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特表2022-531205抗ＲＳＶ抗体の投与レジメン及び抗ＲＳＶ抗体を含む組成物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-07-06
(54)【発明の名称】抗ＲＳＶ抗体の投与レジメン及び抗ＲＳＶ抗体を含む組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20220629BHJP
A61P 31/14 20060101ALI20220629BHJP
A61K 47/18 20060101ALI20220629BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20220629BHJP
A61K 47/10 20060101ALI20220629BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20220629BHJP
A61P 11/04 20060101ALI20220629BHJP
C07K 16/10 20060101ALI20220629BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 N
A61P31/14 ZNA
A61K47/18
A61K47/26
A61K47/10
A61K9/08
A61P11/04
C07K16/10
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021564373
(86)(22)【出願日】2020-04-30
(85)【翻訳文提出日】2021-10-28
(86)【国際出願番号】 US2020030619
(87)【国際公開番号】W WO2020223435
(87)【国際公開日】2020-11-05
(31)【優先権主張番号】62/840,701
(32)【優先日】2019-04-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＰＬＵＲＯＮＩＣ
２．ＴＲＩＴＯＮ
(71)【出願人】
【識別番号】508098350
【氏名又は名称】メドイミューン・リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ
【住所又は居所原語表記】Ｍｉｌｓｔｅｉｎ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ，Ｇｒａｎｔａ Ｐａｒｋ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＣＢ２１ ６ＧＨ，Ｅｎｇｌａｎｄ
(71)【出願人】
【識別番号】503263001
【氏名又は名称】サノフィ パストゥール インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100106518
【弁理士】
【氏名又は名称】松谷 道子
(74)【代理人】
【識別番号】100138911
【弁理士】
【氏名又は名称】櫻井 陽子
(72)【発明者】
【氏名】カーン，アニス アーメド
(72)【発明者】
【氏名】ピエール，バドリン
【テーマコード（参考）】
4C076
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C076AA12
4C076BB11
4C076BB15
4C076CC35
4C076DD09F
4C076DD51
4C076DD51Z
4C076DD67
4C076FF04
4C076FF14
4C076FF16
4C076FF39
4C076FF43
4C076FF57
4C076FF61
4C085AA13
4C085AA14
4C085BA57
4C085BB11
4C085BB41
4C085BB43
4C085CC23
4C085EE01
4C085GG01
4C085GG03
4H045AA10
4H045AA11
4H045AA30
4H045BA10
4H045CA40
4H045DA75
4H045DA76
4H045EA20
(57)【要約】
一態様においては、本開示はＲＳＶ感染症の治療又は予防を、それを必要とする患者に行う方法を記載する。固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を投与するための投与レジメンを含む方法。別の態様では、本開示はＲＳＶ感染症の治療又は予防のための医薬組成物を記載する。さらに別の態様では、本開示はニルセビマブを含む医薬単位用量を記載する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ＲＳＶ感染症の治療又は予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、前記患者の年齢を決定すること；
生後２年目の前記患者に対応して、２００ミリグラム（ｍｇ）の固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を投与すること；
生後１年目の前記患者に対応して、前記患者の体重を決定すること；及び
少なくとも５キログラム（ｋｇ）の体重を有する前記患者に対応して、１００ｍｇの固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を投与すること
を含み、
前記抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、ＲＳＶ Ａの中和アッセイにおいてＩＣ５０が５．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、若しくはＲＳＶ Ｂ９３２０の中和アッセイにおいてＩＣ５０が３．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、又はその両方である方法。
【請求項2】
ＲＳＶ感染症の治療又は予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、少なくとも５キログラム（ｋｇ）の体重を有する患者に、２００ミリグラム（ｍｇ）の固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を投与することを含み、前記抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、ＲＳＶ Ａの中和アッセイにおいてＩＣ５０が５．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、若しくはＲＳＶ Ｂ９３２０の中和アッセイにおいてＩＣ５０が３．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、又はその両方である方法。
【請求項3】
ＲＳＶ感染症の治療又は予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、患者の体重を決定すること、
少なくとも５キログラム（ｋｇ）の体重を有する患者に、２００ミリグラム（ｍｇ）の固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を投与することであって、ここで、前記抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、ＲＳＶ Ａの中和アッセイにおいてＩＣ５０が５．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、若しくはＲＳＶ Ｂ９３２０の中和アッセイにおいてＩＣ５０が３．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、又はその両方であること：
５ｋｇまでの体重を有する患者に、１００ｍｇの固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を投与することであって、ここで、前記抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、ＲＳＶ Ａの中和アッセイにおいてＩＣ５０が５．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、若しくはＲＳＶ Ｂ９３２０の中和アッセイにおいてＩＣ５０が３．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、又はその両方であること
を含む方法。
【請求項4】
ＲＳＶ感染症の治療又は予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、前記患者の年齢を決定すること；及び
月齢３か月以上の患者に、２００ミリグラム（ｍｇ）の固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を投与することであって、ここで、前記抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、ＲＳＶ Ａの中和アッセイにおいてＩＣ５０が５．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、若しくはＲＳＶ Ｂ９３２０の中和アッセイにおいてＩＣ５０が３．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、又はその両方であること
を含む方法。
【請求項5】
ＲＳＶ感染症の治療又は予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、患者の年齢を決定すること；
月齢３か月以上の患者に２００ミリグラム（ｍｇ）の固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を投与すること；
月齢３か月までの患者に１００ｍｇの固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を投与すること
を含み、
前記抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、ＲＳＶ Ａの中和アッセイにおいてＩＣ５０が５．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、若しくはＲＳＶ Ｂ９３２０の中和アッセイにおいてＩＣ５０が３．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、又はその両方である方法。
【請求項6】
ＲＳＶ感染症の治療又は予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、患者の年齢を決定すること；
月齢６か月以上の患者に２００ミリグラム（ｍｇ）の固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を投与すること；
月齢６か月までの患者に１００ｍｇの固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を投与すること
を含み、
前記抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、ＲＳＶ Ａの中和アッセイにおいてＩＣ５０が５．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、若しくはＲＳＶ Ｂ９３２０の中和アッセイにおいてＩＣ５０が３．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、又はその両方である方法。
【請求項7】
ＲＳＶ感染症の治療又は予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、前記患者が初回のＲＳＶ流行期を経験しているか２回目のＲＳＶ流行期を経験しているかを決定すること；
前記２回目のＲＳＶシーズンを経験している患者に対応して、２００ミリグラム（ｍｇ）の固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を投与すること；
前記初回のＲＳＶ流行期を経験している患者に対応して、前記患者の体重を決定すること；及び
少なくとも５キログラム（ｋｇ）の体重を有する前記患者に対応して、１００ｍｇの固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を投与すること
を含み、
前記抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、ＲＳＶ Ａの中和アッセイにおいてＩＣ５０が５．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、若しくはＲＳＶ Ｂ９３２０の中和アッセイにおいてＩＣ５０が３．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、又はその両方である方法。
【請求項8】
ＲＳＶ感染症の治療又は予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、前記患者が初回のＲＳＶ流行期を経験しているか２回目のＲＳＶ流行期を経験しているかを決定すること；
２回目のＲＳＶ流行期を経験している患者に、２００ミリグラム（ｍｇ）の固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を投与することであって、ここで、前記抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、ＲＳＶ Ａの中和アッセイにおいてＩＣ５０が５．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、若しくはＲＳＶ Ｂ９３２０の中和アッセイにおいてＩＣ５０が３．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、又はその両方であること
を含む方法。
【請求項9】
ＲＳＶ感染症の治療又は予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、前記患者が初回のＲＳＶ流行期を経験しているか２回目のＲＳＶ流行期を経験しているかを決定すること；
患者に２００ミリグラム（ｍｇ）の固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を投与することであって、ここで、前記患者は２回目のＲＳＶ流行期を経験していること；
患者に１００ｍｇの固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を投与することであって、ここで、前記患者は初回のＲＳＶ流行期を経験していること
を含み、
前記抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、ＲＳＶ Ａの中和アッセイにおいてＩＣ５０が５．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、若しくはＲＳＶ Ｂ９３２０の中和アッセイにおいてＩＣ５０が３．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、又はその両方である方法。
【請求項10】
前記抗ＲＳＶモノクローナル抗体はニルセビマブを含む、又は前記抗ＲＳＶモノクローナル抗体の前記抗原結合断片はニルセビマブの抗原結合断片を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
イオン性賦形剤、バッファ、糖、及び界面活性剤を含む組成物で、前記抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を投与することを含み、前記イオン性賦形剤はＬ－アルギニン塩酸塩を８０ｍＭの濃度で含み、
前記バッファは３０ｍＭのＬ－ヒスチジン／Ｌ－ヒスチジン塩酸塩を含み、
前記糖は１２０ｍＭのスクロースを含み、
前記界面活性剤はポリソルベート８０を０．０１％（ｗ／ｖ）～０．０５％（ｗ／ｖ）の範囲で含み、且つ
前記組成物は５．５～６．５の範囲のｐＨを有する、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
ＲＳＶ感染症を治療又は予防するための医薬組成物であって、１００ｍｇのニルセビマブを含み、生後１年目の患者又は初回のＲＳＶ流行期を経験している患者に投与され、前記患者は少なくとも５ｋｇの体重を有する医薬組成物。
【請求項13】
ＲＳＶ感染症を治療又は予防するための医薬組成物であって、２００ｍｇのニルセビマブを含み、生後２年目の患者又は２回目のＲＳＶ流行期を経験している患者に投与される医薬組成物。
【請求項14】
前記患者は、１３．４日・ｍｇ／ｍＬ超のＡＵＣ０－∞を示す、請求項１２又は１３に記載の医薬組成物。
【請求項15】
イオン性賦形剤、バッファ、糖、及び界面活性剤をさらに含み、前記イオン性賦形剤はＬ－アルギニン塩酸塩を８０ｍＭの濃度で含み、
前記バッファは３０ｍＭのＬ－ヒスチジン／Ｌ－ヒスチジン塩酸塩を含み、
前記糖は１２０ｍＭのスクロースを含み、
前記界面活性剤はポリソルベート８０を０．０１％（ｗ／ｖ）～０．０５％（ｗ／ｖ）の範囲で含み、且つ
前記組成物は５．５～６．５の範囲のｐＨを有する、請求項１２～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項16】
１００ｍｇのニルセビマブを含む医薬単位用量であって、筋肉内投与に好適である医薬単位用量。
【請求項17】
２００ｍｇのニルセビマブを含む医薬単位用量であって、筋肉内投与に好適である医薬単位用量。
【請求項18】
前記ニルセビマブを含む前記医薬単位用量は組成物中に含まれ、前記組成物はイオン性賦形剤、緩衝液、糖、及び界面活性剤をさらに含み、前記イオン性賦形剤はＬ－アルギニン塩酸塩を８０ｍＭの濃度で含み、
前記バッファは３０ｍＭのＬ－ヒスチジン／Ｌ－ヒスチジン塩酸塩を含み、
前記糖は１２０ｍＭのスクロースを含み、
前記界面活性剤はポリソルベート８０を０．０１％（ｗ／ｖ）～０．０５％（ｗ／ｖ）の範囲で含み、且つ
前記組成物は５．５～６．５の範囲のｐＨを有する、請求項１６又は１７に記載の医薬単位用量。
【請求項19】
前記組成物中の前記ニルセビマブは、高性能サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）による測定で、２℃～８℃で少なくとも３か月間安定である、請求項１６～１８のいずれか一項に記載の医薬単位用量。
【請求項20】
前記ニルセビマブは１００ｍｇ／ｍＬの濃度で含まれる、請求項１６～１９のいずれか一項に記載の医薬単位用量。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願
本出願は、２０１９年４月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／８４０，７０１号の利益を主張するものであり、それは参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１９年４月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／８４０，７０１号の利益を主張するものであり、それは参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
配列表
本出願は、２０２０年４月２９日に作成された２４キロバイトのサイズの「０４９０－０００００６ＷＯ０１＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」という名称のＡＳＣＩＩテキストファイルとして、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して米国特許商標庁に電子的に提出された配列表を含む。電子的に提出された配列表は、配列表が電子的にファイリングされたことにより、米国特許法施行規則§１．８２１（ｃ）により要求される紙コピー及び同§１．８２１（ｅ）により要求されるＣＲＦの両方として役立つ。配列表に含まれる情報は、参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２０年４月２９日に作成された２４キロバイトのサイズの「０４９０－０００００６ＷＯ０１＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」という名称のＡＳＣＩＩテキストファイルとして、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して米国特許商標庁に電子的に提出された配列表を含む。電子的に提出された配列表は、配列表が電子的にファイリングされたことにより、米国特許法施行規則§１．８２１（ｃ）により要求される紙コピー及び同§１．８２１（ｅ）により要求されるＣＲＦの両方として役立つ。配列表に含まれる情報は、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0003】
呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）は、世界中の乳児及び小児における下気道感染症の最も一般的な原因である。ほぼ全ての小児が生後２年間にＲＳＶに感染する。２００５年、ＲＳＶは５歳以下の小児の間で３０００万件以上の新たな下気道感染症発症の原因となり、世界で６６，０００～１９９，０００人の死亡が推定された。
【0004】
全ての小児が最初の感染期間に重症の下気道感染のリスクに晒されている一方で、生後３か月以下の健康な正期産児は他のどの群よりもＲＳＶ関連の入院が多い。乳児期の重症疾患は、小児期を通して反復性喘鳴の発現を含む急性及び長期の肺続発症を引き起こす可能性がある。
【0005】
現在、ＲＳＶ疾患に対し承認されている唯一の予防法はパリビズマブ（ＳＹＮＡＧＩＳ；ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）である。パリビズマブはＲＳＶ融合（Ｆ）特異的免疫グロブリンＧモノクローナル抗体であり、在胎３５週以下で出生した早産児を含む高リスク小児のＲＳＶによる重篤な下気道疾患の予防を適応としている。一部にはパリビズマブの予防的投与にかかる費用が高いことから、米国小児科学会（ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ）の最新のガイダンスでは在胎２９週以降に生まれた健康な早産児には推奨していない。さらに、安全且つ有効な活性ワクチンは依然として見出されていない。したがって、ＲＳＶ予防のための、特に健康な正期産児に使用するための、さらなる手段があれば有利であろう。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0006】
本開示は、患者のＲＳＶ感染を治療又は予防するための、抗ＲＳＶ抗体又はその断片の投与レジメン、医薬組成物、及び医薬単位用量を含む方法を記載する。
【0007】
一態様においては、本開示は、ＲＳＶ感染症の治療又は予防を、それを必要とする患者に行う方法を記載する。
【0008】
いくつかの実施形態では、ＲＳＶ感染症の治療又は予防を、それを必要とする患者に行う方法は、患者の年齢を決定することを含む。生後２年目の患者に対応して、この方法は、２００ミリグラム（ｍｇ）の固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を投与することを含む。生後１年目の患者に対応して、この方法は、患者の体重を決定することを含み、少なくとも５キログラム（ｋｇ）の体重を有する患者に対応して、この方法は、１００ｍｇの固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を投与することを含む。
【0009】
いくつかの実施形態では、ＲＳＶ感染症の治療又は予防を、それを必要とする患者に行う方法は、少なくとも５ｋｇの体重を有する患者に、２００ｍｇの固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を投与することを含む。
【0010】
いくつかの実施形態では、ＲＳＶ感染症の治療又は予防を、それを必要とする患者に行う方法は、患者の体重を決定すること、及び少なくとも５ｋｇの体重を有する患者に、２００ｍｇの固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体若しくはその抗原結合断片を投与すること、又は５ｋｇまでの体重を有する患者に、１００ｍｇの固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を投与することを含む。
【0011】
いくつかの実施形態では、少なくとも５ｋｇの体重を有する患者は、１０ｋｇまで、１５ｋｇまで、又は２０ｋｇまでの体重を有する。
【0012】
いくつかの実施形態では、ＲＳＶ感染症の治療又は予防を、それを必要とする患者に行う方法は、患者の年齢を決定すること、及び月齢３か月以上の患者に、２００ｍｇの固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を投与することを含む。
【0013】
いくつかの実施形態では、ＲＳＶ感染症の治療又は予防を、それを必要とする患者に行う方法は、患者の年齢を決定すること、及び月齢６か月以上の患者に、２００ｍｇの固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を投与することを含む。
【0014】
いくつかの実施形態では、ＲＳＶ感染症の治療又は予防を、それを必要とする患者に行う方法は、患者の年齢を決定すること、及び月齢３か月以上の患者に、２００ｍｇの固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体若しくはその抗原結合断片を投与すること、又は月齢３か月までの患者に、１００ｍｇの固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体若しくはその抗原結合断片を投与することを含む。
【0015】
いくつかの実施形態では、ＲＳＶ感染症の治療又は予防を、それを必要とする患者に行う方法は、患者の年齢を決定すること、及び月齢６か月以上の患者に、２００ｍｇの固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体若しくはその抗原結合断片を投与すること、又は月齢６か月までの患者に、１００ｍｇの固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体若しくはその抗原結合断片を投与することを含む。
【0016】
いくつかの実施形態では、ＲＳＶ感染症の治療又は予防を、それを必要とする患者に行う方法は、患者が初回のＲＳＶ流行期を経験しているか、２回目のＲＳＶ流行期を経験しているかを決定することを含む。２回目のＲＳＶ流行期を経験している患者に対応して、この方法は、２００ミリグラム（ｍｇ）の固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を投与することを含む。初回のＲＳＶ流行期を経験している患者に対応して、この方法は、患者の体重を決定すること；及び少なくとも５キログラム（ｋｇ）の体重を有する患者に対応して、１００ｍｇの固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を投与することを含む。
【0017】
いくつかの実施形態では、ＲＳＶ感染症の治療又は予防を、それを必要とする患者に行う方法は、患者が初回のＲＳＶ流行期を経験しているか、２回目のＲＳＶ流行期を経験しているかを決定すること；及び２回目のＲＳＶ流行期を経験している患者に、２００ミリグラム（ｍｇ）の固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を投与することを含む。
【0018】
いくつかの実施形態では、ＲＳＶ感染症の治療又は予防を、それを必要とする患者に行う方法は、患者が初回のＲＳＶ流行期を経験しているか、２回目のＲＳＶ流行期を経験しているかを決定することを含む。患者が２回目のＲＳＶ流行期を経験している場合、この方法は患者に２００ミリグラム（ｍｇ）の固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を投与することを含む。患者が初回のＲＳＶ流行期を経験している場合、この方法は患者に１００ｍｇの固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を投与することを含む（ここで、患者は、初回のＲＳＶ流行期を経験している）。
【0019】
いくつかの実施形態では、抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、ＲＳＶ Ａの中和アッセイにおいてＩＣ５０が５．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、若しくはＲＳＶ Ｂ９３２０の中和アッセイにおいてＩＣ５０が３．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、又はその両方である。
【0020】
いくつかの実施形態では、抗ＲＳＶモノクローナル抗体はニルセビマブを含む。いくつかの実施形態では、抗ＲＳＶモノクローナル抗体の抗原結合断片は、ニルセビマブの抗原結合断片を含む。
【0021】
いくつかの実施形態では、方法は、抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を組成物として投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、イオン性賦形剤、バッファ、糖、及び／又は界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、イオン性賦形剤は、Ｌ－アルギニン塩酸塩を８０ｍＭの濃度で含む。いくつかの実施形態では、バッファは、３０ｍＭのＬ－ヒスチジン／Ｌ－ヒスチジン塩酸塩を含む。いくつかの実施形態では、糖は、１２０ｍＭのスクロースを含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート８０を０．０１％（ｗ／ｖ）～０．０５％（ｗ／ｖ）の範囲で含む。いくつかの実施形態では、組成物は、５．５～６．５の範囲のｐＨを有し得る。いくつかの実施形態では、抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、組成物中に１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し得る。
【0022】
別の態様では、本開示はＲＳＶ感染症の治療又は予防のための医薬組成物を記載する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１００ｍｇのニルセビマブを含み得、組成物は、生後１年目の患者に投与することができ、その患者は少なくとも５ｋｇの体重を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物が２００ｍｇのニルセビマブを含み得、その組成物は生後２年目の患者に投与され得る。
【0023】
いくつかの実施形態では、医薬組成物の投与後、患者は１３．４日・ｍｇ／ｍＬより大きいＡＵＣ０－∞を示す。
【0024】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、イオン性賦形剤、バッファ、糖、及び／又は界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、イオン性賦形剤は、Ｌ－アルギニン塩酸塩を８０ｍＭの濃度で含む。いくつかの実施形態では、バッファは、３０ｍＭのＬ－ヒスチジン／Ｌ－ヒスチジン塩酸塩を含む。いくつかの実施形態では、糖は、１２０ｍＭのスクロースを含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート８０を０．０１％（ｗ／ｖ）～０．０５％（ｗ／ｖ）の範囲で含む。いくつかの実施形態では、組成物は、５．５～６．５の範囲のｐＨを有し得る。いくつかの実施形態では、そのニルセビマブは、約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で組成物中に存在し得る。
【0025】
さらに別の態様では、本開示はニルセビマブを含む医薬単位用量を記載する。いくつかの実施形態では、医薬単位用量は、１００ｍｇのニルセビマブを含む。いくつかの実施形態では、医薬単位用量は、２００ｍｇのニルセビマブを含む。いくつかの実施形態では、単位用量は、筋肉内投与に好適である。
【0026】
いくつかの実施形態では、医薬単位用量は、ニルセビマブを含む組成物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、イオン性賦形剤、バッファ、糖、及び／又は界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、イオン性賦形剤は、Ｌ－アルギニン塩酸塩を８０ｍＭの濃度で含む。いくつかの実施形態では、バッファは、３０ｍＭのＬ－ヒスチジン／Ｌ－ヒスチジン塩酸塩を含む。いくつかの実施形態では、糖は、１２０ｍＭのスクロースを含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート８０を０．０１％（ｗ／ｖ）～０．０５％（ｗ／ｖ）の範囲で含む。いくつかの実施形態では、組成物は、５．５～６．５の範囲のｐＨを有し得る。いくつかの実施形態では、そのニルセビマブは、約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で組成物中に存在し得る。
【0027】
いくつかの実施形態では、組成物中のニルセビマブは、高性能サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）による測定で、２℃～８℃で少なくとも３か月間安定である。
【0028】
本明細書で使用される場合、「抗体」又は「免疫グロブリン」という用語は、それぞれ可変領域及び定常領域を含む、２本の重鎖及び２本の軽鎖からなる四量体糖タンパク質を指す。抗原結合部分は、組換えＤＮＡ技術により、又はインタクトな抗体の酵素的又は化学的切断により、生成することができる。「抗体」という用語には、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、及びヒト化抗体が含まれる。
【0029】
本明細書で使用される場合、「抗体」又は「その抗原結合断片」という用語には、従来のハイブリドーマ技術によって、ファージディスプレイによって、且つ／又は組換え技術によって生成される、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）及び／又はその抗原結合断片などの人工抗体が含まれる。これらの用語には、例えば、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）、単一特異性抗体、二重特異性抗体、多特異性抗体を含むインタクトな免疫グロブリン分子、並びに例えば、軽鎖を欠く免疫グロブリン、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、抗体断片、ダイアボディ、Ｆｄ、ＣＤＲ領域、又は抗原若しくはエピトープに結合できる抗体の任意の部分若しくはペプチド配列などの（以下に限定されないが、酵素的切断、ペプチド合成、又は組換え技術などの、任意の知られた技術によって提供される）部分、断片、領域、ペプチド、及びその誘導体の双方が含まれる。抗体又はその抗原結合断片は、ヒト抗体、ヒト化抗体、動物抗体（例えば、ラクダ抗体）、又はキメラ抗体であってよい。一実施形態では、「その抗原結合断片」は、一本鎖抗体、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、Ｆａｂ断片、又はＦ（ａｂ’）２断片である。
【0030】
本明細書で使用される場合、用語「モノクローナル抗体」は、実質的に均質な抗体集団から得られる抗体を指す。すなわち、その集団を構成する個々の抗体は、少量存在する可能性のある天然に発生する変異を除いて、同一である。
【0031】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及びその変形は、これらの用語が説明及び特許請求の範囲に現れる場合、限定的な意味を有さない。
【0032】
別段の指定がない限り、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」、及び「少なくとも１つ」は、互換的に使用され、１つ又は複数を意味する。
【0033】
また本明細書において、端点による数値範囲の記載は、その範囲内に含まれる全ての数値を含む（例えば、１～５は、１、１．５、２、２．７５、３、３．８０、４、５などを含む）。
【0034】
別個の工程を含む本明細書に開示される方法では、工程は、実行可能であればいかなる順序で行われてもよい。また、必要に応じて、２つ以上の工程の任意の組み合わせが同時に実行されてもよい。
【0035】
本発明の上記概要は、開示される各々の実施形態又は本発明のあらゆる実施態様を記載することを意図するものではない。以下の記載は、例示的な実施形態をより詳細に例示する。本願全体を通していくつかの箇所で、例のリストによって指針が提供され、それらの例は様々な組み合わせで用いることができる。それぞれの場合に、記載されるリストは代表的な群として供されるに過ぎず、排他的リストと解釈されるべきものではない。
【0036】
全ての見出しは、読者の便宜のためであり、そのように指定されていない限り、見出しに続く本文の意味を限定するために使用すべきではない。
【0037】
本明細書全体を通して、「一実施形態（ｏｎｅ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」、「一実施形態（ａｎ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」、「特定の実施形態」、又は「いくつかの実施形態」などへの言及は、実施形態に関連して説明された特定の特徴、構成、組成、又は特性が本開示の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体の様々な箇所におけるこのような語句の出現は、必ずしも本開示の同じ実施形態に言及しているわけではない。さらに、特定の特徴、構成、組成、又は特性は、１つ又は複数の実施形態において任意の好適な方法で組み合わせることができる。
【0038】
別段の指示がない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用されている成分量、分子量などのあらゆる数値は、いかなる場合も、用語「約」によって修飾されていると理解すべきである。したがって、そうではないとの別段の指示がない限り、本明細書及び特許請求の範囲に記載されている数値パラメータは、本発明によって得られることが求められる所望の特性に応じて変動し得る概数である。少なくとも、均等論を特許請求の範囲に限定する試みとしてではなく、各数値パラメータは、少なくとも、報告された有効桁数に照らして、また、通常の丸め技術を適用することによって解釈されるべきである。
【0039】
広範な本発明を記述する数値範囲及びパラメータは概数であるが、具体的な例において記述される数値は、可能な限り正確に報告する。しかし、全ての数値は、本質的に、そのそれぞれの試験測定に見られる標準偏差に必然的に起因する範囲を含んでいる。
【図面の簡単な説明】
【0040】
【図2A-2C】図２Ａ～図２Ｃは、ニルセビマブの重鎖ヌクレオチド配列（配列番号１２）及び翻訳（配列番号２）を示す。ＣＤＲには下線が引かれ、可変領域と定常領域との間の境界は「｜」によって示されている。ニルセビマブの血清半減期を延ばすために導入された、ＦｃドメインのＣＨ２領域における３つのアミノ酸置換（Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ；「ＹＴＥ」）の位置が丸で囲まれている。
【図3】図３は、実施例１にさらに記載されるように、第２ｂ相試験デザインの概略図を示す。ＡＤＡ＝抗薬物抗体、ＩＭ＝筋肉内、ＬＲＴＩ＝下気道感染、ＰＫ＝薬物動態。スクリーニング期間、９１日目、１５１日目、３６１日目、及びＬＲＴＩによる入院時に、ＰＫ及びＡＤＡ試料を採取した。安全性評価をスクリーニングから３６１日目まで行った。＊スクリーニング及び１日目の来院が同じ日に行われる。
【図5】図５は、実施例１にさらに記載されるように、投与後１５０日間における、最初の受診を要したＲＳＶ確認ＬＲＴＩまでの時間のカプラン・マイヤープロットを示す。ＬＲＴＩ＝下気道感染、Ｎｏ＝数、ＲＳＶ＝呼吸器合胞体ウイルス。２つの層別因子（無作為化時の年齢及び半球）を層とした層別ログランク検定及びウィルコクソン検定からＰ値を得た。
【図6A-6B】図６Ａ～図６Ｂは、実施例１にさらに記載されるように、投与後１５０日間における、受診を要したＲＳＶ確認ＬＲＴＩ（観察された）の発生率についてのサブグループ解析のためのフォレストプロットを示す。ＣＩ＝信頼区間、ＬＲＴＩ＝下気道感染、ＲＲＲ＝相対リスク減少率、ＲＳＶ＝呼吸器合胞体ウイルス。
【図10】試験により入手可能なＰＫデータの分布を示す。試験１－健康成人志願者を対象とした第１相試験（Ｇｒｉｆｆｉｎ ｅｔ ａｌ．２０１７，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．６１（３），ｐｉｉ：ｅ０１７１４－１６）；試験２－在胎期間（ＧＡ）３２週～３５週未満の健康な早産児を対象とした第１ｂ／２ａ相試験（Ｄｏｍａｃｈｏｗｓｋｅ ｅｔ ａｌ．Ｐｅｄｉａｔｒ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ Ｊ．２０１８；３７（９）：８８６－８９２）；及び試験３－ＧＡが２９週～３５週未満の健康な早産児を対象とした第２ｂ相試験（実施例１）。
【図13A-13C】図１３Ａ～図１３Ｃは、条件付き重み付き残差の診断プロットを示す。図１３Ａは、母集団予測ニルセビマブ濃度（ｍｃｇ／ｍＬ）を示す。図１３Ｂは、投与後の時間（日）を示す。図１３Ｃは、条件付き重み付き残差の密度を示す。
【図15】図１５は、ＡＵＣ四分位数で層別化した、第２ｂ相試験における、受診を要した呼吸器合胞体ウイルス確認下気道感染（ＭＡＬＲＴＩ）のアウトカムのカプラン・マイヤープロットを示す。ＡＵＣ０－∞＝０時間から無限大時間までの濃度時間曲線下面積、ＭＡＬＲＴＩ＝受診を要した呼吸器合胞体ウイルス確認下気道感染、Ｑ＝四分位数。図は、少なくとも１つの検出可能な投与後ニルセビマブ血清濃度を有した、Ａｓ－ｔｒｅａｔｅｄ集団の被験者のみのデータを示す。
【図16】図１６は、地理的領域（左パネルは北、右パネルは南）によるＭＡＬＲＴＩの視覚的予測チェック（ＶＰＣ）を示す。示された線は、プラセボ群、血清ＡＵＣ第１四分位数、及び血清ＡＵＣ第２四分位数以上の乳児で観察された推定値を反映している。各線を囲んだ部分は、各層の中央値付近のモデル予測９５％信頼区間を示す。
【図18】全年齢及び全体重にわたる曝露量の四分位数の分布を示す。ＡＵＣ０－∞＝０時間から無限大時間までの濃度時間曲線下面積、Ｑ＝四分位数。図は、少なくとも１つの検出可能な投与後ニルセビマブ血清濃度を有した、Ａｓ－ｔｒｅａｔｅｄ集団の被験者のみのデータを示す。５ｋｇでの横の実線、及び３か月及び６か月での縦の破線は、種々の年齢及び体重の範囲の間のＱ１分布の差異を強調する。
【図19】図１９は、曝露及び有効性に対する体重及び年齢の影響を示す。最低ＡＵＣ四分位数の被験者におけるニルセビマブの有効性はプラセボと差がなく、Ｑ２～Ｑ４のＡＵＣ範囲がインビボでの臨床的有効性の目標であった。
【図20】図２０は、初回のＲＳＶ流行期において５ｋｇまでで観察された曝露量とマッチさせるために、第２ｂ相の５ｋｇを超える集団におけるニルセビマブの提案用量の予測ＡＵＣ分布を示す。ＡＵＣ＝濃度時間曲線下面積。ｘ軸の上方の数は、各カテゴリーの被験者数を指す。予測ＡＵＣ値は、母集団ＰＫモデル推定値から導かれるように、全乳児に対する投与量と全身クリアランスの比として推定される。ピンク色の予測ＡＵＣ分布は、ニルセビマブ１００ｍｇ（提案）に対して５０ｍｇ（試験用量）を投与したときの体重が５ｋｇ以上の第２ｂ相母集団の乳児３６０人の予測曝露量を強調している。黄色のボックスプロットは、体重が５ｋｇ未満の第２ｂ相母集団の乳児のＡＵＣ分布を示している。図は、少なくとも１つの検出可能な投与後ニルセビマブ血清濃度を有した、Ａｓ－ｔｒｅａｔｅｄ集団の被験者のみのデータを示す。
【図21】図２１は、初回のＲＳＶ流行期の第３相及び第２／３相の母集団における仮想乳児の年齢及び体重の分布を示す。全仮想乳児は、投与時、体重が１．５ｋｇであるか又は在胎期間（ＧＡ）が３４週超であった。用量は、固定用量５０ｍｇのＩＭ単回投与又は１００ｍｇのＩＭ単回投与である。ボックスは四分位間範囲（２５パーセンタイル～７５パーセンタイル）を表し、上部及び下部エラーバーは、それぞれ７５パーセンタイル又は２５パーセンタイルの１．５倍以内の最大値を示す。
【図22】図２２は、初回のＲＳＶ流行期の第３相及び第２／３相の母集団における仮想乳児の予測ＡＵＣを示す。全仮想乳児は、投与時、体重が１．５ｋｇであるか又は在胎期間（ＧＡ）が３４週超であった。用量は、固定用量５０ｍｇのＩＭ単回投与又は１００ｍｇのＩＭ単回投与である。点線は、目標とするＡＵＣ閾値の１３．４日・ｍｇ／ｍＬを示す。ボックスは四分位間範囲（２５パーセンタイル～７５パーセンタイル）を表し、上部及び下部エラーバーは、それぞれ７５パーセンタイル又は２５パーセンタイルの１．５倍以内の最大値を示す。
【図23】図２３は、２回目のＲＳＶ流行期の第２／３相の母集団における仮想乳児の年齢及び体重の分布を示す。用量は、固定用量２００ｍｇのＩＭ単回投与である。ボックスは四分位間範囲（２５パーセンタイル～７５パーセンタイル）を表し、上部及び下部エラーバーは、それぞれ７５パーセンタイル又は２５パーセンタイルの１．５倍以内の最大値を示す。
【図24】図２４は、２回目のＲＳＶ流行期の第２／３相母集団における仮想乳児の予測ＡＵＣを示す。用量は、固定用量２００ｍｇのＩＭ単回投与である。点線は、目標とするＡＵＣ閾値の１３．４日・ｍｇ／ｍＬを示す。ボックスは四分位間範囲（２５パーセンタイル～７５パーセンタイル）を表し、上部及び下部エラーバーは、それぞれ７５パーセンタイル又は２５パーセンタイルの１．５倍以内の最大値を示す。
【図25】図２５は、ニルセビマブ（１Ｇ７）、１Ｆ５、２Ｄ１０及びＤ２５を含む種々の抗体によるＲＳＶ Ａ２（左パネル）及びＲＳＶ Ｂ９３２０（右パネル）のインビトロでの中和を示し、それぞれがマイクロ中和アッセイによる測定でＲＳＶ Ａ２及びＲＳＶ Ｂ９３２０を抑制した。
【発明を実施するための形態】
【0041】
本開示は、患者のＲＳＶ感染を治療又は予防するための、抗ＲＳＶ抗体又はその断片の投与レジメン、医薬組成物、及び医薬単位用量を含む方法を記載する。いくつかの実施形態では、抗ＲＳＶ抗体又はその断片は、ニルセビマブ（ＭＥＤＩ８８９７としても知られる）又はその断片を含む。
【0042】
一態様では、本開示は、抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合断片のための投与レジメンを記載する。特に、投与レジメンは、年齢若しくは体重又はその両方に基づいて、患者に対して固定された用量を提供する。
【0043】
いくつかの実施形態では、抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合断片は、モノクローナル抗体、又はモノクローナル抗体の抗原結合断片を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合断片は、インビトロ中和アッセイにおいて、最大１０ｎｇ／ｍｌまでのＩＣ５０値を有する。例示的なインビトロ中和アッセイにおいては、ＨＥｐ－２細胞を、ＲＳＶ、及びその抗体又は抗原結合断片に感染させる。いくつかの実施形態では、ＩＣ５０は、例えばＲＳＶ Ａ２を含むＲＳＶ Ａ亜型に対して、少なくとも１ｎｇ／ｍｌ、少なくとも２ｎｇ／ｍｌ、少なくとも３ｎｇ／ｍｌ、少なくとも４ｎｇ／ｍｌ、少なくとも５ｎｇ／ｍｌ、少なくとも６ｎｇ／ｍｌ、少なくとも７ｎｇ／ｍｌ、又は少なくとも８ｎｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、ＩＣ５０は、例えばＲＳＶ Ａ２を含むＲＳＶ亜型に対して、最大９ｎｇ／ｍｌまで、最大８ｎｇ／ｍｌまで、最大７ｎｇ／ｍｌまで、最大６ｎｇ／ｍｌまで、最大５ｎｇ／ｍｌまで、最大４ｎｇ／ｍｌまで、最大３ｎｇ／ｍｌまで、又は最大２ｎｇ／ｍｌまでである。いくつかの実施形態では、ＩＣ５０は、例えばＲＳＶ Ｂ９３２０を含むＲＳＶ Ｂ亜型に対して、少なくとも１ｎｇ／ｍｌ、少なくとも２ｎｇ／ｍｌ、少なくとも３ｎｇ／ｍｌ、少なくとも４ｎｇ／ｍｌ、少なくとも５ｎｇ／ｍｌ、少なくとも６ｎｇ／ｍｌ、少なくとも７ｎｇ／ｍｌ、又は少なくとも８ｎｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、ＩＣ５０は、例えばＲＳＶ Ｂ９３２０を含むＲＳＶ亜型Ｂに対して、最大９ｎｇ／ｍｌまで、最大８ｎｇ／ｍｌまで、最大７ｎｇ／ｍｌまで、最大６ｎｇ／ｍｌまで、最大５ｎｇ／ｍｌまで、最大４ｎｇ／ｍｌまで、最大３ｎｇ／ｍｌまで、又は最大２ｎｇ／ｍｌまでである。一実施形態では、ＩＣ５０を、例えばＲＳＶ Ａ２及び／又はＲＳＶ Ｂ９３２０の場合を含む実施例３及び／又は４に記載のように、インビトロでの中和アッセイで測定する。
いくつかの実施形態では、抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合断片は、インビトロ中和アッセイにおいて、最大１０ｎｇ／ｍｌまでのＩＣ５０値を有する。例示的なインビトロ中和アッセイにおいては、ＨＥｐ－２細胞を、ＲＳＶ、及びその抗体又は抗原結合断片に感染させる。いくつかの実施形態では、ＩＣ５０は、例えばＲＳＶ Ａ２を含むＲＳＶ Ａ亜型に対して、少なくとも１ｎｇ／ｍｌ、少なくとも２ｎｇ／ｍｌ、少なくとも３ｎｇ／ｍｌ、少なくとも４ｎｇ／ｍｌ、少なくとも５ｎｇ／ｍｌ、少なくとも６ｎｇ／ｍｌ、少なくとも７ｎｇ／ｍｌ、又は少なくとも８ｎｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、ＩＣ５０は、例えばＲＳＶ Ａ２を含むＲＳＶ亜型に対して、最大９ｎｇ／ｍｌまで、最大８ｎｇ／ｍｌまで、最大７ｎｇ／ｍｌまで、最大６ｎｇ／ｍｌまで、最大５ｎｇ／ｍｌまで、最大４ｎｇ／ｍｌまで、最大３ｎｇ／ｍｌまで、又は最大２ｎｇ／ｍｌまでである。いくつかの実施形態では、ＩＣ５０は、例えばＲＳＶ Ｂ９３２０を含むＲＳＶ Ｂ亜型に対して、少なくとも１ｎｇ／ｍｌ、少なくとも２ｎｇ／ｍｌ、少なくとも３ｎｇ／ｍｌ、少なくとも４ｎｇ／ｍｌ、少なくとも５ｎｇ／ｍｌ、少なくとも６ｎｇ／ｍｌ、少なくとも７ｎｇ／ｍｌ、又は少なくとも８ｎｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、ＩＣ５０は、例えばＲＳＶ Ｂ９３２０を含むＲＳＶ亜型Ｂに対して、最大９ｎｇ／ｍｌまで、最大８ｎｇ／ｍｌまで、最大７ｎｇ／ｍｌまで、最大６ｎｇ／ｍｌまで、最大５ｎｇ／ｍｌまで、最大４ｎｇ／ｍｌまで、最大３ｎｇ／ｍｌまで、又は最大２ｎｇ／ｍｌまでである。一実施形態では、ＩＣ５０を、例えばＲＳＶ Ａ２及び／又はＲＳＶ Ｂ９３２０の場合を含む実施例３及び／又は４に記載のように、インビトロでの中和アッセイで測定する。
【0044】
いくつかの実施形態では、抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合断片としては、ヒト抗体又はその抗原結合断片が挙げられる。ヒトの治療のためのヒト抗体の使用は、非ヒト配列に対するヒト個人の免疫学的反応に起因する副作用のリスクを減らすことができる。別の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片はヒト化され得る。別の実施形態では、抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合断片は、キメラ抗体又はその抗原結合断片であり得る。
【0045】
いくつかの実施形態では、抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合断片は、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、又はＩｇＥアイソタイプを有し得る。一実施形態では、抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合断片はＩｇＧアイソトープを有する。
【0046】
いくつかの実施形態では、抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合断片は、低い又は中性の等電点（ｐＩ）、すなわち、タンパク質が正味荷電を有さないｐＨを有する。いくつかの実施形態では、抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合断片のｐＩは、ｐＨ５．５、少なくともｐＨ６、少なくともｐＨ６．３、少なくともｐＨ６．４にある。
【0047】
いくつかの実施形態では、抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合断片のｐＩは、最大でｐＨ６．７まで、最大でｐＨ７まで、最大でｐＨ７．５までである。例示的な実施形態では、抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、例えば約５．５～約７．５のｐＨ範囲にｐＩを有し得る。例示的な実施形態では、抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合断片は、ｐＨ６．４～ｐＨ６．７の範囲のｐＩを有し得る。一実施形態では、抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合断片は、ｐＨ６．４のｐＩを有する。
いくつかの実施形態では、抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合断片は、ニルセビマブ（ＭＥＤＩ８８９７としても知られる）又はニルセビマブの抗原結合断片を含む。ニルセビマブは、Ｄ２５由来の組換えヒト免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｇ１カッパ（κモノクローナル抗体である。ニルセビマブは、ＲＳＶ Ｆタンパク質の融合前構造上の高度に保存された中和エピトープに結合することによって、ＲＳＶを中和する。この結合は、ＲＳＶ Ｆタンパク質がウイルス侵入に必須の工程であるウイルス膜と細胞膜との間の融合を媒介するのを妨げる。
いくつかの実施形態では、抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合断片は、ニルセビマブ（ＭＥＤＩ８８９７としても知られる）又はニルセビマブの抗原結合断片を含む。ニルセビマブは、Ｄ２５由来の組換えヒト免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｇ１カッパ（κモノクローナル抗体である。ニルセビマブは、ＲＳＶ Ｆタンパク質の融合前構造上の高度に保存された中和エピトープに結合することによって、ＲＳＶを中和する。この結合は、ＲＳＶ Ｆタンパク質がウイルス侵入に必須の工程であるウイルス膜と細胞膜との間の融合を媒介するのを妨げる。
【0048】
【0049】
ニルセビマブは次のＣＤＲ配列を有する：ＱＡＳＱＤＩＶＮＹＬＮの軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１（配列番号３）、ＶＡＳＮＬＥＴの軽鎖ＣＤＲ－Ｌ２（配列番号４）、ＱＱＹＤＮＬＰＬＴの軽鎖ＣＤＲ－Ｌ３（配列番号５）、ＤＹＩＩＮの重鎖ＣＤＲ－Ｈ１（配列番号６）、ＧＩＩＰＶＬＧＴＶＨＹＧＰＫＦＱＧの重鎖ＣＤＲ－Ｈ２（配列番号７）、及びＥＴＡＬＶＶＳＥＴＹＬＰＨＹＦＤＮの重鎖ＣＤＲ－Ｈ３（配列番号８）。図１及び図２において、６個のＣＤＲには下線が引かれている。
【0050】
【0051】
ニルセビマブの完全長軽鎖のアミノ酸をコードするヌクレオチドもまた図１（配列番号１１）に示す。
【0052】
ニルセビマブの完全長重鎖のアミノ酸をコードするヌクレオチドもまた図２（配列番号１２）に示す。
【0053】
ニルセビマブは、２０１８年９月２１日に、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）（ＡＴＣＣ（登録商標））、１０８０１ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ，Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖａ．２０１１０－２２０９，ＵＳＡに、ＡＴＣＣ特許受託番号ＰＴＡ－１２５１４１の下に寄託されたＲＳＶ ｍＡｂ １Ｇ７ ｐＯＥ ＹＴＥベクターによってコードされる。この寄託は、特許手続上の微生物の寄託の国際承認に関するブダペスト条約に従っている。
【0054】
ニルセビマブ含有ベクターＲＳＶ ｍＡｂ １Ｇ７ ｐＯＥは、２０１８年９月２１日に、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ（登録商標））、１０８０１ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ，Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖａ．２０１１０－２２０９，ＵＳＡに、ＡＴＣＣ特許受託番号ＰＴＡ－１２５１４０の下に寄託された。この寄託は、特許手続上の微生物の寄託の国際承認に関するブダペスト条約に従っている。
【0055】
ニルセビマブはＲＳＶ Ｆ上の高度に保存されたエピトープに結合し、パリビズマブの５０倍超の活性をもってＲＳＶ Ａ株及びＢ株の多様なパネルを中和する。同等の血清濃度では、ＲＳＶ Ａ又はＲＳＶ Ｂ亜型に感染したコットンラットにおいて、ニルセビマブの予防的投与はパリビズマブの９倍の強さがあり、肺のウイルス量を３ｌｏｇ超減少させる（Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．２０１７；９（３８８）．ｐｉｉ：ｅａａｊ１９２８）。ニルセビマブ抗体は、高度に保存された断片の結晶化可能領域において、３つのアミノ酸変化（Ｍ２５７Ｙ／Ｓ２５９Ｔ／Ｔ２６１Ｅ［ＹＴＥ］）により改変される。このＹＴＥ改変により、抗体の血清半減期（ｔ１／２）は延長され、一般的な２１～２８日を超える。健康成人を対象とした第１相プラセボ対照試験では、ニルセビマブの安全性プロファイルは良好で、平均ｔ１／２は８５～１１７日と延長し、血清中に検出されるＲＳＶ中和抗体のレベルは１５０日を超えて上昇した（Ｇｒｉｆｆｉｎ ｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２０１６；６１：ｅ０１７１４－ｅ０１７１６）。
【0056】
第１ｂ／２ａ相用量漸増試験では、在胎期間が３２～３５週の健康な早産児を対象に、ニルセビマブ（１０ｍｇ、２５ｍｇ、又は５０ｍｇ）又はプラセボの単回筋肉内注射に無作為に割り付け、ニルセビマブは健康な早産児において良好な安全性プロファイルを示すことが観察され、５０ｍｇの単回筋肉内（ＩＭ）投与後の典型的な５か月の流行期の期間、ＲＳＶからの保護を支援することが認められた（Ｄｏｍａｃｈｏｗｓｋｅ ｅｔ ａｌ．Ｐｅｄｉａｔｒ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ Ｊ．２０１８；３７（９）：８８６－８９２）。
【0057】
ニルセビマブの第１ｂ／２ａ相試験における薬物動態データは、大多数の乳児において、５０ｍｇの単回投与により、ＲＳＶ疾患からの保護を予測する抗体濃度が少なくとも５か月間維持されることを示した（Ｄｏｍａｃｈｏｗｓｋｅ ｅｔ ａｌ．Ｐｅｄｉａｔｒ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ Ｊ．２０１８；３７（９）：８８６－８９２）。
【0058】
いくつかの実施形態では、抗ＲＳＶモノクローナル抗体又は抗ＲＳＶモノクローナル抗体の抗原結合断片は、配列番号１（ニルセビマブの軽鎖配列）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列、及び／又は配列番号２（ニルセビマブの重鎖鎖配列）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列を含み得る。いくつかの実施形態では、抗ＲＳＶモノクローナル抗体は、配列番号１及び／又は配列番号２を含む配列を含み得る。
【0059】
いくつかの実施形態では、抗ＲＳＶモノクローナル抗体又は抗ＲＳＶモノクローナル抗体の抗原結合断片は、配列ＱＡＳＱＤＩＶＮＹＬＮ（配列番号３）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列；配列ＶＡＳＮＬＥＴ（配列番号４）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列；配列ＱＱＹＤＮＬＰＬＴ（配列番号５）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列、配列ＤＹＩＩＮ（配列番号６）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列；配列ＧＩＩＰＶＬＧＴＶＨＹＧＰＫＦＱＧ（配列番号７）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列；及び／又は配列ＥＴＡＬＶＶＳＥＴＹＬＰＨＹＦＤＮ（配列番号８）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列を含み得る。
【0060】
いくつかの実施形態では、抗ＲＳＶモノクローナル抗体又は抗ＲＳＶモノクローナル抗体の抗原結合断片は、ＱＡＳＱＤＩＶＮＹＬＮ（配列番号３）、ＶＡＳＮＬＥＴ（配列番号４）、ＱＱＹＤＮＬＰＬＴ（配列番号５）、ＤＹＩＩＮ（配列番号６）、ＧＩＩＰＶＬＧＴＶＨＹＧＰＫＦＱＧ（配列番号７）、及び／又はＥＴＡＬＶＶＳＥＴＹＬＰＨＹＦＤＮ（配列番号８）を含み得る。
【0061】
いくつかの実施形態では、抗ＲＳＶモノクローナル抗体又は抗ＲＳＶモノクローナル抗体の抗原結合断片は、ニルセビマブの対応するＣＤＲ配列と１つのアミノ酸だけ異なる軽鎖可変領域ＣＤＲ配列又は重鎖可変領域ＣＤＲ配列を含み得る。いくつかの実施形態では、抗ＲＳＶモノクローナル抗体又は抗ＲＳＶモノクローナル抗体の抗原結合断片は、ニルセビマブの対応するＣＤＲ配列と２つのアミノ酸だけ異なる軽鎖可変領域ＣＤＲ配列又は重鎖可変領域ＣＤＲ配列を含み得る。
【0062】
いくつかの実施形態では、抗ＲＳＶモノクローナル抗体又は抗ＲＳＶモノクローナル抗体の抗原結合断片は、配列番号９の配列と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列、及び／又は配列番号１０の配列と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列を含み得る。
【0063】
予期しなかったことに、また本開示の実施例においてさらに記載されるように、健康な成人及び乳児における全ての蓄積された薬物動態データの母集団薬物動態及び曝露－反応解析（Ｇｒｉｆｆｉｎ ｅｔ ａｌ．２０１７，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．６１（３），ｐｉｉ：ｅ０１７１４－１６；Ｄｏｍａｃｈｏｗｓｋｅ ｅｔ ａｌ．Ｐｅｄｉａｔｒ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ Ｊ．２０１８；３７（９）：８８６－８９２；及び実施例１を参照）、並びに早産度が様々な乳児を対象とした第２ｂ相試験（実施例１を参照）の有効性データから、ニルセビマブ５０ｍｇのＩＭ投与ではＲＳＶ流行期を通して保護効果が期待できるレベルのニルセビマブ血清濃度が維持されたが、体重の重い乳児では有効性の低下が認められた。
【0064】
第２ｂ相試験では、目標濃度の信頼性の高い予測モデルであることが証明され、パリビズマブの用量選択にも使用されているモデルのコットンラットを対象としたＲＳＶチャレンジ試験に基づき、目標血清濃度６．８μｇ／ｍＬを選択した。第２ｂ相試験では、５か月間のＲＳＶ流行期を通してニルセビマブの血清濃度を６．８μｇ／ｍＬ超に維持する用量を特定するために用いた母集団－ＰＫモデルに基づいて、５０ｍｇのＩＭ投与量を選択した。そして、実際、Ｄｏｍａｃｈｏｗｓｋｅらは、ニルセビマブの第１ｂ／２ａ相試験における薬物動態データから、５０ｍｇの単回投与により、大多数の乳児で６．８μｇ／ｍＬを超える抗体血清濃度が少なくとも５か月間維持されることが実証されたことを報告している（Ｐｅｄｉａｔｒ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ Ｊ．２０１８；３７（９）：８８６－８９２）。
【0065】
しかし、５０ｍｇの固定用量を用いた第２ｂ相試験で得られたデータを用いてデータ解析及びモデリングを完了した結果、臨床的に有効なＡＵＣ０－∞曝露目標値１３．４日・ｍｇ／ｍＬが新たに定義された。体重５ｋｇ未満の乳児の９７％で、５０ｍｇの投与により有効なＡＵＣ０－∞曝露目標値である１３．４日ｍｇ／ｍＬが達成されたが、体重５ｋｇ以上の乳児では、その５９％超で５０ｍｇ投与は最適ではなかった。
【0066】
さらなるモデリング（実施例２を参照）は、異なる固定用量（例えば、体重基準の投与を含む）が、ＲＳＶ流行期を通して第２ｂ相試験において臨床的に有効であることが実証された目標ＡＵＣを超えるニルセビマブ血清濃度を維持するための適切な用量を確実にすることを示す。これらの用量は以下のとおりである：初回のＲＳＶ流行期に入った５ｋｇまでの乳児には、固定用量５０ｍｇのＩＭ単回投与；初回のＲＳＶ流行期に入った５ｋｇ以上の体重の乳児には、固定用量１００ｍｇのＩＭ単回投与；２回目のＲＳＶ流行期に入った乳児には、固定用量２００ｍｇのＩＭ単回投与。投与時に生後２年目である乳児の大多数の体重は、１０ｋｇ～１５ｋｇの範囲であると予想される。
【0067】
投与方法
一態様においては、本開示は、ＲＳＶ感染症の治療又は予防を、それを必要とする患者に行う方法を提供する。
一態様においては、本開示は、ＲＳＶ感染症の治療又は予防を、それを必要とする患者に行う方法を提供する。
【0068】
いくつかの実施形態では、方法は、患者の年齢を決定することを含む。例えば、患者が生後１年目であるか、生後２年目であるかを決定することができる。いくつかの実施形態では、患者の年齢は、少なくとも１か月、少なくとも３か月、少なくとも６か月、少なくとも１２か月（すなわち、１年）であり得る。いくつかの実施形態では、患者の年齢は、１年まで又は２年までであり得る。
【0069】
いくつかの実施形態では、患者の年齢を決定することには、患者の在胎期間を決定することが含まれる。例えば、いくつかの実施形態では、患者は、在胎期間が、少なくとも２０週、少なくとも２１週、少なくとも２２週、少なくとも２３週、少なくとも２４週、少なくとも２５週、少なくとも２６週、少なくとも２７週、少なくとも２８週、少なくとも２９週、少なくとも３０週、少なくとも３１週、少なくとも３２週、少なくとも３３週、少なくとも３４週、少なくとも３５週、少なくとも３６週、少なくとも３７週、少なくとも３８週、又は少なくとも３９週であり得る。例示的な実施形態では、患者は在胎期間が少なくとも２９週であり得る。
【0070】
いくつかの実施形態では、方法は、患者が、患者の初回のＲＳＶ流行期を経験しているか、２回目のＲＳＶ流行期を経験しているかを決定することを含む。例えば、ＲＳＶ流行期の開始が９月中旬～１１月中旬までの範囲であり、流行期の終わりが４月中旬～５月中旬までの範囲である米国では、４月に生まれた患者は生まれた年の１０月（月齢約７か月）に２回目のＲＳＶ流行期を経験している可能性があり（図２７Ａを参照）、一方、６月に生まれた患者は同年の１２月（同様に月齢約７か月）に初回のＲＳＶを経験している可能性がある（図２７Ｂを参照）。
【0071】
いくつかの実施形態では、初回のＲＳＶ流行期を経験している患者は、年齢が少なくとも１か月、少なくとも３か月、又は少なくとも６か月であり得る。いくつかの実施形態では、２回目のＲＳＶ流行期を経験している患者は、年齢が少なくとも６か月、最大で２年までである。
【0072】
いくつかの実施形態では、方法は、患者の体重を決定することを含む。例えば、いくつかの実施形態では、患者の体重は、少なくとも４キログラム（ｋｇ）、少なくとも５ｋｇ、少なくとも６ｋｇ、少なくとも７ｋｇ、少なくとも８ｋｇ、少なくとも９ｋｇ、又は少なくとも１０ｋｇであり得る。いくつかの実施形態では、患者の体重は、５ｋｇまで、６ｋｇまで、７ｋｇまで、８ｋｇまで、９ｋｇまで、１０ｋｇまで、１１ｋｇまで、１２ｋｇまで、１３ｋｇまで、１４ｋｇまで、１５ｋｇまで、１６ｋｇまで、１７ｋｇまで、１８ｋｇまで、１９ｋｇまで、又は２０ｋｇまでであり得る。例示的な実施形態では、患者の体重は、少なくとも５ｋｇ、最大２０ｋｇまでであり得る
【0073】
いくつかの実施形態では、患者は慢性肺疾患（ＣＬＤ）を有し得る。早産児は出生時の肺の未熟さと、人工呼吸器及び／又は高濃度酸素の使用などの治療に起因する肺の損傷により、ＣＬＤのリスクが高い。ＣＬＤの乳児は、ＲＳＶ感染により罹患する特別のリスクがある（Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．２００４ Ｐｅｄｉａｔｒ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ Ｊ．２３（１ Ｓｕｐｐｌ）：Ｓ３３－４０）。
【0074】
いくつかの実施態様では、患者は先天性心疾患を有し得る。いくつかの実施形態では、ＣＨＤには、肺血流に悪影響を及ぼし得る血行動態的に有意なＣＨＤが含まれ得る。血行動態的に有意なＣＨＤの小児は、ＲＳＶ関連入院率が高く（Ｂｏｙｃｅ ｅｔ ａｌ．２０００ Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ．１３７（６）：８６５－８７０）、ＲＳＶで入院したＣＨＤの小児は、集中治療及び人工呼吸を必要とするリスクが高い（Ａｌｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．２０００ Ｐｅｄｉａｔｒ Ｃａｒｄｉｏｌ．２１（５）：４３３－４３８）。
【0075】
いくつかの実施形態では、患者は、ダウン症候群の可能性がある。ダウン症候群の小児はダウン症候群ではない小児よりも重度のＲＳＶ感染リスクが有意に高いことが報告されている（Ｂｅｃｋｈａｕｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ２０１８；１４２（３）：ｅ２０１８０２２５）。
【0076】
いくつかの実施形態では、患者は免疫不全を示す可能性がある。免疫不全は、原発性免疫不全又は後天性免疫不全であり得る。先天性又は後天性免疫不全の乳児（例えば、ＨＩＶ感染症の乳児、又は造血幹細胞及び固形臓器の移植レシピエントを含む）では健康な乳児よりもＲＳＶ感染の頻度が高いか、より重症である可能性があることがいくつかの研究で報告されている（例えば、Ｌａｎａｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ．２０１４；２０１４：８５０８３１を参照）。
【0077】
いくつかの実施形態では、本方法は、抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合断片、例えばニルセビマブ又はその抗原結合断片の固定用量を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合断片の固定用量は、用量５０ｍｇ、用量１００ｍｇ、用量１５０ｍｇ、用量２００ｍｇ、用量２５０ｍｇ、又は用量３００ｍｇを含み得る。
【0078】
いくつかの実施形態では、方法は、患者の年齢及び／又は体重に応じて組成物を投与することを含む。
【0079】
例えば、例示的な実施形態では、方法は、患者が生後２年目であることに対応して、２００ｍｇのニルセビマブの固定用量を含む組成物を投与することを含み得る。
【0080】
別の例示的な実施形態では、方法は、患者の体重が少なくとも５ｋｇであることに対応して、２００ｍｇのニルセビマブの固定用量を含む組成物を投与することを含み得る。
【0081】
例示的な実施形態では、方法は、患者が生後１年目であることに対応して、５０ｍｇ又は１００ｍｇの固定用量の抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を患者の体重に応じて投与することを含み得る。例えば、体重が５ｋｇまでの患者に対応して、５０ｍｇのニルセビマブの固定用量を含む組成物が投与され得る。それに加えて、又はその代わりに、体重が少なくとも５ｋｇの患者に対応して、１００ｍｇのニルセビマブの固定用量を含む組成物が投与され得る。
【0082】
別の例示的な実施形態では、方法は、月齢３か月以上の患者に対応して、２００ｍｇの固定用量の抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を投与することを含み得る。
【0083】
さらなる例示的な実施形態では、方法は、患者の年齢を決定すること、及び月齢３か月以上の患者に対応して、２００ｍｇの固定用量の抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を投与すること、月齢３か月までの患者に対応して、１００ｍｇの固定用量の抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を投与することを含み得る。
【0084】
さらなる例示的な実施形態では、方法は、患者の体重を決定すること、及び体重が少なくとも５ｋｇの患者に対応して、２００ｍｇの固定用量の抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を投与すること、体重が５ｋｇまでの患者に対応して、１００ｍｇの固定用量の抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を投与することを含み得る。
【0085】
いくつかの実施形態では、方法は、患者が経験しているＲＳＶ流行期（すなわち、初回のＲＳＶ流行期又は２回目のＲＳＶ流行期）及び／又は患者の体重に応じて組成物を投与することを含む。
【0086】
例えば、例示的な実施形態では、方法は、初回のＲＳＶ流行期を経験している患者に対応して、１００ｍｇのニルセビマブの固定用量を含む組成物を投与することを含み得る。
【0087】
別の例示的な実施形態では、方法は、２回目のＲＳＶ流行期を経験している患者に対応して、２００ｍｇのニルセビマブの固定用量を含む組成物を投与することを含み得る。
【0088】
さらなる例示的な実施形態では、方法は、患者のＲＳＶ流行期及び患者の体重を決定することを含み得る。方法はさらに、初回のＲＳＶ流行期を経験し且つ少なくとも５ｋｇの体重を有する患者に対応して、１００ｍｇの固定用量の抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を投与すること、及び２回目のＲＳＶ流行期を経験している患者に対応して、２００ｍｇの固定用量の抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、初回のＲＳＶ流行期を経験し且つ５ｋｇまでの体重を有する患者に対応して、５０ｍｇの固定用量の抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を投与することをさらに含む。
【0089】
いくつかの実施形態では、用量は、ＲＳＶ流行期の始めに投与され得る。例えば、米国では、ＲＳＶ流行期の開始は９月中旬～１１月中旬までの範囲であり、流行期ピークは１２月下旬～２月中旬までの範囲であり、流行期の終わりは４月中旬～５月中旬までの範囲である（Ｒｏｓｅ ｅｔ ａｌ．２０１８ ＭＭＷＲ Ｍｏｒｂ Ｍｏｒｔａｌ Ｗｋｌｙ Ｒｅｐ．６７：７１－７６）。低い緯度、例えばフロリダは、国内のほとんどの地域よりも早くＲＳＶ流行期が始まり、期間はより長い。（同上）。対照的に、南半球の大半は、一般に５月～９月の間にＲＳＶが起こるが、熱帯又は亜熱帯の気候では、ＲＳＶの流行は多くの場合雨季と関連している（Ｓｒｉｃｈａｒｏｅｎｃｈａｉ ｅｔ ａｌ．２０１６ Ｊ Ｈｕｍ Ｖｉｒｏｌ Ｒｅｔｒｏｖｉｒｏｌ ３（１）：０００７６）。
【0090】
いくつかの実施形態では、用量は、非経口で投与され得る。いくつかの実施形態では、用量は、筋肉内投与され得る。
【0091】
いくつかの実施形態では、患者は、１０日・ｍｇ／ｍＬ超、１１日・ｍｇ／ｍＬ超、１２日・ｍｇ／ｍＬ超、１３日・ｍｇ／ｍＬ超、又は１４日・ｍｇ／ｍＬ超のＡＵＣ０－∞を示す。好ましい実施形態では、患者は、１３．４日・ｍｇ／ｍＬ超のＡＵＣ０－∞を示す。実施例２にさらに記載されるように、典型的な５か月のＲＳＶ流行期を通して１３．４日・ｍｇ／ｍＬを超える血清ＡＵＣをもたらすニルセビマブの投与量は、生後１年間の乳児及び生後２年間の高リスク小児におけるＲＳＶに対する最適な保護を提供すると期待される。
【0092】
いくつかの実施形態では、方法は、ＲＳＶ感染症の発症を予防又は遅延するために、抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を予防的に投与することを含む。患者にＲＳＶの感染の症状が発現する前に、予防的な治療を開始し得る。ＲＳＶ感染の診断又は症状発現の前、中、後に投与を行うことができる。症状発現後に治療を開始することにより、ＲＳＶの症状の重篤度を低下させたり、ＲＳＶの症状を完全に取り除いたりし得る。
【0093】
抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合断片を含む組成物の投与は、他の治療の前、中、後に行うことができる。このような併用療法は、別の抗ウイルス化合物の使用中及び／又は使用後の抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合断片の投与を含み得る。抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合断片の投与は、他の薬剤の投与から時間、日、又はさらには週を隔てて行うことができる。
【0094】
組成物
別の態様では、本開示は、抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を記載する。いくつかの実施形態では、組成物は、ニルセビマブ又はその抗原結合断片を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、治療有効量の抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合断片を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、国際公開第２０１８／１６０７２２Ａ１号パンフレットに記載されているような製剤を含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、医薬組成物を含む。医薬組成物は、薬学的に許容される希釈剤、担体、可溶化剤、乳化剤、防腐剤、及び／又はアジュバントをさらに含み得る。さらに、本開示は、そのような医薬組成物を投与することによって患者を治療する方法を提供する。
別の態様では、本開示は、抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を記載する。いくつかの実施形態では、組成物は、ニルセビマブ又はその抗原結合断片を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、治療有効量の抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合断片を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、国際公開第２０１８／１６０７２２Ａ１号パンフレットに記載されているような製剤を含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、医薬組成物を含む。医薬組成物は、薬学的に許容される希釈剤、担体、可溶化剤、乳化剤、防腐剤、及び／又はアジュバントをさらに含み得る。さらに、本開示は、そのような医薬組成物を投与することによって患者を治療する方法を提供する。
【0095】
特定の実施形態では、組成物に含まれる許容される材料は、使用される用量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である。特定の実施形態では、医薬組成物は、例えば、組成物のｐＨ、浸透圧、粘度、透明度、色、等張性、臭気、無菌性、安定性、溶解速度若しくは放出速度、吸着性、又は浸透性を改変、維持又は保存するための製剤材料を含有し得る。このような実施形態において、好適な製剤材料としては、アミノ酸（グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、又はリシンなど）；抗微生物剤；抗酸化剤（アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、又は亜硫酸水素ナトリウムなど）；バッファ（ホウ酸塩、重炭酸塩、トリス－ＨＣｌ、クエン酸塩、リン酸塩、又は他の有機酸など）；増量剤（マンニトール、又はグリシンなど）；キレート剤（エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）など）；錯化剤（カフェイン、ポリビニルピロリドン、ベータ－シクロデキストリン、又はヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンなど）；充填剤；単糖類、二糖類、及び他の炭水化物（グルコース、スクロース、マンノース、又はデキストリンなど）；タンパク質（血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリンなど）；着色剤、香味剤、及び希釈剤；乳化剤；親水性ポリマー（ポリビニルピロリドンなど）；低分子量ポリペプチド；塩形成対イオン（ナトリウムなど）；防腐剤（塩化ベンザルコニウム、安息香酸、サリチル酸、チメロサール、フェネチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ソルビン酸、又は過酸化水素など）；溶媒（グリセリン、プロピレングリコール、又はポリエチレングリコールなど）；糖アルコール（マンニトール、又はソルビトールなど）；懸濁剤；界面活性剤、又は湿潤剤（例えば、ｐｌｕｒｏｎｉｃ、ＰＥＧ、ソルビタンエステル（ポリソルベート２０、ポリソルベート８０など）、ｔｒｉｔｏｎ、トロメタミン、レシチン、コレステロール、チロキサポール）；安定性増強剤（スクロース、又はソルビトールなど）；張度増強剤（例えば、アルカリ金属ハロゲン化物、塩化ナトリウム又は塩化カリウム、マンニトール、ソルビトールなど）；送達ビヒクル；希釈剤；賦形剤；並びに／或いは医薬アジュバントが挙げられるが、これらに限定されない。
【0096】
好適なビヒクル又は担体は、注射用水、生理食塩水、又は人工脳脊髄液であり得る。いくつかの実施形態では、ビヒクル又は担体は、非経口投与用組成物において一般的な他の材料が追加され得る。血清アルブミンと混合された中性緩衝生理食塩水又は生理食塩水も、さらなるビヒクルの例である。
【0097】
いくつかの実施形態では、組成物は、バッファを含む。例示的なバッファとしては、ｐＨ７．０～８．５のトリスバッファ、ｐＨ４．０～５．５の酢酸バッファ、又はｐＨ５．５～７．４のヒスチジンバッファが挙げられる。いくつかの実施形態では、組成物は、ヒスチジン若しくはヒスチジン塩酸塩、又はこれらの混合物を含む。バッファがアミノ酸（例えば、ヒスチジン）を含む場合、アミノ酸又はアミノ酸塩は、アミノ酸の生理活性体（例えば、Ｌ型）を含み得る。いくつかの実施形態では、バッファは、少なくとも２０ｍＭ、少なくとも３０ｍＭ、少なくとも４０ｍＭ、少なくとも５０ｍＭ、少なくとも６０ｍＭ、少なくとも７０ｍＭ、少なくとも８０ｍＭ、少なくとも９０ｍＭ、少なくとも１００ｍＭ、少なくとも１１０ｍＭ、少なくとも１２０ｍＭ、少なくとも１３０ｍＭ、少なくとも１４０ｍＭ、又は少なくとも１５０ｍＭの濃度で含まれ得る。いくつかの実施形態では、バッファは、最大で５０ｍＭまで、最大で６０ｍＭまで、最大で７０ｍＭまで、最大で８０ｍＭまで、最大で９０ｍＭまで、最大で１００ｍＭまで、最大で１１０ｍＭまで、最大で１２０ｍＭまで、最大で１３０ｍＭまで、最大で１４０ｍＭまで、最大で１５０ｍＭまで、又は最大で１６０ｍＭまでの濃度で含まれ得る。例示的な実施形態では、バッファは、３０ｍＭのＬ－ヒスチジン／Ｌ－ヒスチジン塩酸塩を含む。
【0098】
いくつかの実施形態では、組成物は、例えば、ソルビトール、又は好適なその代替物を含む保湿剤を含み得る。
【0099】
製剤成分は、投与部位に許容される濃度で含まれ得る。特定の実施形態では、バッファを使用して、組成物を生理学的ｐＨ又は生理学的ｐＨよりわずかに低いｐＨに維持することができる。いくつかの実施形態では、組成物のｐＨは、少なくとも５、少なくとも５．１、少なくとも５．２、少なくとも５．３、少なくとも５．４、少なくとも５．５、少なくとも５．６、少なくとも５．７、少なくとも５．８、少なくとも５．９、少なくとも６．０、少なくとも６．１、少なくとも６．２、少なくとも６．３、少なくとも６．４、少なくとも６．５、少なくとも６．６、少なくとも６．７、少なくとも６．８、少なくとも６．９、少なくとも７．０、少なくとも７．１、少なくとも７．２、少なくとも７．３、少なくとも７．４、少なくとも７．５、少なくとも７．６、少なくとも７．７、少なくとも７．８、又は少なくとも７．９であり得る。一実施形態では、組成物のｐＨは、最大で５．１まで、最大で５．２まで、最大で５．３まで、最大で５．４まで、最大で５．５まで、最大で５．６まで、最大で５．７まで、最大で５．８まで、最大で５．９まで、最大で６．０まで、最大で６．１まで、最大で６．２まで、最大で６．３まで、最大で６．４まで、最大で６．５まで、最大で６．６まで、最大で６．７まで、最大で６．８まで、最大で６．９まで、最大で７．０まで、最大で７．１まで、最大で７．２まで、最大で７．３まで、最大で７．４まで、最大で７．５まで、最大で７．６まで、最大で７．７まで、最大で７．８まで、最大で７．９まで、又は最大で８．０までであり得る。例示的な実施形態では、組成物のｐＨは５～８の範囲であり得る。例示的な実施形態では、組成物のｐＨは５．５～６．５の範囲であり得る。例示的な実施形態では、組成物のｐＨは、６．０であり得る。
【0100】
いくつかの実施形態では、組成物は、イオン性賦形剤を含み得る。製剤中の抗体の電荷状態を変化させるため、製剤中の抗体の分布を変化させるため、及び／又は製剤中の抗体をコロイド状に安定化させるために、イオン性賦形剤を抗体製剤中に含有させることができる。いくつかの実施形態では、イオン性賦形剤は、例えばリシン及び／又はアルギニンなどの荷電アミノ酸を含み得る。いくつかの実施形態では、イオン性賦形剤は、例えばアルギニン塩酸塩（アルギニン－ＨＣｌ）、リシン塩酸塩（リシン－ＨＣｌ）、又は塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を含む塩を含み得る。いくつかの実施形態では、アミノ酸又はアミノ酸塩は、アミノ酸の生理活性体（例えば、Ｌ型）を含み得る。いくつかの実施形態では、イオン性賦形剤は、少なくとも２０ｍＭ、少なくとも３０ｍＭ、少なくとも４０ｍＭ、少なくとも５０ｍＭ、少なくとも６０ｍＭ、少なくとも７０ｍＭ、少なくとも８０ｍＭ、少なくとも９０ｍＭ、少なくとも１００ｍＭ、少なくとも１１０ｍＭ、少なくとも１２０ｍＭ、少なくとも１３０ｍＭ、少なくとも１４０ｍＭ、又は少なくとも１５０ｍＭの濃度で含まれ得る。いくつかの実施形態では、イオン性賦形剤は、最大で５０ｍＭまで、最大で６０ｍＭまで、最大で７０ｍＭまで、最大で８０ｍＭまで、最大で９０ｍＭまで、最大で１００ｍＭまで、最大で１１０ｍＭまで、最大で１２０ｍＭまで、最大で１３０ｍＭまで、最大で１４０ｍＭまで、最大で１５０ｍＭまで、又は最大で１６０ｍＭまでの濃度で含まれ得る。一実施形態では、イオン性賦形剤は５０ｍＭ～１５０ｍＭの範囲の濃度で含まれ得る。一実施形態では、イオン性賦形剤は７５ｍＭ～１００ｍＭの範囲の濃度で含まれ得る。一実施形態では、イオン性賦形剤は、７５ｍＭ又は８０ｍＭの濃度で存在するＬ－アルギニン塩酸塩を含み得る。
【0101】
いくつかの実施形態では、抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合断片を含む組成物は、例えばスクロースを含む糖をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、最大で０．５％（ｗ／ｖ）までのスクロース、最大で１％（ｗ／ｖ）までのスクロース、最大で５％（ｗ／ｖ）までのスクロース、最大で１０％（ｗ／ｖ）までのスクロース、又は最大で１５％（ｗ／ｖ）までのスクロースを含み得る。いくつかの実施形態では、糖は、少なくとも５０ｍＭ、少なくとも６０ｍＭ、少なくとも７０ｍＭ、少なくとも８０ｍＭ、少なくとも９０ｍＭ、少なくとも１００ｍＭ、少なくとも１１０ｍＭ、少なくとも１２０ｍＭ、少なくとも１３０ｍＭ、少なくとも１４０ｍＭ、又は少なくとも１５０ｍＭの濃度で含まれ得る。いくつかの実施形態では、糖は、最大で６０ｍＭまで、最大で７０ｍＭまで、最大で８０ｍＭまで、最大で９０ｍＭまで、最大で１００ｍＭまで、最大で１１０ｍＭまで、最大で１２０ｍＭまで、最大で１３０ｍＭまで、最大で１４０ｍＭまで、最大で１５０ｍＭまで、又は最大で１６０ｍＭまでの濃度で含まれ得る。例示的な実施形態では、糖は、スクロースを１００ｍＭ～１４０ｍＭの範囲の濃度で含む。例えば、組成物は、スクロースを１２０ｍＭの濃度で含み得る。
【0102】
いくつかの実施形態では、抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合断片を含む組成物は、例えばポリソルベートを含む界面活性剤をさらに含み得る。ポリソルベートは、例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、及びポリソルベート８０を含み得る。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、０．０００１％（ｗ／ｖ）、少なくとも０．００１％（ｗ／ｖ）、少なくとも０．００２％（ｗ／ｖ）、少なくとも０．０１％（ｗ／ｖ）、少なくとも０．０２％（ｗ／ｖ）、少なくとも０．０３％（ｗ／ｖ）、少なくとも０．０４％（ｗ／ｖ）、少なくとも０．０５％（ｗ／ｖ）、少なくとも０．０６％（ｗ／ｖ）、少なくとも０．０７％（ｗ／ｖ）、少なくとも０．０８％（ｗ／ｖ）、少なくとも０．０９％（ｗ／ｖ）、又は少なくとも０．１％（ｗ／ｖ）の濃度で含まれ得る。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、最大で０．０００１％（ｗ／ｖ）まで、最大で０．０００５％（ｗ／ｖ）まで、最大で０．００１％（ｗ／ｖ）まで、最大で０．００２％（ｗ／ｖ）まで、最大で０．０１％（ｗ／ｖ）まで、最大で０．０２％（ｗ／ｖ）まで、最大で０．０３％（ｗ／ｖ）まで、最大で０．０４％（ｗ／ｖ）まで、最大で０．０５％（ｗ／ｖ）まで、最大で０．０６％（ｗ／ｖ）まで、最大で０．０７％（ｗ／ｖ）まで、最大で０．０８％（ｗ／ｖ）まで、最大で０．０９％（ｗ／ｖ）、又は最大で０．１％（ｗ／ｖ）までの濃度で含まれ得る。例えば、例示的な実施形態では、界面活性剤は、０．００１％（ｗ／ｖ）～０．５％（ｗ／ｖ）の範囲、０．００２％（ｗ／ｖ）～０．１％（ｗ／ｖ）の範囲、又は０．０１％（ｗ／ｖ）～０．０５％（ｗ／ｖ）の範囲の濃度で含まれ得る。例示的な実施形態では、ポリソルベート８０は、０．０１％（ｗ／ｖ）～０．０５％（ｗ／ｖ）の範囲で含まれる。さらなる例示的な実施形態では、０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０が組成物に含まれる。別の例示的な実施形態では、０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０が組成物に含まれる。
【0103】
いくつかの実施形態では、抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合断片は、少なくとも５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも６０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも７０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも８０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも９０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１１０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１２０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１３０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１４０ｍｇ／ｍＬ、又は少なくとも１５０ｍｇ／ｍＬの濃度であり得る。いくつかの実施形態では、抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合断片は、最大で６０ｍｇ／ｍＬまで、最大で７０ｍｇ／ｍＬまで、最大で８０ｍｇ／ｍＬまで、最大で９０ｍｇ／ｍＬまで、最大で１００ｍｇ／ｍＬまで、最大で１１０ｍｇ／ｍＬまで、最大で１２０ｍｇ／ｍＬまで、最大で１３０ｍｇ／ｍＬまで、最大で１４０ｍｇ／ｍＬまで、最大で１５０ｍｇ／ｍＬまで、又は最大で１６０ｍｇ／ｍＬまでの濃度であり得る。例示的な実施形態では、抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合断片は、約１００ｍｇ／ｍｌ～約１６５ｍｇ／ｍｌの濃度で含まれ得る。例示的な実施形態では、ニルセビマブは、１００ｍｇ／ｍＬの濃度であり得る。
【0104】
いくつかの実施形態では、組成物は、－２０℃～－７０℃保管され得る。
【0105】
いくつかの実施形態では、組成物は、２℃～８℃で保管され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の製剤は、室温で、又は２℃～８℃の範囲の温度（例えば、５℃を含む）での長期間の保管に対して安定である。本明細書で使用される場合、室温は一般に２２℃～２５℃の範囲の温度である。好適には、医薬製剤は、２℃～８℃（例えば、５℃を含む）の範囲の温度で少なくとも１か月間、少なくとも３か月間、又は少なくとも６か月間の貯蔵した後も安定である。本明細書で使用される場合、保存期間の間「安定な」（又は「安定性」）という用語は、製剤が凝集、分解、半抗体の形成、及び／又は断片化に抵抗することを示すために使用される。モノクローナル抗体の安定性は、基準と比較して、高性能サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）、静的光散乱（ＳＬＳ）、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）、円偏光二色性（ＣＤ）、尿素変性技術（ｕｒｅａ ｕｎｆｏｌｄｉｎｇ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）、内在性トリプトファン蛍光、示差走査熱量測定、及び／又はＡＮＳ結合技術によって測定される凝集度、分解、半抗体の形成、又は断片化によって評価することができる。
【0106】
非経口投与が意図される場合、使用のための治療組成物は、薬学的に受容可能なビヒクル中の抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合断片を含む、発熱物質を含まない非経口的に受容可能な水溶液の形態で提供され得る。いくつかの実施形態では、非経口注射に特に好適なビヒクルは、抗体が滅菌等張溶液として製剤化され、適切に保存される滅菌蒸留水である。追加的又は代替的に、非経口投与に適した製剤には、抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合断片の無菌水性調製物、又は抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合断片の無菌粉末の分散液が含まれ得、これらはレシピエントの血液と等張であり得る。液体調製物に含まれ得る等張剤には、糖、バッファ、及び塩化ナトリウムが含まれる。抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合断片の溶液は、水で調製することができ、任意選択により非毒性の界面活性剤を混合することができる。抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合断片担体の分散液は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、グリセロールエステル、及びこれらの混合物で調製することができる。いくつかの実施形態では、最終的な剤形は、製造及び保管条件下で、無菌で、流動性があり、且つ安定であり得る。必要な流動性は、例えば、リポソームの使用により、分散体の場合には適切な粒度の利用により、又は界面活性剤の使用により得ることができる。液体調製物の滅菌は、抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合断片の生物活性の保存に適した方法によって、例えば濾過滅菌によって成し得る。粉末の調製方法としては、滅菌注射溶液の真空乾燥及び凍結乾燥が挙げられる。その後の微生物汚染は、種々の抗微生物剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどの抗菌剤、抗ウイルス剤、及び抗真菌剤によって防止することができる。長期間にわたる抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合断片の吸収は遅延剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを含有させることによって達成することができる。
【0107】
特定の実施形態では、組成物は、抗ＲＳＶ抗体又はその抗原結合断片と、注射可能なミクロスフェア、生体内分解性粒子、ポリマー化合物（ポリ乳酸又はポリグリコール酸など）、ビーズ又はリポソームなどの薬剤との製剤を含むことができ、これはデポー注射により送達することができる製品の制御放出又は持続放出を提供することができる。特定の実施形態では、循環血液中の持続期間を促進する効果を有するヒアルロン酸も使用することができる。特定の実施形態では、抗体の導入に植え込み型薬物送達デバイスが使用され得る。
【0108】
いくつかの実施形態では、組成物は都合よく単位剤形で提供され得る。例えば、例示的な医薬単位用量としては、ニルセビマブ５０ｍｇ、ニルセビマブ１００ｍｇ、又はニルセビマブ２００ｍｇの用量が挙げられる。このような単位用量は、薬学の技術分野においてよく知られた方法によって調製することができる。いくつかの実施形態では、単位用量は、例えば筋肉内投与を含む非経口投与に好適である。
【0109】
例示的方法の実施形態－患者の年齢及び体重
１．ＲＳＶ感染症の治療又は予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、
患者の年齢を決定すること；
生後２年目の患者に対応して、２００ミリグラム（ｍｇ）の固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を投与すること；
生後１年目の患者に対応して、患者の体重を決定すること；及び
少なくとも５キログラム（ｋｇ）の体重を有する患者に対応して、１００ｍｇの固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を投与すること
を含み、
抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、ＲＳＶ Ａの中和アッセイにおいてＩＣ５０が５．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、若しくはＲＳＶ Ｂ９３２０の中和アッセイにおいてＩＣ５０が３．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、又はその両方である方法。
１．ＲＳＶ感染症の治療又は予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、
患者の年齢を決定すること；
生後２年目の患者に対応して、２００ミリグラム（ｍｇ）の固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を投与すること；
生後１年目の患者に対応して、患者の体重を決定すること；及び
少なくとも５キログラム（ｋｇ）の体重を有する患者に対応して、１００ｍｇの固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を投与すること
を含み、
抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、ＲＳＶ Ａの中和アッセイにおいてＩＣ５０が５．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、若しくはＲＳＶ Ｂ９３２０の中和アッセイにおいてＩＣ５０が３．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、又はその両方である方法。
【0110】
２．抗ＲＳＶモノクローナル抗体又は抗ＲＳＶモノクローナル抗体の抗原結合断片は、配列番号１と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列、及び／又は配列番号２と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列を含む、実施形態１に記載の方法。
【0111】
３．抗ＲＳＶモノクローナル抗体又は抗ＲＳＶモノクローナル抗体の抗原結合断片は、配列番号１及び／又は配列番号２を含む配列を含む、実施形態１又は２に記載の方法。
【0112】
４．抗ＲＳＶモノクローナル抗体又は抗ＲＳＶモノクローナル抗体の抗原結合断片は、
配列ＱＡＳＱＤＩＶＮＹＬＮ（配列番号３）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列；
配列ＶＡＳＮＬＥＴ（配列番号４）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列；
配列ＱＱＹＤＮＬＰＬＴ（配列番号５）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列；
配列ＤＹＩＩＮ（配列番号６）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列；
配列ＧＩＩＰＶＬＧＴＶＨＹＧＰＫＦＱＧ（配列番号７）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列；及び／又は
配列ＥＴＡＬＶＶＳＥＴＹＬＰＨＹＦＤＮ（配列番号８）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列
を含む、実施形態１～３のいずれか１つに記載の方法。
配列ＱＡＳＱＤＩＶＮＹＬＮ（配列番号３）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列；
配列ＶＡＳＮＬＥＴ（配列番号４）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列；
配列ＱＱＹＤＮＬＰＬＴ（配列番号５）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列；
配列ＤＹＩＩＮ（配列番号６）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列；
配列ＧＩＩＰＶＬＧＴＶＨＹＧＰＫＦＱＧ（配列番号７）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列；及び／又は
配列ＥＴＡＬＶＶＳＥＴＹＬＰＨＹＦＤＮ（配列番号８）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列
を含む、実施形態１～３のいずれか１つに記載の方法。
【0113】
５．抗ＲＳＶモノクローナル抗体又は抗ＲＳＶモノクローナル抗体の抗原結合断片は、ＱＡＳＱＤＩＶＮＹＬＮ（配列番号３）、ＶＡＳＮＬＥＴ（配列番号４）、ＱＱＹＤＮＬＰＬＴ（配列番号５）、ＤＹＩＩＮ（配列番号６）、ＧＩＩＰＶＬＧＴＶＨＹＧＰＫＦＱＧ（配列番号７）、及び／又はＥＴＡＬＶＶＳＥＴＹＬＰＨＹＦＤＮ（配列番号８）を含む、実施形態１～４のいずれか１つに記載の方法。
【0114】
６．抗ＲＳＶモノクローナル抗体又は抗ＲＳＶモノクローナル抗体の抗原結合断片は、ＱＡＳＱＤＩＶＮＹＬＮ（配列番号３）、ＶＡＳＮＬＥＴ（配列番号４）、ＱＱＹＤＮＬＰＬＴ（配列番号５）、ＤＹＩＩＮ（配列番号６）、ＧＩＩＰＶＬＧＴＶＨＹＧＰＫＦＱＧ（配列番号７）、及びＥＴＡＬＶＶＳＥＴＹＬＰＨＹＦＤＮ（配列番号８）を含む、実施形態１～５のいずれか１つに記載の方法。
【0115】
７．抗ＲＳＶモノクローナル抗体は、配列番号９の配列と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列、及び／又は配列番号１０の配列と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列を含む、実施形態１～６のいずれか１つに記載の方法。
【0116】
８．抗ＲＳＶモノクローナル抗体はニルセビマブを含む、又は抗ＲＳＶモノクローナル抗体の抗原結合断片はニルセビマブの抗原結合断片を含む、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法。
【0117】
９．少なくとも５ｋｇの体重を有する患者は、１０ｋｇまで、１５ｋｇまで、又は２０ｋｇまでの体重を有する、実施形態１～８のいずれか１つに記載の方法。
【0118】
１０．生後１年目である患者は、年齢が少なくとも１か月、少なくとも３か月、又は少なくとも６か月である、実施形態１～９のいずれか１つに記載の方法。
【0119】
１１．生後２年目である患者は、年齢が少なくとも１年、最大で２年までである、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法。
【0120】
１２．患者は在胎期間が少なくとも２９週である、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の方法。
【0121】
１３．患者は、１３．４日・ｍｇ／ｍＬ超のＡＵＣ０－∞を示す、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の方法。
【0122】
１４．ＲＳＶ流行期の始めに用量を投与することを含む、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の方法。
【0123】
１５．筋肉内に用量を投与することを含む、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。
【0124】
１６．患者は、ダウン症候群、免疫不全、先天性肺疾患、若しくは先天性心疾患、又はこれらの組み合わせを示す、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の方法。
【0125】
１７．患者は、先天性肺疾患、若しくは先天性心疾患、又はその両方を示す、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の方法。
【0126】
１８．イオン性賦形剤、バッファ、糖、及び界面活性剤の少なくとも１つを含む組成物で、抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を投与することを含む、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の方法。
【0127】
１９．イオン性賦形剤は、Ｌ－アルギニン塩酸塩を８０ｍＭの濃度で含む、実施形態２８に記載の方法。
【0128】
２０．バッファは３０ｍＭのＬ－ヒスチジン／Ｌ－ヒスチジン塩酸塩を含み、糖は１２０ｍＭのスクロースを含み、界面活性剤はポリソルベート８０を０．０１％（ｗ／ｖ）～０．０５％（ｗ／ｖ）の範囲で含む、実施形態１８又は１９に記載の医薬単位用量。
【0129】
２１．組成物中の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、高性能サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）による測定で、２℃～８℃で少なくとも３か月間安定である、実施形態１８～２０のいずれか１つに記載の方法。
【0130】
２２．組成物は５．５～６．５の範囲のｐＨを有する、実施形態１８～２１のいずれか１つに記載の方法。
【0131】
２３．抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、組成物中に１００ｍｇ／ｍＬの濃度で含まれる、実施形態１８～２２のいずれか１つに記載の方法。
【0132】
例示的方法の実施形態－患者の年齢又は体重
１．ＲＳＶ感染症の治療又は予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、少なくとも５キログラム（ｋｇ）の体重を有する患者に、２００ミリグラム（ｍｇ）の固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を投与することを含み、抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、ＲＳＶ Ａの中和アッセイにおいてＩＣ５０が５．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、若しくはＲＳＶ Ｂ９３２０の中和アッセイにおいてＩＣ５０が３．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、又はその両方である方法。
１．ＲＳＶ感染症の治療又は予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、少なくとも５キログラム（ｋｇ）の体重を有する患者に、２００ミリグラム（ｍｇ）の固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を投与することを含み、抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、ＲＳＶ Ａの中和アッセイにおいてＩＣ５０が５．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、若しくはＲＳＶ Ｂ９３２０の中和アッセイにおいてＩＣ５０が３．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、又はその両方である方法。
【0133】
２．ＲＳＶ感染症の治療又は予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、
患者の体重を決定すること；
少なくとも５キログラム（ｋｇ）の体重を有する患者に、２００ミリグラム（ｍｇ）の固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を投与することであって、ここで、抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、ＲＳＶ Ａの中和アッセイにおいてＩＣ５０が５．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、若しくはＲＳＶ Ｂ９３２０の中和アッセイにおいてＩＣ５０が３．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、又はその両方であること：
５ｋｇまでの体重を有する患者に、１００ｍｇの固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を投与することであって、ここで、抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、ＲＳＶ Ａの中和アッセイにおいてＩＣ５０が５．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、若しくはＲＳＶ Ｂ９３２０の中和アッセイにおいてＩＣ５０が３．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、又はその両方であること
を含む方法。
患者の体重を決定すること；
少なくとも５キログラム（ｋｇ）の体重を有する患者に、２００ミリグラム（ｍｇ）の固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を投与することであって、ここで、抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、ＲＳＶ Ａの中和アッセイにおいてＩＣ５０が５．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、若しくはＲＳＶ Ｂ９３２０の中和アッセイにおいてＩＣ５０が３．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、又はその両方であること：
５ｋｇまでの体重を有する患者に、１００ｍｇの固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を投与することであって、ここで、抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、ＲＳＶ Ａの中和アッセイにおいてＩＣ５０が５．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、若しくはＲＳＶ Ｂ９３２０の中和アッセイにおいてＩＣ５０が３．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、又はその両方であること
を含む方法。
【0134】
３．少なくとも５ｋｇの体重を有する患者は、１０ｋｇまで、１５ｋｇまで、又は２０ｋｇまでの体重を有する、実施形態１又は２に記載の方法。
【0135】
４．ＲＳＶ感染症の治療又は予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、
患者の年齢を決定すること；及び
月齢３か月以上の患者に、２００ミリグラム（ｍｇ）の固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を投与することであって、ここで、抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、ＲＳＶ Ａの中和アッセイにおいてＩＣ５０が５．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、若しくはＲＳＶ Ｂ９３２０の中和アッセイにおいてＩＣ５０が３．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、又はその両方であること
を含む方法。
患者の年齢を決定すること；及び
月齢３か月以上の患者に、２００ミリグラム（ｍｇ）の固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を投与することであって、ここで、抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、ＲＳＶ Ａの中和アッセイにおいてＩＣ５０が５．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、若しくはＲＳＶ Ｂ９３２０の中和アッセイにおいてＩＣ５０が３．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、又はその両方であること
を含む方法。
【0136】
５．患者は、月齢６か月以上である、実施形態４に記載の方法。
【0137】
６．患者は、２歳までである、実施形態４又は５に記載の方法。
【0138】
７．ＲＳＶ感染症の治療又は予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、
患者の年齢を決定すること；
月齢３か月以上の患者に２００ミリグラム（ｍｇ）の固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を投与すること；
月齢３か月までの患者に１００ｍｇの固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を投与すること
を含み、
抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、ＲＳＶ Ａの中和アッセイにおいてＩＣ５０が５．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、若しくはＲＳＶ Ｂ９３２０の中和アッセイにおいてＩＣ５０が３．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、又はその両方である方法。
患者の年齢を決定すること；
月齢３か月以上の患者に２００ミリグラム（ｍｇ）の固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を投与すること；
月齢３か月までの患者に１００ｍｇの固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を投与すること
を含み、
抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、ＲＳＶ Ａの中和アッセイにおいてＩＣ５０が５．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、若しくはＲＳＶ Ｂ９３２０の中和アッセイにおいてＩＣ５０が３．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、又はその両方である方法。
【0139】
８．月齢３か月以上の患者は、２歳までである、実施形態７に記載の方法。
【0140】
９．ＲＳＶ感染症の治療又は予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、
患者の年齢を決定すること；
月齢６か月以上の患者に２００ミリグラム（ｍｇ）の固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を投与すること；
月齢６か月までの患者に１００ｍｇの固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を投与すること
を含み、
抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、ＲＳＶ Ａの中和アッセイにおいてＩＣ５０が５．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、若しくはＲＳＶ Ｂ９３２０の中和アッセイにおいてＩＣ５０が３．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、又はその両方である方法。
患者の年齢を決定すること；
月齢６か月以上の患者に２００ミリグラム（ｍｇ）の固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を投与すること；
月齢６か月までの患者に１００ｍｇの固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を投与すること
を含み、
抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、ＲＳＶ Ａの中和アッセイにおいてＩＣ５０が５．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、若しくはＲＳＶ Ｂ９３２０の中和アッセイにおいてＩＣ５０が３．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、又はその両方である方法。
【0141】
１０．月齢６か月以上の患者は、２歳までである、実施形態９に記載の方法。
【0142】
１１．患者は在胎期間が少なくとも２９週である、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法。
【0143】
１２．患者は、１３．４日・ｍｇ／ｍＬ超のＡＵＣ０－∞を示す、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の方法。
【0144】
１３．ＲＳＶ流行期の始めに用量を投与することを含む、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の方法。
【0145】
１４．筋肉内に用量を投与することを含む、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の方法。
【0146】
１５．患者は、ダウン症候群、免疫不全、先天性肺疾患、若しくは先天性心疾患、又はこれらの組み合わせを示す、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。
【0147】
１６．患者は、先天性肺疾患、若しくは先天性心疾患、又はその両方を示す、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の方法。
【0148】
１７．イオン性賦形剤、バッファ、糖、及び界面活性剤の少なくとも１つを含む組成物で、抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を投与することを含む、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の方法。
【0149】
１８．イオン性賦形剤は、Ｌ－アルギニン塩酸塩を８０ｍＭの濃度で含む、実施形態１７に記載の方法。
【0150】
１９．バッファは３０ｍＭのＬ－ヒスチジン／Ｌ－ヒスチジン塩酸塩を含み、糖は１２０ｍＭのスクロースを含み、且つ／又は界面活性剤はポリソルベート８０を０．０１％（ｗ／ｖ）～０．０５％（ｗ／ｖ）の範囲で含む、実施形態１７又は実施形態１８に記載の方法。
【0151】
２０．組成物中の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、高性能サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）による測定で、２℃～８℃で少なくとも３か月間安定である、実施形態１８～１９のいずれか１つに記載の方法。
【0152】
２１．組成物は５．５～６．５の範囲のｐＨを有する、実施形態１８～２０のいずれか１つに記載の方法。
【0153】
２２．抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、組成物中に１００ｍｇ／ｍＬの濃度で含まれる、実施形態１８～２１のいずれか１つに記載の方法。
【0154】
２３．抗ＲＳＶモノクローナル抗体又は抗ＲＳＶモノクローナル抗体の抗原結合断片は、配列番号１と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列、及び／又は配列番号２と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列を含む、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の方法。
【0155】
２４．抗ＲＳＶモノクローナル抗体又は抗ＲＳＶモノクローナル抗体の抗原結合断片は、配列番号１及び／又は配列番号２を含む配列を含む、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の方法。
【0156】
２５．抗ＲＳＶモノクローナル抗体又は抗ＲＳＶモノクローナル抗体の抗原結合断片は、
配列ＱＡＳＱＤＩＶＮＹＬＮ（配列番号３）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列；
配列ＶＡＳＮＬＥＴ（配列番号４）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列；
配列ＱＱＹＤＮＬＰＬＴ（配列番号５）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列；
配列ＤＹＩＩＮ（配列番号６）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列；
配列ＧＩＩＰＶＬＧＴＶＨＹＧＰＫＦＱＧ（配列番号７）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列；及び／又は
配列ＥＴＡＬＶＶＳＥＴＹＬＰＨＹＦＤＮ（配列番号８）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列
を含む、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の方法。
配列ＱＡＳＱＤＩＶＮＹＬＮ（配列番号３）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列；
配列ＶＡＳＮＬＥＴ（配列番号４）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列；
配列ＱＱＹＤＮＬＰＬＴ（配列番号５）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列；
配列ＤＹＩＩＮ（配列番号６）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列；
配列ＧＩＩＰＶＬＧＴＶＨＹＧＰＫＦＱＧ（配列番号７）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列；及び／又は
配列ＥＴＡＬＶＶＳＥＴＹＬＰＨＹＦＤＮ（配列番号８）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列
を含む、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の方法。
【0157】
２６．抗ＲＳＶモノクローナル抗体又は抗ＲＳＶモノクローナル抗体の抗原結合断片は、ＱＡＳＱＤＩＶＮＹＬＮ（配列番号３）、ＶＡＳＮＬＥＴ（配列番号４）、ＱＱＹＤＮＬＰＬＴ（配列番号５）、ＤＹＩＩＮ（配列番号６）、ＧＩＩＰＶＬＧＴＶＨＹＧＰＫＦＱＧ（配列番号７）、及び／又はＥＴＡＬＶＶＳＥＴＹＬＰＨＹＦＤＮ（配列番号８）を含む、実施形態１～２５のいずれか１つに記載の方法。
【0158】
２７．抗ＲＳＶモノクローナル抗体又は抗ＲＳＶモノクローナル抗体の抗原結合断片は、ＱＡＳＱＤＩＶＮＹＬＮ（配列番号３）、ＶＡＳＮＬＥＴ（配列番号４）、ＱＱＹＤＮＬＰＬＴ（配列番号５）、ＤＹＩＩＮ（配列番号６）、ＧＩＩＰＶＬＧＴＶＨＹＧＰＫＦＱＧ（配列番号７）、及びＥＴＡＬＶＶＳＥＴＹＬＰＨＹＦＤＮ（配列番号８）を含む、実施形態１～２６のいずれか１つに記載の方法。
【0159】
２８．抗ＲＳＶモノクローナル抗体は、配列番号９の配列と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列、及び／又は配列番号１０の配列と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列を含む、実施形態１～２７のいずれか１つに記載の方法。
【0160】
２９．抗ＲＳＶモノクローナル抗体はニルセビマブを含む、又は抗ＲＳＶモノクローナル抗体の抗原結合断片はニルセビマブの抗原結合断片を含む、実施形態１～２８のいずれか１つに記載の方法。
【0161】
例示的方法の実施形態－患者のＲＳＶ流行期及び体重
１．ＲＳＶ感染症の治療又は予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、
患者が初回のＲＳＶ流行期を経験しているか、２回目のＲＳＶ流行期を経験しているかを決定すること；
２回目のＲＳＶ流行期を経験している患者に対応して、２００ミリグラム（ｍｇ）の固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を投与すること；
初回のＲＳＶ流行期を経験している患者に対応して、患者の体重を決定すること；及び
少なくとも５キログラム（ｋｇ）の体重を有する患者に対応して、１００ｍｇの固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を投与すること
を含み、
抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、ＲＳＶ Ａの中和アッセイにおいてＩＣ５０が５．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、若しくはＲＳＶ Ｂ９３２０の中和アッセイにおいてＩＣ５０が３．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、又はその両方である方法。
１．ＲＳＶ感染症の治療又は予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、
患者が初回のＲＳＶ流行期を経験しているか、２回目のＲＳＶ流行期を経験しているかを決定すること；
２回目のＲＳＶ流行期を経験している患者に対応して、２００ミリグラム（ｍｇ）の固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を投与すること；
初回のＲＳＶ流行期を経験している患者に対応して、患者の体重を決定すること；及び
少なくとも５キログラム（ｋｇ）の体重を有する患者に対応して、１００ｍｇの固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を投与すること
を含み、
抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、ＲＳＶ Ａの中和アッセイにおいてＩＣ５０が５．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、若しくはＲＳＶ Ｂ９３２０の中和アッセイにおいてＩＣ５０が３．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、又はその両方である方法。
【0162】
２．抗ＲＳＶモノクローナル抗体又は抗ＲＳＶモノクローナル抗体の抗原結合断片は、配列番号１と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列、及び／又は配列番号２と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列を含む、実施形態１に記載の方法。
【0163】
３．抗ＲＳＶモノクローナル抗体又は抗ＲＳＶモノクローナル抗体の抗原結合断片は、配列番号１及び／又は配列番号２を含む配列を含む、実施形態１又は２に記載の方法。
【0164】
４．抗ＲＳＶモノクローナル抗体又は抗ＲＳＶモノクローナル抗体の抗原結合断片は、
配列ＱＡＳＱＤＩＶＮＹＬＮ（配列番号３）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列；
配列ＶＡＳＮＬＥＴ（配列番号４）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列；
配列ＱＱＹＤＮＬＰＬＴ（配列番号５）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列；
配列ＤＹＩＩＮ（配列番号６）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列；
配列ＧＩＩＰＶＬＧＴＶＨＹＧＰＫＦＱＧ（配列番号７）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列；及び／又は
配列ＥＴＡＬＶＶＳＥＴＹＬＰＨＹＦＤＮ（配列番号８）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列
を含む、実施形態１～３のいずれか１つに記載の方法。
配列ＱＡＳＱＤＩＶＮＹＬＮ（配列番号３）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列；
配列ＶＡＳＮＬＥＴ（配列番号４）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列；
配列ＱＱＹＤＮＬＰＬＴ（配列番号５）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列；
配列ＤＹＩＩＮ（配列番号６）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列；
配列ＧＩＩＰＶＬＧＴＶＨＹＧＰＫＦＱＧ（配列番号７）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列；及び／又は
配列ＥＴＡＬＶＶＳＥＴＹＬＰＨＹＦＤＮ（配列番号８）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列
を含む、実施形態１～３のいずれか１つに記載の方法。
【0165】
５．抗ＲＳＶモノクローナル抗体又は抗ＲＳＶモノクローナル抗体の抗原結合断片は、ＱＡＳＱＤＩＶＮＹＬＮ（配列番号３）、ＶＡＳＮＬＥＴ（配列番号４）、ＱＱＹＤＮＬＰＬＴ（配列番号５）、ＤＹＩＩＮ（配列番号６）、ＧＩＩＰＶＬＧＴＶＨＹＧＰＫＦＱＧ（配列番号７）、及び／又はＥＴＡＬＶＶＳＥＴＹＬＰＨＹＦＤＮ（配列番号８）を含む、実施形態１～４のいずれか１つに記載の方法。
【0166】
６．抗ＲＳＶモノクローナル抗体又は抗ＲＳＶモノクローナル抗体の抗原結合断片は、ＱＡＳＱＤＩＶＮＹＬＮ（配列番号３）、ＶＡＳＮＬＥＴ（配列番号４）、ＱＱＹＤＮＬＰＬＴ（配列番号５）、ＤＹＩＩＮ（配列番号６）、ＧＩＩＰＶＬＧＴＶＨＹＧＰＫＦＱＧ（配列番号７）、及びＥＴＡＬＶＶＳＥＴＹＬＰＨＹＦＤＮ（配列番号８）を含む、実施形態１～５のいずれか１つに記載の方法。
【0167】
７．抗ＲＳＶモノクローナル抗体は、配列番号９の配列と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列、及び／又は配列番号１０の配列と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列を含む、実施形態１～６のいずれか１つに記載の方法。
【0168】
８．抗ＲＳＶモノクローナル抗体はニルセビマブを含む、又は抗ＲＳＶモノクローナル抗体の抗原結合断片はニルセビマブの抗原結合断片を含む、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法。
【0169】
９．少なくとも５ｋｇの体重を有する患者は、１０ｋｇまで、１５ｋｇまで、又は２０ｋｇまでの体重を有する、実施形態１～８のいずれか１つに記載の方法。
【0170】
１０．初回のＲＳＶ流行期を経験している患者は、年齢が少なくとも１か月、少なくとも３か月、又は少なくとも６か月である、実施形態１～９のいずれか１つに記載の方法。
【0171】
１１．２回目のＲＳＶ流行期を経験している患者は、年齢が少なくとも６か月、最大で２年までである、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法。
【0172】
１２．患者は在胎期間が少なくとも２９週である、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の方法。
【0173】
１３．患者は、１３．４日・ｍｇ／ｍＬ超のＡＵＣ０－∞を示す、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の方法。
【0174】
１４．ＲＳＶ流行期の始めに用量を投与することを含む、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の方法。
【0175】
１５．筋肉内に用量を投与することを含む、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。
【0176】
１６．患者は、ダウン症候群、免疫不全、先天性肺疾患、若しくは先天性心疾患、又はこれらの組み合わせを示す、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の方法。
【0177】
１７．患者は、先天性肺疾患、若しくは先天性心疾患、又はその両方を示す、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の方法。
【0178】
１８．イオン性賦形剤、バッファ、糖、及び界面活性剤の少なくとも１つを含む組成物で、抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を投与することを含む、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の方法。
【0179】
１９．イオン性賦形剤は、Ｌ－アルギニン塩酸塩を８０ｍＭの濃度で含む、実施形態２８に記載の方法。
【0180】
２０．バッファは３０ｍＭのＬ－ヒスチジン／Ｌ－ヒスチジン塩酸塩を含み、糖は１２０ｍＭのスクロースを含み、界面活性剤はポリソルベート８０を０．０１％（ｗ／ｖ）～０．０５％（ｗ／ｖ）の範囲で含む、実施形態１８又は１９に記載の医薬単位用量。
【0181】
２１．組成物中の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、高性能サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）による測定で、２℃～８℃で少なくとも３か月間安定である、実施形態１８～２０のいずれか１つに記載の方法。
【0182】
２２．組成物は５．５～６．５の範囲のｐＨを有する、実施形態１８～２１のいずれか１つに記載の方法。
【0183】
２３．抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、組成物中に１００ｍｇ／ｍＬの濃度で含まれる、実施形態１８～２２のいずれか１つに記載の方法。
【0184】
例示的な方法の実施形態－患者のＲＳＶ流行期
１．ＲＳＶ感染症の治療又は予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、
患者が初回のＲＳＶ流行期を経験しているか、２回目のＲＳＶ流行期を経験しているかを決定すること；
２回目のＲＳＶ流行期を経験している患者に、２００ミリグラム（ｍｇ）の固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を投与することであって、ここで、抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、ＲＳＶ Ａの中和アッセイにおいてＩＣ５０が５．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、若しくはＲＳＶ Ｂ９３２０の中和アッセイにおいてＩＣ５０が３．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、又はその両方であること
を含む方法。
１．ＲＳＶ感染症の治療又は予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、
患者が初回のＲＳＶ流行期を経験しているか、２回目のＲＳＶ流行期を経験しているかを決定すること；
２回目のＲＳＶ流行期を経験している患者に、２００ミリグラム（ｍｇ）の固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を投与することであって、ここで、抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、ＲＳＶ Ａの中和アッセイにおいてＩＣ５０が５．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、若しくはＲＳＶ Ｂ９３２０の中和アッセイにおいてＩＣ５０が３．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、又はその両方であること
を含む方法。
【0185】
２．患者は、月齢３か月以上である、実施形態１に記載の方法。
【0186】
３．患者は、月齢６か月以上である、実施形態１に記載の方法。
【0187】
４．患者は、２歳までである、実施形態１～３のいずれか１つに記載の方法。
【0188】
５．ＲＳＶ感染症の治療又は予防を、それを必要とする患者に行う方法であって、
患者が初回のＲＳＶ流行期を経験しているか、２回目のＲＳＶ流行期を経験しているかを決定すること；
患者に２００ミリグラム（ｍｇ）の固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を投与することであって、ここで、患者は２回目のＲＳＶ流行期を経験していること；
患者に１００ｍｇの固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を投与することであって、ここで、患者は初回のＲＳＶ流行期を経験していること
を含み、
抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、ＲＳＶ Ａの中和アッセイにおいてＩＣ５０が５．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、若しくはＲＳＶ Ｂ９３２０の中和アッセイにおいてＩＣ５０が３．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、又はその両方である方法。
患者が初回のＲＳＶ流行期を経験しているか、２回目のＲＳＶ流行期を経験しているかを決定すること；
患者に２００ミリグラム（ｍｇ）の固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を投与することであって、ここで、患者は２回目のＲＳＶ流行期を経験していること；
患者に１００ｍｇの固定用量の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を投与することであって、ここで、患者は初回のＲＳＶ流行期を経験していること
を含み、
抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、ＲＳＶ Ａの中和アッセイにおいてＩＣ５０が５．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、若しくはＲＳＶ Ｂ９３２０の中和アッセイにおいてＩＣ５０が３．０ｎｇ／ｍｌ以下であるか、又はその両方である方法。
【0189】
８．患者は、２歳までである、実施形態７に記載の方法。
【0190】
９．患者は少なくとも５ｋｇの体重を有する、実施形態１～８のいずれか１つに記載の方法。
【0191】
１０．患者は在胎期間が少なくとも２９週である、実施形態１～９のいずれか１つに記載の方法。
【0192】
１１．患者は、１３．４日・ｍｇ／ｍＬ超のＡＵＣ０－∞を示す、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法。
【0193】
１２．ＲＳＶ流行期の始めに用量を投与することを含む、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の方法。
【0194】
１３．筋肉内に用量を投与することを含む、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の方法。
【0195】
１４．患者は、ダウン症候群、免疫不全、先天性肺疾患、若しくは先天性心疾患、又はこれらの組み合わせを示す、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の方法。
【0196】
１５．患者は、先天性肺疾患、若しくは先天性心疾患、又はその両方を示す、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。
【0197】
１６．イオン性賦形剤、バッファ、糖、及び界面活性剤の少なくとも１つを含む組成物で、抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を投与することを含む、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の方法。
【0198】
１７．イオン性賦形剤は、Ｌ－アルギニン塩酸塩を８０ｍＭの濃度で含む、実施形態１６に記載の方法。
【0199】
１８．バッファは３０ｍＭのＬ－ヒスチジン／Ｌ－ヒスチジン塩酸塩を含み、糖は１２０ｍＭのスクロースを含み、且つ／又は界面活性剤はポリソルベート８０を０．０１％（ｗ／ｖ）～０．０５％（ｗ／ｖ）の範囲で含む、実施形態１６又は実施形態１７に記載の方法。
【0200】
１９．組成物中の抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、高性能サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）による測定で、２℃～８℃で少なくとも３か月間安定である、実施形態１７～１９のいずれか１つに記載の方法。
【0201】
２０．組成物は５．５～６．５の範囲のｐＨを有する、実施形態１７～２１のいずれか１つに記載の方法。
【0202】
２１．抗ＲＳＶモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、組成物中に１００ｍｇ／ｍＬの濃度で含まれる、実施形態１７～２１のいずれか１つに記載の方法。
【0203】
２２．抗ＲＳＶモノクローナル抗体又は抗ＲＳＶモノクローナル抗体の抗原結合断片は、配列番号１と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列、及び／又は配列番号２と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列を含む、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の方法。
【0204】
２３．抗ＲＳＶモノクローナル抗体又は抗ＲＳＶモノクローナル抗体の抗原結合断片は、配列番号１及び／又は配列番号２を含む配列を含む、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の方法。
【0205】
２４．抗ＲＳＶモノクローナル抗体又は抗ＲＳＶモノクローナル抗体の抗原結合断片は、
配列ＱＡＳＱＤＩＶＮＹＬＮ（配列番号３）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列；
配列ＶＡＳＮＬＥＴ（配列番号４）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列；
配列ＱＱＹＤＮＬＰＬＴ（配列番号５）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列；
配列ＤＹＩＩＮ（配列番号６）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列；
配列ＧＩＩＰＶＬＧＴＶＨＹＧＰＫＦＱＧ（配列番号７）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列；及び／又は
配列ＥＴＡＬＶＶＳＥＴＹＬＰＨＹＦＤＮ（配列番号８）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列
を含む、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の方法。
配列ＱＡＳＱＤＩＶＮＹＬＮ（配列番号３）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列；
配列ＶＡＳＮＬＥＴ（配列番号４）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列；
配列ＱＱＹＤＮＬＰＬＴ（配列番号５）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列；
配列ＤＹＩＩＮ（配列番号６）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列；
配列ＧＩＩＰＶＬＧＴＶＨＹＧＰＫＦＱＧ（配列番号７）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列；及び／又は
配列ＥＴＡＬＶＶＳＥＴＹＬＰＨＹＦＤＮ（配列番号８）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列
を含む、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の方法。
【0206】
２５．抗ＲＳＶモノクローナル抗体又は抗ＲＳＶモノクローナル抗体の抗原結合断片は、ＱＡＳＱＤＩＶＮＹＬＮ（配列番号３）、ＶＡＳＮＬＥＴ（配列番号４）、ＱＱＹＤＮＬＰＬＴ（配列番号５）、ＤＹＩＩＮ（配列番号６）、ＧＩＩＰＶＬＧＴＶＨＹＧＰＫＦＱＧ（配列番号７）、及び／又はＥＴＡＬＶＶＳＥＴＹＬＰＨＹＦＤＮ（配列番号８）を含む、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の方法。
【0207】
２６．抗ＲＳＶモノクローナル抗体又は抗ＲＳＶモノクローナル抗体の抗原結合断片は、ＱＡＳＱＤＩＶＮＹＬＮ（配列番号３）、ＶＡＳＮＬＥＴ（配列番号４）、ＱＱＹＤＮＬＰＬＴ（配列番号５）、ＤＹＩＩＮ（配列番号６）、ＧＩＩＰＶＬＧＴＶＨＹＧＰＫＦＱＧ（配列番号７）、及びＥＴＡＬＶＶＳＥＴＹＬＰＨＹＦＤＮ（配列番号８）を含む、実施形態１～２５のいずれか１つに記載の方法。
【0208】
２７．抗ＲＳＶモノクローナル抗体は、配列番号９の配列と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列、及び／又は配列番号１０の配列と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％同一である配列を含む、実施形態１～２６のいずれか１つに記載の方法。
【0209】
２８．抗ＲＳＶモノクローナル抗体はニルセビマブを含む、又は抗ＲＳＶモノクローナル抗体の抗原結合断片はニルセビマブの抗原結合断片を含む、実施形態１～２７のいずれか１つに記載の方法。
【0210】
例示的な医薬単位用量実施形態
１．１００ｍｇのニルセビマブを含む医薬単位用量であって、筋肉内投与に好適である医薬単位用量。
１．１００ｍｇのニルセビマブを含む医薬単位用量であって、筋肉内投与に好適である医薬単位用量。
【0211】
２．２００ｍｇのニルセビマブを含む医薬単位用量であって、筋肉内投与に好適である医薬単位用量。
【0212】
３．ニルセビマブを含む組成物を含み、組成物はイオン性賦形剤、バッファ、糖、及び界面活性剤の少なくとも１つをさらに含む、実施形態１又は２に記載の医薬単位用量。
【0213】
４．イオン性賦形剤は、Ｌ－アルギニン塩酸塩を８０ｍＭの濃度で含む、実施形態３に記載の医薬単位用量。
【0214】
５．バッファは３０ｍＭのＬ－ヒスチジン／Ｌ－ヒスチジン塩酸塩を含み、糖は１２０ｍＭのスクロースを含み、界面活性剤はポリソルベート８０を０．０１％（ｗ／ｖ）～０．０５％（ｗ／ｖ）の範囲で含む、実施形態３又は実施形態４に記載の医薬単位用量。
【0215】
６．組成物中のニルセビマブは、高性能サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）による測定で、２℃～８℃で少なくとも３か月間安定である、実施形態１～５のいずれか１つに記載の医薬単位用量。
【0216】
７．組成物は５．５～６．５の範囲のｐＨを有する、実施形態３～６のいずれか１つに記載の医薬単位用量。
【0217】
８．ニルセビマブは、１００ｍｇ／ｍＬの濃度で含まれる、実施形態１～７のいずれか１つに記載の医薬単位用量。
【0218】
例示的医薬組成物実施形態
１．ＲＳＶ感染症の治療又は予防のための医薬組成物であって、１００ｍｇのニルセビマブを含み、生後１年目の患者に投与され、患者は少なくとも５ｋｇの体重を有する医薬組成物。
１．ＲＳＶ感染症の治療又は予防のための医薬組成物であって、１００ｍｇのニルセビマブを含み、生後１年目の患者に投与され、患者は少なくとも５ｋｇの体重を有する医薬組成物。
【0219】
２．患者が初回のＲＳＶ流行期に入ったときに投与される、実施形態１に記載の医薬組成物。
【0220】
３．ＲＳＶ感染症の治療又は予防のための医薬組成物であって、１００ｍｇのニルセビマブを含み、初回のＲＳＶ流行期に入っている患者に投与される医薬組成物。
【0221】
４．ＲＳＶ感染症の治療又は予防のための医薬組成物であって、２００ｍｇのニルセビマブを含み、生後２年目の患者に投与される医薬組成物。
【0222】
５．患者は２回目のＲＳＶ流行期に入っている、実施形態３に記載の医薬組成物。
【0223】
６．ＲＳＶ感染症の治療又は予防のための医薬組成物であって、２００ｍｇのニルセビマブを含み、２回目のＲＳＶ流行期に入っている患者に投与される医薬組成物。
【0224】
７．患者は、先天性肺疾患、若しくは先天性心疾患、又はその両方を示す、実施形態１～６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【0225】
８．患者は、１３．４日・ｍｇ／ｍＬ超のＡＵＣ０－∞を示す、実施形態１～７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【0226】
９．５．５～６．５の範囲のｐＨを有する、実施形態１～８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【0227】
１０．イオン性賦形剤、バッファ、糖、及び界面活性剤の少なくとも１つをさらに含む、実施形態１～９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【0228】
１１．Ｌ－アルギニン塩酸塩を８０ｍＭの濃度で含む、実施形態１０に記載の医薬組成物。
【0229】
１２．バッファは３０ｍＭのＬ－ヒスチジン／Ｌ－ヒスチジン塩酸塩を含み、糖は１２０ｍＭのスクロースを含み、界面活性剤はポリソルベート８０を０．０１％（ｗ／ｖ）～０．０５％（ｗ／ｖ）の範囲で含む、実施形態１０又は１１に記載の医薬組成物。
【0230】
１３．医薬組成物中のニルセビマブは、高性能サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）による測定で、２℃～８℃で少なくとも３か月間安定である、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【0231】
１４．ニルセビマブは、１００ｍｇ／ｍＬの濃度で含まれる、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の医薬単位用量。
【0232】
本発明を以下の実施例によって説明する。特定の実施例、物質、量、及び手順は、本明細書に記載される本発明の範囲及び精神に従って広義に解釈されるべきものと理解すべきである。
【実施例】
【0233】
実施例１：第２ｂ相試験
この実施例では、ニルセビマブの第２ｂ相試験について記載する。本試験の主要な目的は、投与後最初の１５０日間（すなわち、１５１日目；典型的な５か月間のＲＳＶ流行期の期間）における受診を要したＲＳＶ確認下気道感染（ＬＲＴＩ）の減少に対するニルセビマブの有効性をプラセボと比較することであった。有効性副次目的には、１５１日目までの間に確認されたＲＳＶによる入院の減少に対するニルセビマブとプラセボの比較が含まれた。その他の目的としては、ニルセビマブとプラセボの安全性及び忍容性の比較、並びにニルセビマブに対する薬物動態（ＰＫ）及び抗薬物抗体（ＡＤＡ）反応の評価が含まれた。
この実施例では、ニルセビマブの第２ｂ相試験について記載する。本試験の主要な目的は、投与後最初の１５０日間（すなわち、１５１日目；典型的な５か月間のＲＳＶ流行期の期間）における受診を要したＲＳＶ確認下気道感染（ＬＲＴＩ）の減少に対するニルセビマブの有効性をプラセボと比較することであった。有効性副次目的には、１５１日目までの間に確認されたＲＳＶによる入院の減少に対するニルセビマブとプラセボの比較が含まれた。その他の目的としては、ニルセビマブとプラセボの安全性及び忍容性の比較、並びにニルセビマブに対する薬物動態（ＰＫ）及び抗薬物抗体（ＡＤＡ）反応の評価が含まれた。
【0234】
第２ｂ相試験での目標血清濃度６．８μｇ／ｍＬは、目標濃度の信頼性の高い予測モデルであることが証明され、パリビズマブの用量選択にも使用されているモデルのコットンラットを対象としたＲＳＶチャレンジ試験に基づいた（Ｓｙｎａｇｉｓ Ｓｕｍｍａｒｙ ｏｆ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ，２０１８）。第２ｂ相試験でのＩＭ投与量５０ｍｇの選択は、ＲＳＶ流行期を通してニルセビマブの血清濃度を６．８μｇ／ｍＬ超に維持する用量を特定するために用いた母集団－ＰＫモデルに基づいた。ニルセビマブは、プラセボとの比較で、受診を要したＲＳＶ確認ＬＲＴＩの統計学的に有意な相対リスク減少（ＲＲＲ）を達成し、さらに安全性を実証することにより、本試験におけるこの曝露目標（９５％を超える被験者で達成）及び主要エンドポイントを満たした。
【0235】
第２ｂ相試験は無作為化二重盲検プラセボ対照試験であり、在胎期間２９週０日～３４週６日の間に生まれ、初回のＲＳＶ流行期に入った健康な早産児を対象に、ニルセビマブの安全性、有効性、ＰＫ、及び免疫原性を評価した（図３を参照）。被験者は、予防接種に関する合同委員会（Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｓａｔｉｏｎ）、米国小児科学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ）、又はその他の地方若しくは国のガイドラインに基づくパリビズマブによるＲＳＶ予防には適格ではなく、プラセボ対照薬群は可能であった。被験者を、５０ｍｇのニルセビマブ、又はプラセボの単回ＩＭ投与を受けるように２：１の比に無作為に割り付けた。無作為化は、半球（北、南）及び無作為化時の被験者の年齢（３か月以下、３か月超６か月以下、６か月超）により層別化した。投与後、被験者を３６０日間追跡した。
【0236】
ＬＲＴＩに対する試験期間を通して被験者をモニターした。呼吸器疾患のために受診した全被験者（入院又は外来診療）について、ＬＲＴＩの発症を評価した。呼吸器疾患による一次入院、入院中の呼吸器官の悪化、又は呼吸器疾患による救急外来受診を含む外来受診をした被験者について、呼吸分泌物の診断検査及びＬＲＴＩの有無に関する臨床評価によりＲＳＶを評価した。ＲＳＶの検査は、米国ＦＤＡが承認し且つヨーロッパ適合（Ｃｏｎｆｏｒｍｉｔｅ Ｅｕｒｏｐｅｅｎｎｅ）マークが付されたインビトロ診断リアルタイムＲＴ－ＰＣＲアッセイ（Ｌｙｒａ ＲＳＶ＋ｈＭＰＶアッセイ、Ｑｕｉｄｅｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ；ｗｗｗ．ｑｕｉｄｅｌ．ｃｏｍ）を用いて一元的に実施した。ＲＳＶ ＬＲＴＩの診断には、ＲＴ－ＰＣＲ中央アッセイによりＲＳＶ陽性の呼吸器検体が必要であった。
【0237】
被験者母集団
内訳．主要解析のデータカットオフ（ＤＣＯ）日の時点で、全被験者を登録し、無作為化された全被験者の完全なデータセットを１５１日目までの間、入手可能とした。全体で１，４５３例（９６９例、ニルセビマブ；４８４例、プラセボ）が無作為化され、１，４４７例にニルセビマブ（９６８例）又はプラセボ（４７９例；表１）が単回投与された。プラセボ群に無作為に割り付けられた２例にニルセビマブが誤って投与され；両被験者はニルセビマブ群のＡｓ－ｔｒｅａｔｅｄ集団に組み入れられた。
内訳．主要解析のデータカットオフ（ＤＣＯ）日の時点で、全被験者を登録し、無作為化された全被験者の完全なデータセットを１５１日目までの間、入手可能とした。全体で１，４５３例（９６９例、ニルセビマブ；４８４例、プラセボ）が無作為化され、１，４４７例にニルセビマブ（９６８例）又はプラセボ（４７９例；表１）が単回投与された。プラセボ群に無作為に割り付けられた２例にニルセビマブが誤って投与され；両被験者はニルセビマブ群のＡｓ－ｔｒｅａｔｅｄ集団に組み入れられた。
【0238】
大半の被験者が１５１日目までの有効性追跡調査を完了した（９４８例［９７．８％］、ニルセビマブ；４７４例［９７．９％］、プラセボ）。ＤＣＯ日時点で、６７６例（４６．５％）が試験を完了し、７１０例（４８．９％）が継続中であった。試験の日数の中央値は、２５２（範囲、２２９～２８９日）であった。
【0239】
人口統計学．人口統計学的特性及びベースライン特性は、ニルセビマブ群とプラセボ群で同等であった（表２）。全体で、被験者の５２％は男性、７２％は白人、３５％は本試験に登録された兄弟姉妹を有した。
【0240】
有効性
主要エンドポイント－受診を要したＲＳＶ確認ＬＲＴＩの発現率
Ｉｎｔｅｎｔ－ｔｏ－ｔｒｅａｔ（ＩＴＴ）集団における主要解析に基づくと、プラセボとの比較で、ニルセビマブ５０ｍｇの単回ＩＭ投与により、７０．２％（９５％ＣＩ：５２．４％、８１．３％）の１５１日目までの受診を要したＲＳＶ確認ＬＲＴＩ発現における相対リスク減少率（ＲＲＲ）が得られた（ｐ＜０．０００１；表３）。同様の結果が、Ｐｅｒ－ｐｒｏｔｏｃｏｌ集団における同じ主要解析モデル、及びＩＴＴ集団における確証コクラン・マンテル・ヘンツェル検定に基づいて認められた（表３）。
主要エンドポイント－受診を要したＲＳＶ確認ＬＲＴＩの発現率
Ｉｎｔｅｎｔ－ｔｏ－ｔｒｅａｔ（ＩＴＴ）集団における主要解析に基づくと、プラセボとの比較で、ニルセビマブ５０ｍｇの単回ＩＭ投与により、７０．２％（９５％ＣＩ：５２．４％、８１．３％）の１５１日目までの受診を要したＲＳＶ確認ＬＲＴＩ発現における相対リスク減少率（ＲＲＲ）が得られた（ｐ＜０．０００１；表３）。同様の結果が、Ｐｅｒ－ｐｒｏｔｏｃｏｌ集団における同じ主要解析モデル、及びＩＴＴ集団における確証コクラン・マンテル・ヘンツェル検定に基づいて認められた（表３）。
【0241】
１５１日目までの受診を要した全ＬＲＴＩ（プロトコルで規定、及びプロトコルで規定されていない）の発現率は、ニルセビマブ群で１９．７％、プラセボ群で２５．８％であった。表３に示すように、プロトコルで規定されたＲＳＶ確認ＬＲＴＩは、ニルセビマブ群の被験者の２．６％で、またプラセボ群の被験者の９．５％で見られた。非ＲＳＶ ＬＲＴＩ（プロトコルで規定、又はプロトコルで規定されていない）の発現率は群間で概ね同程度であったことから（図４）、他のウイルスによる感染はニルセビマブ群で増加しなかったことが示唆される。
【0242】
１５１日目までの間のニルセビマブの有効性は、カプラン・マイヤー分析で確認した（ｐ＜０．０００１；図５）。
【0243】
サブグループ解析．サブグループ解析では、半球、無作為化時の年齢、出生時体重、１日目の体重、在胎期間（ＧＡ）、及び本試験に登録された兄弟姉妹について一貫した結果が示され、各サブグループと治療及び１５１日目までの相対リスク減少率との間に統計学的に有意な相互作用は認められず、全サブグループにわたってプラセボよりニルセビマブが有利であった（図６）。５ｋｇ超の乳児では有効性が示されたが、体重のより軽い乳児で見られるよりも低かった。追加のＰＫ曝露－有効性解析では、１００ｍｇの用量では５ｋｇ以上の乳児に対して同程度の曝露量が得られ、予測される有効性の改善が認められることが示された。
【0244】
【表1】
【0245】
【表2】
【0246】
【表3】
【0247】
副次的エンドポイント－ＲＳＶ ＬＲＴＩによる入院の発現率
Ｉｎｔｅｎｔ－ｔｏ－ｔｒｅａｔ（ＩＴＴ）集団における主要解析モデルに基づくと、プラセボとの比較で、ニルセビマブ５０ｍｇの単回ＩＭ投与により、７８．８％（９５％ＣＩ：５２．３％、９０．６％）の１５１日までのＲＳＶ ＬＲＴＩによる入院発現における相対リスク減少率（ＲＲＲ）が得られた（ｐ＝０．０００２；表４）。同様の結果が、Ｐｅｒ－ｐｒｏｔｏｃｏｌ集団における同じ主要解析モデル、及びＩＴＴ集団における確証コクラン・マンテル・ヘンツェル検定に基づいて認められた（表４）。
Ｉｎｔｅｎｔ－ｔｏ－ｔｒｅａｔ（ＩＴＴ）集団における主要解析モデルに基づくと、プラセボとの比較で、ニルセビマブ５０ｍｇの単回ＩＭ投与により、７８．８％（９５％ＣＩ：５２．３％、９０．６％）の１５１日までのＲＳＶ ＬＲＴＩによる入院発現における相対リスク減少率（ＲＲＲ）が得られた（ｐ＝０．０００２；表４）。同様の結果が、Ｐｅｒ－ｐｒｏｔｏｃｏｌ集団における同じ主要解析モデル、及びＩＴＴ集団における確証コクラン・マンテル・ヘンツェル検定に基づいて認められた（表４）。
【0248】
ＲＳＶ亜型別の有効性
ニルセビマブはＲＳＶ Ａ及びＲＳＶ Ｂの亜型に対して活性を示した（表５）。１５１日目までの間のＲＳＶ ＬＲＴＩ全体及び入院の原因となった割合は、ＲＳＶ Ａ亜型とＲＳＶ Ｂ亜型で同程度であった。発現はいずれの亜型によるものも、ニルセビマブ群の方がプラセボ群よりも著しく低かった。
ニルセビマブはＲＳＶ Ａ及びＲＳＶ Ｂの亜型に対して活性を示した（表５）。１５１日目までの間のＲＳＶ ＬＲＴＩ全体及び入院の原因となった割合は、ＲＳＶ Ａ亜型とＲＳＶ Ｂ亜型で同程度であった。発現はいずれの亜型によるものも、ニルセビマブ群の方がプラセボ群よりも著しく低かった。
【0249】
【表4】
【0250】
【表5】
【0251】
安全性
有害事象の概要
Ａｓ－ｔｒｅａｔｅｄ集団では、ニルセビマブ群の試験治療下での有害事象（ＴＥＡＥ）の発現率は、ＴＥＡＥカテゴリー全体にわたって概ねプラセボ群と同等又はそれ以下であった（表６）。全体として、ニルセビマブ群の被験者の８３．７％とプラセボ群の被験者の８３．９％とが少なくとも１つのＴＥＡＥを有した。投与後１日以内のＴＥＡＥは、両群の被験者の２．５％で発現した。プラセボ群と比較して、ニルセビマブ群では、投与後７日以内に発現したＴＥＡＥ（それぞれ１５．２％対１２．５％）、重症度がグレード３以上のＴＥＡＥ（それぞれ１２．３％対７．４％）、又はＴＥＳＡＥ（それぞれ１６．７％対１０．４％）の発現率が低かった。
有害事象の概要
Ａｓ－ｔｒｅａｔｅｄ集団では、ニルセビマブ群の試験治療下での有害事象（ＴＥＡＥ）の発現率は、ＴＥＡＥカテゴリー全体にわたって概ねプラセボ群と同等又はそれ以下であった（表６）。全体として、ニルセビマブ群の被験者の８３．７％とプラセボ群の被験者の８３．９％とが少なくとも１つのＴＥＡＥを有した。投与後１日以内のＴＥＡＥは、両群の被験者の２．５％で発現した。プラセボ群と比較して、ニルセビマブ群では、投与後７日以内に発現したＴＥＡＥ（それぞれ１５．２％対１２．５％）、重症度がグレード３以上のＴＥＡＥ（それぞれ１２．３％対７．４％）、又はＴＥＳＡＥ（それぞれ１６．７％対１０．４％）の発現率が低かった。
【0252】
３６１日目までの試験期間中、主要解析のためのＤＣＯ時点で、ニルセビマブ群２例（０．２％）及びプラセボ群３例（０．６％）を含む５例の死亡が報告された。３６７日目に、プラセボ群でさらに１例が死亡した。これらの死亡例はどれも治験責任医師による試験治療に関連するものではなかった。
【0253】
全体として、治療関連のＡＥ（ニルセビマブ２．３％、プラセボ２．１％）；過敏症、免疫複合体疾患、及び血小板減少症を含む特に注目すべき有害事象（ＡＥＳＩ）（ニルセビマブ０．５％、プラセボ０．６％）；並びにＮＯＣＤ（ニルセビマブ０．３％、プラセボ０．８％）の発現率は低く、プラセボ群とニルセビマブ群で概ね同等であった。皮膚及び皮下組織に関連するＴＥＡＥ（おむつかぶれを含む）を皮膚反応として収集したが、膿痂疹、水痘、疥癬などの明確に診断可能な皮膚反応はいくつか除いた。皮膚反応が報告された被験者の割合は両投与群で同程度であった（ニルセビマブ２８．２％、プラセボ２６．５％）。
【0254】
有害事象
ＴＥＡＥプロファイルは、ニルセビマブ群とプラセボ群との間で概ね類似していた（表７）。上気道感染（ＵＲＴＩ）は両群で最も一般的なＴＥＡＥであった（ニルセビマブ３８．５％、プラセボ３２．６％）。同様に、各年齢群（３か月以下、３か月超６か月以下、又は６か月超）で、ＴＥＡＥが全体として、又は投与後１日以内若しくは７日以内に認められた被験者の割合は、ニルセビマブ群とプラセボ群との間で同等であった（表６、表８）。
ＴＥＡＥプロファイルは、ニルセビマブ群とプラセボ群との間で概ね類似していた（表７）。上気道感染（ＵＲＴＩ）は両群で最も一般的なＴＥＡＥであった（ニルセビマブ３８．５％、プラセボ３２．６％）。同様に、各年齢群（３か月以下、３か月超６か月以下、又は６か月超）で、ＴＥＡＥが全体として、又は投与後１日以内若しくは７日以内に認められた被験者の割合は、ニルセビマブ群とプラセボ群との間で同等であった（表６、表８）。
【0255】
治験責任医師による治療と関連したＴＥＡＥを発現した被験者の割合は、全体としても３つの年齢群でも、ニルセビマブ群とプラセボ群との間で概ね同程度であった（表６、表８）。３以上を計数する被験者はどの治療関連事象においても報告されなかった。
【0256】
重篤な有害事象
一般的に、試験治療下で発現した重篤な有害事象（ＴＥＳＡＥ）の発現率は、ニルセビマブ群の方がプラセボ群より低い傾向が認められた（全体として：ニルセビマブ１０．４％、プラセボ１６．７％；（表９）。ニルセビマブ群に基づく最も一般的なＴＥＳＡＥは、細気管支炎（ニルセビマブ２．１％、プラセボ４．２％）、下気道感染（ニルセビマブ１．４％、プラセボ２．７％）、肺炎（ニルセビマブ１．４％、プラセボ２．１％）、及び気管支炎（ニルセビマブ１．２％、プラセボ２．３％）であった。治験責任医師により試験治療に関連すると考えられるＴＥＳＡＥはなかった（表６）。
一般的に、試験治療下で発現した重篤な有害事象（ＴＥＳＡＥ）の発現率は、ニルセビマブ群の方がプラセボ群より低い傾向が認められた（全体として：ニルセビマブ１０．４％、プラセボ１６．７％；（表９）。ニルセビマブ群に基づく最も一般的なＴＥＳＡＥは、細気管支炎（ニルセビマブ２．１％、プラセボ４．２％）、下気道感染（ニルセビマブ１．４％、プラセボ２．７％）、肺炎（ニルセビマブ１．４％、プラセボ２．１％）、及び気管支炎（ニルセビマブ１．２％、プラセボ２．３％）であった。治験責任医師により試験治療に関連すると考えられるＴＥＳＡＥはなかった（表６）。
【0257】
特に注目すべき有害事象
ＡＥＳＩは、ニルセビマブ群で５例（０．５％）、プラセボ群で３例（０．６％）が報告された（表１０）。全ての事象は、グレード１の重症度であった。ＡＥＳＩとして報告された点状出血のＴＥＡＥは１日間であり、親の記述に基づき実施医療機関の治験責任医師により報告された。点状出血の臨床検査評価はなかった。
ＡＥＳＩは、ニルセビマブ群で５例（０．５％）、プラセボ群で３例（０．６％）が報告された（表１０）。全ての事象は、グレード１の重症度であった。ＡＥＳＩとして報告された点状出血のＴＥＡＥは１日間であり、親の記述に基づき実施医療機関の治験責任医師により報告された。点状出血の臨床検査評価はなかった。
【0258】
【表6】
【0259】
【表7】
【0260】
【表8】
【0261】
【表9】
【0262】
【表10】
【0263】
薬物動態
ニルセビマブを５０ｍｇの固定用量で単回ＩＭ投与した後、１５１日目までの間の測定可能なニルセビマブの血清濃度の９５％超が、非臨床ＥＣ９０の目標値である６．８μｇ／ｍＬを上回った（表１１）。
ニルセビマブを５０ｍｇの固定用量で単回ＩＭ投与した後、１５１日目までの間の測定可能なニルセビマブの血清濃度の９５％超が、非臨床ＥＣ９０の目標値である６．８μｇ／ｍＬを上回った（表１１）。
【0264】
予定されていたＰＫサンプリング計画はわずかであったが、予定外の来院から十分な追加ＰＫ試料が得られた乳児２６例を対象としたノンコンパートメント解析により、ＡＵＣ０－∞及び見かけのｔ１／２を推定することができた。全体として、ＡＵＣ０－∞及び推定された見かけのｔ１／２の中央値は、それぞれ５．３日・ｍｇ／ｍＬ（範囲３．２～１０．２日・ｍｇ／ｍＬ）及び５６．５日（範囲４６．８～８１．１日）であった。
【0265】
【表11】
【0266】
抗薬物抗体
全体として、抗薬物抗体（ＡＤＡ）の割合及び力価は低く、ＡＤＡ陽性被験者においてＰＫへの影響も又は安全性に対する影響も認められなかった。血清試料が検査に利用可能であった被験者のうち、ベースライン後にＡＤＡが検出されたのは、以下の通り、ニルセビマブ群の被験者の４．３％（４０／９２１例）、プラセボ群の被験者の２．８％（１３／４６６例）であった：９１日目（ニルセビマブ１．２％、プラセボ０．９％）、１５１日目（ニルセビマブ２．０％、プラセボ１．４％）、及び３６１日目（ニルセビマブ３．５％、プラセボ１．５％）。ＡＤＡ力価は、ニルセビマブ群で１：５０～１：３，２００、プラセボ群で１：５０～１：２００の範囲であった。
全体として、抗薬物抗体（ＡＤＡ）の割合及び力価は低く、ＡＤＡ陽性被験者においてＰＫへの影響も又は安全性に対する影響も認められなかった。血清試料が検査に利用可能であった被験者のうち、ベースライン後にＡＤＡが検出されたのは、以下の通り、ニルセビマブ群の被験者の４．３％（４０／９２１例）、プラセボ群の被験者の２．８％（１３／４６６例）であった：９１日目（ニルセビマブ１．２％、プラセボ０．９％）、１５１日目（ニルセビマブ２．０％、プラセボ１．４％）、及び３６１日目（ニルセビマブ３．５％、プラセボ１．５％）。ＡＤＡ力価は、ニルセビマブ群で１：５０～１：３，２００、プラセボ群で１：５０～１：２００の範囲であった。
【0267】
ベースライン後にＡＤＡ陽性となったニルセビマブ被験者のうち、ＹＴＥドメインを標的としたＡＤＡは、１５１日目で４／１７例（２３．５％）、３６１日目で１０／１５例（６６．７％）に認められた。ニルセビマブ被験者の２例は３６１日目にＮＡｂを有した。ベースライン後にＡＤＡ陽性となったプラセボ被験者のうち、ＹＴＥドメインを標的としたＡＤＡは３６１日目で３／３例に認められ；１例は３６１日目にＮＡｂを有した。
【0268】
ニルセビマブ耐性
１０３のＲＳＶ陽性血清試料（４０例のニルセビマブ投与被験者及び６３例のプラセボ投与被験者から；Ｌｙｒａ ＲＳＶ＋ｈＭＰＶリアルタイムＲＴ－ＰＣＲ法により測定）の全てについてＦ遺伝子のサンガーシーケンシングを行って完全長Ｆ遺伝子配列を得、５３のＲＳＶ Ａ配列及び５０のＲＳＶ Ｂ配列を用いた分析を行った。これらの試料のうち、８４の試料（ニルセビマブ投与被験者２９例及びプラセボ投与被験者５５例から）は、初回流行期（１５１日目まで）に発現するＬＲＴＩ特有の所見（プロトコルに規定、及びプロトコルに規定されていない）を示した。残りの１９の配列は、ＵＲＴＩの被験者（４例のニルセビマブ投与、３例のプラセボ投与）から、１５０日の時間域外のＬＲＴＩの被験者（６例のニルセビマブ投与、２例のプラセボ投与）から、又は同一の配列をもたらす単一の臨床的発現の間に同一の被験者から採取した複数の試料（１例のニルセビマブ投与、３例のプラセボ投与）から誤って採取された試料から単離された。全てのＦ遺伝子配列をアラインメントし、ニルセビマブ結合部位内の潜在的アミノ酸変異を同定するためにコンセンサス配列と比較した（表１２）。ニルセビマブ結合部位におけるＲＳＶ Ａ中のＫ２０９Ｒ、ＲＳＶ Ｂ中のＩ２０６Ｍ＋Ｑ２０９Ｒのアミノ酸変異は、治験薬を投与されていない被験者の先行試験で見られており、ニルセビマブに対する感受性を変化させない（Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ，２０１８ Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．２１８（４）：５７２－５８０）。コンセンサスと比較してニルセビマブ結合部位の変異を確認した他の２つのウイルスのうち、１つはＦ配列のＮ２０８Ｓ変化をコードし、もう１つの分離株はＩ６４Ｉ／Ｔ＋Ｋ６８Ｋ／Ｅ＋Ｉ２０６Ｍ＋Ｑ２０９Ｒでの変化をコードした。Ｎ２０８Ｓの変化は以前に前臨床試験において確認されており、ＲＳＶ Ｂ９３２０におけるこのような変異は、ニルセビマブに対する感受性の実質的な変化をもたらす。Ｉ６４Ｔ＋Ｋ６８Ｅ＋Ｉ２０６Ｍ＋Ｑ２０９Ｒの組み合わせはこれまで自然には観察されておらず、結合部位にこれら４つの変異を有するように操作された組換えＲＳＶ Ｂ９３２０ウイルスはニルセビマブに対する感受性の変化を示した。耐性関連変異を含むこれらの２つのウイルスは、ＬＲＴＩで入院したニルセビマブ投与被験者の鼻からの検体で同定された。
１０３のＲＳＶ陽性血清試料（４０例のニルセビマブ投与被験者及び６３例のプラセボ投与被験者から；Ｌｙｒａ ＲＳＶ＋ｈＭＰＶリアルタイムＲＴ－ＰＣＲ法により測定）の全てについてＦ遺伝子のサンガーシーケンシングを行って完全長Ｆ遺伝子配列を得、５３のＲＳＶ Ａ配列及び５０のＲＳＶ Ｂ配列を用いた分析を行った。これらの試料のうち、８４の試料（ニルセビマブ投与被験者２９例及びプラセボ投与被験者５５例から）は、初回流行期（１５１日目まで）に発現するＬＲＴＩ特有の所見（プロトコルに規定、及びプロトコルに規定されていない）を示した。残りの１９の配列は、ＵＲＴＩの被験者（４例のニルセビマブ投与、３例のプラセボ投与）から、１５０日の時間域外のＬＲＴＩの被験者（６例のニルセビマブ投与、２例のプラセボ投与）から、又は同一の配列をもたらす単一の臨床的発現の間に同一の被験者から採取した複数の試料（１例のニルセビマブ投与、３例のプラセボ投与）から誤って採取された試料から単離された。全てのＦ遺伝子配列をアラインメントし、ニルセビマブ結合部位内の潜在的アミノ酸変異を同定するためにコンセンサス配列と比較した（表１２）。ニルセビマブ結合部位におけるＲＳＶ Ａ中のＫ２０９Ｒ、ＲＳＶ Ｂ中のＩ２０６Ｍ＋Ｑ２０９Ｒのアミノ酸変異は、治験薬を投与されていない被験者の先行試験で見られており、ニルセビマブに対する感受性を変化させない（Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ，２０１８ Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．２１８（４）：５７２－５８０）。コンセンサスと比較してニルセビマブ結合部位の変異を確認した他の２つのウイルスのうち、１つはＦ配列のＮ２０８Ｓ変化をコードし、もう１つの分離株はＩ６４Ｉ／Ｔ＋Ｋ６８Ｋ／Ｅ＋Ｉ２０６Ｍ＋Ｑ２０９Ｒでの変化をコードした。Ｎ２０８Ｓの変化は以前に前臨床試験において確認されており、ＲＳＶ Ｂ９３２０におけるこのような変異は、ニルセビマブに対する感受性の実質的な変化をもたらす。Ｉ６４Ｔ＋Ｋ６８Ｅ＋Ｉ２０６Ｍ＋Ｑ２０９Ｒの組み合わせはこれまで自然には観察されておらず、結合部位にこれら４つの変異を有するように操作された組換えＲＳＶ Ｂ９３２０ウイルスはニルセビマブに対する感受性の変化を示した。耐性関連変異を含むこれらの２つのウイルスは、ＬＲＴＩで入院したニルセビマブ投与被験者の鼻からの検体で同定された。
【0269】
【表12】
【0270】
実施例２
第２ｂ相試験の結果（実施例１を参照）から、在胎期間が２９週～３５週未満の範囲の早産児にニルセビマブ５０ｍｇを単回ＩＭ投与したときの臨床的有効性が示された。さらなる分析により、実施例１で評価された固定用量５０ｍｇが、ニルセビマブを投与された９６８人の乳児の間で、平均１３．２ｍｇ／ｋｇ（四分位範囲［ＩＱＲ］、８．３３、１７．２ｍｇ／ｋｇ）及び８３の固有の用量レベルの、体重正規化用量の広範な分布をもたらすことがわかった。このように用量レベルが広範囲に分布することで、この集団における複数の固定用量、又は潜在的に間違いを起こしやすい体重に基づく個別の用量を検討せずに、曝露－応答を解析することが容易になった。
第２ｂ相試験の結果（実施例１を参照）から、在胎期間が２９週～３５週未満の範囲の早産児にニルセビマブ５０ｍｇを単回ＩＭ投与したときの臨床的有効性が示された。さらなる分析により、実施例１で評価された固定用量５０ｍｇが、ニルセビマブを投与された９６８人の乳児の間で、平均１３．２ｍｇ／ｋｇ（四分位範囲［ＩＱＲ］、８．３３、１７．２ｍｇ／ｋｇ）及び８３の固有の用量レベルの、体重正規化用量の広範な分布をもたらすことがわかった。このように用量レベルが広範囲に分布することで、この集団における複数の固定用量、又は潜在的に間違いを起こしやすい体重に基づく個別の用量を検討せずに、曝露－応答を解析することが容易になった。
【0271】
以下の目的で、母集団ＰＫ解析及び曝露－応答解析を実施した：１）成人及び早産児におけるニルセビマブＰＫの被験者間変動の関連するもとを明らかにすること、２）ニルセビマブの血清曝露量と受診を要したＲＳＶ確認ＬＲＴＩの主要有効性アウトカムとの関係を調べること、３）今後の試験のための臨床用量を特定するための用量最適化解析を実施すること。
【0272】
試験データ
母集団薬物動態（ｐｏｐＰＫ）データセットには、健康成人志願者を対象とした第１相試験の臨床血清薬物動態（ＰＫ）データ（Ｇｒｉｆｆｉｎ ｅｔ ａｌ．２０１７，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．６１（３），ｐｉｉ：ｅ０１７１４－１６）、在胎期間（ＧＡ）３２週～３５週未満の健康な早産児を対象とした第１ｂ／２ａ相試験（Ｄｏｍａｃｈｏｗｓｋｅ ｅｔ ａｌ．Ｐｅｄｉａｔｒ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ Ｊ．２０１８；３７（９）：８８６－８９２）、及び２９週～３５週未満ＧＡの健康な早産児における第２ｂ相試験（実施例１）が含まれた。曝露－応答解析データセットは、第２ｂ相からの有効性データからなり、ｐｏｐＰＫ解析からの経験的ベイズ推定（それぞれ定量限界未満の４３及び１３４の濃度を含む、成人１０２人からの１５３０の濃度及び乳児９８８人からの合計２３４８の濃度に基づく）を含む。
母集団薬物動態（ｐｏｐＰＫ）データセットには、健康成人志願者を対象とした第１相試験の臨床血清薬物動態（ＰＫ）データ（Ｇｒｉｆｆｉｎ ｅｔ ａｌ．２０１７，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．６１（３），ｐｉｉ：ｅ０１７１４－１６）、在胎期間（ＧＡ）３２週～３５週未満の健康な早産児を対象とした第１ｂ／２ａ相試験（Ｄｏｍａｃｈｏｗｓｋｅ ｅｔ ａｌ．Ｐｅｄｉａｔｒ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ Ｊ．２０１８；３７（９）：８８６－８９２）、及び２９週～３５週未満ＧＡの健康な早産児における第２ｂ相試験（実施例１）が含まれた。曝露－応答解析データセットは、第２ｂ相からの有効性データからなり、ｐｏｐＰＫ解析からの経験的ベイズ推定（それぞれ定量限界未満の４３及び１３４の濃度を含む、成人１０２人からの１５３０の濃度及び乳児９８８人からの合計２３４８の濃度に基づく）を含む。
【0273】
試料及びデータの収集
この試験のデザイン、用量、及び母集団の詳細を表１３に概説する。
この試験のデザイン、用量、及び母集団の詳細を表１３に概説する。
【0274】
【表13】
【0275】
生物学的分析法
ヒト血清試料中のニルセビマブ濃度は、有効な蛍光ＥＬＩＳＡ法（０．５μｇ／ｍＬの定量下限（ＬＬＯＱ）値を有する）を用いて測定した。ヒト血清中の抗薬物抗体（ＡＤＡ）の検出、確認、及び滴定には、電気化学発光（ＥＣＬ）、液相、ブリッジングイムノアッセイを用いた。
ヒト血清試料中のニルセビマブ濃度は、有効な蛍光ＥＬＩＳＡ法（０．５μｇ／ｍＬの定量下限（ＬＬＯＱ）値を有する）を用いて測定した。ヒト血清中の抗薬物抗体（ＡＤＡ）の検出、確認、及び滴定には、電気化学発光（ＥＣＬ）、液相、ブリッジングイムノアッセイを用いた。
【0276】
データセットの調製と処理
ＰＫ及び臨床有効性データを、ＳＡＳ（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＵＳＡ）及びＲ（Ｒ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ，Ｖｉｅｎｎａ，Ａｕｓｔｒｉａ）ソフトウェアを用いてアセンブルした。データ定義テーブル及び仕様を使用してＳＡＳプログラムを実装し、その後、全ての元の変数又は派生変数についてデータの一貫性、信頼性、及び正確性を保証するために、検証及び品質管理を実施した。ｐｏｐＰＫデータには、例えば、ベースライン及び時間的に変動する年齢、体重、性別、民族性、人種、在胎期間、並びに地理的位置などの人口統計学関連パラメータが含まれた。派生パラメータは、在胎期間と実年齢の合計として推定した月経後年齢を含んだ。ベースライン又はベースライン後の体重を欠くためのインピュテーション方法は以前に記載されている（参考文献の項のＲｏｂｂｉｅ ｅｔ ａｌ．は「Ｒｏｂｂｉｅ ｅｔ ａｌ．２０１３ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．５７：６１４７－５３である）。
ＰＫ及び臨床有効性データを、ＳＡＳ（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＵＳＡ）及びＲ（Ｒ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ，Ｖｉｅｎｎａ，Ａｕｓｔｒｉａ）ソフトウェアを用いてアセンブルした。データ定義テーブル及び仕様を使用してＳＡＳプログラムを実装し、その後、全ての元の変数又は派生変数についてデータの一貫性、信頼性、及び正確性を保証するために、検証及び品質管理を実施した。ｐｏｐＰＫデータには、例えば、ベースライン及び時間的に変動する年齢、体重、性別、民族性、人種、在胎期間、並びに地理的位置などの人口統計学関連パラメータが含まれた。派生パラメータは、在胎期間と実年齢の合計として推定した月経後年齢を含んだ。ベースライン又はベースライン後の体重を欠くためのインピュテーション方法は以前に記載されている（参考文献の項のＲｏｂｂｉｅ ｅｔ ａｌ．は「Ｒｏｂｂｉｅ ｅｔ ａｌ．２０１３ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．５７：６１４７－５３である）。
【0277】
曝露－応答データセットは、ベースラインクリアランス、予測ＡＵＣｉｎｆ、ＡＵＣ０－ｉｎｆ、ＡＵＣ０－１５０などのＮＯＮＭＥＭプログラム（Ｉｃｏｎ ｐｌｃ，Ｄｕｂｌｉｎ，Ｉｒｅｌａｎｄ）から出力された推定個別ＰＫパラメータを含むデータフレームを、Ｒソフトウェアを用いて、第２ｂ相試験のための人口統計学的データセットと併合することによってアセンブルした。
【0278】
データ処理
第１相試験及び第１ｂ／２ａ相試験でニルセビマブを投与した全被験者の血清ＰＫデータをｐｏｐＰＫ解析の対象とした。第２ｂ相では、投与後のＰＫを定量化できなかった乳児５１例を除外した。その結果、ニルセビマブを投与した残りの９１７例とプラセボ群の乳児４７９例のみが曝露応答解析の対象となった。
第１相試験及び第１ｂ／２ａ相試験でニルセビマブを投与した全被験者の血清ＰＫデータをｐｏｐＰＫ解析の対象とした。第２ｂ相では、投与後のＰＫを定量化できなかった乳児５１例を除外した。その結果、ニルセビマブを投与した残りの９１７例とプラセボ群の乳児４７９例のみが曝露応答解析の対象となった。
【0279】
母集団薬物動態及び曝露－応答モデリング戦略
母集団薬物動態：構造及び統計モデル
一次吸収、分布クリアランス、及び線形中心排除を有する２－コンパートメントモデルを、２つの試験からのＰＫデータを適切に特徴付けた。図７及び図８は、それぞれ、ｐｏｐＰＫ解析ワークフロー及び構造モデルの概略図を示す。
母集団薬物動態：構造及び統計モデル
一次吸収、分布クリアランス、及び線形中心排除を有する２－コンパートメントモデルを、２つの試験からのＰＫデータを適切に特徴付けた。図７及び図８は、それぞれ、ｐｏｐＰＫ解析ワークフロー及び構造モデルの概略図を示す。
【0280】
被験者間分散（ＢＳＶ）項は、全身クリアランス、中心分布容積、及び吸収速度について推定した。２つの試験の共変量モデルでは、クリアランス及び容積に対する体重のアロメトリックスケーリングに従い、体重及び成熟がクリアランスに及ぼす影響のみを含めた。注目すべきことに、クリアランス及び吸収のＥＴＡ分布は、これらのパラメータについての正規性仮定から有意に逸脱した。したがって、この問題に対処するためにボックス・コックス変換を用いた。これにより密にサンプリングされた成人データと乳児におけるわずかなＰＫデータの同時フィッティングが容易になった。現在の研究に向けての戦略は、解析のための初期構造モデルとして、以前のｐｏｐＰＫモデルからの基本推定値を使用することを含む。クリアランスに対するアロメトリックスケール体重及び成熟の影響を評価した。クリアランスに対する抗薬物抗体、分布容積に対する民族性などの追加の共変量も共変量解析に含めた。最終共変量選択には、フルモデルアプローチに続いて単変量削減法を用いた。パラメータ推定中の効率を最大化するために、ＰＫパラメータをｍｕ参照し、ＮＯＮＭＥＭ内で重点サンプリング期待値最大化推定アルゴリズムを使用した。モデリング手法及びワークフローに関する詳細を図７に概説する。
【0281】
モデル評価
ｐｏｐＰＫモデルの妥当性を評価するため、標準的な診断及び適合度（ＧＯＦ）プロットを使用した。ＰＫパラメータ推定値の妥当性及び精度もまた、モデル選択の基準として使用した。Ｐｅｒｌ ｓｐｅａｋｓ ＮＯＮＭＥＭ（ＰｓＮ）（Ｌｉｎｄｂｏｍ ｅｔ ａｌ．，２００４ Ｃｏｍｐｕｔ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｐｒｏｇｒａｍｓ Ｂｉｏｍｅｄ．７５（２）：８５－９４）を用い、モデルのロバスト性を評価し、パラメータ推定値の信頼区間を算出するために、母集団（例えば、成人対乳児）によって層別化された５００の復元抽出されたデータセットのノンパラメトリックブートストラップを実施した。モデルの妥当性をさらに評価するために、最終共変量モデルパラメータを使用して、シミュレーションに基づく視覚的予測チェックを行った。曝露応答モデルの適格性確認及び評価にも同様の方法を採用した。
ｐｏｐＰＫモデルの妥当性を評価するため、標準的な診断及び適合度（ＧＯＦ）プロットを使用した。ＰＫパラメータ推定値の妥当性及び精度もまた、モデル選択の基準として使用した。Ｐｅｒｌ ｓｐｅａｋｓ ＮＯＮＭＥＭ（ＰｓＮ）（Ｌｉｎｄｂｏｍ ｅｔ ａｌ．，２００４ Ｃｏｍｐｕｔ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｐｒｏｇｒａｍｓ Ｂｉｏｍｅｄ．７５（２）：８５－９４）を用い、モデルのロバスト性を評価し、パラメータ推定値の信頼区間を算出するために、母集団（例えば、成人対乳児）によって層別化された５００の復元抽出されたデータセットのノンパラメトリックブートストラップを実施した。モデルの妥当性をさらに評価するために、最終共変量モデルパラメータを使用して、シミュレーションに基づく視覚的予測チェックを行った。曝露応答モデルの適格性確認及び評価にも同様の方法を採用した。
【0282】
曝露評価基準及び曝露－応答解析
最終共変量ｐｏｐＰＫモデルを用いて、曝露－応答（ＥＲ）解析を実施するためのＰＫパラメータの経験的ベイズ推定値を算出した。Ｒソフトウェアを用いて、ＥＲデータセットにコックス比例ハザードモデルを当てはめて、第２ｂ相（ＰＣＲで確認されたＲＳＶ陽性の受診を要した下気道感染（ＭＡＬＲＴＩ））の主要有効性アウトカムについてセミパラメトリックな探索的四分位解析を実施した。
最終共変量ｐｏｐＰＫモデルを用いて、曝露－応答（ＥＲ）解析を実施するためのＰＫパラメータの経験的ベイズ推定値を算出した。Ｒソフトウェアを用いて、ＥＲデータセットにコックス比例ハザードモデルを当てはめて、第２ｂ相（ＰＣＲで確認されたＲＳＶ陽性の受診を要した下気道感染（ＭＡＬＲＴＩ））の主要有効性アウトカムについてセミパラメトリックな探索的四分位解析を実施した。
【0283】
具体的には、最初のＭＡＬＲＴＩイベントの発生率を、イベントが発生するまでの時間（ｔｉｍｅ－ｔｏ－ｅｖｅｎｔ）法を用いて特徴付けた。生存関数は、試験における個体が０より大きい時間にイベントを経験する確率と定義される。ＭＡＬＲＴＩが発現しない確率は、以下の式１に示される関係に従って推定された：
任意の時点ｔでの生存率＝指数（－瞬時ハザードｄｔの積分）。
【数1】
【0284】
この場合に任意の時点ｔでのＭＡＬＲＴＩの確率でもある確率密度関数は、式２に示されるように、瞬時のハザードと時点ｔにおける生存率の積として推定された。
【数2】
【0285】
確率密度関数は時点＝ｔでＭＡＬＲＴＩが発現した乳児について決定され、一方、生存関数は有効性データが右側打ち切りの乳児、例えば、目的の時間（投与後１５０日間）にわたってＭＡＬＲＴＩ発現が知られなかったか、又は試験を中止したか、又は打ち切り時間前に同意を撤回した乳児に使用された。特に、シェーンフィールド残差プロットを評価して、１５０日の観察期間にわたる探索モデルの一定のハザード性仮定を評価した。
【0286】
ＮＯＮＭＥＭを用いて多変量ＥＲ解析を実施し、第２ｂ相試験の乳児におけるＭＡＬＲＴＩのリスクに影響を及ぼす共変量を特定した（表１４）。ワイブル、ゴンペルツなどの種々のパラメトリック分布をベースモデル開発中に評価した。ラプラシアン法をＮＯＮＭＥＭで用いて、目的関数及び対数尤度関数を決定した。最終モデルをブートストラップし、視覚的予測チェックを作成し、関連する共変量によって層別化した。
【0287】
【表14】
【0288】
シミュレーション方法
最終ｐｏｐＰＫモデルを用いて、後期早産児から正期産児（ＧＡ＞３５、第３相試験）、並びに早産児及び先天性の心疾患、肺疾患の小児（ＧＡ＜２９、ＣＨＤ／ＣＬＤ、第２／３相）におけるニルセビマブ血清ＰＫを予測した。仮想乳児のベースライン特性は、早産児については、Ｆｅｎｔｏｎの成長チャート（Ｆｅｎｔｏｎ ａｎｄ Ｋｉｍ，２０１３ ＢＭＣ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ．１３：５９－７２）又はＯｌｓｅｎ ｅｔ ａｌ．（２０１５ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ １３５：ｅ５７２－８１）から、正期産児から後期早産児については、ＣＤＣ／ＷＨＯチャート（ワールドワイドウェブのｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｇｒｏｗｔｈｃｈａｒｔｓ／ｗｈｏ／ｇｉｒｌｓ＿ｌｅｎｇｔｈ＿ｗｅｉｇｈｔ．ｈｔｍで入手可能）からの復元無作為抽出により作成した。注目すべきことに、仮想乳児は早産児の臨床経過を模倣するために、ベースライン時の月経後年齢が最低３６週に限定された。すなわち、乳児は、ＮＩＣＵにおいて、月経後年齢が３４週以上で臨床的に安定するまで投与されないであろう。成熟の効果を捕捉するために、体重について前に記載したインピュテーションアルゴリズムを使用して、経時的に変化する体重を決定した。第３相集団については１回のＲＳＶ流行期、第２／３集団については２回連続の流行期の仮想乳児についてＰＫプロファイルと曝露評価基準を要約し表にした。
最終ｐｏｐＰＫモデルを用いて、後期早産児から正期産児（ＧＡ＞３５、第３相試験）、並びに早産児及び先天性の心疾患、肺疾患の小児（ＧＡ＜２９、ＣＨＤ／ＣＬＤ、第２／３相）におけるニルセビマブ血清ＰＫを予測した。仮想乳児のベースライン特性は、早産児については、Ｆｅｎｔｏｎの成長チャート（Ｆｅｎｔｏｎ ａｎｄ Ｋｉｍ，２０１３ ＢＭＣ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ．１３：５９－７２）又はＯｌｓｅｎ ｅｔ ａｌ．（２０１５ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ １３５：ｅ５７２－８１）から、正期産児から後期早産児については、ＣＤＣ／ＷＨＯチャート（ワールドワイドウェブのｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｇｒｏｗｔｈｃｈａｒｔｓ／ｗｈｏ／ｇｉｒｌｓ＿ｌｅｎｇｔｈ＿ｗｅｉｇｈｔ．ｈｔｍで入手可能）からの復元無作為抽出により作成した。注目すべきことに、仮想乳児は早産児の臨床経過を模倣するために、ベースライン時の月経後年齢が最低３６週に限定された。すなわち、乳児は、ＮＩＣＵにおいて、月経後年齢が３４週以上で臨床的に安定するまで投与されないであろう。成熟の効果を捕捉するために、体重について前に記載したインピュテーションアルゴリズムを使用して、経時的に変化する体重を決定した。第３相集団については１回のＲＳＶ流行期、第２／３集団については２回連続の流行期の仮想乳児についてＰＫプロファイルと曝露評価基準を要約し表にした。
【0289】
薬物動態の結果
患者の特性
ｐｏｐＰＫ解析データセットには、１０９０人からの３８８１の血清ＰＫ観察値が含まれた。ベースラインの特性を表１５に概説する。ベースラインの出生後及び月経後の年齢の中央値（範囲）は、それぞれ、３か月（０．１～１１．９か月）及び１３．９か月（７．４～１９．７か月）の範囲であった（図９Ａ）。ベースライン体重は１．６ｋｇ～１１．１ｋｇの範囲であり、中央値は６．８ｋｇであった（図９Ｂ）。この出生後及び月経後の年齢並びに体重の幅広い分布は、ＰＫパラメータに対するサイズ及び成熟の効果の特徴付けを容易にした。全ての試験で観察された血清濃度を図１０及び表１６に示す。
患者の特性
ｐｏｐＰＫ解析データセットには、１０９０人からの３８８１の血清ＰＫ観察値が含まれた。ベースラインの特性を表１５に概説する。ベースラインの出生後及び月経後の年齢の中央値（範囲）は、それぞれ、３か月（０．１～１１．９か月）及び１３．９か月（７．４～１９．７か月）の範囲であった（図９Ａ）。ベースライン体重は１．６ｋｇ～１１．１ｋｇの範囲であり、中央値は６．８ｋｇであった（図９Ｂ）。この出生後及び月経後の年齢並びに体重の幅広い分布は、ＰＫパラメータに対するサイズ及び成熟の効果の特徴付けを容易にした。全ての試験で観察された血清濃度を図１０及び表１６に示す。
【0290】
ｐｏｐＰＫ共変量モデル
ＰＫパラメータに対する早産児であることの影響を、式３～４に示すように、一次指数関数を用いてモデル化した：
ＰＫパラメータに対する早産児であることの影響を、式３～４に示すように、一次指数関数を用いてモデル化した：
【数3】
【0291】
ベータＣＬ（βＣＬ）は、正期産児に対する早産児のクリアランスの変化率を表し、Ｔ５０ＣＬは、成人に対するパラメータの対応する成熟半減期を表す。ＰＡＧＥｉは、各乳児の在胎期間と出生後月齢の合計を表す。成人の在胎期間は４０週とした。
【0292】
最終的な母集団ＰＫ共変量モデルパラメータをブートストラップ推定値とともに表１７に示す。クリアランスに対するサイズ及び成熟の影響を図１１に示す。
【0293】
分布の中心容積に成熟を含めることがモデルフィッティングを改善しなかったので、このパラメータにはアロメトリックスケーリングのみが残った。モデル解析によれば、被験者間分散（ＢＳＶ）は、クリアランス及び分布容積がともに３０％未満であった。月経後年齢とともに、ベースライン及び時間的に変化する体重がクリアランスに最も影響する予測因子であった。
【0294】
モデル評価
適合度（図１２、図１３）及び視覚的予測チェック（図１４）プロットの調査では、モデルにおけるいかなる関係する偏りも又は仕様ミスも明らかにならなかった。ブートストラップの結果は、全てのブートストラップされたデータセットが正常に収束したときの最終的な共変量モデルの安定性を示している。ブートストラップ法の９５％信頼区間（ＣＩ）には、全てのパラメータのもとのモデルのメジアン推定値が含まれた。
適合度（図１２、図１３）及び視覚的予測チェック（図１４）プロットの調査では、モデルにおけるいかなる関係する偏りも又は仕様ミスも明らかにならなかった。ブートストラップの結果は、全てのブートストラップされたデータセットが正常に収束したときの最終的な共変量モデルの安定性を示している。ブートストラップ法の９５％信頼区間（ＣＩ）には、全てのパラメータのもとのモデルのメジアン推定値が含まれた。
【0295】
【表15】
【0296】
【表16】
【0297】
【表17】
【0298】
曝露－応答の結果
コックス比例ハザードモデルの結果から、ニルセビマブ曝露と受診を要した下気道感染リスクとの間に正の関係があることが明らかになった（図１５）。モデルで評価した共変量のいずれも、一定のハザード性仮定に反しなかった。最終モデル及びブートストラップのパラメータ推定値を表１８に示す。
コックス比例ハザードモデルの結果から、ニルセビマブ曝露と受診を要した下気道感染リスクとの間に正の関係があることが明らかになった（図１５）。モデルで評価した共変量のいずれも、一定のハザード性仮定に反しなかった。最終モデル及びブートストラップのパラメータ推定値を表１８に示す。
【0299】
これらの結果をさらに調査するために、ＮＯＮＭＥＭにおいてパラメータのイベントが発生するまでの時間（ｔｉｍｅ－ｔｏ－ｅｖｅｎｔ）解析を行った。指数ハザードモデルは、視覚的予測チェック（ＶＰＣ）（図１６）によって示されるように、データを適切に記載した。ＭＡＬＲＴＩのリスクに及ぼす地理的領域及びＡＵＣ四分位数の影響を特徴付け、最終共変量モデルに残した（図１７）。
【0300】
クリアランスに及ぼすベースライン体重の顕著な影響、及び結果として予測されるＡＵＣｉｎｆを考慮して、ランクベース解析を、ＲソフトウェアのＭａｘｓｔａｔパッケージを使用して行い、体重及び体重正規化用量の連続分布に沿った最適なカットポイントを決定し、準最適の曝露を有する乳児に対する用量最適化を容易にした（Ｈｏｔｈｏｒｎ ａｎｄ Ｌａｕｓｅｎ，２００３ Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ ＆ Ｄａｔａ Ａｎａｌｙｓｉｓ．４３（２）：５２５－５５）。解析から、４．６ｋｇのベースライン体重が最適な体重カットポイントであると決定された。さらに、探索的解析により、Ｑ１血清ＡＵＣを有する乳児は、より重い体重に向かう関連する傾向が明らかになった（図１８、図１９、及び表１９）。
【0301】
血清ＡＵＣ≧Ｑ２が認められたのは、体重５ｋｇ以上の乳児では４０％に過ぎなかったのに対し、体重５ｋｇまでの乳児では９７％であった。ＡＵＣ≧Ｑ２の乳児は、プラセボを投与されたか、又は血清ＡＵＣが１３．４日・ｍｇ／ｍＬ未満であった乳児と比較して、ＭＡＬＲＴＩのリスクが低く、ハザード比（ＨＲ）及び９５％信頼区間（ＣＩ）が０．１７（０．０９，０．３２）である。これらの結果は、血清ＡＵＣ≧Ｑ２を有する乳児において観察される曝露及び結果としての利益と一致させるために、Ｑ１未満の血清ＡＵＣを有する乳児において１００ｍｇ ＩＭより高い用量を支持する（図２０）。
【0302】
【表18】
【0303】
【表19】
【0304】
シミュレーション
仮想乳児のベースライン特性を、ＣＤＣ／ＷＨＯ成長チャート及びＯｌｓｅｎ ｅｔ．ａｌ．（Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ．２０１５；１３５：ｅ５７２－８１）の正期産児及び早産児のデータを用いてシミュレーションした。これらのデータは、ＲソフトウェアのｃｈｉｌｄＳＤＳパッケージｖ０．６．４に含まれた。まず、仮想乳児のデータを、用量投与時の最低ベースライン体重１．５ｋｇで、在胎期間が２４～４０週の範囲の３～９７パーセンタイル体重から復元抽出した。その後、シミュレーションデータを、生後８か月までに投与された第３相試験（ＧＡが３５超）及び第２／３相試験（ＧＡが２９未満、又はＣＨＤ／ＣＬＤの正期産児）の予想集団を模倣するためにアセンブルした。シミュレーション結果（表２０）は、初回のＲＳＶ流行期に５ｋｇを超える乳児に対する１００ｍｇの提案用量をさらに支持する。乳児の９５％超が目標閾値を超える血清ＡＵＣに達すると予想される。全年齢群の平均Ｃｍａｘは、いずれも安全域内であるか、又は以前に忍容性を示したニルセビマブの曝露量の範囲内である。さらに、シミュレーションしたプロファイルのノンコンパートメント解析から得られたＰＫパラメータは、全年齢群及び用量にわたって類似しており、これは、提案された投与戦略に対する曝露マッチングアプローチの適切性をさらに裏付けるものである。
仮想乳児のベースライン特性を、ＣＤＣ／ＷＨＯ成長チャート及びＯｌｓｅｎ ｅｔ．ａｌ．（Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ．２０１５；１３５：ｅ５７２－８１）の正期産児及び早産児のデータを用いてシミュレーションした。これらのデータは、ＲソフトウェアのｃｈｉｌｄＳＤＳパッケージｖ０．６．４に含まれた。まず、仮想乳児のデータを、用量投与時の最低ベースライン体重１．５ｋｇで、在胎期間が２４～４０週の範囲の３～９７パーセンタイル体重から復元抽出した。その後、シミュレーションデータを、生後８か月までに投与された第３相試験（ＧＡが３５超）及び第２／３相試験（ＧＡが２９未満、又はＣＨＤ／ＣＬＤの正期産児）の予想集団を模倣するためにアセンブルした。シミュレーション結果（表２０）は、初回のＲＳＶ流行期に５ｋｇを超える乳児に対する１００ｍｇの提案用量をさらに支持する。乳児の９５％超が目標閾値を超える血清ＡＵＣに達すると予想される。全年齢群の平均Ｃｍａｘは、いずれも安全域内であるか、又は以前に忍容性を示したニルセビマブの曝露量の範囲内である。さらに、シミュレーションしたプロファイルのノンコンパートメント解析から得られたＰＫパラメータは、全年齢群及び用量にわたって類似しており、これは、提案された投与戦略に対する曝露マッチングアプローチの適切性をさらに裏付けるものである。
【0305】
表２０に示した提案用量と、初回ＲＳＶ流行期（図２１）及び２回目ＲＳＶ流行期（図２３）に予想される体重分布とにより、ＡＵＣは類似し、概ね、乳児の大部分において目標ＡＵＣと重なるかそれを上回ることが予測される（図２２、図２４）。
【0306】
結論
曝露－応答解析に基づくと、典型的な５か月ＲＳＶ流行期を通して１３．４日・ｍｇ／ｍＬを超える血清ＡＵＣをもたらすニルセビマブ用量は、生後１年目の乳児及び生後２年目の高リスク小児においてＲＳＶに対する最適な保護を提供すると予想される。最終的なｐｏｐＰＫモデルを用いたシミュレーションでは、５０ｍｇの単回固定用量（５ｋｇ未満の乳児において）又は１００ｍｇの単回固定用量（５ｋｇ以上の乳児において）により、集団の少なくとも８０％が、生後１年目の初回のＲＳＶ流行期において１３．４日・ｍｇ／ｍＬを超える予測ＡＵＣ０－∞を有することが予測される。さらに、生後２年目の小児では、固定用量２００ｍｇのニルセビマブの単回投与が、集団の少なくとも８０％に１３．４日・ｍｇ／ｍＬを超える予測ＡＵＣ０－∞をもたらし、安全で且つ効果的であることが予測される。
曝露－応答解析に基づくと、典型的な５か月ＲＳＶ流行期を通して１３．４日・ｍｇ／ｍＬを超える血清ＡＵＣをもたらすニルセビマブ用量は、生後１年目の乳児及び生後２年目の高リスク小児においてＲＳＶに対する最適な保護を提供すると予想される。最終的なｐｏｐＰＫモデルを用いたシミュレーションでは、５０ｍｇの単回固定用量（５ｋｇ未満の乳児において）又は１００ｍｇの単回固定用量（５ｋｇ以上の乳児において）により、集団の少なくとも８０％が、生後１年目の初回のＲＳＶ流行期において１３．４日・ｍｇ／ｍＬを超える予測ＡＵＣ０－∞を有することが予測される。さらに、生後２年目の小児では、固定用量２００ｍｇのニルセビマブの単回投与が、集団の少なくとも８０％に１３．４日・ｍｇ／ｍＬを超える予測ＡＵＣ０－∞をもたらし、安全で且つ効果的であることが予測される。
【0307】
【表20】
【0308】
実施例３
マイクロ中和アッセイを下記のように実施した：簡潔に記載すると、ＭＡｂの２倍段階希釈液を、１５μＬ／ウェルの体積でＨＥｐ－２細胞培養培地により３８４ウェルマイクロタイタープレート中に導入した。その後、１５μＬのＲＳＶ Ａ２ウイルス又はＲＳＶ Ｂ９３２０ウイルスをＨＥｐ－２細胞培養培地で８０～１５０ｐｆｕ／ウェルの範囲の濃度に希釈し、ＨＥｐ－２細胞培養培地のみを含む対照ウェルを含む各ウェルに添加し、プレートを３７℃、５％ＣＯ２で１．５時間にわたりインキュベートした。ＨＥｐ－２細胞を３０μＬ中に２．５×１０５個の細胞／ｍＬで各ウェルに添加し、プレートを３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。ＲＳＶ Ａ２の場合は３日後に、又はＲＳＶ Ｂ９３２０の場合は４日後に培地を除去し、３０μＬの氷冷８０％アセトン／２０％ＰＢＳを添加して細胞を固定した。
マイクロ中和アッセイを下記のように実施した：簡潔に記載すると、ＭＡｂの２倍段階希釈液を、１５μＬ／ウェルの体積でＨＥｐ－２細胞培養培地により３８４ウェルマイクロタイタープレート中に導入した。その後、１５μＬのＲＳＶ Ａ２ウイルス又はＲＳＶ Ｂ９３２０ウイルスをＨＥｐ－２細胞培養培地で８０～１５０ｐｆｕ／ウェルの範囲の濃度に希釈し、ＨＥｐ－２細胞培養培地のみを含む対照ウェルを含む各ウェルに添加し、プレートを３７℃、５％ＣＯ２で１．５時間にわたりインキュベートした。ＨＥｐ－２細胞を３０μＬ中に２．５×１０５個の細胞／ｍＬで各ウェルに添加し、プレートを３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。ＲＳＶ Ａ２の場合は３日後に、又はＲＳＶ Ｂ９３２０の場合は４日後に培地を除去し、３０μＬの氷冷８０％アセトン／２０％ＰＢＳを添加して細胞を固定した。
【0309】
ウイルス複製を、ＲＳＶ ＦのＣ部位（１３３１Ｈ）を標的とするセイヨウワサビペルオキシダーゼ共役抗ＲＳＶ Ｆ ＭＡｂを使用する酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）により測定した（Ｂｅｅｌｅｒ ａｎｄ ｖａｎ Ｗｙｋｅ Ｃｏｅｌｉｎｇｈ，Ｊ Ｖｉｒｏｌ．６３（７）：２９４１－２９５０（１９８９）。１３３１Ｈ ＭＡｂをＰＢＳで１：６，０００に希釈し、３０μｌを各ウェルに加えた。３７℃で２時間インキュベートした後、プレートをＰＢＳ－Ｔで３回洗浄した。ＴＭＢペルオキシダーゼ３０μＬを各ウェルに添加し、プレートを１５分にわたり暗所で室温にてインキュベートした。１５μＬの２Ｎ Ｈ２ＳＯ４を各ウェルに添加して反応を停止させた。マイクロプレートリーダーを使用して４５０ｎｍでの吸光度をモニタリングすることにより、基質ターンオーバーを測定した。可変傾斜カーブフィット（ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ ｃｕｒｖｅ ｆｉｔ）による対数（抑制剤）対反応を使用するＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍでの非線形フィットアルゴリズムを使用してＩＣ５０値を算出し、このＩＣ５０値は、４５０ｎｍで測定した吸光度の５０％減少に必要なＭＡｂの濃度を表す。
【0310】
結果を図２５に示し、この図２５は、マイクロ中和において、ニルセビマブ、１Ｆ５、２Ｄ１０、及びＤ２５のそれぞれがＲＳＶ Ａ２及びＲＳＶ Ｂ９３２０の複製を抑制したことを示す。これらの抗体のそれぞれの可変領域の配列を表２０Ａ及び表２０Ｂに示す。ニルセビマブが最も効果的であり、続いて１Ｆ５、２Ｄ１０であり、次いでＤ２５であった。
【0311】
【表21】
【0312】
【表22】
【0313】
実施例４
国際公開第２０１５／０１１３９１号パンフレットに記載されるようなコットンラットモデルを使用した。ニルセビマブの多様体（１Ｇ７－ＧＬＭ、Ｂ１２－１、Ｅ３－５、及びＥ９－２）を、抗体の重鎖の生殖細胞系残基を組み込むことにより等電点（ｐＩ）を変更するように作製した。これらの多様体の重鎖可変領域の配列を表２１に示す；「～」で示される残基は、ニルセビマブに対してなされた改変を示す。
国際公開第２０１５／０１１３９１号パンフレットに記載されるようなコットンラットモデルを使用した。ニルセビマブの多様体（１Ｇ７－ＧＬＭ、Ｂ１２－１、Ｅ３－５、及びＥ９－２）を、抗体の重鎖の生殖細胞系残基を組み込むことにより等電点（ｐＩ）を変更するように作製した。これらの多様体の重鎖可変領域の配列を表２１に示す；「～」で示される残基は、ニルセビマブに対してなされた改変を示す。
【0314】
肺摘出日のコットンラット血清試料中におけるヒトＩｇＧの濃度を、ＥＬＩＳＡ法を使用して測定した。ヒト抗体を、マイクロタイタープレートに結合したヤギ抗ヒト抗体で捕捉した。ヤギ抗ヒトＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）抗体（１×ＰＢＳ中に０．５μｇ／ｍＬ）を、３０μＬ体積で４℃にて一晩、Ｎｕｎｃ Ｍａｘｉｓｏｒｐ ３８４ウェルマイクロタイタープレート上に塗布しておいた。プレートを洗浄し、次いで室温で１時間にわたり６０μＬのＰＢＳ＋３％加熱不活性化ヤギ血清の溶液でブロックした。ブロッキングバッファを除去し、試料を以下のように適合させた：５００ｎｇ／ｍｌ～０．４８８ｎｇ／ｍｌの濃度範囲の標準曲線用に、アッセイバッファで希釈した標準ヒト抗体の２倍段階希釈液を使用した。４パラメータカーブフィット（４ ｐａｒａｍｅｔｅｒ ｃｕｒｖｅ ｆｉｔ）を使用して標準曲線をフィットさせた。
【0315】
結果を図２６に示す。この結果は、本明細書に記載した多様体がＲＳＶ Ａ２及びＲＳＶ Ｂ９３２０の両方の中和においてＤ２５よりも低いＩＣ５０を有することを示す。これはまた、Ａ２ウイルス又はＢ９３２０ウイルスに対する活性が喪失せず、Ｅ９－２及びＢ１２－１では活性の増加が見られ、１Ｇ７ ＧＬＭ及びＥ３－５でのみＢ９３２０ウイルスに対する活性がわずかに喪失したことを示す。
【0316】
【表23】
【0317】
本明細書で引用される全ての特許、特許出願、及び刊行物、並びに電子的に入手可能な資料（例えばＧｅｎＢａｎｋ及びＲｅｆＳｅｑなどのヌクレオチド配列登録、並びに例えばＳｗｉｓｓＰｒｏｔ、ＰＩＲ、ＰＲＦ、ＰＤＢなどのアミノ酸配列登録、並びにＧｅｎＢａｎｋ及びＲｅｆＳｅｑ中の注釈付きコード領域からの翻訳物を含む）の完全な開示は、参照により援用される。本願の開示と参照により本明細書に援用される任意の文献の開示との間に何らかの不一致が存在する場合、本願の開示が優先するものとする。前述の詳細な説明及び実施例は、理解を明確にするためにのみ示された。不要な限定はそれから解釈されるべきではない。本発明は、示されて説明される正確な詳細に限定されず、当業者に明白である変形は、特許請求の範囲によって定義される本発明に含まれる。
【図1-1】
【図1-2】
【図2-1】
【図2-2】
【図2-3】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6-1】
【図6-2】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13-1】
【図13-2】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【配列表】
【国際調査報告】