（ｄ、Ｊ＝２．５、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．５、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．４６、（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝９．０、１Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、２．０７－２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．０３－１．００（ｍ、２Ｈ）、０．７３－０．７０（ｍ、２Ｈ）。

【0291】

工程１１－２。３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－５－シクロプロピル安息香酸（化合物１１－１）の合成

【化116】

３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－５－シクロプロピル安息香酸メチル（ＩＮＴ １１－Ｂ、１３２ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ（２ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で一晩加熱した後、反応混合物を冷却し、３Ｍ ＨＣｌで酸性化した。混合物をＥＡおよびＥｔ₂Ｏで抽出し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空で濃縮した。粗固形物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、７１．２ｍｇ（５６％）の３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－５－シクロプロピル安息香酸（化合物１１－１）を白色固体として得た。Ｃ₁₈Ｈ₁₄ＣｌＦ₃Ｏ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３７０．７；実測値３９３．１［Ｍ＋Ｎａ］⁺、ｔ_R＝１１．２５分。（方法３）。¹Ｈ ＮＭＲ（５００Ｈｚ、ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ１３．００（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４３－７．４１（ｍ、２Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．０１（ｄ、Ｊ＝７．０、２Ｈ）、０．７２－０．７１（ｍ、２Ｈ）。

【0292】

表１１に列挙されている化合物を、スキーム１１の手順を使用して作製した。

【0293】

【表15】

【0294】

実施例１２
化合物１２－１の合成

【化117】

【化118】

試薬：（ｉ）ＮａＨ、ＤＭＦ、（ｉｉ）ＮａＯＨ、溶媒（ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、またはＤＭＦ）。

【0295】

工程１２－１。３－（（（２，４－ジクロロフェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ １２－Ａ）の合成

【化119】

３－（ブロモメチル）安息香酸メチル（３００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）および２，４－ジクロロアニリン（０．２３ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の０℃でＤＭＦ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、３８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１の後、混合物をＨ₂Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮して粗生成物を提供し、これをＳｉＯ₂クロマトグラフィーで精製して、２３０ｍｇ（５６％）の３－（（（２，４－ジクロロフェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ １２－Ａ）を得て、これは３０％純粋であったため、さらに精製せずに使用した。Ｃ₁₅Ｈ₁₃Ｃ１₂ＮＯ₂について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３１０．２、実測値３１１．２［Ｍ＋Ｈ］⁺、ｔ_R＝５．７分（方法１１）。

【0296】

工程１２－２。３－（（（２，４－ジクロロフェニル）アミノ）メチル）安息香酸（化合物１２－１）の合成

【化120】

粗３－（（（２，４－ジクロロフェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ １２－Ａ）（２３０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｈ₂Ｏ（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（２９０ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を２分間加熱還流し、室温に冷却し、真空で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。水層を４Ｎ ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ２に酸性化し、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ₂Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、真空中で濃縮して粗物質を提供し、これをＳｉＯ₂クロマトグラフィーにより精製して、５ｍｇ（２．３％）の３－（（（２，４－ジクロロフェニル）アミノ）メチル）安息香酸）（化合物１２－１）を提供した。Ｃ₁₄Ｈ₁₁Ｃ₁₁ＮＯ₂について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２９６．２、実測値２９６．５［Ｍ＋Ｈ］⁺、ｔ_R＝１３．８８分。（方法９）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、２Ｈ）。

【0297】

表１２に列挙されている化合物は、スキーム１２の手順を使用して作製した。

【0298】

【表16】

【0299】

実施例１３
化合物１３－１の合成

【化121】

【化122】

試薬（ｉ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、加熱。

【0300】

工程１３－１。３－（（２，３－ジクロロフェノキシ）メチル）ベンズアミド（化合物１３－１）の合成

【化123】

ＩＮＴ １３－１（０．３ｇ、１．１ｍｍｏｌ、３－（ブロモメチル）ベンゾニトリルおよび２，３－ジクロロフェノールからスキーム３を介して調製）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（０．３４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のＨ₂Ｏ（５ｍＬ）の溶液を添加した。９０℃で４時間加熱後、反応混合物を室温に冷却し、得られた固形物を収集し、Ｈ₂Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。この物質を高真空下で乾燥させ、６８．８ｍｇ（２１％）の３－（（２，３－ジクロロフェノキシ）メチル）ベンズアミド（化合物１３－１）を提供した。Ｃ₁₄Ｈ₁₁Ｃｌ₂ＮＯ₂について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２９６．２、実測値２９７．２［Ｍ＋Ｈ］⁺、ｔ_R＝１１．８分。（方法１０）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２２（ｂｓ、１Ｈ）、５．５９（ｂｓ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）。

【0301】

表１３に列挙されている化合物を、スキーム１３の手順を使用して作製した。

【0302】

【表17】

【0303】

実施例１４
化合物１４－１の合成

【化124】

【化125】

試薬：（ｉ）ＰＰｈ₃、ＮＥｔ₃、ＤＩＡＤ、ＴＨＦ。

【0304】

工程１４－１。（３－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）フェニル）メタノール（化合物１４－１）の合成

【化126】

２，４－ジクロロフェノール（３２４ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、１，３－フェニレンジメタノール（２５０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４７５ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１８３ｍｇ、２５２μＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（３５６μＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温に温め、そして一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得て、これをＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、９０．９ｍｇ（１７．７％）の（３－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）フェニル）メタノール（化合物１４－１）を灰白色固形物として得た。Ｃ₁₄Ｈ₁₂Ｃｌ₂Ｏ₂について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２８２．０、実測値２８２．２１［Ｍ＋Ｈ］⁺、ｔ_R＝１０．０８分。（方法３）。

【0305】

表１４に列挙されている化合物を、スキーム１４の手順を使用して作製した。

【0306】

【表18】

【0307】

実施例１５
化合物１５－１の合成

【化127】

【化128】

試薬：（ｉ）塩基（Ｎａ₂ＣＯ₃Ｋ₂ＣＯ ₃ＫＯ^tＢｕ）、溶媒（ＴＨＦまたはＤＭＦ）、ｉｉ。ＮａＯＨ、溶媒（ＴＨＦ、ＭｅＯＨまたはＤＭＦ）。

【0308】

工程１５－１。３－（（（２，４－ジクロロフェニル）チオ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ １５－Ａ）の合成

【化129】

２，４－ジクロロベンゼンチオール（７５０ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、３－（ブロモメチル）安息香酸メチル（９５９ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７５３ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で３時間加熱し、室温まで冷却し、Ｈ₂Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ₂Ｏ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮して、１．３ｇ（９４％）の３－（（（２，４－ジクロロフェニル）チオ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ １５－Ａ）を黄色油状物として得て、これは放置した際に固化した。Ｃ₁₅Ｈ₁₂Ｃｌ₂Ｏ₂Ｓについて計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３２５．９、実測値３２７．１［Ｍ＋Ｈ］⁺、ｔ_R＝１２．５分。（方法３）。

【0309】

工程１５－２。３－（（（２，４－ジクロロフェニル）チオ）メチル）安息香酸（１５－１）の合成

【化130】

３－（（（２，４－ジクロロフェニル）チオ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ １５－Ａ）（２５０ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ（４ｍＬ、３．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で３時間加熱し、水層をＥＡ（２×５ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮して粗固形物を得て、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、２４０．３ｍｇ（９９％）の３－（（（２，４－ジクロロフェニル）チオ）メチル）安息香酸（化合物１５－１）を、灰白色固形物として得た。Ｃ₁₄Ｈ₁₀Ｃｌ₂Ｏ₂Ｓについて計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３１１．９７、実測値３１３．１［Ｍ＋Ｎａ］⁺、ｔＲ＝１０．５９分。（方法３）。

【0310】

表１５に列挙されている化合物を、スキーム１５の手順を使用して作製した。

【0311】

【表19】

【0312】

実施例１６
化合物１６－１および
その他の代表的な化合物の合成

【化131】

【化132】

試薬：（ｉ）塩基、Ｃｕ（ＯＡｃ）₂、ＤＣＭ、ｉｉ。ＮａＯＨ、溶媒（ＴＨＦ、ＭｅＯＨまたはＤＭＦ）。

【0313】

工程１６－１。３－（２，４－ジクロロフェノキシ）安息香酸メチル（ＩＮＴ １６－Ａ）の合成。

【化133】

（３－（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（２２１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および２，４－ジクロロフェノール（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）₂（１１１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．８６ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を濾過し、濃縮し、ＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、１８２ｍｇ（２７％）の３－（２，４－ジクロロフェノキシ）安息香酸メチル（ＩＮＴ １６－Ａ）を得た。Ｃ₁₄Ｈ₁₀Ｃｌ₂Ｏ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２９６、実測値２９７．５［Ｍ＋Ｈ］⁺、ｔ_R＝５．９６分。（方法１１）。

【0314】

工程１６－２。３－（２，４－ジクロロフェノキシ）安息香酸（１６－１）の合成

【化134】

３－（２，４－ジクロロフェノキシ）安息香酸メチル（ＩＮＴ １６－Ａ）（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ（６７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間加熱還流した。４Ｎ ＨＣｌ（水溶液）の添加によりｐＨを２に調整し、次いでＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ｍｇＳＯ₄）、濾過し、真空で濃縮して、粗固形物を得て、これをＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、１０ｍｇ（２１％）の３－（２，４－ジクロロフェノキシ）安息香酸（化合物１６－１）を白色固形物として得た。Ｃ₁₃Ｈ₈Ｃｌ₂Ｏ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２８１．９９、実測値２８３．６［Ｍ＋Ｈ］⁺、ｔ_R＝１４．１５分。（方法１０）。

【0315】

表１６に列挙されている化合物は、スキーム１６の手順を使用して作製した。

【0316】

【表20】

【0317】

実施例１７
化合物１７－１、化合物Ｉ－３１および
その他の代表的なテトラゾールアイソスター化合物

【化135】

【化136】

試薬：（ｉ）塩基（Ｎａ₂ＣＯ_3、Ｋ₂ＣＯ₃、ＫＯ^tＢｕ）、溶媒（アセトン、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ）、（ｉｉ）ＮａＮ₃、ＮＨ₄Ｃｌ、ＤＭＦ。

【0318】

工程１７－１：３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンゾニトリル（ＩＮＴ－１７－１）

【化137】

３－（ブロモメチル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（０．５５１ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、およびＫ₂ＣＯ₃（１．０６ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）のアセトン（１０．０ｍＬ）中の混合物を８０℃で１時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカートリッジ）により精製して、ヘキサンとＥＡの混合物で溶出して、７５０ｍｇ（９４％）の３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンゾニトリル（化合物１７－１）を、固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．９６－７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．９０－７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．８７－７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｄｄｄ、Ｊ＝８．７、２．３、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ－）、［Ｍ－Ｈ］^-：３１０．１５、ＨＰＬＣ ｔ_R＝５．７８分。（方法１２）。

【0319】

工程１７－２：５－（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール（ＩＮＴ－３１）

【化138】

化合物１７－１（１００ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）、ＮａＮ₃（３１．３ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）、およびＮＨ₄Ｃｌ（２７．５ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の混合物を、１３０℃で１２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、２Ｍ ＨＣｌに０℃で注いだ。混合物を濾過し、固体を乾燥させて、５－（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）－フェノキシ）メチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール（ＩＮＴ－３１）を、固形物（１０２ｍｇ、９０％）として提供した。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．１、５．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７、－７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、ＬＣＭＳ：Ｃ₁₅Ｈ₁₀ＣｌＦ₃Ｎ₄Ｏについての計算値：３５４、実測値３５５．０６、［Ｍ－Ｈ］⁺、ｔ_R＝４．３５分。（方法１２）。

【0320】

表１７に列挙されている化合物は、スキーム１７の手順を使用して作製した。

【0321】

【表21-1】

【表21-2】

【0322】

実施例１８
代表的なアリールスルホンアミドアイソスター化合物の一般的な合成

【化139】

試薬：（ｉ）ＮａＨ、ＤＭＦ、ＢｎＢｒ、（ｉｉ）ＡｒＳＯ₂Ｃｌ、ｐｙｒ、ＣＨＣｌ₂、（ｉｉｉ）Ｈ₂、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、（ｉｖ）スキーム２の工程１を参照されたい。

【0323】

３－アミノベンジルアルコールのＤＭＦ中の溶液を、ＮａＨおよび臭化ベンジルで処理して、３－（（ベンジルオキシ）メチル）アニリンを形成する。単離後、３－（（ベンジルオキシ）－メチル）アニリンをＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、ピリジンおよび塩化アリールスルホニル（ＡｒＳＯ₂Ｃｌ）で処理して、Ｏ－ベンジル保護アリールスルホンアミドを得て、これを接触水素化により脱保護してアルコール中間体１８－Ａを得る。最終化合物の調製は、スキーム２、工程１に記載されている光延反応に従って行われる。

【0324】

実施例１９
代表的なスルホニル尿素アイソスター化合物の一般的な合成

【化140】

試薬：（ｉ）ＮａＨ、ＤＭＦ、ＢｎＢｒ、（ｉｉ）Ｍｇ、ＴＨＦ、ＤＡＢＳＯ、ＳＯ₂Ｃｌ₂、ＮＨ₄ＯＨ、（ｉｉｉ）塩基（Ｋ₂ＣＯ₃、Ｅｔ₃Ｎ、ｉ－Ｐｒ₂ＥｔＮ）、ＤＰＰＡ、ＨＯＡｃ、（ｉｖ）Ｈ₂、Ｐｄ／ Ｃ、ＭｅＯＨ、（ｖ）スキーム２の工程１を参照されたい。

【0325】

３－ブロモベンジルアルコールのＤＭＦ中の溶液をＮａＨおよび臭化ベンジルで処理して１－（（ベンジルオキシ）メチル）－３－ブロモベンゼンを形成し、これを乾燥ＴＨＦに溶解してＭｇで処理することにより別個の工程でグリニャール試薬に変換する。グリニャール試薬をＤＡＢＳＯ、塩化スルフニルおよび水酸化アンモニウムで、Ｗｏｏｌｖｅｎ，Ｈ．ら（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．１３：４８７６，２０１１）に従って処理し、Ｏ－ベンジル保護スルホンアミド、中間体１９－Ａを提供する。ＩＮＴ １９－Ａを塩基、ＤＰＰＡおよび酢酸で、Ｌｏｃｋｈｕｒｓｔ，Ｃ．Ａ．ら（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．４８：８８７８，２００７）の方法に従って、Ｏ－ベンジル保護スルホニル尿素、中間体１９－Ｂを提供する。ＩＮＴ １９－Ｂを、接触水素化によって脱保護し、遊離アルコール中間体を得て、これをスキーム２、工程１に記載した光延反応に従って最終化合物に変換する。

【0326】

実施例２０
代表的なＮ－アシルスルホンアミドアイソスター化合物の一般的な合成

【化141】

試薬：（ｉ）ＺｎＣｌ₂、Ａｃ₂Ｏ、（ｉｉ）Ｈ ₂Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、（ｉｉｉ）スキーム２の工程１を参照されたい。

【0327】

中間体１９－Ａ（実施例１９を参照されたい）を、ＺｎＣｌ ₂および無水酢酸（ＡＣ₂Ｏ）と、Ｐｈａｍ、Ｍ．Ｖ．ら（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ Ｉ．Ｅ ５１：１０６１０，２０１２）に従って反応させて、Ｏ－ベンジル保護Ｎ－アシルスルホンアミド中間体を提供し、これを接触水素化により脱保護して、遊離アルコール、中間体２０－Ａを得る。アルコールは、スキーム２の工程１に記載されている光延反応に従って最終化合物に変換する。

【0328】

実施例２１
代表的なＮ－ヒドロキシアミドアイソスター化合物の一般的な合成

【化142】

試薬：（ｉ）ＥｔＣＯ₂Ｃｌ、ＮＭｍ、ＤＭＦ、（ｉｉ）ＮＨ₂ＯＨ ＭｅＯＨ。

【0329】

Ａがフェニルであり、Ｒがカルボン酸である式（Ｉ）の化合物をＤＭＦに溶解し、０℃に冷却する。クロロギ酸エチル（１．２当量）およびＮ－メチルモルホリン（１．３当量）を連続して添加し、混合物を１０分間撹拌する。メタノール中のヒドロキシルアミン（２当量）を添加し、反応物を室温まで温め、一晩撹拌する。定期的な後処理と精製により、所望のＮ－ヒドロキシアミド生成物を得る。

【0330】

実施例２２
代表的なホスフィン酸アイソスター化合物の一般的な合成

【化143】

試薬：（ｉ）スキーム２の工程１を参照されたい。（ｉｉ）ホスフィン酸メチル、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂、ＰＰｈ₃、ＮＭＭ、ＭｅＣＮ、（ｉｉｉ）のＨＣｌ、Ｈ₂Ｏ。

【0331】

３－ヨードベンジルアルコールを、スキーム２、工程１に記載された光延反応に従って中間体２２－Ａに変換する。塩基としてのＮＭＭの存在下で、アセトニトリル中のメチルホスフィネートを使用する、Ｇｒａｄｙ，Ｈ．Ｌ．（”Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａｒｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｉｃ ａｃｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｂｕｉｌｄｉｎｇ ｂｌｏｃｋｓ ｆｏｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅｓ”，Ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ Ｔｈｅｓｅｓ ａｎｄ Ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎｓ，１０３７３，１９９２）により記載されたパラジウム触媒クロスカップリング反応（Ｐｄ（ＯＡｃ）₂および配位子としてのＰＰｈ₃）を使用して、ヨウ化アリールをアルキルホスフィン酸塩に変換する。アリールホスフィン酸生成物を、ＨＣｌ水溶液中のアルキルホスフィン酸塩の加水分解から得る。

【0332】

実施例２３
代表的なホスホン酸アイソスター化合物の一般的な合成

【化144】

試薬：（ｉ）スキーム２、工程１を参照されたい。（ｉｉ）ＨＰＯ（Ｏｉ－Ｐｒ）_2、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂、ＣＭ－Ｐｈｏｓ、ｔ－ＢｕＯＨ／ｉ－ＰｒＯＨ、ＤＩＰＥＡ、（ｉｉｉ）のＨＣｌ、Ｈ₂Ｏ。

【0333】

３－ブロモベンジルアルコールを、スキーム２、工程１に記載された光延反応に従って中間体２３－Ａに変換する。臭化アリールをパラジウム触媒クロスカップリング反応（Ｐｄ（ＯＡｃ）₂および配位子としてのＣＭ－フォス）を使用してジアルキルホスホン酸塩に変換し、これはＦｕ，Ｃ．Ｗ．ら（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．１７：５９０６，２０１５）に記載されており、これはアルコール溶媒中の亜リン酸ジイソプロピルと塩基としてのＤＩＰＥＡを使用する。アリールホスホン酸生成物は、ＨＣｌ水溶液中のジアルキルホスホン酸塩の加水分解から得られる。

【0334】

実施例２４
代表的なピロリジン－２，４－ジオンアイソスター化合物の一般的な合成

【化145】

試薬：（ｉ）塩化エチルマロニル、ＣＨ₂Ｃｌ₂ Ｅｔ₃Ｎ、（ｉｉ）ＫＨＭＤＳ、トルエン、（ｉｉｉ）ＨＢｒ、水、（ｉｖ）Ｈ₂、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、（ｖ）スキーム２の工程１を参照されたい。

【0335】

開始フェニルグリシンアミノ酸誘導体のピロリジン－２，４－ジオンへの変換は、ＷＯ２００７／０６３０１０に記載されている３段階の付加／環化／脱炭酸シーケンスによって達成され、中間体２４－Ａを得る。この中間体は、接触水素化によって脱保護され、遊離アルコールを得て、スキーム２、工程１に記載されている光延反応に従って最終化合物に変換される。開始物質であるアミノ酸メチルエステルは、当業者に既知の様々な方法で、例えば、３－（（ベンジルオキシ）メチル）ベンズアルデヒド（以下に記載から）ストレッカーアミノ酸合成およびエステル化により調製することができる。

【0336】

実施例２５
代表的なフラン－２，４－ジオンアイソスター化合物の一般的な合成

【化146】

試薬：（ｉ）ＮａＨ、ＤＭＦ、ＢｎＢｒ、（ｉｉ）ＬＤＡ、ＴＨＦ、

【化147】

、（ｉｉｉ）ＨＢｒ、水、（ｉｖ）Ｈ₂、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、（ｖ）スキーム２の工程１を参照されたい。

【0337】

市販の３－ヒドロキシメチルベンズアルデヒドを、ＮａＨおよび臭化ベンジルと反応させて３－（（ベンジルオキシ）メチル）ベンズアルデヒドを形成する。この中間体を、ＷＯ２００７／０６３０１０に記載されている２段階のシーケンスでシクロペンタン－１，３－ジオンに変換し、中間体２５－Ａを得る。この中間体を、接触水素化によって脱保護し、遊離アルコールを得て、これをスキーム２、工程１に記載された光延反応に従って最終化合物に変換する。

【0338】

実施例２６
代表的なシクロペンタン－１，３－ジオンアイソスター化合物の一般的な合成

【化148】

試薬：（ｉ）ＮａＨ、ＤＭＦ、ＢｎＢｒ、（ｉｉ）^t－ＢｕＬｉ、Ｅｔ₂Ｏ、ＣｕＩ、

【化149】

、（ｉｉｉ）ＨＦ／ピリジン、ＣＨ₃ＣＮ、（ｉｖ）ジョーンズ試薬、アセトン、（ｖ）Ｈ₂、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、（ｖｉ）スキーム２の工程１を参照されたい。

【0339】

３－ブロモベンジルアルコールのＤＭＦ中の溶液をＮａＨおよび臭化ベンジルで処理して、１－（（ベンジルオキシ）メチル）－３－ブロモベンゼンを形成する。この中間体を、Ｌａｓｓａｌａｓ，Ｐ．ら（ＡＣＳＭｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８：８６４，２０１７）により記載されている３段階の共役付加／脱保護／酸化シーケンスでシクロペンタン－１，３－ジオンに変換し、中間体２６－Ａを得る。この中間体を、接触水素化により脱保護し、遊離アルコールを得て、これをスキーム２、工程１に記載された光延反応に従って最終化合物に変換する。

【0340】

実施例２７
代表的なジフルオロフェノールアイソスター化合物の一般的な合成

【化150】

試薬：（ｉ）スキーム１１の工程１を参照されたい。（ｉｉ）スキーム２の工程１を参照されたい。

【0341】

３－ブロモベンジルアルコールおよび市販の４－ヒドロキシ－３，５－ジフルオロフェニルボロン酸を、実施例１１に記載されている鈴木カップリング法に従ってカップリングし、中間体２７－Ａを得て。これをスキーム２、工程１に記載されている光延反応に従って最終化合物に変換する。

【0342】

実施例２８
代表的な３－置換５－オキソ－チアジアゾールアイソスター化合物の一般的合成

【化151】

試薬：（ｉ）ＮａＨ、ＤＭＦ、ＢｎＢｒ、（ｉｉ）ＮＨ₂ＯＨ．ＨＣｌ、Ｅｔ₃Ｎ、ＥｔＯＨ、（ｉｉｉ）ＴＣＤＩ、ＴＨＦ、ＢＦ₃－ＯＥｔ₂／ＴＨＦ、（ｉｖ）Ｈ₂、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、（ｖ）スキーム２の工程１を参照されたい。

【0343】

３－シアノベンジルアルコールのＤＭＦ中の溶液をＮａＨおよび臭化ベンジルで処理し、３－（（ベンジルオキシ）メチル）ベンゾニトリルを形成する。次いで、シアン化アリールを、Ｋｏｈａｒａ，Ｙ．ら（Ｊ．ＨｅｔｅｒｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．３７：１４１９，２０００）に従って、２段階で３－置換５－オキソ－チアジアゾールに変換して、中間体２８－Ａを得る。この中間体を、接触水素化により脱保護し、遊離アルコールを得て、これをスキーム２、工程１に記載された光延反応に従って最終化合物に変換する。

【0344】

実施例２９
代表的な３－置換オキサジアゾロンアイソスター化合物の一般的合成

【化152】

試薬：（ｉ）ＮａＨ、ＤＭＦ、ＢｎＢｒ、（ｉｉ）ＮＨ₂ＯＨ．ＨＣｌ、Ｅｔ₃Ｎ、ＥｔＯＨ、（ｉｉｉ）ＣＤＩ、ＤＢＵ、１，４－ジオキサン、（ｉｖ）Ｈ₂、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、（ｖ）スキーム２の工程１を参照されたい。

【0345】

３－シアノベンジルアルコールのＤＭＦ中の溶液をＮａＨおよび臭化ベンジルで処理し、３－（（ベンジルオキシ）メチル）ベンゾニトリルを形成する。次いで、シアン化アリールを、Ｙｕ，Ｘ．ら（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．１８：５４１２，２－０１６）に従って、２段階で３－置換オキサジアゾロンに変換し、中間２９－Ａを得る。この中間体を、接触水素化により脱保護し、遊離アルコールを得て、これをスキーム２、工程１に記載された光延反応に従って最終化合物に変換する。

【0346】

実施例３０
代表的なチアゾリジン２，４－ジオンアイソスター化合物の一般的な合成

【化153】

試薬：（ｉ）ＮａＨ、ＤＭＦ、ＢｎＢｒ；（ｉｉ）ＺｎＩ₂、ＴＭＳＣＮ、ＨＣｌ（濃）、ｉｉｉ）ＭｅＯＨ、触媒。サリチルアルデヒド；（ｉｖ）ＳＯＣｌ₂、ピリジン、チオ尿素、ＮａＯＡｃ、ＥｔＯＨ、ＨＣｌ（水溶液）、ＥｔＯＨ、（ｖ）Ｈ₂、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、（ｖｉ）スキーム２の工程１を参照されたい。

【0347】

市販の３－ヒドロキシメチルベンズアルデヒドを、ＮａＨおよび臭化ベンジルと反応させて３－（（ベンジルオキシ）メチル）ベンズアルデヒドを形成する。得られたエーテルアルデヒドは、ＳｉｒｉｍａｎｎｅおよびＰａｔｔｅｒｓｏｎ（Ｊ．Ｌａｂｅｌ．Ｃｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．３３：７２５，１９９３）に従ってマンデル酸塩に変換され、最初にエステル化されたマンデル酸誘導体を得て、中間体３０－Ａを得る。中間体３０－Ａは、Ｋｏｙａｍａら（Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１３：１８０１，２００３）に従ってチアゾリジン－２，４－ジオンに変換され、接触水素化は、アルコールの脱保護を可能にして、中間体３０－Ｂを得る。アルコール３０－Ｂは、スキーム２の工程１に記載されている光延反応に従って最終化合物に変換する。

【0348】

実施例３１
化合物１－５６の代替合成および３１－２の合成

【化154】

【化155】

試薬（ｉ）ＮａＢＨ₄、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、（ｉｉ）ＳＯＣｌ₂、ＤＣＭ、（ｉｉｉ）Ｋ₂ＣＯ₃、ＣＨ₃ＣＮ（ｉｖ）ＮａＯＨ、溶媒（ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、またはＤＭＦ）。

【0349】

工程３１－１。６－（ヒドロキシメチル）ピコリリン酸メチルの合成（ＩＮＴ ３１－Ａ）

【化156】

ジメチルピリジン－２，６－ジカルボキシレート（２０ｇ、１０２．５ｍｍｏｌ）の０℃のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５．８１ｇ、１５３．７ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加した。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。反応混合物をＮＨ₄Ｃｌ（水溶液）（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５００ｍＬ）およびＥＡ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空で濃縮し、ＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン中１０％ＭｅＯＨ）により精製して、１２ｇ（７０％）の６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（ＩＮＴ ３１－Ａ）を、白色固形物として得た。ＴＬＣ（ＥＡ）：Ｒ_f＝０．６０。

【0350】

工程３１－２。６－（クロロメチル）ピコリン酸メチルの合成（ＩＮＴ ３１－Ｂ）

【化157】

ＩＮＴ ３１－Ａ（５．００ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６２．５ｍＬ）中の撹拌溶液を含むフラスコに、室温で塩化チオニル（４．３６ｍＬ、５９．８ｍｍｏｌ）を入れた。１４時間撹拌した後、反応混合物に飽和Ｋ₂ＣＯ₃水溶液を滴下して、ｐＨを１０～１１に調整した。有機層を収集し、水層をＤＣＭで２回逆抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）で精製して、３．９ｇ（６９．７％）の６－（クロロメチル）ピコリン酸メチル（ＩＮＴ ３１－Ｂ）を、無色油状物として得て、これは放置の際に固化して、白色結晶粉末を得た。Ｃ₈Ｈ₈ＣｌＮＯ₂について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１８５．６１、ｍ／ｚ １８６．１（Ｍ＋Ｈ）⁺、ｔ_R＝３．６４分。（方法１）。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０９－７．９９（ｍ、２Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）。

【0351】

工程３１－３。６－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピコリン酸メチル（化合物３１－Ｃ）の合成

【化158】

ＩＮＴ ３１－Ｃ（３．８６１ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（４．４９７ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（７０ｍＬ）中の溶液を入れ、続いてＫ₂ＣＯ₃（４．３１２ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（３４５．３ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を入れた。得られた懸濁液を６０℃に加熱した。１６時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、Ｈ₂Ｏで希釈して、Ｅｔ₂Ｏで３回抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）で精製して、６．６４ｇ（９２．４％）の６－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピコリン酸メチル（ＩＮＴ ３１－Ｃ）を白色固形物として得た。Ｃ₁₅Ｈ₁₁ＣｌＦ₃ＮＯ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３４５．７０、実測値３４６．１［Ｍ＋Ｈ］⁺、ｔ_R＝５．９９分。（方法１）。

【0352】

工程３１－４。６－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピコリン酸（化合物１－５６）の合成

【化159】

ＩＮＴ ３１－Ｃ（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．２３ｍＬ）中の撹拌溶液を含むフラスコに、１Ｍ ＮａＯＨ（７．２３ｍＬ、７．２３ｍｍｏｌ）を入れた。５０℃で１７時間撹拌した後、混合物をＴＨＦおよびＨ₂Ｏで希釈したが、明確な層は観察されなかった。Ｅｔ₂Ｏを、有機層と水層の分離をもたらすために添加した。水層を収集し、３Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨ３～４に酸性化した。得られた白色沈殿物をＥｔ₂Ｏで３回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下で濃縮して、３１０ｍｇ（６４．６％）をの６－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピコリン酸（化合物１－５６）を、白色固形物として得た。Ｃ₁₄Ｈ₉ＣｌＦ₃ＮＯ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３３１．６８、実測値３３２．１［Ｍ＋Ｈ］⁺、ｔ_R＝５．３４分。（方法１）。

【0353】

化合物３１－２の合成

【化160】

【0354】

工程３１－５。４－エチルピリジン－２，６－ジカルボン酸ジメチル（ＩＮＴ ３１－Ｄ）の合成

【化161】

ジメチルピリジン－２，６－ジカルボキシレート（１０ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）およびプロパナール（１８．７ｍＬ、２５６．２ｍｍｏｌ）のＨ₂ＳＯ₄（１００ｍＬ）中の溶液に、ＦｅＳＯ₄（５．７０ｇ、２０．４９ｍｍｏｌ）および３０％Ｈ₂Ｏ₂（９．９ｍＬ、１０２．５ｍｍｏｌ）を１５分間滴加した。０℃で１５分間撹拌した後、混合物を飽和Ｋ₂ＣＯ₃（水溶液）で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空で濃縮し、ＳｉＯ₂クロマトグラフィー（石油エーテル／ＥＡ）で精製して、４．５ｇ（３９％）の４－エチルピリジン－２，６－ジカルボン酸ジメチル（ＩＮＴ ３１－Ｄ）を、黄色固形物として得た。ＴＬＣ（３：１石油エーテル：ＥＡ）：Ｒ_f＝０．６。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ８．１３－８．２０（ｍ、２Ｈ）４．００－４．０３（ｍ、６Ｈ）２．７８－２．８７（ｍ、２Ｈ）１．２９－１．３７（ｍ、３Ｈ）。

【0355】

工程３１－６。４－エチル－６－（ヒドロキシメチル）ピコリネン酸メチル（ＩＮＴ ３１－Ｅ）の合成

【化162】

ＩＮＴ－３１－Ｄ（４．５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ₄（１．１４ｇ、３０．２４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２０℃で１２時間撹拌した後、混合物を飽和水溶液で希釈した。ＮＨ₄Ｃｌを、ＥＡで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空中で濃縮し、ＳｉＯ₂クロマトグラフィー（石油エーテル／ＥＡ）により精製して、２．８ｇ（７１％）の４－エチル－６－（ヒドロキシメチル）ピコリン酸メチル（ＩＮＴ ３１－Ｅ）を、黄色の固形物として得た。ＴＬＣ（１：１石油エーテル：ＥＡ）：Ｒ_f＝０．４。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．８４－７．９３（ｍ、１Ｈ）７．３４－７．４３（ｍ、１Ｈ）４．７９－４．８６（ｍ、２Ｈ）３．９３－４．００（ｍ、３Ｈ）２．６８－２．７７（ｍ、２Ｈ）１．２７（ｔ、Ｊ＝７．６４Ｈｚ、３Ｈ）。

【0356】

工程３１－７。６－（クロロメチル）－４－エチルピコリン酸メチル（ＩＮＴ ３１－Ｆ）の合成

【化163】

ＩＮＴ－３１－Ｅ（２．８ｇ、１４．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の０℃の溶液に、ＳＯＣｌ₂（１４．０１ｍＬ、１９３ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後、反応混合物を濃縮して、２．５ｇ（８２％）の６－（クロロメチル）－４－エチルピコリン酸メチル（ＩＮＴ－３１Ｆ）を黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。Ｃ₁₀Ｈ₁₂ＣｌＮＯ₂について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２１３．６６；実測値２１４．０［Ｍ＋Ｈ］⁺、ｔ_R＝０．８４２分。（方法６）。

【0357】

工程３１－８。６－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－４－エチルピコリン酸メチル（ＩＮＴ ３１－Ｇ）の合成

【化164】

ＩＮＴ－３１－Ｆ（２．５ｇ、１１．７０ｍｍｏｌ）および２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（２．０ｇ、１０．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１６０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（４．８５ｇ、３５．１０ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を８０℃で１２時間撹拌し、冷却して、濾過し、残渣を収集し、これをＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ）により精製して、４ｇ（８２％）の６－（（２－クロロ－４－）トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－４－エチルピコリン酸メチル（ＩＮＴ－３１－Ｇ）を、淡黄色固形物として得た。ＴＬＣ（３：１石油エーテル：ＥＡ）：Ｒ_f＝０．５５。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ１．３２（ｔ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、３Ｈ）２．７９（ｑ、Ｊ＝７．６２Ｈｚ、２Ｈ）４．０３～４．０５（ｍ、３Ｈ）５．４０（ｓ、２Ｈ）７．０６（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、１Ｈ）７．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．６８、１．５９Ｈｚ、１Ｈ）７．６７～７．７４（ｍ、２Ｈ）７．９７（ｓ、１Ｈ）。

【0358】

工程３１－９。６－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－４－エチルピコリン酸（化合物３１－２）の合成

【化165】

ＩＮＴ－３１－Ｇ（３．４ｇ、９．１ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ－Ｈ₂Ｏ（１．１５ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（１ｍＬ）中の溶液を３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ６に酸性化し、次いでＥＡに抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮してＭｅＣＮに溶解した。Ｈ₂Ｏを添加して、白色沈殿物を生成させ、これを濾過により収集して、Ｈ₂Ｏで洗浄した。得られたフィルターケーキを凍結乾燥して、１．９３ｇ（５８％）の６－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－４－エチルピコリン酸（化合物３１－２）を白色固形物として提供した。Ｃ₁₆Ｈ₁₃ＣｌＦ₃ＮＯ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５９．７、実測値３６０．０［Ｍ＋Ｈ］⁺、ｔ_R＝０．９５分。（方法５－９５ＡＢ＿Ｒ＿２２０＆２５４．ｌｃｍ）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ８．０７（ｓ、１Ｈ）７．７６（ｓ、１Ｈ）７．７２（ｄ、Ｊ＝１．８８Ｈｚ、１Ｈ）７．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．６３、１．６３Ｈｚ、１Ｈ）７．０６（ｄ、Ｊ＝８．６３Ｈｚ、１Ｈ）５．３４（ｓ、２Ｈ）２．８４（ｑ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、２Ｈ）１．３３（ｔ、Ｊ＝７．５７Ｈｚ、３Ｈ）。

【0359】

実施例３２
化合物３２－１の合成

【化166】

【化167】

試薬（ｉ）チオニル－Ｃｌ、ＰＯＣｌ₃、ＭｅＯＨ、（ｉｉ）ＳＯＣｌ₂、ＤＣＭ、（ｉｉｉ）Ｋ₂ＣＯ₃、ＣＨ₃ＣＮ（ｉｖ）ＮａＯＨ、溶媒（ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、またはＤＭＦ）。

【0360】

工程３２－１。３－シアノ－５－メチル安息香酸メチル（ＩＮＴ ３２－Ａ）の合成

【化168】

塩化チオニル（７ｍＬ）を３－（メトキシカルボニル）－５－メチル安息香酸（１．５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）に添加した。還流で１時間撹拌した後、反応混合物を溶解し、トルエンで３回濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＮＨ₄ＯＨ（５ｍＬ）に０℃で添加し、白色沈殿物を得た。反応混合物を０℃で５分間撹拌した。Ｈ₂ＯおよびＥＡを添加し、混合物を濾過して、１．４０ｇの白色固形物を得た。濾過した固形物にＰＯＣｌ₃（４．７ｍＬ）を添加し、反応混合物を１００℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空で濃縮し、ＤＣＭ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃で処理した。混合物をＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空中で濃縮して、１．１５ｇの粗物質を得た。粗物質をＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、９５２ｍｇ（７０％）の３－シアノ－５－メチル安息香酸メチル（ＩＮＴ ３２－Ａ）を白色固形物として得た。Ｃ₁₀Ｈ₉ＮＯ₂について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１７５．１９、実測値１７６．２［Ｍ＋Ｈ］⁺、ｔ_R＝４．８７分。（方法１）。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ８．１２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）。

【0361】

工程３２－２。３－（ブロモメチル）－５－シアノ安息香酸メチル（ＩＮＴ ３２－Ｂ）の合成

【化169】

ＩＮＴ ３２－Ａ（０．５０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＣＣｌ₄（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮＢＳ（０．５６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（９４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７７℃（還流）に４時間加熱し、次に真空で濃縮し、そしてＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、２４７ｍｇ（３４％）の３－（ブロモメチル）－５－シアノ安息香酸メチル（ＩＮＴ ３２－Ｂ）を白色固形物として得た。Ｃ₁₀Ｈ₈ＢｒＮＯ₂について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２５４．０８、ｍ／ｚ ２５５．２（Ｍ＋Ｈ）⁺、ｔ_R＝５．０５分。（方法１）。

【0362】

工程３２－３。３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－５－シアノ安息香酸メチル（ＩＮＴ ３２－Ｃ）の合成

【化170】

ＩＮＴ ３２－Ｂ（１２４ｍｇ、４８８μｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（９５．９ｍｇ、４８８μｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（８７．７ｍｇ、６３４μｍｏｌ）を添加した。６０℃で１２時間加熱した後、反応混合物をＲＴに冷却し、Ｈ₂Ｏ（６ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔ₂Ｏ（２×６ｍＬ）およびＥＡ（６ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、セライトを通して濾過し、真空中で濃縮して、１４６．１ｍｇ（８１％）の３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－５－シアノ安息香酸メチル（ＩＮＴ ３２－Ｃ）をベージュ色固体物として得た。Ｃ₁₇Ｈ₁₁ＣｌＦ₃ＮＯ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３６９．７２、実測値３７０．０［Ｍ＋Ｈ］⁺、ｔ_R＝６．３９分。（方法１）。

【0363】

工程３２－３。３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－５－シアノ安息香酸（化合物３２－１）の合成

【化171】

ＩＮＴ ３２－Ｃ（１４６．１ｍｇ、３９５．２μモル）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の撹拌溶液を含有するバイアルに、固体ＮａＯＨ（７９ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を入れた。５０℃で１２時間撹拌した後、反応混合物をＨ₂Ｏで希釈し、３Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨ４～５に酸性化した。得られた白色沈殿物をＥｔ₂Ｏ（３×１０ｍＬ）およびＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下で濃縮して、粗固形物を得て、これを逆相ＨＰＬＣ（Ｈ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ）により精製した。合わせた純粋な画分の凍結乾燥により、８２．６ｍｇ（５９％）の３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－５－シアノ安息香酸（化合物３２－１）を白色固形物として得た。Ｃ₁₆Ｈ₉ＣｌＦ₃ＮＯ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５５．０、実測値３５４．０［Ｍ－Ｈ］⁺、ｔ_R＝１０．０７分。（方法４）。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．６０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｓ、２Ｈ）。

【0364】

表３２に列挙されている化合物は、スキーム３２の手順を使用して作製した。

【0365】

【表22】

【0366】

実施例３３
化合物３３－１の合成

【化172】

【化173】

試薬：（ｉ）塩基（Ｎａ₂ＣＯ₃、Ｋ₂ＣＯ₃、ＫＯ^tＢｕ）、溶媒（ＴＨＦまたはＤＭＦ）、）ｉｉ．三フッ化ジエチルアミノ硫黄、ＤＣＭ、ｉｉｉ．ＮａＯＨ、溶媒（ＴＨＦ、ＭｅＯＨまたはＤＭＦ）。

【0367】

工程３３－１。３－（（２－ホルミルフェノキシ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ３３－Ａ）の合成

【化174】

３－（ブロモメチル）安息香酸メチル（３００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６ｍＬ）中の撹拌溶液に、２－ヒドロキシベンズアルデヒド（１６０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（２３５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で１８時間加熱した後、混合物をＲＴに冷却し、Ｈ₂Ｏ（６ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔ₂Ｏ（２ｘ６ｍＬ）およびＥＡ（６ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、セライトを通して濾過し、ＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）で精製して、３１５ｍｇ（８９％）の３－（（２－ホルミルフェノキシ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ３３－Ａ）を、白色固形物として得た。Ｃ₁₆Ｈ₁₄Ｏ₄について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２７０．１、実測値２７１．５（Ｍ＋Ｈ）⁺、ｔ_R＝５．４分。（方法１）。

【0368】

工程３３－２。３－（（２－（ジフルオロメチル）フェノキシ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ３３－Ｂ）の合成

【化175】

ＩＮＴ ３３－Ａ（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．１２ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で一晩加熱した後、追加の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．１２ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、Ｈ₂Ｏで希釈し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空中で濃縮し、ＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、２８．７ｍｇ（５３％）の３－（（２－（ジフルオロメチル）フェノキシ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ３３－Ｂ）を提供した。Ｃ₁₆Ｈ₁₄Ｆ₂Ｏ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２９２．２８、実測値２７３．２（Ｍ＋Ｈ）⁺、ｔ_R＝５．９４分。（方法１）。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．０３－８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．６５－７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１－７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝５５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９－６．９７（ｍ、１Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）。

【0369】

工程３３－３。３－（（２－（ジフルオロメチル）フェノキシ）メチル）安息香酸（化合物３３－１）の合成

【化176】

ＩＮＴ ３３－Ｂ（２８．７ｍｇ、９８．２μモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ（０．５ｍＬ、４９１μモル）を添加した。反応混合物を６０℃で一晩加熱し、真空中で濃縮し、３Ｍ ＨＣｌで希釈し、抽出した（ＥＡおよびＥｔ₂Ｏ）。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空中で濃縮して、２０．０ｍｇ（７３％）の３－（（２－（ジフルオロメチル）フェノキシ）メチル）安息香酸（化合物３３－１）を、白色固形物として得た。Ｃ₁₅Ｈ₁₂Ｆ₂Ｏ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２７８．３、実測値２７７．２［Ｍ－Ｈ］⁺、ｔ_R＝８．０２分。（方法４）。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４－７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．２６－７．０４（ｍ、３Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）。

【0370】

表３３に列挙されている化合物は、スキーム３３の手順を使用して作製した。

【0371】

【表23】

【0372】

実施例３４
化合物３４－１の合成

【化177】

【化178】

試薬：（ｉ）塩基（Ｎａ₂ＣＯ₃、Ｋ₂ＣＯ₃、ＫＯ^tＢｕ）、溶媒（ＴＨＦまたはＤＭＦ）、）ｉｉ．トリシクロヘキシルホスフィン、リン酸カリウム、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂、ボロン酸、トルエン、ｉｉｉ．ＮａＯＨ、溶媒（ＴＨＦ、ＭｅＯＨまたはＤＭＦ）。

【0373】

工程３４－１。３－（（２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ３４－Ａ）の合成

【化179】

２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（３１６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）の撹拌溶液を含有するバイアルに３－（ブロモメチル）安息香酸メチル（３００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（２３５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を入れた。得られた黄色懸濁液を、６０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、Ｈ₂Ｏで希釈し、Ｅｔ₂Ｏで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して、ＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、４５１ｍｇ（８８．５％）の３－（（２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）安息香酸メチル（ＩＮＴ ３４－Ａ）を白色固形物として得た。Ｃ₁₆Ｈ₁₂ＢｒＦ₃Ｏ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３８９．２、実測値３９１．０（Ｍ＋Ｈ）⁺、ｔ_R＝６．７分。（方法１）。

【0374】

工程３４－２。３－（（２－シクロプロピル－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ３４－Ｂ）の合成

【化180】

ＩＮＴ ３４－Ａ（３００ｍｇ、７７１μｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中の混合物を含有する１５ｍＬ圧力管に、リン酸カリウム（４９１ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（３２．４ｍｇ、１１６μｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１３２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１７．３ｍｇ、７７．１μｍｏｌ）を入れた。管を封止し、得られたオレンジ色懸濁液を１００℃で１３．５時間撹拌し、次いで室温に冷却し、Ｅｔ₂ＯとＨ₂Ｏとの間で分配した。水層をＥｔ₂Ｏ（２×）で逆抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）で精製して、２０１ｍｇ（７４％）の３－（（２－シクロプロピル）－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ３４－Ｂ）を提供した。Ｃ₁₉Ｈ₁₇Ｆ₃Ｏ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５０．３４、実測値３７３．２（Ｍ＋Ｎａ）⁺、ｔ_R＝６．８分。（方法１）。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｔｔ、Ｊ＝８．５、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．０１～０．９１（ｍ、２Ｈ）、０．７６～０．６９（ｍ、２Ｈ）。

【0375】

工程３４－３。３－（（２－シクロプロピル－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）安息香酸（化合物３４－１）の合成

【化181】

ＩＮＴ ３４－Ｂ（１９５ｍｇ、５５７μモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ（２．２３ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）を入れた。溶液を５０℃で１２．５時間一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、Ｈ₂Ｏに溶解して、３Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨ４～５に酸性化した。得られた白色沈殿物をＥｔ₂Ｏに３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（０．１％のギ酸を含有するＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ）により精製して、６６ｍｇ（３５％）の３－（（２－シクロプロピル－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）安息香酸（化合物３４－１）を、白色固形物として得た。Ｃ₁₈Ｈ₁₅Ｆ₃Ｏ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３３６．３、実測値３３５．２［Ｍ－Ｈ］⁺、ｔ_R＝１０．８３分。（方法４）。¹Ｈ ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ１３．０３（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、２．１８（ｔｔ、Ｊ＝８．５、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、０．９９～０．９１（ｍ、２Ｈ）、０．７６～０．６９（ｍ、２Ｈ）。¹⁹Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ－５９．９８。

【0376】

実施例３５
化合物３５－１の合成

【化182】

【化183】

試薬：（ｉ）塩基（Ｎａ₂ＣＯ₃、Ｋ₂ＣＯ₃、ＫＯ^tＢｕ）、溶媒（ＴＨＦ、ジオキサン、またはＤＭＦ）、ｉｉｉ．ＮａＯＨ、溶媒（ＴＨＦ、ＭｅＯＨまたはＤＭＦ）。

【0377】

工程３５－１。３－（（（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ３５－Ａ）の合成

【化184】

２，３－ジクロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（４３３ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（９ｍＬ）中の溶液を含有する、４８ｍＬの圧力容器に、３－（ヒドロキシメチル）安息香酸メチル（５００ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３３８ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を添加した。容器を封止し、反応混合物を９０℃で１５．５時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物を、Ｅｔ₂ＯとＨ₂Ｏとの間で分配した。相を分離させ、水層をＥｔ₂Ｏ（２×）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、ＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）で精製して、１９８ｍｇ（２８．６％）の３－（（（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ３５－Ａ）を白色固形物として得た。Ｃ₁₅Ｈ₁₁ＣｌＦ₃ＮＯ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３４５．７、実測値３４６．１（Ｍ＋Ｈ）⁺、ｔ_R＝６．６分。（方法１）。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５９（ｄｄ、Ｊ＝２．２、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｔ、Ｊ＝７．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．６０（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）。

【0378】

工程３５－２。３－（（（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）安息香酸（化合物３５－１）の合成

【化185】

ＩＮＴ ３５－Ａ（１９０ｍｇ、５５０μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）撹拌溶液を含有する２０ｍＬバイアルに、１Ｍ ＮａＯＨ（２．２０ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を入れた。５０℃で２２．５時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＨ₂Ｏに溶解し、３Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨ４～５に酸性化した。得られた白色沈殿物をＥｔ₂Ｏ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下で濃縮して、１５０ｍｇ（８２．３％）の３－（（（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル））オキシ）メチル）安息香酸（化合物３５－１）を、白色粉末として得た。Ｃ₁₄Ｈ₉ＣｌＦ₃ＮＯ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３３１．７、実測値３３３．２（Ｍ＋Ｎａ）⁺、ｔ_R＝１０．１分。（方法３）。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．０５（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．５９（ｓ、２Ｈ）。¹⁹Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ－６０．０２。

【0379】

実施例３６
化合物３６－１の合成

【化186】

【化187】

試薬：（ｉ）塩基（Ｎａ₂ＣＯ₃、Ｋ₂ＣＯ₃、ＫＯ^tＢｕ）、溶媒（ＴＨＦ、ジオキサン、またはＤＭＦ）、（ｉｉ）．エチニル（トリメチル）シラン、ジクロロパラジウム、トリフェニルホスフィン、ＣｕＩ、ＴＥＡ、ＴＨＦ、（ｉｉｉ）．ＮａＯＨ、溶媒（ＴＨＦ、ＭｅＯＨまたはＤＭＦ）。

【0380】

工程３６－１。２－フルオロ－３－（（２－ヨード－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ３６－Ａ）の合成

【化188】

ＩＮＴ ４－Ａ（３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）および２－ヨード－４－（トリフルオロメチル）フェノール（３４９．７２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＣＨ₃ＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（２１８．１７ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、５００ｍｇ（９１％）の２－フルオロ－３－（（２－ヨード－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ３６－Ａ）を提供し、これをさらなる精製することなく使用した。Ｃ₁₆Ｈ₁₁Ｆ₄ＩＯ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４５４．１６、実測値４５４．９（Ｍ＋Ｈ）⁺、ｔ_R＝１．０４分。（方法６）。

【0381】

工程３６－２。２－フルオロ－３－（（４－（トリフルオロメチル）－２－（（トリメチルシリル）エチニル）フェノキシ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ３６－Ｂ）の合成

【化189】

ＩＮＴ ３６－Ａ（５００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、エチニル（トリメチル）シラン（１６７．７μＬ、１．２１ｍｍｏｌ）、ジクロロパラジウムトリフェニルホスフィン（７７．２８ｍｇ、１１０．０９μｍｏｌ）、ＣｕＩ（２０．９７ｍｇ、１１０．０９μｍｏｌ）およびＴＥＡ（４５９．７２μＬ、３．３０ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で１２時間撹拌した後、混合物をＨ₂Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、ＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＰＥ、ＥＡ）により精製して、２００ｍｇ（４２％）の２－フルオロ－３－（（４－（トリフルオロメチル）－２－（（トリメチルシリル）エチニル）フェノキシ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ３６－Ｂ）を白色固形物として提供した。ＴＬＣ（５：１ ＰＥ：ＥＡ、Ｒ_f＝０．７）¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．９５－７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．５７－７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．３３～７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．０５～７．０１（ｍ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、０．３１～０．２７（ｍ、９Ｈ）。

【0382】

工程３６－３。３－（（２－エチニル－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－２－フルオロ安息香酸（化合物３６－１）の合成

【化190】

ＩＮＴ ３６－Ｂ（１８５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（５ｍＬ）、およびのＴＨＦ（５ｍＬ）の懸濁液に、ＮａＯＨ（５２．３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。３０℃で１．５時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（ギ酸を含むＨ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ）により精製して、５９ｍｇ（４８％）の３－（（２－エチニル－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－２－フルオロ安息香酸（化合物３６－１）を白色固形物として提供した。Ｃ₁₇Ｈ₁₀Ｆ₄Ｏ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３３８．３、実測値３３９．１（Ｍ＋Ｎａ）⁺、ｔ_R＝０．７８６分。（方法６）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ４．４４（ｓ、１Ｈ）５．３８（ｓ、２Ｈ）７．３６（ｔ、Ｊ＝７．６９Ｈｚ、１Ｈ）７．４３（ｄ、Ｊ＝８．５０Ｈｚ、１Ｈ）７．７５－７．８４（ｍ、３Ｈ）７．８８（ｔｄ、Ｊ＝７．３８、１．７５Ｈｚ、１Ｈ）。

【0383】

実施例３７
化合物３７－１の合成

【化191】

【化192】

試薬：（ｉ）ジオキサボロランまたはボロン酸、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂－ＣＨ₂Ｃｌ₂、ジオキサン、（ｉｉ）Ｈ₂、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、（ｉｉｉ）ＮａＢＨ₄、ＭｅＯＨ、（ｉｖ）ＳＯＣｌ₂、ＤＣＭ、（ｖ）塩基（Ｎａ₂ＣＯ₃、Ｋ₂ＣＯ₃、ＫＯ^tＢｕ）、溶媒（ＴＨＦ、ジオキサン、またはＤＭＦ）、（ｉｖ）。ＮａＯＨ、溶媒（ＴＨＦ、ＭｅＯＨまたはＤＭＦ）。

【0384】

工程３７－１。３－（ヒドロキシメチル）－２－ビニル安息香酸メチルの合成（ＩＮＴ ３７－Ａ）

【化193】

ジメチル２－ブロモベンゼン－１，３－ジカルボン酸ジメチル（１ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）およびＮａ₂ＣＯ₃（７７６．２５ｍｇ、７．３２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（４ｍＬ）中の懸濁液に、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサンボロラン（６８３．２５μＬ、４．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂－ＣＨ₂Ｃｌ₂（１４９．５ｍｇ、１８３．１μｍｏｌ）で処理し、１００℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液をＥＡ（３０ｍｌ）とＨ₂Ｏ（３０ｍｌ）との間で分配した。水層をＥＡ（３０ｍｌ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、これをＳｉＯ₂クロマトグラフィーによって精製して、６８０ｍｇ（８４．３％）の３－（ヒドロキシメチル）－２－ビニル安息香酸メチル（ＩＮＴ ３７－Ａ）無色油状物として提供した。ＴＬＣ（５：１ ＰＥ：ＥＡ）：Ｒｆ＝０．７。

【0385】

工程３７－２。２－エチル－３－（ヒドロキシメチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ３７－Ｂ）の合成

【化194】

Ｈ₂（１５ｐｓｉ）を、ＩＮＴ ３７－Ａ（６８０ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ、３０８．８ ｕｍｏｌ、純度１０％）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、３０℃で１２分間バブリングした。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得て、これをＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ）により精製して、５６０ｍｇ（８１．６％）の２－エチル－３－（ヒドロキシメチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ３７－Ｂ）を無色油状物として提供した。ＴＬＣ（５：１ ＰＥ：ＥＡ）：Ｒ_f＝０．４。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ１．２５（ｔ、Ｊ＝７．４０Ｈｚ、３Ｈ）３．１５（ｑ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、２Ｈ）３．９２（ｓ、６Ｈ）７．３０（ｔ、Ｊ＝７．７６Ｈｚ、１Ｈ）７．８５（ｄ、Ｊ＝７．７０Ｈｚ、２Ｈ）。

【0386】

工程３７－３。２－エチル－３－（ヒドロキシメチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ３７－Ｃ）の合成

【化195】

ＩＮＴ ３７－Ｂ（０．４ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の０℃の溶液に、ＮａＢＨ₄（１０２．１３ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加した。７０℃で１２時間撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌ（水溶液２０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、分取ＴＬＣにより精製して、１７０ｍｇ（４８．６％）の２－エチル－３－（ヒドロキシメチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ３７－Ｃ）を黄色油状物として提供した。ＴＬＣ（５：１ ＰＥ：ＥＡ）：Ｒ_f＝０．５。

【0387】

工程３７－４。３－（クロロメチル）－２－エチル安息香酸メチル（ＩＮＴ ３７－Ｄ）の合成

【化196】

ＩＮＴ ３７－Ｃ（７０ｍｇ、３６０．４μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＳＯＣｌ₂（１３０．７μＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮して、７２ｍｇ（９４％）の３－（クロロメチル）－２－エチル－安息香酸メチル（ＩＮＴ ３７－Ｄ）を褐色ガムとして提供し、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＴＬＣ（５：１ ＰＥ：ＥＡ）：Ｒ_f＝０．７。

【0388】

工程３７－５。３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－２－エチル安息香酸メチル（ＩＮＴ ３７－Ｅ）の合成

【化197】

ＩＮＴ ３７－Ｄ（７０ｍｇ、３２９．１５μｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（１３６．４７ｍｇ、９８７．４４μｍｏｌ）のＣＨ₃ＣＮ（２ｍＬ）中の懸濁液に、２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（７１．１６ｍｇ、３６２．０６μｍｏｌ、１．１当量））を添加した。８０℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残渣を提供し、これをＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ）により精製して、５９ｍｇ（４８％）の３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－２－エチル－安息香酸メチル（ＩＮＴ ３７－Ｅ）を淡黄色ガムとして提供した。ＴＬＣ（１０：１ ＰＥ：ＥＡ）：Ｒ_f＝０．７５。Ｃ₁₈Ｈ₁₆ＣｌＦ₃Ｏ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３７２．７、実測値３７３．４（Ｍ＋Ｈ）⁺、ｔ_R＝１．１４分。（方法６）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．７８（ｄｄ、Ｊ＝１．３、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６～７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０～７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。

【0389】

工程３７－６。３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－２－エチル安息香酸（化合物３７－１）の合成

【化198】

ＩＮＴ ３７－Ｅ（１５６ｍｇ、４１８．５ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（１ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（４２．９２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で１２時間で撹拌した後、混合物を３Ｍ塩酸で酸性化し、次いでＥＡ（１０ｍｌ）とＨ₂Ｏ（１０ｍｌ）との間で分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｈ₂Ｏ（０．２２５％ＦＡ）－ＣＨ₃ＣＮ）により精製して、１４４ｍｇ（７７％）の３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－２－エチル安息香酸（化合物３７－１）を提供した。Ｃ₁₇Ｈ₁₄ＣｌＦ₃Ｏ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５８．７、実測値３５７．０（Ｍ－Ｈ）⁺、ｔ_R＝０．９５分。（方法８）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ８．０２（ｄｄ、Ｊ＝１．１、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、３．１２（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ

【0390】

実施例３８
化合物３８－１の合成

【化199】

【化200】

試薬：（ｉ）Ｂｏｃ₂Ｏ、ＤＭＡＰ、ＣＨ₃ＣＮ、（ｉｉ）ＮＢｓ、ＡＩＢＮまたはＢＰＯ、ＣＣｌ₄、（ｉｉｉ）塩基（Ｎａ₂ＣＯ₃、Ｋ₂ＣＯ₃、ＫＯ^tＢｕ）、溶媒（ＴＨＦ、ジオキサン、またはＤＭＦ）、（ｉｖ）酸（ＨＣｌ、ＴＦＡ）、溶媒（ジオキサン、ＴＨＦ）、（ｖ）ＭｅＩ、Ｋ₂ＣＯ₃、ＣＨ₃ＣＮ、（ｖｉ）ＮａＯＨ、溶媒（ＴＨＦ、ＭｅＯＨまたはＤＭＦ）。

【0391】

工程３８－１ ３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メチル安息香酸メチル（ＩＮＴ ３８－Ａ）の合成

【化201】

３－アミノ－５－メチル－安息香酸メチル（１ｇ、６．０５ｍｍｏｌ、１）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（２．６４ｇ、１２．１１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．６９ｍＬ、１２．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ₃ＣＮ（１５ｍＬ）中の溶液に４－ジメチルアミノピリジン（７３．９６ｍｇ、６０５．３７μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１２時間撹拌し、その後濾過した。濾液を濃縮し、残渣をＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ）により精製して、８５０ｍｇ（５３％）の３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メチル安息香酸メチル（ＩＮＴ ３８－Ａ）を黄色ガムとして提供した。ＴＬＣ（５：１ ＰＥ：ＥＡ）：Ｒ_f＝０．７。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ１．４６（ｓ、９Ｈ）２．４０（ｓ、３Ｈ）３．９１（ｓ、３Ｈ）７．２８（ｓ、１Ｈ）７．７５（ｓ、１Ｈ）７．８２（ｓ、１Ｈ）．

【0392】

工程３８－２ ３－（ブロモメチル）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）安息香酸メチル（ＩＮＴ ３８－Ｂ）の合成

【化202】

ＩＮＴ ３８－Ａ（７５０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（６０４ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）のＣＣｌ₄（１０ｍＬ）中の溶液に、ＡＩＢＮ（４６ｍｇ、２８２μｍｏｌ）を添加した。８０℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、ＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ）により精製して、８００ｍｇ（８２％）の３－（ブロモメチル）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）安息香酸塩メチル（ＩＮＴ ３８－Ｂ）を褐色ガムとして提供した。ＴＬＣ（１０：１ ＰＥ：ＥＡ）：Ｒ_f＝０．４５。

【0393】

工程３８－３ ３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ３８－Ｃ）の合成

【化203】

ＩＮＴ ３８－Ｂ（５６０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（６７４．５７ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）のＣＨ₃ＣＮ（１０ｍＬ）中の懸濁液に、２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（３５１．７６ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濃縮し、ＳｉＯ₂クロマトグラフィーにより精製して、１４０ｍｇ（１８％）の３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ３８－Ｃ）を淡黄色ガムとして提供した。ＴＬＣ（１０：１ ＰＥ：ＥＡ）：Ｒ_f＝０．６０．Ｃ₂₁Ｈ₂₁ＣｌＦ₃ＮＯ₅について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４５９．８５、実測値４５８［Ｍ－Ｈ］⁺、ｔ_R＝１．１２分（方法６）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．７２（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７２～７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。

【0394】

工程３８－４ ３－アミノ－５－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ３８－Ｄ）の合成

【化204】

ＩＮＴ ３８－Ｃ（６０ｍｇ、１３０．４８μｍｏｌ）のＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）中の溶液を、３０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、５５ｍｇの粗３－アミノ－５－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ３８－Ｄ）を灰色固形物として得て、これをさらに精製することなく、次の工程で使用した。ＴＬＣ（１０：１ ＰＥ：ＥＡ）：Ｒ_f＝０．６５．

【0395】

工程３８－５ ３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－５－（ジメチルアミノ）安息香酸メチル（ＩＮＴ ３８－Ｅ）の合成

【化205】

ＩＮＴ ３８－Ｄ（５０ｍｇ、１３８．９９μｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（３８．４２ｍｇ、２７８ｕｍｏｌ）のＭＥＣＮ（３ｍＬ）中の懸濁液に、ＭｅＩ（１７．３１ ｕＬ、２７７．９９ｕｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０℃で１２時間撹拌し、濾過し、ＳｉＯ₂クロマトグラフィーにより精製して、１２ｍｇ（２２％）の３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－５－（ジメチルアミノ）安息香酸メチル（ＩＮＴ ３８－Ｅ）を淡黄色ガムとして提供した。ＴＬＣ（５：１ ＰＥ：ＥＡ）：Ｒ_f＝０．８．Ｃ₁₈Ｈ₁₇ＣｌＦ₃ＮＯ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３８７．８、実測値３８８［Ｍ－Ｈ］⁺、ｔ_R＝０．９９分（方法６）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ７．６６（ｄ、Ｊ＝１．８８Ｈｚ、１Ｈ）７．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．６３、１．６３Ｈｚ、１Ｈ）７．４２（ｓ、１Ｈ）７．３６（ｓ、１Ｈ）７．００～７．０６（ｍ、２Ｈ）５．２１（ｓ、２Ｈ）３．９２（ｓ、３Ｈ）３．０２（ｓ、６Ｈ）。

【0396】

工程３８－６ ３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－５－（ジメチルアミノ）安息香酸（化合物３８－１）の合成

【化206】

ＩＮＴ ３８－Ｅ（１２ｍｇ、３０．９５μｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（０．５ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ（４．９５ｍｇ、１２３．７８μｍｏｌ）で添加した。５０℃で４時間撹拌した後、混合物を３Ｍ塩酸で酸性化した。混合物をＥＡ（１０ｍｌ）とＨ₂Ｏ（１０ｍｌ）との間で分配し、得られた有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、分取ＨＰＬＣ（Ｈ ₂Ｏ（０．２２５％ＦＡ）－ＣＨ₃ＣＮ）により精製して、３．６ｍｇ（３１％）の３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－５－（ジメチルアミノ）安息香酸（化合物３８－１）を白色固形物として提供した。Ｃ₁₇Ｈ₁₅ＣｌＦ₃ＮＯ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３７３．７６、実測値３７４．１［Ｍ＋Ｈ］⁺、ｔ_R＝０．９３分（方法６）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．６７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０～７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．０９～７．０２（ｍ、２Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、３．０３（ｓ、６Ｈ）。

【0397】

実施例３９
化合物３９－１の合成

【化207】

【化208】

試薬：（ｉ）ⁱＰｒＭｇＣｌ－ＬｉＣｌ、３－ブロモプロパ－１－エン、ＣｕＣＮ、ＴＨＦ、（ｉｉ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂、ＣＯ（ガス）、ＴＥＡ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭ、（ｉｉｉ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ₂（ガス）、ＭｅＯＨ、（ｉｉ）スキーム３１を参照されたい。

【0398】

工程３９－１。４－アリル－２，６－ジクロロピリジン（ＩＮＴ ３９－Ａ）の合成

【化209】

ⁱＰｒＭｇＣｌ－ＬｉＣｌ（１Ｍ、１２．７８ｍＬ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の－６０℃での混合物に、２，６－ジクロロ－４－ヨードピリジン（２．８ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－６０℃で０．５時間撹拌し、次いで３－ブロモプロパ－１－エン（１．５５ｇ、１２．７８ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（１．１４ｇ、１２．７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ₂Ｏ（１００ｍＬ）の添加によって、クエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ）により精製して、１．４ｇ（７３％）の４－アリル－２，６－ジクロロピリジン（ＩＮＴ ３９－Ａ）を黄色油状物として得た。ＴＬＣ（ＰＥ）：Ｒ_f＝０．５０．

【0399】

工程３９－２。４－アリルピリジン－２，６－ジカルボン酸ジメチル（ＩＮＴ ３９－Ｂ）の合成

【化210】

ＩＮＴ ３９－Ａ（１．４ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂ＣＨ₂Ｃｌ₂（３．０４ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６．２２ｍＬ、４４．６７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＣＯガス（２０．８５ｇ、７４４．４７ｍｍｏｌ）をバブリングした。混合物を７０℃で１２時間撹拌し、次いで濾過した。得られた残渣をＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ）によって精製し、１．７５ｇ（６０％）の４－アリルピリジン－２，６－ジカルボン酸ジメチル（ＩＮＴ ３９－Ｂ）を、黒色固形物として提供した。ＴＬＣ（１：１ ＥＡ：ＰＥ）：Ｒ_f＝０．５０。

【0400】

工程３９－３。４－プロピルピリジン－２，６－ジカルボン酸ジメチル（ＩＮＴ ３９－Ｃ）の合成

【化211】

ＩＮＴ ３９－Ｂ（２．９ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．３ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１０％純度）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の溶液を、Ｈ₂（５０ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して残渣を得、これをＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ）により精製して、２．５ｇ（８５％）の４－プロピルピリジン－２，６－ジカルボン酸ジメチル（ＩＮＴ ３９－Ｃ）を、黄色固形物として得た。ＴＬＣ（１：１ ＥＡ：ＰＥ）：Ｒ_f＝０．８０。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ８．１４（ｓ、２ Ｈ）４．０２（ｓ、６Ｈ）２．７６（ｔ、Ｊ＝７．６４Ｈｚ、２Ｈ）１．７５（ｓｘｔ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、２Ｈ）０．９８（ｔ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、３Ｈ）。

【0401】

工程３９－４。６－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－４－プロピルピコリン酸（化合物３９－１）の合成

【化212】

化合物３９－１の合成は、スキーム３１に示すようにＩＮＴ ３９－Ｃから完了した。Ｃ₁₇Ｈ₁₅ＣｌＦ₃ＮＯ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３７３．７６、実測値３７３．８（Ｍ＋Ｈ）⁺、ｔ_R＝０．７８６分。（方法６）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８５－７．９１（ｍ、２Ｈ）７．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．７６、１．６３Ｈｚ、１Ｈ）７．６１（ｓ、１Ｈ）７．４５（ｄ、Ｊ＝８．６３Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）２．７０（ｔ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、２Ｈ）１．６２（ｍ、Ｊ＝７．４０Ｈｚ、２Ｈ）０．８７（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、３Ｈ）。

【0402】

実施例４０
化合物４０－１の合成

【化213】

【化214】

試薬：（ｉ）塩基（Ｎａ₂ＣＯ₃、Ｋ₂ＣＯ₃、ＫＯ^tＢｕ）、溶媒（ＴＨＦ、ジオキサン、またはＤＭＦ）；（ｉｉ）ＮａＯＨ、溶媒（ＴＨＦ、ＭｅＯＨまたはＤＭＦ）。

【0403】

工程４０－１。３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンゼンスルホン－アミド（ＩＮＴ ４０－Ａ）の合成

【化215】

３－（ブロもメチル）ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、４００μｍｏｌ）のＣＨ₃ＣＮ（３ｍＬ）中の溶液に、２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（７８．６ｍｇ、４００μｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（１１１ｍｇ、８００μｍｏｌ）を添加した。３０℃で１２時間撹拌した後、混合物を濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（Ｈ₂Ｏ（０．２２５％ＦＡ）／ＣＨ₃ＣＮ）によって精製して、７０ｍｇ（４８％）の３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンゼンスルホン－アミド（ＩＮＴ ４０－Ａ）を、白色固形物として提供した。Ｃ₁₄Ｈ₁₁ＣｌＦ₃ＮＯ₃Ｓについて計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３６５．８、実測値３６４．０（Ｍ－Ｈ）⁺、ｔ_R＝０．９６７分。（方法７）。

【0404】

工程４０－２。３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンゼンスルホン酸（化合物４０－１）の合成

【化216】

ＩＮＴ ４０－Ａ（３０ｍｇ、８２μモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ（２Ｍ、４１．０１μＬ）およびＮａＮＯ₂（９．６ｍｇ、１３９μｍｏｌ）を添加した。４０℃で１２時間撹拌した後、混合物を濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（Ｈ₂Ｏ（０．１％ＴＦＡ）／ＣＨ₃ＣＮ）によって精製して、２．６ｍｇ（８．５％）の３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンゼンスルホン酸（化合物４０－１）を、褐色ガムとして提供した。Ｃ₁₄Ｈ₁₀ＣｌＦ₃Ｏ₄Ｓについて計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３６６．７、実測値３６５．０（Ｍ－Ｈ）⁺、ｔ_R＝０．７０８分。（方法７）。

【0405】

実施例４１
化合物４１－１の合成

【化217】

【化218】

試薬：（ｉ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂－ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＣＯ（ガス）、ＴＥＡ、（ｉｉ）スキーム３１を参照されたい。

【0406】

工程４１－１。４－メチルピリジン－２，６－ジカルボン酸ジメチル（ＩＮＴ４１－Ａ）の合成

【化219】

２，６－ジクロロ－４－メチル－ピリジン（１ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂－ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０４．０５ｍｇ、６１７．２２μｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．４４ｍＬ、２４．６９ｍｍｏｌ）を添加した。ＣＯ（５０ＰＳＩ）雰囲気下で８０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濃縮し、Ｈ₂Ｏで希釈し、ＥＡ（２Ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ）により精製して、９００ｍｇ（６８％）の４－メチルピリジン－２，６－ジカルボン酸ジメチル（ＩＮＴ４１－Ａ）を、黄色固形物として得た。ＴＬＣ（２：１ ＥＡ：ＰＥ）：Ｒ_f＝０．２０。Ｃ₁₀Ｈ₁₁ＮＯ₄について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２０９．２、実測値２１０．６（Ｍ＋Ｈ）⁺、ｔ_R＝０．７５６分。（方法７）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１２（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、６Ｈ）、２．４９－２．４８（ｓ、３Ｈ）。

【0407】

工程４１－２。４－メチル－６－（（ナフタレン－２－イルオキシ）メチル）ピコリン酸（化合物４１－１）の合成

【化220】

４－メチル－６－（（ナフタレン－２－イルオキシ）メチル）ピコリン酸（化合物４１－１）を、ＩＮＴ ４１－Ａおよびナフタレン－２－オールからスキーム３１（工程ｉ～ｉｖ）に従って合成し、白色固形物として得た。Ｃ₁₈Ｈ₁₅ＮＯ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２９３．３、実測値２９４．２ （Ｍ＋Ｈ）⁺、ｔ_R＝０．７８９分。（方法７）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９３－１３．５０（ｍ、１Ｈ）７．７７－７．９０（ｍ、４Ｈ）７．６４（ｓ、１Ｈ）７．４２－７．５０（ｍ、２Ｈ）７．３３－７．４０（ｍ、１Ｈ）７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．９４、２．４４Ｈｚ、１Ｈ）５．２２－５．４１（ｍ、２Ｈ）２．３８－２．４５（ｍ、３Ｈ）。

【0408】

表４１に列挙されている化合物は、スキーム４１の手順を使用して作製した。

【0409】

【表24】

【0410】

実施例４２
化合物４２－１の合成

【化221】

【化222】

試薬：（ｉ）アルデヒド、水溶液Ｈ₂ＳＯ₄、ＦｅＳＯ₄、３０％Ｈ₂Ｏ₂、（ｉｉ）．スキーム３１を参照されたい。

【0411】

工程４２－１。４－エチルピリジン－２，６－ジカルボン酸ジメチル（ＩＮＴ ４２－Ａ）の合成

【化223】

ジメチルピリジン－２，６－ジカルボキシレート（１０ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）およびプロパナール（１８．６５ｍＬ、２５６．２ｍｍｏｌ）のＨ₂ＳＯ₄（１００ｍＬ）中の溶液に、ＦｅＳＯ₄（５．７０ｇ、２０．４９ｍｍｏｌ）および３０％Ｈ ₂Ｏ₂（９．８５ｍＬ、１０２．４７ｍｍｏｌ）を１５分間滴加した。０℃で１５分間撹拌した後、混合物を飽和Ｋ₂ＣＯ₃（水溶液）で希釈し、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ）により精製して、４．５ｇ（３９％）の４－エチルピリジン－２，６－ジカルボン酸ジメチル（ＩＮＴ ４２－Ａ）を、黄色固形物として得た。ＴＬＣ（３：１ ＥＡ：ＰＥ）：Ｒ_f＝０．６０。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ８．１３－８．２０（ｍ、２Ｈ）４．００－４．０３（ｍ、６Ｈ）２．７８－２．８７（ｍ、２Ｈ）１．２９－１．３７（ｍ、３Ｈ）。

【0412】

工程４２－２。４－エチル－６－（（ナフタレン－２－イルオキシ）メチル）ピコリン酸（化合物４２－１）の合成

【化224】

４－エチル－６－（（ナフタレン－２－イルオキシ）メチル）ピコリン酸（化合物４２－１）を、ＩＮＴ ４２－Ａおよびナフタレン－２－オールからスキーム３１（工程ｉ～ｉｖ）に従って合成し、白色固形物として得た。Ｃ₁₉Ｈ₁₇ＮＯ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３０７．４、実測値３０７．９（Ｍ＋Ｈ）⁺、ｔ_R＝０．７４３分。（方法６）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８２－１３．６１（ｍ、１Ｈ）７．７８－７．９１（ｍ、４Ｈ）７．６８（ｓ、１Ｈ）７．４３－７．５０（ｍ、２Ｈ）７．３３－７．３９（ｍ、１Ｈ）７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．８８、２．５０Ｈｚ、１Ｈ）５．２６～５．４１（ｍ、２Ｈ）２．７４（ｑ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、２Ｈ）１．１３～１．３０（ｍ、３Ｈ）

【0413】

表４２に列挙されている化合物は、スキーム４２の手順を使用して作製した。

【0414】

【表25】

【0415】

実施例４３
化合物４３－１の合成

【化225】

【化226】

試薬：（ｉ）ＰＢｒ₃、Ｂｒ₂、ヘキサン、（ｉｉ）ＮａＢＨ₄、ＭｅｏＨ、ＤＣＭ、（ｉｉｉ）ＰＢｒ₃、ＣＨＣｌ₃、（ｉｖ）塩基（Ｎａ₂ＣＯ₃、Ｋ₂ＣＯ₃、ＫＯ^tＢｕ）、溶媒（ＴＨＦ、ジオキサン、またはＤＭＦ）、（ｉｖ）。Ｚｎ（ＣＮ₂、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄、ＤＭＦ、（ｖ）ＮａＯＨ、溶媒（ＴＨＦ、ＭｅＯＨまたはＤＭＦ）。

【0416】

工程４３－１。４－ブロモピリジン－２，６－ジカルボン酸ジメチル（ＩＮＴ ４３－Ａ）の合成

【化227】

ＰＢｒ₃（１．６１ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）を、Ｂｒ₂（７００μＬ、１３．７ｍｍｏｌ）中のヘキサン（１０．０ｍＬ）の溶液に０℃で添加した。混合物を２２℃で１時間撹拌した。４－ヒドロキシピリジン－２，６－ジカルボン酸（１．００ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で６時間撹拌した。混合物を冷却し、ＣＨＣｌ₃（５０ｍＬ）で希釈した。無水ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を０℃で滴加して、混合物を２２℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、飽和水溶液ＮａＨＣＯ₃（５０ｍＬ）で希釈した。水相をＤＣＭ（４×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、９２４ｍｇ（６２％）の４－ブロモピリジン－２，６－ジカルボン酸ジメチル（ＩＮＴ ４３－Ａ）を、固形物として提供した。Ｃ₉Ｈ₈ＢｒＮＯ₄について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２７４．０７、実測値２７６．１（Ｍ＋Ｈ）⁺、ｔ_R＝２．０４分。（方法１３）。

【0417】

工程４３－２。４－ブロモ－６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（ＩＮＴ ４３－Ｂ）の合成

【化228】

ＮａＢＨ₄（１９１ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）を、ＩＮＴ ４３－Ａ（９２４ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨおよびＤＣＭ（４：１ ｖ／ｖ、５０ｍＬ）中の溶液に０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。飽和水溶液ＮａＨＣＯ₃（５０ｍＬ）を添加し、水相をＤＣＭ（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮して、６９０ｍｇ（８３％）の４－ブロモ－６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（ＩＮＴ ４３－Ｂ）を固形物として提供した。Ｃ₈Ｈ₈ＢｒＮＯ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２４６．０６、実測値２４６．１（Ｍ＋Ｈ）⁺、ｔ_R＝１．７８分。（方法１３）。

【0418】

工程４３－３。４－ブロモ－６－（ブロモメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（ＩＮＴ ４３－Ｃ）の合成

【化229】

ＰＢｒ₃（４５０μＬ、４．７４ｍｍｏｌ）を、ＩＮＴ ４３－Ｂ（６９０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ₃（３５．０ｍＬ）の溶液に０℃で添加した。混合物を２２℃で５時間撹拌し、０℃に冷却し、飽和水溶液Ｋ₂ＣＯ₃（２５．０ｍＬ）で希釈した。水相をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。残渣をＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、７００ｍｇ（８１％）の４－ブロモ－６－（ブロモメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（ＩＮＴ ４３－Ｃ）を固形物として提供した。Ｃ₈Ｈ₇Ｂｒ₂ＮＯ₂について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３０８．９６、実測値２４６．１（Ｍ＋Ｈ）⁺、ｔ_R＝２．２２分。（方法１３）。

【0419】

工程４３－４。４－ブロモ－６－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（ＩＮＴ ４３－Ｄ）の合成

【化230】

２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（４９０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）およびＣｓ₂ＣＯ₃（１．４８ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を、ＩＮＴ ４３－Ｃ（７００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に２２℃で添加した。混合物を５０℃で１８時間撹拌し、ｒｔに冷却し、Ｈ₂Ｏ（２５ｍＬ）で希釈した。水相をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。残渣をＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、７５０ｍｇ（７８％）の４－ブロモ－６－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（ＩＮＴ ４３－Ｄ）を固形物として提供した。Ｃ₁₅Ｈ₁₀ＢｒＣｌＦ₃ＮＯ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４２２．９５；実測値４２４．４（Ｍ＋Ｈ）⁺、ｔ_R＝２．７８分。（方法１３）。

【0420】

工程４３－５。４－ブロモ－６－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（ＩＮＴ ４３－Ｅ）の合成

【化231】

Ｚｎ（ＣＮ）₂（５９．７ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（４４．１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を、ＩＮＴ ４３－Ｄ（１０８ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）の脱気したＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の溶液に２２℃で添加した。混合物をＮ₂で５分間パージし、１５０℃で６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、７４ｍｇ（７９％）の４－ブロモ－６－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（ＩＮＴ ４３－Ｅ）を固形物として提供した。Ｃ₁₆Ｈ₁₀ＣｌＦ₃Ｎ₂Ｏ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３７０．０３、ｍ／ｚは観測されず）⁺、ｔ^R＝２．７８分。（方法１３）。

【0421】

工程４３－６。６－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－４－シアノ－ピリジン－２－カルボン酸（化合物４３－１）の合成

【化232】

２Ｍ ＮａＯＨ（２９９μＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）の水溶液を、ＩＮＴ ４３－Ｅ（７４．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）の溶液に２２℃で添加した。混合物を２２℃で２時間撹拌して、濃縮した。残渣を、２Ｍ ＨＣｌ（ｐＨ約２）水溶液で酸性化し、Ｈ₂Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。水相をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｈ₂Ｏ（＋０．１％ギ酸）／ＣＨ₃ＣＮ）により精製して、６３ｍｇ（８９％）の６－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－４－シアノ－ピリジン－２－カルボン酸（化合物４３－１）を固形物として提供した。Ｃ₁₅Ｈ₈ＣｌＦ₃Ｎ₂Ｏ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５６．７、実測値３５７．１（Ｍ＋Ｈ）⁺、ｔ_R＝３．９１分。（方法１２）。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．８４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．５１（ｓ、２Ｈ）。

【0422】

実施例４４
化合物４４－１の合成

【化233】

【化234】

試薬：（ｉ）塩基（Ｎａ₂ＣＯ₃、Ｋ₂ＣＯ₃、ＫＯ^tＢｕ）、溶媒（ＴＨＦ、ジオキサン、またはＤＭＦ）、（ｉｉ）２－メチルオキサゾール、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄、ＫＯＡｃ、ＤＭＦ、（ｖ）ＮａＯＨ、溶媒（ＴＨＦ、ＭｅＯＨまたはＤＭＦ）。

【0423】

工程４４－１。３－ブロモ－５－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ４４－Ａ）の合成

【化235】

３－ブロモ－５－（ブロモメチル）安息香酸メチル（３．６０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（１．４８ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（４．８５ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）のアセトン（３０ｍＬ）中の混合物を９０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、２．３６ｇ（４８％）の３－ブロモ－５－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ４４－Ａ）を固形物として提供した。Ｃ₁₆Ｈ₁₁ＢｒＣｌＦ₃Ｏ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４２３．６１、実測値４４２．２（Ｍ＋Ｈ₂Ｏ）₊、ｔ_R＝３．２９分（方法１３）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ８．１８－８．１３（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｔｔ、Ｊ＝１．５、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｔｄ、Ｊ＝１．７、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｔ、Ｊ＝２．３、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２～７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．０６～６．９４（ｍ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）。

【0424】

工程４４－２。３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－５－（２－メチルオキサゾール－５－イル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ４４－Ｂ）の合成

【化236】

ＩＮＴ ４４－Ａ（１５０ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、２－メチルオキサゾール（５８．０μＬ、０．７０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（４１．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（７０．０ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の混合物を、１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、Ｈ₂Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。水相をＥＡ（３×２０．０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。残渣をＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、９８ｍｇ（６５％）の３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－５－（２－メチルオキサゾール－５－イル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ４４－Ｂ）を固形物として提供した。Ｃ₂₀Ｈ₁₅ＣｌＦ₃ＮＯ₄について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４２５．０６、実測値４２６．２５［Ｍ＋Ｈ］⁺、ｔ_R＝２．７９分（方法１３）。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ８．２５（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７～８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．９５～７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．７１～７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄｄ、Ｊ＝８．７、２．３、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．０８～７．００（ｍ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）。

【0425】

工程４４－３。３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－５－（２－メチルオキサゾール－５－イル）安息香酸（化合物４４－１）の合成

【化237】

ＮａＯＨ（Ｈ₂Ｏ中１Ｍ、６７６μＬ、０．６７６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＩＮＴ ４４－Ｂ（９６．０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦおよびＨ₂Ｏ（３：１ｖ／ｖ、４．００ｍＬ）中の混合物に添加した。混合物を２２℃で４時間撹拌した。混合物を、１Ｍ ＨＣｌ（ｐＨ ２）水溶液で酸性化し、ＥＡ（２０ｍＬ）で希釈した。水相をＥＡ（２×３０．０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。残渣をＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、７７．５ｍｇ（８３％）の３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－５－（２－メチルオキサゾール－５－イル）安息香酸（化合物４４－１）を固形物として提供した。Ｃ₁₉Ｈ₁₃ＣｌＦ₃ＮＯ₄について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４１１．０５、実測値４１２．２［Ｍ＋Ｈ］⁺、ｔ_R＝４．５９分（方法１２）。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．３５（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４～７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３（ｓ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）。

【0426】

実施例４５
化合物４５－１および４５－２の合成

【化238】

【化239】

試薬：（ｉ）塩基（ＮａＨ、Ｎａ₂ＣＯ₃、Ｋ ₂ＣＯ₃、ＫＯ^tＢｕ）、溶媒（ＴＨＦ、ジオキサン、またはＤＭＦ）、（ｉｉ）．ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、Ｎ₂Ｈ₄－Ｈ₂ Ｏ、ＡｃＯＨ。

【0427】

工程４５－１。３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド（化合物４５－１）の合成

【化240】

３－（ブロモメチル）ベンズアミド（２５４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の０℃の溶液に、ＮａＨを添加した。反応混合物を撹拌し、ｒｔまで３０分かけて温めた後、２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（２５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、反応混合物をＥＡで希釈し、Ｈ₂Ｏ、１Ｍ ＨＣｌ、１Ｍ ＮａＯＨ、Ｈ₂Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。得られた粗残渣を、逆相ＳｉＯ₂クロマトグラフィーにより精製して、物質を提供して、これを（ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ）で摩砕し、濾過し、真空中で乾燥させて、２６０ｍｇ（６７％）の３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド（化合物４５－１）を提供した。Ｃ₁₅Ｈ₁₁ＣｌＦ₃ＮＯ₂について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３２９．０４、実測値３３０．１［Ｍ＋Ｈ］⁺、ｔ_R＝１２．１４分（方法１０）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．１１（ｂｓ、１Ｈ）、５．６９（ｂｓ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）。

【0428】

工程４５－２。３－（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（化合物４５－２）の合成

【化241】

化合物４５－１（２６０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４ｍＬ）中の溶液を１２０℃で２時間加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、真空中で濃縮した。得られた残渣をＡｃＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、Ｎ₂Ｈ₄－Ｈ₂Ｏ（４７ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）を滴加した。９０℃で２時間撹拌した後、混合物を濃縮し、Ｅｔ₂Ｏで希釈し、０℃に冷却した。得られた沈殿物を濾過により収集し、ＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、１２５ｍｇ（４５％）の３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド（化合物４５－２）を提供した。Ｃ₁₆Ｈ₁₁ＣｌＦ₃Ｎ₃Ｏについて計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５３．０５、実測値３５４．５（Ｍ＋Ｈ）⁺、ｔ_R＝１３．５６分（方法１０）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６－７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）。

【0429】

表４５に列挙されている化合物は、スキーム４５の手順を使用して作製した。

【0430】

【表26】

【0431】

実施例４６
化合物４６－１の合成

【化242】

【化243】

試薬：（ｉ）Ｎ、Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、（ｉｉ）ＤＩＢＡＬ、ＴＨＦ、－７８℃、（ｉｉｉ）オキサルアルデヒド、ＮＨ₄ＯＨ、ＥｔＯＨ．

【0432】

工程４６－１。３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（ＩＮＴ ４６－Ａ）の合成

【化244】

化合物１－２９（５００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１６１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６３２ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（５８５ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌した後、反応混合物をＴＦＡで酸性化し、逆相ＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ、０／１％ＴＦＡ）により精製して、５３０ｍｇ（９４％）の３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（ＩＮＴ ４６－Ａ）を提供した。Ｃ₁₇Ｈ₁₅ＣｌＦ₃ＮＯ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３７３．０７、ｍ／ｚは観測されず、ｔ_R＝６．２分（方法１１）。

【0433】

工程４６－２。３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアルデヒド（ＩＮＴ ４６－Ｂ）の合成

【化245】

ＩＮＴ４６－Ａ（１０００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液－７８℃に、ＤＩＢＡＬ（３．２１ｍＬの１Ｍ／ＴＨＦ溶液、３．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した後、Ｈ₂Ｏを添加し、溶液をＥＡで抽出し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、６００ｍｇ（７１．１％）の３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアルデヒド（ＩＮＴ ４６－Ｂ）を提供した。Ｃ₁₅Ｈ₁₀ＣｌＦ₃Ｏ₂について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３１４．０３、ｍ／ｚは観測されず、ｔ_R＝６．３分（方法１１）。

【0434】

工程４６－３。２－（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール（化合物４６－１）の合成

【化246】

ＩＮＴ ４６－Ｂ（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の０℃のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、オキサルアルデヒド（０．０４ｍＬの８．８Ｍ／Ｈ₂Ｏ溶液、０．３５ｍｍｏｌ）およびＮＨ₄ＯＨ（０．０５３ｍＬのＥｔＯＨ中の２９％溶液０．４４ｍｍｏｌを添加した。４８時間撹拌した後、混合物を濃縮し、ＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、４０ｍｇ（３５％）の２－（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール（化合物４６－１）を、白色固形物として提供した。Ｃ₁₇Ｈ₁₂ＣｌＦ₃Ｎ₂Ｏについて計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５２．７４、実測値３５３．２（Ｍ＋Ｈ）⁺、ｔ_R＝１１．９７分（方法１０）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、８．００－７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０－７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．２６（ｂｓ、１Ｈ）、７．０４（ｂｓ、１Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）。

【0435】

実施例４７
化合物４７－１の合成

【化247】

【化248】

試薬：（ｉ）ＭｅＭｇＢｒ、Ｅｔ₂Ｏ、（ｉｉ）Ｂｒ₂、ＤＣＭ、（ｉｉｉ）ホルムアミド。

【0436】

工程４７－１。１－（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）フェニル）エタン－１－オン（ＩＮＴ ４７－Ａ）の合成

【化249】

ＩＮＴ ４６－Ａ（４８０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＥｔ₂Ｏ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（０．５５７ｍＬのＥｔ₂Ｏ中の３Ｍ溶液、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６時間撹拌した後、反応混合物を０．１ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡに抽出した。得られた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、２２４ｍｇ（５３％）の１－（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）フェニル）エタン－１－オン（ＩＮＴ ４７－Ａ）を提供した。Ｃ₁₇Ｈ₁₅ＣｌＦ₃ＮＯ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３７３．０７、ｍ／ｚは観測されず、ｔ_R＝６．２分（方法１１）。

【0437】

工程４７－２。２－ブロモ－１－（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）フェニル）エタン－１－オン（ＩＮＴ ４７－Ｂ）の合成

【化250】

ＩＮＴ ４７－Ａ（２２４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｂｒ₂（０．０３５ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した後、ＮＨ₄Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、ＤＣＭに抽出した。得られた有機層を、ＮａＨＣＯ₃（飽和水溶液）、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、ＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、１４０ｍｇ（５０％）の２－ブロモ－１－（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）フェニル）エタン－１－オン（ＩＮＴ ４７－Ｂ）を提供した。Ｃ₁₆Ｈ₁₁ＢｒＣｌＦ₃Ｏ₂について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４０５．９６、実測値４０７．２［Ｍ＋Ｈ］⁺、ｔ_R＝５．５２９分（方法１１）。

【0438】

工程４７－３。５－（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール（化合物４７－１）の合成

【化251】

ＩＮＴ ４７－Ｂ（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のホルムアミド（５ｍＬ）中の溶液を１７０℃で４時間撹拌し、反応混合物を濃縮し、逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（Ｈ₂Ｏ／ＭｅＯＨ）により精製して、６ｍｇ（５％）の５－（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール（化合物４７－１）を提供した。Ｃ₁₇Ｈ₁₂ＣｌＦ₃Ｎ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５２．０６、実測値３５３．４（Ｍ＋Ｈ）⁺、ｔ_R＝１２．１４分（方法１０）。

【0439】

実施例４８
化合物４８－１の合成

【化252】

【化253】

試薬：（ｉ）エチニルトリメチルシラン、Ｐｄ（ＯＡｃ） ₂、ＰＰｈ₃、（ｉｉ）ＤＥＡＤ、ＰＰｈ ₃、ＴＨＦ、（ｉｉｉ）ＣｕＩ、ＴＭＳＮ ₃、ＤＭＦ、ＥｔＯＨ。

【0440】

工程４８－１。（３－エチニルフェニル）メタノール（ＩＮＴ ４８－Ａ）の合成

【化254】

（３－エチニルフェニル）メタノール（１．５ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）のＴＥＡ（８ｍＬ）中の溶液に、エチニルトリメチルシラン（１．５８ｇ、１６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、およびＰＰｈ₃（４２２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。９５℃で１時間撹拌した後、反応混合物をセライトを通して濾過し、ＥＡで洗浄した。得られた有機層を乾燥させ、Ｈ₂Ｏ（３×）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、８００ｍｇ（７６％）の（３－エチニルフェニル）メタノール（ＩＮＴ ４８－Ａ）を提供した。Ｃ₉Ｈ₈Ｏについて計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１３２．０６、実測値１３３．３［Ｍ＋Ｈ］⁺、ｔ_R＝３．１分（方法１１）。

【0441】

工程４８－２。２－クロロ－１－（（３－エチニルベンジル）オキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの合成（ＩＮＴ ４８－Ｂ）の合成

【化255】

ＤＥＡＤ（５５ｍｇの４０％溶液、２．７ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＰＰｈ₃ （７１．２ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＩＮＴ ４８－Ａ（３０ｍｇ、８．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、ＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、６５ｍｇ（９３％）の粗２－クロロ－１－（（３－エチニルベンジル）オキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの合成（ＩＮＴ ４８－Ｂ）を提供し、これをさらに精製することなく次の工程に持ち越した。

【0442】

工程４８－３。４－（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）フェニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール（化合物４８－１）の合成

【化256】

ＩＮＴ ４８－Ｂ（６５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の溶液に、ＣｕＩ（１２２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ₂でパージし、ＴＭＳＮ₃（７４１ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）を添加した。１２０℃で１８時間撹拌した後、反応混合物をセライト上で濾過し、濃縮し、ＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）および逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ）により精製して、６５ｍｇ（９３％）の４－（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）フェニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール（化合物４８－１）を提供した。Ｃ₁₆Ｈ₁₁ＣｌＦ₃Ｎ₃Ｏについて計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５３．０５、実測値３５４．４（Ｍ＋Ｈ）⁺、ｔ_R＝５．３９分（方法１１）。

【0443】

実施例４９
化合物４９－１の合成

【化257】

【化258】

試薬：（ｉ）ＤＥＡＤ、ＰＰｈ₃、ＴＨＦ。

【0444】

工程４９－１。５－（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）フェニル）－３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール（化合物４９－１）の合成

【化259】

（３－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）メタノール（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（８３０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（９１１μＬの７０％溶液、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌した後、反応混合物をＥＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃、Ｈ₂Ｏ、およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、ＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して残渣にして、これをＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏで摩砕して、６７０ｍｇ（６９．１％）の５－（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）フェニル）－３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール（化合物４９－１）を得た。Ｃ₁₇Ｈ₁₂ＣｌＦ₃Ｎ₂Ｏ₂について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３６８．０５、実測値３６９．１（Ｍ＋Ｈ）⁺、ｔ_R＝１４．５９分（５０－９５－４分）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｂｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０－７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｓ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）。

【0445】

実施例５０
化合物５０－１の合成

【化260】

【化261】

試薬：（ｉ）Ｎａ₂ＣＯ₃、ＤＭＦ。

【0446】

工程５０－１。２－クロロ－１－（（３－（ジフルオロメチル）ベンジル）オキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（化合物５０－１）の合成

【化262】

（３－（ジフルオロメチル）フェニル）メタノール（５００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の撹拌溶液に、２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（４５０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）およびＮａ₂ＣＯ₃（７２０ｍｇ、６．７９ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で１８時間撹拌した後、反応混合物をＨ₂Ｏで希釈し、ＥＡ中に抽出し、Ｈ₂Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、ＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）にかけ、１６５ｍｇ（２２％）の２－クロロ－１－（（３－（ジフルオロメチル）ベンジル）オキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（化合物５０－１）を得た。Ｃ₁₅Ｈ₁₀ＣｌＦ₅Ｏについて計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３３６．０３、実測値３５９．２［Ｍ＋Ｎａ］⁺、ｔ_R＝５．６８分（方法１１）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．６２５－７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｔ、Ｊ_H-F＝５６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）。

【0447】

実施例５２
化合物５２－１の合成

【化263】

【化264】

試薬：（Ｉ）ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ。

【0448】

工程５２－１。Ｎ－ベンジル－３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド（化合物５２－１）の合成

【化265】

化合物１－５５（１１３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１３７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、およびフェニルメタンアミン（３５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。ｒｔで１６時間撹拌した後、反応混合物を、ＥＡで希釈し、３０ｍＬのＨ₂Ｏ、１ＭのＨＣｌ、１ＭのＮａＯＨ、ＮａＨＣＯ₃およびブラインのそれぞれで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、ＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、６２ｍｇ（５４％）のＮ－ベンジル－３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド（化合物５２－１）を得た。Ｃ₂₂Ｈ₁₇ＣｌＦ₃ＮＯ₂について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４１９．１、実測値４２０．３［Ｍ＋Ｈ］⁺、ｔ_R＝１２．９８分（方法１０）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９０－７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝４、４Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝４、１Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝４、２Ｈ）。

【0449】

表５２に列挙されている化合物は、スキーム５２の手順を使用して作製した。

【0450】

【表27-1】

【表27-2】

【表27-3】

【表27-4】

【0451】

実施例５３
化合物５３－１の合成

【化266】

【化267】

試薬：（ｉ）ＴＦＡ、ＤＣＭ。

【0452】

工程５３－１。３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－Ｎ－（２－（メチルアミノ）エチル）ベンズアミド（化合物５３－１）の合成

【化268】

ｔｅｒｔ－ブチル（２－（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ｍ）メチル）ベンズアミド）エチル）（メチル）カルバメート（５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）（スキーム５２を介して、化合物１～５５およびｔｅｒｔ－ブチル（２－アミノエチル）（メチル）カルバメートから調製）の１：１のＤＣＭ：ＴＦＡ（５ｍＬ）中の溶液を、ｒｔで１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、Ｈ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮに溶解し、凍結乾燥して、３０ｍｇ（６０％）の３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－Ｎ－（２－（メチルアミノ）エチル）ベンズアミド（化合物５３－１）を得た。Ｃ₁₈Ｈ₁₈ＣｌＦ₃Ｎ₂Ｏ₂について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３８６．１、実測値３８７．４（Ｍ＋Ｈ）⁺、ｔ_R＝１２．９８分（方法１０）。

【0453】

表５３に列挙されている化合物は、スキーム５３の手順を使用して作製した。

【0454】

【表28】

【0455】

実施例５４
化合物５４－１の合成

【化269】

【化270】

試薬：（ｉ）ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ。

【0456】

工程５４－１。（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンゾイル）－Ｌ－バリン（化合物５４－１）の合成

【化271】

メチル（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－メチル）ベンゾイル）－Ｌ－バリネート（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）（スキーム５２を介して、化合物１～５５およびメチルＬ－バリネートから調製）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、２Ｍ ＮａＯＨ（１．１２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。ｒｔで１６時間撹拌した後、反応混合物をＥＡで希釈し、１Ｍ ＨＣｌで酸性化した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、逆相ＳｉＯ₂クロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含むＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ）により精製して、３６ｍｇ（１５％）の（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンゾイル）－Ｌ－バリン（化合物５４－１）を得た。Ｃ₂₀Ｈ₁₉ＣｌＦ₃ＮＯ₄について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４２９．１、実測値４３０．６［Ｍ＋Ｈ］⁺、ｔ_R＝５．３１分（方法１１）。

【0457】

表５４に列挙されている化合物は、スキーム５４の手順を使用して作製した。

【0458】

【表29-1】

【表29-2】

【0459】

実施例５５
化合物５５－１の合成

【化272】

【化273】

試薬：（ｉ）ＴＦＡ、ＤＣＭ。

【0460】

工程５５－１。（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンゾイル）－Ｌ－アスパラギン（化合物５５－１）の合成

【化274】

ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－メチル）ベンゾイル）－Ｌ－アスパラギン酸塩（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）（スキーム５２を介して、化合物１～５５およびｔｅｒｔ－ブチルＬ－アスパラギン酸塩から調製）の１：１のＴＦＡ：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液を、ｒｔで１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相ＳｉＯ₂クロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含む、ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ）を使用して精製して、１０７ｍｇ（６０％）の（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンゾイル）－Ｌ－アスパラギン（化合物５５－１）を得た。Ｃ₁₉Ｈ₁₆ＣｌＦ₃Ｎ₂Ｏ₅について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４４４．１、実測値４４５．４（Ｍ＋Ｈ）⁺、ｔ_R＝４．７０分（方法１１）。

【0461】

表５５に列挙されている化合物は、スキーム５５の手順を使用して作製した。

【0462】

【表30】

【0463】

実施例５６
化合物５６－１の合成

【化275】

【化276】

試薬：（ｉ）チオニル－Ｃｌ、ＥｔＯＨ、ＤＣＭ。

【0464】

工程５６－１。３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－２－フルオロ安息香酸エチル（化合物５６－１）の合成

【化277】

化合物１－５５（３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、塩化チオニル（１９μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）に溶解した。１時間後、混合物を濃縮し、ＲＰ－ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、３２ｍｇ（３１％）の３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－２－フルオロ安息香酸エチル（化合物５６－１）を提供した。Ｃ₁₇Ｈ₁₃ＣｌＦ₄Ｏ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３７６．７、実測値３７８．１（Ｍ＋Ｈ）⁺、ｔ_R＝１２．５分（化学純度）。

【0465】

表５６に列挙されている化合物は、スキーム５６の手順を使用して作製した。

【0466】

【表31】

【0467】

実施例５７
化合物５７－１の合成

【化278】

【化279】

試薬：（ｉ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂－ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＴＥＡ、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＣＯ、（ｉｉ）ＮａＢＨ ₄、ＭｅＯＨ、ＤＣＭ、（ｉｉｉ）ＳＯＣｌ₂、ＤＣＭ；（ｉｖ）ＮａＯＨ、ＤＭＦ。

【0468】

工程５７－１。４－メチルピリジン－２，６－ジカルボン酸ジメチル（ＩＮＴ ５７－１）の合成

【化280】

２，６－ジクロロ－４－メチル－ピリジン（６．８ｇ、４１．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂－ＣＨ₂Ｃｌ₂（３．４３ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２３．３７ｍＬ、１６７．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＣＯ（１．１８ｇ、４１．９７ｍｍｏｌ、５０Ｐｓｉ）下で８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、Ｈ₂Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を収集し、乾燥し、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ／石油エーテル）によって精製して、６．７ｇ（７６％）の４－メチルピリジン－２，６－ジカルボン酸ジメチル（ＩＮＴ ５７－１）を、黄色固形物として提供した。Ｃ₁₀Ｈ₁₁ＮＯ₄について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２０９．０７、実測値２１０．１［Ｍ＋Ｈ］⁺、ｔ_R＝０．７４２分（方法６）。

【0469】

工程５７－２。６－（ヒドロキシメチル）－４－メチルピコリン酸メチル（ＩＮＴ ５７－２）の合成

【化281】

ＩＮＴ ５７－１（６．７ｇ、３１．３９ｍｍｏｌ）の０℃のＭｅＯＨ（４００ｍＬ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ₄（１．７８ｇ、４７．０８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。０℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を、ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥＡ（３×２００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ₂クロマトグラフィーにより精製して、３．７ｇ（６４％）の６－（ヒドロキシメチル）－４－メチルピコリン酸メチルの合成（ＩＮＴ ５７－２）を提供した。Ｃ₉Ｈ₁₁ＮＯ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１８１．２、実測値１８２．７［Ｍ＋Ｈ］⁺、ｔ_R＝０．３２３分（方法６）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．８１－３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．４９－２．３８（ｓ、３Ｈ）。

【0470】

工程５７－３。６－（クロロメチル）－４－メチルピコリン酸メチル（ＩＮＴ ５７－３）の合成

【化282】

ＩＮＴ ５７－２（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）中の０℃の溶液に、ＳＯＣｌ₂（１ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加した。ｒｔで１．５時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、３２ｍｇ（３１％）の６－（クロロメチル）－４－メチルピコリン酸メチル（ＩＮＴ ５７－３）を白色固形物として提供し、これをさらに精製することなく使用した。Ｃ₉Ｈ₁₀ＣｌＮＯ₂について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１９９．０４、実測値２００．０［Ｍ＋Ｈ］⁺、ｔ_R＝０．７５５分（方法６）。

【0471】

工程５７－４。６－（（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）－４－メチルピコリン酸（化合物５７－１）の合成

【化283】

ＩＮＴ ５７－３（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）アニリン（１９５．９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（４００．７ｍｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。混合物をＨ₂Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（３６％）でｐＨ＝７に調節し、次いで濾過し、濃縮して残渣を得て、これを逆相分取ＨＰＬＣ（０．２２５％ＦＡを含むＨ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ）により精製して、２．２ｍｇ（０．６７％）の６－（（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）－４－メチルピコリン酸（化合物５７－１）を白色固形物として提供した。Ｃ₁₅Ｈ₁₂ＣｌＦ₃Ｎ₂Ｏ₂について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３４４．０５、実測値３４５．０（Ｍ＋Ｈ）⁺、ｔ_R＝０．８７３分（方法６）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ₄）δｐｐｍ２．３５～２．５１（ｓ、３Ｈ）４．５８～４．７０（ｓ、２Ｈ）６．６０～６．８１（ｍ、１Ｈ）７．２６～７．３５（ｍ、１Ｈ）７．３９～７．４６（ｍ、１Ｈ）７．５０～７．６０（ｓ、１Ｈ）７．８０～８．０５（ｓ、１Ｈ）

【0472】

実施例５８
化合物５８－１および５８－２の合成

【化284】

【化285】

試薬：（ｉ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂・ＤＣＭ、ＴＥＡ、ＤＭＦ、ＣＯ、（ｉｉ）ＬｉＢＨ₄、ＴＨＦ、（ｉｉｉ）ＤＩＡＤ、ＰＰｈ₃、ＴＨＦ、（ｉｖ）ＮａＨ、ＴＨＦ、ＭｅＩ。

【0473】

工程５８－１。１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－カルボン酸メチル（ＩＮＴ ５８－１）の合成

【化286】

Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂・ＤＣＭ（２８５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を５－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（３９５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．２２ｍＬ、８．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．００ｍＬ）中の溶液に２２℃で添加した。混合物を排気し、３サイクルの間ＣＯで再充填した。ＭｅＯＨ（３．０８ｍＬ）を添加し、混合物をＣＯ雰囲気（１気圧）下で８５℃に１６時間加熱した。混合物をＥＡ（２５ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥＡ（１００ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。水相をＥＡ（３×２５．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。残渣をＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ヘキサンおよびＥＡ）により精製して、２８５ｍｇの（８０％）の１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－カルボン酸メチル（ＩＮＴ ５８－１）を提供した。Ｃ₁₁Ｈ₁₁ＮＯ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２０５．０７、実測値２０５．７４［Ｍ＋Ｈ］⁺、ｔ_R＝１．８２分（方法１３）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ８．３０（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．５８～３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．４９～３．４０（ｍ、２Ｈ）。

【0474】

工程５８－２。５－（ヒドロキシメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（ＩＮＴ ５８－２）の合成

【化287】

ＬｉＢＨ₄（ＴＨＦ中２Ｍ、２．６６ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）をＩＮＴ ５８－１（１８２ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）の溶液に、Ｎ₂下で２２℃にて添加した。混合物を２２℃で２０時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。水相をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮して、８８ｍｇ（５６％）の５－（ヒドロキシメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（ＩＮＴ ５８－２）を油状物として提供した。Ｃ₁₀Ｈ₁₁ＮＯ₂について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１７７．０８、実測値１７８．１３［Ｍ＋Ｈ］⁺、ｔ_R＝１．３９分（方法１３）。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ８．０７（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｔｄ、Ｊ＝６．７、２．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．０７（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．７２（ｓ、１Ｈ）。

【0475】

工程５８－３。５－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（化合物５８－１）の合成

【化288】

ＤＩＡＤ（１０８μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）をＩＮＴ ５８－２（８８．０ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）、２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（６９．７μＬ、０．５２１ｍｍｏｌ）、およびＰＰｈ₃（１４３ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）の混合物にＮ₂下０℃で添加した。混合物を２２℃で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｈ₂Ｏ（＋０．１％ギ酸）およびＭｅＣＮ）により精製して、３２．７ｍｇ（１９％）の５－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（化合物５８－１）を固形物として提供した。Ｃ₁₇Ｈ₁₃ＣｌＦ₃ＮＯ₂について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５５．０６、実測値３５６．０７［Ｍ＋Ｈ］⁺、ｔ_R＝４．６９分（方法１２）。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８～７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄｄ、Ｊ＝８．７、２．３、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、３．３８（ｔｄ、Ｊ＝６．６、２．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）。

【0476】

工程５８－４。５－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－２－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（化合物５８－２）の合成

【化289】

ＮａＨ（２４．９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を、化合物５８－１（１５４ｍｇ、純度５０％、０．２１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）の溶液に、Ｎ₂下０℃で添加した。混合物を２２℃で３０分間撹拌した。ヨードメタン（６７．４μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）で希釈し、濃縮した。生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｈ₂Ｏ（＋０．１％ギ酸）およびＭｅＣＮ）により精製して、６０ｍｇ（７６％）の５－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－２－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（化合物５８－２）を固形物として提供した。Ｃ₁₈Ｈ₁₅ＣｌＦ₃ＮＯ₂について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３６９．７７、実測値３７０．０８［Ｍ＋Ｈ］⁺、ｔ_R＝５．０８分（方法１２）。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝２．３、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄｄ、Ｊ＝８．７、２．３、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．０７～２．９９（ｍ、４Ｈ）。

【0477】

実施例５９
化合物５９－１の合成

【化290】

【化291】

試薬：（ｉ）ＮａＢＨ₄、ＭｅＯＨ、（ｉｉ）ＤＩＡＤ、ＰＰｈ₃、ＴＨＦ、（ｉｉｉ）Ｎ－クロロスルホニルイソシアネート、ＴＨＦ。

【0478】

工程５９－１。（３－ビニルフェニル）メタノール（ＩＮＴ ５９－１）の合成

【化292】

ＮａＢＨ₄（３２７ｍｇ、８．６６ｍｍｏｌ）を、３－ビニルベンズアルデヒド（１．００ｍＬ、７．８７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の溶液にＮ₂下２２℃で、ゆっくりと添加した。混合物を２２℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、１．０５ｇ（９９％）の（３－ビニルフェニル）メタノール（ＩＮＴ ５９－１）を提供した。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）質量は観察されず、ｔ_R＝２．００分（方法１３）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３７～７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄｄ、Ｊ＝１７．６、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８（ｄｄ、Ｊ＝１７．６、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、１．６７（ｓ、１Ｈ）。

【0479】

工程５９－２。２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）－１－（（３－ビニルベンジル）オキシ）ベンゼン（ＩＮＴ ５９－２）の合成

【化293】

ＤＩＡＤ（１．２９ｍＬ、６．５６ｍｍｏｌ）を、ＩＮＴ ５９－１（８００ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）、２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（７９３ｍＬ、５．９３ｍｍｏｌ）、およびＰＰｈ₃（２．３５ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５．０ｍＬ）の混合物に、Ｎ₂下２２℃で滴加した。混合物を２２℃で６時間撹拌し、濃縮した。残渣をＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、１．７３ｇ（９３％）の２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）－１－（（３－ビニルベンジル）オキシ）ベンゼン（ＩＮＴ ５９－２）を、油状物として提供した。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）質量は観察されず、ｔ_R＝２．９５分（方法１３）。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．６６（ｄｄ、Ｊ＝２．３、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．４８～７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．４１～７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．０６－６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ＝１７．６、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８（ｄｄ、Ｊ＝１７．６、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）。

【0480】

工程５９－３。４－（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）フェニル）アゼチジン－２－オン（化合物５９－１）の合成

【化294】

Ｎ－クロロスルホニルイソシアネート（５７８μＬ、６．６４ｍｍｏｌ）をＩＮＴ ５９－２の溶液（１．７３ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）の溶液に、Ｎ₂下２２℃で１０分間かけて添加した。混合物を２２℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ₂Ｏ（１０．０ｍＬ）、炭酸ナトリウム（１．９３ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）、および亜硫酸ナトリウム（１．０５ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した混合物に０℃で２０分かけて添加した。混合物を２２℃で２時間撹拌した。混合物を、１Ｍ ＨＣｌ（ｐＨ～５）水溶液で酸性化し、ＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。水相をＥＡ（３×５０．０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｈ₂Ｏ（＋０．１％ギ酸）およびＭｅＣＮ（５０～１００％）により精製して、１８９ｍｇ（１０％）の４－（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）フェニル）アゼチジン－２－オン（化合物５９－１）を固形物として提供した。Ｃ₁₇Ｈ₁₃ＣｌＦ₃ＮＯ₂について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５５．０６、実測値３５６．０７［Ｍ＋Ｈ］⁺、ｔ_R＝４．９３分（方法１２）。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝２．３、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５～７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８～７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．３６（ｄｔ、Ｊ＝６．８、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、４．６７（ｄｄ、Ｊ＝５．３、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．６、５．３、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．６、２．５、１．０Ｈｚ、１Ｈ）。

【0481】

実施例６０
化合物６０－１の合成

【化295】

【化296】

試薬：（ｉ）Ｈ₂ＳＯ₄、ＭｅＯＨ、 （ｉｉ）Ｚｎ（ＣＮ）₂、Ｐｄ（Ｐｈ₃）₄、ＤＭＦ、 （ｉｉｉ）ＰｄＣｌ₂（ＰＰｈ₃）₂、ＣｕＩ、Ｅｔ ₃Ｎ、１，４－ジオキサン、（ｉｖ）ＮａＯＨ、ＴＨＦ。

【0482】

工程６０－１。３－ブロモ－５－ヨード安息香酸メチル（ＩＮＴ ６０－１）の合成

【化297】

Ｈ₂ＳＯ₄（６００μＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を、３－ブロモ－５－ヨード安息香酸（１０．０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６５ｍＬ）中の溶液に添加した。混合物を７５℃で１８時間撹拌した。混合物を２２℃に冷却し、そして濃縮した。残渣をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃（１００ｍＬ）水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮して、９．９０ｇ（９５％）の３－ブロモ－５－ヨード安息香酸メチル（ＩＮＴ ６０－１）を固形物として提供した。Ｃ₈Ｈ₆ＢｒＩＯ₂について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３３９．８６、実測値３３９．６［Ｍ＋Ｈ］⁺、ｔ_R＝２．７２分（方法１３）。

【0483】

工程６０－２。３－ブロモ－５－シアノ安息香酸メチル（ＩＮＴ ６０－２）の合成

【化298】

シアン化亜鉛（１．７６ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（２．８８ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を、ＩＮＴ ６０－１（８．５０ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中の溶液に添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を２２℃に冷却し、そして濃縮した。残渣をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層をＨ₂Ｏ（３×５０．０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。残渣をＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、３．００ｇ（５０％）の３－ブロモ－５－シアノ安息香酸メチル（ＩＮＴ ６０－２）を固形物として提供した。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：質量は観察されず、ｔ_R＝２．３８分（方法１３）。

【0484】

工程６０－３。３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）－５－シアノ安息香酸メチル（ＩＮＴ ６０－３）の合成

【化299】

２－クロロ－１－エチニル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（５５１μＬ、１．８７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ₂（ＰＰｈ₃）₂（１３２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（１７．９ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）をＩＮＴ ６０－２（２２５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）およびＥｔ₃Ｎ（２．０ｍＬ）中の溶液に添加した。混合物を８０℃で２４時間撹拌した。混合物を２２℃に冷却し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。水相をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を濃縮した。残渣をＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、２５０ｍｇ（７３％）の３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）－５－シアノ安息香酸メチル（ＩＮＴ ６０－３）を固形物として提供した。Ｃ₁₈Ｈ₉ＣｌＦ₃ＮＯ₂について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３６３．０３、実測値３６５．５［Ｍ＋Ｈ］⁺、ｔ_R＝２．９２分（方法１３）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ８．４２（ｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｔ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｔ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）。

【0485】

工程６０－４。３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）－５－シアノ安息香酸（化合物６０－１）の合成

【化300】

２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１６５μＬ、０．３３０ｍｍｏｌ）を、ＩＮＴ ６０－３（６０．０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に２２℃で添加した。混合物を２２℃で１２時間撹拌し、濃縮した。残渣をＨ₂Ｏ（１０．０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ ＨＣｌ（ｐＨ約２に酸性化した。水相をＥＡ（３×２０．０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。残渣をＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、５５．０ｍｇ（９５％）の３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）－５－シアノ安息香酸（化合物６０－１）を、固形物として提供した。Ｃ₁₇Ｈ₇ＣｌＦ₃ＮＯ₂について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３４９．０１、実測値３４８．４９［Ｍ－Ｈ］⁺、ｔ_R＝４．５５分（方法１２）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３７－８．３２（ｍ、２Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．１Ｈｚ、１Ｈ）。

【0486】

実施例６１
化合物６１－１の合成

【化301】

【化302】

試薬：（ｉ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ₂、ＥＡ。

【0487】

工程６１－１。３－（２－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－５－シアノ安息香酸メチル（ＩＮＴ ６１－１）の合成

【化303】

ＥＡ（１０．０ｍＬ）中のＩＮＴ ６０－３（１００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、０．０９４０ｍｍｏｌ）を、水素下（１気圧）で２２℃にて４時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、ＥＡ（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を、ＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、１０１ｍｇ（１００％）の３－（２－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－５－シアノ安息香酸メチル（ＩＮＴ ６１－１）を、固形物として提供した。Ｃ₁₈Ｈ₁₃ＣｌＦ₃ＮＯ₂について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３６７．０６、実測値３６７．３［Ｍ－Ｈ］⁺、ｔ_R＝２．８５分（方法１３）。

【0488】

工程６１－２。３－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェネチル）－５－シアノ安息香酸（化合物６１－２）の合成

【化304】

２Ｍ ＮａＯＨ溶液（１９７μＬ、０．１５６ｍｍｏｌ）をＩＮＴ ６１－１（６０．０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液に添加した。混合物を２２℃で１２時間撹拌し、濃縮した。残渣を２Ｍ ＨＣｌ（ｐＨ約２）で酸性化し、Ｈ₂Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。水相をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｈ₂Ｏ（＋０．１％ギ酸）およびＡＣＮ）によって精製して、４７．０ｍｇ（８５％）の３－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェネチル）－５－シアノ安息香酸（化合物６１－２）を固形物として提供した。Ｃ₁₇Ｈ₁₁ＣｌＦ₃ＮＯ₂について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５３．０４、実測値３５２．１［Ｍ－Ｈ］⁺、ｔ_R＝４．７３分（方法１２）。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．５４（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｄｑ、Ｊ＝９．８、６．３Ｈｚ、４Ｈ）。

【0489】

実施例６２
化合物６２－１の合成

【化305】

【化306】

試薬：（Ｉ）ＮａＢＨ₄、ＥｔＯＨ、（ｉｉ）ＤＩＡＤ、ＰＰｈ₃、ＴＨＦ、（ｉｉｉ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ。

【0490】

工程６２－１。３－（１－ヒドロキシエチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ６２－１）の合成

【化307】

ＮａＢＨ₄（７５２ｍｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を３－アセチル安息香酸メチル（１．１８ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５．０ｍＬ）の混合物に２２℃で添加した。混合物を０℃で３０分間および２２℃で１時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（３０．０ｍＬ）で希釈した。水相をＥＡ（３×３０．０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。残渣をＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、８３０ｍｇ（７０％）の３－（１－ヒドロキシエチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ６２－１）を固形物として提供した。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）質量は観察されず、ｔ_R＝１．９３分（方法１２）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ₃）δ８．０５（ｔｔ、Ｊ＝１．８、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８～７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄｄｄ、Ｊ＝７．７、１．８、１．２、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔｔ、Ｊ＝７．７、０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、１．８４（ｓ、１Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。

【0491】

工程６２－２。３－（１－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ６２－２）の合成

【化308】

ＤＩＡＤ（９８１μＬ、４．９８ｍｍｏｌ）を、ＩＮＴ ６２－１（８１６ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）、２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（８８６ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）、およびＰＰｈ₃（１．７８ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５．０ｍＬ）の混合物に２２℃で添加した。混合物を２２℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、１．４０ｇ（８６％）の３－（１－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ６２－２）を固形物として提供した。Ｃ₁₇Ｈ₁₄ＣｌＦ₃Ｏ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５８．０６、実測値３５７．０６［Ｍ－Ｈ］⁺、ｔ_R＝２．８７分（方法１３）。

【0492】

工程６２－３。３－（１－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）安息香酸（化合物６２－１）の合成

【化309】

２Ｍ ＮａＯＨ（４．６８ｍｍｏｌ、２．３４ｍＬ）の水溶液を、ＩＮＴ ６２－２（１４．０ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）およびＴＨＦ（１２ｍＬ）の溶液に２２℃で添加した。１２時間後、混合物を濃縮し、残渣をＨ₂Ｏ（１０．０ｍＬ）および２Ｍ ＨＣｌ（ｐＨ約４）で希釈した。水相をＥＡ（３×２５．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮し、残渣をＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、１．３４ｇ（９９％）の３－（１－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）安息香酸（化合物６２－１）を固形物として提供した。Ｃ₁₆Ｈ₁₂ＣｌＦ₃Ｏ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３４４．０４、実測値３４３．０４［Ｍ－Ｈ］⁺、ｔ_R＝５．１７分（方法１２）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．０４（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０～７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１～７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．６０～７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９（ｑ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。

【0493】

実施例６３
化合物６３－１の合成

【化310】

【化311】

試薬：（ｉ）Ｋ₂ＣＯ₃、ＤＭＦ、（ｉｉ）ＮａＨ、ＭｅＩ、ＤＭＦ、（ｉｉｉ）ＴＦＡ、ＤＣＭ。

【0494】

工程６３－１。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）フェニル）メチル）カルバメート（ＩＮＴ ６３－１）の合成

【化312】

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（３－（ブロモメチル）フェニル）メチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）を、２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（５０．０μＬ、０．３６６ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（５１．０ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物にＮ₂下２２℃で添加した。混合物を４０℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ₂Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、水層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。残渣を、ＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、１２２ｍｇ（８８％）のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）フェニル）メチル）カルバメート（ＩＮＴ ６３－１）を提供した。Ｃ₂₀Ｈ₂₁ＣｌＦ₃ＮＯ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４１５．１２、実測値４１４．１７［Ｍ＋Ｈ］⁺、ｔ_R＝２．８６分（方法１３）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ₃）δ７．６６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄｄ、Ｊ＝８．６、２．２、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０－７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．２８－７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、４．８６（ｓ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。

【0495】

工程６３－２。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）フェニル）メチル）－Ｎ－メチル－カルバメート（ＩＮＴ ６３－２）の合成

【化313】

ＮａＨ（６０重量％、１２．２ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を、ＩＮＴ ６３－１（１２０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、Ｎ₂下で２２℃で添加した。混合物を２２℃で１５分間撹拌した。ヨードメタン（２１．６μＬ、０．３４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、７１．２ｍｇ（５７％）のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）フェニル）メチル）－Ｎ－メチル－カルバメート（ＩＮＴ ６３－２）を提供した。Ｃ₂₁Ｈ₂₃ＣｌＦ₃ＮＯ₃について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４２９．１３、実測値４２８．１７［Ｍ－Ｈ］⁺、ｔ_R＝３．２９分（方法１３）。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．６６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８～７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３８～７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、２．８２（ｄ、Ｊ＝２６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、９Ｈ）。

【0496】

工程６３－３。１－（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）フェニル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物６３－１）の合成

【化314】

ＴＦＡの溶液（５００μＬ）を、ＩＮＴ ６３－２（７０．０ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の溶液に滴加した。混合物を２２℃で５時間撹拌した。混合物を、１Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で塩基性化し、２２℃で１５分間撹拌した。水相をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｈ₂Ｏ（＋０．０３％炭酸アンモニウム）／ＭｅＣＮ）により精製して、油状物として遊離形態を提供した。ＨＣｌ（Ｅｔ₂Ｏ中２Ｍ、１２１μＬ、０．１２１ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ₂Ｏ（２ｍＬ）中の遊離形態の溶液（４０．０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）に２２℃で添加した。１０分後、混合物を濃縮して、４２．２ｍｇ（７０％）の１－（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）フェニル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物６３－１）を提供した。Ｃ₁₆Ｈ₁₅ＣｌＦ₃ＮＯについて計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３２９．０８、実測値３３０．０９（Ｍ＋Ｈ）⁺、ｔ_R＝３．８７分（方法１２）。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ８．９８（ｓ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｑｄ、Ｊ＝４．０、３．５、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３～７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）。

【0497】

実施例６４
化合物６４－１の合成

【化315】

【化316】

試薬：（ｉ）ＮａＢＨ₄、ＤＭＦ、（ｉｉ）ＤＩＡＤ、ＰＰｈ₃、ＴＨＦ、（ｉｉｉ）ＮａＯＨ、加熱。

【0498】

工程６４－１。２－（３－（ヒドロキシメチル）フェニル）アセトニトリル（ＩＮＴ ６４－１）の合成

【化317】

３－（シアノメチル）安息香酸メチル（３ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の溶液に、ＮａＢＨ₄（１．３ｇ、３４ｍｍｏｌ）を５回に分けて添加した。混合物を８０℃に加熱し、３０分間撹拌した。ｒｔに冷却した後、ＭｅＯＨを滴加し、混合物を８０℃で３０分間およびｒｔで１６時間撹拌した。溶液をＨ₂Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。得られた残渣をＨ₂Ｏで希釈し、ＥＡで抽出した。有機層をＨ₂Ｏ、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。得られた粗残渣を、ＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製し、１．０ｇ（４０％）の２－（３－（ヒドロキシメチル）フェニル）アセトニトリル（ＩＮＴ ６４－１）を提供した。Ｃ₉Ｈ₉ＮＯについて計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１４７．０７、実測値１７０．３（Ｍ＋Ｈ₂Ｏ）₊、ｔ_R＝２分（方法１１）。

【0499】

工程６４－２。２－（３－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）フェニル）アセトニトリル（ＩＮＴ ６４－２）の合成

【化318】

ＤＩＡＤ（４９５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＰＰｈ₃（６４１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。次いで、ＩＮＴ ６４－１（３００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液、その後２，４－ジクロロフェノール（３３２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を添加した。反応物をｒｔで１６時間撹拌し、ＥＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃（水溶液）およびブラインで連続して洗浄し、次いで（Ｎａ₂ＳＯ₄）上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗残渣をＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ／ｈｅｘ）で２回精製して、０．２１ｇ（３５％）の２－（３－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）フェニル）アセトニトリル（ＩＮＴ ６４－２）を提供した。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．２７－７．５（ｍ、５Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）。

【0500】

工程６４－３。２－（３－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）フェニル）酢酸の（化合物６４－１）の合成

【化319】

ＩＮＴ ６４－２（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＮａＯＨの溶液（水溶液、２Ｍ、５ｍＬ）中に溶解し、密閉チューブ内で１３０℃に２４時間加熱した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、ＥＡで抽出した。有機層を乾燥させ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。得られた残渣を高真空下でさらに乾燥させ、２０ｍｇ（１９％）の２－（３－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）フェニル）酢酸の（化合物６４－１）を提供した。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）質量は観察されず、ｔ_R＝１３．８分（方法１０）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４０～７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．３０～７．２０（ｍ、２Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）。

【0501】

実施例６５
化合物６５－１の合成

【化320】

【化321】

試薬：（Ｉ）Ｎａ₂ＣＯ₃、ＤＭＦ、（ｉｉ）Ｆｅ、ＨＣｌ、ＭｅＯＨ

【0502】

工程６５－１。２－クロロ－１－（（３－ニトロベンジル）オキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（ＩＮＴ ６５－１）の合成

【化322】

２５０ｍＬフラスコに、１－（ブロモメチル）－３－ニトロベンゼン（１．０ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（８５８ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、Ｎａ₂ＣＯ₃（１．３９ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）を添加した。５０℃で１８時間撹拌後、反応物をＨ₂Ｏでクエンチし、ＥＡに抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、ＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）で精製して、１．０ｇ（６９％）の２－クロロ－１－（（３－ニトロベンジル）オキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（ＩＮＴ ６５－１）を提供した。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ質量は観察されず、ｔ_R＝５．６６分（方法１１）。

【0503】

工程６５－２。３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）アニリン（化合物６５－１）の合成

【化323】

ＩＮＴ ６５－１（１．０ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、過剰の２Ｎ ＨＣｌおよびＦｅ粉末（２１０ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に１８時間加熱し、セライトを通して濾過し、濃縮して、ＳｉＯ₂（ＥＡ／ヘキサン）上で精製した。得られた物質を、さらに逆相クロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含むＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ）により精製して、８００ｍｇ（６０％）の３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）アニリン（化合物６５－１）を提供した。Ｃ₁₄Ｈ₁₁ＣｌＦ₃ＮＯについて計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３０１．０５、実測値３０２．１（Ｍ＋Ｈ）⁺、ｔ_R＝２分（方法１１）。

【0504】

実施例６６
ＭＲＧＰＲＸ４活性
ヒトＭＲＧＰＲＸ４を発現するように安定的にトランスフェクトされたＨＥＫ細胞を、５％のＣＯ₂を用いて３７℃のインキュベーターで維持し、１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）およびピルビン酸ナトリウム、グルタマックス、ペニシリン／ストレプトマイシン、およびジェネティシンをそれぞれ１％有するＤＭＥＭ培地で増殖させた。マウスＭＲＧＰＲＡ１を発現するように安定的にトランスフェクトされたＨＥＫ細胞を同じインキュベーターで維持し、１０％のＦＢＳ、ピルビン酸ナトリウム、グルタマックス、ペニシリン／ストレプトマイシン、ジェネティシン、および２．２ｍｇ／ｍＬのハイグロマイシンをそれぞれ１％有するＤＭＥＭ培地で増殖させた。

【0505】

細胞を３８４ウェルアッセイプレートにウェル当たり２０，０００個の細胞で１２μＬのＯｐｔｉ－ＭＥＭにプレーティングし、インキュベーターに一晩保存した。アッセイの日に、ＤＭＳＯに１０ｍＭで可溶化した化合物を、Ｔｅｃａｎ Ｄ３００Ｅデジタル分配器を使用して１０点曲線（１：３段階希釈で１０ｕＭの最終最高濃度）として添加した。アゴニストをアッセイ緩衝液（最終濃度５．７ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ、４３ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのＬｉＣｌ、ｐＨ＝８）で希釈し、２μＬの適切なアゴニストを各ウェルに添加した。アゴニストの最終濃度は、１０μＭのビリルビン、２０μＭのデオキシコール酸、または１００μＭのコンジュゲートされたビリルビン（Ｌｅｅ Ｂｉｏｓｏｌｕｔｉｏｎｓから入手、カタログ番号９１０～１２）であった。ＤＭＳＯの最終濃度はプレート全体で一定に保たれた。プレートを暗所で、３７℃で１時間、次いで室温で３０分間インキュベートした。Ｃｉｓｂｉｏから購入したＩＰ－Ｏｎｅ－Ｇｑキット（部品番号６２ＩＰＡＰＥＪ）に従って、ＩＰ－１標準およびＨＴＲＦ検出試薬を添加し、暗所で、室温で１時間インキュベートした。プレートを、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ ｉＤ５プレート読み取り器で読み取った。ＨＴＲＦ比は生データから計算され、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用してグラフ化され、各化合物のＩＣ₅₀値が計算された。

【0506】

選択されたＭＲＧＰＲＸ４アンタゴニストの（１０μＭのビリルビンアゴニストに対する）活性データを表６６Ａに示す。活性範囲は以下のように示される：「＋＋＋＋＋」は１００ｎＭ未満のアンタゴニスト活性を示し、「＋＋＋＋」は１００～５００ｎＭのアンタゴニスト活性を示し、「＋＋＋」は５００～１０００ｎＭの活性を示し、「＋＋」は１０００～２５００ｎＭの活性を示し、「＋」は２５００ｎＭより大きい活性を示している。

【0507】

【表32-1】

【表32-2】

【表32-3】

【表32-4】

【0508】

選択したＭＲＧＰＲＸ４アンタゴニストの（１０μＭのビリルビンアゴニスト、２０μＭのデオキシコール酸、１００μＭのコンジュゲートされたビリルビン、５０μＭのウロビリン、または２０μＭのオベチコール酸に対する）活性データを表６６Ｂに示す。

【0509】

【表33】

【0510】

実施例６７
マウスの薬物動態研究
化合物は、５％のＤＭＳＯ、５％のＳｏｌｕｔｏｌ、および９０％のリン酸緩衝生理食塩水に５ｍｇ／ｍＬの濃度で配合され、典型的には、微細で均質な懸濁液のように見えた。オスのＣ５７ＢＬ／６マウス（ｎ＝３／化合物）に、絶食しない条件下で強制経口投与により各化合物の５０ｍｇ／ｋｇ用量を投与した。血液試料は、投与後０．２５、０．５、１、２、４、８、および２４時間で伏在静脈を介してＫ２－ＥＤＴＡに収集され、血漿が調製され、分析まで６０℃以下で保存された。分析用の血漿試料調製は、アセトニトリル（内部標準としてセレコキシブを含む）を使用したタンパク質沈殿とそれに続く遠心分離によって行われた。化合物濃度は、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを使用して、１～３０００ｎｇ／ｍＬの範囲を網羅する８点の検量線と比較して抽出血漿で測定した。Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを使用した非区画分析を使用して、曲線下面積、クリアランス、半減期などの薬物動態パラメータを推定した。投与用量は、ＵＰＬＣ－ＵＶによる残留投与物質の分析により、単体点校正試料と比較して確認された。これらの研究の結果を表６７に示す。

【0511】

【表34】

【0512】

実施例６８
ウロビリンは強力なＭＲＧＰＲＸ４アゴニストおよびプルリトゲンである。
血漿ウロビリンは、ヘム代謝物であるウロビリノーゲンの酸化生成物である。ウロビリノーゲンは、腸内のビリルビン減少の副産物である。ウロビリノーゲンの一部は大腸に残り、そこでステルコビリンに変換される。一部のウロビリノーゲンは血流に再吸収されて腎臓に運ばれ、空気に曝されるとウロビリンに酸化される。

【0513】

ヘムの代謝物（ビリルビン、ビリベルジン、ウロビリン、ウロビリノーゲン、およびステルコビリン）をＭＲＧＰＲＸ４のインビトロでの活性化について分析した。細胞を３８４ウェルアッセイプレートにウェル当たり２０，０００個の細胞で１２μＬのＯｐｔｉ－ＭＥＭにプレーティングし、インキュベーターに一晩保存した。アッセイの日に、Ｔｅｃａｎ Ｄ３００Ｅデジタル分配器を使用して、０．１％のＮａＯＨに１０ｍＭで可溶化した様々なアゴニストを１０点曲線（１：３段階希釈で１０ｍＭ最終最高濃度）として添加した。アゴニストをアッセイ緩衝液（最終濃度５．７ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ、４３ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのＬｉＣｌ、ｐＨ＝８）で希釈し、２μＬの適切なアゴニストを各ウェルに添加した。プレートを暗所で、３７℃で１時間、次いで室温で３０分間インキュベートした。Ｃｉｓｂｉｏから購入したＩＰ－Ｏｎｅ－Ｇｑキット（部品番号６２ＩＰＡＰＥＪ）に従って、ＩＰ－１標準およびＨＴＲＦ検出試薬を添加し、暗所で、室温で１時間インキュベートした。プレートを、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ ｉＤ５プレート読み取り器で読み取った。ＨＴＲＦ比は生データから計算され、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用してグラフ化され、各化合物のＩＣ５０値が計算された。

【0514】

この研究の結果を図１に示す。ウロビリンは、ビリルビンよりもＭＲＧＰＲＸ４の活性化に少なくとも１０倍効果的であることが示された。

【0515】

ウロビリンが野生型マウスのかゆみを誘発する能力も試験された。典型的なマウスのかゆみの研究は次のように行われた。Ｃ５７Ｂ６Ｊオスのマウスは、温度と湿度が制御された条件下で、通常の光サイクル（午前６時オン、午後６時オフ）で複数飼育された。マウスは、試験前に取り扱われ、試験室に慣らされ、次いで、個々のＳＣＬＡＢＡ試験室に置かれた。２０分後、マウスにビヒクル（生理食塩水、ｐＨ７～８）をＰＯで投与した。３０分後、研究のプルリトゲン（生理食塩水中１００ｍＬ）または生理食塩水を耳の後ろの正中線の首に皮下（ＳＣ）投与される。ＳＣＬＡＢＡシステムを使用して、最初のプルリトゲン注入から３０分間ビデオを録画した。引っかき傷の発作は、１２／４５／８５／１００の波形基準を使用してＳＣＬＡＢＡサムネイルからスコアリングされた。グループのサイズは典型的には、グループあたり９～１０匹であった。

【0516】

図２Ａに示されるように、ウロビリンは、用量依存的にマウスにおいて引っかき反応を誘発した。ウロビリンのかゆみ誘発はまた、デオキシコール酸アゴニストおよびビリルビンアゴニストと比較された。図２Ｂに示されるように、ウロビリンは、マウスにおける引っかき反応の強力な誘導因子である。

【0517】

実施例６９
ビリルビンとウロビリンは光によって分解される可能性があり、
ＭＲＧＰＲＸ４でのアゴニスト活性を低下させる。
ビリルビンとウロビリンは、活性なプルイトゲンであることが実証されている、ＭＲＧＰＲＸ４のアゴニストである。光線療法は、ビリルビンの光誘発性分解または化学修飾に起因する、胆汁うっ滞性掻痒症患者のかゆみを軽減することが示されている。ＭＲＧＰＲＸ４アゴニズムの低減に向けた光分解の寄与をさらに調査するために、ビリルビンとウロビリンを異なる照明で前処理し、それらの活性を測定した。

【0518】

ビリルビンとウロビリンの両方のストック溶液は、０．１ＮのＮａＯＨ（水溶液）中２１０μＭで作成された。試料は、暗所で室温、暗所で－２０℃の冷凍庫、通常の実験室照明条件下でカウンタートップに室温、または４００ｎＭ青色光ランプ（黄疸の治療に使用される医療用ランプに類似する）の下で室温のいずれかで保管された。試料は２４時間後に評価され、ウロビリンとビリルビンの残りのパーセントは、時間ゼロ標準と比較して、タンデム質量分析（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）によって決定された試料に含有される分析物の分解の測定によって決定された。試料（２４時間）もまた、ＭＲＧＰＲＸ４を刺激する能力について評価された。

【0519】

２４時間後、冷凍庫ストックはビリルビンの残留量が最も多いことを示した（タイムゼロの４４％）が、他のすべての条件（室温が暗い、室温の実験室の光、および室温の青色光）にはいずれの検出可能なビリルビンも残っていなかった。（図３Ａ）。室温で保存されたすべての試料（暗、室内光、および青色光）は、凍結試料と比較して、アゴニスト活性の大幅な低下を示した。（図３Ｂ）

【0520】

ウロビリンはビリルビンよりも安定性が高かったが、いまだにすべての条件で分解が観察された。２４時間後、暗所で保管された試料は、タイムゼロ測定と比較してウロビリンの残存量が最も多かった（４０％）が、暗所での冷凍試料は２１％しか残っていなかった。周囲光下の室温試料には３４％が残っていたが、青色光下の室温試料には検出可能なウロビリンが残っておらず、その波長の光に対する脆弱性が高いことを示している。（図４Ａ）青色光試料は、調査された他の３つのグループ（室温暗、凍結暗、および室温光）と比較して、アゴニスト活性がほとんどなく、これらの試料で測定された残りのウロビリンに対応する。（図４Ｂ）

【0521】

実施例７０
ＦＸＲアゴニストによるＭＲＧＰＲＸ４のアゴニスト作用は、
代表的なＭＲＧＰＲＸ４アゴニストによって遮蔽される可能性がある。
ＦＸＲとＧＰＢＡＲ１の二重アゴニストであるＢＡＲ５０２は、ＭＲＧＰＲＸ４に対してアゴニスト活性（５７００ｎＭ）も有している。表７０の１０μＭのＢＡＲ５０２に対する選択されたＭＲＧＰＲＸ４アンタゴニストの活性データは、１１～４８ｎＭの範囲のアンタゴニストを示している。

【0522】

【表35】

【0523】

本明細書で言及される、かつ／または出願データシートに列挙される米国特許、米国特許出願刊行物、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および非特許刊行物のすべては、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。一般に、以下の特許請求の範囲において使用される用語は、特許請求の範囲を明細書および特許請求の範囲に開示された特定の実施形態に限定すると解釈されるべきではなく、すべての可能な実施形態と、そのような権利がある特許請求の範囲と同等の完全な範囲を含むと解釈されるべきである。

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図3A】

【図3B】

【図4A】

【図4B】

【手続補正書】

【提出日】2021-01-25

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＭＲＧＰＲＸ４を、有効量の、式（Ｉ）の構造を有する化合物、

【化1】

または、その薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩と接触させることによる、Ｍａｓ関連Ｇタンパク質受容体（ＭＲＧＰＲ）Ｘ４を調節するための方法であって、式中、
ｎが、０または１であり、
ｘが、０、１、または２であり、
Ａが、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｑ₁およびＱ₂が、両方ともＣＲ¹⁰であるか、またはＱ₁もしくはＱ₂の一方がＣＲ¹⁰であり、他方がＮであり、
Ｚが、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ¹¹）－、－ＣＨ₂－、または－Ｃ≡Ｃ－であり、
各Ｒ¹⁰が、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒが、－（ＣＨ₂）_mＣ（＝Ｏ）ＯＲ¹²、－（ＣＨ₂）_mＮＨＲ¹³、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、－－ＣＨ₂ＯＨ、－ＣＮ、ハロアルキル、炭素環、複素環、またはカルボン酸アイソスターであり、
ｍが、０または１であり、
Ｒ¹¹、Ｒ¹²、およびＲ¹³は、同じであるか、または異なり、個々にＨまたはアルキルであり、
Ｒ¹⁴が、Ｈであり、Ｒ¹⁵が、Ｈ、－ＳＯ₂ＣＨ₃、炭素環、複素環、または－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＯ₂ＯＨ、アルコキシ、炭素環、または複素環から選択される０、１、２、または３個の置換基で置換されたアルキルであり、Ｒ’およびＲ’’が、個々にＨまたはアルキルであるか、あるいは
Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵が、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成し、
Ｒ¹が、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ²が、ハロ、シアノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、炭素環、または複素環であり、
Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ⁵が、同じであるか、または異なり、存在しないか、または存在する場合は、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－（Ｃ＝Ｏ）アルキル、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨアルキル、炭素環、複素環、－Ｏ－炭素環、もしくは－Ｏ－複素環のいずれかであるか、あるいは
任意の２つのＲおよびＲ²が、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成し、
任意の２つのＲ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ¹⁰が、それらが結合する原子と一緒になって炭素環または複素環を形成し、
炭素環または複素環の各出現が、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、炭素環、または複素環から個々に選択される０、１、２、または３個の置換基で置換される、方法。

【請求項2】

有効量の、式（Ｉ）の構造を有する化合物、

【化2】

または、その薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩を、ＭＲＧＰＲ Ｘ４依存性状態の治療を必要とする対象に投与することによる、ＭＲＧＰＲ Ｘ４依存性状態を治療するための方法であって、式中、
ｎが、０または１であり、
ｘが、０、１、または２であり、
Ａが、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｑ₁およびＱ₂が、両方ともＣＲ¹⁰であるか、またはＱ₁もしくはＱ₂の一方がＣＲ¹⁰であり、他方がＮであり、
Ｚが、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ¹¹）－、－ＣＨ₂－、または－Ｃ≡Ｃ－であり、
各Ｒ¹⁰が、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒが、－（ＣＨ₂）_mＣ（＝Ｏ）ＯＲ¹²、－（ＣＨ₂）_mＮＨＲ¹³、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、－－ＣＨ₂ＯＨ、－ＣＮ、ハロアルキル、炭素環、複素環、またはカルボン酸アイソスターであり、
ｍが、０または１であり、
Ｒ¹¹、Ｒ¹²、およびＲ¹³が、同じであるか、または異なり、個々にＨまたはアルキルであり、
Ｒ¹⁴が、Ｈであり、Ｒ¹⁵が、Ｈ、－ＳＯ₂ＣＨ₃、炭素環、複素環、または－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＯ₂ＯＨ、アルコキシ、炭素環、または複素環から選択される０、１、２、または３個の置換基で置換されたアルキルであり、Ｒ’およびＲ’’が、個々にＨまたはアルキルであるか、あるいは
Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵が、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成し、
Ｒ¹が、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ²が、ハロ、シアノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、炭素環、または複素環であり、
Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ⁵が、同じであるか、または異なり、存在しないか、または存在する場合は、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－（Ｃ＝Ｏ）アルキル、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨアルキル、炭素環、複素環、－Ｏ－炭素環、もしくは－Ｏ－複素環のいずれかであるか、あるいは
任意の２つのＲおよびＲ²が、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成し、
任意の２つのＲ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ¹⁰が、それらが結合する原子と一緒になって炭素環または複素環を形成し、
炭素環または複素環の各出現が、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、炭素環、または複素環から個々に選択される０、１、２、または３個の置換基で置換される、方法。

【請求項3】

前記ＭＲＧＰＲ Ｘ４依存性状態が、胆汁酸またはその類似体によるＭＲＧＰＲ Ｘ４の活性化によって引き起こされる状態である、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記ＭＲＧＰＲ Ｘ４依存性状態が、かゆみ関連状態、疼痛関連状態、または自己免疫障害である、請求項２に記載の方法。

【請求項5】

前記かゆみ関連状態が、慢性のかゆみ、胆汁うっ滞性掻痒症、接触性皮膚炎、アレルギー性眼瞼炎、貧血、アトピー性皮膚炎、水疱性類天疱瘡、カンジダ症、水疱瘡、胆汁うっ滞、末期腎不全、血液透析、接触性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、糖尿病、薬物アレルギー、乾燥皮膚、汗疱状（ｄｙｓｈｉｄｒｏｔｉｃ）皮膚炎、異所性湿疹、湿疹、紅色陰癬、毛嚢炎、真菌性皮膚感染症、痔核、ヘルペス、ＨＩＶ感染、ホジキン病、甲状腺機能亢進症、鉄欠乏性貧血、腎臓疾患、白血病、肝疾患、リンパ腫、悪性腫瘍、多発性骨髄腫、神経皮膚炎、オンコセルカ症、パジェット病、しらみ寄生症、真性赤血球増加症、肛門掻痒症、仮性狂犬病、乾癬、直腸脱、疥癬、住血吸虫症、強皮症、重度ストレス、うっ滞性皮膚炎（ｓｔａｓｉａ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）、水泳性痒疹（ｓｗｉｍｍｅｒ’ｓ ｉｔｃｈ）、甲状腺疾患、股部白癬、尿毒性掻痒症、または蕁麻疹である、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

前記かゆみ関連状態が、胆汁うっ滞性掻痒症、尿毒症性掻痒症、アトピー性皮膚炎、乾燥皮膚、乾癬、接触性皮膚炎、または湿疹である、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記かゆみ関連状態が肝疾患であり、前記肝疾患が、原発性胆道胆管炎、原発性硬化性胆管炎、アラギール症候群、進行性家族性肝内胆汁うっ滞、妊娠の肝内胆汁うっ滞、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、胆汁閉鎖症、慢性Ｂ型肝炎、薬物慢性ウイルス肝炎、誘発肝障害（ＤＩＬＩ）、肝線維症、胆汁うっ滞性肝疾患、またはアルコール性肝疾患である、請求項５に記載の方法。

【請求項8】

薬学的に有効な量の第２の治療薬を前記対象に投与することをさらに含む、請求項２に記載の方法。

【請求項9】

前記ＭＲＧＰＲ Ｘ４依存性状態が肝疾患であり、前記第２の治療薬が、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）、ノルウルソデオキシコール酸、コレスチラミン、スタノゾロール、ナルトレキソン、リファンピシン、アリソルＢ２３－アセテート（ＡＢ２３Ａ）、クルクミン、ジヒドロアルテミシニン、フェノフィブラート、ベザフィブラート、メトロニダゾール、メトトレキサート、コルヒチン、メトフォルミン、ベタイン、グルカゴン、ナルトレキソン、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＲβ）アゴニスト、またはこれらの任意の組み合わせである、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記ＦＸＲアゴニストが、オベチコール酸、ツロフェキソレートイソプロピル（ＷＡＹ－３６２４５０）、３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（３’－カルボキシ－２－クロロスチルベン－４－イル）オキシメチル－５－イソプロピルイソキサゾール（ＧＷ４０６４）、ＰＸ２０６０６（ＰＸ－１０２）、ＰＸ－１０１、ＩＮＴ－７６７、ＩＮＴ－７８７、ＴＥＲＮ－１０１、アルテヌシン、トロピフェキソール（ＬＪＮ４５２）、ニデュフェキソール（ｎｉｄｕｆｅｘｏｒ）、ツロフェキソレートイソプロピル、フェキサラミン、シリマリン、シリビン、ヘドラゴン酸（ｈｅｄｒａｇｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、カフェストール、シロフェキソール（Ｃｉｌｏｆｅｘｏｒ）（ＧＳ－９６７４またはＰｘ－１０４）、ＥＤＰ－３０５、ＢＡＲ７０４、ＢＡＲ５０２、ＥＹＰ－００１、ＲＤＸ－０２３、ＡＧＮ－２４２２６６、ＨＰＧ－１８６０、ＭＥＴ－４０９、ＡＧＮ－２４２２５６、ＥＰ－０２４２９７、ＩＯＴ－０２２、Ｍ－４８０、ＩＮＶ－３３、ＲＤＸ０２３－０２、またはこれらの任意の組み合わせである、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

前記ＰＰＡＲアゴニストが、ＰＰＡＲ－アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ－ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲ－デルタアゴニスト、ＰＰＡＲ－アルファ／ガンマデュアルアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／デルタデュアルアゴニスト、ＰＰＡＲガンマ／デルタデュアルアゴニスト、またはＰＰＡＲアルファ／ガンマ／デルタパンアゴニストであり、任意に、
前記ＰＰＡＲアルファアゴニストが、フェノフィブラート、シプロフィブラート、ペマフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ビニフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブリン酸、ニコフィブラート、ピリフィブラート、プラフィブリド、ロニフィブラート、テオフィブラート、トコフィブラート、またはＳＲＩ ０１７１であり、
前記ＰＰＡＲガンマアゴニストが、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、重水素安定化Ｒ－ピオグリタゾン、エファツタゾン、ＡＴｘ０８－００１、ＯＭＳ－４０５、ＣＨＳ－１３１、ＴＨＲ－０９２１、ＳＥＲ－１５０－ＤＮ、ＫＤＴ－５０１、ＧＥＤ－０５０７－３４－Ｌｅｖｏ、ＣＬＣ－３００１、またはＡＬＬ－４であり、
前記ＰＰＡＲデルタアゴニストが、ＧＷ５０１５１６（エンデュラボル（ｅｎｄｕｒａｂｏｌ）もしくは（｛４－［（｛４－メチル－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－ｌ，３－チアゾール－５－イル｝メチル）スルファニル］－２－メチルフェノキシ｝酢酸））、ＭＢＸ８０２５（セラデルパル（ｓｅｌａｄｅｌｐａｒ）もしくは｛２－メチル－４－［５－メチル－２－（４－トリフルオロメチル－フェニル）－２Ｈ－［ｌ，２，３］トリアゾール－４－イルメチルシルファニル］－フェノキシ｝－酢酸）、ＧＷ０７４２（［４－［［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－５－トリアゾリル］メチル］チオ］－２－メチルフェノキシ］酢酸）、Ｌ１６５０４１、ＨＰＰ－５９３、またはＮＣＰ－１０４６であり、
前記ＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニストが、サログリタザール、アレグリタザール、ムラグリタザール、テサグリタザール、またはＤＳＰ－８６５８であり、
前記ＰＰＡＲアルファ／デルタアゴニストが、エラフィブラノールまたはＴ９１３６５９であり、
前記ＰＰＡＲガンマ／デルタアゴニストが、共役リノール酸（ＣＬＡ）またはＴ３Ｄ－９５９であり、
前記ＰＰＡＲアルファ／ガンマ／デルタアゴニストが、ＩＶＡ３３７（ラニフィブラノール）、ＴＴＡ（テトラデシルチオ酢酸）、ババキニン、ＧＷ４１４８、ＧＷ９１３５、ベザフィブラート、ロベグリタゾン、２－（４－（５，６－メチレンジオキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－メチルフェノキシ）－２－メチルプロパン酸（ＭＨＹ２０１３）、またはＣＳ０３８である、請求項９に記載の方法。

【請求項12】

前記ＴＲβアゴニストが、ソベチローム、エプロチローム、ＧＣ－２４、ＭＧＬ－３１９６、ＭＧＬ－３７４５、ＶＫ－２８０９、ＫＢ１４１［３，５－ジクロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルフェノキシ）フェニル酢酸］、ＭＢ０７８１１（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－クロロフェニル）－２－［（３，５－ジメチル－４－（４’－ヒドロキシ－３’－イソプロピルベンジル）フェノキシ）メチル］－２－オキシド－［１，３，２］－ジオキサホスホナン）、またはこれらの任意の組み合わせである、請求項９に記載の方法。

【請求項13】

前記疼痛関連状態が、急性疼痛、進行性前立腺がん、ＡＩＤＳ関連疼痛、強直性脊椎炎、くも膜炎、関節炎、関節線維症、失調型脳性麻痺、自己免疫性萎縮性胃炎、無血管壊死、背中の痛み、ベーセット病（症候群）、口腔灼熱症候群、滑液包炎、がん性疼痛、手根管、馬尾症候群、中枢性疼痛症候群、脳性麻痺、子宮頸部狭窄、シャルコー・マリー・トゥース（ＣＭＴ）病、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）、慢性機能性腹部痛（ＣＦＡＰ）、慢性痛、慢性膵炎、肺虚脱（気胸）、複合性局所疼痛症候群（ＲＳＤ）、角膜神経障害性疼痛、クローン病、変性椎間板疾患、ダーカム病、皮膚筋炎、糖尿病性末梢神経障害（ＤＰＮ）、ジストニア、エーラーズ・ダンロス症候群（ＥＤＳ）、子宮内膜症、好酸球増加症－筋痛症候群（ＥＭＳ）、肢端紅痛症、線維筋痛、痛風、頭痛、椎間板ヘルニア、水頭症、肋間神経痛、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、若年性皮膚炎（皮膚筋炎）、膝損傷、下肢痛み、腰痛血尿症候群、ループス、ライム病、海綿腎（ＭＳＫ）、知覚異常性大腿痛、中皮腫、片頭痛、筋骨格痛、筋筋膜性疼痛、筋炎、頚部痛、神経因性疼痛、後頭神経痛、骨関節炎、パジェット病、パーソネイジ・ターナー症候群、骨盤痛、末梢神経障害、幻肢痛、圧迫神経、多発性嚢胞腎、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、ポルフィリン症、ヘルニア縫合述後疼痛症候群、乳房切除後疼痛症候群、脳卒中後疼痛、胸郭切開後疼痛症候群、ヘルペス後神経痛（帯状疱疹）、ポリオ後症候群、原発性側索硬化症、乾癬性関節炎、陰部神経痛、神経根症、レイノー病、関節リウマチ（ＲＡ）、仙腸関節機能障害、サルコイドーシス、ショイエルマン脊柱後彎病、坐骨神経痛、脊椎側彎症、帯状疱疹（ｓｈｉｎｇｌｅｓ）（帯状疱疹（Ｈｅｒｐｅｓ Ｚｏｓｔｅｒ））、シェーグレン症候群、痙性斜頸、オッディ括約筋機能不全、脊髄小脳性運動失調（ＳＣＡ運動失調）、脊髄損傷、腰部脊柱管狭窄症、脊髄空洞症、ターロブ嚢胞、横断性脊髄炎、三叉神経痛、神経因性疼痛、潰瘍性大腸炎、血管痛、または外陰部痛である、請求項４に記載の方法。

【請求項14】

前記自己免疫障害が、慢性炎症、多発性硬化症、スティーブンジョンソン症候群、虫垂炎、滑液包炎、大腸炎、膀胱炎、皮膚炎、静脈炎、反射性交感神経性ジストロフィー／複合性局所疼痛症候群（ｒｓｄ／ｃｒｐｓ）、鼻炎、腱炎、扁桃炎、尋常性ざ瘡、反応性気道障害、喘息、気道感染症、自己炎症性疾患、セリアック病、慢性前立腺炎、憩室炎、糸球体腎炎、化膿性汗腺炎、過敏症、腸障害、上皮性腸障害、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、大腸炎、間質性膀胱炎、耳炎、骨盤内炎症性疾患、子宮内膜痛、再灌流障害、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、移植拒絶、または血管炎である、請求項４に記載の方法。

【請求項15】

前記化合物が、表ＡまたはＢに列挙した化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩の構造を有する、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはその塩と、薬学的に許容される賦形剤、

【化3】

または、その薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩と、を含む薬学的組成物であって、式中、
ｎが、０または１であり、
ｘが、０、１、または２であり、
Ａが、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｑ₁およびＱ₂が、両方ともＣＲ¹⁰であるか、またはＱ₁もしくはＱ₂の一方がＣＲ¹⁰であり、他方がＮであり、
Ｚが、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ¹¹）－、－ＣＨ₂－、または－Ｃ≡Ｃ－であり、
各Ｒ¹⁰が、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒが、－（ＣＨ₂）_mＣ（＝Ｏ）ＯＲ¹²、－（ＣＨ₂）_mＮＨＲ¹³、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、－－ＣＨ₂ＯＨ、－ＣＮ、ハロアルキル、炭素環、複素環、またはカルボン酸アイソスターであり、
ｍが、０または１であり、
Ｒ¹¹、Ｒ¹²、およびＲ¹³が、同じであるか、または異なり、個々にＨまたはアルキルであり、
Ｒ¹⁴が、Ｈであり、Ｒ¹⁵が、Ｈ、－ＳＯ₂ＣＨ₃、炭素環、複素環、または－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＯ₂ＯＨ、アルコキシ、炭素環、または複素環から選択される０、１、２、または３個の置換基で置換されたアルキルであり、Ｒ’およびＲ’’が、個々にＨまたはアルキルであるか、あるいは
Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵が、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成し、
Ｒ¹が、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ²が、ハロ、シアノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、炭素環、または複素環であり、
Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ⁵が、同じであるか、または異なり、存在しないか、または存在する場合は、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－（Ｃ＝Ｏ）アルキル、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨアルキル、炭素環、複素環、－Ｏ－炭素環、もしくは－Ｏ－複素環のいずれかであるか、あるいは
任意の２つのＲおよびＲ²が、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成し、
任意の２つのＲ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ¹⁰が、それらが結合する原子と一緒になって炭素環または複素環を形成し、
炭素環または複素環の各出現が、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、炭素環、または複素環から個々に選択される０、１、２、または３個の置換基で置換される、薬学的組成物。

【請求項17】

第２の治療薬をさらに含む、請求項１６に記載の薬学的組成物。

【請求項18】

前記第２の治療薬が、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）、ノルウルソデオキシコール酸、コレスチラミン、スタノゾロール、ナルトレキソン、リファンピシン、アリソルＢ２３－アセテート（ＡＢ２３Ａ）、クルクミン、ジヒドロアルテミシニン、フェノフィブラート、ベザフィブラート、メトロニダゾール、メトトレキサート、コルヒチン、メトフォルミン、ベタイン、グルカゴン、ナルトレキソン、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＲβ）アゴニスト、またはこれらの任意の組み合わせである、請求項１７に記載の薬学的組成物。

【請求項19】

（ａ）前記ＦＸＲアゴニストが、オベチコール酸、ツロフェキソレートイソプロピル（ＷＡＹ－３６２４５０）、３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（３’－カルボキシ－２－クロロスチルベン－４－イル）オキシメチル－５－イソプロピルイソキサゾール（ＧＷ４０６４）、ＰＸ２０６０６（ＰＸ－１０２）、ＰＸ－１０１、ＩＮＴ－７６７、ＩＮＴ－７８７、ＴＥＲＮ－１０１、アルテヌシン、トロピフェキソール（ＬＪＮ４５２）、ニデュフェキソール、ツロフェキソレートイソプロピル、フェキサラミン、シリマリン、シリビン、ヘドラゴン酸、カフェストール、シロフェキソール（ＧＳ－９６７４またはＰｘ－１０４）、ＥＤＰ－３０５、ＢＡＲ７０４、ＢＡＲ５０２、ＥＹＰ－００１、ＲＤＸ－０２３、ＡＧＮ－２４２２６６、ＨＰＧ－１８６０、ＭＥＴ－４０９、ＡＧＮ－２４２２５６、ＥＰ－０２４２９７、ＩＯＴ－０２２、Ｍ－４８０、ＩＮＶ－３３、ＲＤＸ０２３－０２、またはこれらの任意の組み合わせであるか、
（ｂ）前記ＰＰＡＲアゴニストが、ＰＰＡＲ－アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ－ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲ－デルタアゴニスト、ＰＰＡＲ－アルファ／ガンマデュアルアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／デルタデュアルアゴニスト、ＰＰＡＲガンマ／デルタデュアルアゴニスト、またはＰＰＡＲアルファ／ガンマ／デルタパンアゴニストであり、任意に、
前記ＰＰＡＲアルファアゴニストが、フェノフィブラート、シプロフィブラート、ペマフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ビニフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブリン酸、ニコフィブラート、ピリフィブラート、プラフィブリド、ロニフィブラート、テオフィブラート、トコフィブラート、またはＳＲＩ ０１７１であり、
前記ＰＰＡＲガンマアゴニストが、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、重水素安定化Ｒ－ピオグリタゾン、エファツタゾン、ＡＴｘ０８－００１、ＯＭＳ－４０５、ＣＨＳ－１３１、ＴＨＲ－０９２１、ＳＥＲ－１５０－ＤＮ、ＫＤＴ－５０１、ＧＥＤ－０５０７－３４－Ｌｅｖｏ、ＣＬＣ－３００１、またはＡＬＬ－４であり、
前記ＰＰＡＲデルタアゴニストが、ＧＷ５０１５１６（エンデュラボルもしくは（｛４－［（｛４－メチル－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－ｌ，３－チアゾール－５－イル｝メチル）スルファニル］－２－メチルフェノキシ｝酢酸））、ＭＢＸ８０２５（セラデルパルもしくは｛２－メチル－４－［５－メチル－２－（４－トリフルオロメチル－フェニル）－２Ｈ－［ｌ，２，３］トリアゾール－４－イルメチルシルファニル］－フェノキシ｝－酢酸）、ＧＷ０７４２（［４－［［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－５－トリアゾリル］メチル］チオ］－２－メチルフェノキシ］酢酸）、Ｌ１６５０４１、ＨＰＰ－５９３、またはＮＣＰ－１０４６であり、
前記ＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニストが、サログリタザール、アレグリタザール、ムラグリタザール、テサグリタザール、またはＤＳＰ－８６５８であり、
前記ＰＲＡＲアルファ／デルタアゴニストが、エラフィブラノールまたはＴ９１３６５９であり、
前記ＰＰＡＲガンマ／デルタアゴニストが、共役リノール酸（ＣＬＡ）またはＴ３Ｄ－９５９であり、
前記ＰＰＡＲアルファ／ガンマ／デルタアゴニストが、ＩＶＡ３３７（ラニフィブラノール）、ＴＴＡ（テトラデシルチオ酢酸）、ババキニン、ＧＷ４１４８、ＧＷ９１３５、ベザフィブラート、ロベグリタゾン、２－（４－（５，６－メチレンジオキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－メチルフェノキシ）－２－メチルプロパン酸（ＭＨＹ２０１３）、またはＣＳ０３８であるか、または
（ｃ）前記ＴＲβアゴニストが、ソベチローム、エプロチローム、ＧＣ－２４、ＭＧＬ－３１９６、ＭＧＬ－３７４５、ＶＫ－２８０９、ＫＢ１４１［３，５－ジクロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルフェノキシ）フェニル酢酸］、ＭＢ０７８１１（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－クロロフェニル）－２－［（３，５－ジメチル－４－（４’－ヒドロキシ－３’－イソプロピルベンジル）フェノキシ）メチル］－２－オキシド－［１，３，２］－ジオキサホスホナン）、またはこれらの任意の組み合わせである、請求項１８に記載の薬学的組成物。

【請求項20】

以下の構造のうちの１つを有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはそれらの塩。

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【請求項21】

表Ａに列挙されている前記構造のうちの１つを有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩。

【請求項22】

表Ｂに列挙されている前記構造のうちの１つを有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩。

【請求項23】

前記かゆみ関連状態が末期腎不全である、請求項４に記載の方法。

【請求項24】

前記かゆみ関連状態が腎臓疾患である、請求項４に記載の方法。

【請求項25】

前記疼痛関連状態が海綿腎（ＭＳＫ）である、請求項４に記載の方法。

【請求項26】

前記疼痛関連状態が多発性嚢胞腎である、請求項４に記載の方法。

【請求項27】

前記かゆみ関連状態がヘムの代謝物に関連する、請求項４に記載の方法。

【請求項28】

前記ヘムの代謝物がビリルビンである、請求項２７に記載の方法。

【請求項29】

前記ヘムの代謝物がウロビリンである、請求項２７に記載の方法。

【請求項30】

前記ヘムの代謝物がビリベルジンである、請求項２７に記載の方法。

【請求項31】

前記ヘムの代謝物がウロビリノーゲンである、請求項２７に記載の方法。

【請求項32】

前記ヘムの代謝物がステルコビリンである、請求項２７に記載の方法。

【国際調査報告】