ホーム > 特許ランキング > フォリクム エービー
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-06-27
(54)【発明の名称】局所製剤
(51)【国際特許分類】
A61K 38/10 20060101AFI20220620BHJP
A61K 38/16 20060101ALI20220620BHJP
A61P 17/14 20060101ALI20220620BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20220620BHJP
A61K 47/14 20060101ALI20220620BHJP
A61K 47/06 20060101ALI20220620BHJP
A61P 17/06 20060101ALI20220620BHJP
A61P 17/04 20060101ALI20220620BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20220620BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20220620BHJP
A61K 47/54 20170101ALI20220620BHJP
A61K 47/59 20170101ALI20220620BHJP
A61K 47/64 20170101ALI20220620BHJP
A61K 9/06 20060101ALI20220620BHJP
A61K 9/12 20060101ALI20220620BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20220620BHJP
A61K 9/107 20060101ALI20220620BHJP
A61K 9/14 20060101ALI20220620BHJP
A61K 8/06 20060101ALI20220620BHJP
A61K 8/04 20060101ALI20220620BHJP
A61K 8/60 20060101ALI20220620BHJP
A61Q 19/00 20060101ALI20220620BHJP
A61K 8/64 20060101ALI20220620BHJP
A61K 8/31 20060101ALI20220620BHJP
A61K 8/37 20060101ALI20220620BHJP
A61Q 5/02 20060101ALI20220620BHJP
C07K 7/04 20060101ALN20220620BHJP
【ＦＩ】
A61K38/10
A61K38/16 ZNA
A61P17/14
A61K47/26
A61K47/14
A61K47/06
A61P17/06
A61P17/04
A61P35/00
A61P31/04
A61K47/54
A61K47/59
A61K47/64
A61K9/06
A61K9/12
A61K9/08
A61K9/107
A61K9/14
A61K8/06
A61K8/04
A61K8/60
A61Q19/00
A61K8/64
A61K8/31
A61K8/37
A61Q5/02
C07K7/04
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021562961
(86)(22)【出願日】2020-04-24
(85)【翻訳文提出日】2021-12-03
(86)【国際出願番号】 EP2020061453
(87)【国際公開番号】W WO2020216896
(87)【国際公開日】2020-10-29
(31)【優先権主張番号】19170868.4
(32)【優先日】2019-04-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＢＲＩＪ
２．ＴＷＥＥＮ
３．Ｓｐａｎ
(71)【出願人】
【識別番号】519358380
【氏名又は名称】フォリクム エービー
(74)【代理人】
【識別番号】100114775
【弁理士】
【氏名又は名称】高岡 亮一
(74)【代理人】
【識別番号】100121511
【弁理士】
【氏名又は名称】小田 直
(74)【代理人】
【識別番号】100202751
【弁理士】
【氏名又は名称】岩堀 明代
(74)【代理人】
【識別番号】100208580
【弁理士】
【氏名又は名称】三好 玲奈
(74)【代理人】
【識別番号】100191086
【弁理士】
【氏名又は名称】高橋 香元
(72)【発明者】
【氏名】リンダール，オーケ
(72)【発明者】
【氏名】アレンフォール，ジャン
(72)【発明者】
【氏名】エクブラ，マリア
【テーマコード（参考）】
4C076
4C083
4C084
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C076AA06
4C076AA09
4C076AA11
4C076AA24
4C076AA27
4C076AA29
4C076AA95
4C076BB31
4C076CC18
4C076DD01
4C076DD34
4C076DD34G
4C076DD38
4C076DD45
4C076DD46F
4C076DD46G
4C076DD67
4C076EE38
4C083AC011
4C083AC131
4C083AC421
4C083AC441
4C083AD201
4C083AD321
4C083BB01
4C083CC02
4C083CC38
4C083DD08
4C083DD17
4C083DD22
4C083DD23
4C083DD41
4C084AA02
4C084AA03
4C084BA01
4C084BA08
4C084BA18
4C084BA23
4C084MA05
4C084MA63
4C084NA14
4C084ZA89
4C084ZA92
4C084ZB26
4C084ZB32
4H045AA10
4H045AA20
4H045AA30
4H045BA15
4H045BA16
4H045BA17
4H045BA50
4H045BA53
4H045BA57
4H045BA70
4H045BA71
4H045BA72
4H045EA20
4H045EA28
4H045FA33
(57)【要約】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（ａ）０．０１～２重量％のペプチドまたはペプチド誘導体；（ｂ）０．０１～４重量％の糖または修飾糖；
（ｃ）３５～５０重量％のワセリン；
および
（ｄ）４０～６０重量％のミリスチン酸イソプロピル、
を含み、
組成物全体の構成成分の総和が１００重量％を超えないことが前提である、
組成物。
【請求項2】
ペプチドまたはペプチド誘導体および糖または修飾糖を含む、または本質的にそれらから成る粒子を含む、請求項１の組成物。
【請求項3】
１～８重量％の増粘剤をさらに含む、上記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項4】
増粘剤が、ベヘン酸グリセリルおよびカルナウバワックスから成る群から選択される、請求項３の組成物。
【請求項5】
２～１０重量％の界面活性剤をさらに含む、上記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項6】
界面活性剤が、ラウリン酸ソルビタンである、請求項５の組成物。
【請求項7】
糖または修飾糖が、スクロース、マンニトールおよびグルコースからなる群から選択される、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項8】
（ａ）０．０１～２重量％のペプチドまたはペプチド誘導体；
（ｂ）０．０１～４重量％のスクロース、マンニトールまたはグルコース；
（ｃ）１～８重量％のベヘン酸グリセリルまたはカルナウバワックス；
（ｄ）３５～４５重量％のワセリン；
（ｅ）４０～６０重量％のミリスチン酸イソプロピル；
および
（ｆ）ラウリン酸ソルビタンなどの、２～１０重量％の界面活性剤、
を含むあるいは本質的にそれらから成る、上記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項9】
組成物中の糖または修飾糖とペプチドの重量比が、５：１～１：５、２：１または１：１などである、上記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項10】
２：１～１：２、３：２～２：３など、約１：１などの重量比でミリスチン酸イソプロピルおよびワセリンを含む、上記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項11】
（ａ）０．０１～２重量％のペプチドまたはペプチド誘導体；（ｂ）０．０１～４重量％のスクロース；
（ｃ）３重量％のベヘン酸グリセリル；
（ｄ）４２．４重量％のワセリン；
（ｅ）５０重量％のミリスチン酸イソプロピル；
および
（ｆ）４重量％のラウリン酸ソルビタン、
を含むあるいは本質的にそれらから成る、上記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項12】
（ａ）０．２重量％のペプチドまたはペプチド誘導体；（ｂ）０．４重量％のスクロース；
（ｃ）３重量％のベヘン酸グリセリル；
（ｄ）４２．４重量％のワセリン；
（ｅ）５０重量％のミリスチン酸イソプロピル；
および
（ｆ）４重量％のラウリン酸ソルビタン、
を含むあるいは本質的にそれらから成る、上記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項13】
本質的に無水である、上記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項14】
粒子の少なくとも５０％が、例えば０．１～１５μｍ、０．１～１０μｍなど、０．１～２μｍなどの、０．１～５０μｍの平均粒径を有する、上記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項15】
ペプチドまたはペプチド誘導体が、５０残基以下のアミノ酸を含む、上記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項16】
ペプチドまたはペプチド誘導体が、３～４０アミノ酸残基など、５～３０アミノ酸残基など、１０～２５アミノ酸残基などの、３～５０アミノ酸残基を含むまたはそれらから成る、上記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項17】
ペプチドまたはペプチド誘導体が：（ｉ）一般式：
ＶＤＴＹＤＧＺ７Ｚ８ＳＶＶＹＧＬＲ（配列番号１６５）
のアミノ酸配列であって、
ここで：
Ｚ７が、ＤまたはＧであり；
Ｚ８が、ＩまたはＧである、
アミノ酸配列；
（ｉｉ）一般式：
ＫＸ２ＬＡＸ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８ＩＸ１０ＬＸ１２ＹＧＩＫ（配列番号１４０）
のアミノ酸配列であって、
ここで：
Ｘ２が、Ｃ、ＰまたはＧであり；
Ｘ５が、ＥまたはＧであり；
Ｘ６が、Ｃ、ＤまたはＩであり；
Ｘ７が、Ｄ、Ｉ、ＳまたはＧであり；
Ｘ８が、Ｓ、ＤまたはＧであり；
Ｘ１０が、ＥまたはＧであり；
Ｘ１２が、ＳまたはＴであり；
Ｘ１２がＴであるならば、ペプチドは２５残基以下のアミノ酸を含むことを前提とし；および
Ｘ２がＰであり、Ｘ５がＥであり、Ｘ６がＩであり、Ｘ７がＤであり、Ｘ８がＳであり、Ｘ１０がＥでありおよびＸ１２がＳであるならば、ペプチドは８５残基以下のアミノ酸を含むことを前提とする、
アミノ酸配列；
（ｉｉｉ）一般式：
Ｘ１０ＬＸ１２ＹＧＩＫ（配列番号１７７）
のアミノ酸配列であって、
ここで：
Ｘ１０が、ＥまたはＧであり；
Ｘ１２が、ＳまたはＴであり；
Ｘ１２がＴであるならば、ペプチドは２５残基以下のアミノ酸を含むことを前提とし；および
Ｘ１０がＥでありおよびＸ１２がＳであるならば、ペプチドは８５残基以下のアミノ酸を含むことを前提とする、
アミノ酸配列；
（ｉｖ）一般式：
ＶＤＶＰＺ５ＧＤＩＳＬＡＹＺ１３ＬＲ（配列番号１６４）
のアミノ酸配列であって、
ここで：
Ｚ５が、ＥまたはＮであり；
Ｚ１３が、ＲまたはＧである、
アミノ酸配列；
（ｖ）一般式：
ＶＤＴＹＤＧＺ７Ｚ８ＳＶＶＹＧＬＲ（配列番号１６５）
のアミノ酸配列であって、
ここで：
Ｚ７が、ＤまたはＧであり；
Ｚ８が、ＩまたはＧである、
アミノ酸配列；
（ｖｉ）一般式：
ＧＤＰＮＺ５Ｚ６Ｚ７Ｚ８Ｚ９ＳＶＶＹＧＬＲ（配列番号１６６）
のアミノ酸配列であって、
ここで：
Ｚ５が、ＤまたはＧであり；
Ｚ６が、ＤまたはＧであり；
Ｚ７が、ＩまたはＲであり；
Ｚ８が、Ｇまたは非存在であり；
Ｚ９が、Ｄまたは非存在である、
アミノ酸配列；
（ｖｉｉ）一般式：
ＫＸ２ＬＡＸ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８ＩＸ１０ＬＳＹＧＩＫ（配列番号１６２）
ここで：
Ｘ２が、Ｃ、ＰまたはＧであり；
Ｘ５が、ＥまたはＧであり；
Ｘ６が、Ｃ、Ｉまたは非存在であり；
Ｘ７が、Ｄ、Ｇまたは非存在であり；
Ｘ８が、Ｓ、Ｇまたは非存在であり；
Ｘ１０が、ＥまたはＧである、
アミノ酸配列；
（ｖｉｉｉ）一般式：
ＫＸ２ＬＡＸ５ＩＸ１０ＬＳＹＧＩＫ（配列番号１６３）
のアミノ酸配列であって、
ここで：
Ｘ２が、Ｃ、ＰまたはＧであり；
Ｘ５が、ＥまたはＧであり；
Ｘ１０が、ＥまたはＧである、
アミノ酸配列；
（ｘ）一般式：
Ｚ７Ｚ８ＳＺ１０Ｚ１１ＹＧＬＲ（配列番号１７８）
のアミノ酸配列であって、
ここで：
Ｚ７が、ＤおよびＧであり；
Ｚ８が、ＩおよびＧであり；
Ｚ１０が、ＶおよびＬであり；
Ｚ１１が、ＶおよびＡである、
アミノ酸配列、
または
（ｉｘ）一般式：
ＶＤＺ３Ｚ４Ｚ５ＧＺ７Ｚ８ＳＺ１０Ｚ１１ＹＧＬＲ（配列番号６８）
のアミノ酸配列であって、
ここで：
Ｚ３が、ＴまたはＶであり；
Ｚ４が、ＹまたはＰであり；
Ｚ５が、ＤまたはＮであり；
Ｚ７が、ＤまたはＧであり；
Ｚ８が、ＩまたはＧであり；
Ｚ１０が、ＶまたはＬであり；
Ｚ１１が、ＶまたはＡである、
アミノ酸配列、
を含む、上記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項18】
ペプチドまたはペプチド誘導体が、アミノ酸配列ＶＤＴＹＤＧＤＩＳＶＶＹＧＬＲ（配列番号１、ＦＯＬ－００５）またはその断片／バリアントを含むまたはそれから成る、請求項１の組成物。
【請求項19】
ペプチドまたはペプチド誘導体が、アミノ酸配列ＫＰＬＡＥＩＤＳＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１３６、ＦＯＬ－０１４）またはその断片／バリアントを含むまたはそれから成る、請求項１の組成物。
【請求項20】
ペプチドまたはペプチド誘導体が、アミノ酸配列ＶＤＶＰＮＧＤＩＳＬＡＹＧＬＲ（配列番号６９、ＦＯＬ－００４）またはその断片／バリアントを含むまたはそれから成る、請求項１の組成物。
【請求項21】
ペプチドまたはペプチド誘導体が、ＧＤＰＮＤＧＲＧＤＳＶＶＹＧＬＲ（配列番号１３７）、ＶＤＴＹＤＧＧＩＳＶＶＹＧＬＲ（配列番号１３８）、およびＶＤＴＹＤＧＤＧＳＶＶＹＧＬＲ（配列番号１３９）、ＶＤＶＰＥＧＤＩＳＬＡＹＧＬＲ（配列番号１５７）、ＬＤＧＬＶＲＡＹＤＮＩＳＰＶＧ（配列番号１５８）、ＧＤＰＮＧＤＩＳＶＶＹＧＬＲ（配列番号１５９）、ＶＤＶＰＮＧＤＩＳＬＡＹＲＬＲ（配列番号１６０）、ＶＤＶＰＥＧＤＩＳＬＡＹＲＬＲ（配列番号１６１）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むまたはそれから成る、請求項１の組成物。
【請求項22】
ペプチドまたはペプチド誘導体が、ＧＤＰＮＤＧＲＧＤＳＶＶＹＧＬＲ（配列番号１３７）、ＶＤＴＹＤＧＧＩＳＶＶＹＧＬＲ（配列番号１３８）、およびＶＤＴＹＤＧＤＧＳＶＶＹＧＬＲ（配列番号１３９）、ＶＤＶＰＥＧＤＩＳＬＡＹＧＬＲ（配列番号１５７）、ＬＤＧＬＶＲＡＹＤＮＩＳＰＶＧ（配列番号１５８）、ＧＤＰＮＧＤＩＳＶＶＹＧＬＲ（配列番号１５９）、ＶＤＶＰＮＧＤＩＳＬＡＹＲＬＲ（配列番号１６０）、ＶＤＶＰＥＧＤＩＳＬＡＹＲＬＲ（配列番号１６１）、Ｖ（ｂｅｔａ－Ｄ）ＴＹＤＧＤＩＳＶＶＹＧＬＲ（配列番号１６７）、ＶＤＴＹ（ｂｅｔａ－Ｄ）ＧＤＩＳＶＶＹＧＬＲ（配列番号１６８）、ＶＤＴＹＤＧ（ｂｅｔａ－Ｄ）ＩＳＶＶＹＧＬＲ（配列番号１６９）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むまたはそれらから成る、請求項１の組成物。
【請求項23】
ペプチドまたはペプチド誘導体が、ＫＣＬＡＥＣＤＳＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１４１）、ＣＬＡＥＩＤＳＣ（配列番号１４２）、ＣＦＫＰＬＡＥＩＤＳＩＥＣＳＹＧＩＫ（配列番号１４３）、ＫＰＬＡＥＤＩＳＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１４５）、ＫＰＬＡＥＩＧＤＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１４６）、ＫＰＬＡＥＧＤＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１４７）、ＫＰＬＡＥＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１４８）、ＫＰＬＡＥＩＤＳＩＥＬＴＹＧＩＫ（配列番号１４９）、ＫＰＬＡＥＩＤＧＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１５０）、ＫＰＬＡＥＩＤＧＩＥＬＴＹＧＩＫ（配列番号１５１）、ＫＰＬＡＥＩＧＳＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１５２）、ＫＧＬＡＥＩＤＳＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１５３）、ＫＰＬＡＧＩＤＳＩＧＬＳＹＧＩＫ（配列番号１５４）、ＫＣＬＡＥＩＤＳＣＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１５５）およびＣＦＫＰＬＡＥＩＤＳＩＥＣ（配列番号１５６）からなる群から選択されるアミノ酸配列、もしくはそのバリアントまたは断片を含むまたはそれから成る、請求項１の組成物。
【請求項24】
ペプチドまたはペプチド誘導体が、ＬＡＥＩＤＳＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１７０）、ＡＥＩＤＳＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１７１）、ＥＩＤＳＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１７２）、ＩＤＳＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１７３）、ＤＳＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１７４）、ＳＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１７５）、ＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１７６）からなる群から選択されるアミノ酸配列、あるいはそのバリアントまたは断片を含むまたはそれから成る、請求項１の組成物。
【請求項25】
ペプチドまたはペプチド誘導体が、ＫＰＬＡＥＩＤＳＩＥＬＳＹＧＩ（配列番号１７９）、ＫＰＬＡＥＩＤＳＩＥＬＳＹＧ（配列番号１８０）、ＫＰＬＡＥＩＤＳＩＥＬＳＹ（配列番号１８１）、ＫＰＬＡＥＩＤＳＩＥＬＳ（配列番号１８２）、ＫＰＬＡＥＩＤＳＩＥＬ（配列番号１８３）、ＫＰＬＡＥＩＤＳＩＥ（配列番号１８４）からなる群から選択されるアミノ酸配列、あるいはそのバリアントまたは断片を含むまたはそれから成る、請求項１の組成物。
【請求項26】
ペプチドまたはペプチド誘導体が、ＧＨＫ（配列番号１８８）、オキシトシン（配列番号１８６）、ポリミキシンＢ、ＬＬ３７（配列番号１８７）、ＦＯＬ－１９９（配列番号１８５）およびベカプレルミンからなる群から選択される、請求項１の組成物。
【請求項27】
ペプチドまたはペプチド誘導体が、抗菌ペプチドまたはペプチド誘導体である、上記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項28】
ペプチドまたはペプチド誘導体が、抗炎症ペプチドまたはペプチド誘導体である、上記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項29】
ペプチド誘導体が、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、単糖類、蛍光色素分子、発色団、放射性化合物、および細胞浸透性ペプチドからなる群から選択される部分などの、部分にコンジュゲートされる、上記請求項のいずれか１項に記載のペプチドである、上記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項30】
ペプチド誘導体が、グリコシル化されることによりまたはペグ化（ＰＥＧ化）、アミド化、エステル化、アシル化、アセチル化および／またはアルキル化により修飾される、上記請求項のいずれか１項に記載のペプチドである、上記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項31】
ペプチド誘導体が、グルタチオンＳ－トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）およびプロテインＡからなる群から選択されるポリペプチドなどの、別のポリペプチドに、あるいはタグに融合される、上記請求項のいずれか１項に記載のペプチドである、上記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項32】
軟膏、粉末、スプレー、ローション、ゲル、フォーム、クリーム、化粧品またはシャンプーの形態である、上記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項33】
薬物としての使用のための上記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項34】
脱毛に関連する疾病または病態の治療または予防における使用のための上記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項35】
皮膚病変の治療における使用のための上記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項36】
皮膚病変が、乾癬、アトピー性皮膚炎、湿疹、前発癌状態および皮膚感染症からなる群から選択される、請求項３５の組成物。
【請求項37】
請求項１～３２のいずれか１項に記載の組成物を製造する方法であって：（ａ）ペプチドを糖と混合する工程；
（ｂ）（ａ）の混合物を凍結乾燥する工程；
（ｃ）（ｂ）を脂質および界面活性剤と混合する工程；
（ｄ）（ｃ）の混合物をすりつぶす挽砕工程；および
（ｅ）任意に（ｄ）の混合物を脂質および増粘剤と混合する工程、
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は局所送達のための組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
６００Ｄａより大型の薬剤分子は通常、皮膚に浸透するのが困難である。ポリペプチドおよびペプチドの場合には、たとえ分子量が６００Ｄａ未満であったとしても問題は顕著である。その理由は、アミノ酸は一般に、極性が強すぎて、適切な様式で角質層を透過しないためである。これが、ペプチドを基礎とする、あるいは蛋白質を基礎とする薬剤のほとんどが非経口製剤により投与される理由であり、これは局所、例えば、真皮障害および真皮疾病の標的を含む多くの目的にとって望ましいものではない。
【0003】
多くのペプチドの極性はしたがって、例えば毛包に関連する障害または疾病を治療するための、毛包投与を企図する場合、やはり問題である。
【0004】
ペプチドが生物学的に活性であり、かつ非経口投与用に調製される場合、それは通常、水溶液に溶解される必要があり、このことは保存可能期間の短縮および生物活性の消失のような、望ましくない性質を伴う深刻な安定性の問題を引き起こすことが多い。
【0005】
したがって、これらの送達および安定性の問題を克服できる薬物製剤が必要とされる。
【発明の概要】
【0006】
局所効果および全身性効果の両方のための皮膚または他の体表を介する有効成分の局所送達は、様々な理由で患者に魅力的である。局所治療では、低用量が必要とされ、より低い生物汚染度（ｂｉｏｂｕｒｄｅｎ）を生じる。初期毒性実験はそれほど費用も時間もかからず、かつ必要とされる薬剤量も通常は少ない。局所送達の他の長所は、標的組織における濃度が、薬剤貯留（ｄｅｐｏｔ）を達成することによりそれほど変動しないことである。利便性に加え、局所製剤は、丸薬およびカプセルで起こることの多い消化管刺激を回避する。
【0007】
本発明者らは、高分子量分子の浸透を促進すると同時に、固体状態で薬剤を維持して製品保存可能期間中の化学的安定を提供する、局所製剤を開発した。重要なことに、この局所製剤は、毛包および付随組織中へ高分子量分子を送達するために好適である。
【0008】
毛包の主要成分である皮脂は、脂質の混合物である。本発明者らは、生物学的応答に充分な量で、溶液を皮脂中に存在させる、および皮脂を通過させることが可能な生物物理学的性質を有する薬物製剤を開発した。
【0009】
毛包投与経路は、侵襲的投与形態に対する改善である。薬剤を皮下または皮内経路で注射すると、投与部位での薬物濃度はすぐに低下し、数時間以内に局所薬物濃度は、生物学的効果の生成にとって不充分である。局所部位の疾病治療が求められる場合には、非経口投与は望ましくない。一般に、治療期間中の一定の薬物濃度がより好ましい。毛包送達は、この問題を克服する非侵襲的な方法の１つである。さらに、毛包送達は、薬物負荷を最大化できるので、デポ効果を可能にする。
【0010】
ペプチド、および脂質ベースの媒体中に分散される糖などの、活性物質を含む親水性粒子は、毛包およびその周囲中へ薬剤を浸透させる。罹患領域へ活性物質を送達するこの方法は、例えば、脱毛、多毛症、乾癬、アトピー性皮膚炎、湿疹、前発癌状態および皮膚感染症を含む、多くの障害および疾病の治療に有用である。
【0011】
一つの局面においては、本発明は：
（ａ）ペプチド；
（ｂ）糖；
および
（ｃ）脂質、
を含む組成物を提供する。
一つの局面においては、本発明は：
（ａ）０．０１～２重量％のペプチドまたはペプチド誘導体；
（ｂ）０．０１～４重量％の糖または修飾糖；
（ｃ）３５～５０重量％のワセリン；
および
（ｄ）４０～６０重量％のミリスチン酸イソプロピル、
を含む組成物であって、
組成物全体の構成成分の総和が１００重量％を超えないことが前提である、
組成物に関する。
（ａ）ペプチド；
（ｂ）糖；
および
（ｃ）脂質、
を含む組成物を提供する。
一つの局面においては、本発明は：
（ａ）０．０１～２重量％のペプチドまたはペプチド誘導体；
（ｂ）０．０１～４重量％の糖または修飾糖；
（ｃ）３５～５０重量％のワセリン；
および
（ｄ）４０～６０重量％のミリスチン酸イソプロピル、
を含む組成物であって、
組成物全体の構成成分の総和が１００重量％を超えないことが前提である、
組成物に関する。
【0012】
一つの局面においては、組成物は、薬物としての使用のためである。
【0013】
一つの局面においては、組成物は、皮膚病変の治療での使用のためである。
【0014】
別の一つの局面においては、本発明は、哺乳動物において毛成長を刺激するための上記の局面による化合物の使用を提供し、ここで使用は、美容用である。
【0015】
さらに別の一つの局面においては、本発明は、脱毛症を治療または予防するための上記の局面による化合物の使用を提供する。
【0016】
一つの局面においては、本発明は、毛成長を刺激するための方法であって、上記の局面のいずれか１つの組成物の有効量を、それを必要とする患者に局所投与することを含む、方法を提供する。
【0017】
別の一つの局面においては、本発明は、脱毛症を治療するための方法であって、上記局面のいずれか１つの組成物の有効量をそれを必要とする患者に局所投与することを含む、方法を提供する。
【0018】
一つの局面においては、本発明は、それを必要とする患者に上記局面の組成物を局所送達するための方法であって、患者の局所適用部位に上記局面の組成物の有効量を適用することを含む、方法を提供する。
【0019】
別の一つの局面においては、本発明は、上記局面のいずれか１つの組成物を局所送達するための薬物を製造する方法であって、
（ａ）ペプチドまたはペプチド誘導体を糖または修飾糖と混合する工程；
（ｂ）（ａ）の混合物を凍結乾燥する工程；
（ｃ）（ｂ）を脂質および界面活性剤と混合する工程；
（ｄ）（ｃ）の混合物をすりつぶす挽砕工程；
および
（ｅ）任意に、（ｄ）の混合物を脂質および増粘剤と混合する工程、
を含む、方法を提供する。
（ａ）ペプチドまたはペプチド誘導体を糖または修飾糖と混合する工程；
（ｂ）（ａ）の混合物を凍結乾燥する工程；
（ｃ）（ｂ）を脂質および界面活性剤と混合する工程；
（ｄ）（ｃ）の混合物をすりつぶす挽砕工程；
および
（ｅ）任意に、（ｄ）の混合物を脂質および増粘剤と混合する工程、
を含む、方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【0020】
【図1】安定性試験：ＦＯＬ－００５の水性溶液と本質的に無水である製剤の比較。ＦＯＬ－００５の凍結乾燥粉末を、ｐＨ５、６、７または７．６のリン酸／クエン酸緩衝液に溶解した。各製剤のサンプルを、それぞれ２５℃で３ヶ月間保存した後、高圧液体クロマトグラフィーを用いて純度について分析した。さらに、本質的に無水であるＦＯＬ－００５製剤を、２５℃で保存し、サンプルを、最大で１２ヶ月間保存した後純度について分析した。
【図2】安定性試験：Ｎａ－ＦＯＬ－００５とＮａ－ＦＯＬ－００５－スクロースの比較。ＦＯＬ－００５／スクロースの凍結乾燥粉末を、乾燥したまたは非乾燥のミリスチン酸イソプロピル、パラフィン油／ワセリン、ラウリン酸ソルビタンおよびベヘン酸グリセリル中の懸濁液に製剤化した。各製剤のサンプルを、それぞれ２～８℃、２５℃または３０℃で最大１２ヶ月間保存した後、高圧液体クロマトグラフィーを用いて純度について分析した。
【図3】安定性試験：乾燥ＩＰＭと通常のＩＰＭの比較。ＦＯＬ－００５／スクロースの凍結乾燥粉末を、乾燥したまたは非乾燥のミリスチン酸イソプロピル、パラフィン油／ワセリン、ラウリン酸ソルビタンおよびベヘン酸グリセリル中の懸濁液に製剤化した。各製剤のサンプルを、それぞれ２～８℃、２５℃または３０℃で最大１２ヶ月間保存した後、高圧液体クロマトグラフィーを用いて純度について分析した。
【図4】生体外試験。ミリスチン酸イソプロピル、ワセリン、ラウリン酸ソルビタンおよびベヘン酸グリセリルを含むＦＯＬ－００５／スクロース製剤で処理したブタ内耳皮膚の切片におけるＦＯＬ－００５分布。製剤を、０時間および２４時間の時点で皮膚試料に塗布した。４８時間の時点で、試料を、凍結し次いで切片に切り出し、ＭＡＬＤＩ ＭＳＩを用いて分析した。ＦＯＬ－００５の濃度を、黒、灰色、白で示す。白色領域は、高濃度のＦＯＬ－００５を含み、黒色領域は、低濃度のＦＯＬ－００５を含む。（Ａ）ＨＥ染色（隣接組織切片）、（Ｂ）処理組織切片におけるＦＯＬ－００５のＭＳＩ分布、（Ｃ）ＭＳＩ分布とＨＥ染色との重ね合わせ。
【図5】インビボ効能試験。安定毛休止期（６～９週齢）のＣ５７Ｂｌ６マウスを、慎重に剃毛した。異なる３種類の強度でＦＯＬ－００５の局所製剤およびプラセボを、２６日目まで週当たり５日間、１日１回、剃毛部位に塗布した。比較のために、ミノキシジルを、２６日目まで週当たり５日間、１日２回１つの群に投与した。毛成長を、０（毛成長なし、ピンク色の皮膚）～３（密生、正常な体毛）の、既存の評価システムにしたがい、採点した。
【図6】ペプチドを含む組成物。（Ａ）無水製剤中のペプチドの安定性（実施例８を参照のこと）。サイズおよびアミノ酸配列が異なる６種類のペプチドの無水製剤を、調製した。ペプチドの濃度は、０．２％であり、以下の賦形剤および濃度（ｗ／ｗ％）を、用いた：０．４％スクロース、４％Ｓｐａｎ２０、３％ベヘン酸グリセリル、５０％ミリスチン酸イソプロピルおよび４２．４％ワセリン。製剤を、２０±５℃で保存し、ピーク純度を、試験開始時と１週間、２週間および４週間の保存後に、高圧液体クロマトグラフィーを用いて分析した。（Ｂ）無水製剤中およびＰＢＳ溶液中のオキシトシンの安定性（実施例８を参照のこと）。オキシトシンの無水製剤を、調製した。以下の賦形剤および濃度（ｗ／ｗ％）を用いた：０．２％オキシトシン、０．４％スクロース、４％Ｓｐａｎ２０、３％ベヘン酸グリセリル、５０％ミリスチン酸イソプロピルおよび４２．４％ワセリン。さらに、ＰＢＳ中の０．２％オキシトシンの溶液（ｐＨ７．４）を、調製した。製剤および溶液を、２０±５℃で保存し、ピーク純度を、試験開始時と１週間、２週間および４週間の保存後に、高圧液体クロマトグラフィーを用いて分析した。（Ｃ）無水製剤中およびＰＢＳ溶液中のＦＯＬ－００４の安定性（実施例８を参照のこと）。ＦＯＬ－００４の無水製剤を、調製した。以下の賦形剤および濃度（ｗ／ｗ％）を、用いた：０．２％ＦＯＬ－００４、０．４％スクロース、４％Ｓｐａｎ２０、３％ベヘン酸グリセリル、５０％ミリスチン酸イソプロピルおよび４２．４％ワセリン。さらに、ＰＢＳ中の０．２％ＦＯＬ－００４の溶液（ｐＨ７．４）を、調製した。製剤および溶液を、２０±５℃で保存し、ピーク純度を、試験開始時と１週間、２週間および４週間の保存後に、高圧液体クロマトグラフィーを用いて分析した。
【発明を実施するための形態】
【0021】
一つの局面においては、本発明は：
（ａ）ペプチド；
（ｂ）糖；
および
（ｃ）脂質、
を含む組成物を提供する。
（ａ）ペプチド；
（ｂ）糖；
および
（ｃ）脂質、
を含む組成物を提供する。
【0022】
一つの局面においては、本発明は：
（ａ）０．０１～２重量％のペプチドまたはペプチド誘導体；
（ｂ）０．０１～４重量％の糖または修飾糖；
（ｃ）３５～５０重量％のワセリン；
および
（ｄ）４０～６０重量％のミリスチン酸イソプロピル、
を含む組成物であって、
組成物全体の構成成分の総和が１００重量％を超えないことが前提である、
組成物に関する。
（ａ）０．０１～２重量％のペプチドまたはペプチド誘導体；
（ｂ）０．０１～４重量％の糖または修飾糖；
（ｃ）３５～５０重量％のワセリン；
および
（ｄ）４０～６０重量％のミリスチン酸イソプロピル、
を含む組成物であって、
組成物全体の構成成分の総和が１００重量％を超えないことが前提である、
組成物に関する。
【0023】
ペプチド
本発明の組成物は、少なくとも１つのペプチドまたはペプチド誘導体を含む。一つの実施態様においては、ペプチドまたはペプチド誘導体は、活性物質である。重要なことに、本組成物は、ペプチドまたはペプチド誘導体の浸透を促進すると同時に、固体状態でペプチドまたはペプチド誘導体を維持して製品保存可能期間中の化学的安定を提供する。
本発明の組成物は、少なくとも１つのペプチドまたはペプチド誘導体を含む。一つの実施態様においては、ペプチドまたはペプチド誘導体は、活性物質である。重要なことに、本組成物は、ペプチドまたはペプチド誘導体の浸透を促進すると同時に、固体状態でペプチドまたはペプチド誘導体を維持して製品保存可能期間中の化学的安定を提供する。
【0024】
本明細書中の用語「ペプチド」は、ペプチド結合で互いに連結される２つ以上のアミノ酸残基を含む分子を指す。用語「ペプチド」および「ポリペプチド」は、全体にわたり同義的に本明細書中で用いられる。一つの実施態様においては、用語「ペプチド」はまた、ペプチド誘導体も含む。
【0025】
本明細書中の用語「ペプチド誘導体」は、改変または誘導体化されたペプチドに関連する。一つの実施態様においては、ペプチド誘導体は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、単糖類、蛍光色素分子、発色団、放射性化合物、および細胞浸透性ペプチドからなる群から選択される部分などの、部分に複合体化された本明細書中に開示のペプチドである。一つの実施態様においては、ペプチドは、グリコシル化される。
【0026】
一つの実施態様においては、ペプチド誘導体は、グリコシル化されることによって、またはペグ化（ＰＥＧ化）、アミド化、エステル化、アシル化、アセチル化および／またはアルキル化によって修飾される、本明細書中に開示のペプチドである。
【0027】
一つの実施態様においては、ペプチド誘導体は、グルタチオンＳ－トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）およびプロテインＡからなる群から選択されるポリペプチドなどの、別のポリペプチドに融合される、またはタグに融合される、本明細書中に開示のペプチドである。
【0028】
本明細書中の用語「アミノ酸」は、遺伝的にコードされる２０種の標準的アミノ酸および対応するＤ型の立体異性体（「Ｌ」型と比較して）、オメガアミノ酸およびその他の天然アミノ酸、非通常型アミノ酸（例えば、α，α－２置換アミノ酸、Ｎ－アルキルアミノ酸など）ならびに化学的に誘導体化したアミノ酸（下記を参照のこと）を含む。
【0029】
アミノ酸が、「アラニン」または「Ａｌａ」または「Ａ」など、具体的に列挙されている場合には、この用語は、明示的に示されない限り、ｌ－アラニンおよびｄ－アラニンの両方を指す。他の非通常型アミノ酸もまた、所望の機能特性がペプチドにより保持される限り、本発明のペプチドの好適な構成成分であり得る。表記のペプチドに関して、コードされる各アミノ酸残基を、必要に応じて、通常のアミノ酸の慣用名に対応する１文字表示で表す。
【0030】
慣例にしたがい、本明細書中に開示のアミノ酸配列は、Ｎ末端からＣ末端への方向で表される。
【0031】
一つの実施態様においては、ペプチドは、３～４０アミノ酸残基など、５～３０アミノ酸残基など、１０～２５アミノ酸残基などの、３～５０アミノ酸残基を含む、またはそれらから成る。
【0032】
一つの実施態様においては、ペプチドは、その長さにおいて５００アミノ酸未満、例えば、４００、３５０、３４０、３３０、３２０、３１０、３００、２９０、２８０、２７０、２６０、２５０、２００、１５０、１００、５０、４０、３０、２０、１５、１０未満または、それより少ない数のアミノ酸から成る。一つの実施態様においては、ペプチドは、その長さにおいて少なくとも３アミノ酸、少なくとも５アミノ酸など、少なくとも１０アミノ酸など、少なくとも１５アミノ酸など、少なくとも２０アミノ酸など、少なくとも２５アミノ酸など、少なくとも３０アミノ酸など、またはそれより多い数のアミノ酸から成る。
【0033】
一つの実施態様においては、ペプチドはタンデム反復を含む、またはそれらから成る。一つの実施態様においては、ペプチドは、環状である。
【0034】
一つの実施態様においては、ペプチドは、両親媒性である。両親媒性物質は、親水性（水に馴染む、極性のある） および脂溶性（脂肪に親和性のある）の両方の特性を有する化学化合物である。そのような化合物は、両親媒性（ａｍｐｈｉｐｈｉｌｉｃまたはａｍｐｈｉｐａｔｈｉｃ）とよばれる。
【0035】
一つの実施態様においては、ペプチドまたはペプチド誘導体は、抗菌ペプチドである。一つの実施態様においては、抗菌ペプチドは、ポリミキシンＢ、ＬＬ３７（配列番号１８８）、およびＦＯＬ－１９９（配列番号１８５）からなる群から選択される。
【0036】
一つの実施態様においては、ペプチドまたはペプチド誘導体は、抗炎症ペプチドである。一つの実施態様においては、抗炎症ペプチドは、ＦＯＬ－００５（配列番号１）、ＦＯＬ－００４（配列番号６９）およびＦＯＬ－１９９（配列番号１８５）からなる群から選択される。
【0037】
一つの実施態様においては、本発明の組成物の活性成分は、オステオポンチン蛋白質などの天然のペプチドに由来する（例えば、ペプチドは、天然のオステオポンチン蛋白質の改変型、例えば、変異型のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を含む）。本発明の組成物におけるオステオポンチン由来ペプチドの特性は、オステオポンチンにもともとあるＲＧＤドメインは、それが非機能性であるように不活性化される（少なくとも部分的に）ことである。例えば、ＲＧＤドメインの不活性化は、天然のオステオポンチン蛋白質を結合する１種類または複数種類のインテグリンにオステオポンチン由来ペプチドが結合することを阻止し得る。
【0038】
したがって、「改変オステオポンチンペプチド」は、そのＲＧＤドメインが非機能性である（少なくとも部分的に）天然のオステオポンチン蛋白質の改変体、ならびに「完全長」の改変オステオポンチンの毛刺激性を保持するその断片およびバリアント、に対応するペプチドを含む。
【0039】
一つの実施態様においては、ペプチドは、配列番号１のＦＯＬ－００５のアミノ酸配列の断片、またはそのバリアントを含む、またはそれから成る。
【0040】
本明細書中の用語「断片」は、任意の断片、好ましくは本明細書中に記載のアミノ酸配列の生物学的に活性な断片を含み得る。一つの実施態様においては、断片は、配列番号１のアミノ酸配列中の少なくとも６つの連続するアミノ酸であり、例えば、配列番号１の中の少なくとも７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、３０、４０、５０、１００、１５０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１または２９２個の連続するアミノ酸である。
【0041】
「バリアント」は、ペプチドが配列番号１と１００％のアミノ酸配列同一性を共有しないことを意味し、すなわち、配列番号１の１個または複数個のアミノ酸が変異していなければならない。例えば、ペプチドは、配列番号１のアミノ酸配列に対して少なくとも５０％の同一性、より好ましくは配列に対して少なくとも６０％、７０％または８０％または８５％または９０％の同一性、および最も好ましくはアミノ酸配列に対して少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、またはそれから成ってよい。
【0042】
バリアントペプチドはまた、Ｎ末端および／またはＣ末端でおよび／または配列番号１のアミノ酸配列内に挿入された１個または複数個の付加的なアミノ酸を含んでよい。例えば、ペプチドは、Ｎ末端および／またはＣ末端でおよび／または内部に少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５または２０個の付加的なアミノ酸を含んでよい。
【0043】
有利には、バリアントペプチドは、非天然である。
【0044】
一つの実施態様においては、ＦＯＬ－００５の固体材料を使用して、化学的に安定なＦＯＬ－００５製剤を実現し、および毛包経由で皮膚にＦＯＬ－００５を向け、このためにＦＯＬ－００５を、その大部分が直径１μｍ～５μｍ未満の小型粒子に挽砕した。
【0045】
一つの実施態様においては、ペプチドは、天然のテネイシン蛋白質の亜領域とアミノ酸配列類似性を共有する。いくつかの実施態様においては、ペプチドは、天然のテネイシン蛋白質の活性断片、または断片などのバリアントと見なされてよい。
【0046】
一つの実施態様においては、ペプチドは：
（ｉ）一般式：
ＫＸ２ＬＡＸ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８ＩＸ１０ＬＸ１２ＹＧＩＫ（配列番号１４０）
のアミノ酸配列であって、
ここで：
Ｘ２がＣ、ＰまたはＧであり；
Ｘ５がＥまたはＧであり；
Ｘ６がＣ、ＤまたはＩであり；
Ｘ７がＤ、Ｉ、ＳまたはＧであり；
Ｘ８がＳ、ＤまたはＧであり；
Ｘ１０がＥまたはＧであり；
Ｘ１２がＳまたはＴであり；
Ｘ１２がＴの場合には、ペプチドは２５残基以下のアミノ酸を含むことを前提とし；
および
Ｘ２がＰであり、Ｘ５がＥであり、Ｘ６がＩであり、Ｘ７がＤであり、Ｘ８がＳであり、Ｘ１０がＥであり、およびＸ１２がＳの場合には、ペプチドは８５残基以下のアミノ酸を含むことを前提とする、
アミノ酸配列；
（ｉｉ）一般式：
Ｘ１０ＬＸ１２ＹＧＩＫ（配列番号１７７）
のアミノ酸配列であって、
ここで：
Ｘ１０がＥまたはＧであり；
Ｘ１２がＳまたはＴであり；
Ｘ１２がＴの場合には、ペプチドは２５残基以下のアミノ酸を含むことを前提とし；
および
Ｘ１０がＥであり、およびＸ１２がＳである場合には、ペプチドは８５残基以下のアミノ酸を含むことを前提とする、
アミノ酸配列；
（ｉｉｉ）一般式：
ＶＤＶＰＺ５ＧＤＩＳＬＡＹＺ１３ＬＲ（配列番号１６４）
のアミノ酸配列であって、
ここで：
Ｚ５がＥまたはＮであり；
Ｚ１３がＲまたはＧである、
アミノ酸配列；
（ｉｖ）一般式：
ＶＤＴＹＤＧＺ７Ｚ８ＳＶＶＹＧＬＲ（配列番号１６５）
のアミノ酸配列であって、
ここで：
Ｚ７がＤまたはＧであり；
Ｚ８がＩまたはＧである、
アミノ酸配列；
（ｖ）一般式：
ＧＤＰＮＺ５Ｚ６Ｚ７Ｚ８Ｚ９ＳＶＶＹＧＬＲ（配列番号１６６）
のアミノ酸配列であって、
ここで：
Ｚ５がＤまたはＧであり；
Ｚ６がＤまたはＧであり；
Ｚ７がＩまたはＲであり；
Ｚ８がＧまたは非存在であり；
Ｚ９がＤまたは非存在である、
アミノ酸配列；
（ｖｉ）一般式：
ＫＸ２ＬＡＸ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８ＩＸ１０ＬＳＹＧＩＫ（配列番号１６２）
のアミノ酸配列であって、
ここで：
Ｘ２がＣ、ＰまたはＧであり；
Ｘ５がＥまたはＧであり；
Ｘ６がＣ、Ｉまたは非存在であり；
Ｘ７がＤ、Ｇまたは非存在であり；
Ｘ８がＳ、Ｇまたは非存在であり；
Ｘ１０がＥまたはＧである、
アミノ酸配列；
（ｖｉｉ）一般式：
ＫＸ２ＬＡＸ５ＩＸ１０ＬＳＹＧＩＫ（配列番号１６３）
のアミノ酸配列であって、
ここで：
Ｘ２がＣ、ＰまたはＧであり；
Ｘ５がＥまたはＧであり；
Ｘ１０がＥまたはＧである、
アミノ酸配列；
（ｖｉｉｉ）一般式：
Ｚ７Ｚ８ＳＺ１０Ｚ１１ＹＧＬＲ（配列番号１７８）
のアミノ酸配列であって、
ここで：
Ｚ７がＤまたはＧであり；
Ｚ８がＩまたはＧであり；
Ｚ１０がＶまたはＬであり；
Ｚ１１がＶまたはＡである、
アミノ酸配列；
または
（ｉｘ）一般式：
ＶＤＺ３Ｚ４Ｚ５ＧＺ７Ｚ８ＳＺ１０Ｚ１１ＹＧＬＲ（配列番号６８）
のアミノ酸配列であって、
ここで：
Ｚ３がＴまたはＶであり；
Ｚ４がＹまたはＰであり；
Ｚ５がＤまたはＮであり；
Ｚ７がＤまたはＧであり；
Ｚ８がＩまたはＧであり；
Ｚ１０がＶまたはＬであり；
Ｚ１１がＶまたはＡである、
アミノ酸配列、
を含む、またはそれから成る。
（ｉ）一般式：
ＫＸ２ＬＡＸ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８ＩＸ１０ＬＸ１２ＹＧＩＫ（配列番号１４０）
のアミノ酸配列であって、
ここで：
Ｘ２がＣ、ＰまたはＧであり；
Ｘ５がＥまたはＧであり；
Ｘ６がＣ、ＤまたはＩであり；
Ｘ７がＤ、Ｉ、ＳまたはＧであり；
Ｘ８がＳ、ＤまたはＧであり；
Ｘ１０がＥまたはＧであり；
Ｘ１２がＳまたはＴであり；
Ｘ１２がＴの場合には、ペプチドは２５残基以下のアミノ酸を含むことを前提とし；
および
Ｘ２がＰであり、Ｘ５がＥであり、Ｘ６がＩであり、Ｘ７がＤであり、Ｘ８がＳであり、Ｘ１０がＥであり、およびＸ１２がＳの場合には、ペプチドは８５残基以下のアミノ酸を含むことを前提とする、
アミノ酸配列；
（ｉｉ）一般式：
Ｘ１０ＬＸ１２ＹＧＩＫ（配列番号１７７）
のアミノ酸配列であって、
ここで：
Ｘ１０がＥまたはＧであり；
Ｘ１２がＳまたはＴであり；
Ｘ１２がＴの場合には、ペプチドは２５残基以下のアミノ酸を含むことを前提とし；
および
Ｘ１０がＥであり、およびＸ１２がＳである場合には、ペプチドは８５残基以下のアミノ酸を含むことを前提とする、
アミノ酸配列；
（ｉｉｉ）一般式：
ＶＤＶＰＺ５ＧＤＩＳＬＡＹＺ１３ＬＲ（配列番号１６４）
のアミノ酸配列であって、
ここで：
Ｚ５がＥまたはＮであり；
Ｚ１３がＲまたはＧである、
アミノ酸配列；
（ｉｖ）一般式：
ＶＤＴＹＤＧＺ７Ｚ８ＳＶＶＹＧＬＲ（配列番号１６５）
のアミノ酸配列であって、
ここで：
Ｚ７がＤまたはＧであり；
Ｚ８がＩまたはＧである、
アミノ酸配列；
（ｖ）一般式：
ＧＤＰＮＺ５Ｚ６Ｚ７Ｚ８Ｚ９ＳＶＶＹＧＬＲ（配列番号１６６）
のアミノ酸配列であって、
ここで：
Ｚ５がＤまたはＧであり；
Ｚ６がＤまたはＧであり；
Ｚ７がＩまたはＲであり；
Ｚ８がＧまたは非存在であり；
Ｚ９がＤまたは非存在である、
アミノ酸配列；
（ｖｉ）一般式：
ＫＸ２ＬＡＸ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８ＩＸ１０ＬＳＹＧＩＫ（配列番号１６２）
のアミノ酸配列であって、
ここで：
Ｘ２がＣ、ＰまたはＧであり；
Ｘ５がＥまたはＧであり；
Ｘ６がＣ、Ｉまたは非存在であり；
Ｘ７がＤ、Ｇまたは非存在であり；
Ｘ８がＳ、Ｇまたは非存在であり；
Ｘ１０がＥまたはＧである、
アミノ酸配列；
（ｖｉｉ）一般式：
ＫＸ２ＬＡＸ５ＩＸ１０ＬＳＹＧＩＫ（配列番号１６３）
のアミノ酸配列であって、
ここで：
Ｘ２がＣ、ＰまたはＧであり；
Ｘ５がＥまたはＧであり；
Ｘ１０がＥまたはＧである、
アミノ酸配列；
（ｖｉｉｉ）一般式：
Ｚ７Ｚ８ＳＺ１０Ｚ１１ＹＧＬＲ（配列番号１７８）
のアミノ酸配列であって、
ここで：
Ｚ７がＤまたはＧであり；
Ｚ８がＩまたはＧであり；
Ｚ１０がＶまたはＬであり；
Ｚ１１がＶまたはＡである、
アミノ酸配列；
または
（ｉｘ）一般式：
ＶＤＺ３Ｚ４Ｚ５ＧＺ７Ｚ８ＳＺ１０Ｚ１１ＹＧＬＲ（配列番号６８）
のアミノ酸配列であって、
ここで：
Ｚ３がＴまたはＶであり；
Ｚ４がＹまたはＰであり；
Ｚ５がＤまたはＮであり；
Ｚ７がＤまたはＧであり；
Ｚ８がＩまたはＧであり；
Ｚ１０がＶまたはＬであり；
Ｚ１１がＶまたはＡである、
アミノ酸配列、
を含む、またはそれから成る。
【0047】
本明細書中の用語「非存在の」、例えば「Ｘ６がＣ、Ｉまたは非存在である」、は、非存在のアミノ酸の直ぐ隣のアミノ酸残基同士が互いに直接、通常のアミド結合で連結されるものと理解される。
【0048】
一つの実施態様においては、ペプチドは、ＧＤＰＮＤＧＲＧＤＳＶＶＹＧＬＲ（配列番号１３７）、ＶＤＴＹＤＧＧＩＳＶＶＹＧＬＲ（配列番号１３８）、およびＶＤＴＹＤＧＤＧＳＶＶＹＧＬＲ（配列番号１３９）、ＶＤＶＰＥＧＤＩＳＬＡＹＧＬＲ（配列番号１５７）、ＬＤＧＬＶＲＡＹＤＮＩＳＰＶＧ（配列番号１５８）、ＧＤＰＮＧＤＩＳＶＶＹＧＬＲ（配列番号１５９）、ＶＤＶＰＮＧＤＩＳＬＡＹＲＬＲ（配列番号１６０）、ＶＤＶＰＥＧＤＩＳＬＡＹＲＬＲ（配列番号１６１）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、またはそれから成る。
【0049】
一つの実施態様においては、ペプチドは、ＧＤＰＮＤＧＲＧＤＳＶＶＹＧＬＲ（配列番号１３７）、ＶＤＴＹＤＧＧＩＳＶＶＹＧＬＲ（配列番号１３８）、およびＶＤＴＹＤＧＤＧＳＶＶＹＧＬＲ（配列番号１３９）、ＶＤＶＰＥＧＤＩＳＬＡＹＧＬＲ（配列番号１５７）、ＬＤＧＬＶＲＡＹＤＮＩＳＰＶＧ（配列番号１５８）、ＧＤＰＮＧＤＩＳＶＶＹＧＬＲ（配列番号１５９）、ＶＤＶＰＮＧＤＩＳＬＡＹＲＬＲ（配列番号１６０）、ＶＤＶＰＥＧＤＩＳＬＡＹＲＬＲ（配列番号１６１）、Ｖ（ｂｅｔａ－Ｄ）ＴＹＤＧＤＩＳＶＶＹＧＬＲ（配列番号１６７）、ＶＤＴＹ（ｂｅｔａ－Ｄ）ＧＤＩＳＶＶＹＧＬＲ（配列番号１６８）、ＶＤＴＹＤＧ（ｂｅｔａ－Ｄ）ＩＳＶＶＹＧＬＲ（配列番号１６９）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、またはそれから成る。
【0050】
一つの実施態様においては、ペプチドは、ＶＤＴＹＤＧＤＩＳＶＶＹＧＬＲ（配列番号１、ＦＯＬ－００５）のアミノ酸配列、またはその断片／バリアントを含む、またはそれから成る。
【0051】
一つの実施態様においては、ペプチドは、ＫＰＬＡＥＩＤＳＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１３６、ＦＯＬ－０１４）のアミノ酸配列、またはその断片／バリアントを含む、またはそれから成る。
【0052】
一つの実施態様においては、ペプチドは、ＶＤＶＰＮＧＤＩＳＬＡＹＧＬＲ（配列番号６９、ＦＯＬ－００４）のアミノ酸配列、またはその断片／バリアントを含む、またはそれから成る。
【0053】
一つの実施態様においては、ペプチドは、ＫＣＬＡＥＣＤＳＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１４１）、ＣＬＡＥＩＤＳＣ（配列番号１４２）、ＣＦＫＰＬＡＥＩＤＳＩＥＣＳＹＧＩＫ（配列番号１４３）、ＫＰＬＡＥＤＩＳＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１４５）、ＫＰＬＡＥＩＧＤＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１４６）、ＫＰＬＡＥＧＤＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１４７）、ＫＰＬＡＥＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１４８）、ＫＰＬＡＥＩＤＳＩＥＬＴＹＧＩＫ（配列番号１４９）、ＫＰＬＡＥＩＤＧＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１５０）、ＫＰＬＡＥＩＤＧＩＥＬＴＹＧＩＫ（配列番号１５１）、ＫＰＬＡＥＩＧＳＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１５２）、ＫＧＬＡＥＩＤＳＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１５３）、ＫＰＬＡＧＩＤＳＩＧＬＳＹＧＩＫ（配列番号１５４）、ＫＣＬＡＥＩＤＳＣＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１５５）およびＣＦＫＰＬＡＥＩＤＳＩＥＣ（配列番号１５６）からなる群から選択されるアミノ酸配列、あるいはそのバリアントまたは断片を含む、またはそれから成る。
【0054】
一つの実施態様においては、ペプチドは、ＬＡＥＩＤＳＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１７０）、ＡＥＩＤＳＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１７１）、ＥＩＤＳＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１７２）、ＩＤＳＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１７３）、ＤＳＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１７４）、ＳＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１７５）、ＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１７６）、からなる群から選択されるアミノ酸配列、あるいはそのバリアントまたは断片を含む、またはそれから成る。
【0055】
一つの実施態様においては、ペプチドは、ＫＰＬＡＥＩＤＳＩＥＬＳＹＧＩ（配列番号１７９）、ＫＰＬＡＥＩＤＳＩＥＬＳＹＧ（配列番号１８０）、ＫＰＬＡＥＩＤＳＩＥＬＳＹ（配列番号１８１）、ＫＰＬＡＥＩＤＳＩＥＬＳ（配列番号１８２）、ＫＰＬＡＥＩＤＳＩＥＬ（配列番号１８３）、ＫＰＬＡＥＩＤＳＩＥ（配列番号１８４）、からなる群から選択されるアミノ酸配列、あるいはそのバリアントまたは断片を含む、またはそれから成る。
【0056】
別の一つの実施態様においては、ペプチドは、配列番号１、１３６、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６７、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３５、１３７、１３８、１３９、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、および１８８からなる群から選択される。
【0057】
一つの実施態様においては、ペプチドは、ＧＨＫ（配列番号１８８）、オキシトシン（配列番号１８６）、ポリミキシンＢ、ＬＬ３７（配列番号１８７）、ＦＯＬ－１９９（配列番号１８５）およびベカプレルミンからなる群から選択される。
【0058】
糖
組成物は、少なくとも１つの糖または修飾糖を含む。糖類は、グリコシド結合により互いに連結されたｎ個の単糖単位からなり、ここでｎは整数である。一つの実施態様においては、糖は、単糖類、二糖類および三糖類から選択される。単糖類について、ｎは１であり、二糖類ではｎは２、および三糖類ではｎは３である。一つの実施態様においては、糖は本質的に、単糖、二糖または三糖から成り、糖の特性は本質的に単糖部分、二糖部分または三糖部分により決定されるなどである。一つの実施態様においては、糖は、糖アルコールなどの、糖誘導体または修飾糖である。
組成物は、少なくとも１つの糖または修飾糖を含む。糖類は、グリコシド結合により互いに連結されたｎ個の単糖単位からなり、ここでｎは整数である。一つの実施態様においては、糖は、単糖類、二糖類および三糖類から選択される。単糖類について、ｎは１であり、二糖類ではｎは２、および三糖類ではｎは３である。一つの実施態様においては、糖は本質的に、単糖、二糖または三糖から成り、糖の特性は本質的に単糖部分、二糖部分または三糖部分により決定されるなどである。一つの実施態様においては、糖は、糖アルコールなどの、糖誘導体または修飾糖である。
【0059】
物質の融点は、それが固体から液体に状態変化を起こす温度である。融点において、固相と液相が平衡にある。一つの実施態様においては、糖は、６０～１４０℃の融解温度を有する。一つの実施態様においては、糖は、６０～６５℃、６５～７０℃など、例えば７０～７５℃、７５～８０℃など、例えば８０～８５℃、例えば８５～９０℃、９０～９５℃など、例えば９５～１００℃、１００～１０５℃など、例えば１０５～１１０℃、１１０～１１５℃など、例えば１１５～１２０℃、１２０および１２５℃など、例えば１２５～１３０℃、１３０～１３５℃など、例えば１３５～１４０℃の融解温度を有する。
【0060】
一つの実施態様においては、糖は、スクロースである。一つの実施態様においては、糖は、麦芽糖である。一つの実施態様においては、糖は、トレハロースである。一つの実施態様においては、糖は、ラフィノースである。一つの実施態様においては、糖は、マルトトリオースである。一つの実施態様においては、糖は、スタキオースである。一つの実施態様においては、糖は、グルコースである。一つの実施態様においては、糖は、デキストランである。一つの実施態様においては、糖は、マンニトールなどの、糖アルコールである。
【0061】
一つの実施態様においては、組成物における糖とペプチドの重量比は、１：９または９：１などの、１：９～９：１である。一つの実施態様においては、組成物における糖とペプチドの重量比は、２：１または１：１などの、５：１～１：５である。
【0062】
粒子
ペプチドをスクロースと共に凍結乾燥して、ペプチド粒子の溶解を増大させ、ペプチドの化学的安定性を増加させてよい。一つの実施態様においては、ペプチドと糖は、粒子を形成し、それは親水性である。粒子は、固体状、ガラス状またはゴム状であってよい。粒子は、凍結乾燥、噴霧乾燥または噴霧凍結などの標準的技術によって製造でき、その後サブミクロンレベルに粒子サイズを減少させる処理を行う。
ペプチドをスクロースと共に凍結乾燥して、ペプチド粒子の溶解を増大させ、ペプチドの化学的安定性を増加させてよい。一つの実施態様においては、ペプチドと糖は、粒子を形成し、それは親水性である。粒子は、固体状、ガラス状またはゴム状であってよい。粒子は、凍結乾燥、噴霧乾燥または噴霧凍結などの標準的技術によって製造でき、その後サブミクロンレベルに粒子サイズを減少させる処理を行う。
【0063】
一つの実施態様においては、粒子の少なくとも５０％は、０．１～１μｍなど、１～５μｍなど、５～１０μｍなどの、０．１～１０μｍ、例えば１０～１５μｍ、１５～２０μｍなど、例えば２０～２５μｍ、２５～３０μｍなど、３０～３５μｍなど、例えば３５～４０μｍ、４０～４５μｍなど、例えば４５～５０μｍの平均粒径を有する。
【0064】
一つの実施態様においては、粒子の少なくとも５０％は、例えば０．１～１５μｍ、０．１～１０μｍなど、０．１～２μｍなどの、０．１～５０μｍの平均粒径を有する。
【0065】
一つの実施態様においては、粒子のサイズは、５０μｍ未満、例えば４０μｍ未満、３０μｍ未満など、例えば２０μｍ未満、１０μｍ未満などである。
【0066】
一つの実施態様においては、組成物は、０．１～５重量％の粒子など、０．１～２重量％の粒子などの、０．０１～１０重量％の粒子を含む。
【0067】
一つの実施態様においては、粒子は、水に接触すると急速に溶解する。通常、粒子は、３７℃で１分以内に水に溶解するはずである。
【0068】
脂質媒体
本発明の組成物は、少なくとも１種類の脂質を含む。脂質は、組成物中の媒体として機能する、すなわち有効成分を送達するための媒体として働く。一つの実施態様においては、脂質媒体は、１種類または複数種類の異なる脂質を含む。一つの実施態様においては、組成物は、１種の脂質を含む。一つの実施態様においては、組成物は、２種の脂質を含む。
本発明の組成物は、少なくとも１種類の脂質を含む。脂質は、組成物中の媒体として機能する、すなわち有効成分を送達するための媒体として働く。一つの実施態様においては、脂質媒体は、１種類または複数種類の異なる脂質を含む。一つの実施態様においては、組成物は、１種の脂質を含む。一つの実施態様においては、組成物は、２種の脂質を含む。
【0069】
好適な脂質の非限定的な例は、脂肪酸Ｃ６～Ｃ２２のモノ－、ジ－およびトリ－エステル、およびアルコール（プロパノール、ブタノール、プロピレングリコールおよびグリセロールなど）、ならびに脂質の混合物（白色または黄色軟パラフィンなど）である。一つの実施態様においては、脂質は、ミリスチン酸イソプロピルまたはパルミチン酸イソプロピルである。一つの実施態様においては、脂質は、ワセリン、ミリスチン酸イソプロピルおよびベヘン酸グリセリルからなる群から選択される。
【0070】
本明細書中の用語「ワセリン」は、炭化水素の半固体混合物（ＣＡＳ番号：８００９－０３－８）を指す。ワセリンはまた、「Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｊｅｌｌｙ」、「白色ワセリン」、および「軟パラフィン」、またはｍｕｌｔｉ－ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎとしても知られる。ワセリンはまた、Ｖａｓｅｌｉｎ（登録商標）として販売されている。
【0071】
一つの実施態様においては、脂質は、ワセリンまたはパラフィン（パラフィン油など）である。パラフィン油または流動パラフィン油は、石油蒸留の工程で得られる。したがって、石油（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ）は、パラフィン油であり得る。
【0072】
一つの実施態様においては、ミリスチン酸イソプロピルが、ワセリンと１：１で混合される。一つの実施態様においては、組成物は、ミリスチン酸イソプロピルおよびワセリンを含む。一つの実施態様においては、組成物は、２：１～１：２の重量比、３：２～２：３など、約１：１などの重量比でミリスチン酸イソプロピルおよびワセリンを含む。
【0073】
一つの実施態様においては、組成物は、ワセリン、ミリスチン酸イソプロピルおよびベヘン酸グリセリルを含む。
【0074】
一つの実施態様においては、脂質は、乾燥される。一つの実施態様においては、ミリスチン酸イソプロピルは、乾燥される。
【0075】
一つの実施態様においては、脂質を用いて、毛包への分布を促進する、すなわち毛包中の皮脂内容物に適合する脂質媒体、およびペプチドの化学的安定性を増加させる。したがって、一つの実施態様においては、脂質は、皮脂を可溶化する。
【0076】
毛包への分布では、脂質媒体は、粒子の担体として重要であり、また毛包内容物との接触のために重要である。そのような媒体の構成成分の例は、皮脂を溶解する、（室温および体温で）流動性の脂質である。懸濁液中の固体材料の量は、必要用量および所定領域のサイズに応じて変わり得る。当業者であれば、場合に応じて用いる粒子の濃度を推奨し得る。
【0077】
一つの実施態様においては、脂質は、皮脂に類似した溶解特性を有する。実際に、これは、６．５～１０（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２のヒルデブランド溶解度係数を有する化合物の混合物が皮脂に好適な溶媒であることを意味する。
【0078】
追加の賦形剤
一つの実施態様においては、さらなる賦形剤を、組成物に加える。
一つの実施態様においては、さらなる賦形剤を、組成物に加える。
【0079】
一つの実施態様においては、組成物は、界面活性剤をさらに含む。界面活性剤の親水性／親油性バランス（ＨＬＢ）は、それが親水性または親油性である、程度の尺度である。一つの実施態様においては、界面活性剤のＨＬＢは、９～１６である。
【0080】
一つの実施態様においては、ラウリン酸ソルビタンなどの界面活性剤が、粒子の沈降を防ぐため、すなわち粒子の均一懸濁液を維持するために添加される。
【0081】
一つの実施態様においては、界面活性剤は、ラウリン酸ソルビタン、Ｓｐａｎ８０およびＢｒｉｊ７２からなる群から選択される。一つの実施態様においては、界面活性剤は、ラウリン酸ソルビタンである。本明細書では、用語「ラウリン酸ソルビタン」および「ｓｐａｎ２０」は、同義で用いられる。
【0082】
一つの実施態様においては、ラウリン酸ソルビタン濃度は、１％である。
【0083】
別の一つの実施態様においては、界面活性剤は、糖を基礎とする。一つの実施態様においては、糖を基礎とする界面活性剤は、ヤシ脂肪酸スクロース、ラウリン酸ソルビタンおよびポリソルベートからなる群から選択される。一つの実施態様においては、糖を基礎とする界面活性剤は、９～１６のＨＬＢ値を有する。
【0084】
一つの実施態様においては、上記の粒子は、均一な懸濁液の製剤化を可能にする表面特性を有するように調整される。表面特性は、界面活性剤の使用によって、調整あるいは最適化できる。一つの実施態様においては、界面活性剤は、９～１６のＨＬＢ（親水性／親油性バランス）を有する非イオン化界面活性剤の群から選択される。
【0085】
一つの実施態様においては、組成物は、グリセロールおよび／またはプロピレングリコールを含む。
【0086】
一つの実施態様においては、組成物は、増粘剤をさらに含む。一つの実施態様においては、ベヘン酸グリセリルが、好感を与える質感を実現するための増粘剤として添加される。当該技術分野で公知の他の増粘剤を用いてもよい。一つの実施態様においては、増粘剤は、ベヘン酸グリセリルまたはカルナウバワックスである。
【0087】
一つの実施態様においては、組成物は、１種類または複数種類の別の薬学的有効成分をさらに含む。一つの実施態様においては、組成物は、ミノキシジルをさらに含む。一つの実施態様においては、組成物は、フィナステライドをさらに含む。一つの実施態様においては、組成物は、ミノキシジルおよびフィナステライドをさらに含む。
【0088】
一つの実施態様においては、粘度を増加させる通常の薬学的化合物、通常の防腐剤および通常の緩衝液が、組成物の物理的特性を改善するために組成物に添加される。
【0089】
組成物
一つの実施態様においては、組成物は、医薬組成物である。一つの実施態様においては、組成物は、美容組成物である。一つの実施態様においては、組成物は、局所製剤である。一つの実施態様においては、組成物は、局所送達のための薬物である。
一つの実施態様においては、組成物は、医薬組成物である。一つの実施態様においては、組成物は、美容組成物である。一つの実施態様においては、組成物は、局所製剤である。一つの実施態様においては、組成物は、局所送達のための薬物である。
【0090】
本明細書中において、「粒子組成（ｐａｒｔｉｃｌｅ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」は、製剤中に存在する固体粒子を指し、一方で「組成物（ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」は、粒子および脂質媒体を含む目的の製品の組成物を指す。
【0091】
一つの実施態様においては、組成物は少なくとも０．０１重量％のペプチド、少なくとも０．１重量％のペプチドなど、少なくとも０．５重量％のペプチドなど、少なくとも１重量％のペプチドなど、少なくとも１．５重量％のペプチドなど、少なくとも２重量％のペプチドなど、少なくとも２．５重量％のペプチドなど、少なくとも３重量％のペプチドなど、少なくとも３．５重量％のペプチドなど、少なくとも６重量％のペプチドなど、少なくとも６．５重量％のペプチドなど、少なくとも７重量％のペプチドなど、少なくとも７．５重量％のペプチドなど、少なくとも８重量％のペプチドなど、少なくとも８．５重量％のペプチドなど、少なくとも９重量％のペプチドなど、少なくとも９．５重量％のペプチドなど、少なくとも１０重量％のペプチドなどを含む。
【0092】
一つの実施態様においては、組成物は、２重量％の以下のペプチド、５重量％の以下のペプチドなど、１０重量％の以下のペプチドなど、１５重量％の以下のペプチドなど、２０重量％の以下のペプチドを含む。
【0093】
一つの実施態様においては、組成物は、０．０１～５重量％のペプチドまたはペプチド誘導体、０．１～５重量％のペプチドまたはペプチド誘導体など、０．１～２重量％のペプチドまたはペプチド誘導体など、０．１～１重量％のペプチドまたはペプチド誘導体など、１～５重量％のペプチドまたはペプチド誘導体など、５～１０重量％のペプチドまたはペプチド誘導体など、１０～１５重量％のペプチドまたはペプチド誘導体など、１５～２０重量％のペプチドまたはペプチド誘導体などを含む。一つの実施態様においては、組成物は、０．０１～５重量％のペプチド、０．０１～２重量％のペプチドなど、０．１～１重量％のペプチドなど、１～５重量％のペプチドなど、５～１０重量％のペプチドなど、１０～１５重量％のペプチド、１５～２０重量％のペプチドなどを含む。
【0094】
一つの実施態様においては、組成物は、少なくとも４０重量％の脂質、５０重量％の脂質、少なくとも５５重量％の脂質など、少なくとも６０重量％の脂質など、少なくとも６５重量％の脂質など、少なくとも７０重量％の脂質など、少なくとも７５重量％の脂質など、少なくとも８０重量％の脂質など、少なくとも８５重量％の脂質など、少なくとも９０重量％の脂質など、少なくとも９５重量％の脂質などを含む。
【0095】
一つの実施態様においては、組成物は、５５重量％以下の脂質、６０重量％以下の脂質など、６５重量％以下の脂質など、７０重量％以下の脂質など、７５重量％以下の脂質など、８０重量％以下の脂質など、８５重量％以下の脂質など、９０重量％以下の脂質など、９５重量％以下の脂質などを含む。
【0096】
一つの実施態様においては、組成物は、４０～９９重量％の脂質、４０～６０重量％の脂質など、５０～６０重量％の脂質など、６０～７０重量％の脂質など、７０～８０重量％の脂質など、８０～９０重量％の脂質など、９０～９９．９５重量％の脂質などを含む。
【0097】
一つの実施態様においては、組成物は、少なくとも０．１重量％の糖、少なくとも０．５重量％の糖など、少なくとも１重量％の糖など、少なくとも１．５重量％の糖など、少なくとも２重量％の糖など少なくとも２．５重量％の糖など、少なくとも３重量％の糖など、少なくとも３．５重量％の糖など、少なくとも６重量％の糖など、少なくとも６．５重量％の糖など、少なくとも７重量％の糖など、少なくとも７．５重量％の糖など、少なくとも８重量％の糖など、少なくとも８．５重量％の糖など、少なくとも９重量％の糖など、少なくとも９．５重量％の糖など、少なくとも１０重量％の糖などを含む。一つの実施態様においては、組成物は、２重量％以下の糖、５重量％以下の糖など、１０重量％以下の糖など、１５重量％以下の糖など、２０重量％以下の糖などを含む。
【0098】
一つの実施態様においては、組成物は、０．０１～５重量％の糖または修飾糖、０．０１～２重量％の糖または修飾糖など、０．１～２重量％の糖または修飾糖など、１～５重量％の糖など、５～１０重量％の糖または修飾糖など、１０～１５重量％の糖または修飾糖など、１５～２０重量％の糖または修飾糖などを含む。一つの実施態様においては、組成物は、０．０１～０．１～１重量％の糖、１～５重量％の糖など、５～１０重量％の糖など、１０～１５重量％の糖など、１５～２０重量％の糖などを含む。
【0099】
一つの実施態様においては、糖は、スクロースであり、脂質は、ミリスチン酸イソプロピルである。一つの実施態様においては、組成物は、ワセリンをさらに含む。一つの実施態様においては、組成物は、ベヘン酸グリセリルをさらに含む。一つの実施態様においては、組成物は、ラウリン酸ソルビタンをさらに含む。一つの実施態様においては、組成物は、ペプチド；スクロース；ベヘン酸グリセリル；ワセリン；ミリスチン酸イソプロピル；およびラウリン酸ソルビタンを含む、または本質的にそれらから成る。
【0100】
組成物全体の構成成分の総和は１００重量％を超えないと理解すべきである。
【0101】
一つの実施態様においては、組成物は、約０．０１～１重量％のペプチドまたはペプチド誘導体；０．０１～４重量％の糖または修飾糖；８５～９５重量％の脂質；および任意に２～１０重量％の界面活性剤を含む、または本質的にそれらから成る。
【0102】
一つの実施態様においては、組成物は、約：
（ａ）０．０１～１重量％のペプチドまたはペプチド誘導体；
（ｂ）０．０１～２重量％の糖または修飾糖；
（ｃ）３５～５０重量％のワセリン；
および
（ｄ）４０～６０重量％のミリスチン酸イソプロピル、
を含む、または本質的にそれらから成る。
（ａ）０．０１～１重量％のペプチドまたはペプチド誘導体；
（ｂ）０．０１～２重量％の糖または修飾糖；
（ｃ）３５～５０重量％のワセリン；
および
（ｄ）４０～６０重量％のミリスチン酸イソプロピル、
を含む、または本質的にそれらから成る。
【0103】
一つの実施態様においては、組成物は、約：
（ａ）０．０１～１重量％のペプチドまたはペプチド誘導体；
（ｂ）０．０１～２重量％の糖または修飾糖；
（ｃ）１～６重量％のベヘン酸グリセリル；
（ｄ）３５～４５重量％のワセリン；
（ｅ）４０～６０重量％のミリスチン酸イソプロピル；
および
（ｆ）２～１０重量％の界面活性剤（ラウリン酸ソルビタンなど）、
を含む、または本質的にそれらから成る。
（ａ）０．０１～１重量％のペプチドまたはペプチド誘導体；
（ｂ）０．０１～２重量％の糖または修飾糖；
（ｃ）１～６重量％のベヘン酸グリセリル；
（ｄ）３５～４５重量％のワセリン；
（ｅ）４０～６０重量％のミリスチン酸イソプロピル；
および
（ｆ）２～１０重量％の界面活性剤（ラウリン酸ソルビタンなど）、
を含む、または本質的にそれらから成る。
【0104】
一つの実施態様においては、組成物は、約：
（ａ）０．０１～１重量％のペプチドまたはペプチド誘導体；
（ｂ）０．０１～２重量％のスクロース、マンニトールまたはグルコース；
（ｃ）１～８重量％のベヘン酸グリセリルまたはカルナウバワックス；
（ｄ）３５～４５重量％のワセリン；
（ｅ）４０～６０重量％のミリスチン酸イソプロピル；
および
（ｆ）２～１０重量％の界面活性剤（ラウリン酸ソルビタンなど）、
を含む、または本質的にそれらから成る。
（ａ）０．０１～１重量％のペプチドまたはペプチド誘導体；
（ｂ）０．０１～２重量％のスクロース、マンニトールまたはグルコース；
（ｃ）１～８重量％のベヘン酸グリセリルまたはカルナウバワックス；
（ｄ）３５～４５重量％のワセリン；
（ｅ）４０～６０重量％のミリスチン酸イソプロピル；
および
（ｆ）２～１０重量％の界面活性剤（ラウリン酸ソルビタンなど）、
を含む、または本質的にそれらから成る。
【0105】
一つの実施態様においては、組成物は、４０～６０重量％のミリスチン酸イソプロピル、２～６重量％のラウリン酸ソルビタンおよび２～６重量％のベヘン酸グリセリルを含む。一つの実施態様においては、組成物は、５０％ミリスチン酸イソプロピルを含む、０．２％ラウリン酸ソルビタンおよび３％ベヘン酸グリセリルまたは６％カルナウバワックスを含む。一つの実施態様においては、脂質は、ミリスチン酸イソプロピル、ワセリンおよびベヘン酸グリセリルを含む。一つの実施態様においては、組成物は、５０重量％のミリスチン酸イソプロピル、４重量％のラウリン酸ソルビタンおよび３重量％のベヘン酸グリセリルを含む。一つの実施態様においては、組成物は、５０％ミリスチン酸イソプロピル、０．２％ラウリン酸ソルビタンおよび６％カルナウバワックスを含む。
【0106】
一つの実施態様においては、組成物は、約：
（ａ）０．０１～１重量％のペプチドまたはペプチド誘導体；
（ｂ）０．０１～２重量％のスクロース；
（ｃ）１～６重量％のベヘン酸グリセリル；
（ｄ）３５～４５重量％のワセリン；
（ｅ）４０～６０重量％のミリスチン酸イソプロピル；
および
（ｆ）２～１０重量％のラウリン酸ソルビタン、
を含む、または本質的にそれらから成る。
（ａ）０．０１～１重量％のペプチドまたはペプチド誘導体；
（ｂ）０．０１～２重量％のスクロース；
（ｃ）１～６重量％のベヘン酸グリセリル；
（ｄ）３５～４５重量％のワセリン；
（ｅ）４０～６０重量％のミリスチン酸イソプロピル；
および
（ｆ）２～１０重量％のラウリン酸ソルビタン、
を含む、または本質的にそれらから成る。
【0107】
一つの実施態様においては、組成物は、約：
（ａ）０．０１～１重量％のペプチドまたはペプチド誘導体；
（ｂ）０．０１～１重量％のスクロース；
（ｃ）１～６重量％のベヘン酸グリセリル；
（ｄ）３５～４５重量％のワセリン；
（ｅ）４０～６０重量％のミリスチン酸イソプロピル；
および
（ｆ）２～６重量％のラウリン酸ソルビタン、
を含む、または本質的にそれらから成る。
（ａ）０．０１～１重量％のペプチドまたはペプチド誘導体；
（ｂ）０．０１～１重量％のスクロース；
（ｃ）１～６重量％のベヘン酸グリセリル；
（ｄ）３５～４５重量％のワセリン；
（ｅ）４０～６０重量％のミリスチン酸イソプロピル；
および
（ｆ）２～６重量％のラウリン酸ソルビタン、
を含む、または本質的にそれらから成る。
【0108】
一つの実施態様においては、組成物は、約：
（ａ）０．２重量％のペプチド；
（ｂ）０．４重量％のスクロース；
（ｃ）３重量％のベヘン酸グリセリル；
（ｄ）４２．４重量％のワセリン；
（ｅ）５０重量％のミリスチン酸イソプロピル；
および
（ｆ）４重量％のラウリン酸ソルビタン、
を含む、または本質的にそれらから成る。
（ａ）０．２重量％のペプチド；
（ｂ）０．４重量％のスクロース；
（ｃ）３重量％のベヘン酸グリセリル；
（ｄ）４２．４重量％のワセリン；
（ｅ）５０重量％のミリスチン酸イソプロピル；
および
（ｆ）４重量％のラウリン酸ソルビタン、
を含む、または本質的にそれらから成る。
【0109】
一つの実施態様においては、構成成分の％総量は、１００％を超えない。
【0110】
一つの実施態様においては、組成物は、約：
（ａ）１重量％のペプチド；
（ｂ）２重量％のスクロース；
（ｃ）９５重量％の脂質；
および任意に、
（ｄ）２重量％のラウリン酸ソルビタン、
を含む、または本質的にそれらから成る。
（ａ）１重量％のペプチド；
（ｂ）２重量％のスクロース；
（ｃ）９５重量％の脂質；
および任意に、
（ｄ）２重量％のラウリン酸ソルビタン、
を含む、または本質的にそれらから成る。
【0111】
一つの実施態様においては、組成物は本質的に、無水組成物である。
【0112】
一つの実施態様においては、組成物は、軟膏、粉末、スプレー、ローション、ゲル、フォーム、クリーム、化粧品またはシャンプーの形態である。一つの実施態様においては、組成物は、粉末の形態である。
【0113】
製造方法
粒子は、凍結乾燥、噴霧乾燥または噴霧凍結などの標準的技術により、続いて粒子サイズをサブミクロンレベルに減少させる処理により製造できる。そのようなサイズの縮小は、ボールミル挽砕などの標準的な挽砕技術を用いて実施できる。その他の好適な技術は、乳化および溶媒蒸発であり、粒子生成のためのさらに別の技術は活性物質／糖の沈殿を用いることができる。
粒子は、凍結乾燥、噴霧乾燥または噴霧凍結などの標準的技術により、続いて粒子サイズをサブミクロンレベルに減少させる処理により製造できる。そのようなサイズの縮小は、ボールミル挽砕などの標準的な挽砕技術を用いて実施できる。その他の好適な技術は、乳化および溶媒蒸発であり、粒子生成のためのさらに別の技術は活性物質／糖の沈殿を用いることができる。
【0114】
一つの局面においては、本発明は、本明細書中に記載のような組成物を製造する方法であって、
（ａ）ペプチドを糖と混合する工程；
（ｂ）（ａ）の混合物を凍結乾燥する工程；
（ｃ）（ｂ）を脂質および界面活性剤と混合する工程；
（ｄ）（ｃ）の混合物をすりつぶす挽砕工程；
および
（ｅ）任意に、（ｄ）の混合物を脂質および増粘剤と混合する工程、
を含む、方法を提供する。
（ａ）ペプチドを糖と混合する工程；
（ｂ）（ａ）の混合物を凍結乾燥する工程；
（ｃ）（ｂ）を脂質および界面活性剤と混合する工程；
（ｄ）（ｃ）の混合物をすりつぶす挽砕工程；
および
（ｅ）任意に、（ｄ）の混合物を脂質および増粘剤と混合する工程、
を含む、方法を提供する。
【0115】
スクロースと共にペプチドの凍結乾燥を行って、ペプチド粒子の溶解を増大させ、かつペプチドの化学的安定性を増加させてよい。
【0116】
一つの実施態様においては、本明細書中に記載のような組成物を製造する方法は、
（ａ）ペプチドをスクロースなどの糖と混合する工程；
（ｂ）（ａ）の混合物を凍結乾燥する工程；
（ｃ）ミリスチン酸イソプロピルなどの脂質を界面活性剤、例えば、ラウリン酸ソルビタンと混合して均一溶液を取得する工程；
（ｄ）（ｂ）のペプチド－糖混合物を（ｃ）の脂質－界面活性剤混合物に添加して懸濁液を取得する工程；
（ｅ）（ｄ）の混合物を、例えば、標準的なビーズ湿式粉砕法を用いてすりつぶす挽砕工程；
（ｆ）ワセリンなどの脂質を、ラウリン酸ソルビタンなどの界面活性剤、およびベヘン酸グリセリルなどの増粘剤と混合する工程；
および
（ｇ）（ｅ）の混合物を（ｆ）の混合物と混合する工程、
を含む。
（ａ）ペプチドをスクロースなどの糖と混合する工程；
（ｂ）（ａ）の混合物を凍結乾燥する工程；
（ｃ）ミリスチン酸イソプロピルなどの脂質を界面活性剤、例えば、ラウリン酸ソルビタンと混合して均一溶液を取得する工程；
（ｄ）（ｂ）のペプチド－糖混合物を（ｃ）の脂質－界面活性剤混合物に添加して懸濁液を取得する工程；
（ｅ）（ｄ）の混合物を、例えば、標準的なビーズ湿式粉砕法を用いてすりつぶす挽砕工程；
（ｆ）ワセリンなどの脂質を、ラウリン酸ソルビタンなどの界面活性剤、およびベヘン酸グリセリルなどの増粘剤と混合する工程；
および
（ｇ）（ｅ）の混合物を（ｆ）の混合物と混合する工程、
を含む。
【0117】
送達領域
本発明は、１種類または複数種類の活性物質（ペプチドなど）の局所送達に好適な組成物に関する。一つの実施態様においては、局所適用部位は、患者の皮膚表面上である。一つの実施態様においては、局所適用部位は、患者の組織表面上である。一つの実施態様においては、本発明の生産物は、毛包中または毛包周囲の皮膚中への医学的活性物質の送達のために意図される。
本発明は、１種類または複数種類の活性物質（ペプチドなど）の局所送達に好適な組成物に関する。一つの実施態様においては、局所適用部位は、患者の皮膚表面上である。一つの実施態様においては、局所適用部位は、患者の組織表面上である。一つの実施態様においては、本発明の生産物は、毛包中または毛包周囲の皮膚中への医学的活性物質の送達のために意図される。
【0118】
一つの実施態様においては、本明細書中に記載の組成物は、哺乳動物における毛成長を刺激するためであり、頭皮での用途に限定されないが、体表の他の部位（ヒゲ、睫毛、眉毛などの生長を促進するための顔面を含む）に適用されてもよい。
【0119】
組成物の用途
一つの局面においては、本発明は、それを必要とする対象へのペプチドまたはバリアント／断片の局所送達のための方法であって、対象の局所適用部位に組成物の有効量を適用することを含む、方法を提供する。
一つの局面においては、本発明は、それを必要とする対象へのペプチドまたはバリアント／断片の局所送達のための方法であって、対象の局所適用部位に組成物の有効量を適用することを含む、方法を提供する。
【0120】
一つの実施態様においては、組成物は、数日間、例えば数週間、数ヶ月などの間適用されてよい。
【0121】
本発明は、医療用途に限定されず、本明細書中に記載の組成物は、化粧剤（身体的健康の改善を提供せず、したがって、単に哺乳動物に美的利点を付与するという意味において）として使用されてもよい。
【0122】
発明の組成物をインビボ、生体外でまたはインビトロで用い得ることもまた、当業者であれば理解するであろう。例えば、毛成長を刺激するために組成物を用いる場合、組成物を用いて生体外での毛成長を刺激してもよい（例えば、哺乳動物への皮膚移植前の皮膚外植において）。
【0123】
一つの実施態様においては、組成物は、対象または患者に適用される。一つの実施態様においては、対象または患者は、哺乳動物である。一つの実施態様においては、哺乳動物は、ヒト、イヌ、ネコおよびウマからなる群から選択される。一つの実施態様においては、哺乳動物は、ヒトである。
【0124】
組成物は、創傷治癒効果、アンチエイジング効果、抗刺激効果、かゆみ止め効果、抗細菌効果、抗真菌効果、抗ウイルス効果、抗炎症効果、抗アレルギー効果、抗しわ効果および／または抗にきび効果を有してよい。
【0125】
医学的用途
一つの局面においては、本発明は、薬物としての使用のための本明細書中に記載の組成物に関する。一つの実施態様においては、医薬組成物のペプチドは、活性医薬品成分などの、活性成分である。したがって、一つの実施態様においては、医薬組成物は、それに対しペプチドが有効である、適応の治療での使用に好適である。
一つの局面においては、本発明は、薬物としての使用のための本明細書中に記載の組成物に関する。一つの実施態様においては、医薬組成物のペプチドは、活性医薬品成分などの、活性成分である。したがって、一つの実施態様においては、医薬組成物は、それに対しペプチドが有効である、適応の治療での使用に好適である。
【0126】
一つの実施態様においては、本明細書中に記載の組成物は、皮膚病変の治療における使用のためである。一つの局面においては、本発明は、皮膚病変を治療するための方法を提供する。一つの実施態様においては、組成物は、皮膚病変の治療における使用のためである。一つの実施態様においては、皮膚病変は、乾癬、アトピー性皮膚炎、湿疹、前発癌状態および皮膚感染症からなる群から選択される。前発癌状態は、前癌性である皮膚病変を含む。皮膚感染症は、細菌感染症、ウイルス感染症、真菌感染症および寄生虫感染症であってよい。
【0127】
一局面においては、本発明は、脱毛に関連する疾病または病態の治療または予防のための薬物の製造における本明細書中に記載の組成物の使用に関する。
【0128】
一局面においては、本発明は皮膚病変の治療のための薬物の製造における本明細書中に記載の組成物の使用に関する。
【0129】
一つの実施態様においては、有効量の組成物が、対象に投与される。本明細書中の用語「効果的」は、所望の、期待される、または意図する結果を実現するために適切であることを意味する。例えば、「有効量」または「美容有効量」または「治療的有効量」は、所望の、期待される、または意図する結果を実現するために適切である量を意味する。これは、所望の治療効果を発揮するように計算された活性物質の予め決定された量である。当業者であれば理解するように、化合物の量は、その特異活性に応じて変化し得る。好適な用量は、必要な希釈剤と共に、所望の治療効果を発揮するように計算された活性物質の予め決定された量を含んでよい。本発明の組成物を製造するための方法と使用において、活性成分の治療有効量が、提供される。治療的有効量は、当該技術分野で公知のように、年齢、体重、性別、病態、合併症、他の疾病などの患者の特徴にもとづいて医療従事者または獣医学医療従事者により決定され得る。
【0130】
本明細書中において、「治療的有効量」または「有効量」または「治療有効」は、症状または病態を改善する、有効成分量を指す。例えば、一つの実施態様において、「治療的有効量」は、毛成長に対して刺激効果を提供する量を指す。
【0131】
脱毛症
一つの実施態様においては、本明細書中に記載の組成物は、脱毛に関連する疾病または病態の治療または予防における使用のためである。
一つの実施態様においては、本明細書中に記載の組成物は、脱毛に関連する疾病または病態の治療または予防における使用のためである。
【0132】
一つの局面においては、本発明は、毛成長を刺激するための方法であって、有効量の組成物を、それを必要とする患者に局所投与することを含む、方法を提供する。
【0133】
一つの局面においては、本発明は、脱毛を治療するための方法であって、有効量の組成物を、それを必要とする患者に局所投与することを含む、方法を提供する。
【0134】
一つの実施態様においては、本明細書中に記載の組成物は、脱毛症の治療における使用のためである。脱毛症は通常、成長期毛の消失に関連している。しかし、本発明の組成物が休止期毛の消失に関連する病態の治療にも用い得ることが理解されるであろう。
【0135】
一つの実施態様においては、脱毛症は：
（ａ）アンドロゲン性脱毛症（ａｎｄｒｏｇｅｎｅｔｉｃ ａｌｏｐｅｃｉａ、ａｌｏｐｅｃｉａ ａｎｄｒｏｇｅｎｅｔｉｃａ、男性型脱毛症または女性型脱毛症などとしても知られている）；
（ｂ）牽引性脱毛症；
（ｃ）成長期脱毛症；
（ｄ）休止期脱毛症；
（ｅ）円形脱毛症；
（ｆ）全頭脱毛症；
（ｇ）汎発性脱毛症；
（ｈ）ひげの円形脱毛症；
（ｉ）ムチン沈着性脱毛症；
（ｊ）腫瘍性脱毛症；
（ｋ）瘢痕性脱毛症（ｃｉｃａｔｒｉｃｉａｌ ａｌｏｐｅｃｉａ）；
および
（ｌ）瘢痕性脱毛症（ｓｃａｒｒｉｎｇ ａｌｏｐｅｃｉａ）、
からなる群から選択される。
（ａ）アンドロゲン性脱毛症（ａｎｄｒｏｇｅｎｅｔｉｃ ａｌｏｐｅｃｉａ、ａｌｏｐｅｃｉａ ａｎｄｒｏｇｅｎｅｔｉｃａ、男性型脱毛症または女性型脱毛症などとしても知られている）；
（ｂ）牽引性脱毛症；
（ｃ）成長期脱毛症；
（ｄ）休止期脱毛症；
（ｅ）円形脱毛症；
（ｆ）全頭脱毛症；
（ｇ）汎発性脱毛症；
（ｈ）ひげの円形脱毛症；
（ｉ）ムチン沈着性脱毛症；
（ｊ）腫瘍性脱毛症；
（ｋ）瘢痕性脱毛症（ｃｉｃａｔｒｉｃｉａｌ ａｌｏｐｅｃｉａ）；
および
（ｌ）瘢痕性脱毛症（ｓｃａｒｒｉｎｇ ａｌｏｐｅｃｉａ）、
からなる群から選択される。
【0136】
例えば、脱毛症は、アンドロゲン性脱毛症であってよい。
【0137】
あるいは、脱毛症は、成長期脱毛症であってよい。この病態は、毛が早く休止期に入ることにより起こり、摂食障害、発熱、出産、慢性疾患、大手術、貧血、重度の情緒障害、クラッシュダイエット、甲状腺機能低下症、および薬剤を含む、多様な原因による。
【0138】
したがって、一つの実施態様においては、脱毛症は、放射線療法および／または化学療法剤によって誘導される。例えば、脱毛症は、シスプラチン、エトポシドおよびパクリタキセルなどの化学療法薬による治療の一般的で苦痛を伴う副作用である。
【0139】
一つの実施態様においては、本発明の組成物中に存在する改変オステオポンチンペプチドは、哺乳動物における毛成長を刺激できる。
【0140】
一つの実施態様においては、ペプチドは、人間の毛髪成長を刺激できる。
【0141】
さらなる実施態様においては、ペプチドは、毛成長をインビボで刺激できる。
【0142】
毛成長刺激が、既存の毛包の効果によって、および／または新しい毛包の形成を誘導することによって媒介され得ることは、当業者であれば理解するであろう。したがって、一つの実施態様においては、改変オステオポンチンペプチドは、既存の毛包を刺激できる（例えば、成長期を延長することにより、および／または休止毛包が活動性になるように休止期を短縮することにより）。
【0143】
さらなる実施態様においては、ペプチドは、新しい毛包の形成、または新しい毛包を作る幹細胞の形成を誘導できる。
【0144】
美容用途
一つの局面においては、本明細書中に記載の組成物は、使用が美容用途である、使用のためである。
一つの局面においては、本明細書中に記載の組成物は、使用が美容用途である、使用のためである。
【0145】
一つの局面においては、本発明は、哺乳動物における毛成長を刺激するための本明細書中に記載の組成物の使用であって、使用が美容用途である、使用を提供する。一つの実施態様においては、美容組成物は、既存の毛包を刺激する、および／または新しい毛包（または新しい毛包を作るための幹細胞）の増殖を誘導するためである。
【0146】
一つの実施態様においては、美容組成物は、毛の生え際の後退および／または薄毛に関連してよい、脱毛治療または脱毛予防のために用いられる。
【0147】
併用療法
本発明の組成物は単独で用いてもよく、あるいは他の治療薬または美容剤と組み合わせて用いてもよいことは、当業者であれば理解するであろう。例えば、本発明の組成物は、既存毛の消失を予防するおよび／または新しい毛の成長を刺激するための既存の治療法（例えば、ミノキシジル（Ｒｅｇａｉｎｅ ＲＴＭ．、Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｃｏｒｐ．）およびジアゾキシドなどの、カリウムチャンネル開口薬；フィナステライド（Ｐｒｏｐｅｃｉａ ＲＴＭ．、Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．）などの、５－α－還元酵素阻害剤；および免疫抑制剤シクロスポリンＡ）との併用療法において、用いられてよい。
本発明の組成物は単独で用いてもよく、あるいは他の治療薬または美容剤と組み合わせて用いてもよいことは、当業者であれば理解するであろう。例えば、本発明の組成物は、既存毛の消失を予防するおよび／または新しい毛の成長を刺激するための既存の治療法（例えば、ミノキシジル（Ｒｅｇａｉｎｅ ＲＴＭ．、Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｃｏｒｐ．）およびジアゾキシドなどの、カリウムチャンネル開口薬；フィナステライド（Ｐｒｏｐｅｃｉａ ＲＴＭ．、Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．）などの、５－α－還元酵素阻害剤；および免疫抑制剤シクロスポリンＡ）との併用療法において、用いられてよい。
【0148】
項目
項目１：
（ａ）ポリペプチド；
（ｂ）糖；
および
（ｃ）脂質、
を含む組成物。
項目１：
（ａ）ポリペプチド；
（ｂ）糖；
および
（ｃ）脂質、
を含む組成物。
【0149】
項目２：ポリペプチドがペプチドである、項目１の組成物。
【0150】
項目３：
（ａ）ペプチドまたはペプチド誘導体；
（ｂ）糖または修飾糖；
および
（ｃ）脂質。
を含む組成物。
（ａ）ペプチドまたはペプチド誘導体；
（ｂ）糖または修飾糖；
および
（ｃ）脂質。
を含む組成物。
【0151】
項目４：ペプチドまたはペプチド誘導体および糖または修飾糖を含む粒子、あるいは本質的にそれらから成る粒子を含む、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0152】
項目５：０．０１～１０重量％の粒子、０．１～５重量％の粒子など、０．１～２重量％の粒子などを含む、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0153】
項目６：粒子の少なくとも５０％が、１～５μｍ、５～１０μｍなど、例えば１０～１５μｍ、１５～２０μｍなど、例えば２０～２５μｍ、２５～３０μｍなど、３０～３５μｍなど、例えば３５～４０μｍ、４０～４５μｍなど、例えば４５～５０μｍの平均粒径を有する、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0154】
項目７：粒子の少なくとも５０％が、５０μｍ未満、例えば４０μｍ未満、３０μｍ未満など、例えば２０μｍ未満、１０μｍ未満など、１μｍ未満などの平均粒径を有する、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0155】
項目８：粒子の少なくとも５０％が、０．１～５０μｍ、例えば０．１～１５μｍ、０．１～１０μｍなど、０．１～２μｍなどの平均粒径を有する、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0156】
項目９：ペプチドが１～５０アミノ酸残基、３～４０アミノ酸残基など、５～３０アミノ酸残基など、１０～２５アミノ酸残基などを含む、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0157】
項目１０：ペプチドが両親媒性である、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0158】
項目１１：ペプチドまたはペプチド誘導体が抗菌ペプチドまたは抗菌ペプチド誘導体である、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0159】
項目１２：抗菌ペプチドがポリミキシンＢ、ＬＬ３７（配列番号１８８）、およびＦＯＬ－１９９（配列番号１８５）からなる群から選択される、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0160】
項目１３：ペプチドまたはペプチド誘導体が抗炎症ペプチドまたは抗炎症ペプチド誘導体である、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0161】
項目１４：抗炎症ペプチドがＦＯＬ－００５（配列番号１）、ＦＯＬ－００４（配列番号６９）およびＦＯＬ－１９９（配列番号１８５）からなる群から選択される、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0162】
項目１５：ペプチドがＧＨＫ（配列番号１８８）、オキシトシン（配列番号１８６）、ポリミキシンＢ、ＬＬ３７（配列番号１８７）およびベカプレルミンからなる群から選択される、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0163】
項目１６：ペプチドが：
（ｉ）一般式：
ＫＸ２ＬＡＸ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８ＩＸ１０ＬＸ１２ＹＧＩＫ（配列番号１４０）
のアミノ酸配列であって、
ここで：
Ｘ２がＣ、ＰまたはＧであり；
Ｘ５がＥまたはＧであり；
Ｘ６がＣ、ＤまたはＩであり；
Ｘ７がＤ、Ｉ、ＳまたはＧであり；
Ｘ８がＳ、ＤまたはＧであり；
Ｘ１０がＥまたはＧであり；
Ｘ１２がＳまたはＴであり；
Ｘ１２がＴの場合には、ペプチドは２５残基以下のアミノ酸を含むことを前提とし；
および
Ｘ２がＰであり、Ｘ５がＥであり、Ｘ６がＩであり、Ｘ７がＤであり、Ｘ８がＳであり、Ｘ１０がＥであり、およびＸ１２がＳの場合には、ペプチドは８５残基以下のアミノ酸を含むことを前提とする、
アミノ酸配列；
（ｉｉ）一般式：
Ｘ１０ＬＸ１２ＹＧＩＫ（配列番号１７７）
のアミノ酸配列であって、
ここで：
Ｘ１０がＥまたはＧであり；
Ｘ１２がＳまたはＴであり；
Ｘ１２がＴの場合には、ペプチドは２５残基以下のアミノ酸を含むことを前提とし；
および
Ｘ１０がＥであり、およびＸ１２がＳである場合には、ペプチドは８５残基以下のアミノ酸を含むことを前提とする、
アミノ酸配列；
（ｉｉｉ）一般式：
ＶＤＶＰＺ５ＧＤＩＳＬＡＹＺ１３ＬＲ（配列番号１６４）
のアミノ酸配列であって、
ここで：
Ｚ５がＥまたはＮであり；
Ｚ１３がＲまたはＧである、
アミノ酸配列；
（ｉｖ）一般式：
ＶＤＴＹＤＧＺ７Ｚ８ＳＶＶＹＧＬＲ（配列番号１６５）
のアミノ酸配列であって、
ここで：
Ｚ７がＤまたはＧであり；
Ｚ８がＩまたはＧである、
アミノ酸配列；
（ｖ）一般式：
ＧＤＰＮＺ５Ｚ６Ｚ７Ｚ８Ｚ９ＳＶＶＹＧＬＲ（配列番号１６６）
のアミノ酸配列であって、
ここで：
Ｚ５がＤまたはＧであり；
Ｚ６がＤまたはＧであり；
Ｚ７がＩまたはＲであり；
Ｚ８がＧまたは非存在であり；
Ｚ９がＤまたは非存在である、
アミノ酸配列；
（ｖｉ）一般式：
ＫＸ２ＬＡＸ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８ＩＸ１０ＬＳＹＧＩＫ（配列番号１６２）
のアミノ酸配列であって、
ここで：
Ｘ２がＣ、ＰまたはＧであり；
Ｘ５がＥまたはＧであり；
Ｘ６がＣ、Ｉまたは非存在であり；
Ｘ７がＤ、Ｇまたは非存在であり；
Ｘ８がＳ、Ｇまたは非存在であり；
Ｘ１０がＥまたはＧである、
アミノ酸配列；
（ｖｉｉ）一般式：
ＫＸ２ＬＡＸ５ＩＸ１０ＬＳＹＧＩＫ（配列番号１６３）
のアミノ酸配列であって、
ここで：
Ｘ２がＣ、ＰまたはＧであり；
Ｘ５がＥまたはＧであり；
Ｘ１０がＥまたはＧである、
アミノ酸配列；
（ｖｉｉｉ）一般式：
Ｚ７Ｚ８ＳＺ１０Ｚ１１ＹＧＬＲ（配列番号１７８）
のアミノ酸配列であって、
ここで：
Ｚ７がＤまたはＧであり；
Ｚ８がＩまたはＧであり；
Ｚ１０がＶまたはＬであり；
Ｚ１１がＶまたはＡである、
アミノ酸配列；
または
（ｉｘ）一般式：
ＶＤＺ３Ｚ４Ｚ５ＧＺ７Ｚ８ＳＺ１０Ｚ１１ＹＧＬＲ（配列番号６８）
のアミノ酸配列であって、
ここで：
Ｚ３がＴまたはＶであり；
Ｚ４がＹまたはＰであり；
Ｚ５がＤまたはＮであり；
Ｚ７がＤまたはＧであり；
Ｚ８がＩまたはＧであり；
Ｚ１０がＶまたはＬであり；
Ｚ１１がＶまたはＡである、
アミノ酸配列、
を含む、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
（ｉ）一般式：
ＫＸ２ＬＡＸ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８ＩＸ１０ＬＸ１２ＹＧＩＫ（配列番号１４０）
のアミノ酸配列であって、
ここで：
Ｘ２がＣ、ＰまたはＧであり；
Ｘ５がＥまたはＧであり；
Ｘ６がＣ、ＤまたはＩであり；
Ｘ７がＤ、Ｉ、ＳまたはＧであり；
Ｘ８がＳ、ＤまたはＧであり；
Ｘ１０がＥまたはＧであり；
Ｘ１２がＳまたはＴであり；
Ｘ１２がＴの場合には、ペプチドは２５残基以下のアミノ酸を含むことを前提とし；
および
Ｘ２がＰであり、Ｘ５がＥであり、Ｘ６がＩであり、Ｘ７がＤであり、Ｘ８がＳであり、Ｘ１０がＥであり、およびＸ１２がＳの場合には、ペプチドは８５残基以下のアミノ酸を含むことを前提とする、
アミノ酸配列；
（ｉｉ）一般式：
Ｘ１０ＬＸ１２ＹＧＩＫ（配列番号１７７）
のアミノ酸配列であって、
ここで：
Ｘ１０がＥまたはＧであり；
Ｘ１２がＳまたはＴであり；
Ｘ１２がＴの場合には、ペプチドは２５残基以下のアミノ酸を含むことを前提とし；
および
Ｘ１０がＥであり、およびＸ１２がＳである場合には、ペプチドは８５残基以下のアミノ酸を含むことを前提とする、
アミノ酸配列；
（ｉｉｉ）一般式：
ＶＤＶＰＺ５ＧＤＩＳＬＡＹＺ１３ＬＲ（配列番号１６４）
のアミノ酸配列であって、
ここで：
Ｚ５がＥまたはＮであり；
Ｚ１３がＲまたはＧである、
アミノ酸配列；
（ｉｖ）一般式：
ＶＤＴＹＤＧＺ７Ｚ８ＳＶＶＹＧＬＲ（配列番号１６５）
のアミノ酸配列であって、
ここで：
Ｚ７がＤまたはＧであり；
Ｚ８がＩまたはＧである、
アミノ酸配列；
（ｖ）一般式：
ＧＤＰＮＺ５Ｚ６Ｚ７Ｚ８Ｚ９ＳＶＶＹＧＬＲ（配列番号１６６）
のアミノ酸配列であって、
ここで：
Ｚ５がＤまたはＧであり；
Ｚ６がＤまたはＧであり；
Ｚ７がＩまたはＲであり；
Ｚ８がＧまたは非存在であり；
Ｚ９がＤまたは非存在である、
アミノ酸配列；
（ｖｉ）一般式：
ＫＸ２ＬＡＸ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８ＩＸ１０ＬＳＹＧＩＫ（配列番号１６２）
のアミノ酸配列であって、
ここで：
Ｘ２がＣ、ＰまたはＧであり；
Ｘ５がＥまたはＧであり；
Ｘ６がＣ、Ｉまたは非存在であり；
Ｘ７がＤ、Ｇまたは非存在であり；
Ｘ８がＳ、Ｇまたは非存在であり；
Ｘ１０がＥまたはＧである、
アミノ酸配列；
（ｖｉｉ）一般式：
ＫＸ２ＬＡＸ５ＩＸ１０ＬＳＹＧＩＫ（配列番号１６３）
のアミノ酸配列であって、
ここで：
Ｘ２がＣ、ＰまたはＧであり；
Ｘ５がＥまたはＧであり；
Ｘ１０がＥまたはＧである、
アミノ酸配列；
（ｖｉｉｉ）一般式：
Ｚ７Ｚ８ＳＺ１０Ｚ１１ＹＧＬＲ（配列番号１７８）
のアミノ酸配列であって、
ここで：
Ｚ７がＤまたはＧであり；
Ｚ８がＩまたはＧであり；
Ｚ１０がＶまたはＬであり；
Ｚ１１がＶまたはＡである、
アミノ酸配列；
または
（ｉｘ）一般式：
ＶＤＺ３Ｚ４Ｚ５ＧＺ７Ｚ８ＳＺ１０Ｚ１１ＹＧＬＲ（配列番号６８）
のアミノ酸配列であって、
ここで：
Ｚ３がＴまたはＶであり；
Ｚ４がＹまたはＰであり；
Ｚ５がＤまたはＮであり；
Ｚ７がＤまたはＧであり；
Ｚ８がＩまたはＧであり；
Ｚ１０がＶまたはＬであり；
Ｚ１１がＶまたはＡである、
アミノ酸配列、
を含む、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0164】
項目１７：
ペプチドが：
ＧＤＰＮＤＧＲＧＤＳＶＶＹＧＬＲ（配列番号１３７）、ＶＤＴＹＤＧＧＩＳＶＶＹＧＬＲ（配列番号１３８）、およびＶＤＴＹＤＧＤＧＳＶＶＹＧＬＲ（配列番号１３９）、ＶＤＶＰＥＧＤＩＳＬＡＹＧＬＲ（配列番号１５７）、ＬＤＧＬＶＲＡＹＤＮＩＳＰＶＧ（配列番号１５８）、ＧＤＰＮＧＤＩＳＶＶＹＧＬＲ（配列番号１５９）、ＶＤＶＰＮＧＤＩＳＬＡＹＲＬＲ（配列番号１６０）、ＶＤＶＰＥＧＤＩＳＬＡＹＲＬＲ（配列番号１６１）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、またはそれらから成る、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
ペプチドが：
ＧＤＰＮＤＧＲＧＤＳＶＶＹＧＬＲ（配列番号１３７）、ＶＤＴＹＤＧＧＩＳＶＶＹＧＬＲ（配列番号１３８）、およびＶＤＴＹＤＧＤＧＳＶＶＹＧＬＲ（配列番号１３９）、ＶＤＶＰＥＧＤＩＳＬＡＹＧＬＲ（配列番号１５７）、ＬＤＧＬＶＲＡＹＤＮＩＳＰＶＧ（配列番号１５８）、ＧＤＰＮＧＤＩＳＶＶＹＧＬＲ（配列番号１５９）、ＶＤＶＰＮＧＤＩＳＬＡＹＲＬＲ（配列番号１６０）、ＶＤＶＰＥＧＤＩＳＬＡＹＲＬＲ（配列番号１６１）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、またはそれらから成る、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0165】
項目１８：ペプチドが：
ＧＤＰＮＤＧＲＧＤＳＶＶＹＧＬＲ（配列番号１３７）、ＶＤＴＹＤＧＧＩＳＶＶＹＧＬＲ（配列番号１３８）、およびＶＤＴＹＤＧＤＧＳＶＶＹＧＬＲ（配列番号１３９）、ＶＤＶＰＥＧＤＩＳＬＡＹＧＬＲ（配列番号１５７）、ＬＤＧＬＶＲＡＹＤＮＩＳＰＶＧ（配列番号１５８）、ＧＤＰＮＧＤＩＳＶＶＹＧＬＲ（配列番号１５９）、ＶＤＶＰＮＧＤＩＳＬＡＹＲＬＲ（配列番号１６０）、ＶＤＶＰＥＧＤＩＳＬＡＹＲＬＲ（配列番号１６１）、Ｖ（ｂｅｔａ－Ｄ）ＴＹＤＧＤＩＳＶＶＹＧＬＲ（配列番号１６７）、ＶＤＴＹ（ｂｅｔａ－Ｄ）ＧＤＩＳＶＶＹＧＬＲ（配列番号１６８）、ＶＤＴＹＤＧ（ｂｅｔａ－Ｄ）ＩＳＶＶＹＧＬＲ（配列番号１６９）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、またはそれらから成る、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
ＧＤＰＮＤＧＲＧＤＳＶＶＹＧＬＲ（配列番号１３７）、ＶＤＴＹＤＧＧＩＳＶＶＹＧＬＲ（配列番号１３８）、およびＶＤＴＹＤＧＤＧＳＶＶＹＧＬＲ（配列番号１３９）、ＶＤＶＰＥＧＤＩＳＬＡＹＧＬＲ（配列番号１５７）、ＬＤＧＬＶＲＡＹＤＮＩＳＰＶＧ（配列番号１５８）、ＧＤＰＮＧＤＩＳＶＶＹＧＬＲ（配列番号１５９）、ＶＤＶＰＮＧＤＩＳＬＡＹＲＬＲ（配列番号１６０）、ＶＤＶＰＥＧＤＩＳＬＡＹＲＬＲ（配列番号１６１）、Ｖ（ｂｅｔａ－Ｄ）ＴＹＤＧＤＩＳＶＶＹＧＬＲ（配列番号１６７）、ＶＤＴＹ（ｂｅｔａ－Ｄ）ＧＤＩＳＶＶＹＧＬＲ（配列番号１６８）、ＶＤＴＹＤＧ（ｂｅｔａ－Ｄ）ＩＳＶＶＹＧＬＲ（配列番号１６９）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、またはそれらから成る、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0166】
項目１９：ペプチドが：
ＫＣＬＡＥＣＤＳＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１４１）、ＣＬＡＥＩＤＳＣ（配列番号１４２）、ＣＦＫＰＬＡＥＩＤＳＩＥＣＳＹＧＩＫ（配列番号１４３）、ＫＰＬＡＥＤＩＳＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１４５）、ＫＰＬＡＥＩＧＤＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１４６）、ＫＰＬＡＥＧＤＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１４７）、ＫＰＬＡＥＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１４８）、ＫＰＬＡＥＩＤＳＩＥＬＴＹＧＩＫ（配列番号１４９）、ＫＰＬＡＥＩＤＧＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１５０）、ＫＰＬＡＥＩＤＧＩＥＬＴＹＧＩＫ（配列番号１５１）、ＫＰＬＡＥＩＧＳＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１５２）、ＫＧＬＡＥＩＤＳＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１５３）、ＫＰＬＡＧＩＤＳＩＧＬＳＹＧＩＫ（配列番号１５４）、ＫＣＬＡＥＩＤＳＣＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１５５）およびＣＦＫＰＬＡＥＩＤＳＩＥＣ（配列番号１５６）からなる群から選択されるアミノ酸配列、あるいはそのバリアントまたは断片を含む、またはそれらから成る、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
ＫＣＬＡＥＣＤＳＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１４１）、ＣＬＡＥＩＤＳＣ（配列番号１４２）、ＣＦＫＰＬＡＥＩＤＳＩＥＣＳＹＧＩＫ（配列番号１４３）、ＫＰＬＡＥＤＩＳＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１４５）、ＫＰＬＡＥＩＧＤＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１４６）、ＫＰＬＡＥＧＤＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１４７）、ＫＰＬＡＥＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１４８）、ＫＰＬＡＥＩＤＳＩＥＬＴＹＧＩＫ（配列番号１４９）、ＫＰＬＡＥＩＤＧＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１５０）、ＫＰＬＡＥＩＤＧＩＥＬＴＹＧＩＫ（配列番号１５１）、ＫＰＬＡＥＩＧＳＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１５２）、ＫＧＬＡＥＩＤＳＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１５３）、ＫＰＬＡＧＩＤＳＩＧＬＳＹＧＩＫ（配列番号１５４）、ＫＣＬＡＥＩＤＳＣＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１５５）およびＣＦＫＰＬＡＥＩＤＳＩＥＣ（配列番号１５６）からなる群から選択されるアミノ酸配列、あるいはそのバリアントまたは断片を含む、またはそれらから成る、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0167】
項目２０：ペプチドが：
ＬＡＥＩＤＳＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１７０）、ＡＥＩＤＳＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１７１）、ＥＩＤＳＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１７２）、ＩＤＳＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１７３）、ＤＳＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１７４）、ＳＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１７５）、ＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１７６）からなる群から選択されるアミノ酸配列、あるいはそのバリアントまたは断片を含む、またはそれらから成る、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
ＬＡＥＩＤＳＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１７０）、ＡＥＩＤＳＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１７１）、ＥＩＤＳＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１７２）、ＩＤＳＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１７３）、ＤＳＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１７４）、ＳＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１７５）、ＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１７６）からなる群から選択されるアミノ酸配列、あるいはそのバリアントまたは断片を含む、またはそれらから成る、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0168】
項目２１：ペプチドが：
ＫＰＬＡＥＩＤＳＩＥＬＳＹＧＩ（配列番号１７９）、ＫＰＬＡＥＩＤＳＩＥＬＳＹＧ（配列番号１８０）、ＫＰＬＡＥＩＤＳＩＥＬＳＹ（配列番号１８１）、ＫＰＬＡＥＩＤＳＩＥＬＳ（配列番号１８２）、ＫＰＬＡＥＩＤＳＩＥＬ（配列番号１８３）、ＫＰＬＡＥＩＤＳＩＥ（配列番号１８４）からなる群から選択されるアミノ酸配列、あるいはそのバリアントまたは断片を含む、またはそれらから成る、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
ＫＰＬＡＥＩＤＳＩＥＬＳＹＧＩ（配列番号１７９）、ＫＰＬＡＥＩＤＳＩＥＬＳＹＧ（配列番号１８０）、ＫＰＬＡＥＩＤＳＩＥＬＳＹ（配列番号１８１）、ＫＰＬＡＥＩＤＳＩＥＬＳ（配列番号１８２）、ＫＰＬＡＥＩＤＳＩＥＬ（配列番号１８３）、ＫＰＬＡＥＩＤＳＩＥ（配列番号１８４）からなる群から選択されるアミノ酸配列、あるいはそのバリアントまたは断片を含む、またはそれらから成る、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0169】
項目２２：ペプチドが改変オステオポンチンペプチドであり、そのＲＧＤドメインが不活性化される、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0170】
項目２３：ＲＧＤドメインが改変オステオポンチンペプチド中の１つまたは複数のアミノ酸で変異される、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0171】
項目２４：ＲＧＤドメインが改変オステオポンチンペプチドにおいて、少なくとも部分的に欠失される、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0172】
項目２５：ＲＧＤドメインが改変オステオポンチンペプチド中の１つまたは複数のアミノ酸で置換される、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0173】
項目２６：ペプチドがアミノ酸配列ＶＤＴＹＤＧＤＩＳＶＶＹＧＬＲ（配列番号１、ＦＯＬ－００５）またはその断片／バリアントを含む、またはそれから成る、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0174】
項目２７：ペプチドがアミノ酸配列ＫＰＬＡＥＩＤＳＩＥＬＳＹＧＩＫ（配列番号１３６、ＦＯＬ－０１４）またはその断片／バリアントを含む、またはそれから成る、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0175】
項目２８：ペプチドがアミノ酸配列ＶＤＶＰＮＧＤＩＳＬＡＹＧＬＲ（配列番号６９、ＦＯＬ－００４）またはその断片／バリアントを含む、またはそれから成る、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0176】
項目２９：ペプチドが、長さが５００アミノ酸未満、例えば４００未満、３５０、３４０、３３０、３２０、３１０、３００、２９０、２８０、２７０、２６０、２５０、２００、１５０、１００、５０、４０、３０、２０、１５、１０アミノ酸またはそれより少ないアミノ酸から成る、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0177】
項目３０：バリアントが、配列番号１のアミノ酸配列に対して少なくとも５０％の同一性、より好ましくは配列に対して少なくとも６０％、７０％または８０％または８５％または９０％の同一性、および最も好ましくはアミノ配列に対して少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、またはそれから成る、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0178】
項目３１：バリアントが、その中で１つ以上のアミノ酸が保存的に置換される、配列番号１のアミノ酸配列またはその断片を含む、またはそれから成る、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0179】
項目３２：ペプチドが非天然のペプチドである、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0180】
項目３３：ペプチドがタンデム反復を含む、またはそれから成る、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0181】
項目３４：ペプチドが環状である、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0182】
項目３５：ペプチドがグリコシル化される、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0183】
項目３６：ペプチド誘導体が、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、単糖類、蛍光色素分子、発色団、放射性化合物、および細胞浸透性ペプチドからなる群から選択される部分などの、部分にコンジュゲートされる、ペプチドである、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0184】
項目３７：ペプチド誘導体が、グリコシル化によって、またはペグ化（ＰＥＧ化）、アミド化、エステル化、アシル化、アセチル化および／またはアルキル化によって修飾される、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0185】
項目３８：ペプチド誘導体が、グルタチオンＳ－トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）およびプロテインＡからなる群から選択されるポリペプチドなどの、別のポリペプチドに、あるいはタグに融合される、ペプチドである、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0186】
項目３９：少なくとも０．１重量％のペプチド、少なくとも０．５重量％のペプチドなど、少なくとも０．０１重量％のペプチドなど、１重量％のペプチド、少なくとも１．５重量％のペプチドなど、少なくとも２重量％のペプチドなど、少なくとも２．５重量％のペプチドなど、少なくとも３重量％のペプチドなど、少なくとも３．５重量％のペプチドなど、少なくとも６重量％のペプチドなど、少なくとも６．５重量％のペプチドなど、少なくとも７重量％のペプチドなど、少なくとも７．５重量％のペプチドなど、少なくとも８重量％のペプチドなど、少なくとも８．５重量％のペプチドなど、少なくとも９重量％のペプチドなど、少なくとも９．５重量％のペプチドなど、少なくとも１０重量％のペプチドなどを含む、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0187】
項目４０：２重量％以下のペプチド、５重量％以下のペプチドなど、１０重量％以下のペプチドなど、１５重量％以下のペプチドなど、２０重量％以下のペプチドなどを含む、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0188】
項目４１：０．０１～５重量％のペプチド、０．０１～２重量％のペプチドなど、０．１～１重量％のペプチドなど、１～５重量％のペプチドなど、５～１０重量％のペプチドなど、０～１５重量％のペプチドなど、１５～２０重量％のペプチドなどを含む、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0189】
項目４２：糖（ｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）が糖（ｓｕｇａｒ）である、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0190】
項目４３：糖が６０～１４０℃の融解温度を有する、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0191】
項目４４：糖が、６０～６５℃、６５～７０℃など、例えば７０～７５℃、７５～８０℃など、例えば８０～８５℃、例えば８５～９０℃、９０～９５℃など、例えば９５～１００℃、１００～１０５℃、例えば１０５～１１０℃、１１０～１１５℃など、例えば１１５～１２０℃、１２０～１２５℃、例えば１２５～１３０℃、１３０～１３５℃、例えば１３５～１４０℃の融解温度を有する、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0192】
項目４５：糖がスクロースである、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0193】
項目４６：糖がマンニトールである、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0194】
項目４７：糖がグルコースである、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0195】
項目４８：糖が麦芽糖、トレハロース、ラフィノース、マルトトリオース、スタキオース、デキストラン、グルコース、マンニトールおよびスクロースから成る群から選択される、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0196】
項目４９：少なくとも０．１重量％の糖、少なくとも０．５重量％の糖など、少なくとも１重量％の糖など、少なくとも１．５重量％の糖など、少なくとも２重量％の糖など、少なくとも２．５重量％の糖など、少なくとも３重量％の糖など、少なくとも３．５重量％の糖など、少なくとも６重量％の糖など、少なくとも６．５重量％の糖など、少なくとも７重量％の糖など、少なくとも７．５重量％の糖など、少なくとも８重量％の糖など、少なくとも８．５重量％の糖など、少なくとも９重量％の糖など、少なくとも９．５重量％の糖など、少なくとも１０重量％の糖などを含む、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0197】
項目５０：２重量％以下の糖、５重量％以下の糖など、１０重量％以下の糖など、１５重量％以下の糖など、２０重量％以下の糖などを含む、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0198】
項目５１：０．０１～５重量％の糖または修飾糖、０．０１～２重量％の糖または修飾糖など、０．１～２重量％の糖または修飾糖など、０．１～１重量％の糖または修飾糖など、１～５重量％の糖または修飾糖など、５～１０重量％の糖または修飾糖など、１０～１５重量％の糖または修飾糖など、１５～２０重量％の糖または修飾糖などを含む、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0199】
項目５２：脂質化合物が６．５～１０（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２のヒルデブランド溶解度係数を有する、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0200】
項目５３：脂質がミリスチン酸イソプロピルである、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0201】
項目５４：脂質ワセリン、および／またはミリスチン酸イソプロピル、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0202】
項目５５：グリセロールまたはプロピレングリコールを含む、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0203】
項目５６：脂質が皮脂を可溶化する、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0204】
項目５７：少なくとも５０重量％の脂質、少なくとも５５重量％の脂質など、少なくとも６０重量％の脂質など、少なくとも６５重量％の脂質など、少なくとも７０重量％の脂質など、少なくとも７５重量％の脂質など、少なくとも８０重量％の脂質など、少なくとも８５重量％の脂質など、少なくとも９０重量％の脂質など、少なくとも９５重量％の脂質などを含む、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0205】
項目５８：５５重量％以下の脂質、６０重量％以下の脂質など、６５重量％以下の脂質など、７０重量％以下の脂質など、７５重量％以下の脂質など、８０重量％以下の脂質など、８５重量％以下の脂質など、９０重量％以下の脂質など、９５重量％以下の脂質などを含む、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0206】
項目５９：４０～９９重量％の脂質、４０～６０重量％の脂質など、５０～６０重量％の脂質など、６０～７０重量％の脂質など、７０～８０重量％の脂質など、８０～９０重量％の脂質など、９０～９９．９５重量％の脂質などを含む、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0207】
項目６０：増粘剤をさらに含む、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0208】
項目６１：増粘剤がベヘン酸グリセリルまたはカルナウバワックスである、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0209】
項目６２：界面活性剤をさらに含む、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0210】
項目６３：界面活性剤がラウリン酸ソルビタンである、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0211】
項目６４：界面活性剤が、ラウリン酸ソルビタン、Ｓｐａｎ８０およびＢｒｉｊ７２からなる群から選択される、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0212】
項目６５：界面活性剤が糖を基礎とする界面活性剤である、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0213】
項目６６：糖を基礎とする界面活性剤がヤシ脂肪酸スクロース、ラウリン酸ソルビタンおよびポリソルベートからなる群から選択される、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0214】
項目６７：糖を基礎とするが９～１６の界面活性剤のＨＬＢ値を有する、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0215】
項目６８：脂質がパラフィン油である、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0216】
項目６９：
（ａ）０．０１～１重量％のペプチドまたはペプチド誘導体；
（ｂ）０．０１～２重量％の糖または修飾糖；
（ｃ）３５～５０重量％のワセリン；
および
（ｄ）４０～６０重量％のミリスチン酸イソプロピル、
を含む、または本質的にそれらから成る、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
（ａ）０．０１～１重量％のペプチドまたはペプチド誘導体；
（ｂ）０．０１～２重量％の糖または修飾糖；
（ｃ）３５～５０重量％のワセリン；
および
（ｄ）４０～６０重量％のミリスチン酸イソプロピル、
を含む、または本質的にそれらから成る、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0217】
項目７０：５０重量％のミリスチン酸イソプロピル、０．２重量％のラウリン酸ソルビタンおよび３重量％のベヘン酸グリセリルまたは６重量％のカルナウバワックスを含む、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0218】
項目７１：４０～６０重量％のミリスチン酸イソプロピル、２～６重量％のラウリン酸ソルビタンおよび２～６重量％のベヘン酸グリセリルを含む、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0219】
項目７２：５０重量％のミリスチン酸イソプロピル、０．２重量％のラウリン酸ソルビタンおよび６重量％のカルナウバワックスを含む、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0220】
項目７３：約：
（ａ）０．０１～１重量％のペプチドまたはペプチド誘導体；
（ｂ）０．０１～２重量％の糖または修飾糖；
（ｃ）１～６重量％のベヘン酸グリセリル；
（ｄ）３５～４５重量％のワセリン；
（ｅ）４０～６０重量％のミリスチン酸イソプロピル；
および
（ｆ）２～１０重量％の界面活性剤（ラウリン酸ソルビタンなど）、
を含む、または本質的にそれらから成る、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
（ａ）０．０１～１重量％のペプチドまたはペプチド誘導体；
（ｂ）０．０１～２重量％の糖または修飾糖；
（ｃ）１～６重量％のベヘン酸グリセリル；
（ｄ）３５～４５重量％のワセリン；
（ｅ）４０～６０重量％のミリスチン酸イソプロピル；
および
（ｆ）２～１０重量％の界面活性剤（ラウリン酸ソルビタンなど）、
を含む、または本質的にそれらから成る、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0221】
項目７４：約：
（ａ）０．０１～１重量％のペプチドまたはペプチド誘導体；
（ｂ）０．０１～２重量％のスクロース、マンニトールまたはグルコース；
（ｃ）１～８重量％のベヘン酸グリセリルまたはカルナウバワックス；
（ｄ）３５～４５重量％のワセリン；
（ｅ）４０～６０重量％のミリスチン酸イソプロピル；
および
（ｆ）２～１０重量％の界面活性剤（ラウリン酸ソルビタンなど）、
を含む、または本質的にそれらから成る、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
（ａ）０．０１～１重量％のペプチドまたはペプチド誘導体；
（ｂ）０．０１～２重量％のスクロース、マンニトールまたはグルコース；
（ｃ）１～８重量％のベヘン酸グリセリルまたはカルナウバワックス；
（ｄ）３５～４５重量％のワセリン；
（ｅ）４０～６０重量％のミリスチン酸イソプロピル；
および
（ｆ）２～１０重量％の界面活性剤（ラウリン酸ソルビタンなど）、
を含む、または本質的にそれらから成る、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0222】
項目７５：約：
（ａ）０．０１～１重量％のペプチドまたはペプチド誘導体；
（ｂ）０．０１～４重量％の糖または修飾糖；
（ｃ）８５～９５重量％の脂質；
および、任意に
（ｄ）２～１０重量％の界面活性剤、
を含む、または本質的にそれらから成る、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
（ａ）０．０１～１重量％のペプチドまたはペプチド誘導体；
（ｂ）０．０１～４重量％の糖または修飾糖；
（ｃ）８５～９５重量％の脂質；
および、任意に
（ｄ）２～１０重量％の界面活性剤、
を含む、または本質的にそれらから成る、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0223】
項目７６：脂質がミリスチン酸イソプロピル、ワセリンおよびベヘン酸グリセリルを含む、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0224】
項目７７：ペプチド；スクロース；ベヘン酸グリセリル；ワセリン；ミリスチン酸イソプロピル；およびラウリン酸ソルビタンを含む、または本質的にそれらから成る、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0225】
項目７８：糖がスクロースであり、脂質がミリスチン酸イソプロピルである、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0226】
項目７９：ワセリンをさらに含む、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0227】
項目８０：ベヘン酸グリセリルをさらに含む、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0228】
項目８１：ラウリン酸ソルビタンをさらに含む、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0229】
項目８２：約：
（ａ）０．０１～１重量％のペプチドまたはペプチド誘導体；
（ｂ）０．０１～２重量％のスクロース；
（ｃ）１～６重量％のベヘン酸グリセリル；
（ｄ）３５～４５重量％のワセリン；
（ｅ）４０～６０重量％のミリスチン酸イソプロピル；
および
（ｆ）２～１０重量％のラウリン酸ソルビタン、
を含む、または本質的にそれらから成る、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
（ａ）０．０１～１重量％のペプチドまたはペプチド誘導体；
（ｂ）０．０１～２重量％のスクロース；
（ｃ）１～６重量％のベヘン酸グリセリル；
（ｄ）３５～４５重量％のワセリン；
（ｅ）４０～６０重量％のミリスチン酸イソプロピル；
および
（ｆ）２～１０重量％のラウリン酸ソルビタン、
を含む、または本質的にそれらから成る、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0230】
項目８３：約：
（ａ）０．０１～１重量％のペプチドまたはペプチド誘導体；
（ｂ）０．０１～１重量％のスクロース；
（ｃ）１～６重量％のベヘン酸グリセリル；
（ｄ）３５～４５重量％のワセリン；
（ｅ）４０～６０重量％のミリスチン酸イソプロピル；
および
（ｆ）２～６重量％のラウリン酸ソルビタン、
を含む、または本質的にそれらから成る、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
（ａ）０．０１～１重量％のペプチドまたはペプチド誘導体；
（ｂ）０．０１～１重量％のスクロース；
（ｃ）１～６重量％のベヘン酸グリセリル；
（ｄ）３５～４５重量％のワセリン；
（ｅ）４０～６０重量％のミリスチン酸イソプロピル；
および
（ｆ）２～６重量％のラウリン酸ソルビタン、
を含む、または本質的にそれらから成る、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0231】
項目８４：約：
（ａ）０．２重量％のペプチドまたはペプチド誘導体；
（ｂ）０．４重量％のスクロース；
（ｃ）３重量％のベヘン酸グリセリル；
（ｄ）４２．４重量％のワセリン；
（ｅ）５０重量％のミリスチン酸イソプロピル；
および
（ｆ）４重量％のラウリン酸ソルビタン、
を含む、または本質的にそれらから成る、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
（ａ）０．２重量％のペプチドまたはペプチド誘導体；
（ｂ）０．４重量％のスクロース；
（ｃ）３重量％のベヘン酸グリセリル；
（ｄ）４２．４重量％のワセリン；
（ｅ）５０重量％のミリスチン酸イソプロピル；
および
（ｆ）４重量％のラウリン酸ソルビタン、
を含む、または本質的にそれらから成る、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0232】
項目８５：約：
（ａ）１重量％のペプチド；
（ｂ）２重量％のスクロース；
（ｃ）９５重量％の脂質；
および、任意に
（ｄ）２重量％のラウリン酸ソルビタン、
を含む、または本質的にそれらから成る、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
（ａ）１重量％のペプチド；
（ｂ）２重量％のスクロース；
（ｃ）９５重量％の脂質；
および、任意に
（ｄ）２重量％のラウリン酸ソルビタン、
を含む、または本質的にそれらから成る、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0233】
項目８６：構成成分の総量が１００重量％を超えない、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0234】
項目８７：本質的に無水である、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0235】
項目８８：軟膏、粉末、スプレー、ローション、ゲル、フォーム、クリーム、化粧品またはシャンプーの形態である、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0236】
項目８９：ヒトの毛（髪）を刺激できる、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0237】
項目９０：既存毛包を刺激できる、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0238】
項目９１：新しい毛包の形成、または新しい毛包を作る幹細胞の形成を誘導できる、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0239】
項目９２：医薬有効成分をさらに含む、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0240】
項目９３：ミノキシジルをさらに含む、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0241】
項目９４：フィナステライドをさらに含む、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0242】
項目９５：ミノキシジルおよびフィナステライドをさらに含む、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0243】
項目９６：医薬組成物である、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0244】
項目９７：薬物としての使用のための上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0245】
項目９８：皮膚病変の治療での使用のための上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0246】
項目９９：皮膚病変が乾癬、アトピー性皮膚炎、湿疹、前発癌状態および皮膚感染症からなる群から選択される、項目９８に記載の組成物。
【0247】
項目１００：脱毛に関連する疾病または病態の治療または予防での使用のための上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0248】
項目１０１：哺乳動物において毛成長を刺激することにおける使用のための上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0249】
項目１０２：既存の毛包を刺激するための上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0250】
項目１０３：新しい毛包の増殖、または新しい毛包を作る幹細胞の増殖を誘導するための上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0251】
項目１０４：脱毛症の治療または予防での使用のための上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0252】
項目１０５：脱毛症が成長期毛の消失に関連する、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0253】
項目１０６：脱毛症が休止期毛の消失に関連する、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0254】
項目１０７：脱毛症が：
（ａ）アンドロゲン性脱毛症（ａｎｄｒｏｇｅｎｅｔｉｃ ａｌｏｐｅｃｉａ、ａｌｏｐｅｃｉａ ａｎｄｒｏｇｅｎｅｔｉｃａ、男性型脱毛症または女性型脱毛症などとしても知られている）；
（ｂ）牽引性脱毛症；
（ｃ）成長期脱毛症；
（ｄ）休止期脱毛症；
（ｅ）円形脱毛症；
（ｆ）全頭脱毛症；
（ｇ）汎発性脱毛症；
（ｈ）ひげの円形脱毛症；
（ｉ）ムチン沈着性脱毛症；
（ｊ）腫瘍性脱毛症；
（ｋ）瘢痕性脱毛症（ｃｉｃａｔｒｉｃｉａｌ ａｌｏｐｅｃｉａ）；
および
（ｌ）瘢痕性脱毛症（ｓｃａｒｒｉｎｇ ａｌｏｐｅｃｉａ）、
からなる群から選択される、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
（ａ）アンドロゲン性脱毛症（ａｎｄｒｏｇｅｎｅｔｉｃ ａｌｏｐｅｃｉａ、ａｌｏｐｅｃｉａ ａｎｄｒｏｇｅｎｅｔｉｃａ、男性型脱毛症または女性型脱毛症などとしても知られている）；
（ｂ）牽引性脱毛症；
（ｃ）成長期脱毛症；
（ｄ）休止期脱毛症；
（ｅ）円形脱毛症；
（ｆ）全頭脱毛症；
（ｇ）汎発性脱毛症；
（ｈ）ひげの円形脱毛症；
（ｉ）ムチン沈着性脱毛症；
（ｊ）腫瘍性脱毛症；
（ｋ）瘢痕性脱毛症（ｃｉｃａｔｒｉｃｉａｌ ａｌｏｐｅｃｉａ）；
および
（ｌ）瘢痕性脱毛症（ｓｃａｒｒｉｎｇ ａｌｏｐｅｃｉａ）、
からなる群から選択される、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0255】
項目１０８：脱毛症がアンドロゲン性脱毛症である、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0256】
項目１０９：脱毛症が成長期脱毛症である、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0257】
項目１１０：脱毛症が放射線療法および／または化学療法剤によって誘導される、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0258】
項目１１１：哺乳動物が、ヒト、イヌ、ネコおよびウマからなる群から選択される、上記項目のいずれか１項に記載の組成物。
【0259】
項目１１２：美容に関する、上記項目のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【0260】
項目１１３：美容に関する、哺乳動物において毛成長を刺激するための上記項目のいずれか１項に記載の使用。
【0261】
項目１１４：脱毛症の治療または予防のための上記項目のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【0262】
項目１１５：脱毛症が毛の生え際の後退に関連する、上記項目のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【0263】
項目１１６：脱毛症が薄くなる生え際に関連する、上記項目のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【0264】
項目１１７：ヒゲ、睫毛または眉毛の成長を促すための上記項目のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【0265】
項目１１８：哺乳動物がヒトである、上記項目のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【0266】
項目１１９：毛成長を刺激するための方法であって、上記項目のいずれか１項に記載の組成物または医薬組成物の有効量を、それを必要とする患者に局所投与することを含む、方法。
【0267】
項目１２０：脱毛症を治療するための方法であって、上記項目のいずれか１項に記載の組成物または医薬組成物の有効量を、それを必要とする患者に局所投与することを含む、方法。
【0268】
項目１２１：それを必要とする患者への上記項目のいずれか１項に記載の組成物の局所送達のための方法であって、個体の局所適用部位に上記項目のいずれか１項に記載の組成物の有効量を適用することを含む、方法。
【0269】
項目１２２：皮膚病変を治療するための方法であって、上記項目のいずれか１項に記載の組成物または医薬組成物の有効量を、それを必要とする患者に局所投与することを含む、方法。
【0270】
項目１２３：患者がヒトである、項目１１９～１２２のいずれか１項に記載の方法。
【0271】
項目１２４：局所適用部位が個体の皮膚である、項目１１９～１２２のいずれか１項に記載の方法。
【0272】
項目１２５：局所適用部位が患者組織の表面である、項目１１９～１２２のいずれか１項に記載の方法。
【0273】
項目１２６：脱毛に関連する疾病または病態の治療または予防のための薬物の製造における上記項目のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【0274】
項目１２７：皮膚病変治療のための薬物の製造における上記項目のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【0275】
項目１２８：上記項目のいずれか１項に記載の組成物を製造する方法であって：
（ａ）ペプチドを糖と混合する工程；
（ｂ）（ａ）の混合物を凍結乾燥する工程；
（ｃ）（ｂ）を脂質および界面活性剤と混合する工程；
（ｄ）（ｃ）の混合物をすりつぶす挽砕工程；
および
（ｅ）任意に、（ｄ）の混合物を脂質および増粘剤と混合する工程、
を含む、方法。
（ａ）ペプチドを糖と混合する工程；
（ｂ）（ａ）の混合物を凍結乾燥する工程；
（ｃ）（ｂ）を脂質および界面活性剤と混合する工程；
（ｄ）（ｃ）の混合物をすりつぶす挽砕工程；
および
（ｅ）任意に、（ｄ）の混合物を脂質および増粘剤と混合する工程、
を含む、方法。
【0276】
項目１２９：脂質がミリスチン酸イソプロピルである、項目１２８に記載の方法。
【0277】
項目１３０：界面活性剤がラウリン酸ソルビタンである、項目１２８に記載の方法。
【0278】
実施例
実施例１：ＦＯＬ－００５の可溶性および安定性の試験。
ＦＯＬ－００５の最も有望な局所送達経路は、皮脂経路である。本試験の目的は、可能性のある賦形剤および人工皮脂中のＦＯＬ－００５の可溶性および適合性を決定することであった。
実施例１：ＦＯＬ－００５の可溶性および安定性の試験。
ＦＯＬ－００５の最も有望な局所送達経路は、皮脂経路である。本試験の目的は、可能性のある賦形剤および人工皮脂中のＦＯＬ－００５の可溶性および適合性を決定することであった。
【0279】
材料と方法
【表1】
【0280】
【表2】
【0281】
結果
媒体賦形剤および人工皮脂中のＦＯＬ－００５の可溶性
ＦＯＬ－００５の可溶性を、室温で媒体賦形剤中にて、３７℃で人工皮脂中にて試験した。試験を、９９．９０％の賦形剤と共に０．１％（ｗ／ｗ）のＦＯＬ－００５を加えることにより実施した。ＦＯＬ－００５が溶解しない場合には、２倍量の賦形剤を加えた。混合物を、磁気攪拌機で２時間攪拌した。ＦＯＬ－００５の粒子が残存する場合には、混合物を、１４０００ｒｐｍまたは１００００ｒｐｍ（人工皮脂）で５分間遠心分離し、上清を、分析のために取り出した。ＦＯＬ－００５の濃度を、全てのバッチでＨＰＬＣ分析により決定した。
媒体賦形剤および人工皮脂中のＦＯＬ－００５の可溶性
ＦＯＬ－００５の可溶性を、室温で媒体賦形剤中にて、３７℃で人工皮脂中にて試験した。試験を、９９．９０％の賦形剤と共に０．１％（ｗ／ｗ）のＦＯＬ－００５を加えることにより実施した。ＦＯＬ－００５が溶解しない場合には、２倍量の賦形剤を加えた。混合物を、磁気攪拌機で２時間攪拌した。ＦＯＬ－００５の粒子が残存する場合には、混合物を、１４０００ｒｐｍまたは１００００ｒｐｍ（人工皮脂）で５分間遠心分離し、上清を、分析のために取り出した。ＦＯＬ－００５の濃度を、全てのバッチでＨＰＬＣ分析により決定した。
【0282】
【表3】
【0283】
【表4】
【0284】
結論
室温におけるＦＯＬ－００５（ナトリウム塩）の可溶性：
・シスロールを含むパラフィン油中の可溶性、０．０１ｍｇ／ｍｌ
・グリセロール中の可溶性、０．３１ｍｇ／ｍｌ
・プロピレングリコール中の可溶性、０．１６ｍｇ／ｍｌ
・グルコース、マンニトールおよびスクロースの糖溶液中の可溶性、＞１ｍｇ／ｍｌ
・ＰＢＳ緩衝液中の可溶性、＞１ｍｇ／ｍｌ
・３７℃における人工皮脂中の可溶性、０．２７ｍｇ／ｍｌ
室温におけるＦＯＬ－００５（ナトリウム塩）の可溶性：
・シスロールを含むパラフィン油中の可溶性、０．０１ｍｇ／ｍｌ
・グリセロール中の可溶性、０．３１ｍｇ／ｍｌ
・プロピレングリコール中の可溶性、０．１６ｍｇ／ｍｌ
・グルコース、マンニトールおよびスクロースの糖溶液中の可溶性、＞１ｍｇ／ｍｌ
・ＰＢＳ緩衝液中の可溶性、＞１ｍｇ／ｍｌ
・３７℃における人工皮脂中の可溶性、０．２７ｍｇ／ｍｌ
【0285】
糖溶液中のＦＯＬ－００５（ナトリウム塩）は、２～８℃で７週間保存した場合、グルコースおよびスクロースを含む水溶液中で良好な化学的安定性を有する。ＦＯＬ－００５含量における変化は、２～８℃で７週間保存した場合１０％グルコースまたは１０％スクロースを含む水溶液において認められず、一方、室温で保存した場合、１０％グルコース溶液中のＦＯＬ－００５含量は、０．９ｍｇ／ｍｌから０．７ｍｇ／ｍｌへ減少し、１０％スクロース溶液中のＦＯＬ－００５含量は、０．９ｍｇ／ｍｌから０．０４ｍｇ／ｍへ減少した。
【0286】
ＦＯＬ－００５の化学的安定性は、スクロースおよびグルコースと比較して、２～８℃で７週間保存した場合、マンニトールを含む水溶液中でより低いことが見出された。１０％マンニトール溶液中のＦＯＬ－００５含量は、２～８℃で７週間保存した場合０．９ｍｇ／ｍｌから０．８ｍｇ／ｍｌに減少し、室温で７週間保存した場合０．８ｍｇ／ｍｌから０．２ｍｇ／ｍに減少した。
【0287】
ＦＯＬ－００５は、グリセロール中で良好な化学的安定性を有する。ＦＯＬ－００５の含量における変化は、２～８℃で７週間保存した場合認められなかったが、ＦＯＬ－００５含量は、室温で保存した場合０．３ｍｇ／ｍｌから０．２ｍｇ／ｍｌに減少した。
【0288】
ＦＯＬ－００５の化学的安定性は、プロピレングリコール中でより低いことが見出された。ＦＯＬ－００５含量は、２～８℃で７週間保存した場合０．１６ｍｇ／ｍｌから０．１５ｍｇ／ｍｌに減少し、室温で保存した場合１．６ｍｇ／ｍｌから０．０７ｍｇ／ｍｌに減少した。
【0289】
１０％グルコース溶液中のＦＯＬ－００５の可溶性は、４．３８％（ｗ／ｗ）を超えると決定された。
【0290】
実施例２：ＦＯＬ－００５の安定性試験
材料と方法
安定性スクリーニングで試験されるＦＯＬ－００５懸濁液の調製
作成方法－懸濁液：
・ビーカーにＡｅｒｏｓｉｌを加える
・ビーカーにパラフィン油を加え慎重に混ぜる
・均一粘性ゲルが生成されるまで撹拌する
・攪拌しながら７０℃に加熱する
・均一ゲルが得られるまで７０℃でホモジナイズする
・室温に冷却する
・ミリスチン酸イソプロピルを加える
・均一懸濁液が生成されるまで撹拌する
・新しいビーカーにＦＯＬ－００５スクロース粒子とラウリン酸ソルビタンを加える
・ＦＯＬ－００５スクロース粒子とラウリン酸ソルビタンの入ったビーカーに懸濁液を加える
・均一懸濁液が形成されるまで７０℃でホモジナイズする
材料と方法
安定性スクリーニングで試験されるＦＯＬ－００５懸濁液の調製
作成方法－懸濁液：
・ビーカーにＡｅｒｏｓｉｌを加える
・ビーカーにパラフィン油を加え慎重に混ぜる
・均一粘性ゲルが生成されるまで撹拌する
・攪拌しながら７０℃に加熱する
・均一ゲルが得られるまで７０℃でホモジナイズする
・室温に冷却する
・ミリスチン酸イソプロピルを加える
・均一懸濁液が生成されるまで撹拌する
・新しいビーカーにＦＯＬ－００５スクロース粒子とラウリン酸ソルビタンを加える
・ＦＯＬ－００５スクロース粒子とラウリン酸ソルビタンの入ったビーカーに懸濁液を加える
・均一懸濁液が形成されるまで７０℃でホモジナイズする
【0291】
結果
＊ＦＯＬ－００５スクロース１：１は、４５．８％のＦＯＬ－００５を含む。
１分析法における異なる試料調製工程を評価した。本表に示すデータは、最大の回収率をもたらした分析由来である。
２対照物質（Ｒｅｌ．）は、試料の量が少な過ぎた（２５ｍｌ溶液あたり０．２５ｇの試料）ため検出できなかった。
３試料調製－テトラヒドロフランおよび水
４試料調製－Ｓｐａｎ、水およびアセトニトリル
【表5】
１分析法における異なる試料調製工程を評価した。本表に示すデータは、最大の回収率をもたらした分析由来である。
２対照物質（Ｒｅｌ．）は、試料の量が少な過ぎた（２５ｍｌ溶液あたり０．２５ｇの試料）ため検出できなかった。
３試料調製－テトラヒドロフランおよび水
４試料調製－Ｓｐａｎ、水およびアセトニトリル
【0292】
結論
懸濁液：
・Ｓ３におけるＦＯＬ－００５の回収率は、２５℃で保存した場合低かった。それはしかし、分析試料の調製を改善した場合増加した。
・β－ＡＳＰ（ＦＯＬ－００５の分解産物）は、２５℃で４週間および１０週間保存後、ならびに３０℃で４週間保存後に、３種類の懸濁液中で検出されなかった。
・少量の分解産物が、Ｓ２およびＳ３中で認められ（ＲＲＴ＝０．９８）、一方でより高い量が、Ｓ１中でみられた。
・ＦＯＬ－００５の化学的安定性はＳ２およびＳ３中で有望であろうと結論された。
懸濁液：
・Ｓ３におけるＦＯＬ－００５の回収率は、２５℃で保存した場合低かった。それはしかし、分析試料の調製を改善した場合増加した。
・β－ＡＳＰ（ＦＯＬ－００５の分解産物）は、２５℃で４週間および１０週間保存後、ならびに３０℃で４週間保存後に、３種類の懸濁液中で検出されなかった。
・少量の分解産物が、Ｓ２およびＳ３中で認められ（ＲＲＴ＝０．９８）、一方でより高い量が、Ｓ１中でみられた。
・ＦＯＬ－００５の化学的安定性はＳ２およびＳ３中で有望であろうと結論された。
【0293】
表４ｂ～ｄはＦＯＬ－００５の純度を示す。データを図１～３にも示す。
【0294】
【表6】
【0295】
【表7】
【0296】
【表8】
【0297】
結論
ＦＯＬ－００５は様々なｐＨにおいて分解し、一方で分解は、無水条件では非常に限定的であることが示された。さらに、乾燥ＩＰＭは、２５℃または３０℃でＦＯＬ－００５の非乾燥ＩＰＭよりも少ない分解をもたらした。スクロース粒子は、２５℃または３０℃で、ＦＯＬ－００５のナトリウム塩よりも少ない分解をもたらした。
ＦＯＬ－００５は様々なｐＨにおいて分解し、一方で分解は、無水条件では非常に限定的であることが示された。さらに、乾燥ＩＰＭは、２５℃または３０℃でＦＯＬ－００５の非乾燥ＩＰＭよりも少ない分解をもたらした。スクロース粒子は、２５℃または３０℃で、ＦＯＬ－００５のナトリウム塩よりも少ない分解をもたらした。
【0298】
実施例３：マンニトール共存でのＦＯＬ－００５の凍結乾燥
凍結乾燥によるＦＯＬ－００５（酢酸塩）粒子を作成するならびにペプチドとプロトタイプ媒体間の適合性を試験する可能性。
凍結乾燥によるＦＯＬ－００５（酢酸塩）粒子を作成するならびにペプチドとプロトタイプ媒体間の適合性を試験する可能性。
【0299】
材料と方法
以下の化学薬品を本試験で用いた：
マンニトール、水酸化ナトリウム、ＨＣｌ（３７％）、ＡＰＩ、ＦＯＬ－００５酢酸塩、β－Ａｓｐ ＦＯＬ－００５（分解産物）、脱イオン水、パラフィン油、グリセロール、プロピレングリコール、シスロール（登録商標）ＤＰＨＳ、Ｔｗｅｅｎ６０、ＢｅｒｇａＢｅｓｔ中鎖脂肪酸油６０／４０。
以下の化学薬品を本試験で用いた：
マンニトール、水酸化ナトリウム、ＨＣｌ（３７％）、ＡＰＩ、ＦＯＬ－００５酢酸塩、β－Ａｓｐ ＦＯＬ－００５（分解産物）、脱イオン水、パラフィン油、グリセロール、プロピレングリコール、シスロール（登録商標）ＤＰＨＳ、Ｔｗｅｅｎ６０、ＢｅｒｇａＢｅｓｔ中鎖脂肪酸油６０／４０。
【0300】
凍結乾燥試験用の溶液調製
表５ａに示す混合物を、凍結乾燥用に調製した。混合物を、２ｍｌのガラスバイアルに分注した。各混合物当たりのガラスバイアルの数を、下の表に示す。各バイアルは、おおよそ２ｍｇのＦＯＬ－００５を含む。
表５ａに示す混合物を、凍結乾燥用に調製した。混合物を、２ｍｌのガラスバイアルに分注した。各混合物当たりのガラスバイアルの数を、下の表に示す。各バイアルは、おおよそ２ｍｇのＦＯＬ－００５を含む。
【0301】
【表9】
＊ｐＨは、時間とともに低下傾向を示す。ｐＨは、凍結乾燥前に７．１と決定された。
【0302】
凍結乾燥条件
バイアルをまず、－３５℃で２時間保存し、その後、凍結乾燥器に素早く移した。バイアルを、－５５℃で２４時間、真空凍結乾燥した。
バイアルをまず、－３５℃で２時間保存し、その後、凍結乾燥器に素早く移した。バイアルを、－５５℃で２４時間、真空凍結乾燥した。
【0303】
適合性試験用の製剤の調製
ＦＯＬ－００５粉末と媒体賦形剤との間の適合性を、純パラフィン油中および１種類の可能性のある製剤中で試験した。製剤の組成を、表５ｂに示す。
ＦＯＬ－００５粉末と媒体賦形剤との間の適合性を、純パラフィン油中および１種類の可能性のある製剤中で試験した。製剤の組成を、表５ｂに示す。
【0304】
【表10】
【0305】
アッセイ法
試験項目を、ＨＰＬＣ－ＵＶ法を用いて分析した（ＨＰＬＣによる製剤中のＦＯＬ－００５のアッセイ）。ＦＬＯ－００５の濃度を決定し、β－ａｓｐ ＦＯＬ－００５についても決定した。
試験項目を、ＨＰＬＣ－ＵＶ法を用いて分析した（ＨＰＬＣによる製剤中のＦＯＬ－００５のアッセイ）。ＦＬＯ－００５の濃度を決定し、β－ａｓｐ ＦＯＬ－００５についても決定した。
【0306】
結果
ＦＯＬ－００５の凍結乾燥粉末のＨＰＬＣ分析からの結果を、表６ａ～ｃに示す。
ＦＯＬ－００５の凍結乾燥粉末のＨＰＬＣ分析からの結果を、表６ａ～ｃに示す。
【0307】
【表11】
【0308】
【表12】
【0309】
【表13】
【0310】
結論
ＦＯＬ－００５の酢酸塩は、スタビライザーとしてのマンニトールと共にうまく凍結乾燥された。凍結乾燥混合物の異なるｐＨ、３．５と７．１、ならびにＦＯＬ－００５とマンニトールの間の異なる２種の配合比１：１および２：１を、試験した。２～８℃で４週間保存した場合に、凍結乾燥粉末の化学的安定性における差異は、ｐＨにより、またはＦＯＬ－００５とマンニトールの間の比により見られた。
ＦＯＬ－００５の酢酸塩は、スタビライザーとしてのマンニトールと共にうまく凍結乾燥された。凍結乾燥混合物の異なるｐＨ、３．５と７．１、ならびにＦＯＬ－００５とマンニトールの間の異なる２種の配合比１：１および２：１を、試験した。２～８℃で４週間保存した場合に、凍結乾燥粉末の化学的安定性における差異は、ｐＨにより、またはＦＯＬ－００５とマンニトールの間の比により見られた。
【0311】
ＦＯＬ－００５とマンニトールの凍結乾燥粉末は、２～８℃で４週間保存した場合、化学的に安定であった。室温で４週間保存した場合、関連物質の総和における増加が、５から６％へと認められた。
【0312】
ＦＯＬ－００５の凍結乾燥粉末は、１００％パラフィン油を含有する製剤Ａ中に分散させ、２～８℃および室温で４週間保存した場合、化学的に安定であることが分かった。
【0313】
化学安定性は、パラフィン油（１６％）、グリセロール（４５％）、プロピレングリコール（３０％）、シスロール（３％）、Ｔｗｅｅｎ６０（３％）およびＢｅｒｇａＢｅｓｔ中鎖脂肪酸油（４％）を含有する、製剤Ｂ中でより低いことが分かった。２～８℃で４週間保存した場合には、ＦＯＬ－００５含量に差異は認められなかったが、関連物質の量における増加が７．５％から１０％へと見られ、関連物質パターンにおける差異も見られた。室温で４週間保存した場合には、ＦＯＬ－００５の含量は、０．０７％から０．０３％に減少し、関連物質の総和は、７．５から５０．８に増加した。
【0314】
実施例４：プラセボ製剤の粘性化。
本試験では、ワセリンおよび高濃度のミリスチン酸イソプロピルにより粘性製剤を形成する有益性を調べた。
本試験では、ワセリンおよび高濃度のミリスチン酸イソプロピルにより粘性製剤を形成する有益性を調べた。
【0315】
材料と方法
ワセリン／ミリスチン酸イソプロピル製剤
ワセリン／ミリスチン酸イソプロピルの混合物を目視で検査して、高粘度を有する製剤がこれらの２つの成分を利用して作成可能であるかを決定した。作成した製剤の組成を、表７に示す。
ワセリン／ミリスチン酸イソプロピル製剤
ワセリン／ミリスチン酸イソプロピルの混合物を目視で検査して、高粘度を有する製剤がこれらの２つの成分を利用して作成可能であるかを決定した。作成した製剤の組成を、表７に示す。
【0316】
【表14】
【0317】
増粘剤の添加
ワセリン／ミリスチン酸イソプロピル製剤の粘度を増加させるために、増粘剤を添加し製剤を目視で検査した。製剤組成を、表８に示す。
ワセリン／ミリスチン酸イソプロピル製剤の粘度を増加させるために、増粘剤を添加し製剤を目視で検査した。製剤組成を、表８に示す。
【0318】
【表15】
【0319】
スクロース粒子を含むプラセボ製剤
スクロース粒子を含む製剤の遠心分離を、粒子沈降を調べる目的で行った。２％（ｗ／ｗ）スクロースを、表７および表８のＩＳＭ１７１６７－ＩＳＭ１７１７２に添加し、１％（ｗ／ｗ）スクロースを、ＩＳＭ１７１６６に添加した。製剤を撹拌してから、それらを１０００ｒｐｍで３分間遠心分離し、目視で検査した。
スクロース粒子を含む製剤の遠心分離を、粒子沈降を調べる目的で行った。２％（ｗ／ｗ）スクロースを、表７および表８のＩＳＭ１７１６７－ＩＳＭ１７１７２に添加し、１％（ｗ／ｗ）スクロースを、ＩＳＭ１７１６６に添加した。製剤を撹拌してから、それらを１０００ｒｐｍで３分間遠心分離し、目視で検査した。
【0320】
ＦＯＬ－００５粒子を含む製剤
選択した製剤中の粒子沈降もまた、遠心分離した製剤を含むチューブ中の異なる位置でのＦＯＬ－００５含量を分析することにより調べた。０．２％（ｗ／ｗ）ＦＯＬ－００５を、表９によるプラセボ製剤に添加し、製剤を次いで、２時間磁気攪拌により混合した。各製剤を、２本のエペンドルフチューブに分注し、その１本を、１０００ｒｐｍで３分間、遠心分離した。チューブを、ＦＯＬ－００５の含量をアッセイするまで、冷蔵庫に保存した。分析を、高圧液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）および紫外線検出（ＵＶ）により行った。化合物を、２２０ｎｍで追跡した。未同定の関連物質を、％相対領域として定量した。ＦＯＬ－００５塩（ナトリウム）を、外部標準として用いた。
選択した製剤中の粒子沈降もまた、遠心分離した製剤を含むチューブ中の異なる位置でのＦＯＬ－００５含量を分析することにより調べた。０．２％（ｗ／ｗ）ＦＯＬ－００５を、表９によるプラセボ製剤に添加し、製剤を次いで、２時間磁気攪拌により混合した。各製剤を、２本のエペンドルフチューブに分注し、その１本を、１０００ｒｐｍで３分間、遠心分離した。チューブを、ＦＯＬ－００５の含量をアッセイするまで、冷蔵庫に保存した。分析を、高圧液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）および紫外線検出（ＵＶ）により行った。化合物を、２２０ｎｍで追跡した。未同定の関連物質を、％相対領域として定量した。ＦＯＬ－００５塩（ナトリウム）を、外部標準として用いた。
【0321】
【表16】
【0322】
結果
ワセリン／ミリスチン酸イソプロピル製剤
表１０に示すように、充分粘性のある製剤をミリスチン酸イソプロピルとワセリンのみで作成することは不可能であった。５０％（ｗ／ｗ）またはそれ未満のワセリンを含む製剤は、低い粘度を有し、一方で７０％（ｗ／ｗ）またはそれより高い含量のワセリンを含む製剤は、相分離の傾向を示した。
ワセリン／ミリスチン酸イソプロピル製剤
表１０に示すように、充分粘性のある製剤をミリスチン酸イソプロピルとワセリンのみで作成することは不可能であった。５０％（ｗ／ｗ）またはそれ未満のワセリンを含む製剤は、低い粘度を有し、一方で７０％（ｗ／ｗ）またはそれより高い含量のワセリンを含む製剤は、相分離の傾向を示した。
【0323】
【表17】
【0324】
増粘剤の添加
増粘剤を、粘度を増加させる目的で製剤に添加した。さらに、０．２％（ｗ／ｗ）ラウリン酸ソルビタンを、製剤に添加し、その理由はそれがＦＯＬ－００５粒子に対し安定化効果を有するからである。表１１でみられるように、カルナウバワックスおよびベヘン酸グリセリルの添加は、製剤に対し好ましい効果を有した。これらの成分を添加することにより、中粘度～高粘度の製剤を調製できた。
増粘剤を、粘度を増加させる目的で製剤に添加した。さらに、０．２％（ｗ／ｗ）ラウリン酸ソルビタンを、製剤に添加し、その理由はそれがＦＯＬ－００５粒子に対し安定化効果を有するからである。表１１でみられるように、カルナウバワックスおよびベヘン酸グリセリルの添加は、製剤に対し好ましい効果を有した。これらの成分を添加することにより、中粘度～高粘度の製剤を調製できた。
【0325】
【表18】
【0326】
結論
ミリスチン酸イソプロピルとワセリンだけの混合物は、低い粘度を有するか、あるいは相分離の傾向を示すことが分かった。しかし、ベヘン酸グリセリルまたはカルナウバワックスを添加することにより、製剤は、良好な外見および中等度の粘度をを示した。
ミリスチン酸イソプロピルとワセリンだけの混合物は、低い粘度を有するか、あるいは相分離の傾向を示すことが分かった。しかし、ベヘン酸グリセリルまたはカルナウバワックスを添加することにより、製剤は、良好な外見および中等度の粘度をを示した。
【0327】
カルナウバワックスまたはベヘン酸グリセリルを含む製剤中の粒子沈降を調べ、ＦＯＬ－００５は、これらの製剤中で沈降しないようであった。したがって、５０％（ｗ／ｗ）ミリスチン酸イソプロピル、０．２％（ｗ／ｗ）ラウリン酸ソルビタンおよび３％（ｗ／ｗ）ベヘン酸グリセリルまたは６％（ｗ／ｗ）カルナウバワックスを含むワセリン製剤は、ＦＯＬ－００５粒子懸濁液に対する有望な代替物であるようであった。
【0328】
実施例５：ＦＯＬ－００５粒子の製剤の生体外試験
材料と方法
生体外で試験した組成物を、表１２に示す。
材料と方法
生体外で試験した組成物を、表１２に示す。
【0329】
【表19】
【0330】
【表20】
【0331】
皮膚膜
ブタ耳全層膜を、下記の方法で調製した：
ブタ耳を、ぬるま湯ですすいで、汚れ、血液およびワックスを取り除いた。クリーネックスを用いて耳を乾かし、剛毛をひげトリマーで除去した。採皮刀で内耳皮膚をおおよそ６００～７００μｍの厚さに切り、採皮刀で切り出した皮膚片から皮膚膜を打ち抜く。皮膚膜の厚さを、マイクロメーターを用いて測定する。皮膚膜を、生体外実験の前日に調製し、それらが使用されるまで冷蔵庫で、アルミホイルに包んで保存すべきである。皮膚膜を、拡散セルに入れ、実験のための選択した温度で１時間水和させる。１時間の水和後、セル当たり各製剤１００ｍｇを、塗布した。小型の金属スプーン、パラフィルムをかぶせた蓋、およびガラス棒を用いて、製剤をもんだ。実験の最後に、皮膚試料を、蓋およびを溶剤／液体用いて洗って、過剰の製剤を除去した。ＦＯＬ－００５の可溶性はプロピレングリコール中で限定的（プロピレングリコール中０．１６ｍｇ／ｍｌ、室温）であり、かつそれは、非極性溶媒と同じように皮脂と相互作用しないという理由で、無水プロピレングリコールを用いた。
ブタ耳全層膜を、下記の方法で調製した：
ブタ耳を、ぬるま湯ですすいで、汚れ、血液およびワックスを取り除いた。クリーネックスを用いて耳を乾かし、剛毛をひげトリマーで除去した。採皮刀で内耳皮膚をおおよそ６００～７００μｍの厚さに切り、採皮刀で切り出した皮膚片から皮膚膜を打ち抜く。皮膚膜の厚さを、マイクロメーターを用いて測定する。皮膚膜を、生体外実験の前日に調製し、それらが使用されるまで冷蔵庫で、アルミホイルに包んで保存すべきである。皮膚膜を、拡散セルに入れ、実験のための選択した温度で１時間水和させる。１時間の水和後、セル当たり各製剤１００ｍｇを、塗布した。小型の金属スプーン、パラフィルムをかぶせた蓋、およびガラス棒を用いて、製剤をもんだ。実験の最後に、皮膚試料を、蓋およびを溶剤／液体用いて洗って、過剰の製剤を除去した。ＦＯＬ－００５の可溶性はプロピレングリコール中で限定的（プロピレングリコール中０．１６ｍｇ／ｍｌ、室温）であり、かつそれは、非極性溶媒と同じように皮脂と相互作用しないという理由で、無水プロピレングリコールを用いた。
【0332】
生体外実験の設計
インビトロ薬剤浸透実験を、以下のように実施した：
Ａ９フランツ拡散セル（Ｃｒｏｗｎ Ｇｌａｓｓ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｉｎｃ．）を用い、セルの容積は、約７ｍｌであった。全層皮膚膜を、４８時間の実験時間のために用い、実験の最後に試料をサンプリングした。温度は、フランツ拡散セル中で３２℃であった。投与を、０時間と２４時間の時点で、２回行った。各投与時に、１００ｍｇの製剤を塗布し、組織を、ガラス棒を用いて３分間、軽く揉んだ。実験の終了時に、皮膚試料を、分析用に確保した。生体外薬物浸透実験に用いた製剤の組成を、表１２ａおよび１２ｂに示す。
インビトロ薬剤浸透実験を、以下のように実施した：
Ａ９フランツ拡散セル（Ｃｒｏｗｎ Ｇｌａｓｓ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｉｎｃ．）を用い、セルの容積は、約７ｍｌであった。全層皮膚膜を、４８時間の実験時間のために用い、実験の最後に試料をサンプリングした。温度は、フランツ拡散セル中で３２℃であった。投与を、０時間と２４時間の時点で、２回行った。各投与時に、１００ｍｇの製剤を塗布し、組織を、ガラス棒を用いて３分間、軽く揉んだ。実験の終了時に、皮膚試料を、分析用に確保した。生体外薬物浸透実験に用いた製剤の組成を、表１２ａおよび１２ｂに示す。
【0333】
【表21】
【0334】
【表22】
【0335】
実験の終了時に、皮膚膜を、蓋および液体を用いてきれいにした。各セルを、プロピレングリコールで５回洗浄した。回収した材料を、バイアル中に集めた。膜を、器具から外し瞬時凍結した。
【0336】
マトリクス支援レーザー脱離イオン化質量分析イメージング（ＭＳＩ）
生体外実験試料を、ＭＡＬＤＩ質量分析イメージングを用いて分析した。分析法を開発し、ＦＯＬ－００５含量とその皮膚分布を調べた。
生体外実験試料を、ＭＡＬＤＩ質量分析イメージングを用いて分析した。分析法を開発し、ＦＯＬ－００５含量とその皮膚分布を調べた。
【0337】
ＭＡＬＤＩ ＦＴＩＣＲ ＭＳイメージングによるブタ内耳皮膚の処理試料におけるＦＯＬ－００５検出の評価と最適化を、行った。異なる４種のＭＡＬＤＩマトリックス（２，５－ジヒドロキシ安息香酸、α－シアノ－４－ヒドロキシ桂皮酸、９－アミノアクリジンおよび１，５－ジアミノナフタレン）を、評価し、溶媒最適化を、最適マトリックスについて行った。
【0338】
質量分析イメージング分析を、開発したＭＡＬＤＩ－ＦＴＩＣＲを用いて凍結した処理皮膚試料（処理皮膚試料当たりｎ＝１）およびプラセボ試料（プラセボ皮膚試料あたりｎ＝１）を評価することにより、ブタ内耳皮膚生検試料について行った。簡単に説明すると、凍結皮膚試料を、毛包面に沿って切り、試料あたり１枚の切片を、７Ｔ－ＭＡＬＤＩ－ＦＴＩＣＲイメージングによって分析してＦＯＬ－００５の生体内分布を決定した。隣接切片を、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色し、ＦＯＬ－００５の分子分布と組み合わせて、化合物の特異的局在を確認した。組織領域あたりの化合物濃度を、作成したＭＡＬＤＩイメージをもとに定量質量分析イメージング（ＱＭＳＩ）により算出した。
【0339】
結果
適用した製剤の分析
適用した製剤を分析し、分析を、高圧液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）および紫外線検出（ＵＶ）により行った。化合物を、２２０ｎｍで追跡した。未同定の関連物質を、％相対領域として定量した。ＦＯＬ－００５塩（ナトリウム）を、外部標準として用いた。
適用した製剤の分析
適用した製剤を分析し、分析を、高圧液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）および紫外線検出（ＵＶ）により行った。化合物を、２２０ｎｍで追跡した。未同定の関連物質を、％相対領域として定量した。ＦＯＬ－００５塩（ナトリウム）を、外部標準として用いた。
【0340】
実験番号１
ＦＯＬ－００５の含量は、ＩＳＭ１７２０９中１．３３％（ｗ／ｗ）であり、ＩＳＭ１７２１６中１．１３％（ｗ／ｗ）であると見出された。関連物質の総和は、それぞれ、ＩＳＭ１７２０９中３．３０％、ＩＳＭ１７２１６中３．３９％であった。２種類の製剤の測定された粒子サイズは、ほぼ同じであり、ＦＯＬ－００５／ナトリウムおよびＦＯＬ－００５／スクロース粒子についてそれぞれ、平均サイズは７．２μｍおよび８．４μｍであった。
ＦＯＬ－００５の含量は、ＩＳＭ１７２０９中１．３３％（ｗ／ｗ）であり、ＩＳＭ１７２１６中１．１３％（ｗ／ｗ）であると見出された。関連物質の総和は、それぞれ、ＩＳＭ１７２０９中３．３０％、ＩＳＭ１７２１６中３．３９％であった。２種類の製剤の測定された粒子サイズは、ほぼ同じであり、ＦＯＬ－００５／ナトリウムおよびＦＯＬ－００５／スクロース粒子についてそれぞれ、平均サイズは７．２μｍおよび８．４μｍであった。
【0341】
実験番号２
ＦＯＬ－００５の含量は、ＩＳＭ１８０９７中１．３５％（ｗ／ｗ）であり、ＩＳＭ１８０９８中０．４７％（ｗ／ｗ）であると見出された。関連物質の総和は、それぞれ、ＩＳＭ１８０９７中１．６５％、ＩＳＭ１８０９８中１．８７％であった。２種類の製剤の測定された粒子サイズはほぼ同じであり、ＦＯＬ－００５／ナトリウムおよびＦＯＬ－００５／スクロース粒子についてそれぞれ、平均サイズは７．２μｍおよび８．４μｍであった。
ＦＯＬ－００５の含量は、ＩＳＭ１８０９７中１．３５％（ｗ／ｗ）であり、ＩＳＭ１８０９８中０．４７％（ｗ／ｗ）であると見出された。関連物質の総和は、それぞれ、ＩＳＭ１８０９７中１．６５％、ＩＳＭ１８０９８中１．８７％であった。２種類の製剤の測定された粒子サイズはほぼ同じであり、ＦＯＬ－００５／ナトリウムおよびＦＯＬ－００５／スクロース粒子についてそれぞれ、平均サイズは７．２μｍおよび８．４μｍであった。
【0342】
生体外実験
好ましいＭＡＬＤＩマトリックスは、ＤＨＢ４０ｍｇ／ｍＬメタノール／水および０．１％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）であった。処理皮膚切片におけるＦＯＬ－００５の検出も確認し、一方、対照組織からの干渉ピークは、検出されなかった。
好ましいＭＡＬＤＩマトリックスは、ＤＨＢ４０ｍｇ／ｍＬメタノール／水および０．１％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）であった。処理皮膚切片におけるＦＯＬ－００５の検出も確認し、一方、対照組織からの干渉ピークは、検出されなかった。
【0343】
実験番号１
ＦＯＬ－００５は、ＦＯＬ－００５／スクロース懸濁液およびＦＯＬ－００５／ナトリウム懸濁液で処理した試料のいずれにおいても、表皮および真皮で検出された。さらに、ＦＯＬ－００５は、処理した皮膚の毛包で検出された。
ＦＯＬ－００５は、ＦＯＬ－００５／スクロース懸濁液およびＦＯＬ－００５／ナトリウム懸濁液で処理した試料のいずれにおいても、表皮および真皮で検出された。さらに、ＦＯＬ－００５は、処理した皮膚の毛包で検出された。
【0344】
ＦＯＬ－００５は、処理した皮膚のそれぞれで検出され、一方でシグナルは、プラセボ処理試料では全く検出されなかった。ＦＯＬ－００５は主に、表皮で検出され、表皮から真皮へとＦＯＬ－００５の減少する勾配が認められた。このことは、ＦＯＬ－００５が、本実験において経皮膚輸送経路により送達されることを示唆している。しかし、経毛包浸透のいくらかの兆候も観察でき、いくらかの毛包は周囲の真皮より大きな信号強度を有した。
【0345】
分子分布と定量の間の強い不均一性が、ＦＯＬ－００５／スクロース処理試料およびＦＯＬ－００５／ナトリウム処理試料の両方で認められた。各組織中へのＦＯＬ－００５の浸透深度を、ＦＯＬ－００５を検出した表面からの最大距離として算出した。
【0346】
さらに、組織におけるＦＯＬ－００５の濃度を、表皮、真皮および全体濃度として記録した。表１４に、ＦＯＬ－００５の浸透深度および組織中濃度を示す。不均一性と大きなばらつきにもかかわらず、わずかに大きなＦＯＬ－００５蓄積が、ＦＯＬ－００５／ナトリウムで処理した皮膚（３５．７±２４．１μｇ／ｇ）と比較して、ＦＯＬ－００５／スクロースで処理した皮膚（７１．４±３４．４μｇ／ｇ）で見られた。しかし、浸透深度の差は、ＦＯＬ－００５／スクロース懸濁液とＦＯＬ－００５／ナトリウム懸濁液の間で検出できなかった。
【0347】
【表23】
【0348】
毛包中のＦＯＬ－００５を定量し、その結果を表１５に示す。ＦＯＬ－００５を示す毛包の割合（％）は、ＦＯＬ－００５／ナトリウム懸濁液で処理した皮膚試料（２１％）に比べて、ＦＯＬ－００５／スクロース懸濁液で処理した皮膚試料（５６％）で高かった。ＦＯＬ－００５検出を示す毛包の深度は、ナトリウム塩懸濁液で処理した皮膚生検（０．１５±０．１６ｍｍ）よりも、スクロース懸濁液で処理した皮膚生検（０．４８±０．４６ｍｍ）でより大きいようであった。
【0349】
【表24】
【0350】
これらの結果は、ＦＯＬ－００５／スクロース粒子製剤がＦＯＬ－００５／スクロース粒子製剤に比較して優れた浸透特性を有することを示唆する。観察された差異は、粒子組成における差異（適用した製剤の一方はＦＯＬ－００５とスクロースの粒子を含み、もう一方の製剤の粒子はＦＯＬ－００５のみを含む）の影響である可能性がある。２種類の製剤の測定された粒子サイズはほぼ同じであり、ＦＯＬ－００５／ナトリウム粒子およびＦＯＬ－００５／スクロース粒子についてそれぞれ、平均サイズは７．２μｍおよび８．４μｍであった。しかし、影響を有し得る製剤間の違いは他にもある。ラウリン酸ソルビタンの量が製剤間で異なり、ＦＯＬ－００５／スクロース粒子を含む製剤は４％のラウリン酸ソルビタンを含み、ＦＯＬ－００５／ナトリウム粒子を含む製剤は２％のラウリン酸ソルビタンを含む。
【0351】
実験番号２
ＦＯＬ－００５は、製剤１８０９８で処理した組織の表皮でおよび／または真皮深部で弱く不均一に検出された。より強い強度が、製剤１８０９７で処理したブタ耳試料で観察され、表皮および真皮深部で類似の分布を有した。さらに、表皮から真皮への受動拡散も観察された。真皮浸透は、約５３０μｍで定量された（５１．３％で高い生物学的変動が算出された）。
ＦＯＬ－００５は、製剤１８０９８で処理した組織の表皮でおよび／または真皮深部で弱く不均一に検出された。より強い強度が、製剤１８０９７で処理したブタ耳試料で観察され、表皮および真皮深部で類似の分布を有した。さらに、表皮から真皮への受動拡散も観察された。真皮浸透は、約５３０μｍで定量された（５１．３％で高い生物学的変動が算出された）。
【0352】
経毛包経路は特に、一部の組織で顕著であった。これらの組織において、ＦＯＬ－００５の全体濃度は、１４４．０μｇ／組織ｇで定量され、８．１％で算出された低い生物学的変動を有した。
【0353】
【表25】
ＢＬＯＱ：定量限界に満たない（Ｂｅｌｏｗ Ｌｉｍｉｔ ｏｆ Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ）＝５３．７μｇ／ｇ
【0354】
図４で、ヘマトキシリン－エオシンの隣接切片とＦＯＬ－００５分子分布の重ねあわせを、ＦＯＬ－００５／スクロース製剤で処理した組織試料に関し、示している。
【0355】
結論
実験番号１
ＦＯＬ－００５は、組織中にうまく送達された。差異が、ＦＯＬ－００５／スクロース粒子で処理した組織とＦＯＬ－００５／ナトリウム粒子で処理した組織の間で検出された。ＦＯＬ－００５の蓄積は、ＦＯＬ－００５／ナトリウム粒子で処理した組織に比較して、ＦＯＬ－００５／スクロースで処理した組織で大きかった。皮膚におけるＦＯＬ－００５の真皮中平均濃度は、ＦＯＬ－００５／スクロース処理組織およびＦＯＬ－００５／ナトリウム粒子処理組織でそれぞれ、７１．４±３４．４μｇ／ｇおよび３５．７±２４．１μｇ／ｇであった。ＦＯＬ００５は、処理した組織のすべてにおいて、毛包中に検出された。ＦＯＬ－００５／ナトリウム粒子で処理した組織（２１％）と比較して、ＦＯＬ－００５／スクロース粒子で処理した組織で、組織中のより多くの毛包がＦＯＬ－００５を含むことが分かった（５６％）。同様に、ＦＯＬ－００５を示す毛包の平均深度は、ＦＯＬ－００５／ナトリウム粒子で処理した組織（０．１５±０．１６ｍｍ）に比較して、ＦＯＬ－００５／スクロース粒子で処理した組織でより大きかった（０．４８±０．４６ｍｍ）。これらの結果は、ＦＯＬ－００５／スクロース粒子が、ＦＯＬ－００５／ナトリウム粒子に比べて優れた浸透特性を有し得ることを示唆する。
実験番号１
ＦＯＬ－００５は、組織中にうまく送達された。差異が、ＦＯＬ－００５／スクロース粒子で処理した組織とＦＯＬ－００５／ナトリウム粒子で処理した組織の間で検出された。ＦＯＬ－００５の蓄積は、ＦＯＬ－００５／ナトリウム粒子で処理した組織に比較して、ＦＯＬ－００５／スクロースで処理した組織で大きかった。皮膚におけるＦＯＬ－００５の真皮中平均濃度は、ＦＯＬ－００５／スクロース処理組織およびＦＯＬ－００５／ナトリウム粒子処理組織でそれぞれ、７１．４±３４．４μｇ／ｇおよび３５．７±２４．１μｇ／ｇであった。ＦＯＬ００５は、処理した組織のすべてにおいて、毛包中に検出された。ＦＯＬ－００５／ナトリウム粒子で処理した組織（２１％）と比較して、ＦＯＬ－００５／スクロース粒子で処理した組織で、組織中のより多くの毛包がＦＯＬ－００５を含むことが分かった（５６％）。同様に、ＦＯＬ－００５を示す毛包の平均深度は、ＦＯＬ－００５／ナトリウム粒子で処理した組織（０．１５±０．１６ｍｍ）に比較して、ＦＯＬ－００５／スクロース粒子で処理した組織でより大きかった（０．４８±０．４６ｍｍ）。これらの結果は、ＦＯＬ－００５／スクロース粒子が、ＦＯＬ－００５／ナトリウム粒子に比べて優れた浸透特性を有し得ることを示唆する。
【0356】
実験番号２
ＦＯＬ－００５は、組織中にうまく送達された。差異が、ＦＯＬ－００５／スクロース製剤で処理した組織とＦＯＬ－００５／スクロース懸濁液で処理した組織の間で検出された。ＦＯＬ－００５の蓄積は、ＦＯＬ－００５／スクロース製剤で処理した組織に比較して、ＦＯＬ－００５／スクロース懸濁液で処理した組織で大きかった。これは少なくとも部分的に、懸濁液に比べ製剤中の低いＦＯＬ－００５濃度により説明される。
ＦＯＬ－００５は、組織中にうまく送達された。差異が、ＦＯＬ－００５／スクロース製剤で処理した組織とＦＯＬ－００５／スクロース懸濁液で処理した組織の間で検出された。ＦＯＬ－００５の蓄積は、ＦＯＬ－００５／スクロース製剤で処理した組織に比較して、ＦＯＬ－００５／スクロース懸濁液で処理した組織で大きかった。これは少なくとも部分的に、懸濁液に比べ製剤中の低いＦＯＬ－００５濃度により説明される。
【0357】
表皮から真皮への受動拡散が、観察された。経毛包経路は特に、一部の組織で顕著であった。
【0358】
データを図４に示す。
【0359】
実施例６：インビボ試験
本試験を、局所投与経路によりＣ５７ＢＬ／６マウスモデルでＦＯＬ－００５の育毛促進効果を評価するために、実施した。毛成長サイクルの安定な休止期（ｒｅｓｔｉｎｇ ｐｈａｓｅ）にある雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、用いた。動物の背部の毛を刈り、その領域を、ＦＯＬ－００５局所製剤、プラセボ製剤または市販の５％ミノキシジルで処理した。
本試験を、局所投与経路によりＣ５７ＢＬ／６マウスモデルでＦＯＬ－００５の育毛促進効果を評価するために、実施した。毛成長サイクルの安定な休止期（ｒｅｓｔｉｎｇ ｐｈａｓｅ）にある雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、用いた。動物の背部の毛を刈り、その領域を、ＦＯＬ－００５局所製剤、プラセボ製剤または市販の５％ミノキシジルで処理した。
【0360】
材料と方法
プラセボと共にＦＯＬ－００５の３種類の製剤（高用量：０．５％、中用量：０．０５％、および低用量：０．００５％）を、各群の動物の背部剃毛皮膚に５０μＬ／ｃｍ２を塗布することにより、育毛促進効果に関しスクリーニングした。適用レジメンは、全期４週間（５日／週）とその後の１週間の観察期間であった。試験期間中、全ての動物を、ピンク色の皮膚（休止期）から黒色皮膚（成長期）への皮膚色変化および新毛再成長の徴候について観察した。観察期間終了後、ＦＯＬ－００５製剤が用量応答的に育毛促進効果をもたらしたことを観察した。より早期の成長期誘導が、高用量（３／７動物）で、その後中用量（２／７動物）および低用量（１／７動物）で認められた。毛成長は、高用量（３／７動物）および中用量（１／７動物）で認められた。毛成長は、低用量の製剤では認められなかった。目視で分かるメラニン形成もまた、高用量、中用量、および低用量で、それぞれ、３／７の動物、２／７の動物、および１／７の動物の剥離皮膚で認められた。
プラセボと共にＦＯＬ－００５の３種類の製剤（高用量：０．５％、中用量：０．０５％、および低用量：０．００５％）を、各群の動物の背部剃毛皮膚に５０μＬ／ｃｍ２を塗布することにより、育毛促進効果に関しスクリーニングした。適用レジメンは、全期４週間（５日／週）とその後の１週間の観察期間であった。試験期間中、全ての動物を、ピンク色の皮膚（休止期）から黒色皮膚（成長期）への皮膚色変化および新毛再成長の徴候について観察した。観察期間終了後、ＦＯＬ－００５製剤が用量応答的に育毛促進効果をもたらしたことを観察した。より早期の成長期誘導が、高用量（３／７動物）で、その後中用量（２／７動物）および低用量（１／７動物）で認められた。毛成長は、高用量（３／７動物）および中用量（１／７動物）で認められた。毛成長は、低用量の製剤では認められなかった。目視で分かるメラニン形成もまた、高用量、中用量、および低用量で、それぞれ、３／７の動物、２／７の動物、および１／７の動物の剥離皮膚で認められた。
【0361】
ミノキシジル溶液（５％）を、対照として用い、マウスの背部の剃毛皮膚に局所塗布した（５０μＬ／ｃｍ２）。適用レジメンは、１日２回の塗布を全期４週間とその後の１週間の観察期間であった。成長期誘導およびその後の毛成長が、本群の動物の４／５で認められた。目視で分かるメラニン形成もまた、動物の４／５の剥離皮膚で見られた。
【0362】
結論
ＦＯＬ－００５の全ての３種類の局所製剤（高用量、中用量および低用量）は、用量応答的に育毛促進効果を示し、高用量（０．５％）で最も高い育毛促進効果を有し、それに続き中用量（０．０５％）、および低用量（０．００５％）の順であった。
ＦＯＬ－００５の全ての３種類の局所製剤（高用量、中用量および低用量）は、用量応答的に育毛促進効果を示し、高用量（０．５％）で最も高い育毛促進効果を有し、それに続き中用量（０．０５％）、および低用量（０．００５％）の順であった。
【0363】
データを図５に示す。
【0364】
実施例７：製造方法
簡単に説明すると、製造工程は、以下のように記載される：
ＦＯＬ－００５ナトリウム塩を、スクロースと共に凍結乾燥した。凍結乾燥粒子を、乾燥ミリスチン酸イソプロピルおよびラウリン酸ソルビタンと混合し、次にボールミル挽砕工程を、行った。
簡単に説明すると、製造工程は、以下のように記載される：
ＦＯＬ－００５ナトリウム塩を、スクロースと共に凍結乾燥した。凍結乾燥粒子を、乾燥ミリスチン酸イソプロピルおよびラウリン酸ソルビタンと混合し、次にボールミル挽砕工程を、行った。
【0365】
３種類の賦形剤（ラウリン酸ソルビタン、ベヘン酸グリセリル、ワセリン）を、周囲温度で反応器に添加した。反応器を、撹拌機に取り付けた。賦形剤を、均一粘性ゲルが形成されるまで、室温で撹拌した。反応器を次に、攪拌しながら７５℃に加熱し、その後、室温に冷やした。その後、ボールミルで挽砕したＦＯＬ－００５／スクロース－ミリスチン酸イソプロピル懸濁液を反応器に加え、混合物を、均一混合物が得られるまで撹拌した。
【0366】
実施例８：ペプチドを含む組成物
本試験では、複数の代表的なペプチド（表１６を参照のこと）を含む組成物を、作成した。さらに、組成物を、組成物中のペプチドの安定性を調べるために、２０℃で４週間保存した。
本試験では、複数の代表的なペプチド（表１６を参照のこと）を含む組成物を、作成した。さらに、組成物を、組成物中のペプチドの安定性を調べるために、２０℃で４週間保存した。
【0367】
【表26】
【0368】
製造
各ペプチドを、標準的な凍結乾燥方法により、２：１（スクロース／ペプチド）の重量比でスクロースと共に凍結乾燥した。
各ペプチドを、標準的な凍結乾燥方法により、２：１（スクロース／ペプチド）の重量比でスクロースと共に凍結乾燥した。
【0369】
Ｓｐａｎ２０をＩＰＭと混合して、均一な４％（ｗ／ｗ）溶液を得た。
【0370】
ペプチド－スクロースを、Ｓｐａｎ２０－ＩＰＭの混合物に加えて、ペプチド含量が０．４％である懸濁液を得た。標準化ビーズ、湿式粉砕法を用いて、ペプチド－スクロース粒子を、Ｓｐａｎ２０－ＩＰＭ懸濁液中で微粉にした。
【0371】
軟膏基剤を、８９．５％ワセリン、４．２％Ｓｐａｎ２０および６．３％ベヘン酸グリセリル（ｗ／ｗ％）を混合することにより、作成した。混合物を、攪拌しながら７５℃に加熱した。撹拌を、ベヘン酸グリセリルが溶解するまで続けた。次に、軟膏基剤を、穏やかに攪拌しながら室温に冷やした。
【0372】
軟膏基剤が室温に冷えた時に、軟膏基剤を、別々のペプチド懸濁液に加えて、ペプチド濃度が０．２％の軟膏を得た。混合物を、周囲温度で２時間攪拌した。全組成を表１７に示す。
【0373】
【表27】
【0374】
安定性試験
別々の製剤の試料を、２０℃で保存した。さらに、オキシトシンおよびＦＯＬ－００４のＰＢＳ溶液の試料を、それぞれ、調製し、２０℃で保存した。
別々の製剤の試料を、２０℃で保存した。さらに、オキシトシンおよびＦＯＬ－００４のＰＢＳ溶液の試料を、それぞれ、調製し、２０℃で保存した。
【0375】
軟膏およびＰＢＳ溶液中のペプチドの純度を、試料を新たに調製した時点（時間０）、ならびに１週間、２週間および４週間後の時点で、標準的ＨＰＬＣ－ＵＶ－ＤＡ法を用いて分析した。データを図６に示す。
【0376】
【表28】
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6-1】
【図6-2】
【図6-3】
【手続補正書】
【提出日】2021-12-27
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
【国際調査報告】