(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-07-14
(54)【発明の名称】下部尿路症状を改善する方法
(51)【国際特許分類】
A61K 38/10 20060101AFI20220707BHJP
A61P 13/02 20060101ALI20220707BHJP
A61P 13/10 20060101ALI20220707BHJP
C07K 7/08 20060101ALN20220707BHJP
【ＦＩ】
A61K38/10
A61P13/02
A61P13/10
C07K7/08 ZNA
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021564515
(86)(22)【出願日】2020-05-06
(85)【翻訳文提出日】2021-12-21
(86)【国際出願番号】 US2020031592
(87)【国際公開番号】W WO2020231690
(87)【国際公開日】2020-11-19
(31)【優先権主張番号】16/410,685
(32)【優先日】2019-05-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】517433430
【氏名又は名称】ナイモックス コーポレーション
【氏名又は名称原語表記】ＮＹＭＯＸ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【住所又は居所原語表記】７７７ Ｔｅｒｒａｃｅ Ａｖｅｎｕｅ Ｈａｓｂｒｏｕｃｋ Ｈｅｉｇｈｔｓ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ ０７６０４ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ
(74)【代理人】
【識別番号】100126572
【弁理士】
【氏名又は名称】村越 智史
(72)【発明者】
【氏名】アヴァーバック， ポール
【テーマコード（参考）】
4C084
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C084AA02
4C084BA01
4C084BA08
4C084BA18
4C084BA23
4C084MA52
4C084MA55
4C084MA59
4C084MA65
4C084MA66
4C084NA14
4C084ZA841
4C084ZA842
4H045AA10
4H045AA30
4H045BA10
4H045BA17
4H045EA20
(57)【要約】
実施形態は、フェキサポチドトリフルタートおよび薬学的に許容される担体を含む組成物を用いて、ＬＵＴＳを有する哺乳類の症状を改善する方法を含む。本方法は、必要な哺乳動物にフェキサポチドトリフルタートを筋肉内に、経口的に、静脈内に、髄腔内に、腫瘍内に、鼻腔内に、局所的に、経皮的に、単独でまたは担体と複合して投与することが含まれるが、これらには限定されない。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下部尿路症状（ＬＵＴＳ）を有する哺乳類の症状を改善する方法であって、（ｉ）ＬＵＴＳを有するが前立腺肥大症（ＢＰＨ）を有さない哺乳動物を特定する工程と、
（ｉｉ）前記ＬＵＴＳを有するがＢＰＨを有さない哺乳動物に、治療有効量のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１（Ｉｌｅ－Ａｓｐ－Ｇｌｎ－Ｇｌｎ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ａｒｇ－Ｉｌｅ－Ｌｙｓ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－Ｉｌｅ－Ｌｙｓ－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｌｅｕ）を投与する工程と、を備え、
前記方法は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１を含まない対照組成物を投与した場合と比較して、国際前立腺症状スコア（ＩＰＳＳ）によって測定される平均閉塞性排尿症状（ＭＯＶＳ）を３０％以上改善する、方法。
【請求項2】
治療有効量の請求項１に記載のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１および担体を投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１を２回以上投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１を、経口投与、皮下投与、皮内投与、鼻腔内投与、静脈内投与、筋肉内投与、髄腔内投与、鼻腔内投与、腫瘍内投与、局所投与および経皮投与からなる群から選択される方法によって投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
前記方法により、前記ＩＰＳＳによって測定される平均閉塞性排尿症状（ＭＯＶＳ）が約３０％～約１５０％の範囲で改善される、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
前記方法により、前記ＩＰＳＳによって測定される前記平均閉塞性排尿症状（ＭＯＶＳ）が約３５％～約１２５％の範囲で改善される、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
前記方法により、前記ＩＰＳＳによって測定される前記平均閉塞性排尿症状（ＭＯＶＳ）が約４５％～約１０５％の範囲で改善される、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
前立腺肥大症の治療に有効とされる経口薬を投与された患者のＩＰＳＳによって測定される平均閉塞性排尿症状（ＭＯＶＳ）と比較して、前記方法により前記ＭＯＶＳが３００％以上改善される、請求項１に記載の方法。
【請求項9】
前記方法により、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１を含まない対照組成物を投与した場合と比較して、国際前立腺症状スコア（ＩＰＳＳ）によって測定される平均閉塞性排尿症状（ＭＯＶＳ）が２０％以上改善される、請求項１に記載の方法。
【請求項10】
前記方法により、前記ＩＰＳＳによって測定される平均刺激性蓄尿症状（ＭＩＳＳ）が約２０％～約５０％の範囲で改善される、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
前記方法により、前記ＩＰＳＳによって測定される前記平均刺激性蓄尿症状（ＭＩＳＳ）が約２５％～約４０％の範囲で改善される、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
前記方法により、前記ＩＰＳＳによって測定される前記平均刺激性蓄尿症状（ＭＩＳＳ）が約３０％～約３５％の範囲で改善される、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（配列表）
本願はＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、その内容は全体として参照により本明細書に組み込まれる。
本願はＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、その内容は全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
本出願は、２０１９年５月１３日に出願された米国特許仮出願第１６／４１０，６８５号の優先権を主張するものであり、この出願の全内容は参照により本明細書に組み入れられる。
【0003】
本発明の実施形態は、低分子ペプチドに基づく化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物を用いて、下部尿路症状（ＬＵＴＳ）を改善する方法、より具体的にはＬＵＴＳ患者の閉塞性排尿症状を改善する方法を含む。
【背景技術】
【0004】
欧州泌尿器科学会（ＥＡＵ）および米国泌尿器科学会（ＡＵＡ）のガイドラインでは、ＬＵＴＳを下部尿路（ＬＵＴ）に影響を及ぼす蓄尿（過敏）症状（日中の頻尿、尿意切迫感、夜間頻尿）、排尿（閉塞）症状（圧迫感、尿流が弱い、断続的な尿流、残尿感）、排尿後症状（排尿後の漏れ）と定義している。Ｏｅｌｋｅ Ｍ．他、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ（ヨーロッパ泌尿器科学会）、Ｅｕｒ．Ｕｒｏｌ．２０１３年７月；６４（１）：１１８－４０を参照のこと。
【0005】
良性前立腺過形成（ＢＰＨ）は、組織学的診断では前立腺の平滑筋と上皮細胞の非悪性増殖を指す。Ｌｅｅ Ｃ他、「良性の前立腺の成長を制御する内因性および外因性の要因」、Ｐｒｏｓｔａｔｅ、１９９７年；３１：１３１－１３８；Ａｕｆｆｅｎｂｅｒｇ ＧＢ他、「良性前立腺肥大症のための確立された医学療法」、Ｕｒｏｌ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ、２００９年；３６：４４３－４５９。正確な病因は不明である。ＢＰＨの進行により、（病理学的に）前立腺の大きさによって診断される良性の前立腺肥大（ＢＰＥ）が発生する可能性がある。組織学的にＢＰＨの男性の約５０％がＢＰＥを発症する。ＢＰＥは最終的には膀胱出口部閉塞（ＢＯＯ）を引き起こす可能性があり、ＢＰＥに関連している場合は良性前立腺閉塞（ＢＰＯ）とも称される。ＢＯＯおよびＢＰＯは尿流動態測定によって診断される。ＢＰＥを呈していても著しいＬＵＴＳを伴わない患者もいれば、ＬＵＴＳを呈してＱｏＬが著しく低下してもＢＰＥを伴わない患者もいる。Ｐａｒｋ，Ｈ．Ｊ．他、「良性前立腺過形成（ＢＰＨ）に伴う尿路症状（ＬＵＴＳ）」、Ｗｏｒｌｄ Ｊ．Ｍｅｎｓ Ｈｅａｌｔｈ、Ｎｏ．３１（３）、１９３～２０７（２０１３年）を参照。
【0006】
下部尿路症状（ＬＵＴＳ）は、一般的に大きく２つのタイプに分類される。１）「蓄尿」症状とも呼ばれる「過敏」症状、および、２）「排尿」症状とも呼ばれる「閉塞」症状の２つである。過敏・蓄尿の症状としては、尿意切迫感、頻尿、夜間頻尿（夜に就寝した後に頻繁に排尿する必要がある）がある。閉塞・排尿の症状には、尿流が弱い、尿を排出するためにいきんだり力を入れたりする必要がある、残尿感がある、排尿の途中で何度も止まったり再開する等の症状がある。
【0007】
米国および欧州では、ＬＵＴＳ、ＢＰＨ、ＬＵＴＳ／ＢＰＨの治療において医師を支援するためのガイドラインが制定されている。Ｏｅｌｋｅ Ｍ，他、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ（ヨーロッパ泌尿器科学会）、Ｅｕｒ．Ｕｒｏｌ．２０１３年７月；６４（１）：１１８－４０を参照のこと。ガイドラインには、症状を呈しているが投薬や外科的介入が必要ない男性に対する経過観察（ＷＷ）から、薬物治療、外科的介入までの様々な治療オプションについて説明がなされている。薬物治療のガイドラインでは、α遮断薬（αアドレナリン拮抗薬）、５α還元酵素阻害薬（５ＡＲＩ）、抗ムスカリン薬（抗コリン薬）、ＰＤＥ５阻害薬（タダラフィル）、併用療法、バソプレッシン類似物質などが使用される。また、α遮断薬と５ＡＲＩや抗ムスカリン薬との併用療法も推奨されている。
【0008】
経尿道的前立腺切除術などの前立腺手術は、絶対的適応となるＬＵＴＳまたは薬物治療抵抗性ＬＵＴＳを罹患する男性に適応される。手術の適応となるのは、尿閉、肉眼的血尿、尿路感染症、膀胱結石などの重篤な症状である。低侵襲治療として提案されるのは、経尿道的マイクロ波治療や経尿道的針治療がある。また、手術ができない男性には、カテーテル治療の代わりとして前立腺ステントを用い得る。様々な治療の選択肢が存在するにも関わらず、前立腺肥大症に起因し得る厄介な症状を治療するための有効かつ安全な薬剤に対する医療的ニーズが満たされないままになっている。これらの症状は、慢性尿路感染症、失禁、急性・慢性尿閉、腎不全などのより深刻な問題を引き起こす可能性がある。
【0009】
有害なまたは不要な細胞および組織を破壊し、したがってそれらの除去を容易にするまたはそれらの更なる成長を阻害する能力を有することが知られている薬剤のいくつかは、米国特許第６，９２４，２６６号、第７，２４１，７３８号、第７，３１７，０７７号、第７，４０８，０２１号、第７，７４５，５７２号、第８，０６７，３７８号、第８，２９３，７０３号、第８，５６９，４４６号および第８，７１６，２４７号広報、ならびに、米国特許出願公開第２０１７／０３６０８８５号、第２０１７／００２０９５７号、第２０１６／０３６１３８号、第２０１６／０２１５０３１号明細書に開示されており、これらの開示内容は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。そのような薬剤の１つとしては、フェキサポチドトリフルタートが知られている。
【0010】
従来の薬物療法のリスクおよび副作用がなく、または、外科的介入なしにＬＵＴＳの患者の症状を改善できる治療法が必要とされている。また、従来の薬物療法のリスクおよび副作用がなく、または、外科的介入なしにＬＵＴＳの患者の閉塞性排尿症状を改善できる治療法が必要とされている。
【0011】
前述の関連技術の説明を含む本記載全体を通して、本明細書に記載されたすべての公に入手可能な文書（すべての米国特許および公開特許出願を含む）は、参照によりその全体が本明細書に具体的に組み込まれる。前述の関連技術の説明は、如何なる形であれ、係属中の米国特許出願を含む上記文書の何れかが本開示の先行技術であることを認めるものではない。更に、記載された製品、方法、および／または装置に関連する欠点についての本明細書における記載は、如何なるものであれ、実施形態を限定するものではない。実際、実施形態の態様は、記載された欠点による害を被ることなく、記載された製品、方法、および／または装置の特定の特徴を含んでもよい。
【発明の概要】
【0012】
当技術分野では、下部尿路症状（ＬＵＴＳ）を有する患者のＱｏＬを改善できる、新規で、毒性が低く、頻度が少ない（例えば、毎日または毎週薬剤を服用する必要性を回避する）治療の必要性が依然として存在する。また、下部尿路症状を有する患者の閉塞性排尿症状を改善するような治療法も必要とされている。本発明の実施形態は、これら需要を満たすものである。
【0013】
本開示は、アミノ酸配列Ｉｌｅ－Ａｓｐ－Ｇｌｎ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ａｒｇ－Ｉｌｅ－Ｌｙｓ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－Ｉｌｅ－Ｌｙｓ－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｌｅｕと表記される特定のペプチド（フェキサポチドトリフルタートまたは「ＦＴ」）を含む特定のペプチドが、下部尿路症状（ＬＵＴＳ）さらにはＬＵＴＳ患者の閉塞性排尿症状を有意に改善することができるという発見に基づく。
【0014】
本開示は、ＦＴを単独で、または、哺乳類における不要な細胞増殖を治療および／または死滅させることができる付加的な活性剤と組み合わせて使用することにより、ＬＵＴＳに関連する閉塞性排尿症状に苦しむ患者に予想外の改善をもたらすという発見に一部基づいている。
【0015】
組成物は、エアロゾル、点滴、ボーラス注射、植え込み装置、徐放システムなどによって、筋肉内、経口、静脈内、腹腔内、脳室内（柔組織内）、脳室内、腫瘍内、病巣内、皮内、髄腔内、鼻腔内、眼内、動脈内、局所、経皮投与することができる。あるいは、ＦＴペプチドをインビボで発現させることもできる。そのためには、ＦＴペプチドを発現する遺伝子を投与する、そのような産生を誘発するワクチンを投与する、または遺伝子改変によりインビボでペプチドを発現する細胞、細菌またはウイルスを導入する、等の手段を用いる。
【0016】
別の実施形態では、ＦＴペプチドを含む組成物を単独で、または、哺乳動物における望ましくない細胞増殖物を治療および／または死滅させることができる少なくとも１つの付加的な活性剤と組み合わせて投与することにより、ＦＴを含まない対照組成物を投与する場合と比較して、国際前立腺症状スコア（ＩＰＳＳ）によって測定される平均閉塞性排尿症状（ＭＯＶＳ）を３０％以上改善する。
【0017】
別の実施形態では、ＦＴを含む組成物を単独で、または、哺乳動物における望ましくない細胞増殖物を治療および／または死滅させることができる少なくとも１つの付加的な活性剤と組み合わせて投与することにより、ＦＴを含まない対照組成物を投与する場合と比較して、国際前立腺症状スコア（ＩＰＳＳ）によって測定される平均刺激性蓄尿症状（ＭＩＳＳ）を２０％以上改善する。
【0018】
前述の一般的な説明および後述の詳細な説明は何れも、例示的かつ説明的なものであり、特許請求される実施形態のさらなる説明を提供することが意図されている。他の目的、利点および特徴が、以下の各実施形態の詳細な説明から当業者に容易に明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【0019】
実施形態を説明する前に、本発明は、説明されている特定の方法論、プロトコル、細胞株、ベクターおよび試薬に限定されないことを理解されたい。また、本明細書で使用する用語は、専ら特定の実施形態を説明するためのものであり、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の各実施形態の範囲を限定するものではないことが理解されるべきである。
【0020】
本明細書で使用される用語および語句は、他に指示されない限り、以下に示すように定義される。本明細書を通して、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに別の意味に規定される場合を除き、複数の指示対象への言及を含む。従って、例えば、「宿主細胞」への言及は、複数の宿主細胞を含み、「抗体」への言及は、１つまたは複数の抗体および当業者に知られているその均等物への言及である。
【0021】
本明細書に記載されるアミノ酸およびアミノ酸残基は、以下の表に示される一般に認められた１文字または３文字のコードに従って参照され得る。
【表1】
【0022】
本明細書で使用されるフェキサポチドトリフルタート（「ＦＴ」）は、以下のアミノ酸配列を有する１７量体ペプチドを表す：Ｉｌｅ－Ａｓｐ－Ｇｌｎ－Ｇｌｎ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ａｒｇ－Ｉｌｅ－Ｌｙｓ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－Ｉｌｅ－Ｌｙｓ－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｌｅｕ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１）ＦＴは米国特許第６，９２４，２６６号、第７，２４１，７３８号、第７，３１７，０７７号、第７，４０８，０２１号、第７，７４５，５７２号、第８，０６７，３７８号、第８，２９３，７０３号、第８，５６９，４４６号、および第８，７１６，２４７号、ならびに、米国特許出願公開第２０１７／０３６０８８５号、第２０１７／００２０９５７号、第２０１６／０３６１３８０号および第２０１６／０２１５０３１号明細書に開示されている。これらの特許および出願公開の開示内容は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
ＦＴは以下の通り表される。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１（配列番号１）：ＩＤＱＱＶＬＳＲＩＫＬＥＩＫＲＣＬまたはＩｌｅ－Ａｓｐ－Ｇｌｎ－Ｇｌｎ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ａｒｇ－Ｉｌｅ－Ｌｙｓ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－Ｉｌｅ－Ｌｙｓ－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｌｅｕ
ＦＴは以下の通り表される。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１（配列番号１）：ＩＤＱＱＶＬＳＲＩＫＬＥＩＫＲＣＬまたはＩｌｅ－Ａｓｐ－Ｇｌｎ－Ｇｌｎ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ａｒｇ－Ｉｌｅ－Ｌｙｓ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－Ｉｌｅ－Ｌｙｓ－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｌｅｕ
【0023】
「フラグメント」という用語は、タンパク質またはペプチドのアミノ酸配列の連続した部分配列からなり、スプライス変異体などの天然に存在するフラグメントおよび天然に存在するインビボプロテアーゼ活性から生じるフラグメントを含むタンパク質またはポリペプチドを指す。こうしたフラグメントは、アミノ末端、カルボキシ末端、および／または内部（天然スプライシングなどによる）で、一部切除（ｔｒｕｎｃａｔｅｄ）されていてもよい。こうしたフラグメントは、アミノ末端メチオニンを伴いまたは伴わずに調製されてもよい。「フラグメント」という用語は、直接またはリンカーを介して連結される、共通のまたは共通でない連続するアミノ酸配列を有する、同じタンパク質またはペプチド由来の同一または異なるフラグメントを含む。当業者は、本明細書に概説されたガイドラインおよび手順を用いて、過度の実験をすることなく、実施形態で使用するのに適したフラグメントを選択することができるであろう。
【0024】
「変異体」という用語は、本明細書記載のタンパク質またはペプチドのアミノ酸配列に比較した際、１つ以上のアミノ酸置換、欠失、および／または挿入が存在している、タンパク質またはポリペプチドを指し、該用語には、タンパク質またはペプチドの天然に存在するアレル変異体または選択的スプライス変異体が含まれる。「変異体」という用語には、類似のまたは相同のアミノ酸（群）あるいは似ていないアミノ酸（群）による、ペプチド配列中の１つ以上のアミノ酸の置換が含まれる。どのアミノ酸を類似または相同と認定可能であるかに関する多くの基準がある（Ｇｕｎｎａｒ ｖｏｎ Ｈｅｉｊｎｅ、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、１２３－３９頁（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク州ニューヨーク、１９８７年）。好ましい変異体には、１つ以上のアミノ酸位置でのアラニン置換が含まれる。他の好ましい置換には、タンパク質の全体の正味電荷、極性、または疎水性に対してほとんどまたは全く影響しない、保存的置換が含まれる。保存的置換を、以下の表２に示す。
表３は、アミノ酸置換の別のスキームを示す。
【表2】
【表3】
【0025】
他の変異体は、より保存的でないアミノ酸置換からなることも可能であり、（ａ）例えばシートまたはらせんコンフォメーションとしての、置換領域のポリペプチド主鎖の構造、（ｂ）標的部位での分子の電荷または疎水性、あるいは（ｃ）側鎖の大きさの維持に対して、影響がより有意に異なる残基を選択することなどがある。一般的に、機能に対して、より有意な影響を有すると期待される置換は、（ａ）グリシンおよび／またはプロリンが別のアミノ酸に置換されるか、あるいは欠失されるかまたは挿入されるもの；（ｂ）親水性残基、例えばセリルまたはスレオニルが、疎水性残基、例えばロイシル、イソロイシル、フェニルアラニル、バリル、またはアラニルに対して（またはこれらによって）置換されるもの；（ｃ）システイン残基が任意の他の残基に対して（またはこれらによって）置換されるもの；（ｄ）電気的陽性側鎖を有する残基、例えばリジル、アルギニル、またはヒスチジルが、陰性電荷を有する残基、例えばグルタミルまたはアスパルチルに対して（またはこれらによって）置換されるもの；あるいは（ｅ）大きな側鎖を有する残基、例えばフェニルアラニンが、こうした側鎖を持たないもの、例えばグリシンに対して（またはこれらによって）置換されるものである。他の変異体には、新規グリコシル化部位および／またはリン酸化部位を生成するように設計されたもの、あるいは存在するグリコシル化部位および／またはリン酸化部位を欠失させるように設計されたものの何れかが含まれる。変異体には、グリコシル化部位、タンパク質分解的切断部位および／またはシステイン残基での少なくとも１つのアミノ酸置換が含まれる。変異体にはまた、リンカーペプチド上のタンパク質またはペプチド・アミノ酸配列の前または後に追加的なアミノ酸残基を含む、タンパク質およびペプチドも含まれる。例えば、ジスルフィド結合形成によるペプチドの環化を可能にするため、ＦＴのペプチドのアミノ末端およびカルボキシ末端両方に、システイン残基を付加することも可能である。「変異体」という用語はまた、ペプチドの３’端または５’端の何れかに隣接する、少なくとも１つから２５個まで、またはそれより多い追加的なアミノ酸を持つＦＴのアミノ酸配列を有するポリペプチドも含む。
【0026】
「誘導体」という用語は、プロセシングおよび他の翻訳後修飾などの天然プロセスによるだけでなく、例えば１以上のポリエチレングリコール分子、糖、ホスフェート、および／または他のこうした分子が、野生型タンパク質またはＦＴに天然に付着していない場合に、こうした分子を付加するなどの、化学的修飾技術によって化学的に修飾されている、化学的修飾タンパク質またはポリペプチドを指す。誘導体には塩が含まれる。こうした化学的修飾は、基本的教科書に、そしてより詳細なモノグラフに、並びに多量の研究文献によく記載され、そしてこれらは当業者に周知である。同じ種類の修飾が、所定のタンパク質またはポリペプチドのいくつかの部位に同じ度合いでまたは異なる度合いで存在してもよいことが認識されるであろう。また、所定のタンパク質またはポリペプチドが、多くの種類の修飾を含有してもよい。修飾は、タンパク質またはポリペプチドのどの部位で生じることも可能であり、そうした部位には、ペプチド主鎖、アミノ酸側鎖、およびアミノ末端またはカルボキシ末端が含まれる。修飾には、例えば、アセチル化、アシル化、ＡＤＰ－リボシル化、アミド化、フラビンの共有結合、ヘム部分の共有結合、ヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導体の共有結合、脂質または脂質誘導体の共有結合、ホスファチジルイノシトールの共有結合、架橋、環化、ジスルフィド結合形成、脱メチル化、共有架橋の形成、システインの形成、ピログルタメートの形成、ホルミル化、ガンマ－カルボキシ化、グリコシル化、ＧＰＩアンカー形成、ヒドロキシル化、ヨード化、メチル化、ミリストイル化、酸化、タンパク質分解プロセシング、ホスホリル化、プレニル化、ラセミ化、グリコシル化、脂質付着、硫酸化、グルタミン酸残基のガンマ－カルボキシル化、ヒドロキシル化およびＡＤＰ－リボシル化、セレノイル化、硫酸化、アルギニル化などのトランスファーＲＮＡが仲介するタンパク質へのアミノ酸の付加、およびユビキチン化が含まれる。例えばＰｒｏｔｅｉｎｓ－－Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，第２版，Ｔ．Ｅ．Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ，ニューヨーク（１９９３年）およびＷｏｌｄ，Ｆ．，「Ｐｏｓｔｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ：Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ」、Ｐｏｓｔｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｖａｌｅｎｔ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ中，１－１２頁，Ｂ．Ｃ．Ｊｏｈｎｓｏｎ監修，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，ニューヨーク（１９８３年）；Ｓｅｉｆｔｅｒら，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１８２：６２６－６４６（１９９０年）およびＲａｔｔａｎら，「Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｐｏｓｔｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ａｇｉｎｇ」Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．６６３：４８－６２（１９９２年）を参照されたい。「誘導体」という用語には、分枝する、あるいは分枝して環状に、または分枝せずに環状になる、タンパク質またはポリペプチドを生じる化学的修飾が含まれる。環状、分枝および分枝環状タンパク質またはポリペプチドは、翻訳後天然プロセスから生じる可能性があり、そしてまた、完全に合成的な方法で作成することも可能である。
【0027】
「相同体」という用語は、２つのポリペプチドのアミノ酸の位における類似性を比較するのに一般的に用いられる標準法によって決定されるように、ＦＴのアミノ酸配列と少なくとも６０％同一であるタンパク質を指す。２つのタンパク質の間の類似性または同一性の度合いは、限定されるわけではないが、Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｌｅｓｋ，Ａ．Ｍ．監修，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，ニューヨーク，１９８８年；Ｂｉｏｃｏｍｐｕｔｉｎｇ：Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ａｎｄ Ｇｅｎｏｍｅ Ｐｒｏｊｅｃｔｓ，Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｗ．監修，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，ニューヨーク，１９９３年；Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄａｔａ，第Ｉ部，Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ａ．Ｍ．，ａｎｄ Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｈ．Ｇ．監修，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，ニュージャージー州，１９９４年；Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｎ Ｈｅｉｎｊｅ，Ｇ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８７年；Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐｒｉｍｅｒ，Ｇｒｉｂｓｋｏｖ，Ｍ．ａｎｄ Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．監修，Ｍ Ｓｔｏｃｋｔｏｎ Ｐｒｅｓｓ，ニューヨーク，１９９１年；ならびにＣａｒｉｌｌｏ Ｈ．ａｎｄ Ｌｉｐｍａｎ，Ｄ．，ＳＩＡＭ，Ｊ．Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍａｔｈ．，４８：１０７３（１９８８年）に記載されるものを含む、既知の方法によって、容易に計算可能である。同一性を決定する好ましい方法は、試験する配列間で最大のマッチを生じさせるように設計される。同一性および類似性を決定する方法は、公的に利用可能なコンピュータプログラムに体系化されている。
【0028】
２つの配列間の同一性および類似性を決定する際に有用な好ましいコンピュータプログラム法には、限定されるわけではないが、ＧＣＧプログラムパッケージ（Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．ら，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１２（１）：３８７（１９８４））、ＢＬＡＳＴＰ、ＢＬＡＳＴＮ、およびＦＡＳＴＡ、Ａｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ら，Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．，２１５：４０３－４１０（１９９０）が含まれる。ＢＬＡＳＴ Ｘプログラムは、ＮＣＢＩおよび他の供給源（ＢＬＡＳＴ Ｍａｎｕａｌ、Ａｌｔｓｃｈｕｌ、Ｓ．ら、ＮＣＢＩ ＮＬＭ ＮＩＨ Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．２０８９４；Ａｌｔｓｃｈｕｌ、Ｓ．ら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２１５：４０３－４１０（１９９０年））から公的に入手可能である。例えば、ＧＡＰ（ウィスコンシン大学遺伝子コンピュータグループ、ウィスコンシン州マディソン）などのコンピュータアルゴリズムを用いて、パーセント配列同一性を決定しようとする２つのタンパク質またはポリペプチドを、各々のアミノ酸が最適にマッチするように並列させる（アルゴリズムに決定されるような「マッチしたスパン」）。
【0029】
ギャップオープニングペナルティ（平均対角の３倍として計算；「平均対角」は、用いる比較マトリックスの対角の平均であり；「対角」は、特定の比較マトリックスによる、各完全アミノ酸マッチに割り当てられたスコアまたは数字である）およびギャップ伸長ペナルティ（通常、ギャップオープニングペナルティの１／１０）、ならびにＰＡＭ２５０またはＢＬＯＳＵＭ６２などの比較マトリックスを、アルゴリズムと組み合わせて用いる。標準比較マトリックス（ＰＡＭ２５０比較マトリックスに関しては、Ｄａｙｈｏｆｆら：Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｖｏｌ．５，ｓｕｐｐ．３を参照されたい；ＢＬＯＳＵＭ６２比較マトリックスに関しては、Ｈｅｎｉｋｏｆｆら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ，８９：１０９１５－１０９１９を参照されたい）もまた、アルゴリズムに使用可能である。次いで、アルゴリズムによってパーセント同一性が計算される。相同体は、場合によって、対応するタンパク質またはペプチドと比較した際、典型的には１つ以上のアミノ酸置換、欠失、および／または挿入を有するであろう。
【0030】
「融合タンパク質」という用語は、一つ以上のペプチドが、（これに限定されないが）抗体またはＦａｂフラグメントもしくは短鎖Ｆｖのような抗体フラグメント等のタンパク質に組換え融合しているまたは（共有結合および非共有結合を含めた）化学的に複合している（ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ）タンパク質を意味する。「融合タンパク質」という用語は、更に、ペプチドの多量体（すなわち、二量体、三量体、四量体およびそれより多い多量体）を意味する。このような多量体は、１つのペプチドを含むホモマー多量体；２つ以上のペプチドを含むヘテロマー多量体；および少なくとも１つのペプチドおよび少なくとも１つの他のタンパク質を含むヘテロマー多量体を含む。このような多量体は、疎水性、親水性、イオン性および／または共有結合の会合、結合またはリンクの結果であってもよく、リンカー分子を用いた架橋結合によって形成されてもよく、または間接的に、例えば、リポソーム形成によって連結されていてもよい。
【0031】
「ペプチド模倣体（ｍｉｍｅｔｉｃ）」または「模倣体」という用語は、ペプチドまたはタンパク質の生物学的活性を模倣するが、もはや化学的性質はペプチド性でない、すなわちもはやペプチド結合（すなわちアミノ酸間のアミド結合）をまったく含有しない、生物学的活性化合物を指す。本明細書において、ペプチド模倣体という用語は、より広い意味で用いられ、事実上、もはや完全にペプチド性でない分子、例えば偽ペプチド、半ペプチドおよびペプトイドなどが含まれる。この、より広い意味でのペプチド模倣体の例（ペプチドの一部が、ペプチド結合を欠く構造と交換されている場合）を以下に記載する。完全な非ペプチドであれ、または部分的な非ペプチドであれ、各実施形態によるペプチド模倣体は、そのペプチド模倣体の基となるペプチドの活性基の三次元配置を緊密に真似る、反応性化学部分の空間的配置を提供する。活性部位の幾何学的形状がこのように類似である結果、ペプチド模倣体は、ペプチドの生物学的活性に似た、生物学的系に対する影響を有する。
【0032】
本発明の実施形態のペプチド模倣体は、好ましくは、三次元形状および生物学的活性両方において、本明細書記載のペプチドに実質的に類似である。当該技術分野に知られるペプチドを構造的に修飾してペプチド模倣体を生成する方法の例には、Ｄ－アミノ酸残基構造を導く、主鎖キラル中心の反転が含まれ、Ｄ－アミノ酸残基構造は、特にＮ末端で、不都合に影響を及ぼす活性を伴わずに、タンパク質分解的分解に対して、増進した安定性を導く。この例は、論文「Ｔｒｉｔｒｉａｔｅｄ Ｄ－ａｌａ１－Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｔ Ｂｉｎｄｉｎｇ」Ｓｍｉｔｈ Ｃ．Ｓ．ら，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｓ．，１５，３７１－３７９頁（１９８８年）に記載される。第二の方法は、ＮからＣの鎖間イミドおよびラクタムなどの、安定性のための環状構造の改変である（Ｅｄｅら，Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｒｉｖｉｅｒ（監修）「Ｐｅｐｔｉｄｅｓ： Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ」、Ｅｓｃｏｍ，Ｌｅｉｄｅｎ（１９９１年）中，２６８－２７０頁）。これの一例は、米国特許第４，４５７，４８９号（１９８５年）、Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ、Ｇ．らに開示されるものなどの、コンフォメーション的に制限されたチモペンチン様化合物で与えられており、前記特許の開示は参照により全体として本明細書に組み込まれる。第三の方法は、ペプチド内のペプチド結合を、タンパク質分解に耐性を与える偽ペプチド結合により置換することである。
【0033】
ペプチド構造および生物学的活性に概して影響を与えない、いくつかの偽ペプチド結合が記載されている。このアプローチの１つの例は、逆反転（ｒｅｔｒｏ－ｉｎｖｅｒｓｏ）偽ペプチド結合で置換することである（「Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ｒｅｔｒｏｉｎｖｅｒｓｏ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｏｆ ｔｈｙｍｏｐｅｎｔｉｎ」、Ｓｉｓｔｏ Ａ．ら，Ｒｉｖｉｅｒ，Ｊ．Ｅ． ａｎｄ Ｍａｒｓｈａｌｌ，Ｇ．Ｒ．（監修）「Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ」，Ｅｓｃｏｍ，Ｌｅｉｄｅｎ（１９９０年）中，７２２－７７３頁，およびＤａｌｐｏｚｚｏら（１９９３年），Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．，４１：５６１－５６６、本明細書に援用される）。この修飾に従って、ペプチドのアミノ酸配列は、１つ以上のペプチド結合が、逆反転偽ペプチド結合と交換されていることを除いて、上述のペプチドの配列と同一であってもよい。好ましくは、最もＮ末端のペプチド結合が置換されており、これはこうした置換が、Ｎ末端に作用するエキソペプチダーゼによるタンパク質分解に対して、耐性を与えるであろうためである。アミノ酸の化学基を類似構造の他の化学基で置換することによって更に修飾することもできる。生物学的活性を全く損失させないか、またはほとんど損失させずに、酵素的切断に対する安定性を増進させることが知られる別の適切な偽ペプチド結合は、還元アイソスター偽ペプチド結合である（Ｃｏｕｄｅｒら（１９９３年）、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．、４１：１８１－１８４、参照により全体として本明細書に組み込まれる）。
【0034】
従って、これらのペプチドのアミノ酸配列は、１つ以上のペプチド結合が、イソスター偽ペプチド結合によって交換されていることを除いて、ＦＴの配列と同一であってもよい。好ましくは、最もＮ末端のペプチド結合が置換されており、これはこうした置換が、Ｎ末端に作用するエキソペプチダーゼによるタンパク質分解に対して、耐性を与えるであろうためである。１つ以上の還元アイソスター偽ペプチド結合を有するペプチドの合成が当該技術分野において知られている（Ｃｏｕｄｅｒら（１９９３年）、上記引用）。他の例は、ケトメチレンまたはメチルスルフィド結合の導入によるペプチド結合の置換などである。
【0035】
本明細書記載のペプチドのペプトイド誘導体は、生物学的活性に重要な構造的決定基を保持するが、ペプチド結合が取り除かれ、それによってタンパク質分解に対する耐性が与えられた、別の種類のペプチド模倣体に相当する（Ｓｉｍｏｎら，１９９２年，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：９３６７－９３７１、本明細書にその全体が援用される）。ペプトイドは、Ｎ－置換グリシンのオリゴマーである。いくつかのＮ－アルキル基が記載されており、各々は天然アミノ酸の側鎖に対応する（Ｓｉｍｏｎら（１９９２年）、上記引用）。ペプチドのアミノ酸の一部または全てを、交換されるアミノ酸に対応するＮ－置換グリシンと交換することが可能である。
【0036】
「ペプチド模倣体」または「模倣体」という用語にはまた、以下に定義するような、逆Ｄペプチドおよび鏡像異性体も含まれる。
【0037】
「逆Ｄペプチド」という用語は、ペプチドのＬ－アミノ酸配列に比較した際、逆の順に配置されたＤ－アミノ酸からなる、生物学的活性タンパク質またはペプチドを指す。従って、Ｌ－アミノ酸ペプチドのカルボキシ末端残基は、Ｄ－アミノ酸ペプチドのアミノ末端になるなどである。例えば、ペプチドＥＴＥＳＨは、ＨdＳdＥdＴdＥdになり、ここで、Ｅd、Ｈd、Ｓd、およびＴdは、それぞれ、Ｌ－アミノ酸、Ｅ、Ｈ、Ｓ、およびＴに対応するＤ－アミノ酸である。
【0038】
「鏡像異性体」という用語は、あるペプチドのアミノ酸配列中の１つ以上のＬ－アミノ酸残基が、対応するＤ－アミノ酸残基で置き換えられている生物学的に活性なタンパク質またはペプチドを意味する。
【0039】
本明細書中で用いられる「組成物」という言葉は、ＦＴおよび必要に応じて付加的な活性剤を含有する任意の組成物を広く意味する。その組成物は、乾燥配合物、水溶液、または滅菌組成物を含むことができる。ＦＴを含む組成物は、ハイブリダイゼーションプローブとして用いることができる。それらプローブは、凍結乾燥された形で貯蔵することができ、また、炭水化物などの安定剤と会合させることができる。ハイブリダイゼーションの場合、プローブは、塩類、例えば、ＮａＣｌ；界面活性剤、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）；および他の成分、例えば、デンハート溶液、脱脂乳、サケ精子ＤＮＡ等を含有する水溶液中に配置することができる。
【0040】
付加的な活性剤がＦＴと共に使用される一実施形態では、「活性剤」という表現は、不要な細胞増殖物および／または組織増殖物を除去することができる任意の薬剤を示すために使用される。適切な活性剤には、（ｉ）抗癌活性剤（アルキル化剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ＲＮＡ／ＤＮＡ代謝拮抗剤、および抗有糸分裂剤など）、（ｉｉ）良性成長物を治療するための活性剤、例えば、抗ニキビおよび抗疣贅活性剤、（ｉｉｉ）抗アンドロゲン化合物（酢酸シプロテロン（１α，２β－メチレン－６－クロロ－１７α－アセトキシ－６－デヒドロプロゲステロン）タモキシフェン、アロマターゼ阻害剤）、（ｉｖ）アルファ１－アドレナリン受容体遮断薬（タムスロシン、テラゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、ブナゾシン、インドラミン、アルフゾシン、シロドシン）、（ｖ）５α－レダクターゼ阻害剤（フィナステリド、デュタステリド）、（ｖｉ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤（タダラフィル）およびそれらの組み合わせ、が含まれ得るが、これらに限定されない。
【0041】
本開示は、ＦＴを単独で、または、哺乳類における不要な細胞増殖を治療および／または死滅させることができる付加的な活性剤と組み合わせて使用することにより、ＬＵＴＳに関連する閉塞性排尿症状に苦しむ患者に予想外の改善をもたらすという発見に一部基づいている。本発明者は、特定の理論や操作に限定されることを意図していないが、ＦＴを哺乳動物に投与するとＬＵＴＳを有する患者に予想外の優れた改善効果が得られることを予期せず発見した。本発明者は、ＢＰＨ治療のための臨床試験を行っている際に、ＦＴを単独または他の活性剤と組み合わせて投与することにより、ＬＵＴＳ患者の症状（刺激性および閉塞性の両方の排尿症状を含む）が劇的に改善することを予期せず発見した。
【0042】
本明細書に記載の組成物で治療を受けた患者は、ＦＴを含まない対照組成物を投与した場合と比較して、国際前立腺症状スコア（ＩＰＳＳ）で測定した平均閉塞性排尿症状（ＭＶＳ）が３０％以上、劇的に改善した。実施形態は、ＩＰＳＳを用いて測定された平均閉塞性排尿症状（ＭＶＳ）を、約３０％～約１５０％、約３５％～約１２５％または約４５％～約１０５％の範囲で改善し得る。本明細書に記載の組成物で治療を受けた患者は、ＦＴを含まない対照組成物を投与した場合と比較して、ＩＰＳＳで測定した平均刺激性蓄尿症状（ＭＩＳＳ）が２０％以上、劇的に改善した。実施形態は、ＩＰＳＳで測定された平均刺激性蓄尿症状（ＭＩＳＳ）を、約２０％～約５０％、約２５％～約４０％または約３０％～約３５％の範囲で改善し得る。
【0043】
本発明者は、ＬＵＴＳを有する患者に従来のＢＰＨ経口薬を投与すると、プラセボのみを投与した患者と比較して、ＩＰＳＳにより測定した平均閉塞性排尿症状（ＭＯＶＳ）、および、ＩＰＳＳにより測定した平均刺激性蓄尿症状（ＭＩＳＳ）が劇的に緩和されることを発見した。本発明者らは、そのＭＯＶＳの減少率が約５０％、ＭＩＳＳの減少率が約４０％であることを発見した。従来のＢＰＨ治療ではＬＵＴＳ患者の症状改善は期待できず、ＦＴの投与を含む本発明による劇的な改善は予想外のものであった。
【0044】
本発明の実施形態は、ＬＴＵＳを有する哺乳動物を治療する方法を含み、当該方法は、ＦＴを単独でまたは付加的な活性剤の投与と組み合わせて、哺乳動物に１回または２回以上投与することを含む。この方法には、ＦＴを含む組成物を筋肉内に、経口的に、静脈内に、腹腔内に、大脳内に（柔組織内に）、脳室内に、病巣内に、眼内に、動脈内に、髄腔内に、腫瘍内に、鼻腔内に、局所的に、経皮的に、皮下に、皮内に、単独で、または担体に複合された形で投与することが含まれるが、これらには限定されない。
【0045】
いかなる哺乳動物も本発明の使用により利益を得ることができる。哺乳動物には、ヒト、マウス、ウサギ、イヌ、ヒツジおよび他の家畜、さらには獣医師、動物園の飼育係、野生動物保護作業員によって治療されたまたは治療可能な任意の哺乳動物が含まれる。好ましい哺乳動物は、ヒト、ヒツジ、およびイヌである。本明細書では、「哺乳動物」という言葉と「患者」という言葉とは、互換的に使用される。
【0046】
ＦＴの他のより小さなフラグメントを、これらのペプチドが同じ又は類似の生物活性を有するように選択し得ることが当業者には明らかであろう。当業者は、ＮＴＰペプチドの他のフラグメントも、これらのペプチドが同じまたは類似の生物学的活性を有するように選択することができる。各実施形態のペプチドはこれらの他のフラグメントを包含する。一般に、各実施形態のペプチドは少なくとも４つのアミノ酸、好ましくは少なくとも５つのアミノ酸、更に好ましくは少なくとも６つのアミノ酸を有する。
【0047】
また、本発明の実施形態は、２つ以上のＦＴ配列を連結してなるＦＴを含む組成物を付加的な活性剤とともに投与することを含む、ＬＵＴＳを有する哺乳動物（または患者）を治療する方法を包含する。ＦＴが所望の生物学的活性を有する限り、２つ以上のＦＴ配列も、所望の生物学的活性を有することになろう。
【0048】
本発明の実施形態に包含されるＦＴ並びにそのフラグメント、変異体、誘導体、相同体、融合タンパク質及び模倣体は、当業者に公知の方法を用いて製造できる。例えば、組換えＤＮＡ技術、タンパク質合成、ならびに、天然のペプチド、タンパク質、変異体、誘導体及び相同体の分離等の方法を用いることができる。ＦＴならびにそのフラグメント、変異体、誘導体、相同体、融合タンパク質および模倣体は、当業者に公知の方法を用いて他のペプチド、タンパク質ならびにそれらのフラグメント、変異体、誘導体および相同体から製造することができる。そのような方法は、ペプチドまたはタンパク質を切断してＦＴにするプロテアーゼの使用を含むが、これに限定されない。例えば、米国特許第６，９２４，２６６号、７，２４１，７３８号、第７，３１７，０７７号、第７，４０８，０２１号、第７，７４５，５７２号、第８，０６７，３７８号、第８，２９３，７０３号、第８，５６９，４４６号および第８，７１６，２４７号広報、ならびに米国特許出願公開第２０１７／０３６０８８５号、第２０１７／００２０９５７号、第２０１６／０３６１３８０号、および第２０１６／０２１５０３１号明細書に開示されている任意の方法を使用して、本明細書に記載のＦＴペプチドを調製することができる。
【0049】
本実施形態は、ＬＵＴＳを有する哺乳類を治療する方法に関し、本治療により、ＩＰＳＳを使用して測定されるＬＵＴＳに関連する閉塞症状および／または刺激症状が改善される。そのような方法は、投与の必要がある哺乳動物に治療上有効量のＦＴを単独でまたは付加的な活性剤と組み合わせて投与することを含む。治療を必要とする哺乳類とは、前立腺肥大症（ＢＰＨ）も患っているかを問わずＬＵＴＳを有する哺乳類である、または、必治療を必要とする哺乳類とは、ＢＰＨおよびＬＵＴＳの両方を有する哺乳類であってもよい。また、治療を必要とする哺乳類とは、ＬＵＴＳに関連する症状の改善が有益である任意の哺乳類であってもよい。
【0050】
付加的な活性剤を使用する場合には、当該付加的な活性剤として、以下から選択される１つ以上の活性剤を使用できる。（ｉ）抗癌活性剤（アルキル化剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ＲＮＡ／ＤＮＡ代謝拮抗剤、および有糸分裂阻害剤など）、（ｉｉ）良性増殖を治療するための活性剤、例えば、抗ニキビおよび抗疣贅活性剤（サリチル酸）、（ｉｉｉ）抗アンドロゲン化合物（酢酸シプロテロン（１α、２β－メチレン－６－クロロ－１７α－アセトキシ－６－デヒドロプロゲステロン）タモキシフェン、アロマターゼ阻害剤）、（ｉｖ）α１－アドレナリン受容体遮断薬（タムスロシン、テラゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、ブナゾシン、インドラミン、アルフゾシン、シロドシン）、（ｖ）５α－レダクターゼ阻害剤（フィナステリド、デュタステリド）、（ｖｉ）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤（タダラフィル）およびそれらの組み合わせ。好ましくは、付加的な活性剤は、タムスロシン、フィナステリド、テラゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、タダラフィル、アルフゾシン、シロドシン、デュタステリド、デュタステリドとタムスロシンの組み合わせ、およびこれらの混合物および組み合わせからなる群から選択される。
【0051】
本明細書に記載される治療用組成物は、薬学的に許容される担体と混合された治療有効量のＦＴを含み得る。一部の代替的な実施形態において、追加的な活性剤をＦＴと同じ組成物に含ませて投与することができ、また他の各実施形態において、ＦＴを含む組成物が注射として投与され、一方で追加的な活性剤が経口医薬品（ゲル、カプセル、錠剤、液体など）の形態で処方される。担体材料は、注射用の水、好ましくは哺乳動物への投与用溶液に通常含まれている他の材料を補充した水であり得る。通常、ＦＴは、生理学的に許容される１つ以上のキャリア、賦形剤または希釈剤と組み合わせて、精製されたＦＴペプチドを含む組成物の形態で投与される。中性緩衝生理食塩水または血清アルブミンを混合した生理食塩水は適当な担体の例である。好ましくは、製品は適当な賦形剤（例えば、ショ糖）を用いて凍結乾燥物として処方される。所望であれば他の標準的担体、希釈剤、および賦形剤を含んでもよい。各実施形態の組成物は、当業者に公知の適当な範囲のｐＨ値を有する緩衝液、例えばｐＨ約７．０から８．５のトリス緩衝液、またはｐＨ約４．０から５．５の酢酸緩衝液も含み得る。これに更にソルビトールまたはその適切な代替物が加わってもよい。
【0052】
経口投与用の固体剤形は、カプセル、錠剤、ピル、散剤及び顆粒剤を含むが、これらに限定されない。そのような固体剤形の場合、付加的な活性剤、および／またはＦＴは以下の少なくとも１つと混合され得る：（ａ）クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムのような１つ以上の不活性賦形剤（または担体）；（ｂ）デンプン、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、およびケイ酸のような充填剤または増量剤；（ｃ）カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシアのような結合剤；（ｄ）グリセロールのような保湿剤；（ｅ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウムのような崩壊剤；（ｆ）パラフィンのような溶液凝固遅延剤；（ｇ）第四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤；（ｈ）アセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールのような湿潤剤；（ｉ）カオリンおよびベントナイトのような吸着剤；および（ｊ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物のような滑沢剤。カプセル、錠剤、およびピルの場合、剤形は緩衝剤も含み得る。
【0053】
経口投与用の液体剤形は、製薬学的に許容しうるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルを含む。液体剤形は、活性化合物に加え、当該技術分野で通常使用されている不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤を含み得る。乳化剤の例は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類、例えば、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類、ソルビタンの脂肪酸エステル類、またはこれらの物質の混合物などである。
【0054】
そのような不活性希釈剤のほかに、該組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、風味料及び着香料などのアジュバントを含むこともできる。
【0055】
本発明の組成物中の活性成分の実際の用量レベルは、特定の組成物及び投与法にとって所望の治療的応答を得るのに有効な量のＦＴおよび付加的な活性剤を得るために、変動しうる。従って、選択される用量レベルは、所望の治療効果、投与経路、所望の治療期間、および他の要因によって決まる。
【0056】
ヒトを含む哺乳動物の場合、体表面積に基づいて有効量を投与できる。様々な大きさ、種の動物、およびヒトに関する用量の相互関係（ｍｇ／Ｍ2体表面積に基づく）は、Ｅ．Ｊ．Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈらによって、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．，５０（４）：２１９（１９６６年）に報告されている。体表面積は、個体の身長および体重からおよそ決定できる（例えば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｔａｂｌｅｓ、Ｇｅｉｇｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ニューヨーク州アーズリー、５３７～５３８頁（１９７０年）参照）。
【0057】
宿主に投与されるＦＴペプチドおよび付加的な活性剤の総日用量は、１回量でも分割量でもよい。用量単位組成物は、１日量を構成するのに使用され得るようなその量の約数に相当する量を含有し得る。しかしながら、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間および経路、投与薬物の効力、吸収および排出速度、他の薬物との組合せ、および治療される特定の疾患の重症度などの様々な要因によって異なるであろうことは理解されよう。組成物は注射または点滴の形態で１回のみ投与されることが好ましく、また他の好ましい実施形態においては、組成物は２回投与される。この実施形態において、組成物の投与の間隔は、２ヶ月から１０年まで、または８ヶ月から４年まで、または約１年を超える範囲（例えば、１年から２年の間）で変動しうる。
【0058】
本発明の実施形態にかかるＦＴを含む組成物を投与する方法は、当該組成物を、エアロゾル、注射、ボーラス注射、植え込み装置、徐放システムなどによって、筋肉内、経口、静脈内、腹腔内、脳室内（柔組織内）、脳室内、腫瘍内、病巣内、皮内、髄腔内、鼻腔内、眼内、動脈内、局所、経直腸、経腹膜、経皮投与することを含むが、これには限定されない。例えば、米国特許第６，９２４，２６６号、７，２４１，７３８号、第７，３１７，０７７号、第７，４０８，０２１号、第７，７４５，５７２号、第８，０６７，３７８号、第８，２９３，７０３号、第８，５６９，４４６号および第８，７１６，２４７号広報、ならびに米国特許出願公開第２０１７／０３６０８８５号、第２０１７／００２０９５７号、第２０１６／０３６１３８０号、および第２０１６／０２１５０３１号明細書に開示されている任意の投与方法を使用することができる。
【0059】
ある実施形態では、本発明は、場合によってはＢＰＨも有する哺乳類を含むＬＵＴＳを有する哺乳類の症状を改善する方法であって、ＬＵＴＳも有するＢＰＨを患う哺乳類を特定する工程と、治療上有効な量のＦＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１：（Ｉｌｅ－Ａｓｐ－Ｇｌｎ－Ｇｌｎ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ａｒｇ－Ｉｌｅ－Ｌｙｓ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－Ｉｌｅ－Ｌｙｓ－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｌｅｕ））を少なくとも１回当該哺乳類に投与する工程とを備える方法を提供する。ある実施形態において、単離されたＦＴペプチドと組み合わせて投与される少なくとも一つの活性剤は、以下の（１）－（４０）からなる群から選択される：（１）５α－レダクターゼ阻害剤および／または抗エストロゲン、（２）５α－レダクターゼ阻害剤および／またはアロマターゼ阻害剤、（３）５α－レダクターゼ阻害剤および／または１７β－ＨＳＤ阻害剤、（４）５α－レダクターゼ阻害剤、抗エストロゲン、およびアロマターゼ阻害剤、（５）５α－レダクターゼ阻害剤、抗エストロゲン、および１７β－ＨＳＤ阻害剤、（６）５α－レダクターゼ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、および１７β－ＨＳＤ阻害剤、（７）５α－レダクターゼ阻害剤、抗アンドロゲン、および抗エストロゲン、（８）５α－レダクターゼ阻害剤、抗アンドロゲン、およびアロマターゼ阻害剤、（９）５α－レダクターゼ阻害剤、抗アンドロゲン、および１７β－ＨＳＤ阻害剤、（１０）５α－レダクターゼ阻害剤、抗アンドロゲン、抗エストロゲン、およびアロマターゼ阻害剤、（１１）５α－レダクターゼ阻害剤、抗アンドロゲン、アロマターゼ阻害剤、および１７β－ＨＳＤ阻害剤、（１２）５α－レダクターゼ阻害剤、抗アンドロゲン、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、および１７β－ＨＳＤ阻害剤、（１３）１７β－ＨＳＤ阻害剤、および抗エストロゲン、（１４）１７β－ＨＳＤ阻害剤、およびアロマターゼ阻害剤、（１５）１７β－ＨＳＤ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、および抗エストロゲン、（１６）１７β－ＨＳＤ阻害剤、抗アンドロゲン、および抗エストロゲン、（１７）１７β－ＨＳＤ阻害剤、抗アンドロゲン、およびアロマターゼ阻害剤、（１８）１７β－ＨＳＤ阻害剤、抗アンドロゲン、抗エストロゲン、およびアロマターゼ阻害剤、（１９）抗エストロゲン、およびアロマターゼ阻害剤、（２０）抗エストロゲン、アロマターゼ阻害剤、および抗アンドロゲン、（２１）ＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、５α－レダクターゼ阻害剤、および抗エストロゲン、（２２）ＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、５α－レダクターゼ阻害剤、およびアロマターゼ阻害剤、（２３）ＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、５α－レダクターゼ阻害剤、および１７β－ＨＳＤ阻害剤、（２４）ＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、５α－レダクターゼ阻害剤、抗エストロゲン、およびアロマターゼ阻害剤、（２５）ＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、５α－レダクターゼ阻害剤、抗エストロゲン、および１７β－ＨＳＤ阻害剤、（２６）ＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、５α－レダクターゼ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、および１７β－ＨＳＤ阻害剤、（２７）ＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、５α－レダクターゼ阻害剤、抗アンドロゲン、および抗エストロゲン、（２８）ＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、５α－レダクターゼ阻害剤、抗アンドロゲン、およびアロマターゼ阻害剤、（２９）ＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、５α－レダクターゼ阻害剤、抗アンドロゲン、および１７β－ＨＳＤ阻害剤、（３０）ＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、５α－レダクターゼ阻害剤、抗アンドロゲン、抗エストロゲン、およびアロマターゼ阻害剤、（３１）ＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、５α－レダクターゼ阻害剤、抗アンドロゲン、アロマターゼ阻害剤、および１７β－ＨＳＤ阻害剤、（３２）ＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、５α－レダクターゼ阻害剤、抗アンドロゲン、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、および１７β－ＨＳＤ阻害剤、（３３）ＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、１７β－ＨＳＤ阻害剤、および抗エストロゲン、（３４）ＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、１７β－ＨＳＤ阻害剤、およびアロマターゼ阻害剤、（３５）ＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、１７β－ＨＳＤ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、および抗エストロゲン、（３６）ＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、１７β－ＨＳＤ阻害剤、抗アンドロゲン、および抗エストロゲン、（３７）ＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、１７β－ＨＳＤ阻害剤、抗アンドロゲン、およびアロマターゼ阻害剤、（３８）ＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、１７β－ＨＳＤ阻害剤、抗アンドロゲン、抗エストロゲン、およびアロマターゼ阻害剤、（３９）ＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、抗エストロゲン、およびアロマターゼ阻害剤、および（４０）ＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、抗エストロゲン、アロマターゼ阻害剤、および抗アンドロゲン。
【0060】
以下の実施例は本発明の各実施形態を説明するために提供する。しかしながら、各実施形態はこれらの実施例に記載されている特定の条件または詳細事項に限定されるものではないことが理解されるべきである。本明細書全体を通じて、米国特許を含む公的に入手可能な文献への何れかまたは全ての参照は、参照により本明細書に具体的に組み込まれる。特に、本発明の実施形態は、米国特許第６，９２４，２６６号、７，２４１，７３８号、第７，３１７，０７７号、第７，４０８，０２１号、第７，７４５，５７２号、第８，０６７，３７８号、第８，２９３，７０３号、第８，５６９，４４６号および第８，７１６，２４７号広報、ならびに米国特許出願公開第２０１７／０３６０８８５号、第２０１７／００２０９５７号、第２０１６／０３６１３８０号、および第２０１６／０２１５０３１号明細書に含まれる例を参照により明示的に組み込む。これらの文献の各々は、そこに明記されている特定のペプチドが、正常なげっ歯類の筋肉組織、皮下結合組織、真皮などの組織において、ｉｎ ｖｉｖｏで細胞死を引き起こすための有効な薬剤であることを明らかにしている。
【実施例1】
【0061】
診療室環境における泌尿器科医による超音波誘導下の二重盲検条件下で、ＢＰＨを患い場合によってはＬＴＵＳを有する患者に、ａ）ＦＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１（Ｉｌｅ－Ａｓｐ－Ｇｌｎ－Ｇｌｎ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ａｒｇ－Ｉｌｅ－Ｌｙｓ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－Ｉｌｅ－Ｌｙｓ－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｌｅｕ）を２．５ｍｇ）を含有するｐＨ７．２のリン酸緩衝生理食塩水（「ＰＢＳ」）またはｂ）ＰＢＳ単独、の何れかの前立腺内注射を与えた。患者は１年から６年にわたり、定期的な身体診察、臨床検査、および症状の評価を受けて追跡された。症状の評価は、前立腺症状の改善または悪化を評価するために使用される定量的尺度である国際前立腺症状スコア（ＩＰＳＳ）によって測定した。ＩＰＳＳは以下を定量化している。１）残尿感。２）頻尿。３）尿線途絶。４）尿意切迫感。５）尿勢低下。６）腹圧排尿。７）夜就寝後に排尿の必要がある（夜間頻尿）。
【0062】
ＩＰＳＳの項目１、３、５および６は閉塞性排尿を示す尺度であり、ＩＰＳＳの項目２、４、７は刺激性蓄尿を示す尺度である。ＦＴ投与群とプラセボ投与群において、ベースラインの刺激性蓄尿スコアと経過観察時のスコアとの差、および、ベースラインの閉塞性排尿スコアと経過観察時のスコアとの差を算出した。驚くべきことに、ＦＴを１回だけ注射した被験者の閉塞性排尿症状における結果の改善度は、刺激性蓄尿症状の変化よりも有意に優れていた。これらの試験結果をまとめたものを表４に示す。
【表4】
【0063】
表４に示すように、本明細書に記載の組成物で治療を受けた患者は、ＦＴを含まない対照組成物を投与した場合と比較して、国際前立腺症状スコア（ＩＰＳＳ）で測定した平均閉塞性排尿症状（ＭＶＳ）が４６％以上改善した。また、表５に示すように、本明細書に記載の組成物で治療を受けた患者は、ＦＴを含まない対照組成物を投与した場合と比較して、ＩＰＳＳで測定した平均刺激性蓄尿症状（ＭＩＳＳ）が３４％以上改善した。したがって、ＦＴを投与することにより、ＢＰＨ患者のＭＯＶＳおよびＭＩＳＳの改善効果が大きくなると言える。ＢＰＨ患者にはＬＵＴＳを有する場合とない場合があることから、ＢＰＨとＬＵＴＳの両方を患っている患者に限って言えば、その改善効果はさらに大きいと思われる。
【実施例2】
【0064】
第２の分析グループでは、二重盲検条件下において、診療所の泌尿器科医が超音波誘導により、ＢＰＨを患う患者にｐＨ７．２のＰＢＳ賦形剤のみの前立腺内注射を行った。患者は１年から３年にわたり、定期的な身体診察、臨床検査、および症状の評価を受けて追跡された。ＰＢＳ賦形剤のみ注射を受け、その後、タムスロシン、テラゾシン、ドキサゾシン等のα遮断薬、フィナステリド、デュタステリド等の５α還元酵素阻害薬、または、タダラフィル等のホスホジエステラーゼ５型阻害薬（ＰＤＥ５阻害薬）のＢＰＨの治療に用いられる従来の経口薬を追加投与された患者を対象に、プラセボ投与前と投与後、および、従来の経口ＢＰＨ治療薬を追加投与した後に評価を行った。ＩＰＳＳは以下を定量化している。１）残尿感。２）頻尿。３）尿線途絶。４）尿意切迫感。５）尿勢低下。６）腹圧排尿。７）夜就寝後に排尿の必要がある（夜間頻尿）。ＩＰＳＳの項目１、３、５および６は閉塞性排尿を示す尺度であり、ＩＰＳＳの項目２、４、７は刺激性蓄尿を示す尺度である。盲検化されたプラセボ治療を受けた患者および従来の経口ＢＰＨ治療を受けた後に盲検化されたプラセボ治療を受けた患者において、ベースライン刺激性蓄尿スコアから経過観察スコアへの差、および、ベースライン閉塞性排尿スコアから経過観察スコアへの差を算出した。事前にプラセボを注射した後にＢＰＨ内服薬を投与された被験者の閉塞性排尿および刺激性蓄尿の結果の改善量は、最初のプラセボ注射後の被験者に見られた変化よりも有意に良くなく、実際に悪くなっていた。これらの試験結果をまとめたものを表５に示す。
【表5】
【0065】
表５の結果から、従来のＢＰＨ治療薬の内服を受けたＢＰＨ患者は、プラセボ対照薬のみを受けた患者と比較して、ＭＯＶＥまたはＭＩＳＳにおいて改善が見られなかった。実際、従来のＢＰＨ治療薬の内服を受けた患者では、ＬＵＴＳの症状がやや悪化しているように見える。したがって、ＢＰＨの治療に有効であることが知られている薬剤では、ＬＵＴＳを有する患者の症状の改善は期待できず、ましてやＦＴで治療を受けた患者の劇的な改善は期待していなかった。
【実施例3】
【0066】
第３の分析グループでは、二重盲検条件下において、診療所の泌尿器科医が超音波誘導により、ＢＰＨを患う患者にｐＨ７．２のＰＢＳ賦形剤のみの前立腺内注射を行った。患者は１年から３年にわたり、定期的な身体診察、臨床検査、および症状の評価を受けて追跡された。ＰＢＳ賦形剤のみの注射を受けた１３１名の患者に１－３年後に、リン酸緩衝生理食塩水ｐＨ７．２（以下「ＰＢＳ」）に溶解させたＦＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１（Ｉｌｅ－Ａｓｐ－Ｇｌｎ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ａｒｇ－Ｉｌｅ－Ｌｙｓ－Ｌｅｕ－Ｉｌｅ－Ｌｙｓ－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｌｅｕ）、２．５ｍｇ）をクロスオーバー注射した。盲検化されたプラセボ治療を受けた患者（第１グループ）、盲検化されたプラセボ治療を受けた患者のうち後に従来のＢＰＨ治療薬の経口投与を受けた患者（第２グループ）、盲検化されたプラセボ治療を受けた患者のうち後にＦＴ治療を受けた患者（第３グループ）において、ベースライン閉塞性排尿スコアから経過観察時スコアまでの差を算出した。事前にプラセボを注射した後にＦＴを注射した被験者の閉塞性排尿症状の結果の改善量は、初回のプラセボ注射後の被験者に見られた変化よりも有意に良好であり、盲検化されたプラセボに続いて従来のＢＰＨ治療薬の経口投与を受けた患者の改善量よりも有意に良好であった。これらの結果を、以下の表６に示す。
【表6】
【0067】
表６に示すように、本明細書に記載の組成物で治療を受けた患者は、国際前立腺症状スコア（ＩＰＳＳ）で測定した平均閉塞性排尿症状（ＭＶＳ）が、ＦＴを含まない対照組成物を投与した場合と比較して１０４％以上、プラセボ対照を投与後に従来のＢＰＨの経口薬を投与した場合と比較して３２０％以上の改善を示した。ＦＴはＢＰＨの治療に有効であることが報告されており、既知のＢＰＨ治療薬（例えば、従来の経口薬－上記の実施例２を参照）は、刺激性症状と閉塞性症状のいずれにも有効ではないことが判明しているため、ＦＴの投与によってＬＵＴＳ患者の閉塞性排尿症状が改善されると期待する理由はなく、ましてや他の既知のＢＰＨ治療薬と比較して３００％以上の改善を期待することはなかった。
【実施例4】
【0068】
第４の分析グループでは、二重盲検条件下において、診療所の泌尿器科医が超音波誘導により、ＢＰＨを患う患者にｐＨ７．２のＰＢＳ賦形剤のみまたはＦＴを含むものの前立腺内注射を行った。患者は１年から３年にわたり、定期的な身体診察、臨床検査、および症状の評価を受けて追跡された。２１７名の患者に二重盲検法によるプラセボのみを投与した（グループ１）。２８７名の患者に二重盲検法によるＦＴ単独注射をおこなった（グループ２）。１－３年後、ＰＢＳ賦形剤のみの注射を受けた患者１３１名に対して、クロスオーバーでＦＴの注射をおこなった（グループ３）。最後のグループの１８９名の患者は、盲検化されたＦＴを受けた後、１－３年後に２回目のＦＴの注射を受けた（第４グループ）。盲検化されたプラセボ治療を受けた患者（ｎ＝２１７）において、ベースラインの閉塞性排尿スコアから経過観察スコアまでの差を算出し、ＦＴ治療を受けたグループ２～４（ｎ＝６０７）と比較した。ＦＴ注射を受けた全被験者の閉塞性排尿症状の結果の改善量は、プラセボ注射のみの被験者に見られた変化よりも有意に良好であった。これらの試験結果をまとめたものを表７に示す。
【表7】
【0069】
表７に示すように、本明細書に記載の組成物で治療を受けた患者は、ＦＴを含まない対照組成物を投与した場合と比較して、国際前立腺症状スコア（ＩＰＳＳ）で測定した平均閉塞性排尿症状（ＭＶＳ）が１０５％以上改善した。
【0070】
上記の実施例の結果は、ＬＵＴＳ患者の症状を改善するという、ＦＴペプチドの予想外の優れた効果を示している。当業者には、本発明の方法および組成物において、本発明の精神または範囲に反することなく多様な変更および変形が可能であることは明白であろう。
【配列表】
【国際調査報告】