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特表2022-532194ＰＩ３Ｋ阻害剤の結晶多形及びその製造方法

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-07-13

(54)【発明の名称】ＰＩ３Ｋ阻害剤の結晶多形及びその製造方法

(51)【国際特許分類】

C07D 471/04 20060101AFI20220706BHJP

A61K 31/519 20060101ALI20220706BHJP

A61P 35/00 20060101ALI20220706BHJP

【ＦＩ】

C07D471/04 118A

C07D471/04 CSP

A61K31/519

A61P35/00

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021566937

(86)(22)【出願日】2020-05-08

(85)【翻訳文提出日】2021-11-09

(86)【国際出願番号】 IB2020054366

(87)【国際公開番号】W WO2020225783

(87)【国際公開日】2020-11-12

(31)【優先権主張番号】10-2019-0054506

(32)【優先日】2019-05-09

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521489160

【氏名又は名称】ボリュンファーマシューティカルカンパニーリミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＢＯＲＹＵＮＧＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＣＯ．，ＬＴＤ

【住所又は居所原語表記】１３６，Ｃｈａｎｇｇｙｅｏｎｇｇｕｎｇ－ｒｏ，Ｊｏｎｇｎｏ－ｇｕ，Ｓｅｏｕｌ０３１２７，ＲｅｐｕｂｌｉｃｏｆＫｏｒｅａ

(74)【代理人】

【識別番号】100077012

【弁理士】

【氏名又は名称】岩谷龍

(72)【発明者】

【氏名】キム，ソンホン

(72)【発明者】

【氏名】イ，ジュンクヮン

(72)【発明者】

【氏名】ソン，ヨンホ

(72)【発明者】

【氏名】キム，ジハン

【テーマコード（参考）】

4C065

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C065AA01

4C065BB09

4C065CC01

4C065DD03

4C065EE02

4C065HH01

4C065JJ07

4C065KK01

4C065LL04

4C065PP03

4C065PP19

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB09

4C086GA15

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB26

(57)【要約】

本発明は、新規なＰ１３Ｋ阻害剤の結晶多形及びその製造方法に関する。本発明の新規な結晶形は、非吸湿性に著しく優れ、血中濃度が高く優れた薬理効果を示し、生体利用率が高いため、薬剤学的製剤に適している。
【代表図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

粉末Ｘ線回折パターンにおいて、６．７１°、７．３６°、９．３９°、１２．３４°、２０．７６°及び２４．１３°の回折角（２θ±０．２°）でピークを有する、下記化学式１で表される化合物のＡ形結晶。
［化学式１］

【請求項2】

前記化学式１で表される化合物のＡ形結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、５．７５°、８．１９°、９．８７°、１１．１２°、１３．７１°、１６．１２°、１７．８８°、１８．９０°、１９．７１°、２３．２１°、２５．１８°及び２７．０９°の回折角（２θ±０．２°）で一つ以上のピークをさらに含むものである、請求項１に記載のＡ形結晶。

【請求項3】

昇温速度が１０℃／ｍｉｎである場合、１７８～１８５℃でＤＳＣ（ＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌＳｃａｎｎｉｎｇＣａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ）吸熱転移ピークを有する、請求項１に記載のＡ形結晶。

【請求項4】

１）請求項１に記載の化学式Ｉで表される化合物をＣ_１～Ｃ_４アルコールに溶解するステップと、
２）前記ステップ１）で得た溶液を常温で徐々に冷却し１～２４時間撹拌するステップとを含む、請求項１に記載のＡ形結晶の製造方法。

【請求項5】

粉末Ｘ線回折パターンにおいて、３．３４°、６．２０°、７．０６°、９．４５°、１８．８２°及び２４．９７°の回折角（２θ±０．２°）でピークを有する、下記化学式１で表される化合物のＢ形結晶。
［化学式１］

【請求項6】

前記化学式１で表される化合物のＢ形結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、７．３３°、８．０６°、８．２５°、１３．８９°、１６．２２°及び２６．４２°の回折角（２θ±０．２°）で一つ以上のピークをさらに含むものである、請求項５に記載のＢ形結晶。

【請求項7】

昇温速度が１０℃／ｍｉｎである場合、１８７～１９４℃でＤＳＣ（ＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌＳｃａｎｎｉｎｇＣａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ）吸熱転移ピークを有する、請求項５に記載のＢ形結晶。

【請求項8】

１）請求項５に記載の化学式１で表される化合物をＣ_３－Ｃ_１０ケトンに溶解するステップと、
２）前記ステップ１）で得た溶液を常温で徐々に冷却し１～２４時間撹拌するステップとを含む、請求項５に記載のＢ形結晶の製造方法。

【請求項9】

粉末Ｘ線回折パターンにおいて、３．７２°、６．２７°、７．２２°、９．５８°、１８．９０°及び２５．１４°の回折角（２θ±０．２°）でピークを有する、下記化学式１で表される化合物のＣ形結晶。
［化学式１］

【請求項10】

前記化学式１で表される化合物のＣ形結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、５．１１°、７．４２°、８．０９°、１０．１５°、１３．０８°、１６．３７°、及び２６．５３°及び３１．４３°の回折角（２θ±０．２°）で一つ以上のピークをさらに含むものである、請求項９に記載のＣ形結晶。

【請求項11】

昇温速度が１０℃／ｍｉｎである場合、１８６～１９２℃でＤＳＣ（ＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌＳｃａｎｎｉｎｇＣａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ）吸熱転移ピークを有する、請求項９に記載のＣ形結晶。

【請求項12】

１）請求項９に記載の化学式Ｉで表される化合物をＣ_１～Ｃ_４アルコールに溶解するステップと、
２）前記ステップ１）で得た溶液に水を滴加するステップと、
３）常温で徐々に冷却し１～２４時間撹拌するステップとを含む、請求項９に記載のＣ形結晶の製造方法。

【請求項13】

粉末Ｘ線回折パターンにおいて、３．７７°、６．１４°、６．８８°、７．５１°、９．２５°及び９．９２°の回折角（２θ±０．２°）でピークを有する、下記化学式１で表される化合物のＤ形結晶。
［化学式１］

【請求項14】

前記化学式１で表される化合物のＤ形結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１０．５７°、１２．３７°、１２．６９°、１４．０９°、１４．７９°、１５．７５°、１７．１８°、１８．１３°、１８．８５°、１９．６１°、２０．２２°、２０．９９°、２３．３９°、２３．８７°、２４．６１°、２６．４２°、２７．６３°、２９．７６°及び３０．３１°の回折角（２θ±０．２°）で一つ以上のピークをさらに含むものである、請求項１３に記載のＤ形結晶。

【請求項15】

昇温速度が１０℃／ｍｉｎである場合、１８５～１９４℃でＤＳＣ（ＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌＳｃａｎｎｉｎｇＣａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ）吸熱転移ピークを有する、請求項１３に記載のＤ形結晶。

【請求項16】

１）請求項１３に記載の化学式１で表される化合物をＣ_１－Ｃ_６ニトリルに溶解するステップと、
２）前記ステップ１）で得た溶液を常温で徐々に冷却し１～２４時間撹拌するステップとを含む、請求項１３に記載のＤ形結晶の製造方法。

【請求項17】

粉末Ｘ線回折パターンにおいて、３．８１°、６．２５°、６．９８°、７．６１°、９．３５°及び２６．７４°の回折角（２θ±０．２°）でピークを有する、下記化学式１で表される化合物のＥ形結晶。
［化学式１］

【請求項18】

前記化学式１で表される化合物のＥ形結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１０．２９°、１０．６７°、１２．０４°、１２．３６°、１３．５１°、１４．２８°、１４．７６°、１５．１６°、１５．８７°、１６．２８°、１６．９８°、１７．８９°、１８．７１°、１９．４７°、１９．７７°、２０．６６°、２１．０７°、２２．５６°、２３．０４°、２３．５６°、２４．９８°、２５．３９°、２５．７７°、２７．１１°、２８．０８°、２８．３４°及び２９．２４°の回折角（２θ±０．２°）で一つ以上のピークをさらに含むものである、請求項１７に記載のＥ形結晶。

【請求項19】

昇温速度が１０℃／ｍｉｎである場合、１９６～２１１℃でＤＳＣ（ＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌＳｃａｎｎｉｎｇＣａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ）吸熱転移ピークを有する、請求項１７に記載のＥ形結晶。

【請求項20】

１）請求項１７に記載の化学式１で表される化合物をＣ_１－Ｃ_６ニトリルに溶解するステップと、
２）前記ステップ１）で得た溶液に水を滴加するステップと、
３）常温で徐々に冷却し１～２４時間撹拌するステップとを含む、請求項１７に記載のＥ形結晶の製造方法。

【請求項21】

粉末Ｘ線回折パターンにおいて、７．３３°、８．５６°、９．６９°、９．９４°、１９．９７°及び２５．３７°の回折角（２θ±０．２°）でピークを有する、下記化学式１で表される化合物のＧ形結晶。
［化学式１］

【請求項22】

前記化学式１で表される化合物のＧ形結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、４．９４°、１３．３４°及び１５．５３°^ｏの回折角（２θ±０．２°）で一つ以上のピークをさらに含むものである、請求項２１に記載のＧ形結晶。

【請求項23】

昇温速度が１０℃／ｍｉｎである場合、１５４～１６１℃及び１７３～１９０℃でＤＳＣ（ＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌＳｃａｎｎｉｎｇＣａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ）吸熱転移ピークを有する、請求項２１に記載のＧ形結晶。

【請求項24】

１，４－ジオキサンの溶媒和物である、請求項２１に記載のＧ形結晶。

【請求項25】

１）請求項２１に記載の化学式１で表される化合物を１，４－ジオキサンに溶解するステップと、
２）前記ステップ１）で得た溶液を常温で徐々に冷却し１～２４時間撹拌するステップとを含む、請求項２１に記載のＧ形結晶の製造方法。

【請求項26】

粉末Ｘ線回折パターンにおいて、７．４８°、１０．２４°、１０．３５°、１１．１０°、１３．５５°及び１５．１８°の回折角（２θ±０．２°）でピークを有する、下記化学式１で表される化合物のＨ形結晶。
［化学式１］

【請求項27】

前記化学式Ｉで表される化合物のＨ形結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、８．０１°、１１．７２°、１３．１７°、１３．５９°、１５．９３°、１７．７８°、１８．２６°、１９．０３°、１９．４１°、２０．８６°、２１．２３°、２２．４１°、２３．５５°、２３．９５°、２４．８３°、２５．２６°、２５．５５°、２６．４７°、２６．８３°及び２７．９４°の回折角（２θ±０．２°）で一つ以上のピークをさらに含むものである、請求項２６に記載のＨ形結晶。

【請求項28】

昇温速度が１０℃／ｍｉｎである場合、１４９～１６６℃でＤＳＣ（ＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌＳｃａｎｎｉｎｇＣａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ）吸熱転移ピークを有する、請求項２６に記載のＨ形結晶。

【請求項29】

テトラヒドロフランの溶媒和物である、請求項２６に記載のＨ形結晶。

【請求項30】

１）請求項２６に記載の化学式Ｉで表される化合物をテトラヒドロフランに溶解するステップと、
２）前記ステップ１）で得た溶液を常温で徐々に冷却し１～２４時間撹拌するステップとを含む、請求項２６に記載のＨ形結晶の製造方法。

【請求項31】

粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１２．０３°、１５．１９°、２１．７７°、２２．８１°、２４．２１°及び２７．１１°の回折角（２θ±０．２°）でピークを有する、下記化学式１で表される化合物のＩ形結晶。
［化学式１］

【請求項32】

前記化学式１で表される化合物のＩ形結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、７．５６°、９．８４°、１０．０８°、１０．５６°、１０．８３°、１１．８４°、１２．４１°、１２．８７°、１３．５４°、１４．５２°、１４．７５°、１５．９０°、１６．４５°、１６．９０°、１７．８６°、１８．１７°、１８．５５°、１８．９５°、１９．６２°、２０．３９°、２０．９９°、２２．０４°、２２．４３°、２２．９９°、２３．５５°、２４．３６°、２５．２６°、２５．７８°、２７．３１°、２７．７９°、２８．８８°及び３０．８３°の回折角（２θ±０．２°）で一つ以上のピークをさらに含むものである、請求項３１に記載のＩ形結晶。

【請求項33】

昇温速度が１０℃／ｍｉｎである場合、２８１～２８５℃でＤＳＣ（ＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌＳｃａｎｎｉｎｇＣａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ）吸熱転移ピークを有する、請求項３１に記載のＩ形結晶。

【請求項34】

１）請求項３１に記載の化学式１で表される化合物を水に添加して還流するステップと、
２）常温で徐々に冷却し１～２４時間撹拌するステップとを含む、請求項３１に記載のＩ形結晶の製造方法。

【請求項35】

請求項１～３のいずれかに記載のＡ形結晶、請求項５～７のいずれかに記載のＢ形結晶、請求項９～１１のいずれかに記載のＣ形結晶、請求項１３～１５のいずれかに記載のＤ形結晶、請求項１７～１９のいずれかに記載のＥ形結晶、請求項２１～２４のいずれかに記載のＧ形結晶、請求項２６～２９のいずれかに記載のＨ形結晶、又は請求項３１～３３のいずれかに記載のＩ形結晶、及び薬学的に許容される担体を含有する、癌疾患の治療又は予防用医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、特定の粉末Ｘ線回折パターンで定義される新規なＰ１３Ｋ阻害剤の結晶多形及びその製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３ｋｉｎａｓｅ；ＰＩ３Ｋ）は、タンパク質の代わりに脂質分子をリン酸化する脂質キナーゼ（ｌｉｐｉｄｋｉｎａｓｅ）であって、細胞生存（ｃｅｌｌｓｕｒｖｉｖａｌ）、シグナル伝達（ｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ）、細胞膜透過の調節（ｃｏｎｔｒｏｌｏｆｍｅｍｂｒａｎｅｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ）などで重要な役割を果たす。これらの調節に問題が生じると、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患などが発生する。

【0003】

近年、ＰＩ３キナーゼに対して選択的阻害効果を示す新規な構造の化合物を開発する研究の結果が報告されており、具体的に、国際公開特許ＷＯ２０１６／２０４４２９号は、ＰＩ３キナーゼ阻害活性を有し、癌、自己免疫疾患、及び呼吸器疾患などの治療に有効な化合物を開示しており、本明細書において参考文献として含まれる。

【0004】

医薬品の製造過程において、適正な投与剤形を設計する際には、医薬品原料の物理的な状態、即ち、結晶質であるかそれとも非晶質であるかが非常に重要である。

【0005】

しかし、結晶形の原料は、溶解度が低いため、単位重量あたりの生体利用率が低くなってしまう問題がある。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】国際公開特許ＷＯ２０１６／２０４４２９号

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本発明の目的は、非吸湿性及び安定性に優れ、高い血中濃度を示し、薬剤学的製剤に適したＰ１３Ｋ阻害剤の結晶多形及びその製造方法を提供することである。

【0008】

本発明の目的は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、６．７１°、７．３６°、９．３９°、１２．３４°、２０．７６°及び２４．１３°の回折角（２θ±０．２°）でピークを有する、下記化学式１で表される化合物のＡ形結晶を提供することである。
［化学式１］

【0009】

本発明の他の目的は、前記化学式１で表される化合物をＣ_１～Ｃ_４アルコールに溶解するステップと、２）前記ステップ１）で得た溶液を常温で徐々に冷却し１～２４時間撹拌するステップとを含む、前記Ａ形結晶の製造方法を提供することである。

【0010】

本発明の他の目的は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、３．３４°、６．２０°、７．０６°、９．４５°、１８．８２°及び２４．９７°の回折角（２θ±０．２°）でピークを有する、下記化学式１で表される化合物のＢ形結晶を提供することである。
[化学式１]

【0011】

本発明の他の目的は、前記化学式１で表される化合物をアセトンに溶解するステップと、２）前記ステップ１）で得た溶液を常温で徐々に冷却し１～２４時間撹拌するステップとを含む、前記Ｂ形結晶の製造方法を提供することである。

【0012】

本発明の他の目的は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、３．７２°、６．２７°、７．２２°、９．５８°、１８．９０°及び２５．１４°の回折角（２θ±０．２°）でピークを有する、下記化学式１で表される化合物のＣ形結晶を提供することである。
［化学式１］

【0013】

本発明の他の目的は、１）請求項７に化学式１で表される化合物をＣ_１～Ｃ_４アルコールに溶解するステップと、２）前記ステップ１）で得た溶液に水を滴加するステップと、３）常温で徐々に冷却し１～２４時間撹拌するステップとを含む、前記Ｃ形結晶の製造方法を提供することである。

【0014】

本発明の他の目的は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、３．７７°、６．１４°、６．８８°、７．５１°、９．２５°及び９．９２°の回折角（２θ±０．２°）でピークを有する、下記化学式１で表される化合物のＤ形結晶を提供することである。
［化学式１］

【0015】

本発明の他の目的は、１）前記化学式１で表される化合物をアセトニトリルに溶解するステップと、２）前記ステップ１）で得た溶液を常温で徐々に冷却し１～２４時間撹拌するステップとを含む、前記Ｄ形結晶の製造方法を提供することである。

【0016】

本発明の他の目的は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、３．８１°、６．２５°、６．９８°、７．６１°、９．３５°及び２６．７４°の回折角（２θ±０．２°）でピークを有する、下記化学式１で表される化合物のＥ形結晶を提供することである。
［化学式１］

【0017】

本発明の他の目的は、１）前記化学式１で表される化合物をアセトニトリルに溶解するステップと、２）前記ステップ１）で得た溶液に水を滴加するステップと、３）常温で徐々に冷却し１～２４時間撹拌するステップとを含む、前記Ｅ形結晶の製造方法を提供することである。

【0018】

本発明の他の目的は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、７．３３°、８．５６°、９．６９°、９．９４°、１９．９７°及び２５．３７°の回折角（２θ±０．２°）でピークを有する、下記化学式１で表される化合物のＧ形結晶を提供することである。
［化学式１］

【0019】

本発明の他の目的は、１）前記化学式１で表される化合物を１，４－ジオキサンに溶解するステップと、２）前記ステップ１）で得た溶液を常温で徐々に冷却し１～２４時間撹拌するステップとを含む、前記Ｇ形結晶の製造方法を提供することである。

【0020】

本発明の他の目的は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、７．４８°、１０．２４°、１０．３５°、１１．１０°、１３．５５°及び１５．１８°の回折角（２θ±０．２°）でピークを有する、下記化学式１で表される化合物のＨ形結晶を提供することである。
［化学式１］

【0021】

本発明の他の目的は、１）前記化学式１で表される化合物をテトラヒドロフランに溶解するステップと、２）前記ステップ１）で得た溶液を常温で徐々に冷却し１～２４時間撹拌するステップとを含む、前記Ｈ形結晶の製造方法を提供することである。

【0022】

本発明の他の目的は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１２．０３°、１５．１９°、２１．７７°、２２．８１°、２４．２１°及び２７．１１°の回折角（２θ±０．２°）でピークを有する、下記化学式Ｉで表される化合物のＩ形結晶を提供することである。
[化学式１]

【0023】

本発明の他の目的は、１）前記化学式Ｉで表される化合物を水に添加して還流するステップと、２）常温で徐々に冷却し１～２４時間撹拌するステップとを含む、前記Ｉ形結晶の製造方法を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0024】

そこで本発明者らは、Ｐ１３キナーゼ阻害活性を有するものとして知られているヘテロアリール誘導体の一つである（Ｓ）－４－（（１－（４，８－ジクロロ－１－オキソ－２－フェニル－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５（８Ｈ）－オン（以下、化学式１の化合物）を製剤学的に用いるために、長期間安定性を保ち、かつ産業化にも適用可能な形態を開発するため鋭意研究に努めてきた。その結果、特定の粉末Ｘ線回折パターンを有する前記化合物の結晶多形は、吸湿性が低いため製剤化に有利であり、加速、長期、苛酷といった保存条件下における安定性、熱安定性、ｐＨに対する安定性に優れ、長期にわたって含量の変化なく安定的に保持可能であることが分かった。また、前記化合物の結晶多形は、血中濃度が高く優れた薬理効果を示し、生体利用率が高く少量の服用でも優れた治療効果を示すことを確認して本発明を完成した。
［化学式１］

【0025】

本発明では、Ｐ１３Ｋ阻害剤の結晶多形及びその製造方法を提供する。

【0026】

結晶形は、安定していて持続的放出調節製剤の製造にメリットがあるため、特別なケースを除き、医薬品の製剤ではほとんどが結晶形原料を使用する。

【0027】

本発明のＰ１３Ｋ阻害剤の結晶多形は、純度が高く、安全で、熱や湿度に対する安定性に優れ、長期にわたって含量の変化なく安定的に保持可能である。従って、本発明のＰ１３Ｋ阻害剤の結晶多形を用いて製剤を製造する際、そしてこれを含有する製剤を製造した後にも同一の状態を保持し、長期にわたって製剤の含量均一性を安定的に保ち、類縁物質の発生が非常に少なく、優れた安定性を長期間保持できる。また、ＰＩ３Ｋ阻害剤の結晶多形は、大量生産にも容易に適用可能であり、前記化合物の結晶多形は、非吸湿性を示すため、医薬品の加工及び保存に非常に有利で、製剤化が容易である。

【0028】

本発明のＰ１３Ｋ阻害剤の結晶多形は、血中濃度が高く優れた薬理効果を示すため、癌疾患を治療できる医薬組成物の新規な有効成分として有用である。

【0029】

本発明のＰ１３Ｋ阻害剤の結晶多形は、経口投与した際に、生体利用率が高く少量の服用でも優れた治療効果を示し、患者の服薬の利便性を著しく改善できる。また、本発明のＰ１３Ｋ阻害剤の結晶多形は、作用の開始が早く、熱力学的に安定した形態である。

【0030】

また、本発明のＰ１３Ｋ阻害剤の結晶多形の製造方法は、低コストで高い収率及び純度を示すため、大量生産が可能である。

【0031】

本明細書において、用語「結晶多形」とは、構成粒子の配列が規則的でありつつも結晶の構成単位が同じでその配列状態のみが異なるものを意味する。

【0032】

以下、本発明を詳しく説明する。

【0033】

Ａ形結晶
本発明は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、６．７１°、７．３６°、９．３９°、１２．３４°、２０．７６°及び２４．１３°の回折角（２θ±０．２°）でピークを有する、下記化学式Ｉで表される化合物のＡ形結晶を提供する。
［化学式１］

【0034】

本発明のＡ形結晶は、純度が高く、安全で、熱や湿度に対する安定性に優れ、長期にわたって含量の変化なく安定的に保持可能である。従って、本発明のＡ形結晶を用いて製剤を製造する際、そしてこれを含有する製剤を製造した後にも同一の状態を保持し、長期にわたって製剤の含量均一性を安定的に保ち、大量生産にも容易に適用可能である。また、本発明のＡ形結晶は、血中濃度及び生体利用率が高く、優れた薬理効果を示す。従って、本発明のＡ形結晶は、癌疾患を治療できる医薬組成物の新規な有効成分として有用である。また、本発明のＡ形結晶は、経口投与した際に、生体利用率が高く少量の服用でも優れた治療効果を示し、安全で副作用が少なく、患者の服薬の利便性を著しく改善できる。

【0035】

本発明の一実施形態において、前記化学式Ｉで表される化合物のＡ形結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、５．７５°、８．１９°、９．８７°、１１．１２°、１３．７１°、１６．１２°、１７．８８°、１８．９０°、１９．７１°、２３．２１°、２５．１８°及び２７．０９°の回折角（２θ±０．２°）から選択される一つ以上のピークをさらに含むことができる。

【0036】

本発明の一実施形態において、前記化学式１で表される化合物のＡ形結晶は、粉末Ｘ線回折パターンがＣｕＫα放射線を用いて作られたものであってもよい。

【0037】

本発明の前記化学式Ｉで表される化合物のＡ形結晶は、〔図１〕に表される粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）スペクトルと実質的に同一のスペクトルを有する。

【0038】

前記化学式Ｉで表される化合物は、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ及びＰＩ３Ｋγからなる群より選択されるＰＩ３キナーゼに対して選択的に阻害することができる。

【0039】

前記化学式Ｉで表される化合物のＡ形結晶は、昇温速度が１０℃／ｍｉｎである場合、１７８～１８５℃でＤＳＣ（ＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌＳｃａｎｎｉｎｇＣａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ）吸熱転移ピークを示すことができる。具体的には、〔図２〕のようなＤＳＣスペクトルを有するものであってもよい。

【0040】

本発明の一実施形態において、化学式Ｉで表される化合物のＡ形結晶は、無溶媒和物で、無水物であってもよい。

【0041】

Ａ形結晶の製造方法
本発明は、１）前記化学式１で表される化合物をＣ_１～Ｃ_４アルコールに溶解するステップと、２）前記ステップ１）で得た溶液を常温で徐々に冷却し１～２４時間撹拌するステップとを含む、前記Ａ形結晶の製造方法を提供する。

【0042】

本発明のＡ形結晶の製造方法は、低コストで高い収率及び純度を示すため、大量生産が可能である。

【0043】

本発明において、官能基「Ｃ_ｘ」のｘは、炭素数を表し、Ｃ_ｘ～Ｃ_ｙは、炭素数ｘ以上、ｙ以下を有する作用基を意味する。

【0044】

本発明において、用語「アルコール」とは、ヒドロキシル基がアルキル又は置換されたアルキル基の炭素原子に結合された化合物を意味し、具体的には、アルコール類は、線状又は分岐状のＣ_１－Ｃ_４アルキル基又は置換されたアルキル基の炭素原子にヒドロキシル基が結合されたアルコールを意味する。Ｃ_１－Ｃ_４アルコールの例としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどが挙げられ、具体的に、前記ステップ１）で、溶媒としてエタノールを使用することができる。

【0045】

本明細書において、用語「アルキル基」とは、線状（ｌｉｎｅａｒ）の飽和炭化水素基又は分岐状（ｂｒａｎｃｈｅｄ）の飽和炭化水素基を意味し、「置換されたアルキル基」とは、アルキル基の炭素と結合された置換基がヒドロキシ、シアノ、ハローなどで置換されたものを意味する。

【0046】

本発明の一実施形態において、前記ステップ１）は、還流撹拌するステップであってもよい。具体的には、本明細書において、用語「還流撹拌」とは、還流条件で撹拌を行うことを意味し、用語「還流条件」とは、液体が沸騰し、沸騰した液体の蒸気が凝縮されて液体の下に戻ることによって稼働される条件を意味する。具体的には、ステップ１）において、Ｃ_１～Ｃ_４アルコールの蒸気が凝縮されて液体の下に戻ることによって、化学式Ｉで表される化合物を撹拌して溶解することを意味する。

【0047】

本発明の一実施形態において、前記ステップ２）は、ステップ１）で得た溶液を常温で徐々に冷却するステップを含むことができる。具体的には、前記冷却するステップで急激な冷却は、生成されるＡ形結晶の相転移などをもたらし得るため、なるべく一定の速度で徐々に冷却するのが好ましく、例えば、１分あたりに０．１℃～１０℃の速度で冷却することができ、自然冷却などの方法を用いることもできる。前記自然冷却は、単に熱処理に使用された熱源を除去するだけのことを言い、このように熱源を除去するだけでも充分な冷却速度が得られる。

【0048】

本発明において、用語「常温」とは、加温又は減温されていない自然のままの温度であり、約１０℃～３０℃、約２５℃もしくは約２３℃の温度を意味する。

【0049】

前記Ａ形結晶の製造方法は、下記ステップ３）をさらに含むことができる。

【0050】

本発明の一実施形態において、ステップ３）は、ステップ２）で得た固体を濾過してエタノール、アセトン、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、水及びこれらの混合物からなる群より選択されるいずれか一つの溶媒で洗浄するステップであってもよい。具体的には、前記ステップ３）で用いられる溶媒は、エタノールであってもよい。

【0051】

前記Ａ形結晶の製造方法は、下記ステップ４）をさらに含むことができる。

【0052】

本発明の一実施形態において、ステップ４）は、ステップ３）で得た洗浄された固体を３０～６０℃の温度で乾燥するステップであってもよく、具体的には、３５～５５℃の温度で熱風乾燥することができる。

【0053】

Ｂ形結晶
本発明は、粉末Ｘ線回折解析パターンにおいて、３．３４°、６．２０°、７．０６°、９．４５°、１８．８２°及び２４．９７°の回折角（２θ±０．２°）でピークを有する、前記化学式１で表される化合物のＢ形結晶を提供する。

【0054】

本発明のＢ形結晶は、純度が高く、安全で、熱や湿度に対する安定性に優れ、長期にわたって含量の変化なく安定的に保持可能である。従って、本発明のＢ形結晶を用いて製剤を製造する際、そしてこれを含有する製剤を製造した後にも同一の状態を保持し、長期にわたって製剤の含量均一性を安定的に保ち、大量生産にも容易に適用可能である。また、本発明のＢ形結晶は、血中濃度及び生体利用率が高く、優れた薬理効果を示す。従って、本発明のＢ形結晶は、癌疾患を治療できる医薬組成物の新規な有効成分として有用である。また、本発明のＢ形結晶は、経口投与した際に、生体利用率が高く少量の服用でも優れた治療効果を示し、安全で副作用が少なく、患者の服薬の利便性を著しく改善できる。

【0055】

本発明の一実施形態において、前記化学式Ｉで表される化合物のＢ形結晶は、粉末Ｘ線回折解析パターンにおいて、７．３３°、８．０６°、８．２５°、１３．８９°、１６．２２°及び２６．４２°の回折角（２θ±０．２°）で一つ以上のピークをさらに含むことができる。

【0056】

本発明の一実施形態において、前記化学式Ｉで表される化合物のＢ形結晶は、粉末Ｘ線回折解析パターンがＣｕＫα放射線を用いて作られたものであってもよい。

【0057】

本発明の前記化学式Ｉで表される化合物のＢ形結晶は、〔図３〕に表される粉末Ｘ線回折解析（ＰＸＲＤ）スペクトルと実質的に同一のスペクトルを有する。

【0058】

【0059】

前記化学式Ｉで表される化合物のＢ形結晶は、昇温速度が１０℃／ｍｉｎである場合、１８７～１９４℃でＤＳＣ（ＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌＳｃａｎｎｉｎｇＣａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ）吸熱転移ピークを示すことができる。具体的には、〔図４〕のようなＤＳＣスペクトルを有するものであってもよい。

【0060】

本発明の一実施形態において、化学式Ｉで表される化合物のＢ形結晶は、無溶媒和物で、無水物であってもよい。

【0061】

Ｂ形結晶の製造方法
本発明は、１）前記化学式１で表される化合物をＣ_３－Ｃ_１０ケトンに溶解するステップと、２）前記ステップ１）で得た溶液を常温で徐々に１～２４時間撹拌するステップとを含む、前記Ｂ形結晶の製造方法を提供する。

【0062】

本発明のＢ形結晶の製造方法は、低コストで高い収率及び純度を示すため、大量生産が可能である。

【0063】

本明細書において、用語「ケトン」とは、有機溶媒の一種であって、ケトンの主鎖の炭素数がＣ_３－Ｃ_１０であってもよく、ここで主鎖は、線状又は分岐状であってもよく、ケトンの例としては、アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトンなどが挙げられる。具体的に、前記ステップ１）で、溶媒としてアセトンを使用することができる。

【0064】

前記ステップ１）は、還流撹拌するステップであってもよい。その内容に関しては、Ａ形結晶の製造方法で説明したものと同様である。

【0065】

前記Ｂ形結晶の製造方法は、下記ステップ３）をさらに含むことができる。

【0066】

本発明の一実施形態において、ステップ３）は、ステップ２）で得た固体を濾過してエタノール、アセトン、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、水及びこれらの混合物からなる群より選択されるいずれか一つの溶媒で洗浄するステップをさらに含むことができる。具体的には、前記ステップ３）で用いられる溶媒は、アセトンであってもよい。

【0067】

本発明において、用語「常温」に関しては、Ａ形結晶の製造方法で説明した内容と同様である。

【0068】

前記Ｂ形結晶の製造方法は、下記ステップ４）をさらに含むことができる。

【0069】

【0070】

Ｃ形結晶
本発明は、粉末Ｘ線回折解析パターンにおいて、３．７２°、６．２７°、７．２２°、９．５８°、１８．９０°及び２５．１４°の回折角（２θ±０．２°）でピークを有する、前記化学式１で表される化合物のＣ形結晶を提供する。

【0071】

本発明のＣ形結晶は、純度が高く、安全で、熱や湿度に対する安定性に優れ、長期にわたって含量の変化なく安定的に保持可能である。従って、本発明のＣ形結晶を用いて製剤を製造する際、そしてこれを含有する製剤を製造した後にも同一の状態を保持し、長期にわたって製剤の含量均一性を安定的に保ち、大量生産にも容易に適用可能である。また、本発明のＣ形結晶は、血中濃度及び生体利用率が高く、優れた薬理効果を示す。従って、本発明のＣ形結晶は、癌疾患を治療できる医薬組成物の新規な有効成分として有用である。また、本発明のＣ形結晶は、経口投与した際に、生体利用率が高く少量の服用でも優れた治療効果を示し、安全で副作用が少なく、患者の服薬の利便性を著しく改善できる。

【0072】

本発明の一実施形態において、前記化学式１で表される化合物のＣ形結晶は、粉末Ｘ線回折解析パターンにおいて、５．１１°、７．４２°、８．０９°、１０．１５°、１３．０８°、１６．３７°、及び２６．５３°、及び３１．４３°の回折角（２θ±０．２°）で一つ以上のピークをさらに含むことができる。

【0073】

本発明の一実施形態において、前記化学式１で表される化合物のＣ形結晶は、粉末Ｘ線回折解析パターンがＣｕＫα放射線を用いて作られたものであってもよい。

【0074】

本発明の前記化学式１で表される化合物のＣ形結晶は、〔図５〕に表される粉末Ｘ線回折解析（ＰＸＲＤ）スペクトルと実質的に同一のスペクトルを有する。

【0075】

前記化学式１で表される化合物は、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ及びＰＩ３Ｋγからなる群より選択されるＰＩ３キナーゼに対して選択的に阻害することができる。

【0076】

前記化学式１で表される化合物のＣ形結晶は、昇温速度が１０℃／ｍｉｎである場合、１８６～１９２℃でＤＳＣ（ＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌＳｃａｎｎｉｎｇＣａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ）吸熱転移ピークを示すことができる。具体的には、〔図６〕のようなＤＳＣスペクトルを有するものであってもよい。

【0077】

本発明の一実施形態において、化学式Ｉで表される化合物のＣ形結晶は、無溶媒和物で、無水物であってもよい。

【0078】

Ｃ形結晶の製造方法
本発明の他の様態は、１）前記化学式Ｉで表される化合物をＣ_１～Ｃ_４アルコールに溶解するステップと、２）前記ステップ１）で得た溶液に水を滴加するステップと、３）常温で徐々に冷却し１～２４時間撹拌するステップとを含む、前記Ｃ形結晶の製造方法を提供する。

【0079】

本発明のＣ形結晶の製造方法は、低コストで高い収率及び純度を示すため、大量生産が可能である。

【0080】

前記Ｃ_１－Ｃ_４アルコールに関しては、Ａ形結晶の製造方法で説明した内容と同様であり、具体的に、前記ステップ１）で、溶媒としてエタノールを使用することができる。

【0081】

本発明の一実施形態において、前記ステップ１）は、還流撹拌するステップであってもよい。その内容に関しては、Ａ形結晶の製造方法で説明したものと同様である。

【0082】

本発明の一実施形態において、前記ステップ２）は、ステップ１）で得た溶液に水を滴加することができ、ここで、ステップ１）で得た溶液と水は、１～２：１～２の体積比（Ｖｏｌｕｍｅｒａｔｉｏ）で混合することができる。

【0083】

本発明の一実施形態において、前記ステップ３）は、ステップ２）で得た溶液を常温で徐々に冷却するステップを含むことができる。その内容に関しては、Ａ形結晶の製造方法で説明したものと同様である。

【0084】

前記Ｃ形結晶の製造方法は、下記ステップ４）をさらに含むことができる。

【0085】

本発明の一実施形態において、ステップ４）は、ステップ３）で得た固体を濾過してエタノール、アセトン、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、水及びこれらの混合物からなる群より選択されるいずれか一つの溶媒で洗浄するステップをさらに含むことができる。具体的には、前記ステップ４）で用いられる溶媒は、エタノールであってもよい。

【0086】

本発明において、用語「常温」に関しては、Ａ形結晶の製造方法で説明した内容と同様である。

【0087】

前記Ｃ形結晶の製造方法は、下記ステップ５）をさらに含むことができる。

【0088】

本発明の一実施形態において、ステップ５）は、ステップ４）で得た洗浄された固体を３０～６０℃の温度で乾燥するステップであってもよく、具体的には、３５～５５℃の温度で熱風乾燥することができる。

【0089】

Ｄ形結晶
本発明は、粉末Ｘ線回折解析パターンにおいて、３．７７°、６．１４°、６．８８°、７．５１°、９．２５°及び９．９２°の回折角（２θ±０．２°）でピークを有する、前記化学式１で表される化合物のＤ形結晶を提供する。

【0090】

本発明のＤ形結晶は、純度が高く、安全で、熱や湿度に対する安定性に優れ、長期にわたって含量の変化なく安定的に保持可能である。従って、本発明のＤ形結晶を用いて製剤を製造する際、そしてこれを含有する製剤を製造した後にも同一の状態を保持し、長期にわたって製剤の含量均一性を安定的に保ち、大量生産にも容易に適用可能である。また、本発明のＤ形結晶は、血中濃度及び生体利用率が高く、優れた薬理効果を示す。従って、本発明のＤ形結晶は、癌疾患を治療できる医薬組成物の新規な有効成分として有用である。また、本発明のＤ形結晶は、経口投与した際に、生体利用率が高く少量の服用でも優れた治療効果を示し、安全で副作用が少なく、患者の服薬の利便性を著しく改善できる。

【0091】

本発明の一実施形態において、前記化学式１で表される化合物のＤ形結晶は、粉末Ｘ線回折解析パターンにおいて、１０．５７°、１２．３７°、１２．６９°、１４．０９°、１４．７９°、１５．７５°、１７．１８°、１８．１３°、１８．８５°、１９．６１°、２０．２２°、２０．９９°、２３．３９°、２３．８７°、２４．６１°、２６．４２°、２７．６３°、２９．７６°及び３０．３１°の回折角（２θ±０．２°）で一つ以上のピークをさらに含むことができる。

【0092】

本発明の一実施形態において、前記化学式Ｉで表される化合物のＤ形結晶は、粉末Ｘ線回折解析パターンがＣｕＫα放射線を用いて作られたものであってもよい。

【0093】

本発明の前記化学式Ｉで表される化合物のＤ形結晶は、〔図７〕に表される粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）スペクトルと実質的に同一のスペクトルを有する。

【0094】

【0095】

前記化学式１で表される化合物のＤ形結晶は、昇温速度が１０℃／ｍｉｎである場合、１８５～１９４℃でＤＳＣ（ＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌＳｃａｎｎｉｎｇＣａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ）吸熱転移ピークを示すことができる。具体的には、〔図８〕のようなＤＳＣスペクトルを有するものであってもよい。

【0096】

本発明の一実施形態において、化学式Ｉで表される化合物のＤ形結晶は、無溶媒和物で、無水物であってもよい。

【0097】

Ｄ形結晶の製造方法
本発明の他の様態は、１）前記化学式Ｉで表される化合物をＣ_１－Ｃ_６ニトリルに溶解するステップと、２）前記ステップ１）で得た溶液を常温で徐々に冷却し１～２４時間撹拌するステップとを含む、前記Ｄ形結晶の製造方法を提供する。

【0098】

本発明のＤ形結晶の製造方法は、低コストで高い収率及び純度を示すため、大量生産が可能である。

【0099】

本明細書において、用語「ニトリル」とは、ＣＮで表され、Ｃ_１－Ｃ_６ニトリルは、揮発性の高い有機溶媒を意味する。ニトリルの例としては、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリルなどが挙げられる。具体的に、前記ステップ１）で、溶媒としてアセトニトリルを使用することができる。

【0100】

【0101】

本発明の一実施形態において、前記ステップ２）は、ステップ１）で得た溶液を常温で徐々に冷却するステップを含むことができる。その内容に関しては、Ａ形結晶の製造方法で説明したものと同様である。

【0102】

前記Ｄ形結晶の製造方法は、下記ステップ３）をさらに含むことができる。

【0103】

【0104】

本発明において、用語「常温」に関しては、Ａ形結晶の製造方法で説明した内容と同様である。

【0105】

前記Ｄ形結晶の製造方法は、下記ステップ４）をさらに含むことができる。

【0106】

【0107】

Ｅ形結晶
本発明は、粉末Ｘ線回折解析パターンにおいて、３．８１°、６．２５°、６．９８°、７．６１°、９．３５°及び２６．７４°の回折角（２θ±０．２°）でピークを有する、前記化学式Ｉで表される化合物のＥ形結晶を提供する。

【0108】

本発明のＥ形結晶は、純度が高く、安全で、熱や湿度に対する安定性に優れ、長期にわたって含量の変化なく安定的に保持可能である。従って、本発明のＥ形結晶を用いて製剤を製造する際、そしてこれを含有する製剤を製造した後にも同一の状態を保持し、長期にわたって製剤の含量均一性を安定的に保ち、大量生産にも容易に適用可能である。また、本発明のＥ形結晶は、血中濃度及び生体利用率が高く、優れた薬理効果を示す。本発明のＥ形結晶は、癌疾患を治療できる医薬組成物の新規な有効成分として有用である。また、本発明のＥ形結晶は、経口投与した際に、生体利用率が高く少量の服用でも優れた治療効果を示し、安全で副作用が少なく、患者の服薬の利便性を著しく改善できる。

【0109】

本発明の一実施形態において、前記化学式１で表される化合物のＥ形結晶は、粉末Ｘ線回折解析パターンにおいて、１０．２９°、１０．６７°、１２．０４°、１２．３６°、１３．５１°、１４．２８°、１４．７６°、１５．１６°、１５．８７°、１６．２８°、１６．９８°、１７．８９°、１８．７１°、１９．４７°、１９．７７°、２０．６６°、２１．０７°、２２．５６°、２３．０４°、２３．５６°、２４．９８°、２５．３９°、２５．７７°、２７．１１°、２８．０８°、２８．３４°及び２９．２４°の回折角（２θ±０．２°）で一つ以上のピークをさらに含むことができる。

【0110】

本発明の一実施形態において、前記化学式１で表される化合物のＥ形結晶は、粉末Ｘ線回折解析パターンがＣｕＫα放射線を用いて作られたものであってもよい。

【0111】

本発明の前記化学式１で表される化合物のＥ形結晶は、〔図９〕に表される粉末Ｘ線回折解析（ＰＸＲＤ）スペクトルと実質的に同一のスペクトルを有する。

【0112】

【0113】

前記化学式１で表される化合物のＥ形結晶は、昇温速度が１０℃／ｍｉｎである場合、１９６～２１１℃でＤＳＣ（ＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌＳｃａｎｎｉｎｇＣａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ）吸熱転移ピークを示すことができる。具体的には、〔図１０〕のようなＤＳＣスペクトルを有するものであってもよい。

【0114】

本発明の一実施形態において、化学式１で表される化合物のＥ形結晶は、無溶媒和物で、無水物であってもよい。

【0115】

Ｅ形結晶の製造方法
本発明は、１）前記化学式１で表される化合物をＣ_１－Ｃ_６ニトリルに溶解するステップと、２）前記ステップ１）で得た溶液に水を滴加するステップと、３）常温で１～２４時間撹拌するステップとを含む、前記Ｅ形結晶の製造方法を提供する。

【0116】

本発明のＥ形結晶の製造方法は、低コストで高い収率及び純度を示すため、大量生産が可能である。

【0117】

前記Ｃ_１－Ｃ_６ニトリルに関しては、Ｄ形結晶の製造方法で説明した内容と同様であり、具体的に、前記ステップ１）で、溶媒としてアセトニトリルを用いることができるが、これに限定されない。

【0118】

【0119】

本発明の一実施形態において、前記ステップ２）は、ステップ１）で得た溶液に水を滴加することができ、ここで、ステップ１）で得た溶液と水は、１～２：１～２の体積比（Ｖｏｌｕｍｅｒａｔｉｏ）で混合されることができるが、これに限定されない。

【0120】

前記Ｅ形結晶の製造方法は、下記ステップ４）をさらに含むことができる。

【0121】

【0122】

本発明において、用語「常温」に関しては、Ａ形結晶の製造方法で説明した内容と同様である。

【0123】

前記Ｅ形結晶の製造方法は、下記ステップ５）をさらに含むことができる。

【0124】

【0125】

Ｇ形結晶
本発明は、粉末Ｘ線回折解析パターンにおいて、７．３３°、８．５６°、９．６９°、９．９４°、１９．９７°及び２５．３７°の回折角（２θ±０．２°）でピークを有する、前記化学式１で表される化合物のＧ形結晶を提供する。

【0126】

本発明の一実施形態において、前記化学式１で表される化合物のＧ形結晶は、前記化学式１で表される化合物の１，４－ジオキサン溶媒和物であってもよい。具体的には、前記Ｇ形結晶は、前記化学式Ｉで表される化合物の１，４－ジオキサン溶媒和物であってもよく、より具体的には、前記Ｇ形結晶である前記化学式Ｉで表される化合物の溶媒和物において、前記化学式Ｉで表される化合物と１，４－ジオキサンとのモル比は１：１～３であってもよく、具体的には、１：１であってもよい。

【0127】

本発明の前記化学式１で表される化合物の１，４－ジオキサン溶媒和物であるＧ形結晶は、純度が高く、安全で、熱や湿度に対する安定性に優れ、長期にわたって含量の変化なく安定的に保持可能である。従って、本発明の前記化学式１で表される化合物の１，４－ジオキサン溶媒和物であるＧ形結晶を用いて製剤を製造する際、そしてこれを含有する製剤を製造した後にも同一の状態を保持し、長期にわたって製剤の含量均一性を安定的に保ち、大量生産にも容易に適用可能である。

【0128】

また、本発明の前記化学式１で表される化合物の１，４－ジオキサン溶媒和物であるＧ形結晶は、非吸湿性を示すため、医薬品の加工及び保存において非常に有利で、製剤化が容易である。

【0129】

また、本発明の前記化学式１で表される化合物の１，４－ジオキサン溶媒和物であるＧ形結晶は、血中濃度及び生体利用率が高く、優れた薬理効果を示す。

【0130】

従って、本発明の前記化学式１で表される化合物の１，４－ジオキサン溶媒和物であるＧ形結晶は、癌疾患を治療できる医薬組成物の新規な有効成分として有用である。

【0131】

本発明の一実施形態において、前記化学式Ｉで表される化合物のＧ形結晶は、粉末Ｘ線回折解析パターンにおいて、４．９４°、１３．３４°及び１５．５３°の回折角（２θ±０．２°）で一つ以上のピークをさらに含むことができる。

【0132】

本発明の一実施形態において、前記化学式Ｉで表される化合物のＧ形結晶は、粉末Ｘ線回折解析パターンがＣｕＫα放射線を用いて作られたものであってもよい。

【0133】

本発明の前記化学式Ｉで表される化合物の１，４－ジオキサン溶媒和物であるＧ形結晶は、〔図１１〕に表される粉末Ｘ線回折解析（ＰＸＲＤ）スペクトルと実質的に同一のスペクトルを有する。

【0134】

前記化学式１で表される化合物の１，４－ジオキサン溶媒和物であるＧ形結晶は、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ及びＰＩ３Ｋγからなる群より選択されるＰＩ３キナーゼに対して選択的に阻害することができる。

【0135】

前記化学式Ｉで表される化合物の１，４－ジオキサン溶媒和物Ｇ形結晶は、昇温速度が１０℃／ｍｉｎである場合、１５４～１６１℃及び１７３～１９０℃でＤＳＣ（ＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌＳｃａｎｎｉｎｇＣａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ）吸熱転移ピークを示すことができる。具体的には、〔図１２〕のようなＤＳＣスペクトルを有するものであってもよい。

【0136】

Ｇ形結晶の製造方法
本発明は、１）前記化学式Ｉで表される化合物を１，４－ジオキサンに溶解するステップと、２）前記ステップ１）で得た溶液を常温で徐々に冷却し１～２４時間撹拌するステップとを含む、前記化学式１で表される化合物の１，４－ジオキサン溶媒和物であるＧ形結晶の製造方法を提供する。

【0137】

本発明の前記化学式１で表される化合物の１，４－ジオキサン溶媒和物であるＧ形結晶の製造方法は、低コストで高い収率及び純度を示すため、大量生産が可能である。

【0138】

【0139】

【0140】

前記Ｇ形結晶の製造方法は、下記ステップ３）をさらに含むことができる。

【0141】

【0142】

本発明において、用語「常温」に関しては、Ａ形結晶の製造方法で説明した内容と同様である。

【0143】

前記Ｇ形結晶の製造方法は、下記ステップ４）をさらに含むことができる。

【0144】

【0145】

Ｈ形結晶
本発明の他の実施例は、粉末Ｘ線回折解析パターンにおいて、７．４８°、１０．２４°、１０．３５°、１１．１０°、１３．５５°及び１５．１８°の回折角（２θ±０．２°）でピークを有する、前記化学式１で表されるＨ形結晶を提供する。

【0146】

本発明の一実施形態において、前記化学式Ｉで表される化合物のＨ形結晶は、前記化学式１で表される化合物のテトラヒドロフラン溶媒和物であってもよい。具体的には、前記Ｈ形結晶は、前記化学式Ｉで表される化合物のテトラヒドロフラン溶媒和物であってもよく、より具体的には、前記Ｈ形結晶である前記化学式１で表される化合物の溶媒和物において、前記化学式Ｉで表される化合物とテトラヒドロフランとのモル比が１：１～３であってもよく、具体的には、１：１であってもよい。

【0147】

本発明の前記化学式１で表される化合物のテトラヒドロフラン溶媒和物であるＨ形結晶は、純度が高く、安全で、熱や湿度に対する安定性に優れ、長期にわたって含量の変化なく安定的に保持可能である。

【0148】

本発明の前記化学式１で表される化合物のテトラヒドロフラン溶媒和物であるＨ形結晶を用いて製剤を製造する際、そしてこれを含有する製剤を製造した後にも同一の状態を保持し、長期にわたって製剤の含量均一性を安定的に保ち、大量生産にも容易に適用可能である。

【0149】

特に、本発明の前記化学式１で表される化合物のテトラヒドロフラン溶媒和物であるＨ形結晶は、非吸湿性を示すため、医薬品の加工及び保存において非常に有利で、製剤化が容易である。

【0150】

また、本発明の前記化学式１で表される化合物のテトラヒドロフラン溶媒和物であるＨ形結晶は、血中濃度及び生体利用率が高く、優れた薬理効果を示す。

【0151】

従って、本発明の前記化学式１で表される化合物のテトラヒドロフラン溶媒和物であるＨ形結晶は、癌疾患を治療できる医薬組成物の新規な有効成分として有用である。

【0152】

本発明の一実施形態において、前記化学式Ｉで表される化合物のＨ形結晶は、粉末Ｘ線回折解析パターンにおいて、８．０１°、１１．７２°、１３．１７°、１３．５９°、１５．９３°、１７．７８°、１８．２６°、１９．０３°、１９．４１°、２０．８６°、２１．２３°、２２．４１°、２３．５５°、２３．９５°、２４．８３°、２５．２６°、２５．５５°、２６．４７°、２６．８３°及び２７．９４°の回折角（２θ±０．２°）で一つ以上のピークをさらに含むことができる。

【0153】

本発明の一実施形態において、前記化学式１で表される化合物のＨ形結晶は、粉末Ｘ線回折解析パターンがＣｕＫα放射線を用いて作られたものであってもよい。

【0154】

本発明の前記化学式１で表される化合物のＨ形結晶は、〔図１３〕に表される粉末Ｘ線回折解析（ＰＸＲＤ）スペクトルと実質的に同一のスペクトルを有する。

【0155】

【0156】

前記化学式１で表される化合物のテトラヒドロフラン溶媒和物であるＨ形結晶は、昇温速度が１０℃／ｍｉｎである場合、１４９～１６６℃でＤＳＣ（ＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌＳｃａｎｎｉｎｇＣａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ）吸熱転移ピークを示すことができる。具体的には、〔図１４〕のようなＤＳＣスペクトルを有するものであってもよい。

【0157】

Ｈ形結晶の製造方法
本発明は、１）前記化学式Ｉで表される化合物をテトラヒドロフランに溶解するステップと、２）前記ステップ１）で得た溶液を常温で徐々に冷却し１～２４時間撹拌するステップとを含む、前記化学式Ｉで表される化合物のテトラヒドロフラン溶媒和物であるＨ形結晶の製造方法を提供する。

【0158】

本発明の前記化学式Ｉで表される化合物のテトラヒドロフラン溶媒和物であるＨ形結晶の製造方法は、低コストで高い収率及び純度を示すため、大量生産が可能である。

【0159】

【0160】

【0161】

前記化学式１で表される化合物のテトラヒドロフラン溶媒和物であるＨ形結晶の製造方法は、下記ステップ３）をさらに含むことができる。

【0162】

【0163】

本発明において、用語「常温」に関しては、Ａ形結晶の製造方法で説明した内容と同様である。

【0164】

前記Ｈ形結晶の製造方法は、下記ステップ４）をさらに含むことができる。

【0165】

【0166】

Ｉ形結晶
本発明は、粉末Ｘ線回折解析パターンにおいて、１２．０３°、１５．１９°、２１．７７°、２２．８１°、２４．２１°及び２７．１１°の回折角（２θ±０．２°）でピークを有する、前記化学式１で表される化合物のＩ形結晶を提供する。

【0167】

本発明のＩ形結晶は、純度が高く、安全で、熱や湿度に対する安定性に優れ、長期にわたって含量の変化なく安定的に保持可能である。従って、本発明のＩ形結晶を用いて製剤を製造する際、そしてこれを含有する製剤を製造した後にも同一の状態を保持し、長期にわたって製剤の含量均一性を安定的に保ち、大量生産にも容易に適用可能である。

【0168】

特に、Ｉ形結晶は、非吸湿性を示すため、医薬品の加工及び保存において非常に有利で、製剤化が容易である。

【0169】

また、本発明のＩ形結晶は、血中濃度が高く優れた薬理効果を示すため、癌疾患を治療できる医薬組成物の新規な有効成分として有用である。また、本発明のＩ形結晶は、経口投与した際に、生体利用率が高く少量の服用でも優れた治療効果を示し、患者の服薬の利便性を著しく改善できる。

【0170】

ＰＩ３Ｋ阻害剤の結晶多形のうちＩ形結晶は、他の結晶形に比べて生体利用率が高く優れた治療効果を示し、安全で副作用が少なく、患者の服薬の利便性を著しく改善できる。

【0171】

本発明の一実施形態において、前記化学式１で表される化合物のＩ形結晶は、粉末Ｘ線回折解析パターンにおいて、７．５６°、９．８４°、１０．０８°、１０．５６°、１０．８３°、１１．８４°、１２．４１°、１２．８７°、１３．５４°、１４．５２°、１４．７５°、１５．９０°、１６．４５°、１６．９０°、１７．８６°、１８．１７°、１８．５５°、１８．９５°、１９．６２°、２０．３９°、２０．９９°、２２．０４°、２２．４３°、２２．９９°、２３．５５°、２４．３６°、２５．２６°、２５．７８°、２７．３１°、２７．７９°、２８．８８°及び３０．８３°の回折角（２θ±０．２°）で一つ以上のピークをさらに含むことができる。

【0172】

本発明の一実施形態において、前記化学式Ｉで表される化合物のＩ形結晶は、粉末Ｘ線回折解析パターンがＣｕＫα放射線を用いて作られたものであってもよい。

【0173】

本発明の前記化学式１で表される化合物のＩ形結晶は、〔図１５〕に表される粉末Ｘ線回折解析（ＰＸＲＤ）スペクトルと実質的に同一のスペクトルを有する。

【0174】

前記化学式１で表される化合物のＩ形結晶は、昇温速度が１０℃／ｍｉｎである場合、２８１～２８５℃でＤＳＣ（ＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌＳｃａｎｎｉｎｇＣａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ）吸熱転移ピークを示すことができる。具体的には、〔図１６〕のようなＤＳＣスペクトルを有するものであってもよい。

【0175】

本発明の一実施形態において、化学式１で表される化合物のＩ形結晶は、無溶媒和物で、無水物であってもよい。

【0176】

Ｉ形結晶の製造方法
本発明は、１）前記化学式１で表される化合物を水に添加して還流するステップと、２）常温で徐々に冷却し１～２４時間撹拌するステップとを含む、前記Ｉ形結晶の製造方法を提供する。

【0177】

本発明のＩ形結晶の製造方法は、低コストで高い収率及び純度を示すため、大量生産が可能である。

【0178】

【0179】

【0180】

前記Ｉ形結晶の製造方法は、前記化学式１で表される化合物に水を添加することによって、化合物が水に溶解されない状態で還流撹拌され、Ｉ形結晶に変換されてもよい。

【0181】

前記Ｉ形結晶の製造方法は、下記ステップ３）をさらに含むことができる。

【0182】

【0183】

前記Ｈ形結晶の製造方法は、下記ステップ４）をさらに含むことができる。

【0184】

【0185】

結晶多形を含む癌疾患の予防又は治療用医薬組成物
本発明の癌疾患の予防又は治療用医薬組成物は、前記Ａ形結晶、Ｂ形結晶、Ｃ形結晶、Ｄ形結晶、Ｅ形結晶、Ｇ形結晶、Ｈ形結晶、Ｉ形結晶、又はこれらの混合物を含有する。

【0186】

本発明の癌疾患の予防又は治療用医薬組成物は、前記Ａ形結晶、Ｂ形結晶、Ｃ形結晶、Ｄ形結晶、Ｅ形結晶、Ｇ形結晶、Ｈ形結晶、Ｉ形結晶、又はこれらの混合物を含有することにより、癌の予防及び治療活性が著しく向上する。特に、ＰＩ３Ｋ阻害剤の結晶多形のうちＩ形結晶は、他の結晶形に比べて生体利用率が高く優れた治療効果を示し、安全で副作用が少なく、患者の服薬の利便性を著しく改善できる。

【0187】

本発明において、用語「予防」とは、疾病、障害又は疾患の発病を阻害又は遅延させることを意味する。疾病、障害又は疾患の発病が予定された期間中に阻害又は遅延された場合、予防は完全なものとみなすことができる。

【0188】

本発明において用語「治療」とは、特定の疾病、障害及び／又は疾患、又は疾患による症状を部分的に又は完全に軽減、改善、緩和、阻害、又は遅延させ、重症度、又は、一つ以上の症状もしくは特徴の発生を減少させることを意味する。

【0189】

本発明の一実施形態において、本発明の医薬組成物は、当該発明が属する技術分野で通常の知識を有する者が容易に実施できる方法により、薬学的に許容される担体を用いて製剤化し、単位容量の形態又は多容量の容器内に入れる形態で製造することができる。

【0190】

本発明において用語「担体」とは、細胞又は組織内に対する化合物の付加を容易にする化合物を意味し、用語「薬学的に許容される」とは、生理学的に許容され、ヒトに投与される際に、通常、胃腸障害やめまいなどのアレルギー反応、又はこれに類似する反応を起こさない組成物をいう。

【0191】

前記薬学的に許容される担体は、製剤時に通常用いられるものであって、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、非晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、滑石、ステアリン酸マグネシウム、及びミネラルオイルなどを含むが、これに限定されない。

【0192】

本発明の医薬組成物は、前記成分の他に、充填剤、抗凝集剤、潤滑剤、湿潤剤、香料、乳化剤、防腐剤などの添加剤をさらに含むことができる。本発明において、前記医薬組成物に含まれる添加剤の含量は、特に限定されず、通常の製剤化に用いられる範囲で適宜調整することができる。

【0193】

本発明の医薬組成物は、経口投与用であってもよい。本発明において、用語「経口投与」とは、活性物質が消化されるように製造された物質、即ち、吸収のために消化器官に投与されることを意味する。前記経口投与用製剤の非限定的な例としては、錠剤、トローチ剤（ｔｒｏｃｈｅｓ）、ロゼンジ（ｌｏｚｅｎｇｅ）、水溶性懸濁液、油性懸濁液、調製粉末、顆粒、エマルション、ハードカプセル、ソフトカプセル、シロップ、又はエリキシル剤などが挙げられる。本発明の医薬組成物を経口投与用に製剤化するために、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アミロペクチン、セルロース、又はゼラチンなどの結合剤と、ジカルシウムホスフェートなどの賦形剤と、トウモロコシデンプン又はサツマイモデンプンなどの崩壊剤と、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、又はポリエチレングリコールワックスなどの潤滑油などを使用することができ、甘味料、香料、シロップ剤なども使用することができる。また、カプセル剤の場合には、上記した物質の他にも脂肪油などの液体担体などをさらに使用することができる。

【0194】

本発明の組成物は、それぞれの使用目的に応じて、常法により、液剤、懸濁剤、散剤、顆粒、錠剤、カプセル、丸薬、エキス剤、エマルション、シロップ剤、エアゾール剤などの経口剤、無菌注射溶液の注射剤など、様々な形態に剤形化して使用することができ、経口投与するか、又は、静脈内、腹腔内、皮下、直腸、局所などを含む様々な経路に投与することができる。

【0195】

本発明の医薬組成物の好ましい投与量は、患者の状態及び体重、年齢、性別、健康状態、食事と関連する体質特異性、製剤の性質、疾病の程度、組成物の投与時間、投与方法、投与期間もしくは間隔、排泄率、及び薬物の形態によってその範囲が様々であり、当該分野の通常の技術者によって適切に選択されることができる。例えば、約０．１～１，０００ｍｇ／ｋｇの範囲、約１～８００ｍｇ／ｋｇの範囲、約５～６００ｍｇ／ｋｇの範囲、又は約１０～４００ｍｇ／ｋｇの範囲であり、具体的には、約５０～５００ｍｇ／ｋｇの範囲であるが、これに限定されず、１ヵ月に１回投与することができる。

【0196】

本明細書において、用語「医薬組成物の有効投与量」とは、特定の症状を治療するのに十分な活性成分の組成物の量を意味する。医薬組成物の製剤化方法、投与方式、投与時間及び／又は投与経路などによって様々であり、医薬組成物の投与によって達成しようとする反応の種類や程度、投与対象となる個体の種類、年齢、体重、一般的な健康状態、疾病の症状や程度、性別、食事の内容、排泄、該当個体に対して同時又は異時に一緒に使用される薬剤、その他の組成物の成分などをはじめとする様々な因子及び医薬分野でよく知られている類似因子によって多様化することができ、当該技術分野で通常の知識を有する者は、目的とする治療に有効な投与量を容易に決定し、処方することができる。

【0197】

本発明の医薬組成物は、１日に１回又は数回に分けて投与することができる。本発明の医薬組成物は、単独の治療薬として又は他の治療薬と併用して投与することができ、従来の治療薬と併用する場合は、順次に又は同時に投与することができる。上記の要素をすべて考慮して、副作用なく、最小限の量で最大の効果が得られる量を投与することができ、これは、本発明が属する技術分野の通常の技術者によって容易に決定できる。

【0198】

本発明において、用語「癌」とは、医学的に細胞の正常な分裂、分化、又は死滅の調節機能に問題が生じて異常に過剰増殖することで周囲の組織又は臓器に浸潤して腫塊を形成し、既存の構造を破壊もしくは変形させる全ての状態を意味する。癌は、大きく分けて、発生した部位に存在する原発癌と、発生部位から別の身体部位に広がっていく転移癌とがある。

【0199】

本発明の一実施形態において、癌疾患は、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬ）、細気管支肺胞上皮癌、胃癌、消化管癌、肝臓癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚又は眼球黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、大腸癌、結腸癌、乳癌、子宮肉腫、ラッパ管癌腫、子宮内膜癌腫、子宮頸部癌腫、膣癌腫、陰門癌腫、食道癌、喉頭癌、小腸癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、多発性骨髄腫、慢性又は急性白血病、小児固形腫瘍、リンパ腫、膀胱癌、腎臓癌、腎細胞癌腫、腎臓骨盤癌腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫又は脳下垂体腺腫のうちいずれか一つであってもよい。

【0200】

本発明の癌疾患の予防又は治療用医薬組成物に含まれる結晶多形は、前記Ａ形結晶、Ｂ形結晶、Ｃ形結晶、Ｄ形結晶、Ｅ形結晶、Ｇ形結晶、Ｈ形結晶、及びＩ形結晶で説明した内容と同様である。

【0201】

癌疾患の予防又は治療方法
本発明の他の目的は、必要とする個体に、前記Ａ形結晶、Ｂ形結晶、Ｃ形結晶、Ｄ形結晶、Ｅ形結晶、Ｇ形結晶、Ｈ形結晶、Ｉ形結晶、又はこれらの混合物を含有する癌疾患の予防又は治療用医薬組成物を投与することを含む、癌の予防又は治療方法を提供することである。

【0202】

本発明において、用語「個体」とは、サル、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどの哺乳類を意味し、特にヒトを含む。前記予防又は治療方法は、治療学的に有効な量の投与を含む。

【0203】

本発明において、用語「治療学的に有効な量」とは、癌の予防又は治療に有効な、本発明のＡ形結晶、Ｂ形結晶、Ｃ形結晶、Ｄ形結晶、Ｅ形結晶、Ｇ形結晶、Ｈ形結晶、Ｉ形結晶、又はこれらの混合物の量を表す。

【0204】

本発明の予防又は治療方法は、Ａ形結晶、Ｂ形結晶、Ｃ形結晶、Ｄ形結晶、Ｅ形結晶、Ｇ形結晶、Ｈ形結晶、Ｉ形結晶、又はこれらの混合物を含有する癌疾患の予防又は治療用医薬組成物を投与することによって、症候の発現前に疾患そのものを扱うだけでなく、その症候を阻害又は回避することも含む。疾患の管理において、特定の活性成分の予防的又は治療学的用量は、疾病又は状態の本性（ｎａｔｕｒｅ）及び深刻度、そして活性成分が投与される経路によって様々である。用量及び用量の頻度は、各患者の年齢、体重及び反応によって様々である。適切な用量・用法は、これらの因子を当然に考慮する、当業界で通常の知識を有する者によって容易に選択できる。また、本発明の予防又は治療方法は、Ａ形結晶、Ｂ形結晶、Ｃ形結晶、Ｄ形結晶、Ｅ形結晶、Ｇ形結晶、Ｈ形結晶、Ｉ形結晶、又はこれらの混合物を含有する癌疾患の予防又は治療用医薬組成物と共に疾患の治療に役立つ追加的活性製剤の治療学的に有効な量の投与をさらに含むことができ、追加的活性製剤は、Ａ形結晶、Ｂ形結晶、Ｃ形結晶、Ｄ形結晶、Ｅ形結晶、Ｇ形結晶、Ｈ形結晶、Ｉ形結晶、又はこれらの混合物を含有する癌疾患の予防又は治療用医薬組成物と共に相乗効果又は相加効果を示すことができる。

【0205】

【0206】

癌の予防又は治療用薬剤の製造のための使用
本発明の目的は、癌の予防又は治療用薬剤の製造のための前記Ａ形結晶、Ｂ形結晶、Ｃ形結晶、Ｄ形結晶、Ｅ形結晶、Ｇ形結晶、Ｈ形結晶、Ｉ形結晶、又はこれらの混合物を含有する医薬組成物の使用を提供することである。

【0207】

本発明の一実施形態において、薬剤の製造のための本発明のＡ形結晶、Ｂ形結晶、Ｃ形結晶、Ｄ形結晶、Ｅ形結晶、Ｇ形結晶、Ｈ形結晶、Ｉ形結晶、又はこれらの混合物を含有する医薬組成物は、許容される担体などを混合することができ、他の作用剤をさらに含むこともできる。

【0208】

【0209】

本発明の結晶多形、結晶多形の製造方法、医薬組成物、治療方法、使用に言及された事項は、互いに矛盾しない限り、同様に適用される。

【発明の効果】

【0210】

本発明のＰ１３Ｋ阻害剤の新規な結晶形は、吸湿性が低いため製剤化に有利であり、加速、長期、苛酷といった保存条件下における安定性、熱安定性、ｐＨに対する安定性に優れ、長期にわたって含量の変化なく安定的に保持可能であり、新規な結晶形化合物は、血中濃度が高く優れた薬理効果を示すため、薬剤学的製剤に有利である。

【図面の簡単な説明】

【0211】

図１は、本発明の実施例１による新規なＡ形結晶の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）の解析結果を示したものである（横軸の２Ｔｈｅｔａの単位は°である）。

【0212】

図２は、本発明の実施例１による新規なＡ形結晶の示差走査熱量計（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｓｃａｎｎｉｎｇｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ：ＤＳＣ）の熱分析（ｔｈｅｒｍｏｇｒａｍ）結果を示したものである。

【0213】

図３は、本発明の実施例２による新規なＢ形結晶の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）の解析結果を示したものである（横軸の２Ｔｈｅｔａの単位は°である）。

【0214】

図４は、本発明の実施例３による新規なＢ形結晶の示差走査熱量計（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｓｃａｎｎｉｎｇｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ：ＤＳＣ）の熱分析（ｔｈｅｒｍｏｇｒａｍ）結果を示したものである。

【0215】

図５は、本発明の実施例３による新規なＣ形結晶の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）の解析結果を示したものである（横軸の２Ｔｈｅｔａの単位は°である）。

【0216】

図６は、本発明の実施例３による新規なＣ形結晶の示差走査熱量計（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｓｃａｎｎｉｎｇｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ：ＤＳＣ）の熱分析（ｔｈｅｒｍｏｇｒａｍ）結果を示したものである。

【0217】

図７は、本発明の実施例４による新規なＤ形結晶の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）の解析結果を示したものである（横軸の２Ｔｈｅｔａの単位は°である）。

【0218】

図８は、本発明の実施例４による新規なＤ形結晶の示差走査熱量計（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｓｃａｎｎｉｎｇｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ：ＤＳＣ）の熱分析（ｔｈｅｒｍｏｇｒａｍ）結果を示したものである。

【0219】

図９は、本発明の実施例５による新規なＥ形結晶の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）の解析結果を示したものである（横軸の２Ｔｈｅｔａの単位は°である）。

【0220】

図１０は、本発明の実施例５による新規なＥ形結晶の示差走査熱量計（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｓｃａｎｎｉｎｇｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ：ＤＳＣ）の熱分析（ｔｈｅｒｍｏｇｒａｍ）結果を示したものである。

【0221】

図１１は、本発明の実施例６による新規なＧ形結晶の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）の解析結果を示したものである（横軸の２Ｔｈｅｔａの単位は°である）。

【0222】

図１２は、本発明の実施例６による新規なＧ形結晶の示差走査熱量計（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｓｃａｎｎｉｎｇｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ：ＤＳＣ）の熱分析（ｔｈｅｒｍｏｇｒａｍ）結果を示したものである。

【0223】

図１３は、本発明の実施例７による新規なＨ形結晶の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）の解析結果を示したものである（横軸の２Ｔｈｅｔａの単位は°である）。

【0224】

図１４は、本発明の実施例７による新規なＨ形結晶の示差走査熱量計（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｓｃａｎｎｉｎｇｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ：ＤＳＣ）の熱分析（ｔｈｅｒｍｏｇｒａｍ）結果を示したものである。

【0225】

図１５は、本発明の実施例８による新規なＩ形結晶の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）の解析結果を示したものである（横軸の２Ｔｈｅｔａの単位は°である）。

【0226】

図１６は、本発明の実施例８による新規なＩ形結晶の示差走査熱量計（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｓｃａｎｎｉｎｇｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ：ＤＳＣ）の熱分析（ｔｈｅｒｍｏｇｒａｍ）結果を示した図である。

【発明を実施するための形態】

【0227】

以下、本発明の理解を助けるために、実施例によって詳細に説明する。但し、下記実施例は、本発明の例示に過ぎず、本発明の範囲を限定するものではない。本発明の実施例は、当業界で通常の知識を有する者に本発明をより完全に説明するために提供するものである。

【0228】

以下に言及される試薬及び溶媒は、特に言及されない限り、Ｓｉｇｍａ－ＡｌｄｒｉｃｈＫｏｒｅａ、ＴＣＩ、ＡｌｆａＡｅｓａｒより購入したものであり、ＨＬＰＣは、ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｉｇｅｓ社の１１００Ｓｅｒｉｅｓを使用した。^１ＨＮＭＲデータは、ＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅＩＩＩ（４００ＭＨｚ）を使用して測定した。

【0229】

また、下記実施例によって製造された（Ｓ）－４－（（１－（４，８－ジクロロ－１－オキソ－２－フェニル－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５（８Ｈ）－オンの様々な結晶は、Ｘ線回折法によるＸ線回折パターン、そして示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）によるＤＳＣパターンで確認した。下記実施例におけるＸ線回折解析は、回転測定器と固体状態検出器が備えられたＢＲＵＫＥＲＡＸＳの粉末Ｘ線回折計モデルＤ２ＰＨＡＳＥＲを使用し、Ｃｕ－Ｋα線を用いて解析範囲０°～４０°、１分あたり３°の照射速度の条件下で、業界に公知の方法により測定した。また、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）によるＤＳＣ測定は、ＭＥＴＴＬＥＲＴＯＲＥＤＯ社のＨＰＤＳＣ１を使用して、１０℃／ｍｉｎの速度で昇温しながら３０～３００℃で測定した値である。

【0230】

製造例１．（Ｓ）－４－（（１－（４，８－ジクロロ－１－オキソ－２－フェニル－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５（８Ｈ）－オンの製造
［化学式Ｉ］

【0231】

表題の（Ｓ）－４－（（１－（４，８－ジクロロ－１－オキソ－２－フェニル－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５（８Ｈ）－オン（４－（（１－（４，８－ｄｉｃｈｌｏｒｏ－１－ｏｘｏ－２－ｐｈｅｎｙｌ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｏ［２，３－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５（８Ｈ）－ｏｎｅ）は、国際公開特許公報ＷＯ２０１６／２０４４２９の実施例１０に記載の方法と同様の方法により製造した。

【0232】

実施例１．Ａ形結晶
エタノール２４０ｍＬに製造例１で製造された（Ｓ）－４－（（１－（４，８－ジクロロ－１－オキソ－２－フェニル－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５（８Ｈ）－オン）６ｇを添加し、還流撹拌して溶解した後、常温で徐々に冷却し一晩中撹拌した。生成された固体を濾過してエタノール３０ｍＬで洗浄した後、４５℃の熱風乾燥機で乾燥し、Ａ形結晶化合物４．１２ｇ（収率６９％）を得た。

【0233】

前記固体化合物に対する粉末Ｘ線回折解析（ＰＸＲＤ）ピーク及び示差走査熱量（ＤＳＣ）吸熱ピークを解析した。その結果は、それぞれ図１及び図２の通りである。

【0234】

図１で確認できるように、前記固体化合物は、６．７１°、７．３６°、９．３９°、１２．３４°、２０．７６°及び２４．１３°の２θ（±０．２°）値でピークを示した。

【0235】

また、図２で確認できるように、前記固体化合物は、昇温速度が１０℃／ｍｉｎである場合、１７８～１８５℃で示差走査熱量（ＤＳＣ）吸熱転移ピークを示すことが分かった。

【0236】

実施例２．Ｂ形結晶
アセトン２００ｍＬに製造例１で製造された（Ｓ）－４－（（１－（４，８－ジクロロ－１－オキソ－２－フェニル－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５（８Ｈ）－オン）４ｇを添加し、還流撹拌して溶解した後、常温で徐々に冷却し一晩中撹拌した。生成された固体を濾過してアセトン１５ｍＬで洗浄した後、４５℃の熱風乾燥機で乾燥し、Ｂ形結晶化合物１．６１ｇ（収率４０％）を得た。

【0237】

前記固体化合物に対する粉末Ｘ線回折解析（ＰＸＲＤ）ピーク及び示差走査熱量（ＤＳＣ）吸熱ピークを解析した。その結果は、それぞれ図３及び図４の通りである。

【0238】

図３で確認できるように、前記固体化合物は、３．３４°、６．２０°、７．０６°、９．４５°、１８．８２°及び２４．９７°の２θ（±０．２°）値でピークを示した。

【0239】

また、図４で確認できるように、前記固体化合物は、昇温速度が１０℃／ｍｉｎである場合、１８７～１９４℃で示差走査熱量（ＤＳＣ）吸熱転移ピークを示すことが分かった。

【0240】

実施例３．Ｃ形結晶
エタノール２４０ｍＬに製造例１で製造された（Ｓ）－４－（（１－（４，８－ジクロロ－１－オキソ－２－フェニル－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５（８Ｈ）－オン）６ｇを添加し、還流撹拌して溶解した後、精製水（Ｈ_２Ｏ）２４０ｍＬを滴加して常温で徐々に冷却し一晩中撹拌した。生成された固体を濾過してエタノール３０ｍＬで洗浄した後、４５℃の熱風乾燥機で乾燥し、Ｃ形結晶化合物５．１５ｇ（収率８６％）を得た。

【0241】

前記固体化合物に対する粉末Ｘ線回折解析（ＰＸＲＤ）ピーク及び示差走査熱量（ＤＳＣ）吸熱ピークを解析した。その結果は、それぞれ図５及び図６の通りである。

【0242】

図５で確認できるように、前記固体化合物は、３．７２°、６．２７°、７．２２°、９．５８°、１８．９０°及び２５．１４°の２θ（±０．２°）値でピークを示した。

【0243】

また、図６で確認できるように、前記固体化合物は、昇温速度が１０℃／ｍｉｎである場合、１８６～１９２℃で示差走査熱量（ＤＳＣ）吸熱転移ピークを示すことが分かった。

【0244】

実施例４．Ｄ形結晶
アセトニトリル３００ｍＬに製造例１で製造された（Ｓ）－４－（（１－（４，８－ジクロロ－１－オキソ－２－フェニル－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５（８Ｈ）－オン）６ｇを添加し、還流撹拌して溶解した後、常温で徐々に冷却し一晩中撹拌した。生成された固体を濾過してアセトニトリル２４ｍＬで洗浄した後、４５℃の熱風乾燥機で乾燥し、Ｄ形結晶化合物４．８６ｇ（収率８１％）を得た。

【0245】

前記固体化合物に対する粉末Ｘ線回折解析（ＰＸＲＤ）ピーク及び示差走査熱量（ＤＳＣ）吸熱ピークを解析した。その結果は、それぞれ図７及び図８の通りである。

【0246】

図７で確認できるように、前記固体化合物は、３．７７°、６．１４°、６．８８°、７．５１°、９．２５°及び９．９２°の２θ（±０．２°）値でピークを示した。

【0247】

また、図８で確認できるように、前記固体化合物は、昇温速度が１０℃／ｍｉｎである場合、１８５～１９４℃で示差走査熱量（ＤＳＣ）吸熱転移ピークを示すことが分かった。

【0248】

実施例５．Ｅ形結晶
アセトニトリル３００ｍＬに製造例１で製造された（Ｓ）－４－（（１－（４，８－ジクロロ－１－オキソ－２－フェニル－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５（８Ｈ）－オン）６ｇを添加し、還流撹拌して溶解した後、精製水（Ｈ_２Ｏ）３００ｍＬを滴加して常温で徐々に冷却し一晩中撹拌した。生成された固体を濾過してアセトニトリル２４ｍＬで洗浄した後、４５℃の熱風乾燥機で乾燥し、Ｅ形結晶化合物５．１２ｇ（収率８５％）を得た。

【0249】

前記固体化合物に対する粉末Ｘ線回折解析（ＰＸＲＤ）ピーク及び示差走査熱量（ＤＳＣ）吸熱ピークを解析した。その結果は、それぞれ図９及び図１０の通りである。

【0250】

図９で確認できるように、前記固体化合物は、３．８１°、６．２５°、６．９８°、７．６１°、９．３５°及び２６．７４°の２θ（±０．２°）値でピークを示した。

【0251】

また、図１０で確認できるように、前記固体化合物は、昇温速度が１０℃／ｍｉｎである場合、１９６～２１１℃で示差走査熱量（ＤＳＣ）吸熱転移ピークを示すことが分かった。

【0252】

実施例６．Ｇ形結晶
１，４－ジオキサン１９．２ｍＬに製造例１で製造された（Ｓ）－４－（（１－（４，８－ジクロロ－１－オキソ－２－フェニル－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５（８Ｈ）－オン）３ｇを添加し、還流撹拌して溶解した後、常温で徐々に冷却し一晩中撹拌した。生成された固体を濾過して１，４－ジオキサン１５ｍＬで洗浄した後、４５℃の熱風乾燥機で乾燥し、Ｇ形結晶化合物２．５６ｇ（収率８５％）を得た。

【0253】

前記固体化合物に対する粉末Ｘ線回折解析（ＰＸＲＤ）ピーク及び示差走査熱量（ＤＳＣ）吸熱ピークを解析した。その結果は、それぞれ図１１及び図１２の通りである。

【0254】

図１１で確認できるように、前記固体化合物は、７．３３°、８．５６°、９．６９°、９．９４°、１９．９７°及び２５．３７°の２θ（±０．２°）値でピークを示した。

【0255】

また、図１２で確認できるように、前記固体化合物は、昇温速度が１０℃／ｍｉｎである場合、１５４～１６１℃及び１７３～１９０℃で示差走査熱量（ＤＳＣ）吸熱転移ピークを示すことが分かった。２つの吸熱ピーク（溶融）の後に表れる発熱ピークは、結晶が析出されたことを意味する。結晶の析出（発熱ピーク）後には、再び２８１～２８５℃で吸熱ピークが表れた。

【0256】

実施例７．Ｈ形結晶
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３５ｍＬに製造例１で製造された（Ｓ）－４－（（１－（４，８－ジクロロ－１－オキソ－２－フェニル－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５（８Ｈ）－オン）３ｇを添加し、還流撹拌して溶解した後、常温で徐々に冷却し一晩中撹拌した。生成された固体を濾過してテトラヒドロフラン１５ｍＬで洗浄した後、４５℃の熱風乾燥機で乾燥し、Ｈ形結晶化合物１．２６ｇ（収率４２％）を得た。

【0257】

前記固体化合物に対する粉末Ｘ線回折解析（ＰＸＲＤ）ピーク及び示差走査熱量（ＤＳＣ）吸熱ピークを解析した。その結果は、それぞれ図１３及び図１４の通りである。

【0258】

図１３で確認できるように、前記固体化合物は、７．４８°、１０．２４°、１０．３５°、１１．１０°、１３．５５°及び１５．１８°の２θ（±０．２°）値でピークを示した。

【0259】

また、図１４で確認できるように、前記固体化合物は、昇温速度が１０℃／ｍｉｎである場合、１４９～１６６℃で示差走査熱量（ＤＳＣ）吸熱転移ピークを示すことが分かった。

【0260】

実施例８．Ｉ形結晶
精製水２０ｍＬに製造例１で製造された（Ｓ）－４－（（１－（４，８－ジクロロ－１－オキソ－２－フェニル－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５（８Ｈ）－オン）２ｇを添加して３時間還流撹拌した後、常温で徐々に冷却し一晩中撹拌した。固体を濾過して精製水１０ｍＬで洗浄した後、４５℃の熱風乾燥機で乾燥し、Ｉ形結晶化合物１．９４ｇ（収率９７％）を得た。

【0261】

前記固体化合物に対する粉末Ｘ線回折解析（ＰＸＲＤ）ピーク及び示差走査熱量（ＤＳＣ）吸熱ピークを解析した。その結果は、それぞれ図１５及び図１６の通りである。

【0262】

図１５で確認できるように、前記固体化合物は、１２．０３°、１５．１９°、２１．７７°、２２．８１°、２４．２１°及び２７．１１°の２θ（±０．２°）値でピークを示した。

【0263】

また、図１６で確認できるように、前記固体化合物は、昇温速度が１０℃／ｍｉｎである場合、２８１～２８５℃で示差走査熱量（ＤＳＣ）吸熱転移ピークを示すことが分かった。

【0264】

実施例９．Ｉ形結晶
精製水４５００ｍＬに製造例１で製造された（Ｓ）－４－（（１－（４，８－ジクロロ－１－オキソ－２－フェニル－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５（８Ｈ）－オン）９００ｇを添加して３時間還流撹拌した後、常温で徐々に冷却し一晩中撹拌した。固体を濾過して精製水２０００ｍＬで洗浄した後、４５℃の熱風乾燥機で乾燥し、Ｉ形結晶化合物８８１ｇを得た（収率９８％）。

【0265】

【0266】

実験例１．吸湿性（ＤＶＳ）測定実験
前記実施例８のＩ形結晶を用いて吸湿性を実験した。

【0267】

ａ．実験に使用した機器
ｉ）モデル名：ＤＶＳＩｎｔｒｉｎｓｉｃ（ＳｕｒｆａｃｅＭｅａｓｕｒｅｍｅｎｔＳｙｓｔｅｍｓＬＴＤ．ＵＫ）
ｉｉ）Ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ
Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ：２５℃
Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅｓｔａｂｉｌｉｔｙ：±０．１℃
Ｍａｘｉｍｕｍｓａｍｐｌｅｍａｓｓ：１ｇ／４ｇ（ｌｏｗ／ｈｉｇｈｍａｓｓｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）
Ｍａｓｓｃｈａｎｇｅ：±１５０ｍｇ／１．０ｇ（ｌｏｗ／ｈｉｇｈｍａｓｓｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）
Ｈｕｍｉｄｉｔｙｒａｎｇｅ：０～９８％ＲＨ
ＲＨＡｃｃｕｒａｃｙ：±１％ＲＨ
Ｔｙｐｉｃａｌｇａｓ（Ｎｉｔｒｏｇｅｎ＋ｗａｔｅｒｖａｐｏｒ）ｆｌｏｗｒａｔｅ：２００ｓｃｃｍ
Ｓａｍｐｌｅｃｈａｍｂｅｒ：４０ｍｍｗｉｄｅ×５０ｍｍｄｅｅｐ×５０ｍｍｈｉｇｈ
Ｈｅａｔｉｎｇｓｙｓｔｅｍ：Ｐｅｌｔｉｅｒ＋Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ

【0268】

ｂ．試料
前記実施例８のＩ形結晶に対して実験を行った。

【0269】

ｃ．実験条件
ｉ）温度：２５℃
ｉｉ）湿度：初期０％、最大９５％
ｉｉｉ）実験時間：７時間
ｉｖ）Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ｗａｔｅｒ

【0270】

ｄ．実験方法
実施例８で製造されたＩ形結晶化合物の一定量（１０ｍｇ）をｓａｍｐｌｅｃｈａｍｂｅｒ内のｓａｍｐｌｅｐａｎに載せ、最初１時間ｓａｍｐｌｅｃｈａｍｂｅｒ内に繋がっている管を通して窒素を流し、ｃｈａｍｂｅｒ内の水分とｓａｍｐｌｅの水分を除去した。水蒸気を調節してｃｈａｍｂｅｒ内の湿度を調節し、ターゲットの相対湿度を最初０％から約２０分ごとに１０％ずつ段階的に増やし、２０５分間Ｉ形結晶の水分含有量を測定した。１時間ごとにｓａｍｐｌｅの質量を測定して（０％ＲＨから９５％ＲＨまで）データを１０％ＲＨ間隔で収集し、湿度の増減によるｓａｍｐｌｅの重さの変化をグラフで表した。

【0271】

実施例８によるＩ形結晶化合物の水分含有量の変化は、下記表１の通りである。

【表1】

【0272】

その結果、前記表１の通り、Ｉ形結晶化合物は、水分含有量にほとんど変化がなく、非吸湿性に著しく優れていることが確認できた。これは、活性成分の製造、保存、製剤化など、全工程において、Ｉ形結晶が製剤学的に著しく優れていることを示す。
以下、Ｉ形結晶に対してさらなる実験を行った。

【0273】

実験例２．薬物動態学（ＰＫ）試験
実施例８のＩ形結晶化合物に対して薬物動態学（ＰＫ）試験を行った。

【0274】

実施例８のＩ形結晶化合物のパウダーを１００ｍｇ充填し、前記カプセルを１日１回１００ｍｇビーグル犬に経口投与した後、薬物の体内動態を確認した。

【0275】

具体的には、ビーグル犬にＩ形結晶化合物を１００ｍｇ用量で経口投与し、決められた時間に採血した後、（Ｓ）－４－（（１－（４，８－ジクロロ－１－オキソ－２－フェニル－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）エチル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５（８Ｈ）－オンの濃度を測定した。薬物動態パラメータは、ＢＡＣａｌｃ２００７プログラムを使用してＡＵＣｔ（投薬時間から最終血中濃度の定量時間ｔまでの血中濃度－時間曲線下面積）、ＡＵＣｉ（投薬時間から無限時間までの血中濃度－時間曲線下面積）、Ｃ_ｍａｘ（最高血中濃度）、Ｔ_ｍａｘ（最高血中濃度到達時間）及びｔ_１／２（血中消失半減期）を算出した。結果は、９５％信頼区間でＳｔｕｄｅｎｔｔ－ｔｅｓｔ（ＳＰＳＳ）により物質間の有意性を確認した。その結果は、下記表２の通りである。

【表2】

【0276】

前記表２で確認できるように、実施例８のＩ形結晶化合物は、高い血中濃度を示した。

【0277】

従って、実施例８によるＩ形結晶化合物は、優れた生体利用率を示し、治療効果が非常に高いことが分かった。

【0278】

実験例３．安定性試験（加速試験）
前記実施例８によるＩ形結晶化合物のパウダーをＬＤＰＥバッグで二重包装してから紙管包装し、４０±２℃、ＲＨ７５±５％で０ヶ月、６ヶ月放置した後、下記条件の高速液体クロマトグラフィーにより不純物を測定した。その結果を下記表３に示した。

【0279】

＜ＨＰＬＣの条件＞
－検出器：紫外部吸光光度計（測定波長３０７ｎｍ）
－カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ１００－５Ｃ１８（４．６×２５０ｍｍ、５μｍこれに類似するカラム
－カラム温度：２５℃
－注入量：１０μl
－移動相：移動相Ａ－２０ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ４．５、酢酸）
移動相Ｂ－アセトニトリル：メタノール＝８：２