特表 2022-532306 フェキサポチドトリフルタートを用いた下部尿路症状の治療効果を高める方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-07-14

(54)【発明の名称】フェキサポチドトリフルタートを用いた下部尿路症状の治療効果を高める方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/10 20060101AFI20220707BHJP

   A61P 13/02 20060101ALI20220707BHJP

   A61P 13/08 20060101ALI20220707BHJP

【ＦＩ】

A61K38/10 ZNA

A61P13/02

A61P13/08

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021563373

(86)(22)【出願日】2020-05-07

(85)【翻訳文提出日】2021-12-10

(86)【国際出願番号】 US2020031792

(87)【国際公開番号】W WO2020231727

(87)【国際公開日】2020-11-19

(31)【優先権主張番号】16/410,639

(32)【優先日】2019-05-13

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】517433430

【氏名又は名称】ナイモックス コーポレーション

【氏名又は名称原語表記】ＮＹＭＯＸ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ

【住所又は居所原語表記】７７７ Ｔｅｒｒａｃｅ Ａｖｅｎｕｅ Ｈａｓｂｒｏｕｃｋ Ｈｅｉｇｈｔｓ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ ０７６０４ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ

(74)【代理人】

【識別番号】100126572

【弁理士】

【氏名又は名称】村越 智史

(72)【発明者】

【氏名】アヴァーバック， ポール

【テーマコード（参考）】

4C084

【Ｆターム（参考）】

4C084AA02

4C084BA01

4C084BA08

4C084BA18

4C084BA23

4C084CA59

4C084MA52

4C084MA56

4C084MA59

4C084MA60

4C084MA63

4C084MA66

4C084MA67

4C084NA14

4C084ZA81

(57)【要約】

刺激性および閉塞性のＬＵＴＳの治療において、フェキサポチドトリフルタート（ＴＦ）の治療効果を高める方法であって、ＦＴを含む組成物を１年以上である期間内に少なくとも２回投与することを含む方法を開示する。本方法により、ＦＴの同じ総投与量または２倍量を投与した場合に得られる治療効果と比較して、夜間頻尿の治療効果および尿流量の改善効果を高めることが可能である。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

下部尿路症状（ＬＵＴＳ）におけるフェキサポチドトリフルタート（ＦＴ）の治療効果を高める方法であって、
治療が必要な患者に、ＦＴを含む組成物の最初の投与を行う工程と、
最初の投与から少なくとも１年より後に、ＦＴを含む組成物を前記患者に再度投与する工程と、を備える方法。

【請求項2】

請求項１に記載されたフェキサポチドトリフルタートおよび担体を投与することを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

２．５ｍｇ／Ｌのフェキサポチドトリフルタートを投与することを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

フェキサポチドトリフルタートが、経口投与、皮下投与、皮内投与、鼻腔内投与、静脈内投与、筋肉内投与、髄腔内投与、鼻腔内投与、腫瘍内投与、局所投与、経直腸投与、経腹膜投与、および経皮投与からなる群から選択される方法によって投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

下部尿路症状（ＬＵＴＳ）を有する患者の刺激性症状を治療する方法であって、
（ａ）フェキサポチドトリフルタート（ＦＴ）を含む第１の組成物をＬＵＴＳ患者に投与する工程と、
（ｂ）ＦＴを含む第２の組成物を、前記第１の組成物を投与してから少なくとも１年以上後に前記患者に投与する工程と、を備える方法。

【請求項6】

前記刺激性症状は、昼間の頻尿、尿意切迫感および夜間頻尿からなる群から選択される症状である、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記刺激性症状は夜間頻尿である、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

ＦＴが前記第１の組成物中に約２．５ｍｇ／Ｌの量で存在する、請求項５に記載の方法。

【請求項9】

ＦＴが前記第２の組成物中に約２．５ｍｇ／Ｌの量で存在する、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

プラセボ対照と比較して、国際前立腺症状スコア（ＩＰＳＳ）の質問＃７への回答によって測定される、ベースライン夜間頻尿スコアから経過観察時スコアへの差の平均が約４０％～約６０％の改善をもたらす請求項５に記載の方法。

【請求項11】

プラセボ対照と比較して、国際前立腺症状スコア（ＩＰＳＳ）の質問＃７への回答によって測定される、ベースライン夜間頻尿スコアから経過観察時スコアへの差の平均が約１５％～約２５％の改善をもたらす請求項５に記載の方法。

【請求項12】

下部尿路症状（ＬＵＴＳ）を有する患者の閉塞性症状を治療する方法であって、
（ａ）フェキサポチドトリフルタート（ＦＴ）を含む第１の組成物をＬＵＴＳ患者に投与する工程と、
（ｂ）ＦＴを含む第２の組成物を、前記第１の組成物を投与してから少なくとも１年以上後に前記患者に投与する工程と、を備える方法。

【請求項13】

前記閉塞性症状は、圧迫感、尿流が弱い、断続的な尿流および残尿感からなる一群から選択される症状である、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

ＦＴが前記第１の組成物中に約２．５ｍｇ／Ｌの量で存在する、請求項１２に記載の方法。

【請求項15】

ＦＴが前記第２の組成物中に約２．５ｍｇ／Ｌの量で存在する、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

プラセボ対照群と比較して、十分な量の尿（＞１２５ｍＬ）を排尿できなかった患者の割合を約６５％～約８５％減少させる改善効果をもたらす、請求項１２に記載の方法。

【請求項17】

同じ総量のＦＴを１回のみ投与した場合と比較して、十分な量の尿（＞１２５ｍＬ）を排尿できなかった患者の割合を約８１％～約８５％減少させる改善効果をもたらす、請求項１２に記載の方法。

【請求項18】

プラセボ対照群と比較して、最大流量（Ｑｍａｘ）のベースラインからの平均変化量が約１００％～約２００％改善される、請求項１２に記載の方法。

【請求項19】

同じ総量のＦＴを１回のみ投与した場合と比較して、最大流量（Ｑｍａｘ）のベースラインからの平均変化量が約９５％～約１０５％改善される、請求項１２に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（配列表）
本願はＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、その内容は全体として参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１９年５月１３日に出願された米国特許仮出願第１６／４１０，６３９号の優先権を主張するものであり、この出願の全内容は参照により本明細書に組み入れられる。

【0003】

本発明の実施形態は、フェキサポチドトリフルタート（ｆｅｘａｐｏｔｉｄｅ ｔｒｉｆｌｕｔａｔｅ：ＦＴ）を含む組成物を、１回の投与量の１倍、２倍または４倍の量のＦＴを１回投与するよりも治療効果が高くなる期間に少なくとも２回投与することによって、ＦＴによる治療効果を高める方法を含む。より詳細には、実施形態は、最初にＦＴを投与し、その後、最初の投与から少なくとも１年後に少なくとももう１回ＦＴを投与することにより、下部尿路症状の治療におけるＦＴの治療効果を高める方法を含む。

【背景技術】

【0004】

多くの医療的治療および処置は基本的に、有害なまたは不要な組織の除去または破壊を伴う。そのような治療の例には、癌性または前癌性の成長物の外科的除去、化学療法による転移性腫瘍の破壊、および腺性（例えば前立腺）過形成の低減が含まれる。他の例には、不要な顔毛の除去、疣贅の除去および不要な脂肪組織の除去が含まれる。

【0005】

良性前立腺過形成（ＢＰＨ）は高齢男性によく見られ、活動や幸福感を妨げるなど、生活の質に影響を与える症状がある。ＢＰＨは、尿閉、感染症、膀胱結石および腎不全の危険性を伴う進行性の疾患であり得る。軽度から中等度の症状を持つ多くの男性は処置なしで順調であるが、それ以外の男性においては厄介な症状や合併症が進行し、医学療法や手術に至る場合がある。

【0006】

良性前立腺過形成（ＢＰＨ）は、組織学的診断では前立腺の平滑筋と上皮細胞の非悪性増殖を指す。Ｌｅｅ Ｃ他、「良性の前立腺の成長を制御する内因性および外因性の要因」、Ｐｒｏｓｔａｔｅ、１９９７年；３１：１３１－１３８；Ａｕｆｆｅｎｂｅｒｇ ＧＢ他、「良性前立腺肥大症のための確立された医学療法」、Ｕｒｏｌ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ、２００９年；３６：４４３－４５９。正確な病因は不明である。ＢＰＨの進行により、（病理学的に）前立腺の大きさによって診断される良性の前立腺肥大（ＢＰＥ）が発生する可能性がある。組織学的にＢＰＨの男性の約５０％がＢＰＥを発症する。ＢＰＥは最終的には膀胱出口部閉塞（ＢＯＯ）を引き起こす可能性があり、ＢＰＥに関連している場合は良性前立腺閉塞（ＢＰＯ）とも称される。ＢＯＯおよびＢＰＯは尿流動態測定によって診断される。ＢＰＥを呈していても著しいＬＵＴＳを伴わない患者もいれば、ＬＵＴＳを呈してＱｏＬが著しく低下してもＢＰＥやＢＰＨを伴わない患者もいる。Ｐａｒｋ， Ｈ．Ｊ．他，「良性前立腺過形成（ＢＰＨ）に伴う尿路症状（ＬＵＴＳ）」Ｗｏｒｌｄ Ｊ． Ｍｅｎｓ Ｈｅａｌｔｈ，Ｎｏ．３１（３），１９３－２０７（２０１３年）を参照。

【0007】

前立腺肥大症の男性における下部尿路症状（ＬＵＴＳ）は、一般的に２つのタイプに分類される。１）「蓄尿」症状とも呼ばれる「刺激」症状、および、２）「排尿」症状とも呼ばれる「閉塞」症状の２つである。刺激・蓄尿の症状としては、尿意切迫感、頻尿、夜間頻尿（夜に就寝した後に頻繁に排尿する必要がある）がある。閉塞・排尿の症状には、尿流が弱い、尿を排出するためにいきんだり力を入れたりする必要がある、残尿感がある、排尿の途中で何度も止まったり再開する等の症状がある。特に夜間頻尿は睡眠の質を低下させるだけでなく、慢性的な疲労感や配偶者への迷惑を引き起こす等、最も厄介な症状である。

【0008】

米国と欧州では、ＬＵＴＳ、ＢＰＨ、ＬＵＴＳ／ＢＰＨの治療において医師を支援するガイドラインが制定されている。Ｏｅｌｋｅ Ｍ他、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ，Ｅｕｒ．Ｕｒｏｌ．２０１３年７月；６４（１）：１１８－４０を参照のこと。ガイドラインには、症状を呈しているが投薬や外科的介入が必要ない男性に対する経過観察（ＷＷ）から、薬物治療、外科的介入までの様々な治療オプションについて説明がなされている。薬物治療のガイドラインでは、α遮断薬（αアドレナリン拮抗薬）、５α還元酵素阻害薬（５ＡＲＩ）、抗ムスカリン薬（抗コリン薬）、ＰＤＥ５阻害薬（タダラフィル）、併用療法、バソプレッシン類似物質などが使用される。また、α遮断薬と５ＡＲＩや抗ムスカリン薬との併用療法も推奨されている。

【0009】

経尿道的前立腺切除術などの前立腺手術は、絶対的な適応症または薬物治療抵抗性のＢＰＨ、ＬＵＴＳ、または急性尿閉（ＡＵＲ）を罹患する男性に適応される。手術の適応となるのは、尿閉、肉眼的血尿、尿路感染症、膀胱結石などの重篤な症状である。低侵襲治療としては、経尿道的マイクロ波治療や経尿道的針治療がある。また、手術ができない男性には、カテーテル治療の代わりとして前立腺ステントを用い得る。様々な治療の選択肢が存在するにも関わらず、前立腺肥大症に起因し得る厄介な症状を治療するための有効かつ安全な薬剤に対する医療的ニーズが満たされないままになっている。これらの症状は、慢性尿路感染症、失禁、急性・慢性尿閉、腎不全などのより深刻な問題を引き起こす可能性がある。

【0010】

有害なまたは不要な細胞および組織を破壊し、従ってそれらの除去を容易にするかまたはそれらの更なる成長を阻害する能力を有することが知られている薬剤は、２０１５年７月２４日に出願された米国特許出願第１４／８０８，７１３号（「良性前立腺過形成の患者に対する手術の必要性を低減させる方法」）、２０１５年１月２７日に出願された米国特許出願第１４／６０６，６８３号（「細胞の破壊または除去を必要とする疾患を治療する方法」）、２０１５年６月１２日に出願された米国特許出願第１４／７３８，５５１号（「望ましくない細胞増殖物の除去または破壊を必要とする疾患を治療するための配合組成物」）、米国特許出願公開第２００７／０２３７７８０号（放棄済）、米国特許出願公開第２００３／００５４９９０号（現米国特許第７，１７２，８９３）、米国特許出願公開第２００３／００９６３５０号（現米国特許第６，９２４，２６６号）、米国特許出願公開第２００３／００９６７５６号（現米国特許第７，１９２，９２９号）、米国特許出願公開第２００３／０１０９４３７号（現米国特許第７，２４１，７３８号）、米国特許出願公開第２００３／０１６６５６９号（現米国特許第７，３１７，０７７号）、米国特許出願公開第２００５／００３２７０４号（現米国特許第７，４０８，０２１号）、および米国特許出願公開第２０１５／０１４８３０３号（現米国特許第９，２４３，０３５号）に開示されており、これらの開示内容は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。

【0011】

これらの文献に開示されている薬剤の一つに、フェキサポチドトリフルタート（ＦＴ）がある。ＦＴは、前立腺細胞を減少させることが示されている。ＢＰＨおよびその症状の一部を対象とした対照臨床試験では、長期観察の結果、ＦＴで見られた全体的な改善は、プラセボ治療よりも大きかった。

【0012】

従来の薬物療法のリスクおよび副作用がなく、または、外科的介入なしに下部尿路症状を改善できる治療法が必要とされている。従来の薬物療法のリスクおよび副作用がなくまたは外科的介入なしに、下部尿路症状の刺激・蓄尿症状および、閉塞・排尿症状を改善できる治療法が必要とされている。

【0013】

前述の関連技術の説明を含む本記載全体を通して、本明細書に記載されたすべての公に入手可能な文書（全ての米国特許および公開特許出願を含む）は、参照によりその全体が本明細書に具体的に組み込まれる。前述の関連技術の説明は、如何なる形であれ、係属中の米国特許出願を含む上記文書の何れかが本開示の先行技術であることを認めるものではない。更に、記載された製品、方法、および／または装置に関連する欠点についての本明細書における記載は、如何なるものであれ、実施形態を限定するものではない。実際、実施形態の態様は、記載された欠点による害を被ることなく、記載された製品、方法、および／または装置の特定の特徴を含んでもよい。

【発明の概要】

【0014】

当技術分野では、下部尿路症状を有する患者のＱｏＬを改善できる、新規で、毒性が低く、頻度が少ない（例えば、毎日または毎週薬剤を服用する必要性を回避する）治療の必要性が依然として存在する。また、下部尿路症状を有する患者の刺激症状・蓄尿症状や閉塞性症状・排尿症状を改善するような治療法も必要とされている。本発明の実施形態は、これら需要を満たすものである。

【0015】

本開示は、アミノ酸配列Ｉｌｅ－Ａｓｐ－Ｇｌｎ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ａｒｇ－Ｉｌｅ－Ｌｙｓ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－Ｉｌｅ－Ｌｙｓ－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｌｅｕと表記される特定のペプチド（フェキサポチドトリフルタートまたは「ＦＴ」）を含む特定のペプチドが、下部尿路症状（ＬＵＴＳ）さらにはＬＵＴＳ患者の刺激性蓄尿症状および／または閉塞性排尿症状を有意に改善することができるという発見に基づく。また、本開示は、ＦＴの特定の投与方法により、ＬＵＴＳ関連疾患に対するＦＴの治療効果が向上するという発見に基づく。具体的には、実施形態は、Ｘ量のＦＴを少なくとも２回投与する方法が、その１倍、２倍または４倍の量のＦＴを１回投与するよりも効果的である期間において少なくともＦＴを含む組成物を２回投与することにより、ＦＴの治療効果を高める方法を含む。より詳細には、実施形態は、最初にＦＴを投与し、その後、最初の投与から少なくとも１年後に少なくとももう１回ＦＴを投与することにより、ＦＴの治療効果を高める方法を含む。

【0016】

組成物は、エアロゾル、注入、ボーラス注射、植え込み装置、徐放システムなどによって、筋肉内、経口、静脈内、腹腔内、脳室内（柔組織内）、脳室内、腫瘍内、病巣内、皮内、髄腔内、鼻腔内、眼内、動脈内、局所、経直腸、経腹膜、経皮投与することができる。あるいは、ＦＴペプチドをインビボで発現させることもできる。そのためには、ＦＴペプチドを発現する遺伝子を投与する、そのような産生を誘発するワクチンを投与する、または遺伝子改変によりインビボでペプチドを発現する細胞、細菌またはウイルスを導入する、等の手段を用いる。

【0017】

別の実施形態には、Ｘ量のＦＴを含む組成物を少なくとも１年である期間内に少なくとも２回投与することによって夜間頻尿を改善する方法が含まれる。この方法は、Ｘ量およびＸ量の２倍のＦＴを含む組成物を１回だけ投与することによって達成されるベースラインからの夜間頻尿の平均頻度変化における増加よりも大きい平均頻度変化の増加を提供できる。

【0018】

別の実施形態は、Ｘ量のＦＴを含む組成物を少なくとも１年である期間内に少なくとも２回投与することにより、ベースラインからの尿ピーク流量（Ｑｍａｘ）の平均変化を改善する方法を含む。この方法は、２倍および／または４倍の量のＦＴを含む組成物を１回だけ投与することにより達成されるベースラインからの尿ピーク流量（Ｑｍａｘ）の平均変化よりも大きい尿ピーク流量（Ｑｍａｘ）平均変化の増加を提供できる。

【0019】

別の実施形態は、Ｘ量のＦＴを含む組成物を少なくとも１年である期間内に少なくとも２回投与することにより、（事前の水の経口摂取量にかかわらず）１２５ｍｌ以上の尿量を提供できないことによって測定される尿流悪化／閉塞を抑制する方法を含む。この方法は、Ｘ量の２倍およびＸ量の４倍のＦＴを含む組成物を１回のみ投与することによって達成される抑制効果よりも大きな量で尿流悪化／閉塞を抑制できる。

【0020】

前述の一般的な説明および後述の詳細な説明は何れも、例示的かつ説明的なものであり、特許請求される実施形態のさらなる説明を提供することが意図されている。他の目的、利点および特徴が、以下の各実施形態の詳細な説明から当業者に容易に明らかになるであろう。

【発明を実施するための形態】

【0021】

実施形態を説明する前に、本発明は、説明されている特定の方法論、プロトコル、細胞株、ベクターおよび試薬に限定されないことを理解されたい。また、本明細書で使用する用語は、専ら特定の実施形態を説明するためのものであり、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の各実施形態の範囲を限定するものではないことが理解されるべきである。

【0022】

本明細書で使用される用語および語句は、他に指示されない限り、以下に示すように定義される。本明細書を通して、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに別の意味に規定される場合を除き、複数の指示対象への言及を含む。従って、例えば、「宿主細胞」への言及は、複数の宿主細胞を含み、「抗体」への言及は、１つまたは複数の抗体および当業者に知られているその均等物への言及である。

【0023】

本明細書に記載されるアミノ酸およびアミノ酸残基は、以下の表に示される一般に認められた１文字または３文字のコードに従って参照され得る。

【表1】

【0024】

本明細書で使用されるフェキサポチドトリフルタート（「ＦＴ」）は、以下のアミノ酸配列を有する１７量体ペプチドを表す：Ｉｌｅ－Ａｓｐ－Ｇｌｎ－Ｇｌｎ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ａｒｇ－Ｉｌｅ－Ｌｙｓ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－Ｉｌｅ－Ｌｙｓ－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｌｅｕ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１）ＦＴは米国特許第６，９２４，２６６号、第７，２４１，７３８号、第７，３１７，０７７号、第７，４０８，０２１号、第７，７４５，５７２号、第８，０６７，３７８号、第８，２９３，７０３号、第８，５６９，４４６号、および第８，７１６，２４７号、ならびに、米国特許出願公開第２０１７／０３６０８８５号、第２０１７／００２０９５７号、第２０１６／０３６１３８０号および第２０１６／０２１５０３１号明細書に開示されている。これらの特許および出願公開の開示内容は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
ＦＴは以下の通り表される。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１（配列番号１）：ＩＤＱＱＶＬＳＲＩＫＬＥＩＫＲＣＬ または Ｉｌｅ－Ａｓｐ－Ｇｌｎ－Ｇｌｎ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ａｒｇ－Ｉｌｅ－Ｌｙｓ－Ｌｅｕ－ Ｇｌｕ－Ｉｌｅ－Ｌｙｓ－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｌｅｕ

【0025】

「フラグメント」という用語は、タンパク質またはペプチドのアミノ酸配列の連続した部分配列からなり、スプライス変異体などの天然に存在するフラグメントおよび天然に存在するインビボプロテアーゼ活性から生じるフラグメントを含むタンパク質またはポリペプチドを指す。こうしたフラグメントは、アミノ末端、カルボキシ末端、および／または内部（天然スプライシングなどによる）で、一部切除（ｔｒｕｎｃａｔｅｄ）されていてもよい。こうしたフラグメントは、アミノ末端メチオニンを伴いまたは伴わずに調製されてもよい。「フラグメント」という用語は、直接またはリンカーを介して連結される、共通のまたは共通でない連続するアミノ酸配列を有する、同じタンパク質またはペプチド由来の同一または異なるフラグメントを含む。当業者は、本明細書に概説されたガイドラインおよび手順を用いて、過度の実験をすることなく、実施形態で使用するのに適したフラグメントを選択することができるであろう。

【0026】

「変異体」という用語は、本明細書記載のタンパク質またはペプチドのアミノ酸配列に比較した際、１以上のアミノ酸置換、欠失、および／または挿入が存在している、タンパク質またはポリペプチドを指し、該用語には、こうして記載されるタンパク質またはペプチドの天然に存在するアレル変異体または選択的スプライシング変異体が含まれる。「変異体」という用語には、類似のまたは相同のアミノ酸（群）あるいは似ていないアミノ酸（群）による、ペプチド配列中の１つ以上のアミノ酸の置換が含まれる。どのアミノ酸を類似または相同と認定可能であるかに関する多くの基準がある（Ｇｕｎｎａｒ ｖｏｎ Ｈｅｉｊｎｅ、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、１２３－３９頁（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク州ニューヨーク、１９８７年）。好ましい変異体には、１つ以上のアミノ酸位置でのアラニン置換が含まれる。他の好ましい置換には、タンパク質の全体の正味電荷、極性、または疎水性に対してほとんどまたは全く影響しない、保存的置換が含まれる。保存的置換を、以下の表２に示す。

【表2】

表３は、アミノ酸置換の別のスキームを示す。

【表3】

【0027】

他の変異体は、より保存的でないアミノ酸置換からなることも可能であり、（ａ）例えばシートまたはらせんコンフォメーションとしての、置換領域のポリペプチド主鎖の構造、（ｂ）標的部位での分子の電荷または疎水性、あるいは（ｃ）側鎖の大きさの維持に対して、影響がより有意に異なる残基を選択することなどがある。一般的に、機能に対して、より有意な影響を有すると期待される置換は、（ａ）グリシンおよび／またはプロリンが別のアミノ酸に置換されるか、あるいは欠失されるかまたは挿入されるもの；（ｂ）親水性残基、例えばセリルまたはスレオニルが、疎水性残基、例えばロイシル、イソロイシル、フェニルアラニル、バリル、またはアラニルに対して（またはこれらによって）置換されるもの；（ｃ）システイン残基が任意の他の残基に対して（またはこれらによって）置換されるもの；（ｄ）電気的陽性側鎖を有する残基、例えばリジル、アルギニル、またはヒスチジルが、陰性電荷を有する残基、例えばグルタミルまたはアスパルチルに対して（またはこれらによって）置換されるもの；あるいは（ｅ）大きな側鎖を有する残基、例えばフェニルアラニンが、こうした側鎖を持たないもの、例えばグリシンに対して（またはこれらによって）置換されるものである。他の変異体には、新規グリコシル化部位および／またはリン酸化部位を生成するように設計されたもの、あるいは存在するグリコシル化部位および／またはリン酸化部位を欠失させるように設計されたものの何れかが含まれる。変異体には、グリコシル化部位、タンパク質分解的切断部位および／またはシステイン残基での少なくとも１つのアミノ酸置換が含まれる。変異体にはまた、リンカーペプチド上のタンパク質またはペプチド・アミノ酸配列の前または後に追加的なアミノ酸残基を含む、タンパク質およびペプチドも含まれる。例えば、ジスルフィド結合形成によるペプチドの環化を可能にするため、ＦＴのペプチドのアミノ末端およびカルボキシ末端両方に、システイン残基を付加することも可能である。「変異体」という用語はまた、ペプチドの３’端または５’端の何れかに隣接する、少なくとも１つから２５個まで、またはそれより多い追加的なアミノ酸を持つＦＴのアミノ酸配列を有するポリペプチドも含む。

【0028】

「誘導体」という用語は、プロセシングおよび他の翻訳後修飾などの天然プロセスによるだけでなく、例えば１以上のポリエチレングリコール分子、糖、ホスフェート、および／または他のこうした分子が、野生型タンパク質またはＦＴに天然に付着していない場合に、こうした分子を付加するなどの、化学的修飾技術によって化学的に修飾されている、化学的修飾タンパク質またはポリペプチドを指す。誘導体には塩が含まれる。こうした化学的修飾は、基本的教科書に、そしてより詳細なモノグラフに、並びに多量の研究文献によく記載され、そしてこれらは当業者に周知である。同じ種類の修飾が、所定のタンパク質またはポリペプチドのいくつかの部位に同じ度合いでまたは異なる度合いで存在してもよいことが認識されるであろう。また、所定のタンパク質またはポリペプチドが、多くの種類の修飾を含有してもよい。修飾は、タンパク質またはポリペプチドのどの部位で生じることも可能であり、そうした部位には、ペプチド主鎖、アミノ酸側鎖、およびアミノ末端またはカルボキシ末端が含まれる。修飾には、例えば、アセチル化、アシル化、ＡＤＰ－リボシル化、アミド化、フラビンの共有結合、ヘム部分の共有結合、ヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導体の共有結合、脂質または脂質誘導体の共有結合、ホスファチジルイノシトールの共有結合、架橋、環化、ジスルフィド結合形成、脱メチル化、共有架橋の形成、システインの形成、ピログルタメートの形成、ホルミル化、ガンマ－カルボキシ化、グリコシル化、ＧＰＩアンカー形成、ヒドロキシル化、ヨード化、メチル化、ミリストイル化、酸化、タンパク質分解プロセシング、ホスホリル化、プレニル化、ラセミ化、グリコシル化、脂質付着、硫酸化、グルタミン酸残基のガンマ－カルボキシル化、ヒドロキシル化およびＡＤＰ－リボシル化、セレノイル化、硫酸化、アルギニル化などのトランスファーＲＮＡが仲介するタンパク質へのアミノ酸の付加、およびユビキチン化が含まれる。例えばＰｒｏｔｅｉｎｓ－－Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，第２版、Ｔ．Ｅ． Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｗ．Ｈ． Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ，ニューヨーク（１９９３年）およびＷｏｌｄ，Ｆ．，「Ｐｏｓｔｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ：Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ」Ｐｏｓｔｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｖａｌｅｎｔ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ中、１－１２頁，Ｂ．Ｃ．Ｊｏｈｎｓｏｎ監修，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，ニューヨーク（１９８３年）；Ｓｅｉｆｔｅｒら，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１８２：６２６－６４６（１９９０年）およびＲａｔｔａｎら，「Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｐｏｓｔｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ａｇｉｎｇ」Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．６６３：４８－６２（１９９２年）を参照されたい。「誘導体」という用語には、分枝する、あるいは分枝して環状に、または分枝せずに環状になる、タンパク質またはポリペプチドを生じる化学的修飾が含まれる。環状、分枝および分枝環状タンパク質またはポリペプチドは、翻訳後天然プロセスから生じる可能性があり、そしてまた、完全に合成的な方法で作成することも可能である。

【0029】

「相同体」という用語は、２つのポリペプチドのアミノ酸の位における類似性を比較するのに一般的に用いられる標準法によって決定されるように、ＦＴのアミノ酸配列と少なくとも６０％同一であるタンパク質を指す。２つのタンパク質の間の類似性または同一性の度合いは、限定されるわけではないが、Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｌｅｓｋ，Ａ．Ｍ．監修，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，ニューヨーク，１９８８年；Ｂｉｏｃｏｍｐｕｔｉｎｇ：Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ａｎｄ Ｇｅｎｏｍｅ Ｐｒｏｊｅｃｔｓ，Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｗ．監修，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，ニューヨーク，１９９３年；Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄａｔａ，第Ｉ部，Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ａ．Ｍ．，ａｎｄ Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｈ．Ｇ．監修，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，ニュージャージー州，１９９４年；Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｎ Ｈｅｉｎｊｅ，Ｇ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８７年；Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐｒｉｍｅｒ，Ｇｒｉｂｓｋｏｖ，Ｍ．ａｎｄ Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．監修，Ｍ Ｓｔｏｃｋｔｏｎ Ｐｒｅｓｓ，ニューヨーク，１９９１年；ならびにＣａｒｉｌｌｏ Ｈ．ａｎｄ Ｌｉｐｍａｎ，Ｄ．，ＳＩＡＭ，Ｊ．Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍａｔｈ．，４８：１０７３（１９８８年）に記載されるものを含む、既知の方法によって、容易に計算可能である。同一性を決定する好ましい方法は、試験する配列間で最大のマッチを生じさせるように設計される。同一性および類似性を決定する方法は、公的に利用可能なコンピュータプログラムに体系化されている。

【0030】

２つの配列間の同一性および類似性を決定する際に有用な好ましいコンピュータプログラム法には、限定されるわけではないが、ＧＣＧプログラムパッケージ（Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．他、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， １２（１）：３８７（１９８４））、ＢＬＡＳＴＰ、ＢＬＡＳＴＮ、およびＦＡＳＴＡ、Ａｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．他、Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．，２１５：４０３－４１０（１９９０）が含まれる。ＢＬＡＳＴ Ｘプログラムは、ＮＣＢＩおよび他の供給源（ＢＬＡＳＴ Ｍａｎｕａｌ、Ａｌｔｓｃｈｕｌ、Ｓ．ら、ＮＣＢＩ ＮＬＭ ＮＩＨ Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．２０８９４；Ａｌｔｓｃｈｕｌ、Ｓ．他、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２１５：４０３－４１０（１９９０年））から公的に入手可能である。例えば、ＧＡＰ（ウィスコンシン大学遺伝子コンピュータグループ、ウィスコンシン州マディソン）などのコンピュータアルゴリズムを用いて、パーセント配列同一性を決定しようとする２つのタンパク質またはポリペプチドを、各々のアミノ酸が最適にマッチするように並列させる（アルゴリズムに決定されるような「マッチしたスパン」）。

【0031】

ギャップオープニングペナルティ（平均対角の３倍として計算；「平均対角」は、用いる比較マトリックスの対角の平均であり；「対角」は、特定の比較マトリックスによる、各完全アミノ酸マッチに割り当てられたスコアまたは数字である）およびギャップ伸長ペナルティ（通常、ギャップオープニングペナルティの１／１０）、ならびにＰＡＭ２５０またはＢＬＯＳＵＭ６２などの比較マトリックスを、アルゴリズムと組み合わせて用いる。標準比較マトリックス（ＰＡＭ２５０比較マトリックスに関しては、Ｄａｙｈｏｆｆら：Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ｖｏｌ．５，ｓｕｐｐ．３を参照されたい；ＢＬＯＳＵＭ６２比較マトリックスに関しては、Ｈｅｎｉｋｏｆｆ他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ，８９：１０９１５－１０９１９を参照されたい）もまた、アルゴリズムに使用可能である。次いで、アルゴリズムによってパーセント同一性が計算される。相同体は、場合によって、対応するタンパク質またはペプチドと比較した際、典型的には１つ以上のアミノ酸置換、欠失、および／または挿入を有するであろう。

【0032】

「融合タンパク質」という用語は、一つ以上のペプチドが、（これに限定されないが）抗体またはＦａｂフラグメントもしくは短鎖Ｆｖのような抗体フラグメント等のタンパク質に組換え融合しているまたは（共有結合および非共有結合を含めた）化学的に複合している（ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ）タンパク質を意味する。「融合タンパク質」という用語は、更に、ペプチドの多量体（すなわち、二量体、三量体、四量体およびそれより多い多量体）を意味する。このような多量体は、１つのペプチドを含むホモマー多量体；２つ以上のペプチドを含むヘテロマー多量体；および少なくとも１つのペプチドおよび少なくとも１つの他のタンパク質を含むヘテロマー多量体を含む。このような多量体は、疎水性、親水性、イオン性および／または共有結合の会合、結合またはリンクの結果であってもよく、リンカー分子を用いた架橋結合によって形成されてもよく、または間接的に、例えば、リポソーム形成によって連結されていてもよい。

【0033】

「ペプチド模倣体（ｍｉｍｅｔｉｃ）」または「模倣体」という用語は、ペプチドまたはタンパク質の生物学的活性を模倣するが、もはや化学的性質はペプチド性でない、すなわちもはやペプチド結合（すなわちアミノ酸間のアミド結合）をまったく含有しない、生物学的活性化合物を指す。本明細書において、ペプチド模倣体という用語は、より広い意味で用いられ、事実上、もはや完全にペプチド性でない分子、例えば偽ペプチド、半ペプチドおよびペプトイドなどが含まれる。この、より広い意味でのペプチド模倣体の例（ペプチドの一部が、ペプチド結合を欠く構造と交換されている場合）を以下に記載する。完全な非ペプチドであれ、または部分的な非ペプチドであれ、各実施形態によるペプチド模倣体は、そのペプチド模倣体の基となるペプチドの活性基の三次元配置を緊密に真似る、反応性化学部分の空間的配置を提供する。活性部位の幾何学的形状がこのように類似である結果、ペプチド模倣体は、ペプチドの生物学的活性に似た、生物学的系に対する影響を有する。

【0034】

本発明の実施形態のペプチド模倣体は、好ましくは、三次元形状および生物学的活性両方において、本明細書記載のペプチドに実質的に類似である。当該技術分野に知られるペプチドを構造的に修飾してペプチド模倣体を生成する方法の例には、Ｄ－アミノ酸残基構造を導く、主鎖キラル中心の反転が含まれ、Ｄ－アミノ酸残基構造は、特にＮ末端で、不都合に影響を及ぼす活性を伴わずに、タンパク質分解的分解に対して、増進した安定性を導く。この例は、論文「Ｔｒｉｔｒｉａｔｅｄ Ｄ－ａｌａ１－Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｔ Ｂｉｎｄｉｎｇ」，Ｓｍｉｔｈ Ｃ．Ｓ．ら，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｓ．，１５，３７１－３７９頁（１９８８年）に記載される。第二の方法は、ＮからＣの鎖間イミドおよびラクタムなどの、安定性のための環状構造の改変である（Ｅｄｅら， Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｒｉｖｉｅｒ（監修）“Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ”，Ｅｓｃｏｍ，Ｌｅｉｄｅｎ（１９９１年）中，２６８－２７０頁）。これの一例は、米国特許第４，４５７，４８９号（１９８５年）、Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ、Ｇ．らに開示されるものなどの、コンフォメーション的に制限されたチモペンチン様化合物で与えられており、前記特許の開示は参照により全体として本明細書に組み込まれる。第三の方法は、ペプチド内のペプチド結合を、タンパク質分解に耐性を与える偽ペプチド結合により置換することである。

【0035】

ペプチド構造および生物学的活性に概して影響を与えない、いくつかの偽ペプチド結合が記載されている。このアプローチの１つの例は、逆反転（ｒｅｔｒｏ－ｉｎｖｅｒｓｏ）偽ペプチド結合で置換することである（“Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ｒｅｔｒｏｉｎｖｅｒｓｏ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｏｆ ｔｈｙｍｏｐｅｎｔｉｎ”，Ｓｉｓｔｏ Ａ．ら，Ｒｉｖｉｅｒ，Ｊ．Ｅ． ａｎｄ Ｍａｒｓｈａｌｌ， Ｇ．Ｒ．（監修）“Ｐｅｐｔｉｄｅｓ， Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ”，Ｅｓｃｏｍ， Ｌｅｉｄｅｎ（１９９０年）中， ７２２－７７３頁， およびＤａｌｐｏｚｚｏら（１９９３年），Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．，４１：５６１－５６６、本明細書に援用される）。この修飾に従って、ペプチドのアミノ酸配列は、１つ以上のペプチド結合が、逆反転偽ペプチド結合と交換されていることを除いて、上述のペプチドの配列と同一であってもよい。好ましくは、最もＮ末端のペプチド結合が置換されており、これはこうした置換が、Ｎ末端に作用するエキソペプチダーゼによるタンパク質分解に対して、耐性を与えるであろうためである。アミノ酸の化学基を類似構造の他の化学基で置換することによって更に修飾することもできる。生物学的活性を全く損失させないか、またはほとんど損失させずに、酵素的切断に対する安定性を増進させることが知られる別の適切な偽ペプチド結合は、還元アイソスター偽ペプチド結合である（Ｃｏｕｄｅｒら（１９９３年）、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．、４１：１８１－１８４、参照により全体として本明細書に組み込まれる）。

【0036】

従って、これらのペプチドのアミノ酸配列は、１つ以上のペプチド結合が、イソスター偽ペプチド結合によって交換されていることを除いて、ＦＴの配列と同一であってもよい。好ましくは、最もＮ末端のペプチド結合が置換されており、これはこうした置換が、Ｎ末端に作用するエキソペプチダーゼによるタンパク質分解に対して、耐性を与えるであろうためである。１つ以上の還元アイソスター偽ペプチド結合を有するペプチドの合成が当該技術分野において知られている（Ｃｏｕｄｅｒら（１９９３年）、上記引用）。他の例は、ケトメチレンまたはメチルスルフィド結合の導入によるペプチド結合の置換などである。

【0037】

本明細書記載のペプチドのペプトイド誘導体は、生物学的活性に重要な構造的決定基を保持するが、ペプチド結合が取り除かれ、それによってタンパク質分解に対する耐性が与えられた、別の種類のペプチド模倣体に相当する（Ｓｉｍｏｎら，１９９２年，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：９３６７－９３７１、本明細書にその全体が援用される）。ペプトイドは、Ｎ－置換グリシンのオリゴマーである。いくつかのＮ－アルキル基が記載されており、各々は天然アミノ酸の側鎖に対応する（Ｓｉｍｏｎら（１９９２年）、上記引用）。ペプチドのアミノ酸の一部または全てを、交換されるアミノ酸に対応するＮ－置換グリシンと交換することが可能である。

【0038】

「ペプチド模倣体」または「模倣体」という用語にはまた、以下に定義するような、逆Ｄペプチドおよび鏡像異性体も含まれる。

【0039】

「逆Ｄペプチド」という用語は、ペプチドのＬ－アミノ酸配列に比較した際、逆の順に配置されたＤ－アミノ酸からなる、生物学的活性タンパク質またはペプチドを指す。従って、Ｌ－アミノ酸ペプチドのカルボキシ末端残基は、Ｄ－アミノ酸ペプチドのアミノ末端になるなどである。例えば、ペプチドＥＴＥＳＨは、ＨｄＳｄＥｄＴｄＥｄになり、ここで、Ｅｄ、Ｈｄ、Ｓｄ、およびＴｄは、それぞれ、Ｌ－アミノ酸、Ｅ、Ｈ、Ｓ、およびＴに対応するＤ－アミノ酸である。

【0040】

「鏡像異性体」という用語は、あるペプチドのアミノ酸配列中の一つ以上のＬ－アミノ酸残基が、対応するＤ－アミノ酸残基で置き換えられている生物学的に活性なタンパク質またはペプチドを意味する。

【0041】

本明細書中で用いられる「組成物」という言葉は、ＦＴおよび必要に応じて付加的な活性剤を含有する任意の組成物を広く意味する。その組成物は、乾燥配合物、水溶液、または滅菌組成物を含むことができる。ＦＴを含む組成物は、ハイブリダイゼーションプローブとして用いることができる。それらプローブは、凍結乾燥された形で貯蔵することができ、また、炭水化物などの安定剤と会合させることができる。ハイブリダイゼーションの場合、プローブは、塩類、例えば、ＮａＣｌ；界面活性剤、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）；および他の成分、例えば、デンハート溶液、脱脂乳、サケ精子ＤＮＡ等を含有する水溶液中に配置することができる。

【0042】

付加的な活性剤がＦＴとともに使用される実施形態では、「活性剤」という表現は、必要な患者に治療効果を提供する任意の薬剤、より好ましくは、不要な細胞増殖物および／または組織増殖物を除去することができる任意の薬剤を示すために使用される。適切な活性剤には、（ｉ）抗癌活性剤（アルキル化剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ＲＮＡ／ＤＮＡ代謝拮抗剤、および抗有糸分裂剤など）、（ｉｉ）良性成長物を治療するための活性剤、例えば、抗ニキビおよび抗疣贅活性剤、（ｉｉｉ）抗アンドロゲン化合物（酢酸シプロテロン（１α，２β－メチレン－６－クロロ－１７α－アセトキシ－６－デヒドロプロゲステロン）タモキシフェン、アロマターゼ阻害剤）、（ｉｖ）アルファ１－アドレナリン受容体遮断薬（タムスロシン、テラゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、ブナゾシン、インドラミン、アルフゾシン、シロドシン）、（ｖ）５α－レダクターゼ阻害剤（フィナステリド、デュタステリド）、（ｖｉ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤（タダラフィル）およびそれらの組み合わせ、が含まれ得るが、これらに限定されない。

【0043】

本明細書全体において、下部尿路症状（ＬＵＴＳ）を有する患者の症状を指す用語「閉塞性症状」および「排尿症状」、ならびに、用語「刺激性症状」および「蓄尿症状」は、それぞれ互換可能に使用される。欧州泌尿器科学会（ＥＡＵ）および米国泌尿器科学会（ＡＵＡ）のガイドラインでは、ＬＵＴＳを下部尿路（ＬＵＴ）に影響を及ぼす蓄尿（刺激）症状（日中の頻尿、尿意切迫感、夜間頻尿）、排尿（閉塞）症状（圧迫感、尿流が弱い、断続的な尿流、残尿感）、排尿後症状（排尿後の漏れ）と定義している。Ｐａｒｋ，Ｈ．Ｊ．他，「良性前立腺過形成（ＢＰＨ）に伴う尿路症状（ＬＵＴＳ）」、Ｗｏｒｌｄ Ｊ．Ｍｅｎｓ Ｈｅａｌｔｈ，Ｎｏ．３１（３），１９３－２０７（２０１３年）を参照。

【0044】

閉塞性症状および刺激性症状の改善は、当技術分野で知られている技術に従って測定することができる。例えば、尿流量計によって尿の重量変化を判別し、時間経過に対する流量の連続的なプロットを得ることが知られている。Ｑｍａｘの正確な（±５％）測定を可能にするべく、プロットは内部の電子的なフィルタよって平滑化される。Ｓｃｈａｆｅｒ Ｗ他、「尿流動態検査の実行例：尿流量測定、充填式膀胱内圧測定法と圧力－流量の研究」、Ｎｅｕｒｏｕｒｏｌ Ｕｒｏｄｙｎａｍｉｃｓ，Ｖｏｌ．２１，ｐｐ．２６１－７４ （２００２年）を参照のこと。夜間頻尿の測定方法には様々なものがあるが、その多くは、患者が治療前と治療後にアンケートに回答してベースラインを設定し、治療後にベースラインとの差（改善、改善しない、悪化等）を判定する。例としては、国際前立腺症状スコア（ＩＰＳＳ）の夜間頻尿に関する質問のスコア評価、夜間排尿回数の評価（Ｂｏｙａｒｓｋｙ症状スコア）、Ｍａｄｓｅｎ－Ｉｖｅｒｓｅｎ症状スコア、ＩＣＳｍａｌｅ質問票等が挙げられる。例えば、Ｃｈａｒｔｉｅｒ－Ｋａｓｔｌｅｒ他、「ＬＵＴＳ／ＢＰＨ患者の夜間頻尿の測定ならびにその睡眠の質およびＱｏＬに対する影響」、Ｅｕｒ．Ｕｒｏｌ．Ｓｕｐｐ．，Ｖｏｌ．５，ｐｐ．３－１１（２００６年）を参照のこと。夜間頻尿の測定には、ＩＰＳＳの夜間頻尿に関する質問（質問７）のベースラインからの変化の平均値を求める方法が好ましい。質問７は、過去１ヵ月間に就寝してから起床するまでに何回、排尿のために起きなければならなかったかを患者に尋ねるもので、スコアは「なし」（スコア０）から「５回以上」（スコア５）の範囲で設定されている。

【0045】

刺激性および／または閉塞性症状を有するＬＵＴＳ患者の特定は、通常、免許を持つ経験豊富な医療従事者によって行われ、前立腺肥大症（ＢＰＨ）とは別の診断である。つまり、多少の重複はあるものの、ＢＰＨを有する患者が必ずしもＬＵＴＳを有するとは限らず、ＬＵＴＳを有する患者が必ずしもＢＰＨも有するとは限らない。刺激性ＬＵＴＳまたは閉塞性ＬＵＴＳを有する患者を識別するために利用可能な、当業界で知られている多数の技術がある。例えば、Ｃｈａｐｐｌｅ他、「男性の下部尿路症状（ＬＵＴＳ）」Ａｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｓｕｌｔａｔｉｏｎ ｏｎ Ｍａｌｅ ＬＵＴＳ、福岡、日本、９月３０日～１０月４日、２０１２年、Ｓｏｃｉｅｔｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｎｏａｌ ｄ’Ｕｒｏｌｏｇｉｅ，（２０１３）では、閉塞性症状に苦しむ患者を特定するための確立された技術が開示されており（「Ｐａｔｉｅｎｔ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ」、Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ２，Ｓｅｃｔｉｏｎ２．３，ｐｐ．６１－８０（１０３－１２２））、および、夜間頻尿を患っている患者を識別するための確立された技術が開示されている（「Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ」，Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ３，Ｓｅｃｔｉｏｎ３．６，ｐｐ．１５５－１６２（１９７－２０４））。当業者であれば、上記のガイドラインおよび上記の公開文献に記載されているガイドラインを用いて、閉塞性ＬＵＴＳを有する患者および夜間頻尿の患者を特定することができるであろう。

【0046】

本発明者は、特定の理論や操作に限定されることを意図していないが、ＦＴを哺乳動物に１回目の投与と２回目の投与の間に１年以上の期間をおいて少なくとも２回投与することにより、ＬＵＴＳ患者の刺激性および／または閉塞性の症状が予想外に優れて改善されることを発見した。本発明者は、このようなＦＴの投与法により、刺激性および閉塞性の両方の排尿症状を含むＬＵＴＳを有する患者において、ＦＴの１回投与のみを行った患者と比較して、予想外に優れた症状改善効果が得られることを発見した。ＬＵＴＳを有する患者はＢＰＨも有する場合もあるし、一実施形態では、ＬＵＴＳを有する患者はＢＰＨを有していない。ＬＵＴＳを有しＢＰＨも有する患者の集団は、ＢＰＨを患っている全体の患者集団のサブセットであることは明らかである。したがって、ＢＰＨを治療または改善する方法は、必ずしもＬＵＴＳを有する患者の刺激性および／または閉塞性の症状をも改善するわけではない。

【0047】

２．５ｍｇのＦＴを１回投与した患者では、３ヵ月後に尿流悪化の進行抑制にわずかな改善が認められたが、対照群と比較して有意な改善は認められなかった。２．５ｍｇの２倍量（２．５ｍｇ×２回分）または４倍量（２．５ｍｇ×４回分）を１回投与された被験者は、２．５ｍｇの１回投与と比較して有意に優れた反応を示さなかった。本発明者は、同じ総投与量（例えば、５ｍｇ）であっても、１年以上の間隔をあけて２回の投与（例えば、２．５ｍｇずつ）を行った被験者では、２倍量（５．０ｍｇ）または４倍量（１０．０ｍｇ）を１回だけ投与した場合に比べて、尿流悪化の進行を有意に抑制できることを予想外に見出した。

【0048】

治療の有効性が向上したか否かは、本明細書に記載された方法に従って達成された改善と、１回の投与によって達成された改善との間のパーセント差を決定することにより測定可能である。当業者であれば、所望する有効性が異なれば、改善度がより高い数値になったり、低い数値になったりすることを理解できるであろう。例を挙げると、Ｘ量のＦＴを少なくとも１年間に２回投与した結果、患者の失敗率が５％になり（このシナリオでは数字が小さい方が良い）、２Ｘ量のＦＴを一度に投与（例えばＸ量のＦＴの２倍の投与量）した結果、患者の失敗率が１５％になった場合、有効性は６６．７％の向上した（（１５－５）／１５×１００％）ことになる。

【0049】

一実施形態では、本発明者は、本明細書に記載されたＦＴを投与する方法により尿流悪化／閉塞症状を有するＬＵＴＳ患者の割合が減少するという有効性を、対照群と比較して、事前の水摂取量（Ｑｍａｘ）にかかわらず尿量が１２５ｍｌに満たなかった患者の割合によって測定し、少なくとも５０％、約５０％～約１００％、約６０％～約９５％、約６５％～約８５％、約７０％～約８０％、または、これらの範囲の任意の値に減少させたことを発見した。本実施形態では、同じ総量のＦＴを１回投与した場合と比較した有効性の向上は、７５％以上または約８１％～約８５％であった。２倍の総量のＦＴを１回投与した場合と比較した有効性の向上は、８０％以上または約８２％～約８５％であった。

【0050】

別の実施形態では、本発明者は、本明細書に記載されたＦＴを投与する方法により、対照群と比較して、ベースラインからのピーク流量（Ｑｍａｘ）平均変化によって測定される尿流量の改善において、約７５％以上、約９０％～約２００％、約９５％～約１５０％、約１００％～約１２０％、約１０５％～約１１５％、または、これらの範囲の任意の値の改善がみられる有効性の向上を提供することを発見した。また、本発明者は、本明細書に記載された方法により、同じ総量のＦＴを１回投与した場合と比較して約８５％以上または約９５％～約１０５％の尿流改善効果が得られ、前記総量の２倍の量のＦＴを１回投与した場合と比較して約３０％以上または約４０％～約５０％の尿流改善が見られる有効性の向上が得られることを発見した。

【0051】

一実施形態では、本発明者は、本明細書に記載されたＦＴを投与する方法により、対照群と比較して、ベースラインからの夜間頻尿平均頻度変化において、約２５％以上、約３５％～約７５％、約４０％～約６０％、約４２％～約５５％、約４５％～約５０％、または、これらの範囲内の任意の値となる、有効性の改善がみられることを発見した。また、本発明者は、本明細書に記載された方法により、同じ総量のＦＴを１回投与した場合と比較して夜間頻尿の平均頻度がベースラインから約１０％以上または約１５％～約２５％の改善効果が得られ、前記総量の半分の量のＦＴを１回投与した場合と比較して約２５％以上または約３５％～約４０％の頻度の改善が得られる有効性の向上があることを発見した。

【0052】

実施形態は、ＢＰＨを有し、刺激性もしくは閉塞性（またはその両方）のＬＵＴＳを有する哺乳動物を治療する際にＦＴを含む組成物の治療効果を高める方法であって、ＦＴを含む組成物を最初に投与し、その後、最初の投与から少なくとも１年後に少なくとももう１回ＦＴを投与することを備える方法を含む。組成物は、唯一の活性剤としてＦＴを含んでもよい、または、ＦＴを別の活性剤と組み合わせて投与してもよい。この方法には、ＦＴを含む組成物を筋肉内に、経口的に、静脈内に、腹腔内に、大脳内に（柔組織内に）、脳室内に、病巣内に、眼内に、動脈内に、髄腔内に、腫瘍内に、鼻腔内に、局所的に、経皮的に、皮下に、皮内に、経直腸的に、または経腹膜的に単独で、または担体に複合された形で投与することが含まれるが、これらには限定されない。実施形態は、まず、刺激性および／または閉塞性のＬＵＴＳに悩まされているＢＰＨ患者を特定し、次に、本明細書に記載されている投与プロトコルに従って、ＦＴを含む組成物（複数可）を投与することを含んでもよい。

【0053】

いかなる哺乳動物も本発明の使用により利益を得ることができる。哺乳動物には、ヒト、マウス、ウサギ、イヌ、ヒツジおよび他の家畜、さらには獣医師、動物園の飼育係、野生動物保護作業員によって治療されたまたは治療可能な任意の哺乳動物が含まれる。好ましい哺乳動物としては、ヒト、ヒツジおよびイヌが挙げられる。本明細書では、「哺乳動物」という言葉と「患者」という言葉とは、互換的に使用される。

【0054】

ＦＴの他のより小さなフラグメントを、これらのペプチドが同じ又は類似の生物活性を有するように選択し得ることが当業者には明らかであろう。当業者は、ＦＴの他のフラグメントも、これらのペプチドが同じまたは類似の生物学的活性を有するように選択することができる。したがって、実施形態で使用される用語「ＦＴ」は、これらの他のフラグメントを包含する。一般に、各実施形態のペプチドは少なくとも４つのアミノ酸、好ましくは少なくとも５つのアミノ酸、更に好ましくは少なくとも６つのアミノ酸を有する。

【0055】

また、本発明の実施形態は、２つ以上のＦＴ配列を連結してなるＦＴを含む組成物を付加的な活性剤と共に投与することを含む治療方法を包含する。ＦＴが所望の生物学的活性を有する限り、２つ以上のＦＴ配列も、所望の生物学的活性を有することになろう。

【0056】

本発明の実施形態に包含されるＦＴ並びにそのフラグメント、変異体、誘導体、相同体、融合タンパク質及び模倣体は、当業者に公知の方法を用いて製造できる。例えば、組換えＤＮＡ技術、タンパク質合成、ならびに、天然のペプチド、タンパク質、変異体、誘導体及び相同体の分離等の方法を用いることができる。ＦＴならびにそのフラグメント、変異体、誘導体、相同体、融合タンパク質および模倣体は、当業者に公知の方法を用いて他のペプチド、タンパク質ならびにそれらのフラグメント、変異体、誘導体および相同体から製造することができる。そのような方法は、ペプチドまたはタンパク質を切断してＦＴにするプロテアーゼの使用を含むが、これに限定されない。例えば、米国特許第６，９２４，２６６号、７，２４１，７３８号、第７，３１７，０７７号、第７，４０８，０２１号、第７，７４５，５７２号、第８，０６７，３７８号、第８，２９３，７０３号、第８，５６９，４４６号および第８，７１６，２４７号広報、ならびに米国特許出願公開第２０１７／０３６０８８５号、第２０１７／００２０９５７号、第２０１６／０３６１３８０号、および第２０１６／０２１５０３１号明細書に開示されている任意の方法を使用して、本明細書に記載のＦＴペプチドを調製することができる。これらの特許文献の開示内容は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。

【0057】

付加的な活性剤を使用する場合には、当該付加的な活性剤として、以下から選択される１つ以上の活性剤を使用できる。（ｉ）抗癌活性剤（アルキル化剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ＲＮＡ／ＤＮＡ代謝拮抗剤、および有糸分裂阻害剤など）、（ｉｉ）良性増殖を治療するための活性剤、例えば、抗ニキビおよび抗疣贅活性剤（サリチル酸）、（ｉｉｉ）抗アンドロゲン化合物（酢酸シプロテロン（１α、２β－メチレン－６－クロロ－１７α－アセトキシ－６－デヒドロプロゲステロン）タモキシフェン、アロマターゼ阻害剤）、（ｉｖ）α１－アドレナリン受容体遮断薬（タムスロシン、テラゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、ブナゾシン、インドラミン、アルフゾシン、シロドシン）、（ｖ）５α－レダクターゼ阻害剤（フィナステリド、デュタステリド）、（ｖｉ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤（タダラフィル）およびそれらの組み合わせ。好ましくは、付加的な活性剤は、タムスロシン、フィナステリド、テラゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、タダラフィル、アルフゾシン、シロドシン、デュタステリド、デュタステリドとタムスロシンの組み合わせ、およびこれらの混合物および組み合わせからなる群から選択される。

【0058】

本明細書に記載される治療用組成物は、薬学的に許容される担体と混合された一定量のＦＴを含み得る。一部の代替的な実施形態において、追加的な活性剤をＦＴと同じ組成物に含ませて投与することができ、また他の各実施形態において、ＦＴを含む組成物が注射として投与され、一方で追加的な活性剤が経口医薬品（ゲル、カプセル、錠剤、液体など）の形態で処方される。担体材料は、注射用の水、好ましくは哺乳動物への投与用溶液に通常含まれている他の材料を補充した水であり得る。通常、ＦＴは、生理学的に許容される１つ以上のキャリア、賦形剤または希釈剤と組み合わせて、精製されたＦＴペプチド（または化学的に合成されたＦＴペプチド）を含む組成物の形態で投与される。中性緩衝生理食塩水または血清アルブミンを混合した生理食塩水は適当な担体の例である。好ましくは、製品は適当な賦形剤（例えば、ショ糖）を用いて凍結乾燥物として処方される。所望であれば他の標準的担体、希釈剤、および賦形剤を含んでもよい。各実施形態の組成物は、当業者に公知の適当な範囲のｐＨ値を有する緩衝液、例えばｐＨ約７．０から８．５のトリス緩衝液、またはｐＨ約４．０から５．５の酢酸緩衝液も含み得る。これに更にソルビトールまたはその適切な代替物が加わってもよい。

【0059】

経口投与用の固体剤形は、カプセル、錠剤、ピル、散剤及び顆粒剤を含むが、これらに限定されない。そのような固体剤形の場合、付加的な活性剤、および／またはＦＴは以下の少なくとも１つと混合され得る：（ａ）クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムのような１つ以上の不活性賦形剤（または担体）；（ｂ）デンプン、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、およびケイ酸のような充填剤または増量剤；（ｃ）カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシアのような結合剤；（ｄ）グリセロールのような保湿剤；（ｅ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウムのような崩壊剤；（ｆ）パラフィンのような溶液凝固遅延剤；（ｇ）第四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤；（ｈ）アセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールのような湿潤剤；（ｉ）カオリンおよびベントナイトのような吸着剤；および（ｊ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物のような滑沢剤。カプセル、錠剤、およびピルの場合、剤形は緩衝剤も含み得る。

【0060】

経口投与用の液体剤形は、製薬学的に許容しうるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルを含む。液体剤形は、活性化合物に加え、当該技術分野で通常使用されている不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤を含み得る。乳化剤の例は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類、例えば、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類、ソルビタンの脂肪酸エステル類、またはこれらの物質の混合物などである。

【0061】

そのような不活性希釈剤のほかに、該組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、風味料及び着香料などのアジュバントを含むこともできる。

【0062】

本発明の組成物中の活性成分の実際の用量レベルは、特定の組成物とって所望の治療的応答を得るのに有効な量のＦＴおよび付加的な活性剤を得るために、変動しうる。従って、選択される用量レベルは、所望の治療効果、投与経路、所望の治療期間、および他の要因によって決まる。

【0063】

ヒトを含む哺乳動物の場合、体表面積に基づいて有効量を投与できる。様々な大きさ、種の動物、およびヒトに関する用量の相互関係（ｍｇ／Ｍ２体表面積に基づく）は、Ｅ．Ｊ．Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈらによって、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．，５０（４）：２１９（１９６６年）に報告されている。体表面積は、個体の身長および体重からおよそ決定できる（例えば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｔａｂｌｅｓ、Ｇｅｉｇｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ニューヨーク州アーズリー、５３７～５３８頁（１９７０年）参照）。

【0064】

任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間および経路、投与薬物の効力、吸収および排出速度、他の薬物との組合せ、および治療される特定の疾患の重症度などの様々な要因によって異なるであろうことは理解されよう。組成物を少なくとも２回投与することが望ましく、少なくとも２回目の投与は１回目の投与の少なくとも１年後に行われる。本実施形態において、組成物の投与の間隔は、１年～１５年、１年～４年、または、１年～２年の間の範囲において、様々であってもよい。

【0065】

本発明の実施形態にかかるＦＴを含む組成物を投与する方法は、当該組成物を、エアロゾル、注入、ボーラス注射、植え込み装置、徐放システムなどによって、筋肉内、経口、静脈内、腹腔内、脳室内（柔組織内）、脳室内、腫瘍内、病巣内、皮内、髄腔内、鼻腔内、眼内、動脈内、局所、経直腸、経腹膜、経皮投与することを含むが、これには限定されない。例えば、米国特許第６，９２４，２６６号、７，２４１，７３８号、第７，３１７，０７７号、第７，４０８，０２１号、第７，７４５，５７２号、第８，０６７，３７８号、第８，２９３，７０３号、第８，５６９，４４６号および第８，７１６，２４７号広報、ならびに米国特許出願公開第２０１７／０３６０８８５号、第２０１７／００２０９５７号、第２０１６／０３６１３８０号、および第２０１６／０２１５０３１号明細書に開示されている任意の投与方法を使用することができる。

【0066】

ある実施形態において、ＦＴペプチドと組み合わせて投与される少なくとも一つの活性剤は、以下の（１）－（４０）からなる群から選択される：（１）５α－レダクターゼ阻害剤および／または抗エストロゲン、（２）５α－レダクターゼ阻害剤および／またはアロマターゼ阻害剤、（３）５α－レダクターゼ阻害剤および／または１７β－ＨＳＤ阻害剤、（４）５α－レダクターゼ阻害剤、抗エストロゲン、およびアロマターゼ阻害剤、（５）５α－レダクターゼ阻害剤、抗エストロゲン、および１７β－ＨＳＤ阻害剤、（６）５α－レダクターゼ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、および１７β－ＨＳＤ阻害剤、（７）５α－レダクターゼ阻害剤、抗アンドロゲン、および抗エストロゲン、（８）５α－レダクターゼ阻害剤、抗アンドロゲン、およびアロマターゼ阻害剤、（９）５α－レダクターゼ阻害剤、抗アンドロゲン、および１７β－ＨＳＤ阻害剤、（１０）５α－レダクターゼ阻害剤、抗アンドロゲン、抗エストロゲン、およびアロマターゼ阻害剤、（１１）５α－レダクターゼ阻害剤、抗アンドロゲン、アロマターゼ阻害剤、および１７β－ＨＳＤ阻害剤、（１２）５α－レダクターゼ阻害剤、抗アンドロゲン、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、および１７β－ＨＳＤ阻害剤、（１３）１７β－ＨＳＤ阻害剤、および抗エストロゲン、（１４）１７β－ＨＳＤ阻害剤、およびアロマターゼ阻害剤、（１５）１７β－ＨＳＤ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、および抗エストロゲン、（１６）１７β－ＨＳＤ阻害剤、抗アンドロゲン、および抗エストロゲン、（１７）１７β－ＨＳＤ阻害剤、抗アンドロゲン、およびアロマターゼ阻害剤、（１８）１７β－ＨＳＤ阻害剤、抗アンドロゲン、抗エストロゲン、およびアロマターゼ阻害剤、（１９）抗エストロゲン、およびアロマターゼ阻害剤、（２０）抗エストロゲン、アロマターゼ阻害剤、および抗アンドロゲン、（２１）ＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、５α－レダクターゼ阻害剤、および抗エストロゲン、（２２）ＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、５α－レダクターゼ阻害剤、およびアロマターゼ阻害剤、（２３）ＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、５α－レダクターゼ阻害剤、および１７β－ＨＳＤ阻害剤、（２４）ＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、５α－レダクターゼ阻害剤、抗エストロゲン、およびアロマターゼ阻害剤、（２５）ＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、５α－レダクターゼ阻害剤、抗エストロゲン、および１７β－ＨＳＤ阻害剤、（２６）ＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、５α－レダクターゼ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、および１７β－ＨＳＤ阻害剤、（２７）ＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、５α－レダクターゼ阻害剤、抗アンドロゲン、および抗エストロゲン、（２８）ＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、５α－レダクターゼ阻害剤、抗アンドロゲン、およびアロマターゼ阻害剤、（２９）ＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、５α－レダクターゼ阻害剤、抗アンドロゲン、および１７β－ＨＳＤ阻害剤、（３０）ＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、５α－レダクターゼ阻害剤、抗アンドロゲン、抗エストロゲン、およびアロマターゼ阻害剤、（３１）ＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、５α－レダクターゼ阻害剤、抗アンドロゲン、アロマターゼ阻害剤、および１７β－ＨＳＤ阻害剤、（３２）ＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、５α－レダクターゼ阻害剤、抗アンドロゲン、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、および１７β－ＨＳＤ阻害剤、（３３）ＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、１７β－ＨＳＤ阻害剤、および抗エストロゲン、（３４）ＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、１７β－ＨＳＤ阻害剤、およびアロマターゼ阻害剤、（３５）ＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、１７β－ＨＳＤ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、および抗エストロゲン、（３６）ＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、１７β－ＨＳＤ阻害剤、抗アンドロゲン、および抗エストロゲン、（３７）ＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、１７β－ＨＳＤ阻害剤、抗アンドロゲン、およびアロマターゼ阻害剤、（３８）ＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、１７β－ＨＳＤ阻害剤、抗アンドロゲン、抗エストロゲン、およびアロマターゼ阻害剤、（３９）ＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、抗エストロゲン、およびアロマターゼ阻害剤、および（４０）ＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、抗エストロゲン、アロマターゼ阻害剤、および抗アンドロゲン。

【0067】

組織培養遺伝学的アレイデータに基づけば、ＦＴは、前立腺上皮細胞におけるカスパーゼ経路（カスパーゼ７、８、１０、カスパーゼリクルートドメイン６、１１、１４、ＤＩＡＢＬＯの活性化）、腫瘍壊死因子経路（ＴＮＦ１、ＴＮＦＳＦ６、ＴＮＦＳＦ８、ＴＮＦＳＦ９、ＣＤ７０リガンド、ＴＮＦＲＳＦ１９Ｌ、ＴＮＦＲＳＦ２５、ＴＲＡＦ２、ＴＲＡＦ３、ＴＲＡＦ４、ＴＲＡＦ６受容体の活性化）、およびＢＣＬ経路（ＢＩＫ、ＨＲＫ、ＢＣＬ２Ｌ１０、ＢＣＬ３の活性化）をｉｎ ｖｉｔｒｏで刺激する新しい分子である。ＦＴは、細胞膜の完全性の喪失、ミトコンドリアの代謝停止、ＲＮＡの枯渇、ＤＮＡの溶解と凝集、細胞の断片化と細胞の消失を選択的に引き起こす。アポトーシスの過程では、典型的な超微細構造の漸進性の変化として、膜の破壊と膨潤、徐々に深くなる核の浸潤、最終的には膜のブレブ形成、そして細胞死とアポトーシス小体への断片化が起こる。組織学的には、アポトーシスのマーカーが免疫組織化学的に陽性となる典型的なアポトーシスによる変化が、治療後数週間にわたって注射部位全体に認められる。

【0068】

ＦＴは、ＢＰＨ患者および低悪性度（Ｔ１ｃ）の前立腺癌患者を対象とした広範囲な試験が行われている。この化合物とプラセボ対照薬は、９回のヒト臨床試験において１７００以上の手順で経直腸投与された。ＢＰＨ患者を対象としたこれらの大規模な長期臨床試験では、ＦＴは０．２５ｍｇ／ｍｌの濃度で投与された（２．５ｍｇのＦＴは、体積比で前立腺の約１５～２０％に投与されたことになる）。例えば、Ｓｈｏｒｅ他、「Ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ＮＸ－１２０７ ｉｎ ｂｅｎｉｇｎ ｐｒｏｓｔａｔｉｃ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ：ａｎ ｕｐｄａｔｅ ｆｏｒ ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ，「Ｔｈｅｒ Ａｄｖ． Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｄｉｓ．，２（６），３７７－３８３ページ（２０１１年）を参照のこと。したがって、ＦＴを含む組成物は２．５ｍｇのＦＴを含有し、そのような組成物を少なくとも１年の間に少なくとも２回投与することが好ましい。本発明者は、このようなＦＴの投与により、２．５ｍｇの１回投与、５．０ｍｇの１回投与（２．５ｍｇ×２回量を同時投与）、１０．０ｍｇの投与（２．５ｍｇ×４回量を同時投与）およびプラセボ対照群の投与の場合を上回るＬＵＴＳの閉塞性症状および排尿症状の改善が得られることを予期せず発見した。

【0069】

以下の実施例は本発明の各実施形態を説明するために提供する。しかしながら、各実施形態はこれらの実施例に記載されている特定の条件または詳細事項に限定されるものではないことが理解されるべきである。本明細書全体を通じて、米国特許を含む公的に入手可能な文献への何れかまたは全ての参照は、参照により本明細書に具体的に組み込まれる。特に、本発明の実施形態は、米国特許第６，９２４，２６６号、７，２４１，７３８号、第７，３１７，０７７号、第７，４０８，０２１号、第７，７４５，５７２号、第８，０６７，３７８号、第８，２９３，７０３号、第８，５６９，４４６号および第８，７１６，２４７号広報、ならびに米国特許出願公開第２０１７／０３６０８８５号、第２０１７／００２０９５７号、第２０１６／０３６１３８０号、および第２０１６／０２１５０３１号明細書に含まれる例を参照により明示的に組み込む。これらの文献の各々は、そこに明記されている特定のペプチドが、正常なげっ歯類の筋肉組織、皮下結合組織、真皮などの組織において、ｉｎ ｖｉｖｏで細胞死を引き起こすための有効な薬剤であることを明らかにしている。

【実施例】

【0070】

臨床試験は、ＢＰＨに罹患した多数の患者を対象に実施され、その中にはＬＵＴＳを有する患者もいた。全てのプロトコルは、規則に従って行われ医師によって実施された。

【0071】

［実施例１］
診療室環境における泌尿器科医による超音波誘導下の二重盲検条件下で、ＢＰＨを患いかつ場合によってはＬＵＴＳを有する患者に、ａ）ＦＴを２．５ｍｇ含有のｐＨ７．２のリン酸緩衝生理食塩水（「ＰＢＳ」）、または、ｂ）ＰＢＳ単独、の何れかの前立腺内注射を行った。患者は３ヶ月から数年にわたり、定期的な身体診察、臨床検査、および症状の評価を受けて追跡された。有効なテストを提供するのに十分な量（１２５ｍＬ以上）の尿を排尿できる被験者を対象に、標準的な手法を用いた流量計の測定により、尿の最大流量（Ｑｍａｘ）を３ヵ月後および１２ヵ月後に測定した。欲した量の水を飲んでも１２５ｍＬ以上の排尿ができなかった被験者を「Ｑｍａｘ不可」と分類した。Ｑｍａｘ不可となった被験者の数を異なるグループで比較した。驚くべきことに、ＦＴ２．５ｍｇを２回投与した被験者は、２回分の投与量５ｍｇを１回の治療で投与した被験者、４回分の投与量に相当する１０ｍｇを１回の治療で投与した被験者またはＦＴ２．５ｍｇの１回の投与のみもしくは賦形剤のみの治療を受けた対照群に比べて、有意に良好な反応を示した。実施例１の結果を以下の表４に示す。

【表4】

【0072】

表４の結果から、ＦＴを含む組成物を少なくとも１年にわたる期間内に少なくとも２回投与することにより、対照群と比較して（約７７％改善）、２倍量のＦＴを１回投与した場合と比較して（約８１．４％改善）、４倍量のＦＴを１回投与した場合と比較して（約８３．３％改善）、最大尿量Ｑｍａｘを達成できない患者の割合が有意に減少したことが明らかになった。また、表４の結果から、複数回投与法において使用されるＦＴの量の２倍の投与量を１回投与および４倍の投与量を１回投与した場合では、対照群と比較して、Ｑｍａｘを達成できない患者の割合を減らす効果が少ないことが分かった。同じ活性剤を２倍および４倍の量で単回投与しても効果が低かったのにもかかわらず、ＦＴを１年以上の期間に２回投与することによってＱｍａｘを達成できなかった患者の割合が対照群に比べて８１．４％減少するというのは、まったく予想外のことである。

【0073】

［実施例２］
診療室環境における泌尿器科医による超音波誘導下の二重盲検条件下で、ＢＰＨを患いかつ場合によってはＬＵＴＳを有する患者に、ａ）ＦＴを２．５ｍｇ含有のｐＨ７．２のリン酸緩衝生理食塩水（「ＰＢＳ」）、ｂ）ＦＴを５．０ｍｇ含有のＰＢＳ、ｃ）１年未満の期間を空けてＦＴを２．５ｍｇ含有のＰＢＳを２回投与、または、ｄ）ＰＢＳ単独を１０Ｌ、の何れかの方法で前立腺内注射を行った。患者は３ヶ月から数年にわたり、定期的な身体診察、臨床検査、および症状の評価を受けて追跡された。有効なテストを提供するのに十分な量（１２５ｍＬ以上）の尿を排尿できる被験者を対象に、標準的な手法を用いた流量計の測定により、尿の最大流量（Ｑｍａｘ）を３ヵ月後および１２ヵ月後またはそれより後に測定した。最大流量測定値は、盲検化された中央読影者によって評価が行われた。ベースラインからの平均最大流量の変化を複数の異なるグループ間で比較した。驚くべきことに、ＦＴ２．５ｍｇを２回投与した被験者は、２回分の投与量に相当する５ｍｇを１回の治療で投与した被験者、４回分の投与量に相当する１０ｍｇを１回の治療で投与した被験者または賦形剤のみを１回投与された対照群に比べて、有意に良好な反応を示した。実施例２の結果を以下の表５に示す。

【表5】

【0074】

表５の結果から、ＦＴを含む組成物を少なくとも１年にわたる期間に少なくとも２回投与することにより、ベースラインからの平均変化によって測定された最大流量が、対照群と比較して（約１１１％改善）、２倍量のＦＴを１回投与した場合と比較して（約１０２％改善）、４倍量のＦＴを１回投与した場合と比較して（約４７％改善）、有意に改善したことが明らかになった。

【0075】

［実施例３］
診療室環境における泌尿器科医による超音波誘導下の二重盲検条件下で、ＢＰＨを患いかつ場合によってはＬＵＴＳを有する患者に、ａ）ＦＴを２．５ｍｇ含有のｐＨ７．２のリン酸緩衝生理食塩水（「ＰＢＳ」）、ｂ）ＦＴを５．０ｍｇ含有のＰＢＳ、ｃ）１年未満の期間を空けてＦＴを２．５ｍｇ含有のＰＢＳを２回投与、または、ｄ）ＰＢＳ単独を１０Ｌ、の何れかの方法で前立腺内注射を行った。患者は３ヶ月から数年にわたり、定期的な身体診察、臨床検査、および症状の評価を受けて追跡された。２．５ｍｇのＦＴを１回投与、０．５ｍｇのＦＴを１回投与、２．５ｍｇを１年以上の間隔をおいて２回投与、を行ったＦＴ治療を受けた被験者と、プラセボ治療を受けた対照者群とにおいて、ベースライン夜間頻尿スコアと経過観察時のスコアとの差の平均を算出した（夜間頻尿スコアはＩＰＳＳの質問＃７に提供された値である）。驚くべきことに、１年以上の間隔をおいて２．５ｍｇを２回投与した被験者の夜間頻尿平均回数の改善量（減少量）は統計的に有意な改善を示した。一方で、これよりも多い投与量を１回投与した場合には、総量が同じであるにもかかわらず統計的に有意な改善が見られなかった。実施例３の結果を以下の表６に示す。

【表6】

【0076】

表６の結果から、ＦＴを含む組成物を少なくとも１年にわたる期間に少なくとも２回投与することで、対照群と比較して、夜間頻尿スコアのベースラインからの平均変化量が約４８％改善し、同じ１回量を１回投与した場合と比較して約３７％改善し、２倍の１回量を１回投与した場合と比較して約１９．４％の改善が得られたことが明らかになった。

【0077】

上記の実施例の結果は、ＢＰＨを有する患者であるがＬＵＴＳも有しているか否かは問わずに、驚くべきデータを提供する。したがって、ＢＰＨを有するがＬＵＴＳを有しない患者は、実施例で提供される改善結果を必ずしも経験しないであろう。その結果、このような患者では、刺激性および／または閉塞性のＬＵＴＳをほとんど有さないベースラインからスタートした場合、刺激性および／または閉塞性のＬＵＴＳの改善を必ずしも示さないため、結果が好ましくない方向に歪められていることが予想される。したがって、ＬＵＴＳも有するＢＰＨ患者を特定し、本明細書に記載の方法でＦＴを含む組成物をそのような患者に投与することで、以下の症状において、さらに大きな改善効果が得られると考えられる。（ａ）Ｑｍａｘを達成できない患者の割合の減少、（ｂ）ベースラインからの平均流量（Ｑｍａｘ）の改善、および、（ｃ）ベースラインからの夜間頻尿スコア変化の平均の改善。それぞれ上記実施例１～３で示された改善よりもさらに大きな改善がもたらされると考えられる。

【配列表】

2022532306000001.app

【国際調査報告】