特表 2022-532076 サルコイドーシス関連肺高血圧症の治療方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-07-13

(54)【発明の名称】サルコイドーシス関連肺高血圧症の治療方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4965 20060101AFI20220706BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20220706BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20220706BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20220706BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20220706BHJP

【ＦＩ】

A61K31/4965

A61P11/00

A61P9/12

A61P29/00

A61K9/20

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021565886

(86)(22)【出願日】2020-05-06

(85)【翻訳文提出日】2021-12-24

(86)【国際出願番号】 EP2020062568

(87)【国際公開番号】W WO2020225297

(87)【国際公開日】2020-11-12

(31)【優先権主張番号】62/843,848

(32)【優先日】2019-05-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】500226786

【氏名又は名称】アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド

【氏名又は名称原語表記】Ａｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ

【住所又は居所原語表記】Ｇｅｗｅｒｂｅｓｔｒａｓｓ １６，ＣＨ－４１２３ Ａｌｌｓｃｈｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ

(74)【代理人】

【識別番号】100090398

【弁理士】

【氏名又は名称】大渕 美千栄

(74)【代理人】

【識別番号】100090387

【弁理士】

【氏名又は名称】布施 行夫

(72)【発明者】

【氏名】ラルフ ティー プライス

(72)【発明者】

【氏名】タティアナ レメノヴァ

(72)【発明者】

【氏名】イリーナ コヌリーナ

(72)【発明者】

【氏名】トーマス ファイスター

(72)【発明者】

【氏名】ルネ ロッシャー

(72)【発明者】

【氏名】アリーヌ フレイ

(72)【発明者】

【氏名】ナタリア カタリーナ ヤヌリス アルシダ

(72)【発明者】

【氏名】レイナー ジマーマン

(72)【発明者】

【氏名】キース ジョン モリソン

(72)【発明者】

【氏名】シリン ブルーダラー

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA36

4C076BB01

4C076CC04

4C076CC11

4C076CC15

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC48

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA35

4C086MA52

4C086NA14

4C086ZA42

4C086ZA59

4C086ZB11

(57)【要約】

本発明は、サルコイドーシス関連肺高血圧症（ＳＡＰＨ）を治療するための方法であって、治療を要する患者に治療有効量のセレキシパグを投与することを含み、患者がサルコイドーシス関連肺高血圧症と診断されている、方法を提供する。
【選択図】図４

【特許請求の範囲】

【請求項1】

サルコイドーシス関連肺高血圧症の治療を要する患者のサルコイドーシス関連肺高血圧症の治療に使用するためのセレキシパグ。

【請求項2】

サルコイドーシス関連肺高血圧症の治療を要する患者のサルコイドーシス関連肺高血圧症を治療に使用するためのセレキシパグであって、（ａ）前記患者がサルコイドーシス関連肺高血圧症を有するか否かを判定することと、（ｂ）前記患者がサルコイドーシス関連肺高血圧症を有する場合、治療有効量のセレキシパグを投与することと、を含む、セレキシパグ。

【請求項3】

前記セレキシパグの投与開始の約９０日以内に、前記患者が、肺血管抵抗（ＰＶＲ）≧約２４０ｄｙｎ．秒．ｃｍ^－５（≧３Ｗｏｏｄ単位）、平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）≧約２５ｍｍＨｇ、及び肺動脈楔入圧（ＰＡＷＰ）≦約１５ｍｍＨｇ又は左室拡張終末期圧（ＬＶＥＤＰ）≦約１５ｍｍＨｇを有する、請求項１又は２に記載のセレキシパグ。

【請求項4】

前記セレキシパグの投与開始前に、前記患者が世界保健機関機能分類クラスＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶにある、請求項１～３のいずれか１項に記載のセレキシパグ。

【請求項5】

前記患者が世界保健機関機能分類クラスＩＶにある場合に、前記患者が安定状態にあり、６分間歩行試験（６ＭＷＴ）を行うことができる、請求項４に記載のセレキシパグ。

【請求項6】

前記患者が、前記セレキシパグの投与開始前に、肺高血圧症の治療を受けていないか、又は、少なくとも約９０日間にわたって肺高血圧症の安定的治療を受けている、請求項１～５のいずれか１項に記載のセレキシパグ。

【請求項7】

前記肺高血圧症の前記安定的治療が、リオシグアト、ホスホジエステラーゼ５阻害剤、又はエンドセリン受容体拮抗薬を含む、請求項６に記載のセレキシパグ。

【請求項8】

前記患者が、前記セレキシパグの投与開始前に、少なくとも約９０日間にわたってサルコイドーシスの治療を受けていないか又は少なくとも３０日間にわたってサルコイドーシスの安定的治療を受けている、請求項１～７のいずれか１項に記載のセレキシパグ。

【請求項9】

前記サルコイドーシスの治療が、抗炎症治療を含む、請求項８に記載のセレキシパグ。

【請求項10】

前記患者が、努力肺活量（ＦＶＣ）＞５０％を有する、請求項１～９のいずれか１項に記載のセレキシパグ。

【請求項11】

前記患者が、前記セレキシパグの投与開始前の６分間歩行距離（６ＭＷＤ）が約５０ｍ～約４５０ｍである、請求項１～１０のいずれか１項に記載のセレキシパグ。

【請求項12】

前記セレキシパグの投与開始前に、前記患者が左心不全を有していない、請求項１～１１のいずれか１項に記載のセレキシパグ。

【請求項13】

前記患者が、前記セレキシパグの投与開始前に約９０日間にわたってプロスタサイクリン、プロスタサイクリン類似体、又はプロスタサイクリン受容体拮抗薬による治療を受けていない、請求項１～１２のいずれか１項に記載のセレキシパグ。

【請求項14】

前記患者が、前記セレキシパグの投与開始前にチャイルド・ピュー分類Ｃの肝疾患を有さない、請求項１～１３のいずれか１項に記載のセレキシパグ。

【請求項15】

前記患者が、前記セレキシパグの投与開始前に約９０ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧を有さない、請求項１～１４のいずれか１項に記載のセレキシパグ。

【請求項16】

前記セレキシパグが開始用量で投与され、増量されて個々の最大耐用量（ｉＭＴＤ）が決定される、請求項１～１５のいずれか１項に記載のセレキシパグ。

【請求項17】

前記開始用量が、約２００μｇを１日２回である、請求項１６に記載のセレキシパグ。

【請求項18】

前記ｉＭＴＤが、約２００μｇ～約１６００μｇを１日２回である、請求項１６又は１７に記載のセレキシパグ。

【請求項19】

前記ｉＭＴＤが用量調整フェーズで決定されるまで、前記開始用量が、約２００μｇずつ１日２回の増分で増加される、請求項１６～１８のいずれか１項に記載のセレキシパグ。

【請求項20】

前記用量調整フェーズが約８～約１２週間である、請求項１９に記載のセレキシパグ。

【請求項21】

前記ｉＭＴＤが、約１６００μｇで１日２回を超えない、請求項１６～２０のいずれか１項に記載のセレキシパグ。

【請求項22】

前記ｉＭＴＤが、前記用量調整フェーズの後の維持フェーズ中に維持される、請求項１９～２１のいずれか１項に記載のセレキシパグ。

【請求項23】

前記維持フェーズが少なくとも約１４週間である、請求項２２に記載のセレキシパグ。

【請求項24】

前記維持フェーズが少なくとも約２６週間である、請求項２３に記載のセレキシパグ。

【請求項25】

更なる用量増加が、前記維持フェーズの後に行われるが、約１６００μｇで１日２回を超えない、請求項２３又は２４に記載のセレキシパグ。

【請求項26】

前記方法が、セレキシパグによる治療を受けていない同じ又は同様のレベルの疾患を診断されている患者母集団に対して患者のＰＶＲを低減する、請求項１～２５のいずれか１項に記載のセレキシパグ。

【請求項27】

前記方法が、あらゆる原因の死亡、予定外の肺高血圧症関連の入院、ＷＨＯ機能分類のクラスが上がること、６ＭＷＤによって測定される運動能力のベースラインからの少なくとも１５％の悪化、肺移植、バルーン心房中隔切開術、
臨床的悪化に対する非経口若しくは新たなクラスのＰＨ特異的治療の開始、又はセレキシパグによる治療を受けていない、同じ若しくは同様のレベルの疾患の診断を有する患者母集団に対する右心不全の症状から選択される１つ以上の事象の最初の発生までの時間を増加させる、請求項１～２６のいずれか１項に記載のセレキシパグ。

【請求項28】

前記セレキシパグが、錠剤の形態で経口投与される、請求項１～２７のいずれか１項に記載のセレキシパグ。

【請求項29】

前記患者は、前記セレキシパグの投与前に、ＦＥＶ_１／ＦＶＣが６０％以上であるか、又は前記ＦＥＶ_１／ＦＶＣが６０％未満である場合、前記ＦＥＶ_１が６０％以上である、請求項１～２８のいずれか１項に記載のセレキシパグ。

【請求項30】

サルコイドーシス関連肺高血圧症を治療するための方法であって、治療を要する患者に治療有効量のセレキシパグを投与することを含む、方法。

【請求項31】

サルコイドーシス関連肺高血圧症の治療を要する患者のサルコイドーシス関連肺高血圧症を治療するための方法であって、（ａ）前記患者がサルコイドーシス関連肺高血圧症を有するか否かを判定することと、（ｂ）前記患者がサルコイドーシス関連肺高血圧症を有する場合、治療有効量のセレキシパグを投与することと、を含む、方法。

【請求項32】

前記セレキシパグの投与開始の約９０日以内に、前記患者が、肺血管抵抗（ＰＶＲ）≧約２４０ｄｙｎ．秒．ｃｍ^－５（≧３Ｗｏｏｄ単位）、平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）≧約２５ｍｍＨｇ、及び肺動脈楔入圧（ＰＡＷＰ）≦約１５ｍｍＨｇ又は左室拡張終末期圧（ＬＶＥＤＰ）≦約１５ｍｍＨｇを有する、請求項３０又は３１に記載の方法。

【請求項33】

前記セレキシパグの投与開始前に、前記患者が世界保健機関機能分類クラスＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶにある、請求項３０～３２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項34】

前記患者が世界保健機関機能分類クラスＩＶにある場合に、前記患者が安定状態にあり、６分間歩行試験（６ＭＷＴ）を行うことができる、請求項３３に記載の方法。

【請求項35】

前記患者が、前記セレキシパグの投与開始前に、肺高血圧症の治療を受けていないか、又は、少なくとも約９０日間にわたって肺高血圧症の安定的治療を受けている、請求項３０～３４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項36】

前記肺高血圧症の前記安定的治療が、リオシグアト、ホスホジエステラーゼ５阻害剤、又はエンドセリン受容体拮抗薬を含む、請求項３５に記載の方法。

【請求項37】

前記患者が、前記セレキシパグの投与開始前に、少なくとも約９０日間にわたってサルコイドーシスの治療を受けていないか又は少なくとも３０日間にわたってサルコイドーシスの安定的治療を受けている、請求項３０～３６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項38】

前記サルコイドーシスの治療が、抗炎症治療を含む、請求項３７に記載の方法。

【請求項39】

前記患者が、努力肺活量（ＦＶＣ）＞５０％を有する、請求項３０～３８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項40】

前記患者が、前記セレキシパグの投与開始前の６分間歩行距離（６ＭＷＤ）が約５０ｍ～約４５０ｍである、請求項３０～３９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項41】

前記セレキシパグの投与開始前に、前記患者が左心不全を有していない、請求項３０～４０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項42】

前記患者が、前記セレキシパグの投与開始前に約９０日間にわたってプロスタサイクリン、プロスタサイクリン類似体、又はプロスタサイクリン受容体拮抗薬による治療を受けていない、請求項３０～４１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項43】

前記患者が、前記セレキシパグの投与開始前にチャイルド・ピュー分類Ｃの肝疾患を有さない、請求項３０～４２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項44】

前記患者が、前記セレキシパグの投与開始前に約９０ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧を有さない、請求項３０～４３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項45】

前記セレキシパグが開始用量で投与され、増量されて個々の最大耐用量（ｉＭＴＤ）が決定される、請求項３０～４４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項46】

前記開始用量が、約２００μｇを１日２回である、請求項４５に記載の方法。

【請求項47】

前記ｉＭＴＤが、約２００μｇ～約１６００μｇを１日２回である、請求項４５又は４６に記載の方法。

【請求項48】

前記ｉＭＴＤが用量調整フェーズで決定されるまで、前記開始用量が、約２００μｇずつ１日２回の増分で増加される、請求項４５～４７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項49】

前記用量調整フェーズが約８～約１２週間である、請求項４８に記載の方法。

【請求項50】

前記ｉＭＴＤが、約１６００μｇで１日２回を超えない、請求項４５～４９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項51】

前記ｉＭＴＤが、前記用量調整フェーズの後の維持フェーズ中に維持される、請求項４８～５０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項52】

前記維持フェーズが少なくとも約１４週間である、請求項５１に記載の方法。

【請求項53】

前記維持フェーズが少なくとも約２６週間である、請求項５２に記載の方法。

【請求項54】

更なる用量増加が、前記維持フェーズの後に行われるが、約１６００μｇで１日２回を超えない、請求項５２又は５３に記載の方法。

【請求項55】

前記方法が、セレキシパグによる治療を受けていない同じ又は同様のレベルの疾患を診断されている患者母集団に対して患者のＰＶＲを低減する、請求項３０～５４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項56】

前記方法が、あらゆる原因の死亡、予定外の肺高血圧症関連の入院、ＷＨＯ機能分類のクラスが上がること、６ＭＷＤによって測定される運動能力のベースラインからの少なくとも１５％の悪化、肺移植、バルーン心房中隔切開術、
臨床的悪化に対する非経口若しくは新たなクラスのＰＨ特異的治療の開始、又はセレキシパグによる治療を受けていない、同じ若しくは同様のレベルの疾患の診断を有する患者母集団に対する右心不全の症状から選択される１つ以上の事象の最初の発生までの時間を増加させる、請求項３０～５５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項57】

前記セレキシパグが、錠剤の形態で経口投与される、請求項３０～５６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項58】

前記患者は、前記セレキシパグの投与前に、ＦＥＶ_１／ＦＶＣが６０％以上であるか、又は前記ＦＥＶ_１／ＦＶＣが６０％未満である場合、前記ＦＥＶ_１が６０％以上である、請求項３０～５７のいずれか１項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本出願は２０１９年５月６日出願の米国特許仮出願第６２／８４３，８４８号の利益を主張するものであり、その開示内容の全体を参照により本明細書に援用するものである。

【0002】

（発明の分野）
本発明は、サルコイドーシス関連肺高血圧症を有する対象を治療するための方法に関する。

【背景技術】

【0003】

サルコイドーシスは、複数の組織、特に肺及びリンパ系中に存在する非乾酪性肉芽腫を特徴とする多全身性障害である。肺高血圧症（右心カテーテル法［ＲＨＣ］により測定される安静時平均肺動脈圧［ＰＡＰ］が２５ｍｍＨｇと定義される）は、肺サルコイドーシスの深刻な合併症としての認識が高まりつつあり、高い罹患率及び死亡率、特に前毛細血管性サルコイドーシス関連肺高血圧症（ＳＡＰＨ）と関連付けられている。世界保健機関（ＷＨＯ）は、一般的に、グループ５としてＳＡＰＨを分類している（すなわち、未知の多因子機序を有するＰＨ）。重度の無治療の肺高血圧症（ＰＨ）は、予後が悪く、間質性肺疾患及びサルコイドーシスを有する患者における高い死亡率と関連付けられている。早期の診断及び治療選択肢の検討は、患者の転帰を改善するうえで重要な要素となり得る。ＳＡＰＨの真の有病率に関する明確なデータは存在していない。ＰＨを有するサルコイドーシス患者の割合は、５％～２０％のばらつきがある。

【0004】

ＳＡＰＨに対して承認されている治療薬は存在しないが、エンドセリン受容体拮抗薬（ＥＲＡ；例えば、ボセンタン、アンブリセンタン、マシテンタン）、ホスホジエステラーゼ型５阻害剤（ＰＤＥ５ｉ；例えば、シルデナフィル）、グアニル酸シクラーゼ作動薬（例えば、リオシグアト）、及びプロスタサイクリン類似体（例えば、静脈内エポプロステノール又は吸入イロプロスト）を含む、ＰＨ特異的治療薬がしばしば用いられる。ＰＨ特異的治療薬が肺血管抵抗（ＰＶＲ）を低減し、ＳＡＰＨを有する患者における他の肺血行動態パラメータを改善することの小規模試験及び症例シリーズによるエビデンスが存在する。これらの試験のいくつかによって、ＷＨＯ機能分類クラス（ＦＣ）、運動能力、又は生活の品質（ＱｏＬ）の改善も示されている。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

現在の標準治療にもかかわらず、ＳＡＰＨを有する患者に対する特異的な治療は存在していない。ＳＡＰＨを有する患者を治療する方法が必要とされている。

【課題を解決するための手段】

【0006】

いくつかの態様では、本開示は、サルコイドーシス関連肺高血圧症患者を治療することに関する。この方法は、治療有効量のセレキシパグを投与することを含む。

【0007】

更なる態様では、本開示は、サルコイドーシス関連肺高血圧症の治療を要する患者のサルコイドーシス関連肺高血圧症を治療するための方法であって、（ａ）患者がサルコイドーシス関連肺高血圧症を有するか否かを判定することと、（ｂ）患者がサルコイドーシス関連肺高血圧症を有する場合、治療有効量のセレキシパグを投与することと、を含む、方法に関する。

【図面の簡単な説明】

【0008】

【図1】実施例２に記載される試験の概略図である。

【図2】実施例２に記載される滴定フェーズの設計の概略図である。この図では、Ｄ＝日、Ｖ＝来院、及びＷ＝週である。

【図3】実施例３に記載される試験の概略図である。

【図4】実施例３に記載される滴定期間の概略図である。

【発明を実施するための形態】

【0009】

本開示では、特に明示しない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、複数形の言及を包含し、特定の数値への言及は、少なくともその特定の値を包含する。したがって、例えば、「材料（a material）」への言及は、少なくとも１つのこのような材料、及び当業者に既知のその等価物、及び類似のものへの言及である。

【0010】

値が、記述語「約」又は「実質的に」の使用によって近似値として表現されるとき、その特定の値は、別の実施形態を形成することが理解される。一般的に、用語「約」又は「実質的に」の使用は、開示する発明主題によって得ようとしている所望の特性に依存して変動し得る近似値を示すが、その機能に基づいて、それが使用される特定の文脈において解釈されるべきである。当業者は、これを日常的な問題として解釈することができる。一部の場合、特定の値に対して用いられる有効数字の数は、用語「約」又は「実質的に」の程度を決定する１つの非限定的な方法であり得る。他の場合、一連の値において用いられる漸次的変化を用いて、それぞれの値について用語「約」又は「実質的に」に利用可能な意図する範囲を決定することができる。存在する場合、全ての範囲は、包括的かつ組み合わせ可能である。すなわち、範囲で記述される値への言及は、その範囲内の全ての値を含む。

【0011】

リストが提示される場合、特に指定しない限り、そのリストの各個々の要素及びそのリストの全ての組み合わせを別々の実施形態として解釈すべきであることを理解されたい。例えば、「Ａ、Ｂ、又はＣ」として提示される実施形態のリストは、実施形態「Ａ」、「Ｂ」、「Ｃ」、「Ａ又はＢ」、「Ａ又はＣ」、「Ｂ又はＣ」、又は「Ａ、Ｂ、又はＣ」を含むと解釈されるべきである。

【0012】

別個の実施形態の文脈において明確性のために本明細書に記載される、本発明のある特定の特徴はまた、単一の実施形態内に組み合わされて提供されてもよいことが理解される。すなわち、明白に不適合であるか又は除外されない限り、それぞれ個別の実施形態は、任意の他の実施形態に適合するとみなされ、このような組み合わせは、別の実施形態であると考えられる。逆に、説明を簡単にするために単一の実施形態との関連において述べられる本発明の異なる特徴が、別々に又は任意の部分的組み合わせとして提供される場合もある。特許請求の範囲は、いずれかの任意要素を除外するように起案される場合もあることに更に留意されたい。したがって、この記載は、特許請求の範囲の要素の列挙に関連する「だけ」、「のみ」などの排他的な用語の使用、又は「否定的」限定の使用に対する先行的限定の根拠として機能することを意図する。最後に、実施形態は、一連の工程の一部として又はより一般的な構造の一部として記載し得るが、各工程をそれ自体が独立する実施形態であると考えてもよい。

【0013】

方法
本発明は、サルコイドーシス関連肺高血圧症（ＳＡＰＨ）を治療するための方法であって、サルコイドーシス関連肺高血圧症（ＳＡＰＨ）の治療を要する患者に治療有効量のセレキシパグを投与することを含む、方法を提供する。本明細書に記載される方法は、肺高血圧症を有する患者の特定の部分集団、すなわち、サルコイドーシス関連肺高血圧症を有する患者を治療するうえでのセレキシパグの有効性及び安全性を反映したものである。

【0014】

用語「サルコイドーシス関連肺高血圧症」と「ＳＡＰＨ」とは互換可能であり、患者が肺高血圧症及びサルコイドーシスを有する状態を定義する。一般的に、ＳＡＰＨは、以下に記載されるように肺高血圧症の機能的分類を用いて世界保健機関（ＷＨＯ）によって分類されている。本明細書に記載される方法は、患者がＳＡＰＨを有するという判定を含んでもよい。典型的には、その判定は主治医によって行われる。ＳＡＰＨの診断又は判定は、当業者に既知の技術を用いて行うことができる。例えば、右心カテーテル法を行ってサルコイドーシスを有する患者の肺高血圧症を確認することができる。

【0015】

いくつかの実施形態では、セレキシパグによる治療を開始する前に、ＳＡＰＨを有する患者は、約５０％超の努力肺活量（ＦＶＣ）を有する。いくつかの実施形態では、患者は、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、又は約９９％のＦＶＣを有する。更なる実施形態では、患者は、約５０～約９９、約５０～約９５、約５０～約９０、約５０～約８５、約５０～約８０、約５０～約７５、約５０～約７０、約５０～約６５、約５０～約６０、約５０～約５５、約５５～約９９、約５５～約９５、約５５～約９０、約５５～約８５、約５５～約８０、約５５～約７５、約５５～約７０、約５５～約６５、約５５～約６０、約６０～約９９、約６０～約９５、約６０～約９０、約６０～約８５、約６０～約８０、約６０～約７５、約６０～約７０、約６０～約６５、約６５～約９９、約６５～約９５、約６５～約９０、約６５～約８５、約６５～約８０、約６５～約７５、約６５～約７０、約７０～約９９、約７０～約９５、約７０～約９０、約７０～約８５、約７０～約８０、約７０～約７５、約７５～約９９、約７５～約９５、約７５～約９０、約７５～約８５、約７５～約８０、約８０～約９９、約８０～約９５、約８０～約９０、約８０～約８５、約９５～約９９、約８５～約９５、約８５～約９０、約９０～約９９、又は約９５～約９９％のＦＶＣを有する。

【0016】

他の実施形態では、セレキシパグによる治療を開始する前に、ＳＡＰＨを有する患者は、約１秒で約３０％超の努力呼気肺活量（ＦＥＶ_１）を有する。いくつかの実施形態では、患者は、１秒で約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、又は約９９％のＦＥＶ_１を有する。更なる実施形態では、患者は、約１秒で約３０～約９９、約３０～約９５、約３０～約９０、約３０～約８５、約３０～約８０、約３０～約８０、約３０～約７５、約３０～約７０、約３０～約６５、約３０～約６０、約３０～約５５、約３０～約５０、約３０～約４５、約３０～約４０、約３０～約３５、約３５～約９９、約３５～約９５、約３５～約９０、約３５～約８５、約３５～約８０、約３５～約７５、約３５～約７０、約３５～約６５、約３５～約６０、約３５～約５５、約３５～約５０、約３５～約４５、約３５～約４０、約４０～約９９、約４０～約９５、約４０～約９０、約４０～約８５、約４０～約８０、約４０～約７５、約４０～約７０、約４０～約６５、約４０～約６０、約４０～約５５、約４０～約５０、約４５～約５０、約４５～約９９、約４５～約９５、約４５～約９５、約４５～約９０、約４５～約８５、約４５～約８０、約４５～約７５、約４５～約７０、約４５～約６５、約４５～約６０、約４５～約５５、約４５～約５０、約５０～約９９、約５０～約９５、約５０～約９０、約５０～約８５、約５０～約８０、約５０～約７５、約５０～約７０、約５０～約６５、約５０～約６０、約５０～約５５、約５５～約９９、約５５～約９５、約５５～約９０、約５５～約８５、約５５～約８０、約５５～約７５、約５５～約７０、約５５～約６５、約５５～約６０、約６０～約９９、約６０～約９５、約６０～約９０、約６０～約８５、約６０～約８０、約６０～約７５、約６０～約７０、約６０～約６５、約６５～約９９、約６５～約９５、約６５～約９０、約６５～約８５、約６５～約８０、約６５～約７５、約６５～約７０、約７０～約９９、約７０～約９５、約７０～約９０、約７０～約８５、約７０～約８０、約７０～約７５、約７５～約９９、約７５～約９５、約７５～約９０、約７５～約８５、約７５～約８０、約８０～約９９、約８０～約９５、約８０～約９０、約８０～約８５、約９５～約９９、約８５～約９
５、約８５～約９０、約９０～約９９、又は約９５～約９９％のＦＥＶ_１を有する。いくつかの実施形態では、ＳＡＰＨを有する患者は、ＦＶＣ＞約５０％、ＦＥＶ_１（約１秒の）＞３０％である。他の実施形態では、ＳＡＰＨを有する患者は、約６０％以上のＦＥＶ_１／ＦＶＣを有するか、又はＦＥＶ_１／ＦＶＣが約６０％以下である場合、ＦＥＶ_１は約６０％以上である。

【0017】

本明細書に記載される方法は、有利な点として、セレキシパグ（プラセボ）による治療を受けていない同じ又は同様のレベルの疾患を診断されている患者母集団に対して患者のＰＶＲを低減する。このような相対分析は、本明細書の実施例に開示されている。いくつかの実施形態では、ＳＡＰＨ患者は、セレキシパグによる治療開始前の肺血管抵抗（ＰＶＲ）≧約２４０ｄｙｎ．秒．ｃｍ^－５（≧３Ｗｏｏｄ単位）である。更なる実施形態では、ＳＡＰＨ患者は、セレキシパグによる治療開始前の肺血管抵抗（ＰＶＲ）≧約３２０ｄｙｎ．秒．ｃｍ^－５（≧４Ｗｏｏｄ単位）である。他の実施形態では、患者は、セレキシパグの投与開始の約９０日以内の肺血管抵抗（ＰＶＲ）≧約２４０ｄｙｎ．秒．ｃｍ^－５である。更に他の実施形態では、患者は、セレキシパグの投与開始の約９０日以内の肺血管抵抗（ＰＶＲ）≧約３２０ｄｙｎ．秒．ｃｍ^－５である。いくつかの実施形態では、ＰＶＲは、少なくとも約２４０、約２５０、約２６０、約２７０、約２８０、約２９０、約３００、約３１０、約３２０、約３３０、約３４０、約３５０、約３６０、約３７０、約３８０、約３９０、約４００、約４１０、約４２０、約４３０、約４４０、約４５０、約４６０、約４７０、約４８０、約４９０、約５００、約５１０、約５２０、約５３０、約５４０、約５５０、約５６０、約５７０、約５８０、約５９０、又は約６００ｄｙｎ．秒．ｃｍ^－５である。他の実施形態では、ＰＶＲは、約２４０～約６００、約２４０～約５５０、約２４０～約５００、約２４０～約４５０、約２４０～約４００、約２４０～約３５０、約２４０～約３００、約２６０～約６００、約２６０～約５５０、約２６０～約５００、約２６０～約５５０、約２６０～約５００、約２６０～約４５０、約２６０～約４００、約２６０～約３５０、約２６０～約３００、約２８０～約６００、約２８０～約６００、約２８０～約５５０、約２８０～約５００、約２８０～約５００、約２８０～約４５０、約２８０～約４００、約２８０～約３５０、約３００～約６００、約３００～約５５０、約３００～約５００、約３００～約４５０、約３５０～約６００、約３２０～約５５０、約３２０～約５００、約３２０～約４５０、約３２０～約６００、約３５０～約５５０、約３５０～約５００、約３５０～約４５０、約３５０～約４００、約４００～約６００、約４００～約５５０、約４００～約５００、約４００～約４５０、約４５０～約６００、約４５０～約５５０、約４５０～約５００、約５００～約６００、約５００～約５５０、又は約５５０～約６００ｄｙｎ．秒．ｃｍ^－５以上である。本明細書に記載されるように、ＰＶＲは、右心カテーテル法（ＲＨＣ）によって評価される。

【0018】

本明細書に記載される方法は、セレキシパグ（プラセボ）による治療を受けていない同じ又は同様のレベルの疾患を診断された患者に対して患者の平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）を更に低減する。いくつかの実施形態では、ＳＡＰＨ患者は、セレキシパグによる治療の開始前に約２５ｍｍＨｇ以上（すなわち、≧約２５ｍｍＨｇ）の安静時ｍＰＡＰを有する。いくつかの実施形態では、セレキシパグの投与の開始の約９０日以内に、患者は、約２５ｍｍＨｇ以上（すなわち、≧約２５ｍｍＨｇ）の安静時ｍＰＡＰを有する。いくつかの態様では、患者は、安静時に約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、約３５、約３６、約３７、約３８、約３９、約４０、約４１、約４２、約４３、約４４、又は約４５ｍｍＨｇの安静時ｍＰＡＰを有する。更なる実施形態では、患者は、安静時に約２５～約４５、約２５～約４０、約２５～約３５、約２５～約３０、約３０～約４５、約３０～約４０、約３０～約３５、約３５～約４５、約３５～約４０、約４０～約４５ｍｍＨｇの安静時ｍＰＡＰを有する。他の実施形態では、患者は、約２５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇ未満の安静時ｍＰＡＰを有する。

【0019】

いくつかの実施形態では、ＳＡＰＨ患者は、セレキシパグによる治療の開始前に約１５ｍｍＨｇ未満のＰＡＷＰを有する。いくつかの実施形態では、患者は、セレキシパグの投与の開始の約９０日以内に、約１５ｍｍＨｇ未満のＰＡＷＰを有する。いくつかの実施形態では、患者は、約１５、約１４、約１３、約１２、約１１、約１０、約９、約８、約７、約６、約５、約４、約３、約２、又は約１ｍｍＨｇ未満のＰＡＷＰを有する。他の実施形態では、患者は、約１～約１５、約１～約１０、約１～約５、約５～約１５、約５～約１０、約１０～約１５ｍｍＨｇのＰＡＷＰを有する。

【0020】

いくつかの実施形態では、患者は、セレキシパグによる治療の開始前に約１５ｍｍＨｇ未満のＬＶＥＤＰを有する。いくつかの実施形態では、患者は、セレキシパグの投与の開始の約９０日以内に、約１５ｍｍＨｇ未満のＬＶＥＤＰを有する。いくつかの実施形態では、患者は、約１５、約１４、約１３、約１２、約１１、約１０、約９、約８、約７、約６、約５、約４、約３、約２、又は約１ｍｍＨｇ未満のＬＶＥＤＰを有する。他の実施形態では、患者は、約１～約１５、約１～約１０、約１～約５、約５～約１５、約５～約１０、又は約１０～約１５ｍｍＨｇのＬＶＥＤＰを有する。

【0021】

更なる実施形態では、患者は、セレキシパグによる治療を開始する前に、世界保健機関（ＷＨＯ）機能分類クラスＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶである。当業者に既知であるように、ＷＨＯは肺高血圧症を機能分類クラスＩ～ＩＶに分類している。表Ａを参照されたい。いくつかの実施形態では、患者は、ＷＨＯ機能分類クラスＩＩである。他の実施形態では、患者は、ＷＨＯ機能分類クラスＩＩＩである。更なる実施形態では、患者は、ＷＨＯ機能分類クラスＩＶである。

【0022】

【表1】

【0023】

ＳＡＰＨ患者は、セレキシパグによる治療の開始前に安定状態にあることが望ましい。本明細書で使用するとき、用語「安定状態」とは、１つ以上の身体能力を有する患者を指す。例えば、いくつかの実施形態では、患者は、セレキシパグの投与開始前にＷＨＯ機能分類クラスＩＶである場合に６分間歩行試験（６ＭＷＴ）を行うことができる。本明細書で使用するとき、語句「６分間歩行試験」とは、６分で歩行した距離（６ＭＷＤ）を測定する非強制的試験を指す。６ＭＷＴの実施に関するガイドラインは、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｐｒｏｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ．ＡＴＳ ｓｔａｔｅｍｅｎｔ：ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｉｘ－ｍｉｎｕｔｅ ｗａｌｋ ｔｅｓｔ．Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ．Ｍｅｄ．２００２；１６６：１１１－１１７に記載されており、当該文献を参照により本明細書に援用する。他の実施形態では、患者は、セレキシパグの投与開始前の６分間歩行距離（６ＭＷＤ）が５ｍ～４５０ｍである。更なる実施形態では、患者は、セレキシパグの投与開始前に左心不全を有さない。更に他の実施形態では、患者は、セレキシパグの投与開始前にチャイルド・ピュー分類Ｃの肝疾患を有さない。いっそう更なる実施形態では、患者は、セレキシパグの投与開始前に９０ｍｍＨｇ未
満の収縮期血圧を有さない。

【0024】

患者は、典型的には、セレキシパグの投与開始前に、肺高血圧症の治療を受けていないか、又はセレキシパグの投与開始前の少なくとも９０日間にわたって肺高血圧症の安定的治療を受けている。いくつかの態様では、患者は、セレキシパグの投与開始前に肺高血圧症の治療を受けていない。他の態様では、患者は、セレキシパグの投与開始前の少なくとも９０日間にわたって肺高血圧症の安定的治療を受けている。本明細書で使用するとき、用語「肺高血圧症の安定的治療」とは、医師によって処方される肺高血圧症の治療、及び処方されるあらゆる薬剤に対する大きな変化が生じないことを指す。いくつかの実施形態では、安定的治療は、ホスホジエステラーゼ５阻害剤であるリオシグアト、又はエンドセリン受容体拮抗薬、又はこれらの組み合わせを含む。他の実施形態では、安定的治療は、リオシグアトを含む。更なる実施形態では、安定的治療は、シルデナフィジル又はタダラフィルなどのホスホジエステラーゼ５阻害剤を含む。更に他の実施形態では、安定的治療は、マシテンタン、アンブリセンタン、又はボセンタンなどのエンドセリン受容体アンタゴニストを含む。

【0025】

患者はまた、一般的にセレキシパグの投与開始前に、少なくとも約９０日間にわたってサルコイドーシスの治療を受けていないか又は少なくとも約３０日間にわたってサルコイドーシスの安定的治療を受けている。一部の態様では、患者は、セレキシパグの投与開始前に、少なくとも約９０日間にわたってサルコイドーシスの治療を受けていない。他の態様では、患者は、セレキシパグの投与開始前に、少なくとも約９０日間にわたって新規なサルコイドーシス特異的治療を受けていない。他の態様では、患者は、セレキシパグの投与開始前に、少なくとも約３０日間にわたってサルコイドーシスに対する安定的治療を受けている。本明細書で使用するとき、用語「サルコイドーシスに対する治療」は、サルコイドーシスを治療するために医師によって投与される当該技術分野における薬剤を指す。いくつかの態様では、サルコイドーシスの治療は、抗炎症薬を含む。他の態様では、サルコイドーシスの治療は、インフリキシマブ、メトトレキサート、アザチオプリン、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、又はステロイドなどの薬剤を含む。

【0026】

ＳＡＰＨ患者は、場合により、プロスタサイクリン、プロスタサイクリン類似体、又はプロスタサイクリン受容体拮抗薬による治療を受けていない。一部の態様では、患者は、セレキシパグの投与の開始前の約９０日間、プロスタサイクリンによる治療を受けていない。他の態様では、患者は、セレキシパグの投与開始前の約９０日間、プロスタサイクリン類似体による治療を受けていない。更なる態様では、患者は、セレキシパグの投与開始前の約９０日間、プロスタサイクリン受容体拮抗薬による治療を受けていない。

【0027】

この方法は、治療有効量のセレキシパグを投与することを含む。本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、治療される疾患又は障害の症状の緩和を含む、試験者、医師、又は他の臨床医により求められるヒトにおける生物学的反応又は医薬反応を誘発する活性化合物又は医薬成分の量を意味する。セレキシパグは、治療有効量に達するように、１日１回、１日２回、又は１日３回投与することができる。いくつかの態様では、セレキシパグは、１日１回投与される。他の態様では、セレキシパグは、１日２回投与される。更なる態様では、セレキシパグは、１日３回投与される。更に他の態様では、セレキシパグは、治療有効量に達するように１日２回投与される。

【0028】

セレキシパグは開始用量で投与され、個々の最大耐用量（ｉＭＴＤ）を決定するまで増量される。本明細書で使用される「ｉＭＴＤ」という用語は、有害な物理的及び／又は薬理学的作用をもたらすことなく、１日当たりに患者に投与することができるセレキシパグの最大量を指す。したがって、ｉＭＴＤは、典型的に、個人ごとに各患者について評価される。一部の態様では、セレキシパグの開始用量は、ｉＭＴＤと同じである。更なる態様
では、セレキシパグの開始用量は、ｉＭＴＤよりも低い。

【0029】

１日当たりの開始用量又はｉＭＴＤは、少なくとも約１０μｇである。いくつかの実施形態では、１日当たりの開始用量又はｉＭＴＤは、少なくとも約１００、約２００、約３００、約４００、約５００、約６００、約７００、約８００、約９００、約１０００、約１１００、約１２００、約１３００、約１４００、約１５００、約１６００、約１７００、約１８００、約１９００、約２０００、約２１００、約２２００、約２３００、約２４００、約２５００、約２６００、約２７００、約２８００、約２９００、約３０００、約３１００、約３２００、約３３００、約３４００、又は約３５００μｇである。１日用量は、１日１回、１日２回、又は１日３回、好ましくは１日２回投与することができる。

【0030】

望ましくは、ｉＭＴＤは、約１６００μｇで１日２回、すなわち、１日当たり３２００μｇを超えない。いくつかの実施形態では、１日２回のｉＭＴＤは、約１００～約３５００μｇ、約２００～約３２００、約２００～約３０００、約２００～約２８００、約２００～約２６００、約２００～約２４００、約２００～約２２００、約２００～約２０００、約２００～約１８００、約２００～約１６００、約２００～約１４００、約２００～約１２００、約２００～約１０００、約２００～約８００、約２００～約６００、約２００～約４００、約４００～約３２００、約４００～約３０００、約４００～約２８００、約４００～約２６００、約４００～約２４００、約４００～約２２００、約４００～約２０００、約４００～約１８００、約４００～約１６００、約４００～約１４００、約４００～約１２００、約４００～約１０００、約４００～約８００、約４００～約６００、約６００～約３２００、約６００～約３０００、約６００～約２８００、約６００～約２６００、約６００～約２４００、約６００～約２２００、約６００～約２０００、約６００～約１８００、約６００～約１６００、約６００～約１４００、約６００～約１２００、約６００～約１０００、約６００～約８００、約８００～約３２００、約８００～約３０００、約８００～約２８００、約８００～約２６００、約８００～約２４００、約８００～約２２００、約８００～約２０００、約８００～約１８００、約８００～約１６００、約８００～約１４００、約８００～約１２００、約８００～約１０００、約１０００～約３２００、約１０００～約３０００、約１０００～約２８００、約１０００～約２６００、約１０００～約２４００、約１０００～約２２００、約１０００～約２０００、約１０００～約１８００、約１０００～約１６００、約１０００～約１４００、約１０００～約１２００、約１２００～約３２００、約１２００～約３０００、約１２００～約２８００、約１２００～約２６００、約１２００～約２４００、約１２００～約２２００、約１２００～約２０００、約１２００～約１８００、約１２００～約１６００、約１２００～約１４００、約１４００～約３２００、約１４００～約３０００、約１４００～約２８００、約１４００～約２６００、約１４００～約２４００、約１４００～約２２００、約１４００～約２０００、約１４００～約１８００、約１４００～約１６００、約１６００～約３２００、約１６００～約３０００、約１６００～約２８００、約１６００～約２６００、約１６００～約２４００、約１６００～約２２００、約１６００～約２０００、約１６００～約１８００、約１８００～約３２００、約１８００～約３０００、約１８００～約２８００、約１８００～約２６００、約１８００～約２４００、約１８００～約２２００、約１８００～約２０００、約２０００～約３２００、約２０００～約３０００、約２０００～約２８００、約２０００～約２６００、約２０００～約２４００、約２０００～約２２００、約２２００～約３２００、約２２００～約３０００、約２２００～約２８００、約２２００～約２６００、約２２００～約２４００、約２４００～約３２００、約２４００～約３０００、約２４００～約２８００、約２４００～約２６００、約２６００～約３２００、約２６００～約３０００、約２６００～約２８００、約２８００～約３２００、約２８００～約３０００、又は約３０００～約３２００μｇである。更なる実施形態では、１日２回のｉＭＴＤは、約２００～約１６００μｇである。

【0031】

望ましくは、開始用量は、用量調整フェーズで増加される。この「用量調整フェーズ」は、当業者が決定することができる。典型的には、用量調整フェーズは、約６週間、約８週間、約１０週間、約１２週間、約１４週間、約１６週間、約１８週間、約２０週間、約２２週間、約２５週間、約３０週間、約３５週間、約４０週間、約４５週間、又は約５０週間である。いくつかの実施形態では、用量調整フェーズは、少なくとも約６週間、より典型的には約８週間～約１２週間である。

【0032】

用量調整フェーズ中、ｉＭＴＤが決定されるまで、セレキシパグの用量が当業者によって決定されるように増加される。典型的には、ｉＭＴＤは、約８週間以内に決定され得る。いくつかの実施形態では、セレキシパグ用量は１日１回増加される。他の実施形態では、セレキシパグ用量は、週１回増加される。更なる実施形態では、セレキシパグ用量は月１回増加される。好ましくは、セレキシパグ用量は、週１回（週７日間に基づく）増加される。週１回増加させる場合、次のセレキシパグ投与量は、毎週同じ曜日、又は予定された投与日の１日以内に投与することができる。例えば、セレキシパグ用量が月曜日に投与される場合、次の用量のセレキシパグは、翌週の日曜日、月曜日、又は火曜日に投与することができる。月１回増加される場合、セレキシパグの用量は、毎月の同じ日、又は次の予定された投与日の３日以内に投与することができる。例えば、セレキシパグ用量が１月７日に投与される場合、セレキシパグの次の用量は、２月４日、５日、６日、７日、８日、９日、又は１０日に投与することができる。

【0033】

用量調整フェーズの後、患者のｉＭＴＤは維持フェーズ中に維持される。この維持フェーズの長さは、当業者によって決定されてもよく、一般的には少なくとも約１４週間であり、患者が治療を必要とする限り継続させることができる。いくつかの実施形態では、維持フェーズは、約１４、約１６、約１８、約２０、約２２、約２４、約２６、約２８、約３０、約３２、約３４、約３６、約３８、約４０、約４２、約４４、約４６、約４８、約５０、又は約５２週間である。他の実施形態では、誘導フェーズは、少なくとも約１４週間である。他の実施形態では、誘導フェーズは、少なくとも約２６週間である。更に他の実施形態では、維持フェーズは、患者の治療の必要性に応じて、少なくとも約１年間、約２年間、約３年間、約４年間、約５年間、約１０年間、約２０年間、又はそれ以上である。

【0034】

更なる用量増加は、当業者によって決定されるように維持フェーズの後で行うことができる。しかしながら、任意のこのような増加は、望ましくは１６００μｇで１日２回を超えない。

【0035】

本明細書に記載される方法は、あらゆる原因の死亡、予定外の肺高血圧症関連の入院、ＷＨＯ機能分類のクラスが上がること、肺移植、バルーン心房中隔切開術、臨床的悪化に対する非経口又は新たなクラスのＰＨ特異的治療の開始、６ＭＷＤによって測定される運動能力のベースラインからの少なくとも１５％の悪化、又はセレキシパグ（プラセボ）による治療を受けていない同じ若しくは同様のレベルの疾患の診断を有する患者母集団に対する右心不全の症状から選択される１つ以上の事象の最初の発生までの時間を増加させる。いくつかの実施形態では、方法は、あらゆる原因の死亡までの時間を増加させる。他の実施形態では、方法は、予定外の肺高血圧症関連の入院までの時間を増加させる。更なる実施形態では、方法は、ＷＨＯ機能分類のクラスが上がるまでの時間を増加させる。更に他の実施形態では、本方法は、本明細書で定義される６ＭＷＤによって測定される運動能力のベースラインからの少なくとも１５％の悪化までの時間を増加させる。更に更なる実施形態では、この方法は、セレキシパグによる治療を受けていない、同じ若しくは同様のレベルの疾患の診断を有する患者母集団に対する右心不全の症状までの時間を増加させる。他の実施形態では、方法は、肺移植が最初に行われるまでの時間を増加させる。更なる実施形態では、方法は、バルーン心房中隔切開術が最初に行われるまでの時間を増加させ
る。更に他の実施形態では、方法は、臨床的悪化に対する非経口又は新たなクラスのＰＨ特異的治療の開始が最初に行われるまでの時間を増加させる。

【0036】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、
アクティグラフィーで評価される日常生活の身体活動に基づいて、患者の日常生活の身体活動（ＤＬＰＡ）、睡眠パラメータ、又はこれらの組み合わせの改善をもたらす。かかるＤＬＰＡパラメータとしては、これらに限定されるものではないが、総ＤＬＰＡ（カウント／分）、活動（座って行う活動以上の）の総量、座らずに行われる活動に費やされる１日当たりの時間（分）、座らずに行われる活動、及び中度～激しい身体活動（ＭＶＰＡ）に費やされる１日の時間の割合、異なる活動分類に費やされる時間、又はこれらの組み合わせのうちの１つ以上が挙げられる。このような睡眠パラメータとしては、限定するものではないが、総睡眠時間（ＴＳＴ、分）、入眠後覚醒時間（ＷＡＳＯ、分）、覚醒回数、及び睡眠効率（％）、又はこれらの組み合わせのうちの１つ以上が挙げられる。
更なる実施形態では、本方法は、ＰＨ低リスク基準の数のベースラインからの絶対的変化率及び変化率を評価するうえで効果的となり得る。このような評価は、これらに限定されるものではないが、治療開始の６ヶ月後までの、ＷＨＯ機能分類、６ＭＷＤ、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ心臓指数、又はこれらの組み合わせなどの測定値を用いて行うことができる。

【0037】

他の実施形態では、本方法は、セレキシパグ治療の開始前に患者に必要とされる任意のコルチコステロイド療法、セレキシパグ治療の開始前に患者に必要とされる酸素療法の負荷、又は患者におけるそれらの組み合わせを低減するうえで効果的となり得る。

【0038】

更に更なる実施形態では、本明細書に記載される方法は、血漿及び／又は血清バイオマーカーなどの疾患及び経路関連バイオマーカーに対するセレキシパグの効果を評価するのに有用である。このような測定値は、セレキシパグの開始後、最初の９ヶ月間、例えば約３９週間におけるベースラインからの変化率、及びバイオマーカーレベルと臨床応答との間の関連に基づいたものとすることができる。

【0039】

更に他の実施形態では、本方法は、肺線維症の改善、毛細血管後ＰＨの改善、肺機能ＦＶＣの改善、右室ストレインのＥＣＧ徴候の改善、又はこれらの組み合わせをもたらす。

【0040】

特に断りがない限り、本明細書で使用される「セレキシパグ」という用語は、式（Ｉ）の２－｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝－Ｎ－（メタンスルホニル）アセトアミドを指す。

【0041】

【化1】

【0042】

本明細書で使用される「セレキシパグ」は、セレキシパグの非晶形態又はセレキシパグの多形などの結晶形態も指す。いくつかの実施形態では、セレキシパグは、多形などの結晶形態である。他の実施形態では、セレキシパグは非晶形態である。他の実施形態では、セレキシパグは、いずれも本明細書に参照により援用する、米国特許第８，７９１，１２２号及び同第９，２８４，２８０号に記載される形態Ｉ、米国特許第９，３４０，５１６号に記載される形態ＩＩ、又は米国特許第９，４４０，９３１号に記載される形態ＩＩＩ
である。結晶化度は、例えば、中でも単一結晶Ｘ線回折、粉末Ｘ線回折、示差走査熱量測定、融点などの１つ以上の技術を使用して、当業者によって決定され得る。

【0043】

本明細書で使用される「セレキシパグ」はその無水物又はその水和物を含む。特定の実施形態では、セレキシパグは無水形態である。他の実施形態では、セレキシパグはその水和物である。

【0044】

本明細書で使用される「セレキシパグ」は、更にその溶媒和物を指す。そのような溶媒和物としては、分子間力又は化学結合を介して、セレキシパグ分子の１つ以上の位置に結合した溶媒の分子が含まれる。

【0045】

「マシテンタン」という用語は、当業者によって容易に選択され得る、薬学的に許容されるその塩も含み得る。「薬学的に許容される塩」とは、無毒性の、生物学的耐容性を有するか、又は他の形で対象への投与に生物学的に適したセレキシパグの塩を意味するものとする。例えば、参照によって本明細書に援用する、Ｂｅｒｇｅ，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１－１９、及びＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ａｎｄ ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照されたい。セレキシパグは、遊離塩基又は酸の形態で使用することもできるが、既知の方法によって薬学的に許容される塩とした後に使用することもできる。セレキシパグが塩基性である場合、「塩」の例としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フッ化水素酸及び臭化水素酸などの無機酸の塩、並びに酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、及びカンファースルホン酸などの有機酸の塩が挙げられる。セレキシパグが酸性である場合、「塩」の例としては、ナトリウム塩及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩が挙げられる。

【0046】

セレキシパグの幾何異性体（Ｚ形態及びＥ形態）又はこれらの混合物も想到される。

【0047】

セレキシパグは、当業者には理解されるように市販されている。例えば、参照により本明細書に援用する米国特許第７，２０５，３０２号を参照されたい。例えば、セレキシパグはＵｐｔｒａｖｉ（登録商標）として市販されており、ＡＣＴ－２９３９８７、ＮＳ－３０４、又はＪＮＪ－６７８６０４９としても知られている。セレキシパグは、プロスタサイクリン受容体の拮抗薬であり、米国特許第７，２０５，３０２号に開示されるプロセスに従って調製することができる。

【0048】

本発明はまた、セレキシパグ代謝産物の投与も想定している。望ましくは、セレキシパグ代謝産物は、代謝的に活性な化合物である。したがって、特定の実施形態では、セレキシパグ代謝産物は式Ｍ１のものである。Ｍ１はまた、コード名ＡＣＴ－３３３６７９又はＭＲＥ－２６９としても知られている。

【0049】

【化2】

【0050】

本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「治療すること」、「治療」などは、疾患、状態、又は障害と闘う目的での、患者の管理及びケアを含むものとする。用語「治療すること」及び「治療」はまた、（ａ）疾患、状態若しくは障害の１つ以上の症状若しくは合併症を緩和するため、（ｂ）疾患、状態若しくは障害の１つ以上の症状若しくは合併症の発病を予防するため、及び／又は（ｃ）疾患、状態若しくは障害の１つ以上の症状若しくは合併症を排除するための、本明細書に記載される化合物又は医薬組成物の投与を含む。

【0051】

本明細書で使用されるとき、特に断りがない限り、用語「予防すること」及び「予防」は、（ａ）１つ以上の症状の頻度を低減すること、（ｂ）１つ以上の症状の重大度を低減すること、（ｃ）更なる症状の発症を遅延させる、緩徐化する若しくは回避すること、及び／又は（ｄ）障害若しくは状態の後期若しくはより重篤な形態への発症を緩徐化する若しくは回避すること、を含むものとする。

【0052】

本開示が予防方法に関する場合、こうした予防方法を要する患者には、予防すべき障害、疾患若しくは状態の少なくとも１つの症状の既往を有するか若しくはこれらを呈したことがある全ての患者が含まれることが当業者には認識されよう。更に、それを必要とする患者は、加えて、予防すべき障害、疾患若しくは状態の症状を全く呈したことのないものの、内科医、臨床医若しくは他の医療専門家により、このような障害、疾患若しくは状態を発症するリスクがあるとみなされた患者とすることができる。例えば、特に限定されるものではないが、患者の家族歴、素因、併発（重複）疾患又は併発（重複）状態、遺伝子検査などを含む患者の医療歴の結果として、患者を、障害、疾患、又は状態の発症のリスクがある（それ故に予防又は予防的治療の必要がある）とみなし得る。

【0053】

「対象」及び「患者」という用語は、本明細書では、治療、観察、又は実験の対象とされたヒトを指して互換的に使用される。好ましくは、患者は、治療すべき及び／又は予防すべき疾病又は障害の少なくとも１つの症状を経験し及び／又は示している。

【0054】

本明細書に記載される方法では、セレキシパグの治療有効量は安全である。本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「安全」は、過度の有害な副作用（毒性、刺激、若しくはアレルギー反応など）がないことを意味するものとし、本発明の様式で使用されるとき、妥当な利益／リスク比に相応する。

【0055】

処方／組成物
セレキシパグを活性成分として含有する医薬組成物は、従来の医薬配合技術によって、１種類以上の化合物を製薬担体とよく混合することによって調製され得る。本明細書で使用するとき、用語「組成物」及び「処方」は、互換的に使用され、指定の量の指定の成分を含む生成物に加えて、指定の量の指定の成分の組み合わせから直接的又は間接的に生じる、医薬製品などの任意の生成物を包含する。医薬組成物の概要は、かかる開示に関して参照により本明細書に組み込まれているが、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉ
ａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ １９９９）に記載されている。

【0056】

セレキシパグは、未希釈で、又は薬学的に許容される無毒性の不活性担体との混合物中で、例えば、組成物の総重量に基づいて、０．１％～９９．５重量％、好ましくは０．５％～９０％の濃度で化合物を含有する医薬組成物として投与することができる。担体として、固体、半固体、及び液体希釈剤などの製剤用の１つ以上の補助剤、並びに薬物製剤用の充填剤及び他の補助剤を使用することもできる。医薬組成物は単位剤形として投与されることが望ましい。医薬組成物は、組織、又は静脈内、経口、局所（経皮）又は直腸内に投与することができる。上記の投与形態のいずれかに適した剤形が用いられることは当然である。例えば、経口投与が好ましい。

【0057】

医薬組成物は、当業者によって決められる多くの経路によって投与され得る。好ましくは、医薬組成物は、セレキシパグに適した経路によって投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口、非経口、又はこれらの任意の組み合わせで投与される。他の実施形態において、医薬組成物は経口投与される。更なる実施形態において、医薬組成物は非経口投与される。

【0058】

医薬組成物は、選択された投与経路に適した形態で投与することができる。したがって、医薬組成物は、懸濁液、エリキシル剤、溶液、散剤；カプセル、錠剤、又はカプレットなどの丸剤、香錠剤、粒剤、シロップ、薄膜、トローチ剤、スプレー、ペースト、又は注射剤として投与することができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、皮内注射、皮下注射、筋肉内注射、骨内注射、腹腔内注射、又は静脈内注射などの注射として投与される。他の実施形態では、医薬組成物は、懸濁液、エリキシル剤、溶液、散剤；カプセル（ハード又はソフト）などの丸剤、錠剤、又はカプレット、香錠剤、粒剤、シロップ、薄膜、トローチ剤、スプレー、又はペーストとして投与される。丸剤は、嚥下、チュアブル、舌下使用、若しくは口腔内使用に合わせて製剤化されてもよく、又は投与に先立って水に溶解若しくは分散される発泡性とすることができる。いくつかの実施形態では、医薬製品は、丸剤、錠剤、粉末、滅菌非経口溶液、又は液体スプレーを含む。望ましくは、医薬製品は錠剤を含む。

【0059】

担体は、望ましい投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて様々な形態を有することができる。それゆえに、例えば懸濁液、エリキシル剤、及び溶液などの経口液体製剤の場合、好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、安定剤、着色剤などが挙げられ、散剤、カプセル剤、及び錠剤などの経口固形製剤の場合、好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。経口固形製剤は、糖などの物質でコーティングされてもよく、又は主要な吸収部位を調節するために腸溶剤でコーティングされてもよい。非経口投与では、担体は通常、滅菌水から構成され、溶解度の上昇又は保存のために他の成分を添加されてもよい。したがって、非経口投与の場合、医薬組成物又は医薬製品は無菌の非経口溶液である。注射用の懸濁液又は溶液はまた、水性担体を適切な添加剤と共に用いて製造してもよい。

【0060】

かかる医薬組成物を調製するには、有効成分としてのセレキシパグを、例えば、経口投与又は筋肉内などの非経口投与に望ましい製剤の形態に応じて様々な形態のものであってよい医薬担体と従来の医薬配合技術に従ってよく混合する。組成物を経口剤形態で調製する際、任意の通常の医薬媒体を用いることができる。それゆえに、例えば、懸濁液、エリキシル剤及び溶液などの経口液体製剤の場合、好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、着色剤などが挙げられる。散剤、カプセル剤、カプレット、ゲルキャップ、及び錠剤などの経口固形製剤の場合、好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられ
る。投与が容易であるため、錠剤及びカプセルは最も有利な経口投薬単位形態であるが、この場合、固体医薬担体が使用されることは明らかである。所望される場合には、標準的な技術により錠剤を糖衣又は腸溶剤コーティングしてもよい。非経口用の担体は、通常、滅菌水を含むが、例えば溶解性の補助などを目的として又は保存のために他の成分を含んでもよい。注射用懸濁液を調製してもよく、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤などを用いてよい。本明細書の医薬組成物は、投薬単位、例えば、錠剤、カプセル、粉末、注射液、小さじ１杯などごとに、上記の有効用量を送達するのに必要な活性成分の量を含有することになる。

【0061】

本明細書の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、坐剤、茶さじなどの単位用量単位、好ましくは１錠剤当たり、少なくとも約１００、約２００、約３００、約４００、約５００、約６００、約７００、約８００、約９００、約１０００、約１１００、約１２００、約１３００、約１４００、約１５００、約１６００、約１７００、約１８００、約１９００、約２０００、約２１００、約２２００、約２３００、約２４００、約２５００、約２６００、約２７００、約２８００、約２９００、約３０００、約３１００、約３２００、約３３００、約３４００、又は約３５００μｇを含有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１００～約３５００μｇ、約２００～約３２００、約２００～約３０００、約２００～約２８００、約２００～約２６００、約２００～約２４００、約２００～約２２００、約２００～約２０００、約２００～約１８００、約２００～約１６００、約２００～約１４００、約２００～約１２００、約２００～約１０００、約２００～約８００、約２００～約６００、約２００～約４００、約４００～約３２００、約４００～約３０００、約４００～約２８００、約４００～約２６００、約４００～約２４００、約４００～約２２００、約４００～約２０００、約４００～約１８００、約４００～約１６００、約４００～約１４００、約４００～約１２００、約４００～約１０００、約４００～約８００、約４００～約６００、約６００～約３２００、約６００～約３０００、約６００～約２８００、約６００～約２６００、約６００～約２４００、約６００～約２２００、約６００～約２０００、約６００～約１８００、約６００～約１６００、約６００～約１４００、約６００～約１２００、約６００～約１０００、約６００～約８００、約８００～約３２００、約８００～約３０００、約８００～約２８００、約８００～約２６００、約８００～約２４００、約８００～約２２００、約８００～約２０００、約８００～約１８００、約８００～約１６００、約８００～約１４００、約８００～約１２００、約８００～約１０００、約１０００～約３２００、約１０００～約３０００、約１０００～約２８００、約１０００～約２６００、約１０００～約２４００、約１０００～約２２００、約１０００～約２０００、約１０００～約１８００、約１０００～約１６００、約１０００～約１４００、約１０００～約１２００、約１２００～約３２００、約１２００～約３０００、約１２００～約２８００、約１２００～約２６００、約１２００～約２４００、約１２００～約２２００、約１２００～約２０００、約１２００～約１８００、約１２００～約１６００、約１２００～約１４００、約１４００～約３２００、約１４００～約３０００、約１４００～約２８００、約１４００～約２６００、約１４００～約２４００、約１４００～約２２００、約１４００～約２０００、約１４００～約１８００、約１４００～約１６００、約１６００～約３２００、約１６００～約３０００、約１６００～約２８００、約１６００～約２６００、約１６００～約２４００、約１６００～約２２００、約１６００～約２０００、約１６００～約１８００、約１８００～約３２００、約１８００～約３０００、約１８００～約２８００、約１８００～約２６００、約１８００～約２４００、約１８００～約２２００、約１８００～約２０００、約２０００～約３２００、約２０００～約３０００、約２０００～約２８００、約２０００～約２６００、約２０００～約２４００、約２０００～約２２００、約２２００～約３２００、約２２００～約３０００、約２２００～約２８００、約２２００～約２６００、約２２００～約２４００、約２４００～約３２００、約２４００～約３０００、約２４００～約２８００、約２４００～約２６００、約２６００～約３２００、約２６００～約３０００、
約２６００～約２８００、約２８００～約３２００、約２８００～約３０００、又は約３０００～約３２００μｇのセレキシパグを含む。更なる実施形態では、医薬組成物は、約２００～約１６００μｇのセレキシパグを含む。更に他の実施形態では、医薬組成物は、約２００μｇのセレキシパグを含む。いっそう更なる実施形態では、医薬組成物は、約４００μｇのセレキシパグを含む。他の実施形態では、医薬組成物は、約８００μｇのセレキシパグを含む。更なる実施形態では、医薬組成物は、約１０００μｇのセレキシパグを含む。いっそう更なる実施形態では、医薬組成物は、約１２００μｇのセレキシパグを含む。よりいっそう更なる実施形態では、医薬組成物は、約１４００μｇのセレキシパグを含む。他の実施形態では、医薬組成物は、約１６００μｇのセレキシパグを含む。しかし、患者の要求、治療する状態の重症度、及び用いる化合物に応じて投薬量を変えてもよい。

【0062】

好ましくは、医薬組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下若しくは直腸投与、又は吸入若しくは吹送による投与のための、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、粒剤、無菌非経口溶液又は懸濁液、定量エアゾール又は液体噴霧剤、ドロップ、アンプル、自動注入装置又は坐薬のような単位剤形である。錠剤などの固体組成物を調製するため、主要な有効成分（例えば、セレキシパグ）を、医薬担体、例えば、トウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、又はゴムなどの従来の錠剤化成分、及びその他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、本開示の化合物の均質混合物又はその薬学的に許容される塩を含有する固体の前配合組成物を形成する。特定の実施形態では、２つの活性成分が、例えば二相錠剤製剤のように一緒に配合され得る。これらの事前処方組成物を均質と呼ぶ場合、組成物を錠剤、丸剤及びカプセルのような同等に有効な投与形態に容易に細分することができるように、有効成分が組成物の全体にわたって均一に分散していることを意味する。組成物の錠剤若しくは丸剤は、コーティングされ、又は他の方法により調合され、持続的作用の利点を付与する投薬剤形を提供し得る。例えば、錠剤若しくは丸剤は、内殻投与成分及び外殻投与成分を含むことができ、後者は前者を封入する形態のものである。

【0063】

本開示の組成物を経口投与又は注射により組み込み得る液剤の剤形としては、水性液剤、好適に香味付けされたシロップ剤、水性若しくは油性懸濁剤、及び、綿実油、ゴマ油、ヤシ油若しくはピーナッツ油などの食用油による、香味付けされたエマルジョン、並びにエリキシル剤及び同様の製薬用賦形剤が挙げられる。水性懸濁剤用の好適な分散剤又は懸濁化剤としては、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル－ピロリドン、又はゼラチンが挙げられる。

【0064】

本明細書に記載される方法はまた、セレキシパグ、及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を使用して実施されてもよい。担体は、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、着香剤、甘味剤、保存剤、染料、及びコーティングが挙げられるがこれらに限定されない、必要とされ不活性な医薬賦形剤を含む。経口投与用に好適な組成物としては、固形剤形、例えば、丸剤、錠剤、カプレット、カプセル剤（各々、即時放出、時限放出及び徐放性処方が挙げられる）、顆粒剤、及び散剤など、並びに液体剤形、例えば、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、エマルジョン、及び懸濁剤などが挙げられる。非経口投与に有用な形態としては、滅菌液剤、エマルジョン及び懸濁液が挙げられる。

【0065】

有利な点として、セレキシパグは、１日１回の用量を投与してもよく、又は１日の総用量を１日２回、３回若しくは４回に分割して投与してもよい。

【0066】

例えば、錠剤又はカプセル剤の形態の経口投与の際には、活性薬剤成分（例えば、セレキシパグ）をエタノール、グリセロール、水などのような経口用の無毒の薬学的に許容さ
れる好不活性担体と組み合わせることができる。更に、望ましい又は必要な場合、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤及び着色剤もまた、その混合物に組み込まれ得る。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコース又はβ－ラクトースなどの天然の糖、コーン甘味料、アカシア、トラガカントなどの天然及び合成ガム、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0067】

液体は、例えばトラガカント、アカシア、メチルセルロースなどのような好適に香味付けされた懸濁化剤又は分散剤の形態をとる。非経口投与には、滅菌懸濁液及び溶液が望ましい。静脈内投与が所望される場合、好適な保存剤を一般に含有する等張製剤を用いる。

【0068】

本開示の医薬組成物を調整するには、活性成分として、セレキシパグは、従来の医薬配合技術に従って、医薬担体とよく混合されるが、担体は、投与（例えば、経口又は非経口）において所望される製剤の形態に応じて、非常に様々な形態をとることができる。医薬的に許容される好適な担体は、当該技術分野において周知である。これらの医薬的に許容される担体のいくつかの説明は、米国薬剤師会及び英国薬剤師会により出版されたＴｈｅ
Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見出すことができるが、これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0069】

薬学的組成物を製剤化する方法は、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．によって発行されたＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｘｐａｎｄｅｄ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－３，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－２，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ａｖｉｓ ｅｔ ａｌ、及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－２，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌなど多くの出版物に記述されている。それらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0070】

本明細書では、以下の略語を使用する場合がある。

【0071】

【表2-1】

【0072】

【表2-2】

【0073】

態様
態様１．サルコイドーシス関連肺高血圧症を治療するための方法であって、治療を要する患者に治療有効量のセレキシパグを投与することを含む、方法。

【0074】

態様２．サルコイドーシス関連肺高血圧症の治療を要する患者のサルコイドーシス関連肺高血圧症を治療するための方法であって、（ａ）患者がサルコイドーシス関連肺高血圧症を有するか否かを判定することと、（ｂ）患者がサルコイドーシス関連肺高血圧症を有する場合、治療有効量のセレキシパグを投与することと、を含む、方法。

【0075】

態様３．セレキシパグの投与開始の約９０日以内に、患者が、肺血管抵抗（ＰＶＲ）≧約２４０ｄｙｎ．秒．ｃｍ^－５（≧３Ｗｏｏｄ単位）、平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）≧約２５ｍｍＨｇ、及び肺動脈楔入圧（ＰＡＷＰ）≦約１５ｍｍＨｇ又は左室拡張終末期圧（Ｌ
ＶＥＤＰ）≦約１５ｍｍＨｇを有する、態様１又は２に記載の方法。

【0076】

態様４．セレキシパグの投与開始前に、患者が世界保健機関機能分類クラスＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶにある、態様１～３のいずれか１つに記載の方法。

【0077】

態様５．患者が世界保健機関機能分類クラスＩＶにある場合に、患者が安定状態にあり、６分間歩行試験（６ＭＷＴ）を行うことができる、態様４に記載の方法。

【0078】

態様６．患者が、セレキシパグの投与開始前に、少なくとも、約９０日間にわたって肺高血圧症の治療を受けていないか又は肺高血圧症の安定的治療を受けている、態様１～５のいずれか１つに記載の方法。

【0079】

態様７．肺高血圧症の安定的治療が、リオシグアト、ホスホジエステラーゼ５阻害剤、又はエンドセリン受容体拮抗薬を含む、態様６に記載の方法。

【0080】

態様８．患者が、セレキシパグの投与開始前に、少なくとも、約９０日間にわたってサルコイドーシスの治療を受けていないか又は少なくとも３０日間にわたってサルコイドーシスの安定的治療を受けている、態様１～７のいずれか１つに記載の方法。

【0081】

態様９．サルコイドーシスの治療が、抗炎症治療を含む、態様８に記載の方法。

【0082】

態様１０．患者が、セレキシパグの投与開始前に、努力肺活量（ＦＶＣ）＞５０％及び努力呼気肺活量（１秒間）（ＦＥＶ１）＞約３０％を有する、態様１～９のいずれか１つに記載の方法。

【0083】

態様１１．患者が、セレキシパグの投与開始前の６分間歩行距離（６ＭＷＤ）が約５０ｍ～約４５０ｍである、態様１～１０のいずれか１つに記載の方法。

【0084】

態様１２．セレキシパグの投与開始前に、患者が左心不全を有していない、態様１～１１のいずれか１つに記載の方法。

【0085】

態様１３．患者が、セレキシパグの投与開始前に約９０日間にわたってプロスタサイクリン、プロスタサイクリン類似体、又はプロスタサイクリン受容体拮抗薬による治療を受けていない、態様１～１２のいずれか１つに記載の方法。

【0086】

態様１４．患者が、セレキシパグの投与開始前にチャイルド・ピュー分類Ｃの肝疾患を有さない、態様１～１３のいずれか１つに記載の方法。

【0087】

態様１５．患者が、セレキシパグの投与開始前に約９０ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧を有さない、態様１～１４のいずれか１つに記載の方法。

【0088】

態様１６．セレキシパグが開始用量で投与され、増量されて個々の最大耐用量（ｉＭＴＤ）が決定される、態様１～１５のいずれか１つに記載の方法。

【0089】

態様１７．開始用量が、約２００μｇを１日２回である、態様１６に記載の方法。

【0090】

態様１８．ｉＭＴＤが、約２００μｇ～約１６００μｇを１日２回である、態様１６又は１７に記載の方法。

【0091】

態様１９．ｉＭＴＤが用量調整フェーズで決定されるまで、開始用量が、約２００μｇ
ずつ１日２回の増分で増加される、態様１６～１８のいずれか１項に記載の方法。

【0092】

態様２０．用量調整フェーズが少なくとも約１２週間である、態様１９に記載の方法。

【0093】

態様２１．ｉＭＴＤが、約１６００μｇで１日２回を超えない、態様１６～２０のいずれか１つに記載の方法。

【0094】

態様２２．ｉＭＴＤが、用量調整フェーズの後の維持フェーズ中に維持される、態様１９～２１のいずれか１つに記載の方法。

【0095】

態様２３．維持フェーズが少なくとも約１４週間である、態様２２に記載の方法。

【0096】

態様２４．維持フェーズが少なくとも約２６週間である、態様２３に記載の方法。

【0097】

態様２５．更なる用量増加が、維持フェーズの後に行われるが、約１６００μｇで１日２回を超えない、態様２３又は２４に記載の方法。

【0098】

態様２６．方法が、セレキシパグによる治療を受けていない同じレベルの疾患を診断されている患者に対して患者のＰＶＲを低減する、態様１～２５のいずれか１つに記載の方法。

【0099】

態様２７．方法が、あらゆる原因の死亡、予定外の肺高血圧症関連の入院、ＷＨＯ機能分類のクラスが上がること、６ＭＷＤによって測定される運動能力のベースラインからの少なくとも１５％の悪化、又はセレキシパグによる治療を受けていない同じレベルの疾患の診断を有する患者に対する右心不全の症状から選択される１つ以上の事象の最初の発生までの時間を増加させる、態様１～２６のいずれか１つに記載の方法。

【0100】

態様２８．セレキシパグが、錠剤の形態で経口投与される、態様１～２７のいずれか１つに記載の方法。

【0101】

以下の実施例は、この開示内に記載する概念の一部を示すために提供される。実施例は、実施形態を提供するものとみなされるが、本明細書に記載されるより一般的な実施形態を限定するものとみなされるべきではない。以下の実施例では、使用される数値（例えば、量、温度など）に関する精度を担保するための努力はしているが、若干の実験誤差及び偏差は考慮されなければならない。

【実施例】

【0102】

（実施例１）
セレキシパグを、強度２００、４００、６００、８００、１０００、１２００、１４００、及び１６００μｇの異なる強度の丸いフィルムコーティングされた錠剤として得る。

【0103】

各組成を表１及び表２に示す。

【0104】

【表3】

【0105】

【表4】

【0106】

（実施例２）
この臨床試験の総合的なベネフィット／リスク評価は、ＳＡＰＨを有する患者の治療選択肢において満たされていない医療ニーズがあることから、許容可能であると考えられる。

【0107】

試験全体を通じて安全性を注意深く監視する。
・一般的に、安全性評価（甲状腺機能検査、血圧監視、血液臨床検査を含むがこれらに限定されない）は、表４及び表５に示されるように、試験中に予定された来院で行われる。
・あらゆる臨床的に有意な異常（試験終了／早期離脱時に持続しているものを含む）は、解消されるまで、又は臨床的に安定した状態に達するまで経過観察する。

【0108】

被験者は、本明細書に記載される理由により、試験介入を中止する。

【0109】

Ａ．目的及びエンドポイント
表３は、本明細書に記載される方法の目的及びエンドポイントを示す。

【0110】

【表5-1】

【0111】

【表5-2】

【0112】

Ｂ．試験デザイン
１．全体的なデザイン
本試験は、ＳＡＰＨを有する１８歳以上７５歳以下の男女における、１０４週間のＯＬ継続投与期間を伴う、前向き無作為化二重盲検（ＤＢ）、群逐次、プラセボ対照、多施設共同の５２週の介入試験である。試験介入は、各被験者が、２００μｇ～１６００μｇを１日２回（ｂｉｄ）の範囲でｉＭＴＤに達するように増量を行う。中度の肝障害（チャイルド・ピュー分類Ｂ）を有するか又は（ａ）適度なシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）２Ｃ８阻害剤（複数可）を同時に服用している被験者の場合、投与頻度は１日１回（ｑｄ）である。試験デザイン及び用量調整の図を、それぞれ、図１及び図２に示す。これらの図では、投与頻度は一般的に、投与頻度がｑｄに減らされている中度の肝障害（チャイルド・ピュー分類Ｂ）を有する、又は（ａ）中度のＣＹＰ２Ｃ８阻害剤（複数可）を同時に服用している被験者を除いて、１日２回（ｂｉｄ）とする。二重盲検期間中、これらの被験者は、朝に試験介入を服用しなければならず、したがって試験介入の最初の用量は、２日目の朝に服用されなければならない。非盲検期間中、ｑｄレジメンの被験者は、その日のラン
ダムな時点で試験介入の最初の用量を服用することができ、試験介入は、好ましくはその後の同じ時点に投与される。

【0113】

約１５０人の被験者を２つの連続コホートで募集する。最初の８６人の無作為化被験者は血流力学的コホートを構成し、試験の総合的評価に加えてベースライン及び２０週目にＲＨＣを受ける。残りの被験者は、非血流力学的コホートを構成する。血流力学的コホートに登録された被験者とは対照的に、非血流力学的コホートからの被験者は、２０週目のＲＨＣを受けない。他の評価は、２つのコホートで同じである。全ての被験者の将来的分析について参照されたい。両方のコホートは、血流力学的評価を必要としない副次的有効性エンドポイントの評価を行うために組み合わされる。表４及び表５を参照されたい。

【0114】

【表6-1】

【0115】

【表6-2】

【0116】

（上記表の続き）

【0117】

【表6-3】

【0118】

【表6-4】

【0119】

【表6-5】

【0120】

【表6-6】

【0121】

【表7-1】

【0122】

【表7-2】

【0123】

被験者は、５２週間のＤＢ期間中にセレキシパグ又はプラセボのいずれかを投与するために１：１の比で無作為化する。無作為化は、ベースラインでのＰＨ特異的治療によって層別化される（ありとなし）。ＤＢ期間中、来院７（５２週目）まで試験介入を中止しない被験者はＯＬ期間に入り、更に１０４週間にわたってセレキシパグを投与される。ＤＢ試験介入を早期に中止する被験者は、ＯＬ期間に入ることはできない。被験者がＤＢ試験介入を中止するか又はＯＬ試験介入を早期に中止するかをフォローするための必要な手順に関する情報を本明細書に示す。

【0124】

本試験は、最初の被験者によって署名された最初のＩＣＦで開始し、最後の被験者の最後の安全性経過観察ＴＣ又は来院で終了する。試験には、以下の期間が含まれる。
（ａ）ＩＣＦの署名で開始し、１日目の来院２の被験者の無作為化によって終了する、８～３０日間のスクリーニング期間。
（ｂ）２つの介入期間：
・無作為化の日の夕方（１日目の来院２）におけるＤＢ試験介入の最初の用量の投与で開始し、最大１２週間の用量調整フェーズを含む、５２週間のＤＢ期間。ＤＢ期間は、ＥＤＢＴ来院（来院７）によるＤＢ試験介入の最後の投与日に終了する。
・５２週間のＤＢ介入を完了した被験者における１０４週間のシングルアームのＯＬ継続投与介入期間。この期間は、ＤＢ試験介入の最後の投与日（すなわち、ＥＤＢＴ来院（来院７））の夕方のＯＬ試験介入（セレキシパグ）の最初の用量で開始し、ＥＯＬＴ来院（来院１２）で終了する。ＯＬ期間に入る全ての被験者で、前の介入の割り当てに関係なくＯＬセレキシパグを増量する必要がある。
（ｃ）試験介入の最後の用量の翌日に開始し、３０（＋５）日後に安全性経過観察ＴＣで終了する、安全性経過観察期間。

【0125】

個々の参加期間の長さは約３年となる。来院スケジュール及びプロトコル－義務的手順をそれぞれの試験期間で表４及び表５に従って実施する。有効性の評価項目としては、こ
れらに限定されるものではないが、２０週目のＲＨＣ（血流力学的コホートのみ）、運動能力の評価、呼吸困難、及びＷＨＯ機能分類、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルの測定、ＰＲＯ及びＣＲＯの記録、並びに肺機能試験が挙げられる。

【0126】

安全性及び忍容性は、ＩＣＦの署名から、ＥＯＳ来院又は最後の連絡日まで試験全体を通じて評価する。安全性及び忍容性の評価項目としては、併用薬及びＡＥ、臨床検査、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、バイタルサイン、身体的検査、及び妊娠検査の再検討が挙げられる。

【0127】

血漿及び血清サンプルを収集する。

【0128】

医療資源利用データを収集する。以下の４つの分析時点がある：
・分析時点１（ＰＶＲの無益性）：血流力学的コホートの約３４人の被験者が、２０週目のＲＨＣ評価を完了した（又は早期に中止した）時点。
・分析時点２（ＰＶＲの最終分析及びＴＴＣＷの中間分析［ＩＡ］）：血流コホートの全ての被験者（事前に予定された８６人の被験者）が２０週目のＲＨＣ及び２６週目の評価を完了した（又は早期に中止した）時点。
・分析時点３（ＴＴＣＷの最終分析、ＤＢの終了）：全ての被験者がＤＢ期間を完了した（又は早期に中止した）時点。この時点で、ＴＴＣＷエンドポイントの最終分析を行う。残りの全てのエンドポイントのデータの分析も行う。ＤＢ期間の中間データベースロックを行った後、試験群を非盲検化する。
・分析時点４（ＯＬの終了）：全ての被験者がＯＬ期間（２４ヶ月）及び安全性経過観察を完了したか、又は早期に中止した時点。この時点で、全ての利用可能なデータを分析する。

【0129】

２．試験デザインの科学的な理論的根拠
プラセボ／無作為化／安定化／盲検化／コホートの使用の根拠
無作為化された形、及びＤＢの形で実施されるプラセボ対照試験はセレキシパグの有効性を評価するために用いられ、能動的介入を行わない場合に生じ得る血流力学的及び臨床的エンドポイントの変化の頻度及び大きさを確立することを可能とする。プラセボ対照の使用はまた、試験中に観察される安全性に関連した事象又は異常及び疾患の進行の適切な評価を可能とし、セレキシパグの使用に関連する可能性のある事象と、基礎疾患に関連するものとの区別も可能とする。

【0130】

ＰＨ特異的療法（プロスタノイド、プロスタサイクリン類似体、及び非プロスタノイド系ＩＰ受容体拮抗薬を除く）によるバックグラウンド治療の使用は認められる。更に、２６週目の来院（来院５）後のＰＨ特異的療法の治療用量漸増も認められる。サルコイドーシスの安定的治療も可能である。

【0131】

無作為化は、各介入群への被験者への割り当ての偏りを最小化し、既知及び未知の被験者属性（例えば人口統計学的特性及びベースライン特性）が介入群間で均等なバランスとなる可能性を高め、介入群間の統計学的比較の妥当性を高めるために用いられる。

【0132】

盲検化介入は、データ収集及び臨床的エンドポイントの評価時の潜在的な偏りを低減するために用いられる。無作為化は、治療群間の統計学的比較の妥当性を高めるため、また、治療不感受性の被験者と比較して、ＰＨ特異的治療を既に受けている被験者における潜在的に異なる治療効果を考慮するためにベースラインのＰＨ特異的治療によって層別化される（ありとなし）。

【0133】

血流力学的コホートの被験者の数を最小限に抑えるため、被験者は２つの連続コホート
で募集する。最初のおよそ８６人の被験者は血流力学的コホートを構成し、総合的試験評価に加えて２０週目のＲＨＣを受ける。残りの被験者は、非血流力学的コホートを構成する。両方のコホートは、ベースライン後の血流力学的評価を必要としない副次的有効性エンドポイントの評価を行うために組み合わされる。

【0134】

試験期間の長さの根拠
被験者は、ＤＢでセレキシパグ又はプラセボを５２週間にわたって投与される。ＰＶＲ及び他の血流力学的エンドポイントを、ＲＨＣにより２０週目に評価する。ＴＴＣＷ並びに他の副次的及び探索的エンドポイント、例えば、ＰＨ悪化又は死亡及び運動能力に関連する入院の割合を５２週目まで評価する。

【0135】

治療意図原則に準拠するため、ＤＢ試験介入を早期に中止した被験者を５２週目まで経過観察する。

【0136】

ＯＬ継続投与期間は、セレキシパグに関する長期有効性、安全性及び忍容性情報、ＳＡＰＨを有する被験者の生存率の状態を収集し、ＤＢ介入を完了した被験者にセレキシパグへのアクセスを与えることを目的とする。

【0137】

右心カテーテル法の根拠
前毛細血管性ＰＨは、ＰＶＲによって定量化される肺血管系の血流に対する抵抗の増大によって特徴付けられる。ＰＶＲは、ＲＨＣによって決定される。加えて、本明細書に示される指針に従って過去のＲＨＣが実施されている場合、過去のＲＨＣは、非血流力学的コホートの全ての被験者及び血流力学的コホートの被験者で許可される。

【0138】

試験特異的倫理デザインの考慮点：本試験は、ＳＡＰＨを有する被験者におけるセレキシパグの有効性及び安全性を評価するために行われる。試験期間（表７を参照）にわたって母集団から採取される全血量は、ＷＨＯの推奨に基づいて許容可能とみなされる。

【0139】

３．用量が正当である理由
試験介入は、２００μｇ～１６００μｇを１日２回（ｂｉｄ）の範囲で、又は中度の肝障害（チャイルド・ピュー分類Ｂ）を有するか若しくは適度なＣＹＰ２Ｃ８阻害剤を同時に服用している被験者では２００μｇ～１６００μｇを１日１回（ｑｄ）の範囲で各被験者がｉＭＴＤに達するように増量される。ｉＭＴＤに応じて、１回用量の試験介入は１～８錠の錠剤（２００μｇ～１６００μｇ）からなる。各用量のセレキシパグ製剤については実施例１を参照されたい。

【0140】

４．試験終了の定義
ＥＯＳ来院：ＤＢ試験介入を完了し、ＯＬ期間中に試験介入を完了するか又は何らかの理由（本明細書で定義される試験からの離脱を除く）で試験介入を早期に中止した被験者では、ＥＯＳ来院は、ＯＬ期間中のＥＯＳ ＴＣに対応する。何らかの理由（本明細書で定義される試験からの離脱を除く）で、ＤＢ試験介入を早期に中止したがＤＢ期間を完了した被験者では、ＥＯＳ来院は最後の来院／ＴＣに対応し、来院７（５２週目）又は安全性経過観察ＴＣのいずれかのうち、ＤＢ期間中に最後に行われた方である。表４及び表５を参照されたい。

【0141】

５．被験者の完了
二重盲検期間：被験者は、試験介入の有無にかかわらず、来院７（５２週目）又は安全性経過観察電話通話に至るまでの、かつこれらを含む来院のいずれか最後に行われる方を完了した場合に試験のＤＢ期間を完了したものとみなされる。ＤＢ試験介入を早期に中止する被験者は、ＯＬ期間に入ることはできない。

【0142】

非盲検期間：被験者は、試験介入の有無に関わらず、ＥＯＳ安全性経過観察電話通話を完了した場合、試験のＯＬ期間を完了したものとみなされる。

【0143】

試験：被験者は、試験から早期に離脱せずにＥＯＳ来院を完了した場合に試験を完了したものとみなされる。上記で定義したＤＢ又はＯＬ期間を完了しない被験者、及び／又は試験から離脱する被験者は、試験を完了したものとはみなされない。

【0144】

試験完了：試験終了（ＥＯＳ）は、試験の最後の被験者について、最後の来院又はＥＯＳ来院のどちらか最後に行われた方とみなされる。

【0145】

Ｃ．試験母集団
１．組み入れ基準
各潜在的被験者が試験に登録されるためには、以下の基準の全てを満たす必要がある。
・男性又は女性
・スクリーニング時に１８歳（又は試験が行われている管轄区で法廷承諾年齢）～７５歳である。
・ＡＴＳ基準に従って確認されたサルコイドーシスの診断を有する。
・無作為化前の９０日以内にＲＨＣ（安静時）により確認された、サルコイドーシス関連前毛細血管性ＰＨ：
ａ．ＰＶＲ≧２４０ｄｙｎ^＊秒／ｃｍ^５（≧３．０Ｗｏｏｄ単位）
ｂ．平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）≧２５ｍｍＨｇ
ｃ．肺動脈楔入圧（ＰＡＷＰ）≦１５ｍｍＨｇ、又は値が利用可能でないか信頼できない場合にはＬＶＥＤＰ≦１５ｍｍＨｇ。本明細書に示される制限を考慮し、過去のＲＨＣは許可される。履歴結果が利用可能でない場合は、スクリーニング期間中にＲＨＣを実施しなければならないが、他の全ての組み入れ基準が満たされ、除外基準がいずれも満たされてない場合のみに限られる。
・スクリーニング及び無作為化時に改変ＷＨＯ機能分類ＩＩ～ＩＶに従うＰＨ重篤度である。すなわち、ＷＨＯ機能分類ＩＶの被験者は安定状態になければならず、かつ６ＭＷＴを実施することができなければならない。
・無作為化及び登録のためのＲＨＣ適格性判断の前の少なくとも９０日間、ＰＨの治療を受けていないか又は安定的治療（すなわち、リオシグアト、ＰＤＥ５ｉ、ＥＲＡ）を受けている（すなわち、新たな治療の導入又は用量の変化がない）。
・安定的なサルコイドーシス治療レジメン、すなわち、無作為化及び登録のためのＲＨＣ適格性判断の前の少なくとも９０日間にわたってサルコイドーシスの新たな特異的抗炎症治療を受けておらず、かつ少なくとも３０日間にわたって安定用量（複数可）が投与されている。
・スクリーニング時及び無作為化時の両方で６ＭＷＤが５０～４５０ｍ。
・スクリーニング時に予測された努力肺活量（ＦＶＣ）＞５０％かつＦＥＶ１＞３０％。短時間作用型β刺激薬（例えば、サルブタモール）及び長時間作用型β刺激薬が、スパイロメトリー検査のそれぞれ６時間及び２４時間前に服用されてはならない。
・ＦＥＶ_１／ＦＶＣ≧６０％であるか、又はＦＥＶ_１／ＦＶＣ＜６０％の場合、ＦＥＶ_１がスクリーニング時に予測された値の６５％以上でなければならない。短時間作用型β刺激薬（例えば、サルブタモール）及び長時間作用型β刺激薬が、スパイロメトリー検査のそれぞれ６時間及び２４時間前に服用されてはならない。
・運動訓練に基づいて心肺機能回復プログラムに登録されるか又は登録が予定されている患者は、以下のうちの１つに当てはまらなければならない。
（ａ）無作為化時のプログラムの維持フェーズにおいて、２６週目までプログラムを中止する予定がないこと、又は
（ｂ）運動訓練に基づく心肺機能回復プログラムの開始が２６週目以降に予定されてい
ること。
・女性は、以下の条件を満たさなければならない。
ａ．妊娠の可能性がないこと
ｂ．妊娠の可能性があり、かつ、
○スクリーニング時の高感度血清（β－ｈＣＧ）が陰性であり、かつ無作為化時の尿妊娠検査が陰性である。
○試験中及び試験介入中止の少なくとも３０日後まで尿妊娠検査を毎月受けることに同意する。
○試験介入が投与される期間、及び試験介入の最後の投与の３０日後まで許容される避妊法を実施し、許容される方法を継続することに同意する。
・経口避妊薬を使用する女性は、無作為化の前少なくとも１ヶ月間にわたってこの方法を使用していなければならない。
・本明細書に指定される生活様式の制限事項を守る意思があり、それが可能であること。

【0146】

２．除外基準
以下の基準のいずれかを満たす潜在的被験者は、試験の参加から除外される。
・左心臓疾患によるＰＨ（ＰＡＷＰ＞１５ｍｍＨｇ）。
・肺動脈及び／又は肺静脈の圧縮によるＰＨ。
・ＬＶＥＦ＜４０％である心筋症、心臓サルコイドーシスを含むＬＨＦの履歴
・ＣＨＤ又は不安定な狭心症。
・スクリーニング前又はスクリーニング中の最後の６ヶ月以内の心筋梗塞。
・厳重な管理下でない場合、非代償性心不全。
・重症として評価される不整脈。
・二次予防のためのＩＣＤ
・スクリーニング前又はスクリーニング中の最後の９０日以内の脳血管の事象（例えば、一過性虚血発作、脳卒中）。
・ＰＨに関連しない臨床的に関連する心筋機能障害を伴う先天性又は後天性の弁膜奇形。
・肺静脈閉塞症（ＰＶＯＤ）の特徴を顕性の特徴。
・顕著な肺気腫。
・既知の確認された重度の肝障害（チャイルド・ピュー分類Ｃ）。
・スクリーニング血液サンプルからの中央検査機関の結果に基づく重度の腎不全（ｅＧＦＲ＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２又は血清クレアチニン＞２．５ｍｇ／ｄＬ）。
・ＲＨＣ中の血管拡張検査で投与されるものを除く、無作為化前かつ／又は登録のためのＲＨＣ適格性判断の前９０日間のプロスタサイクリン、プロスタサイクリン類似体又はＩＰ受容体拮抗薬（すなわち、セレキシパグ）による治療。
・来院５／２６週目までに肺移植リストに含まれるか、又は含まれることが計画されている。
・管理されていない既知の、又は疑われる甲状腺疾患。
・無作為化時又は無作為化の前１４日以内のＣＹＰ２Ｃ８の中度の誘導剤、例えば、リファンピシン又はＣＹＰ２Ｃ８の強力な阻害剤、例えば、ゲムフィブロジルによる治療。
・登録のためのＲＨＣ適格性判断の前１週間以内の新たな利尿薬及び／又はカルシウムチャネル遮断薬の用量の変化又は開始。
・スクリーニング時又は無作為化時のＳＢＰ＜９０ｍｍＨｇ
・セレキシパグ又はその賦形剤に対する既知のアレルギー、過敏症、又は不耐性。
・無作為化の前最大９０日間の別の治験治療による計画されている、又は現在の治療。
・無作為化の前９０日以内の治験介入の投与、又は侵襲性治験医療装置の使用。
・参加が被験者の最善の利益とならない（例えば、健全性を損ねる）か、又はプロトコルに指定された評価を妨げる、制限する、若しくは混乱させる可能性がある何らかの条件
。
・ＲＨＣ、信頼性がありかつ再現可能な６ＭＷＴ（例えば、歩行補助具（杖、歩行器など）の使用）、又は肺機能試験の実施などの試験要件に適合する能力に影響を及ぼし得る、任意の急性又は慢性障害。
・治験責任医師又は治験実施施設の被雇用者であり、治験責任医師又は治験実施施設の指示に基づいて提案された試験又は他の試験に直接的に関与している者、あるいはそのような被雇用者又は治験責任医師の家族である者。

【0147】

Ｄ．試験介入
１．試験介入の説明
二重盲検セレキシパグ２００μｇ、マッチしたプラセボ、及びＯＬセレキシパグ２００μｇを与える。

【0148】

２．試験介入の投与
錠剤は経口投与され、丸ごと嚥下されなければならない（すなわち、粉砕、分割、又は咀嚼されない）。投薬頻度は、中度の肝障害（チャイルド・ピュー分類Ｂ）を有するか又は投与頻度が１日１回（ｑｄ）である中度のＣＹＰ２Ｃ８阻害剤（複数可）を同時に服用している被験者を除いて、１日２回（ｂｉｄ）である。ｂｉｄ投与の場合、各増量段階の開始時に、第１の用量は、夕方に服用されなければならない。ＤＢ期間中、及びｑｄ投与の場合、被験者は、朝に試験介入を服用しなければならない。したがって、試験介入の第１の用量は、２日目の朝に服用されなければならない。ＯＬ期間中、ｑｄレジメンの被験者は、その日のランダムな時点で試験介入の最初の用量を服用することができ、試験介入は、好ましくはその後の同じ時点に投与される。来院３の朝から始まり、その後のＤＢ期間の各来院時に、被験者は、来院に関係する処置の前に朝の試験介入の用量を服用しなければならない。忍容性は、試験薬が食事と共に服用される場合に改善され得る。

【0149】

３．試験介入の増量
試験介入は、各被験者がそれらのｉＭＴＤに達するように２００μｇ～１６００μｇ（すなわち、１～８錠）をｂｉｄ／ｑｄの範囲で増量される。投薬頻度は、中度の肝障害（チャイルド・ピュー分類Ｂ）を有するか又は試験介入を１日１回（ｑｄ）投与されている中度のＣＹＰ２Ｃ８阻害剤（複数可）を同時に服用している被験者を除いて、１日２回（ｂｉｄ）である。

【0150】

（ｉ）二重盲検試験介入の増量
各被験者は、ＤＢ試験介入、すなわち、セレキシパグ（２００μｇ）又はマッチしたプラセボを１日目の夕方に１錠で開始し、２日目に２００μｇをｂｉｄで継続する。中度の肝障害（チャイルド・ピュー分類Ｂ）を有するか又は（ａ）中度のＣＹＰ２Ｃ８阻害剤（複数可）を同時服用している被験者は、２日目の朝に２００μｇをｑｄで開始する。用量は、ｉＭＴＤに達するまで、予定されたＴＣにおいて１週間隔で２００μｇをｂｉｄ／ｑｄ刻みで増量する。表６及び図２を参照されたい。

【0151】

【表8】

【0152】

用量レジメンが十分に忍容されないか、又は症状が対症療法により完全に管理できない場合、増量段階の時間の長さを２週間まで延長してもよい。必要に応じて、用量を２００μｇでｂｉｄ／ｑｄだけ低減させることができる。１２週目（来院３）では、各被験者で達したｂｉｄ／ｑｄ用量は、ｉＭＴＤとして定義される。この用量は、少なくとも２６週目（来院５）まで安定状態に維持されなければならない。３日以上の試験介入の中断は、忍容性を制限する副作用を回避するために新たな増量を必要とする。

【0153】

２６週目以降、予定された又は予定外の来院時に２００μｇのｂｉｄ／ｑｄ刻みで（適用可能な場合、最大で１６００μｇをｂｉｄ／ｑｄ）、被験者の用量を必要に応じて更に増量することも可能である。被験者には、５２週目（来院７）まで試験介入の投与を継続する。来院３から開始して、ＤＢ期間中の全ての連続した来院時に、６ＭＷＴ及びＲＨＣを投与後２～５時間以内に実施しなければならない。

【0154】

（ｉｉ）非盲検試験の試験介入の増量：
ＯＬ期間に入る全ての被験者で、前の介入の割り当てに関係なくＯＬセレキシパグを増量する必要がある。最後のＤＢ試験介入の用量は、来院７の評価を行う前の朝に服用されなければならない。ＯＬ試験介入の増量は、来院７の夕方に１錠のＯＬセレキシパグ（２００μｇ）で開始し、翌日の２００μｇをｂｉｄまで継続する。中程度の肝障害（チャイルド・ピュー分類Ｂ）を有するか又は（ａ）中度のＣＹＰ２Ｃ８阻害剤（複数可）を同時に服用している被験者は、（ａ）２００μｇをｑｄの第１の用量をその日のランダムな時点で投与し、試験介入は好ましくはその後、同じ時点で投与される。

【0155】

増量手順は、ＤＢ試験介入の増量と同様である。用量は、ｉＭＴＤに達するまで、１週又は２週間隔で２００μｇをｂｉｄ／ｑｄ刻みで増量する。増量間隔は柔軟であってよいが、ｉＭＴＤに達するまでの合計時間は、１２週間と予想される。しかしながら、１２週目以降は、予定された又は予定外の来院時に２００μｇのｂｉｄ／ｑｄ刻みで（適用可能な場合、最大で１６００μｇをｂｉｄ／ｑｄ）、用量を必要に応じて更に増量することも可能である。非盲検セレキシパグは、１５６週目（来院１２）のＯＬ期間の終了時まで最大で２４ヶ月間服用される。

【0156】

Ｅ．バイアスを最小化するための手段：無作為化及び盲検化
１．介入の割り当て
無作為化及び層別化の手順：この試験では中央無作為化が実施される。被験者は、試験前に作成されたコンピュータ生成無作為化スケジュールに基づいて、２つの介入群の１つに無作為に割り当てられる。無作為化は、無作為に並べ換えられるブロックを使用することによってバランスがとられ、ベースラインでのＰＨ特異的治療によって層別化される（ありとなし）。

【0157】

盲検化：この試験の無作為化から最初の５２週間はＤＢの形式で実施される。

【0158】

２．試験介入の服薬遵守
試験介入の服薬遵守は、試験介入の報告義務に基づく。試験介入の服薬遵守は、下式を用いて各来院時に治験実施施設の担当者によって計算される。

【0159】

【数1】

【0160】

３．併用療法
試験介入の初回投与の３０日前までに投与された予防療法、並びにベースラインＲＨＣの９０日前及び無作為化の９０日前までに投与されたＰＨ（ＥＲＡ、ＰＤＥ５ｉ、リオシグアト）及びサルコイドーシス（例えば、インフリキシマブ、メトトレキサート、アザチオプリン、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、ステロイド）を治療するためのあらゆる以前の療法は、スクリーニング時に記録されなければならない。

【0161】

以下に列挙するものを除く併用薬剤が許容される。併用療法は、ＩＣＦの署名から、ＥＯＳ来院又は最後の連絡日まで試験全体を通じて記録されなければならない。試験介入とは異なる全ての療法（酸素補充；ワクチン、ビタミン、ハーブ栄養補助食品を含む処方薬又は市販薬、電気刺激、鍼、特別食、運動レジメンなどの非薬理学的療法）は記録されなければならない。以下の薬剤及び／又は療法は、試験介入と同時に投与されることは許可されない。
・試験介入の中止までのプロスタサイクリン（エポプロステノール）、プロスタサイクリン類似体（例えば、トレプロスチニル、イロプロスト、ベラプロスト）又はプロスタサイクリン受容体作動薬（すなわち、セレキシパグ／ＵＰＴＲＡＶＩ（登録商標））。
・試験介入の中止までのＣＹＰ２Ｃ８（例えば、ゲムフィブロジル）の強力な阻害剤。
・登録のためのＲＨＣ適格性判断の前１週間以内の新たな利尿薬及び／又はカルシウムチャネル遮断薬の用量の変化又は開始。
・試験介入中止の３０日後までの他のあらゆる治験薬。

【0162】

試験介入と同時に投与することが可能な薬剤及び／又は療法としては、これらに限定されるものではないが、以下のものが挙げられる：
・ＰＨの治療用の療法（すなわち、リオシグアト、ＰＤＥ５ｉ、ＥＲＡ）の安定な用量。ＰＨの治療用の新たな療法の用量の変化又は開始は、２６週目（来院５）の時点で許容される。
・短時間作用型β刺激薬（例えば、サルブタモール）及び長時間作用型β刺激薬、ただし、スパイロメトリー検査の前、それぞれ６時間及び２４時間以内に服用されてはならない。
・ＲＨＣ処置中の急性血管拡張試験に使用されるプロスタサイクリン又は類似体の単回
投与。
・ＣＹＰ２Ｃ８の中度の阻害剤ＣＹＰ２Ｃ８の中度の阻害剤（例えば、クロピドグレル、デベラシロクス、テリフルノミド、レフルノミド）が同時投与される場合、試験介入の投与頻度はｑｄに低減されなければならない。中度のＣＹＰ２Ｃ８阻害剤の同時投与が停止される場合、セレキシパグの投与頻度は、ｂｉｄに戻されなければならない。
・サルコイドーシス特異的治療、例えば、インフリキシマブ、メトトレキサート、アザチオプリン、ヒドロキシクロロキン、レフルノマイド、ステロイド類。新たな治療薬の開始又は用量の変化は、第２６週目（来院５）の時点で許容される。
・ＵＧＴ１Ａ３及びＵＧＴ２Ｂ７の強力な阻害剤（例えば、バルプロ酸、プロベネシド、及びフルコナゾール）。セレキシパグ及びその活性代謝産物への曝露に対するＵＧＴ１Ａ３及びＵＧＴ２Ｂ７の強力な阻害剤の効果については試験されていない。これらの薬剤製品をセレキシパグと併用して投与する場合には注意を要する。ＵＧＴ１Ａ３及びＵＧＴ２Ｂ７の強力な阻害剤との潜在的な薬物動態的相互作用は排除することはできない。

【0163】

４．用量調整
プロトコルで指定された投与スキームを忍容することができない被験者については、用量調整は、減量の指示に従わなければならない。

【0164】

Ｆ．試験介入の中止及び被験者の中止／離脱
１．試験介入の中止
被験者の試験介入は、以下の場合に中止されなければならない。
・安全性又は忍容性の理由（例えば、ＡＥ）で、試験介入を中止することが被験者の最良の利益となる場合。
・被験者が妊娠した場合。
・肝障害が生じるか、又は疑われる場合。肝障害が疑われる場合、重症度の臨床評価（チャイルド・ピュースコア）を行わなければならない。被験者が、試験中のいずれかの時点で重度の肝障害（チャイルド・ピュー分類Ｃ）を発症した場合、試験介入は永続的に中止されなければならない。
・ＰＶＯＤによる肺浮腫が生じた場合。肺浮腫の兆候が生じた場合、関連するＰＶＯＤの可能性を考慮しなければならない。確認された場合には試験介入を中止しなければならない。
・連続１４日間を超える試験介入の中断。
・被験者が試験介入を受ける同意を撤回した場合。

【0165】

被験者がＤＢ期間の終了前に試験介入を中止した場合、試験へのこの制限された参加についての被験者の同意が撤回されていないという条件の下、被験者は５２週目まで来院及び評価を予定通りに継続して実施する。被験者には、ＤＢ試験介入の最後の服用の７日以内、及びＤＢ試験介入の最後の服用の３０（＋５）日後の安全性経過観察電話通話のために早期ＥＤＢＴ来院を行うために戻ってもらう。早期ＥＤＢＴ来院が任意の他の予定された来院の来院時間枠内に入る場合、これらの来院を組み合わせることができ、評価は繰り返さない。これらの被験者はＯＬ期間には入らない。

【0166】

被験者がＯＬ期間の終了前に試験介入を中止した場合、試験へのこの制限された参加についての被験者の同意が撤回されていないという条件の下、被験者はＯＬ試験介入の中止の３０（＋５）日後まで経過観察される。被験者には、ＯＬ試験介入の最後の服用の７日以内に早期ＥＯＬＴ来院に戻ってもらい、ＯＬ試験介入の最後の服用の３０（＋５）日後に安全性経過観察の電話通話を行ってもらう。早期ＥＯＬＴ来院時に、定期的なＥＯＬＴ来院（来院１２）について記載された評価を実施する。表４及び表５を参照されたい。

【0167】

一時的中止：試験介入は、ＡＥ、診断又は治療処置、検査異常、又は管理上の理由に応
じて一時的に中止することができる。試験介入の中断は、できるだけ短くしなければならない。３日以上のあらゆる試験介入の中断では、１錠の試験介入（２００μｇ）をｂｉｄ／ｑｄで開始して新たな増量が必要である。各被験者について、増量頻度は、治験責任医師の医学的判断に従い、その中断前の試験薬の被験者の忍容性の臨床評価に基づく。以前に達した用量への再増量は、予定された又は予定されていない電話通話又は来院時にそれぞれ行うことができる。試験介入が連続１４日間を超えて中断された場合、試験介入を永続的に中断しなければならない。

【0168】

２．被験者の試験の中止／離脱
被験者は、介入レジメンの終了前に試験介入を中止しなければならない場合、試験から自動的に離脱しない。被験者は、以下の理由のいずれかで試験から離脱する。
・追跡不能。
・同意の撤回。
・死亡。
・被験者が、試験手順、来院、及び評価にあまり従わない。
・継続的な試験参加が被験者の最良の利益に反すると考えられる。
・試験の早期終了又は中断を含む（ただし、これらに限定されない）任意の理由による決定。

【0169】

Ｇ．試験の評価及び手順
１．概要
表４及び表５に、本試験に適用可能な有効性、安全性、バイオマーカー、及び医療資源利用の測定の頻度及びタイミングを要約する。同じ日に全ての評価を完了することができない場合、来院は、許可された時間枠内で１日を超えて延長することができる。以下の評価順序が適用可能な場合に推奨される。
・各治験実施施設の来院時に完了されるＰＲＯ：ＳＦ－１２、Ｋｉｎｇ’ｓ ＳＱ、ＰＧＡ－Ｓ
・安全性評価
・肺機能試験
・ＷＨＯ機能分類
・６ＭＷＴ^＊並びに酸素飽和度及びＢＤＩ（６ＭＷＴの前後）
・血液学及び臨床化学検査用の血液サンプル、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ、及び／又はバイオマーカー
・ＲＨＣ^＊（血流力学的コホートのみに適用）。
^＊投与後２～５時間以内に評価を行う。

【0170】

各被験者から全試験中に採取される最大総血液量は、約１７２ ｍＬである（表７を参照）。

【0171】

【表9】

【0172】

２．被験者の人口統計学的特性及びベースライン特性：
無作為化された全ての被験者について収集される人口統計学的及びベースライン特性データとしては、年齢、性別、人種及び民族性（現地規制により許可される場合）、体重及び身長、最初のＳＡＰＨ診断の日付、ＷＨＯ機能分類、及び喫煙歴（なし、以前、現在）が挙げられる。

【0173】

ＰＨ特異的治療にナイーブである被験者については、ＥＲＡ／ＰＤＥ－５阻害剤／リオシグアトを処方しない理由（複数可）を収集する。

【0174】

３．有効性評価
（ａ）主要有効性エンドポイント評価
（ｉ）右心カテーテル法
以下の血流力学的変数、すなわち、ＲＨＣ処置の開始時のＨＲ及び末梢収縮期及び拡張期血圧を収集する。

【0175】

肺動脈楔入圧（ＰＡＷＰ；あるいは、ＬＶＥＤＰ）、ｍＲＡＰ、収縮期／拡張期／平均肺動脈圧（ｓＰＡＰ／ｄＰＡＰ／ｍＰＡＰ）、ＣＯ、混合静脈酸素飽和度（ＳｖＯ^２）、及びＰＶＲを収集する。

【0176】

（ｉｉ）ベースラインＲＨＣ：全ての被験者はベースラインＲＨＣを行わなければならない。以下の基準を満たす場合、過去のＲＨＣが許容される。
・本明細書に記載されるのと同様にして過去のＲＨＣが実施されている。
・過去のＲＨＣと同じ場所及び同じ条件下（例えば、同じ方法、同じ酸素流量［該当する場合］、及び可能な場合、同じ術者によって）で２０週目のＲＨＣを実施することが可能である。
・過去のＲＨＣを以下のように実施した：
〇無作為化の前９０日以内、
〇ＰＨ特異的治療における最後の変更（すなわち、新しいクラスの薬物の用量の変化又は開始）後、少なくとも９０日。
〇サルコイドーシス用の新たな特定の抗炎症治療薬の開始後、少なくとも９０日。
〇サルコイドーシス用の新たな特定の抗炎症治療薬の用量の最後の変更後、少なくとも３０日。

【0177】

上記の基準を満たす履歴結果が利用可能でない場合は、他の全ての組み入れ基準が満たされ、除外基準がいずれも満たされてない場合にのみ、スクリーニング期間中にＲＨＣを実施しなければならない。

【0178】

（ｉｉｉ）２０週目のＲＨＣ
２０週目に、血流力学的コホートに登録された被験者でＲＨＣを行う。ＲＨＣは、ベースラインＲＨＣと同じ場所及び同じ条件下（例えば、同じ方法、同じ酸素流量［該当する場合］、及び可能な場合、同じ術者によって）で投与後２～５時間以内に実施しなければならない。

【0179】

（ｂ）副次的有効性エンドポイント評価
（ｉ）臨床的悪化及びＰＨの悪化に関連した入院：ＴＴＣＷをＣＨＭＰ定義に従って導出するには以下のデータが必要とされる：死亡の報告、計画外のＰＨ関連入院、ＷＨＯ機能分類、６ＭＷＤ、ＡＥ及びＳＡＥ。
（ｉｉ）運動能力：６ＭＷＴによって測定される。ＤＢ期間中、６ＭＷＴは、投与後２～５時間以内かつＲＨＣ（該当する場合）の前に実施しなければならない。試験介入の朝の用量服用時間を記録する。６ＭＷＴを以前に実施したことがない被験者については、組み入れのためのスクリーニング６ＭＷＴの前にトレーニング試験が求められる。歩行距離は、２５～３０ｍでなければならず、正確な長さは、６ＭＷＴコリドールカードに記録されなければならない。６ＭＷＴを来院２よりも後の予定された来院時、又は予定外の来院時に実施することができない場合、理由が示されなければならない（すなわち、ＰＨ関連又は他の理由）。
（ｉｉｉ）酸素飽和度（６ＭＷＴの前後）：パルス酸素測定法（治験実施施設での標準的手法に従って実施される）を用いて６ＭＷＴの開始直前及び終了直後に測定する。
（ｉｖ）呼吸困難（６ＭＷＴの前後）：身体ストレスの指標としてＢｏｒｇ Ｇ．Ｐｅｒｃｅｉｖｅｄ ｅｘｅｒｔｉｏｎに記載される、「０」～「１０」のスケールで息切れの程度を定量化するために用いられる尺度であるＢＤＩによって評価される（Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｒｅｈａｂ．Ｍｅｄ．１９７０；２：９２－９８）。呼吸困難は、６ＭＷＴの開始直前及び終了直後に各個々の被験者によって評価される。
（ｖ）ＷＨＯ機能分類：本明細書に記載され、当該技術分野で理解されるように評価される。
（ｖｉ）ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ：血液サンプルを採取する。
（ｖｉｉ）患者報告アウトカム：
・ＰＡＨ－ＳＹＭＰＡＣＴ（商標）質問票：ＰＡＨ－ＳＹＭＰＡＣＴ（商標）質問票は、Ａｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．により開発されたＰＲＯ機器である。ＰＡＨ－ＳＹＭＰＡＣＴ（商標）は、就寝前の夜に完了しなければならない。この質問票は、ＰＡＨ患者における使用のために開発及び検証されたものである。ＰＡＨ－ＳＹＭＰＡＣＴ（商標）は、２つのパートからなる：
〇症状パートは、治験実施施設への来院後（すなわち来院日の翌日から開始）、連続７日間にわたって完了される。
〇影響パートは、症状パートと共に（すなわち、その夜）、症状日記データ収集期間の７日目に１回、完了される。
・ＳＦ－１２：ＳＦ－１２ｖ２（登録商標）Ｈｅａｌｔｈｙ Ｓｕｒｖｅｙは、ＳＦ－３６ｖ２（登録商標）から導かれた生活自己評価の品質である（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ Ｔｒｕｓｔ ａｎｄ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｍｅｔｒｉｃ ＩｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄによるＨｅａｌｔｈ Ｓｕｒｖｅｙ１９９６，２０００）。ＳＦ－１２は、身体機能、身体的役割の制限、体の痛み、全体的健康感、活力、社会生活機能、感情的役割の制限、及び心の健康を含む、８つの尺度を測定する１２項目を有する。ＳＦ－１２は、ＳＦ－３６ｖ２（登録商標）と同じ方法で、国民標準値に基づいたスコアリングを使用して得
点化される。
・Ｋｉｎｇのサルコイドーシス質問票（ＫＳＱ）：ＫＳＱは、サルコイドーシス患者に対して開発及び検証された健康状態質問票である。この質問票は、簡単で、個々の患者に適応可能であり、一般的健康状態及び臓器特異的な健康状態を評価する。ＫＳＱは、一般的な健康状態（１０項目）、肺（６項目）、皮膚（３項目）、目（７項目）、薬剤（３項目）の５つのモジュールからなる。患者の全体的な健康状態を評価するために、どの臓器が疾患に罹患しているかに応じて、臓器特異的モジュールを一般的な健康状態モジュールと組み合わせることができる。ＫＳＱは、１～１００の数として要約され、数字が大きいほど、より良好な健康を示す。
・患者による疾患重症度の全般的評価（ＰＧＡ－Ｓ）：ＰＧＡ－Ｓは、６点の単一項目の自己評価尺度である。被験者に、投与日の疾患の全体的な重症度を、なし、極めて軽度、軽度、中度、重度、又は極めて重度の回答で評価してもらう。
・臨床医による重症度の全般的印象（ＣＧＩ－Ｓ）：ＣＧＩ－Ｓは、６点の単一項目の尺度である。被験者の疾患の全体的な重症度を、なし、極めて軽度、軽度、中度、重度、又は極めて重度の回答で投与日に評価する。
・臨床医による変化の全般的印象（ＣＧＩ－Ｃ）：ＣＧＩ－Ｃは、７点の単一項目の尺度である。ベースラインからの被験者の疾患の全体的な被験者の変化を、大幅な改善、中度の改善、わずかな改善、変化なし、わずかな悪化、中度の悪化、又は大幅な悪化の回答で評価する。
（ｖｉｉｉ）他のエンドポイント評価
・肺機能検査
〇スパイロメトリー：スパイロメトリー検査を、ＡＴＳ／ＥＲＳに従って行う。全てのスパイロメトリー評価は、試験全体を通じて同時に、かつ同じ条件下で実施されることが推奨される。被験者は、スパイロメトリー試験の前の６時間は、短時間作用型β刺激薬（例えば、サルブタモール）を、２４時間は、長時間作用型β刺激薬の服用を控えなければならない。服用した場合、試験のスケジュールを変更しなければならない。スパイロメトリー検査を実施するには、被験者は開始前に最低５分間は安静にする。以下の変数、すなわち、ＦＥＶ１、ＦＶＣ、ＴＬＣを、スクリーニング（来院１）時及び適用可能な場合にはその後の来院時に収集する。
〇肺の一酸化炭素拡散能力（Ｄ_ＬＣＯ）：一酸化炭素を使用して測定される肺の拡散能力（Ｄ_ＬＣＯ）を、ＡＴＳ／ＥＲＳガイドラインに従って実施し、１回呼吸法により評価する。最大５回までのＤ_ＬＣＯ呼気努力を行って、少なくとも２つの技術的に許容可能かつ反復可能なトレースを生成する（ＡＴＳ／ＥＲＳガイドライン基準に従って）。実施される各呼気努力の間には、少なくとも４分間の最小間隔を置かなければならない。

【0180】

４．安全性評価
安全性及び忍容性は、ＩＣＦの署名から、ＥＯＳ来院又は最後の連絡日までこの試験全体を通じて評価する。本試験におけるセレキシパグの安全性及び忍容性を評価するための標準的な安全評価には、ＳＡＥ、妊娠、バイタルサイン、身体的検査、ＥＣＧ、及び安全性臨床検査の報告及び経過観察が含まれる。本試験は、表４及び表５に示される時点に従って、安全性及び忍容性の以下の評価を含む。
（ｉ）身体的審査：スクリーニング時及びその後の来院時の身体的検査には、一般的な外観、心臓、肺、四肢、目の検査が含まれる。医療履歴及び／又は症状に基づいて、指示される場合には他の検査が実行される。身長は靴を履かずに測定する。体重は室内着は着るが、靴は履かずに測定する。
（ｉｉ）バイタルサイン：脈拍数、ＳＢＰ、及びＤＢＰは、仰臥位又は座位で評価される。被験者は、測定前に少なくとも５分間安静にすることが推奨される。また、測定は、各個々の被験者について、試験全体を通じて、同じ腕及び同じ姿勢（仰臥位又は座位）で実施することも推奨される。バイタルサインは、血液採取前に測定されるべきである。
（ｉｉｉ）心電図：単一の標準的な１２誘導ＥＣＧを実施し、局所的に解釈する。ＥＣ
Ｇを収集する間、被験者は、気を散らすもの（例えば、テレビ、携帯電話）がない静かな環境に置かれなければならない。被験者は、ＥＣＧの収集前に少なくとも５分間は仰臥位で安静にしなければならず、話すこと又は腕若しくは脚を動かすことを控えなければならない。ＥＣＧ記録と同じ時点で血液サンプリング又はバイタルサイン測定が予定される場合、処置は、ＥＣＧ（複数可）、バイタルサイン、採血の順序で実行されるべきである。
（ｉｖ）臨床安全性検査の評価
血清化学検査及び血液学用の血液サンプルを収集する。

【0181】

５．有害事象及び重篤な有害事象
有害事象は、ＩＣＦの署名から、ＥＯＳ来院又は最後の連絡日まで試験全体を通じて報告する。
（ｉ）有害事象及び重大な有害事象情報を収集する期間及び頻度
全ての有害事象：全てのＡＥ及び特別な報告を要する条件は、重篤であるかないかに関わらず、ＩＣＦの署名から、ＥＯＳ来院又は最後の連絡日まで試験全体を通じて報告する。
重篤な有害事象：試験中に発生する全てのＳＡＥは、事象が認識された２４時間以内に報告されなければならない。ＩＣＦの署名から、ＥＯＳ来院又は最後の連絡日まで試験全体を通じて自然に報告されたものを含め、重篤な有害事象は、被験者によって投与された試験介入に関係なく、また、この事象が試験介入に関連するとみなされるか否かによらず、報告されなければならない。ＥＯＳ来院後に発生した重篤な有害事象は、その原因が試験介入への以前の曝露に関連するとみなされる場合にのみ報告されなければならない。
（ｉｉ）妊娠：女性の被験者における妊娠の最初の報告は全て、事象が認識された２４時間以内に報告されなければならない。妊娠はＡＥとして報告されなければならず、ＥＯＳ来院又は最後の連絡日までに発生した妊娠に関連した全てのＡＥは、別のＡＥとして報告されなければならない。
（ｉｉｉ）過剰用量の治療薬：過剰用量は、１６００μｇを超える任意の単回用量又は３２００μｇを超える総１日用量の服用によって定義される（被験者がｂｉｄレジメンを行っている場合のみ）。
（ｉｖ）バイオマーカー：バイオマーカー分析は、各被験者に対して任意選択的である。薬物動態及び疾患関連バイオマーカーの分析用の血漿及び血清サンプルは、表４及び表５に示される時点で採取することができる。

【0182】

Ｈ．統計的考慮事項
ＤＢ期間中に収集されたデータは、介入群ごとに要約し、適切かつ適用可能である場合、仮説検定により介入群間で比較する。ＯＬ期間中に収集されたデータは全体的に要約し、処理群ごとに要約する。

【0183】

１．分析の母集団
分析目的のため、各母集団を表８に定義する。

【0184】

【表10】

【0185】

表９に、全ての分析時点における全ての分析対象集団及びそれらの特定の用途を定義する。分析時点１及び分析時点２での意思決定について、ＰＶＲをＨＳで評価する。他の全ての有効性分析は、主にＦＡＳで評価する。ＳＩＳを用いて任意の時点でセレキシパグを開始した被験者を評価する。安全性エンドポイントは、主にＳＡＳで評価する。

【0186】

【表11】

【0187】

２．統計的仮説
２０週目のピーク濃度におけるＰＶＲの主要エンドポイントの仮説を、プラセボ（ＧＭ_プラセボ）に対してセレキシパグ（ＧＭ_{セレキシパグ}）で治療した被験者におけるＰＶＲ（介入前に対する介入後のパーセント）の幾何平均（ＧＭ）に関して公式化する。

【0188】

【数2】

【0189】

３．分析時点
以下の４つの分析時点がある：
（ａ）分析時点１（ＰＶＲの無益性）
血流力学的コホートにおけるおよそ３４人の被験者が２０週目のＲＨＣ評価（又は早期に中断）を完了した時点で、ＰＶＲエンドポイントのＩＡが、さもなくば試験実施、分析、又は結果評価に関与しないＩＳＳＧによって行われる。ＩＡの結果は提示される。
（ｂ）分析時点２（ＰＶＲの最終分析及びＴＴＣＷのＩＡ）
血流力学的コホート（事前計画された８６人の被験者）の全ての被験者が２０週目のＲＨＣ及び２６週目の評価を完了した（又は早期に中止した）時点で、ＩＳＳＧは以下の分析を実施する。最初に、以下の場合にＰＶＲについての最終分析が実行される。
・ＰＶＲが成功した場合、すなわち、セレキシパグを投与した被験者とプラセボを投与した被験者との間の統計的に有意な差がある場合、この時点で利用可能な全てのデータを使用して二次エンドポイントＴＴＣＷに対する公式ＩＡが実施される。
〇ＴＴＣＷで観察されたＨＲ（セレキシパグ／プラセボ）が１よりも大きい場合、試験を無益性のため早期に中止する。
〇ＴＴＣＷの有効性境界（Ｈｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，「Ｇｒｏｕｐ ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ ｄｅｓｉｇｎｓ ｕｓｉｎｇ ａ ｆａｍｉｌｙ ｏｆ ｔｙｐｅ Ｉ ｅｒｒｏｒ ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ ｓｐｅｎｄｉｎｇ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ，」Ｓｔａｔ．Ｍｅｄ．１９９０；９：１４３９－１４４５）が交差する場合、成功のため、試験を終了することができる。この場合、募集は停止され、全てのデータは、さもなくば試験行為又は結果評価に関与しない専門の申請チームによって分析される。試験は、ＤＢ期間中のエンドポイントの完全な評価を可能とするために既に登録されている被験者については、引き続き変更されない。
〇早期に終了されない場合、１５０人の被験者の総サンプルサイズに達するまで募集を継続する。
・ＰＶＲが成功しなかった場合、試験を早期に中止する。
（ｃ）分析時点３（ＴＴＣＷの最終分析、ＤＢの終了）
全ての被験者が５２週間のＤＢ期間を完了した（又は、早期に中止した）時点。ＤＢ期間の中間データベースロックを行った後、試験群を非盲検化する。ＴＴＣＷエンドポイントの最終分析は、試験チームによって行われる。全ての残りのエンドポイントのデータも、既に実施されているＰＶＲの分析を除いて分析される。
（ｄ）分析時点４（ＯＬの終了）
全ての被験者がＯＬ期間（２４ヶ月）及び安全性経過観察を完了した（又は早期に中止した）時点。

【0190】

４．サンプルサイズの決定
本試験は２つのコホートからなる。すなわち、最初の８６人の被験者は、２０週目のＰＶＲの主要エンドポイントを目標とする血流力学的コホートを形成する。残りの６４人の被験者は、全ての二次エンドポイントについての情報を増やすために登録される。被験者の登録が分析時点１又は２での無益性又は有効性のために終了されない場合、合計サンプルサイズは、１５０人の被験者を目標とする。

【0191】

（ｉ）ＰＶＲのサンプルサイズ
ＰＶＲについては、条件付き検出力が１０％未満である場合、無益性による早期の中止
を可能とするため、分析時点１で１回のＩＡが３４人の被験者で計画される。サンプルサイズの計算は、平均の差についてのソフトウェアパッケージＥＡＳＴ（商標）バージョン６．４．０．１を使用して、２０週目のベースライン値の対数変換されたＰＶＲの割合に対する優越性のＺ検定によって近似した。血流力学的コホートの８６人の被験者の総サンプルサイズは、変動係数０．５及び両側有意水準０．０５で、プラセボと比較してＧＭの３０％の相対的減少率（すなわち、改善率）の治療効果について９０％の検出力を与える。少量の有意水準（すなわち、０．０００００１）が、無益性のＩＡに消費される。サンプルサイズ計算のためのＣＶを０．５と仮定することは、保存的アプローチであり、ＴＴＣＷのＩＡの適切なサンプルサイズを与える。

【0192】

ＰＶＲのこの設計の動作特性を表１０に要約する。

【0193】

【表12】

【0194】

（ｉｉ）ＴＴＣＷのサンプルサイズ
ＣＨＭＰ定義によるＴＴＣＷのデータは、ＳＡＰＨで報告されていない。ＰＡＨのＳＳｃサブタイプは、ＳＡＰＨの代理とみなされる。このまれな疾患では、予想される集積率は、１ヶ月当たり約５人の被験者である。各被験者は、ＤＢ期間の５２週目まで経過観察される。両側有意水準０．０５で検出力９０％に達するため、ＩＡを考慮しない、シナリオＡ及びＢの下で必要なサンプルサイズ及びＤＢ期間の持続時間を、ＥＡＳＴバージョン６．４．０．１を使用して計算し、表１１に示す。

【0195】

【表13】

【0196】

ＴＴＣＷ用の被験者１５０人のサンプルサイズ（すなわち、血流力学的コホートの８６人の被験者と非血流力学的コホートにおける６４人の被験者）を、実現性の考慮事項に基づいて選択した。１ヶ月当たり５人の被験者の集積率を仮定すると、ＤＢ期間を完了するために約４２ヶ月を要することになる。

【0197】

ＴＴＣＷのＩＡは、全ての利用可能なデータを使用して（すなわち、２６週目の評価を完了していない被験者も含む）、分析時点２で計画される。観察されたハザード比が１よ
りも大きい場合、試験を無益性のため早期に中止する。制約されたサンプルサイズでＴＴＣＷにおける潜在的な有効性シグナルを見落とさないよう、０．３の大きな両側有意水準が選択される。主な統計的推論は、ハザード比について両側７０％ＣＩに基づく。

【0198】

シナリオＡ及びシナリオＢの下での早期中止の予測される事象数、検出力及び確率を表１２に要約する。

【0199】

【表14】

【0200】

各ＩＡで消費される有意水準の量は、パラメータγ＝－８として、Ｈｗａｎｇ、Ｓｈｉｈ、及びＤｅＣａｎｉの誤差消費関数によって決定される。

【0201】

【数3】

【0202】

有意水準の正確な値α（ｔ）は、観察された事象の実際の数を、表１２のシナリオＢの下での必要な総数で割ったものである、実際の情報割合ｔに依存する。ＴＴＣＷに対する治療効果がない場合、ＩＡ２での無益性による中止の確率は、約５０％である。

【0203】

５．統計分析：
（ｉ）主要有効性分析
ＰＶＲエンドポイントの定義：主要エンドポイントは、２０週目のピーク濃度におけるＰＶＲである。

【0204】

エスティマンド
主要ＰＶＲエスティマンドは、以下の４つの属性に従って説明される。

【0205】

母集団：無作為化されたＨＳ（全ての無作為化された被験者）。

【0206】

変数：自然対数変換されたＰＶＲ値のベースラインから２０週目の来院までの絶対変化率。結果は、自然対数スケールで得られた絶対平均変化率の指数化後の元のスケール（幾何学的手段、ＧＭ）上に示される。

【0207】

２０週目の介入開始後のＰＶＲ値（介入後）とベースラインにおける介入開始前のＰＶＲ値（介入前）との比は、パーセンテージ、すなわち、

【0208】

【数4】

【0209】

中間事象（変数の観察をできなくするか又はその解釈に影響を及ぼす事象）：ベースライン又は２０週目におけるＰＶＲ評価の欠測は、データ欠測の理由に対して固有であると考えられる。

【0210】

母集団レベルの要約：セレキシパグとプラセボとの間のＰＶＲ（介入前に対する介入後のパーセント）の幾何平均の比。

【0211】

要約手段として、セレキシパグとプラセボとの間の自然対数変換されたＰＶＲ（介入前に対する介入後のパーセント）の平均の差、又は同等なものとして、セレキシパグとプラセボとの間のＰＶＲ（介入前に対する介入後のパーセント）のＧＭの比を計算する。すなわち、

【0212】

【数5】

【0213】

このエスティマンドは、変数測定値に対する介入開始の影響を目的とし、「治療企図」戦略に従う。

【0214】

仮説：２０週目のピーク濃度におけるＰＶＲの主要エンドポイントの仮説を、プラセボ（ＧＭ_プラセボ）に対してセレキシパグ（ＧＭ_{セレキシパグ}）で治療した被験者におけるＰＶＲ（介入前に対する介入後のパーセント）（上記に定義したもの）のＧＭに関して公式化する。

【0215】

【数6】

【0216】

帰無仮説は、自然対数変換されたＰＶＲ（介入前に対する介入後のパーセント）に対するＡＮＣＯＶＡモデルによってＨＳで試験されるように計画される。モデル共変数には、無作為化された介入、層別化係数、及び自然対数変換されたベースラインＰＶＲ値が含まれる。

【0217】

欠測データの処理：ＰＶＲの代入法は、データ欠測の理由に対して固有である。ＰＶＲのベースライン基準値は、ＤＢ試験介入の開始前に実施された最後のＲＨＣに基づく。ＰＡＷＰが欠測しているためにＰＶＲを計算できない場合、ｍＰＡＰ及びＣＯの両方が評価されている来院時の計算において以下の慣例が適用される。
１．ＰＡＷＰのみが欠測している場合、ＬＶＥＤＰが用いられる。
２．ＰＡＷＰ及びＬＶＥＤＰがベースライン及びベースライン後の両方で欠測している場合、欠測したＰＡＷＰは、同じ無作為化された介入群からの全ての被験者でそれぞれの時点で観察された全ての値の中央値を使用して代入される。
３．ＰＡＷＰ及びＬＶＥＤＰがベースライン又はベースライン後のいずれかで欠測している場合、対象の利用可能なＰＡＷＰが、欠測ＰＡＷＰの代入値として使用される。

【0218】

２０週目のＰＶＲ値が欠測している場合、２０週目の分析時間枠の前に得られた最後の利用可能なベースライン後の値が持ち越される。代入値を導出するために観察された全てのＰＶＲ値が使用される。

【0219】

この代入は、以下の場合を除いて実施される。
・２０週目の値を得ることなく被験者が死亡した場合、欠測したＰＶＲ（介入前に対する介入後のパーセント）値は、同じ介入群及び分析対象集団の全ての被験者間の２０週目の最大のＰＶＲ（介入前に対する介入後のパーセント）値で代入される。得られる代入された２０週目のＰＶＲは、この代入されたＰＶＲ（介入前に対する介入後のパーセント）値と対応するベースラインＰＶＲ値との積である。
・被験者が生存しており、ベースライン後の値を有さない場合には、欠測したＰＶＲ（介入前に対する介入後のパーセント）値は、同じ介入群及び分析対象集団の全ての被験者からのＰＶＲ（介入前に対する介入後のパーセント）値の５０パーセンタイルで代入される。得られる代入された２０週目のＰＶＲは、この代入されたＰＶＲ（介入前に対する介入後のパーセント）値と対応するベースラインＰＶＲ値との積である。

【0220】

主要分析：観察された値又は欠測した値を有する主要有効性エンドポイントの中間分析及び最終分析は、ＡＮＣＯＶＡモデルを使用してＨＳで検定される。ＡＮＣＯＶＡモデルから、ＰＶＲ（介入前に対する介入後のパーセント）は、共変量調整されたＧＭ及び対応する両側９５％ＣＩを用いて介入群ごとに要約される。対応する未調整の９５％両側ＣＩ及びｐ値を用いたＧＭの群間比は、プラセボ補正介入効果として示される。複数の検定を調整するには、分析時点１及び分析時点２における介入効果の反復ＣＩが与えられる。各介入群について、ＰＶＲ（介入前に対する介入後のパーセント）の自然対数の最小二乗平均及び両側９５％ＣＩを指数関数を用いて逆変換し、１００を掛けることで、パーセントで表されるＰＶＲ（介入前に対する介入後のパーセント）のＧＭ及び対応する両側９５％ＣＩが得られる。ベースライン及び２０週目の絶対値、並びにＰＶＲのベースラインから２０週目までの絶対（介入前に対する介入後）変化は、記述統計を用いて要約される。

【0221】

支持／感度分析：感度分析は、２０週目のＰＶＲに対する主要統計分析の代入仮定を評価するために代替的な代入規則を用いて行われる。更に、２０週目のＰＶＲの感度分析は、ＰＰＳからの除外につながる治験実施計画からの逸脱に対する主要統計分析の結果のロバスト性を評価するために、治験実施計画に適合した対象集団で実施される。

【0222】

（ｉｉ）副次的有効性分析
５２週目までの臨床的悪化までの時間（ＣＨＭＰ定義に従った）
エンドポイント定義：このエンドポイントは、関連するデータ（あらゆる原因による死亡、計画外のＰＨ関連入院、ＷＨＯ機能分類、ＲＨＦの兆候又は症状、及び６ＭＷＤ）から導かれる。臨床的悪化までの時間は、無作為化の日から最初の構成要因事象の発生日までとして計算される。それぞれの分析カットオフ日までに事象が発生しない被験者については、そのＴＴＣＷは、分析カットオフ日まで、ＤＢ期間の最も遅い利用可能な来院／連絡日で右側打ち切りされる。

【0223】

主要分析：両側層別化（層別化係数の場合）ログランク検定を適用する。生存機能についてのカプラン・マイヤー推定量は、両側９５％ＣＩと共に与えられる。ハザード比は、共変数として介入群、層別化係数、及び血流力学的コホートへの参加を含むＣｏｘモデルを使用して推定される。各構成要因事象の頻度も与えられる。このサンプルサイズは、ＴＴＣＷに十分な検出力を与えることはできない（表１２を参照）。ＴＴＣＷにおける介入効果は、分析時点２及び３におけるハザード比について、対応する両側７０％ＣＩによって要約される。

【0224】

５２週目までの６ＭＷＤの長期的傾向
エンドポイント定義：各被験者について５２週目までの異なる時点で得られた全ての６ＭＷＤが分析に含まれる。

【0225】

主要分析：データは、介入群、層別化係数、及び血流力学的コホートへの参加の共変数を含む混合モデルを使用して分析される。モデルは、患者にまたがったベースライン、切片、及び傾きに対するランダムな影響を含む。ベースライン後に対するベースラインに対する、傾きに対する、及びベースラインから５２週目までの推定された変化に対する介入の効果（プラセボに対するセレキシパグ）が評価される。

【0226】

６ＭＷＴ後から５２週目までの酸素飽和度の低下（ＳｐＯ２）を有する被験者の割合
エンドポイント定義：酸素飽和度の低下（ＳｐＯ２）は、対応する６ＭＷＴ前の酸素飽和度の値から少なくとも５％の６ＭＷＴ後の酸素飽和度の低下として定義される。

【0227】

主要分析：データは、介入群、層別化係数、及び血流力学的コホートへの参加によって調整されたＣｏｃｈｒａｎ－Ｍａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定により分析される。共通のオッズ比及びＣＩは、各層にまたがる共通のオッズ比に対する明らかな証拠がないという条件の下で推定される（Ｂｒｅｓｌｏｗ－Ｄａｙ検定によって評価される）。

【0228】

５２週目のＷＨＯ機能分類でベースラインに対する改善／変化なし／悪化を有する被験者の割合。

【0229】

エンドポイント定義：ベースラインから５２週目までのＷＨＯ機能分類の改善／変化なし／悪化は、ベースラインのＷＨＯ機能分類に対する機能分類の低下／変化なし／増加として定義される。

【0230】

主要分析：データは、ＷＨＯ機能分類、介入群、層別化係数、及び血流力学的コホートへの参加によって調整されたＣｏｃｈｒａｎ－Ｍａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定により分析される。

【0231】

５２週目までのあらゆる原因による死亡又はＰＨ関連入院があった被験者の割合。
エンドポイント定義：これは各介入群において、５２週目までに少なくとも１回のＰＨ関連入院を経験したか又は死亡した被験者の割合である。

【0232】

主分析：共変数として介入群、層別化因子、及び血流力学的コホートへの参加を含むロジスティック回帰モデルを使用してデータを分析する。

【0233】

５２週目までのあらゆる原因による死亡又はＰＨ関連入院の割合。
エンドポイント定義：この割合は、あらゆる原因による死亡又はＰＨの悪化に関連する入院の総数を、各介入群の全被験者の５２週目までの累積曝露量で割ることにより計算される、１００被験者年当たりとして表される。

【0234】

主要分析：共変数として介入群、層別化因子、及び血流力学的コホートへの参加を含む負の２項回帰モデルを使用してデータを分析する。被験者間で異なる経過観察時間の長さが、オフセット変数で考慮される。

【0235】

ＳＦ－１２スコアのベースラインから５２週目までの変化。
エンドポイント定義：身体的及び精神的構成要因の要約スコアが、機器の指示に従って導出される。各サマリースコアについて、ベースラインから５２週目までの変化率が各被
験者について計算される。

【0236】

主要分析：ベースラインから５２週目までの変化率が、ＡＮＣＯＶＡモデルによって分析され、共変量として介入、ベースラインスコア値、層別化係数、及び血流力学的コホートへの参加を含む。各介入群及びプラシーボ補正介入効果の最小二乗推定値は、平均、９５％ＣＩ及びｐ値と共に示される。

【0237】

ＫＳＱスコアのベースラインから５２週目までの変化。
エンドポイント定義：全体的な要約スコアは、機器の指示に従って導出される。ベースラインから５２週目までの変化率が各被験者について計算される。

【0238】

主要分析：ベースラインから５２週目までの全体のＫＳＱスコアの変化率が、ＡＮＣＯＶＡモデルによって分析され、共変量として介入、ベースラインスコア値、層別化係数、及び血流力学的コホートへの参加を含む。各介入群及びプラシーボ補正介入効果の最小二乗推定値は、平均、９５％ＣＩ及びｐ値と共に示される。

【0239】

ＰＡＨ－ＳＹＭＰＡＣＴスコアのベースラインから３９週目までの変化。
エンドポイント定義：症状及び影響の要約スコアが、機器の指示に従って導出される。各サマリースコアについて、ベースラインから３９週目までの変化率が各被験者について計算される。

【0240】

主要分析：ベースラインから３９週目までの各ＳＹＭＰＡＣＴ（商標）スコアの変化率が、ＡＮＣＯＶＡモデルによって分析され、共変量として介入、ベースラインスコア値、層別化係数、及び血流力学的コホートへの参加を含む。各介入群及びプラシーボ補正介入効果の最小二乗推定値は、平均、９５％ＣＩ及びｐ値と共に示される。レスポンダー分析もＰＡＨ－ＳＹＭＰＡＣＴ（商標）スコアについて実施され、ＳＡＰに定義される。

【0241】

ＰＧＡ－Ｓスコアのベースラインから５２週目までの変化。
エンドポイント定義：ベースラインから５２週目までの変化率が各被験者について計算される。仮説：帰無仮説は、セレキシパグとプラセボとの間でベースラインから５２週目までの平均変化率に差がないことである。代替的仮説は、介入群間にある程度の差があることである。

【0242】

主要分析：ベースラインから５２週目までの変化率が、ＡＮＣＯＶＡモデルによって分析され、共変量として介入、ベースラインスコア値、層別化係数、及び血流力学的コホートへの参加を含む。各介入群及びプラシーボ補正介入効果の最小二乗推定値は、平均、９５％ＣＩ及びｐ値と共に示される。

【0243】

ＣＧＩ－Ｓスコアのベースラインから５２週目までの変化：エンドポイント定義、仮説及び主要分析は、ＰＧＡ－Ｓスコアのベースラインから５２週目までの変化と同様である。

【0244】

ＣＧＩ－Ｃスコアの５２週目までの変化：エンドポイント定義、仮説及び主要分析は、ＰＧＡ－Ｓスコアのベースラインから５２週目までの変化と同様である。

【0245】

（ｉｉｉ）安全性分析
有害事象：ＡＥを識別するための逐語的用語が、ＭｅｄＤＲＡを用いてコード化される。介入により発現した有害事象は、介入期間中に発症するＡＥであるか、又はベースラインから悪化した既往症の結果であるＡＥである。報告された全てのＡＥが分析に含まれる。各ＡＥについて、特定の事象の少なくとも１回の発生を経験する被験者の割合が介入群
ごとに要約される。更に、適切な場合、介入群間の比較が与えられる。

【0246】

臨床検査：ベースラインの各検査検体について、また、予定された各時点の観測値及びベースラインからの変化についての記述統計が介入群ごとに計算される。異常の頻度集計を行う。

【0247】

バイタルサイン：心拍数、ＳＢＰ値、及びＤＢＰ値の記述統計、並びにベースラインからの変化が、介入群ごとに予定された各時点で要約される。

【0248】

酸素補充速度：酸素補充速度の値及びベースラインからの変化の記述統計が、介入群ごとに要約される。

【0249】

（ｉｖ）バイオマーカー分析：バイオマーカーサンプルを使用して、計算分析用の血漿及び血清マーカーデータが生成される。経時的な血漿及び血清バイオマーカーの変化が、介入群ごとに要約される。選択されたマーカーのベースライン値及びベースラインからの変化と臨床応答との間の関連性が探索される。

【0250】

（実施例３）
この臨床試験の総合的なベネフィット／リスク評価は、ＳＡＰＨを有する患者の治療選択肢において満たされていない医療ニーズがあることから、許容可能であると考えられる。

【0251】

研究全体を通じて安全性を注意深く監視する。
・一般的に、安全性評価（甲状腺機能検査、血圧監視、血液臨床検査を含むがこれらに限定されない）は、表１４及び表１５に示されるように、試験中に予定された来院で行われる。
・あらゆる臨床的に有意な異常（試験の終了／早期離脱時に持続しているものを含む）は、解消されるまで、又は臨床的に安定した状態に達するまで経過観察する。

【0252】

被験者は、本明細書に記載される理由により、試験介入を中止する。

【0253】

Ａ．目的及びエンドポイント
表１３は、本明細書に記載される方法の目的及びエンドポイントを示す。

【0254】

【表15-1】

【0255】

【表15-2】

【0256】

試験デザイン
１．全体的なデザイン
本試験は、ＳＡＰＨを有する７４人の被験者、すなわち、１８歳以上７５歳以下の男女における、前向き無作為化二重盲検（ＤＢ）、プラセボ対照、多施設共同の介入試験である。被験者のうち、６４人は成人（１８～６４歳）であり、１４人は高齢であった（６５歳以上）。試験介入は、各被験者が、２００μｇ～１６００μｇを１日２回（ｂｉｄ）の範囲で個々の最大耐用量（ｉＭＴＤ）に達するように増量を行う。中度の肝障害（チャイルド・ピュー分類Ｂ）を有するか又は（ａ）適度なシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）２Ｃ８阻害剤（複数可）を同時に服用している被験者の場合、投与頻度はｑｄである。試験デザイン及び用量調整の図を、それぞれ、図１４及び図１５に示す。

【0257】

本試験は、最初の被験者によって署名された最初のＩＣＦで開始し、最後の被験者の最後の安全性経過観察ＴＣ又は来院で終了する。試験には、以下の期間が含まれる。
（ａ）ＩＣＦの署名で開始し、１日目の来院２の被験者の無作為化で終了する、最大３０日間のスクリーニング期間。スクリーニング期間は、日常生活の身体活動（ＤＬＰＡ）、睡眠パラメータ、及びＰＡＨ－ＳＹＭＰＡＣＴ（商標）のベースラインデータの収集を可能とするために、少なくとも１４日間持続されなければならない。
（ｂ）介入及び観察期間：
－１日目の来院２の被験者の無作為化及び最大１２週間の用量調整フェーズで開始する、主要観察期間（ＭＯＰ）。被験者には、この期間中、二重盲検試験介入（セレキシパグ又はプラセボ）が投与される。この期間は、ＥＯＭＯＰ来院の日に終了する。ＥＯＭＯＰ来院は、主要有効性及び安全性分析のデータカットオフである。全ての被験者のＥＯＭＯＰ来院は、最後の被験者の無作為化の３９週間＋／－１ヶ月後に計画される。ＭＯＰの長さは、個々の被験者ごとに異なり、各被験者の個々の無作為化の日の時点に依存する。

【0258】

ＥＯＭＯＰ来院の前に試験介入を早期に中止する被験者は、ＥＯＭＯＰ来院までに予定されている来院及び評価を継続する。

【0259】

ＥＯＭＯＰ来院前に試験介入を早期に中止し、ＥＯＭＯＰ来院までに予定されている来院及び評価の実施に同意しない被験者については、被験者の生存状態に関する長期経過観察情報が、死亡又はＥＯＭＯＰの時点まで収集される。

【0260】

被験者が試験介入を早期に中止するかどうかをフォローするための必要な手順に関する情報を本明細書に示す。

【0261】

－ＥＯＭＯＰ前の試験介入を早期に中止しない被験者について介入を延長するＤＢ延長期間。この期間は、ＥＯＭＯＰ来院の日の夕方に開始し、ＥＯＴ来院で終了する。この期間は、約５ヶ月間続く。ＤＢ延長期間に入る全ての被験者は、この期間中に試験介入（セレキシパグ又はプラセボ）の服用を継続する。試験介入の割り当ては、ＥＯＴ来院の約１ヶ月前に非盲検化される。

【0262】

（ｃ）試験介入の最後の用量の翌日に開始し、３０（＋５）日後に安全性経過観察ＴＣで終了する、安全性経過観察期間。試験デザイン及び用量調整の図を、それぞれ、図１４及び図１５に示す。

【0263】

約７４人の被験者を募集する。

【0264】

来院予定及び治験実施計画により義務付けられた手順は、表１４及び表１５の活動のスケジュールに従って実施される。

【0265】

【表16-1】

【0266】

【表16-2】

【0267】

【表16-3】

【0268】

【表16-4】

【0269】

【表17-1】

【0270】

【表17-2】

【0271】

【表17-3】

【0272】

被験者は、セレキシパグ又はプラセボのいずれかを投与するために１：１の比で無作為化される。無作為化は、ベースラインでのＰＨ特異的治療によって層別化される（ありとなし）。

【0273】

試験への個々の参加の期間の長さは、被験者ごとに異なり（約１５ヶ月～最大約３．５年まで）、各被験者の個々の試験参加日の時点、及び総応募時間によって決まる。

【0274】

有効性の評価項目としては、これらに限定されるものではないが、２６週目のＲＨＣ、運動能力の評価、呼吸困難、及びＷＨＯ機能分類、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルの測定、ＰＲＯ及びＣＲＯの記録が挙げられる。

【0275】

安全性及び忍容性は、ＩＣＦの署名から、ＥＯＳ来院又は最後の連絡日まで試験全体を通じて評価する。安全性及び忍容性の評価項目としては、併用薬及びＡＥ、臨床検査、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、バイタルサイン、身体的検査、肺機能検査、ＤＬ_ＣＯ、酸素飽和度及び妊娠検査の再検討が挙げられる。

【0276】

以下の２つの分析時点がある：
・分析時点１（主要エンドポイント及び全ての支持有効性エンドポイントの最終分析）：全ての被験者がＥＯＭＯＰ来院を完了したか又は生存情報が利用可能である場合（又は被験者が早期に試験を中止した場合）。この時点で、ＰＶＲエンドポイントの主要分析を行う。他の全てのエンドポイントのデータの分析も行う。ＭＯＰのデータベースロックを行った後、試験群を非盲検化する。
・分析時点２（更なる安全性経過観察）：全ての被験者が安全性経過観察電話通話を完了したか、又は試験を早期に中止した時点。この時点で、ＤＢ延長期間中に収集された更
なる安全データが報告される。

【0277】

２．試験デザインの科学的な理論的根拠
プラセボ／無作為化／安定化／盲検化の使用の根拠
無作為化された形、及びＤＢの形で実施されるプラセボ対照試験はセレキシパグの有効性を評価するために用いられ、能動的介入を行わない場合に生じ得る血流力学的及び臨床的エンドポイントの変化の頻度及び大きさを確立することを可能とする。プラセボ対照の使用はまた、試験中に観察される安全性に関連した事象又は異常及び疾患の進行の適切な評価を可能とし、セレキシパグの使用に関連する可能性のある事象と、基礎疾患に関連するものとの区別も可能とする。

【0278】

ＰＨ特異的療法（プロスタノイド、プロスタサイクリン類似体、及び非プロスタノイド系ＩＰ受容体拮抗薬を除く）によるバックグラウンド治療の使用は認められる。更に、３９週目の来院（来院６）後のＰＨ特異的療法の治療用量漸増も認められる。サルコイドーシスの安定的治療も可能である。

【0279】

無作為化は、各介入群への被験者への割り当ての偏りを最小化し、既知及び未知の被験者属性（例えば人口統計学的特性及びベースライン特性）が介入群間で均等なバランスとなる可能性を高め、介入群間の統計学的比較の妥当性を高めるために用いられる。

【0280】

盲検化介入は、データ収集及び臨床的エンドポイントの評価時の潜在的な偏りを低減するために用いられる。無作為化は、治療群間の統計学的比較の妥当性を高めるため、また、治療不感受性の被験者と比較して、ＰＨ特異的治療を既に受けている被験者における潜在的に異なる治療効果を考慮するためにベースラインのＰＨ特異的治療によって層別化される（ありとなし）。

【0281】

試験期間の長さの根拠
被験者には、ＥＯＴまでＤＢセレキシパグ又はプラセボが投与される。ＰＶＲ及び他の血流力学的エンドポイントを、血流力学的変化を観察するのに十分であると考えられる２６週目のＲＨＣによって評価する。他の臨床エンドポイント、例えば運動能力及びＰＲＯは３９週目まで評価され、ＴＴＣＷ及びＰＨ悪化に関連する入院又は死亡の割合は、ＥＯＭＯＰまで評価される。

【0282】

計画された治療過程（治療企図原則）の遵守にかかわらず、最初にベースラインで割り当てられた治療の効果を推定できるようにするため、試験介入を早期に中止した被験者は、ＥＯＭＯＰまで経過観察する。

【0283】

試験結果が利用可能になるまでＥＯＭＯＰ後までおよそ５ヶ月間の盲検化された試験介入による継続的治療を行うことによって、治験責任医師は、主要分析の結果及び試験被験者に投与された実際の介入に基づいて試験後の治療に対して十分な情報を得たうえで決定を行うことができる。

【0284】

右心カテーテル法の根拠
前毛細血管性ＰＨは、ＰＶＲによって定量化される肺血管系の血流に対する抵抗の増大によって特徴付けられる。ＰＶＲは、ＲＨＣによって決定される。加えて、過去のＲＨＣが本明細書に示される指針に従って実施されている場合には、過去のＲＨＣが許容される。

【0285】

試験特異的倫理デザインの考慮点：本試験は、ＳＡＰＨを有する被験者におけるセレキシパグの有効性及び安全性を評価するために行われる。試験期間（表１７を参照）にわた
って母集団から採取される全血量は、ＷＨＯの推奨に基づいて許容可能とみなされる。

【0286】

３．用量が正当である理由
試験介入は、中程度の肝障害（チャイルド・ピュー分類Ｂ）を有するか又は適度なＣＹＰ２Ｃ８阻害剤を同時に服用している被験者で２００μｇ～１６００μｇをｂｉｄの範囲で、又は２００μｇ～１６００μｇをｑｄの範囲で、各被験者がｉＭＴＤに達するように増量を行う。ｉＭＴＤに応じて、１回用量の試験介入は１～８錠の錠剤（２００μｇ～１６００μｇ）からなる。各用量のセレキシパグ製剤については実施例１を参照されたい。

【0287】

４．試験終了の定義
ＥＯＳ来院：ＥＯＭＯＰの約５ヶ月後のＥＯＴ来院までの治験介入を完了する被験者では、ＥＯＳ来院は、安全性経過観察ＴＣ（ＥＯＳ）に対応する。任意の理由（試験からの離脱を除く）で、ＥＯＭＯＰとＥＯＴ来院との間で試験介入を早期に中止する被験者では、ＥＯＳ来院は、安全性経過観察ＴＣ（ＥＯＳ）に対応する。ＥＯＭＯＰ来院の前に任意の理由（試験からの離脱を除く）で試験介入を早期に中止するが主要観察期間を完了した被験者では、ＥＯＳ来院は最後の来院／ＴＣに対応し、ＥＯＭＯＰ来院又は安全性経過観察ＴＣのいずれかのうち、最後に行われた方である。ＥＯＭＯＰ来院の前に任意の理由で試験介入を早期に中止し、ＥＯＭＯＰ来院までの来院及び評価を継続することは拒否するが、長期生存情報の収集には同意する被験者では、ＥＯＳ来院は、試験中止前の最後の来院又は電話通話に対応する。表１４及び表１５を参照されたい。

【0288】

５．被験者の完了
被験者は、試験介入を投与しているか否かに関わらず、主要観察期間（すなわち、ＥＯＭＯＰ来院を含む、ＥＯＭＯＰ来院までの来院及び評価）を完了した場合に試験を完了したものとみなされる。試験介入を早期に中止し、試験から離脱する被験者は、試験を完了していないものとみなされる。

【0289】

試験完了：試験終了（ＥＯＳ）は、試験の最後の被験者について、最後の来院又はＥＯＳ来院のどちらか最後に行われた方とみなされる。

【0290】

Ｃ．試験集団
１．組み入れ基準
各潜在的参加者は、試験に登録されるには、以下の基準の全てを満たす必要がある。
・男性又は女性
・スクリーニング時に１８歳（又は試験が行われている管轄区で法廷承諾年齢）～７５歳である。
・ＡＴＳ基準に従って確認されたサルコイドーシスの診断を有する。
・無作為化前の９０日以内にＲＨＣ（安静時）により確認された、サルコイドーシス関連前毛細血管性ＰＨ：
ａ．ＰＶＲ≧３２０ｄｙｎ^＊秒／ｃｍ^５（≧４．０Ｗｏｏｄ単位）
ｂ．平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）≧２５ｍｍＨｇ
ｃ．肺動脈楔入圧（ＰＡＷＰ）≦１５ｍｍＨｇ、又は値が利用可能でないか信頼できない場合にはＬＶＥＤＰ≦１５ｍｍＨｇ。本明細書に示される制限を考慮し、過去のＲＨＣは許可される。履歴結果が利用可能でない場合は、スクリーニング期間中にＲＨＣを実施しなければならないが、他の全ての組み入れ基準が満たされ、除外基準がいずれも満たされてない場合のみに限られる。
・スクリーニング及び無作為化時に改変ＷＨＯ機能分類ＩＩ～ＩＶに従うＰＨ重篤度である。すなわち、ＷＨＯ機能分類ＩＶの被験者は安定状態になければならず、かつ６ＭＷＴを実施することができなければならない。
・ＰＨ特異的療法又は経口ＰＨ特異的単剤療法（すなわち、リオシグアト又はＰＤＥ５
ｉ又はＥＲＡ）による治療が行われていない。経口ＰＨ特異的単剤療法が行われている場合、治療は、無作為化及び登録のためのＲＨＣ適格性判断の前の少なくとも９０日間の間、安定していなければならない（すなわち、新たな治療の導入又は用量の変化がない）。
・安定的なサルコイドーシス治療レジメン、すなわち、無作為化及び登録のためのＲＨＣ適格性判断の前の少なくとも９０日間にわたってサルコイドーシスの新たな特異的抗炎症治療を受けておらず、かつ少なくとも３０日間にわたって安定用量（複数可）が投与されている。
・スクリーニング時及び無作為化時の両方で６ＭＷＤが５０～４５０ｍ。
・スクリーニング時に予測された努力肺活量（ＦＶＣ）＞５０％。短時間作用型β刺激薬（例えば、サルブタモール）及び長時間作用型β刺激薬が、スパイロメトリー検査のそれぞれ６時間及び２４時間前に服用されてはならない。
・ＦＥＶ_１／ＦＶＣ≧６０％であるか、又はＦＥＶ_１／ＦＶＣ＜６０％の場合、ＦＥＶ_１がスクリーニング時に予測された値の６０％以上でなければならない。短時間作用型β刺激薬（例えば、サルブタモール）及び長時間作用型β刺激薬が、スパイロメトリー検査のそれぞれ６時間及び２４時間前に服用されてはならない。
・運動訓練に基づいて心肺機能回復プログラムに登録されるか又は登録が予定されている患者は、以下のうちの１つに当てはまらなければならない。
（ａ）無作為化時のプログラムの維持フェーズにおいて、３９週目までプログラムを中止する予定がないこと、又は
（ｂ）運動訓練に基づく心臓肺機能回復プログラムの開始が３９週目以降に予定されていること。
・女性は、以下の条件を満たさなければならない。
ａ．妊娠の可能性がないこと
ｂ．妊娠の可能性があり、かつ、
○スクリーニング時の高感度血清（β－ヒト線毛性性腺刺激ホルモン［β－ｈＣＧ）が陰性であり、かつ無作為化時の尿妊娠検査が陰性である。
○試験中及び試験介入中止の少なくとも３０日後まで尿妊娠検査を毎月受けることに同意する。
○試験介入が投与される期間、及び試験介入の最後の投与の３０日後まで許容される避妊法を実施し、許容される方法を継続することに同意する。
・経口避妊薬を使用する女性は、無作為化の前少なくとも１ヶ月間にわたってこの方法を使用していなければならない。
・本明細書に指定される生活様式の制限事項を守る意思があり、それが可能であること。

【0291】

２．除外基準
以下の基準のいずれかを満たす潜在的被験者は、試験の参加から除外される。
・左心臓疾患によるＰＨ（ＰＡＷＰ＞１５ｍｍＨｇ）。
・肺動脈及び／又は肺静脈の圧縮によるＰＨ。
・ＬＶＥＦ＜４０％である心筋症、心臓サルコイドーシスを含むＬＨＦの履歴
・ＣＨＤ又は不安定な狭心症。
・スクリーニング前又はスクリーニング中の最後の６ヶ月以内の心筋梗塞。
・厳重な管理下でない場合、非代償性心不全。
・重症として評価される不整脈。
・二次予防のためのＩＣＤ
・スクリーニング前又はスクリーニング中の最後の９０日以内の脳血管の事象（例えば、一過性虚血発作、脳卒中）。
・ＰＨに関連しない臨床的に関連する心筋機能障害を伴う先天性又は後天性の弁膜奇形。
・肺静脈閉塞症（ＰＶＯＤ）の明白な特徴。
・顕著な肺気腫。
・既知の確認された重度の肝障害（チャイルド・ピュー分類Ｃ）。
・スクリーニング血液サンプルからの中央検査機関の結果に基づく重度の腎不全（ｅＧＦＲ＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２又は血清クレアチニン＞２．５ｍｇ／ｄＬ）。
・ＲＨＣ中の血管拡張検査で投与されるものを除く、無作為化前かつ／又は登録のためのＲＨＣ適格性判断の前９０日間のプロスタサイクリン、プロスタサイクリン類似体又はＩＰ受容体拮抗薬（すなわち、セレキシパグ）による治療。
・来院６／３９週目までに肺移植リストに含まれるか、又は含まれることが計画されている。
・管理されていない既知の、又は疑われる甲状腺疾患。
・無作為化時又は無作為化の前１４日以内のＣＹＰ２Ｃ８の中度の誘導剤、例えば、リファンピシン又はＣＹＰ２Ｃ８の強力な阻害剤、例えば、ゲムフィブロジルによる治療。
・登録のためのＲＨＣ適格性判断の前１週間以内の新たな利尿薬及び／又はカルシウムチャネル遮断薬の用量の変化又は開始。
・スクリーニング時又は無作為化時のＳＢＰ＜９０ｍｍＨｇ
・セレキシパグ又はその賦形剤に対する既知のアレルギー、過敏症、又は不耐性。
・無作為化の前最大９０日間の別の治験治療による計画されている、又は現在の治療。
・無作為化の前９０日以内の治験介入の投与、又は侵襲性治験医療装置の使用。
・参加が被験者の最善の利益とならない（例えば、健全性を損ねる）か、又はプロトコルに指定された評価を妨げる、制限する、若しくは混乱させる可能性がある何らかの条件。
・ＲＨＣ、信頼性がありかつ再現可能な６ＭＷＴ（例えば、歩行補助具（杖、歩行器など）の使用）、又は肺機能試験の実施などの試験要件に適合する能力に影響を及ぼし得る、任意の急性又は慢性障害。
・治験責任医師又は治験実施施設の被雇用者であり、治験責任医師又は治験実施施設の指示に基づいて提案された試験又は他の試験に直接的に関与している者、あるいはそのような被雇用者又は治験責任医師の家族である者。
・この試験に登録している間、又は試験介入の最後の投与後３０日以内に、妊娠しているか、又は母乳を与えているか、又は妊娠する計画をしている

【0292】

Ｄ．試験介入
１．試験介入の説明
セレキシパグ２００μｇ及びマッチしたプラセボが投与される。

【0293】

２．試験介入の投与
錠剤は経口投与され、丸ごと嚥下されなければならない（すなわち、粉砕、分割、又は咀嚼されない）。投薬頻度は、中度の肝障害（チャイルド・ピュー分類Ｂ）を有するか又は投与頻度が１日１回（ｑｄ）である中度のＣＹＰ２Ｃ８阻害剤（複数可）を同時に服用している被験者を除いて、１日２回（ｂｉｄ）である。ｂｉｄ投与の場合、各増量段階の開始時に、第１の用量は、夕方に服用されなければならない。ｑｄ投与の場合、被験者は、朝に試験介入を服用しなければならない。したがって、試験介入の第１の用量は、２日目の朝に服用されなければならない。来院３の朝から始まり、ＥＯＭＯＰ来院までのその後の各来院時に、被験者は、来院に関係する処置の前に、好ましくは治験実施施設において朝の試験介入の用量を服用しなければならない。忍容性は、試験介入が食事と共に服用される場合に改善され得る。

【0294】

３．試験介入の増量
試験介入は、各被験者がそれらのｉＭＴＤに達するように２００μｇ～１６００μｇ（すなわち、１～８錠）をｂｉｄ／ｑｄの範囲で増量される。投薬頻度は、中度の肝障害（チャイルド・ピュー分類Ｂ）を有するか又は試験介入を１日１回（ｑｄ）投与されている
被験者を除いて、１日２回（ｂｉｄ）である。

【0295】

各被験者は、ＤＢ試験介入、すなわち、セレキシパグ（２００μｇ）又はマッチしたプラセボを１日目の夕方に１錠で開始し、２日目に２００μｇをｂｉｄで継続する。中度の肝障害（チャイルド・ピュー分類Ｂ）を有するか又は（ａ）中度のＣＹＰ２Ｃ８阻害剤（複数可）を同時服用している被験者は、２日目の朝に２００μｇをｑｄで開始する。用量は、ｉＭＴＤに達するまで、予定されたＴＣにおいて１週間隔で２００μｇをｂｉｄ／ｑｄ刻みで増量する。表１６及び図４を参照されたい。

【0296】

【表18】

【0297】

用量レジメンが十分に忍容されないか、又は症状が対症療法により完全に管理できない場合、増量段階の時間の長さを２週間まで延長してもよい。必要に応じて、用量を２００μｇでｂｉｄ／ｑｄだけ低減させることができる。１２週目（来院３）では、各被験者で達したｂｉｄ／ｑｄ用量は、ｉＭＴＤとして定義される。この用量は、少なくとも３９週目（来院６）まで安定状態に維持されなければならない。３日以上の試験介入の中断は、忍容性を制限する副作用を回避するために新たな増量を必要とする。

【0298】

３９週目以降、予定された又は予定外の来院時に２００μｇのｂｉｄ／ｑｄ刻みで（適用可能な場合、最大で１６００μｇをｂｉｄ／ｑｄ）、被験者の用量を必要に応じて更に増量することも可能である。来院３から開始して、ＥＯＭＯＰラインを含むＥＯＭＯＰまでの全ての連続した来院時に、６ＭＷＴ及びＲＨＣを投与後２～５時間以内に実施しなければならない。

【0299】

Ｅ．バイアスを最小化するための手段：無作為化及び盲検化
１．介入の割り当て
無作為化及び層別化の手順：この試験では中央無作為化が実施される。被験者は、試験前に作成されたコンピュータ生成無作為化スケジュールに基づいて、２つの介入群の１つに無作為に割り当てられる。無作為化は、無作為に並べ換えられるブロックを使用することによってバランスがとられ、ベースラインでのＰＨ特異的治療によって層別化される（
ありとなし）。

【0300】

盲検化：本試験はＤＢの形式で実施される。

【0301】

２．試験介入の服薬遵守
試験介入の服薬遵守は、試験介入の報告義務に基づく。試験介入の服薬遵守は、下式を用いて各来院時に治験実施施設の担当者によって計算される。

【0302】

【数7】

【0303】

３．併用療法
試験介入の初回投与の３０日前までに投与された予防療法、並びにベースラインＲＨＣの９０日前及び無作為化の９０日前までに投与されたＰＨ（ＥＲＡ、ＰＤＥ５ｉ、リオシグアト）及びサルコイドーシス（例えば、インフリキシマブ、メトトレキサート、アザチオプリン、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、ステロイド）を治療するためのあらゆる以前の療法は、スクリーニング時に記録されなければならない。

【0304】

以下に列挙するものを除く併用薬剤が許容される。併用療法は、ＩＣＦの署名から、ＥＯＳ来院又は最後の連絡日まで試験全体を通じて記録されなければならない。試験介入とは異なる全ての療法（酸素補充；ワクチン、ビタミン、ハーブ栄養補助食品を含む処方薬又は市販薬、電気刺激、鍼、特別食、運動レジメンなどの非薬理学的療法）は記録されなければならない。以下の薬剤及び／又は療法は、試験介入と同時に投与されることは許可されない。
・試験介入の中止までのプロスタサイクリン（エポプロステノール）、プロスタサイクリン類似体（例えば、トレプロスチニル、イロプロスト、ベラプロスト）又はプロスタサイクリン受容体作動薬（すなわち、セレキシパグ／ＵＰＴＲＡＶＩ（登録商標））。
・試験介入の中止までのＣＹＰ２Ｃ８（例えば、ゲムフィブロジル）の強力な阻害剤。
・登録のためのＲＨＣ適格性判断の前１週間以内の新たな利尿薬及び／又はカルシウムチャネル遮断薬の用量の変化又は開始。
・試験介入中止の３０日後までの他のあらゆる治験薬。

【0305】

試験介入と同時に投与することが可能な薬剤及び／又は療法としては、これらに限定されるものではないが、以下のものが挙げられる：
・ＰＨの治療用の療法（すなわち、リオシグアト、ＰＤＥ５ｉ、ＥＲＡ）の安定な用量。ＰＨの治療用の新たな療法の用量の変化又は開始は、３９週目（来院６）の時点で許容される。
・短時間作用型β刺激薬（例えば、サルブタモール）及び長時間作用型β刺激薬、ただし、スパイロメトリー検査の前、それぞれ６時間及び２４時間以内に服用してはならない。
・ＲＨＣ処置中の急性血管拡張試験に使用されるプロスタサイクリン又は類似体の単回投与。
・ＣＹＰ２Ｃ８の中度の阻害剤。ＣＹＰ２Ｃ８の中度の阻害剤（例えば、クロピドグレル、デベラシロクス、テリフルノミド、レフルノミド）が同時投与される場合、試験介入の投与頻度はｑｄに低減されなければならない。中度のＣＹＰ２Ｃ８阻害剤の同時投与が停止される場合、セレキシパグの投与頻度は、ｂｉｄに戻されなければならない。
・サルコイドーシス特異的治療、例えば、インフリキシマブ、メトトレキサート、アザチオプリン、ヒドロキシクロロキン、レフルノマイド、ステロイド類。新たな治療薬の開
始又は用量の変化は、第３９週目（来院６）の時点で許容される。
・ＵＧＴ１Ａ３及びＵＧＴ２Ｂ７の強力な阻害剤（例えば、バルプロ酸、プロベネシド、及びフルコナゾール）。セレキシパグ及びその活性代謝産物への曝露に対するＵＧＴ１Ａ３及びＵＧＴ２Ｂ７の強力な阻害剤の効果については試験されていない。これらの薬剤製品をセレキシパグと併用して投与する場合には注意を要する。ＵＧＴ１Ａ３及びＵＧＴ２Ｂ７の強力な阻害剤との潜在的な薬物動態的相互作用は排除することはできない。

【0306】

４．用量調整
プロトコルで指定された投与スキームを忍容することができない被験者については、用量調整は、減量の指示に従わなければならない。

【0307】

Ｆ．試験介入及び被験者の中断／引き出しの中断
１．試験介入の中止
被験者の試験介入は、以下の場合に中止されなければならない。
・安全性又は忍容性の理由（例えば、ＡＥ）で、試験介入を中止することが被験者の最良の利益となる場合。
・被験者が妊娠した場合。
・肝障害が生じるか、又は疑われる場合。肝障害が疑われる場合、重症度の臨床評価（チャイルド・ピュースコア）を行わなければならない。被験者が、試験中のいずれかの時点で重度の肝障害（チャイルド・ピュー分類Ｃ）を発症した場合、試験介入は永続的に中止されなければならない。
・ＰＶＯＤによる肺浮腫が生じた場合。肺浮腫の兆候が生じた場合、関連するＰＶＯＤの可能性を考慮しなければならない。確認された場合には試験介入を中止しなければならない。
・連続１４日間を超える試験介入の中断。
・被験者が試験介入を受ける同意を撤回した場合。

【0308】

被験者がＥＯＭＯＰ来院前に早期に試験介入を中止した場合、試験へのこの制限された参加についての被験者の同意が撤回されていないという条件の下、被験者はＥＯＭＯＰ来院まで来院及び評価を予定通りに継続して実施する。被験者には、試験介入の最後の服用の７日以内、及び試験介入の最後の服用の３０（＋５）日後の安全性経過観察電話通話のために早期ＥＯＴ来院を行うために戻ってもらう。早期ＥＯＴ来院が任意の他の予定された来院の来院時間枠内に入る場合、これらの来院を組み合わせることができ、評価は繰り返さない。

【0309】

被験者が、ＥＯＭＯＰ来院前に早期に試験介入を中止し、ＥＯＭＯＰ来院まで予定された来院及び評価を継続して実施することに同意しない場合、被験者は、試験へのこの制限された参加についての被験者の同意が撤回されていないという条件の下、試験介入の最後の服用の７日以内に早期ＥＯＴ来院を行うために、試験介入の最後の服用の３０（＋５）日後に安全性経過観察電話通話を行うために戻ってもらう長期生存経過観察情報を、死亡又はＥＯＭＯＰの時点まで毎年収集する。表１４及び表１５を参照されたい。

【0310】

一時的中止：試験介入は、ＡＥ、診断又は治療処置、検査異常、又は管理上の理由に応じて一時的に中止することができる。試験介入の中断は、できるだけ短くしなければならない。３日以上のあらゆる試験介入の中断では、１錠の試験介入（２００μｇ）をｂｉｄ／ｑｄで開始して新たな増量が必要である。各被験者について、増量頻度は、治験責任医師の医学的判断に従い、その中断前の試験薬の被験者の忍容性の臨床評価に基づく。以前に達した用量への再増量は、予定された又は予定されていない電話通話又は来院時にそれぞれ行うことができる。試験介入が連続１４日間を超えて中断された場合、試験介入を永続的に中断しなければならない。

【0311】

２．被験者の試験の中止／離脱
被験者は、介入レジメンの終了前に試験介入を中止しなければならない場合、試験から自動的に離脱しない。被験者は、以下の理由のいずれかで試験から離脱する。
・追跡不能。
・同意の撤回。
・死亡。
・被験者が、試験手順、来院、及び評価にあまり従わない。
・継続的な試験参加が被験者の最良の利益に反すると考えられる。
・試験の早期終了又は中断を含む（ただし、これらに限定されない）任意の理由による決定。

【0312】

Ｇ．試験の評価及び手順
１．概要
表１４及び表１５に、本試験に適用可能な有効性、安全性、及びバイオマーカーの測定の頻度及びタイミングを要約する。同じ日に全ての評価を完了することができない場合、来院は、許可された時間枠内で１日を超えて延長することができる。以下の評価順序が適用可能な場合に推奨される。
・各治験実施施設の来院時に完了されるＰＲＯ：ＳＦ－１２、Ｋｉｎｇ’ｓ ＳＱ、ＰＧＡ－Ｓ

【0313】

治験責任医師がＣＧＩ－Ｓ及びＣＧＩ－Ｃを完了させるためには
・安全性評価
・肺機能試験
・ＷＨＯ機能分類
・６ＭＷＴ^＊並びに酸素飽和度及びＢＤＩ（６ＭＷＴの前後）
・血液学及び臨床化学検査用の血液サンプル、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ、及び／又はバイオマーカー

【0314】

動脈血流中ガス分析
・ＲＨＣ^＊
＊投与後２～５時間以内に評価を行う。

【0315】

各被験者から全試験中に採取される最大総血液量は、患者がいつ試験に入るかに応じて異なる。スクリーニングから３９週目／来院６までの、及び６５週目／来院７からＥＯＴまでの各来院で採取される最大全血量（血清β－ｈＣＧ妊娠検査及び動脈血中ガスを含む）は、それぞれ約２６ｍＬ及び１２ｍＬである。（表ｘｘを参照）。Ｆｉｃｋの方法に従ってＣＯを測定するために更に１ｍＬ～３ｍＬの血液をＲＨＣの間に採取してもよい。

【0316】

【表19】

【0317】

２．被験者の人口統計学的特性及びベースライン特性：
無作為化された全ての被験者について収集される人口統計学的及びベースライン特性データとしては、年齢、性別、人種及び民族性（現地規制により許可される場合）、体重及び身長、最初のＳＡＰＨ診断の日付、ＷＨＯ機能分類、及び喫煙歴（なし、以前、現在）が挙げられる。

【0318】

ＰＨ特異的治療にナイーブである被験者については、ＥＲＡ／ＰＤＥ－５阻害剤／リオシグアトを処方しない理由（複数可）を収集する。

【0319】

３．有効性評価
（ａ）主要有効性エンドポイント評価
（ｉ）右心カテーテル法
以下の血流力学的変数、すなわち、ＨＲ、末梢収縮期及び拡張期血圧、肺動脈楔入圧（ＰＡＷＰ；あるいは、ＬＶＥＤＰ）、ｍＲＡＰ、収縮期／拡張期肺動脈圧（ｓＰＡＰ／ｄＰＡＰ）、ＣＯ、及び混合静脈酸素飽和度（ＳｖＯ^２）を収集する。

【0320】

（ｉｉ）ベースラインＲＨＣ：全ての被験者はベースラインＲＨＣを行わなければならない。以下の基準を満たす場合、過去のＲＨＣが許容される。
ＲＨＣガイダンス文書により、必要な全ての変数が利用可能である。

【0321】

ＲＨＣガイダンス文書に記載されているように、２６週目にＲＨＣを実施することが可能である。

【0322】

過去のＲＨＣを、以下のように実施した。

【0323】

無作為化の前９０日以内、

【0324】

ＰＨ特異的治療における最後の変更（すなわち、新しいクラスの薬物の用量の変化又は開始）後、少なくとも９０日。

【0325】

サルコイドーシス用の新たな特定の抗炎症治療薬の開始後、少なくとも９０日。

【0326】

サルコイドーシス用の新たな特定の抗炎症治療薬の用量の最後の変更後、少なくとも３０日。

【0327】

上記の基準を満たす履歴結果が利用可能でない場合は、他の全ての組み入れ基準が満たされ、除外基準がいずれも満たされてない場合にのみ、スクリーニング期間中にＲＨＣを実施しなければならない。

【0328】

（ｉｉｉ）２６週目のＲＨＣ
^＊２６週目に、投与後２～５時間以内にＲＨＣを行う。いずれのベースライン後ＲＨＣも、同じ基準及び手順に従って、同じカテーテル法検査機関において、同じ術者によって実施されることが推奨される。ＲＨＣ評価の指針は、ＲＨＣガイダンス文書に示されている。

【0329】

被験者が、１２週目と２６週目との間の試験介入を早期に中止する場合、最後の試験介入投与後３日以内にＲＨＣを実施することが推奨される。

【0330】

（ｂ）探索的エンドポイント評価
（ｉ）臨床的悪化及びＰＨの悪化に関連した入院：ＴＴＣＷを導出するには以下のデータ（他の評価の一部として得られる）が必要とされる：すなわち、死亡の報告、計画外のＰＨ関連入院、ＷＨＯ機能分類、併用薬剤、ＡＥ及びＳＡＥ。以下の場合は、ＣＥＣによって裁定される：入院、ＷＨＯ機能分類のクラスが上がること、及び新たなＰＨ療法の開始。全ての被験者で、全ての更なる疾患進行の評価及び報告は、ＥＯＭＯＰ来院まで継続される。

【0331】

（ｉｉ）生存経過観察：試験介入を早期に中止し、かつＥＯＭＯＰまで来院及び評価を継続的に実施することに同意しない被験者では、長期生存情報が死亡又はＥＯＭＯＰの時点まで毎年収集される。生命状態（死亡の日付及び原因を含む）が収集される。

【0332】

（ｉｉｉ）運動能力：
６ＭＷＴ。試験全体で、６ＭＷＴは、投与後２～５時間以内かつＲＨＣ（該当する場合）の前に実施しなければならない。試験介入の朝の用量服用時間を記録する。６ＭＷＴを以前に実施したことがない被験者については、組み入れのためのスクリーニング６ＭＷＴの前にトレーニング試験が求められる。

【0333】

日常生活の身体活動（ＤＬＰＡ）及び睡眠パラメータ：ＤＬＰＡ及び睡眠パラメータは、アクティグラフィー装置によって評価される。装置は来院１（スクリーニング来院）で被験者に与えられ、被験者は、スクリーニング期間中及びその後の治験実施施設来院時に２週間、アクティグラフィー装置を手首に装着するように指示される。アクティグラフィー装置及び付属品の使用の詳細な指示は、被験者ガイドにより被験者に与えられる。アクティグラフィー装置は、収集されたデータを表示しない。すなわち、被験者の行動に影響を及ぼし得ることから、被験者は被験者の活動測定値を知ることはできない。データは、被験者ガイドに記載されているようにベンダーに対してアップロードされる。受信されたデータは、コンプライアンスのために監視される。是正措置が必要な場合、被験者は治験実施施設の担当者と接触してもよい。被験者には、試験中の個々の活動レベルを要約した報告が提供される。アクティグラフィー装置からのデータはベンダーによって収集され、ベンダーはその結果を治験依頼者に送信する。

【0334】

（ｉｖ）酸素飽和度（６ＭＷＴの前後）：パルス酸素測定法（治験実施施設での標準的手法に従って実施される）を用いて６ＭＷＴの開始直前及び終了直後に測定する。

【0335】

（ｖ）呼吸困難（６ＭＷＴの前後）：Ｂｏｒｇ，Ｇ １９９８．Ｂｏｒｇ’ｓ Ｐｅｒｃｅｉｖｅｄ Ｅｘｅｒｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐａｉｎ Ｓｃａｌｅｓ．Ｃｈａｍｐａｉｇｎ，ＩＬ：ＨＫに記載されるＢｏｒｇ ＣＲ１０（登録商標）スケールにより評価される。呼吸困難は、６ＭＷＴの開始直前及び終了直後に各個々の被験者によって評価される。

【0336】

（ｖｉ）ＷＨＯ機能分類：本明細書に記載され、当該技術分野で理解されるように評価される。

【0337】

（ｖｉｉ）ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ：血液サンプルを採取する。

【0338】

（ｖｉｉｉ）患者報告アウトカム：
・ＰＡＨ－ＳＹＭＰＡＣＴ（商標）質問票：ＰＡＨ－ＳＹＭＰＡＣＴ（商標）質問票は、Ａｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．により開発されたＰＲＯ機器である。ＰＡＨ－ＳＹＭＰＡＣＴ（商標）は、就寝前の夜に完了しなければならない。この質問票は、ＰＡＨ患者における使用のために開発及び検証されたものである。ＰＡＨ－ＳＹＭＰＡＣＴ（商標）は、２つのパートからなる：
〇症状パートは、治験実施施設への来院後（すなわち来院日の翌日から開始）、連続７日間にわたって完了される。
〇影響パートは、症状パートと共に（すなわち、その夜）、症状日記データ収集期間の７日目に１回、完了される。
・ＳＦ－１２：ＳＦ－１２ｖ２（登録商標）Ｈｅａｌｔｈｙ Ｓｕｒｖｅｙは、ＳＦ－３６ｖ２（登録商標）から導かれた生活自己評価の品質である（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ Ｔｒｕｓｔ ａｎｄ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｍｅｔｒｉｃ ＩｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄによるＨｅａｌｔｈ Ｓｕｒｖｅｙ１９９６，２０００）。ＳＦ－１２は、身体機能、身体的役割の制限、体の痛み、全体的健康感、活力、社会生活機能、感情的役割の制限、及び心の健康を含む、８つの尺度を測定する１２項目を有する。ＳＦ－１２は、ＳＦ－３６ｖ２（登録商標）と同じ方法で、国民標準値に基づいたスコアリングを使用して得点化される。
・Ｋｉｎｇのサルコイドーシス質問票（ＫＳＱ）：ＫＳＱは、サルコイドーシス患者に対して開発及び検証された健康状態質問票である。この質問票は、簡単で、個々の患者に適応可能であり、一般的健康状態及び臓器特異的な健康状態を評価する。ＫＳＱは、一般的な健康状態（１０項目）、肺（６項目）、皮膚（３項目）、目（７項目）、薬剤（３項目）の５つのモジュールからなる。患者の全体的な健康状態を評価するために、どの臓器が疾患に罹患しているかに応じて、臓器特異的モジュールを一般的な健康状態モジュールと組み合わせることができる。ＫＳＱは、１～１００の数として要約され、数字が大きいほど、より良好な健康を示す。
・患者による疾患重症度の全般的評価（ＰＧＡ－Ｓ）：ＰＧＡ－Ｓは、６点の単一項目の自己評価尺度である。被験者に、投与日の疾患の全体的な重症度を、なし、極めて軽度、軽度、中度、重度、又は極めて重度の回答で評価してもらう。
・臨床医による重症度の全般的印象（ＣＧＩ－Ｓ）：ＣＧＩ－Ｓは、６点の単一項目の尺度である。被験者の疾患の全体的な重症度を、なし、極めて軽度、軽度、中度、重度、又は極めて重度の回答で投与日に評価する。
・臨床医による変化の全般的印象（ＣＧＩ－Ｃ）：ＣＧＩ－Ｃは、７点の単一項目の尺度である。ベースラインからの被験者の疾患の全体的な被験者の変化を、大幅な改善、中度の改善、わずかな改善、変化なし、わずかな悪化、中度の悪化、又は大幅な悪化の回答で評価する。

【0339】

４．安全性評価
安全性及び忍容性は、ＩＣＦの署名から、ＥＯＳ来院又は最後の連絡日までこの試験全体を通じて評価する。本試験におけるセレキシパグの安全性及び忍容性を評価するための標準的な安全評価には、ＳＡＥ、妊娠、バイタルサイン、身体的検査、ＥＣＧ、及び安全性臨床検査の報告及び経過観察が含まれる。更に、肺機能、ＤＬ_ＣＯ及び動脈血中ガスを監視する。本試験は、表１４及び表１５に示される時点に従って、安全性及び忍容性の以下の評価を含む。

【0340】

（ｉ）身体的審査：スクリーニング時及びその後の来院時の身体的検査には、一般的な外観、心臓、肺、四肢、目の検査が含まれる。医療履歴及び／又は症状に基づいて、指示される場合には他の検査が実行される。身長は靴を履かずに測定する。体重は室内着は着るが、靴は履かずに測定する。

【0341】

（ｉｉ）バイタルサイン：脈拍数、ＳＢＰ、及びＤＢＰは、仰臥位又は座位で評価される。被験者は、測定前に少なくとも５分間安静にすることが推奨される。また、測定は、各個々の被験者について、試験全体を通じて、同じ腕及び同じ姿勢（仰臥位又は座位）で実施することも推奨される。バイタルサインは、血液採取前に測定されるべきである。

【0342】

（ｉｉｉ）心電図：単一の標準的な１２誘導ＥＣＧを実施し、局所的に解釈する。ＥＣＧを収集する間、被験者は、気を散らすもの（例えば、テレビ、携帯電話）がない静かな環境に置かれなければならない。被験者は、ＥＣＧの収集前に少なくとも５分間は仰臥位で安静にしなければならず、話すこと又は腕若しくは脚を動かすことを控えなければならない。ＥＣＧ記録と同じ時点で血液サンプリング又はバイタルサイン測定が予定される場合、処置は、ＥＣＧ（複数可）、バイタルサイン、採血の順序で実行されるべきである。

【0343】

（ｉｖ）臨床安全性検査の評価：血清化学検査及び血液学用の血液サンプルを収集する。

【0344】

（ｖ）肺機能試験
〇スパイロメトリー：スパイロメトリー検査を、ＡＴＳ／ＥＲＳに従って行う。全てのスパイロメトリー評価は、試験全体を通じて同時に、かつ同じ条件下で実施されることが推奨される。被験者は、スパイロメトリー試験の前の６時間は、短時間作用型β刺激薬（例えば、サルブタモール）を、２４時間は、長時間作用型β刺激薬の服用を控えなければならない。服用された場合、試験を再スケジューリングしなければならない。スパイロメトリー検査を実施するには、被験者は開始前に最低５分間は安静にする。以下の変数、すなわち、ＦＥＶ１、ＦＶＣ、ＴＬＣを、スクリーニング（来院１）時及び適用可能な場合にはその後の来院時に収集する。
〇肺の一酸化炭素拡散能力（Ｄ_ＬＣＯ）：一酸化炭素を使用して測定される肺の拡散能力（Ｄ_ＬＣＯ）を、ＡＴＳ／ＥＲＳガイドラインに従って実施し、１回呼吸法により評価する。最大５回までのＤ_ＬＣＯ呼気努力を行って、少なくとも２つの技術的に許容可能かつ反復可能なトレースを生成する（ＡＴＳ／ＥＲＳガイドライン基準に従って）。実施される各呼気努力の間には、少なくとも４分間の最小間隔を置かなければならない。

【0345】

（ｖｉ）安静時動脈血中ガス：安静時の動脈経過観察中ガス（ＡＢＧ）の測定は、治験実施施設の基準に従って実施される。可能な場合、測定はＲＨＣの間に実施されることが推奨される。２６週目のＡＢＧは、スクリーニング時に実施されるＡＢＧと同じ条件、例えば、同じ酸素速度（該当する場合）で実施されなければならない。過去のＲＨＣが利用可能であり、ＡＢＧがそのＲＨＣの一部である場合、スクリーニング時にＡＢＧを繰り返す必要はない。記録される値としては、評価の日のＰａＣＯ_２（ｍｍＨｇ）、ＰａＯ_２（ｍｍＨｇ）、ＳａＯ_２（ｍｍＨｇ）、吸入酸素濃度
（ＦｉＯ_２、％）及び気圧（ＢＰ）が挙げられる。

【0346】

５．有害事象及び重篤な有害事象
有害事象は、ＩＣＦの署名から、ＥＯＳ来院又は最後の連絡日まで試験全体を通じて報告する。

【0347】

（ｉ）有害事象及び重大な有害事象情報を収集する期間及び頻度
全ての有害事象：全てのＡＥ及び特別な報告を要する条件は、重篤であるかないかに関わらず、ＩＣＦの署名から、ＥＯＳ来院又は最後の連絡日まで試験全体を通じて報告する。

【0348】

重篤な有害事象：試験中に発生する全てのＳＡＥは、事象が認識された２４時間以内に報告されなければならない。ＩＣＦの署名から、ＥＯＳ来院又は最後の連絡日まで試験全体を通じて自然に報告されたものを含め、重篤な有害事象は、被験者によって投与された試験介入に関係なく、また、この事象が試験介入に関連するとみなされるか否かによらず、報告されなければならない。ＥＯＳ来院後に発生した重篤な有害事象は、その原因が試験介入への以前の曝露に関連するとみなされる場合にのみ報告されなければならない。

【0349】

（ｉｉ）妊娠：女性の被験者における妊娠の最初の報告は全て、事象が認識された２４時間以内に報告されなければならない。妊娠はＡＥとして報告されなければならず、ＥＯＳ来院又は最後の連絡日までに発生した妊娠に関連した全てのＡＥは、別のＡＥとして報告されなければならない。

【0350】

（ｉｉｉ）過剰用量の治療薬：過剰用量は、１６００μｇを超える任意の単回用量又は３２００μｇを超える総１日用量の服用によって定義される（被験者がｂｉｄレジメンを行っている場合のみ）。

【0351】

（ｉｖ）バイオマーカー：バイオマーカー分析は、各被験者に対して任意選択的である。薬物動態及び疾患関連バイオマーカーの分析用の血漿及び血清サンプルは、表１４及び表１５に示される時点で採取することができる。

【0352】

Ｈ．統計的考慮事項
試験中に収集されたデータは、介入群ごとに要約し、適切かつ適用可能である場合、仮説検定により介入群間で比較する。

【0353】

１．分析の母集団
分析目的のため、各母集団を表１８に定義する。

【0354】

【表20】

【0355】

ＰＶＲ及び他の全ての有効性分析は、主にＦＡＳで評価される。ＰＰＳとＦＡＳの被験者の数の差が５％未満でない限り、ＰＶＲ分析はＰＰＳでも実施され、その場合、ＰＰＳを用いた分析は行われない。安全性エンドポイントは、主にＳＡＳで評価する。

【0356】

２．分析時点
以下の２つの分析時点がある：

【0357】

３．サンプルサイズの決定
サンプルサイズの計算は、２つの平均の差についてのソフトウェアパッケージＥＡＳＴ（商標）バージョン６．４．０．１を使用して、ベースラインの対数変換されたＰＶＲ（介入前に対する介入後のパーセント）に対する優越性のＺ検定によって近似した。適切なデザイン特性を保証するためには、合計７４人の患者が必要とされる（すなわち、治療アーム当たり３７人の患者）。被験者７４人のサンプルサイズ（治療アーム当たり３７人）は、セレキシパグ群とプラセボ群との間のベースラインＰＶＲ値に対するベースライン後ＰＶＲの比の幾何平均の臨床的に関連する３０％の相対的改善を検出するための９０％の検出力（第一種過誤５％）を与えるものと判定された（比の変動係数０．５と仮定）。

【0358】

表１９は、これら２つのパラメータ及び両側α＝０．０５での異なる仮定について検出力の計算を示す。

【0359】

【表21】

【0360】

表１９の太字、イタリック体の値は、上記の段落におけるサンプルサイズの計算に対応する。

【0361】

４．統計分析：
（ｉ）主要有効性分析
ＰＶＲエンドポイントの定義：主要エンドポイントは、２６週目までの、すなわち、２６週目、又は２６週目よりも前の試験治療の中止の場合には早期ＥＯＴにおけるピーク濃度である。

【0362】

エスティマンド
主要ＰＶＲエスティマンドは、以下の４つの属性に従って説明される。
ａ．母集団：無作為化されたＦＡＳ（全分析対象集団）。

【0363】

ｂ．変数：各患者当たり、自然対数変換されたＰＶＲ値のベースラインから２６週目（又は早期ＥＯＴ）の来院までの絶対変化が推定される。２６週目の介入開始後のＰＶＲ値（又は早期ＥＯＴ）（介入後）とベースラインにおける介入開始前のＰＶＲ値（介入前）との対応する比（パーセンテージとして表される）も推定される。すなわち、

【0364】

【数8】

【0365】

ｃ．中間事象（変数の観察をできなくするか、又はその解釈に影響を及ぼす事象）：
－２６週目（又は早期ＥＯＴ）の来院前に発生する死亡、
－プロスタサイクリン（エポプロステノール）、プロスタサイクリン類似体（例えば、トレプロスチニル、イロプロスト、ベラプロスト）、又はプロスタサイクリン受容体拮抗薬（すなわち、セレキシパグ／ＵＰＴＲＡＶＩ）の開始、
－ベースライン後のＲＨＣの直前に３日間を超える試験治療中止／中断

【0366】

ｄ．母集団レベルの要約：セレキシパグとプラセボとの間の自然対数変換されたＰＶＲ（介入前に対する介入後のパーセント）の平均の差を指数化することによって得られる、セレキシパグとプラセボとの間のＰＶＲ（介入前に対する介入後のパーセント）の幾何平均（ＧＭ）の比：

【0367】

【数9】

【0368】

このエスティマンドは、死亡の発生又は禁止されたＰＨ特異的薬剤の導入の前の変数測定に対する治療開始の影響を対象とし、「治療下」戦略に従う。主要エンドポイントの目的で、治療下は、最後の試験介入服用の３日後までとして定義される。

【0369】

中間事象は、以下のように扱われる。
－「ベースライン後のＲＨＣよりも前に発生する死亡」は、後のセクションで示される欠測データ規則を用いてベースライン後のＰＶＲ値を代入することによって対処される。
－プロスタサイクリン（エポプロステノール）、プロスタサイクリン類似体（例えば、トレプロスチニル、イロプロスト、ベラプロスト）、又はプロスタサイクリン受容体拮抗薬（すなわち、セレキシパグ／ＵＰＴＲＡＶＩ）の開始は、ベースライン後のＰＶＲ評価を無視し、後のセクションで示される欠測データ規則を用いてこれらを代入することによって対処される。
－「ベースライン後のＲＨＣの直前の３日間を超える試験治療の中止／中断」は、試験治療中止後の３日間を越えて得られたＰＶＲ評価を無視し、後のセクションで示される欠測データ規則を用いてこれらを代入することによって対処される。

【0370】

仮説
２６週目（又は早期ＥＯＴ）のピーク濃度におけるＰＶＲの主要エンドポイントの仮説を、プラセボ（ＧＭ_プラセボ）に対してセレキシパグ（ＧＭ_{セレキシパグ}）で治療した被験者におけるＰＶＲ（介入前に対する介入後のパーセント）（上記に定義したもの）のＧＭに関して公式化する。
Ｈ０：ＧＭ_{セレキシパグ}／ＧＭ_プラセボ＝１
Ｈ_Ａ：ＧＭ_{セレキシパグ}／ＧＭ_プラセボ≠１

【0371】

統計モデル
帰無仮説は、自然対数変換されたＰＶＲ（介入前に対する介入後のパーセント）に対するＡＮＣＯＶＡモデルによってＦＡＳで試験されるように計画される。モデル共変数には、無作為化された介入、層別化係数、及び自然対数変換されたベースラインＰＶＲ値が含
まれる。結果は、自然対数スケールで得られた絶対調整平均変化率の指数化後の元のスケール（ＧＭ）上に示される。

【0372】

欠測データの扱い
設計上、予定された２６週目の時点で、又は早期ＥＯＴ来院時に、１回のみのベースライン後のＰＶＲ測定が行われる。場合により、２６週目（又は早期ＥＯＴ）評価が欠測しており、他のベースライン評価がない場合がある。

【0373】

ＰＶＲの代入法は、データ欠測の理由に対して固有である。

【0374】

ＰＶＲのベースライン基準値は、試験介入の開始前に実施された最後のＲＨＣに基づく。

【0375】

ＰＡＷＰが欠測しているためにＰＶＲを計算できない場合、ｍＰＡＰ及びＣＯの両方が評価されていて、欠測していない来院時の計算において以下の慣例が適用される。

【0376】

ＰＡＷＰのみが欠測している場合、ＬＶＥＤＰが用いられる。

【0377】

ＰＡＷＰ及びＬＶＥＤＰがベースライン及びベースライン後の両方で欠測している場合、欠測したＰＡＷＰは、同じ無作為化された介入群からの全ての被験者でそれぞれの時点で観察された全ての値の中央値を使用して代入される。

【0378】

ＰＡＷＰ及びＬＶＥＤＰがベースライン又はベースライン後のいずれかで欠落している場合、対象の利用可能なＰＡＷＰは、欠落ＰＡＷＰの代用品として使用される。

【0379】

ベースライン後のＰＶＲ評価が２６週目まで欠測している場合、以下の欠測データ代入規則が用いられる。

【0380】

・ベースライン後の値を得ることなく被験者が死亡した場合、欠測したＰＶＲ（介入前に対する介入後の倍率）値は、同じ分析対象集団の全ての被験者間のベースライン後の最大のＰＶＲ（介入前に対する介入後のパーセント）値で代入される。得られる代入されたベースライン後のＰＶＲは、この代入されたＰＶＲ（介入前に対する介入後のパーセント）値と対応するベースラインＰＶＲ値との積である。

【0381】

被験者が臨床的悪化を経験し、その後のＰＶＲ（介入前に対する介入後の倍率）値が欠測している場合、ベースライン後の値は、同じ分析対象集団の全ての被験者からのＰＶＲ（介入前に対する介入後の倍率）値の７５パーセンタイルで代入される。得られる代入されたベースライン目のＰＶＲは、この代入されたＰＶＲ（介入前に対する介入後の倍率）値と対応するベースラインＰＶＲ値との積である。

【0382】

・被験者が生存しており、臨床的悪化を経験しない場合には、欠測したＰＶＲ（介入前に対する介入後の倍率）値は、同じ介入群及び分析対象集団の全ての被験者からのＰＶＲ（介入前に対する介入後の倍率）値の５０パーセンタイルで代入される。得られる代入されたベースライン目のＰＶＲは、この代入されたＰＶＲ（介入前に対する介入後の倍率）値と対応するベースラインＰＶＲ値との積である。

【0383】

主要分析
主要有効性エンドポイントの分析は、ＡＮＣＯＶＡモデルを使用してＦＡＳで試験される。

【0384】

ＡＮＣＯＶＡモデルから、ＰＶＲ（介入前に対する介入後のパーセント）は、共変量調整されたＧＭ及び対応する両側９５％ＣＩを用いて介入群ごとに要約される。対応する９５％両側ＣＩ及びｐ値を用いたＧＭの群間比は、プラセボ補正介入効果として示される。

【0385】

各介入群について、ＰＶＲ（介入前に対する介入後のパーセント）の自然対数の最小二乗平均及び両側９５％ＣＩを指数関数を用いて逆変換し、１００を掛けることで、パーセントで表されるＰＶＲ（介入前に対する介入後のパーセント）のＧＭ及び対応する両側９５％ＣＩが得られる。

【0386】

ベースライン及びベースライン後の絶対値、並びにＰＶＲのベースラインからベースライン後までの絶対（介入前に対する介入後）変化は、記述統計を用いて要約される。

【0387】

支持／感度分析
感度分析は、２６週目（又は早期ＥＯＴ）のＰＶＲに対する主要統計分析の代入仮定を評価するために代替的な代入規則を用いて行われる。

【0388】

更に、２６週目（又は早期ＥＯＴ）のＰＶＲの感度分析は、ＰＰＳからの除外につながる治験実施計画からの逸脱に対する主要統計分析の結果のロバスト性を評価するために、治験実施計画に適合した対象集団で実施される。

【0389】

（ｉｉ）その他の有効性分析
適用可能な場合、連続的かつカテゴリー別のエンドポイントについて、経時的な応答プロファイル（例えば、ベースラインからの変化、カテゴリー別エンドポイントのカテゴリーごとの被験者の割合）は、ＲＳの無作為化治療群ごとにグラフにより、また、ＥＯＭＯＰ来院までの各来院時の通常の要約統計（９５％ＣＩ）によって検証される。ＥＯＭＯＰ来院まで試験介入で測定された評価を考慮したものと、治療の中止にかかわらず、ＥＯＭＯＰ来院までに収集された全てのデータを含むものの２組のプロファイルが与えられる。

【0390】

試験治療の中止にかかわらず、ＥＯＭＯＰまで無作為化処理群ごとにＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法を用いて事象までの時間のエンドポイントを分析する。

【0391】

（ｉｉｉ）安全性分析
有害事象：ＡＥを識別するために用いられる逐語的用語が、ＭｅｄＤＲＡを用いてコード化される。介入により発現した有害事象は、介入期間中に発症するＡＥであるか、又はベースラインから悪化した既往症の結果であるＡＥである。報告された全てのＡＥが分析に含まれる。各ＡＥについて、特定の事象の少なくとも１回の発生を経験する被験者の割合が介入群ごとに要約される。更に、適切な場合、介入群間の比較が与えられる。死亡した、ＡＥのために介入を中止した、又は重篤なすなわちＳＡＥを経験した参加者の要約、リスト、データセット、又は被験者のナラティブが、適宜与えられてもよい。要約は、介入（セレキシパグ又はプラセボ）ごとに行われ、試験全体を通じて収集された全ての事象を含む。

【0392】

臨床検査：臨床検査の種類ごとに検査データを要約する。基準範囲及び顕著に異常な結果が検査データの要約に用いられる。ベースラインの各検査検体について、また、予定された各時点の観測値及びベースラインからの変化についての記述統計が介入群ごとに計算される。異常の頻度集計を行う。

【0393】

バイタルサイン：心拍数、ＳＢＰ値、及びＤＢＰ値の記述統計、並びにベースラインからの変化が、介入群ごとに予定された各時点で要約される。

【0394】

酸素補充速度：酸素補充速度の値及びベースラインからの変化の記述統計が、介入群ごとに要約される。

【0395】

肺機能試験：ＤＬ^ＣＯ及びＦＶＣの値及びベースラインからの変化の記述統計が、介入群ごとに要約される。

【0396】

動脈血中ガス：ＡＢＧパラメータの値及びベースラインからの変化の記述統計が、介入群ごとに要約される。

【0397】

（ｉｖ）バイオマーカー分析：バイオマーカーサンプルを使用して、計算分析用の血漿及び血清マーカーデータが生成される。経時的な血漿及び血清バイオマーカーの変化が、介入群ごとに要約される。選択されたマーカーにおけるベースライン値及びベースラインからの変化と、臨床応答と、の間の関連性を探索する。

【0398】

本明細書に記載の実施例及び実施形態は例示の目的のみであって、様々な修正又は変更が当業者に提示され、本出願の趣旨及び範囲、並びに添付の特許請求の範囲内に含まれる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【国際調査報告】