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▶ クレキシオ バイオサイエンシーズ エルティーディー．の特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-07-06
(54)【発明の名称】そう痒症を治療する方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4174 20060101AFI20220629BHJP
A61P 17/04 20060101ALI20220629BHJP
A61P 37/08 20060101ALI20220629BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20220629BHJP
A61K 9/06 20060101ALI20220629BHJP
A61K 9/107 20060101ALI20220629BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20220629BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20220629BHJP
A61K 47/10 20060101ALI20220629BHJP
A61K 47/18 20060101ALI20220629BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220629BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4174
A61P17/04
A61P37/08
A61P17/00
A61K9/06
A61K9/107
A61K45/00
A61K47/38
A61K47/10
A61K47/18
A61P43/00 111
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021562364
(86)(22)【出願日】2020-05-01
(85)【翻訳文提出日】2021-10-20
(86)【国際出願番号】 IB2020054140
(87)【国際公開番号】W WO2020222188
(87)【国際公開日】2020-11-05
(31)【優先権主張番号】62/841,373
(32)【優先日】2019-05-01
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/862,481
(32)【優先日】2019-06-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/960,027
(32)【優先日】2020-01-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
２．ＢＲＩＪ
３．ＳＰＡＮ
(71)【出願人】
【識別番号】518189792
【氏名又は名称】クレキシオ バイオサイエンシーズ エルティーディー．
(74)【代理人】
【識別番号】100104411
【弁理士】
【氏名又は名称】矢口 太郎
(72)【発明者】
【氏名】ローゼン、ヤエル
(72)【発明者】
【氏名】ダンゴール、デビッド
(72)【発明者】
【氏名】フィッシャー、リチャード
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA09
4C076AA17
4C076AA24
4C076BB31
4C076CC18
4C076DD38
4C076DD49
4C076EE32
4C084AA19
4C084MA02
4C084MA13
4C084MA22
4C084MA27
4C084MA28
4C084MA32
4C084MA52
4C084MA55
4C084NA14
4C084ZA89
4C084ZB13
4C084ZC75
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC38
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA13
4C086MA22
4C086MA27
4C086MA28
4C086MA32
4C086MA63
4C086NA14
4C086ZA89
4C086ZB13
4C086ZC41
4C086ZC75
(57)【要約】
本開示は、デトミジンまたはその薬学的に許容される塩を対象に局所投与することによって対象のそう痒症を治療する方法に関する。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
そう痒症を治療する方法であって、そう痒症の治療を必要とする対象への、治療有効量のデトミジンの局所投与を含む、方法。
【請求項2】
前記そう痒症が、急性である、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記そう痒症が、慢性である、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
前記そう痒症の起源が、不明である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
前記そう痒症が、皮膚科的、神経学的、心因性、または全身性の状態の症状を含むか、または混合起源のものである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
前記皮膚科的状態が、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、鬱滞性皮膚炎（ｓｔａｔｉｓ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）、ルブラピラリス性膿疱症、バラ性ピチリア症、座瘡、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、扁平苔癬、結節性痒疹、慢性痒疹、慢性単純性苔癬、苔癬アミロイドーシス、蕁麻疹、肥満細胞症、多形性光発疹、光線性そう痒症、光線性皮膚炎、多形妊婦疹（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ ｅｒｕｐｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｅｇｎａｎｃｙ）、好酸球性濾胞炎、皮膚筋炎、色素性そう痒症、硬化性苔癬、掌蹠膿疱症、汗疱症、特発性乾皮症、瘢痕化、やけど、やけどの傷跡、ケロイドの傷跡、肥厚性瘢痕、反応性薬疹、または感染性（ｉｎｆｅｓｔｉｖｅ）もしくは感染性（ｉｎｆｅｃｔｉｖｅ）起源を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
前記感染性起源が、疥癬、しらみ寄生症、または節足動物の咬傷を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
前記感染性起源が、真菌、寄生虫、ウイルス、または細菌である、請求項６に記載の方法。
【請求項9】
前記神経学的状態が、錯感覚性背痛症、腕橈骨そう痒症、帯状疱疹後神経痛、脳卒中、小繊維ニューロパシー、三叉神経栄養症候群、クロイツフェルト・ヤコブ病、化学療法誘発性ニューロパシー、ＨＩＶ関連ニューロパシー、または多発性硬化症を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項10】
前記心因性状態が、鬱病、不安症、心因性皮膚むしり症、神経性食欲不振症、または寄生虫妄想を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項11】
前記全身性状態が、慢性腎不全、尿毒症性そう痒症、肝疾患、原発性胆管胆管炎、原発性胆管肝硬変、胆汁うっ滞性黄疸、Ｃ型肝炎、妊娠時胆汁うっ滞、多発性赤血球血症、鉄欠乏性貧血、ホジキンリンパ腫、非－ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、血液またはリンパ増殖性疾患、原発性皮膚リンパ腫、菌状息肉症、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、悪性腫瘍、形質細胞異形成症、胃カルシノイド腫瘍、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、副甲状腺機能亢進症、ヘモクロマトーシス、セリアック病、全身性ループスエリテマトーデス、全身性硬化症、糖尿病、カルシノイド症候群、皮膚筋炎、強皮症、ショグレン症候群、線状免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）疾患、移植片対宿主疾患、ダリエ病、ヘイリー－ヘイリー病、ポルフィリア、またはアミロイドーシスを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項12】
前記デトミジンが、デトミジン塩酸塩である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記デトミジン塩酸塩が、無水デトミジン塩酸塩である、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
前記デトミジン塩酸塩が、デトミジン塩酸塩一水和物である、請求項１２に記載の方法。
【請求項15】
前記局所投与が、薬学的組成物の形態であり、前記薬学的組成物が、ゲル、クリーム、軟膏、エマルション、エマルゲル、フォーム、懸濁液、またはスプレーパッチの形態である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
前記薬学的組成物が、ゲルの形態である、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
前記局所投与が、０．０１～５重量％のデトミジンを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
前記局所投与が、０．０３３重量％、０．１重量％、０．３３重量％、または１重量％のデトミジンを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
前記局所投与が、唯一の活性剤としてデトミジンを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
前記治療が、唯一の活性剤としてデトミジンの投与を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
少なくとも１つの追加の活性剤の投与をさらに含む、請求項１～１９に記載の方法。
【請求項22】
前記追加の薬剤が、コルチコステロイド、ドキセピン、タクロリムス、ピメクロリムス、プラモキシン、リドカイン、プリロカイン、ケタミン、アミトリプチリン、カプサイシン、メントール、樟脳、ストロンチウム、トファシチニブ、クリサボロール、Ｎ－パルミトイルエタノールアミン、抗ヒスタミン、ＳＮＲＩ、ＳＳＲＩ、ナルトレキソン、ブトファノール、ナルフラフィン、ガバペンチン、プレガバリン、アプレピタント、サリドマイド、レナリドマイド、ウルソデオキシコール酸、リファンピン、コレスチラミン、フェノバルビタール、ボツリヌス毒素Ａ、ナロキソン、ＡＳＮ００８、ＳＮＡ－１２５、ＴＳ－０２２、ＫＰＬ－７１６、またはｏｒｖｅｐｉｔａｎｔからなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項23】
前記追加の活性剤の前記投与が、局所的である、請求項２１または請求項２２に記載の方法。
【請求項24】
前記追加の薬剤の前記投与が、経口または非経口である、請求項２１または請求項２２に記載の方法。
【請求項25】
投与が、１日１回である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
前記投与が、１日２回である、請求項１～４に記載の方法。
【請求項27】
そう痒症を治療する方法であって、そう痒症の治療を必要とする対象への、治療有効量の、実質的に非全身的な量のデトミジンの局所投与を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、デトミジンまたはその薬学的に許容される塩を対象に局所投与することによって対象のそう痒症を治療する方法に関する。
【背景技術】
【0002】
そう痒は、掻きたいという欲求を誘発する不快な感覚である。この状態は、非常に一般的であり、成人の８～１６％がいつでもこの状態に苦しんでおり、その結果、患者の生活の質が大幅に低下していると推定されている。今日まで、臨床研究での多くの試みにもかかわらず、状態を治療するために承認された薬はない。
【0003】
デトミジンは、鎮静および鎮痛特性を持つ合成のアルファ－２アドレナリン受容体アゴニストである。これは、現在、ウマおよび他の大型動物に対する様々な簡単な外科的および診断的処置に伴う鎮静性および麻酔性の前投薬として、商品名ＤＯＲＭＯＳＥＤＡＮ（登録商標）（Ｚｏｅｔｉｓ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ ＬＬＣ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，ＮＪ）で処方薬として販売されている。これは、一般に、鎮痛の程度および鎮静の深さを増大させるために、ブトルファノールと組み合わせられ、また、短時間の静脈内麻酔のために、ケタミンとともに使用することもできる。ＤＯＲＭＯＳＥＤＡＮ（登録商標）注射の投与経路は、典型的には筋肉内または静脈内であるが、この薬物は、舌下経路によって投与することができるゲル（ＤＯＲＭＯＳＥＤＡＮ ＧＥＬ（登録商標））としても利用可能である。最近では、デトミジンが局所鎮痛剤として有効であることが示されている。
【発明の概要】
【0004】
本発明は、デトミジンによるそう痒症の局所治療に関する。
【図面の簡単な説明】
【0005】
【発明を実施するための形態】
【0006】
本発明は、本開示の一部をなす、任意の添付の図面および実施例を伴って解釈される以下の詳細な説明を参照することによって、より容易に理解することができる。これらの発明は、本明細書に記載したおよび／または示した特定の生成物、方法、条件、またはパラメータに限定されないこと、また、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明するためのものに過ぎず、主張する発明を限定することを意図しないことが理解されるべきである。
【0007】
この文書に引用または記載した各特許、特許出願、および公報の開示の全体は、この参照により本明細書に組み込まれる。
【0008】
上記で、および本開示全体を通して用いられる場合、以下の用語および略語は、他に指示されない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。
【0009】
本開示では、文脈によって他に明確に指示されない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、複数の指示内容が含まれ、ある特定の数値に対する言及には、少なくともその特定の値が含まれる。したがって、例えば、「粒子（ａ ｐａｒｔｉｃｌｅ）」に対する言及は、こうした粒子のうちの１つ以上および当業者に公知のその等価物などに対する言及である。さらに、ある特定の要素が、Ｘ、Ｙ、またはＺ「であり得る（ｍａｙ ｂｅ）」ことを示す場合、すべての場合において、こうした使用法によって、その要素についての他の選択を排除することは意図されない。
【0010】
値が、先行する「約」の使用によって、近似値として表される場合、個々の値が、別の実施形態をなすことが理解されるであろう。本明細書で使用する場合、「約Ｘ」（ここではＸは数値である）は、好ましくは、挙げられた値の±１０％（両端値を含む）を指す。例えば、表現「約８」は、好ましくは、７．２～８．８の値（両端値を含む）を指し、別の例として、表現「約８％」は、好ましくは、７．２％～８．８％の値（両端値を含む）を指す。存在する場合、すべての範囲は、両端値を含み、かつ組み合わせ可能である。例えば、「１～５」という範囲が挙げられる場合、挙げられた範囲には、範囲「１～４」、「１～３」、「１～２」、「１～２および４～５」、「１～３、および５」などが任意に含まれると解釈されるべきである。さらに、代替のもののリストが積極的に提供される場合、こうしたリストには、代替のもののいずれかが除外され得る実施形態も含まれ得る。例えば、「１～５」という範囲が記載される場合、こうした記載は、それによって１、２、３、４、または５のいずれかが除外される状況を支持する可能性があり、したがって、「１～５」という記述は、「１、および３～５、ただし２ではない」、または単純に「ここでは２は含まれない」を支持する可能性がある。表現「少なくとも約ｘ」は、「約ｘ」と「少なくともｘ」の両方を包含するものとする。パラメータ範囲が提供される場合、その範囲内のすべての整数、およびその１０分の１もまた、本発明によって提供されることも理解される。例えば、「２～５時間」には、２時間、２．１時間、２．２時間、２．３時間など、最大５時間が含まれる。
【0011】
本明細書で使用される「対象」には、ヒトおよび動物が含まれる。「ヒト」、「患者」、および「対象」という用語は、本明細書では互換的に使用される。
【0012】
本発明は、対象の皮膚に、デトミジンまたはデトミジンを含む薬学的組成物を局所投与することを含む、対象のそう痒症を治療する方法に関する。本発明によれば、対象に局所投与されるデトミジンの量は、そう痒症を治療するのに十分である。そう痒は、ＶＡＳ、ＮＲＳ、生活の質、および／またはそう痒スコアの低下によって、または当技術分野で知られている他の方法によって治療されたことを実証することができる。
【0013】
デトミジンは、遊離塩基形態または塩として局所投与することができる。特に明記しない限り、本開示における「デトミジン」に対する言及は、遊離の塩基形態のデトミジン、またはデトミジンの塩を指すことができる。当業者は、例示的な薬学的に許容される塩の形態のデトミジンを容易に特定することができる。デトミジンの適切な薬学的に許容される塩には、酒石酸水素デトミジン、酒石酸水素デトミジン水和物、デトミジン塩酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸デトミジン、リン酸デトミジン、デトミジンチオセミカルバゾン、硫酸デトミジン、トリフルオロ酢酸デトミジン、デトミジンヘミ五水和物、酒石酸水素デトミジンヘミ五水和物、ペンタフルオロプロピオン酸デトミジン、デトミジンｐ－ニトロフェニルヒドラゾン、デトミジンｏ－メチルオキシム、デトミジンセミカルバゾン、臭化水素酸デトミジン、ムチン酸デトミジン、オレイン酸デトミジン、リン酸デトミジン（二塩基性）、リン酸デトミジン（一塩基性）、デトミジン無機塩、デトミジン有機塩、酢酸デトミジン三水和物、ビス（ヘプタフルオロ酪酸）デトミジン、ビス（メチルカルバミン酸）デトミジン、ビス（ペンタフルオロプロピオン酸デトミジン）、ビス（ピリジンカルボン酸）デトミジン、ビス（トリフルオロ酢酸）デトミジン、デトミジンクロルハイドレート、および硫酸デトミジン五水和物が含まれる。本明細書に開示した剤形のある特定の実施形態では、デトミジンは、塩酸塩として存在する。ある特定の実施形態では、デトミジンは、無水デトミジン塩酸塩である。他の実施形態では、デトミジンは、デトミジン塩酸塩一水和物である。
【0014】
いくつかの実施形態では、そう痒症は、急性である。急性そう痒症は、最大６週間連続して症状が現れることとして定義される。他の実施形態では、そう痒症は、慢性である。慢性そう痒症は、６週間以上連続して症状が現れることとして定義される。
【0015】
ある特定の実施形態では、そう痒症の起源は、不明である。他の実施形態では、そう痒症は、皮膚科的、神経学的、心因性、または全身性の状態の症状を含むか、または混合起源のものである。
【0016】
そう痒皮膚科的状態の例には、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、鬱滞性皮膚炎（ｓｔａｔｉｓ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）、ルブラピラリス性膿疱症、バラ性ピチリア症、座瘡、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、扁平苔癬、結節性痒疹、慢性痒疹、慢性単純性苔癬、苔癬アミロイドーシス、蕁麻疹、肥満細胞症、多形性光発疹、光線性そう痒症、慢性そう痒症、光線性皮膚炎、多形妊婦疹（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ ｅｒｕｐｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｅｇｎａｎｃｙ）、好酸球性濾胞炎、皮膚筋炎、色素性そう痒症、硬化性苔癬、掌蹠膿疱症、汗疱症、特発性乾皮症、瘢痕化、やけど、やけどの傷跡、ケロイドの傷跡、肥厚性瘢痕、反応性薬疹、または感染性（ｉｎｆｅｓｔｉｖｅ）もしくは感染性（ｉｎｆｅｃｔｉｖｅ）起源のそう痒症が含まれる。
【0017】
そう痒性感染性状態の例には、疥癬、しらみ寄生症、および節足動物の咬傷が含まれる。
【0018】
そう痒性感染性状態の例には、真菌、寄生虫、ウイルス、および細菌の状態が含まれる。
【0019】
そう痒性神経学的状態の例には、錯感覚性背痛症、腕橈骨そう痒症、帯状疱疹後神経痛、脳卒中、小繊維ニューロパシー、三叉神経栄養症候群、クロイツフェルト・ヤコブ病、化学療法誘発性ニューロパシー、ＨＩＶ関連ニューロパシー、および多発性硬化症が含まれる。
【0020】
そう痒性心因性状態の例には、鬱病、不安症、心因性皮膚むしり症、神経性食欲不振症、および寄生虫妄想が含まれる。
【0021】
そう痒性全身性状態の例には、慢性腎不全、尿毒症性そう痒症、肝疾患、原発性胆管胆管炎、原発性胆管肝硬変、胆汁うっ滞性黄疸、Ｃ型肝炎、妊娠時胆汁うっ滞、多発性赤血球血症、鉄欠乏性貧血、ホジキンリンパ腫、非－ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、血液またはリンパ増殖性疾患、原発性皮膚リンパ腫、菌状息肉腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、悪性腫瘍、形質細胞異形成症、胃カルシノイド腫瘍、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、副甲状腺機能亢進症、ヘモクロマトーシス、セリアック病、全身性ループスエリテマトーデス、全身性硬化症、糖尿病、カルシノイド症候群、皮膚筋炎、強皮症、ショグレン症候群、線状免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）疾患、移植片対宿主疾患、ダリエ病、ヘイリー－ヘイリー病、ポルフィリア、およびアミロイドーシスが含まれる。
【0022】
そう痒症は、そう痒が小さなかゆみ選択性の無髄Ｃ線維の受容体を活性化するときに発生すると理解されている。かゆみ感受性ニューロンの２つのサブタイプ、ヒスタミン作動性ニューロンおよび非ヒスタミン作動性ニューロンが皮膚組織に見られ、それぞれが異なる管および異なる脳活性化パターンを持っている。
【0023】
ヒスタミン作動性ニューロンは、主に急性そう痒症に関与している。ヒスタミンは、肥満細胞および他の免疫細胞およびケラチノサイトによって放出される。ヒスタミン作動性神経のＨ１およびＨ４受容体は、ヒスタミンに結合し、ホスホリパーゼシステムを介してＴＲＰＶ１を活性化する。興奮したヒスタミン作動性ニューロンはまた、カルシトニン遺伝子関連タンパク質およびサブスタンスＰなどの神経ペプチドも放出し、これらは、局所的な血管拡張、血漿の血管外漏出、肥満細胞の脱顆粒などの炎症作用を引き起こし得る。
【0024】
非ヒスタミン作動性ニューロンは、ヒスタミン以外の内因性／外因性のプルリトゲンによって興奮し、そう痒症に関与する様々な受容体を発現し得る。これらの受容体は、ホスホリパーゼまたはキナーゼシステムを介してＴＲＰＶ１またはＴＲＰＡ１のいずれかを活性化する。
【0025】
本明細書にその全体が組み込まれているＷＯ２０１８／１２９３１３に示されているように、デトミジンは、疼痛の治療のための局所薬剤として有効であることが実証されている。いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、局所的に投与された場合、デトミジンは、末梢痛シグナル伝達の阻害と同様の方法で末梢そう痒シグナル伝達を阻害することができると考えられている。さらに、アルファ－２アドレナリン受容体アゴニストとしてのその十分に確立された使用に加えて、驚くべきことに、デトミジンは、そう痒症を局所的に治療する能力に寄与すると考えられる様々な追加の受容体結合特性を有することが現在見出されている。
【0026】
ある特定の実施形態では、デトミジンは、約０．０１～約５重量％のデトミジンを含む薬学的組成物で局所的に投与される。例えば、薬学的組成物は、約０．０１、０．０２、０．０３、０．０３３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０６６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．３３、０．４、０．５、０．６、０．６６、０．７、０．８、０．９、１、１．３３、１．５、１．６６、２、２．３３、２．５、２．６６、３、３．３３、３．５、３．６６、４、４．３３、４．５、４．６６、または５重量％のデトミジンを含む。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、０．０３３、０．１、０．３３、または１重量％のデトミジンを含む。好ましい実施形態では、薬学的組成物は、０．１重量％のデトミジンを含む。別の好ましい実施形態では、薬学的組成物は、０．３３重量％のデトミジンを含む。別の好ましい実施形態では、薬学的組成物は、１重量％のデトミジンを含む。
【0027】
ある特定の実施形態では、局所的に投与されるデトミジンは、そう痒症を治療するために投与される唯一（ｏｎｌｙ）の、または唯一（ｓｏｌｅ）の活性剤である。他の実施形態では、局所的に投与されるデトミジンは、少なくとも１つの追加の活性剤と組み合わせて投与される。ある特定の実施形態では、追加の活性剤はまた、組み合わせて、または別個の薬学的組成物としてのいずれかで、局所的に投与される。他の実施形態では、追加の活性剤は、経口的または非経口的に投与される。非経口投与の例には、静脈内、筋肉内、皮下、直腸、舌下、頬側、吸入、および髄腔内投与が含まれる。
【0028】
追加の活性剤の例には、コルチコステロイド、ドキセピン、タクロリムス、ピメクロリムス、プラモキシン、リドカイン、プリロカイン、ケタミン、アミトリプチリン、カプサイシン、メントール、カンファー、ストロンチウム、トファシチニブ、クリサボロール、Ｎ－パルミトイルエタノールアミン、抗ヒスタミン、ＳＮＲＩ、ＳＳＲＩ、ナルトレキソン、ブトファノール、ナルフラフィン、ガバペンチン、プレガバリン、アプレピタント、サリドマイド、レナリドマイド、ウルソデオキシコール酸、リファンピン、コレスチラミン、フェノバルビタール、ボツリヌス毒素Ａ、ナロキソン、ＡＳＮ００８、ＳＮＡ－１２５、ＴＳ－０２２、ＫＰＬ－７１６、およびｏｒｖｅｐｉｔａｎｔが含まれる。
【0029】
コルチコステロイドの例には、アルクロメタゾン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタソル、クロベタゾン、クロコルトロン、コルチゾン、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、フルオシノロン、フルオコルトロン、フルプレドニデン、フルランドレノリド、フルチカゾン、ハルシノニド、ハロベタソール、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、モメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、チキソコルトール、トリアムシノロン、およびモメタゾンが含まれる。
【0030】
抗ヒスタミンの例には、アクリバスチン、アゼラスチン、ビラスティン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、ブクリジン、カルビノキサミン、セチリジン、クロロジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、シプロヘプタジン、デスロラタジン、デクスブロムフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジメンヒドリナート、ジメチンデン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、エバスチン、エンブラミン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、レボカバスチン、レボセチリジン、ロラタジン、メクリジン、ミルタザピン、オロパタジン、オルフェナドリン、フェニダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、ルパタジン、トリペレンナミン、およびトリプロリジンが含まれる。
【0031】
ＳＮＲＩの例には、ベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、ミルタザピン、およびレボミルナシプランが含まれる。
【0032】
ＳＳＲＩの例には、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラム、およびエスシタロプラムが含まれる。
【0033】
ある特定の実施形態では、デトミジンは、そう痒症を治療するために１日１回局所的に投与される。他の実施形態では、デトミジンは、そう痒症を治療するために１日２回局所的に投与される。他の実施形態では、デトミジンは、そう痒症を治療するために１日３回局所的に投与される。
【0034】
デトミジンは、薬学的組成物の形態でそう痒症を治療するために局所的に投与される。そう痒を治療するためのデトミジンの局所投与のための薬学的組成物の例には、ゲル、クリーム、軟膏、エマルション、エミューゲル、フォーム、懸濁液、およびスプレーパッチが含まれる。好ましい実施形態では、デトミジンは、ゲルの形態で局所的に投与される。
【0035】
一実施形態では、本発明は、０．０３３重量％ゲルのデトミジンの局所投与を含むそう痒症を治療する方法に関する。別の実施形態では、本発明は、０．１重量％ゲルのデトミジンの局所投与を含むそう痒症を治療する方法に関する。別の実施形態では、本発明は、０．３３重量％ゲルのデトミジンの局所投与を含むそう痒症を治療する方法に関する。別の実施形態では、本発明は、１重量％ゲルのデトミジンの局所投与を含むそう痒症を治療する方法に関する。一実施形態では、投与は、１日１回である。別の実施形態では、投与は、１日２回である。
【0036】
薬学的組成物の対象への局所投与は、デトミジンの全身的治療効果を達成するために必要とされるよりも低い、対象における血漿中濃度をもたらすことができる。好ましくは、局所投与は、治療量以下の全身的血漿中濃度を維持しながら、その身体領域外の最小限のまたは医学関連ではない影響を伴う、あるいは単純に最小限または医学関連の全身的影響を伴わずに、数週間、数か月、またはそれ以上継続することができる。
【0037】
ある特定の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、そう痒症のための持続性の実質的に非全身的な治療を提供する。薬学的組成物がそう痒症のための治療を提供することができる期間は、１日１回局所的に適用される場合、最大で２４時間である。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、１日に２回適用されることが好ましく、こうした場合、２回の局所投与のうちの第１の局所投与によって提供されるそう痒症の治療は、第２の局所投与まで持続する期間であり、その日の第２の局所投与は、翌日の第１の局所投与まで持続する期間を有する。本明細書で使用する場合、「実質的に非全身的」は、その身体領域外の最小限のまたは医学関連ではない影響を伴う、あるいは単純に最小限または医学関連の全身的影響を伴わない、薬学的組成物が局所的に適用された身体領域（例えば、体の一部）に局在化された治療効果を指す。
【0038】
デトミジンのゲル、クリーム、軟膏、エマルション、エミューゲル、フォーム、懸濁液、およびスプレーパッチの例は、ＷＯ２０１８／１２９３１３およびＷＯ２０２０／０１２４１５に記載されており、これらのそれぞれは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【0039】
局所投与用のデトミジンの薬学的組成物はまた、対象の皮膚への局所投与に適した担体も含み得る。担体は、例えば、可溶化剤、緩衝液、またはその両方を含み得る。担体はまた、親水性相成員および疎水性相成員の混合物であり得る。以下に記載する通り、製剤はまた、局所用形態を生じるために、増粘もしくはゲル化剤、防腐剤、抗酸化剤、浸透促進剤、乳化剤、皮膚軟化剤、または湿潤剤などの、１つ以上の追加の成分を含み得る。
【0040】
可溶化剤の例には、糖アルコール、ジオール、ポリオール、またはポリエーテルアルコールなどのアルコール、脂肪酸、有機溶媒、ワックス、油、ポロキサマー、シクロデキストリン、またはこれらの任意の組み合わせが含まれる。例えば、可溶化剤は、グリセロール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ ３３５０など）、プロピレングリコール、ポロキサマー１２４、ポロキサマー４０７、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）（カプリロカプロイルポリオキシル－８グリセリド）、Ｋｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）ＨＰＢ、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン、またはこれらの任意の組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、可溶化剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、またはそれらの任意の組み合わせである。例えば、水混和性可溶化剤は、グリセロールおよびプロピレングリコールの両方を含み得る。
【0041】
親水性相成員の例には、水、グリセロール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール、ベンジルアルコール、１，３－プロパンジオール、１，２－ペンタンジオール、炭酸プロピレン、２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、ジメチルイソソルビド、テトラグリコール、ピロリドン、ジメチルアセトアミド、カプリロカプロイルポリオキシル－８グリセリド、ヘキシレングリコール、ブチレングリコール、またはこれらの任意の組み合わせが含まれる。親水性相成員はまた、水性緩衝液を含み得る。例えば、親水性相成員は、ｐＨ４．５～９．０の０．０１～１．０Ｍクエン酸塩、リン酸塩、トリス、炭酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ホウ酸塩、イミダゾール、マレイン酸塩、またはフタル酸塩緩衝液を含み得る。
【0042】
疎水性相成員の例には、芳香族炭化水素、アルカン、シクロアルカン、アルキン、テルペン、有機油、鉱油、またはこれらの任意の組み合わせが含まれる。例示的な親水性相成員には、鉱油、イソステアリン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソステアリル、安息香酸アルキル、ステアリン酸ブチル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジエチルヘキシル、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ステアリン酸イソセチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、乳酸ラウリル、ミリスチン酸ミリスチル、ココ酸エチルヘキシル、パルミチン酸エチルヘキシル、ペラグロン酸エチルヘキシル、ステアリン酸エチルヘキシル、コハク酸ジエチルヘキシル、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール、ＰＰＧ－２ミリスチルエーテルプロピオネート、テトラカプリル酸／カプリン酸ペンタエリスリチル、テトライソステアリン酸ペンタエリスリチル、ＰＥＧ２ステアリルエーテル、ステアレス－２１、およびイソノナン酸イソトリデシルが含まれる。疎水性相成員の例示的な属は、中鎖脂肪酸である。脂肪酸エステルを表すさらなる疎水性相成員は、米国特許公開第２０１２／０２０１８６３号に開示されており、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【0043】
増粘またはゲル化剤の例には、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キサンタンガム、カルボマー（アクリレートおよびアクリル酸およびその誘導体ポリマー、例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０（架橋ポリアクリレートポリマー））、ポビドン（例えば、ポリビニルピロリドン）、ポロキサマー、ポリアミド－３（例えば、ＯｌｅｏＣｒａｆｔ（商標）ＨＰ３３）、および他の適切な薬剤が含まれ得る。
【0044】
防腐剤の例には、塩化ベンザルコニウム、パラベン、ソルビン酸およびその塩、安息香酸およびその塩、臭化セトリモニウムおよび塩化物塩、フェノキシエタノール、および他の薬剤が含まれ得る。
【0045】
抗酸化剤の例には、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、酢酸トコフェロール（完全に水性製剤のための）、およびＢＨＴまたはＢＨＡ（疎水性製剤のための）が含まれ得る。
【0046】
浸透促進剤の例には、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）Ｐ（高度に精製されたジエチレングリコールモノエチルエーテルＥＰ／ＮＦ）またはジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）が含まれ得る。
【0047】
乳化剤の例には、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、ポロキサマー（１２４、４０７、１８８）、Ｂｒｉｊ Ｓ２およびＢｒｉｊ ７２１、Ｃｒｏｄｅｘ Ｍ（セテアリルアルコールおよびセチルリン酸カリウム）、Ｃｒｏｄａｆｏｓ ＣＥＳ（セテアリルアルコールおよびリン酸ジセチルおよびＣｅｔｅｔｈ－１０リン酸（Ｃｒｏｄａｆｏｓ ＣＥＳ）、Ｃｉｔｈｒｏｌ ＤＰＨＳ（ＰＥＧ ３０ ジポリヒドロキシステアリン酸）、シクロペンタシロキサン、またはヒドロキシステアリン酸マクロゴールが含まれ得る。
【0048】
皮膚軟化剤の例には、ミリオール８１０または８１２（カプリル酸－カプリン酸トリグリセリド）、イソステアリン酸イソポルピル（Ｃｒｏｄａｍｏｌ ＩＰＩＳ）、イソステアリン酸イソステアリル（Ｃｒｏｄａｍｏｌ ＩＳＩＳ）、ＰＰＧ－１１ステアリルエーテル（Ａｒｌａｍｏｌ ＰＳ ＨＥ）、マクロゴール６グリセロールカプリロカプレート（Ｇｌｙｃｅｒｏｘ ７６７ＨＣ）、またはＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）（カプリロカプロイルポリオキシル－８グリセリド）が含まれ得るが、これらに限定されない。
【0049】
湿潤剤の例には、グリセリン、プロピレングリコール、１，３－プロパンジオール、または１，２－ペンタンジオールが含まれ得る。
【0050】
ある特定の実施形態では、局所薬学的組成物は、０．０１～５重量％のデトミジン塩酸塩、グリセリン、プロピレングリコール、ゲル化剤、および約４．５～約８．２のｐＨで薬学的組成物を維持するのに有効な緩衝液を含む。いくつかの実施形態では、局所薬学的組成物は、０．０１～３重量％のデトミジン塩酸塩、グリセリン、プロピレングリコール、セルロースゲル化剤、および約４．５～約６のｐＨで薬学的組成物を維持するのに有効な緩衝液を含む。いくつかの他の実施形態では、局所薬学的組成物は、０．０５～３重量％のデトミジン塩酸塩、グリセリン、プロピレングリコール、セルロースゲル化剤、および約５～約６のｐＨで薬学的組成物を維持するのに有効な緩衝液を含む。さらに他の実施形態では、局所薬学的組成物は、０．１～２重量％のデトミジン塩酸塩、グリセリン、プロピレングリコール、セルロースゲル化剤、および約５～約５．５のｐＨで薬学的組成物を維持するのに有効な緩衝液を含む。さらに他の実施形態では、局所薬学的組成物は、０．１～１重量％のデトミジン塩酸塩、グリセリン、プロピレングリコール、ヒドロキシエチルセルロース、および約５～約５．５のｐＨで薬学的組成物を維持するのに有効な緩衝液を含む。さらに他の実施形態では、局所薬学的組成物は、０．１～１重量％のデトミジン塩酸塩、グリセリン、プロピレングリコール、ヒドロキシエチルセルロース、および約５．２～約５．５のｐＨで薬学的組成物を維持するのに有効な緩衝液を含む。これらの実施形態のうちのいずれも、防腐剤をさらに含み得る。
【0051】
ある特定の実施形態では、局所薬学的組成物は、組成物の総重量に基づいて、少なくとも約０．０１重量パーセントのデトミジンを含む。いくつかの実施形態では、デトミジンは、約０．０１～約０．５重量パーセントの範囲の量で存在する。いくつかの他の実施形態では、デトミジンは、約０．０１～約０．２５重量パーセントの範囲の量で存在する。さらに別の実施形態では、デトミジンは、約０．０１～約０．０７５重量パーセントの範囲の量で存在する。本明細書で論じられるように、デトミジンのすべての重量パーセントは、局所薬学的組成物、例えば、ゲルの重量に基づいて計算される。
【0052】
薬学的組成物は、適用後に皮膚表面から少なくとも一部分は蒸発する揮発性溶媒を含み得る。例えば、ある特定の実施形態では、緩衝液成分は、水性であり、水性緩衝液に含有される水は、揮発性溶媒に相当する。少なくとも一部の蒸発の後に残存する製剤の部分は、「非揮発性」または「残留」相と呼ぶことができ、皮膚表面から蒸発する製剤の揮発性要素は、「揮発性」相に相当する。
【0053】
ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、局所適用後の残留相中のデトミジンまたはその塩の濃度を増大させることを助ける不活性な賦形剤を含み得る。実際には、こうした賦形剤は、残留相の他の成分からのデトミジンまたはその塩の「塩析」を引き起こすことができ、これは、対象の皮膚の表面に対するデトミジンまたはその塩の活性を増大させ、かつ薬物の皮膚への透過性を促進する効果を有する。こうした不活性な賦形剤には、例えば、スクロース、デキストロース、トレハロース、マンニトール、ソルビトール、もしくはキシリトールなどのポリオールまたは単糖を含むことができる。
【0054】
ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、フォームを含み得る。本開示に記載のフォームは、例えば、中鎖脂肪酸、鉱油、またはそれらの両方を含む疎水性相成員を含み得る。フォーム中の親水性相成員は、例えば、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、１，３－プロパンジオール、１，２－ペンタンジオール、または水のうちの１つ以上を含み得る。
【0055】
薬学的組成物は、クリームを含み得る。クリーム製剤において、疎水性相成員は、例えば、鉱油、イソステアリン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソステアリル、安息香酸アルキル、ステアリン酸ブチル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジエチルヘキシル、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ステアリン酸イソセチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、乳酸ラウリル、ミリスチン酸ミリスチル、ココ酸エチルヘキシル、パルミチン酸エチルヘキシル、ペラグロン酸エチルヘキシル、ステアリン酸エチルヘキシル、コハク酸ジエチルヘキシル、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール、ＰＰＧ－２ミリスチルエーテルプロピオネート、テトラカプリル酸／カプリン酸ペンタエリスリチル、テトライソステアリン酸ペンタエリスリチル、イソノナン酸イソトリデシル、またはこれらの任意の組み合わせを含み得る。親水性相成員は、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、水、１，３－プロパンジオール、１，２－ペンタンジオール、ヘキシレングリコール、ブチレングリコール、またはこれらの任意の組み合わせであり得る。クリーム製剤は、脂肪アルコール、脂肪アルコールのエステル、またはそれらの両方、乳化剤、皮膚軟化剤、またはこれらの成分のそれぞれを含むこれらの任意の組み合わせをさらに含み得る。
【0056】
本明細書に開示した方法に従って、局所投与は、従来の技術を使用して実施することができる。例えば、投与は、一定分量の薬学的組成物を、塗るために使用する医師または対象の手に送達し、次いで、治療が所望される体の部分の皮膚の領域に薬学的組成物を擦り込むことによって実施することができる。噴射パッチの場合、薬学的組成物は、エアロゾル、ミスター、噴射ボトルなどの任意の適切なメカニズムを使用して噴射することができる。薬学的組成物は、選択された方法で、１日１回、１日２回、または１日３回ベースで局所投与することができる。方法が、１日２回ベースで組成物を適用することを含む場合、適用と適用との間の時間間隔の適切な設定を使用するべきである。例えば、対象が、１日のうち１６時間起きているならば、最初の適用は、朝に実施することができ、第２の適用は、晩に、例えば就寝前に実施することができる。
【実施例】
【0057】
以下の実施例は、本明細書に主張した方法、組成物、および成分をどのように作製および評価するのかということの完全な開示および説明を当業者に提供するために記載され、本発明の単なる例示を目的とし、本発明者らが本発明者らの発明とみなす範囲を限定することを意図しない。
【0058】
実施例１：局所デトミジンゲル
デトミジンＨＣｌを含む局所製剤が、調製された。調製された製剤を、表１に記載する。
デトミジンＨＣｌを含む局所製剤が、調製された。調製された製剤を、表１に記載する。
【表1】
【0059】
実施例２：インビトロ結合アッセイ
デトミジンおよびクロニジンの放射性リガンド結合アッセイの比較は、ヒト組換え細胞株を使用して実施された（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ、Ｔａｉｗａｎ）。結果を表２に示し、５０％の阻害が有意な反応を示す。示されたすべての結果は、１０μＭであり、Ｈ４およびＳＳＴ４受容体の両方に対してデトミジンためのこれまで知られていなかった結合親和性を同定する。
デトミジンおよびクロニジンの放射性リガンド結合アッセイの比較は、ヒト組換え細胞株を使用して実施された（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ、Ｔａｉｗａｎ）。結果を表２に示し、５０％の阻害が有意な反応を示す。示されたすべての結果は、１０μＭであり、Ｈ４およびＳＳＴ４受容体の両方に対してデトミジンためのこれまで知られていなかった結合親和性を同定する。
【表2】
【0060】
実施例３：インビトロ機能アッセイ
デトミジンおよびクロニジンの細胞および核内受容体の機能的および酵素取り込みアッセイを実施した（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ、Ｆｒａｎｃｅ）。試験した最高濃度は、１０μｍであり、この濃度を超える可能性のある活性は、アッセイでは決定されなかった。結果を表３に示し、αアドレナリン受容体に対するその既知のアゴニスト活性に加えて、デトミジンもＨ４およびＳＳＴ４受容体の両方に対してアゴニスト特性を有することを実証している。Ｈ４およびＳＳＴ４アゴニズムの両方がそう痒症の様々なタイプの局所治療のための潜在的な経路として同定されている。
デトミジンおよびクロニジンの細胞および核内受容体の機能的および酵素取り込みアッセイを実施した（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ、Ｆｒａｎｃｅ）。試験した最高濃度は、１０μｍであり、この濃度を超える可能性のある活性は、アッセイでは決定されなかった。結果を表３に示し、αアドレナリン受容体に対するその既知のアゴニスト活性に加えて、デトミジンもＨ４およびＳＳＴ４受容体の両方に対してアゴニスト特性を有することを実証している。Ｈ４およびＳＳＴ４アゴニズムの両方がそう痒症の様々なタイプの局所治療のための潜在的な経路として同定されている。
【表3】
【0061】
実施例４：インビトロβ－アレスチンアッセイ
デトミジンがＨ４アゴニストまたはインバースアゴニストとして機能するかどうかを決定するために、ヒスタミン（既知のＨ４アゴニスト）、Ａ ９４３９３１（既知のＨ４アンタゴニスト）、およびデトミジンは、ＨＲＨ４（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ Ｘ、ＵＳＡ）のアレスチンによって媒介された定量的測定を提供したＧＰＣＲの内在化アッセイを用いてアッセイされた（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ Ｘ、ＵＳＡ）。結果を表４に示し、デトミジンがＨ４アゴニストであることを実証している。
デトミジンがＨ４アゴニストまたはインバースアゴニストとして機能するかどうかを決定するために、ヒスタミン（既知のＨ４アゴニスト）、Ａ ９４３９３１（既知のＨ４アンタゴニスト）、およびデトミジンは、ＨＲＨ４（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ Ｘ、ＵＳＡ）のアレスチンによって媒介された定量的測定を提供したＧＰＣＲの内在化アッセイを用いてアッセイされた（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ Ｘ、ＵＳＡ）。結果を表４に示し、デトミジンがＨ４アゴニストであることを実証している。
【表4】
【0062】
実施例５：ブタにおける末梢神経炎外傷（ＰＮＴ）誘発性神経障害性疼痛
デトミジンの鎮痛効果は、ブタのＰＮＴ誘発性神経障害性疼痛で評価された（ＭＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｌａｈａｖ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｉｓｒａｅｌ）。３０頭のブタに麻酔をかけ、背骨の線と平行に横方向に約１ｃｍ、背下部の左側の皮膚および筋膜に８～１０ｃｍの切開を加えた。筋肉が引っ込められ、坐骨神経が露出した。曝露後、ＰＮＴは、坐骨神経束の外側半分、３本の３－０絹糸、それぞれが完全フロイントアジュバントに事前に浸されたものの周りを緩く結ぶ（１～２ｍｍ間隔）ことによって誘発された。
デトミジンの鎮痛効果は、ブタのＰＮＴ誘発性神経障害性疼痛で評価された（ＭＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｌａｈａｖ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｉｓｒａｅｌ）。３０頭のブタに麻酔をかけ、背骨の線と平行に横方向に約１ｃｍ、背下部の左側の皮膚および筋膜に８～１０ｃｍの切開を加えた。筋肉が引っ込められ、坐骨神経が露出した。曝露後、ＰＮＴは、坐骨神経束の外側半分、３本の３－０絹糸、それぞれが完全フロイントアジュバントに事前に浸されたものの周りを緩く結ぶ（１～２ｍｍ間隔）ことによって誘発された。
【0063】
手術の１４日後、慢性神経因性疼痛が確立されたら、表５に示されるプロトコルに従って治療を開始した。
【表5】
【0064】
次の１４日間の時点で、動物の様々な疼痛および運動パラメータについて評価した。刺激誘発性の疼痛は、Ｖｏｎ Ｆｒｅｙ（ＶＦ）フィラメントを使用して評価され、治療の０日目からＶＦ離脱閾値を増加させることによって、プラセボと比較して、統計的に有意な様式において疼痛を軽減する用量依存性鎮痛効果を示すことが示された。１２～１３ｃｍの鳩の羽を利用した触覚刺激は、デトミジンが０日目になるとすぐに軽い（痛みを伴わない）刺激に反応して用量依存的な触覚異痛の減少を示したことを示した。自発性疼痛行動および一般行動スコア（ＧＢＳ）は、投与後３時間および６時間で各動物の孤独なパフォーマンスおよび社会的行動を監視することによって評価され、デトミジンが０日目からＧＢＳスコアの用量依存的な減少を示したことを示し、治療に応じた自発性疼痛を示した。オープンフィールド運動試験は、運動機能および鎮静の任意の潜在的な兆候を評価し、デトミジンが研究全体を通していかなる用量レベルでも自発運動に影響を与えなかったことを示し、デトミジンの局所投与が動物にいかなる鎮静効果も引き起こさなかったことを示した。刺激誘発性疼痛研究の結果を図１に示す。これらの結果は、神経障害性起源のそう痒に関連する重要な病状における局所デトミジン効果を示す。
【0065】
研究の完了後、皮膚生検をプラセボ処置動物の脚の外側領域から採取し、抗α２Ａアドレナリン受容体ポリクローナル抗体を使用して免疫染色した。画像は、２０倍対物レンズ、総合倍率２００倍、スケールバー１００μｍ（画像ａ）または４０倍対物レンズ、総合倍率４００倍、スケールバー５０μｍを使用して撮影された。（画像ｂおよびｃ）。染色の結果を図２に示し、α２Ａアドレナリン受容体の表皮（全層）（Ｅｐｉ）、毛包（ＨＦ）、血管（ＢＶ）、および神経（Ｎ）の陽性染色を示す。これらの結果は、皮膚および局所周辺組織におけるα２アドレナリン受容体のこれまで知られていなかった存在を特定し、局所投与されたときに実質的に非全身的な量のデトミジンが治療的に有効であることを潜在的に可能にする。
【0066】
実施例６：急性かゆみモデル
実施例１のビヒクルまたは０．１０％、０．３３％、もしくは１．００％局所製剤の１５０μｌを８匹のマウス（雌４匹、雌４匹）の群の２ｃｍ２の領域上で連続５日間（１～５日目）局所的に投与した。追加の８匹のマウスからなる活性対照群に、選択的κ－オピオイドアゴニストであるＵ－５０，４８８（ＣＡＳ ６７１９８－１３－４）を５日目に単回腹腔内投与した。
実施例１のビヒクルまたは０．１０％、０．３３％、もしくは１．００％局所製剤の１５０μｌを８匹のマウス（雌４匹、雌４匹）の群の２ｃｍ２の領域上で連続５日間（１～５日目）局所的に投与した。追加の８匹のマウスからなる活性対照群に、選択的κ－オピオイドアゴニストであるＵ－５０，４８８（ＣＡＳ ６７１９８－１３－４）を５日目に単回腹腔内投与した。
【0067】
４日目に、１．００％局所製剤群の２匹のマウス（雄１匹、雌１匹）が死亡し、他のすべてのマウスは治療プロトコルを完了した。ビヒクル、対照、またはデトミジンのいずれかの投与から３０分後の５日目に、０．４ｍｇのクロロキンをマウスの皮下に注射した。引っ掻き事象の数は、クロロキン投与から５分間隔で５つの群のそれぞれについて、合計３０分の持続時間にわたって記録された。
【0068】
実施例１の局所製剤のそれぞれは、時間０から３０分の間の各５分の時点にわたって、統計的に有意な方法で引っ掻き事象の数を減少させることが見出された。Ｕ－５０，４８８は、時間０から１５分の間の各５分の時点にわたって、統計的に有意な方法で引っ掻き事象の数を減少させることが見出された。４日目の２匹のマウスの死亡を除いて、試験したどの用量でも他の有害事象は認められなかった。時間の経過に伴う引っ掻き事象の数のグラフ表示を図３に示す。
【0069】
実施例７：局所デトミジンの臨床的有効性
二重盲検、ビヒクル制御、ランダム化クロスオーバー設計研究では、そう痒症の治療のために局所的に適用された０．１および１重量％のデトミジン塩酸塩の安全性および有効性が評価される。
二重盲検、ビヒクル制御、ランダム化クロスオーバー設計研究では、そう痒症の治療のために局所的に適用された０．１および１重量％のデトミジン塩酸塩の安全性および有効性が評価される。
【0070】
この研究は、最大７日間のスクリーニング期間で構成され、その間に包含／除外基準が検討される。包含／除外基準を満たす対象は、そう痒症の１１ポイント数値評価尺度（ＮＲＳ）で少なくとも５のスコアを持ち、１週間のスクリーニング期間を完了する。対象は、そう痒スコアおよび睡眠スコアのＮＲＳの日記を完成させる。スクリーニング期間の終了時に、０日目の前の７日間のうち少なくとも４日に日記に記録されたそう痒スコアが少なくとも５ＮＲＳを有する対象は、継続する資格がある。バイタルサイン、そう痒性体表面積、皮膚の完全性、ＰＱＯＬ、および検査結果について、ベースライン評価が記録される。ベースライン期間の後に２週間の治療期間１が続き、対象は、ランダムに０．１重量％のデトミジン塩酸塩ゲルまたはプラセボゲルにランダム化され、１日１回１４日間適用される。２週間の治療期間中、対象は、そう痒スコアおよび睡眠スコアについてＮＲＳの日記を完成させる。１４日目に、対象は、クリニックに戻り、日記、有害事象（ＡＥ）、併用薬を確認し、そう痒症、皮膚の完全性、ＰＱＯＬ、および検査結果の体表面積を記録する。その後、対象は、最大５６日間のウォッシュアウト期間に入り、連続４回または過去７日間もしくは５６日間の４回で、そう痒症のＮＲＳで再び少なくとも５点を獲得する。次いで、対象は、２週間の治療期間２に入り、その間、対象は、治療期間１で割り当てられたものとは別の治療を受けることを除いて、治療期間１と同じ手順が実行される。
【図1】
【図2】
【図3】
【国際調査報告】