特表2022-530671アルツハイマー病（ＡＤ）の介入のための断食模倣食（ＦＭＤ）
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-06-30
(54)【発明の名称】アルツハイマー病（ＡＤ）の介入のための断食模倣食（ＦＭＤ）
(51)【国際特許分類】
A61K 47/26 20060101AFI20220623BHJP
A23L 33/20 20160101ALI20220623BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20220623BHJP
A61P 3/02 20060101ALI20220623BHJP
A61K 47/42 20170101ALI20220623BHJP
A61K 47/44 20170101ALI20220623BHJP
【ＦＩ】
A61K47/26
A23L33/20
A61P25/28
A61P3/02
A61K47/42
A61K47/44
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021564848
(86)(22)【出願日】2020-04-30
(85)【翻訳文提出日】2021-12-22
(86)【国際出願番号】 US2020030793
(87)【国際公開番号】W WO2020223522
(87)【国際公開日】2020-11-05
(31)【優先権主張番号】62/840,762
(32)【優先日】2019-04-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】592048844
【氏名又は名称】ユニバーシティ オブ サザン カリフォルニア
(74)【代理人】
【識別番号】110001519
【氏名又は名称】特許業務法人太陽国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ロンゴ、ヴァルター ディー．
(72)【発明者】
【氏名】ウェイ、ミン
(72)【発明者】
【氏名】ランガン、プリヤ
【テーマコード（参考）】
4B018
4C076
【Ｆターム（参考）】
4B018MD10
4B018MD20
4B018MD27
4B018ME14
4C076BB01
4C076CC01
4C076CC40
4C076DD66
4C076EE41
4C076EE51
(57)【要約】
アルツハイマー病に関連する症状を有する対象を同定するステップを含む、アルツハイマー病関連症状を処置する方法。次に、第１の期間にわたって前記対象に断食模倣食（ＦＭＤ）が投与される。アミロイド斑の形成及び／又はタウタンパク質レベルの上昇並びに神経炎症を処置する方法もまた提供される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ａ）アルツハイマー病に関連する症状を有する対象を同定すること、及びｂ）第１の期間にわたって前記対象に断食模倣食（ＦＭＤ）を投与すること
を含む、アルツハイマー病を処置する方法。
【請求項2】
前記アルツハイマー病に関連する症状がアミロイド斑の形成である、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記アルツハイマー病に関連する症状が前記対象におけるタウタンパク質レベルの上昇である、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
前記断食模倣食が２週間～１２週間ごとに４日間～１０日間の期間にわたって投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
ステップｂ）が所定の間隔で複数回繰り返される、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
ステップｂ）が１週間～６カ月の間隔で繰り返される、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
ステップｂ）の繰り返しの間に前記対象に通常食が投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項8】
前記ＦＭＤが体重１ポンド当たり４．５～７ｋｃａｌ（又は体重１キログラム当たり１０～１６ｋｃａｌ）を提供する、請求項１に記載の方法。
【請求項9】
前記ＦＭＤが、１日目に、３０グラム未満の糖、２８グラム未満のタンパク質、２０～３０グラムの一価不飽和脂肪、６～１０グラムの多価不飽和脂肪、及び２～１２グラムの飽和脂肪を提供する、請求項１に記載の方法。
【請求項10】
前記ＦＭＤが、２日目～５日目に、２０グラム未満の糖、１８グラム未満のタンパク質、１０～１５グラムの一価不飽和脂肪、３～５グラムの多価不飽和脂肪、及び１～６グラムの飽和脂肪を提供する、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
前記ＦＭＤが推奨される１日栄養量（Ｄａｉｌｙ Ｖａｌｕｅ）（ＤＶ）の２５％を超える微量栄養素をさらに提供する、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
前記ＦＭＤの１日だけの投与が、月の毎週、１週間当たり１日以上の頻度で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項13】
前記ＦＭＤが毎週２日間の期間にわたって対象の通常食を置換することになる、請求項１に記載の方法。
【請求項14】
前記ＦＭＤが体重１ポンド当たり３～５キロカロリーを提供する、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
前記１日目のＦＭＤ食が、３０グラム未満の糖、２８グラム未満のタンパク質、２０～３０グラムの一価不飽和脂肪、６～１０グラムの多価不飽和脂肪、及び２～１２グラムの飽和脂肪を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
前記２日目のＦＭＤ食が、２０グラム未満の糖、１８グラム未満のタンパク質、１０～１５グラムの一価不飽和脂肪、３～５グラムの多価不飽和脂肪、及び１～６グラムの飽和脂肪を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
前記断食模倣食を投与するステップが、カロリー、食品、及び栄養についての詳細情報（specification）並びに前記断食模倣食の投与スケジュールを提供する食餌パッケージを投与することを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項18】
ａ）アミロイド斑の形成及び／又はタウタンパク質レベルの上昇を有する対象を同定すること、ｂ）第１の期間にわたって前記対象に断食模倣食（ＦＭＤ）を投与すること、及び
ｃ）ステップｂ）を所定の間隔で複数回繰り返すこと
を含む、アミロイド斑の形成及び／又はタウタンパク質レベルの上昇を処置する方法。
【請求項19】
前記断食模倣食が２週間～１２週間ごとに４日間～１０日間の期間にわたって投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
ステップｂ）が１週間～６カ月の間隔で繰り返される、請求項１８に記載の方法。
【請求項21】
ステップｂ）の繰り返しの間に前記対象に通常食が投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
前記ＦＭＤが体重１ポンド当たり４．５～７ｋｃａｌ（又は体重１キログラム当たり１０～１６ｋｃａｌ）を提供する、請求項１８に記載の方法。
【請求項23】
前記ＦＭＤが、１日目に、３０グラム未満の糖、２８グラム未満のタンパク質、２０～３０グラムの一価不飽和脂肪、６～１０グラムの多価不飽和脂肪、及び２～１２グラムの飽和脂肪を提供し、前記ＦＭＤが、２日目～５日目及び存在するなら追加の日（any additional days）に、２０グラム未満の糖、１８グラム未満のタンパク質、１０～１５グラムの一価不飽和脂肪、３～５グラムの多価不飽和脂肪、及び１～６グラムの飽和脂肪を提供する、
請求項１８に記載の方法。
【請求項24】
ａ）神経炎症を有する対象を同定すること、ｂ）第１の期間にわたって前記対象に断食模倣食（ＦＭＤ）を投与すること、及び
ｃ）ステップｂ）を所定の間隔で複数回繰り返すこと
を含む、神経炎症を処置する方法。
【請求項25】
前記断食模倣食が２週間～１２週間ごとに４日間～１０日間の期間にわたって投与される、請求項２４に記載の方法。
【請求項26】
ステップｂ）が１週間～６カ月の間隔で繰り返される、請求項２４に記載の方法。
【請求項27】
ステップｂ）の繰り返しの間に前記対象に通常食が投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項28】
前記ＦＭＤが体重１ポンド当たり４．５～７ｋｃａｌ（又は体重１キログラム当たり１０～１６ｋｃａｌ）を提供する、請求項２４に記載の方法。
【請求項29】
前記ＦＭＤが、１日目に、３０グラム未満の糖、２８グラム未満のタンパク質、２０～３０グラムの一価不飽和脂肪、６～１０グラムの多価不飽和脂肪、及び２～１２グラムの飽和脂肪を提供し、前記ＦＭＤが、２日目～５日目及び存在するなら追加の日に、２０グラム未満の糖、１８グラム未満のタンパク質、１０～１５グラムの一価不飽和脂肪、３～５グラムの多価不飽和脂肪、及び１～６グラムの飽和脂肪を提供する、
請求項２４に記載の方法。
【請求項30】
ａ）軽度認知障害（ＭＣＩ）を有する対象を同定すること、及びｂ）第１の期間にわたって前記対象に断食模倣食を投与すること
を含む、ＭＣＩを処置する方法。
【請求項31】
前記断食模倣食が２週間～１２週間ごとに４日間～１０日間の期間にわたって投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項32】
ステップｂ）が１週間～６カ月の間隔で繰り返される、請求項３０に記載の方法。
【請求項33】
ステップｂ）の繰り返しの間に前記対象に通常食が投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項34】
前記ＦＭＤが体重１ポンド当たり４．５～７ｋｃａｌ（又は体重１キログラム当たり１０～１６ｋｃａｌ）を提供する、請求項３０に記載の方法。
【請求項35】
前記ＦＭＤが、１日目に、３０グラム未満の糖、２８グラム未満のタンパク質、２０～３０グラムの一価不飽和脂肪、６～１０グラムの多価不飽和脂肪、及び２～１２グラムの飽和脂肪を提供し、前記ＦＭＤが、２日目～５日目及び存在するなら追加の日に、２０グラム未満の糖、１８グラム未満のタンパク質、１０～１５グラムの一価不飽和脂肪、３～５グラムの多価不飽和脂肪、及び１～６グラムの飽和脂肪を提供する、
請求項３０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年４月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／８４０，７６２号の優先権の利益を主張し、その開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１９年４月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／８４０，７６２号の優先権の利益を主張し、その開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0002】
政府の支援による研究又は開発に関する陳述
本発明は、米国国立衛生研究所／国立老化研究所による助成番号ＡＧ０５５３６９の政府援助の下でなされたものである。米国政府は本発明に関して一定の権利を有する。
本発明は、米国国立衛生研究所／国立老化研究所による助成番号ＡＧ０５５３６９の政府援助の下でなされたものである。米国政府は本発明に関して一定の権利を有する。
【0003】
技術分野
少なくとも１つの態様において、アルツハイマー病関連症状を低減し、認知能力の改善を促進する方法が提供される。
少なくとも１つの態様において、アルツハイマー病関連症状を低減し、認知能力の改善を促進する方法が提供される。
【背景技術】
【0004】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、前頭皮質及び海馬に最も顕著に蓄積する、過剰なアミロイドβ（Ａβ）及びタウタンパク質の産生の障害として分子的に特徴付けられる１。遺伝子導入マウスモデルはＡＤを研究するために長い間使用されてきており、ヒトの症状を忠実に模倣してはいないが、それらはＡβ及び高度リン酸化タウタンパク質の進行及び病理学を理解するために有用であった２。断食模倣食（ＦＭＤ）の好ましい影響は、認知の改善（図１）及び成体神経新生の増加からも明らかなように、老化野生型マウスにおいて以前に実証された３。マウス及びヒトにおいて、ＦＭＤはまた、ＡＤ（ａｌｚ．ｏｒｇ）の発症のリスクを増大させる疾患症状である、糖尿病、心血管疾患、及び高血圧に関連するバイオマーカーの低減を引き起こす３、４。本願発明者らは、タンパク質制限サイクル（ＰＲＣ）を構成するＦＭＤは、家族性アルツハイマー病の３×Ｔｇ－ＡＤマウスモデルにおいて、認知機能低下及びタウ症状の進行を遅延させ得ることを以前に示した５。
【0005】
ＡＤ関連症状の低減を意図して設計された食事介入は存在していない。アルツハイマー病（ＡＤ）に関し、２種類のＦＤＡ承認済の医薬品（すなわち、コリンエステラーゼ阻害剤及びメマンチン）が存在している。コリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル、ガランタミン、及びリバスチグミンを含み、主要な神経伝達物質を分解する過程を遅らせる。メマンチンは、学習及び記憶に関与する脳内の重要な神経伝達物質であるグルタミン酸の活性を制御する。（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｌｚ．ｏｒｇ／ｒｅｓｅａｒｃｈ／ｓｃｉｅｎｃｅ／ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ＿ｄｉｓｅａｓｅ＿ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ．ａｓｐ＃ｈｏｗ）。これらの薬剤は症状を治療するが、これらは原因疾患を治療しない。さらに、これらの薬剤は、患者のみが利用可能であり、予防薬ではない。
【0006】
したがって、アルツハイマー病に関連した症状を処置するための改善された方法が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0007】
少なくとも１つの態様において、新たに開発された断食模倣食（ＦＭＤ）のサイクルは、海馬におけるアミロイド負荷及び高度リン酸化タウタンパク質レベルの低下、並びに認知機能の改善により示されるようなＡＤ関連症状に対する有益な効果を有し得る栄養制限の集中的且つ簡便な形態として機能する。
【0008】
別の態様において、アルツハイマー病関連症状を処置する方法が提供される。この方法は、アルツハイマー病に関連する症状を有する対象を同定するステップを含む。断食模倣食（ＦＭＤ）は、第１の期間にわたって対象に投与される。
【0009】
別の態様において、アミロイド斑の形成及び／又はタウタンパク質レベルの上昇を処置する方法が提供される。この方法は、アミロイド斑の形成及び／又はタウタンパク質レベルの上昇を有する対象を同定するステップを含む。断食模倣食は、第１の期間にわたって対象に投与される。通常、断食模倣食を投与するステップは、所定の間隔で複数回繰り返される。
【0010】
他の態様において、神経炎症を処置する方法が提供される。この方法は、神経炎症を有する対象を同定するステップを含む。断食模倣食は、第１の期間にわたって対象に投与される。通常、断食模倣食を投与するステップは、所定の間隔で複数回繰り返される。
【0011】
他の態様において、軽度認知障害（ＭＣＩ）を処置する方法が提供される。この方法は、ＭＣＩを有する対象を同定するステップを含む。断食模倣食は、第１の期間にわたって対象に投与される。通常、断食模倣食を投与するステップは、所定の間隔で複数回繰り返される。
【図面の簡単な説明】
【0012】
【図1A】周期的ＦＭＤサイクルは、老化野生型マウスにおいて運動協調性、海馬依存的学習、並びに短期記憶及び長期記憶を改善する。グラフはＢｒａｎｄｈｏｒｓｔ ｅｔ ａｌ．３から編集された。図１Ａは、２３カ月でのロータロッド機能最高スコアを示す図である。１群当たりｎ＝１８。
【図1B】各コホートについての直線回帰としてのロータロッド機能（破線）を示す図である。１群当たりｎ＝１８。
【図1C】２３カ月での自発的交替行動（ＳＡＢ）を示す図である。１群当たりｎ＝１１。
【図1D】新規物体認識課題における２３カ月での認知指数を示す図である
【図1E】既知物体と新規物体（新規、斜線のバー）の探索時間の比較を示す図である。１群当たりｎ＝８。
【図1F】２３カ月でのバーンズ迷路におけるエラー回数を示す図である。１群当たりｎ＝７～１２。
【図1G】２３カ月でのバーンズ迷路における偏差を示す図である。１群当たりｎ＝７～１２。
【図1H】２３カ月でのバーンズ迷路における潜時を示す図である。１群当たりｎ＝７～１２。
【図1I】２３カ月でのバーンズ迷路における成功率を示す図である。１群当たりｎ＝７～１２。
【図1J】逃避箱を設置するために用いられた対照戦略。全てのデータは平均±ＳＥＭで表される。
【図1K】逃避箱を設置するために用いられたＦＭＤ－ＲＦ戦略。全てのデータは平均±ＳＥＭで表される。
【図2A】メスの３×Ｔｇ－ＡＤマウスに１５カ月間投与された隔週のＦＭＤサイクルは、１８．５カ月齢でのＡＤ関連症状のレベルを低減する。図２Ａは、対照食（左）又はＦＭＤ食（右）の１８．５カ月齢のメスの３×Ｔｇ－ＡＤマウスにおける海馬台のアミロイド負荷を示す図である。
【図2B】アミロイド負荷（％）の定量的測定を示す図である。
【図3A】オスの３×Ｔｇ－ＡＤマウスに１５カ月間投与された隔週のＦＭＤサイクルは、１８．５カ月齢でのＡＤ関連症状のレベルを低減する。図３Ａは、対照コホート及びＦＭＤコホートの１８．５カ月齢のオスの３×Ｔｇ－ＡＤマウスの海馬における高度リン酸化タウ総数の定量的測定を示す図である。
【図3B-1】対照食コホートの１８．５カ月齢のオスの３×Ｔｇ－ＡＤマウスの海馬における高度リン酸化タウ数のＩＨＣに基づく可視化を示す図である。
【図3B-2】ＦＭＤ食コホートの１８．５カ月齢のオスの３×Ｔｇ－ＡＤマウスの海馬における高度リン酸化タウ数のＩＨＣに基づく可視化を示す図である。
【図4A】海馬における細胞増殖の増加に見られるように、メスの３×Ｔｇ－ＡＤマウスに１５カ月間投与された隔週のＦＭＤサイクルは神経新生を促進する。図４Ａは、対照食コホート及びＦＭＤ食コホートについて、海馬切片当たりのＢｒｄＵ＋細胞の定量的測定を示す図である。
【図4B】１カ月齢の野生型仔マウス（陽性対照）、対照食コホートの１８．５カ月齢のメスの３×Ｔｇ－ＡＤマウス（中央）、又はＦＭＤコホートの１８．５カ月齢のメスの３×Ｔｇ－ＡＤマウス（右）の海馬におけるＢｒｄＵ＋細胞のＩＨＣに基づく可視化を示す図である。
【図5】隔週のＦＭＤサイクルは、３×Ｔｇ－ＡＤマウスにおける海馬依存的作業短期記憶を改善する。メスの３×Ｔｇ－ＡＤマウスについて、試験の中間時点（１０．５カ月）での自発的交替行動（ＳＡＢ）を示す図である。１群当たりｎ＝９～１４。
【図6A】ＦＭＤサイクルはＥ４ＦＡＤメスマウスにおいてＡβ斑を低減する。図６Ａは、対照食中又は約４カ月間の隔週のＦＭＤサイクル後の７．５カ月齢のＥ４ＦＡＤメスマウスの海馬台におけるＡβ斑のＤＡＢ免疫組織化学を示す図である。
【図6B】対照食中又は約４カ月間の隔週のＦＭＤサイクル後の７．５カ月齢のＥ４ＦＡＤメスマウス海馬台ＣＡＩにおける海馬台Ａβ斑負荷（％）を示す図である。（１群当たりｎ＝１８）。
【図7A】隔週のＦＭＤサイクルは、老化３×Ｔｇマウスにおけるミクログリア数を介して神経炎症を仲介する。図７Ａは、１８．５カ月齢のメスのＣ５７ＢＬ／６ 野生型マウス、３×Ｔｇ 対照マウス、及び３×Ｔｇ ＦＭＤマウスの海馬切片におけるＣＤ１１ｂ－ｉｒミクログリアを示す代表的な画像を示す図である（上段）。
【図7B】Ｃ５７ＢＬ／６ 野生型群、３×Ｔｇ 対照群、及び３×Ｔｇ ＦＭＤ群の海馬ＣＡ１と海馬台の複合脳領域におけるＣＤ１１ｂ－ｉｒ細胞の総数の定量化を示す図である（下段左；１群当たりｎ＝５～７個体）。
【発明を実施するための形態】
【0013】
現在のところ発明者らに知られている発明の実施の最良の形態を構成する、本発明の現在の好ましい組成物、実施形態、及び方法の詳細について説明する。図面は必ずしも縮尺どおりではない。しかしながら、開示された実施形態は、種々の形態及び代替的形態において具体化され得る発明の単なる例示であることが理解されるであろう。したがって、本明細書に開示される具体的詳細は限定するものとして解釈されるものではなく、単に本発明の任意の態様についての代表的な基礎として、及び／又は本発明をさまざまに使用するための当業者への開示についての代表的な基礎として解釈される。
【0014】
実施例、又は他で明示的に示されている場合を除き、反応及び／又は使用の材料の量又は条件を示す本明細書中の全ての数量は、本発明の最も広い範囲を記載する際に「約」との語により修飾されると理解されることになる。規定される数値限定内の実施が一般に好ましい。また、特段の記載がない限り、パセーント、「部」、及び割合の値は重量基準であり、頭字語又はその他の略語は、同じ略語の本明細書における以降の全ての使用に適用され、最初に定義された略語の通常の文法的変形に準用され、且つ、特段の記載がない限り、特性の測定は、同じ特性についての以前に参照された又は後で参照する同様の技術により決定される。
【0015】
特定の構成要素及び／又は条件は当然ながら変化し得るので、本発明は、以下に記載される特定の実施形態及び方法に限定されないことも理解される。さらに、本明細書で使用される専門用語は、本発明の特定の実施形態を記載する目的でのみ使用され、いかなる方法によっても限定することを意図していない。
【0016】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈で明示的に示さない限り、複数の指示対象も含むこともまた注意すべきである。例えば、単数形の構成要素は複数の構成要素を含むことを意図する。
【0017】
「含む（comprising）」との用語は、「含む（including）」、「有する（having）」、又は「特徴付けられる（characterized by）」と同義である。これらの用語は、両立的（inclusive）且つ非限定型（open-ended）であり、付加的な、記載されていない要素又は方法ステップを排除するものではない。
【0018】
「からなる（consisting of）」との語句は、請求項で特定されていないいずれの要素、ステップ、又は成分も排除する。この語句が、請求項の前文（preamble）の直後ではなく請求項の本文節中に記載されている場合、その節に記載されている要素のみが限定され、その他の要素は請求項全体から排除されない。
【0019】
「から本質的になる（consisting essentially of）」との語句は、特定の材料又はステップ、及びこれに加えて特許請求される主題の基本的かつ新規な特徴に実質的な影響を及ぼさない材料又はステップに請求項の範囲を限定する。
【0020】
「含む（comprising）」、「からなる」、及び「から本質的になる」との用語に関し、本明細書でこれら３種類のうちのいずれかが使用される場合、現在開示され特許請求されている主題はその他の２種類の用語のいずれかの使用も含み得る。
【0021】
整数の範囲は全ての介在する整数を明示的に含むこともまた理解されるべきである。例えば、１～１０の整数範囲は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０を明示的に含む。同様に、１～１００の範囲は、１、２、３、４．．．．９７、９８、９９、１００を含む。
【0022】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈で明示的に示さない限り、複数の指示対象も含むこともまた注意すべきである。例えば、単数形の構成要素は複数の構成要素を含むことを意図する。
【0023】
本明細書で使用される場合、「約」との用語は、当該量又は値が、指定された特定の値又はその近傍の何らかの値であってもよいことを意味する。通常、ある値を表す「約」との用語は、その値の±５％以内の範囲を表すことを意図している。一つの例として、「約１００」との語句は、１００±５の範囲、すなわち、９５～１０５の範囲を表す。通常、「約」との用語が使用される場合、本発明による同様の結果又は効果が、示された値の±５％の範囲内で得られることが期待され得る。
【0024】
本明細書で使用される場合、「及び／又は」との用語は、このような群の要素の全部又は１つのみが存在していてもよいことを意味する。例えば、「Ａ及び／又はＢ」は、「Ａのみ若しくはＢのみ、又はＡとＢの両方」を意味することになる。「Ａのみ」の場合、この用語はＢが存在しない可能性、すなわち、「Ｂではなく、Ａのみ」も含んでいる。
【0025】
整数の範囲は全ての介在する整数を明示的に含むこともまた理解されるべきである。例えば、１～１０の整数範囲は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０を明示的に含む。同様に、１～１００の範囲は、１、２、３、４．．．．９７、９８、９９、１００を含む。同様に、任意の範囲が指示される場合、１０で割った上限と下限の間の差の増加量である介在する数が代替的な上限値及び下限値と解釈され得る。例えば、範囲が１．１～２．１である場合、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、及び２．０を上限値又は下限値として選択し得る。本明細書に記載される具体例において、食餌組成物、食餌成分、及び任意の実験条件は、有効数字３桁に丸めた値の５０％増又は５０％減で実施され得る。改良食餌組成物において、食餌成分及び任意の実験条件は、実施例で得られた値の有効数字３桁に丸めた値の３０％増又は３０％減で実施され得る。その他の食餌組成物において、食餌成分及び任意の実験条件は、実施例で得られた値の有効数字３桁に丸めた値の１０％増又は１０％減で実施され得る。
【0026】
本明細書に記載される例において、食餌組成物、食餌成分、及び任意の実験条件は、実施例で得られた値の有効数字２桁に丸めた、又は有効数字２桁以下を切り捨てた値の５０％増又は５０％減で実施され得る。改良例において、食餌組成物、食餌成分、及び任意の実験条件は、実施例で得られた値の有効数字２桁に丸めた、又は有効数字２桁以下を切り捨てた値の３０％増又は３０％減で実施され得る。その他の改良例において、食餌組成物、食餌成分、及び任意の実験条件は、実施例で得られた値の有効数字２桁に丸めた、又は有効数字２桁以下を切り捨てた値の１０％増又は１０％減で実施され得る。
【0027】
「１又は複数の」との用語は「少なくとも１つの」を意味し、「少なくとも１つの」との用語は「１又は複数の」を意味する。「１又は複数の」及び「少なくとも１つの」との用語は、部分集合として「複数の」を含む。
【0028】
改良例において、所与の量「未満」又は所与の量「以下」は、下限値の例として、２桁の有効数字に丸められた所与の量の１％である値を含む。例えば、「２８ｇ未満」との語句は、０．２８ｇ～２８ｇの範囲を含む。
【0029】
改良例において、所与の量「より大きい」又は所与の量「以上」は、上限値の例として、２桁の有効数字に丸められた所与の量の１０倍である値を含む。例えば、「２８ｇ超」との語句は、２８ｇ～２８０ｇの範囲を含む。
【0030】
対象が、医学的な症状又は特性を「有している」と特徴付けられる場合、「有している」は、その対象がその医学的な症状又は医学的特性と診断されていることを意味する。
【0031】
本願を通して、出版物が参照される場合、それら出版物の開示は、本発明が属する最先端を十分に説明するため、その全体が参照により本願に取り込まれる。
【0032】
略語
「Ａβ」はアミロイドβを意味する。
「ＣＴＲＬ」は対照を意味する。
「ＦＭＤ」は断食模倣食を意味する。
「ＰＥＴ」はポジトロン放出断層撮影を意味する。
「ＰＲ」はタンパク質制限を意味する。
「ＲＦ」は再摂食（refeeding）を意味する。
「ＷＴ」は野生型を意味する。
「Ａβ」はアミロイドβを意味する。
「ＣＴＲＬ」は対照を意味する。
「ＦＭＤ」は断食模倣食を意味する。
「ＰＥＴ」はポジトロン放出断層撮影を意味する。
「ＰＲ」はタンパク質制限を意味する。
「ＲＦ」は再摂食（refeeding）を意味する。
「ＷＴ」は野生型を意味する。
【0033】
「対象」との用語は、霊長類（特に高等霊長類）、ヒツジ、イヌ、げっ歯類（例えば、マウス又はラット）、モルモット、ヤギ、ブタ、ネコ、ウサギ、及びウシなどの全ての哺乳類を含む、ヒト又は動物を指す。
【0034】
「断食模倣食（ＦＭＤ）」との用語は、これは典型的には、対象が完全には飢えないようにしつつ断食が模倣されるように、いくらかの栄養成分と共に対象にその通常のカロリー摂取量の５０％以下を与えることによる、断食の効果を模倣する食餌を意味する。しばしば、断食模倣食は「断食模倣強化食」と呼ばれることもある。本発明の文脈において有用な断食模倣強化食の例、並びにＩＧＦ－１及びＩＧＦＢＰ１などのマーカーに対するこれらの食餌の影響をモニタリングするための方法は、その開示全体が参照により本開示に組み込まれる、２０１４年５月９日に出願された米国特許出願番号１４／２７３，９４６、２０１４年９月２６日に出願された米国特許出願番号１４／４９７，７５２、２０１０年１０月２２日に出願された米国特許出願番号１２／９１０，５０８、２０１２年１０月２６日に出願された米国特許出願番号１３／６４３，６７３、２０１３年７月２９日に出願された米国特許出願番号１３／９８２，３０７、２０１３年１０月２２日に出願された米国特許出願番号１４／０６０，４９４、２０１４年２月１２日に出願された米国特許出願番号１４／１７８，９５３、２０１４年７月１日に出願された米国特許出願番号１４／３２０，９９６、２０１５年３月２７日に出願された米国特許出願番号１４／６７１，６２２に記載されている。米国特許出願番号１４／０６０，４９４及び米国特許出願番号１４／１７８，９５３に記載されている断食模倣食は、本発明において特に有用であることが見出される。ＦＭＤ食のさらなる例は、その開示全体が参照により本開示に組み込まれる、米国特許出願第１５／１４８，２５１号、国際公開ＷＯ２０１１／０５０３０２、及び国際公開ＷＯ２０１１／０５０３０２に見出される。カルフォルニア州、ビバリーヒルズのＬ－Ｎｕｔｒａ社から販売されているＰＲＯＬＯＮ（登録商標）断食模倣食は、本明細書の方法及び食餌パッケージにおいて有用な断食模倣食の別の例である。ＰＲＯＬＯＮ（登録商標）断食模倣食は、脂肪の減少を促進し、血糖、炎症、及びコレステロールを低減し得る高脂肪低カロリー間欠的断食食である。特に有用な断食模倣食プロトコル及び食餌パッケージは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２０１８／０２２８１９８号に見いだされる。
【0035】
アルツハイマー病（及び本明細書に記載されるその他の医学的症状）を処置するための特に有用な食餌は、野菜スープ、ブイヨン、バー、オリーブ、クラッカー、ハーブティーの形態で、１日当たり、約４３～４７％の炭水化物カロリー、約４４～４６％の脂肪カロリー、及び約９～１１％のタンパク質カロリーを提供する。特定の栄養補助剤（例えば、オリーブ油、ヤシ油、藻類油、ナッツ、カフェイン、及びココア）の添加により、他のＦＭＤと比較して、実質的に１日のカロリーが増える（例えば、３００～５００ｋｃａｌ増える）。この食餌は、神経保護特性、抗炎症特性、及び抗酸化特性が付加され得る。
【0036】
本発明は、少なくとも１つの実施形態において、通常はアルツハイマー病に関連している症状を処置する方法を提供することにより、先行技術の１又は複数の課題を解決する。この方法は、アルツハイマー病に関連する症状を有する対象を同定するステップを含む。例えば、そのような症状の例としては、アミロイド斑（例えば、Ａβ斑）の形成、及び（例えば、血液中又は脳組織中の）タウタンパク質の存在が挙げられる。（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＫＡ，Ｍｉｎｏｓｈｉｍａ Ｓ，Ｂｏｈｎｅｎ ＮＩ，ｅｔ ａｌ．Ａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅ ｕｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ａｍｙｌｏｉｄ ＰＥＴ：Ａ ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｙｌｏｉｄ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ，ｔｈｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍａｇｉｎｇ，ａｎｄ ｔｈｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ＆Ｄｅｍｅｎｔｉａ ２０１３；９：ｅ１－ｅ１６．Ｇｒｕｎｄｍａｎ Ｍ，Ｊｏｈｎｓｏｎ ＫＡ，Ｌｕ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ａｍｙｌｏｉｄ Ｉｍａｇｉｎｇ ｏｎ ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ｄｅｃｌｉｎｅ： Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ Ａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅ Ｕｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ．Ｄｅｍｅｎｔ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｃｏｇｎ Ｄｉｓｏｒｄ．２０１６；４１（１－２）：８０－９２．ｄｏｉ：１０．１１５９／０００４４１１３９．Ｅｐｕｂ ２０１６ Ｊａｎ ８）。本明細書に記載される方法は、これらの症状が同定される場合、対象がアルツハイマー病であろうがなかろうがこれらの症状を処置し得ることは理解されるべきである。アミロイド斑の存在は、アミロイドＰＥＴ走査により測定され得る。タウタンパク質は、タウタンパク質又はその断片についての抗体アッセイにより測定され得る。タウＡ断片及びタウＣ断片についての抗体アッセイが開発されている。（Ｔｗｏ ｎｏｖｅｌ ｂｌｏｏｄ－ｂａｓｅｄ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｃａｎｄｉｄａｔｅｓ ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｔａｕ ａｒｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｄｅｍｅｎｔｉａ：Ａ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ；Ｊ．Ｓ．Ｎｅｅｒｇａａｒｄ ｅｔ ａｌ．Ａｐｒｉｌ １１，２０１８；ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１９４８０２）。アルツハイマー病の診断の有無にかかわらず、タウタンパク質が高レベルである可視化されたアミロイド斑形成を有する患者は、本明細書に記載されるＦＭＤプロトコルから利益を得ることができる。有利なことに、ＦＭＤプロトコルの実施により、顕著なアルツハイマー病の発症を遅らせることができる。
【0037】
断食模倣食（ＦＭＤ）は、第１の期間にわたって対象に投与される。通常、ＦＭＤの投与は、所定の間隔で複数回繰り返される。改良例において、ＦＭＤは１週間～６カ月の間隔で繰り返される。いくつかの変形例において、ＦＭＤのサイクルの間に通常食が投与される。この文脈において、通常食は、対象の体重を維持するのに十分なカロリー摂取量の食餌である。改良例において、通常のカロリー摂取量は、対象に１５００～２５００ｋｃａｌ、１８００～２３００ｋｃａｌ、又は１８００～２０００ｋｃａｌを提供する。
【0038】
ＦＭＤは、第１の期間にわたって対象に投与される。いくつかの変形例では、第１の期間は、好ましい順に、３日間以上、５日間以上、６日間以上、又は７日間以上である。さらに、第１の期間は、好ましい順に、２０日間以下、１５日間以下、１０日間以下、又は８日間以下である。改良例において、第１の期間は、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、又は１０日間である。別の改良例において、第１の期間は３日間～１０日間である。別の改良例において、第１の期間は４日間～８日間である。本明細書に記載される方法のいくつかの変形例において、断食模倣強化食は第１の間隔で繰り返される。改良例において、ＦＭＤは２週間～１２週間ごとに投与される。例えば、断食模倣強化食は、３カ月～１年、又はそれ以上（例えば、１～５年）であり得る、対象の処置期間の間に、１カ月に１回開始され得る。
【0039】
いくつかの変形例では、本明細書に記載される方法のそれぞれについての断食模倣食は、好ましい順に、対象の通常のカロリー摂取量の５０％以下、４０％以下、３０％以下、又は１００％以下を提供する。改良例において、断食模倣食は、好ましい順に、対象の通常のカロリー摂取量の５％以上、１０％以上、又は２０％以上を提供する。対象の通常のカロリー摂取量は、対象が自己の体重を維持するために消費するｋｃａｌの数である。対象の通常のカロリー摂取量は、対象を問診することによって、又は対象の体重を考慮することによって見積もることができる。大まかな指針として、対象の通常のカロリー摂取量は、男性で１日当たり平均２６００ｋｃａｌ、女性で１日当たり平均１８５０ｋｃａｌである。ある例において、断食模倣食は、１日当たり７００～１２００ｋｃａｌを対象に提供する。特に有用な改良例においては、断食模倣食は、平均的体重の男性の対象に１日当たり約１１００ｋｃａｌを、平均的体重の女性の対象に１日当たり約９００ｋｃａｌを提供する。いくつかの改良例において、断食模倣食は、好ましい順に、１日当たり約１５００ｋｃａｌ以下、１日当たり約１４００ｋｃａｌ以下、１日当たり約１３００ｋｃａｌ以下、１日当たり約１２００ｋｃａｌ以下、１日当たり約１１００ｋｃａｌ以下、１日当たり約１０００ｋｃａｌ以下、１日当たり約９００ｋｃａｌ以下、１日当たり約８００ｋｃａｌ以下、１日当たり約７００ｋｃａｌ以下、１日当たり約６００ｋｃａｌ以下、１日当たり約５００ｋｃａｌ以下、又は１日当たり約２５００ｋｃａｌ以下を提供する。いくつかの他の改良例において、断食模倣食は、好ましい順に、１日当たり約０ｋｃａｌ以上、１日当たり約１０ｋｃａｌ以上、１日当たり約１００ｋｃａｌ以上、１日当たり約２００ｋｃａｌ以上、１日当たり約３００ｋｃａｌ以上、１日当たり約４００ｋｃａｌ以上、又は１日当たり約５００ｋｃａｌ以上を提供する。
【0040】
ある変形例において、断食模倣強化食は、最初の日（１日目）に対象１ポンド当たり４．５～７キロカロリーを提供し、次いで、断食模倣食の２日目～最終日に１日につき対象１ポンド当たり３～５キロカロリーを提供する。断食模倣強化食のサイクルの後、第２の食餌が、第２の所定期間にわたって対象に投与される。ある改良例においては、断食模倣強化食の後（例えば、直後）の１０日間～２６日間の第２の期間にわたって、第２の食餌は、対象の通常のカロリー消費量からの差が２０パーセント以内である全体的カロリー消費量を提供する。
【0041】
ＦＭＤについての消費量指針は、カロリー、主要栄養素、及び微量栄養素に関する栄養成分表（Nutrition Facts）を含む。カロリーは使用者の体重に準じて消費される。総カロリー消費量は、１日目に１ポンド当たり４．５～７キロカロリー（又は１キログラム当たり１０～１６キロカロリー）、及び２日目～５日目及び存在するなら残りの日（any remaining days）に１ポンド当たり３～５キロカロリー（又は１キログラム当たり７～１１キロカロリー）である。上記実施形態の変形例において、断食模倣食は、１日目に４０グラム未満の糖（例えば、１グラム～４０グラムの糖）を、２日目～５日目及び存在するなら残りの日に３０グラム未満の糖（例えば、１グラム～３０グラムの糖）を、１日目に２８グラム未満のタンパク質（例えば、１グラム～４０グラムのタンパク質）を、２日目～５日目及び存在するなら残りの日に１８グラム未満のタンパク質（例えば、１グラム～１８グラムのタンパク質）を、１日目に高カロリー消費量に達するため（すなわち、所定の高カロリー消費量に達するため）に２０～１００グラム又は２０～３０グラムの一価不飽和脂肪又はそれより多い一価不飽和脂肪を、１日目に高カロリー消費量に達するために６～３０グラム又は６～１０グラムの多価不飽和脂肪又はそれより多い多価不飽和脂肪を、１日目に高カロリー消費量に達するために２～１２グラムの飽和脂肪又はそれより多い飽和脂肪を、断食模倣食の２日目～５日目及び存在するなら残りの日に高カロリー消費量に達するために１０～５０グラム又は１０～１５グラムの一価不飽和脂肪又はそれより多い一価不飽和脂肪を、２日目～５日目及び存在するなら残りの日に高カロリー消費量に達するために３～１５グラム又は３～５グラムの多価不飽和脂肪又はそれより多い多価不飽和脂肪を、２日目～５日目及び存在するなら残りの日に所望のカロリー消費量に達するために１～１２グラム又は１～６グラムの飽和脂肪又はそれより多い飽和脂肪を、並びに各日及び存在するなら残りの日に微量栄養素組成物を提供する。微量栄養素組成物の詳細は以下に記載される。通常のカロリー摂取量まで達し得る上記に記載の高カロリー消費量に達するために、等量の上記脂肪及び本明細書に記載の野菜由来炭化水素供給源（野菜スープ及び野菜チップ）が使用され得る。５０％制限量～通常量の範囲のカロリーを有するＦＭＤは効果的であることが期待されるが、本出願に記載される５０％以上制限された食餌と比較すると効果が低い。
【0042】
変形例において、断食模倣食は、好ましい順に、１日目に、４０グラム未満の糖、３０グラム未満の糖、２０グラム未満の糖、及び１５グラム未満の糖、並びに、好ましい順に、１日目に、１０グラムより多い糖、５グラムより多い糖、１グラムより多い糖、及び０グラムより多い糖を提供する。改良例において、断食模倣食は、好ましい順に、２日目～５日目及び存在するなら残りの日に、３０グラム未満の糖、２５グラム未満の糖、２０グラム未満の糖、又は１５グラム未満の糖、並びに好ましい順に、２日目～５日目及び存在するなら残りの日に、１０グラムより多い糖、５グラムより多い糖、３グラムより多い糖、又は０グラムより多い糖を提供する。
【0043】
他の改良例において、断食模倣食は、好ましい順に、１日目に、２８グラム未満のタンパク質、２５グラム未満のタンパク質、２０グラム未満のタンパク質、又は１５グラム未満のタンパク質、並びに、好ましい順に、１日目に、１０グラムより多いタンパク質、５グラムより多いタンパク質、３グラムより多いタンパク質、又は０グラムより多いタンパク質を提供する。さらに他の改良例において、断食模倣食は、好ましい順に、２日目～５日目及び存在するなら残りの日に、１８グラム未満のタンパク質、１５グラム未満のタンパク質、１２グラム未満のタンパク質、又は１０グラム未満のタンパク質、並びに、好ましい順に、２日目～５日目及び存在するなら残りの日に、８グラムより多いタンパク質、５グラムより多いタンパク質、２グラムより多いタンパク質、又は０グラムより多いタンパク質を提供する。一価不飽和脂肪、多価不飽和脂肪、又は一価不飽和脂肪の量は、各食餌日に関する上記と同様であり得る。微量栄養素組成物の詳細は上記に記載される。
【0044】
上記に記載の実施形態の別の変形例において、断食模倣食は、各食餌日に体重１キログラム当たり８～１０ｋｃａｌを提供する。この変形例において、断食模倣食は、各食餌日に３０グラム未満の糖（例えば、１グラム～３０グラムの糖）、各食餌日に１８グラム未満のタンパク質（例えば、１グラム～１８グラムのタンパク質）、各食餌日に９～１５グラムの一価不飽和脂肪、並びに各食餌日に２．５～４．５グラムの多価不飽和脂肪及び各食餌日に１～５．５グラムの飽和脂肪を提供する。
【0045】
上記に実施形態のさらに別の変形例において、断食模倣食は、各食餌日に体重１キログラム当たり５～８ｋｃａｌを提供する。この変形例において、断食模倣食は、各食餌日に２０グラム未満の糖、各食餌日に１２グラム未満のタンパク質、各食餌日に６．５～１０グラムの一価不飽和脂肪、各食餌日に２．５～４．５グラムの多価不飽和脂肪、及び各食餌日に１．５～４グラムの飽和脂肪を提供する。
【0046】
上記の実施形態のさらに別の変形例において、断食模倣食は、各食餌日に体重１キログラム当たり０～３ｋｃａｌを提供する。この変形例において、断食模倣食は、各食餌日に５グラム未満の糖、各食餌日に３グラム未満のタンパク質、各食餌日に２．５グラム未満の一価不飽和脂肪、各食餌日に１グラム未満の多価不飽和脂肪、及び各食餌日に１グラム未満の飽和脂肪を提供する。
【0047】
断食模倣食は、実質的には任意の脂肪供給源を含み得るが、一価不飽和脂肪供給源及び多価不飽和脂肪供給源を含む、不飽和脂肪を多く含む供給源が特に有用である。一価不飽和食物供給源としては、これらに限定されないが、ピーナッツバター、オリーブ、ナッツ（例えば、アーモンド、ピーカン、クルミ、ピスタチオ、カシュー、マカダミア）、アボカド、種子（例えば、ゴマ）、オイル（例えば、オリーブ、ゴマ、ピーナッツ、キャノーラ）などが挙げられる。多価不飽和食物供給源の適切な例としては、これらに限定されないが、クルミ、種子（例えば、カボチャ、ヒマワリ）、アマニ、魚（例えば、サケ、マグロ、サバ）、オイル（例えば、ベニバナ、ダイズ、トウモロコシ）が挙げられる。第１の食餌はまた、野菜抽出物、ミネラル、オメガ－３／６必須脂肪、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される構成要素を含む。ある改良例において、そのような野菜抽出物は、野菜の推奨される１日分量の５日分相当量を提供する。野菜抽出物の適切な供給源としては、これらに限定されないが、チンゲン菜、ケール、レタス、アスパラガス、ニンジン、ニホンカボチャ、アルファルファ、グリーンピース、トマト、キャベツ、カリフラワー、ビーツが挙げられる。オメガ－３／６必須脂肪の適切な供給源としては、サケ、マグロ、サバ、アミキリ、及びメカジキなどの魚が挙げられる。
【0048】
変形例において、断食模倣食は、以下の微量栄養素（９５％以上が非動物性）を含む：１日当たり５，０００ＩＵを超えるビタミンＡ（１日目～最終日）、１日当たり６０～２４０ｍｇのビタミンＣ（１日目～最終日）、１日当たり４００～８００ｍｇのカルシウム（１日目～最終日）、１日当たり７．２～１４．４ｍｇの鉄（１日目～最終日）、１日当たり２００～４００ｍｇのマグネシウム（１日目～最終日）、１日当たり１～２ｍｇの銅（１日目～最終日）、１日当たり１～２ｍｇのマンガン（１日目～最終日）、１日当たり３．５～７ｍｃｇのセレン（１日目～最終日）、１日当たり２～４ｍｇのビタミンＢ１（１日目～最終日）、１日当たり２～４ｍｇのビタミンＢ２（１日目～最終日）、１日当たり２０～３０ｍｇのビタミンＢ３（１日目～最終日）、１日当たり１～１．５ｍｇのビタミンＢ５（１日目～最終日）、１日当たり２～４ｍｇのビタミンＢ６（１日目～最終日）、１日当たり２４０～４８０ｍｃｇのビタミンＢ９（１日目～最終日）、１日当たり６００～１０００ＩＵのビタミンＤ（１日目～最終日）、１日当たり１４～３０ｍｇのビタミンＥ（１日目～最終日）、１日当たり８０ｍｃｇを超えるビタミンＫ（１日目～最終日）、１６～２５ｍｃｇのビタミンＢ１２が全５日間の期間の間に提供され、６００ｍｇのドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ、海藻由来）が全５日間の期間の間に提供される。ＦＭＥＤ食は、大部分（すなわち、５０重量％超）が、ケール、カシュー、黄ピーマン、タマネギ、レモン汁、酵母、及びターメリック、キノコ、ニンジン、オリーブオイル、ビート汁、ホウレンソウ、トマト、コラード、イラクサ、タイム、塩、コショウ、ビタミンＢ１２（シアノコバラミン）、ビーツ、ニホンカボチャ、コラード、トマト、オレガノ、トマトジュース、オレンジジュース、セロリ、ロメインレタス、ホウレンソウ、クミン、オレンジの皮、クエン酸、ナツメグ、クローブ、及びこれらの組み合わせを含む天然供給源由来である、高い微量栄養素含有量を提供する。改良例において、ＦＭＤは、推奨される１日栄養量（Daily Value）（ＤＶ）の２５％を超える微量栄養素を提供する。これらの微量栄養素は上記の微量栄養素組成物において提供される。
【0049】
いくつかの変形例では、第２の食餌が第２の期間にわたって対象に投与される。第２の食餌は、対象の通常のカロリー消費量からの差が１０パーセント以内である全体的カロリー消費量を提供する。本発明は第２の期間に著しく限定されるものではないが、第２の期間は、７日間から６カ月間、又はそれ以上であり得る。通常、第２の食餌は、断食模倣強化食に続いて、２５日間から２６日間、又はそれ以上の間、投与され得る。いくつかの改良例において、第２の食餌は、好ましい順に、１日当たり２５００ｋｃａｌ以下、１日当たり２４００ｋｃａｌ以下、１日当たり２３００ｋｃａｌ以下、１日当たり２２００ｋｃａｌ以下、１日当たり２１００ｋｃａｌ以下、１日当たり２０００ｋｃａｌ以下、１日当たり１９００ｋｃａｌ以下、１日当たり１８００ｋｃａｌ以下、１日当たり１７００ｋｃａｌ以下、１日当たり１６００ｋｃａｌ以下、又は１日当たり１５００ｋｃａｌ以下を提供する。いくつかの他の改良例において、第２の食餌は、好ましい順に、１日当たり１２００ｋｃａｌ以上、１日当たり１３００ｋｃａｌ以上、１日当たり１４００ｋｃａｌ以上、１日当たり１５００ｋｃａｌ以上、１日当たり１６００ｋｃａｌ以上、１日当たり１７００ｋｃａｌ以上、又は１日当たり１８００ｋｃａｌ以上を提供する。
【0050】
別の実施形態において、上記のＦＭＤを投与するための食餌パッケージが提供される。通常、前記食餌パッケージは、上記のＦＭＤの（例えば、１日目～２０日目用の）一日用配分食を提供することになる。したがって、ＦＭＤを投与するステップは、食餌パッケージを投与することを含み得る。変形例において、食餌には、上記の方法及び投与スケジュールに応じた上記のカロリー、食品、及び栄養についての詳細情報（specification）が含まれる。例えば、食餌パッケージは、所与の期間にわたって対象に投与される第１の食餌のための配分食の第一のセットを投与スケジュールと共に含む。第１の食餌は、１日目に４０グラム未満の糖を、２日目～５日目及び存在するなら残りの日に３０グラム未満の糖を、１日目に２８グラム未満のタンパク質を、２日目～５日目及び存在するなら残りの日に１８グラム未満のタンパク質を、１日目に高カロリー摂取量に達するために２０～１００グラム又は２０～３０グラムの一価不飽和脂肪又はそれより多い一価不飽和脂肪を、１日目に高カロリー摂取量に達するために６～３０グラム又は６～１０グラムの多価不飽和脂肪又はそれより多い多価不飽和脂肪を、１日目に高カロリー摂取量に達するために２～１２グラムの飽和脂肪又はそれより多い飽和脂肪を、２日目～５日目及び存在するなら残りの日に高カロリー摂取量に達するために１０～５０グラム又は１０～１５グラムの一価不飽和脂肪又はそれより多い一価不飽和脂肪を、２日目～５日目及び存在するなら残りの日に高カロリー摂取量に達するために３～１５グラム又は３～５グラムの多価不飽和脂肪又はそれより多い多価不飽和脂肪を、２日目～５日目又は存在するなら残りの日に所望の高摂取量に達するために１～３０グラム又は又は１～６グラムの飽和脂肪又はそれより多い飽和脂肪を、並びに各日及び存在するなら残りの日に微量栄養素組成物を提供する。改良例において、食餌パッケージはまた、本明細書の方法に応じた断食模倣食を投与するための説明書、及び特に、膵臓β細胞再生及び体細胞リプログラミングを促進するために対象に食餌パッケージを投与するための説明書を投与スケジュールを含む説明書と共に含む。通常のカロリー摂取量まで達し得る上記に記載の高カロリー消費量に達するために、等量の上記脂肪及び等量の本明細書に記載の野菜由来炭化水素供給源（野菜スープ及び野菜チップ）が使用され得る。５０％制限量～通常量の範囲のカロリーを有するＦＭＤは効果的であることが期待されるが、本出願に記載される５０％以上制限された食餌と比較すると効果が低い。
【0051】
変形例において、食餌パッケージの断食模倣食は、各食餌日に体重１キログラム当たり８～２５ｋｃａｌ又は８～１０ｋｃａｌを、各食餌日に３０グラム未満の糖を、各食餌日に１８グラム未満のタンパク質を、並びに各食餌日に９～３０グラム又は９～１５グラムの一価不飽和脂肪を、各食餌日に２．５～９グラム又は２．５～４．５グラムの多価不飽和脂肪を、及び各食餌日に１～１０グラム又は１～５．５グラムの飽和脂肪を提供する。別の変形例において、食餌パッケージの断食模倣食は、各食餌日に体重１キログラム当たり５～８ｋｃａｌを、各食餌日に２０グラム未満の糖を、各食餌日に１２グラム未満のタンパク質を、並びに各食餌日に６．５～１０グラムの一価不飽和脂肪を、各食餌日に２．５～４．５グラムの多価不飽和脂肪を、及び各食餌日に１．５～４グラムの飽和脂肪を提供する。さらに別の変形例において、食餌パッケージの断食模倣食は、各食餌日に体重１キログラム当たり０～３ｋｃａｌを、各食餌日に５グラム未満の糖を、各食餌日に３グラム未満のタンパク質を、並びに各食餌日に２．５グラム未満の一価不飽和脂肪を、各食餌日に１グラム未満の多価不飽和脂肪を、及び各食餌日に１グラム未満の飽和脂肪を提供する。
【0052】
配分食の第一のセットはまた、１日目～５日目に１日当たり４００～８００ｍｇのカルシウム、１日目～５日目に１日当たり７．２～１４．４ｍｇの鉄、１日目～５日目に１日当たり２００～４００ｍｇのマグネシウム、１日目～５日目に１日当たり１～２ｍｇの銅、１日目～５日目に１日当たり１～２ｍｇのマンガン、１日目～５日目に１日当たり３．５～７ｍｃｇのセレンを提供し得る。改良例において、配分食の第一のセットは、１日目～５日目に１日当たり２～４ｍｇのビタミンＢ１、１日目～５日目に１日当たり２～４ｍｇのビタミンＢ２、１日目～５日目に１日当たり２０～３０ｍｇのビタミンＢ３、１日目～５日目に１日当たり１～１．５ｍｇのビタミンＢ５、１日目～５日目に１日当たり２～４ｍｇのビタミンＢ６、１日目～５日目に１日当たり２４０～４８０ｍｃｇのビタミンＢ９、１日目～５日目に１日当たり６００～１０００ＩＵのビタミンＤ、１日目～５日目に１日当たり１４～３０ｍｇのビタミンＥ、１日目～５日目に１日当たり８０ｍｃｇを超えるビタミンＫを提供し、１６～２５ｍｃｇのビタミンＢ１２が所定の期間の間に提供される。他の改良例において、配分食の第一のセットは、所定の期間の間に６００ｍｇのドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ、海藻由来）を提供する。改良例において、配分食の第一のセットはまた、ビタミンＡを９００～１６００ＩＵの量で、アスコルビン酸を１０～２０ｍｇの量で、炭酸カルシウムを６０～１００ｍｇの量で、フマル酸第一鉄を３～６ｍｇの量で、コレカルシフェロールを０．００１～０．００５ｍｇの量で、酢酸ｄｌ－α－トコフェロールを３～７ｍｇの量で、フィトナジオンを０．１～０．０４の量で、硝酸チアミンを０．１５～０．５ｍｇの量で、リボフラビンを０．２～０．６ｍｇの量で、及びナイアシンアミドを３～７ｍｇの量で有する構成成分を提供する。改良例において、配分食の第一のセットはまた、パントテン酸カルシウムを１．５～４．０ｍｇの量で、ピリドキシン塩酸塩を０．３～０．７ｍｇの量で、ビオチンを０．０１～０．０２ｍｇの量で、葉酸を０．０７～０．１４ｍｇの量で、シアノコバラミンを０．００１～０．００２ｍｇの量で、クロミウムピコリネートを０．０１４～０．０２２ｍｇの量で、硫酸銅を０．１８～０．３２ｍｇの量で、ヨウ化カリウムを０．０３～０．０４５ｍｇの量で、酸化マグネシウムを２０～３２ｍｇの量で、硫酸マンガンを０．３～０．７ｍｇ、モリブデン酸ナトリウムを０．０１４～０．０２３ｍｇの量で、セレン酸ナトリウムを０．０１４～０．０２３ｍｇの量で、及び酸化亜鉛を３～５ｍｇの量で有する構成成分を提供する。
【0053】
別の実施形態において、神経炎症を処置する方法が提供される。この方法は、神経炎症を有する対象を同定するステップを含む。断食模倣食が第１の期間にわたって前記対象に投与される。通常、断食模倣食を投与するステップは、所定の間隔で複数回繰り返される。変形例において、断食模倣食を投与するステップは、上記の食餌パッケージを用いて達成され得る。断食模倣食、断食模倣食の繰り返し、第２の食餌、及び断食模倣食のスケジュール管理（例えば、第１の期間、第２の期間など）の詳細、並びに第２の食餌は上記と同様である。
【0054】
別の実施形態では、軽度認知障害（ＭＣＩ）を処置する方法が提供される。この方法は、ＭＣＩ、特に健忘性ＭＣＩを有する対象を同定するステップを含む。断食模倣食は、上記の第１の期間にわたって対象に投与される。健忘性ＭＣＩ、特に健忘性ＭＣＩを有する対象は、同じ年齢の対象に対して、通常よりも多くの記憶問題を有する。しかしながら、ＭＣＩ（及び特に健忘性ＭＣＩ）を有する対象の症状は、アルツハイマー病を有する人々の症状ほど重篤ではない。ＭＣＩは、思考試験、記憶試験、及び言語試験により診断され得る。通常、断食模倣食を投与するステップは、所定の間隔で複数回繰り返される。断食模倣食、断食模倣食の繰り返し、第２の食餌、及び断食模倣食のスケジュール管理（例えば、第１の期間、第２の期間など）の詳細、並びに第２の食餌は上記と同様である。
【実施例】
【0055】
以下の実施例は本発明の種々の実施形態を説明するものである。当業者は、本発明の趣旨及び請求項の範囲の範囲内にある多くの変形例を認識するであろう。
【0056】
実験的マウスＦＭＤは、低カロリー消費量の期間の間に高栄養を可能にする成分を同定する栄養スクリーニングに基づく５。前記ＦＭＤ食は、それぞれこの順序で給餌した、１日目の食餌及び２日目～４日目（オス）又は２～５日目（メス）の食餌と称される２つの異なる構成部分からなる。１日目の食餌は２．４７ｋｃａｌ／ｇを含み、２日目～４日目又は２日目～５日目の食餌は全ての給餌日において同一であり、１．６３ｋｃａｌ／ｇを含む。２週間ごとの摂食量が随意摂食の対照群の平均摂食量（約４ｇ）と同様になるようにして、１日目の食餌及び２日目～４日目／５日目の食餌をＦＭＤコホートに供給した。４％ＰＲの食餌は、３．８７ｋｃａｌ／ｇを含む低カゼインベースのタンパク質の食餌であり、４％ＰＲコホートのオスマウス及びメスマウスに連続7日間給餌された。マウスは、ＦＭＤ及び４％ＰＲの投与計画の各日において供給された食餌を全て消費し、食餌嫌悪の徴候を示さなかった。食餌の供給の前に、残留餌の摂取及び食糞を避けるため、マウスを新たなケージに移した。実験は、別のＡＤマウスモデルである、ＬａＤｕ研究所により開発されたＥ４ＦＡＤ－Ｔｇマウスモデル６を用いた。このモデルは、晩期発症型の疾患を模倣するように設計され、アポリポタンパク質発現（ＡＰＯＥ）により制御され、（５種類のＦＳＤ関連変異を発現する）５×ＦＡＤマウスをヒトａｐｏＥの４種類のアイソフォームを発現するマウスと交配することにより作成された６。ＡＰＯＥ４対立遺伝子を有するマウスは、ＡＰＯＥ３対立遺伝子又はＡＰＯＥ２対立遺伝子を有するマウスと比較して、ＡＤを発症するリスクが最も高い７。
【0057】
オス及びメスの３×Ｔｇ－ＡＤマウスにおいて、ＦＭＤの投与は若齢期（３．５カ月）に開始され、老齢期（約１８．５カ月）に終了した。ＡＢ症状がメスのＥ４ＦＡＤマウスの海馬領域及び皮質領域に広範囲に影響した場合、ＦＭＤの投与は若齢期（３カ月）に開始し、中年期（約７カ月）に終了した。今日までに集められているデータは、これらの食餌投与計画は、ＡＤ関連症状のレベルを低下させ、認知行動を改善し、神経炎症を低減させ、海馬の神経新生のレベルを増加させるということである。
【0058】
実施例は、３×Ｔｇ－ＡＤモデルに初期段階に投与され、且つ長期間にわたって投与された場合に、ＦＭＤ製剤が、ＡＤ関連症状を低減させ、認知機能を改善し、海馬の神経新生を増加させることができることを示す（図２～５）。さらに、図６は、約４カ月間の隔週のＦＭＤサイクルの後、ＦＭＤ製剤がＥ４ＦＡＤ－ＴｇマウスモデルにおけるＡＤ関連症状を低減し得ることを示す。図７は、毎週のＦＭＤサイクルが、老化３×Ｔｇマウスにおけるミクログリアの数を仲介し、次に、神経炎症を低減させることを示す。
【0059】
図１Ａ～図１Ｋは、周期的ＦＭＤサイクルは、老化野生型マウスにおいて、運動協調性、海馬依存的学習、並びに短期記憶及び長期記憶を改善することを実証する。グラフはＢｒａｎｄｈｏｒｓｔ ｅｔ ａｌ．３から編集された。図１Ａは、２３カ月でのロータロッド機能最高スコアを示す（１群当たりｎ＝１８）。ロータロッド機能試験は、回転ロッドがそこに載せられたマウスによる運動活性を強制する、マウスの機能試験である。図１Ｂは、各コホートについての直線回帰としてのロータロッド機能（破線）を示す（１群当たりｎ＝１８）。自発的交替行動（ＳＡＢ）スコアに取り込まれた迷路中での固有の交替により、Ｙ迷路試験を用いて短期作業記憶を評価する。高いＳＡＢスコアを示すマウスは、短期作業記憶の改善を示す傾向がある。図１Ｃは、２３カ月でのＳＡＢを示す（１群当たりｎ＝１１）。新規物体認識（ＮＯＲ）試験を用いて短期空間記憶を評価する。図１Ｄは、新規物体認識課題における２３カ月での認知指数を示す。図１Ｅは、既知物体と新規物体（新規、斜線のバー）の探索時間の比較を示す（１群当たりｎ＝８）。バーンズ迷路行動試験を用いて長期空間記憶を評価する。図１Ｆ～図１Ｉは、２３カ月でのバーンズ迷路における、エラー回数（Ｆ）、偏差（Ｇ）、潜時（Ｈ）、及び成功率（Ｉ）を示す（１群当たりｎ＝７～１２）。図１Ｊは逃避箱を設置するために用いられた対照戦略を示し、図１Ｋは逃避箱を設置するために用いられたＦＭＤ－ＲＦ戦略を示す。
【0060】
図２Ａ及び図２Ｂは、メスの３×Ｔｇ－ＡＤマウスに１５カ月間投与された隔週のＦＭＤサイクルが、１８．５カ月齢でのＡＤ関連症状のレベルを低減することを示す。図２Ａは、対照食（左）又はＦＭＤ食（右）の１８．５カ月齢のメスの３×Ｔｇ－ＡＤマウスにおける海馬台のアミロイド負荷を示す。図２Ｂは、海馬台のアミロイド負荷（％）の定量的測定を示す。
【0061】
図３Ａ及び図３Ｂは、オスの３×Ｔｇ－ＡＤマウスに１５カ月間投与された隔週のＦＭＤサイクルが１８．５カ月齢でのＡＤ関連症状のレベルを低減することを実証する。図３Ａは、対照食コホート及びＦＭＤコホートの１８．５カ月齢のオスの３×Ｔｇ－ＡＤマウスの海馬における高度リン酸化タウ総数の定量的測定を示す。（Ｂ）対照食コホート及びＦＭＤコホートの１８．５カ月齢のオスの３×Ｔｇ－ＡＤマウスの海馬における高度リン酸化タウ数のＩＨＣに基づく可視化を示す。
【0062】
図４Ａ及び４Ｂは、海馬における細胞増殖の増加に見られるように、メスの３×Ｔｇ－ＡＤマウスに１５カ月間投与された隔週のＦＭＤサイクルが神経新生を促進することを実証する。（Ａ）対照食コホート及びＦＭＤコホートについて、海馬切片当たりのＢｒｄＵ＋細胞の定量的測定を示す。（Ｂ）１カ月齢の野生型仔マウス（陽性対照）、対照コホートの１８．５カ月齢のメスの３×Ｔｇ－ＡＤマウス（中央）、又はＦＭＤコホートの１８．５カ月齢のメスの３×Ｔｇ－ＡＤマウス（右）の海馬におけるＢｒｄＵ＋細胞のＩＨＣに基づく可視化を示す。
【0063】
図５は、隔週のＦＭＤサイクルが３×Ｔｇ－ＡＤマウスにおける海馬依存的作業短期記憶を改善することを実証する。図は、メスの３×Ｔｇ－ＡＤマウスについて、試験の中間時点（１０．５カ月）での自発的交替行動（ＳＡＢ）を示す。１群当たりｎ＝９～１４。
【0064】
図６Ａ及び図６Ｂは、ＦＭＤサイクルがＥ４ＦＡＤメスマウス（Ｙｏｕｍａｎｓらにより開発された、ＡＰＰにおける変異及びヒトＡｐｏＥ対立遺伝子のノックインを発現するＡＤマウスモデル５）においてＡβ斑及びトリトン可溶性オリゴマーＡβを低減する。（Ａ）対照食中又は約４カ月間の隔週のＦＭＤサイクル後の７．５カ月齢のＥ４ＦＡＤメスマウスの海馬台におけるＡβ斑のＤＡＢ免疫組織化学。（Ｂ）対照食中又は約４カ月間の隔週のＦＭＤサイクル後の７．５カ月齢のＥ４ＦＡＤメスマウスの皮質における海馬台Ａβ斑負荷（％）（１群当たりｎ＝１８）。
【0065】
図７Ａ～図７Ｂは、隔週のＦＭＤサイクルが老化３×Ｔｇマウスにおけるミクログリア数を介して神経炎症を低減することを実証する。図７Ａは、１８．５カ月齢のメスのＣ５７ＢＬ／６ 野生型マウス、３×Ｔｇ 対照マウス、及び３×Ｔｇ ＦＭＤマウスの海馬切片におけるＣＤ１１ｂ－ｉｒミクログリアを示す代表的な画像を示す（上段）。図７は、Ｃ５７ＢＬ／６ 野生型群、３×Ｔｇ 対照群、及び３×Ｔｇ ＦＭＤ群の海馬ＣＡ１と海馬台の複合脳領域におけるＣＤ１１ｂ－ｉｒ細胞の総数の定量化を示す（下段左；１群当たりｎ＝５～７個体）。
【0066】
例示的な実施形態が上記で記載されているが、これらの実施形態が本発明の全ての可能な形態を記載することが意図されるものではない。逆に、本明細書で用いられる語は限定のためではなく説明のための語であり、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく種々の変更が為されてもよいことが理解される。さらに、様々な実施のための形態の特徴は、本発明のさらなる実施形態を形成するために組み合わされてもよい。
【0067】
参考文献
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2. Elder, G., Gama Sosa, M., & De Gasperi, R. (2010, January/February). Transgenic mouse models of Alzheimer's disease. Mt Sinai J Med., 77(1). 69-81.
3. Brandhorst, S., Choi, I., Wei, M., Cheng, C., Sedrakyan, S., Navarrete, G., . . . Longo, V. (2015, July 7). A Periodic Diet that Mimics Fasting Promotes Multi-System Regeneration, Enhanced Cognitive Performance, and Healthspan. Cell Metabolism, 22(1). 86-99.
4. Wei, M., Brandhorst, S., Shelehchi, M., Mirzaei, H., Cheng, CW, Budniak, J., Groshen, S., Mack, WJ, , E., Di Biase. S., Cohen, P., Morgan, TE, Dorff, T., Hong, K., Michalsen, A., Laviano, A., Longo, VD. (2017). Fasting-mimicking diet and markers/risk factors for aging, diabetes, cancer, and cardiovascular disease. Sci transl med. 9(377).Parrella, E., Maxim, T., Maialetti, F., Zhang, L., Wan, J., Wei, M., . . . Longo, V. D. (2013, April). Protein restriction cycles reduce IGF-1 and phosphorylated Tau, and improve behavioral performance in an Alzheimer's disease mouse model. Aging Cell, 12(2). 257-268.
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【0068】
刊行物
1. P. Rangan, F. Lobo, G. Navarrete, M. Wei, V.D. Longo. The effects of a protein-restricted dietary intervention on a triple transgenic mouse model of Alzheimer’s disease. Cell Symposia: Neuro-Immune Axis: Reciprocal Regulation in Development, Health, and Disease, Sitges, Spain, Sept. 17-19th, 2017.
2. TITLE Manuscript Number: THELANCETNEUROLOGY-D-16-00304
3. Choi IY, Piccio L, Childress P, Bollman B, Ghosh A, Brandhorst S, Suarez J, Michalsen A, Cross AH, Morgan TE, Wei M, Paul F, Bock M, Longo VD. A Diet Mimicking Fasting Promotes Regeneration and Reduces Autoimmunity and Multiple Sclerosis Symptoms. Cell reports. 2016;15(10):2136-46. doi: 10.1016/j.celrep.2016.05.009. PubMed PMID: 27239035; PMCID: PMC4899145.
4. Brandhorst S, Choi IY, Wei M, Cheng CW, Sedrakyan S, Navarrete G, Dubeau L, Yap LP, Park R, Vinciguerra M, Di Biase S, Mirzaei H, Mirisola MG, Childress P, Ji L, Groshen S, Penna F, Odetti P, Perin L, Conti PS, Ikeno Y, Kennedy BK, Cohen P, Morgan TE, Dorff TB, Longo VD. A Periodic Diet that Mimics Fasting Promotes Multi-System Regeneration, Enhanced Cognitive Performance, and Healthspan. Cell Metab. 2015;22(1):86-99. doi: 10.1016/j.cmet.2015.05.012. PubMed PMID: 26094889; PMCID: PMC4509734.
5. Levine ME, Suarez JA, Brandhorst S, Balasubramanian P, Cheng CW, Madia F, Fontana L, Mirisola MG, Guevara-Aguirre J, Wan J, Passarino G, Kennedy BK, Wei M, Cohen P, Crimmins EM, Longo VD. Low protein intake is associated with a major reduction in IGF-1, cancer, and overall mortality in the 65 and younger but not older population. Cell Metab. 2014;19(3):407-17. doi: 10.1016/j.cmet.2014.02.006. PubMed PMID: 24606898; PMCID: PMC3988204.
6. Longo VD, Mattson MP. Fasting: molecular mechanisms and clinical applications. Cell Metab. 2014;19(2):181-92. doi: 10.1016/j.cmet.2013.12.008. PubMed PMID: 24440038; PMCID: 3946160.
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2. TITLE Manuscript Number: THELANCETNEUROLOGY-D-16-00304
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【図1A】
【図1B】
【図1C】
【図1D】
【図1E】
【図1F】
【図1G】
【図1H】
【図1I】
【図1J】
【図1K】
【図2A】
【図2B】
【図3A】
【図3B-1】
【図3B-2】
【図4A】
【図4B】
【図5】
【図6A】
【図6B】
【図7A】
【図7B】
【国際調査報告】