特表 2022-533253 ｃ－ｋｉｔ及びＣＤ４７に対する免疫療法剤の同時投与レジメン

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-07-21

(54)【発明の名称】ｃ－ｋｉｔ及びＣＤ４７に対する免疫療法剤の同時投与レジメン

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/06 20060101AFI20220713BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20220713BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220713BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220713BHJP

   A61K 35/17 20150101ALI20220713BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20220713BHJP

   C12N 15/13 20060101ALN20220713BHJP

   C07K 16/28 20060101ALN20220713BHJP

【ＦＩ】

A61K45/06

A61P35/02

A61P43/00 121

A61P35/00

A61K35/17 A

A61K39/395 N

C12N15/13 ZNA

C07K16/28

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021569404

(86)(22)【出願日】2020-05-21

(85)【翻訳文提出日】2021-12-07

(86)【国際出願番号】 US2020034049

(87)【国際公開番号】W WO2020242895

(87)【国際公開日】2020-12-03

(31)【優先権主張番号】62/852,901

(32)【優先日】2019-05-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】517054604

【氏名又は名称】フォーティ セブン， インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】Ｆｏｒｔｙ Ｓｅｖｅｎ， Ｉｎｃ．

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】ギブズ， グレイグ

(72)【発明者】

【氏名】フォルクマール， イェンス－ペーター

(72)【発明者】

【氏名】ワイスマン， アーヴィング エル．

(72)【発明者】

【氏名】マージョン， クリストファー

【テーマコード（参考）】

4C084

4C085

4C087

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C084AA20

4C084AA24

4C084MA02

4C084NA05

4C084ZB26

4C084ZB27

4C084ZC75

4C085AA14

4C085EE03

4C087AA01

4C087AA02

4C087BB37

4C087MA02

4C087NA05

4C087ZB26

4C087ZB27

4C087ZC75

4H045BA10

4H045CA40

4H045DA76

4H045EA20

4H045FA74

(57)【要約】

本発明は、内在性ＨＳＰＣの除去のためにｃ－ｋｉｔに特異的に結合するか又はＣＤ４７－ＳＩＲＰａを阻害する免疫療法剤の共投与レジメンを提供する。比較的低いレベルの抗ｃ－ｋｉｔは、ＨＳＰＣのレベルを有意に低下させることなく、ＨＳＰＣ上のｃ－ｋｉｔへの結合を飽和させる。抗ｃ－ｋｉｔの作用がＣＤ４７－ＳＩＲＰａ．を阻害する免疫療法剤によって促進される場合、ＨＳＰＣのレベルが有意に低下する。したがって、ｃ－ｋｉｔを発現するＨＳＰＣを許容可能なレベルまで低下させることができ、対象が不十分なＨＳＰＣを有する間に有害な遅延なしに補充ＨＳＰＣの導入を可能にする。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

造血幹細胞及び前駆細胞（ＨＳＰＣ）の除去を必要とする患者の造血幹細胞及び前駆細胞（ＨＳＰＣ）を除去する方法であって、ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する免疫療法剤０．１５～２ｍｇ／ｋｇと、ＣＤ４７又はＳＩＲＰαに特異的に結合する免疫療法剤の有効なレジメンとを前記患者に投与することを含み、ここで、ＨＳＰＣは前記患者において除去される、方法。

【請求項2】

前記患者が、ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する前記免疫療法剤の０．１５～１ｍｇ／ｋｇの単回用量を投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記患者が、ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する前記免疫療法剤を最大７日間にわたって複数回用量で投与されて、０．１５～１ｍｇ／ｋｇの単回用量と実質的に同じ曲線下面積を送達される、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記患者が、ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する前記免疫療法剤の０．１５～１ｍｇ／ｋｇの２回用量を３～７日間隔で投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

ＣＤ４７に特異的に結合する前記免疫療法剤が投与され、ＣＤ４７に特異的に結合する免疫療法剤の前記有効なレジメンは、第１用量及び前記第１用量より高い第２用量を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

前記第１用量が１ｍｇ／ｋｇであり、前記第２用量が１０～３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１５～２０ｍｇ／ｋｇである、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する前記免疫療法剤が、ＣＤ４７に特異的に結合する前記免疫療法剤の前記第２用量と同時に、単回用量として投与される、請求項５又は６に記載の方法。

【請求項8】

ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する前記免疫療法剤の前記単回用量及びＣＤ４７に特異的に結合する前記免疫療法剤の前記第２用量が同時注入によって投与される、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

ＣＤ４７に特異的に結合する免疫療法剤の前記第２用量及びｃ－ｋｉｔに特異的に結合する免疫療法剤の単回用量が、ＣＤ４７に特異的に結合する前記免疫療法剤の前記第１用量から３～１５日後、任意選択で７日後に投与される、請求項７又は８に記載の方法。

【請求項10】

ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する前記免疫療法剤が、１０～３０日の期間にわたって少なくとも３回用量で投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項11】

ＣＤ４７又はＳＩＲＰαに特異的に結合する前記免疫療法剤が、ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する前記免疫療法剤の各用量が投与されるのと同じ日に、任意選択で他の用量よりも低くかつ先行する他の用量の追加の用量で投与される、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

ＨＳＰＣを前記患者に導入することを更に含む、前述の請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

ＨＳＰＣが、ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する前記免疫療法剤の前記単回用量及びＣＤ４７に特異的に結合する前記免疫療法剤の前記第２用量が投与されてから５～１５日後に前記患者に導入される、請求項７又は８に記載の方法。

【請求項14】

ＣＤ４７に特異的に結合する免疫療法剤の前記第１及び第２用量、並びにｃ－ｋｉｔに特異的に結合する免疫療法剤の前記単回用量のみが、前記ＨＳＰＣを導入する前に投与される、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

前記第２用量の後にＣＤ４７に特異的に結合する前記免疫療法剤の第３用量を投与することを更に含み、任意選択で前記第２及び第３用量が、同量の前記免疫療法剤である、請求項５～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する前記免疫療法剤の複数回用量が投与され、ＣＤ４７又はＳＩＲＰαに特異的に結合する前記免疫療法剤の複数回用量が投与され、前記ＨＳＰＣが、ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する前記免疫療法剤、又は、ＣＤ４７若しくはＳＩＲＰαに特異的に結合する前記免疫療法剤のいずれか遅い方の最後の用量から５～１５日後に前記患者に導入される、請求項１に記載の方法。

【請求項17】

ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する前記免疫療法剤の前記最後の用量及びＳＩＲＰαに特異的に結合する前記免疫療法剤の前記最後の用量が、同じ日に投与される、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

ＣＤ４７に特異的に結合する前記免疫療法剤が、ＣＤ４７に特異的に結合する抗体である、前述の請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

ＣＤ４７に特異的に結合する前記免疫療法剤がヒト化５Ｆ９である、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

前記抗体がマグロリマブである、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

ＳＩＲＰαに特異的に結合する免疫療法剤の有効なレジメンが投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項22】

ＳＩＲＰαに特異的に結合する前記免疫療法剤が抗体である、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

前記抗体が、配列番号２９を含む配列を有する重鎖可変領域と、配列番号３０を含む配列を有する軽鎖可変領域とを含む、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

ＳＩＲＰαに特異的に結合する前記抗体が、ＦＳＩ－１８９、ＥＳ－００４、ＢＩ７６５０６３、ＡＤＵ１８０５、及びＣＣ－９５２５１のいずれかである、請求項２２に記載の方法。

【請求項25】

ＳＩＲＰαに特異的に結合する前記抗体が、１０～３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項２１～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

ＳＩＲＰαに特異的に結合する前記抗体の単回用量が投与される、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

ＳＩＲＰαに特異的に結合する前記抗体の複数回用量が投与される、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する前記免疫療法剤が抗体である、前述の請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

前記抗体が、ヒトＩｇＧ１アイソタイプのＳＲ１のヒト化形態である、請求項２８に記載の方法。

【請求項30】

前記抗体が、配列番号７～９のいずれかを含む配列を有する重鎖可変領域と、配列番号１０を含む配列を有する軽鎖可変領域とを含む、請求項２９に記載の方法。

【請求項31】

前記重鎖可変領域が配列番号７を含む配列を有する、請求項３０に記載の方法。

【請求項32】

前記免疫療法剤の投与が、投与前のレベルの２５～９５％だけｃ－ｋｉｔ陽性ＨＳＰＣを除去する、前述の請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

前記免疫療法剤の投与が、投与前のレベルの２５～７５％だけｃ－ｋｉｔ陽性ＨＳＰＣを除去する、前述の請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

前記患者が、前記ＨＳＰＣの除去によって治療される血液がんを有する、前述の請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項35】

前記患者がまた、前記血液がんを治療するのに有効な薬剤を投与される、請求項３４に記載の方法。

【請求項36】

前記患者が、前記ＨＳＰＣの除去前又は除去中に前記薬剤を投与される、請求項３４に記載の方法。

【請求項37】

前記薬剤が、化学療法剤、抗血管新生剤、抗線維化剤、又はがん抗原に対するモノクローナル抗体である、請求項３４～３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項38】

前記血液がんが、リンパ腫、白血病又は骨髄腫である、請求項３４～３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項39】

前記患者が、固形腫瘍を有し、かつ前記患者の前記ＨＳＰＣを除去する前に、前記患者は、前記固形腫瘍を治療するのに有効でありかつ前記患者のＨＳＰＣを損傷する薬剤を投与される、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項40】

前記薬剤が化学療法剤である、請求項３９に記載の方法。

【請求項41】

ＣＡＲ－Ｔ細胞が、前記ＨＳＰＣを除去した後に前記患者に投与される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項42】

ＨＳＰＣの増殖又は細胞療法を促進するために前記ＨＳＰＣの除去後にｆｌｔ３アゴニスト又はＣＩＳＨ阻害剤を投与することを更に含む、前述の請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項43】

ＭＣＬ１阻害剤を、ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する前記免疫療法剤及びＣＤ４７又はＳＩＲＰαに特異的に結合する免疫療法剤と更に共に投与してＮＫ細胞を除去する、前述の請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項44】

前記患者がヒトである、前述の請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項45】

造血幹細胞及び前駆細胞（ＨＳＰＣ）を除去するための薬剤の製造におけるｃ－ｋｉｔに特異的に結合する免疫療法剤の使用であって、前記免疫療法剤が、ＣＤ４７又はＳＩＲＰαに特異的に結合する免疫療法剤の有効なレジメンと組み合わせて、０．１５～２ｍｇ／ｋｇの用量で投与するためのものである、使用。

【請求項46】

０．１５～２ｍｇ／ｋｇの用量のｃ－ｋｉｔに特異的に結合する免疫療法剤と組み合わせた、造血幹細胞及び前駆細胞（ＨＳＰＣ）を除去するための薬剤の製造における、ＣＤ４７又はＳＩＲＰαに特異的に結合する免疫療法剤の使用。

【請求項47】

請求項２～４４のいずれか一項に記載の方法による請求項４５又は４６の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年５月２４日に出願された米国特許第６２／８５２９０１号の利益を主張するものであり、すべての目的のためにその全体が参照により組み込まれる。

【0002】

配列表
本出願は、２０２０年５月１８日に命名及び作成された３７バイトのｔｘｔファイル２０２０－０５－２８ ５４７７７３ ＷＯ ＳＬに開示されている配列を含み、これは、参照により組み込まれる。

【背景技術】

【0003】

幹細胞は、増殖することにより分化細胞を生成して、生物が特定の組織を維持及び修復するための手段を提供する。造血幹細胞移植は、通常、患者が、化学療法又は他の前処置レジメンによって内在性造血幹細胞を除去された場合に、血液細胞を生成する能力を患者に提供するために使用されてきた。
造血細胞移植は、一般に、造血幹細胞を含む自家造血細胞又は同種造血細胞の静脈内注入を含む。これらは、骨髄、末梢血、又は臍帯血から採取され、骨髄又は免疫系に損傷又は欠陥のある患者の造血機能を回復するために移植される。この処置は、多くの場合に、白血病などの骨髄浸潤過程を排除するため、又は先天性免疫不全症を是正するための治療の一環として実施される。造血細胞移植はまた、がん患者が骨髄が通常耐えられるよりも高用量の化学療法を受けることを可能にするために使用され、次に、骨髄を以前に採取した幹細胞で置き換えることにより、骨髄機能が回復する（一般的に国際公開第２００４／００２４２５号及び国際公開第２０１８／１４０９４０号を参照）。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【特許文献1】国際公開第２００４／００２４２５号

【特許文献2】国際公開第２０１８／１４０９４０号

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0005】

本発明は、治療を必要とする患者の造血幹細胞及び前駆細胞（ＨＳＰＣ）を除去する方法を提供し、この方法は、ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する免疫療法剤０．１５～２ｍｇ／ｋｇと、ＣＤ４７又はＳＩＲＰαに特異的に結合する免疫療法剤の有効なレジメンとを患者に投与することを含み、ここで、ＨＳＰＣは患者において除去される。

【0006】

任意選択で、患者は、ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する免疫療法剤の０．１５～１ｍｇ／ｋｇの単回用量を投与される。任意選択で、患者は、ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する免疫療法剤を最大７日間にわたって複数回用量で投与されて、０．１５～１ｍｇ／ｋｇの単回用量と実質的に同じ曲線下面積を送達される。任意選択で、患者は、ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する免疫療法剤の０．１５～１ｍｇ／ｋｇの２回用量を３～７日間隔で投与される。任意選択で、ＣＤ４７に特異的に結合する免疫療法剤の有効なレジメンは、第１用量及び第１用量より高い第２用量を含む。任意選択で、第１用量は１ｍｇ／ｋｇであり、第２用量は１０～３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１５～２０ｍｇ／ｋｇである。任意選択で、ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する免疫療法剤は、ＣＤ４７に特異的に結合する免疫療法剤の第２用量と同時に、単回用量として投与される。任意選択で、ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する免疫療法剤の単回用量及びＣＤ４７に特異的に結合する免疫療法剤の第２用量は同時注入によって投与される。任意選択で、ＣＤ４７に特異的に結合する免疫療法剤の第２用量及びｃ－ｋｉｔに特異的に結合する免疫療法剤の単回用量は、ＣＤ４７に特異的に結合する免疫療法剤の第１用量から３～１５日後、任意選択で７日後に投与される。任意選択で、ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する免疫療法剤は、１０～３０日の期間にわたって少なくとも３回用量で投与される。任意選択で、ＣＤ４７又はＳＩＲＰαに特異的に結合する免疫療法剤は、ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する免疫療法剤の各用量が投与されるのと同じ日に、任意選択で他の用量よりも低くかつ先行する他の用量の追加の用量で投与される。

【0007】

任意選択で、この方法は、ＨＳＰＣを患者に導入することを更に含む。任意選択で、ＨＳＰＣは、ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する免疫療法剤の単回用量及びＣＤ４７に特異的に結合する免疫療法剤の第２用量が投与されてから５～１５日後に患者に導入される。

【0008】

任意選択で、ＣＤ４７に特異的に結合する免疫療法剤の第１及び第２用量、並びにｃ－ｋｉｔに特異的に結合する免疫療法剤の単回用量のみが、ＨＳＰＣを導入する前に投与される。任意選択で、この方法は、第２用量の後にＣＤ４７に特異的に結合する免疫療法剤の第３用量を投与することを更に含み、任意選択で第２及び第３用量は、同量の免疫療法剤である。任意選択で、ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する免疫療法剤の複数回用量が投与され、ＣＤ４７又はＳＩＲＰαに特異的に結合する免疫療法剤の複数回用量が投与され、ＨＳＰＣは、ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する免疫療法剤、又は、ＣＤ４７若しくはＳＩＲＰαに特異的に結合する免疫療法剤のいずれか遅い方の最後の用量から５～１５日後に患者に導入される。任意選択で、ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する免疫療法剤の最後の用量及びＳＩＲＰαに特異的に結合する免疫療法剤の最後の用量は、同じ日に投与される。

【0009】

任意選択で、ＣＤ４７に特異的に結合する免疫療法剤は、ＣＤ４７に特異的に結合する抗体である。任意選択で、ＣＤ４７に特異的に結合する免疫療法剤は、ヒト化５Ｆ９、任意選択でマグロリマブである。

【0010】

任意選択で、ＳＩＲＰαに特異的に結合する免疫療法剤の有効なレジメンが投与される。任意選択で、ＳＩＲＰαに特異的に結合する免疫療法剤は抗体である。任意選択で、抗体は、配列番号２９を含む配列を有する重鎖可変領域と、配列番号３０を含む配列を有する軽鎖可変領域とを含む。任意選択で、ＳＩＲＰαに特異的に結合する抗体は、ＦＳＩ－１８９、ＥＳ－００４、ＢＩ７６５０６３、ＡＤＵ１８０５、及びＣＣ－９５２５１のいずれかである。任意選択で、ＳＩＲＰαに特異的に結合する抗体は、１０～３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。任意選択で、ＳＩＲＰαに特異的に結合する抗体の単回用量が投与される。任意選択で、ＳＩＲＰαに特異的に結合する抗体の複数回用量が投与される。

【0011】

任意選択で、ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する免疫療法剤は抗体である。任意選択で、抗体は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプのＳＲ１のヒト化形態である。任意選択で、抗体は、配列番号７～９のいずれかを含む配列を有する重鎖可変領域と、配列番号１０を含む配列を有する軽鎖可変領域とを含む。任意選択で、重鎖可変領域は配列番号７を含む配列を有する。

【0012】

任意選択で、免疫療法剤の投与は、投与前のレベルの２５～９５％だけｃ－ｋｉｔ陽性ＨＳＰＣを除去する。任意選択で、免疫療法剤の投与は、投与前のレベルの２５～７５％だけｃ－ｋｉｔ陽性ＨＳＰＣを除去する。

【0013】

任意選択で、患者は、ＨＳＰＣの除去によって治療される血液がんを有する。任意選択で、患者はまた、血液がんを治療するのに有効な薬剤を投与される。任意選択で、患者は、ＨＳＰＣの除去前又は除去中に薬剤を投与される。任意選択で、薬剤は、化学療法剤、抗血管新生剤、抗線維化剤、又はがん抗原に対するモノクローナル抗体である。任意選択で、血液がんは、リンパ腫、白血病又は骨髄腫である。任意選択で、患者は、固形腫瘍を有し、また、患者のＨＳＰＣを除去する前に、患者は、固形腫瘍を治療するのに有効でありかつ患者のＨＳＰＣを損傷する薬剤を投与される。任意選択で、薬剤は化学療法剤である。任意選択で、ＣＡＲ－Ｔ細胞が、ＨＳＰＣを除去した後に患者に投与される。任意選択で、ＨＳＰＣの増殖又は細胞療法を促進するために、ＨＳＰＣの除去後にｆｌｔ３アゴニスト又はＣＩＳＨ阻害剤が投与される。任意選択で、ＭＣＬ１阻害剤を、ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する免疫療法剤及びＣＤ４７又はＳＩＲＰαに特異的に結合する免疫療法剤と共に投与してＮＫ細胞を除去する。

【0014】

上記の方法のいずれにおいても、患者はヒトであり得る。

【0015】

本発明は、造血幹細胞及び前駆細胞（ＨＳＰＣ）を除去するための薬剤の製造におけるｃ－ｋｉｔに特異的に結合する免疫療法剤の使用を更に提供しており、ここで、免疫療法剤は、ＣＤ４７又はＳＩＲＰαに特異的に結合する免疫療法剤の有効なレジメンと組み合わせて、０．１５～２ｍｇ／ｋｇの用量で投与するためのものである。本発明は、０．１５～２ｍｇ／ｋｇの用量でｃ－ｋｉｔに特異的に結合する免疫療法剤と組み合わせた、血幹細胞及び前駆細胞（ＨＳＰＣ）を除去するための薬剤の製造におけるＣＤ４７又はＳＩＲＰαに特異的に結合する免疫療法剤の使用を更に提供する。これらの使用のいずれも、上記又は本明細書に記載の任意の方法に従うことができる。

【図面の簡単な説明】

【0016】

【図1A】霊長類において（Ａ）抗ｃ－ｋｉｔ並びに（Ｂ）抗ｃ－ｋｉｔ及び抗ＣＤ４７を投与するための治療タイムラインを示す図である。

【図1B】霊長類において（Ａ）抗ｃ－ｋｉｔ並びに（Ｂ）抗ｃ－ｋｉｔ及び抗ＣＤ４７を投与するための治療タイムラインを示す図である。

【0017】

【図2】抗ｃ－ｋｉｔの血清中濃度を経時的に示す図である。

【0018】

【図3】異なる用量の抗ｃ－ｋｉｔについてｃ－ｋｉｔ受容体占有率を示す図である。

【0019】

【図4】抗ｃ－ｋｉｔ及び抗ＣＤ４７受容体占有率を経時的に示す図である。

【0020】

【図5A】（Ａ）抗ｃ－ｋｉｔ並びに（Ｂ）抗ｃ－ｋｉｔ及び抗ＣＤ４７で治療したベースラインと比較したｃ－ｋｉｔ陽性ＨＳＣにおける変化率（％）を示す図である。

【図5B】（Ａ）抗ｃ－ｋｉｔ並びに（Ｂ）抗ｃ－ｋｉｔ及び抗ＣＤ４７で治療したベースラインと比較したｃ－ｋｉｔ陽性ＨＳＣにおける変化率（％）を示す図である。

【0021】

【図6A】抗ｃ－ｋｉｔ及び抗ＣＤ４７の併用療法による、（Ａ）末梢白血球又は（Ｂ）好中球の変化を経時的に示す図である。

【図6B】抗ｃ－ｋｉｔ及び抗ＣＤ４７の併用療法による、（Ａ）末梢白血球又は（Ｂ）好中球の変化を経時的に示す図である。

【0022】

【図7A】陰性対照と比較した、抗ｃ－ｋｉｔ及び抗ＣＤ４７併用療法の（Ａ）ヘモグロビン及び（Ｂ）赤血球レベルを経時的に示す図である。

【図7B】陰性対照と比較した、抗ｃ－ｋｉｔ及び抗ＣＤ４７併用療法の（Ａ）ヘモグロビン及び（Ｂ）赤血球レベルを経時的に示す図である。

【0023】

【図8】抗ｃ－ｋｉｔ及び抗ＣＤ４７の両方の複数回投与レジメンによるＨＳＣの除去を示す図である。

【0024】

【図9】抗ｃ－ｋｉｔ及び抗ＳＩＲＰαによるＨＳＰＣの除去を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0025】

定義
対象又は患者は、開示された方法によって治療されるヒト、及び他の動物、特にペット及び実験動物、例えば、マウス、ラット、ウサギ、及び非ヒト霊長類を含む哺乳動物の両方を含む。したがって、これらの方法はヒト治療と獣医学的適用の両方に適用可能である。

【0026】

免疫療法剤とは、指定された標的に対する抗体又はＦｃ融合タンパク質を指す。例えば、ＣＤ４７に対する抗体及びＳＩＲＰα－Ｆｃ融合はＣＤ４７に対する免疫療法剤である。

【0027】

免疫療法剤は、通常、単離された形態で提供される。これは、そのような薬剤が、通常、その製造又は精製から持ち込まれる干渉タンパク質及び他の汚染物質について少なくとも５０％ｗ／ｗは純粋であるものの、その薬剤が、その使用を容易にすることを目的とした薬学的に許容される過剰の担体又は他のビヒクルと組み合わされる可能性を排除しないことを意味する。場合によっては、薬剤は、製造又は精製に由来する干渉タンパク質及び汚染物質が少なくとも６０、７０、８０、９０、９５又は９９％ｗ／ｗ純粋である。多くの場合、薬剤は、その精製後に残る主要な高分子種である。

【0028】

免疫療法剤のその標的抗原への特異的結合は、親和性が少なくとも１０^６、１０^７、１０^８、１０^９又は１０^１０Ｍ^－１であることを意味する。特異的結合は、検出可能な程度に高く、少なくとも１つの無関係な標的に対して生じる非特異的結合と区別可能である。特異的結合は、特定の官能基間の結合又は特定の空間的適合（例えば、ロック及びキータイプ）の形成の結果であり得るが、非特異的結合は、通常、ファンデルワールス力の結果である。

【0029】

基本的な抗体の構造単位は、サブユニットの四量体である。各四量体は２つの同一のポリペプチド鎖対を含み、各対は、１つの「軽」（約２５ｋＤａ）鎖及び１つの「重」鎖（約５０～７０ｋＤａ）を有する。各鎖のアミノ末端部分は、主に抗原認識に関与する約１００～１１０個又はそれ以上のアミノ酸の可変領域を含む。この可変領域は、まずは、切断可能なシグナルペプチドと連結されている状態で発現される。シグナルペプチドのない可変領域は、成熟可変領域と呼ばれることもある。したがって、例えば、軽鎖成熟可変領域は、軽鎖シグナルペプチドのない軽鎖可変領域を意味する。しかしながら、可変領域への言及は、シグナル配列が必ずしも存在することを意味するものではなく、実際、本発明の抗体又は他の免疫療法剤が発現及び分泌されると、シグナル配列が切断される。一対の重鎖及び軽鎖可変領域は、抗体の結合領域を画定する。軽鎖及び重鎖のカルボキシ末端部分は、それぞれ、軽鎖及び重鎖定常領域を画定する。重鎖定常領域は、主に、エフェクタ機能に関与する。ＩｇＧ抗体において、重鎖定常領域は、ＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２、及びＣＨ３領域に分けられる。ＩｇＡにおいて、重鎖定常領域は、ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３に分けられる。ＣＨ１領域は、ジスルフィド結合及び非共有結合によって軽鎖定常領域に結合する。ヒンジ領域は、抗体の結合領域とエフェクタ領域との間に柔軟性を提供し、また、四量体サブユニット内の２つの重鎖定常領域間の分子間ジスルフィド結合のための部位を提供する。ＣＨ２及びＣＨ３領域はエフェクタ機能及びＦｃＲｎ結合の主要部位である。

【0030】

軽鎖はカッパ又はラムダのいずれかとして分類される。重鎖は、ガンマ、ミュー、アルファ、デルタ、又はイプシロンとして分類され、抗体のアイソタイプをそれぞれＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ及びＩｇＥとして定義する。軽鎖及び重鎖内で、可変領域及び定常領域は、約１２個以上のアミノ酸の「Ｊ」セグメントによって結合され、重鎖はまた、約１０個以上のアミノ酸の「Ｄ」セグメントを含む。（一般的に、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｐａｕｌ，Ｗ．編、第２版、Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｎ．Ｙ．、１９８９）、第７章を参照）（すべての目的のために参照によりその全体が組み込まれる）。

【0031】

各軽鎖／重鎖対の成熟可変領域は抗体結合部位を形成する。したがって、インタクト抗体は、２つの結合部位を有し、即ち、二価である。天然抗体では、結合部位は同じである。しかしながら、二重特異性では、結合部位は異なる（例えば、Ｓｏｎｇｓｉｖｉｌａｉ及びＬａｃｈｍａｎｎ、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、７９：３１５－３２１（１９９０）、Ｋｏｓｔｅｌｎｙら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１４８：１５４７－５３（１９９２）を参照）。可変領域はすべて、相補性決定領域又はＣＤＲとも呼ばれる３つの超可変領域によって結合された、比較的保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）の同じ一般構造を示す。各対の２本の鎖からのＣＤＲは、フレームワーク領域によって整列され、特定のエピトープへの結合を可能にする。Ｎ末端からＣ末端まで、軽鎖及び重鎖の両方が、ドメインＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、及びＦＲ４を含む。各ドメインへのアミノ酸の割り当ては、Ｋａｂａｔ、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．、１９８７及び１９９１）、又はＣｈｏｔｈｉａ＆Ｌｅｓｋ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７）、Ｃｈｏｔｈｉａら、Ｎａｔｕｒｅ３４２：８７８－８８３（１９８９）の定義に従う。Ｋａｂａｔはまた、広く使用されている番号付け規則（Ｋａｂａｔ番号付け）を提供し、この規則では、異なる重鎖可変領域間又は異なる軽鎖可変領域間の対応する残基に同じ番号が割り当てられる。Ｋａｂａｔ番号付けは抗体定常領域に使用することができるが、本出願の場合のように、ＥＵインデックスが、より一般的に使用される。

【0032】

「エピトープ」という用語は、二重特異性抗体のアームが結合する抗原上の部位を指す。エピトープは、１つ以上のタンパク質の三次元フォールディングによって並置された連続アミノ酸又は非連続アミノ酸から形成され得る。連続アミノ酸から形成されるエピトープ（線状エピトープとしても知られる）は、通常、変性溶媒への曝露時に保持されるのに対し、三次元フォールディングによって形成されるエピトープ（立体配座エピトープとしても知られる）は、通常、変性溶媒による処理で失われる。一部の抗体は末端特異的エピトープに結合し、これは、抗体が、別のポリペプチドと融合した同じポリペプチドと比較して、遊離末端を有するポリペプチドに優先的に結合し、その結果、遊離末端が失われることを意味する。エピトープは、通常、固有の空間的立体配座において、少なくとも３個、より通常は少なくとも５個、又は８～１０個のアミノ酸を含む。エピトープの空間的立体配座を決定する方法は、例えば、Ｘ線結晶解析及び２次元核磁気共鳴を含む。例えば、Ｅｐｉｔｏｐｅ Ｍａｐｐｉｎｇ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、第６６巻、Ｇｌｅｎｎ Ｅ．Ｍｏｒｒｉｓ編、（１９９６）を参照されたい。

【0033】

同じ又は重複するエピトープを認識する抗体は、１つの抗体が別の抗体の標的抗原への結合と競合する能力を示す単純な免疫測定法において同定することができる。抗体のエピトープはまた、接触残基を同定するために、その抗原に結合した抗体のＸ線結晶解析で定義することができる。あるいは、一方の抗体の結合を減少又は排除する抗原におけるすべてのアミノ酸変異が、他方の結合を減少又は排除する場合、２つの抗体は同じエピトープを有する。一方の抗体の結合を減少又は排除する一部のアミノ酸変異が、他方の結合を減少又は排除する場合、２つの抗体は重複するエピトープを有する。

【0034】

抗体間の競合は、試験中の抗体が共通抗原への参照抗体の特異的結合を阻害するアッセイによって決定される（例えば、Ｊｕｎｇｈａｎｓら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、５０：１４９５，１９９０を参照）。競合的結合アッセイで測定した場合、過剰の試験抗体（例えば、少なくとも２倍、５倍、１０倍、２０倍又は１００倍）が、参照抗体の結合を少なくとも５０％、好ましくは７５％、９０％又は９９％阻害する場合、試験抗体は参照抗体と競合する。競合アッセイによって同定される抗体（競合抗体）は、参照抗体と同じエピトープに結合する抗体と、立体障害が生じるために参照抗体によって結合されたエピトープに十分に近くにある隣接エピトープに結合する抗体とを含む。

【0035】

アミノ酸置換を保存的又は非保存的に分類する目的で、アミノ酸は次のようにグループ分けされる：グループＩ（疎水性側鎖）：ｍｅｔ、ａｌａ、ｖａｌ、ｌｅｕ、ｉｌｅ、グループＩＩ（中性親水性側鎖）：ｃｙｓ、ｓｅｒ、ｔｈｒ、グループＩＩＩ（酸性側鎖）：ａｓｐ、ｇｌｕ、グループＩＶ（塩基性側鎖）：ａｓｎ、ｇｌｎ、ｈｉｓ、ｌｙｓ、ａｒｇ、グループＶ（鎖配向に影響する残基）：ｇｌｙ、ｐｒｏ、及び、グループＶＩ（芳香族側鎖）：ｔｒｐ、ｔｙｒ、ｐｈｅ。保存的置換には、同じクラスのアミノ酸間の置換が含まれる。非保存的置換は、これらのクラスのうちの１つのメンバーを別のクラスのメンバーと交換する性質のものである。

【0036】

配列同一性のパーセンテージは、可変領域の場合はＫａｂａｔ番号付け規則、又は定常領域の場合はＥＵ番号付けによって最大限に整列された抗体配列を用いて決定される。整列後、対象抗体領域（例えば、重鎖又は軽鎖の成熟可変領域全体）を参照抗体の同じ領域と比較する場合、対象と参照抗体領域との間の配列同一性のパーセンテージは、対象抗体領域及び参照抗体領域の両方で同じアミノ酸によって占有される位置の数を、ギャップがカウントされていない２つの領域の整列された位置の総数で割り、１００を乗算してパーセンテージに変換したものである。

【0037】

対象に投与される抗ｃ－ｋｉｔの用量を増加しても、ｃ－ｋｉｔに結合する抗ｃ－ｋｉｔの量が１０％を超えて増加しない場合、Ｃ－ｋｉｔは、抗ｃ－ｋｉｔで実質的に飽和している。

【0038】

１つ以上の列挙された要素を「含む（comprising）」組成物又は方法は、具体的に列挙されていない他の要素を含んでもよい。例えば、抗体を含む組成物は、抗体を単独で、又は他の成分と組み合わせて含んでもよい。

【0039】

「抗体依存性細胞傷害」、又はＡＤＣＣという用語は、抗体被覆標的細胞（即ち、結合した抗体を有する細胞）と、溶解活性を有する免疫細胞（エフェクタ細胞とも呼ばれる）との相互作用に依存する細胞死を誘導するメカニズムである。そのようなエフェクタ細胞としては、ナチュラルキラー細胞、単球／マクロファージ、及び好中球が挙げられる。ＡＤＣＣは、細胞に結合した抗体のＦｃ領域と、好中球、マクロファージ及びナチュラルキラー細胞などの免疫エフェクタ細胞上のＦｃγ受容体、特にＦｃγＲＩ及びＦｃγＲＩＩＩとの間の相互作用によって誘発される。標的細胞は、介在するエフェクタ細胞の種類に応じて、食作用又は溶解によって排除される。抗体被覆標的細胞の死はエフェクタ細胞活性の結果として生じる。

【0040】

「抗体依存性細胞食作用」又はＡＤＣＰという用語は、抗体被覆細胞が免疫グロブリンＦｃ領域に結合する食作用免疫細胞（例えば、マクロファージ、好中球及び樹状細胞）によって、全体的又は部分的に内在化されるプロセスを指す。

【0041】

「補体依存性細胞傷害」又はＣＤＣという用語は、細胞死を誘導するためのメカニズムを指し、ここで、標的に結合した抗体のＦｃエフェクタドメインが一連の酵素反応を活性化して標的細胞膜に穴を形成する。通常、抗体被覆標的細胞上のものなどの抗原－抗体複合体は、補体成分Ｃ１ｑに結合してそれを活性化し、次にこれが補体カスケードを活性化して標的細胞死を引き起こす。補体の活性化はまた、標的細胞表面上への補体成分の堆積をもたらす可能性があり、この堆積が、白血球上の補体受容体（例えば、ＣＲ３）に結合することによってＡＤＣＣを促進する。

【0042】

文脈から特に明らかでない限り、範囲への言及は、その範囲内の整数によって定義されるすべてのサブ範囲も開示するものとして理解されるべきである。

【0043】

本明細書でｍｇ／ｋｇで示される任意の用量又は用量範囲は、７０ｋｇの例示的なヒト体重を使用してｍｇでの絶対用量に変換することができ、任意選択で、用量、又は用量の上限及び下限を、計算された絶対用量を包含する最も近い整数、又は最も近い１０、５０、１００、５００又は１０００の整数に丸めることができる。したがって、例えば、０．１５～２ｍｇ／ｋｇの用量範囲は、１０．５～１４０ｍｇに変換することができ、又は例示的な丸めにより１０～１５０ｍｇに変換することができる。同様に、１０～３０ｍｇ／ｋｇの用量範囲を、７００～２１００ｍｇに変換し、又は例示的な丸めにより５００～２５００ｍｇに変換することができる。
（発明を実施するための形態）

【0044】

Ｉ．概論
本発明は、内在性ＨＳＰＣの除去のために、ｃ－ｋｉｔに特異的に結合するか又はＣＤ４７－ＳＩＲＰαを阻害する免疫療法剤の共投与レジメンを提供する。これらのレジメンは、比較的低いレベルの抗ｃ－ｋｉｔの送達が、ＨＳＰＣのレベルを有意に低下させることなく、ＨＳＰＣ上のｃ－ｋｉｔへの結合を飽和させるという洞察に部分的に基づいている。しかしながら、抗ｃ－ｋｉｔの作用が、ＣＤ４７－ＳＩＲＰαを阻害する免疫療法剤によって促進される場合、ＨＳＰＣのレベルが有意に低下する。受容体の実質的な飽和を達成するが、大幅に過剰ではない十分な抗ｃ－ｋｉｔの投与は、ｃ－ｋｉｔを発現するＨＳＰＣのレベルを許容可能なレベルまで低下させ、対象が不十分なＨＳＰＣを有する間に有害な遅延なしに補充ＨＳＰＣの導入を可能にするのに有利である。

【0045】

ＩＩ．ＨＳＰＣ
用途に応じて、対象に導入されるＨＳＰＣは、自家（即ち、その対象由来）、同種（同じ種の別の個体由来）、又は異種（異なる種由来）であり得る。同種の場合、ＨＳＰＣはＭＨＣ対立遺伝子に対して完全に又は部分的に適合するか、あるいは適合しない可能性がある。適合するＨＳＰＣは、親戚又は見知らぬ人から得ることができる。

【0046】

すべてのＨＳＰＣは、骨髄系若しくはリンパ系又はその両方の細胞に増殖及び分化することができるが、ＨＳＰＣには、様々な分化段階の細胞が含まれる。原始幹細胞は無限に増殖し、骨髄系及びリンパ系のすべての細胞型を形成することができる。原始幹細胞は多能性前駆細胞に分化し、多能性前駆細胞は、骨髄系とリンパ系の両方のすべての細胞を生じさせることができるが、無限に増殖することはできない。多能性前駆細胞は、リンパ球共通前駆細胞ＣＬＰを含む少能性前駆細胞を生じさせ、この前駆細胞は、成熟Ｂリンパ球、Ｔリンパ球、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を生じさせる。多能性前駆細胞はまた、骨髄系共通前駆細胞（ＣＭＰ）を生じさせ、この前駆細胞は、単球／マクロファージ及び顆粒球に分化する顆粒球－マクロファージ前駆細胞、並びに巨核球／血小板及び赤血球に分化する巨核球／赤血球前駆細胞に更に分化する（Ｂｒｙｄｅｒら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１６９、３３８－３４６（２００６）の図１を参照）。

【0047】

原始造血幹細胞（ＨＣ）及び多能性前駆細胞（ＨＰＣ）は、例えば、コブルストーン領域形成細胞アッセイを実施することによって、実験的にそれぞれを区別することができる（Ｐｌｏｅｍａｃｈｅｒら、Ｂｌｏｏｄ．７８：２５２７－３３（１９９１））。前駆細胞は培養において１～３週間にかけての早期に現れるのに対して、原始造血幹細胞は培養において４～５週間で現れる。原始幹細胞及び多能性前駆細胞の両方は補充療法に有用である。ＣＭＰ又はＣＬＰのような更に分化した細胞も使用することができるが、それらの増殖能力が制限され、それらが形成できる細胞の系統が限られているため、汎用性が低い可能性がある。

【0048】

ＨＳＰＣは、骨髄、末梢血又は臍帯血からの採取によって得ることができる。ドナーが局所麻酔又は全身麻酔を受けている間に、骨髄は一般に後腸骨稜から吸引される。更なる骨髄は、前腸骨稜から得ることができる。骨髄を顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ、フィルグラスチム［Ｎｅｕｐｏｇｅｎ］）で予備刺激して、幹細胞数を増加させることができる。「全骨髄」への言及は、一般に、特定の免疫細胞サブセットに対して選択されていない骨髄由来の単核細胞の組成物を指す。「分画骨髄」は、例えば、Ｔ細胞、例えば、ＣＤ８＋細胞、ＣＤ５２＋細胞、ＣＤ３＋細胞などが枯渇しており、ＣＤ３４＋細胞などに富んでいる可能性がある。

【0049】

ＨＳＰＣはまた、Ｇ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ又はプレリキサホル（ＡＭＤ３１００又はモゾビルとしても知られる）などのサイトカインによって骨髄から末梢血中に幹細胞を動員することによって得ることができる。動員に使用されるＧ－ＣＳＦの例示的な用量は１０μｇ／ｋｇ／日であるが、より高い用量を与えることができ、例えば、最大４０μｇ／ｋｇ／日を与えることができる。モゾビルはＧ－ＣＳＦと併用して、採取のためにＨＳＰＣを末梢血に動員することができる。ＨＳＰＣは、アフェレーシス装置を用いて末梢血から採取することができる。

【0050】

ＨＳＰＣはまた、通常、同種移植のために臍帯血（ＵＢＣ）から得ることができる。ＵＣＢは、インビボで長期再増殖幹細胞を産生できる原始幹／前駆細胞に富んでいる。

【0051】

これらの処置から単離された血液細胞は、特徴的な細胞表面マーカーの親和性濃縮によって、ＨＳＰＣ又はそのサブセット、例えば、原始幹細胞及び／又は共通前駆細胞に対する濃縮を受けることができる。そのようなマーカーとしては、ＣＤ３４、ＣＤ９０（ｔｈｙ－１）、ＣＤ５９、ＣＤ１ １０（ｃ－ｍｐｌ）、ｃ－ｋｉｔ（ＣＤ－１１７）が挙げられる。細胞は、ドナー造血細胞サンプルから、磁気ビーズ選択、フローサイトメトリーなどを含む親和性法によって選択することができる。Ｃｅｐａｒｔｅ、Ｉｓｏｌｅｘ ３００ｉ、及びＣｌｉｎｉＭＡＣＳを含めて、いくつかの免疫選択装置が、ＣＤ３４＋細胞選択のために市販されている。

【0052】

ＨＳＰＣ組成物は、集団中のＣＤ３４＋である細胞のパーセンテージによって定義されるように、少なくとも約５０％純粋であってもよく、少なくとも約７５％純粋、少なくとも約８５％純粋、少なくとも約９５％純粋、又はそれ以上であってもよい。

【0053】

ＨＳＰＣを特徴付ける例示的なマーケットセットは、ＣＤ３４陽性であり、かつＣＤ１１ｂ、ＣＤ２、ＣＤ１４、ＣＤ４、ＣＤ５６、ＣＤ７、ＣＤ３、ＣＤ８ａ、ＣＤ１６、ＣＤ１９、ＣＤ２０のそれぞれにおいて系統陰性である。

【0054】

ＩＩＩ．除去レジメン
除去レジメンは、内在性ＨＳＰＣを減少又は排除するのに役立つ。内在性ＨＳＰＣは、補充ＨＳＰＣを導入する前に、例えば、少なくとも１０％、２５％、５０％、７５％又は９０％だけ減少することができる。一部のレジメンは、補充ＨＳＰＣを導入する前に、内在性ＨＳＰＣを、例えば９０％、７５％、５０％、２５％又は１０％を超えて減少させない。一部のレジメンは、内在性ＨＳＰＣを２５～７５％又は２５～９５％減少させる。除去レジメンはまた、ＨＳＰＣの構成細胞であるＨＳＣ又はＨＰＣの対応する減少率によって定義することができる。両方とも抗ｃ－ｋｉｔを発現するため、両方とも同じ程度に除去を受けることができる。

【0055】

このような除去レジメンは、以下に更に例示されるように、ｃ－ｋｉｔ（ＣＤ１１７）に特異的に結合する抗体（一般に国際公開第２００８０６７１１５号を参照）又は阻害剤ｃ－ｋｉｔに結合する他の薬剤の投与を含む。Ｃ－ｋｉｔは、ＰＢＴ、ＳＣＦＲ、ＭＡＳＴＣのいずれかとしても知られている。ヒトの治療において免疫療法の標的となるヒトｃ－ｋｉｔには、例示的な受託番号ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３８１５及びＵｎｉｐｒｏｔ－Ｐ１０７２１が割り当てられている。Ｃ－ｋｉｔは、骨髄中の特定の種類のＨＳＰＣを同定するために使用される細胞表面マーカーである。造血幹細胞（ＨＳＣ）、多能性前駆細胞（ＭＰＰ）、及び骨髄系共通前駆細胞（ＣＭＰ）は、高レベルのｃ－ｋｉｔを発現する。このような抗体は、ｃ－ｋｉｔとそのリガンドとの間の相互作用を阻害することによって、またＡＤＣＣ、ＡＤＣＰ及びＣＤＣなどのエフェクタ介在メカニズムによって、内在性ＨＳＰＣを減少させることができる。ｃ－ｋｉｔは受容体型チロシンキナーゼＩＩＩ型であり、「スチール因子」又は「ｃ－ｋｉｔリガンド」としても知られる幹細胞因子（特定の種類の細胞を成長させる物質）に結合する。この受容体が幹細胞因子に結合すると、それは、その固有のチロシンキナーゼ活性を活性化する二量体を形成し、二量体は次に細胞内でシグナルを伝達するシグナル伝達分子をリン酸化して活性化する。ＳＲ１、２Ｂ８、ＡＣＫ２、ＹＢ５－Ｂ８、５７Ａ５、１０４Ｄ２（米国特許第２０１８０２１４５２５号）を含めて、ヒトｃ－ｋｉｔに特異的に結合する多くの抗体が市販されている。ＡＭＧ １９１はＳＲ１のヒト化形態である（米国特許第８４３６１５０号及び同第７９１５３９１号）。キメラ、ベニア化又はヒト化形態を含むこれらの抗体のいずれか、又は同じエピトープに結合するか又はｃ－ｋｉｔへの結合について競合する抗体は、開示される方法において使用することができる。ｃ－ｋｉｔに対する他の抗体は、以下に更に記載されるように、標準的な免疫学的技術によって新たに生成することができる。

【0056】

ＳＲ１の他の一部のヒト化形態は、例えば、２０１８年１１月２６日に出願された米国特許第６２／７７１５２６号及び２０１９年１１月２５日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０６３０９１によって記載されている。一部の抗体は、それぞれ配列番号２～４の重鎖ＣＤＲ Ｈ１、Ｈ２及びＨ３を含み、軽鎖ＣＤＲ Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、米国特許第６２／７７１５２６号及び国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０６３０９１の配列番号６～８（即ち、Ｋａｂａｔによって定義される）を含み、任意選択で、以下のＣＤＲ置換のうちの１つ、２つ又は３つを含む。これらのＣＤＲは本明細書の配列番号１～６である。ＣＤＲ置換は、好ましくは、重鎖位置６０でのＮからＡ、重鎖位置６４でのＫからＱ、及び軽鎖位置３０でのＮからＱから選択され、位置は、Ｋａｂａｔに従って番号付けされる。本発明の一部の好ましい抗体は、ＡＨ２、ＡＨ３及びＡＨ４に対応する、米国特許第６２／７７１５２６号及び国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０６３０９１の配列番号１３、１７又は２１並びに本明細書の配列番号７～９と指定された鎖のいずれかの配列を有する成熟重鎖可変領域と、ＮＬ２に対応する、米国特許第６２／７７１５２６号及び国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０６３０９１号の配列番号５３（本明細書の配列番号１０）の配列を有する成熟軽鎖可変領域とを有する。一般に、ＡＤＣＰなどのエフェクタ機能は有用であるが、抗ｃ－ｋｉｔ抗体には必須ではない。したがって、一部のそのような抗体はヒトＩｇＧ１アイソタイプを有する。一部の抗体は、１つ以上のエフェクタ機能を増強する変異を備えたヒトＩｇＧ１イソタイプを有する（以下を参照）。以下の実施例で使用される例示的な抗体は、本明細書の配列番号７の重鎖可変領域、並びに本明細書の配列番号１０の軽鎖可変領域及びヒトＩｇＧ１アイソタイプを含むＳＲ１のヒト化形態である。

【0057】

抗ｃ－ｋｉｔ免疫療法剤の更なる例としては、ＦＳＩ－１７４（Ｆｏｒｔｙ Ｓｅｖｅｎ，Ｉｎｃ．）、及びＣＤＸ－０１５８又はＣＤＸ－０１５９（Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）が挙げられる。ｃ－ｋｉｔの他の阻害剤は、国際公開第１９９２０３４５９、国際公開第１９９２２１７６６号、国際公開第２００７１２７３１７号、国際公開第２００８１１５３００号、国際公開第２０１２１５４４８０号、国際公開第２０１９１５５０６７号、及び国際公開第２０２００７６１０５号の刊行物に記載されている。

【0058】

除去レジメンはまた、ｃ－ｋｉｔに対する抗体と組み合わせて使用するための、ＣＤ４７－ＳＩＲＰα相互作用を阻害する免疫療法剤を含むことができる（一般的に国際公開第２０１６０３３２０１号を参照）。そのような薬剤は、抗ｃ－ｋｉｔによって介在される内在性ＨＳＰＣのエフェクタ介在性排除を促進する。そのような薬剤は、ＣＤ４７又はＳＩＲＰαに特異的に結合する抗体を含む。そのような薬剤はまた、ＳＩＲＰαに対する抗体と同様に機能するＦｃに融合したＣＤ４７ ＥＣＤ、又はＣＤ４７に対する抗体と同様に機能するＦｃに融合したＳＩＲＰαを含む。（Ｚｈａｎｇら、Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１：２７－３２（２０１８）を参照）。好ましい抗体は、いずれかの受容体を介して活性化シグナルを与えることなく、ＣＤ４７－ＳＩＲＰα相互作用に拮抗する。

【0059】

ＣＤ４７はまた、ＩＡＰ、ＭＥＲ６、及びＯＡ３のいずれかとしても知られている。ヒトの治療において免疫療法剤の標的となるヒトＣＤ４７には、例示的な受託番号ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９６１及びＵｎｉｐｒｏｔＱ０８７２２が割り当てられている。

【0060】

好適な抗ＣＤ４７抗体の例としては、クローンＢ６Ｈ１２、５Ｆ９、８Ｂ６、Ｃ３（例えば、国際公開第２０１１／１４３６２４号に記載のものなど）、ＣＣ９００２（Ｖｏｎｄｅｒｈｅｉｄｅ、Ｎａｔ Ｍｅｄ ２０１５、２１：１１２２－３，２０１５）、及びＳＲＦ２３１（Ｓｕｒｆａｃｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）が挙げられる。好適な抗ＣＤ４７抗体は、そのような抗体のヒト型抗体、ヒト化型抗体又はキメラ型抗体、同じエピトープに結合する抗体又はＣＤ４７への結合について競合する抗体を含む。ヒト化抗体（例えば、国際公開第２０１１／１４３６２４号のｈｕ５Ｆ９－ＩｇＧ４）は、それらの低い抗原性のため、ヒトにおけるインビボ適用で特に有用である。ヒトＣＤ４７におけるｈｕ５Ｆ９－ＩｇＧ４の直接接触残基は、Ｋ３９、Ｋ４１、Ｅ９７、Ｔ９９及びＥ１０４（ＬＣ）並びにＥ２９、Ｒ１０３及びＥ１０４（ＨＣ）であることが報告されている（Ｗｅｉｓｋｏｐｆら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ １２６、２６１０－２６２－（２０１６））。同様に、イヌ化抗体及びネコ化抗体などは、それぞれ、イヌ、ネコ、及び他の種における適用で特に有用である。

【0061】

一部のヒト化抗体は、配列番号２０、２１、及び２２にそれぞれ記載されるＶＨ相補性領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む重鎖可変（ＶＨ）領域と、国際公開第２０１１／１４３６２４号の配列番号２３、２４、及び２５（本明細書の配列番号１１～１６）にそれぞれ記載されるＶＬ相補性領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域とを含むヒトＣＤ４７に特異的に結合する。一部のヒト化抗体は、配列番号３６、配列番号３７、及び配列番号３８から選択される重鎖可変領域と、国際公開第２０１１／１４３６２４号の配列番号４１、配列番号４２、及び配列番号４３から選択される軽鎖可変領域とを含む（本明細書の配列番号１７～２２）。５Ｆ９のヒト化形態であるマグロリマブは好ましい抗体である。

【0062】

ＳＩＲＰαとの相互作用を阻害するＣＤ４７に対する免疫療法剤の他の例としては、抗ＣＤ４７ ｍＡｂｓ（Ｖｘ－１００４）、抗ヒトＣＤ４７ ｍＡｂｓ（ＣＮＴＯ－７１０８）、ＣＣ－９０００２、ＣＣ－９０００２－ＳＴ－００１、ＮＩ－１７０１、ＮＩ－１８０１、ＲＣＴ－１９３８、ＡＬＸ－１４８、ＲＲｘ－００１、ＤＳＰ－１０７、ＶＴ－１０２１、ＴＴＩ－６２１、ＴＴＩ－６２２、ＩＭＭ－０２ ＳＧＮ－ＣＤ４７Ｍが挙げられる。

【0063】

好適な抗ＳＩＲＰα抗体は、ＳＩＲＰαに特異的に結合し（食作用を阻害するのに十分なシグナル伝達応答を活性化／刺激せずに）、ＳＩＲＰαとＣＤ４７との間の相互作用を阻害する。ヒトの治療において免疫療法剤の標的となるヒトＳＩＲＰαには、例示的な受託番号ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１４０８８５及びＵｎｉｐｒｏｔＰ７８３２４が割り当てられている。好適な抗ＳＩＲＰα抗体は、そのような抗体の完全ヒト型、ヒト化型、又はキメラ型を含む。Ｋａｂａｔ ＣＤＲ及び可変領域によって定義される一部の例示的な抗ＳＩＲＰα抗体を以下の表１に提供する。

【0064】

【表1-1】

【表1-2】

【0065】

以下の実施例において使用される上記の表からの例示的な抗体は、配列番号２９の重鎖可変領域及び配列番号３０の軽鎖可変領域、並びにエフェクタ機能の低下のために変異導入したヒトＩｇＧ１定常領域を含むヒト化１Ｈ９である（Ｎ２９７Ａ、ＥＵ番号付け）。更なる例示的な抗体は、ＫＷＡＲ２３（Ｒｉｎｇら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、２０１７年１２月５日、１１４（４９）：Ｅ１０５７８－Ｅ１０５８５、国際公開第２０１５／１３８６００号）、ＢＩ７６５０６３としても知られているＭｙ－１及びＥｆｆｉ－ＤＥＭ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）（Ｚｈａｎｇら、Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第１巻、第２号、２０１８年９月２１日、２７～３２ページ）である。ヒト化抗体は、それらの低い抗原性のため、ヒトにおけるインビボ適用で特に有用である。同様に、イヌ化抗体及びネコ化抗体などは、それぞれ、イヌ、ネコ、及び他の種における適用で特に有用である。抗ＳＩＲＰα抗体の他の例としては、ＦＳＩ－１８９（Ｆｏｒｔｙ Ｓｅｖｅｎ，Ｉｎｃ．）、ＥＳ－００４、ＡＤＵ１８０５（Ａｄｕｒｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ及びＶｏｅｔｓら、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ．２０１９、７：３４０）、及びＣＣ－９５２５１（Ｃｅｌｇｅｎｅ、Ｕｇｅｒ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ、２０：１、５－８、ＤＯＩ：１０．１０８０／１４７１２５９８．２０２０．１６８５９７６）が挙げられる。

【0066】

免疫療法剤としてはまた、ＳＩＲＰαに特異的に結合し、ＨＳＰＣ上のＣＤ４７と食細胞上のＳＩＲＰαとの間の相互作用を低減する可溶性ＣＤ４７ポリペプチドも挙げられる（例えば、国際公開第２０１６１７９３９９号を参照）。このようなポリペプチドは、ＥＣＤ全体又は上記の機能性を有するその一部を含むことができる。好適な可溶性ＣＤ４７ポリペプチドは、ＳＩＲＰαの活性化が食作用を阻害するため、ＳＩＲＰαを介したシグナル伝達を活性化又は刺激することなく、ＳＩＲＰαに特異的に結合する。代わりに、好適な可溶性ＣＤ４７ポリペプチドは、内因性ＨＣＳＰｓの食作用を促進する。可溶性ＣＤ４７ポリペプチドはＦｃに融合することができる（例えば、米国特許第２０１００２３９５７９号に記載されているように）。

【0067】

ＳＩＲＰαに結合し、ＣＤ４７との相互作用を阻害する薬剤の他の例は、国際公開第２００１４０３０７号、国際公開第２００２０９２７８４号、国際公開第２００７１３３８１１号、国際公開第２００９０４６５４１号、国際公開第２０１００８３２５３号、国際公開第２０１１０７６７８１号、国際公開第２０１３０５６３５２号、国際公開第２０１５１３８６００号、国際公開第２０１６１７９３９９号、国際公開第２０１６２０５０４２号、国際公開第２０１７１７８６５３号、国際公開第２０１８０２６６００号、国際公開第２０１８０５７６６９号、国際公開第２０１８１０７０５８号、国際公開第２０１８１９０７１９号、国際公開第２０１８２１０７９３号、国際公開第２０１９０２３３４７号、国際公開第２０１９０４２４７０号、国際公開第２０１９１７５２１８号、国際公開第２０１９１８３２６６号、国際公開第２０２００１３１７０号及び国際公開第２０２００６８７５２号に記載されている。

【0068】

免疫療法試薬はまた、ＣＤ４７に特異的に結合し、ＳＩＲＰαとの相互作用を阻害する可溶性ＳＩＲＰαポリペプチドを含む。例示的な薬剤としては、ＡＬＸ１４８（Ｋａｕｄｅｒら、Ｂｌｏｏｄ ２０１７ １３０：１１２）、並びにＴＴＩ－６２２及びＴＴＩ－６６１ Ｔｒｉｌｌｉｕｍ）が挙げられる。このような薬剤は、ＳＩＲＰα ＥＣＤ全体又は上記の機能性を有するその任意の一部を含むことができる。ＳＩＲＰα試薬は、通常、少なくともＳＩＲＰαのｄ１ドメインを含む。可溶性ＳＩＲＰαポリペプチドは、Ｆｃ領域に融合することができる。ＳＩＲＰα由来ポリペプチド及びその類似体（例えば、ＣＶ１－ｈｌｇＧ４及びＣＶ１モノマー）を含む「高親和性ＳＩＲＰα試薬」と呼ばれる例示的なＳＩＲＰαポリペプチドは、国際公開第２０１３／１０９７５２号に記載されている。高親和性ＳＩＲＰα試薬は、天然ＳＩＲＰαタンパク質の多様体である。親和性の増加をもたらすアミノ酸変化はｄ１ドメインに局在しており、したがって、高親和性ＳＩＲＰα試薬は、ｄ１ドメイン内の野生型配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変化を備えたヒトＳＩＲＰαのｄ１ドメインを含む。このような高親和性ＳＩＲＰα試薬は、任意選択で、追加のアミノ酸配列、例えば抗体Ｆｃ配列、天然タンパク質又はその断片、通常はｄ１ドメインに隣接する断片の残基１５０～３７４を含むがこれらに限定されない、ｄ１ドメイン以外の野生型ヒトＳＩＲＰαタンパク質の部分などを含む。高親和性ＳＩＲＰα試薬は、単量体又は多量体、即ち、二量体、三量体、及び四量体などであってもよい。一部の実施形態では、高親和性ＳＩＲＰα試薬は可溶性であり、ポリペプチドはＳＩＲＰα膜貫通ドメインを欠き、野生型ＳＩＲＰα配列に対して少なくとも１つのアミノ酸変化を含み、ここで、アミノ酸変化は、例えば、オフレートを少なくとも１０分の１、少なくとも２０分の１、少なくとも５０分の１、少なくとも１００分の１、少なくとも５００分の１、又はそれ以上減少することによって、ＣＤ４７に結合するＳＩＲＰαポリペプチドの親和性を増加させる。

【0069】

Ｆｃ領域を有するＣＤ４７又はＳＩＲＰαに向けられる免疫療法剤は、任意のヒトアイソタイプ、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４を有することができる。エフェクタ機能はＣＤ４７－ＳＩＲＰα相互作用を阻害するのに必要ではないため、エフェクタ機能を低下させるために変異導入したヒトＩｇＧ４又はＩｇＧ２アイソタイプ又はＩｇＧ１を用いることができる。

【0070】

抗体及びＦｃ融合タンパク質を含む免疫療法剤は、内在性ＨＳＰＣを減少又は排除するという所望の目的を達成するのに有効なレジメンで投与される。有効なレジメンとは、用量、投与頻度及び投与経路の組み合わせを指す。ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する抗体のレジメンは、好ましくは、ｃ－ｋｉｔを発現するＨＳＰＣの標的集団上のｃ－ｋｉｔ受容体を実質的に飽和させるのに十分な抗体を送達するが、補充ＨＳＰＣの投与における遅延又はＨＳＰＣの補充の意図しない殺傷をもたらし得る、投与後の抗ｃ－ｋｉｔの不必要な長期持続を生じさせるような量を超える大幅に過剰ではない。約０．１５～２ｍｇ／ｋｇの抗ｃ－ｋｉｔの総量がそのような目的に適していることが見出されている。この量は、単回用量、２回用量、又は３回以上の用量として投与することができる。１つのレジメンは、例えば、０．１５～１ｍｇ／ｋｇ、０．２５～１ｍｇ／ｋｇ、０．２５～０．５ｍｇ／ｋｇ、又は０．３ｍｇ／ｋｇの抗ｃ－ｋｉｔの単回用量を投与することを含む。別のレジメンは、例えば、０．１５～１ｍｇ／ｋｇ、０．２５～１ｍｇ／ｋｇ、０．２５～０．５ｍｇ／ｋｇ、又は０．３ｍｇ／ｋｇの抗ｃ－ｋｉｔの２回用量を３～７日間隔で投与することを含む。別のレジメンは、例えば、０．１５～１ｍｇ／ｋｇ、０．２５～１ｍｇ／ｋｇ、０．２５～０．５ｍｇ／ｋｇ、又は０．３ｍｇ／ｋｇの抗ｃ－ｋｉｔの３回以上の用量を任意選択で１０～３０日間隔で投与することを含む。同じ日（即ち、最初から最後まで２４時間以内）に複数回投与することは、同じ用量の一部と見なされる。他のレジメンは、単回、２回又は３回投与レジメンの曲線の実質的に同じ面積（例えば、９０％以内）を送達することができるが、各投与がより少ない量のより多くの投与を伴う。他のレジメンは、記載された単回及び２回投与レジメンと実質的に同じレベルの、ｃ－ｋｉｔを発現するＨＳＰＣの減少（例えば、９０％以内）をもたらすことができる。提供される用量は、ｃ－ｋｉｔに対する抗体、特に上記のようなヒト化ＳＲ１抗体のいずれかに対するものである。これらの用量はまた、他の免疫療法剤についてガイダンスを提供し、しかしながら、そのような薬剤の用量を、分子量及び／又は結合親和性の違いについて調整して、ｃ－ｋｉｔを発現するＨＳＰＣの、ヒト化ＳＲ１について得られるのと実質的に同じレベルの減少を達成することができる。

【0071】

ＣＤ４７－ＳＩＲＰαを阻害する免疫療法剤は、ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する免疫療法剤（抗ｃ－ｋｉｔ）によってｃ－ｋｉｔを発現するＨＳＰＣの減少を促進するのに有効なレジメンで投与される。抗ｃ－ｋｉｔは、ＣＤ４７－ＳＩＲＰαを阻害する免疫療法剤による促進がない場合、ｃ－ｋｉｔを発現するＨＳＰＣの減少に影響する場合もあれば、影響しない場合もある。ＣＤ４７－ＳＩＲＰαを阻害する免疫療法剤の例示的な用量は、少なくとも０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇのいずれかから５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ又は５０ｍｇ／ｋｇのいずれかまでである。一部の例示的な範囲は、０．０５ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、又は１０ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇである。任意選択で、そのような免疫療法剤、特にＣＤ４７に特異的に結合するものは、例えば国際公開第２０１７１８１０３３号に記載されているように、最初に１つ以上の初回刺激用量で投与し、続いて１つ以上の治療用量で投与して、赤血球の望ましくない架橋を減少させることができる。好ましいレジメンは、０．５～５ｍｇ／ｋｇ、例えば１ｍｇ／ｋｇでの初回刺激用量と、それに続く１０～３０又は１５～２０ｍｇ／ｋｇの治療用量である。治療用量は、例えば、初回刺激用量の３～１５日後又は５～１０日後又は７日後に投与される。

【0072】

抗ｃ－ｋｉｔと、ＣＤ４７－ＳＩＲＰαを阻害する免疫療法剤との併用又は共投与治療は、前者によるｃ－ｋｉｔを発現するＨＳＰＣの減少を促進するために、後者に時間的に十分に近くそれぞれの薬剤を投与することを含む。通常、併用レジメンにおいて、両方の薬剤は対象の血清中に同時に検出可能なレベルで存在する。一部の併用レジメンでは、ＣＤ４７－ＳＩＲＰαを阻害する免疫療法剤の初回刺激用量を投与し、続いて、抗Ｃ－ｋｉｔの用量及びＣＤ４７－ＳＩＲＰαを阻害する免疫療法剤の治療用量を同時に投与する。一部のそのようなレジメンでは、２つの薬剤は同時注入によって同時に投与される。一部のレジメンでは、ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する免疫療法剤の複数回用量及びＣＤ４７－ＳＩＲＰαを阻害する免疫療法剤の複数回用量が、任意選択でペアワイズ方式で投与され、それぞれの１回用量が同じ日に投与される。そのようなレジメンに先立って、ＣＤ４７－ＳＩＲＰαを阻害する免疫療法剤の初回刺激用量を投与することができる。

【0073】

ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する免疫療法剤とＣＤ４７又はＳＩＲＰαに特異的に結合する免疫療法剤との併用療法は、免疫系の他の細胞を枯渇させるのに有効な１つ以上の薬剤と更に組み合わせて行うことができる。例えば、ＭＣＬ１アポトーシス調節因子、ＢＣＬ２ファミリーメンバー（ＭＣＬ１）阻害剤は、ＮＫ細胞を除去するために使用することができる。様々な実施形態において、本明細書に記載されるような除去レジメンは、ＭＣＬ１アポトーシス調節因子の阻害剤、ＢＣＬ２ファミリーメンバー（ＭＣＬ１，ＴＭ、ＥＡＴ、ＭＣＬ１Ｌ、ＭＣＬ１Ｓ、Ｍｃｌ－１、ＢＣＬ２Ｌ３、ＭＣＬ１－ＥＳ、ｂｃｌ２－Ｌ－３、ｍｃｌ１／ＥＡＴ、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４１７０）と組み合わされる。ＭＣＬ１阻害剤の例としては、ＡＭＧ－１７６、ＡＭＧ－３９７、Ｓ－６４３１５、ＡＺＤ－５９９１、４８３－ＬＭ、Ａ－１２１０４７７、ＵＭＩ－７７、ＪＫＹ－５－０３７、ＡＰＧ－３５２６及び国際公開第２０１８１８３４１８号、国際公開第２０１６０３３４８６号、国際公開第２０１７１４７４１０号に記載されたものが挙げられる。

【0074】

補充ＨＳＰＣは、ｃ－ｋｉｔに特異的に結合し、ＣＤ４７－ＳＩＲＰαを阻害する免疫療法剤の併用レジメンの投与後に投与することができる。任意選択で、補充ＨＳＰＣは、抗ｃ－ｋｉｔの投与後、又は複数回投与された場合は抗ｃ－ｋｉｔの最後の用量後５～１５日投与される。抗ｃ－ｋｉｔの最後の用量よりも遅く投与された場合、ＣＤ４７－ＳＩＲＰαを阻害する免疫療法剤の最後の用量の５～１５日間に投与することもできる。任意選択で、ＨＳＰＣ又はｃ－ｋｉｔを発現するＨＳＰＣのレベル及び／又は抗ｃ－ｋｉｔのレベル及び／又はＣＤ４７－ＳＩＲＰαを阻害する免疫療法剤のレベルを測定し、ＨＳＰＣ又はｃ－ｋｉｔを発現するＨＳＰＣのレベルが前治療レベルの閾値％（例えば、９０％、７５％、５０．２５％若しくは５％未満又は２５～７５％若しくは２５～９５％）を下回り、かつ抗ｃ－ｋｉｔ及び／又はＣＤ４７－ＳＩＲＰαを阻害する免疫療法剤のレベルが最大レベルの２５％、１０％、５％、１％を下回るか、又は検出不能なレベルに達する場合に、補充ＨＳＰＣを投与する。

【0075】

再導入のためのＨＳＰＣの例示的な用量は、少なくとも１×１０^５、１×１０^６、２、×１０^６、５×１０^６、１０^７、２×１０^７個のＣＤ３４^＋細胞／ｋｇ体重である。例示的な範囲は、１×１０^５～５×１０^７、１×１０^６～２×１０^７、又は５×１０^５～６×１０^６個のＣＤ３４^＋細胞／ｋｇ体重である。用量は、利用可能な細胞の数によって制限される場合がある。通常、供給源にかかわらず、用量は、存在するＣＤ３４^＋細胞の数によって計算される。ＣＤ３４^＋細胞のパーセント数は、未分画の骨髄又は動員された末梢血では低くなる可能性があり、その場合、投与される細胞の総数ははるかに多くなる。ＨＳＣ又はＨＰＣのようなＨＳＰＣの構成細胞は、投与されるＨＳＰＣの代替として投与することができる。

【0076】

補充ＨＳＰＣ又は他の細胞療法は、ＨＳＰＣの増殖を促進するために１つ以上の薬剤と共に投与することができる。例えば、補充ＨＳＰＣ又は他の細胞療法は、ｆｍｓ関連受容体チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）、ＦＬＫ２、ＳＴＫ１、ＣＤ１３５、ＦＬＫ－２、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３２２）のアゴニストの投与と組み合わせることができる。ＦＬＴ３アゴニストの例としては、ＣＤＸ－３０１及びＧＳ－３５８３が挙げられる。例えば、補充ＨＳＰＣ又は他の細胞療法はまた、サイトカイン誘導性ＳＨ２含有タンパク質（ＣＩＳＨ、ＣＩＳ、Ｇ１８、ＳＯＣＳ、ＣＩＳ－１、ＢＡＣＴＳ２、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１１５４）の阻害剤と組み合わせることができる。ＣＩＳＨ阻害剤の例としては、国際公開第２０１７１００８６１号、国際公開第２０１８０７５６６４号及び国際公開第２０１９２１３６１０号に記載されているものが挙げられる。

【0077】

免疫療法剤は、通常、薬剤が１種以上の薬学的に許容される担体と組み合わされた医薬組成物として投与される。様々な水性担体、例えば、緩衝生理食塩水などを使用することができる。これらの溶液は無菌であり、一般に望ましくない物質を含まない。これらの組成物は、従来の技術によって滅菌することができる。組成物は、ｐＨ調節剤及び緩衝剤、毒性調節剤などのような生理学的条件に近づけるのに必要な薬学的に許容される補助物質、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなどを含み得る。これらの製剤中の活性剤の濃度は様々に変更することができ、選択された具体的な投与方法及び患者のニーズに従って、主に流体体積、粘度、体重などに基づいて選択される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ（第１５版、１９８０）及びＧｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｌｍａｎ、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｈａｒｄｍａｎら編、１９９６））。

【0078】

ＩＶ．細胞療法
一部の実施形態では、細胞療法は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）ＴＣＲを発現するように操作された免疫細胞の共投与を伴う。特定の実施形態では、免疫細胞の集団は、ＣＡＲを発現するように操作され、ここで、ＣＡＲは、がん抗原結合ドメインを含む。他の実施形態では、免疫細胞の集団は、腫瘍細胞の表面に提示された腫瘍由来ペプチドを標的とするように操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現するように操作される。一実施形態では、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）ＴＣＲを発現するように操作された免疫細胞は、Ｔ細胞である。別の実施形態では、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）ＴＣＲを発現するように操作された免疫細胞は、ＮＫ細胞である。

【0079】

ＣＡＲの構造に関して、一部の実施形態において、ＣＡＲは、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内シグナル伝達ドメインを含む。一部の実施形態では、細胞内ドメインは、一次シグナル伝達ドメイン、共刺激ドメイン、又は一次シグナル伝達ドメイン及び共刺激ドメインの両方を含む。一部の実施形態では、一次シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ゼータ、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３イプシロン、共通ＦｃＲガンマ（ＦＣＥＲＩＧ）、ＦｃＲベータ（ＦｃイプシロンＲｌｂ）、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＦｃガンマＲＩＩａ、ＤＡＰ１０、ＤＡＰ１２ ４－１ＢＢ／ＣＤ１３７、活性化ＮＫ細胞受容体、免疫グロブリンタンパク質、Ｂ７－Ｈ３、ＢＡＦＦＲ、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＢＴＬＡ、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ１０３、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ１９ａ、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２７、ＣＤ２７６（Ｂ７－Ｈ３）、ＣＤ２８、ＣＤ２９、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３０、ＣＤ４、ＣＤ４０、ＣＤ４９ａ、ＣＤ４９Ｄ、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ６９、ＣＤ７、ＣＤ８４、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１１ｄ、ＣＤＳ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴ ＡＭ、サイトカイン受容体、ＤＡＰ－１０、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、Ｆｃガンマ受容体、ＧＡＤＳ、ＧＩＴＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＩＡ４、ＩＣＡＭ－１、ＩＣＡＭ－１、Ｉｇアルファ（ＣＤ７９ａ）、ＩＬ－２Ｒベータ、ＩＬ－２Ｒガンマ、ＩＬ－７Ｒアルファ、誘導性Ｔ細胞共刺激因子（ＩＣＯＳ）、インテグリン、ＩＴＧＡ４、ＩＴＧＡ４、ＩＴＧＡ６、ＩＴＧＡＤ、ＩＴＧＡＥ、ＩＴＧＡＬ、ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、ＩＴＧＢ２、ＩＴＧＢ７、ＩＴＧＢ１、ＫＩＲＤＳ２、ＬＡＴ、ＬＦＡ－１、ＬＦＡ－１、ＣＤ８３と結合するリガンド、ＬＩＧＨＴ、ＬＩＧＨＴ、ＬＴＢＲ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、Ｌｙ１０８）、リンパ球機能関連抗原－１（ＬＦＡ－１、ＣＤ１－１ａ／ＣＤ１８）、ＭＨＣクラス１分子、ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ４６、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＯＸ－４０、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、プログラム死－１（ＰＤ－１）、ＰＳＧＬ１、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、シグナル伝達リンパ球活性化分子（ＳＬＡＭタンパク質）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ－３）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ－Ａ、ＳＬＡＭＦ７、ＳＬＰ－７６、ＴＮＦ受容体タンパク質、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦＳＦ１４、Ｔｏｌｌリガンド受容体、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＶＬＡ１、又はＶＬＡ－６、又はそれらの断片、切断若しくは組み合わせからなる群から選択される１つ以上のタンパク質の機能的シグナル伝達ドメインを含む。

【0080】

一部の実施形態では、共刺激ドメインは、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＰＤ－１、ＩＣＯＳ、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、リンパ球機能関連抗原－１（ＬＦＡ－１）、ＭＹＤ８８、Ｂ７－Ｈ３、ＣＤ８３と特異的に結合するリガンド、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦＩ）、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＩＬ２Ｒベータ、ＩＬ２Ｒガンマ、ＩＬ７Ｒアルファ、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ－６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１Ａ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９０９）、ＣＤ１Ｂ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９１０）、ＣＤ１Ｃ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９１１）、ＣＤ１Ｄ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９１２）、ＣＤ１Ｅ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９１３）、ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２（ＣＤ１８、ＬＦＡ－１）、ＩＴＧＢ７、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ－Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ－３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ－７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６及びＮＫＧ２Ｄからなる群から選択される１つ以上のタンパク質の機能ドメインを含む。

【0081】

一部の実施形態では、膜貫通ドメインは、Ｔ細胞受容体のアルファ、ベータ、又はゼータ鎖、ＣＤ２８、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ７、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＣＤ９、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１１ｄ、ＣＤ１６、ＣＤ１８、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４、ＫＩＲＤＳ２、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＣＤ１９、ＣＤ１９ａ、ＩＬ２Ｒベータ、ＩＬ２Ｒガンマ、ＩＬ７Ｒアルファ、ＩＴＧＡ１、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ－６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１Ａ、ＣＤ１Ｂ、ＣＤ１Ｃ、ＣＤ１Ｄ、ＣＤ１Ｅ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、ＩＴＧＢ１、ＩＴＧＢ２、ＩＴＧＢ７、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２（ＬＦＡ－１、ＣＤ１８）、ＩＴＧＢ７、ＴＮＦＲ２、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（ＴＡＣＴＩＬＥ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ－Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ－３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｃ活性化ＮＫ細胞受容体、免疫グロブリンタンパク質、ＢＴＬＡ、ＣＤ２４７、ＣＤ２７６（Ｂ７－Ｈ３）、ＣＤ３０、ＣＤ８４、ＣＤＳ、サイトカイン受容体、Ｆｃガンマ受容体、ＧＡＤＳ、ＩＣＡＭ－１、Ｉｇアルファ（ＣＤ７９ａ）、インテグリン、ＬＡＴ、ＣＤ８３と結合するリガンド、ＬＩＧＨＴ、ＭＨＣクラス１分子、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＴＮＦＳＦ１４、Ｔｏｌｌリガンド受容体、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、又はそれらの断片、切断若しくは組み合わせからなる群から選択されるタンパク質に由来する膜貫通ドメインを含む。

【0082】

一部の実施形態では、ＣＡＲはヒンジドメインを含む。ヒンジドメインは、ＣＤ２、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＣＤ１１ａ（ＩＴＧＡＬ）、ＣＤ１１ｂ（ＩＴＧＡＭ）、ＣＤ１１ｃ（ＩＴＧＡＸ）、ＣＤ１１ｄ（ＩＴＧＡＤ）、ＣＤ１８（ＩＴＧＢ２）、ＣＤ１９（Ｂ４）、ＣＤ２７（ＴＮＦＲＳＦ７）、ＣＤ２８、ＣＤ２８Ｔ、ＣＤ２９（ＩＴＧＢ１）、ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８）、ＣＤ４０（ＴＮＦＲＳＦ５）、ＣＤ４８（ＳＬＡＭＦ２）、ＣＤ４９ａ（ＩＴＧＡ１）、ＣＤ４９ｄ（ＩＴＧＡ４）、ＣＤ４９ｆ（ＩＴＧＡ６）、ＣＤ６６ａ（ＣＥＡＣＡＭ１）、ＣＤ６６ｂ（ＣＥＡＣＡＭ８）、ＣＤ６６ｃ（ＣＥＡＣＡＭ６）、ＣＤ６６ｄ（ＣＥＡＣＡＭ３）、ＣＤ６６ｅ（ＣＥＡＣＡＭ５）、ＣＤ６９（ＣＬＥＣ２）、ＣＤ７９Ａ（Ｂ細胞抗原受容体複合体関連アルファ鎖）、ＣＤ７９Ｂ（Ｂ細胞抗原受容体複合体関連ベータ鎖）、ＣＤ８４（ＳＬＡＭＦ５）、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ１０３（ＩＴＧＡＥ）、ＣＤ１３４（ＯＸ４０）、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）、ＣＤ１５０（ＳＬＡＭＦ１）、ＣＤ１５８Ａ（ＫＩＲ２ＤＬ１）、ＣＤ１５８Ｂ１（ＫＩＲ２ＤＬ２）、ＣＤ１５８Ｂ２（ＫＩＲ２ＤＬ３）、ＣＤ１５８Ｃ（ＫＩＲ３ＤＰ１）、ＣＤ１５８Ｄ（ＫＩＲＤＬ４）、ＣＤ１５８Ｆ１（ＫＩＲ２ＤＬ５Ａ）、ＣＤ１５８Ｆ２（ＫＩＲ２ＤＬ５Ｂ）、ＣＤ１５８Ｋ（ＫＩＲ３ＤＬ２）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＣＤ１６２（ＳＥＬＰＬＧ）、ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ１）、ＣＤ２２９（ＳＬＡＭＦ３）、ＣＤ２４４（ＳＬＡＭＦ４）、ＣＤ２４７（ＣＤ３－ゼータ）、ＣＤ２５８（ＬＩＧＨＴ）、ＣＤ２６８（ＢＡＦＦＲ）、ＣＤ２７０（ＴＮＦＳＦ１４）、ＣＤ２７２（ＢＴＬＡ）、ＣＤ２７６（Ｂ７－Ｈ３）、ＣＤ２７９（ＰＤ－１）、ＣＤ３１４（ＮＫＧ２Ｄ）、ＣＤ３１９（ＳＬＡＭＦ７）、ＣＤ３３５（ＮＫ－ｐ４６）、ＣＤ３３６（ＮＫ－ｐ４４）、ＣＤ３３７（ＮＫ－ｐ３０）、ＣＤ３５２（ＳＬＡＭＦ６）、ＣＤ３５３（ＳＬＡＭＦ８）、ＣＤ３５５（ＣＲＴＡＭ）、ＣＤ３５７（ＴＮＦＲＳＦ１８）、誘導性Ｔ細胞共刺激因子（ＩＣＯＳ）、ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＮＫＧ２Ｃ，ＤＡＰ－１０、ＩＣＡＭ－１、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＩＬ－２Ｒベータ、ＩＬ－２Ｒガンマ、ＩＬ－７Ｒアルファ、ＬＦＡ－１、ＳＬＡＭＦ９、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ（ＧｒｐＬ）、ＳＬＰ－７６（ＬＣＰ２）、ＰＡＧ１／ＣＢＰ、ＣＤ８３リガンド、Ｆｃガンマ受容体、ＭＨＣクラス１分子、ＭＨＣクラス２分子、ＴＮＦ受容体タンパク質、免疫グロブリンタンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン、活性化ＮＫ細胞受容体、又はＴｏｌｌリガンド受容体、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、又はそれらの断片若しくは組み合わせからなる群から選択されるるタンパク質に由来し得る。

【0083】

一部の実施形態では、本明細書に記載のＴＣＲ若しくはＣＡＲ抗原結合ドメイン又は免疫療法剤（例えば、単一特異性若しくは多重特異性抗体又はその抗原結合断片、又は代替抗体（antibody mimetic））は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）に結合する。一部の実施形態では、腫瘍関連抗原は、ＣＤ１９、ＣＤ１２３、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ１７１、ＣＳ－１（ＣＤ２サブセット１、ＣＲＡＣＣ、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ３１９及び１９Ａ２４とも呼ばれる）、Ｃ型レクチン様分子－１（ＣＬＬ－１又はＣＬＥＣＬＩ）、ＣＤ３３、上皮成長因子受容体多様体ＩＩＩ（ＥＧＦＲｖｌｌｌ）、ガングリオシドＧ２（ＧＤ２）、ガングリオシドＧＤ３（αＮｅｕＳＡｃ（２－８）αＮｅｕＳＡｃ（２－３）βＤＧａｉｐ（１－４）ｂＤＧＩｃｐ（１－１）Ｃｅｒ）、ガングリオシドＧＭ３（αＮｅｕＳＡｃ（αＮｅｕＳＡｃ（２－３）βＤＧａｉｐ（１－４）ｂＤＧＩｃｐ（１－１）Ｃｅｒ）、ＧＭ－ＣＳＦ受容体ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー１７（ＴＮＦＲＳＦ１７、ＢＣＭＡ）、Ｂリンパ球細胞接着分子、Ｔｎ抗原（（Ｔｎ Ａｇ）又は（ＧａＩＮＡｃｕ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ））、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体１（ＲＯＲＩ）、腫瘍関連糖タンパク質７２（ＴＡＧ７２）、ＣＤ３８、ＣＤ４４ｖ６、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）、上皮細胞接着分子（ＥＰＣＡＭ）、Ｂ７Ｈ３（ＣＤ２７６）、ＫＩＴ（ＣＤ１１７）、インターロイキン－１３受容体サブユニットアルファ－２（ＩＬ－１３Ｒａ２又はＣＤ２１３Ａ２）、メソテリン、インターロイキン１１受容体アルファ（ＩＬ－１１Ｒａ）、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）、プロテアーゼセリン２１（テスチシン又はＰＲＳＳ２１）、血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）、ＨＬＡクラスＩ抗原Ａ－２アルファ、ＨＬＡ抗原、ルイス（Ｙ）抗原、ＣＤ２４、血小板由来増殖因子受容体ベータ（ＰＤＧＦＲ－ベータ）、ステージ特異的胎児性抗原－４（ＳＳＥＡ－４）、ＣＤ２０、デルタ様３（ＤＬＬ３）、葉酸受容体アルファ、葉酸受容体ベータ、ＧＤＮＦアルファ４受容体、受容体チロシンキナーゼ、ＥＲＢＢ２（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）、ムチン１、細胞表面結合（ＭＵＣ１）、ＡＰＲＩＬ受容体、ＡＤＰリボシルシクラーゼ－１、Ｅｐｈｂ４チロシンキナーゼ受容体、ＤＣＡＭＫＬ１セリンスレオニンキナーゼ、アスパラギン酸ベータ－ヒドロキシラーゼ、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、神経細胞接着分子（ＮＣＡＭ）、プロスターゼ、前立腺酸性ホスファターゼ（ＰＡＰ）、伸長因子２変異（ＥＬＦ２Ｍ）、エフリンＢ２、線維芽細胞活性化タンパク質アルファ（ＦＡＰ）、インスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ－Ｉ受容体）、カルボニックアンヒドラーゼＩＸ（ＣＡＩＸ）、プロテアソーム（プロソーム、マクロペイン）サブユニット、ベータ型、９（ＬＭＰ２）、糖タンパク質１００（ｇｐ１００）、切断点クラスター領域（ＢＣＲ）及びアベルソンマウス白血病ウイルスがん遺伝子ホモログ１（Ａｂｌ）（ｂｃｒ－ａｂｌ）からなるがん遺伝子融合タンパク質、チロシナーゼ、エフリンＡ型受容体２（ＥｐｈＡ２）、エフリンＡ型受容体３（ＥｐｈＡ３）、フコシルＧＭ１、シアリルルイス接着分子（ｓＬｅ）、トランスグルタミナーゼ５（ＴＧＳ５）、高分子量－黒色腫関連抗原（ＨＭＷＭＡＡ）、ｏ－アセチル－ＧＤ２ガングリオシド（ＯＡｃＧＤ２）、葉酸受容体ベータ、腫瘍内皮マーカー１（ＴＥＭ１／ＣＤ２４８）、腫瘍内皮マーカー７関連（ＴＥＭ７Ｒ）、前立腺Ｉの６つの膜貫通上皮抗原（ＳＴＥＡＰ１）、クローディン６（ＣＬＤＮ６）、甲状腺刺激ホルモン受容体（ＴＳＨＲ）、Ｇタンパク質共役型受容体クラスＣグループ５、メンバーＤ（ＧＰＲＣＳＤ）、ＩＬ－１５受容体（ＩＬ－１５）、Ｘ染色体オープンリーディングフレーム６１（ＣＸＯＲＦ６１）、ＣＤ９７、ＣＤ１７９ａ、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）、ポリシアル酸、胎盤特異的１型（ＰＬＡＣ１）、ｇｌｏｂｏＨグリコセラミド（ＧｌｏｂｏＨ）の六糖部分、乳腺分化抗原（ＮＹ－ＢＲ－１）、ウロプラキン２（ＵＰＫ２）、Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体１（ＨＡＶＣＲ１）、アドレナリン受容体ベータ３（ＡＤＲＢ３）、パネキシン３（ＰＡＮＸ３）、Ｇタンパク質共役型受容体２０（ＧＰＲ２０）、リンパ球抗原６複合体、遺伝子座Ｋ ９（ＬＹ６Ｋ）、嗅覚受容体５１Ｅ２（ＯＲＳ ＩＥ２）、ＴＣＲガンマ代替リーディングフレームタンパク質（ＴＡＲＰ）、ウィルムス腫瘍タンパク質（ＷＴ１）、がん／精巣抗原１（ＮＹ－ＥＳＯ－１）、がん／精巣抗原２（ＬＡＧＥ－ｌａ）、黒色腫関連抗原１（ＭＡＧＥ－Ａ１）、黒色腫関連抗原３（ＭＡＧＥ－Ａ３）、黒色腫関連抗原４（ＭＡＧＥ－Ａ４）、Ｔ細胞受容体ベータ２鎖Ｃ、染色体１２ｐに位置するＥＴＳ転座多様体遺伝子６（ＥＴＶ６－ＡＭＬ）、精子タンパク質１７（ＳＰＡ１７）、Ｘ抗原ファミリー、メンバー１Ａ（ＸＡＧＥ１）、アンジオポエチン結合細胞表面受容体２（Ｔｉｅ ２）、黒色腫がん精巣抗原－１（ＭＡＤＣＴ－１）、黒色腫がん精巣抗原－２（ＭＡＤ－ＣＴ－２）、Ｆｏｓ関連抗原１、腫瘍タンパク質ｐ５３（ｐ５３）、ｐ５３突然変異体、プロスタイン、スルビビン、テロメラーゼ、前立腺がん腫瘍抗原－１（ＰＣＴＡ－１又はガレクチン８）、Ｔ細胞１によって認識される黒色腫抗原（ＭｅｌａｎＡ又はＭＡＲＴＩ）、ラット肉腫（Ｒａｓ）突然変異体、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素（ｈＴＥＲＴ）、肉腫転座切断点、黒色腫アポトーシス阻害剤（ＭＬ－ＩＡＰ）、ＥＲＧ（膜貫通型プロテアーゼ、セリン２（ＴＭＰＲＳＳ２）ＥＴＳ融合遺伝子）、Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＶ（ＮＡ１７）、ペアードボックスタンパク質Ｐａｘ－３（ＰＡＸ３）、アンドロゲン受容体、サイクリン－Ａ１、サイクリンＢ１、ｖ－ｍｙｃトリ骨髄腫ウイルスがん遺伝子神経芽細胞腫由来ホモログ（ＭＹＣＮ）、ＲａｓホモログファミリーメンバーＣ（ＲｈｏＣ）、チロシナーゼ関連タンパク質２（ＴＲＰ－２）、シトクロムＰ４５０ １Ｂ１（ＣＹＰ ＩＢＩ）、ＣＣＣＴＣ結合因子（亜鉛フィンガータンパク質）様（ＢＯＲＩＳ又は刷り込み部位の調節因子の兄弟）、Ｔ細胞によって認識される扁平上皮がん抗原３（ＳＡＲＴ３）、ペアードボックスタンパク質Ｐａｘ－５（ＰＡＸ５）、プロアクロシン結合タンパク質ｓｐ３２（ＯＹ－ＴＥＳ Ｉ）、リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ（ＬＣＫ）、キナーゼアンカータンパク質４（ＡＫＡＰ－４）、ペプチドグリカン認識タンパク質、滑膜肉腫、Ｘ切断点２（ＳＳＸ２）、終末糖化産物の受容体（ＲＡＧＥ－Ｉ）、腎ユビキタス１（ＲＵＩ）、腎ユビキタス２（ＲＵ２）、レグマイン、ヒト乳頭腫ウイルスＥ６（ＨＰＶ Ｅ６）、ヒト乳頭腫ウイルスＥ７（ＨＰＶ Ｅ７）、腸内カルボキシルエステラーゼ、熱ショックタンパク質７０－２変異（ｍｕｔ ｈｓｐ７０－２）、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ７２、白血球関連免疫グロブリン様受容体１（ＬＡＩＲＩ）、ＩｇＡ受容体のＦｃ断片（ＦＣＡＲ又はＣＤ８９）、白血球免疫グロブリン様受容体サブファミリーＡメンバー２（ＬＩＬＲＡ２）、ＣＤ３００分子様ファミリーメンバーｆ（ＣＤ３００ＬＦ）、Ｃ型レクチンドメインファミリー１２メンバーＡ（ＣＬＥＣ１２Ａ）、骨髄間質細胞抗原２（ＢＳＴ２）、ムチン様ホルモン受容体様２（ＥＭＲ２）を含むＥＧＦ様モジュールリンパ球抗原７５（ＬＹ７５）、グリピカン－２（ＧＰＣ２）、グリピカン－３（ＧＰＣ３）、Ｆｃ受容体様５（ＦＣＲＬ５）、及び免疫グロブリンラムダ様ポリペプチド１（ＩＧＬＬ１）からなる群から選択される。一部の実施形態では、標的は、ＭＨＣに提示される腫瘍関連抗原のエピトープである。

【0084】

一部の実施形態では、がん抗原は、ＣＤ１５０、５Ｔ４、ＡｃｔＲＩＩＡ、Ｂ７、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー１７（ＴＮＦＲＳＦ１７、ＢＣＭＡ）、ＣＡ－１２５、ＣＣＮＡ１、ＣＤ１２３、ＣＤ１２６、ＣＤ１３８、ＣＤ１４、ＣＤ１４８、ＣＤ１５、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２００、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ２５、ＣＤ２６、ＣＤ２６１、ＣＤ２６２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３６２、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４４、ＣＤ４６、ＣＤ５、ＣＤ５２、ＣＤ５３、ＣＤ５４、ＣＤ５６、ＣＤ６６ａ－ｄ、ＣＤ７４、ＣＤ８、ＣＤ８０、ＣＤ９２、ＣＥ７、ＣＳ－１、ＣＳＰＧ４、ＥＤ－Ｂフィブロネクチン、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥＧＰ－２、ＥＧＰ－４、ＥＰＨａ２、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＦＢＰ、ＨＥＲ１－ＨＥＲ２の組み合わせ、ＨＥＲ２－ＨＥＲ３の組み合わせ、ＨＥＲＶ－Ｋ、ＨＩＶ－１エンベロープ糖タンパク質ｇｐ１２０、ＨＩＶ－１エンベロープ糖タンパク質ｇｐ４１、ＨＬＡ－ＤＲ、ＨＬＡクラスＩ抗原アルファＧ、ＨＭ１．２４、Ｋ－Ｒａｓ ＧＴＰａｓｅ、ＨＭＷ－ＭＡＡ、Ｈｅｒ２、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、ＩＧＦ－１Ｒ、ＩＬ－１１Ｒアルファ、ＩＬ－１３Ｒ－アルファ２、ＩＬ－２、ＩＬ－２２Ｒ－アルファ、ＩＬ－６、ＩＬ－６Ｒ、Ｉａ、Ｉｉ、Ｌ１－ＣＡＭ、Ｌ１－細胞接着分子、ルイスＹ、Ｌｌ－ＣＡＭ、ＭＡＧＥ Ａ３、ＭＡＧＥ－Ａ１、ＭＡＲＴ－１、ＭＵＣ１、ＮＫＧ２Ｃリガンド、ＮＫＧ２Ｄリガンド、ＮＹＥＳＯ－１、ＯＥＰＨａ２、ＰＩＧＦ、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ＲＯＲ１、Ｔ１０１、ＴＡＣ、ＴＡＧ７２、ＴＩＭ－３、ＴＲＡＩＬ－Ｒ１、ＴＲＡＩＬ－Ｒ１（ＤＲ４）、ＴＲＡＩＬ－Ｒ２（ＤＲ５）、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ２、ＷＴ－Ｉ、Ｇタンパク質共役受容体、アルファフェトプロテイン（ＡＦＰ）、血管新生因子、外因性同族結合分子（ＥｘｏＣＢＭ）、がん遺伝子産物、抗葉酸受容体、ｃ－Ｍｅｔ、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）、サイクリン（Ｄ １）、エフリンＢ２、上皮性腫瘍抗原、エストロゲン受容体、胎児アセチルコリンｅ受容体、葉酸結合タンパク質、ｇｐ１００、Ｂ型肝炎表面抗原、エプスタインバー核抗原１、潜在膜タンパク質１、分泌タンパク質ＢＡＲＦ１、Ｐ２Ｘ７プリン受容体、シンデカン－１、カッパ鎖、カッパ軽鎖、ｋｄｒ、ラムダ鎖、リビン、黒色腫関連抗原、メソテリン、マウス二重微小染色体２ホモログ（ＭＤＭ２）、ムチン１６（ＭＵＣ１６）、変異ｐ５３、変異ｒａｓ、壊死抗原、がん胎児性抗原、ＲＯＲ２、プロゲステロン受容体、前立腺特異抗原、ｔＥＧＦＲ、テネイシン、Ｐ２－ミクロギオブイイン、Ｆｃ受容体様５（ＦｃＲＬ５）から選択される。

【0085】

細胞療法の例には、限定されないが、ＡＭＧ－１１９、Ａｌｇｅｎｐａｎｔｕｃｅｌ－Ｌ、ＡＬＯＦＩＳＥＬ（登録商標）、Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ－Ｔ、（ＢＰＸ－５０１）ｒｉｖｏｇｅｎｌｅｃｌｅｕｃｅｌ米国特許第９０８９５２０号、国際公開第２０１６１００２３６号、ＡＵ－１０５、ＡＣＴＲ－０８７、活性化同種ナチュラルキラー細胞ＣＮＤＯ－１０９－ＡＡＮＫ、ＭＧ－４１０１、ＡＵ－１０１、ＢＰＸ－６０１、ＦＡＴＥ－ＮＫ１００、ＬＦＵ－８３５造血幹細胞、Ｉｍｉｌｅｃｌｅｕｃｅｌ－Ｔ、ｂａｌｔａｌｅｕｃｅｌ－Ｔ、ＰＮＫ－００７、ＵＣＡＲＴＣＳ１、ＥＴ－１５０４、ＥＴ－１５０１、ＥＴ－１５０２、ＥＴ－１９０、ＣＤ１９－ＡＲＴＥＭＩＳ、ＰｒｏＨｅｍａ、ＦＴ－１０５０治療による骨髄幹細胞療法、ＣＤ４ＣＡＲＮＫ－９２細胞、ＳＮＫ－０１、ＮＥＸＩ－００１、ＣｒｙｏＳｔｉｍ、ＡｌｌｏＳｔｉｍ、レンチウイルス形質導入ｈｕＣＡＲＴ－ｍｅｓｏ細胞、ＣＡＲＴ－２２細胞、ＥＧＦＲｔ／１９－２８ｚ／４－１ＢＢＬ ＣＡＲ Ｔ細胞、自家４Ｈ１１－２８ｚ／ｆＩＬ－１２／ＥＦＧＲｔ Ｔ細胞、ＣＣＲ５－ＳＢＣ－７２８－ＨＳＰＣ、ＣＡＲ４－１ＢＢＺ、ＣＨ－２９６、ｄｎＴＧＦｂＲＩＩ－ＮＹ－ＥＳＯｃ２５９Ｔ、Ａｄ－ＲＴＳ－ＩＬ－１２、ＩＭＡ－１０１、ＩＭＡ－２０１、ＣＡＲＭＡ－０５０８、ＴＴ－１８、ＣＭＤ－５０１、ＣＭＤ－５０３、ＣＭＤ－５０４、ＣＭＤ－５０２、ＣＭＤ－６０１、ＣＭＤ－６０２、ＣＳＧ－００５、ＬＡＡＰ Ｔ細胞療法、ＰＤ－１ノックアウトＴ細胞療法（食道がん／ＮＳＣＬＣ）、抗ＭＵＣ１ ＣＡＲ Ｔ細胞療法（食道がん／ＮＳＣＬＣ）、抗ＭＵＣ１ ＣＡＲ Ｔ細胞療法＋ＰＤ－１ノックアウトＴ細胞療法（食道がん／ＮＳＣＬＣ）、抗ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ ｍＴＣＲ ＰＢＬ、抗ＣＤ１２３ ＣＡＲ Ｔ細胞療法、抗変異新抗原ＴＣＲ Ｔ細胞療法、腫瘍ライセート／ＭＵＣ１／スルビビンＰｅｐＴｉｖａｔｏｒ負荷樹状細胞ワクチン、自家樹状細胞ワクチン（転移性悪性黒色腫、皮内／静脈内）、抗ＬｅＹ－ｓｃＦｖ－ＣＤ２８－ゼータ ＣＡＲ Ｔ細胞、ＰＲＧＮ－３００５、ｉＣ９－ＧＤ２－ＣＡＲ－ＩＬ－１５ Ｔ－細胞、ＨＳＣ－１００、ＡＴＬ－ＤＣ－１０１、ＭＩＤＲＩＸ４－ＬＵＮＧ、ＭＩＤＲＩＸＮＥＯ、ＦＣＲ－００１、ＰＬＸ幹細胞療法、ＭＤＲ－１０１、ＧｅｎｉｕｓＶａｃ－Ｍｅｌ４、ｉｌｉｘａｄｅｎｃｅｌ、同種間葉系幹細胞療法、ｒｏｍｙｅｌｏｃｅｌ Ｌ、ＣＹＮＫ－００１、ＰｒｏＴｒａｎｓ、ＥＣＴ－１００、ＭＳＣＴＲＡＩＬ、ｄｉｌａｎｕｂｉｃｅｌ、ＦＴ－５１６、ＡＳＴＶＡＣ－２、Ｅ－ＣＥＬ ＵＶＥＣ、ＣＫ－０８０１、同種アルファ／ベータＣＤ３＋ Ｔ細胞及びＣＤ１９＋ Ｂ細胞枯渇幹細胞（血液疾患、ＴＢＸ－１４００、ＨＬＣＮ－０６１、臍帯由来Ｈｕ－ＰＨＥＣ細胞（血液悪性腫瘍／再生不良性貧血）、ＡＰ－０１１、ａｐｃｅｔｈ－２０１、ａｐｃｅｔｈ－３０１、ＳＥＮＴＩ－１０１、幹細胞療法（膵臓がん）、ＩＣＯＶＩＲ１５－ｃＢｉＴＥ、ＣＤ３３ＨＳＣ／ＣＤ３３ ＣＡＲ－Ｔ、ＰＬＸ－Ｉｍｍｕｎｅ、ＳＵＢＣＵＶＡＸ、ＣＲＩＳＰＲ同種ガンマデルタＴ細胞ベースの遺伝子療法（がん）、エクスビボＣＲＩＳＰＲ同種健康ドナーＮＫ細胞ベースの遺伝子療法（がん）、エクスビボ同種人工多能性幹細胞由来ＮＫ細胞ベースの遺伝子療法（固形腫瘍）、及び抗ＣＤ２０ ＣＡＲ Ｔ細胞療法（非ホジキンリンパ腫）が含まれる。

【0086】

Ｖ．がんを治療するための共同療法
前述のように、ＨＳＰＣの除去は、造血がんを治療するために、又は非造血細胞のがん、例えば固形腫瘍の治療の副作用として損傷したＨＳＰＣを置き換えるために使用することができる。ＨＳＰＣ除去と組み合わせて使用できるがんの治療に有効な薬剤の様々な例を以下に説明する。

【0087】

本明細書で使用される場合、「化学療法剤」又は「化学療法薬」（又は化学療法剤で治療する場合の「化学療法」）という用語は、がんの治療において有用な任意の非タンパク性（例えば、非ペプチド性）化学化合物を包含することを意味する。化学療法剤の例には、限定されないが、チオテパ及びシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））などのアルキル化剤、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファンなどのスルホン酸アルキル、ベンゾデパ、カルボクオン、メチュレデパ、及びウレデパなどのアジリジン、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、及びトリメミロロメラミンを含むエチレンイミン及びメチルアメラミン、アセトゲニン、例えばブラタシン及びブラタシノン、合成類似体トポテカンを含むカンプトテシン、ブリオスタチン、カリスタチン、アドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成類似体を含むＣＣ－１０６５、クリプトフィシン、特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８、ドラスタチン、合成類似体ＫＷ－２１８９及びＣＢＩ－ＴＭＩを含むデュオカルマイシン、エリュテロビン、５－アザシチジン、パンクラチスタチン、サルコジクチイン、スポンジスタチン、クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、グルホスファミド、エボホスファミド、ベンダムスチン、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロルエタミンオキサイド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、及びウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード、カルムスチン、クロロゾトシン、フォレムスチン、ロムスチン、ニムスチン及びラニムスチンなどのニトロソウレア、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマＩＩ及びカリケアマイシンｐｈｉＩ１）、ジネマイシンＡを含むジネマイシン、クロドロネートなどのビスホスホネート、エスペラミシン、ネオカルジノスタチン発色団及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デテルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン（モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ポリフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、及びゾルビシンなどの抗生物質、メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの代謝拮抗剤、デモプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセートなどの葉酸類似体、クラドリビン、ペントスタチン、フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、及びチオグアニンなどのプリン類似体、アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、及びフロクスウリジンなどのピリミジン類似体、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、及びテストトラクトンなどのアンドロゲン、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎薬、フロリン酸などの葉酸補充剤、ラジウム－２２３、１７７－Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７などの放射線治療薬、トリコテセン類、特にＴ－２トキシン、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジン、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））、アブラキサン、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））、カバジタキセル、ＢＩＮＤ－０１４、テセタキセルなどのタキソイド、シスプラチン及びカルボプラチン、ＮＣ－６００４ナノプラチンなどのプラチナ類似体、アセグラトン、アルドホスファミド配糖体、アミノレブリン酸、エニルウラシル、アムサクリン、ヘストラブシル、ビサントレン、エダトレキサート、デフォファミン、デメコルシン、ジアジクオン、エルホルムチン、酢酸エリプチニウム、エポチロン、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシ尿素、レンチナン、ロイコボリン、ロニダミン、メイタンシン及びアンサミトシンなどのメイタンシノイド、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダモール、ニトラクリン、フェナメット、ピラルビシン、ロソキサントロン、フルオロピリミジン、フォリン酸、ポドフィリン酸、２－エチルヒドラジド、プロカルバジン、多糖－Ｋ（ＰＳＫ）、ラゾキサン、リゾキシン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン酸、トラベクテジン、トリアジクオン、２，２’，２’’－トリクロロトリエミルアミン、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン、アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）、シクロホスファミド、チオペタ、クロラムブシル、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））、６－チオグアニン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ビンブラスチン、プラチナ、エトポシド（ＶＰ－１６）、イホスファミド、ミトキサントロン、バンクリスチン、ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））、ノバントロン、テニポシド、エダトレキサート、ダウノマイシン、アミノプテリン、ゼローダ、イバンドロネート、ＣＰＴ－１１、トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００、ジフルオロメチルオルニチン（ＤＦＭＯ）、レチノイン酸などのレチノイド、カペシタビン、ＮＵＣ－１０３１、ＦＯＬＦＯＸ（フォリン酸、５－フルオロウラシル、オキサリプラチン）、ＦＯＬＦＩＲＩ（フォリン酸、５－フルオロウラシル、イリノテカン）、ＦＯＬＦＩＲＩ（フォリン酸、５－フルオロウラシル、オキサリプラチン、イリノテカン）、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ（フォリン酸、５－フルオロウラシル、イリノテカン、オキサリプラチン）、及び上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、又は誘導体が含まれる。そのような薬剤を抗体又は本明細書に記載の任意の標的薬剤に結合して、抗体－薬物複合体（ＡＤＣ）又は標的薬物複合体を作製することができる。

【0088】

また、「化学療法剤」の定義には、抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）などの抗ホルモン剤、酵素アロマターゼの阻害剤、抗アンドロゲン、並びに腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体も含まれる。

【0089】

抗エストロゲン及びＳＥＲＭの例としては、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ^ＴＭを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン及びトレミフェン（（ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標））が挙げられる。

【0090】

酵素アロマターゼの阻害剤は、副腎でのエストロゲン産生を調節する。例としては、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール（ＭＥＧＡＣＥ（登録商標））、エキセメスタン、フォルメスタン、ファドロゾール、ボロゾール（ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標））、アナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標））が挙げられる。

【0091】

抗アンドロゲンの例としては、アパルタミド、アビラテロン、エンザルタミド、フルタミド、ガレテロン、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、ゴセレリン、ＯＤＭ－２０１、ＡＰＣ－１００、ＯＤＭ－２０４が挙げられる。

【0092】

がんを標的とする薬剤の追加の例には、ＥＴ－１４０２及びＡＦＰ－ＴＣＲなどのアルファ－フェトプロテイン調節剤、抗ＴＥＭ８ ＣＡＲ Ｔ細胞療法などの炭疽菌毒素受容体１調節剤、ｂｂ－２１２１（ｉｄｅ－ｃｅｌ）、ｂｂ－２１２１７、ＪＣＡＲＨ１２５、ＵＣＡＲＴ－ＢＣＭＡ、ＥＴ－１４０、ＭＣＭ－９９８、ＬＣＡＲ－Ｂ３８Ｍ、ＣＡＲＴ－ＢＣＭＡ、ＳＥＡ－ＢＣＭＡ、ＢＢ２１２、ＥＴ－１４０、Ｐ－ＢＣＭＡ－１０１、ＡＵＴＯ－２（ＡＰＲＩＬ－ＣＡＲ）、ＪＮＪ－６８２８４５２８などのＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー１７（ＴＮＦＲＳＦ１７、ＢＣＭＡ）、ｎｔｉ－ＣＬＬ－１抗体（例えば、国際公開第２０１７／１７３３８４号を参照）ＫＤ－０４５などの抗ＰＤ－Ｌ１－ＣＡＲタンク細胞療法、ＰＤ－Ｌ１ ｔ－ｈＡＮＫなどの抗ＰＤ－Ｌ１ ｔ－ｈａＮＫ、１３１Ｉ－ＢＣ８（ｌｏｍａｂ－Ｂ）などの抗ＣＤ４５抗体、ＬＪＭ７１６、ＧＳＫ２８４９３３０などの抗ＨＥＲ３抗体、アレムツズマブなどの抗ＣＤ５２抗体、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞療法、Ｄｅｓｃａｒｔｅｓ－０１１などのＡＰＲＩＬ受容体調節剤、二重抗ＢＣＭＡ／抗ＣＤ３８ ＣＡＲ Ｔ細胞療法などのＡＤＰリボシルシクラーゼ－１／ＡＰＲＩＬ受容体調節剤、ＣＡＲＴ－ｄｄＢＣＭＡ、ＣＡＲ－ＮＫｐ３０及びＣＡＲ－Ｂ７Ｈ６などのＢ７ホモログ６、ＴＢＩ－１５０１、ＣＴＬ－１１９ ｈｕＣＡＲＴ－１９ Ｔ細胞、ｌｉｓｏ－ｃｅｌ、ＪＣＡＲ－０１５米国特許第７４４６１９０号、ＪＣＡＲ－０１４、ＪＣＡＲ－０１７（国際公開第２０１６１９６３８８号、国際公開第２０１６０３３５７０号、国際公開第ＷＯ２０１５１５７３８６号）、アキシカブタゲンシロルユーセル（ＫＴＥ－Ｃ１９、Ｙｅｓｃａｒｔａ（登録商標））、ＫＴＥ－Ｘ１９、米国特許第７７４１４６５号、米国特許第ＵＳ６３１９４９４号、ＵＣＡＲＴ－１９、ＥＢＶ－ＣＴＬ、Ｔチサゲンレクルユーセル－Ｔ（ＣＴＬ０１９）、国際公開第２０１２０７９０００号、国際公開第Ｏ２０１７０４９１６６号、ＣＤ１９ＣＡＲ－ＣＤ２８－ＣＤ３ｚｅｔａ－ＥＧＦＲｔ発現Ｔ細胞、ＣＤ１９／４－１ＢＢＬ武装化ＣＡＲ Ｔ細胞療法、Ｃ－ＣＡＲ－０１１、ＣＩＫ－ＣＡＲ．ＣＤ１９、ＣＤ１９ＣＡＲ－２８－ゼータ Ｔ細胞、ＰＣＡＲ－０１９、ＭａｔｃｈＣＡＲＴ、ＤＳＣＡＲ－０１、ＩＭ１９ ＣＡＲ－Ｔ、ＴＣ－１１０などのＢリンパ球抗原ＣＤ１９、抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞療法（Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、マレーシア国民大学）、抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞療法（急性リンパ芽球性白血病／非ホジキンリンパ腫、ハイデルベルク大学病院）、抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞療法（ＩＬ－６発現抑制、がん、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｕｎｉｃａｒ－Ｔｈｅｒａｐｙ Ｂｉｏ－ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＭＢ－ＣＡＲＴ２０１９．１（ＣＤ１９／ＣＤ２０）、ＧＣ－１９７（ＣＤ１９／ＣＤ７）、ＣＬＩＣ－１９０１、ＥＴ－０１９００３、抗ＣＤ１９－ＳＴＡＲ－Ｔ細胞、ＡＶＡ－００１、ＢＣＭＡ－ＣＤ１９ ｃＣＡＲ（ＣＤ１９／ＡＰＲＩＬ）、ＩＣＧ－１３４、ＩＣＧ－１３２（ＣＤ１９／ＣＤ２０）、ＣＴＡ－１０１、ＷＺＴＬ－００２、二重抗ＣＤ１９／抗ＣＤ２０ ＣＡＲ Ｔ細胞（慢性リンパ性白血病／Ｂ細胞リンパ腫）、ＨＹ－００１、ＥＴ－０１９００２、ＹＴＢ－３２３、ＧＣ－０１２（ＣＤ１９／ＡＰＲＩＬ）、ＧＣ－０２２（ＣＤ１９／ＣＤ２２）、ＣＤ１９ＣＡＲ－ＣＤ２８－ＣＤ３ｚｅｔａ－ＥＧＦＲｔ発現Ｔｎ／ｍｅｍ、ＵＣＡＲ－０１１、ＩＣＴＣＡＲ－０１４、ＧＣ－００７Ｆ、ＰＴＧ－０１、ＣＣ－９７５４０、ＧＣ－００７Ｇなどの同種抗ＣＤ１９ ＣＡＲＴ細胞、ＡＰＲＩＬ受容体調節剤、ＳＬＡＭファミリーメンバー７調節剤、ＢＣＭＡ－ＣＳ１ ｃＣＡＲ、ＡＤＣＴＡ－ＳＳＩ－Ｇなどの自家樹状細胞腫瘍抗原（ＡＤＣＴＡ）、ＡＣＴＲ７０７ ＡＴＴＣＫ－２０、ＰＢＣＡＲ－２０ＡなどのＢリンパ球抗原ＣＤ２０、ＬＢ－１９０５などのＣＤ２０ ＣＡＲを発現する同種Ｔ細胞、ＴＣ－３１０などのＢリンパ球抗原ＣＤ１９／Ｂリンパ球抗原２２、ＵＣＡＲＴ－２２、ＪＣＡＲ－０１８国際公開第２０１６０９０１９０号などのＢリンパ球抗原２２細胞接着、ＧＳＫ－３３７７７９４、ＴＢＩ－１３０１、ＧＳＫ３５３７１４２などのＮＹ－ＥＳＯ－１調節剤、ＤＣ－Ａｄ－ＧＭＣＡＩＸなどのカルボニックアンヒドラーゼ、ＣａｓｐａＣＩＤｅ ＤＬＩ、ＢＰＸ－５０１などのカスパーゼ９自殺遺伝子、ＳＢ－７２８などのＣＣＲ５、レンチウイルスベクターＣＣＲ５ ｓｈＲＮＡ／ＴＲＩＭ５ａｌｐｈａ／ＴＡＲデコイ形質導入自家ＣＤ３４陽性造血前駆細胞などのＣＣＲ５遺伝子阻害剤／ＴＡＴ遺伝子／ＴＲＩＭ ５遺伝子刺激因子、ＭＢ－１０２、ＩＭ－２３、ＪＥＺ－５６７、ＵＣＡＲＴ－１２３などのＣＤｗ１２３、ＩＣＧ－１２２などのＣＤ４、ＣＤ５．２８ｚ ＣＡＲＴ細胞などのＣＤ５調節剤、抗ＣＤ２２ ＣＡＲＴなどの抗ＣＤ２２、ＴＴ－１１などの抗ＣＤ３０、ＣＩＫ－ＣＡＲ．ＣＤ３３、ＣＤ３３ＣＡＲＴなどのＣＤ３３、ＬＢ－１９１０などの二重抗ＣＤ３３／抗ＣＬＬ １、Ｔ－００７、ＵＣＡＲＴ－３８などのＣＤ３８、ＢＰＸ－２０１、ＭＥＤＩ５０８３などのＣＤ４０リガンド、同種ＣＤ５６陽性ＣＤ３陰性ナチュラルキラー細胞（骨髄性悪性腫瘍）などのＣＤ５６、ＧＣ－１９７などのＣＤ１９／ＣＤ７調節剤、抗ＣＤ７ ＣＡＲ Ｔ細胞療法（ＣＤ７陽性血液悪性腫瘍）などのＴ細胞抗原ＣＤ７調節剤、ＵｎｉＣＡＲ０２－Ｔ－ＣＤ１２３などのＣＤ１２３調節剤、抗ＣＤ２７６ ＣＡＲＴなどの抗ＣＤ２７６、ＭＧ７－ＣＡＲＴなどのＣＥＡＣＡＭタンパク質５調節剤、ＣＳＧ－００２などのクローディン６、ＬＢ－１９０４などのクローディン１８．２、ＣＬＴＸ－ＣＡＲＴなどのクロロトキシン、ＣＭＤ－００３などのＥＢＶ標的、自家４Ｈ１１－２８ｚ／ｆＩＬ－１２／ＥＦＧＲｔ Ｔ細胞などのＭＵＣ１６ＥＧＦＲ、ＰＧＮ－５１４，ＰＧＮ－２０１などのエンドヌクレアーゼ、ＴＴ－１０などのエプスタインバーウイルス特異的Ｔリンパ球、ＴＴ－１０Ｘなどのエプスタインバー核抗原１／潜在膜タンパク質１／分泌タンパク質ＢＡＲＦ１調節剤、ＣＳＴ－１０２、ＣＩＤｅＣＡＲなどのＥｒｂｂ２、４ＳＣＡＲ－ＧＤ２などのガングリオシド（ＧＤ２）、ＩＣＳ－２００などのガンマデルタＴ細胞、ＣＩＫ－ＣＡＲ．ＰＳＭＡ、ＣＡＲＴ－ＰＳＭＡ－ＴＧＦβＲＤＮ、Ｐ－ＰＳＭＡ－１０１などの葉酸ヒドロラーゼ１（ＦＯＬＨ１、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ、ＰＳＭＡ、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３４６）、ＴＴ－１６、ＧＬＹＣＡＲなどのグリピカン－３（ＧＰＣ３）、ＰＧＮ－２３６などのヘモグロビン、抗ｃＭｅｔ ＲＮＡ ＣＡＲ Ｔなどの肝細胞増殖因子受容体、ＦＨ－ＭＣＶＡ２ＴＣＲなどのＨＬＡクラスＩ抗原Ａ－２アルファ調節剤、ＡＤＰ－Ａ２Ｍ４ＣＤ８などのＨＬＡクラスＩ抗原Ａ－２アルファ／黒色腫関連抗原４調節剤、ＦＩＴ－００１、ＮｅｏＴＣＲ－Ｐ１などのＨＬＡ抗原調節剤、ＫＩＴＥ－４３９などのヒトパピローマウイルスＥ７タンパク質（例えば、国際公開第２０１５／１８４２２８号を参照）、ＡＩＣ－１００などのＩＣＡＭ－１調節剤、ＡＣＴＲ０８７などの免疫グロブリンガンマＦｃ受容体ＩＩＩ、ＤＣ－ＲＴＳ－ＩＬ－１２などのＩＬ－１２、ＪＣＡＲ－０２０などのＩＬ－１２アゴニスト／ムチン１６、ＭＢ－１０１などのＩＬ－１３アルファ２、 ＰＲＧＮ－３００６、ＡＬＴ－８０３などのＩＬ－１５受容体アゴニスト、インターロイキン－１５／Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ＸｍＡｂ２４３０６）、組換えインターロイキン－１５（例えば、ＡＭ００１５、ＮＩＺ－９８５）、ペグ化ＩＬ－１５（例えば、ＮＫＴＲ－２５５）、ＣＳＴ－１０１などのＩＬ－２、自家腫瘍細胞ワクチン＋全身ＣｐＧ－Ｂ＋ＩＦＮ－アルファ（がん）などのインターフェロンアルファリガンド、抗ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ ｍＴＣＲ細胞療法などのＫ－Ｒａｓ ＧＴＰａｓｅ、ＪＣＡＲ－０２３などの神経細胞接着分子Ｌ１ Ｌ１ＣＡＭ（ＣＤ１７１）、Ａｄ５ｆ３５－ＬＭＰｄ１－２－形質導入自家樹状細胞などの潜在膜タンパク質１／潜在膜タンパク質２、ＭＡＲＴ－１ Ｆ５ ＴＣＲ操作ＰＢＭＣなどのＭＡＲＴ－１黒色腫抗原調節剤、ＭＡＧＥ－Ａ１０Ｃ７９６Ｔ ＭＡＧＥ－Ａ１０ ＴＣＲなどの黒色腫関連抗原１０、ＫＩＴＥ－７１８などの黒色腫関連抗原３／黒色腫関連抗原６（ＭＡＧＥ Ａ３／Ａ６）（例えば、国際公開第２０１４／０４３４４１号を参照）、ＣＳＧ－ＭＥＳＯ、ＴＣ－２１０などのメソテリン、ＩＣＴＣＡＲ－０５２、Ｔｎ ＭＵＣ－１ ＣＡＲ－Ｔ、ＩＣＴＣＡＲ－０５３などのムチン１調節剤、ＣＹＡＤ－０２などの抗ＭＩＣＡ／ＭＩＣＢ、ＮＫＲ－２などのＮＫＧ２Ｄ、ＪＣＡＲ－０２４などのＮｔｒｋｒ１チロシンキナーゼ受容体、ＢＰＸ－７０１などのＰＲＡＭＥＴ細胞受容体、ＭＢ－１０５などの前立腺幹細胞抗原調節剤、ＡＴＣＧ－４２７などのラウンドアバウトホモログ１１調節剤、Ｔａｇ－７遺伝子改変自家腫瘍細胞ワクチンなどのペプチドグリカン認識タンパク質調節剤、ＰＳＭＡ－ＣＡＲ Ｔ細胞療法（（レンチウイルスベクター、去勢抵抗性前立腺がん）などのＰＳＭＡ、ＩＣ９－Ｌｕｃ９０－ＣＤ８２８ＺなどのＳＬＡＭファミリーメンバー７調節剤、ＤＮＲ．ＮＰＣ Ｔ細胞などのＴＧＦベータ受容体調節剤、ＴＴ－１２などのＴリンパ球、ＡＴＬ－００１などのＴリンパ球刺激因子、ＩＣＴＣＡＲ－０５１などのＴＳＨ受容体調節剤、ＬＮ－１４４、ＬＮ－１４５などの腫瘍浸潤リンパ球、及びＪＴＣＲ－０１６、ＷＴ１－ＣＴＬ又はＡＳＰ－７５１７などのウィルムス腫瘍タンパク質が含まれる。プロゲステロン受容体拮抗剤の例には、オナプリストンが含まれる。

【0093】

様々な実施形態において、上記のようながんを治療するための薬剤は、抗血管新生剤と組み合わせることができる。共に投与できる抗血管新生剤としては、限定されないが、レチノイド酸及びその誘導体、２－メトキシエストラジオール、ＡＮＧＩＯＳＴＡＴＩＮ（登録商標）、ＥＮＤＯＳＴＡＴＩＮ（登録商標）、レゴラフェニブ、ネクパラニブ、スラミン、スクアラミン、メタロプロテイナーゼ－１の組織阻害剤、メタロプロテイナーゼ－２の組織阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤－１、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤－２、軟骨由来阻害剤、パクリタキセル（ｎａｂ－パクリタキセル）、血小板第４因子、硫酸プロタミン（クルペイン）、硫酸化キチン誘導体（ズワイ蟹の殻から調製）、硫酸化多糖ペプチドグリカン複合体（ｓｐ－ｐｇ）、スタウロスポリン、ｌ－アゼチジン－２－カルボン酸（ＬＡＣＡ）などのプロリン類似体を含むマトリックス代謝の調節剤、シスヒドロキシプロリン、ｄ，Ｉ－３，４－デヒドロプロリン、チアプロリン、α，α’－ジピリジル、ベータ－アミノプロピオニトリルフマル酸塩、４－プロピル－５－（４－ピリジニル）－２（３ｈ）－オキサゾロン、メトトレキサート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、２マクログロブリン－血清、メタロプロテイナーゼ－３のニワトリ阻害剤（ＣｈＩＭＰ－３）、キモスタチン、ベータ－シクロデキストリンテトラデカ硫酸、エポネマイシン、フマギリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ｄ－ペニシラミン、ベータ－１－抗コラゲナーゼ血清、アルファ－２－抗プラスミン、ビサントレン、ロベンザリットジナトリウム、ｎ－２－カルボキシフェニル－４－クロロアントニル酸二ナトリウム又は「ＣＣＡ」、サリドマイド、血管新生抑制ステロイド、カルボキシアミノイミダゾール、ＢＢ－９４などのメタロプロテイナーゼ阻害剤、タスキニモドなどのＳ１００Ａ９阻害剤が挙げられる。他の抗血管新生剤には、抗体、好ましくは、ベータ－ＦＧＦ、アルファ－ＦＧＦ、ＦＧＦ－５、ＶＥＧＦアイソフォーム、ＶＥＧＦ－Ｃ、ＨＧＦ／ＳＦ及びＡｎｇ－１／Ａｎｇ－２というこれらの血管新生増殖因子に対するモノクローナル抗体が含まれる。

【0094】

様々な実施形態において、上記のようながんを治療するための薬剤は、抗線維化剤と組み合わされる。共に投与できる抗線維症剤には、限定されないが、ベータ－アミノプロピオニトリル（ＢＡＰＮ）などの化合物だけでなく、リシルオキシダーゼの阻害剤及びコラーゲンの異常な沈着に関連する疾患及び状態の治療におけるそれらの使用に関する米国特許第４９６５２８８号、様々な病理学的線維性状態の治療のためにＬＯＸを阻害する化合物に関する米国特許第４９９７８５４号に開示された化合物が含まれ、これらは参照により本明細書に組み込まれる。更なる例示的な阻害剤は、２－イソブチル－３－フルオロ－、クロロ－、又はブロモ－アリルアミンなどの化合物に関する米国特許第４９４３５９３号、米国特許第５０２１４５６号、米国特許第５０５９７１４号、米国特許第５１２０７６４号、米国特許第５１８２２９７号、２－（１－ナフチルオキシメミル）－３－フルオロアリルアミンに関する米国特許第５２５２６０８号、及び米国特許第２００４－０２４８８７１号に記載されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。

【0095】

例示的な抗線維化剤はまた、リジルオキシダーゼの活性部位のカルボニル基と反応する第一級アミン、より具体的には、カルボニルと結合した後、共鳴によって安定化された生成物を生成するもの、例えば、エミレンマミン、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、及びそれらの誘導体、セミカルバジド及び尿素誘導体、ＢＡＰＮ又は２－ニトロエチルアミンなどのアミノニトリル、２－ブロモ－エチルアミン、２－クロロエチルアミン、２－トリフルオロエチルアミン、３－ブロモプロピルアミン及びｐ－ハロベンジルアミンなどの不飽和又は飽和ハロアミン、並びにセレノホモシステインラクトンという第一級アミンを含む。

【0096】

他の抗線維化剤は、細胞に浸透する又は浸透しない銅キレート剤である。例示的な化合物には、リシルオキシダーゼによるリシル及びヒドロキシリシル残基の酸化的脱アミノ化に由来するアルデヒド誘導体をブロックする間接的阻害剤が含まれる。例としては、チオラミン、特にＤ－ペニシラミン、及びその類似体、例えば、２－アミノ－５－メルカプト－５－メチルヘキサン酸、Ｄ－２－アミノ－３－メチル－３－（（２－アセトアミドエチル）ジチオ）ブタン酸、ｐ－２－アミノ－３－メチル－３－（（２－アミノエチル）ジチオ）ブタン酸、ナトリウム－４－（（（ｐ－１－ジメチル－２－アミノ－２－カルボキシエチル）ジチオ）ブタン硫酸塩、２－アセトアミドエチル－２－アセトアミドエタンチオールスルファネート、及びナトリウム－４－メルカプトブタンスルフィネート三水和物が挙げられる。

【0097】

一部の化学療法剤は、リンパ腫又は白血病の治療に適する。これらの薬剤には、アルデスロイキン、アルボシジブ、アミフォスチン三水和物、アミノカンプトテシン、アンチネオプラストンＡ１０、アンチネオプラストンＡＳ２－１、抗胸腺細胞グロブリン、三酸化ヒ素、Ｂｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤ＡＢＴ－２６３、ベータアレチン、ＢＭＳ－３４５５４１ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、ＰＳ－３４１）、ブリオスタチン１、ブルスルファン、カンパス－１Ｈ、カルボプラチン、カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標））、カルムスチン、カスポファンギン酢酸塩、ＣＣ－５１０３、クロラムブシル、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾン）、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クルクミン、ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、及びプレドニゾン）、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビン、デニロイキンジフチトクス、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドラスタチン１０、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ＤＴ－ＰＡＣＥ（デキサメタゾン、サリドマイド、シスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、及びエトポシド）、エンザスタウリン、エポエチンアルファ、エトポシド、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、及びミトキサントロン）、ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、及びリツキシマブ）、フェンレチニド、フィルグラスチム、フラボピリドール、フルダラビン、ＦＲ（フルダラビン及びリツキシマブ）、ゲルダナマイシン（１７ ＡＡＧ）、ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ（超分画シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキサート及びシタラビン）、ＩＣＥ（イフォスファミド、カルボプラチン、及びエトポシド）、イホスファミド、イリノテカン塩酸塩、インターフェロンアルファ－２ｂ、イキサベピロン、レナリドマイド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）、ＣＣ－５０１３）、ポマリドマイド（ＰＯＭＡＬＹＳＴ（登録商標）／ＩＭＮＯＶＩＤ（登録商標））リンホカイン活性化キラー細胞、ＭＣＰ（ミトキサントロン、クロラムブシル、及びプレドニゾロン）、メルファラン、メスナ、メトトレキサート、ミトキサントロン塩酸塩、モテキサフィンガドリニウム、ミコフェノール酸モフェチル、ネララビン、オバトクラックス（ＧＸ１５－０７０）、オブリメルセン、酢酸オクトレオチド、オメガ３脂肪酸、Ｏｍｒ－ＩｇＧ－ａｍ（ＷＮＩＧ、Ｏｍｒｉｘ）、オキサリプラチン、パクリタキセル、パルボシクリブ（ＰＤ０３３２９９１）、ペグフィルグラスチム、ペグ化リポソームドキソルビシン塩酸塩、ペリホシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、組換えｆｌｔ３リガンド、組換えヒトトロンボポエチン、組換えインターフェロンアルファ、組換えインターロイキン－１１、組換えインターロイキン－１２、リツキシマブ、Ｒ－ＣＨＯＰ（リツキシマブ及びＣＨＯＰ）、Ｒ－ＣＶＰ（リツキシマブ及びＣＶＰ）、Ｒ－ＦＣＭ（リツキシマブ及びＦＣＭ）、Ｒ－ＩＣＥ（リツキシマブ及びＩＣＥ）、Ｒ ＭＣＰ（リツキシマブ及びＭＣＰ）、Ｒ－ロスコビチン（セリシクリブ、ＣＹＣ２０２）、サルグラモスチム、クエン酸シルデナフィル、シンバスタチン、シロリムス、スチリルスルホン、タクロリムス、タネスピマイシン、テムシロリムス（ＣＣｌ－７７９）、サリドマイド、治療用同種リンパ球、チオテパ、ティピファルニブ、ビンクリスチン、硫酸ビンクリスチン、酒石酸ビノレルビン、ＳＡＨＡ（スベラニロヒドロキサム酸、又はスベロイル、アニリド、及びヒドロキサム酸）、ベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標））、ベネトクラクス（ＡＢＴ－１９９）が含まれる。

【0098】

１つの修正アプローチは、モノクローナル抗体が、インジウム－１１１、イットリウム－９０、及びヨウ素－１３１などの放射性同位体粒子と組み合わされる放射線免疫療法である。併用療法の例には、ヨウ素－１３１トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標））、イットリウム－９０イブリツモマブチウキセタン（ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標））、及びＣＨＯＰを伴うＢＥＸＸＡＲ（登録商標）が含まれるが、これらに限定されない。

【0099】

非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にＢ細胞起源のリンパ腫の治療には、モノクローナル抗体の使用、標準的な化学療法アプローチ（例えば、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン）、ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、及びプレドニゾン）、ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、及びミトキサントロン）、ＭＣＰ（ミトキサントロン、クロランブシル、プレドニゾン）、いずれも任意選択でリツキシマブ（Ｒ）などを含む）、免疫療法、及びそれらの組み合わせ、特に抗体療法と化学療法との統合が含まれる。

【0100】

ＮＨＬ／Ｂ細胞がんの治療用の非結合型モノクローナル抗体の例には、リツキシマブ、アレムツズマブ、ヒト又はヒト化抗ＣＤ２０抗体、ルミリキシマブ、抗ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（抗ＴＲＡＩＬ）、ベバシズマブ、ガリキシマブ、エプラツズマブ、ＳＧＮ－４０、及び抗ＣＤ７４が含まれる。

【0101】

ＮＨＬ／Ｂ細胞がんの治療に使用される実験的な抗体薬剤の例には、オファツムマブ、ｈａ２０、ＰＲＯ１３１９２１、アレムツズマブ、ガリキシマブ、ＳＧＮ－４０、ＣＨＩＲ－１２．１２、エプラツズマブ、ルミリキシマブ、アポリズマブ、ミラツズマブ、及びベバシズマブが含まれる。

【0102】

ＮＨＬ／Ｂ細胞がんに対する化学療法の標準レジメンの例には、ＣＨＯＰ、ＦＣＭ、ＣＶＰ、ＭＣＰ、Ｒ－ＣＨＯＰ（リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン）、Ｒ－ＦＣＭ、Ｒ－ＣＶＰ、及びＲ－ＭＣＰが含まれる。

【0103】

ＮＨＬ／Ｂ細胞がんに対する放射線免疫療法の例には、イットリウム９０イブリツモマブチウキセタン（ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標））及びヨウ素１３１トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標））が含まれる。

【0104】

マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）の治療には、ＣＨＯＰ、ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ、ＦＣＭなどの併用化学療法が含まれる。これらのレジメンにモノクローナル抗体リツキシマブを追加して、Ｒ－ＣＨＯＰ、ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ－Ｒ及びＲ－ＦＣＭの併用療法を形成することもできる。ＭＣＬを治療するために、上記の治療法のいずれかを幹細胞移植又はＩＣＥと組み合わせることができる。

【0105】

ＭＣＬを治療する代替アプローチは免疫療法である。１つの免疫療法は、リツキシマブなどのモノクローナル抗体を使用する。もう１つは、個々の患者の腫瘍の遺伝的構造に基づくＧＴＯＰ－９９などのがんワクチンを使用する。

【0106】

ＭＣＬを治療するための修正アプローチは、モノクローナル抗体がヨウ素－１３１トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標））及びイットリウム－９０イブリツモマブチウキセタン（ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標））などの放射性同位体粒子と組み合わされる放射線免疫療法である。別の例では、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）はＣＨＯＰによる連続治療で使用される。

【0107】

ＭＣＬを治療する他のアプローチには、自家幹細胞移植と高用量化学療法の併用、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）又はＰＳ－３４１）などのプロテアソーム阻害剤の投与、又は特にリツキシマブと組み合わせたサリドマイドなどの抗血管新生剤の投与が含まれる。

【0108】

別の治療アプローチは、他の化学療法剤と組み合わせて、Ｂｃｌ－２タンパク質の分解を引き起こし、オブリメルセンなどの化学療法に対するがん細胞の感受性を高める薬物を投与することである。

【0109】

更なる治療アプローチは、ｍＴＯＲ阻害剤の投与を含み、これは、細胞増殖の阻害、更に細胞死につながる可能性がある。非限定的な例は、シロリムス、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）、ＣＣＩ－７７９）、ＣＣ－１１５、ＣＣ－２２３、ＳＦ－１１２６、ＰＱＲ－３０９（ビミラリシブ）、ボクスタリシブ、ＧＳＫ－２１２６４５８、及びテムシロリムスとＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、又は他の化学療法剤との併用である。

【0110】

ＭＣＬに対する他の最近の療法が開示されている。そのような例には、フラボピリドール、パルボシクリブ（ＰＤ０３３２９９１）、Ｒ－ロスコビチン（セリシクリブ、ＣＹＣ２０２）、スチリルスルホン、オバトクラックス（ＧＸ１５－０７０）、ＴＲＡＩＬ、抗ＴＲＡＩＬデスレセプターＤＲ４及びＤＲ５抗体、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）、ＣＣｌ－７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ＢＭＳ－３４５５４１、クルクミン、ＳＡＨＡ、サリドマイド、レナリドマイド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）、ＣＣ－５０１３）、及びゲルダナマイシン（１７ ＡＡＧ）が含まれる。

【0111】

ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症の治療に使用される治療薬には、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アルボシジブ、アミフォスチン三水和物、アミノカンプトテシン、アンチネオプラストンＡ１０、アンチネオプラストンＡＳ２－１、抗胸腺細胞グロブリン、三酸化ヒ素、自家ヒト腫瘍由来ＨＳＰＰＣ－９６、Ｂｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤ＡＢＴ－２６３、ベータアレチン、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））、ブリオスタチン１、ブスルファン、カムパス－１Ｈ、カルボプラチン、カルムスチン、カスポファンギン酢酸塩、ＣＣ－５１０３、シスプラチン、クロファラビン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビン、デニロイキンジフチトクス、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドラスタチン１０、ドキソルビシン塩酸塩、ＤＴ－ＰＡＣＥ、エンザスタウリン、エポエチンアルファ、エプラツズマブ（ｈＬＬ２－抗ＣＤ２２ヒト化抗体）、エトポシド、エベロリムス、フェンレチニド、フィルグラスチム、フルダラビン、イブルチニブ、イホスファミド、インジウム－１１１モノクローナル抗体ＭＮ－１４、ヨウ素－１３１トシツモマブ、イリノテカン塩酸塩、イキサベピロン、リンホカイン活性化キラー細胞、メルファラン、メスナ、メトトレキサート、ミトキサントロン塩酸塩、モノクローナル抗体ＣＤ１９（チサゲンレクロイセル－Ｔ、ＣＡＲＴ－１９、ＣＴＬ－０１９など）、モノクローナル抗体ＣＤ２０、モテキサフィンガドリニウム、ミコフェノール酸モフェチル、ネララビン、オブリメルセン、オクトレオチド酢酸塩、オメガ３脂肪酸、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペグフィルグラスチム、ペグ化リポソームドキソルビシン塩酸塩、ペントスタチン、ペリホシン、プレドニゾン、組換えｆｌｔ３リガンド、組換えヒトトロンボポエチン、組換えインターフェロンアルファ、組換えインターロイキン－１１、組換えインターロイキン－１２、リツキシマブ、サルグラモスチム、クエン酸シルデナフィル（ＶＩＡＧＲＡ（登録商標））、シンバスタチン、シロリムス、タクロリムス、タネスピマイシン、サリドマイド、治療用同種リンパ球、チオテパ、ティピファルニブ、トシツモマブ、ウロクプルマブ、ベルツズマブ、硫酸ビンクリスチン、酒石酸ビノレルビン、ボリノスタット、ＷＴ１ １２６－１３４ペプチドワクチン、ＷＴ－１アナログペプチドワクチン、イットリウム－９０イブリツモマブチウキセタン、イットリウム－９０ヒト化エプラツズマブ、及びそれらの任意の組み合わせが含まれる。

【0112】

ＷＭの治療に使用される治療手技の例には、末梢血幹細胞移植、自家造血幹細胞移植、自家骨髄移植、抗体療法、生物学的療法、酵素阻害療法、全身照射、幹細胞注入、幹細胞サポートによる骨髄切除、インビトロ治療による末梢血幹細胞移植、臍帯血移植、免疫酵素法、低ＬＥＴコバルト６０ガンマ線療法、ブレオマイシン、従来の手術、放射線療法及び骨髄非破壊的同種造血幹細胞移植が含まれる。

【0113】

びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療に使用される治療薬には、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、エトポシド、ブレオマイシン、ＷＭのために列挙された多くの薬剤、並びにＩＣＥ及びＲ ＩＣＥなどのそれらの任意の組み合わせが含まれる。

【0114】

慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）の治療に使用される治療薬の例には、クロラムブシル、シクロホスファミド、フルダラビン、ペントスタチン、クラドリビン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、プレドニゾロン、アレムツズマブ、ＷＭのために列挙された多くの薬剤、ＣＶＰ、Ｒ－ＣＶＰ、ＩＣＥ、Ｒ－ＩＣＥ、ＦＣＲ、ＦＲという一般的な併用レジメンを含む併用化学療法及び化学免疫療法が含まれる。

【0115】

骨髄線維症阻害剤には、ヘッジホッグ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、及びチロシンキナーゼ阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。ヘッジホッグ阻害剤の非限定的な例は、サリデギブ及びビスモデギブである。ＨＤＡＣ阻害剤の例には、プラシノスタット及びパノビノスタットが含まれるが、これらに限定されない。チロシンキナーゼ阻害剤の非限定的な例は、レスタウルチニブ、ボスチニブ、イマチニブ、ラドチニブ、及びカボザンチニブである。

【0116】

過剰増殖性疾患を治療するために、ゲムシタビン、ｎａｂ－パクリタキセル、及びゲムシタビン／ｎａｂ－パクリタキセルをＪＡＫ阻害薬及び／又はＰＩ３Ｋδ阻害薬と併用することができる。

【0117】

膀胱がんの治療に使用される治療薬には、アテゾリズマブ、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、ドキソルビシン、フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ゲムシタビン、イドスファミド、インターフェロンアルファ－２ｂ、メトトレキサート、マイトマイシン、ｎａｂ－パクリタキセル、パクリタキセル、ペメトレクスド、チオテパ、ビンブラスチン、及びそれらの任意の組合せが含まれる。

【0118】

乳がんの治療に使用される治療薬には、アルブミン結合パクリタキセル、アナストロゾール、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エベロリムス、エキセメスタン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲムシタビン、イキサベピロン、ラパチニブ、レトロゾール、メトトレキサート、ミトキサントロン、パクリタキセル、ペグ化リポソームドキソルビシン、ペルツズマブ、タモキシフェン、トレミフェン、トラスツズマブ、ビノレルビン、及びそれらの任意の組み合わせが含まれる。

【0119】

トリプルネガティブ乳がんの治療に使用される治療薬には、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、フルオロウラシル、パクリタキセル、及びそれらの組み合わせが含まれる。

【0120】

結腸直腸がんの治療に使用される治療薬には、ベバシズマブ、カペシタビン、セツキシマブ、フルオロウラシル、イリノテカン、ロイコボリン、オキサリプラチン、パニツムマブ、ｚｉｖ－アフリベルセプト、及びそれらの任意の組み合わせが含まれる。

【0121】

去勢抵抗性前立腺がんの治療に使用される治療薬には、アビラテロン、カバジタキセル、ドセタキセル、エンザルタミド、プレドニゾン、シプリューセル－Ｔ、及びそれらの任意の組み合わせが含まれる。

【0122】

食道及び食道胃接合部がんの治療に使用される治療薬には、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、エピルビシン、フルオロピリミジン、フルオロウラシル、イリノテカン、ロイコボリン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ラムシルマブ、トラスツズマブ、及びそれらの任意の組み合わせが含まれる。

【0123】

胃がんの治療に使用される治療薬には、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、エピルビシン、フルオロピリミジン、フルオロウラシル、イリノテカン、ロイコボリン、マイトマイシン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ラムシルマブ、トラスツズマブ、及びそれらの任意の組み合わせが含まれる。

【0124】

頭頸部がんの治療に使用される治療薬には、アファチニブ、ブレオマイシン、カペシタビン、カルボプラチン、セテュキマブ、シスプラチン、ドセタキセル、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メトトレキサート、ニボルマブ、パクリタキセル、ペムブロリズマブ、ビノレルビン、及びそれらの任意の組み合わせが含まれる。

【0125】

肝胆道がんの治療に使用される治療薬には、カペシタビン、シスプラチン、フルオロピリミジン、５－フルオロウラシル、ゲムシタビン、オキサリプラチン、ソラフェニブ、及びそれらの任意の組み合わせが含まれる。

【0126】

肝細胞がんの治療に使用される治療薬には、カペシタビン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ソラフェニブ、及びそれらの任意の組み合わせが含まれる。

【0127】

非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の治療に使用される治療薬には、アファチニブ、アルブミン結合パクリタキセル、アレクチニブ、ベバシズマブ、ベバシズマブバイオシミラー、カボザンチニブ、カルボプラチン、シスプラチン、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ドセタキセル、エルロチニブ、エトポシド、ゲムシタビン、ニボルマブ、パクリタキセル、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、ラムシルマブ、トラメチニブ、トラスツズマブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビノレルビン、及びこれらの任意の組み合わせが含まれる。

【0128】

小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）の治療に使用される治療薬には、ベンダムスタイム、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、ゲムシタビン、イピリムマブ、イリノテカン、ニボルマブ、パクリタキセル、テモゾロミド、トポテカン、ビンクリスチン、ビノレルビン、及びそれらの任意の組み合わせが含まれる。

【0129】

黒色腫がんの治療に使用される治療薬には、アルブミン結合パクリタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、コビエムチニブ、ダブラフェニブ、ダクラバジン、ＩＬ－２、イマチニブ、インターフェロンアルファ－２ｂ、イピリムマブ、ニトロソウレア、ニボルマブ、パクリタキセル、ペムブロリズマブ、ピリムマブ、テモゾロミド、トラメチニブ、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、及びそれらの任意の組み合わせが含まれる。

【0130】

卵巣がんの治療に使用される治療薬には、５－フルオロウラシル、アルブミン結合パクリタキセル、アルトレタミン、アナストロゾール、ベバシズマブ、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、エキセメスタン、ゲムシタビン、イホスファミド、イリノテカン、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、リポソームドキソルビシン、酢酸メゲストロール、メルファラン、オラパリブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パゾパニブ、ペメトレキセド、タモキシフェン、トポテカン、ビノレルビン、及びそれらの任意の組み合わせが含まれる。

【0131】

膵臓がんの治療に使用される治療薬には、５－フルオロウラシル、アルブミン結合パクリタキセル、カペシタビン、シスプラチン、ドセタキセル、エルロチニブ、フルオロピリミジン、ゲムシタビン、イリノテカン、ロイコボリン、オキサリプラチン、パクリタキセル、及びそれらの任意の組み合わせが含まれる。

【0132】

腎細胞がんの治療に使用される治療薬には、アキシチニブ、ベバシズマブ、カボザンチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、レバンチニブ、ニボルマブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムス、及びそれらの任意の組み合わせが含まれる。

【0133】

ＶＩ．抗体の一般的な特徴
抗原に対する他の非ヒトモノクローナル抗体、例えば、マウス、モルモット、霊長類、ウサギ又はラットの産生は、例えば、動物を抗原若しくはその断片、又は抗原を有する細胞で免疫化することによって達成することができる。Ｈａｒｌｏｗ＆Ｌａｎｅ、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（ＣＳＨＰ ＮＹ、１９８８）（参照によりすべての目的のために組み込まれる）を参照されたい。このような抗原は、天然源から、ペプチド合成によって、又は組換え発現によって得ることができる。任意選択で、抗原は、担体タンパク質と融合されるか又は他の方法で複合体化されて投与され得る。任意選択で、抗原は、アジュバントと共に投与することができる。以下に記載されるように、いくつかの種類のアジュバントを使用することができる。実験動物の免疫化には、完全フロイントアジュバントとそれに続く不完全アジュバントが望ましい。

【0134】

ヒト化抗体は、非ヒト「ドナー」抗体からのＣＤＲがヒト「アクセプタ」抗体配列に移植される、遺伝子操作された抗体である（例えば、Ｑｕｅｅｎ、米国特許第５５３０１０１号及び同第５５８５０８９号、Ｗｉｎｔｅｒ、米国特許第５２２５５３９号、Ｃａｒｔｅｒ、米国特許第６４０７２１３号、Ａｄａｉｒ、米国特許第５８５９２０５、第６８８１５５７号、Ｆｏｏｔｅ、米国特許第６８８１５５７号を参照）。アクセプタ抗体配列は、例えば、成熟ヒト抗体配列、そのような配列の複合体、ヒト抗体配列のコンセンサス配列、又は生殖細胞系列領域配列であり得る。したがって、ヒト化抗体は、完全に又は実質的にドナー抗体由来の一部又はすべてのＣＤＲと、存在する場合に完全に又は実質的にヒト抗体配列由来の可変領域フレームワーク配列及び定常領域とを有する抗体である。同様に、ヒト化重鎖は、完全に又は実質的にドナー抗体重鎖由来の少なくとも１つ、２つ、通常は３つすべてのＣＤＲと、存在する場合に実質的にヒト重鎖可変領域フレームワーク及び定常領域配列由来の重鎖可変領域フレームワーク配列及び重鎖定常領域とを有する。同様に、ヒト化軽鎖は、完全に又は実質的にドナー抗体軽鎖由来の少なくとも１つ、２つ、通常は３つすべてのＣＤＲと、存在する場合に実質的にヒト軽鎖可変領域フレームワーク及び定常領域配列由来の軽鎖可変領域フレームワーク配列及び軽鎖定常領域とを有する。ナノボディ及びｄＡｂ以外に、ヒト化抗体は、ヒト化重鎖及びヒト化軽鎖を含む。対応する残基（Ｋａｂａｔによって定義される）の少なくとも８５％、９０％、９５％、又は１００％がそれぞれのＣＤＲ間で同一である場合、ヒト化抗体におけるＣＤＲは、実質的に非ヒト抗体中の対応するＣＤＲに由来する。抗体鎖の可変領域フレームワーク配列又は抗体鎖の定常領域は、Ｋａｂａｔによって定義された対応する残基の少なくとも８５、９０、９５、又は１００％が同一である場合、それぞれ、実質的にヒト可変領域フレームワーク配列又はヒト定常領域に由来する。

【0135】

ヒト化抗体は、多くの場合、マウス抗体由来の６つすべてのＣＤＲ（好ましくは、Ｋａｂａｔによって定義される）を組み込むが、それらは、すべてのＣＤＲ（例えば、マウス抗体由来の少なくとも３、４、又は５つのＣＤＲ）より少ない数で作製することもできる（例えば、Ｐａｓｃａｌｉｓら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６９：３０７６、２００２、Ｖａｊｄｏｓら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、３２０：４１５－４２８、２００２、Ｉｗａｈａｓｈｉら、Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ、３６：１０７９－１０９１、１９９９、Ｔａｍｕｒａら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１６４：１４３２－１４４１、２０００）。

【0136】

キメラ抗体は、非ヒト抗体（例えば、マウス）の軽鎖及び重鎖の成熟可変領域が、ヒト軽鎖及び重鎖定常領域と組み合わされている抗体である。このような抗体は、マウス抗体の結合特異性を実質的に又は完全に保持し、約３分の２のヒト配列である。

【0137】

ベニア化抗体は、ＣＤＲの一部、通常はすべて、及び非ヒト抗体の非ヒト可変領域フレームワーク残基の一部を保持するが、Ｂ細胞エピトープ又はＴ細胞エピトープに寄与し得る他の可変領域フレームワーク残基、例えば、曝露された残基（Ｐａｄｌａｎ、Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２８：４８９、１９９１）をヒト抗体配列の対応する位置からの残基で置き換えるヒト化抗体の一種である。その結果、ＣＤＲが完全に又は実質的に非ヒト抗体に由来し、非ヒト抗体の可変領域フレームワークが、置換によってよりヒト様になる抗体が得られる。

【0138】

ヒト抗体は、ヒトから単離されてもよく、又は別の方法で、ヒト免疫グロブリン遺伝子の発現から生じ得る（例えば、トランスジェニックマウスにおいて、インビトロで、又はファージディスプレイによって）。ヒト抗体を産生するための方法としては、Ｏｅｓｔｂｅｒｇら、Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ ２：３６１－３６７（１９８３）、Ｏｅｓｔｂｅｒｇ、米国特許第４６３４６６４号、Ｅｎｇｌｅｍａｎら、米国特許第４６３４６６６号、ｕｓｅ ｏｆ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ｇｅｎｅｓ（例えば、Ｌｏｎｂｅｒｇら、国際公開第９３／１２２２７号（１９９３）を参照）、米国特許第５８７７３９７号、同第５８７４２９９号、同第５８１４３１８号、同第５７８９６５０号、同第５７７０４２９号、同第５６６１０１６号、同第５６３３４２５号、同第５６２５１２６号、同第５５６９８２５号、同第５５４５８０６号、Ｎａｔｕｒｅ １４８、１５４７－１５５３（１９９４）、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ１４、８２６（１９９６）、Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｉ、国際公開第９１／１０７４１号（１９９１）のトリオーマ法、並びにファージディスプレイ法（例えば、Ｄｏｗｅｒら、国際公開第９１／１７２７１号、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、国際公開第９２／０１０４７号、米国特許第５８７７２１８号、同第５８７１９０７号、同第５８５８６５７号、同第５８３７２４２号、同第５７３３７４３号、及び同第５５６５３３２号を参照）が挙げられる。

【0139】

抗体は、それらの意図された標的への特異的結合についてスクリーニングされる。抗体は、標的の特定の領域（例えば、所望のエピトープを含む）への結合、参照抗体との競合、抗原を有する細胞のアゴニズム又はアンタゴニズムについて更にスクリーニングされてもよい。非ヒト抗体は、上述のように、キメラ、ベニア化、又はヒト化形態に変換することができる。

【0140】

定常領域の選択は、部分的には、抗体依存性細胞介在性細胞傷害、抗体依存性細胞食作用、及び／又は補体依存性細胞傷害が望まれるか否かに依存する。例えば、ヒトアイソタイプＩｇＧ１及びＩｇＧ３は補体依存性細胞傷害を有し、ヒトアイソタイプＩｇＧ２及びＩｇＧ４は有しない。軽鎖定常領域は、ラムダ又はカッパであり得る。ヒトＩｇＧ１及びＩｇＧ３はまた、ヒトＩｇＧ２及びＩｇＧ４よりも強い細胞介在エフェクタ機能を誘導する。

【0141】

ヒト定常領域は、異なる個体間でアロタイプ変異及びアイソアロタイプ変異を示し、即ち、定常領域は、１つ以上の多型位置で異なる個体において異なる可能性がある。アイソアロタイプは、アイソアロタイプを認識する血清が１つ以上の他のアイソタイプの非多型領域に結合するという点でアロタイプとは異なる。ヒト定常領域への言及は、任意の天然アロタイプ、又は天然アロタイプの多型位置を占める残基の任意の順列を有する定常領域を含む。

【0142】

重鎖のＣ末端リジンなどの軽鎖及び／又は重鎖のアミノ末端又はカルボキシ末端における１つ又はいくつかのアミノ酸は、分子の一部又はすべてにおいて欠落しているか、又は誘導体化されている可能性がある。補体介在細胞傷害又はＡＤＣＣなどのエフェクタ機能を低下又は増加させるために（例えば、Ｗｉｎｔｅｒら、米国特許第５６２４８２１号、Ｔｓｏら、米国特許第５８３４５９７号、及びＬａｚａｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０３：４００５、２００６を参照）、又はヒトにおける半減期を延長するために（例えば、Ｈｉｎｔら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ、２７９：６２１３、２００４を参照）、定常領域で置換を行うことができる。例示的な置換には、２５０位でのＧｌｎ及び／又は４２８位でのＬｅｕ、４３４位でのＳ又はＮ、２５２位でのＹ、２５４位でのＴ、及び２５６位でのＥが含まれる。Ｎ４３４Ａ（ＥＵ番号付け）。ＦｃＲｎ結合の増加は、本発明のハイブリッドタンパク質を、ＦｃＲｎへの結合について内因性ＩｇＧとより強く競合させるのに有利である。また、ＡＤＣＣ、ＡＤＰ、又はＣＭＣのいずれかを減少させるための多数の変異が知られている。（例えば、Ｗｉｎｔｅｒら、米国特許第５６２４８２１号、Ｔｓｏら、米国特許第５８３４５９７号、及びＬａｚａｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０３：４００５、２００６）を参照）。例えば、２３４位、２３５位、２３６位、及び／又は２３７位のいずれかの置換は、Ｆｃγ受容体、特にＦｃγＲＩ受容体に対する親和性を低下させる（例えば、米国特許第６６２４８２１号を参照）。任意選択で、ヒトＩｇＧ２における２３４位、２３６位、及び／又は２３７位はアラニンで置換され、２３５位はグルタミン又はグルタミン酸で置換される。（例えば、米国特許第５６２４８２１号を参照）。エフェクタ機能を低下させる他の置換には、２６８位でのＡ、２９７位でのＧ又はＡ、３０９位でのＬ、３２２位でのＡ、３２７位でのＧ、３３０位でのＳ、３３１位でのＳ、２３８位でのＳ、２６８位でのＡ、３０９位でのＬが含まれる。エフェクタ機能を増強する変異の一部の例には、Ｓ２３９Ｄ、Ｉ３３２Ｅ、Ａ３３０Ｌ及びそれらの組み合わせが含まれる。

【0143】

上述のように、一部の実施形態において、抗体のＦｃ領域は、抗結合分子の血清半減期の増加を促進する１つ以上のアミノ酸修飾を含む。抗体の半減期を増加させる変異が記載されている。一実施形態では、ＣＤ３標的化重鎖及びＨＩＶ抗原標的化重鎖の一方又は両方のＦｃ領域又はＦｃドメインは、２５２位でのメチオニンからチロシンへの置換（ＥＵ番号付け）、２５４位でのセリンからトレオニンへの置換（ＥＵ番号付け）、及び２５６位でのトレオニンからグルタミン酸への置換（ＥＵ番号付け）を含む。例えば、米国特許第７６５８９２１号を参照されたい。「ＹＴＥ突然変異体」と呼ばれるこのタイプの突然変異体は、同じ抗体の野生型バージョンと比較して４倍増加した半減期を示す（Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ、２８１：２３５１４－２４（２００６）、Ｒｏｂｂｉｅら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐ．、５７（１２）：６１４７－６１５３（２０１３））。特定の実施形態では、ＣＤ３標的化重鎖及びＨＩＶ抗原標的化重鎖の一方又は両方のＦｃ領域又はＦｃドメインは、２５１～２５７位、２８５～２９０位、３０８～３１４位、３８５～３８９位、及び４２８～４３６位でのアミノ酸残基の１つ、２つ、３つ又はそれ以上のアミノ酸置換を含むＩｇＧ定常ドメインを含む（ＥＵ番号付け）。あるいは、Ｍ４２８Ｌ及びＮ４３４Ｓ（「ＬＳ」）置換は、多重特異性抗原結合分子の薬物動態学的半減期を増加させることができる。他の実施形態では、Ｆｃ領域は、Ｍ４２８Ｌ及びＮ４３４Ｓ置換（ＥＵ番号付け）を含む。他の実施形態では、ＣＤ３標的化重鎖及びＨＩＶ抗原標的化重鎖の一方又は両方のＦｃ領域又はＦｃドメインは、Ｔ２５０Ｑ及びＭ４２８Ｌ（ＥＵ番号付け）変異を含む。他の実施形態では、Ｆｃ領域は、Ｈ４３３Ｋ及びＮ４３４Ｆ（ＥＵ番号付け）変異を含む。

【0144】

上述のように、抗体のＦｃ領域は、エフェクタ活性を増加させる、例えば、改善されたＦｃγＩＩＩａ結合及び増加された抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を有する翻訳後修飾及び／又はアミノ酸修飾を含むことができる。一部の実施形態では、抗体のＦｃ領域又はＦｃドメインは、Ｆｃ領域におけるＤＥ修飾（即ち、ＥＵ番号付けによるＳ２３９Ｄ及びＩ３３２Ｅ）を含む。一部の実施形態では、抗体のＦｃ領域又はＦｃドメインは、Ｆｃ領域におけるＤＥＬ修飾（即ち、ＥＵ番号付けによるＳ２３９Ｄ、Ｉ３３２Ｅ及びＡ３３０Ｌ）を含む。一部の実施形態では、抗体のＦｃ領域又はＦｃドメインは、Ｆｃ領域におけるＤＥＡ修飾（即ち、ＥＵ番号付けによるＳ２３９Ｄ、Ｉ３３２Ｅ及びＧ２３６Ａ）を含む。一部の実施形態では、抗体のＦｃ領域又はＦｃドメインは、Ｆｃ領域におけるＤＥＡＬ修飾（即ち、ＥＵ番号付けによるＳ２３９Ｄ、Ｉ３３２Ｅ、Ｇ２３６Ａ及びＡ３３０Ｌ）を含む。例えば、米国特許第７３１７０９１号、同第７６６２９２５号、同第８０３９５９２号、同第８０９３３５７号、同第８０９３３５９号、同第８３８３１０９号、同第８３８８９５５号、同第８７３５５４５号、同第８８５８９３７号、同第８９３７１５８号、同第９０４００４１号、同第９３５３１８７号、同第１０１８４０００号、及び同第１０５８４１７６を参照されたい。エフェクタ活性を増加させる、例えば、改善されたＦｃγＩＩＩａ結合及び増加された抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を有する追加のアミノ酸修飾には、第１のＦｃドメイン上のＦ２４３Ｌ／Ｒ２９２Ｐ／Ｙ３００Ｌ／Ｖ３０５Ｉ／Ｐ３９６Ｌ、Ｓ２９８Ａ／Ｅ３３３Ａ／Ｋ３３４Ａ又はＬ２３４Ｙ／Ｌ２３５Ｑ／Ｇ２３６Ｗ／Ｓ２３９Ｍ／Ｈ２６８Ｄ／Ｄ２７０Ｅ／Ｓ２９８Ａ、及び第２のＦｃドメイン上のＤ２７０Ｅ／Ｋ３２６Ｄ／Ａ３３０Ｍ／Ｋ３３４Ｅが含まれるが、これらに限定されない（ＥＵ番号付け）。Ｃ１ｑ結合及び補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）を増加させるアミノ酸変異には、Ｓ２６７Ｅ／Ｈ２６８Ｆ／Ｓ３２４Ｔ又はＫ３２６Ｗ／Ｅ３３３Ｓが含まれるが、これらに限定されない（ＥＵ番号付け）。エフェクタ活性を増強するＦｃ領域変異は、例えば、Ｗａｎｇら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｅｌｌ（２０１８）９（１）：６３－７３、及びＳａｕｎｄｅｒｓ、Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１９）１０：１２９６に概説されている。

【0145】

他の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、修飾されたグリコシル化を有し、これは、例えば、翻訳後に、又は遺伝子操作によって導入することができる。一部の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、例えば、抗体又はその抗原結合断片に存在するグリコシル化部位において脱フコシル化される。ほとんどの承認されたモノクローナル抗体はＩｇＧ１イソタイプであり、ここで２つのＮ結合型二分岐複合型オリゴ糖がＦｃ領域に結合している。Ｆｃ領域は、ＦｃγＲファミリーの白血球受容体との相互作用を通じてＡＤＣＣのエフェクタ機能を発揮する。脱フコシル化モノクローナル抗体は、抗体のＦｃ領域中のオリゴ糖がいずれのフコース糖単位も有さないように操作されたモノクローナル抗体である。

【0146】

除去用の対象となる抗体は、ＡＤＣＣを誘導する能力について試験することができる。抗体関連ＡＤＣＣ活性は、溶解細胞からの標識又は乳酸デヒドロゲナーゼの放出の検出、又は低下した標的細胞生存率の検出（例えば、アネキシンアッセイ）のいずれかを通じて監視及び定量化することができる。アポトーシスのアッセイは、末端デオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ介在ジゴキシゲニン－１ １－ｄＵＴＰニック末端標識（ＴＵＮＥＬ）アッセイによって行うことができる（Ｌａｚｅｂｎｉｋら、Ｎａｔｕｒｅ：３７１、３４６（１９９４））。細胞毒性は、Ｒｏｃｈｅ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，Ｉｎｄ．）の細胞毒性検出キットなどの検出キットによって直接検出することもできる。同様に、抗体は、国際公開第２００９／０９１６０１号に記載されているように、例えばＡＭＬ ＬＳＣ上で抗体依存性食作用（ＡＤＰ）を誘導する能力について試験することができる。

【0147】

一部の実施形態では、免疫療法剤は、エフェクタ部分に結合される。エフェクタ部分は、放射性標識又は蛍光標識などの標識部分を含む任意の数の分子であり得るか、又は細胞傷害性部分であり得る。細胞傷害性薬剤には、細胞傷害性薬若しくは毒素、又はそのような毒素の活性断片が含まれる。好適な毒素及びそれらの対応する断片には、ジフテリアＡ鎖、外毒素Ａ鎖、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、クルシン、クロチン、フェノマイシン、エノマイシン、サポリン、オーリスタチン－Ｅなどが含まれる。細胞傷害性薬剤には、放射性同位体を抗体に結合させることによって作られた放射性化学物質も含まれる。細胞傷害性部分を膜貫通タンパク質に標的化することは、標的領域における細胞傷害性部分の局所濃度を増加させるのに役立つ。

【0148】

ＶＩＩ．血液細胞の遺伝性疾患
本発明の方法は、血液細胞の遺伝的疾患、特に単一タンパク質の変異から生じる単一遺伝子疾患を是正するために使用することができる。そのような疾患は優性又は非優性である可能性があり、部分的又は完全な浸透をもたらす可能性がある。一般に、そのような疾患は、内因性ＨＰＬＣを除去し、疾患の根底にあるタンパク質の機能（例えば、野生型）形態を含む補充ＨＰＬＣを投与することによって治療することができる。そのような細胞は、遺伝子改変がどのように行われるかによって、タンパク質の突然変異型と同様に、又はその代わりに野生型タンパク質を発現することができる。

【0149】

血液細胞の遺伝子疾患には、サラセミアや鎌状赤血球症などの異常ヘモグロビン症、Ｘ連鎖重症複合免疫不全症（Ｘ－ＳＣＩＤ）アデノシンデアミナーゼ欠損症（ＡＤＡ－ＳＣＩＤ）、ＳＣＩＤの他の遺伝的形態（ａｒｔｅｍｉｓ、Ｒａｇ１／２）、ウィスコットアルドリッチ（ＷＡＳ）、慢性肉芽腫症、血球貪食性リンパ組織球症、Ｘ連鎖高ＩｇＭ症候群、Ｘ連鎖リンパ増殖性疾患、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィー、異染性白質ジストロフィー、血友病、フォンヴィレブランド病、鎌状赤血球性貧血、遺伝性再生不良性貧血、赤芽球癆、発作性夜間ヘモグロビン尿症、ファンコニ貧血、血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）、ムコ多糖症などの先天性代謝異常、ゴーシェ病及び他のリピドーシス、表皮水疱症、重症先天性好中球減少症、シュワッハマンダイアモンド症候群、ダイヤモンド－ブラックファン貧血、コストマン症候群及び白血球接着不全症が含まれる。

【0150】

鎌状赤血球貧血では、ヘモグロビンベータ鎖の６番目のアミノ酸のグルタミン酸がバリンに置換されている。バリン変異型ヘモグロビンは、グルタミン酸型よりもはるかに溶けにくく、それは、棒状のファクトイドの半固体ゲルを形成し、低Ｐ０２の部位でＲＢＣを鎌状にする。歪んだ柔軟性のない赤血球は血管内皮に付着し、小さな細動脈及びび毛細血管を詰まらせ、閉塞及び梗塞を引き起こす。鎌状ＲＢＣは血液循環の機械的外傷に耐えられないほど脆弱であるため、血液循環に入った後に溶血が起こる。ホモ接合体では、貧血及び血管閉塞事情によって臨床症状が引き起こされ、結果として組織の虚血及び梗塞が生じる。成長と発達が障害され、感染症への感受性が高まる。貧血は通常重度であるが、患者によって大きく異なる。鎌状赤血球貧血は、遺伝的欠陥を修正すること、追加の機能的ヘモグロビン転写単位を発現すること、又はＢＣＬ１１Ａ赤血球増強の破壊によって改善することができ、これは、鎌状赤血球貧血（又はベータサラセミア）の治療のために、胎児グロビン発現を抑制し、胎児ヘモグロビンのレベルを増加させる。

【0151】

サラセミアは、ヘモグロビン合成欠陥及び無効造血を特徴とする慢性の遺伝性小球性貧血の群であり、特に地中海、アフリカ、及び東南アジアの祖先の人々によく見られる。サラセミアは最も一般的な遺伝性溶血性疾患の１つである。これは、少なくとも１つのグロビンポリペプチド鎖（β、α、γ、δ）の産生低下によって引き起こされるＨｂ合成の不均衡に起因する。これは遺伝子の調節領域の変異を通じて、又は発現の低下をもたらすグロビンコード配列の変異から発生する可能性がある。

【0152】

複合免疫不全症は、Ｂ細胞系とＴ細胞系の両方の先天性、通常は遺伝的欠損、リンパ性形成不全、及び胸腺異形成を特徴とする疾患群である。複合免疫不全症には、重症複合免疫不全症、スイス型無ガンマグロブリン血症、アデノシンデアミナーゼ又はヌクレオシドホスホリラーゼ欠損症を伴う複合免疫不全症、免疫グロブリンを伴う複合免疫不全症（ネゼロフ症候群）が含まれる。ほとんどの患者は、鵝口瘡、肺炎、及び下痢による感染症を早期に発症する。治療せずに放置すると、ほとんどが２歳未満で死亡する。ほとんどの患者では、Ｂ細胞及び免疫グロブリンの深刻な欠乏が見られる。リンパ球減少症、Ｔ細胞レベルの低下又は欠如、マイトジェンに対する増殖反応の低下、皮膚アネルギー、胸腺陰影の欠如、及びリンパ組織の減少が特徴である。ニューモシスチス肺炎及び他の日和見感染症が一般的である。

【0153】

本発明の方法はまた、ＨＩＶの場合にＣＣＲ５のような感染ウイルスによって使用される免疫細胞受容体を修飾することによって、感染症の治療に使用することができる。

【0154】

これらの本発明の方法はまた、病理が少なくとも部分的に血液細胞に存在する血液悪性腫瘍及び自己免疫疾患を治療するために使用することができる。血液悪性腫瘍には、白血病、リンパ腫及び骨髄腫が含まれる。そのような悪性腫瘍のより具体的な例としては、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、及び多発性骨髄腫が挙げられる。自己免疫疾患には、Ｂ細胞及びＴ細胞介在性疾患が含まれる。一般的な例は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、多発性硬化症、１型糖尿病、ギランバレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、乾癬、グレーブス病、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、血管炎及び全身性硬化症である。

【0155】

本発明の方法はまた、内在性ＨＳＰＣに損傷を与える化学療法を受けた、固形腫瘍などの他の種類のがんを有する患者の内在性ＨＳＰＣを置換するために使用することができる。固形腫瘍には、とりわけ、乳房、前立腺、脳、肺、腎臓、肝臓、胃、腸、結腸、甲状腺、胸腺、卵巣、黒色腫及び膵臓の腫瘍が含まれる。補充幹細胞は、内在性ＨＳＰＣの機能を（例えば、感染との戦いにおいて）提供し、また、同種であれば、残存がん細胞に対して更なる活性を有する可能性がある。

【0156】

本発明の方法はまた、臓器移植、特に同種移植片におけるＨＳＰＣを置換するために使用することができる。内在性ＨＳＰＣは、非ＭＨＣ適合同種移植片に対して宿主対移植片反応を発症する可能性が高い。宿主対移植片反応は、臓器移植の前に内在性ＨＳＰＣを除去し、移植された臓器と同時に、好ましくは同じ供給源（即ち、対象）から増殖の利点を与えるように遺伝子改変された補充ＨＳＰＣを導入することによって低減することができる。

【0157】

補充ＨＳＰＣのための自家源と同種源との間の選択はいくつかの要因に依存する。自家移植は容易に利用可能であり、ＨＬＡ適合ドナーを特定する必要はない。自家移植は、生命を脅かす合併症のリスクが低く、ＧＶＨＤのリスクはなく、ＧＶＨＤと移植片拒絶を防ぐための免疫抑制療法も必要ない。免疫再構築は同種移植後よりも迅速であり、日和見感染症のリスクがより低い。移植片不全がめったに発生しない。しかしながら、がん患者からの自家移植は、がん細胞に汚染されるリスクがある。

【0158】

同種移植には、移植片に腫瘍細胞が混入しないという利点がある。移植片はまた、免疫移植片対腫瘍効果を生じ得るドナー由来の免疫担当細胞を含む。自家移植と比較して、同種移植後の疾患再発リスクは、一般的に低い。しかしながら、同種移植は、レジメン関連臓器毒性、移植片不全、及び移植片対宿主病など、多くの潜在的に致死的な合併症と関連している可能性がある。

【0159】

一般に、同種移植は、主に白血病及び骨髄異形成症候群の治療に使用されている。自家移植は、固形腫瘍、リンパ腫、及び骨髄腫でより頻繁に使用されている。遺伝性疾患の是正のために、自家移植は、遺伝子改変と共に使用して、疾患の遺伝的基盤を是正するか、又は是正を必要とせずに同種移植を行うことができる。

【0160】

ＶＩＩＩ．補充幹細胞を投与するためのレジメン
補充幹細胞は、通常、静脈内注入によって非経口的に投与される。投与される幹細胞の用量は、注入される細胞組成物の所望の純度、及び細胞の供給源に依存し得る。用量はまた、ＨＳＰＣの遺伝子改変の種類に依存する可能性がある。ＨＳＰＣの保護のため、また補充ＨＳＰＣの導入前に内在性ＨＳＰＣを実質的に完全に排除する必要がないため、用量は、１～２×１０^６個のＣＤ３４＋細胞／ｋｇ体重が最小であると見なされた従来の方法よりも少ない場合がある。再導入のための細胞の例示的な用量は、少なくとも１×１０^５、１×１０^６、２、×１０^６、５×１０^６、１０^７、２×１０^７個のＣＤ３４＋細胞／ｋｇ体重である。例示的な範囲は、１×１０^５～５×１０^７、１×１０^６～２×１０^７、又は５×１０^５～６×１０^６個のＣＤ３４＋細胞／ｋｇ体重である。用量は、利用可能な細胞の数によって制限される場合がある。通常、供給源にかかわらず、用量は、存在するＣＤ３４^＋細胞の数によって計算される。Ｃｄ３４^＋細胞のパーセント数は、未分画の骨髄又は動員された末梢血では低くなる可能性があり、その場合、投与される細胞の総数ははるかに多くなる。

【0161】

ＩＸ．監視
遺伝子改変された補充ＨＳＰＣを対象に導入した後、総ＨＳＰＣに対する補充ＨＳＰＣの比率を監視することができる。ＨＳＰＣのサンプルは、前述のように、骨髄又は末梢血から採取することができる。補充ＨＳＰＣは、例えば、核酸ハイブリダイゼーションアッセイ又は免疫測定法によって内因性のものと区別することができる。補充ＨＳＰＣが同種又は異種である場合、補充細胞と内因性細胞との間には、差動プローブ結合アッセイの基礎を形成することができる多くの遺伝的差異があり、場合によっては免疫測定法を可能にする受容体の差異がある。補充ＨＳＰＣが自家である場合、補充ＨＳＰＣの遺伝子改変は、核酸ハイブリダイゼーションアッセイ又は免疫測定法のいずれかによって、それらを内在性ＨＳＰＣと区別することができる。導入後、総ＨＳＰＣに対する補充の割合は時間と共に増加する可能性がある。好ましくは、この割合は６ヶ月後に３０、５０、７５、９０又は９５％を超える。

【0162】

上記又は下記に引用されるすべての特許出願、ウェブサイト、他の刊行物、受託番号などは、個々の項目が参照によりそのように組み込まれることが具体的かつ個別に示された場合と同程度に、すべての目的のためにその全体が参照により組み込まれる。配列の異なるバージョンが異なる時点で受託番号と関連付けられる場合、本出願の有効出願日での受託番号と関連付けられているバージョンを意味する。有効出願日とは、実際の出願日、又は該当する場合、受託番号を言及する優先権出願の出願日のいずれか早い方を意味する。同様に、刊行物、ウェブサイトなどの異なるバージョンが異なる時点で公開されている場合、特に明記しない限り、本出願の有効出願日において最も最近に公開されたバージョンを意味する。本発明の任意の特徴、工程、要素、実施形態、又は態様は、特に明記しない限り、他の任意のものと組み合わせて使用することができる。本発明は、明確さ及び理解の目的のために説明及び例示としてある程度詳細に説明されているが、特定の変更及び修正が添付の特許請求の範囲内で実施され得ることは明らかであろう。

【実施例】

【0163】

実施例１
材料及び方法
動物
これらの研究ではアカゲザル（ｍａｃａｃａ ｍｕｌａｔｔａ）（２～４歳の雌、２～４ｋｇ）を使用し、飼育及び処理し、動物実験委員会によって承認されたプロトコルに概説されているガイドラインに従って処置を実施した。－７、２、９、１６、２９日目及び５７日目に大転子又は上腕骨から交互に骨髄穿刺液を採取した。

【0164】

試薬
ＦＡＣＳ緩衝液（ＰＢＳ、２％ＦＢＳ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、２ｍＭ ＥＤＴＡ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）。ウルトラレインボービーズ（Ｓｐｈｅｒｏｔｅｃｈ）。使用した抗体：ＣＤ３４ ＰＥ（クローン５６３）、ＣＤ４５ＲＡ ＡＰＣＨ７（クローン５Ｈ９）、ＣＤ４５ ＦＩＴＣ（クローンＤ０５８－１２８３）、ＣＤ９０ Ｖ６０５（クローン５Ｅ１０）、ＣＤ３ ＰｅｒＣＰＣｙ５．５（クローンＳＰ３４）、ＣＤ２０ ＰｅｒＣＰＣｙ５．５（クローン２Ｈ７）、ＣＤ１６ ＰｅｒＣＰＣｙ５．５（クローン３Ｇ８）、ＣＤ１１ｂ ＰｅｒＣＰＣｙ５．５（クローンＩＣＲＦ４４）、ＣＤ４ ＰｅｒＣＰＣｙ５．５（クローンＬ２００）、ＣＤ８ａ（ＰｅｒＣＰＣｙ５．５クローンＲＰＡ－Ｔ８）、精製抗ＣＤ３２（クローンＦＬＩ８．２６）。精製水を用いて１Ｘで調製したＰｈａｒｍ Ｌｙｓｅ １０Ｘ。シトックスブルー及び精製水（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）。非結合型ヒト化ＳＲ１（Ｆｏｒｔｙ Ｓｅｖｅｎ，Ｉｎｃ．）、非結合型マグロリマブ（Ｆｏｒｔｙ Ｓｅｖｅｎ Ｉｎｃ．）、抗ＩｇＧ－ＡＦ６４７（クローン４Ｅ３、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、抗ＩｇＧ４－ＡＦ６４７（クローンＧ１７－４、Ｆｏｒｔｙ Ｓｅｖｅｎ Ｉｎｃ．）

【0165】

骨髄穿刺液の免疫表現型検査
骨髄をＦＡＣＳ緩衝液で洗浄し、ペレット化した。赤血球を１ｘ Ｐｈａｒｍ ｌｙｓｅで１０～１５分間室温で溶解し、ＦＡＣＳ緩衝液中に洗い流した。次に、細胞を抗ＣＤ３２で氷上で１０～１５分間ブロックし、次いでＦＡＣＳ緩衝液中に洗い流す。細胞をＣＤ３４、ＣＤ４５、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ９０、及びＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ２０、ＣＤ１６の系統（ｌｉｎ）マーカーで氷上で３０分間染色することにより、細胞の免疫表現型を決定した。次に、細胞を再びＦＡＣｓ緩衝液で洗浄し、生存率染色液（Ｓｙｔｏｘ Ｂｌｕｅ）を添加してから、フローサイトメーターで採取した。対象となる標的細胞集団をｓｙｔｏｘ（－）Ｌｉｎ（－）ＣＤ３４（＋）ＣＤ４５（ｍｉｄ）ＣＤ９０（＋）ＣＤ４５ＲＡ（－）ｃＫＩＴ（＋）、ｓｙｔｏｘ（－）Ｌｉｎ（－）ＣＤ３４（＋）ＣＤ４５（ｍｉｄ）ＣＤ９０（＋）ＣＤ４５ＲＡ（－）ＣＤ４７（＋）、ｓｙｔｏｘ（－）Ｌｉｎ（－）ＣＤ３４（＋）ＣＤ４５（ｍｉｄ）ＣＤ９０（＋）ＣＤ４５ＲＡ（－）、ｓｙｔｏｘ（－）Ｌｉｎ（－）ＣＤ３４（＋）ＣＤ９０（＋），ｓｙｔｏｘ（－）Ｌｉｎ（－）ＣＤ３４（＋）ｃＫＩＴ（＋）として定義する。

【0166】

標的細胞集団変化の計算
各動物について－７日目に標的参照細胞集団を評価し、これを標的細胞参照値（Ｔａｒｇｅｔ_{ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ}）とする。標的集団細胞数をｓｙｔｏｘ（－）、ｓｙｔｏｘ（－）Ｌｉｎ（－）ＣＤ３４（＋）、ｓｙｔｏｘ（－）Ｌｉｎ（－）、ｓｙｔｏｘ（－）Ｌｉｎ（－）ＣＤ３４（＋）、ｓｙｔｏｘ（－）Ｌｉｎ（－）ＣＤ３４（＋）ＣＤ９０（＋）又はｓｙｔｏｘ（－）Ｌｉｎ（－）ＣＤ３４（＋）ｃＫＩＴ（＋）の細胞数で割ってＴａｒｇｅｔ_{ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ}を計算する。各時点（ｔ＝２、９、１６、２９、及び５７）について、Ｔａｒｇｅｔ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅと同様にＴａｒｇｅｔ_{ｔｉｍｅ ｐｏｉｎｔ}を計算する。開始からの標的細胞集団の％変化＝（Ｔａｒｇｅｔ_{ｔｉｍｅ ｐｏｉｎｔ}／Ｔａｒｇｅｔ_{ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ}）^＊１００を計算することによって各動物を正規化する。

【0167】

ｃＫＩＴの受容体占有率
骨髄穿刺液赤血球を１ｘ Ｐｈａｒｍ ｌｙｓｅで室温で１０～１５分間溶解し、ＦＡＣｓ緩衝液で洗浄した。次に、細胞を抗ＣＤ３２で氷上で１０～１５分間ブロックし、次いでＦＡＣｓ緩衝液中に洗い流す。総ｃＫＩＴ受容体を測定するために、細胞を非結合型抗ｃ－ｋｉｔ（ヒト化ＳＲ１）（５ｕｇ／ｍｌ）と共に氷上で３５分間インキュベートし、ＦＡＣｓ緩衝液で２回洗浄し、氷上で２０分間抗ＩｇＧ１－ＡＦ６４７（５０ｕｇ／ｍｌ）で染色し、２回洗浄し、次いで細胞を免疫表現型カクテルプロトコルで染色してからフローサイトメーターで採取する。占有された受容体を測定するために、調製した細胞（溶解及びブロックされた）を、追加のヒト化ＳＲ１飽和なしでインキュベートし、抗ＩｇＧ１－ＡＦ６４７（５０ｕｇ／ｍｌ）で染色し、氷上で２０分間インキュベートし、２回洗浄し、次いで免疫表現型カクテルプロトコルで染色する。

【0168】

受容体占有率の計算
受容体占有率を以下のように計算する。

【0169】

ＲＯ計算：ＭＦＩ_ｔｅｓｔ／ＭＦＩ_{ｔｏｔａｌ}に１００％を掛けたもの。ＭＦＩ_{ｔｏｔａｌ}は、ＭＦＩ_ｔｅｓｔと同じ評価日の５ｕｇ／ｍｌのＦＳＩ－１７４染色チューブからのものである。

【0170】

結果
図１Ａ及び図１Ｂは、基本的な治療プロトコルを示す。図１Ａは、ＰＢＳ対照及び抗ｃ－ｋｉｔ（ヒト化ＳＲ１）又は抗ＣＤ４７（マグロリマブ）のいずれかによる個々の治療を示す。図１Ｂは、ＰＢＳ対照及び抗ｃ－ｋｉｔと抗ＣＤ４７の併用療法を示す。示されているように、０．３ｍｇ／ｋｇから３ｍｇ／ｋｇの範囲の抗Ｃ－ｋｉｔの異なる用量を試験した。抗ＣＤ４７の初回刺激用量は５ｍｇ／ｋｇであり、その後の用量は２０ｍｇ／ｋｇであった。

【0171】

図２は、抗ｃ－ｋｉｔの血清中濃度を経時的に示す。すべての用量で、望ましい閾値である０．１μｇ／ｍｌを超える測定可能な血清レベルが達成される。用量０．３ｍｇ／ｋｇは６日後に最小測定可能血清レベルを下回り、用量１ｍｇ／ｋｇは１３日後、用量３ｍｇ／ｋｇは１９日後である。

【0172】

図３は、異なる用量の抗ｃ－ｋｉｔに対するｃ－ｋｉｔ受容体占有率を示す。すべての用量はＨＳＣの１００％ｃ－ｋｉｔ受容体占有率を達成した。

【0173】

図４は、抗ｃ－ｋｉｔ及び抗ＣＤ４７受容体占有率を経時的に示す。抗ｃ－ｋｉｔのすべての用量は、抗ＣＤ４７の５ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ用量と同様に、ＨＳＣ上で１００％の受容体占有率を達成した。

【0174】

図５Ａ及び図５Ｂは、ベースラインと比較したｃ－ｋｉｔ陽性ＨＳＣにおける％変化を示す。抗ｃ－ｋｉｔ単独による治療は、陰性対照と比較して有意な減少をもたらさなかったが、抗ｃ－ｋｉｔ及び抗ＣＤ４７の併用による治療は有意な減少をもたらした。その減少は０．３及び３ｍｇ／ｋｇの抗ｃ－ｋｉｔで有意差はなかった。

【0175】

図６Ａ及び図６Ｂは、抗ｃ－ｋｉｔ及び抗ＣＤ４７の併用療法による末梢白血球又は好中球の変化を経時的に示す。治療は、陰性対照と比較して、白血球又は好中球の有意な減少をもたらさなかった。好中球減少症又は汎血球減少症は観察されなかった。

【0176】

図７Ａ及び図７Ｂは、陰性対照と比較した、抗ｃ－ｋｉｔ及び抗ＣＤ４７併用療法のヘモグロビン及び赤血球レベルを経時的に示す。治療は、老化した赤血球の抗ＣＤ４７除去により、軽度で一過性の貧血を引き起こす。

【0177】

更なる実験では、アカゲザルに１日目、８日目及び１５日目に抗ｃ－ｋｉｔ及び抗ＣＤ４７抗体を投与した。骨髄穿刺液を－６、２、９、２３、３７日目に採取し、造血幹細胞及び前駆細胞の頻度についてフローサイトメトリーにより分析した。すべてのサルは、治療用投与の１週間前にＣＤ４７ ａｂ初回刺激用量を受けた。図８は、２～２５日目からＨＳＣが約８５～９０％減少し、その後回復することを示す。

【0178】

実施例２
この例は、ｃ－ｋｉｔ及びＳＩＲＰαに対する抗体の組み合わせによるＨＳＰＣ細胞の枯渇を示す。

【0179】

方法：
ヒトＳＩＲＰαを発現するトランスジェニックマウスに、－６、－４日目及び－２日目に４００ｕｇの抗ＳＩＲＰα（１Ｈ９）を腹腔内注射するか、又はマウスに－６日目に５００ｕｇの抗ｃ－ｋｉｔ（ＡＣＫ２）を静脈内注射した。０日目に骨髄を採取し、造血幹細胞及び前駆細胞を染色し、フローサイトメトリーによって評価した。

【0180】

以下のように、染色パネルを用いて骨髄のＨＳＣ枯渇を評価した。

【表2】

【表3】

【0181】

平板培養及び染色
マルチチャンネルピペットを用いて、１００ｕＬの最終体積中にウェル当たり少なくとも２００万個の細胞を分配した。細胞の量が不十分なサンプルについては、すべての細胞を平板培養した。ＦＣを４ｕＬ／ウェルで４℃で５～１０分間ブロックした。精製ラット抗マウスＣＤ１６／ＣＤ３２（Ｍｏｕｓｅ ＢＤ Ｆｃ Ｂｌｏｃｋ（商標））（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓカタログ番号：５５３１４１）。完全マウスＨＳＣ染色パネル及びマウスＢＭ免疫染色パネルのマスターミックスを調製した。混合物を４℃、１６００ＲＰＭ、５分でスピンダウンしてペレット化した。追加の洗浄なしでＦｃを除去し、１００ｕＬの染色溶液マスターミックスをそのそれぞれのサンプルに添加し、暗所で４℃で９０分間インキュベートした。１００ｕＬのＦＡＣＳ緩衝液を添加し、次いで、フロアトップ遠心分離機上で、４Ｃ、１６００ＲＰＭ、５分でスピンダウンした。２００ｕＬのＦＡＣＳ緩衝液で更に２回洗浄した。ウェル当たり２５０ｕＬのＦＡＣＳ緩衝液＋５ｕＬの７ＡＡＤ中で再懸濁を行った。

【0182】

結果
ヒトＳＩＲＰαを発現するマウスに、－６、－４日目及び－２日目に４００ｕｇの抗ＳＩＲＰα抗体（ヒト化１Ｈ９）を注射するか、又はマウスに－６日目に５００ｕｇの抗ｃ－ｋｉｔ（ヒト化ＳＲ１）を注射した。この概念実証実験は、抗ＳＩＲＰαを抗ｃ－ｋｉｔと組み合わせて、受容体の飽和を可能にする用量でＨＳＰＣを枯渇させることを試験するために設計された。０日目に骨髄を採取し、フローサイトメトリーによって、Ｌｉｎｅａｇｅ陰性、Ｓｃａ－１陽性、ｃ－ｋｉｔ陽性細胞であるＨＳＰＣ細胞（またＬＫＳ細胞とも呼ばれてもよい）について分析した。図９は、抗ｃ－ｋｉｔ及び抗ＳＩＲＰαの組み合わせが、骨髄からのＨＳＰＣの枯渇において非常に効果的であることを示す。

【図1A】

【図1B】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5A】

【図5B】

【図6A】

【図6B】

【図7A】

【図7B】

【図8】

【図9】

【配列表】

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【手続補正書】

【提出日】2021-12-07

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

造血幹細胞及び前駆細胞（ＨＳＰＣ）の除去を必要とする患者の造血幹細胞及び前駆細胞（ＨＳＰＣ）を除去するための、ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する免疫療法剤およびＣＤ４７又はＳＩＲＰαに特異的に結合する免疫療法剤を含む組み合わせ物であって、ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する前記免疫療法剤０．１５～２ｍｇ／ｋｇと、ＣＤ４７又はＳＩＲＰαに特異的に結合する前記免疫療法剤の有効なレジメンとが前記患者に投与されることを特徴とし、ここで、ＨＳＰＣは前記患者において除去される、組み合わせ物。

【請求項2】

前記患者が、ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する前記免疫療法剤の０．１５～１ｍｇ／ｋｇの単回用量を投与される、請求項１に記載の組み合わせ物。

【請求項3】

前記患者が、ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する前記免疫療法剤を最大７日間にわたって複数回用量で投与されて、０．１５～１ｍｇ／ｋｇの単回用量と実質的に同じ曲線下面積を送達される、請求項１に記載の組み合わせ物。

【請求項4】

前記患者が、ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する前記免疫療法剤の０．１５～１ｍｇ／ｋｇの２回用量を３～７日間隔で投与される、請求項１に記載の組み合わせ物。

【請求項5】

ＣＤ４７に特異的に結合する前記免疫療法剤が投与され、ＣＤ４７に特異的に結合する免疫療法剤の前記有効なレジメンは、第１用量及び前記第１用量より高い第２用量を含む、請求項１に記載の組み合わせ物。

【請求項6】

前記第１用量が１ｍｇ／ｋｇであり、前記第２用量が１０～３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１５～２０ｍｇ／ｋｇである、請求項５に記載の組み合わせ物。

【請求項7】

ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する前記免疫療法剤が、ＣＤ４７に特異的に結合する前記免疫療法剤の前記第２用量と同時に、単回用量として投与される、請求項５又は６に記載の組み合わせ物。

【請求項8】

ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する前記免疫療法剤の前記単回用量及びＣＤ４７に特異的に結合する前記免疫療法剤の前記第２用量が同時注入によって投与される、請求項７に記載の組み合わせ物。

【請求項9】

ＣＤ４７に特異的に結合する免疫療法剤の前記第２用量及びｃ－ｋｉｔに特異的に結合する免疫療法剤の単回用量が、ＣＤ４７に特異的に結合する前記免疫療法剤の前記第１用量から３～１５日後、任意選択で７日後に投与される、請求項７又は８に記載の組み合わせ物。

【請求項10】

ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する前記免疫療法剤が、１０～３０日の期間にわたって少なくとも３回用量で投与される、請求項１に記載の組み合わせ物。

【請求項11】

ＣＤ４７又はＳＩＲＰαに特異的に結合する前記免疫療法剤が、ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する前記免疫療法剤の各用量が投与されるのと同じ日に、任意選択で他の用量よりも低くかつ先行する他の用量の追加の用量で投与される、請求項１０に記載の組み合わせ物。

【請求項12】

前記組み合わせ物が、ＨＳＰＣと組み合わせて前記患者に導入されることを特徴とする、前述の請求項のいずれか一項に記載の組み合わせ物。

【請求項13】

ＨＳＰＣが、ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する前記免疫療法剤の前記単回用量及びＣＤ４７に特異的に結合する前記免疫療法剤の前記第２用量が投与されてから５～１５日後に前記患者に導入される、請求項７又は８に記載の組み合わせ物。

【請求項14】

ＣＤ４７に特異的に結合する免疫療法剤の前記第１及び第２用量、並びにｃ－ｋｉｔに特異的に結合する免疫療法剤の前記単回用量のみが、前記ＨＳＰＣを導入する前に投与される、請求項１３に記載の組み合わせ物。

【請求項15】

前記組み合わせ物が、前記第２用量の後にＣＤ４７に特異的に結合する前記免疫療法剤の第３用量と組み合わせて投与されることを特徴とし、任意選択で前記第２及び第３用量が、同量の前記免疫療法剤である、請求項５～９のいずれか一項に記載の組み合わせ物。

【請求項16】

ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する前記免疫療法剤の複数回用量が投与され、ＣＤ４７又はＳＩＲＰαに特異的に結合する前記免疫療法剤の複数回用量が投与され、前記ＨＳＰＣが、ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する前記免疫療法剤、又は、ＣＤ４７若しくはＳＩＲＰαに特異的に結合する前記免疫療法剤のいずれか遅い方の最後の用量から５～１５日後に前記患者に導入される、請求項１に記載の組み合わせ物。

【請求項17】

ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する前記免疫療法剤の前記最後の用量及びＳＩＲＰαに特異的に結合する前記免疫療法剤の前記最後の用量が、同じ日に投与される、請求項１６に記載の組み合わせ物。

【請求項18】

ＣＤ４７に特異的に結合する前記免疫療法剤が、ＣＤ４７に特異的に結合する抗体である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の組み合わせ物。

【請求項19】

ＣＤ４７に特異的に結合する前記免疫療法剤がヒト化５Ｆ９である、請求項１８に記載の組み合わせ物。

【請求項20】

前記抗体がマグロリマブである、請求項１９に記載の組み合わせ物。

【請求項21】

ＳＩＲＰαに特異的に結合する免疫療法剤の有効なレジメンが投与される、請求項１に記載の組み合わせ物。

【請求項22】

ＳＩＲＰαに特異的に結合する前記免疫療法剤が抗体である、請求項２１に記載の組み合わせ物。

【請求項23】

前記抗体が、配列番号２９を含む配列を有する重鎖可変領域と、配列番号３０を含む配列を有する軽鎖可変領域とを含む、請求項２２に記載の組み合わせ物。

【請求項24】

ＳＩＲＰαに特異的に結合する前記抗体が、ＦＳＩ－１８９、ＥＳ－００４、ＢＩ７６５０６３、ＡＤＵ１８０５、及びＣＣ－９５２５１のいずれかである、請求項２２に記載の組み合わせ物。

【請求項25】

ＳＩＲＰαに特異的に結合する前記抗体が、１０～３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項２１～２４のいずれか一項に記載の組み合わせ物。

【請求項26】

ＳＩＲＰαに特異的に結合する前記抗体の単回用量が投与される、請求項１～２５のいずれか一項に記載の組み合わせ物。

【請求項27】

ＳＩＲＰαに特異的に結合する前記抗体の複数回用量が投与される、請求項１～２５のいずれか一項に記載の組み合わせ物。

【請求項28】

ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する前記免疫療法剤が抗体である、請求項１～２７のいずれか一項に記載の組み合わせ物。

【請求項29】

前記抗体が、ヒトＩｇＧ１アイソタイプのＳＲ１のヒト化形態である、請求項２８に記載の組み合わせ物。

【請求項30】

前記抗体が、配列番号７～９のいずれかを含む配列を有する重鎖可変領域と、配列番号１０を含む配列を有する軽鎖可変領域とを含む、請求項２９に記載の組み合わせ物。

【請求項31】

前記重鎖可変領域が配列番号７を含む配列を有する、請求項３０に記載の組み合わせ物。

【請求項32】

前記免疫療法剤の投与が、投与前のレベルの２５～９５％だけｃ－ｋｉｔ陽性ＨＳＰＣを除去する、請求項１～３１のいずれか一項に記載の組み合わせ物。

【請求項33】

前記免疫療法剤の投与が、投与前のレベルの２５～７５％だけｃ－ｋｉｔ陽性ＨＳＰＣを除去する、請求項１～３２のいずれか一項に記載の組み合わせ物。

【請求項34】

前記患者が、前記ＨＳＰＣの除去によって治療される血液がんを有する、請求項１～３３のいずれか一項に記載の組み合わせ物。

【請求項35】

前記患者がまた、前記血液がんを治療するのに有効な薬剤を投与される、請求項３４に記載の組み合わせ物。

【請求項36】

前記患者が、前記ＨＳＰＣの除去前又は除去中に前記薬剤を投与される、請求項３４に記載の組み合わせ物。

【請求項37】

前記薬剤が、化学療法剤、抗血管新生剤、抗線維化剤、又はがん抗原に対するモノクローナル抗体である、請求項３４～３６のいずれか一項に記載の組み合わせ物。

【請求項38】

前記血液がんが、リンパ腫、白血病又は骨髄腫である、請求項３４～３７のいずれか一項に記載の組み合わせ物。

【請求項39】

前記患者が、固形腫瘍を有し、かつ前記患者の前記ＨＳＰＣを除去する前に、前記患者は、前記固形腫瘍を治療するのに有効でありかつ前記患者のＨＳＰＣを損傷する薬剤を投与される、請求項１～３３のいずれか一項に記載の組み合わせ物。

【請求項40】

前記薬剤が化学療法剤である、請求項３９に記載の組み合わせ物。

【請求項41】

ＣＡＲ－Ｔ細胞が、前記ＨＳＰＣを除去した後に前記患者に投与される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の組み合わせ物。

【請求項42】

前記組み合わせ物が、ＨＳＰＣの増殖又は細胞療法を促進するために前記ＨＳＰＣの除去後にｆｌｔ３アゴニスト又はＣＩＳＨ阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１～４１のいずれか一項に記載の組み合わせ物。

【請求項43】

前記組み合わせ物が、ＭＣＬ１阻害剤と組み合わせて投与され、ＮＫ細胞を除去することを特徴とする、請求項１～４２のいずれか一項に記載の組み合わせ物。

【請求項44】

前記患者がヒトである、請求項１～４３のいずれか一項に記載の組み合わせ物。

【請求項45】

造血幹細胞及び前駆細胞（ＨＳＰＣ）を除去するための薬剤の製造におけるｃ－ｋｉｔに特異的に結合する免疫療法剤の使用であって、前記免疫療法剤が、ＣＤ４７又はＳＩＲＰαに特異的に結合する免疫療法剤の有効なレジメンと組み合わせて、０．１５～２ｍｇ／ｋｇの用量で投与するためのものである、使用。

【請求項46】

０．１５～２ｍｇ／ｋｇの用量のｃ－ｋｉｔに特異的に結合する免疫療法剤と組み合わせた、造血幹細胞及び前駆細胞（ＨＳＰＣ）を除去するための薬剤の製造における、ＣＤ４７又はＳＩＲＰαに特異的に結合する免疫療法剤の使用。

【請求項47】

請求項２～４４のいずれか一項に記載の方法による請求項４５又は４６の使用。

【請求項48】

造血幹細胞及び前駆細胞（ＨＳＰＣ）の除去を必要とする患者の造血幹細胞及び前駆細胞（ＨＳＰＣ）を除去するための、ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する免疫療法剤を含む組成物であって、ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する前記免疫療法剤０．１５～２ｍｇ／ｋｇが、ＣＤ４７又はＳＩＲＰαに特異的に結合する前記免疫療法剤の有効なレジメンと組み合わせて前記患者に投与されることを特徴とし、ここで、ＨＳＰＣは前記患者において除去される、組成物。

【請求項49】

造血幹細胞及び前駆細胞（ＨＳＰＣ）の除去を必要とする患者の造血幹細胞及び前駆細胞（ＨＳＰＣ）を除去するための、ＣＤ４７又はＳＩＲＰαに特異的に結合する免疫療法剤を含む組成物であって、ＣＤ４７又はＳＩＲＰαに特異的に結合する前記免疫療法剤の有効なレジメンが、ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する前記免疫療法剤０．１５～２ｍｇ／ｋｇと組み合わせて前記患者に投与されることを特徴とし、ここで、ＨＳＰＣは前記患者において除去される、組成物。

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１８２

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0182】

結果
ヒトＳＩＲＰαを発現するマウスに、－６、－４日目及び－２日目に４００ｕｇの抗ＳＩＲＰα抗体（ヒト化１Ｈ９）を注射するか、又はマウスに－６日目に５００ｕｇの抗ｃ－ｋｉｔ（ヒト化ＳＲ１）を注射した。この概念実証実験は、抗ＳＩＲＰαを抗ｃ－ｋｉｔと組み合わせて、受容体の飽和を可能にする用量でＨＳＰＣを枯渇させることを試験するために設計された。０日目に骨髄を採取し、フローサイトメトリーによって、Ｌｉｎｅａｇｅ陰性、Ｓｃａ－１陽性、ｃ－ｋｉｔ陽性細胞であるＨＳＰＣ細胞（またＬＫＳ細胞とも呼ばれてもよい）について分析した。図９は、抗ｃ－ｋｉｔ及び抗ＳＩＲＰαの組み合わせが、骨髄からのＨＳＰＣの枯渇において非常に効果的であることを示す。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
造血幹細胞及び前駆細胞（ＨＳＰＣ）の除去を必要とする患者の造血幹細胞及び前駆細胞（ＨＳＰＣ）を除去する方法であって、ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する免疫療法剤０．１５～２ｍｇ／ｋｇと、ＣＤ４７又はＳＩＲＰαに特異的に結合する免疫療法剤の有効なレジメンとを前記患者に投与することを含み、ここで、ＨＳＰＣは前記患者において除去される、方法。
(項目２)
前記患者が、ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する前記免疫療法剤の０．１５～１ｍｇ／ｋｇの単回用量を投与される、項目１に記載の方法。
(項目３)
前記患者が、ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する前記免疫療法剤を最大７日間にわたって複数回用量で投与されて、０．１５～１ｍｇ／ｋｇの単回用量と実質的に同じ曲線下面積を送達される、項目１に記載の方法。
(項目４)
前記患者が、ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する前記免疫療法剤の０．１５～１ｍｇ／ｋｇの２回用量を３～７日間隔で投与される、項目１に記載の方法。
(項目５)
ＣＤ４７に特異的に結合する前記免疫療法剤が投与され、ＣＤ４７に特異的に結合する免疫療法剤の前記有効なレジメンは、第１用量及び前記第１用量より高い第２用量を含む、項目１に記載の方法。
(項目６)
前記第１用量が１ｍｇ／ｋｇであり、前記第２用量が１０～３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１５～２０ｍｇ／ｋｇである、項目５に記載の方法。
(項目７)
ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する前記免疫療法剤が、ＣＤ４７に特異的に結合する前記免疫療法剤の前記第２用量と同時に、単回用量として投与される、項目５又は６に記載の方法。
(項目８)
ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する前記免疫療法剤の前記単回用量及びＣＤ４７に特異的に結合する前記免疫療法剤の前記第２用量が同時注入によって投与される、項目７に記載の方法。
(項目９)
ＣＤ４７に特異的に結合する免疫療法剤の前記第２用量及びｃ－ｋｉｔに特異的に結合する免疫療法剤の単回用量が、ＣＤ４７に特異的に結合する前記免疫療法剤の前記第１用量から３～１５日後、任意選択で７日後に投与される、項目７又は８に記載の方法。
(項目１０)
ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する前記免疫療法剤が、１０～３０日の期間にわたって少なくとも３回用量で投与される、項目１に記載の方法。
(項目１１)
ＣＤ４７又はＳＩＲＰαに特異的に結合する前記免疫療法剤が、ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する前記免疫療法剤の各用量が投与されるのと同じ日に、任意選択で他の用量よりも低くかつ先行する他の用量の追加の用量で投与される、項目１０に記載の方法。
(項目１２)
ＨＳＰＣを前記患者に導入することを更に含む、前述の項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目１３)
ＨＳＰＣが、ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する前記免疫療法剤の前記単回用量及びＣＤ４７に特異的に結合する前記免疫療法剤の前記第２用量が投与されてから５～１５日後に前記患者に導入される、項目７又は８に記載の方法。
(項目１４)
ＣＤ４７に特異的に結合する免疫療法剤の前記第１及び第２用量、並びにｃ－ｋｉｔに特異的に結合する免疫療法剤の前記単回用量のみが、前記ＨＳＰＣを導入する前に投与される、項目１３に記載の方法。
(項目１５)
前記第２用量の後にＣＤ４７に特異的に結合する前記免疫療法剤の第３用量を投与することを更に含み、任意選択で前記第２及び第３用量が、同量の前記免疫療法剤である、項目５～９のいずれか一項に記載の方法。
(項目１６)
ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する前記免疫療法剤の複数回用量が投与され、ＣＤ４７又はＳＩＲＰαに特異的に結合する前記免疫療法剤の複数回用量が投与され、前記ＨＳＰＣが、ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する前記免疫療法剤、又は、ＣＤ４７若しくはＳＩＲＰαに特異的に結合する前記免疫療法剤のいずれか遅い方の最後の用量から５～１５日後に前記患者に導入される、項目１に記載の方法。
(項目１７)
ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する前記免疫療法剤の前記最後の用量及びＳＩＲＰαに特異的に結合する前記免疫療法剤の前記最後の用量が、同じ日に投与される、項目１６に記載の方法。
(項目１８)
ＣＤ４７に特異的に結合する前記免疫療法剤が、ＣＤ４７に特異的に結合する抗体である、前述の項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目１９)
ＣＤ４７に特異的に結合する前記免疫療法剤がヒト化５Ｆ９である、項目１８に記載の方法。
(項目２０)
前記抗体がマグロリマブである、項目１９に記載の方法。
(項目２１)
ＳＩＲＰαに特異的に結合する免疫療法剤の有効なレジメンが投与される、項目１に記載の方法。
(項目２２)
ＳＩＲＰαに特異的に結合する前記免疫療法剤が抗体である、項目２１に記載の方法。
(項目２３)
前記抗体が、配列番号２９を含む配列を有する重鎖可変領域と、配列番号３０を含む配列を有する軽鎖可変領域とを含む、項目２２に記載の方法。
(項目２４)
ＳＩＲＰαに特異的に結合する前記抗体が、ＦＳＩ－１８９、ＥＳ－００４、ＢＩ７６５０６３、ＡＤＵ１８０５、及びＣＣ－９５２５１のいずれかである、項目２２に記載の方法。
(項目２５)
ＳＩＲＰαに特異的に結合する前記抗体が、１０～３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、項目２１～２４のいずれか一項に記載の方法。
(項目２６)
ＳＩＲＰαに特異的に結合する前記抗体の単回用量が投与される、項目１～２５のいずれか一項に記載の方法。
(項目２７)
ＳＩＲＰαに特異的に結合する前記抗体の複数回用量が投与される、項目１～２５のいずれか一項に記載の方法。
(項目２８)
ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する前記免疫療法剤が抗体である、前述の項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目２９)
前記抗体が、ヒトＩｇＧ１アイソタイプのＳＲ１のヒト化形態である、項目２８に記載の方法。
(項目３０)
前記抗体が、配列番号７～９のいずれかを含む配列を有する重鎖可変領域と、配列番号１０を含む配列を有する軽鎖可変領域とを含む、項目２９に記載の方法。
(項目３１)
前記重鎖可変領域が配列番号７を含む配列を有する、項目３０に記載の方法。
(項目３２)
前記免疫療法剤の投与が、投与前のレベルの２５～９５％だけｃ－ｋｉｔ陽性ＨＳＰＣを除去する、前述の項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目３３)
前記免疫療法剤の投与が、投与前のレベルの２５～７５％だけｃ－ｋｉｔ陽性ＨＳＰＣを除去する、前述の項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目３４)
前記患者が、前記ＨＳＰＣの除去によって治療される血液がんを有する、前述の項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目３５)
前記患者がまた、前記血液がんを治療するのに有効な薬剤を投与される、項目３４に記載の方法。
(項目３６)
前記患者が、前記ＨＳＰＣの除去前又は除去中に前記薬剤を投与される、項目３４に記載の方法。
(項目３７)
前記薬剤が、化学療法剤、抗血管新生剤、抗線維化剤、又はがん抗原に対するモノクローナル抗体である、項目３４～３６のいずれか一項に記載の方法。
(項目３８)
前記血液がんが、リンパ腫、白血病又は骨髄腫である、項目３４～３７のいずれか一項に記載の方法。
(項目３９)
前記患者が、固形腫瘍を有し、かつ前記患者の前記ＨＳＰＣを除去する前に、前記患者は、前記固形腫瘍を治療するのに有効でありかつ前記患者のＨＳＰＣを損傷する薬剤を投与される、項目１～３３のいずれか一項に記載の方法。
(項目４０)
前記薬剤が化学療法剤である、項目３９に記載の方法。
(項目４１)
ＣＡＲ－Ｔ細胞が、前記ＨＳＰＣを除去した後に前記患者に投与される、項目１～１８のいずれか一項に記載の方法。
(項目４２)
ＨＳＰＣの増殖又は細胞療法を促進するために前記ＨＳＰＣの除去後にｆｌｔ３アゴニスト又はＣＩＳＨ阻害剤を投与することを更に含む、前述の項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目４３)
ＭＣＬ１阻害剤を、ｃ－ｋｉｔに特異的に結合する前記免疫療法剤及びＣＤ４７又はＳＩＲＰαに特異的に結合する免疫療法剤と更に共に投与してＮＫ細胞を除去する、前述の項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目４４)
前記患者がヒトである、前述の項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目４５)
造血幹細胞及び前駆細胞（ＨＳＰＣ）を除去するための薬剤の製造におけるｃ－ｋｉｔに特異的に結合する免疫療法剤の使用であって、前記免疫療法剤が、ＣＤ４７又はＳＩＲＰαに特異的に結合する免疫療法剤の有効なレジメンと組み合わせて、０．１５～２ｍｇ／ｋｇの用量で投与するためのものである、使用。
(項目４６)
０．１５～２ｍｇ／ｋｇの用量のｃ－ｋｉｔに特異的に結合する免疫療法剤と組み合わせた、造血幹細胞及び前駆細胞（ＨＳＰＣ）を除去するための薬剤の製造における、ＣＤ４７又はＳＩＲＰαに特異的に結合する免疫療法剤の使用。
(項目４７)
項目２～４４のいずれか一項に記載の方法による項目４５又は４６の使用。

【国際調査報告】