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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-07-15
(54)【発明の名称】ＣＨＫ１阻害剤を使用してがんを治療する方法
(51)【国際特許分類】
A61K 45/00 20060101AFI20220708BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20220708BHJP
A61K 31/7068 20060101ALI20220708BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20220708BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220708BHJP
C12N 9/12 20060101ALI20220708BHJP
C12Q 1/68 20180101ALI20220708BHJP
C12Q 1/6869 20180101ALI20220708BHJP
【ＦＩ】
A61K45/00
A61K31/5377
A61K31/7068
A61P35/00
A61P43/00 105
A61P43/00 121
C12N9/12
C12Q1/68
C12Q1/6869 Z
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021567884
(86)(22)【出願日】2020-05-13
(85)【翻訳文提出日】2021-12-28
(86)【国際出願番号】 US2020032722
(87)【国際公開番号】W WO2020232154
(87)【国際公開日】2020-11-19
(31)【優先権主張番号】62/855,910
(32)【優先日】2019-05-31
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/847,810
(32)【優先日】2019-05-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】519365805
【氏名又は名称】シエラ オンコロジー， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110002952
【氏名又は名称】特許業務法人鷲田国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ハッシグ クリスティアン アンドリュー
(72)【発明者】
【氏名】ストルース ブライアン ウイリアム
(72)【発明者】
【氏名】ハンセン ライアン ジェームズ
(72)【発明者】
【氏名】アンダース ケンナ リン
(72)【発明者】
【氏名】ミルティノヴィッチ スネジャナ
(72)【発明者】
【氏名】ユー アンジー ジェイ．
(72)【発明者】
【氏名】クレンケ バーバラ
(72)【発明者】
【氏名】コワルスキー マーク
【テーマコード（参考）】
4B050
4B063
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4B050DD11
4B050LL01
4B063QA13
4B063QA19
4B063QQ02
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4C084AA17
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4C086AA02
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4C086EA17
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA09
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA04
4C086MA52
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZB26
4C086ZC20
4C086ZC41
4C086ZC75
(57)【要約】
本開示は、少なくとも中間の腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）を有するか、複製ストレスと関連する１つ以上の特定の遺伝子に遺伝的異常を有する対象のがんの治療におけるチェックポイントキナーゼ１（Ｃｈｋ１）阻害剤を使用する方法を提供する。したがって、少なくとも中間の腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ－Ｉ）を有する対象のがんを治療する方法が提供される。また、細胞周期調節遺伝子、複製ストレス遺伝子、発がん性ドライバー突然変異、ならびにＤＮＡ損傷応答遺伝子及び修復ネットワーク遺伝子から選択された１つ以上の特定の遺伝子に遺伝的異常を有する対象のがんを治療する方法も提供される。Ｃｈｋ１阻害療法のための対象を選択する方法が提供される。当該方法は、対象に有効量のＳＲＡ７３７化合物を、場合によっては低用量のゲムシタビンと組み合わせて、投与することを含むことができる。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
対象におけるがんを治療する方法であって、細胞周期調節遺伝子、複製ストレス遺伝子、ＤＮＡ損傷応答遺伝子及び修復ネットワーク遺伝子、ならびに発がん性ドライバー遺伝子から選択された１つ以上の遺伝子に遺伝的異常のあるがん細胞を有すると特定された対象に治療有効量のチェックポイントキナーゼ１（Ｃｈｋ１）阻害剤を投与すること
を含む、方法。
【請求項2】
前記遺伝的異常が、前記１つ以上の遺伝子の変化、増幅、過剰発現、または過少発現である、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記１つ以上の遺伝子が、Ｇ１／Ｓチェックポイント及び／またはｐ５３経路と関連する細胞周期調節遺伝子から選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
前記１つ以上の遺伝子が、ＭＤＭ２、ＴＰ５３、ＲＢ１、ＣＤＫＮ１Ａ／Ｂ、及びＣＤＫＮ２Ａ／Ｂ／Ｃから選択される、請求項１２０に記載の方法。
【請求項5】
前記１つ以上の遺伝子が、Ｃｈｋ１経路感受性に関係する複製ストレス遺伝子から選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項6】
前記１つ以上の遺伝子がＣｈｋ１及びＡＴＲから選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
前記１つ以上の遺伝子が、相同組み換え（ＨＲ）、非相同末端結合（ＮＨＥＪ）、ファンコニ貧血（ＦＡ）、またはミスマッチ修復と関連するＤＮＡ損傷応答遺伝子及び修復遺伝子、ならびにクロマチンまたはＤＮＡポリメラーゼをコードする遺伝子から選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項8】
前記１つ以上の遺伝子が、ＰＡＬＢ２、ＡＴＭ、ＢＲＣＡ１／Ａ２、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＰＲＫＤＣ、ＣＤＫ１２、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＧ、ＦＡＮＣＩ、ＦＡＮＣＭ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５０、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５４Ｌ、ＭＬＬ２、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＭＬＨ１、ＭＳＨ２、ＭＳＨ６、ＰＭＳ２、ＰＯＬＤ１、及びＰＯＬＥから選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
前記１つ以上の遺伝子が、ＣＣＮＥ、ＭＹＣ、及びＰＩ３Ｋ／ＡＫＴのサブクラスに属する発がん性ドライバー遺伝子である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項10】
前記１つ以上の遺伝子が、前記ＣＣＮＥサブクラスのものであり、ＣＣＮＥ１、ＦＢＸＷ７、及びＰＡＲＫ２から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
前記１つ以上の遺伝子が前記ＭＹＣサブクラスのものであり、ＭＹＣ、ＭＹＣＮ、及びＭＹＣＬ１から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項12】
前記１つ以上の遺伝子が、前記ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴサブクラスのものであり、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＴＥＮ、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、及びＡＫＴ３から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項13】
前記１つ以上の遺伝子が、ＦＡ／ＢＲＣＡ複製フォークサブクラスのＤＮＡ損傷応答遺伝子及び修復遺伝子から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項14】
前記ＦＡ／ＢＲＣＡ複製フォークサブクラスの前記１つ以上の遺伝子が、ＢＲＣＡ１／２、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＰＲＫＤＣ、ＣＤＫ１２、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＧ、ＦＡＮＣＩ、ＦＡＮＣＭ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５０、ＲＡＤ５１Ｃ、及びＲＡＤ５４Ｌから選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
前記対象が、ＲＡＳ変異（例えば、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ変異）を欠くがんを有するとして特定されている、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項16】
前記対象が、前記ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴサブクラスの発がん性ドライバー遺伝子、ならびに前記ＦＡ／ＢＲＣＡ複製フォークサブクラスのＤＮＡ損傷応答遺伝子及び修復遺伝子から選択された２つ以上の遺伝子に遺伝的異常のあるがんを有するとして特定されている、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
前記２つ以上の遺伝子が、ＡＫＴ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＴＥＮ、ＡＴＲ、ＰＲＫＤＣ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＣＤＫ１２、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＧ、ＦＡＮＣＩ、ＦＡＮＣＭ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５０、ＲＡＤ５１Ｃ、及びＲＡＤ５４Ｌから選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
前記対象が少なくとも中間の腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）を有すると特定されている、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項19】
前記がんが扁平上皮癌である、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項20】
前記がんが、肛門、陰茎、膣、及び外陰部の進行性／転移性扁平上皮癌から選択される、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項21】
前記がんが、肛門性器、直腸、卵巣、及び子宮頸のものから選択される、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項22】
前記がんが肛門性器癌である、請求項２１に記載の方法。
【請求項23】
前記がんが肛門のものである、請求項２２に記載の方法。
【請求項24】
前記がんが直腸のものである、請求項２１に記載の方法。
【請求項25】
前記がんが子宮頸のものである、請求項２１に記載の方法。
【請求項26】
前記がんが扁平上皮子宮頸のものである、請求項２５に記載の方法。
【請求項27】
前記がんが卵巣のものである、請求項２１に記載の方法。
【請求項28】
方法。
【請求項29】
前記卵巣癌が高悪性度漿液性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）である、請求項２７に記載の方法。
【請求項30】
前記がんがヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）に対して陽性である、請求項１～２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項31】
前記Ｃｈｋ１阻害剤がＳＲＡ７３７である、請求項１～３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項32】
前記ＳＲＡ７３７化合物が経口で投与される、請求項３１に記載の方法。
【請求項33】
前記ＳＲＡ７３７化合物が毎日投与される、請求項３１～３２のいずれかに記載の方法。
【請求項34】
前記ＳＲＡ７３７化合物が隔週で投与される、請求項３１～３２のいずれかに記載の方法。
【請求項35】
前記ＳＲＡ７３７化合物が間欠的に投与される、請求項３１～３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項36】
前記ＳＲＡ７３７化合物が、少なくとも十（１０）分、十五（１５）分、二十（２０）分、三十（３０）分、四十（４０）分、六十（６０）分、二（２）時間、三（３）時間、四（４）時間、六（６）時間、八（８）時間、十（１０）時間、十二（１２）時間、十四（１４）時間、十八（１８）時間、二十四（２４）時間、三十六（３６）時間、四十八（４８）時間、三（３）日間、四（４）日間、五（５）日間、六（６）日間、七（７）日間、八（８）日間、九（９）日間、十（１０）日間、十一（１１）日間、十二（１２）日間、十三（１３）日間、十四（１４）日間、三（３）週間、または四（４）週間の投与間の遅延をもって投与される、請求項３５に記載の方法。
【請求項37】
前記ＳＲＡ７３７化合物が、１つ以上の２８日周期にわたって投与される、請求項３１～３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項38】
前記ＳＲＡ７３７化合物が、前記１つ以上の２８日周期（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、またはそれ以上の２８日周期）の１日以上の日に投与される、請求項３７に記載の方法。
【請求項39】
前記ＳＲＡ７３７化合物が、前記１つ以上の２８日周期の隔週に投与される、請求項３８に記載の方法。
【請求項40】
前記１つ以上の２８日周期の第１の周期前に前記ＳＲＡ７３７化合物の初回投与量を投与することをさらに含む、請求項３７～３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項41】
前記初回投与量が、前記１つ以上の２８日周期の前記第１の周期の４日、５日、６日、または７日前に投与される、請求項４０に記載の方法。
【請求項42】
前記ＳＲＡ７３７化合物が、毎週５日間の投薬と続く２日間の非投薬、１週間の毎日の投薬と続く１週間、２週間、もしくは３週間の非投薬、２週間もしくは３週間の毎日の投薬と続く１週間もしくは２週間の非投薬、及び週周期の２日目と３日目での投薬から選択される投薬スケジュールに従って投与される、請求項３１～３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項43】
前記有効量が１日１回、単回投与で投与される、請求項３１～４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項44】
前記有効量の半分が１日２回投与される、請求項３１～４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項45】
前記有効量が１０００ｍｇ／日以下（例えば、９００ｍｇ／日以下、８００ｍｇ／日以下、７００ｍｇ／日以下、６００ｍｇ／日以下、５００ｍｇ／日以下、４００ｍｇ／日以下、３００ｍｇ／日以下、またはさらに少ない）である、請求項３１～４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項46】
前記有効量が、３００ｍｇ／日と１０００ｍｇ／日の間（例えば、３００ｍｇ／日と９００ｍｇ／日の間、または３００ｍｇ／日と８００ｍｇ／日の間、または５００ｍｇ／日と１０００ｍｇ／日の間、または５００ｍｇ／日と８００ｍｇ／日の間）である、請求項３１～４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項47】
前記有効量が、３００ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、５００ｍｇ／日、６００ｍｇ／日、７００ｍｇ／日、８００ｍｇ／日、９００ｍｇ／日、及び１０００ｍｇ／日から選択される、請求項３１～４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項48】
前記対象に前記Ｃｈｋ１阻害剤と組み合わせてゲムシタビンを投与することをさらに含む、請求項１～４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項49】
前記投与されたゲムシタビンの有効量が治療量を下回る、請求項４８に記載の方法。
【請求項50】
前記ゲムシタビンが毎日投与される、請求項４８または４９に記載の方法。
【請求項51】
前記ゲムシタビンが、毎週のスケジュールの１日目に投与され、前記Ｃｈｋ１阻害剤が、２日目及び３日目に投与される、請求項４８～５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項52】
前記ゲムシタビン及び前記Ｃｈｋ１阻害剤が１つ以上の２８日周期にわたって投与される、請求項４８～５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項53】
前記ゲムシタビンが、前記１つ以上の２８日周期の１日目、８日目、及び１５日目に投与され、前記Ｃｈｋ１阻害剤が、前記１つ以上の２８日周期の２日目、３日目、９日目、１０日目、１６日目、及び１７日目に投与される、請求項５２に記載の方法。
【請求項54】
前記投与されたゲムシタビンの有効量が、５０ｍｇ／ｍ２／日、１００ｍｇ／ｍ２／日、１５０ｍｇ／ｍ２／日、２００ｍｇ／ｍ２／日、２５０ｍｇ／ｍ２／日、及び３００ｍｇ／ｍ２／日から選択される、請求項４８～５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項55】
前記投与されたゲムシタビンの有効量が、６００ｍｇ／ｍ２／日以下（例えば、５０と６００ｍｇ／ｍ２／日の間、または５０と３００ｍｇ／ｍ２／日の間）である、請求項４８～５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項56】
前記ＳＲＡ７３７化合物の前記治療有効量が、１５０ｍｇ／日である、請求項５４～５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項57】
前記ＳＲＡ７３７化合物の前記治療有効量が、３００ｍｇ／日である、請求項５４～５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項58】
前記ＳＲＡ７３７化合物の前記治療有効量が、５００ｍｇ／日である、請求項５４～５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項59】
前記ＳＲＡ７３７化合物の前記有効量が、６００ｍｇ／日である、請求項５４～５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項60】
前記ＳＲＡ７３７化合物の前記有効量が、７００ｍｇ／日である、請求項５４～５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項61】
前記ＳＲＡ７３７化合物の前記有効量が、８００ｍｇ／日である、請求項５４～５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項62】
前記ＳＲＡ７３７化合物の前記有効量が、９００ｍｇ／日である、請求項５４～５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項63】
前記ＳＲＡ７３７化合物の前記有効量が、１０００ｍｇ／日である、請求項５４～５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項64】
前記対象に免疫チェックポイント阻害剤を投与することをさらに含む、請求項１～６３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項65】
前記免疫チェックポイント阻害剤がモノクローナル抗体である、請求項６４に記載の方法。
【請求項66】
前記モノクローナル抗体が、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項６５に記載の方法。
【請求項67】
前記モノクローナル抗体が、抗ＣＴＬＡ－４抗体である、請求項６５に記載の方法。
【請求項68】
Ｃｈｋ１阻害剤療法のための対象を選択するための方法であって、がんを有する対象のがん細胞にＲＡＳの変異があるかどうかを判断することと、
前記対象のがん細胞の細胞周期調節遺伝子、複製ストレス遺伝子、ＤＮＡ損傷応答遺伝子及び修復ネットワーク遺伝子、ならびに発がん性ドライバー遺伝子から選択された１つ以上の遺伝子に遺伝的異常があるかどうかを判断することと、
前記対象の前記がん細胞がＲＡＳの変異を欠き、前記１つ以上の遺伝子に遺伝的異常を含むときにＣｈｋ１阻害剤療法の恩恵を受ける対象として前記対象を分類することと
を含む、方法。
【請求項69】
前記１つ以上の遺伝子が２つ以上の遺伝子である、請求項６８に記載の方法。
【請求項70】
前記遺伝的異常が、前記１つ以上の遺伝子の変化、増幅、過剰発現、または過少発現である、請求項６８または６９に記載の方法。
【請求項71】
Ｃｈｋ１阻害剤療法のための対象を選択するための方法であって、がんを有する対象のがん細胞にＲＡＳの変異があるかどうかを判断することと、
前記対象のがん細胞の細胞周期調節遺伝子、複製ストレス遺伝子、ＤＮＡ損傷応答遺伝子及び修復ネットワーク遺伝子、ならびに発がん性ドライバー遺伝子から選択された１つ以上の遺伝子に遺伝的異常があるかどうかを判断することと、
前記対象の前記がん細胞がＲＡＳの変異を欠き、前記１つ以上の遺伝子に遺伝的異常を含むときにＣｈｋ１阻害剤療法の恩恵を受ける対象として前記対象を分類することと
を含む、前記方法。
【請求項72】
前記１つ以上の遺伝子が２つ以上の遺伝子である、請求項７１に記載の方法。
【請求項73】
前記遺伝的異常が、前記１つ以上の遺伝子の変化、増幅、過剰発現、または過少発現である、請求項７０または７１に記載の方法。
【請求項74】
対象のがんを治療する方法であって、（ｉ）がん及び（ｉｉ）少なくとも中間腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）を有すると特定された対象に、治療有効量のチェックポイントキナーゼ１（Ｃｈｋ１）阻害剤を投与すること
を含む、方法。
【請求項75】
がんを有する対象が、少なくとも中間腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）の腫瘍を有するかどうかを判断することと、次いで少なくとも中間ＴＭＢの腫瘍を有すると判断された対象に、治療有効量のＣｈｋ１阻害剤を投与することと
をさらに含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項76】
中間ＴＭＢが、前記対象の試料から決定したＴＭＢ値を、Ｃｈｋ１阻害剤療法に対する反応性を示す基準ＴＭＢ値と比較することによって決定される、請求項７４～７５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項77】
前記ＴＭＢ値が、定められた数の核酸塩基対または遺伝子にわたって数えられた体細胞変異の数を表す、請求項７６に記載の方法。
【請求項78】
前記定められた数の核酸塩基対がコード核酸塩基対である、請求項７７に記載の方法。
【請求項79】
前記体細胞変異の数が、表１に説明する所定の遺伝子セットの配列を決定すること（例えば、表１に説明する前記遺伝子の５０以上、１００以上、１５０以上、２００以上、２５０以上、３００以上、またはすべてを含む所定の遺伝子セットの配列など、表１に説明する前記所定の遺伝子セットの前記コード領域の配列を決定すること）を含む方法によって決定される、請求項７７または７８に記載の方法。
【請求項80】
低ＴＭＢが、前記療法に対する非応答者の腫瘍に由来する試料中の所定の遺伝子セットにおける体細胞変異のレベルを示す、請求項７９に記載の方法。
【請求項81】
前記基準ＴＭＢ値が、前記所定の遺伝子セットの前記コード領域内の、メガ塩基対（Ｍｂ）あたり約５以上（例えば、約５．５以上、約６以上、約６．５以上、約７以上、約８以上、約９以上、約１０以上、約１５以上、約２０以上、約２５以上、約３０以上、約３５以上、約４０以上、約４５以上、または約５０以上）の体細胞変異である、請求項７６～８０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項82】
前記基準ＴＭＢ値が、表１に説明する前記遺伝子の５０以上、１００以上、１５０以上、２００以上、２５０以上、３００以上、またはすべてを含む所定の遺伝子セットにおける、メガ塩基対（Ｍｂ）あたり約６～約１０（例えば、約６、約７、約８、約９、または約１０）の体細胞変異である、請求項７６～８１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項83】
前記基準ＴＭＢ値が、コード配列のメガ塩基対（Ｍｂ）あたり約６の体細胞変異である、請求項８２に記載の方法。
【請求項84】
前記中間ＴＭＢが、コード配列のメガ塩基対（Ｍｂ）あたり約６～約１９の体細胞変異である、請求項８２～８３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項85】
高ＴＭＢが、コード配列のメガ塩基対（Ｍｂ）あたり約２０以上の体細胞変異である、請求項８２～８４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項86】
前記試料が、組織試料、全血試料、血漿試料、及び血清試料から選択される、請求項７６～８５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項87】
前記試料が、前記対象から得られた組織を含む、請求項７６～８６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項88】
前記試料が腫瘍細胞を含む、請求項７６～８７のいずれか１項を含む方法。
【請求項89】
前記対象から得られた前記試料が少なくとも２０％の腫瘍細胞を含む、請求項８８に記載の方法。
【請求項90】
前記Ｃｈｋ１阻害剤がＳＲＡ７３７である、請求項７４～８９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項91】
前記ＳＲＡ７３７化合物が経口で投与される、請求項９０に記載の方法。
【請求項92】
前記ＳＲＡ７３７化合物が毎日投与される、請求項９０～９１のいずれかに記載の方法。
【請求項93】
前記ＳＲＡ７３７化合物が隔週で投与される、請求項９０～９２のいずれかに記載の方法。
【請求項94】
前記ＳＲＡ７３７化合物が間欠的に投与される、請求項９０～９２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項95】
前記ＳＲＡ７３７化合物が、少なくとも十（１０）分、十五（１５）分、二十（２０）分、三十（３０）分、四十（４０）分、六十（６０）分、二（２）時間、三（３）時間、四（４）時間、六（６）時間、八（８）時間、十（１０）時間、十二（１２）時間、十四（１４）時間、十八（１８）時間、二十四（２４）時間、三十六（３６）時間、四十八（４８）時間、三（３）日間、四（４）日間、五（５）日間、六（６）日間、七（７）日間、八（８）日間、九（９）日間、十（１０）日間、十一（１１）日間、十二（１２）日間、十三（１３）日間、十四（１４）日間、三（３）週間、または四（４）週間の投与間の遅延をもって投与される、請求項９４に記載の方法。
【請求項96】
前記ＳＲＡ７３７化合物が、１つ以上の２８日周期にわたって投与される、請求項９０～９５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項97】
前記ＳＲＡ７３７化合物が、前記１つ以上の２８日周期（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、またはそれ以上の２８日周期）内の１日以上の日に投与される、請求項９６に記載の方法。
【請求項98】
前記ＳＲＡ７３７化合物が、前記１つ以上の２８日周期内で隔週に投与される、請求項９７に記載の方法。
【請求項99】
前記１つ以上の２８日周期の第１の周期の前に、前記ＳＲＡ７３７化合物の初回投与量を投与することをさらに含む、請求項９６～９８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項100】
前記初回投与量が、前記１つ以上の２８日周期の前記第１の周期の４日、５日、６日、または７日前に投与される、請求項９９に記載の方法。
【請求項101】
前記ＳＲＡ７３７化合物が、毎週５日間の投薬と続く２日間の非投薬、１週間の毎日の投薬と続く１週間、２週間、もしくは３週間の非投薬、２週間もしくは３週間の毎日の投薬と続く１週間もしくは２週間の非投薬、及び週周期の２日目と３日目での投薬から選択される投薬スケジュールに従って投与される、請求項９６～１００のいずれか１項に記載の方法。
【請求項102】
前記有効量が１日１回、単回投与で投与される、請求項９０～１０１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項103】
前記有効量の半分が１日２回投与される、請求項９０～１０１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項104】
前記有効量が１０００ｍｇ／日以下（例えば、９００ｍｇ／日以下、８００ｍｇ／日以下、７００ｍｇ／日以下、６００ｍｇ／日以下、５００ｍｇ／日以下、４００／ｍｇ日以下、３００ｍｇ／日以下、またはさらに少ない）である、請求項９０～１０３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項105】
前記有効量が、３００ｍｇ／日と１０００ｍｇ／日の間（例えば、３００ｍｇ／日と９００ｍｇ／日の間、または３００ｍｇ／日と８００ｍｇ／日の間、または５００ｍｇ／日と１０００ｍｇ／日の間、または５００ｍｇ／日と８００ｍｇ／日の間）である、請求項９０～１０４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項106】
前記有効量が、３００ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、５００ｍｇ／日、６００ｍｇ／日、７００ｍｇ／日、８００ｍｇ／日、９００ｍｇ／日、及び１０００ｍｇ／日から選択される、請求項９０～１０５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項107】
前記対象に前記Ｃｈｋ１阻害剤と組み合わせてゲムシタビンを投与することをさらに含む、請求項７４～１０６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項108】
前記投与されたゲムシタビンの有効量が治療量を下回る、請求項１０７に記載の方法。
【請求項109】
前記ゲムシタビンが毎日投与される、請求項１０７または１０８に記載の方法。
【請求項110】
前記ゲムシタビンが、毎週のスケジュールの１日目に投与され、前記Ｃｈｋ１阻害剤が、２日目及び３日目に投与される、請求項１０７～１０９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項111】
前記ゲムシタビン及び前記Ｃｈｋ１阻害剤が１つ以上の２８日周期にわたって投与される、請求項１０７～１１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項112】
前記ゲムシタビンが、前記１つ以上の２８日周期の１日目、８日目、及び１５日目に投与され、前記Ｃｈｋ１阻害剤が、前記１つ以上の２８日周期の２日目、３日目、９日目、１０日目、１６日目、及び１７日目に投与される、請求項１１１に記載の方法。
【請求項113】
前記投与されたゲムシタビンの有効量が、５０ｍｇ／ｍ２／日、１００ｍｇ／ｍ２／日、１５０ｍｇ／ｍ２／日、２００ｍｇ／ｍ２／日、２５０ｍｇ／ｍ２／日、及び３００ｍｇ／ｍ２／日から選択される、請求項１０７～１１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項114】
前記投与されたゲムシタビンの有効量が、６００ｍｇ／ｍ２／日以下（例えば、５０と６００ｍｇ／ｍ２／日の間、または５０と３００ｍｇ／ｍ２／日の間）である、請求項１０７～１１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項115】
前記ＳＲＡ７３７化合物の前記治療有効量が、８０または１５０ｍｇ／日である、請求項１１３～１１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項116】
前記ＳＲＡ７３７化合物の前記治療有効量が、３００ｍｇ／日である、請求項１１３～１１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項117】
前記ＳＲＡ７３７化合物の前記治療有効量が、５００ｍｇ／日である、請求項１１３～１１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項118】
前記ＳＲＡ７３７化合物の前記有効量が、６００ｍｇ／日である、請求項１１３～１１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項119】
前記ＳＲＡ７３７化合物の前記有効量が、７００ｍｇ／日である、請求項１１３～１１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項120】
前記ＳＲＡ７３７化合物の前記有効量が、８００ｍｇ／日である、請求項１１３～１１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項121】
前記ＳＲＡ７３７化合物の前記有効量が、９００ｍｇ／日である、請求項１１３～１１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項122】
前記ＳＲＡ７３７化合物の前記有効量が、１０００ｍｇ／日である、請求項１１３～１１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項123】
前記対象に免疫チェックポイント阻害剤を投与することをさらに含む、請求項７１～１２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項124】
前記免疫チェックポイント阻害剤がモノクローナル抗体である、請求項１２３に記載の方法。
【請求項125】
前記モノクローナル抗体が、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項１２４に記載の方法。
【請求項126】
前記モノクローナル抗体が、抗ＣＴＬＡ－４抗体である、請求項１２４に記載の方法。
【請求項127】
前記がんが扁平上皮癌である、請求項７１～１２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項128】
前記がんが、肛門、陰茎、膣、及び外陰部の進行性／転移性扁平上皮癌から選択される、請求項７１～１２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項129】
前記がんが、肛門性器、直腸、卵巣、及び子宮頸のものから選択される、請求項７１～１２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項130】
前記がんが肛門性器癌である、請求項１２９に記載の方法。
【請求項131】
前記がんが肛門のものである、請求項１３０に記載の方法。
【請求項132】
前記がんが子宮頸のものである、請求項１２９に記載の方法。
【請求項133】
前記がんが扁平上皮子宮頸のものである、請求項１３２に記載の方法。
【請求項134】
前記がんが卵巣のものである、請求項１２９に記載の方法。
【請求項135】
前記卵巣癌が高悪性度漿液性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）である、請求項１３４に記載の方法。
【請求項136】
前記がんがヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）に対して陽性である、請求項７１～１３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項137】
前記がんと関連する腫瘍が、細胞周期調節遺伝子、複製ストレス遺伝子、ＤＮＡ損傷応答遺伝子及び修復ネットワーク遺伝子、ならびに発がん性ドライバー遺伝子から選択された１つ以上の遺伝子に遺伝的異常（例えば、変異、増幅、過剰発現、または過少発現）を有するとして特定される、請求項７１～１３６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項138】
前記１つ以上の遺伝子が、相同組み換え（ＨＲ）、非相同末端結合（ＮＨＥＪ）、ファンコニ貧血（ＦＡ）、またはミスマッチ修復と関連するＤＮＡ損傷応答遺伝子及び修復遺伝子、ならびにクロマチンまたはＤＮＡポリメラーゼをコードする遺伝子から選択される、請求項１３７に記載の方法。
【請求項139】
前記１つ以上の遺伝子が、ＰＡＬＢ２、ＡＴＭ、ＢＲＣＡ１／Ａ２、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＰＲＫＤＣ、ＣＤＫ１２、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＧ、ＦＡＮＣＩ、ＦＡＮＣＭ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５０、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５４Ｌ、ＭＬＬ２、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＭＬＨ１、ＭＳＨ２、ＭＳＨ６、ＰＭＳ２、ＰＯＬＤ１、及びＰＯＬＥから選択される、請求項１３８に記載の方法。
【請求項140】
前記１つ以上の遺伝子が、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴサブクラスのものであり、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＴＥＮ、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、及びＡＫＴ３から選択される、請求項１３７に記載の方法。
【請求項141】
前記１つ以上の遺伝子が、ＦＡ／ＢＲＣＡ複製フォークサブクラスのＤＮＡ損傷応答遺伝子及び修復遺伝子から選択される、請求項１３７に記載の方法。
【請求項142】
前記ＦＡ／ＢＲＣＡ複製フォークサブクラスの前記１つ以上の遺伝子が、ＢＲＣＡ１／２、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＰＲＫＤＣ、ＣＤＫ１２、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＧ、ＦＡＮＣＩ、ＦＡＮＣＭ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５０、ＲＡＤ５１Ｃ、及びＲＡＤ５４Ｌから選択される、請求項１４１に記載の方法。
【請求項143】
前記対象が、野生型ＲＡＳ（例えば、ｗｔ ＫＲＡＳ、ｗｔ ＨＲＡＳ、ｗｔ ＮＲＡＳ）のあるがん細胞を有すると特定される、請求項１３７～１４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項144】
前記対象が、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴサブクラスの発がん性ドライバー遺伝子、ならびにＦＡＮＣ／ＢＲＣＡ複製フォークサブクラスのＤＮＡ損傷応答遺伝子及び修復遺伝子から選択された２つ以上の遺伝子に遺伝的異常のあるがん細胞を有するとして特定される、請求項１４３に記載の方法。
【請求項145】
前記２つ以上の遺伝子が、ＡＫＴ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＴＥＮ、ＡＴＲ、ＰＲＫＤＣ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＣＤＫ１２、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＧ、ＦＡＮＣＩ、ＦＡＮＣＭ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５０、ＲＡＤ５１Ｃ、及びＲＡＤ５４Ｌから選択される、請求項１４４に記載の方法。
【請求項146】
Ｃｈｋ１阻害剤療法のための対象を選択するための方法であって、がんを有する対象の試料からの腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）値を決定することと、
前記試料からの決定した前記ＴＭＢ値を、Ｃｈｋ１阻害剤療法に対する応答性を示す基準ＴＭＢ値と比較することと、
決定した前記ＴＭＢ値が前記基準ＴＭＢ値以上であるときに、Ｃｈｋ１阻害剤療法から恩恵を受ける対象として前記対象を分類することと
を含む、前記方法。
【請求項147】
前記基準ＴＭＢ値が、がんを有する複数の対象から得られた複数の腫瘍細胞試料から決定されたＴＭＢ値の中央値以下である、請求項１４６に記載の方法。
【請求項148】
前記基準ＴＭＢ値が、事前に割り当てられたＴＭＢ値である、請求項１４６～１４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項149】
前記基準ＴＭＢ値が、定められた数の核酸塩基対にわたって数えられた体細胞変異の数を表す、請求項１４６～１４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項150】
前記基準ＴＭＢ値が、肛門、直腸、卵巣、及び子宮頸のものから選択されたがんを有する複数の対象から得られた複数の試料から決定される、請求項１４６～１４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項151】
ＴＭＢ値が、定められた数の核酸塩基対または遺伝子にわたって数えられた体細胞変異の数を表す、請求項１４６～１５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項152】
前記定められた数の核酸塩基対がコード核酸塩基対である、請求項１５１に記載の方法。
【請求項153】
コード核酸塩基対の前記定められた数が、百万（１メガ塩基対（Ｍｂ））以上である、請求項１５１または１５２に記載の方法。
【請求項154】
前記定められた数のコード核酸塩基対が全エクソームである、請求項１５１または１５２に記載の方法。
【請求項155】
前記体細胞変異がＣＯＳＭＩＣでの既知の体細胞変異である、請求項１５１～１５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項156】
腫瘍抑制因子遺伝子の短縮が体細胞変異として数えられない、請求項１５１～１５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項157】
体細胞－生殖細胞系－接合性アルゴリズムによって生殖細胞系であると予測された変異が体細胞変異として数えられない、請求項１５１～１５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項158】
前記体細胞変異の数が、表１に説明する所定の遺伝子セットの配列を決定すること（例えば、表１に説明する前記遺伝子の５０以上、１００以上、１５０以上、２００以上、２５０以上、３００以上、またはすべてを含む所定の遺伝子セットの配列など、表１に説明する前記所定の遺伝子セットの前記コード領域の配列を決定すること）を含む方法によって決定される、請求項１５１～１５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項159】
低ＴＭＢが、前記療法に対する非応答者の腫瘍に由来する試料中の表１に説明する所定の遺伝子セットにおける前記体細胞変異のレベルを示す、請求項１５１～１５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項160】
前記基準ＴＭＢ値が、所定の遺伝子セットのコード領域内の、メガ塩基対あたり約５以上（例えば、約５．５以上、約６以上、約６．５以上、約７以上、約８以上、約９以上、約１０以上、約１５以上、約２０以上、約２５以上、約３０以上、約３５以上、約４０以上、約４５以上、または約５０以上）の体細胞変異である、請求項１５１～１５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項161】
前記基準ＴＭＢ値が、表１に説明する前記遺伝子の５０以上、１００以上、１５０以上、２００以上、２５０以上、３００以上、またはすべてを含む所定の遺伝子セットにおける、メガ塩基対（Ｍｂ）あたり約６～約１０（例えば、約６、約７、約８、約９、または約１０）の体細胞変異である、請求項１５１～１６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項162】
前記基準ＴＭＢ値が、メガ塩基対（Ｍｂ）あたり約６つの体細胞変異である、請求項１６１に記載の方法。
【請求項163】
中間ＴＭＢが、メガ塩基対（Ｍｂ）あたり約６～約１９の体細胞変異である、請求項１６０に記載の方法。
【請求項164】
高ＴＭＢが、メガ塩基対（Ｍｂ）あたり約２０以上の体細胞変異である、請求項１６０～１６３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項165】
前記試料が、組織試料、全血試料、血漿試料、及び血清試料から選択される、請求項１５１～１６４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項166】
前記試料が、前記対象から得られた組織を含む、請求項１５１～１６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項167】
前記試料が腫瘍細胞を含む、請求項１５１～６６のいずれか１項を含む方法。
【請求項168】
前記対象から得られた前記試料が少なくとも２０％の腫瘍細胞を含む、請求項１６７に記載の方法。
【請求項169】
前記試料が、アーカイブ試料（例えば、ホルマリン固定）、採取したての試料、または凍結試料である、請求項１６５～１６８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項170】
少なくとも中間ＴＭＢを有すると判断された前記対象に治療有効量のＣｈｋ１阻害剤を投与することをさらに含む、請求項１５１～１６９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項171】
前記Ｃｈｋ１阻害剤がＳＲＡ７３７である、請求項１７０に記載の方法。
【請求項172】
前記対象に前記Ｃｈｋ１阻害剤と組み合わせてゲムシタビンを投与することをさらに含む、請求項１７０～１７１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項173】
前記対象に免疫チェックポイント阻害剤を投与することをさらに含む、請求項１７０～１７２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項174】
前記免疫チェックポイント阻害剤がモノクローナル抗体である、請求項１７３に記載の方法。
【請求項175】
前記モノクローナル抗体が、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、または抗ＣＴＬＡ－４抗体である、請求項１７４に記載の方法。
【請求項176】
前記対象がヒトである、請求項１～１７５のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年５月１４日出願の米国仮出願第６２／８４７，８１０号及び２０１９年５月３１日出願の米国仮出願第６２／８５５，９１０号の優先権を主張するものであり、これらは両方とも参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１９年５月１４日出願の米国仮出願第６２／８４７，８１０号及び２０１９年５月３１日出願の米国仮出願第６２／８５５，９１０号の優先権を主張するものであり、これらは両方とも参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
導入
細胞は、ＤＮＡが損傷するとシグナル伝達経路を活性化させる。シグナルは細胞周期機構を活性化させて、ＤＮＡの修復及び／または細胞死を誘導し、増殖を軽減する。チェックポイントキナーゼ１（Ｃｈｋ１）は、ＤＮＡの損傷を検知したときに細胞内の重要な橋渡し役となる。参照により本明細書に組み込まれるＣａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｙ（２００４）３：３，３０５－３１３を参照すること。Ｃｈｋ１は、免疫反応及び炎症反応、紡錘体形成、ＤＮＡ損傷シグナル伝達、ならびに一般に細胞アポトーシスを含む多数の広範囲にわたる細胞機能を調節する役割を担う。Ｃｈｋ１阻害剤は、Ｓ期、及び／またはＧ２／Ｍ期におけるＤＮＡ損傷誘導性の細胞周期停止を妨げる。現在のところ、腫瘍増殖を阻害するために承認された治療法にＣｈｋ１阻害剤はない。
細胞は、ＤＮＡが損傷するとシグナル伝達経路を活性化させる。シグナルは細胞周期機構を活性化させて、ＤＮＡの修復及び／または細胞死を誘導し、増殖を軽減する。チェックポイントキナーゼ１（Ｃｈｋ１）は、ＤＮＡの損傷を検知したときに細胞内の重要な橋渡し役となる。参照により本明細書に組み込まれるＣａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｙ（２００４）３：３，３０５－３１３を参照すること。Ｃｈｋ１は、免疫反応及び炎症反応、紡錘体形成、ＤＮＡ損傷シグナル伝達、ならびに一般に細胞アポトーシスを含む多数の広範囲にわたる細胞機能を調節する役割を担う。Ｃｈｋ１阻害剤は、Ｓ期、及び／またはＧ２／Ｍ期におけるＤＮＡ損傷誘導性の細胞周期停止を妨げる。現在のところ、腫瘍増殖を阻害するために承認された治療法にＣｈｋ１阻害剤はない。
【発明の概要】
【0003】
本開示は、少なくとも中間の腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）を有するか、複製ストレスと関連する１つ以上の特定の遺伝子に遺伝的異常を有する対象のがんの治療におけるチェックポイントキナーゼ（Ｃｈｋ１）阻害剤を使用する方法を提供する。したがって、少なくとも中間の腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ－Ｉ）を有する対象のがんを治療する方法が提供される。また、細胞周期調節遺伝子、複製ストレス遺伝子、発がん性ドライバー変異、ならびにＤＮＡ損傷応答遺伝子及び修復ネットワーク遺伝子から選択された１つ以上の特定の遺伝子に遺伝的異常を有する対象におけるがんを治療する方法も提供される。Ｃｈｋ１阻害療法のための対象を選択する方法が提供される。当該方法は、対象に有効量のＳＲＡ７３７化合物を、いくつかの場合では低用量のゲムシタビンと組み合わせて投与することを含むことができる。
【0004】
本開示のこれら及び他の特徴、態様、及び利点は、以下の説明及び添付図面に関してよりよく理解されるようになる。
【図面の簡単な説明】
【0005】
【図1】ウエスタンブロット法によって測定された、マウスのＨＴ２９ヒト腫瘍異種移植片におけるゲムシタビン誘導性ＣＨＫ１ Ｓ２９６自己リン酸化に対するＳＲＡ７３７の効果を示している。
【図2】ＨＴ２９異種移植片モデルにおけるＳＲＡ７３７用量比例血漿濃度及び腫瘍濃度を示す。用量ごとに、左から右への列が、それぞれ、６時間での血漿、２４時間での血漿、６時間での腫瘍、及び２４時間での腫瘍の濃度である。
【図3】低用量ゲムシタビンと組み合わせたＳＲＡ７３７治療法の研究で使用された投与量の詳細を示す。Ａはコホートに使用された用量を示し、ＭＥＤは、臨床前研究からモデル化されたＳＲＡ７３７の最小有効用量である。Ｂは、ゲムシタビン用量（ｍｇ／ｍ２）のグラフを示し、標準治療と比較して、ＳＲＡ７３７－０２で試験されたゲムシタビン用量は、標準的な細胞毒性用量の約１０～２５％、例えば治療量を下回る（ｓｕｂ－ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）用量、であったことを示す。
【図4A】ＨＴ－２９担がんマウスからのホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織試料の免疫組織化学（ＩＨＣ）分析を示す。ＩＨＣ分析は、セリン２９６でリン酸化されたＣｈｋ１（ｐ－Ｃｈｋ１）を示す。
【図4B】ＨＴ－２９担がんマウスからのホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織試料の免疫組織化学（ＩＨＣ）分析を示す。ＩＨＣ分析は、セリン３１７でリン酸化されたＣｈｋ１（ｐ－Ｃｈｋ１）を示す。
【図4C】ＨＴ－２９担がんマウスからのホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織試料の免疫組織化学（ＩＨＣ）分析を示す。ＩＨＣ分析は、セリン３４５でリン酸化されたＣｈｋ１（ｐ－Ｃｈｋ１）を示す。
【図4D】ＨＴ－２９担がんマウスからのホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織試料の免疫組織化学（ＩＨＣ）分析を示す。ＩＨＣ分析は、リン酸化されたＨ２ＡＸ（γ－Ｈ２Ａ．Ｘ）を示す。
【図5A】ＳＲＡ７３７及び２０ｍｇ／ｋｇのゲムシタビンで治療された、皮下大腸ＨＴ－２９腫瘍をもったマウスにおける、ＳＲＡ７３７とゲムシタビンとの相乗効果を示す。
【図5B】ＳＲＡ７３７及び１００ｍｇ／ｋｇのゲムシタビンで治療された、皮下大腸ＨＴ－２９腫瘍をもったマウスにおける、ＳＲＡ７３７とゲムシタビンとの相乗効果を示す。
【図6】ＳＲＡ７３７単剤療法研究（ＳＲＡ７３７－０１）における対象のベースライン特徴及び人口統計のまとめを示す。
【図7】異なる用量のＳＲＡ７３７単剤療法（ＳＲＡ７３７－０１）を使用して達成した血清濃度を示す。
【図8】全対象（Ｎ＝１０７）に対するＳＲＡ７３７単剤療法（ＳＲＡ７３７－０１）の治療期間を表すプロットを示す。
【図9】方向的に正のＨＧＳＯＣコホート反応を示す。ウォーターフォールプロットは、評価可能なＨＧＳＯＣ対象の間でのベースラインからの最善の腫瘍変化％を示す。ＦＡ／ＢＲＣＡ遺伝子ネットワーク、ＰＩ３Ｋ遺伝子ネットワーク、及びＣＣＮＥ遺伝子ネットワーク全体での遺伝子変化は、個々の対象ごとにグラフの下に示されている。Ｖは、実験の項で説明するように、決定されたＶＵＳである。
【図10】ＳＲＡ７３７単剤療法（ＳＲＡ７３７－０１）のために定められた遺伝子ネットワーク全体で変化する、病勢コントロール率（ＤＣＲ）のまとめを示す。この表は、３つの機能遺伝子のカテゴリ、つまり細胞周期調節異常、発がん性ドライバー、ならびにＤＮＡ損傷応答及び修復ネットワーク内での１１の遺伝子ネットワーク全体のＤＣＲをまとめている。遺伝子ネットワーク内の目的の個々の遺伝子が示されている。‡は、ＲＡＳ野生型対象の割合。＊は、ＦＡＮＣ Ａ、Ｃ、及びＧを含む。＊＊は、ＲＡＤ５１及びＲＡＤ５１Ｃを含む。
【図11】ＳＲＡ７３７単剤療法（ＳＲＡ７３７－０１）の全適応症における遺伝子ネットワークの変化の頻度を示す。このヒートマップは、遺伝子変化を有する対象のパーセントで表した、治療コホート全体で観察された遺伝子ネットワーク変化の頻度を表示する。
【図12】ＲＡＳ遺伝子ネットワーク変化が、ＳＲＡ７３７単剤療法の感受性に拮抗する場合があることを示す。ウォーターフォールプロットは、様々ながんを有し、且つＲＡＳ遺伝子ネットワーク変化を保有する評価可能な対象間における、ベースラインからの最善の腫瘍変化％を示す。各対象の特定のＲＡＳ遺伝子及びがんの遺伝子変化は、ウォーターフォールの下に示されている。ＣＲＣは大腸癌であり、ＨＧＳＯＣは高悪性度漿液性卵巣癌であり、ＮＳＣＬＣは非小細胞肺癌である。ＳＤは安定している疾患であり、ＰＤは進行性の疾患である。
【図13】ＰＩ３Ｋ遺伝子ネットワークの変化が、ＳＲＡ７３７単剤療法の感受性を高め得ることを示すウォーターフォールプロットを示す。示されているデータは、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴサブクラス（例えば、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＰＩＫ３ＣＡ、及び／またはＰＴＥＮ変異体）遺伝子ネットワークの変化を保有する評価可能な対象間におけるベースラインからの最善の腫瘍変化％を表す。対象ごとの特定のＰＩ３Ｋネットワークの遺伝子変化は、ウォーターフォールの下に示されている。ｍＣＲＰＣは、転移性去勢抵抗性前立腺癌である。
【図14】ＳＲＡ７３７単剤療法活性と関連するＦＡ／ＢＲＣＡ複製フォーク遺伝子ネットワーク変化を示す。ウォーターフォールプロットは、ＦＡ／ＢＲＣＡサブクラス遺伝子ネットワーク変化を保有する評価可能な対象間における、ベースラインからの最善の腫瘍変化％を示す。対象ごとの特定のＦＡ／ＢＲＣＡネットワークの遺伝子変化（例えば、ＡＫＴ、ＰＩＫ３ＣＡ、及び／またはＰＴＥＮ）は、ウォーターフォールの下に示されている。ｍＣＲＰＣは、転移性去勢抵抗性前立腺癌である。
【図15】顕著な反応を有する対象及び対象のそれぞれの遺伝子ネットワーク変化のまとめを示す。≧４周期のＳＤ及び／または＞１０％の最善の腫瘍現象％を達成した対象は、それぞれの遺伝子ネットワーク変化と相互に関連付けられる。
【図16】ＳＲＡ７３７＋ＬＤＧの併用の研究（ＳＲＡ７３７－０２）における、対象のベースライン特徴及び人口統計のまとめを示す。
【図17】低用量ゲムシタビンと組み合わせたＳＲＡ７３７療法の、複数の適応症の全てで有効性を明示するヒト対象のデータを示す。示されているデータは、４つの腫瘍タイプ（肛門性器癌、子宮頸癌、直腸癌、高悪性度漿液性卵巣癌（ＨＣＳＯＣ））間の評価可能な対象における、ベースラインからの最善の腫瘍変化％を表す。肛門性器腫瘍における標的腫瘍の減少の大きさは顕著であった。それぞれ－６６％＊と－５１％の継続的に減少している２人の対象、及び－４１％＊減少した３人目の対象が、データカットオフ時に観察された。データカットオフ：２０１９年５月３日。＊は、部分寛解（ＰＲ）を確認した。
【図18】調査された遺伝子ネットワーク全体で変化する反応及び病勢コントロール率（ＤＣＲ）のまとめを示す。この表は、３つの機能遺伝子カテゴリ、つまり細胞周期調節異常、発がん性ドライバー、ならびにＤＮＡ損傷応答及び修復ネットワーク、に含まれる１１の遺伝子ネットワーク全体でのＤＣＲ及び奏功率をまとめている。遺伝子ネットワークの個々の遺伝子が示されている。‡は、ＲＡＳ野生型対象の割合。＊は、ＦＡＮＣ Ａ、Ｃ、Ｅ、Ｉ、及びＭを含む。＊＊は、ＲＡＤ５１を含む。
【図19】ＰＩ３Ｋ遺伝子ネットワーク変化が、ＳＲＡ７３７＋ＬＤＧ療法に対する感受性を高め得ることを示す。ウォーターフォールプロットは、ＰＩ３Ｋ遺伝子ネットワーク変化を保有する評価可能な対象の間でのベースラインからの最善の腫瘍変化％を示す。各対象の腫瘍で変化した個々の遺伝子が、ウォーターフォールの下に示されている。
【図20】ＳＲＡ７３７＋ＬＤＧ活性と関連するＦＡ／ＢＲＣＡ複製フォーク遺伝子ネットワークを示す。ウォーターフォールプロットは、ＦＡ／ＢＲＣＡ遺伝子ネットワーク変化を保有する評価可能な対象の間の標的腫瘍直径の合計について、ベースラインからの最善の腫瘍変化％を示す。各対象の腫瘍で変化した個々の遺伝子が、ウォーターフォールの下に示されている。Ｖは、決定されたＶＵＳを指す。
【図21】ＦＡ／ＢＲＣＡ遺伝子ネットワークでの変異と相関する、ＳＲＡ７３７＋ＬＤＧに対する腫瘍縮小及び臨床反応を示す概略図である。ＦＡ／ＢＲＣＡ遺伝子ネットワークは、Ｃｈｋ１及び他のＤＤＲチェックポイントキナーゼと併せて、停止した複製フォーク及びＨＲＲを安定化させ、修復することによってＲＳに応答するタンパク質をコードする。これらの複合体での遺伝子変化は、ＲＳに直接的に寄与し、特定の状況での腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）の増加として現れるゲノムの不安定性を高める。
【図22】目的の全適応症におけるＳＲＡ７３７＋ＬＤＧ併用療法（ＳＲＡ７３７－０２）を受ける個々の対象について評価された遺伝子ネットワーク変化の頻度のまとめを示す。このヒートマップは、遺伝子変化を有する対象のパーセントで表した治療コホート全体で観察された遺伝子ネットワーク変化の頻度を表示する。
【図23】ＳＲＡ７３７＋ＬＤＧ療法が、扁平上皮肛門性器癌及び子宮頸癌において反応をもたらすことを示す。ウォーターフォールプロットは、扁平上皮肛門性器癌及び扁平上皮子宮頸癌を有する評価可能な対象の間での標的腫瘍直径の合計について、ベースラインからの最善の腫瘍変化％を示す。示されているデータは、ＦＡ／ＢＲＣＡまたはＰＩ３Ｋでの遺伝子ネットワーク変化を表し、ＨＰＶ状態及びＴＭＢ状態は、対象ごとに以下のヒートマップに示される。目的の対象は、ＨＰＶ陽性癌及び／または少なくとも中間ＴＭＢ（ＴＭＢ－Ｉ／Ｈ）の癌を有する場合がある。
【図24】肛門性器癌を有する対象のＳＲＡ７３７＋ＬＤＧ療法に対する反応を示す。ウォーターフォールプロットは、図２３の肛門性器癌を有する評価可能な対象間における、ベースラインからの最善の腫瘍変化％を示す。
【図25】パネルＡ～Ｂは、肛門癌及び広範な肝臓転移を伴う７０歳男性の画像を示す。以前の療法：放射線及び１回の全身治療。遺伝子プロファイル：ＦＡ／ＢＲＣＡ、ＰＩ３Ｋ、及びＴＭＢ－Ｉ。パネルＡはベースライン画像を示す。パネルＢは、ＳＲＡ７３７＋ＬＤＧ療法後の画像を示す。最善の腫瘍反応：－４１％。治療期間：１１周期（中止時に反応が進行中、患者の決定）。
【図26】パネルＡ～Ｂは、肛門癌及び縦郭腫瘤圧迫及び胸水を伴う５９歳女性の画像を示す。パネルＡはベースライン画像を示す。パネルＢは、ＳＲＡ７３７＋ＬＤＧ療法の周期２の後の画像を示す。以前の療法：３回の全身治療。遺伝子プロファイル：ＦＡ／ＢＲＣＡ及びＴＭＢ－Ｉ。最善の腫瘍反応：－２６％＋胸水の解消。治療期間：７周期、継続中（データカットオフ時点：２０１９年５月３日）。
【図27A】低用量ゲムシタビン（ＬＤＧ）と組み合わせたＳＲＡ７３７（ＳＲＡ７３７－０２）（肛門癌及び直腸癌の対象）で治療された個々のヒト対象からのデータを示す。
【図27B】ＳＲＡ７３７単剤療法（ＳＲＡ７３７－０１）（ＮＳＣＬＳ対象）、または低用量ゲムシタビン（ＬＤＧ）と組み合わせたＳＲＡ７３７（ＳＲＡ７３７－０２）（肛門癌及び直腸癌の対象）で治療された個々のヒト対象からのデータを示す。データは、様々ながん及び中間ＴＭＢ（ＴＭＢ－Ｉ）または高ＴＭＢ（ＴＭＢ－Ｈ）を有する対象が、ＬＤＧと組み合わされたＳＲＡ７３７での治療に反応できることを示す。
【発明を実施するための形態】
【0006】
本開示は少なくとも中間の腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）を有する、または複製ストレスと関連する１つ以上の特定の遺伝子に遺伝的異常を有する対象に対して、チェックポイントキナーゼ１（Ｃｈｋ１）阻害剤を使用してがんを治療する方法を提供する。遺伝的異常は、細胞周期調節遺伝子、複製ストレス遺伝子、発がん性ドライバー変異、及び／またはＤＮＡ損傷応答ネットワーク遺伝子及び修復ネットワーク遺伝子のクラスから選択された１つ以上の遺伝子で見つけられる場合がある。また、Ｃｈｋ１阻害療法のための対象を選択する方法も提供される。方法は、いくつかの場合では低用量のゲムシタビンと組み合わせて対象に有効量のＳＲＡ７３７化合物を投与することを含む場合がある。
【0007】
本発明をより詳細に説明する前に、本発明は、記載される特定の実施形態に限定されず、したがって、言うまでもなく、変化し得ることを理解されたい。本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明するためのものに過ぎず、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、限定するものとしては意図されないことも理解されたい。
【0008】
値の範囲が提供される場合、文脈が別途明確に指示しない限り、下限値の単位の１０分の１までの、その範囲の上限値から下限値の間の各介在値、ならびにその表示範囲の任意の他の表示値または介在値が、本発明に包含されることが理解される。これらのより小さい範囲の上限値と下限値は、より小さい範囲内に独立して含まれてもよく、また、表示範囲内の任意の具体的な除外限度に従って、本明細書にも包含される。表示範囲が１つまたは両方の限界値を含む場合、それらの含まれる限定値の片方または両方を除外する範囲もまた、本発明に含まれる。
【0009】
特定の範囲は、数値の前に用語「約」を付けて、本明細書に提示される。用語「約」は、本明細書では、「約」が先行する正確な数、及びその用語が先行する数に近いまたはおおよその用語が先行する数である数に対して厳密な裏付けを提供するために使用される。数が、明確に記載された数に近いまたはおおよそ明確に記載された数であるのかを判断する際には、近いまたは近似する記載されていない数は、それが提示される文脈において、明確に記載された数の実質的に同値を提供する数である場合がある。
【0010】
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術の通常の技術を有する者が一般に理解する意味と同一の意味を有する。本明細書に記載されるものと類似するまたは同等のいかなる方法及び材料も、本発明の実施または試験において使用できるが、代表的かつ例示的な方法及び材料をここで説明する。
【0011】
本明細書で引用するすべての刊行物及び特許は、あたかも各個別の刊行物または特許が具体的かつ個別に参照により組み込まれると示されるかのように参照により本明細書に組み込まれ、刊行物が関連して引用される方法及び／または材料を開示し、説明するために参照により本明細書に組み込まれる。任意の刊行物の引用は、出願日前のその開示のためであり、本発明が先行発明のためにそのような刊行物に先行する権利がないことの承認として解釈すべきではない。さらに、提供される刊行物の日付は、別に確認する必要がある場合がある実際の公開日とは異なる場合がある。
【0012】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上、別途明確に指示されない限り、複数形の指示対象を含むことに留意しなければならない。特許請求の範囲が任意選択の要素を除外するように作成されてもよいことにさらに留意されたい。したがって、この記述は、特許請求の範囲の要素の列挙に関して「単に」、「のみ」などの排他的な専門用語の使用、または「否定的な」制限の使用のための先行する基準として役立つことが意図される。
【0013】
本開示を読むと当業者には明らかであるように、本明細書に説明及び例示する個々の実施形態の各々は、本発明の範囲または趣旨から逸脱することなく、他のいくつかの実施形態のうちのいずれかの特徴から容易に切り離し得る、または組み合わせ得る別個の成分及び特徴を有する。任意の列挙される方法は、列挙される事象の順で、または論理的に可能な任意の他の順序で実施することができる。
【0014】
装置及び方法は、機能上の説明との文法上の流動性のために説明されている、または説明されるが、特許法第１１２条の下で明示的に述べられない限り、特許請求の範囲が、「手段」または「ステップ」の制限の構築によって必ずしも絶対に限定されると解釈されるべきではなく、均等物の司法的な法理の下で特許請求の範囲によって提供される定義の意味及び均等物の完全な範囲を認められるべきであり、特許請求の範囲が特許法第１１２条の下で明示的に述べられる場合、特許法第１１２条の下で完全な法的な均等物を認められるべきであることを明示的に理解されたい。
【0015】
がんを治療する方法
本開示の態様は、少なくとも中間ＴＭＢ、または複製ストレスと関連する１つ以上の特定の遺伝子の遺伝的異常を有するとして特定された対象においてＣｈｋ１阻害剤を使用してがんを治療する方法を含み、そのバイオマーカーは、Ｃｈｋ１阻害療法に対する感受性を示すことができる。主題の方法は、任意選択で低用量ゲムシタビン（ＬＤＧ）を用いる併用療法でのＳＲＡ７３７などのＣｈｋ１阻害剤の投与を含む場合がある。また、Ｃｈｋ１阻害（Ｃｈｋ１ｉ）療法の恩恵を受けるであろう対象を選択する方法も提供される。
本開示の態様は、少なくとも中間ＴＭＢ、または複製ストレスと関連する１つ以上の特定の遺伝子の遺伝的異常を有するとして特定された対象においてＣｈｋ１阻害剤を使用してがんを治療する方法を含み、そのバイオマーカーは、Ｃｈｋ１阻害療法に対する感受性を示すことができる。主題の方法は、任意選択で低用量ゲムシタビン（ＬＤＧ）を用いる併用療法でのＳＲＡ７３７などのＣｈｋ１阻害剤の投与を含む場合がある。また、Ｃｈｋ１阻害（Ｃｈｋ１ｉ）療法の恩恵を受けるであろう対象を選択する方法も提供される。
【0016】
本開示は、Ｃｈｋ１阻害剤療法、つまりＳＲＡ７３７単剤療法（研究ＳＲＡ７３７－０１）、及び低用量ゲムシタビンとのＳＲＡ７３７併用療法（研究ＳＲＡ７３７－０２、ＳＲＡ７３７＋ＬＤＧ）のヒト初回投与臨床試験の結果を示す。複数の固形腫瘍の適応症は、Ｃｈｋ１ｉ感受性及び／または複製ストレス（ＲＳ）関連の腫瘍ゲノミクスの普及率に基づいて評価された。ＲＳ関連の遺伝子変化を保有する腫瘍及び／またはＣｈｋ１ｉ感受性に関係する他の経歴を有する対象が評価された。個々の患者の臨床研究の反応データ及び腫瘍ゲノミクスは、ＳＲＡ７３７療法に対する反応の強化を示す適応症に特有のゲノム上のシグネチャーを特定するために分析された。したがって、本開示は、低用量ゲムシタビンと組み合わせたＳＲＡ７３７などのＣｈｋ１阻害療法を用いて特定の遺伝的異常を有する対象においてがんを治療する方法を提供する。
【0017】
複製ストレスドライバー遺伝子
本開示は、Ｃｈｋ１阻害療法に対する反応性を示すことができる複製ストレス（ＲＳ）ドライバー遺伝子における遺伝的異常を提供する。本開示の態様は、（例えば、本明細書に説明するように）Ｃｈｋ１阻害に対する感受性を示す遺伝子において１つ以上のそのような遺伝的異常を有するとして特定された対象においてＣｈｋ１阻害剤を用いてがんを治療する方法を含む。
本開示は、Ｃｈｋ１阻害療法に対する反応性を示すことができる複製ストレス（ＲＳ）ドライバー遺伝子における遺伝的異常を提供する。本開示の態様は、（例えば、本明細書に説明するように）Ｃｈｋ１阻害に対する感受性を示す遺伝子において１つ以上のそのような遺伝的異常を有するとして特定された対象においてＣｈｋ１阻害剤を用いてがんを治療する方法を含む。
【0018】
Ｃｈｋ１は、複製ストレス（ＲＳ）のマスター調節因子である。Ｃｈｋ１は、特定の腫瘍細胞中の上昇した複製ストレスを低減できるＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）ネットワーク内のセリン／トレオニンタンパク質キナーゼである。複製ストレスは（ＲＳ）は、複製フォークの減速及び停止によって現れ、その結果、損傷を受けやすい脆弱な露出した一本鎖ＤＮＡが生じる。ＲＳの増加は、ゲノムの不安定性につながり、腫瘍細胞に一定の成長及び生存の優位を与えてしまうが、適切に管理されない場合、広範なＤＮＡ損傷及び細胞死を生じさせる場合がある。結果的に、腫瘍細胞は、内因性のＲＳの上昇を管理するためにＣｈｋ１に対する依存を強める。ＲＳがより高いがん細胞は、Ｃｈｋ１阻害剤療法に対する感受性を高めている可能性がある。
【0019】
主題の方法に係る治療のための対象の選択で使用できるＲＳのドライバーは、腫瘍抑制因子、発がん性ドライバー、及び／またはＤＮＡ損傷応答ネットワーク遺伝子及び修復ネットワーク遺伝子における遺伝的異常を含む。これらの機能遺伝子ネットワークにおける欠陥を保有する腫瘍は、細胞周期制御の調節不全、増殖要求の高まり、及び／またはゲノムの不安定性の増加のため、より高いレベルの内因性ＲＳを有する場合がある。これらのＲＳドライバー遺伝子は、Ｇ１／Ｓ腫瘍抑制因子、発がん性ドライバー、ならびに欠陥ＤＮＡ損傷応答遺伝子及び修復遺伝子を含むいくつかの機能上のカテゴリに分けることができる。
【0020】
本開示は、目的の腫瘍細胞内でのＣｈｋ１に対する依存の増加につながる場合があるＲＳドライバー遺伝子を提供する。そのような腫瘍細胞を有するとして特定された対象は、本明細書に説明する方法に従って、Ｃｈｋ１療法で治療することができる。いくつかの場合、主題の方法で利用されるＣｈｋ１療法は、Ｃｈｋ１阻害剤と、低用量ゲムシタビンなどの複製ビルディングブロックを枯渇させる外因性のＲＳ誘導剤との併用療法である。
【0021】
したがって、主題の方法に従って治療のために選択された患者は、本明細書に記載のＲＳ誘導遺伝子の１つ以上に１つ以上の遺伝的異常を有する可能性がある。
【0022】
目的の内因性ＲＳ誘導遺伝子のクラスは、（例えば、ｐ５３経路サブクラスまたはＧ１／Ｓサブクラスの）細胞周期調節不全変異、（例えば、ＣＣＮＥサブクラス、ＭＹＣサブクラス、及び／またはＰＩ３Ｋ／ＡＫＴサブクラスの）発がん性ドライバー変異、ならびに（例えば、ＨＲ／ＮＨＥＪサブクラス、ＦＡＮＣ／ＢＲＣＡ複製フォークサブクラス、クロマチンサブクラス、及び／またはミスマッチ修復サブクラスの）ＤＮＡ損傷応答ネットワーク及び修復ネットワークの変異を含むが、これらに限定されるものではない。例えば、図１０及び図１８を参照すること。
【0023】
ＲＳ誘導遺伝子は、細胞周期調節不全のクラスを含む。目的の細胞周期調節不全遺伝子は、ｐ５３経路サブクラス及びＧ１／Ｓサブクラスを含むが、これらに限定されるものではない。
【0024】
ｐ５３腫瘍抑制タンパク質は、様々な標的遺伝子を転写活性化または抑制するための転写因子として機能することができる。ｐ５３の下流の標的は、細胞周期停止、アポトーシス、及びＤＮＡ修復の経路を調節して、ＤＮＡ損傷、低酸素症（酸素欠乏）、及び成長因子または栄養素の不足を含む要因に応えて細胞の成長と停止との間にダイナミックな平衡を維持することができる。変異がＣｈｋ１に対する腫瘍細胞の依存を高める場合があるｐ５３細胞周期調節不全サブクラスの特定の目的遺伝子は、ＭＤＭ２（ＭＤＭ２プロトオンコジーン）及びＴＰ５３（腫瘍タンパク質ｐ５３）を含むが、これらに限定されるものではない。
【0025】
Ｇ１／Ｓ遷移は、ＤＮＡ複製のＧ１増殖期とＳ期との間の細胞周期の段階である。それは、細胞周期の完全性を確実にするために細胞周期チェックポイントによって管理され、後続のＳ期は、不適切にまたは部分的に複製されたＤＮＡに応えて休止する場合がある。変異がＣｈｋ１に対する腫瘍細胞の依存を高める場合があるＧ１／Ｓ細胞周期調節不全サブクラスの特定の目的遺伝子は、ＲＢ１（ＲＢ転写コリプレッサー１）、ＣＤＫＮ１Ａ／Ｂ（サイクリン依存性キナーゼ阻害剤１Ａ／１Ｂ）、及びＣＤＫＮ２Ａ／Ｂ／Ｃ（サイクリン依存性キナーゼ阻害剤２Ａ／２Ｂ／２Ｃ）を含むが、これらに限定されるものではない。
【0026】
ＲＳ誘導遺伝子は、発がん性ドライバーのクラスを含む。目的の発がん性ドライバー遺伝子は、ＣＣＮＥ（サイクリンＥ）サブクラス、ＭＹＣサブクラス、及び／またはＰＩ３Ｋ／ＡＫＴサブクラスを含むが、これらに限定されるものではない。サイクリンＥは、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ２）との複合体を形成する。サイクリンＥ／ＣＤＫ２は、多数の下流タンパク質をリン酸化することによって複数の細胞プロセスを調節し、Ｇ１期及びＧ１－Ｓ期の遷移で役割を果たす。サイクリンＥ（ＣＣＮＥ）の過剰発現は、腫瘍形成と相互に関連する可能性がある。Ｍｙｃ（またはＭＹＣ）は、転写因子をコードする調節遺伝子及びプロトオンコジーンの群であり、ｃ－ｍｙｃ、ｌ－ｍｙｃ、及びｎ－ｍｙｃの３つの関連するヒト遺伝子を含む。
【0027】
ＰＫＢまたはＡＫＴとしても知られるタンパク質キナーゼＢは、グルコース代謝、アポトーシス、細胞増殖、転写、及び細胞移動などの複数の細胞プロセスで重要な役割を果たすセリン／トレオニンに特有のタンパク質キナーゼである。ＡＫＴシグナル伝達カスケードは、受容体チロシンキナーゼ、インテグリン、Ｂ細胞受容体とＴ細胞受容体、サイトカイン受容体、Ｇタンパク質共役受容体、及びホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）によるホスファチジルイノシトール（３，４，５）三リン酸（ＰＩＰ３）の産生を誘導するその他の刺激によって活性化される。ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、関連する細胞内シグナル伝達酵素の群である。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の調節不全は、がんを含むいくつかのヒトの疾患に関係している。
【0028】
内因性ＲＳ誘導遺伝子は、ＤＮＡ損傷応答ネットワーク及び修復ネットワークの変異のクラスを含む。目的のＤＮＡ損傷応答ネットワーク遺伝子及び修復ネットワーク遺伝子は、ＨＲ／ＮＨＥＪサブクラス、ＦＡ／ＢＲＣＡ（ファンコニ貧血／乳癌感受性タンパク質）複製フォークサブクラス、クロマチンサブクラス、及びミスマッチ修復サブクラスを含むが、これらに限定されるものではない。いくつかの場合、特定の目的遺伝子が、２つの遺伝子ネットワークの交差がある場合がある２つのサブクラス（例えば、図１８に示すようなＨＲ／ＮＨＥＪサブクラス及びＦＡ／ＢＲＣＡサブクラス）の一部と見なされる場合があることを理解されたい。
【0029】
ＤＮＡ二本鎖切断を修復するための２つの主要な経路は、相同組み換え（ＨＲ）及び非相同末端結合（ＮＨＥＪ）である。両方の経路を調節するために、いくつかの遺伝子が高等真核生物に存在する。目的のＨＲ／ＮＨＥＪサブクラス変異は、ＰＡＬＢ２、ＡＴＭ、ＢＲＣＡ１／２、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、及びＰＲＫＤＣ、ならびにＡＴＲを含むが、これらに限定されるものではない。
【0030】
目的の変異のＦＡ／ＢＲＣＡ（ファルコニ貧血／乳癌感受性タンパク質）複製フォークサブクラスは、ＰＲＫＤＣ、ＡＴＲ、ＢＲＣＡ１／２、ＣＤＫ１２を含むが、これらに限定されるものではなく、ＦＡＮＣ遺伝子は、ＦＡＮＣ Ａ、Ｄ２、Ｅ、Ｇ、Ｉ、またはＭ、及びＲＡＤ遺伝子は、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５０、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、及びＲＡＤ５４Ｌを含む。
【0031】
目的の遺伝子のクロマチンサブクラスは、ＭＬＬ２、ＡＲＩＤ１Ａ、及びＡＲＩＤ１Ｂを含むが、これらに限定されるものではない。目的の遺伝子のミスマッチ修復サブクラスは、ＭＬＨ１、ＭＳＨ２、ＭＳＨ６、及びＰＭＳ２を含むが、これらに限定されるものではない。目的の遺伝子のＤＮＡポリメラーゼ（ＤＮＡ ｐｏｌ）サブクラスは、ＰＯＬＤ１及びＰＯＬＥを含むが、これらに限定されるものではない。
【0032】
本明細書に開示する標的遺伝子のいずれかの任意の便宜的な遺伝的異常は、観察し、感受性の所望のマーカーと見なすことができる。目的の遺伝的異常は、標的遺伝子の変化、増幅、過剰発現、または過小発現である場合がある。ＲＳ誘導遺伝子内の様々な遺伝的異常を標的とすることができる。いくつかの場合、遺伝的異常は、遺伝子変化、例えば変異である。
【0033】
方法のいくつかの実施形態では、１つ以上の遺伝子は、Ｇ１／Ｓチェックポイント及び／またはｐ５３経路と関連する細胞周期調節遺伝子から選択される。特定の例では、１つ以上の遺伝子は、ＭＤＭ２、ＴＰ５３、ＲＢ１、ＣＤＫＮ１Ａ／Ｂ、及びＣＤＫＮ２Ａ／Ｂ／Ｃから選択される。
【0034】
方法のいくつかの実施形態では、１つ以上の遺伝子は、Ｃｈｋ１経路感受性に関係する複製ストレス遺伝子から選択される。特定の例では、１つ以上の遺伝子は、Ｃｈｋ１及びＡＴＲから選択される。
【0035】
方法のいくつかの実施形態では、１つ以上の遺伝子は、相同組み換え（ＨＲ）、非相同末端結合（ＮＨＥＪ）、ファンコニ貧血（ＦＡ）、またはミスマッチ修復と関連するＤＮＡ損傷応答遺伝子及び修復遺伝子、及びクロマチンまたはＤＮＡポリメラーゼをコードする遺伝子から選択される。特定の例では、１つ以上の遺伝子は、ＰＡＬＢ２、ＡＴＭ、ＢＲＣＡ１／Ａ２、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＰＲＫＤＣ、ＣＤＫ１２、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＧ、ＦＡＮＣＩ、ＦＡＮＣＭ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５０、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５４Ｌ、ＭＬＬ２、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＭＬＨ１、ＭＳＨ２、ＭＳＨ６、ＰＭＳ２、ＰＯＬＤ１、及びＰＯＬＥから選択される。
【0036】
方法のいくつかの実施形態では、１つ以上の遺伝子は、以下のサブクラス、つまりＣＣＮＥ、ＭＹＣ、及びＰＩ３Ｋ／ＡＫＴの発がん性ドライバー遺伝子である。特定の例では、１つ以上の遺伝子は、ＣＣＮＥサブクラスのものであり、ＣＣＮＥ１、ＦＢＸＷ７、及びＰＡＲＫ２から選択される。
【0037】
方法のいくつかの実施形態では、１つ以上の遺伝子は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴサブクラスのものであり、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＴＥＮ、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、及びＡＫＴ３から選択される。
【0038】
方法のいくつかの実施形態では、１つ以上の遺伝子は、ＭＹＣサブクラスのものであり、ＭＹＣ、ＭＹＣＮ、及びＭＹＣＬ１から選択される。
【0039】
方法のいくつかの実施形態では、対象は、ＦＡ／ＢＲＣＡ複製フォークサブクラスのＤＮＡ損傷応答遺伝子及び修復遺伝子から選択された１つ以上の遺伝子（例えば、１つ、２つ、またはそれ以上の遺伝子）に遺伝的異常のあるがん細胞を有するとして特定される。図１０は、腫瘍がＦＡ／ＢＲＣＡネットワーク変異を保有していた、ＳＲＡ７３７単剤療法を受けている対象が、好ましい結果（ＤＣＲ＝７１％、ＤＯＳ＝３．８周期）を示したことを明らかにしている。特定の例では、１つ以上の遺伝子は、ＡＴＲまたはＰＲＫＤＣを含む。
【0040】
方法のいくつかの実施形態では、対象は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴサブクラスの発がん性ドライバー遺伝子、ならびにＦＡ／ＢＲＣＡ複製フォークサブクラスのＤＮＡ損傷応答遺伝子及び修復遺伝子から選択された２つ以上の遺伝子に遺伝的異常のあるがん細胞を有するとして特定される。図１８は、調査された遺伝子ネットワークにわたって変化する反応及び病勢コントロール率（ＤＣＲ）のまとめを示す。この表は、ＰＩ３Ｋ／ＡＲＫサブクラスの遺伝的異常を有する対象のＤＣＲ及びＳＲＡ７３７＋ＬＤＧ療法に対する奏功率が、それぞれ７５％及び１３％であり、一方、ＦＡ／ＢＲＣＡ複製フォークサブクラスの遺伝的異常を有する対象が、それぞれ８１％及び２５％であったことを示している。そのような遺伝的異常を有する様々な対象のＳＲＡ７３７＋ＬＤＧ療法のウォーターフォールプロットを示す図１９～図２０も参照すること。方法の特定の実施形態では、２つ以上の遺伝子は、ＡＫＴ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＴＥＮ、ＡＴＲ、ＰＲＫＤＣ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＣＤＫ１２、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＧ、ＦＡＮＣＩ、ＦＡＮＣＭ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５０、ＲＡＤ５１Ｃ、及びＲＡＤ５４Ｌから選択される。
【0041】
方法のいくつかの実施形態では、対象は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）に対して陽性のがんを有するとしてさらに特定される。方法のいくつかの実施形態では、対象は、（例えば、本明細書に説明するように）少なくとも中間の腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）を有するとしてさらに特定される。
【0042】
本開示の態様は、対象から得た試料中のＲＡＳ遺伝子（例えば、ＫＲＡＳ）内での遺伝的異常の有無を判断することを含む。野生型ＲＡＳを有する対象を、本開示の方法に係る治療のために選択することができる。いくつかの場合、ＲＡＳ遺伝子に遺伝的異常（例えば、変異）のあるがんを有する対象は、治療から除外される。いくつかの実施形態では、主題の方法に従って治療された対象の腫瘍細胞は、野生型ＲＡＳを有するとして特定される。したがって、治療のために選択される対象は、ＫＲＡＳ遺伝子、ＮＲＡＳ遺伝子、及び／またはＨＲＡＳ遺伝子にいずれの変異も欠く腫瘍細胞を有する対象である場合がある。いくつかの場合、目的のＫＲＡＳ変異は、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｇ３４、Ｇ３５、Ｇ３７、Ｇ３８、Ｑ６１、Ｋ１１７、またはＡ１４６である。特定の場合、目的のＫＲＡＳ変異は、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ３４Ｔ、Ｇ３４Ａ、Ｇ３４Ｃ、Ｇ３５Ｔ、Ｇ３５Ｃ、Ｇ３５Ａ、Ｇ３７Ｔ、Ｇ３７Ｃ、Ｇ３７Ａ、Ｇ４８Ｔ、Ｇ３８Ａ、Ｇ３８Ａ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｒ、Ｑ６１Ｈ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ１４６Ｐ、Ａ１４６ＴまたはＡ１４６Ｖである。
【0043】
遺伝的異常は、任意の便利な方法を使用して対象の試料中で評価することができる。様々なアッセイを、１つ以上の遺伝子の変化、増幅、過剰発現、または過少発現が、対象のがんに存在するかどうかを判断する際に使用するために適合させることができる。例えば、表１に示す遺伝子の置換、挿入－削除（インデル）、及びコピー数の変化（ＣＮＡ）の検出は、ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ ＣＤｘアッセイを使用して達成できる。目的の方法は、開示が参照により本明細書に組み込まれるＵＳ２０１９／００８５４０３に説明される方法を含む。
【0044】
いくつかの例では、試料は、目的の１つ以上の遺伝子中の遺伝的異常を評価または判断するために対象から得られる。試料は、組織試料、全血試料、血漿試料、及び血清試料から選択できる。いくつかの場合、試料は、対象から得た組織を含む。特定の例では、試料は腫瘍細胞を含む。いくつかの場合、対象から得た試料は、少なくとも２０％の腫瘍細胞を含む。
【0045】
中間腫瘍遺伝子変異量
Ｃｈｋ１阻害療法に対する反応性を示す場合がある遺伝的異常のバイオマーカーは、腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）である。対象のがんのＴＭＢは、がんゲノム内で特定された体細胞変異の数に基づいている。ＴＭＢ値は、がん対象の集団にわたって変化するが、低ＴＭＢレベル、中ＴＭＢレベル、及び高ＴＭＢレベルのカテゴリに従って特徴付けることができる。本明細書に説明する臨床研究の結果に基づいて、中レベルまたはより高レベルのＴＭＢを有する対象は、低ＴＭＢレベルを有する対象よりも、Ｃｈｋ１阻害療法で治療されたときにより優れた臨床転帰を有すると判断された。
Ｃｈｋ１阻害療法に対する反応性を示す場合がある遺伝的異常のバイオマーカーは、腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）である。対象のがんのＴＭＢは、がんゲノム内で特定された体細胞変異の数に基づいている。ＴＭＢ値は、がん対象の集団にわたって変化するが、低ＴＭＢレベル、中ＴＭＢレベル、及び高ＴＭＢレベルのカテゴリに従って特徴付けることができる。本明細書に説明する臨床研究の結果に基づいて、中レベルまたはより高レベルのＴＭＢを有する対象は、低ＴＭＢレベルを有する対象よりも、Ｃｈｋ１阻害療法で治療されたときにより優れた臨床転帰を有すると判断された。
【0046】
ＴＭＢを評価する任意の便利な方法は、主題の方法と併せて利用できる。目的の方法は、開示が参照により本明細書に組み込まれるＵＳ２０１９／００８５４０３に説明される方法を含む。ＴＭＢの絶対値が、個々のがん対象のがん細胞のＴＭＢを評価するために使用される方法に応じて変わる場合があることを理解されたい。いくつかの場合、体細胞変異の総数を特定するために、がんゲノム全体の配列を決定することができる。特定の場合、がんゲノム内の目的の遺伝子のサブセットは、体細胞変異の評価のために標的にされる。例えば、以下の実験の項に説明されるのは、ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ ＣＤｘ（商標）（Ｆ１ＣＤｘ）アッセイ、つまり最大３２４以上の遺伝子の置換、挿入、及び削除による変化（インデル）、及びコピー数変化（ＣＮＡ）の検出、ならびにホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍組織標本から分離されたＤＮＡを使用する腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）を含むゲノム上のシグネチャーのための次世代シークエンシングベースのインビトロ診断である。
【0047】
開示が参照により本明細書に組み込まれる、Ｃｈａｌｍｅｒｓ ｅｔ ａｌ（“Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ １００，０００ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒ ｇｅｎｏｍｅｓ ｒｅｖｅａｌｓ ｔｈｅ ｌａｎｄｓｃａｐｅ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ ｂｕｒｄｅｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１７，９：３４）は、標的とされた包括的なゲノムプロファイリングアッセイ（ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅアッセイ）で決定したＴＭＢ値を、全エクソームシークエンシング法（ＷＥＳ）によって測定されたＴＭＢ値と比較する。Ｃｈａｌｍｅｒｓは、約１．１Ｍｂのコーディングゲノムを標的とするＣＧＰアッセイが、全エクソームシークエンシングに匹敵する正確な評価ＴＭＢを提供することを示している。
【0048】
中間レベルのＴＭＢを有する対象、及び高レベルのＴＭＢを有する対象も本明細書に説明するＣｈｋ１阻害療法で治療されると、より良い臨床転帰を有する可能性があることが、遡及的に判断される。したがって、いくつかの実施形態では、本開示の方法に従って治療された対象は、例えば中間ＴＭＢまたは高ＴＭＢ（ＴＭＢ－Ｉ／Ｈ）など、中間レベルの腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ－Ｉ）以上を有するとして特定された対象である。したがって、ＴＭＢ－Ｉは、例えば、本明細書に明示するように、Ｃｈｋ１阻害剤療法に対する反応性を示す対象のがん細胞での体細胞変異のレベルである場合がある。
【0049】
図２７Ａ～図２７Ｂは、様々ながんを有する個々の患者における、低用量ゲムシタビン（ＬＤＧ）と組み合わせたＳＲＡ７３７を用いた治療中のベースラインからの腫瘍直径の変化％のウォーターフォールプロットを示す（図２７Ａ及び図２７Ｂ、ＳＲＡ７３７－０２）。プロットでは、個々の患者のＴＭＢ状態として、例えば、実験の項に説明するように、ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ ＣＤｘ（商標）（Ｆ１ＣＤｘ）試験を使用して決定された患者試料中のＴＭＢが示される。例えば、中間または高いＴＭＢレベルを有する肛門癌の対象は、低ＴＭＢを有する対象よりも治療に対して向上した反応性を示した。このデータは、様々ながんを有し、中間ＴＭＢ（ＴＭＢ－Ｉ）または高ＴＭＢ（ＴＭＢ－Ｈ）を有する対象が、ＬＤＧと組み合わされたＳＲＡ７３７を用いた治療に反応できることを示す。いくつかの場合、高ＴＭＢは、メガ塩基対あたり約２０以上の体細胞変異（変異／Ｍｂ）に相当する。いくつかの場合、中間ＴＭＢは、約６～約１９変異／Ｍｂに相当する。特定の例では、低ＴＭＢは、約５以下の変異／Ｍｂに相当する。
【0050】
対象がＣｈｋ１阻害剤療法の恩恵を受けるかどうかを判断することは、例えば、中間ＴＭＢレベル対低ＴＭＢレベルを表すカットオフ値など、基準ＴＭＢ値に対象のＴＭＢ値を比較することによって達成することができる。基準ＴＭＢ値は、（例えば、本明細書に説明するように）Ｃｈｋ１阻害剤を用いた治療に対する対象の反応性の有意差に基づいて、基準集団中の対象の第１のサブセットを基準集団中の対象の第２のサブセットから分離するカットオフ値に基づく場合がある。対象の第１のサブセットは、低ＴＭＢを有し、治療に反応しないとして特徴付けることができる。対象の第２のサブセットは、中間ＴＭＢまたは高ＴＭＢを有し、治療に反応するとして特徴付けることができる。基準ＴＭＢ値は、低ＴＭＢよりもむしろ中間ＴＭＢを有する対象のカットオフＴＭＢ値を表し、これが、基準集団の対象の第１のサブセットと第２のサブセットを区別する。基準ＴＭＢ値は、対象のがん細胞中のＴＭＢを測定するために使用される方法に応じて変わる場合があることを理解されたい。
【0051】
いくつかの場合、基準ＴＭＢ値は、（例えば、本明細書に説明するように）ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅアッセイを使用して決定されるように、メガ塩基対あたり約６体細胞変異（変異／Ｍｂ）である。
【0052】
特定の実施形態では、方法は、本明細書に説明するように、対象から試料（例えば、腫瘍試料または腫瘍に由来する試料）を、例えば直接的にまたは間接的に入手し、突然変異量荷重またはＴＭＢについて試料を評価することをさらに含む。いくつかの場合、ＴＭＢは、所定の遺伝子セット中での体細胞変異に基づいている。
【0053】
特定の実施形態では、表１に説明する所定の遺伝子セット中での体細胞変異のレベルを決定することは、例えば表１に説明する約５０以上の、約１００以上の、約１５０以上の、約２００以上の、約２５０以上の、約２６０以上の、約２７０以上の、約２８０以上の、約２９０以上の、約３００以上の、約３１０以上の、またはすべての遺伝子など、約２５以上の遺伝子での体細胞変異のレベルを決定することを含む。特定の実施形態では、（例えば、ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅアッセイで）評価された所定の遺伝子セットは、４５０以下、４００以下、または３５０以下など、５００以下である。
【0054】
いくつかの実施形態では、表１に説明する所定の遺伝子セットの中の体細胞変異のレベルを決定することは、例えば、配列が決定された所定の遺伝子セットのコード領域内でなど、所定の遺伝子セットのコード領域でのメガ塩基対ごとになど、事前に選択した単位ごとの体細胞変異の数を決定することを含む。
【0055】
【表1-1】
【0056】
【表1-2】
【0057】
【表1-3】
【0058】
【表1-4】
【0059】
特定の実施形態では、所定の遺伝子セットでの体細胞変異の数が、表１に説明する所定の遺伝子セットのコード領域内でのメガ塩基対あたり約５以下（例えば、４．５以下、４以下、３．５以下、３以下）の体細胞変異であると決定することは、対象が、療法に対する部分的な反応者または非反応者である、または療法に対する部分的な反応者または非反応者である可能性があることを示す。
【0060】
特定の実施形態では、表１に説明する所定の遺伝子セットでの体細胞変異の数が、例えば、表１に説明する遺伝子から選択した所定の遺伝子セットのコード領域内でのメガ塩基対あたり約７と約１９の間、約８と約１９の間、または約１０と約１９の間など、約６と約１９の間の体細胞変異であると決定することは、対象が、療法に対する部分的な反応者である、または部分的な反応者である可能性がある（または、部分的に反応することになる、もしくはおそらく部分的に反応することになる）ことを示す。
【0061】
方法のいくつかの実施形態では、中間ＴＭＢは、対象の試料から決定したＴＭＢ値を、Ｃｈｋ１阻害剤療法に対する反応性を示す基準ＴＭＢ値に比較することによって決定される。いくつかの場合、基準ＴＭＢ値は、所定の遺伝子セットのコード領域内でのメガ塩基対（Ｍｂ）あたり約５以上（例えば、約５．５以上、約６以上、約６．５以上、約７以上、約８以上、約９以上、約１０以上、約１５以上、約２０以上、約２５以上、約３０以上、約３５以上、約４０以上、約４５以上、または約５０以上）の体細胞変異である。特定の例では、基準ＴＭＢ値は、コード配列のメガ塩基対（Ｍｂ）あたり約６の体細胞変異である。
【0062】
方法のいくつかの実施形態では、基準ＴＭＢ値は、がんを有する複数の対象の腫瘍細胞を表すＴＭＢ値の基準範囲であり、対象は、試料から決定されたＴＭＢ値が、ＴＭＢ値の基準範囲の３５パーセンタイル以上（例えば、４０パーセンタイル以上、４５パーセンタイル以上、５０パーセンタイル以上）であるときに、Ｃｈｋ１阻害剤療法の恩恵を受ける対象として分類される。特定の例では、低、中の及び高のＴＭＢの３つのカテゴリは、目的の対象の集団全体でのＴＭＢ値の分布に基づいて決定される。いくつかの場合、低ＴＭＢと中ＴＭＢとの間のカットオフは、ＴＭＢ値の分布の約３３パーセンタイルにあると判断される。いくつかの場合、中間とＴＭＢとの間のカットオフは、ＴＭＢ値の分布の約６６パーセンタイルであると判断される。特定の例では、分布の中央もしくは平均ＴＭＢである、またはそれ以下である中間ＴＭＢ値を有する対象が、主題の方法に係る治療に選択される。したがって、方法は、がんを有する複数の対象から得た複数の腫瘍細胞試料からＴＭＢ値の基準範囲または分布を決定することをさらに含む場合がある。
【0063】
方法
本明細書に開示するのは、Ｃｈｋ１阻害剤ＳＲＡ７３７の投与によって、例えばヒトなどの対象における腫瘍増殖を阻害する方法である。化合物、化合物を含むキット、及びそれらの使用方法の詳細な説明を以下に記載する。
本明細書に開示するのは、Ｃｈｋ１阻害剤ＳＲＡ７３７の投与によって、例えばヒトなどの対象における腫瘍増殖を阻害する方法である。化合物、化合物を含むキット、及びそれらの使用方法の詳細な説明を以下に記載する。
【0064】
腫瘍阻害
本開示は、腫瘍の進行を阻害する、腫瘍の凝集のサイズを縮小する、腫瘍の体積を減少させる、及び／またはそれ以外の場合腫瘍の増殖を阻害するために、有効量の化合物ＳＲＡ７３７を使用する方法を対象とする。また、本明細書には、例えば、がんなどの基礎疾患を治療し、対象の生存を延ばす方法も提供される。
本開示は、腫瘍の進行を阻害する、腫瘍の凝集のサイズを縮小する、腫瘍の体積を減少させる、及び／またはそれ以外の場合腫瘍の増殖を阻害するために、有効量の化合物ＳＲＡ７３７を使用する方法を対象とする。また、本明細書には、例えば、がんなどの基礎疾患を治療し、対象の生存を延ばす方法も提供される。
【0065】
いくつかの態様では、それを必要とする対象における腫瘍の増殖を阻害する方法が提供され、方法は、対象に有効量のＳＲＡ７３７を投与することを含む。いくつかの態様では、本開示は、腫瘍の増殖を阻害するために対象に有効量のＳＲＡ７３７を投与する方法を提供し、腫瘍増殖は、腫瘍体積で測定した１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１２％、１４％、１６％、１８％、２０％、２２％、２４％、２６％、２８％、３０％、３２％、３４％、３６％、３８％、４０％、４２％、４４％、４６％、４８％、５０％、５２％、５４％、５６％、５８％、６０％、６２％、６４％、６６％、６８％、７０％、７２％、７４％、７６％、７８％、８０％、８２％、８４％、８６％、８８％、９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、または１００％、減少する。いくつかの態様では、本開示は、腫瘍の増殖を阻害するために対象に有効量のＳＲＡ７３７を投与する方法を提供し、腫瘍増殖は、腫瘍の絶対的なサイズで測定した１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１２％、１４％、１６％、１８％、２０％、２２％、２４％、２６％、２８％、３０％、３２％、３４％、３６％、３８％、４０％、４２％、４４％、４６％、４８％、５０％、５２％、５４％、５６％、５８％、６０％、６２％、６４％、６６％、６８％、７０％、７２％、７４％、７６％、７８％、８０％、８２％、８４％、８６％、８８％、９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、または１００％、減少する。いくつかの態様では、本開示は、腫瘍の増殖を阻害するために対象に有効量のＳＲＡ７３７を投与する方法を提供し、腫瘍増殖は、そのタイプの腫瘍の腫瘍マーカーの発現量で測定して１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１２％、１４％、１６％、１８％、２０％、２２％、２４％、２６％、２８％、３０％、３２％、３４％、３６％、３８％、４０％、４２％、４４％、４６％、４８％、５０％、５２％、５４％、５６％、５８％、６０％、６２％、６４％、６６％、６８％、７０％、７２％、７４％、７６％、７８％、８０％、８２％、８４％、８６％、８８％、９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、または１００％、減少する。
【0066】
いくつかの態様では、がんを有する対象に有効量のＳＲＡ７３７化合物を投与することを含む、がんを治療する方法が提供される。いくつかの態様では、がんを有する対象に有効量のＳＲＡ７３７化合物を投与することを含むがんを治療する方法が提供され、方法により腫瘍退縮が生じる。退縮は、一般に、ベースライン測定値に比較して決定される。退縮は、部分退縮または完全退縮である場合がある。退縮は、一般に、例えば当該技術で既知の医用画像技術など、腫瘍のサイズ、体積、及び／または増殖を数値化するために有用な任意のアッセイによって測定することができる。退縮は、例えば、腫瘍体積で測定した１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１２％、１４％、１６％、１８％、２０％、２２％、２４％、２６％、２８％、３０％、３２％、３４％、３６％、３８％、４０％、４２％、４４％、４６％、４８％、５０％、５２％、５４％、５６％、５８％、６０％、６２％、６４％、６６％、６８％、７０％、７２％、７４％、７６％、７８％、８０％、８２％、８４％、８６％、８８％、９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、または１００％の退縮である場合がある。退縮は、腫瘍の絶対的なサイズで測定した１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１２％、１４％、１６％、１８％、２０％、２２％、２４％、２６％、２８％、３０％、３２％、３４％、３６％、３８％、４０％、４２％、４４％、４６％、４８％、５０％、５２％、５４％、５６％、５８％、６０％、６２％、６４％、６６％、６８％、７０％、７２％、７４％、７６％、７８％、８０％、８２％、８４％、８６％、８８％、９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、または１００％の退縮である場合がある。退縮は、そのタイプの腫瘍の腫瘍マーカーの発現量で測定した１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１２％、１４％、１６％、１８％、２０％、２２％、２４％、２６％、２８％、３０％、３２％、３４％、３６％、３８％、４０％、４２％、４４％、４６％、４８％、５０％、５２％、５４％、５６％、５８％、６０％、６２％、６４％、６６％、６８％、７０％、７２％、７４％、７６％、７８％、８０％、８２％、８４％、８６％、８８％、９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、または１００％の退縮である場合がある。退縮は、３０％の退縮である場合がある。退縮は、例えば当該技術で既知の医用画像技術など、腫瘍のサイズ、体積、及び／または増殖を数値化するために有用な任意のアッセイによって測定した３０％の退縮である場合がある。
【0067】
また、本開示は、腫瘍の進行を阻害する、腫瘍の凝集のサイズを縮小する、腫瘍の体積を減少させる、及び／またはそれ以外の場合腫瘍の増殖を阻害するために、有効量の化合物ＳＲＡ７３７及び第２の有効量のさらなる治療薬を使用する方法を対象とする。また、本明細書には、例えば、がんなどの基礎疾患を治療し、対象の生存を延ばす方法も提供される。いくつかの態様では、腫瘍の増殖の阻害を必要とする対象における腫瘍の増殖を阻害する方法が提供され、方法は、対象に有効量のＳＲＡ７３７及び第２の有効量のさらなる治療薬を投与することを含む。いくつかの態様では、本開示は、腫瘍の増殖を阻害するために対象に有効量のＳＲＡ７３７及び第２の有効量のさらなる治療薬を投与する方法を提供し、腫瘍増殖は、腫瘍体積で測定した１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１２％、１４％、１６％、１８％、２０％、２２％、２４％、２６％、２８％、３０％、３２％、３４％、３６％、３８％、４０％、４２％、４４％、４６％、４８％、５０％、５２％、５４％、５６％、５８％、６０％、６２％、６４％、６６％、６８％、７０％、７２％、７４％、７６％、７８％、８０％、８２％、８４％、８６％、８８％、９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、または１００％、減少する。いくつかの態様では、本開示は、腫瘍の増殖を阻害するために対象に有効量のＳＲＡ７３７及び第２の有効量のさらなる治療薬を投与する方法を提供し、腫瘍増殖は、腫瘍の絶対的なサイズで測定した１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１２％、１４％、１６％、１８％、２０％、２２％、２４％、２６％、２８％、３０％、３２％、３４％、３６％、３８％、４０％、４２％、４４％、４６％、４８％、５０％、５２％、５４％、５６％、５８％、６０％、６２％、６４％、６６％、６８％、７０％、７２％、７４％、７６％、７８％、８０％、８２％、８４％、８６％、８８％、９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、または１００％、減少する。いくつかの態様では、本開示は、腫瘍の増殖を阻害するために対象に有効量のＳＲＡ７３７及び第２の有効量のさらなる治療薬を投与する方法を提供し、腫瘍増殖は、そのタイプの腫瘍の腫瘍マーカーの発現量で測定した１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１２％、１４％、１６％、１８％、２０％、２２％、２４％、２６％、２８％、３０％、３２％、３４％、３６％、３８％、４０％、４２％、４４％、４６％、４８％、５０％、５２％、５４％、５６％、５８％、６０％、６２％、６４％、６６％、６８％、７０％、７２％、７４％、７６％、７８％、８０％、８２％、８４％、８６％、８８％、９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、または１００％、減少する。
【0068】
いくつかの態様では、がんを有する対象に、有効量のＳＲＡ７３７化合物及び第２の有効量のさらなる治療薬を投与することを含む、がんを治療する方法が提供される。いくつかの態様では、がんを有する対象に有効量のＳＲＡ７３７化合物及び第２の有効量のさらなる治療薬を投与することを含むがんを治療する方法が提供され、方法により腫瘍退縮が生じる。退縮は、一般に、ベースライン測定値に比較して決定される。退縮は、部分退縮または完全退縮である場合がある。退縮は、一般に、例えば当該技術で既知の医用画像技術など、腫瘍のサイズ、体積、及び／または増殖を数値化するために有用なアッセイによって測定することができる。退縮は、例えば、腫瘍体積で測定した１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１２％、１４％、１６％、１８％、２０％、２２％、２４％、２６％、２８％、３０％、３２％、３４％、３６％、３８％、４０％、４２％、４４％、４６％、４８％、５０％、５２％、５４％、５６％、５８％、６０％、６２％、６４％、６６％、６８％、７０％、７２％、７４％、７６％、７８％、８０％、８２％、８４％、８６％、８８％、９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、または１００％の退縮である場合がある。退縮は、腫瘍の絶対的なサイズで測定した１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１２％、１４％、１６％、１８％、２０％、２２％、２４％、２６％、２８％、３０％、３２％、３４％、３６％、３８％、４０％、４２％、４４％、４６％、４８％、５０％、５２％、５４％、５６％、５８％、６０％、６２％、６４％、６６％、６８％、７０％、７２％、７４％、７６％、７８％、８０％、８２％、８４％、８６％、８８％、９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、または１００％の退縮である場合がある。退縮は、そのタイプの腫瘍の腫瘍マーカーの発現量で測定した１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１２％、１４％、１６％、１８％、２０％、２２％、２４％、２６％、２８％、３０％、３２％、３４％、３６％、３８％、４０％、４２％、４４％、４６％、４８％、５０％、５２％、５４％、５６％、５８％、６０％、６２％、６４％、６６％、６８％、７０％、７２％、７４％、７６％、７８％、８０％、８２％、８４％、８６％、８８％、９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、または１００％の退縮である場合がある。退縮は、３０％の退縮である場合がある。退縮は、例えば当該技術で既知の医用画像技術など、腫瘍のサイズ、体積、及び／または増殖を数値化するために有用な任意のアッセイによって測定した３０％の退縮である場合がある。
【0069】
腫瘍のタイプ
いくつかの態様では、本開示は、腫瘍の増殖を阻害する方法を提供し、腫瘍は、結腸直腸癌、卵巣癌、高悪性度漿液性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌、肺腺癌、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、胆管癌（ｂｉｌｅ ｄｕｃｔ ｃａｎｃｅｒ）、胆管癌（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、黒色腫、子宮癌、甲状腺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、胃癌、子宮内膜癌、肝細胞癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、脳癌、神経芽細胞腫、扁平上皮癌、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、及び肛門扁平上皮癌（ＳＣＣＡ）、肛門性器癌（例えば、肛門癌）、直腸癌、膵臓癌、尿路上皮癌、肉腫及び軟組織肉腫、転移性結腸直腸癌（ＣＲＣ）、白金耐性または不耐性のＨＧＳＯＣ、進行性ＮＳＣＬＣ、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）、トリプルネガティブ乳癌、浸潤性乳癌、転移性乳癌、ＨＥＲ２陽性乳癌及び炎症性乳癌であるがんからである。
いくつかの態様では、本開示は、腫瘍の増殖を阻害する方法を提供し、腫瘍は、結腸直腸癌、卵巣癌、高悪性度漿液性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌、肺腺癌、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、胆管癌（ｂｉｌｅ ｄｕｃｔ ｃａｎｃｅｒ）、胆管癌（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、黒色腫、子宮癌、甲状腺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、胃癌、子宮内膜癌、肝細胞癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、脳癌、神経芽細胞腫、扁平上皮癌、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、及び肛門扁平上皮癌（ＳＣＣＡ）、肛門性器癌（例えば、肛門癌）、直腸癌、膵臓癌、尿路上皮癌、肉腫及び軟組織肉腫、転移性結腸直腸癌（ＣＲＣ）、白金耐性または不耐性のＨＧＳＯＣ、進行性ＮＳＣＬＣ、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）、トリプルネガティブ乳癌、浸潤性乳癌、転移性乳癌、ＨＥＲ２陽性乳癌及び炎症性乳癌であるがんからである。
【0070】
したがって、本開示は、がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療する方法も提供し、方法は、対象に対し有効量のＳＲＡ７３７を投与することを含む。いくつかの態様では、がんの治療のための方法が開示され、がんは、結腸直腸癌、卵巣癌、高悪性度漿液性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌、肺腺癌、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、胆管癌、胆管癌、黒色腫、子宮癌、甲状腺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、胃癌、子宮内膜癌、肝細胞癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、脳癌、神経芽細胞腫、扁平上皮癌、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、及び肛門扁平上皮癌（ＳＣＣＡ）、肛門性器癌（例えば、肛門癌）、直腸癌、膵臓癌、尿路上皮癌、肉腫及び軟組織肉腫、転移性結腸直腸癌（ＣＲＣ）、白金耐性または不耐性のＨＧＳＯＣ、進行性ＮＳＣＬＣ、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）、トリプルネガティブ乳癌、浸潤性乳癌、転移性乳癌、ＨＥＲ２陽性乳癌及び炎症性乳癌である。
【0071】
主題の方法の特定の実施形態では、がんは、結腸、結腸直腸、子宮内膜、食道、肺、中皮腫、及び前立腺から選択される。
【0072】
主題の方法の特定の実施形態では、がんは、扁平上皮癌である。主題の方法の特定の実施形態では、がんは、肛門、陰茎、膣、及び外陰部の進行性／転移性の扁平上皮癌から選択される。主題の方法の特定の実施形態では、がんは、肛門性器、直腸、卵巣、及び頸部から選択される。
【0073】
主題の方法のいくつかの実施形態では、がんは肛門性器癌である。特定の例では、癌は肛門のものである。いくつかの場合、癌は直腸のものである。いくつかの場合、癌は子宮頸のものである。いくつかの場合、癌は扁平上皮子宮頸のものである。
【0074】
主題の方法のいくつかの実施形態では、がんは卵巣である。いくつかの場合、卵巣癌は、高悪性度漿液性卵巣がん（ＨＧＳＯＣ）である。
【0075】
上述のがんのいずれか１つの特定の例では、がんはヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）に陽性である。
【0076】
臨床評価項目
本明細書に提供されるのは、対象における腫瘍及び／または細胞の増殖を阻害するための方法であって、該方法の条件は、方法により臨床的に関連性のある評価項目が生じることである。
本明細書に提供されるのは、対象における腫瘍及び／または細胞の増殖を阻害するための方法であって、該方法の条件は、方法により臨床的に関連性のある評価項目が生じることである。
【0077】
腫瘍の増殖は、１つ以上の生体細胞が、細胞分裂の正常かつ健康的なプロセスと比較して、はるかに急速に増殖及び分裂し、細胞数を増加させるときに発生する。この現象は、細胞が、がんまたは前がんなど、病状にあることを示す。さらに、腫瘍の増殖は、多くの場合、凝集した細胞が腫瘍を形成する前に個別段階で起こる。
【0078】
熟練者が細胞複製率を測定するために使用できるいくつかの方法がある。細胞内部の全体的な代謝活動は、標識された生物学的製剤を介して測定できる。例えば、細胞に浸透し、特定の酵素及び他の因子と相互作用して、検出可能な生成物を生成することができるいくつかの市販されている染料（例えば、ＭＴＴ）がある。また、細胞バイオマーカーは、細胞内で測定できる。例えば、ＢｒｄＵアッセイは、チミジン誘導体を細胞ＤＮＡに組み込み、抗体で検出することができる。増殖性細胞核抗原（ＰＣＮＡ）は、検出のためのもう１つのそのようなバイオマーカーである。タグ付け技術に加えて、当業者は、細胞の計数を可能にするために、例えば、顕微鏡検査またはフローサイトメトリーを使用することもできる。
【0079】
一態様では、細胞の複製は、生活の質（ＱＯＬ）スコア、奏功期間（ＤＯＲ）、臨床的利益率（ＣＢＲ）、患者報告結果（ＰＲＯ）、客観的奏功率（ＯＲＲ）スコア、無病生存率（ＤＦＳ）または無増悪生存率（ＰＦＳ）、無増悪時間（ＴＴＰ）、全生存（ＯＳ）、治療成功期間（ＴＴＦ）、ＲＥＣＩＳＴ基準、及び／または完全寛解を含む臨床評価項目によって測定される。臨床評価項目は、当業者に周知の方法を使用して決定できる。
【0080】
いくつかの態様では、本開示は、有効量のＳＲＡ７３７の投与後に、腫瘍の増殖が、５、１０、２０、４０、５０、６０、８０、９０、９５、９７、９９、または９９．９％以下減少する方法を提供する。
【0081】
いくつかの態様では、本開示は、減少％が、１つ以上の臨床評価項目の測定値（複数可）に基づいて計算される方法を提供する。
【0082】
いくつかの態様では、本開示は、有効量のＳＲＡ７３７の投与後に、腫瘍の増殖が、ＭＴＴアッセイの総細胞数の増加もしくは減少でまたはｃｔＤＮＡアッセイで測定された遺伝子プロファイルの変化で測定して、以下を超えずまたは少なくとも５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９７、９９、または９９．９％減少する方法を提供する。
【0083】
いくつかの態様では、本開示は、有効量のＳＲＡ７３７の投与後に、腫瘍の増殖が、少なくとも５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９７、９９、または９９．９％減少する方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、有効量のＳＲＡ７３７の投与後に、腫瘍の増殖が、ＭＴＴアッセイの総細胞数の増加もしくは減少でまたはｃｔＤＮＡアッセイで測定される遺伝子プロファイルの変化で測定して、少なくとも５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９７、９９、または９９．９％減少する方法を提供する。
【0084】
いくつかの態様では、本開示は、投与した結果、ＩＣ５０の値が１０μＭを下回る、及び／またはＧＩ５０の値が１μＭを下回る方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、投与した結果、投与後二十四（２４）時間で、ＩＣ５０の値が１０μＭを下回る、及び／またはＧＩ５０の値が１μＭを下回る方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、投与した結果、投与後四十八（４８）時間で、ＩＣ５０の値が１０μＭを下回る、及び／またはＧＩ５０の値が１μＭを下回る方法を提供する。
【0085】
いくつかの態様で、本開示は、投与した結果ＡＵＣが少なくとも１、１０、２５、５０、１００、２００、４００、６００、８００、または１０００になる方法を提供する。
【0086】
いくつかの態様では、本開示は、投与した結果、ＩＣ５０の値が０．００１、０．００５、０．０１、０．０５、０．１、１、３、５、１０、２０、４０、５０、６０、８０、９０、１００、２００、２５０、３００、３５０、または４００μＭ以下になる方法を提供する。
【0087】
いくつかの態様では、本開示は、投与した結果ＥＣ５０の値が少なくとも０．０１、０．１、１、３、５、１０、２０、４０、５０、６０、８０、９０、１００、２００、２５０、３００、３５０、または４００μＭになる方法を提供する。
【0088】
いくつかの態様では、本開示は、投与した結果、治療指数（ＴＩ）値が、約１．００１：１～約５０：１、約１．１：１～約１５：１、約１．２：１～約１２：１、約１．２：１～約１０：１、約１．２：１～約５：１、または約１．２：１～約３：１の範囲になる方法を提供する。
【0089】
いくつかの態様では、本開示は、投与した結果、ＧＩ５０の値が、少なくとも０．１μＭ、０．３μＭ、０．５μＭ、０．７μＭ、１μＭ、１．５μＭ、２μＭ、２．５μＭ、３μＭ、４μＭ、５μＭ、または、１０μＭになる方法を提供する。
【0090】
いくつかの態様では、本開示は、投与した結果、最大観察反応（最大反応）値が、０．１、０．５、１、２μＭ、２．５μＭ、３μＭ、４μＭ、５μＭ、または１０μＭ以下となる方法を提供する。
【0091】
腫瘍の増殖は、総腫瘍体積または総腫瘍サイズで表すことができる。一般的にも、及び特定の腫瘍モデルに特有でも、熟練者が、固形腫瘍は多かれ少なかれ球形であるとの仮定に基づいて、腫瘍体積を計算するために使用できる公式が存在する。この点で、熟練者は、腫瘍体積を測定するために、超音波画像、手動またはデジタルキャリパー、超音波検査、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、ｍｉｃｒｏＣＴ、１８Ｆ－ＦＤＧ－ｍｉｃｒｏＰＥＴ、または磁気共鳴画像（ＭＲＩ）などの実験ツールを使用することができる。例えば、各々が参照によりその全体として本明細書に組み込まれる、Ｍｏｎｇａ ＳＰ， Ｗａｄｌｅｉｇｈ Ｒ， Ｓｈａｒｍａ Ａ， ｅｔ ａｌ． Ｉｎｔｒａｔｕｍｏｒａｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｃｉｓｐｌａｔｉｎ／ｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ ｇｅｌ ｆｏｒ ｐａｌｌｉａｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｃａｎｃｅｒ． Ａｍ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｏｎｃｏｌ． ２０００；２３（４）：３８６－３９２、Ｍａｒｙ Ｍ． Ｔｏｍａｙｋｏ Ｃ．， Ｐａｔｒｉｃｋ Ｒｅｙｎｏｌｄｓ， １９８９． Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｔｕｍｏｒ ｓｉｚｅ ｉｎ ａｔｈｙｍｉｃ （ｎｕｄｅ） ｍｉｃｅ． Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌｕｍｅ ２４， Ｉｓｓｕｅ ３， ｐｐ １４８－１５４、Ｅ Ｒｉｃｈｔｉｇ， Ｇ Ｌａｎｇｍａｎｎ， Ｋ Ｍｕｌｌｎｅｒ， Ｇ Ｒｉｃｈｔｉｇ ａｎｄ Ｊ Ｓｍｏｌｌｅ， ２００４． Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｔｕｍｏｕｒ ｖｏｌｕｍｅ ａｓ ａ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｐａｒａｍｅｔｅｒ ｆｏｒ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｃｈｏｒｏｉｄａｌ ｍｅｌａｎｏｍａｓ． Ｅｙｅ （２００４） １８， ６１９－６２３、Ｊｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ． ＢＭＣ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｍａｇｉｎｇ ２００８． ８：１６、Ｔｏｍａｙｋｏ ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ １９８９， Ｖｏｌｕｍｅ ２４， Ｉｓｓｕｅ ３， ｐｐ １４８－１５４、及びＦａｕｓｔｉｎｏ－Ｒｏｃｈａ ｅｔ ａｌ． Ｌａｂ Ａｎｉｍ （ＮＹ）． ２０１３ Ｊｕｎ；４２（６）：２１７－２４を参照すること。例示的な例では、腫瘍増殖及び／または腫瘍サイズは、すべての標的病変の直径の和（非結節性（ｎｏｎ－ｎｏｄａｌ）病変の場合は最長、結節性病変の場合は短軸）として測定することができ、一般に、ベースライン和直径として計算し、報告することができる。ベースライン合計直径は、一般に、疾病の測定可能な次元での任意の客観的な腫瘍退縮をさらに特徴付けるための基準として使用できる。
【0092】
いくつかの態様では、本開示は、有効量のＳＲＡ７３７の投与後に、投与により少なくとも５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９７、９９、または９９．９％の腫瘍サイズの縮小につながる方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、有効量のＳＲＡ７３７の投与後に、投与により、少なくとも３０％の腫瘍サイズの縮小につながる方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、有効量のＳＲＡ７３７の投与後、投与により少なくとも５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９７、９９、または９９．９％の腫瘍体積の減少につながる方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、有効量のＳＲＡ７３７の投与後、投与により少なくとも３０％の腫瘍体積の減少につながる方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、投与の結果、一（１）、二（２）、三（３）、四（４）、六（６）、八（８）、十二（１２）、十六（１６）、二十（２０）、二十四（２４）、三十六（３６）、または五十二（５２）週後に、腫瘍体積または腫瘍サイズの減少につながる方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、投与の結果、一（１）、二（２）、三（３）、四（４）、六（６）、八（８）、十二（１２）、十六（１６）、二十（２０）、二十四（２４）、三十六（３６）、または五十二（５２）週後に、少なくとも３０％の腫瘍体積または腫瘍サイズの減少につながる方法を提供する。腫瘍体積または腫瘍サイズの減少は、医用画像技術によって測定することができる。腫瘍体積または腫瘍サイズの減少は、一般に、ベースライン測定値と比較して決定される。
【0093】
対象
本開示は（例えば、本明細書に説明するように）目的の遺伝的異常またはバイオマーカーを有するとして特定された対象を含む、投与を必要とする対象に有効量のＳＲＡ７３７を投与することを提供する。本開示は、投与を必要とする対象に、さらなる治療薬との併用療法で有効量のＳＲＡ７３７を投与することを提供する。いくつかの態様では、対象の腫瘍は、投与前に遺伝子検査及び／シークエンシングで検査される。いくつかの態様では、対象の腫瘍は、投与後に遺伝子検査及び／シークエンシングで検査される。いくつかの態様では、対象の腫瘍は、投与後と投与前の両方で検査される。いくつかの態様では、対象の健康な細胞は、投与前、投与後、または両方で遺伝子検査及び／シークエンシングで検査される。いくつかの態様では、対象の腫瘍は、特定のバイオマーカーの発現量を決定するために他の生体検査またはアッセイで検査される。いくつかの態様では、対象の腫瘍は、遺伝子検査及び／シークエンシングと、他のバイオマーカー検査もしくはアッセイの両方で検査される。
本開示は（例えば、本明細書に説明するように）目的の遺伝的異常またはバイオマーカーを有するとして特定された対象を含む、投与を必要とする対象に有効量のＳＲＡ７３７を投与することを提供する。本開示は、投与を必要とする対象に、さらなる治療薬との併用療法で有効量のＳＲＡ７３７を投与することを提供する。いくつかの態様では、対象の腫瘍は、投与前に遺伝子検査及び／シークエンシングで検査される。いくつかの態様では、対象の腫瘍は、投与後に遺伝子検査及び／シークエンシングで検査される。いくつかの態様では、対象の腫瘍は、投与後と投与前の両方で検査される。いくつかの態様では、対象の健康な細胞は、投与前、投与後、または両方で遺伝子検査及び／シークエンシングで検査される。いくつかの態様では、対象の腫瘍は、特定のバイオマーカーの発現量を決定するために他の生体検査またはアッセイで検査される。いくつかの態様では、対象の腫瘍は、遺伝子検査及び／シークエンシングと、他のバイオマーカー検査もしくはアッセイの両方で検査される。
【0094】
いくつかの態様では、本開示は、対象が哺乳動物である方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、対象が霊長類である方法を提供する。
【0095】
いくつかの態様では、本開示は、対象がマウスである方法を提供する。
【0096】
いくつかの態様では、本開示は、対象がヒトである方法を提供する。
【0097】
いくつかの態様では、本開示は、対象が、以下の遺伝子、つまり腫瘍抑制因子遺伝子、ＤＮＡ損傷修復遺伝子、複製ストレス遺伝子、または発がん性ドライバー遺伝子の１つ以上に遺伝子変異を有する腫瘍を有するヒトである方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、対象が、がん細胞が以下の遺伝子、つまり腫瘍抑制因子遺伝子、ＤＮＡ損傷修復遺伝子、複製ストレス遺伝子、または発がん性ドライバー遺伝子の１つ以上に遺伝子変異を有するがんを患っている、方法を提供する。
【0098】
いくつかの態様では、本開示は、腫瘍が以下、つまり、結腸直腸癌、卵巣癌、高悪性度漿液性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌、肺腺癌、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、胆管癌、胆管癌、黒色腫、子宮癌、甲状腺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、胃癌、子宮内膜癌、肝細胞癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、脳癌、神経芽細胞腫、扁平上皮癌、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、及び肛門扁平上皮癌（ＳＣＣＡ）、肛門性器癌（例えば、肛門癌）、直腸癌、膵臓癌、尿路上皮癌、肉腫及び軟組織肉腫、転移性結腸直腸癌（ＣＲＣ）、白金耐性または不耐性のＨＧＳＯＣ、進行性ＮＳＣＬＣ、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）、トリプルネガティブ乳癌、浸潤性乳癌、転移性乳癌、ＨＥＲ２陽性乳癌及び炎症性乳癌から成る群から選択されるがんを患っているヒトにある、方法を提供する。特定の実施形態では、腫瘍は、大腸、結腸直腸、子宮内膜、食道、肺、中皮腫、及び前立腺から選択されるがんを患っているヒトにある。
【0099】
特定の実施形態では、腫瘍は、扁平上皮癌であるがんを患っているヒトにある。特定の実施形態では、腫瘍は、肛門、陰茎、膣、及び外陰部の進行性／転移性の扁平上皮癌から選択されるがんを患っているヒトにある。特定の実施形態では、腫瘍は、肛門性器、直腸、卵巣、及び子宮頸のものから選択されるがんを患っているヒトにある。いくつかの実施形態では、腫瘍は肛門性器癌を患っているヒトにある。特定の例では、癌は肛門のものである。いくつかの場合、癌は直腸のものである。いくつかの場合、癌は子宮頸のものである。いくつかの場合、癌は扁平上皮子宮頸のものである。いくつかの実施形態では、腫瘍は、卵巣であるがんを患っているヒトにある。いくつかの場合、卵巣癌は、高悪性度漿液性卵巣がん（ＨＧＳＯＣ）である。
【0100】
いくつかの態様では、対象は、以下を有する。
ａ．従来の他の療法が適切と見なされない、以下のタイプの組織学的または細胞学的に証明された進行性悪性腫瘍
ｉ．高悪性度漿液性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）
１．組織学的に確認された高悪性度漿液性卵巣癌、卵管癌、または原発性腹膜癌
２．白金耐性もしくは難治性の疾患、または対象が白金療法に不耐性である場合
ｉｉ．小細胞肺癌
１．治験依頼者（ｓｐｏｎｓｏｒ）によって別段に承認されていない限り、一般に、対象は進行性疾患に対して過去に少なくとも１回であるが、３回以下の治療を受けている。
ｉｉｉ．軟組織肉腫
１．未分化の多形性肉腫／悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）（高悪性度紡錘細胞肉腫／多形性脂肪肉腫を含む）、平滑筋肉腫、及び脱分化脂肪肉腫を含む。他のタイプのＳＴＳは、治験依頼者の承認を得て資格を得る場合がある。
２．治験依頼者によって別段に承認されていない限り、一般に、対象は進行性疾患に対して過去に少なくとも１回であるが、３回以下の治療を受けている。
ｉｖ．子宮頸癌／肛門性器癌
１．すべての子宮頸癌、及び肛門、陰茎、膣、及び外陰部の進行性／転移性の扁平上皮癌を含む
２．治験依頼者によって別段に承認されていない限り、一般に、対象は進行性疾患に対して過去に少なくとも１回であるが、３回以下の治療を受けている。
ｖ．尿路上皮癌
１．膀胱、上部尿管、または尿道の組織学的に確認された局所進行性かつ切除不能または転移性の尿路上皮癌
２．一般に、対象は進行性疾患に対して過去に少なくとも１回であるが、３回以下の治療を受けている。
ｂ．ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って測定可能な疾患（下記参照）
ｃ．対象は、腫瘍組織またはｃｔＤＮＡの遺伝子プロファイリング、ＨＰＶ状態、生殖細胞系のＢＲＣＡ１とＢＲＣＡ２の遺伝子状態を含む因子に基づいたＣｈｋ１阻害に対する予測された感受性を有する。すべての対象は、腫瘍組織またはｃｔＤＮＡからの遺伝子プロファイリングを有し、プロファイリングは、Ｃｈｋ１感受性を評価することが必要とされる場合にはプロスペクティブに実行される、またはそれ以外の場合は遡及的に実行される。
ｉ．ＨＧＳＯＣを有する対象の場合、文書化された体細胞または生殖細胞系のＢＲＣＡ１とＢＲＣＡ２の野生型状態に関する記述が、プロスペクティブな遺伝子プロファイリングを必要とすることなく適格性を付与する。ＢＲＣＡ状態に関する記述を入手できない場合、適格性を判断するために遺伝子プロファイリングがプロスペクティブに実行されてよい。
ｉｉ．ＳＣＬＣを有する対象は、この集団における腫瘍抑制因子遺伝子（例えば、ＴＰ５３及びＲＢ１）ががんに関連した変化を非常に高い普及率で有することにに基づき、プロスペクティブな遺伝子プロファイリングを必要とせずに、資格を有する。
ｉｉｉ．ＳＴＳを有する対象、及び遺伝子プロファイリングがプロスペクティブに実行されるすべての他の対象の場合、適格性は、以下のカテゴリの遺伝子で検出された遺伝的異常の治験依頼者によるレビューによって決定される。ＲＢ１、ＴＰ５３などのＧ１細胞周期の進行／停止を調節する重要な腫瘍抑制因子遺伝子。関連するがんの場合、陽性のヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）の状態も適格性について検討される。
ａ．ＡＴＭ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２を含むＤＮＡ損傷応答経路、ミスマッチ修復遺伝子変化、及び／または高マイクロサテライト不安定性
ｂ．Ｃｈｋ１またはＡＴＲまたは他の関連する遺伝子の機能／増幅の利得などの複製ストレスの遺伝的指標
ｃ．ＭＹＣ、ＣＣＮＥ１などの発がん性ドライバー
ｉｖ．肛門性器癌を有する対象の場合、既知のＨＰＶ陽性状態は、プロスペクティブな遺伝子プロファイリングを必要とすることなく適格性を付与する。ＨＰＶ状態が既知ではない、または陽性ではない場合、遺伝子プロファイリング（または適切な場合ＨＰＶ検査）が、適格性を判断するためにプロスペクティブに実行されてよい。子宮頸癌または肛門扁平上皮癌を有する対象は、これらの集団におけるＨＰＶ陽性の非常に高い普及率に基づいて、プロスペクティブな遺伝子プロファイリングを必要とせずに、資格を有する。
ａ．従来の他の療法が適切と見なされない、以下のタイプの組織学的または細胞学的に証明された進行性悪性腫瘍
ｉ．高悪性度漿液性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）
１．組織学的に確認された高悪性度漿液性卵巣癌、卵管癌、または原発性腹膜癌
２．白金耐性もしくは難治性の疾患、または対象が白金療法に不耐性である場合
ｉｉ．小細胞肺癌
１．治験依頼者（ｓｐｏｎｓｏｒ）によって別段に承認されていない限り、一般に、対象は進行性疾患に対して過去に少なくとも１回であるが、３回以下の治療を受けている。
ｉｉｉ．軟組織肉腫
１．未分化の多形性肉腫／悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）（高悪性度紡錘細胞肉腫／多形性脂肪肉腫を含む）、平滑筋肉腫、及び脱分化脂肪肉腫を含む。他のタイプのＳＴＳは、治験依頼者の承認を得て資格を得る場合がある。
２．治験依頼者によって別段に承認されていない限り、一般に、対象は進行性疾患に対して過去に少なくとも１回であるが、３回以下の治療を受けている。
ｉｖ．子宮頸癌／肛門性器癌
１．すべての子宮頸癌、及び肛門、陰茎、膣、及び外陰部の進行性／転移性の扁平上皮癌を含む
２．治験依頼者によって別段に承認されていない限り、一般に、対象は進行性疾患に対して過去に少なくとも１回であるが、３回以下の治療を受けている。
ｖ．尿路上皮癌
１．膀胱、上部尿管、または尿道の組織学的に確認された局所進行性かつ切除不能または転移性の尿路上皮癌
２．一般に、対象は進行性疾患に対して過去に少なくとも１回であるが、３回以下の治療を受けている。
ｂ．ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って測定可能な疾患（下記参照）
ｃ．対象は、腫瘍組織またはｃｔＤＮＡの遺伝子プロファイリング、ＨＰＶ状態、生殖細胞系のＢＲＣＡ１とＢＲＣＡ２の遺伝子状態を含む因子に基づいたＣｈｋ１阻害に対する予測された感受性を有する。すべての対象は、腫瘍組織またはｃｔＤＮＡからの遺伝子プロファイリングを有し、プロファイリングは、Ｃｈｋ１感受性を評価することが必要とされる場合にはプロスペクティブに実行される、またはそれ以外の場合は遡及的に実行される。
ｉ．ＨＧＳＯＣを有する対象の場合、文書化された体細胞または生殖細胞系のＢＲＣＡ１とＢＲＣＡ２の野生型状態に関する記述が、プロスペクティブな遺伝子プロファイリングを必要とすることなく適格性を付与する。ＢＲＣＡ状態に関する記述を入手できない場合、適格性を判断するために遺伝子プロファイリングがプロスペクティブに実行されてよい。
ｉｉ．ＳＣＬＣを有する対象は、この集団における腫瘍抑制因子遺伝子（例えば、ＴＰ５３及びＲＢ１）ががんに関連した変化を非常に高い普及率で有することにに基づき、プロスペクティブな遺伝子プロファイリングを必要とせずに、資格を有する。
ｉｉｉ．ＳＴＳを有する対象、及び遺伝子プロファイリングがプロスペクティブに実行されるすべての他の対象の場合、適格性は、以下のカテゴリの遺伝子で検出された遺伝的異常の治験依頼者によるレビューによって決定される。ＲＢ１、ＴＰ５３などのＧ１細胞周期の進行／停止を調節する重要な腫瘍抑制因子遺伝子。関連するがんの場合、陽性のヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）の状態も適格性について検討される。
ａ．ＡＴＭ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２を含むＤＮＡ損傷応答経路、ミスマッチ修復遺伝子変化、及び／または高マイクロサテライト不安定性
ｂ．Ｃｈｋ１またはＡＴＲまたは他の関連する遺伝子の機能／増幅の利得などの複製ストレスの遺伝的指標
ｃ．ＭＹＣ、ＣＣＮＥ１などの発がん性ドライバー
ｉｖ．肛門性器癌を有する対象の場合、既知のＨＰＶ陽性状態は、プロスペクティブな遺伝子プロファイリングを必要とすることなく適格性を付与する。ＨＰＶ状態が既知ではない、または陽性ではない場合、遺伝子プロファイリング（または適切な場合ＨＰＶ検査）が、適格性を判断するためにプロスペクティブに実行されてよい。子宮頸癌または肛門扁平上皮癌を有する対象は、これらの集団におけるＨＰＶ陽性の非常に高い普及率に基づいて、プロスペクティブな遺伝子プロファイリングを必要とせずに、資格を有する。
【0101】
いくつかの態様では、対象は、上述した組織学的にまたは細胞学的に証明された進行性の悪性腫瘍の１つを有し、腫瘍組織またはｃｔＤＮＡは、その腫瘍がＣｈｋ１阻害に対する感受性を付与することが期待される１つ以上の変異を保有していることを証明する。適格性は、以下のカテゴリの遺伝子で検出された遺伝的異常の治験依頼者によるレビューによって判断することができる。
ａ．ＲＢ１、ＴＰ５３などのＧ１細胞周期の進行／停止を調節する重要な腫瘍抑制因子遺伝子。関連するがんの場合、陽性のヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）状態も適格性について検討される。
ｂ．ＡＴＭ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２を含むＤＮＡ損傷応答経路、ミスマッチ修復遺伝子変化、及び／または高マイクロサテライト不安定性
ｃ．Ｃｈｋ１またはＡＴＲまたは他の関連する遺伝子の機能／増幅の利得などの複製ストレスの遺伝的指標
ｄ．ＭＹＣ、ＫＲＡＳなどの発がん性ドライバー
ａ．ＲＢ１、ＴＰ５３などのＧ１細胞周期の進行／停止を調節する重要な腫瘍抑制因子遺伝子。関連するがんの場合、陽性のヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）状態も適格性について検討される。
ｂ．ＡＴＭ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２を含むＤＮＡ損傷応答経路、ミスマッチ修復遺伝子変化、及び／または高マイクロサテライト不安定性
ｃ．Ｃｈｋ１またはＡＴＲまたは他の関連する遺伝子の機能／増幅の利得などの複製ストレスの遺伝的指標
ｄ．ＭＹＣ、ＫＲＡＳなどの発がん性ドライバー
【0102】
いくつかの態様では、対象は、以下の基準に基づいて除外される。
ａ．ＳＲＡ７３７を投与される前に、示された時間枠内に以下の以前または現在の抗がん療法を受け、毒性から回復した。
ｉ．２週間以内の放射線療法、化学療法、ＰＡＲＰ阻害剤、他の標的療法、または他のＩＭＰ
ｉｉ．６週間以内のニトソウレアまたはマイトマイシンＣ
ｉｉｉ．任意の時点でのＣｈｋ１阻害剤を用いた任意の以前の治療または６カ月以内のＡＴＲ阻害剤を用いた以前の治療
ｂ．進行性の疾患に対する３つ以下の以前の治療計画（ＨＧＳＯＣ拡大コホートには適用不可）
ｃ．適切に治療された腫瘍を除き、過去２年以内の他の悪性腫瘍
ｄ．治験責任医師の意見で、対象が臨床的に重大な骨髄抑制を経験する可能性が非常に高い場合
ｅ．ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥグレード１を超える以前の治療の継続中の中毒症状発現
ｆ．ゲムシタビンに対するアレルギーの病歴
ｇ．新規または進行中の脳転移。８週間の期間にわたって無症状であり、Ｘ線上安定しており、その期間中ステロイドで治療されていない脳転移のある対象は、治験依頼者の承認を得て含まれてよい。
ｈ．非悪性全身性疾患のための高い医学的危険性
ｉ．Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、またはＨＩＶに対して血清学的に陽性
ｊ．治験依頼者によって承認されない限り、重篤な心臓疾患、ベースラインで左心室駆出率＜４５％、過去６カ月以内の心虚血の病歴、または治療を必要とする心不整脈の既往歴
ｋ．以前の骨髄移植または過去８週間以内の２５％を超える骨髄に対する広範囲の放射線療法
ｌ．ピーナッツアレルギー
ｍ．成人男性でのＱＴｃＦ＞４５０ｍｓｅｃ及び成人女性での＞４７０ｍｓｅｃ
ｎ．ＳＲＡ７３７の吸収を著しく改変する場合がある消化管（ＧＩ）機能の障害またはＧＩ疾患
ｏ．咀嚼または粉砕することなくカプセルを飲み込むことができないこと
ｐ．別の介入臨床試験の参加者である、または参加する予定である
ｑ．治験責任医師の意見では、対象が適切な候補者とはならないであろう任意の他の条件
ａ．ＳＲＡ７３７を投与される前に、示された時間枠内に以下の以前または現在の抗がん療法を受け、毒性から回復した。
ｉ．２週間以内の放射線療法、化学療法、ＰＡＲＰ阻害剤、他の標的療法、または他のＩＭＰ
ｉｉ．６週間以内のニトソウレアまたはマイトマイシンＣ
ｉｉｉ．任意の時点でのＣｈｋ１阻害剤を用いた任意の以前の治療または６カ月以内のＡＴＲ阻害剤を用いた以前の治療
ｂ．進行性の疾患に対する３つ以下の以前の治療計画（ＨＧＳＯＣ拡大コホートには適用不可）
ｃ．適切に治療された腫瘍を除き、過去２年以内の他の悪性腫瘍
ｄ．治験責任医師の意見で、対象が臨床的に重大な骨髄抑制を経験する可能性が非常に高い場合
ｅ．ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥグレード１を超える以前の治療の継続中の中毒症状発現
ｆ．ゲムシタビンに対するアレルギーの病歴
ｇ．新規または進行中の脳転移。８週間の期間にわたって無症状であり、Ｘ線上安定しており、その期間中ステロイドで治療されていない脳転移のある対象は、治験依頼者の承認を得て含まれてよい。
ｈ．非悪性全身性疾患のための高い医学的危険性
ｉ．Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、またはＨＩＶに対して血清学的に陽性
ｊ．治験依頼者によって承認されない限り、重篤な心臓疾患、ベースラインで左心室駆出率＜４５％、過去６カ月以内の心虚血の病歴、または治療を必要とする心不整脈の既往歴
ｋ．以前の骨髄移植または過去８週間以内の２５％を超える骨髄に対する広範囲の放射線療法
ｌ．ピーナッツアレルギー
ｍ．成人男性でのＱＴｃＦ＞４５０ｍｓｅｃ及び成人女性での＞４７０ｍｓｅｃ
ｎ．ＳＲＡ７３７の吸収を著しく改変する場合がある消化管（ＧＩ）機能の障害またはＧＩ疾患
ｏ．咀嚼または粉砕することなくカプセルを飲み込むことができないこと
ｐ．別の介入臨床試験の参加者である、または参加する予定である
ｑ．治験責任医師の意見では、対象が適切な候補者とはならないであろう任意の他の条件
【0103】
投与
本明細書に開示するように、本発明の方法は、有効量のＳＲＡ７３７の投与を含む。一実施形態では、有効量のＳＲＡ７３７は、単剤療法として投与される。
本明細書に開示するように、本発明の方法は、有効量のＳＲＡ７３７の投与を含む。一実施形態では、有効量のＳＲＡ７３７は、単剤療法として投与される。
【0104】
また、本明細書に開示するように、本発明の方法は、有効量のＳＲＡ７３７を投与し、第２の有効量のさらなる治療薬を同時投与する（ｃｏａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）併用療法も含む。さらなる治療は、化学療法剤を投与すること、（免疫チェックポイント阻害剤などの）抗体または抗体フラグメントを投与すること、放射線治療薬を投与すること、複製ストレスの外部誘導物質を投与すること、及びそれらの組み合わせを投与することを含むが、これらに限定されるものではない。また、さらなる治療は、ゲムシタビン、オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブ、シスプラチン、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、エトポシド、ＳＮ－３８／ＣＰＴ－１１、マイトマイシンＣ、及びそれらの組み合わせのいずれか１つを投与することを含むが、これらに限定されるものではない。同時投与は、ＳＲＡ７３７及びさらなる治療薬が同時に投与される方法、ＳＲＡ７３７及びさらなる治療薬が連続的に投与される方法、及びＳＲＡ７３７とさらなる治療薬の一方または両方のどちらかが間欠的にもしくは継続的に、または同時に、連続的に、間欠的に、及び／または継続的にの任意の組み合わせで投与される方法を包含する。間欠投与は、薬剤の第１の投与、次にそのまさに同じ薬剤の時間的に後の別の投与を含むため、当業者は、間欠投与が必ずしも連続投与とは同じではないことを認識する。さらに、第１の薬剤が再び投与される前に、間欠投与は薬剤の第１の投与を別の薬剤の投与で中断することを含むため、当業者は、間欠投与がいくつかの態様では連続投与も包含することを理解する。さらに、当業者は、継続投与が、静脈内点滴または栄養チューブなどを含むいくつかの経路によって達成できることも知るであろう。
【0105】
さらに、及びより一般的には、用語「同時投与される」は、対象に対するＳＲＡ７３７の個々の投与及びさらなる治療薬の個々の投与が任意の時間枠の間に重複するありとあらゆる方法を包含する。
【0106】
一態様では、対象へのＳＲＡ７３７及びさらなる治療薬の投与の頻度は、Ｑ１ｄ、Ｑ２ｄ、Ｑ３ｄ、Ｑ４ｄ、Ｑ５ｄ、Ｑ６ｄ、Ｑ７ｄ、Ｑ８ｄ、Ｑ９ｄ、Ｑ１０ｄ、Ｑ１４ｄ、Ｑ２１ｄ、Ｑ２８ｄ、Ｑ３０ｄ、Ｑ９０ｄ、Ｑ１２０ｄ、Ｑ２４０ｄ、またはＱ３６５ｄを含むが、これらに限定されるものではない。用語「ＱｎＤまたはｑｎｄ」は、「ｎ」日に１回の薬剤投与を指す。例えば、ＱＤ（またはｑｄ）は、毎日１回または１日１回の投薬を指し、Ｑ２Ｄ（またはｑ２ｄ）は２日に１回の投薬を指し、Ｑ７Ｄは、７日に１回または週に１回の投薬を指し、Ｑ５Ｄは、５日に１回の投薬を指すなどである。一態様では、ＳＲＡ７３７及びさらなる治療薬は、異なるスケジュールで投与される。
【0107】
別の態様では、対象へのＳＲＡ７３７またはさらなる治療薬の投与の頻度は、毎週５日間の投薬と続く２日間の非投薬、１週間の毎日の投薬と続く１週間、２週間、もしくは３週間の非投薬、２週間もしくは３週間の毎日の投薬と続く１週間もしくは２週間の非投薬、１日に２回の投薬、または週周期の２日目と３日目での投薬を含むが、これらに限定されるものではない。一態様では、ＳＲＡ７３７及びさらなる治療薬は、異なるスケジュールで投与される。
【0108】
一態様では、本開示は、ＳＲＡ７３７及び／またはさらなる治療薬の一方または両方のどちらかまたはそれらの任意の組み合わせが間欠的に投与される方法を提供する。一態様では、本開示は、少なくとも十（１０）分、十五（１５）分、二十（２０）分、三十（３０）分、四十（４０）分、六十（６０）分、二（２）時間、三（３）時間、四（４）時間、六（６）時間、八（８）時間、十（１０）時間、十二（１２）時間、十四（１４）時間、十八（１８）時間、二十四（２４）時間、三十六（３６）時間、四十八（４８）時間、三（３）日間、四（４）日間、五（５）日間、六（６）日間、七（７）日間、八（８）日間、九（９）日間、十（１０）日間、十一（１１）日間、十二（１２）日間、十三（１３）日間、十四（１４）日間、三（３）週間、または四（４）週間の遅延を投与間に有する、対象へのＳＲＡ７３７またはさらなる治療薬の一方または両方のどちらか、またはその任意の組み合わせの投与を含む方法を提供する。そのような態様では、遅延のある投与は、ＳＲＡ７３７及び／またはさらなる治療薬の一方または両方またはそれらの任意の組み合わせが、約十（１０）分から約三百六十五（３６５）日までの所与の期間中継続的に投与され、次に約十（１０）分から約三十（３０）日の所与の期間の間投与されないパターンに従う。一態様では、本開示は、他方が継続的に投与されている間、ＳＲＡ７３７及び／またはさらなる治療薬の一方または任意の組み合わせが間欠的に投与される方法を提供する。
【0109】
一態様では、本開示は、有効量のＳＲＡ７３７の第２の有効量のさらなる治療薬との組み合わせが連続的に投与される方法を提供する。
【0110】
一態様では、本開示は、ＳＲＡ７３７及びさらなる治療薬が同時に投与される方法を提供する。一態様では、本開示は、有効量のＳＲＡ７３７の第２の有効量のさらなる治療薬との組み合わせが連続的に投与される方法を提供する。そのような態様では、組み合わせは「同時投与される」とも言われる。この用語が、対象が組み合わせの中の両方の構成要素に曝されるありとあらゆる方法を含むためである。しかしながら、そのような態様は、１つの製剤または組成物でしか投与されない組み合わせに限定されない。いくつかの場合、ＳＲＡ７３７及びさらなる治療薬の特定の濃度は、特定の間隔で送達するためにより有利であるため、ＳＲＡ７３７の有効量及びさらなる治療薬の第２の有効量は、投与されている製剤に従って変化する場合がある。
【0111】
いくつかの態様では、本開示は、ＳＲＡ７３７及びさらなる治療薬が同時にまたは連続的に投与される方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、有効量のＳＲＡ７３７が、第２の有効量のさらなる治療薬の後に連続的に投与される方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、第２の有効量のさらなる治療薬が、有効量のＳＲＡ７３７の後に連続的に投与される方法を提供する。
【0112】
いくつかの態様では、本開示は、組み合わせが１つの製剤で投与される方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、組み合わせが、有効量のＳＲＡ７３７が、第２の有効量のさらなる治療薬の製剤とは別個の製剤で投与される二（２）つの組成物で投与される方法を提供する。
【0113】
いくつかの態様では、本開示は、有効量のＳＲＡ７３７が、第２の有効量のさらなる治療薬の後に連続的に投与される方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、第２の有効量のさらなる治療薬が、有効量のＳＲＡ７３７の後に連続的に投与される方法を提供する。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７及びさらなる治療薬が投与され、その後、ＳＲＡ７３７とさらなる治療薬の両方とも少なくとも二十四（２４）時間間欠的に投与される。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７及びさらなる治療薬は、重複しない隔日のスケジュールで投与される。いくつかの態様では、さらなる治療薬は１日目に投与され、ＳＲＡ７３７は毎週のスケジュールの２日目及び３日目に投与される。
【0114】
いくつかの態様では、本開示は、有効量のＳＲＡ７３７が、第２の有効量のさらなる治療薬の四（４）時間以上後に投与される方法を提供する。一態様では、本開示は、有効量のＳＲＡ７３７が、第２の有効量のさらなる治療薬の十（１０）分以上、十五（１５）分以上、二十（２０）分以上、三十（３０）分以上、四十（４０）分以上、六十（６０）分以上、一（１）時間以上、二（２）時間以上、四（４）時間以上、六（６）時間以上、八（８）時間以上、十（１０）時間以上、十二（１２）時間以上、二十四（２４）時間以上、二（２）日以上、四（４）日以上、六（６）日以上、八（８）日以上、十（１０）日以上、十二（１２）日以上、十四（１４）日以上、二十一（２１）日以上、または三十（３０）日間以上後に投与される方法を提供する。一態様では、本開示は、第２の有効量のさらなる治療薬が、有効量のＳＲＡ７３７の十（１０）分以上、十五（１５）分以上、二十（２０）分以上、三十（３０）分以上、四十（４０）分以上、六十（６０）分以上、一（１）時間以上、二（２）時間以上、四（４）時間以上、六（６）時間以上、八（８）時間以上、十（１０）時間以上、十二（１２）時間以上、二十四（２４）時間以上、二（２）日以上、四（４）日以上、六（６）日以上、八（８）日以上、十（１０）日以上、十二（１２）日以上、十四（１４）日以上、二十一（２１）日以上、または三十（３０）日以上後に投与される方法を提供する。
【0115】
いくつかの態様では、本開示は、ＳＲＡ７３７及び／またはさらなる治療薬の一方または両方のどちらか、またはそれらの任意の組み合わせが、静脈内、皮下、皮膚、経口、筋肉内、及び腹腔内から成る群から選択される経路によって投与される方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、ＳＲＡ７３７及び／またはさらなる治療薬の一方または両方のどちらか、またはそれらの任意の組み合わせが静脈内で投与される方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、ＳＲＡ７３７及び／またはさらなる治療薬の一方または両方のどちらか、またはそれらの任意の組み合わせが経口で投与される方法を提供する。
【0116】
本開示の単位用量形態が、同じまたは異なった物理的な形態、つまりカプセルもしくは錠剤によって経口で、及び／または静脈内注入などを介して液体でなどで投与され得ることが熟練者によって理解される。さらに、各投与の単位用量形態は、特定の投与の経路で異なる場合がある。ＳＲＡ７３７及びさらなる治療薬の一方または両方のどちらかにいくつかの様々な投薬形態が存在し得る。異なる医学的条件が異なる投与経路を保証する可能性があるため、本明細書で説明するＳＲＡ７３７及びさらなる治療薬の組み合わせの同じ成分は、組成及び物理的な形で完全に似ている場合があるが、病状を緩和するために、異なる方法で、及びおそらく異なるときに投与される必要がある場合がある。例えば、特に嘔吐を伴う持続性の悪心などの病状は、経口投薬形態を使用することを困難にする場合があり、そのような場合、別の単位用量形態、つまり代わりにまたは同様に吸入、頬の、舌下の、または座薬の経路で、以前にまたは後で使用される他の投薬形態とおそらく同一の単位用量形態を投与する必要がある場合がある。化学安定性または薬物動態のような様々な要因を伴う問題がある場合があるので、特定の投薬形態は、ＳＲＡ７３７及びさらなる治療薬の特定の組み合わせにとっては要件である場合がある。
【0117】
治療有効量及び単位用量形態
本開示は、有効量のＳＲＡ７３７が対象に投与される治療の方法を提供する。用語「有効量」または「治療有効量」は、例えば、腫瘍の増殖を阻害するために効果的である量など、疾患の症状を改善するために効果的である量を指す。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７の有効量は、最大耐量（ＭＴＤ）以下、重篤な毒性が発現しない最大投与量（ＨＮＳＴＤ）以下、無毒性量（ＮＯＡＥＬ）以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７の有効量は、経口で２０００ｍｇ／日未満である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７の有効量は、経口で１５００ｍｇ／未満である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７の有効量は、経口で１３００ｍｇ／日未満である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７の有効量は、経口で６００ｍｇ／日超である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７の有効量は、経口で６００～２０００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７の有効量は、経口で６００～１５００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７の有効量は、経口で６００～１３００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７の有効量は、経口で６００～１０００ｍｇ／日である。いくつかの態様で、ＳＲＡ７３７の有効量は、経口で６００ｍｇ／日、７００ｍｇ／日、８００ｍｇ／日、９００ｍｇ／日、１０００ｍｇ／日、１１００ｍｇ／日、１２００ｍｇ／日、１３００ｍｇ／日、１５００ｍｇ／日、または２０００ｍｇ／日である。
本開示は、有効量のＳＲＡ７３７が対象に投与される治療の方法を提供する。用語「有効量」または「治療有効量」は、例えば、腫瘍の増殖を阻害するために効果的である量など、疾患の症状を改善するために効果的である量を指す。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７の有効量は、最大耐量（ＭＴＤ）以下、重篤な毒性が発現しない最大投与量（ＨＮＳＴＤ）以下、無毒性量（ＮＯＡＥＬ）以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７の有効量は、経口で２０００ｍｇ／日未満である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７の有効量は、経口で１５００ｍｇ／未満である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７の有効量は、経口で１３００ｍｇ／日未満である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７の有効量は、経口で６００ｍｇ／日超である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７の有効量は、経口で６００～２０００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７の有効量は、経口で６００～１５００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７の有効量は、経口で６００～１３００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７の有効量は、経口で６００～１０００ｍｇ／日である。いくつかの態様で、ＳＲＡ７３７の有効量は、経口で６００ｍｇ／日、７００ｍｇ／日、８００ｍｇ／日、９００ｍｇ／日、１０００ｍｇ／日、１１００ｍｇ／日、１２００ｍｇ／日、１３００ｍｇ／日、１５００ｍｇ／日、または２０００ｍｇ／日である。
【0118】
本発明の特定の実施形態では、ＳＲＡ７３７の有効量は、単剤療法として対象に投与される。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７単剤療法の有効量は、最大耐量（ＭＴＤ）以下、重篤な毒性が発現しない最大投与量（ＨＮＳＴＤ）以下、または無毒性量（ＮＯＡＥＬ）以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７単剤療法の有効量は、経口で２０００ｍｇ／日未満である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７単剤療法の有効量は、経口で１５００ｍｇ／日未満である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７単剤療法の有効量は、経口で１３００ｍｇ／日未満である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７単剤療法の有効量は、経口で６００ｍｇ／日超である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７単剤療法の有効量は、経口で６００～２０００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７単剤療法の有効量は、経口で６００～１５００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７単剤療法の有効量は、経口で６００～１３００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７単剤療法の有効量は、経口で６００～１０００ｍｇ／日である。いくつかの態様で、ＳＲＡ７３７単剤療法の有効量は、経口で６００ｍｇ／日、７００ｍｇ／日、８００ｍｇ／日、９００ｍｇ／日、１０００ｍｇ／日、１１００ｍｇ／日、１２００ｍｇ／日、１３００ｍｇ／日、１５００ｍｇ／日、または２０００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７単剤療法の有効量は、６００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７単剤療法の有効量は、７００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７単剤療法の有効量は、８００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７単剤療法の有効量は、９００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７単剤療法の有効量は、１０００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７単剤療法の有効量は、１１００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７単剤療法の有効量は、１２００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７単剤療法の有効量は、１３００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７単剤療法の有効量は、１５００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７単剤療法の有効量は、２０００ｍｇ／日である。
【0119】
本発明の特定の実施形態では、有効量のＳＲＡ７３７は、併用療法として対象に投与される。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、最大耐量（ＭＴＤ）以下、重篤な毒性が発現しない最大投与量（ＨＮＳＴＤ）以下、または無毒性量（ＮＯＡＥＬ）以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、ＳＲＡ７３７単剤療法の有効量に満たない。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、経口で２０００ｍｇ／日未満である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、経口で１５００ｍｇ／日未満である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、経口で１３００ｍｇ／日未満である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、経口で６００ｍｇ／日未満である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、経口で少なくとも３００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、経口で少なくとも１００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、経口で少なくとも６００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、経口で１００～２０００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、経口で３００～２０００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、経口で６００～２０００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、経口で３００～１５００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、経口で３００～１３００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、経口で３００～１０００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、経口で１００ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、６００ｍｇ／日、７００ｍｇ／日、８００ｍｇ／日、９００ｍｇ／日、１０００ｍｇ／日、１１００ｍｇ／日、１２００ｍｇ／日、１３００ｍｇ／日、１５００ｍｇ／日、または２０００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、経口で３００ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、５００ｍｇ／日、６００ｍｇ／日、７００ｍｇ／日、８００ｍｇ／日、９００ｍｇ／日、１０００ｍｇ／日、１１００ｍｇ／日、１２００ｍｇ／日、１３００ｍｇ／日、１５００ｍｇ／日、または２０００ｍｇ／日である。
【0120】
いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、３００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、４００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、５００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、６００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、７００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、８００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、９００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、１０００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、１１００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、１２００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも３００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも４００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、経口で少なくとも５００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも６００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも７００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも８００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも９００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも１０００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも１１００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも１２００ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、３００ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、４００ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、５００ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、６００ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、７００ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、８００ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、９００ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、１０００ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、１１００ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、１２００ｍｇ／日以下である。
【0121】
いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、３５０ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、４５０ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、５５０ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、６５０ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、７５０ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、８５０ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、９５０ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、１０５０ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、１１５０ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、１２５０ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも３５０ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも４５０ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、経口で少なくとも５５０ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも６５０ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも７５０ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも８５０ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも９５０ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも１０５０ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも１１５０ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも１２５０ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、３５０ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、４５０ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、５５０ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、６５０ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、７５０ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、８５０ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、９５０ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、１０５０ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、１１５０ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、１２５０ｍｇ／日以下である。
【0122】
いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、３２５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、４２５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、５２５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、６２５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、７２５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、８２５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、９２５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、１０２５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、１１２５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、１２２５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも３２５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも４２５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも５２５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも６２５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも７２５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも８２５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも９２５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも１０２５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも１１２５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも１２２５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、３２５ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、４２５ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、５２５ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、６２５ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、７２５ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、８２５ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、９２５ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、１０２５ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、１１２５ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、１２２５ｍｇ／日以下である。
【0123】
いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、３７５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、４７５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、５７５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、６７５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、７７５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、８７５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、９７５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、１０７５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、１１７５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、１２７５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも３７５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも４７５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも５７５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも６７５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも７７５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも８７５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも９７５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも１０７５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも１１７５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、少なくとも１２７５ｍｇ／日である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、３７５ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、４７５ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、５７５ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、６７５ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、７７５ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、８７５ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、９７５ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、１０７５ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、１１７５ｍｇ／日以下である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７併用療法の有効量は、１２７５ｍｇ／日以下である。
【0124】
本発明の特定の実施形態では、有効量のＳＲＡ７３７は、第２の有効量のさらなる治療薬との併用療法として対象に投与される。いくつかの態様では、第２の有効量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇの量である。いくつかの実施形態では、さらなる治療薬の第２の有効量は、０．００１、０．００５、０．０１０、０．０２０、０．０５０、０．１、０．２、０．５、１．０、２．０、５．０、１０．０、または１５．０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、さらなる治療薬の第２の有効量は、１０～２０００ｍｇ／ｍ２／日である。いくつかの実施形態では、さらなる治療薬の第２の有効量は、５０～１２５０ｍｇ／ｍ２／日である。いくつかの実施形態では、さらなる治療薬の第２の有効量は５０ｍｇ／ｍ２／日、１００ｍｇ／ｍ２／日、１５０ｍｇ／ｍ２／日、２００ｍｇ／ｍ２／日、２５０ｍｇ／ｍ２／日、３００ｍｇ／ｍ２／日、３５０ｍｇ／ｍ２／日、４００ｍｇ／ｍ２／日、４５０ｍｇ／ｍ２／日、５００ｍｇ／ｍ２／日、５５０ｍｇ／ｍ２／日、６００ｍｇ／ｍ２／日、６５０ｍｇ／ｍ２／日、７００ｍｇ／ｍ２／日、７５０ｍｇ／ｍ２／日、８００ｍｇ／ｍ２／日、８５０ｍｇ／ｍ２／日、９００ｍｇ／ｍ２／日、９５０ｍｇ／ｍ２／日、１０００ｍｇ／ｍ２／日、１０５０ｍｇ／ｍ２／日、１１００ｍｇ／ｍ２／日、１１５０ｍｇ／ｍ２／日、１２００ｍｇ／ｍ２／日、または１２５０ｍｇ／ｍ２／日である。
【0125】
一般に、本技術の化合物は、類似した有用性を提供する薬剤の認められている投与モードのいずれかによって治療有効量で投与される。本技術の化合物、すなわち、活性成分の実際の量は、多数の要因、例えば、治療しようとする疾患の重篤度、対象の年齢及び相対的健康状態、使用される化合物の効力、投与の経路及び形態、ならびに熟練者に周知の他の要因に依存することになる。薬物は、少なくとも１日１回、好ましくは１日１回または２回、投与可能である。
【0126】
最も有効かつ簡便な投与経路及び最も適切な製剤を容易に決定できるように、そのような薬剤の有効量も、常用実験により容易に決定することができる。様々な製剤及び薬物送達系が、当該分野で利用可能である。例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．，ｅｄ．（１９９５）Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．を参照。
【0127】
治療効果のある用量は、当該分野で周知の様々な技術を使用して、最初に推定することができる。動物実験で使用される初回投与量は、細胞培養アッセイで確立された有効濃度に基づいてよい。ヒト対象に適切な投薬量範囲は、例えば、動物実験及び細胞培養アッセイから得られたデータを使用して、決定することができる。
【0128】
作用剤、例えば、本技術の化合物の有効量または治療有効量または用量は、対象の症状の緩和または生存期間の延長をもたらす作用剤または化合物の量を示す。そのような分子の毒性及び治療有効性は、細胞培養物または実験動物で標準薬学的手順により、例えば、最大耐用量（ＭＴＤ）、重篤な毒性が発現しない最大投与量（ＨＮＳＴＤ）、無毒性量（ＮＯＡＥＬ）またはＬＤ５０（集団の５０％致死用量）、及びＥＤ５０（集団の５０％で治療効果のある用量）を決定することによって、決定することができる。毒性対治療効果の用量比は、ＥＤ５０に対するＭＴＤ、ＨＮＳＴＤ、ＮＯＡＥＬ、またはＬＤ５０の比率として表すことができる治療指数である。高い治療指数を示す作用剤が好ましい。
【0129】
有効量または治療有効量は、研究者、獣医師、医師、または他の臨床医が探求している組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的な反応を引き起こす化合物または医薬組成物の量である。投薬量は、特に、ほとんどまたはまったく毒性を伴わないＥＤ５０を含む血中濃度範囲に入る。投薬量は、用いられている投薬形態及び／または利用されている投与経路に応じてこの範囲内で変わる場合がある。正確な配合、投与経路、投薬量、及び投薬間隔は、当該分野で既知である方法に従って、対象の病状の詳細に照らして選択する必要がある。
【0130】
投薬の量及び間隔は、所望の効果を達成するために十分である活性部分の血漿中濃度、つまり最小有効濃度（ＭＥＣ）を提供するために個別に調整され得る。ＭＥＣは、化合物ごとに異なるが、例えばインビトロデータ及び動物実験から推定することができる。ＭＥＣを達成するのに必要な投薬量は、個々の特性及び投与経路に依存することになる。局所投与または選択的摂取の場合、薬物の有効局所濃度は、血漿中濃度と関連しない場合がある。
【0131】
投与される作用剤または組成物の量は、治療される対象の性別、年齢、及び体重、苦痛の重篤度、投与様式、ならびに処方する医師の判断を含む様々な要因に依存する場合がある。
【0132】
治療有効量は、ＳＲＡ７３７の有効量及びさらなる治療薬の第２の有効量の一方または両方のどちらかと同じ場合もあれば、異なる場合もある。これは、本開示が、ＳＲＡ７３７の有効量も、さらなる治療薬の第２の有効量も、病気の症状を単独で改善する量であってはならない場合にも（例えば、ＳＲＡ７３７及び／またはさらなる治療薬の量は、個々の療法として投与される場合「治療量を下回る」量と見なされ得る）、本明細書に説明する方法が効果的であることを規定するためである。しかしながら、本開示は、組み合わせの治療有効量が提供されなければならない、つまり組み合わせが疾患の症状の治療に少なくとも影響を与えることを規定する。
【0133】
単位用量形態は、一般に熟練者によって理解される用語である。単位用量形態は特定の使用のために販売される調合薬である。製剤は、最も頻繁に、活性成分（複数可）及び薬学的に受容可能な担体またはビヒクルの形をとる任意の不活性成分を含む。複数の単位用量形態が、別個の製剤であることを理解されたい。したがって、１つの単位用量形態は、例えば各成分の特定の比率での２５０ｍｇのＳＲＡ７３７とさらなる治療薬の組み合わせであってよく、一方、別の完全に別個の単位用量形態は、例えば上記に参照した各成分の同じ特定の比率での７５０ｍｇのＳＲＡ７３７とさらなる治療薬の組み合わせである。したがって、ある単位用量から別の単位用量で、ＳＲＡ７３７の有効量及びさらなる治療薬の第２の有効量はともに同じままであってよい。言うまでもなく、ＳＲＡ７３７の有効量またはさらなる治療薬の第２の有効量のどちらか一方が変化すると、単位用量形態は異なる。
【0134】
いくつかの態様では、有効量は、ＳＲＡ７３７化合物に固有である。つまり、有効量は、さらなる治療薬の第２の有効量とは異なる。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７の有効量は、「治療有効量」と同等である量、または治療効果及び／または有益な効果をもたらす量である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７の有効量は、「治療有効量」である。いくつかの態様では、さらなる治療薬の第２の有効量は、「治療有効量」である。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７の有効量とさらなる治療薬の第２の有効量の両方とも「治療有効量」ではない。いくつかの態様では、第２の有効量は、さらなる治療薬に固有である。つまり、第２の有効量は、異なるさらなる治療薬のための異なる量である。
【0135】
いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７及びさらなる治療薬の組み合わせは、一（１）単位用量形態で処方される。いくつかの態様では、同じ単位用量形態は、少なくとも四（４）時間、六（６）時間、八（８）時間、十二（１２）時間、二十四（２４）時間、一（１）日、二（２）日間、三（３）日間、七（７）日間、十（１０）日間、十四（１４）日間、二十一（２１）日間、または三十（３０）日間、投与される。
【0136】
いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７及びさらなる治療薬の組み合わせは、少なくとも二（２）つの個別に異なった単位用量形態で処方される。いくつかの態様では、第１の有効量は、第１の単位用量形態と第２の単位用量形態とで異なる。いくつかの態様では、ＳＲＡ７３７の有効量は、第１の単位用量形態においても、第２の単位用量形態においても同じである。
【0137】
いくつかの態様では、第１の単位用量形態は、第２の単位用量形態と同じである。いくつかの態様では、第１の単位用量形態は、第２の単位用量形態及び第３の単位用量形態と同じである。いくつかの態様では、第１の単位用量形態は、第２の、第３の、及び第４の単位用量形態と同じである。
【0138】
本発明の化合物
一態様では、本開示は、化合物ＳＲＡ７３７の使用方法を提供する。
一態様では、本開示は、化合物ＳＲＡ７３７の使用方法を提供する。
【0139】
ＳＲＡ７３７
化合物ＳＲＡ７３７は、化学名５－［［４－［［モルホリン－２－イル］メチルアミノ］－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ピラジン－２－カルボニトリルでも識別される。ＳＲＡ７３７のエナンチオマーの各々は、本明細書に開示する組成物、方法、及びキットに有用である。
化合物ＳＲＡ７３７は、化学名５－［［４－［［モルホリン－２－イル］メチルアミノ］－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ピラジン－２－カルボニトリルでも識別される。ＳＲＡ７３７のエナンチオマーの各々は、本明細書に開示する組成物、方法、及びキットに有用である。
【0140】
ＳＲＡ７３７は、本明細書に参照により組み込まれる国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ第２０１３／０５１２３３号に開示される化合物である。熟練者は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ第２０１３／０５１２３３号にＳＲＡ７３７の合成方法を見出すことができる。
【0141】
一態様では、ＳＲＡ７３７の構造は、以下の表に示す通りである。
【0142】
【表2】
【0143】
併用療法
別の態様では、本開示は、さらなる治療薬との併用療法での化合物ＳＲＡ７３７の使用方法を提供する。
別の態様では、本開示は、さらなる治療薬との併用療法での化合物ＳＲＡ７３７の使用方法を提供する。
【0144】
さらなる治療は、化学療法剤を投与すること、（免疫チェックポイント阻害剤などの）抗体または抗体フラグメントを投与すること、放射線治療薬を投与すること、複製ストレスの外部誘導物質を投与すること、及びそれらの組み合わせを投与することを含むが、これらに限定されるものではない。
【0145】
用語「化学療法」は、がんの治療または予防のための、従来型のまたは非従来型の化学療法剤を含む任意の遺伝毒性物質（例えば、ＤＮＡ損傷剤）の投与を指す。化学療法剤の例は、修正された（例えば、抗体または他の標的薬剤に融合された）薬剤を含む。化学療法剤の例は、白金化合物（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イフォスファミド、クロランブシル、窒素マスタード、チオテパ、メルファラン、ブスルファン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、ダカルバジン、ベンダムスチン、マイトマイシンＣ）、抗腫瘍抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン、ダクチノマイシン）、タキサン（例えば、パクリタキセル、ｎａｂ－パクリタキセル、及びドセタキセル）、代謝拮抗物質（例えば、５－フルオロウラシル、シタラビン、プレメトレキセド、チオグアニン、フロクスウリジン、カペシタビン、及びメトトレキサート）、ヌクレオシド類似体（例えば、フルダラビン、クロファラビン、クラドリビン、ペントスタチン、ネララビン、ゲムシタビン、５－フルオロウラシル）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、トポテカン、イリノテカン、ＳＮ－３８、ＣＰＴ－１１）、低メチル化剤（例えば、アザシチジン及びデシタビン）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド及びテニポシド）、ＤＮＡ合成阻害剤（例えば、ヒドロキシウレア）、ならびにビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、及びビンブラスチン）を含むが、これらに限定されるものではない。化学療法剤は、ＤＮＡ挿入剤（例えば、ピロロベンゾジアゼピン）を含む。
【0146】
用語「複製ストレスの外部誘導物質」は、複製フォーク停止の増加、ゲノムの不安定性の増加、変異及び／または変異率の増加、ＤＮＡ損傷修復経路の活性化、ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）の活性化、複製ストレス遺伝子（複数可）の活性化もしくは発現の増加、またはそれらの組み合わせを引き起こす任意の薬剤を指す。複製ストレスの誘導物質の例は、遺伝子毒性化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及び他のヌクレオシド類似体、テモゾロミド、シスプラチン、マイトマイシンＣなどのアルキル化剤、カンプトテシン及びエトポシドなどのトポイソメラーゼ阻害剤、及び他）を含むが、これらに限定されるものではない。細胞ストレスの外部誘導物質は、細胞内のヌクレオチドの濃度を減少させる薬剤（例えば、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤など）を含む。細胞ストレスの外部誘導物質は、ＰＡＲＰ阻害剤も含む。
【0147】
用語「ＤＮＡ損傷修復（ＤＤＲ）遺伝子」または「ＤＮＡ損傷修復経路遺伝子」は、ＤＮＡの変異、切断、または他のＤＮＡの損傷もしくは構造上の変化の修復を直接的にまたは間接的に促進する任意の遺伝子を指す。ＤＮＡ損傷修復遺伝子は、ＡＴＭ、ＣＤＫ１２、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＭＲＥ１１Ａ、ＡＴＲ、及びＲａｄ５０を含むが、これらに限定されるものではない。また、ＤＤＲ遺伝子は、ファンコニ貧血（ＦＡ）経路の遺伝子も含む。ＦＡ経路の遺伝子は、ファンコニ貧血相補群（ＦＡＮＣ）遺伝子を含むが、これらに限定されるものではない。
【0148】
用語「免疫チェックポイント阻害剤」は、１つ以上の免疫チェックポイント分子に結合し、１つ以上の免疫チェックポイント分子の活性を遮断もしくは阻害する結合分子、または免疫抑制タンパク質を阻害する薬物を指す。例示的な免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、及びＩＤＯ１の１つ以上を標的とする抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
【0149】
用語「ＰＡＲＰ阻害剤」または「ＰＡＲＰｉ」は、ＰＡＲＰの阻害剤を指す。ＰＡＲＰｉは、小分子、抗体または核酸であってよい。ＰＡＲＰｉは、細胞中でのＰＡＲＰの発現またはＰＡＲＰの活性、またはそれらの組み合わせを減少させるために機能し得る。ＰＡＲＰｉは、ＰＡＲＰのＤＮＡへの結合を改変するまたは改変しない阻害剤を含む。ＰＡＲＰｉは、ＰＡＲＰ群のあらゆる要素を阻害する場合がある。ＰＡＲＰｉには、オラパリブ、ルカパリブ、ベリパリブ、ニラパリブ、イニパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、フルゾパリブ、ＢＧＢ－２９０、ＣＥＰ－９７２２、ＢＳＩ－２０１、ＥＺ４４９、ＰＦ－０１３６７３３８、ＡＺＤ２２８１、ＩＮＯ－１００１、ＭＫ－４８２７、ＳＣ１０９１４、及び３－アミノベンズアミンを含むが、これらに限定されるものではない。
【0150】
特定の態様では、さらなる治療は、ゲムシタビン、オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブ、シスプラチン、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、エトポシド、ＳＮ－３８／ＣＰＴ－１１、マイトマイシンＣ、及びそれらの組み合わせのいずれか１つを投与することを含むが、これに限定されるものではない。
【0151】
医薬組成物
腫瘍の増殖を阻害するための方法、がんの進行を阻害するための方法、またはがんを治療するための方法が、本明細書に説明されている。本発明の該方法は、有効量のＳＲＡ７３７、及び第２の有効量のさらなる治療薬を投与することを含む。ＳＲＡ７３７及びさらなる治療薬は、各々、医薬組成物で処方することができる。これらの医薬組成物は、活性化合物（複数可）に加えて、薬学的に受容可能な賦形剤、担体、緩衝剤、安定剤、または当業者に周知の他の材料を含み得る。そのような材料は無毒である必要があり、活性成分の有効性を妨げてはならない。担体または他の材料の正確な性質は、例えば、経口、静脈内、皮膚または皮下、鼻、筋肉内、腹膜内の経路など、投与経路に依存する場合がある。
腫瘍の増殖を阻害するための方法、がんの進行を阻害するための方法、またはがんを治療するための方法が、本明細書に説明されている。本発明の該方法は、有効量のＳＲＡ７３７、及び第２の有効量のさらなる治療薬を投与することを含む。ＳＲＡ７３７及びさらなる治療薬は、各々、医薬組成物で処方することができる。これらの医薬組成物は、活性化合物（複数可）に加えて、薬学的に受容可能な賦形剤、担体、緩衝剤、安定剤、または当業者に周知の他の材料を含み得る。そのような材料は無毒である必要があり、活性成分の有効性を妨げてはならない。担体または他の材料の正確な性質は、例えば、経口、静脈内、皮膚または皮下、鼻、筋肉内、腹膜内の経路など、投与経路に依存する場合がある。
【0152】
経口投与用の医薬組成物は、錠剤、カプセル、粉末、または液体の形態である場合がある。錠剤は、ゼラチンなどの固体担体を含む場合がある。液体医薬組成物は、一般に、水、または石油、動物、植物または合成由来の油、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油などを含む油などの液体担体を含む。生理食塩水、デキストロースまたは他の糖類溶液またはエチレングリコール、プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールなどのグリコールを含めることができる。
【0153】
静脈注射、皮膚注射もしくは皮下注射、または苦痛の部位での注射の場合、活性成分は、発熱物質を含まず、適切なｐＨ、等張性、及び安定性を有する非経口的に許容される水溶液の形態となる。当業者は、例えば、塩化ナトリウム注射剤、リンガー注射剤、乳酸リンガー注射剤などの等張性ビヒクルを使用して、適切な溶液を十分に調製することができる。防腐剤、安定剤、緩衝剤、酸化防止剤及び／または他の添加剤を必要に応じて含めることができる。
【0154】
組成物は、単独で、または他の治療薬と組み合わせて、治療される病状に応じて同時にまたは連続的にどちらかで投与することができる。
【0155】
本技術は、どのような特定の組成物または医薬担体にも、このようなものは変化するので限定されない。一般に、本技術の化合物は、以下の経路、つまり経口、全身（例えば、経皮、鼻腔内、もしくは座薬で）、または非経口（例えば、筋肉内、静脈内、または皮下）投与の任意の１つによって医薬組成物として投与される。好ましい投与方法は、苦痛の程度に従って調整できる簡便な日ごとの投薬計画を使用する経口である。組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、半固形、散剤、徐放性製剤、液剤、懸濁液、エリキシル剤、エーロゾル、または任意の他の適切な組成物の形態をとる場合がある。本技術の化合物を投与するのに適した別の方法は、吸入である。
【0156】
製剤の選択は、薬物投与の様式及び原薬のバイオアベイラビリティなど様々な要因に依存する。吸入を介した送達の場合、化合物は、液剤、懸濁剤、エーロゾル噴霧剤、または乾燥散剤として処方し、投与に適切なディスペンサーに充填することができる。いくつかのタイプの薬剤吸入装置－ネブライザー吸入器、定量吸入器（ＭＤＩ）、及び乾燥散剤吸入器（ＤＰＩ）がある。ネブライザー装置は、高速の気流を発生させ、この気流が、（液状で処方される）治療薬を霧として噴射させ、霧は、対象の気道に運ばれる。ＭＤＩは、典型的には、圧縮ガスでパッケージ化された製剤である。作動時、装置から、一定量の治療薬が、圧縮ガスにより排出され、このようにして設定量の作用剤を投与する信頼できる方法を提供する。ＤＰＩは、自由流動粉末の形態で治療薬を分注し、この粉末は、装置により、呼吸中の対象の吸気流中に分散することができる。自由流動粉末を達成するために、治療薬は、ラクトースなどの賦形剤と処方される。一定量の治療薬は、カプセル剤形で貯蔵され、作動ごとに分注される。
【0157】
本技術の化合物の医薬剤形は、当該分野で周知である方法のいずれか、例えば、従来の混合、ふるい分け、溶解、溶融、造粒、ドラジェ作製、打錠、懸濁化、押し出し、噴霧乾燥、すりつぶし、乳化、（ナノ／マイクロ）カプセル化、封入、または凍結乾燥プロセスにより製造し得る。上記の通り、本技術の組成物は、活性分子を医薬用製剤へと加工しやすくする生理学的に許容される１つ以上の不活性成分を含む場合がある。
【0158】
最近、表面積を増やす、つまり粒径を縮小することによってバイオアベイラビリティを高めることができるという原理に基づいて、特に不十分なバイオアベイラビリティを示す薬物のために医薬製剤が開発されきた。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号は、活性物質が高分子の架橋マトリックス上に支持された１０～１，０００ｎｍのサイズ範囲の粒子を有する医薬製剤を説明している。米国特許第５，１４５，６８４号は、原薬が、表面改質剤の存在下でナノ粒子（４００ｎｍの平均粒径）に粉砕され、次に液状媒質中で分散されて、著しく高いバイオアベイラビリティを示す医薬製剤を提供する医薬製剤の製造を説明している。
【0159】
組成物は、一般に、少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤と組み合わせた本技術の化合物から成る。受容可能な賦形剤は、無毒であり、投与を助け、特許請求化合物の治療効果に悪影響を及ぼさない。そのような賦形剤は、一般に当業者が入手できる、任意の固形、液状、半固形、またはエーロゾル組成物の場合は気体状の賦形剤であってよい。
【0160】
固形の医薬品賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、コメ、コムギ、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、脱脂粉乳などを含む。液状の及び半固形の賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、及び石油、動物、植物、または合成由来の油、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油などの油を含む種々の油から選択し得る。特に注射液に好適な液体担体は、水、生理食塩水、ブドウ糖水、及びグリコールを含む。
【0161】
圧縮ガスは、エーロゾル形態で本技術の化合物を分散するために使用され得る。この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。他の適切な医薬品賦形剤及びそれらの配合物は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ編集のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ．１８ｔｈ ｅｄ．，１９９０）に記載されている。
【0162】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、薬学的に受容可能な塩を含む。用語「薬学的に受容可能な塩」は、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム、及び分子が塩基性官能基を含有するときは塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの有機酸または無機酸の塩を含む、当該技術で周知の様々な有機対イオン及び無機対イオンに由来する塩を指す。適切な塩は、Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．），Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，２００２に記載されるものを含む。
【0163】
本組成物は、所望される場合、活性成分を含有する１つ以上の単位剤形を含むパックまたはディスペンサー装置に入れて提供し得る。そのようなパックまたは装置は、例えば、金属もしくは例えばブリスター包装などのプラスチック箔、またはガラス、及び例えばバイアルなどのゴム栓を含み得る。パックまたはディスペンサー装置には投与説明書が添付される場合がある。また、適合性のある医薬担体で処方された本技術の化合物を含む組成物は、製剤化し、適切な容器に入れ、適応症の治療についてのラベルを付加し得る。
【0164】
配合物中の化合物の量は、当業者により採用される全範囲内で変わる可能性がある。典型的には、配合物は、重量パーセント（重量％）単位で、全配合物に基づき約０．０１～９９．９９重量％の本技術の化合物を含有することになり、残部は、１つ以上の適切な医薬品賦形剤である。好ましくは、化合物は約１～８０重量％のレベルで存在する。代表的な医薬製剤を以下に記載する。
【0165】
配合例
以下は、ＳＲＡ７３７及びさらなる治療薬を単体でまたは組み合わせて含む代表的な医薬製剤である。
以下は、ＳＲＡ７３７及びさらなる治療薬を単体でまたは組み合わせて含む代表的な医薬製剤である。
【0166】
組成物は、単独で、または他の治療薬と組み合わせて、治療される病状に応じて同時にまたは連続的にどちらかで投与することができる。
【0167】
キット
また、本開示は、ＳＲＡ７３７とさらなる治療薬の組み合わせ、及び使用説明書を含むキットも提供する。本開示は、医薬組成物（複数可）がＳＲＡ７３７及びさらなる治療薬を含む１つ以上の医薬組成物、ならびに使用説明書を含むキットをさらに提供し、任意選択で組み合わせは、少なくとも１つの薬学的に受容可能な担体または賦形剤を含む。
また、本開示は、ＳＲＡ７３７とさらなる治療薬の組み合わせ、及び使用説明書を含むキットも提供する。本開示は、医薬組成物（複数可）がＳＲＡ７３７及びさらなる治療薬を含む１つ以上の医薬組成物、ならびに使用説明書を含むキットをさらに提供し、任意選択で組み合わせは、少なくとも１つの薬学的に受容可能な担体または賦形剤を含む。
【0168】
キットの個々の構成要素は、別々の容器に梱包することができ、医薬品または生物学的製剤の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって規定された形式での通知をそのような容器と関連付けることができ、その通知は、製造、使用、または販売のその機関による承認を反映する。キットは、任意選択で、抗原結合性構築物の使用方法または投与計画を概説する説明書または指示を含み得る。
【0169】
いくつかの態様では、本開示は、ＳＲＡ７３７とさらなる治療薬の組み合わせ、及び少なくとも１つの薬学的に受容可能な担体または賦形剤を含むキットを提供する。
【0170】
キットの１つ以上の構成要素が、例えば水溶液または滅菌水溶液などの溶液として提供されるとき、容器手段はそれ自体、吸入器、注射器、ピペット、点滴器、またはそこから溶液を対象に投与し得る、またはキットの他の構成要素に適用し、それと混合し得る他のそのような装置であってよい。
【0171】
また、キットの構成要素は、乾燥または凍結乾燥された形態で提供され得、キットはさらに凍結乾燥された構成要素の再構築用の適切な溶媒を含む場合がある。また、容器の数またはタイプに関わりなく、本明細書に説明するキットは、組成物を患者に投与するのを支援するための器具を含み得る。そのような器具は、吸入器、鼻内噴霧器、注射器、ピペット、鉗子、計量スプーン、点滴器、または類似した医学的に承認された送達手段であってよい。
【0172】
本発明の別の態様では、例えば腫瘍増殖の阻害など、本明細書に説明する障害の治療、予防、及び／または診断に有用な材料を含む製造品が提供される。製造品は、容器、及び容器上のまたは容器と関連付けられたラベルまたは添付文書を含む。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、注射器、静脈注射用溶液バッグなどを含む。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成し得る。容器（複数可）は、単独である、または障害を治療、予防、及び／または診断するために効果的な別の組成物と組み合わされた組成物を保持し、滅菌アクセスポートを有し得る（例えば、容器は、静脈注射用溶液バッグまたは皮下注射針によって貫通可能な栓を有するバイアルであってよい）。
【0173】
本明細書に説明する本実施形態の製造品は、特定の病状を治療するために組成物を使用できることを表示する、ラベルまたは添付文書をさらに含んでもよい。代わりに、またはさらに、製造品は、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液、及びデキストロース溶液などの薬学的に受容可能な緩衝剤を含む第２の（または第３の）容器をさらに含んでもよい。それは、他の緩衝剤、希釈剤、フィルタ、針、及び注射器を含む、商業的な観点及びユーザーの観点から望ましい他の材料をさらに含んでもよい。
【0174】
ポリペプチド及び核酸
本明細書に説明するのは、例えば、ＣＨＫ１のための遺伝子など、本発明に有用な遺伝子のポリペプチド及び核酸の配列である。いくつかの実施形態では、本発明に有用なポリペプチド及び核酸の配列は、本明細書に説明する、またはデータベース受託番号で本明細書で参照する配列と少なくとも９５、９６、９７、９８、または９９％同一である。いくつかの実施形態では、本発明に有用なポリペプチド及び核酸の配列は、本明細書に説明する、またはデータベース受託番号で本明細書で参照する配列と１００％同一である。
本明細書に説明するのは、例えば、ＣＨＫ１のための遺伝子など、本発明に有用な遺伝子のポリペプチド及び核酸の配列である。いくつかの実施形態では、本発明に有用なポリペプチド及び核酸の配列は、本明細書に説明する、またはデータベース受託番号で本明細書で参照する配列と少なくとも９５、９６、９７、９８、または９９％同一である。いくつかの実施形態では、本発明に有用なポリペプチド及び核酸の配列は、本明細書に説明する、またはデータベース受託番号で本明細書で参照する配列と１００％同一である。
【0175】
２つ以上の核酸またはポリペプチドの配列の文脈での用語「パーセント同一性」は、最大の対応について比較され、整列されたときに、以下に説明する配列比較アルゴリズム（例えば、ＢＬＡＳＴＰ及びＢＬＡＳＴＮまたは当業者が利用可能な他のアルゴリズム）の１つを使用して、または目視によって測定されたのと同じである指定されたパーセンテージのヌクレオチドまたはアミノ酸残基を有する２つ以上の配列または部分配列を指す。用途に応じて、パーセント「同一性」は、例えば機能ドメイン上になど、比較されている配列の領域上に存在する場合もあれば、代わりに比較される２つの配列の全長にわたって存在する場合もある。配列比較の場合、通常１つの配列が、試験配列が比較される基準配列としての機能を果たす。配列比較アルゴリズムを使用するとき、試験配列及び基準配列がコンピュータに入力され、必要な場合、部分配列座標が指定され、配列アルゴリズムプログラムパラメータが指定される。配列比較アルゴリズムは、次に、指定されたプログラムパラメータに基づいて、基準配列に対する試験配列（複数可）のパーセント配列同一性を計算する。比較のための配列の最適アライメントは、例えば、Ｓｍｉｔｈ＆Ｗａｔｅｒｍａｎ，Ａｄｖ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．２：４８２（１９８１）のローカルホモロジーアルゴリズムによって、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ＆Ｗｕｎｃｓｈ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３（１９７０）のホモロジーアライメントアルゴリズムによって、Ｐｅａｒｓｏｎ＆Ｌｉｐｍａｎ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８５：２４４４（１９８８）の類似法の検索によって、これらのアルゴリズム（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｐａｃｋａｇｅ、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ、５７５ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｒ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓ．のＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＦＡＳＴＡ、及びＴＦＡＳＴＡ）のコンピュータ化した実装によって、または目視（一般に、Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，以下を参照）によって実施できる。パーセント配列同一性及び配列類似性を決定するために適したアルゴリズムの一例は、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２１５：４０３－４１０ （１９９０）に記載されるＢＬＡＳＴアルゴリズムである。ＢＬＡＳＴ分析を実行するためのソフトウェアは、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／）から公的に入手可能である。
【0176】
定義
特許請求の範囲及び明細書中で使用する用語は、特別の定めのない限り、本明細書に説明する通りに定義される。
特許請求の範囲及び明細書中で使用する用語は、特別の定めのない限り、本明細書に説明する通りに定義される。
【0177】
本発明の実践は、当該技術の技能の範囲内である、有機化学、分子生物学（組み換え技術を含む）、微生物学、細胞生物学、生化学、及び免疫学の従来の技術の使用を含む。
【0178】
本願では、いくつかの技術的な名称を参照する。例えば、各々の範囲を含む、ｐＨ、温度、時間、濃度、及び重量などのすべての数字表示は、通常は、必要に応じて、（＋）または（－）０．１、１．０、または１０．０の増分で変わる場合がある近似値である。すべての数字表示には、用語「約」が先行すると理解され得る。本明細書に説明する試薬は例示的であり、そのようなものの同等物は当該技術で既知である場合がある。
【0179】
本発明で利用する化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を持ち、ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体、及び個々の異性体（例えば、別個のエナンチオマー）はすべて、本発明の範囲内に包含されることが意図される。また、本発明の化合物は、そのような化合物を構成する原子のうちの１つ以上で、不自然な割合の原子同位体を含有する場合もある。例えば、化合物は、例えば、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、または炭素－１４（１４Ｃ）などであるが、これに限定されない放射性同位体を使って放射標識し得る。本発明の化合物のすべての同位体変形は、放射性であるかどうかに関わりなく、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【0180】
用語「対象」は、ヒトを含む任意の哺乳動物、及びサル、畜牛、ウマ、イヌ、ネコ、及び齧歯類を含んでいるが、これらに限定されるものではない獣医及び研究の関心がある動物などの哺乳動物を指す。マウス及びラットなどの動物、ならびに他の哺乳動物は、薬物のスクリーニング、特徴付け、及び評価で使用することができる。本明細書で使用される場合、患者、対象、及び個人という用語は、交互に用いられる。
【0181】
対象に対する薬物及び／または療法の用語「投与する」または「の投与」（及びこの句の文法的な同等物）は、医療専門家による対象への投与であってよく、自己投与であってよい直接投与または間接投与、及び／または対象に薬物及び／または療法を処方する行為、または対象に薬物及び／または療法を処方するように人をし向ける行為であってよい間接投与の両方を指す。
【0182】
用語「同時投与」は、同じ期間中に薬理効果を発揮するような方法で投与される２つ以上の化合物を指す。そのような同時投与は、２つ以上の化合物の同時投与、同時期の投与、または連続投与のいずれかによって達成することができる。
【0183】
障害または疾患を「治療する」または障害または疾患「の治療」という用語は、例えば腫瘍増殖もしくはがんなどの障害または疾患の症状を緩和するための、またはそれ以外の場合、臨床結果を含む対象のためのなんらかの有益なもしくは所望の結果を得るためのステップを講じることを指す。任意の有益なまたは望ましい臨床結果は、がんの１つ以上の症状の緩和もしくは改善、または条件付き生存及び腫瘍負荷もしくは腫瘍体積の低減、疾患の範囲の縮小、腫瘍進行もしくは疾患進行の遅延または遅延化、腫瘍及び／または疾患の状態の改善、緩和、もしくは安定化、または他の有益な結果を含み得るが、これらに限定されるものではない。
【0184】
用語「原位置で」または「インビトロ」は、例えば組織培養で成長するなど、生体とは別個で成長する生細胞で発生するプロセスを指す。
【0185】
用語「インビボ」は、生体で発生するプロセスを指す。
【0186】
用語「Ｃｈｋ１」または「ＣＨＥＫ１」または「チェックポイントキナーゼ１」は、ＣＫＥＫ１遺伝子でコードされたセリン／トレオニンタンパク質キナーゼを指す。
【0187】
用語「有効量」は、例えば腫瘍の増殖を阻害するために十分な量など、所望の効果を生じさせるために十分な量を意味する。
【0188】
１つまたは複数の症状の用語「削減」（及びこの句の文法的な同等物）は、症状（複数可）の重症度もしくは頻度を減少させること、または症状（複数可）の排除を指す。
【0189】
また、添付の特許請求の範囲にも関わらず、本開示は、以下の条項により定義される。
【0190】
条項１。がんを治療する方法であって、前記がんを有する対象に有効量のＳＲＡ７３７化合物を投与することを含み、前記有効量が２０００ｍｇ／日未満である、前記がんを治療する方法。
【0191】
条項２。前記ＳＲＡ７３７化合物が経口で投与される、条項［００２１２］に記載の方法。
【0192】
条項３。前記ＳＲＡ７３７化合物が毎日投与される、条項［００２１２］～０のいずれかに記載の方法。
【0193】
条項４。前記ＳＲＡ７３７化合物が少なくとも２８日間連続投与される、条項０に記載の方法。
【0194】
条項５。前記ＳＲＡ７３７化合物が少なくとも７日間連続投与される、条項０に記載の方法。
【0195】
条項６。前記ＳＲＡ７３７化合物が間欠的に投与される、条項［００２１２］または０に記載の方法。
【0196】
前記ＳＲＡ７３７化合物が、少なくとも十（１０）分、十五（１５）分、二十（２０）分、三十（３０）分、四十（４０）分、六十（６０）分、二（２）時間、三（３）時間、四（４）時間、六（６）時間、八（８）時間、十（１０）時間、十二（１２）時間、十四（１４）時間、十八（１８）時間、二十四（２４）時間、三十六（３６）時間、四十八（４８）時間、三（３）日間、四（４）日間、五（５）日間、六（６）日間、七（７）日間、八（８）日間、九（９）日間、十（１０）日間、十一（１１）日間、十二（１２）日間、十三（１３）日間、十四（１４）日間、三（３）週間、または四（４）週間の遅延を投与間に有して投与される、条項０に記載の方法。
【0197】
条項８。前記ＳＲＡ７３７化合物が１つ以上の２８日周期にわたって投与される、条項［００２１２］～０のいずれかに記載の方法。
【0198】
条項９。前記ＳＲＡ７３７化合物が前記１つ以上の２８日周期の１日以上に投与される、条項０に記載の方法。
【0199】
条項１０。前記ＳＲＡ７３７化合物が、前記１つ以上の２８日周期の２日目、３日目、９日目、１０日目、１６日目、１７日目に投与される、条項０に記載の方法。
【0200】
条項１１。前記１つ以上の２８日周期の第１の周期前に前記ＳＲＡ７３７化合物の初回投与量を投与することをさらに含む、条項０～０に記載の方法。
【0201】
条項１２。前記初回投与量が、前記１つ以上の２８日周期の前記第１の周期の４日、５日、６日、または７日前に投与される、条項０に記載の方法。
【0202】
条項１３。前記１つ以上の２８日周期が、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ以上の２８日周期を含む、条項０～０のいずれか１項に記載の方法。
【0203】
条項１４。前記ＳＲＡ７３７化合物が、毎週５日間の投薬と続く２日間の非投薬、１週間の毎日の投薬と続く１週間、２週間、もしくは３週間の非投薬、２週間もしくは３週間の毎日の投薬と続く１週間もしくは２週間の非投薬、及び週周期の２日目と３日目での投薬から成る群から選択される投薬スケジュールに従って投与される、条項［００２１２］～０のいずれかに記載の方法。
【0204】
条項１５。前記有効量が１日１回、単回投与で投与される、条項［００２１２］～０のいずれかに記載の方法。
【0205】
条項１６。前記有効量の半分が１日に２回投与される、条項［００２１２］～０に記載の方法。
【0206】
条項１７。前記有効量が１５００ｍｇ／日未満である、条項［００２１２］～０のいずれかに記載の方法。
【0207】
条項１８。前記有効量が１３００ｍｇ／日未満である、条項［００２１２］～０のいずれかに記載の方法。
【0208】
条項１９。前記有効量が１０００ｍｇ／日以下である、条項［００２１２］～０のいずれかに記載の方法。
【0209】
条項２０。前記有効量が９００ｍｇ／日以下である、条項［００２１２］～０のいずれかに記載の方法。
【0210】
条項２１。前記有効量が８００ｍｇ／日以下である、条項［００２１２］～０のいずれかに記載の方法。
【0211】
条項２２。前記有効量が７００ｍｇ／日以下である、条項［００２１２］～０のいずれかに記載の方法。
【0212】
条項２３。前記有効量が６００ｍｇ／日以下である、条項［００２１２］～０のいずれかに記載の方法。
【0213】
条項２４。前記有効量が５００ｍｇ／日以下である、条項［００２１２］～０のいずれかに記載の方法。
【0214】
条項２５。前記有効量が４００ｍｇ／日以下である、条項［００２１２］～０のいずれかに記載の方法。
【0215】
条項２６。前記有効量が６００ｍｇ／日と１３００ｍｇ／日の間である、条項［００２１２］～０のいずれかに記載の方法。
【0216】
条項２７。前記有効量が３００ｍｇ／日と１３００ｍｇ／日の間である、条項［００２１２］～０のいずれかに記載の方法。
【0217】
条項２８。前記有効量が３００ｍｇ／日と１０００ｍｇ／日の間である、条項［００２１２］～０のいずれかに記載の方法。
【0218】
条項２９。前記有効量が３００ｍｇ／日と８００ｍｇ／日の間である、条項［００２１２］～０のいずれかに記載の方法。
【0219】
条項３０。前記有効量が５００ｍｇ／日と１３００ｍｇ／日の間である、条項［００２１２］～０のいずれかに記載の方法。
【0220】
条項３１。前記有効量が５００ｍｇ／日と１０００ｍｇ／日の間である、条項［００２１２］～０のいずれかに記載の方法。
【0221】
条項３２。前記有効量が５００ｍｇ／日と８００ｍｇ／日の間である、条項［００２１２］～０のいずれかに記載の方法。
【0222】
条項３３。前記有効量が、６００ｍｇ／日、７００ｍｇ／日、８００ｍｇ／日、９００ｍｇ／日、１０００ｍｇ／日、１１００ｍｇ／日、及び１２００ｍｇ／日から成る群から選択される、条項［００２１２］～０のいずれかに記載の方法。
【0223】
条項３４。前記有効量が、４０ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、５００ｍｇ／日、６００ｍｇ／日、７００ｍｇ／日、及び８００ｍｇ／日から成る群から選択される、条項［００２１２］～０のいずれかに記載の方法。
【0224】
条項３５。前記有効量が３００ｍｇ／日である、条項［００２１２］～０のいずれかに記載の方法。
【0225】
条項３６。前記有効量が４００ｍｇ／日である、条項［００２１２］～０のいずれかに記載の方法。
【0226】
条項３７。前記有効量が５００ｍｇ／日である、条項［００２１２］～０のいずれかに記載の方法。
【0227】
条項３８。前記有効量が６００ｍｇ／日である、条項［００２１２］～０のいずれかに記載の方法。
【0228】
条項３９。前記有効量が７００ｍｇ／日である、条項［００２１２］～０のいずれかに記載の方法。
【0229】
条項４０。前記有効量が８００ｍｇ／日である、条項［００２１２］～０のいずれかに記載の方法。
【0230】
条項４１。前記有効量が９００ｍｇ／日である、条項［００２１２］～０のいずれかに記載の方法。
【0231】
条項４２。前記有効量が１０００ｍｇ／日である、条項［００２１２］～０のいずれかに記載の方法。
【0232】
条項４３。前記がんが転移性がんである、条項［００２１２］～［００２５３］のいずれかに記載の方法。
【0233】
条項４４。前記がんが、結腸直腸癌、卵巣癌、高悪性度漿液性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌、肺腺癌、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、胆管癌、胆管癌、黒色腫、子宮癌、甲状腺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、胃癌、子宮内膜癌、肝細胞癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、脳癌、神経芽細胞腫、扁平上皮癌、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、及び肛門扁平上皮癌（ＳＣＣＡ）、肛門性器癌（例えば、肛門癌）、直腸癌、膵臓癌、尿路上皮癌、肉腫及び軟組織肉腫、転移性結腸直腸癌（ＣＲＣ）、白金耐性または不耐性のＨＧＳＯＣ、進行性ＮＳＣＬＣ、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）、トリプルネガティブ乳癌、浸潤性乳癌、転移性乳癌、ＨＥＲ２陽性乳癌及び炎症性乳癌から成る群から選択される病気または障害である、条項［００２１２］～［００２５３］のいずれかに記載の方法。
【0234】
条項４５。前記がんが結腸直腸癌である、条項［００２１２］～［００２５３］に記載の方法。
【0235】
条項４６。前記結腸直腸癌が、マイクロサテライト不安定性またはミスマッチ修復（ＭＭＲ）の欠陥を有するとして特徴付けられる、条項［００２５６］に記載の方法。
【0236】
条項４７。前記がんが非小細胞肺癌である、条項［００２１２］～［００２５３］に記載の前記方法。
【0237】
条項４８。前記がんがＨＮＳＣＣである、条項［００２１２］～［００２５３］に記載の方法。
【0238】
条項４９。前記がんがＳＣＣＡである、条項［００２１２］～［００２５３］に記載の方法。
【0239】
条項５０。前記がんが肛門性器癌である、条項［００２１２］～［００２５３］に記載の方法。
【0240】
条項５１。前記がんが前立腺癌である、条項［００２１２］～［００２５３］に記載の方法。
【0241】
条項５２。前記前立腺癌が転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）である、条項［００２６２］に記載の方法。
【0242】
条項５３。前記がんが卵巣癌である、条項［００２１２］～［００２５３］に記載の方法。
【0243】
条項５４。前記卵巣癌が高悪性度漿液性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）である、条項［００２６４］に記載の方法。
【0244】
条項５５。前記ＨＧＳＯＣに関連する腫瘍が、サイクリンＥ１（ＣＣＮＥ）遺伝子の発現増加を有すると特定される、条項［００２６５］に記載の方法。
【0245】
条項５６。前記発現増加が、遺伝的増幅の結果である、条項［００２６６］に記載の方法。
【0246】
条項５７。前記腫瘍が、体細胞または生殖細胞系のＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２野生型状態を有すると特定される、条項［００２６５］に記載の方法。
【0247】
条項５８。前記がんと関連する腫瘍が、少なくとも１つの発がん性ドライバー遺伝子またはＣｈｋ１経路感受性に関係する他の遺伝子の機能獲得型変異、増幅、または過剰発現を有するとして特定される、条項［００２１２］～［００２６８］のいずれかに記載の方法。
【0248】
条項５９。前記発がん性ドライバー遺伝子が、ＭＹＣ、ＭＹＣＮ、ＫＲＡＳ、及びＣＣＮＥ１から成る群から選択される、条項［００２６９］に記載の方法。
【0249】
条項６０。前記がんと関連する腫瘍が、Ｃｈｋ１経路感受性に関係する少なくとも１つのＤＮＡ損傷修復（ＤＤＲ）経路遺伝子において機能喪失突然変異または有害突然変異を有するとして特定される、条項［００２１２］～［００２７０］のいずれかに記載の方法。または有害な突然変異を有すると特定されている。
【0250】
条項６１。前記ＤＤＲ経路遺伝子が、ＡＴＭ、ＣＤＫ１２、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＭＲＥ１１Ａ、ＡＴＲ、及びＦＡ経路遺伝子から成る群から選択される、条項［００２７１］に記載の方法。
【0251】
条項６２。前記機能喪失突然変異または前記有害突然変異が、マイクロサテライト不安定性またはミスマッチ修復（ＭＭＲ）の欠陥を確立することによって決定される、条項［００２７１］または［００２７２］に記載の方法。
【0252】
条項６３。前記がんと関連する腫瘍が、Ｃｈｋ１経路感受性に関係する少なくとも１つの複製ストレス遺伝子の機能獲得型変異または増幅を有するとして特定される、条項［００２１２］～［００２７３］のいずれかに記載の方法。
【0253】
条項６４。前記複製ストレス遺伝子がＡＴＲまたはＣＨＫ１である、条項［００２７４］に記載の方法。
【0254】
条項６５。前記がんと関連する腫瘍が、Ｃｈｋ１経路感受性に関係する腫瘍抑制因子（ＴＳ）遺伝子で有害突然変異を有するとして特定される、条項［００２１２］～［００２７５］のいずれかに記載の方法。
【0255】
条項６６。前記癌抑制因子遺伝子と関連する腫瘍が、ＲＢ１、ＴＰ５３、ＡＴＭ、ＲＡＤ５０、ＦＢＸＷ７、及びＰＡＲＫ２から成る群から選択される、条項［００２７６］に記載の方法。
【0256】
条項６７。前記対象がヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）陽性である、条項［００２１２］～［００２７７］のいずれかに記載の方法。
【0257】
条項６８。前記対象がヒトである、条項［００２１２］～［００２７８］のいずれかに記載の方法。
【0258】
条項６９。第２の有効量のさらなる治療薬を投与することをさらに含み、前記さらなる治療薬が、化学療法剤、抗体または抗体フラグメント、放射線治療薬、複製ストレスの外部誘導物質、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される、条項［００２１２］～［００２７９］のいずれかに記載の方法。
【0259】
条項７０。前記さらなる治療薬が、ゲムシタビン、オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブ、シスプラチン、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、エトポシド、ＳＮ－３８／ＣＰＴ－１１、マイトマイシンＣ、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される、条項［００２８０］に記載の方法。
【0260】
条項７１。前記さらなる治療薬がゲムシタビンを含む、条項［００２８０］に記載の方法。
【0261】
条項７２。前記さらなる治療薬が毎日投与される、条項［００２８０］～［００２８２］のいずれかに記載の方法。
【0262】
条項７３。前記さらなる治療薬が、１日目に投与され、前記ＳＲＡ７３７化合物が毎週のスケジュールの２日目及び３日目に投与される、条項［００２８０］～［００２８２］のいずれかに記載の方法。
【0263】
条項７４。前記さらなる治療薬及び前記ＳＲＡ７３７化合物が、１つ以上の２８日周期にわたって投与される、条項［００２８０］～［００２８２］のいずれかに記載の方法。
【0264】
条項７５。前記さらなる治療薬が前記１つ以上の２８日周期の１日目、８日目、及び１５日目に投与され、前記ＳＲＡ７３７化合物が、前記１つ以上の２８日周期の２日目、３日目、９日目、１０日目、１６日目、及び１７日目に投与される、条項０に記載の方法。
【0265】
条項７６。前記さらなる治療薬の前記第２の有効量が、５０ｍｇ／ｍ２／日、１００ｍｇ／ｍ２／日、１５０ｍｇ／ｍ２／日、２００ｍｇ／ｍ２／日、２５０ｍｇ／ｍ２／日、及び３００ｍｇ／ｍ２／日から成る群から選択される、条項［００２８２］～０のいずれかに記載の方法。
【0266】
条項７７。前記さらなる治療薬の前記の第２の有効量が、６００ｍｇ／ｍ２／日以下である、条項［００２８２］～０のいずれかに記載の方法。
【0267】
条項７８。前記さらなる治療薬の前記の第２の有効量が、５０と６００ｍｇ／ｍ２／日の間である、条項［００２８２］～０のいずれかに記載の方法。
【0268】
条項７９。前記さらなる治療薬の前記の第２の有効量が、５０と３００ｍｇ／ｍ２／日の間である、条項［００２８２］～０のいずれかに記載の方法。
【0269】
条項８０。前記ＳＲＡ７３７化合物の前記有効量が、８０ｍｇ／日であり、前記さらなる治療薬の前記第２の有効量が、５０ｍｇ／ｍ２／日、１００ｍｇ／ｍ２／日、１５０ｍｇ／ｍ２／日、２００ｍｇ／ｍ２／日、２５０ｍｇ／ｍ２／日、及び３００ｍｇ／ｍ２／日から成る群から選択される、条項［００２８２］～０のいずれかに記載の方法。
【0270】
条項８１。前記ＳＲＡ７３７化合物の前記有効量が１５０ｍｇ／日であり、前記さらなる治療薬の前記第２の有効量が、５０ｍｇ／ｍ２／日、１００ｍｇ／ｍ２／日、１５０ｍｇ／ｍ２／日、２００ｍｇ／ｍ２／日、２５０ｍｇ／ｍ２／日、及び３００ｍｇ／ｍ２／日から成る群から選択される、条項［００２８２］～０のいずれかに記載の方法。
【0271】
条項８２。前記ＳＲＡ７３７の前記有効量が３００ｍｇ／日であり、さらなる治療薬の前記第２の有効量が、５０ｍｇ／ｍ２／日、１００ｍｇ／ｍ２／日、１５０ｍｇ／ｍ２／日、２００ｍｇ／ｍ２／日、２５０ｍｇ／ｍ２／日、及び３００ｍｇ／ｍ２／日から成る群から選択される、条項［００２８２］～０のいずれかに記載の方法。
【0272】
条項８３。前記ＳＲＡ７３７の前記有効量が５００ｍｇ／日であり、前記さらなる治療薬の前記第２の有効量が、５０ｍｇ／ｍ２／日、１００ｍｇ／ｍ２／日、１５０ｍｇ／ｍ２／日、２００ｍｇ／ｍ２／日、２５０ｍｇ／ｍ２／日、及び３００ｍｇ／ｍ２／日から成る群から選択される、条項［００２８２］～０のいずれかに記載の方法。
【0273】
条項８４。前記ＳＲＡ７３７の前記有効量が６００ｍｇ／日であり、前記さらなる治療薬の前記第２の有効量が、５０ｍｇ／ｍ２／日、１００ｍｇ／ｍ２／日、１５０ｍｇ／ｍ２／日、２００ｍｇ／ｍ２／日、２５０ｍｇ／ｍ２／日、及び３００ｍｇ／ｍ２／日から成る群から選択される、条項［００２８２］～０のいずれかに記載の方法。
【0274】
条項８５。前記ＳＲＡ７３７の前記有効量が７００ｍｇ／日であり、前記さらなる治療薬の前記第２の有効量が、５０ｍｇ／ｍ２／日、１００ｍｇ／ｍ２／日、１５０ｍｇ／ｍ２／日、２００ｍｇ／ｍ２／日、２５０ｍｇ／ｍ２／日、及び３００ｍｇ／ｍ２／日から成る群から選択される、条項［００２８２］～０のいずれかに記載の方法。
【0275】
条項８６。前記ＳＲＡ７３７化合物の前記有効量が８００ｍｇ／日であり、前記さらなる治療薬の前記第２の有効量が、５０ｍｇ／ｍ２／日、１００ｍｇ／ｍ２／日、１５０ｍｇ／ｍ２／日、２００ｍｇ／ｍ２／日、２５０ｍｇ／ｍ２／日、及び３００ｍｇ／ｍ２／日から成る群から選択される、条項［００２８２］～０のいずれかに記載の方法。
【0276】
条項８７。前記ＳＲＡ７３７化合物の前記有効量が９００ｍｇ／日であり、前記さらなる治療薬の前記第２の有効量が、５０ｍｇ／ｍ２／日、１００ｍｇ／ｍ２／日、１５０ｍｇ／ｍ２／日、２００ｍｇ／ｍ２／日、２５０ｍｇ／ｍ２／日、及び３００ｍｇ／ｍ２／日から成る群から選択される、条項［００２８２］～０のいずれかに記載の方法。
【0277】
条項８８。前記ＳＲＡ７３７化合物の前記有効量が１０００ｍｇ／日であり、前記さらなる治療薬の前記第２の有効量が、５０ｍｇ／ｍ２／日、１００ｍｇ／ｍ２／日、１５０ｍｇ／ｍ２／日、２００ｍｇ／ｍ２／日、２５０ｍｇ／ｍ２／日、及び３００ｍｇ／ｍ２／日から成る群から選択される、条項［００２８２］～０のいずれかに記載の方法。
【0278】
条項８９。前記がんが尿路上皮癌である、条項［００２８０］～０に記載の方法。
【0279】
条項９０。前記尿路上皮癌が、（ａ）膀胱、上部尿路、または尿道の切除不能な尿路上皮癌、及び（ｂ）膀胱、上部尿路、または尿道の転移性尿路上皮癌から成る群から選択される、条項［００３００］に記載の方法。
【0280】
条項９１。前記がんがＨＧＳＯＣである、条項［００２８０］～０に記載の方法。
【0281】
条項９２。前記ＨＧＳＯＣと関連する腫瘍が、体細胞または生殖細胞系のＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２野生型状態を有すると特定される、条項［００３０２］に記載の方法。
【0282】
条項９３。前記がんが小細胞肺癌である、条項［００２８０］～０のいずれかに記載の方法。
【0283】
条項９４。前記がんが軟部肉腫である、条項［００２８０］～０のいずれかに記載の方法。
【0284】
条項９５。前記軟部肉腫が、未分化多形性肉腫、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）／高悪性度紡錘細胞肉腫、多形性脂肪肉腫、平滑筋肉腫、及び脱分化型脂肪肉腫から成る群から選択される、条項［００３０５］に記載の方法。
【0285】
条項９６。前記がんが子宮頸癌または肛門性器癌である、条項［００２８０］～０のいずれかに記載の方法。
【0286】
条項９７。前記子宮頸癌または肛門性器癌が、肛門、陰茎、膣、及び外陰部の進行性／転移性扁平上皮癌から成る群から選択される、条項［００３０７］に記載の方法。
【0287】
条項９８。前記方法が、前記がんと関連する腫瘍の増殖阻害をもたらす、条項［００２１２］～［００３０８］のいずれかに記載の方法。
【0288】
条項９９。前記がんに関連する前記腫瘍の前記増殖阻害が、未治療の腫瘍に比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％の最小増殖阻害である、条項［００３０９］に記載の方法。
【0289】
条項１００。前記方法が、ベースライン測定値と比較して前記がんと関連する腫瘍退縮をもたらす、条項［００２１２］～［００３１０］のいずれかに記載の方法。
【0290】
条項１０１。前記退縮が、前記ベースライン測定値と比較して、前記がんと関連する前記腫瘍の３０％の退縮である、条項［００３１１］に記載の方法。
【0291】
条項１０２。前記退縮が、前記ベースライン測定値と比較して、前記がんと関連する前記腫瘍の完全な退縮である、条項［００３１１］に記載の方法。
【0292】
条項１０３。前記方法が、前記がんと関連する腫瘍の細胞毒性をもたらす、条項［００２１２］～［００３１３］に記載の方法。
【0293】
条項１０４。前記方法が、ベースライン測定値と比較して、前記対象において部分寛解、完全寛解、または安定している疾患につながる、条項［００２１２］～［００３１４］のいずれかに記載の方法。
【0294】
条項１０５。前記方法が、ベースライン測定値と比較して、前記対象において部分寛解につながる、条項［００２１２］～［００３１４］のいずれかに記載の方法。
【0295】
条項１０６。前記方法が、ベースライン測定値と比較して、前記対象において完全寛解につながる、条項［００２１２］～［００３１４］のいずれかに記載の方法。
【0296】
条項１０７。前記方法が、ベースライン測定値と比較して、前記対象において安定している疾患につながる、条項［００２１２］～［００３１４］のいずれかに記載の方法。
【0297】
条項１０８。前記方法が、投与後前記対象において少なくとも２４時間、少なくとも１００ｎｇ／ｍｌの前記ＳＲＡ７３７化合物の血漿Ｃｍｉｎをもたらす、条項［００２１２］～［００３１８］のいずれかに記載の方法。
【0298】
条項１０９。前記方法が、投与後前記対象において少なくとも２４時間、少なくとも１００ｎＭの前記ＳＲＡ７３７化合物の血漿Ｃｍｉｎをもたらす、条項［００２１２］～［００３１８］のいずれかに記載の方法。
【0299】
条項１１０。前記方法が、投与後に前記対象において少なくとも１００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも３００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも６００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも８００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも１０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも１６００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも２３００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも２５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも３０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも３５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも８０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも１２０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも１５０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも１８０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも２００００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも２５０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも２９０００ｎｇ・ｈ／ｍＬの前記ＳＲＡ７３７化合物の血漿ＡＵＣ０－２４をもたらす、条項［００２１２］～［００３２０］のいずれかに記載の方法。
【0300】
条項１１１。前記方法は、投与後に前記対象において少なくとも４００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも６００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも１６００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも２６００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも４５００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも５０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも８０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも８０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも１０００ｎｇ・ｈ／ｍＬの前記ＳＲＡ７３７化合物の血漿ＡＵＣ０－１２をもたらす、条項［００２１２］～［００３２０］のいずれかに記載の方法。
【0301】
条項１１２。前記方法が、投与後に前記対象において少なくとも５００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも６００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも８００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも１５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも１７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも３５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも９９０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも１９８０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも２０００／ｍＬ、または少なくとも３２２８ｎｇ／ｍＬの前記ＳＲＡ７３７化合物の血漿Ｃｍａｘをもたらす、条項［００２１２］～［００３２２］のいずれかに記載の方法。
【0302】
条項１１３。前記方法が、投与後に前記対象において５００ｎｇ／ｍＬ未満、６００ｎｇ／ｍＬ未満、８００ｎｇ／ｍＬ未満、１００ｎｇ／ｍＬ未満、１５０ｎｇ／ｍＬ未満、１７５ｎｇ／ｍＬ未満、３５０ｎｇ／ｍＬ未満、９９０ｎｇ／ｍＬ未満、１９８０ｎｇ／ｍＬ未満、２０００ｎｇ／ｍＬ未満、または３２２８ｎｇ／ｍＬ未満の前記ＳＲＡ７３７化合物の血漿Ｃｍａｘをもたらす、条項［００２１２］～［００３２２］のいずれかに記載の方法。
【0303】
条項１１４。前記方法が、投与後に前記対象において５００と３２００ｎｇ／ｍＬの間の前記ＳＲＡ７３７化合物の血漿Ｃｍａｘをもたらす、条項［００２１２］～［００３２２］のいずれかに記載の方法。
【0304】
条項１１５。前記方法が、投与後に前記対象において５００と２４００ｎｇ／ｍＬの間の前記ＳＲＡ７３７化合物の血漿Ｃｍａｘをもたらす、条項［００２１２］～［００３２２］のいずれかに記載の方法。
【0305】
条項１１６。前記方法が、投与後に前記対象において５００と６５０ｎｇ／ｍＬの間の前記ＳＲＡ７３７化合物の血漿Ｃｍａｘをもたらす、条項［００２１２］～［００３２２］のいずれかに記載の方法。
【0306】
条項１１７。前記方法が、投与後に前記対象において５００と５５０ｎｇ／ｍＬの間の前記ＳＲＡ７３７化合物の血漿Ｃｍａｘをもたらす、条項［００２１２］～［００３２２］のいずれかに記載の方法。
【0307】
条項１１８。前記方法が、投与後に前記対象において５００と５５００ｎｇ／ｍＬの間の前記ＳＲＡ７３７化合物の血漿Ｃｍａｘをもたらす、条項［００２１２］～［００３２２］のいずれかに記載の方法。
【0308】
条項１１９。前記方法が、投与後に前記対象において５００と４０００ｎｇ／ｍＬの間の前記ＳＲＡ７３７化合物の血漿Ｃｍａｘをもたらす、条項［００２１２］～［００３２２］のいずれかに記載の方法。
【0309】
条項１２０。前記対象が、前記有効量の前記ＳＲＡ７３７化合物を投与する前に絶食した、条項［００２１２］～［００３３０］のいずれかに記載の方法。
【0310】
条項１２１。前記対象が、前記有効量の前記ＳＲＡ７３７化合物を投与する前に３０分以上、１時間以上、２時間以上、３時間以上、または４時間以上絶食した、条項［００３３１］に記載の方法。
【0311】
条項１２２。前記対象が、前記有効量の前記ＳＲＡ７３７化合物を投与する前に２時間以上絶食した、条項［００３３１］に記載の方法。
【0312】
条項１２３。前記有効量の前記ＳＲＡ７３７化合物を投与した後に、前記対象が絶食することをさらに含む、条項［００２１２］～［００３３３］のいずれかに記載の方法。
【0313】
条項１２４。前記対象が、前記有効量の前記ＳＲＡ７３７化合物を投与した後に３０分以上、１時間以上、２時間以上、３時間以上、または４時間以上絶食する、条項［００３３４］に記載の方法。
【0314】
条項１２５。前記対象が、前記有効量の前記ＳＲＡ７３７化合物を投与した後に１時間以上絶食する、条項［００３３４］に記載の方法。
【実施例】
【0315】
以下は、本発明を実施するための特定の実施形態の実施例である。実施例は、例証目的で提示されるに過ぎず、決して本発明の範囲を限定するようには意図されていない。使用される数値（例えば、量、温度など）に対する正確さを確保する努力がなされているが、いくつかの実験誤差及び偏差が考慮に入れられるべきであることは言うまでもない。
【0316】
本発明の実践には、別段の指示がない限り、当該分野の技能の範囲内でタンパク質化学、生物化学、組み換えＤＮＡ技術、及び薬理学の従来の方法が利用される。そのような技術は、参考文献に完全に説明されている。例えば、Ｔ．Ｅ． Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ： Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ（Ｗ．Ｈ． Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９３）；Ａ．Ｌ． Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗｏｒｔｈ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｉｎｃ．、現在追加）、Ｓａｍｂｒｏｏｋ， ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， １９８９）、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ｓ． Ｃｏｌｏｗｉｃｋ ａｎｄ Ｎ． Ｋａｐｌａｎ ｅｄｓ．， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｉｎｃ．）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｅａｓｔｏｎ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９０）、Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３ｒｄ Ｅｄ．（Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ）Ｖｏｌｓ Ａ及びＢ（１９９２）を参照すること。
【0317】
略語
【表3】
【0318】
実施例１：非臨床薬理学のまとめ
例えば、教示する内容すべてについて参照により本明細書に組み込まれるＷａｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．２０１６ Ｊａｎ １９；７（３）：２３２９－２３４２）により詳細に説明されるように、ＳＲＡ７３７は、他のキナーゼに対してオフターゲット活性が制限されたＣｈｋ１の強力かつ選択的な阻害剤であることが以前に判明していた。インビトロでは、ＳＲＡ７３７は、遺伝毒性のある化学療法により誘導されたＣｈｋ１自己リン酸化を強力に阻害し、下流のシグナル伝達を防いだ（データ示さず）。このＣｈｋ１阻害により、遺伝毒性により誘導されたチェックポイント停止の予想される用量に依存した阻害、ならびに遺伝子毒性のある化学療法剤及び標的薬剤の細胞毒性のＳＲＡ７３７の用量に依存した増強作用が生じた。
例えば、教示する内容すべてについて参照により本明細書に組み込まれるＷａｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．２０１６ Ｊａｎ １９；７（３）：２３２９－２３４２）により詳細に説明されるように、ＳＲＡ７３７は、他のキナーゼに対してオフターゲット活性が制限されたＣｈｋ１の強力かつ選択的な阻害剤であることが以前に判明していた。インビトロでは、ＳＲＡ７３７は、遺伝毒性のある化学療法により誘導されたＣｈｋ１自己リン酸化を強力に阻害し、下流のシグナル伝達を防いだ（データ示さず）。このＣｈｋ１阻害により、遺伝毒性により誘導されたチェックポイント停止の予想される用量に依存した阻害、ならびに遺伝子毒性のある化学療法剤及び標的薬剤の細胞毒性のＳＲＡ７３７の用量に依存した増強作用が生じた。
【0319】
インビボ有効性研究のプログラムが、遺伝毒性のある化学療法剤及び標的薬剤と組み合わせた、及び単剤療法としてのＳＲＡ７３７の活性を評価するために実行された。
【0320】
標準用量のゲムシタビンと組み合わせたＳＲＡ７３７の有意な用量依存性抗腫瘍活性が、ＨＴ２９ヒト結腸癌、ＳＪＳＡ－１ヒト骨肉腫、ＳＷ６２０マウス結腸癌、Ｃａｌｕ６ヒト（ＮＳＣＬＣ）、ＫＰＣ－１膵臓癌及び患者由来の膀胱癌を含む複数のがん異種移植片モデルで認められた（データは示さず）。また、ＴＮＢＣのＰＤＸモデルだけではなくＨＴ２９（図５）、ＯＶＣＡＲ３、及びＳＪＳＡ－１ ＣＤＸモデルでの低用量ゲムシタビンとの相乗効果、Ｃａｌｕ６モデルでのゲムシタビン及びカルボプラチンとの相乗効果、ならびにＨＴ２９モデルでのイリノテカンとの相乗効果も観察された（データは示さず）。また、有意な抗腫瘍活性は、ＰＤ１／ＰＤＬ－１阻害剤と組み合わせた３つの同系マウスモデル（ｍＴｍＧ、ＭＣ３８、及びＰａｎ０２）でも観察された（データは示さず）。単剤として提示されたＳＲＡ７３７の有意な抗腫瘍活性は、ＴＰ５３変異を伴うＣＣＮＥ１増幅を保有するいくつかのＨＧＳＯＣ ＰＤＸモデルで観察された（データは示さず）。また、これらのモデルの１つは、ＭＹＣＮ増幅を運んだ。また、ＰＡＲＰｉに部分的に耐性のある第４のＨＧＳＯＣ ＰＤＸモデルも、高用量ＳＲＡ７３７単剤療法に感受性があった。また、ＳＲＡ７３７は、ＨＧＳＯＣのＯＶＣＡＲ３モデル、Ｂ細胞リンパ腫のＥμ－Ｍｙｃモデル、ＡＭＬのＭＯＬＭ－１３モデル、神経芽細胞腫のＴＨ－ＭＹＣモデル、ＴＮＢＣのＭＤＡ－ＭＢ－２３１モデルで、及び腎癌と肺癌の２つの同系モデル（それぞれレンカとＬＬ／２）でも単剤の有効性を明示した（データは示さず）。
【0321】
ゲムシタビン誘導性ＣＨＫ１ Ｓ２９６自己リン酸化に対するＳＲＡ７３７の効果は、教示する内容すべてについて参照により本明細書に組み込まれる、Ｗａｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ． ２０１６ Ｊａｎ １９；７（３）： ２３２９－２３４２）に説明されるように評価された。簡潔には、ＨＴ２９腫瘍異種移植片を有するマウスに、（ｉ）ビヒクル対照または（ｉｉ）ゲムシタビン（生理食塩水中１００ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ）または（ｉｉｉ）ＳＲＡ７３７（ＤＴＰＷ中１２．５、２５、５０または１００ｍｇ／ｋｇ、経口）とゲムシタビン（１００ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせが投与され、ＳＲＡ７３７はゲムシタビン投与（ｎ＝治療ごとの時点ごとに３）の２４時間後に投与された。ｐＳ２９６ Ｃｈｋ１の阻害は、１２．５ｍｇ／ｋｇ以上のＳＲＡ７３７用量で観察され（図１）、これは、２４時間で約１００ｎＭ（実際値７８±２７ｎＭ、約４０ｎｇ／ｍＬ）の最小（総）血漿濃度に相当した（図２及び表２）。腫瘍内での曝露は血漿においてよりも１０倍超高かった。この２４時間の時点での循環血漿濃度は、マウスでの９４％の血漿タンパク質結合に基づき、約６ｎＭ（２ｎｇ／ｍＬ）の遊離薬物濃度に相当した。
【0322】
ＰＫ／ＰＤデータは、有効濃度を超えて持続したＳＲＡ７３７の相対的に低い血漿濃度（例えば、ＳＲＡ７３７は、２４時間、１００ｎＭ血漿濃度を超えていた）が、マウスで有意な抗腫瘍活性を引き出し、臨床現場における用途にＰＫ／ＰＤベンチマークを提供することを示した。
【0323】
【表4】
【0324】
ＳＲＡ７３７＋ＬＤＧは、非細胞毒性の低用量ゲムシタビン（ＬＤＧ）が、ＳＲＡ７３７の抗腫瘍活性を強化する複製ストレスの強力な外因性誘導物質としての機能を果たす新規の薬物の組み合わせである。前臨床モデルは、ＳＲＡ７３７の抗腫瘍効果を強化するためには治療レベルを下回るゲムシタビンだけが必要とされることを明示した。
【0325】
実施例２：薬物動態（ＰＫ）研究のまとめ
ＳＲＡ７３７の吸収（インビトロ透過性アッセイならびに静脈内投与及び経口投与に続くインビボＰＫ）、分布（インビボ組織分布及びインビトロ血漿タンパク質結合）、ならびに代謝（インビトロ肝細胞ならびにＣＹＰ阻害及び誘導の研究）など、ＳＲＡ７３７のＰＫ特性を評価するために、いくつかの研究が実施されてきた。
ＳＲＡ７３７の吸収（インビトロ透過性アッセイならびに静脈内投与及び経口投与に続くインビボＰＫ）、分布（インビボ組織分布及びインビトロ血漿タンパク質結合）、ならびに代謝（インビトロ肝細胞ならびにＣＹＰ阻害及び誘導の研究）など、ＳＲＡ７３７のＰＫ特性を評価するために、いくつかの研究が実施されてきた。
【0326】
ＳＲＡ７３７のＰＫは、経口投与及び静脈内投与後のマウス、ラット、イヌ、サルで決定された（表３）。非常に好ましい絶対経口バイオアベイラビリティ（Ｆ％）が、特にマウス（１０５％）とサル（９０～１０４％）で認められ、インビトロモデルで認められた中程度の代謝及び好ましい透過性と一致していた。また、許容消失ｔ１／２も各種で観察された。さらに、ＳＲＡ７３７臨床製剤カプセル提示のＰＫに対する食事状態の影響は、イヌで評価された。経口バイオアベイラビリティに対する食事状態の有意な影響はなかった（エラー！参照元見つからず。４）。１及び１０μＭでのＳＲＡ７３７の血漿タンパク質結合は、超遠心分離を使用してマウス、ミニブタ、サル、及びヒトの血漿で、ならびに急速平衡透析を使用してイヌの血漿（１０μＭ）で調べられた。高血漿タンパク質結合（約９４％）がマウスで観察されたのに対し、中程度の血漿タンパク結合が、ヒト（約８７％）及び非齧歯類毒物学種（ミニブタ及びサルの場合、それぞれ約８０％及び８７％）で観察された（表５）。
【0327】
【表5】
【0328】
【表6】
【0329】
【表7】
【0330】
ＳＲＡ７３７の膜透過性は、並行人工膜透過性アッセイ（ＰＡＭＰＡ）及びＣａｃｏ－２アッセイで評価された。ＰＡＭＰＡアッセイでの透過性は低と分類された。１０μＭで、Ｃａｃｏ－２アッセイでの透過性は、流出率（Ａ＞Ｂ／Ｂ＞Ａ）が０．８で２０．７±９．１×１０－６ｃｍ／秒であり、これは、ＳＲＡ７３７が相対的に高い受動透過性及び低い流出電位を有することを示していた。
【0331】
ＳＲＡ７３７関連の代謝物の形成は、ＳＲＡ７３７と１０μＭの名目濃度で最大４時間培養した後、ヒト、マウス、ラット、ミニブタ、及びサルの試料からの凍結保存された肝細胞で測定された。種の安定性の最も高いから最も低いへの安定性の順位は、ラット≒マウス＞サル≒ヒト＞＞イヌ＞＞ミニブタであった。ヒトの肝細胞の調製物では、それぞれラットとミニブタの調製物での７５％と７％と比較して、４時間の培養後、親の約６７％が残っていた。８つのヒトＳＲＡ７３７代謝物が観察された。また、ヒト肝細胞によって形成されたすべてのＳＲＡ７３７代謝物も、サルの肝細胞によって形成された。サルでは、６つの代謝物が等しいまたはより大きな存在量で存在していた。ヒト特有の代謝物は観察されなかったが、ヒトの代謝物の２つは、等しいまたはより大きい存在量で他のどの種でも形成されていなかった。
【0332】
ＳＲＡ７３７の排泄は、静脈内で５ｍｇ／ｋｇまたは経口で１０ｍｇ／ｋｇのどちらかでＳＲＡ７３７を投与されたマウス及びラットで研究された。尿及び糞便は、投薬後２４時間の期間、収集された。マウスでは、無傷のＳＲＡ７３７の腎排泄は、経口投与と静脈内投与の両方の後、一貫して低かった（用量の１０％未満）。ＳＲＡ７３７の静脈内投与後、用量の８％未満が糞便中で無傷の薬物として回収された。一方、経口投与後、この数は３％未満であった。無傷のＳＲＡ７３７の排泄は、マウスにおいてよりもラットにおいてより低く、用量の＜１％が２４時間にわたって腎排泄され、用量の１．５％未満が２４時間にわたって糞便中に排泄された。
【0333】
調査したＳＲＡ７３７の最高濃度では（ＩＣ５０＞１０～５０μＭ）、主要なＣＹＰ酵素（１Ａ２、２Ａ６、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、及び３Ａ４）の有意な阻害は観察されず、化合物が、有意な代謝薬物間相互作用を媒介する可能性が低いことを示唆していた。ＣＹＰ１Ａ２の最小限の濃度依存性誘導（＜１０％陽性対照、オメプラゾール）がインビトロで観察され、ＳＲＡ７３７が、ＣＹＰ１Ａ２によって主に代謝される併用薬の代謝に最小限の影響を及ぼす場合があることを示唆していた。
【0334】
総合すれば、前臨床種で観察された透過性、代謝安定性、及び実証可能な経口バイオアベイラビリティは、ヒトでの好ましい経口吸収を示唆している。
【0335】
実施例３：毒物学研究結果のまとめ
ＳＲＡ７３７の毒性は、マウス、ミニブタ、及びサルでＧｏｏｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ（ＧＬＰ）２８日間反復経口用量研究で、ならびにマウスでゲムシタビン及びシスプラチンを用いた３周期組み合わせ研究で評価された。
ＳＲＡ７３７の毒性は、マウス、ミニブタ、及びサルでＧｏｏｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ（ＧＬＰ）２８日間反復経口用量研究で、ならびにマウスでゲムシタビン及びシスプラチンを用いた３周期組み合わせ研究で評価された。
【0336】
単剤療法として投与されたＳＲＡ７３７のトキシコキネティクスデータは、エラー！参照元が見つからず６にまとめされている。マウス、ミニブタ、及びサルでのきわめて重要な研究で観察された毒物学研究結果のパターンは、ＳＲＡ７３７の作用機序と大まかに類似し、一致していたが、一般には、サルは最も感受性の低い毒物学種であるように見えた。サルでの研究からのデータは、マウス及びミニブタのデータから予測されるであろうよりもより高い曝露がヒトで許容される可能性が高いことを示唆している。血漿タンパク質結合、肝細胞の安定性、及び他のＡＤＭＥＴデータについてのサルとヒトのデータの類似性に基づいて、サルは、潜在的なヒト毒性の決定に最も適した非臨床モデルとして確認された。
【0337】
骨髄造血または髄外造血の増加に伴う様々に減少した赤血球及び白血球のパラメータ、及び胸腺を含むリンパ器官の萎縮を含む、骨髄毒性に関連する用量依存性の毒物学研究結果が、マウス及びミニブタの重要な研究で認められた。これらの研究結果は、薬物投与の中止時に可逆的であった。また、消化管での毒物学的研究結果も、ミニブタで及び早期のマウスとサルの研究で観察され、生殖器官、特に精巣の変化もミニブタとマウスで観察されたが、サルでは観察されなかった。これらの後者の変化は、マウスでは可逆的ではなかったが、性的に未熟な動物におけるこれらの研究結果の成人のがん患者との関連性は限定的であるように見える。
【0338】
ＭＴＤは、マウスで７５／ｍｇ／ｋｇ／日（２２５ｍｇ／ｍ２／日）であり、ＨＮＳＴＤは、ミニブタで１０ｍｇ／ｋｇ／日（３５０ｍｇ／ｍ２／日）であった。重要なサルの毒性研究において毒物学的研究結果がないことが認められたため、２０ｍｇ／ｋｇ／日（２４０ｍｇ／ｍ２／日）のＮＯＡＥＬが、試験された最高の用量であった。
【0339】
マウスでのトリプル併用研究からの研究結果（１８日間にわたって間欠的なスケジュールでＩＶゲムシタビンとシスプラチンと組み合わせて投与されたＳＲＡ７３７）は、この種での単剤療法の毒物学的研究で認められた研究結果を再現していた。ただし、高用量トリプル併用群では可逆的な腸の上皮変性も認められた。可逆的な骨髄毒性、結果としての脾腫、及び高用量の腸の観察だけが、シスプラチン／ゲムシタビン対照群単独の投与に続いて観察されたものよりも、ＳＲＡ７３７の投与によって増悪したと見なされた。したがって、いくつかの場合、ＳＲＡ７３７とゲムシタビンの臨床組み合わせは、血液毒性及び胃腸毒性の増悪を引き起こした。
【0340】
【表8】
【0341】
実施例４：ＳＲＡ７３７単剤療法で最大耐量及び血漿濃度を確立するための第１相臨床研究
第１相臨床研究は、安定性、忍容性、及び薬物動態を確立するために「すべての来訪者」で実施され、つまり、遺伝的選択は行われなかった（「用量漸増相」）。最初に単一の患者から成るコホートは、ＳＲＡ７３７の漸増用量のＳＲＡ７３７を投与され、コホート１で開始し、２８日間周期で継続的な毎日の投薬スケジュールで２０ｍｇ／日が経口で投与された。用量は、最大耐量（ＭＴＤ）が特定されるまで漸増された。
第１相臨床研究は、安定性、忍容性、及び薬物動態を確立するために「すべての来訪者」で実施され、つまり、遺伝的選択は行われなかった（「用量漸増相」）。最初に単一の患者から成るコホートは、ＳＲＡ７３７の漸増用量のＳＲＡ７３７を投与され、コホート１で開始し、２８日間周期で継続的な毎日の投薬スケジュールで２０ｍｇ／日が経口で投与された。用量は、最大耐量（ＭＴＤ）が特定されるまで漸増された。
【0342】
用量漸増相では、１８人の対象が、２０～１３００ｍｇＱＤで９つの用量レベルコホートでＳＲＡ７３７を投与され、治療期間中央値は６２．５日であった（範囲１～２２６）。最大１０００ｍｇのＳＲＡ７３７の用量レベルコホートは、用量制限毒性（ＤＬＴ）なしで完了した。３人の対象のうちの２人が１日１回の１３００ｍｇの用量でＤＬＴを経験し、各々が、ＧＩの非耐用性のために計画されていたＳＲＡ７３７の７５％を投与されることができず、個々のＧｉの影響は軽度であった。したがって、１３００ｍｇは、１日１回の投薬計画で最大耐量を超えていた。ＳＲＡ７３７の半減期が約１０時間であると仮定して、１日に２回の投薬スケジュールがＧＩ忍容性を改善できるのかを判断するために、１日に２回５００ｍｇを投与されるコホートが加えられた。６人の対象のうちの１人が、１日に２回５００ｍｇのコホートでＤＬＴを経験した。これは、グレード３の好中球減少及び貧血を伴うグレード４の血小板減少症に起因し、計画された板ＳＲＡ７３７の７５％を投与されることができなかった。全体的な忍容性及びＧＩ事象（悪心、嘔吐、及び下痢）に基づき、対象は１日１回８００ｍｇの用量レベルでも登録され、１０００ｍｇよりも全体的に忍容性が高かった（対象はより少ない用量低減を必要とし、より少ない重度（Ｇ３／Ｇ４）のＡＥ及び大幅に少ない疲労ＡＥを経験した）。最大耐量（ＭＴＤ）は、１０００ｍｇＱＤでまたは５００ｍｇＢＩＤで確立された。
【0343】
単剤療法コホートの薬物動態パラメータが監視され、表７にまとめられている。１０００ｍｇＱＤでのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－２４は、それぞれ２３９１ｎｇ／ｍＬ及び２６７９５ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。Ｃｍａｘは、１０００ｍｇＱＤで計算され（４１１ｎｇ／ｍＬ）、臨床前モデルで効果的であると判断されたものを超えた。また、用量≧３００ｍｇＱＤも臨床前モデルを超え、効果的であった。
【0344】
【表9】
【0345】
実施例５：ＳＲＡ７３７併用療法で最大耐量及び血漿濃度を確立するための第１相臨床研究
第１相臨床研究は、ゲムシタビンと組み合わせて投与されたＳＲＡ７３７の安定性、忍容性、及び薬物動態を確立するために「すべての来訪者」で実施され、つまり、遺伝的選択は行われなかった（「用量漸増相」）。最初に単一の患者から成るコホートは、ＳＲＡ７３７の漸増用量のＳＲＡ７３７を投与され、コホート１で開始し、各２８日間周期で２日目、３日目、９日目、１０日目、１６日目、及び１７日目に４０ｍｇ／日が経口で投与された。また、コホートは様々な用量のゲムシタビンも投与され、コホート１で開始し、各２８日間周期の１日目、８日目、及び１５日目に３０分かけて、３００ｍｇ／ｍ２／日を静脈内で投与された。
第１相臨床研究は、ゲムシタビンと組み合わせて投与されたＳＲＡ７３７の安定性、忍容性、及び薬物動態を確立するために「すべての来訪者」で実施され、つまり、遺伝的選択は行われなかった（「用量漸増相」）。最初に単一の患者から成るコホートは、ＳＲＡ７３７の漸増用量のＳＲＡ７３７を投与され、コホート１で開始し、各２８日間周期で２日目、３日目、９日目、１０日目、１６日目、及び１７日目に４０ｍｇ／日が経口で投与された。また、コホートは様々な用量のゲムシタビンも投与され、コホート１で開始し、各２８日間周期の１日目、８日目、及び１５日目に３０分かけて、３００ｍｇ／ｍ２／日を静脈内で投与された。
【0346】
図３Ａは、試験されたコホートの投薬量のまとめを提示する。用量漸増段階では、合計５５人の対象が、１３の用量漸増コホートで、５０～３００ｍｇ／ｍ２のＬＤＧ用量と組み合わされた４０～６００ｍｇのＳＲＡ７３７の用量でＳＲＡ７３７を投与された。プロトコルで定義された用量制限毒性（ＤＬＴ）は観察されていない。
【0347】
単剤療法コホートの薬物動態パラメータが監視され、表８にまとめられている。ＳＲＡ７３７の薬物動態プロファイルは、１５０ｍｇのＳＲＡ７３７で３５５０ｎｇ・ｈ／ｍＬと５４８ｎｇ／ｍＬのＡＵＣ０－２４とＣｍａｘを明らかにした。この用量で、Ｃｍｉｎ（５２ｎｇ／ｍＬ）は、前臨床モデルで有効であると判断されたものを超えた。
【0348】
【表10】
【0349】
追加のコホートが監視され、最大耐量（ＭＴＤ）が特定されるまで、及びゲムシタビンとの併用投薬を最適化するために、ＳＲＡ７３７の用量を漸増する。少なくともＳＲＡ７３７の１用量を投与され、少なくとも１つの評価可能なＰＫ濃度を提供する、または特定のＰＤｎ評価ごとに評価可能なデータを有するすべての登録された対象は、それぞれＰＫ及びＰＤｎについて評価可能である。重篤な有害事象（ＳＡＥ）の収集を、インフォームドコンセントの日に開始する。放射線学的評価は、ＳＲＡ７３７（またはＰＫのＳＲＡ７３７投与が省略されている場合はゲムシタビン）の初回投与から４週間以内に実行され、ステージ１では６週間ごとに繰り返される。ステージ２では、評価は８週間ごとに及び１６週間おきの長期の追跡評価で実行される。臨床的に必要であれば、評価はより頻繁に実行される。心臓評価（心エコー図［ＥＣＨＯ］及び心電図［ＥＣＧ］）が実施される。任意選択のトリプレット腫瘍生検が、いくつかの場合、ＳＲＡ７３７の初回用量を投与される前２８日以内に収集される。ＳＲＡ７３７（またはＰＫ用のＳＲＡ７３７用量が省略された場合ゲムシタビン）の初回用量から７日間以内に、以下の評価、つまり完全な身体検査、臨床疾患評価、ＳＡＥ、及び併用薬、ＷＨＯ一般状態、ならびに検査施設による（血液学、生物化学、及び妊娠検査のための）血液評価が完了する。－７日目から－４日目の訪問での単回投与ＰＫ導入期間で、併用薬、バイタルサイン（温度、血圧、及び脈拍を含む）、身長、体重、体表面積（ＢＳＡ）、及びＷＨＯ一般状態が収集される。血液試料は、血液学、生物化学、妊娠検査、トロポニンＩまたはＴのため、ならびに腫瘍マーカー及び腫瘍プロファイリングのために投与前に（ｐｒｅｄｏｓｅ）得られる。有害事象（ＡＥ）は、ＳＲＡ７３７の投与時に開始して収集される。アーカイブ組織は、腫瘍プロファイリングのために提出される。ＰＫ試料は、－７日目から－４日目で４８時間の期間にわたって最大１０時点で収集される（ＰＫ用のＳＲＡ７３７の初回投与）。治験依頼者は、いくつかの場合、ＳＲＡ７３７の単回投与ＰＫを評価するために十分なデータが収集及び解析されると、－７日目から－４日目の訪問の変更または排除を含むＰＫサンプリングの要件を削減する。投薬は１日目に始まり、以下の処置が規則正しい間隔で行われる。
・有害事象及び併用薬：継続的に
・（医学的に必要であれば）症状を中心とした身体検査：各周期の１日目
・放射性疾患評価：ステージ１の１日目の後の６週間ごと、及びステージ２の１日目の後８週間ごと
・臨床疾患評価：ステージ１の場合、１日目の後の６週間ごと、及びステージ２の場合、１日目の後４週間ごと
・腫瘍マーカー（血清または尿）（該当する場合）：ステージ１の場合は周期１の１日目から６週間ごと、ステージ２の場合は周期１の１日目から４週間ごと
・ＷＨＯ一般状態及び体重／ＢＳＡ：各周期の１日目
・バイタルサイン：ステージ１の場合１日目と８日目、及びステージ２の場合、１日目、８日目、及び１５日目
・検査施設による血液（血液学、生化学、トロポニンＩまたはＴの場合）及び尿（尿検査）の評価－詳細なスケジュールについてはセクション７．２．２を参照。
・エコー：周期２ １日目
・ＥＣＧ：周期１と２の１日目、次にその後の各第３の周期ごとに１日目の事前投与、及び対象内の用量漸増を伴う任意の周期の１日目
・ＰＫの薬物動態試料は、周期１の以下の時点、つまり１日目の投与前、１０日目の投与前、１０日目の投与後の最大６時点で採取される。ステージ２の場合だけ、追加試料が、８日目の前投与及び１５日目の前投与で採取される。対象日誌カードのコンプライアンスレビュー。
・有害事象及び併用薬：継続的に
・（医学的に必要であれば）症状を中心とした身体検査：各周期の１日目
・放射性疾患評価：ステージ１の１日目の後の６週間ごと、及びステージ２の１日目の後８週間ごと
・臨床疾患評価：ステージ１の場合、１日目の後の６週間ごと、及びステージ２の場合、１日目の後４週間ごと
・腫瘍マーカー（血清または尿）（該当する場合）：ステージ１の場合は周期１の１日目から６週間ごと、ステージ２の場合は周期１の１日目から４週間ごと
・ＷＨＯ一般状態及び体重／ＢＳＡ：各周期の１日目
・バイタルサイン：ステージ１の場合１日目と８日目、及びステージ２の場合、１日目、８日目、及び１５日目
・検査施設による血液（血液学、生化学、トロポニンＩまたはＴの場合）及び尿（尿検査）の評価－詳細なスケジュールについてはセクション７．２．２を参照。
・エコー：周期２ １日目
・ＥＣＧ：周期１と２の１日目、次にその後の各第３の周期ごとに１日目の事前投与、及び対象内の用量漸増を伴う任意の周期の１日目
・ＰＫの薬物動態試料は、周期１の以下の時点、つまり１日目の投与前、１０日目の投与前、１０日目の投与後の最大６時点で採取される。ステージ２の場合だけ、追加試料が、８日目の前投与及び１５日目の前投与で採取される。対象日誌カードのコンプライアンスレビュー。
【0350】
実施例６：Ｃｈｋ１感受性を付与する遺伝子変化のある選択腫瘍でのＳＲＡ７３７単剤療法の有効性を確認するための第１／２相臨床研究
ヒトに投与する臨床試験は、Ｃｈｋ１阻害に対して腫瘍を感作すると予想されるゲノム変化の普及率が高いことが知られている腫瘍のタイプを有する、プロスペクティブに選択され、遺伝子学的に定義された対象のための、本明細書に開示するＳＲＡ７３７単剤療法の治療方法及び患者選択戦略の有効性を確認するために実施される（「コホート拡大相」）。コホート拡大相は、それぞれ、約２０のプロスペクティブに選択された遺伝子学的に定義された対象の６つの適応症特有の拡大コホートから成る。コホートは、以前に治療された転移性結腸直腸癌［ＣＲＣ］、ＣＣＮＥ１遺伝子増幅がない高悪性度漿液性卵巣癌［ＨＧＳＯＣ］、ＣＣＮＥ１遺伝子増幅（または類似した機能的効果のある代替遺伝子変化）があるＨＧＳＯＣ、転移性去勢抵抗性前立腺癌［ｍＣＲＰＣ］、進行性非小細胞肺癌［ＮＳＣＬＣ］、及び頭頸部扁平上皮癌［ＨＮＳＣＣ］、または肛門扁平上皮癌［ＳＣＣＡ］を有する対象である。対象は、実施例４で確立された投薬与計画に従ってまずＳＲＡ７３７を投与される。投薬計画は、いくつかの場合、臨床試験の過程で変化する。
ヒトに投与する臨床試験は、Ｃｈｋ１阻害に対して腫瘍を感作すると予想されるゲノム変化の普及率が高いことが知られている腫瘍のタイプを有する、プロスペクティブに選択され、遺伝子学的に定義された対象のための、本明細書に開示するＳＲＡ７３７単剤療法の治療方法及び患者選択戦略の有効性を確認するために実施される（「コホート拡大相」）。コホート拡大相は、それぞれ、約２０のプロスペクティブに選択された遺伝子学的に定義された対象の６つの適応症特有の拡大コホートから成る。コホートは、以前に治療された転移性結腸直腸癌［ＣＲＣ］、ＣＣＮＥ１遺伝子増幅がない高悪性度漿液性卵巣癌［ＨＧＳＯＣ］、ＣＣＮＥ１遺伝子増幅（または類似した機能的効果のある代替遺伝子変化）があるＨＧＳＯＣ、転移性去勢抵抗性前立腺癌［ｍＣＲＰＣ］、進行性非小細胞肺癌［ＮＳＣＬＣ］、及び頭頸部扁平上皮癌［ＨＮＳＣＣ］、または肛門扁平上皮癌［ＳＣＣＡ］を有する対象である。対象は、実施例４で確立された投薬与計画に従ってまずＳＲＡ７３７を投与される。投薬計画は、いくつかの場合、臨床試験の過程で変化する。
【0351】
対象は、その腫瘍がＣｈｋ１阻害に感受性を付与すると予想される変異の組み合わせを保有する旨の腫瘍組織またはｃｔＤＮＡの証拠を有する。対象は、ＮＧＳを使用するプロスペクティブな腫瘍組織遺伝子プロファイリングに基づいて選択される。
【0352】
拡大コホート対象は、以下のカテゴリ（ａ）～（ｃ）の最低２つで、Ｃｈｋ１阻害に対する感受性を付与すると予想されるゲノム変化を保有する腫瘍を有する。
ａ．ＲＢ１、ＴＰ５３などの、Ｇ１細胞周期の進行／停止を調節する重要な腫瘍抑制因子遺伝子。ＮＨＳＣＣまたはＳＣＣＡを有する患者の場合、ＨＰＶ陽性状態も適格性について考慮される。
ｂ．ＡＴＭ、ＣＤＫ１２、ＢＲＣＡ１、及びＢＲＣＡ２を含むＤＤＲ経路。ＣＲＣを有する患者の場合、ミスマッチ修復（ＭＭＲ）遺伝子変化及び／または高マイクロサテライト不安定性も、適格性について検討される。
ｃ．Ｃｈｋ１またはＡＴＲまたは他の関連する遺伝子の機能獲得型／増幅などの複製ストレスの遺伝的指標
ｄ．ＭＹＣ、ＫＲＡＳなどの発がん性ドライバー
ｅ．ＣＣＮＥ１遺伝子増幅に特有のＨＧＳＯＣコホートには、ＣＣＮＥ１遺伝子増幅（または類似した機能的効果を有する代替遺伝子変化）が必要とされる。
ａ．ＲＢ１、ＴＰ５３などの、Ｇ１細胞周期の進行／停止を調節する重要な腫瘍抑制因子遺伝子。ＮＨＳＣＣまたはＳＣＣＡを有する患者の場合、ＨＰＶ陽性状態も適格性について考慮される。
ｂ．ＡＴＭ、ＣＤＫ１２、ＢＲＣＡ１、及びＢＲＣＡ２を含むＤＤＲ経路。ＣＲＣを有する患者の場合、ミスマッチ修復（ＭＭＲ）遺伝子変化及び／または高マイクロサテライト不安定性も、適格性について検討される。
ｃ．Ｃｈｋ１またはＡＴＲまたは他の関連する遺伝子の機能獲得型／増幅などの複製ストレスの遺伝的指標
ｄ．ＭＹＣ、ＫＲＡＳなどの発がん性ドライバー
ｅ．ＣＣＮＥ１遺伝子増幅に特有のＨＧＳＯＣコホートには、ＣＣＮＥ１遺伝子増幅（または類似した機能的効果を有する代替遺伝子変化）が必要とされる。
【0353】
いくつかの態様では、対象は、以下の基準（ａ～ｅ）の１つを満たす。
ａ．転移性ＣＲＣ
ｉ．組織学的に及び／または細胞学的に確認されたＣＲＣ
ｉｉ．一般に、進行性／転移性疾患に対して過去に少なくとも１回の治療を受けたことがある。
ｂ．ＨＧＳＯＣ
ｉ．組織学的に確認された高悪性漿液性卵巣癌、卵管癌、または原発性腹膜癌
ｉｉ．白金不耐性の再発対象、または白金ベースの化学療法を前回受けてから６カ月以内で疾患の進行の放射線学的な証拠として定義された白金耐性疾患を有する対象。（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ ｏｎｃｏｌｏｇｙ［ＥＳＭＯ］指針により定義された）白金難治性疾患を有する患者は資格がない。
ｃ．進行性ＮＳＣＬＣ
ｉ．局所的に進行した、再発性または転移性の組織学的に確認されたＮＳＣＬＣ
ｉｉ．一般に、進行性／転移性疾患に対して過去に少なくとも１回の治療を受けたことがある。
ｄ．ｍＣＰＲＣ
ｉ．アンドロゲン遮断療法後に進行した、組織学的または細胞学的に確認された前立腺の腺癌
ｅ．ＨＮＳＣＣまたはＳＣＣＡ
ｉ．任意の原発部位またはＳＣＣＡからの組織学的に確認されたＨＮＳＣＣ
ｉｉ．ＨＮＳＣＣの場合：局所的に進行した疾患（つまり、治療目的の放射線後も持続するまたは進行する疾患であって、不治もしくは病的状態による外科的救済の候補ではない）、または転移性疾患
ｉｉｉ．ＳＣＣＡの場合：治療目的の療法が利用できない局所的に進行した疾患または転移性疾患
ｉｖ．対象が、進行性／転移性疾患に対して過去に少なくとも１回の治療を受けたことがある。
ａ．転移性ＣＲＣ
ｉ．組織学的に及び／または細胞学的に確認されたＣＲＣ
ｉｉ．一般に、進行性／転移性疾患に対して過去に少なくとも１回の治療を受けたことがある。
ｂ．ＨＧＳＯＣ
ｉ．組織学的に確認された高悪性漿液性卵巣癌、卵管癌、または原発性腹膜癌
ｉｉ．白金不耐性の再発対象、または白金ベースの化学療法を前回受けてから６カ月以内で疾患の進行の放射線学的な証拠として定義された白金耐性疾患を有する対象。（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ ｏｎｃｏｌｏｇｙ［ＥＳＭＯ］指針により定義された）白金難治性疾患を有する患者は資格がない。
ｃ．進行性ＮＳＣＬＣ
ｉ．局所的に進行した、再発性または転移性の組織学的に確認されたＮＳＣＬＣ
ｉｉ．一般に、進行性／転移性疾患に対して過去に少なくとも１回の治療を受けたことがある。
ｄ．ｍＣＰＲＣ
ｉ．アンドロゲン遮断療法後に進行した、組織学的または細胞学的に確認された前立腺の腺癌
ｅ．ＨＮＳＣＣまたはＳＣＣＡ
ｉ．任意の原発部位またはＳＣＣＡからの組織学的に確認されたＨＮＳＣＣ
ｉｉ．ＨＮＳＣＣの場合：局所的に進行した疾患（つまり、治療目的の放射線後も持続するまたは進行する疾患であって、不治もしくは病的状態による外科的救済の候補ではない）、または転移性疾患
ｉｉｉ．ＳＣＣＡの場合：治療目的の療法が利用できない局所的に進行した疾患または転移性疾患
ｉｖ．対象が、進行性／転移性疾患に対して過去に少なくとも１回の治療を受けたことがある。
【0354】
対象は、一般に、（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ、バージョン１．１［ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１］に従って）測定可能な疾患、またはｍＣＲＰＣの場合、以下、つまりＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従い測定可能な疾患、増加する前立腺特異抗原（ＰＳ）の増加、または７．５ｍｌの血液あたり５以上の細胞の循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）数のいずれかに従って評価可能な疾患を有する。
【0355】
拡大コホートへの登録は、いくつかの場合、用量漸増相（実施例５を参照）と並行して起こる。コホート拡大相に適格となる対象は、可能な限り漸増コホートに登録される。任意のそのような対象は、両方の相に同時に登録されたと見なされる。
【0356】
疾患は、固形腫瘍を有する対象の場合ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１基準に従って、ＮＨＬを有する対象の場合改訂されたＩＷＧ基準（Ｃｈｅｓｏｎ ２００７）に従って、及びｍＣＲＰＣを有する患者の場合、以下、つまりＡ）ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って測定可能疾患、Ｂ）ＰＳＡの増加、またはＣ）７．５ｍｌの血液あたり５細胞以上のＣＴＣ数のいずれか１つの複合体を使用して測定される。
【0357】
ベースライン評価は、悪性腫瘍の性質に適切な病変の放射線測定を含む。いくつかの場合、これは、ＣＴスキャン、肝臓ＣＴスキャン、腹部ＣＴスキャン、ＭＲＩ、Ｘ線、骨スキャン、及び／または臨床的に必要とされる他の放射線測定または必要に応じた臨床測定（例えば、触知可能な病変の評価または腫瘍マーカーの測定）を含む。存在するすべての疾患の領域は（特定の病変が反応について追跡されない場合でも）文書化され、すべての測定可能な病変の寸法はスキャンレポートに明確に記録される。いずれの測定不可能な病変も存在していると記載される。臨床測定の場合、病変のサイズを推定するための定規を含むカラー写真術による文書化が強く推奨されるが、これは反応の外部の独立したレビューに役立つためである。
【0358】
腫瘍評価は、臨床的に必要な場合、８週間ごとまたはより頻繁に繰り返される。骨スキャンによって追跡されている骨転移のある対象は、最初の６カ月間８週間（±１週間）ごとに、次にその後は１６週間（±２週間）ごとにスキャンされる。長期の追跡評価中、治験依頼者または治験責任医師によってより頻繁に要求されない限り、まだ進行しておらず代替の抗がん療法を開始していない対象の評価は、１６週間ごとに行われる。ベースラインで測定されたすべての病変は、後続の疾患評価のたびに測定され、スキャンレポートに明確に記録される。ベースラインで認められたすべての測定不能の病変は、存在または不在としてスキャンレポートに書き留められる。進行性疾患（ＰＤ）以外の理由で被験治療から除外されたすべての対象は、過去４週間以内に腫瘍評価が行われた場合を除き、治療中止時に再評価されるべきである。対象は、疾患の進行または治験中止までＰＤについて追跡される。
【0359】
測定可能な疾患があり、少なくとも１周期のＳＲＡ７３７を投与され、疾患のベースライン評価、プラス少なくとも１つのベースライン後の評価を有するすべての対象が、反応について評価可能である。正式な疾患評価なしにＰＤの明確な証拠を生じる対象、及び研究中止前に正式な疾患評価のない対象は、無反応者と見なされる。完全寛解及びＰＲは、少なくとも４週間後に後続の評価によって確認される必要がある。安定している疾患（ＳＤ）の決定には、関連する基準が、ＳＲＡ７３７の初回投与量が投与されてから最低でも６週間後に少なくとも１回満たされることが必要になる。
【0360】
万一４週間の治療の完了前に急速な腫瘍の進行が起こった場合は、対象は、早期の進行を有すると分類される。
【0361】
腫瘍反応は、例えばベースライン及び／または追跡評価が実行されないとき、または適切に実行されないときなど、別の反応カテゴリの下でそれを分類することができないときのみ、「評価不能」（ＮＥ）と分類されるべきである。
【0362】
反応基準を以下に定義する。
ａ．完全寛解（ＣＲ）：すべての標的病変の消失。あらゆる病理学的なリンパ節が（標的なのか、それとも非標的なのかに関わりなく）一般に、＜１０ｍｍまでの短軸の縮小を有する。
ｂ．部分寛解（ＰＲ）：基準としてベースライン径和をとり、標的病変の直径の和の少なくとも３０％の減少。
ｃ．進行性疾患（ＰＤ）：基準として研究での最短和（それが研究での最小である場合、これはベースライン和を含む）をとり、標的病変の直径の和の少なくとも２０％の増加。２０％の相対的な増加に加えて、和は、一般に、少なくとも５ｍｍの絶対的な増加も明示する。（注記：１つ以上の新たな病変の出現も、進行と見なされる。）
ｄ．安定している疾患（ＳＤ）：基準として研究中での最短径和をとり、ＰＲに適格となるほど十分な縮小も、ＰＤに適格となるほど十分な増加もない。
ａ．完全寛解（ＣＲ）：すべての標的病変の消失。あらゆる病理学的なリンパ節が（標的なのか、それとも非標的なのかに関わりなく）一般に、＜１０ｍｍまでの短軸の縮小を有する。
ｂ．部分寛解（ＰＲ）：基準としてベースライン径和をとり、標的病変の直径の和の少なくとも３０％の減少。
ｃ．進行性疾患（ＰＤ）：基準として研究での最短和（それが研究での最小である場合、これはベースライン和を含む）をとり、標的病変の直径の和の少なくとも２０％の増加。２０％の相対的な増加に加えて、和は、一般に、少なくとも５ｍｍの絶対的な増加も明示する。（注記：１つ以上の新たな病変の出現も、進行と見なされる。）
ｄ．安定している疾患（ＳＤ）：基準として研究中での最短径和をとり、ＰＲに適格となるほど十分な縮小も、ＰＤに適格となるほど十分な増加もない。
【0363】
結果
用量漸増相は、２８日間の周期でＱＤで経口で投与された、２０ｍｇのＳＲＡ７３７で開始する加速滴定デザインを利用した。周期１の間にＳＲＡ７３７関連≧グレード２毒性が観察されると、単一対象コホートでの増分用量漸増に、ローリング－６デザインが続いた。
用量漸増相は、２８日間の周期でＱＤで経口で投与された、２０ｍｇのＳＲＡ７３７で開始する加速滴定デザインを利用した。周期１の間にＳＲＡ７３７関連≧グレード２毒性が観察されると、単一対象コホートでの増分用量漸増に、ローリング－６デザインが続いた。
【0364】
コホート拡大相は、ＳＲＡ７３７の循環血漿濃度がマウス有効性研究からモデル化されたＳＲＡ７３７の最小有効濃度を超えたときに同時に開始された。その後、進行中の用量漸増相で得られた経験から、拡大コホートのための用量選択の情報が提供された。コホート拡大相は、次世代シークエンシング（ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ）によってプロスペクティブに選択された、Ｃｈｋ１阻害に感受性を付与すると仮定されたゲノム変化を保有する遺伝子学的に定義された腫瘍を有する対象を登録した。以下の腫瘍、つまりｉａ）高悪性血漿性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）、ｉｂ）ＣＣＮＥ１遺伝子ネットワーク増幅が推定的に高まっているＨＧＳＯＣ、ｉｉ）結腸直腸癌（ＣＲＣ）、ｉｉｉ）転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）、ｉｖ）非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、及びｖ）扁平上皮癌（頭頸部（ＳＣＣＨＮ）、肛門（ＳＣＣＡ））を有する対象に登録の資格があった。
【0365】
このシグナル探索第１／２相研究（ＮＣＴ０２７９７９６４）は、ＳＲＡ７３７の継続的な日々の投薬の安全性及び忍容性を調査するために、ならびに増加した内因性ＲＳ及びＣｈｋ１ｉ感受性を付与し得る遺伝子変化のある腫瘍での予備的な抗腫瘍活性を評価するために設計されていた。遺伝子スクリーニングは、これらの遺伝子変化の２つ以上を保有する対象を特定し、選択するために実行された。研究は、様々な癌適応症における内因性ＲＳの様々な原因とＳＲＡ７３７単剤療法の抗腫瘍活性との関連を評価するために広範な調査として設計されていた。
【0366】
用量制限毒性（ＤＬＴ）は、薬物動態（ＰＫ）導入用量に続いて、及び治療の周期１を通して評価され、ＳＲＡ７３７にきわめて高い確実性でまたは高い確実性で関連している有害事象、つまり、＞７日間続くグレード≧４の好中球減少症または血小板減少症、グレード≧３の発熱性好中球減少症または出血を伴う血小板減少症、グレード≧３の非血液学的毒性、または薬物関連の毒性のために周期１で計画されていたＳＲＡ７３７用量の≧７５％を投与できないこととして定義された。
【0367】
予備的な抗腫瘍活性は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って標的腫瘍反応及び総合効果により評価された。
【0368】
用量及び薬物動態（ＰＫ）
用量漸増相では、ＱＤで、２０～１３００ｍｇに及ぶ９つの用量レベル（つまり、２０、４０、８０、１６０、３００、６００、１０００、及び１３００ｍｇ）コホート全体で１８人の対象がＳＲＡ７３７を投与された。これらの対象のうち、３人がＤＬＴ（計画されていた用量の７５％を投与できなかったこと）を経験した。２人は胃腸の不耐容性のために１３００ｍｇＱＤで、１人は、血小板減少症のために５００ｍｇＢＩＤでＤＬＴを経験した。最大耐量（ＭＴＤ）は、ＱＤで１０００ｍｇまたはＢＩＤで５００ｍｇで確立された。
用量漸増相では、ＱＤで、２０～１３００ｍｇに及ぶ９つの用量レベル（つまり、２０、４０、８０、１６０、３００、６００、１０００、及び１３００ｍｇ）コホート全体で１８人の対象がＳＲＡ７３７を投与された。これらの対象のうち、３人がＤＬＴ（計画されていた用量の７５％を投与できなかったこと）を経験した。２人は胃腸の不耐容性のために１３００ｍｇＱＤで、１人は、血小板減少症のために５００ｍｇＢＩＤでＤＬＴを経験した。最大耐量（ＭＴＤ）は、ＱＤで１０００ｍｇまたはＢＩＤで５００ｍｇで確立された。
【0369】
ＳＲＡ７３７の血漿薬物動態は、再現可能であり、概して用量一致であった。１０００ｍｇのＰＫ用量でのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－２４は、それぞれ２０９８ｎｇ／ｍＬ及び２０２７０ ｎｇ・ｈ／ｍＬであり、Ｃｍｉｎ（２８９ｎｇ／ｍＬ）は、臨床前有効性モデルで、抗腫瘍活性（１００ｎＭ、およそ３７．９ｎｇ／ｍＬ）を有すると判断されたものを超えた。また、≧３００ｍｇＱＤのすべての用量も、この閾値レベルを超えた。
【0370】
【表11】
【0371】
コホート拡大相の登録は、６００ｍｇのＳＲＡ７３７で開始された。特に一般的な胃腸の事象（悪心、嘔吐、下痢）を含む全体的な忍容性に基づいて、拡大コホートで用いられる推奨用量は、８００ｍｇＱＤ（ＲＰ２Ｄ）であると後に決定された。
【0372】
コホート拡大相では、プロスペクティブに特定された５１２人の対象のうち、３５５人が、Ｃｈｋ１感受性と関連する遺伝子変化について検査された。これらの対象のうち、２３７人（６７％）が遺伝的適格性基準を満たし、９４人が６つの腫瘍タイプにわたる拡大コホートに登録された。
【0373】
安全性
治療中に発生した有害反応（ＴＥＡＥ）は、対象の１０６人（９９％）で報告され、９７人の対象（９１％）が少なくとも１つのＳＲＡ７３７に関連した事象を経験した。
ＴＥＡＥの大半は、重症度が軽度から中等度であった（９０％グレード１／グレード２）。最も一般的なＴＥＡＥは、下痢（６８％）、悪心（６６％）、嘔吐（５１％）、及び倦怠感（４７％）であった。
治療中に発生した有害反応（ＴＥＡＥ）は、対象の１０６人（９９％）で報告され、９７人の対象（９１％）が少なくとも１つのＳＲＡ７３７に関連した事象を経験した。
ＴＥＡＥの大半は、重症度が軽度から中等度であった（９０％グレード１／グレード２）。最も一般的なＴＥＡＥは、下痢（６８％）、悪心（６６％）、嘔吐（５１％）、及び倦怠感（４７％）であった。
【0374】
最も一般的な≧グレード３のＴＥＡＥは、好中球減少症及び疾患進行（各８％）、リンパ球数減少（５％）、感染症及び低ナトリウム症（各４％）ならびに悪心、腹痛、上部腹痛、倦怠感、ＡＳＴ上昇、呼吸困難、胸水、及び斑点状丘疹（各３％）であった。最も一般的な≧グレード３のＳＲＡ７３７関連のＴＥＡＥは、好中球減少症（８％）及び斑点状丘疹（３％）であった。
【0375】
前回治療後の最大３０日までに６つのグレード５のＴＥＡＥが報告された。どれもＳＲＡ７３７に関連していると見なされなかった。曝露期間の中央値は２．３周期（範囲＜１～９周期）であった。投与された最大９周期までのＳＲＡ７３７で、出現した毒性もしくは累積毒性及び／または忍容性低下の証拠は観察されなかった。
【0376】
【表12】
【0377】
反応
漸増コホートと拡大コホートの両方にわたって、１０７人の対象がＳＲＡ７３７を用いた治療を受けている。コホート拡大相では、ＨＧＳＯＣコホートに最大数の対象が登録し（ｎ＝３８）、次に多い数がＣＲＣコホートに登録した（ｎ＝２７）。
漸増コホートと拡大コホートの両方にわたって、１０７人の対象がＳＲＡ７３７を用いた治療を受けている。コホート拡大相では、ＨＧＳＯＣコホートに最大数の対象が登録し（ｎ＝３８）、次に多い数がＣＲＣコホートに登録した（ｎ＝２７）。
【0378】
すべての腫瘍タイプにわたる以前の治療計画の平均数は４．２であり、高度に前治療を受けた研究集団と一致していた。ＨＧＳＯＣコホートは約５種類の治療歴があった。
【0379】
遺伝子プロファイリングを可能にするための承諾から周期１の１日目までの治療遅延の中央値は、約２カ月（６１日）であり、腫瘍組織を使用するプロスペクティブな遺伝子スクリーニングの課題を浮き彫りにした。
【0380】
治療した対象のうち、６４人（６０％）が、ＲＥＣＩＳＴ標的腫瘍反応について評価可能と見なされ、利用可能な遺伝子プロファイルを有していた。
【0381】
ＳＤの最良治療効果が３４人（３２％）の対象で見られた。データカットオフ時点で（２０１９年５月３日）、≧４カ月続く長い安定している疾患（ＳＤ）が２２人（２１％）の対象で記録され、（ＳＣＣＨＮを除く。４人の対象）すべてのコホート拡大腫瘍タイプで観察された。
【0382】
ＲＥＣＩＳＴ部分寛解または完全寛解が確認された対象はいなかったが、対象のサブセットは顕著な標的腫瘍減少を明示した。抗腫瘍活性が、ＨＧＳＯＣ、ＣＲＣ、ｍＣＲＰＣ、及びＮＳＣＬＣの腫瘍を有する対象で観察された。
【0383】
この研究ではＨＧＳＯＣがＳＲＡ７３７単剤療法に最も感受性が高い腫瘍であるように見えた（２７％及び２９％の最大標的腫瘍減少、病勢コントロール率（ＤＣＲ）＝５４％）。この研究のシグナル探索目的に沿って、登録及び治療された腫瘍タイプについて決定された遺伝子プロファイルに関して、腫瘍反応がさらに調べられた。
【0384】
機能カテゴリ（Ｇ１／Ｓ、腫瘍遺伝子、ＤＮＡ修復遺伝子）を包含するＲＳドライバー遺伝子が、遺伝子ネットワーク及び／またはＳＲＡ７３７を用いた治療に対する感受性が高まっている個々の遺伝子を特定するために調査された。
【0385】
選択した遺伝子ネットワークに腫瘍変化のある対象の数は、ｉ）探索された適応症の範囲内での特定の遺伝子変化の発生及びｉｉ）登録測定基準に基づいて変化した。
【0386】
対象のコホートは、ＣＣＮＥ群の変異を推定的に高めるために特に登録されたが、遺伝子解析は、４／２４人のＨＧＳＯＣ対象だけに、明確に陽性のＣＣＮＥ１増幅を保有する腫瘍があり、３人がＳＤであり、１人が進行疾患（ＰＤ）であることを明らかにした。非常に限られたデータセットであるが、感受性との明確な相関は、ＣＣＮＥ１増幅に関連して観察されなかった。
【0387】
＞１０人の対象の遺伝子ネットワークの中では、ＲＡＳネットワークでの活性化突然変異は、１５／２０人のＰＤでの低いＤＣＲ（２５％）、及び＋２０％の総合平均腫瘍％の変化、ならびに２周期の短い研究期間（ＤＯＳ）の傾向となった。活性との強力な負の相関を所与として、後続の経路／シグナル探索分析が、ＲＡＳ変異した腫瘍を除外して実行された。
【0388】
ＲＡＳ変異とは対照的に、Ｐ１３Ｋ遺伝子ネットワーク（ＰＩＫ３ＣＡ、ＡＫＴ、ＰＴＥＮ）での変化は、７７％のＤＣＲと関連していた。
【0389】
同様に、ＦＡ／ＢＲＣＡ遺伝子ネットワークの複数の成分での遺伝子変化は、７１％のＤＣＲ及び３．８周期のＤＯＳと関連していた。
【0390】
顕著な反応（腫瘍縮小及び／または＞４カ月のＳＤ）のある対象の大半は、ＰＩ３Ｋ遺伝子ネットワークとＦＡ／ＢＲＣＡ遺伝子ネットワークのどちらかまたは両方に変化を保有していた。ＣＣＮＥ遺伝子ネットワークの変化（ＤＣＲ＝６７％）は、ＦＡ／ＢＲＣＡ対象と部分的に重複していたが、ＰＩ３Ｋネットワークの変化と相互に排他的であった。腫瘍減少を明示する対象の多くは、ＦＡ／ＢＲＣＡ遺伝子ネットワークで、ＤＤＲキナーゼ遺伝子（ＡＴＲ、ＰＲＫＤＣ）での二次変異を頻繁に含む２つの遺伝子変化を保有していた。
【0391】
概要
ＳＲＡ７３７単剤療法のこのヒト初回投与治験では、最大耐量（ＭＴＤ）は１０００ｍｇ／日であり、総合忍容性及びＰＫに基づき、推奨単剤療法用量は８００ｍｇ／日である。これらの結果は、ＳＲＡ７３７の安全性及び忍容性を浮き彫りにしている。
ＳＲＡ７３７単剤療法のこのヒト初回投与治験では、最大耐量（ＭＴＤ）は１０００ｍｇ／日であり、総合忍容性及びＰＫに基づき、推奨単剤療法用量は８００ｍｇ／日である。これらの結果は、ＳＲＡ７３７の安全性及び忍容性を浮き彫りにしている。
【0392】
遺伝子プロファイリングを可能にするための承諾からＣ１Ｄ１（治療周期１の１日目）までの治療遅延の中央値は２カ月を超え、腫瘍組織を使用するプロスペクティブな遺伝子スクリーニングの課題を浮き彫りにした。進行性疾患（４＋種類の治療歴）のある対象の集団では、この治療開始の遅延は、議論の余地はあるかもしれないが、根本的な疾患の進行を悪化させる。
【0393】
シグナル探索研究は、潜在的なＳＲＡ７３７に敏感な設定を特定するために、腫瘍の適応症及び腫瘍のＲＳドライバー遺伝的特徴にわたって広く調査された。予備的な証拠は、ＲＳのいくつかの内因性の原因が、いくつかの固形腫瘍タイプにわたってＣｈｋ１依存性に貢献するまたは強化する場合があることを示唆している。
【0394】
高度に前治療したＨＧＳＯＣコホート（約５種類の治療歴）は、方向的に好ましい病勢コントロール（ＤＣＲ＝５４％）を明示し、注目に値する最大腫瘍削減は２９％及び２７％であった。ＣＣＮＥ１遺伝子増幅では感受性の向上に対する明確な傾向は認められなかった。明瞭なＣＣＮＥ１増幅で登録した対象の小さいサブセットにより、最も信頼のおける結論が難しくなる。
【0395】
ｉ）顕著な腫瘍体積の減少、及びｉｉ）最長ＤＯＳの評価から、腫瘍がＦＡ／ＢＲＣＡネットワーク変異を保有していた対象が最も好ましい結果（ＤＣＲ＝７１％、ＤＯＳ＝３．８周期）を示したことが明らかになった。このネットワークの遺伝子は、ＲＳに応えて複製フォーク代謝を直接的にまたは間接的に管理する因子をコードする。重要なことには、これらの感受性の傾向は、複数の適応症にわたって観察され、組織学的に依存しない感作の可能性を示唆する。
【0396】
また、本研究における感受性の向上と関連する同じ根本的な腫瘍の遺伝的特徴が、ＳＲＡ７３７＋低用量ゲムシタビン（ＬＤＧ）の臨床研究（ＮＣＴ０２７９７９７７）で治療された対象でも観察された。
【0397】
ＦＡ／ＢＲＣＡ経路内では、頻繁にＤＤＲチェックポイントキナーゼ遺伝子（ＡＴＲ、ＰＲＫＤＣ）での二次変異を含む２つの遺伝子変化を保有する対象で、いくつかの顕著な腫瘍減少が起こった。ＳＲＡ７３７＋ＬＤＧ臨床研究でも観察されたこの現象は、重複する複合的な変異が、内因性ＲＳの上昇及びゲノム不安定性につながる、及び／またはその結果となる場合があることを示唆している。
【0398】
本臨床研究で決定された正の淘汰と負の淘汰両方の遺伝子マーカーを特定することによって、将来の臨床研究における展開のための焦点を絞ったｃｔＤＮＡ強化戦略が提供され、潜在的にプロスペクティブな登録を迅速化し得る。
【0399】
全体として、これらのデータは、ＳＲＡ７３７抗腫瘍活性の有望な証拠を示し、ＳＲＡ７３７感受性の向上と関連するいくつかの遺伝子ネットワークを特定する。
【0400】
これらの研究結果は、増強ＬＤＧがＳＲＡ７３７と組み合わされた、ＳＲＡ７３７－０２臨床研究で明示された抗腫瘍活性によって証明されるように、外因性の発生源を介してなど、追加のＲＳが、高度に選択的なＣｈｋ１ｉとの長い客観的な反応を生じさせるために望ましい場合があることを示唆している。
【0401】
実施例７：Ｃｈｋ１感受性を付与する遺伝子変化のある選択腫瘍でのＳＲＡ７３７併用療法の有効性を確認するための第１／２相臨床研究
Ｃｈｋ１阻害に対して腫瘍を感作すると予想されるゲノム変化の普及率が高いことが知られている腫瘍タイプを有する、プロスペクティブに選択された遺伝子学的に定義された対象に対して、本明細書に開示する治療のためのＳＲＡ７３７併用療法の方法及び患者選択戦略の有効性を確認するために、ヒトに投与する臨床試験が実施される（「コホート拡大相」）。コホート拡大相では、約２０人のプロスペクティブに選択された遺伝子学的に定義された対象が、４つの適応症に特有のコホート、つまり高悪性漿液性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、軟部肉腫（ＳＴＳ）、及び頸部／肛門性器癌の各々に登録されている。ＳＲＡ７３７の有効濃度を生じさせる投薬を確立したＰＫデータに基づいて（実施例５を参照）、開始用量レベルとして５００ｍｇのＳＲＡ７３７及び１００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンが使用された。投薬計画は、いくつかの場合、治験の過程で変化する。ＳＲＡ７３７カプセルは、別段に指示されない限り空腹時に（対象は、投与前に少なくとも２時間及び投与後に１時間断食する）服用する。
Ｃｈｋ１阻害に対して腫瘍を感作すると予想されるゲノム変化の普及率が高いことが知られている腫瘍タイプを有する、プロスペクティブに選択された遺伝子学的に定義された対象に対して、本明細書に開示する治療のためのＳＲＡ７３７併用療法の方法及び患者選択戦略の有効性を確認するために、ヒトに投与する臨床試験が実施される（「コホート拡大相」）。コホート拡大相では、約２０人のプロスペクティブに選択された遺伝子学的に定義された対象が、４つの適応症に特有のコホート、つまり高悪性漿液性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、軟部肉腫（ＳＴＳ）、及び頸部／肛門性器癌の各々に登録されている。ＳＲＡ７３７の有効濃度を生じさせる投薬を確立したＰＫデータに基づいて（実施例５を参照）、開始用量レベルとして５００ｍｇのＳＲＡ７３７及び１００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンが使用された。投薬計画は、いくつかの場合、治験の過程で変化する。ＳＲＡ７３７カプセルは、別段に指示されない限り空腹時に（対象は、投与前に少なくとも２時間及び投与後に１時間断食する）服用する。
【0402】
対象は、
ａ．従来の他の療法が適切と見なされない、以下のタイプの組織学的または細胞学的に証明された進行性悪性腫瘍を有する。
ｉ．高悪性度漿液性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）
１．組織学的に確認された高悪性度漿液性卵巣癌、卵管癌、または原発性腹膜癌
２．白金耐性もしくは難治性の疾患、または対象が白金療法に不耐性である場合
ｉｉ．小細胞肺癌
１．治験依頼者によって別段に承認されていない限り、一般に、進行性疾患に対して過去に少なくとも１回であるが、３回以下の治療を受けている。
ｉｉｉ．軟部肉腫
１．未分化の多形性肉腫／悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）（高悪性度紡錘細胞肉腫／多形性脂肪肉腫を含む）、平滑筋肉腫、及び脱分化脂肪肉腫を含む。他の種類のＳＴＳは、いくつかの場合、治験依頼者の承認があれば資格がある。
２．治験依頼者によって別段に承認されていない限り、一般に、進行性疾患に対して過去に少なくとも１回であるが、３回以下の治療を受けている。
ｉｖ．子宮頸癌／肛門性器癌
１．すべての子宮頸癌、及び肛門、陰茎、膣、及び外陰部の進行性／転移性の扁平上皮癌を含む
２．治験依頼者によって別段に承認されていない限り、一般に、進行性疾患に対して過去に少なくとも１回であるが、３回以下の治療を受けている。
ｖ．尿路上皮癌
１．膀胱、上部尿管、または尿道の組織学的に確認された局所進行性かつ切除不能または転移性の尿路上皮癌
２．一般に、進行性疾患に対して過去に少なくとも１回であるが、３回以下の治療を受けている。
ｂ．ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って測定可能な疾患（下記参照）
ｃ．対象は、腫瘍組織またはｃｔＤＮＡの遺伝子プロファイリング、ＨＰＶ状態、生殖細胞系のＢＲＣＡ１とＢＲＣＡ２の遺伝子状態を含む因子に基づいたＣｈｋ１阻害に対する予測された感受性を有する。すべての対象は、腫瘍組織またはｃｔＤＮＡからの遺伝子プロファイリングを有し、プロファイリングは、Ｃｈｋ１感受性を評価することが必要とされる場合にはプロスペクティブに実行される、またはそれ以外の場合は遡及的に実行される。
ｉ．ＨＧＳＯＣを有する対象の場合、体細胞または生殖細胞系のＢＲＣＡ１とＢＲＣＡ２の野生型状態に関する記述が、プロスペクティブな遺伝子プロファイリングを必要とすることなく適格性を付与する。ＢＲＣＡ状態に関する記述を入手できない場合、いくつかの場合は、適格性を判断するために遺伝子プロファイリングがプロスペクティブに実行される。
ｉｉ．ＳＣＬＣを有する対象は、この集団において腫瘍抑制因子遺伝子（例えば、ＴＰ５３及びＲＢ１）ががんに関連した変化を非常に高い普及率で有することに基づいて、プロスペクティブな遺伝子プロファイリングを必要とせずに資格を有する。
ｉｉｉ．ＳＴＳを有する対象、及び遺伝子プロファイリングがプロスペクティブに実行されるすべての他の対象の場合、適格性は、以下のカテゴリの遺伝子で検出された遺伝的異常の治験依頼者によるレビューによって決定される。ＲＢ１、ＴＰ５３などのＧ１細胞周期の進行／停止を調節する重要な腫瘍抑制因子遺伝子。関連するがんの場合、陽性のヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）の状態も適格性について検討される。
ａ．ＡＴＭ、ＣＤＫ１２、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２を含むＤＮＡ損傷応答経路、ミスマッチ修復遺伝子変化、及び／または高マイクロサテライト不安定性
ｂ．Ｃｈｋ１またはＡＴＲまたは他の関連する遺伝子の機能／増幅の利得などの複製ストレスの遺伝的指標
ｃ．ＭＹＣ、ＣＣＮＥ１などの発がん性ドライバー
ｉｖ．肛門性器癌の対象の場合、既知のＨＰＶ陽性状態は、いくつかの場合、プロスペクティブな遺伝子プロファイリングを必要とすることなく適格性を付与する。ＨＰＶ状態が既知ではない、または陽性ではない場合、遺伝子プロファイリング（または適切な場合ヒトパピローマウイルス検査）が、いくつかの場合、適格性を判断するためにプロスペクティブに実行される。子宮頸癌または肛門扁平上皮癌の対象は、これらの集団におけるＨＰＶ陽性の非常に高い普及率に基づいて、プロスペクティブな遺伝子プロファイリングを必要とせずに資格を有する。
ａ．従来の他の療法が適切と見なされない、以下のタイプの組織学的または細胞学的に証明された進行性悪性腫瘍を有する。
ｉ．高悪性度漿液性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）
１．組織学的に確認された高悪性度漿液性卵巣癌、卵管癌、または原発性腹膜癌
２．白金耐性もしくは難治性の疾患、または対象が白金療法に不耐性である場合
ｉｉ．小細胞肺癌
１．治験依頼者によって別段に承認されていない限り、一般に、進行性疾患に対して過去に少なくとも１回であるが、３回以下の治療を受けている。
ｉｉｉ．軟部肉腫
１．未分化の多形性肉腫／悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）（高悪性度紡錘細胞肉腫／多形性脂肪肉腫を含む）、平滑筋肉腫、及び脱分化脂肪肉腫を含む。他の種類のＳＴＳは、いくつかの場合、治験依頼者の承認があれば資格がある。
２．治験依頼者によって別段に承認されていない限り、一般に、進行性疾患に対して過去に少なくとも１回であるが、３回以下の治療を受けている。
ｉｖ．子宮頸癌／肛門性器癌
１．すべての子宮頸癌、及び肛門、陰茎、膣、及び外陰部の進行性／転移性の扁平上皮癌を含む
２．治験依頼者によって別段に承認されていない限り、一般に、進行性疾患に対して過去に少なくとも１回であるが、３回以下の治療を受けている。
ｖ．尿路上皮癌
１．膀胱、上部尿管、または尿道の組織学的に確認された局所進行性かつ切除不能または転移性の尿路上皮癌
２．一般に、進行性疾患に対して過去に少なくとも１回であるが、３回以下の治療を受けている。
ｂ．ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って測定可能な疾患（下記参照）
ｃ．対象は、腫瘍組織またはｃｔＤＮＡの遺伝子プロファイリング、ＨＰＶ状態、生殖細胞系のＢＲＣＡ１とＢＲＣＡ２の遺伝子状態を含む因子に基づいたＣｈｋ１阻害に対する予測された感受性を有する。すべての対象は、腫瘍組織またはｃｔＤＮＡからの遺伝子プロファイリングを有し、プロファイリングは、Ｃｈｋ１感受性を評価することが必要とされる場合にはプロスペクティブに実行される、またはそれ以外の場合は遡及的に実行される。
ｉ．ＨＧＳＯＣを有する対象の場合、体細胞または生殖細胞系のＢＲＣＡ１とＢＲＣＡ２の野生型状態に関する記述が、プロスペクティブな遺伝子プロファイリングを必要とすることなく適格性を付与する。ＢＲＣＡ状態に関する記述を入手できない場合、いくつかの場合は、適格性を判断するために遺伝子プロファイリングがプロスペクティブに実行される。
ｉｉ．ＳＣＬＣを有する対象は、この集団において腫瘍抑制因子遺伝子（例えば、ＴＰ５３及びＲＢ１）ががんに関連した変化を非常に高い普及率で有することに基づいて、プロスペクティブな遺伝子プロファイリングを必要とせずに資格を有する。
ｉｉｉ．ＳＴＳを有する対象、及び遺伝子プロファイリングがプロスペクティブに実行されるすべての他の対象の場合、適格性は、以下のカテゴリの遺伝子で検出された遺伝的異常の治験依頼者によるレビューによって決定される。ＲＢ１、ＴＰ５３などのＧ１細胞周期の進行／停止を調節する重要な腫瘍抑制因子遺伝子。関連するがんの場合、陽性のヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）の状態も適格性について検討される。
ａ．ＡＴＭ、ＣＤＫ１２、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２を含むＤＮＡ損傷応答経路、ミスマッチ修復遺伝子変化、及び／または高マイクロサテライト不安定性
ｂ．Ｃｈｋ１またはＡＴＲまたは他の関連する遺伝子の機能／増幅の利得などの複製ストレスの遺伝的指標
ｃ．ＭＹＣ、ＣＣＮＥ１などの発がん性ドライバー
ｉｖ．肛門性器癌の対象の場合、既知のＨＰＶ陽性状態は、いくつかの場合、プロスペクティブな遺伝子プロファイリングを必要とすることなく適格性を付与する。ＨＰＶ状態が既知ではない、または陽性ではない場合、遺伝子プロファイリング（または適切な場合ヒトパピローマウイルス検査）が、いくつかの場合、適格性を判断するためにプロスペクティブに実行される。子宮頸癌または肛門扁平上皮癌の対象は、これらの集団におけるＨＰＶ陽性の非常に高い普及率に基づいて、プロスペクティブな遺伝子プロファイリングを必要とせずに資格を有する。
【0403】
代わりに、対象は、上述した組織学的にまたは細胞学的に証明された進行性の悪性腫瘍の１つを有し、腫瘍組織またはｃｔＤＮＡは、その腫瘍がＣｈｋ１阻害に対する感受性を付与することが期待される１つ以上の変異を保有していることを証明する。適格性は、以下のカテゴリの遺伝子で検出された遺伝的異常の治験依頼者によるレビューによって判断される。
ａ．ＲＢ１、ＴＰ５３などのＧ１細胞周期の進行／停止を調節する重要な腫瘍抑制因子遺伝子。関連するがんの場合、陽性のヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）状態も適格性について検討される。
ｂ．ＡＴＭ、ＣＤＫ１２、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２を含むＤＮＡ損傷応答経路、ミスマッチ修復遺伝子変化、及び／または高マイクロサテライト不安定性
ｃ．Ｃｈｋ１またはＡＴＲまたは他の関連する遺伝子の機能／増幅の利得などの複製ストレスの遺伝的指標
ｄ．ＭＹＣ、ＫＲＡＳなどの発がん性ドライバー
ａ．ＲＢ１、ＴＰ５３などのＧ１細胞周期の進行／停止を調節する重要な腫瘍抑制因子遺伝子。関連するがんの場合、陽性のヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）状態も適格性について検討される。
ｂ．ＡＴＭ、ＣＤＫ１２、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２を含むＤＮＡ損傷応答経路、ミスマッチ修復遺伝子変化、及び／または高マイクロサテライト不安定性
ｃ．Ｃｈｋ１またはＡＴＲまたは他の関連する遺伝子の機能／増幅の利得などの複製ストレスの遺伝的指標
ｄ．ＭＹＣ、ＫＲＡＳなどの発がん性ドライバー
【0404】
対象は、以下の基準に基づいて除外される。
ａ．ＳＲＡ７３７を投与される前に、注記された時間枠内に以下の以前または現在の抗がん療法を受け、毒性から回復した。
ｉ．２週間以内の放射線療法、化学療法、ＰＡＲＰ阻害剤、他の標的療法、または他のＩＭＰ
ｉｉ．６週間以内のニトソウレアまたはマイトマイシンＣ
ｉｉｉ．任意の時点でのＣｈｋ１阻害剤を用いた任意の以前の治療または６カ月以内のＡＴＲ阻害剤を用いた以前の治療
ｂ．進行性の疾患に対する３つ以下の以前の治療計画（ＨＧＳＯＣ拡大コホートには適用不可）
ｃ．適切に治療された腫瘍を除き、過去２年以内の他の悪性腫瘍
ｄ．治験責任医師の意見で、対象が臨床的に重大な骨髄抑制を経験する可能性が非常に高い場合
ｅ．ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥグレード１を超える以前の治療の継続中の中毒症状発現
ｆ．ゲムシタビンに対するアレルギーの病歴
ｇ．新規または進行中の脳転移。８週間の期間にわたって無症状であり、Ｘ線上安定しており、その期間中ステロイドで治療されていない脳転移のある対象は、いくつかの場合、治験依頼者の承認を得て含まれる。
ｈ．非悪性全身性疾患のための高い医学的危険性
ｉ．Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、またはＨＩＶに対して血清学的に陽性
ｊ．治験依頼者によって承認されない限り、重篤な心臓疾患、ベースラインで左心室駆出率＜４５％、過去６カ月以内の心虚血の病歴、または治療を必要とする心不整脈の既往歴
ｋ．以前の骨髄移植または過去８週間以内の２５％を超える骨髄に対する広範囲の放射線療法
ｌ．ピーナッツアレルギー
ｍ．成人男性でのＱＴｃＦ＞４５０ｍｓｅｃ及び成人女性での＞４７０ｍｓｅｃ
ｎ．いくつかの場合、ＳＲＡ７３７の吸収を著しく改変する消化管（ＧＩ）機能の障害またはＧＩ疾患
ｏ．咀嚼または粉砕することなくカプセルを飲み込むことができないこと
ｐ．別の介入臨床試験の参加者である、または参加する予定である
ｑ．治験責任医師の意見では、対象が適切な候補者とはならないであろう任意の他の条件
ａ．ＳＲＡ７３７を投与される前に、注記された時間枠内に以下の以前または現在の抗がん療法を受け、毒性から回復した。
ｉ．２週間以内の放射線療法、化学療法、ＰＡＲＰ阻害剤、他の標的療法、または他のＩＭＰ
ｉｉ．６週間以内のニトソウレアまたはマイトマイシンＣ
ｉｉｉ．任意の時点でのＣｈｋ１阻害剤を用いた任意の以前の治療または６カ月以内のＡＴＲ阻害剤を用いた以前の治療
ｂ．進行性の疾患に対する３つ以下の以前の治療計画（ＨＧＳＯＣ拡大コホートには適用不可）
ｃ．適切に治療された腫瘍を除き、過去２年以内の他の悪性腫瘍
ｄ．治験責任医師の意見で、対象が臨床的に重大な骨髄抑制を経験する可能性が非常に高い場合
ｅ．ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥグレード１を超える以前の治療の継続中の中毒症状発現
ｆ．ゲムシタビンに対するアレルギーの病歴
ｇ．新規または進行中の脳転移。８週間の期間にわたって無症状であり、Ｘ線上安定しており、その期間中ステロイドで治療されていない脳転移のある対象は、いくつかの場合、治験依頼者の承認を得て含まれる。
ｈ．非悪性全身性疾患のための高い医学的危険性
ｉ．Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、またはＨＩＶに対して血清学的に陽性
ｊ．治験依頼者によって承認されない限り、重篤な心臓疾患、ベースラインで左心室駆出率＜４５％、過去６カ月以内の心虚血の病歴、または治療を必要とする心不整脈の既往歴
ｋ．以前の骨髄移植または過去８週間以内の２５％を超える骨髄に対する広範囲の放射線療法
ｌ．ピーナッツアレルギー
ｍ．成人男性でのＱＴｃＦ＞４５０ｍｓｅｃ及び成人女性での＞４７０ｍｓｅｃ
ｎ．いくつかの場合、ＳＲＡ７３７の吸収を著しく改変する消化管（ＧＩ）機能の障害またはＧＩ疾患
ｏ．咀嚼または粉砕することなくカプセルを飲み込むことができないこと
ｐ．別の介入臨床試験の参加者である、または参加する予定である
ｑ．治験責任医師の意見では、対象が適切な候補者とはならないであろう任意の他の条件
【0405】
測定可能な疾患を有し、１周期でＳＲＡ７３７の少なくとも７５％（第１ステージ）または８３％（第２ステージ）（または治験依頼者が代替投薬スケジュールを評価することを選択する場合は同等物）を投与され、疾患のベースライン評価と、少なくとも１つのベースライン後評価とを有するすべての登録対象は、反応について評価される。コホート拡大相に登録するすべての対象は、測定可能な疾患を有し、上記に定義された少なくとも１周期の研究投薬が行われ、疾患のベースライン評価、プラス少なくとも１つのベースライン後の疾患評価を有し、遺伝子選択要件を満たしていると確認される場合、反応について評価される。
【0406】
また、対象は、測定可能な疾患を有し、（治験依頼者が代替投薬スケジュールを評価することを選択した場合）１周期でＳＲＡ７３７の少なくとも８３％を投与されたが、ベースライン後の評価前に、ＰＤ、耐えられない毒性、または死亡に至る対象は、評価可能であり、非反応者として分類される。
【0407】
すべての有効性評価項目の分析は、反応評価可能集団に基づいており、以下に説明するように、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１基準を使用して評価される。
【0408】
他の評価項目は、奏功期間（ＤＯＲ）、病勢コントロール率（ＤＣＲ）、反応までの時間（ＴＴＲ）、ＰＦＳ、無増悪期間（ＴＴＰ）、ＯＳを含む。他の探索的目的を表１１に説明する。
【0409】
【表13】
【0410】
追加の治験は、化学療法剤を投与すること、抗体または抗体フラグメントを投与すること、放射線治療を投与すること、複製ストレスの外部誘導物質を投与すること、またはそれらの組み合わせを投与することを含む、他の療法と組み合わせたＳＲＡ７３７を用いて実施される。他の治験は、オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブ、シスプラチン、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、エトポシド、ＳＮ－３８／ＣＰＴ－１１、マイトマイシンＣ、またはそれらの組み合わせを投与することを含む、他の療法と組み合わせたＳＲＡ７３７を用いて実施される。
【0411】
この研究の結果は、Ｃｈｋ１阻害に対する感受性を付与することが予想される既知の遺伝子変化を有する腫瘍の治療に対するＳＲＡ７３７併用療法の有効性を確認する（図１７）。概念実証臨床活性が、肛門性器（例えば、肛門）、頸部、及び直腸などの腫瘍タイプで見られた。ＬＤＧとＳＲＡ７３７の組み合わせは忍容性良好である。この初めてヒトに投与する臨床研究は、治療量を下回るＬＤＧがＳＲＡ７３７抗腫瘍活性を効果的に増強する旨の概念実証を提供する。
【0412】
ＲＥＣＩＳＴ基準
この研究での疾患反応の評価は、改訂されたＲＥＣＩＳＴ基準Ｖ１．１に従って実行される。ＲＥＣＩＳＴ基準は、教示する内容すべてについて参照により本明細書に組み込まれるＥｉｓｅｎｈａｕｅｒ，ｅｔ ａｌ．（Ｎｅｗ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｕｒｓ： Ｒｅｖｉｓｅｄ ＲＥＣＩＳＴ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ １．１）Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ［Ｉｎｔｅｒｎｅｔ］２００９）により詳細に説明されている。
この研究での疾患反応の評価は、改訂されたＲＥＣＩＳＴ基準Ｖ１．１に従って実行される。ＲＥＣＩＳＴ基準は、教示する内容すべてについて参照により本明細書に組み込まれるＥｉｓｅｎｈａｕｅｒ，ｅｔ ａｌ．（Ｎｅｗ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｕｒｓ： Ｒｅｖｉｓｅｄ ＲＥＣＩＳＴ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ １．１）Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ［Ｉｎｔｅｒｎｅｔ］２００９）により詳細に説明されている。
【0413】
ベースラインで、腫瘍病変／リンパ節は、通常、以下の通りに測定可能または測定不能と分類される。
【0414】
測定可能
腫瘍病変：通常、最小サイズが以下のサイズである少なくとも１つの寸法（測定平面の最長直径が記録されるべきである）で正確に測定される。
－ＣＴスキャンで１０ｍｍ（５ｍｍ以下のＣＴスキャンスライスの厚さ。撮像ガイダンスについては、Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．の付録ＩＩ［Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ， ２００９］）を参照。
－臨床検査による１０ｍｍキャリパーの測定（キャリパーで正確に測定できない病変は、測定不能として記録するべきである）
－胸部Ｘ線で２０ｍｍ
腫瘍病変：通常、最小サイズが以下のサイズである少なくとも１つの寸法（測定平面の最長直径が記録されるべきである）で正確に測定される。
－ＣＴスキャンで１０ｍｍ（５ｍｍ以下のＣＴスキャンスライスの厚さ。撮像ガイダンスについては、Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．の付録ＩＩ［Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ， ２００９］）を参照。
－臨床検査による１０ｍｍキャリパーの測定（キャリパーで正確に測定できない病変は、測定不能として記録するべきである）
－胸部Ｘ線で２０ｍｍ
【0415】
悪性リンパ節：病理学的に拡大し、測定可能と見なされるためには、リンパ節は、ＣＴスキャンで評価されるとき通常、短軸で１５ｍｍである（ＣＴスキャンスライス厚さは５ｍｍ以下であることが推奨される）。ベースラインで、及び追跡評価中、通常、短軸だけが測定され、追跡される。
【0416】
測定不能
小さい病変（最長径＜１０ｍｍまたは短軸が≧１０～＜１５ｍｍの病的リンパ節）、及び真に測定不能な病変を含むすべての他の病変。真に測定不能と見なされる病変は、一般に、再現可能な撮像技術で測定できない身体検査により特定される、軟膜疾患、腹水症、胸水または心外膜液、炎症性乳房疾患、皮膚または肺のリンパ管侵襲、腹部腫瘤／腹部臓器肥大症を含む。
小さい病変（最長径＜１０ｍｍまたは短軸が≧１０～＜１５ｍｍの病的リンパ節）、及び真に測定不能な病変を含むすべての他の病変。真に測定不能と見なされる病変は、一般に、再現可能な撮像技術で測定できない身体検査により特定される、軟膜疾患、腹水症、胸水または心外膜液、炎症性乳房疾患、皮膚または肺のリンパ管侵襲、腹部腫瘤／腹部臓器肥大症を含む。
【0417】
骨病変、嚢胞性病変、及び以前に局所療法で治療された病変は、特定のコメントを必要とする。
【0418】
骨病変：
－骨スキャン、ＰＥＴスキャン、または単純写真は、一般に、骨病変を測定するために適切な撮像技術と見なされていない。しかしながら、これらの技術は、骨病変の存在または消失を確認するために使用できる。
－ＣＴまたはＭＲＩなどの断層撮像技術によって評価できる特定可能な軟組織成分を有する溶解性骨病変または混合溶解性－骨芽球性病変は、軟組織成分が上述の測定可能性の定義を満たす場合、通常、測定可能病変と見なされる。
－骨芽球性骨病変は、通常、測定不能である。
－骨スキャン、ＰＥＴスキャン、または単純写真は、一般に、骨病変を測定するために適切な撮像技術と見なされていない。しかしながら、これらの技術は、骨病変の存在または消失を確認するために使用できる。
－ＣＴまたはＭＲＩなどの断層撮像技術によって評価できる特定可能な軟組織成分を有する溶解性骨病変または混合溶解性－骨芽球性病変は、軟組織成分が上述の測定可能性の定義を満たす場合、通常、測定可能病変と見なされる。
－骨芽球性骨病変は、通常、測定不能である。
【0419】
嚢胞性病変：
－放射線学的に定義された単純嚢胞の基準を満たす病変は、それらは定義により単純嚢胞であるため、通常、悪性病変とは見なされない（測定可能でも、測定不能でもない）。
－嚢胞性転移を表すと考えられる「嚢胞性病変」は、通常、それらが上述の測定可能性の定義を満たす場合、測定可能病変と見なされる。しかしながら、非嚢胞性病変が同じ対象に存在する場合、これらが標的病変としての選択に好ましい。
－放射線学的に定義された単純嚢胞の基準を満たす病変は、それらは定義により単純嚢胞であるため、通常、悪性病変とは見なされない（測定可能でも、測定不能でもない）。
－嚢胞性転移を表すと考えられる「嚢胞性病変」は、通常、それらが上述の測定可能性の定義を満たす場合、測定可能病変と見なされる。しかしながら、非嚢胞性病変が同じ対象に存在する場合、これらが標的病変としての選択に好ましい。
【0420】
以前に局所治療を受けた病変：
－以前に照射された領域、または他の局所領域療法を受けた領域に位置する腫瘍病変は、病変での進行が明示されない限り、通常、測定可能であるとは見なされない。研究のプロトコルは、通常、そのような病変が通常測定可能と見なされる条件を詳説する。
－以前に照射された領域、または他の局所領域療法を受けた領域に位置する腫瘍病変は、病変での進行が明示されない限り、通常、測定可能であるとは見なされない。研究のプロトコルは、通常、そのような病変が通常測定可能と見なされる条件を詳説する。
【0421】
評価の方法
すべての測定値は、臨床的に評価される場合、通常、キャリパーを使用し、メートル法で記録される。すべてのベースライン評価は、一般に、治療開始に可能な限り近く実行され、治療の始まりの４週間以上前には決して実行されない。
すべての測定値は、臨床的に評価される場合、通常、キャリパーを使用し、メートル法で記録される。すべてのベースライン評価は、一般に、治療開始に可能な限り近く実行され、治療の始まりの４週間以上前には決して実行されない。
【0422】
ベースラインで及び追跡評価中に特定され、報告された各病変を特徴付けるために、通常、同じ評価方法及び同じ技術が使用される。追跡されている病変（複数可）を撮像できないが、臨床検査によって評価可能でない限り、通常、臨床検査よりも撮像ベースの評価が常に行われる。
【0423】
臨床病変は、キャリパーを使用して評価されるとき、それらが表在性であり、直径≧１０ｍｍであるとき（例えば、皮膚結節）、通常、測定可能と見なされる。皮膚病変の場合、病変のサイズを推定するための定規を含むカラー写真による文書化が提案される。上述のように、病変を臨床検査と撮像の両方で評価できるとき、撮像評価は、それがより客観的であるため一般に行われ、いくつかの場合、研究の最後にもレビューされる。
【0424】
特に新しい病変を特定するときには、ＣＴがＸ線よりもより感受性が高いので、特に進行が重要な評価項目であるとき、一般には、胸部Ｘ線よりも胸部ＣＴが好まれる。しかしながら、いくつかの場合、胸部Ｘ線の病変は、それらが明確に画定され、含気肺に囲まれている場合は測定可能と見なされる。
【0425】
ＣＴは、一般に、反応評価に選択された病変を測定するために現在利用可能な最善かつ再現可能な方法である。この指針は、ＣＴスライスの厚さが５ミリ以下であるという仮定に基づいてＣＴスキャンでの病変の測定可能性を定義している。ＣＴスキャンが５ｍｍを超えるスライス厚さを有するとき、測定可能病変の最小サイズはスライス厚さの２倍である。また、特定の状況（例えば、ボディースキャンの場合）ではＭＲＩも受容される。客観的な腫瘍反応評価のアセスメントのためのＣＴとＭＲＩの両方の使用に関する詳細は、Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒらの出版物から提供される。
【0426】
超音波は、一般に病変サイズの評価には有用ではなく、一般に測定方法として使用されない。超音波検査は、一般に、後日の独立したレビューのためにその全体として再現することはできず、超音波検査はオペレータに依存しているため、一般に、ある評価から次の評価で同じ技術及び測定値が採取されることを保証することはできない（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ，ｅｔ ａｌ．（２００９）により詳細に説明される）。新しい病変が研究の過程で超音波によって特定されると、通常、ＣＴまたはＭＲＩによる確認が勧められる。ＣＴで放射線曝露についての懸念がある場合、いくつかの場合、選択された例でＭＲＩがＣＴの代わりに使用される。
【0427】
客観的な腫瘍評価に対する内視鏡技術及び腹腔鏡技術の利用は、一般に勧められていない。しかしながら、それらは、一般に、生検が得られるときは病理学的な完全寛解を確認するために、または完全寛解もしくは外科的切除に続く再発が評価項目である治験での再発を決定するために有用である。
【0428】
一般には、腫瘍マーカー単独は、客観的な腫瘍反応を評価するために使用されない。しかしながら、マーカーが最初に通常の上限を超えている場合、対象が完全寛解にあると見なされるために、腫瘍マーカーは通常正規化される。
【0429】
細胞診及び組織学は、一般に、プロトコルによって必要とされる場合、まれにＰＲとＣＲを区別するために使用される（例えば、既知の残留良性腫瘍が残る場合がある、胚細胞腫瘍などの腫瘍タイプでの残存病変）。滲出液が（例えば、特定のタキサン化合物または血管造成阻害剤を用いた）治療の潜在的な副作用であることがわかっているとき、測定可能腫瘍が、反応（または安定している疾患）と進行性疾患を区別するために反応または安定している疾患の基準を満たしている場合、治療中に出現または悪化する任意の滲出の腫瘍性起源の細胞学的確認が検討される。
【0430】
腫瘍反応評価
客観的な反応または将来の進行を評価するために、ベースラインでの総合的な全身腫瘍組織量が一般に推定され、後続の測定のための比較対象として使用される。測定可能な疾患は、一般に、少なくとも１つの測定可能病変の存在によって定義される。
客観的な反応または将来の進行を評価するために、ベースラインでの総合的な全身腫瘍組織量が一般に推定され、後続の測定のための比較対象として使用される。測定可能な疾患は、一般に、少なくとも１つの測定可能病変の存在によって定義される。
【0431】
ベースラインで複数の測定可能な病変が存在するとき、すべての関与する器官を表す最大合計５つの病変（及び器官あたり最大２つの病変）は、一般に標的病変として特定され、ベースラインで記録され、測定される（つまり、対象が関与する１つまたは２つの器官部位しか有さない場合、それぞれ最大２つの病変及び４つの病変が記録される）。標的病変は、一般に、そのサイズ（最長径の病変）に基づいて選択され、一般にすべての関与する器官を表すが、さらに一般には再現性のある繰り返される測定に適した病変である。いくつかの場合、最大病変は再現性のある測定に適しておらず、この状況では、Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ，ｅｔ ａｌ．（２００９）図３に例示されるように、再現可能に測定できる次に大きい病変が通常選択される。
【0432】
リンパ節は、たとえ腫瘍で侵されていなくても、いくつかの場合撮像によって可視である正常な解剖学的構造であるため、特筆に値する。測定可能と定義され、いくつかの場合、標的病変として特定された病的な結節は、一般に、ＣＴスキャンによる≧１５ｍｍの短軸の基準を満たす。これらの結節の短軸だけが、通常ベースライン和に寄与する。結節の短軸は、結節が固形腫瘍に侵されているかどうかを判断するために、通常放射線科医が使用する直径である。結節のサイズは、通常、画像が得られる平面での２次元として報告される（ＣＴスキャンの場合、これはほぼ常に軸平面である。ＭＲＩの場合、取得平面は、いくつかの場合、アキシャル、サジタル、またはコロナルである）。これらの測定値の小さい方が短軸である。例えば、２０ｍｍ×３０ｍｍであるとして報告される腹部リンパ節は、２０ｍｍの短軸を有し、悪性の測定可能な結節としての資格がある。この例では、２０ｍｍは、結節測定値として記録される必要がある。他のすべての病的な結節（短軸が、≧１０ｍｍであるが、＜１５ｍｍのもの）は、通常、非標的病変と見なされる。短軸＜１０ｍｍを有する結節は、一般に非病的と見なされ、一般に記録または追跡されない。
【0433】
すべての標的病変の直径の和（非結節性病変の場合最長、結節性病変の場合短軸）は、通常、ベースライン径和として計算され、報告される。リンパ節を和に含める場合、次に上記のように、短軸だけが和に加算される。ベースライン径和は、一般に、疾患の測定可能な次元での任意の客観的な腫瘍退縮をさらに特徴付けるための基準として使用される。
【0434】
病的なリンパ節を含む他のすべての病変（または疾患の部位）は、一般に、非標的病変として特定され、一般にベースラインで記録される。測定値は通常必要とされず、これらの病変は通常「存在する」、「存在しない」、またはまれに「明らかな増悪」（詳細は以下に続く）として追跡される。さらに、症例記録書式に単一のものとして同じ器官を侵している複数の非標的病変を記録することが可能である（例えば、「複数の拡大された骨盤リンパ節」または「多発性肝転移」）。
【0435】
反応基準
完全寛解（ＣＲ）：すべての標的病変の消失。任意の病的なリンパ節は、（標的であるのか、それとも標的でないのかに関わりなく）は、短軸で＜１０ｍｍまで縮小される。
完全寛解（ＣＲ）：すべての標的病変の消失。任意の病的なリンパ節は、（標的であるのか、それとも標的でないのかに関わりなく）は、短軸で＜１０ｍｍまで縮小される。
【0436】
部分寛解（ＰＲ）：基準としてベースライン径和をとり、標的病変の直径の和の少なくとも３０％の減少。
【0437】
進行性疾患（ＰＤ）：基準として最短和（それが研究での最小である場合、これはベースライン和を含む）をとり、標的病変の直径の和の少なくとも２０％の増加。２０％の相対的増加に加え、和は、一般に少なくとも５ｍｍの絶対的増加を明示する。（注記：１つ以上の新たな病変の出現も、一般に進行と見なされる。）
【0438】
安定している疾患（ＳＤ）：基準として最短径和をとり、ＰＲに適格となるほど十分な縮小も、ＰＤに適格となるほど十分な増加もない。
【0439】
標的病変として特定されたリンパ節は、通常、結節が１０ｍｍを下回って退縮しても、一般に、（ベースライン検査と同じ解剖平面で測定された）実際の短軸測定値を記録する。つまり、通常のリンパ節は一般に＜１０ｍｍの短軸を有するとして定義されるので、リンパ節が標的病変として含まれるとき、完全寛解の基準が満たされたとしても、病変の「和」は、いくつかの場合ゼロではない。したがって、症例報告書または他のデータ収集方法は、いくつかの場合標的結節性病変を別個の項に記録させるように設計されており、ＣＲの資格を得るために、各結節は通常＜１０ｍｍの短軸を達成する。ＰＲ、ＳＤ、及びＰＤの場合、結節の実際の短軸測定値は、好ましくは標的病変の和に含まれる。
【0440】
研究時、ベースラインで記録されたすべての病変（結節性及び非結節性）は、通常、各々の後続の評価で、たとえ非常に小さくても（例えば２ｍｍ）その実際の測定値を記録する。しかしながら、ときおり、ベースラインで標的病変として記録された病変またはリンパ節は、ＣＴスキャンで非常に薄くなるので、放射線科医は、いくつかの場合、正確な測定値を割り当てることに抵抗を感じ、いくつかの場合、それらを「小さすぎて測定できない」と報告する。これが発生すると、一般に、症例報告書に値を記録することが重要である。放射線科医の意見では、病変がおそらく消失した場合、測定値は、一般に０ｍｍとして記録される。病変が存在すると考えられ、薄く見えるが、小さすぎて測定できない場合、５ｍｍのデフォルト値が通常割り当てられる。（注記：一般に、リンパ節は通常、正常時画定可能なサイズを有し、後腹膜においてのように頻繁に脂肪で囲まれているので、この規則がリンパ節に使用される可能性は低い。しかしながら、リンパ節が存在すると考えられ、薄く見えるが、小さすぎて測定できない場合、この状況でも５ｍｍのデフォルト値が通常割り当てられる。）このデフォルト値は、５ｍｍのＣＴスライス厚さから導出される（が、通常、変化するＣＴスライス厚さとともに変化しない）。これらの病変の測定値は、潜在的に再現不能であるため、このデフォルト値を提供すると、通常、測定誤差に基づいて偽の反応または進行が防がれる。しかしながら、繰り返すと、放射線科医が実際の測定値を提供できる場合、それは５ｍｍを下回っても、通常記録される。
【0441】
非結節性病変を「フラグメント化」すると、フラグメント化された部分の最長直径は、標的病変和を計算するために、通常互いに加算される。同様に、病変が癒着すると、各個々の病変の最大直径測定値を得るのに役立つであろう、それらの間の平面は一般に維持される。病変が、それらがもはや分離可能ではなくなるように真に癒着した場合、本例の最長径のベクトルは、一般に「癒着した病変」の最大最長直径である。
【0442】
いくつかの場合のいくつかの非標的病変は実際の測定可能であるが、それらは通常測定されず、代わりに、一般にはプロトコルで指定された時点で定性的にのみ評価される。
【0443】
完全寛解（ＣＲ）：すべての非標的病変の消失と腫瘍マーカーレベルの正常化。すべてのリンパ節のサイズは病的ではない（＜１０ｍｍ短軸）。
【0444】
非ＣＲ／非ＰＤ：１つ以上の非標的病変（複数可）の持続及び／または正常の限界を超えた腫瘍マーカーレベルの維持
【0445】
進行性疾患（ＰＤ）：既存の非標的病変の明らかな増悪（以下のコメントを参照）（注記：１つ以上の新たな病変の出現も、進行と見なされる。）
【0446】
対象が測定可能な疾患も有するとき、非標的疾患に基づいて「明らかな増悪」を達成するためには、標的疾患にＳＤまたはＰＲが存在しても、総合的な全身進腫瘍組織量が療法の中止に値するほど十分に増加したように標的疾患の全体的なレベルは実質的に悪化する。１つ以上の非標的病変のサイズの穏やかな「拡大」は、通常、明らかな増悪状態に適格となるには十分ではない。したがって、標的疾患のＳＤまたはＰＲにも関わらず非標的疾患での変化だけに基づいて全体的な進行を指定することは、一般に非常にまれである。
【0447】
測定不能な疾患だけを有する対象は、測定可能な疾患を有することが研究参加の基準ではないときにいくつかの第ＩＩＩ相治験で生じる。同じ一般的な概念は、上記のようにここで適用するが、この例では、測定不能な疾病の負担の増加の解釈に考慮に入れる測定可能な疾患の評価はない。非標的疾患での悪化は、通常容易に数値化されない（定義により：すべての病変は真に測定不能である）ため、明らかな増悪について対象を評価するときに通常適用できる有用な試験は、測定不能な疾患の変化に基づいた全体的な疾病の負担の増加が、測定可能な疾患についてＰＤを宣言するために必要とされるであろう増加、つまり、（測定可能な病変での直径の２０％の増加に同等である）「体積」の追加の７３％の増加を表す全身腫瘍組織量の増加に、規模で匹敵するかどうかを検討することである。例は、「微量」から「大」への胸水の増加、限局性から広範囲へのリンパ管疾患の拡大を含む、またはいくつかの場合、プロトコルで「療法の変更を必要とするほど十分」と記載される。「明らかな増悪」が見られる場合、対象は通常その時点で全体的なＰＤを有していたと見なされる。測定不能な疾患に適用する客観的な基準を有することが理想的であろうが、その疾患自体の性質により、一般にそのようにすることは非常に困難である。したがって、増加は通常多大である。
【0448】
新しい悪性病変の出現は、通常、疾患の進行を示すため、新たな病変の検出に関するいくつかのコメントは、通常、重要である。一般に、新しいＸ線写真上の病変を特定するための特定の基準はない。しかしながら、新しい病変の発見は通常明白である。つまり、通常、スキャン技術の差、画像診断法の変更、または腫瘍以外の何かを表すと考えられる発見には起因しない（例えば、いくつかの「新しい」骨病変は、いくつかの場合、既存の病変の治癒または炎症に過ぎない）。対象のベースライン病変が、部分寛解または完全寛解を示すときに、これは特に重要である。例えば、肝臓病変のネクローシスは、ＣＴスキャン報告で「新しい」嚢胞性病変として頻繁に報告され、それは通常、そうではない。
【0449】
ベースライン時にスキャンされなかった解剖学的場所で追跡評価研究で特定された病変は、一般に新しい病変と見なされ、一般に疾患の進行を示す。これの例は、ベースライン時に内臓疾患を有し、研究中は、脳のＣＴまたはＭＲＩが指示され、それが転移を明らかにする対象である。対象の脳転移は、たとえ患者がベースライン時に脳の撮像をしていなかったとしても、一般に、ＰＤの証拠であると見なされる。
【0450】
新しい病変が、例えばその小さいサイズのため、はっきりしない場合、継続的な療法及び追跡評価が、一般に、それが真に新しい疾患を表すかどうかを明確にする。反復スキャンが間違いなく新しい病変があることを確認する場合、次に進行は、初期スキャンの日付を使用して宣言される。
【0451】
ＦＤＧ－ＰＥＴ反応評価は追加の研究を必要としているが、進行（特に、考えられる「新しい」疾患）の評価でのＣＴスキャンを補完するためにＦＤＧ－ＰＥＴスキャンの使用を組み込むことが妥当である場合がある。ＦＤＧ－ＰＥＴ撮像に基づく新しい病変は、通常、以下のアルゴリズムに従って特定される。
ａ．ベースライン時にＦＤＧ－ＰＥＴ陰性、追跡評価でＦＤＧ－ＰＥＴ陽性＊は、一般に新しい病変に基づいたＰＤの兆候である（＊ＦＤＧ－ＰＥＴスキャン「陽性」の病変は、一般に、減衰補正画像上で周囲の組織の取り込みの２倍を超える取り込みのＦＤＧを渇望するものを意味する）。
ｂ．ベースライン時にＦＤＧ－ＰＥＴを行わず、追跡評価時にＦＤＧ－ＰＥＴ陽性
－追跡評価時のＦＤＧ－ＰＥＴ陽性は、ＣＴにより確認された疾患の新しい部位に相当し、これは一般にＰＤである。
－追跡評価時のＦＤＧ－ＰＥＴ陽性がＣＴ上で疾患の新しい部位として確認されない場合、通常、真にその部位で起こっている進行があるかどうかを判断するために、追加の追跡評価ＣＴスキャンが実行される（実行される場合、ＰＤの日付が初期の異常なＦＤＧ－ＰＥＴスキャンの日付になる）。「陽性の」ＦＤＧ－ＰＥＴスキャン病変は、一般に、減衰補正画像上で周囲の組織の取り込みの２倍を超える取り込みのＦＤＧを渇望するものを意味する。
－追跡評価時のＦＤＧ－ＰＥＴ陽性が解剖学的画像に基づいて進行していない、ＣＴ上の疾患の既存の部位に相当する場合、これは一般にＰＤではない。
ａ．ベースライン時にＦＤＧ－ＰＥＴ陰性、追跡評価でＦＤＧ－ＰＥＴ陽性＊は、一般に新しい病変に基づいたＰＤの兆候である（＊ＦＤＧ－ＰＥＴスキャン「陽性」の病変は、一般に、減衰補正画像上で周囲の組織の取り込みの２倍を超える取り込みのＦＤＧを渇望するものを意味する）。
ｂ．ベースライン時にＦＤＧ－ＰＥＴを行わず、追跡評価時にＦＤＧ－ＰＥＴ陽性
－追跡評価時のＦＤＧ－ＰＥＴ陽性は、ＣＴにより確認された疾患の新しい部位に相当し、これは一般にＰＤである。
－追跡評価時のＦＤＧ－ＰＥＴ陽性がＣＴ上で疾患の新しい部位として確認されない場合、通常、真にその部位で起こっている進行があるかどうかを判断するために、追加の追跡評価ＣＴスキャンが実行される（実行される場合、ＰＤの日付が初期の異常なＦＤＧ－ＰＥＴスキャンの日付になる）。「陽性の」ＦＤＧ－ＰＥＴスキャン病変は、一般に、減衰補正画像上で周囲の組織の取り込みの２倍を超える取り込みのＦＤＧを渇望するものを意味する。
－追跡評価時のＦＤＧ－ＰＥＴ陽性が解剖学的画像に基づいて進行していない、ＣＴ上の疾患の既存の部位に相当する場合、これは一般にＰＤではない。
【0452】
最良総合効果の評価
最良総合効果は、一般に、被験治療の開始から治療の最後までに記録された最良の反応である。万一、反応が、この治験の療法の終了した後も文書化されない場合、代替抗がん療法が与えられない限り、一般に、治療後評価が最良総合効果の決定で検討される。対象の最良総合効果の割り当ては、標的疾患と非標的疾患の両方の所見に依存し、一般に新しい病変の出現も考慮に入れる。
最良総合効果は、一般に、被験治療の開始から治療の最後までに記録された最良の反応である。万一、反応が、この治験の療法の終了した後も文書化されない場合、代替抗がん療法が与えられない限り、一般に、治療後評価が最良総合効果の決定で検討される。対象の最良総合効果の割り当ては、標的疾患と非標的疾患の両方の所見に依存し、一般に新しい病変の出現も考慮に入れる。
【0453】
一般に、各プロトコル指定時点で、反応評価が行われると仮定される。表１２は、ベースライン時に測定可能な疾患を有する対象について各時点での総合効果状態の計算のまとめを提供する。
【0454】
対象が測定不能な（したがって、非標的）疾患しか有さないとき、一般に表１３を使用する。
【0455】
特定の時点で撮像／測定がまったく行われていないとき、対象は、一般に、その時点では評価可能ではない（ＮＥ）。評価時に病変測定のサブセットだけが行われる場合、通常、個々の欠損した病変（複数可）の貢献によって割り当てられた時点での反応が変化しない旨の説得のある主張がなされない限り、一般に、症例はその時点でもＮＥと見なされる。これは、ＰＤの場合に起こる可能性が最も高いであろう。例えば、対象が３つの測定された病変で５０ｍｍのベースライン和を有し、追跡評価時には、２つの病変しか評価されなかったが、それらが８０ｍｍの和を示した場合、対象は、欠損した病変の貢献に関わらず、一般にＰＤ状態を達成している。
【0456】
最良総合効果は、一般に、対象のすべてのデータが既知になると、決定される。
【0457】
完全寛解または部分寛解の確認が一般に必要とされない治験での最良の反応の決定。これらの治験での最良の効果は、一般にすべての時点にわたる最良の効果として定義される（例えば、第１の評価でＳＤ、第２の評価でＰＲ、及び最後の評価でＰＤを有する対象がＰＲの最良総合効果を有する。）ＳＤが最良の反応であると考えられるとき、ＳＤは一般にはプロトコル指定のベースラインからの最小時間も満たす。ＳＤがそれ以外の場合最良時点効果であるときに最小時間が満たされない場合、対象の最良の反応は、一般に、後続の評価に依存する。例えば、第１の評価でＳＤ、第２の評価でＰＤを有し、ＳＤの最小持続期間を満たしていない対象が、ＰＤの最良の効果を示す。第１のＳＤ評価後に調査不能になった同じ対象は、一般に、評価不能と見なされる。
【0458】
結節性疾患が標的病変の和に含まれ、結節が「正常な」サイズ（＜１０ｍｍ）に縮小しても、いくつかの場合、それらは、スキャンで報告された測定値を有する。この測定値は、進行が結節のサイズの拡大に基づく場合に進行を誇張しないために、結節が正常であっても一般に記録される。上記のように、これは、ＣＲの対象が、いくつかの場合、症例報告書（ＣＲＦ）に「ゼロ」の合計を有さないことを意味する。
【0459】
その時点で疾患の進行の客観的な証拠なしに治療の中止を必要とする健康状態の広範囲の悪化のある対象は、一般に「兆候性悪化」として報告される。一般に、治療中止後も客観的な進行を文書化するためにあらゆる努力がなされる。兆候性悪化は、一般に客観的な反応の記述子ではない。それは、研究療法を停止するための理由である。そのような対象の客観的な反応状態は、一般に、表１２及び表１３に示す標的疾患及び非標的疾患の評価によって決定される。
【0460】
「ＥＰ、早期死亡及び評価不能性（ｉｎｅｖａｌｕａｂｉｌｉｔｙ）」を定義する条件は研究に特有であり、一般に、（治療期間、治療周期に応じて）各プロトコルで明確に説明される。
【0461】
いくつかの状況では、残存疾患を正常な組織から区別することは困難である。完全寛解の評価がこの判断に依存するとき、一般には、完全寛解の状態を割り当てる前に残存病変を調査する（微細針吸引物／生検）ことが推奨される。いくつかの場合、残存するＸ線の異常が線維症または瘢痕を表すと考えられる場合には、生検に類似した方法でＣＲに対する反応をアップグレードするために、ＦＤＧ－ＰＥＴが使用される。
【0462】
進行の不明瞭な所見（例えば、非常に小さく、不確実な新しい病変、既存の病変での嚢胞性変化またはネクローシス）の場合、治療は、いくつかの場合、次に予定された評価まで続行する。次に予定された評価で、進行が確認された場合、進行の日付は、一般に、進行が疑われた早期の日付である。
【0463】
【表14】
【0464】
【表15】
【0465】
反応持続時間
総合効果の持続時間は、一般に、測定基準がＣＲ／ＰＲ（最初に記録された方）について初めて満たされたときから、再発疾患または進行性疾患が研究で記録された最初の日まで測定される。
総合効果の持続時間は、一般に、測定基準がＣＲ／ＰＲ（最初に記録された方）について初めて満たされたときから、再発疾患または進行性疾患が研究で記録された最初の日まで測定される。
【0466】
総合的な完全寛解の持続時間は、一般に、ＣＲについて測定基準が初めて満たされてから、再発性疾患が客観的に文書化された最初の日まで測定される。
【0467】
安定している疾患は、一般に、研究で最小和を基準としてとって（ベースライン和が最小である場合、これがＰＤの計算の基準である）、治療の開始から（ランダム化された治験では、ランダム化の日付から）進行の基準が満たされるまで測定される。
【0468】
結果
このシグナル探索第１／２相研究（ＮＣＴ０２７９７９７７）は、治療量を下回る（低用量）ゲムシタビン（ＬＤＧ）と組み合わせたＳＲＡ７３７の安全性及び忍容性を調査するように、ならびに増加した内因性ＲＳ及びＣｈｋ１ｉ感受性を付与することができる遺伝子変化のある腫瘍での予備的な抗腫瘍活性を評価するように設計された。これらの遺伝子変化の１つ以上を保有する対象を特定し、選択するために、プロスペクティブな遺伝子スクリーニングが実行された。研究は、追加の治療調査を保証する可能性がある潜在的な遺伝子シグネチャー及び／または腫瘍症状を詳しく説明するために、内因性複製ストレスの様々な原因と、拡大相でのＳＲＡ７３７＋ＬＤＧ抗腫瘍活性との間の関連を探索するための広範な調査として設計された。
このシグナル探索第１／２相研究（ＮＣＴ０２７９７９７７）は、治療量を下回る（低用量）ゲムシタビン（ＬＤＧ）と組み合わせたＳＲＡ７３７の安全性及び忍容性を調査するように、ならびに増加した内因性ＲＳ及びＣｈｋ１ｉ感受性を付与することができる遺伝子変化のある腫瘍での予備的な抗腫瘍活性を評価するように設計された。これらの遺伝子変化の１つ以上を保有する対象を特定し、選択するために、プロスペクティブな遺伝子スクリーニングが実行された。研究は、追加の治療調査を保証する可能性がある潜在的な遺伝子シグネチャー及び／または腫瘍症状を詳しく説明するために、内因性複製ストレスの様々な原因と、拡大相でのＳＲＡ７３７＋ＬＤＧ抗腫瘍活性との間の関連を探索するための広範な調査として設計された。
【0469】
複製ストレスの誘導物質はＣｈｋ１ｉを増強する
複製ストレス（ＲＳ）は、損傷を受けやすい脆弱で露出した一本鎖ＤＮＡを生じさせる複製フォークの減速及び停止によって明らかになる。Ｃｈｋ１は、ゲノムの安定性を維持するために、複製フォークの安定性、及びＲＳに対する細胞応答の維持で不可欠な役割を果たす。ＲＳドライバー遺伝子は、Ｇ１／Ｓ腫瘍抑制因子、腫瘍遺伝子、及びＤＮＡ修復遺伝子を含むいくつかの機能カテゴリに分けることができる。包括的な候補「ＲＳドライバー」遺伝子リストは、入手可能な臨床前データ及び臨床データの編纂に基づいて作成され、これらの機能カテゴリに描かれ、これらの潜在的なＣｈｋ１ｉ感作遺伝的特徴の直接的な臨床探索を可能にするためにプロスペクティブな対象の選択に使用された。
複製ストレス（ＲＳ）は、損傷を受けやすい脆弱で露出した一本鎖ＤＮＡを生じさせる複製フォークの減速及び停止によって明らかになる。Ｃｈｋ１は、ゲノムの安定性を維持するために、複製フォークの安定性、及びＲＳに対する細胞応答の維持で不可欠な役割を果たす。ＲＳドライバー遺伝子は、Ｇ１／Ｓ腫瘍抑制因子、腫瘍遺伝子、及びＤＮＡ修復遺伝子を含むいくつかの機能カテゴリに分けることができる。包括的な候補「ＲＳドライバー」遺伝子リストは、入手可能な臨床前データ及び臨床データの編纂に基づいて作成され、これらの機能カテゴリに描かれ、これらの潜在的なＣｈｋ１ｉ感作遺伝的特徴の直接的な臨床探索を可能にするためにプロスペクティブな対象の選択に使用された。
【0470】
追加の外因性ＲＳが腫瘍遺伝学によって付与された内因性ＲＳを補強する可能性があるかどうかを判断するために、ＳＲＡ７３７の抗腫瘍活性を増強する意図で、強力なＲＳ誘導物質ＬＤＧを用いて対象を治療して、Ｃｈｋ１への腫瘍依存性をさらに高めた。
【0471】
方法
用量漸増相では、３～６人の対象のコホートの固形腫瘍がある対象は、様々な治療量を下回る用量のゲムシタビンと組み合わせて、漸増する用量のＳＲＡ７３７を投与された。ＳＲＡ７３７は、２８日周期の１日目、８日目、及び１５日目にＬＤＧ投与後、２日間投与された。薬物動態（ＰＫ）分析のための導入用量は、周期１（Ｃ１）の４～７日前に実行された。
用量漸増相では、３～６人の対象のコホートの固形腫瘍がある対象は、様々な治療量を下回る用量のゲムシタビンと組み合わせて、漸増する用量のＳＲＡ７３７を投与された。ＳＲＡ７３７は、２８日周期の１日目、８日目、及び１５日目にＬＤＧ投与後、２日間投与された。薬物動態（ＰＫ）分析のための導入用量は、周期１（Ｃ１）の４～７日前に実行された。
【0472】
拡大コホートは、ＳＲＡ７３７の循環血漿濃度がマウスの有効性研究からモデル化されたＳＲＡ７３７の最小有効濃度を超えたときに同時に開始された。
【0473】
その後、進行中の用量漸増相で得られた経験から、拡大コホートでの投薬の情報が提供された。コホート拡大相は、次世代シークエンシング（ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ）によってプロスペクティブに選択された、Ｃｈｋ１阻害に感受性を付与すると仮定されたゲノム変化を保有する遺伝子学的に定義された腫瘍がある対象を登録した。以下の腫瘍、つまりｉ）軟部肉腫、ｉｉ）高悪性度漿液性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）、ｉｉｉ）小細胞肺癌、及びｉｖ）肛門性器癌／子宮頸癌を有する対象は、登録の資格があった。肛門性器癌または子宮頸癌を有する対象は、この集団でのＨＰＶ陽性のほぼ遍在する有病率に基づいて、プロスペクティブな遺伝子プロファイリングなしで登録の資格があった。
【0474】
このシグナル探索第１／２相研究は、一般に専門領域第１相がん単位で実施された。ＥＣＯＧ一般状態が０～１、（ＲＥＣＩＳＴ１．１による）測定可能疾患があり、アーカイブ腫瘍組織のある（または生検に同意する意思のある）≧１８歳の対象に研究に参加する資格があった。拡大相の対象は、進行性疾患に対して過去に１～３の治療を様々に受け、ＨＧＳＯＣの場合、過去の治療に制限はなかった。
【0475】
用量制限毒性（ＤＬＴ）は、ＰＫ導入用量に続いて、及び治療の周期１を通して評価され、被験薬（ＳＲＡ７３７及びゲムシタビン）にきわめて高い確実性でまたは高い確実性で関連している有害事象（ＡＥ）、つまり、グレード４の好中球減少症または血小板減少症（＞７日間継続）、発熱性好中球減少症、出血（≧グレード３）を伴う血小板減少症（≧グレード３）、非血液毒性（≧グレード３）、または被験薬（ＳＲＡ７３７及びゲムシタビン）関連の毒性のために周期１で計画されていたＳＲＡ７３７の６つの用量のうちの５つ（８３％）もしくはゲムシタビンの全用量を投与できないとして定義された。
【0476】
予備的な抗腫瘍活性は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って標的腫瘍反応及び総合効果により評価された。
【0477】
ゲノミクス：臨床試験に参加するにはゲノミクス情報が必要とされたが、数人の対象は、失敗したＦＭＩレポート（Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）に登録し、したがって彼らのゲノミクスは不明であった。いくつかの患者レポートはまだ受け取られていないため、現在不明である。シーケンシングされた患者の大半は、ＦＭＩアッセイだけを使用してシークエンシングされた。しかし、数人の患者はＦＭＩ及びＧｕａｒｄａｎｔ ３６０パネルを使用し、シークエンシングされた（１人の患者は、Ｇ３６０によってだけシークエンシングされた）。ほとんどの場合、アッセイは非常に一致していた。しかし、Ｇｕａｒｄａｎｔ ３６０パネルは、ＦＭＩよりも少ない遺伝子を有し、したがっていくつかの遺伝子は「欠損」しているであろう。
【0478】
ＨＰＶ状態：可能な場合、ＨＰＶ状態は、標準的なＩＨＣベースの方法を使用し、決定された。Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅは、シークエンシングされた腫瘍のＨＰＶ状態に関するデータを提供する。ＨＰＶ株、６、１１、１６、及び１８だけがシークエンシングされる。１６と１８は、子宮頸癌（７５％）及び肛門癌（７９％）で最も一般的な株であるが、いくつかの他のサブタイプが高リスク／がん関連として示唆される（ＨＰＶ－３３は、肛門癌の約５％である）。
【0479】
対象の特徴及び用量評価
合計５５人の対象が、１３の用量漸増コホートで、５０～３００ｍｇ／ｍ２のＬＤＧ用量と様々に組み合わされた４０～６００ｍｇのＳＲＡ７３７の用量でＳＲＡ７３７を投与された。プロトコルで定義された用量制限毒性（ＤＬＴ）は観察されなかったが、忍容性は試験された最高用量で特に明らかであった。ＳＲＡ７３７の薬物動態プロファイルは、１５０ｍｇのＳＲＡ７３７で３５５０ｎｇ・ｈ／ｍＬと５４８ｎｇ／ｍＬのＡＵＣ０－２４とＣｍａｘを明らかにした。この用量で、Ｃｍｉｎ（５２ｎｇ／ｍＬ）は、前臨床モデルで有効であると判断されたものを超えた。
合計５５人の対象が、１３の用量漸増コホートで、５０～３００ｍｇ／ｍ２のＬＤＧ用量と様々に組み合わされた４０～６００ｍｇのＳＲＡ７３７の用量でＳＲＡ７３７を投与された。プロトコルで定義された用量制限毒性（ＤＬＴ）は観察されなかったが、忍容性は試験された最高用量で特に明らかであった。ＳＲＡ７３７の薬物動態プロファイルは、１５０ｍｇのＳＲＡ７３７で３５５０ｎｇ・ｈ／ｍＬと５４８ｎｇ／ｍＬのＡＵＣ０－２４とＣｍａｘを明らかにした。この用量で、Ｃｍｉｎ（５２ｎｇ／ｍＬ）は、前臨床モデルで有効であると判断されたものを超えた。
【0480】
拡大コホートへの登録は、５００ｍｇのＳＲＡ７３７＋１００ｍｇ／ｍ２のＬＤＧで開始された。
【0481】
総合的な忍容性に基づいて、拡大コホートで用いる推奨用量は、５００ｍｇのＳＲＡ７３７＋２５０ｍｇ／ｍ２のＬＤＧ（ＲＰ２Ｄ）となることが決定された。
【0482】
プロスペクティブに特定された３３５人の対象のうち、２０４人が、Ｃｈｋ１感受性と関連する遺伝子変化について検査された。これらの対象のうち、１７６人（８６％）が遺伝子適格性基準を満たし、８６人が４つの拡大コホートに登録された。
【0483】
安全性
治療中に発生した有害反応（ＴＥＡＥ）は、１３７人（９９％）の対象で報告され、１３１人の対象（９４％）が少なくとも１つの被験薬（ＳＲＡ７３７及び／またはゲムシタビン）関連の事象を経験した。ＴＥＡＥの大半は、重症度が軽度から中等度であった（９１％グレード１／グレード２）。最も一般的なＴＥＡＥは、悪心（６０％）、嘔吐（５０％）、下痢（４５％）、倦怠感（４３％）、貧血（３３％）、及び発熱（３１％）であった。最も一般的な≧グレード３のＴＥＡＥは、好中球減少症（９％）、貧血症及びＡＬＴ増加（各６％）、ＡＳＴ増加（５％）、血小板減少症（４％）、低ナトリウム結晶及びリンパ球減少症（各３％）であった。最も一般的な≧グレード３の被験薬（ＳＲＡ７３７及び／またはゲムシタビン）関連のＴＥＡＥは、好中球減少症（９％）、ＡＬＴ増加（５％）、血小板減少症及びＡＳＴ増加（４％）、及び貧血症（３％）であった。前回治療後の最大３０日までに５つのグレード５のＴＥＡＥが報告された。どれもＳＲＡ７３７に関連していると見なされなかった。曝露期間の中央値：２周期（範囲＜１～１３周期）。最大１３周期まで、緊急性のまたは累積した毒性、及び／または忍容性の低下の証拠はなかった。
治療中に発生した有害反応（ＴＥＡＥ）は、１３７人（９９％）の対象で報告され、１３１人の対象（９４％）が少なくとも１つの被験薬（ＳＲＡ７３７及び／またはゲムシタビン）関連の事象を経験した。ＴＥＡＥの大半は、重症度が軽度から中等度であった（９１％グレード１／グレード２）。最も一般的なＴＥＡＥは、悪心（６０％）、嘔吐（５０％）、下痢（４５％）、倦怠感（４３％）、貧血（３３％）、及び発熱（３１％）であった。最も一般的な≧グレード３のＴＥＡＥは、好中球減少症（９％）、貧血症及びＡＬＴ増加（各６％）、ＡＳＴ増加（５％）、血小板減少症（４％）、低ナトリウム結晶及びリンパ球減少症（各３％）であった。最も一般的な≧グレード３の被験薬（ＳＲＡ７３７及び／またはゲムシタビン）関連のＴＥＡＥは、好中球減少症（９％）、ＡＬＴ増加（５％）、血小板減少症及びＡＳＴ増加（４％）、及び貧血症（３％）であった。前回治療後の最大３０日までに５つのグレード５のＴＥＡＥが報告された。どれもＳＲＡ７３７に関連していると見なされなかった。曝露期間の中央値：２周期（範囲＜１～１３周期）。最大１３周期まで、緊急性のまたは累積した毒性、及び／または忍容性の低下の証拠はなかった。
【0484】
【表16】
【0485】
ＳＲＡ７３７－０２の結果
漸増コホートと拡大コホートの両方にわたって、１４１人の対象がＳＲＡ７３７（＋ＬＤＧ）を用いた治療を受けた。対象の最大数（ｎ＝３５）が肛門性器癌／子宮頸癌のコホートに登録し、次に多い数がＨＧＳＯＣ（ｎ＝２８）及びＳＣＬＣ（ｎ＝２３）コホートに登録した。
漸増コホートと拡大コホートの両方にわたって、１４１人の対象がＳＲＡ７３７（＋ＬＤＧ）を用いた治療を受けた。対象の最大数（ｎ＝３５）が肛門性器癌／子宮頸癌のコホートに登録し、次に多い数がＨＧＳＯＣ（ｎ＝２８）及びＳＣＬＣ（ｎ＝２３）コホートに登録した。
【0486】
すべての腫瘍タイプにわたる以前の治療計画の平均数は２．８であり、ＨＧＳＯＣコホートの対象は平均４．２回過去に治療を受けており、高度に前治療したコホートと一致していた。
【0487】
すべての対象の治療期間の中央値は２周期であり、最大治療期間は１３周期であった。２２人の対象は、データカットオフ（２０１９年５月３日）の時点でも被験治療を受けていた。
【0488】
４１人の対象が安定している疾患（ＳＤ）の最良効果を得た。≧４カ月続いた長いＳＤが３２人の対象で記録され、すべての拡大コホートで観察された。
【0489】
治療された対象のうち、８１／１４１人（５７％）が、ＲＥＣＩＳＴ標的腫瘍反応について評価可能と見なされ、これらのうち、５４人が利用可能な遺伝子プロファイルを有していた。
【0490】
部分寛解（ＰＲ）が６人の対象で観察された（図１７）。これらは肛門性器癌を有する３人の対象、ならびに直腸癌、子宮頸癌、及び卵巣癌を有する対象を１人ずつ含んでいた。一般に、腫瘍反応は、最初に、周期２の最後に記録された（最初の研究中のスキャン）。
【0491】
高度に前治療されたＨＧＳＯＣコホート（約４種類の治療歴）は、方向的に好ましい病勢コントロール（ＤＣＲ＝６７％）を明示し、認められた最大腫瘍削減は３８％であった（３８％）。
【0492】
扁平上皮肛門性器癌／子宮頸癌を有する対象のＯＲＲは、２２％（４／１８）であった。
【0493】
肛門性器癌は、本臨床研究においてＳＲＡ７３７＋ＬＤＧに最も感受性が高い適応症として特定された（ＯＲＲ＝３０％、ＤＣＲ＝６０％）。
【0494】
肛門性器腫瘍の標的腫瘍減少の規模は顕著であった。データカットオフ時付けで、２人の対象が、各々－６６％と－５１％の進行中の減少を達成し、３人目の対象は－４１％の減少を達成した。
【0495】
さらに、肛門性器癌を有する数人の対象は、特筆すべき反応期間を有していた。５／１０人（５０％）の対象が、≧４カ月も被験治療を受け、最大期間は約１１カ月であった。データカットオフ時、被験治療は５人の対象（５／１０、５０％）で進行中であった。
【0496】
この研究のシグナル探索目的に沿って、登録及び治療された腫瘍タイプについて決定された遺伝子プロファイルに関して、腫瘍反応がさらに調べられた。
【0497】
機能カテゴリ（Ｇ１／Ｓ、がん細胞、ＤＮＡ修復遺伝子）を包含するＲＳドライバー遺伝子が、遺伝子ネットワーク及び／またはＳＲＡ７３７＋ＬＤＧを用いた治療に対する感受性が高まっている個々の遺伝子を特定するために複数の適応症にわたって調査された。
【0498】
選択した遺伝子ネットワークに腫瘍変化のある対象の数は、ｉ）探索された適応症の範囲内での特定の遺伝子変化の発生、及びｉｉ）登録測定基準に基づいて変化した。
【0499】
ＲＡＳ遺伝子ネットワークでの変異は、比較的に不良な反応と関連していた。
【0500】
対照的に、ＰＩ３Ｋ遺伝子ネットワークでの変化（ＰＩＫ３ＣＡ、ＡＫＴ、またはＰＴＥＮ変異）により、２人の対象で強い７５％のＤＣＲとＰＲが生じた。
【0501】
同様に、ＦＡ／ＢＲＩＣＡ遺伝子ネットワークの複数の成分での遺伝子変異によって８１％のＤＣＲと２５％の奏功率（ＲＲ）が生じた。
【0502】
定義されたＣＣＮＥネットワーク観察は、制限されたデータ（ｎ＝６）に基づいていたが、ＣＣＮＥネットワークでの変化は、好ましいＤＣＲ（６７％）と関連し、腫瘍反応は、ＨＧＳＯＣを有する対象で観察された。
【0503】
この研究で観察された強い反応のいくつかは、ＦＡ／ＢＲＣＡネットワークでの遺伝子変化と関連し、２つのＤＤＲチェックポイントキナーゼ遺伝子（ＡＴＲ、ＰＲＫＤＣ）の１つで頻繁に二次変化を伴っていた。
【0504】
研究結果は、複数の複製フォークに関連する変異が、内因性ＲＳ及びゲノムの不安定性、及び／またはそれらの結果を悪化させる場合があることを示唆している。この仮説と一致して、ＰＲを達成した利用可能な遺伝的特徴を有していた対象は、一般に、複数の遺伝子ネットワークで変化を有すると判断された。
【0505】
とりわけ、腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）の上昇は、特に肛門性器癌及び直腸癌を有する対象で特定の腫瘍反応と関連していた。具体的には、ＴＭＢの上昇を提示する肛門性器癌を有する４人の対象のうちの３人が、ＳＲＡ７３７－０２の研究で観察された最も深刻な腫瘍減少のいくつかを包含する強い反応を示した。
【0506】
概要
ＳＲＡ７３７＋ＬＤＧのこのヒト初回投与治験では、ＲＰ２Ｄ（推奨第ＩＩ相用量）は、２５０ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンを加えた５００ｍｇのＳＲＡ７３７であると判断された。ＬＤＧのＲＳ誘導特性と一致して、この組み合わせは、例えば、ゲムシタビンの治療量を下回る用量など、実質的に治療用量レベルの標準を下回る（１０～２５％）のゲムシタビン用量を利用した。ＳＲＡ７３７＋ＬＤＧの組み合わせは安全で、忍容性良好であった。
ＳＲＡ７３７＋ＬＤＧのこのヒト初回投与治験では、ＲＰ２Ｄ（推奨第ＩＩ相用量）は、２５０ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンを加えた５００ｍｇのＳＲＡ７３７であると判断された。ＬＤＧのＲＳ誘導特性と一致して、この組み合わせは、例えば、ゲムシタビンの治療量を下回る用量など、実質的に治療用量レベルの標準を下回る（１０～２５％）のゲムシタビン用量を利用した。ＳＲＡ７３７＋ＬＤＧの組み合わせは安全で、忍容性良好であった。
【0507】
全体として、この研究で決定された安全性及び有効性のデータは、ＳＲＡ７３７＋ＬＤＧが単独の療法として容易に開発につながり、他の治療用物質と潜在的に組み合わせ可能であるように見えることを裏付ける。
【0508】
このシグナル探索研究は、外因性ＲＳ誘導物質の増強効果との関連でＳＲＡ７３７に感受性のある潜在的な設定を特定するために、腫瘍症状及び腫瘍ＲＳドライバー遺伝的特徴全体を幅広く調査した。予備的な証拠は、ＬＤＧと組み合わされたＲＳのいくつかの内因性の原因がＣｈｋ１活性を大幅に強化することを示唆している。例えば、ＰＩ３Ｋ遺伝子ネットワークでの変異は、腫瘍反応と強いＤＤＲ（７５％）の両方と相関していた。
【0509】
ＦＡ／ＢＲＣＡネットワーク変異は、この研究の最も好ましい結果（ＯＲＲ＝２５％、ＤＣＲ＝８１％）と関連していた。ＦＡ／ＢＲＣＡ遺伝子ネットワークは、複製フォーク代謝及びＲＳの管理に直接的にまたは間接的に関与する一連のファンコニ貧血及び他のタンパク質をコードする。
【0510】
この研究で観察されたＰＩ３Ｋ及びＦＡ／ＢＲＣＡ遺伝子ネットワークでの変異と関連するＳＲＡ７３７＋ＬＤＧの感受性は、ＳＲＡ７３７単剤療法臨床研究（ＮＣＴ０２７９７９６４）からの類似した研究結果と一致し、これらの変化がＣｈｋ１ｉ感作遺伝学的状況として機能することを強化した。さらに、これらのネットワーク変化は、いくつかの腫瘍症状にわたって発生し、組織学に依存しない感作の可能性を示唆した。
【0511】
とりわけ、その腫瘍が複数の遺伝子ネットワーク変化を保有していた対象は、より好ましい腫瘍減少及びより長いＤＯＳ（研究期間）を有する傾向があった。ＳＲＡ７３７単剤療法の臨床研究でも観察されたこの現象は、重複する複合的な変異が、内因性ＲＳの上昇とゲノムの不安定性につながる、及び／またはその結果となる場合があることを示唆している。
【0512】
特に肛門性器コホートでは、特筆すべき腫瘍反応の腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）の上昇との予備的な相関関係も観察された（４人中３人の患者が顕著な腫瘍減少を達成した）。ＴＭＢの上昇（例えば、中間ＴＭＢレベル以上）は、ゲノムの不安定性の増加と一致し、可能な強化戦略を表す。
【0513】
全体として、これらのデータは、ＳＲＡ７３７＋ＬＤＧの抗腫瘍活性の明確な証拠を提供する。複数の部分寛解が観察され、一般に最初の研究中スキャン（周期２の最後）に最初に記録された。
【0514】
有効性は、いくつかの腫瘍症状にわたって決定され、最も強力な有効性シグナルは、扁平上皮肛門性器／頸部コホートで観察された（ＯＲＲ＝２２％、ＤＣＲ＝５０％）。
【0515】
具体的には、進行性肛門性器癌を有する対象（ＯＲＲ＝３０％、ＤＣＲ＝６０％）で、特筆すべき腫瘍減少（例えば、－６６％の腫瘍減少、胸水の消散）及び有望な治療期間（例えば、約１１カ月）を包含する顕著で明瞭な抗腫瘍活性が観察された。
【0516】
第２次転移性肛門性器癌は、承認された療法がなく、平均余命が大幅に阻害された、満たされていない重大な医療ニーズを表す。これらの有望なデータは、ＳＲＡ７３７＋ＬＤＧが、これらの患者にとって効果的な治療選択肢となるであろうことを示す。
【0517】
実施例１０：遺伝的異常及び腫瘍の遺伝子変異量の評価
遺伝的異常及びＴＭＢは、ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ ＣＤｘ（商標）アッセイを使用して個々の患者からの腫瘍試料で評価された。
遺伝的異常及びＴＭＢは、ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ ＣＤｘ（商標）アッセイを使用して個々の患者からの腫瘍試料で評価された。
【0518】
ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ ＣＤｘ（商標）（Ｆ１ＣＤｘ）は、最大３２４以上の遺伝子の置換、挿入と削除による変化（インデル）、及びコピー数変化（ＣＮＡ）、及び選択遺伝子再構成を検出するため、ならびにホルマリン固定及びパラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍組織標本から分離されたＤＮＡを使用して、マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）及び腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）を含むゲノム上のシグネチャーを選択するための次世代シークエンシングベースのインビトロ診断装置である。試験は、標的療法での治療の恩恵を受け得る患者を特定するためのコンパニオン診断薬として使用できる。さらに、Ｆ１ＣＤｘアッセイは、固形悪性新生物を有する患者向けの腫瘍学で使用される腫瘍変異プロファイリングを提供できる。
【0519】
置換、挿入－削除（インデル）、及びコピー数変化（ＣＮＡ）の検出のためのＦ１ＣＤｘアッセイで評価される完全コーディングエキソン領域のある遺伝子を、表１に示す。ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ ＣＤｘアッセイのさらなる詳細は、ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｒｈ＿ｄｏｃｓ／ｐｄｆ１７／Ｐ１７００１９Ｂ．ｐｄｆで確認でき、その一部の詳細を以下に説明する。
【0520】
ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ ＣＤｘ（Ｆ１ＣＤｘ）は、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｉｎｃ．で実行されるシングルサイトアッセイである。アッセイは、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍試料から抽出されたＤＮＡを試験するための試薬、ソフトウェア、計器、及び手順を含む。アッセイは、通常のＦＦＰＥ生検または外科的切除標本からの単一ＤＮＡ抽出法を採用しており、標本のうちの５０～１０００ｎｇは、全ゲノムショットガンライブラリの構築と、３００を超える癌関連遺伝子からのすべてのコーディングエクソン、１つのプロモーター領域、１つのノンコーデイングＲＮＡ（ｎｃＲＮＡ）、及び３４の一般に再配列された遺伝子からの選択イントロン領域（そのうちの２１もコーディングエクソンを有する）のハイブリダイゼーションベースの取り込みを受ける（Ｆ１ＣＤｘに含まれる遺伝子の完全なリストについてはＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ ＣＤｘを参照すること）。したがって、合計では、アッセイは、最大３２４以上の遺伝子での変化を検出する。Ｉｌｌｕｍｉｎａ（登録商標）ＨｉＳｅｑ ４０００プラットフォームを使用して、ハイブリッド取り込みで選択されたライブラリは、均一で高い深さまでシークエンシングされる（標的化＞５００倍のカバレッジの中央値で、＞９９％のエクソンが＞１００倍のカバレッジ）。配列データは、塩基置換、インデル、コピー数変化（増幅及びホモ接合性欠失）、及び選択されたゲノム再配列（例えば、遺伝子融合）を含む、すべてのクラスのゲノム変化を検出するように設計されたカスタマイズされた解析パイプラインを使用して処理される。さらに、マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）及び腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）を含むゲノム上のシグネチャーが報告される。
【0521】
標本の収集及び準備。ホルマリン固定、パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍標本は、標準的な病理学の慣行に続いて収集され、準備される。ＦＦＰＥ標本は、染色されていないスライドとしてまたはＦＦＰＥブロックとしてのどちらかで受け取り得る。アッセイを開始する前に、ヘマトキシリン及びエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色されたスライドが準備され、次に疾患の腫瘍学を確認するために、及び適切な組織（０．６ｍｍ３）、腫瘍含有量（≧２０％腫瘍）、及び十分な有核細胞がアッセイを進めるために存在することを確認するために有資格の病理医によってレビューされる。
【0522】
腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）。ＴＭＢは、５％アレル頻度以上であるすべての同義バリアント及び非同義バリアントを数え、単一ヌクレオチド多型データベース（ｄｂＳＮＰ）及びＥｘｏｍｅ Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ（ＥｘＡＣ）を含む既知の生殖細胞系多型性の公開されているデータベースに従って潜在的な生殖細胞系バリアントを除外することによって測定される。データベースクエリーの後も存在する追加の生殖細胞系の変化は、潜在的な生殖細胞系の状態について評価され、体細胞－生殖細胞系／接合性（ＳＧＺ）アルゴリズムを使用して除外される。さらに、既知のありそうなドライバー変異は、データセットのバイアスを排除するために除外される。結果として生じた変異数を、次に、数えた総バリアント数に対応するコード領域、つまり７９３ｋｂで除算する。結果として生じた数は、Ｍｂあたり変異単位（変異／Ｍｂ）として伝達される。
【0523】
高ＴＭＢ（ＴＢＭ－Ｈ）は、メガ塩基対あたり約２０以上の体細胞変異（変異／Ｍｂ）に相当する。ＴＭＢ－Ｉは、約６と約１９変異／Ｍｂの間に相当する。低ＴＭＢは、約５変異／Ｍｂ以下に相当する。
【0524】
決定されたＶＵＳ（意義不明な変異）
ＶＡＲｓｏｍｅ評価アルゴリズムは、ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ ＣＤｘアッセイを使用して特定されたが、病原性であるものとして特徴付けられなかった複製フォーク遺伝子内の遺伝的変異を評価するために使用された。ＶＵＳとして特定されたいくつかの遺伝的異常は、Ｃｈｋ１ｉ療法に対する反応性と関連していた。
ＶＡＲｓｏｍｅ評価アルゴリズムは、ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ ＣＤｘアッセイを使用して特定されたが、病原性であるものとして特徴付けられなかった複製フォーク遺伝子内の遺伝的変異を評価するために使用された。ＶＵＳとして特定されたいくつかの遺伝的異常は、Ｃｈｋ１ｉ療法に対する反応性と関連していた。
【0525】
結果
中間ＴＭＢレベル（ＴＭＢ－Ｉ）は、例えば、肛門癌などの肛門性器癌など、様々ながんに対する、ＬＤＧと組み合わせたＳＲ７３７療法のバイオマーカーとなることができる。ＴＭＢの分類及びＴＭＢの影響は、腫瘍特有である場合があり、ＴＭＢ及び免疫療法活性に対する新たな、しかし強力な臨床的相関関係がある。
中間ＴＭＢレベル（ＴＭＢ－Ｉ）は、例えば、肛門癌などの肛門性器癌など、様々ながんに対する、ＬＤＧと組み合わせたＳＲ７３７療法のバイオマーカーとなることができる。ＴＭＢの分類及びＴＭＢの影響は、腫瘍特有である場合があり、ＴＭＢ及び免疫療法活性に対する新たな、しかし強力な臨床的相関関係がある。
【0526】
図２７Ａ～図２７Ｂは、特定の腫瘍、つまり肛門性器（例えば、肛門）、直腸、高悪性度漿液性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）、及び頸部のものを有する対象の低用量ゲムシタビンと組み合わせたＳＲＡ７３７を用いた治療に対する反応を示すウォーターフォールプロットを示す。少なくとも中間ＴＭＢを有する対象が示される。
【0527】
上記の発明を、理解を明確にする目的で例示及び実施例によってある程度詳細に記載してきたが、当業者であれば、添付の特許請求の範囲の趣旨または範囲から逸脱することなく、それらに特定の変更及び修正を加え得ることは、本発明の教示に鑑みて容易に明らかである。
【0528】
したがって、上記は本発明の原理を単に例示したものに過ぎない。当業者であれば、本明細書では明示的に説明または図示していないが、本発明の原理を具体化し、その趣旨及び範囲内に含まれる様々な構成を考案することができるであろうことが理解されよう。さらに、本明細書中に列挙したすべての実施例及び条件付き言語は、主に、本発明の原理、及び本技術を促進するために本発明者らが寄与する概念への読者の理解を支援することを意図したものであり、そのような具体的に列挙した実施例及び条件に限定されるものではないと解釈すべきである。さらに、本発明の原理、態様、及び実施形態ならびにその特定の実施例を列挙する本明細書中のすべての記述は、その構造的及び機能的均等物の両方を包含することを意図している。さらに、そのような均等物は、現在公知の均等物及び将来開発される均等物の両方、すなわち構造に関わらず同じ機能を実行するように開発された任意の要素を含むことが意図されている。さらに、本明細書に開示される内容は何も、そのような開示が特許請求の範囲に明示的に記載されているかどうかに関わらず、公衆に捧げられることを意図するものではない。
【0529】
したがって、本発明の範囲は、本明細書に示し、説明した例示的な実施形態に限定されることを意図しない。むしろ、本発明の範囲及び趣旨は添付の特許請求の範囲によって具体化される。特許請求の範囲では、合衆国法典第３５巻§１１２（ｆ）または合衆国法典第３５巻§１１２（６）は、正確な言い回し「のための手段」または正確な言い回し「のためのステップ」が請求項における係る制限の始まりに記載されているときにのみ、請求項における制限のために行使されると明示的に定義される。そのような正確な言い回しが請求項における制限に使用されない場合には、合衆国法典第３５巻§１１２（ｆ）または合衆国法典第３５巻§１１２（６）は行使されない。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4A】
【図4B】
【図4C】
【図4D】
【図5A】
【図5B】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27A】
【図27B】
【国際調査報告】