特表 2022-533410 標的神経刺激を使用して腫瘍を治療するためのシステムおよび方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-07-22

(54)【発明の名称】標的神経刺激を使用して腫瘍を治療するためのシステムおよび方法

(51)【国際特許分類】

   A61N 1/20 20060101AFI20220714BHJP

   A61B 34/10 20160101ALI20220714BHJP

【ＦＩ】

A61N1/20

A61B34/10

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021569080

(86)(22)【出願日】2020-05-20

(85)【翻訳文提出日】2021-12-03

(86)【国際出願番号】 US2020033842

(87)【国際公開番号】W WO2020236956

(87)【国際公開日】2020-11-26

(31)【優先権主張番号】62/850,310

(32)【優先日】2019-05-20

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521506881

【氏名又は名称】ニューロエレクトリクス ユーエスエー コーポレーション

(71)【出願人】

【識別番号】521506892

【氏名又は名称】サンタルネッキ エミリアーノ

(71)【出願人】

【識別番号】521506906

【氏名又は名称】パスクアル－レオン アルバロ

(74)【代理人】

【識別番号】110000796

【氏名又は名称】特許業務法人三枝国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】サンタルネッキ エミリアーノ

(72)【発明者】

【氏名】パスクアル－レオン アルバロ

(72)【発明者】

【氏名】ルッフィーニ ジュリオ

【テーマコード（参考）】

4C053

【Ｆターム（参考）】

4C053BB02

4C053BB35

4C053FF04

4C053GG10

4C053JJ32

(57)【要約】

対象の診断された、または疑われた腫瘍を治療するための方法であって、対象における腫瘍の実際の、または可能性のある位置を識別する標的マップを取得することと、多焦点非侵襲的電気刺激を、場合によっては、腫瘍内に電流および電界をよりよく誘導するために皮膚または頭蓋に適用される最適化された解剖学的変化と併せて、（１）１つ以上の腫瘍（複数可）のサイズを減少させること、（２）その腫瘍の灌流を変化させること、（３）その腫瘍の代謝活性または電気活性を変化させること、（４）その腫瘍の機能的接続プロファイルを変化させること、（５）その腫瘍の進行／拡散および関連する症状を遅くするか、または停止させること、（６）非侵襲的脳刺激に対するその腫瘍の反応に基づいて１つ以上の腫瘍（複数可）を特徴付けること、のうちの１つ以上を行うのに十分な持続時間、時空間パターン、電流強度、電極モンタージュ、および／またはレジメンを用いて提供することと、を含む、方法。
【選択図】図６Ｃ

【特許請求の範囲】

【請求項1】

対象の１つ以上の腫瘍（複数可）を治療するための方法であって、
標的マップを取得することであって、前記標的マップが、対象における腫瘍（複数可）の実際の位置（複数可）および／または対象における腫瘍（複数可）の可能性のある位置（複数可）を識別する、取得することと、
多焦点非侵襲的電気刺激を、場合によっては、前記腫瘍内に電流および電界をよりよく誘導するために皮膚または頭蓋に適用される最適化された解剖学的変化と併せて、（１）１つ以上の腫瘍（複数可）のサイズを減少させること、（２）その腫瘍の灌流を変化させること、（３）その腫瘍の代謝活性または電気活性を変化させること、（４）その腫瘍の機能的接続プロファイルを変化させること、（５）その腫瘍の進行／拡散および関連する症状を遅くするか、または停止させること、（６）非侵襲的脳刺激に対するその腫瘍の反応に基づいて１つ以上の腫瘍（複数可）を特徴付けること、のうちの１つ以上を行うのに十分な持続時間、時空間パターン、電流強度、電極モンタージュ、および／またはレジメンを用いて提供することと、を含む、方法。

【請求項2】

前記腫瘍（複数可）が、前記脳内に位置している、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記腫瘍（複数可）が、世界保健機関（ＷＨＯ）によって認識された任意の腫瘍であり、髄膜腫、星状細胞腫および乏突起膠腫を含み、びまん性膠腫、髄芽腫および他の胚性腫瘍を含み、膠芽腫、ＩＤＨ野生型および膠芽腫、ＩＤＨ突然変異体、びまん性正中線膠腫、Ｈ３Ｋ２７Ｍ突然変形、ＲＥＬＡ融合陽性上皮腫、髄芽腫、ＷＮＴ活性化および髄芽腫、ＳＨＨ活性化、および多層ロゼットを有する胚性腫瘍、Ｃ１９ＭＣ変異を含み、黒色細胞腫、リンパ腫、組織球性腫瘍、生殖細胞腫瘍、間葉系非髄膜上皮腫瘍、セラー領域の腫瘍、松果体領域の腫瘍、絨毛様腫瘍、神経細胞および混合神経細胞のグリア性腫瘍、胚性腫瘍、脳神経および傍脊柱神経の腫瘍、ならびに転移性腫瘍を含む、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記標的マップが、皮質表面上の前記電界の所望の値を定義して、浮腫固形腫瘍界面上での刺激を最大化し、前記脳の残りの部分上での刺激を最小化する、請求項２に記載の方法。

【請求項5】

前記電極モンタージュが、少なくとも１個の電極および１０２４個以下の電極を有する、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

前記電極モンタージュが、２～３２個の電極、または任意選択で２～１６個の電極、または任意選択で２～８個の電極、または任意選択で４～８個の電極を有する、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

電極が、ＥＥＧ１０－２０または１０－１０システムに従って配置される、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

ｔＣＳの形態が、ｔＤＣＳ、ｔＡＣＳ、ｔＲＮＳ、またはｇＦ－ｔＣＳのうちの１つ以上から選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記標的マップが、前記対象の脳画像またはスキャンに基づいている、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記画像またはスキャンが、ＣＴ、ｆＭＲＩ、ｆＮＩＲＳ、ＭＲＩ、ＰＥＴ、ｒｓ－ｆｃＭＲＩ、およびＳＰＥＣＴ、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

前記標的が、浮腫および固形腫瘍マスクの交差によって定義される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記標的が、前記固形腫瘍マスクによって定義される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記浮腫と固形腫瘍マスクとの間の界面に垂直な電界が、前記脳の残りの部分への影響を最小限に抑えて最大化され、または任意選択で、最適化される量が、前記電界の大きさであり、または任意選択で、前記固形腫瘍マスク上の前記電界の大きさが、前記脳の前記残りの部分への影響を最小限に抑えて最大化される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

ｔＣＳが、患者の前記ＭＲＩに依存して最適化される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記画像またはスキャンが、ＥＥＧ、ＥＲＰ、ＭＥＧ、シータバーストｒＴＭＳ、ＴＭＳ／ＥＥＧ、およびＴＭＳ／ＭＥＰ、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項９に記載の方法。

【請求項16】

ＥＥＧおよび／またはＭＥＧを使用して、刺激波形（複数可）および／または時空間刺激パターンを決定する、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

前記標的マップが、前記対象に対する所望の時空間刺激パターンを定義する、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

電極モンタージュが、任意選択で遺伝的アルゴリズムを使用して、時空間刺激パターンを送達するように選択される、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

前記標的マップが、前記皮質表面上の前記電界の所望の値を定義して、前記浮腫固形腫瘍界面上での刺激を最大化し、前記脳の前記残りの部分上での刺激を最小化する、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

遺伝子アルゴリズムが、クロスオーバーおよび変異機能を用いて実行され、バイナリＤＮＡストリングが、少なくとも電極数および位置のモンタージュを指定する、請求項１８または１９に記載の方法。

【請求項21】

子孫が電極の最大数の制約に違反しないように、クロスオーバーおよび変異機能が定義される、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

最適電流および電極数および位置の計算を実行することを含む、請求項２０に記載の方法。

【請求項23】

前記計算が、各電極における少なくとも最大電極数および最大電流、ならびに任意の時間に全ての電極によって前記脳に注入される総電流に関する制約下で実行される、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

前記モンタージュが、前記腫瘍に対して均質な半球上に配置された最大８個の電極を含む、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項25】

前記刺激波形が、約１０，０００Ｈｚ未満の準静的レジーム内にある、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

前記刺激波形が、ＤＣバンド内にある、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

前記刺激波形が、ガンマバンド内にある、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

前記刺激が、２つ以上の異なる刺激波形を含む、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

電流強度が、約０．１ｍＡ～約１０ｍＡ、または約０．１Ａ／ｍ^２～約１００Ａ／ｍ^２である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

前記持続時間が、少なくとも１秒、少なくとも１分、または少なくとも１時間もしくは２時間であり、任意選択で約５分～約１時間である、請求項２９に記載の方法。

【請求項31】

前記レジメンが、少なくとも１つのセッションを含む、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

前記レジメンが、２つ以上のセッションを含み、前記セッションが、毎年、隔月、毎月、半月、隔週、毎週、半毎週、毎日、または毎日以上、およびそれらの間の任意の数の定期的セッションである、請求項３１に記載の方法。

【請求項33】

前記ｔＣＳが、経頭蓋直流電流刺激（ｔＤＣＳ）、経頭蓋交流電流刺激（ｔＡＣＳ）、ランダムノイズ電流刺激（ｔＲＮＳ）、一般電界刺激（ｇＦ－ｔＣＳ）、または各電極が固有の独立した任意の波形で刺激するように構成された変形から選択される、請求項３２に記載の方法。

【請求項34】

前記ｔＣＳが、脳手術の前に実施される、請求項３３に記載の方法。

【請求項35】

前記ｔＣＳが、脳手術後に、前記腫瘍および周囲の健康な脳組織における誘導電界の頭蓋骨破裂および潜在的な電流修正を考慮した、電流の一般的または個別化されたモデリングを用いて実施される、請求項３３に記載の方法。

【請求項36】

前記ｔＣＳが、腫瘍を有する患者において、脳血流、灌流、血液酸素化レベル、神経伝達物質レベル、白色および灰色物質構造特性に感受性のあるＭＲＩ配列と組み合わせて実施され、電気刺激に対する組織応答を見ることによって腫瘍塊を局在化する、請求項３３または３４に記載の方法。

【請求項37】

前記ｔＣＳが、脳腫瘍を有する患者において、脳血流、灌流、血液酸素化レベル、神経伝達物質レベル、白色および灰色の物質構造特性に感受性のあるＭＲＩ配列と組み合わせて実施され、電気刺激に対する組織応答を見ることによって、腫瘍の侵攻性およびその周囲および遠隔の健康な脳組織に広がる可能性を推定する、請求項３３または３４に記載の方法。

【請求項38】

前記ｔＣＳが、脳手術の前に薬物療法（例えば、化学療法）と組み合わせて実施される、請求項３３に記載の方法。

【請求項39】

前記ｔＣＳが、脳手術後に薬物療法（例えば、化学療法）と組み合わせて実施される、請求項３５に記載の方法。

【請求項40】

多チャネルｔＣＳの前記最適化が、小さな頭蓋骨の孔または窪みを穿孔するなどの解剖学的変化のための仕様およびモデルと併せて実行される、請求項１～３９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項41】

前記腫瘍が、前記脳内にない身体腫瘍である、請求項１に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

優先権
本出願は、２０１９年５月２０日に出願された米国仮特許出願公開第６２／８５０，３１０号の優先権および利益を主張し、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

本発明は、脳腫瘍および他の腫瘍を治療するための方法に関する。本方法は、脳（または身体の他の部分）のマップおよびモデルを使用して、腫瘍を有する、有する疑いがある、または腫瘍を有するリスクがある脳または身体の位置を標的とする非侵襲的な電気刺激を提供し、腫瘍内の電流伝導に関連する組織における日和見的または意図的な電気解剖学的特徴（例えば、皮膚調製物または小さな頭蓋骨の孔）を含み得、腫瘍内に電流をより良く導く。この標的化された電気刺激は、腫瘍の血管灌流を減少させ、腫瘍の成長を遅延、停止、または逆転させるか、または一部の実施形態では、転移の拡散を防止または減少させる。一部の態様では、この方法は、電気刺激に対する組織応答を評価することによって、腫瘍を識別し、位置決めする。本発明の種々の態様および実施形態は、手術（例えば、脳手術）の前および／または後の両方で使用され得る。

【背景技術】

【0003】

膠芽腫および転移は、最も侵攻性で頻度の高い成人脳腫瘍を表すものであり、脳神経外科、化学療法、および放射線療法を含む積極的な治療にもかかわらず、生存期間の中央値はわずか１２ヶ月である。膠芽腫（ＧＢＭ）は、成人脳腫瘍の６０％以上を占めている（Ｒｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。これは、ＷＨＯ分類では神経膠腫系統のグレードＩＶとされており（Ｌｏｕｉｓ ｅｔ ａｌ．，２０１６）、世界の約１０万人あたり１０人に影響を及ぼしている（Ｈａｎｉｆ，Ｍｕｚａｆｆａｒ，Ｐｅｒｖｅｅｎ，Ｍａｌｈｉ，＆Ｓｉｍｊｅｅ，２０１７）。脳転移とともに、ＧＢＭは、ヒト成人の脳に影響を及ぼす脳腫瘍の大部分を表しており、脳神経外科学、放射線療法、および薬理学的アプローチを組み合わせた積極的な治療にもかかわらず、患者にはいまだに診断後の生存期間の中央値が約１２カ月しかない（Ｇａｎｂｏｌｄ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。

【0004】

電気灌流療法（ＥＰＴ）は、腫瘍に挿入された２つ以上の白金電極によって、または周囲の組織に配置された電極によって間接的に、低強度の直流電流を腫瘍に直接適用させることに基づく、身体腫瘍治療のための治療モダリティである（Ｃｉｒｉａ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ＥＰＴは、化学療法（電気化学療法－ＥＣＴ）と並行して行うことができ、腫瘍膜透過性へのその効果を利用し、結果として腫瘍細胞に浸透する薬物の数を増加させる（Ｈｉｌｌｓ＆Ｓｔｅｂｂｉｎｇ，２０１４）。ＥＰＴの最初の臨床応用は、Ｎｏｒｄｅｎｓｔｒｏｍ（Ｎｏｒｄｅｎｓｔｒｏｍ，Ｅｋｓｂｏｒｇ，＆Ｂｅｖｉｎｇ，１９９０）によって肺癌患者に対して行われ、予備的な陽性結果の後、ＥＴは、肝細胞癌（Ｆｏｓｈ ｅｔ ａｌ．，２００３）、進行性乳癌および乳房血管腫（Ｙｏｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００７）、および膵臓癌（Ｗｕ，Ｚｈｏｕ，＆Ｈｕａｎｇ，２００１）などのいくつかの悪性表面および内臓腫瘍で試験されている（レビューについては、（Ｃｉｒｉａ ｅｔ ａｌ．，２０１３）を参照されたい）。ｉｎ ｖｉｖｏでの結果は、過去にｉｎ ｖｉｔｒｏ実験で得られた所見を確認するものであり、腫瘍質量の減少、または腫瘍再発の非存在を示し、副作用は最小限であった（Ｃｉｒｉａ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

【0005】

これらの奨励された結果にもかかわらず、ＥＰＴは、おそらくは、従来の外科的切除と同様に、刺激電極を腫瘍塊に挿入するために必要な頭蓋骨を介した侵襲的な外科的処置のために、脳腫瘍に使用されていない。

【発明の概要】

【0006】

本発明は、部分的には、脳内の腫瘍を治療および／または予防するための方法の発見に基づいている。本方法は、標的マップを使用して、腫瘍を有する、有する疑いがある、または腫瘍を有するリスクがある脳の位置に特異的に非侵襲的脳刺激を提供する。

【0007】

本発明の態様および実施形態は、経頭蓋電流刺激（ｔＣＳ、経頭蓋電気刺激（ｔＥＳ）とも称されることがある）を用いる。ｔＣＳは、頭皮に配置された電極を使用して脳に電流を送達する非侵襲的脳刺激（ＮＩＢＳ）の形態である（Ｒｕｆｆｉｎｉ ２０１３）。ｔＣＳは、１つ以上の標的脳領域（複数可）を刺激または阻害するために使用される。ｔＣＳは、直接（ｔＤＣＳ）、交互（ｔＡＣＳ）、ランダムノイズ電流刺激（ｔＲＮＳ）、または任意の他の形式の多チャネル電流刺激などの関連する非侵襲的技術のファミリーを含む。これには、各電極が、電流保存によってのみ制限された固有の独立した任意の波形で刺激するように構成され得、準静的近似レジームで、周波数スペクトル帯域が＜１０ｋＨｚに制限された時空間パターンを作り出す変形例が含まれる。ｔＣＳは、１つの制限された脳領域を刺激するために、および「脳ネットワーク」を構成する複数の領域を係合させるために使用することができる（Ｒｕｆｆｉｎｉ，Ｗｅｎｄｌｉｎｇ，Ｓａｎｃｈｅｚ－Ｔｏｄａ，＆Ｓａｎｔａｒｎｅｃｃｈｉ，２０１８）。このアプローチを使用して、腫瘍に接続された脳領域のネットワークを刺激し、腫瘍の増殖を減少させ、かつ／または腫瘍内活動／灌流を調節することができる。電気灌流療法は、その作用機序が灌流の減少であるという点で、他の形式の電気療法とは異なる。具体的には、腫瘍治療領域（ＴＴＦｉｅｌｄｓ）のように、細胞再生のメカニズムを妨害するための高周波電界の適用とは異なる。

【0008】

一部の態様では、本発明は、対象の脳内の１つ以上の腫瘍（複数可）を低減するための方法を提供する。本方法は、標的マップを取得して、腫瘍（複数可）の実際の位置（複数可）および／または腫瘍（複数可）の可能性のある位置（複数可）を識別するステップと、非侵襲的脳刺激を、（１）１つ以上の腫瘍（複数可）のサイズを減少させること、（２）その腫瘍の灌流を変化させること、（３）その腫瘍の代謝活性または電気活性を変化させること、（４）その腫瘍の機能的接続プロファイルを変化させること、（５）その腫瘍の進行／拡散および関連する症状を遅くするか、または停止させること、および／または（６）非侵襲的脳刺激に対するその腫瘍の反応に基づいて１つ以上の腫瘍（複数可）を特徴付けること、を行うのに十分な持続時間、周波数スペクトル、電流強度、電極モンタージュ、および／またはレジメンを用いて提供するステップと、を含む。本方法はまた、電流の流れに影響を与えるための周囲組織の電気解剖学的特性を変化させることも含み得る。

【0009】

他の態様では、本発明は、対象の脳内の１つ以上の腫瘍（複数可）の成長を遅延、停止、または逆転させるための方法を提供する。方法は、対象の脳内の腫瘍（複数可）の実際の位置（複数可）およびその密度、ならびに／または対象の脳内の腫瘍（複数可）の可能性のある位置（複数可）を含む標的マップを作成するステップと、腫瘍（複数可）の実際の位置（複数可）および／または可能性のある位置（複数可）を標的化するための適切な経頭蓋電流刺激（ｔＣＳ）刺激パラメータを決定するステップと、腫瘍（複数可）の実際の位置（複数可）および／または可能性のある位置（複数可）を標的化するための適切なｔＣＳ刺激パラメータの下で非侵襲的脳刺激を提供するステップとを含む。その結果、本方法は、（１）１つ以上の腫瘍（複数可）のサイズを減少させ、（２）その腫瘍の灌流を変化させ、（３）その腫瘍の代謝活性または電気活性を変化させ、（４）その腫瘍の機能的接続プロファイルを変化させ、（５）その腫瘍の進行／拡散および関連する症状を遅くするか、または停止させ、（６）非侵襲的脳刺激に対するその腫瘍の反応に基づいて１つ以上の腫瘍（複数可）を特徴付ける。

【0010】

一部の実施形態では、本方法は、対象の脳内の腫瘍（複数可）の実際の位置（複数可）および／または腫瘍（複数可）の可能性のある位置（複数可）を含む標的マップを作成するステップと、腫瘍（複数可）の実際の位置（複数可）および／または可能性のある位置（複数可）を標的とするための適切な非侵襲的脳刺激パラメータを決定するステップとを含む。適切な非侵襲的脳刺激（ＮＩＢＳ）刺激パラメータを用いて腫瘍の実際の位置（複数可）を標的化すると、腫瘍（複数可）のサイズが減少する。

【0011】

非侵襲的脳刺激ＮＩＢＳには、ｔＣＳおよびその特定の変形例（ｔＤＣＳ、ｔＡＣＳ、ｔＲＮＳなど）、経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）およびその特定の実施態様（単一パルス、単相もしくは二相性、反復もしくはバーストＴＭＳなどを含む）、ならびにＦＵＳ（集束超音波）、またはニューロン集団と相互作用するために非侵襲的に適用可能な任意の他の形式の刺激が含まれる。本明細書で使用される場合、「経頭蓋電流刺激」または「ｔＣＳ」（「経頭蓋電気刺激」または「ｔＥＳ」とも称されることがある）という用語は、その全ての変形例を含み、各電極が、電流保存によってのみ限定される独自の、独立した任意の波形で刺激するように構成され得る変形例を含む。

【0012】

実施形態では、最適化手順は、対象の脳の皮質上のｔＣＳ生成フィールドを標的化するために使用される。脳機能および機能障害の計算モデルは、臨床試験におけるリスクおよび不確実性を低減する上で重要な役割を果たし得、個々の生物物理学的および生理学的特徴を考慮する個別化された治療のための手段を提供し得る。これは、現実的な脳モデル内のｔＣＳの効果の機械的理解を組み込むことによって達成することができ、それにより、相乗的で個別化された治療法の効果的な開発を可能にする。手順の態様は、ＷＯ２０１５／０５９５４５および米国特許第９，６９４，１７８号に記載されており、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれている。ここでは、標的マップに優先的に係合する最適化された多チャネル経頭蓋電流刺激の使用も説明されており、この標的マップには、刺激時に活性化シグナルを伝播する位置、刺激時に阻害シグナルを伝播する位置、および回避され得る中立位置が含まれる。

【0013】

実施形態では、最適電流、最適電極位置、および／または最適電極数は、電界モデリングを有する現実的な頭部モデルを使用して決定される。実施形態では、電界計算は、Ｍｉｒａｎｄａ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）に記載されている現実的な頭部モデルを使用して実行される。実施形態では、現実的な頭部モデルは、現実的な頭部の多層有限要素モデルであり、これは、例えば、患者のＭＲＩまたは他の脳撮像技術から、患者に一般的のものであってもよく、または患者に特有のものであってもよい。

【0014】

実施形態では、ｔＣＳは、準静的レジーム（１０，０００Ｈｚ未満）内の周波数スペクトルを当該位置に送達する。実施形態では、送達される周波数スペクトルは、０Ｈｚ（すなわち、ｔＤＣＳ）であり、他の実施形態では、それは、ガンマバンド、例えば、２５Ｈｚおよび約１００Ｈｚである。実施形態では、周波数スペクトルは、約４０Ｈｚ～約５０Ｈｚである。参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第６２／６３０，６８５号を参照されたい。

【0015】

実施形態では、刺激は、例えば、ガンマバンド内の少なくとも１つの周波数スペクトル、またはガンマバンド内の少なくとも１つの周波数スペクトル、およびガンマバンド外の少なくとも１つの周波数スペクトルを含む、２つ以上の異なる周波数スペクトルを含む。実施形態では、各周波数スペクトルは、ガンマバンドに存在する。実施形態では、少なくとも１つの周波数スペクトルは、非正弦波形であり、例えば、非正弦波形は、ガンマバンド内にある。実施形態では、刺激は、ランダムおよび／または変化する周波数を含む。

【0016】

実施形態では、刺激は、約０．１ｍＡ～約１０ｍＡ、または約０．０１Ａ／ｍ^２～約１００Ａ／ｍ^２の電流強度を有する。

【0017】

実施形態では、刺激は、少なくとも１秒、少なくとも１分、または少なくとも１時間の持続時間を有する。一部の実施形態では、刺激持続時間は、少なくとも２時間である。種々の実施形態では、刺激期間は、約５分～約２時間、または約５分～約１時間である。

【0018】

実施形態では、（ｔＣＳの）レジメンは、１つのセッションのみを含む。あるいは、レジメンは、２つ以上のセッションを含み、セッションは、毎年、隔月、毎月、半月、隔週、毎週、半毎週、毎日、または毎日以上、およびそれらの間の任意の数の定期的セッションである。

【0019】

本明細書で使用される場合、「約」は、関連する数値の±１０％として定義される。

【0020】

実施形態では、ｔＣＳは、少なくとも１つの電極を介して提供され、かつ一部の実施形態では、２つ以上の電極を含む電極モンタージュを介して提供される。実施形態では、電極モンタージュ内の少なくとも２つの電極は、異なる刺激パラメータ（周波数スペクトルおよび／または強度を含む）を有する。実施形態では、電極モンタージュ内の各電極は、同じ刺激パラメータを有する。電極モンタージュは、最大２個、最大４個、最大８個、最大１６個、最大３２個、最大６４個、最大１２８個、または最大２５６個の電極を含んでもよい。電極モンタージュは、約１～約３００個、約１～約２５０個、約１～約２００個、約１～約１５０個、約１～約１００個、約１～約５０個、約１～約４０個、約１～約３０個、約１～約２５個、約１～約２０個、約１～約１５個、約１～約１０個、約２～約８個、または約４～約８個の電極を含んでもよい。
一部の実施形態では、電極モンタージュは、少なくとも２個、少なくとも４個、少なくとも８個、または少なくとも１６個の電極を含む。電極は、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、または約３５個の電極を含んでもよい。
一部の実施形態では、電極モンタージュは、２～３２個の電極、または４～１６個の電極、または４～８個の電極を含む。

【0021】

実施形態では、対象は、対象の脳内に検出可能な腫瘍（複数可）を有し、臨床または前臨床疾患を有する。あるいは、対象は、脳内に検出可能な腫瘍を有しておらず、本方法は、再発のリスクがある対象を含む、リスクがある対象のための保護を提供する。

【0022】

実施形態では、対象は、脳内に検出可能な腫瘍を有し、本方法は、腫瘍（複数可）の位置に関する情報、腫瘍の種類（例えば、膠芽腫、転移）に関する情報、およびその侵攻性に関する情報を提供する。

【0023】

実施形態では、多チャネル刺激は、いくつかの電極に特有の皮膚準備などの最小限の解剖学的変化の仕様と共に、または小径の頭蓋骨の孔を穿孔する、より薄い頭蓋骨領域を作成する、または電界を制御するために腫瘍塊の周囲／内側に導電性材料を配置するように最適化される。

【0024】

本明細書に記載される任意の態様または実施形態は、本明細書に開示される任意の他の態様または実施形態と組み合わせることができる。

【0025】

最後に、記載される技術は、ｔＣＳに焦点を当てているが、単一または多チャネルＴＭＳにある程度適用することもできる。

【図面の簡単な説明】

【0026】

【図1】本発明の実施形態によるワークフローの例を示す。Ａは、標準的な術前診断の一部として取得されるＴ１ｗおよびＴ２加重画像を示す。Ｂは、腫瘍を局在化するために使用されるガドリニウム造影剤（ＣＥ）Ｔ１ｗ画像を示しており、これは次いで、２つの組織クラス（固形腫瘍および壊死コア）に手動でセグメント化され、一方、浮腫はまた、ＦＬＡＩＲ ＭＲＩスキャン上で識別される。Ｃは、個別化されたｔＣＳモデルおよび刺激モンタージュを作成するために使用されるＭＲＩ画像および関心領域を示す。Ｄは、ＡＳＬおよびｆＭＲＩ配列が、図１Ｃの個別化されたｔＣＳモデルおよび刺激モンタージュを使用する刺激の前、間、および後に取得される、組み合わせたｔＣＳ－ＭＲＩセッションを示す。Ｅは、脳手術が標準的な臨床手順に従って実施され、その後の解剖学的病理学的検査が、組織学的に腫瘍を標識するために実施されることを概略的に示す。Ｆは、第２のＭＲＩおよびｔＣＳ－ＭＲＩセッションが術後段階で実施されることを示しており、頭蓋骨破裂を考慮すると、電流拡散が変化する可能性がある。ＦＬＡＩＲは液体減衰反転回復、ｔＣＳは経頭蓋電流刺激、ＡＳＬは動脈スピン標識、ｆＭＲＩは機能的磁気共鳴イメージングである。

【図2】刺激モンタージュのポテンシャルモデリング、セグメンテーション、および個別化の一例である。Ａでは、ＭＲＩ画像を手動でセグメント化し、浮腫（緑色）、固形腫瘍（赤色、本実施例ではＧＢＭ）および壊死コア（青色）を表す関心領域（ＲＯＩ）を識別する。Ｂでは、導電率値は、各ＲＯＩ、ならびに健康な脳組織（灰色および白色物質、ＣＳＦ、皮膚、頭蓋骨）に割り当てられる。Ｃでは、浮腫－固形腫瘍界面を介した刺激を最大化するために、多電極刺激溶液を実装する。Ｄでは、得られたｔＣＳモンタージュは、腫瘍の同側半球の上に配置された最大８個の電極を含む。

【図3】術後刺激のためのモデリングパイプラインの一例である。Ａでは、構造ＭＲＩおよびＣＴ画像は、術後のｔＣＳの影響をモデル化するために使用される。アドホックＲＯＩは、それぞれ電流分流を有利にし、電極の位置決めに影響を与える可能性のある頭蓋骨破裂および金属クリップの両方に対して作成される。Ｂでは、新しい組織伝導性値が導出され、頭蓋骨破裂による電流シャントの量が注意深く推定されている。Ｃにおいて、生検の場合、腫瘍（この例では膠芽腫）の形態および浮腫の量は、手術後に有意に変化し、推定される誘導電界および異なる多焦点電極モンタージュへの変更をもたらす可能性がある。

【図4】非侵襲的脳刺激が腫瘍灌流および腫瘍サイズに及ぼす影響である。Ａにおいて、ＧＢＭとＭＴＸの両方の患者では、浮腫の傾向的な変化（ｐ＜０．１２）と比較して、刺激中に白質補正ＣＢＦの有意な減少が観察され（ｐ＜０．０１）、壊死コアの変化（ｐ＜０．３９）は観察されなかった。Ｂにおいて、各腫瘍に対するホモおよび同側半球における対照ＲＯＩは、ＣＢＦに有意な変化を示さなかった。図において、ＧＢＭは膠芽腫を示し、ＭＴＸは転移を示し、ｔＣＳは経頭蓋電流刺激を示す。

【図5】経頭蓋刺激により発生する電流と電界の計算を改善するためのインプラントまたは孔を備えた頭部のモデリングに使用される要素の形状である。Ａは、チタン頭蓋プレートおよび金のＥＥＧ電極を有する頭蓋骨の画像を示す。Ｂは、バーホールカバーＣＡＤモデル（左パネル）および孔の上部のプレート（右パネル）を示す。Ｃは、側面から見た頭蓋骨、犬骨プレートＣＡＤモデルの画像、プレートの画像を示す。

【図6】本臨床試験に参加した患者のうちの１人の有限要素頭部モデルである。膠芽腫における浮腫、固形腫瘍、および壊死コア領域を含む、頭部モデルにおける異なる組織の導電性（図６Ａ）であり、表面最適化（図６Ｂ）および体積最適化（図６Ｃ）アプローチで得られたモンタージュによって誘導されたＧＭ、ＷＭ、および膠芽腫組織における電界の大きさ（Ｖ／ｍ）である。

【図7】本臨床試験に参加した患者のうちの１人の有限要素頭部モデルである。表面最適化アプローチで得られたモンタージュによって誘導されたＧＭ、ＷＭおよび膠芽腫組織における電界の大きさ（Ｖ／ｍ）である。４つの頭蓋切開開口部を有する頭蓋骨を画像の上に重ねて示す。

【発明を実施するための形態】

【0027】

本開示は、膠芽腫腫瘍灌流および腫瘍サイズが、標的化された非侵襲的脳刺激によって低減され得ることを実証するものである。一部の実施形態では、本発明は、脳手術のために選択される膠芽腫または脳転移を有する患者を用いて実施され、灌流の調節のためのｔＣＳ介入は、脳手術の前および／または後の両方で行われてもよく、術後の頭蓋骨破裂の存在下での電流分布のモデリングに関する２つのシナリオについて、異なる方法論的態様が考慮される。

【0028】

まず、（ｉ）術前ＭＲＩ取得（図１Ａ～１Ｆ）のために、患者は、脳腫瘍（Ｌａｎｇｅｎ，Ｇａｌｌｄｉｋｓ，Ｈａｔｔｉｎｇｅｎ，＆Ｓｈａｈａｈ，２０１７）を定義および特徴付けるために、臨床ＭＲＩ評価を受けた。これには、Ｔ１加重ありまたはなしの造影剤（それぞれＴ１、ＣＥ－Ｔ１）、Ｔ２加重（Ｔ２Ｗ）、流体減衰反転回復（ＦＬＡＩＲ）、動脈スピン標識（ＡＳＬ）、および静止状態Ｔ２－ＢＯＬＤ機能ＭＲＩ（ｒｓ－ｆＭＲＩ）が含まれていた。ＭＲＩ画像を可視化した後、チームは患者が治験に適しているかどうかを判断する。陽性評価の場合、（ｉｉ）個々の関心領域（ＲＯＩ）は、ＣＥ－Ｔ１配列を使用して、存在する場合の腫瘍の固形成分（すなわち、活性増殖性悪性細胞（Ｕｒｂａｎｓｋａ，Ｓｏｋｏｌｏｗｓｋａ，Ｓｚｍｉｄｔ，＆Ｓｙｓａ，２０１４，Ｒｅｅｓ，Ｓｍｉｒｎｉｏｔｏｐｏｕｌｏｓ，Ｊｏｎｅｓ，＆Ｗｏｎｇ，１９９６）、その壊死コア（すなわち、その血液供給を上回るその制御されていない増殖によって引き起こされる腫瘍の「死」部分（Ｒｅｅｓ，Ｓｍｉｒｎｉｏｔｏｐｏｕｌｏｓ，Ｊｏｎｅｓ，＆Ｗｏｎｇ，１９９６）、（Ｕｒｂａｎｓｋａ，Ｓｏｋｏｌｏｗｓｋａ，Ｓｚｍｉｄｔ，＆Ｓｙｓａ，２０１４））、およびＦＬＡＩＲ画像を使用した腫瘍周囲の浮腫（すなわち、ＧＢＭの場合は浸潤性浮腫および転移のための腫瘍のない血管原性浮腫（Ｚ．－Ｘ．Ｌｉｎ，２０１３）（Ｓｔｕｍｍｅｒ，２００７））を分割することによってセグメント化される。ＲＯＩは、腫瘍および健康な脳組織空間を通る経頭蓋電流の個別化された計算モデルに基づいて、（ｉｉｉ）個々のｔＣＳテンプレートを作成するために使用される。（ｉｖ）専用のＭＲＩセッションは、外科的介入の前の３～５日間にわたって計画され、ｔＣＳは、ＭＲＩに適合するデバイスを介してＭＲＩスキャナ内で実施され、（ｖ）患者は、術前ＭＲＩの約１週間後に、腫瘍の脳神経外科／生検を受け、その後の解剖学的病理学的応答を伴って、（ｖｉ）疑わしい診断が確認される。

【0029】

各患者の構造ＭＲＩ（Ｔ１加重）は、個々の刺激溶液を得るためにアドホックパイプラインを使用して前処理した。皮質灰白質表面を得て、次いで、浮腫、固形および壊死性腫瘍マスクと交差させ、浮腫および固形腫瘍マスクの交差部にわたって電界を最大化することを目的とした標的領域を画定した。次いで、この標的領域を、１０－１０ＥＥＧシステムの３２の位置のいずれかに位置する最大８個の刺激電極によって構成される全ての多電極モンタージュを比較する遺伝的アルゴリズムに基づいて、最適化アルゴリズム（Ｓｔｉｍｗｅａｖｅｒアルゴリズム、（Ｒｕｆｆｉｎｉ，Ｆｏｘ，Ｒｉｐｏｌｌｅｓ，Ｍｉｒａｎｄａ，＆Ｐａｓｃｕａｌ－Ｌｅｏｎｅ，２０１４））への入力として使用した。最適化の目的は、皮質表面に垂直な電界（Ｅ＿ｎ）が標的領域の一員となり、基礎となる皮質錐体細胞の刺激につながるという合理的な理論を使用することによって、標的領域における刺激を最大化することであった（Ｒｕｆｆｉｎｉ，Ｆｏｘ，Ｒｉｐｏｌｌｅｓ，Ｍｉｒａｎｄａ，＆Ｐａｓｃｕａｌ－Ｌｅｏｎｅ，２０１４）。重み付けされた標的とＥ＿ｎフィールド皮質マップとを比較する制約された最小二乗を使用して、電流強度を最適化することにより、解を見出した。この特定のケースでは、標的Ｅ＿ｎフィールドを、ＰＩＴＲＯＤＥ電極（円筒形１ｃｍ半径、ＴＴ ｃｍ２面積Ａｇ／ＡｇＣｌ／ゲル電極）、２．０ｍＡの任意の電極における最大電流、４．０ｍＡの最大総注入電流、および８個以下の電極を使用して、標的領域内で０．２５Ｖ／ｍに設定した。

【0030】

ＭＲｌ－ＴＣＳセッションを開始する前に、患者はＭＲＩアナムネシスルームに座った椅子に快適に着座していた。頭皮をアルコール溶液で穏やかに洗浄し、対応する電極下での皮膚伝導性を改善した。ＭＲＩ対応の脳刺激装置をｔＣＳセッション（Ｓｔａｒｓｔｉｍシステム、多チャネルＭＲＩキット、Ｎｅｕｒｏｅｌｅｃｔｒｉｃｓ社、バルセロナ）に使用し、患者はＭＲＩセッション全体を通してこの装置を着用した。

【0031】

最初のＭＲＩ評価から約１週間後、患者はシエナのＬｅ Ｓｃｏｔｔｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ（ＬＬ，ＧＯ）の脳神経外科で脳手術を受けた。Ｘ患者に対して、完全切除（ＣＲ、腫瘍の９８％を超える切除として定義される（Ａｈｍａｄｌｏｏ ｅｔ ａｌ．，２０１３））が行われ、Ｘ患者に対して、総切除（ＳＴＲ、腫瘍の５０％と９８％との間の切除として定義される）が行われ、Ｘ患者に対して、部分切除（ＰＲ、腫瘍の５０％未満の切除）が行われ、残りのＸ患者に対しては、生検が行われた。患者は、術後の出血、緊張性肺脳、虚血、または脳の腫れを制御する術後のＣＴスキャンと同様に、術中の合併症を報告しなかった（Ｌｉｎ，Ｐａｙ，Ｎａｉｄｉｃｈ，Ｋｒｉｃｈｅｆｆ，＆Ｗｉｇｇｌｉ，１９７７）。術中に除去された病変を含む実質組織の断片を解剖病理学部門に送付して診断を受けた。ＥＧＦＲ発現としてのＩＤＨ１、ｐ５３、ＭＩＢ－１の免疫組織化学的検出およびＭＧＭＴプロモーターメチル化状態を定期評価の一部として実施した。

【0032】

脳腫瘍の１０人の患者に関する最初の探索的研究では、上記の手順および図１Ａ～１Ｆ、２Ａ～２Ｄ、および３Ａ～３Ｃに示されている手順により、非刺激腫瘍／健康組織で観察された変化と比較して、ｔＣＳ中の腫瘍灌流に有意な変化が生じた。より具体的には（図４Ａおよび４Ｂ）、壊死コアの脳血流（ＣＢＦ）値は、約１９％の平均減少を示した。特に、ＧＢＭ患者は約２０％の減少を示し、ＭＴＸ患者は９％の減少を報告した。固形腫瘍については、１９％の平均減少が報告され、ＧＢＭおよびＭＴＸ患者でそれぞれ１３％および４５％の減少が報告された。浮腫については、平均１６％の減少が認められ、ＧＢＭおよびＭＴＸについては１７％および８％の減少が認められた。健常な対照脳領域における灌流の変化の分析は、＋１９％（対側ＲＯＩ）および＋５％（同側ＲＯＩ）の灌流の全体的な増加を伴う、逆のパターンが見られた。

【0033】

実施形態では、患者のための最適化されたモンタージュを生成するプロセスは、３つの異なるステップを含む。第１のステップは、術後の患者の頭蓋骨および脳病変を考慮することを含む、患者の現実的な頭部モデルの構築を含む。頭蓋骨の欠陥は「ホットスポット」を作成することによって電流を導き、電界を増幅するだけでなく、シミュレーションの忠実度を維持するため、これは安全性にとって重要である。有限要素モデルは、個々の構造ＭＲＩデータ、および浮腫、固形腫瘍、および壊死コアを表す手動でトレースされた関心領域に基づいて作成することができる。

【0034】

第２のステップは、標的の定義である。広義には、標的領域またはマスクの加重選択を指し、それらに必要な電界特性を指定する。例えば、強い電界は、固形腫瘍上またはその周辺に生成されることが望まれるが、皮質の残りの部分には生成されないことが望まれる。このステップの出力は、以下で詳細に説明するように、最適化のためのコスト関数の定義である。

【0035】

プロセスの第３のステップは、最適化である。ヘッドモデルと標的が定義されると、コスト関数によって数学的に定義された「最良」を用いて、最良の電極と電流モンタージュを見つけることができる。高い空間分解能を達成するために、複数の刺激頭皮電極に基づくｔＣＳソリューションは、Ｒｕｆｆｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４（Ｓｔｉｍｗｅａｖｅｒアルゴリズム）に記載されているように、コスト関数を最小限に抑えようとする遺伝的アルゴリズムを使用して見つけることができる。最適化のプロセスには、手術に起因する頭蓋骨の小さな孔などの電気解剖学的変化を使用または誘発することも含まれ得る。そのためには、以下で説明するように、かかる変更を適切にモデル化する必要がある。

【0036】

一部の実施形態では、本発明は、頭蓋切開、すなわちｔＤＣＳの電流の流れに深刻な影響を与える可能性のある頭蓋骨病変（孔）およびインプラント（薄い頭蓋外プレート）を用いて対象をモデリングすることを伴う。これらは、安全性および有効性のためにモデル化する必要があるが、電流および電界を腫瘍内により良く導くためにも使用され得る。

【0037】

過去の研究では、頭蓋骨の開口部の存在により、脳内に誘発された電界が２２０％増加する可能性があり（ただし、電界は安全限界内に維持される）、全体的な電界分布にも重要な違いが生じることが示されている。したがって、これらの頭蓋切開（および存在する可能性のある金属インプラント）の正確なモデリングは、刺激アプローチを正確かつ安全に計画するために重要である。

【0038】

過去の研究を洗練し、特定の介入要素に焦点を当てるために、本開示の実施形態は、術後患者におけるモンタージュの最適化のための頭蓋切開の現実的な有限要素モデルを提供する。現実的な有限要素モデルは、安全上の考慮を用いて作成される。安全性に関しては、種々のシナリオ（例えば、「最悪の場合」シナリオ）を考慮するために、種々の頭蓋骨欠損サイズ（半径１．０、２．５および５．０ｍｍ、骨フラップのギャップが約２ｍｍ）、Ｔｉ帽状腱膜の導電率の種々の値（非常に低い値から非常に高い値）、およびモンタージュ（欠陥と近くの位置の上に最大電流電極を配置した場合）を有する状況が考慮される。モデリング作業は、頭蓋切開で見られるプレートと頭蓋骨の欠陥の現実的なレンダリングに焦点を当てている（Ｒｏｔｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，２００７）。計算は、Ｍｉｒａｎｄａ ｅｔ ａｌ．（２００３）およびＲｕｆｆｉｎｉ ｅｔ ａｌ．（２０１４）に記載されるように実施する。このモデルには、頭皮、頭蓋骨、脳脊髄液（ＣＳＦ）（脳室を含む）、灰白質（ＧＭ）、および白質（ＷＭ）の表現が含まれている。これらの組織の各々の導電率は、ＤＣ－低周波数範囲に関する文献に見られる基準値、すなわち、それぞれ０．３３Ｓ／ｍ、０．００８Ｓ／ｍ、１．７９Ｓ／ｍ、０．４Ｓ／ｍ、０．１５Ｓ／ｍに基づいていた。頭蓋骨孔を有するモデルでは、後者はＣＳＦ（伝導率１．７９Ｓ／ｍ）で表され、これは、急性型頭蓋骨病変の正確な説明である。発明者らによって行われたモデリング作業では、類似のシナリオとの事前作業と一致して、種々の状況（電極位置、ホール半径、最悪の場合の導電率シナリオ）で生成された皮質電界が、７Ｖ／ｍ未満にとどまり、動物試験からの安全限界をはるかに下回ることが示された。これは、最小限の加熱を示す過去の研究および試験とも一致している。これらの値を概観すると、これらの結果は、皮質組織におけるピーク散逸電力密度が０．０２ｍＷ／ｇを超えることはないことを示している。Ｂｉｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（２０１６）に詳述されているように、電界モデリングは、一連の頭蓋骨欠損にわたって投与された典型的なｔＤＣＳプロトコル（≦２ｍＡ）が、脳電流密度（等価的に、電界）の６倍の増加に対応する最悪の場合の理論的条件下で、無傷の頭蓋骨ケースと比較して局所的な電流密度の増加をもたらし得ることを示す（Ｄａｔｔａ ２０１０）。頭蓋骨欠損またはインプラントに起因する電流／電界増幅因子を許容しても、本研究におけるｔＤＣＳ誘導電界は、動物モデルにおいて傷害を引き起こすことが示されているものを著しく下回る（Ｌｉｅｂｅｔａｎｚ ２００９）。皮質電界の増幅を最大化するように頭蓋孔－電極配置が設計されたモデリング研究は、安全限界を下回ったままの増幅係数（～１０）を達成した（Ｓｅｏ ２０１７）。全ての場合において（過度に悲観的な最悪の場合のシナリオであっても）、動物モデルから推定されるように、皮質電界強度には良好な安全範囲（３倍～１０倍）が存在する。グレー物質およびＴｉプレートでは、電力散逸と加熱は無視できる。

【0039】

それにもかかわらず、この電界および電流における増幅は、腫瘍の治療に有利であり得る。

【0040】

シエナ医科大学および大学病院での最近完了した研究（シエナ研究）では、患者は多チャネルｔＣＳモンタージュを使用して治療された。これらの患者のうちの３人は、脳手術の１ヶ月後に、副作用なしで２０分間（ｔＤＣＳ、８チャネル、電極あたりの最大強度は２ｍＡ）刺激された。頭蓋骨破裂を考慮し、頭蓋骨の欠損に起因する電界ホットスポットを回避してｔＣＳソリューションを最適化するために慎重なモデリング作業を使用した。術後の刺激に供された３名の患者では、有害な影響は報告されなかった。

【0041】

図５Ａ、５Ｂ、および５Ｃは、経頭蓋刺激により発生する電流と電界の計算を改善するためのインプラントまたは孔を備えた頭部のモデリングに使用される要素の形状を示している。図５Ａは、チタン頭蓋プレートおよび金のＥＥＧ電極を有する頭蓋骨の画像を示している。図５Ｂは、バーホールカバーＣＡＤモデル（左パネル）および孔の上部のプレート（右パネル）を示している。図５Ｃは、側面から見た頭蓋骨、犬骨プレートＣＡＤモデルの画像、プレートの画像を示す。

【0042】

同時に、上記のように、頭蓋骨の小さな孔または窪みなどの解剖学的変化を人工的に作成して、腫瘍内への電流をより良く導くことができる。電流の流れは、基本的に、頭蓋骨が抵抗組織であるため、頭蓋骨の孔（例えば、その上に電極が電流を伝達する）を通るか、または頭蓋骨の一部（数ｍｍ）が切り出された頭蓋骨の領域を介して促進される。

【0043】

モデルおよびマスクが定義されると、（上述のように）浮腫表面の両方、または例えば固形腫瘍体積に関連するコスト関数を定義して、各アプローチの有効性を評価することができる。過去の研究のように、頭蓋骨病変の上部または近くにある電極を避けて電流増幅効果を最小限に抑えることに留意されたい。これは安全性のためにモデルで監視される。

【0044】

体積および表面の最適化コスト関数の定義
最適化の目標は、脳の残りの部分への影響を最小限に抑えた浮腫界面ノード上の垂直な電界を最大化することであり得、浮腫内の灌流を増加させるという生理学的目標を有する。表面ノードと表面法線ベクトルの定義に依存するこのアプローチの方法論は、Ｒｕｆｆｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４に詳細に記載されている。

【0045】

本開示において、刺激の結果として、固形腫瘍体積に最大電界が生成され（これは、この組織の導電率が低く、導電率の高い壊死性コアとの界面のため、生物物理学の理由で予想されていた）、重要なことに、固形腫瘍における灌流の減少につながることが観察された。この発見は、利用可能な動物研究データとともに、電界の大きさ、または等価的に、固形腫瘍に送達される電力を最大化することを含む修正された標的化戦略が有利であり得ることを示している。以下の式を用いることができる。

【数1】

【0046】

電界電力散逸密度（Ｗ／ｍ^３）については、媒体導電率を示すσを用いて、最適化の焦点を示している。重み付けされた最小二乗最適化の基本的な要素は、基本的にＲｕｆｆｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４と同様であるが、表面ではなく体積上にある。これは、以下のコスト関数によって与えられる。

【数2】

【0047】

体積ノードの合計で、ξ_ｉ（Ｉ）は電極電流の関数としての電界エネルギー密度、Ｗは重み関数、ξ^０は所与のノードでの標的電界エネルギー密度である。最後の項は、ノードに関連付けられた体積要素である。注目すべきことに、本最適化手順では、目標電力散逸率が領域ごとに定義され、次いで、期待値が重み付けされる。これはＳｔｉｍｗｅａｖｅｒアルゴリズム（Ｒｕｆｆｉｎｉ ２０１４）に類似しているが、最適化スキームは表面要素ではなく体積にシフトされる。

【0048】

図６Ａ～６Ｃは、研究した患者のうちの１つにおける固形腫瘍体積アプローチから生じるものと比較して、浮腫表面標的化スキームに基づいた標的および最適化された多極電極溶液を示している。観察され得るように、結果として生じる解決策は異なるものであり、これは異なる関連するコスト関数を考慮すると予想される。図６Ａ～６Ｃは、本臨床試験に参加した患者のうちの１人の有限要素頭部モデルを示している。膠芽腫における浮腫、固形腫瘍、および壊死コア領域を含む、頭部モデルにおける異なる組織の導電性（図６Ａ）であり、表面最適化（図６Ｂ）および体積最適化（図６Ｃ）アプローチで得られたモンタージュによって誘導されたＧＭ、ＷＭ、および膠芽腫組織における電界の大きさ（Ｖ／ｍ）である。

【0049】

図７は、本臨床試験に参加した患者のうちの１人の有限要素頭部モデルを示している。表面最適化アプローチで得られたモンタージュによって誘導されたＧＭ、ＷＭおよび膠芽腫組織における電界の大きさ（Ｖ／ｍ）である。４つの頭蓋切開開口部を有する頭蓋骨を画像の上に重ねて示している。

【0050】

電極位置、電流、および解剖学的変化の組み合わせの最適化
現在のＳｔｉｍｗｅａｖｅｒアルゴリズムは、電極位置と電流の空間で検索して、所望の加重標的マップに一致する最適な構成を識別することができる。この方法は、この検索を実行するために遺伝的アルゴリズムを採用している。この方法は、例えば、過去の手術による電気解剖学的変化を伴う頭部モデルに直接適用することができる。

【0051】

さらに、この方法は、追加の次元で検索を拡張するために単純に拡張することができる。頭蓋骨の厚さの人工的な変化、または異なる直径の孔でさえも、例えば、電流および電極の位置などと同時に、種々の場所に置かれ、解決策を探索することができる。異なる導電特性を有するインプラントの挿入も探索することができる。

【0052】

最後に、この方法は、日和見的または意図的に、他のｔＣＳ標的化の問題に適用可能である。これは、例えば、患者が手術も受けた可能性があるてんかんなどに適用することができる。

【0053】

等価物
本発明は、その一部の実施形態に関連して説明されてきたが、それは、さらなる修正が可能であり、本出願は、概して、本発明の原理に従った本発明の任意の変形、使用、または適合を網羅することが意図され、本発明が属する技術分野内の既知のまたは慣習的な慣行の範囲内にあり、かつ上に記載され、添付の特許請求の範囲において以下に記載される本発明の本質的特徴に適用され得る、本開示からのかかる逸脱を含むことが理解されるであろう。

【0054】

当業者は、通常の実験のみを使用して、本明細書に具体的に記載される特定の実施形態に対する多数の等価物を認識するか、または確認することができるであろう。かかる等価物は、以下の特許請求の範囲内に包含されることが意図される。

【0055】

参照による組み込み
本明細書で参照される全ての特許および刊行物は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。例示的な刊行物は、以下の参考文献のセクションに列挙され、本開示全体を通して記載される。

【0056】

本明細書で論じられる刊行物は、本出願の出願日の前にそれらの開示のためだけに提供される。本明細書のいかなる内容も、本発明が、先行発明によってかかる刊行物に先行する権利を有さないことを認めるものとして解釈されるべきではない。

【0057】

本明細書で使用される場合、全ての見出しは単に構成のためのものであり、いかなる方法でも開示を限定することを意図しない。個々のセクションの内容は、全てのセクションに同等に適用することができる。

【0058】

参考文献
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【0065】

Ｄａｔｔａ ｅｔ ａｌ．（２０１０）．Ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ ｄｉｒｅｃｔ ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｋｕｌｌ ｄｅｆｅｃｔｓ ａｎｄ ｓｋｕｌｌ ｐｌａｔｅｓ：Ｈｉｇｈ－ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ ＦＥＭ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｆａｃｔｏｒｓ ａｌｔｅｒｉｎｇ ｃｏｒｔｉｃａｌ ｃｕｒｒｅｎｔ ｆｌｏｗ．Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅ ５２（４）：１２６８－７８．

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【0067】

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Ｇｉｏｒｄａｎｏ ｅｔ ａｌ．（２０１７）．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ Ｄｉｒｅｃｔ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．Ｄｏｓｅ－Ｒｅｓｐｏｎｓｅ：Ａ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｏｒｍｅｓｉｓ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１５（１），１５５９３２５８１６６８５４６７．

【0069】

Ｇｒｉｆｆｉｎ ｅｔ ａｌ．（１９９５）．Ｌｏｗ－ｌｅｖｅｌ ｄｉｒｅｃｔ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｃｕｒｒｅｎｔ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｈｅｐａｔｉｃ ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ．Ｉ．Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｎｏｒｍａｌ ｌｉｖｅｒ．Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，７２（１），３１－３４．

【0070】

Ｈａｎｉｆ ｅｔ ａｌ．（２０１７）．Ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ Ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ：Ａ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｉｔｓ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｔｈｒｏｕｇｈ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ａｓｉａｎ Ｐａｃｉｆｉｃ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ：ＡＰＪＣＰ，１８（１），３－９．

【0071】

Ｈｉｌｌｓ ｅｔ ａｌ．（２０１４）．Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒａｐｙ：ｅｎｌｉｇｈｔｅｎｉｎｇ ｍｏｄｅｒｎ ｍｅｄｉｃｉｎｅ．Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，１５（１０），１０６０－１０６１．

【0072】

Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１７）．Ｂｒａｉｎ ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ＭＩ－ＢＣＩ ｔｒａｉｎｉｎｇ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｔＤＣＳ ｉｎ ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｒｉａｌ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｓｕｂｃｏｒｔｉｃａｌ ｓｔｒｏｋｅ ｓｕｂｊｅｃｔｓ：ａ ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｓｔｕｄｙ．Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ，７（１），９２２２．

【0073】

Ｈｕ ｅｔ ａｌ．（２０１２）．Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ＭＲ ｉｍａｇｉｎｇ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｖｏｌｕｍｅ，ｍｉｃｒｏｖｅｓｓｅｌ ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｏｕｔｃｏｍｅ ｕｓｉｎｇ ｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｈｉｇｈ－ｇｒａｄｅ ｇｌｉｏｍａ．ＡＪＮＲ．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｒａｄｉｏｌｏｇｙ，３３（１），６９－７６．

【0074】

Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１６）．Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ Ｎｅｕｒｏ－Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｐｏｉｎｔｓ．Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｃｌｉｎｉｃｓ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ，２４（４），７０５－７１８．

【0075】

Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１７）．Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ ａｎｄ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｅｌｅｃｔｒｉｃ ｆｉｅｌｄｓ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎ ｖｉｖｏ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ ｄｕｒｉｎｇ ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ ｅｌｅｃｔｒｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．Ｅｌｉｆｅ．２０１７ Ｆｅｂ ７；６．ｐｉｉ：ｅ１８８３４．ｄｏｉ：１０．７５５４／ｅｌｉｆｅ．１８８３４．

【0076】

Ｊａｒｍ ｅｔ ａｌ．（１９９９）．Ｂｌｏｏｄ ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｏｆ ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｔｕｍｏｕｒｓ ｉｎ ｍｉｃｅ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｔｈｅ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｏｗ－ｌｅｖｅｌ ｄｉｒｅｃｔ ｅｌｅｃｔｒｉｃ ｃｕｒｒｅｎｔ．Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ，４７１，４９７－５０６．

【0077】

Ｊａｒｍ ｅｔ ａｌ．（２００３）．Ｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ ａｓ ａ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ａｎｔｉ－ｔｕｍｏｕｒ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｄｉｒｅｃｔ ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ，２４（１），７５－９０．

【0078】

Ｊｅｃｋ ｅｔ ａｌ．（２０１８）．Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ ｉｎ ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｈｉｇｈ－ｇｒａｄｅ ｇｌｉｏｍａｓ：ｓｉｎｇｌｅ－ｃｅｎｔｒｅ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ ａｎｄ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，１１，１７５６２８５６１７７５３５９７．

【0079】

Ｊｏｖａｎｏｖｉｃ ｅｔ ａｌ．（２０１７）．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｐｓｅｕｄｏｐｒｏｇｒｅｓｉｏｎ ｂｙ ａｒｔｅｒｉａｌ ｓｐｉｎ ｌａｂｅｌｉｎｇ ＭＲＩ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂ．Ｕ．ＯＮ．：Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｂａｌｋａｎ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２２（４），１０６１－１０６７．

【0080】

Ｋｈａｄｋａ ｅｔ ａｌ．（２０１７）．Ｍｉｎｉｍａｌ Ｈｅａｔｉｎｇ ａｔ ｔｈｅ Ｓｋｉｎ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｄｕｒｉｎｇ Ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ Ｄｉｒｅｃｔ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．Ｎｅｕｒｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ．Ｊａｎ ２２．ｄｏｉ：１０．１１１１／ｎｅｒ．１２５５４．

【0081】

Ｌａｎｇｅｎ ｅｔ ａｌ．（２０１７）．Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｉｍａｇｉｎｇ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１３（５），２７９－２８９．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｎｒｎｅｕｒｏｌ．２０１７．４４

【0082】

Ｌｉｅｂｅｔａｎｚ ｅｔ ａｌ．（２００９）．Ｓａｆｅｔｙ ｌｉｍｉｔｓ ｏｆ ｃａｔｈｏｄａｌ ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ ｄｉｒｅｃｔ ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｒａｔｓ．Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．１２０，１１６１－１１６７．

【0083】

Ｌｉ ｅｔ ａｌ．（２００６）．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｅｌｅｃｔｒｏ－ａｃｕｐｕｎｃｔｕｒｅ ｉｎ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｌｉｎｇｕａｌ ｈｅｍａｎｇｉｏｍａ．Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１２（２），１４６－１４９．

【0084】

Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．（２０１７）．Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ Ｖａｒｉａｎｃｅｓ Ｕｎｄｅｒｌｉｅ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｃｈａｎｇｅｓ Ｄｕｒｉｎｇ Ｐａｉｎ Ｒｅｌｉｅｆ Ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ Ｎｅｕｒｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ．Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ，７，４１６０３．

【0085】

Ｌｉｎ （２０１３）．Ｇｌｉｏｍａ－ｒｅｌａｔｅｄ ｅｄｅｍａ：ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔ ｉｎｔｏ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｃｌｉｎｉｃａｌ
ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，３２（１），４９－５２．

【0086】

Ｌｉｎｄｎｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１７）． ｌｎｔｒａｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｒｅｓｅｃｔｉｏｎ ｃｏｎｔｒｏｌ ｕｓｉｎｇ ａｒｔｅｒｉａｌ ｓｐｉｎ ｌａｂｅｌｉｎｇ － Ｐｒｏｏｆ ｏｆ ｃｏｎｃｅｐｔ，ｒｅｐｒｏｄｕｃｉｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｄａｔａ ａｎｄ ｉｎｉｔｉａｌ ｒｅｓｕｌｔｓ．Ｎｅｕｒｏｌｍａｇｅ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ，１５，１３６－１４２．

【0087】

Ｌｏｕｉｓ ｅｔ ａｌ．（２０１６）．Ｔｈｅ ２０１６ Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆＴｕｍｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ：ａ ｓｕｍｍａｒｙ．Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ，１３１（６），８０３－８２０．

【0088】

Ｍｉｒａｎｄａ ｅｔ ａｌ．（２００３）．Ｔｈｅ ｅｌｅｃｔｒｉｃ ｆｉｅｌｄ ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ ｂｙ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ：ａ ３－Ｄ ｆｉｎｉｔｅ－ｅｌｅｍｅｎｔ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｉｓｓｕｅ ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ ａｎｄ ａｎｉｓｏｔｒｏｐｙ．ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ． ５０，１０７４－１０８５．

【0089】

Ｍｉｒａｎｄａ ｅｔ ａｌ．（２０１３）．Ｔｈｅ ｅｌｅｃｔｒｉｃ ｆｉｅｌｄ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｒｔｅｘ ｄｕｒｉｎｇ ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅ．２０１３ Ａｐｒ １５；７０：４８－５８．

【0090】

Ｍｒｕｇａｌａ ｅｔ ａｌ．（２０１７）．Ｔｕｍｏｒ Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ｆｉｅｌｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏ－Ｏｎｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ．Ｃｕｒｒ Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｐ．Ａｕｇ；１９（８）：５３．

【0091】

Ｎｉｔｓｃｈｅ ｅｔ ａｌ．（２０００）．Ｅｘｃｉｔａｂｉｌｉｔｙ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｍｏｔｏｒ ｃｏｒｔｅｘ ｂｙ ｗｅａｋ ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ ｄｉｒｅｃｔ ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，５２７ Ｐｔ ３，６３３－６３９．

【0092】

Ｎｉｔｓｃｈｅ ｅｔ ａｌ．（２０１１）．Ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ ｄｉｒｅｃｔ ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ－－ｕｐｄａｔｅ ２０１１．Ｒｅｓｔｏｒａｔｉｖｅ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２９（６），４６３－４９２．

【0093】

Ｎｏｒｄｅｎｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ．（１９９０）．Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ．ＩＩ：Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｔｉｃ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｎ ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，１３（１），７５－８８．

【0094】

Ｏｐｉｔｚ ｅｔ ａｌ．（２０１６）．Ｓｐａｔｉｏｔｅｍｐｏｒａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ ｅｌｅｃｔｒｉｃ ｆｉｅｌｄｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ ｅｌｅｃｔｒｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ ａｎｄ ｎｏｎｈｕｍａｎ ｐｒｉｍａｔｅｓ．Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ ６：３１２３６．

【0095】

Ｐｅｔｒ ｅｔ ａｌ．（２０１６）．Ｅａｒｌｙ ａｎｄ ｌａｔｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｒａｄｉｏｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｎ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ ｉｎ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｍｅａｓｕｒｅｄ ｗｉｔｈ ｎｏｎ－ｉｎｖａｓｉｖｅ ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ＭＲＩ．Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ：Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，１１８（１），２４－２８．

【0096】

Ｐｌｅｓｎｉｃａｒ ｅｔ ａｌ．（１９９４）．Ｅｌｅｃｔｒｉｃ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｍｅｌａｎｏｍａ ｓｋｉｎ ｌｅｓｉｏｎｓ ｗｉｔｈ ｌｏｗ ｌｅｖｅｌ ｄｉｒｅｃｔ ｅｌｅｃｔｒｉｃ ｃｕｒｒｅｎｔ：ａｎ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ａ ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｓｔｕｄｙ ｉｎ ｆｉｖｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｕｒｇｅｒｙ．Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ．：＝Ａｃｔａ Ｃｈｉｒｕｒｇｉｃａ．Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ，（５７４），４５－４９．

【0097】

Ｑｉａｏ ｅｔ ａｌ．（２０１５）．Ａｒｔｅｒｉａｌ ｓｐｉｎ－ｌａｂｅｌｉｎｇ ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ＭＲＩ ｓｔｒａｔｉｆｉｅｓ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ－ｆｒｅｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎｄ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｔａｔｕｓ ｉｎ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ．ＡＪＮＲ．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｒａｄｉｏｌｏｇｙ，３６（４），６７２－６７７．

【0098】

Ｒｅｅｓ ｅｔ ａｌ．（１９９６）．Ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ：ｒａｄｉｏｌｏｇｉｃ－ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ．Ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｅｓ：Ａ Ｒｅｖｉｅｗ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｒａｄｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ，１６（６），１４１３－１４３８；ｑｕｉｚ １４６２－１４６３．

【0099】

Ｒｏｃｋ ｅｔ ａｌ（２０１２）．Ａ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｉｎ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ－－ｔｈｅ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｎｏｎ－ｔｒｉａｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ Ｐｈａｓｅ １１１ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ：ｈａｓ ａ ｍｏｒｅ ｒａｄｉｃａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ？ Ｔｈｅ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，８５（１０１７），ｅ７２９－７３３．

【0100】

Ｒｏｔｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．（２００７）．Ｍｉｎｉｍａｌ ｈｅａｔｉｎｇ ｏｆ ｔｉｔａｎｉｕｍ ｓｋｕｌｌ ｐｌａｔｅｓ ｄｕｒｉｎｇ １ Ｈｚ ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ １１８．１１：２５３６－２５３８．

【0101】

Ｒｏｔｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．（２００９）．Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ １ Ｈｚ ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ （ｒＴＭＳ）ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｉｔａｎｉｕｍ ｓｋｕｌｌ ｐｌａｔｅｓ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ １２０．７：１４１７．

【0102】

Ｒｕｆｆｉｎｉ ｅｔ ａｌ．（２０１４）．Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｌｔｉｆｏｃａｌ ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｗｅｉｇｈｔｅｄ ｃｏｒｔｉｃａｌ ｐａｔｔｅｒｎ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｆｒｏｍ ｒｅａｌｉｓｔｉｃ ｍｏｄｅｌｉｎｇ ｏｆ ｅｌｅｃｔｒｉｃ ｆｉｅｌｄｓ．Ｎｅｕｒｏｌｍａｇｅ．８９：２１６－２５．

【0103】

Ｓｅｏ ｅｔ ａｌ．（２０１７）．Ｔｈｅ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａ Ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ Ｃｈａｎｎｅｌ ａｓ ａ Ｓｋｕｌｌ／Ｂｒａｉｎ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ ｉｎ Ｈｉｇｈ－Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ Ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ Ｄｉｒｅｃｔ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ－Ａ Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｓｔｕｄｙ．Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ ７：４０６１２．

【0104】

Ｓｔａｇｇ ｅｔ ａｌ．（２０１３）．Ｗｉｄｅｓｐｒｅａｄ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎｄｕｃｅｄ ｄｕｒｉｎｇ ａｎｄ ａｆｔｅｒ ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ ｄｉｒｅｃｔ ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ａｐｐｌｉｅｄ ｔｏ ｔｈｅ ｌｅｆｔ ｄｏｒｓｏｌａｔｅｒａｌ ｐｒｅｆｒｏｎｔａｌ ｃｏｒｔｅｘ．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ：Ｔｈｅ Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，３３（２８），１１４２５－１１４３１．

【0105】

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【0106】

Ｕｒｂａｎｓｋａ ｅｔ ａｌ．（２０１４）．Ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ－ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ．Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，１８（５），３０７－３１２．

【0107】

Ｗｕ ｅｔ ａｌ．（２００１）．［Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ｉｍｐｌａｎｔｅｄ ｐｏｒｔｓ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ｕｎｒｅｓｅｃｔａｂｌｅ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｆ ｂｏｄｙ ａｎｄ ｔａｉｌ ｏｆ ｐａｎｃｒｅａｓ］．Ｚｈｏｎｇｈｕａ Ｗａｉ Ｋｅ Ｚａ Ｚｈｉ［Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｕｒｇｅｒｙ］，３９（８），５９６－５９８．

【0108】

Ｙｏｏｎ ｅｔ ａｌ．（２００７）．Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ（ＥＣｈＴ）ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＥＣｈＴ ｔｏ Ｔｈｅ Ｂｒｅａｓｔ Ｔｕｍｏｒ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ，１０（２），１６２．

【0109】

Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．（２００３）．Ｔｒａｎｓｕｒｅｔｈｒａｌ ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｂｅｎｉｇｎ ｐｒｏｓｔａｔｉｃ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ．Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ，１１６（１），１０４－１０７．

【0110】

Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１１）．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ ｄｉｒｅｃｔ ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ（ｔＤＣＳ）ｏｎ ｈｕｍａｎ ｒｅｇｉｏｎａｌ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ．Ｎｅｕｒｏｌｍａｇｅ，５８（１），２６－３３．

【0111】

Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１６）．Ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ ｔｒａｎｓｃａｌｌｏｓａｌ ａｎｄ ｉｎｔｒａ－ｈｅｍｉｓｐｈｅｒｉｃ ｂｒａｉｎ ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ ｗｉｔｈ ｔＤＣＳ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ ｉｎ Ａｐｈａｓｉａ．Ｒｅｓｔｏｒａｔｉｖｅ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，３４（４），５１９－５３０．

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【国際調査報告】