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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-07-15
(54)【発明の名称】プロドラッグ化合物
(51)【国際特許分類】
C07D 471/04 20060101AFI20220708BHJP
A61K 31/4545 20060101ALI20220708BHJP
A61K 31/661 20060101ALI20220708BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220708BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20220708BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20220708BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20220708BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20220708BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20220708BHJP
C07F 9/09 20060101ALI20220708BHJP
C07F 9/24 20060101ALI20220708BHJP
【ＦＩ】
C07D471/04 101
A61K31/4545
A61K31/661
A61P43/00 123
A61P37/06
A61P29/00
A61P17/00
A61P25/00
A61P19/02
A61P29/00 101
C07F9/09 K CSP
C07F9/09 U
C07F9/24 G
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021566189
(86)(22)【出願日】2020-05-06
(85)【翻訳文提出日】2021-12-23
(86)【国際出願番号】 US2020031558
(87)【国際公開番号】W WO2020227337
(87)【国際公開日】2020-11-12
(31)【優先権主張番号】62/844,439
(32)【優先日】2019-05-07
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
２．Ｓｐａｎ
(71)【出願人】
【識別番号】391015708
【氏名又は名称】ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ－ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100126778
【弁理士】
【氏名又は名称】品川 永敏
(74)【代理人】
【識別番号】100162695
【弁理士】
【氏名又は名称】釜平 双美
(74)【代理人】
【識別番号】100156155
【弁理士】
【氏名又は名称】水原 正弘
(74)【代理人】
【識別番号】100162684
【弁理士】
【氏名又は名称】呉 英燦
(72)【発明者】
【氏名】ディックマン，アラリック ジェイ
(72)【発明者】
【氏名】アンダッパン ムルガイア スッバイア，ムルガイア
【テーマコード（参考）】
4C065
4C086
4H050
【Ｆターム（参考）】
4C065AA03
4C065BB03
4C065CC01
4C065DD03
4C065EE02
4C065HH02
4C065HH05
4C065JJ01
4C065KK01
4C065LL01
4C065PP10
4C065PP12
4C065PP13
4C065PP18
4C065QQ01
4C065QQ04
4C086AA01
4C086AA03
4C086CB05
4C086DA38
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086NA15
4C086ZA01
4C086ZA89
4C086ZA96
4C086ZB08
4C086ZB11
4C086ZB15
4C086ZC54
4H050AA01
4H050AA03
4H050AB22
(57)【要約】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および式（ＩＶ）：
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は本明細書において定義される。］
で示される化合物、またはその塩が開示される。トール様受容体７、または８、または９を介したシグナル伝達の阻害剤のプロドラッグとしての化合物の使用方法、およびそのような化合物を含む医薬組成物もまた開示される。これらのプロドラッグ化合物は、炎症性および自己免疫疾患の治療において有用である。
【選択図】なし
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は本明細書において定義される。］
で示される化合物、またはその塩が開示される。トール様受容体７、または８、または９を介したシグナル伝達の阻害剤のプロドラッグとしての化合物の使用方法、およびそのような化合物を含む医薬組成物もまた開示される。これらのプロドラッグ化合物は、炎症性および自己免疫疾患の治療において有用である。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および式（ＩＶ）：【化1】
［式中、
Ｒ１は、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲｘＲｘ、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１－３ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲｘＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２（ピロリジニル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２（ピペリジニル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨＲｘＯＣ（Ｏ）（アミノシクロプロピル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）（アミノシクロプロピル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
【化2】
であり；
Ｒ２およびＲ３は独立して、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＣＨ２ＣＨ２ＮＲｘＲｘ、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、または
【化3】
であり；
Ｒ４は－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒｘはそれぞれ独立して、水素または－ＣＨ３である。］
で示される化合物、またはその塩。
【請求項2】
Ｒ１が、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２（ピロリジニル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２（ピペリジニル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（アミノシクロプロピル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）（アミノシクロプロピル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、【化4】
Ｒ２が、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、
【化5】
であり；
Ｒ３が、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、または
【化6】
であり；
Ｒ４が－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である、
請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項3】
式（Ｉ）の構造で示される、請求項１または２に記載の化合物、またはその塩。
【請求項4】
式（ＩＩ）の構造で示される、請求項１～２のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項5】
式（ＩＩＩ）の構造で示される、請求項１～２のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項6】
式（ＩＶ）の構造で示される、請求項１～２のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項7】
前記化合物が：（Ｓ）－ピペリジン－２－イルメチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１）；（Ｓ）－（１－（（（ホスホノオキシ）メトキシ）カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（２）；（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（３）；（Ｓ）－（１－（（（ホスホノオキシ）メトキシ）カルボニル）ピロリジン－２－イル）メチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（４）；２－（４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１－（メチルグリシル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド ジトリフルオロアセテート（５）；１－（（１－アミノシクロプロパン－１－カルボニル）オキシ）エチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート ジトリフルオロアセテート（６－７）；１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）－１－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イウム トリフルオロアセテート（８）；６－（５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－２－イル）－７，８－ジメチル－１－（（ホスホノオキシ）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－１－イウム トリフルオロアセテート（９）；４－（５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）－４－オキソブチル 二水素 ホスフェート（１０）；Ｓ－（５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）－Ｌ－システイン（１１）；１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）－１－（（（メチル（３－（（（メチルグリシル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イウム ジトリフルオロアセテート（１２）；６－（５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－２－イル）－７，８－ジメチル－１－（（（メチル（３－（（（メチルグリシル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）オキシ）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－１－イウム トリトリフルオロアセテート（１３）；１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）－１－（１－（（メチル（３－（（（メチルグリシル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－イウム ジトリフルオロアセテート（１４）；（（１－アミノシクロプロパン－１－カルボニル）オキシ）メチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート トリフルオロアセテート（１５）；（ホスホノオキシ）メチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１６）；５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）ホスホン酸（１７）；（５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）ホスホネート（１８）；（ホスホノオキシ）メチル （２－（５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメート（１９）；１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）－１－（（（メチル（２－（ホスホノオキシ）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イウム トリフルオロアセテート（２０）；６－（５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－２－イル）－７，８－ジメチル－１－（（（メチル（２－（ホスホノオキシ）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－１－イウム トリフルオロアセテート（２１）；（（３－メトキシ－４－（ホスホノオキシ）ベンゾイル）オキシ）メチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（２２）；１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）－１－（（（メチル（２－（メチルアミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イウム トリフルオロアセテート（２３）；エチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（２４）；または２－（４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（ヒドロキシメチル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド（２５）である、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項8】
請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩；および薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
【請求項9】
自己免疫疾患または慢性炎症性疾患の治療において、治療に用いるための、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項10】
前記自己免疫疾患または慢性炎症性疾患が、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症（ＭＳ）、およびシェーグレン症候群から選択される、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
この出願は、米国仮特許出願第６２／８４４，４３９号（２０１９年５月７日出願）の利益を主張し、その内容は参照により本明細書に具体的に組み込まれる。
この出願は、米国仮特許出願第６２／８４４，４３９号（２０１９年５月７日出願）の利益を主張し、その内容は参照により本明細書に具体的に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
本発明は一般に、トール様受容体７、８、または９（ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９）またはそれらの組み合わせを介したシグナル伝達の阻害剤のプロドラッグとして有用な、置換インドール化合物に関する。本明細書において、プロドラッグ化合物、当該化合物を含む組成物、およびその使用方法が提供される。本発明はさらに、炎症性および自己免疫疾患などのＴＬＲ調節に関連する病状の治療に有用な、本発明に記載される少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物、および哺乳動物におけるＴＬＲ活性を阻害する方法に関する。
【0003】
Ｔｏｌｌ／ＩＬ－１受容体ファミリーのメンバーは、炎症および宿主抵抗性の重要な調節因子である。トール様受容体ファミリーは、細菌、真菌、寄生虫、およびウイルスなどの感染性生物に由来する分子パターンを認識する（Kawai, T. et al., Nature Immunol., 11:373-384 (2010)）。受容体に結合するリガンドは二量化、およびＴＬＲ３を除いて、Ｔｏｌｌ／ＩＬ－１受容体（ＴＩＲ）ドメインと呼ばれる受容体中の保存された細胞質モチーフへのアダプター分子の動員を誘導し、全てのＴＬＲはアダプター分子ＭｙＤ８８を動員する。ＩＬ－１受容体ファミリーはまた、細胞質ＴＩＲモチーフを含み、リガンド結合に応じてＭｙＤ８８を動員する（Sims, J.E. et al., Nature Rev. Immunol., 10:89-102 (2010)において総括される）。
【0004】
トール様受容体（ＴＬＲ）は、一次防御に関与する、進化的に保存された膜貫通型自然免疫受容体のファミリーである。パターン認識受容体として、ＴＬＲは外来分子に対して保護し、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）によって活性化され、または損傷組織から、損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）によって活性化される。細胞表面またはエンドソーム区画のいずれかに及ぶ、合計１３個のＴＬＲファミリーメンバーは、ヒトにおいて１０個特定されている。ＴＬＲ７－９は、エンドソームに位置し、一本鎖ＲＮＡ（ＴＬＲ７およびＴＬＲ８）またはシトシン－リン酸－グアニン（ＣｐＧ）モチーフ（ＴＬＲ９）を含む非メチル化一本鎖ＤＮＡに応答するセットの１つである。
【0005】
ＴＬＲ７／８／９の活性化は、様々な炎症反応（サイトカイン産生、Ｂ細胞活性化、およびＩｇＧ産生、Ｉ型インターフェロン応答）を開始する可能性がある。自己免疫疾患の場合、ＴＬＲ７／８／９の異常な持続的活性化は、疾患状態の悪化につながる。マウスにおけるＴＬＲ７の過剰発現は、自己免疫疾患を悪化させることが示されていますが、マウスにおいてＴＬＲ７をノックアウトすることによって、狼瘡になりやすいＭＲＬ／ｌｐｒマウスにおいて疾患を予防することが分かった。ＴＬＲ７および９の二重欠損はさらに、保護を向上させることが示された。
【0006】
サイトカイン、ＩＦＮ産生、およびＢ細胞活性の調節を含む治療によって、多くの病状が利益を受けうるので、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８および／またはＴＬＲ９を調節することができる化合物、およびそれらの化合物の使用方法は、多種多様な患者に実質的な治療上の利益を提供しうることは、即座に明らかである。
【0007】
米国特許第１０，０７１，０７９ Ｂ２号は、狼瘡などの炎症性および自己免疫疾患の治療に有用な、置換インドール化合物を開示する。この特許は、式（Ａ）：
の構造を有する、化合物、２－（４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミドを実施例１５として開示する。この化合物は、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８の阻害剤としての活性を有しているため、炎症性および自己免疫疾患の治療に有用である。化合物の製造方法および使用方法はまた、米国特許第１０，０７１，０７９ Ｂ２号において開示される。この特許は、現在の譲渡人に譲渡され、その全体が引用によって本明細書に援用される。
【化1】
の構造を有する、化合物、２－（４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミドを実施例１５として開示する。この化合物は、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８の阻害剤としての活性を有しているため、炎症性および自己免疫疾患の治療に有用である。化合物の製造方法および使用方法はまた、米国特許第１０，０７１，０７９ Ｂ２号において開示される。この特許は、現在の譲渡人に譲渡され、その全体が引用によって本明細書に援用される。
【0008】
しかしながら、経口製剤の有用性には、活性剤が生物学的に利用可能であること、およびバイオアベイラビリティの程度が大きく変化しないことが必要である。経口投与薬物のバイオアベイラビリティはしばしば、例えば、消化管における薬物の溶解度、消化管における薬物の安定性、および消化管における薬物の吸収などの様々な因子に影響される。さらに、これらの因子は、他の薬物の共投与および／または食事の摂取に影響される可能性があり、経口投与薬物のバイオアベイラビリティの変動をもたらしうる。
【0009】
化合物Ａの水溶性は、水性媒体のｐＨに依存する。化合物Ａは、ｐＨ４またはｐＨ６よりも、ｐＨ１においてより高い溶解度を有する。化合物Ａの経口投与において、溶解度、すなわち化合物Ａのバイオアベイラビリティは、胃内容物のｐＨによって影響されうる。C.J. Perigard, Clinical Analysis, Chapter 32, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy 20th Edition, A.R. Gennaro, editor; 2000, Lippinocott Williams ＆ Wilkins, Baltimore, MDによると、胃の正常なｐＨは１．２から１．８である。しかしながら、患者はしばしば、化合物Ａによる炎症性および自己免疫疾患の治療に関連する、または関連しない病状を治療するための他の薬物療法を受けている。例えば、制酸剤またはプロトンポンプ阻害剤などの薬物療法は、胃のｐＨを上昇させうる。
【0010】
理解されうる通り、患者への化合物Ａの改善された送達の必要性が残っている。
【発明の概要】
【0011】
出願人は、化合物Ａのプロドラッグが、患者への化合物Ａの送達に有用であることを発見した。プロドラッグは、ｐＨ４および／またはｐＨ６．５において、化合物Ａよりも高い溶解度を有することが発見された。より広い範囲のｐＨにわたって溶解度を改善することによって、本発明の化合物は、患者の胃酸レベルにおける溶解度の変動が少なくなるであろう。胃のｐＨの変動は、他の薬物療法または摂取した食物が原因で生じうる。プロドラッグの吸収は、胃および消化管の他の部分のｐＨの変動を受けにくく、したがって、胃のｐＨとは独立して、より均一に吸収されることが期待される。
【0012】
本発明は、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８の阻害剤として有用である、２－（４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミドのプロドラッグ化合物、プロドラッグ化合物の塩などを提供することによって、前記の必要性を満たす。
【0013】
本発明は、トール様受容体７、８、または９を介したシグナル伝達の阻害剤として有用であり、増殖性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、および炎症性疾患の治療に有用な、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および式（ＩＶ）のプロドラッグ化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物を提供する。
【0014】
本発明はまた、薬学的に許容可能な担体、および少なくとも１つの本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【0015】
本発明はまた、そのような治療を必要とする宿主に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物を投与することを含む、トール様受容体７、８、または９の阻害方法を提供する。
【0016】
本発明はまた、治療が必要な宿主に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物を投与することを含む、増殖性疾患、代謝性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患、および炎症性疾患を治療する方法を提供する。
【0017】
本発明はまた、トール様受容体７、８、または９の活性に関連する疾患または障害を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、少なくとも１つの式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に可能な塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【0018】
本発明はまた、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および式（ＩＶ）の化合物、その塩および溶媒和物などを製造するための方法および中間体を提供する。
【0019】
本発明はまた、治療に使用するための、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の少なくとも１つを提供する。
【0020】
本発明はまた、トール様受容体７、８、または９に関連するアレルギー性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、および増殖性疾患などの病状の治療、予防のための医薬の製造のための、少なくとも１つの式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および式（ＩＶ）で示される化合物、またはその薬学的に可能な塩または溶媒和物の使用を提供する。
【0021】
少なくとも１つの式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および式（ＩＶ）の化合物、並びに式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および式（ＩＶ）の化合物を含む組成物は、様々なトール様受容体７、８、または９に関連する症状を治療、予防、または治癒するために使用されうる。これらの化合物を含む医薬組成物は、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、および増殖性疾患など、様々な治療分野における疾患または障害の治癒、予防、または進行の抑制に有用である。
【0022】
本発明のこれらの特徴および他の特徴は、本開示が続くにつれて拡大して記載される。
【0023】
詳細な説明
本発明の第一の局面は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および式（ＩＶ）：
［式中、
Ｒ１は、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲｘＲｘ、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１－３ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲｘＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２（ピロリジニル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２（ピペリジニル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨＲｘＯＣ（Ｏ）（アミノシクロプロピル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）（アミノシクロプロピル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
であり；
Ｒ２およびＲ３は独立して、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＣＨ２ＣＨ２ＮＲｘＲｘ、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、または
であり；
Ｒ４は－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒｘはそれぞれ独立して、水素または－ＣＨ３である。］
で示される少なくとも１つの化合物、またはその塩を提供する。
本発明の第一の局面は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および式（ＩＶ）：
【化2】
［式中、
Ｒ１は、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲｘＲｘ、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１－３ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲｘＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２（ピロリジニル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２（ピペリジニル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨＲｘＯＣ（Ｏ）（アミノシクロプロピル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）（アミノシクロプロピル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
【化3】
であり；
Ｒ２およびＲ３は独立して、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＣＨ２ＣＨ２ＮＲｘＲｘ、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、または
【化4】
であり；
Ｒ４は－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒｘはそれぞれ独立して、水素または－ＣＨ３である。］
で示される少なくとも１つの化合物、またはその塩を提供する。
【0024】
ある実施態様は、
Ｒ１が、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２（ピロリジニル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２（ピペリジニル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（アミノシクロプロピル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）（アミノシクロプロピル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
であり；
Ｒ２が、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、
であり；
Ｒ３が、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、または
であり；
Ｒ４が、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である、
少なくとも１つの式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および式（ＩＶ）で示される化合物、またはその塩を提供する。
Ｒ１が、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２（ピロリジニル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２（ピペリジニル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（アミノシクロプロピル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）（アミノシクロプロピル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
【化5】
であり；
Ｒ２が、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、
【化6】
であり；
Ｒ３が、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、または
【化7】
であり；
Ｒ４が、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である、
少なくとも１つの式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および式（ＩＶ）で示される化合物、またはその塩を提供する。
【0025】
ある実施態様は、
Ｒ１が、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲｘＲｘ、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１－３ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲｘＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２（ピロリジニル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２（ピペリジニル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨＲｘＯＣ（Ｏ）（アミノシクロプロピル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）（アミノシクロプロピル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
であり；
Ｒｘはそれぞれ独立して、水素または－ＣＨ３である、
式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、Ｒ１が、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２（ピロリジニル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２（ピペリジニル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（アミノシクロプロピル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）（アミノシクロプロピル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
である化合物が含まれる。
Ｒ１が、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲｘＲｘ、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１－３ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲｘＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２（ピロリジニル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２（ピペリジニル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨＲｘＯＣ（Ｏ）（アミノシクロプロピル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）（アミノシクロプロピル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
【化8】
であり；
Ｒｘはそれぞれ独立して、水素または－ＣＨ３である、
式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、Ｒ１が、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２（ピロリジニル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２（ピペリジニル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（アミノシクロプロピル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）（アミノシクロプロピル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
【化9】
である化合物が含まれる。
【0026】
ある実施態様において、
Ｒ２およびＲ３が独立して、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＣＨ２ＣＨ２ＮＲｘＲｘ、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、または
であり；
Ｒｘはそれぞれ独立して、水素または－ＣＨ３である、
少なくとも１つの式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、
Ｒ２が、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、
であり；
Ｒ３が、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、または
である、化合物が含まれる。
Ｒ２およびＲ３が独立して、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＣＨ２ＣＨ２ＮＲｘＲｘ、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、または
【化10】
であり；
Ｒｘはそれぞれ独立して、水素または－ＣＨ３である、
少なくとも１つの式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、
Ｒ２が、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、
【化11】
であり；
Ｒ３が、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、または
【化12】
である、化合物が含まれる。
【0027】
ある実施態様は、
Ｒ２が、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＣＨ２ＣＨ２ＮＲｘＲｘ、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、または
であり；
Ｒｘはそれぞれ独立して、水素または－ＣＨ３である、
式（ＩＩ）の化合物、またはその塩を提供する。この実施態様には、Ｒ２が、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、
である、化合物が含まれる。
Ｒ２が、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＣＨ２ＣＨ２ＮＲｘＲｘ、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、または
【化13】
であり；
Ｒｘはそれぞれ独立して、水素または－ＣＨ３である、
式（ＩＩ）の化合物、またはその塩を提供する。この実施態様には、Ｒ２が、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、
【化14】
である、化合物が含まれる。
【0028】
ある実施態様は、
Ｒ３が、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＣＨ２ＣＨ２ＮＲｘＲｘ、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、または
であり；
Ｒｘはそれぞれ独立して、水素または－ＣＨ３である、
式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、Ｒ３が、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、または
である、化合物が含まれる。
Ｒ３が、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＣＨ２ＣＨ２ＮＲｘＲｘ、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、または
【化15】
であり；
Ｒｘはそれぞれ独立して、水素または－ＣＨ３である、
式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、Ｒ３が、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、または
【化16】
である、化合物が含まれる。
【0029】
ある実施態様は、Ｒ４が－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である、式（ＩＶ）の化合物またはその塩を提供する。
【0030】
ある実施態様は、前記化合物が、
（Ｓ）－ピペリジン－２－イルメチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１）；（Ｓ）－（１－（（（ホスホノオキシ）メトキシ）カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（２）；（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（３）；（Ｓ）－（１－（（（ホスホノオキシ）メトキシ）カルボニル）ピロリジン－２－イル）メチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（４）；２－（４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１－（メチルグリシル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド ジトリフルオロアセテート（５）；１－（（１－アミノシクロプロパン－１－カルボニル）オキシ）エチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート ジトリフルオロアセテート（６－７）；４－（５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）－４－オキソブチル 二水素 リン酸塩（１０）；Ｓ－（５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）－Ｌ－システイン（１１）；（（１－アミノシクロプロパン－１－カルボニル）オキシ）メチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート トリフルオロアセテート（１５）；（ホスホノオキシ）メチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１６）；（５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）ホスホネート（１８）；（ホスホノオキシ）メチル （２－（５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメート（１９）；（（３－メトキシ－４－（ホスホノオキシ）ベンゾイル）オキシ）メチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（２２）；エチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（２４）；または２－（４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（ヒドロキシメチル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド（２５）
である、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供する。
（Ｓ）－ピペリジン－２－イルメチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１）；（Ｓ）－（１－（（（ホスホノオキシ）メトキシ）カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（２）；（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（３）；（Ｓ）－（１－（（（ホスホノオキシ）メトキシ）カルボニル）ピロリジン－２－イル）メチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（４）；２－（４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１－（メチルグリシル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド ジトリフルオロアセテート（５）；１－（（１－アミノシクロプロパン－１－カルボニル）オキシ）エチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート ジトリフルオロアセテート（６－７）；４－（５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）－４－オキソブチル 二水素 リン酸塩（１０）；Ｓ－（５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）－Ｌ－システイン（１１）；（（１－アミノシクロプロパン－１－カルボニル）オキシ）メチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート トリフルオロアセテート（１５）；（ホスホノオキシ）メチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１６）；（５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）ホスホネート（１８）；（ホスホノオキシ）メチル （２－（５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメート（１９）；（（３－メトキシ－４－（ホスホノオキシ）ベンゾイル）オキシ）メチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（２２）；エチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（２４）；または２－（４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（ヒドロキシメチル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド（２５）
である、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供する。
【0031】
ある実施態様は、前記化合物が、
１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）－１－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イウム トリフルオロアセテート（８）；１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）－１－（（（メチル（３－（（（メチルグリシル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イウム ジトリフルオロアセテート（１２）；１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）－１－（１－（（メチル（３－（（（メチルグリシル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－イウム ジトリフルオロアセテート（１４）；１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）－１－（（（メチル（２－（ホスホノオキシ）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イウム トリフルオロアセテート（２０）；または１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）－１－（（（メチル（２－（メチルアミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イウム トリフルオロアセテート（２３）
である、式（ＩＩ）で示される化合物またはその塩を提供する。
１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）－１－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イウム トリフルオロアセテート（８）；１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）－１－（（（メチル（３－（（（メチルグリシル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イウム ジトリフルオロアセテート（１２）；１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）－１－（１－（（メチル（３－（（（メチルグリシル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－イウム ジトリフルオロアセテート（１４）；１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）－１－（（（メチル（２－（ホスホノオキシ）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イウム トリフルオロアセテート（２０）；または１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）－１－（（（メチル（２－（メチルアミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イウム トリフルオロアセテート（２３）
である、式（ＩＩ）で示される化合物またはその塩を提供する。
【0032】
ある実施態様は、前記化合物が、
６－（５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－２－イル）－７，８－ジメチル－１－（（ホスホノオキシ）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－１－イウム トリフルオロアセテート（９）；６－（５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－２－イル）－７，８－ジメチル－１－（（（メチル（３－（（（メチルグリシル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）オキシ）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－１－イウム トリトリフルオロアセテート（１３）；または６－（５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－２－イル）－７，８－ジメチル－１－（（（メチル（２－（ホスホノオキシ）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－１－イウム トリフルオロアセテート（２１）
である、式（ＩＩＩ）で示される化合物またはその塩を提供する。
６－（５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－２－イル）－７，８－ジメチル－１－（（ホスホノオキシ）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－１－イウム トリフルオロアセテート（９）；６－（５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－２－イル）－７，８－ジメチル－１－（（（メチル（３－（（（メチルグリシル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）オキシ）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－１－イウム トリトリフルオロアセテート（１３）；または６－（５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－２－イル）－７，８－ジメチル－１－（（（メチル（２－（ホスホノオキシ）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－１－イウム トリフルオロアセテート（２１）
である、式（ＩＩＩ）で示される化合物またはその塩を提供する。
【0033】
ある実施態様は、前記化合物が、
５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）ホスホン酸（１７）
である、式（ＩＶ）の化合物またはその塩を提供する。
５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）ホスホン酸（１７）
である、式（ＩＶ）の化合物またはその塩を提供する。
【0034】
本発明は、その精神または本質的な性質から逸脱することなく、他の具体的な形態において実現化されうる。本発明は、本明細書において記載される本発明の局面および／または実施態様のすべての組み合わせを含む。本発明の任意のおよび全ての実施態様は、さらなる実施態様を記載するために、任意の他の実施態様の組み合わせで解釈されうることを理解する。実施態様のそれぞれの個々の要素は、さらなる実施態様を説明するために、任意の実施態様からの任意のおよび他の全ての要素と組み合わせることが意図されていることもまた理解されたい。
【0035】
定義
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な説明を読むことにより、当業者にさらに容易に理解されうる。明確性のために、上記および下記の個別の実施態様の文脈において記載される本発明のいくつかの特徴はまた、単一の実施態様を形成するために組み合わされうることが理解されるべきである。逆に、簡潔性のために、単一の実施態様の文脈において記載される本発明の様々な特徴もまた、それらのサブコンビネーションを形成するように組み合わされうる。本発明で例示的または好ましいと特定された実施態様は、例示的であり、限定的ではないことが意図される。
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な説明を読むことにより、当業者にさらに容易に理解されうる。明確性のために、上記および下記の個別の実施態様の文脈において記載される本発明のいくつかの特徴はまた、単一の実施態様を形成するために組み合わされうることが理解されるべきである。逆に、簡潔性のために、単一の実施態様の文脈において記載される本発明の様々な特徴もまた、それらのサブコンビネーションを形成するように組み合わされうる。本発明で例示的または好ましいと特定された実施態様は、例示的であり、限定的ではないことが意図される。
【0036】
明細書で特に明記しない限り、単数形において行われる言及は、複数形もまた含みうる。例えば、「ａ」および「ａｎ」は、１つまたは１つ以上をいう場合がある。
【0037】
本明細書で用いられる語句「化合物」は、少なくとも１つの化合物をいう。例えば、少なくとも１つの式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および式（ＩＶ）の化合物としては、式（ＩＩ）の化合物が挙げられる。別の例において、少なくとも１つの式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および式（ＩＶ）の化合物としては、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物が挙げられる。
【0038】
特に明記しない限り、原子価が満たされていない任意のヘテロ原子は、価数を満たすのに十分な水素原子を有するとみなされる。
【0039】
本明細書に記載される定義は、参照によって本明細書に組み込まれる任意の特許、特許出願、および／または特許出願公報に記載される定義よりも優先される。
【0040】
以下に列挙されているのは、本発明を説明するために使用される様々な用語の定義である。これらの定義は、個別に、またはより大きなグループの一部としてのいずれかで、（特定の例において特に制限されていない限り）明細書全体にわたって使用される用語に適用される。
【0041】
明細書を通して、その基および置換基は、安定な部位および化合物を提供するために、当業者によって選択されうる。
【0042】
当技術分野において用いられる慣習に従って、
は、コアまたは骨格構造への基または置換基の結合点である結合を表すために、本明細書において構造式で用いられる。
【化17】
は、コアまたは骨格構造への基または置換基の結合点である結合を表すために、本明細書において構造式で用いられる。
【0043】
本明細書で用いられる用語「アルキル」は、例えば、１～１２個の炭素原子、１～６個の炭素原子、および１～４個の炭素原子を含む、分岐鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方をいう。アルキル基の例としては、限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ－プロピルおよびｉ－プロピル）、ブチル（例えば、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、およびｔ－ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）、ｎ－ヘキシル、２－メチルペンチル、２－エチルブチル、３－メチルペンチル、および４－メチルペンチルが挙げられる。記号「Ｃ」の後の下付き文字において数字が存在する場合、当該下付き文字は、特定のグループに含まれ得る炭素原子の数をより具体的に特定することにより定義する。例えば、「Ｃ１－６アルキル」は、１～６個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖アルキル基を意味する。
【0044】
語句「薬学的に許容可能な」は、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織に接触させて用いるのに適切な、過剰な毒性、刺激、アレルギー性応答、または他の問題もしくは合併症がなく、合理的な利益／リスク比に見合った、これらの化合物、原料、組成物、および／または剤形をいうために、本明細書において用いられる。
【0045】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および／または式（ＩＶ）の化合物は、本発明の範囲内でもある塩を形成することができる。特に言及されない限り、本発明の化合物への言及は、その１つ以上の塩についての言及を含むものと理解される。用語「塩」は、無機および／または有機酸および塩基によって形成された酸性および／または塩基性塩を意味する。さらに、用語「塩」には、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および／または式（ＩＶ）の化合物が、アミンまたはピリジンまたはイミダゾール環などの塩基性基と、カルボン酸などの酸性基の両方を含む場合に、双性イオン（内部塩）が含まれる。例えば、カチオンが塩の毒性または生物学的活性に大きく寄与しない、許容可能な金属およびアミン塩などの、薬学的に許容可能な（すなわち、非毒性で生理学的に許容可能な）塩が好ましい。しかしながら、他の塩は、例えば、合成において用いられうる単離または精製ステップにおいて有用である場合があり、そのため本発明の範囲内であると考えられる。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および／または式（ＩＶ）の化合物の塩は、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および／または式（ＩＶ）の化合物を、当量などの酸または塩基の分量と反応させることによって、塩が沈殿する溶媒、または水性溶媒などの溶媒において、その後の凍結乾燥によって、形成されうる。
【0046】
酸付加塩の例としては、酢酸塩（酢酸またはトリハロ酢酸、例えば、トリフルオロ酢酸によって形成されるものなど）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプト酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩（塩酸によって形成される）、臭化水素酸塩（臭化水素によって形成される）、ヨウ化水素酸塩、マレイン酸塩（マレイン酸によって形成される）、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩（メタンスルホン酸によって形成される）、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸塩（硫酸によって形成されるものなど）、スルホン酸塩（本明細書に記載されるものなど）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩などのトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩などが挙げられる。
【0047】
塩基性塩の例としては、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；バリウム、亜鉛、およびアルミニウム塩；有機塩基（例えば、有機アミン）による塩、例えば、トリエチルアミンなどのトリアルキルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ－ベンジル－β－フェネチルアミン、１－エフェナミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレン－ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ－エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、または同様の薬学的に許容可能なアミン、およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸による塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル）、長鎖ハライド（例えば、塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）、および他などの試薬によって四級化されうる。好ましい塩としては、一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩、または硝酸塩が挙げられる。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および／または式（ＩＶ）の化合物は、非晶質固体または結晶固体として提供することができる。凍結乾燥を用いて、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および／または式（ＩＶ）の化合物を非晶質固形物として提供することができる。
【0048】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および／または式（ＩＶ）の化合物の溶媒和物（例えば、水和物）はまた、本発明の範囲内であることがさらに理解されるべきである。用語「溶媒和物」は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および／または式（ＩＶ）の化合物と、有機または無機のいずれかの１つ以上の溶媒分子の物理的会合を意味する。この物理的会合としては、水素結合が挙げられる。いくつかの例において、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が、結晶性固形物の結晶格子に組み込まれている場合、単離することができるであろう。「溶媒和物」は、液相および単離可能な溶媒和物の両方を含む。溶媒和物の例としては、水和物、エタノール和物、メタノール和物、イソプロパノール和物、アセトニトリル溶媒和物、および酢酸エチル溶媒和物が挙げられる。溶媒和の方法は当技術分野において既知である。
【0049】
さらに、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および／または式（ＩＶ）の化合物、それらの合成後、単離および精製して、９９重量％またはそれ以上の分量の（「実質的に純粋な」）式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および式（ＩＶ）の化合物をそれぞれ含む組成物を得ることができ、これを次いで本明細書に記載されるように用いる、または製剤化する。そのような「実質的に純粋な」式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および／または式（ＩＶ）の化合物はまた、本発明の一部として本明細書において考慮される。
【0050】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物からの有用な純度までの単離、および有効な治療剤への製剤化に耐えるのに十分に頑強な化合物を示すことを意味する。本発明は、安定な化合物を具体化することを意図する。
【0051】
「治療上の有効量」は、本発明の化合物のみの分量、または特許請求の範囲に記載の化合物の組み合わせの分量、またはＴＬＲ７／８／９の阻害剤として有効な、またはＳＬＥ、ＩＢＤ、多発性硬化症（ＭＳ）、およびシェーグレン症候群、およびリウマチ性関節炎などの自己免疫性および／または炎症性疾患状態を治療または予防するのに有効な、他の活性成分との組み合わせにおける本発明の化合物の分量を含むことが意図される。
【0052】
本明細書において用いられる「治療すること」または「治療する」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の治療を含み、（ａ）特に、そのような哺乳動物が病状の素因を有するが、それを有するとはまだ診断されていない場合、哺乳動物において生じる病状を予防すること；（ｂ）病状を阻害する、すなわちその発症を阻止すること；および／または（ｃ）病状を緩和すること、すなわち、病状の退行を引き起こすことが挙げられる。
【0053】
本発明の化合物は、本発明の化合物に存在する原子の全ての同位体を含むことが意図される。同位体としては、同じ原子数を有するが、異なる質量数を有する原子が挙げられる。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体としては、重水素（Ｄ）およびトリチウム（Ｔ）が挙げられる。炭素の同位体としては、１３Ｃおよび１４Ｃが挙げられる。同位体標識した本発明の化合物は一般に、当業者に既知の従来の技術によって、または本明細書に記載されるものと類似の方法によって、適切に同位体標識した試薬を、他の場合に用いられる非標識試薬の代わりに用いて、調製することができる。例えば、メチル（－ＣＨ３）はまた、－ＣＤ３などの重水素化メチル基を含む。
【0054】
有用性
ヒト免疫系は、感染、疾患、または死を引き起こしうる微生物、ウイルス、および寄生虫から身体を防御するために進化した。複雑な調節メカニズムにより、免疫系の様々な細胞成分は、個人に永続的または重大な損傷を与えることなく、外来物質または生物を標的にすることを確実にする。現時点において、開始イベントは十分に理解されていないが、自己免疫疾患の状態では、免疫系は罹患した個人の臓器を標的にした炎症性応答に向けられる。異なる自己免疫疾患は一般に、リウマチ性関節炎の場合の関節、橋本甲状腺炎の場合の甲状腺；多発性硬化症の場合の中枢神経系；Ｉ型糖尿病の場合の膵臓；および炎症性腸疾患の場合の腸などの、影響を受ける顕著なまたは最初の標的臓器または組織によって特徴付けられる。
ヒト免疫系は、感染、疾患、または死を引き起こしうる微生物、ウイルス、および寄生虫から身体を防御するために進化した。複雑な調節メカニズムにより、免疫系の様々な細胞成分は、個人に永続的または重大な損傷を与えることなく、外来物質または生物を標的にすることを確実にする。現時点において、開始イベントは十分に理解されていないが、自己免疫疾患の状態では、免疫系は罹患した個人の臓器を標的にした炎症性応答に向けられる。異なる自己免疫疾患は一般に、リウマチ性関節炎の場合の関節、橋本甲状腺炎の場合の甲状腺；多発性硬化症の場合の中枢神経系；Ｉ型糖尿病の場合の膵臓；および炎症性腸疾患の場合の腸などの、影響を受ける顕著なまたは最初の標的臓器または組織によって特徴付けられる。
【0055】
本発明の化合物は、トール様受容体７、または８、または９（ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９）、またはそれらの組み合わせを介したシグナル伝達を阻害する。したがって、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および式（ＩＶ）の化合物は、１つ以上のＴＬＲ７、ＴＬＲ８、またはＴＬＲ９を介したシグナル伝達の阻害に関連する病状の治療に有用である、化合物Ａのプロドラッグとしての有用性を有する。そのような病状としては、細胞内シグナル伝達の結果として、サイトカイン量が調節される、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、またはＴＬＲ９受容体関連疾患が挙げられる。
【0056】
本明細書において用いられる用語「治療する」または「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の治療を含み、（ａ）特に、哺乳動物が疾患状態の素因を有するが、まだそれを有すると診断されていない場合、哺乳動物における疾患状態の発生を予防または遅延させること；（ｂ）疾患状態を阻害すること、すなわち進行を抑止すること；および／または（ｃ）症状または疾患状態の完全または部分的な軽減を達成すること、および／または疾患、障害、および／またはその症状を軽減、緩和、減少、または治療することを含む。
【0057】
ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、またはＴＬＲ９の選択的阻害剤としてのこれらの活性を踏まえると、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および式（ＩＶ）の化合物はそれぞれ、限定されないが、炎症性疾患、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主病、同種移植片拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患など；自己免疫疾患、例えば、グレーブス病、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚エリテマトーデス、乾癬など；自己炎症性疾患、例えば、クリオピリン周期性症候群（ＣＡＰＳ）、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、成人発症スティル病、全身型若年性特発性関節炎、痛風、痛風性関節炎など；代謝疾患、例えば、ＩＩ型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞など；破壊的骨疾患、例えば、骨吸収障害、骨関節症、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨疾患など；増殖性障害、例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病など；血管新生障害、例えば、固形腫瘍、眼の血管新生、および乳児血管腫などの血管新生障害；感染症、例えば、敗血症、敗血症性ショック、および細菌性赤痢など；神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血、または外傷によって引き起こされる神経変性疾患など、腫瘍性疾患およびウイルス疾患、例えば、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、並びにＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳなどの、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、またはＴＬＲ９ファミリー受容体関連疾患の治療に有用な、化合物Ａのプロドラッグとして有用である。
【0058】
さらに特に、本発明化合物によって治療されうる特定の病状または疾患としては、限定されないが、膵炎（急性または慢性）、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、内毒素によって誘導される炎症性反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、カヘキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾患；広範な好中球浸潤によって特徴付けられる疾患；リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎および他の関節炎状態、脳性マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収障害、同種移植片拒絶反応、感染による発熱および筋肉痛、感染の二次的なカヘキシー、ケロイド形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、パイレシス、インフルエンザ、骨粗鬆症、骨関節症、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショック、および細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷によって引き起こされる脳虚血、または神経変性疾患；血管新生障害、例えば、固形腫瘍、眼血管新生、および乳児血管腫など；ウイルス疾患、例えば、急性肝炎感染（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、およびＣ型肝炎など）、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ、ＡＲＣまたは悪性腫瘍、およびヘルペス；卒中、心筋虚血、卒中心臓発作における虚血、臓器低酸素症、血管過形成、心臓および腎臓再灌流傷害、血栓症、心肥大、トロンビン誘発血小板凝集、内毒血症および／または毒素ショック症候群、プロスタグランジンエンドペルオキシドシンダーゼ－２に関連する病状、および尋常性天疱瘡が挙げられる。この実施態様に含まれるのは、疾患が、狼瘡、例えば、ループス腎炎および全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、同種移植片拒絶反応、リウマチ性関節炎、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、および尋常性天疱瘡などから選択される、治療方法である。また、病状が虚血再灌流傷害、例えば、脳卒中から生じる脳虚血再灌流傷害など、および心筋梗塞から生じる心臓虚血再灌流傷害から選択される治療方法が含まれる。別の治療方法は、病状が多発性骨髄腫であるものである。
【0059】
ある実施態様において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および式（ＩＶ）の化合物は、癌、例えば、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、皮膚びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、および原発悪性リンパ腫などの治療において、化合物Ａのプロドラッグとして有用である。
【0060】
さらに、本発明のＴＬＲ７、ＴＬＲ８、またはＴＬＲ９阻害剤は、シクロオキシゲナーゼ－２（ＣＯＸ－２）、ＩＬ－１、ＩＬ－６、ＩＬ－１８、ケモカインとも称される、プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ－２（ＰＧＨＳ－２）などの誘導可能な炎症誘発性タンパク質の発現を阻害する。したがって、さらなるＴＬＲ７／８／９関連症状としては、浮腫、鎮痛、発熱および疼痛、例えば、神経筋痛、頭痛、癌による疼痛、歯痛および関節炎痛が挙げられる。本発明の化合物はまた、獣医学的ウイルス感染、例えば、レンチウイルス感染、例えば、限定されないが馬伝染性貧血ウイルス；またはレトロウイルス感染、例えば、猫免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルス、および犬免疫不全ウイルスを治療するために用いられうる。
【0061】
したがって、本発明は、治療上の有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および式（ＩＶ）の化合物、またはその塩を、必要な対象に投与することを含む、そのような病状を治療するための方法を提供する。「治療有効量」は、自己免疫疾患または慢性炎症性疾患を阻害するために、単独でまたは組み合わせで投与された場合に有効である、本発明の化合物の分量を含むことが意図される。
【0062】
ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、またはＴＬＲ９関連疾患を治療するための方法は、少なくとも１つの式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および式（ＩＶ）の化合物を単体で、またはそのような病状の治療に有用な他のそれぞれの、および／または他の適切な治療剤との組み合わせで投与することを含みうる。したがって、「治療上の有効量」はまた、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、またはＴＬＲ９の阻害、および／またはＴＬＲ７、ＴＬＲ８、またはＴＬＲ９に関連する疾患の治療に有効な、特許請求の範囲に記載される化合物の組み合わせのある分量を含むことが意図される。
【0063】
そのような他の治療剤の例としては、コルチコステロイド、ロリプラム、カルフォスチン、サイトカイン抑制性抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ）、インターロイキン－１０、グルココルチコイド、サリチル酸、一酸化窒素、および他の免疫抑制剤；核移行阻害剤、例えば、デオキシスペルグアリン（ＤＳＧ）など；非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、イブプロフェン、セレコキシブ、およびロフェコキシブなど；ステロイド、例えば、プレドニゾンまたはデキサメサゾンなど；抗ウイルス薬、例えば、アバカビルなど；抗増殖剤、例えば、メトトレキサート、レフルノミド、ＦＫ５０６（タクロリムス、ＰＲＯＧＲＡＦ（登録商標））など；抗マラリア薬、例えば、ヒドロキシクロロキンなど；細胞毒性薬、例えば、アザチオプリン（azathiprine）およびシクロホスファミドなど；ＴＮＦ－α阻害剤、例えば、テニダップ、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体、およびラパマイシン（シロリムスまたはＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））またはその誘導体が挙げられる。
【0064】
上記の他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて用いられる場合、例えば、Physicians’ Desk Reference (PDR)において示される量において、あるいは当業者によって決定されるような量において、用いられ得る。本発明の方法において、そのような他の治療剤は、本発明化合物の投与の前、同時、または後に投与されうる。本発明はまた、上記のＩＬ－１ファミリー受容体介在疾患などの、ＴＬＲ７／８／９受容体関連疾患を治療することができる医薬組成物を提供する。
【0065】
本発明の組成物は、上記のように他の治療剤を含んでいてもよく、医薬製剤の分野における周知のものなどの技術に従って、例えば、従来の固体もしくは液体ビヒクル、または希釈剤、並びに目的の投与方法に適切な種類の医薬添加剤（例えば、添加剤、結合剤、防腐剤、安定化剤、香味剤など）を用いることによって製剤化されてもよい。
【0066】
したがって、本発明はさらに、少なくとも１つの式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および式（ＩＶ）の化合物；および薬学的に許容可能な担体を含む組成物を含む。
【0067】
「薬学的に許容可能な担体」は、動物、特に哺乳動物への生物学的に活性な薬剤を送達するために、当技術分野において一般に受け入れられている媒体をいう。薬学的に許容可能な担体は、当業者の範囲内の多くの因子に従って製剤化される。これらとしては、製剤化される活性薬剤の種類および性質に限定されないが、薬剤含有組成物が投与される対象；組成物の意図される投与経路；および対象となる治療適応症が挙げられる。薬学的に許容可能な担体としては、水性および非水性液体媒体、並びに様々な固形および半固形剤形の両方が挙げられる。このような担体は、活性剤に加えて、多くの異なる成分および添加剤を含むことができ、そのようなさらなる成分は、当業者によく知られている様々な理由によって、例えば、活性薬剤の安定化、結合剤などによって、製剤に含まれる。適切な薬学的に許容可能な担体についての記載と、その選択に関する要因は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、17th Edition (1985)などの、様々な容易に利用可能な情報源に記載されており、その全体が引用によって本明細書に援用される。
【0068】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および／または式（ＩＶ）に従った化合物は、治療すべき病状に適切な任意の手段によって投与することができ、これは部位特異的な治療の必要性、または送達すべき化合物Ａの量に依存しうる。
【0069】
また、本発明の範囲内にはまた、少なくとも１つの式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および式（ＩＶ）の化合物を含む医薬組成物の種類；および１つ以上の非毒性の薬学的に許容可能な担体および／または希釈剤および／またはアジュバント（合わせて、本明細書において「担体」物質という）、および必要に応じて他の活性成分が含まれる。少なくとも１つの式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および式（ＩＶ）の化合物は、任意の適切な経路によって、好ましくはそのよう経路に適した医薬組成物の形態において、および意図される治療に有効な用量において、投与されうる。本発明の化合物および組成物は、従来の薬学的に許容可能な担体、アジュバント、およびビヒクルを含む単位剤形において、例えば、経口、粘膜、または非経口、例えば、血管、静脈、腹腔内、皮下、筋肉内、および胸骨内に投与されうる。例えば、医薬担体は、マンニトールまたはラクトース、および微結晶セルロースの混合物を含みうる。混合物は、そのような滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、および崩壊剤、例えばクロスポビドンなどのさらなる成分を含みうる。担体混合物は、ゼラチンカプセルに充填されるか、または錠剤として圧縮されうる。医薬組成物は、例えば、経口剤形、または注射として投与されうる。
【0070】
経口投与のために、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、液体カプセル、懸濁液、または液体の形態でありうる。医薬組成物は、好ましくは、特定の量の活性成分を含む単位剤形の形態で製造される。例えば、医薬組成物は、約０．１から１０００ｍｇ、好ましくは約０．２５から２５０ｍｇ、さらの好ましくは約０．５から１００ｍｇの範囲における活性成分の用量を含む、錠剤またはカプセルとして提供されうる。ヒトまたは他の哺乳動物に適した１日用量は、患者の病状および他の因子に応じて大きく変化しうるが、慣習的な方法を用いて決定することができる。
【0071】
本明細書において考慮される任意の医薬組成物は、例えば、任意の許容可能である適切な経口製剤を介して、経口的に送達されうる。例示的な経口製剤としては、限定されないが、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性および油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬および軟カプセル、液体カプセル、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。経口投与を目的とした医薬組成物は、経口投与を意図した医薬組成物の製造のための当技術分野における既知の任意の方法に従って調製することができる。薬学的に飲みやすい製剤を提供するために、本発明に係る医薬組成物は、甘味剤、風味剤、着色剤、粘滑剤、抗酸化剤、および防腐剤から選択される、少なくとも１つの薬剤を含むことができる。
【0072】
錠剤は、例えば、少なくとも１つの式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および式（ＩＶ）の化合物を、錠剤の製造に適切な、少なくとも１つの非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤と混合することによって、調製することができる。例示的な賦形剤としては、限定されないが、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、およびリン酸ナトリウムなど；造粒剤および崩壊剤、例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、およびアルギン酸など；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル－ピロリドン、およびアカシア；および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルクなどが挙げられる。さらに、錠剤は、コーティングされてないか、あるいは、不快な味の薬物の悪い味を隠すか、または消化管において活性成分の崩壊および吸収を遅延させ、それによって活性成分の長期間にわたる効果を持続させるかのいずれかのために、既知の技術によってコーティングされうるかのいずれかである。例示的な水溶性の矯味物質としては、限定されないが、ヒドロキシプロピル－メチルセルロースおよびヒドロキシプロピル－セルロースが挙げられる。例示的な時間遅延物質としては、限定されないが、エチルセルロースおよび酢酸セルロース酪酸塩が挙げられる。
【0073】
硬ゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも１つの式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および式（ＩＶ）の化合物を、少なくとも１つの不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム；リン酸カルシウム；およびカオリンなどと混合することによって、調製することができる。
【0074】
軟ゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および式（ＩＶ）の化合物を、少なくとも１つの水溶性担体、例えば、ポリエチレングリコールなど；および少なくとも１つの油性媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラフィン、およびオリーブ油などを混合することによって調製することができる。
【0075】
水性懸濁液は、例えば、少なくとも１つの式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および式（ＩＶ）の化合物を、水性懸濁液の製造に適切な、少なくとも１つの賦形剤と混合することによって調製することができる。水性懸濁液の製造に適切な例示的な賦形剤としては、限定されないが、例えば、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル－セルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリビニル－ピロリドン、トラガカントゴム、およびアカシアガム；分散剤または湿潤剤、例えば、天然に存在するフォスファチド、例えば、レシチンなど；アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレンなど；エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレン－オキシセタノール；エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなど；およびエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどが挙げられる。水性懸濁液はまた、少なくとも１つの防腐剤、例えば、エチルおよびｎ－プロピル ｐ－ヒドロキシ安息香酸塩；少なくとも１つの着色剤；少なくとも１つの香味剤；および／または少なくとも１つの甘味剤、例えば、限定されないが、スクロース、サッカリン、およびアスパルテームなどを含むことができる。
【0076】
油性懸濁液は、例えば、少なくとも１つの式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および式（ＩＶ）の化合物を、植物油、例えば、落花生油；オリーブ油；ゴマ油；およびココナッツ油など；または鉱油、例えば、液体パラフィンなどのいずれかに懸濁させることによって調製することができる。油性懸濁液は、少なくとも１つの濃化剤、例えば、蜜蝋；固形パラフィン；およびセチルアルコールを含むことができる。口当たりの良い油性懸濁液を提供するために、上記で既に記載される少なくとも１つの甘味剤、および／または少なくとも１つの風味剤を油性懸濁液に加えることができる。油性懸濁液はさらに、少なくとも１つの防腐剤、例えば、限定されないが、抗酸化剤、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール、およびアルファ－トコフェロールなどを含むことができる。
【0077】
分散性粉末および顆粒は、例えば、少なくとも１つの式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および式（ＩＶ）の化合物と、少なくとも１つの分散剤および／または湿潤剤；少なくとも１つの懸濁化剤；および／または少なくとも１つの防腐剤を混合することによって調製することができる。適切な分散剤、湿潤剤、および懸濁化剤は、すでに上述した通りである。例示的な防腐剤としては、限定されないが、例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸が挙げられる。さらに、分散性粉末および顆粒はまた、少なくとも１つの賦形剤、例えば、限定されないが、甘味剤；風味剤；および着色剤などを含みうる。
【0078】
少なくとも１つの式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および式（ＩＶ）の化合物のエマルジョンは、例えば、水中油型エマルジョンとして調製することができる。少なくとも１つの式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および式（ＩＶ）の化合物を含むエマルジョンの油相は、既知の方法における既知の成分から構成されうる。油相は、限定されないが、例えば、植物油、例えば、オリーブ油および落花生油など；鉱油、例えば、液体パラフィンなど；およびそれらの混合物によって調製することができる。相は１つのみの乳化剤を含みうるが、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪または油との混合物、または脂肪と油の両方との混合物を含みうる。適切な乳化剤としては、限定されないが、例えば、天然に存在するフォスファチド、例えば、大豆レシチン；脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート；および、部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどが挙げられる。好ましくは、親水性乳化剤は、安定化剤として働く親油性乳化剤と共に含まれる。油と脂肪の両方を含むこともまた好ましい。合わせて、安定化剤を含む、または含まない乳化剤は、所謂乳化蝋を形成し、蝋は油および脂肪と共に、クリーム製剤の油性分散相を形成する、所謂乳化性軟膏基剤を形成する。エマルジョンはまた、甘味剤、香味剤、防腐剤、および／または抗酸化剤を含むことができる。本発明の製剤において用いるのに適切な乳化剤およびエマルジョン安定化剤としては、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリルを単体で、または蝋と共に、または当技術分野において周知の他の物質が挙げられる。
【0079】
少なくとも１つの式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および式（ＩＶ）の化合物はまた、例えば、任意の薬学的に許容可能であり適切な注射剤を介して、静脈内、皮下、および／または筋肉内により送達されうる。例示的な注射剤の形態としては、限定されないが、例えば、許容可能なビヒクルおよび溶媒、例えば、水、リンガー溶液、および等張塩化ナトリウム溶液などを含む無菌水溶液；無菌水中油型マイクロエマルジョン；および水性または油性懸濁液が挙げられる。
【0080】
非経口投与のための製剤は、水性または非水性等張無菌注射溶液または懸濁液の形態でありうる。これらの溶液および懸濁液は、経口投与のための製剤において用いるために記載されている、１つ以上の担体または希釈剤を用いて、または他の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いることによって、無菌粉末または顆粒から調製されうる。化合物はまた、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム溶液、トラガカントガム、および／または様々な緩衝液中に溶解されうる。他のアジュバントおよび投与形態は、薬学の分野において十分に、および広く既知である。活性成分はまた、生理食塩水、デキストロース、または水などの適切な担体と共に、またはシクロデキストリン（すなわちＣａｐｔｉｓｏｌ）、共溶媒可溶化剤（すなわちプロピレングリコール）またはミセル可溶化剤（すなわちＴｗｅｅｎ８０）と共に、組成物として、注射によって投与されうる。
【0081】
無菌注入可能な製剤はまた、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒における無菌注入可能な溶液または懸濁液であってもよい。用いられうる許容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒として従来から用いられている。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドなどの、任意のブランドの不揮発性油が用いられうる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の製造に使用されている。
【0082】
無菌注射可能な水中油型マイクロエマルジョンは、例えば、１）少なくとも１つの式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および式（ＩＶ）の化合物を油相、例えば、ダイズ油およびレシチンの混合物などに溶解させること、；２）式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および式（ＩＶ）の化合物を含む油相を、水およびグリセロールの混合物と組み合わせること；および３）組み合わせを処理してマイクロエマルジョンを形成することによって、調製することができる。
【0083】
無菌水性または油性懸濁液は、当技術分野において既に知られている方法に従って調製することができる。例えば、無菌水溶液または懸濁液は、例えば、１，３－ブタンジオールなどの非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒によって調製することができ；無菌油性懸濁液は、無菌非毒性の許容可能な溶媒または懸濁媒、例えば、無菌不揮発油、例えば、合成モノまたはジグリセリド；および脂肪酸、例えば、オレイン酸などによって調製することができる。
【0084】
本発明の医薬組成物において用いられうる薬学的に許容可能な担体、アジュバント、およびビヒクルとしては、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）、例えばｄ－アルファ－トコフェロールポリエチレングリコール１０００ コハク酸など、医薬剤形において用いられる界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎなど、ポリエトキシヒマシ油、例えばクレモフォール界面活性剤（ＢＡＳＦ）など、または他の同様のポリマー性送達マトリックス、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝性物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムなど、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウムなど、ポリビニルピロリドン、セルロースに基づく物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、蝋、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロック重合体、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。アルファ－、ベータ－、およびガンマ－シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、またはヒドロキシアルキルシクロデキストリンなどの化学修飾誘導体、例えば、２－および３－ヒドロキシプロピル－シクロデキストリン、または他の可溶化された誘導体もまた、本明細書に記載される式で示される化合物の送達を向上させるのに有利に用いられうる。
【0085】
本発明の薬学的に活性な化合物は、従来の薬学的方法に従って処理され、ヒトおよび他の哺乳動物などの患者に投与するための薬剤を生じうる。この医薬組成物は、殺菌などの従来の医薬操作に付してもよく、および／または防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液などの従来のアジュバントを含みうる。錠剤および丸剤はさらに、腸溶性コーティングによって製造されうる。このような組成物はまた、湿潤剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤などのアジュバントを含みうる。
【0086】
本発明の化合物および／または組成物を用いて疾患を治療するための、投与される化合物の量および投与レジメンは、年齢、体重、性別、対象の病状、疾患の種類、疾患の重症度、投与経路および頻度、および用いられる特定の化合物などの様々な因子に応じて変化する。このように、投与レジメンは多岐に渡るが、標準的な方法を用いて日常的に決定することができる。１日用量は、約０．００１から１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０．００２５から約５０ｍｇ／体重ｋｇの間、および最も好ましくは約０．００５から１０ｍｇ／体重ｋｇの間が適切でありうる。１日用量は、１日あたり１～４回の用量で投与することができる。他の投薬スケジュールとしては、１週間に１回の用量、および２日に１回の用量のサイクルが挙げられる。
【0087】
治療目的のために、本発明の活性化合物は通常、適応する投与経路に適切な１つ以上のアジュバントと組み合わされる。経口投与の場合、化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン散剤、アルカノン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合され、次いで便利な投与のために錠剤化またはカプセル化されうる。そのようなカプセルまたは錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散液中に提供されうるような、徐放性製剤を含みうる。
【0088】
本発明の医薬組成物は、少なくとも１つの式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および式（ＩＶ）の化合物、並びに適宜、任意の薬学的に許容可能な担体、アジュバント、およびビヒクルから選択されるさらなる薬剤を含む。本発明の別の組成物は、本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および式（ＩＶ）の化合物またはその塩、および薬学的に許容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルを含む。
【0089】
本発明はまた、製品を含む。本明細書で用いられる場合、製品は、限定されないが、キットおよびパッケージを含むことが意図される。本発明の製品は、（ａ）第一容器；（ｂ）第一容器内に位置する医薬組成物、ここで、組成物は、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩形態を含む第一治療剤を含む；並びに（ｃ）医薬組成物が（前記で定義された）炎症性障害および／または自己免疫性疾患の治療に用いることができることを記載した添付文書を含む。別の実施態様において、添付文書は、医薬組成物は、第二治療剤との（前記で定義された）組み合わせにおいて、炎症性障害および／または自己免疫疾患を治療するために用いられうることを記載する。製品はさらに、（ｄ）第二容器を含んでもよく、ここで、構成要素（ａ）および（ｂ）は第二容器内に位置し、構成要素（ｃ）は第二容器内または外に位置する。第一および第二容器内に位置するとは、それぞれの容器がその境界線内に項目を保持することを意味する。
【0090】
最初の容器は、医薬組成物を保持するために用いられる容器である。この容器は、製造、保管、出荷、および／または個別／全量販売のためでありうる。第一容器は、ボトル、ジャー、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム製剤のため）、または医薬品の製造、保持、保管、または分配に用いるための他の任意の容器を含むことが意図される。
【0091】
第二容器は、第一容器、および適宜添付文書を保持するために用いられるものである。第二容器の例としては、限定されないが、箱（例えば、ボール紙またはプラスチック）、木箱、大箱、袋（例えば、紙またはビニール袋）、小袋、および大袋が挙げられる。添付文書は、テープ、のり、ステープル、または別の添付方法によって、第一容器の外側に物理的に取り付けることができ、第一容器へのいかなる物理的な添付手段なしで、第二容器の内側に置くことができる。あるいは、添付文書は第二容器の外側に位置する。第二容器の外側に位置する場合、添付文書は、テープ、のり、ステープル、または別の添付方法によって物理的に添付されていることが好ましい。あるいは、物理的な添付なしで、第二容器の外側に隣接または接触していてもよい。
【0092】
添付文書は、ラベル、タグ、マーカーなどである。第一容器内に位置する医薬組成物に関する情報を記載する。記載されている情報は通常、製品が販売される地域を管轄する規制当局（例えば、米国食品医薬品局）によって決定されるであろう。ある実施態様において、添付文書は、医薬組成物が承認されている適応症を具体的に記載する。添付文書は、人がその中またはその上に含まれる情報を読むことができる任意の素材から作られていてもよい。例えば、添付文書は、所望の情報が形成された（例えば、印刷または添付）印刷可能な物質（例えば、紙、プラスチック、ボール紙、ホイル、片面粘着紙、またはプラスチックなど）である。
【0093】
製造方法
本発明の化合物は、有機合成の分野における当業者に周知の多くの方法によって合成することができる。本発明の化合物は、以下に記載の方法を用いて、合成有機化学の分野において既知の合成方法、または当業者に理解されるようなそれらの変形と組み合わせて、合成することができる。好ましい方法としては、限定されないが、以下に記載のものが挙げられる。本明細書において引用される全ての参考文献は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
本発明の化合物は、有機合成の分野における当業者に周知の多くの方法によって合成することができる。本発明の化合物は、以下に記載の方法を用いて、合成有機化学の分野において既知の合成方法、または当業者に理解されるようなそれらの変形と組み合わせて、合成することができる。好ましい方法としては、限定されないが、以下に記載のものが挙げられる。本明細書において引用される全ての参考文献は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
【0094】
本発明の化合物は、本セクションにおいて記載される反応および技術を用いて合成されうる。反応は、用いられる試薬および物質に適切であり、影響を受ける変換に適切な溶媒中で行われる。また、以下に記載される合成方法の説明において、全ての提示される反応条件、例えば、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間、およびワークアップ手順などは、その反応の標準的な条件として選択され、これは当業者に容易に認識されるはずであることが理解されるべきである。分子の様々な部分に存在する機能性は、提示されている試薬および反応に適合しなければならないことが、有機合成の技術分野における当業者に理解される。このような反応条件に適合する置換基の制限は、当業者に容易に理解されるものであり、その場合は代替方法を用いなければならない。これにより、本発明の目的とする化合物を得るために、合成ステップの順番を変更すること、またはある特定のプロセススキームを他のものに代わって選択することの判断が必要になる場合があるだろう。また、この分野のあらゆる合成経路の設計における主要な検討事項のもう一つは、本発明に記載された化合物に存在する反応性官能基の保護に用いるための、保護基の賢明な選択であることも理解されるであろう。熟練の当業者に多くの選択肢を説明した権威ある記述は、Greene and Wuts（Protective Groups In Organic Synthesis, Third Edition, Wiley and Sons, 1999）である。
【0095】
実施例
式（Ｉ）の化合物、および式（Ｉ）の化合物の合成において用いられる中間体の合成は、以下の実施例に示される手順および関連する手順を用いて調製することができる。これらの実施例において用いられる方法および条件、並びにこれらの実施例において合成される実際の化合物は、限定的することを意味するものでなく、式（Ｉ）の化合物をどのように合成することができるかを立証することを意味する。これらの実施例において用いられる出発物質および試薬は、本明細書に記載されている手順によって合成されない場合、一般に、市販で入手可能であるか、あるいは化学文献に報告されているか、あるいは化学文献に記載されている手順を用いて合成されうるかのいずれかである。
式（Ｉ）の化合物、および式（Ｉ）の化合物の合成において用いられる中間体の合成は、以下の実施例に示される手順および関連する手順を用いて調製することができる。これらの実施例において用いられる方法および条件、並びにこれらの実施例において合成される実際の化合物は、限定的することを意味するものでなく、式（Ｉ）の化合物をどのように合成することができるかを立証することを意味する。これらの実施例において用いられる出発物質および試薬は、本明細書に記載されている手順によって合成されない場合、一般に、市販で入手可能であるか、あるいは化学文献に報告されているか、あるいは化学文献に記載されている手順を用いて合成されうるかのいずれかである。
【0096】
【表1】
【表2】
【0097】
化合物の分析純度は、以下の方法を用いることによって決定した：
分析ＨＰＬＣ方法Ａ：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン；緩衝液：０．０５％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ；移動相Ａ＝緩衝液：ＣＨ３ＣＮ［９５：５］；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ：緩衝液［９５：５］；１０％Ｂから１００％Ｂ；実行時間：２３分；流速：１．０ｍＬ／分。
分析ＨＰＬＣ方法Ｂ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅフェニル Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン；緩衝液：０．０５％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ；移動相Ａ＝緩衝液：ＣＨ３ＣＮ［９５：５］；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ：緩衝液［９５：５］；１０％Ｂから１００％Ｂ；実行時間：２３分；流速：１．０ｍＬ／分。
分析ＨＰＬＣ方法Ｃ：カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８（４．６ｘ１００）ｍｍ、２．６ミクロン；緩衝液：０．０５％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ；移動相Ａ＝緩衝液：ＣＨ３ＣＮ［９５：５］；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ：緩衝液［９５：５］；２％Ｂから１００％Ｂ；実行時間：１２．５分；流速：１．０ｍＬ／分。
分析ＨＰＬＣ方法Ｄ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅフェニル Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン；緩衝液：０．０５％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ；移動相Ａ＝緩衝液：ＣＨ３ＣＮ［９５：５］；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ：緩衝液［９５：５］；０％Ｂから１００％Ｂ；実行時間：１２．５分；流速：１．０ｍＬ／分。
分析ＨＰＬＣ方法Ｅ：カラム：ＫｉｎｅｔｅｘＥＶＯ Ｃ１８（４．６ｘ１００）ｍｍ、２．６ミクロン；緩衝液：０．０５％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ；移動相Ａ＝緩衝液：ＣＨ３ＣＮ［９５：５］；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ：緩衝液［９５：５］；５％Ｂから１００％Ｂ；実行時間：３５分；流速：１．０ｍＬ／分。
分析ＨＰＬＣ方法Ｆ：カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘビフェニル Ｃ１８（４．６ｘ１００）ｍｍ、２．６ミクロン；緩衝液：０．０５％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ；移動相Ａ＝緩衝液：ＣＨ３ＣＮ［９５：５］；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ：緩衝液［９５：５］；５％Ｂから１００％Ｂ；実行時間：３５分；流速：１．０ｍＬ／分。
分析ＨＰＬＣ方法Ａ：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン；緩衝液：０．０５％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ；移動相Ａ＝緩衝液：ＣＨ３ＣＮ［９５：５］；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ：緩衝液［９５：５］；１０％Ｂから１００％Ｂ；実行時間：２３分；流速：１．０ｍＬ／分。
分析ＨＰＬＣ方法Ｂ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅフェニル Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン；緩衝液：０．０５％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ；移動相Ａ＝緩衝液：ＣＨ３ＣＮ［９５：５］；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ：緩衝液［９５：５］；１０％Ｂから１００％Ｂ；実行時間：２３分；流速：１．０ｍＬ／分。
分析ＨＰＬＣ方法Ｃ：カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８（４．６ｘ１００）ｍｍ、２．６ミクロン；緩衝液：０．０５％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ；移動相Ａ＝緩衝液：ＣＨ３ＣＮ［９５：５］；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ：緩衝液［９５：５］；２％Ｂから１００％Ｂ；実行時間：１２．５分；流速：１．０ｍＬ／分。
分析ＨＰＬＣ方法Ｄ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅフェニル Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン；緩衝液：０．０５％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ；移動相Ａ＝緩衝液：ＣＨ３ＣＮ［９５：５］；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ：緩衝液［９５：５］；０％Ｂから１００％Ｂ；実行時間：１２．５分；流速：１．０ｍＬ／分。
分析ＨＰＬＣ方法Ｅ：カラム：ＫｉｎｅｔｅｘＥＶＯ Ｃ１８（４．６ｘ１００）ｍｍ、２．６ミクロン；緩衝液：０．０５％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ；移動相Ａ＝緩衝液：ＣＨ３ＣＮ［９５：５］；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ：緩衝液［９５：５］；５％Ｂから１００％Ｂ；実行時間：３５分；流速：１．０ｍＬ／分。
分析ＨＰＬＣ方法Ｆ：カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘビフェニル Ｃ１８（４．６ｘ１００）ｍｍ、２．６ミクロン；緩衝液：０．０５％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ；移動相Ａ＝緩衝液：ＣＨ３ＣＮ［９５：５］；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ：緩衝液［９５：５］；５％Ｂから１００％Ｂ；実行時間：３５分；流速：１．０ｍＬ／分。
【実施例】
【0098】
実施例１
（Ｓ）－ピペリジン－２－イルメチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート
中間体１Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
（Ｓ）－１－Ｂｏｃ－ピペリジン－２－カルボン酸（４ｇ、１７．４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却した。ボランジメチルスルフィド複合体（２．７０ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）を次いで、０℃に滴下して加えた。反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を次いで２５℃に昇温させ、さらに１２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）をゆっくりと加え、過剰な試薬をクエンチした。水（２０ｍＬ）を加え、沈殿した塩を溶解させた。粗製反応内容物を次いでＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機性抽出物を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、表題の化合物を得た（３．７ｇ、１６．３３ｍｍｏｌ、収率９４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.63 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.85-3.77 (m, 1H), 3.50 (ddd, J = 10.5, 8.5, 6.0 Hz, 1H), 3.43-3.34 (m, 1H), 2.72 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 1.81-1.72 (m, 1H), 1.60-1.52 (m, 1H), 1.52-1.44 (m, 2H), 1.44-1.33 (m, 10H), 1.30-1.19 (m, 1H)。
（Ｓ）－ピペリジン－２－イルメチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート
【化18】
中間体１Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
【化19】
（Ｓ）－１－Ｂｏｃ－ピペリジン－２－カルボン酸（４ｇ、１７．４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却した。ボランジメチルスルフィド複合体（２．７０ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）を次いで、０℃に滴下して加えた。反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を次いで２５℃に昇温させ、さらに１２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）をゆっくりと加え、過剰な試薬をクエンチした。水（２０ｍＬ）を加え、沈殿した塩を溶解させた。粗製反応内容物を次いでＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機性抽出物を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、表題の化合物を得た（３．７ｇ、１６．３３ｍｍｏｌ、収率９４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.63 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.85-3.77 (m, 1H), 3.50 (ddd, J = 10.5, 8.5, 6.0 Hz, 1H), 3.43-3.34 (m, 1H), 2.72 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 1.81-1.72 (m, 1H), 1.60-1.52 (m, 1H), 1.52-1.44 (m, 2H), 1.44-1.33 (m, 10H), 1.30-1.19 (m, 1H)。
【0099】
中間体１Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（（（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．０４ｇ、１４．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（７．４０ｍＬ、４２．４ｍｍｏｌ）および１，１’－カルボニルジイミダゾール（４．５８ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、溶媒を留去した。残留物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色のゴム状物質を得た。粗製物質をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（シリカゲル６０－１２０メッシュ；溶出液として、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題の化合物（４．２ｇ、１２．９０ｍｍｏｌ、収率９１％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.42 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.76-4.57 (m, 2H), 4.38 (dd, J = 10.8, 5.0 Hz, 1H), 4.15-4.01 (m, 1H), 2.94-2.81 (m, 1H), 1.77-1.64 (m, 4H), 1.55-1.41 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)。LC-MS (ES): m/z = 308.3 [M+H]+。
【化20】
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．０４ｇ、１４．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（７．４０ｍＬ、４２．４ｍｍｏｌ）および１，１’－カルボニルジイミダゾール（４．５８ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、溶媒を留去した。残留物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色のゴム状物質を得た。粗製物質をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（シリカゲル６０－１２０メッシュ；溶出液として、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題の化合物（４．２ｇ、１２．９０ｍｍｏｌ、収率９１％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.42 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.76-4.57 (m, 2H), 4.38 (dd, J = 10.8, 5.0 Hz, 1H), 4.15-4.01 (m, 1H), 2.94-2.81 (m, 1H), 1.77-1.64 (m, 4H), 1.55-1.41 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)。LC-MS (ES): m/z = 308.3 [M+H]+。
【0100】
中間体１Ｃ：（Ｓ）－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート
２－（４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド（１ｇ、２．２４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＢＵ（０．５０９ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（（（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．０８８ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（（（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０当量）およびＤＢＵ（１．０当量）のさらなる分量を加えた。反応混合物をさらに８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに分配した。有機層を分離して、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色のゴム状物質を得た。粗製物質をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（シリカゲル６０－１２０メッシュ；溶出液として、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、表題の化合物（６５０ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ、収率４１．３％）を白色の固形物として得た。LC-MS (ES): m/z = 686.7 [M+H]+。
【化21】
２－（４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド（１ｇ、２．２４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＢＵ（０．５０９ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（（（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．０８８ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（（（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０当量）およびＤＢＵ（１．０当量）のさらなる分量を加えた。反応混合物をさらに８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに分配した。有機層を分離して、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色のゴム状物質を得た。粗製物質をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（シリカゲル６０－１２０メッシュ；溶出液として、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、表題の化合物（６５０ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ、収率４１．３％）を白色の固形物として得た。LC-MS (ES): m/z = 686.7 [M+H]+。
【0101】
実施例１：
（Ｓ）－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（６５０ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮して、３０℃において溶媒を留去した。粗生成物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８（２５０ｘ２１．２ｍｍ）、５ミクロン；移動相Ａ：０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配（時間（分）／％Ｂ）：０／１０、２／１０、１０／２５）を用いて生成した。粗生成物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８（２５０ｘ２１．２ｍｍ）、５ミクロン；移動相Ａ：０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配（時間（分）／％Ｂ）：０／１０、２／１０、１０／２５）を用いて精製した。画分を３０℃の高真空を用いて濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させ、凍結させ、１２時間凍結乾燥させて、表題の生成物（６５０ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ、収率８３％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (br.s., 1H), 8.97-8.89 (m, 1H), 8.72 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.59-8.45 (m, 1H), 8.21-8.08 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.71-7.75 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 1H), 4.43-4.12 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.61 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.30-3.15 (m, 3H), 3.08 (br.s., 1H), 2.98 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.76 (dt, J = 14.2, 7.2 Hz, 2H), 2.63-2.55 (m, 3H), 2.23-1.97 (m, 7H), 1.72-1.53 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 8H), 1.19-1.06 (m, 1H), 0.88-0.74 (m, 1H)。LC-MS (ES): m/z = 586.4 [M+H]+; HPLC RTおよび純度: 方法A = 7.597分および99.84%および方法B = 7.866分および99.85%。
（Ｓ）－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（６５０ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮して、３０℃において溶媒を留去した。粗生成物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８（２５０ｘ２１．２ｍｍ）、５ミクロン；移動相Ａ：０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配（時間（分）／％Ｂ）：０／１０、２／１０、１０／２５）を用いて生成した。粗生成物をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８（２５０ｘ２１．２ｍｍ）、５ミクロン；移動相Ａ：０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配（時間（分）／％Ｂ）：０／１０、２／１０、１０／２５）を用いて精製した。画分を３０℃の高真空を用いて濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させ、凍結させ、１２時間凍結乾燥させて、表題の生成物（６５０ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ、収率８３％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (br.s., 1H), 8.97-8.89 (m, 1H), 8.72 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.59-8.45 (m, 1H), 8.21-8.08 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.71-7.75 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 1H), 4.43-4.12 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.61 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.30-3.15 (m, 3H), 3.08 (br.s., 1H), 2.98 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.76 (dt, J = 14.2, 7.2 Hz, 2H), 2.63-2.55 (m, 3H), 2.23-1.97 (m, 7H), 1.72-1.53 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 8H), 1.19-1.06 (m, 1H), 0.88-0.74 (m, 1H)。LC-MS (ES): m/z = 586.4 [M+H]+; HPLC RTおよび純度: 方法A = 7.597分および99.84%および方法B = 7.866分および99.85%。
【0102】
実施例２
（Ｓ）－（１－（（（ホスホノオキシ）メトキシ）カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート
中間体２Ａ：（Ｓ）－（１－（（（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）メトキシ）カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート
（Ｓ）－ピペリジン－２－イルメチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１６１ｍＬ、０．９２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、次いで（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）メチル クロロホルメート（１３７ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に戻し、２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色のゴム状物質を得た。粗製物質をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ ＴＲＩＡＴ（２５０ｘ２０ｍｍ）、５ミクロン；移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配（時間（分）／％Ｂ）：０／６０、１５／８５）を用いて精製した。画分を３０℃の高真空を用いて濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させ、凍結させ、１２時間凍結乾燥させて、表題の化合物（５５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、収率３１．８％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75-8.60 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.05-7.99 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.43-7.21 (m, 13H), 5.61-5.24 (m, 2H), 5.07-4.93 (m, 4H), 4.44-3.74 (m, 4H), 2.99-2.59 (m, 10H), 2.20 (t, J = 9.8 Hz, 2H), 2.11-1.99 (m, 3H), 1.90-1.72 (m, 4H), 1.42-0.99 (m, 12H)。LC-MS (ES): m/z = 920.4 [M+H]+。
（Ｓ）－（１－（（（ホスホノオキシ）メトキシ）カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート
【化22】
中間体２Ａ：（Ｓ）－（１－（（（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）メトキシ）カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート
【化23】
（Ｓ）－ピペリジン－２－イルメチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１６１ｍＬ、０．９２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、次いで（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）メチル クロロホルメート（１３７ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に戻し、２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色のゴム状物質を得た。粗製物質をＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ ＴＲＩＡＴ（２５０ｘ２０ｍｍ）、５ミクロン；移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配（時間（分）／％Ｂ）：０／６０、１５／８５）を用いて精製した。画分を３０℃の高真空を用いて濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させ、凍結させ、１２時間凍結乾燥させて、表題の化合物（５５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、収率３１．８％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75-8.60 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.05-7.99 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.43-7.21 (m, 13H), 5.61-5.24 (m, 2H), 5.07-4.93 (m, 4H), 4.44-3.74 (m, 4H), 2.99-2.59 (m, 10H), 2.20 (t, J = 9.8 Hz, 2H), 2.11-1.99 (m, 3H), 1.90-1.72 (m, 4H), 1.42-0.99 (m, 12H)。LC-MS (ES): m/z = 920.4 [M+H]+。
【0103】
実施例２：
（Ｓ）－（１－（（（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）メトキシ）カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（５５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の撹拌溶液を、窒素でパージした。次いでＰｄ／Ｃ（３１．８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、空気袋を用いて窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドを介して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。有機層を高真空下、３０℃で濃縮して、無色のゴム状物質を得た。粗生成物をＲＰ ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８（２５０ｘ２１．２ｍｍ）、５ミクロン；移動相Ａ：０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配（時間（分）／％Ｂ）：０／２０、２／２０、９／３５）を用いて精製した。画分を高真空下、３０℃で濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させ、凍結させ、１２時間にわたり凍結乾燥させ、表題の化合物（３５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、収率６７．２％）を異性体の混合物（白色の固形物）として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.55-8.49 (m, 1H), 8.41 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 8.11-8.03 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 5.33-5.27 (m, 1H), 5.00-4.85 (m, 1H), 4.50-4.10 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.69-3.65 (m, 2H), 3.5-3.3 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 2H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.85-2.76 (m, 1H), 2.56-2.54 (m, 3H), 2.10-2.06 (m, 7H), 1.60-1.15 (m, 12H)。LC-MS (ES): m/z = 740.4 [M+H]+; HPLC RTおよび純度: 方法A = 5.188-5.198分および98.24%; 方法B =4.932-4.994分および98.67%。
（Ｓ）－（１－（（（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）メトキシ）カルボニル）ピペリジン－２－イル）メチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（５５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の撹拌溶液を、窒素でパージした。次いでＰｄ／Ｃ（３１．８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、空気袋を用いて窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドを介して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。有機層を高真空下、３０℃で濃縮して、無色のゴム状物質を得た。粗生成物をＲＰ ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８（２５０ｘ２１．２ｍｍ）、５ミクロン；移動相Ａ：０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配（時間（分）／％Ｂ）：０／２０、２／２０、９／３５）を用いて精製した。画分を高真空下、３０℃で濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させ、凍結させ、１２時間にわたり凍結乾燥させ、表題の化合物（３５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、収率６７．２％）を異性体の混合物（白色の固形物）として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.55-8.49 (m, 1H), 8.41 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 8.11-8.03 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 5.33-5.27 (m, 1H), 5.00-4.85 (m, 1H), 4.50-4.10 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.69-3.65 (m, 2H), 3.5-3.3 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 2H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.85-2.76 (m, 1H), 2.56-2.54 (m, 3H), 2.10-2.06 (m, 7H), 1.60-1.15 (m, 12H)。LC-MS (ES): m/z = 740.4 [M+H]+; HPLC RTおよび純度: 方法A = 5.188-5.198分および98.24%; 方法B =4.932-4.994分および98.67%。
【0104】
実施例３
（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート
中間体３Ａ：（Ｓ）－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）メチル １Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５ｇ、２４．８４ｍｍｏｌ）の、ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３．０２ｍＬ、７４．５ｍｍｏｌ）および１，１’－カルボニルジイミダゾール（８．０６ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、溶媒を留去した。残留物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色のゴム状物質を得た。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（シリカゲル６０－１２０メッシュ；溶出液として４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、表題の化合物（６．２ｇ、１９．９４ｍｍｏｌ、収率８０％）を無色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.51-4.34 (m, 2H), 4.25-4.12 (m, 1H), 3.47 (br.s., 1H), 3.38 (br.s., 1H), 2.13-1.99 (m, 1H), 1.98-1.78 (m, 3H), 1.45 (s, 9H)。 LC-MS (ES): m/z = 296.4 [M+H]+;
（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート
【化24】
中間体３Ａ：（Ｓ）－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）メチル １Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート
【化25】
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５ｇ、２４．８４ｍｍｏｌ）の、ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３．０２ｍＬ、７４．５ｍｍｏｌ）および１，１’－カルボニルジイミダゾール（８．０６ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、溶媒を留去した。残留物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色のゴム状物質を得た。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（シリカゲル６０－１２０メッシュ；溶出液として４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、表題の化合物（６．２ｇ、１９．９４ｍｍｏｌ、収率８０％）を無色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.51-4.34 (m, 2H), 4.25-4.12 (m, 1H), 3.47 (br.s., 1H), 3.38 (br.s., 1H), 2.13-1.99 (m, 1H), 1.98-1.78 (m, 3H), 1.45 (s, 9H)。 LC-MS (ES): m/z = 296.4 [M+H]+;
【0105】
中間体３Ｂ：（Ｓ）－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）メチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート
２－（４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド（５２７ｍｇ、１．１８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の溶液に、ＤＢＵ（０．２６８ｍＬ、１．７７８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）メチル １Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート（１０５０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに分配した。分離した有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色のゴム状物質として得た。粗製物質を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（シリカゲル６０－１２０メッシュ；溶出液として３５から４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、表題の化合物（３５０ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ、収率４１．８％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (br.s., 1H), 8.46 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18-8.06 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.31 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.16 (br.s., 1H), 4.16-3.96 (m, 1H), 3.92 (br.s., 1H), 3.07 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.00-2.86 (m, 4H), 2.81-2.62 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.31-2.13 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.81 (br.s., 3H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.38-1.18 (m, 15H)。LC-MS (ES): m/z = 672.7 [M+H]+。
【化26】
２－（４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド（５２７ｍｇ、１．１８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の溶液に、ＤＢＵ（０．２６８ｍＬ、１．７７８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）メチル １Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート（１０５０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに分配した。分離した有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色のゴム状物質として得た。粗製物質を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（シリカゲル６０－１２０メッシュ；溶出液として３５から４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、表題の化合物（３５０ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ、収率４１．８％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (br.s., 1H), 8.46 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18-8.06 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.31 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.16 (br.s., 1H), 4.16-3.96 (m, 1H), 3.92 (br.s., 1H), 3.07 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.00-2.86 (m, 4H), 2.81-2.62 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.31-2.13 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.81 (br.s., 3H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.38-1.18 (m, 15H)。LC-MS (ES): m/z = 672.7 [M+H]+。
【0106】
実施例３：
（Ｓ）－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）メチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃で、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、室温に戻し、３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、３０℃で溶媒を留去した。粗生成物をＲＰ ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ１９ｍｍ）、５ミクロン；移動相Ａ：０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：１７ｍＬ／分；勾配（時間（分）／％Ｂ）：０／１０、１０／３０）を用いて精製した。画分を３０℃の高真空を用いて濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させ、凍結させ、１２時間凍結乾燥させて、表題の化合物（３２０ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ、収率５９．１％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.64 (br.s., 1H), 9.38 (br.s., 1H), 8.98-8.85 (m, 1H), 8.73 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10-8.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.51-4.31 (m, 3H), 3.98 (br.s., 2H), 3.59-3.18 (m, 5H), 2.98 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.82-2.68 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.24-1.96 (m, 7H), 1.95-1.80 (m, 1H), 1.71 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 1.54-1.21 (m, 8H); LC-MS (ES): m/z = 572.4 [M+H]+; HPLC RTおよび純度: 方法A = 7.167分および99.54% および方法B =7.912分および99.59%。
（Ｓ）－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）メチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃で、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、室温に戻し、３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、３０℃で溶媒を留去した。粗生成物をＲＰ ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ１９ｍｍ）、５ミクロン；移動相Ａ：０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：１７ｍＬ／分；勾配（時間（分）／％Ｂ）：０／１０、１０／３０）を用いて精製した。画分を３０℃の高真空を用いて濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させ、凍結させ、１２時間凍結乾燥させて、表題の化合物（３２０ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ、収率５９．１％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.64 (br.s., 1H), 9.38 (br.s., 1H), 8.98-8.85 (m, 1H), 8.73 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10-8.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.51-4.31 (m, 3H), 3.98 (br.s., 2H), 3.59-3.18 (m, 5H), 2.98 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.82-2.68 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.24-1.96 (m, 7H), 1.95-1.80 (m, 1H), 1.71 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 1.54-1.21 (m, 8H); LC-MS (ES): m/z = 572.4 [M+H]+; HPLC RTおよび純度: 方法A = 7.167分および99.54% および方法B =7.912分および99.59%。
【0107】
実施例４
（Ｓ）－（１－（（（ホスホノオキシ）メトキシ）カルボニル）ピロリジン－２－イル）メチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート
中間体４Ａ：（Ｓ）－（１－（（（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）メトキシ）カルボニル）ピロリジン－２－イル）メチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート
（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート ジトリフルオロアセテート（１２５ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１０９ｍＬ、０．７８１ｍｍｏｌ）および（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）メチル クロロホルメート（１１６ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を室温に戻し、２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色のゴム状物質を得た。粗製物質をＲＰ ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ フェニル（２５０ｘ１９ｍｍ）、５ミクロン；移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配（時間（分）／％Ｂ）：０／３５、２／３５、１４／６５）を用いて精製した。画分を３０℃の高真空を用いて濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させ、凍結させ、１２時間凍結乾燥させ、表題の生成物（４５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、収率２８．６％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.83-8.72 (m, 1H), 8.49-8.41 (m, 1H), 8.12-8.00 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.41-7.24 (m, 11H), 7.16 (br.s., 1H), 5.63-5.43 (m, 2H), 5.02 (d, J = 7.4 Hz, 4H), 4.21-3.80 (m, 2H), 3.20-3.01 (m, 2H), 3.01-2.86 (m, 4H), 2.79-2.62 (m, 3H), 2.54 (br.s., 3H), 2.30-2.19 (m, 3H), 2.15 (br.s., 1H), 2.00-1.81 (m, 4H), 1.52-1.31 (m, 2H), 1.35-1.19 (m, 8H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 1H)。LC-MS (ES): m/z = 906.8 [M+H]+
（Ｓ）－（１－（（（ホスホノオキシ）メトキシ）カルボニル）ピロリジン－２－イル）メチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート
【化27】
中間体４Ａ：（Ｓ）－（１－（（（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）メトキシ）カルボニル）ピロリジン－２－イル）メチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート
【化28】
（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート ジトリフルオロアセテート（１２５ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１０９ｍＬ、０．７８１ｍｍｏｌ）および（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）メチル クロロホルメート（１１６ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を室温に戻し、２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色のゴム状物質を得た。粗製物質をＲＰ ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ フェニル（２５０ｘ１９ｍｍ）、５ミクロン；移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配（時間（分）／％Ｂ）：０／３５、２／３５、１４／６５）を用いて精製した。画分を３０℃の高真空を用いて濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させ、凍結させ、１２時間凍結乾燥させ、表題の生成物（４５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、収率２８．６％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.83-8.72 (m, 1H), 8.49-8.41 (m, 1H), 8.12-8.00 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.41-7.24 (m, 11H), 7.16 (br.s., 1H), 5.63-5.43 (m, 2H), 5.02 (d, J = 7.4 Hz, 4H), 4.21-3.80 (m, 2H), 3.20-3.01 (m, 2H), 3.01-2.86 (m, 4H), 2.79-2.62 (m, 3H), 2.54 (br.s., 3H), 2.30-2.19 (m, 3H), 2.15 (br.s., 1H), 2.00-1.81 (m, 4H), 1.52-1.31 (m, 2H), 1.35-1.19 (m, 8H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 1H)。LC-MS (ES): m/z = 906.8 [M+H]+
【0108】
実施例４：
（Ｓ）－（１－（（（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）メトキシ）カルボニル）ピロリジン－２－イル）メチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の溶液を、窒素でパージした。次いで、Ｐｄ／Ｃ（１１．７５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、空気袋を用いて室温で２時間、水素雰囲気下で撹拌した。反応混合物をセライトベッドを介して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。有機層を３０℃の高真空下で濃縮し、無色のゴム状物質を得た。粗生成物をＲＰ ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ２１．２ｍｍ）、５ミクロン；移動相Ａ：０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配（時間（分）／％Ｂ）：０／１０、２／１０、１５／４０）を用いて精製した。画分を３０℃の高真空を用いて濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させ、凍結させ、１２時間凍結乾燥させ、表題の化合物（２０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.55-8.52 (m, 1H), 8.43-8.32 (m, 1H), 8.13 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (br.s., 1H), 7.26 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.42 (br.s., 1H), 5.36 (br.s., 1H), 4.38-4.27 (m, 1H), 4.12-3.99 (m, 2H), 3.91-3.85 (m, 2H), 3.68-3.66 (m, 4H), 2.97-3.30 (m, 3H), 2.75 (dd, J = 13.9, 7.3 Hz, 1H), 2.55 (br.s., 3H), 2.18-1.96 (m, 7H), 1.71-1.54 (m, 3H), 1.32-1.21 (m, 7H)。LC-MS (ES): m/z = 727.2 [M+H]+; HPLC RTおよび純度: 方法A = 4.559分および99.40%および方法B = 4.425分および99.46%。
（Ｓ）－（１－（（（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）メトキシ）カルボニル）ピロリジン－２－イル）メチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の溶液を、窒素でパージした。次いで、Ｐｄ／Ｃ（１１．７５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、空気袋を用いて室温で２時間、水素雰囲気下で撹拌した。反応混合物をセライトベッドを介して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。有機層を３０℃の高真空下で濃縮し、無色のゴム状物質を得た。粗生成物をＲＰ ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ２１．２ｍｍ）、５ミクロン；移動相Ａ：０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配（時間（分）／％Ｂ）：０／１０、２／１０、１５／４０）を用いて精製した。画分を３０℃の高真空を用いて濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させ、凍結させ、１２時間凍結乾燥させ、表題の化合物（２０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.55-8.52 (m, 1H), 8.43-8.32 (m, 1H), 8.13 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (br.s., 1H), 7.26 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.42 (br.s., 1H), 5.36 (br.s., 1H), 4.38-4.27 (m, 1H), 4.12-3.99 (m, 2H), 3.91-3.85 (m, 2H), 3.68-3.66 (m, 4H), 2.97-3.30 (m, 3H), 2.75 (dd, J = 13.9, 7.3 Hz, 1H), 2.55 (br.s., 3H), 2.18-1.96 (m, 7H), 1.71-1.54 (m, 3H), 1.32-1.21 (m, 7H)。LC-MS (ES): m/z = 727.2 [M+H]+; HPLC RTおよび純度: 方法A = 4.559分および99.40%および方法B = 4.425分および99.46%。
【0109】
実施例５
２－（４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１－（メチルグリシル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド ジトリフルオロアセテート
中間体５Ａ：ベンジル ４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
Ｅｔ３Ｎ（０．８０９ｍＬ、５．８１ｍｍｏｌ）およびベンジルクロロホルメート（１．１０５ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）を、６－（３－イソプロピル－５－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１．５ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の溶液に０℃で加えた。反応混合物を次いで、室温で１６時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、溶媒を蒸発させた後の残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に取り込み、これをＨ２Ｏで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を留去して、粗生成物を得て、これをコンビフラッシュクロマトグラフィー（６０－１２０シリカゲル；溶出液として、２０－６０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、表題の化合物（０．８ｇ）を灰白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01-10.91 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.61-7.52 (m, 1H), 7.44-7.24 (m, 6H), 7.08-6.97 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.19 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.06-2.77 (m, 4H), 2.63-2.55 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.01-1.91 (m, 1H), 1.84 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.78-1.53 (m, 2H), 1.38-1.26 (m, 6H)。LC-MS (ES): m/z = 522.2 [M+H]+。
２－（４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１－（メチルグリシル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド ジトリフルオロアセテート
【化29】
中間体５Ａ：ベンジル ４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
【化30】
Ｅｔ３Ｎ（０．８０９ｍＬ、５．８１ｍｍｏｌ）およびベンジルクロロホルメート（１．１０５ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）を、６－（３－イソプロピル－５－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１．５ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の溶液に０℃で加えた。反応混合物を次いで、室温で１６時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、溶媒を蒸発させた後の残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に取り込み、これをＨ２Ｏで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を留去して、粗生成物を得て、これをコンビフラッシュクロマトグラフィー（６０－１２０シリカゲル；溶出液として、２０－６０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、表題の化合物（０．８ｇ）を灰白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01-10.91 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.61-7.52 (m, 1H), 7.44-7.24 (m, 6H), 7.08-6.97 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.19 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.06-2.77 (m, 4H), 2.63-2.55 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.01-1.91 (m, 1H), 1.84 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.78-1.53 (m, 2H), 1.38-1.26 (m, 6H)。LC-MS (ES): m/z = 522.2 [M+H]+。
【0110】
中間体５Ｂ：ベンジル ４－（１－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ベンジル ４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシン（５４４ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（２９７ｍｇ、１．４３８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１１７ｍｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下、６０℃で１６時間撹拌し、セライトベッドを介して濾過し、ベッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空下３０℃で濃縮した。粗生成物をＲＰ ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ フェニル（２５０ｘ４．６ｍｍ）５ミクロン；移動相Ａ：１０ｍＭ 重炭酸アンモニウム－ｐＨ９．５ 移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：１ｍＬ／分；勾配（時間（分）／％Ｂ）：０／３０、３／６０、１５／１００、１９／１００、２０／３０）を用いて精製した。画分を３０℃の高真空を用いて濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させ、凍結させ、１２時間にわたり凍結乾燥させて、表題の化合物（４００ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ、収率６０．２％）を帯褐色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.55-8.48 (m, 1H), 8.29-8.15 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.45-7.27 (m, 6H), 5.12 (s, 2H), 4.20 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 4.14-3.88 (m, 2H), 3.08-2.83 (m, 3H), 2.75 (s, 1H), 2.70-2.64 (m, 3H), 2.59 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.85 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.65 (qd, J = 12.6, 4.3 Hz, 2H), 1.35-1.20 (m, 15H)。LC-MS (ES): m/z = 693.4 [M+H]+。
【化31】
ベンジル ４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシン（５４４ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（２９７ｍｇ、１．４３８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１１７ｍｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下、６０℃で１６時間撹拌し、セライトベッドを介して濾過し、ベッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空下３０℃で濃縮した。粗生成物をＲＰ ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ フェニル（２５０ｘ４．６ｍｍ）５ミクロン；移動相Ａ：１０ｍＭ 重炭酸アンモニウム－ｐＨ９．５ 移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：１ｍＬ／分；勾配（時間（分）／％Ｂ）：０／３０、３／６０、１５／１００、１９／１００、２０／３０）を用いて精製した。画分を３０℃の高真空を用いて濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させ、凍結させ、１２時間にわたり凍結乾燥させて、表題の化合物（４００ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ、収率６０．２％）を帯褐色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.55-8.48 (m, 1H), 8.29-8.15 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.45-7.27 (m, 6H), 5.12 (s, 2H), 4.20 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 4.14-3.88 (m, 2H), 3.08-2.83 (m, 3H), 2.75 (s, 1H), 2.70-2.64 (m, 3H), 2.59 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.85 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.65 (qd, J = 12.6, 4.3 Hz, 2H), 1.35-1.20 (m, 15H)。LC-MS (ES): m/z = 693.4 [M+H]+。
【0111】
中間体５Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル （２－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－５－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメート
ベンジル ４－（１－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４４０ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）の乾燥ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４３．９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気して、次いでＮ２ガスを通気した。反応混合物をＨ２雰囲気下で５時間撹拌し、セライトベッドを介して濾過し、ベッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空下３０℃で濃縮し、表題の化合物（３３４ｍｇ、９８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.27-8.14 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 9.3, 3.8 Hz, 1H), 4.14-3.88 (m, 2H), 3.05-3.08 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.70-2.58 (m, 7H), 2.14-2.07 (m, 3H), 1.81-1.70 (m, 2H), 1.61 (q, J = 12.4 Hz, 2H), 1.37-1.20 (m, 15H; LC-MS (ES): m/z = 559.2 [M+H]+。
【化32】
ベンジル ４－（１－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４４０ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）の乾燥ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４３．９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気して、次いでＮ２ガスを通気した。反応混合物をＨ２雰囲気下で５時間撹拌し、セライトベッドを介して濾過し、ベッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空下３０℃で濃縮し、表題の化合物（３３４ｍｇ、９８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.27-8.14 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 9.3, 3.8 Hz, 1H), 4.14-3.88 (m, 2H), 3.05-3.08 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.70-2.58 (m, 7H), 2.14-2.07 (m, 3H), 1.81-1.70 (m, 2H), 1.61 (q, J = 12.4 Hz, 2H), 1.37-1.20 (m, 15H; LC-MS (ES): m/z = 559.2 [M+H]+。
【0112】
中間体５Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル （２－（５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル （２－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－５－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメート（３００ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２２５ｍＬ、１．６１１ｍｍｏｌ）および２－ブロモアセトアミド（９６ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下４０℃で濃縮し、粗生成物を帯褐色の油状物として得て、これをＲＰ ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒａｉｔ（１５０ｘ２０）ｍｍ ５ミクロン；移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配（Ｔ／％Ｂ）：０／４０、２／４０、１２／６５）によって、表題の化合物（１００ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、収率２９．９％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (br.s., 1H), 8.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.27-8.16 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.34 (br.s., 1H), 7.26 (br.s., 1H), 7.14 (br.s., 1H), 4.14-3.91 (m, 2H), 2.95 (m, 4H), 2.75-2.58 (m, 8H), 2.26-2.16 (m, 2H), 2.13-2.05 (s, 3H), 1.85-1.59 (m, 4H), 1.34-1.10 (m, 15H)。 LC-MS (ES): m/z = 616.4 [M+H]+。
【化33】
ｔｅｒｔ－ブチル （２－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－５－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメート（３００ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２２５ｍＬ、１．６１１ｍｍｏｌ）および２－ブロモアセトアミド（９６ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下４０℃で濃縮し、粗生成物を帯褐色の油状物として得て、これをＲＰ ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒａｉｔ（１５０ｘ２０）ｍｍ ５ミクロン；移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配（Ｔ／％Ｂ）：０／４０、２／４０、１２／６５）によって、表題の化合物（１００ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、収率２９．９％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (br.s., 1H), 8.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.27-8.16 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.34 (br.s., 1H), 7.26 (br.s., 1H), 7.14 (br.s., 1H), 4.14-3.91 (m, 2H), 2.95 (m, 4H), 2.75-2.58 (m, 8H), 2.26-2.16 (m, 2H), 2.13-2.05 (s, 3H), 1.85-1.59 (m, 4H), 1.34-1.10 (m, 15H)。 LC-MS (ES): m/z = 616.4 [M+H]+。
【0113】
実施例５：
ｔｅｒｔ－ブチル （２－（５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメート（７５ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下０℃で、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（０．３ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をエーテルと共に撹拌した。溶媒を慎重にデカントした。固形物をＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させた。得られた混合物を凍結させ、１２．０時間凍結乾燥させ、表題の化合物（４６．１５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、収率５０．４％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.73 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.80 (br.s., 2H), 4.34 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.04-3.94 (m, 3H), 3.78-3.81 (m, 2H), 3.13 (br.s., 1H), 2.83 (dt, J = 14.2, 7.2 Hz, 1H), 2.69 (s, 6H), 2.25-2.15 (m, 7H), 1.39 (t, J = 6.5 Hz, 6H)。LC-MS (ES): m/z = 516.4 [M+H]+; HPLC RTおよび純度: 方法A = 5.703 分および99.96%および方法B = 6.004 分および99.17%。
ｔｅｒｔ－ブチル （２－（５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメート（７５ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下０℃で、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（０．３ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をエーテルと共に撹拌した。溶媒を慎重にデカントした。固形物をＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させた。得られた混合物を凍結させ、１２．０時間凍結乾燥させ、表題の化合物（４６．１５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、収率５０．４％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.73 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.80 (br.s., 2H), 4.34 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.04-3.94 (m, 3H), 3.78-3.81 (m, 2H), 3.13 (br.s., 1H), 2.83 (dt, J = 14.2, 7.2 Hz, 1H), 2.69 (s, 6H), 2.25-2.15 (m, 7H), 1.39 (t, J = 6.5 Hz, 6H)。LC-MS (ES): m/z = 516.4 [M+H]+; HPLC RTおよび純度: 方法A = 5.703 分および99.96%および方法B = 6.004 分および99.17%。
【0114】
実施例６および７
１－（（１－アミノシクロプロパン－１－カルボニル）オキシ）エチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート ジトリフルオロアセテート
中間体６Ａ：１－クロロエチル ５－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（６．１５ｍＬ、６．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の１Ｍ溶液を加えた。反応混合物をＮ２下、－７０℃で１５分間撹拌した。次いで、１－クロロエチル クロロホルメート（０．８８８ｍＬ、８．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下、－７０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃに分配した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、これをＲＰ ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ ＯＢＤ（２５０ｘ３０）ｍｍ、５ミクロン；移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：３０ｍＬ／分；勾配（時間（分）／％Ｂ）：１５／８５）によって精製し、２つの異性体を得た。
異性体１：生成物を白色の固形物（１．０ｇ；２０．５％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.73-7.67 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.63-6.55 (m, 1H), 4.12 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 2.93-2.74 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.82-1.85 (m, 2H), 1.62 (dd, J = 12.3, 3.8 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.34 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.30 (dd, J = 7.0, 4.0 Hz, 6H)。 LC-MS (ES): m/z = 594.2 [M+H]+。
異性体２：生成物を白色の固形物（０．９ｇ；１８．５％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 6.58-6.50 (m, 1H), 4.15 (br.s., 2H), 2.95-2.75 (m, 3H), 2.59 (s, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.68-1.54 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.30 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.14 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 LC-MS (ES): m/z = 594.2 [M+H]+。
１－（（１－アミノシクロプロパン－１－カルボニル）オキシ）エチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート ジトリフルオロアセテート
【化34】
中間体６Ａ：１－クロロエチル ５－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート
【化35】
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（６．１５ｍＬ、６．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の１Ｍ溶液を加えた。反応混合物をＮ２下、－７０℃で１５分間撹拌した。次いで、１－クロロエチル クロロホルメート（０．８８８ｍＬ、８．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下、－７０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃに分配した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、これをＲＰ ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ ＯＢＤ（２５０ｘ３０）ｍｍ、５ミクロン；移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：３０ｍＬ／分；勾配（時間（分）／％Ｂ）：１５／８５）によって精製し、２つの異性体を得た。
異性体１：生成物を白色の固形物（１．０ｇ；２０．５％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.73-7.67 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.63-6.55 (m, 1H), 4.12 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 2.93-2.74 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.82-1.85 (m, 2H), 1.62 (dd, J = 12.3, 3.8 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.34 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.30 (dd, J = 7.0, 4.0 Hz, 6H)。 LC-MS (ES): m/z = 594.2 [M+H]+。
異性体２：生成物を白色の固形物（０．９ｇ；１８．５％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 6.58-6.50 (m, 1H), 4.15 (br.s., 2H), 2.95-2.75 (m, 3H), 2.59 (s, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.68-1.54 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.30 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.14 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 LC-MS (ES): m/z = 594.2 [M+H]+。
【0115】
中間体６Ｂ：１－クロロエチル ２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－５－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート トリフルオロアセテート
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の、前のステップの１－クロロエチル ５－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１．１ｇ、１．８５１ｍｍｏｌ）、異性体１の固形物に、窒素雰囲気下、０℃で、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（１．４２６ｍＬ、１８．５１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を真空下３０℃で濃縮した。残留物をエーテルと共に撹拌した。溶媒を慎重に撹拌した。生じた固形物を真空下で乾燥させ、粗生成物を褐色の油状物（１．１ｇ、１．８０９ｍｍｏｌ、収率９８％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.59 (br.s., 1H), 8.49 (s, 1H), 8.33 (br.s., 1H), 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 6.59 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 3.42-3.45 (m, 2H), 3.14-2.97 (m, 3H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.98-1.83 (m, 2H), 1.39-1.25 (m, 9H)。 LC-MS (ES): m/z = 494.2 [M+H]+。
【化36】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の、前のステップの１－クロロエチル ５－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１．１ｇ、１．８５１ｍｍｏｌ）、異性体１の固形物に、窒素雰囲気下、０℃で、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（１．４２６ｍＬ、１８．５１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を真空下３０℃で濃縮した。残留物をエーテルと共に撹拌した。溶媒を慎重に撹拌した。生じた固形物を真空下で乾燥させ、粗生成物を褐色の油状物（１．１ｇ、１．８０９ｍｍｏｌ、収率９８％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.59 (br.s., 1H), 8.49 (s, 1H), 8.33 (br.s., 1H), 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 6.59 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 3.42-3.45 (m, 2H), 3.14-2.97 (m, 3H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.98-1.83 (m, 2H), 1.39-1.25 (m, 9H)。 LC-MS (ES): m/z = 494.2 [M+H]+。
【0116】
中間体６Ｃ：１－クロロエチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート
１－クロロエチル ２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－５－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１．１ｇ、２．２２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．９３１ｍＬ、６．６８ｍｍｏｌ）および２－ブロモアセトアミド（０．３９９ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下４０℃で濃縮して、粗生成物を白色の固形物として得て、これはＲＰ ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ ＯＢＤ（２５０ｘ３０ｍｍ）、５ミクロン；移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：３０ｍｌ／分；勾配：（時間（分）／％Ｂ）０／５０、２／５０、１３／８０）によって精製し、表題の化合物（０．８ｇ、１．４５２ｍｍｏｌ、収率６５．２％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.13 (d, J = 11.60 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.36 (d, J = 11.20 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.57-6.59 (m, 1H), 2.97-2.80 (m, 4H), 2.78-2.65 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.15-2.24 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.91-1.81 (m, 4H), 1.20-1.34 (m, 9H)。LC-MS (ES): m/z = 551.2 [M+H]+。
【化37】
１－クロロエチル ２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－５－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１．１ｇ、２．２２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．９３１ｍＬ、６．６８ｍｍｏｌ）および２－ブロモアセトアミド（０．３９９ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下４０℃で濃縮して、粗生成物を白色の固形物として得て、これはＲＰ ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ ＯＢＤ（２５０ｘ３０ｍｍ）、５ミクロン；移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：３０ｍｌ／分；勾配：（時間（分）／％Ｂ）０／５０、２／５０、１３／８０）によって精製し、表題の化合物（０．８ｇ、１．４５２ｍｍｏｌ、収率６５．２％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.13 (d, J = 11.60 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.36 (d, J = 11.20 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.57-6.59 (m, 1H), 2.97-2.80 (m, 4H), 2.78-2.65 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.15-2.24 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.91-1.81 (m, 4H), 1.20-1.34 (m, 9H)。LC-MS (ES): m/z = 551.2 [M+H]+。
【0117】
中間体６Ｄ：１－（（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロパン－１－カルボニル）オキシ）エチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート
１－クロロエチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、０．９０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロパン－１－カルボン酸（３６５ｍｇ、１．８１５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１３６ｍｇ、０．９０７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４７５ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下、７５℃で１２時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を淡黄色を帯びた固形物として得た。粗生成物をＲＰ ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ ＴＲＩＡＲＴ Ｃ１８（２５０ｘ４．６）ｍｍ、５ミクロン；移動相：Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：１．０ｍＬ／分；勾配（時間（分）／％Ｂ）：０／３０、２０／７０、２１／１００、２５／１００、２６／３０）によって精製し、２つの異性体を得た。
異性体Ａ：生成物を白色の固形物（１３５ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、収率２０．５８％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37-7.30 (m, 1H), 7.25 (br.s., 1H), 7.14 (br.s., 1H), 6.65 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.82-2.71 (m, 1H), 2.70-2.63 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.21 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.92-1.75 (m, 4H), 1.36-1.21 (m, 18H), 1.04 (br.s., 2H), 0.98 (d, J = 5.5 Hz, 2H)。 LC-MS (ES): m/z = 716.4 [M+H]+。
異性体Ｂ：生成物を白色の固形物（１２０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、収率１７．５５％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.25 (br.s., 1H), 7.13 (br.s., 1H), 6.70 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.80-2.74 (m, 1H), 2.72-2.61 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.28-2.16 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.93-1.76 (m, 4H), 1.37-1.05 (m, 18H), 1.04 (br.s., 2H), 0.98 (d, J = 3.0 Hz, 2H)。 LC-MS (ES): m/z = 716.4 [M+H]+。
【化38】
１－クロロエチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、０．９０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロパン－１－カルボン酸（３６５ｍｇ、１．８１５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１３６ｍｇ、０．９０７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４７５ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下、７５℃で１２時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を淡黄色を帯びた固形物として得た。粗生成物をＲＰ ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ ＴＲＩＡＲＴ Ｃ１８（２５０ｘ４．６）ｍｍ、５ミクロン；移動相：Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：１．０ｍＬ／分；勾配（時間（分）／％Ｂ）：０／３０、２０／７０、２１／１００、２５／１００、２６／３０）によって精製し、２つの異性体を得た。
異性体Ａ：生成物を白色の固形物（１３５ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、収率２０．５８％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37-7.30 (m, 1H), 7.25 (br.s., 1H), 7.14 (br.s., 1H), 6.65 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.82-2.71 (m, 1H), 2.70-2.63 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.21 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.92-1.75 (m, 4H), 1.36-1.21 (m, 18H), 1.04 (br.s., 2H), 0.98 (d, J = 5.5 Hz, 2H)。 LC-MS (ES): m/z = 716.4 [M+H]+。
異性体Ｂ：生成物を白色の固形物（１２０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、収率１７．５５％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.25 (br.s., 1H), 7.13 (br.s., 1H), 6.70 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.80-2.74 (m, 1H), 2.72-2.61 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.28-2.16 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.93-1.76 (m, 4H), 1.37-1.05 (m, 18H), 1.04 (br.s., 2H), 0.98 (d, J = 3.0 Hz, 2H)。 LC-MS (ES): m/z = 716.4 [M+H]+。
【0118】
実施例６：
１－（（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロパン－１－カルボニル）オキシ）エチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の異性体Ａの溶液に、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（１０．７６μＬ、０．１４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を氷浴で１時間、および室温で１時間撹拌した。反応混合物を高真空ポンプ下で濃縮し、残留物を得て、これをＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物に溶解させた。得られた混合物を凍結させ、１６時間にわたり凍結乾燥させて、表題の化合物（５．０５ｍｇ、６．７８μｍｏｌ、収率４８．５％）を無色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.64 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.88 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.78-3.81 (m, 2H), 3.35-3.30 (m, 2H), 3.11 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.88 (dt, J = 14.1, 7.0 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.25-2.18 (m, 7H), 1.44-1.35 (m, 8H), 1.32-1.30 (m, 2H), 1.18 (d, J = 5.5 Hz, 3H)。LC-MS (ES): m/z = 616.4 [M+H]+。 HPLC RTおよび純度: 方法 A = 7.38 分および98.78%および方法 B = 9.93 分および98.96%。
１－（（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロパン－１－カルボニル）オキシ）エチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の異性体Ａの溶液に、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（１０．７６μＬ、０．１４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を氷浴で１時間、および室温で１時間撹拌した。反応混合物を高真空ポンプ下で濃縮し、残留物を得て、これをＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物に溶解させた。得られた混合物を凍結させ、１６時間にわたり凍結乾燥させて、表題の化合物（５．０５ｍｇ、６．７８μｍｏｌ、収率４８．５％）を無色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.64 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.88 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.78-3.81 (m, 2H), 3.35-3.30 (m, 2H), 3.11 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.88 (dt, J = 14.1, 7.0 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.25-2.18 (m, 7H), 1.44-1.35 (m, 8H), 1.32-1.30 (m, 2H), 1.18 (d, J = 5.5 Hz, 3H)。LC-MS (ES): m/z = 616.4 [M+H]+。 HPLC RTおよび純度: 方法 A = 7.38 分および98.78%および方法 B = 9.93 分および98.96%。
【0119】
実施例７：
１－（（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロパン－１－カルボニル）オキシ）エチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の異性体Ｂの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（０．３ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をエーテルと共に撹拌した。溶媒を慎重にデカントした。残留した固形物を真空下で乾燥させ、粗生成物を灰白色の固形物として得た。固形物をＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させた。得られた混合物を凍結させ、１２時間にわたり凍結乾燥させて、表題の化合物（７０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、収率４８．０％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.63 (s, 1H), 8.51-8.44 (m, 1H), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.94-6.84 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.81-3.78 (m, 2H), 3.17-3.04 (m, 2H), 2.88 (quin, J = 7.2 Hz, 1H), 2.85-2.82 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.26-2.14 (m, 7H), 1.46-1.26 (m, 9H), 1.24 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.13-1.03 (m, 1H)。 LC-MS (ES): m/z = 616.4 [M+H]+。 HPLC RTおよび純度: 方法A = 7.50 分および97.86%および方法 B = 9.03 分および98.63%。
１－（（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロパン－１－カルボニル）オキシ）エチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の異性体Ｂの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（０．３ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をエーテルと共に撹拌した。溶媒を慎重にデカントした。残留した固形物を真空下で乾燥させ、粗生成物を灰白色の固形物として得た。固形物をＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させた。得られた混合物を凍結させ、１２時間にわたり凍結乾燥させて、表題の化合物（７０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、収率４８．０％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.63 (s, 1H), 8.51-8.44 (m, 1H), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.94-6.84 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.81-3.78 (m, 2H), 3.17-3.04 (m, 2H), 2.88 (quin, J = 7.2 Hz, 1H), 2.85-2.82 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.26-2.14 (m, 7H), 1.46-1.26 (m, 9H), 1.24 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.13-1.03 (m, 1H)。 LC-MS (ES): m/z = 616.4 [M+H]+。 HPLC RTおよび純度: 方法A = 7.50 分および97.86%および方法 B = 9.03 分および98.63%。
【0120】
実施例８および実施例９
６－（５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－２－イル）－７，８－ジメチル－１－（（ホスホノオキシ）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－１－イウム トリフルオロアセテート（８）および
１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）－１－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イウム トリフルオロアセテート（９）
中間体８Ａおよび９Ａ：（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イウム－１－イル）メチル ｔｅｒｔ－ブチル ホスフェート
２－（４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド（２．０ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（６０．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．６２２ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。この混合物に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル （クロロメチル）ホスフェート（４．０７ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２．３６０ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６８℃で２０時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドを介して濾過し、過剰なＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、次いで濾液を真空で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ ＴＲＩＡＴ（１５０ｘ２０）ｍｍ；５ミクロン；移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配（時間（分）／％Ｂ）：０／３０、１５／５０）を用いて精製した。画分を３０℃の高真空を用いて濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させ、凍結させ、１６時間にわたり凍結乾燥させ、表題の化合物を異性体の混合物（４９０ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ、収率１３．９１％）として、灰白色の固形物として得た。LC-MS (ES): m/z = 611.4 [M+H]+。
６－（５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－２－イル）－７，８－ジメチル－１－（（ホスホノオキシ）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－１－イウム トリフルオロアセテート（８）および
１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）－１－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペリジン－１－イウム トリフルオロアセテート（９）
【化39】
中間体８Ａおよび９Ａ：（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イウム－１－イル）メチル ｔｅｒｔ－ブチル ホスフェート
【化40】
２－（４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド（２．０ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（６０．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．６２２ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。この混合物に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル （クロロメチル）ホスフェート（４．０７ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２．３６０ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６８℃で２０時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドを介して濾過し、過剰なＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、次いで濾液を真空で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ ＴＲＩＡＴ（１５０ｘ２０）ｍｍ；５ミクロン；移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配（時間（分）／％Ｂ）：０／３０、１５／５０）を用いて精製した。画分を３０℃の高真空を用いて濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させ、凍結させ、１６時間にわたり凍結乾燥させ、表題の化合物を異性体の混合物（４９０ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ、収率１３．９１％）として、灰白色の固形物として得た。LC-MS (ES): m/z = 611.4 [M+H]+。
【0121】
実施例８および９：
１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－１－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イウム アイオダイド（０．６ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（０．６ｍＬ、７．７９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を３０分間同温度で撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗製化合物をＲＰ ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（２５０ｘ３０）ｍｍ；５ミクロン；移動相Ａ：０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１） 流速：３０ｍＬ／分；勾配（時間（分）／％Ｂ）：７０／３０）によって精製し、２つの異性体を得た。
実施例８（異性体１）：化合物を灰白色の固形物として得た（８６ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、収率１５．１８％）。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.70 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.13-4.10 (m, 2H), 3.68-3.56 (m, 2H), 3.17-2.96 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.40-2.27 (m, 5H), 2.26-2.16 (m, 2H), 1.41 (d, J = 7.5 Hz, 6H)。LC-MS (ES): m/z = 556.2 [M+H]+; HPLC RTおよび純度: 方法A = 4.574 分および96.36%および方法B = 4.245 分および96.98%。
実施例９（異性体２）：化合物を灰白色の固形物として得た（３００ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ、収率５３．５％）。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.71 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.20-4.10 (m, 4H), 3.90-3.74 (m, 2H), 3.17-2.93 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.49-2.33 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.15-2.11 (m, 2H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。LC-MS (ES): m/z = 556.2 [M+H]+; HPLC RTおよび純度: 方法A = 4.585 分および97.19%および方法B = 4.265 分および97.74%。
１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－１－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イウム アイオダイド（０．６ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（０．６ｍＬ、７．７９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を３０分間同温度で撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗製化合物をＲＰ ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（２５０ｘ３０）ｍｍ；５ミクロン；移動相Ａ：０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１） 流速：３０ｍＬ／分；勾配（時間（分）／％Ｂ）：７０／３０）によって精製し、２つの異性体を得た。
実施例８（異性体１）：化合物を灰白色の固形物として得た（８６ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、収率１５．１８％）。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.70 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.13-4.10 (m, 2H), 3.68-3.56 (m, 2H), 3.17-2.96 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.40-2.27 (m, 5H), 2.26-2.16 (m, 2H), 1.41 (d, J = 7.5 Hz, 6H)。LC-MS (ES): m/z = 556.2 [M+H]+; HPLC RTおよび純度: 方法A = 4.574 分および96.36%および方法B = 4.245 分および96.98%。
実施例９（異性体２）：化合物を灰白色の固形物として得た（３００ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ、収率５３．５％）。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.71 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.20-4.10 (m, 4H), 3.90-3.74 (m, 2H), 3.17-2.93 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.49-2.33 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.15-2.11 (m, 2H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。LC-MS (ES): m/z = 556.2 [M+H]+; HPLC RTおよび純度: 方法A = 4.585 分および97.19%および方法B = 4.265 分および97.74%。
【0122】
実施例１０
４－（５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）－４－オキソブチル 二水素 ホスフェート
中間体１０Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（１－（４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）ブタノイル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、２．０５１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の溶液に、４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）ブタン酸（１．４９４ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（０．６３５ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．３７６ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下で１６時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。沈殿した固形物を濾過し、濾液を真空で濃縮し、残留物を得た。粗製化合物を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ ＴＲＩＡＲＴ Ｃ１８（１５０ｘ４．６）ｍｍ、５ミクロン；移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：１．０ｍＬ／分；勾配（時間（分）／％Ｂ：０／３０、３／６０、１５／１００、２０／１００、２１／３０）によって精製した。画分を高真空ポンプで濃縮した。最終的な残留物をＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ中に溶解させ、１２時間凍結乾燥させ、表題の化合物（０．５ｇ、０．６００ｍｍｏｌ、収率２９．２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.40-7.19 (m, 11H), 5.02-4.93 (m, 2H), 4.93-4.83 (m, 4H), 4.09 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.98-3.81 (m, 2H), 3.24-3.09 (m, 2H), 2.83 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.75-2.59 (m, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.87-1.58 (m, 6H), 1.57-1.44 (m, 6H), 1.42 (s, 9H)。LC-MS (ES): m/z = 734.2 [M+H]+。
４－（５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）－４－オキソブチル 二水素 ホスフェート
【化41】
中間体１０Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（１－（４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）ブタノイル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
【化42】
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、２．０５１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の溶液に、４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）ブタン酸（１．４９４ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（０．６３５ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．３７６ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下で１６時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。沈殿した固形物を濾過し、濾液を真空で濃縮し、残留物を得た。粗製化合物を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ ＴＲＩＡＲＴ Ｃ１８（１５０ｘ４．６）ｍｍ、５ミクロン；移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：１．０ｍＬ／分；勾配（時間（分）／％Ｂ：０／３０、３／６０、１５／１００、２０／１００、２１／３０）によって精製した。画分を高真空ポンプで濃縮した。最終的な残留物をＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ中に溶解させ、１２時間凍結乾燥させ、表題の化合物（０．５ｇ、０．６００ｍｍｏｌ、収率２９．２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.40-7.19 (m, 11H), 5.02-4.93 (m, 2H), 4.93-4.83 (m, 4H), 4.09 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.98-3.81 (m, 2H), 3.24-3.09 (m, 2H), 2.83 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.75-2.59 (m, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.87-1.58 (m, 6H), 1.57-1.44 (m, 6H), 1.42 (s, 9H)。LC-MS (ES): m/z = 734.2 [M+H]+。
【0123】
中間体１０Ｂ：ジベンジル （４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－５－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－４－オキソブチル）ホスフェート トリフルオロアセテート
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（１－（４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）ブタノイル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の０℃の溶液に、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（０．３ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下０℃で１時間、次いで室温で１時間撹拌した。溶媒を高真空下で留去して、表題の化合物（８０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。LC-MS (ES): m/z = 734.2 [M+H]+。
【化43】
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（１－（４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）ブタノイル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の０℃の溶液に、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（０．３ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下０℃で１時間、次いで室温で１時間撹拌した。溶媒を高真空下で留去して、表題の化合物（８０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。LC-MS (ES): m/z = 734.2 [M+H]+。
【0124】
中間体１０Ｃ：４－（５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）－４－オキソブチル ジベンジル ホスフェート
ジベンジル （４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－５－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－４－オキソブチル）ホスフェート（８０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、２－ブロモアセトアミド（１９．５５ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０４６ｍＬ、０．３２７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃに分配した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を淡黄色の油状物として得て、これをＲＰ ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ ＯＢＤ（２５０ｘ３０）ｍｍ、５ミクロン；移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：３０ｍＬ／分）によって精製し、表題の化合物（７０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、収率８１％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.36-7.23 (m, 12H), 7.16 (br.s., 1H), 4.94-4.86 (m, 4H), 3.94-3.82 (m, 2H), 3.00-2.86 (m, 4H), 2.76-2.59 (m, 4H), 2.54 (br.s., 3H), 2.30-2.15 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.88 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.79 (br.s., 4H), 1.27 (t, J = 6.5 Hz, 6H)。LC-MS (ES): m/z = 791.8 [M+H]+。
【化44】
ジベンジル （４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－５－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－４－オキソブチル）ホスフェート（８０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、２－ブロモアセトアミド（１９．５５ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０４６ｍＬ、０．３２７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃに分配した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を淡黄色の油状物として得て、これをＲＰ ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ ＯＢＤ（２５０ｘ３０）ｍｍ、５ミクロン；移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：３０ｍＬ／分）によって精製し、表題の化合物（７０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、収率８１％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.36-7.23 (m, 12H), 7.16 (br.s., 1H), 4.94-4.86 (m, 4H), 3.94-3.82 (m, 2H), 3.00-2.86 (m, 4H), 2.76-2.59 (m, 4H), 2.54 (br.s., 3H), 2.30-2.15 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.88 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.79 (br.s., 4H), 1.27 (t, J = 6.5 Hz, 6H)。LC-MS (ES): m/z = 791.8 [M+H]+。
【0125】
実施例１０：
４－（５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）－４－オキソブチル ジベンジル ホスフェート（４０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の溶液に、１０％Ｐｄ－Ｃ（２６．９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気して、次いでＮ２ガスを通気した。反応混合物をＨ２雰囲気下で１時間撹拌し、セライトベッドを介して濾過し、ベッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空下３０℃で濃縮した。粗生成物をＲＰ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８（１５０ｘ４．６）ｍｍ、５ミクロン；移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：１．０ｍＬ／分；勾配：（時間（分）／％Ｂ）０／１０、２０／５０、２１／１００、２５／１００）によって精製し、表題の化合物（５．２３ｍｇ、８．３９μｍｏｌ、収率１６．６０％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.37 (br.s., 1H), 7.32-7.19 (m, 2H), 3.64 (br.s., 2H), 3.04 (br.s., 4H), 2.75-2.60 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.27-2.33 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.89-1.74 (m, 6H), 1.27 (t, J = 6.9 Hz, 6H)。LC-MS (ES): m/z = 609.5 [M-H]+; HPLC RTおよび純度: 方法A = 4.305 分および99.05%および方法B = 4.494 分および98.76%。
４－（５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）－４－オキソブチル ジベンジル ホスフェート（４０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の溶液に、１０％Ｐｄ－Ｃ（２６．９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気して、次いでＮ２ガスを通気した。反応混合物をＨ２雰囲気下で１時間撹拌し、セライトベッドを介して濾過し、ベッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空下３０℃で濃縮した。粗生成物をＲＰ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８（１５０ｘ４．６）ｍｍ、５ミクロン；移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：１．０ｍＬ／分；勾配：（時間（分）／％Ｂ）０／１０、２０／５０、２１／１００、２５／１００）によって精製し、表題の化合物（５．２３ｍｇ、８．３９μｍｏｌ、収率１６．６０％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.37 (br.s., 1H), 7.32-7.19 (m, 2H), 3.64 (br.s., 2H), 3.04 (br.s., 4H), 2.75-2.60 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.27-2.33 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.89-1.74 (m, 6H), 1.27 (t, J = 6.9 Hz, 6H)。LC-MS (ES): m/z = 609.5 [M-H]+; HPLC RTおよび純度: 方法A = 4.305 分および99.05%および方法B = 4.494 分および98.76%。
【0126】
実施例１１
Ｓ－（５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）－Ｌ－システイン
中間体１１Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル Ｓ－（５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－システィネート
２－（４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド（１１０ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、ＡｇＮＯ３（１６８ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１３８ｍＬ、０．９９０ｍｍｏｌ）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチル ３，３’－ジスルファンジイル（２Ｒ，２’Ｒ）－ビス（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート）（５４７ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。固形物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、橙色に着色した固形物を得た。粗製物質を逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ ＴＲＩＡＴ（１５０ｘ２０）ｍｍ；５ミクロン；移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配（時間（分）／％Ｂ）：０／５０、１４／８０）によって精製した。精製画分を真空下で濃縮し、残留物を得て、これをＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させた。得られた混合物を凍結させ、１２時間にわたり凍結乾燥させ、表題の化合物（７０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、収率３９．３％）を無色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.60 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 8.8, 4.3 Hz, 1H), 3.26-3.19 (m, 3H), 3.06 (br.s., 2H), 3.02-2.91 (m, 1H), 2.83 (dd, J = 14.6, 9.0 Hz, 1H), 2.71-2.61 (m, 4H), 2.46-2.35 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.55-1.43 (m, 18H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。LC-MS (ES): m/z = 720.4 [M+H]+; HPLC RTおよび純度: 方法A = 9.046 分および99.42%および方法B = 8.294 分および99.66%。
Ｓ－（５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）－Ｌ－システイン
【化45】
中間体１１Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル Ｓ－（５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－システィネート
【化46】
２－（４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド（１１０ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、ＡｇＮＯ３（１６８ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１３８ｍＬ、０．９９０ｍｍｏｌ）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチル ３，３’－ジスルファンジイル（２Ｒ，２’Ｒ）－ビス（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート）（５４７ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。固形物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、橙色に着色した固形物を得た。粗製物質を逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ ＴＲＩＡＴ（１５０ｘ２０）ｍｍ；５ミクロン；移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配（時間（分）／％Ｂ）：０／５０、１４／８０）によって精製した。精製画分を真空下で濃縮し、残留物を得て、これをＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させた。得られた混合物を凍結させ、１２時間にわたり凍結乾燥させ、表題の化合物（７０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、収率３９．３％）を無色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.60 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 8.8, 4.3 Hz, 1H), 3.26-3.19 (m, 3H), 3.06 (br.s., 2H), 3.02-2.91 (m, 1H), 2.83 (dd, J = 14.6, 9.0 Hz, 1H), 2.71-2.61 (m, 4H), 2.46-2.35 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.55-1.43 (m, 18H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。LC-MS (ES): m/z = 720.4 [M+H]+; HPLC RTおよび純度: 方法A = 9.046 分および99.42%および方法B = 8.294 分および99.66%。
【0127】
実施例１１：
ｔｅｒｔ－ブチル （５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－システィネート（７０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の溶液に、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（０．０７５ｍＬ、０．９７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を氷浴で１時間、次いで室温で１時間撹拌した。反応混合物を高真空ポンプ下で乾燥させ、残留物を得て、これをＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させた。得られた混合物を凍結させ、１６時間にわたり凍結乾燥させて、表題の化合物（５２．６２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、収率７７％）を無色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.61 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.19-4.10 (m, 3H), 3.80 (t, J = 13.8 Hz, 2H), 3.45-3.20 (m, 4H), 3.06-2.95 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.22 (br.s., 4H), 1.41 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。 LC-MS (ES): m/z = 564.5 [M+H]+; HPLC RTおよび純度: 方法A = 4.13 分および97.63%および方法B = 4.95 分および96.63%。
ｔｅｒｔ－ブチル （５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－システィネート（７０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の溶液に、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（０．０７５ｍＬ、０．９７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を氷浴で１時間、次いで室温で１時間撹拌した。反応混合物を高真空ポンプ下で乾燥させ、残留物を得て、これをＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させた。得られた混合物を凍結させ、１６時間にわたり凍結乾燥させて、表題の化合物（５２．６２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、収率７７％）を無色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.61 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.19-4.10 (m, 3H), 3.80 (t, J = 13.8 Hz, 2H), 3.45-3.20 (m, 4H), 3.06-2.95 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.22 (br.s., 4H), 1.41 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。 LC-MS (ES): m/z = 564.5 [M+H]+; HPLC RTおよび純度: 方法A = 4.13 分および97.63%および方法B = 4.95 分および96.63%。
【0128】
実施例１２および実施例１３
１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）－１－（（（メチル（３－（（（メチルグリシル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イウム ジトリフルオロアセテート（１２）および６－（５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－２－イル）－７，８－ジメチル－１－（（（メチル（３－（（（メチルグリシル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）オキシ）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－１－イウム トリトリフルオロアセテート
中間体１２Ａおよび１３Ａ：１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－１－（（（（３－（（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イウム クロライド（１２Ａ）および６－（５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－２－イル）－１－（（（（３－（（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－１－イウム クロライド（１３Ａ）
２－（４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド（０．１ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（６．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、（２－（（（クロロメトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ピリジン－３－イル）メチル Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシネート（０．２７１ｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０．１０１ｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６８℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ２１．２）ｍｍ ５ミクロン；移動相Ａ：０．１％ＨＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配（時間（分）／％Ｂ）：０／１０，１０／３５）によって精製した。画分を高真空下の３０℃以下で濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させ、凍結させ、１６時間にわたり凍結乾燥させて、１９０ｍｇの生成物を灰白色の固形物として得た。得られた異性体の混合物を（カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ（２５０ｘ４．６）ｍｍ、５ミクロン；％共溶媒：３０％の０．２％Ｅｔ３Ｎ／ＭｅＯＨ：ＣＨ３ＣＮ（１：１）；背圧：１００ｂａｒ；温度：３０℃）を用いて分離した。画分を３０℃以下の高真空を用いて濃縮した。残留物をそれぞれＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させ、凍結させ、１６時間にわたり凍結乾燥させて、２つの生成物を得た。
中間体１２Ａ（異性体Ａ）：生成物を灰白色の固形物として得た（５６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、収率２７．４％）。LC-MS (ES): m/z = 811.4 [M+H]+。
中間体１３Ａ（異性体Ｂ）：生成物を灰白色の固形物として得た（２４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率１１．０９％）。LC-MS (ES): m/z = 811.4 [M+H]+;
１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）－１－（（（メチル（３－（（（メチルグリシル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イウム ジトリフルオロアセテート（１２）および６－（５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－２－イル）－７，８－ジメチル－１－（（（メチル（３－（（（メチルグリシル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）オキシ）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－１－イウム トリトリフルオロアセテート
【化47】
中間体１２Ａおよび１３Ａ：１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－１－（（（（３－（（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イウム クロライド（１２Ａ）および６－（５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－２－イル）－１－（（（（３－（（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－１－イウム クロライド（１３Ａ）
【化48】
２－（４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド（０．１ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（６．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、（２－（（（クロロメトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ピリジン－３－イル）メチル Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシネート（０．２７１ｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０．１０１ｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６８℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ２１．２）ｍｍ ５ミクロン；移動相Ａ：０．１％ＨＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配（時間（分）／％Ｂ）：０／１０，１０／３５）によって精製した。画分を高真空下の３０℃以下で濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させ、凍結させ、１６時間にわたり凍結乾燥させて、１９０ｍｇの生成物を灰白色の固形物として得た。得られた異性体の混合物を（カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ（２５０ｘ４．６）ｍｍ、５ミクロン；％共溶媒：３０％の０．２％Ｅｔ３Ｎ／ＭｅＯＨ：ＣＨ３ＣＮ（１：１）；背圧：１００ｂａｒ；温度：３０℃）を用いて分離した。画分を３０℃以下の高真空を用いて濃縮した。残留物をそれぞれＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させ、凍結させ、１６時間にわたり凍結乾燥させて、２つの生成物を得た。
中間体１２Ａ（異性体Ａ）：生成物を灰白色の固形物として得た（５６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、収率２７．４％）。LC-MS (ES): m/z = 811.4 [M+H]+。
中間体１３Ａ（異性体Ｂ）：生成物を灰白色の固形物として得た（２４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率１１．０９％）。LC-MS (ES): m/z = 811.4 [M+H]+;
【0129】
実施例１２：
１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－１－（（（（３－（（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イウム クロライド（５０．０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を同温度で３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗製化合物をＥｔ２Ｏでトリチュレートした。得られた固形物をＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏの混合物中に溶解させ、凍結させ、１６時間にわたり凍結乾燥させて、表題の化合物（２８ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、収率４８．０％）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 (br.s., 2H), 8.33 (s, 1H), 8.00 (br.s., 1H), 7.58 (br.s., 1H), 7.45 (br.s., 1H), 7.32-7.20 (m, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12-7.00 (m, J = 8.6 Hz, 1H), 6.30-5.60 (m, 2H), 5.40-5.20 (m, 2H), 4.40-4.10 (m, 4H), 3.99-3.80 (m, 2H), 3.78-3.70 (m, 2H), 3.64-3.45 (m, 3H), 3.20-3.00 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.68 (br.s., 3H), 2.37 (br.s., 2H), 2.20-1.93 (m, 5H), 1.35-1.22 (m, 6H)。LC-MS (ES): m/z = 711.2 [M+H]+。 HPLC RTおよび純度: 方法A = 3.901 分および97.89%および方法B = 6.590 分および95.44%。
１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－１－（（（（３－（（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イウム クロライド（５０．０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を同温度で３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗製化合物をＥｔ２Ｏでトリチュレートした。得られた固形物をＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏの混合物中に溶解させ、凍結させ、１６時間にわたり凍結乾燥させて、表題の化合物（２８ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、収率４８．０％）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 (br.s., 2H), 8.33 (s, 1H), 8.00 (br.s., 1H), 7.58 (br.s., 1H), 7.45 (br.s., 1H), 7.32-7.20 (m, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12-7.00 (m, J = 8.6 Hz, 1H), 6.30-5.60 (m, 2H), 5.40-5.20 (m, 2H), 4.40-4.10 (m, 4H), 3.99-3.80 (m, 2H), 3.78-3.70 (m, 2H), 3.64-3.45 (m, 3H), 3.20-3.00 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.68 (br.s., 3H), 2.37 (br.s., 2H), 2.20-1.93 (m, 5H), 1.35-1.22 (m, 6H)。LC-MS (ES): m/z = 711.2 [M+H]+。 HPLC RTおよび純度: 方法A = 3.901 分および97.89%および方法B = 6.590 分および95.44%。
【0130】
実施例１３：
６－（５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－２－イル）－１－（（（（３－（（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－１－イウム（２０．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（０．２ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を同温度で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗製化合物をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、固形物をＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏの混合物に溶解させ、次いで凍結させ、１６時間凍結乾燥し、生成物を淡黄色の固形物として得た。粗製化合物を、逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｉｎｅｒｓｉｌ ＯＤＳ Ｃ１８（２５０ｘ４．６ｍｍ）、５ミクロン；移動相－Ａ：０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ；移動相－Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：１．０ｍｌ／分；勾配（時間（分）／％Ｂ）：０／２０、２／２５、２０／３５、２１／２０）を用いて精製した。画分を３０℃の高真空を用いて濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏの混合物中に溶解させ、次いで凍結させ、１６時間にわたり凍結乾燥させて、表題の化合物（９．４ｍｇ、９．５１μｍｏｌ、収率３８．６％）を褐色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.68-8.54 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.11-8.14 (m, 1H), 7.68-7.73 (m, 1H), 7.60 (br.s., 1H), 7.37 (br.s., 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 6.10-5.50 (m, 2H), 5.40-5.25 (m, 2H), 4.55-4.36 (m, 1H), 4.23 (br.s., 1H), 4.11 (br.s., 2H), 3.90 (br.s., 2H), 3.74 (br.s., 1H), 3.63-3.45 (m, 4H), 3.08-2.96 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.38-2.15 (m, 7H), 1.41 (d, J=7.0 Hz, 6H)。LC-MS (ES): m/z = 711.4 [M+H]+; HPLC RTおよび純度: 方法A = 4.822分および95.69%および方法B = 5.774 分および95.25%。
６－（５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－２－イル）－１－（（（（３－（（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－１－イウム（２０．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（０．２ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を同温度で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗製化合物をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、固形物をＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏの混合物に溶解させ、次いで凍結させ、１６時間凍結乾燥し、生成物を淡黄色の固形物として得た。粗製化合物を、逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｉｎｅｒｓｉｌ ＯＤＳ Ｃ１８（２５０ｘ４．６ｍｍ）、５ミクロン；移動相－Ａ：０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ；移動相－Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：１．０ｍｌ／分；勾配（時間（分）／％Ｂ）：０／２０、２／２５、２０／３５、２１／２０）を用いて精製した。画分を３０℃の高真空を用いて濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏの混合物中に溶解させ、次いで凍結させ、１６時間にわたり凍結乾燥させて、表題の化合物（９．４ｍｇ、９．５１μｍｏｌ、収率３８．６％）を褐色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.68-8.54 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.11-8.14 (m, 1H), 7.68-7.73 (m, 1H), 7.60 (br.s., 1H), 7.37 (br.s., 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 6.10-5.50 (m, 2H), 5.40-5.25 (m, 2H), 4.55-4.36 (m, 1H), 4.23 (br.s., 1H), 4.11 (br.s., 2H), 3.90 (br.s., 2H), 3.74 (br.s., 1H), 3.63-3.45 (m, 4H), 3.08-2.96 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.38-2.15 (m, 7H), 1.41 (d, J=7.0 Hz, 6H)。LC-MS (ES): m/z = 711.4 [M+H]+; HPLC RTおよび純度: 方法A = 4.822分および95.69%および方法B = 5.774 分および95.25%。
【0131】
実施例１４
１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）－１－（１－（（メチル（３－（（（メチルグリシル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－イウム ジトリフルオロアセテート
中間体１４Ａ：１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－１－（１－（（（３－（（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチル）－４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イウム クロライド
ＮａＩ（０．２０２ｇ、１．３５０ｍｍｏｌ）を、２－（４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド（０．１ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）および（２－（（（１－クロロエトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ピリジン－３－イル）メチル Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシネート（０．５６１ｇ、１．３５０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（６．０ｍＬ）中の撹拌溶液に加えた。反応混合物を６８℃に加熱し、同温度で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６）ｍｍ ５ミクロン；移動相Ａ：０．１％ＨＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２．０ｍＬ／分；勾配（時間（分）／％Ｂ）：０／１０、２０／７０、２１／１００、２５／１００）を用いて精製した。画分を３０℃の高真空を用いて濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させ、凍結させ、１６時間にわたり凍結乾燥させて、表題の化合物（１６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率７．９３％）を灰白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17-11.09 (br.s., 1H), 10.14-9.73 (s, 1H), 9.36 (br.s., 1H), 8.49 (s, 2H), 7.99-7.91 (m, 1H), 7.60-7.09 (m, 6H), 5.25-5.12 (br.s., 2H), 4.02 (br.s., 2H), 3.16 (br.s., 2H), 2.95-2.85 (m, 10H), 2.38 (br.s., 6H), 2.25-2.11 (m, 2H), 1.93-1.73 (m, 7H), 1.45-1.19 (m, 15H)。LC-MS (ES): m/z = 825.4 [M+H]+。
１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）－１－（１－（（メチル（３－（（（メチルグリシル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－イウム ジトリフルオロアセテート
【化49】
中間体１４Ａ：１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－１－（１－（（（３－（（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチル）－４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イウム クロライド
【化50】
ＮａＩ（０．２０２ｇ、１．３５０ｍｍｏｌ）を、２－（４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド（０．１ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）および（２－（（（１－クロロエトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ピリジン－３－イル）メチル Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシネート（０．５６１ｇ、１．３５０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（６．０ｍＬ）中の撹拌溶液に加えた。反応混合物を６８℃に加熱し、同温度で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｘ４．６）ｍｍ ５ミクロン；移動相Ａ：０．１％ＨＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２．０ｍＬ／分；勾配（時間（分）／％Ｂ）：０／１０、２０／７０、２１／１００、２５／１００）を用いて精製した。画分を３０℃の高真空を用いて濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させ、凍結させ、１６時間にわたり凍結乾燥させて、表題の化合物（１６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率７．９３％）を灰白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17-11.09 (br.s., 1H), 10.14-9.73 (s, 1H), 9.36 (br.s., 1H), 8.49 (s, 2H), 7.99-7.91 (m, 1H), 7.60-7.09 (m, 6H), 5.25-5.12 (br.s., 2H), 4.02 (br.s., 2H), 3.16 (br.s., 2H), 2.95-2.85 (m, 10H), 2.38 (br.s., 6H), 2.25-2.11 (m, 2H), 1.93-1.73 (m, 7H), 1.45-1.19 (m, 15H)。LC-MS (ES): m/z = 825.4 [M+H]+。
【0132】
実施例１４：
１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－１－（１－（（（３－（（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチル）－４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イウム クロライド（１４．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（０．１ｍＬ、１．２９８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を同温度で４５分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製化合物をＥｔ２Ｏでトリチュレートした。沈殿した固形物をＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させ、次いで凍結させ、１６時間にわたり凍結乾燥させて、表題の化合物（１２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率７９％）を灰白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 9.89-9.39 (m, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.54-8.48 (m, 1H), 8.12-8.04 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (br.s., 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19-7.15 (m, 1H), 5.43 (br.s., 1H), 5.31 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.18-4.06 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.79-3.77 (m, 2H), 3.45 (br.s., 2H), 3.31-3.20 (m, 3H), 3.04-2.88 (m, 5H), 2.79 (br.s., 3H), 2.48 (br.s., 3H), 2.24-2.19 (m, 5H), 1.94 (br.s., 2H), 1.50-1.36 (m, 6H)。LC-MS (ES): m/z = 725.4 [M+H]+。HPLC RTおよび純度: 方法A = 4.473 分および94.36%および方法B = 9.070 分および94.19%。
１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－１－（１－（（（３－（（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチル）－４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イウム クロライド（１４．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（０．１ｍＬ、１．２９８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を同温度で４５分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製化合物をＥｔ２Ｏでトリチュレートした。沈殿した固形物をＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させ、次いで凍結させ、１６時間にわたり凍結乾燥させて、表題の化合物（１２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率７９％）を灰白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 9.89-9.39 (m, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.54-8.48 (m, 1H), 8.12-8.04 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (br.s., 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19-7.15 (m, 1H), 5.43 (br.s., 1H), 5.31 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.18-4.06 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.79-3.77 (m, 2H), 3.45 (br.s., 2H), 3.31-3.20 (m, 3H), 3.04-2.88 (m, 5H), 2.79 (br.s., 3H), 2.48 (br.s., 3H), 2.24-2.19 (m, 5H), 1.94 (br.s., 2H), 1.50-1.36 (m, 6H)。LC-MS (ES): m/z = 725.4 [M+H]+。HPLC RTおよび純度: 方法A = 4.473 分および94.36%および方法B = 9.070 分および94.19%。
【0133】
実施例１５
（（１－アミノシクロプロパン－１－カルボニル）オキシ）メチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート トリフルオロアセテート
中間体１５：クロロメチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート
２－（４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド（２００ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）および水素化ナトリウム（５４．０ｍｇ、１．３５０ｍｍｏｌ）中の溶液に、クロロメチルクロロホルメート（０．０６０ｍＬ、０．６７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＮ２下、０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。溶液をＨ２Ｏ（２ｘ２０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して（＜４０℃）、無色の液状物を得た。粗生成物をＲＰ ＨＰＬＣによって精製した。ＨＰＬＣ画分を真空下で濃縮し、残留物を得て、これをＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させた。得られた混合物を凍結させ、１２時間にわたり凍結乾燥させて、表題の化合物（１５０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ、収率６２．１％）を無色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.60 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.16-3.08 (m, 4H), 2.88 (dt, J = 14.1, 7.0 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.47-2.36 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.03-1.91 (m, 4H), 1.38 (dd, J = 8.5, 7.0 Hz, 6H)。LC-MS (ES): m/z = 537.2 [M+H]+。
（（１－アミノシクロプロパン－１－カルボニル）オキシ）メチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート トリフルオロアセテート
【化51】
中間体１５：クロロメチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート
【化52】
２－（４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド（２００ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）および水素化ナトリウム（５４．０ｍｇ、１．３５０ｍｍｏｌ）中の溶液に、クロロメチルクロロホルメート（０．０６０ｍＬ、０．６７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＮ２下、０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。溶液をＨ２Ｏ（２ｘ２０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して（＜４０℃）、無色の液状物を得た。粗生成物をＲＰ ＨＰＬＣによって精製した。ＨＰＬＣ画分を真空下で濃縮し、残留物を得て、これをＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させた。得られた混合物を凍結させ、１２時間にわたり凍結乾燥させて、表題の化合物（１５０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ、収率６２．１％）を無色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.60 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.16-3.08 (m, 4H), 2.88 (dt, J = 14.1, 7.0 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.47-2.36 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.03-1.91 (m, 4H), 1.38 (dd, J = 8.5, 7.0 Hz, 6H)。LC-MS (ES): m/z = 537.2 [M+H]+。
【0134】
中間体１５Ｂ：（（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロパン－１－カルボニル）オキシ）メチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート
クロロメチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）および１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロパン－１－カルボン酸（２６．２ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液に、ＫＩ（２１．６４ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水を加えて均一な溶液を作り、これをＲＰ ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ ＴＲＡＩＲＴ（１５０ｘ２０ｍｍ）、５ミクロン；移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配（時間（分）／％Ｂ）：０／２０、２／４０、１５／８０、１７／１００）によって直接精製した。精製後、画分を減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ中に溶解させ、混合物を凍結乾燥に付し、表題の化合物（３０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、収率３２．８％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.57 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.72-5.62 (m, 2H), 3.20-3.11 (m, 4H), 2.88-2.69 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.45 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.06-1.91 (m, 4H), 1.43-1.33 (m, 15H), 1.26 (br.s., 2H), 1.09 (d, J = 3.5 Hz, 2H)。LC-MS (ES): m/z = 702.4 [M+H]+。
【化53】
クロロメチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）および１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロパン－１－カルボン酸（２６．２ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液に、ＫＩ（２１．６４ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水を加えて均一な溶液を作り、これをＲＰ ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ ＴＲＡＩＲＴ（１５０ｘ２０ｍｍ）、５ミクロン；移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配（時間（分）／％Ｂ）：０／２０、２／４０、１５／８０、１７／１００）によって直接精製した。精製後、画分を減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ中に溶解させ、混合物を凍結乾燥に付し、表題の化合物（３０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、収率３２．８％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.57 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.72-5.62 (m, 2H), 3.20-3.11 (m, 4H), 2.88-2.69 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.45 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.06-1.91 (m, 4H), 1.43-1.33 (m, 15H), 1.26 (br.s., 2H), 1.09 (d, J = 3.5 Hz, 2H)。LC-MS (ES): m/z = 702.4 [M+H]+。
【0135】
実施例１５：
（（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロパン－１－カルボニル）オキシ）メチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の溶液に、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（０．２ｍＬ、０．５７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を氷浴で１時間、次いで室温で１時間撹拌した。粗製反応混合物を高真空下で濃縮し、残留物を得た。残留物をＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させた。得られた混合物を凍結させ、２日にわたり凍結乾燥させ、表題の化合物（１５．７６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率７２．６％）を無色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.56 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.81-3.78 (m, 2H), 3.31-3.25 (m, 2H), 3.10 (br.s., 1H), 2.87 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.27-2.16 (m, 7H), 1.51-1.44 (m, 2H), 1.41-1.33 (m, 8H)。LC-MS (ES): m/z = 602.3 [M+H]+。 HPLC RTおよび純度: 方法A = 5.03 分および95.04%および方法B = 9.03 分および94.19%。
（（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロパン－１－カルボニル）オキシ）メチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の溶液に、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（０．２ｍＬ、０．５７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を氷浴で１時間、次いで室温で１時間撹拌した。粗製反応混合物を高真空下で濃縮し、残留物を得た。残留物をＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させた。得られた混合物を凍結させ、２日にわたり凍結乾燥させ、表題の化合物（１５．７６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率７２．６％）を無色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.56 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.81-3.78 (m, 2H), 3.31-3.25 (m, 2H), 3.10 (br.s., 1H), 2.87 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.27-2.16 (m, 7H), 1.51-1.44 (m, 2H), 1.41-1.33 (m, 8H)。LC-MS (ES): m/z = 602.3 [M+H]+。 HPLC RTおよび純度: 方法A = 5.03 分および95.04%および方法B = 9.03 分および94.19%。
【0136】
実施例１６
（ホスホノオキシ）メチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート
中間体１６Ａ：（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリル）オキシ）メチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート
クロロメチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム ジ－ｔｅｒｔ－ブチル ホスフェート（２０２ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）およびＫＩ（３７．１ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水を反応混合物に加え、均一な溶液を得て、これをＲＰ ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｘ１９）ｍｍ；５ミクロン；移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ：ＩＰＡ（７０：３０）；流速：２０ｍＬ／分；勾配：０／３０、１５／６０）によって精製した。精製後、画分を減圧下で濃縮し、残留物をＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ中に溶解させた。混合物を凍結乾燥に付し、表題の化合物（２５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率１５．７４％）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.55-8.52 (m, 1H), 8.42-8.38 (m, 1H), 8.36-8.25 (m, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.36 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.66 (dd, J = 13.3, 3.3 Hz, 2H), 3.72 (br.s., 1H), 3.50 (br.s., 2H), 2.88 (td, J = 7.0, 4.0 Hz, 4H), 2.75-2.71 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.12 (br.s., 2H), 2.06 (br.s., 2H), 1.46-1.30 (m, 24H)。LC-MS (ES): m/z = 711.2 [M+H]+。
（ホスホノオキシ）メチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート
【化54】
中間体１６Ａ：（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリル）オキシ）メチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート
【化55】
クロロメチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム ジ－ｔｅｒｔ－ブチル ホスフェート（２０２ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）およびＫＩ（３７．１ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水を反応混合物に加え、均一な溶液を得て、これをＲＰ ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｘ１９）ｍｍ；５ミクロン；移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ：ＩＰＡ（７０：３０）；流速：２０ｍＬ／分；勾配：０／３０、１５／６０）によって精製した。精製後、画分を減圧下で濃縮し、残留物をＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ中に溶解させた。混合物を凍結乾燥に付し、表題の化合物（２５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率１５．７４％）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.55-8.52 (m, 1H), 8.42-8.38 (m, 1H), 8.36-8.25 (m, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.36 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.66 (dd, J = 13.3, 3.3 Hz, 2H), 3.72 (br.s., 1H), 3.50 (br.s., 2H), 2.88 (td, J = 7.0, 4.0 Hz, 4H), 2.75-2.71 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.12 (br.s., 2H), 2.06 (br.s., 2H), 1.46-1.30 (m, 24H)。LC-MS (ES): m/z = 711.2 [M+H]+。
【0137】
実施例１６：
（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリル）オキシ）メチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の溶液に、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（０．２５ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗製反応混合物を高真空ポンプ下で濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させた。得られた混合物を凍結させ、２日にわたり凍結乾燥させて、表題の化合物（１４．４２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、収率５５．２％）を無色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.62 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.64 (ddd, J = 18.7, 13.7, 5.3 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.81-3.78 (m, 2H), 3.30-3.28 (m, 2H), 3.11-3.05 (m, 1H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.31-2.21 (m, 7H), 1.38 (dd, J = 9.0, 7.0 Hz, 6H)。LC-MS (ES): m/z = 599.0 [M+H]+。 HPLC RTおよび純度: 方法A = 7.77 分および95.94%および方法B = 9.14 分および95.65%。
（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリル）オキシ）メチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の溶液に、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（０．２５ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗製反応混合物を高真空ポンプ下で濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させた。得られた混合物を凍結させ、２日にわたり凍結乾燥させて、表題の化合物（１４．４２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、収率５５．２％）を無色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.62 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.64 (ddd, J = 18.7, 13.7, 5.3 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.81-3.78 (m, 2H), 3.30-3.28 (m, 2H), 3.11-3.05 (m, 1H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.31-2.21 (m, 7H), 1.38 (dd, J = 9.0, 7.0 Hz, 6H)。LC-MS (ES): m/z = 599.0 [M+H]+。 HPLC RTおよび純度: 方法A = 7.77 分および95.94%および方法B = 9.14 分および95.65%。
【0138】
実施例１７
（５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）ホスホン酸
中間体１７Ａ：ビス（２－（トリメチルシリル）エチル） （５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）ホスホネート
２－（４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド（０．２ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、１Ｈ－テトラゾール（ＣＨ３ＣＮ中の４％溶液）（１．３００ｍＬ、０．５９４ｍｍｏｌ）およびビス（２－（トリメチルシリル）エチル）ジイソプロピルホスホロアミダイト（０．５ｍＬ、１．２１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却した。Ｈ２Ｏ２水溶液（０．２ｍＬ、１．９４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を同温度で１０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、無色の油状物を得た。粗生成物を、ＲＰ ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｘ１９）ｍｍ；５ミクロン；移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：１８ｍＬ／分；勾配（時間（分）／％Ｂ）：０／５０、２／５０、１５／８０）によって精製した。画分を３０℃の高真空を用いて濃縮した。残留物を、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させ、凍結させ、１２時間にわたり凍結乾燥させ、表題の化合物（１７３ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ、収率５２．０％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99-10.94 (m, 1H), 8.74 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.60-7.52 (m, 1H), 7.35-7.23 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.20-4.07 (m, 3H), 3.86-3.76 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 3.02-2.83 (m, 3H), 2.64-2.56 (m, 4H), 2.39-2.26 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.08 (br.s., 1H), 2.00 (br.s., 1H), 1.81 (br.s., 3H), 1.38-1.28 (m, 6H), 1.26-1.10 (m, 1H), 1.10-0.98 (m, 3H), 0.93 (br.s., 1H), 0.08-0.02 (m, 18H)。LC-MS (ES): m/z = 725.5 [M+H]+。
（５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）ホスホン酸
【化56】
中間体１７Ａ：ビス（２－（トリメチルシリル）エチル） （５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）ホスホネート
【化57】
２－（４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド（０．２ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、１Ｈ－テトラゾール（ＣＨ３ＣＮ中の４％溶液）（１．３００ｍＬ、０．５９４ｍｍｏｌ）およびビス（２－（トリメチルシリル）エチル）ジイソプロピルホスホロアミダイト（０．５ｍＬ、１．２１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却した。Ｈ２Ｏ２水溶液（０．２ｍＬ、１．９４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を同温度で１０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、無色の油状物を得た。粗生成物を、ＲＰ ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｘ１９）ｍｍ；５ミクロン；移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：１８ｍＬ／分；勾配（時間（分）／％Ｂ）：０／５０、２／５０、１５／８０）によって精製した。画分を３０℃の高真空を用いて濃縮した。残留物を、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させ、凍結させ、１２時間にわたり凍結乾燥させ、表題の化合物（１７３ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ、収率５２．０％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99-10.94 (m, 1H), 8.74 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.60-7.52 (m, 1H), 7.35-7.23 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.20-4.07 (m, 3H), 3.86-3.76 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 3.02-2.83 (m, 3H), 2.64-2.56 (m, 4H), 2.39-2.26 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.08 (br.s., 1H), 2.00 (br.s., 1H), 1.81 (br.s., 3H), 1.38-1.28 (m, 6H), 1.26-1.10 (m, 1H), 1.10-0.98 (m, 3H), 0.93 (br.s., 1H), 0.08-0.02 (m, 18H)。LC-MS (ES): m/z = 725.5 [M+H]+。
【0139】
実施例１７：
ビス（２－（トリメチルシリル）エチル） （５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）ホスホネート（１００ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の撹拌溶液に０℃で、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで室温に昇温させ、１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、３０℃で溶媒を留去した。残留物を、ＲＰ ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ フェニル（２５０ｘ１９ｍｍ）、５ミクロン；移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ ｐＨ－９．５；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：１６ｍＬ／分；勾配（時間（分）／％Ｂ）：０／２０、２／２０、９／３５）を用いて精製した。画分を３０℃で高真空を用いて濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させ、凍結させ、１２時間にわたり凍結乾燥させ、表題の化合物（４５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、収率５９．１％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.60 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.22 (br.s., 1H), 3.65 (br.s., 1H), 3.43 (br.s., 2H), 3.25-3.18 (m, 1H), 3.04-2.93 (m, 2H), 2.76 (br.s., 1H), 2.66 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.12 (br.s., 4H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。LC-MS (ES): m/z = 525.3 [M+H]+; HPLC RTおよび純度: 方法A = 6.636 分および95.01%および方法B = 8.004 分および95.29%。
ビス（２－（トリメチルシリル）エチル） （５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）ホスホネート（１００ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の撹拌溶液に０℃で、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで室温に昇温させ、１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、３０℃で溶媒を留去した。残留物を、ＲＰ ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ フェニル（２５０ｘ１９ｍｍ）、５ミクロン；移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ ｐＨ－９．５；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：１６ｍＬ／分；勾配（時間（分）／％Ｂ）：０／２０、２／２０、９／３５）を用いて精製した。画分を３０℃で高真空を用いて濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させ、凍結させ、１２時間にわたり凍結乾燥させ、表題の化合物（４５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、収率５９．１％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.60 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.22 (br.s., 1H), 3.65 (br.s., 1H), 3.43 (br.s., 2H), 3.25-3.18 (m, 1H), 3.04-2.93 (m, 2H), 2.76 (br.s., 1H), 2.66 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.12 (br.s., 4H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。LC-MS (ES): m/z = 525.3 [M+H]+; HPLC RTおよび純度: 方法A = 6.636 分および95.01%および方法B = 8.004 分および95.29%。
【0140】
実施例１８
（５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）ホスホネート
中間体１８Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（１－（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．７５ｇ、１．５３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（０．１５４ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物に、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のテトラベンジル ジホスフェート（３．３１ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を同温度で１時間撹拌し、氷冷Ｈ２Ｏでクエンチし、次いでＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物を得た。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ ＴＲＩＡＲＴ Ｃ１８（１５０ｘ４．６）ｍｍ、５ミクロン；移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：１．０ｍＬ／分；勾配（時間（分）／％Ｂ：０／３０、３／６０、１５／１００、２０／１００、２１／３０）を用いて精製した。画分を３０℃以下の高真空を用いて濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、表題の化合物（０．５２ｇ、０．６６７ｍｍｏｌ、収率４３．４％）を灰白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.34-7.15 (m, 9H), 7.10-7.02 (m, 2H), 5.15-4.94 (m, 2H), 4.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.95-2.75 (m, 3H), 2.71-2.59 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.82-1.85 (m, 2H), 1.69-1.55 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.25 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 6H)。LC-MS (ES): m/z = 748.4 [M+H]+。
（５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）ホスホネート
【化58】
中間体１８Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（１－（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
【化59】
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．７５ｇ、１．５３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（０．１５４ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物に、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のテトラベンジル ジホスフェート（３．３１ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を同温度で１時間撹拌し、氷冷Ｈ２Ｏでクエンチし、次いでＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物を得た。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ ＴＲＩＡＲＴ Ｃ１８（１５０ｘ４．６）ｍｍ、５ミクロン；移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：１．０ｍＬ／分；勾配（時間（分）／％Ｂ：０／３０、３／６０、１５／１００、２０／１００、２１／３０）を用いて精製した。画分を３０℃以下の高真空を用いて濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、表題の化合物（０．５２ｇ、０．６６７ｍｍｏｌ、収率４３．４％）を灰白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.34-7.15 (m, 9H), 7.10-7.02 (m, 2H), 5.15-4.94 (m, 2H), 4.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.95-2.75 (m, 3H), 2.71-2.59 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.82-1.85 (m, 2H), 1.69-1.55 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.25 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 6H)。LC-MS (ES): m/z = 748.4 [M+H]+。
【0141】
中間体１８Ｂ：ジベンジル （５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）ホスホネート
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（１－（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５１０ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（０．６ｍＬ、７．７９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を同温度で２．５時間撹拌した。反応混合物を同温度で２．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔ２Ｏで共蒸留して、表題の化合物（１．０１ｇ）を淡褐色の油状物として得た。LC-MS (ES): m/z = 648.2 [M+H]+。上記の粗生成物のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．５４９ｍＬ、３．９４ｍｍｏｌ）および２－ブロモアセトアミド（０．２３５ｇ、１．７０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、表題の化合物（０．６ｇ、０．８５１ｍｍｏｌ、収率６４．８％）を淡褐色の油状物として得た。LC-MS (ES): m/z = 705.6 [M+H]+。
【化60】
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（１－（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５１０ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（０．６ｍＬ、７．７９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を同温度で２．５時間撹拌した。反応混合物を同温度で２．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔ２Ｏで共蒸留して、表題の化合物（１．０１ｇ）を淡褐色の油状物として得た。LC-MS (ES): m/z = 648.2 [M+H]+。上記の粗生成物のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．５４９ｍＬ、３．９４ｍｍｏｌ）および２－ブロモアセトアミド（０．２３５ｇ、１．７０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、表題の化合物（０．６ｇ、０．８５１ｍｍｏｌ、収率６４．８％）を淡褐色の油状物として得た。LC-MS (ES): m/z = 705.6 [M+H]+。
【0142】
実施例１８：
ジベンジル （５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）ホスホネート（５８０．０ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）のエタノール（５．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドを介して濾過し、ＭｅＯＨおよびＨ２Ｏ（１：１）の混合物で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗製物質を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ ＴＲＩＡＴ（１５０ｘ２０）ｍｍ、５ミクロン；移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、ｐＨ：９．５ 移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配（時間（分）／％Ｂ）：０／１０、１３／３５）を用いて精製した。画分を凍結乾燥などのために保持し、表題の化合物（６．０ｍｇ、１０．３１μｍｏｌ、収率１．２５％）を灰白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.53 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.74-3.77 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 2H), 3.00 (br.s., 1H), 2.77 (dt, J = 14.2, 7.2 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.23-2.13 (m, 4H), 1.35 (dd, J = 7.0, 4.5 Hz, 6H)。LC-MS (ES): m/z = 525.4 [M+H]+; HPLC RTおよび純度: 方法A = 5.901 分および96.09%および方法B = 5.794 分および96.02%。
ジベンジル （５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）ホスホネート（５８０．０ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）のエタノール（５．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドを介して濾過し、ＭｅＯＨおよびＨ２Ｏ（１：１）の混合物で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗製物質を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ ＴＲＩＡＴ（１５０ｘ２０）ｍｍ、５ミクロン；移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、ｐＨ：９．５ 移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配（時間（分）／％Ｂ）：０／１０、１３／３５）を用いて精製した。画分を凍結乾燥などのために保持し、表題の化合物（６．０ｍｇ、１０．３１μｍｏｌ、収率１．２５％）を灰白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.53 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.74-3.77 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 2H), 3.00 (br.s., 1H), 2.77 (dt, J = 14.2, 7.2 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.23-2.13 (m, 4H), 1.35 (dd, J = 7.0, 4.5 Hz, 6H)。LC-MS (ES): m/z = 525.4 [M+H]+; HPLC RTおよび純度: 方法A = 5.901 分および96.09%および方法B = 5.794 分および96.02%。
【0143】
実施例１９
（ホスホノオキシ）メチル （２－（５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメート
中間体１９Ａ：（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）メチル （２－（５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメート
２－（４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１－（メチルグリシル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド（０．２７５ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）および（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）メチル クロロホルメート（０．７２３ｇ、０．８００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（１．８６３ｍＬ、１０．６７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃに分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、粗生成物を淡黄色の油状物として得た。粗生成物をＲＰ ＨＰＬＣを用いて精製した。画分を３０℃の高真空を用いて濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させ、凍結させ、１２時間にわたり凍結乾燥させて、表題の化合物（０．０６０ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、収率１２．８１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89-8.85 (m, 1H), 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.5, 7.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.37-7.23 (m, 11H), 7.19 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 2H), 5.61-5.43 (m, 2H), 5.03 (dd, J = 7.8, 5.8 Hz, 2H), 4.98-4.93 (m, 1H), 4.91 (dd, J = 8.0, 4.5 Hz, 1H), 4.16-4.06 (m, 1H), 4.03-3.93 (m, 1H), 2.96 (br.s., 3H), 2.73 (s, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.72-2.62 (m, 2H), 2.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.23 (br.s., 2H), 2.14-2.03 (m, 4H), 1.92 (s, 1H), 1.82 (br.s., 3H), 1.36-1.22 (m, 6H)。 LC-MS (ES): m/z = 850.2 [M+H]+。
（ホスホノオキシ）メチル （２－（５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメート
【化61】
中間体１９Ａ：（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）メチル （２－（５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメート
【化62】
２－（４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１－（メチルグリシル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド（０．２７５ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）および（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）メチル クロロホルメート（０．７２３ｇ、０．８００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（１．８６３ｍＬ、１０．６７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃに分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、粗生成物を淡黄色の油状物として得た。粗生成物をＲＰ ＨＰＬＣを用いて精製した。画分を３０℃の高真空を用いて濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させ、凍結させ、１２時間にわたり凍結乾燥させて、表題の化合物（０．０６０ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、収率１２．８１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89-8.85 (m, 1H), 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.5, 7.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.37-7.23 (m, 11H), 7.19 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 2H), 5.61-5.43 (m, 2H), 5.03 (dd, J = 7.8, 5.8 Hz, 2H), 4.98-4.93 (m, 1H), 4.91 (dd, J = 8.0, 4.5 Hz, 1H), 4.16-4.06 (m, 1H), 4.03-3.93 (m, 1H), 2.96 (br.s., 3H), 2.73 (s, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.72-2.62 (m, 2H), 2.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.23 (br.s., 2H), 2.14-2.03 (m, 4H), 1.92 (s, 1H), 1.82 (br.s., 3H), 1.36-1.22 (m, 6H)。 LC-MS (ES): m/z = 850.2 [M+H]+。
【0144】
実施例１９：
（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）メチル （２－（５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメート（０．０５０ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（０．２２７ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）およびアニソール（０．１６１ｍＬ、１．４７１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物の溶媒を真空下３０℃で濃縮し、褐色のゴム状物質を得た。残留物をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、デカントした。沈殿した固形物を真空下で乾燥した。固形物をＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させ、凍結させ、１２時間にわたり凍結乾燥させて、粗生成物を淡褐色の固形物として得た。粗生成物をＲＰ ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ１９）ｍｍ；５ミクロン；移動相Ａ：０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配（時間（分）／％Ｂ）：０／１０、２／１０、６／３０）を用いて精製した。画分を３０℃の高真空を用いて濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させ、凍結させ、１２時間にわたり凍結乾燥させて、表題の化合物（０．０２８ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率５８．６％）を灰白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (br.s., 1H), 8.85-8.89 (m, 1H), 8.54-8.50 (m, 1H), 8.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.45-5.28 (m, 2H), 4.22-4.06 (m, 2H), 4.03-3.93 (m, 2H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.30-3.10 (m, 2H), 3.05-2.90 (m, 1H), 2.84-2.79 (m, 3H), 2.70-2.59 (m, 4H), 2.22-1.97 (m, 7H), 1.36-1.23 (m, 6H)。 LC-MS (ES): m/z = 670.2 [M+H]+; HPLC RTおよび純度: 方法C = 4.466 分および96.47%および方法D = 7.144 分および98.68%。
（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）メチル （２－（５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメート（０．０５０ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（０．２２７ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）およびアニソール（０．１６１ｍＬ、１．４７１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物の溶媒を真空下３０℃で濃縮し、褐色のゴム状物質を得た。残留物をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、デカントした。沈殿した固形物を真空下で乾燥した。固形物をＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させ、凍結させ、１２時間にわたり凍結乾燥させて、粗生成物を淡褐色の固形物として得た。粗生成物をＲＰ ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ１９）ｍｍ；５ミクロン；移動相Ａ：０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配（時間（分）／％Ｂ）：０／１０、２／１０、６／３０）を用いて精製した。画分を３０℃の高真空を用いて濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させ、凍結させ、１２時間にわたり凍結乾燥させて、表題の化合物（０．０２８ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率５８．６％）を灰白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (br.s., 1H), 8.85-8.89 (m, 1H), 8.54-8.50 (m, 1H), 8.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.45-5.28 (m, 2H), 4.22-4.06 (m, 2H), 4.03-3.93 (m, 2H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.30-3.10 (m, 2H), 3.05-2.90 (m, 1H), 2.84-2.79 (m, 3H), 2.70-2.59 (m, 4H), 2.22-1.97 (m, 7H), 1.36-1.23 (m, 6H)。 LC-MS (ES): m/z = 670.2 [M+H]+; HPLC RTおよび純度: 方法C = 4.466 分および96.47%および方法D = 7.144 分および98.68%。
【0145】
実施例２０および２１
１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）－１－（（（メチル（２－（ホスホノオキシ）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イウム トリフルオロアセテート（２０）および６－（５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－２－イル）－７，８－ジメチル－１－（（（メチル（２－（ホスホノオキシ）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－１－イウム トリフルオロアセテート（２１）
２－（４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド（５００ｍｇ、１．１２５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中の溶液に、クロロメチル （２－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメート（１６８４ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、およびＴＢＡＩ（１４５４ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をシリンジフィルターを介して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。有機層を濃縮して、粗生成物を淡黄色の油状物として得て、これを逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ１９）ｍｍ；５ミクロン；移動相Ａ：０．１％ＨＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ 移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：０／１０、２０／５０によって精製して、６０ｍｇの２つの化合物の混合物を得た[LC-MS (ES): m/z = 746.5 [M+H]+ および LC-MS (ES): m/z = 836.6 [M+H]+]。
１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）－１－（（（メチル（２－（ホスホノオキシ）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イウム トリフルオロアセテート（２０）および６－（５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－２－イル）－７，８－ジメチル－１－（（（メチル（２－（ホスホノオキシ）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－１－イウム トリフルオロアセテート（２１）
【化63】
２－（４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド（５００ｍｇ、１．１２５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中の溶液に、クロロメチル （２－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメート（１６８４ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、およびＴＢＡＩ（１４５４ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をシリンジフィルターを介して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。有機層を濃縮して、粗生成物を淡黄色の油状物として得て、これを逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８（１５０ｘ１９）ｍｍ；５ミクロン；移動相Ａ：０．１％ＨＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ 移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：０／１０、２０／５０によって精製して、６０ｍｇの２つの化合物の混合物を得た[LC-MS (ES): m/z = 746.5 [M+H]+ および LC-MS (ES): m/z = 836.6 [M+H]+]。
【0146】
化合物（６０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（２ｍＬ）中の混合物の撹拌溶液に、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（５．５２μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびアニソール（７．８３μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空下３０℃で濃縮し、粗生成物を淡褐色の油状物として得た。粗生成物をＲＰ ＨＰＬＣ（Ｋｉｎｅｔｅｘ ＰＦＰ（１５０ｘ２１．２）ｍｍ；５ミクロン；移動相Ａ：０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ 移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ：ＩＰＡ（７０：３０）；流速：１８ｍＬ／分；勾配（時間（分）／％Ｂ）：０／１０、１０／２５）によって精製し、異性体１および異性体２を灰白色の固形物として得た。
実施例20 (異性体1)： 24.25 mg、0.031 mmol、収率43.0 %): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.34 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.36 (br.s., 2H), 4.06-3.99 (m, 2H), 3.90-3.87 (m, 2H), 3.59-3.50 (m, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.96-2.87 (m, 5H), 2.59 (s, 3H), 2.23-2.13 (m, 5H), 2.08 (br.s., 2H), 1.32 (d, J=7.0 Hz, 6H)。LC-MS (ES): m/z = 656.2 [M+H]+; HPLC RTおよび純度: 方法E = 5.53 分および98.93%および方法F = 7.02 分および98.95%。
実施例21 (異性体 2): 5.41 mg、6.88 μmol、収率9.60 %)。1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.70 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.05-3.91 (m, 4H), 3.61 (br.s., 1H), 3.52 (br.s., 1H), 3.06-2.99 (m, 2H), 2.99-2.85 (m, 4H), 2.60-2.50 (m, 4H), 2.35-2.20 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.02-2.06 (m, 2H), 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。LC-MS (ES): m/z = 656.2 [M+H]+; HPLC RTおよび純度: 方法E = 4.84 分および98.79%および方法F = 5.39 分および98.64%。
実施例20 (異性体1)： 24.25 mg、0.031 mmol、収率43.0 %): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.34 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.36 (br.s., 2H), 4.06-3.99 (m, 2H), 3.90-3.87 (m, 2H), 3.59-3.50 (m, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.96-2.87 (m, 5H), 2.59 (s, 3H), 2.23-2.13 (m, 5H), 2.08 (br.s., 2H), 1.32 (d, J=7.0 Hz, 6H)。LC-MS (ES): m/z = 656.2 [M+H]+; HPLC RTおよび純度: 方法E = 5.53 分および98.93%および方法F = 7.02 分および98.95%。
実施例21 (異性体 2): 5.41 mg、6.88 μmol、収率9.60 %)。1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.70 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.05-3.91 (m, 4H), 3.61 (br.s., 1H), 3.52 (br.s., 1H), 3.06-2.99 (m, 2H), 2.99-2.85 (m, 4H), 2.60-2.50 (m, 4H), 2.35-2.20 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.02-2.06 (m, 2H), 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。LC-MS (ES): m/z = 656.2 [M+H]+; HPLC RTおよび純度: 方法E = 4.84 分および98.79%および方法F = 5.39 分および98.64%。
【0147】
実施例２２
（（３－メトキシ－４－（ホスホノオキシ）ベンゾイル）オキシ）メチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート
中間体２２Ａ：クロロメチル ５－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、２．０５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ中の１Ｍ溶液（３．０８ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下、－７８℃で１時間撹拌した。次いで、クロロメチルクロロホルメート（０．５２９ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下、－７８℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃに分配した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題の化合物（０．８ｇ、１．３７９ｍｍｏｌ、収率６７．２％）を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.08 (d, J = 11.60 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.32 (d, J = 11.60 Hz, 1H), 5.92-5.83 (m, 2H), 4.12-4.07 (m, 2H), 2.87-2.72 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.59-1.51 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.28-1.23 (m, 6H)。LC-MS (ES): m/z = 580.5 [M+H]+。
（（３－メトキシ－４－（ホスホノオキシ）ベンゾイル）オキシ）メチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート
【化64】
中間体２２Ａ：クロロメチル ５－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート
【化65】
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、２．０５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ中の１Ｍ溶液（３．０８ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下、－７８℃で１時間撹拌した。次いで、クロロメチルクロロホルメート（０．５２９ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下、－７８℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃに分配した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題の化合物（０．８ｇ、１．３７９ｍｍｏｌ、収率６７．２％）を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.08 (d, J = 11.60 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.32 (d, J = 11.60 Hz, 1H), 5.92-5.83 (m, 2H), 4.12-4.07 (m, 2H), 2.87-2.72 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.59-1.51 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.28-1.23 (m, 6H)。LC-MS (ES): m/z = 580.5 [M+H]+。
【0148】
中間体２２Ｂ：ベンジル （４－（（（（５－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボニル）オキシ）メトキシ）カルボニル）－２－メトキシフェニル）ホスフェート
クロロメチル ５－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（０．８ｇ、１．３７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２０４ｍＬ、６．９０ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（１．０１９ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、および４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－３－メトキシ安息香酸（１．１８１ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を加えた。均一な反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ フェニル（２５０ｘ１９）ｍｍ；５ミクロン；移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３ ｐＨ９．５；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配（時間（分）／％Ｂ）：０／４０、１１．５／６３）で精製した。画分を３０℃の高真空を用いて濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させ、凍結させ、１６時間にわたり凍結乾燥させ、表題の化合物（１８０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、収率１４．５２％）を灰白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 4H), 7.24-7.17 (m, 2H), 5.97 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.79-4.73 (m, 2H), 4.12 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.22-3.11 (m, 4H), 2.84 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.82 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.66-1.51 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.97-0.89 (m, 6H)。LC-MS (ES): m/z = 881.5 [M+H]+。
【化66】
クロロメチル ５－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（０．８ｇ、１．３７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２０４ｍＬ、６．９０ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（１．０１９ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、および４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）－３－メトキシ安息香酸（１．１８１ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を加えた。均一な反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ フェニル（２５０ｘ１９）ｍｍ；５ミクロン；移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３ ｐＨ９．５；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配（時間（分）／％Ｂ）：０／４０、１１．５／６３）で精製した。画分を３０℃の高真空を用いて濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させ、凍結させ、１６時間にわたり凍結乾燥させ、表題の化合物（１８０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、収率１４．５２％）を灰白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 4H), 7.24-7.17 (m, 2H), 5.97 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.79-4.73 (m, 2H), 4.12 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.22-3.11 (m, 4H), 2.84 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.82 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.66-1.51 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.97-0.89 (m, 6H)。LC-MS (ES): m/z = 881.5 [M+H]+。
【0149】
中間体２２Ｃ：（（４－（（（ベンジルオキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）－３－メトキシベンゾイル）オキシ） メチル ２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－５－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート、トリフルオロアセテート
（（４－（（（ベンジルオキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）－３－メトキシベンゾイル）オキシ）メチル ５－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（０．２ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（０．２ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。均一な反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を完全に減圧下で濃縮し、生成物（０．１９ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、収率７４．８％）を淡褐色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.67 (br.s., 1H), 8.48-8.36 (m, 3H), 8.21 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.67 (br.s., 2H), 7.44-7.28 (m, 7H), 5.96 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.11-5.03 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.42 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.10-2.97 (m, 2H), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.98-1.83 (m, 4H), 1.38-1.20 (m, 6H)。LC-MS (ES): m/z = 782.0 [M+H]+。
【化67】
（（４－（（（ベンジルオキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）－３－メトキシベンゾイル）オキシ）メチル ５－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（０．２ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（０．２ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。均一な反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を完全に減圧下で濃縮し、生成物（０．１９ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、収率７４．８％）を淡褐色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.67 (br.s., 1H), 8.48-8.36 (m, 3H), 8.21 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.67 (br.s., 2H), 7.44-7.28 (m, 7H), 5.96 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.11-5.03 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.42 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.10-2.97 (m, 2H), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.98-1.83 (m, 4H), 1.38-1.20 (m, 6H)。LC-MS (ES): m/z = 782.0 [M+H]+。
【0150】
中間体２２Ｄ：（（４－（（（ベンジルオキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）－３－メトキシベンゾイル）オキシ）メチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート
（（４－（（（ベンジルオキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）－３－メトキシベンゾイル）オキシ）メチル ２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－５－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（０．１８ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０８４ｍＬ、０．６０３ｍｍｏｌ）および２－ブロモアセトアミド（０．０４２ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。均一な反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒａｉｔ（２５０ｘ２０）ｍｍ、５ミクロン；移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３ ｐＨ９．５／Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：１８ｍＬ／分；勾配：（時間（分）／％Ｂ）：０／１０、２０／７０、２１／１００）によって精製した。画分を３０℃の高真空を用いて濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させ、凍結させ、１６時間にわたり凍結乾燥させて、表題の化合物（８０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、収率４６．５％）を灰白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.72-7.59 (m, 3H), 7.42-7.14 (m, 9H), 5.97 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.26-3.16 (m, 2H), 2.91 (br.s., 2H), 2.76-2.65 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.08 (br.s., 2H), 2.03-1.89 (m, 5H), 1.38-1.19 (m, 6H)。 LC-MS (ES): m/z = 839.0 [M+H]+。
【化68】
（（４－（（（ベンジルオキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）－３－メトキシベンゾイル）オキシ）メチル ２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－５－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（０．１８ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０８４ｍＬ、０．６０３ｍｍｏｌ）および２－ブロモアセトアミド（０．０４２ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。均一な反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒａｉｔ（２５０ｘ２０）ｍｍ、５ミクロン；移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３ ｐＨ９．５／Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：１８ｍＬ／分；勾配：（時間（分）／％Ｂ）：０／１０、２０／７０、２１／１００）によって精製した。画分を３０℃の高真空を用いて濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させ、凍結させ、１６時間にわたり凍結乾燥させて、表題の化合物（８０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、収率４６．５％）を灰白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.72-7.59 (m, 3H), 7.42-7.14 (m, 9H), 5.97 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.26-3.16 (m, 2H), 2.91 (br.s., 2H), 2.76-2.65 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.08 (br.s., 2H), 2.03-1.89 (m, 5H), 1.38-1.19 (m, 6H)。 LC-MS (ES): m/z = 839.0 [M+H]+。
【0151】
実施例２２：
（（４－（（（ベンジルオキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）－３－メトキシベンゾイル）オキシ）メチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（５．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（１．０ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）およびアニソール（０．１ｍＬ、０．９１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で完全に濃縮した。粗製化合物をＥｔ２Ｏと共に撹拌した。沈殿した固形物を真空下で乾燥させて、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させ、凍結させ、１６時間にわたり凍結乾燥させて、表題の化合物（９０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、収率８１％）を灰白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.00 (br.s., 1H), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41-7.25 (m, 3H), 5.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.92 (br.s., 2H), 3.53 (br.s., 3H), 3.18 (br.s., 2H), 2.96 (br.s., 2H), 2.67 (dd, J = 14.5、7.3 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.12-1.93 (m, 7H), 1.36-1.20 (m, 6H)。LC-MS (ES): m/z = 749.2 [M+H]+; HPLC RTおよび純度: 方法A = 8.040 分および96.08%および 方法B = 9.104 分および97.20%。
（（４－（（（ベンジルオキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）－３－メトキシベンゾイル）オキシ）メチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（５．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（１．０ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）およびアニソール（０．１ｍＬ、０．９１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で完全に濃縮した。粗製化合物をＥｔ２Ｏと共に撹拌した。沈殿した固形物を真空下で乾燥させて、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させ、凍結させ、１６時間にわたり凍結乾燥させて、表題の化合物（９０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、収率８１％）を灰白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.00 (br.s., 1H), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41-7.25 (m, 3H), 5.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.92 (br.s., 2H), 3.53 (br.s., 3H), 3.18 (br.s., 2H), 2.96 (br.s., 2H), 2.67 (dd, J = 14.5、7.3 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.12-1.93 (m, 7H), 1.36-1.20 (m, 6H)。LC-MS (ES): m/z = 749.2 [M+H]+; HPLC RTおよび純度: 方法A = 8.040 分および96.08%および 方法B = 9.104 分および97.20%。
【0152】
実施例２３
１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）－１－（（（メチル（２－（メチルアミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イウム トリフルオロアセテート
中間体２３Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル （クロロメチル）エタン－１，２－ジイルビス（メチルカルバメート）
ｔｅｒｔ－ブチル メチル（２－（メチルアミノ）エチル）カルバメート（３．００ｇ、１５．９３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ピリジン（２．５８ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ）およびクロロメチルクロロホルメート（２．８４ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２に分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下０℃で濃縮して、表題の化合物（３．７ｇ、１３．１８ｍｍｏｌ、収率８３％）を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.43-3.29 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 2.77 (br.s., 3H), 1.37 (s, 9H)。
１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）－１－（（（メチル（２－（メチルアミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イウム トリフルオロアセテート
【化69】
中間体２３Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル （クロロメチル）エタン－１，２－ジイルビス（メチルカルバメート）
【化70】
ｔｅｒｔ－ブチル メチル（２－（メチルアミノ）エチル）カルバメート（３．００ｇ、１５．９３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ピリジン（２．５８ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ）およびクロロメチルクロロホルメート（２．８４ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２に分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下０℃で濃縮して、表題の化合物（３．７ｇ、１３．１８ｍｍｏｌ、収率８３％）を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.43-3.29 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 2.77 (br.s., 3H), 1.37 (s, 9H)。
【0153】
中間体２３Ｂ：１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）－１－（４，７，１０，１０－テトラメチル－３，８－ジオキソ－２，９－ジオキサ－４，７－ジアザウンデシル）ピペリジン－１－イウム アイオダイド
２－（４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド（０．５００ｇ、１．１２５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル （クロロメチル）エタン－１，２－ジイルビス（メチルカルバメート）（１．１０５ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＩ（１．４５４ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６８℃で１２時間加熱した。反応混合物をセライトベッドを介して濾過し、ＣＨＣｌ３で洗浄した。濾液を減圧下３０℃で濃縮した。粗生成物をＲＰ ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ ＯＢＤ（２５０ｘ３０ｍｍ）、５ミクロン；移動相Ａ：０．１％ ＨＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：３０ｍＬ／分；勾配（Ｔ／％Ｂ）：０／２０、２／２０、１２／４０）を用いて精製した。画分を３０℃の高真空を用いて濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させ、凍結させ、１２時間にわたり凍結乾燥させて、２つの異性体の混合物（１３５ｍｇ、収率１７．４％）を灰白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.61-8.42 (m, 2H), 8.39 (br.s., 1H), 7.75 (br.s., 1H), 7.68-7.59 (m, 1H), 7.32-7.11 (m, 1H), 5.79-5.64 (m, 2H), 4.48-4.21 (m, 2H), 3.96-3.22 (m, 8H), 2.96-2.74 (m, 8H), 2.59 (s, 3H), 2.38-2.19 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.03 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.44-1.35 (m, 9H), 1.32 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。 LC-MS (ES): m/z = 690.4 [M+H]+。
【化71】
２－（４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド（０．５００ｇ、１．１２５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル （クロロメチル）エタン－１，２－ジイルビス（メチルカルバメート）（１．１０５ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＩ（１．４５４ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６８℃で１２時間加熱した。反応混合物をセライトベッドを介して濾過し、ＣＨＣｌ３で洗浄した。濾液を減圧下３０℃で濃縮した。粗生成物をＲＰ ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ ＯＢＤ（２５０ｘ３０ｍｍ）、５ミクロン；移動相Ａ：０．１％ ＨＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：３０ｍＬ／分；勾配（Ｔ／％Ｂ）：０／２０、２／２０、１２／４０）を用いて精製した。画分を３０℃の高真空を用いて濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させ、凍結させ、１２時間にわたり凍結乾燥させて、２つの異性体の混合物（１３５ｍｇ、収率１７．４％）を灰白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.61-8.42 (m, 2H), 8.39 (br.s., 1H), 7.75 (br.s., 1H), 7.68-7.59 (m, 1H), 7.32-7.11 (m, 1H), 5.79-5.64 (m, 2H), 4.48-4.21 (m, 2H), 3.96-3.22 (m, 8H), 2.96-2.74 (m, 8H), 2.59 (s, 3H), 2.38-2.19 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.03 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.44-1.35 (m, 9H), 1.32 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。 LC-MS (ES): m/z = 690.4 [M+H]+。
【0154】
実施例２３：
１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）－１－（４，７，１０，１０－テトラメチル－３，８－ジオキソ－２，９－ジオキサ－４，７－ジアザウンデシル）ピペリジン－１－イウム アイオダイド（０．１３０ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（０．１２３ｍＬ、１．５９２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を３０℃の真空下で濃縮した。粗生成物をＥｔ２Ｏで洗浄した。固形物を３０℃の高真空下で乾燥させた。固形物をＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させ、凍結させ、１２時間にわたり凍結乾燥させて、表題の化合物（０．１０５ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、収率８０％）を灰白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.61 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.75-7.64 (m, 1H), 7.43-7.34 (m, 1H), 7.26-7.13 (m, 1H), 5.96-5.76 (m, 2H), 4.49-4.27 (m, 2H), 4.24-4.06 (m, 2H), 3.87-3.61 (m, 4H), 3.31-3.27 (m, 2H), 3.18-3.05 (m, 4H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.83-2.74 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.52-2.32 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.23-2.11 (m, 2H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。LC-MS (ES): m/z = 590.4 [M+H]+; HPLC RTおよび純度: 方法A =4.183 分および98.85%および 方法B =4.471 分および98.85%。
１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）－１－（４，７，１０，１０－テトラメチル－３，８－ジオキソ－２，９－ジオキサ－４，７－ジアザウンデシル）ピペリジン－１－イウム アイオダイド（０．１３０ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（０．１２３ｍＬ、１．５９２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を３０℃の真空下で濃縮した。粗生成物をＥｔ２Ｏで洗浄した。固形物を３０℃の高真空下で乾燥させた。固形物をＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させ、凍結させ、１２時間にわたり凍結乾燥させて、表題の化合物（０．１０５ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、収率８０％）を灰白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.61 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.75-7.64 (m, 1H), 7.43-7.34 (m, 1H), 7.26-7.13 (m, 1H), 5.96-5.76 (m, 2H), 4.49-4.27 (m, 2H), 4.24-4.06 (m, 2H), 3.87-3.61 (m, 4H), 3.31-3.27 (m, 2H), 3.18-3.05 (m, 4H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.83-2.74 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.52-2.32 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.23-2.11 (m, 2H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。LC-MS (ES): m/z = 590.4 [M+H]+; HPLC RTおよび純度: 方法A =4.183 分および98.85%および 方法B =4.471 分および98.85%。
【0155】
実施例２４
エチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート
中間体２４Ａ：エチル ５－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．０２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（６１．５ｍｇ、１．５３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下、０℃で３０分間撹拌した。次いで、エチルクロロホルメート（０．１１７ｍＬ、１．２３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下、０℃から室温で１６時間撹拌し、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃに分配した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物質を、コンビフラッシュクロマトグラフィー（６０－１２０シリカゲル；溶出液として１０－５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、表題の化合物（２９０ｍｇ、５１％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 4.18-4.02 (m, 4H), 2.91-2.72 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 0.83 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。LC-MS (ES): m/z = 560.4 [M+H]+。
エチル ５－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート
【化72】
中間体２４Ａ：エチル ５－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート
【化73】
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．０２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（６１．５ｍｇ、１．５３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下、０℃で３０分間撹拌した。次いで、エチルクロロホルメート（０．１１７ｍＬ、１．２３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下、０℃から室温で１６時間撹拌し、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃに分配した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物質を、コンビフラッシュクロマトグラフィー（６０－１２０シリカゲル；溶出液として１０－５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、表題の化合物（２９０ｍｇ、５１％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 4.18-4.02 (m, 4H), 2.91-2.72 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 0.83 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。LC-MS (ES): m/z = 560.4 [M+H]+。
【0156】
中間体２４Ｂ：エチル ２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－５－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート トリフルオロアセテート
エチル ５－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）の、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の溶液に、０℃窒素雰囲気下で、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（０．０４１ｍＬ、０．５３６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下３０℃で濃縮した。残留物をエーテルと共に撹拌した。溶媒を慎重にデカントした。生じた固形物を真空下で乾燥させて、表題の化合物（２９８ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、収率９７％）を灰白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.61 (br.s., 1H), 8.47 (s, 1H), 8.35-8.37 (m, 1H), 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 4.18-4.03 (m, 2H), 3.42-3.45 (m, 2H), 3.12-2.96 (m, 3H), 2.77 (dt, J = 14.1, 7.0 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.97-1.83 (m, 2H), 1.30 (dd, J = 11.0、7.0 Hz, 6H), 0.83 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。LC-MS (ES): m/z = 460.4 [M+H]+。
【化74】
エチル ５－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）の、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の溶液に、０℃窒素雰囲気下で、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（０．０４１ｍＬ、０．５３６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下３０℃で濃縮した。残留物をエーテルと共に撹拌した。溶媒を慎重にデカントした。生じた固形物を真空下で乾燥させて、表題の化合物（２９８ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、収率９７％）を灰白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.61 (br.s., 1H), 8.47 (s, 1H), 8.35-8.37 (m, 1H), 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 4.18-4.03 (m, 2H), 3.42-3.45 (m, 2H), 3.12-2.96 (m, 3H), 2.77 (dt, J = 14.1, 7.0 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.97-1.83 (m, 2H), 1.30 (dd, J = 11.0、7.0 Hz, 6H), 0.83 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。LC-MS (ES): m/z = 460.4 [M+H]+。
【0157】
実施例２４：
エチル ２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－５－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（２９８ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、２－ブロモアセトアミド（１７９ｍｇ、１．２９７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２７１ｍＬ、１．９４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下室温で１時間撹拌した。窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。粗製物質を、逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８（１９ｘ１５０ｍｍ）、５ミクロン；移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：（時間（分）／％Ｂ）：０／３０、１５／８０、１６／１００、１８／１００；流速：２０ｍＬ／分）によって精製し、表題の化合物（２００ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ、収率５９．７％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.25 (br.s., 1H), 7.14 (br.s., 1H), 4.19-4.02 (m, 2H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.77 (quin, J = 7.2 Hz, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.26-2.17 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.92-1.75 (m, 4H), 1.30 (dd, J = 8.8, 7.3 Hz, 6H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。LC-MS (ES): m/z = 517.4 [M+H]+; HPLC RTおよび純度: 方法E = 5.08 分および99.13%および 方法F = 7.72 分および99.09%。
エチル ２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－５－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（２９８ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、２－ブロモアセトアミド（１７９ｍｇ、１．２９７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２７１ｍＬ、１．９４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下室温で１時間撹拌した。窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。粗製物質を、逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８（１９ｘ１５０ｍｍ）、５ミクロン；移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：（時間（分）／％Ｂ）：０／３０、１５／８０、１６／１００、１８／１００；流速：２０ｍＬ／分）によって精製し、表題の化合物（２００ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ、収率５９．７％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.25 (br.s., 1H), 7.14 (br.s., 1H), 4.19-4.02 (m, 2H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.77 (quin, J = 7.2 Hz, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.26-2.17 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.92-1.75 (m, 4H), 1.30 (dd, J = 8.8, 7.3 Hz, 6H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。LC-MS (ES): m/z = 517.4 [M+H]+; HPLC RTおよび純度: 方法E = 5.08 分および99.13%および 方法F = 7.72 分および99.09%。
【0158】
実施例２５
２－（４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（ヒドロキシメチル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド
２－（４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド（２００ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（５４．０ｍｇ、１．３５０ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸クロロメチル（０．０６０ｍＬ、０．６７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下０℃で１時間撹拌した。反応混合物を高真空ポンプ下で濃縮し、残留物を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ ＴＲＩＡＴ（１５０ｘ２０）ｍｍ；５ミクロン；移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配（Ｔ／％Ｂ）：０／２０、１２／４５）によって精製した。画分を真空下で濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させた。得られた混合物を凍結させ、１６時間にわたり凍結乾燥させて、表題の化合物（２９．５７ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、収率３８．９％）を無色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.66 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.16-3.07 (m, 4H), 2.88 (quin, J = 7.0 Hz, 1H), 2.74-2.64 (m, 4H), 2.39 (td, J = 11.5, 3.0 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.06-1.89 (m, 4H), 1.37 (dd, J = 9.5, 7.0 Hz, 6H)。LC-MS (ES): m/z = 475.4 [M+H]+; HPLC RTおよび純度: 方法A = 8.75 分および98.27%および 方法B = 9.74 分および98.25%。
２－（４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（ヒドロキシメチル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド
【化75】
２－（４－（２－（７，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド（２００ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（５４．０ｍｇ、１．３５０ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸クロロメチル（０．０６０ｍＬ、０．６７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下０℃で１時間撹拌した。反応混合物を高真空ポンプ下で濃縮し、残留物を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ ＴＲＩＡＴ（１５０ｘ２０）ｍｍ；５ミクロン；移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配（Ｔ／％Ｂ）：０／２０、１２／４５）によって精製した。画分を真空下で濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの混合物中に溶解させた。得られた混合物を凍結させ、１６時間にわたり凍結乾燥させて、表題の化合物（２９．５７ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、収率３８．９％）を無色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.66 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.16-3.07 (m, 4H), 2.88 (quin, J = 7.0 Hz, 1H), 2.74-2.64 (m, 4H), 2.39 (td, J = 11.5, 3.0 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.06-1.89 (m, 4H), 1.37 (dd, J = 9.5, 7.0 Hz, 6H)。LC-MS (ES): m/z = 475.4 [M+H]+; HPLC RTおよび純度: 方法A = 8.75 分および98.27%および 方法B = 9.74 分および98.25%。
【0159】
緩衝水溶液中の溶解度評価
個々のプロドラッグの固体粉末を、ｐＨ１、４、および６．５の緩衝水溶液中で、２５℃で約２４時間にわたり平衡化させた。平衡化の後、過剰な固形物を、０．４５μｍ膜フィルターを用いた濾過によって分離し、濾液を適切なガラスバイアル中に回収した。濾液をそれぞれの緩衝液／希釈剤を用いて適切に希釈し、ＵＶ検出を備えた逆相ＬＣ法によって分析した。
ａ安定性試験において、緩衝液中の１５％アセトニトリルを用いた。用いた緩衝液は、０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液（ｐＨ １．０）、５０μｇ／ｍＬの濃度の酢酸緩衝液（ｐＨ ４．０）、およびリン酸緩衝液（ｐＨ ６．５）であった。ＮＤ＝決定されていない。
個々のプロドラッグの固体粉末を、ｐＨ１、４、および６．５の緩衝水溶液中で、２５℃で約２４時間にわたり平衡化させた。平衡化の後、過剰な固形物を、０．４５μｍ膜フィルターを用いた濾過によって分離し、濾液を適切なガラスバイアル中に回収した。濾液をそれぞれの緩衝液／希釈剤を用いて適切に希釈し、ＵＶ検出を備えた逆相ＬＣ法によって分析した。
【表3】
ａ安定性試験において、緩衝液中の１５％アセトニトリルを用いた。用いた緩衝液は、０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液（ｐＨ １．０）、５０μｇ／ｍＬの濃度の酢酸緩衝液（ｐＨ ４．０）、およびリン酸緩衝液（ｐＨ ６．５）であった。ＮＤ＝決定されていない。
【0160】
実施例１～１１、１４～１５、１９～２１、および２３～２５の発明は、ｐＨ４および／またはｐＨ６．５において、化合物Ａよりも高い溶解度を有することが見出された。より広いｐＨ範囲にわたって溶解度を改善することにより、本発明の化合物は、患者の胃酸レベルにおいて溶解度の変動が少なくなるであろう。胃のｐＨの変動は、摂取した他の薬または食事によって生じうる。表１のデータは、本発明の試験化合物が、胃のｐＨとは独立してより均一に吸収されることを示す。
【0161】
緩衝水溶液中の安定性評価
個々のプロドラッグの安定性試験を、約ｐＨ１（０．１Ｍ ＨＣｌ）、４（酢酸緩衝液）、および６．５（リン酸緩衝液）の緩衝水溶液中の約５０μｇ／ｍＬの溶液によって、３７℃で２４時間にわたり行った。約１５％ｖ／ｖアセトニトリルを、これらのｐＨ緩衝液中で共溶媒として用いて、プロドラッグの透明な溶液を得た。サンプル分析は、ＵＶ検出を備えた一般的な逆相液体クロマトグラフィー（ＬＣ）法を用いて行った。プロドラッグのピークの面積パーセント（ＡＰ）損失は、時間の関数として定量化された。親ピークの出現は、クロマトグラフィーの保持時間から特定した。プロドラッグの半減期（ｔ１／２，ｈ）は、ＡＰ損失対時間プロットの疑似一次方程式を用いて計算した。
個々のプロドラッグの安定性試験を、約ｐＨ１（０．１Ｍ ＨＣｌ）、４（酢酸緩衝液）、および６．５（リン酸緩衝液）の緩衝水溶液中の約５０μｇ／ｍＬの溶液によって、３７℃で２４時間にわたり行った。約１５％ｖ／ｖアセトニトリルを、これらのｐＨ緩衝液中で共溶媒として用いて、プロドラッグの透明な溶液を得た。サンプル分析は、ＵＶ検出を備えた一般的な逆相液体クロマトグラフィー（ＬＣ）法を用いて行った。プロドラッグのピークの面積パーセント（ＡＰ）損失は、時間の関数として定量化された。親ピークの出現は、クロマトグラフィーの保持時間から特定した。プロドラッグの半減期（ｔ１／２，ｈ）は、ＡＰ損失対時間プロットの疑似一次方程式を用いて計算した。
【表4】
【0162】
組み換え腸アルカリホスファターゼ（ｒＩＡＬＰ）アッセイ
実施例８および９を当該アッセイで評価した。リン酸プロドラッグから親薬物を生成する可能性を評価するために、１００μＬのｒＩＡＬＰを１００ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中に溶解させ、これを、同じ緩衝液中に調製した、１００μＬの新たに調製したプロドラッグ溶液（１０ｍＭ）に加えた。インキュベーションは、３７℃の振蕩恒温槽（Julabo, Allentown, PA）において、９６ウェルプレート（Waters, Milford, MA）を用いて３回行った。基質の添加によって反応を開始する前に、プロドラッグと酵素溶液を３７℃で余熱した。インキュベーションを１２０分間行い、０、５、１０、１５、３０、６０、９０、および１２０分において、１００μＬの分取量を採取した。２００μＬの内部標準を含む氷冷アセトニトリルの添加、次いで４０００ｇにおいて４分間の遠心分離によって、所定の時点においてアッセイを終了した。タンデム質量分析（ＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）と組み合わせた、超高速液体クロマトグラフィーによる分析のために、上清を新しい９６ウェルプレートに移した。各プロドラッグ／タンパク質の組み合わせのｔ１／２値は、残りの割合対時間プロットの自然対数から決定した。
実施例８および９を当該アッセイで評価した。リン酸プロドラッグから親薬物を生成する可能性を評価するために、１００μＬのｒＩＡＬＰを１００ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中に溶解させ、これを、同じ緩衝液中に調製した、１００μＬの新たに調製したプロドラッグ溶液（１０ｍＭ）に加えた。インキュベーションは、３７℃の振蕩恒温槽（Julabo, Allentown, PA）において、９６ウェルプレート（Waters, Milford, MA）を用いて３回行った。基質の添加によって反応を開始する前に、プロドラッグと酵素溶液を３７℃で余熱した。インキュベーションを１２０分間行い、０、５、１０、１５、３０、６０、９０、および１２０分において、１００μＬの分取量を採取した。２００μＬの内部標準を含む氷冷アセトニトリルの添加、次いで４０００ｇにおいて４分間の遠心分離によって、所定の時点においてアッセイを終了した。タンデム質量分析（ＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）と組み合わせた、超高速液体クロマトグラフィーによる分析のために、上清を新しい９６ウェルプレートに移した。各プロドラッグ／タンパク質の組み合わせのｔ１／２値は、残りの割合対時間プロットの自然対数から決定した。
【表5】
【0163】
ラットにおける選択したプロドラッグの薬物動態評価
イソフルラン麻酔下で、ＳＤラットにおける右頸静脈に、シリコンチップを備えたＰＥ５０カテーテルを挿入することによってカニューレを挿入し（ＪＶＣ）、ラットを回復させた。カニューレを挿入したラットを一晩絶食させ、水を自由に摂取させた。食事は投与後３時間で提供した。
イソフルラン麻酔下で、ＳＤラットにおける右頸静脈に、シリコンチップを備えたＰＥ５０カテーテルを挿入することによってカニューレを挿入し（ＪＶＣ）、ラットを回復させた。カニューレを挿入したラットを一晩絶食させ、水を自由に摂取させた。食事は投与後３時間で提供した。
【0164】
実施例３、６、８～１０、および１５（５ｍｇ／ｋｇ、または５ｍｇ／ｋｇと同等量の親化合物）を、５ｍＬ／ｋｇの投与量で溶液として、ＳＤラットに投与した（Ｎ＝３）。これらの研究に用いた製剤は、４０％ ２０ｍＭ クエン酸溶液、１０％エタノール、４５％ＰＥＧ３００、および５％ポロクサマー１８８であった。血液サンプル（１５０μＬ）を、投与後０．２５、０．５、１、３、５、７、および２４時間において、頸静脈カテーテルから回収し、カテーテルをそれぞれのサンプル収集後、ヘパリン化生理食塩水で洗い流した。サンプル収集（血液）中に、血液サンプルを２％ Ｋ２ＥＤＴＡを含むチューブに回収し、３０μＬのＰＭＳＦ溶液を加え、すぐに４℃で１００００×ｇで５分間遠心分離し、血漿を回収した。プロドラッグの場合、分離した血漿の分割量（３０μＬ）をすぐに、内部標準としてリトナビル（２００ｎＭ）を含む１５０μＬのＡＣＮでクエンチした。血漿サンプルを、タンデム質量分析（ＵＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）を組み合わせた、超高速液体クロマトグラフィーを用いて分析した。
【0165】
バイオアナリシスのためのサンプル調製
親およびプロドラッグの別々の検量線を、０．１６９から１００００ｎＭの濃度範囲の段階希釈法によってラット血漿において作成した。血漿標準／研究サンプル（ＰＭＳＦを含む血液から抽出）の３０μＬの分割量を、１５０μＬの内部標準（リトナビル：２００ｎＭ）を含むＣＨ３ＣＮで、オンラインクエンチした。クエンチしたサンプルを、Millipore Solvinert親水性プレートを介して濾過した。サンプルを次いで、４℃、３７００ｒｐｍで３分間遠心分離した。このように得られた溶出液（４μＬ）を、分析のために質量分析計に注入した。ＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ方法：Waters Acquity UPLC（登録商標）（超高速液体クロマトグラフィー）統合システム（Milford, USA）を用いて、４０±２℃に維持した逆相カラム（Ｗａｔｅｒｓ：ＢＥＨ Ｃ１８、１．７ミクロン、２．１＊５０ｍｍ）上でサンプルを分析した。サンプルを０．５ｍＬ／分の流速で、３分の総実行時間における緩やかな勾配（溶媒Ａ：０．１％ｖ／ｖ ギ酸／１０ｍＭ ギ酸アンモニウム；溶媒Ｂ：０．１％ｖ／ｖ ギ酸／ＣＨ３ＣＮ）において分析した。分離に直線的な勾配を用いて、ここで、移動相Ｂは１０％から開始し、２．６分において９０％に達した。次の０．２分において、移動相Ｂの濃度は１０％に戻った。
親およびプロドラッグの別々の検量線を、０．１６９から１００００ｎＭの濃度範囲の段階希釈法によってラット血漿において作成した。血漿標準／研究サンプル（ＰＭＳＦを含む血液から抽出）の３０μＬの分割量を、１５０μＬの内部標準（リトナビル：２００ｎＭ）を含むＣＨ３ＣＮで、オンラインクエンチした。クエンチしたサンプルを、Millipore Solvinert親水性プレートを介して濾過した。サンプルを次いで、４℃、３７００ｒｐｍで３分間遠心分離した。このように得られた溶出液（４μＬ）を、分析のために質量分析計に注入した。ＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ方法：Waters Acquity UPLC（登録商標）（超高速液体クロマトグラフィー）統合システム（Milford, USA）を用いて、４０±２℃に維持した逆相カラム（Ｗａｔｅｒｓ：ＢＥＨ Ｃ１８、１．７ミクロン、２．１＊５０ｍｍ）上でサンプルを分析した。サンプルを０．５ｍＬ／分の流速で、３分の総実行時間における緩やかな勾配（溶媒Ａ：０．１％ｖ／ｖ ギ酸／１０ｍＭ ギ酸アンモニウム；溶媒Ｂ：０．１％ｖ／ｖ ギ酸／ＣＨ３ＣＮ）において分析した。分離に直線的な勾配を用いて、ここで、移動相Ｂは１０％から開始し、２．６分において９０％に達した。次の０．２分において、移動相Ｂの濃度は１０％に戻った。
【0166】
定量は、５．５ｋＶのキャピラリー電圧および５００℃の温度源において、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）源を備えた、ＡＰＩ４０００ Ｑ－Ｔｒａｐ 質量分析計（Applied Biosystems, MDS Sciex Toronto, Canada）を用いた陽イオン多重反応モニタリング（ＭＲＭ）モードにおける、ＭＳ／ＭＳ検出によって達成した。
【0167】
四重極Ｑ１およびＱ３をユニット分解に設定した。分析データをＡｎａｌｙｓｔソフトウェア（バージョン１．５．０）によって取得し、処理した。較正標準の直線性は、スパイク濃度、および加重１／Ｘ２直線最小二乗回帰分析を用いたそれぞれのピーク面積比に付すことによって評価した。内部標準物質の変動係数の割合が＜１５％であれば、バッチを受け入れた。全ての較正標準の精度は８０－１２０％以内であった。
【0168】
データ分析
薬物動態パラメーターは、ＫＩＮＥＴＩＣＡ（登録商標）ソフトウェア（バージョン５．１） ThermoFisher Scientific Corporation、Philadelphiaを用いて、ノンコンパートメント解析によって計算した。経口投与群について、ピーク濃度（Ｃｍａｘ）とＣｍａｘ時間（Ｔｍａｘ）を実験観察から直接記録した。最後の測定可能な濃度（Ｃｌａｓｔ）までの薬物血中濃度時間曲線（ＡＵＣ０－ｔ）は、混合対数線形台形則を用いて計算した。
aプロドラッグの場合において、実施例１０の場合を除いて、親の等用量を使用した。
薬物動態パラメーターは、ＫＩＮＥＴＩＣＡ（登録商標）ソフトウェア（バージョン５．１） ThermoFisher Scientific Corporation、Philadelphiaを用いて、ノンコンパートメント解析によって計算した。経口投与群について、ピーク濃度（Ｃｍａｘ）とＣｍａｘ時間（Ｔｍａｘ）を実験観察から直接記録した。最後の測定可能な濃度（Ｃｌａｓｔ）までの薬物血中濃度時間曲線（ＡＵＣ０－ｔ）は、混合対数線形台形則を用いて計算した。
【表6】
aプロドラッグの場合において、実施例１０の場合を除いて、親の等用量を使用した。
【0169】
結晶構造の決定
結晶化の詳細：
実施例７：単一の結晶を、混合溶媒和水和物として溶解させるか、あるいは水和ＴＦＡ塩を、オープンドラムバイアルにおいて～２５℃に維持したメタノール中の実施例７の飽和溶液から調製した。溶媒を完全に蒸発させた後、透明な無色のブロック状の形状の結晶が得られた。
実施例７（Ｍ＝７８９．７８ｇ／ｍｏｌ）の結晶データ：三斜晶系、空間群P-1 (第2番), a = 9.4971(8)Å, b = 13.0969(13)Å, c = 18.0138(16)Å, α = 89.263(6)°, β = 81.145(5)°, γ = 75.206(5)°, V = 2139.7(3)Å3, Z = 2, T = 296.15 K, μ(MoKα) = 0.103 mm-1, Dcalc = 1.226 g/cm3, 23363 測定反射(2.288°＜2θ＜49.998°), 7143 ユニーク (Rint = 0.0963、Rsigma = 0.1644)、これらを全ての計算において用いた。最終的なR1は0.2685 (I ＞ 2σ(I))であり、wR2は0.5907であった（全てのデータ）。構造モデルの単純化のためにモデル化されていない構造において、いくつかの高強度のｑピークが見られた。これらのｑピークはおそらく、現在のモデルにおいて割り当てられていない、無秩序な水／溶媒分子に対応するであろう。
結晶化の詳細：
実施例７：単一の結晶を、混合溶媒和水和物として溶解させるか、あるいは水和ＴＦＡ塩を、オープンドラムバイアルにおいて～２５℃に維持したメタノール中の実施例７の飽和溶液から調製した。溶媒を完全に蒸発させた後、透明な無色のブロック状の形状の結晶が得られた。
実施例７（Ｍ＝７８９．７８ｇ／ｍｏｌ）の結晶データ：三斜晶系、空間群P-1 (第2番), a = 9.4971(8)Å, b = 13.0969(13)Å, c = 18.0138(16)Å, α = 89.263(6)°, β = 81.145(5)°, γ = 75.206(5)°, V = 2139.7(3)Å3, Z = 2, T = 296.15 K, μ(MoKα) = 0.103 mm-1, Dcalc = 1.226 g/cm3, 23363 測定反射(2.288°＜2θ＜49.998°), 7143 ユニーク (Rint = 0.0963、Rsigma = 0.1644)、これらを全ての計算において用いた。最終的なR1は0.2685 (I ＞ 2σ(I))であり、wR2は0.5907であった（全てのデータ）。構造モデルの単純化のためにモデル化されていない構造において、いくつかの高強度のｑピークが見られた。これらのｑピークはおそらく、現在のモデルにおいて割り当てられていない、無秩序な水／溶媒分子に対応するであろう。
【0170】
実施例８：単結晶は、オープンドラムバイアル内で～２５℃の溶媒（エタノール：メタノール：アセトニトリル ～１：１：１）の混合物中の実施例８の飽和溶液から調製した。溶媒を完全に蒸発させた後、透明な淡黄色のブロック状の結晶が得られた。
実施例８（Ｍ＝５９２．１１ｇ／ｍｏｌ）の結晶データ：三斜晶系、空間群P-1 (第2番), a = 9.8852(16)Å, b = 11.0560(16)Å, c = 29.357(4)Å, α = 85.118(8)°, β = 85.506(9)°, γ = 84.663(8)°, V = 3174.9(8)Å3, Z = 4, T = 296.15 K、μ(MoKα) = 0.231 mm-1, Dcalc = 1.239 g/cm3, 46825 反射測定 (2.792°＜2θ＜49.998°)、11169 ユニーク (Rint = 0.2467、Rsigma = 0.3114)、これらを全ての計算において用いた。最終的なR1は0.1471 (I ＞ 2σ(I))であり、wR2は0.4877であった（全てのデータ）。
実施例８（Ｍ＝５９２．１１ｇ／ｍｏｌ）の結晶データ：三斜晶系、空間群P-1 (第2番), a = 9.8852(16)Å, b = 11.0560(16)Å, c = 29.357(4)Å, α = 85.118(8)°, β = 85.506(9)°, γ = 84.663(8)°, V = 3174.9(8)Å3, Z = 4, T = 296.15 K、μ(MoKα) = 0.231 mm-1, Dcalc = 1.239 g/cm3, 46825 反射測定 (2.792°＜2θ＜49.998°)、11169 ユニーク (Rint = 0.2467、Rsigma = 0.3114)、これらを全ての計算において用いた。最終的なR1は0.1471 (I ＞ 2σ(I))であり、wR2は0.4877であった（全てのデータ）。
【0171】
構造中に、高度に無秩序な溶媒分子（おそらく酢酸エチル）に対応するように思われる、いくつかの高強度のｑピークが見られ、構造モデルの単純化のための微調整の間、溶媒マスクを用いた。また、非対称ユニットの２つのＡＰＩ分子の１つは、無秩序であることが観察された。
【0172】
Ｘ線回折単一結晶：
開放状態のパラトンオイルを用いて、適切な品質の単一結晶を、HAMPTON CryoLoopに取り付けた。データは、Bruker AXS SMART APEX II CCD回折計において、室温（～２９６Ｋ）で収集した。データの統合および削減は、SAINT v7.68A (Bruker，2009)を用いて行い、吸収補正は、BrukerソフトウェアスイートのSADABS－2008/1 (Bruker，2008)によって行った。構造は、固有のフェージングまたはSHELXS－97 (Sheldrick 2008)による直接的な方法を用いて解明し、SHELXTLにおいてSHELXL－97 (バージョン2014/7; Sheldrick 2014)を用いて微調整した。OLEX2は、構造解明、微調整、可視化、およびＣＩＦおよび図の生成に用いた。分子間相互作用の分析には、MERCURYを用いた。全ての水素原子を幾何学的に固定し、等方的に微調整した。
開放状態のパラトンオイルを用いて、適切な品質の単一結晶を、HAMPTON CryoLoopに取り付けた。データは、Bruker AXS SMART APEX II CCD回折計において、室温（～２９６Ｋ）で収集した。データの統合および削減は、SAINT v7.68A (Bruker，2009)を用いて行い、吸収補正は、BrukerソフトウェアスイートのSADABS－2008/1 (Bruker，2008)によって行った。構造は、固有のフェージングまたはSHELXS－97 (Sheldrick 2008)による直接的な方法を用いて解明し、SHELXTLにおいてSHELXL－97 (バージョン2014/7; Sheldrick 2014)を用いて微調整した。OLEX2は、構造解明、微調整、可視化、およびＣＩＦおよび図の生成に用いた。分子間相互作用の分析には、MERCURYを用いた。全ての水素原子を幾何学的に固定し、等方的に微調整した。
【国際調査報告】