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▶ アズーラ オフサルミックス エルティーディー．の特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-06-29
(54)【発明の名称】眼障害を処置するための化合物および方法
(51)【国際特許分類】
C07D 211/62 20060101AFI20220622BHJP
C07D 405/06 20060101ALI20220622BHJP
A61K 31/472 20060101ALI20220622BHJP
A61K 31/445 20060101ALI20220622BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20220622BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20220622BHJP
A61P 27/04 20060101ALI20220622BHJP
A61P 27/14 20060101ALI20220622BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20220622BHJP
A61P 17/06 20060101ALI20220622BHJP
A61P 17/08 20060101ALI20220622BHJP
A61P 37/08 20060101ALI20220622BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20220622BHJP
A61P 17/04 20060101ALI20220622BHJP
C07D 409/14 20060101ALI20220622BHJP
C07D 405/14 20060101ALI20220622BHJP
【ＦＩ】
C07D211/62
C07D405/06 CSP
A61K31/472
A61K31/445
A61P27/02
A61P17/00
A61P27/04
A61P27/14
A61P29/00
A61P17/06
A61P17/08
A61P37/08
A61P37/06
A61P17/04
C07D409/14
C07D405/14
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021559917
(86)(22)【出願日】2020-04-16
(85)【翻訳文提出日】2021-12-07
(86)【国際出願番号】 IB2020000288
(87)【国際公開番号】W WO2020212755
(87)【国際公開日】2020-10-22
(31)【優先権主張番号】62/835,963
(32)【優先日】2019-04-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】518104223
【氏名又は名称】アズーラ オフサルミックス エルティーディー．
(74)【代理人】
【識別番号】100082072
【弁理士】
【氏名又は名称】清原 義博
(72)【発明者】
【氏名】ホームズ，イアン
(72)【発明者】
【氏名】アルスター，ヤイル
(72)【発明者】
【氏名】バラッシュ，ヒラ
(72)【発明者】
【氏名】ボスワース，チャールズ
(72)【発明者】
【氏名】ラファエリ，オマー
(72)【発明者】
【氏名】グリーソン，マルク
(72)【発明者】
【氏名】スチュワート，マーク，リチャード
(72)【発明者】
【氏名】ブルク，ロバート エム．
(72)【発明者】
【氏名】ダン，ジョナサン
(72)【発明者】
【氏名】チャップマン，ニコラス
【テーマコード（参考）】
4C063
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA01
4C063AA03
4C063BB04
4C063BB09
4C063CC76
4C063CC97
4C063DD15
4C063EE01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC30
4C086GA02
4C086GA04
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA58
4C086MA63
4C086NA14
4C086ZA33
4C086ZA89
4C086ZB08
(57)【要約】
【解決手段】本明細書には、マイボーム腺機能不全、眼瞼炎、ドライアイ疾患、ならびにその他眼の前面における炎症性疾患および／または感染症を含む眼表面障害を処置するための組成物と方法が記載される。前記組成物と方法は、角質溶解活性、および抗炎症性またはその他望ましい活性を実証する角質溶解コンジュゲートを含む。前記組成物を眼瞼縁または周辺領域に局所投与することで、眼表面障害を抱える患者に治療利益が提供される。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉａ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物であって、【化1】
Ｒ１はアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、該アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは任意選択で置換され、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、シアノ、ハロ、エステル、アルコキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、前記アルコキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは任意選択で置換され、
Ｒ５は－Ｌ－Ｒ５ａであり、Ｌは単結合、アルキル、またはヘテロアルキルであり、Ｒ５ａは存在しないか、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で置換され、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、またはヘテロアルキルであり、
各Ｒ７は独立して、Ｈ、シアノ、ハロ、アルコキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはハロアルキルであり、
ｎは０～６であり、
Ｒは－Ｌ’－Ｄであり、
Ｄは角質溶解薬であり、ならびに
Ｌ’はリンカーである化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項2】
Ｌ’は１つ以上のリンカー基を含み、各リンカー基は、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、アルキル（アルキルエニル）、ヘテロアルキル（ヘテロアルキルエニル）、ジスルフィド、エステル、およびカルボニルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項3】
前記角質溶解薬は１つ以上の基（例えば角質溶解性基）を含み、各基（例えば角質溶解性基）は独立して、チオール、ジスルフィド、セレノール（例えばセレニド、ジセレニド）、およびカルボン酸からなる群から選択される、請求項１から２のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項4】
式（Ｉａ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物であって、【化2】
Ｒ１はアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、該アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは任意選択で置換され、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、シアノ、ハロ、エステル、アルコキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、前記アルコキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは任意選択で置換され、
Ｒ５は－Ｌ－Ｒ５ａであり、Ｌは単結合、アルキル、またはヘテロアルキルであり、Ｒ５ａは存在しないか、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で置換され、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、またはヘテロアルキルであり、
各Ｒ７は独立して、Ｈ、シアノ、ハロ、アルコキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはハロアルキルであり、
ｎは０～６であり、ならびに
Ｒは、少なくとも１つのオキソで置換されるアルキルまたはヘテロアルキルであり、さらに任意選択で置換される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項5】
前記Ｒのアルキルまたはヘテロアルキルは１つ以上の置換基で置換され、各置換基は独立してアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、チオール、チオエテール、ジスルフィド、セレノ、セレノール、セレニド、ジセレニド、スルホン、アミド、ハロ、オキソ、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは（例えばアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、チオール、チオエテール、ジスルフィド、セレノール、セレニド、ジセレニド、スルホン、アミド、ハロ、およびオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基により）任意選択で置換される、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項6】
Ｒは【化3】
Ｘは－Ｏ－または単結合であり、
Ｒ８は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、またはハロアルキルであり、
Ｒ９はアルキルまたはヘテロアルキルであり、該アルキルまたはヘテロアルキルは任意選択で置換される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項7】
前記Ｒ９のアルキルまたはヘテロアルキルは１つ以上の置換基で置換され、各置換基は独立してアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、チオール、チオエテール、ジスルフィド、セレノ、セレノール、セレニド、ジセレニド、スルホン、アミド、エステル、カルボン酸、ハロ、オキソ、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは（例えばアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、チオール、チオエテール、ジスルフィド、セレノール、スルホン、アミド、エステル、ハロ、およびオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基により）任意選択で置換される、請求項６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項8】
Ｒ６がＨである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項9】
Ｒ３がＨである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項10】
ｎが０である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項11】
Ｒ１は、任意選択で置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項12】
Ｒ１がヘテロアリールである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項13】
Ｒ１がベンゾフランである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項14】
Ｒ２とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、アルコキシ、またはアルキルである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項15】
Ｒ２とＲ４はハロである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項16】
Ｒ２とＲ４はクロロである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項17】
Ｒ５は、任意選択で置換されたアリール、ヘテロアリール、アリール－アルキル、またはヘテロアリール－アルキルである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項18】
Ｒ５は任意選択で置換されたアリール－アルキルである、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項19】
Ｒ５は置換されたアリール－アルキルである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項20】
Ｒ５はスルホニルで置換されたアリール－アルキルである、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項21】
式（Ｉｂ）の構造【化4】
【請求項22】
式（Ｉｃ）の構造【化5】
【請求項23】
Ｘは－Ｏ－であり、Ｒ９はＣ１－６アルキル、－（ＣＲｄＲｅ）ｐ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）、－（ＣＲｄＲｅ）ｐカルボシクリル、－（ＣＲｄＲｅ）ｐヘテロシクリル、または【化6】
ＲｄとＲｅはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、チオエテール、スルフィド、チオール、ジスルフィド、セレノ、ヘテロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルアルコキシ、カルボキシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクリルアルコキシであり、
Ｒ１０は－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１－６アルキルであり、
ｐは１～６であり、ならびに
Ｃ１－６アルキルは、ハロ、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、チオール、ジスルフィド、セレニド、ジセレニド、アミド、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルにより任意選択で置換される、請求項６から２２のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項24】
Ｘは単結合であり、Ｒ９はＣ１－６アルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、前記Ｃ１－６アルキルは直鎖または分枝鎖の場合があり、任意選択でハロ、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、チオール、ジスルフィド、セレニド、ジセレニド、アミド、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルで置換される、請求項６から２３のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項25】
Ｒ９は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）４ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）４ＯＨ、【化7】
【請求項26】
Ｒ９はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ＣＨ２ＯＨ、【化8】
【請求項27】
以下の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。【化9-1】
【化9-2】
【請求項28】
以下の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。【化10】
【請求項29】
請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項30】
眼投与に適している、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項31】
局所眼投与に適している、請求項２９から３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項32】
個体の（例えば眼または皮膚）疾患または障害を処置する方法であって、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を前記個体に投与する工程を含む方法。
【請求項33】
前記眼疾患または障害は、眼瞼（例えば麦粒腫（物貰い）、眼瞼炎、リッドワイパー角膜上皮症、および霰粒腫）、眼表面（例えば、蒸発亢進型ドライアイ症候群および涙液減少型ドライアイ症候群を含むドライアイ疾患、および前部ブドウ膜炎）、および／または眼後部（例えば後部および全ブドウ膜炎）の炎症性疾病、眼周囲腺の異常（例えばマイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）および涙腺障害）、アレルギー型疾病（例えば湿疹、アトピー性皮膚炎、局所ステロイド治療薬に対し抵抗性があるアトピー性角結膜炎、および春季角結膜炎）、寄生（例えばニキビダニ眼瞼感染）、外科合併症（例えば角膜移植拒絶、角膜移植後緑内障、有水晶体角膜移植に付随する白内障、角膜移植患者の真菌感染症、およびＬＡＳＩＫ後ドライアイ、および／または低い屈折転帰）、角膜異常（例えば炎症性角膜潰瘍、リウマチ性角膜潰瘍、コンタクトレンズ不快感、Ｔｈｙｇｅｓｏｎ点状表層角膜炎、および通常の角膜炎）、結膜異常（例えば虹彩毛様体炎、木質性結膜炎）、全身療法および／または自己免疫疾患による眼の合併症（例えば、少数関節型若年性関節リウマチ、移植片対宿主病、およびシェーグレン症候群）、ならびに／あるいは眼の前面の感染症を含む障害から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項34】
皮膚疾患または障害は、皮膚の炎症性疾病（例えば皮膚炎（湿疹）、酒さ、脂漏性皮膚炎、および乾癬）、皮膚の過角化（例えば毛孔性角化症、面皰性ざ瘡、および足裏の過角化症）、寄生（例えば、ニキビダニ関連の酒さ、ざ瘡、および帯状疱疹）、アレルギー（例えば蕁麻疹、接触皮膚炎、およびおむつかぶれ）、損傷（例えば日焼け）、および／または自己免疫疾患（例えば白斑）を含む障害から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項35】
式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物であって、【化11】
Ｒ８は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、またはハロアルキルであり、
Ｒ９はアルキルまたはヘテロアルキルであり、該アルキルまたはヘテロアルキルは任意選択で置換される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項36】
Ｘが単結合である、請求項３５に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項37】
Ｒ８がＣ１－Ｃ４アルキルである、請求項３５から３６のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項38】
Ｒ９は、１つ以上の置換基により任意選択で置換されるアルキルであり、各置換基は独立して、－ＯＨおよびアルキルからなる群から選択され、前記アルキルはアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより任意選択で置換され、前記ヘテロシクロアルキルはさらに任意選択で置換される、請求項３５から３７のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項39】
Ｒ９はＣ１－Ｃ４アルキル、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、または【化12】
【請求項40】
Ｘは－Ｏ－である、請求項３５に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項41】
Ｒ８はＣ１－Ｃ４アルキルであり、Ｒ９は１つ以上の置換基により任意選択でさらに置換されるアルキルであり、各置換基は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、エステル、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記エステルまたはヘテロシクロアルキルはさらに任意選択で置換される、請求項４０に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項42】
前記エステルはアルキルでさらに置換され、該アルキルは１つ以上の置換基により任意選択で置換され、各置換基は独立して、－ＯＨおよびアルキルからなる群から選択される、請求項４１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項43】
Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、【化13】
【請求項44】
前記Ｃ１－Ｃ４アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ－ブチルである、請求項３５から４３のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１９年４月１８日出願の米国仮特許出願第６２／８３５，９６３号に基づく利益を主張するものであり、該仮出願はその全体を参照することで本明細書に引用される。
本出願は、２０１９年４月１８日出願の米国仮特許出願第６２／８３５，９６３号に基づく利益を主張するものであり、該仮出願はその全体を参照することで本明細書に引用される。
【背景技術】
【0002】
乾性角結膜炎に関連する眼炎症が原因で涙液産生が抑えられると推定される患者の涙液産生を増大するために、レスタシス（０．０５％シクロスポリンＡ、Ａｌｌｅｒｇａｎ）が食品医薬品局（ＦＤＡ）により承認された。Ｘｉｉｄｒａ（登録商標）（ｌｉｆｉｔｅｇｒａｓｔ点眼液）５％は、ドライアイ疾患（ＤＥＤ）の兆候および症状を適応とする。
【発明の概要】
【0003】
本明細書中のある実施形態では、化合物、医薬（例えば眼用）組成物、および処置方法が提供される。特異的な実施形態では、本明細書に提供される処置方法は、眼および／または眼周囲の適応症あるいは異常の処置を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される組成物または化合物により、あるいはこれらを用いて処置される眼および／または眼周囲の適応症あるいは異常は、多因子性の病因および／または相互作用がある適応症または異常である。本明細書中のある実施形態では、眼またはその周囲（例えば、眼表面、眼瞼辺縁または眼瞼内面といった眼瞼など）に投与したときなどに多因子性の効果を有する化合物（および該化合物を含む組成物）が提供される。
【0004】
ある実施形態では、本明細書に提供される方法は、マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）を処置する方法に関するものである。
【0005】
現在、ＭＧＤの処置に有用な承認薬物（ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｇｅｎｔｓ）は存在していない。マイボーム腺上の導管上皮の過角化から生じる末端管閉塞はマイボーム腺（ＭＧＤ）の背後にある中枢機構であるという認識は、ＭＧＤの有効な処置に管閉塞の回復および腺内容物の除去が必要であると実証する臨床経験に一貫している（Ｎｉｃｈｏｌｓ ｅｔ ａｌ，２０１１；Ｌａｎｅ ｅｔ ａｌ，２０１２；Ｂｌａｃｋｉｅ ｅｔ ａｌ，２０１５）。温湿布および熱／機械デバイス（例えばＬｉｐｉＦｌｏｗ）は、末端管閉塞を回復させるためにマイボーム腺の内部温度をマイバムの正常融点（３２℃～４０℃）より上に上昇させるという試みに使用されている（Ｌａｎｅ ｅｔ ａｌ，２０１２）。あいにく温湿布は、融点が４０℃未満の場合がある重度に閉塞した腺に対してこのような利益を達成することができない。現行のマイボーム腺の角化閉塞を取り除くための技術として、患者に大きな痛みが伴う物理的除去方法（例えばデブリドマンおよび腺プロービング）も挙げられる。
【0006】
ＭＧＤの期間後、眼表面に様々な段階の炎症性または細菌性疾患が観察される。その理由として、マイボーム腺閉塞は、分泌腺にあるマイバムのうっ滞による腺のさらなる劣化（Ｋｎｏｐ，ＩＯＶＳ，２０１１）、腺閉塞による機械的圧力と応力、さらには細菌性リパーゼ、毒性媒介物質、および／または炎症性媒介物質の下流放出に関連する細菌増殖の増加を含む一連の事象を引き起こすおそれがあるためである。これらの要因はすべて、腺が放出し得るマイバムの質および／または量を低下させ、結膜組織、角膜組織、および眼瞼組織の慢性機械的損傷を生じさせ、その後組織損傷および炎症性媒介物質の放出を引き起こすおそれがある。このため、多くのＭＧＤ患者には、結膜、角膜、涙腺、眼瞼、または杯細胞に影響を及ぼして、医学的ニーズが満たされていないドライアイ症候群または眼瞼炎などの併発状態を引き起こす炎症性疾患もある。
【0007】
例えば文献では、後部眼瞼炎およびＭＧＤという用語はあたかも同様の意味を持つかのように使用されているが、これらの用語は交換可能ではない。後部眼瞼炎は後部眼瞼縁の炎症状態を説明するものであり、これに対し考えられる単に１つの原因はＭＧＤである。その最初期段階では、ＭＧＤは後部眼瞼炎の臨床的症状の特徴に関連しない場合がある。この段階では、影響を受けた個体は徴候的な可能性があるが、もしくは無症状の可能性もあり、その状態は亜臨床的とみなされる。ＭＧＤが進行すると、症状が発症し、マイバムの発現性および質の変化や眼瞼縁の発赤といった眼瞼縁兆候がさらに視認可能となる場合がある。この時点でＭＧＤ関連の後部眼瞼炎が存在すると言われている。
【0008】
本明細書中のある実施形態では、角化症（例えばＭＧＤなどにおける眼瞼角化症、眼表面角化症、および／または腺の詰まり）、微生物浸潤／感染症（例えば細菌浸潤／感染症）、ならびに／あるいは炎症（角化症に関連するか関連しない炎症）に関連する眼（または皮膚科学）障害を処置する方法が提供される。ある例では、皮膚および／または眼（および／または周囲組織／皮膚）の障害は、差動的に診断するのが困難であり、ならびに／あるいは複数の病因がある。例えばいくつかの例では、（１）炎症のみ、（２）角質溶解活性に関連する炎症、（３）角質溶解活性（例えば角化症を誘導する）と微生物浸潤の両方に関連する炎症、（４）角質溶解活性はあるが炎症および／または微生物浸潤なし、あるいはその他様々な組み合わせを鑑別するのは困難な場合がある。いくつかの例では、本明細書で提供される化合物および組成物は、鑑別診断（例えば同様の症状スコアなどが原因で困難な場合がある）を行うことなく、このような眼および／または皮膚科学適応症に使用することができる。さらに、多くの眼のおよび／または皮膚科学障害は、炎症、微生物浸潤、角質溶解活性、またはそれらの様々な組み合わせといった複数の病因に関わる。その結果、本明細書に記載されるものなど、多数の病因を標的とする治療薬は、根底にある疾病（例えば、角質溶解活性および／または微生物浸潤）と炎症またはドライアイなどの症状との両方を標的とするなどによって治療利益をもたらすのに有益である。
【0009】
そのため本明細書には、多因子性病因を有する異常があるものなど眼（例えば眼周囲）または皮膚科学障害を処置するための化合物、組成物、方法、および製剤が提供される。特異的な実施形態では、眼障害の非限定的な例として、ＭＧＤ、ドライアイ、ならびに関連する炎症性および細菌性疾患などの表面障害が挙げられる。
【0010】
本明細書中のある実施形態では、式（Ｉａ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が提供され、
【0011】
【化1】
Ｒ１はアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、該アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは任意選択で置換され、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、シアノ、ハロ、エステル、アルコキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、前記アルコキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは任意選択で置換され、
Ｒ５は－Ｌ－Ｒ５ａであり、Ｌは単結合、アルキル、またはヘテロアルキルであり、Ｒ５ａは存在しないか、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で置換され、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、またはヘテロアルキルであり、
各Ｒ７は独立して、Ｈ、シアノ、ハロ、アルコキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはハロアルキルであり、
ｎは０～６であり、
Ｒは－Ｌ’－Ｄであり、
Ｄは角質溶解薬（例えばそのラジカル）であり、ならびに
Ｌ’はリンカーである。
【0012】
いくつかの実施形態では、Ｌ’は１つ以上のリンカー基を含み、各リンカー基は、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、ハロ、アルキル（アルキルエニル）、ヘテロアルキル（ヘテロアルキルエニル）、ジスルフィド、エステル、およびカルボニル（＞Ｃ＝Ｏ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、各リンカー基は、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、ハロ、アルキル（アルキルエニル）、ヘテロアルキル（ヘテロアルキルエニル）、およびエステルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、各リンカー基は、アルキル（アルキレン）およびヘテロアルキル（ヘテロアルキレン）から選択され、該アルキル（アルキレン）およびヘテロアルキル（ヘテロアルキレン）は任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、オキソならびにアルキルおよびヘテロアルキルのうち１つ以上で置換されるＬ’は、アルキル（アルキレン）である。いくつかの実施形態では、アルキルまたはヘテロアルキルは、１つ以上のハロ、アルキル、またはハロアルキルで置換される。いくつかの実施形態では、アルキルまたはヘテロアルキルは、１つ以上のアルキルまたはハロアルキルで置換される。いくつかの実施形態では、Ｌ’は、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、ハロ、（Ｃ＝Ｏ）、－（Ｃ＝Ｏ）アルキル－、－（Ｃ＝Ｏ）ヘテロアルキル－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｏ－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキル－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｏヘテロアルキル－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｓ－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｓアルキル－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｓヘテロアルキル－、アルキレン、またはヘテロアルキレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、アルキレン、またはヘテロアルキルはそれぞれ任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、Ｌ’は、（Ｃ＝Ｏ）、－（Ｃ＝Ｏ）アルキル－、－（Ｃ＝Ｏ）ヘテロアルキル－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｏ－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキル－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｏヘテロアルキル－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｓ－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｓアルキル－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｓヘテロアルキル－、アルキレン、またはヘテロアルキレンである。
【0013】
いくつかの実施形態では、前記リンカーは式（Ａ）の構造を有しており、
【0014】
【化2】
Ｚは単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、または任意選択で置換されたアミノであり、
Ｇ１とＧ２はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、ヘテロアルキル、またはシクロアルキルであり、前記アルキルまたはシクロアルキルは任意選択で置換され、および
ｇは１～２０である。
【0015】
いくつかの実施形態では、前記化合物は、式（Ａ）の１より多くのリンカーを含む。いくつかの実施形態では、Ｚは単結合または－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｚは単結合であり、Ｇ１とＧ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり、該アルキルまたはシクロアルキルは任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｏ－であり、Ｇ１とＧ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり、該アルキルまたはシクロアルキルは任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、Ｚは単結合または－Ｏ－であり、Ｇ１は水素であり、Ｇ２はアルキルまたはハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚは単結合または－Ｏ－であり、Ｇ１は水素であり、Ｇ２はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｚは単結合または－Ｏ－であり、Ｇ１とＧ２はそれぞれ独立して水素である。いくつかの実施形態では、Ｚは単結合であり、Ｇ１は水素であり、Ｇ２はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｚは単結合であり、Ｇ１とＧ２はそれぞれ独立して水素である。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｏ－であり、Ｇ１は水素であり、Ｇ２はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｏ－であり、Ｇ１とＧ２はそれぞれ独立して水素である。
【0016】
いくつかの実施形態では、ｇは１～２０である。いくつかの実施形態では、ｇは１～１０である。いくつかの実施形態では、ｇは１～５である。いくつかの実施形態では、ｇは２である。いくつかの実施形態では、ｇは１である。
【0017】
いくつかの実施形態では、ｇは１または２であり、Ｚは単結合であり、Ｇ１は水素であり、Ｇ２はメチルである。いくつかの実施形態では、ｇは１または２であり、Ｚは単結合であり、Ｇ１とＧ２はそれぞれ独立して水素である。いくつかの実施形態では、ｇは１または２であり、Ｚは－Ｏ－であり、Ｇ１は水素であり、Ｇ２はメチルである。いくつかの実施形態では、ｇは１または２であり、Ｚは－Ｏ－であり、Ｇ１とＧ２はそれぞれ独立して水素である。
【0018】
いくつかの実施形態では、前記リンカーは、単結合、－Ｏ－、メチレン、
【0019】
【化3】
【0020】
いくつかの実施形態では、リンカーは単結合、メチレン、
【0021】
【化4】
【0022】
いくつかの実施形態では、Ｄはアルキルおよびヘテロアルキルから選択され、該アルキルまたはヘテロアルキルは任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、Ｄは、オキソならびに置換されたアルキルおよび置換されたヘテロアルキルから選択される基の１つ以上で置換されるアルキルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、－ＳＨ、－ＯＨ、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロシクロアルキルから選択される基の１つ以上で置換される。いくつかの実施形態では、Ｄは、オキソならびに置換されたアルキルおよび置換されたヘテロアルキルから選択される基の１つ以上で置換されるヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは、－ＳＨ、－ＯＨ、あるいは置換または非置換のヘテロアルキルから選択される基の１つ以上で置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは、－ＳＨ、－ＯＨ、アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロアルキル、および－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）アルキルから選択される基の１つ以上で置換される。
【0023】
いくつかの実施形態では、Ｄは、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）４ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）４ＯＨ、
【0024】
【化5-1】
【0025】
【化5-2】
【0026】
いくつかの実施形態では、Ｄは－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）４ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）４ＯＨ、
【0027】
【化6-1】
【0028】
【化6-2】
【0029】
いくつかの実施形態では、Ｄは、
【0030】
【化7-1】
【0031】
【化7-2】
【0032】
いくつかの実施形態では、Ｄは、
【0033】
【化8】
【0034】
いくつかの実施形態では、Ｄまたは角質溶解薬は、
【0035】
【化9】
【0036】
いくつかの実施形態では、Ｄは「角質溶解薬」ラジカルであり、該ラジカルは、放出、加水分解、またはその他の機構に際して、（例えば眼瞼辺縁といった眼の中またはその周囲など、個体または患者に投与されると）活性角質溶解薬を代謝またはその他の方法で産生する。いくつかの例では、（例えば加水分解またはその他の機構による）放出に際して、Ｄは複数の活性角質溶解薬を産生する。いくつかの例では、前記活性角質溶解薬は、－ＳＨ、－ＯＨ、ＣＯＯＨ（またはＣＯＯ－）、またはジスルフィドのうち１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、前記活性角質溶解薬はカルボン酸である。いくつかの実施形態では、前記活性角質溶解薬は、酢酸、グリコール酸、乳酸、リポ酸、ピバリン酸、イソ酪酸、酪酸、プロピオン酸、ギ酸、および炭酸からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、前記活性角質溶解薬はチオールである。
【0037】
いくつかの実施形態では、Ｌは単結合によりＤに結合される。
【0038】
ある例では、抗炎症性および／または抗微生物性部分（例えば、Ｒ’を差し引いた本明細書で提供される式の構造を有する）と角質溶解性部分（例えば、Ｄの構造で表されるおよび／または該構造を有する）との組み合わせが提供される。ある実施形態では、このような部分は、単結合であるリンカーにより接続されるラジカルであり、角質溶解性部分は（１）抗炎症性および／または抗微生物性薬剤と（２）１つ以上の活性角質溶解薬との両方を産生するために加水分解可能である。いくつかの実施形態では、このような部分は、加水分解可能なリンカーにより接続されるラジカルであり、該加水分解可能なリンカーは加水分解可能であり、それにより（１）抗炎症性および／または抗微生物性薬剤と（２）１つ以上の活性角質溶解薬との両方が（例えば、眼および／または皮膚への治療薬（例えば局所）投与後など、ｉｎ ｖｉｖｏで）放出される。
【0039】
本明細書中のある実施形態では、式（Ｉａ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が提供され、
【0040】
【化10】
Ｒ１はアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、該アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは任意選択で置換され、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、シアノ、ハロ、エステル、アルコキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、前記アルコキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは任意選択で置換され、
Ｒ５は－Ｌ－Ｒ５ａであり、Ｌは単結合、アルキル、またはヘテロアルキルであり、Ｒ５ａは存在しないか、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で置換され、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、またはヘテロアルキルであり、
各Ｒ７は独立して、Ｈ、シアノ、ハロ、アルコキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはハロアルキルであり、
ｎは０～６であり、ならびに
Ｒは、少なくとも１つのオキソで置換されるアルキルまたはヘテロアルキルであり、さらに任意選択で置換される。
【0041】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は任意選択で置換されたアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は任意選択で置換されたアリールまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はベンゾフランである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は
【0042】
【化11】
【0043】
いくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、アルコキシ、またはアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ４はハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ４はそれぞれ独立してクロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨ、アルキル、ハロ、ヘテロアルキル、またはシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨ、アルキル、またはハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ４はそれぞれ独立してクロロであり、Ｒ３はＨである。
【0044】
いくつかの実施形態では、Ｌは単結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは結合であり、Ｒ５ａは任意選択で置換されたアリールまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｌはアルキルであり、Ｒ５ａは存在しない。いくつかの実施形態では、Ｌはアルキルであり、Ｒ５ａは任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は任意選択で置換されたアリール、ヘテロアリール、アリール－アルキル、またはヘテロアリール－アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は任意選択で置換されたアリール－アルキルまたはヘテロアリール－アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は置換されたアリール－アルキルまたはヘテロアリール－アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は置換されたアリール－アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はスルホニルで置換されたアリール－アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はモノスルホニルで置換されたアリール－アルキルである。いくつかの実施形態では、スルホニル置換基はメチルスルホンである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は
【0045】
【化12】
【0046】
いくつかの実施形態では、Ｒ６はヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－（Ｃ＝Ｏ）アルキルまたは－（Ｃ＝Ｏ）ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はＨである。
【0047】
いくつかの実施形態では、各Ｒ７は独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、ヘテロアルキル、またはシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ７は独立して、Ｈ、ハロ、またはアルキルである。いくつかの実施形態では、ｎは１であり、Ｒ７はハロまたはアルキルである。いくつかの実施形態では、ｎは２であり、Ｒ７は独立してハロまたはアルキルである。いくつかの実施形態では、ｎは０である。
【0048】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はヘテロアリールであり、Ｒ２とＲ４はそれぞれ独立してハロであり、Ｒ５は置換されたアリール－アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はヘテロアリールであり、Ｒ２とＲ４はそれぞれ独立してハロであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ５は置換されたアリール－アルキルであり、Ｒ６はＨまたはアルキルであり、ｎは０である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はベンゾフランであり、Ｒ２とＲ４はそれぞれ独立してハロであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ５はスルホニルで置換されたアリール－アルキルであり、Ｒ６はＨであり、ｎは０である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はベンゾフランであり、Ｒ２とＲ４はそれぞれクロロであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ５はスルホニルで単置換されたアリール－アルキルであり、Ｒ６はＨであり、ｎは０である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は
【0049】
【化13】
【0050】
【化14】
【0051】
いくつかの実施形態では、前記化合物は式（Ｉｂ）の構造またはその薬学的に許容可能な塩を有する。
【0052】
【化15】
【0053】
いくつかの実施形態では、前記Ｒのアルキルまたはヘテロアルキルは１つ以上の置換基で置換され、各置換基は独立してアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、チオール、チオエテール、ジスルフィド、セレノ、セレノール、セレニド、ジセレニド、スルホン、アミド、ハロ、オキソ、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは（例えばアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、チオール、チオエテール、ジスルフィド、セレノール、セレニド、ジセレニド、スルホン、アミド、ハロ、およびオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基により）任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、前記Ｒのアルキルは１つ以上の置換基で置換され、各置換基は独立して、アルキル、オキソ、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、チオール、チオエテール、ジスルフィド、およびヘテロシクロアルキルから選択される。
【0054】
いくつかの実施形態では、Ｒは
【0055】
【化16】
Ｘは－Ｏ－または単結合であり、
Ｒ８は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、またはハロアルキルであり、
Ｒ９はアルキルまたはヘテロアルキルであり、該アルキルまたはヘテロアルキルは任意選択で置換される。
【0056】
いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｏ－であり、Ｒ８はアルキルまたはハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｏ－であり、Ｒ８はアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｏ－であり、Ｒ８はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｘは単結合であり、Ｒ８はアルキルまたはハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘは単結合であり、Ｒ８はアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘは単結合であり、Ｒ８はメチルである。
【0057】
いくつかの実施形態では、前記化合物は式（Ｉｃ）の構造あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【0058】
【化17】
【0059】
いくつかの実施形態では、Ｘは単結合である。いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｘは単結合または－Ｏ－であり、前記Ｒ９のアルキルまたはヘテロアルキルは１つ以上の置換基で置換され、各置換基は独立してアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、チオール、チオエテール、ジスルフィド、セレノ、セレノール、セレニド、ジセレニド、スルホン、アミド、エステル、カルボン酸、ハロ、オキソ、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは（例えばアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、チオール、チオエテール、ジスルフィド、セレノール、スルホン、アミド、エステル、ハロ、およびオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基により）任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、前記Ｒ９のアルキルまたはヘテロアルキルは１つ以上の置換基で置換され、各置換基は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、チオール、チオエテール、ジスルフィド、エステル、オキソ、およびヘテロシクリルからなる群から選択される。
【0060】
いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｏ－であり、Ｒ９はＣ１－６アルキル、－（ＣＲｄＲｅ）ｐ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）、－（ＣＲｄＲｅ）ｐカルボシクリル、－（ＣＲｄＲｅ）ｐヘテロシクリル、または
【0061】
【化18】
ＲｄとＲｅはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、チオエテール、スルフィド、チオール、ジスルフィド、セレノ、ヘテロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルアルコキシ、カルボキシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクリルアルコキシであり、
Ｒ１０は、Ｈ、－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１－６アルキルであり、各Ｒ１０は組み合わさることにより任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
ｐは１～６であり、ならびに
Ｃ１－６は、ハロ、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、チオール、ジスルフィド、セレニド、ジセレニド、アミド、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルにより任意選択で置換される。
【0062】
いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｏ－であり、Ｒ９はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１－６アルキルは、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルにより任意選択で置換される。
【0063】
いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｏ－であり、Ｒ９は
【0064】
【化19】
【0065】
いくつかの実施形態では、各Ｒ１０は独立して、水素または－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ１０は水素である。いくつかの実施形態では、各Ｒ１０は－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、前記－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１－６アルキルのアルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、前記－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１－６アルキルのアルキルは、メチルである。いくつかの実施形態では、前記－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１－６アルキルのアルキルは、エチルである。いくつかの実施形態では、前記－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１－６アルキルのアルキルは、プロピルである。いくつかの実施形態では、前記－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１－６アルキルのアルキルは、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、前記－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１－６アルキルのアルキルは、ｔｅｒｔ－ブチルである。
【0066】
いくつかの実施形態では、各Ｒ１０は一体になることで、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、ＲｄとＲｅはそれぞれ独立して、水素、ハロ、またはアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲｄとＲｅはそれぞれ水素である。いくつかの実施形態では、ｐは１～５である。いくつかの実施形態では、ｐは１～３である。いくつかの実施形態では、ｐは１または２である。いくつかの実施形態では、ｐは１である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン、２－メチル－１，３－ジオキサン、または１，３－ジオキサンである。
【0067】
いくつかの実施形態では、Ｘは単結合であり、Ｒ９はＣ１－６アルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、前記Ｃ１－６アルキルは直鎖または分枝鎖の場合があり、任意選択でハロ、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、チオール、ジスルフィド、セレニド、ジセレニド、アミド、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルで置換される。いくつかの実施形態では、Ｘは単結合であり、Ｒ９はヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘは単結合であり、ヘテロアルキルは－（Ｃ＝Ｏ）アルキルであり、該アルキルは－ＯＨまたはヘテロシクロアルキルにより任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルはジチオランである。
【0068】
いくつかの実施形態では、Ｘは単結合または－Ｏ－であり、Ｒ９は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである。
【0069】
いくつかの実施形態では、Ｘは単結合であり、Ｒ９はＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）４ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）４ＯＨである。
【0070】
いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｏ－であり、Ｒ９は
【0071】
【化20】
【0072】
いくつかの実施形態では、Ｒ９はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ＣＨ２ＯＨ、
【0073】
【化21】
【0074】
一実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【0075】
【化22】
【0076】
一実施形態は、式（Ｉ’）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【0077】
【化23】
【0078】
一実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【0079】
【化24】
【0080】
一実施形態は、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉ）、式（Ｉ’）、または式（ＩＩ）のいずれか１つの化合物などの本明細書に提供される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。別の実施形態は、眼投与に適した医薬組成物を提供する。別の実施形態は、局所眼投与に適した医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、局所眼投与は、目蓋辺縁などの眼の中および／または周囲を対象とする投与である。いくつかの実施形態では、局所眼投与は、眼表面および目蓋の内部表面への投与である。
【0081】
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉ）、式（Ｉ’）、または式（ＩＩ）のいずれか１つの化合物などの本明細書に提供される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは前記化合物を含む医薬組成物は、加水分解的にほぼ安定している（例えば、緩衝液または眼に許容可能な水性組成物などの水性組成物（例えば溶液）において安定している）。いくつかの実施形態では、前記化合物または医薬組成物は、水性溶媒において製剤化される。いくつかの実施形態では、前記化合物または医薬組成物は製剤化され、水性溶媒に蓄えられる。いくつかの例では、本明細書に提供される組成物または製剤は、水性組成物において化学的および／または物理的に安定している。
【0082】
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉ）、式（Ｉ’）、または式（ＩＩ）のいずれか１つの化合物などの本明細書に提供される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、活性医薬品（例えば、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉ）、式（Ｉ’）、または式（ＩＩ）のラジカルの遊離形態であり、ここでＲは負の電荷またはＨである）および角質溶解薬に加水分解される。いくつかの実施形態では、前記化合物または医薬組成物は、眼空間において活性医薬品および角質溶解薬へと加水分解される。いくつかの実施形態では、前記化合物または医薬組成物は、眼空間においてエステラーゼにより活性医薬品および角質溶解薬へと加水分解される。いくつかの実施形態では、前活性医薬品は抗炎症薬である。いくつかの実施形態では、前記抗炎症薬はｌｉｆｉｔｅｇｒａｓｔである。いくつかの実施形態では、前記角質溶解薬はカルボン酸である。いくつかの実施形態では、前記カルボン酸は、酢酸、グリコール酸、乳酸、リポ酸、ピバリン酸、イソ酪酸、酪酸、プロピオン酸、ギ酸、および炭酸からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、前記活性角質溶解薬はチオールである。
【0083】
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉ）、式（Ｉ’）、または式（ＩＩ）のいずれか１つの化合物などの本明細書に提供される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは前記化合物を含む医薬組成物が提供される。ある実施形態では、前記組成物はさらに、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉ）、式（Ｉ’）、または式（ＩＩ）のいずれかのラジカルの遊離形態を一定量で含んでいる（前記遊離形態は、Ｒが負の電荷またはＨであるラジカルである）。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される組成物は、約１：９９～約１００：０の（例えば重量またはモル）比で、本明細書に提供される化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉ）、式（Ｉ’）、または式（ＩＩ）のいずれかのラジカルの遊離形態（例えばＲが負の電荷またはＨである）とを含む（例えば、前記ラジカルの遊離形態とコンジュゲートとの全体量に対する前記ラジカルの遊離形態の量は、０％（体重またはモル）～９９％である）。いくつかの実施形態では、前記ラジカルの遊離形態の相対量は、０％～約２０％、０％～約１０％、約０．１％～約１０％、約０．１％～約５％、５％未満、２．５％未満、２％未満など、０％から約５０％である（割合は、重量／重量またはモル／モルの割合である）。いくつかの例では、このような水性組成物は事前に製造されるか、またはそのラジカルの遊離形態に対して高濃度の化合物を維持するために適用時に製造される。いくつかの実施形態では、このような濃度の化合物は、水性組成物（表２および３など本明細書に記載の条件下にある水性組成物、例えばＨＥＰＥＳ緩衝液など）において、組成物中に少なくとも４５分間存在する。実施例の表２と３は、本明細書で提供される組成物の良好な安定性を説明するものであり、これらの列記はその開示に組み込まれる。さらにいくつかの例では、本明細書に提供される化合物は、個体（例えば眼（例えば眼周囲）への投与時または皮膚投与時などにおいて、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉ）、式（Ｉ’）、または式（ＩＩ）の化合物のラジカルの遊離形態（例えばＲは負の電荷またはＨである）を放出する。より特異的な例では、個体においてエステラーゼが存在する場所に投与されると、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉ）、式（Ｉ’）、または式（ＩＩ）のラジカルの活性（遊離）形態（例えばＲは負の電荷またはＨである）（ならびに、角質溶解薬および／または（例えばそのさらなる加水分解により）活性角質溶解薬をさらに産生する薬剤）は速やかに放出される。
【0084】
一実施形態は、患者の眼疾患または障害を処置する方法を提供し、該方法は、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉ）、式（Ｉ’）、または式（ＩＩ）のいずれか１つの化合物などの本明細書に提供される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を前記患者に投与する工程を含む。別の実施形態は、前記眼疾患または障害が、ドライアイ、リッドワイパー角膜上皮症（ＬＷＥ）、コンタクトレンズ不快感（ＣＬＤ）、コンタクトレンズ不快感、ドライアイ症候群、蒸発亢進型ドライアイ症候群、涙液減少型ドライアイ症候群、眼瞼炎、角膜炎、マイボーム腺機能不全、結膜炎、涙腺障害、眼の前面の炎症、眼の前面の感染症、眼瞼の感染症、ニキビダニ眼瞼感染、リッドワイパー角膜上皮症、および眼の前面の自己免疫障害から選択される方法を提供する。
【0085】
本明細書中のある実施形態では、眼（例えば眼周囲）または皮膚科学適応症（例えば、角質溶解活性、炎症、および／または微生物浸潤に関連）を処置する方法が提供され、該方法は、本明細書に提供される化合物または組成物を治療上有効量で投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される組成物（例えば本明細書に提供される方法に使用される）は、眼、周囲組織、または皮膚を対象とする本明細書に提供される治療上有効量（例えば、角化症／角質溶解活性、炎症、および／または微生物浸潤を処置するのに有効な濃度）の化合物を含む。ある実施形態では、本明細書に提供される（例えば医薬および／または眼用）組成物は、本明細書に提供される化合物の約０．１重量％～約１０重量％を含む。
【0086】
眼および／または皮膚科学障害として、眼瞼（例えば麦粒腫（物貰い）、眼瞼炎、および霰粒腫）、眼表面（例えばドライアイ疾患および前部ブドウ膜炎）、および眼後部（例えば後部および全ブドウ膜炎）の炎症性疾病、眼周囲腺の異常（例えばマイボーム腺機能不全（ＭＧＤ））、アレルギー型疾病（例えば湿疹、アトピー性皮膚炎、局所ステロイド治療薬に対し抵抗性があるアトピー性角結膜炎、および春季角結膜炎）、外科合併症（例えば角膜移植拒絶、角膜移植後緑内障、有水晶体角膜移植に付随する白内障、角膜移植患者の真菌感染症、およびＬＡＳＩＫ後ドライアイ、および／または低い屈折転帰）、角膜異常（例えば炎症性角膜潰瘍、リウマチ性角膜潰瘍、およびＴｈｙｇｅｓｏｎ点状表層角膜炎）、結膜異常（例えば虹彩毛様体炎、木質性結膜炎）、全身療法および／または自己免疫疾患による眼の合併症（例えば、少数関節型若年性関節リウマチ、移植片対宿主病、およびシェーグレン症候群）、ならびに／あるいは眼の前面の感染症が挙げられる。本明細書には、多因子性の病因および相互作用があると知られる眼および眼周囲の異常を処置するための組成物および方法が提供される。
【0087】
一実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、
【0088】
【化25】
Ｒ８は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、またはハロアルキルであり、
Ｒ９はアルキルまたはヘテロアルキルであり、該アルキルまたはヘテロアルキルは任意選択で置換される。
【0089】
いくつかの実施形態では、Ｒ８は水素、アルキル、またはハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８はＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８はメチルである。
【0090】
いくつかの実施形態では、Ｘは単結合である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は１つ以上の置換基により任意選択で置換されるアルキルであり、各置換基は独立して、－ＯＨおよび任意選択で置換されたアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、アルキルはアルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルはさらに任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ９はＯＨで置換されるアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９はＯＨおよびアルキルで置換されるアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９はジチオランで置換されるアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９はＣ１－Ｃ４アルキルである。
【0091】
いくつかの実施形態では、Ｒ９はＣ１－Ｃ４アルキル、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、または
【0092】
【化26】
【0093】
いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｒ８はメチルであり、Ｒ９は１つ以上の置換基によりさらに任意選択で置換されるアルキルであり、各置換基は独立して、アルキル、ヘテロアルキル（例えばヒドロキシメチルまたはエステル）、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記ヘテロアルキル（例えばヒドロキシメチルまたはエステル）あるいはヘテロシクロアルキルはさらに任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、任意選択で置換された１，３－ジオキサンでさらに置換されるアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は１，３－ジオキサンでさらに置換されるアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、２，２－ジメチル－１，３－ジオキサンまたは２－メチル－１，３－ジオキサンでさらに置換されるアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、１つ以上のヘテロアルキル置換基でさらに置換されるアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル置換基は－ＣＨ２ＯＨまたは－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９はアルキルでさらに置換されるアルキルであり、該アルキルは、アルキルでさらに置換されるエステルによりさらに置換され、アルキルは１つ以上の置換基により任意選択でさらに置換され、各置換基は独立して、－ＯＨおよびアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ９はＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、メチルおよび－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキルでさらに置換されるアルキルである。
【0094】
いくつかの実施形態では、Ｒ９はＣ１－Ｃ４アルキル、
【0095】
【化27】
【0096】
いくつかの実施形態では、Ｃ１－Ｃ４アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ－ブチルである。
【0097】
本明細書に記載のある実施形態では、個体の（例えば眼または皮膚）疾患または障害（例えば本明細書に記載の任意の疾患または障害）を処置する方法が記載され、該方法は、式（ＩＩＩ）の化合物など本明細書に提供される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物（例えば本明細書に記載の任意の組成物）を前記個体に投与（例えば眼および／または皮膚へ局所投与）する工程を含む。
【0098】
参照による引用
本明細書で言及されるすべての公開公報、特許、および特許出願は、本明細書で特定される具体的な目的のために引用により本明細書に組み込まれるものとする。
本明細書で言及されるすべての公開公報、特許、および特許出願は、本明細書で特定される具体的な目的のために引用により本明細書に組み込まれるものとする。
【発明を実施するための形態】
【0099】
特定の定義
本明細書および添付の請求項で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈から明らかでない限り、複数の指示対象を含む。ゆえに、例えば「薬剤」への言及は、複数のこのような薬剤を含み、「細胞」への言及は、１以上の細胞（または複数の細胞）、および当業者に既知の同等物などへの言及を含む。分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性に関する範囲が本明細書で使用されると、範囲とその中の特定の実施形態との組み合わせ、および下位の組み合わせが、すべて包含されるように意図されている。数または数の範囲について言及するときの用語「約」は、言及される数または数の範囲が実験的な変動の範囲内の（または統計的実験誤差内の）近似値であることを意味し、ゆえに数または数の範囲は、明示された数または数の範囲の１％～１５％で変動することがある。用語「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」、または「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連語）は、他の特定の実施形態では例えば、本明細書に記載の任意の合成物、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載された特徴「からなる」または該特徴「から実質的になる」場合があることを除外しないように意図されている。
本明細書および添付の請求項で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈から明らかでない限り、複数の指示対象を含む。ゆえに、例えば「薬剤」への言及は、複数のこのような薬剤を含み、「細胞」への言及は、１以上の細胞（または複数の細胞）、および当業者に既知の同等物などへの言及を含む。分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性に関する範囲が本明細書で使用されると、範囲とその中の特定の実施形態との組み合わせ、および下位の組み合わせが、すべて包含されるように意図されている。数または数の範囲について言及するときの用語「約」は、言及される数または数の範囲が実験的な変動の範囲内の（または統計的実験誤差内の）近似値であることを意味し、ゆえに数または数の範囲は、明示された数または数の範囲の１％～１５％で変動することがある。用語「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」、または「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連語）は、他の特定の実施形態では例えば、本明細書に記載の任意の合成物、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載された特徴「からなる」または該特徴「から実質的になる」場合があることを除外しないように意図されている。
【0100】
本明細書で使用するとき、用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、慢性または急性いずれかの治療シナリオにおいて疾患、病状（ｄｉｓｅａｓｅ ｓａｔｅ）、または適応症（例えばＭＧＤ）に関連する症状の低減、弱体化、軽減、改善、緩和、あるいは減少を含む。一実施形態では、処置は末端管閉塞の低減を含む。さらに、本明細書に記載の疾患または病状の処置は、このような疾患、病状、または適応症の処置のために先述の化合物または組成物の使用の開示を含む。
【0101】
「開放」という用語は、閉塞したマイボーム腺管またはオリフィスの除去（少なくとも部分的）および／あるいはマイボーム腺管またはオリフィスの開存性維持を指す。
【0102】
「角質溶解薬」および／または「角質形成剤（ｋｅｒａｔｏｐｌａｓｔｉｃ ａｇｅｎｔ）」という用語は、本明細書で使用するとき、角化閉塞を軟化、破壊、溶解、可溶化、または緩和するか、あるいは角化閉塞形成を防ぐ薬剤を指す。具体的に、「角質溶解薬」という用語はケラチンの軟化と溶解を促すために使用される薬剤を、「角質形成剤」という用語はケラチン産生を減らすために使用される薬剤を指す。
【0103】
「アミノ」は－ＮＨ２ラジカルを指す。
【0104】
「シアノ」は－ＣＮラジカルを指す。
【0105】
「ニトロ」は－ＮＯ２ラジカルを指す。
【0106】
「オキサ」は－Ｏ－（ラジカル）を指す。
【0107】
「オキソ」は＝Ｏラジカルを指す。
【0108】
「チオキソ」は＝Ｓラジカルを指す。
【0109】
「イミノ」は＝Ｎ－Ｈラジカルを指す。
【0110】
「オキシモ」は＝Ｎ－ＯＨラジカルを指す。
【0111】
「ヒドラジノ」は＝Ｎ－ＮＨ２ラジカルを指す。
【0112】
「アルキル」は通常、１～１５個の炭素原子を有するなど、炭素原子および水素原子のみからなる直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル（例えば、Ｃ１－Ｃ１５アルキル）を指す。別段の定めのない限り、アルキルは飽和または不飽和である（例えば、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含むアルケニル）。本明細書に提供される「アルキル」の開示は、別段の定めのない限り、飽和された「アルキル」の独立した詳述を含むように意図される。本明細書に記載のアルキル基は一般的に一価であるが、二価の場合もある（本明細書で「アルキレン」基または「アルキルエニル」基とも記載される場合がある）。ある実施形態では、アルキルは１～１３個の炭素原子（例えばＣ１－Ｃ１３アルキル）を含む。ある実施形態では、アルキルは１～８個の炭素原子（例えばＣ１－Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキルは１～５個の炭素原子（例えばＣ１－Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキルは１～４個の炭素原子（例えばＣ１－Ｃ４アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキルは１～３個の炭素原子（例えばＣ１－Ｃ３アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキルは１～２個の炭素原子（例えばＣ１－Ｃ２アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキルは１個の炭素原子（例えばＣ１アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキルは５～１５個の炭素原子（例えばＣ５－Ｃ１５アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキルは５～８個の炭素原子（例えばＣ５－Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキルは２～５個の炭素原子（例えばＣ２－Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキルは３～５個の炭素原子（例えばＣ３－Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態では、前記アルキル基は、メチル、エチル、１－プロピル（ｎ－プロピル）、１－メチルエチル（イソ－プロピル）、１－ブチル（ｎ－ブチル）、１－メチルプロピル（ｓｅｃ－ブチル）、２－メチルプロピル（イソ－ブチル）、１，１－ジメチルエチル（ｔｅｒｔ－ブチル）、１－ペンチル（ｎ－ペンチル）から選択される。アルキルは単結合により分子の残部に結合する。通常、アルキル基はそれぞれ独立して置換される、または置換されない。本明細書に提供される「アルキル」の各詳述は、別段の定めのない限り、不飽和「アルキル」基の特異的および明示的な詳述を含む。同様に本明細書で別段の定めのない限り、アルキル基は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）のうち１つ以上により任意選択で置換され、各Ｒａは独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、カルボシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）である。
【0113】
「アルコキシ」は、アルキルが上記で定義されるようなアルキル鎖である、式－Ｏ－アルキルの酸素原子を介して結合されるラジカルを指す。
【0114】
「アルケニル」は、炭素原子と水素原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含有し、かつ２～１２個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。ある実施形態では、アルケニルは２～８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルケニルは２～４個の炭素原子を含む。前記アルケニルは、「アルキル」基について記載されるように任意選択で置換される。
【0115】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は通常、１～１２個の炭素原子を有するなどラジカル基に分子の残部を結合させる直鎖または分枝鎖の二価アルキル基、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ｉ－プロピレン、ｎ－ブチレンなどを指す。本明細書で別段の定めのない限り、アルキレン鎖は、本明細書でアルキル基について記載されるように任意選択で置換される。
【0116】
「アリール」は、環炭素原子から水素原子を取り除くことにより単環式または多環式の芳香族炭化水素環系から誘導されるラジカルを指す。芳香族単環式または多環式の炭化水素環系は、水素と５～１８の炭素原子からなる炭素とだけを含み、ここで、環系中の環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、ヒュッケルの理論に従い環状の非局在化（４ｎ＋２）π－電子系を含む。アリール基が誘導される環系として、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン、およびナフタレンなどの基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本明細書で特に別段の定めの無い限り、用語「アリール」または接頭辞「ａｒ－」（「アラルキル」にあるものなど）は、１つ以上の置換基により任意選択で置換されるアリールラジカルを含むように意図され、前記１つ以上の置換基は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたアラルケニル、任意選択で置換されたアラルキニル、任意選択で置換されたカルボシクリル、任意選択で置換されたカルボシクリルアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）から選択され、各Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、シクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）であり、各Ｒｂは独立して直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基はそれぞれ非置換型である。
【0117】
「アラルキル」または「アリール－アルキル」は式－Ｒｃ－アリールのラジカルを指し、Ｒｃは、例えばメチレンやエチレンなど上記で定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上述されるように任意選択で置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上述されるように任意選択で置換される。
【0118】
「カルボシクリル」または「シクロアルキル」は、炭素原子と水素原子のみからなり、縮合環または架橋環の系を含み、３～１５個の炭素原子を有する、非芳香族の単環式または多環式の炭化水素ラジカルを指す。ある実施形態では、カルボシクリルは３～１０個の炭素原子を含む。他の実施形態では、カルボシクリルは５～７個の炭素原子を含む。カルボシクリルは単結合により分子の残部に結合する。カルボシクリルまたはシクロアルキルは、飽和される（Ｃ－Ｃ結合のみを含む）か、または不飽和（１つ以上の二重結合または三重結合を含む）である。飽和シクロアルキルの例として、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。不飽和カルボシクリルは「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式シクロアルケニルの例として、例えばシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルが挙げられる。多環式カルボシクリルラジカルとして、例えばアダマンチル、ノルボルニル（ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書で特に別段の定めのない限り、用語「カルボシクリル」は、１つ以上の置換基により任意選択で置換されるカルボシクリルラジカルを含むように意図され、前記１つ以上の置換基は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたアラルケニル、任意選択で置換されたアラルキニル、任意選択で置換されたカルボシクリル、任意選択で置換されたカルボシクリルアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）から選択され、各Ｒａは独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、シクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）であり、各Ｒｂは独立して直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖もしくはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖もしくはアルケニレン鎖であり、上記置換基の各々は、別段の定めのない限り非置換型である。
【0119】
「カルボシクリルアルキル」は、式－Ｒｃ－カルボシクリルのラジカルを指し、Ｒｃは上で定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖およびカルボシクリルラジカルは、上記で定義されるように任意選択で置換される。
【0120】
「カルボシクリルアルケニル」は式－Ｒｃ－カルボシクリルのラジカルを指し、Ｒｃは上記で定義されるようなアルケニレン鎖である。アルケニレン鎖とカルボシクリルラジカルは、上記で定義されるように任意選択で置換される。
【0121】
「カルボシクリルアルキニル」は式－Ｒｃ－カルボシクリルのラジカルを指し、Ｒｃは上記で定義されるようなアルキニレン鎖である。アルキニレン鎖とカルボシクリルラジカルは、上記で定義されるように任意選択で置換される。
【0122】
「カルボシクリルアルコキシ」は式－Ｏ－Ｒｃ－カルボシクリルの酸素原子を介して結合されるラジカルを指し、Ｒｃは上記で定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖およびカルボシクリルラジカルは、上記で定義されるように任意選択で置換される。
【0123】
本明細書で使用するとき、「カルボン酸生物学的等価体」は、カルボン酸部分として同様の物理的、生物学的、および／または化学的な性質を示す官能基または部分を指す。カルボン酸生物学的等価体の例として以下が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0124】
【化28】
【0125】
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードの置換基を指す。
【0126】
「フルオロアルキル」は上記で定義されるようなアルキルラジカルを指し、該アルキルラジカルは、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１－フルオロメチル－２－フルオロエチルなど上記で定義されるような１つ以上のフルオロラジカルにより置換される。いくつかの実施形態では、フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上記で定義されるように任意選択で置換される。
【0127】
用語「ヘテロアルキル」は上記で定義されるようなアルキル基を指し、ここでは該アルキルの１つ以上の骨格炭素原子がヘテロ原子（適切な数の置換基または原子価により、例えば－ＣＨ２－は－ＮＨ－または－Ｏ－により置換される場合がある）で置換される。例えば、置換された各炭素原子は独立してヘテロ原子で置換され、ここで前記炭素は窒素、酸素、セレノール、または他の適切なヘテロ原子で置換される。いくつかの例では、置換された各炭素原子は独立して、酸素、窒素（例えば－ＮＨ－、－Ｎ（アルキル）－、－Ｎ（アリール）－、または本明細書中で企図される別の置換基を有するもの）、あるいは硫黄（例えば－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、または－Ｓ（＝Ｏ）２－）に対して置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルはヘテロアルキルの炭素原子にて分子の残部に結合する。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルはヘテロアルキルのヘテロ原子にて分子の残部に結合する。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルはＣ１－Ｃ１８ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルはＣ１－Ｃ１２ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルはＣ１－Ｃ４ヘテロアルキルである。代表的なヘテロアルキル基として、－ＯＣＨ２ＯＭｅまたは－ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅが挙げられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、本明細書に定義されるようにヘテロアルキルは、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルを含む。本明細書で特に別段の定めのない限り、ヘテロアルキル基はアルキル基について上記で定義されるように任意選択で置換される。
【0128】
「ヘテロアルキレン」は、分子の一部分をその別の部分に結合させる、上記で定義される二価ヘテロアルキル基を指す。特に別段の定めのない限り、ヘテロアルキレンはアルキル基について上記で定義されるように任意選択で置換される。
【0129】
「ヘテロシクリル」は、２～１２個の炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄から選択される１～６個のヘテロ原子とを含む安定した３～１８員の非芳香環ラジカルを指す。本明細書で特に別段の定めのない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、縮合した環系または架橋した環系を任意選択で含む。ヘテロシクリルラジカル中のヘテロ原子は任意選択で酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、任意選択で四級化される。ヘテロシクリルラジカルは、部分的または完全に飽和される。ヘテロシクリルは、環の任意の原子により分子の残部に結合する。こうしたヘテロシクリルラジカルの例として、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル、および１，１－ジオキソ－チオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本明細書で特に別段の定めのない限り、用語「ヘテロシクリル」は、１つ以上の置換基により任意選択で置換される上記で定義されるようなヘテロシクリルラジカルを含むように意図され、前記置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたアラルケニル、任意選択で置換されたアラルキニル、任意選択で置換されたカルボシクリル、任意選択で置換されたカルボシクリルアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）から選択され、各Ｒａは独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、シクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）であり、各Ｒｂは独立して直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖もしくはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖もしくはアルケニレン鎖であり、上記置換基の各々は、別段の定めのない限り非置換型である。
【0130】
「Ｎ－ヘテロシクリル」または「Ｎ－結合ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの窒素を包含する上記で定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、分子の残部に対するヘテロシクリルラジカルの結合点はヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ－ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上述されるように任意選択で置換される。こうしたＮ－ヘテロシクリルラジカルの例として、１－モルホリニル、１－ピペリジニル、１－ピペラジニル、１－ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、およびイミダゾリジニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0131】
「Ｃ－ヘテロシクリル」または「Ｃ結合ヘテロシクリル」は、少なくとも１つのヘテロ原子を包含する上記で定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、分子の残部に対するヘテロシクリルラジカルの結合点はヘテロシクリルラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ－ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上述されるように任意選択で置換される。こうしたＣ－ヘテロシクリルラジカルの例として、２－モルホリニル、２－または３－または４－ピペリジニル、２－ピペラジニル、２－または３－ピロリジニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0132】
「ヘテロシクリルアルキル」は式－Ｒｃ－ヘテロシクリルのラジカルを指し、Ｒｃは上記で定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、このヘテロシクリルは窒素原子にてアルキルラジカルに任意選択で結合する。ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上記で定義されるように任意選択で置換される。ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上記で定義されるように任意選択で置換される。
【0133】
「ヘテロシクリルアルコキシ」は式－Ｏ－Ｒｃ－ヘテロシクリルの酸素原子を介して結合されるラジカルを指し、Ｒｃは上記で定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、このヘテロシクリルは窒素原子にてアルキルラジカルに任意選択で結合する。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上記で定義されるように任意選択で置換される。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上記で定義されるように任意選択で置換される。
【0134】
「ヘテロアリール」は、２～１７個の炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄から選択される１～６個のヘテロ原子とを含む３～１８員の芳香族環ラジカルに由来するラジカルを指す。本明細書で使用するとき、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、ここで、環系中の環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわちヒュッケル理論に従い環式の非局在化（４ｎ＋２）π－電子系を包含する。ヘテロアリールは縮合環系または架橋環系を含む。ヘテロアリールラジカル中のヘテロ原子は任意選択で酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、任意選択で四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残部に結合する。ヘテロアリールの例として、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３－ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４－ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２－ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、５，８－メタノ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）、１，６－ナフチリジノニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｏｎｙｌ）、オキサジアゾリル、２－オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１－フェニル－１Ｈ－ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル（ｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｉｎｙｌ）、フェノキサジニル（ｐｈｅｎｏｘａｚｉｎｙｌ）、フタラジニル、プテリジニル（ｐｔｅｒｉｄｉｎｙｌ）、プリニル（ｐｕｒｉｎｙｌ）、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ（ｐｙｒａｚｏｌｏ）［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド（ｐｙｒｉｄｏ）［３，２－ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８－テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，５－ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３－ｄ］ピリジニル、およびチオフェニル（すなわちチエニル）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本明細書で特に別段の定めのない限り、用語「ヘテロアリール」は、１つ以上の置換基により任意選択で置換される上記で定義されるようなヘテロアリールラジカルを含むように意図され、前記１つ以上の置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたアラルケニル、任意選択で置換されたアラルキニル、任意選択で置換されたカルボシクリル、任意選択で置換されたカルボシクリルアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）から選択され、各Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル、（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、シクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）であり、各Ｒｂは独立して直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基はそれぞれ非置換型である。
【0135】
「Ｎ－ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を包含する上記で定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、分子の残部に対するヘテロアリールラジカルの結合点はヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ－ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上述されるように任意選択で置換される。
【0136】
「Ｃ－ヘテロアリール」は上記で定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、分子の残部に対するヘテロアリールラジカルの結合点は、ヘテロアリールラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ－ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上述されるように任意選択で置換される。
【0137】
「ヘテロアリールアルキル」は式－Ｒｃ－ヘテロアリールのラジカルを指し、Ｒｃは上記で定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、このヘテロアリールは窒素原子にてアルキルラジカルに任意選択で結合する。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上記で定義されるように任意選択で置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上記で定義されるように任意選択で置換される。
【0138】
「ヘテロアリールアルコキシ」は、式－Ｏ－Ｒｃ－ヘテロアリールの酸素原子を介して結合されるラジカルを指し、Ｒｃは上記で定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、このヘテロアリールは窒素原子にてアルキルラジカルに任意選択で結合する。ヘテロアリールアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上記で定義されるように任意選択で置換される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上記で定義されるように任意選択で置換される。
【0139】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は１つ以上の不斉中心を含み、これにより絶対的な立体化学の観点から（Ｒ）または（Ｓ）として定義されるエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性の形態を生じさせる。別段の定めのない限り、本明細書に開示される化合物の立体異性形態はすべて、本開示により企図されていることが意図される。本明細書に記載の化合物がアルケン二重結合を包含する場合、かつ別段の定めのない限り、本開示はＥとＺ両方の幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を含むことが意図されている。同様に、考えられるすべての異性体のほか、そのラセミ体や光学的に純粋な形態、およびすべての互変異性体も含まれるよう意図される。用語「幾何異性体」は、アルケン二重結合のＥまたはＺの幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を指す。用語「位置異性体」は、ベンゼン環周囲のオルト異性体、メタ異性体、およびパラ異性体といった、中心環周囲の構造異性体を指す。
【0140】
通常、任意選択で置換された基はそれぞれ独立して置換されるか、または置換されない。本明細書で提供される任意選択で置換された基の各詳述は、別段の定めのない限り、非置換の基と置換された基（例えば、ある実施形態では置換され、他の実施形態では置換されない）両方の独立し明示的な詳述を含む。別段の定めのない限り、置換された基は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）のうち１つ以上により任意選択で置換され、各Ｒａは独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、カルボシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルにより任意選択で置換される）である。
【0141】
本明細書に開示される化合物において、任意の原子への言及はその同位体への言及を含む。例えばＨへの言及は、１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ、またはそれらの混合物など、前記Ｈの任意の同位体への言及を含む。
【0142】
「薬学的に許容可能な塩」は酸付加塩と塩基付加塩の両方を含む。本明細書に記載されるマイボーム腺機能不全用の二重作用型薬物のうちのいずれか１つの薬学的に許容可能な塩は、すべての薬学的に適切な塩形態を包含することを意図している。本明細書に記載の化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩および薬学的に許容可能な塩基付加塩である。
【0143】
「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効果と特性を保持する塩を指し、この塩は、生物学的またはその他の点で不要ではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸により形成される。同様に、脂肪族のモノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ ａｃｉｄｓ）、芳香族酸、脂肪族酸、および芳香族スルホン酸などの有機酸により形成される塩も含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。ゆえに典型的な塩として、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、二水素リン酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅｓ）、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。同様に、アルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクトウロン酸塩などのアミノ酸の塩も企図されている（例えば、Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６：１－１９（１９９７））。塩基性化合物の酸付加塩は、いくつかの実施形態では、当業者が精通している方法と技法に従い塩を産生するために、十分な量の所望の酸に遊離塩基形態を接触させることにより調製される。
【0144】
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的効果と特性を保持する塩を指し、この塩は生物学的またはその他の点で不要なものではない。これら塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に添加することにより調製される。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、いくつかの実施形態では、アルカリ金属、アルカリ土類金属、または有機アミンなどの金属あるいはアミンで形成される。無機塩基由来の塩として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。有機塩基由来の塩として、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、自然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ－メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。上述のＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．を参照。
【0145】
マイボーム腺
マイボーム腺は眼瞼にある大きな脂線であり、皮膚とは異なり毛と関連するものではない。マイボーム腺は、水相の蒸発から涙液膜を保護する涙液膜の脂質層を産生する。マイボーム腺オリフィスは眼瞼縁の上皮側に位置し、粘膜側からわずか数百ミクロンである。マイボーム腺は上眼瞼と下眼瞼の両方にあり、マイボーム腺の量は上眼瞼の方が多い。１つのマイボーム腺は、長い中心管の周囲に環状に配されるとともに短い導管により中心管に接続される分泌性腺房の塊で構成される。中心管の末端部は表皮の内部成長により覆われ、この表皮は自由眼瞼縁を覆って、内瞼の境界付近の粘膜皮膚移行部のすぐ前方の眼瞼縁の後部にてオリフィスとして開く短い排出管を形成する。脂質で構成される油分泌物は、分泌性腺房内で合成される。脂質分泌物は体温に近い液体であり、「マイバム」と呼ばれる透明な流体として眼瞼縁の皮膚に送達される。脂質分泌物は上眼瞼と下眼瞼の縁に浅い貯蔵部を形成し、コレステロール、ろう、コレステロールエステル、リン脂質と、少量のトリグリセリド、トリアシルグリセロール、および炭化水素との複合混合物からなる。別個のマイボーム腺は、上眼瞼と下眼瞼における瞼板の長さにわたり並行かつ一列で配置されている。腺の範囲は瞼板の寸法にほぼ相当する。
マイボーム腺は眼瞼にある大きな脂線であり、皮膚とは異なり毛と関連するものではない。マイボーム腺は、水相の蒸発から涙液膜を保護する涙液膜の脂質層を産生する。マイボーム腺オリフィスは眼瞼縁の上皮側に位置し、粘膜側からわずか数百ミクロンである。マイボーム腺は上眼瞼と下眼瞼の両方にあり、マイボーム腺の量は上眼瞼の方が多い。１つのマイボーム腺は、長い中心管の周囲に環状に配されるとともに短い導管により中心管に接続される分泌性腺房の塊で構成される。中心管の末端部は表皮の内部成長により覆われ、この表皮は自由眼瞼縁を覆って、内瞼の境界付近の粘膜皮膚移行部のすぐ前方の眼瞼縁の後部にてオリフィスとして開く短い排出管を形成する。脂質で構成される油分泌物は、分泌性腺房内で合成される。脂質分泌物は体温に近い液体であり、「マイバム」と呼ばれる透明な流体として眼瞼縁の皮膚に送達される。脂質分泌物は上眼瞼と下眼瞼の縁に浅い貯蔵部を形成し、コレステロール、ろう、コレステロールエステル、リン脂質と、少量のトリグリセリド、トリアシルグリセロール、および炭化水素との複合混合物からなる。別個のマイボーム腺は、上眼瞼と下眼瞼における瞼板の長さにわたり並行かつ一列で配置されている。腺の範囲は瞼板の寸法にほぼ相当する。
【0146】
本明細書で使用するとき、「角化閉塞」という用語は、遮断の位置に関係のないマイボーム腺の遮断を指す。いくつかの実施形態ではこの遮断は完全なものであり、他の実施形態では部分的である。遮断の程度に関係なく、このような角化閉塞はマイボーム腺機能不全を引き起こす。いくつかの実施形態では、角化閉塞は、角化した材料と脂質で構成される。いくつかの実施形態では、角化閉塞はマイボーム腺オリフィスと排出管における遮断である。いくつかの実施形態では、角化閉塞は、眼瞼縁とマイボーム腺における上皮の角化によって引き起こされる。ある例では、角化閉塞（ｋｅｒａｔｉｎ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ）は幹細胞の移動または異常な分化により影響を受ける。いくつかの実施形態では、角化閉塞は、眼瞼縁および涙液膜への油の送達低下、ならびに、血圧上昇、結果として生じる拡張、腺房の萎縮、および分泌量低下を引き起こすマイボーム腺内部のうっ滞を生じさせる。ある例では、マイボーム腺の角化は退行性の腺の拡張と萎縮を引き起こす。
【0147】
眼表面疾患または障害
眼表面疾患は、ドライアイ症候群（蒸発亢進型ＤＥＳおよび／または涙液減少型ＤＥＳ）、眼瞼炎、角膜炎、マイボーム腺機能不全、結膜炎、涙腺障害、コンタクトレンズ関連の疾病、および眼の前面の炎症性、伝染性、または自己免疫性疾患あるいは障害を含むがこれらに限定されない疾患の一群である。「マイボーム腺機能不全」という用語は、本明細書で使用するとき、末端管閉塞、腺分泌の質的または量的な変化、あるいはその両方を特徴とするマイボーム腺の慢性的で広範な異常を指す。ＭＧＤは、涙液膜の変化、眼刺激症状、炎症、または眼表面疾患を引き起こす場合がある。ＭＧＤの最も顕著な態様は、マイボーム腺開口部と末端の管の閉塞とマイボーム腺分泌の変化である。
眼表面疾患は、ドライアイ症候群（蒸発亢進型ＤＥＳおよび／または涙液減少型ＤＥＳ）、眼瞼炎、角膜炎、マイボーム腺機能不全、結膜炎、涙腺障害、コンタクトレンズ関連の疾病、および眼の前面の炎症性、伝染性、または自己免疫性疾患あるいは障害を含むがこれらに限定されない疾患の一群である。「マイボーム腺機能不全」という用語は、本明細書で使用するとき、末端管閉塞、腺分泌の質的または量的な変化、あるいはその両方を特徴とするマイボーム腺の慢性的で広範な異常を指す。ＭＧＤは、涙液膜の変化、眼刺激症状、炎症、または眼表面疾患を引き起こす場合がある。ＭＧＤの最も顕著な態様は、マイボーム腺開口部と末端の管の閉塞とマイボーム腺分泌の変化である。
【0148】
いくつかの例では、マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）は、一般的に末端管閉塞および／または腺分泌における質的／量的変化を特徴とするマイボーム腺の慢性的で広範な異常である。末端管閉塞は導管上皮の過角化により引き起こされる（Ｎｉｃｈｏｌｓ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｖ．Ｏｐｈ．＆ Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．（２０１１）；５２（４）：１９２２－１９２９）。このようなマイバムの質と発現の両方における変化は、涙膜の変化、眼刺激症状、および蒸発亢進型ドライアイなどの眼表面疾患をもたらす場合がある。ＭＧＤの主な臨床的結果は蒸発亢進型のドライアイ症候群であり、大規模集団に基づく試験（Ｂａｎｋｏｋ ＳｔｕｄｙおよびＳｈｉｈｐａｉ Ｅｙｅ Ｓｔｕｄｙ）では、ドライアイ症状のある患者の６０％超がＭＧＤも抱えていると推計している（Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ．（２０１１）；５２（４）：１９９４－２００５）。
【0149】
ＭＧＤはドライアイ症候群の主因である。ドライアイ症候群の発生は広範囲であり、米国だけでも約２０００万人の患者が影響を受けている。ドライアイ症候群は、不適当な涙産生、または眼表面から過剰な水分蒸発のいずれかに起因する眼表面の障害である。角膜には血管がなく、酸素と栄養素の供給は涙液に依存するため、涙液は角膜の健康に重要なものである。涙液と涙液膜は脂質、水、および粘液で構成され、これらのいずれかが破壊されるとドライアイが生じるおそれがある。角化閉塞により引き起こされるようなマイボーム腺からの不適当量の脂質流出により過度の蒸発が生じ、それによりドライアイ症候群が生じる可能性がある。
【0150】
いくつかの実施形態では、マイボーム腺分泌の変化は、瞼板に指圧をかけて物理的にマイボーム腺を絞ることにより検出される。ＭＧＤのない対象では、マイバムは透明な油の集まりである。ＭＧＤでは、絞り出した材料の品質と絞り度（ｅｘｐｒｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ）の両方が変化する。マイバムの変化はマイボーム腺排出物としても知られ、変化した分泌物と角化した上皮材料の混合物で構成される。ＭＧＤでは、絞り出された脂質の質は、透明な流体から、粒子状物質と濃く不透明な練り歯磨きのような材料を含む粘性流体まで外観が変化する。マイボーム腺オリフィスは眼瞼の表面高さを超える隆起を呈する場合があり、これは詰まり（ｐｌｕｇｇｉｎｇ）または膨れ（ｐｏｕｔｉｎｇ）と称され、末端管閉塞およびマイボーム腺脂質と角化材料との混合物の押し出しを原因とするものである。
【0151】
閉塞性ＭＧＤは、以下：１）慢性的な眼部不快感、２）マイボーム腺オリフィス周囲の解剖学的異常（血管充血、粘膜皮膚移行部の前方または後方変位、または眼瞼縁の不規則性のうち１つ以上である）、および３）マイボーム腺の閉塞（細隙灯生体顕微鏡検法による腺オリフィスの閉塞発見（膨れ、詰まり、または隆起）、中程度の指圧によるマイバムの圧搾減少）のすべてまたは一部を特徴とする。
【0152】
現行のＭＧＤ症状を評価かつモニタリングするための方法として、患者へのアンケート、マイボーム腺圧搾、涙液安定性破壊時間、および指圧により確認されるような患者の腺数の判定が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0153】
いくつかの実施形態では、患者の症状は、患者に一連の質問を行うことにより評価される。アンケートにより眼部不快感に関連する症状の範囲を評価することができる。いくつかの実施形態では、このアンケートはＳＰＥＥＤアンケートである。ＳＰＥＥＤアンケートとは、患者のドライアイ症状の頻度と重症度を評価するものである。このアンケートにより、当日、７２時間後、および過去３か月の症状の発生を調べる。ＳＰＥＥＤスコアは、患者の症状の重症度範囲を提供するために、患者の質問に対する回答に基づき集計される。ＳＰＥＥＤアンケートは、１）どのようなドライアイ症状がいつ生じたのか、２）眼の乾燥、ザラつき、またはかゆみの頻度はどのくらいか、３）眼の痛みまたは刺激の頻度はどのくらいか、４）眼の熱傷または流涙の頻度はどのくらいか、５）眼精疲労の頻度はどのくらいか、および６）症状の重症度はどのくらいかなどの質問を含む。
【0154】
マイボーム腺の絞り度は、マイボーム腺機能を評価するために任意選択で求められる。正常な患者のマイバムは透明～淡黄色の油である。指圧を腺にかけると、マイバムが腺から分泌される。マイボーム腺の絞り度の変化は、考えられるＭＧＤ適応症の１つである。いくつかの実施形態では、圧搾中にかけられる物理力の量の定量化は、脂質の体積と脂質量の評価に加えてモニタリングされる。
【0155】
涙液安定性破壊時間（ＴＢＵＴ）は、涙液安定性の代用マーカーである。涙膜不安定性は、ドライアイとＭＧＤの中心的な機構である。ＴＢＵＴが短いと、脂質層の不全（ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅ）およびＭＧＤの可能性が仄めかされる。ＴＢＵＴは、まばたき後に涙膜に生じる最初の破壊までの時間として定義されるようなフルオレセイン破壊時間を調べることにより任意選択で測定される。フルオレセインは、市販のフルオレセイン浸漬片を生理食塩水で湿らせることにより任意選択で適用され、かつ下位の円蓋または眼球結膜に適用される。次いで患者は、数回まばたきをし、眼を動かすよう求められる。次いで、スリットランプ、コバルトブルーフィルタ、および４ｍｍのビーム幅により破壊が解析される。患者はまばたきをするよう命じられ、最後のまばたきの上昇運動から第１涙膜破壊または乾燥スポット形成までの時間が測定値として記録される。
【0156】
他のＭＧＤ症状を評価する方法として、シルマー試験、眼表面染色、眼瞼形態解析、マイボグラフィー、マイボメトリー、干渉法、エバポリメトリー（ｅｖａｐｏｒｉｍｅｔｒｙ）、涙液脂質組成解析、蛍光分析、メニスコメトリー（ｍｅｉｓｃｏｍｅｔｒｙ）、モル浸透圧濃度解析、涙膜動態、蒸発、および涙液ターンオーバーの指標が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0157】
現行のＭＧＤ処置として、眼瞼の加温、眼瞼マッサージ、眼瞼衛生法、眼瞼の絞り出し、およびマイボーム腺プロービングが挙げられる。薬理学的な方法は、本明細書に記載の方法以前は使用されていなかった。
【0158】
眼瞼衛生法は主なＭＧＤの処置と考慮されており、３つの要素：１）温罨法、２）眼瞼の機械的マッサージ、および３）眼瞼の清浄化からなる。眼瞼加温手順は、病理学的に変化したマイボーム腺の脂質を溶かすことによりマイボーム腺分泌を改善する。加温は温湿布またはデバイスにより達成される。機械的眼瞼衛生法には、スクラブの使用、機械的圧搾、および様々な溶液によるまつ毛と眼瞼縁の清浄化が挙げられる。眼瞼縁はさらに、低アレルギー性の固形石鹸、希釈型幼児用シャンプー、または市販の眼瞼スクラブにより任意選択で清浄化される。マイボーム腺の物理的な絞りは医師のオフィスで行われるか、あるいは家で患者によって行われる。この技術は、眼球に対する眼瞼の軽いマッサージから、互いに対してあるいは内瞼表面上の剛性物体と外部の眼瞼表面上の指、親指、または剛性物体（ガラス棒、綿棒、または金属パドルなど）との間に眼瞼を強制的に締め付けるものなど様々に存在する。内瞼表面上の剛性物体は、圧搾中に眼瞼を通って伝えられる力から眼球を保護し、腺にかけられる力の量を増大させるために安定した抵抗性を与える。
【0159】
加温により脂質が溶けるため眼瞼加温は制限されるが、角化材料の動きには対処されない。さらに、眼瞼加温は角膜の歪曲に起因して一時的な視力低下を引き起こす。機械的眼瞼衛生法も制限される。理由として、閉塞物を取り除くのに必要な力は相当であり、患者に激痛をもたらしかねないからである。機械的眼瞼衛生法の有効性は、処置中の関連疼痛に患者が耐える能力により制限される。ＭＧＤの他の治療は制限される。
【0160】
マイボーム腺圧搾によるマイボーム腺閉塞の物理的開放は、マイボーム腺分泌とドライアイ症状を改善するための許容可能な方法である。加えて、マイボーム腺管のプロービングが閉塞管を開くために使用されている。しかし、圧搾とプロービングの両方法は、本手順により誘導される疼痛、腺と管の構造に対して起こり得る物理的な発作、数日および数週で推計される一時的な効果により制限される。そのため、患者の快適さを改善する方法が必要とされており、これによりマイボーム腺と管に害は生じず、頻繁な来院への依存度を減らし、マイバム分泌が改善されることになる。
【0161】
「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｅｉｂｏｍｉａｎ ｇｌａｎｄ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ」と題した米国特許第９，４６３，２０１号には、眼に許容可能な担体における治療上有効量の少なくとも１つの角質溶解薬の局所投与を含む、マイボーム腺機能不全の処置方法が記述される。この特許には、エブセレン（２－フェニル－１，２－ベンゾセレナゾール－３－オンなどの二硫化セレン（ＳｅＳ２）または有機セレン化合物などの無機セレン（Ｓｅ）化合物である角質溶解薬が含まれる。この薬剤により、ＭＧＤに関するＤＥＷＳレポートにより記載されるような「プラス（ｐｌｕｓ）」炎症性疾患ではなく、ＭＧＤの根本的な原因が処置されることになる。
【0162】
ＭＧＤの病因における炎症の役割が論議をかもしている。後部眼瞼炎およびＭＧＤという用語は、同義ではない。後部眼瞼炎は後部眼瞼縁の炎症性疾病を説明するものであり、原因は様々であるが、考えられる単に１つの原因はＭＧＤである（Ｎｉｃｈｏｌｓ ｅｔ ａｌ ２０１１）。その最初期段階では、ＭＧＤは後部眼瞼炎の臨床的症状の特徴に関連しない。ＭＧＤが進行すると、ＭＧＤ関連の後部眼瞼炎が存在すると言われている。ＭＧＤ関連の後部眼瞼炎は、マイボーム腺およびマイボーム腺オリフィスに影響を及ぼす。ＭＧＤ関連の後部眼瞼炎は、フローラ変化、エステラーゼ放出、リパーゼ放出、脂質変化、および眼瞼炎症を特徴とする。マイボーム腺上皮の過角化（腺の内膜の肥厚）により、閉塞およびマイボーム腺分泌の質の低下が生じるおそれがあり、ＭＧＤ関連の後部眼瞼炎の原因となるおそれもある。ＭＧＤ関連の後部眼瞼炎の診断は、圧搾された分泌物の質の変化に関する実証、および／または腺機能の損失（絞り度の低下または損失）によるマイボーム腺圧搾を含む。マイボーム腺疾患に関するＴＦＯＳレポートでは、前部眼瞼炎および悪化した炎症性眼表面疾患が、局所眼ステロイドにより管理されるＭＧＤに「伴う（ｐｌｕｓ）」疾患であることが留意される（Ｎｉｃｈｏｌｓ ｅｔ ａｌ ２０１１）。これら「プラス」疾病はＭＧＤの早期から後期まで様々な重症度で存在する可能性があるため、ＭＧＤの根本的な非炎症性病態生理学とこれら共存的疾病に関連する炎症の両方を標的とし得る処置および／または併用処置が必要とされる。
【0163】
ＭＧＤ関連の炎症性眼疾患は、眼瞼炎関連のＭＧＤとは異なる機構を含む場合がある。
ＭＧＤ関連の炎症性眼疾患は、Ｔリンパ球の活性化と炎症組織への移動に関与する炎症性カスケードを特徴とする。Ｔリンパ球浸潤は、涙腺刺激およびサイトカイン類のアップレギュレーションをもたらす場合がある。ＭＧＤ関連の炎症性眼疾患に関係する場合がある典型的なサイトカインとして、インターロイキン１、インターロイキン４、インターロイキン６、インターロイキン８、インターフェロンγ、マクロファージ炎症タンパク質１α、および腫瘍壊死因子αが挙げられるが、これらに限定されるものではない。分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路を含むキナーゼ経路も、炎症性カスケードにおいて活性化される。この炎症プロセスは、ムチンを産生する杯細胞の損失、およびさらなる損傷を引き起こしかねない眼表面破壊をもたらす。
ＭＧＤ関連の炎症性眼疾患は、Ｔリンパ球の活性化と炎症組織への移動に関与する炎症性カスケードを特徴とする。Ｔリンパ球浸潤は、涙腺刺激およびサイトカイン類のアップレギュレーションをもたらす場合がある。ＭＧＤ関連の炎症性眼疾患に関係する場合がある典型的なサイトカインとして、インターロイキン１、インターロイキン４、インターロイキン６、インターロイキン８、インターフェロンγ、マクロファージ炎症タンパク質１α、および腫瘍壊死因子αが挙げられるが、これらに限定されるものではない。分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路を含むキナーゼ経路も、炎症性カスケードにおいて活性化される。この炎症プロセスは、ムチンを産生する杯細胞の損失、およびさらなる損傷を引き起こしかねない眼表面破壊をもたらす。
【0164】
ドライアイ症候群は乾性角結膜炎（ＫＣＳ）とも知られており、その初期の原因から漸進的に分離される自立型疾患（ｓｅｌｆ－ｓｕｓｔａｉｎｉｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ）と考慮される。ドライアイ症候群は眼表面および眼周囲組織の炎症に関連する。炎症は、Ｔリンパ球の活性化、および結膜および涙腺中の組織を含む炎症組織への移動を特徴とする。炎症性サイトカイン、ケモカイン、およびマトリクスメタロプロテイナーゼも増加すると特定されている。
【0165】
ドライアイ疾患の動物モデルが確立され、検討されている（Ｂａｒａｂｉｎｏ，ｅｔ ａｌ，（Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２００４，４５：１６４１－１６４６））。Ｂａｒａｂｉｎｏ，ｅｔ ａｌ（Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２００５，４６：２７６６－２７７１）には、正常マウスを制御環境チャンバ中の低湿度環境にさらすと、涙液分泌、杯状細胞密度、およびドライアイ関連の眼表面兆候の獲得に有意な変化が生じることが記述されていた。しかし、単一の動物モデルは、ドライアイ病因の一因となる免疫、内分泌腺、ニューロン、および環境上の因子を十分に構成していない。
【0166】
抗炎症剤は、ドライアイ症候群を含む眼表面疾患または障害を処置するために使用することができる。コルチコステロイドはドライアイ疾患に有効な抗炎症性治療薬である。例えば、ドライアイがあり涙除去が遅れている患者６４名を対象とする４週間の二重盲検無作為化試験では、ロテプレドノールエタボネート０．５％の眼科用懸濁液剤（Ｌｏｔｅｍａｘ［Ｂａｕｓｃｈ ａｎｄ Ｌｏｍｂ，Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ］）の１日４回の投与は、一部の兆候と症状の改善においてその溶媒よりも有効であることがわかった（Ｐｆｌｕｇｆｅｌｄｅｒ ｅｔ ａｌ，Ａｍ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ（２００４）；１３８：４４４－５７）。ドライアイ疾患に関するＴＦＯＳ ２００７のレポートでは、「米国連邦規定において、『分類ラベリング』を受ける眼コルチコステロイドは、ステロイド使用の固有危険が望ましい浮腫および炎症の縮小を得るために受け入れられるとき、眼瞼および眼球結膜、眼球の角膜および前上葉区におけるアレルギー性結膜炎、赤瘡、表在点状角膜炎、帯状疱疹角膜炎、虹彩炎、毛様体炎、選択された伝染性結膜炎などの『ステロイド反応性炎症性疾病』を適応症とする。いくつかの例では、ＫＣＳはこのステロイド反応性炎症性疾病の列記に含まれている（Ｔｈｅｒａｐｙ Ｓｕｂｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｙ Ｅｙｅ ＷｏｒｋＳｈｏｐ，２００７．Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｄｒｙ Ｅｙｅ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｓｕｂｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｙ Ｅｙｅ ＷｏｒｋＳｈｏｐ（２００７）．２００７；５：１６３－１７８）」ことが結論付けられた。ＵＳ ＦＤＡはこの結論に賛成していないが、短期間でステロイド、Ｌｏｔｅｍａｘが、ドライアイ疾患に関連する炎症を処置するために一般的に使用されている。
【0167】
他の抗炎症剤として非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が挙げられる。ＮＳＡＩＤは、アラキドン酸からのプロスタグランジンおよびトロンボキサンの合成に関与する酵素であるシクロオキシゲナーゼ－１（ＣＯＸ－１）およびシクロオキシゲナーゼ－２（ＣＯＸ－２）を含むシクロオキシゲナーゼの活性を阻害するものである。プロスタグランジンおよびトロンボキサンシグナル伝達は、炎症および免疫の修飾に関係する。場合によりＮＳＡＩＤは、眼表面の炎症の処置によりドライアイ疾患を処置するために使用される。
【0168】
ドライアイの処置は、涙液およびムチン産生を増強する薬剤によっても達成される。例えばＰ２Ｙ２受容体のアゴニストは涙液およびムチン分泌を増大させることが認められている。この機構は、細胞内のカルシウムを上昇させて頂端側細胞膜においてクロリドチャネルを開くＰ２Ｙ２シグナル伝達に関与すると考えられている。Ｐ２Ｙ２受容体はプリン受容体のファミリーに属するものであり、この受容体は、プリンヌクレオシドおよびピリミジンヌクレオチドによる生来のアゴニズムに基づきそれぞれＰ１受容体およびＰ２受容体に分類されている。Ｐ２受容体はさらに、２つの型としてＰ２Ｘ受容体およびＰ２Ｙ受容体へと生理学的に分けられる。Ｐ２Ｙ受容体は、血小板凝集、免疫性、脂質代謝、および骨活性を含むダイバーシグナル伝達（ｄｉｖｅｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）に関係する。一部の試験は、網膜、毛様体、および水晶体を含む眼組織中のＰ２ＸおよびＰ２Ｙの受容体の存在も実証している。これら試験は、Ｐ２Ｙ２受容体は眼表面に位置するプリン受容体の主要なサブタイプであると考えられると示唆している。Ｐ２Ｙ２受容体はさらに、眼組織中の結膜上皮の杯細胞および漿液細胞、ならびにアカゲザルのマイボーム腺腺房細胞および管上皮細胞に位置することが実証されている。
【0169】
Ｌｉｆｉｔｅｇｒａｓｔ
ｌｉｆｉｔｅｇｒａｓｔの化学名は、分子式Ｃ２９Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ７Ｓを有する（Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロピオン酸であり、分子量は６１５．５である。Ｌｉｆｉｔｅｇｒａｓｔは一般的に、ｐＨ７．０～８．０でオスモル濃度範囲２００～３３０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである５％点眼液として投与される。ｌｉｆｉｔｅｇｒａｓｔの構造式は以下のとおりである。
ｌｉｆｉｔｅｇｒａｓｔの化学名は、分子式Ｃ２９Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ７Ｓを有する（Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロピオン酸であり、分子量は６１５．５である。Ｌｉｆｉｔｅｇｒａｓｔは一般的に、ｐＨ７．０～８．０でオスモル濃度範囲２００～３３０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである５％点眼液として投与される。ｌｉｆｉｔｅｇｒａｓｔの構造式は以下のとおりである。
【0170】
【化29】
【0171】
Ｌｉｆｉｔｅｇｒａｓｔは、ドライアイ疾患（ＤＥＤ）の兆候および症状の処置を適応とする。Ｌｉｆｉｔｅｇｒａｓｔは、インテグリンリンパ球機能関連抗原－１（ＬＦＡ－１）、すなわち白血球に見られる細胞表面タンパク質に結合し、ＬＦＡ－１がその同族リガンド細胞間接着分子－１（ＩＣＡＭ－１）と相互作用するのを遮断する。ＩＣＡＭ－１はドライアイ疾患において角膜および結膜組織中に過剰発現される場合がある。ＬＦＡ－１／ＩＣＡＭ－１の相互作用は、Ｔ細胞活性化および標的組織への移動をもたらす、免疫学的シナプスの形成に寄与する可能性がある。ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験では、ｌｉｆｉｔｅｇｒａｓｔはヒトＴ細胞株においてＴ細胞がＩＣＡＭ－１に接着するのを阻害し、ヒト末梢血単核球において炎症性サイトカインの分泌を阻害することができると実証されている。ドライアイ疾患に対するｌｉｆｉｔｅｇｒａｓｔの正確な作用機構は知られていない。ｌｉｆｉｔｅｇｒａｓｔに関するより多くの情報は、以下の米国特許第１０，１２４，０００号、７，３１４，９３８号、７，７４５，４６０号、７，７９０，７４３号、７，９２８，１２２号、８，０８４，０４７号、８，１６８，６５５号、８，３６７，７０１号、８，５９２，４５０号、８，９２７，５７４号、９，０８５，５５３号、９，２１６，１７４号、９，３５３，０８８号、９，４４７，０７７号、および９，８９０，１４１号に見ることができる。
【0172】
ＧＷ－５５９０９０
ＧＷ－５５９０９０の化学名は、分子式がＣ３１Ｈ４０Ｎ４Ｏ８、分子量５９６．７の（Ｓ）－３－（４－（（４－カルバモイルピペリジン－１－カルボニル）オキシ）フェニル）－２－（（Ｓ）－４－メチル－２－（２－（ｏ－トリルオキシ）アセトアミド）ペンタンアミド）プロピオン酸である。ＧＷ－５５９０９０の構造式は次のとおりである：
ＧＷ－５５９０９０の化学名は、分子式がＣ３１Ｈ４０Ｎ４Ｏ８、分子量５９６．７の（Ｓ）－３－（４－（（４－カルバモイルピペリジン－１－カルボニル）オキシ）フェニル）－２－（（Ｓ）－４－メチル－２－（２－（ｏ－トリルオキシ）アセトアミド）ペンタンアミド）プロピオン酸である。ＧＷ－５５９０９０の構造式は次のとおりである：
【0173】
【化30】
【0174】
ＧＷ－５５９０９０は、マウスＤＳモデルにおけるドライアイの他覚的徴候の改善を実証した有力なインテグリンα４アンタゴニスト（Ｒａｖｅｎｓｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ，Ａｌｌｅｒｇｙ（２００６）６１，１０９７－１１０３）である。この有力なインテグリンα４アンタゴニストは、おそらくは抗原提示細胞が排出リンパ節に移動するのを妨げ、結果としてドライアイの免疫サイクルを妨害することにより、眼表面の水準で局所的に作用すると認められている（Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．（２０１５）５６（１０），５８８８－５８９５）。
【0175】
マイボーム腺機能不全とドライアイ疾患用の薬物
二重作用型薬剤としての角質溶解コンジュゲート
本明細書には、マイボーム腺機能不全の非炎症性角質溶解性遮断成分、および涙液減少型を含む炎症関連ドライアイ疾患に同時に対処する二重作用型薬剤が記載される。本明細書に記載の角質溶解コンジュゲートは、（例えば、訓練された専門家または医師による）救急治療、あるいは（例えば、患者の管理下で、あるいは代替的に、訓練された専門家または医師による）長期治療のいずれかとして有用である。ある実施形態ではこの角質溶解コンジュゲートは、本明細書に記載される（例えばこの例に記載されるような）アッセイと方法を使用して試験される。本明細書に記載の角質溶解コンジュゲートは、薬剤の代謝から得られる一次代謝が角質溶解成分およびドライアイ疾患の炎症性成分の両方に対して作用するため、当該技術分野において相当な進歩を表す。
二重作用型薬剤としての角質溶解コンジュゲート
本明細書には、マイボーム腺機能不全の非炎症性角質溶解性遮断成分、および涙液減少型を含む炎症関連ドライアイ疾患に同時に対処する二重作用型薬剤が記載される。本明細書に記載の角質溶解コンジュゲートは、（例えば、訓練された専門家または医師による）救急治療、あるいは（例えば、患者の管理下で、あるいは代替的に、訓練された専門家または医師による）長期治療のいずれかとして有用である。ある実施形態ではこの角質溶解コンジュゲートは、本明細書に記載される（例えばこの例に記載されるような）アッセイと方法を使用して試験される。本明細書に記載の角質溶解コンジュゲートは、薬剤の代謝から得られる一次代謝が角質溶解成分およびドライアイ疾患の炎症性成分の両方に対して作用するため、当該技術分野において相当な進歩を表す。
【0176】
一実施形態は、式（Ｉａ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、
【0177】
【化31】
Ｒ１はアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、該アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは任意選択で置換され、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、シアノ、ハロ、エステル、アルコキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、前記アルコキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは任意選択で置換され、
Ｒ５は－Ｌ－Ｒ５ａであり、Ｌは単結合、アルキル、またはヘテロアルキルであり、Ｒ５ａは存在しないか、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で置換され、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、またはヘテロアルキルであり、
各Ｒ７は独立して、Ｈ、シアノ、ハロ、アルコキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはハロアルキルであり、
ｎは０～６であり、
Ｒは－Ｌ’－Ｄであり、
Ｄは角質溶解薬であり、ならびに
Ｌ’はリンカーである。
【0178】
いくつかの実施形態では、Ｌ’は１つ以上のリンカー基を含み、各リンカー基は、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、アルキル（アルキルエニル）、ヘテロアルキル（ヘテロアルキルエニル）、ジスルフィド、エステル、およびカルボニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、前記角質溶解薬は１つ以上の基（例えば角質溶解基）を含んでおり、各基（例えば角質溶解基）は独立して、チオール、ジスルフィド、セレノール（例えばセレニド、ジセレニド）、およびカルボン酸からなる群から選択される。
【0179】
ある態様では、本開示は、式（Ｉｄ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、
【0180】
【化32】
Ｒ１はアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、該アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは任意選択で置換され、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、シアノ、ハロ、エステル、アルコキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、前記アルコキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは任意選択で置換され、
Ｒ５は－Ｌ－Ｒ５ａであり、Ｌは単結合、アルキル、またはヘテロアルキルであり、Ｒ５ａは存在しないか、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で置換され、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、またはヘテロアルキルであり、
各Ｒ７は独立して、Ｈ、シアノ、ハロ、アルコキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはハロアルキルであり、
ｎは０～６であり、
ＹはＯまたはＳであり、ならびに
Ｒは、少なくとも１つのオキソで置換されるアルキルまたはヘテロアルキルであり、さらに任意選択で置換される。
【0181】
ある態様では、本開示は、式（Ｉａ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し、
【0182】
【化33】
Ｒ１はアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、該アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは任意選択で置換され、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、シアノ、ハロ、エステル、アルコキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、前記アルコキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは任意選択で置換され、
Ｒ５は－Ｌ－Ｒ５ａであり、Ｌは単結合、アルキル、またはヘテロアルキルであり、Ｒ５ａは存在しないか、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で置換され、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、またはヘテロアルキルであり、
各Ｒ７は独立して、Ｈ、シアノ、ハロ、アルコキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはハロアルキルであり、
ｎは０～６であり、ならびに
Ｒは、少なくとも１つのオキソで置換されるアルキルまたはヘテロアルキルであり、さらに任意選択で置換される。
【0183】
いくつかの実施形態では、前記Ｒのアルキルまたはヘテロアルキルは１つ以上の置換基で置換され、各置換基は独立してアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、チオール、チオエテール、ジスルフィド、セレノ、セレノール、セレニド、ジセレニド、スルホン、アミド、ハロ、オキソ、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは（例えばアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、チオール、チオエテール、ジスルフィド、セレノール、セレニド、ジセレニド、スルホン、アミド、ハロ、およびオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基により）任意選択で置換される。
【0184】
いくつかの実施形態では、Ｒは
【0185】
【化34】
Ｘは－Ｏ－または単結合であり、
Ｒ８は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、またはハロアルキルであり、
Ｒ９はアルキルまたはヘテロアルキルであり、該アルキルまたはヘテロアルキルは任意選択で置換される。
【0186】
いくつかの実施形態では、前記Ｒ９のアルキルまたはヘテロアルキルは１つ以上の置換基で置換され、各置換基は独立してアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、チオール、チオエテール、ジスルフィド、セレノ、セレノール、セレニド、ジセレニド、スルホン、アミド、エステル、カルボン酸、ハロ、オキソ、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは（例えばアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、チオール、チオエテール、ジスルフィド、セレノール、スルホン、アミド、エステル、ハロ、およびオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基により）任意選択で置換される。
【0187】
いくつかの実施形態では、Ｒ６はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨである。いくつかの実施形態では、ｎは０である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は任意選択で置換されたアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はベンゾフランである。いくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、アルコキシ、またはアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ４はハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ４はクロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は任意選択で置換されたアリール、ヘテロアリール、アリール－アルキル、またはヘテロアリール－アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は任意選択で置換されたアリール－アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は置換されたアリール－アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はスルホニルで置換されたアリール－アルキルである。
【0188】
ある実施形態では、前記化合物は式（Ｉｂ）の構造またはその薬学的に許容可能な塩を有する。
【0189】
【化35】
【0190】
ある実施形態では、前記化合物は式（Ｉｃ）の構造あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【0191】
【化36】
【0192】
いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｏ－であり、Ｒ９はＣ１－６アルキル、－（ＣＲｄＲｅ）ｐ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）、－（ＣＲｄＲｅ）ｐカルボシクリル、－（ＣＲｄＲｅ）ｐヘテロシクリル、または
【0193】
【化37】
ＲｄとＲｅはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、チオエテール、スルフィド、チオール、ジスルフィド、セレノ、ヘテロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルアルコキシ、カルボキシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクリルアルコキシであり、
Ｒ１０は－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１－６アルキルであり、
ｐは１～６であり、ならびに
Ｃ１－６アルキルは、ハロ、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、チオール、ジスルフィド、セレニド、ジセレニド、アミド、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルにより任意選択で置換される。
【0194】
いくつかの実施形態では、Ｘは単結合であり、Ｒ９はＣ１－６アルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、前記Ｃ１－６アルキルは直鎖または分枝鎖の場合があり、ハロ、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、チオール、ジスルフィド、セレニド、ジセレニド、アミド、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルにより任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）４ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）４ＯＨ、
【0195】
【化38】
【0196】
いくつかの実施形態では、Ｒ９はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ＣＨ２ＯＨ、
【0197】
【化39】
【0198】
一実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【0199】
【化40】
【0200】
一実施形態は、式（Ｉ’）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【0201】
【化41】
【0202】
一実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【0203】
【化42】
【0204】
一実施形態では、表１に提供される構造を有する角質溶解コンジュゲートまたはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【0205】
【表1-1】
【0206】
【表1-2】
【0207】
【表1-3】
【0208】
【表1-4】
【0209】
【表1-5】
【0210】
化合物の調製
本明細書に記載の反応に使用される化合物は、市販の化学物質および／または化学文献に記載される化合物から、当業者に既知の有機合成技術に従い作製される。「市販の化学物質」は、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｆｌｕｋａ）、Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．（Ｍｉｌｔｏｎ Ｐａｒｋ，ＵＫ）、Ａｖｏｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ，Ｕ．Ｋ．）、ＢＤＨ Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａ）、Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，ＮＹ）、Ｅａｓｔｍａｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ）、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）、Ｆｉｓｏｎｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）、ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ，ＣＡ）、Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ，ＮＨ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｐａｒｉｓｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ，ＵＴ）、Ｐｆａｌｔｚ ＆ Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ，ＣＮ）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ）、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）、Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ Ｈａｅｎ ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔ，Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ）ｔＲａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）、およびＷａｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＵＳＡ，Ｉｎｃ．（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡ）を含む、標準の商業的供給源から得られる。
本明細書に記載の反応に使用される化合物は、市販の化学物質および／または化学文献に記載される化合物から、当業者に既知の有機合成技術に従い作製される。「市販の化学物質」は、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｆｌｕｋａ）、Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．（Ｍｉｌｔｏｎ Ｐａｒｋ，ＵＫ）、Ａｖｏｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ，Ｕ．Ｋ．）、ＢＤＨ Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａ）、Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，ＮＹ）、Ｅａｓｔｍａｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ）、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）、Ｆｉｓｏｎｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）、ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ，ＣＡ）、Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ，ＮＨ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｐａｒｉｓｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ，ＵＴ）、Ｐｆａｌｔｚ ＆ Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ，ＣＮ）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ）、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）、Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ Ｈａｅｎ ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔ，Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ）ｔＲａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）、およびＷａｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＵＳＡ，Ｉｎｃ．（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡ）を含む、標準の商業的供給源から得られる。
【0211】
本明細書に記載の化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述、またはこの調製を記載する論文への参照を提供する適切な参考図書および論文として、例えば“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，”２ｎｄ Ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８３、Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ，“Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ，Ｃａｌｉｆ．１９７２、Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，４ｔｈ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２が挙げられる。本明細書に記載の化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述、またはこの調製を記載する論文への参照を提供する別の適切な参考図書および論文として、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ，Ｊ． ａｎｄ Ｐｅｎｚｌｉｎ Ｇ．“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”，Ｓｅｃｏｎｄ，Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｎｌａｒｇｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９４）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ ＩＳＢＮ：３ ５２７－２９０７４－５、Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．Ｖ．“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｔｅｘｔ”（１９９６）Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，ＩＳＢＮ ０－１９－５０９６１８－５、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：０－４７１－１９０３１－４、Ｍａｒｃｈ，Ｊ．“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９２）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０－４７１－６０１８０－２、Ｏｔｅｒａ，Ｊ．（ｅｄｉｔｏｒ）“Ｍｏｄｅｒｎ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（２０００）Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：３－５２７－２９８７１－１、Ｐａｔａｉ，Ｓ．“Ｐａｔａｉ’ｓ １９９２ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ”（１９９２）Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ＩＳＢＮ：０－４７１－９３０２２－９、Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇ．“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０－４７１－１９０９５－０、Ｓｔｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｃ．，“Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９３）Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＩＳＢＮ：０－４７１－５７４５６－２、“Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：Ａｎ Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ”（１９９９）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：３－５２７－２９６４５－Ｘ，ｉｎ ８ ｖｏｌｕｍｅｓ、“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”（１９４２－２０００）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ｉｎ ｏｖｅｒ ５５ ｖｏｌｕｍｅｓ、および“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ”Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ｉｎ ７３ ｖｏｌｕｍｅｓが挙げられる。
【0212】
特定および類似の反応物は、大半の公立図書館や大学図書館のほか、オンラインデータベースを介して入手可能な米国化学学会のＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｅｒｖｉｃｅにより調製される既知の化学製品の指標により任意選択で識別される（詳細については、ワシントンＤＣの米国化学学会へ問い合わせをされたい）。既知ではあるがカタログ内で市販されていない化学物質は、特別な化学物質合成施設により任意選択で調製され、そこでは標準の化学物質供給施設の多く（例えば上記に列記したもの）が特別な化学合成サービスを提供している。本明細書に記載のマイボーム腺機能不全用の二重作用型薬物の薬学的な塩の調製と選択のための参考文献は、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ＆ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２である。
【0213】
医薬組成物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の角質溶解コンジュゲートは、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉ）、または式（Ｉ’）のいずれか１つに提供される構造を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の角質溶解コンジュゲートは、式（ＩＩ）に提供される構造を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の角質溶解コンジュゲートは、式（ＩＩＩ）に提供される構造を有する。ある実施形態では、本明細書に記載されるような角質溶解コンジュゲートは純粋な化学物質として投与される。他の実施形態では、本明細書に記載の角質溶解コンジュゲートは、選択された投与経路、および例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５））に記載されるような標準薬務に基づき、薬学的に適切または許容可能な担体（本明細書では薬学的に適切（または許容可能）な賦形剤、生理学的に適切（または許容可能）な賦形剤、あるいは生理学的に適切（または許容可能）な担体とも呼ばれる）と組み合わされる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の角質溶解コンジュゲートは、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉ）、または式（Ｉ’）のいずれか１つに提供される構造を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の角質溶解コンジュゲートは、式（ＩＩ）に提供される構造を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の角質溶解コンジュゲートは、式（ＩＩＩ）に提供される構造を有する。ある実施形態では、本明細書に記載されるような角質溶解コンジュゲートは純粋な化学物質として投与される。他の実施形態では、本明細書に記載の角質溶解コンジュゲートは、選択された投与経路、および例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５））に記載されるような標準薬務に基づき、薬学的に適切または許容可能な担体（本明細書では薬学的に適切（または許容可能）な賦形剤、生理学的に適切（または許容可能）な賦形剤、あるいは生理学的に適切（または許容可能）な担体とも呼ばれる）と組み合わされる。
【0214】
本明細書には、少なくとも１つの角質溶解コンジュゲート、あるいはその立体異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、またはＮ－オキシドを１つ以上の薬学的に許容可能な担体ととともに含む医薬組成物が提供される。担体（または賦形剤）は、組成物の他の成分と適合可能であるとともに組成物のレシピエント（対象）に有害でない場合に、許容可能または適切である。
【0215】
一実施形態は、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉ）、または式（Ｉ’）のいずれか１つの化合物などの本明細書に提供される化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、式（ＩＩ）の化合物などの本明細書に提供される化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。別の実施形態は、眼投与に適した医薬組成物を提供する。別の実施形態は、局所眼投与に適した医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、局所眼投与は、眼瞼辺縁などの眼の中および／または周囲を対象とする投与である。いくつかの実施形態では、局所眼投与は、眼表面および眼瞼の内部表面への投与である。
【0216】
一実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。別の実施形態は、眼投与に適した医薬組成物を提供する。別の実施形態は、局所眼投与に適した医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、局所眼投与は、眼瞼辺縁などの眼の中および／または周囲を対象とする投与である。いくつかの実施形態では、局所眼投与は、眼表面および眼瞼の内部表面への投与である。
【0217】
ある実施形態では、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉ）、または式（Ｉ’）のいずれか１つに記載されるような角質溶解コンジュゲートなどの本明細書に提供される化合物（またはその薬学的に許容可能な塩）は、例えば合成方法の工程のうち１つ以上で作製される未反応中間体または合成副産物などの他の有機小分子の約５％未満、約１％未満、あるいは約０．１％未満しか含まないという点で実質的に純粋である。
【0218】
適切な経口剤形として例えば、錠剤、丸剤、サシェ、硬ゼラチンカプセル、軟ゼラチンカプセル、メチルセルロース、または消化管で容易に溶ける別の適切な材料のカプセルが挙げられる。いくつかの実施形態では、例えば医薬品等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、タルカム、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどを含む、適切な無毒の固形担体が使用される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５）を参照）。
【0219】
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）のいずれか１つに記載されるような角質溶解コンジュゲートは、眼への局所投与用の溶液または懸濁液として製剤化される。
【0220】
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）のいずれか１つに記載されるような角質溶解コンジュゲートは、注射による投与用に製剤化される。いくつかの例では、注射製剤は水性製剤である。いくつかの例では、注射製剤は非水性製剤である。いくつかの例では、注射製剤は、ゴマ油など油系製剤である。
【0221】
本明細書に記載されるような少なくとも１つの角質溶解コンジュゲートを含む組成物の投与量は、患者（例えばヒト）の状態、つまり相対的な健康状態、年齢、およびその他の要因に応じて異なる。
【0222】
医薬組成物は、処置（または予防）される疾患に適切な様式で投与される。適切な投与量および適切な投与期間と頻度は、患者の状態、患者の疾患の種類および重症度、有効成分の特定の形態、ならびに投与方法などの因子により決定されることになる。一般に、適切な投与量および処置レジメンは、治療利益および／または予防利益（例えば、より頻度の高い完全寛解または部分寛解、より長い無病生存および／または全生存率、あるいは症状の重症度低下などの臨床アウトカムの改善）をもたらすのに十分な量で組成物を提供する。最適投与量は概して、実験モデルおよび／または臨床試験を使用して決定される。最適投与量は患者の体型、体重、または血液量に依存する。
【0223】
他の実施形態では、本明細書に記載の局所用組成物は、薬学的に適切または許容可能な担体（例えば、薬学的に適切（または許容可能）な賦形剤、生理学的に適切（または許容可能）な賦形剤、あるいは生理学的に適切（または許容可能）な担体）と組み合わされる。典型的な賦形剤は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５））に記載されている。
【0224】
角質溶解コンジュゲートを利用する処置方法
一実施形態は、患者の眼疾患または障害を処置する方法を提供し、該方法は、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物などの本明細書に提供される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは該化合物を含む（例えば医薬）組成物を前記患者に投与する工程を含む。他の実施形態は、医薬組成物が局所眼投与に適した溶液または懸濁液の形にある方法を提供する。いくつかの実施形態では、局所眼投与は、眼瞼辺縁などの眼の中および／または周囲を対象とする投与である。いくつかの実施形態では、局所眼投与は、眼表面および眼瞼の内部表面への投与である。
一実施形態は、患者の眼疾患または障害を処置する方法を提供し、該方法は、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物などの本明細書に提供される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは該化合物を含む（例えば医薬）組成物を前記患者に投与する工程を含む。他の実施形態は、医薬組成物が局所眼投与に適した溶液または懸濁液の形にある方法を提供する。いくつかの実施形態では、局所眼投与は、眼瞼辺縁などの眼の中および／または周囲を対象とする投与である。いくつかの実施形態では、局所眼投与は、眼表面および眼瞼の内部表面への投与である。
【0225】
別の実施形態は、前記眼疾患または障害が、ドライアイ、リッドワイパー角膜上皮症（ＬＷＥ）、コンタクトレンズ不快感（ＣＬＤ）、ドライアイ症候群、蒸発亢進型ドライアイ症候群、涙液減少型ドライアイ症候群、眼瞼炎、角膜炎、マイボーム腺機能不全、結膜炎、涙腺障害、コンタクトレンズに関連する眼の前面の疾病および炎症、眼の前面の感染症、ならびに眼の前面の自己免疫障害から選択される方法を提供する。
【0226】
本明細書には、角質溶解コンジュゲートの患者への投与を含む、前記患者の眼表面障害を処置する方法が記載される。考えられる投与の分類として２つ存在する。１つは、医療従事者の補助により行われる。この分類は、角質溶解コンジュゲートの急性使用と維持的使用（ａｃｕｔｅ ａｎｄ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｕｓｅｓ）の両方を含む。一実施形態では、急性使用には、より強力な角質溶解コンジュゲート（この薬剤の濃度または固有活性いずれかの観点から）が必要となる。一実施形態では、維持的使用により、固有活性が少ない低濃度の薬剤の使用が可能になる。一実施形態では、維持的使用は、医療従事者による定期的訪問時に患者に関係する。急性使用と維持的使用はともに、眼を保護するデバイスまたは装置の使用を任意選択で必要とする。一実施形態では、急性使用は医療従事者により行われ、維持的使用は患者または非医療従事者により行われる。考えられるもう１つの投与の分類は、医療従事者の積極的補助により行われるものではなく、患者が自身の眼瞼縁に角質溶解コンジュゲートを投与するものである。一実施形態では、このような投与が長期間にわたり行われる。このように患者が行う複数回投与の様式は、一言で言うと慢性投与である。通常、異なるまたは第２の角質溶解コンジュゲート製剤が、慢性使用または患者自身の使用に推奨される。一実施形態では、異なるまたは第２の製剤は、より低濃度の角質溶解コンジュゲートを利用する。別の実施形態では、異なるまたは第２の製剤は、第１の製剤よりも活性が低い角質溶解コンジュゲートを利用する。
【0227】
本発明の方法はさらに、マイボーム腺の閉塞の物理的除去、それに続く本明細書に記載の角質溶解コンジュゲートの慢性投与および／または維持的投与を含むことを理解されたい。
【0228】
一実施形態は、患者のマイボーム腺機能不全を処置する方法を提供し、該方法は、眼に許容可能な担体中に治療上有効量の少なくとも１つの角質溶解コンジュゲートを含む組成物を前記患者に局所投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、眼に許容可能な担体中に治療上有効量の少なくとも１つの角質溶解コンジュゲートを含む組成物の局所投与は、マイバム産生を増強する。
【0229】
いくつかの実施形態では、眼に許容可能な担体中に治療上有効量の少なくとも１つの角質溶解コンジュゲートを含む組成物の局所投与は、角化閉塞が軽減するまで行われる。いくつかの実施形態では、眼に許容可能な担体中に治療上有効量の少なくとも１つの角質溶解コンジュゲートを含む組成物の局所投与は、角化閉塞の軽減後も定期的に行われる。いくつかの実施形態では、眼に許容可能な担体中に治療上有効量の少なくとも１つの角質溶解コンジュゲートを含む組成物の局所投与は、単回投与である。いくつかの実施形態では、眼に許容可能な担体中に治療上有効量の少なくとも１つの角質溶解コンジュゲートを含む組成物の局所投与は、定期的投与である。いくつかの実施形態では、眼に許容可能な担体中に治療上有効量の少なくとも１つの角質溶解コンジュゲートを含む組成物の局所投与は、１日１回行われる。いくつかの実施形態では、眼に許容可能な担体中に治療上有効量の少なくとも１つの角質溶解コンジュゲートを含む組成物の局所投与は、１日２回行われる。いくつかの実施形態では、眼に許容可能な担体中に治療上有効量の少なくとも１つの角質溶解コンジュゲートを含む組成物の局所投与は、１日２回より多く行われる。
【0230】
いくつかの実施形態では、眼に許容可能な担体中に治療上有効量の少なくとも１つの角質溶解コンジュゲートを含む局所投与用組成物は、溶液である。いくつかの実施形態では、眼に許容可能な担体中に治療上有効量の少なくとも１つの角質溶解コンジュゲートを含む局所投与用組成物は、点眼としての局所投与に適した溶液である。いくつかの実施形態では、眼に許容可能な担体中に治療上有効量の少なくとも１つの角質溶解コンジュゲートを含む局所投与用組成物は、ゲル、眼球インサート、スプレー、またはその他の局所眼投与方法である。いくつかの実施形態では、眼に許容可能な担体中に治療上有効量の少なくとも１つの角質溶解コンジュゲートを含む局所投与用組成物は、半固体である。いくつかの実施形態では、眼に許容可能な担体中に治療上有効量の少なくとも１つの角質溶解コンジュゲートを含む局所投与用組成物は、均質である。いくつかの実施形態では、眼に許容可能な担体中に治療上有効量の少なくとも１つの角質溶解コンジュゲートを含む局所投与用組成物は、分散体である。いくつかの実施形態では、眼に許容可能な担体中に治療上有効量の少なくとも１つの角質溶解コンジュゲートを含む局所投与用組成物は、親水性である。いくつかの実施形態では、眼に許容可能な担体中に治療上有効量の少なくとも１つの角質溶解コンジュゲートを含む局所投与用組成物は、油性基剤を有している。いくつかの実施形態では、眼に許容可能な担体中に治療上有効量の少なくとも１つの角質溶解コンジュゲートを含む局所投与用組成物は、少なくとも１つの眼に許容可能な賦形剤を有している。
【0231】
一実施形態は、角質溶解コンジュゲートを含む組成物の局所投与を含む、患者のＭＧＤを処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、角質溶解コンジュゲートを含む組成物の局所投与は、週１回行われる。いくつかの実施形態では、角質溶解コンジュゲートを含む組成物の局所投与は、週２回行われる。いくつかの実施形態では、角質溶解コンジュゲートを含む組成物の局所投与は、１日おきに行われる。いくつかの実施形態では、角質溶解コンジュゲートを含む組成物の局所投与は、毎日行われる。いくつかの実施形態では、角質溶解コンジュゲートを含む組成物の局所投与は、１日数回行われる。
【0232】
いくつかの実施形態では、前記方法は、急性治療シナリオにおける処置を含む。別の実施形態では、前記方法は、処置を受けていない患者の処置を含む。別の実施形態では、前記方法は、慢性治療シナリオにおける処置を含む。別の実施形態では、前記方法は、維持療法シナリオにおける処置を含む。急性治療シナリオでの角質溶解コンジュゲートの投与量は、慢性治療シナリオまたは維持療法シナリオに利用される角質溶解コンジュゲートよりも多くてもよい。急性治療シナリオでの角質溶解コンジュゲートは、慢性治療シナリオに利用される角質溶解コンジュゲートと異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、治療期間は、急性治療シナリオとして治療の初期段階に開始し、その後、慢性治療シナリオまたは維持療法シナリオに移行する。いくつかの実施形態では、急性治療シナリオで投与されるマイボーム腺開口薬物は角質溶解薬および／または角膜形成薬であり、慢性治療シナリオまたは維持療法シナリオで投与される薬物は角質溶解コンジュゲートである。
【0233】
ある臨床症状では、患者は、本明細書に記載の角質溶解コンジュゲートのうち１つからなる高濃縮製剤を配するなどによって最初にマイボーム腺の遮断を開くために、最初に医師または医療専門家による治療薬投与を必要とする場合がある。より高濃度の製剤が必要な場合、その投与には、眼表面または周囲組織への刺激または破壊の影響を最小限にするべく眼の遮蔽またはその他の活動が必要な場合がある。このような手順の後、患者は、マイボーム腺の開存性を維持するべく自宅で眼瞼縁に定期的に投与される、異なる角質溶解コンジュゲート製剤を投与される場合がある。この投与は、製剤活性および所望の治療薬プロファイルに応じて１日２回、１日１回、毎週、または毎月行うことができる。
【0234】
本明細書に記載の処置方法の一態様は、組成物の局所投与の場所である。一実施形態では、角質溶解コンジュゲートを含む組成物は、眼に刺激が生じないように投与される。一実施形態では、角質溶解コンジュゲートを含む組成物は眼瞼縁に投与される。
【0235】
本明細書に記載の処置方法の別の一実施形態は、眼の刺激を回避するべく眼に設けられる保護要素の使用である。本明細書に記載の製剤は通常非刺激性であるが、いくつかの実施形態（例えば、高濃度の薬剤、または感度の高い眼への使用時）では、保護要素は、患者の安全性と快適さのために追加の層を施す。一実施形態では、角質溶解コンジュゲートを含む組成物が投与される間、薬剤が角膜および／または結膜に接触するのを低減し、それにより眼への刺激を低減するために、眼には眼シールドが施される。いくつかの実施形態では、この眼シールドはコンタクトレンズまたは眼カバーである。いくつかの実施形態では、この眼カバーは自己接着性を含む。一実施形態では、角質溶解コンジュゲートを含む組成物が投与される間、薬剤が角膜および／または結膜に接触するのを低減し、それにより眼への刺激を低減するために、眼瞼は眼球から引き離される。
【実施例】
【0236】
Ｉ．化学合成
溶剤、試薬、および出発材料を市販の供給業者から購入し、別段の記載がない限りそのまま使用した。別段の定めのない限り、すべての反応を室温で行った。出発原料は、商業的供給源から購入、または本明細書に記載の方法に従うか文献の手順を用いて合成した。
溶剤、試薬、および出発材料を市販の供給業者から購入し、別段の記載がない限りそのまま使用した。別段の定めのない限り、すべての反応を室温で行った。出発原料は、商業的供給源から購入、または本明細書に記載の方法に従うか文献の手順を用いて合成した。
【0237】
略語
実施例および本明細書の他の部分では、以下の略語を使用した。
ＡｃＯＨ：酢酸
ＣＤ２Ｃｌ２：重水素化ジクロロメタン
ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム
ＣＯＭＵ：（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ－ｄ６：ジメチルスルホキシド－ｄ６
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＨＣｌ：塩酸
Ｈ２Ｏ：水
ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー
ＫＨＳＯ４：硫酸水素カリウム
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム
ｍｉｎｓ：分
Ｎ２：窒素
ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム
ＲＴ：保持時間
ｒ．ｔ：室温
ｓａｔ．：飽和された
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
実施例および本明細書の他の部分では、以下の略語を使用した。
ＡｃＯＨ：酢酸
ＣＤ２Ｃｌ２：重水素化ジクロロメタン
ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム
ＣＯＭＵ：（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ－ｄ６：ジメチルスルホキシド－ｄ６
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＨＣｌ：塩酸
Ｈ２Ｏ：水
ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー
ＫＨＳＯ４：硫酸水素カリウム
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム
ｍｉｎｓ：分
Ｎ２：窒素
ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム
ＲＴ：保持時間
ｒ．ｔ：室温
ｓａｔ．：飽和された
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【0238】
解析方法
方法Ａ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ５μｍ １５０×４．６ｍｍ、Ａ＝水＋０．１％ギ酸、Ｂ＝ＭｅＯＨ、４０℃、％Ｂ：０．０分 ５％、０．５分 ５％、７．５分 ９５％、１０．０分 ９５％、１０．１分 ５％、１３．０分 ５％、１．５ｍＬ／分。
方法Ａ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ５μｍ １５０×４．６ｍｍ、Ａ＝水＋０．１％ギ酸、Ｂ＝ＭｅＯＨ、４０℃、％Ｂ：０．０分 ５％、０．５分 ５％、７．５分 ９５％、１０．０分 ９５％、１０．１分 ５％、１３．０分 ５％、１．５ｍＬ／分。
【0239】
方法Ｂ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）３μｍ、５０×４．６ｍｍ、
Ａ＝水＋０．１％ギ酸、Ｂ＝ＭｅＯＨ＋０．１％ギ酸、４５℃、％Ｂ：０．０分 ５％、１．０分 ３７．５％、３．０分 ９５％、３．５分 ９５％、３．５１分 ５％、４．０分 ５％、２．２５ｍＬ／分。
Ａ＝水＋０．１％ギ酸、Ｂ＝ＭｅＯＨ＋０．１％ギ酸、４５℃、％Ｂ：０．０分 ５％、１．０分 ３７．５％、３．０分 ９５％、３．５分 ９５％、３．５１分 ５％、４．０分 ５％、２．２５ｍＬ／分。
【0240】
方法Ｃ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）５μｍ １５０×４．６ｍｍ、Ａ＝水＋０．１％ギ酸、Ｂ＝ＭｅＣＮ、４０℃、％Ｂ：０．０分 ５％、０．５分 ５％、７．５分 ９５％、１０．０分 ９５％、１０．１分 ５％、１３．０分 ５％、１．５０ｍＬ／分。
【0241】
方法Ｄ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）３μｍ、５０×４．６ｍｍ、Ａ＝水 ｐＨ９（重炭酸アンモニウム１０ｍＭ）、Ｂ＝ＭｅＯＨ、４５℃、％Ｂ：０．０分 ５％、１．０分 ３７．５％、３．０分 ９５％、３．５分 ９５％、３．５１分 ５％、４．０分 ５％、２．２５ｍＬ／分。
【0242】
方法Ｅ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ３．５μｍ ５０×４．６ｍｍ、Ａ＝水＋０．１％ギ酸、Ｂ＝ＭｅＣＮ、４０℃、％Ｂ：０．０分 ５％、１．０分 ３７．５％、３．０分 ９５％、３．５分 ９５％、３．５１分 ５％、４．０分 ５％、２．２５ｍＬ／分。
【0243】
方法Ｆ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ１８ ５μｍ １５０×４．６ｍｍ、Ａ＝水＋０．１％ギ酸、Ｂ＝ＭｅＯＨ＋０．１％ギ酸、４０℃、％Ｂ：０．０分 ５％、０．５分 ５％、７．５分 ９５％、１０．０分 ９５％、１０．１分 ５％、１３．０分 ５％、１．５ｍＬ／分。
【0244】
化学合成例１：
１－（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル（２Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロパノエート
１－（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル（２Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロパノエート
【0245】
【化43】
【0246】
Ｌｉｆｉｔｅｇｒａｓｔ（２５０ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、１－クロロエチルイソプロピルカーボネート（８１．２ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）、続いて炭酸カリウム（７３．０ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５５℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、続いて飽和ブライン溶液により連続洗浄した。有機質相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶剤を真空内で蒸発させた。残渣をＤＭＳＯに溶かし、生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する分画を組合せ、真空内で濃縮することにより約１／５の体積にした。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、続いて飽和ブライン溶液により連続洗浄した。有機質相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶剤を真空内で蒸発させた。残渣を１：１のＭｅＣＮ－Ｈ２Ｏに溶かし、溶液を冷凍した。溶剤を凍結乾燥により蒸発させることにより、標題化合物をオフホワイト固形物（７２ｍｇ、２４％）として明らかにした。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝７．８７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７４５．３。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ７．７８－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｔｄ，Ｊ＝１１．１，５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝２０．４，８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１７－５．２８（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．９９（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．１７－３．４９（ｍ，２Ｈ），２．９８－３．０７（ｍ，３Ｈ），２．８７（ｓ，２Ｈ），１．４９－１．５６（ｍ，３Ｈ），１．２５－１．３４（ｍ，６Ｈ）。
【0247】
化学合成例２：
４－（（２Ｓ）－３－（１－（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エトキシ）－２－（（Ｓ）－４－メチル－２－（２－（ｏ－トリルオキシ）アセトアミド）ペンタンアミド）－３－オキソプロピル）フェニル４－カルバモイルピペリジン－１－カルボキシレート
４－（（２Ｓ）－３－（１－（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エトキシ）－２－（（Ｓ）－４－メチル－２－（２－（ｏ－トリルオキシ）アセトアミド）ペンタンアミド）－３－オキソプロピル）フェニル４－カルバモイルピペリジン－１－カルボキシレート
【0248】
【化44】
【0249】
３－［４－（４－カルバモイルピペリジン－１－カルボニル）オキシフェニル］－２－［［（２Ｓ）－４－メチル－２－［［２－（２－メチルフェノキシ）アセチル］アミノ］ペンタノイル］アミノ］プロピオン酸（８０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に溶かした。１－クロロエチルイソプロピルカーボネート（５０ｍＬ、０．３２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で２４時間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８０ｍＬ、０．４５９ｍｍｏｌ）および１－クロロエチルイソプロピルカーボネート（５０ｍＬ、０．３２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で２時間撹拌した。溶剤を真空内で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（２０ｍＬ）とに分けた。層を分離し、有機質相を飽和ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶剤を真空内で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１、１０ｇ ＳＮＡＰカートリッジ）により精製し、ＥｔＯＡｃ→２０％アセトン－ＥｔＯＡｃで溶出することにより、［４－［３－（１－イソプロポキシカルボニルオキシエトキシ）－２－［［（２Ｓ）－４－メチル－２－［［２－（２－メチルフェノキシ）アセチル］アミノ］ペンタノイル］アミノ］－３－オキソ－プロピル］フェニル］４－カルバモイルピペリジン－１－カルボキシレート（５８ｍｇ、６０％）をオフホワイト固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝８．３６分（９８．１％）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２７．６。
【0250】
化学合成例３：
１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）エチル（２Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロパノエート
１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）エチル（２Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロパノエート
【0251】
【化45】
【0252】
方法Ａ：
Ｌｉｆｉｔｅｇｒａｓｔ（２０ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１ｍＬ、０．０６５０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下で、ｔｅｒｔ－ブチル１－クロロエチルカーボネート（７．０４ｍｇ、０．０４００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で４８時間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル１－クロロエチルカーボネート（５．９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８．９μＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。ヨウ化カリウム（５．４ｍｇ、０．０３２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で７２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、この溶液をＨ２Ｏ（２×５ｍＬ）と飽和ブライン溶液（５ｍＬ）で連続洗浄した。有機質相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶剤を真空内で蒸発させた。次いで粗製生成物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。
Ｌｉｆｉｔｅｇｒａｓｔ（２０ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１ｍＬ、０．０６５０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下で、ｔｅｒｔ－ブチル１－クロロエチルカーボネート（７．０４ｍｇ、０．０４００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で４８時間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル１－クロロエチルカーボネート（５．９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８．９μＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。ヨウ化カリウム（５．４ｍｇ、０．０３２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で７２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、この溶液をＨ２Ｏ（２×５ｍＬ）と飽和ブライン溶液（５ｍＬ）で連続洗浄した。有機質相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶剤を真空内で蒸発させた。次いで粗製生成物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。
【0253】
方法Ｂ：
Ｌｉｆｉｔｅｇｒａｓｔ（１５ｍｇ、０．０２４４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル１－クロロエチルカーボネート（８．８ｍｇ、０．０４８７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（８．０ｍｇ、０．０２４４ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かし、この混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物をシリンジフィルタに通し、粗製生成物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。
Ｌｉｆｉｔｅｇｒａｓｔ（１５ｍｇ、０．０２４４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル１－クロロエチルカーボネート（８．８ｍｇ、０．０４８７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（８．０ｍｇ、０．０２４４ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かし、この混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物をシリンジフィルタに通し、粗製生成物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。
【0254】
方法Ｃ：
Ｌｉｆｉｔｅｇｒａｓｔ（１５ｍｇ、０．０２４４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル１－クロロエチルカーボネート（８．８ｍｇ、０．０４８７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．０ｍｇ、０．０２４４ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（２．０ｍｇ、０．０１２２ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かし、この混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物をシリンジフィルタに通し、粗製生成物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。
Ｌｉｆｉｔｅｇｒａｓｔ（１５ｍｇ、０．０２４４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル１－クロロエチルカーボネート（８．８ｍｇ、０．０４８７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．０ｍｇ、０．０２４４ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（２．０ｍｇ、０．０１２２ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かし、この混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物をシリンジフィルタに通し、粗製生成物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。
【0255】
方法Ｄ：
方法Ａ、Ｂ、Ｃから得た３つの試料を組み合わせ（ＭｅＯＨ中の溶液として）、溶剤を真空内で蒸発させた。粗製生成物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、所望の分画を組み合わせ、溶剤を真空内で蒸発させた。残渣を１：１のＭｅＣＮ－Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）に溶かし、溶液を冷凍した。溶剤を真空内で蒸発させる（凍結乾燥）ことにより、１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）エチル（２Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロパノエート（１０．２ｍｇ、１６％（組み合わせた収率））を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝７．８７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７５９．５ １Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１５－９．２０（１Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６６－７．７８（４Ｈ，ｍ），７．５３－７．５８（１Ｈ，ｍ），７．１０－７．５０（２Ｈ，ｂｒ ｍ），７．０３－７．０４（１Ｈ，ｍ），６．６２－６．６９（１Ｈ，ｍ），４．８５－４．９３（１Ｈ，ｍ），４．６０－４．８４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．５２－３．９４（２Ｈ，ｍ），３．２５－３．３０（１Ｈ，ｍ，Ｈ２Ｏピークにより部分的に不鮮明），３．１３－３．１５（３Ｈ，ｍ），２．９８－３．０５（１Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），１．３９－１．４６（１２Ｈ，ｍ）。
方法Ａ、Ｂ、Ｃから得た３つの試料を組み合わせ（ＭｅＯＨ中の溶液として）、溶剤を真空内で蒸発させた。粗製生成物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、所望の分画を組み合わせ、溶剤を真空内で蒸発させた。残渣を１：１のＭｅＣＮ－Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）に溶かし、溶液を冷凍した。溶剤を真空内で蒸発させる（凍結乾燥）ことにより、１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）エチル（２Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロパノエート（１０．２ｍｇ、１６％（組み合わせた収率））を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝７．８７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７５９．５ １Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１５－９．２０（１Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６６－７．７８（４Ｈ，ｍ），７．５３－７．５８（１Ｈ，ｍ），７．１０－７．５０（２Ｈ，ｂｒ ｍ），７．０３－７．０４（１Ｈ，ｍ），６．６２－６．６９（１Ｈ，ｍ），４．８５－４．９３（１Ｈ，ｍ），４．６０－４．８４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．５２－３．９４（２Ｈ，ｍ），３．２５－３．３０（１Ｈ，ｍ，Ｈ２Ｏピークにより部分的に不鮮明），３．１３－３．１５（３Ｈ，ｍ），２．９８－３．０５（１Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），１．３９－１．４６（１２Ｈ，ｍ）。
【0256】
化学合成例４：
１－クロロエチル（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メチルカーボネート
１－クロロエチル（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メチルカーボネート
【0257】
【化46】
【0258】
（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メタノール（０．４０ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４５ｍＬ、５．５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした氷冷溶液に、１分かけて１－クロロエチルクロロホルメート（０．３０ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）とに分け、有機質相を分離した（フェーズセパレータ）。溶剤を真空内で蒸発させ、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、イソヘキサン→ＥｔＯＡｃで溶出することにより、１－クロロエチル（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メチルカーボネートを黄色／緑色の油（５０８ｍｇ、７２％）として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．４７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，３．９Ｈｚ），３．６０（２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８９－１．９５（１Ｈ，ｍ），１．７３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｓ）。
【0259】
化学合成例５：
１－（（（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）エチル（２Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロパノエート
１－（（（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）エチル（２Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロパノエート
【0260】
【化47】
【0261】
Ｌｉｆｉｔｅｇｒａｓｔ（１００ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、１－クロロエチル（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メチルカーボネート（１２３ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１１０ｍＬ、０．６５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ２下、６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（１０ｍＬ）、および飽和ブライン溶液（１０ｍＬ）で連続洗浄した。有機質相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶剤を真空内で蒸発させた。次いで３つの精製方策を試みた。
【0262】
精製法Ａ：
粗製材料の約４分の１をＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶かし、分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の分画を組み合わせ、溶剤を真空内で蒸発させた。残渣を１：１のＭｅＣＮ－Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）に溶かし、溶液を冷凍した。溶剤を真空内で蒸発させた（凍結乾燥）。
粗製材料の約４分の１をＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶かし、分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の分画を組み合わせ、溶剤を真空内で蒸発させた。残渣を１：１のＭｅＣＮ－Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）に溶かし、溶液を冷凍した。溶剤を真空内で蒸発させた（凍結乾燥）。
【0263】
精製法Ｂ：
粗製材料の約４分の１をＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶かし、分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の分画を組み合わせ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）と飽和ブライン溶液（５０ｍＬ）により連続洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶剤を真空内で蒸発させた。残渣を１：１のＭｅＣＮ－Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）に溶かし、溶液を冷凍した。溶剤を真空内で蒸発させる（凍結乾燥）ことにより、１－（（（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）エチル（２Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロパノエート（１０．３ｍｇ、８％）を白色固形物として得た。
粗製材料の約４分の１をＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶かし、分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の分画を組み合わせ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）と飽和ブライン溶液（５０ｍＬ）により連続洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶剤を真空内で蒸発させた。残渣を１：１のＭｅＣＮ－Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）に溶かし、溶液を冷凍した。溶剤を真空内で蒸発させる（凍結乾燥）ことにより、１－（（（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）エチル（２Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロパノエート（１０．３ｍｇ、８％）を白色固形物として得た。
【0264】
精製法Ｃ：
残りの粗製材料に精製法Ａから単離した材料を加え、これをＭｅＣＮ（２ｍＬ）の溶液中で組み合わせて溶液とし、次いで分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の分画を組み合わせ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を飽和ブライン溶液（５０ｍＬ）により洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶剤を真空内で蒸発させた。残渣を１：１のＭｅＣＮ－Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）に溶かし、溶液を冷凍した。溶剤を真空内で蒸発させる（凍結乾燥）ことにより、１－（（（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）エチル（２Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロパノエートをオフホワイトの粘性固形物（３９．１ｍｇ、２９％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝７．７８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝８３１．６。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６５－７．７８（４Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），７．１０－７．５０（２Ｈ，ｂｒ ｍ），７．０３－７．０４（１Ｈ，ｍ），６．６８－６．７３（１Ｈ，ｍ），４．８７－４．９５（１Ｈ，ｍ），４．６１－４．８１（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５０－４．００（６Ｈ，ｂｒ ｍ），３．２７－３．３１（１Ｈ，ｍ，Ｈ２０ピークにより部分的に不鮮明），３．１３－３．１４（３Ｈ，ｍ），３．００－３．０６（１Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），１．８９－１．９６（１Ｈ，ｂｒ ｍ），１．４８（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１．４４（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｓ），１．２７（３Ｈ，ｓ）。
残りの粗製材料に精製法Ａから単離した材料を加え、これをＭｅＣＮ（２ｍＬ）の溶液中で組み合わせて溶液とし、次いで分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の分画を組み合わせ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を飽和ブライン溶液（５０ｍＬ）により洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶剤を真空内で蒸発させた。残渣を１：１のＭｅＣＮ－Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）に溶かし、溶液を冷凍した。溶剤を真空内で蒸発させる（凍結乾燥）ことにより、１－（（（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）エチル（２Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロパノエートをオフホワイトの粘性固形物（３９．１ｍｇ、２９％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝７．７８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝８３１．６。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６５－７．７８（４Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），７．１０－７．５０（２Ｈ，ｂｒ ｍ），７．０３－７．０４（１Ｈ，ｍ），６．６８－６．７３（１Ｈ，ｍ），４．８７－４．９５（１Ｈ，ｍ），４．６１－４．８１（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５０－４．００（６Ｈ，ｂｒ ｍ），３．２７－３．３１（１Ｈ，ｍ，Ｈ２０ピークにより部分的に不鮮明），３．１３－３．１４（３Ｈ，ｍ），３．００－３．０６（１Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），１．８９－１．９６（１Ｈ，ｂｒ ｍ），１．４８（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１．４４（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｓ），１．２７（３Ｈ，ｓ）。
【0265】
化学合成例６：
２－（（（（１－クロロエトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロパン－１，３－ジイルビス（２，２－ジメチルプロパノエート
２－（（（（１－クロロエトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロパン－１，３－ジイルビス（２，２－ジメチルプロパノエート
【0266】
【化48】
【0267】
１－クロロエチルクロロホルメート（５６ｍＬ、０．５１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液を窒素雰囲気下に置き、０℃に冷却した。ピリジン（５６ｍＬ、０．６９３ｍｍｏｌ）を加え、続いて［２－（２，２－ジメチルプロパノイルオキシメチル）－３－ヒドロキシ－プロピル］２，２－ジメチルプロパノエート（２００ｍＬ、０．３４６ｍｍｏｌ）を加えて、この混合物を室温で３時間撹拌した。１－クロロエチルクロロホルメート（５６ｍＬ、０．５１９ｍｍｏｌ）およびピリジン（５６ｍＬ、０．６９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）とに分け、層を分離した（フェーズセパレータ）。溶剤を真空内で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１、１０ｇ カートリッジ）により精製し、イソヘキサン→４０％ＥｔＯＡｃ－イソヘキサンで溶出することにより、２－（（（（１－クロロエトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロパン－１，３－ジイルビス（２，２－ジメチルプロパノアート（９１ｍｇ、６９％）を無色の油として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．２４－４．３１（２Ｈ，ｍ），４．０６－４．１８（４Ｈ，ｍ），２．４３－２．５２（１Ｈ，ｍ），１．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１．１９（１８Ｈ，ｓ）。
【0268】
化学合成例７：
２－（（８Ｓ）－１０－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５－メチル－８－（３－（メチルスルホニル）ベンジル）－３，７，１０－トリオキソ－２，４，６－トリオキサ－９－アザデシル）プロパン－１，３－ジイルビス（２，２－ジメチルプロパノエート）
２－（（８Ｓ）－１０－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５－メチル－８－（３－（メチルスルホニル）ベンジル）－３，７，１０－トリオキソ－２，４，６－トリオキサ－９－アザデシル）プロパン－１，３－ジイルビス（２，２－ジメチルプロパノエート）
【0269】
【化49】
【0270】
Ｌｉｆｉｔｅｇｒａｓｔ（１４５ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、［２－（１－クロロエトキシカルボニルオキシメチル）－３－（２，２－ジメチルプロパノイルオキシ）プロピル］２，２－ジメチルプロパノエート（９０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８２ｍＬ、０．４７３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を封管の中６０℃で加熱した。粗製生成物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の分画を組み合わせ、溶剤を真空内で蒸発させた。残渣を１：１のＭｅＣＮ－Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）に溶かし、溶液を冷凍した。溶剤を真空内で蒸発させる（凍結乾燥）ことにより、２－（（８Ｓ）－１０－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５－メチル－８－（３－（メチルスルホニル）ベンジル）－３，７，１０－トリオキソ－２，４，６－トリオキサ－９－アザデシル）プロパン－１，３－ジイルビス（２，２－ジメチルプロパノエート）（８１．１ｍｇ、３６％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝８．５４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝９６０．１。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６６－７．７７（４Ｈ，ｍ），７．５３－７．５７（１Ｈ，ｍ），７．１０－７．５０（２Ｈ，ｂｒ ｍ），７．０３－７．０４（１Ｈ，ｍ），６．６８－６．７４（１Ｈ，ｍ），４．８６－４．９４（１Ｈ，ｍ），４．７２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．１５－４．２６（２Ｈ，ｍ），４．０２－４．１１（４Ｈ，ｍ），３．５０－３．９０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．２６－３．２９（１Ｈ，ｍ，Ｈ２Ｏピークにより部分的に不鮮明），３．１３－３．１４（３Ｈ，ｍ），２．９８－３．０７（１Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．４０－２．４７（１Ｈ，ｍ），１．４８（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），１．４４（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），１．１０－１．１１（１８Ｈ，ｍ）。
【0271】
化学合成例８：
１－（（（３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロポキシ）カルボニル）オキシ）エチル（Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロパノエート
１－（（（３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロポキシ）カルボニル）オキシ）エチル（Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロパノエート
【0272】
【化50】
【0273】
１－（（（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）エチル（２Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロパノエート（３６ｍｇ、０．０４３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、２Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）（０．５０ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、溶液をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）により抽出した。組み合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、および飽和ブライン溶液（１０ｍＬ）で連続洗浄した。有機質相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶剤を真空内で蒸発させた。粗製生成物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の分画を組み合わせ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を飽和ブライン溶液（５０ｍＬ）により洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶剤を真空内で蒸発させた。残渣を１：１のＭｅＣＮ－Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）に溶かし、溶液を冷凍した。溶剤を真空内で蒸発させる（凍結乾燥）ことにより、１－（（（３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロポキシ）カルボニル）オキシ）エチル（Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロパノエート（９．５ｍｇ、２８％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝７．１４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７９１．５。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１６－９．２１（１Ｈ，ｍ），８．１１－８．１２（１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６６－７．７８（４Ｈ，ｍ），７．５３－７．５８（１Ｈ，ｍ），７．１０－７．５０（２Ｈ，ｂｒ ｍ），７．０３－７．０４（１Ｈ，ｍ），６．６７－６．７３（１Ｈ，ｍ），４．８７－４．９３（１Ｈ，ｍ），４．７３（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．５４－４．５７（２Ｈ，ｍ），４．０９－４．１８（２Ｈ，ｍ），３．５４－３．９４（２Ｈ，ｂｒ ｍ），３．３６－３．４７（４Ｈ，ｍ），３．２７－３．３１（１Ｈ，ｍ，Ｈ２Ｏピークにより部分的に不鮮明 ｐｅａｋ），３．１３－３．１５（３Ｈ，ｍ），２．９９－３．０６（１Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），１．８２－１．８９（１Ｈ，ｍ），１．４８（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），１．４４（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）。
【0274】
化学合成例９：
２－（（（（１－クロロエトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロパン－１，３－ジイルジアセテート
２－（（（（１－クロロエトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロパン－１，３－ジイルジアセテート
【0275】
【化51】
【0276】
１－クロロエチルクロロホルメート（５３ｍＬ、０．４９４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液をＮ２雰囲気下に置き、０℃に冷却した。ピリジン（６０ｍＬ、０．７４１ｍｍｏｌ）を加え、続いて［２－（アセトキシメチル）－３－ヒドロキシ－プロピル］アセテート（２００ｍＬ、０．２４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で６．５時間撹拌した。ピリジン（２０ｍｌ、０．２５０ｍｍｏｌ）と１－クロロエチルクロロホルメート（２６ｍＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で９０分間撹拌した。１－クロロエチルクロロホルメート（２６ｍＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で９０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）により希釈した。層を分離し（フェーズセパレータ）、有機質相を真空内で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１、１０ｇ カートリッジ）により精製し、イソヘキサン→４０％ＥｔＯＡｃイソヘキサンで溶出することにより、２－（（（（１－クロロエトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロパン－１，３－ジイルジアセテート（３４ｍｇ、４６％）を無色の油として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．３９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．０９－４．１７（４Ｈ，ｍ），２．３８－２．４７（１Ｈ，ｍ），２．０５（６Ｈ，ｓ），１．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）。
【0277】
化学合成例１０：
２－（（８Ｓ）－１０－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５－メチル－８－（３－（メチルスルホニル）ベンジル）－３，７，１０－トリオキソ－２，４，６－トリオキサ－９－アザデシル）プロパン－１，３－ジイルジアセテート
２－（（８Ｓ）－１０－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５－メチル－８－（３－（メチルスルホニル）ベンジル）－３，７，１０－トリオキソ－２，４，６－トリオキサ－９－アザデシル）プロパン－１，３－ジイルジアセテート
【0278】
【化52】
【0279】
［２－（アセトキシメチル）－３－（１－クロロエトキシカルボニルオキシ）プロピル］アセテート（３４ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、Ｌｉｆｉｔｅｇｒａｓｔ（７１ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（４０ｍＬ、０．２２９ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かし、混合物を６０℃で７２時間撹拌した。粗製生成物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の分画を組み合わせ、溶剤を真空内で蒸発させた。残渣を１：１のＭｅＣＮ－Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）に溶かし、溶液を冷凍した。溶剤を真空内で蒸発させる（凍結乾燥）ことにより、２－（（８Ｓ）－１０－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５－メチル－８－（３－（メチルスルホニル）ベンジル）－３，７，１０－トリオキソ－２，４，６－トリオキサ－９－アザデシル）プロパン－１，３－ジイルジアセテート（３４．４ｍｇ、３４％）をオフホワイト固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝７．６６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝８７５．５。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６６－７．７７（４Ｈ，ｍ），７．５３－７．５８（１Ｈ，ｍ），７．１５－７．５０（２Ｈ，ｂｒ ｍ），７．０３－７．０４（１Ｈ，ｍ），６．６７－６．７３（１Ｈ，ｍ），４．８７－４．９４（１Ｈ，ｍ），４．７３（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．１４－４．２３（２Ｈ，ｍ），４．０５（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．５５－３．９０（２Ｈ，ｂｒ ｍ），３．２７－３．３１（１Ｈ，ｍ，Ｈ２Ｏピークにより部分的に不鮮明），３．１３－３．１４（３Ｈ，ｍ），２．９９－３．０６（１Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．３５－２．４１（１Ｈ，ｍ），１．９８－２．００（６Ｈ，ｍ），１．４８（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１．４４（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）。
【0280】
化学合成例１１：
１－アセトキシエチル（２Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロパノエート
１－アセトキシエチル（２Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロパノエート
【0281】
【化53】
【0282】
Ｌｉｆｉｔｅｇｒａｓｔ（６０ｍｇ、０．０９７５ｍｍｏｌ）、１－クロロエチルアセテート（１８ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（３４ｍＬ、０．１９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．９０ｍＬ）に溶かしたものを、封管の中１６時間、６０℃で加熱した。粗製生成物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製することにより、１－アセトキシエチル（２Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロパノエート（２８ｍｇ、３９％）をオフホワイト固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝７．４５分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０１．５。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１３－９．１６（１Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．６３－７．７４（４Ｈ，ｍ），７．５１－７．５５（１Ｈ，ｍ），７．２８（２Ｈ，ｓ），７．００－７．０１（１Ｈ，ｍ），６．７４－６．７９（１Ｈ，ｍ），４．８２－４．８８（１Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．６１（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．２３－３．２９（１Ｈ，ｍ，Ｈ２Ｏピークにより部分的に不鮮明），３．１１（３Ｈ，ｍ），２．９４－３．０３（１Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．０１（３Ｈ，ｓ），１．３９（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．９，５．５Ｈｚ）。
【0283】
化学合成例１２：
１－（イソブチリルオキシ）エチル（２Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロパノエート
１－（イソブチリルオキシ）エチル（２Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロパノエート
【0284】
【化54】
【0285】
Ｌｉｆｉｔｅｇｒａｓｔ（６０ｍｇ、０．０９７５ｍｍｏｌ）、１－クロロエチル２－メチルプロパノエート（２２ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（３４ｍＬ、０．１９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．９０ｍＬ）に溶かしたものを、封管の中１６時間、６０℃で加熱した。粗製生成物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製することにより、１－（イソブチリルオキシ）エチル（２Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロパノエート（４６ｍｇ、６１％）を茶色固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝７．８８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２９．５。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１３－９．１７（１Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．６３－７．７５（４Ｈ，ｍ），７．５０－７．５５（１Ｈ，ｍ），７．２７－７．２９（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｍ），６．７２－６．７９（１Ｈ，ｍ），４．８０－４．８９（１Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．６２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．２１－３．２６（１Ｈ，ｍ），３．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），２．９４－３．０３（１Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．４８－２．５３（１Ｈ，ｍ），１．３９（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２２．９，５．５Ｈｚ），１．０４（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．１Ｈｚ）。
【0286】
化学合成例１３：
メチル（２Ｒ）－２－（（（１－クロロエトキシ）カルボニル）オキシ）プロパノエート
メチル（２Ｒ）－２－（（（１－クロロエトキシ）カルボニル）オキシ）プロパノエート
【0287】
【化55】
【0288】
１－クロロエチルクロロホルメート（３３９μＬ、３．１４ｍｍｏｌ）およびピリジン（３８１μＬ、４．７１ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃でＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、（Ｒ）－メチル２－ヒドロキシプロパノエート（１５０μＬ、１．５７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かしたものを５分かけて滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した＊。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、溶液をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄した。有機質相を分離し（フェーズセパレータ）、溶剤を真空内で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、イソヘキサン→１５％ＥｔＯＡｃ－イソヘキサンで溶出することにより、メチル（２Ｒ）－２－（（（１－クロロエトキシ）カルボニル）オキシ）プロパノエート（２７５ｍｇ、７５％）を無色の油として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．３８－６．４３（１Ｈ，ｍ），５．０４－５．１０（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｍ），１．８４（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，４．１Ｈｚ），１．５４－１．５６（３Ｈ，ｍ）。
【0289】
＊代替的に、出発材料のほぼ完全な変換を確実にするために、追加の当量のクロロホルメート（最大０．５４）を反応期間中に規則的に少量ずつ加えて、反応混合物を０℃→室温で最大４０時間撹拌してもよい。
【0290】
化学合成例１４：
１－（（（（Ｒ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）カルボニル）オキシ）エチル（２Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロパノエート
１－（（（（Ｒ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）カルボニル）オキシ）エチル（２Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロパノエート
【0291】
【化56】
【0292】
Ｌｉｆｉｔｅｇｒａｓｔ（６０ｍｇ、０．０９７５ｍｍｏｌ）、メチル（２Ｒ）－２－（（（１－クロロエトキシ）カルボニル）オキシ）プロパノエート（３４ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３４ｍＬ、０．１９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．９０ｍＬ）に溶かしたものを、封管の中６０℃で１６時間加熱した＊。粗製生成物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製することにより＊＊、１－（（（（（Ｒ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）カルボニル）オキシ）エチル（２Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロパノエート（３０ｍｇ、３７％）をオフホワイト固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝７．６２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７８９．５。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１４－９．２１（１Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．８５－７．８９（１Ｈ，ｍ），７．６３－７．７４（４Ｈ，ｍ），７．５０－７．５５（１Ｈ，ｍ），７．２８（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．００－７．０１（１Ｈ，ｍ），６．６４－６．７０（１Ｈ，ｍ），４．９７－５．０４（１Ｈ，ｍ），４．８２－４．９０（１Ｈ，ｍ），４．６４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．６４－３．６６（５Ｈ，ｍ），３．２１－３．２６（１Ｈ，ｍ），３．１１（３Ｈ，ｍ），２．９６－３．０７（１Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｂｒ ｓ），１．３９－１．４８（６Ｈ，ｍ）。
【0293】
＊代替的に、この混合物をＮ２下、６０℃で最大１８時間撹拌してもよい。
【0294】
＊＊加えて、所望の生成物を含有する分画を組み合わせて溶液を冷凍してもよい。溶剤を真空内で蒸発させてもよい（凍結乾燥）。
【0295】
化学合成例１５：
以下の化合物を、１－（（（（Ｒ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）カルボニル）オキシ）エチル（２Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロパノエートについて記載したものと同様の方法により合成した。
以下の化合物を、１－（（（（Ｒ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）カルボニル）オキシ）エチル（２Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロパノエートについて記載したものと同様の方法により合成した。
【0296】
【表2】
【0297】
化学合成例１６：
（Ｒ）－２－（（アリルオキシ）カルボニル）オキシ）プロピオン酸
（Ｒ）－２－（（アリルオキシ）カルボニル）オキシ）プロピオン酸
【0298】
【化57】
【0299】
メチル（Ｒ）－２－（（（アリルオキシ）カルボニル）オキシ）プロパノエート（１．００ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶かした溶液を、０℃に冷却した。水酸化リチウム一水和物（２５４ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。水酸化リチウム一水和物（２５４ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２３時間撹拌した。水酸化リチウム一水和物（２５４ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）およびメタノール（２ｍＬ）を加え、混合物を室温で９０分間撹拌した。水酸化リチウム一水和物（２５４ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃で９０分間加熱した。溶剤を真空内で蒸発させて体積を最大２ｍＬにし、０℃に冷却した。この溶液を１Ｍ ＨＣｌにより酸性化してｐＨ１とし、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）により抽出した。組み合わせた有機物を飽和ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶剤を真空内で蒸発させることにより、（Ｒ）－２－（（（アリルオキシ）カルボニル）オキシ）プロピオン酸（４１２ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．８８－５．９７（１Ｈ，ｍ），５．３４－５．４０（１Ｈ，ｍ），５．２５－５．３０（１Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝３．４，１．８Ｈｚ），１．５８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【0300】
化学合成例１７：
２－（（８Ｓ）－１０－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５－メチル－８－（３－（メチルスルホニル）ベンジル）－３，７，１０－トリオキソ－２，４，６－トリオキサ－９－アザデシル）プロパン－１，３－ジイル（２Ｒ，２Ｒ’）－ビス（２－（（（アリルオキシ）カルボニル）オキシ）プロパノエート）
２－（（８Ｓ）－１０－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５－メチル－８－（３－（メチルスルホニル）ベンジル）－３，７，１０－トリオキソ－２，４，６－トリオキサ－９－アザデシル）プロパン－１，３－ジイル（２Ｒ，２Ｒ’）－ビス（２－（（（アリルオキシ）カルボニル）オキシ）プロパノエート）
【0301】
【化58】
【0302】
（Ｒ）－２－（（（アリルオキシ）カルボニル）オキシ）プロピオン酸（８１ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ（２００ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１１０ｍＬ、０．６５４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍｌ）に溶かした溶液を、室温で１０分間撹拌した。１－（（（３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロポキシ）カルボニル）オキシ）エチル（２Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロパノエート（７４ｍｇ、０．０９３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液を加え、この混合物を室温で１８時間撹拌した。溶剤を真空内で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶かした。溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、および飽和ブライン溶液（３０ｍＬ）で連続洗浄した。有機質相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶剤を真空内で蒸発させた。粗製生成物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製することにより、２－（（８Ｓ）－１０－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５－メチル－８－（３－（メチルスルホニル）ベンジル）－３，７，１０－トリオキソ－２，４，６－トリオキサ－９－アザデシル）プロパン－１，３－ジイル（２Ｒ，２’Ｒ）－ビス（２－（（（アリルオキシ）カルボニル）オキシ）プロパノエ）（１０ｍｇ、１０％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝３．３４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１０３．８。
【0303】
化学合成例１８：
（３Ｒ）－１－ヒドロキシ－７－（（（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロパノイル）オキシ）メチル）－３－メチル－１，４，１０－トリオキソ－２，５，９，１１－テトラオキサトリデカン－１２－イル（２Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロパノエート
（３Ｒ）－１－ヒドロキシ－７－（（（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロパノイル）オキシ）メチル）－３－メチル－１，４，１０－トリオキソ－２，５，９，１１－テトラオキサトリデカン－１２－イル（２Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロパノエート
【0304】
【化59】
【0305】
２－（（８Ｓ）－１０－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５－メチル－８－（３－（メチルスルホニル）ベンジル）－３，７，１０－トリオキソ－２，４，６－トリオキサ－９－アザデシル）プロパン－１，３－ジイル（２Ｒ，２’Ｒ）－ビス（２－（（（アリルオキシ）カルボニル）オキシ）プロパノエート）（１３ｍｇ、０．０１１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液を、Ｎ２下で撹拌した。フェニルシラン（５．６ｍＬ、０．０４５３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（１．３ｍｇ、０．００１１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。溶剤を真空内で蒸発させた。粗製生成物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、所望の分画を組み合わせ、溶剤を真空内で蒸発させた。残渣を１：１のＭｅＣＮ－Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）に溶かし、溶液を冷凍した。次いで溶剤を真空内で蒸発させる（凍結乾燥）ことにより、（３Ｒ）－１－ヒドロキシ－７－（（（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロパノイル）オキシ）メチル）－３－メチル－１，４，１０－トリオキソ－２，５，９，１１－テトラオキサトリデカン－１２－イル（２Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロパノエート（３．５ｍｇ、３３％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝７．３１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝９３５．７。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ ７．９０－７．９１（１Ｈ，ｍ），７．８１－７．８５（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｍ），７．６１－７．６７（３Ｈ，ｍ），７．４４－７．５５（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．７４－６．８３（２．５Ｈ，ｍ），６．６４（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．２６－５．３２（１Ｈ，ｍ），４．７７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．３６－４．４６（１Ｈ，ｍ），４．１２－４．３２（７Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｍ），３．４４－３．５１（１Ｈ，ｍ），３．２６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４．３，７．６Ｈｚ），３．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），２．７０－２．９６（４Ｈ，ｂｒ ｍ），２．４８－２．５５（１Ｈ，ｍ），１．５７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｈ２Ｏピークにより部分的に不鮮明），１．３７－１．４１（６Ｈ，ｍ）。
【0306】
化学合成例１９：
１－クロロエチル５－（（Ｒ）－１，２－ジチオラン－３－イル）ペンタノエート
１－クロロエチル５－（（Ｒ）－１，２－ジチオラン－３－イル）ペンタノエート
【0307】
【化60】
【0308】
炭酸水素ナトリウム（１２２ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１４ｍｇ、０．０４００ｍｍｏｌ）、およびリポ酸（８３ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした撹拌混合物に、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）、続いて１－クロロエチルスルホクロリデート（１００ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かしたものを加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。有機質相を分離し（フェーズセパレータ）、溶剤を真空内で蒸発させることにより、１－クロロエチル５－（（Ｒ）－１，２－ジチオラン－３－イル）ペンタノエートを淡黄色ガム（１３０ｍｇ）として得て、これに対しさらに精製は行わなかった。
【0309】
化学合成例２０：
１－（（（Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロパノイル）オキシ）エチル５－（（Ｒ）－１，２－ジチオラン－３－イル）ペンタノエート
１－（（（Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロパノイル）オキシ）エチル５－（（Ｒ）－１，２－ジチオラン－３－イル）ペンタノエート
【0310】
【化61】
【0311】
粗製１－クロロエチル５－（（Ｒ）－１，２－ジチオラン－３－イル）ペンタノエート（７４ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶かした。Ｌｉｆｉｔｅｇｒａｓｔ（１７８ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（９６ｍＬ、０．５４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。粗製生成物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、所望の分画を組み合わせ、溶剤の体積を４０ｍＬまで小さくした。この混合物をＭｅＣＮで希釈し、均一な混合物を産生した。溶液を冷凍し、溶剤を真空内で蒸発させる（凍結乾燥）ことにより、１－（（（Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロパノイル）オキシ）エチル５－（（Ｒ）－１，２－ジチオラン－３－イル）ペンタノエート（９．１ｍｇ、４％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝７．９７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝８４７．１。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８１－７．８９（２Ｈ，ｍ），７．７１－７．７２（１Ｈ，ｍ），７．５７－７．６５（３Ｈ，ｍ），７．４７－７．５２（１Ｈ，ｍ），７．２８－７．３１（１Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．８，５．３Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｍ），６．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．０Ｈｚ），５．１９－５．２７（１Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．８１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．３９－３．５８（２Ｈ，ｍ），３．０５－３．２９（３Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．３１－２．４８（３Ｈ，ｍ），１．８２－１．９２（１Ｈ，ｍ），１．３８－１．７４（１１Ｈ，ｍ）。
【0312】
化学合成例２１：
メチル（Ｒ）－２－（トリチルオキシ）プロパノエート
メチル（Ｒ）－２－（トリチルオキシ）プロパノエート
【0313】
【化62】
【0314】
メチル（Ｒ）－２－ヒドロキシプロパノエート（０．９１ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（２１０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０．７０ｍＬ）をＭｅＣＮ（１２ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、塩化トリフェニルメチル（２．３８ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間還流で撹拌した。反応混合物を冷まし、室温で２４時間静置させ、次いでＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分けた。有機質相を１Ｍ ＮａＨＣＯ３（ａｑ）、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）、および飽和ブライン溶液で連続洗浄した。有機質相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶剤を真空内で蒸発させることにより、メチル（Ｒ）－２－（トリチルオキシ）プロパノエート（２．９８ｇ、７７％）を淡黄色油として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４１－７．５２（６Ｈ，ｍ），７．１８－７．３５（１３Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．２２（３Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【0315】
化学合成例２２：
（Ｒ）－２－（トリチルオキシ）プロピオン酸
（Ｒ）－２－（トリチルオキシ）プロピオン酸
【0316】
【化63】
【0317】
メチル（２Ｒ）－２－トリチルオキシプロパノエート（２．９８ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（３．０８ｇ、７７．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２８ｍＬ）に溶かし、混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈した。ＭｅＯＨを真空内で蒸発させ、溶液をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄した。水相に５Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）を加えることにより酸性化してｐＨ３とし、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルにより抽出した。有機質相を飽和ブライン溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶液を濾過した。溶剤を真空内で蒸発させることにより、（Ｒ）－２－（トリチルオキシ）プロピオン酸（１．５３ｇ、５４％）を淡黄色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．８７分、［Ｍ－Ｈ］－＝３３１．２。
【0318】
化学合成例２３：
１－クロロエチル（２Ｒ）－２－（トリチルオキシ）プロパノエート
１－クロロエチル（２Ｒ）－２－（トリチルオキシ）プロパノエート
【0319】
【化64】
【0320】
（Ｒ）－２－（トリルオキシ）プロパン酸（１００ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１０ｍｇ、０．０３０１ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（１０１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をＮ２下、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）と水（１．５ｍＬ）に溶かした撹拌混合物に、１－クロロエチルスルホクロリデート（７５ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶かしたものを加え、混合物を室温で２時間撹拌した。溶液をフェーズセパレータに通し、濾液を真空内で蒸発させることにより、粗製１－クロロエチル（２Ｒ）－２－（トリチルオキシ）プロパノエート（１３０ｍｇ）を淡黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝３．５３分（イオン化なし）。
【0321】
化学合成例２４：
１－（（（Ｒ）－２－（トリチルオキシ）プロパノイル）オキシ）エチル（２Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロパノエート
１－（（（Ｒ）－２－（トリチルオキシ）プロパノイル）オキシ）エチル（２Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロパノエート
【0322】
【化65】
【0323】
１－クロロエチル（２Ｒ）－２－（トリチルオキシ）プロパノエート（１００ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（８８ｍＬ、０．５０６ｍｍｏｌ）およびＬｉｆｉｔｅｇｒａｓｔ（１２５ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２下、５５℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機質相を飽和ブライン溶液（２０ｍＬ）により洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶剤を真空内で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１、１０ｇ カートリッジ）により精製し、イソヘキサン→ＥｔＯＡｃで溶出することにより、１－（（（Ｒ）－２－（トリチルオキシ）プロパノイル）オキシ）エチル（２Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロパノエート（６１ｍｇ、２５％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝３．３７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝９７３．２（弱いイオン化）。
【0324】
化学合成例２５：
１－（（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロパノイル）オキシ）エチル（２Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロパノエート
１－（（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロパノイル）オキシ）エチル（２Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロパノエート
【0325】
【化66】
【0326】
方法Ａ
１－（（（Ｒ）－２－（トリチルオキシ）プロパノイル）オキシ）エチル（２Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロパノエート（１４ｍｇ、０．０１４４ｍｍｏｌ）をＮ２下、室温で無水ＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、トリエチルシラン（１１０μＬ、０．０７１９ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＦＡ（５０μＬ）を滴下した。反応物を室温で７３時間撹拌した。無水ＤＣＭ（１ｍＬ）、トリエチルシラン（１１０μＬ、０．０７１９ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（５０μＬ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。
１－（（（Ｒ）－２－（トリチルオキシ）プロパノイル）オキシ）エチル（２Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロパノエート（１４ｍｇ、０．０１４４ｍｍｏｌ）をＮ２下、室温で無水ＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、トリエチルシラン（１１０μＬ、０．０７１９ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＦＡ（５０μＬ）を滴下した。反応物を室温で７３時間撹拌した。無水ＤＣＭ（１ｍＬ）、トリエチルシラン（１１０μＬ、０．０７１９ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（５０μＬ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。
【0327】
方法Ｂ
１－（（（Ｒ）－２－（トリチルオキシ）プロパノイル）オキシ）エチル（２Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロパノエート（４８ｍｇ、０．０４９３ｍｍｏｌ）をＮ２下、室温で無水ＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、トリエチルシラン（７９μＬ、０．４９３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＦＡ（１５０μＬ）を滴下した。混合物を室温で７５分間撹拌した。
１－（（（Ｒ）－２－（トリチルオキシ）プロパノイル）オキシ）エチル（２Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロパノエート（４８ｍｇ、０．０４９３ｍｍｏｌ）をＮ２下、室温で無水ＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、トリエチルシラン（７９μＬ、０．４９３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＦＡ（１５０μＬ）を滴下した。混合物を室温で７５分間撹拌した。
【0328】
方法Ｃ
方法ＡとＢから得た２つの反応混合物を組み合わせ、ＤＣＭ（３０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（３０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機物を飽和ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶剤を真空内で蒸発させた。粗製生成物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の分画を組み合わせ、溶液を冷凍した。溶剤を真空内で蒸発させ（凍結乾燥）、残渣を１：１のＭｅＣＮ－Ｈ２Ｏに溶かし、冷凍し、真空内で蒸発させる（凍結乾燥）ことにより、１－（（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロパノイル）オキシ）エチル（２Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロパノエート（１５ｍｇ、４２％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝６．４９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３１．２。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７９－７．８８（２Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．５７－７．６８（３Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．９，３．５Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９０－６．９８（１Ｈ，ｍ），６．８０－６．８６（１Ｈ，ｍ），６．２２－６．４０（１Ｈ，ｍ），５．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．２Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｓ），４．２４－４．３７（１Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．３８－３．４４（１Ｈ，ｍ），３．２１－３．３２（１Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），２．８８（２Ｈ，ｓ），１．５５（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．５Ｈｚ），１．４２（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，５．７Ｈｚ）。
方法ＡとＢから得た２つの反応混合物を組み合わせ、ＤＣＭ（３０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（３０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機物を飽和ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶剤を真空内で蒸発させた。粗製生成物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の分画を組み合わせ、溶液を冷凍した。溶剤を真空内で蒸発させ（凍結乾燥）、残渣を１：１のＭｅＣＮ－Ｈ２Ｏに溶かし、冷凍し、真空内で蒸発させる（凍結乾燥）ことにより、１－（（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロパノイル）オキシ）エチル（２Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロパノエート（１５ｍｇ、４２％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝６．４９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３１．２。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７９－７．８８（２Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．５７－７．６８（３Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．９，３．５Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９０－６．９８（１Ｈ，ｍ），６．８０－６．８６（１Ｈ，ｍ），６．２２－６．４０（１Ｈ，ｍ），５．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．２Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｓ），４．２４－４．３７（１Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．３８－３．４４（１Ｈ，ｍ），３．２１－３．３２（１Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），２．８８（２Ｈ，ｓ），１．５５（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．５Ｈｚ），１．４２（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，５．７Ｈｚ）。
【0329】
化学合成例２６：
以下の化合物を、１－（（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロパノイル）オキシ）エチル（２Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロパノエートについて上述したものと同様の方法により作製した。
以下の化合物を、１－（（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロパノイル）オキシ）エチル（２Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロパノエートについて上述したものと同様の方法により作製した。
【0330】
【表3】
【0331】
化学合成例２７：
１－（（（Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロパノイル）オキシ）エチルピバレート
１－（（（Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロパノイル）オキシ）エチルピバレート
【0332】
【化67】
【0333】
１－クロロエチルピバレート（４０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１．６ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（８５ｍＬ、０．４８６ｍｍｏｌ）およびＬｉｆｉｔｅｇｒａｓｔ（１３０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下、４０℃で７２時間撹拌した。粗製生成物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、所望の分画を組み合わせ、ほぼ半分の溶剤を真空内で蒸発させた。溶液を冷凍し、溶剤を真空内で蒸発させる（凍結乾燥）ことにより、１－（（（Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロパノイル）オキシ）エチルピバレート（４０ｍｇ、２２％）をオフホワイト固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝７．６６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７４３．１。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８０－７．９１（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．５６－７．６４（３Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，５．３Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．８１－６．８９（２Ｈ，ｍ），６．３２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．１９－５．２７（１Ｈ，ｍ），４．７４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７８（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，５．７Ｈｚ），３．１１－３．２７（１Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．８５－２．９４（２Ｈ，ｍ），１．５０（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．８，５．３Ｈｚ），１．１５－１．１９（９Ｈ，ｍ）。
【0334】
化学合成例２８：
１－（（メトキシカルボニル）オキシ）エチル（２Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロパノエート
１－（（メトキシカルボニル）オキシ）エチル（２Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロパノエート
【0335】
【化68】
【0336】
Ｌｉｆｉｔｅｇｒａｓｔ（２０５ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９０ｍＬ、０．５１７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした。１－クロロエチルメチルカーボネート（４０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌し、続いて４０℃で２時間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（５０μ、０．２８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で２０時間撹拌した。溶剤を真空内で蒸発させ、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かした。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（２０ｍＬ）で洗浄し、層を分離した。有機質相を真空内で蒸発させ、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、イソヘキサン→８：２ＥｔＯＡｃ－イソヘキサンで溶出することにより、１－（（メトキシカルボニル）オキシ）エチル（２Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロパノエート（８８ｍｇ、４２％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝６．９４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１７．１。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７９－７．８６（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．５７－７．６４（３Ｈ，ｍ），７．４５－７．５１（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７５－６．８０（２Ｈ，ｍ），６．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．５９－４．００（５Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，５．５Ｈｚ），３．２１－３．２９（１Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｓ），１．５１－１．６４（４Ｈ，ｍ）。
【0337】
化学合成例２９：
１－（（エトキシカルボニル）オキシ）エチル（２Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロパノエート
１－（（エトキシカルボニル）オキシ）エチル（２Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロパノエート
【0338】
【化69】
【0339】
１－クロロエチルエチルカーボネート（３７ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．６ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（８５ｍＬ、０．４８６ｍｍｏｌ）およびＬｉｆｉｔｅｇｒａｓｔ（１２０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２下、４０℃で１６時間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（８５ｍＬ、０．４８６ｍｍｏｌ）と１－クロロエチルエチルカーボネート（３７ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で４時間撹拌した。粗製生成物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する分画を組み合わせ、冷凍し、溶剤を真空内で蒸発させる（凍結乾燥）ことにより、１－（（エトキシカルボニル）オキシ）エチル（２Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロパノエート（６．０ｍｇ、３％）をオフホワイト固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝７．１５分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３１．１。
【0340】
化学合成例３０：
１－クロロエチルプロピオネート
１－クロロエチルプロピオネート
【0341】
【化70】
【0342】
塩化プロピオニル（７．０ｍＬ、８０．１ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下に置き、０℃に冷却した。塩化亜鉛（ＴＨＦ中で０．７Ｍ、１．１０ｍＬ、０．８０１ｍｍｏｌ）を加え、続いて冷やしたアセトアルデヒド（５．４０ｍＬ、９６．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空内で蒸発させた。残渣をイソヘキサン（１０ｍＬ）に溶かし、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、および飽和ブライン溶液（１０ｍＬ）で連続洗浄した。有機質相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶剤を真空内で蒸発させることにより、１－クロロエチルプロピオネート（４．５４ｇ、４１％）をオレンジ色の油として得た＊。
【0343】
＊この生成物は不純物の混合物を含有しており、これ以上精製することなくその後は粗製の状態で使用した。
【0344】
化学合成例３１：
１－（（エトキシカルボニル）オキシ）エチル（２Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロパノエート
１－（（エトキシカルボニル）オキシ）エチル（２Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロパノエート
【0345】
【化71】
【0346】
Ｌｉｆｉｔｅｇｒａｓｔ（１００ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）および１－クロロエチルプロピオネート（１１１ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした。ＤＩＰＥＡ（１７０ｍＬ、０．９７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２下、６０℃で１８時間撹拌した。粗製生成物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、所望の分画を組み合わせ、冷凍し、溶剤を真空内で蒸発させる（凍結乾燥）ことにより、１－（（エトキシカルボニル）オキシ）エチル（２Ｓ）－２－（２－（ベンゾフラン－６－カルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）プロパノエート（４１．１ｍｇ、３５％）をオフホワイト固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝３．０８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１５．３。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８３－７．９０（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５９－７．６１（２Ｈ，ｍ），７．４８－７．５３（１Ｈ，ｍ），７．３１－７．３３（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８７－６．９３（１Ｈ，ｍ），６．８２－６．８３（１Ｈ，ｍ），６．２２－６．２８（１Ｈ，ｍ），５．２１－５．２８（１Ｈ，ｍ），４．７８（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．８４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．４０－３．４６（１Ｈ，ｍ），３．２０－３．３１（１Ｈ，ｍ），３．０５（１．５Ｈ，ｓ），３．０４（１．５Ｈ，ｓ）２．８８（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．３２－２．４１（２Ｈ，ｍ），１．５３（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｈ２Ｏピークにより部分的に不鮮明），１．５０（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．１１－１．１７（３Ｈ，ｍ）。
【0347】
ＩＩ．生物学的評価
実施例１：ウサギ角膜ホモジネート安定性アッセイ
試験化合物におけるウサギ角膜ホモジネート安定性を、ＨＰＬＣ－ＭＳを使用して判定した。本アッセイは、観察した加水分解をエステラーゼ依存性か否かに割り当てることができるように、２つの濃度のウサギ角膜ホモジネート（０．１５ｍｇ／ｍＬおよび０．４５ｍｇ／ｍＬの総タンパク質）を対象に行った。
実施例１：ウサギ角膜ホモジネート安定性アッセイ
試験化合物におけるウサギ角膜ホモジネート安定性を、ＨＰＬＣ－ＭＳを使用して判定した。本アッセイは、観察した加水分解をエステラーゼ依存性か否かに割り当てることができるように、２つの濃度のウサギ角膜ホモジネート（０．１５ｍｇ／ｍＬおよび０．４５ｍｇ／ｍＬの総タンパク質）を対象に行った。
【0348】
ウサギ角膜の均質化
それぞれ約５０ｍｇの５つのウサギ角膜（例えばＮｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ Ｗｈｉｔｅｓ）をスライスし、小さく（１～３ｍｍ）薄い片になるまでメスおよび鉗子でこすった。これらを風袋計量されたバイアル（ｔａｒｅｄ ｖｉａｌ）に移して正確に秤量し、次いで１０体積のＰＢＳ水溶液ｐＨ７．４で希釈した。
それぞれ約５０ｍｇの５つのウサギ角膜（例えばＮｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ Ｗｈｉｔｅｓ）をスライスし、小さく（１～３ｍｍ）薄い片になるまでメスおよび鉗子でこすった。これらを風袋計量されたバイアル（ｔａｒｅｄ ｖｉａｌ）に移して正確に秤量し、次いで１０体積のＰＢＳ水溶液ｐＨ７．４で希釈した。
【0349】
試料を氷の上で断続的に冷却し、３分間せん断均質化を行い、続いて３０００ｒｐｍで３分間遠心分離にかけた。上清をピペットで取り除きバイアルに移し、総タンパク質濃度を２８０ｎｍで求めた。試料を－７８℃で保管した。
【0350】
ウサギ角膜エステラーゼアッセイ
ストック溶液の調製：
１０ｍＭ化合物ストックを９６ディープウェルプレートの中で１００μＭに希釈した。１０ｍＭ化合物ストック１０μｌを５０ｍＭ ＨＥＰＥＳのｐＨ７．５緩衝液９９０μｌに加えた。
化合物をさらに１０μＭに希釈した。１００μＭ化合物１００μｌを５０ｍＭ ＨＥＰＥＳのｐＨ７．５緩衝液９００μｌに加えた。
エステラーゼホモジネートを３００ｎｇ／μｌと９００ｎｇ／μｌに希釈した。
アッセイ条件：
ヒーター・シェーカー（ｈｅａｔｅｒ ｓｈａｋｅｒ）を３７℃に設定した。３００または９００ｎｇ／μｌエステラーゼホモジネート７５μｌを、適切な９６ウェルプレート（Ｒｕｎ Ｐｌａｔｅ）の要求されたウェルそれぞれ（２分、５分、１０分、２０分、および４５分）に分注した。プレートを密封した後、３７℃で５分間暖めた。
別の９６ウェルＰＣＲプレートを氷の上に置く（Ｋｉｌｌ Ｐｌａｔｅ）。このプレートの各ウェルに１００μｌのＭｅＣＮを加え、０分、２分、５分、１０分、２０分、および４５分のラベルを付けた。蒸発を最小限にするべくプレートを覆った。
Ｔ＝０試料のみでは、１００μｌの冷たいＭｅＣＮ停止液に５０μｌの３００または９００ｎｇ／μｌエステラーゼホモジネート、続いて５０μｌの１０μＭ化合物溶液を加えた。
残りの時点では、７５μｌの１０μＭ化合物溶液を、Ｔ＝４５分の行から始まりＴ＝２分の行で終わるＲｕｎ Ｐｌａｔｅに加えた。
適切な時点で、アッセイ混合物１００μｌを、１００μｌの冷たいＭｅＣＮを含有するマッチングｋｉｌｌ ｐｌａｔｅのウェルに加えた。
ＬＣＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｅｖｏ ＴＱ－ＳまたはＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｕｌｔｉｍａ）により実行可能となると速やかに試料を解析した。
ストック溶液の調製：
１０ｍＭ化合物ストックを９６ディープウェルプレートの中で１００μＭに希釈した。１０ｍＭ化合物ストック１０μｌを５０ｍＭ ＨＥＰＥＳのｐＨ７．５緩衝液９９０μｌに加えた。
化合物をさらに１０μＭに希釈した。１００μＭ化合物１００μｌを５０ｍＭ ＨＥＰＥＳのｐＨ７．５緩衝液９００μｌに加えた。
エステラーゼホモジネートを３００ｎｇ／μｌと９００ｎｇ／μｌに希釈した。
アッセイ条件：
ヒーター・シェーカー（ｈｅａｔｅｒ ｓｈａｋｅｒ）を３７℃に設定した。３００または９００ｎｇ／μｌエステラーゼホモジネート７５μｌを、適切な９６ウェルプレート（Ｒｕｎ Ｐｌａｔｅ）の要求されたウェルそれぞれ（２分、５分、１０分、２０分、および４５分）に分注した。プレートを密封した後、３７℃で５分間暖めた。
別の９６ウェルＰＣＲプレートを氷の上に置く（Ｋｉｌｌ Ｐｌａｔｅ）。このプレートの各ウェルに１００μｌのＭｅＣＮを加え、０分、２分、５分、１０分、２０分、および４５分のラベルを付けた。蒸発を最小限にするべくプレートを覆った。
Ｔ＝０試料のみでは、１００μｌの冷たいＭｅＣＮ停止液に５０μｌの３００または９００ｎｇ／μｌエステラーゼホモジネート、続いて５０μｌの１０μＭ化合物溶液を加えた。
残りの時点では、７５μｌの１０μＭ化合物溶液を、Ｔ＝４５分の行から始まりＴ＝２分の行で終わるＲｕｎ Ｐｌａｔｅに加えた。
適切な時点で、アッセイ混合物１００μｌを、１００μｌの冷たいＭｅＣＮを含有するマッチングｋｉｌｌ ｐｌａｔｅのウェルに加えた。
ＬＣＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｅｖｏ ＴＱ－ＳまたはＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｕｌｔｉｍａ）により実行可能となると速やかに試料を解析した。
【0351】
親コンジュゲートと親濃度を適切な標準応答曲線に対して求め、それぞれの時点で対数－線形プロットの線形領域における親コンジュゲートのピーク面積を使用して親コンジュゲートの半減期（Ｔ１／２）を算出した。
【0352】
【表4-1】
【0353】
【表4-2】
【0354】
実施例２：水性加水分解の安定性アッセイ
試験化合物における水性安定性を、ＨＰＬＣ－ＭＳを使用して判定した。試験化合物１０ｍＭのストック溶液をＤＭＳＯの中で調製した。１０μｌのＤＭＳＯストック溶液を、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳのｐＨ７．５緩衝液９９０μｌまたは１：１（ｖ／ｖ）のアセトニトリル：水に溶かし、１００μＭ溶液を作製した。最終ＤＭＳＯ濃度は１％であった。この溶液を室温に保ち、遅れを生じさせることなくＬＣＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｅｖｏ ＴＱ－ＳまたはＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｕｌｔｉｍａ）に注射した。追加の注射を適切な時点に行った。それぞれの時点で対数－線形プロットの線形領域における親コンジュゲートのピーク面積を使用して、親コンジュゲートの半減期（Ｔ１／２）を算出した。
試験化合物における水性安定性を、ＨＰＬＣ－ＭＳを使用して判定した。試験化合物１０ｍＭのストック溶液をＤＭＳＯの中で調製した。１０μｌのＤＭＳＯストック溶液を、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳのｐＨ７．５緩衝液９９０μｌまたは１：１（ｖ／ｖ）のアセトニトリル：水に溶かし、１００μＭ溶液を作製した。最終ＤＭＳＯ濃度は１％であった。この溶液を室温に保ち、遅れを生じさせることなくＬＣＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｅｖｏ ＴＱ－ＳまたはＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｕｌｔｉｍａ）に注射した。追加の注射を適切な時点に行った。それぞれの時点で対数－線形プロットの線形領域における親コンジュゲートのピーク面積を使用して、親コンジュゲートの半減期（Ｔ１／２）を算出した。
【0355】
【表4-3】
【0356】
【表4-4】
【0357】
実施例３：実験用ドライアイ疾患マウスモデル
メスのＣ５７ＢＬ／６マウス（６～８週齢）またはメスのＨＥＬ ＢＣＲ Ｔｇマウス（６～８週齢）を商業ルートで入手した。Ｎｉｅｄｅｒｋｏｒｎ，ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００６，１７６：３９５０－３９５７）およびＤｕｒｓｕｎ ｅｔ ａｌ．（Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２００２，４３：６３２－６３８）に記載されるように実験用ドライアイを誘導させる。要するに、両側に位置づけたファンから一定の気流を送るとともに部屋の湿度を３０％～３５％に維持した有孔ケージの中で、マウスを乾燥ストレスに晒す。臭化水素酸スコポラミン（０．５ｍｇ／０．２ｍＬ；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を１日３回（午前８：００、正午１２：００、午後５：００）、左右の後側腹部（ａｌｔｅｒｎａｔｉｎｇ ｈｉｎｄ－ｆｌａｎｋｓ）に皮下注射し、疾患を増大させる。マウスを３週間、乾燥ストレスに晒す。未処置の対照マウスは、強制的に空気を送り込まない相対湿度５０％～７５％の非ストレス環境で維持する。試験動物を試験化合物に晒し、続いて涙液試料を取得して試験化合物の安定性を求め、組織試料を採取して炎症促進性バイオマーカーの存在を判定する。
メスのＣ５７ＢＬ／６マウス（６～８週齢）またはメスのＨＥＬ ＢＣＲ Ｔｇマウス（６～８週齢）を商業ルートで入手した。Ｎｉｅｄｅｒｋｏｒｎ，ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００６，１７６：３９５０－３９５７）およびＤｕｒｓｕｎ ｅｔ ａｌ．（Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２００２，４３：６３２－６３８）に記載されるように実験用ドライアイを誘導させる。要するに、両側に位置づけたファンから一定の気流を送るとともに部屋の湿度を３０％～３５％に維持した有孔ケージの中で、マウスを乾燥ストレスに晒す。臭化水素酸スコポラミン（０．５ｍｇ／０．２ｍＬ；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を１日３回（午前８：００、正午１２：００、午後５：００）、左右の後側腹部（ａｌｔｅｒｎａｔｉｎｇ ｈｉｎｄ－ｆｌａｎｋｓ）に皮下注射し、疾患を増大させる。マウスを３週間、乾燥ストレスに晒す。未処置の対照マウスは、強制的に空気を送り込まない相対湿度５０％～７５％の非ストレス環境で維持する。試験動物を試験化合物に晒し、続いて涙液試料を取得して試験化合物の安定性を求め、組織試料を採取して炎症促進性バイオマーカーの存在を判定する。
【0358】
ＩＩＩ．製薬剤形の調製物
実施例１：局所眼用途のための溶液
有効成分は表１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であり、濃度が０．１～１．５％ｗ／ｖの溶液として製剤化した。
実施例１：局所眼用途のための溶液
有効成分は表１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であり、濃度が０．１～１．５％ｗ／ｖの溶液として製剤化した。
【国際調査報告】