(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-07-06
(54)【発明の名称】抗ＩＬ－６抗体製剤
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20220629BHJP
A61K 47/18 20060101ALI20220629BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20220629BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20220629BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20220629BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20220629BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20220629BHJP
A61K 47/22 20060101ALI20220629BHJP
C07K 16/24 20060101ALI20220629BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 N ZNA
A61K47/18
A61K47/26
A61K9/08
A61P29/00
A61P35/00
A61P37/02
A61K47/22
C07K16/24
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021564800
(86)(22)【出願日】2020-04-30
(85)【翻訳文提出日】2021-12-23
(86)【国際出願番号】 US2020030865
(87)【国際公開番号】W WO2020223565
(87)【国際公開日】2020-11-05
(31)【優先権主張番号】19181345.0
(32)【優先日】2019-06-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】62/841,662
(32)【優先日】2019-05-01
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＲＩＴＯＮ
(71)【出願人】
【識別番号】509091848
【氏名又は名称】ノヴォ ノルディスク アー／エス
(74)【代理人】
【識別番号】100108453
【弁理士】
【氏名又は名称】村山 靖彦
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100133400
【弁理士】
【氏名又は名称】阿部 達彦
(72)【発明者】
【氏名】ガオジョン・ジュ
(72)【発明者】
【氏名】ザーラ・シャーローク
(72)【発明者】
【氏名】マーク・メルヴィル
(72)【発明者】
【氏名】マダヴ・エヌ・デヴァララジャ
【テーマコード（参考）】
4C076
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C076AA12
4C076CC04
4C076CC07
4C076CC27
4C076DD09
4C076DD51
4C076DD60
4C076DD67
4C076EE23
4C076FF63
4C085AA14
4C085AA15
4C085BB11
4C085EE01
4C085EE05
4H045AA11
4H045BA10
4H045CA40
4H045DA75
4H045EA20
(57)【要約】
凝集体形成および酸化を低減した、安定した水性抗ＩＬ－６抗体製剤が、本明細書に提供される。抗ＩＬ－６抗体製剤は、ＩＬ－６媒介疾患および障害を治療するために好適である。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
抗体製剤であって、 ５ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体および５ｍＭ～１５ｍＭのメチオニンを含む、抗体製剤。
【請求項2】
前記抗ＩＬ－６抗体が、重鎖可変（ＶＨ）ドメインおよび軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、前記ＶＨドメインが、
ａ）配列番号１のＶＨ ＣＤＲ１配列、
ｂ）配列番号２のＶＨ ＣＤＲ２配列、および
ｃ）配列番号３のＶＨ ＣＤＲ３配列を含み、かつ
前記ＶＬドメインが、
ｄ）配列番号４のＶＬ ＣＤＲ１配列、
ｅ）配列番号５のＶＬ ＣＤＲ２配列、および
ｆ）配列番号６のＶＬ ＣＤＲ３配列を含む、請求項１に記載の抗体製剤。
【請求項3】
前記抗ＩＬ－６抗体が、配列番号９の重鎖アミノ酸配列および配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の抗体製剤。
【請求項4】
前記製剤が、７．５ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬの前記抗ＩＬ－６抗体を含む、請求項１～３のいずれかに記載の抗体製剤。
【請求項5】
前記製剤が、１５ｍｇ／ｍＬの前記抗ＩＬ－６抗体を含む、請求項５に記載の抗体製剤。
【請求項6】
前記製剤が、３０ｍｇ／ｍＬの前記抗ＩＬ－６抗体を含む、請求項５に記載の抗体製剤。
【請求項7】
前記製剤が、１０ｍＭのメチオニンを含む、請求項１～６のいずれかに記載の抗体製剤。
【請求項8】
０．０３％～０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０をさらに含む、請求項１～７のいずれかに記載の抗体製剤。
【請求項9】
１％～４０％（ｗ／ｖ）のトレハロースをさらに含む、請求項１～８のいずれかに記載の抗体製剤。
【請求項10】
１０ｍＭ～２００ｍＭのアルギニンをさらに含む、請求項１～９のいずれかに記載の抗体製剤。
【請求項11】
１０ｍＭ～１００ｍＭのヒスチジンをさらに含む、請求項１～１０のいずれかに記載の抗体製剤。
【請求項12】
前記抗体製剤が、５．０～７．０のｐＨを有する、請求項１～１１のいずれかに記載の抗体製剤。
【請求項13】
抗体製剤であって、ａ）５ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体であって、前記抗ＩＬ－６抗体が、配列番号９の重鎖アミノ酸配列および配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列を有する、抗ＩＬ－６抗体と、
ｂ）５％（ｗ／ｖ）のトレハロースと、
ｃ）０．０７％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、
ｄ）７０ｍＭのアルギニンと、
ｅ）１０ｍＭのメチオニンと、
ｆ）２０ｍＭのヒスチジンと、を含み、
前記抗体製剤が、６．０のｐＨを有する、抗体製剤。
【請求項14】
前記製剤が、１５ｍｇ／ｍＬの前記抗ＩＬ－６抗体を含む、請求項２５に記載の抗体製剤。
【請求項15】
前記製剤が、３０ｍｇ／ｍＬの前記抗ＩＬ－６抗体を含む、請求項２５に記載の抗体製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
１．関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年５月１日に出願された米国仮特許出願第６２／８４１，６６２号、および２０１９年６月１９日に出願された欧州特許出願第１９１８１３４５．０号の優先権を主張し、これらの両方は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１９年５月１日に出願された米国仮特許出願第６２／８４１，６６２号、および２０１９年６月１９日に出願された欧州特許出願第１９１８１３４５．０号の優先権を主張し、これらの両方は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【0002】
２．配列表
本出願は、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して提出された配列表を含み、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して提出された配列表を含み、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0003】
３．背景技術
ＩＬ－６の上昇は、自己免疫疾患、炎症性疾患、および癌などの様々な疾患および状態に関与している。ＵＳ５８５６１３５、ＷＯ２００４／０２０６３３、ＵＳ２００６／０２５７４０７Ａ１、ＵＳ７２９１７２１、およびＵＳ８１９８４１４を参照されたい。ＩＬ－６に結合して中和することによって、またはＩＬ－６受容体に結合することによってＩＬ－６シグナル伝達を低減する抗体は、リウマチ性関節炎およびキャッスルマン病を治療するために承認されている。最近では、抗ＩＬ６抗体は、遺伝子型で選択された患者におけるヘプシジン媒介障害の治療において有用であることが実証されており、ＵＳ２０１７／００２９４９９Ａ１を参照されたい。利尿剤抵抗の治療においては、ＷＯ２０１８／１４４７７３を参照されたい。また炎症性心血管疾患の治療においては、ＵＳ２０１９／０２４１６５０を参照されたい。
ＩＬ－６の上昇は、自己免疫疾患、炎症性疾患、および癌などの様々な疾患および状態に関与している。ＵＳ５８５６１３５、ＷＯ２００４／０２０６３３、ＵＳ２００６／０２５７４０７Ａ１、ＵＳ７２９１７２１、およびＵＳ８１９８４１４を参照されたい。ＩＬ－６に結合して中和することによって、またはＩＬ－６受容体に結合することによってＩＬ－６シグナル伝達を低減する抗体は、リウマチ性関節炎およびキャッスルマン病を治療するために承認されている。最近では、抗ＩＬ６抗体は、遺伝子型で選択された患者におけるヘプシジン媒介障害の治療において有用であることが実証されており、ＵＳ２０１７／００２９４９９Ａ１を参照されたい。利尿剤抵抗の治療においては、ＷＯ２０１８／１４４７７３を参照されたい。また炎症性心血管疾患の治療においては、ＵＳ２０１９／０２４１６５０を参照されたい。
【0004】
抗ＩＬ－６抗体の治療的使用は、様々な条件下で抗体の安定性を保持する製剤によって促進される。治療製剤は、活性抗体の許容可能でない活性の喪失なしに貯蔵を可能にし、凝集体または分解種（例えば、断片化、酸化、脱アミド化、もしくは異性化種）などの望ましくない産物の蓄積を最小限に抑え、適切な濃度の抗体を収容し、治療的用途に不適合である成分を含まないことが重要である。
【0005】
当該技術分野では、治療的使用に好適である、抗ＩＬ－６抗体を含む安定した水性医薬製剤が必要である。
【発明の概要】
【0006】
４．概要
我々は、凝集体、酸性種、および酸化種の形成を低減した抗ＩＬ－６抗体製剤を設計、産生、および試験した。抗ＩＬ－６抗体製剤は、ＩＬ－６媒介疾患を治療するために使用され得る。
我々は、凝集体、酸性種、および酸化種の形成を低減した抗ＩＬ－６抗体製剤を設計、産生、および試験した。抗ＩＬ－６抗体製剤は、ＩＬ－６媒介疾患を治療するために使用され得る。
【0007】
したがって、第１の態様では、抗体製剤が本明細書に提供される。抗体製剤は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体および約５ｍＭ～約１５ｍＭのメチオニンを含む。
【0008】
いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－６抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメインおよび軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、ＶＨドメインは、配列番号１のＶＨ ＣＤＲ１配列、配列番号２のＶＨ ＣＤＲ２配列、および配列番号３のＶＨ ＣＤＲ３配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号４のＶＬ ＣＤＲ１配列、配列番号５のＶＬ ＣＤＲ２配列、配列番号６のＶＬ ＣＤＲ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－６抗体は、配列番号７のＶＨドメインアミノ酸配列および配列番号８のＶＬドメインアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－６抗体は、配列番号９の重鎖アミノ酸配列および配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列を含む。
【0009】
いくつかの実施形態では、製剤は、約７．５ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約７．５ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約１５ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約３０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体を含む。
【0010】
いくつかの実施形態では、製剤は、約１０ｍＭのメチオニンを含む。
【0011】
いくつかの実施形態では、製剤は、約０．０３％～約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約０．０５％～約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約０．０７％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。
【0012】
いくつかの実施形態では、製剤は、約１％～約４０％（ｗ／ｖ）のトレハロースをさらに含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約５％（ｗ／ｖ）のトレハロースを含む。
【0013】
いくつかの実施形態では、製剤は、約１０ｍＭ～約２００ｍＭのアルギニンをさらに含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約７０ｍＭのアルギニンを含む。
【0014】
いくつかの実施形態では、製剤は、約１０ｍＭ～約１００ｍＭのヒスチジンをさらに含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約２０ｍＭのヒスチジンを含む。
【0015】
いくつかの実施形態では、抗体製剤は、約５．０～約７．０のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、抗体製剤は、約６．０のｐＨを有する。
【0016】
別の態様では、約５ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体、約５ｍＭ～約１５ｍＭのメチオニン、および約０．０３％～約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む抗体製剤が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－６抗体は、配列番号９の重鎖アミノ酸配列および配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列を有する。
【0017】
別の態様では、ａ）約５ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体、ｂ）約１％～約４０％（ｗ／ｖ）のトレハロース、ｃ）約０．０３％～約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、ｄ）約１０ｍＭ～約２００ｍＭのアルギニン、ｅ）約５ｍＭ～約１５ｍＭのメチオニン、およびｆ）約１０ｍＭ～約１００ｍＭのヒスチジンを含む抗体製剤が、本明細書に提供され、この抗体製剤は、約５．０～約７．０のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－６抗体は、配列番号９の重鎖アミノ酸配列および配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列を有する。
【0018】
別の態様では、ａ）約５ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体（この抗ＩＬ－６抗体は、配列番号９の重鎖アミノ酸配列および配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列を有する）、ｂ）約５％（ｗ／ｖ）のトレハロース、ｃ）約０．０７％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、ｄ）約７０ｍＭのアルギニン、ｅ）約１０ｍＭのメチオニン、およびｆ）約２０ｍＭのヒスチジンを含む抗体製剤が、本明細書に提供され、この抗体製剤は、約６．０のｐＨを有する。
【0019】
いくつかの実施形態では、製剤は、約７．５ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約１５ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約３０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体を含む。
【0020】
いくつかの実施形態では、製剤は、２５℃で１０ｃＰ未満の粘度を有する。
【0021】
いくつかの実施形態では、製剤は、サイズ排除高速液体クロマトグラフィー（ＳＥＣ－ＨＰＬＣ）によって測定した場合、３００ｒｐｍで２０時間の撹拌後に５％未満の可溶性凝集体を有する。
【0022】
いくつかの実施形態では、製剤は、イメージング検出キャピラリー等電点電気泳動（ｉｃＩＥＦ）によって測定した場合、４５℃で２週間のインキュベーション後に５０％未満の酸性種を有する。いくつかの実施形態では、測定される酸性種は、脱アミド化、異性化、酸化、または分解によって生成される。
【0023】
いくつかの実施形態では、製剤は、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）によって測定した場合、４５℃で２週間のインキュベーション後に５％未満の酸化種を有する。
【0024】
いくつかの実施形態では、製剤は、イメージング検出キャピラリー等電点電気泳動（ｉｃＩＥＦ）によって測定した場合、５±３℃で１２ヶ月間の貯蔵後に５０％未満の荷電バリアントを有する。いくつかの実施形態では、製剤は、イメージング検出キャピラリー等電点電気泳動（ｉｃＩＥＦ）によって測定した場合、５±３℃で１２ヶ月間の貯蔵後に５０％未満の酸性種を有する。
【0025】
いくつかの実施形態では、製剤は、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）によって測定した場合、５±３℃で１２ヶ月間の貯蔵後に１０％未満の酸化種を有する。いくつかの実施形態では、製剤は、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）によって測定した場合、５±３℃で１２ヶ月間の貯蔵後に６％未満の酸化種を有する。
【0026】
いくつかの実施形態では、製剤は、ＩＬ－６結合ＥＬＩＳＡによって測定した場合、５±３℃で１２ヶ月間の貯蔵後に効力の５０％未満の低減を有する。いくつかの実施形態では、製剤は、ＩＬ－６結合ＥＬＩＳＡによって測定した場合、５±３℃で１２ヶ月間の貯蔵後に効力の３０％未満の低減を有する。いくつかの実施形態では、製剤は、ＨＥＫ Ｂｌｕｅ細胞ベースのバイオアッセイによって測定した場合、５±３℃で１２ヶ月間の貯蔵後に効力の５０％未満の低減を有する。いくつかの実施形態では、製剤は、ＨＥＫ Ｂｌｕｅ細胞ベースのバイオアッセイによって測定した場合、５±３℃で１２ヶ月間の貯蔵後に効力の３０％未満の低減を有する。
【0027】
いくつかの実施形態では、製剤は、非経口投与に好適である。いくつかの実施形態では、製剤は、静脈内投与に好適である。いくつかの実施形態では、製剤は、皮下投与に好適である。
【0028】
別の態様では、抗体製剤を含む単位剤形が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この単位剤形は、約７．５ｍｇの抗ＩＬ－６抗体を含む。いくつかの実施形態では、この単位剤形は、約１５ｍｇの抗ＩＬ－６抗体を含む。いくつかの実施形態では、この単位剤形は、約３０ｍｇの抗ＩＬ－６抗体を含む。
【0029】
５．図面の簡単な説明
本発明のこれらおよび他の特徴、態様、および利点は、以下の説明および添付の図面に関してより良く理解されるであろう。
本発明のこれらおよび他の特徴、態様、および利点は、以下の説明および添付の図面に関してより良く理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【0030】
【図3A】図３Ａ、３Ｂ、および３Ｃは、熱応力に対するＣＯＲ－００１製剤の安定性に対するメチオニンの効果を示しており、図３Ａは、ＳＥＣ－ＨＰＬＣによって測定された５ｍＭ、１０ｍＭ、または１５ｍＭのメチオニンの非存在下または存在下で４５℃でのＣＯＲ－００１製剤の凝集体の割合を示しており、図３Ｂは、ｉｃＩＥＦによって測定された５ｍＭ、１０ｍＭ、または１５ｍＭのメチオニンの非存在下または存在下で４５℃でのＣＯＲ－００１製剤の酸性種の割合を示しており、図３Ｃは、酸化試験によって測定された５ｍＭ、１０ｍＭ、または１５ｍＭのメチオニンの非存在下または存在下で４５℃でのＣＯＲ－００１製剤の酸化種の割合を示している。ＣＯＲ－００１の濃度は、それぞれ、１０ｍｇ／ｍＬおよび５０ｍｇ／ｍＬであった。
【図4A】図４Ａおよび４Ｂは、それぞれ、加速および応力条件下での経時的なｐＨの変化を示しており、図４Ａは、加速条件下での経時的なｐＨの変化を示しており、図４Ｂは、応力条件下での経時的なｐＨの変化を示している。
【図5A】図５Ａおよび５Ｂは、加速および応力条件下での経時的なポリソルベート８０の変化を示しており、図５Ａは、加速条件下での経時的なポリソルベート８０の変化を示しており、図５Ｂは、応力条件下での経時的なポリソルベート８０の変化を示している。
【図6A】図６Ａおよび６Ｂは、加速および応力条件下での経時的なタンパク質濃度の変化を示しており、図６Ａは、加速条件下での経時的なタンパク質濃度の変化を示しており、図６Ｂは、応力条件下での経時的なタンパク質濃度の変化を示している。
【図7A】ＳＥＣ－ＵＨＰＬＣによって測定された加速および応力条件下での経時的なモノマー（非凝集二価全長ＩｇＧ抗体）の変化を示しており、図７Ａは、加速条件下での経時的なモノマー％の変化を示しており、図７Ｂは、応力条件下での経時的なモノマー％の変化を示している。
【図8A】図８Ａおよび８Ｂは、ＳＥＣ－ＵＨＰＬＣによって測定された加速および応力条件下での経時的なＨＭＷの変化を示しており、図８Ａは、加速条件下での経時的なＨＭＷ％の変化を示しており、図８Ｂは、応力条件下での経時的なＨＭＷ％の変化を示している。
【図9A】図９Ａおよび９Ｂは、ＳＥＣ－ＵＨＰＬＣによって測定された加速および応力条件下での経時的なＬＭＷの変化を示しており、図９Ａは、加速条件下での経時的なＬＭＷ％の変化を示しており、図９Ｂは、応力条件下での経時的なＬＭＷ％の変化を示している。
【図10A】図１０Ａおよび１０Ｂは、非還元ＣＥ－ＳＤＳによって測定された加速および応力条件下での経時的なＩｇＧの変化を示しており、図１０Ａは、加速条件下での経時的なＩｇＧ％の変化を示しており、図１０Ｂは、応力条件下での経時的なＩｇＧ％の変化を示している。
【図11A】図１１Ａおよび１１Ｂは、非還元ＣＥ－ＳＤＳによって測定された加速および応力条件下での経時的なＨＨＬの変化を示しており、図１１Ａは、加速条件下での経時的なＨＨＬ％の変化を示しており、図１１Ｂは、応力条件下での経時的なＨＨＬ％の変化を示している。
【図12A】図１２Ａおよび１２Ｂは、還元ＣＥ－ＳＤＳによって測定された加速および応力条件下での経時的なＨＣ＋ＬＣの変化を示しており、図１２Ａは、加速条件下での経時的なＨＣ＋ＬＣ％の変化を示しており、図１２Ｂは、応力条件下での経時的なＨＣ＋ＬＣ％の変化を示している。
【図13A】図１３Ａおよび１３Ｂは、ｉｃＩＥＦによって測定された加速および応力条件下での経時的な主要種の変化を示しており、図１３Ａは、加速条件下での経時的な主要種％の変化を示しており、図１３Ｂは、応力条件下での経時的な主要種％の変化を示している。
【図14A】図１４Ａおよび１４Ｂは、ｉｃＩＥＦによって測定された加速および応力条件下での経時的な酸性種の変化を示しており、図１４Ａは、加速条件下での経時的な酸性種％の変化を示しており、図１４Ｂは、応力条件下での経時的な酸性種％の変化を示している。
【図15A】図１５Ａおよび１５Ｂは、ｉｃＩＥＦによって測定された加速および応力条件下での経時的な塩基性種の変化を示しており、図１５Ａは、加速条件下での経時的な塩基性種％の変化を示しており、図１５Ｂは、応力条件下での経時的な塩基性種％の変化を示している。
【図16A】図１６Ａおよび１６Ｂは、ＲＰ－ＨＰＬＣによって測定された加速および応力条件下での経時的な酸化レベルの変化を示しており、図１６Ａは、加速条件下での経時的な酸化％の変化を示しており、図１６Ｂは、応力条件下での経時的な酸化％の変化を示している。
【図17A】図１７Ａ、１７Ｂ、および１７Ｃは、ＭＦＩによって測定された加速条件下での経時的な目視で見えない粒子のレベルの変化を示しており、図１７Ａは、経時的な２ミクロン以上の粒子の変化を示しており、図１７Ｂは、経時的な１０ミクロン以上の粒子の変化を示しており、図１７Ｃは、経時的な２５ミクロン以上の粒子の変化を示している。
【図18A】図１８Ａおよび１８Ｂは、ＩＬ－６結合ＥＬＩＳＡアッセイによって測定された加速および応力条件下での経時的な抗体効力の変化を示しており、図１８Ａは、加速条件下での経時的な参照標準と比較したＩＬ－６結合％の変化を示しており、図１８Ｂは、応力条件下での経時的な参照標準と比較したＩＬ－６結合％の変化を示している。
【図19A】図１９Ａおよび１９Ｂは、ＨＥＫ Ｂｌｕｅ細胞ベースのバイオアッセイによって測定された加速および応力条件下での経時的な抗体効力の変化を示しており、図１９Ａは、加速条件下での経時的な参照標準と比較したＩＬ－６結合％の変化を示しており、図１９Ｂは、応力条件下での経時的な参照標準と比較したＩＬ－６結合％の変化を示している。
【図23A】図２３Ａ、２３Ｂ、および２３Ｃは、長期貯蔵条件下での経時的なＳＥＣによるモノマー（非凝集二価全長ＩｇＧ抗体）、ＨＭＷ、およびＬＭＷの変化を示しており、図２３Ａは、経時的なモノマー％の変化を示しており（矢印は、すべてのロットについて９５％信頼度での線形動態予測を伴う２４ヶ月でのモノマー％の境界を指し、示されたロットは、限界に最も近いものである）、図２３Ｂは、経時的なＨＭＷ％の変化を示しており（矢印は、すべてのロットについて９５％信頼度での線形動態予測を伴う２４ヶ月でのＨＭＷ％の境界を指し、示されたロットは、限界に最も近いものである）、図２３Ｃは、経時的なＬＭＷ％の変化を示している。
【図24】長期貯蔵条件下での変化を、加速条件（２５℃）および応力条件（４０℃）下で３ヶ月での変化と比較した、ロットＣＭＣ－Ｍ－００６１のクロマトグラフィープロファイルのオーバーレイを示している。
【図25A】図２５Ａおよび２５Ｂは、長期貯蔵条件下での経時的な非還元ＣＥ－ＳＤＳによるＩｇＧおよびＨＨＬの変化を示しており、図２５Ａは、経時的なＩｇＧ％の変化を示しており（矢印は、すべてのロットについて９５％信頼度での線形動態予測を伴う２４ヶ月でのＩｇＧ％の境界を指し、示されたロットは、限界に最も近いものである）、図２５Ｂは、経時的なＨＨＬ％の変化を示している。
【図26】図２６は、長期貯蔵条件（５℃）下での変化を、加速条件（２５℃）および応力条件（４０℃）下で３ヶ月での変化と比較した、ロットＣＭＣ－Ｍ－００６１の電気泳動プロファイルのオーバーレイを示している。
【図27】図２７は、長期貯蔵条件下での経時的な還元ＣＥ－ＳＤＳによるＨＣ＋ＬＣの変化を示している（矢印は、すべてのロットについて９５％信頼度での線形動態予測を伴う２４ヶ月でのＨＣ＋ＬＣ％の境界を指し、示されたロットは、限界を超えるものである）。
【図28】図２８は、長期貯蔵条件（５℃）下での変化を、加速条件（２５℃）および応力条件（４０℃）下で３ヶ月での変化と比較した、ロットＣＭＣ－Ｍ－００６１の電気泳動プロファイルのオーバーレイを示している。
【図29A】図２９Ａ、２９Ｂ、および２９Ｃは、長期貯蔵条件下での経時的なｉｃＩＥＦによる主要種、酸性種、および塩基性種の変化を示しており、図２９Ａは、経時的な主要種％の変化を示しており、図２９Ｂは、経時的な酸性種％の変化を示しており、図２９Ｃは、経時的な塩基性種％の変化を示している。
【図30】図３０は、長期貯蔵条件（５℃）下での変化を、加速条件（２５℃）および応力条件（４０℃）下で３ヶ月での変化と比較した、ロットＣＭＣ－Ｍ－００６１の電気泳動プロファイルのオーバーレイを示している。
【図32A】図３２Ａおよび３２Ｂは、ＨＩＡＣによって測定された長期貯蔵条件下での経時的な目視で見えない粒子のレベルの変化を示しており、図３２Ａは、経時的な１０ミクロン以上の粒子の変化を示しており、図３２Ｂは、経時的な２５ミクロン以上の粒子の変化を示している。
【図33A】図３３Ａ、３３Ｂ、および３３Ｃは、ＭＦＩによって測定された長期貯蔵条件下での経時的な目視で見えない粒子のレベルの変化を示しており、図３３Ａは、経時的な２ミクロン以上の粒子の変化を示しており、図３３Ｂは、経時的な１０ミクロン以上の粒子の変化を示しており、図３３Ｃは、経時的な２５ミクロン以上の粒子の変化を示している。
【発明を実施するための形態】
【0031】
６．詳細な説明
６．１．定義
別段の定めのない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が関連する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。
６．１．定義
別段の定めのない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が関連する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。
【0032】
「安定な」抗体製剤は、抗体が貯蔵時にその物理的安定性および／または化学的安定性および／またはその生物学的活性を実質的に保持するものである。貯蔵期間は、一般に、製剤の意図された貯蔵寿命に基づいて選択される。タンパク質安定性を測定するための様々な分析技法が、当該技術分野で利用可能である。分析技法の例を以下に記載する。「実質的に保持する」とは、８５％以上の保持、例えば、少なくとも９０％の保持または少なくとも９５％の保持を意図する。
【0033】
タンパク質が、色および／もしくは明瞭度の目視検査時に、または紫外線散乱もしくはサイズ排除クロマトグラフィーによって測定された場合に、凝集、沈殿、および／もしくは変性などの有意な物理的変化を示さない場合、医薬製剤中で「その物理的安定性を保持する」。
【0034】
タンパク質の有意な化学的変化が示されない場合、タンパク質は、医薬製剤中で「その化学的安定性を保持する」。化学的安定性は、タンパク質の化学的に変化した形態を検出および定量化することによって評価され得る。化学的変化は、例えば、サイズ排除クロマトグラフィー、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、および／またはマトリックス支援レーザー脱離イオン化／飛行時間型質量分析（ＭＡＬＤＩ／ＴＯＦ ＭＳ）を使用して評価することができるサイズ修正（例えば、クリッピング）を含んでもよい。他のタイプの化学的変化としては、例えば、イオン交換クロマトグラフィーによって評価することができる電荷変化（例えば、脱アミド化、酸化、および／または異性化の結果として生じる）が挙げられる。
【0035】
抗体は、所与の時間における抗体の生物学的活性が、例えば、抗原結合アッセイにおいて決定されたように、医薬製剤が調製されたときに示された生物学的活性から有意に変化しない場合、医薬製剤中で「その生物学的活性を保持する」。モノクローナル抗体の「生物学的活性」は、抗体が抗原に結合し、インビトロまたはインビボで測定され得る測定可能な生物学的応答をもたらす能力を指す。そのような活性は、拮抗的であっても、または作動的であってもよい。
【0036】
「ヒスチジン緩衝液」は、ヒスチジンイオンを含む緩衝液である。ヒスチジン緩衝液の例としては、塩化ヒスチジン溶液、酢酸ヒスチジン溶液、リン酸ヒスチジン溶液、および硫酸ヒスチジン溶液が挙げられる。ヒスチジン緩衝液またはヒスチジン－ＨＣｌ緩衝液は、約５．５～約６．５、約５．６～約６．４、約５．７～約６．３、約５．８～約６．２、約５．９～約６．１、または約６．０のｐＨを有する。
【0037】
「抗体」という用語は、最も広義に使用され、所望の生物学的活性を示す限り、モノクローナル抗体（全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、および抗体断片を具体的に含む。
【0038】
「抗体断片」は、完全長抗体の一部、一般に、その抗原結合または可変領域を含む。抗体断片の例としては、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ（ｓＦｖ）断片、ｓｃＦｖ－Ｆｃ断片、ダイアボディ、線形抗体、単鎖抗体分子、および抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられる。
【0039】
「インターロイキン６（ＩＬ－６）」または「ＩＬ－６ポリペプチド」とは、ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿０００５９１で提供されるアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％以上のアミノ酸同一性を有し、かつＩＬ－６生物学的活性を有するポリペプチドまたはその断片を意味する。ＩＬ－６は、複数の生物学的機能を有するプレオトロピックサイトカインである。例示的なＩＬ－６生物学的活性としては、免疫刺激活性および炎症促進活性が挙げられる。「インターロイキン６（ＩＬ－６）核酸」とは、インターロイキン６（ＩＬ－６）ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを意味する。例示的なインターロイキン６（ＩＬ－６）核酸配列は、ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＭ＿０００６００で提供される。
【0040】
「ＩＬ－６抗体」または「抗ＩＬ－６抗体」とは、ＩＬ－６に特異的に結合する抗体を意味する。抗ＩＬ－６抗体は、ＩＬ－６に特異的なモノクローナル抗体およびポリクローナル抗体、ならびにその抗原結合断片または誘導体を含む。抗ＩＬ－６抗体は、以下のセクション６．２．２．１でより詳細に説明される。
【0041】
ポリペプチド配列と参照配列との間の「同一性」パーセントは、配列をアラインメントし、必要に応じてギャップを導入して最大配列同一性パーセントを達成した後、参照配列内のアミノ酸残基と同一であるポリペプチド配列内のアミノ酸残基の割合として定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを決定する目的のためのアラインメントは、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ、ＭＥＧＡＬＩＧＮ（ＤＮＡＳＴＡＲ）、ＣＬＵＳＴＡＬＷ、ＣＬＵＳＴＡＬ ＯＭＥＧＡ、またはＭＵＳＣＬＥソフトウェアなどの一般に入手可能なコンピュータソフトウェアを使用して、当該技術分野の範囲内にある様々な方式で達成することができる。当業者は、比較される配列の全長にわたって最大アラインメントを達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、配列をアラインメントするための適切なパラメータを決定することができる。別段の指定がない限り、配列同一性パーセントは、デフォルトパラメータを使用してＢＬＡＳＴアルゴリズムを使用して決定される。
【0042】
「ＩＬ－６媒介炎症性障害」とは、ＩＬ－６が、疾患またはその症状のうちのいずれかの病因に寄与していることが知られているか、または寄与していると疑われる任意の障害を意味する。
【0043】
「対象者」とは、ウシ、ウマ、イヌ、ヒツジ、ネコ、ならびにマウスおよびラットを含むげっ歯類を含むが、これらに限定されないヒトまたは非ヒト哺乳動物を意味する。「患者」は、ヒト対象者である。
【0044】
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、「治療」という用語、およびこれに類するものは、障害、および／またはそれと関連する兆候もしくは症状を低減もしくは緩和すること、またはその進行を遅延もしくは停止させることを指す。当然のことながら、妨げられるものではないが、障害または状態を治療することは、それと関連する障害、状態、または症状を完全に消失させる必要はない。
【0045】
本開示において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、およびそれらの言語的変形形態は、米国特許法においてそれらに付与される意味を有し、明示的に列挙されたものを超える追加の構成要素の存在を可能にする。
【0046】
「約」という用語は、示される値およびその値の上下の範囲を示し、包含する。ある特定の実施形態では、「約」という用語は、指定値±１０％、±５％、または±１％を示す。ある特定の実施形態では、該当する場合、「約」という用語は、指定値±その値の１標準偏差を示す。別段の指定がない限り、「約」は、指定値の±１０％を示す。
【0047】
範囲が指定されている場合、エンドポイントが含まれる。さらに、別段の指示がない限り、または文脈および当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表現される値は、文脈が別途明確に指示しない限り、本発明の異なる実施形態における記載された範囲内の任意の具体的な値または部分範囲を、範囲の下限の単位の１０分の１まで仮定することができることを理解されたい。
【0048】
６．２．製剤
第１の態様では、抗体を含む無菌で安定な水性製剤（医薬組成物）が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも１つの糖類をさらに含む。いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも１つの界面活性剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも１つの遊離アミノ酸をさらに含む。いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも１つの抗酸化物質をさらに含む。いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも１つの緩衝成分をさらに含む。ある特定の実施形態では、製剤は、抗体、少なくとも１つの糖類、少なくとも１つの界面活性剤、少なくとも１つの遊離アミノ酸、少なくとも１つの抗酸化物質、および少なくとも１つの緩衝成分を含む。現在好ましい実施形態では、製剤は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体および約５ｍＭ～約１５ｍＭのメチオニンを含む。
第１の態様では、抗体を含む無菌で安定な水性製剤（医薬組成物）が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも１つの糖類をさらに含む。いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも１つの界面活性剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも１つの遊離アミノ酸をさらに含む。いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも１つの抗酸化物質をさらに含む。いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも１つの緩衝成分をさらに含む。ある特定の実施形態では、製剤は、抗体、少なくとも１つの糖類、少なくとも１つの界面活性剤、少なくとも１つの遊離アミノ酸、少なくとも１つの抗酸化物質、および少なくとも１つの緩衝成分を含む。現在好ましい実施形態では、製剤は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体および約５ｍＭ～約１５ｍＭのメチオニンを含む。
【0049】
６．２．１．抗体濃度
いくつかの実施形態では、製剤中の抗体濃度は、少なくとも約５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２５０ｍｇ／ｍＬ、または少なくとも約３００ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、製剤中の抗体濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬ、または約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬである。ある特定の実施形態では、製剤中の抗体濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ、約７．５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、または約１５０ｍｇ／ｍＬである。
いくつかの実施形態では、製剤中の抗体濃度は、少なくとも約５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２５０ｍｇ／ｍＬ、または少なくとも約３００ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、製剤中の抗体濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬ、または約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬである。ある特定の実施形態では、製剤中の抗体濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ、約７．５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、または約１５０ｍｇ／ｍＬである。
【0050】
いくつかの実施形態では、製剤中の抗体濃度は、少なくとも５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも２０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも３０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも２００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも２５０ｍｇ／ｍＬ、または少なくとも３００ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、製剤中の抗体濃度は、５ｍｇ／ｍＬ～３００ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬ、または５０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬである。ある特定の実施形態では、製剤中の抗体濃度は、５ｍｇ／ｍＬ、７．５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１２０ｍｇ／ｍＬ、または１５０ｍｇ／ｍＬである。
【0051】
６．２．２．抗体
様々な実施形態では、本明細書に記載の抗体は、例えば、天然抗体、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つの抗体から形成される多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、抗体断片（例えば、１つ以上の抗原に結合し、かつ／または１つ以上の抗原を認識する抗体断片）、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、ならびに抗体ファージライブラリから単離された抗体および抗体断片を含む。
様々な実施形態では、本明細書に記載の抗体は、例えば、天然抗体、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つの抗体から形成される多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、抗体断片（例えば、１つ以上の抗原に結合し、かつ／または１つ以上の抗原を認識する抗体断片）、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、ならびに抗体ファージライブラリから単離された抗体および抗体断片を含む。
【0052】
抗体は、１つ以上の抗原に対して指向される。好適な抗炎症抗体および／または抗癌抗体の例としては、アダリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、およびセルトリズマブペゴルなどの抗ＴＮＦα抗体；カナキヌマブなどの抗ＩＬ１β抗体；ウステキヌマブおよびブリアキヌマブなどの抗ＩＬ１２／２３抗体；ダクリズマブなどの抗ＩＬ２Ｒ抗体；ベリムマブなどの抗ＢＡＦＦ抗体；リツキシマブなどの抗ＣＤ２０抗体；エプラツズマブなどの抗ＣＤ２２抗体；ダクリズマブなどの抗ＣＤ２５抗体；イラツムマブなどの抗ＣＤ３０抗体；ゲムツズマブなどの抗ＣＤ３３抗体；アレムツズマブなどの抗ＣＤ５２抗体；イピリムマブなどの抗ＣＤ１５２抗体；セツキシマブなどの抗ＥＧＦＲ抗体；ベバシズマブなどの抗ＶＥＧＦ抗体；トラスツズマブおよびペルツズマブなどの抗ＨＥＲ２抗体；トシリズマブ、サリルマブ、およびボバリリズマブなどの抗ＩＬ－６Ｒ抗体；ならびにシルツキシマブ、ゲリリムズマブ（ゲリリズマブとしても知られる）、およびジルチベキマブなどの抗ＩＬ－６抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
【0053】
６．２．２．１．抗ＩＬ－６抗体
現在好ましい実施形態では、抗体製剤は、抗ＩＬ－６抗体を含む。
現在好ましい実施形態では、抗体製剤は、抗ＩＬ－６抗体を含む。
【0054】
様々な実施形態では、抗体製剤は、約２ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体、例えば、約２ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ～約６０ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約６０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約６０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ～約６０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、または約１２０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体を含む。様々な実施形態では、抗体製剤は、２ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体、例えば、２ｍｇ／ｍＬ～５ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ～６０ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ～６０ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ～６０ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ～６０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、または１２０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体を含む。いくつかの実施形態では、抗体製剤は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体を含む。いくつかの実施形態では、抗体製剤は、５ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体を含む。
【0055】
典型的な実施形態では、抗ＩＬ－６抗体は、ＩＬ－６の生物学的活性を中和する。いくつかの実施形態では、中和抗体は、ＩＬ－６のＩＬ－６受容体への結合を防止する。
【0056】
いくつかの実施形態では、ＩＬ－６抗体は、抗ＩＬ－６モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、ＩＬ－６抗体は、複数種の抗ＩＬ－６抗体を含み、複数種の各々が固有のＣＤＲを有する、ポリクローナル組成物である。
【0057】
いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－６抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、（ｓｃＦｖ）２、単鎖抗体分子、二重可変ドメイン抗体、単一可変ドメイン抗体、線形抗体、またはＶドメイン抗体である。
【0058】
いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－６抗体は、重鎖定常領域を含む。ある特定の実施形態では、重鎖定常領域は、Ｆｃ、任意選択でヒトＦｃである。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－６抗体は、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、およびＩｇＭから選択されるクラスの重鎖定常領域を含む。ある特定の実施形態では、抗ＩＬ－６抗体は、クラスＩｇＧの重鎖定常領域、ならびにＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４から選択されるサブクラスを含む。
【0059】
いくつかの実施形態では、抗体は、二重特異性または多重特異性であり、抗原結合部分のうちの少なくとも１つは、ＩＬ－６に対する特異性を有する。
【0060】
いくつかの実施形態では、抗体は、完全にヒトである。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒト化されている。いくつかの実施形態では、抗体は、キメラであり、非ヒトＶ領域およびヒトＣ領域ドメインを有する。いくつかの実施形態では、抗体は、マウスである。
【0061】
典型的な実施形態では、抗ＩＬ－６抗体は、１００ｎＭ未満のヒトＩＬ－６に結合するためのＫＤを有する。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－６抗体は、７５ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ、２０ｎＭ、１５ｎＭ、または１０ｎＭ未満のヒトＩＬ－６に結合するためのＫＤを有する。特定の実施形態では、抗ＩＬ－６抗体は、５ｎＭ、４ｎＭ、３ｎＭ、または２ｎＭ未満のヒトＩＬ－６に結合するためのＫＤを有する。選択された実施形態では、抗ＩＬ－６抗体は、１ｎＭ、７５０ｐＭ、または５００ｐＭ未満のヒトＩＬ－６に結合するためのＫＤを有する。具体的な実施形態では、抗ＩＬ－６抗体は、５００ｐＭ、４００ｐＭ、３００ｐＭ、２００ｐＭ、または１００ｐＭ以下のヒトＩＬ－６に結合するためのＫＤを有する。
【0062】
典型的な実施形態では、抗ＩＬ－６抗体は、少なくとも７日間の静脈内投与後の消失半減期を有する。ある特定の実施形態では、抗ＩＬ－６抗体は、少なくとも１４日間、少なくとも２１日間、または少なくとも３０日間の消失半減期を有する。
【0063】
いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－６抗体は、非置換ヒトＩｇＧ定常ドメインと比較して、血清半減期を延長する少なくとも１つのアミノ酸置換を有するヒトＩｇＧ定常領域を有する。
【0064】
ある特定の実施形態では、ＩｇＧ定常ドメインは、残基２５２、２５４、および２５６における置換を含み、アミノ酸残基２５２におけるアミノ酸置換は、チロシンによる置換であり、アミノ酸残基２５４におけるアミノ酸置換は、トレオニンによる置換であり、アミノ酸残基２５６におけるアミノ酸置換は、グルタミン酸（「ＹＴＥ」）による置換である。ＵＳ７，０８３，７８４（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）を参照されたい。ある特定の延長された半減期の実施形態では、ＩｇＧ定常ドメインは、Ｔ２５０Ｑ／Ｍ４２８Ｌ（Ｈｉｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １７６：３４６－３５６（２００６））、Ｎ４３４Ａ（Ｙｅｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １８２：７６６３－７６７１（２００９））、またはＴ３０７Ａ／Ｅ３８０Ａ／Ｎ４３４Ａ（Ｐｅｔｋｏｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１８：１７５９－１７６９（２００６））から選択される置換を含む。
【0065】
いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－６抗体の消失半減期は、ヒト血清アルブミンのＦｃＲＮ結合特性を利用することによって増加する。ある特定の実施形態では、抗体は、アルブミンにコンジュゲートされる（Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．，１２：７５０－７５６（２００１））。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－６抗体は、細菌アルブミン結合ドメインに融合される（Ｓｔｏｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔ．Ｅｎｇ．Ｄｅｓｉｇｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０：５６９－５７６（２００７））。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－６抗体は、アルブミン結合ペプチドに融合される（Ｎｇｕｙｇｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔ Ｅｎｇ Ｄｅｓｉｇｎ Ｓｅｌ １９：２９１－２９７（２００６））。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－６抗体は、二重特異性であり、１つの特異性は、ＩＬ－６に対するものであり、１つの特異性は、ヒト血清アルブミンに対するものである（Ａｂｌｙｎｘ，ＷＯ２００６／１２２８２５（二重特異性ナノボディ））。
【0066】
いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－６抗体の消失半減期は、ＰＥＧ化によって（Ｍｅｌｍｅｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ７：６４１－６４２（２００８））、ＨＰＭＡコポリマーコンジュゲーションによって（Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １７：１１０１－１１０４（１９９９））、デキストランコンジュゲーションによって（Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１６：３６２－３６９（１９９５））、ホモアミノ酸ポリマーとのコンジュゲーションによって（ＨＡＰｓ；ＨＡＰ化）（Ｓｃｈｌａｐｓｃｈｙ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔ Ｅｎｇ Ｄｅｓｉｇｎ Ｓｅｌ ２０：２７３－２８４（２００７））、またはポリシアリル化によって（Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．２０：９２４－９３１（２００９））増加する。
【0067】
いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－６抗体は、ＣＯＲ－００１（ジルチベキマブおよびＭＥＤＩ５１１７としても知られる）、シルツキシマブ、ゲリリムズマブ、シルクマブ、クラザキズマブ、オロキズマブ、ＶＸ３０（ＶＯＰ－Ｒ００３；Ｖａｃｃｉｎｅｘ）、ＥＢ－００７（ＥＢＩ－０２９；Ｅｌｅｖｅｎ Ｂｉｏ）、またはＦＭ１０１（Ｆｅｍｔａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｌｏｎｚａ）の６つすべてのＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－６抗体は、ＣＯＲ－００１、シルツキシマブ、ゲリリムズマブ、シルクマブ、クラザキズマブ、オロキズマブ、ＶＸ３０（ＶＯＰ－Ｒ００３；Ｖａｃｃｉｎｅｘ）、ＥＢ－００７（ＥＢＩ－０２９；Ｅｌｅｖｅｎ Ｂｉｏ）、またはＦＭ１０１（Ｆｅｍｔａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｌｏｎｚａ）のＶＨおよびＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－６抗体は、ＣＯＲ－００１（ジルチベキマブ）、シルツキシマブ、ゲリリムズマブ、シルクマブ、クラザキズマブ、オロキズマブ、ＶＸ３０（ＶＯＰ－Ｒ００３；Ｖａｃｃｉｎｅｘ）、ＥＢ－００７（ＥＢＩ－０２９；Ｅｌｅｖｅｎ Ｂｉｏ）、またはＦＭ１０１（Ｆｅｍｔａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｌｏｎｚａ）である（すなわち、その重鎖および軽鎖を含む）。
【0068】
６．２．２．１．１．ＣＯＲ－００１および誘導体
ある特定の好ましい実施形態では、抗ＩＬ－６抗体またはその抗原結合部分は、ＣＯＲ－００１の６つすべてのＣＤＲを含む。ＣＯＲ－００１抗体（ジルチベキマブおよびＭＥＤＩ５１１７としても知られる）は、ＷＯ２０１０／０８８４４４およびＵＳ２０１２／００３４２１２に記載されており、それらの開示は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合部分は、ＣＯＲ－００１重鎖Ｖ領域および軽鎖Ｖ領域を含む。具体的な実施形態では、抗体は、全長ＣＯＲ－００１抗体である。ＣＯＲ－００１抗体は、以下のＣＤＲ、ＶＨ、ＶＬ、重鎖、および軽鎖配列を有する。
ＣＯＲ－００１ ＶＨ ＣＤＲ１
ＳＮＹＭＩ （（配列番号１）
ＣＯＲ－００１ ＶＨ ＣＤＲ２
ＤＬＹＹＹＡＧＤＴＹＹＡＤＳＶＫＧ （配列番号２）
ＣＯＲ－００１ ＶＨ ＣＤＲ３
ＷＡＤＤＨＰＰＷＩＤＬ （配列番号３）
ＣＯＲ－００１ ＶＬ ＣＤＲ１
ＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡ （配列番号４）
ＣＯＲ－００１ ＶＬ ＣＤＲ２
ＫＡＳＴＬＥＳ （配列番号５）
ＣＯＲ－００１ ＶＬ ＣＤＲ３
ＱＱＳＷＬＧＧＳ （配列番号６）
ＣＯＲ－００１ ＶＨ
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＩＳＳＮＹＭＩＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＤＬＹＹＹＡＧＤＴＹＹ
ＡＤＳＶＫＧＲＦＴＭＳＲＤＩＳＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＷＡＤＤＨＰＰＷＩＤＬＷＧＲＧＴＬＶＴＶＳＳ
（配列番号７）
ＣＯＲ－００１ ＶＬ
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＶＬＩＹＫＡＳＴＬＥＳＧＶＰＳ
ＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＱＳＷＬＧＧＳＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ （配列番号８）
ＣＯＲ－００１重鎖
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＩＳＳＮＹＭＩＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＤＬＹＹＹＡＧＤＴＹＹ
ＡＤＳＶＫＧＲＦＴＭＳＲＤＩＳＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＷＡＤＤＨＰＰＷＩＤＬＷＧＲＧＴＬＶＴＶＳＳ
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳ
ＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧ
ＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＹＩＴＲＥＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮ
ＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥ
ＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷ
ＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ （配列番号９）
ＣＯＲ－００１軽鎖
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＶＬＩＹＫＡＳＴＬＥＳＧＶＰＳ
ＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＱＳＷＬＧＧＳＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳ
ＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬ
ＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ （配列番号１０）
ある特定の好ましい実施形態では、抗ＩＬ－６抗体またはその抗原結合部分は、ＣＯＲ－００１の６つすべてのＣＤＲを含む。ＣＯＲ－００１抗体（ジルチベキマブおよびＭＥＤＩ５１１７としても知られる）は、ＷＯ２０１０／０８８４４４およびＵＳ２０１２／００３４２１２に記載されており、それらの開示は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合部分は、ＣＯＲ－００１重鎖Ｖ領域および軽鎖Ｖ領域を含む。具体的な実施形態では、抗体は、全長ＣＯＲ－００１抗体である。ＣＯＲ－００１抗体は、以下のＣＤＲ、ＶＨ、ＶＬ、重鎖、および軽鎖配列を有する。
ＣＯＲ－００１ ＶＨ ＣＤＲ１
ＳＮＹＭＩ （（配列番号１）
ＣＯＲ－００１ ＶＨ ＣＤＲ２
ＤＬＹＹＹＡＧＤＴＹＹＡＤＳＶＫＧ （配列番号２）
ＣＯＲ－００１ ＶＨ ＣＤＲ３
ＷＡＤＤＨＰＰＷＩＤＬ （配列番号３）
ＣＯＲ－００１ ＶＬ ＣＤＲ１
ＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡ （配列番号４）
ＣＯＲ－００１ ＶＬ ＣＤＲ２
ＫＡＳＴＬＥＳ （配列番号５）
ＣＯＲ－００１ ＶＬ ＣＤＲ３
ＱＱＳＷＬＧＧＳ （配列番号６）
ＣＯＲ－００１ ＶＨ
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＩＳＳＮＹＭＩＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＤＬＹＹＹＡＧＤＴＹＹ
ＡＤＳＶＫＧＲＦＴＭＳＲＤＩＳＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＷＡＤＤＨＰＰＷＩＤＬＷＧＲＧＴＬＶＴＶＳＳ
（配列番号７）
ＣＯＲ－００１ ＶＬ
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＶＬＩＹＫＡＳＴＬＥＳＧＶＰＳ
ＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＱＳＷＬＧＧＳＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ （配列番号８）
ＣＯＲ－００１重鎖
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＩＳＳＮＹＭＩＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＤＬＹＹＹＡＧＤＴＹＹ
ＡＤＳＶＫＧＲＦＴＭＳＲＤＩＳＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＷＡＤＤＨＰＰＷＩＤＬＷＧＲＧＴＬＶＴＶＳＳ
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳ
ＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧ
ＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＹＩＴＲＥＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮ
ＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥ
ＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷ
ＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ （配列番号９）
ＣＯＲ－００１軽鎖
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＶＬＩＹＫＡＳＴＬＥＳＧＶＰＳ
ＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＱＳＷＬＧＧＳＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳ
ＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬ
ＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ （配列番号１０）
【0069】
様々な実施形態では、抗ＩＬ－６抗体は、ＣＯＲ－００１の誘導体である。いくつかの実施形態では、ＣＯＲ－００１の誘導体は、配列番号１と少なくとも約５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％の同一性を有するＶＨ ＣＤＲ１を含む。いくつかの実施形態では、ＣＯＲ－００１の誘導体は、配列番号２と少なくとも約５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％の同一性を有するＶＨ ＣＤＲ２を含む。いくつかの実施形態では、ＣＯＲ－００１の誘導体は、配列番号３と少なくとも約５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％の同一性を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、ＣＯＲ－００１の誘導体は、配列番号４と少なくとも約５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％の同一性を有するＶＬ ＣＤＲ１を含む。いくつかの実施形態では、ＣＯＲ－００１の誘導体は、配列番号５と少なくとも約５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％の同一性を有するＶＬ ＣＤＲ２を含む。いくつかの実施形態では、ＣＯＲ－００１の誘導体は、配列番号６と少なくとも約５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％の同一性を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む。
【0070】
ある特定の実施形態では、ＣＯＲ－００１の誘導体は、配列番号７と少なくとも約５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％の同一性を有するＶＨドメインを含む。ある特定の実施形態では、ＣＯＲ－００１の誘導体は、配列番号８と少なくとも約５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％の同一性を有するＶＬドメインを含む。具体的な実施形態では、ＣＯＲ－００１の誘導体は、配列番号７と少なくとも約５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％の同一性を有するＶＨドメイン、および配列番号８と少なくとも約５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％の同一性を有するＶＬドメインを含む。
【0071】
ある特定の実施形態では、ＣＯＲ－００１の誘導体は、配列番号９と少なくとも約５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％の同一性を有する重鎖を含む。ある特定の実施形態では、ＣＯＲ－００１の誘導体は、配列番号１０と少なくとも約５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％の同一性を有する軽鎖を含む。具体的な実施形態では、ＣＯＲ－００１の誘導体は、配列番号９と少なくとも約５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％の同一性を有する重鎖、および配列番号１０と少なくとも約５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％の同一性を有する軽鎖を含む。
【0072】
６．２．３．抗酸化物質
いくつかの実施形態では、製剤は、抗酸化物質を含む。
いくつかの実施形態では、製剤は、抗酸化物質を含む。
【0073】
様々な実施形態では、抗酸化物質は、約１ｍＭ～約１００ｍＭ、例えば、約２ｍＭ～約８０ｍＭ、約３ｍＭ～約５０ｍＭ、約５ｍＭ～約３０ｍＭ、または約１０ｍＭ～約２０ｍＭの濃度である。様々な実施形態では、抗酸化物質は、１ｍＭ～１００ｍＭ、例えば、２ｍＭ～８０ｍＭ、３ｍＭ～５０ｍＭ、５ｍＭ～３０ｍＭ、または１０ｍＭ～２０ｍＭの濃度である。
【0074】
ある特定の実施形態では、抗酸化物質は、自然発生の化合物である。ある特定の他の実施形態では、抗酸化物質は、合成化合物である。いくつかの実施形態では、抗酸化物質は、キレート剤、還元剤、酸素スカベンジャー、および鎖ターミネーター、例えば、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）、ビタミンＣもしくはＥ、メチオニン、システイン、グルタチオン、ＥＤＴＡ、チオ硫酸ナトリウム、カタラーゼ、または白金から選択される。いくつかの実施形態では、抗酸化物質は、クエン酸、尿酸、アスコルビン酸、リポ酸、グルタチオン、トコフェロール、カロテン、リコペン、システイン、またはメチオニンである。
【0075】
６．２．３．１．メチオニン
現在好ましい実施形態では、製剤は、メチオニンを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、Ｌ－メチオニンを含む。
現在好ましい実施形態では、製剤は、メチオニンを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、Ｌ－メチオニンを含む。
【0076】
いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも約１ｍＭ、少なくとも約２ｍＭ、少なくとも約５ｍＭ、少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約１５ｍＭ、少なくとも約２０ｍＭ、少なくとも約２５ｍＭ、少なくとも約５０ｍＭ、または少なくとも約１００ｍＭのメチオニンを含む。様々な実施形態では、製剤は、約１ｍＭ～約１００ｍＭ、約２ｍＭ～約８０ｍＭ、約５ｍＭ～約５０ｍＭ、約１０ｍＭ～約２０ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の実施形態では、製剤は、約１ｍＭ、約２ｍＭ、約５ｍＭ、約１０ｍＭ、約１５ｍＭ、約２０ｍＭ、約２５ｍＭ、約５０ｍＭ、または約１００ｍＭのメチオニンを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約１ｍＭ～約５０ｍＭのメチオニンを含む。特定の実施形態では、製剤は、約５ｍＭ～約１５ｍＭのメチオニンを含む。具体的な実施形態では、製剤は、約１０ｍＭのメチオニンを含む。
【0077】
いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも１ｍＭ、少なくとも２ｍＭ、少なくとも５ｍＭ、少なくとも１０ｍＭ、少なくとも１５ｍＭ、少なくとも２０ｍＭ、少なくとも２５ｍＭ、少なくとも５０ｍＭ、または少なくとも１００ｍＭのメチオニンを含む。様々な実施形態では、製剤は、１ｍＭ～１００ｍＭ、２ｍＭ～８０ｍＭ、５ｍＭ～５０ｍＭ、１０ｍＭ～２０ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の実施形態では、製剤は、１ｍＭ、２ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、１５ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、５０ｍＭ、または１００ｍＭのメチオニンを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、１ｍＭ～５０ｍＭのメチオニンを含む。特定の実施形態では、製剤は、５ｍＭ～１５ｍＭのメチオニンを含む。具体的な実施形態では、製剤は、１０ｍＭのメチオニンを含む。
【0078】
６．２．４．界面活性剤
いくつかの実施形態では、組成物は、界面活性剤を含む。界面活性剤は、液体の表面張力を低下させることができる。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である。界面活性剤の例としては、ポリソルベート（ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、例えば、ポリソルベート２０およびポリソルベート８０）；ＴＲＩＴＯＮ（ｔ－オクチルフェノキシポリエトキシエタノール）；ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）；ラウレル硫酸ナトリウム；オクチルグリコシドナトリウム；ラウリル－、ミリスチル－、リノレイル－、またはステアリル－スルホベタイン；ラウリル－、ミリスチル－、リノレイル－、またはステアリル－サルコシン；リノレイル－、ミリスチル－、またはセチル－ベタイン；ラウロアミドプロピル－、コカミドプロピル－、リノレアミドプロピル－、ミリスタミドプロピル－、パルミドプロピル－、またはイソステアラミドプロピル－ベタイン（例えば、ラウロアミドプロピル）；ミリスタミドプロピル－、パルミドプロピル－、またはイソステアラミドプロピル－ジメチルアミン；メチルココイル酒石酸ナトリウムまたはメチルオレイル酒石酸二ナトリウム；モノパルミチン酸ソルビタン；ＭＯＮＡＱＵＡＴシリーズ（Ｍｏｎａ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｐａｔｅｒｓｏｎ，Ｎ．Ｊ．）；ポリエチルグリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、およびポロキシエチレンとポロキシプロピレングリコールとのコポリマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ／Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ、ＰＦ６８等）が挙げられる。これらの実施形態のうちのいくつかでは、界面活性剤は、ポリソルベートである。ある特定の実施形態では、ポリソルベートは、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、またはポリソルベート８０である。
いくつかの実施形態では、組成物は、界面活性剤を含む。界面活性剤は、液体の表面張力を低下させることができる。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である。界面活性剤の例としては、ポリソルベート（ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、例えば、ポリソルベート２０およびポリソルベート８０）；ＴＲＩＴＯＮ（ｔ－オクチルフェノキシポリエトキシエタノール）；ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）；ラウレル硫酸ナトリウム；オクチルグリコシドナトリウム；ラウリル－、ミリスチル－、リノレイル－、またはステアリル－スルホベタイン；ラウリル－、ミリスチル－、リノレイル－、またはステアリル－サルコシン；リノレイル－、ミリスチル－、またはセチル－ベタイン；ラウロアミドプロピル－、コカミドプロピル－、リノレアミドプロピル－、ミリスタミドプロピル－、パルミドプロピル－、またはイソステアラミドプロピル－ベタイン（例えば、ラウロアミドプロピル）；ミリスタミドプロピル－、パルミドプロピル－、またはイソステアラミドプロピル－ジメチルアミン；メチルココイル酒石酸ナトリウムまたはメチルオレイル酒石酸二ナトリウム；モノパルミチン酸ソルビタン；ＭＯＮＡＱＵＡＴシリーズ（Ｍｏｎａ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｐａｔｅｒｓｏｎ，Ｎ．Ｊ．）；ポリエチルグリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、およびポロキシエチレンとポロキシプロピレングリコールとのコポリマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ／Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ、ＰＦ６８等）が挙げられる。これらの実施形態のうちのいくつかでは、界面活性剤は、ポリソルベートである。ある特定の実施形態では、ポリソルベートは、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、またはポリソルベート８０である。
【0079】
様々な実施形態では、組成物は、約０．００１％～約１％、例えば、約０．００１％～約０．１％、約０．００５％～約０．２％、約０．０１％～約０．２％、または約０．０５％～約０．１％（ｗ／ｖ）の濃度で界面活性剤を含む。様々な実施形態では、組成物は、０．００１％～１％、例えば、０．００１％～０．１％、０．００５％～０．２％、０．０１％～０．２％、または０．０５％～０．１％（ｗ／ｖ）の濃度で界面活性剤を含む。
【0080】
６．２．４．１．ポリソルベート８０
いくつかの実施形態では、製剤は、ポリソルベート８０（ＰＳ８０）を含む。
いくつかの実施形態では、製剤は、ポリソルベート８０（ＰＳ８０）を含む。
【0081】
いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも約０．００１％、少なくとも約０．００２％、少なくとも約０．００３％、少なくとも約０．００５％、少なくとも約０．０１％、少なくとも約０．０２％、少なくとも約０．０５％、少なくとも約０．１％、少なくとも約０．２％、少なくとも約０．５％、または少なくとも約１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約０．００１％～約１％、約０．００２％～約０．５％、約０．００５％～約０．２％、または約０．０１％～約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約０．００１％、約０．００２％、約０．００３％、約０．００５％、約０．０１％、約０．０２％、約０．０５％、約０．０７％、約０．１％、約０．２％、約０．５％、または約１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。ある特定の実施形態では、製剤は、約０．００５％～約０．５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。ある特定の実施形態では、製剤は、約０．０３％～約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。ある特定の実施形態では、製剤は、約０．０５％～約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。特定の実施形態では、製剤は、約０．０７％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。
【0082】
いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも０．００１％、少なくとも０．００２％、少なくとも０．００３％、少なくとも０．００５％、少なくとも０．０１％、少なくとも０．０２％、少なくとも０．０５％、少なくとも０．１％、少なくとも０．２％、少なくとも０．５％、または少なくとも１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、０．００１％～１％、０．００２％～０．５％、０．００５％～０．２％、または０．０１％～０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、０．００１％、０．００２％、０．００３％、０．００５％、０．０１％、０．０２％、０．０５％、０．０７％、０．１％、０．２％、０．５％、または１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。ある特定の実施形態では、製剤は、０．００５％～０．５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。ある特定の実施形態では、製剤は、０．０３％～０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。ある特定の実施形態では、製剤は、０．０５％～０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。特定の実施形態では、製剤は、０．０７％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。
【0083】
６．２．４．２．ポリソルベート６０
いくつかの実施形態では、製剤は、ポリソルベート６０（ＰＳ６０）を含む。
いくつかの実施形態では、製剤は、ポリソルベート６０（ＰＳ６０）を含む。
【0084】
いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも約０．００１％、少なくとも約０．００２％、少なくとも約０．００３％、少なくとも約０．００５％、少なくとも約０．０１％、少なくとも約０．０２％、少なくとも約０．０５％、少なくとも約０．１％、少なくとも約０．２％、少なくとも約０．５％、または少なくとも約１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート６０を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約０．００１％～約１％、約０．００２％～約０．５％、約０．００５％～約０．２％、または約０．０１％～約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート６０を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約０．００１％、約０．００２％、約０．００３％、約０．００５％、約０．０１％、約０．０２％、約０．０５％、約０．０７％、約０．１％、約０．２％、約０．５％、または約１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート６０を含む。ある特定の実施形態では、製剤は、約０．０３％～約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート６０を含む。ある特定の実施形態では、製剤は、約０．０５％～約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート６０を含む。特定の実施形態では、製剤は、約０．０７％（ｗ／ｖ）のポリソルベート６０を含む。
【0085】
いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも０．００１％、少なくとも０．００２％、少なくとも０．００３％、少なくとも０．００５％、少なくとも０．０１％、少なくとも０．０２％、少なくとも０．０５％、少なくとも０．１％、少なくとも０．２％、少なくとも０．５％、または少なくとも１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート６０を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、０．００１％～１％、０．００２％～０．５％、０．００５％～０．２％、または０．０１％～０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート６０を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、０．００１％、０．００２％、０．００３％、０．００５％、０．０１％、０．０２％、０．０５％、０．０７％、０．１％、０．２％、０．５％、または１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート６０を含む。ある特定の実施形態では、製剤は、０．０３％～０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート６０を含む。ある特定の実施形態では、製剤は、０．０５％～０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート６０を含む。特定の実施形態では、製剤は、０．０７％（ｗ／ｖ）のポリソルベート６０を含む。
【0086】
６．２．４．３．ポリソルベート４０
いくつかの実施形態では、製剤は、ポリソルベート４０（ＰＳ４０）を含む。
いくつかの実施形態では、製剤は、ポリソルベート４０（ＰＳ４０）を含む。
【0087】
いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも約０．００１％、少なくとも約０．００２％、少なくとも約０．００３％、少なくとも約０．００５％、少なくとも約０．０１％、少なくとも約０．０２％、少なくとも約０．０５％、少なくとも約０．１％、少なくとも約０．２％、少なくとも約０．５％、または少なくとも約１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート４０を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約０．００１％～約１％、約０．００２％～約０．５％、約０．００５％～約０．２％、または約０．０１％～約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート４０を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約０．００１％、約０．００２％、約０．００３％、約０．００５％、約０．０１％、約０．０２％、約０．０５％、約０．０７％、約０．１％、約０．２％、約０．５％、または約１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート４０を含む。ある特定の実施形態では、製剤は、約０．０３％～約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート４０を含む。ある特定の実施形態では、製剤は、約０．０５％～約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート４０を含む。特定の実施形態では、製剤は、約０．０７％（ｗ／ｖ）のポリソルベート４０を含む。
【0088】
いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも０．００１％、少なくとも０．００２％、少なくとも０．００３％、少なくとも０．００５％、少なくとも０．０１％、少なくとも０．０２％、少なくとも０．０５％、少なくとも０．１％、少なくとも０．２％、少なくとも０．５％、または少なくとも１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート４０を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、０．００１％～１％、０．００２％～０．５％、０．００５％～０．２％、または０．０１％～０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート４０を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、０．００１％、０．００２％、０．００３％、０．００５％、０．０１％、０．０２％、０．０５％、０．０７％、０．１％、０．２％、０．５％、または１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート４０を含む。ある特定の実施形態では、製剤は、０．０３％～０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート４０を含む。ある特定の実施形態では、製剤は、０．０５％～０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート４０を含む。特定の実施形態では、製剤は、０．０７％（ｗ／ｖ）のポリソルベート４０を含む。
【0089】
６．２．４．４．ポリソルベート２０
いくつかの実施形態では、製剤は、ポリソルベート２０（ＰＳ２０）を含む。
いくつかの実施形態では、製剤は、ポリソルベート２０（ＰＳ２０）を含む。
【0090】
いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも約０．００１％、少なくとも約０．００２％、少なくとも約０．００３％、少なくとも約０．００５％、少なくとも約０．０１％、少なくとも約０．０２％、少なくとも約０．０５％、少なくとも約０．１％、少なくとも約０．２％、少なくとも約０．５％、または少なくとも約１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約０．００１％～約１％、約０．００２％～約０．５％、約０．００５％～約０．２％、または約０．０１％～約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約０．００１％、約０．００２％、約０．００３％、約０．００５％、約０．０１％、約０．０２％、約０．０５％、約０．０７％、約０．１％、約０．２％、約０．５％、または約１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含む。ある特定の実施形態では、製剤は、約０．０３％～約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含む。ある特定の実施形態では、製剤は、約０．０５％～約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含む。特定の実施形態では、製剤は、約０．０７％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含む。
【0091】
いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも０．００１％、少なくとも０．００２％、少なくとも０．００３％、少なくとも０．００５％、少なくとも０．０１％、少なくとも０．０２％、少なくとも０．０５％、少なくとも０．１％、少なくとも０．２％、少なくとも０．５％、または少なくとも１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、０．００１％～１％、０．００２％～０．５％、０．００５％～０．２％、または０．０１％～０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、０．００１％、０．００２％、０．００３％、０．００５％、０．０１％、０．０２％、０．０５％、０．０７％、０．１％、０．２％、０．５％、または１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含む。ある特定の実施形態では、製剤は、０．０３％～０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含む。ある特定の実施形態では、製剤は、０．０５％～０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含む。特定の実施形態では、製剤は、０．０７％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含む。
【0092】
６．２．５．糖類
いくつかの実施形態では、組成物は、単糖類、二糖類、三糖類、多糖類、糖アルコール、還元糖類、非還元糖類、およびこれに類するものを含む、糖類およびその誘導体を含む。糖類の例としては、グルコース、マンノース、スクロース、トレハロース、ラクトース、フルクトース、マルトース、デキストラン、デキストリン、エリスリトール、グリセロール、アラビトール、シリトール、ソルビトール、マンニトール、メリビオース、メレジトース、ラフィノース、マンノトリオース、スタキオース、マルトース、ラクツロース、マルツロース、グルシトール、マルチトール、ラクチトール、イソマルツロース、およびこれに類するものが挙げられる。いくつかの実施形態では、糖類は、二糖類である。ある特定の実施形態では、二糖類は、トレハロースまたはスクロースである。様々な実施形態では、二糖類は、約１％～約４０％、約２％～約２０％、または約２％～約１０％（ｗ／ｖ）の濃度である。様々な実施形態では、二糖類は、１％～４０％、２％～２０％、または２％～１０％（ｗ／ｖ）の濃度である。
いくつかの実施形態では、組成物は、単糖類、二糖類、三糖類、多糖類、糖アルコール、還元糖類、非還元糖類、およびこれに類するものを含む、糖類およびその誘導体を含む。糖類の例としては、グルコース、マンノース、スクロース、トレハロース、ラクトース、フルクトース、マルトース、デキストラン、デキストリン、エリスリトール、グリセロール、アラビトール、シリトール、ソルビトール、マンニトール、メリビオース、メレジトース、ラフィノース、マンノトリオース、スタキオース、マルトース、ラクツロース、マルツロース、グルシトール、マルチトール、ラクチトール、イソマルツロース、およびこれに類するものが挙げられる。いくつかの実施形態では、糖類は、二糖類である。ある特定の実施形態では、二糖類は、トレハロースまたはスクロースである。様々な実施形態では、二糖類は、約１％～約４０％、約２％～約２０％、または約２％～約１０％（ｗ／ｖ）の濃度である。様々な実施形態では、二糖類は、１％～４０％、２％～２０％、または２％～１０％（ｗ／ｖ）の濃度である。
【0093】
６．２．５．１．トレハロース
いくつかの実施形態では、製剤は、トレハロースを含む。
いくつかの実施形態では、製剤は、トレハロースを含む。
【0094】
様々な実施形態では、製剤は、約１％～約５０％（ｗ／ｖ）のトレハロースを（トレハロース二水和物として）含む。いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、または少なくとも約４０％（ｗ／ｖ）のトレハロースを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約１％～約４０％、約２％～約３０％、約３％～約２０％、約５％～約１５％、または約５％～約１０％（ｗ／ｖ）のトレハロースを含む。ある特定の実施形態では、製剤は、約１％、約２％、約３％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約３０％、または約４０％（ｗ／ｖ）のトレハロースを含む。具体的な実施形態では、製剤は、約５％（ｗ／ｖ）のトレハロースを含む。
【0095】
様々な実施形態では、製剤は、１％～５０％（ｗ／ｖ）のトレハロースを（トレハロース二水和物として）含む。いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、または少なくとも４０％（ｗ／ｖ）のトレハロースを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、１％～４０％、２％～３０％、３％～２０％、５％～１５％、または５％～１０％（ｗ／ｖ）のトレハロースを含む。ある特定の実施形態では、製剤は、１％、２％、３％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、または４０％（ｗ／ｖ）のトレハロースを含む。具体的な実施形態では、製剤は、５％（ｗ／ｖ）のトレハロースを含む。
【0096】
６．２．５．２．スクロース
いくつかの実施形態では、製剤は、スクロースを含む。
いくつかの実施形態では、製剤は、スクロースを含む。
【0097】
いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、または少なくとも約４０％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約１％～約４０％、約２％～約３０％、約３％～約２０％、約５％～約１５％、または約５％～約１０％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。ある特定の実施形態では、製剤は、約１％、約２％、約３％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約３０％、または約４０％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。具体的な実施形態では、製剤は、約５％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。
【0098】
いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、または少なくとも４０％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、１％～４０％、２％～３０％、３％～２０％、５％～１５％、または５％～１０％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。ある特定の実施形態では、製剤は、１％、２％、３％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、または４０％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。具体的な実施形態では、製剤は、５％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。
【0099】
６．２．６．遊離アミノ酸
いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも１つの遊離アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、１つの遊離アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、２つの遊離アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、３つの遊離アミノ酸を含む。遊離アミノ酸は、Ｌ型、Ｄ型、またはこれらの形態の混合物であり得る。
いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも１つの遊離アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、１つの遊離アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、２つの遊離アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、３つの遊離アミノ酸を含む。遊離アミノ酸は、Ｌ型、Ｄ型、またはこれらの形態の混合物であり得る。
【0100】
ある特定の実施形態では、少なくとも１つの遊離アミノ酸は、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリジンである。様々な実施形態では、遊離アミノ酸は、約１ｍＭ～約４００ｍＭ、例えば、約２ｍＭ～約３００ｍＭ、約５ｍＭ～約２００ｍＭ、または約１０ｍＭ～約１００ｍＭの濃度である。様々な実施形態では、遊離アミノ酸は、１ｍＭ～４００ｍＭ、例えば、２ｍＭ～３００ｍＭ、５ｍＭ～２００ｍＭ、または１０ｍＭ～１００ｍＭの濃度である。
【0101】
いくつかの実施形態では、製剤は、メチオニン、ならびにグリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、およびリジンから選択される少なくとも１つの追加の遊離アミノ酸を含む。ある特定の実施形態では、製剤は、メチオニンおよびアルギニンを含む。ある特定の実施形態では、製剤は、メチオニン、アルギニン、およびヒスチジンを含む。
【0102】
６．２．６．１．アルギニン
いくつかの実施形態では、製剤は、アルギニンを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、Ｌ－アルギニンを含む。
いくつかの実施形態では、製剤は、アルギニンを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、Ｌ－アルギニンを含む。
【0103】
様々な実施形態では、製剤は、約５ｍＭ～約５００ｍＭのアルギニンを（アルギニン－ＨＣｌとして）含む。いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも約５ｍＭ、少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約２０ｍＭ、少なくとも約３０ｍＭ、少なくとも約５０ｍＭ、少なくとも約７０ｍＭ、少なくとも約８０ｍＭ、少なくとも約１００ｍＭ、少なくとも約１５０ｍＭ、少なくとも約２００ｍＭ、または少なくとも約４００ｍＭのアルギニンを含む。様々な実施形態では、製剤は、約５ｍＭ～約４００ｍＭ、約１０ｍＭ～約２００ｍＭ、約２０ｍＭ～約１５０ｍＭ、約３０ｍＭ～約１００ｍＭ、または約５０ｍＭ～約８０ｍＭのアルギニンを含む。ある特定の実施形態では、製剤は、約５ｍＭ、約１０ｍＭ、約２０ｍＭ、約３０ｍＭ、約５０ｍＭ、約７０ｍＭ、約８０ｍＭ、約１００ｍＭ、約１５０ｍＭ、約２００ｍＭ、または約４００ｍＭのアルギニンを含む。特定の実施形態では、製剤は、約１０ｍＭ～約２００ｍＭのアルギニンを含む。具体的な実施形態では、製剤は、約７０ｍＭのアルギニンを含む。
【0104】
様々な実施形態では、製剤は、５ｍＭ～５００ｍＭのアルギニンを（アルギニン－ＨＣｌとして）含む。いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも５ｍＭ、少なくとも１０ｍＭ、少なくとも２０ｍＭ、少なくとも３０ｍＭ、少なくとも５０ｍＭ、少なくとも７０ｍＭ、少なくとも８０ｍＭ、少なくとも１００ｍＭ、少なくとも１５０ｍＭ、少なくとも２００ｍＭ、または少なくとも４００ｍＭのアルギニンを含む。様々な実施形態では、製剤は、５ｍＭ～４００ｍＭ、１０ｍＭ～２００ｍＭ、２０ｍＭ～１５０ｍＭ、３０ｍＭ～１００ｍＭ、または５０ｍＭ～８０ｍＭのアルギニンを含む。ある特定の実施形態では、製剤は、５ｍＭ、１０ｍＭ、２０ｍＭ、３０ｍＭ、５０ｍＭ、７０ｍＭ、８０ｍＭ、１００ｍＭ、１５０ｍＭ、２００ｍＭ、または４００ｍＭのアルギニンを含む。特定の実施形態では、製剤は、１０ｍＭ～２００ｍＭのアルギニンを含む。具体的な実施形態では、製剤は、７０ｍＭのアルギニンを含む。
【0105】
６．２．７．緩衝剤
いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも１つの緩衝剤（緩衝成分）を含む。典型的には、緩衝剤は、存在する場合、製剤のｐＨを約４．０～約８．０、約４．５～約７．５、約５．０～約７．０、約５．５～約６．５、約５．７～約６．３、約５．９～約６．１、または約６．０に調節するために使用される。
いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも１つの緩衝剤（緩衝成分）を含む。典型的には、緩衝剤は、存在する場合、製剤のｐＨを約４．０～約８．０、約４．５～約７．５、約５．０～約７．０、約５．５～約６．５、約５．７～約６．３、約５．９～約６．１、または約６．０に調節するために使用される。
【0106】
様々な実施形態では、少なくとも１つの緩衝剤は、酢酸塩、コハク酸塩、グルコン酸塩、ヒスチジン、クエン酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、カコジル酸塩、２－［Ｎ－モルホリノ］エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、ビス（２－ヒドロキシエチル）イミノトリス［ヒドロキシメチル］メタン（Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓ）、Ｎ－［２－アセトアミド］－２－イミノ二酢酸（ＡＤＡ）、グリシルグリシン、および他の有機酸緩衝液から選択される。これらの実施形態のうちのいくつかでは、緩衝剤は、ヒスチジン、クエン酸塩、リン酸塩、グリシン、または酢酸塩である。様々な実施形態では、緩衝成分は、約１ｍＭ～約２００ｍＭ、約１ｍＭ～約５０ｍＭ、または約５ｍＭ～約２０ｍＭの濃度である。様々な実施形態では、緩衝成分は、１ｍＭ～２００ｍＭ、１ｍＭ～５０ｍＭ、または５ｍＭ～２０ｍＭの濃度である。ある特定の実施形態では、緩衝成分は、約１０ｍＭ、約１５ｍＭ、約２０ｍＭ、または約２５ｍＭの濃度である。ある特定の実施形態では、緩衝成分は、１０ｍＭ、１５ｍＭ、２０ｍＭ、または２５ｍＭの濃度である。
【0107】
６．２．７．１．ヒスチジン
いくつかの実施形態では、製剤は、ヒスチジンを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、Ｌ－ヒスチジンを含む。
いくつかの実施形態では、製剤は、ヒスチジンを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、Ｌ－ヒスチジンを含む。
【0108】
いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも約１ｍＭ、少なくとも約５ｍＭ、少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約１５ｍＭ、少なくとも約２０ｍＭ、少なくとも約３０ｍＭ、少なくとも約５０ｍＭ、少なくとも約１００ｍＭ、少なくとも約１５０ｍＭ、または少なくとも約２００ｍＭのヒスチジンを含む。様々な実施形態では、組成物は、約１ｍＭ～約２００ｍＭ、約５ｍＭ～約１５０ｍＭ、約１０ｍＭ～約１００ｍＭ、約１５ｍＭ～約５０ｍＭ、または約２０ｍＭ～約３０ｍＭのヒスチジンを含む。ある特定の実施形態では、組成物は、約１ｍＭ、約５ｍＭ、約１０ｍＭ、約１５ｍＭ、約２０ｍＭ、約３０ｍＭ、約５０ｍＭ、約１００ｍＭ、約１５０ｍＭ、または約２００ｍＭのヒスチジンを含む。特定の実施形態では、製剤は、約１０ｍＭ～約１００ｍＭのヒスチジンを含む。具体的な実施形態では、製剤は、約２０ｍＭのヒスチジンを含む。
【0109】
いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１ｍＭ、少なくとも５ｍＭ、少なくとも１０ｍＭ、少なくとも１５ｍＭ、少なくとも２０ｍＭ、少なくとも３０ｍＭ、少なくとも５０ｍＭ、少なくとも１００ｍＭ、少なくとも１５０ｍＭ、または少なくとも２００ｍＭのヒスチジンを含む。様々な実施形態では、組成物は、１ｍＭ～２００ｍＭ、５ｍＭ～１５０ｍＭ、１０ｍＭ～１００ｍＭ、１５ｍＭ～５０ｍＭ、または２０ｍＭ～３０ｍＭのヒスチジンを含む。ある特定の実施形態では、組成物は、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、１５ｍＭ、２０ｍＭ、３０ｍＭ、５０ｍＭ、１００ｍＭ、１５０ｍＭ、または２００ｍＭのヒスチジンを含む。特定の実施形態では、製剤は、１０ｍＭ～１００ｍＭのヒスチジンを含む。具体的な実施形態では、製剤は、２０ｍＭのヒスチジンを含む。
【0110】
６．２．７．２．ｐＨ
いくつかの実施形態では、製剤は、約４．０～約８．０、例えば、約４．５～約７．５、約５．０～約７．０、約５．５～約６．５、約５．７～約６．３、または約５．９～約６．１のｐＨを有する。ある特定の実施形態では、製剤は、約４．０、約４．５、約５．０、約５．５、約５．７、約５．９、約６．０、約６．１、約６．３、約６．５、約７．０、約７．５、または約８．０のｐＨを有する。特定の実施形態では、製剤は、約５．０～約７．０のｐＨを有する。特定の実施形態では、製剤は、約５．０～約７．０のｐＨを有する。ある特定の実施形態では、製剤は、約５．５～約６．５のｐＨを有する。ある特定の実施形態では、製剤は、約５．７～約６．３のｐＨを有する。具体的な実施形態では、製剤は、約６．０のｐＨを有する。
いくつかの実施形態では、製剤は、約４．０～約８．０、例えば、約４．５～約７．５、約５．０～約７．０、約５．５～約６．５、約５．７～約６．３、または約５．９～約６．１のｐＨを有する。ある特定の実施形態では、製剤は、約４．０、約４．５、約５．０、約５．５、約５．７、約５．９、約６．０、約６．１、約６．３、約６．５、約７．０、約７．５、または約８．０のｐＨを有する。特定の実施形態では、製剤は、約５．０～約７．０のｐＨを有する。特定の実施形態では、製剤は、約５．０～約７．０のｐＨを有する。ある特定の実施形態では、製剤は、約５．５～約６．５のｐＨを有する。ある特定の実施形態では、製剤は、約５．７～約６．３のｐＨを有する。具体的な実施形態では、製剤は、約６．０のｐＨを有する。
【0111】
いくつかの実施形態では、製剤は、４．０～８．０、例えば、４．５～７．５、５．０～７．０、５．５～６．５、５．７～６．３、または５．９～６．１のｐＨを有する。ある特定の実施形態では、製剤は、４．０、４．５、５．０、５．５、５．７、５．９、６．０、６．１、６．３、６．５、７．０、７．５、または８．０のｐＨを有する。特定の実施形態では、製剤は、５．０～７．０のｐＨを有する。ある特定の実施形態では、製剤は、５．５～６．５のｐＨを有する。ある特定の実施形態では、製剤は、５．７～６．３のｐＨを有する。具体的な実施形態では、製剤は、６．０のｐＨを有する。
【0112】
６．２．８．防腐剤
いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも１つの防腐剤をさらに含む。様々な実施形態では、少なくとも１つの防腐剤は、塩化シタデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム（アルキル基が長鎖化合物である塩化アルキルベンジルジメチルアンモニウムの混合物）、および塩化ベンゼトニウムから選択される。他のタイプの防腐剤としては、フェノール、ブチル、およびベンジルアルコールなどの芳香族アルコール、メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３－ペンタノール、およびｍ－クレゾールが挙げられる。
いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも１つの防腐剤をさらに含む。様々な実施形態では、少なくとも１つの防腐剤は、塩化シタデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム（アルキル基が長鎖化合物である塩化アルキルベンジルジメチルアンモニウムの混合物）、および塩化ベンゼトニウムから選択される。他のタイプの防腐剤としては、フェノール、ブチル、およびベンジルアルコールなどの芳香族アルコール、メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３－ペンタノール、およびｍ－クレゾールが挙げられる。
【0113】
６．２．９．現在好ましい抗ＩＬ－６抗体製剤
様々な実施形態では、抗体製剤は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体、および約１ｍＭ～約１００ｍＭのメチオニン、例えば、約１ｍＭ～約５ｍＭのメチオニン、約１ｍＭ～約１０ｍＭのメチオニン、約１ｍＭ～約１５ｍＭのメチオニン、約１ｍＭ～約３０ｍＭのメチオニン、約１ｍＭ～約５０ｍＭのメチオニン、約１ｍＭ～約１００ｍＭのメチオニン、約５ｍＭ～約１０ｍＭのメチオニン、約５ｍＭ～約１５ｍＭのメチオニン、約５ｍＭ～約３０ｍＭのメチオニン、約５ｍＭ～約５０ｍＭのメチオニン、約５ｍＭ～約１００ｍＭのメチオニン、約１０ｍＭ～約１５ｍＭのメチオニン、約１０ｍＭ～約３０ｍＭのメチオニン、約１０ｍＭ～約５０ｍＭのメチオニン、約１０ｍＭ～約１００ｍＭのメチオニン、約１５ｍＭ～約３０ｍＭのメチオニン、約１５ｍＭ～約５０ｍＭのメチオニン、約１５ｍＭ～約１００ｍＭのメチオニン、約３０ｍＭ～約５０ｍＭのメチオニン、約３０ｍＭ～約１００ｍＭのメチオニン、または約５０ｍＭ～約１００ｍＭのメチオニンを含む。いくつかの実施形態では、抗体製剤は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体、および約５ｍＭ～約１５ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の実施形態では、抗体製剤は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体および約１０ｍＭのメチオニンを含む。
様々な実施形態では、抗体製剤は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体、および約１ｍＭ～約１００ｍＭのメチオニン、例えば、約１ｍＭ～約５ｍＭのメチオニン、約１ｍＭ～約１０ｍＭのメチオニン、約１ｍＭ～約１５ｍＭのメチオニン、約１ｍＭ～約３０ｍＭのメチオニン、約１ｍＭ～約５０ｍＭのメチオニン、約１ｍＭ～約１００ｍＭのメチオニン、約５ｍＭ～約１０ｍＭのメチオニン、約５ｍＭ～約１５ｍＭのメチオニン、約５ｍＭ～約３０ｍＭのメチオニン、約５ｍＭ～約５０ｍＭのメチオニン、約５ｍＭ～約１００ｍＭのメチオニン、約１０ｍＭ～約１５ｍＭのメチオニン、約１０ｍＭ～約３０ｍＭのメチオニン、約１０ｍＭ～約５０ｍＭのメチオニン、約１０ｍＭ～約１００ｍＭのメチオニン、約１５ｍＭ～約３０ｍＭのメチオニン、約１５ｍＭ～約５０ｍＭのメチオニン、約１５ｍＭ～約１００ｍＭのメチオニン、約３０ｍＭ～約５０ｍＭのメチオニン、約３０ｍＭ～約１００ｍＭのメチオニン、または約５０ｍＭ～約１００ｍＭのメチオニンを含む。いくつかの実施形態では、抗体製剤は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体、および約５ｍＭ～約１５ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の実施形態では、抗体製剤は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体および約１０ｍＭのメチオニンを含む。
【0114】
様々な実施形態では、抗体製剤は、５ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体、および１ｍＭ～１００ｍＭのメチオニン、例えば、１ｍＭ～５ｍＭのメチオニン、１ｍＭ～１０ｍＭのメチオニン、１ｍＭ～１５ｍＭのメチオニン、１ｍＭ～３０ｍＭのメチオニン、１ｍＭ～５０ｍＭのメチオニン、１ｍＭ～１００ｍＭのメチオニン、５ｍＭ～１０ｍＭのメチオニン、５ｍＭ～１５ｍＭのメチオニン、５ｍＭ～３０ｍＭのメチオニン、５ｍＭ～５０ｍＭのメチオニン、５ｍＭ～１００ｍＭのメチオニン、１０ｍＭ～１５ｍＭのメチオニン、１０ｍＭ～３０ｍＭのメチオニン、１０ｍＭ～５０ｍＭのメチオニン、１０ｍＭ～１００ｍＭのメチオニン、１５ｍＭ～３０ｍＭのメチオニン、１５ｍＭ～５０ｍＭのメチオニン、１５ｍＭ～１００ｍＭのメチオニン、３０ｍＭ～５０ｍＭのメチオニン、３０ｍＭ～１００ｍＭのメチオニン、または５０ｍＭ～１００ｍＭのメチオニンを含む。いくつかの実施形態では、抗体製剤は、５ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体、および５ｍＭ～１５ｍＭのメチオニンを含む。ある特定の実施形態では、抗体製剤は、５ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体および１０ｍＭのメチオニンを含む。
【0115】
いくつかの実施形態では、抗体製剤は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体、約１ｍＭ～約５０ｍＭのメチオニン、および約０．００５％～約０．５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態では、抗体製剤は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体、約５ｍＭ～約１５ｍＭのメチオニン、および約０．０３％～約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態では、抗体製剤は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体、約５ｍＭ～約１５ｍＭのメチオニン、および約０．０５％～約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。ある特定の実施形態では、抗体製剤は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体、約１０ｍＭのメチオニン、および約０．０７％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。
【0116】
いくつかの実施形態では、抗体製剤は、５ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体、１ｍＭ～５０ｍＭのメチオニン、および０．００５％～０．５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態では、抗体製剤は、５ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体、５ｍＭ～１５ｍＭのメチオニン、および０．０３％～０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態では、抗体製剤は、５ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体、５ｍＭ～１５ｍＭのメチオニン、および０．０５％～０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。ある特定の実施形態では、抗体製剤は、５ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体、１０ｍＭのメチオニン、および０．０７％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。
【0117】
いくつかの実施形態では、抗体製剤は、ａ）約５ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体、ｂ）約１％～約４０％（ｗ／ｖ）のトレハロース、ｃ）約０．００５％～約０．５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、ｄ）約１０ｍＭ～約２００ｍＭのアルギニン、ｅ）約１ｍＭ～約５０ｍＭのメチオニン、およびｆ）約１０ｍＭ～約１００ｍＭのヒスチジンを含み、抗体製剤は、約５．０～約７．０のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、抗体製剤は、ａ）５ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体、ｂ）１％～４０％（ｗ／ｖ）のトレハロース、ｃ）０．００５％～０．５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、ｄ）１０ｍＭ～２００ｍＭのアルギニン、ｅ）１ｍＭ～５０ｍＭのメチオニン、およびｆ）１０ｍＭ～１００ｍＭのヒスチジンを含み、抗体製剤は、５．０～７．０のｐＨを有する。
【0118】
いくつかの実施形態では、抗体製剤は、ａ）約５ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体、ｂ）約１％～約４０％（ｗ／ｖ）のトレハロース、ｃ）約０．０２％～約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、ｄ）約１０ｍＭ～約２００ｍＭのアルギニン、ｅ）約１ｍＭ～約１００ｍＭのメチオニン、およびｆ）約１０ｍＭ～約１００ｍＭのヒスチジンを含み、抗体製剤は、約５．０～約７．０のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、抗体製剤は、ａ）５ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体、ｂ）１％～４０％（ｗ／ｖ）のトレハロース、ｃ）０．０２％～０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、ｄ）１０ｍＭ～２００ｍＭのアルギニン、ｅ）１ｍＭ～１００ｍＭのメチオニン、およびｆ）１０ｍＭ～１００ｍＭのヒスチジンを含み、抗体製剤は、５．０～７．０のｐＨを有する。
【0119】
いくつかの実施形態では、抗体製剤は、ａ）約５ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体、ｂ）約１％～約４０％（ｗ／ｖ）のトレハロース、ｃ）約０．０３％～約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、ｄ）約１０ｍＭ～約２００ｍＭのアルギニン、ｅ）約５ｍＭ～約１５ｍＭのメチオニン、およびｆ）約１０ｍＭ～約１００ｍＭのヒスチジンを含み、抗体製剤は、約５．０～約７．０のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、抗体製剤は、ａ）５ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体、ｂ）１％～４０％（ｗ／ｖ）のトレハロース、ｃ）０．０３％～０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、ｄ）１０ｍＭ～２００ｍＭのアルギニン、ｅ）５ｍＭ～１５ｍＭのメチオニン、およびｆ）１０ｍＭ～１００ｍＭのヒスチジンを含み、抗体製剤は、５．０～７．０のｐＨを有する。
【0120】
ある特定の実施形態では、抗ＩＬ－６抗体は、配列番号１のＶＨ ＣＤＲ１配列、配列番号２のＶＨ ＣＤＲ２配列、配列番号３のＶＨ ＣＤＲ３配列、配列番号４のＶＬ ＣＤＲ１配列、配列番号５のＶＬ ＣＤＲ２配列、および配列番号６のＶＬ ＣＤＲ３配列を含む。ある特定の実施形態では、抗ＩＬ－６抗体は、配列番号７のＶＨドメインアミノ酸配列および配列番号８のＶＬドメインアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、抗ＩＬ－６抗体は、配列番号９の重鎖アミノ酸配列および配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列を含む。
【0121】
具体的な実施形態では、抗ＩＬ－６抗体は、全長ＣＯＲ－００１抗体である。様々な実施形態では、抗体製剤は、約５ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬのＣＯＲ－００１抗体、例えば、約５ｍｇ／ｍＬ、約７．５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、または約５０ｍｇ／ｍＬのＣＯＲ－００１抗体を含む。様々な実施形態では、抗体製剤は、５ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬのＣＯＲ－００１抗体、例えば、５ｍｇ／ｍＬ、７．５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、または５０ｍｇ／ｍＬのＣＯＲ－００１抗体を含む。いくつかの実施形態では、抗体製剤は、約７．５ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬのＣＯＲ－００１抗体を含む。いくつかの実施形態では、抗体製剤は、７．５ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬのＣＯＲ－００１抗体を含む。ある特定の実施形態では、抗体製剤は、約７．５ｍｇ／ｍＬのＣＯＲ－００１抗体を含む。ある特定の実施形態では、抗体製剤は、７．５ｍｇ／ｍＬのＣＯＲ－００１抗体を含む。ある特定の実施形態では、抗体製剤は、約１５ｍｇ／ｍＬのＣＯＲ－００１抗体を含む。ある特定の実施形態では、抗体製剤は、１５ｍｇ／ｍＬのＣＯＲ－００１抗体を含む。ある特定の実施形態では、抗体製剤は、約３０ｍｇ／ｍＬのＣＯＲ－００１抗体を含む。ある特定の実施形態では、抗体製剤は、３０ｍｇ／ｍＬのＣＯＲ－００１抗体を含む。
【0122】
具体的な実施形態では、抗体製剤は、ａ）約５ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬのＣＯＲ－００１抗体、ｂ）約５％（ｗ／ｖ）のトレハロース、ｃ）約０．０７％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、ｄ）約７０ｍＭのアルギニン、ｅ）約１０ｍＭのメチオニン、およびｆ）約２０ｍＭのヒスチジンを含み、抗体製剤は、約６．０のｐＨを有する。具体的な実施形態では、抗体製剤は、ａ）５ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍＬのＣＯＲ－００１抗体、ｂ）５％（ｗ／ｖ）のトレハロース、ｃ）０．０７％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、ｄ）７０ｍＭのアルギニン、ｅ）１０ｍＭのメチオニン、およびｆ）２０ｍＭのヒスチジンを含み、抗体製剤は、６．０のｐＨを有する。
【0123】
特定の実施形態では、抗体製剤は、ａ）約７．５ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬのＣＯＲ－００１抗体、ｂ）約５％（ｗ／ｖ）のトレハロース、ｃ）約０．０７％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、ｄ）約７０ｍＭのアルギニン、ｅ）約１０ｍＭのメチオニン、およびｆ）約２０ｍＭのヒスチジンを含み、抗体製剤は、約６．０のｐＨを有する。特定の実施形態では、抗体製剤は、ａ）７．５ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬのＣＯＲ－００１抗体、ｂ）５％（ｗ／ｖ）のトレハロース、ｃ）０．０７％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、ｄ）７０ｍＭのアルギニン、ｅ）１０ｍＭのメチオニン、およびｆ）２０ｍＭのヒスチジンを含み、抗体製剤は、６．０のｐＨを有する。
【0124】
６．２．９．１．粘度
いくつかの実施形態では、製剤の粘度は、２５℃で５０ｃＰ未満、例えば、２５℃で４０ｃＰ未満、３０ｃＰ未満、２０ｃＰ未満、１０ｃＰ未満、または５ｃＰ未満である。具体的な実施形態では、製剤は、２５℃で１０ｃＰ未満の粘度を有する。様々な実施形態では、製剤の粘度は、２５℃で１ｃＰ、２ｃＰ、３ｃＰ、４ｃＰ、５ｃＰ、１０ｃＰ、１５ｃＰ、２０ｃＰ、２５ｃＰ、３０ｃＰ、３５ｃＰ、または４０ｃＰである。
いくつかの実施形態では、製剤の粘度は、２５℃で５０ｃＰ未満、例えば、２５℃で４０ｃＰ未満、３０ｃＰ未満、２０ｃＰ未満、１０ｃＰ未満、または５ｃＰ未満である。具体的な実施形態では、製剤は、２５℃で１０ｃＰ未満の粘度を有する。様々な実施形態では、製剤の粘度は、２５℃で１ｃＰ、２ｃＰ、３ｃＰ、４ｃＰ、５ｃＰ、１０ｃＰ、１５ｃＰ、２０ｃＰ、２５ｃＰ、３０ｃＰ、３５ｃＰ、または４０ｃＰである。
【0125】
６．２．９．２．凝集
いくつかの実施形態では、製剤は、抗体の凝集を低減する。ある特定の実施形態では、製剤は、可溶性凝集体の形成を低減する。ある特定の実施形態では、製剤は、不溶性凝集体の形成を低減する。ある特定の実施形態では、製剤は、サイズ排除高速液体クロマトグラフィー（ＳＥＣ－ＨＰＬＣ）によって測定した場合、ポリソルベート８０の少ない製剤と比較して、可溶性凝集体の形成を低減する。ある特定の実施形態では、製剤は、視覚的外観チェックによって測定した場合、ポリソルベート８０の少ない製剤と比較して、不溶性凝集体の形成を低減する。ある特定の実施形態では、製剤は、ＳＥＣ－ＨＰＬＣによって測定した場合、メチオニンを含まない製剤と比較して、可溶性凝集体の形成を低減する。いくつかの実施形態では、製剤は、ＳＥＣ－ＨＰＬＣによって測定した場合、３００ｒｐｍで２０時間の撹拌後に１５％未満の可溶性凝集体を有する。いくつかの実施形態では、製剤は、ＳＥＣ－ＨＰＬＣによって測定した場合、３００ｒｐｍで２０時間の撹拌後に１０％未満の可溶性凝集体を有する。いくつかの実施形態では、製剤は、ＳＥＣ－ＨＰＬＣによって測定した場合、３００ｒｐｍで２０時間の撹拌後に５％未満の可溶性凝集体を有する。いくつかの実施形態では、製剤は、ＳＥＣ－ＨＰＬＣによって測定した場合、３００ｒｐｍで２０時間の撹拌後に２％未満の可溶性凝集体を有する。
いくつかの実施形態では、製剤は、抗体の凝集を低減する。ある特定の実施形態では、製剤は、可溶性凝集体の形成を低減する。ある特定の実施形態では、製剤は、不溶性凝集体の形成を低減する。ある特定の実施形態では、製剤は、サイズ排除高速液体クロマトグラフィー（ＳＥＣ－ＨＰＬＣ）によって測定した場合、ポリソルベート８０の少ない製剤と比較して、可溶性凝集体の形成を低減する。ある特定の実施形態では、製剤は、視覚的外観チェックによって測定した場合、ポリソルベート８０の少ない製剤と比較して、不溶性凝集体の形成を低減する。ある特定の実施形態では、製剤は、ＳＥＣ－ＨＰＬＣによって測定した場合、メチオニンを含まない製剤と比較して、可溶性凝集体の形成を低減する。いくつかの実施形態では、製剤は、ＳＥＣ－ＨＰＬＣによって測定した場合、３００ｒｐｍで２０時間の撹拌後に１５％未満の可溶性凝集体を有する。いくつかの実施形態では、製剤は、ＳＥＣ－ＨＰＬＣによって測定した場合、３００ｒｐｍで２０時間の撹拌後に１０％未満の可溶性凝集体を有する。いくつかの実施形態では、製剤は、ＳＥＣ－ＨＰＬＣによって測定した場合、３００ｒｐｍで２０時間の撹拌後に５％未満の可溶性凝集体を有する。いくつかの実施形態では、製剤は、ＳＥＣ－ＨＰＬＣによって測定した場合、３００ｒｐｍで２０時間の撹拌後に２％未満の可溶性凝集体を有する。
【0126】
６．２．９．３．荷電バリアント
いくつかの実施形態では、製剤は、イメージングされたキャピラリー等電点電気泳動（ｉｃＩＥＦ）によって主要種よりも早くまたは遅く溶出されたピークとして測定される、荷電バリアントの割合を低減する。ある特定の実施形態では、製剤は、ｉｃＩＥＦによって測定した場合、メチオニンを含まない製剤と比較して、荷電バリアントの割合を低減する。荷電バリアントは、酸性種および塩基性種を含む。
いくつかの実施形態では、製剤は、イメージングされたキャピラリー等電点電気泳動（ｉｃＩＥＦ）によって主要種よりも早くまたは遅く溶出されたピークとして測定される、荷電バリアントの割合を低減する。ある特定の実施形態では、製剤は、ｉｃＩＥＦによって測定した場合、メチオニンを含まない製剤と比較して、荷電バリアントの割合を低減する。荷電バリアントは、酸性種および塩基性種を含む。
【0127】
いくつかの実施形態では、製剤は、ｉｃＩＥＦによって測定した場合、５±３℃で１２ヶ月間の貯蔵後に６０％未満の荷電バリアントを有する。いくつかの実施形態では、製剤は、ｉｃＩＥＦによって測定した場合、５±３℃で１２ヶ月間の貯蔵後に５０％未満の荷電バリアントを有する。いくつかの実施形態では、製剤は、ｉｃＩＥＦによって測定した場合、５±３℃で１２ヶ月間の貯蔵後に６０％未満の酸性種を有する。いくつかの実施形態では、製剤は、ｉｃＩＥＦによって測定した場合、５±３℃で１２ヶ月間の貯蔵後に５０％未満の酸性種を有する。
【0128】
いくつかの実施形態では、製剤は、ｉｃＩＥＦによって測定した場合、２５±２℃で６ヶ月間の貯蔵後に６０％未満の荷電バリアントを有する。いくつかの実施形態では、製剤は、ｉｃＩＥＦによって測定した場合、２５±２℃で６ヶ月間の貯蔵後に５０％未満の荷電バリアントを有する。いくつかの実施形態では、製剤は、ｉｃＩＥＦによって測定した場合、２５±２℃で６ヶ月間の貯蔵後に６０％未満の酸性種を有する。いくつかの実施形態では、製剤は、ｉｃＩＥＦによって測定した場合、２５±２℃で６ヶ月間の貯蔵後に５０％未満の酸性種を有する。
【0129】
いくつかの実施形態では、製剤は、ｉｃＩＥＦによって測定した場合、４０±２℃で１ヶ月間の貯蔵後に６０％未満の荷電バリアントを有する。いくつかの実施形態では、製剤は、ｉｃＩＥＦによって測定した場合、４０±２℃で１ヶ月間の貯蔵後に５０％未満の荷電バリアントを有する。いくつかの実施形態では、製剤は、ｉｃＩＥＦによって測定した場合、４０±２℃で１ヶ月間の貯蔵後に６０％未満の酸性種を有する。いくつかの実施形態では、製剤は、ｉｃＩＥＦによって測定した場合、４０＋２℃で１ヶ月間の貯蔵後に５０％未満の酸性種を有する。
【0130】
いくつかの実施形態では、製剤は、イメージングされたキャピラリー等電点電気泳動（ｉｃＩＥＦ）によって測定された主要種よりも早く溶出されたピークとして測定される、酸性種の割合を低減する。様々な実施形態では、測定された酸性種は、脱アミド化、異性化、酸化、または他の分解によって生成される。ある特定の実施形態では、製剤は、ｉｃＩＥＦによって測定した場合、メチオニンを含まない製剤と比較して、酸性種の割合を低減する。いくつかの実施形態では、製剤は、ｉｃＩＥＦによって測定した場合、４５℃で２週間のインキュベーション後に６０％未満の酸性種を有する。いくつかの実施形態では、製剤は、ｉｃＩＥＦによって測定した場合、４５℃で２週間のインキュベーション後に５０％未満の酸性種を有する。いくつかの実施形態では、製剤は、ｉｃＩＥＦによって測定した場合、４５℃で２週間のインキュベーション後に４０％未満の酸性種を有する。いくつかの実施形態では、製剤は、ｉｃＩＥＦによって測定した場合、４５℃で２週間のインキュベーション後に３０％未満の酸性種を有する。
【0131】
６．２．９．４．酸化
いくつかの実施形態では、製剤は、抗体の酸化を低減する。いくつかの実施形態では、製剤は、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）によって測定した場合、メチオニンを含まない製剤と比較して、残基Ｍｅｔ４３１の酸化を含む酸化を低減する。いくつかの実施形態では、製剤は、ＲＰ－ＨＰＬＣによって測定した場合、４５℃で２週間のインキュベーション後に１５％未満の酸化種を有する。いくつかの実施形態では、製剤は、ＲＰ－ＨＰＬＣによって測定した場合、４５℃で２週間のインキュベーション後に１０％未満の酸化種を有する。いくつかの実施形態では、製剤は、ＲＰ－ＨＰＬＣによって測定した場合、４５℃で２週間のインキュベーション後に５％未満の酸化種を有する。いくつかの実施形態では、製剤は、ＲＰ－ＨＰＬＣによって測定した場合、４５℃で２週間のインキュベーション後に４％未満の酸化種を有する。いくつかの実施形態では、製剤は、ＲＰ－ＨＰＬＣによって測定した場合、４５℃で２週間のインキュベーション後に３％未満の酸化種を有する。
いくつかの実施形態では、製剤は、抗体の酸化を低減する。いくつかの実施形態では、製剤は、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）によって測定した場合、メチオニンを含まない製剤と比較して、残基Ｍｅｔ４３１の酸化を含む酸化を低減する。いくつかの実施形態では、製剤は、ＲＰ－ＨＰＬＣによって測定した場合、４５℃で２週間のインキュベーション後に１５％未満の酸化種を有する。いくつかの実施形態では、製剤は、ＲＰ－ＨＰＬＣによって測定した場合、４５℃で２週間のインキュベーション後に１０％未満の酸化種を有する。いくつかの実施形態では、製剤は、ＲＰ－ＨＰＬＣによって測定した場合、４５℃で２週間のインキュベーション後に５％未満の酸化種を有する。いくつかの実施形態では、製剤は、ＲＰ－ＨＰＬＣによって測定した場合、４５℃で２週間のインキュベーション後に４％未満の酸化種を有する。いくつかの実施形態では、製剤は、ＲＰ－ＨＰＬＣによって測定した場合、４５℃で２週間のインキュベーション後に３％未満の酸化種を有する。
【0132】
いくつかの実施形態では、製剤は、ＲＰ－ＨＰＬＣによって測定した場合、５±３℃で１２ヶ月間の貯蔵後に１０％未満の酸化種を有する。様々な実施形態では、製剤は、ＲＰ－ＨＰＬＣによって測定した場合、５±３℃で１２ヶ月間の貯蔵後に１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、または１％未満の酸化種を有する。ある特定の実施形態では、製剤は、ＲＰ－ＨＰＬＣによって測定した場合、５±３℃で１２ヶ月間の貯蔵後に６％未満の酸化種を有する。ある特定の実施形態では、製剤は、ＲＰ－ＨＰＬＣによって測定した場合、５±３℃で１２ヶ月間の貯蔵後に５％未満の酸化種を有する。
【0133】
いくつかの実施形態では、製剤は、ＲＰ－ＨＰＬＣによって測定した場合、２５±２℃で６ヶ月間の貯蔵後に１０％未満の酸化種を有する。様々な実施形態では、製剤は、ＲＰ－ＨＰＬＣによって測定した場合、２５±２℃で６ヶ月間の貯蔵後に１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、または１％未満の酸化種を有する。ある特定の実施形態では、製剤は、ＲＰ－ＨＰＬＣによって測定した場合、２５±２℃で６ヶ月間の貯蔵後に６％未満の酸化種を有する。ある特定の実施形態では、製剤は、ＲＰ－ＨＰＬＣによって測定した場合、２５±２℃で６ヶ月間の貯蔵後に５％未満の酸化種を有する。
【0134】
いくつかの実施形態では、製剤は、ＲＰ－ＨＰＬＣによって測定した場合、４０±２℃で１ヶ月間の貯蔵後に１０％未満の酸化種を有する。様々な実施形態では、製剤は、ＲＰ－ＨＰＬＣによって測定した場合、４０±２℃で１ヶ月間の貯蔵後に１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、または１％未満の酸化種を有する。ある特定の実施形態では、製剤は、ＲＰ－ＨＰＬＣによって測定した場合、４０±２℃で１ヶ月間の貯蔵後に６％未満の酸化種を有する。ある特定の実施形態では、製剤は、ＲＰ－ＨＰＬＣによって測定した場合、４０±２℃で１ヶ月間の貯蔵後に５％未満の酸化種を有する。
【0135】
６．２．９．５．効力
いくつかの実施形態では、製剤は、抗体の効力を保持する。様々な実施形態では、抗ＩＬ－６抗体の効力は、ＩＬ－６結合ＥＬＩＳＡまたはＨＥＫ Ｂｌｕｅ細胞ベースのバイオアッセイによって測定される。
いくつかの実施形態では、製剤は、抗体の効力を保持する。様々な実施形態では、抗ＩＬ－６抗体の効力は、ＩＬ－６結合ＥＬＩＳＡまたはＨＥＫ Ｂｌｕｅ細胞ベースのバイオアッセイによって測定される。
【0136】
いくつかの実施形態では、製剤は、ＩＬ－６結合ＥＬＩＳＡによって測定した場合、５±３℃で１２ヶ月間の貯蔵後に効力の５０％未満の低減を有する。様々な実施形態では、製剤は、ＩＬ－６結合ＥＬＩＳＡによって測定した場合、５±３℃で１２ヶ月間の貯蔵後に効力の５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、または１０％未満の低減を有する。ある特定の実施形態では、製剤は、ＩＬ－６結合ＥＬＩＳＡによって測定した場合、５±３℃で１２ヶ月間の貯蔵後に効力の３０％未満の低減を有する。ある特定の実施形態では、製剤は、ＩＬ－６結合ＥＬＩＳＡによって測定した場合、５±３℃で１２ヶ月間の貯蔵後に効力の２０％未満の低減を有する。ある特定の実施形態では、製剤は、ＩＬ－６結合ＥＬＩＳＡによって測定した場合、５±３℃で１２ヶ月間の貯蔵後に効力の１０％未満の低減を有する。
【0137】
いくつかの実施形態では、製剤は、ＨＥＫ Ｂｌｕｅ細胞ベースのバイオアッセイによって測定した場合、５±３℃で１２ヶ月間の貯蔵後に効力の５０％未満の低減を有する。様々な実施形態では、製剤は、ＨＥＫ Ｂｌｕｅ細胞ベースのバイオアッセイによって測定した場合、５±３℃で１２ヶ月間の貯蔵後に効力の５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、または１０％未満の低減を有する。ある特定の実施形態では、製剤は、ＨＥＫ Ｂｌｕｅ細胞ベースのバイオアッセイによって測定した場合、５±３℃で１２ヶ月間の貯蔵後に効力の３０％未満の低減を有する。ある特定の実施形態では、製剤は、ＨＥＫ Ｂｌｕｅ細胞ベースのバイオアッセイによって測定した場合、５±３℃で１２ヶ月間の貯蔵後に効力の２０％未満の低減を有する。ある特定の実施形態では、製剤は、ＨＥＫ Ｂｌｕｅ細胞ベースのバイオアッセイによって測定した場合、５±３℃で１２ヶ月間の貯蔵後に効力の１０％未満の低減を有する。
【0138】
いくつかの実施形態では、製剤は、ＩＬ－６結合ＥＬＩＳＡによって測定した場合、２５±２℃で６ヶ月間の貯蔵後に効力の５０％未満の低減を有する。様々な実施形態では、製剤は、ＩＬ－６結合ＥＬＩＳＡによって測定した場合、２５±２℃で６ヶ月間の貯蔵後に効力の５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、または１０％未満の低減を有する。ある特定の実施形態では、製剤は、ＩＬ－６結合ＥＬＩＳＡによって測定した場合、２５±２℃で６ヶ月間の貯蔵後に効力の３０％未満の低減を有する。ある特定の実施形態では、製剤は、ＩＬ－６結合ＥＬＩＳＡによって測定した場合、２５±２℃で６ヶ月間の貯蔵後に効力の２０％未満の低減を有する。ある特定の実施形態では、製剤は、ＩＬ－６結合ＥＬＩＳＡによって測定した場合、２５±２℃で６ヶ月間の貯蔵後に効力の１０％未満の低減を有する。
【0139】
いくつかの実施形態では、製剤は、ＨＥＫ Ｂｌｕｅ細胞ベースのバイオアッセイによって測定した場合、２５±２℃で６ヶ月間の貯蔵後に効力の５０％未満の低減を有する。様々な実施形態では、製剤は、ＨＥＫ Ｂｌｕｅ細胞ベースのバイオアッセイによって測定した場合、２５±２℃で６ヶ月間の貯蔵後に効力の５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、または１０％未満の低減を有する。ある特定の実施形態では、製剤は、ＨＥＫ Ｂｌｕｅ細胞ベースのバイオアッセイによって測定した場合、２５±２℃で６ヶ月間の貯蔵後に効力の３０％未満の低減を有する。ある特定の実施形態では、製剤は、ＨＥＫ Ｂｌｕｅ細胞ベースのバイオアッセイによって測定した場合、２５±２℃で６ヶ月間の貯蔵後に効力の２０％未満の低減を有する。ある特定の実施形態では、製剤は、ＨＥＫ Ｂｌｕｅ細胞ベースのバイオアッセイによって測定した場合、２５±２℃で６ヶ月間の貯蔵後に効力の１０％未満の低減を有する。
【0140】
いくつかの実施形態では、製剤は、ＩＬ－６結合ＥＬＩＳＡによって測定した場合、４０±２℃で１ヶ月間の貯蔵後に効力の５０％未満の低減を有する。様々な実施形態では、製剤は、ＩＬ－６結合ＥＬＩＳＡによって測定した場合、４０±２℃で１ヶ月間の貯蔵後に効力の５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、または１０％未満の低減を有する。ある特定の実施形態では、製剤は、ＩＬ－６結合ＥＬＩＳＡによって測定した場合、４０±２℃で１ヶ月間の貯蔵後に効力の３０％未満の低減を有する。ある特定の実施形態では、製剤は、ＩＬ－６結合ＥＬＩＳＡによって測定した場合、４０±２℃で１ヶ月間の貯蔵後に効力の２０％未満の低減を有する。ある特定の実施形態では、製剤は、ＩＬ－６結合ＥＬＩＳＡによって測定した場合、４０±２℃で１ヶ月間の貯蔵後に効力の１０％未満の低減を有する。
【0141】
いくつかの実施形態では、製剤は、ＨＥＫ Ｂｌｕｅ細胞ベースのバイオアッセイによって測定した場合、４０±２℃で１ヶ月間の貯蔵後に効力の５０％未満の低減を有する。様々な実施形態では、製剤は、ＨＥＫ Ｂｌｕｅ細胞ベースのバイオアッセイによって測定した場合、４０±２℃で１ヶ月間の貯蔵後に効力の５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、または１０％未満の低減を有する。ある特定の実施形態では、製剤は、ＨＥＫ Ｂｌｕｅ細胞ベースのバイオアッセイによって測定した場合、４０±２℃で１ヶ月間の貯蔵後に効力の３０％未満の低減を有する。ある特定の実施形態では、製剤は、ＨＥＫ Ｂｌｕｅ細胞ベースのバイオアッセイによって測定した場合、４０±２℃で１ヶ月間の貯蔵後に効力の２０％未満の低減を有する。ある特定の実施形態では、製剤は、ＨＥＫ Ｂｌｕｅ細胞ベースのバイオアッセイによって測定した場合、４０±２℃で１ヶ月間の貯蔵後に効力の１０％未満の低減を有する。
【0142】
６．３．製剤の投与
本明細書に記載される抗体製剤の好適な投与経路としては、非経口（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、皮内、または胸骨内注射もしくは注入（例えば、滅菌注射用水性もしくは非水性溶液もしくは懸濁液等）による）、および局所（例えば、クリームまたは軟膏の形態）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、製剤は、非経口注射に好適である。ある特定の実施形態では、製剤は、静脈内注射に好適である。ある特定の実施形態では、製剤は、皮下注射に好適である。
本明細書に記載される抗体製剤の好適な投与経路としては、非経口（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、皮内、または胸骨内注射もしくは注入（例えば、滅菌注射用水性もしくは非水性溶液もしくは懸濁液等）による）、および局所（例えば、クリームまたは軟膏の形態）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、製剤は、非経口注射に好適である。ある特定の実施形態では、製剤は、静脈内注射に好適である。ある特定の実施形態では、製剤は、皮下注射に好適である。
【0143】
いくつかの実施形態では、製剤は、単一用量または複数用量での投与に好適である。
【0144】
６．４．剤形
別の態様では、抗ＩＬ－６抗体を含む医薬組成物の１つ以上の単位用量を含有する剤形が、本明細書に提供される。
別の態様では、抗ＩＬ－６抗体を含む医薬組成物の１つ以上の単位用量を含有する剤形が、本明細書に提供される。
【0145】
様々な実施形態では、剤形は、予め充填されたシリンジである。様々な実施形態では、剤形は、自動注射ペンである。
【0146】
様々な実施形態では、剤形は、上記のセクション６．２に記載の製剤の１つ以上の単位用量を含む。典型的な実施形態では、製剤は、液体製剤である。他の実施形態では、製剤は、凍結乾燥剤を含むが、これに限定されない乾燥製剤である。特定の実施形態では、剤形は、乾燥製剤および測定量の水性希釈剤を含む。
【0147】
いくつかの実施形態では、単位剤形は、ａ）約５ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体、ｂ）約１％～約４０％（ｗ／ｖ）のトレハロース、ｃ）約０．０３％～約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、ｄ）約１０ｍＭ～約２００ｍＭのアルギニン、ｅ）約５ｍＭ～約１５ｍＭのメチオニン、およびｆ）約１０ｍＭ～約１００ｍＭのヒスチジンを含む製剤を含み、この製剤は、約５．０～約７．０のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、単位剤形は、ａ）５ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体、ｂ）１％～４０％（ｗ／ｖ）のトレハロース、ｃ）０．０３％～０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、ｄ）１０ｍＭ～２００ｍＭのアルギニン、ｅ）５ｍＭ～１５ｍＭのメチオニン、およびｆ）１０ｍＭ～１００ｍＭのヒスチジンを含む製剤を含み、この製剤は、５．０～７．０のｐＨを有する。
【0148】
いくつかの実施形態では、単位剤形は、ａ）約７．５ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬのＣＯＲ－００１、ｂ）約５％（ｗ／ｖ）トレハロース、ｃ）約０．０７％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、ｄ）約７０ｍＭのアルギニン、ｅ）約１０ｍＭのメチオニン、およびｆ）約２０ｍＭのヒスチジンを含む製剤を含み、この製剤は、約６．０のｐＨを有する。ある特定の実施形態では、単位剤形は、約７．５ｍｇのＣＯＲ－００１を含む。ある特定の実施形態では、単位剤形は、約１５ｍｇのＣＯＲ－００１を含む。ある特定の実施形態では、単位剤形は、約３０ｍｇのＣＯＲ－００１を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、ａ）７．５ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬのＣＯＲ－００１、ｂ）５％（ｗ／ｖ）のトレハロース、ｃ）０．０７％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、ｄ）７０ｍＭのアルギニン、ｅ）１０ｍＭのメチオニン、およびｆ）２０ｍＭのヒスチジンを含む製剤を含み、この製剤は、６．０のｐＨを有する。
【0149】
ある特定の実施形態では、剤形は、複数の７．５ｍｇ単位用量のＣＯＲ－００１を含む。ある特定の実施形態では、剤形は、単一の７．５ｍｇ単位用量のＣＯＲ－００１を含む。ある特定の実施形態では、剤形は、複数の１５ｍｇ単位用量のＣＯＲ－００１を含む。ある特定の実施形態では、剤形は、単一の１５ｍｇ単位用量のＣＯＲ－００１を含む。ある特定の実施形態では、単位剤形は、複数の３０ｍｇ単位用量のＣＯＲ－００１を含む。ある特定の実施形態では、単位剤形は、単一の３０ｍｇ単位用量のＣＯＲ－００１を含む。
【0150】
６．５．治療方法
別の態様では、本明細書に記載の抗ＩＬ－６抗体製剤を患者に投与することを含む、患者の疾患または障害の治療方法が、本明細書に提供される。
別の態様では、本明細書に記載の抗ＩＬ－６抗体製剤を患者に投与することを含む、患者の疾患または障害の治療方法が、本明細書に提供される。
【0151】
いくつかの実施形態では、患者は、ＩＬ－６媒介炎症性障害を有する。
【0152】
様々な実施形態では、患者は、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の治療前レベルの上昇を有する。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも２ｍｇ／Ｌの治療前ＣＲＰレベルを有する。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも２ｍｇ／Ｌ、２．５ｍｇ／Ｌ、３ｍｇ／Ｌ、３．５ｍｇ／Ｌ、４ｍｇ／Ｌ、４．５ｍｇ／Ｌ、または５ｍｇ／Ｌの治療前ＣＲＰレベルを有する。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも７．５ｍｇ／Ｌ、１０ｍｇ／Ｌ、１２．５ｍｇ／Ｌ、または１５ｍｇ／Ｌの治療前ＣＲＰレベルを有する。
【0153】
いくつかの実施形態では、ＩＬ－６媒介炎症性障害は、ヘプシジン媒介障害である。ヘプシジン媒介障害は、ＵＳ２０１７／００２９４９９（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【0154】
いくつかの実施形態では、ＩＬ－６媒介炎症性障害は、ヘプシジン媒介障害ではない。
【0155】
いくつかの実施形態では、患者は、非自己免疫性ＩＬ－６媒介炎症性障害を有する。特定の実施形態では、患者は、リウマチ性関節炎、巨細胞性動脈炎、多関節性若年特発性関節炎、または全身性若年特発性関節炎以外のＩＬ－６媒介炎症性障害を有する。
【0156】
様々な実施形態では、患者は、腎疾患を有する。いくつかの実施形態では、腎疾患は、慢性腎疾患（ＣＫＤ）である。いくつかの実施形態では、患者は、ＫＤＯＱＩ段階１～５の慢性腎疾患を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＫＤＯＱＩ段階３～５の慢性腎疾患を有する。いくつかの実施形態では、患者は、透析中である。いくつかの実施形態では、患者は、透析中ではない。ある特定の実施形態では、患者は、ＫＤＯＱＩ段階３～５の慢性腎疾患を有し、患者は、透析中ではない。ある特定の実施形態では、患者は、ＫＤＯＱＩ段階３～５の慢性腎疾患を有し、患者は、透析中である。いくつかの実施形態では、患者は、心腎症候群（ＣＲＳ）を有する。ある特定の実施形態では、患者は、ＣＲＳタイプ４を有する。いくつかの実施形態では、患者は、透析で治療されている。
【0157】
特定の実施形態では、患者は、ＫＤＯＱＩ段階３～５の慢性腎疾患を有し、２ｍｇ／Ｌ以上のＣＲＰレベルを有する。ある特定の実施形態では、製剤は、炎症を有する成人ＫＤＯＱＩ段階３～５の慢性腎疾患患者における心血管罹患率および死亡率のリスクを低減するために投与される。
【0158】
様々な実施形態では、患者は、心血管疾患を有する。
【0159】
特定の実施形態では、患者は、アテローム性心疾患を有する。特定の実施形態では、患者は、アテローム性動脈硬化症を有し、２ｍｇ／Ｌ以上のＣＲＰレベルを有する。ある特定の実施形態では、製剤は、炎症を有する成人アテローム性心血管疾患患者における心血管罹患率および死亡率のリスクを低減するために投与される。
【0160】
いくつかの実施形態では、患者は、以前に心筋梗塞を患ったことがある。いくつかの実施形態では、患者は、以前に心筋梗塞を患ったことがない。
【0161】
特定の実施形態では、患者は、以前に心筋梗塞を患ったことがあり、２ｍｇ／Ｌ以上のＣＲＰレベルを有する。
【0162】
いくつかの実施形態では、心血管疾患は、うっ血性心不全（ＣＨＦ）である。ある特定の実施形態では、患者は、駆出率が低減したうっ血性心不全（ＣＨＦ）を有する。ある特定の実施形態では、患者は、中程度の駆出率を有するうっ血性心不全（ＣＨＦ）を有する。ある特定の実施形態では、患者は、駆出率が保存されたうっ血性心不全（ＣＨＦ）を有する。いくつかの実施形態では、心血管疾患は、急性冠動脈症候群である。ある特定の実施形態では、抗ＩＬ－６抗体製剤は、非致死性の心筋梗塞、非致死性の脳卒中、および／または心血管死を低減するのに十分な用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－６抗体製剤は、心不全のリスクを低減するのに十分な用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－６抗体製剤は、心機能を増加させるのに十分な用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－６抗体製剤は、急性心筋梗塞後の線維症を低減するのに十分な用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－６抗体製剤は、心血管罹患率および死亡率のリスクを低減するのに十分な用量で投与される。
【0163】
いくつかの実施形態では、心血管疾患は、利尿剤抵抗性ではない心不全である。いくつかの他の実施形態では、心血管疾患は、利尿剤抵抗性である心不全である。利尿剤抵抗性心不全は、ＷＯ２０１８／１４４７７３に記載されており、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0164】
様々な実施形態では、患者は、貧血を有する。いくつかの実施形態では、患者は、慢性疾患の貧血を有する。いくつかの実施形態では、患者は、鉄不応性鉄欠乏性貧血（ＩＲＩＤＡ）を有する。
【0165】
いくつかの実施形態では、患者は、糖尿病を有する。いくつかの実施形態では、患者は、肝疾患を有する。いくつかの実施形態では、患者は、骨粗しょう症を有する。いくつかの実施形態では、患者は、うつ病を有する。いくつかの実施形態では、患者は、喘息を有する。いくつかの実施形態では、患者は、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）などの神経炎症性障害を有する。いくつかの実施形態では、患者は、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）を有する。様々な実施形態では、患者は、固形腫瘍、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、血液癌、多発性骨髄腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、リンパ腫、およびホジキンリンパ腫などの癌を有する。いくつかの実施形態では、患者は、皮膚疾患を有する。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－６抗体製剤は、患者の老化を防止する。
実施形態の一覧
１．抗体製剤であって、
約５ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体および約５ｍＭ～約１５ｍＭのメチオニンを含む、抗体製剤。
２．抗ＩＬ－６抗体が、重鎖可変（ＶＨ）ドメインおよび軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、
ＶＨドメインが、
配列番号１のＶＨ ＣＤＲ１配列、
配列番号２のＶＨ ＣＤＲ２配列、および
配列番号３のＶＨ ＣＤＲ３配列を含み、
ＶＬドメインが、
配列番号４のＶＬ ＣＤＲ１配列、
配列番号５のＶＬ ＣＤＲ２配列、および
配列番号６のＶＬ ＣＤＲ３配列を含む、実施形態１に記載の抗体製剤。
３．抗ＩＬ－６抗体が、配列番号７のＶＨドメインアミノ酸配列および配列番号８のＶＬドメインアミノ酸配列を含む、実施形態１または２に記載の抗体製剤。
４．抗ＩＬ－６抗体が、配列番号９の重鎖アミノ酸配列および配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列を含む、実施形態１～３のいずれか１つに記載の抗体製剤。
５．製剤が、約７．５ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体を含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体製剤。
６．製剤が、約７．５ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体を含む、実施形態５に記載の抗体製剤。
７．製剤が、約１５ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体を含む、実施形態５に記載の抗体製剤。
８．製剤が、約３０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体を含む、実施形態５に記載の抗体製剤。
９．製剤が、約１０ｍＭのメチオニンを含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体製剤。
１０．約０．０３％～約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０をさらに含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体製剤。
１１．製剤が、約０．０５％～約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む、実施形態１０に記載の抗体製剤。
１２．製剤が、約０．０７％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む、実施形態１１に記載の抗体製剤。
１３．約１％～約４０％（ｗ／ｖ）のトレハロースをさらに含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体製剤。
１４．製剤が、約５％（ｗ／ｖ）のトレハロースを含む、実施形態１３に記載の抗体製剤。
１５．約１０ｍＭ～約２００ｍＭのアルギニンをさらに含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体製剤。
１６．製剤が、約７０ｍＭのアルギニンを含む、実施形態１５に記載の抗体製剤。
１７．約１０ｍＭ～約１００ｍＭのヒスチジンをさらに含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体製剤。
１８．製剤が、約２０ｍＭのヒスチジンを含む、実施形態１７に記載の抗体製剤。
１９．抗体製剤が、約５．０～約７．０のｐＨを有する、先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体製剤。
２０．抗体製剤が、約６．０のｐＨを有する、実施形態２１に記載の抗体製剤。
２１．約５ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体、約５ｍＭ～約１５ｍＭのメチオニン、および約０．０３％～約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む、抗体製剤。
２２．抗ＩＬ－６抗体が、配列番号９の重鎖アミノ酸配列および配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列を有する、実施形態２１に記載の抗体製剤。
２３．抗体製剤であって、
ａ）約５ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体と、
ｂ）約１％～約４０％（ｗ／ｖ）のトレハロースと、
ｃ）約０．０３％～約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、
ｄ）約１０ｍＭ～約２００ｍＭのアルギニンと、
ｅ）約５ｍＭ～約１５ｍＭのメチオニンと、
ｆ）約１０ｍＭ～約１００ｍＭのヒスチジンと、を含み、
抗体製剤が、約５．０～約７．０のｐＨを有する、抗体製剤。
２４．抗ＩＬ－６抗体が、配列番号９の重鎖アミノ酸配列および配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列を有する、実施形態２３に記載の抗体製剤。
２５．抗体製剤であって、
ａ）約５ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体であって、抗ＩＬ－６抗体が、配列番号９の重鎖アミノ酸配列および配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列を有する、抗ＩＬ－６抗体と、
ｂ）約５％（ｗ／ｖ）のトレハロースと、
ｃ）約０．０７％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、
ｄ）約７０ｍＭのアルギニンと、
ｅ）約１０ｍＭのメチオニンと、
ｆ）約２０ｍＭのヒスチジンと、を含み、
抗体製剤が、約６．０のｐＨを有する、抗体製剤。
２６．製剤が、約７．５ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体を含む、実施形態２５に記載の抗体製剤。
２７．製剤が、約１５ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体を含む、実施形態２５に記載の抗体製剤。
２８．製剤が、約３０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体を含む、実施形態２５に記載の抗体製剤。
２９．製剤が、２５℃で１０ｃＰ未満の粘度を有する、先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体製剤。
３０．製剤が、サイズ排除高速液体クロマトグラフィー（ＳＥＣ－ＨＰＬＣ）によって測定した場合、３００ｒｐｍでの２０時間の撹拌後に５％未満の可溶性凝集体を有する、先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体製剤。
３１．製剤が、イメージング検出キャピラリー等電点電気泳動（ｉｃＩＥＦ）によって測定した場合、４５℃で２週間のインキュベーション後に５０％未満の酸性種を有する、先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体製剤。
３２．測定される酸性種が、脱アミド化、異性化、酸化、または分解によって生成される、実施形態３１に記載の抗体製剤。
３３．製剤が、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）によって測定された場合、４５℃で２週間のインキュベーション後に５％未満の酸化種を有する、先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体製剤。
３４．イメージング検出キャピラリー等電点電気泳動（ｉｃＩＥＦ）によって測定した場合、５±３℃で１２ヶ月間の貯蔵後に５０％未満の荷電バリアントを有する、先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体製剤。
３５．製剤が、イメージング検出キャピラリー等電点電気泳動（ｉｃＩＥＦ）によって測定した場合、５±３℃で１２ヶ月間の貯蔵後に５０％未満の酸性種を有する、実施形態３４に記載の抗体製剤。
３６．製剤が、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）によって測定した場合、５±３℃で１２ヶ月間の貯蔵後に１０％未満の酸化種を有する、先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体製剤。
３７．製剤が、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）によって測定した場合、５±３℃で１２ヶ月間の貯蔵後に６％未満の酸化種を有する、実施形態３６に記載の抗体製剤。
３８．製剤が、ＩＬ－６結合ＥＬＩＳＡによって測定した場合、５±３℃で１２ヶ月間の貯蔵後に効力の５０％未満の低減を有する、先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体製剤。
３９．製剤が、ＩＬ－６結合ＥＬＩＳＡによって測定した場合、５±３℃で１２ヶ月間の貯蔵後に効力の３０％未満の低減を有する、実施形態３８に記載の抗体製剤。
４０．製剤が、ＨＥＫ Ｂｌｕｅ細胞ベースのバイオアッセイによって測定された場合、５±３℃で１２ヶ月間の貯蔵後に効力の５０％未満の低減を有する、先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体製剤。
４１．ＨＥＫ Ｂｌｕｅ細胞ベースのバイオアッセイによって測定した場合、５±３℃で１２ヶ月間の貯蔵後に効力の３０％未満の低減を有する、実施形態４０に記載の抗体製剤。
４２．製剤が、非経口投与に好適である、先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体製剤。
４３．製剤が、静脈内投与に好適である、実施形態４２に記載の抗体製剤。
４４．製剤が、皮下投与に好適である、実施形態４２に記載の抗体製剤。
４５．先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体製剤を含む、単位剤形。
４６．単位剤形が、約７．５ｍｇの抗ＩＬ－６抗体を含む、実施形態４５に記載の単位剤形。
４７．単位剤形が、約１５ｍｇの抗ＩＬ－６抗体を含む、実施形態４５に記載の単位剤形。
４８．単位剤形が、約３０ｍｇの抗ＩＬ－６抗体を含む、実施形態４５に記載の単位剤形。
実施形態の一覧
１．抗体製剤であって、
約５ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体および約５ｍＭ～約１５ｍＭのメチオニンを含む、抗体製剤。
２．抗ＩＬ－６抗体が、重鎖可変（ＶＨ）ドメインおよび軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、
ＶＨドメインが、
配列番号１のＶＨ ＣＤＲ１配列、
配列番号２のＶＨ ＣＤＲ２配列、および
配列番号３のＶＨ ＣＤＲ３配列を含み、
ＶＬドメインが、
配列番号４のＶＬ ＣＤＲ１配列、
配列番号５のＶＬ ＣＤＲ２配列、および
配列番号６のＶＬ ＣＤＲ３配列を含む、実施形態１に記載の抗体製剤。
３．抗ＩＬ－６抗体が、配列番号７のＶＨドメインアミノ酸配列および配列番号８のＶＬドメインアミノ酸配列を含む、実施形態１または２に記載の抗体製剤。
４．抗ＩＬ－６抗体が、配列番号９の重鎖アミノ酸配列および配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列を含む、実施形態１～３のいずれか１つに記載の抗体製剤。
５．製剤が、約７．５ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体を含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体製剤。
６．製剤が、約７．５ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体を含む、実施形態５に記載の抗体製剤。
７．製剤が、約１５ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体を含む、実施形態５に記載の抗体製剤。
８．製剤が、約３０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体を含む、実施形態５に記載の抗体製剤。
９．製剤が、約１０ｍＭのメチオニンを含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体製剤。
１０．約０．０３％～約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０をさらに含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体製剤。
１１．製剤が、約０．０５％～約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む、実施形態１０に記載の抗体製剤。
１２．製剤が、約０．０７％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む、実施形態１１に記載の抗体製剤。
１３．約１％～約４０％（ｗ／ｖ）のトレハロースをさらに含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体製剤。
１４．製剤が、約５％（ｗ／ｖ）のトレハロースを含む、実施形態１３に記載の抗体製剤。
１５．約１０ｍＭ～約２００ｍＭのアルギニンをさらに含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体製剤。
１６．製剤が、約７０ｍＭのアルギニンを含む、実施形態１５に記載の抗体製剤。
１７．約１０ｍＭ～約１００ｍＭのヒスチジンをさらに含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体製剤。
１８．製剤が、約２０ｍＭのヒスチジンを含む、実施形態１７に記載の抗体製剤。
１９．抗体製剤が、約５．０～約７．０のｐＨを有する、先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体製剤。
２０．抗体製剤が、約６．０のｐＨを有する、実施形態２１に記載の抗体製剤。
２１．約５ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体、約５ｍＭ～約１５ｍＭのメチオニン、および約０．０３％～約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む、抗体製剤。
２２．抗ＩＬ－６抗体が、配列番号９の重鎖アミノ酸配列および配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列を有する、実施形態２１に記載の抗体製剤。
２３．抗体製剤であって、
ａ）約５ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体と、
ｂ）約１％～約４０％（ｗ／ｖ）のトレハロースと、
ｃ）約０．０３％～約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、
ｄ）約１０ｍＭ～約２００ｍＭのアルギニンと、
ｅ）約５ｍＭ～約１５ｍＭのメチオニンと、
ｆ）約１０ｍＭ～約１００ｍＭのヒスチジンと、を含み、
抗体製剤が、約５．０～約７．０のｐＨを有する、抗体製剤。
２４．抗ＩＬ－６抗体が、配列番号９の重鎖アミノ酸配列および配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列を有する、実施形態２３に記載の抗体製剤。
２５．抗体製剤であって、
ａ）約５ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体であって、抗ＩＬ－６抗体が、配列番号９の重鎖アミノ酸配列および配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列を有する、抗ＩＬ－６抗体と、
ｂ）約５％（ｗ／ｖ）のトレハロースと、
ｃ）約０．０７％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、
ｄ）約７０ｍＭのアルギニンと、
ｅ）約１０ｍＭのメチオニンと、
ｆ）約２０ｍＭのヒスチジンと、を含み、
抗体製剤が、約６．０のｐＨを有する、抗体製剤。
２６．製剤が、約７．５ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体を含む、実施形態２５に記載の抗体製剤。
２７．製剤が、約１５ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体を含む、実施形態２５に記載の抗体製剤。
２８．製剤が、約３０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－６抗体を含む、実施形態２５に記載の抗体製剤。
２９．製剤が、２５℃で１０ｃＰ未満の粘度を有する、先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体製剤。
３０．製剤が、サイズ排除高速液体クロマトグラフィー（ＳＥＣ－ＨＰＬＣ）によって測定した場合、３００ｒｐｍでの２０時間の撹拌後に５％未満の可溶性凝集体を有する、先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体製剤。
３１．製剤が、イメージング検出キャピラリー等電点電気泳動（ｉｃＩＥＦ）によって測定した場合、４５℃で２週間のインキュベーション後に５０％未満の酸性種を有する、先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体製剤。
３２．測定される酸性種が、脱アミド化、異性化、酸化、または分解によって生成される、実施形態３１に記載の抗体製剤。
３３．製剤が、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）によって測定された場合、４５℃で２週間のインキュベーション後に５％未満の酸化種を有する、先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体製剤。
３４．イメージング検出キャピラリー等電点電気泳動（ｉｃＩＥＦ）によって測定した場合、５±３℃で１２ヶ月間の貯蔵後に５０％未満の荷電バリアントを有する、先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体製剤。
３５．製剤が、イメージング検出キャピラリー等電点電気泳動（ｉｃＩＥＦ）によって測定した場合、５±３℃で１２ヶ月間の貯蔵後に５０％未満の酸性種を有する、実施形態３４に記載の抗体製剤。
３６．製剤が、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）によって測定した場合、５±３℃で１２ヶ月間の貯蔵後に１０％未満の酸化種を有する、先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体製剤。
３７．製剤が、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）によって測定した場合、５±３℃で１２ヶ月間の貯蔵後に６％未満の酸化種を有する、実施形態３６に記載の抗体製剤。
３８．製剤が、ＩＬ－６結合ＥＬＩＳＡによって測定した場合、５±３℃で１２ヶ月間の貯蔵後に効力の５０％未満の低減を有する、先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体製剤。
３９．製剤が、ＩＬ－６結合ＥＬＩＳＡによって測定した場合、５±３℃で１２ヶ月間の貯蔵後に効力の３０％未満の低減を有する、実施形態３８に記載の抗体製剤。
４０．製剤が、ＨＥＫ Ｂｌｕｅ細胞ベースのバイオアッセイによって測定された場合、５±３℃で１２ヶ月間の貯蔵後に効力の５０％未満の低減を有する、先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体製剤。
４１．ＨＥＫ Ｂｌｕｅ細胞ベースのバイオアッセイによって測定した場合、５±３℃で１２ヶ月間の貯蔵後に効力の３０％未満の低減を有する、実施形態４０に記載の抗体製剤。
４２．製剤が、非経口投与に好適である、先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体製剤。
４３．製剤が、静脈内投与に好適である、実施形態４２に記載の抗体製剤。
４４．製剤が、皮下投与に好適である、実施形態４２に記載の抗体製剤。
４５．先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体製剤を含む、単位剤形。
４６．単位剤形が、約７．５ｍｇの抗ＩＬ－６抗体を含む、実施形態４５に記載の単位剤形。
４７．単位剤形が、約１５ｍｇの抗ＩＬ－６抗体を含む、実施形態４５に記載の単位剤形。
４８．単位剤形が、約３０ｍｇの抗ＩＬ－６抗体を含む、実施形態４５に記載の単位剤形。
【実施例】
【0166】
６．６．実施例
以下は、本発明を実行するための具体的な実施形態の実施例である。これらの実施例は、単に例示の目的のために提供され、本発明の範囲をいかなる方式でも限定することを意図しない。使用される数字（例えば、量、温度等）に対する正確性を確保する努力がなされているが、ある程度の実験的誤差および偏差は、もちろん許容されるべきである。
以下は、本発明を実行するための具体的な実施形態の実施例である。これらの実施例は、単に例示の目的のために提供され、本発明の範囲をいかなる方式でも限定することを意図しない。使用される数字（例えば、量、温度等）に対する正確性を確保する努力がなされているが、ある程度の実験的誤差および偏差は、もちろん許容されるべきである。
【0167】
本発明の実施は、別段の指示がない限り、当該技術分野の範囲内で、タンパク質化学、生化学、組み換えＤＮＡ技法および薬理学の従来の方法を用いる。そのような技法は、文献で十分に説明されている。
【0168】
実施例１：高タンパク質濃度での粘度を最小化
ＣＯＲ－００１の製造プロセスにおける最終的な限外濾過／浸透濾過工程は、１００ｍｇ／ｍＬを超える一過性の過濃度を必要とする。濾過流束の衰えおよび膜汚染のリスクを最小限に抑えるために、１０ｃＰ未満の粘度が望ましい。
ＣＯＲ－００１の製造プロセスにおける最終的な限外濾過／浸透濾過工程は、１００ｍｇ／ｍＬを超える一過性の過濃度を必要とする。濾過流束の衰えおよび膜汚染のリスクを最小限に抑えるために、１０ｃＰ未満の粘度が望ましい。
【0169】
粘度を低減するために、いくつかの賦形剤を評価し、Ｌ－アルギニン塩（例えば、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌ）が最も効果的であることが同定された。図１に示されるように、粘度は、７０ｍＭまたは２００ｍＭのＬ－アルギニン－ＨＣｌの存在下で、最大１５０ｍｇ／ｍＬのＣＯＲ－００１の場合、１０ｃＰ未満のままであった。
【0170】
トレハロースによって付与される熱安定化を活用するために、等張組成物（すなわち、トレハロース二水和物の５％（ｗ／ｖ））となるＬ－アルギニン－ＨＣｌおよびトレハロース二水和物の組み合わせを選択した。図１に示されるように、７０ｍＭのＬ－アルギニン－ＨＣｌおよび５％のトレハロース二水和物中の１００ｍｇ／ｍＬのＣＯＲ－００１は、４ｃＰの粘度を有した。ＣＯＲ－００１液体製剤には、７０ｍＭのＬ－アルギニン－ＨＣｌおよび５％のトレハロース二水和物を選択した。
【0171】
実施例２：撹拌誘発凝集を最小化
液体製剤中のタンパク質は、取り扱いおよび輸送中に撹拌誘発凝集しやすい。撹拌誘発タンパク質凝集を防止するための試みにおいて、界面活性剤（例えば、ポリソルベート）をＣＯＲ－００１製剤に含めるために評価した。
液体製剤中のタンパク質は、取り扱いおよび輸送中に撹拌誘発凝集しやすい。撹拌誘発タンパク質凝集を防止するための試みにおいて、界面活性剤（例えば、ポリソルベート）をＣＯＲ－００１製剤に含めるために評価した。
【0172】
５％のトレハロース二水和物、７０ｍＭのアルギニン－ＨＣＬ、１０ｍＭのメチオニン、２０ｍＭのヒスチジン、ｐＨ６．０中の５、５０、および１２０ｍｇ／ｍＬのＣＯＲ－００１で、０％～０．１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０（ＰＳ８０）の範囲を評価した。これらの製剤（３ｍＬのガラスバイアル内の１．２ｍＬ）を極端な振盪応力条件下（周囲条件下、３００ｒｐｍで２０時間撹拌）で曝露した後、外観、ＯＤ３４０、可溶性凝集体をＳＥＣ－ＨＰＬＣによって、目視で見えない粒子数をＭＦＩによって分析した。
【0173】
ＰＳ８０なしでは、撹拌後のすべての製剤で沈殿物が観察された。ＰＳ８０レベルの増加に伴い、産物溶液の濁度が低いほど現れ、ＰＳ８０レベルが０．０５％以上に達したとき、撹拌後に粒子または不透明性は観察されなかった。この外観傾向は、ＯＤ３４０およびＳＥＣの結果とも良好に相関していた。図２は、ＳＥＣによる可溶性凝集体の形成に対するＰＳ８０レベルの効果を示す。結果は、０．０３％でのＰＳ８０が、５０ｍｇ／ｍＬ以下のタンパク質濃度の可溶性凝集体を低減させることができ、０．０５％でのＰＳ８０が、応力振盪モデル下で５～１２０ｍｇ／ｍＬの範囲のタンパク質濃度の可溶性凝集体を低減させることができることを示す。ＣＯＲ－００１液体製剤中のＰＳ８０には、０．０７％のレベルを選択した。
【0174】
実施例３：長期貯蔵にわたって酸化を最小化
選択された液体製剤（５％のトレハロース二水和物、７０ｍＭのＬ－アルギニン－ＨＣｌ、０．０７％のＰＳ８０、２０ｍＭのＬ－ヒスチジン、ｐＨ６．０）中のＣＯＲ－００１の長期貯蔵安定性を評価するために、タンパク質濃度の範囲（２０、５０、および１２０ｍｇ／ｍＬ）を調製し、１３ｍｍのゴムストッパーで閉じた３ｍＬのＩ型ガラスバイアルに１．２ｍＬで充填した。２～８℃での長期貯蔵の結果を表１に要約する。
選択された液体製剤（５％のトレハロース二水和物、７０ｍＭのＬ－アルギニン－ＨＣｌ、０．０７％のＰＳ８０、２０ｍＭのＬ－ヒスチジン、ｐＨ６．０）中のＣＯＲ－００１の長期貯蔵安定性を評価するために、タンパク質濃度の範囲（２０、５０、および１２０ｍｇ／ｍＬ）を調製し、１３ｍｍのゴムストッパーで閉じた３ｍＬのＩ型ガラスバイアルに１．２ｍＬで充填した。２～８℃での長期貯蔵の結果を表１に要約する。
【表1】
【0175】
９～１２ヶ月後、ＳＥ－ＨＰＬＣおよび非還元ＣＥ－ＳＤＳによって観察されるような純度の変化は最小限であった。しかしながら、％主要アイソフォームの５～１０％の減少は、ｉｃＩＥＦによって観察され、酸性種ではそれに伴って増加した。トリプシンマップ／ＬＣ－ＭＳ分析によって、３つすべてのタンパク質濃度で酸化の有意な増加（１６～４６％）が観察された。ＩＬ－６結合ＥＬＩＳＡによって、ＣＯＲ－００１の効力の明らかな傾向は観察されず、高度に酸化されたＣＯＲ－００１が効力に影響を与えなかったことを示し、酸化部位が主に重鎖Ｍｅｔ４３１上にあり、ＣＤＲ内にないことと一致した。
【0176】
明らかな効力の損失は観察されなかったが、酸化産物は望ましくない。
【0177】
第３のアミノ酸であるメチオニンを、２つのアミノ酸であるアルギニンおよびヒスチジンを含有する製剤に添加することにより、長期貯蔵時の酸化を低減または防止することができるかどうかを評価するために、１０ｍｇ／ｍＬおよび５０ｍｇ／ｍＬのＣＯＲ－００１を各々、０～１５ｍＭの範囲のＬ－メチオニン（５％のトレハロース二水和物、７０ｍＭのＬ－アルギニン－ＨＣｌ、０．０７％のＰＳ８０、２０ｍＭのＬ－ヒスチジン、ｐＨ６．０）でスパイクし、次いで４５℃の加速条件下で２週間インキュベートした。試料を、外観、ＳＥＣ、ＣＥ－ＳＤＳ、およびｉｃＩＥＦ、ならびに酸化アッセイ（ＲＰ－ＨＰＬＣ）によって試験して、酸化種を測定した。含まれる様々なＬ－メチオニンレベルの明らかな影響は、外観およびＣＥ－ＳＤＳ試験によって観察されなかった。しかしながら、Ｌ－メチオニンレベルの増加に伴い、ＳＥＣ、ｉｃＩＥＦ、および酸化試験において、変化が少ないことが観察された。図３Ａ、３Ｂ、および３Ｃに示されるように、４５℃の加速条件下で２週間後、Ｌ－メチオニンを添加しない製剤と比較して、Ｌ－メチオニンは、１０ｍｇ／ｍＬおよび５０ｍｇ／ｍＬのＣＯＲ－００１の両方について凝集、電荷変化、および酸化レベルを低減した。１０ｍＭのＬ－メチオニンでは、これらの変化レベルは本質的にプラトーに達し、１０ｍＭのＬ－メチオニンが、熱応力条件下でＣＯＲ－００１を安定させるのに十分であることを示した。ＣＯＲ－００１液体製剤には、１０ｍＭのメチオニンを選択した。
【0178】
実施例４：貯蔵安定性に対するタンパク質濃度の効果
貯蔵時のＣＯＲ－００１安定性に対するタンパク質濃度の効果を評価するために、選択された液体製剤（５％のトレハロース二水和物、７０ｍＭのＬ－アルギニン－ＨＣｌ、０．０７％のＰＳ８０、１０ｍＭのＬ－メチオニン、２０ｍＭのＬ－ヒスチジン、ｐＨ６．０）中の２つの異なるタンパク質濃度（１０および５０ｍｇ／ｍＬ）を調製し、１３ｍｍのゴムストッパーで閉じた３ｍＬのＩ型ガラスバイアルに１．０ｍＬで充填した。５±３℃、２５±２℃、および４０±２℃で３ヶ月貯蔵した後の試料を試験した。結果を表２に要約する。
貯蔵時のＣＯＲ－００１安定性に対するタンパク質濃度の効果を評価するために、選択された液体製剤（５％のトレハロース二水和物、７０ｍＭのＬ－アルギニン－ＨＣｌ、０．０７％のＰＳ８０、１０ｍＭのＬ－メチオニン、２０ｍＭのＬ－ヒスチジン、ｐＨ６．０）中の２つの異なるタンパク質濃度（１０および５０ｍｇ／ｍＬ）を調製し、１３ｍｍのゴムストッパーで閉じた３ｍＬのＩ型ガラスバイアルに１．０ｍＬで充填した。５±３℃、２５±２℃、および４０±２℃で３ヶ月貯蔵した後の試料を試験した。結果を表２に要約する。
【表2】
【0179】
５０ｍｇ／ｍＬは、タンパク質濃度が高いため、１０ｍｇ／ｍＬよりも明瞭度が低かった。すべての貯蔵条件において、３ヶ月後に目視で見える粒子は観察されなかった。５０ｍｇ／ｍＬの試料と比較して、加速温度（２５±２℃および４０±２℃）での１０ｍｇ／ｍＬの試料は、ＳＥＣおよびＣＥ－ＳＤＳアッセイによって試験された変化は少なかったが、ｉｃＩＥＦおよび酸化アッセイによって試験された変化が多かった。しかしながら、これらの変化の差は、これらの方法のアッセイのばらつきを考慮すると、小さいと考えられた。すべての貯蔵条件において、３ヶ月後の効力アッセイにおいて、明らかな変化は観察されなかった。全体として、結果は、１０ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬの濃度範囲ではＣＯＲ－００１の安定性に明らかな差異がないことを示す。
【0180】
実施例５：ＣＯＲ－００１の異なるロットの安定性
選択した液体製剤中のＣＯＲ－００１の長期貯蔵安定性を評価するために、異なるロットのＣＯＲ－００１を液体製剤緩衝液（７０ｍＭのＬ－アルギニン塩酸塩、５ｗ／ｖ％のトレハロース二水和物、１０ｍＭのＬ－メチオニン、０．０７ｗ／ｖ％のポリソルベート８０、２０ｍＭのＬ－ヒスチジン、ｐＨ６．０）に製剤化し、容器施栓系（１３ｍｍのＦｌｕｒｏｔｅｃ（登録商標）コーティングブチルゴムストッパーを備えた２Ｒ Ｉ型ガラスバイアル）に各々１．３ｍＬで充填した。各ロットのＣＯＲ－００１タンパク質濃度を表３に要約する。
選択した液体製剤中のＣＯＲ－００１の長期貯蔵安定性を評価するために、異なるロットのＣＯＲ－００１を液体製剤緩衝液（７０ｍＭのＬ－アルギニン塩酸塩、５ｗ／ｖ％のトレハロース二水和物、１０ｍＭのＬ－メチオニン、０．０７ｗ／ｖ％のポリソルベート８０、２０ｍＭのＬ－ヒスチジン、ｐＨ６．０）に製剤化し、容器施栓系（１３ｍｍのＦｌｕｒｏｔｅｃ（登録商標）コーティングブチルゴムストッパーを備えた２Ｒ Ｉ型ガラスバイアル）に各々１．３ｍＬで充填した。各ロットのＣＯＲ－００１タンパク質濃度を表３に要約する。
【表3】
【0181】
ロットＳＴＣ－２６１－Ｐ２２１－Ｓ２４は開発ラボで調製され、開発使用のみを意図している。ロットＶＶＲＧ５６もまた、開発使用に意図されている。ロットＣＭＣ－Ｍ－００６０、ロットＣＭＣ－Ｍ－００６１、およびロットＣＭＣ－Ｎ－００１１は、臨床薬剤ロットである。
【0182】
研究は、５±３℃の長期貯蔵条件、２５±２℃／６０％±５％相対湿度（ＲＨ）の加速条件、および４０±２℃／７５％±５％ ＲＨの応力条件下での評価を含む。すべての安定性容器は、ストッパー表面と接触する最悪の場合のシナリオをシミュレートするために反転方位に配置された。
【0183】
Ａ．加速および応力条件下での安定性結果
加速および応力条件下で貯蔵された製剤中で調製されたＣＯＲ－００１の各ロットの安定性は、下記の表４～１３に要約されており、表４～８は、最大１２ヶ月間の加速条件下での結果を示しており、表９～１３は、最大３ヶ月間の応力条件下での結果を示している。
加速および応力条件下で貯蔵された製剤中で調製されたＣＯＲ－００１の各ロットの安定性は、下記の表４～１３に要約されており、表４～８は、最大１２ヶ月間の加速条件下での結果を示しており、表９～１３は、最大３ヶ月間の応力条件下での結果を示している。
【表4】
【表5】
【表6】
【表7】
【表8】
【表9】
【表10】
【表11】
【表12】
【表13】
【0184】
加速条件下では１２ヶ月まで（表４～８）、応力条件下では３ヶ月まで（表９～１３）、外観に明らかな変化はなかった。
【0185】
加速条件下では１２ヶ月まで（表４～８）、応力条件下では３ヶ月まで（表９～１３）明瞭度に明らかな変化はなかった。すべての結果は、開発ラボで調製した開発ロットＳＴＣ－２６１－Ｐ２２１を除いて、参照ＩＶ（ＥＵ法当たりの濁度標準）を下回っていた。このロットの明瞭度は、加速条件下では６ヶ月（表４）、応力条件下では３ヶ月（表９）で参照ＩＶを上回っていた。
【0186】
加速条件下では１２ヶ月まで、色の明らかな傾向はなかった（表４～８）。応力条件下では、３ヶ月間の貯蔵にわたってわずかな色の増加傾向があったが（表９～１３）、すべての結果は、参照ＢＹ４を下回っていた。
【0187】
加速条件下では１２ヶ月まで、応力条件下では３ヶ月までｐＨに明らかな変化はなかったが（図４Ａおよび４Ｂ）、開発ロットＳＴＣ－２６１－Ｐ２２１－Ｓ２４は３ヶ月でわずかに低下しており、これはアッセイのばらつきに起因する可能性が高い。
【0188】
加速および応力条件下で試験した３つの臨床ロットすべてにおいて、ポリソルベート８０レベルは、経時的に低下した（図５Ａおよび５Ｂ）。加速条件下では、タンパク質濃度とプラトーレベルとの間に明らかな相関がないまま、３つのロットすべてについて、ポリソルベート８０レベルの低下は、３ヶ月で約０．０４％のプラトーに達した（図５Ａ）。同様に、応力条件下では、３つのロットすべてについて、ポリソルベート８０レベルは、１ヶ月で約０．０４％のプラトーに達した（図５Ｂ）。注目すべきことに、加速条件と応力条件との間のプラトーレベルは類似しており、これは、ポリソルベート８０の低下が温度に依存しないことを示唆する。
【0189】
開発ロットＳＴＣ－２６１－Ｐ２２１－Ｓ２４（図６Ａおよび６Ｂ）を除き、加速条件下では１２ヶ月まで、応力条件下では３ヶ月まで、タンパク質濃度に明らかな変化はなく、開発ロットは、試料希釈によってＡ２８０方法で試験し、他のロットは、希釈せずにＳｏｌｏ ＶＰＥで試験した。したがって、開発ロットの見かけの変化は、アッセイ希釈のばらつきに起因していた可能性が高い。
【0190】
モノマー（非凝集二価全長ＩｇＧ抗体）、高分子量（ＨＭＷ）種、および低分子量（ＬＭＷ）種のレベルを、サイズ排除クロマトグラフィー－超高速液体クロマトグラフィー（ＳＥＣ－ＵＨＰＬＣ）によって測定した。モノマー％は、主にＨＭＷ％およびＬＭＷ％の増加に起因して経時的に減少し、応力条件下ではより多くの変化があった。モノマー％の動態は、タンパク質濃度と相関する明らかな傾向なしに、ロット毎に多少のばらつきを伴って線形であるように見えた（図７Ａおよび７Ｂ、図８Ａおよび８Ｂ、図９Ａおよび９Ｂ）。
【0191】
免疫グロブリンγ（ＩｇＧ）のレベル、ならびに２つの重鎖および１つの軽鎖（ＨＨＬ）の組み合わせを、非還元ＣＥ－ＳＤＳによって測定した。加速条件下では、ＨＨＬ％において、ＩｇＧ％は、明らかな傾向なしに経時的に減少し（図１０Ａおよび図１１Ａ）、その減少が、他の断片の増加に起因することを示唆した。応力条件下では、ＩｇＧ％は、加速条件よりも速く減少し、ＨＨＬ％もまた経時的に増加した（図１０Ｂおよび図１１Ｂ）。応力条件下でのＩｇＧ％およびＨＨＬ％の両方の変化は、ロット毎に多少のばらつきを伴って線形であるように見えた。しかし、タンパク質濃度と相関する明らかな傾向は観察されなかった。
【0192】
重鎖＋軽鎖（ＨＣ＋ＬＣ）のレベルを、還元ＣＥ－ＳＤＳによって測定した。加速条件下では、ＨＣ＋ＬＣ％の減少は、すべてのロットについて、３ヶ月後にプラトーに達したように見えた（図１２Ａ）。応力条件下では、ＨＣ＋ＬＣ％の減少は線形であるように見え、ロット毎に多少のばらつきがあった。しかし、タンパク質濃度と相関する明らかな傾向は観察されなかった（図１２Ｂ）。
【0193】
主要種、酸性種、および塩基性種のレベルを、イメージングされたキャピラリー等電点電気泳動（ｉｃＩＥＦ）によって測定した。加速条件下では、塩基性種の明らかな変化が観察されなかったため（図１５Ａ）、主に酸性種の増加に起因して（図１４Ａ）、主要ピーク％は経時的に減少した（図１３Ａ）。
同様に、応力条件下では、主要ピーク％は減少し（図１３Ｂ）、酸性種％は増加したが（図１４Ｂ）、塩基性種では明らかな変化はなかった（図１５Ｂ）。主要種％および酸性種％の変化は、タンパク質濃度とは無関係に、ロット毎に多少のばらつきを伴って線形であるように見えた（図１３Ａおよび１３Ｂ、図１４Ａおよび１４Ｂ、図１５Ａおよび１５Ｂ）。
同様に、応力条件下では、主要ピーク％は減少し（図１３Ｂ）、酸性種％は増加したが（図１４Ｂ）、塩基性種では明らかな変化はなかった（図１５Ｂ）。主要種％および酸性種％の変化は、タンパク質濃度とは無関係に、ロット毎に多少のばらつきを伴って線形であるように見えた（図１３Ａおよび１３Ｂ、図１４Ａおよび１４Ｂ、図１５Ａおよび１５Ｂ）。
【0194】
酸化レベルを、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）によって測定した。加速条件下で、酸化％は、すべてのロットについて３ヶ月でプラトーに達するように見えた（図１６Ａ）。同様に、応力条件下では、酸化％レベルは、すべてのロットについて１ヶ月でプラトーに達するように見えた（図１６Ｂ）。加速および応力条件のプラトーレベルは、５～６％であるように見えた。全体的に、これは、最大酸化が５～６％であることを示している。
【0195】
加速条件下で１ヶ月後の３つすべての臨床ロットについて、高精度流体粒子計数（ＨＩＡＣ）によって試験した目視で見えない粒子の数に明らかな変化はなかった（表６～８）。加速条件下で６ヶ月にわたって３つの臨床ロットについて、マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）によって試験した目視で見えない粒子の数に変化があった（図１７Ａ、１７Ｂ、および１７Ｃ）。しかしながら、これらの変化は、タンパク質濃度と相関しなかった。プラセボロット（ＣＭＣ－Ｍ－００６２）でも３～６ヶ月で同様の目視で見えない粒子レベルが観察されたため、これらの目視で見えない粒子のうちのいくつかは、製剤緩衝成分の性質に起因する可能性があった。
【0196】
加速条件下で最大１２ヶ月、および応力条件下で３ヶ月まで、ＩＬ－６結合ＥＬＩＳＡおよびＨＥＫ Ｂｌｕｅ細胞ベースのバイオアッセイの両方によって試験された効力に明らかな変化はなかった（図１８Ａおよび１８Ｂ、図１９Ａおよび１９Ｂ）。
【0197】
３つの臨床薬剤ロットの微生物学的品質は、エンドトキシンのレベル、および臨床ロットの無菌性試験の代わりに容器施栓の完全性試験（ＣＣＩＴ）によってモニターした。加速条件下で１ヶ月後、結果は、長期貯蔵の合格基準をすべて満たしていた（表６～表８）。
【0198】
Ｂ．長期貯蔵条件下での安定性結果
長期貯蔵条件下で貯蔵された製剤中で調製されたＣＯＲ－００１の各ロットの安定性を以下の表１４～１８にまとめ、最大１２ヶ月間の結果を示す。利用可能であれば、アッセイの合格基準を各表に列挙する。
長期貯蔵条件下で貯蔵された製剤中で調製されたＣＯＲ－００１の各ロットの安定性を以下の表１４～１８にまとめ、最大１２ヶ月間の結果を示す。利用可能であれば、アッセイの合格基準を各表に列挙する。
【表14】
【表15】
【表16】
【表17】
【表18】
【0199】
長期貯蔵条件では１２ヶ月まで外観、明瞭度、および色に明らかな変化はなく、すべての結果が合格基準を満たしていた（表１４～１８）。
【0200】
長期貯蔵条件では１２ヶ月までｐＨに明らかな変化はなく、すべての結果が５．７～６．３の合格基準を満たしていた（図２０）。
【0201】
３つの臨床ロットのポリソルベート８０レベルを、長期貯蔵条件下でモニターした。図２１は、６～９ヶ月で０．０７％から０．０５～０．０６％への小さな低下があったことを示している。加速および応力条件に基づいて、長期貯蔵条件下でのポリソルベート８０の低下もまた、０．０４～０．０５％（ｗ／ｖ）のプラトーに達する可能性があり、これは製剤開発研究に基づき、タンパク質を振盪または撹拌から保護するのに十分である。
【0202】
長期貯蔵条件下では１２ヶ月までのタンパク質濃度に明らかな変化はなく、すべての結果が合格基準を満たしていた（図２２）。開発ロットＳＴＣ－２６１－Ｐ２２１－Ｓ２４について観察された多少のばらつきは、このロットが他のロットとは異なる方法（試料希釈によるＡ２８０方法）によって試験されたため、アッセイのばらつきに起因する可能性があった。
【0203】
加速および応力条件と同様に、長期貯蔵条件下でのすべてのロットにおいて、モノマー％、ＨＭＷ％、およびＬＭＷ％の変化があった。モノマー％は、主にＨＭＷ％およびＬＭＷ％の増加に起因して、経時的に減少した（図２３Ａ、２３Ｂ、および２３Ｃ）。９５％信頼度での線形動態予測により、すべてのロットのモノマー％およびＨＭＷ％の両方は、２４ヶ月で合格基準を満たすであろう（図２３Ａおよび２３Ｂ）。長期貯蔵条件下での変化と、３ヶ月での加速条件（２５℃）および応力条件（４０℃）下での変化とを比較した、ロットＣＭＣ－Ｍ－００６１のクロマトグラフィープロファイルのオーバーレイを図２４に提示する。
【0204】
加速および応力条件と同様に、ロットＶＶＲＧ５６（図２５Ａ）を除くすべてのロットについて、長期貯蔵条件下でＩｇＧ％が減少した。９５％信頼度での線形動態予測により、すべてのロットのＩｇＧ％レベルは、２４ヶ月で合格基準を満たすであろう（図２５Ａ）。経時的なＨＨＬ％の変化に明らかな傾向はなく（図２５Ｂ）、ＩｇＧ％の減少が他の断片の増加に起因することを示唆した。長期貯蔵条件（５℃）下での変化と、３ヶ月での加速条件（２５℃）および応力条件（４０℃）下での変化とを比較した、ロットＣＭＣ－Ｍ－００６１の電気泳動プロファイルのオーバーレイを図２６に提示し、これらの断片の溶出箇所および潜在的な同一性を示す。
【0205】
加速および応力条件と同様に、ＨＣ＋ＬＣ％は、長期貯蔵条件下での断片の増加により、すべてのロットで経時的に減少した（図２７）。長期貯蔵条件（５℃）下での変化と、３ヶ月での加速条件（２５℃）および応力条件（４０℃）下での変化とを比較した、ロットＣＭＣ－Ｍ－００６１の電気泳動プロファイルのオーバーレイを図２８に提示する。９５％信頼度での線形動態予測により、すべてのロットのＨＣ＋ＬＣ％レベルは、ロットＣＭＣ－Ｍ－００６１およびＣＭＣ－Ｎ－００１１を除き、２４ヶ月で合格基準を満たすであろう。限られたデータおよびこれら２つのロットのデータの比較的高いばらつきに基づき、９５％信頼度予測から２４ヶ月でのレベルは、他のロットと比較して過大評価された。さらに、加速条件下での結果（図１２Ａ）は、ＨＣ＋ＬＣ％の減少が、３ヶ月でプラトー（９６％～９７％）に達し、３ヶ月～１２ヶ月までに明らかな変化がないことを示している。したがって、長期貯蔵条件下で貯蔵した場合、ロットＣＭＣ－Ｍ－００６１およびＣＭＣ－Ｎ－００１１のＨＣ＋ＬＣ％レベルが２４ヶ月で合格基準を満たすと予測するのが妥当である。
【0206】
加速および応力条件と同様に、長期貯蔵条件下では、すべてのロットの主種％の減少（図２９Ａ）および酸性種％の増加（図２９Ｂ）があり、塩基性種％に明らかな変化はなかった（図２９Ｃ）。長期貯蔵条件（５℃）下での変化と、３ヶ月での加速条件（２５℃）および応力条件（４０℃）下での変化とを比較した、ロットＣＭＣ－Ｍ－００６１の電気泳動プロファイルのオーバーレイを図３０に提示する。タンパク質濃度の減少に伴い、主要種％の低下率が上昇したように見えたが、これは加速または応力条件では観察されなかった。予測される主要種％は、最速の動態を有するロットについて、２４ヶ月でおよそ３７％に減少する可能性があった（図２９Ａ）。長期貯蔵状態で２４ヶ月での主要種％の予測レベルは、ＣＯＲ－００１の効力にいかなる影響も及ぼすことは予想されない。
【0207】
加速および応力条件と同様に、長期貯蔵条件下でのすべてのロットにおいて酸化レベルの経時的な増加があり、６ヶ月でプラトーに達したように見え（図３１）、これは、加速および応力条件下で５～６％のプラトーレベルと類似している（図１６Ａおよび１６Ｂ）。したがって、長期貯蔵条件の場合、最大酸化レベルが２４ヶ月で５～６％のままであると予測するのが妥当である。２４ヶ月間の長期貯蔵条件下での予測される酸化レベルには、効力の影響は予想されない。
【0208】
長期貯蔵条件では１２ヶ月まで目視で見えない微粒子の数に明らかな変化はなく、すべての結果が合格基準を満たしていた。９５％信頼度での線形動態予測により、１０ミクロン以上および２５ミクロン以上のサイズの目視で見えない微粒子の数は、２４ヶ月で合格基準を満たすであろう（図３２Ａおよび３２Ｂ）。
【0209】
長期貯蔵条件下でマイクロフローイメージング（ＭＦＩ）によって試験された目視で見えない粒子の数に変化があった（図３３Ａ、図３３Ｂ、および図３３Ｃ）。６ヶ月の時点で、２ミクロン以上の粒子の数は、加速条件下での数に類似しており（図１７Ａ）、これらの粒子の増加は、貯蔵温度とは無関係であることを示唆している。プラセボロット（ＣＭＣ－Ｍ－００６２）でも同様のレベルが観察された。したがって、これらの目視で見えない微粒子のうちのいくつかは、製剤緩衝成分の性質に起因する可能性があった。
【0210】
加速および応力条件と同様に、長期貯蔵条件下で１２ヶ月間までＩＬ－６結合ＥＬＩＳＡおよびＨＥＫ Ｂｌｕｅバイオアッセイによって試験されたすべてのロットの効力に明らかな変化はなく、すべての結果は合格基準を満たしていた（図３４Ａおよび３４Ｂ）。
【0211】
３つの臨床薬剤ロットの微生物学的品質は、エンドトキシンのレベル、および無菌性試験の代わりに容器施栓の完全性試験（ＣＣＩＴ）によってモニターした。長期貯蔵にわたって変化は予想されない（表１４～１８）。
【0212】
７．均等物および範囲
当業者は、本明細書に記載の本発明による具体的な実施形態に対する多くの均等物を、単なる日常的な実験を使用して認識するか、または確認することができるであろう。本発明の範囲は、上記の明細書に限定されることを意図せず、むしろ添付の特許請求の範囲に記載される。
当業者は、本明細書に記載の本発明による具体的な実施形態に対する多くの均等物を、単なる日常的な実験を使用して認識するか、または確認することができるであろう。本発明の範囲は、上記の明細書に限定されることを意図せず、むしろ添付の特許請求の範囲に記載される。
【0213】
引用文献に明示的に記載されていないとしても、すべての引用文献、例えば、参照文献、刊行物、データベース、データベースエントリ、および本明細書に引用される技術は、参照により本出願に組み込まれる。引用元および本出願の記述が矛盾する場合、本出願の記述が優先されるものとする。
【0214】
セクションおよび表の見出しは、限定することを意図していない。
【図1】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図4A】
【図4B】
【図5A】
【図5B】
【図6A】
【図6B】
【図7A】
【図7B】
【図8A】
【図8B】
【図9A】
【図9B】
【図10A】
【図10B】
【図11A】
【図11B】
【図12A】
【図12B】
【図13A】
【図13B】
【図14A】
【図14B】
【図15A】
【図15B】
【図16A】
【図16B】
【図17A】
【図17B】
【図17C】
【図18A】
【図18B】
【図19A】
【図19B】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23A】
【図23B】
【図23C】
【図24】
【図25A】
【図25B】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29A】
【図29B】
【図29C】
【図30】
【図31】
【図32A】
【図32B】
【図33A】
【図33B】
【図33C】
【図34A】
【図34B】
【配列表】
【国際調査報告】