特表 2022-532141 キナーゼ阻害剤として使用される化合物およびその応用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-07-13

(54)【発明の名称】キナーゼ阻害剤として使用される化合物およびその応用

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20220706BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20220706BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20220706BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220706BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220706BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20220706BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20220706BHJP

【ＦＩ】

C07D487/04 140

C07D487/04 CSP

A61K31/519

C07D519/00 301

A61P43/00 111

A61P35/00

A61P35/02

A61P25/04

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021566283

(86)(22)【出願日】2020-05-07

(85)【翻訳文提出日】2022-01-07

(86)【国際出願番号】 CN2020089067

(87)【国際公開番号】W WO2020224626

(87)【国際公開日】2020-11-12

(31)【優先権主張番号】201910379104.0

(32)【優先日】2019-05-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＢＲＩＪ

(71)【出願人】

【識別番号】519419832

【氏名又は名称】ティーワイケー メディシンズ インコーポレーテッド

【氏名又は名称原語表記】ＴＹＫ ＭＥＤＩＣＩＮＥＳ ＩＮＣ．

【住所又は居所原語表記】Ｒｏｏｍ １４０３－２，Ｂｌｏｃｋ Ａ，Ｃｈａｎｇｘｉｎｇ Ｗｏｒｌｄ Ｔｒａｄｅ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ，Ｎｏ．１２７８，Ｍｉｎｇｚｈｕ Ｒｏａｄ，Ｃｈａｎｇｘｉｎｇ Ｅｃｏｎｏｍｉｃ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｚｏｎｅ，Ｈｕｚｈｏｕ，Ｚｈｅｊｉａｎｇ ３１３１００，ＣＨＩＮＡ

(74)【代理人】

【識別番号】100102842

【弁理士】

【氏名又は名称】葛和 清司

(72)【発明者】

【氏名】リー，ジュン

(72)【発明者】

【氏名】ニウ，チョンシャン

(72)【発明者】

【氏名】リィアン，アペン

(72)【発明者】

【氏名】ウー，ユーシェン

【テーマコード（参考）】

4C050

4C072

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C050AA01

4C050BB05

4C050CC08

4C050EE03

4C050FF10

4C050GG04

4C050HH04

4C072MM10

4C072UU01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB05

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA08

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZC20

4C086ZC41

(57)【要約】

式Ｉに示される化合物、またはその互変異性体、またはそのメソ化合物、ラセミ化合物およびメソ化合物とラセミ化合物との混合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびエナンチオマーとジアステレオマーとの混合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその重水素化物である。式Ｉに示される化合物は、キナーゼ阻害剤として、ＲＯＳ１、ＮＴＲＫ、ＡＬＫ等のキナーゼ媒介性疾患を治療するための薬物として使用されることができる。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉに示される化合物、またはその互変異性体、またはそのメソ化合物、ラセミ化合物およびメソ化合物とラセミ化合物との混合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびエナンチオマーとジアステレオマーとの混合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその重水素化物であって、

式Ｉ：

【化1】

式Ｉにおいて、
Ａは、

【化2】

であり、ここで、Ｘは、独立して、ＮＲ_６、Ｏ、ＣＲ_１Ｒ_２、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２からなる群から選択され、
Ｂは、単環式芳香族炭化水素（ａｒｏｍａｔｉｃ ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ）、二環式芳香族炭化水素、単環式ヘテロ芳香族炭化水素（ｈｅｔｅｒｏａｒｏｍａｔｉｃ ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ）または二環式ヘテロ芳香族炭化水素からなる群から選択され、ここで、前記Ｂの任意の炭素原子上のＨは、すべて、ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）、ヒドロキシル基（ｈｙｄｒｏｘｙｌ ｇｒｏｕｐ）、アミノ基（ａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）、シアノ基（ｃｙａｎｏ ｇｒｏｕｐ）、アシル基（ａｃｙｌ ｇｒｏｕｐ）、エステル基（ｅｓｔｅｒ ｇｒｏｕｐ）、アルキル基（ａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロアルキル基（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、アルキルアミン基（ａｌｋｙｌａｍｉｎｅ ｇｒｏｕｐ）、アルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、シクロアルコキシ基（ｃｙｃｌｏａｌｋｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、アリール基（ａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ヘテロアリール基（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）、一置換または多置換アルキル基、一置換または多置換アルコキシ基、一置換または多置換シクロアルキル基、一置換または多置換シクロアルコキシ基、一置換または多置換アリール基、一置換または多置換ヘテロアリール基のような置換基によって置換されることができ、前記一置換または多置換アルキル基、一置換または多置換アルコキシ基、一置換または多置換シクロアルキル基、一置換または多置換シクロアルコキシ基、一置換または多置換アリール基、一置換または多置換ヘテロアリール基の置換基は、独立して、重水素、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アシル基、エステル基、アルキル基、ハロアルキル基（ｈａｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロアルキル基、ハロシクロアルキル基（ｈａｌｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、アルコキシ基、ハロアルコキシ基（ｈａｌｏａｌｋｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、アリール基およびヘテロアリール基からなる群から選択され、
Ｃは、独立して、

【化3】

または

【化4】

であり、ここで、Ｙは、独立して、Ｏ、ＮＲ_ＡまたはＣＲ_１Ｒ_２からなる群から選択され、

【化5】

は、ＺタイプまたはＥタイプを表し、
ここで、Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アシル基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、一置換または多置換アルキル基、一置換または多置換アルコキシ基、一置換または多置換シクロアルキル基、一置換または多置換アリール基、一置換または多置換ヘテロアリール基からなる群から選択され、前記一置換または多置換アルキル基、一置換または多置換アルコキシ基、一置換または多置換シクロアルキル基、一置換または多置換アリール基、一置換または多置換ヘテロアリール基の置換基は、独立して、重水素、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アシル基、エステル基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、ハロシクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アリール基およびヘテロアリール基からなる群から選択され、またはＲ_１およびＲ_２は、それらと結合するＣ原子と一緒に結合して、置換または非置換の３～７員のシクロアルカン（ｃｙｃｌｏａｌｋａｎｅ）、アザシクロアルカン（ａｚａｃｙｃｌｏａｌｋａｎｅ）、オキサシクロアルカン（ｏｘａｃｙｃｌｏａｌｋａｎｅ）またはチアシクロアルカン（ｔｈｉａｃｙｃｌｏａｌｋａｎｅ）を形成し、ここで、前記置換とは、アルキル基、アシル基、エステル基、スルホニル基（ｓｕｌｆｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、スルフィニル基（ｓｕｌｆｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）からなる群から選択される一つまたは複数の基によって置換されることを指し、
Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ独立して、水素原子、アミノ基、ヒドロキシル基、アシル基、エステル基、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、一置換または多置換アルキル基、一置換または多置換アルコキシ基、一置換または多置換シクロアルキル基、一置換または多置換アリール基、一置換または多置換ヘテロアリール基からなる群から選択され、前記一置換または多置換アルキル基、一置換または多置換アルコキシ基、一置換または多置換シクロアルキル基、一置換または多置換アリール基、一置換または多置換ヘテロアリール基の置換基は、独立して、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アシル基、エステル基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、ハロシクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アリール基およびヘテロアリール基からなる群から選択され、
またはＲ_３およびＲ_４は、それらと結合するＣ原子と一緒に結合して、置換または非置換の３～７員のシクロアルカン、アザシクロアルカン、オキサシクロアルカン、チアシクロアルカンまたはオキソ基（＝Ｏ）を形成し、またはＲ_ＡおよびＲ_４は、それらと隣接する原子と一緒に置換または非置換の３～７員のシクロアルカン、アザシクロアルカン、オキサシクロアルカンまたはチアシクロアルカンを形成し、またはＲ_３とＹとは、縮合して置換または非置換の３～７員のシクロアルカン、アザシクロアルカン、オキサシクロアルカンまたはチアシクロアルカンを形成し、ここで、前記置換とは、アルキル基、アシル基、エステル基、スルホニル基、スルフィニル基からなる群から選択される一つまたは複数の基によって置換されることを指し、
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、Ｚ_５、Ｚ_６およびＺ_７は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＲ_５またはＮＲ_６からなる群から選択され、
Ｒ_５は、独立して、水素原子、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アシル基、エステル基、アルキル基、シクロアルキル基、アルキルアミン基、アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、一置換または多置換アルキル基、一置換または多置換シクロアルキル基、一置換または多置換アリール基、一置換または多置換ヘテロアリール基から任意に選択され、前記一置換または多置換アルキル基、一置換または多置換シクロアルキル基、一置換または多置換アリール基、一置換または多置換ヘテロアリール基の置換基は、独立して、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アシル基、エステル基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、ハロシクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アリール基およびヘテロアリール基から任意に選択され、
Ｒ_６およびＲ_Ａは、それぞれ独立して、水素原子、アシル基、エステル基、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、一置換または多置換アルキル基、一置換または多置換シクロアルキル基、一置換または多置換アリール基、一置換または多置換ヘテロアリール基から任意に選択され、前記一置換または多置換アルキル基、一置換または多置換シクロアルキル基、一置換または多置換アリール基、一置換または多置換ヘテロアリール基の置換基は、独立して、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アシル基、エステル基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、ハロシクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アリール基およびヘテロアリール基から任意に選択されることを特徴とする、前記式Ｉに示される化合物、またはその互変異性体、またはそのメソ化合物、ラセミ化合物およびメソ化合物とラセミ化合物との混合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびエナンチオマーとジアステレオマーとの混合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその重水素化物。

【請求項2】

式Ｉ：

【化6】

式Ｉにおいて、
Ａは、

【化7】

であり、ここで、前記Ｘは、ＮＲ_６、Ｏ、ＣＲ_１Ｒ_２、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２であり、
Ｂは、単環式芳香族炭化水素、二環式芳香族炭化水素、単環式ヘテロ芳香族炭化水素または二環式ヘテロ芳香族炭化水素から任意に選択され、ここで、前記Ｂの任意の炭素原子上のＨは、すべて、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、エステル基、アルキル基、ハロアルキル基、アルキルアミン基、アルコキシ基、アリール基またはヘテロアリール基によって置換されることができ、
Ｃは、

【化8】

または

【化9】

から任意に選択され、ここで、前記Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アシル基、エステル基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、ハロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、一置換または多置換アルキル基、一置換または多置換シクロアルキル基、一置換または多置換アリール基、一置換または多置換ヘテロアリール基から任意に選択され、前記一置換または多置換アルキル基、一置換または多置換シクロアルキル基、一置換または多置換アリール基、一置換または多置換ヘテロアリール基の置換基は、独立して、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アシル基、エステル基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、ハロシクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アリール基およびヘテロアリール基から任意に選択され、Ｒ_１とＲ_２と、Ｒ_２とＲ_３と、Ｒ_３とＲ_４とまたはＲ_１とＲ_４とは、結合して、３～７員のシクロアルカン、アザシクロアルカン、オキサシクロアルカンまたはチアシクロアルカンを形成することができ、
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、Ｚ_５、Ｚ_６およびＺ_７は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＲ_５またはＮＲ_６から任意に選択され、
Ｒ_５およびＲ_６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アシル基、エステル基、アルキル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、ハロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、一置換または多置換アルキル基、一置換または多置換シクロアルキル基、一置換または多置換アリール基、一置換または多置換ヘテロアリール基から任意に選択され、前記一置換または多置換アルキル基、一置換または多置換シクロアルキル基、一置換または多置換アリール基、一置換または多置換ヘテロアリール基の置換基は、独立して、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アシル基、エステル基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、ハロシクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アリール基およびヘテロアリール基から任意に選択されることを特徴とする
請求項１に記載の式Ｉに示される化合物、またはその互変異性体、またはそのメソ化合物、ラセミ化合物およびメソ化合物とラセミ化合物との混合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびエナンチオマーとジアステレオマーとの混合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその重水素化物。

【請求項3】

式ＩＩ：

【化10】

式ＩＩにおいて、
＊は、キラル中心を表し、
Ｘは、ＮＲ_６、Ｏ、ＣＲ_１Ｒ_２、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２から選択され、
Ｒ_１およびＲ_２は、異なり、かつそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルキル基、ハロアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ_６は、独立して、水素原子、アルキル基、一置換または多置換アルキル基からなる群から選択され、前記一置換または多置換アルキル基の置換基は、独立して、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アシル基、エステル基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、ハロシクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アリール基およびヘテロアリール基からなる群から選択され、
Ｂ、Ｃ、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、Ｚ_５、Ｚ_６およびＺ_７の定義は、請求項１に記載されるとおりであることを特徴とする
請求項１に記載の式Ｉに示される化合物、またはその互変異性体、またはそのメソ化合物、ラセミ化合物およびメソ化合物とラセミ化合物との混合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびエナンチオマーとジアステレオマーとの混合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその重水素化物。

【請求項4】

Ｂは、独立して、

【化11】

からなる群から選択され、
ここで、

【化12】

は、単結合または二重結合であり、
Ｚ_８およびＺ_９は、それぞれ独立して、ＣＲ_１１またはＮから選択され、
Ｐは、独立して、Ｏ、ＮＨ、Ｓから選択され、

【化13】

が二重結合である場合、Ｑは、独立して、ＣＲ_１１またはＮから選択され、

【化14】

が単結合である場合、Ｑは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＲ_１１Ｒ_１２またはＮＨから選択され、
各Ｒ_７は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アシル基、エステル基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基（ａｌｋｙｌ ａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）、アリール基、ヘテロアリール基、一置換または多置換アルキル基、一置換または多置換アルコキシ基、一置換または多置換シクロアルキル基、一置換または多置換アリール基、一置換または多置換ヘテロアリール基からなる群から選択され、前記一置換または多置換アルキル基、一置換または多置換アルコキシ基、一置換または多置換シクロアルキル基、一置換または多置換アリール基、一置換または多置換ヘテロアリール基の置換基は、独立して、重水素、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アシル基、エステル基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、ハロシクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アリール基およびヘテロアリール基からなる群から選択され、
Ｒ_１１およびＲ_１２は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、アシル基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基からなる群から選択され、
ｅは、０、１、２、３または４であることを特徴とする
請求項１に記載の式Ｉに示される化合物、またはその互変異性体、またはそのメソ化合物、ラセミ化合物およびメソ化合物とラセミ化合物との混合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびエナンチオマーとジアステレオマーとの混合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその重水素化物。

【請求項5】

Ｃは、

【化15】

であり、
ここで、Ｒ_３およびＲ_４の定義は、請求項１に記載されるとおりであることを特徴とする
請求項１に記載の式Ｉに示される化合物、またはその互変異性体、またはそのメソ化合物、ラセミ化合物およびメソ化合物とラセミ化合物との混合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびエナンチオマーとジアステレオマーとの混合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその重水素化物。

【請求項6】

式Ｉに示される化合物は、以下の化合物から任意に選択されることを特徴とする
請求項１に記載の式Ｉに示される化合物、またはその互変異性体、またはそのメソ化合物、ラセミ化合物およびメソ化合物とラセミ化合物との混合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびエナンチオマーとジアステレオマーとの混合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその重水素化物。

【化16-1】

【化16-2】

【請求項7】

請求項１に記載の式Ｉに示される化合物の薬学的に許容される塩であって、
前記薬学的に許容される塩は、無機酸塩または有機酸塩であり、前記無機酸塩は、塩酸塩（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、臭化水素酸塩（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ）、ヨウ化水素酸塩（ｈｙｄｒｏｉｏｄｉｄｅ）、硫酸塩（ｓｕｌｆａｔｅ）、重硫酸塩（ｂｉｓｕｌｆａｔｅ）、硝酸塩（ｎｉｔｒａｔｅ）、リン酸塩（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、酸性リン酸塩（ａｃｉｄ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）から選択され、前記有機酸塩は、ギ酸塩（ｆｏｒｍａｔｅ）、酢酸塩（ａｃｅｔａｔｅ）、トリフルオロ酢酸塩（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔａｔｅ）、プロピオン酸塩（ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ピルビン酸塩（ｐｙｒｕｖａｔｅ）、グリコール酸塩（ｇｌｙｃｏｌａｔｅ）、シュウ酸塩（ｏｘａｌａｔｅ）、マロン酸塩（ｍａｌｏｎａｔｅ）、フマル酸塩（ｆｕｍａｒａｔｅ）、マレイン酸塩（ｍａｌｅａｔｅ）、乳酸塩（ｌａｃｔａｔｅ）、リンゴ酸塩（ｍａｌａｔｅ）、クエン酸塩（ｃｉｔｒａｔｅ）、酒石酸塩（ｔａｒｔｒａｔｅ）、メタンスルホン酸塩（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、エタンスルホン酸塩（ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、イセチオネート（ｉｓｅｔｈｉｏｎａｔｅ）、ベンゼンスルホン酸塩（ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、サリチル酸塩（ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ）、ピグリン酸塩（ｐｉｃｒａｔｅ）、グルタミン酸塩（ｇｌｕｔａｍａｔｅ）、アスコルビン酸塩（ａｓｃｏｒｂａｔｅ）、樟脳酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、樟脳スルホン酸塩（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅ）から選択されることを特徴とする、前記請求項１に記載の式Ｉに示される化合物の薬学的に許容される塩。

【請求項8】

医薬組成物であって、
治療有効量の請求項１に記載の式Ｉに示される化合物、またはその互変異性体、またはそのメソ化合物、ラセミ化合物およびメソ化合物とラセミ化合物との混合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびエナンチオマーとジアステレオマーとの混合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその重水素化物、ならびに一つまたは複数の薬学的に許容されるベクター、希釈剤または賦形剤を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。

【請求項9】

ＲＯＳ１、ＮＴＲＫ、ＡＬＫ等によって媒介される病理学的特徴の疾患を予防および／または治療するための薬物の調製における、請求項１に記載の式Ｉに示される化合物、またはその互変異性体、またはそのメソ化合物、ラセミ化合物およびメソ化合物とラセミ化合物との混合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびエナンチオマーとジアステレオマーとの混合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその重水素化物、または式Ｉに示される化合物を含む組成物の用途。

【請求項10】

前記ＲＯＳ１、ＮＴＲＫ、ＡＬＫ等によって媒介される病理学的特徴の疾患は、癌、肉腫および疼痛を含むことを特徴とする
請求項９に記載の用途。

【請求項11】

前記癌は、乳がん、子宮頸がん、結腸がん、肺がん、胃がん、直腸がん、膵臓がん、脳がん、皮膚がん、口腔がん、前立腺がん、骨がん、腎臓がん、卵巣がん、膀胱がん、肝臓がん、卵管腫瘍、腹膜腫瘍、黒色腫、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、頭頚部がん、乳様突起腎腫瘍、白血病、リンパ腫、骨髄腫、甲状腺腫瘍のいずれか一つであることを特徴とする
請求項１０に記載の用途。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、医薬の技術分野に関し、具体的には、トロポミオシン受容体キナーゼ阻害剤として使用される化合物、その調製方法、およびＲＯＳ１、ＮＴＲＫ、ＡＬＫ等のキナーゼ媒介性疾患を治療するための薬物の調製における応用に関する。

【背景技術】

【0002】

トロポミオシン受容体キナーゼ（ＴＲＫ）ファミリーは、膜貫通受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫｓ）に属し、哺乳動物の神経系のシナプス成長と機能維持の調節、記憶の発生と発達、および損傷からのニューロンの保護等に参加する。ＴＲＫキナーゼは、神経成長因子受容体の一種であり、そのファミリーは、相同性の高いトロポミオシン関連キナーゼＡ（Ｔｒｏｐｏｍｙｏｓｉｎ―ｒｅｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ Ａ、ＴＲＫＡ）、トロポミオシン関連キナーゼＢ（Ｔｒｏｐｏｍｙｏｓｉｎ―ｒｅｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ Ｂ、ＴＲＫＢ）、トロポミオシン関連キナーゼＣ（Ｔｒｏｐｏｍｙｏｓｉｎ―ｒｅｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ Ｃ、ＴＲＫＣ）で構成され、それぞれＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２およびＮＴＲＫ３遺伝子によってコードされる。完全なＴＲＫキナーゼは、細胞外領域、膜貫通領域および細胞内領域の三つの部分を含み、他のＲＴＫｓと同様に、ＴＲＫキナーゼの細胞外領域が対応するリガンドと結合した後、二量体形成し、ＴＲＫキナーゼの細胞内領域の自己リン酸化を引き起こすことにより、自体のキナーゼ活性を活性化し、さらに活性化下流のシグナル伝達経路をさらに活性化することができる。

【0003】

ＴＲＫキナーゼは、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴおよびＰＬＣγ等の下流経路を介して、細胞の増殖、分化、代謝およびアポトーシスに影響を与える。ＮＴＲＫｓ遺伝子が融合または突然変異が発生した後、細胞外領域受容体（Ｇｒｅｃｏ、Ａ．ｅｔ．ａｌ、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９９５、１５、６１１８、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９９８、１６、８０９）を変化または排除し、融合または突然変異されたＴＲＫタンパク質がリガンド結合を要らない場合に、自体は、高度に活性化されたキナーゼ活性状態にあるため、下流のシグナル伝達経路を継続的に活性化し、ＴＲＫキナーゼの下流シグナル経路の異常な調節を引き起こし、細胞の増殖を誘導し、腫瘍の発生および発達を促進する。

【0004】

ＮＴＲＫｓの遺伝子融合は、乳がん、結腸直腸がん、非小細胞肺がん、甲状腺乳頭がん、スピッツ様黒色腫、神経膠腫および様々な肉腫等を含む、様々な成人および小児の固形腫瘍で発生する。非小細胞肺がん、結腸直腸がん等の一般的な癌において、ＮＴＲＫ遺伝子融合の発生率は、低く、およそ１％～３％、乳児線維肉腫、乳房分泌がん等のいくつかのまれな癌において、ＮＴＲＫ遺伝子融合の発生率は、９０％以上に達することができる。最も初期のＴＰＭ３―ＴＲＫＡ融合タンパク質は、結腸がん細胞で発見される。その後、乳がん、非小細胞肺がん、甲状腺乳頭がん、スピッツ様黒色腫、神経膠腫等の様々な臨床腫瘍患者サンプルで、例えば、ＣＤ７４―ＮＴＲＫＡ、ＭＰＲＩＰ―ＮＴＥＫＡ、ＱＫＩ―ＮＴＲＫＢ、ＥＴＶ６―ＮＴＲＫＣ、ＢＴＢ１―ＮＴＲＫＣ等のより多くのＮＴＲＫ融合タンパク質が見つける。従って、近年、ＮＴＲＫ融合タンパク質は、効果的な抗がん標的となり、抗がん薬物の研究開発のホットスポットとなっている。

【0005】

近年のＴＲＫキナーゼに対する理解が深まるにつれ、より多くのＴＲＫ融合タンパク質の種類および突然変異体の種類が発見されるため（Ｒｕｓｓｏ、Ｍ．ｅｔ．ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２０１６、６、３６、Ｄｒｉｌｏｎ、Ａ．ｅｔ．ａｌ、Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、２０１６、２７、９２０）、より良好な活性およびより広い効果を有する新しいＮＴＲＫ阻害剤の臨床開発することにより、これらのＮＴＲＫタンパク質の融合または突然変異によって引き起こす腫瘍治療の問題を解決する必要がある。

【0006】

ＲＯＳ１（ｃ―ｒｏｓ ｏｎｃｏｇｅｎｅ １ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ）は、人体のＲＯＳ１癌原遺伝子によってコードされるチロシンプロテインキナーゼであり、染色体６ｑ２２．１に位置し、チロシンキナーゼインスリン受容体遺伝子に属し、細胞内チロシンキナーゼ活性領域、膜貫通領域および細胞外領域の三つの部分で構成され、チロシンキナーゼ活性を有するキメラタンパク質をコードする。基本的な構造は、細胞外Ｎ―末端リガンド結合領域（アミノ酸１～１８６１）、膜貫通領域（アミノ酸１８６２～１８８２）および細胞内Ｃ―末端の４６４個のアミノ酸で構成されるチロシンキナーゼ活性領域（アミノ酸１８８３～２３４７）で構成される。ＲＯＳ１遺伝子が再構成される場合に、細胞外ドメインが失われ、膜貫通領域および細胞内チロシンキナーゼドメインが保持され、再構成部位は、主にＲＯＳ１遺伝子のエキソン３２～３６に発生する。

【0007】

ＲＯＳ１遺伝子の突然変異は、主に肺がんの患者に発生し、患者の割合は、１％～２％である。ＮＳＣＬＣにおけるＲＯＳ１遺伝子は、主にＳＬＣ３４Ａ２およびＣＤ７４と融合し、かつＲＯＳ１チロシンキナーゼ領域および下流のＪＡＫ／ＳＴＡＴ、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ、ＲＡＳ／ＭＡＰＫ等のシグナル経路を継続的に活性化することにより、腫瘍の発生を引き起こす。突然変異ＲＯＳ１キナーゼの活性を阻害することにより、ＲＯＳ１の過剰な活性化によって引き起こされる疾患、特に癌を治療することが可能であることが、多くの文献および臨床的に確認されている。

【0008】

現在、ＲＯＳ１陽性の非小細胞肺がんに対する現在市販されている治療薬は、クリゾチニブ（ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ）およびエントリチニブ（ｅｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂ）であり、どちらも第１世代の小分子ＲＯＳ１阻害剤に属する。しかし、クリゾチニブまたはエントリチニブによる治療過程において、約１５か月で薬物耐性が発生し、疾患の進行が発生する。薬物耐性のある患者のうちで、最も一般的な薬物耐性突然変異は、Ｇ２０３２Ｒ等の溶媒フロンティア突然変異であり、薬物耐性の患者の場合、現在、治療薬は市販されていない。従って、ＲＯＳ１の新しい阻害剤、特に臨床治療用のクリゾチニブまたはエントリチニブ等の第１世代のＲＯＳ１阻害剤に薬物耐性のある新しいＲＯＳ１阻害剤の薬物を開発する緊急の必要性がある。

【0009】

ＮＳＣＬＣ症例の２～５％は、インスリン受容体スーパーファミリーの受容体型タンパク質チロシンホスホキナーゼである、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）再構成型である。最初に、人々は、未分化大細胞リンパ腫で活性化された融合癌遺伝子の形態でＡＬＫを発見し、その後の連続的な研究で、全身性組織異常過形成、炎症性筋線維芽細胞がん、非小細胞肺がん等を含む様々な癌で、ＡＬＫの融合形態を発見する。様々な癌における突然変異および異常な活性により、ＡＬＫは、ＡＬＫ陽性癌を治療する薬物標的となっている。現在、多くのＡＬＫキナーゼ阻害剤が市販されており、これらの薬物の臨床応用により、患者には、薬物耐性突然変異が発生しており、Ｇ１２０２Ｒ等の薬物耐性突然変異により、これらの薬物が有効性を失われる。

【0010】

近年のＲＯＳ１、ＮＴＲＫ、ＡＬＫ等のキナーゼに対するさらなる深い理解、ならびに臨床的に薬物耐性のある患者の増加に伴い、臨床的には、ＲＯＳ１、ＮＴＲＫ、ＡＬＫ等のキナーゼタンパク質の融合または突然変異によって引き起こす腫瘍治療の問題を解決するために、より優れた活性と、幅広い効果を有する新しいチロシンキナーゼ阻害剤を開発する緊急の必要性がある。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0011】

本発明は、ＮＴＲＫ、ＡＬＫおよび／またはＲＯＳ１等の発癌性タンパク質に同時に作用することができる、新しく、効率で、広範囲なキナーゼ阻害剤を提供する。

【課題を解決するための手段】

【0012】

本発明の第１の態様は、式Ｉに示される化合物、またはその互変異性体、またはそのメソ化合物、ラセミ化合物およびメソ化合物とラセミ化合物との混合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびエナンチオマーとジアステレオマーとの混合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその重水素化物を提供し、

【化1】

式Ｉにおいて、
Ａは、

【化2】

であり、ここで、Ｘは、独立して、ＮＲ_６、Ｏ、ＣＲ_１Ｒ_２、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２からなる群から選択され、
Ｂは、単環式芳香族炭化水素（ａｒｏｍａｔｉｃ ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ）、二環式芳香族炭化水素、単環式ヘテロ芳香族炭化水素（ｈｅｔｅｒｏａｒｏｍａｔｉｃ ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ）または二環式ヘテロ芳香族炭化水素からなる群から選択され、

【0013】

ここで、前記Ｂの任意の炭素原子上のＨは、すべて、ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）、ヒドロキシル基（ｈｙｄｒｏｘｙｌ ｇｒｏｕｐ）、アミノ基（ａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）、シアノ基（ｃｙａｎｏ ｇｒｏｕｐ）、アシル基（ａｃｙｌ ｇｒｏｕｐ）、エステル基（ｅｓｔｅｒ ｇｒｏｕｐ）、アルキル基（ａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロアルキル基（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、アルキルアミン基（ａｌｋｙｌａｍｉｎｅ ｇｒｏｕｐ）、アルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、シクロアルコキシ基（ｃｙｃｌｏａｌｋｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、アリール基（ａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ヘテロアリール基（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）、一置換または多置換アルキル基、一置換または多置換アルコキシ基、一置換または多置換シクロアルキル基、一置換または多置換シクロアルコキシ基、一置換または多置換アリール基、一置換または多置換ヘテロアリール基のような置換基によって置換されることができ、

【0014】

前記一置換または多置換アルキル基、一置換または多置換アルコキシ基、一置換または多置換シクロアルキル基、一置換または多置換シクロアルコキシ基、一置換または多置換アリール基、一置換または多置換ヘテロアリール基の置換基は、独立して、重水素、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アシル基、エステル基、アルキル基、ハロアルキル基（ｈａｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロアルキル基、ハロシクロアルキル基（ｈａｌｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、アルコキシ基、ハロアルコキシ基（ｈａｌｏａｌｋｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、アリール基およびヘテロアリール基からなる群から選択され、
Ｃは、独立して、

【化3】

または

【化4】

であり、ここで、Ｙは、独立して、Ｏ、ＮＲ_ＡまたはＣＲ_１Ｒ_２からなる群から選択され、

【化5】

は、ＺタイプまたはＥタイプを表し、

【0015】

ここで、Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アシル基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、一置換または多置換アルキル基、一置換または多置換アルコキシ基、一置換または多置換シクロアルキル基、一置換または多置換アリール基、一置換または多置換ヘテロアリール基からなる群から選択され、前記一置換または多置換アルキル基、一置換または多置換アルコキシ基、一置換または多置換シクロアルキル基、一置換または多置換アリール基、一置換または多置換ヘテロアリール基の置換基は、独立して、重水素、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アシル基、エステル基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、ハロシクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アリール基およびヘテロアリール基からなる群から選択され、またはＲ_１およびＲ_２は、それらと結合するＣ原子と一緒に結合して、置換または非置換の３～７員のシクロアルカン（ｃｙｃｌｏａｌｋａｎｅ）、アザシクロアルカン（ａｚａｃｙｃｌｏａｌｋａｎｅ）、オキサシクロアルカン（ｏｘａｃｙｃｌｏａｌｋａｎｅ）またはチアシクロアルカン（ｔｈｉａｃｙｃｌｏａｌｋａｎｅ）を形成し、ここで、前記置換とは、アルキル基、アシル基、エステル基、スルホニル基（ｓｕｌｆｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、スルフィニル基（ｓｕｌｆｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）からなる群から選択される一つまたは複数の基によって置換されることを指し、

【0016】

Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ独立して、水素原子、アミノ基、ヒドロキシル基、アシル基、エステル基、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、一置換または多置換アルキル基、一置換または多置換アルコキシ基、一置換または多置換シクロアルキル基、一置換または多置換アリール基、一置換または多置換ヘテロアリール基からなる群から選択され、前記一置換または多置換アルキル基、一置換または多置換アルコキシ基、一置換または多置換シクロアルキル基、一置換または多置換アリール基、一置換または多置換ヘテロアリール基の置換基は、独立して、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アシル基、エステル基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、ハロシクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アリール基およびヘテロアリール基からなる群から選択され、

【0017】

またはＲ_３およびＲ_４は、それらと結合するＣ原子と一緒に結合して、置換または非置換の３～７員のシクロアルカン、アザシクロアルカン、オキサシクロアルカン、チアシクロアルカンまたはオキソ基（＝Ｏ）を形成し、またはＲ_ＡおよびＲ_４は、それらと隣接する原子と一緒に置換または非置換の３～７員のシクロアルカン、アザシクロアルカン、オキサシクロアルカンまたはチアシクロアルカンを形成し、またはＲ_３とＹとは、縮合して置換または非置換の３～７員のシクロアルカン、アザシクロアルカン、オキサシクロアルカンまたはチアシクロアルカンを形成し、ここで、前記置換とは、アルキル基、アシル基、エステル基、スルホニル基、スルフィニル基からなる群から選択される一つまたは複数の基によって置換されることを指し、
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、Ｚ_５、Ｚ_６およびＺ_７は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＲ_５またはＮＲ_６からなる群から選択され、

【0018】

Ｒ_５は、独立して、水素原子、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アシル基、エステル基、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、一置換または多置換アルキル基、一置換または多置換シクロアルキル基、一置換または多置換アリール基、一置換または多置換ヘテロアリール基から任意に選択され、前記一置換または多置換アルキル基、一置換または多置換シクロアルキル基、一置換または多置換アリール基、一置換または多置換ヘテロアリール基の置換基は、独立して、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アシル基、エステル基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、ハロシクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アリール基およびヘテロアリール基から任意に選択され、

【0019】

Ｒ_６およびＲ_Ａは、それぞれ独立して、水素原子、アシル基、エステル基、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、一置換または多置換アルキル基、一置換または多置換シクロアルキル基、一置換または多置換アリール基、一置換または多置換ヘテロアリール基から任意に選択され、前記一置換または多置換アルキル基、一置換または多置換シクロアルキル基、一置換または多置換アリール基、一置換または多置換ヘテロアリール基の置換基は、独立して、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アシル基、エステル基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、ハロシクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アリール基およびヘテロアリール基から任意に選択される。
別の好ましい例において、Ａは、

【化6】

であり、ここで、＊は、キラル中心を表し、Ｒ_１、Ｒ_２およびＸの定義は、上記のとおりである。
別の好ましい例において、Ａは、

【化7】

であり、ここで、＊は、Ｒ配置を表し、Ｒ_１、Ｒ_２およびＸの定義は、上記のとおりである。
別の好ましい例において、Ｘは、ＮＨ、Ｏである。

【0020】

別の好ましい例において、Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基である。
別の好ましい例において、Ｃは、

【化8】

からなる群から選択され、ここで、
Ｚは、Ｏであり、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_Ａの定義は、上記のとおりである。

【0021】

別の好ましい例において、Ｃは、

【化9】

であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_Ａの定義は、上記のとおりであり、またはＲ_１およびＲ_４は、それらと隣接するＣ原子と一緒に縮合して、置換または非置換の３～７員のシクロアルカン、アザシクロアルカン、オキサシクロアルカンまたはチアシクロアルカンを形成し、ここで、前記置換とは、アルキル基、アシル基、エステル基、スルホニル基、スルフィニル基からなる群から選択される一つまたは複数の基によって置換されることを指す。

【0022】

別の好ましい例において、Ｃは、

【化10】

であり、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_Ａの定義は、上記のとおりであり、またはＲ_３およびＲ_４は、それらと隣接するＣ原子と一緒に縮合して、置換または非置換の３～７員のシクロアルカン、アザシクロアルカン、オキサシクロアルカンまたはチアシクロアルカンを形成し、ここで、前記置換とは、アルキル基、アシル基、エステル基、スルホニル基、スルフィニル基からなる群から選択される一つまたは複数の基によって置換されることを指す。
別の好ましい例において、

【化11】

の部分は、

【化12】

である。

【0023】

別の好ましい例において、前記式Ｉに示される化合物、またはその互変異性体、またはそのメソ化合物、ラセミ化合物およびメソ化合物とラセミ化合物との混合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびエナンチオマーとジアステレオマーとの混合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその重水素化物であって、
式Ｉ：

【化13】

式Ｉにおいて、
Ａは、

【化14】

であり、ここで、前記Ｘは、ＮＲ_６、Ｏ、ＣＲ_１Ｒ_２、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２であり、

【0024】

Ｂは、単環式芳香族炭化水素、二環式芳香族炭化水素、単環式ヘテロ芳香族炭化水素または二環式ヘテロ芳香族炭化水素から任意に選択され、ここで、前記Ｂの任意の炭素原子上のＨは、すべて、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、エステル基、アルキル基、ハロアルキル基、アルキルアミン基、アルコキシ基、アリール基またはヘテロアリール基のような置換基によって置換されることができ、

【0025】

Ｃは、

【化15】

または

【化16】

から任意に選択され、ここで、前記Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アシル基、エステル基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、ハロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、一置換または多置換アルキル基、一置換または多置換シクロアルキル基、一置換または多置換アリール基、一置換または多置換ヘテロアリール基から任意に選択され、前記一置換または多置換アルキル基、一置換または多置換シクロアルキル基、一置換または多置換アリール基、一置換または多置換ヘテロアリール基の置換基は、独立して、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アシル基、エステル基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、ハロシクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アリール基およびヘテロアリール基から任意に選択され、Ｒ_１とＲ_２と、Ｒ_２とＲ_３と、Ｒ_３とＲ_４とまたはＲ_１とＲ_４とは、結合して、３～７員のシクロアルカン、アザシクロアルカン、オキサシクロアルカンまたはチアシクロアルカンを形成することができ、
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、Ｚ_５、Ｚ_６およびＺ_７は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＲ_５またはＮＲ_６から任意に選択され、

【0026】

Ｒ_５およびＲ_６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アシル基、エステル基、アルキル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、ハロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、一置換または多置換アルキル基、一置換または多置換シクロアルキル基、一置換または多置換アリール基、一置換または多置換ヘテロアリール基から任意に選択され、前記一置換または多置換アルキル基、一置換または多置換シクロアルキル基、一置換または多置換アリール基、一置換または多置換ヘテロアリール基の置換基は、独立して、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アシル基、エステル基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、ハロシクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アリール基およびヘテロアリール基から任意に選択される。

【0027】

別の好ましい例において、前記化合物、またはその互変異性体、またはそのメソ化合物、ラセミ化合物およびメソ化合物とラセミ化合物との混合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびエナンチオマーとジアステレオマーとの混合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその重水素化物であって、
式ＩＩ：

【化17】

式ＩＩにおいて、
＊は、キラル中心を表し、
Ｘは、ＮＲ_６、Ｏ、ＣＲ_１Ｒ_２、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２から選択され、

【0028】

Ｒ_１およびＲ_２は、異なり、かつそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルキル基、ハロアルキル基からなる群から選択され、

【0029】

Ｒ_６は、独立して、水素原子、アルキル基、一置換または多置換アルキル基からなる群から選択され、前記一置換または多置換アルキル基の置換基は、独立して、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アシル基、エステル基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、ハロシクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アリール基およびヘテロアリール基からなる群から選択され、
Ｂ、Ｃ、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、Ｚ_５、Ｚ_６およびＺ_７の定義は、上記のとおりである。
別の好ましい例において、Ｚ_１、Ｚ_４およびＺ_５は、すべてＮである。
別の好ましい例において、Ｚ_２、Ｚ_４およびＺ_６は、すべてＮである。
別の好ましい例において、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４およびＺ_６は、すべてＮである。

【0030】

別の好ましい例において、Ｚ_３、Ｚ_６およびＺ_７は、すべてＣＲ_５であり、ここで、Ｒ_５は、独立して、水素原子、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アシル基、エステル基、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、一置換または多置換アルキル基、一置換または多置換シクロアルキル基、一置換または多置換アリール基、一置換または多置換ヘテロアリール基からなる群から選択され、前記一置換または多置換アルキル基、一置換または多置換シクロアルキル基、一置換または多置換アリール基、一置換または多置換ヘテロアリール基の置換基は、独立して、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アシル基、エステル基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、ハロシクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アリール基およびヘテロアリール基から任意に選択され、好ましくは、Ｒ_５は、Ｈまたはハロゲンである。

【0031】

別の好ましい例において、前記化合物、またはその互変異性体、またはそのメソ化合物、ラセミ化合物およびメソ化合物とラセミ化合物との混合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびエナンチオマーとジアステレオマーとの混合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその重水素化物であって、ここで、Ｂは、独立して、

【化18】

からなる群から選択され、
ここで、

【化19】

は、単結合または二重結合であり、
Ｚ_８およびＺ_９は、それぞれ独立して、ＣＲ_１１またはＮから選択され、
Ｐは、独立して、Ｏ、ＮＨ、Ｓから選択され、

【0032】

【化20】

が二重結合である場合、Ｑは、独立して、ＣＲ_１１またはＮから選択され、

【化21】

が単結合である場合、Ｑは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＲ_１１Ｒ_１２またはＮＨから選択され、

【0033】

各Ｒ_７は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アシル基、エステル基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、一置換または多置換アルキル基、一置換または多置換アルコキシ基、一置換または多置換シクロアルキル基、一置換または多置換アリール基、一置換または多置換ヘテロアリール基からなる群から選択され、前記一置換または多置換アルキル基、一置換または多置換アルコキシ基、一置換または多置換シクロアルキル基、一置換または多置換アリール基、一置換または多置換ヘテロアリール基の置換基は、独立して、重水素、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アシル基、エステル基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、ハロシクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アリール基およびヘテロアリール基からなる群から選択され、

【0034】

Ｒ_１１およびＲ_１２は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、アシル基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基からなる群から選択され、
ｅは、０、１、２、３または４である。

【0035】

別の好ましい例において、Ｂは、独立して、

【化22】

からなる群から選択され、ここで、Ｚ_８およびＺ_９は、それぞれ独立して、ＣＲ_１１またはＮから選択され、

【0036】

各Ｒ_７は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アシル基、エステル基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、一置換または多置換アルキル基、一置換または多置換アルコキシ基、一置換または多置換シクロアルキル基、一置換または多置換アリール基、一置換または多置換ヘテロアリール基からなる群から選択され、前記一置換または多置換アルキル基、一置換または多置換アルコキシ基、一置換または多置換シクロアルキル基、一置換または多置換アリール基、一置換または多置換ヘテロアリール基の置換基は、独立して、重水素、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アシル基、エステル基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、ハロシクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アリール基およびヘテロアリール基から任意に選択され、

【0037】

各Ｒ_１１は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、アシル基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基からなる群から選択され、
ｅは、０、１、２であり、
Ｐ、Ｑおよび

【化23】

の定義は、上記のとおりである。
別の好ましい例において、Ｂは、独立して、

【化24】

および

【化25】

であり、ここで、Ｚ_９は、ＣＲ_１１またはＮであり、

【0038】

各Ｒ_７は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アシル基、エステル基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、一置換または多置換アルキル基、一置換または多置換アルコキシ基、一置換または多置換シクロアルキル基、一置換または多置換アリール基、一置換または多置換ヘテロアリール基からなる群から選択され、前記一置換または多置換アルキル基、一置換または多置換アルコキシ基、一置換または多置換シクロアルキル基、一置換または多置換アリール基、一置換または多置換ヘテロアリール基の置換基は、独立して、重水素、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アシル基、エステル基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、ハロシクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アリール基およびヘテロアリール基からなる群から任意に選択され、

【0039】

各Ｒ_１１は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、アシル基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基からなる群から選択され、
ｅは、０、１、２である。

【0040】

別の好ましい例において、前記化合物、またはその互変異性体、またはそのメソ化合物、ラセミ化合物およびメソ化合物とラセミ化合物との混合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびエナンチオマーとジアステレオマーとの混合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその重水素化物であって、
ここで、Ｃは、

【化26】

であり、
ここで、Ｒ_３およびＲ_４の定義は、上記のとおりである。

【0041】

別の好ましい例において、Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アシル基、エステル基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、ハロシクロアルキル基、一置換または多置換アルキル基、一置換または多置換シクロアルキル基からなる群から選択され、前記一置換または多置換アルキル基、一置換または多置換シクロアルキル基の置換基は、独立して、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アシル基、エステル基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、ハロシクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基からなる群から選択される。

【0042】

別の好ましい例において、Ｒ_３およびＲ_４は、それらと結合するＣ原子と一緒に結合して、置換または非置換の３～７員のシクロアルカン、アザシクロアルカン、オキサシクロアルカンまたはオキソ基（＝Ｏ）を形成し、ここで、前記置換とは、アルキル基、アシル基、エステル基、スルホニル基、スルフィニル基からなる群から選択される一つまたは複数の基によって置換されることを指す。

【0043】

別の好ましい例において、前記式Ｉの化合物またはその互変異性体、またはそのメソ化合物、ラセミ化合物およびメソ化合物とラセミ化合物との混合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびエナンチオマーとジアステレオマーとの混合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその重水素化物は、以下のグループから選択される一つまたは複数の特徴を有し、
Ａは、

【化27】

であり、ここで、Ｘは、ＮＨまたはＯであり、Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル基、ハロアルキル基であり、
Ｂは、独立して、

【化28】

および

【化29】

であり、ここで、Ｚ_９は、ＣＲ_１１またはＮであり、

【0044】

各Ｒ_７は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル基、アシル基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、一置換または多置換アルキル基、一置換または多置換アルコキシ基からなる群から選択され、前記一置換または多置換アルキル基、一置換または多置換アルコキシ基の置換基は、独立して、重水素、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、ハロシクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基からなる群から任意に選択され、
各Ｒ_１１は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル基、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基からなる群から選択され、
ｅは、０、１、２であり、

【0045】

Ｃは、独立して、

【化30】

であり、好ましくは、Ｃは、

【化31】

であり、ここで、Ｙは、Ｏ、ＣＲ_１Ｒ_２からなる群から選択され、Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル基、一置換または多置換アルキル基、フェニル基、ピリジル基、一置換または多置換フェニル基、一置換または多置換ピリジル基からなる群から選択され、またはＲ_３およびＲ_４は、それらと結合するＣ原子と一緒に置換または非置換の３―８員シクロアルキル基または複素環基を形成し、前記置換とは、ハロゲン、アルコキシ基、エステル基、スルホニル基からなる群から選択される一つまたは複数の基によって置換されることを指し、
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、Ｚ_５、Ｚ_６およびＺ_７は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ_５であり、ここで、Ｒ_５は、Ｈ、ハロゲンからなる群から選択される。

【0046】

別の好ましい例において、前記式Ｉの化合物またはその互変異性体、またはそのメソ化合物、ラセミ化合物およびメソ化合物とラセミ化合物との混合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびエナンチオマーとジアステレオマーとの混合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその重水素化物は、式ＩＩＩに示される構造を有し、
式ＩＩＩ：

【化32】

式において、
Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４の定義は、上記のとおりである。
別の好ましい例において、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、Ｚ_５、Ｚ_６、Ｚ_７は、実施例における各具体的な化合物に対応する具体的な基である。

【0047】

別の好ましい例において、前記化合物、またはその互変異性体、またはそのメソ化合物、ラセミ化合物およびメソ化合物とラセミ化合物との混合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびエナンチオマーとジアステレオマーとの混合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその重水素化物であって、
式Ｉに示される化合物は、以下の化合物から任意に選択されることを特徴とする。

【化33-1】

【化33-2】

別の好ましい例において、式Ｉに示される化合物は、本発明の実施例に示される化合物から選択される。

【0048】

本発明の第２の態様は、式Ｉに示される化合物の薬学的に許容される塩を提供し、前記薬学的に許容される塩は、無機酸塩または有機酸塩であり、前記無機酸塩は、塩酸塩（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、臭化水素酸塩（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ）、ヨウ化水素酸塩（ｈｙｄｒｏｉｏｄｉｄｅ）、硫酸塩（ｓｕｌｆａｔｅ）、重硫酸塩（ｂｉｓｕｌｆａｔｅ）、硝酸塩（ｎｉｔｒａｔｅ）、リン酸塩（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、酸性リン酸塩（ａｃｉｄ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）から選択され、前記有機酸塩は、ギ酸塩（ｆｏｒｍａｔｅ）、酢酸塩（ａｃｅｔａｔｅ）、トリフルオロ酢酸塩（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔａｔｅ）、プロピオン酸塩（ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ピルビン酸塩（ｐｙｒｕｖａｔｅ）、グリコール酸塩（ｇｌｙｃｏｌａｔｅ）、シュウ酸塩（ｏｘａｌａｔｅ）、マロン酸塩（ｍａｌｏｎａｔｅ）、フマル酸塩（ｆｕｍａｒａｔｅ）、マレイン酸塩（ｍａｌｅａｔｅ）、乳酸塩（ｌａｃｔａｔｅ）、リンゴ酸塩（ｍａｌａｔｅ）、クエン酸塩（ｃｉｔｒａｔｅ）、酒石酸塩（ｔａｒｔｒａｔｅ）、メタンスルホン酸塩（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、エタンスルホン酸塩（ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、イセチオネート（ｉｓｅｔｈｉｏｎａｔｅ）、ベンゼンスルホン酸塩（ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、サリチル酸塩（ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ）、ピグリン酸塩（ｐｉｃｒａｔｅ）、グルタミン酸塩（ｇｌｕｔａｍａｔｅ）、アスコルビン酸塩（ａｓｃｏｒｂａｔｅ）、樟脳酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、樟脳スルホン酸塩（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅ）から選択される。

【0049】

本発明の第３の態様は、治療有効量の第１の態様に記載の化合物、またはその互変異性体、またはそのメソ化合物、ラセミ化合物およびメソ化合物とラセミ化合物との混合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびエナンチオマーとジアステレオマーとの混合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその重水素化物、ならびに一つまたは複数の薬学的に許容されるベクター、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。

【0050】

本発明の第４の態様は、ＲＯＳ１、ＮＴＲＫ、ＡＬＫ等によって媒介される病理学的特徴の疾患を予防および／または治療するための薬物の調製における、第１の態様に記載の化合物、またはその互変異性体、またはそのメソ化合物、ラセミ化合物およびメソ化合物とラセミ化合物との混合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびエナンチオマーとジアステレオマーとの混合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその重水素化物、または式Ｉに示される化合物を含む組成物の用途を提供する。
別の好ましい例において、前記ＲＯＳ１、ＮＴＲＫ、ＡＬＫ等によって媒介される病理学的特徴を有する疾患は、癌、肉腫および疼痛を含む。

【0051】

別の好ましい例において、前記癌は、乳がん、子宮頸がん、結腸がん、肺がん、胃がん、直腸がん、膵臓がん、脳がん、皮膚がん、口腔がん、前立腺がん、骨がん、腎臓がん、卵巣がん、膀胱がん、肝臓がん、卵管腫瘍、腹膜腫瘍、黒色腫、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、頭頚部がん、乳様突起腎腫瘍、白血病、リンパ腫、骨髄腫、甲状腺腫瘍のいずれか一つである。

【0052】

本発明で提供される医薬組成物は、投与に適した剤形に調製することができる。これらの剤形は、経口、直腸投与、局所投与、口腔内投与および他の非経口投与（例えば、皮下、筋肉、静脈等）に適したそれらを含む。

【0053】

本発明の医薬組成物は、医療行為基準に適合する方法で処方、定量化および投与することができる。投与される化合物の「有効量」は、治療される具体的な病症、治療される個体、病症の原因、薬物の標的および投与方法等の要因によって决定される。

【発明を実施するための形態】

【0054】

本発明の発明者らは、広範囲にわたる綿密な研究の結果、予期せずに新しい化合物を発見し、これらの化合物は、ＲＯＳ１、ＮＴＲＫ、ＡＬＫおよびそれらの薬物耐性突然変異に対して優れた阻害活性を有し、特に、薬物耐性突然変異に対して優れた阻害活性を有し、かつより優れた薬力学、薬物動態性能およびより低い毒性副作用を有し、臨床診療で緊急に必要とされる薬物耐性患者のための効果的な薬物に開発する可能性がある。

【0055】

用語
特に明記しない限り、本発明（明細書および特許請求の範囲を含む）で使用される以下の用語は、以下に与えられる定義を有する。
「アルキル基」とは、炭素原子および水素原子のみから構成される１～１２個の炭素原子を含む一価直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基を指す。「アルキル基」は、好ましくは１～６個の炭素原子のアルキル基、即ち、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、より好ましくはＣ_１～Ｃ４アルキル基である。アルキル基の例としては、メチル基（ｍｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）、エチル基（ｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）、プロピル基（ｐｒｏｐｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イソプロピル基（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イソブチル基（ｉｓｏｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ｓｅｃ―ブチル基（ｓｅｃ－ｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ｔｅｒｔ―ブチル基（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ペンチル基（ｐｅｎｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ｎ―ヘキシル基（ｎ－ｈｅｘｙｌ ｇｒｏｕｐ）、オクチル基（ｏｃｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ドデシル基（ｄｏｄｅｃｙｌ ｇｒｏｕｐ）等を含むが、これらに限定されない。本発明において、アルキル基は、重水素化アルキル基を含むことも意図され、重水素化アルキル基の例としては、ＣＤ_３、ＣＤ_２ＣＤ_３、ＣＤ_２ＣＤ_２ＣＤ_３を含むが、これらに限定されない。

【0056】

「アルコキシ基」とは、式―ＯＲまたは―Ｒ’―ＯＲ基を指し、ここで、Ｒは、本明細書で定義されるアルキル基であり、Ｒ’は、アルキレン基（ａｌｋｙｌｅｎｅ ｇｒｏｕｐ）である。アルコキシ基の例としては、メトキシ基（ｍｅｔｈｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、エトキシ基（ｅｔｈｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、イソプロポキシ基（ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、ｔｅｒｔ―ブトキシ基（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、―ＣＨ_２Ｏ―ＣＨ_３、―ＣＨ_２ＣＨ_２―Ｏ―ＣＨ_３、―ＣＨ_２―Ｏ―ＣＨ_２ＣＨ_３等を含むが、これらに限定されない。
「ハロゲン（ハロ）」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の置換基を指す。

【0057】

「ハロアルキル基」とは、一つまたは複数の水素が同じまたは異なるハロゲンで代替する、本明細書で定義されるアルキル基を指す。「ハロアルキル基」は、好ましくはハロＣ_１―Ｃ_６アルキル基であり、より好ましくはハロＣ_１―Ｃ４アルキル基であり、ハロアルキル基の例としては、―ＣＨ_２Ｃｌ、―ＣＨ_２ＣＦ_３、―ＣＨ_２ＣＣｌ_３、パ―フルオロアルキル基（ｐｅｒｆｌｕｏｒｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）（例えば、―ＣＦ_３―、―ＣＦ_２ＣＦ_３）等を含む。

【0058】

「ハロアルコキシ基」とは、式―ＯＲ基を指し、ここで、Ｒは、本明細書で定義されるハロアルキル基である。ハロアルコキシ基の例としては、トリフルオロメトキシ基（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、ジフルオロメトキシ基（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、２，２，２―トリフルオロエトキシ基（２，２，２－ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）等を含むが、これらに限定されない。

【0059】

「シクロアルキル基」とは、３～１２個（Ｃ_３～Ｃ_１２）、好ましくは３～１０個（Ｃ_３～Ｃ_１０）、より好ましくは３～６個の環原子（Ｃ_３～Ｃ_６）を有する単環式または二環式環からなる一価飽和炭素環式基を指す。シクロアルキル基は、任意選択に一つまたは複数の置換基によって置換されることができ、ここで、各置換基は、独立して、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、ハロアルキル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基（ｍｏｎｏａｌｋｙｌａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）またはジアルキルアミノ基（ｄｉａｌｋｙｌａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）である。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル基（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロブチル基（ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロペンチル基（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロヘキシル基（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロヘプチル基（ｃｙｃｌｏｈｅｐｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）等を含むが、これらに限定されない。

【0060】

「シクロアルコキシ基」とは、式―ＯＲ基を指し、ここで、Ｒは、本明細書で定義されるようなシクロアルキル基である。例示的なシクロアルキルオキシ基は、シクロプロポキシ（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、シクロブトキシ（ｃｙｃｌｏｂｕｔｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、シクロペンチルオキシ基（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、シクロヘキシルオキシ基（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）等を含む。

【0061】

「アシル基」とは、式―Ｃ（Ｏ）Ｒ基を指し、ここで、Ｒは、本明細書で定義されるようなアルキル基またはアルキルアミノ基である。「アシル基」は、好ましくは―Ｃ（Ｏ）Ｃ_１―Ｃ_６アルキル基、―Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、―Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１―Ｃ_６アルキル基、―Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１―Ｃ_６アルキル）_２であり、より好ましくは―Ｃ（Ｏ）Ｃ_１―Ｃ_３アルキル基、―Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、―Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１―Ｃ_３アルキル基、―Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１―Ｃ_３アルキル）_２であり、例示的なアシル基は、アセチル基（ａｃｅｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ｎ―プロピオニル基（ｎ－ｐｒｏｐｉｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イソプロピオニル基（ｉｓｏｐｒｏｐｉｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ｎ―ブチリル基（ｎ－ｂｕｔｙｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イソブチリル基（ｉｓｏｂｕｔｙｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ｔｅｒｔ―イソブチリル基（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）、―Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、―Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、―Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２等を含む。

【0062】

「アルキルアミノ基」とは、式―ＮＲａＲｂ基を指し、ここで、ＲａおよびＲｂは、同じまたは異なるものであり、かつそれぞれ独立して、Ｈまたは本明細書で定義されるようなアルキル基である。

【0063】

エステル基とは、式―Ｃ（Ｏ）ＯＲの基を指し、ここで、Ｒは、本明細書で定義されるようなアルキル基である。エステル基は、好ましくは―Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１―Ｃ_６アルキル基であり、より好ましくは―Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１―Ｃ_４アルキル基であり、例示的なエステル基は、―Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、―Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、―Ｃ（Ｏ）Ｏ―Ｃ（ＣＨ_３）３等を含む。

【0064】

スルホニル基とは、式―Ｓ（Ｏ）_２―Ｒを指し、ここで、Ｒは、本明細書で定義されるようなアルキル基である。スルホニル基は、好ましくは―Ｓ（Ｏ）_２―Ｃ_１―Ｃ_６アルキル基であり、例としては、―Ｓ（Ｏ）_２―Ｍｅ、―Ｓ（Ｏ）_２―Ｅｔ等を含む。

【0065】

スルフィニル基とは、式―ＳＯ―Ｒを指し、ここで、Ｒは、本明細書で定義されるようなアルキル基である。スルフィニル基は、好ましくは―ＳＯ―Ｃ_１―Ｃ_６アルキル基であり、例としては、―ＳＯ―Ｍｅ、―ＳＯ―Ｅｔ等を含む。

【0066】

「アルキルチオ基（ａｌｋｙｌｔｈｉｏ ｇｒｏｕｐ）」とは、式―ＳＲａ基を指し、ここで、Ｒａは、Ｈまたは本明細書で定義されるようなアルキル基である。

【0067】

「シクロアルキルアミノ基」とは、式―ＮＲ_ＡＲｂ基を指し、ここで、Ｒａは、Ｈ、本明細書で定義されるようなアルキル基または本明細書で定義されるようなシクロアルキル基であり、Ｒｂは、本明細書で定義されるようなシクロアルキル基であり、またはＲａおよびＲｂは、それらと結合するＮ原子と一緒に、テトラヒドロピロリル基（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｒｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）等の３～６員のＮ含有複素環基を形成する。

【0068】

「複素環式（基）」とは、完全に飽和または部分的に不飽和の環状基（例えば、３～７員単環式，６～１１員二環式、または８～１６員三環式システムを含むが、これらに限定されない）を指し、ここで、少なくとも一つのヘテロ原子が少なくとも一つの炭素原子を有する環に存在する。ヘテロ原子を含む各複素環は、窒素原子、酸素原子または硫黄原子から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、ここで、窒素原子または硫黄原子は、酸化されることができ、窒素原子も、四級化（Ｑｕａｔｅｒｎｉｚａｔｉｏｎ）することができる。ヘテロシクロアルカン（基）は、完全に飽和された複素環式（基）を指す。複素環式基は、環または環系分子の任意のヘテロ原子または炭素原子残基に結合することができる。典型的な単環式複素環は、アゼチジニル基（ａｚｅｔｉｄｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピロリジニル基（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、オキセタニル基（ｏｘｅｔａｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピラゾリニル基（ｐｙｒａｚｏｌｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イミダゾリニル基（ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イミダゾリジニル基（ｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、オキサゾリジニル基（ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イソキサゾリジニル基（ｉｓｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、チアゾリジニル基（ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イソチアゾリジニル基（ｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、テトラヒドロフラン基（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピペリジニル基（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピペラジニル基（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、２―オキソピペラジニル基（２－ｏｘｏｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、２―オキソピペリジニル基（２－ｏｘｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、２―オキソピロリジニル基（２－ｏｘｏｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ヘキサヒドロアゼピニル基（ｈｅｘａｈｙｄｒｏａｚｅｐｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、４―ピペリジノン基（４－ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、テトラヒドロピラニル基（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、モルホリニル基（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、チオモルホリニル基（ｔｈｉｏｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、チオモルホリニルスルホキシド基（ｔｈｉｏｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ ｇｒｏｕｐ）、チオモルホリニルスルホン基（ｔｈｉｏｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ ｓｕｌｆｏｎｅ ｇｒｏｕｐ）、１，３―ジオキサニル基（１，３－ｄｉｏｘａｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）およびテトラヒドロ―１，１―ジオキシチオフェン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－１，１－ｄｉｏｘｙｔｈｉｏｐｈｅｎｅ）等を含むが、これらに限定されない。多環式複素環基は、スピロ環、縮合環および架橋環の複素環基を含み、ここで、関与されるスピロ環、縮合環および架橋環の複素環基は、単結合を介して他の基に任意選択で連結されるか、または環上の任意の二つまたはそれ以上の原子を介して他のシクロアルキル基、複素環基、アリール基およびヘテロアリール基にさらに連結される。

【0069】

「芳香族炭化水素（基）」とは、１～５環の芳香族環状炭化水素化合物基を指し、特に単環式および二環式基を指し、二つまたはそれ以上の芳香環（二環式等）を含む場合に、アリール基の芳香環は、単結合によって接続（例えば、ビフェニル（ｂｉｐｈｅｎｙｌ））されるか、または縮合（例えば、ナフチル（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ）、アントラセン（ａｎｔｈｒａｃｅｎｅ）等）されることができる。アリール基は、好ましくはＣ_６～Ｃ_１２アリール基であり、６、７、８、９、１０、１１または１２個の環炭素原子を含む芳香族環状炭化水素化合物基を指す。アリール基（特に、単環式および二環式基を指す）の例としては、フェニル基、ビフェニル基またはナフチル基（ｎａｐｈｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）を含むが、これらに限定されない。アリール基は、単結合または任意の二つの隣接する環Ｃ原子、例えば、ベンゾテトラヒドロフラニル基（ｂｅｎｚｏｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ベンゾテトラヒドロピラニル基（ｂｅｎｚｏｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ベンゾジオキサニル基（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘａｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、

【化34】

等を介して複素環基と縮合させることができる。

【0070】

「ヘテロ芳香族炭化水素（基）」とは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個（例えば、１、２または３個）のシクロヘテロ原子を含む、５～１２個の環原子（５～１２員）の単環式、二環式または三環式を指し、残りの環原子は、Ｃの芳香環であり、ヘテロアリール基の結合点が、ヘテロアリール環上にあるべきであることは明らかでアロハ図である。ヘテロアリール基は、好ましくは５～８個の環原子（５～８員）を有し、より好ましくは５～６個の環原子（５～６員）を有する。ヘテロアリール基の例としては、イミダゾリル基（ｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、オキサゾリル基（ｏｘａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イソキサゾリル基（ｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、チアゾリル基（ｔｈｉａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イソアゾリル基（ｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、オキサジアゾリル基（ｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、チアジアゾリル基（ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピラジニル基（ｐｙｒａｚｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、チエニル基（ｔｈｉｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、フリル基（ｆｕｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピラニル基（ｐｙｒａｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピリジル基、ピロリル基（ｐｙｒｒｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピラゾリル基（ｐｙｒａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピリミジニル基（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、キノリニル基（ｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イソキノリニル基（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ベンゾフラン基（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ベンゾチエニル基（ｂｅｎｚｏｔｈｉｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ベンゾチオピラニル基（ｂｅｎｚｏｔｈｉｏｐｙｒａｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ベンズイミダゾリル基（ｂｅｎｚｏｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ベンゾオキサゾリル基（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ベンゾオキサジアゾリル基（ｂｅｎｚｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ベンゾチアゾリル基（ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ベンゾチアジアゾリル基（ｂｅｎｚｏｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ベンゾピラニル基（ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、インドリル基（ｉｎｄｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イソインドリル基（ｉｓｏｉｎｄｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、トリアゾリル基（ｔｒｉａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、トリアジニル基（ｔｒｉａｚｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、キノキサリニル基（ｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、プリニル基（ｐｕｒｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、キナゾリニル基（ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、キナジニル基（ｑｕｉｎａｚｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ナフチリジニル基（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、プテリジニル基（ｐｔｅｒｉｄｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、カルバゾリル基（ｃａｒｂａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、アザピリジン基（ａｚｅｐｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ジアザピリジン基（ｄｉａｚｅｐｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、アクリジニル基（ａｃｒｉｄｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）等を含むが、これらに限定されない。
「多置換」とは、二つまたはそれ以上の置換を指す。

【0071】

本発明において、前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基等の基は、特に明記しない限り、置換のアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基等を含み、前記置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アシル基、スルホニル基、エステル基、スルフィニル基、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、アシル基、エステル基等である（これらに限定されない）。
「重水素化物」とは、化合物中の一つの水素原子（Ｈ）または複数の水素原子（Ｈ）が重水素原子（Ｄ）によって置換されてから後得られた化合物を指す。

【0072】

有効成分
本明細書に使用されるように、「本発明の化合物」または「本発明の有効成分」という用語は、交換可能に使用され、式Ｉの化合物、またはその互変異性体、またはそのメソ化合物、ラセミ化合物およびメソ化合物とラセミ化合物との混合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびエナンチオマーとジアステレオマーとの混合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその重水素化物を指す。

【0073】

式Ｉの化合物、またはその互変異性体、またはそのメソ化合物、ラセミ化合物およびメソ化合物とラセミ化合物との混合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびエナンチオマーとジアステレオマーとの混合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその重水素化物は、以下の構造を有し、
式Ｉ：

【化35】

ここで、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、Ｚ_５、Ｚ_６およびＺ_７の定義は、上記のとおりである。

【0074】

好ましくは、式Ｉの化合物、またはその互変異性体、またはそのメソ化合物、ラセミ化合物およびメソ化合物とラセミ化合物との混合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびエナンチオマーとジアステレオマーとの混合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその重水素化物は、式ＩＩＩに示される構造を有し、
式ＩＩＩ：

【化36】

式において、
Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４の定義は、上記のとおりである。
本発明の化合物によって形成され得る塩も、本発明の範囲に属する。特に明記しない限り、本発明の化合物は、それらの塩を含むと理解される。本明細書で使用される「塩」という用語は、無機または有機の酸および塩基を使用して、酸式または塩基の形態の塩を形成することを指す。さらに、本発明の化合物が一つの塩基性フラグメントを含む場合、それはピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎｅ）またはイミダゾール（ｉｍｉｄａｚｏｌｅ）を含むが、これらに限定されず、一つの酸性フラグメントを含む場合、カルボン酸（ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）を含むが、これらに限定されず、形成される可能性のある双性イオン（「内塩」）は、「塩」という用語の範囲に含まれる。薬学的に許容される（七和知、非毒性で生理学的に許容される）塩は、好ましいが、他の塩も有用であり、例えば、調製プロセスにおける分離または精製段階に使用されることができる。本発明の化合物は、塩を形成することができ、例えば、化合物Ｉは、等量等の一定量の酸または塩基と反応させて、媒介で塩析するか、または水溶液で凍結乾燥する。

【0075】

本発明の化合物に含まれる塩基性フラグメントは、アミン（ａｍｉｎｅ）またはピリジンまたはイミダゾール環を含むがこれらに限定されなく、有機または無機の酸と塩を形成することができる。塩を形成することができる典型的な酸は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩を含み、前記有機酸塩は、ギ酸、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、ピルビン酸塩、グリコール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、イセチオネート、ベンゼンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ピグリン酸塩、グルタミン酸塩、アスコルビン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩等から選択される。
本発明のいくつかの化合物が含み得る酸性フラグメントは、カルボン酸を含むがこれらに限定されなく、様々な有機または無機の塩基と塩を形成することができる。塩基によって形成される典型的な塩は、アンモニウム塩、例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム塩のアルカリ金属塩、例えば、カルシウム、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、例えば、ベンザチン（ｂｅｎｚａｔｈｉｎｅ）、ジシクロヘキシルアミン（ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌａｍｉｎｅ）、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）（Ｎ，Ｎ―ビス（ジデヒドロアビエチル）エチレンジアミン（Ｎ，Ｎ－ｂｉｓ（ｄｅｈｙｄｒｏａｂｉｅｔｙｌ）ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ）と形成された塩）、Ｎ―メチル―Ｄ―グルコサミン（Ｎ－Ｍｅｔｈｙｌ－Ｄ－ｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｅ）、Ｎ―メチル―Ｄ―グルカミド（Ｎ－ｍｅｔｈｙｌ－Ｄ－ｇｌｕｃａｍｉｄｅ）、ｔｅｒｔ―ブチルアミン（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌａｍｉｎｅ）等の有機塩基で形成される塩（例えば、有機アミン）、および例えば、アルギニン（ａｒｇｉｎｉｎｅ）、リシン（ｌｙｓｉｎｅ）等のアミノ酸と形成される塩を含む。塩基性窒素含有基は、例えば、小分子アルキルハロゲン化物（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基およびブチル基の塩化物、臭化物およびヨウ化物）、硫酸ジアルキル（ｄｉａｌｋｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ）（例えば、硫酸ジメチル（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ）、硫酸ジエチル（ｄｉｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ）、硫酸ジブチル（ｄｉｂｕｔｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ）および硫酸ジペンチル（ｄｉｐｅｎｔｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ））、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル基（ｄｅｃｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ドデシル基、テトラデシル基（ｔｅｔｒａｄｅｃｙｌ ｇｒｏｕｐ）およびテトラデシル基の塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ハロゲン化アラルキル（ａｒａｌｋｙｌ）（例えば、ベンジル基（ｂｅｎｚｙｌ ｇｒｏｕｐ）およびフェニル基の臭化物）等のハロゲン化物第四級アンモニウム塩（ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ ａｍｍｏｎｉｕｍ ｓａｌｔ）と組み合わせることができる。

【0076】

本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も、範囲内に含まれる。本明細書における「プロドラッグ」という用語は、関連する疾患を治療する場合に、代謝的または化学的プロセスによる化学転換によって、本発明の化合物、塩、または溶媒和物を生成する、化合物を指す。本発明の化合物は、水和物等の溶媒和物を含む。

【0077】

本発明の化合物、塩または溶媒和物は、互変異性形態（例えば、アミド（ａｍｉｄｅ）およびイミンエーテル（ｉｍｉｎｏｅｔｈｅｒ））で存在することができる。これらの互変異性体は、すべて本発明の一部である。

【0078】

エナンチオマー形態およびジアステレオマー形態を含む、化合物のすべての立体異性体（例えば、様々な置換によって存在する可能性のある不斉炭素原子）は、すべて本発明の範囲内にある。本発明の化合物の独立した立体異性体は、他の異性体と共存してはならず（例えば、一つの純粋または実質的に純粋な光学異性体として特別な活性を有する）、またはラセミ体等の混合物または他のすべての立体異性体またはそれらの一部と形成される混合物であり得る。本発明のキラル中心は、１９７４年に国際理論応用科学連合会（ＩＵＰＡＣ）によって定義された、ＳまたはＲの二つの配置を有する。ラセミ形態は、例えば、分別結晶化、またはジアステレオマーへの誘導による結晶の分離、またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離等の物理的方法によって解決されることができる。個々の光学異性体は、光学活性酸によって塩形成した後再結晶する等の従来の方法を含むがこれらに限定されない、適切な方法によってラセミ化合物から得られることができる。

【0079】

本発明の化合物において、連続的な調製、分離および精製によって得られる当該化合物の重量含有量は、≧９０％、例えば、≧９５％、≧９９％（「非常に純粋」な化合物）であり、本明細書で説明される。ここで、このような「非常に純粋」な本発明の化合物も、本発明の一部として使用される。

【0080】

本発明の化合物のすべての配置の異性体は、混合物であろうと、純粋なまたは非常に純粋な形態であろうと、すべて範囲内にある。本発明の化合物の定義は、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）の二つのオレフィン異性体、ならびに炭素環および複素環のシスおよびトランス異性体を含む。
本明細書の全体において、安定したフラグメントおよび化合物を提供するために、基および置換基を選択することができる。

【0081】

特定の官能基および化学用語の定義については、以下で詳細に説明される。本発明の場合、化学元素は、元素の周期表（Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ）、ＣＡＳバージョン（ｖｅｒｓｉｏｎ）、化学および物理学ハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ）、第７５版（７５^ｔｈ Ｅｄ．）で定義されるものと一致している。特定の官能基の定義も、記載されている。さらに、有機化学の基本原理および特定の官能基および反応性は、「有機化学（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、トマスソレル（Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ）、大学科学書（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ）、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９でも説明されており、内容全体が参照文献として含まれる。

【0082】

本発明のいくつかの化合物は、特定の幾何学的または立体異性体の形態で存在することができる。本発明は、シスおよびトランス異性体、ＲおよびＳエナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）型異性体、（Ｌ）型異性体、ラセミ混合物および他の混合物等の、すべての化合物を含む。さらに、不斉炭素原子は、アルキル基等の置換基を表すことができる。すべての異性体およびそれらの混合物は、すべて本発明に含まれる。

【0083】

本発明によれば、異性体を含む異性体の混合物の比率は、様々であり得る。例えば、二つの異性体のみの混合物は、５０：５０、６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、９９：１、または１００：０の組み合わせを有することができ、異性体のすべての比率は、本発明の範囲内にある。当業者によって容易に理解される同様の比率、およびより複雑な異性体の混合物である比率も、本発明の範囲にある。

【0084】

本発明は、本明細書に開示される元の化合物と同等である同位体で標識される化合物をさらに含む。ただし、実際には、通常、一つまたは複数の原子が、その原子量または質量数の異なる原子よって置換される場合も発生する。本発明の化合物の同位体として分類されることができる例としては、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１１Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆおよび^３６Ｃｌのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素同位体を含む。上記化合物を含む、本発明の化合物、またはエナンチオマー，ジアステレオマー，異性体、または薬学的に許容される塩または溶媒化物の同位体または他の同位体原子は、すべて本発明の範囲にある。^３Ｈおよび^１４Ｃの放射性同位体等の、本発明のいくつかの同位体標識化合物も薬物および基質の組織分布実験において有用である。トリチウム、即ち^３Ｈおよびカーボン―１４、即ち^１４Ｃの調製および検出は、比較的に容易である。同位体の中で最適な選択肢である。さらに、重水素、即ち^２Ｈ等のより重い同位体置換は、体内での半減期の延長または投与量の減少等、代謝安定性が優れているため、特定の治療法で利点があり、従って、いくつかの場合によって優先することができる。同位体標識化合物は、例に開示される方法を使用して、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体試薬に置き換えることにより、一般的な方法によって調製されることができる。

【0085】

本発明の化合物の特定的エナンチオマーの合成を設計する場合に、それは、不斉合成によって調製されるか、またはキラル補助剤で誘導体化して、生成されたジアステレオマー混合物を分離してから、キラル補助剤を除去することにより、純粋なエナンチオマーを得ることができる。さらに、分子には例えばアミノ酸などの塩基性官能基、またはカルボキシル基等の酸性官能基が含まれる場合に、適切な光学活性的な酸または塩基を使用してジアステレオマー塩を形成して、次に結晶の分離またはクロマトグラフィー等の従来の手段によって分離することができ、次に純粋なエナンチオマーを得ることができる。

【0086】

本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、任意の数の置換基または官能基と組み合わせて、それらの包含の範囲を拡大する。通常、「置換」という用語が「選択可能」という用語の前または後ろに現れるかどうかに関係なく、本発明の式に置換基を含む一般式は、水素ラジカルの指定された構造置換基による置換を指す。特定の構造内の複数の位置が複数の特定の置換基よって置換される場合、置換基の各位置は、同じであっても異なってもよい。本明細書で使用される「置換」という用語は、有機化合物のすべての許容される置換を含む。大まかにいえば、許容される置換基は、非環式、環式、分岐鎖の非分岐鎖式、炭素環式および複素環式、芳香族環および非芳香族環の有機化合物が含む。本発明において、例えば、ヘテロ原子窒素は、その原子価を補うために、水素置換基または上記の任意の許容される有機化合物を有することができる。さらに、本発明は、いかなる方法においても、許容される有機化合物の置換を制限することを意図するものではない。本発明は、置換基および可変基の組み合わせが、安定な化合物の形態での疾患の治療に優れていると考えている。本明細書における「安定」という用語は、化合物の構造的完全性を維持するのに十分に長い時間、好ましくは、効果的であるのに十分に長い時間内で実験することができ、本明細書で上記の目的に使用される、安定性を有する化合物を指す。

【0087】

本発明に関与される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩の代謝産物、ならびに本発明に関与される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩の構造に変換することができるプロドラッグも、本発明の特許請求の範囲に含まれる。

【0088】

調製方法
本発明の化合物は、本明細書に記載または当技術分野で知られている様々な合成方法を任意に組み合わせることにより都合よく調製されることができ、そのような組み合わせは、当業者によって容易に実施することができる。

【0089】

通常、調製プロセスにおいて、各反応は、一般に不活性溶媒中で、―６０℃～１００℃、好ましくは―６０℃～８０℃下で行われる。反応時間は、一般に０．１時間～６０時間、好ましくは、０．５～４８時間である。
好ましい合成ルートは、次のとおりである。

【化37】

ルート１

【化38】

ルート２

【化39】

ルート３
式において、Ｚは、Ｏであり、Ｒは、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基であり、
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、Ｚ_５、Ｚ_６、Ｚ_７、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_Ａの定義は、上記のとおりであり、

【0090】

ここで、
ルート１：（１）不活性溶媒（例えば、エタノール（ｅｔｈａｎｏｌ）、メタノール（ｍｅｔｈａｎｏｌ））において、化合物１および化合物２は、塩基（例えば、炭酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、炭酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、水酸化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、トリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）、ピリジン等）の作用下で求核置換反応を起こして、化合物３を生成し、（２）不活性溶媒（例えば、エタノール、メタノール）において、塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン等）の作用下で、化合物３は、塩酸ヒドロキシルアミン（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｍｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）と反応させて、化合物４を生成し、（３）不活性溶媒（例えば、１，２―ジクロロエタン（１，２－ｄｉｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｎｅ）および／または氷酢酸）中で、化合物４は、ジメトキシプロパン（ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）と反応させて、最終生成物５を得る。

【0091】

ルート２：（１）不活性溶媒（例えば、エタノール、メタノール）において、化合物１および化合物２は、塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン等）の作用下で求核置換反応を起こして、化合物３を生成し、（２）不活性溶媒（例えば、エタノール、メタノール）において、塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン等）の作用下で、化合物３は、塩酸ヒドロキシルアミンと反応させて、化合物４を生成し、（３）不活性溶媒（例えば、１，２―ジクロロエタンおよび／または氷酢酸）中で、化合物４は、ジメトキシプロパン（ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ ｐｒｏｐａｎｅ）と反応させて、最終生成物５を得る。

【0092】

ルート３：（１）不活性溶媒（例えば、トルエン（ｔｏｌｕｅｎｅ））において、化合物１および化合物２は、塩基（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ―ブトキシド（ｓｏｄｉｕｍ ｔｅｒｔ－ｂｕｔｏｘｉｄｅ）、カリウムｔｅｒｔ―ブトキシド（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｔｅｒｔ－ｂｕｔｏｘｉｄｅ）、水素化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｉｄｅ）、水素化カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｈｙｄｒｉｄｅ）、炭酸カリウム、炭酸セシウム（ｃｅｓｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、リン酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、水酸化カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、水酸化ナトリウム等）の作用下で求核置換反応をおこして、化合物３を生成し、（２）不活性溶媒（例えば、トルエン）において、トリメチルアルミニウム（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ ａｌｕｍｉｎｕｍ）の存在下で、化合物３は

【化40】

と反応させて、最終生成物４を得る。
本発明の出発物質は、すべて既知であり、かつ市販されているか、または当技術分野で報告される文献に従って合成することができる。

【0093】

医薬組成物および投与方法
本発明に記載の医薬組成物は、炎症、癌、心血管疾患、感染、免疫性疾患、代謝性疾患等の疾患を予防および／または治療するために使用される。。
本発明に記載の化合物は、同様の状態を治療または改善することができる知られている他の薬物と組み合わせて使用することができる。併用投与の場合、元の薬物投与方法および投与量を変更せずに、本発明の化合物を同時にまたはその後投与することができる。本発明の化合物を他の一つまたは複数の薬物と同時に投与する場合に、一つまたは複数の既知の薬物および本発明の化合物を含む的医薬組成物を好ましく使用することができる。薬物の併用は、本発明の化合物および一つまたは複数の他の既知の薬物を重複する時間で服用することも含む。本発明の化合物を一つまたは複数の他の薬物と薬物併用する場合に、本発明の化合物または既知の薬物の投与量は、単独で使用される化合物の投与量よりも低くてもよい。

【0094】

本発明の前記医薬組成物の剤形は、注射剤、錠剤、カプセル剤、エアロゾル剤、坐剤、フィルム剤、滴下剤、外用塗布剤、放出制御型または徐放型またはナノ製剤を含む（これらに限定されない）。

【0095】

本発明の医薬組成物は、安全かつ有効量の範囲内の本発明の化合物またはその薬理学的に許容される塩、および薬理学的に許容される賦形剤またはベクターを含む。ここで、「安全かつ有効量」とは、化合物の量が、深刻な副作用を引き起こすことなく状態を大幅に改善するのに十分であることを指す。通常、医薬組成物は、１～２０００ｍｇの本発明の化合物／薬剤、より好ましくは、１０～１０００ｍｇの本発明の化合物／薬剤を含む。好ましくは、前記「１回投与」は、一つのカプセルまたは錠剤である。

【0096】

「薬学的に許容されるベクター」とは、ヒトでの使用に適しており、十分な純度および十分に低い毒性を有さなければならない、一つまたは複数の適合性のある固体または液体の充填剤またはゲル物質を指す。「適合性」とは、組成物中の各成分が、化合物の効力を著しく低下させることなく、本発明の化合物と、およびそれらの間の相互混合することができることを意味する。薬学的に許容されるベクターの一部の例としては、セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）およびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、エチルセルロースナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、酢酸セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ）等）、ゼラチン（ｇｅｌａｔｉｎ）、タルク、固体潤滑剤（例えば、ステアリン酸（ｓｔｅａｒｉｃ ａｃｉｄ）、ステアリン酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｓｔｅａｒａｔｅ））、硫酸カルシウム（Ｃａｌｃｉｕｍ ｓｕｌｆａｔｅ）、植物油（例えば、大豆油、ごま油、落花生油、オリーブ油等）、ポリオール（ｐｏｌｙｏｌ）（例えば、プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、グルセリン（ｇｌｙｃｅｒｉｎ）、マンニトール（ｍａｎｎｉｔｏｌ）、ソルビトール（ｓｏｒｂｉｔｏｌ）等）、乳化剤（例えば、ｔｗｅｅｎR）、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｌａｕｒｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ））、着色剤、香味剤、安定剤、抗酸化剤、防腐剤、パイロジェンフリー水等を有する。

【0097】

本発明の化合物または医薬組成物の投与方式は、特に限定されず、代表的な投与方法は、経口、腫瘍内、直腸、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）、および局所投与を含む（これらに限定されない）。

【0098】

経口投与用の固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤および顆粒剤を含む。これらの固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｉｔｒａｔｅ）またはリン酸二カルシウム（ｄｉｃａｌｃｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）等の少なくとも一つの従来の不活性賦形剤（またはベクター）と混合されるか、または（ａ）澱粉、乳糖（ｌａｃｔｏｓｅ）、ショ糖（ｓｕｃｒｏｓｅ）、ブドウ糖、マンニトールおよびケイ酸（ｓｉｌｉｃｉｃ ａｃｉｄ）等の充填剤または相溶化剤、（ｂ）ヒドロキシメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、アルギン酸塩（ａｌｇｉｎａｔｅ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、ショ糖およびアラビアゴム等の結合剤、（ｃ）グルセリン等の保湿剤、（ｄ）寒天、炭酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、馬鈴薯澱粉またはタピオカ澱粉、アルギン酸（ａｌｇｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、特定の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム等の崩壊剤、（ｅ）パラフィン（ｐａｒａｆｆｉｎ）等の鎮静溶剤、（ｆ）第四級アミン化合物等の吸収加速剤、（ｇ）セチルアルコール（ｃｅｔｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）およびモノステアリン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｍｏｎｏｓｔｅａｒａｔｅ）等の湿潤剤、（ｈ）カオリン（ｋａｏｌｉｎ）等の吸着剤、ならびに（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ ｓｔｅａｒａｔｅ）、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール（ｓｏｌｉｄ ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、ラウリル硫酸ナトリウム等の潤滑剤、またはそれらの混合物等の成分と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤において、剤形は、緩衝剤も含み得る。

【0099】

錠剤、糖丸、カプセル剤、丸剤および顆粒剤等の固体剤形は、腸溶コーティングおよび当技術分野で知られている他の材料等のコーティングおよびシェル材料を用いて調製することができる。それらは、混濁剤を含み得、また、そのような組成物の活性化合物または化合物の放出は、消化管の特定の部分において遅延的に放出されることができる。採用できる埋め込み成分は、高分子物質およびワックスである。必要に応じて、活性化合物は、上記の賦形剤の一つまたは複数を用いてマイクロカプセルに形成することもできる。

【0100】

経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップまたはチンキ剤を含む。活性化合物に加えて、液体剤形は、水または放火の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エタノール、イソプロパノール（ｉｓｏｐｒｏｐａｎｏｌ）、炭酸エチル（ｅｔｈｙｌ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）、プロピレングリコール、１，３―ブタンアルコール（１，３－ｂｕｔｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ）、ジメチルホルムアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）および油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、蓖麻子油およびごま油またはこれらの物質の混合物等、当技術分野で従来から使用される不活性希釈剤を含み得る。
これらの不活性希釈剤に加えて、組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤および香料も含み得る。

【0101】

活性化合物に加えて、懸濁液は、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール（ｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ ｉｓｏｏｃｔａｄｅｃａｎｏｌ）、ポリオキシエチレンソルビトール（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｓｏｒｂｉｔｏｌ）およびソルビタンエステル（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｅｓｔｅｒ）、微結晶セルロース、メトキシドアルミニウム（ａｌｕｍｉｎｕｍ ｍｅｔｈｏｘｉｄｅ）ならびに寒天（ａｇａｒ）またはこれらの物質的混合物等を含み得る。

【0102】

非経口注射用の組成物は、生理学的に許容される滅菌水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および滅菌注射可能溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含み得る。適切な水性および非水性ベクター、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、ポリオールおよびそれらの適切な混合物が含まれる。

【0103】

局所投与用の本発明の化合物の剤形は、軟膏剤、粉末剤、パッチ剤、噴射剤および吸入剤を含む。有効成分は、無菌条件下で、生理学的に許容されるベクター、および任意の防腐剤、緩衝剤、または必要に応じて必要となる可能性のある推進剤と混合される。
本発明の治療方法は、単特投与で、またはその他の治療手段または治療薬と併用することができる。

【0104】

医薬組成物を使用する場合、安全かつ有効量の本発明の化合物が、治療を必要とする哺乳動物（ヒト等）に適用され、ここで、投与時の投与量は、薬学的に許容される有効投与量であり、体重が６０ｋｇであるヒトの場合、一日投与量は、通常１～２０００ｍｇ、好ましくは１０～１０００ｍｇである。もちろん、具体的な投与量は、投与経路、患者の健康状態等、熟練した医師のスキル範囲にある要因も考慮する必要がある。

【0105】

本発明は、薬学的に許容されるベクターを本発明の前記化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒化物またはプロドラッグと混合して、医薬組成物を形成する段階を含む、医薬組成物の調製方法をさらに提供する。

【0106】

本発明は、ＲＯＳ１、ＮＴＲＫ、ＡＬＫ等の融合突然変異およびその薬物耐性突然変異体の選択的阻害に使用される、治療を必要とする対象に、本発明の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒化物またはプロドラッグを投与するか、または本発明に記載の医薬組成物を投与する段階を含む、治療方法をさらに含む。

【0107】

本発明は、次のような利点を有する。
（１）本発明の化合物は、ＲＯＳ１、ＮＴＲＫ、ＡＬＫキナーゼに対して、すべて優れた阻害能力を有し、特にこれらの標的薬物耐性突然変異に対して優れた活性を有する。
（２）本発明の化合物は、より優れた薬力学、薬物動態性能およびより低い毒性副作用を有する。
（３）本発明の化合物は、臨床診療で緊急に必要とされる薬物耐性患者のための効果的な薬物に発展する可能性がある。
本発明の技術的解決策を以下でさらに説明するが、本発明の保護範囲はこれらに限定されない。
以下、いくつかの具体的な実施例を示して説明する。

【0108】

実施例１
合成ルート：

【化41】

反応段階：
（１）化合物２の合成：１００ｍＬシングルネックフラスコ、コンデンサーチューブ、アルゴンガス保護。化合物１（５．２ｇ）を秤量し、メタノール（５０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）を加え、アルゴンガス保護下で６０℃に昇温し、１Ｍ／Ｌのメタノールナトリウムのメタノール溶液（３２ｍＬ）（自作）をゆっくりと滴下し、１時間で滴下完了し、次に、６０℃下で一晩攪拌する。翌日、溶媒をスピン乾燥し、水および酢酸エチルを加えて液体を分離し、次に、酢酸エチルでもう一回抽出し、有機相を合併し、乾燥し、スピン乾燥し、カラムに通して、４．２１ｇの油性生成物を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１０．４８（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝９．２、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄ、Ｊ＝９．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）。

【0109】

（２）化合物３の合成：２５０ｍＬのシングルネックフラスコにコンデンサーチューブで上を密閉し、化合物２（４．０１ｇ）、（Ｒ）―ｔｅｒｔ―ブチルスルフィンアミド（３．８７ｇ、１．５ｅｑ）、チタン酸テトラエチル（９．７３ｇ、２．０ｅｑ）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を加え、８０℃下で一晩攪拌し、翌日冷却する。大量の飽和食塩水および酢酸エチルを加え、液体を分離し、水相をジクロロメタンでもう一回抽出し、有機相を合併し、乾燥し、スピン乾燥し、カラムに通して、４．７３ｇの油性生成物を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．９３（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝９．１、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、Ｊ＝９．２、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）。

【0110】

（３）化合物４の合成：２５０ｍＬの三つ口フラスコに、化合物３（４．７３ｇ）およびテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を加え、アルゴンガス保護で、まず室温下で１０分間攪拌し、―１０℃に冷却し、３Ｍメチルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液（２５ｍｌ、３ｅｑ）を加え、反応物をゆっくりと室温に昇温し、一晩攪拌する。翌日、ＴＬＣにより反応が完了するのをモニタリングする。水および酢酸エチルを加えて液体を分離し、次に、酢酸エチルでもう一回抽出し、有機相を合併し、乾燥し、スピン乾燥し、カラムに通して、４．５２５ｇの固体生成物を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．０１（ｔｄ、Ｊ＝９．２、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄｄ、Ｊ＝９．１、６．９、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３-４．３９（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．５７（ｄｄ、Ｊ＝５６．９、７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝２８．１Ｈｚ、９Ｈ）。

【0111】

（４）化合物５の合成：５００ｍＬのシングルネックフラスコに、化合物４（４．５２５ｇ）および塩酸／ジオキサン（１５０ｍＬ）を加える。室温下で４時間攪拌し、ＴＬＣにより原料が完全に反応するのをモニタリングする。溶媒を直接スピン乾燥し、水を加え、炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを９～１０に調整する。酢酸エチルで抽出し、２回抽出し、乾燥し、濃縮して、２．８６ｇの淡黄色油状物を得る。

【0112】

（５）化合物６の合成：１００ｍＬシングルネックフラスコ、化合物５（１．０６ｇ）、５―クロロピラゾロピリミジン―３―カルボニトリル（０．９３ｇ、１．０ｅｑ）、エタノール（６０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．５８１ｇ、３．０ｅｑ）をシングルネックフラスコに加え、コンデンサーチューブを加え、アルゴンガス保護下で、まず室温下で１０分間攪拌し、その後５５℃下で一晩反応させる。翌日、ＴＬＣは、反応が完了するのをモニタリングし、直接吸引およびろ過して、０．９３ｇの粉末固体生成物を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．５７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝９．２、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．８２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。

【0113】

（６）化合物７の合成：１００ｍＬのシングルネックフラスコに、化合物６（０．９３ｇ）、無水炭酸カリウム（１．１２ｇ、３ｅｑ）、塩酸ヒドロキシルアミン（０．５６３ｇ、３ｅｑ）、エタノール（４０ｍＬ）およびジオキサン（２０ｍＬ）を加え、８０℃下で一晩反応させる。翌日、ＴＬＣにより反応が完了するのをモニタリングする。溶媒を直接スピン乾燥し、水および酢酸エチルを加え、水相をジクロロメタンでもう一回抽出し、有機相を合併し、乾燥し、スピン乾燥し、カラムに通して、０．４１１ｇの純粋な生成物を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝９．２、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９-５．６１（ｍ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、１．５４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。

【0114】

化合物の実施例１の合成：化合物７（０．４１１ｇ）を秤量し、ジメトキシプロパン（０．４５７ｇ、４ｅｑ）、１，２―ジクロロエタン（１５ｍＬ）および氷酢酸（７．５ｍＬ）を加え、８０℃下で４時間攪拌し、ＴＬＣは、反応が完了するのをモニタリングし、溶媒を直接スピン乾燥し、水およびジクロロメタンを加え、乾燥し、スピン乾燥し、カラムに通して、１７０ｍｇの最終生成物を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．２５-８．１２（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝９．１、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄｄ、Ｊ＝９．１、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０８（ｔ、Ｊ＝３０．１Ｈｚ、４Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、１．５８（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、８Ｈ）。

【0115】

実施例２
合成ルート：

【化42】

【0116】

反応段階：
（１）化合物２の合成：５００ｍＬの三つ口フラスコ、温度計、コンデンサーチューブ、アルゴンガス保護。化合物１（１４．７７ｇ）を秤量し、メタノール（２００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（８５ｍＬ）を加え、アルゴンガス保護下で６０℃に昇温し、１Ｍ／Ｌのメタノールナトリウムのメタノール溶液（８５ｍＬ）（自作）をゆっくりと滴下し、１時間で滴下完了する。その後６０℃下で一晩攪拌する。翌日、溶媒をスピン乾燥し、水および酢酸エチルを加えて抽出し、次に、酢酸エチルでもう一回抽出し、１２ｇの油性生成物を得る。

【0117】

（２）化合物３の合成：５００ｍＬのシングルネックフラスコにコンデンサーチューブで上を密閉し、化合物２（１２ｇ）、（Ｒ）―ｔｅｒｔ―ブチルスルフィンアミド（１９．５２ｇ、２．５ｅｑ）、チタン酸テトラエチル（３６．８ｇ、２．５ｅｑ）およびテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）を加える。８０℃下で一晩攪拌し、翌日冷却する。大量の飽和食塩水および酢酸エチルを加えて層を分離し、水相をジクロロメタンでもう一回抽出し、有機相を合併し、乾燥し、スピン乾燥し、カラムに通して、３．０ｇの油性生成物を得る。

【0118】

（３）化合物４の合成：５００ｍＬのシングルネックフラスコに、化合物３（３．０ｇ）およびテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を加え、アルゴンガス保護下で、まず室温下で１０分間攪拌し、その後ドライアイスで―６０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｇ、３．０ｅｑ）を加え、反応物をゆっくりと室温に昇温し、一晩攪拌する。翌日、ＴＬＣにより反応が完了するのをモニタリングする。水および酢酸エチルを加えて抽出し、次に酢酸エチルでもう一回抽出する。有機相を合併し、乾燥し、スピン乾燥し、カラムに通して、２．２５ｇの油性生成物を得る。

【0119】

（４）化合物５の合成：１００ｍＬのシングルネックフラスコに、化合物４（２．２５ｇ）および塩酸／ジオキサン（５０ｍＬ）を加え、室温下で４時間攪拌し、原料が完全に反応するのを検出する。溶媒を直接スピン乾燥し、水を加え、炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを９～１０に調整する。酢酸エチルで抽出し、２回抽出し、乾燥し、濃縮して、１．８ｇの淡黄色油状物を得る。

【0120】

（５）化合物６の合成：１００ｍＬのシングルネックフラスコに、化合物５（０．９２ｇ）、５―クロロピラゾロピリミジン―３―カルボニトリル（０．８１ｇ、１．１ｅｑ）、エタノール（４０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．２５ｇ、３．０ｅｑ）を加え、コンデンサーチューブを加え、アルゴンガス保護下で、まず室温下で１０分間攪拌し、その後５５℃下で一晩反応させる。翌日、ＴＬＣは、反応が完了するのをモニタリングし、直接スピン乾燥し、水および酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を合併し、乾燥し、スピン乾燥し、カラムに通して、０．９５ｇの油性生成物を得る。

【0121】

（６）化合物７の合成：１００ｍＬのシングルネックフラスコに、化合物６（０．９５ｇ）、無水炭酸カリウム（０．８ｇ、２ｅｑ）、塩酸ヒドロキシルアミン（０．４ｇ、２ｅｑ）、エタノール（４０ｍＬ）およびジオキサン（２０ｍＬ）を加える。８０℃下で一晩反応させ、翌日、ＴＬＣにより反応が完了するのをモニタリングする。溶媒を直接スピン乾燥し、水および酢酸エチルを加え、水相をジクロロメタンでもう一回抽出する。有機相を合併し、乾燥し、スピン乾燥し、カラムに通して、０．４ｇの純粋な生成物を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．１、９．２、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｔｄ、Ｊ＝９．６、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．５５-５．３３（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．５９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。

【0122】

（７）化合物の実施例２の合成：化合物７（０．３ｇ）を秤量し、ジメトキシプロパン（０．３４５ｇ、４ｅｑ）、１，２―ジクロロエタン（１０ｍＬ）および氷酢酸（５ｍＬ）を加え、８０℃下で４時間攪拌し、ＴＬＣは、反応が完了するのをモニタリングし、溶媒を直接スピン乾燥し、水およびジクロロメタンを加える。乾燥し、スピン乾燥し、カラムに通して、１３０ｍｇの最終生成物を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．８、９．２、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｔｄ、Ｊ＝９．４、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、６．０６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．７９-５．５９（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．７２-１．６４（ｍ、５Ｈ）、１．６０（ｓ、３Ｈ）。

【0123】

実施例３
合成ルート：

【化43】

反応段階：
（１）化合物２の合成：５００ｍＬの三つ口フラスコ、温度計、コンデンサーチューブ、アルゴンガス保護。化合物１（９．６５ｇ）を秤量し、ジクロロメタン（３５０ｍＬ）およびｐ―トルエンスルホニルクロリド（２３．８４ｇ、１．３ｅｑ）を加え、アルゴンガス保護下で０℃に冷却し、トリエチルアミン（２９．２４ｇ、３．０ｅｑ）をゆっくりと滴下し、１０分で滴下完了し、その後室温下で一晩攪拌する。翌日、水およびジクロロメタンを加え、ジクロロメタンでもう一回抽出し、乾燥し、スピン乾燥し、カラムに通して、２０ｇの生成物を得る。

【0124】

（２）化合物４の合成：５００ｍＬの三つ口フラスコ、温度計、コンデンサーチューブ、アルゴンガス保護。化合物２（２０ｇ）を秤量し、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（３５０ｍＬ）および化合物３（１２．１３ｇ、１ｅｑ）を加え、無水炭酸カリウム（５４．３３ｇ、５ｅｑ）を加え、アルゴンガス保護下で６０℃に昇温し、一晩攪拌する。翌日、水および酢酸エチルを加え、酢酸エチルでもう一回抽出し、乾燥し、スピン乾燥し、カラムに通して、１３ｇの油性生成物を得る。収率は、７０．３％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄｄ、Ｊ＝９．０、７．２、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄ、Ｊ＝９．０、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｑ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）。

【0125】

（３）化合物５の合成：５００ｍＬのシングルネックフラスコにコンデンサーチューブで上を密閉し、化合物４（１３ｇ）、（Ｒ）―ｔｅｒｔ―ブチルスルフィンアミド（１３．３３ｇ、２ｅｑ）、チタン酸テトラエチル（２５．１３ｇ、２ｅｑ）およびテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）を加え、８０℃下で一晩攪拌し、翌日冷却する。大量の飽和食塩水および酢酸エチルを加え、層を分離し、水相をジクロロメタンでもう一回抽出し、有機相を合併し、乾燥し、スピン乾燥し、カラムに通して、９．６ｇの油性生成物を得、収率は、５１．６％である。

【0126】

（４）化合物６の合成：２５０ｍＬのシングルネックフラスコに、化合物５（９．６ｇ）およびテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）を加え、アルゴンガス保護下で、まず室温下で１０分間攪拌し、その後ドライアイスで―６０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（３．２３ｇ、３ｅｑ）を加え、反応物をゆっくりと室温に昇温し、一晩攪拌する。翌日、ＴＬＣで検出する。飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、酢酸エチルでもう一回抽出する。有機相を合併し、乾燥し、スピン乾燥し、カラムに通して、０．９ｇの油性生成物を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．０５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄｄ、Ｊ＝８．９、７．７、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｐ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７-４．３２（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１（ｓ、９Ｈ）。

【0127】

（５）化合物７の合成：１００ｍＬのシングルネックフラスコに、化合物６（０．９ｇ）および塩酸／ジオキサン（５０ｍＬ）を加え、室温下で４時間攪拌し、ＴＬＣ原料が完全に反応するのを検出する。溶媒を直接スピン乾燥し、０．８６５ｇの淡黄色固体を得る。

【0128】

（６）化合物９の合成：１００ｍＬのシングルネックフラスコに、化合物７（０．８６５ｇ）、５―クロロピラゾロピリミジン―３―カルボニトリル（０．５６２ｇ、１ｅｑ）、エタノール（４０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．９６ｇ、３ｅｑ）を加える。コンデンサーチューブを加え、アルゴンガス保護下で、まず室温下で１０分間攪拌し、その後５５℃下で一晩反応させる。翌日、直接スピン乾燥し、水および酢酸エチルを加えて抽出し、乾燥し、スピン乾燥し、カラムに通して、０．９８８ｇの油性生成物を得る。

【0129】

（７）化合物１０の合成：１００ｍＬのシングルネックフラスコに、化合物９（０．９８８ｇ）、無水炭酸カリウム（１．０８ｇ、３ｅｑ）、塩酸ヒドロキシルアミン（０．５４４ｇ、３ｅｑ）、エタノール（４０ｍＬ）およびジオキサン（２０ｍＬ）を加え、８０℃下で一晩反応させ、翌日、ＴＬＣで検出する。溶媒を直接スピン乾燥し、水および酢酸エチルを加え、水相をジクロロメタンでもう一回抽出し、有機相を合併し、乾燥し、スピン乾燥し、カラムに通して、０．６５ｇの純粋な生成物を得、収率は、６０．５％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．００（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄｄ、Ｊ＝３８．２、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝３３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８-７．０２（ｍ、３Ｈ）、６．４７（ｄｄ、Ｊ＝７７．２、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｓ、２Ｈ）、５．４４-５．２７（ｍ、１Ｈ）、５．０８-４．７４（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。

【0130】

化合物の実施例３の合成：化合物１０（０．６５ｇ）、ジメトキシプロパン（０．６５６ｇ、４ｅｑ）、１，２―ジクロロエタン（１５ｍＬ）および氷酢酸（７．５ｍＬ）を反応フラスコに加え、８０℃下で４時間攪拌する。溶媒を直接スピン乾燥し、水およびジクロロメタンを加えて抽出し、乾燥し、スピン乾燥し、カラムに通して、１８０ｍｇの最終生成物を得る。液相の純度は、９９％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．２９-８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．００-６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．０８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．７９（ｓ、１Ｈ）、５．５１（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、１Ｈ）、４．５３-４．２９（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、３Ｈ）。

【0131】

実施例４
合成ルート：

【化44】

【0132】

反応段階：
（１）化合物２の合成：化合物１（６．６ｇ、４２．８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に溶解し、ＣＤ_３ＯＴｓ（９．７２ｇ、５１．４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（８．８８ｇ、６４．２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、８０℃下で１２時間反応させ、原料の反応が終了した後、水および酢酸エチルを加えて抽出し、食塩水で３回洗浄し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相をスピン乾燥して、化合物２（７．０ｇ、４０．９ｍｍｏｌ、収率９５．５％）を得る。

【0133】

（２）化合物３の合成：化合物２（６．０ｇ、３５．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を６０ｍＬの乾燥ＴＨＦ溶液に溶解し、（Ｒ）―（＋）―ｔｅｒｔ―ブチルスルフィンアミド（８．５ｇ、７０．１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）およびＴｉ（ＯＥｔ）４（１６．０ｇ、７０．１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、７０℃下で１２時間反応させ、原料の反応が終了した後、水および酢酸エチルを加えて抽出し、食塩水で３回洗浄し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相をスピン乾燥して、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）によって精製して、化合物３（８．０ｇ、２９．１ｍｍｏｌ、収率８３．２％）を得る。

【0134】

（３）化合物４の合成：化合物３（３．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を３０ｍＬの乾燥ＴＨＦ溶液に溶解し、―５０℃下でＮａＢＨ４（１．２４ｇ、３２．８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、―５０℃下で４時間反応し続け、原料の反応が終了した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、食塩水で３回洗浄し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相をスピン乾燥して、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）によって精製して、化合物４（１ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、収率３３．１％）を得る。

【0135】

（４）化合物５の合成：化合物４（１．０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を冰浴下で４Ｍ塩酸ジオキサン（１０ｍＬ）に加え、０℃下で１時間反応し続け、原料の反応が終了した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、食塩水で３回洗浄し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相をスピン乾燥して、化合物５（０．５ｇ、黄色油状液体、収率８０．２％）を得る。

【0136】

（５）化合物６の合成：化合物５（５００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をエタノール（８ｍＬ）に溶解し、次に化合物５ａ（６２２ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）およびトリエチルアミン（８８１ｍｇ、８．７１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、次に６０℃に昇温して２時間反応させ、原料の反応が終了した後、溶媒をスピン乾燥し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって精製して、化合物６（０．７５ｇ、２．３９ｍｍｏｌ、収率８２．２％）を得る。
ＭＳ：３００（Ｍ＋Ｈ＋）。

【0137】

（６）化合物７の合成：化合物６（７００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、次に塩酸ヒドロキシルアミン（３１０ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）および炭酸カリウム（６１６ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、次に８０℃に昇温させて１２時間反応させ、原料の反応が終了した後、水および酢酸エチルを加えて抽出し、食塩水で３回洗浄し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相をスピン乾燥して、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）によって精製して、化合物７（７００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、収率９０．５％）を得る。

【0138】

化合物の実施例４の合成：化合物７（４００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を５ｍＬの酢酸および１，２―ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解し、次に化合物７ａ（４８０ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、次に８０℃に昇温させて２時間反応させ、原料の反応が終了した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、食塩水で３回洗浄し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相をスピン乾燥して、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）によって精製して、化合物の実施例４（３００ｍｇ、白色固体、０．７７ｍｍｏｌ、収率６７．２％）を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．１７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５-６．８８（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．１７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、１Ｈ）、５．８６（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）、１．５４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）。

【0139】

実施例５
合成ルート：

【化45】

反応段階：
（１）化合物２の合成：化合物１（８ｇ、３２．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を乾燥テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解し、―７０℃下で臭化メチルマグネシウム溶液（２１ｍＬ、６５．２ｍｍｏｌ、３Ｍ、２ｅｑ）を滴加し、滴下完了後、温度を維持しながら２時間反応し続け、原料の反応が終了した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、食塩水で３回洗浄し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相をスピン乾燥して、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）によって精製して、化合物２（２ｇ、黄色固体、収率２３．５％）を得る。

【0140】

（２）化合物３の合成：化合物２（１．５ｇ、５．７４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を冰浴下で４Ｍ塩酸ジオキサン（１０ｍＬ）に加え、０℃下で１時間反応し続け、原料の反応が終了した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、食塩水で３回洗浄し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相をスピン乾燥して、化合物３（０．８ｇ、黄色油状液体、収率８８．７％）を得る。

【0141】

（３）化合物４の合成：化合物３（２００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をエタノール（４ｍＬ）に溶解し、次に化合物３ａ（２７２ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）およびトリエチルアミン（２５７ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、次に５５℃に昇温して２時間反応させ、原料の反応が終了した後、溶媒をスピン乾燥し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって精製して、化合物４（１５０ｍｇの白色固体、収率３９．４％）を得る。
ＭＳ：３００（Ｍ＋Ｈ＋）。

【0142】

（４）化合物５の合成：化合物４（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、次に塩酸ヒドロキシルアミン（７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）および炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、次に８０℃に昇温させて１２時間反応させ、原料の反応が終了した後、水および酢酸エチルを加えて抽出し、食塩水で３回洗浄し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相をスピン乾燥して、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）によって精製して、化合物５（５０ｍｇ、褐色油状液体、収率３０．０％）を得る。

【0143】

化合物の実施例５の合成：化合物５（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を酢酸（０．５ｍＬ）および１，２―ジクロロエタン（０．５ｍＬ）に溶解し、次に化合物５ａ（６２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、次に８０℃に昇温させて２時間反応させ、原料の反応が終了した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、食塩水で３回洗浄し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相をスピン乾燥して、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）によって精製して、実施例５（２０ｍｇ、白色固体、収率３５．７％）を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．２１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．０９-６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．１６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９４（ｓ、１Ｈ）、５．５５（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｍ、１Ｈ）、１．６４（ｓ、３Ｈ）、１．６０（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：３７３（Ｍ＋Ｈ＋）。

【0144】

実施例６
合成ルート：

【化46】

反応段階：
（１）化合物２の合成：化合物１ａ（１０ｇ、９２．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および化合物１（１７．３ｇ、９７．１ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を２００ｍＬエタノールに溶解し、ＥｔＯＮａ（８．８１ｇ、１２９．５ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）を加え、次に８０℃に昇温させて１２時間反応させ、原料の反応が終了した後、溶媒をスピン乾燥し、水を加え、１ＭＨＣｌでｐＨをｐＨに２～３に調節し、沈殿物が析出され、沈殿物をろ過し、乾燥して、化合物２（１４ｇ、７２．１２ｍｍｏｌ、収率６６．８％）を得る。

【0145】

（２）化合物３の合成：化合物２（１４ｇ、７２．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＰＯＣｌ_３（１００ｍＬ）に加え、１００℃下で１２時間反応させ、原料の反応が終了した後、溶媒をスピン乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物３（２．２ｇ、９．５２ｍｍｏｌ、収率１３．２％）を得る。

【0146】

（３）化合物４の合成：化合物３（２．２ｇ、９．５２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をエタノール（４２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１４ｍＬ）および水（２８ｍＬ）に溶解し、次にＺｎ粉末（３．１１ｇ、４７．６ｍｍｏｌ、５ｅｑ）およびＮＨ４Ｃｌ（２．０４ｇ、３８．１ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、次に２０℃で１０分間反応さえ、原料の反応が終了した後、水および酢酸エチルを加えて抽出し、食塩水で３回洗浄し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相をスピン乾燥して、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物４（１．０ｇ、５．０９ｍｍｏｌ、収率５３．４％）を得る。

【0147】

（４）化合物５の合成：化合物４ａ（５００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をエタノール（６ｍＬ）に溶解し、次に化合物４（６９６ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）およびトリエチルアミン（９７８ｍｇ、９．６７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、次に６０℃に昇温して２時間反応させ、原料の反応が終了した後、溶媒をスピン乾燥し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって精製して、化合物５（６００ｍｇ白色固体、収率５９．０％）を得る。

【0148】

（５）化合物６の合成：化合物５（６００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を６ｍＬアセトニトリルに溶解し、次にＣＤ_３ＯＴｓ（４３２ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）および炭酸カリウム（３９５ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、次に８０℃に昇温させて２時間反応させ、原料の反応が終了した後、水および酢酸エチルを加えて抽出し、食塩水で３回洗浄し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相をスピン乾燥して、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物６（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、収率６３．２％）を得る。

【0149】

（６）化合物７の合成：化合物６（２５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、次に塩酸ヒドロキシルアミン（１０５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）および炭酸カリウム（２０８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）をを加え、次に８０℃に昇温させて１２時間反応させ、原料の反応が終了した後、水および酢酸エチルを加えて抽出し、食塩水で３回洗浄し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相をスピン乾燥して、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）によって得到る化合物７（２５０ｍｇ、褐色の油状液体、収率９１．０％）。

【0150】

化合物実施例６の的合成：化合物７（２５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を酢酸（２ｍＬ）および１，２―ジクロロエタン（２ｍＬ）に加え、差とのを、化合物７ａ（２８５ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、次に８０℃に昇温させて２時間反応させ、原料の反応が終了した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、食塩水で３回洗浄し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相をスピン乾燥して、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）によって精製して、実施例６（５０ｍｇ、白色固体、収率１８．０％）を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．２７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｍ、１Ｈ）、５．８７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１（ｓ、１Ｈ）、５．３６（ｍ、１Ｈ）、１．６２（ｍ、６Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）。

【0151】

実施例７
合成ルート：

【化47】

反応段階：
（１）化合物２の合成：１００ｍＬの三つ口フラスコにおいて、６ｇの化合物１およびトリエチルアミン（４．９７ｇ、１．２ｅｑ）をジクロロメタンに溶解し、０℃下塩化アセチル（３．８６ｇ、１．２ｅｑ）をゆっくりと加え、ＴＬＣにより反応が完了するのをモニタリングする。水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより、７ｇの化合物２を得る。ＧＣ―ＭＳ［Ｍ］は、１８８である。

【0152】

（２）化合物３の合成：１００ｍＬの丸底フラスコに化合物２（７ｇ）および三塩化アルミニウム（１４．８６ｇ、３ｅｑ）を加え、１６０℃に昇温させ、攪拌しながら１時間反応させ、ＴＬＣにより反応が完了するのをモニタリングする。塩酸（６ｍｏｌ／Ｌ）を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより、６．１６ｇの化合物３を得る。ＧＣ―ＭＳ［Ｍ］は、１８８である。

【0153】

（３）化合物４の合成：１００ｍＬ丸底フラスコにおいて、化合物３（２ｇ）および炭酸カリウム（７．３ｇ、５ｅｑ）をアセトンに溶解し、攪拌しながらヨウ化メチル（７．５ｇ、５ｅｑ）を加え、６０℃に昇温させ、ＴＬＣにより反応が完了するのをモニタリングする。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって分離して、２．０５ｇの化合物４を得る。ＬＣ―ＭＳ［Ｍ＋１］は、２０３である。

【0154】

（４）化合物５の合成：１００ｍＬ丸底フラスコにおいて、化合物４（２．０５ ｇ）およびＲ―ｔｅｒｔ―ブチルスルフィンアミド（２．４２ｇ、２ｅｑ）を無水テトラヒドロフランに溶解し、攪拌しながらチタン酸エチル（４．５６ｇ、２ｅｑ）を加え、６０℃に昇温する。ＴＬＣにより反応が完了するのをモニタリングし、水を加え、吸引ろ過し、酢酸エチルで抽出し、スピン乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって分離して、２．６３ｇの化合物５を得る。ＬＣ―ＭＳ［Ｍ＋１］は、３０６である。

【0155】

（５）化合物６の合成：１００ｍＬの三つ口フラスコにおいて、化合物５（２．６３ｇ）を無水テトラヒドロフランに溶解し、―５０℃下で水素化ホウ素ナトリウム（０．９８ｇ、３ｅｑ）を加え、ＴＬＣにより反応が完了するのをモニタリングする。塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルを加えて抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって分離して、１．７６ｇの化合物６を得る。ＬＣ―ＭＳ［Ｍ＋１］は、３０８である。

【0156】

（６）化合物７の合成：化合物６（１．７６ ｇ）を１００ｍＬの丸底フラスコに加え、塩酸ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、１時間攪拌した後、ＴＬＣにより反応が終了するのを示す。吸引ろ過し、フィルターケーキとして１．１ｇの化合物７を得る。

【0157】

（７）化合物８の合成：１００ｍＬの丸底フラスコにおいて、化合物７（１．１ ｇ）および５―クロロ―３―シアノピラゾロ［１，５―α］ピリジン（０．９８ｇ、１．２ｅｑ）を無水エタノールに溶解し、攪拌しながらトリエチルアミン（１．８ｇ、４ｅｑ）を滴下し、６０℃に昇温させ、ＴＬＣにより反応が完了するのをモニタリングする。溶媒をスピン乾燥し、水および酢酸エチルを加えて抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって分離して、１．３５ｇの化合物８を得る。ＬＣ―ＭＳ［Ｍ＋１］は、３４６である。

【0158】

（８）化合物９の合成：１００ｍＬの丸底フラスコに、それぞれ化合物８（１．３５ｇ）、塩酸ヒドロキシルアミン（１ｇ、４ｅｑ）、炭酸カリウム（２ｇ、４ｅｑ）およびエタノール（１０ｍＬ）を加える。８０℃に昇温させ、ＴＬＣにより反応が完了するのをモニタリングする。溶媒をスピン乾燥し、水および酢酸エチルを加えて抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって分離して、０．７３ｇの化合物９を得る。ＬＣ―ＭＳ［Ｍ＋１］は、３７９である。

【0159】

実施例７の合成：１００ｍＬの丸底フラスコにおいて、化合物９（０．７３ｇ）を酢酸（４ｍＬ）および１，２―ジクロロエタン（４ｍＬ）に溶解し、攪拌しながら２，２―ジメトキシプロパン（１ｇ、５ｅｑ）を加え、８０℃に昇温させ、ＴＬＣにより反応が完了するのをモニタリングする。炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えて抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって分離して、０．３６ｇの実施例８を得る。ＬＣ―ＭＳ［Ｍ＋１］＝４１９。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．１４（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｄｔ、Ｊ＝７．９、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ＝７．４、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３-６．２１（ｍ、２Ｈ）、５．５８（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．６２-１．５５（ｍ、６Ｈ）。

【0160】

実施例８
合成ルート：

【化48】

反応段階：

【0161】

（１）化合物２の合成：ナトリウムｔｅｒｔ―ブトキシド（０．０７ｇ、１．５ｅｑ）を５ｍｌトルエンに溶解し、０℃下で化合物１（０．１ｇ、１ｅｑ）を加え、５分後に化合物１’（５―クロロピラゾロ［１，５―ａ］ピリジン―３―カルボン酸エチルエステル）（０．１３ｇ、１．２ｅｑ）を反応系に加え、徐々にｒｔ増加し、２時間反応させる。スポッティング反応が終了した後、塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＥＡを抽出して乾燥し、サンプルを混合してカラムに通して、０．１ｇの化合物２を得、収率は、５０％である。

【0162】

化合物の実施例８の合成：１，２―ジアミノ―２―メチルプロパン（１．５ｅｑ）を乾燥トルエン（３ｍｌ）に溶解し、Ａｒ保護下で、０℃下でトリメチルアルミニウム（５ｅｑ）を滴加し、滴下完了後、ＲＴに増加して２時間反応させ、０℃に冷却して化合物２（０．１ｇ、１ｅｑ）のトルエン溶液（３ｍｌ）を滴加し、温度を維持ながら３０分間反応させた後、８０℃に昇温して３時間反応させる。ＴＬＣにより反応が完了するのをモニタリングし、メタノールクでエンチし、ｐＨ＝８～９に調整し、ＥＡを抽出して乾燥し、調製プレートを分離して、２０ｍｇを得、収率は、２０％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．５４（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６-７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝８．９、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｄｄ、Ｊ＝２７．５、１０．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．５８（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、６Ｈ）。

【0163】

実施例９
合成ルート：

【化49】

反応段階：
（１）化合物２の合成：ナトリウムｔｅｒｔ―ブトキシド（０．３５ｇ、１．５ｅｑ）を２５ｍｌのトルエンに溶解し、０℃下で化合物１（０．５ｇ、１ｅｑ）を加え、５分後に化合物１’（０．５１ｇ、１．２ｅｑ）を反応系に加え、徐々にｒｔ増加し、２時間反応させる。ＴＬＣにより反応が完了するのをモニタリングし、塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＥＡを抽出して乾燥し、サンプルを混合してカラムに通して、０．７ｇを得、収率は、８３％である。

【0164】

（２）化合物３の合成：化合物２（０．７ｇ、１ｅｑ）、塩酸ヒドロキシルアミン（０．２８ｇ、２ｅｑ）および炭酸カリウム（０．５６ｇ、２ｅｑ）を順次に無水エタノール（７ｍｌ）に加え、８０℃下で一晩反応させ、反応終了後、水を加え、ＥＡで抽出し、乾燥し、サンプルを混合し、カラムを通して、０．３ｇを得、収率は、３９．５％である。ＬＣＭＳ（３８４．０、３８６．０）。

【0165】

化合物の実施例９の合成：化合物３（０．１ｇ、１ｅｑ）および２，２―ジメトキシプロパン（０．１１ｇ、４ｅｑ）を酢酸（４ｍｌ）に加え、５０℃下で一晩反応させ、反応終了後、重炭酸ナトリウム溶液で塩基を調節し、ＥＡで抽出し、乾燥し、サンプルを混合してカラムに通して、０．０７ｇを得、収率は、６３．６％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．４３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．３１-７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６１（ｓ、１Ｈ）、１．８１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．６３（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｓ、３Ｈ）。

【0166】

実施例１０
合成ルート：

【化50】

反応段階：
（１）化合物２の合成：化合物１（５ｇ、１ｅｑ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、Ｒ―ｔｅｒｔ―ブチルスルフィンアミド（７．２５ｇ、２ｅｑ）を加え、次にチタン酸テトラエチル（１３．７５ｇ、２ｅｑ）を反応系に加え、６０℃下で一晩反応させる。ＴＬＣにより反応が完了するのをモニタリングし、サンプルを混合し、カラムに通して（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１-５：１）、４．３ｇの化合物２を得、収率は、５３．７％である。

【0167】

（２）化合物３の合成：化合物２（４．４ｇ、１ｅｑ）をＴＨＦ（３５ｍｌ）に溶解し、―５０℃下で水素化ホウ素ナトリウム（１．８５ｇ、３ｅｑ）をバッチで加え、次に徐々にＲＴに上げ、５時間反応させ、反応終了後、後処理：水を加え、ＥＡで抽出し、サンプルを混合してカラムに通して、２．６ｇ＋１ｇのクロス（そのジアステレオマーを含む）を得、収率は、５９．１％である。

【0168】

（３）化合物４の合成：化合物３（０．８ｇ、１ｅｑ）を取り、８ｍｌの４Ｍ塩酸ジオキサンを加え、４時間ＲＴ反応し、ＴＬＣにより反応が完了するのをモニタリングし、炭酸ナトリウム溶液を加えてｐＨ＝９～１０に調節し、ＥＡで抽出し、乾燥スピン乾燥して、０．５ｇの化合物４を得、収率は、９８％である。

【0169】

（４）化合物５の合成：化合物４（０．５ｇ、１ｅｑ）を取り、１５ｍｌの無水エタノールを加え、次に５―クロロピラゾロ［１，５―ａ］ピリジン―３―シアノ（０．５８ｇ、１．１ｅｑ）およびトリエチルアミン（０．９ｇ、３ｅｑ）を加え、６０℃下で一晩反応させる。ＴＬＣにより反応が完了するのをモニタリングし、ＰＥを加え、ろ過して、０．４ｇを得、収率は、４３．５％である。

【0170】

（５）化合物６の合成：化合物５（０．４ｇ、１ｅｑ）、塩酸ヒドロキシルアミン（０．１８ｇ、２ｅｑ）および炭酸カリウム（０．３６ｇ、２ｅｑ）を順次に無水エタノール：ジオキサン＝２：１の混合溶媒（１５ｍｌ）に加え、８０℃下で一晩反応させ、反応終了後、水を加え、ＥＡで抽出し、乾燥し、サンプルを混合してカラムに通して、０．４ｇを得、収率は、９１％である。

【0171】

化合物の実施例１０の合成：化合物６（０．２ｇ、１ｅｑ）および２，２―ジメトキシプロパン（０．２５ｇ、４ｅｑ）を酢酸：１，２―ジクロロエタン＝１：１の混合溶媒（６ｍｌ）に加え、８０℃下で２時間反応させ、反応終了後、重炭酸ナトリウム溶液を塩基性に調節し、ＥＡで抽出し、乾燥し、サンプルを混合してカラムに通して、０．１３ｇを得、収率は、５９．１％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．１９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｍ、Ｊ＝１３．３、８．８、３．７Ｈｚ、３Ｈ）、６．０９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８７（ｓ、１Ｈ）、５．４７（ｓ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。

【0172】

実施例１１
合成ルート：

【化51】

反応段階：
（１）化合物２の合成：化合物１（１．０ｇ、１．５ｅｑ）に１０ｍｌの無水エタノールを加え、次にそれぞれＩＮＴ―１（９４７ｍｇ、１．０ｅｑ）およびＴＥＡ（１．６ｍｌ、３．０ｅｑ）を加え、窒素ガスを交換した後６０℃下で１８時間反応させ、ＴＬＣにより反応が終了するのをモニタリングし、エタノールをスピン乾燥し、次に反応系に水（５０ｍｌ）を加えた後、ＥＡ（５０ｍｌ×３）を加えて抽出し、ＥＡ相を合併し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、ろ過し、スピン乾燥カラムに通して、１．１ｇの化合物２（収率８６％）を得る。

【0173】

（２）化合物３の合成：１５０ｍｌの三つ口フラスコに５０ｍｌのトルエンを加え、―１０～０℃の間に冷却し、次に飽和するまでトルエンにアンモニアガスを吹き込み、次に０℃下でトリメチルアルミニウム（１２．４ｍｌ、４．５ｅｑ）を滴加し、滴下完了後、室温に昇温して２時間攪拌し、次に０℃に冷却して化合物２（１．１ｇ、１．０ｅｑ）のトルエン溶液を滴下し、滴下完了後、８０℃に昇温して１８時間反応させる。ＴＬＣにより反応が終了するのをモニタリングした後、ろ過し、ＥＡでフィルターケーキを洗浄し、ろ液を収集し、ろ液に水を加え、液体を分離し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、ろ過し、スピン乾燥カラムに通して、６００ｍｇの化合物３（収率５１％）を得る。

【0174】

（３）化合物４の合成：化合物３（６００ｍｇ、１．０ｅｑ）にオキシ塩化リン（１０ｍｌ）を加え、８０℃下で５時間攪拌し、ＴＬＣにより反応が完全に終了するのをモニタリングし、オキシ塩化リンをスピン乾燥し、次に重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを７～８に調節し、次にＥＡ（４０×３）を加えて抽出し、液体を分離し、ＥＡ相を合併し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、ろ過し、スピン乾燥カラムに通して、１２０ｍｇの化合物４（収率２１％）を得る。

【0175】

（４）化合物５の合成：化合物４（８０ｍｇ、１．０ｅｑ）に無水エタノール（３ｍｌ）および１，４―ジオキサン（３ｍｌ）を加え、次に塩酸ヒドロキシルアミン（４２．６ｍｇ、２．０ｅｑ）および炭酸カリウム（８５ｍｇ、２ｅｑ）を加え、窒素ガスを交換し、８０℃下で１６時間反応させ、ＴＬＣにより反応が完全に終了するのをモニタリングし、ろ過し、スピン乾燥し、直接カラムに通して、７０ｍｇの化合物５（収率７９％）を得る。

【0176】

実施例１１の合成：化合物５（７０ｍｇ、１．０ｅｑ）に１ｍｌの氷酢酸および１，２―ジクロロエタン（１ｍｌ）を加え、次に２，２―ジメトキシプロパン（８１ｍｇ、４ｅｑ）を加え、窒素ガスを交換し、８０℃下で１時間反応させる。ＴＬＣにより反応が完全に終了するのをモニタリングし、溶媒をスピン乾燥し、次にシステムに重炭酸ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを７～８に調節し、次にＥＡ（１０ｍｌ×３）を加えて抽出し、ＥＡ相を合併し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、ろ過し、スピン乾燥カラムに通して、１５ｍｇ（収率１９％）を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．９１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２-６．８２（ｍ、３Ｈ）、５．８４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８（ｓ、１Ｈ）、５．２４-５．１３（ｍ、１Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．６１（ｓ、３Ｈ）、１．５３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。

【0177】

実施例１２
合成ルート：

【化52】

反応段階：
（１）化合物２の合成：化合物１（１５ｇ、１．０ｅｑ）にＢＡＳＴ（２３ｇ、１．５ｅｑ）を加え、窒素ガスを交換し、７０℃下で１８時間反応させる。ＴＬＣにより原料が消失するのとモニタリングし、反応系に水（１００ｍｌ）を加え、次にエーテル（１００ｍｌ）を加えて抽出し、エーテル相を収集し、次に１０％のクエン酸水溶液を加えて洗浄し、液体を分離し、次に重炭酸ナトリウム水溶液を加えて洗浄し、液体を分離し、食塩水を加えて１回洗浄し、有機相を収集して乾燥し、低温下でエーテルをスピン乾燥し、純粋な石油エーテルをカラムに通して、９．６ｇの化合物２（収率５８％）を得る。

【0178】

（２）化合物３の合成：化合物２（５ｇ）に無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）を加え、―７８℃に冷却し、次にｎ―ＢｕＬｉ（１０．０８ｍｌ、１．２ｅｑ）をゆっくりと滴下し、滴下完了後、低温を維持しながら１時間攪拌し、次にＩＮＴ―１（１．６ｇ、１．２ｅｑ）のＴＨＦ溶液を滴加し、滴下完了後、温度を維持しながら１時間反応させる。ＴＬＣにより反応が終了するのをモニタリングし、反応系に塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、次にＥＡを加えて抽出し、ＥＡ相を収集し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、ろ過し、スピン乾燥カラムに通して、６８０ｍｇの化合物３（収率１６％）を得る。

【0179】

（３）化合物４の合成：化合物３（６８０ｍｇ、１．０ｅｑ）を無水ＴＨＦ（８ｍｌ）に溶解し、次にＲ―ｔｅｒｔ―ブチルスルフィンアミド（８１４．６ｍｇ、２ｅｑ）を加えて、次にチタン酸テトラエチル（１．５６ｇ、２ｅｑ）を加え、６０℃下で２時間反応させる。ＴＬＣにより反応が完全に終了するのをモニタリングし、反応液を水に注ぎ、固体が析出され、ろ過し、ろ液を収集し、水およびＥＡを加えて抽出し、ＥＡ相を収集し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、スピン乾燥し、カラムに通して、９００ｍｇの化合物４（収率８７％）を得る。

【0180】

（４）化合物５の合成：化合物４（９００ｍｇ、１．０ｅｑ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、―５０℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム（２２４ｍｇ、２ｅｑ）をバッチで加え、完了後、徐々に室温に昇温して２時間反応させ、ＴＬＣにより反応が終了するのをモニタリングし、反応系に水を加え、次にＥＡ（３０ｍｌ×３）を加えて抽出し、ＥＡ相を収集し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、スピン乾燥し、カラムに通して、１１５ｍｇの化合物５（収率１２．７％）を得る。

【0181】

（５）化合物６の合成：化合物５（１１５ｍｇ、１．０ｅｑ）に塩酸ジオキサン（２ｍｌ）を加え、室温下で２時間反応させ、ＴＬＣにより反応が完全に終了するのをモニタリングし、溶媒をスピン乾燥し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨを７～８に調節し、次にジクロロメタンおよびメタノールを加え、複数回抽出し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、ろ過し、スピン乾燥して、８０ｍｇの化合物６（収率９５％）を得る。

【0182】

（６）化合物７の合成：化合物６（８０ｍｇ、１．０ｅｑ）に無水エタノール（１０ｍｌ）を加え、次にそれぞれＩＮＴ―２（８４ｍｇ、１．１ｅｑ）およびＴＥＡ（０．１７ｍｌ、３．０ｅｑ）を加え、窒素ガスを交換した後、６０℃下で１８時間反応させ、ＴＬＣにより反応が終了するのをモニタリングし、エタノールをスピン乾燥し、次に反応系に水を加えた後、ＥＡ（１０ｍｌ×３）を加えて抽出し、ＥＡ相を合併し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、ろ過し、スピン乾燥し、カラムに通して、１２０ｍｇの化合物７（収率８８％）を得る。

【0183】

（７）化合物８の合成：化合物４（１２０ｍｇ、１．０ｅｑ）に無水エタノール（１．２ｍｌ）および１，４―ジオキサン（０．４ｍｌ）を加え、次に塩酸ヒドロキシルアミン（６３．９ｍｇ、２．０ｅｑ）および炭酸カリウム（１２７．５ｍｇ、２．０ｅｑ）を加え、窒素ガスを交換し、８０℃下で１６時間反応させ、ＴＬＣにより反応が完全に終了するのをモニタリングし、ろ過し、スピン乾燥し、直接カラムに通して、１００ｍｇの化合物８（収率７６％）を得る。

【0184】

実施例１２の合成：化合物８（１００ｍｇ、１．０ｅｑ）に氷酢酸（１ｍｌ）および１，２―ジクロロエタン（１ｍｌ）を加え、次に２，２―ジメトキシプロパン（１１２ｍｇ、４ｅｑ）を加え、窒素ガスを交換し、８０℃下で１時間反応させる。ＴＬＣにより反応が完全に終了するのをモニタリングし、溶媒をスピン乾燥し、次にシステムに重炭酸ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを７～８に調節し、次にＥＡ（２０ｍｌ×３）を加えて抽出し、ＥＡ相を合併し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、ろ過し、スピン乾燥し、カラムに通して、４０ｍｇの実施例１４（収率３６％）を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．２１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．１７-７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．１３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９６（ｓ、１Ｈ）、５．４９（ｓ、１Ｈ）、５．４３（ｓ、１Ｈ）、１．８７（ｔ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．６７-１．５８（ｍ、６Ｈ）、１．５３（ｓ、３Ｈ）。

【0185】

実施例１３
合成ルート：

【化53】

反応段階：
（１）化合物２の合成：化合物１（３ｇ、１．０ｅｑ）を無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、次にＲ―ｔｅｒｔ―ブチルスルフィンアミド（４．１７ｇ、２．０ｅｑ）を加え、次にチタン酸テトラエチル（７．８６ｇ、２．０ｅｑ）を加え、６０℃下で２時間反応させる。ＴＬＣにより反応が完全に終了するのをモニタリングし、反応液を水に注ぎ、固体が析出され、ろ過し、ろ液を収集し、水およびＥＡ（１５０ｍｇ×３）を加えて抽出し、ＥＡ相を収集し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、スピン乾燥し、カラムに通して、３．８ｇの化合物２（収率９７％）を得る。

【0186】

（２）化合物３の合成：化合物２（３．８ｇ、１．０ｅｑ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解し、―５０℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム（１．０４ｇ、２．０ｅｑ）をバッチで加え、完了後、徐々に室温に昇温して２時間反応させ、ＴＬＣにより反応が終了するのをモニタリングし、反応系に水を加え、次にＥＡ（１００ｍｌ×３）を加えて抽出し、ＥＡ相を収集し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、スピン乾燥し、カラムに通して、１．２ｇの化合物３（収率３１％）を得る。

【0187】

（３）化合物４の合成：化合物３（１．２ｇ、１．０ｅｑ）に塩酸ジオキサンを加え、室温下で２時間反応させ、ＴＬＣにより反応が完全に終了するのをモニタリングし、溶媒をスピン乾燥し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えてＰＨを７～８に調節し、次にジクロロメタンおよびメタノールを加え、複数回抽出し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、ろ過し、スピン乾燥して、７００ｍｇの化合物４（収率９３％）を得る。

【0188】

（４）化合物５の合成：化合物４（７００ｍｇ、１．０ｅｑ）に１０ｍｌの無水エタノールを加え、次にそれぞれＩＮＴ―１（７８３ｍｇ、１．１ｅｑ）およびＴＥＡ（１．２ｍｌ、３．０ｅｑ）を加え、窒素ガスを交換した後６０℃下で１８時間反応させ、ＴＬＣにより反応が終了するのをモニタリングし、エタノールをスピン乾燥し、次に反応系に水を加えた後、ＥＡ（５０ｍｌ×３）を加えて抽出し、ＥＡ相を合併し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、ろ過し、スピン乾燥し、カラムに通して、９００ｍｇの化合物５（収率７１％）を得る。

【0189】

（５）化合物６の合成：化合物５（９００ｍｇ、１．０ｅｑ）に無水エタノール（８ｍｌ）および１，４―ジオキサン（４ｍｌ）を加え、次に塩酸ヒドロキシルアミン（３９４．６ｍｇ、２．０ｅｑ）および炭酸カリウム（７８３．６ｍｇ、２．０ｅｑ）を加え、窒素ガスを交換し、８０℃下で１６時間反応させ、ＴＬＣにより反応が完全に終了するのをモニタリングし、ろ過し、スピン乾燥し、直接カラムに通して、７３０ｍｇの化合物６（収率７４％）を得る。

【0190】

実施例１３の合成：化合物８（７００ｍｇ、１．０ｅｑ）に氷酢酸（７ｍｌ）および１，２―ジクロロエタン（７ｍｌ）を加え、次に２，２―ジメトキシプロパン（８３２ｍｇ、４．０ｅｑ）を加え、窒素ガスを交換し、８０℃下で１時間反応させる。ＴＬＣにより反応が完全に終了するのをモニタリングし、溶媒をスピン乾燥し、次にシステムに重炭酸ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを７～８に調節し、次にＥＡ（３０ｍｌ×３）を加えて抽出し、ＥＡ相を合併し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、ろ過し、スピン乾燥し、カラムに通して、４２ｍｇ（収率５％）を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．２３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．３、４．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．１７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．８５（ｓ、１Ｈ）、５．６０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９-５．３７（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）。

【0191】

実施例１４
合成ルート：

【化54】

反応段階：
（１）化合物２の合成：２５０ｍＬの丸底フラスコにおいて１０ｇの化合物１およびＭｓＣｌ（７．１ｇ、１．３ｅｑ）をトルエン溶媒に溶解し、塩基としてトリエチルアミン（７．３ｇ、１．５ｅｑ）を加え、室温条件下で４時間反応させ、ＴＬＣにより反応が完了するのをモニタリングする。抽出し、乾燥し、有機相をスピン乾燥して、石油エーテル：酢酸エチル（１０：１）を用いてカラムに通して、１３．１ｇの淡黄色の液体化合物２を得る。

【0192】

（２）化合物３の合成：化合物２（１３ｇ）を１００ｍＬの丸底フラスコに置き、溶媒としてＤＭＦ（６０ｍＬ）加え、次にＮａＮ３（５．９ｇ、２．０ｅｑ）を加え、５０℃条件下で３．５時間反応させ、ＴＬＣにより反応が完了するのをモニタリングする。水および酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を乾燥し、スピン乾燥する。石油エーテル：酢酸エチル（１０：１）を用いて、カラムに通して、１０．２ｇの化合物３を得る。

【0193】

（３）化合物４の合成：化合物３（１０．２ｇ）を２５０ｍＬの丸底フラスコに置き、混合溶媒としてエタノール（１０２ｍＬ）および水（３４ｍＬ）（３：１）を加え、Ｚｎ（３．７ｇ、１．３ｅｑ）およびＮＨ４Ｃｌ（５．８５ｇ、２．５ｅｑ）を加え、８０℃下で還流して６時間加熱し、反応が終了するのをモニタリングする。ろ過し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、スピン乾燥する。石油エーテル：酢酸エチル（１０：１）を用いて、カラムに通して、７．３ｇの化合物４を得る。

【0194】

（４）化合物５の合成：化合物４（１．５ｇ）を取って１００ｍＬの丸底フラスコに置き、次に化合物ａ（１．５６ｇ、１．２ｅｑ）を加え、溶媒としてトリエチルアミン（３ｍｌ、３ｅｑ）およびエタノール（５０ｍｌ）を加え、還流して加熱し、反応が終了するのを約２時間モニタリングする。少量のエタノールをスピン除去し、水および酢酸エチルを加えて抽出する。次に石油エーテル：酢酸エチル（３：１）を用いて、カラムに通して、２．１ｇの化合物５を得る。

【0195】

（５）化合物６の合成：化合物５（１．０ｇ）取って１００ｍＬの丸底フラスコに置き、塩酸ヒドロキシルアミン（１．１２ｇ、５．６ｅｑ）および無水炭酸カリウム（２．２ｇ、５．６ｅｑ）を加え、溶媒として次にエタノール（５０ｍｌ）を加え、８０℃下で還流しながら一晩加熱し、反応が終了するのをモニタリングする。少量のエタノールをスピン乾燥し、水および酢酸エチルを加えて抽出する。次に石油エーテル：酢酸エチル（３：１）を用いて、カラムに通して、０．６ｇの化合物６を得る。

【0196】

実施例１４の合成：化合物６（０．２ｇ）を秤量して５０ｍＬの丸底フラスコに置き、２，２―ジメトキシプロパン（０．２２ｇ、４ｅｑ）を加え、混合溶媒として１，２―ジクロロエタン（４ｍＬ）および酢酸（４ｍＬ）を秤量し、８０℃下で還流しながら２時間加熱し、反応が終了するのをモニタリングする。少量の三つを加え、飽和重炭酸ナトリウムを加えて反応系の酢酸を中和し、次にジクロロメタンを使用して抽出する。次にジクロロメタン：メタノール（３０：１）を用いて、カラムに通して、６６ｍｇの最終化合物を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：８．５９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５―５．５９（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）。

【0197】

実施例１５
合成ルート：

【化55】

反応段階：
（１）化合物２の合成：１００ｍＬの丸底フラスコに反応溶媒としてＤＭＦ（２０ｍＬ）を加え、次に０℃に冷却し、ＮａＨ（１．７１ｇ、２．５ｅｑ、４２．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、完了後約３０分間冷却し、２―クロロ―５―フルオロニコチン酸（３ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）をバッチで秤量に加え、次に室温に昇温して反応させ、４時間反応させた後、７５℃に加熱して一晩置き、化合物２を得ることができ、処理する必要なく、直接次の段階を行う。

【0198】

（２）化合物３の合成：化合物２に基づいて、ヨウ化エチル（４．０１ｇ、１．５ｅｑ、２５．７ｍｍｏｌ）を滴加し、次に３０分間反応し、反応を停止する。まず回転蒸発により大量のＤＭＦをスピン除去し、次に酢酸エチルで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒をスピン乾燥し、石油エーテル：酢酸エチル（２０：１）を用いて、カラムに通して、精製処理して、１．３ｇの化合物３を得る。

【0199】

（３）化合物４の合成：化合物３（１．３ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの三つ口フラスコに置き、反応溶媒としてＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、窒素ガスで保護し、次に―７８℃に冷却し、安定した後、ＤＩＢＡＬ―Ｈ（３．４ｍＬ、１．０５ｅｑ、５．１１ｍｍｏｌ）を滴下し、温度を―７８℃に約１時間維持し、反応が終了するのを検出する。水およびメタノールクを加えてエンチ反応し、不溶固体を生成し、少量のＮａＯＨ溶液を加え、固体が消失し、ＤＣＭを使用して抽出反応を行い、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒をスピン乾燥し、石油エーテル：酢酸エチル（２０：１）を用いて、カラムに通して、精製処理して、０．６３ｇの化合物４を得る。

【0200】

（４）化合物５の合成：化合物４（０．６３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの丸底フラスコに置き、反応溶媒として酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、次にＩＢＸ（１．８８ｇ、２．４ｅｑ、６．７２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で加熱反応を行い、約２時間で反応を終了し、サンドコア漏斗で吸引ろ過し、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を収集し、スピン乾燥し、濃縮して、０．３５ｇの化合物５を得る。液体の質量によって生成されるマススペクトルのピーク分子量は、化合物よりも１８高く、一つの水を組み合わせるのと同等であり、次の反応には影響を与えない。

【0201】

（５）化合物６の合成：化合物５（０．３５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの丸底フラスコに加え、次に（Ｒ）―ｔｅｒｔ―ブチルスルフィンアミド（０．２９ｇ、１．５ｅｑ、２．３５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．３６ｇ、０．７ｅｑ、１．１ｍｍｏｌ）を秤量して丸底フラスコに加え、反応溶媒としてジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、室温下で反応させ、約２時間で反応が終了し、ジクロロメタンを加えて抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒をスピン乾燥し、石油エーテル：酢酸エチル（１０：１）を用いて、カラムに通して、精製処理して、０．６ｇの化合物６を得る。

【0202】

（６）化合物７の合成：化合物６（０．６ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの三つ口フラスコに置き、反応溶媒として無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、窒素ガスで保護し、―２０℃に冷却し、温度が安定した後、臭化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（２．２ｍＬ、１．２ｅｑ、２．２１ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、次に昇温して反応させ、一晩反応させた後、大量の原料が残り、次に臭化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（２．２ｍＬ）を加え、室温下で室温に戻させ、反応が終了するのと検出する。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチ反応する。酢酸エチルで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒をスピン乾燥し、石油エーテル：酢酸エチル（１．５：１）を用いて、カラムに通して、精製処理して、０．２ｇの化合物７を得る。

【0203】

（７）化合物８の合成：化合物７（０．２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの丸底フラスコに加え、ＨＣｌ／１，４―ジオキサン（ｄｉｏｘａｎｅ）（３ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）を加え、室温下で約１時間反応させ、反応終了後、ＮａＨＣＯ３溶液で反応を中和し、酢酸エチルを加えて抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒をスピン乾燥し、０．１ｇの化合物８を得る。

【0204】

（８）化合物９の合成：化合物８（０．１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）取って５０ｍＬの丸底フラスコに入れ、次にクロロシアノ化合物（９０ｍｇ、１．２ｅｑ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、溶媒としてトリエチルアミン（０．１３ｇ、３ｅｑ）およびエタノール（１０ｍＬ）を加え、還流しながら加熱し、約２時間で反応が終了するのをモニタリングする。少量のエタノールをスピン除去し、水および酢酸エチルを加えて抽出する。次に石油エーテル：酢酸エチル（３：１）を用いて、カラムに通して、５５ｍｇの化合物９を得る。

【0205】

（９）化合物１０の合成：化合物９（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を取って５０ｍＬの丸底フラスコに入れ、次に塩酸ヒドロキシルアミン（５６ｍｇ、５．６ｅｑ）および無水炭酸カリウム（１１３ｍｇ、５．６ｅｑ）を加え、次に溶媒としてエタノール（５ｍＬ）を加え、８０℃下で還流しながら加熱し、反応が終了するのをモニタリングする。少量のエタノールをスピン除去し、水および酢酸エチルを加えて抽出する。次に石油エーテル：酢酸エチル（３：１）を用いて、カラムに通して、４１ｍｇの化合物１０を得る。

【0206】

（１０）実施例１５の合成：化合物１０（４１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの丸底フラスコに入れ、２，２―ジメトキシプロパン（６１．９５ｍｇ、６ｅｑ、０．６ｍｍｏｌ）を加えて、混合溶媒として１，２―ジクロロエタン（２ｍＬ）および酢酸（２ｍＬ）を秤量し、８０℃下で還流しながら２時間加熱し、反応が終了するのをモニタリングする。少量の水を加え、飽和重炭酸ナトリウムを加えて反応系の酢酸を中和し、次にジクロロメタンで抽出する。次にジクロロメタン：メタノール（３０：１）を用いて、カラムに通して、１５ｍｇの最終化合物を得る。

【0207】

実施例１６
合成ルート：

【化56】

反応段階：
（１）化合物２の合成：２５０ｍＬの三つ口フラスコに化合物１（５ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応溶媒としてアセトニトリルおよび水（１：１）の混合溶液（１００ｍＬ）を加え、窒素ガスで保護し、次に―７８℃に冷却し、冷却のプロセスにおいて、―反応系を５０℃で凍結し、次にブロモフルオロメチルホスホン酸ジエチル（１７．３ｇ、２ｅｑ、６５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、滴下完了後室温に昇温して攪拌し、約４時間反応させ、反応が終了するのをモニタリングし、酢酸エチルを加えて抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒をスピン乾燥し、石油エーテル：酢酸エチル（１９：１）を用いて、カラムに通して、精製処理して、５．６ｇの化合物２を得、生成物は、マススペクトル吸収ピークがない。

【0208】

（２）化合物３の合成：化合物２（３．０４ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの丸底フラスコに加え、（Ｒ）―ｔｅｒｔ―ブチルスルフィンアミド（３．６２ｇ、２ｅｑ、２９．８ｍｍｏｌ）およびチタン酸テトラエチルエステル（８．５ｇ、２．５ｅｑ、３７．３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶媒として無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）を取り、８０℃条件下で反応させ、約４時間で反応が終了するのをモニタリングし、水を加えた後、反応系は、大量の固体を生成し、珪藻土で吸引ろ過し、洗浄し、次に酢酸エチルで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒をスピン乾燥し、石油エーテル：酢酸エチル（４：１）を用いて、カラムに通して、精製処理して、４．８２７ｇの化合物３を得る。

【0209】

（３）化合物４の合成：化合物３（４．８２７ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの丸底フラスコに加え、反応溶媒として無水メタノール（１０ｍＬ）を取り、冰浴条件下で水素化ホウ素ナトリウム（１．４８７ｇ、２．５ｅｑ、３９．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、完了後昇温して３０分間攪拌し、反応終了後、水および酢酸エチルをゆっくりと加えて抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒をスピン乾燥し、石油エーテル：酢酸エチル（１．５：１）を用いて、カラムに通して、精製処理して、１．８２ｇの化合物４を得る。

【0210】

（４）化合物５の合成：化合物４（１．８２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの丸底フラスコに加え、ＨＣｌ／１，４―ジオキサン（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）を加え、室温下で約１時間反応させ、反応終了後、ＮａＨＣＯ３溶液で反応を中和し、酢酸エチルを加えて抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒をスピン乾燥し、１．４ｇの化合物６を得る。

【0211】

（５）化合物６の合成：化合物５（０．５ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を取って５０ｍＬの丸底フラスコに入れ、次にクロロシアノ化合物（０．５２ｇ、１．２ｅｑ、２．９３ｍｍｏｌ）を加え、溶媒としてトリエチルアミン（０．６５ｍＬ、２ｅｑ）およびエタノール（１０ｍＬ）を加え、還流しながら加熱し、約２時間で反応が終了するのをモニタリングする。少量のエタノールをスピン除去し、水および酢酸エチルを加えて抽出する。次に石油エーテル：酢酸エチル（３：１）を用いて、カラムに通して、０．５３ｇの化合物６を得る。

【0212】

（６）化合物７の合成：化合物６（０．５３ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を取って５０ｍＬの丸底フラスコに加え、塩酸ヒドロキシルアミン（０．５９ｇ、５．６ｅｑ）および無水炭酸カリウム（１．１８ｇ、５．６ｅｑ）を加え、次に溶媒としてエタノール（１０ｍＬ）を加え、８０℃下で還流しながら加熱し、反応が終了するのをモニタリングする。少量のエタノールをスピン除去し、水および酢酸エチルを加えて抽出する。次にジクロロメタン：メタノール（３０：１）を用いて、カラムに通して、４２０ｍｇの化合物７を得る。

【0213】

実施例１６の合成：化合物７（４２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの丸底フラスコに入れ、２，２―ジメトキシプロパン（０．４６ｇ、４ｅｑ、４．４４ｍｍｏｌ）を加え、混合溶媒として１，２―ジクロロエタン（３ｍＬ）および酢酸（３ｍＬ）を秤量し、８０℃下で還流しながら加熱し、反応が終了するのをモニタリングする。少量の水を加え、飽和重炭酸ナトリウムを加えて反応系の酢酸を中和し、次にジクロロメタンで抽出する。次にジクロロメタン：メタノール（３０：１）を用いて、カラムに通して、２６ｍｇの最終化合物を得る。
実施例１～１６は、以下のように表１―１に要約される。

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【表1-5】

【0214】

同時に、上記の実施例を参照して、実施例１７～８３を合成し、具体的には以下の表１―２に示される。

【表2-1】

【表2-2】

【表2-3】

【表2-4】

【表2-5】

【表2-6】

【表2-7】

【表2-8】

【表2-9】

【0215】

実施例８４．実施例２５およびそのエナンチオマー

【化57】

キラルアミン中間体の合成ルート：

【化58】

【0216】

実施例１２のキラルアミン中間体化合物４の合成、および実施例８４の合成を参照して、ｐ―フルオロアセトフェノンおよび（Ｒ）―ｔｅｒｔ―ブチルスルフィンアミドを原料として、イミンを生成し、次に水素化ホウ素ナトリウムで還元し、二つの段階で、一対のジアステレオマー化合物３および化合物３’のペアを得、カラムクロマトグラフィーで二つの化合物を分離して、次にｔｅｒｔ―ブチルスルフィニル基を除去して、Ｒ配置およびＳ配置の二つのキラルアミン中間体を得る。二つのキラルアミン中間体を別々に反応させて、実施例８４がＲ配置（即ち、実施例２５）およびＳ配置の二つの配置である化合物を得ることができ、二つのキラルアミン中間体を混合して、ラセミ体である実施例８４を得る。

【0217】

実施例８５．実施例４８の分離

【化59】

二つの化合物は、分取クロマトグラフィーにより分離され、分離条件は、次のとおりである。
機器：ｗａｔｅｒｓ２５２５＆ｗａｔｅｒｓ２７６７、
クロマトグラフィーカラム：Ｉｎｎｏｖａｌ ＯＤＳ―２（３０×１００ｍｍ、５μｍ）、
流速：１５．０ｍＬ／分間、検出波長：２５４ｎｍ、
溶媒：メタノール、サンプル濃度：１２ｍｇ／ｍＬ、
サンプル注入量：０．５ｍＬ、遅延時間：２４秒、
閾値：２００００、スケジュール：２．００、
移動相：Ａ：水（０．１％トリフルオロ酢酸）、Ｂ：メタノール。
勾配プログラム：

【表3】

【0218】

試験例１：ＲＯＳ１、ＮＴＲＫ、ＡＬＫおよびそれらの薬物耐性キナーゼに対する本発明の化合物の阻害活性
プロテインキナーゼに対する化合物の活性阻害実験は、Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって放射性標識されたＨｏｔＳｐｏｔキナーゼ実験プラットフォームで実施される。対応する基質を含む新しい反応液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０２％Ｂｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、０．１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、２ｍＭ ＤＴＴ、１％ＤＭＳＯ）を調製し、必要な補因子および試験キナーゼを上記溶液に加えてから穏やかに混合し、Ｅｃｈｏ５５０ピペッティングシステムを使用して、各ウェルに試験化合物ＤＭＳＯ溶液（空白対照グループを対応する体積のＤＭＳＯに加える）を加え、３３Ｐ―ＡＴＰ（最終比放射能０．０１μＣｉ／μＬ）を加えて反応を開始し、反応液を室温下で１２０分間インキュベートする。インキュベートした後の反応液をＰ８１イオン交換クロマトグラフィーペーパー（Ｗｈａｔｍａｎ＃３６９８―９１５）に移し、０．７５％のリン酸溶液で溶出し、クロマトグラフィーペーパーに残っている放射性物質を含むリン酸化基質の量を検出する。

【0219】

表２は、ＲＯＳ１、ＮＴＲＫ、ＡＬＫおよびそれらの薬物耐性キナーゼに対する本発明の化合物の阻害活性ＩＣ_５０値を示し、ここで、Ａ＜０．５ｎＭ、０．５ｎＭ≦Ｂ≦５．０ｎＭ、５．０ｎＭ＜Ｃ＜５０ｎＭ、５０ｎＭ≦Ｄ≦５００ｎＭ、Ｅ＞５００ｎＭ。

【表4】

【0220】

キナーゼ活性試験は、本発明の一連の化合物が、ＲＯＳ１、ＮＴＲＫ、ＡＬＫおよびそれらの薬物耐性突然変異に対して、優れた阻害活性を有し、特に薬物耐性突然変異に対してもっと優れていることを示す。

【0221】

ＲＯＳ１、ＮＴＲＫ、ＡＬＫおよびそれらの薬物耐性突然変異体のうちの一つまたは複数の活性に対して、本発明の化合物は、すべて現在の臨床上の薬物よりも優れた阻害活性を有する。

【0222】

本発明のほとんどの化合物は、ＲＯＳ１、ＮＴＲＫ、ＡＬＫおよびそれらの薬物耐性突然変異体の一つまたは複数の活性に対して、優れているか、または現在の臨床上の薬物と同等である。
本発明の化合物は、ＲＯＳ１、ＮＴＲＫおよびＡＬＫ等によって媒介される疾患の治療に適用される大きなことをする。

【0223】

試験例２：細胞に対する化合物の増殖阻害
細胞増殖に対する化合物の阻害実験は、合肥中科プレイション生物医薬技術株式会社で実施される。異なるキナーゼ遺伝子を安定的にトランスフェクトされるＢａ／Ｆ３操作細胞株を蘇生した後、ＲＰＭＩ １６４０培地（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、ＩｓＲ_Ａｅｌ）＋１０％ウシ胎児血清（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、ＩｓＲ_Ａｅｌ）＋１％二重抗体（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ ｓｏｌｕｔｉｏｎ、Ｃｏｒｉｎｇ、ＵＳＡ）で２世代培養し、対数増殖期の細胞懸濁液を取り、９６ウェル白血球培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ３９１７、ＮＹ、ＵＳＡ）に、２０００細胞／ウェルをウェルあたり９５μＬの容量で接種する。５μＬの２０×試験化合物ＤＭＳＯ溶液を、９５μＬの細胞懸濁液を含む上記の培養プレートに加え、空白対照グループに対応する体積のＤＭＳＯを加え、均等に混合し、３７℃、５％ＣＯ２下でインキュベーターで７２時間インキュベートし、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ―Ｇｌｏを使用して細胞の生存率を検出する。

【0224】

表３は、ＲＯＳ１、ＮＴＲＫ、ＡＬＫまたはそれらの薬物耐性突然変異体のＢａ／Ｆ_３操作細胞株に対する本発明の化合物の阻害活性ＩＣ_５０値を示す。

【表5】

【0225】

細胞活性試験を通じて、本発明の一連の化合物は、ＲＯＳ１、ＮＴＲＫ、ＡＬＫおよびそれらの薬物耐性突然変異体のＢａ／Ｆ_３操作細胞株に対して良好な阻害活性を有し、特に薬物耐性突然変異体に対してより優れた阻害活性を有することが見出される。本発明の化合物は、ＲＯＳ１、ＮＴＲＫ、ＡＬＫおよびそれらの薬物耐性突然変異体のＢａ／Ｆ３操作細胞株の活性に対してより優れた阻害剤活性を有し、本発明のほとんどの化合物は、ＲＯＳ１、ＮＴＲＫ、ＡＬＫおよびそれらの薬物耐性突然変異体のＢａ／Ｆ_３操作細胞株の活性に対しても非常に優れており、ＲＯＳ１、ＮＴＲＫおよびＡＬＫ等によって媒介される疾患の治療に応用できる可能性ある。

【0226】

本発明で言及されたすべての文書は、あたかも各文書が個別に参照として引用されたかのように、本出願における参照として引用される。さらに、本発明の上記の教示内容を読んだ後、当業者は本発明に様々な変更または修正を加えることができ、これらの同等の形態も、本出願の添付の請求範囲によって定義される範囲に含まれる。

【手続補正書】

【提出日】2022-01-07

【手続補正1】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００１

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0001】

本発明は、医薬の技術分野に関し、具体的には、キナーゼ阻害剤として使用される化合物、その調製方法、およびＲＯＳ１、ＮＴＲＫ、ＡＬＫ等のキナーゼ媒介性疾患を治療するための薬物の調製における応用に関する。

【国際調査報告】