特表 2022-532710 ブレキサノロン、ガナキソロン、またはズラノロンを含有する薬学的組成物、及びそれらの使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-07-19

(54)【発明の名称】ブレキサノロン、ガナキソロン、またはズラノロンを含有する薬学的組成物、及びそれらの使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/57 20060101AFI20220711BHJP

   A61K 31/568 20060101ALI20220711BHJP

   A61K 31/58 20060101ALI20220711BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20220711BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20220711BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20220711BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20220711BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20220711BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20220711BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20220711BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20220711BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20220711BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20220711BHJP

   A61K 31/573 20060101ALI20220711BHJP

   A61K 31/575 20060101ALI20220711BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20220711BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20220711BHJP

【ＦＩ】

A61K31/57

A61K31/568

A61K31/58

A61P25/22

A61P25/24

A61P25/28

A61P25/16

A61P25/08

A61K47/04

A61K47/02

A61K47/26

A61K47/38

A61K47/10

A61K31/573

A61K31/575

A61K9/14

A61K9/10

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021566976

(86)(22)【出願日】2020-05-08

(85)【翻訳文提出日】2021-12-07

(86)【国際出願番号】 US2020032172

(87)【国際公開番号】W WO2020231837

(87)【国際公開日】2020-11-19

(31)【優先権主張番号】62/846,576

(32)【優先日】2019-05-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/018,815

(32)【優先日】2020-05-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521491174

【氏名又は名称】ブリー バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】ストリクリー， ロバート ジー．

(72)【発明者】

【氏名】シュー， リャンホン

(72)【発明者】

【氏名】ホン， ジー

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA22

4C076BB11

4C076BB16

4C076CC01

4C076DD21

4C076DD22

4C076DD38

4C076DD67

4C076EE23

4C076EE32

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC36

4C086DA09

4C086DA10

4C086DA12

4C086GA15

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA05

4C086MA23

4C086MA66

4C086NA12

4C086ZA06

4C086ZA12

4C086ZA15

4C086ZA16

(57)【要約】

本明細書に開示されるのは、薬学的有効量の、γアミノ酪酸Ａ型（ＧＡＢＡ_Ａ）受容体の正の調節因子である神経活性ステロイドを含む薬学的組成物である。また開示されるのは、薬学的組成物を使用して疾患を治療する方法及び薬学的組成物を生成するプロセスである。本開示は、てんかんに関連するうつ及び他の中枢神経系障害などの疾患を治療するためのブレキサノロン、ガナキソロン、ズラノロン（ＳＡＧＥ－２１７）、またはそれらの組み合わせを含む薬学的組成物に関する。
【選択図】図２Ａ

【特許請求の範囲】

【請求項1】

薬学的有効量の神経活性ステロイドを含む薬学的組成物であって、
前記神経活性ステロイドが、ガンマ－アミノ酪酸Ａ型（ＧＡＢＡ_Ａ）受容体の正の調節因子であり、
筋肉内または皮下注射による前記薬学的組成物の単回用量の後、前記神経活性ステロイドが、約３０分～６時間で最高血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）に達し、前記Ｃ_ｍａｘの約５％超の血漿濃度を、少なくとも約５日間維持する、前記薬学的組成物。

【請求項2】

前記単回用量が、体重１キログラム当たり約０．５～５０ｍｇである、請求項１に記載の薬学的組成物。

【請求項3】

前記単回用量が、体重１キログラム当たり約１～８ｍｇの範囲である、請求項２に記載の薬学的組成物。

【請求項4】

前記単回用量が、体重１キログラム当たり約２～６ｍｇの範囲である、請求項２に記載の薬学的組成物。

【請求項5】

前記単回用量が、体重１キログラム当たり約３～５ｍｇの範囲である、請求項２に記載の薬学的組成物。

【請求項6】

前記単回用量が、単位用量当たり約５０ｍｇ～８００ｍｇである、請求項１～５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。

【請求項7】

前記単回用量が、単位用量当たり約５０ｍｇ～約４５０ｍｇの範囲である、請求項６に記載の薬学的組成物。

【請求項8】

前記薬学的組成物が、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬの神経活性ステロイド濃度を有する、請求項１～７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。

【請求項9】

前記神経活性ステロイド濃度が、約１００ｍｇ／ｍＬ～約８００ｍｇ／ｍＬの範囲である、請求項８に記載の薬学的組成物。

【請求項10】

前記神経活性ステロイドが、約３０分～１時間、１～２時間、２～４時間、または４～６時間で前記Ｃ_ｍａｘに達する、請求項１～７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。

【請求項11】

前記神経活性ステロイドが、約１～２時間で前記Ｃ_ｍａｘに達する、請求項１０に記載の薬学的組成物。

【請求項12】

前記神経活性ステロイドが、前記Ｃ_ｍａｘの約１０％、１５％、２０％、２５％、または３０％超の血漿濃度を、少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、または６０日間維持する、請求項１～１１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。

【請求項13】

前記神経活性ステロイドが、前記Ｃ_ｍａｘの約１５％超の血漿濃度を、少なくとも約３０日間維持する、請求項１２に記載の薬学的組成物。

【請求項14】

前記Ｃ_ｍａｘが、１０ｎｇ／ｍＬ超である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。

【請求項15】

前記単回用量が、体重１キログラム当たり３～約５ｍｇの範囲であり、前記神経活性ステロイドが、約１０ｎｇ／ｍＬ超の血漿濃度を、少なくとも約５日間維持する、請求項５に記載の薬学的組成物。

【請求項16】

前記神経活性ステロイドが、１０、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００ｎｇ／ｍＬ超の血漿濃度を、少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、または６０日間維持する、請求項１５に記載の薬学的組成物。

【請求項17】

前記神経活性ステロイドが、２０ｎｇ／ｍＬ超の血漿濃度を、少なくとも約３０日間維持する、請求項１５または１６に記載の薬学的組成物。

【請求項18】

前記薬学的組成物が、筋肉内または皮下注射による前記薬学的組成物の前記単回用量の約１時間以内に、前記神経活性ステロイドのうちの約５％～５０％未満を放出する、請求項１～１５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。

【請求項19】

前記薬学的組成物が、静脈内投与による同じ用量と比較して、筋肉内または皮下注射による前記単回用量の２４時間後に、約２％～５０％の相対的バイオアベイラビリティを有する、請求項１～１８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。

【請求項20】

前記薬学的組成物が、前記神経活性ステロイドを含む粒子の集団を含み、前記粒子が、約０．２～１５μｍの平均粒径を有する、請求項１～１９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。

【請求項21】

前記粒子が、約１．５～１５μｍの平均粒径を有する、請求項２０に記載の薬学的組成物。

【請求項22】

前記粒子が、約３～５μｍの平均粒径を有する、請求項２１に記載の薬学的組成物。

【請求項23】

前記粒子が、約０．２～１．５μｍの平均粒径を有する、請求項２０に記載の薬学的組成物。

【請求項24】

前記粒子が、約０．５～０．９μｍの平均粒径を有する、請求項２３に記載の薬学的組成物。

【請求項25】

前記粒子のうちの少なくとも５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、または９０重量％が、約０．２～１５μｍの粒径を有する、請求項２０～２４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。

【請求項26】

前記粒子のうちの約０．０１重量％～５０重量％が、約１．５～１５μｍの平均粒径を有し、前記粒子のうちの約５０重量％～９９．９９重量％が、約０．２～１．５μｍの平均粒径を有する、請求項２０～２５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。

【請求項27】

前記神経活性ステロイドが、テトラヒドロデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣ）、アンドロスタン、アンドロスタン３α－アンドロスタンジオール、コレスタンコレステロール、プレグナン、エルタノロン、ブレキサノロン、ガナキソロン、ズラノロン、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１～２６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。

【請求項28】

前記神経活性ステロイドが、ブレキサノロンである、請求項２７に記載の薬学的組成物。

【請求項29】

前記薬学的組成物が、シクロデキストリンを実質的に含まない、請求項１～２８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。

【請求項30】

前記薬学的組成物が、スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンを実質的に含まない、請求項２９に記載の薬学的組成物。

【請求項31】

１つ以上の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項１～３０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。

【請求項32】

前記１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が、結合剤、潤滑剤、滑剤、崩壊剤、希釈剤、着色剤、界面活性剤、乳化剤、充填剤、担体、等張化剤、分散剤、粘度調節剤、再懸濁化剤、緩衝液、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項３１に記載の薬学的組成物。

【請求項33】

前記１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が、アカシア、動物油、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、ステアリン酸カルシウム、カルボマー、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、コレステロール、シクロデキストリン、デキストロース、ジエタノールアミン、乳化ワックス、パルミトステアリン酸エチレングリコール、グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸グリセロール、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、含水、ヒスチジン、塩酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））、ラノリン、ラノリンアルコール、レシチン、中鎖トリグリセリド、金属石鹸、メチルセルロース、鉱物油、リン酸二水素ナトリウム、モノエタノールアミン、オレイン酸、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマー（ポロキサマー）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリソルベート、ポリオキシエチレン（２０）モノラウリン酸ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ２０）、ポリオキシエチレン（２０）モノオレイン酸ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０）、ポビドン、アルギン酸プロピレングリコール、生理食塩水、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物、水酸化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、第２リン酸ナトリウム、ソルビタンエステル、ステアリン酸、ステアリルアルコール、ヒマワリ油、トラガカント、トリエタノールアミン、植物油、水、キサンタンガム、またはそれらの組み合わせを含む、請求項３１または３２に記載の薬学的組成物。

【請求項34】

Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）回折図において、以下の７．２５、８．８８、１１．４６、１４．５０、１４．７８、１７．７７、１８．１５、１８．３２、１８．６１、及び１９．９９±０．１°２θでのピークのうちの少なくとも３つを有することを特徴とする、ブレキサノロン多形形態Ａを含む、請求項１～３３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。

【請求項35】

前記薬学的組成物が、筋肉内または皮下注射用の液体懸濁液である、請求項１～３４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。

【請求項36】

前記液体懸濁液が、前記ブレキサノロン多形形態Ａを含む、請求項３５に記載の薬学的組成物。

【請求項37】

前記ブレキサノロン多形形態Ａが、９０％超の化学純度を有する、請求項３４～３６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。

【請求項38】

前記ブレキサノロン多形形態Ａが、約１７０～１８０℃の融点を有する、請求項３４～３７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。

【請求項39】

前記ブレキサノロン多形形態Ａが、約１７４℃の融点を有する、請求項３８に記載の薬学的組成物。

【請求項40】

前記ブレキサノロン多形形態Ａが、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）回折図において、以下の７．２５、８．８８、１１．４６、１４．５０、１４．７８、１７．７７、１８．１５、１８．３２、１８．６１、及び１９．９９±０．１°２θにピークを有する、請求項３４～３９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。

【請求項41】

前記ブレキサノロン多形形態Ａが、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン、２－プロパノール：水（９：１）、メタノール（ＭｅＯＨ）、２－プロパノール（ＩＰＡ）、メチルｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、イソプロピルエーテル（ＩＰＥ）、及び水からなる群から選択される１つ以上の溶媒から結晶化される、請求項３４～４０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。

【請求項42】

疾患の治療を必要とする対象における疾患を治療する方法であって、筋肉内または皮下注射によって、請求項１～４１のいずれか１項に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項43】

疾患の治療を必要とする対象における疾患を治療する方法であって、
薬学的有効量の神経活性ステロイドを含む薬学的組成物を、体重１キログラム当たり０．５～１０ｍｇの範囲の単回用量で、筋肉内または皮下注射によって前記対象に投与することを含み、
前記神経活性ステロイドが、ガンマ－アミノ酪酸Ａ型（ＧＡＢＡ_Ａ）受容体の正の調節因子であり、
前記筋肉内または皮下注射の後、前記神経活性ステロイドが、約３０分～６時間で最高血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）に達し、前記Ｃ_ｍａｘの約５％超の血漿濃度を、少なくとも約５日間維持する、前記方法。

【請求項44】

前記疾患が、不安、気分障害、大うつ病性障害、産後障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、てんかん、焦点起始発作、ＰＣＤＨ１９小児てんかん、小児遺伝性てんかん、ＣＤＫＬ５欠乏症（ＣＤＤ）、月経てんかん、幼児痙攣、脆弱Ｘ症候群、うつ、産後うつ、及び月経前症候群からなる群から選択される、請求項４２または４３に記載の方法。

【請求項45】

前記疾患が、産後うつである、請求項４４に記載の方法。

【請求項46】

前記対象が、うつの既往歴を有する、請求項４５に記載の方法。

【請求項47】

前記対象が、産後うつの既往歴を有する、請求項４５または４６に記載の方法。

【請求項48】

前記投与が、単回筋肉内または皮下注射による、請求項４２～４７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項49】

前記薬学的組成物が、１秒～約１８０分の範囲の期間内に前記対象に投与される、請求項４２～４７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項50】

前記薬学的組成物が、１秒～約３０分の範囲の期間内に前記対象に投与される、請求項４９に記載の方法。

【請求項51】

前記薬学的組成物が、請求項１～４１のいずれか１項に記載の薬学的組成物である、請求項４３～５０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項52】

疾患を治療するための医薬品を製造するための神経活性ステロイドを含む組成物の使用であって、前記組成物が、請求項１～４１のいずれか１項に記載の薬学的組成物である、前記使用。

【請求項53】

疾患を治療するための方法で使用するための神経活性ステロイドを含む組成物であって、
前記神経活性ステロイドが、ガンマ－アミノ酪酸Ａ型（ＧＡＢＡ_Ａ）受容体の正の調節因子であり、
筋肉内または皮下注射による前記神経活性ステロイドの単回用量の後、前記神経活性ステロイドが、約３０分～６時間で最高血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）に達し、前記Ｃ_ｍａｘの約５％超の血漿濃度を、少なくとも約５日間維持する、前記組成物。

【請求項54】

前記組成物が、請求項１～４１のいずれか１項に記載の薬学的組成物である、請求項５３に記載の組成物。

【請求項55】

前記方法が、請求項４２～５１のいずれか１項に記載の方法である、請求項５３に記載の組成物。

【請求項56】

請求項１～４１のいずれか１項に記載の薬学的組成物を生成するためのプロセスであって、
ａ）神経活性ステロイドを含む組成物を１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と混合することと、
ｂ）前記組成物を粉砕して、前記薬学的組成物の粒子の集団を生成することと、を含む、前記プロセス。

【請求項57】

請求項１～４１のいずれか１項に記載の薬学的組成物を生成するためのプロセスであって、
ａ）神経活性ステロイドを含む組成物を粉砕して、粒子の集団を生成することと、
ｂ）前記組成物を１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と混合して、前記薬学的組成物を生成することと、を含む、前記プロセス。

【請求項58】

ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン、２－プロパノール：水（９：１）、メタノール（ＭｅＯＨ）、２－プロパノール（ＩＰＡ）、メチルｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、イソプロピルエーテル（ＩＰＥ）、及び水からなる群から選択される１つ以上の溶媒から、ブレキサノロン多形形態Ａを結晶化することを含む、請求項３４～４０のいずれか１項に記載の薬学的組成物を生成するためのプロセス。

【請求項59】

ａ）前記ブレキサノロン多形形態Ａを１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と混合して、組成物を形成することと、
ｂ）前記組成物を粉砕して、前記薬学的組成物の粒子の集団を生成することと、をさらに含む、請求項５８に記載のプロセス。

【請求項60】

ａ）前記ブレキサノロン多形形態Ａを含む組成物を粉砕して、粒子の集団を生成することと、
ｂ）前記組成物を１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と混合して、前記薬学的組成物を生成することと、をさらに含む、請求項５８に記載のプロセス。

【請求項61】

前記薬学的組成物が、筋肉内または皮下注射用の液体懸濁液である、請求項５６～６０のいずれか１項に記載のプロセス。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

相互参照
本出願は、２０１９年５月１０日出願の米国仮出願第６２／８４６，５７６号、及び２０２０年５月１日出願の米国仮出願第６３／０１８，８１５号の利益を主張し、それらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

開示の分野
本開示は、てんかんに関連するうつ及び他の中枢神経系障害などの疾患を治療するためのブレキサノロン、ガナキソロン、ズラノロン（ＳＡＧＥ－２１７）、またはそれらの組み合わせを含む薬学的組成物に関する。

【背景技術】

【0003】

神経活性ステロイド及び誘導体などのいくつかの内因性及び合成化合物は、複数の機序を通じて中枢神経系（ＣＮＳ）機能に影響を及ぼし得、限定されないが、多くの中枢神経系障害に関連するＧＡＢＡ_Ａ（γアミノ酪酸Ａ型）受容体の正のアロステリック調節が挙げられる。アロプレグナノロンは、短い末端半減期及び低い経口バイオアベイラビリティを有し、経口療法または非経口療法としての臨床使用が限定されている、そのような神経活性ステロイドのうちの１つである。ブレキサノロンは、内因性アロプレグナノロンと化学的に同一である合成化合物である。別のそのような神経活性ステロイド及び合成プレグナンステロイドであるガナキソロンは、経口投与後のヒト血漿中でのおよそ２０時間の比較的長い半減期、及び短い最高濃度（Ｔ_ｍａｘ）を有する（米国特許出願公開第２０１６／０２２８４５４号）。ガナキソロン及びブレキサノロンの両方は、ＧＡＢＡ_Ａ受容体の活性を調節することができる（ＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１７／１５６１０３Ａ１号、同第ＷＯ２０１６／１２７１７０Ａ１号、米国特許第９，０２９，３５５号、同第９，４５２，１７６号、同第１０，１７２，８７０号）。

【0004】

ブレキサノロン静脈内注射製品（ブレキサノロンＩＶ、Ｓａｇｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ，ＵＳＡの商標下で開発されたＺＵＬＲＥＳＳＯ（商標））は、現在の薬物療法が特に示されていない、深刻かつ潜在的に生命を脅かす状態である産後うつ（ＰＰＤ）の治療用に、米国食品医薬品局（ＦＤＡ、２０１９年３月）によって最近承認された。しかしながら、ＺＵＬＲＥＳＳＯ（商標）は、使用が不便であり、合計約６０時間（２．５日）続く連続的な静脈内（ＩＶ）注入によって患者に投与される。
ガナキソロンは、現在、重症の産後うつ（ＰＰＤ）及び小児てんかんの治療用の臨床試験下にあり、有効性が認められている（Ｍａｒｉｎｕｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）。ガナキソロンの静脈内注射及び経口製剤の両方が開発及び試験されている（米国特許公開第２０１６／０２２８４５４Ａ１号、臨床試験ＩＤ：ＮＣＴ０３２２８３９４、ＭＡＧＮＯＬＩＡ試験、Ｌｉｇｓａｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，９：２６，２０１７、Ｒａｓｍｕｓｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２３４：２２４５－２２５７，２０１７，ＤＯＩ １０．１００７／ｓ００２１３－０１７－４６４９－ｙ）。しかしながら、これらの製剤の効果は、依然として最適化されるべきである。
したがって、バイオアベイラビリティの向上、長い持続効果、及び／または迅速かつ便利な送達のために、新しい製剤及び改良された製剤が必要である。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】米国特許出願公開第２０１６／０２２８４５４号明細書

【特許文献2】国際公開第２０１７／１５６１０３号

【特許文献3】国際公開第２０１６／１２７１７０号

【特許文献4】米国特許第９，０２９，３５５号明細書

【特許文献5】米国特許第９，４５２，１７６号明細書

【特許文献6】米国特許第１０，１７２，８７０号明細書

【非特許文献】

【0006】

【非特許文献1】Ｌｉｇｓａｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，９：２６，２０１７

【非特許文献2】Ｒａｓｍｕｓｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２３４：２２４５－２２５７，２０１７

【発明の概要】

【0007】

一態様では、本明細書に開示されるのは、薬学的有効量の神経活性ステロイドを含む薬学的組成物であって、神経活性ステロイドが、ガンマ－アミノ酪酸Ａ型（ＧＡＢＡ_Ａ）受容体の正の調節因子であり、単回用量の薬学的組成物が筋肉内または皮下注射によって投与された後、神経活性ステロイドの血漿濃度が、約３０分～６時間で最高血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）に達し、Ｃ_ｍａｘの約５％超の血漿濃度を、少なくとも約５日間維持する、薬学的組成物である。

【0008】

また、開示されるのは、少なくとも１つの神経活性ステロイドを含む粒子と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む薬学的組成物であって、神経活性ステロイドが、γアミノ酪酸Ａ型（ＧＡＢＡ_Ａ）受容体の正の調節因子であり、粒子が、約１．５μｍ～約１５μｍの範囲の粒径を有する大粒子、及び約０．２μｍ～約１．５μｍの範囲の粒径を有する小粒子を含み、粒子の総重量に基づくパーセンテージで、粒子のうちの約０．０１％～約５０％が小粒子であり、粒子のうちの約５０％～９９．９９％が大粒子である、薬学的組成物である。神経活性ステロイドは、ＧＡＢＡ_Ａ受容体の正の調節因子であり得、テトラヒドロデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣ）、アンドロスタン、アンドロスタン３α－アンドロスタンジオール、コレスタンコレステロール、プレグナン、プレグナンプレグナノロン（エルタノロン）、アロプレグナノロン、ブレキサノロン、ガナキソロン、ズラノロン（ＳＡＧＥ－２１７）、またはそれらの組み合わせを含み得る。

【0009】

別の態様では、本明細書に開示されるのは、粒子を含む薬学的組成物を生成するためのプロセスであって、ａ）ブレキサノロン、ガナキソロン、ズラノロン（ＳＡＧＥ－２１７）、またはそれらの組み合わせから選択される神経活性ステロイド、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、粒子混合物を生成することと、ｂ）粒子混合物の第１の部分を粉砕して、大粒子混合物を生成することであって、粒子混合物の総重量に基づくパーセンテージで、大粒子混合物のうちの少なくとも５０％が、約１．５μｍ～約１５μｍの範囲の粒径を有する大粒子である、大粒子混合物を生成することと、ｃ）粒子の総重量に基づくパーセンテージで約５０％～９９．９９％の大粒子を含む粒子を含む薬学的組成物を生成することと、を含む、プロセスである。

【0010】

別の態様では、本明細書に開示されるのは、疾患の治療を必要とする対象における疾患を治療するための方法であって、本明細書に開示の薬学的組成物、または本明細書に開示のプロセスによって生成される薬学的組成物を、対象に投与することを含む、方法である。薬学的組成物は、筋肉内（ＩＭ）注射、皮下（ＳＣ）注射、静脈内（ＩＶ）注射、またはそれらの組み合わせを介して対象に投与され得る。

【0011】

また、開示されるのは、疾患の治療を必要とする対象における疾患を治療する方法であって、対象の体重１キログラム当たり０．５～１０ｍｇの範囲の単回用量で、筋肉内または皮下注射によって、薬学的有効量の神経活性ステロイドを含む薬学的組成物を対象に投与することを含み得、神経活性ステロイドが、ガンマ－アミノ酪酸Ａ型（ＧＡＢＡ_Ａ）受容体の正の調節因子であり、筋肉内または皮下注射によって薬学的組成物が対象に投与された後、神経活性ステロイドの血漿濃度が、約３０分～６時間で最高血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）に達し、対象においてＣ_ｍａｘの約５％超の血漿濃度を、少なくとも約５日間維持する、方法である。

【0012】

参照による組み込み
本明細書で言及されるすべての刊行物、特許、及び特許出願は、各個々の刊行物、特許、または特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個々に示されている場合と同じ程度で、参照により本明細書に組み込まれる。

【図面の簡単な説明】

【0013】

【図1】Ａ～Ｄ例示的な粒径分布の概略図。Ａ：薬学的組成物は、１％未満などの最小量の小粒子、及び主に大粒子を含む。Ｂ：薬学的組成物は、一部の小粒子、及び主に大粒子を含む。Ｃ：薬学的組成物は、増加させた量の小粒子、及び大粒子を含む。Ｄ：薬学的組成物は、同等量の小粒子及び大粒子を含む。Ｄ５０＝粒子のうちの５０％が、所与の直径未満であり、粒子のうちの５０％が、所与の直径超である、質量中央径（ＭＭＤ）。平均大＝大粒子の平均粒径。平均小＝小粒子の平均粒径。

【図2A】ブレキサノロンを含む薬学的組成物の実施例。ブレキサノロン構造。

【図2B】ブレキサノロンを含む薬学的組成物の実施例。小さいブレキサノロンの粒径分布。

【図2C】ブレキサノロンを含む薬学的組成物の実施例。大きいブレキサノロンの粒径分布。

【図2D】ブレキサノロンを含む薬学的組成物の実施例。投与後の経時的なラット血漿ブレキサノロン濃度を示す、ラットにおける薬物動態（ＰＫ）。凡例：白い菱形、小粒子のブレキサノロン懸濁液、２５ｍｇ／ｋｇ；白い四角、大粒子のブレキサノロン懸濁液、２５ｍｇ／ｋｇ；黒い四角、ＩＶ溶液（比較）１ｍｇ／ｋｇ；及び黒い三角形、ＩＭ溶液（比較）１２．５ｍｇ／ｋｇ。

【図2E】ブレキサノロンを含む薬学的組成物の実施例。投与後の経時的なラット血漿ブレキサノロン濃度を示す、ラットにおける薬物動態（ＰＫ）。凡例：白い菱形、小粒子のブレキサノロン懸濁液、２５ｍｇ／ｋｇ；白い四角、大粒子のブレキサノロン懸濁液、２５ｍｇ／ｋｇ；黒い四角、ＩＶ溶液（比較）１ｍｇ／ｋｇ；及び黒い三角形、ＩＭ溶液（比較）１２．５ｍｇ／ｋｇ。

【図3A】ガナキソロンを含む薬学的組成物の実施例。ガナキソロン構造。

【図3B】ガナキソロンを含む薬学的組成物の実施例。４．１μｍガナキソロン粒子の分布。

【図3C】ガナキソロンを含む薬学的組成物の実施例。３．６μｍガナキソロン粒子の分布。

【図3D】ガナキソロンを含む薬学的組成物の実施例。投与後の経時的なラット血漿濃度を示す、ラットにおける薬物動態（ＰＫ）。凡例：白い菱形、１μｍ粒子のガナキソロン懸濁液、２５ｍｇ／ｋｇ；白い四角、４μｍ粒子のガナキソロン懸濁液、２５ｍｇ／ｋｇ；黒い四角、ＩＶ溶液（比較）；及び黒い菱形、ＩＭ溶液（比較）。

【図3E】ガナキソロンを含む薬学的組成物の実施例。投与後の経時的なラット血漿濃度を示す、ラットにおける薬物動態（ＰＫ）。凡例：白い菱形、１μｍ粒子のガナキソロン懸濁液、２５ｍｇ／ｋｇ；白い四角、４μｍ粒子のガナキソロン懸濁液、２５ｍｇ／ｋｇ；黒い四角、ＩＶ溶液（比較）；及び黒い菱形、ＩＭ溶液（比較）。

【図4-1】以下の３つの条件下での、結晶形態スクリーニングの結果の要約。１）４０～５℃のブレキサノロンスラリーの２日間の温度循環成熟（ＴＣ）（ｎ＝４８）；２）スラリーを４０℃に加熱し、続いて高温濾過し、次いでブレキサノロン溶液を４℃で最大２日間保存する（ＲＣ）（ｎ＝４８）；３）周囲条件で最大７日間のブレキサノロン溶液の蒸発（ＥＶ）（ｎ＝４８）。

【図4-2】以下の３つの条件下での、結晶形態スクリーニングの結果の要約。１）４０～５℃のブレキサノロンスラリーの２日間の温度循環成熟（ＴＣ）（ｎ＝４８）；２）スラリーを４０℃に加熱し、続いて高温濾過し、次いでブレキサノロン溶液を４℃で最大２日間保存する（ＲＣ）（ｎ＝４８）；３）周囲条件で最大７日間のブレキサノロン溶液の蒸発（ＥＶ）（ｎ＝４８）。

【図5】入力したブレキサノロンからの形態Ａとスクリーニングからの代表的な形態Ａパターンとを重ね合わせたＰＸＲＤパターン。

【発明を実施するための形態】

【0014】

開示の組成物及び方法の特色及び利点は、以下の詳細な説明を閲読することから、当業者によってより容易に理解されるであろう。明確にするために、別個の実施形態の文脈において上記及び以下に記載の開示の組成物及び方法のある特定の特色はまた、単一の実施形態において組み合わせて提供され得ることが理解されるべきである。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈に記載の開示の組成物及び方法の様々な特色はまた、別々にまたは任意の小さい組み合わせで提供され得る。加えて、単数形での言及はまた、文脈において別途記載されない限り、複数形を含み得る（例えば、「ａ」及び「ａｎ」は、１つ、または１つ以上を指し得る）。

【0015】

本出願で指定された様々な範囲における数値の使用は、別途明示されない限り、記載の範囲内の最小値及び最大値の両方が、「約」という単語が先行するかのように、近似値として記載される。この様式では、記載の範囲の上下のわずかな変動を使用して、範囲内の値と実質的に同じ結果が達成され得る。また、これらの範囲の開示は、最小値と最大値との間のすべての値を含む連続的な範囲として意図される。

【0016】

本明細書で使用される参照数値及びその文法的等価物に関連する「約」という用語及びその文法的等価物は、その値からプラスまたはマイナス１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、または１％の範囲の値などのその値からプラスまたはマイナス１０％の範囲の値を含み得る。例えば、「約１０」という量は、９～１１の量を含む。

【0017】

本明細書で使用される場合、単数形または複数形のいずれかの、「γアミノ酪酸Ａ型受容体」、「ガンマアミノ酪酸Ａ型受容体」、「ガンマアミノ酪酸Ａ受容体」、「ＧＡＢＡ_Ａ受容体」、「ＧＡＢＡ_ＡＲｓ」、「ＧＡＢＡ_ＡＲ」という用語、またはその文法的変形は、神経伝達物質ガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）に応答する受容体のクラスである、ガンマアミノ酪酸Ａ型受容体（ＧＡＢＡ_ＡＲｓ）を指す。ＧＡＢＡは、神経的興奮を抑制する阻害状態を維持するために重要である、大脳皮質における主要な阻害性神経伝達物質である。ＧＡＢＡ_Ａ受容体における障害、またはＧＡＢＡの不均衡、及び神経興奮は、発作及び他の中枢神経系の機能不全をもたらし得る。いくつかの天然及び合成神経活性ステロイドは、ＧＡＢＡ_ＡＲｓに結合し、それらの活性を調節し得る。

【0018】

「神経活性ステロイド」、「複数の神経活性ステロイド」という用語、またはその文法的変形は、神経伝達、具体的には、ＧＡＢＡ_Ａ受容体に対して阻害作用を発揮する１つ以上の神経ステロイドを指す。神経ステロイドの例としては、限定されないが、テトラヒドロデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣ）、アンドロスタン、アンドロスタン３α－アンドロスタンジオール、コレスタンコレステロール、プレグナン、プレグナンプレグナノロン（エルタノロン）、アロプレグナノロン、ブレキサノロン、ガナキソロン、及びズラノロン（ＳＡＧＥ－２１７）を挙げることができる。

【0019】

「粒子」という用語またはその文法的変形は、本明細書に開示の粒子を指し得、実施例ではまた、０．１～２０時間、１～５０時間、２～７５時間、５～１００時間、１～５日、２～７日、３～１０日、４～２０日、またはそれ以上の範囲の期間などの長期間にわたって、その物理的または化学的形態を変化させることなく、生理的条件下で安定である安定化粒子を指し得る。

【0020】

Ｄ１０、Ｄ５０、及びＤ９０という用語は、一般的に、所与の試料の粒径の中間点及び範囲を表すために使用される。「Ｄ１０」という用語は、粒子のうちの１０％が定義された測定値、例えば粒子直径未満であり、粒子のうちの９０％がそれを超えることを指す。「Ｄ５０」という用語は、粒子のうちの５０％が定義された測定値、例えば粒子直径未満であり、粒子の５０％がそれを超える、質量中央径（ＭＭＤ）を指す。「Ｄ９０」という用語は、粒子のうちの９０％が定義された測定値、例えば粒子直径未満であり、粒子のうちの１０％がそれを超えることを指す。実施例では、Ｄ５０＝１．５μｍは、粒子のうちの５０％が１．５μｍ未満であり、粒子のうちの５０％が１．５μｍ超であることを意味する。さらなる実施例では、Ｄ９０＝４．０μｍは、粒子のうちの９０％が直径４．０μｍ未満であり、粒子のうちの１０％が直径４．０μｍ超であることを意味する。パーセンテージは、測定された粒子の総体積、粒子の総重量、粒子の総数、または粒子の総面積に基づき得る。実施例では、粒子の試料は、約１×１０^６個の粒子を測定する光散乱によって測定される。Ｄ５０＝０．９μｍの測定データは、測定される粒子の総数に基づくパーセンテージで、測定される粒子のうちの約５０％が０．９μｍ未満であり、５０％が０．９μｍ超であることを意味する。さらなる実施例では、粒径は、顕微鏡及び撮像技術または光学粒子測定技法を使用して測定され、ある特定の分野の粒子が測定される。これによるパーセンテージは、測定される粒子の総数または測定される所与の面積であり得る。

【0021】

「粒径」という用語は、最小粒径である一次粒径または結晶子粒径を指す。一次サイズの粒子が一緒に凝集すると、凝集体は、典型的には一次粒径の倍数である凝集体粒径を有し得る。本明細書で使用される粒径は、一次粒子の最大寸法、例えば、球状粒子の直径、竿形状もしくは棒形状粒子の最長長、または不規則な形状の粒子を横断して測定される最大サイズを指す。

【0022】

「平均粒径」という用語は、測定または選択された粒子の粒径の平均を指す。

【0023】

「Ｃ_ｍａｘ」、「Ｃｍａｘ」、または「最高血漿濃度」という用語は、薬物が投与された後かつ第２の用量の投与前に、薬物が指定された区画または体の一部において達する最高（またはピーク）血漿濃度を指す。

【0024】

薬学的組成物
開示の薬学的組成物は、薬学的有効量の神経活性ステロイドを含み得、神経活性ステロイドが、ガンマ－アミノ酪酸Ａ型（ＧＡＢＡ_Ａ）受容体の正の調節因子であり、筋肉内または皮下注射による薬学的組成物の単回用量の後、神経活性ステロイドが、約１０分～６時間で最高血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）に達し、Ｃ_ｍａｘの約５％超の血漿濃度を、少なくとも約１日間維持する。

【0025】

薬学的組成物は、薬学的有効量の神経活性ステロイドを含み得、担体材料と組み合わせて単回剤形を生成することができる神経活性ステロイドの量は、治療される対象及び特定の投与モードに応じて変動し得、一般に、療法的効果を生成する薬学的組成物の量であり得る。一般に、神経活性ステロイドの量は、組成物の約０．０１％～約９９％（ｗ／ｗ）の範囲であり得、例えば、薬学的組成物の約０．１％～１％、約０．１％～５％、約０．１～１０％、約０．１％～２０％、約０．５％～１％、約０．５％～５％、約０．５％～１０％、約０．５％～２０％、約１％～５％、約１％～１０％、約１％～２０％、約５％～１０％、約５％～２０％、約１０％～２０％、約１０％～３０％、約２０％～３０％、約２０％～４０％、約３０％～４０％、約３０％～５０％、約４０％～５０％、約４０％～６０％、約５０％～６０％、約５０％～７０％、約６０％～７０％、約６０％～８０％、約７０％～８０％、約７０％～９０％、約８０％～９０％、約８０％～９５％、または９５％～９９％であり得る。好ましくは、神経活性ステロイドの量は、薬学的組成物の約０．１％～約７０％、最も好ましくは約１％～約３０％であり得る。

【0026】

薬学的組成物は、薬学的有効量の神経活性ステロイドを含み得、神経活性ステロイドが、ガンマ－アミノ酪酸Ａ型（ＧＡＢＡ_Ａ）受容体の正の調節因子であり、単回用量の薬学的組成物が、静脈内（ＩＶ）注射、筋肉内（ＩＭ）注射、皮下（ＳＣ）注射、またはそれらの組み合わせによって対象に投与された後、神経活性ステロイドが、約１０分～６時間で対象において最高血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）に達し、Ｃ_ｍａｘの約５％超の神経活性ステロイドの血漿濃度を対象において少なくとも約１日間維持し、最高血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）が、対象からの１つ以上の検体から測定される。

【0027】

場合によっては、約１０分～約３６０分でＣｍａｘに達し得る。場合によっては、約１０分～約２０分、約１０分～約３０分、約１０分～約４０分、約１０分～約５０分、約１０分～約６０分、約１０分～約１２０分、約１０分～約１８０分、約１０分～約２４０分、約１０分～約３００分、約１０分～約３６０分、約２０分～約３０分、約２０分～約４０分、約２０分～約５０分、約２０分～約６０分、約２０分～約１２０分、約２０分～約１８０分、約２０分～約２４０分、約２０分～約３００分、約２０分～約３６０分、約３０分～約４０分、約３０分～約５０分、約３０分～約６０分、約３０分～約１２０分、約３０分～約１８０分、約３０分～約２４０分、約３０分～約３００分、約３０分～約３６０分、約４０分～約５０分、約４０分～約６０分、約４０分～約１２０分、約４０分～約１８０分、約４０分～約２４０分、約４０分～約３００分、約４０分～約３６０分、約５０分～約６０分、約５０分～約１２０分、約５０分～約１８０分、約５０分～約２４０分、約５０分～約３００分、約５０分～約３６０分、約６０分～約１２０分、約６０分～約１８０分、約６０分～約２４０分、約６０分～約３００分、約６０分～約３６０分、約１２０分～約１８０分、約１２０分～約２４０分、約１２０分～約３００分、約１２０分～約３６０分、約１８０分～約２４０分、約１８０分～約３００分、約１８０分～約３６０分、約２４０分～約３００分、約２４０分～約３６０分、または約３００分～約３６０分でＣｍａｘに達し得る。場合によっては、約１０分、約２０分、約３０分、約４０分、約５０分、約６０分、約１２０分、約１８０分、約２４０分、約３００分、または約３６０分でＣｍａｘに達し得る。

【0028】

場合によっては、神経活性ステロイドは、対象における血漿濃度をＣｍａｘの約５％超のレベルで約１日間～約１００日間維持し得る。場合によっては、神経活性ステロイドは、対象における血漿濃度をＣｍａｘの約５％超のレベルで少なくとも約１日間維持し得る。場合によっては、神経活性ステロイドは、対象における血漿濃度をＣｍａｘの約５％超のレベルで最大約１００日間維持し得る。場合によっては、神経活性ステロイドは、対象における血漿濃度をＣｍａｘの約５％超のレベルで、約１日間～約５日間、約１日間～約１０日間、約１日間～約２０日間、約１日間～約３０日間、約１日間～約５０日間、約１日間～約１００日間、約５日間～約１０日間、約５日間～約２０日間、約５日間～約３０日間、約５日間～約５０日間、約５日間～約１００日間、約１０日間～約２０日間、約１０日間～約３０日間、約１０日間～約５０日間、約１０日間～約１００日間、約２０日間～約３０日間、約２０日間～約５０日間、約２０日間～約１００日間、約３０日間～約５０日間、約３０日間～約１００日、または約５０日間～約１００日間維持し得る。場合によっては、神経活性ステロイドは、対象における血漿濃度をＣｍａｘの約５％超のレベルで、約１日間、約５日間、約１０日間、約２０日間、約３０日間、約５０日間、または約１００日間維持し得る。

【0029】

場合によっては、開示の単回用量の薬学的組成物は、体重１キログラム（ｋｇ）当たり約０．５ｍｇ～約５０ｍｇであり得る。場合によっては、単回用量は、体重１ｋｇ当たり少なくとも約０．５ｍｇであり得る。場合によっては、単回用量は、体重１ｋｇ当たり最大約５０ｍｇであり得る。場合によっては、単回用量は、体重１ｋｇ当たり約０．５ｍｇ～約２ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約０．５ｍｇ～約４ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約０．５ｍｇ～約６ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約０．５ｍｇ～約８ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約０．５ｍｇ～約１０ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約０．５ｍｇ～約２０ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約０．５ｍｇ～約５０ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約２ｍｇ～約４ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約２ｍｇ～約６ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約２ｍｇ～約８ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約２ｍｇ～約１０ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約２ｍｇ～約２０ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約２ｍｇ～約５０ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約４ｍｇ～約６ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約４ｍｇ～約８ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約４ｍｇ～約１０ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約４ｍｇ～約２０ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約４ｍｇ～約５０ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約６ｍｇ～約８ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約６ｍｇ～約１０ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約６ｍｇ～約２０ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約６ｍｇ～約５０ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約８ｍｇ～約１０ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約８ｍｇ～約２０ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約８ｍｇ～約５０ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約１０ｍｇ～約２０ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約１０ｍｇ～約５０ｍｇ、または体重１ｋｇ当たり約２０ｍｇ～約５０ｍｇであり得る。場合によっては、単回用量は、体重１ｋｇ当たり約０．５ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約２ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約４ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約６ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約８ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約１０ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約２０ｍｇ、または体重１ｋｇ当たり約５０ｍｇであり得る。特定の実施例では、単回用量は、体重１ｋｇ当たり約３．５ｍｇ～５ｍｇであり得る。体重は、ヒト患者または動物対象などの対象の体重を指す。

【0030】

場合によっては、開示の薬学的組成物の単位用量は、約５０ｍｇ～約８００ｍｇであり得る。場合によっては、単回単位用量は、少なくとも約５０ｍｇであり得る。場合によっては、単回単位用量は、最大約８００ｍｇであり得る。場合によっては、単回単位用量は、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１００ｍｇ～約６００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約２００ｍｇ～約３００ｍｇ、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、約３００ｍｇ～約６００ｍｇ、約３００ｍｇ～約８００ｍｇ、約４００ｍｇ～約６００ｍｇ、約４００ｍｇ～約８００ｍｇ、または約６００ｍｇ～約８００ｍｇであり得る。場合によっては、単回単位用量は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇ、または約８００ｍｇであり得る。単位用量は、単回用量で対象に投与され得る薬学的組成物のパッケージの形態である。例えば、３００ｍｇの単位用量の薬学的組成物は、単回注射で対象に注射され得る注射可能な形態で、１ミリリットルの体積などのある特定の体積で包装され得る。他の実施例では、３００ｍｇの薬学的組成物は、１つの経口用量で対象に投与され得る、１つの錠剤などのある特定の数の錠剤に包装され得る。なお他の実施例では、３００ｍｇの単位用量の薬学的組成物は、単回皮下注射で対象に注射され得る注射可能な形態で、０．５ミリリットルの体積などの特定の体積で包装され得る。

【0031】

場合によっては、開示の薬学的組成物の単回用量は、約５０ｍｇ～約８００ｍｇであり得る。場合によっては、単回用量は、少なくとも約５０ｍｇであり得る。場合によっては、単回用量は、最大約８００ｍｇであり得る。場合によっては、単回用量は、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１００ｍｇ～約６００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約２００ｍｇ～約３００ｍｇ、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、約３００ｍｇ～約６００ｍｇ、約３００ｍｇ～約８００ｍｇ、約４００ｍｇ～約６００ｍｇ、約４００ｍｇ～約８００ｍｇ、または約６００ｍｇ～約８００ｍｇであり得る。場合によっては、単回用量は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇ、または約８００ｍｇであり得る。

【0032】

単回用量は、対象の体重に基づいて、薬学的組成物を対象に投与するために単位用量を使用するときに調整され得る。一実施例では、１ｍＬの注射可能な溶液中３００ｍｇの単位用量は、６０ｋｇ～７０ｋｇの範囲の体重の対象への単回用量注射のために設計されている。６０ｋｇ未満の体重を有する対象では、０．５ｍＬの３００ｍｇの単位用量などの調整された用量が、１回の注射で対象に注射され得る。７０ｋｇ超の体重を有する対象では、１．５ｍＬの３００ｍｇの単位用量などの調整された用量が、１回の注射で対象に注射され得る。単回用量は、本明細書に開示の体重１キログラム（ｋｇ）当たりに必要な薬学的組成物のｍｇを有するように調整され得る。

【0033】

開示の薬学的組成物の単回用量は、体重１キログラム（ｋｇ）当たり約０．５～５０ｍｇの範囲であり得、及び／または１つ以上の単位用量、またはその一部を組み合わせることによって生成され得、単位用量の各々が、単位用量当たり５０ｍｇ～８００ｍｇの範囲であり得る。上記及び以下に開示の単回用量、単位用量、またはそれらの組み合わせの範囲は、好適であり、実施例として組み込まれている。

【0034】

場合によっては、開示の薬学的組成物は、約５ｍｇ／ｍＬ～約８００ｍｇ／ｍＬの神経活性ステロイド濃度を有し得る。場合によっては、神経活性ステロイド濃度は、少なくとも約５ｍｇ／ｍＬであり得る。場合によっては、神経活性ステロイド濃度は、最大約８００ｍｇ／ｍＬであり得る。場合によっては、神経活性ステロイド濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約８００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約８００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約８００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約８００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ～約８００ｍｇ／ｍＬ、または約４００ｍｇ／ｍＬ～約８００ｍｇ／ｍＬであり得る。場合によっては、神経活性ステロイド濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ、または約８００ｍｇ／ｍＬであり得る。

【0035】

場合によっては、神経活性ステロイドは、Ｃ_ｍａｘの約１０％、１５％、２０％、２５％、または３０％超の血漿濃度を、少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、または６０日間維持し得る。神経活性ステロイドは、一実施例ではＣ_ｍａｘの約１０％超を少なくとも約１０日間、別の実施例ではＣ_ｍａｘの１５％を少なくとも約１０日間、なお別の実施例ではＣ_ｍａｘの２０％を少なくとも約１０日間、なお別の実施例ではＣ_ｍａｘの２５％を少なくとも約１０日間、なお別の実施例ではＣ_ｍａｘの３５％を少なくとも約１０日間、別の実施例では少なくとも約２０日間Ｃ_ｍａｘの１０％を、別の実施例ではＣ_ｍａｘの１５％を少なくとも約２０日間、なお別の実施例ではＣ_ｍａｘの２５％を少なくとも約２０日間、なお別の実施例ではＣ_ｍａｘの３５％を少なくとも約２０日間、別の実施例ではＣ_ｍａｘの１０％を少なくとも約３０日間、別の実施例ではＣ_ｍａｘの１５％を少なくとも約３０日間、なお別の実施例ではＣ_ｍａｘの２５％を少なくとも約３０日間、なお別の実施例ではＣ_ｍａｘの３５％を少なくとも約３０日間、別の実施例ではＣ_ｍａｘの１０％を少なくとも約４０日間、別の実施例ではＣ_ｍａｘの１５％を少なくとも約４０日間、なお別の実施例ではＣ_ｍａｘの２５％を少なくとも約４０日間、なお別の実施例ではＣ_ｍａｘの３５％を少なくとも約４０日間、別の実施例ではＣ_ｍａｘの１０％を少なくとも約５０日間、別の実施例ではＣ_ｍａｘの１５％を少なくとも約５０日間、なお別の実施例ではＣ_ｍａｘの２５％を少なくとも約５０日間、なお別の実施例ではＣ_ｍａｘの３５％を少なくとも約５０日間、別の実施例ではＣ_ｍａｘの１０％を少なくとも約６０日間、別の実施例ではＣ_ｍａｘの１５％を少なくとも約６０日間、なお別の実施例ではＣ_ｍａｘの２５％を少なくとも約６０日間、なお別の実施例ではＣ_ｍａｘの３５％を少なくとも約６０日間、別の実施例ではＣ_ｍａｘの１０％を少なくとも約６０日間以上、別の実施例ではＣ_ｍａｘの１５％を少なくとも約６０日間以上、なお別の実施例ではＣ_ｍａｘの２５％を少なくとも約６０日間以上、またはなお別の実施例ではＣ_ｍａｘの３５％の血漿濃度を、少なくとも約６０日間以上維持し得る。１つの特定の実施例では、神経活性ステロイドは、Ｃ_ｍａｘの約１５％超の血漿濃度を、少なくとも約３０日間維持し得る。

【0036】

場合によっては、Ｃ_ｍａｘは、約１ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬであり得る。場合によっては、Ｃ_ｍａｘは、少なくとも約１ｎｇ／ｍＬであり得る。場合によっては、Ｃ_ｍａｘは、最大約１００ｎｇ／ｍＬであり得る。場合によっては、Ｃ_ｍａｘは、約１ｎｇ／ｍＬ～約１０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ～約２０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ～約４０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ～約８０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ～約２０ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ～約４０ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ～約８０ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ～約４０ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ～約８０ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ～約８０ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ～約８０ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ、または約８０ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬであり得る。場合によっては、Ｃ_ｍａｘは、約１ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ、または約１００ｎｇ／ｍＬであり得る。特定の実施例では、Ｃ_ｍａｘは、２０～９０ｎｇ／ｍＬの範囲である。

【0037】

場合によっては、単回用量は、体重１キログラム当たり３～約５ｍｇの範囲であり得、及び／または神経活性ステロイドは、約１０ｎｇ／ｍＬ超の血漿濃度を少なくとも約５日間維持し得る。特定の実施例では、神経活性ステロイドは、１０、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００ｎｇ／ｍＬ超の血漿濃度を、少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、または６０日間維持し得る。場合によっては、神経活性ステロイドは、一実施例では１０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約１０日間、別の実施例では２０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約１０日間、なお別の実施例では３０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約１０日間、なお別の実施例では４０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約１０日間、なお別の実施例では５０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約１０日間、なお別の実施例では６０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約１０日間、なお別の実施例では７０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約１０日間、なお別の実施例では８０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約１０日間、なお別の実施例では９０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約１０日間、なお別の実施例では１００ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約１０日間、一実施例では１０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約２０日間、別の実施例では２０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約２０日間、なお別の実施例では３０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約２０日間、なお別の実施例では４０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約２０日間、なお別の実施例では５０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約２０日間、なお別の実施例では６０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約２０日間、なお別の実施例では７０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約２０日間、なお別の実施例では８０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約２０日間、なお別の実施例では９０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約２０日間、なお別の実施例では１００ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約２０日間、一実施例では少なくとも１０ｎｇ／ｍＬ超を約３０日間、別の実施例では２０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約３０日間、なお別の実施例では３０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約３０日間、なお別の実施例では４０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約３０日間、なお別の実施例では５０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約３０日間、なお別の実施例では６０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約３０日間、なお別の実施例では７０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約３０日間、なお別の実施例では８０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約３０日間、なお別の実施例では９０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約３０日間、なお別の実施例では１００ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約３０日間、一実施例では１０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約４０日間、別の実施例では２０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約４０日間、なお別の実施例では３０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約４０日間、なお別の実施例では４０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約４０日間、なお別の実施例では５０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約４０日間、なお別の実施例では６０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約４０日間、なお別の実施例では７０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約４０日間、なお別の実施例では８０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約４０日間、なお別の実施例では９０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約４０日間、なお別の実施例では１００ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約４０日間、一実施例では１０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約５０日間、別の実施例では２０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約５０日間、なお別の実施例では３０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約５０日間、なお別の実施例では４０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約５０日間、なお別の実施例では５０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約５０日間、なお別の実施例では６０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約５０日間、なお別の実施例では７０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約５０日間、なお別の実施例では８０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約５０日間、なお別の実施例では９０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約５０日間、なお別の実施例では１００ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約５０日間、一実施例では１０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約６０日間、別の実施例では２０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約６０日間、なお別の実施例では３０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約６０日間、なお別の実施例では４０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約６０日間、なお別の実施例では５０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約６０日間、なお別の実施例では６０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約６０日間、なお別の実施例では７０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約６０日間、なお別の実施例では８０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約６０日間、なお別の実施例では９０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約６０日間、なお別の実施例では１００ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約６０日間、一実施例では１０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約６０日間以上、別の実施例では２０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約６０日間以上、なお別の実施例では３０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約６０日間以上、なお別の実施例では４０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約６０日間以上、なお別の実施例では５０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約６０日間以上、なお別の実施例では６０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約６０日間以上、なお別の実施例では７０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約６０日間以上、なお別の実施例では８０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約６０日間以上、なお別の実施例では９０ｎｇ／ｍＬ超を少なくとも約６０日間以上、及びなお別の実施例では１００ｎｇ／ｍＬ超の血漿濃度を、少なくとも約６０日間以上維持し得る。１つのさらなる実施例では、神経活性ステロイドは、２０ｎｇ／ｍＬ超の血漿濃度を、少なくとも約３０日間維持し得る。

【0038】

場合によっては、薬学的組成物は、筋肉内または皮下注射による薬学的組成物の単回用量の約１時間以内に、神経活性ステロイドのうちの約５％～５０％未満を放出する。特に、薬学的組成物は、筋肉内または皮下注射によって対象に投与される薬学的組成物の単回用量の約１時間以内に、神経活性ステロイドのうちの、一実施例では約５％～５０％未満、別の実施例では１０％～５０％、なお別の実施例では１５％～５０％、なお別の実施例では２０％～５０％、なお別の実施例では２５％～５０％、なお別の実施例では３０％～５０％、なお別の実施例では４０％～５０％、及びなお別の実施例では４５％～５０％を対象の血漿中に放出し得る。放出のパーセンテージは、神経活性ステロイドの測定された血漿濃度及び対象に投与される単回用量の薬学的組成物中の神経活性ステロイドの総量に基づく。

【0039】

場合によっては、薬学的組成物は、静脈内投与による同じ用量と比較して、筋肉内または皮下注射による単回用量の２４時間後に、約２％～５０％の相対的バイオアベイラビリティ（バイオアベイラビリティ_{ＩＭ／ＳＣ}／バイオアベイラビリティ_ＩＶ）を有し得る。場合によっては、相対的バイオアベイラビリティは、約２％～約５０％であり得る。場合によっては、相対的バイオアベイラビリティは、少なくとも約２％であり得る。場合によっては、相対的バイオアベイラビリティは、最大約５０％であり得る。場合によっては、相対的バイオアベイラビリティは、約２％～約５％、約２％～約１０％、約２％～約２０％、約２％～約３０％、約２％～約４０％、約２％～約５０％、約５％～約１０％、約５％～約２０％、約５％～約３０％、約５％～約４０％、約５％～約５０％、約１０％～約２０％、約１０％～約３０％、約１０％～約４０％、約１０％～約５０％、約２０％～約３０％、約２０％～約４０％、約２０％～約５０％、約３０％～約４０％、約３０％～約５０％、または約４０％～約５０％であり得る。場合によっては、相対的バイオアベイラビリティは、約２％、約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、または約５０％であり得る。

【0040】

場合によっては、開示の薬学的組成物は、少なくとも１つの神経活性ステロイドを含む粒子と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含み得、神経活性ステロイドが、γアミノ酪酸Ａ型（ＧＡＢＡ_Ａ）受容体の正の調節因子であり、粒子が、約１．５μｍ～約１５μｍの範囲の粒径を有する大粒子、及び約０．２μｍ～約１．５μｍの範囲の粒径を有する小粒子を含み、粒子の総重量に基づくパーセンテージで、粒子のうちの約０．０１％～約５０％が小粒子であり、粒子のうちの約５０％～９９．９９％が大粒子である。薬学的組成物の実施形態または実施例のうちのいずれかでは、粒子は、本明細書に開示の安定化粒子であり得る。

【0041】

場合によっては、開示の薬学的組成物は、薬学的有効量の神経活性ステロイドを含み得、神経活性ステロイドが、ガンマ－アミノ酪酸Ａ型（ＧＡＢＡ_Ａ）受容体の正の調節因子であり、単回用量の薬学的組成物が静脈内（ＩＶ）注射、筋肉内（ＩＭ）注射、皮下（ＳＣ）注射、またはそれらの組み合わせによって対象に投与された後、神経活性ステロイドが、約３０分～６時間で対象において最高血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）に達し、Ｃ_ｍａｘの約５％超の神経活性ステロイドの血漿濃度を、少なくとも約５日間維持し、薬学的組成物が、神経活性ステロイドの粒子を含み、粒子が、約１．５μｍ～約１５μｍの範囲の粒径を有する大粒子、及び約０．２μｍ～約１．５μｍの範囲の粒径を有する小粒子を含み、粒子の総重量に基づくパーセンテージで、粒子のうちの約０．０１～約５０％が小粒子であり、粒子のうちの約５０％～約９９．９９％が大粒子である。

【0042】

場合によっては、最高血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）は、対象からの検体から測定される。

【0043】

場合によっては、粒子は、１．２μｍ～約６．０μｍの範囲のＤ５０を有し得る。Ｄ５０は、一実施例では１．２μｍ、別の実施例では１．３μｍ、なお別の実施例では１．４μｍ、なお別の実施例では１．５μｍ、なお別の実施例では１．６μｍ、なお別の実施例では１．７μｍ、なお別の実施例では１．８μｍ、なお別の実施例では１．９μｍ、なお別の実施例では２．０μｍ、なお別の実施例では２．２μｍ、なお別の実施例では２．４μｍ、なお別の実施例では２．６μｍ、なお別の実施例では２．８μｍ、なお別の実施例では３．０μｍ、なお別の実施例では３．５μｍ、なお別の実施例では４．０μｍ、なお別の実施例では４．５μｍ、なお別の実施例では５．０μｍ、なお別の実施例では５．５μｍ、なお別の実施例では６．０μｍ、またはさらなる実施例では１．２μｍ～６．０μｍの範囲の任意の１つの値であり得る。

【0044】

開示の薬学的組成物の神経活性ステロイドは、テトラヒドロデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣ）、アンドロスタン、アンドロスタン３α－アンドロスタンジオール、コレスタンコレステロール、プレグナン、プレグナンプレグナノロン（エルタノロン）、アロプレグナノロン、ブレキサノロン、ガナキソロン、ズラノロン（ＳＡＧＥ－２１７）、またはそれらの組み合わせを含み得る。例えば、神経活性ステロイドは、ブレキサノロンであり得る。

【0045】

場合によっては、大粒子は、一実施例では２．０～６．０μｍの範囲の平均粒径、別の実施例では３．０～５．０μｍの範囲の平均粒径、なお別の実施例では０．４～１．３μｍの範囲の平均粒径、及びさらなる実施例では０．５～０．９μｍの範囲の平均粒径を有し得る。

【0046】

薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤をさらに含み得る。薬学的に許容される賦形剤は、界面活性剤、乳化剤、充填剤、担体、等張化剤、分散剤、粘度調節剤、再懸濁化剤、緩衝液、またはそれらの組み合わせを含み得る。薬学的賦形剤は、典型的には、原薬（ＡＰＩ）としても知られる医薬的または薬物活性成分の特性を有さず、活性成分の製造プロセスもしくは包装を合理化するために、またはＡＰＩを患者もしくは他の対象に送達するために典型的に使用される。米国ＦＤＡ（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓ／ｄｒｕｇ－ａｐｐｒｏｖａｌｓ－ａｎｄ－ｄａｔａｂａｓｅ／ｉｎａｃｔｉｖｅ－ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ－ｄａｔａｂａｓｅ－ｄｏｗｎｌｏａｄ）から入手可能な不活性成分データベースからの薬学的に許容される賦形剤または不活性成分が好適であり得る。米国ＦＤＡのＧＲＡＳ物質（ＳＣＯＧＳ）データベース（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｆｏｏｄ／ｇｅｎｅｒａｌｌｙ－ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ－ｓａｆｅ－ｇｒａｓ／ｇｒａｓ－ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ－ｓｃｏｇｓ－ｄａｔａｂａｓｅ）から入手可能な一般に安全と認識されている（ＧＲＡＳ）食品物質のうちのいくつかもまた、好適であり得る。

【0047】

場合によっては、薬学的に許容される賦形剤は、アカシア、動物油、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、ステアリン酸カルシウム、カルボマー、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、コレステロール、シクロデキストリン、デキストロース、ジエタノールアミン、乳化ワックス、パルミトステアリン酸エチレングリコール、グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸グリセロール、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、含水、ヒスチジン、塩酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））、ラノリン、ラノリンアルコール、レシチン、中鎖トリグリセリド、金属石鹸、メチルセルロース、鉱物油、リン酸二水素ナトリウム、モノエタノールアミン、オレイン酸、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００）、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマー（ポロキサマー）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリソルベート、ポリオキシエチレン（２０）モノラウリン酸ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ２０）、ポリオキシエチレン（２０）モノオレイン酸ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０）、ポビドン、アルギン酸プロピレングリコール、生理食塩水、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物、水酸化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、第２リン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｉｂａｓｉｃ）、ソルビタンエステル、ステアリン酸、ステアリルアルコール、ヒマワリ油、トラガカント、トリエタノールアミン、植物油、水、キサンタンガム、またはそれらの組み合わせを含み得る。

【0048】

場合によっては、薬学的に許容される賦形剤は、デキストロース、グリセリン、ヒスチジン、塩酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））、ポリオキシエチレン（２０）モノラウリン酸ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ２０）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００）、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８８、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ４０７）、ポリオキシエチレン（２０）モノオレイン酸ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０）、生理食塩水、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物、ラウリル硫酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、第２リン酸ナトリウム、またはそれらの組み合わせを含み得る。

【0049】

薬学的組成物は、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、脊椎、または皮内投与（例えば、注射または注入による）に好適であり得る。投与経路に応じて、活性成分は、活性成分を不活性化し得る酸の作用及び他の天然条件から保護するための材料でコーティングされ得る。本明細書で使用される場合、「非経口投与」という語句は、通常、注射による経腸及び局所投与以外の投与モードを意味し、限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、鞘内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外、及び胸骨内注射及び注入が挙げられる。あるいは、薬学的組成物は、例えば、鼻腔内、経口、膣内、直腸、舌下、または局所などの局所、表皮、または粘膜投与経路などの非非経口経路を介して投与され得る。薬学的組成物は、滅菌水溶液または分散液の形態であり得る。薬学的組成物はまた、高い薬物濃度に好適なマイクロエマルション、リポソーム、または他の秩序構造で配合され得る。

【0050】

薬学的組成物は、神経活性ステロイドを含む粒子の集団を含み得、粒子が、約０．１～５０μｍの平均粒径を有する。場合によっては、粒子は、約０．１μｍ～約５０μｍの平均粒径を有し得る。場合によっては、粒子は、少なくとも約０．１μｍの平均粒径を有し得る。場合によっては、粒子は、最大約５０μｍの平均粒径を有し得る。場合によっては、粒子は、約０．１μｍ～約０．２μｍ、約０．１μｍ～約０．５μｍ、約０．１μｍ～約１μｍ、約０．１μｍ～約２μｍ、約０．１μｍ～約５μｍ、約０．１μｍ～約１０μｍ、約０．１μｍ～約２０μｍ、約０．１μｍ～約３０μｍ、約０．１μｍ～約４０μｍ、約０．１μｍ～約５０μｍ、約０．２μｍ～約０．５μｍ、約０．２μｍ～約１μｍ、約０．２μｍ～約２μｍ、約０．２μｍ～約５μｍ、約０．２μｍ～約１０μｍ、約０．２μｍ～約２０μｍ、約０．２μｍ～約３０μｍ、約０．２μｍ～約４０μｍ、約０．２μｍ～約５０μｍ、約０．５μｍ～約１μｍ、約０．５μｍ～約２μｍ、約０．５μｍ～約５μｍ、約０．５μｍ～約１０μｍ、約０．５μｍ～約２０μｍ、約０．５μｍ～約３０μｍ、約０．５μｍ～約４０μｍ、約０．５μｍ～約５０μｍ、約１μｍ～約２μｍ、約１μｍ～約５μｍ、約１μｍ～約１０μｍ、約１μｍ～約２０μｍ、約１μｍ～約３０μｍ、約１μｍ～約４０μｍ、約１μｍ～約５０μｍ、約２μｍ～約５μｍ、約２μｍ～約１０μｍ、約２μｍ～約２０μｍ、約２μｍ～約３０μｍ、約２μｍ～約４０μｍ、約２μｍ～約５０μｍ、約５μｍ～約１０μｍ、約５μｍ～約２０μｍ、約５μｍ～約３０μｍ、約５μｍ～約４０μｍ、約５μｍ～約５０μｍ、約１０μｍ～約２０μｍ、約１０μｍ～約３０μｍ、約１０μｍ～約４０μｍ、約１０μｍ～約５０μｍ、約２０μｍ～約３０μｍ、約２０μｍ～約４０μｍ、約２０μｍ～約５０μｍ、約３０μｍ～約４０μｍ、約３０μｍ～約５０μｍ、または約４０μｍ～約５０μｍの平均粒径を有し得る。場合によっては、粒子は、約０．１μｍ、約０．２μｍ、約０．５μｍ、約１μｍ、約２μｍ、約５μｍ、約１０μｍ、約２０μｍ、約３０μｍ、約４０μｍ、または約５０μｍの平均粒径を有し得る。粒子は、一実施例では約１．５～１５μｍ、別の実施例では約３～５μｍ、なお別の実施例では約０．２～１．５μｍ、なお別の実施例では約０．５～０．９μｍの平均粒径を有し得る。

【0051】

薬学的組成物は、約０．２～１５μｍの粒径を有する粒子を少なくとも５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、または９０重量％含み得る。薬学的組成物は、約０．０１重量％～５０重量％の１．５～１５μｍの平均粒径を有する粒子、及び約５０重量％～９９．９９重量％の約０．２～１．５μｍの平均粒径を有する粒子を含み得る。

【0052】

薬学的組成物の神経活性ステロイドは、ブレキサノロン、ガナキソロン、ズラノロン（ＳＡＧＥ－２１７）、またはそれらの組み合わせを含み得る。

【0053】

場合によっては、神経活性ステロイドは、ブレキサノロンを含み得る。薬学的組成物は、５ｍｇ／ｍＬ～８００ｍｇ／ｍＬの範囲のブレキサノロン、または任意の特定の範囲の上記もしくは以下に開示の神経活性ステロイドを含み得る。薬学的組成物は、ブレキサノロンを含む非経口注射懸濁液であり得る。場合によっては、薬学的組成物は、約１．５μｍ～約１５μｍの範囲の粒径を有する大粒子、及び約０．２μｍ～約１．５μｍの範囲の粒径を有する小粒子を有し得る。ブレキサノロンを含む薬学的組成物は、粒子の総重量に基づくパーセンテージで、約０．０１％～約５０％の小粒子、及び約５０％～約９９．９９％の大粒子を有する粒子を含み得る。ブレキサノロンを含むそのような薬学的組成物は、一実施例では０．０１％～５０％、別の実施例では１０％～５０％、なお別の実施例では１５％～５０％、なお別の実施例では２０％～５０％、なお別の実施例では２５％～５０％、なお別の実施例では３０％～５０％、なお別の実施例では４０％～５０％、及びなお別の実施例では４５％～５０％の範囲の小粒子、ならびに一実施例では５０％～９０％、別の実施例では５５％～９０％、なお別の実施例では６０％～９０％、なお別の実施例では６５％～９０％、なお別の実施例では７０％～９０％、なお別の実施例では７５％～９０％、なお別の実施例では８０％～９０％、なお別の実施例では８５％～９０％の範囲の大粒子を含み得る。特定の実施例では、薬学的組成物は、粒子の総重量に基づくパーセンテージで、約１０％～約５０％の小粒子、及び約５０％～約９０％の大粒子を含み得る。さらにさらなる実施例では、薬学的組成物は、粒子の総重量に基づくパーセンテージで、約０．１％～約１％の小粒子、及び約９０％～約９９．９％の大粒子を含み得る。

【0054】

神経活性ステロイドは、ガナキソロンを含み得、薬学的組成物は、１００ｍｇ／ｍＬ～８００ｍｇ／ｍＬの範囲のガナキソロン、または任意の特定の範囲の本明細書に開示の神経活性ステロイドを含む。薬学的組成物は、ガナキソロンを含む非経口注射懸濁液であり得る。ガナキソロンを含む薬学的組成物は、粒子の総重量に基づくパーセンテージで、約０．０１％～約５０％の小粒子、及び約５０％～約９９．９９％の大粒子を含み得る。ガナキソロンを含むそのような薬学的組成物は、一実施例では０．０１％～５０％、別の実施例では０．１％～５０％、なお別の実施例では１．０％～５０％、なお別の実施例では２．０％～５０％、なお別の実施例では４．０％～５０％、なお別の実施例では６．０％～５０％、なお別の実施例では８．０％～５０％、一実施例では１０％～５０％、別の実施例では１５％～５０％、なお別の実施例では２０％～５０％、なお別の実施例では２５％～５０％、なお別の実施例では３０％～５０％、なお別の実施例では４０％～５０％、及びなお別の実施例では４５％～５０％の範囲の小粒子、ならびに一実施例では５０％～９９．９９％、別の実施例では５５％～９９．９９％、なお別の実施例では６０％～９９．９９％、なお別の実施例では６５％～９９．９９％、なお別の実施例では７０％～９９．９９％、なお別の実施例では７５％～９９．９９％、なお別の実施例では８０％～９９．９９％、なお別の実施例では８５％～９９．９９％の範囲の大粒子の粒子を含み得る。特定の実施例では、薬学的組成物は、粒子の総重量に基づくパーセンテージで、約０．０１％～約１０％の小粒子、及び約９０％～約９９．９９％の大粒子を含み得る。

【0055】

粒径分布の概略図を図１Ａ～図１Ｄに示す。一実施例では、薬学的組成物は、０．０１％～１％の範囲などの最小量の小粒子、及び主に大粒子を含み得る（図１Ａ）。この実施例では、Ｄ５０は、大粒子の平均粒径に非常に近いものであり得る。別の実施例では、薬学的組成物は、１％～５％の配置などのいくらかの量の小粒子、及び９５％～９９％の大粒子を含み得る（図１Ｂ）。なお別の実施例では、薬学的組成物は、５％～１０％などの増加させた量の小粒子、及び９０％～９５％の大粒子を含む（図１Ｃ）。なお別の実施例では、薬学的組成物は、１０％～４０％などの同等量の小粒子、及び６０％～９０％の大粒子を含む（図１Ｄ）。

【0056】

薬学的組成物は、シクロデキストリンを実質的に含まなくてもよい。実施例では、薬学的組成物は、実質的にシクロデキストリンを含まず、これは、薬学的組成物が、薬学的組成物の総重量に基づくすべてのパーセンテージで、０～０．１％、０～０．０１％、０～０．００１％、０～０．０００１％以下のシクロデキストリンを含むことを意味する。

【0057】

薬学的組成物は、スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンを実質的に含まなくてもよい。実施例では、薬学的組成物は、スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンを実質的に含まず、これは、薬学的組成物が、薬学的組成物の総重量に基づくすべてのパーセンテージで、０～０．１％、０～０．０１％、０～０．００１％、０～０．０００１％以下のスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンを含むことを意味する。

【0058】

さらなる実施例では、薬学的組成物は、筋肉内（ＩＭ）または皮下（ＳＣ）注射用の液体懸濁液であり得る。

【0059】

また開示されるのは、本明細書に開示の薬学的組成物を生成するためのプロセスである。場合によっては、プロセスは、ａ）神経活性ステロイド及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を混合することと、ｂ）組成物を粉砕して、粒子の集団を生成して、薬学的組成物を生成することと、を含み得る。場合によっては、プロセスは、ａ）神経活性ステロイドを含む組成物を粉砕して、粒子の集団を生成することと、ｂ）組成物を１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と混合して、薬学的組成物を生成することと、を含み得る。場合によっては、プロセスは、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン、２－プロパノール：水（９：１）、メタノール（ＭｅＯＨ）、２－プロパノール（ＩＰＡ）、メチルｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、イソプロピルエーテル（ＩＰＥ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、及び水からなる群から選択される１つ以上の溶媒から、ブレキサノロン多形形態Ａを結晶化することを含む。場合によっては、１つ以上の溶媒は、アセトニトリルを含まない。場合によっては、プロセスは、ａ）ブレキサノロン多形形態Ａを、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と混合して組成物を形成することと、ｂ）当該組成物を粉砕して、当該薬学的組成物の粒子の集団を生成することと、をさらに含む。場合によっては、プロセスは、ａ）ブレキサノロン多形形態Ａを含む組成物を粉砕して、粒子の集団を生成することと、ｂ）当該組成物を１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と混合して、当該薬学的組成物を生成することと、をさらに含む。場合によっては、薬学的組成物は、筋肉内または皮下注射用の液体懸濁液である。

【0060】

場合によっては、本明細書に開示されるのは、粒子を含む薬学的組成物を生成するための方法であって、少なくとも１つの神経活性ステロイド、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む粒子混合物を生成することと、粒子混合物の第１の部分を粉砕して、大粒子混合物を生成することであって、大粒子混合物のうちの少なくとも５０％が、粒子混合物の総重量に基づくパーセンテージで、約１．５μｍ～約１５μｍの範囲の粒径を有する大粒子である、大粒子混合物を生成することと、粒子の総重量に基づくパーセンテージで、約５０％～９９．９９％の大粒子を含む粒子を含む薬学的組成物を生成することと、を含む、方法である。

【0061】

神経活性ステロイドは、テトラヒドロデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣ）、アンドロスタン、アンドロスタン３α－アンドロスタンジオール、コレスタンコレステロール、プレグナン、プレグナンプレグナノロン（エルタノロン）、アロプレグナノロン、ブレキサノロン、ガナキソロン、ズラノロン（ＳＡＧＥ－２１７）、またはそれらの組み合わせから選択され得る。一実施例では、神経活性ステロイドは、ブレキサノロンである。別の実施例では、神経活性ステロイドは、ガナキソロンである。別の実施例では、神経活性ステロイドは、ズラノロンである。

【0062】

市販または自社開発の神経活性ステロイドＡＰＩは、粒子混合物を生成するための出発材料として好適であり得る。典型的には、市販の神経活性ステロイドＡＰＩは、大きい粒径を有し得る。例えば、市販のブレキサノロンは、直径約７～１０μｍの粒径を有し得る。別の実施例では、市販のガナキソロンは、約４０～５０μｍの粒径を有し得る。粉砕プロセスは、粒子をある範囲の好適なサイズに低減することができる。

【0063】

粉砕ビーズなどの典型的な粉砕媒体は、粒子を粉砕するために使用され得る。粉砕ビーズは、０．１ｍｍ～約１ｍｍの直径を有し得る。実施例では、３００～６００ｒｐｍの回転速度での回転式粉砕プロセスが好適であり得る。粒子は、１０～４０分間、１０～４０サイクル、または所望のサイズ範囲の粒子を生成するのに十分な時間及びサイクルで粉砕され得る。粉砕は、本明細書に開示の１つ以上の賦形剤の存在下で行われ得る。

【0064】

大粒子は、一実施例では１．５μｍ～約１５μｍ、別の実施例では１．５μｍ～１０μｍ、なお別の実施例では１．５μｍ～８，０００μｍ、なお別の実施例では１．５μｍ～６．０μｍ、及びなお別の実施例では１．５μｍ～４．５μｍの範囲の平均粒径を有し得る。追加の実施例では、大粒子は、２．０～６．０μｍの範囲の平均粒径を有し得る。さらなる実施形態では、大粒子は、２．０～５．０μｍの範囲の平均粒径を有し得る。さらなる一実施例では、大粒子は、約２．０μｍ～約４．５μｍの粒径を有し得る。

【0065】

プロセスまたは方法は、粒子混合物の第２の部分を粉砕して小粒子混合物を生成することをさらに含み得、小粒子混合物が、約０．２μｍ～約１．５μｍの範囲の粒径を有する小粒子を含む。場合によっては、薬学的組成物は、大粒子混合物及び小粒子混合物を混合して、粒子の総重量に基づくパーセンテージで、約５０％～９９．９９％の大粒子、及び０．０１％～５０％の小粒子を含む粒子を形成することによって生成される。

【0066】

第１の部分及び第２の部分は、同じであっても異なっていてもよい。いくつかの実施例では、第１の部分及び第２の部分は同じであり、粒子混合物は、大粒子及び小粒子を含むように粉砕されるように構成される。いくつかのさらなる実施例では、第２の部分は、第１の部分の一部であり得、小粒子を生成するためにさらに粉砕され得る。なおいくつかの実施例では、第１の部分及び第２の部分は、元の粒子混合物から分割され、別々に粉砕されて、それぞれ大粒子及び小粒子が生成される。

【0067】

小粒子は、一実施例では０．２μｍ～約１．５μｍ、別の実施例では０．２μｍ～１．２μｍ、なお別の実施例では０．２μｍ～１．０μｍ、なお別の実施例では０．２μｍ～０．８μｍ、及びなお別の実施例では０．２μｍ～０．７μｍの範囲の平均粒径を有し得る。さらなる実施例では、小粒子は、０．４～１．３μｍの範囲の平均粒径を有し得る。追加の実施例では、小粒子は、０．５～０．９μｍの範囲の平均粒径を有し得る。さらにさらなる実施例では、小粒子は、約０．７μｍの平均粒径を有し得る。

【0068】

好適な薬学的に許容される賦形剤は、アカシア、動物油、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、ステアリン酸カルシウム、カルボマー、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、コレステロール、シクロデキストリン、デキストロース、ジエタノールアミン、乳化ワックス、パルミトステアリン酸エチレングリコール、グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸グリセロール、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ヒスチジン、含水塩酸（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ，ｈｙｄｒｏｕｓ）、ヒスチジン、塩酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））、ラノリン、ラノリンアルコール、レシチン、中鎖トリグリセリド、金属石鹸、メチルセルロース、鉱物油、リン酸二水素ナトリウム、モノエタノールアミン、オレイン酸、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００）、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマー（ポロキサマー）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリソルベート、ポリオキシエチレン（２０）モノラウリン酸ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ２０）、ポリオキシエチレン（２０）モノオレイン酸ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０）、ポビドン、アルギン酸プロピレングリコール、生理食塩水、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物、水酸化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、第２リン酸ナトリウム、ソルビタンエステル、ステアリン酸、ステアリルアルコール、ヒマワリ油、トラガカント、トリエタノールアミン、植物油、水、キサンタンガム、及びそれらの組み合わせから選択され得る。

【0069】

場合によっては、薬学的に許容される賦形剤は、デキストロース、グリセリン、ヒスチジン、塩酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））、ポリオキシエチレン（２０）モノラウリン酸ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ２０）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００）、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８８、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ４０７）、ポリオキシエチレン（２０）モノオレイン酸ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０）、生理食塩水、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物、ラウリル硫酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、第２リン酸ナトリウム、またはそれらの組み合わせを含み得る。

【0070】

場合によっては、薬学的組成物は、非経口注射懸濁液として配合され得、及び／または経口投与、筋肉内（ＩＭ）注射、皮下（ＳＣ）注射、静脈内（ＩＶ）注射、またはそれらの組み合わせに好適である。

【0071】

場合によっては、神経活性ステロイドは、ブレキサノロンを含み得、薬学的組成物は、５ｍｇ／ｍＬ～８００ｍｇ／ｍＬの範囲のブレキサノロン、または任意の特定の範囲、例えば、１００ｍｇ／ｍＬ～８００ｍｇ／ｍＬの本明細書に開示の神経活性ステロイドを含み得る。薬学的組成物は、ブレキサノロンを含む非経口注射懸濁液として配合され得る。ブレキサノロンを含む薬学的組成物は、粒子の総重量に基づくパーセンテージで、約０．０１％～約５０％の小粒子、及び約５０％～約９９．９９％の大粒子を有する粒子を含み得る。ブレキサノロンを含むそのような薬学的組成物は、一実施例では０．０１％～５０％、別の実施例では１０％～５０％、なお別の実施例では１５％～５０％、なお別の実施例では２０％～５０％、なお別の実施例では２５％～５０％、なお別の実施例では３０％～５０％、なお別の実施例では４０％～５０％、及びなお別の実施例では４５％～５０％の範囲の小粒子、ならびに一実施例では５０％～９０％、別の実施例では５５％～９０％、なお別の実施例では６０％～９０％、なお別の実施例では６５％～９０％、なお別の実施例では７０％～９０％、なお別の実施例では７５％～９０％、なお別の実施例では８０％～９０％、なお別の実施例では８５％～９０％の範囲の大粒子の粒子を含むように構成され得る。特定の実施例では、薬学的組成物は、粒子の総重量に基づくパーセンテージで、約１０％～約５０％の小粒子、及び約５０％～約９０％の大粒子を含み得る。さらにさらなる実施例では、薬学的組成物は、粒子の総重量に基づくパーセンテージで、約０．１％～約１％の小粒子、及び約９０％～約９９．９％の大粒子を含むように構成され得る。

【0072】

神経活性ステロイドは、ガナキソロンを含み得、薬学的組成物は、１００ｍｇ／ｍＬ～８００ｍｇ／ｍＬの範囲のガナキソロン、または任意の特定の範囲の本明細書に開示の神経活性ステロイドを含み得る。薬学的組成物は、ガナキソロンを含む親注射懸濁液として配合され得る。ガナキソロンを含む薬学的組成物は、粒子の総重量に基づくパーセンテージで、約０．０１％～約５０％の小粒子、及び約５０％～約９９．９９％の大粒子を含むように構成され得る。ガナキソロンを含むそのような薬学的組成物は、一実施例では０．０１％～５０％、別の実施例では０．１％～５０％、なお別の実施例では１．０％～５０％、なお別の実施例では２．０％～５０％、なお別の実施例では４．０％～５０％、なお別の実施例では６．０％～５０％、なお別の実施例では８．０％～５０％、一実施例では１０％～５０％、別の実施例では１５％～５０％、なお別の実施例では２０％～５０％、なお別の実施例では２５％～５０％、なお別の実施例では３０％～５０％、なお別の実施例では４０％～５０％、及びなお別の実施例では４５％～５０％の範囲の小粒子、ならびに一実施例では５０％～９９．９９％、別の実施例では５５％～９９．９９％、なお別の実施例では６０％～９９．９９％、なお別の実施例では６５％～９９．９９％、なお別の実施例では７０％～９９．９９％、なお別の実施例では７５％～９９．９９％、なお別の実施例では８０％～９９．９９％、なお別の実施例では８５％～９９．９９％の範囲の大粒子のを含むように構成され得る。特定の実施例では、薬学的組成物は、粒子の総重量に基づくパーセンテージで、約０．０１％～約１０％の小粒子、及び約９０％～約９９．９９％の大粒子を含み得る。プロセスまたは方法の実施形態または実施例のうちのいずれかでは、粒子は、本明細書に開示の安定化粒子であり得る。

【0073】

場合によっては、薬学的組成物の１つの利点は、それが小粒子及び大粒子を含み得、ブレキサノロン、ガナキソロン、ズラノロン（ＳＡＧＥ－２１７）、またはそれらの組み合わせの制御された放出を提供することができることである。特定の理論または機序に束縛されることを望まないが、出願人らは、より小さい粒子は早期のまたは迅速な放出を提供することができる一方で、より大粒子は長期または持続的な放出を提供すると考える。小粒子及び大粒子の比を最適化することによって、疾患の最良の治療のために最適化された放出プロファイルを達成することができる。

【0074】

場合によっては、開示の薬学的組成物の別の利点は、最適化された放出プロファイルに起因して、ＺＵＬＲＥＳＳＯ（商標）などの現在入手可能な薬物と関連する長い注射時間を回避する、短い投与期間で対象に投与することができることである。

【0075】

また、本明細書に開示されるのは、疾患の治療を必要とする対象における疾患を治療するための方法であって、筋肉内（ＩＭ）注射、皮下（ＳＣ）注射、静脈内（ＩＶ）注射、またはそれらの組み合わせを介して、本明細書に開示の薬学的組成物、または本明細書に開示のプロセスによって生成される薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法である。いくつかの実施例では、筋肉内（ＩＭ）注射または皮下（ＳＣ）注射が好ましい。場合によっては、方法は、本明細書に開示の薬学的組成物を、筋肉内または皮下注射によって対象に投与することを含み得る。

【0076】

場合によっては、開示されるのは、疾患の治療を必要とする対象における疾患を治療する方法であって、体重１キログラム当たり０．５～１０ｍｇの範囲の単回用量で、筋肉内または皮下注射によって、薬学的有効量の神経活性ステロイドを含む薬学的組成物を対象に投与することを含み、神経活性ステロイドが、ガンマ－アミノ酪酸Ａ型（ＧＡＢＡ_Ａ）受容体の正の調節因子であり、対象への筋肉内または皮下注射の後、神経活性ステロイドの血漿濃度が、約３０分～６時間で対象において最高血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）に達し、対象においてＣ_ｍａｘの約５％超の血漿濃度を、少なくとも約５日間維持する、方法である。

【0077】

上述のように、体重は、ヒト患者などの対象の体重を指し得る。範囲としては、体重１ｋｇ当たり０．５、１０ｍｇ／ｋｇの単回投与、及び体重１ｋｇ当たり０．５～１０ｍｇ／ｋｇの間のすべての値を含む連続的な範囲が挙げられる。動物対象では、単回用量は、上述のように異なり得る。

【0078】

場合によっては、薬学的組成物は、筋肉内（ＩＭ）注射、皮下（ＳＣ）注射、静脈内（ＩＶ）注射、またはそれらの組み合わせを介して対象に投与され得る。薬学的組成物は、ボーラス注射、連続注射、またはそれらの組み合わせで対象に投与され得る。薬学的組成物は、１秒～約１８０分の範囲の期間内で対象に投与され得る。薬学的組成物は、一実施例では約１秒～約１８０分、別の実施例では１分～約１８０分、なお別の実施例では５分～約１８０分、なお別の実施例では１０分～約１８０分、なお別の実施例では２０分～約１８０分、なお別の実施例では４０分～約１８０分、なお別の実施例では５０分～約１８０分、なお別の実施例では６０分～約１８０分の範囲の期間内で、または範囲内の任意の時間の１つの値で対象に投与され得る。さらなる実施例では、薬学的組成物は、なお別の実施例では、１秒～約１５０分、１秒～約１００分、１秒～約８０分、１秒～約６０分、１秒～約３０分、１秒～約１０分、１秒～約５分、及び１秒～約１分の範囲の期間内で対象に投与され得る。特定の実施例では、薬学的組成物は、１回の単回注射で対象に投与され得る。追加の実施例では、薬学的組成物は、２回以上の注射で対象に投与され得る。

【0079】

場合によっては、疾患は、不安、気分障害、大うつ病性障害、産後障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、てんかん、焦点起始発作、ＰＣＤＨ１９小児てんかん、小児遺伝性てんかん、ＣＤＫＬ５欠乏症（ＣＤＤ）、月経てんかん、幼児痙攣、脆弱Ｘ症候群、うつ、産後うつ、及び月経前症候群から選択され得る。場合によっては、疾患は、産後うつであり得る。対象は、うつの既往歴を有し得る。場合によっては、対象は、産後うつの既往歴を有し得る。

【0080】

また本明細書に開示されるのは、疾患を治療するための医薬品を製造するための神経活性ステロイドを含む組成物の使用であり、組成物が、本明細書に開示の薬学的組成物である。疾患は、不安、気分障害、大うつ病性障害、産後障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、てんかん、焦点起始発作、ＰＣＤＨ１９小児てんかん、小児遺伝性てんかん、ＣＤＫＬ５欠乏症（ＣＤＤ）、月経てんかん、幼児痙攣、脆弱Ｘ症候群、うつ、産後うつ、及び月経前症候群から選択され得る。神経活性ステロイドは、テトラヒドロデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣ）、アンドロスタン、アンドロスタン３α－アンドロスタンジオール、コレスタンコレステロール、プレグナン、プレグナンプレグナノロン（エルタノロン）、アロプレグナノロン、ブレキサノロン、ガナキソロン、ズラノロン（ＳＡＧＥ－２１７）、及びそれらの組み合わせから選択され得る。

【0081】

場合によっては、組成物は、疾患を治療するための方法で使用するための神経活性ステロイドを含み、神経活性ステロイドが、ガンマ－アミノ酪酸Ａ型（ＧＡＢＡ_Ａ）受容体の正の調節因子であり、筋肉内または皮下注射による神経活性ステロイドの単回用量の後、神経活性ステロイドの血漿濃度が、約３０分～６時間で最高血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）に達し、Ｃ_ｍａｘの約５％超の血漿濃度を、少なくとも約５日間維持する。疾患は、不安、気分障害、大うつ病性障害、産後障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、てんかん、焦点起始発作、ＰＣＤＨ１９小児てんかん、小児遺伝性てんかん、ＣＤＫＬ５欠乏症（ＣＤＤ）、月経てんかん、幼児痙攣、脆弱Ｘ症候群、うつ、産後うつ、及び月経前症候群から選択され得る。神経活性ステロイドは、テトラヒドロデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣ）、アンドロスタン、アンドロスタン３α－アンドロスタンジオール、コレスタンコレステロール、プレグナン、プレグナンプレグナノロン（エルタノロン）、アロプレグナノロン、ブレキサノロン、ガナキソロン、ズラノロン（ＳＡＧＥ－２１７）、及びそれらの組み合わせから選択され得る。場合によっては、組成物は、本明細書に開示の薬学的組成物である。場合によっては、方法は、上記に開示の方法である。

【0082】

場合によっては、本明細書に開示されるのは、疾患を治療するための医薬品を製造するための、少なくとも１つの神経活性ステロイドを含む粒子と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、の使用であって、粒子が、約１．５μｍ～約１５μｍの範囲の粒径を有する大粒子、及び約０．２μｍ～約１．５μｍの範囲の粒径を有する小粒子を含み、粒子の総重量に基づくパーセンテージで、粒子のうちの約０．０１％～約５０％が小粒子であり、粒子のうちの約５０％～９９．９９％が大粒子である、使用である。神経活性ステロイドは、テトラヒドロデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣ）、アンドロスタン、アンドロスタン３α－アンドロスタンジオール、コレスタンコレステロール、プレグナン、プレグナンプレグナノロン（エルタノロン）、アロプレグナノロン、ブレキサノロン、ガナキソロン、ズラノロン（ＳＡＧＥ－２１７）、及びそれらの組み合わせから選択され得る。場合によっては、大粒子は、一実施例では２．０～６．０μｍ、別の実施例では３．０～５．０μｍ、なお別の実施例では０．４～１．３μｍ、なお別の実施例では０．５～０．９μｍの範囲の平均粒径を有し得る。粒子は、本明細書に開示の安定化粒子であり得る。

【0083】

場合によっては、薬学的に許容される賦形剤は、界面活性剤、乳化剤、充填剤、担体、等張化剤、分散剤、粘度調節剤、再懸濁化剤、緩衝液、及びそれらの組み合わせを含み得る。場合によっては、薬学的に許容される賦形剤は、アカシア、動物油、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、ステアリン酸カルシウム、カルボマー、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、コレステロール、シクロデキストリン、デキストロース、ジエタノールアミン、乳化ワックス、パルミトステアリン酸エチレングリコール、グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸グリセロール、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、含水、ヒスチジン、塩酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））、ラノリン、ラノリンアルコール、レシチン、中鎖トリグリセリド、金属石鹸、メチルセルロース、鉱物油、リン酸二水素ナトリウム、モノエタノールアミン、オレイン酸、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００）、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマー（ポロキサマー）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリソルベート、ポリオキシエチレン（２０）モノラウリン酸ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ２０）、ポリオキシエチレン（２０）モノオレイン酸ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０）、ポビドン、アルギン酸プロピレングリコール、生理食塩水、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物、水酸化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、第２リン酸ナトリウム、ソルビタンエステル、ステアリン酸、ステアリルアルコール、ヒマワリ油、トラガカント、トリエタノールアミン、植物油、水、キサンタンガム、またはそれらの組み合わせを含む。

【0084】

場合によっては、薬学的に許容される賦形剤は、デキストロース、グリセリン、ヒスチジン、塩酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））、ポリオキシエチレン（２０）モノラウリン酸ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ２０）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００）、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８８、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ４０７）、ポリオキシエチレン（２０）モノオレイン酸ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０）、生理食塩水、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物、ラウリル硫酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、第２リン酸ナトリウム、またはそれらの組み合わせを含み得る。場合によっては、薬学的組成物は、非経口注射懸濁液である。

【0085】

場合によっては、神経活性ステロイドは、ブレキサノロンを含み得、薬学的組成物は、８０ｍｇ／ｍＬ～４００ｍｇ／ｍＬの範囲のブレキサノロンを含む。場合によっては、神経活性ステロイドは、ガナキソロンを含み得、薬学的組成物は、８０ｍｇ／ｍＬ～４００ｍｇ／ｍＬの範囲のガナキソロンを含む。

【0086】

場合によっては、薬学的組成物は、粒子の総重量に基づくパーセンテージで、約１０％～約５０％の小粒子、及び約５０％～約９０％の大粒子を含み得る。場合によっては、薬学的組成物は、粒子の総重量に基づくパーセンテージで、約０．０１％～約５０％の小粒子、及び約５０％～約９９．９９％の大粒子を含み得る。

【0087】

場合によっては、疾患は、不安、気分障害、大うつ病性障害、産後障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、てんかん、焦点起始発作、ＰＣＤＨ１９小児てんかん、小児遺伝性てんかん、ＣＤＫＬ５欠乏症（ＣＤＤ）、月経てんかん、幼児痙攣、脆弱Ｘ症候群、うつ、産後うつ、及び月経前症候群から選択され得る。

【0088】

また開示されるのは、ブレキサノロン、ガナキソロン、ズラノロン（ＳＡＧＥ－２１７）、またはそれらの組み合わせを含む、少なくとも１つの神経活性ステロイドの制御された放出のための薬学的組成物を生成するための方法である。方法は、約１．５μｍ～約１５μｍの範囲の粒径を有する大粒子、及び約０．２μｍ～約１．５μｍの範囲の粒径を有する小粒子を生成することと、小粒子と大粒子とを混合して粒子を生成することであって、粒子の総重量に基づくパーセンテージで、粒子のうちの約０．０１％～約５０％が小粒子であり、粒子のうちの約５０％～約９９．９９％が大粒子である、粒子を生成することと、薬学的組成物を必要とする対象に投与した後、薬学的組成物が、対象において０．１～１時間以内に神経活性ステロイドを放出し、対象に投与した後１０時間～約２００時間の範囲の期間にわたって対象において神経活性ステロイドを放出し続けるように構成されるように、小粒子と大粒子との比を調整することによって粒子を含む薬学的組成物を生成することと、を含む。

【0089】

ブレキサノロンの結晶形態
また開示されるのは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）回折図において、以下の７．２５、８．８８、１１．４６、１４．５０、１４．７８、１７．７７、１８．１５、１８．３２、１８．６１、及び１９．９９±０．１°２θでのピークのうちの少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個を有することを特徴とする、ブレキサノロン多形形態Ａを含む薬学的組成物である。

【0090】

場合によっては、薬学的組成物は、液体懸濁液である。場合によっては、薬学的組成物は、筋肉内または皮下注射用である。場合によっては、液体懸濁液は、ブレキサノロン多形形態Ａを含む。場合によっては、ブレキサノロン多形形態Ａは、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％（ｗ／ｗ）超の化学純度を有する。場合によっては、化学純度は、ＨＰＬＣによって定量化される。場合によっては、ブレキサノロン多形形態Ａは、約１７０～１８０℃の融点を有する。場合によっては、ブレキサノロン多形形態Ａは、約１７４℃の融点を有する。

【0091】

場合によっては、ブレキサノロン多形形態Ａは、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン、２－プロパノール：水（９：１）、メタノール（ＭｅＯＨ）、２－プロパノール（ＩＰＡ）、メチルｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、イソプロピルエーテル（ＩＰＥ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、及び水からなる群から選択される１つ以上の溶媒から結晶化される。場合によっては、１つ以上の溶媒は、アセトニトリルを含まない。

【実施例】

【0092】

本発明は、以下の実施例でさらに定義される。これらの実施例は、発明の好ましい実施形態を示すが、例示としてのみ提供されることが理解されるべきである。上記の考察及びこれらの実施例から、当業者は、その趣旨及び範囲から逸脱することなく、本発明の本質的な特徴を確認することができ、様々な使用及び条件に適応するように本発明の様々な変更及び修正を行うことができる。

【0093】

実施例１：ブレキサノロン懸濁液
ブレキサノロンを、原薬（ＡＰＩ）として販売業者から購入した（図２Ａ）。市販のブレキサノロンの物品サイズは、約７～８μｍである。

【0094】

水、生理食塩水、デキストロース、ＨＰＭＣ、ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０、ポロキサマー４０７、及びグリセリンの存在下で、約３００～５００ｒｐｍの回転速度で約２０～３０分間、市販のブレキサノロンを粉砕した。粉砕は、所望の粒径に応じて１～５サイクル実施した。使用した粉砕媒体は、０．１～１．０ｍｍの直径を有するビーズであった。

【0095】

粉砕パラメータを制御することによって、２組の粒径を選択した。一方は、約０．７μｍの平均粒径を有する小粒子（図２Ｂ）であり、他方は、約４．０μｍの平均粒径を有する大粒子（図２Ｃ）であった。

【0096】

実施例２：ラットにおけるブレキサノロン組成物の薬物動態（ＰＫ）
２５ｍｇ／ｋｇのブレキサノロンの投薬量で筋肉内（ＩＭ）注射を介して、０．７μｍ粒子及び４．０μｍ粒子の懸濁液をラットに別々に注射した。比較のために、１２．５ｍｇ／ｋｇの投薬量で筋肉内（ＩＭ）注射、または１ｍｇ／ｋｇで静脈内（ＩＶ）注射を介して、比較ブレキサノロン溶液を注射した。血漿ブレキサノロン濃度を、示された時点で測定した。データを図２Ｄ～図２Ｅに示す。溶液のＰＫは、比例した用量を有するように調整した。

【0097】

実施例３：注射可能なブレキサノロン薬学的組成物
所望の薬物動態プロファイルを有するように上記で調製した０．７μｍ粒子の懸濁液を使用して、第１のブレキサノロン組成物を生成する。

【0098】

上記で調製した０．７μｍ粒子及び４．０μｍ粒子の懸濁液を混合することによって、第２のブレキサノロン組成物を生成する。所望の薬物動態プロファイルを有するように、約１０％の０．７μｍ粒子及び約９０％の４．０μｍ粒子を有する組成物を調整する。

【0099】

上記で調製した０．７μｍ粒子及び４．０μｍ粒子の懸濁液を混合することによって、第３のブレキサノロン組成物を生成する。所望の薬物動態プロファイルを有するように、約３０％の０．７μｍ粒子及び約７０％の４．０μｍ粒子を有する組成物を調整する。

【0100】

上記で調製した０．７μｍ粒子及び４．０μｍ粒子の懸濁液を混合することによって、第４のブレキサノロン組成物を生成する。所望の薬物動態プロファイルを有するように、約４０％の０．７μｍ粒子及び約６０％の４．０μｍ粒子を有する組成物を調整する。

【0101】

上記で調製した０．７μｍ粒子及び４．０μｍ粒子の懸濁液を混合することによって、第５のブレキサノロン組成物を生成する。所望の薬物動態プロファイルを有するように、約５０％の０．７μｍ粒子及び約５０％の４．０μｍ粒子を有する組成物を調整する。

【0102】

所望の薬物動態プロファイルを有するように上記で調製した４μｍ粒子の懸濁液を使用して、第６のブレキサノロン組成物を生成する。

【0103】

実施例４：ガナキソロン懸濁液
ガナキソロンを、原薬（ＡＰＩ）として販売業者から購入した（図３Ａ）。市販のブレキサノロンの物品サイズは、約４７μｍである。

【0104】

水、生理食塩水、１ｍｇ／ｍＬのＴＷＥＥＮ（登録商標）８０、及び５ｍｇ／ｍＬのＨＰＭＣの存在下で、約２００ｒｐｍの回転速度で約２０分間、市販のガナキソロンを粉砕した。粉砕を３サイクル実施した。使用した粉砕媒体は、１．０ｍｍの直径を有するビーズであった。

【0105】

粉砕した粒子は、２つのバッチで約４．１μｍ（図３Ｂ）、約３．６μｍ（図３Ｃ）の平均サイズと共に、１．５μｍ未満のサイズを有する粒子を１％未満有した。約１．０μｍの平均粒径を有する粒子も生成された。

【0106】

実施例５：ラットにおけるガナキソロン組成物の薬物動態（ＰＫ）
２５ｍｇ／ｋｇのガナキソロンの投薬量で筋肉内（ＩＭ）注射を介して、１μｍ及び４．１μｍを有する粒子の懸濁液をラットに別々に注射した。比較のために、１２．５ｍｇ／ｋｇの投薬量で筋肉内（ＩＭ）注射、または１ｍｇ／ｋｇで静脈内（ＩＶ）注射を介して、比較ガナキソロン溶液を注射した。血漿ブレキサノロン濃度を、示された時点で測定した。データを図３Ｄ及び図３Ｅに示す。溶液のＰＫは、比例した用量を有するように調整した。

【0107】

実施例６：注射可能なガナキソロン薬学的組成物
所望の薬物動態プロファイルを有するように上記で調製した１μｍ粒子の懸濁液を使用して、第１のガナキソロン組成物を生成する。

【0108】

上記で調製した１μｍ粒子及び４．１μｍ粒子の懸濁液を混合することによって、第２のガナキソロン組成物を生成する。所望の薬物動態プロファイルを有するように、約１０％の１μｍ粒子及び約９０％の４．１μｍ粒子を有する組成物を調整する。

【0109】

上記で調製した１μｍ粒子及び４．１μｍ粒子の懸濁液を混合することによって、第３のガナキソロン組成物を生成する。所望の薬物動態プロファイルを有するように、約３０％の１μｍ粒子及び約７０％の４．１μｍ粒子を有する組成物を調整する。

【0110】

上記で調製した１μｍ粒子及び４．１μｍ粒子の懸濁液を混合することによって、第４のガナキソロン組成物を生成する。所望の薬物動態プロファイルを有するように、約４０％の１μｍ粒子及び約６０％の４．１μｍ粒子を有する組成物を調整する。

【0111】

上記で調製した１μｍ粒子及び４．１μｍ粒子の懸濁液を混合することによって、第５のガナキソロン組成物を生成する。所望の薬物動態プロファイルを有するように、約５０％の１μｍ粒子及び約５０％の４．１μｍ粒子を有する組成物を調整する。

【0112】

所望の薬物動態プロファイルを有するように上記で調製した４．１μｍ粒子の懸濁液を使用して、第６のガナキソロン組成物を生成する。

【0113】

実施例７：ブレキサノロン結晶形態スクリーニング
ブレキサノロンを販売業者から購入し、分注前に穏やかに摩砕した。ブレキサノロン試料を、以下の分析技法によって分析した：ＦＴ－Ｒａｍａｎ分光法、ＦＴ－ＩＲ分光法、示差熱量計（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ－ＩＲ）、偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）、及び粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）。試料は、大きい脆性な塊を含む広範なサイズを有する不規則な粒子からなる白色の結晶性粉末であると決定した。ＤＳＣ分析は、１７４℃での融解吸熱（ΔＨ＝１０１Ｊ／ｇ）を示した。ＴＧＡ分析は、２５～１７５℃のわずかな（＜０．１％）重量損失を示し、材料が非溶媒和であることを示した。

【0114】

供給されたブレキサノロンの溶解度は、室温（約２２℃）及び４０℃の様々な溶媒中での溶解の目視評価によって決定した。溶解点または１．８ｍＬの最大体積に達するまで、溶媒のアリコートを室温で固定量（約１０ｍｇ）のブレキサノロンに添加した。次いで、すべての試料を４０℃に１時間加熱し、溶解を観察した。エラーに示されているように！参照供給源は見出されず、室温で、ブレキサノロンは、水中では低い溶解度（＜６ｍｇ／ｍＬ）、ＭｅＣＮ、ＩＰＥ、ＭＴＢＥ、ＩＰＡ、ＭｅＯＨ、ＩＰＡ：水（９：１、ｖ：ｖ）の混合物、トルエン、ＤＭＳＯ、ＥｔＯＡｃ中では中程度の溶解度（６～５２ｍｇ／ｍＬ）、ならびにＴＨＦ及びＤＣＭ中では高い溶解度（＞９６ｍｇ／ｍＬ）を呈した。

【表1】

【0115】

以下を含む３つのモードで結晶化実験を行った。１）４０～５℃のブレキサノロンスラリーの２日間の温度循環成熟（ＴＣ）（ｎ＝４８）；２）スラリーを４０℃に加熱し、続いて高温濾過し、次いでブレキサノロン溶液を４℃で最大２日間保存する（ＲＣ）（ｎ＝４８）；３）周囲条件で最大７日間のブレキサノロン溶液の蒸発（ＥＶ）（ｎ＝４８）。結晶形態スクリーニングには、合計４８種の溶媒系が含まれていた。未希釈かつ二元混合物として溶媒を利用して、多様な極性、誘電率、双極子モーメント、及び水素結合ドナー／アクセプター属性の組を提供した。水和物の形成について精査するために、多様な水活性を有する水を含有する溶媒もまた含まれていた。

【0116】

スクリーニングからのすべての結晶性産物を単離し、ＦＴ－Ｒａｍａｎ分光法によって分析した。次いで、Ｒａｍａｎスペクトルの一致に基づいて、試料を群に分類した。必要に応じかつ試料量が許す限り、追加の技法（ＰＸＲＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、ＰＬＭ）によって、各群からの代表的な試料をさらに分析した。図４に示す形態割り当てを裏付けるために、これらのデータを使用した。

【0117】

図４に示すように、ＴＣから２７種の結晶性固体、ＲＣから１４種の結晶性固体、及びＥＶ結晶化モードから２８種の結晶性固体の、合計６９種の結晶性固体（陰影）を得た。図５は、入力したブレキサノロンとスクリーニングからの代表的な形態Ａパターンとを重ね合わせたＰＸＲＤパターンを示す。ブレキサノロンの多形、形態Ａは、固体を生成した６９種の試料のうちの６８種の試料で観察された。形態Ａの説明は、バッチ１０３２６０－ＴＣ－０１によって例示される。ロット１０３２６０－ＴＣ－０１の溶融／分解のＤＳＣ開始は、１７４℃（ΔＨ＝１２７Ｊ／ｇ）であった。ＴＧＡ重量損失％は、溶融／分解事象の前には、＜０．１％であった。形態Ａは、非溶媒和形態である。ＰＸＲＤピークリストと共に、形態Ａの特徴評価データを表２に提供する。

【表2】

【0118】

機器及び方法
ＦＴ－Ｒａｍａｎ分光法。１０６４ｎｍ Ｎｄ：ＹＶＯ_４励起レーザー、ＩｎＧａＡｓ、及び液体－Ｎ_２冷却Ｇｅ検出器を備えたＮｉｃｏｌｅｔ ＮＸＲ９６５０またはＮＸＲ９６０分光計（Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ）、ならびにＭｉｃｒｏＳｔａｇｅで、Ｒａｍａｎスペクトルを収集した。中立濃度フィルタ、及びＨａｐｐ－Ｇｅｎｚｅｌアポダイゼーション機能、及び２レベルのゼロフィリングを使用して、４ｃｍ^－１分解能、６４～２５６スキャンで、すべてのスペクトルを取得した。

【0119】

偏光顕微鏡（ＰＬＭ）。Ｏｌｙｍｐｕｓ ＤＰ７０カメラを備えたＯｌｙｍｐｕｓ ＢＸ６０偏光顕微鏡を使用して、顕微鏡写真を収集した。

【0120】

粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）。ＮｉフィルタＣｕ Ｋａ（４５ｋＶ／４０ｍＡ）放射線、及び０．０２°２θのステップサイズを使用するＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ回折計、ならびにＸ’ｃｅｌｅｒａｔｏｒ（商標）ＲＴＭＳ（Ｒｅａｌ Ｔｉｍｅ Ｍｕｌｔｉ－Ｓｔｒｉｐ）検出器で、ＰＸＲＤ回折図を取得した。入射ビーム側の構成：固定発散スリット（０．２５°）、０．０４ｒａｄソーラスリット、散乱防止スリット（０．２５°）、及び１０ｍｍビームマスク。回折ビーム側の構成：固定発散スリット（０．２５°）、及び０．０４ｒａｄソーラスリット。試料を、ゼロバックグラウンドのＳｉウェハ上に平らに取り付け、安全方針を遵守するためにＫａｐｔｏｎフィルムで覆った。

【0121】

粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）Ｂｒｕｋｅｒ。Ｃｕ Ｋａ（４０ｋＶ／４０ｍＡ）放射線、及び０．０１７°２θのステップサイズを使用するＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ ｓｙｓｔｅｍ（ＳＮ：２６３１）、ならびにＬｙｎｘＥｙｅ検出器で、ＰＸＲＤ回折図を取得した。入射ビーム側の構成：固定発散スリット（０．２ｍｍ）、４ｍｍソーラスリット、ビームナイフ。回折ビーム側の構成：散乱防止スリット（８ｍｍ）、及び２．５度ソーラスリット。試料を、ゼロバックグラウンドのＳｉウェハ上に平らに取り付けた。

【0122】

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）。４０ｍＬ／分のＮ_２パージ下で、オートサンプラ及び冷蔵冷却システムを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ１００示差走査熱量計を用いて、ＤＳＣを行った。圧着したＡｌパン内、１５℃／分で、ＤＳＣサーモグラムを得た。別途記載されない限り。

【0123】

熱重量分析（ＴＧＡ）。４０ｍＬ／分のＮ_２パージ下で、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５００熱重量分析器を用いて、ＰｔまたはＡｌパン内、１５℃／分で、ＴＧＡサーモグラムを得た。別途記載されない限り。

【0124】

実施例８：注射可能なブレキサノロン薬学的組成物の単位用量
注射可能なブレキサノロン組成物の第１の単位用量を、を介して１ｍＬ中１００ｍｇ／ｍＬの注射可能な溶液として包装した。

【0125】

注射可能なブレキサノロン組成物の第２の単位用量を、を介して１ｍＬ中２００ｍｇ／ｍＬの注射可能な溶液として包装した。

【0126】

注射可能なブレキサノロン組成物の第３の単位用量を、を介して１ｍＬ中３００ｍｇ／ｍＬの注射可能な溶液として包装した。

【0127】

注射可能なブレキサノロン組成物の第４の単位用量を、を介して１ｍＬ中３５０ｍｇ／ｍＬの注射可能な溶液として包装した。

【0128】

注射可能なブレキサノロン組成物の第５の単位用量を、を介して１ｍＬ中４００ｍｇ／ｍＬの注射可能な溶液として包装した。

【0129】

注射可能なブレキサノロン組成物の第６の単位用量を、を介して１ｍＬ中５００ｍｇ／ｍＬの注射可能な溶液として包装した。

【0130】

注射可能なブレキサノロン組成物の第７の単位用量を、を介して１ｍＬ中５５０ｍｇ／ｍＬの注射可能な溶液として包装した。

【0131】

注射可能なブレキサノロン組成物の第８の単位用量を、を介して１ｍＬ中６００ｍｇ／ｍＬの注射可能な溶液として包装した。

【0132】

開示の番号付き実施形態
本開示によって企図される他の主題は、以下の番号付き実施形態に記載されている。
１．薬学的有効量の神経活性ステロイドを含む薬学的組成物であって、前記神経活性ステロイドが、ガンマ－アミノ酪酸Ａ型（ＧＡＢＡ_Ａ）受容体の正の調節因子であり、筋肉内または皮下注射による前記薬学的組成物の単回用量の後、前記神経活性ステロイドが、約３０分～６時間で最高血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）に達し、前記Ｃ_ｍａｘの約５％超の血漿濃度を、少なくとも約５日間維持する、前記薬学的組成物。
２．前記単回用量が、体重１キログラム当たり約０．５～５０ｍｇである、実施形態１に記載の薬学的組成物。
３．前記単回用量が、体重１キログラム当たり約１～８ｍｇの範囲である、実施形態２に記載の薬学的組成物。
４．前記単回用量が、体重１キログラム当たり約２～６ｍｇの範囲である、実施形態２に記載の薬学的組成物。
５．前記単回用量が、体重１キログラム当たり約３～５ｍｇの範囲である、実施形態２に記載の薬学的組成物。
６．前記単回用量が、単位用量当たり約５０ｍｇ～８００ｍｇである、実施形態１～５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
７．前記単回用量が、単位用量当たり約５０ｍｇ～約４５０ｍｇの範囲である、実施形態６に記載の薬学的組成物。
８．前記薬学的組成物が、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬの神経活性ステロイド濃度を有する、実施形態１～７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
９．前記神経活性ステロイド濃度が、約１００ｍｇ／ｍＬ～約８００ｍｇ／ｍＬの範囲である、実施形態８に記載の薬学的組成物。
１０．前記神経活性ステロイドが、約３０分～１時間、１～２時間、２～４時間、または４～６時間で前記Ｃ_ｍａｘに達する、実施形態１～７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
１１．前記神経活性ステロイドが、約１～２時間で前記Ｃ_ｍａｘに達する、実施形態１０に記載の薬学的組成物。
１２．前記神経活性ステロイドが、前記Ｃ_ｍａｘの約１０％、１５％、２０％、２５％、または３０％超の血漿濃度を、少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、または６０日間維持する、実施形態１～１１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
１３．前記神経活性ステロイドが、前記Ｃ_ｍａｘの約１５％超の血漿濃度を、少なくとも約３０日間維持する、実施形態１２に記載の薬学的組成物。
１４．前記Ｃ_ｍａｘが、１０ｎｇ／ｍＬ超である、実施形態１～１３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
１５．前記単回用量が、体重１キログラム当たり３～約５ｍｇの範囲であり、前記神経活性ステロイドが、約１０ｎｇ／ｍＬ超の血漿濃度を、少なくとも約５日間維持する、実施形態５に記載の薬学的組成物。
１６．前記神経活性ステロイドが、１０、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００ｎｇ／ｍＬ超の血漿濃度を、少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、または６０日間維持する、実施形態１５に記載の薬学的組成物。
１７．前記神経活性ステロイドが、２０ｎｇ／ｍＬ超の血漿濃度を、少なくとも約３０日間維持する、実施形態１５または１６に記載の薬学的組成物。
１８．前記薬学的組成物が、筋肉内または皮下注射による前記薬学的組成物の前記単回用量の約１時間以内に、前記神経活性ステロイドのうちの約５％～５０％未満を放出する、実施形態１～１５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
１９．前記薬学的組成物が、静脈内投与による同じ用量と比較して、筋肉内または皮下注射による前記単回用量の２４時間後に、約２％～５０％の相対的バイオアベイラビリティを有する、実施形態１～１８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
２０．前記薬学的組成物が、前記神経活性ステロイドを含む粒子の集団を含み、前記粒子が、約０．２～１５μｍの平均粒径を有する、実施形態１～１９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
２１．前記粒子が、約１．５～１５μｍの平均粒径を有する、実施形態２０に記載の薬学的組成物。
２２．前記粒子が、約３～５μｍの平均粒径を有する、実施形態２１に記載の薬学的組成物。
２３．前記粒子が、約０．２～１．５μｍの平均粒径を有する、実施形態２０に記載の薬学的組成物。
２４．前記粒子が、約０．５～０．９μｍの平均粒径を有する、実施形態２３に記載の薬学的組成物。
２５．前記粒子のうちの少なくとも５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、または９０重量％が、約０．２～１５μｍの粒径を有する、実施形態２０～２４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
２６．前記粒子のうちの約０．０１重量％～５０重量％が、約１．５～１５μｍの平均粒径を有し、前記粒子のうちの約５０重量％～９９．９９重量％が、約０．２～１．５μｍの平均粒径を有する、実施形態２０～２５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
２７．前記神経活性ステロイドが、テトラヒドロデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣ）、アンドロスタン、アンドロスタン３α－アンドロスタンジオール、コレスタンコレステロール、プレグナン、エルタノロン、ブレキサノロン、ガナキソロン、ズラノロン、またはそれらの任意の組み合わせを含む、実施形態１～２６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
２８．前記神経活性ステロイドが、ブレキサノロンである、実施形態２７に記載の薬学的組成物。
２９．前記薬学的組成物が、シクロデキストリンを実質的に含まない、実施形態１～２８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
３０．前記薬学的組成物が、スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンを実質的に含まない、実施形態２９に記載の薬学的組成物。
３１．１つ以上の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、実施形態１～３０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
３２．前記１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が、結合剤、潤滑剤、滑剤、崩壊剤、希釈剤、着色剤、界面活性剤、乳化剤、充填剤、担体、等張化剤、分散剤、粘度調節剤、再懸濁化剤、緩衝液、またはそれらの任意の組み合わせを含む、実施形態３１に記載の薬学的組成物。
３３．前記１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が、アカシア、動物油、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、ステアリン酸カルシウム、カルボマー、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、コレステロール、シクロデキストリン、デキストロース、ジエタノールアミン、乳化ワックス、パルミトステアリン酸エチレングリコール、グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸グリセロール、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、含水、ヒスチジン、塩酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））、ラノリン、ラノリンアルコール、レシチン、中鎖トリグリセリド、金属石鹸、メチルセルロース、鉱物油、リン酸二水素ナトリウム、モノエタノールアミン、オレイン酸、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマー（ポロキサマー）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリソルベート、ポリオキシエチレン（２０）モノラウリン酸ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ２０）、ポリオキシエチレン（２０）モノオレイン酸ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０）、ポビドン、アルギン酸プロピレングリコール、生理食塩水、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物、水酸化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、第２リン酸ナトリウム、ソルビタンエステル、ステアリン酸、ステアリルアルコール、ヒマワリ油、トラガカント、トリエタノールアミン、植物油、水、キサンタンガム、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態３１または３２に記載の薬学的組成物。
３４．Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）回折図において、以下の７．２５、８．８８、１１．４６、１４．５０、１４．７８、１７．７７、１８．１５、１８．３２、１８．６１、及び１９．９９±０．１°２θでのピークのうちの少なくとも３つを有することを特徴とする、ブレキサノロン多形形態Ａを含む、実施形態１～３３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
３５．前記薬学的組成物が、筋肉内または皮下注射用の液体懸濁液である、実施形態１～３３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
３６．前記液体懸濁液が、前記ブレキサノロン多形形態Ａを含む、実施形態３５に記載の薬学的組成物。
３７．前記ブレキサノロン多形形態Ａが、９０％超の化学純度を有する、実施形態３４～３６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
３８．前記ブレキサノロン多形形態Ａが、約１７０～１８０℃の融点を有する、実施形態３４～３７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
３９．前記ブレキサノロン多形形態Ａが、約１７４℃の融点を有する、実施形態３８に記載の薬学的組成物。
４０．前記ブレキサノロン多形形態Ａが、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）回折図において、以下の７．２５、８．８８、１１．４６、１４．５０、１４．７８、１７．７７、１８．１５、１８．３２、１８．６１、及び１９．９９±０．１°２θにピークを有する、実施形態３４～３９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
４１．前記ブレキサノロン多形形態Ａが、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン、２－プロパノール：水（９：１）、メタノール（ＭｅＯＨ）、２－プロパノール（ＩＰＡ）、メチルｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、イソプロピルエーテル（ＩＰＥ）、及び水からなる群から選択される１つ以上の溶媒から結晶化される、実施形態３４～４０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
４２．疾患の治療を必要とする対象における疾患を治療する方法であって、筋肉内または皮下注射によって、実施形態１～４１のいずれか１項に記載の前記薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
４３．疾患の治療を必要とする対象における疾患を治療する方法であって、
体重１キログラム当たり０．５～１０ｍｇの範囲の単回用量で、筋肉内または皮下注射によって、薬学的有効量の神経活性ステロイドを含む薬学的組成物を前記対象に投与することを含み、前記神経活性ステロイドが、ガンマ－アミノ酪酸Ａ型（ＧＡＢＡＡ）受容体の正の調節因子であり、前記筋肉内または皮下注射の後、前記神経活性ステロイドが、約３０分～６時間で最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）に達し、前記Ｃｍａｘの約５％超の血漿濃度を、少なくとも約５日間維持する、前記方法。
４４．前記疾患が、不安、気分障害、大うつ病性障害、産後障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、てんかん、焦点起始発作、ＰＣＤＨ１９小児てんかん、小児遺伝性てんかん、ＣＤＫＬ５欠乏症（ＣＤＤ）、月経てんかん、幼児痙攣、脆弱Ｘ症候群、うつ、産後うつ、及び月経前症候群からなる群から選択される、実施形態４２または４３に記載の方法。
４５．前記疾患が、産後うつである、実施形態４４に記載の方法。
４６．前記対象が、うつの既往歴を有する、実施形態４５に記載の方法。
４７．前記対象が、産後うつの既往歴を有する、実施形態４５または４６に記載の方法。
４８．前記投与が、単回筋肉内または皮下注射による、実施形態４２～４７のいずれか１項に記載の方法。
４９．前記薬学的組成物が、１秒～約１８０分の範囲の期間内に前記対象に投与される、実施形態４２～４７のいずれか１項に記載の方法。
５０．前記薬学的組成物が、１秒～約３０分の範囲の期間内に前記対象に投与される、実施形態４９に記載の方法。
５１．前記薬学的組成物が、実施形態１～４１のいずれか１項に記載の薬学的組成物である、実施形態４３～５０のいずれか１項に記載の方法。
５２．疾患を治療するための医薬品を製造するための神経活性ステロイドを含む組成物の使用であって、前記組成物が、実施形態１～４１のいずれか１項に記載の薬学的組成物である、前記使用。
５３．疾患を治療するための方法で使用するための神経活性ステロイドを含む組成物であって、前記神経活性ステロイドが、ガンマ－アミノ酪酸Ａ型（ＧＡＢＡＡ）受容体の正の調節因子であり、筋肉内または皮下注射による前記神経活性ステロイドの単回用量の後、前記神経活性ステロイドが、約３０分～６時間で最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）に達し、前記Ｃｍａｘの約５％超の血漿濃度を、少なくとも約５日間維持する、前記組成物。
５４．前記組成物が、実施形態１～４１のいずれか１項に記載の薬学的組成物である、実施形態５３に記載の組成物。
５５．前記方法が、実施形態４２～５１のいずれか１項に記載の方法である、実施形態５３に記載の組成物。
５６．実施形態１～４１のいずれか１項に記載の薬学的組成物を生成するためのプロセスであって、
ａ）神経活性ステロイドを含む組成物を１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と混合することと、
ｂ）前記組成物を粉砕して、前記薬学的組成物の粒子の集団を生成することと、を含む、前記プロセス。
５７．実施形態１～４１のいずれか１項に記載の薬学的組成物を生成するためのプロセスであって、
ａ）神経活性ステロイドを含む組成物を粉砕して、粒子の集団を生成することと、
ｂ）前記組成物を１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と混合して、前記薬学的組成物を生成することと、を含む、前記プロセス。
５８．ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン、２－プロパノール：水（９：１）、メタノール（ＭｅＯＨ）、２－プロパノール（ＩＰＡ）、メチルｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、イソプロピルエーテル（ＩＰＥ）、及び水からなる群から選択される１つ以上の溶媒から、ブレキサノロン多形形態Ａを結晶化することを含む、実施形態３４～４０のいずれか１項に記載の薬学的組成物を生成するためのプロセス。
５９．
ａ）前記ブレキサノロン多形形態Ａを１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と混合して、組成物を形成することと、
ｂ）前記組成物を粉砕して、前記薬学的組成物の粒子の集団を生成することと、をさらに含む、実施形態５８に記載のプロセス。
６０．
ａ）前記ブレキサノロン多形形態Ａを含む組成物を粉砕して、粒子の集団を生成することと、
ｂ）前記組成物を１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と混合して、前記薬学的組成物を生成することと、をさらに含む、実施形態５８に記載のプロセス。
６１．前記薬学的組成物が、筋肉内または皮下注射用の液体懸濁液である、実施形態５６～６０のいずれか１項に記載のプロセス。

【0133】

上述の様々な実施形態を組み合わせて、さらなる実施形態を提供することができる。本明細書で言及され、及び／または出願データシートに列挙されている米国特許、米国特許出願刊行物、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、及び非特許刊行物のすべては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。実施形態の態様は、さらにさらなる実施形態を提供するために、様々な特許、出願、及び刊行物の概念を採用するために、必要に応じて修正され得る。

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図2D】

【図2E】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図3D】

【図3E】

【図4-1】

【図4-2】

【図5】

【国際調査報告】