特表 2022-530575 ダパグリフロジンを用いて、駆出率が低下した心不全を治療する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-06-30

(54)【発明の名称】ダパグリフロジンを用いて、駆出率が低下した心不全を治療する方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/7034 20060101AFI20220623BHJP

   A61P 9/04 20060101ALI20220623BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20220623BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20220623BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220623BHJP

   A61K 31/538 20060101ALI20220623BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20220623BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20220623BHJP

   A61P 3/12 20060101ALI20220623BHJP

【ＦＩ】

A61K31/7034

A61P9/04

A61P9/00

A61P9/10

A61P43/00 121

A61K31/538

A61K45/00

A61P7/00

A61P3/12

A61P43/00 111

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2020524303

(86)(22)【出願日】2020-03-09

(85)【翻訳文提出日】2020-04-30

(86)【国際出願番号】 EP2020056211

(87)【国際公開番号】W WO2021037400

(87)【国際公開日】2021-03-04

(31)【優先権主張番号】62/893,849

(32)【優先日】2019-08-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/930,673

(32)【優先日】2019-11-05

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/946,625

(32)【優先日】2019-12-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/960,756

(32)【優先日】2020-01-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/969,181

(32)【優先日】2020-02-03

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/985,407

(32)【優先日】2020-03-05

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】391008951

【氏名又は名称】アストラゼネカ・アクチエボラーグ

【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ

(74)【代理人】

【識別番号】100106518

【弁理士】

【氏名又は名称】松谷 道子

(74)【代理人】

【識別番号】100156144

【弁理士】

【氏名又は名称】落合 康

(72)【発明者】

【氏名】アンナ・マリア・ラングキルデ

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA17

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4C086ZC21

4C086ZC75

(57)【要約】

本開示は、ＳＧＬＴ２阻害薬、例えばダパグリフロジンを用いて、Ｔ２Ｄ合併又は非合併の、駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）の患者を治療する方法に関する。本明細書に開示される方法は、悪化する心不全の最初のエピソード（心不全のための入院若しくは緊急心不全外来）又は心血管に起因する死亡の複合評価項目のリスクを低減することができる。この複合評価項目の３つの構成要素の各々並びに心不全入院及び心血管に起因する死亡の総数も低減され得る。ダパグリフロジンなどのＳＧＬＴ２阻害薬は、心不全症状の悪化も低減することができる。本明細書に開示される方法は、心不全症状、健康状態及びクオリティオブライフを改善することもできる。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

患者において駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）を治療する方法であって、有効量のナトリウム－グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害薬を前記患者に投与することを含む方法。

【請求項2】

２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）非合併患者においてＨＦｒＥＦを治療する方法であって、有効量のナトリウム－グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害薬を前記患者に投与することを含む方法。

【請求項3】

Ｔ２Ｄ合併患者においてＨＦｒＥＦを治療する方法であって、有効量のＳＧＬＴ２阻害薬を前記患者に投与することを含む方法。

【請求項4】

Ｔ２Ｄ非合併のＨＦｒＥＦ患者において致死的心血管事象を予防するか又は遅延させる方法であって、有効量のＳＧＬＴ２阻害薬を前記患者に投与することを含む方法。

【請求項5】

Ｔ２Ｄ合併のＨＦｒＥＦ患者において致死的心血管事象を予防するか又は遅延させる方法であって、有効量のＳＧＬＴ２阻害薬を前記患者に投与することを含む方法。

【請求項6】

Ｔ２Ｄ非合併患者においてＨＦｒＥＦを治療する方法であって、有効量のＳＧＬＴ２阻害薬を前記患者に投与することを含み、前記患者は、治療中、腎不全に関連する有害な事象を経験しない、方法。

【請求項7】

Ｔ２Ｄ合併患者においてＨＦｒＥＦを治療する方法であって、有効量のＳＧＬＴ２阻害薬を前記患者に投与することを含み、前記患者は、治療中、腎不全に関連する有害な事象を経験しない、方法。

【請求項8】

腎不全に関連する有害な事象がないことは、ｅＧＦＲレベルの低減がないか若しくはわずかであること、末期腎不全（ＥＳＲＤ）がないこと及び／又は腎臓に起因する死亡がないことを含む、請求項６又は７に記載の方法。

【請求項9】

Ｔ２Ｄ非合併のＨＦｒＥＦ患者によって摂取される心不全（ＨＦ）標準治療薬の合計数を低減する方法であって、有効量のＳＧＬＴ２阻害薬を前記患者に投与することを含む方法。

【請求項10】

Ｔ２Ｄ合併のＨＦｒＥＦ患者によって摂取されるＨＦ標準治療薬の合計数を低減する方法であって、有効量のＳＧＬＴ２阻害薬を前記患者に投与することを含む方法。

【請求項11】

前記ＳＧＬＴ２阻害薬は、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン、ソタグリフロジン、イプラグリフロジン若しくはエルツグリフロジン又はその薬学的に許容される塩、溶媒化合物、混合溶媒化合物、複合体若しくはプロドラッグである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記ＳＧＬＴ２阻害薬は、ダパグリフロジン又はその薬学的に許容される塩、溶媒化合物、混合溶媒化合物、複合体若しくはプロドラッグである、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

ダパグリフロジンは、非結晶性固体の形態である、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

ダパグリフロジンは、結晶性固体の形態である、請求項１２に記載の方法。

【請求項15】

前記ダパグリフロジンは、構造：

【化1】

を有する（Ｓ）－プロピレングリコール（（Ｓ）－（ＰＧ）溶媒化合物の形態である、請求項１２～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

少なくとも１種の他の治療薬を前記患者に投与することをさらに含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記他の治療薬は、前記ＳＧＬＴ２阻害薬と一緒に、同じ又は異なる医薬組成物中において且つ同じ又は異なる時点で投与される、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

前記他の治療薬は、抗糖尿病薬、抗肥満薬、抗高脂血症薬、抗アテローム性動脈硬化薬、抗高血圧薬、抗血小板薬、抗血栓薬又は抗凝血薬である、請求項１６又は１７に記載の方法。

【請求項19】

前記他の治療薬は、抗糖尿病薬である、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

前記抗糖尿病薬は、ビグアナイド及び／又はＤＰＰ４阻害薬である、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

前記ビグアナイドは、メトホルミン又はその薬学的に許容される塩である、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

前記ＤＰＰ４阻害薬は、サクサグリプチン、リナグリプチン若しくはシタグリプチン又はその薬学的に許容される塩である、請求項２０に記載の方法。

【請求項23】

前記患者は、４０％以下の左室駆出率（ＬＶＥＦ）を有する、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

前記ＬＶＥＦは、３５％、３０％又は２５％以下である、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

前記ＬＶＥＦは、少なくとも２０％である、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

前記ＬＶＥＦは、心エコー図、放射線核種心血管造影図、血管造影法又は心臓ＭＲＩを使用して決定される、請求項２３～２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

ダパグリフロジンは、２．５ｍｇ、５．０ｍｇ又は１０ｍｇの用量で１日１回前記患者に経口投与される、請求項１２～２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

ダパグリフロジンの用量は、１０ｍｇである、請求項２７に記載の方法。

【請求項29】

前記ＳＧＬＴ２阻害薬の投与は、以下の転帰：
（ｉ）最初の心不全（ＨＦ）事象及び／若しくは致死的心血管事象までの時間を延長すること；並びに／又は
（ｉｉ）心不全症状の悪化を低減すること；並びに／又は
（ｉｉｉ）心不全事象の数を減少させること及び／若しくは致死的心血管事象の発生率を低減すること
の少なくとも１つをもたらす、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

前記ＳＧＬＴ２阻害薬の投与は、最初の心不全（ＨＦ）事象までの時間を延長する、請求項２９に記載の方法。

【請求項31】

ＨＦ事象は、ＨＦのための入院又は緊急ＨＦ外来である、請求項３０に記載の方法。

【請求項32】

前記ＨＦのための入院は、ＨＦの一次診断と共に少なくとも２４時間続く入院を含む、請求項３１に記載の方法。

【請求項33】

前記ＳＧＬＴ２阻害薬の投与は、ＨＦのための入院の合計回数を減少させる、請求項１～３２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

前記ＨＦのための入院の合計回数は、最初の及び／又は再入院を含む、請求項３３に記載の方法。

【請求項35】

前記ＨＦのための入院は、以下の基準：
（ｉ）前記患者によって経験されるＨＦの新たな若しくは悪化する症状；及び／又は
（ｉｉ）ＨＦの新たな若しくは悪化する症状の客観的エビデンス；及び／又は
（ｉｉｉ）ＨＦ専門治療の開始若しくは強化
の１つ又は複数によるものである、請求項３２～３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項36】

前記患者によって経験されるＨＦの新たな又は悪化する症状は、呼吸困難、減少した運動耐容能、疲労及び／又は悪化した末端器官障害若しくは体液過剰の他の症状を含む、請求項３５に記載の方法。

【請求項37】

ＨＦの新たな又は悪化する症状の客観的エビデンスは、ＨＦに起因すると考えられる身体診察所見及び／又は新たな若しくは悪化するＨＦの臨床検査値を含む、請求項３５又は３６に記載の方法。

【請求項38】

前記身体診察所見は、以下の所見：末梢浮腫、増加する腹部膨満若しくは腹水、肺ラ音／クラックル／捻髪音、増加した頸静脈圧及び／若しくは肝頸静脈逆流、Ｓ３ギャロップ並びに／又は体液貯留に関連する臨床的に有意な若しくは急速な体重増加の少なくとも２つを含む、請求項３７に記載の方法。

【請求項39】

新たな又は悪化するＨＦの前記臨床検査値は、以下の所見：心不全の代償不全と一致する増加したＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）／Ｎ末端プロ－ＢＮＰ（ＮＴ－プロＢＮＰ）濃度；肺うっ血の放射線検査エビデンス；臨床的に有意に上昇した左室若しくは右室充満圧又は低心拍出量の非侵襲性診断エビデンス或いは右心カテーテル法による侵襲性診断エビデンスの少なくとも１つを含む、請求項３７に記載の方法。

【請求項40】

前記ＨＦ専門治療の開始又は強化は、以下：経口利尿薬療法の増加、利尿薬若しくは血管作用薬の静脈内投与又は機械的若しくは外科的介入の少なくとも１つを含む、請求項３５～３９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項41】

前記機械的又は外科的介入は、機械的循環補助又は機械的液体除去を含む、請求項４０に記載の方法。

【請求項42】

緊急ＨＦ外来は、ＨＦの一次診断のための救急処置室外来であるが、入院を必要としない、請求項３１に記載の方法。

【請求項43】

緊急ＨＦ外来は、ＨＦの一次診断のための診療所への緊急の予約なし外来である、請求項３１に記載の方法。

【請求項44】

前記患者は、ＨＦ症状を経験しており、且つ／或いは体診察所見及び／又は新たな若しくは悪化するＨＦの臨床検査所見を有していた、請求項４２又は４３に記載の方法。

【請求項45】

前記患者は、呼吸困難、減少した運動耐容能、疲労及び／又は悪化した末端器官障害若しくは体液過剰の他の症状からなる群から選択されるＨＦの１つ又は複数の症状を経験する、請求項４４に記載の方法。

【請求項46】

前記患者は、ＨＦ専門治療の開始又は強化を受ける、請求項４２～４５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項47】

前記緊急ＨＦ外来は、静脈内療法を必要とする、請求項４２～４６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項48】

前記ＳＧＬＴ２阻害薬の投与は、致死的心血管事象までの時間を延長する、請求項２９～４７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項49】

最初の心不全事象及び／又は致死的心血管事象までの時間は、前記ＳＧＬＴ２阻害薬の最初の投与から８週間～２年間遅延される、請求項２９～４８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項50】

最初の心不全事象までの時間は、前記ＳＧＬＴ２阻害薬の最初の投与から８週間～２年間遅延される、請求項４９に記載の方法。

【請求項51】

致死的心血管事象までの時間は、前記ＳＧＬＴ２阻害薬の最初の投与から８週間～２年間遅延される、請求項４９に記載の方法。

【請求項52】

前記ＳＧＬＴ２阻害薬の投与は、治療されている前記患者のＨＦ症状の悪化を低減する、請求項２９に記載の方法。

【請求項53】

前記患者の心不全症状の低減した悪化は、１２～３６ヶ月の期間にわたる、請求項５２に記載の方法。

【請求項54】

前記心不全症状の低減した悪化は、前記患者のＨＦのための入院の低減した回数によって特徴付けられる、請求項５２又は５３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項55】

前記心不全症状の低減した悪化は、前記患者の緊急ＨＦ外来の低減した回数によって特徴付けられる、請求項５２～５４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項56】

前記緊急ＨＦ外来は、救急処置室外来又は緊急外来患者の診療所外来である、請求項５５に記載の方法。

【請求項57】

前記心不全症状の低減した悪化は、ＳＧＬＴ２阻害薬投与前の患者のスコアと比較したカンザスシティ心筋症アンケート（ＫＣＣＱ）に基づく前記患者のより高いスコアによって特徴付けられる、請求項５２～５６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項58】

前記ＫＣＣＱに基づく前記より高いスコアは、ＳＧＬＴ２阻害薬投与の開始から８ヶ月以内に現れる、請求項５７に記載の方法。

【請求項59】

前記ＫＣＣＱに基づく前記より高いスコアは、ＳＧＬＴ２阻害薬投与前の前記スコアより少なくとも５ポイント高い、請求項５７又は５８に記載の方法。

【請求項60】

前記ＫＣＣＱに基づく前記より高いスコアは、ＳＧＬＴ２阻害薬投与前の前記スコアより少なくとも１０ポイント高い、請求項５７又は５８に記載の方法。

【請求項61】

前記ＫＣＣＱに基づく前記より高いスコアは、ＳＧＬＴ２阻害薬投与前の前記スコアより少なくとも１５ポイント高い、請求項５７又は５８に記載の方法。

【請求項62】

前記ＫＣＣＱスコアは、ＫＣＣＱ総症状スコア（ＴＳＳ）である、請求項５７～６１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項63】

前記ＫＣＣＱ－ＴＳＳに基づく前記より高いスコアは、ＳＧＬＴ２阻害薬の投与前の患者の閾値ＫＣＣＱ－ＴＳＳスコアとは関係なく得られる、請求項６２に記載の方法。

【請求項64】

前記ＫＣＣＱスコアは、ＫＣＣＱ－臨床症状スコア（ＣＳＳ）である、請求項５７～６１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項65】

前記ＫＣＣＱスコアは、ＫＣＣＱ－全体サマリースコア（ＯＳＳ）である、請求項５７～６１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項66】

前記ＳＧＬＴ２阻害薬の投与は、ＨＦ事象の数を減少させ、且つ／又は心血管事象の発生率を低減する、請求項２９に記載の方法。

【請求項67】

前記ＳＧＬＴ２阻害薬の投与は、ＨＦ事象の数を減少させる、請求項６６に記載の方法。

【請求項68】

前記ＨＦ事象は、ＨＦのための入院又は緊急ＨＦ外来である、請求項６７に記載の方法。

【請求項69】

前記ＳＧＬＴ２阻害薬の投与は、ＨＦのための入院の回数を減少させる、請求項６８に記載の方法。

【請求項70】

前記ＳＧＬＴ２阻害薬の投与は、緊急ＨＦ外来の回数を減少させる、請求項６８に記載の方法。

【請求項71】

前記緊急ＨＦ外来は、救急処置室外来である、請求項７０に記載の方法。

【請求項72】

前記緊急ＨＦ外来は、静脈内療法を必要とする、請求項７０又は７１に記載の方法。

【請求項73】

前記ＳＧＬＴ２阻害薬の投与は、致死的心血管事象の発生率を低減する、請求項６６に記載の方法。

【請求項74】

前記ＳＧＬＴ２阻害薬の投与は、ＨＦのための入院又は致死的心血管事象の複合項目を減少させる、請求項６６～７３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項75】

前記患者は、前記ＳＧＬＴ２阻害薬の投与前又は投与中に１種又は複数のＨＦ標準治療薬を受けている、請求項１～７４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項76】

前記１種又は複数のＨＦ標準治療薬は、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）、β遮断薬、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬（ＭＲＡ）、ネプリリシン阻害薬及び利尿薬からなる群から選択される、請求項７５に記載の方法。

【請求項77】

前記ＨＦ標準治療薬の少なくとも１つは、治療有効量のアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬である、請求項７５又は７６に記載の方法。

【請求項78】

前記ＨＦ標準治療薬の少なくとも１つは、治療有効量のアンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）である、請求項７５～７７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項79】

前記ＨＦ標準治療薬の少なくとも１つは、β遮断薬である、請求項７５～７８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項80】

前記ＨＦ標準治療薬の少なくとも１つは、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬（ＭＲＡ）である、請求項７５～７９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項81】

前記ＨＦ標準治療薬の少なくとも１つは、ネプリリシン阻害薬である、請求項７５～８０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項82】

前記ＨＦ標準治療薬の少なくとも１つは、ループ利尿薬である、請求項７５～８１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項83】

前記ＳＧＬＴ２阻害薬を投与されている前記患者は、ＩＩ～ＩＶのニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）心不全分類を有する、請求項１～８２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項84】

前記患者は、ＩＩのＮＹＨＡ心不全分類を有する、請求項１～８３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項85】

前記患者は、ＩＩＩ又はＩＶのＮＹＨＡ心不全分類を有する、請求項１～８３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項86】

前記患者は、前記ＳＧＬＴ２阻害薬の投与前に≧３０ｍｌ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲを有する、請求項１～８５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項87】

前記患者は、前記ＳＧＬＴ２阻害薬の投与中に≧３０ｍｌ／分／１．７３ｍ^２のｅＧＦＲを維持する、請求項１～８６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項88】

前記患者は、ＳＧＬＴ２阻害薬投与前に１ミリリットル当たり少なくとも４００ｐｇ、１ミリリットル当たり少なくとも６００ｐｇ又は１ミリリットル当たり少なくとも９００ｐｇの血漿Ｎ末端プロ－Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ－プロＢＮＰ）レベルを有する、請求項１～８７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項89】

前記患者は、ＳＧＬＴ２阻害薬投与前に症候性ＨＦｒＥＦと医学的に診断されている、請求項１～８８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項90】

前記患者は、ＳＧＬＴ２阻害薬投与の少なくとも２か月前にＨＦｒＥＦと診断された、請求項８９に記載の方法。

【請求項91】

前記患者は、ＳＧＬＴ２阻害薬投与前に心房細動及び／又は心房粗動を有する、請求項１～９０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項92】

前記患者は、ＳＧＬＴ２阻害薬投与前に心房細動及び／又は心房粗動を有さない、請求項１～９０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項93】

前記ＳＧＬＴ２阻害薬投与は、前記患者のＨｂＡ１ｃを減少させる、請求項１～９２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項94】

前記ＳＧＬＴ２阻害薬投与は、前記患者の収縮期血圧を減少させる、請求項１～９３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項95】

前記ＳＧＬＴ２阻害薬投与は、前記患者の体重を減少させる、請求項１～９４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項96】

前記ＳＧＬＴ２阻害薬投与は、前記患者の前記ＮＴ－プロＢＮＰレベルを減少させる、請求項１～９５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項97】

前記減少は、ＳＧＬＴ２阻害薬投与の開始から８ヶ月以内に起こる、請求項９４～９６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項98】

前記ＳＧＬＴ２阻害薬投与は、ＮＹＨＡ ＨＦ分類の改善をもたらす、請求項８４～９６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項99】

前記ＳＧＬＴ２阻害薬投与は、ＨＦのための再入院の減少又は再発ＨＦ事象の減少をもたらす、請求項１～９８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項100】

再発ＨＦ事象は、ＨＦのための入院又は緊急ＨＦ外来を含む、請求項９９に記載の方法。

【請求項101】

前記ＳＧＬＴ２阻害薬投与は、非心血管に起因する死亡の低下した発生率をもたらす、請求項１～１００のいずれか一項に記載の方法。

【請求項102】

ＳＧＬＴ２阻害薬及びＨＦ標準治療薬で治療されているＨＦｒＥＦ患者において、心血管系死亡、ＨＦ入院又は緊急ＨＦ外来の主要複合エンドポイントのレートを低減する方法であって、前記レートは、ＨＦ標準治療薬単独で治療されている患者に対して低減される、方法。

【請求項103】

ＳＧＬＴ２阻害薬及びＨＦ標準治療薬で治療されているＨＦｒＥＦ患者において、心血管系死亡又はＨＦ入院の副次複合エンドポイントのレートを低減する方法であって、前記レートは、ＨＦ標準治療薬単独で治療されている患者に対して低減される、方法。

【請求項104】

前記ＳＧＬＴ２阻害薬は、ダパグリフロジン又はその薬学的に許容される塩、溶媒化合物、混合溶媒化合物、複合体若しくはプロドラッグである、請求項１０２又は１０３に記載の方法。

【請求項105】

前記ダパグリフロジンは、１日１回１０ｍｇで投与される、請求項１０４に記載の方法。

【請求項106】

ＳＧＬＴ２阻害薬で治療されているＨＦｒＥＦ患者の全死因死亡の発生率を低減する方法。

【請求項107】

前記全死因死亡は、心血管及び非心血管に起因する死亡を含む、請求項１０６に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

心不全（ＨＦ）は、心臓が、身体の器官を維持するのに十分な血液を汲み出すことができない、生命を脅かす医学的状態である。ＨＦは、全世界で６千４百万人（その半数は、低下した駆出率（ＨＦｒＥＦ）を有する）が罹患し、ＨＦの有病率及び発生率は、世界的に増加し続けている。（非特許文献１）。ＨＦは、慢性及び変性疾患であり、患者の半数は、診断から５年以内に死亡し得る（非特許文献２）。ＨＦは、６５歳を超える人達の入院の主要な原因であり、相当の臨床及び経済的負担となっている（非特許文献３）。

【0002】

ＨＦの既存の標準治療パラダイムは、下記クラスの薬剤、例えばアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ＡＲＢ）、β遮断薬、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬（ＭＲＡ）のような鉱質コルチコイド受容体薬、アンギオテンシン受容体－ネプリリシン阻害薬（ＡＲＮＩ）、ジゴキシン、利尿薬、心ポンプ療法、選択的洞結節抑制薬、血管拡張薬及びカルシウムチャネル遮断薬（患者が収縮性心不全に罹患していない限り）の１つ又は複数の同時投与を含む。考えられる最善の治療法を用いても、ＨＦの５年生存率は、大部分の癌より低い。（非特許文献４）。ＨＦ患者の罹患率及び死亡率は、高いままであり、患者の転帰には改善が必要である。心血管死亡率を低下させ、心不全事象及びＨＦ症状の悪化を低減すると共に、疾患進行を緩徐にすることによって患者の転帰を改善するために、ＨＦ患者、特にＨＦｒＥＦ患者を治療する別の方法が求められている。

【0003】

ナトリウム－グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害薬は、血糖降下薬のクラスであり、これは、インスリン分泌とは独立に、低い低血糖症リスクで血糖コントロールを改善し、血圧、体重及び尿酸値の低減をもたらす（非特許文献５）。ＳＧＬＴ２阻害薬は、腎臓の糖再吸収を低減し、これにより尿糖排泄量が増加する（同上）。加えて、ＳＧＬＴ２阻害薬は、血管硬化を低減し、内皮機能を改善する。

【0004】

ダパグリフロジンは、強力であり、高選択性であり、且つヒト腎臓ＳＧＬＴ２の経口で有効な阻害薬であり、低血糖症を誘導するリスクが低いままＨｂＡｌｃを有効に低減する。ダパグリフロジン治療法は、体重、収縮期血圧、血中尿酸、アルブミン尿を低減し、且つ動脈コンプライアンス（増大するＣＶリスクに関連する全ての状態）を改善することが証明されている（非特許文献６）。ダパグリフロジンの化学構造は、

【化1】

である。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0005】

【非特許文献1】Ｃａｎｎｉｅ Ｄ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ Ｒｅｖｉｅｗ １４（２）：８９－９６（２０１９）

【非特許文献2】Ｍａｍａｓ，Ｍ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ １９：１０９５－１１０４（２０１７）

【非特許文献3】Ａｚａｄ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ １１：３２９－３３７（２０１４）

【非特許文献4】Ｂｒａｕｎｗａｌｄ，Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ３８５：８１２－８２４（２０１５）

【非特許文献5】Ｉｎｚｕｃｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ ＆ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓ Ｒｅｓ．１２（２）：９０－１００（２０１５）

【非特許文献6】Ｓｈｉｇｉｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｄｉａｂｅｔｏｌ １６：８４（２０１７）

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0006】

従って、本開示は、ＳＧＬＴ２阻害薬、例えばダパグリフロジンを用いて、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）合併又は非合併の患者を含め、ＨＦｒＥＦ患者を治療する方法に関する。

【0007】

本開示は、患者において駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）を治療する方法であって、有効量のナトリウム－グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害薬を患者に投与することを含む方法に関する。例えば、一部の実施形態では、本開示は、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）非合併患者においてＨＦｒＥＦを治療する方法であって、有効量のナトリウム－グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害薬を患者に投与することを含む方法に関する。他の実施形態では、本開示は、Ｔ２Ｄ合併患者においてＨＦｒＥＦを治療する方法であって、有効量のＳＧＬＴ２阻害薬を患者に投与することを含む方法に関する。

【0008】

また、Ｔ２Ｄ合併又は非合併のＨＦｒＥＦ患者において致死的心血管事象を予防するか又は遅延させる方法であって、有効量のＳＧＬＴ２阻害薬を患者に投与することを含む方法も開示される。

【0009】

さらに、本明細書には、Ｔ２Ｄ非合併のＨＦｒＥＦ患者において糖尿病の発生を予防するか又は遅延させる方法であって、有効量のＳＧＬＴ２阻害薬を患者に投与することを含む方法も開示される。一部の実施形態では、Ｔ２Ｄ非合併のＨＦｒＥＦ患者は、５．７％未満の糖化ヘモグロビンを有する。一部の実施形態では、Ｔ２Ｄ非合併のＨＦｒＥＦ患者は、糖尿病前期である（即ち糖化ヘモグロビン≧５．７％且つ＜６．５％を有する）。一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、プラセボと比較してＴ２Ｄの発生率を低下させる。一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、ＨＦの標準治療薬と比較してＴ２Ｄの発生率を低下させる。一部の実施形態では、Ｔ２Ｄ発生率の低下は、６．５％≧の糖化ヘモグロビン測定値の最初の報告までの時間によって測定される。一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、プラセボと比較してＴ２Ｄの発生率を低下させる上で１未満のハザード比をもたらす。一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、標準ＨＦ治療薬と比較してＴ２Ｄの発生率を低下させる上で１未満のハザード比をもたらす。

【0010】

さらにまた、Ｔ２Ｄ合併又は非合併患者においてＨＦｒＥＦを治療する方法であって、有効量のＳＧＬＴ２阻害薬を患者に投与することを含む方法も開示され、患者は、治療中、腎不全に関連する有害な事象を経験しない。一部の実施形態では、腎不全に関連する有害な事象がないことは、ｅＧＦＲレベルの低減がないか若しくはわずかであること、末期腎不全（ＥＳＲＤ）がないこと及び／又は腎臓に起因する死亡がないことを含む。

【0011】

本明細書には、Ｔ２Ｄ合併又は非合併のＨＦｒＥＦ患者によって摂取される心不全（ＨＦ）標準治療薬の合計数を低減する方法であって、有効量のＳＧＬＴ２阻害薬を患者に投与することを含む方法が開示される。

【0012】

本明細書に開示される実施形態のいずれかにおいて、ＳＧＬＴ２阻害薬は、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン、ソタグリフロジン、イプラグリフロジン若しくはエルツグリフロジン又はその薬学的に許容される塩、溶媒化合物、混合溶媒化合物、複合体若しくはプロドラッグである。少なくとも一実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬は、ダパグリフロジン又はその薬学的に許容される塩、溶媒化合物、混合溶媒化合物、複合体若しくはプロドラッグである。少なくとも一実施形態では、ダパグリフロジンは、非結晶性固体の形態である。少なくとも一実施形態では、ダパグリフロジンは、結晶性固体の形態である。少なくとも一実施形態では、ダパグリフロジンは、構造：

【化2】

を有する（Ｓ）－プロピレングリコール（（Ｓ）－（ＰＧ）溶媒化合物の形態である。

【0013】

さらに、本明細書には、有効量のＳＧＬＴ２阻害薬を単独で又は少なくとも１種の他の治療薬と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む方法が開示される。一部の実施形態では、他の治療薬は、ＳＧＬＴ２阻害薬と一緒に、同じ又は異なる医薬組成物中において且つ同じ又は異なる時点で投与される。一部の実施形態では、他の治療薬は、抗糖尿病薬、抗肥満薬、抗高脂血症薬、抗アテローム性動脈硬化薬、抗高血圧薬、抗血小板薬、抗血栓薬又は抗凝血薬である。例えば、少なくとも一実施形態では、他の治療薬は、ビグアナイド及び／又はＤＰＰ４阻害薬などの抗糖尿病薬である。例示的なビグアナイドは、メトホルミン又はその薬学的に許容される塩である。例示的なＤＰＰ４阻害薬としては、サクサグリプチン、リナグリプチン、シタグリプチン及びそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。

【0014】

本明細書に開示される方法では、患者は、４０％以下、例えば３５％、３０％又は２５％以下及び少なくとも一実施形態では少なくとも２０％の左室駆出率（ＬＶＥＦ）を有する。ＬＶＥＦは、例えば、心エコー図、放射線核種心血管造影図、血管造影法又は心臓ＭＲＩを使用して決定され得る。

【0015】

一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、ダパグリフロジン又はその薬学的に許容される塩、溶媒化合物、混合溶媒化合物、複合体若しくはプロドラッグなどのＳＧＬＴ２阻害薬を２．５ｍｇ、５．０ｍｇ又は１０ｍｇの用量で１日１回患者に経口投与することを含む。少なくとも一実施形態では、用量は、１０ｍｇである。

【0016】

一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、以下の転帰：
（ｉ）最初の心不全（ＨＦ）事象及び／若しくは致死的心血管事象までの時間を延長すること；並びに／又は
（ｉｉ）心不全症状の悪化を低減すること；並びに／又は
（ｉｉｉ）心不全事象の回を減少させること及び／若しくは致死的心血管事象の発生率を低減すること
の少なくとも１つをもたらす。

【0017】

一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、心筋梗塞の発生率を低減する。一部の実施形態では、心筋梗塞は、致死的である。一部の実施形態では、心筋梗塞は、非致死的である。一部の実施形態では、患者は、心筋梗塞の病歴を有する。一部の実施形態では、患者には心筋梗塞の病歴がない。一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、プラセボと比較して心筋梗塞の発生率を低減する。一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、ＨＦ標準治療薬と比較して心筋梗塞の発生率を低減する。一部の実施形態では、心筋梗塞の発生率の減少は、最初の致死的又は非致死的心筋梗塞までの時間によって測定される。一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、プラセボと比較して心筋梗塞の発生率の低減について１未満のハザード比をもたらす。一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、標準治療薬と比較して心筋梗塞の発生率の低減について１未満のハザード比をもたらす。

【0018】

一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、急性心筋梗塞後の患者の心不全のための入院及び心血管系死亡のリスクを低減する。一部の実施形態では、患者は、ＳＧＬＴ２阻害薬による治療の開始から７日以内に急性心筋梗塞を経験したことがある。一部の実施形態では、患者は、ＳＴＥＭＩ（ＳＴ部分上昇心筋梗塞）を経験したことがある。一部の実施形態では、患者は、ＮＳＴＥＭＩ（非ＳＴ部分上昇心筋梗塞）を経験したことがある。一部の実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬は、ダパグリフロジンである。一部の実施形態では、患者は、Ｔ２Ｄに罹患している。一部の実施形態では、患者は、Ｔ２Ｄに罹患していない。一部の実施形態では、患者は、ＨＦｒＥＦに罹患している。一部の実施形態では、患者は、ＨＦｒＥＦに罹患してない。一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、プラセボと比較して、急性心筋梗塞後の患者の心不全のための入院及び心血管系死亡のリスクを低減する。一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、ＨＦ標準治療薬と比較して、急性心筋梗塞後の患者の心不全のための入院及び心血管系死亡のリスクを低減する。本明細書に開示される方法では、ＳＧＬＴ２阻害薬を投与される患者は、ＳＧＬＴ２阻害薬の投与前又は投与中に１種又は複数のＨＦ標準治療薬を受けていることができる。一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、７日以内に急性心筋梗塞を経験した患者において、以下の転帰：
（ｉ）最初の心不全（ＨＦ）事象及び／若しくは致死的心血管事象までの時間を延長すること；並びに／又は
（ｉｉ）心不全症状の悪化を低減すること；並びに／又は
（ｉｉｉ）心不全事象の数を減少させること及び／若しくは致死的心血管事象の発生率を低減すること；並びに／又は
（ｉｖ）心不全のための入院及び心血管系死亡を低減すること；並びに／又は
（ｖ）致死的若しくは非致死的心筋梗塞のリスクを低減すること；並びに／又は
（ｖｉ）生命に関わる有害心臓事象（心血管系死亡、非致死的心筋梗塞及び非致死的発作の複合項目）のリスクを低減すること；並びに／又は
（ｖｉｉ）全死因死亡のリスクを低減すること
の少なくとも１つをもたらす。

【0019】

一部の実施形態では、上のパラグラフに記載される方法は、（ｉ）～（ｖｉｉ）のいずれか１つについて１未満のハザード比をもたらす。一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、ＨＦ標準治療薬を摂取する患者と比較して低いハザード比をもたらす。一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、プラセボと比較して低いハザード比をもたらす。

【0020】

一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、急性非代償性心不全患者の心血管系死亡又は心不全症状の悪化の最初の事象までの時間を低減する。一部の実施形態では、患者は、ＳＧＬＴ２投与の開始前に心不全症状の悪化又は急性非代償性心不全のために入院している。一部の実施形態では、患者は、ＳＧＬＴ２投与の開始前に４０％以下、例えば３５％、３０％又は２５％以下、少なくとも一実施形態では少なくとも２０％の左室駆出率（ＬＶＥＦ）を有する。一部の実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬は、ダパグリフロジンである。一部の実施形態では、患者は、ＳＧＬＴ２投与の開始前にＴ２Ｄに罹患している。一部の実施形態では、患者は、ＳＧＬＴ２投与の開始前にＴ２Ｄに罹患していない。一部の実施形態では、患者は、ＳＧＬＴ２投与の開始前に＞３０ｍｌ／分／１．７３ｍ^２のｅＧＦＲを有する。一部の実施形態では、患者は、ＳＧＬＴ２投与の開始前に増加したナトリウム利尿ペプチドを有する。一部の実施形態では、患者は、心不全症状の悪化又は急性心不全のために、安定した状態で入院している。本明細書で使用される場合、「安定した状態」とは、ＳＧＬＴ２投与開始の少なくとも２４時間前、例えばＳＧＬＴ２投与開始の少なくとも４８時間前、例えば少なくとも７２時間前及び一部の実施形態では少なくとも１週間前にｉ．ｖ．利尿薬の増加がなく、且つｉ．ｖ．血管拡張薬又は循環作動薬の使用もないことを意味すると理解される。一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、プラセボと比較して、急性非代償性心不全患者の心血管系死亡又は心不全症状の悪化の最初の事象までの時間を低減する。一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、ＨＦ標準治療薬と比較して、急性非代償性心不全患者の心血管系死亡又は心不全症状の悪化の最初の事象までの時間を低減する。一部の実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬を投与される患者は、ＳＧＬＴ２阻害薬の投与前又は投与中に１種又は複数のＨＦ標準治療薬を受けていることができる。

【0021】

一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、急性非代償性心不全患者において、以下の転帰：
（ｉ）最初の致死的心血管事象までの時間を延長すること；並びに／又は
（ｉｉ）心不全のための再入院までの時間を延長すること；並びに／又は
（ｉｉｉ）緊急ＨＦ外来までの時間を延長すること；並びに／又は
（ｉｖ）生存及び退院後の合計日数を延長すること；並びに／又は
（ｖ）心不全症状の悪化を低減すること；並びに／又は
（ｖｉ）全死因死亡のリスクを低減すること
の少なくとも１つをもたらす。

【0022】

一部の実施形態では、上のパラグラフに記載される方法は、（ｉ）～（ｖｉ）のいずれか１つについて１未満のハザード比をもたらす。一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、ＨＦ標準治療薬を摂取する患者と比較して低いハザード比をもたらす。一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、プラセボと比較して低いハザード比をもたらす。

【0023】

一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、いずれかの発作（虚血性、出血性又は原因不明）の発生率を低減する。一部の実施形態では、発作は、致死的である。一部の実施形態では、発作は、非致死的である。一部の実施形態では、患者は、発作の病歴を有する。一部の実施形態では、患者には発作の病歴がない。一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、プラセボと比較して発作の発生率を低減する。一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、ＨＦ標準治療薬と比較して発作の発生率を低減する。一部の実施形態では、発作の発生率の低減は、最初の致死的又は非致死的発作までの時間によって測定される。一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、プラセボと比較して発作の発生率の低減について１未満のハザード比をもたらす。一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、ＨＦ標準治療薬と比較して発作の発生率の低減について１未満のハザード比をもたらす。

【0024】

一部の実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬の投与は、最初の心不全（ＨＦ）事象までの時間を延長する。少なくとも一実施形態では、ＨＦ事象は、ＨＦのための入院又は緊急ＨＦ外来である。少なくとも一実施形態では、ＨＦのための入院は、ＨＦの一次診断と共に少なくとも２４時間続く入院を含む。一部の実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬の投与は、ＨＦのための入院の合計回数を減少させる。少なくとも一実施形態では、ＨＦのための入院の合計回数は、最初の及び／又は再入院を含む。

【0025】

一部の実施形態では、ＨＦのための入院は、以下の基準：
（ｉ）患者によって経験されるＨＦの新たな若しくは悪化する症状；及び／又は
（ｉｉ）ＨＦの新たな若しくは悪化する症状の客観的エビデンス；及び／又は
（ｉｉｉ）ＨＦ専門治療の開始若しくは強化
の１つ又は複数によるものである。

【0026】

少なくとも一実施形態では、患者によって経験されるＨＦの新たな若しくは悪化する症状は、呼吸困難、減少した運動耐容能、疲労及び／又は悪化した末端器官障害若しくは体液過剰の他の症状を含む。少なくとも一実施形態では、ＨＦの新たな若しくは悪化した症状の客観的エビデンスは、ＨＦに起因すると考えられる身体診察所見及び／又は新たな若しくは悪化するＨＦの臨床検査値を含む。少なくとも一実施形態では、身体診察所見は、以下の所見：末梢浮腫、増加する腹部膨満若しくは腹水、肺ラ音／クラックル／捻髪音、増加した頸静脈圧及び／若しくは肝頸静脈逆流、Ｓ３ギャロップ並びに／又は体液貯留に関連する臨床的に有意な若しくは急速な体重増加の少なくとも２つを含む。少なくとも一実施形態では、新たな若しくは悪化するＨＦの臨床検査値は、以下の所見：心不全の代償不全と一致する増加したＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）／Ｎ末端プロ－ＢＮＰ（ＮＴ－プロＢＮＰ）濃度；肺うっ血の放射線検査エビデンス；臨床的に有意に上昇した左室若しくは右室充満圧又は低心拍出量の非侵襲性診断エビデンス或いは右心カテーテル法による侵襲性診断エビデンスの少なくとも１つを含む。少なくとも一実施形態では、ＨＦ専門治療の開始又は強化は、以下：経口利尿薬療法の増加、利尿薬若しくは血管作用薬の静脈内投与又は機械的若しくは外科的介入（例えば、機械的若しくは外科的介入は、機械的循環補助又は機械的液体除去を含む）の少なくとも１つを含む。

【0027】

一部の実施形態では、緊急ＨＦ外来は、ＨＦの一次診断のための救急処置室外来であるが、ＨＦの一次診断のための診療所への緊急の予約なし外来などのように、入院を必要としない。緊急ＨＦ外来が必要である一部の実施形態では、患者は、ＨＦ症状を経験しており、且つ／或いは身体診察所見及び／又は新たな若しくは悪化するＨＦの臨床検査所見を有していた。少なくとも一実施形態では、患者は、呼吸困難、減少した運動耐容能、疲労及び／又は悪化した末端器官障害若しくは体液過剰の他の症状からなる群から選択されるＨＦの１つ又は複数の症状を経験する。緊急ＨＦ外来が必要である一部の実施形態では、患者は、ＨＦ専門治療の開始又は強化を受ける。緊急ＨＦ外来が必要である一部の実施形態では、患者は、静脈内療法を必要とする。

【0028】

一部の実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬の投与は、致死的心血管事象までの時間を延長する。

【0029】

前述した実施形態では、最初の心不全事象及び／又は致死的心血管事象までの時間は、ＳＧＬＴ２阻害薬の最初の投与から８週間～２４ヶ月間遅延され得る。少なくとも一実施形態では、最初の心不全事象までの時間は、ＳＧＬＴ２阻害薬の最初の投与から８週間～２４ヶ月間遅延される。少なくとも一実施形態では、致死的心血管事象までの時間は、ＳＧＬＴ２阻害薬の最初の投与から８週間～２４ヶ月間遅延される。

【0030】

一部の実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬の投与は、治療されている患者のＨＦ症状の悪化を低減する。少なくとも一実施形態では、患者の心不全症状の低減した軽減は、１２～３６ヶ月の期間にわたる。少なくとも一実施形態では、心不全症状の低減した悪化は、患者のＨＦのための入院の低減した回数によって特徴付けられる。少なくとも一実施形態では、心不全症状の低減した悪化は、患者の緊急ＨＦ外来の低減した回数によって特徴付けられる。少なくとも一実施形態では、緊急ＨＦ外来は、救急処置室外来又は緊急外来患者の診療所外来である。

【0031】

少なくとも一実施形態では、心不全症状の低減した悪化は、ＳＧＬＴ２阻害薬投与前の患者のスコアと比較したカンザスシティ心筋症アンケート総症状スコア（ＫＣＣＱ－ＴＳＳ）に基づく患者のより高いスコアによって特徴付けられる。こうした実施形態では、ＫＣＣＱ－ＴＳＳに基づくより高いスコアは、ＳＧＬＴ２阻害薬投与の開始から１６週間以内に現れる。他の実施形態では、ＫＣＣＱ－ＴＳＳに基づくより高いスコアは、ＳＧＬＴ２阻害薬投与の開始から２０週間以内に現れる。他の実施形態では、ＫＣＣＱ－ＴＳＳに基づくより高いスコアは、ＳＧＬＴ２阻害薬投与の開始から２４週間以内に現れる。他の実施形態では、ＫＣＣＱ－ＴＳＳに基づくより高いスコアは、ＳＧＬＴ２阻害薬投与の開始から２８週間以内に現れる。他の実施形態では、ＫＣＣＱ－ＴＳＳに基づくより高いスコアは、ＳＧＬＴ２阻害薬投与の開始から３２週間又は８ヶ月以内に現れる。少なくとも一実施形態では、ＫＣＣＱ－ＴＳＳに基づくより高いスコアは、ＳＧＬＴ２阻害薬投与前のスコアより少なくとも５ポイント高い。少なくとも一実施形態では、ＫＣＣＱ－ＴＳＳに基づくより高いスコアは、ＳＧＬＴ２阻害薬投与前のスコアより少なくとも１０ポイント高い。少なくとも一実施形態では、ＫＣＣＱ－ＴＳＳに基づくより高いスコアは、ＳＧＬＴ２阻害薬投与前のスコアより少なくとも１５ポイント高い。

【0032】

一部の実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬の投与は、以下：
ａ）心不全症状を低減すること；
ｂ）身体的制約を低減すること；
ｃ）運動耐容能を改善すること；及び／又は
ｄ）日常生活において座っている時間量を低減すること
のいずれか１つ又は複数をもたらす。

【0033】

少なくとも一実施形態では、心不全症状の低減は、ＳＧＬＴ２阻害薬投与前の患者のスコアと比較して、カンザスシティ心筋症アンケート総症状スコアに基づく患者のより高いスコアによって特徴付けられる。こうした実施形態では、ＫＣＣＱ－ＴＳＳに基づくより高いスコアは、ＳＧＬＴ２阻害薬投与の開始から１６週間（又は４ヶ月）以内に現れる。他の実施形態では、ＫＣＣＱ－ＴＳＳに基づくより高いスコアは、ＳＧＬＴ２阻害薬投与の開始から２０週間以内に現れる。他の実施形態では、ＫＣＣＱ－ＴＳＳに基づくより高いスコアは、ＳＧＬＴ２阻害薬投与の開始から２４週間以内に現れる。他の実施形態では、ＫＣＣＱ－ＴＳＳに基づくより高いスコアは、ＳＧＬＴ２阻害薬投与の開始から２８週間以内に現れる。他の実施形態では、ＫＣＣＱ－ＴＳＳに基づくより高いスコアは、ＳＧＬＴ２阻害薬投与の開始から３２週間又は８ヶ月以内に現れる。少なくとも一実施形態では、ＫＣＣＱ－ＴＳＳに基づくより高いスコアは、ＳＧＬＴ２阻害薬投与前のスコアより少なくとも５ポイント高い。少なくとも一実施形態では、ＫＣＣＱ－ＴＳＳに基づくより高いスコアは、ＳＧＬＴ２阻害薬投与前のスコアより少なくとも１０ポイント高い。少なくとも一実施形態では、ＫＣＣＱ－ＴＳＳに基づくより高いスコアは、ＳＧＬＴ２阻害薬投与前のスコアより少なくとも１５ポイント高い。少なくとも一実施形態では、ＫＣＣＱ－ＴＳＳは、診療所に患者が報告するなど、患者が報告する。少なくとも一実施形態では、患者は、Ｔ２Ｄに罹患している。一部の実施形態では、患者は、Ｔ２Ｄに罹患していない。

【0034】

少なくとも一実施形態では、身体的制約の低減は、ＳＧＬＴ２阻害薬投与前の患者のスコアと比較して、カンザスシティ心筋症アンケート身体的制約スコア（ＫＣＣＱ－ＰＬＳ）に基づく患者のより高いスコアによって特徴付けられる。こうした実施形態では、ＫＣＣＱ－ＰＬＳに基づくより高いスコアは、ＳＧＬＴ２阻害薬投与の開始から１６週間（又は４ヶ月）以内に現れる。他の実施形態では、ＫＣＣＱ－ＰＬＳに基づくより高いスコアは、ＳＧＬＴ２阻害薬投与の開始から２０週間以内に現れる。他の実施形態では、ＫＣＣＱ－ＰＬＳに基づくより高いスコアは、ＳＧＬＴ２阻害薬投与の開始から２４週間以内に現れる。他の実施形態では、ＫＣＣＱ－ＰＬＳに基づくより高いスコアは、ＳＧＬＴ２阻害薬投与の開始から２８週間以内に現れる。他の実施形態では、ＫＣＣＱ－ＰＬＳに基づくより高いスコアは、ＳＧＬＴ２阻害薬投与の開始から３２週間又は８ヶ月以内に現れる。少なくとも一実施形態では、ＫＣＣＱ－ＰＬＳに基づくより高いスコアは、ＳＧＬＴ２阻害薬投与前のスコアより少なくとも１ポイント高い。少なくとも一実施形態では、ＫＣＣＱ－ＰＬＳに基づくより高いスコアは、ＳＧＬＴ２阻害薬投与前のスコアより少なくとも５ポイント高い。少なくとも一実施形態では、ＫＣＣＱ－ＰＬＳに基づくより高いスコアは、ＳＧＬＴ２阻害薬投与前のスコアより少なくとも１０ポイント高い。少なくとも一実施形態では、ＫＣＣＱ－ＰＬＳに基づくより高いスコアは、ＳＧＬＴ２阻害薬投与前のスコアより少なくとも１５ポイント高い。少なくとも一実施形態では、ＫＣＣＱ－ＰＬＳは、診療所に患者が報告するなど、患者が報告する。少なくとも一実施形態では、患者は、Ｔ２Ｄに罹患している。一部の実施形態では、患者は、Ｔ２Ｄに罹患していない。

【0035】

少なくとも一実施形態では、運動耐容能の改善は、ＳＧＬＴ２阻害薬投与前の患者の６ＭＷＤと比較して、患者のより長い６分間歩行距離（６ＭＷＤ）によって特徴付けられる。こうした実施形態では、より長い６ＭＷＤ距離は、ＳＧＬＴ２阻害薬投与の開始から１６週間以内に現れる。他の実施形態では、より長い６ＭＷＤ距離は、ＳＧＬＴ２阻害薬投与の開始から２０週間以内に現れる。他の実施形態では、より長い６ＭＷＤ距離は、ＳＧＬＴ２阻害薬投与の開始から２４週間以内に現れる。他の実施形態では、より長い６ＭＷＤ距離は、ＳＧＬＴ２阻害薬投与の開始から２８週間以内に現れる。他の実施形態では、より長い６ＭＷＤ距離は、ＳＧＬＴ２阻害薬投与の開始から３２週間又は８ヶ月以内に現れる。少なくとも一実施形態では、６分間歩行距離（６ＭＷＤ）の改善は、３０メートル以上の距離によって測定される。少なくとも一実施形態では、患者は、Ｔ２Ｄに罹患している。一部の実施形態では、患者は、Ｔ２Ｄに罹患していない。

【0036】

少なくとも一実施形態では、日常生活において座っている時間量の低減は、ＳＧＬＴ２阻害薬の投与前に患者が日中活発な身体活動に費やした時間と比較して、患者が日中活発な身体活動に費やした合計時間の増加によって特徴付けられる。こうした実施形態では、日常生活において座っている時間量の減少は、１６週間のＳＧＬＴ２阻害薬投与後７日以内において、ＳＧＬＴ２阻害薬の投与前に患者が日中活発な身体活動に費やした時間と比較して測定される。他の実施形態では、日常生活において座っている時間量の減少は、２０週間のＳＧＬＴ２阻害薬投与後７日以内において、ＳＧＬＴ２阻害薬の投与前に患者が日中活発な身体活動に費やした時間と比較して測定される。他の実施形態では、日常生活において座っている時間量の減少は、２４週間のＳＧＬＴ２阻害薬投与後７日以内において、ＳＧＬＴ２阻害薬の投与前に患者が日中活発な身体活動に費やした時間と比較して測定される。他の実施形態では、日常生活において座っている時間量の減少は、２８週間のＳＧＬＴ２阻害薬投与後７日以内において、ＳＧＬＴ２阻害薬の投与前に患者が日中活発な身体活動に費やした時間と比較して測定される。他の実施形態では、日常生活において座っている時間量の減少は、３２週間又は８ヶ月のＳＧＬＴ２阻害薬投与後７日以内において、測定される。そのような実施形態では、日常生活中に座って費やされる時間は、装着可能な活動モニタによって測定される。少なくとも一実施形態では、患者は、Ｔ２Ｄに罹患している。一部の実施形態では、患者は、Ｔ２Ｄに罹患していない。

【0037】

一部の実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬の投与は、ＨＦ事象の数を減少させ、且つ／又は致死的心血管事象の発生率を低減する。少なくとも一実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬の投与は、ＨＦ事象の数を減少させる。少なくとも一実施形態では、ＨＦ事象は、ＨＦのための入院又は緊急ＨＦ外来である。少なくとも一実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬の投与は、ＨＦのための入院の回数を減少させる。少なくとも一実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬の投与は、緊急ＨＦ外来の回数を減少させる。少なくとも一実施形態では、緊急ＨＦ外来は、救急処置室外来である。少なくとも一実施形態では、緊急ＨＦ外来は、静脈内療法を必要とする。

【0038】

一部の実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬の投与は、ＨＦのための入院又は致死的心血管事象の複合項目を減少させる。

【0039】

本明細書に開示される方法では、ＳＧＬＴ２阻害薬を投与される患者は、ＳＧＬＴ２阻害薬の投与前又は投与中に１種若しくは複数のＨＦ標準治療薬を受けていることができる。少なくとも一実施形態では、１種若しくは複数のＨＦ標準治療薬は、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ＡＲＢ）、β遮断薬、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬（ＭＲＡ）のような鉱質コルチコイド受容体薬、ネプリリシン阻害薬、抗血小板薬、アスピリン、脂質降下薬（例えば、スタチン、胆汁酸吸着剤、ナイアシン、フィブラート、オメガ３脂肪酸）及びループ利尿薬などの利尿薬からなる群から選択される。

【0040】

本明細書に開示される方法では、ＳＧＬＴ２阻害薬を投与される患者は、ＩＩ～ＩＶのニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）心不全分類を有する。少なくとも一実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬を投与される患者は、ＩＩのＮＹＨＡ心不全分類を有する。少なくとも一実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬を投与される患者は、ＩＩＩ又はＩＶのＮＹＨＡ心不全分類を有する。

【0041】

本明細書に開示される方法では、ＳＧＬＴ２阻害薬を投与される患者は、ＳＧＬＴ２阻害薬の投与前に≧３０ｍｌ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲを有し得る。本明細書に開示される方法では、ＳＧＬＴ２阻害薬を投与される患者は、ＳＧＬＴ２阻害薬の投与中に≧３０ｍｌ／分／１．７３ｍ^２のｅＧＦＲを有する。

【0042】

本明細書に開示される方法では、ＳＧＬＴ２阻害薬を投与される患者は、ＳＧＬＴ２阻害薬の投与前に１ミリリットル当たり少なくとも４００ｐｇ、１ミリリットル当たり少なくとも６００ｐｇ又は１ミリリットル当たり少なくとも９００ｐｇの血漿Ｎ末端プロ－Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ－プロＢＮＰ）レベルを有し得る。

【0043】

本明細書に開示される方法では、ＳＧＬＴ２阻害薬を投与される患者は、ＳＧＬＴ２阻害薬の投与前に症候性ＨＦｒＥＦと医学的に診断されていることができる。少なくとも一実施形態では、患者は、ＳＧＬＴ２阻害薬の投与の少なくとも２か月前にＨＦｒＥＦと診断されていることができる。

【0044】

本明細書に開示される方法では、ＳＧＬＴ２阻害薬を投与される患者は、ＳＧＬＴ２阻害薬の投与前に心房細動及び／又は心房粗動を有し得る。少なくとも一実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬を投与される患者は、ＳＧＬＴ２阻害薬投与前に心房細動又は心房粗動を有さない。少なくとも一実施形態では、本明細書に開示される方法は、ＳＧＬＴ２阻害薬投与前に心房細動又は心房粗動の病歴を有する患者の心房細動の発生率を低減する。少なくとも一実施形態では、本明細書に開示される方法は、ＳＧＬＴ２阻害薬投与前に心房細動又は心房粗動を有さない患者の心房細動の発生率を低減する。一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、プラセボと比較して心房細動の発生率を低減する。一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、ＨＦ標準治療薬と比較して心房細動の発生率を低減する。一部の実施形態では、心房細動の発生率の低減は、最初の致死的又は非致死的心房細動までの時間によって測定される。一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、プラセボと比較して心房細動の発生率の低減について１未満のハザード比をもたらす。一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、ＨＦ標準治療薬と比較して心房細動の発生率の低減について１未満のハザード比をもたらす。

【0045】

特定の実施形態では、開示される方法は、患者のＨｂＡ１ｃの減少をもたらす。特定の実施形態では、開示される方法は、患者の収縮期血圧の減少をもたらす。特定の実施形態では、開示される方法は、患者の体重の減少をもたらす。特定の実施形態では、開示される方法は、患者のＮＴ－プロＢＮＰレベルの減少をもたらす。前述の実施形態のいずれかにおいて、減少は、ＳＧＬＴ２阻害薬投与の開始から８ヶ月以内に起こり得る。特定の実施形態では、開示される方法は、患者において、経時的なｍｌ／分／１．７３ｍ^２当たりのｅＧＦＲの５０％以上の持続的な降下をもたらす。こうした実施形態では、持続的な降下は、１２ヶ月、１８ヶ月、２４ヶ月又はそれを超えるものであり得る。

【0046】

特定の実施形態では、本明細書に開示される方法は、ＮＹＨＡ ＨＦ分類の改善をもたらす。

【0047】

特定の実施形態では、本明細書に開示される方法は、ＨＦのための再入院の減少又は再発ＨＦ事象の減少をもたらす。少なくとも一実施形態では、再発ＨＦ事象は、ＨＦのための入院又は緊急ＨＦ外来を含む。

【0048】

特定の実施形態では、本明細書に開示される方法は、非心血管に起因する死亡の低下した発生率をもたらす。

【0049】

さらに、本明細書には、ＳＧＬＴ２阻害薬及びＨＦ標準治療薬で治療されているＨＦｒＥＦ患者において、心血管系死亡、ＨＦ入院又は緊急ＨＦ外来の主要複合エンドポイントのレートを低減する方法が開示され、このレートは、ＨＦ標準治療薬単独で治療されている患者に対して低減される。さらに、本明細書には、ＳＧＬＴ２阻害薬及びＨＦ標準治療薬で治療されているＨＦｒＥＦ患者において、心血管系死亡又はＨＦ入院の副次複合エンドポイントのレートを低減する方法も開示され、このレートは、ＨＦ標準治療薬単独で治療されている患者に対して低減される。前述の実施形態のいずれかにおいて、ＳＧＬＴ２阻害薬は、例えば、ダパグリフロジン又はその薬学的に許容される塩、溶媒化合物、混合溶媒化合物、複合体若しくはプロドラッグである。少なくとも一実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬は、患者に１日１回１０ｍｇで経口投与されるダパグリフロジンである。

【0050】

一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、以下の転帰：
（ｉ）最初の心不全（ＨＦ）事象及び／若しくは致死的心血管事象までの時間を延長すること；並びに／又は
（ｉｉ）心不全症状の悪化を低減すること；並びに／又は
（ｉｉｉ）心不全事象の数を減少させること及び／若しくは致死的心血管事象の発生率を低減すること
の少なくとも１つをもたらす。

【0051】

また、本明細書には、ＨＦ患者の高カリウム血症のリスクを低減する方法であって、有効量のＳＧＬＴ２阻害薬を患者に投与することを含む方法も提供される。一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、ＨＦ患者の高カリウム血症のリスクを低減し、これは、有効量のＳＧＬＴ２阻害薬を含む医薬組成物を患者に投与することを含む。一部の実施形態では、ＨＦ患者の高カリウム血症のリスク低減に使用するためのＳＧＬＴ２阻害薬が開示される。

【0052】

一部の実施形態では、本開示は、ＨＦ患者においてＭＲＡ使用に関連する高カリウム血症のリスクを低減する方法であって、有効量のＳＧＬＴ２阻害薬を患者に投与することを含む方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ＨＦ患者においてＭＲＡに関連する高カリウム血症のリスクを低減する方法であって、有効量のＳＧＬＴ２阻害薬を含む医薬組成物を患者に投与することを含む方法に関する。一部の実施形態では、ＨＦ患者におけるＭＲＡ使用に関連する高カリウム血症のリスク低減に使用するためのＳＧＬＴ２阻害薬が開示される。

【0053】

一部の実施形態では、本開示は、患者のＨＦを治療する方法であって、有効量のＭＲＡ及び有効量のＳＧＬＴ２阻害薬を患者に投与することを含む方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、患者のＨＦを治療する方法であって、有効量のＭＲＡ及び有効量のＳＧＬＴ２阻害薬を含む医薬組成物を患者に投与することを含む方法に関する。一部の実施形態では、ＨＦ患者における高カリウム血症のリスク低減に使用するためのＳＧＬＴ２阻害薬及びＭＲＡの併用が開示される。一部の実施形態では、ＨＦ患者の治療に使用するためのＳＧＬＴ２阻害薬が開示され、ここで、前記治療は、前記患者に対するＭＲＡ及びＳＧＬＴ２阻害薬の個別、連続的又は同時投与を含む。

【0054】

一部の実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬は、ダパグリフロジンである。一部の実施形態では、ＭＲＡは、ステロイド鉱質コルチコイド受容体拮抗薬（ＭＲＡ）、例えばスピロノラクトン（例えば、Ａｌｄａｃｔｏｎｅ（登録商標）、Ａｌｄａｃｔａｚｉｄｅ（登録商標）として市販されている）及びエプレレノン（例えば、Ｉｎｓｐｒａ（登録商標）として市販されている）から選択される。一部の実施形態では、ＭＲＡは、フィネレノン、エサキセレノン、ＫＢＰ－５０７４及びアパラレノンなどの非ステロイドＭＲＡから選択される。

【0055】

また、本明細書には、国際公開第２０１６／００１６３１号パンフレットに開示されるＡＺＤ９９７７、２－｛（３Ｓ）－７－フルオロ－４－［（３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾキサジン－６－イル）カルボニル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾキサジン－３－イル｝－Ｎ－メチルアセトアミドも開示され、これは、以下の構造を有する。

【化3】

【0056】

一部の実施形態では、ＨＦを治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＡＺＤ９９７７又はその薬学的に許容される塩と；有効量のＳＧＬＴ２阻害薬とを投与することを含む方法が開示される。一部の実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬は、ダパグリフロジン又はその薬学的に許容される塩、溶媒化合物、混合溶媒化合物、複合体若しくはプロドラッグである。

【0057】

一部の実施形態では、患者のＨＦの治療に使用するためのＡＺＤ９９７７又はその薬学的に許容される塩が開示され、ここで、前記治療は、前記患者に対するＡＺＤ９９７７及びＳＧＬＴ阻害薬の個別、連続的又は同時投与を含む。一部の実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬は、ダパグリフロジン又はその薬学的に許容される塩、溶媒化合物、混合溶媒化合物、複合体若しくはプロドラッグである。

【0058】

一部の実施形態では、患者のＨＦの治療に使用するためのＳＧＬＴ２阻害薬が開示され、ここで、前記治療は、ＳＧＬＴ２阻害薬及びＡＺＤ９９７７又はその薬学的に許容される塩の個別、連続的又は同時投与を含む。一部の実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬は、ダパグリフロジン又はその薬学的に許容される塩、溶媒化合物、混合溶媒化合物、複合体若しくはプロドラッグである。

【0059】

一部の実施形態では、ＨＦ患者において高カリウム血症のリスクを低減する方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＡＺＤ９９７７又はその薬学的に許容される塩と；有効量のＳＧＬＴ２阻害薬とを投与することを含む方法が開示される。一部の実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬は、ダパグリフロジン又はその薬学的に許容される塩、溶媒化合物、混合溶媒化合物、複合体若しくはプロドラッグである。

【0060】

一部の実施形態では、ＨＦ患者において高カリウム血症のリスクを低減するためのＡＺＤ９９７７又はその薬学的に許容される塩が開示され、ここで、前記治療は、前記患者に対するＡＺＤ９９７７及びＳＧＬＴ阻害薬の個別、連続的又は同時投与を含む。一部の実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬は、ダパグリフロジン又はその薬学的に許容される塩、溶媒化合物、混合溶媒化合物、複合体若しくはプロドラッグである。

【0061】

一部の実施形態では、ＨＦ患者において高カリウム血症のリスクを低減するためのＳＧＬＴ２阻害薬が開示され、ここで、前記治療は、ＳＧＬＴ２阻害薬及びＡＺＤ９９７７又はその薬学的に許容される塩の個別、連続的又は同時投与を含む。一部の実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬は、ダパグリフロジン又はその薬学的に許容される塩、溶媒化合物、混合溶媒化合物、複合体若しくはプロドラッグである。

【0062】

一部の実施形態では、ＨＦｒＥＦを治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＡＺＤ９９７７又はその薬学的に許容される塩と；有効量のＳＧＬＴ２阻害薬とを投与することを含む方法が開示される。一部の実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬は、ダパグリフロジン又はその薬学的に許容される塩、溶媒化合物、混合溶媒化合物、複合体若しくはプロドラッグである。

【0063】

一部の実施形態では、患者のＨＦｒＥＦの治療に使用するためのＡＺＤ９９７７又はその薬学的に許容される塩が開示され、ここで、前記治療は、前記患者に対するＡＺＤ９９７７及びＳＧＬＴ阻害薬の個別、連続的又は同時投与を含む。一部の実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬は、ダパグリフロジン又はその薬学的に許容される塩、溶媒化合物、混合溶媒化合物、複合体若しくはプロドラッグである。

【0064】

一部の実施形態では、患者のＨＦｒＥＦの治療に使用するためのＳＧＬＴ２阻害薬が開示され、ここで、前記治療は、ＳＧＬＴ２阻害薬及びＡＺＤ９９７７又はその薬学的に許容される塩の個別、連続的又は同時投与を含む。一部の実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬は、ダパグリフロジン又はその薬学的に許容される塩、溶媒化合物、混合溶媒化合物、複合体若しくはプロドラッグである。

【0065】

一部の実施形態では、ＨＦｐＥＦを治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＡＺＤ９９７７又はその薬学的に許容される塩と；有効量のＳＧＬＴ２阻害薬とを投与することを含む方法が開示される。一部の実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬は、ダパグリフロジン又はその薬学的に許容される塩、溶媒化合物、混合溶媒化合物、複合体若しくはプロドラッグである。

【0066】

一部の実施形態では、患者のＨＦｐＥＦの治療に使用するためのＡＺＤ９９７７又はその薬学的に許容される塩が開示され、ここで、前記治療は、前記患者に対するＡＺＤ９９７７及びＳＧＬＴ阻害薬の個別、連続的又は同時投与を含む。一部の実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬は、ダパグリフロジン又はその薬学的に許容される塩、溶媒化合物、混合溶媒化合物、複合体若しくはプロドラッグである。

【0067】

一部の実施形態では、患者のＨＦｐＥＦの治療に使用するためのＳＧＬＴ２阻害薬が開示され、ここで、前記治療は、ＳＧＬＴ２阻害薬及びＡＺＤ９９７７又はその薬学的に許容される塩の個別、連続的又は同時投与を含む。一部の実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬は、ダパグリフロジン又はその薬学的に許容される塩、溶媒化合物、混合溶媒化合物、複合体若しくはプロドラッグである。

【0068】

一部の実施形態では、心血管系死亡及び心不全のための入院のリスクを低減する方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＡＺＤ９９７７又はその薬学的に許容される塩と；有効量のＳＧＬＴ２阻害薬とを投与することを含む方法が開示される。一部の実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬は、ダパグリフロジン又はその薬学的に許容される塩、溶媒化合物、混合溶媒化合物、複合体若しくはプロドラッグである。

【0069】

一部の実施形態では、患者における心血管系死亡及び心不全のための入院のリスクの低減に使用するためのＡＺＤ９９７７又はその薬学的に許容される塩が開示され、ここで、前記治療は、前記患者に対するＡＺＤ９９７７及びＳＧＬＴ阻害薬の個別、連続的又は同時投与を含む。一部の実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬は、ダパグリフロジン又はその薬学的に許容される塩、溶媒化合物、混合溶媒化合物、複合体若しくはプロドラッグである。

【0070】

一部の実施形態では、患者における心血管系死亡及び心不全のための入院のリスクの低減に使用するためのＳＧＬＴ２阻害薬が開示され、ここで、前記治療は、ＳＧＬＴ２阻害薬及びＡＺＤ９９７７又はその薬学的に許容される塩の個別、連続的又は同時投与を含む。一部の実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬は、ダパグリフロジン又はその薬学的に許容される塩、溶媒化合物、混合溶媒化合物、複合体若しくはプロドラッグである。

【0071】

一部の実施形態では、心血管系死亡及び心不全のための入院のリスクを低減する方法であって、それを必要とし、５５％以下のＬＶＥＦ及び約１５～４５ｍｌ／分／１．７３ ｍ２のｅＧＦＲを有する患者に、有効量のＡＺＤ９９７７又はその薬学的に許容される塩と；有効量のＳＧＬＴ２阻害薬とを投与することを含む方法が開示される。一部の実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬は、ダパグリフロジン又はその薬学的に許容される塩、溶媒化合物、混合溶媒化合物、複合体若しくはプロドラッグである。

【0072】

一部の実施形態では、５５％以下のＬＶＥＦ及び約１５～４５ｍｌ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲを有する患者における心血管系死亡及び心不全のための入院のリスクの低減に使用するためのＡＺＤ９９７７又はその薬学的に許容される塩が開示され、ここで、前記治療は、前記患者に対するＡＺＤ９９７７及びＳＧＬＴ阻害薬の個別、連続的又は同時投与を含む。一部の実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬は、ダパグリフロジン又はその薬学的に許容される塩、溶媒化合物、混合溶媒化合物、複合体若しくはプロドラッグである。

【0073】

一部の実施形態では、５５％以下のＬＶＥＦ及び約１５～４５ｍｌ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲを有する患者における心血管系死亡及び心不全のための入院のリスクの低減に使用するためのＳＧＬＴ２阻害薬が開示され、ここで、前記治療は、ＳＧＬＴ２阻害薬及びＡＺＤ９９７７又はその薬学的に許容される塩の個別、連続的又は同時投与を含む。一部の実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬は、ダパグリフロジン又はその薬学的に許容される塩、溶媒化合物、混合溶媒化合物、複合体若しくはプロドラッグである。

【0074】

一部の実施形態では、心血管系死亡、心不全のための入院又は緊急ＨＦ外来の複合エンドポイントのレートを低減する方法であって、それを必要とし、５５％以下のＬＶＥＦ及び約１５～４５ｍｌ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲを有する患者に、有効量のＡＺＤ９９７７又はその薬学的に許容される塩と；有効量のＳＧＬＴ２阻害薬とを投与することを含む方法が開示される。一部の実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬は、ダパグリフロジン又はその薬学的に許容される塩、溶媒化合物、混合溶媒化合物、複合体若しくはプロドラッグである。

【0075】

一部の実施形態では、５５％以下のＬＶＥＦ及び約１５～４５ｍｌ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲを有する患者における心血管系死亡、ＨＦのための入院又は緊急ＨＦ外来の複合エンドポイントのレートの低減に使用するためのＡＺＤ９９７７又はその薬学的に許容される塩が開示され、ここで、前記治療は、前記患者に対するＡＺＤ９９７７及びＳＧＬＴ阻害薬の個別、連続的又は同時投与を含む。一部の実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬は、ダパグリフロジン又はその薬学的に許容される塩、溶媒化合物、混合溶媒化合物、複合体若しくはプロドラッグである。

【0076】

一部の実施形態では、５５％以下のＬＶＥＦ及び約１５～４５ｍｌ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲを有する患者における心血管系死亡、心不全のための入院又は緊急ＨＦ外来の複合エンドポイントのレートの低減に使用するためのＳＧＬＴ２阻害薬が開示され、ここで、前記治療は、ＳＧＬＴ２阻害薬及びＡＺＤ９９７７又はその薬学的に許容される塩の個別、連続的又は同時投与を含む。

【0077】

一部の実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬は、ダパグリフロジン又はその薬学的に許容される塩、溶媒化合物、混合溶媒化合物、複合体若しくはプロドラッグである。一部の実施形態では、全死因死亡、心筋梗塞又は発作のいずれか１つのレートを低減する方法であって、それを必要とし、５５％以下のＬＶＥＦ及び約１５～４５ｍｌ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲを有する患者に、有効量のＡＺＤ９９７７又はその薬学的に許容される塩と；有効量のＳＧＬＴ２阻害薬とを投与することを含む方法が開示される。一部の実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬は、ダパグリフロジン又はその薬学的に許容される塩、溶媒化合物、混合溶媒化合物、複合体若しくはプロドラッグである。

【0078】

一部の実施形態では、５５％以下のＬＶＥＦ及び約１５～４５ｍｌ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲを有する患者における全死因死亡、心筋梗塞又は発作のいずれか１つのレートの低減に使用するためのＡＺＤ９９７７又はその薬学的に許容される塩が開示され、ここで、前記治療は、前記患者に対するＡＺＤ９９７７及びＳＧＬＴ阻害薬の個別、連続的又は同時投与を含む。一部の実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬は、ダパグリフロジン又はその薬学的に許容される塩、溶媒化合物、混合溶媒化合物、複合体若しくはプロドラッグである。

【0079】

一部の実施形態では、５５％以下のＬＶＥＦ及び約１５～４５ｍｌ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲを有する患者における全死因死亡、心筋梗塞又は発作のいずれか１つのレートの低減に使用するためのＳＧＬＴ２阻害薬が開示され、ここで、前記治療は、ＳＧＬＴ２阻害薬及びＡＺＤ９９７７又はその薬学的に許容される塩の個別、連続的又は同時投与を含む。一部の実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬は、ダパグリフロジン又はその薬学的に許容される塩、溶媒化合物、混合溶媒化合物、複合体若しくはプロドラッグである。

【0080】

前述の実施形態のいずれかにおいて、ＳＧＬＴ２阻害薬は、例えば、ダパグリフロジン又はその薬学的に許容される塩、溶媒化合物、混合溶媒化合物、複合体若しくはプロドラッグであり得る。少なくとも一実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬は、１日１回１０ｍｇで経口投与されるダパグリフロジン又はその薬学的に許容される塩、溶媒化合物、混合溶媒化合物、複合体若しくはプロドラッグである。前述の実施形態のいずれかにおいて、ＡＺＤ９９７７又はその薬学的に許容される塩は、１日１回１００ｍｇ～１５０ｍｇの量で患者に経口投与される。

【0081】

前述の実施形態のいずれかにおいて、患者は、４０％以下、例えば３５％、３０％若しくは２５％以下、少なくとも一実施形態では少なくとも２０％の左室駆出率（ＬＶＥＦ）を有する。一部の実施形態では、患者は、４０％以下、例えば３５％、３０％若しくは２５％以下、少なくとも一実施形態では少なくとも２０％の左室駆出率（ＬＶＥＦ）を有する。一部の実施形態では、患者は、４０％以上、例えば４５％、５０％若しくは５５％以上、少なくとも一実施形態では少なくとも５５％のＬＶＥＦを有する。一部の実施形態では、患者は、４５ｍｌ／分／１．７３ｍ２以下、例えば３０ｍｌ／分／１．７３ｍ２、２５ｍｌ／分／１．７３ｍ２、２０ｍｌ／分／１．７３ｍ２又は１５ｍｌ／分／１．７３ｍ２以下のｅＧＦＲを有する。一部の実施形態では、患者は、Ｔ２Ｄに罹患している。一部の実施形態では、患者は、Ｔ２Ｄに罹患していない。一部の実施形態では、高カリウム血症は、５．５ｍｍｏｌ／Ｌを超えるカリウム値を意味すると理解される。一部の実施形態では、高カリウム血症は、軽度（５．５ｍｍｏｌ／Ｌを超える血清カリウム値）又は中度／重度（６．０ｍｍｏｌ／Ｌを超える血清カリウム値）であり得る。

【図面の簡単な説明】

【0082】

【図1】実施例１に記載する、ダパグリフロジン及び心不全における有害事象の予防（ＤＡＰＡ－ＨＦ）多施設第３相臨床試験における患者のスクリーニング、ランダム化及び追跡を描くフローチャートである。ランダム化された患者は、全て治療意図（ＩＴＴ）集団であった。

【図2A-2D】ＤＡＰＡ－ＨＦ第３相臨床試験からの心血管評価項目を描くグラフである（実施例１を参照されたい）。図２Ａは、心血管に起因する死亡、心不全のための入院又は静脈内療法を必要とする緊急心不全外来の複合項目の治験の主要エンドポイントを描くグラフである。主要エンドポイント（図２Ａ）、心不全入院（図２Ｂ）、心血管に起因する死亡（図２Ｃ）並びに全死因による死亡（図２Ｄ）の累積発生率は、カプラン－マイヤー法を用いて推定し、ハザード比及び９５％信頼区間は、Ｃｏｘ回帰モデルを用いて推定して、説明変数としての、心不全入院歴のある糖尿病状態及びダパグリフロジン又はプラセボによる処置別に階層化した。分析は、ランダム化を受けた参加者全員に基づいて行った。依然としてリスクのある患者が１０％未満となった時点で表示を切断する。各パネル内の挿入図は、拡大ｙ軸に基づく同じデータを示す。

【図3】ＤＡＰＡ－ＨＦ第３相臨床試験からの心不全悪化及び死亡率に対するダパグリフロジンの作用の要約を提供する（実施例１を参照されたい）。この図は、主要複合エンドポイントを示し、これは、心血管に起因する死亡、心不全のための入院又は静脈内療法を必要とする緊急心不全外来の複合項目及びその構成要素の各々であった。副次評価項目であった、心血管に起因する死亡又は心不全のための入院及び全死因による死亡のより狭い複合項目も示す。

【図4】ＤＡＰＡ－ＨＦ第３相臨床試験からの、事前指定亜群による主要複合評価項目を描く（（実施例１を参照されたい）。人種は、治験責任医師により報告された。ボディマス指数（ＢＭＩ）は、体重（キログラム）を身長（メートル）の２乗で割った商である。ＮＹＨＡ＝ニューヨーク心臓協会；ＬＶＥＦ＝左室駆出率；ＮＴ－プロＢＮＰ＝Ｎ末端プロＢ型ナトリウム利尿ペプチド；ＭＲＡ＝鉱質コルチコイド受容体拮抗薬；及びｅＧＦＲ＝推定糸球体濾過量。

【図5】３つの三分位（ｉ）≦６５．６、（ｉｉ）６５．７～８７．５及び（ｉｉｉ）＞８７．５ポイントに区分されたベースラインＫＣＣＱ合計症状スコア（ＴＳＳ）を描くグラフであり、ランダム化から２４か月にわたるこれらの三分位内の累積パーセンテージの変化を示す。

【図6】心血管系死亡、ＨＦ入院又は緊急ＨＦ外来；心血管系死亡若しくはＨＦ入院；ＨＦ入院若しくは緊急ＨＦ外来；ＨＦ入院；心血管系死亡；並びに全死因による死亡を含む、ＤＡＰＡ－ＨＦ治験におけるダパグリフロジン対プラセボについての患者の６つの臨床試験評価項目を描く。

【図7A-7C】ＤＡＰＡ－ＨＦ治験でのダパグリフロジン対プラセボによる処置後のＫＣＣＱ合計症状スコア（ＴＳＳ）（図７Ａ）；ＫＣＣＱ臨床症状スコア（ＣＳＳ）（図７Ｂ）；及びＫＣＣＱ全体サマリースコア（ＯＳＳ）（図７Ｃ）を描くグラフである。

【図8A-8F】ＤＡＰＡ－ＨＦ治験でのダパグリフロジン対プラセボによる処置後のＫＣＣＱ合計症状スコア（ＴＳＳ）、ＫＣＣＱ臨床症状スコア（ＣＳＳ）及びＫＣＣＱ全体サマリースコア（ＯＳＳ）を比較する棒グラフ（図８Ａ、８Ｃ及び８Ｅ）並びに対応するオッズ比（ＯＲ）（図８Ｂ、８Ｄ及び８Ｆ）である。

【図9A-9D】ベースライン時の糖尿病状態により、ＤＡＰＡ－ＨＦ治験からの患者の主要複合エンドポイント（図９Ａ）、その構成要素 － 即ち心不全のための入院（図９Ｂ）、心血管に起因する死亡（図９Ｃ）及び全死因による死亡（図９Ｄ）を描くグラフである。

【図10A-10B】糖尿病合併及び非合併患者の事前指定主要複合評価項目に対する、且つベースライン時の糖尿病非合併患者の糖化ヘモグロビン値によりプラセボと比較したダパグリフロジンの効果（図１０Ａ）並びに事前指定主要及び副次複合評価項目、それらの構成要素及び全死因死亡率に対する、ベースライン時の糖尿病状態によりプラセボと比較したダパグリフロジンの効果（図１０Ｂ）を描く。

【図11A-11E】臨床検査測定値、体重及び収縮期血圧に対する、ベースライン時の糖尿病状態（即ち糖尿病又は糖尿病なし）により、プラセボと比較したダパグリフロジンの効果を描くグラフである。糖化ヘモグロビン濃度（％）（ＨｂＡｌｃ）（図１１Ａ）；体重（図１１Ｂ）；収縮期血圧（図１１Ｃ）；ヘマトクリット（図１１Ｄ）；及びクレアチニン（図１１Ｅ）のベースラインからの変化を示す。最小２乗平均の変化を９５％信頼区間（ＣＩ）と一緒に示す。これらの変化は、ベースライン値について調整する。＊糖尿病の病歴（ｎ＝１９８３）及びベースライン時の糖化ヘモグロビン≧６．５％（ｎ＝１５６）。

【図12A-12D】主要複合評価項目（図１２Ａ）；心不全のための入院又は緊急外来（図１２Ｂ）；心血管に起因する死亡（図１２Ｃ）；及び全死因による死亡（図１２Ｄ）を含む、ベースライン時のＨｂＡｌｃによる評価項目を描くグラフである。

【図13】閾値ＫＣＣＱ－ＴＳＳスコアとは関係なく、プラセボに対してダパグリフロジンを投与された患者に対する一貫した症状利益（例えば、５ポイント以上、１０ポイント以上、１５ポイント以上）を示す応答者分析を描く。

【図14】ｅＧＦＲの５０％以上の持続的低下、末期腎不全（持続的ｅＧＦＲ＜１５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２として定義される）又は長期透析若しくは腎臓移植から構成される、糖尿病状態（過去に診断できない糖尿病；即ち２回のＨｂＡｌｃ≧６．５％（≧４８ｍｍｏｌ／ｍｏｌ）を有する８２人のダパグリフロジン及び７４人のプラセボ患者を含む）別の腎臓複合評価項目を記載する。

【図15】プラセボ患者と比較したダパグリフロジン患者の経時的なｍｌ／分／１．７３ｍ^２当たりの持続的ｅＧＦＲ低下を示す。

【図16】ベースライン時の糖尿病状態（過去に診断できない糖尿病；即ちＨｂＡｌｃ≧６．５％（≧４８ｍｍｏｌ／ｍｏｌ）を有する８２人のダパグリフロジン及び７４人のプラセボ患者を含む）別の年毎のｍｌ／分／１．７３ｍ^２当たりのｅＧＦＲを示す。

【図17】ランダム化後の２回の連続した治験来院で測定された新たな発症Ｔ２Ｄ（ＨｂＡｌｃ≧６．５％）又は過去に診断されていない糖尿病；即ちＨｂＡｌｃ≧６．５％を有するプラセボ患者に対して、治験責任医師により報告された新たなＴ２Ｄの発生率を表す。

【図18A-18B】プラセボ群（非破線）及びダパグリフロジン群（破線）において鉱質コルチコイド受容体拮抗薬で処置した患者における中度の高カリウム血症（＞５．５ｍｍｏｌ／Ｌ）（図１８Ａ）及び重度の高カリウム血症（＞６．０ｍｍｏｌ／Ｌ）（図１８Ｂ）の累積発生率を表す。

【発明を実施するための形態】

【0083】

本開示は、ＳＧＬＴ２阻害薬、例えば、ダパグリフロジンを用いて、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）合併又は非合併の患者を含め、駆出率の低い心不全（ＨＦｒＥＦ）を有する患者を治療する方法に関する。本開示は、最初の（若しくは再発）ＨＦ事象までの時間を延長し、ＨＦ症状を軽減し、ＨＦ症状の悪化を軽減し、且つ／又は心血管（ＣＶ）事象からの死亡の発生率を低減することにより、ＳＧＬＴ２阻害薬、例えばダパグリフロジンを用いてＨＦｒＥＦ患者を治療することにも関する。本開示は、さらに、ＳＧＬＴ２阻害薬及びＨＦ標準治療薬で治療されているＨＦｒＥＦ患者において、ＣＶ死亡、ＨＦ入院若しくは緊急ＨＦ外来の主要複合エンドポイント又はＣＶ死亡及びＨＦ入院の副次複合エンドポイントのレートを低減する方法にも関し、この割合は、ＨＦ標準治療薬単独で治療されている患者と比較して低減する。

【0084】

一部の実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬、例えばダパグリフロジンは、同じ又は別の組成物中のＨＦ標準治療薬（例えば、β遮断薬など）と一緒に同時に又は異なる時点で投与される。

【0085】

一部の実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬、例えばダパグリフロジンは、同じ又は別の組成物中の少なくとも１種の治療薬（例えば、抗糖尿病薬など）と一緒に同時に又は異なる時点で投与される。

【0086】

Ｉ．定義
「含む」、「有する」、「包含する」及び「含有する」という用語は、別に注記のない限り、制約のない用語（即ち「含むが、それらに限定されるわけではない」ことを意味する）として解釈すべきである。

【0087】

「Ａ及び／又はＢ」などのフレーズに用いられる「及び／又は」という用語は、次の実施形態を含むことが意図される：「Ａ及びＢ」、「Ａ又はＢ」及び「Ｂ」。

【0088】

同様に、「Ａ、Ｂ及び／又はＣ」などのフレーズに用いられる「及び／又は」という用語は、次の実施形態の各々を含むことが意図される：Ａ、Ｂ及びＣ；Ａ、Ｂ又はＣ；Ａ又はＣ；Ａ又はＢ；Ｂ又はＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（のみ）；Ｂ（のみ）；及びＣ（のみ）。従って、実際の例として、１つ若しくは複数の緊急ＨＦ事象（例えば、ＨＦ入院及び／若しくはＥＲ外来）及び／又は心血管系原因による死亡と述べるとき、全ての明示される事象を一緒にした複合項目、一部の事象を一緒にした任意の組合せの複合項目又は各事象のみを包含することが意図される。

【0089】

本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、例えば、生理条件下において又は加溶媒分解により、ＳＧＬＴ２阻害薬に変換され得るエステル及び炭酸塩を指す。従って、プロドラッグという用語は、薬学的に許容されるＳＧＬＴ２阻害薬の代謝前駆体を含む。プロドラッグという用語は、そうしたプロドラッグが患者に投与されるとき、インビボでＳＧＬＴ２阻害薬を放出する、共有結合された担体も含む。プロドラッグの非限定的例として、酢酸塩、ピバル酸塩、炭酸メチル、安息香酸塩などを生成するために当技術分野で公知の手順を用いて、ＳＧＬＴ２阻害薬の１つ又は複数のヒドロキシルをアルキル、アルコキシ又はアリール置換アシル化剤と反応させることにより形成されるエステル及び炭酸塩が挙げられる。

【0090】

様々な形態のプロドラッグが当技術分野で知られている。こうしたプロドラッグ誘導体の例については、以下を参照されたい：（１）Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）及びＭｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐｐ．３０９－３９６，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ ｅｔ ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；（２）Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ ５“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｐｐ．１１３－１９１（１９９１）；（３）Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ ８：１－３８ （１９９２）；（４）Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ７７：２８５（１９８８）；並びに（５）Ｋａｋｅｙａ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ ３２：６９２（１９８４）。

【0091】

本明細書で使用される場合、「治療」、「治療すること」などの用語は、診断された病的状態又は障害、例えばＨＦｒＥＦなどの症状を治癒させ、緩徐にし、軽減し、且つ／又はその進行を停止させる処置（例えば、対象に対する医薬品の投与）を指す。本明細書で使用される場合、本明細書に記載のＳＧＬＴ２阻害薬で治療されているか、又はその治療を必要とする患者は、障害、例えばＨＦｒＥＦの診断が確定された患者を含む。

【0092】

「治療有効量」又は「有効量」は、所望の治療結果（例えば、ＨＦｒＥＦの治療）を達成する上で必要な用量且つ期間での有効な量を指す。

【0093】

予防処置は、標的とされる病的状態又は障害の発生を予防及び／又は緩徐にする措置（例えば、対象に対する、本明細書に記載のＳＧＬＴ２阻害薬の投与）を指す。従って、予防処置が必要な者は、障害に罹患しやすい者及び障害を予防しようとする者を含む。「予防有効量」は、所望の予防結果（例えば、致死的心血管事象の予防又は遅延）を達成する上で必要な用量且つ期間での有効な量を指す。

【0094】

「患者」及び「対象」という用語は、ＨＦｒＥＦと診断され、ＳＧＬＴ２療法の開始前に、本明細書に記載される通り、ＨＦ標準治療薬で治療されている成人個体を指す。一部の実施形態では、患者は、少なくとも２ヶ月前からＨＦｒＥＦと診断されている。

【0095】

本明細書で使用される場合、「駆出率が低下した心不全」、「ＨＦｒＥＦ」又は「ＨＦｒＥＦ（を有する）患者」という用語は、その患者の左室駆出率（ＬＶＥＦ）が≦４０％であり、且つ患者の心不全症状がニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）心不全分類システムのステージＩＩ～ＩＶに入る慢性疾患を指す。以下を参照されたい：Ｄｏｌｇｉｎ Ｍ，“Ｃｒｉｔｅｒｉａ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ；Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ａｎｄ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｅａｒｔ ａｎｄ Ｇｒｅａｔ Ｖｅｓｓｅｌｓ，”９^ｔｈ ｅｄ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ：Ｌｉｔｔｌｅ Ｂｒｏｗｎ ＆ Ｃｏ（１９９４）。ＮＹＨＡ心不全分類システムは、実施例１に記載する第３相臨床試験への患者の登録に際して使用した。一部の実施形態では、「ＨＦｒＥＦ患者」は、ＮＹＨＡ ＨＦ分類のステージＩＩに入る。一部の実施形態では、「ＨＦｒＥＦ患者」は、ＮＹＨＡ ＨＦ分類のステージＩＩＩ又はＩＶに入る。

【0096】

一部の実施形態では、ＨＦｒＥＦ患者は、４０％以下の左室駆出率（ＬＶＥＦ）を有するが、一部の実施形態では、ＬＶＥＦは、３５％、３０％又は２５％以下である。一部の実施形態では、ＬＶＥＦは、少なくとも２０％である。ＨＦｒＥＦ患者の診断及び評価は、一般に、心エコー図、放射線核種心血管造影図、血管造影法又は心臓ＭＲＩを用いたＬＶＥＦの評価など、心臓のイメージング及び身体診察を含む。

【0097】

ＮＹＨＡ ＨＦ分類システムは、主観的な患者の症状評価に従ってクラスＩ～ＩＶを分類し、日常生活における患者の機能能力に基づいて心不全を分類する：クラスＩ：身体活動の制約なし。通常の身体活動が過度の疲労、動悸又は呼吸困難を引き起こさない；クラスＩＩ．身体活動の若干の制約。休息していれば快適。通常の身体活動が疲労、動悸又は呼吸困難を引き起こす；クラスＩＩＩ．身体活動の顕著な制約。休息していれば快適。通常より少ない身体活動が疲労、動悸又は呼吸困難を引き起こす；クラスＩＶ．いかなる身体活動も困難を伴わずに続けることができない。休息時に心不全の症状。何らかの身体活動を始めると、困難が増大する。ＮＹＨＡ分類のステージＩＩ～ＩＶの患者は、実施例１に記載する第ＩＩＩ相ＤＡＰＡ－ＨＦ治験に登録された。

【0098】

本明細書で使用される場合、「ＨＦ標準治療薬」は、ＨＦ、例えばＨＦｒＥＦを治療するために使用される、ＳＧＬＴ２阻害薬以外の少なくとも１種のＨＦ標準治療薬、例えば少なくとも２種又は少なくとも３種以上の医薬品又は医薬品クラスを含む。本明細書に記載されるＨＦ標準治療薬は、ＳＧＬＴ２阻害薬、例えばダパグリフロジンの投与前及び／又は投与中に使用することができる。ＨＦ標準治療薬及びそれらの用量は、ＨＦｒＥＦ患者を診察し、治療する心臓病専門医及び他の医師に周知である。例示的なＨＦ標準治療薬として、以下のものが挙げられる：アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬；アンギオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）；β遮断薬；鉱質コルチコイド受容体拮抗薬（ＭＲＡ）のような鉱質コルチコイド受容体薬及びネプリリシン阻害薬。

【0099】

ＨＦｒＥＦを治療するために使用され得、従ってやはり「ＨＦ標準治療薬」とみなすことができる他の医薬品として、利尿薬及びループ利尿薬（例えば、フロセミド、ブメタニド及びトルセミドなど）、ジゴキシン、心ポンプ療法薬、選択的洞結節抑制薬、イバブラジン（洞房（ＳＡ）結節モジュレータ）、アルドステロン拮抗薬、血管拡張薬、カルシウムチャネル遮断薬（患者が、収縮性心不全に罹患していない限り）、ヒドララジン／二硝酸イソソルビド又は診療ガイドラインに従う他のＨＦ医薬品が挙げられる。以下を参照されたい：Ｙａｎｃｙ Ｃ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．，“ＡＣＣ／ＡＨＡ／ＨＦＳＡ ｆｏｃｕｓｅｄ ｕｐｄａｔｅ ｏｆ ｔｈｅ ２０１３ ＡＣＣＦ／ＡＨＡ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ：Ａ ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ／Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｔａｓｋ ｆｏｒｃｅ ｏｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ．７０（６）：７７６－８０３（２０１７）。

【0100】

「投与する」、「投与すること」、「投与」などの用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で記載される通り、薬剤、例えばＳＧＬＴ２阻害薬の送達を可能にするために用いることができる方法を指す。本明細書に記載される薬剤及び方法に使用することができる投与技術は、例えば、以下に見出される：Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ；及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ。少なくとも一実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬は、経口投与される。

【0101】

「１種又は複数の他の治療薬と組み合わせた」ＳＧＬＴ２阻害薬の投与は、同じ又は異なる時点における、同じ又は異なる医薬組成物（例えば、丸薬、錠剤、カプセル）中での同時（同時発生的）又は連続的投与を含む。「他の治療薬」は、前述したＨＦ標準治療薬又は以下に挙げる他の治療薬、例えば抗糖尿病薬、抗肥満薬、抗高脂血症薬、抗アテローム性動脈硬化薬、抗高血圧薬、抗血小板薬、抗血栓薬又は抗凝血薬のいずれかを含む。「他の治療薬」は、薬学的に許容される塩、溶媒化合物、混合溶媒化合物、複合体又はプロドラッグの形態であり得る。

【0102】

いくつかの事例では、他の治療薬は、ビグアナイド（例えば、メトホルミン）及び／又はＤＰＰ４阻害薬（例えば、サクサグリプチン、リナグリプチン若しくはシタグリプチン）などの抗糖尿病薬である。ＳＧＬＴ２阻害薬＋抗糖尿病薬併用製剤の代表的な例として、以下のものが挙げられる：ダパグリフロジン／メトホルミン徐放剤（ＸＩＧＤＵＯ ＸＲ（登録商標））、ダパグリフロジン／サクサグリプチン（ＱＴＥＲＮ（登録商標））、ダパグリフロジン／サクサグリプチン／メトホルミン（ＱＴＥＲＮＭＥＴ（登録商標））、カナグリフロジン／メトホルミン（ＩＮＶＯＫＡＭＥＴ（登録商標））、カナグリフロジン／メトホルミン徐放剤（ＩＮＶＯＫＡＭＥＴ ＸＲ（登録商標））、エンパグリフロジン／リナグリプチン（ＧＬＹＸＡＭＢＩ（登録商標））、エンパグリフロジン／メトホルミン（ＳＹＮＪＡＲＤＹ（登録商標））、エンパグリフロジン／メトホルミン徐放剤（ＳＹＮＪＡＲＤＹ ＸＲ（登録商標））、エルツグリフロジン／メトホルミン（ＳＴＥＧＬＵＲＯＭＥＴ（登録商標））及びエルツグリフロジン／シタグリプチン（ＳＴＥＧＬＵＪＡＮ（登録商標））。

【0103】

本明細書で使用される場合、「心不全事象」は、ＨＦのための入院及び／又は緊急のＨＦ外来を指す。

【0104】

本明細書で使用される場合、「ＨＦのための入院」又は「ＨＦ入院」は、ＨＦの一次診断による少なくとも２４時間の入院を指す。一部の実施形態では、入院患者は、来院時にＨＦによる新たな症状又は症状の悪化を呈している。一部の実施形態では、入院患者は、新たな又は悪化するＨＦの客観的なエビデンスを有する。一部の実施形態では、入院患者は、ＨＦ専門治療の開始又は強化を受ける。一部の実施形態では、入院患者は、前述した基準の全てを有する。

【0105】

本明細書で使用される場合、「ＨＦによる症状」は、呼吸困難、減少した運動耐容能、疲労又は末端器官障害若しくは体液過剰の他の症状の少なくとも１つを含む。一部の実施形態では、ＨＦによる症状は、以前の期間、来診又は来院から新たに発生したか又は悪化している。

【0106】

本明細書で使用される場合、「カンザスシティ心筋症アンケート（ＫＣＣＱ）」は、患者のＨＦ症状を評価し、且つ／又は患者のＨＦ症状が改善しているか若しくは悪化しているかを決定するために医師が使用するアンケートを指す。ＫＣＣＱは、０～１００の尺度を用い、より高いスコアほど、少ないＨＦ症状を示し、５ポイント以上の変化は、臨床的に重要とみなされる。以下を参照されたい：Ｇｒｅｅｎ，Ｃ．Ｐ．，“Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｋａｎｓａｓ Ｃｉｔｙ Ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ：ａ ｎｅｗ ｈｅａｌｔｈ ｓｔａｔｕｓ ｍｅａｓｕｒｅ ｆｏｒ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ，”Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ．３５：１２４５－１２５５（２０００）。ＫＣＣＱは、健康に関するクオリティオブライフ（ＨＲＱＬ）の指標としてＤＡＰＡ－ＨＦ臨床試験（実施例１）において実施した。実施例２に示す分析は、ダパグリフロジンが、心血管系死亡及びベースラインＫＣＣＱ値の範囲にわたってＨＦの悪化を低減すると共に、ＨＦｒＥＦ患者の症状負荷、身体機能及びクオリティオブライフを改善したことを明らかにしている。

【0107】

本明細書で使用される場合、「新たな又は悪化するＨＦの客観的エビデンス」は、ＨＦに起因すると考えられる医師による身体診察所見及び／又は新たな若しくは悪化するＨＦの臨床検査値を指す。一部の実施形態では、新たな又は悪化するＨＦの客観的エビデンスは、少なくとも２つの身体診察所見からなる。一部の実施形態では、新たな又は悪化するＨＦの客観的エビデンスは、１つの身体診察所見と、少なくとも１つの臨床検査値とからなる。

【0108】

本明細書で使用される場合、「ＨＦに起因すると考えられる身体診察所見」（新たな又は悪化するＨＦを含む）は、以下の所見の少なくとも１つを含む：末梢浮腫、増加する腹部膨満若しくは腹水；肺ラ音／クラックル／捻髪音；増加した頸静脈圧及び／若しくは肝頸静脈逆流；Ｓ３ギャロップ；並びに／又は体液貯留に関連する臨床的に有意な若しくは急速な体重増加。

【0109】

本明細書で使用される場合、「新たな又は悪化するＨＦの臨床検査値」は、以下の所見の少なくとも１つを指す：心不全の代償不全と一致する増加したＢ型ナトリウム利尿ペプチド／Ｎ末端プロ－ＢＮＰ（ＮＴ－プロＢＮＰ）濃度（ＢＮＰ＞５００ｐｇ／ｍＬ又はＮＴ－プロＢＮＰ＞２，０００ｐｇ／ｍＬなど）；肺うっ血の放射線検査エビデンス；肺毛細血管楔入圧（肺動脈閉塞圧）≧１８ｍｍＨｇ、中心静脈圧≧１２ｍｍＨｇ若しくは心係数＜２．２Ｌ／分／ｍ^２を示す、臨床的に有意に上昇した左室若しくは右室充満圧又は低心拍出量の非侵襲性診断エビデンス或いは右心カテーテル法による侵襲性診断エビデンス。

【0110】

本明細書で使用される場合、「ＨＦ専門治療の開始又は強化」は、以下の少なくとも１つを含む：経口利尿薬療法の増加；静脈内利尿薬若しくは血管作用薬（例えば、循環作動薬、昇圧薬若しくは血管拡張薬）；機械的若しくは外科的介入（例えば、動脈内バルーンポンプ、補助人工心臓、体外式膜型人工肺、全置換型人工心臓などの機械的循環補助）及び／又は機械的液体除去（例えば、超濾過、血液濾過、透析）。

【0111】

本明細書で使用される場合、「緊急ＨＦ外来」は、ＨＦの一次診断のための診療所への緊急の予約なし外来又は救急科／救急処置室外来を指すが、この外来は、ＨＦ入院の基準を満たさない。一部の実施形態では、緊急ＨＦ外来の患者は、既述した通り、ＨＦ症状及び／又は身体診察所見及び／又は新たな若しくは悪化するＨＦの臨床検査値を有し、且つ／或いは既述した通りＨＦ専門治療の開始又は強化を受ける。

【0112】

本明細書で使用される場合、「心血管系（ＣＶ）死亡」は、本明細書に記載される通り、以下に起因する、ＨＦｒＥＦの治療を受けている患者の死亡を指す：急性心筋梗塞（ＭＩ）、心臓突然死、心不全又は心原性ショック、発作（脳血管事象）、心血管処置、心血管出血、他の心血管系原因（上のカテゴリーに含まれないが、特定の既知原因（例えば、胚閉塞又は末梢動脈疾患）によるＣＶ死亡を指す。

【0113】

本明細書で使用される場合、「非心血管系（ＣＶ）死亡」は、「心血管系（ＣＶ）死亡」に含まれないあらゆる死亡を指す。

【0114】

本明細書で使用される場合、「主要複合評価項目」又は「主要複合エンドポイント」という用語は、ＨＦ標準治療薬と一緒にＳＧＬＴ２阻害薬（例えば、ダパグリフロジン）を投与されるＨＦｒＥＦ患者に起こる、以下のＨＦ事象（既述した通り）：
・心血管系（ＣＶ）死亡；
・ＨＦ入院；又は
・緊急ＨＦ外来（ＥＲ外来及び緊急の予約なし診療所外来を含むと上記で定義されている）
の複合項目及びＨＦ標準治療薬のみを摂取する患者と比較した、ＳＧＬＴ２阻害薬（例えばダパグリフロジン）を摂取する患者における相対リスク低減の決定を指す。（実施例１を参照されたい）。

【0115】

本明細書で使用される場合、「副次評価項目」という用語は、以下のＨＦ事象の複合項目を指す：ＣＶ死亡又はＨＦ入院（既に定義した通り）及びＨＦ標準治療薬のみを摂取する患者と比較して、ＳＧＬＴ２阻害薬（例えばダパグリフロジン）を摂取する患者における相対リスク低減の決定。（実施例１を参照されたい）。

【0116】

本明細書に記載される通り、例えばＨＦ症状、ＨＦ事象、ＨＦ入院、ＣＶ死亡又は非ＣＶ死亡に関連して、「低減」、「低減した」、「悪化した」、「減少した」、「悪化（している）」、「延長」、「延長された」などの比較を表すフレーズの使用は、以下のいずれかに関するＳＧＬＴ２阻害薬（例えば、ダパグリフロジン）を投与されるＨＦｒＥＦ患者の比較を示すことが意図される：
・ＳＧＬＴ２阻害薬を摂取していない患者（又は患者の集団）；
・ＨＦ標準治療薬のみを摂取する患者（又は患者の集団）；
・同じ期間にわたってプラセボを摂取する患者（又は患者の集団）；
・同じ期間にわたってプラセボとＨＦ標準治療薬を摂取する患者（又は患者の集団）；
・ＳＧＬＴ２阻害薬の投与前の患者；
・ＨＦｒＥＦ患者の集団についての平均的予後予測。

【0117】

ＩＩ．ＳＧＬＴ２阻害薬
本明細書に記載される通り、ＳＧＬＴ２阻害薬は、２型糖尿病合併及び非合併患者の確定されたＨＦｒＥＦを治療するために、本明細書に記載される方法で使用することができる。

【0118】

ナトリウム－グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）は、血液中への糖の再吸収を担うナトリウム依存性腎タンパク質である。ＳＧＬＴ２阻害薬（「グリフロジン」としても知られる）は、腎ＳＧＬＴ２タンパク質を阻害することにより、２型糖尿病患者における血糖を降下させるために用いられる薬剤のクラスである。その結果、より多くの糖が尿中に排泄される。

【0119】

ＨＦｒＥＦ患者を治療する開示の方法で使用することができるＳＧＬＴ２阻害薬として、ダパグリフロジン（ＦＡＲＸＩＧＡ（登録商標））、カナグリフロジン（ＩＮＶＯＫＡＮＡ（登録商標））、エンパグリフロジン（ＪＡＲＤＩＡＮＣＥ（登録商標））、エルツグリフロジン（ＳＴＥＧＬＡＴＲＯ（登録商標））、ソタグリフロジン若しくはイプラグリフロジン又はその薬学的に許容される塩、溶媒化合物、混合溶媒化合物、複合体若しくはプロドラッグが挙げられる。

【0120】

少なくとも一実施形態では、ＨＦｒＥＦ患者を治療する開示の方法で使用されるＳＧＬＴ２阻害薬は、米国特許第６，４１４，１２６号明細書及び同第６，５１５，１１７号明細書（それらの全体を参照により本明細書に組み込む）に記載されるようなダパグリフロジンである。ＦＡＲＸＩＧＡ（登録商標）は、単剤療法として２０１４年に、その後、２０１７～２０１９年に、２型糖尿病合併の成人の血糖コントロールを改善するために食事及び運動と併せた併用療法（ＸＩＧＤＵＯ（登録商標）、ＱＴＥＲＮ（登録商標）、ＱＴＥＲＮＭＥＴ（登録商標））の一部としてＵ．Ｓ．ＦＤＡにより承認された。ダパグリフロジンは、２．５ｍｇ、５．０ｍｇ又は１０ｍｇの用量で投与することができる。少なくとも一実施形態では、開示の方法で使用するために１０ｍｇの用量が投与される。

【0121】

一部の実施形態では、「ダパグリフロジン」は、ＦＤＡ承認製剤のＦＡＲＸＩＧＡ（登録商標）を指すか、又は薬学的に許容される塩、溶媒化合物、混合溶媒化合物、複合体若しくはプロドラッグを指す場合もある。一部の実施形態では、ダパグリフロジンは、構造：

【化4】

を有する（Ｓ）－プロピレングリコール（（Ｓ）－（ＰＧ）溶媒化合物の形態である。

【0122】

一部の実施形態では、ダパグリフロジンは、結晶性固体又は非結晶性固体の形態である。

【0123】

一部の実施形態では、「ダパグリフロジン」は、例えば、別の抗糖尿病薬などの別の治療薬と一緒に固定用量の併用製剤として製剤化される。ダパグリフロジン／メトホルミン徐放剤（ＸＩＧＤＵＯ（登録商標））、及びダパグリフロジン／サクサグリプチン（ＱＴＥＲＮ（登録商標））、及びダパグリフロジン／サクサグリプチン／メトホルミン（ＱＴＥＲＮＭＥＴ（登録商標））は、ダパグリフロジンを含む併用製剤の例である。

【0124】

ＩＩＩ．ＨＦ標準治療薬
本明細書で使用される場合、「ＨＦ標準治療薬」は、ＳＧＬＴ２阻害薬以外の、ＨＦ、例えばＨＦｒＥＦを治療するために使用される少なくとも１種、例えば少なくとも２種、少なくとも３種以上の医薬品又は医薬品クラスを含む。ＨＦ標準治療薬は、本明細書に記載の通り、ＳＧＬＴ２阻害薬、例えばダパグリフロジンの投与前及び／又は投与中に使用することができる。一部の実施形態では、ＨＦ標準治療薬及びＳＧＬＴ２阻害薬は、同時又は異なる時点で一緒に投与される。

【0125】

例示的なＨＦ標準治療薬としては、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬；アンギオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢｓ）；β遮断薬；鉱質コルチコイド受容体拮抗薬（ＭＲＡ）のような鉱質コルチコイド受容体薬及びネプリリシン阻害薬が挙げられる。ＨＦ標準治療薬及びそれらの用量は、ＨＦｒＥＦ患者を診察し、治療する心臓病専門医及び他の医師に周知である。これらのＨＦ標準治療薬の簡単な説明を以下に行う。

【0126】

ＡＣＥ阻害薬は、静脈及び動脈系の両方で血管拡張をもたらし、これにより前負荷及び後負荷を減らし、重要臓器系への血流を増大して駆出率を改善する。これらの医薬品は、アンギオテンシンＩをアンギオテンシンＩＩに変換するのに必要な酵素も遮断する。アンギオテンシンＩＩは、血圧を高め、アルドステロンを放出して、ナトリウム及び水貯留を招く強力な血管収縮物質である。ＡＣＥ阻害薬は、この作用カスケードを阻止する。ＡＣＥ阻害薬の代表的な例として、カプトプリル、エナラプリル及びリシノプリルが挙げられる。

【0127】

ＡＲＢＳは、ＡＣＥ阻害薬と同様に、アンギオテンシンＩＩの作用を遮断する。ＡＲＢｓは、血管及び副腎中のアンギオテンシンＩＩを遮断する。血管内において、ＡＲＢｓは、静脈及び動脈拡張を起こして、前負荷及び後負荷の両方を低減する。副腎中のアンギオテンシンＩＩ受容体の遮断は、アルドステロンの放出を低減し、これは、次に、ナトリウム及び水の排泄を増大する。ＡＲＢｓの代表的な例として、バルサルタン、ロサルタン及びイルベサルタンが挙げられる。

【0128】

β遮断薬は、交感神経系刺激を低減し、心拍数及び血圧を下げ、左室機能、血行動態及び運動耐容能を改善する。β遮断薬の代表的な例として、アテノロール、プロプラノロール、ビソプロロール、カルベジロール及び徐放性メトプロロールが挙げられる。

【0129】

鉱質コルチコイド受容体拮抗薬（ＭＲＡ）又は「アルドステロン拮抗薬」は、鉱質コルチコイド受容体において、アルドステロンの作用に拮抗する利尿薬である。この薬剤群は、慢性心不全の管理のために、他の薬剤と組み合わせた補助療法として使用されることが多い。ＭＲＡの代表的な例として、スピロノラクトン及びエプレレノンが挙げられる。

【0130】

鉱質コルチコイド受容体モジュレータ（ＭＲＭ）は、組織若しくは細胞特異的受容体拮抗作用、完全拮抗作用又は部分拮抗作用のいずれかを呈示する化合物を表すために使用される。

【0131】

ネプリリシン阻害薬は、ナトリウム利尿ペプチドを分解し、心室が過負荷である場合、ナトリウム及び水減少を担う。それらの分解を遅らせることによりその効果を持続させて、より多くのナトリウム及び水を身体から除去し、血管内容積及び血圧を減少させることにより、前負荷及び後負荷を低減する。ネプリリシン阻害薬の代表的な例は、サクビトリルである。ネプリリシン阻害薬は、アンギオテンシン受容体ネプリリシン阻害薬と呼ばれる新規クラスの心不全医薬品として、ＡＲＢと組み合わされ得る。ファーストインクラス医薬品、サクビトリル／バルサルタンは、ＡＲＢ（バルサルタン）とネプリリシン酵素阻害剤（サクビトリル）とを組み合わせる。

【0132】

ＨＦｒＥＦを治療するために使用することができ、従って「ＨＦ標準治療薬」とみなすこともできる他の医薬品として、利尿薬並びにループ利尿薬（例えば、フロセミド、ブメタニド及びトルセミドなど）、ジギタリス又は他の心ポンプ療法薬、ヒドララジン／二硝酸イソソルビド、イバブラジン（洞房（ＳＡ）結節モジュレータ）又は診療ガイドラインに従う他のＨＦ医薬品が挙げられる。以下を参照されたい：Ｙａｎｃｙ Ｃ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．，“ＡＣＣ／ＡＨＡ／ＨＦＳＡ ｆｏｃｕｓｅｄ ｕｐｄａｔｅ ｏｆ ｔｈｅ ２０１３ ＡＣＣＦ／ＡＨＡ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ：Ａ ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ／Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｔａｓｋ ｆｏｒｃｅ ｏｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ．７０（６）：７７６－８０３（２０１７）。

【0133】

ＩＶ．他の治療薬
本明細書に記載される通り、ＳＧＬＴ２阻害薬の投与は、１種又は複数の「他の治療薬」と組み合わせて行われ得る。本明細書で使用される場合、「他の治療薬」というフレーズは、典型的に、文脈から別のことが指示されない限り、上記で論じたＨＦ標準治療薬を含まない。

【0134】

本明細書に記載されるＳＧＬＴ２阻害薬と一緒に投与することができる他の治療薬として、抗糖尿病薬、抗肥満薬、抗高脂血症薬、抗アテローム性動脈硬化薬、抗高血圧薬、抗血小板薬、抗血栓薬又は抗凝血薬が挙げられる。「他の治療薬」は、薬学的に許容される塩、溶媒化合物、混合溶媒化合物、複合体又はプロドラッグの形態であり得る。

【0135】

１種又は複数の「他の治療薬」と組み合わせたＳＧＬＴ２阻害薬の投与は、同じ又は異なる時点における、同じ又は異なる医薬組成物（例えば、丸薬、錠剤、カプセル）中での同時（同時発生的）又は連続的投与を含む。

【0136】

いくつかの事例では、他の治療薬は、ビグアナイド（例えば、メトホルミン）及び／又はＤＰＰ４阻害薬（例えば、サクサグリプチン、リナグリプチン若しくはシタグリプチン）などの抗糖尿病薬である。ＳＧＬＴ２阻害薬＋抗糖尿病薬併用製剤の代表的な例として、以下のものが挙げられる：ダパグリフロジン／メトホルミン徐放剤（ＸＩＧＤＵＯ（登録商標）、ダパグリフロジン／サクサグリプチン（ＱＴＥＲＮ（登録商標）、ダパグリフロジン／サクサグリプチン／メトホルミン（ＱＴＥＲＮＭＥＴ（登録商標）、カナグリフロジン／メトホルミン（ＩＮＶＯＫＡＭＥＴ（登録商標）、カナグリフロジン／メトホルミン徐放剤（ＩＮＶＯＫＡＭＥＴ ＸＲ（登録商標）、エンパグリフロジン／リナグリプチン（ＧＬＹＸＡＭＢＩ（登録商標）、エンパグリフロジン／メトホルミン（ＳＹＮＪＡＲＤＹ（登録商標）、エンパグリフロジン／メトホルミン徐放剤（ＳＹＮＪＡＲＤＹ ＸＲ（登録商標）、エルツグリフロジン／メトホルミン（ＳＴＥＧＬＵＲＯＭＥＴ（登録商標）及びエルツグリフロジン／シタグリプチン（ＳＴＥＧＬＵＪＡＮ（登録商標）。

【0137】

Ｖ．ＳＧＬＴ２阻害薬を投与することによってＨＦｒＥＦを治療する方法
本開示は、患者のＨＦｒＥＦを治療する方法であって、本明細書に記載される通り、有効量のナトリウム－グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害薬を患者に投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、患者は、２型糖尿病にも罹患している。一部の実施形態では、患者は、２型糖尿病に罹患していない。

【0138】

本開示は、Ｔ２Ｄ非合併患者のＨＦｒＥＦを治療する方法であって、有効量のＳＧＬＴ２阻害薬を患者に投与することを含む方法も提供し、患者は、治療中、腎不全に関連する有害な事象を経験しない。

【0139】

本開示は、Ｔ２Ｄを伴う患者のＨＦｒＥＦを治療する方法であって、有効量のＳＧＬＴ２阻害薬を患者に投与することを含む方法も提供し、患者は、治療中、腎不全に関連する有害な事象を経験しない。

【0140】

一部の実施形態では、「腎不全に関連する有害な事象がない」は、ＳＧＬＴ２阻害薬療法を受けている間、患者の推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）レベルの変化がないか若しくはわずかな低下にすぎないこと、末期腎不全（ＥＳＲＤ）がないこと及び／又は腎臓に起因する死亡がないことを含む。

【0141】

一部の実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬は、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン、ソタグリフロジン、イプラグリフロジン若しくはエルツグリフロジン又はその薬学的に許容される塩、溶媒化合物、混合溶媒化合物、複合体若しくはプロドラッグである。

【0142】

少なくとも一実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬は、ダパグリフロジン又はその薬学的に許容される塩、溶媒化合物、混合溶媒化合物、複合体若しくはプロドラッグである。一部の実施形態では、ダパグリフロジンは、非結晶性固体の形態である。一部の実施形態では、ダパグリフロジンは、結晶性固体の形態である。一部の実施形態では、ダパグリフロジンは、（Ｓ）－プロピレングリコール（（Ｓ）－（ＰＧ）溶媒化合物の形態であり、これは、構造：

【化5】

を有する。

【0143】

一部の実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬（例えば、ダパグリフロジン）は、１日１回患者に経口投与される。一部の実施形態では、ダパグリフロジンは、１日１回患者に２．５ｍｇ、５．０ｍｇ又は１０ｍｇの用量で投与される。少なくとも一実施形態では、投与されるダパグリフロジンの用量は、１０ｍｇである。

【0144】

一部の実施形態では、患者のＨＦｒＥＦを治療する方法は、少なくとも１種の他の治療薬を患者に投与することをさらに含む。他の治療薬は、同じ又は異なる時点において、同じ又は異なる医薬組成物中でＳＧＬＴ２阻害薬と一緒に投与される。

【0145】

一部の実施形態では、他の治療薬は、抗糖尿病薬、抗肥満薬、抗高脂血症薬、抗アテローム性動脈硬化薬、抗高血圧薬、抗血小板薬、抗血栓薬又は抗凝血薬である。

【0146】

一部の実施形態では、他の治療薬は、抗糖尿病薬である。一部の実施形態では、抗糖尿病薬は、ビグアナイド及び／又はＤＰＰ４阻害薬である。一部の実施形態では、ビグアナイドは、メトホルミン又はその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、ＤＰＰ４阻害薬は、サクサグリプチン、リナグリプチン若しくはシタグリプチン又はその薬学的に許容される塩である。

【0147】

一部の実施形態では、ＨＦｒＥＦ患者は、ＳＧＬＴ２阻害薬の投与前又は投与中、ＨＦを治療するための１種又は複数のＨＦ標準治療薬を受けている。一部の実施形態では、ＨＦ標準治療薬は、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ＡＲＢ）、β遮断薬、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬（ＭＲＡ）のような鉱質コルチコイド受容体薬、ネプリリシン阻害薬及び利尿薬からなる群から選択される。

【0148】

特定の実施形態では、少なくとも１種のＨＦ標準治療薬は、治療有効量のアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬である。

【0149】

特定の実施形態では、少なくとも１種のＨＦ標準治療薬は、治療有効量のアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ＡＲＢ）である。

【0150】

特定の実施形態では、少なくとも１種のＨＦ標準治療薬は、β遮断薬である。

【0151】

特定の実施形態では、少なくとも１種のＨＦ標準治療薬は、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬（ＭＲＡ）のような鉱質コルチコイド受容体薬である。

【0152】

特定の実施形態では、少なくとも１種のＨＦ標準治療薬は、ネプリリシン阻害薬である。一部の実施形態では、ネプリリシン阻害薬は、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（例えば、サクビトリル／バルサルタン）と組み合わされる。

【0153】

特定の実施形態では、少なくとも１種のＨＦ標準治療薬は、ループ利尿薬である。

【0154】

一部の実施形態では、患者へのＳＧＬＴ２阻害薬の投与は、以下の転帰：
（ｉ）最初の心不全（ＨＦ）事象及び／若しくは致死的心血管（ＣＶ）事象までの時間を延長すること；並びに／又は
（ｉｉ）心不全症状の悪化を低減すること；並びに／又は
（ｉｉｉ）心不全事象の数を減少させること及び／又は致死的心血管事象の発生率を低減すること
の少なくとも１つをもたらす。

【0155】

一部の実施形態では、「ＨＦ事象」は、ＨＦのための入院又は緊急ＨＦ外来である。

【0156】

一部の実施形態では、ＨＦのための入院は、ＨＦの一次診断と共に少なくとも２４時間に続く入院を含む。

【0157】

一部の実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬の投与は、ＨＦのための入院の合計回数を減少させる。ＨＦのための入院の合計回数は、最初の及び／又は再入院を含む。

【0158】

一部の実施形態では、ＨＦのための入院は、以下の基準：（ｉ）患者によって経験されるＨＦの新たな若しくは悪化する症状；及び／又は（ｉｉ）ＨＦの新たな若しくは悪化する症状の客観的エビデンス；及び／又は（ｉｉｉ）ＨＦ専門治療の開始若しくは強化の１つ又は複数による。一部の実施形態では、ＨＦのための入院は、上に挙げた基準の全てによる。一部の実施形態では、患者によって経験されるＨＦの新たな若しくは悪化する症状は、呼吸困難、減少した運動耐容能、疲労及び／又は悪化した末端器官障害若しくは体液過剰の他の症状を含む。一部の実施形態では、ＨＦの新たな若しくは悪化する症状の客観的エビデンスは、ＨＦに起因すると考えられる身体診察所見及び／又は新たな若しくは悪化するＨＦの臨床検査値を含む。一部の実施形態では、身体診察所見は、以下の所見：末梢浮腫、増加する腹部膨満若しくは腹水、肺ラ音／クラックル／捻髪音、増加した頸静脈圧及び／若しくは肝頸静脈逆流、Ｓ３ギャロップ並びに／又は体液貯留に関連する臨床的に有意な若しくは急速な体重増加の少なくとも２つを含む。一部の実施形態では、新たな若しくは悪化するＨＦの臨床検査値は、以下の所見：心不全の代償不全と一致する増加したＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）／Ｎ末端プロ－ＢＮＰ（ＮＴ－プロＢＮＰ）濃度；肺うっ血の放射線検査エビデンス；臨床的に有意に上昇した左室若しくは右室充満圧又は低心拍出量の非侵襲性診断エビデンス或いは右心カテーテル法による侵襲性診断エビデンスの少なくとも１つを含む。一部の実施形態では、ＨＦ専門治療の開始又は強化は、以下：経口利尿薬療法の増加、利尿薬若しくは血管作用薬の静脈内投与又は機械的若しくは外科的介入の少なくとも１つを含む。機械的又は外科的介入は、機械的循環補助又は機械的液体除去を含む。

【0159】

一部の実施形態では、緊急ＨＦ外来は、ＨＦの一次診断のための救急処置室外来であるが、入院を必要としない。一部の実施形態では、緊急ＨＦ外来は、ＨＦの一次診断のための診療所への緊急の予約なし外来である。一部の実施形態では、患者は、ＨＦ症状を経験しており、且つ／又は身体診察所見及び／若しくは新たな若しくは悪化するＨＦの臨床検査値を有した。一部の実施形態では、患者は、呼吸困難、減少した運動耐容能、疲労及び／又は悪化した末端器官障害若しくは体液過剰の他の症状からなる群から選択されるＨＦの１つ又は複数の症状を経験する。一部の実施形態では、患者は、ＨＦ専門治療の開始又は強化を受ける。一部の実施形態では、緊急ＨＦ外来は、静脈内療法を必要とする。

【0160】

一部の実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬の投与は、致死的ＣＶ事象までの時間を延長する。

【0161】

一部の実施形態では、最初の心不全事象及び／又は致死的心血管事象までの時間は、ＳＧＬＴ２阻害薬の最初の投与から６ヶ月～２４ヶ月遅延され得る。一部の実施形態では、最初の心不全事象までの時間は、ＳＧＬＴ２阻害薬の最初の投与から６ヶ月～２４ヶ月遅延され得る。一部の実施形態では、致死的心血管事象までの時間は、ＳＧＬＴ２阻害薬の最初の投与から６ヶ月～２４ヶ月遅延され得る。

【0162】

一部の実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬の投与は、治療されている患者のＨＦ症状の悪化を低減する。一部の実施形態では、患者の心不全症状の低減した悪化は、１２～３６ヶ月の期間にわたる。

【0163】

一部の実施形態では、心不全症状の低減した悪化は、患者のＨＦのための入院の低減した回数によって特徴付けられる。一部の実施形態では、心不全症状の低減した悪化は、患者の緊急ＨＦ外来の低減した回数の減少によって特徴付けられる。一部の実施形態では、緊急のＨＦ外来は、救急処置室外来又は緊急外来患者の診療所外来である。

【0164】

一部の実施形態では、心不全症状の低減した悪化は、ＳＧＬＴ２阻害薬投与前の患者のスコアと比較したカンザスシティ心筋症アンケート（ＫＣＣＱ）に基づく患者のより高いスコアによって特徴付けられる。一部の実施形態では、ＫＣＣＱに基づくより高いスコアは、ＳＧＬＴ２阻害薬投与の開始から８ヶ月以内に現れる。一部の実施形態では、ＫＣＣＱに基づくより高いスコアは、ＳＧＬＴ２阻害薬投与前のスコアより少なくとも５ポイント高い。一部の実施形態では、ＫＣＣＱに基づくより高いスコアは、ＳＧＬＴ２阻害薬投与前のスコアより少なくとも１０ポイント高い。一部の実施形態では、ＫＣＣＱに基づくより高いスコアは、ＳＧＬＴ２阻害薬投与前のスコアより少なくとも１５ポイント高い。

【0165】

一部の実施形態では、心不全症状の低減した悪化は、ＳＧＬＴ２阻害薬の投与前の患者のスコアと比較した変化に対する患者の全般的印象（ＰＧＩＣ）アンケートに基づく患者のより高いスコアによって特徴付けられる。一部の実施形態では、ＰＧＩＣに基づくより高いスコアは、ＳＧＬＴ２阻害薬投与の開始から８ヶ月以内に現れる。一部の実施形態では、ＰＧＩＣに基づくより高いスコアは、ＳＧＬＴ２阻害薬投与前のスコアより少なくとも１ポイント高い。一部の実施形態では、ＰＧＩＣに基づくより高いスコアは、ＳＧＬＴ２阻害薬投与前のスコアより少なくとも２ポイント高い。一部の実施形態では、ＰＧＩＣに基づくより高いスコアは、ＳＧＬＴ２阻害薬投与前のスコアより少なくとも３ポイント以上高い。

【0166】

一部の実施形態では、心不全症状の低減した悪化は、ＳＧＬＴ２阻害薬の投与前の患者のスコアと比較した重症度に対する患者の全般的印象（ＰＧＩＳ）アンケートに基づく患者のより高いスコアによって特徴付けられる。一部の実施形態では、ＰＧＩＳに基づくより高いスコアは、ＳＧＬＴ２阻害薬投与の開始から８ヶ月以内に現れる。一部の実施形態では、ＰＧＩＳに基づくより高いスコアは、ＳＧＬＴ２阻害薬投与前のスコアより少なくとも１ポイント高い。一部の実施形態では、ＰＧＩＳに基づくより高いスコアは、ＳＧＬＴ２阻害薬投与前のスコアより少なくとも２ポイント高い。一部の実施形態では、ＰＧＩＳに基づくより高いスコアは、ＳＧＬＴ２阻害薬投与前のスコアより少なくとも３ポイント以上高い。

【0167】

一部の実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬の投与は、ＨＦ事象の数を減少させ、且つ／又は致死的心血管事象の発生率を低減する。

【0168】

一部の実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬の投与は、ＨＦ事象の数を減少させる。一部の実施形態では、ＨＦ事象は、ＨＦのための入院又は緊急ＨＦ外来である。一部の実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬の投与は、ＨＦ入院の回数を減少させる。一部の実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬の投与は、緊急ＨＦ外来の回数を減少させる。一部の実施形態では、緊急ＨＦ外来は、救急処置室外来である。一部の実施形態では、緊急ＨＦ外来は、静脈内療法を必要とする。

【0169】

一部の実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬の投与は、致死的心血管事象の発生率を低減する。

【0170】

一部の実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬の投与は、ＨＦのための入院又は致死的心血管事象の複合項目を減少させる。

【0171】

一部の実施形態では、ＨＦｒＥＦを有する成人へのＳＧＬＴ２阻害薬の投与は、心血管系死亡及び心不全の悪化のリスクを低減し、心不全症状を改善する。

【0172】

一部の実施形態では、ＨＦｒＥＦ患者は、ＳＧＬＴ２阻害薬の投与前に≧３０ｍｌ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲを有する。一部の実施形態では、ＨＦｒＥＦ患者は、ＳＧＬＴ２阻害薬の投与中に≧３０ｍｌ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲを維持する。

【0173】

一部の実施形態では、ＨＦｒＥＦ患者は、ＳＧＬＴ２阻害薬の投与前に１ミリリットル当たり少なくとも４００ｐｇ、１ミリリットル当たり少なくとも６００ｐｇ又は１ミリリットル当たり少なくとも９００ｐｇの血漿Ｎ末端プロ－Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ－プロＢＮＰ）レベルを有する。

【0174】

一部の実施形態では、患者は、ＳＧＬＴ２阻害薬の投与前に症候性ＨＦｒＥＦと医学的に診断されている。一部の実施形態では、患者は、ＳＧＬＴ２阻害薬の投与の少なくとも２か月前にＨＦｒＥＦと診断されている。

【0175】

一部の実施形態では、ＨＦｒＥＦ患者は、ＳＧＬＴ２阻害薬の投与前に心房細動及び／又は心房粗動を有する。一部の実施形態では、ＨＦｒＥＦ患者は、ＳＧＬＴ２阻害薬の投与前に心房細動又は心房粗動を有さない。少なくとも一実施形態では、本明細書に開示される方法は、ＳＧＬＴ２阻害薬の投与前に心房細動又は心房粗動を有さないＨＦｒＥＦ患者において心房細動の発生率を低減する。

【0176】

一部の実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬の投与は、ＨＦｒＥＦ患者のＨｂＡ１ｃを減少させる。一部の実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬の投与は、ＨＦｒＥＦ患者の収縮期血圧を減少させる。一部の実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬の投与は、ＨＦｒＥＦ患者の体重を減少させる。特定の実施形態では、開示される方法は、患者のＮＴ－プロＢＮＰレベルの減少をもたらす。一部の実施形態では、この減少は、ＳＧＬＴ２阻害薬の投与の開始から８ヶ月以内に現れる。特定の実施形態では、開示される方法は、患者において、ｅＧＦＲ（ｍｌ／分／１．７３ｍ^２当たり）の持続的な降下をもたらす。

【0177】

一部の実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬の投与は、ＮＹＨＡ ＨＦ分類の改善をもたらす。

【0178】

一部の実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬の投与は、ＨＦのための再入院の減少又は再発ＨＦ事象の減少をもたらす。一部の実施形態では、再発ＨＦ事象は、ＨＦのための入院又は緊急ＨＦ外来を含む。

【0179】

一部の実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬の投与は、Ｔ２Ｄ合併又は非合併のいずれの患者においても全死因死亡、例えば心血管死因及び非心血管死因による死亡の発生率低下をもたらす。一部の実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬の投与は、非心血管系死亡の発生率の低下をもたらす。

【0180】

別の態様では、本開示は、ＳＧＬＴ２阻害薬及びＨＦ標準治療薬で治療されているＨＦｒＥＦ患者において、心血管系死亡、ＨＦ入院又は緊急ＨＦ外来の主要複合エンドポイントのレートを低減する方法を提供し、このレートは、ＨＦ標準治療薬単独で治療されている患者に対して低減される。別の態様では、本開示は、ＳＧＬＴ２阻害薬及びＨＦ標準治療薬で治療されているＨＦｒＥＦ患者において、心血管系死亡又はＨＦ入院の副次複合エンドポイントのレートを低減する方法を提供し、このレートは、ＨＦ標準治療薬単独で治療されている患者に対して低減される。一部の実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬は、ダパグリフロジン又はその薬学的に許容される塩、溶媒化合物、混合溶媒化合物、複合体若しくはプロドラッグである。一部の実施形態では、ダパグリフロジンは、１日１回１０ｍｇで投与される。

【0181】

別の態様では、本開示は、Ｔ２Ｄ非合併のＨＦｒＥＦ患者の致死的ＣＶ事象を予防又は遅延させる方法であって、本明細書に記載される通り、有効量のＳＧＬＴ２阻害薬を患者に投与することを含む方法を提供する。

【0182】

本開示は、Ｔ２Ｄ合併のＨＦｒＥＦ患者の致死的ＣＶ事象を予防又は遅延させる方法であって、本明細書に記載される通り、有効量のＳＧＬＴ２阻害薬を患者に投与することを含む方法も提供する。

【0183】

一部の実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬は、ダパグリフロジン（ＦＡＲＸＩＧＡ（登録商標））、カナグリフロジン（ＩＮＶＯＫＡＮＡ（登録商標））、エンパグリフロジン（ＪＡＲＤＩＡＮＣＥ（登録商標））、エルツグリフロジン（ＳＴＥＧＬＡＴＲＯ（登録商標））、ソタグリフロジン若しくはイプラグリフロジン又はその薬学的に許容される塩、溶媒化合物、混合溶媒化合物、複合体若しくはプロドラッグである。

【0184】

少なくとも一実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害薬は、本明細書に記載される通り、ダパグリフロジンである。一部の実施形態では、ダパグリフロジンは、１日１回、２．５ｍｇ、５ｍｇ又は１０ｍｇの用量で投与される。少なくとも一実施形態では、ダパグリフロジンは、１日１回、１０ｍｇの用量で投与される。

【0185】

別の態様では、本開示は、Ｔ２Ｄ非合併のＨＦｒＥＦ患者によって摂取されるＨＦ標準治療薬の合計数を低減する方法であって、本明細書に記載される通り、有効量のＳＧＬＴ２阻害薬を患者に投与することを含む方法も提供する。

【0186】

本開示は、Ｔ２Ｄ合併のＨＦｒＥＦ患者によって摂取されるＨＦ標準治療薬の合計数を低減する方法であって、有効量のＳＧＬＴ２阻害薬を患者に投与することを含む方法も提供する。

【0187】

一部の実施形態では、本明細書に記載される通り、有効量のＳＧＬＴ２阻害薬をＨＦｒＥＦ患者に投与することにより、患者は、患者が摂取するＨＦ標準治療薬の合計数を減らすことができる。一部の実施形態では、ＨＦ標準治療薬の合計数は、２、３又は４まで減少する。患者が摂取しなければならないＨＦ標準治療薬の合計数が減少すると、ＴＤ２合併及び非合併ＨＦｒＥＦ患者の健康に関連するクオリティオブライフが改善される。

【0188】

以下の実施例は、本開示をさらに説明するが、当然のことながら、これらは、決して本開示の範囲を限定するものと解釈すべきではない。

【実施例】

【0189】

実施例１
ＤＡＰＡ－ＨＦ第ＩＩＩ相臨床試験結果
序論
２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）を有する参加者を含む大規模な臨床試験により、ナトリウム－グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害薬が心不全（ＨＦ）入院のリスクを低減することが実証されている。^１～４ しかし、特に、これらの試験のほとんどの患者は、ベースライン時にＨＦに罹患していなかったため、ＳＧＬＴ２阻害薬治療の利益が、起こりがちなＨＦ事象の予防に大きくつながった。注目すべきことに、心不全入院の減少は、ランダム化後、早期に観察され、血糖降下療法の心血管利益を説明するために通常仮定されるものと異なる機構又は作用機構の可能性が高くなった。^５～９ ＳＧＬＴ２阻害薬の利尿作用及び関連する血行動態作用に加えて、心筋代謝、イオン輸送体、線維症、アディポカイン及び尿酸に対する効果も提示されている。^５～９ これらの作用の大部分並びに腎機能の保存も、恐らく、ＳＧＬＴ２阻害薬の試験を実施していない、確定された心不全を有する患者（糖尿病非合併の患者を含む）に利益をもたらすのであろう。^{４、１０、１１}

【0190】

ＤＡＰＡ－ＨＦ（ダパグリフロジン及び心不全の有害転帰の予防）臨床試験は、駆出率が低く（ＬＶＥＦ≦４０％）、Ｔ２Ｄ合併及び非合併の両方の患者の慢性心不全におけるＳＧＬＴ２阻害薬の効果及び安全性の見込みを評価するために設計された。^{１２、１３} この実施例では、ＤＡＰＡ－ＨＦ第ＩＩＩ相臨床試験の結果を提供する。

【0191】

方法
治験の設計及び監督
ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａが治験のスポンサーとなり、データを収集及び解析した。^{１２、１３} 臨床試験は、プロトコル及び統計分析計画に従って実施し、報告した。治験は、各研究施設の倫理委員会によって承認された。治験に参加する患者の安全は、独立データモニタリング委員会により定期的に審査された。スポンサーによる解析は、グラスゴー大学の独立アカデミックグループによって反復された。

【0192】

試験の患者
参加資格要件には、年齢が少なくとも１８歳、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）クラスＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの症状及び４０％以下の駆出率が含まれた。患者は、１ミリリットル当たり少なくとも６００ｐｇの血漿Ｎ末端プロ－Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ－プロＢＮＰ）レベル又は患者が過去１２ヶ月以内に心不全のために入院したことがある場合、１ミリリットル当たり少なくとも４００ｐｇのＮＴ－プロＢＮＰを有することが求められた。ベースライン心電図上に心房細動又は心房粗動を有する患者は、心不全による入院歴とは関係なく、少なくとも９００ｐｇ／ｍＬのＮＴ－プロＢＮＰレベルを有することが求められた。患者は、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、アンギオテンシン受容体受容体拮抗薬（ＡＲＢ）又はサクビトリル／バルサルタン；禁忌又は非忍容性でない限り、β遮断薬並びに適切とみなされれば、鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）薬など、心不全のための標準薬及び装置療法を受けることが要求された。用量は、ガイドラインに推奨される目標に従って個別に最適化され、少なくとも４週間（柔軟に用量決定することができる利尿薬を除く）安定していることが要求された。治験責任医師は、２型糖尿病患者が、その血糖降下治療薬の摂取を継続すべきことを勧められたが、これらは、必要に応じて調節することができる。特に、プロトコルには、例えば、ベースラインヘモグロビンＡｌｃ（ＨｂＡｌｃ）値が７％未満の患者の低血糖症のリスクを最小にするために、インスリン、スルホニルウレア治療薬の用量又は両方の用量を低減することができると記載されていた。

【0193】

除外基準には、ＳＧＬＴ２阻害薬による最近の治療若しくはそれに対する不耐性、１型糖尿病、低血圧又は９５ｍｍ Ｈｇ未満の収縮期血圧の症状、最近の心不全悪化若しくは他の心血管事象又は手術（若しくは計画された手術）並びに身体表面積１，７３ｍ^２当たり毎分３０ｍｌ未満の推定糸球体濾過（ｅＧＦＲ）（又は腎機能の急速な低下）が含まれた。

【0194】

治験手順
患者は、全て書面でのインフォームドコンセントを提出した後、１４日の登録期間に入り、その間、治験参加及び除外基準が審査されると同時に、臨床検査及び検査室測定値からの所見を含め、ベースライン情報が収集された。この期間後、２つの治療のほぼ１対１比を確実にするための釣合い型ブロックを用いて、隔離された固定ランダム化スケジュールに従い、１日１回ダパグリフロジン１０ｍｇ又は対応するプラセボを受けるように患者をランダムに振り分けた。治験責任医師は、自動音声又はウェブ応答システムを使用して、処置振り分けを実施した。ランダム化は、確定診断又はスクリーニング時に中央研究施設で確認された６．５％以上（≧４８ｍｍｏｌ／ｍｏｌ）のＨｂＡｌｃ値のいずれかとして定義される２型糖尿病の診断に基づいて階層化した。ランダム化から１４日及び６０日後、心不全及びボリュームステータス、有害事象並びに腎機能及びカリウム検査の評価に焦点を絞って患者を評価した。４ヶ月後及びその後４ヶ月置きにさらに治験来院を実施した。プロトコルでは、妊娠又は糖尿病性ケトアシドーシスが起こった場合、試験薬を以後一切停止することが要求された。急激な予想外のｅＧＦＲ低下、体液量減少若しくは低血圧のいずれかの場合（又はこれらを回避するために）、用量低減（１日当たりダパグリフロジン５ｍｇ若しくは対応するプラセボに）又は一時的な中断が許可され、可能な場合、後の用量増加（又は処置再開）が勧められた。

【0195】

治験評価項目
主要評価項目は、心不全悪化の最初のエピソード又は心血管に起因する死亡の複合項目であった。心不全悪化のエピソードは、心不全による予定外の入院又は静脈内療法を必要とする緊急心不全外来のいずれかであった。^１４ 第１の副次評価項目は、心不全入院又は心血管系死亡の複合項目であった。別の副次評価項目は、次の通りであった：再発心不全入院（再入院を含む）及び心血管系死亡の総数；ベースラインから８ヶ月までの、０～１００の尺度を用いるカンザスシティ心筋症アンケート（ＫＣＣＱ）の合計症状スコアの変化（より高いスコアほど、少ない症状を示し、５ポイント以上の変化は、臨床的に重要とみなされる）^１５；ｅＧＦＲの５０％以上の持続的低下、末期腎不全（持続的ｅＧＦＲ＜１５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２、持続的透析治療若しくは腎移植として定義される）又は腎臓系死亡からなる複合的な腎臓機能悪化評価項目の発生率；並びにあらゆる死因による死亡；全ての症例において、持続的とは、少なくとも２８日間続くことを意味した。^１２

【0196】

評価項目は、事前指定基準に従い、処置の振り分けについて知らされていない臨床エンドポイント委員会により決定された。

【0197】

統計分析
主要評価項目について、プラセボと比較したダパグリフロジンの０．８０のハザード比（ＨＲ）を推定した。５％の両側αを用いて、本発明者らは、８４４の主要エンドポイントが仮説検定について９０％の検定力を提供することを計算した。プラセボ処置群における１１％の年間予測事象率で、１８ヶ月の予想動員期間及び約２４ヶ月の平均追跡期間に基づき、約４５００人の患者が必要な回数の主要事象をもたらすと推定した。上に指定した順の主要及び副次エンドポイントの事前指定階層検定を含め、閉検定手順を使用した。第一種過誤は、主要及び副次エンドポイント全体にわたる多重度について両側０．０４９９αレベルで制御し、また１つの中間効果分析を考慮した。

【0198】

ランダムに振り分けた全患者からのデータは、治療意図原則に従い、主要及び副次評価項目の分析に導入した。ベースラインの特徴は、平均値及び標準偏差、中央値及び四分位範囲又はパーセンテージとして要約した。糖化ヘモグロビン値（ＨｂＡｌｃ）及び体重などの縦断的測定値は、反復測定の混合モデルを用いて分析し、処置群同士の最小２乗平均差を９５％信頼区間と共に推定した。事象までの時間データは、カプラン・マイヤー推定値及びコックス（Ｃｏｘ）比例ハザードモデルを用いて評価し、心不全による入院歴及び治療歴を固定効果係数として、糖尿病状態により階層化し（腎臓エンドポイントの場合、心不全による入院歴ではなく、ベースラインｅＧＦＲを導入した）；ハザード比、９５％信頼区間及び両側Ｐ値を、コックスモデルを用いて算出した。

【0199】

セミパラメトリック比例的レートモデルを用いて、全（再発を含む）事象を分析して、処置効果を検証すると共に、処置差を定量化した。^１６

【0200】

ＫＣＣＱ合計症状スコアは、処置効果の程度を推定するために用いられる対応するウィンレシオ（ｗｉｎ ｒａｔｉｏ）で共分散法のランク分析を用いて、生存患者におけるベースラインから８ヶ月までのスコアの変化と一緒に、８ヶ月時点の患者の生命状態を組み込んだ複合ランクに基づくエンドポイントとして分析した。^１７ １４の事前指定群間の処置効果の一貫性を評価した。事前指定安全性分析には、以下のものが含まれた：重篤な有害事象；治験処置の中止に関連する有害事象；「注目すべき有害事象」、即ち体液量減少、腎臓事象、主要低糖事象、骨折、糖尿病性ケトアシドーシス、切断；フルニエ壊疽；及び留意すべき臨床検査治験。他の有害事象は、ダパグリフロジンに関する過去の安全性データからなる大量の過去の収集データを考慮して、日常的に収集されていない。安全性分析は、ランダム化を経て、少なくとも１用量のダパグリフロジン又はプラセボを受けた患者について実施した。フィッシャーの正確確率検定を用いて、有害事象率を比較した。分析は、Ｓｔａｔａ、バージョン１５（Ｃｏｌｌｅｇｅ Ｓｔａｔｉｏｎ ＴＸ，ＵＳＡ）及びＲバージョン３．５．１（Ｒ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ，Ｖｉｅｎｎａ，Ａｕｓｔｒｉａ）を用いて実施した。

【0201】

結果
被験患者
２０１７年２月１５日から２０１８年８月１７日まで、４７４４人の患者を、２０ヶ国の４１０施設で、１日１回１０ｍｇのダパグリフロジン又は対応するプラセボを受けるようにランダムに振り分けた（図１）。患者の特徴及び心不全の治療法は、ベースライン時に治験群間で良好にバランスが取れていた（表１）。

【0202】

【表1】

【0203】

【表2】

【0204】

試験薬投与及び追跡
死亡による中止を除き、ダパグリフロジンを受ける２４９人（１０．５％）の患者と、プラセボを受ける２５８人の患者（１０．９％）とで治験薬を停止した（Ｐ＝０．７１）。最後の評価時、試験薬剤を摂取する患者のうち、ダパグリフロジン群の２０３９人（９８．１％）が１日１０ｍｇを維持し；１９９３人（９８．２％）が同等用量のプラセボを受けた。治験の終了時、生命状態が不明であった患者は、ダパグリフロジン群におらず、プラセボ群に２人いた（図１）。追跡期間の中央値は、１８．２ヶ月であった。

【0205】

試験評価項目
心不全悪化事象又は心血管に起因する死亡（主要エンドポイント）は、ダパグリフロジン群で３８６人の患者（１６．３％）及びプラセボ群で５０２人の患者（２１．２％）に起こった（ハザード比、０．７４；９５％信頼区間［ＣＩ］、０．６５～０．８５；Ｐ＜０．００１（図２Ａ及び表２）。複合評価項目の全３つの構成要素についての事象率は、ダパグリフロジンが有利であり；最多の心不全悪化事象は、入院であった（図２及び表２）。ダパグリフロジンを受ける患者のうちの２３１人（９．７％）が心不全のために入院したのに対し、プラセボを受ける患者では３１８人（１３．４％）であった（ハザード比、０．７０；９５％ＣＩ、０．５９～０．８３；Ｐ＜０．００１）（図２Ｂ及び表２）。心血管に起因する死亡は、ダパグリフロジン群で２２７人の患者（９．６％）及びプラセボ群で２７３人の患者（１１．５％）に起こった（ハザード比、０．８２；９５％ＣＩ、０．６９～０．９８；Ｐ＜０．０３）（図２Ｃ及び表２）。治験の期間にわたり、１つの主要事象を予防するためにダパグリフロジンで処置しておく必要があったと考えられる患者数は、２１であった。

【0206】

心不全入院又は心血管に起因する死亡の副次評価項目は、ダパグリフロジンにより低下した（ハザード比、０．７５；９５％ＣＩ、０．６５～０．８５；Ｐ＜０．００１）（図２）。ダパグリフロジンアームには計５６７件の初回及び再発事象（３８２人の患者において、３４０件の心不全による入院及び２２７件の心血管に起因する死亡）が、またプラセボアームには計７４２件の事象（４９５人の患者において、４６９件の心不全による入院及び２７３件の心血管に起因する死亡）があり、０．７５の比（９５％ＣＩ、０．６５、０．８８；Ｐ＜０．００１）（表２）が得られた。

【0207】

ＫＣＣＱ合計症状スコアは、ベースラインから８ヶ月まで、ダパグリフロジン群で６．１±１８．６ポイント及びプラセボ群で３．３±１９．２ポイントの中間値分だけ増加した（群間差、２．８ポイント；９５％ＣＩ、１．６～４．０（ウィンレシオ、１．１８；９５％ＣＩ、１．１１、１．２６；Ｐ＜０．００１）（表２）。プラセボと比較して、より多くのダパグリフロジン群の患者が５ポイント以上のスコア改善を有し（５８％対５１％；ＯＲ １．１５、９５％ＣＩ、１．０８、１．２３；Ｐ＜０．００１）、悪化を有する者は少なかった（２５％対３３％；ＯＲ ０．８４、９５％ＣＩ、０．７８、０．９０；Ｐ＜０．００１）。

【0208】

事前指定腎臓複合評価項目は、ダパグリフロジンを摂取する２８人の患者（１．２％）と、プラセボを摂取する３９人の患者（１．６％）とに現れた（ハザード比、０．７１；９５％ＣＩ、０．４４～１．１６；Ｐ＝０．１７）（表２）。

【0209】

合計して、ダパグリフロジン群の２７６人の患者（１１．６％）及びプラセボ群の３２９人の患者（１３．９％）が何らかの死因で死亡した（ハザード比、０．８３；９５％ＣＩ、０．７１～０．９７）（図２Ｄ及び表２）。心不全悪化及び死亡についてのダパグリフロジンの作用を図３にまとめる。

【0210】

主要評価項目に対するダパグリフロジンの効果は、ベースラインで糖尿病非合併の患者を含め、事前指定亜群間で概ね一貫していたが、利益は、ＮＹＨＡ機能クラスＩＩＩ及びＩＶの患者において、クラスＩＩと比べて低いことがわかった（図４）。ベースライン時にサクビトリル－バルサルタンを摂取する患者のｐｏｓｔ ｈｏｃ亜群分析では、主要評価項目についてのダパグリフロジン対プラセボハザード比は、０．７５（９５％ＣＩ、０．５０、１．１３）であったのに対し、サクビトリル－バルサルタンを摂取していない患者では、０．７４（０．６５、０．８６）であった。

【0211】

【表3】

【0212】

【表4】

【0213】

他の評価項目
ベースラインから８ヶ月までの糖化ヘモグロビン、ヘマトクリット、血漿カリウム、収縮期血圧及び体重の変化を表３に示す。平均クレアチニン濃度は、ベースラインから２週間までにダパグリフロジン群で１デシリットル当たり０．０８±０．１９ｍｇ、またプラセボ群では１デシリットル当たり０．０１±０．１７ｍｇ増加した（群間差、１デシリットル当たり０．０７ｍｇ；９５％ＣＩ、０．０５～０．０８；Ｐ＜０．００１）；８ヶ月時点で対応する変化は、それぞれ１デシリットル当たり０．０７±０．２４及び０．０４±０．２５ｍｇであった（差、１デシリットル当たり０．０２ｍｇ；９５％ＣＩ、０．０１～０．０４；Ｐ＝０．０４）。ベースラインから７２０日までの毎年ｍｌ／分／１．７３^２当たりのｅＧＦＲの変化も測定し、図１５及び１６に示した。

【0214】

【表5】

【0215】

安全性
特に注目すべき事前指定安全性評価項目を表２に示す。ダパグリフロジンに振り分けられた５人の患者及びプラセボに振り分けられた３人は、治験薬を受けなかったため、安全性分析から除外した。ダパグリフロジン群では、１７８人の患者（７．５％）が体液量減少に関する有害な事象を有したのに対し、プラセボに振り分けられた患者では１６２人（６．８％）であった（Ｐ＝０．４０）。体液量減少に関する重篤な有害事象は、２９人のダパグリフロジン処置患者（１．２％）及びプラセボ群の４０人の患者（１．７％）に現れた（Ｐ＝０．２３）。

【0216】

腎不全に関する有害事象は、ダパグリフロジン群で１５３人の患者（６．５％）に対して１７０人の患者（７．２％）に現れた（Ｐ＝０．３６）（表２）。重篤な腎有害事象は、３８人のダパグリフロジン処置患者（１．６％）及びプラセボ群の６５人の患者（２．７％）に現れた（Ｐ＝０．００９）。

【0217】

処置の中止を必要とした有害事象は、稀であった（表２）。下肢切断及び骨折は、稀にのみ起こり、各々の発生率は、２つの処理群で類似していた（表２）。生命に関わる低血糖症（ダパグリフロジン群で４人の患者、プラセボ群で４人）及び糖尿病性ケトアシドーシス（３対０）も稀であった（表２）。ダパグリフロジン群ではフルニエ壊疽の症例がなかったのに対し、プラセボ群では１人が報告された。ダパグリフロジン群では、いずれの重篤な有害事象（ＳＡＥ）も顕著に過剰なものはなかった。

【0218】

論考
左室駆出率が低い慢性心不全を有する患者のこの多施設ランダム化プラセボ対照治験では、ダパグリフロジンが、心不全悪化の最初のエピソード（心不全のための入院若しくは静脈内療法を必要とする緊急心不全外来）又は心血管に起因する死亡の主要複合評価項目のリスクを低減した。この評価項目の３つの構成要素の各々は、心不全入院及び心血管に起因する死亡の合計数と同様に低減した。ダパグリフロジンは、カンザスシティ心筋症アンケート（ＫＣＣＱ）の合計症状スコアにより測定される通り、心不全の症状も改善した。実質的且つ臨床的に重要であった観察された利益は、ランダム化後、早期に現れ、高い割合の患者におけるレニン－アンギオテンシン系遮断薬、β遮断薬及び鉱質コルチコイド受容体拮抗薬を含め、心不全の推奨される基礎療法を受ける参加者で得られた。

【0219】

特に、ダパグリフロジンは、糖尿病合併の参加者と同様に、２型糖尿病非合併の患者の５５パーセントで有効であった。糖尿病非合併の患者におけるＳＧＬＴ２阻害薬の心血管利益のこの最初の実証は、このタイプの処置が血糖降下以外の有益な作用を有し得るという過去の示唆に支持をもたらすものである。^４～１１ 従って、ＤＡＰＡ－ＨＦから得られる知見は、恐らく、ダパグリフロジンの治療的役割を糖尿病以外にも広げ得る。

【0220】

主要評価項目の低減は、概して、残る事前指定亜群全体で一貫していたが、１つの亜群は、クラスＩＩと比較して、ＮＹＨＡ機能クラスＩＩＩ及びＩＶの患者で利益が小さく、処置効果が不均質であり得ることを示唆した。しかし、より低い駆出率、腎機能悪化及びより高いＮＴ－プロＢＮＰなど、より進行した疾患も示す他の亜群は、ＮＹＨＡクラスの所見と一致しなかった。

【0221】

ＤＡＰＡ－ＨＦ治験で試験された集団は、ＤＡＰＡ－ＨＦ患者の方が、心不全入院及び心血管に起因する死亡のリスクがはるかに高いという点で、以前のＳＧＬＴ２阻害薬治験とかなり異なった。ほとんどの患者は、ループ利尿薬及び鉱質コルチコイド受容体拮抗薬で既に処置を受けていたため、ダパグリフロジンが、他の患者群で認められた、予想される初期ナトリウム利尿及び利尿を起こすかどうかは不明であった。こうした作用は、特に、今回の患者の多くが慢性腎疾患を有していたことから、体液量減少及び腎機能悪化を引き起こし得ると考えられた。これらの２つの有害作用のいずれも一般的とはならず（それぞれ各治療群の患者の８パーセント未満で起こった）、重篤な腎有害事象は、概して稀であり、ダパグリフロジン群では有意に頻度が低かった。全体として、いずれかの有害事象のために治験処置を停止した患者は、ごくわずかであった（いずれの各治療群でも５パーセント未満）。糖尿病性ケトアシドーシスと同様に、生命にかかわる低血糖症は、稀であり、両方の有害事象の全ての症例が糖尿病合併の患者で起こった。

【0222】

心不全入院及び心血管に起因する死亡の低減に関して、レニン－アンギオテンシン系遮断のみより有効なサクビトリル－バルサルタンのベースライン使用は低かった。^１８ しかし、ＳＧＬＴ２阻害及びネプリリシン阻害の作用の仮定される作用機構は、異なり、ｐｏｓｔ ｈｏｃ亜群分析において、ダパグリフロジンの利益は、サクビトリル－バルサルタンと併用して及び併用なしで処置した患者で同様であった。^{１９、２０}

【0223】

結論として、ＳＧＬＴ２阻害薬ダパグリフロジンは、２型糖尿病非合併の患者を含め、心不全及び低駆出率を有する患者において、心不全悪化及び心血管に起因する死亡のリスクを低減すると共に、症状を改善した。

【0224】

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【0225】

実施例２
ＤＡＰＡ－ＨＦ第ＩＩＩ相臨床試験結果－ＨＦ症状、健康状態及びクオリティオブライフに対するダパグリフロジンの効果
序論
ＨＦ及びＨＦｒＥＦを有する患者は、疾患進行の高いリスクがあり、臨床的悪化、入院の繰り返し、且つ死亡を招く。Ｂｕｉ，Ａ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｒｄｉｏｌ ８：３０－４１（２０１１）。重要なことには、こうした患者は、高い負荷の衰弱症状も経験し、これは、患者らの日常の機能及びクオリティオブライフに影響を及ぼす。確かに、死亡及び入院に好ましい効果を有するＨＦｒＥＦの一部の治療薬は、健康状態を改善せず（Ｒｅｄｄｙ，Ｐ．ａｎｄ Ｄｕｎｎ，Ａ．Ｂ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ ２０：６７９－６８９（２０００）、臨床事象を改善するだけではなく、症状負荷及び身体的制約を軽減すると共に、クオリティオブライフを改善する別の有効な療法に対する高いアンメットニーズを際立たせている。実際に、患者の健康状態の改善は、心不全管理の主要な目標であり、診療ガイドラインによって益々認識されており（Ｔｓｅｖａｔ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｇｅｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ．９：５７６－５８２（１９９４）；Ｌｅｗｉｓ，Ｅ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｌｕｎｇ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ２０：１０１６－１０２４（２００１））、取締り機関により重要な評価項目として認められている。ＵＳ ＦＤＡ，“Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ：Ｅｎｄｐｏｉｎｔｓ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，”ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗｆｄａｇｏｖ／ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｓｅａｒｃｈ－ｆｄａ－ｇｕｉｄａｎｃｅ－ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ｈｅａｒｔ－ｆａｉｌｕｒｅ－ｅｎｄｐｏｉｎｔｓ－ｄｒｕｇ－ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ－ｇｕｉｄａｎｃｅ－ｉｎｄｕｓｔｒｙ（２０１９）。

【0226】

実施例１で述べるＤＡＰＡ－ＨＦ治験では、他のガイドライン推奨治療薬に追加したＳＧＬＴ２阻害薬、ダパグリフロジンは、死亡率及びＨＦ入院のリスクを低減し、ＨＦｒＥＦを有する４，７４４人の患者の症状を改善した。また、ＭｃＭｕｒｒａｙ，Ｊ．Ｊ．Ｖ．ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，ｄｏｉ：１０．１０５６／ＮＥＪＭｏａ１９１１３０３［Ｅｐｕｂ ａｈｅａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔ］（２０１９ Ｓｅｐ １９）；ＭｃＭｕｒｒａｙ，Ｊ．Ｊ．Ｖ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ ２１：６６５－６７５（２０１９）；ＭｃＭｕｒｒａｙ Ｊ．Ｊ．Ｖ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ．，ｄｏｉ：１０．１００２／ｅｊｈｆ．１５４８．［Ｅｐｕｂ ａｈｅａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔ］（２０１９ Ｊｕｌ １５）（それらの全体を参照により組み込む）も参照されたい。広範囲の健康状態評価項目に対するダパグリフロジンの効果をより良く理解するために、ＫＣＣＱ（心不全関連症状、機能及びクオリティオブライフを定量化する承認済の自己管理手段）の様々なドメインに対するその効果を調べた。

【0227】

方法
ＤＡＰＡ－ＨＦ治験の設計、被験患者のベースライン時の特徴及び主要な結果は、実施例１並びにＭｃＭｕｒｒａｙ，Ｊ．Ｊ．Ｖ．ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，ｄｏｉ：１０．１０５６／ＮＥＪＭｏａ１９１１３０３［Ｅｐｕｂ ａｈｅａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔ］（２０１９ Ｓｅｐ １９）；ＭｃＭｕｒｒａｙ，Ｊ．Ｊ．Ｖ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ ２１：６６５－６７５（２０１９）；及びＭｃＭｕｒｒａｙ Ｊ．Ｊ．Ｖ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ．，ｄｏｉ：１０．１００２／ｅｊｈｆ．１５４８．［Ｅｐｕｂ ａｈｅａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔ］（２０１９ Ｊｕｌ １５）に記載される通りであった。ＤＡＰＡ－ＨＦ治験の主要評価項目は、心不全悪化のエピソード（ＨＦ入院若しくは緊急ＨＦ外来）又は心血管（ＣＶ）系死亡（いずれが最初に起こったかにかかわらず）の複合項目であった。評価された別の臨床評価項目は、ＨＦ入院又はＣＶ死亡の発生；ＨＦ悪化事象（ＨＦ入院若しくは緊急ＨＦ外来）、ＨＦのための入院、心血管系死亡並びに全死因死亡であった。

【0228】

カンザスシティ心筋症アンケート
ＫＣＣＱは、現地治験スタッフによる補助なしで、患者により電子的に記入され（検証された通り）、ランダム化、４ヶ月及び８ヶ月時に評価された。ＫＣＣＱは、２３項目の、自己管理疾患特異的手段であり、これは、過去２週間にわたる症状（頻度、重症度及び最近の変化）、身体機能、クオリティオブライフ及び社会的機能を定量化する。ＫＣＣＱでは、総症状スコア（ＴＳＳ）は、症状の頻度及び重症度を定量化し、ＫＣＣＱ臨床サマリースコア（ＫＣＣＱ－ＣＳＳ）は、身体機能及び症状ドメインを含み、ＫＣＣＱ全体サマリースコア（ＯＳＳ）は、次のドメイン（合計症状スコア、身体機能、クオリティオブライフ及び社会的機能）から導き出される。各ドメインについて、有効性、再現性、応答性及び解釈可能性は、独立に確立されている。スコアは、０～１００の範囲に変換され、この場合、高いスコアほど、優れた健康状態を表す。

【0229】

統計分析
本治験では、ベースラインＫＣＣＱ－ＴＳＳ（副次エンドポイントとして事前指定されたＫＣＣＱドメインであった）の三分位：（ｉ）≦６５．６、（ｉｉ）６５．７～８７．５、（ｉｉｉ）＞８７．５ポイントに基づいて、患者を３つの亜群に分けた。ベースライン時の特徴を平均及び標準偏差、中央値及び四分位範囲又はパーセンテージとして要約した。ＫＣＣＱ－ＴＳＳの三分位にわたるＣＶ死亡率及びＨＦ悪化率（処置振り分けとは関係なく）を算出し、カプラン・マイヤー推定値を用いて比較した。

【0230】

ＫＣＣＱ－ＴＳＳ三分位にわたり臨床評価項目に対するダパグリフロジン対プラセボの効果を比較するために、本発明者らは、カプラン・マイヤー推定値を用いて、時間対事象データを評価し、Ｃｏｘ比例ハザードモデルを使用し、ＨＦ入院歴及び処置群振り分けを固定効果係数として用いて、糖尿病状態により階層化して、ハザード比、９５％信頼区間及び両側Ｐ値を算出した。

【0231】

反復測定の混合モデルを用いて、生存患者における４ヶ月及び８ヶ月時点の平均ＫＣＣＱ－ＴＳＳ、ＣＳＳ及びＯＳＳの処置群間の差を分析し、ベースライン値について調節された処置群間の最小２乗平均の差を推定した。８ヶ月時点のＫＣＣＱに、悪化及び臨床的に重要な改善を有する患者の割合を調べて、応答者分析を実施した。このＫＣＣＱドメインにわたる全ての応答者分析のために、ＫＣＣＱ（≧５ポイント（少なくとも小さい）、≧１０点（中度）及び≧１５ポイント（大きい）変化）について確立された、臨床的に重要な閾値を使用した。欠測ＫＣＣＱ値を説明するために、多重代入法を用いて、ダパグリフロジン対プラセボで処置した患者間で、応答者の割合を比較した（以下を参照されたい）。

【0232】

処置群間の差を推定するためのオッズ比並びにそれらの対応する９５％信頼区間及び両側Ｐ値を、ロジスティック回帰モデル（処置群、階層化変数（ランダム化時のＴ２Ｄ）及びベースラインＫＣＣＱ値を含む）から推定した；これらのモデルは、欠測ＫＣＣＱ値を説明する補完データを使用し、ルービン（Ｒｕｂｉｎ）の法則を用いて、推定値を合わせた。欠測データは、ランダム欠測仮定及び予測平均マッチング多重代入モデル並びにＳＡＳ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ ＭＩ（ＦＣＳステートメント）で実行される完全条件付き指定の方法を用いて補完した。代入モデルは、処置群、２型糖尿病ランダム化階層、ベースライン、４ヶ月及び８ヶ月のＫＣＣＱスコア並びにランダム化から４ヶ月までの区間及び４～８ヶ月までの区間において治験責任医師により報告されたＨＦ事象の数（０、１、≧２事象）を表すカテゴリー変数を含んだ。死亡は、最下位の値を割り当てることにより処理した。患者が特定の閾値（例えば、５ポイント閾値の場合、ベースラインスコア≧９５ポイント）に従う改善を経験するには高すぎるベースラインＫＣＣＱスコアを有する患者は、そのスコアが８ヶ月時点で高いまま（即ち≧９５ポイント）であれば、改善したものとして定義した。同様に、患者が悪化を経験するには低すぎるベースライン時のＫＣＣＱスコアを有する患者は、そのスコアが８ヶ月時点で低いままであれば、悪化したものとして定義した。全ての分析は、ＳＴＡＴＡバージョン１５．１（Ｃｏｌｌｅｇｅ Ｓｔａｔｉｏｎ，ＴＸ，ＵＳＡ）及びＳＡＳバージョン９．４（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＵＳＡ）を用いて実施した。０．０５のＰ値は、統計的に有意であるとみなした。

【0233】

結果
全体として、４７４４人の患者をランダム化した。ベースラインＫＣＣＱ ＴＳＳは、４，４４３人（９３．７％）の患者について利用可能であった。ＫＣＣＱ ＴＳＳ中央値は、７７．１（ＩＱＲ５８．３～９１．７）であった。ＫＣＣＱ ＴＳＳ三分位における患者の数及び割合を表４に示す。

【0234】

【表6】

【0235】

【表7】

【0236】

患者の特徴
ベースラインでより高いＫＣＣＱ－ＴＳＳスコアを有する参加者と比較して、より低いスコアを有する参加者は、より若く、より高頻度で、女性、白人であり、欧州及び南北アメリカで登録されていた。これらの参加者はまた、より高いボディマス指数及びナトリウム利尿ペプチド値；並びにより低いｅＧＦＲも有し（表４）；クラスＩＩよりも、ＮＹＨＡ機能クラスＩＩＩ／ＩＶに入る傾向並びに２型糖尿病及び心房細動を有する傾向が高かった。基礎ＨＦ療法に関して、低いベースラインＫＣＣＱ－ＴＳＳを有する患者は、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬（ＭＲＡ）及び利尿薬で治療されている頻度が高かった。アンギオテンシン受容体ネプリリシン阻害薬（ＡＲＮＩ）のベースライン使用は、概して低かったが、年齢群全体で類似していた。植込み型心臓装置で処置された患者の割合は、ＫＣＣＱ－ＴＳＳ亜群全体で概ね同等であった。

【0237】

臨床評価項目
低いベースラインＫＣＣＱ－ＴＳＳを有する患者ほど、高いレートでＣＶ死亡率又はＨＦ悪化を経験した（≦６５．６、６５．７～８７．５、＞８７．５のＫＣＣＱ－ＴＳＳ三分位にわたる患者でそれぞれ２５．０％、１７．３％及び１３．６％；ｐ＜０．００１）。Ｃｏｘ比例ハザードモデルでは、低いベースラインＫＣＣＱ－ＴＳＳを有する患者ほど、高リスクのＣＶ死亡又はＨＦ悪化を有した（三分位＞８７．５：指示対象；三分位６５．７～８７．５：ＨＲ １．３０（９５％ＣＩ：１．０８～１．５６）、ｐ＝０．００６；三分位≦６５．６：ＨＲ １．９３（９５％ １．６２～２．３０）、ｐ＜０．００１；図５）。

【0238】

臨床評価項目の範囲に対するダパグリフロジンの効果を図６にまとめる。ダパグリフロジンは、ＫＫＣＱ－ＴＳＳの範囲全体にわたってＣＶ死亡又はＨＦ悪化の主要評価項目を低減し、且つ処置効果不均質性のエビデンスがなかった（最低から最高三分位のＨＲ（９５％ＣＩ）：それぞれ０．７０（０．５７～０．８６）、０．７７（０．６１～０．９８）及び０．６２（０．４６～０．８３）；不均質性についてのＰ＝０．５２）。ＣＶ死亡又はＨＦのための入院；ＨＦ悪化事象；ＨＦ入院；ＣＶ死亡；及び全死因死亡について類似の結果が観察された（図６；不均質性についての全てのＰ値が非有意）。

【0239】

健康状態評価項目
経時的なＫＣＣＱ－ＴＳＳ、ＣＳＳ及びＯＳＳの平均変化をそれぞれ図７Ａ、７Ｂ及び７Ｃに示す。ダパグリフロジンで処置した患者は、４か月時点の平均ＫＣＣＱ－ＴＳＳ、ＣＳＳ及びＯＳＳに控えめであるが、有意な改善があった（それぞれプラセボより１．９、１．８及び１．７ポイント高い；全てについてＰ＜０．０００１）。これらの有益な効果は、時間経過と共に増幅し、８ヶ月時点での対応する平均差は、プラセボに対して、ダパグリフロジンの方が２．８、２．５及び２．３ポイント高かった（全てについてＰ＜０．０００１）。

【0240】

応答者分析の結果を図８Ａ～８Ｆに示す。臨床的に有益な悪化を有するのは、ダパグリフロジンで処置した患者の方が少なく（ＫＣＣＱ－ＴＳＳの≧５ポイント降下（２５．３％対３２．９％；ＯＲ ０．８４、９５％ＣＩ ０．７８～０．９０；ｐ＜０．０００１）；少なくとも小さい（５８．３％対５０．９％）、中度（５４．５％対４７．６％）及び大きい（５４．０％対４８．２％）改善を有するのは、ダパグリフロジンで処置した患者の方が多かった（対応するオッズ比（ＯＲ）、９５％ＣＩ：１．１５、（１．０８～１．２３）；１．１５（１．０８～１．２２）；１．１４（１．０７～１．２２）；処置を必要とする数（ＮＮＴ）＝それぞれ１４（１０～２３）、１５（１１～２５）及び１８（１２～３５）；全てについてＰ＜０．０００１；図８Ａ～８Ｂ）。これらの知見は、ＫＣＣＱ－ＣＳＳ及びＯＳＳについて類似していた（図８Ｃ～８Ｆ）。

【0241】

論考
ＤＡＰＡ－ＨＦ治験においてＫＣＣＱを用いて健康状態の事前指定評価事項を評価したこの前向き研究では、ダパグリフロジンによる処置が、ＣＶ死亡又はＨＦ悪化の主要複合エンドポイント及びその構成要素を含め、全ての主要な臨床事象のリスクをベースライン時のＫＣＣＱの範囲全体にわたって類似の程度で低減したが、これは、ＨＦ評価項目に対するダパグリフロジンの有益な効果がベースライン時の健康状態障害とは無関係であることを示している。さらに、ダパグリフロジンは、ＫＣＣＱ－ＴＳＳ、ＣＳＳ及びＯＳＳ（障害、身体機能、クオリティオブライフ及び社会的機能を総合的に含む）を有意に改善し、これらの効果は、時間の経過と共に増幅された。最後に、ダパグリフロジンで処置した患者で、臨床的に重要な悪化を経験した者は、有意に少なく、少なくとも小さい、中度及び大きい臨床的に重要な健康状態の改善を経験した者は、有意に多かった。これらの効果は、実質的であり、処置を必要とする数は、わずか８ヶ月の処置後に１２～１８の範囲であった。

【0242】

これらの結果には、いくつかの重要な意味がある。第１に、ベースラインＫＣＣＱ－ＴＳＳの亜群全体にわたる臨床評価項目の分析は、ベースライン時の症状障害の等級別のダパグリフロジンの利益に不均質性のエビデンスを示さない。主要エンドポイント（ＣＶ死亡又はＨＦ悪化）について以前報告された事前指定亜群分析では、ダパグリフロジンの利益が、クラスＩＩＩ－ＩＶに比べ、ＮＹＨＡ機能クラスＩＩを有する患者でより顕著になり得ることが示唆された。しかし、ＮＹＨＡクラスは、予後には重要であるが、より主観的、恣意的及び非患者中心的な症状負荷の評価を提示しており；この報告を考慮すると、以前のＮＹＨＡクラス亜群分析からの観察結果は、恐らく好機獲得であった。

【0243】

第２に、所見は、ＨＦｒＥＦを有する患者において、ＫＣＣＱにより測定される通り、健康状態に対するダパグリフロジンの過去に報告された効果を実質的に詳説する。駆出率が低下した心不全を有する患者におけるバイオマーカ、症状及び機能状態に対するダパグリフロジン効果（ＤＥＦＩＮＥ－ＨＦ）治験、即ち米国の２６の施設で実施された適度な規模のランダム化、プラセボ対照治験では、ダパグリフロジンは、ＫＣＣＱのいくつかのドメインに対して好ましい効果を有することも証明され、プラセボに対するダパグリフロジンの平均差は、ＤＡＰＡ－ＨＦ治験で観察されたものよりやや大きいが、わずか１２週間の処置後、応答者分析及び処置が必要な数は、同等であった。Ｎａｓｓｉｆ，Ｍ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １４０：１４６３－１４７６（Ｓｅｐｔ．２０１９）。これらの知見により、より長い追跡期間を伴うはるかに大規模な世界的治験における症状、機能及びクオリティオブライフに対する上記の有益な効果が確認される。総合的に、ＤＥＦＩＮＥ－ＨＦ及びＤＡＰＡ－ＨＦ治験の両方からの知見は、ダパグリフロジンが、ＫＣＣＱにより測定される通り、心不全関連の健康状態を有意に改善し、こうした利益は、早期に現れ、且つ長期にわたって持続されることを示している。

【0244】

第３に、ＤＡＰＡ－ＨＦ治験でプラセボに対してダパグリフロジンを用いて観察されたＫＣＣＱの改善の程度は、ＨＦｒＥＦの他の有効な療法と好ましく匹敵する。一例として、Ｉｆ阻害剤イバブラジンを用いた収縮性心不全処置治験（ＳＨＩＦＴ）で、イバブラジンは、１２ヶ月の処置後、２．４ポイントのＫＣＣＱ－ＯＳＳの平均改善と、１．８ポイントのＫＣＣＱ－ＣＳＳの平均改善とを示した。Ｅｋｍａｎ，Ｉ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ ３２：２３９５－２４０４（２０１１）。ＰＡＲＡＤＩＧＭ－ＨＦ治験、Ｌｅｗｉｓ，Ｅ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．Ｃｉｒｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ．１０：ｄｏｉ：１０．１１６１／ＣＩＲＣＨＥＡＲＴＦＡＩＬＵＲＥ．１１６．００３４３０（２０１７）では、サクビトリルーバルサルタンは、８か月の治療後、エナラプリルに対して、ＫＣＣＱ－ＯＳ及びＫＣＣＱ－ＣＳでそれぞれ１．３及び０．９ポイントの改善を示した。ＨＦ－ＡＣＴＩＯＮ、Ｆｌｙｎｎ，Ｋ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ ３０１：１４５１－１４５９（２００９）では、ＨＦｒＥＦの運動療法がＫＣＣＱ－ＯＳＳに１．９ポイントの改善をもたらした。ＨＦｒＥＦ及びＱＲＳ幅延長を有する患者における心臓再同期療法（ＣＲＴ）のＭＡＤＩＴ－ＣＲＴ治験、Ｖｅａｚｉｅ，Ｐ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ．６０：１９４０－１９４４（２０１２）では、ＣＲＴによる処置で、左脚ブロック（ＬＢＢＢ）を有する患者において、ＫＣＣＱ－ＴＳＳ、ＣＳＳ及びＯＳＳにそれぞれ２．０、２．０及び２．４ポイントの改善が得られ、ＬＢＢＢのない患者にはＫＣＣＱに有意な改善がなかった。応答者分析は、これまでにごくわずかにのみ実施されているが、ＤＡＰＡ－ＨＦの応答者分析でもダパグリフロジンを用いて観察された利益の程度（処置を必要した回数など）は、過去に観察された結果と非常に好ましく匹敵する。Ｅｋｍａｎ，Ｉ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ ３２：２３９５－２４０４（２０１１）。ＫＣＣＱの臨床的に重要な改善のために処置を必要とした回数は、ダパグリフロジン処置患者及びプラセボ処置患者（本発明者らの治験及びＤＥＦＩＮＥ－ＨＦ治験の両方で認められ、かなり大きい「プラセボ効果」と一致する健康状態の改善も経験している）の比較に基づく。従って、臨床診療（明らかにプラセボを使用しない）における健康状態へのダパグリフロジン効果の程度は、観察されたものより大きい可能性がある。症状負荷及び身体制約の軽減並びにクオリティオブライフの改善（診療ガイドライン及び取締り機関によって是認されたＨＦ管理の主要な目標）を考慮すれば、本発明者らの知見は、ＨＦｒＥＦ患者のための新たな治療選択肢としてのダパグリフロジンに対するさらなる支持を提供する。

【0245】

結論
ＤＡＰＡ－ＨＦ治験において、ダパグリフロジンによる処置は、ベースラインＫＣＣＱ値の範囲にわたって死亡及び心不全入院を低減すると共に、ＨＦｒＥＦ患者の症状負荷、機能状態及びクオリティオブライフを改善した。さらに、ダパグリフロジンは、健康状態の小さい、中度及び大きい改善を経験する患者の割合を有意に増加し；これらの効果は、持続され、臨床的に重要であった。

【0246】

実施例３
ＤＡＰＡ－ＨＦ第ＩＩＩ相臨床治験結果－糖尿病合併及び非合併のＨＦ患者における臨床的、代謝、血行動態及び腎評価項目に対するダパグリフロジンの効果
序論
実施例１に述べる通り、ＤＡＰＡ－ＨＦ治験では、ＳＧＬＴ２阻害は、糖尿病合併及び非合併のＨＦ患者におけるＨＦ悪化事象又は心血管に起因する死亡の主要評価項目に類似の低減をもたらした。ＭｃＭｕｒｒａｙ，Ｊ．Ｊ．Ｖ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ ２１：６６５－６７５（２０１９）；ＭｃＭｕｒｒａｙ，Ｊ．Ｊ．Ｖ．ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ｄｏｉ：１０．１０５６／ＮＥＪＭｏａ１９１１３０３［Ｅｐｕｂ ａｈｅａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔ］（２０１９ Ｓｅｐ １９）（その全体を参照により本明細書に組み込む）も参照されたい。本実施例に記載の事前指定分析では、ＨＦ患者において、ＤＡＰＡ－ＨＦにおけるベースライン糖化ヘモグロビン（別名：ヘモグロビンＡｌｃ若しくはＨｂＡｌｃ）の範囲にわたり、ダパグリフロジンの効果及び安全性が代謝及び血行動態の変化と一緒に記載される。

【0247】

方法
ＤＡＰＡ－ＨＦ治験患者の参加資格要件、ベースライン特徴及び除外基準は、実施例１並びにＭｃＭｕｒｒａｙ，Ｊ．Ｊ．Ｖ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ ２１：６６５－６７５（２０１９）；ＭｃＭｕｒｒａｙ，Ｊ．Ｊ．Ｖ．ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ｄｏｉ：１０．１０５６／ＮＥＪＭｏａ１９１１３０３［Ｅｐｕｂ ａｈｅａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔ］（２０１９ Ｓｅｐ １９）に記載される通りであった。治験手順、治験評価項目及び統計分析も、実施例１並びにＭｃＭｕｒｒａｙ，Ｊ．Ｊ．Ｖ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ ２１：６６５－６７５（２０１９）；ＭｃＭｕｒｒａｙ，Ｊ．Ｊ．Ｖ．ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ｄｏｉ：１０．１０５６／ＮＥＪＭｏａ１９１１３０３［Ｅｐｕｂ ａｈｅａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔ］（２０１９ Ｓｅｐ １９））に記載される通りであった。

【0248】

糖尿病状態のベースライン分類
治験責任医師は、患者が登録来院（来院１）時に糖尿病の病歴を有するか否かを記録した。患者は、来院１、またその１４（±７）日後の来院２（ランダム化来院）時に中央研究施設での糖化ヘモグロビン（ＨｂＡｌｃ）値の測定値も有した。この事前指定亜群分析のために、患者は、来院１及び２の両方において、糖尿病の病歴があったか、又は糖化ヘモグロビンが少なくとも６．５％（≧４８ｍｍｏｌ／ｍｏｌ）であった場合に糖尿病合併として分類された。来院１及び２の両方において、糖化ヘモグロビン値＜５．７％（＜３９ｍｍｏｌ／ｍｏｌ）を有する患者は、正常な糖化ヘモグロビンを有するとみなした。この試験の目的で、糖化ヘモグロビン値≧５．７％且つ＜６．５％を有する患者は、糖尿病前期を有するとみなした。同上。

【0249】

結果
患者
ベースライン時の血糖状態
参加した４，７４４人の患者のうち、２６０５人（５５％）には、糖尿病がなかった。残りのうち、１９８３人（４１．８％）は、スクリーニング時に糖尿病の病歴を有し、さらに１５６人（３．３％）は、過去に診断されていない糖尿病、即ち来院１（登録）及び来院２（ランダム化）時に糖化ヘモグロビン≧６．５％を有することが判明した。糖尿病のない２６０５人の患者のうち、１７４８人（６７．１％）は、来院１又は２のいずれかに糖化ヘモグロビン値≧５．７％を有し、８３９人の患者（３２．２％）は、来院１及び２の両方で、糖化ヘモグロビン値＜５．７％を有した。加えて、１２人の患者は、単一の糖化ヘモグロビン測定値＜５．７％のみを有し、６人の患者は、両方のベースライン糖化ヘモグロビン測定値が欠損していた（これらの１８人は、正常ヘモグロビン群に含まれた）。

【0250】

ベースライン血糖状態による患者の特徴
糖尿病合併及び非合併患者のベースライン特徴を表５に示すが、これらは、各患者群内でダパグリフロジン又はプラセボに振り分けられた患者間でバランスがよく取れていた（表６）。糖尿病非合併の患者は、糖尿病を伴う患者よりも、黒人である傾向及び虚血性病因を有する傾向が低かった（表５）。平均ボディマス指数、心拍数、収縮期血圧及びＮＴ－プロＢＮＰレベルは、糖尿病を伴う者と比較して、糖尿病非合併の参加者の方が低かった。平均ｅＧＦＲは、糖尿病を伴う者と比較して、糖尿病非合併の参加者の方が高かった。糖尿病非合併の患者の平均糖化ヘモグロビン値は、５．８％であったのに対し、糖尿病を伴う患者では７．４％であった。糖尿病の平均期間は、７．４１年であった（ＩＱＲ ２．７５、１３．５）。

【0251】

ベースライン時、ＮＹＨＡ機能クラス及びＫＣＣＱ－ＴＳＳのいずれも、糖尿病を伴う患者と比較して糖尿病非合併の患者の方が優れていた。

【0252】

【表8】

【0253】

【表9】

【0254】

【表10】

【0255】

【表11】

【0256】

【表12】

【0257】

【表13】

【0258】

【表14】

【0259】

評価項目
ベースライン血糖状態による評価項目
糖尿病非合併の患者は、事前指定死亡率及びＨＦ悪化率が低かった（表７、図９Ａ～９Ｄ及び図１０Ａ）。糖尿病非合併の患者間において、評価項目のレートは、ベースライン糖化ヘモグロビン（≧６．０％）の上部１／３にある者、即ち糖尿病前期を有する個体で最も高かった（図１０Ａ）。腎複合エンドポイントのリスクも、糖尿病非合併の参加者の方が低かった（図１４）。対照的に、ＫＣＣＱ－ＴＳＳのベースラインからの全体的変化は、糖尿病合併又は非合併の患者間で変わらなかった。

【0260】

【表15】

【0261】

【表16】

【0262】

ベースライン血糖状態によるダパグリフロジン対プラセボの効果
主要複合評価項目並びに個別の死亡率及び入院評価項目、さらに静脈内療法を必要とする心不全悪化による緊急外来に対するダパグリフロジンの効果を表７及び図１０Ｂに示す。各評価項目に対するダパグリフロジンの効果は、糖尿病合併及び非合併患者において同等であり、腎複合評価項目に対する試験薬の効果も同様であった。

【0263】

ベースライン時、糖尿病非合併の患者間において、３つの等しい群に分割されたとき、主要評価項目に対するダパグリフロジンの効果は、糖化ヘモグロビンの範囲にわたって一貫していた（図１０Ａ）。特に、下部１／３（糖化ヘモグロビン値≦５．６％）にある患者について、ダパグリフロジン対プラセボハザード比は、０．７４（９５％ＣＩ ０．５３、１．０４）であったのに対し、中部１／３（＞５．６～＜６．０％）では０．７１（０．４８、１．０４）であり、上部１／３（≧６．０％）にある者は、０．７２（０．５２、１．００）であった；Ｐ交互作用＝０．８３７。連続的変数として糖化ヘモグロビンを用いる別の分析は、含まれる範囲にわたってダパグリフロジンの利益を実証した（図１２Ａ～１２Ｄ）。

【0264】

ベースライン時～８ヶ月では、糖尿病非合併の患者において、ＫＣＣＱ－ＴＳＳは、ダパグリフロジンでは、プラセボに比べ、２．２（９５％ＣＩ ０．７～３．７）ポイント増加し、糖尿病を伴う患者では、３．５（９５％ＣＩ １．６～５．４）ポイント増加した；Ｐ交互作用＝０．１７６（表７）。

【0265】

糖尿病非合併の個体では、プラセボ群よりもダパグリフロジン群で多くの患者がＫＣＣＱ－ＴＳＳの少なくとも５ポイントの増加（５７．７％対５１．７％；オッズ比１．１２（９５％ＣＩ １．０３、１．２２）を自己報告し、より少数の患者が有意な悪化を報告した（２６．０％対３１．３％；オッズ比０．８８（０．８１、０．９７）；いずれの比較についてもＰ＜０．０１。糖尿病を伴う個体において対応する割合は、以下の通りであった：≧５ポイントの改善－５８．９％対４９．９％オッズ比１．２０（１．０９、１．３１）；並びに悪化２４．５％対３４．８％オッズ比、０．７８（０．７１、０．８７）；いずれの比較についてもＰ＜０．００１（改善についての交換作用のＰ＝０．２９４及び悪化についての交換作用のＰ＝０．０７５）。

【0266】

糖尿病非合併の個体では、１５７人が治験時にＴ２Ｄを発生し、そのうちの１５０人（９５．５％）が糖尿病前期を有した（Ａｌｃ５．７～６．４％）（より制限的６．０～６．４％基準を用いて１３６人［８６．６％］）。Ｔ２Ｄを発生した患者は、糖尿病がないままの者より高いベースラインＡｌｃ（６．２±０．３対５．７±０．４％；ｐ＜０．００１）、より高いＢＭＩ（２８．５±５．９対２７．１±５．７ｋｇ／ｍ^２；ｐ＝０．００３）及びより低いｅＧＦＲ（６１．５±１７．４対６８．２±１９．３ｍｌ／分／１．７３ｍ^２；ｐ＜０．００１）を有した。ダパグリフロジンは、新たに発症する糖尿病を３２％低減した：プラセボ９３／１３０７（７．１％）対ダパグリフロジン６４／１２９８（４．９％）；ＨＲ ０．６８（９５％ＣＩ、０．５０～０．９４；ｐ＝０．０１９）（Ｃｏｘ．）（図１７）。

【0267】

臨床検査測定値、体重及び血圧
図１１Ａ～１１Ｅは、臨床検査測定値、体重及び血圧の変化を示し、ベースライン値について調整する。糖尿病非合併の患者では糖化ヘモグロビンにほぼ変化はないが、糖尿病合併の患者では６０日までにわずかな低下があった（Ｐ交換作用＜０．０００１）（図１１Ａ）。体重及び収縮期血圧は、両患者群で低下した（それぞれ図１１Ｂ及び１１Ｃ）。ヘマトクリットは、両患者群でダパグリフロジンにより増加し、約４か月後に安定期に達した；この増加は、糖尿病非合併の患者の方が糖尿病合併の患者より低かった（Ｐ交換作用＝０．０００２）（図１１Ｄ）。処置間の差は、６ヶ月までに減衰したが、両群にダパグリフロジンによるクレアチニンのわずかな初期増加があった；この増加は、糖尿病非合併の患者の方が糖尿病合併の患者より低かった（Ｐ交換作用＝０．０００５）（図１１Ｅ）。

【0268】

Ｎ末端プロ－Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド
糖尿病非合併の患者では、ＮＴ－プロＢＮＰは、ベースライン～８ヶ月においてダパグリフロジン群で１４４±２２８６ｐｇ／ｍｌだけ減少し、プラセボ群では８４±２９９３ｐｇ／ｍｌだけ増加した；処置群間差－２７８（－４８５～－７１）ｐｇ／ｍｌ；ｐ＝０．００９。糖尿病合併の参加者において対応する変化は、ダパグリフロジン群で２５７±２５０２ｐｇ／ｍｌの減少及びプラセボ群で１２１±２８８４ｐｇ／ｍｌの増加であった；処置群間差－３３３（－５６２～－１０４）ｐｇ／ｍｌ；ｐ＝０．００４（Ｐ交換作用＝０．７２８）。

【0269】

忍容性及び安全性
糖尿病非合併の患者のうち、ダパグリフロジン群の１４４人の患者（１１．１％）とプラセボ群の１４１人の患者（１０．８％）とが治験薬を停止した。糖尿病合併の患者では、これらの数は、それぞれ１０５（９．８％）及び１１７人（１１．０％）であった。

【0270】

最も一般的な注目すべき有害事象は、体液量減少及び腎障害に関するものであったが、これらは、糖尿病合併の患者よりも糖尿病非合併の患者の方が稀であった（表８）。これらの有害事象の発生率は、いずれの患者群においてもダパグリフロジン及びプラセボ間で相違がなかった。

【0271】

【表17】

【0272】

【表18】

【0273】

血清クレアチニンの２倍化は、ダパグリフロジンに振り分けられた糖尿病非合併の２２人の患者（１．７％）及びプラセボに振り分けられた３６人の患者（２．８％）に起こった、ｐ＝０．０８；糖尿病合併の患者において対応する数は、２１（２．０％）及び４１（３．９％）、ｐ＝０．０１であった。

【0274】

３人の患者（０．０６％）が、治験において明確な又は推定される糖尿病性ケトアシドーシスを経験し、その全員が、ダパグリフロジンにランダム化された糖尿病患者であった。８人の患者（０．１７％）が、治験中、生命にかかわる低血糖症を経験し、８人は、全て糖尿病があった：４人は、ダパグリフロジンにランダム化され、４人は、プラセボに振り分けられていた。全体として、２５人の患者（０．５３％）が切断を受け、糖尿病非合併の個体のうち、１人は、ダパグリフロジン群に、３人は、プラセボ群に属し、糖尿病患者のうち、１２人の患者がダパグリフロジン群に、９人の患者がプラセボ群に属した。

【0275】

論考
ＨＦ及び低駆出率を有する患者のこの分析からの重要な知見は、ＳＧＬＴ２阻害薬ダパグリフロジンが、糖尿病合併及び非合併の人々において全ての事前指定死亡率及び入院評価項目を同等程度で改善したことであった。さらに、糖尿病非合併の個体間において、ダパグリフロジンによる主要評価項目の低減は、カテゴリー別又は連続的尺度のいずれとして評価されるかにかかわらず、ベースライン時の糖化ヘモグロビン値の範囲にわたって一貫していた。実際、偶然に、糖尿病非合併の参加者の三分位分析では、糖化ヘモグロビン基準に基づき、糖尿病前期のＵ．Ｓ．（≧５．６％）及び欧州（≧６．０％）定義を反映する四分位が選択された。（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ．２．Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ：Ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃａｒｅ ｉｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ－２０１９，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ４２（Ｓｕｐｐｌ １）：Ｓ１３－Ｓ２８（２０１９）；Ｃｈａｔｔｅｒｔｏｎ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，ＢＭＪ ３４５：ｅ４６２４（２０１２））。ダパグリフロジンの利益は、いずれかの定義を用いて診断された糖尿病前期を有する個体並びに正常な糖化ヘモグロビンを有する個体で類似していた。このデータは、ＳＧＬＴ２阻害の利益が、糖尿病又は糖尿病前期を有する人々に限定されず、血糖状態とは関係なく、心不全及び低駆出率を有する患者にも適用可能であるという納得できるエビデンスを提供する。さらに、観察された利益は、レニン－アンギオテンシン系遮断薬、β遮断薬及び鉱質コルチコイド受容体拮抗薬を含め、ＨＦに推奨される療法を既に受けている参加者においても得られる。

【0276】

本分析は、糖尿病合併及び非合併の人々における代謝、血行動態及び人体測定値に対するダパグリフロジンの効果も実証する。予測通り、ダパグリフロジンは、２型糖尿病患者の糖化ヘモグロビンを低減したが、糖尿病非合併の患者のこの測定値には作用が一切なかった。しかし、体重、血圧、ヘマトクリット、クレアチニン及びＮＴ－プロＢＮＰに対するダパグリフロジンの効果は、糖尿病合併及び非合併の人々において方向的に類似していたが、前者の群の方が幾分顕著であった。

【0277】

本治験の知見から、ダパグリフロジンの利益が血漿グルコースの低下とは独立していたと推定することができる。ＳＧＬＴ２阻害薬の他の作用機構は、利尿作用を含めて提示されている。（Ｈａｌｌｏｗ，Ｋ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｏｂｅｓ Ｍｅｔａｂ ２０ ４７９－４８７（２０１８）；ＭｃＭｕｒｒａｙ，Ｊ．，Ｊ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ３０：３－４（２０１６））。この機構は、本治験で直接測定しなかったが、収縮期血圧及び体重の早期減少並びにクレアチニンの増加は、利尿作用と一致していた。しかしながら、特にＨＦ患者、とりわけ糖尿病非合併の患者において、従来の利尿薬療法に追加した場合の、尿ナトリウム及び水排泄に対するＳＧＬＴ２阻害薬の効果については、ほとんどわかっていない。（Ｈａｌｌｏｗ，Ｋ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，前掲；Ｄｅｖｉｎｅｎｉ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｔｈｅｒ ３６：６９８－７１０（２０１４）；Ｎａｓｓｉｆ，Ｍ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（２０１９ Ｓｅｐ）；Ｋｏｓｉｂｏｒｏｄ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ３１：１２１５－１２２１（２０１７））。クレアチニン及びヘマトクリットの増加については、他に考えられる説明もある。ＳＧＬＴ２阻害薬は、利尿とは独立に、尿細管糸球体フィードバックを引き起こすと考えられ、これが糸球体輸入細動脈の収縮及び糸球体濾過量の低下を促進する。（Ｈｅｅｒｓｐｉｎｋ，Ｈ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １３４：７５２－７２（２０１６）；Ｋｉｄｏｋｏｒｏ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １４０：３０３－３１５（２０１９）。同様に、ヘマトクリットの上昇は、ＳＧＬＴ２阻害薬が媒介する腎機能の改善による腎エリスロポエチン分泌の増加に起因すると考えられる。（Ｙａｎａｉ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｍｅｄ Ｒｅｓ ９：１７８－１７９（２０１７））。本発明者らが観察したクレアチニン及びヘマトクリットの経時変化は、かなり異なっており、クレアチニンの初期増加が１４日後に逆転したのに対し、ヘマトクリットは、最初の４か月間は徐々に増加し、その後、水平状態になった。利尿による体積収縮では、こうした多様な変化を説明できそうにない。

【0278】

イオン輸送体、線維症、アディポカイン、交感神経系活性及び血管機能に対する作用など、他の利尿非依存性作用も提示されているが、それらを支持する臨床エビデンスは乏しい。（Ｔｈｏｍａｓ，Ｍ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ ６１：２０９８－２１０７（２０１８）；Ｇａｒｇ，Ｖ．ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｇ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｄｉｓ ｐｉｉ：Ｓ００３３－０６２０（１９）３０１０２－１（２０１９）；Ｗｏｊｃｉｋ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｃａｒｄｉｏｌ Ｒｅｐ ２１：１３０（２０１９）；Ｖｅｒｍａ Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ ６１：２１０８－２１１７（２０１８）。一部のデータは、ＳＧＬＴ２阻害薬が左室容積を減少させ得ることを示唆しており、心臓再モデル化への作用は、ダパグリフロジンによってＮＴ－プロＢＮＰに観察された減少を説明し得る。（Ｖｅｒｍａ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（２０１９ Ａｕｇ．２２））。近年の実験研究は、さらに、糖尿病のない動物の心臓構造及び機能に対するＳＧＬＴ２阻害薬の利益も明らかにしている。（Ｔｈｏｍａｓ，Ｍ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ ６１：２０９８－２１０７（２０１８）；Ｙｕｒｉｓｔａ，Ｓ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ ２１：８６２－８７３（２０１９）；Ｇａｒｇ，Ｖ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｇ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｄｉｓ ｐｉｉ：Ｓ００３３－０６２０（１９）３０１０２－１（２０１９））。また、腎機能低下の予防も心不全に有益である可能性がある。

【0279】

心不全、体液量減少に関するものに関連して注目すべき他の重要な有害事象の全体的レートは低く、糖尿病合併及び非合併の参加者で類似していた。この知見は、利尿作用が、ダパグリフロジンの有益な効果の根拠となる主要機構ではない可能性があるという見解とも一致している。他の事前指定安全性評価項目は、両患者群で稀であり、治験薬の中止も両群共にめったになかった。生命に関わる低血糖症及び糖尿病性ケトアシドーシスのいずれも、糖尿病非合併の患者には起こらなかった。本発明者らの事前指定腎評価項目に対する有意な作用は明らかにされなかったが、これは、ほとんどの患者に起こらなかった。しかし、血清クレアチニンの二倍化は、糖尿病合併及び非合併患者の両方において、ダパグリフロジンを受ける患者の方が有意に少ないことが判明した。重篤な腎有害事象も、プラセボと比較して、ダパグリフロジンに振り分けられた患者の方が少なかった。

【0280】

結論として、ＨＦ及び低駆出率を有する患者では、ＳＧＬＴ２阻害薬ダパグリフロジンは、悪化する心不全及び心血管に起因する死亡のリスクを低減し、ベースライン時の糖尿病とは関係なく、且つ糖化ヘモグロビン値とは独立に症状を改善した。これらの利益は、糖尿病合併及び非合併の人々の両方で優れた標準治療薬より優位に観察された。総合すると、これらのデータは、糖尿病合併及び非合併の人々において、血糖状態とは関係なく、駆出率が低い心不全の治療薬としてのダパグリフロジンの使用を支持する。

【0281】

刊行物、特許出願及び特許を含め、本明細書に引用される全ての参考文献は、各参考文献が参照により組み込まれると個別且つ具体的に示され、その全体が記載されているのと同じ範囲まで参照により本明細書に組み込まれる。

【0282】

別に示されていない限り、本明細書における値の範囲の記載は、該当範囲内に入る各個別の値を個々に指す簡潔な方法として役立てられることを意図するに過ぎず、各個別の値は、それが個別に本明細書に記載されているのと同様に本明細書に組み込まれる。本明細書に記載される全ての方法は、別に本明細書に示されるか、又はそうでなければ文脈から明らかに矛盾するのでない限り、任意の好適な順序で実施することができる。本明細書に提供されるあらゆる例又は例示的表現（例えば、「など」）は、本開示をより明瞭に示すことを意図するに過ぎず、別に主張されない限り、本開示の範囲に限定をもたらすものではない。本明細書のいかなる表現も、いずれかの非特許請求要素を本開示の実施に不可欠のものとして示すと解釈すべきではない。

【0283】

本明細書には、本開示を実施するための本発明者らが知る最良の方式を含め、本開示の様々な実施形態が記載されている。これらの実施形態の変形形態は、上の説明を読めば当業者に明らかであろう。本発明者らは、当業者が、こうした変形形態を適宜使用することを予想し、本発明者らは、本開示が、本明細書に明示されている以外の様式で実施されることを意図している。従って、本開示は、適用可能な法律によって認可される通り、本明細書に添付される特許請求の範囲に記載される主題のあらゆる変更形態及び均等物を包含する。さらに、別に本明細書に示されるか、又はそうでなければ文脈から明らかに反対の矛盾するのでない限り、考えられるそれらのあらゆる変形形態における上述した要素の任意の組合せが本開示に包含される。

【0284】

実施例４
ＤＡＰＡ－ＨＦ第ＩＩＩ相臨床試験結果－ＨＦ患者における高カリウム血症の軽減に対するダパグリフロジンの効果
序論
高カリウム血症は、多くの場合、心不全及び低駆出率（ＨＦｒＥＦ）を有する患者における鉱質コルチコイド受容体拮抗薬（ＭＲＡ）の使用を制限し、これらの患者への救命治療の使用を妨げる。本実施例に示す事前指定分析では、ダパグリフロジンによる処置が、ＨＦｒＥＦ患者におけるＭＲＡ使用に関連する高カリウム血症のリスクを低減するか否かを決定するために、ナトリウム－グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ－２）阻害薬ダパグリフロジンを評価した。

【0285】

方法
基礎ＭＲＡ使用に応じた、ダパグリフロジン及び心不全における有害転帰の予防治験（Ｄａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ Ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ Ａｄｖｅｒｓｅ－ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｉｎ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ ｔｒｉａｌ）（ＤＡＰＡ－ＨＦ）において、軽度の高カリウム血症（カリウム＞５．５ｍｍｏｌ／Ｌ）及び中度／重度高カリウム血症（＞６．０ｍｍｏｌ／Ｌ）を発生するリスクを調べ、Ｃｏｘ回帰分析の使用により、処置振り分けをランダム化した。

【0286】

結果
全体として、ＤＡＰＡ－ＨＦにおける３３７０人（７０．１％）の患者をＭＲＡで処置した。軽度の高カリウム血症及び中度／重度高カリウム血症は、ダパグリフロジンで処置した１８０人（１１％）及び２１人（１．２％）の患者に現れたのに対し、プラセボを投与した患者では、２０４人（１２．６％）及び４０人（２．４％）であった（表８及び図１８Ａ～１８Ｂ）。これにより、ダパグリフロジンをプラセボと比較して、軽度の高カリウム血症について０．８６（０．７０～１．０５）のハザード比（ＨＲ）及び中度／重度高カリウム血症について０．５０（０．２９、０．８５）が得られた。ダパグリフロジンにより処置は、ＨＦｒＥＦ患者でのＭＲＡに関連する中度／重度高カリウム血症の発生率を半減した。

【0287】

【表19】

【図1】

【図2A-2D】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7A-7C】

【図8A-8F(1)】

【図8A-8F(2)】

【図9A-9D(1)】

【図9A-9D(2)】

【図10A-10B(1)】

【図10A-10B(2)】

【図11A-11E(1)】

【図11A-11E(2)】

【図11A-11E(3)】

【図11A-11E(4)】

【図11A-11E(5)】

【図12A-12D】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18A-18B】

【手続補正書】

【提出日】2021-05-25

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

低下した駆出率（ＨＦｒＥＦ）を有する心不全（ＨＦ）を有する患者における心血管死亡率及び心不全の悪化を低下させるための、ダパグリフロジンを含む医薬組成物であって、
該患者が２型糖尿病に罹患しておらず、
該患者が少なくとも１種のＨＦ標準治療薬も投与されており；そして
心血管死亡率及び心不全の悪化が、該患者が少なくとも１種のＨＦ標準治療薬のみを受ける投与レジメンと比較して減少するものである、
医薬組成物。

【請求項2】

心不全の悪化が心不全による予定外の入院及び／又は緊急心不全外来を含む、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

心不全による予定外の入院が
（ａ）患者によって経験されるＨＦの新たな若しくは悪化する症状；及び／又は
（ｂ）ＨＦの新たな若しくは悪化する症状の客観的エビデンス；及び／又は
（ｃ）ＨＦ専門治療の開始若しくは強化
の１以上によるものである、請求項２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

ＨＦによる予定外の入院が最初の及び／又は再入院を含む、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項5】

緊急ＨＦ外来が
（ａ）入院を必要としないＨＦの一次診断のための救急処置室外来；
（ｂ）経口利尿薬の増加のみ以外の処置を必要とするが、入院を必要としないＨＦの一次診断のための救急処置室外来；
（ｃ）ＨＦの一次診断のための診療所への緊急の予約なし外来；
（ｄ）経口利尿薬の増加のみ以外の処置を必要とする診療所への緊急の予約なし外来；
（ｅ）ＨＦ専門治療の開始若しくは強化；及び／又は
（ｆ）静脈内療法の開始
の１以上を含む、請求項２に記載の医薬組成物。

【請求項6】

投与されるダパグリフロジンの用量が１日１０ｍｇである、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項7】

医薬組成物が心不全症状をさらに改善する、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項8】

心不全症状の改善が、患者の本医薬組成物での治療開始前のＫＣＣＱ ＴＳＳスコアと比較して高いスコアにより測定される、請求項７に記載の医薬組成物。

【請求項9】

ＫＣＣＱ ＴＳＳにおける高いスコアが本医薬組成物での治療開始前のスコアと比較して少なくとも５ポイント高い、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項10】

ＫＣＣＱ ＴＳＳにおける高いスコアが本医薬組成物での治療開始前のスコアと比較して少なくとも１０ポイント高い、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項11】

ＫＣＣＱ ＴＳＳにおける高いスコアが本医薬組成物での治療開始前のスコアと比較して少なくとも１５ポイント高い、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項12】

心不全症状の改善が、患者における少なくとも１種のＨＦ標準治療薬のみを受ける投与レジメンと比較してＫＣＣＱ ＴＳＳにおけるスコアの悪化が少ないことにより測定される、請求項７に記載の医薬組成物。

【請求項13】

次の条件の少なくとも一つを満たす、請求項１に記載の医薬組成物：
ａ）患者において、少なくとも１種のＨＦ標準治療薬のみを受ける投与レジメンと比較して、ＨＦによる入院、心血管死又は緊急ＨＦ外来の主要複合エンドポイントまでの時間の１未満であるハザード比をもたらす；
ｂ）患者において、少なくとも１種のＨＦ標準治療薬のみを受ける投与レジメンと比較して、ＨＦによる入院、心血管死又は緊急ＨＦ外来の主要複合エンドポイントまでの時間の統計的に数値的に１未満であるハザード比をもたらす；
ｃ）患者において、少なくとも１種のＨＦ標準治療薬のみを受ける投与レジメンと比較して、１８カ月でＨＦによる入院、心血管死又は緊急ＨＦ外来の主要複合エンドポイントまでの時間の約０．７３のハザード比をもたらす；
ｄ）患者において、少なくとも１種のＨＦ標準治療薬のみを受ける投与レジメンと比較して、１８カ月でＨＦによる入院、心血管死又は緊急ＨＦ外来の主要複合エンドポイントまでの時間の約０．６０～０．８８のハザード比の９５％信頼区間をもたらす；
ｅ）患者において、少なくとも１種のＨＦ標準治療薬のみを受ける投与レジメンと比較して、ＨＦによる入院、心血管死又は緊急ＨＦ外来の主要複合エンドポイントの絶対的リスクを数値的に減少させる；
ｆ）患者において、少なくとも１種のＨＦ標準治療薬のみを受ける投与レジメンと比較して、ＨＦによる入院、心血管死又は緊急ＨＦ外来の主要複合エンドポイントの数値的に有意なリスクの減少をもたらす；
ｇ）患者において、少なくとも１種のＨＦ標準治療薬のみを受ける投与レジメンと比較して、ＨＦによる入院、心血管死又は緊急ＨＦ外来の複合エンドポイント事象の数値的減少をもたらす；
ｈ）患者において、少なくとも１種のＨＦ標準治療薬のみを受ける投与レジメンと比較して、ＨＦによる入院、心血管死又は緊急ＨＦ外来の複合エンドポイント事象の率の数値的減少をもたらす；
ｉ）患者において、少なくとも１種のＨＦ標準治療薬のみを受ける投与レジメンと比較して、心血管死までの時間の１未満であるハザード比をもたらす；
ｊ）患者において、少なくとも１種のＨＦ標準治療薬のみを受ける投与レジメンと比較して、心血管死までの時間の数値的に有意に１未満であるハザード比をもたらす；
ｋ）患者において、少なくとも１種のＨＦ標準治療薬のみを受ける投与レジメンと比較して１８カ月で約０．８５の心血管死までの時間のハザード比をもたらす；
ｌ）患者において、少なくとも１種のＨＦ標準治療薬のみを受ける投与レジメンと比較して１８カ月で約０．６６～１．１０の心血管死までの時間のハザード比の９５％信頼区間をもたらす；
ｍ）患者において、少なくとも１種のＨＦ標準治療薬のみを受ける投与レジメンと比較して、ＨＦによる入院又は緊急ＨＦ外来の主要複合エンドポイントの時間までの１未満であるハザード比をもたらす；
ｎ）患者において、少なくとも１種のＨＦ標準治療薬のみを受ける投与レジメンと比較して、ＨＦによる入院又は緊急ＨＦ外来の主要複合エンドポイントまでの時間の統計的に数値的に１未満であるハザード比をもたらす；
ｏ）患者において、少なくとも１種のＨＦ標準治療薬のみを受ける投与レジメンと比較して、１８カ月でのＨＦによる入院又は緊急ＨＦ外来の主要複合エンドポイントまでの時間の約０．６２であるハザード比をもたらす；
ｐ）患者において、少なくとも１種のＨＦ標準治療薬のみを受ける投与レジメンと比較して、１８カ月でのＨＦによる入院又は緊急ＨＦ外来の主要複合エンドポイントまでの時間の約０．４８～０．８０のハザード比の９５％信頼区間をもたらす；
ｑ）患者において、少なくとも１種のＨＦ標準治療薬のみを受ける投与レジメンと比較して、最初のＨＦによる入院までの時間の１未満であるハザード比をもたらす；
ｒ）患者において、少なくとも１種のＨＦ標準治療薬のみを受ける投与レジメンと比較して、最初のＨＦによる入院までの時間の統計的に数値的に１未満であるハザード比をもたらす；
ｓ）患者において、少なくとも１種のＨＦ標準治療薬のみを受ける投与レジメンと比較して、１８カ月での最初のＨＦによる入院までの時間の約０．６３のハザード比をもたらす；
ｔ）患者において、少なくとも１種のＨＦ標準治療薬のみを受ける投与レジメンと比較して、１８カ月での最初のＨＦによる入院までの時間の０．４８～０．８１のハザード比の９５％信頼区間をもたらす；
ｕ）患者において、少なくとも１種のＨＦ標準治療薬のみを受ける投与レジメンと比較して、処置開始８カ月以内に患者のＮＴ－プロＢＮＰレベルの平均変化の減少をもたらす；及び／又は
ｖ）患者において、少なくとも１種のＨＦ標準治療薬のみを受ける投与レジメンと比較して、処置開始８カ月以内に患者のＮＴ－プロＢＮＰレベルの－２７８ｍｇ／ｍｌの平均変化の減少をもたらす。

【請求項14】

次の条件の少なくとも一つを満たす、請求項１に記載の医薬組成物：
ａ）患者において、少なくとも１種のＨＦ標準治療薬のみを受ける投与レジメンと比較して、ＨＦによる入院又は心血管死の複合エンドポイントまでの時間の１未満であるハザード比をもたらす；
ｂ）患者において、少なくとも１種のＨＦ標準治療薬のみを受ける投与レジメンと比較して、ＨＦによる入院又は心血管死の複合エンドポイントまでの時間のハザード比の統計的に数値的に１未満であるハザード比をもたらす；
ｃ）患者において、少なくとも１種のＨＦ標準治療薬のみを受ける投与レジメンと比較して、１８カ月で、ＨＦによる入院又は心血管死の複合エンドポイントまでの時間の約０．７３であるハザード比をもたらす；
ｄ）患者において、少なくとも１種のＨＦ標準治療薬のみを受ける投与レジメンと比較して、１８カ月で、ＨＦによる入院又は心血管死の複合エンドポイントまでの時間の０．６０～０．８９のハザード比の９５％信頼区間をもたらす；
ｅ）患者において、少なくとも１種のＨＦ標準治療薬のみを受ける投与レジメンと比較して、ＨＦによる入院又は心血管死の複合エンドポイントの絶対的リスクの数値的減少をもたらす；
ｆ）患者において、少なくとも１種のＨＦ標準治療薬のみを受ける投与レジメンと比較して、ＨＦによる入院又は心血管死の複合エンドポイントのレートの数値的に有意な減少をもたらす；
ｇ）患者において、少なくとも１種のＨＦ標準治療薬のみを受ける投与レジメンと比較して、ＨＦによる入院又は心血管死の複合エンドポイントにおける数値的な減少をもたらす；及び／又は
ｈ）患者において、少なくとも１種のＨＦ標準治療薬のみを受ける投与レジメンと比較して、ＨＦによる入院又は心血管死の複合エンドポイントのレートの数値的な減少をもたらす。

【請求項15】

次の条件の少なくとも一つを満たす、請求項１に記載の医薬組成物：
ａ）患者において、少なくとも１種のＨＦ標準治療薬のみを受ける投与レジメンと比較して、全死因死亡までの時間の１未満であるハザード比をもたらす；
ｂ）患者において、少なくとも１種のＨＦ標準治療薬のみを受ける投与レジメンと比較して、全死因死亡までの時間の数値的に有意な１未満であるハザード比をもたらす；
ｃ）患者において、少なくとも１種のＨＦ標準治療薬のみを受ける投与レジメンと比較して、１８カ月で全死因死亡までの時間の約０．８８であるハザード比をもたらす；
ｄ）患者において、少なくとも１種のＨＦ標準治療薬のみを受ける投与レジメンと比較して、１８カ月で全死因死亡までの時間の約０．７０～１．１２のハザード比の９５％信頼区間をもたらす；
ｅ）患者において、少なくとも１種のＨＦ標準治療薬のみを受ける投与レジメンと比較して、全死因死亡の絶対的リスクを数値的に減少する；
ｆ）患者において、少なくとも１種のＨＦ標準治療薬のみを受ける投与レジメンと比較して、全死因死亡率の数値的に有意な減少をもたらす；
ｇ）患者において、少なくとも１種のＨＦ標準治療薬のみを受ける投与レジメンと比較して、全死因死亡の数値的な減少をもたらす；及び／又は
ｈ）患者において、少なくとも１種のＨＦ標準治療薬のみを受ける投与レジメンと比較して、全死因死亡率の数値的減少をもたらす。

【請求項16】

次の条件の少なくとも一つを満たす、請求項１に記載の医薬組成物：
ａ）患者において、少なくとも１種のＨＦ標準治療薬のみを受ける投与レジメンと比較して、ＨＦ事象（最初及び再発）による入院及びＣＶ死の総数の１未満であるレート比をもたらす；
ｂ）患者において、少なくとも１種のＨＦ標準治療薬のみを受ける投与レジメンと比較して、ＨＦ事象（最初及び再発）による入院及びＣＶ死の総数の数値的に有意に１未満であるレート比をもたらす；
ｃ）患者において、少なくとも１種のＨＦ標準治療薬のみを受ける投与レジメンと比較して、１８カ月でＨＦ事象（最初及び再発）による入院及びＣＶ死の総数の約０．７３のレート比をもたらす；
ｄ）患者において、少なくとも１種のＨＦ標準治療薬のみを受ける投与レジメンと比較して、１８カ月でＨＦ事象（最初及び再発）による入院及びＣＶ死の総数の約０．５９～９１のレート比の９５％信頼区間をもたらす；
ｅ）患者において、少なくとも１種のＨＦ標準治療薬のみを受ける投与レジメンと比較して、ＨＦ事象（最初及び再発）による入院及びＣＶ死の総数の絶対的リスクを数値的に減少させる；
ｆ）患者において、少なくとも１種のＨＦ標準治療薬のみを受ける投与レジメンと比較して、ＨＦ事象（最初及び再発）による入院及びＣＶ死の総数の数値的に有意な減少をもたらす；
ｇ）患者において、少なくとも１種のＨＦ標準治療薬のみを受ける投与レジメンと比較して、ＨＦ事象（最初及び再発）による入院及びＣＶ死の総数における数値的減少をもたらす；及び／又は
ｈ）患者において、少なくとも１種のＨＦ標準治療薬のみを受ける投与レジメンと比較して、ＨＦ事象（最初及び再発）による入院及びＣＶ死の総数の率の数値的減少をもたらす。

【請求項17】

急性心筋梗塞後の患者における心不全による入院及び心血管死のレートを減少させるための医薬組成物であって、
該患者が２型糖尿病に罹患しておらず、
該患者が少なくとも１種のＨＦ標準治療薬も投与されており；そして
心不全による入院及び心血管死のレートが少なくとも１種のＨＦ標準治療薬のみを受ける投与レジメンと比較して減少するものである、
医薬組成物。

【請求項18】

患者が治療有効量のダパグロフリジンを含む医薬組成物での治療開始前７日以内に急性心筋梗塞を経験している、請求項１７に記載の医薬組成物。

【請求項19】

急性心筋梗塞がＳＴ部分上昇心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）又は非ＳＴ部分上昇心筋梗塞（ＮＳＴＥＭＩ）である、請求項１８に記載の医薬組成物。

【請求項20】

心不全にる入院が
（ｉ）患者によって経験されるＨＦの新たな若しくは悪化する症状；及び／又は
（ｉｉ）ＨＦの新たな若しくは悪化する症状の客観的エビデンス；及び／又は
（ｉｉｉ）ＨＦ専門治療の開始若しくは強化
の１以上によるものである、請求項１７に記載の医薬組成物。

【請求項21】

ＨＦによる予定外の入院が最初の及び／又は再入院を含む、請求項２０に記載の医薬組成物。

【請求項22】

急性非代償性心不全を有する患者における心血管死又は心不全症状悪化のレートを減少させるための医薬組成物であって、
該患者が２型糖尿病に罹患しておらず、
該患者が少なくとも１種のＨＦ標準治療薬も投与されており；そして
心血管死又は心不全症状悪化のレートが少なくとも１種のＨＦ標準治療薬のみを受ける投与レジメンに比して減少するものである、
医薬組成物。

【請求項23】

患者が心不全症状の悪化又は急性非代償性心不全のために安定した状態で入院している、請求項２２に記載の医薬組成物。

【請求項24】

患者が４０％以下の左室駆出率（ＬＶＥＦ）を有する、請求項２２に記載の医薬組成物。

【請求項25】

心不全症状の悪化の割合の減少が、心不全による入院の減少又は緊急ＨＦ外来の減少により充足される、請求項２２に記載の医薬組成物。

【請求項26】

心不全にる入院がＨＦの最初の及び／または再入院を含み、
（ｉ）患者によって経験されるＨＦの新たな若しくは悪化する症状；及び／又は
（ｉｉ）ＨＦの新たな若しくは悪化する症状の客観的エビデンス；及び／又は
（ｉｉｉ）ＨＦ専門治療の開始若しくは強化
の１以上によるものである、請求項２５に記載の医薬組成物。

【請求項27】

緊急ＨＦ外来が経口利尿薬の増加のみ以外の心不全悪化の処置を必要とする、請求項２５に記載の医薬組成物。

【請求項28】

心不全を有する患者における高カリウム血症のリスクを低減するための、ＳＧＬＴ２阻害薬を含む、医薬組成物。

【請求項29】

高カリウム血症のリスクが心不全を有する患者におけるＭＲＡに関連するものである、請求項２８に記載の医薬組成物。

【請求項30】

ＡＺＤ９９７７又はその薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする、請求項２８に記載の医薬組成物。

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０２８７

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0287】

【表19】

さらに、本発明は次の態様を包含する。
１. 患者において駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）を治療する方法であって、有効量のナトリウム－グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害薬を前記患者に投与することを含む方法。
２. ２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）非合併患者においてＨＦｒＥＦを治療する方法であって、有効量のナトリウム－グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害薬を前記患者に投与することを含む方法。
３. Ｔ２Ｄ合併患者においてＨＦｒＥＦを治療する方法であって、有効量のＳＧＬＴ２阻害薬を前記患者に投与することを含む方法。
４. Ｔ２Ｄ非合併のＨＦｒＥＦ患者において致死的心血管事象を予防するか又は遅延させる方法であって、有効量のＳＧＬＴ２阻害薬を前記患者に投与することを含む方法。
５. Ｔ２Ｄ合併のＨＦｒＥＦ患者において致死的心血管事象を予防するか又は遅延させる方法であって、有効量のＳＧＬＴ２阻害薬を前記患者に投与することを含む方法。
６. Ｔ２Ｄ非合併患者においてＨＦｒＥＦを治療する方法であって、有効量のＳＧＬＴ２阻害薬を前記患者に投与することを含み、前記患者は、治療中、腎不全に関連する有害な事象を経験しない、方法。
７. Ｔ２Ｄ合併患者においてＨＦｒＥＦを治療する方法であって、有効量のＳＧＬＴ２阻害薬を前記患者に投与することを含み、前記患者は、治療中、腎不全に関連する有害な事象を経験しない、方法。
８. 腎不全に関連する有害な事象がないことは、ｅＧＦＲレベルの低減がないか若しくはわずかであること、末期腎不全（ＥＳＲＤ）がないこと及び／又は腎臓に起因する死亡がないことを含む、項６又は７に記載の方法。
９. Ｔ２Ｄ非合併のＨＦｒＥＦ患者によって摂取される心不全（ＨＦ）標準治療薬の合計数を低減する方法であって、有効量のＳＧＬＴ２阻害薬を前記患者に投与することを含む方法。
１０. Ｔ２Ｄ合併のＨＦｒＥＦ患者によって摂取されるＨＦ標準治療薬の合計数を低減する方法であって、有効量のＳＧＬＴ２阻害薬を前記患者に投与することを含む方法。
１１. 前記ＳＧＬＴ２阻害薬は、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン、ソタグリフロジン、イプラグリフロジン若しくはエルツグリフロジン又はその薬学的に許容される塩、溶媒化合物、混合溶媒化合物、複合体若しくはプロドラッグである、項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
１２. 前記ＳＧＬＴ２阻害薬は、ダパグリフロジン又はその薬学的に許容される塩、溶媒化合物、混合溶媒化合物、複合体若しくはプロドラッグである、項１１に記載の方法。
１３. ダパグリフロジンは、非結晶性固体の形態である、項１２に記載の方法。
１４. ダパグリフロジンは、結晶性固体の形態である、項１２に記載の方法。
１５. 前記ダパグリフロジンは、構造：

【化6】

を有する（Ｓ）－プロピレングリコール（（Ｓ）－（ＰＧ）溶媒化合物の形態である、項１２～１４のいずれか一項に記載の方法。
１６. 少なくとも１種の他の治療薬を前記患者に投与することをさらに含む、項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
１７. 前記他の治療薬は、前記ＳＧＬＴ２阻害薬と一緒に、同じ又は異なる医薬組成物中において且つ同じ又は異なる時点で投与される、項１６に記載の方法。
１８. 前記他の治療薬は、抗糖尿病薬、抗肥満薬、抗高脂血症薬、抗アテローム性動脈硬化薬、抗高血圧薬、抗血小板薬、抗血栓薬又は抗凝血薬である、項１６又は１７に記載の方法。
１９. 前記他の治療薬は、抗糖尿病薬である、項１８に記載の方法。
２０. 前記抗糖尿病薬は、ビグアナイド及び／又はＤＰＰ４阻害薬である、項１９に記載の方法。
２１. 前記ビグアナイドは、メトホルミン又はその薬学的に許容される塩である、項２０に記載の方法。
２２. 前記ＤＰＰ４阻害薬は、サクサグリプチン、リナグリプチン若しくはシタグリプチン又はその薬学的に許容される塩である、項２０に記載の方法。
２３. 前記患者は、４０％以下の左室駆出率（ＬＶＥＦ）を有する、項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
２４. 前記ＬＶＥＦは、３５％、３０％又は２５％以下である、項２３に記載の方法。
２５. 前記ＬＶＥＦは、少なくとも２０％である、項２４に記載の方法。
２６. 前記ＬＶＥＦは、心エコー図、放射線核種心血管造影図、血管造影法又は心臓ＭＲＩを使用して決定される、項２３～２５のいずれか一項に記載の方法。
２７. ダパグリフロジンは、２．５ｍｇ、５．０ｍｇ又は１０ｍｇの用量で１日１回前記患者に経口投与される、項１２～２６のいずれか一項に記載の方法。
２８. ダパグリフロジンの用量は、１０ｍｇである、項２７に記載の方法。
２９. 前記ＳＧＬＴ２阻害薬の投与は、以下の転帰：
（ｉ）最初の心不全（ＨＦ）事象及び／若しくは致死的心血管事象までの時間を延長すること；並びに／又は
（ｉｉ）心不全症状の悪化を低減すること；並びに／又は
（ｉｉｉ）心不全事象の数を減少させること及び／若しくは致死的心血管事象の発生率を低減すること
の少なくとも１つをもたらす、項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
３０. 前記ＳＧＬＴ２阻害薬の投与は、最初の心不全（ＨＦ）事象までの時間を延長する、項２９に記載の方法。
３１. ＨＦ事象は、ＨＦのための入院又は緊急ＨＦ外来である、項３０に記載の方法。
３２. 前記ＨＦのための入院は、ＨＦの一次診断と共に少なくとも２４時間続く入院を含む、項３１に記載の方法。
３３. 前記ＳＧＬＴ２阻害薬の投与は、ＨＦのための入院の合計回数を減少させる、項１～３２のいずれか一項に記載の方法。
３４. 前記ＨＦのための入院の合計回数は、最初の及び／又は再入院を含む、項３３に記載の方法。
３５. 前記ＨＦのための入院は、以下の基準：
（ｉ）前記患者によって経験されるＨＦの新たな若しくは悪化する症状；及び／又は
（ｉｉ）ＨＦの新たな若しくは悪化する症状の客観的エビデンス；及び／又は
（ｉｉｉ）ＨＦ専門治療の開始若しくは強化
の１つ又は複数によるものである、項３２～３４のいずれか一項に記載の方法。
３６. 前記患者によって経験されるＨＦの新たな又は悪化する症状は、呼吸困難、減少した運動耐容能、疲労及び／又は悪化した末端器官障害若しくは体液過剰の他の症状を含む、項３５に記載の方法。
３７. ＨＦの新たな又は悪化する症状の客観的エビデンスは、ＨＦに起因すると考えられる身体診察所見及び／又は新たな若しくは悪化するＨＦの臨床検査値を含む、項３５又は３６に記載の方法。
３８. 前記身体診察所見は、以下の所見：末梢浮腫、増加する腹部膨満若しくは腹水、肺ラ音／クラックル／捻髪音、増加した頸静脈圧及び／若しくは肝頸静脈逆流、Ｓ３ギャロップ並びに／又は体液貯留に関連する臨床的に有意な若しくは急速な体重増加の少なくとも２つを含む、項３７に記載の方法。
３９. 新たな又は悪化するＨＦの前記臨床検査値は、以下の所見：心不全の代償不全と一致する増加したＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）／Ｎ末端プロ－ＢＮＰ（ＮＴ－プロＢＮＰ）濃度；肺うっ血の放射線検査エビデンス；臨床的に有意に上昇した左室若しくは右室充満圧又は低心拍出量の非侵襲性診断エビデンス或いは右心カテーテル法による侵襲性診断エビデンスの少なくとも１つを含む、項３７に記載の方法。
４０. 前記ＨＦ専門治療の開始若しくは強化は、以下：経口利尿薬療法の増加、利尿薬若しくは血管作用薬の静脈内投与又は機械的若しくは外科的介入の少なくとも１つを含む、項３５～３９のいずれか一項に記載の方法。
４１. 前記機械的又は外科的介入は、機械的循環補助又は機械的液体除去を含む、項４０に記載の方法。
４２. 緊急ＨＦ外来は、ＨＦの一次診断のための救急処置室外来であるが、入院を必要としない、項３１に記載の方法。
４３. 緊急ＨＦ外来は、ＨＦの一次診断のための診療所への緊急の予約なし外来である、項３１に記載の方法。
４４. 前記患者は、ＨＦ症状を経験しており、且つ／或いは体診察所見及び／又は新たな若しくは悪化するＨＦの臨床検査所見を有していた、項４２又は４３に記載の方法。
４５. 前記患者は、呼吸困難、減少した運動耐容能、疲労及び／又は悪化した末端器官障害若しくは体液過剰の他の症状からなる群から選択されるＨＦの１つ又は複数の症状を経験する、項４４に記載の方法。
４６. 前記患者は、ＨＦ専門治療の開始若しくは強化を受ける、項４２～４５のいずれか一項に記載の方法。
４７. 前記緊急ＨＦ外来は、静脈内療法を必要とする、項４２～４６のいずれか一項に記載の方法。
４８. 前記ＳＧＬＴ２阻害薬の投与は、致死的心血管事象までの時間を延長する、項２９～４７のいずれか一項に記載の方法。
４９. 最初の心不全事象及び／又は致死的心血管事象までの時間は、前記ＳＧＬＴ２阻害薬の最初の投与から８週間～２年間遅延される、項２９～４８のいずれか一項に記載の方法。
５０. 最初の心不全事象までの時間は、前記ＳＧＬＴ２阻害薬の最初の投与から８週間～２年間遅延される、項４９に記載の方法。
５１. 致死的心血管事象までの時間は、前記ＳＧＬＴ２阻害薬の最初の投与から８週間～２年間遅延される、項４９に記載の方法。
５２. 前記ＳＧＬＴ２阻害薬の投与は、治療されている前記患者のＨＦ症状の悪化を低減する、項２９に記載の方法。
５３. 前記患者の心不全症状の低減した悪化は、１２～３６ヶ月の期間にわたる、項５２に記載の方法。
５４. 前記心不全症状の低減した悪化は、前記患者のＨＦのための入院の低減した回数によって特徴付けられる、項５２又は５３のいずれか一項に記載の方法。
５５. 前記心不全症状の低減した悪化は、前記患者の緊急ＨＦ外来の低減した回数によって特徴付けられる、項５２～５４のいずれか一項に記載の方法。
５６. 前記緊急ＨＦ外来は、救急処置室外来又は緊急外来患者の診療所外来である、項５５に記載の方法。
５７. 前記心不全症状の低減した悪化は、ＳＧＬＴ２阻害薬投与前の患者のスコアと比較したカンザスシティ心筋症アンケート（ＫＣＣＱ）に基づく前記患者のより高いスコアによって特徴付けられる、項５２～５６のいずれか一項に記載の方法。
５８. 前記ＫＣＣＱに基づく前記より高いスコアは、ＳＧＬＴ２阻害薬投与の開始から８ヶ月以内に現れる、項５７に記載の方法。
５９. 前記ＫＣＣＱに基づく前記より高いスコアは、ＳＧＬＴ２阻害薬投与前の前記スコアより少なくとも５ポイント高い、項５７又は５８に記載の方法。
６０. 前記ＫＣＣＱに基づく前記より高いスコアは、ＳＧＬＴ２阻害薬投与前の前記スコアより少なくとも１０ポイント高い、項５７又は５８に記載の方法。
６１. 前記ＫＣＣＱに基づく前記より高いスコアは、ＳＧＬＴ２阻害薬投与前の前記スコアより少なくとも１５ポイント高い、項５７又は５８に記載の方法。
６２. 前記ＫＣＣＱスコアは、ＫＣＣＱ総症状スコア（ＴＳＳ）である、項５７～６１のいずれか一項に記載の方法。
６３. 前記ＫＣＣＱ－ＴＳＳに基づく前記より高いスコアは、ＳＧＬＴ２阻害薬の投与前の患者の閾値ＫＣＣＱ－ＴＳＳスコアとは関係なく得られる、項６２に記載の方法。
６４. 前記ＫＣＣＱスコアは、ＫＣＣＱ－臨床症状スコア（ＣＳＳ）である、項５７～６１のいずれか一項に記載の方法。
６５. 前記ＫＣＣＱスコアは、ＫＣＣＱ－全体サマリースコア（ＯＳＳ）である、項５７～６１のいずれか一項に記載の方法。
６６. 前記ＳＧＬＴ２阻害薬の投与は、ＨＦ事象の数を減少させ、且つ／又は心血管事象の発生率を低減する、項２９に記載の方法。
６７. 前記ＳＧＬＴ２阻害薬の投与は、ＨＦ事象の数を減少させる、項６６に記載の方法。
６８. 前記ＨＦ事象は、ＨＦのための入院又は緊急ＨＦ外来である、項６７に記載の方法。
６９. 前記ＳＧＬＴ２阻害薬の投与は、ＨＦのための入院の回数を減少させる、項６８に記載の方法。
７０. 前記ＳＧＬＴ２阻害薬の投与は、緊急ＨＦ外来の回数を減少させる、項６８に記載の方法。
７１. 前記緊急ＨＦ外来は、救急処置室外来である、項７０に記載の方法。
７２. 前記緊急ＨＦ外来は、静脈内療法を必要とする、項７０又は７１に記載の方法。
７３. 前記ＳＧＬＴ２阻害薬の投与は、致死的心血管事象の発生率を低減する、項６６に記載の方法。
７４. 前記ＳＧＬＴ２阻害薬の投与は、ＨＦのための入院又は致死的心血管事象の複合項目を減少させる、項６６～７３のいずれか一項に記載の方法。
７５. 前記患者は、前記ＳＧＬＴ２阻害薬の投与前又は投与中に１種又は複数のＨＦ標準治療薬を受けている、項１～７４のいずれか一項に記載の方法。
７６. 前記１種又は複数のＨＦ標準治療薬は、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）、β遮断薬、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬（ＭＲＡ）、ネプリリシン阻害薬及び利尿薬からなる群から選択される、項７５に記載の方法。
７７. 前記ＨＦ標準治療薬の少なくとも１つは、治療有効量のアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬である、項７５又は７６に記載の方法。
７８. 前記ＨＦ標準治療薬の少なくとも１つは、治療有効量のアンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）である、項７５～７７のいずれか一項に記載の方法。
７９. 前記ＨＦ標準治療薬の少なくとも１つは、β遮断薬である、項７５～７８のいずれか一項に記載の方法。
８０. 前記ＨＦ標準治療薬の少なくとも１つは、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬（ＭＲＡ）である、項７５～７９のいずれか一項に記載の方法。
８１. 前記ＨＦ標準治療薬の少なくとも１つは、ネプリリシン阻害薬である、項７５～８０のいずれか一項に記載の方法。
８２. 前記ＨＦ標準治療薬の少なくとも１つは、ループ利尿薬である、項７５～８１のいずれか一項に記載の方法。
８３. 前記ＳＧＬＴ２阻害薬を投与されている前記患者は、ＩＩ～ＩＶのニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）心不全分類を有する、項１～８２のいずれか一項に記載の方法。
８４. 前記患者は、ＩＩのＮＹＨＡ心不全分類を有する、項１～８３のいずれか一項に記載の方法。
８５. 前記患者は、ＩＩＩ又はＩＶのＮＹＨＡ心不全分類を有する、項１～８３のいずれか一項に記載の方法。
８６. 前記患者は、前記ＳＧＬＴ２阻害薬の投与前に≧３０ｍｌ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲを有する、項１～８５のいずれか一項に記載の方法。
８７. 前記患者は、前記ＳＧＬＴ２阻害薬の投与中に≧３０ｍｌ／分／１．７３ｍ ^２ のｅＧＦＲを維持する、項１～８６のいずれか一項に記載の方法。
８８. 前記患者は、ＳＧＬＴ２阻害薬投与前に１ミリリットル当たり少なくとも４００ｐｇ、１ミリリットル当たり少なくとも６００ｐｇ又は１ミリリットル当たり少なくとも９００ｐｇの血漿Ｎ末端プロ－Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ－プロＢＮＰ）レベルを有する、項１～８７のいずれか一項に記載の方法。
８９. 前記患者は、ＳＧＬＴ２阻害薬投与前に症候性ＨＦｒＥＦと医学的に診断されている、項１～８８のいずれか一項に記載の方法。
９０. 前記患者は、ＳＧＬＴ２阻害薬投与の少なくとも２か月前にＨＦｒＥＦと診断された、項８９に記載の方法。
９１. 前記患者は、ＳＧＬＴ２阻害薬投与前に心房細動及び／又は心房粗動を有する、項１～９０のいずれか一項に記載の方法。
９２. 前記患者は、ＳＧＬＴ２阻害薬投与前に心房細動及び／又は心房粗動を有さない、項１～９０のいずれか一項に記載の方法。
９３. 前記ＳＧＬＴ２阻害薬投与は、前記患者のＨｂＡ１ｃを減少させる、項１～９２のいずれか一項に記載の方法。
９４. 前記ＳＧＬＴ２阻害薬投与は、前記患者の収縮期血圧を減少させる、項１～９３のいずれか一項に記載の方法。
９５. 前記ＳＧＬＴ２阻害薬投与は、前記患者の体重を減少させる、項１～９４のいずれか一項に記載の方法。
９６. 前記ＳＧＬＴ２阻害薬投与は、前記患者の前記ＮＴ－プロＢＮＰレベルを減少させる、項１～９５のいずれか一項に記載の方法。
９７. 前記減少は、ＳＧＬＴ２阻害薬投与の開始から８ヶ月以内に起こる、項９４～９６のいずれか一項に記載の方法。
９８. 前記ＳＧＬＴ２阻害薬投与は、ＮＹＨＡ ＨＦ分類の改善をもたらす、項８４～９６のいずれか一項に記載の方法。
９９. 前記ＳＧＬＴ２阻害薬投与は、ＨＦのための再入院の減少又は再発ＨＦ事象の減少をもたらす、項１～９８のいずれか一項に記載の方法。
１００. 再発ＨＦ事象は、ＨＦのための入院又は緊急ＨＦ外来を含む、項９９に記載の方法。
１０１. 前記ＳＧＬＴ２阻害薬投与は、非心血管に起因する死亡の低下した発生率をもたらす、項１～１００のいずれか一項に記載の方法。
１０２. ＳＧＬＴ２阻害薬及びＨＦ標準治療薬で治療されているＨＦｒＥＦ患者において、心血管系死亡、ＨＦ入院又は緊急ＨＦ外来の主要複合エンドポイントのレートを低減する方法であって、前記レートは、ＨＦ標準治療薬単独で治療されている患者に対して低減される、方法。
１０３. ＳＧＬＴ２阻害薬及びＨＦ標準治療薬で治療されているＨＦｒＥＦ患者において、心血管系死亡又はＨＦ入院の副次複合エンドポイントのレートを低減する方法であって、前記レートは、ＨＦ標準治療薬単独で治療されている患者に対して低減される、方法。
１０４. 前記ＳＧＬＴ２阻害薬は、ダパグリフロジン又はその薬学的に許容される塩、溶媒化合物、混合溶媒化合物、複合体若しくはプロドラッグである、項１０２又は１０３に記載の方法。
１０５. 前記ダパグリフロジンは、１日１回１０ｍｇで投与される、項１０４に記載の方法。
１０６. ＳＧＬＴ２阻害薬で治療されているＨＦｒＥＦ患者の全死因死亡の発生率を低減する方法。
１０７. 前記全死因死亡は、心血管及び非心血管に起因する死亡を含む、項１０６に記載の方法。

【国際調査報告】