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特表2022-533710Ｎを含むヘテロアリール誘導体およびこれを有効成分として含むがんの予防または治療用薬学的組成物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-07-25
(54)【発明の名称】Ｎを含むヘテロアリール誘導体およびこれを有効成分として含むがんの予防または治療用薬学的組成物
(51)【国際特許分類】
C07D 401/14 20060101AFI20220715BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20220715BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220715BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20220715BHJP
A61P 35/04 20060101ALI20220715BHJP
C07D 491/048 20060101ALI20220715BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20220715BHJP
A61K 31/517 20060101ALI20220715BHJP
A61K 31/551 20060101ALI20220715BHJP
C07D 495/04 20060101ALI20220715BHJP
C07D 417/14 20060101ALI20220715BHJP
【ＦＩ】
C07D401/14
A61P35/00
A61P43/00 111
A61P35/02
A61P35/04
C07D491/048 CSP
A61K31/519
A61K31/517
A61K31/551
C07D495/04 105Z
C07D417/14
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021569064
(86)(22)【出願日】2020-05-21
(85)【翻訳文提出日】2021-12-21
(86)【国際出願番号】 KR2020006648
(87)【国際公開番号】W WO2020235945
(87)【国際公開日】2020-11-26
(31)【優先権主張番号】10-2019-0059476
(32)【優先日】2019-05-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521316497
【氏名又は名称】ボロノイ・カンパニー・リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＶＯＲＯＮＯＩ ＣＯ．， ＬＴＤ．
(71)【出願人】
【識別番号】521316501
【氏名又は名称】ボロノイバイオ・カンパニー・リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＶＯＲＯＮＯＩＢＩＯ ＣＯ．， ＬＴＤ．
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100150500
【弁理士】
【氏名又は名称】森本 靖
(74)【代理人】
【識別番号】100138900
【弁理士】
【氏名又は名称】新田 昌宏
(74)【代理人】
【識別番号】100176474
【弁理士】
【氏名又は名称】秋山 信彦
(72)【発明者】
【氏名】チョ，ソヒョン
(72)【発明者】
【氏名】リィ，ホア
(72)【発明者】
【氏名】リュ，ヒスン
(72)【発明者】
【氏名】キム，ファン
(72)【発明者】
【氏名】ソク，ジユン
(72)【発明者】
【氏名】イ，スンファ
(72)【発明者】
【氏名】ソン，ジョンボム
(72)【発明者】
【氏名】キム，ナムドゥ
【テーマコード（参考）】
4C050
4C063
4C071
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C050AA03
4C050BB02
4C050BB04
4C050CC04
4C050CC08
4C050EE02
4C050FF01
4C050GG01
4C050HH04
4C063AA05
4C063BB02
4C063BB03
4C063BB09
4C063CC34
4C063CC36
4C063DD12
4C063EE01
4C071AA01
4C071BB01
4C071CC02
4C071CC21
4C071EE13
4C071FF05
4C071GG05
4C071HH17
4C071JJ05
4C071LL01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086BC50
4C086BC54
4C086CB02
4C086CB03
4C086CB22
4C086CB26
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZB26
4C086ZC20
(57)【要約】
Ｎを含むヘテロアリール誘導体およびこれを有効成分として含むがんの予防または治療用薬学的組成物に関し、前記誘導体は、さまざまなタンパク質キナーゼに対して高い阻害活性を示し、特に、ＲＥＴ（ｒｅｔ ｐｒｏｔｏ－ｏｎｃｏｇｅｎｅ）酵素阻害能に優れ、ＲＥＴ融合遺伝子を発現する甲状腺髄様がん細胞および肺がん細胞の増殖抑制効果に優れているところ、がん、例えば、甲状腺髄様がんまたは肺がんの治療に有用に使用でき、特にＲＥＴ融合遺伝子が発現したがんの治療に有用に使用できる。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記化学式１の化合物：【化1】
【化2】
Ｒ１は、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ３アルキルであり、ここで、Ｒ１は、一つ以上のハロゲンで置換あるいは非置換され、
環Ｂは、ジアザビシクロヘプタン、ピペラジン、ジアゼパンまたはジアザスピロオクタンであり、ここで、環Ｂは、一つ以上の直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキルで置換あるいは非置換され、
Ｒ２は、ピリジニル、チアゾリル、フェニル、イミダゾリル、ピラジニル、キノリニル、ピリミジニルまたはピリドニルであり、ここで、Ｒ２は、一つ以上のＲ３で置換あるいは非置換され、
前記Ｒ３は、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルカンスルホンイミド、一つ以上の直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ３アルキルで置換されたアミノおよびニトリルからなる群から選ばれる一つ以上の置換基を表す。）
その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項2】
前記環Ｂが、３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ピペラジン、ジアゼパンまたは４，７－ジアザスピロ［２，５］オクタンである、請求項１に記載の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項3】
前記環Ｂが、２つの窒素原子を介して隣接する他の基と連結されている、請求項２に記載の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項4】
前記Ｒ２がピリジニル、チアゾリル、フェニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリドニルである場合、Ｒ２は、一つ以上のＲ３で置換され、Ｒ２がイミダゾリルまたはキノリニルである場合、Ｒ２は、非置換であり、前記Ｒ３は、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ３アルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ３ハロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルカンスルホンイミド、一つ以上の直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ３アルキルで置換されたアミノおよびニトリルからなる群から選ばれる一つ以上の置換基である、請求項１に記載の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項5】
前記化学式１の化合物は、下記化合物群：＜１＞２－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
＜２＞２－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
＜３＞２－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）キナゾリン－４－アミン；
＜４＞２－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
＜５＞Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（６－（６－（（５－メチルチアゾール－２－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－アミン；
＜６＞２－（６－（３－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）キナゾリン－４－アミン；
＜７＞２－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－アミン；
＜８＞Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（６－（６－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－アミン；
＜９＞５－（（３－（５－（４－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）メチル）ピコリノニトリル；
＜１０＞Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（６－（６－（（６－メチルピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－アミン；
＜１１＞２－（６－（６－（３，５－ジフルオロ－４－イソプロポキシベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）キナゾリン－４－アミン；
＜１２＞２－メトキシ－５－（（３－（５－（４－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）メチル）ベンゾニトリル；
＜１３＞２－（６－（６－（（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）キナゾリン－４－アミン；
＜１４＞２－（６－（６－（４－メトキシベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）キナゾリン－４－アミン；
＜１５＞２－（６－（６－（（６－イソプロポキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）キナゾリン－４－アミン；
＜１６＞２－（６－（６－（（５－クロロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）キナゾリン－４－アミン；
＜１７＞２－（６－（６－（（５－メトキシピラジン－２－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）キナゾリン－４－アミン；
＜１８＞Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（６－（６－（キノリン－６－イルメチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－アミン；
＜１９＞Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（６－（６－（（４－メチルチアゾール－２－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－アミン；
＜２０＞２－（６－（６－（（６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）キナゾリン－４－アミン；
＜２１＞Ｎ－（４－（（３－（５－（４－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）メチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜２２＞２－（６－（６－（４－フルオロベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）キナゾリン－４－アミン；
＜２３＞２－（６－（６－（（６－フルオロピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）キナゾリン－４－アミン；
＜２４＞２－（６－（６－（（６－エトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）キナゾリン－４－アミン；
＜２５＞Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（６－（６－（（２－メチルピリミジン－５－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－アミン；
＜２６＞Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（６－（６－（（５－メチルピラジン－２－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－アミン；
＜２７＞１－メチル－４－（（３－（５－（４－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）メチル）ピリジン－２（１）－オン；
＜２８＞２－（６－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）キナゾリン－４－アミン；
＜２９＞２－（６－（４－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，３－ジメチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）キナゾリン－４－アミン；
＜３０＞２－（６－（４－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）キナゾリン－４－アミン；
＜３１＞２－（６－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）キナゾリン－４－アミン；
＜３２＞２－（６－（（２Ｒ，５Ｓ）－４－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）キナゾリン－４－アミン；
＜３３＞（Ｓ）－２－（６－（４－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）キナゾリン－４－アミン；
＜３４＞２－（６－（（１Ｒ，４Ｒ）－５－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）キナゾリン－４－アミン；
＜３５＞２－（６－（（３Ｒ，５Ｓ）－４－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）キナゾリン－４－アミン；
＜３６＞（Ｒ）－２－（６－（４－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）キナゾリン－４－アミン；および
＜３７＞２－（６－（４－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）キナゾリン－４－アミン
から選ばれるいずれか一つであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項6】
化学式２の化合物：【化3】
【化4】
当該化学式３の化合物から化学式４の化合物：
【化5】
当該化学式４の化合物から化学式５の化合物：
【化6】
当該化学式５の化合物から化学式６の化合物：
【化7】
当該化学式６の化合物から化学式７の化合物：
【化8】
当該化学式７の化合物から化学式１の化合物：
【化9】
前記Ｒ１、Ｒ２、
【化10】
前記Ｇは、脱離基であり、
前記ＰＧは、保護基であり、
前記環Ｂ’は、環Ｂと同じ構造を有するが、一つの窒素原子が保護基で保護された形態である、製造方法。
【請求項7】
請求項１に記載の化学式１の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、がんの予防または治療用薬学的組成物。
【請求項8】
前記化合物は、ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）－ｎｏｎｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ，ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）－ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｍ３５１Ｔ）－ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）－ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）－ｎｏｎｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）－ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｙ２５３Ｆ）－ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１－ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＭＰＫ－ａｌｐｈａ１、ＡＵＲＫＡ、ＡＵＲＫＣ、ＡＸＬ、ＢＬＫ、ＢＴＫ、ＣＳＮＫ２Ａ１、ＣＳＮＫ２Ａ２、ＤＡＰＫ３、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、ＤＬＫ、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７－Ｅ７４９ｄｅｌ，Ａ７５０Ｐ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ）、ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ）、ＥＰＨＢ６，ＦＧＦＲ１，ＦＧＲ，ＦＬＴ３，ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｈ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ、Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ、Ｆ６９１Ｌ）、ＦＬＴ３（Ｋ６６３Ｑ）、ＦＬＴ３（Ｎ８４１Ｉ）、ＦＬＴ３（Ｒ８３４Ｑ）、ＦＬＴ３－ａｕｔｏｉｎｈｉｂｉｔｅｄ、ＦＲＫ、ＧＣＮ２（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．２，Ｓ８０８Ｇ）、ＨＣＫ、ＩＣＫ、ＩＴＫ、ＪＡＫ１（ＪＨ１ｄｏｍａｉｎ－ｃａｔａｌｙｔｉｃ）、ＪＡＫ１（ＪＨ２ｄｏｍａｉｎ－ｐｓｅｕｄｏｋｉｎａｓｅ）、ＪＡＫ２（ＪＨ１ｄｏｍａｉｎ－ｃａｔａｌｙｔｉｃ）、ＪＡＫ３（ＪＨ１ｄｏｍａｉｎ－ｃａｔａｌｙｔｉｃ）、ＫＩＴ（Ａ８２９Ｐ）、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ）、ＬＣＫ、ＭＡＰ３Ｋ２、ＭＥＫ２、ＭＥＫ３、ＭＥＫ５、ＭＥＲＴＫ、ＭＳＴ１、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＬＫ４、ＲＥＴ、ＲＥＴ（Ｍ９１８Ｔ）、ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｌ）、ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｍ）、ＲＩＯＫ３、ＳＮＡＲＫ、ＳＲＣ、ＳＹＫ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＴＹＫ２（ＪＨ１ｄｏｍａｉｎ－ｃａｔａｌｙｔｉｃ）、ＹＥＳ、およびＹＳＫ４からなる群から選ばれる一つ以上のタンパク質キナーゼに対して阻害活性を示すことを特徴とする請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項9】
前記化合物は、ＲＥＴ酵素阻害活性を示すことを特徴とする請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項10】
前記がんは、偽粘液腫、肝内胆道がん、肝芽腫、肝がん、甲状腺がん、甲状腺髄様がん、結腸がん、睾丸がん、骨髄異形成症候群、膠芽腫、口腔がん、口脣がん、菌状息肉腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、基底細胞がん、卵巣上皮がん、卵巣生殖細胞がん、男性乳がん、脳がん、脳下垂体腺腫、多発性骨髄腫、胆のうがん、胆道がん、大腸がん、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、ファーター膨大部がん、膀胱がん、腹膜がん、副甲状腺がん、副腎がん、鼻腔・副鼻腔がん、非小細胞肺がん、舌がん、星細胞腫、小細胞肺がん、小児脳腫瘍、小児リンパ腫、小児白血病、小腸がん、髄膜腫、食道がん、神経膠腫、腎盂がん、腎臓がん、心臓がん、十二指腸がん、悪性軟部組織がん、悪性骨腫瘍、悪性リンパ腫、悪性中皮腫、悪性黒色腫、眼がん、外陰部がん、尿管がん、尿道がん、原発部位不明がん、胃リンパ腫、胃がん、胃カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、ウィルムス腫瘍、乳がん、肉腫、陰茎がん、咽頭がん、妊娠絨毛疾患、子宮頸がん、子宮内膜がん、子宮肉腫、前立腺がん、転移性骨腫瘍、転移性脳腫瘍、縦隔腫瘍、直腸がん、直腸カルチノイド腫瘍、膣がん、脊髄がん、前庭神経鞘腫、すい臓がん、唾液腺腫瘍、カポジ肉腫、パジェット病、扁桃がん、扁平上皮がん、肺腺がん、肺がん、肺扁平上皮がん、皮膚がん、肛門がん、横紋筋肉腫、喉頭がん、胸膜がん、血液がん、および胸腺がんからなる群から選ばれる１種以上のがんであることを特徴とする請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項11】
前記がんは、ＲＥＴ融合遺伝子を発現するがんであることを特徴とする請求項７に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
Ｎを含むヘテロアリール誘導体およびこれを有効成分として含むがんの予防または治療用薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
がんの発生は、化学物質、放射線、ウイルスを含む様々な環境要因と腫瘍遺伝子、腫瘍抑制遺伝子、細胞死（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）とＤＮＡ復旧に関連した遺伝子の変化などに関連しているが、最近、このようながんの分子的メカニズムを理解することによって、新しい治療法である標的抗がん治療が可能になった。
【0003】
標的治療剤は、一般的にがん細胞が特徴的に持っている分子を標的として当該効果を示すことができるように製造され、分子的標的となるものは、がん細胞のシグナル伝達経路（ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｐａｔｈｗａｙ）、血管新生（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）、細胞基質（ｍａｔｒｉｘ）、細胞周期調節因子（ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ）、細胞死 （ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）などに関連した遺伝子である。現在、治療において重要な標的治療剤として使用されているものとしては、チロシンキナーゼ（ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ）抑制剤をはじめとする「シグナル伝達経路抑制剤」と「新生血管生成抑制剤」がある。
【0004】
タンパク質内チロシン残基上のリン酸化（ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ）は、細胞内シグナル伝達（ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ）の重要な要素である。このような反応を触媒できる酵素をチロシンキナーゼ（ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ）という。多数のトランスメンブレン受容体は、チロシンキナーゼ活性を有するドメインを含み、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）として分類される。
【0005】
ＲＴＫは、細胞成長、分化、生存およびプログラム細胞死（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ）のようにさまざまな過程で細胞外シグナルを伝達する。細胞外リガンドとの結合に対する反応で、ＲＴＫは、一般的に二量化されて、リン酸化した形態のＲＴＫを認識し相互反応するエフェクター（ｅｆｆｅｃｔｏｒ）を通した細胞内シグナル伝達および自動リン酸化を誘導する。このＲＴＫファミリーの多くのメンバーが存在し、これらのうち一つは、ＲＥＴガン原遺伝子（ｐｒｏｔｏ ｏｎｃｏｇｅｎｅ）であって、これは、１２０ｋＤａのタンパク質ＲＥＴ（ｒｅａｒｒａｎｇｅｄ ｄｕｒｉｎｇ ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ）をコード化する。ＲＥＴは、膠細胞神経成長因子（ＧＤＮＦ）ファミリーの成長因子に対する受容体である。ＲＥＴに対する２つのリガンドが同定された；ＧＤＮＦおよびニュートリン（ＮＴＮ）。ＲＥＴは、そのリガンドが補助受容体と結合し、その後、複合体がＲＥＴと相互作用するとき、活性化する（Ｅｎｇ，１９９９ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ：１７（１） ３８０－３９３）。
【0006】
このような活性化は、チロシン残基でＲＥＴをリン酸化させ、ＲＡＳ－ＲＡＦおよびＰＩ３キナーゼ経路および可能な他の経路を通じて細胞成長および分化に対するシグナル伝達を誘導する。
【0007】
ＲＥＴを活性化する点突然変異（ｐｏｉｎｔ ｍｕｔａｎｔ）は、３つの関連した優性遺伝性がん症候群；多発性内分泌腫瘍症２Ａ型と２Ｂ型（ＭＥＮ２ＡおよびＭＥＮ２Ｂ）、および家族性甲状腺髄様がん（ＦＭＴＣ）を誘発することが知られている（Ｓａｎｔｏｒｏ ｅｔ ａｌ．２００４ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ：１４５，５４４８－５４５１）。
【0008】
ほぼすべてのＭＥＮ２Ａの場合、および一部のＦＴＭＣの場合、細胞外および膜近傍システインに富んだドメイン（ｊｕｘｔａｍｅｍｂｒａｎｅ ｃｙｓｔｅｉｎｅ－ｒｉｃｈ ｄｏｍａｉｎ）でシステイン置換が起こる反面、ＭＥＮ２Ｂの９５％では、キナーゼドメイン（Ｍ９１８Ｔ）上の９１８番コドンで単一点突然変異が起こる。９１８番コドンは、触媒コア（ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｃｏｒｅ）内の基質認識ポケット上に位置すると見なされる。この部位における突然変異は、ＲＥＴ触媒ドメインの活性ループ構造を変えることで、ＲＥＴを構造的に活性化すると思われる。Ｍ９１８Ｔ突然変異は、また、散発性髄様がんにおいて発見されるが、これは、進行性疾患の表現型（ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ）と関連している。試験管内研究では、突然変異が基質特異性に影響を及ぼして、ＲＥＴがｃ－ｓｒｃおよびｃ－ａｂｌのような非受容体チロシンキナーゼにより好まれる基質を認識し、リン酸化することを示す（Ｅｎｇ ｅｔ ａｌ．１９９６ ＪＡＭＡ２７６，１５７５－１５７９；Ｐｏｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．１９９９ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ５９，１７３６－１７４１；Ｓｃｈｉｌｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．２００１ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ９５，６２－６６；Ｓａｎｔｏｒｏ ｅｔ ａｌ．１９９５ Ｓｃｉｅｎｃｅ２６７，３８１－３８３；Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．１９９５ Ｎａｔｕｒｅ２７３，５３６－５３９）。
【0009】
ＲＥＴ遺伝子上の突然変異がＭＥＮ２ファミリーの大部分で同定されることによって、分子診断テストが可能になり、また、臨床診断の確認のために有用である。ＲＥＴ突然変異テストは、ポリメラーゼ（ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ）連鎖反応に基づくプロトコルを用いて行われ得るが、ここで、標的エクソン配列は、直接シーケンシング（ｄｉｒｅｃｔ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）または制限酵素エンドヌクレアーゼ消化（ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ ｅｎｄｏｎｕｃｌｅａｓｅ ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ）のために増幅される（Ｚｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．２００６ Ｃｌｉｎｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ３６４，２０５－２０８）。
【0010】
ＲＴＫファミリーの他のメンバーは、血管内皮成長因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２（キナーゼ挿入ドメインを含む受容体、ＫＤＲ（Ｆｌｋ１ともいう）））である。ＶＥＧＦＲ２は、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）に対する受容体である。ＶＥＧＦは、正常血管形成（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）と疾患関連血管形成の両方（Ｊａｋｅｍａｎ，ｅｔ ａｌ．１９９３ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ１３３，８４８－８５９；Ｋｏｌｃｈ，ｅｔ ａｌ．１９９５ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ３６，１３９－１５５）および血管透過性（Ｃｏｎｎｏｌｌｙ，ｅｔ ａｌ．１９８９ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ２６４，２００１７－２００２４）の重要な刺激剤であると見なされる。抗体とＶＥＧＦの隔離によるＶＥＧＦの拮抗作用は、腫瘍成長を抑制できる（Ｋｉｍ，ｅｔ ａｌ．１９９３ Ｎａｔｕｒｅ３６２，８４１－８４４）。ＶＥＧＦ遺伝子の異型分裂は、血管化（ｖａｓｃｕｌａｒｉｓａｔｉｏｎ）において致命的な欠陥を誘発する（Ｃａｒｍｅｌｉｅｔ，ｅｔ ａｌ．１９９６ Ｎａｔｕｒｅ ３８０４３５－４３９；Ｆｅｒｒａｒａ，ｅｔ ａｌ．１９９６ Ｎａｔｕｒｅ ３８０４３９－４４２）。
【0011】
ＶＥＧＦのＶＥＧＦＲ２に対する結合は、受容体二量化（ｄｉｍｅｒｉｓａｔｉｏｎ）を誘導して、特定細胞内チロシン残基のＶＥＧＦＲ２自動リン酸化を招く。自動リン酸化は、チロシンキナーゼの触媒活性を増加させ、ホスホリパーゼＣ－γのような細胞質シグナル伝達のための潜在的なドッキング部位（ｄｏｃｋｉｎｇ ｓｉｔｅ）を提供する。このタンパク質相互作用は、ＶＥＧＦＲ２、例えば、内皮細胞の増殖、生存および移住に対する細胞反応を誘導するのに必須の細胞内シグナリングを媒介する（Ｒｙａｎ ｅｔ ａｌ．２００５ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ：９２（Ｓｕｐｐｌ．１） Ｓ６－Ｓ１３）。
【0012】
病理的血管形成においてＶＥＧＦ媒介ＶＥＧＦＲ２シグナリングの重要な役割に対する認識は、ＶＥＧＦＲ２活性化を抑制するためのさまざまな選択的な接近法の発展につながった。これらは、小分子ＡＴＰ競合的チロシンキナーゼ抑制剤を含み、これは、ＡＴＰ結合抑制において、自動リン酸化および連続的な細胞内シグナル伝達が起こらないようにする（Ｒｙａｎ，２００５）。
【0013】
ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの抑制剤であるキナゾリン（Ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅ）誘導体は、国際特許公開ＷＯ９８／１３３５４号およびＷＯ０１／３２６５１号公報に開示されている。ＷＯ９８／１３３５４号およびＷＯ０１／３２６５１号には、内皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼに対して一部活性を有し、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対する活性を有する化合物を開示している。
【0014】
ＶＥＧＦＲ２チロシンキナーゼ抑制剤である、化合物４－（４－ブロモ－２－フルオロアニリノ）－６－メトキシ－７－（１－メチルピペリジン－４－イルメトキシ）キナゾリンが開示されている（Ｗｅｄｇｅ ｅｔ ａｌ．，２００２ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ６２，４６４５－４６５５）。この化合物は、コード番号ＺＤ６４７４および一般商品名バンデタニブ（Ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ）である、Ｚａｃｔｉｍａ（登録商標）とも知られている。以下、前記化合物をバンデタニブという。
【0015】
バンデタニブは、ＶＥＧＦＲ２チロシンキナーゼに対するＡＴＰ結合が強力であり、可逆的な抑制剤として開発された。また、バンデタニブは、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性を抑制する。ＥＧＦＲシグナリング経路は、異常なＥＧＦＲ活性が腫瘍細胞の増殖、生存および侵入だけでなく、ＶＥＧＦが過発現を増加させるがんの進行においても重要な因子である。ＥＧＦＲシグナリングの抑制は、腫瘍内皮細胞における選別的な細胞死（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）を誘導することが明らかにされている。
【0016】
２００２年、バンデタニブは、リガンド依存性ＲＥＴチロシンキナーゼ活性の強力な抑制剤であって、ＲＥＴのシグナリングと変形能力を抑制できるという報告があった。また、バンデタニブは、試験管内でＲＥＴ依存性甲状腺腫瘍細胞の成長に対する強力な成長抑制効果を有することが報告された（Ｃａｒｌｏｍａｇｎｏ ｅｔ ａｌ．２００２ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ：６２，７２８４－７２９０）。
【0017】
バンデタニブは、ＲＥＴの突然変異した活性型の大部分および野生型受容体をも抑制した。したがって、ＶＥＧＦＲ２およびＥＧＦＲチロシンキナーゼの抑制だけでなく、バンデタニブによるＲＥＴチロシンキナーゼの抑制は、ＲＥＴ依存性腫瘍細胞の成長を誘導するＲＥＴ遺伝子の突然変異を伴う、腫瘍治療においてさらなる抗腫瘍効果を付与することもできる（Ｒｙａｎ，２００５）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0018】
本発明の一目的は、Ｎを含むヘテロアリール誘導体またはその異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供することにある。
【0019】
本発明の他の目的は、前記化合物の製造方法を提供することにある。
【0020】
本発明のさらに他の目的は、Ｎを含むヘテロアリール誘導体またはその異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有するがんの予防または治療用薬学的組成物を提供することにある。
【0021】
本発明のさらに他の目的は、Ｎを含むヘテロアリール誘導体またはその異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有するがんの予防または治療方法を提供することにある。
【0022】
本発明のさらに他の目的は、がんの予防または治療に使用する薬剤の製造に用いるための前記Ｎを含むヘテロアリール誘導体またはその異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩の用途を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0023】
前記目的を達成するために、本発明の一態様は、下記化学式１の化合物：
その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【化1】
【0024】
ここで、上記化学式１中
は、フラン、チオフェン、ベンゼンまたはシクロペンテンであり、
【化2】
【0025】
Ｒ１は、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ３アルキルであり、ここで、Ｒ１は、一つ以上のハロゲンで置換あるいは非置換され、
環Ｂは、ジアザビシクロヘプタン、ピペラジン、ジアゼパンまたはジアザスピロオクタンであり、ここで、環Ｂは、一つ以上の直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキルで置換あるいは非置換され、
Ｒ２は、ピリジニル、チアゾリル、フェニル、イミダゾリル、ピラジニル、キノリニル、ピリミジニルまたはピリドニルであり、ここで、Ｒ２は、一つ以上のＲ３で置換あるいは非置換され、
前記Ｒ３は、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルカンスルホンイミド、一つ以上の直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ３アルキルで置換されたアミノおよびニトリルからなる群から選ばれる一つ以上の置換基である。
環Ｂは、ジアザビシクロヘプタン、ピペラジン、ジアゼパンまたはジアザスピロオクタンであり、ここで、環Ｂは、一つ以上の直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキルで置換あるいは非置換され、
Ｒ２は、ピリジニル、チアゾリル、フェニル、イミダゾリル、ピラジニル、キノリニル、ピリミジニルまたはピリドニルであり、ここで、Ｒ２は、一つ以上のＲ３で置換あるいは非置換され、
前記Ｒ３は、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルカンスルホンイミド、一つ以上の直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ３アルキルで置換されたアミノおよびニトリルからなる群から選ばれる一つ以上の置換基である。
【0026】
本発明の他の一態様は、
化学式２の化合物：
から化学式３の化合物：
を製造する段階と、
化学式２の化合物：
【化3】
【化4】
【0027】
当該化学式３の化合物から化学式４の化合物：
を製造する段階と、
【化5】
【0028】
当該化学式４の化合物から化学式５の化合物：
を製造する段階と、
【化6】
【0029】
当該化学式５の化合物から化学式６の化合物：
を製造する段階と、
【化7】
【0030】
当該化学式６の化合物から化学式７の化合物：
を製造する段階と、
【化8】
【0031】
当該化学式７の化合物から化学式１の化合物：
を製造する段階とを含む、化学式１の化合物の製造方法を提供する。
【化9】
【0032】
ここで、前記Ｒ１、Ｒ２、
および環Ｂは、それぞれ、上記で定義されたものと同じであり、
前記Ｇは、脱離基であり、
前記ＰＧは、保護基であり、
前記環Ｂ’は、環Ｂと同じ構造を有するが、一つの窒素原子が保護基で保護された形態である。
【化10】
前記Ｇは、脱離基であり、
前記ＰＧは、保護基であり、
前記環Ｂ’は、環Ｂと同じ構造を有するが、一つの窒素原子が保護基で保護された形態である。
【0033】
本発明のさらに他の一態様は、本発明の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有するがんの予防または治療用薬学的組成物を提供する。
【発明の効果】
【0034】
本発明による化学式１の化合物は、さまざまなタンパク質キナーゼに対して高い阻害活性を示し、特に、ＲＥＴ（ｒｅｔ ｐｒｏｔｏ－ｏｎｃｏｇｅｎｅ）酵素阻害能に優れ、ＲＥＴ融合遺伝子を発現する甲状腺髄様がん細胞および肺がん細胞の増殖抑制効果に優れているところ、がん、例えば、甲状腺髄様がんまたは肺がんの治療に有用に使用でき、特にＲＥＴ融合遺伝子が発現したがんの治療に有用に使用できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【0035】
以下、本発明を詳細に説明する。
【0036】
本発明の実施形態は、種々な他の形態に変形でき、本発明の範囲が以下に説明する実施態様に限定されるものではない。また、本発明の実施形態は、当該技術分野における通常の知識を有する者にとって本発明をさらに完全に説明するために提供されるものである。
【0037】
明細書全体において任意の構成要素を「含む」というのは、特に反対になる記載がない限り、他の構成要素を除くものではなく、他の構成要素をさらに含んでもよいことを意味する。
【0038】
本明細書の構造式において、原子および／または基（ｇｒｏｕｐ）を結合する符号「－」は、単一結合、符号「＝」は二重結合を意味する。前記符号は、省略してもよく、結合原子または結合位置を特定する場合など必要な場合に表示してもよい。
【0039】
本明細書において原子間に「連結され」は、原子間に直接連結される場合だけでなく、他の原子および／または基（ｇｒｏｕｐ）を媒介して原子間に間接連結される場合も含まれ得る。この際、他の原子および／または基（ｇｒｏｕｐ）は、酸素、硫黄、Ｃ１－８アルキルアミノ、またはＣ１－８のアルキレン基などであってもよく、これらに制限されるものではなく、前記原子／およびまたは基（ｇｒｏｕｐ）は、置換あるいは非置換されてもよい。
【0040】
本明細書において「置換あるいは非置換される」は、他の記載がない限り、一つまたは複数の水素原子が他の原子または置換基で置換あるいは非置換されることを意味する。前記置換基は、ハロゲン（クロロ（Ｃｌ）、ヨード（Ｉ）、ブロモ（Ｂｒ）、フルオロ（Ｆ））、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、ヒドロキシル、Ｃ１～１０アルコキシ、アミノ、ニトロ、チオール（ｔｈｉｏｌ）、チオエーテル、イミン、シアノ、ホスホナト（ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｏ）、ホスフィン（ｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）、カルボキシ、カルバモイル（ｃａｒｂａｍｏｙｌ）、カルバミン酸、アセタール、ヨウ素、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）、ケトン、アルデヒド、エステル、アセチル、アセトキシ、アミド、酸素（＝０）、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、置換アミノアシルとアミノアルキル、炭素環シクロアルキルであって、単環、または縮合あるいは非縮合多重環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）、あるいはヘテロシクロアルキルであって、単一環、または縮合あるいは非縮合多重環（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチアジニル）、炭素環またはヘテロ環、単環または縮合あるいは非縮合多重環アリール（例えば、フェニル、ナフチル、ピロリル（ｐｙｒｒｏｌｙｌ）、インドリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル（ｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル（ａｃｒｉｄｉｎｙｌ）、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、ベンゾチエニルまたはベンゾフラニル）、アミノ（１級、２級、または３級）、アリール、アリールオキシ、およびアリールアルキルからなる群の中から選ばれる一つ以上であってもよく、これらに制限されるものではない。また、前記例示された置換基それぞれは、さらに、これらの置換基の群の中から選ばれた置換基で置換あるいは非置換されてもよい。
【0041】
本明細書において、「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであってもよい。
【0042】
本明細書において、「アルキル」は、他の記載がない限り、直鎖または分岐鎖の非環式；環式；またはこれらが結合した飽和炭化水素を意味する。また、「Ｃ１－８アルキル」は、炭素原子を１～８個含むアルキルを意味する。非環式アルキルは、一例として、メチル、エチル、Ｎ－プロピル、Ｎ－ブチル、Ｎ－ペンチル、Ｎ－ヘキシル、Ｎ－ヘプチル、Ｎ－オクチル、イソプロピル、２級（ｓｅｃ）－ブチル、イソブチル、３級（ｔｅｒｔ）－ブチル、イソペンチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチルなどを含んでもよいが、これらに制限されない。環式アルキルは、一例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルなどを含んでもよいが、これらに制限されない。非環式と環式アルキルが結合したアルキルは、例えば、メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、エチルシクロプロピル、シクロプロピルエチル、メチルシクロブチル、シクロブチルメチル、エチルシクロペンチル、またはシクロペンチルメチルなどを含んでもよいが、これらに制限されない。
【0043】
本明細書において、「シクロアルキル」と記載した場合、アルキルの中でも、特に、環式アルキルを意味し、ここで、アルキルは、上記で定義されたものと同じである。
【0044】
本明細書において、「アルコキシ」は、アルキルエーテル基であって、－（Ｏ－アルキル）を意味し、ここで、アルキルは、上記で定義されたものと同じである。また、「Ｃ１－８アルコキシ」は、Ｃ１－８アルキルを含有するアルコキシ、すなわち、－（Ｏ－Ｃ１－８アルキル）を意味し、一例として、Ｃ１－８アルコキシは、メトキシ（ｍｅｔｈｏｘｙ）、エトキシ（ｅｔｈｏｘｙ）、ｎ－プロポキシ（ｎ－ｐｒｏｐｏｘｙ）、イソプロポキシ（ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ）、ｎ－ブトキシ（ｎ－ｂｕｔｏｘｙ）、イソブトキシ（ｉｓｏ－ｂｕｔｏｘｙ）、ｓｅｃ－ブトキシ（ｓｅｃ－ｂｕｔｏｘｙ）、ｔｅｒｔ－ブトキシ（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｏｘｙ）、ｎ－ペントキシ（ｎ－ｐｅｎｔｏｘｙ）などを含んでもよいが、これらに制限されるものではない。
【0045】
本明細書において、「ヘテロシクロアルキル」は、環を形成する原子であって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選ばれた１～５個のヘテロ原子を含有する環を意味し、飽和または部分的に不飽和であってもよい。別途言及しない限り、ヘテロシクロアルキルは、単環、またはスピロ（ｓｐｉｒｏ）環、架橋（ｂｒｉｄｇｅｄ）環または縮合（ｆｕｓｅｄ）環のような多重環であってもよい。また、「３～１２原子のヘテロシクロアルキル」は、環を形成する原子を３～１２個含むヘテロシクロアルキルを意味し、一例として、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジン、ピペリジン、Ｎ－メチルピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、１，４－ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－Ｓ－オキシド、チオモルホリン－Ｓ，Ｓ－オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３－ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン、トロパン、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン、（１ｓ，４ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン、または（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタンなどを含んでもよいが、これらに制限されるものではない。
【0046】
本明細書において、「アルキルアミノ」は、－（ＮＲ’Ｒ’’）を意味し、ここで、Ｒ’および Ｒ’’は、それぞれ独立して、水素、およびＣ１－８アルキルからなる群の中から選択でき、前記選択されたＲ’および Ｒ’’は、それぞれ独立して、置換あるいは非置換されてもよい。また、「Ｃ１－８アルキルアミノ」は、Ｃ１－８アルキルを含有するアミノ、すなわち、－Ｎ－Ｈ（Ｃ１－８アルキル）または－Ｎ－（Ｃ１－８アルキル）２を意味し、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、またはエチルプロピルアミノを含んでもよいが、これらに制限されるものではない。
【0047】
本明細書において、「アリール」は、芳香族炭化水素環から一つの水素が除去された芳香環を意味し、単環または多重環であってもよい。「３～１２原子のアリール」は、環を形成する原子を３～１２個含むアリールを意味し、一例として、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントリル、ビフェニル、またはテルフェニルなどを含んでもよいが、これらに制限されるものではない。
【0048】
本明細書において、「ヘテロアリール」は、環を形成する原子であって、Ｎ、Ｏ、およびＳのうち一つ以上のヘテロ原子を含有する芳香環を意味し、単環または多重環であってもよい。また、「３～１２原子のヘテロアリール」は、環を形成する原子を３～１２個含むヘテロアリールを意味し、一例として、チエニル、チオフェン、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ビピリジル、ピリミジル、トリアジニル、トリアゾリル、アクリジル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、キナゾリン、キノキサリニル、フェノキサジル、フタラジニル、ピリミジニル、ピリドピリミジニル、ピリドピラジニル、ピラジノピラジニル、イソキノリン、インドール、カルバゾール、イミダゾピリダジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピラジニルまたはピラゾロピリジニル、Ｎ－アリールカルバゾール、Ｎ－ヘテロアリールカルバゾール、Ｎ－アルキルカルバゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾカルバゾール、ベンゾチオフェン、ジベンゾチオフェニル、チエノチオフェン、ベンゾフラニル、フェナントロリン、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、テトラゾリル、フェノチアジニル、ジベンゾシロールまたはジベンゾフラニルなどを含んでもよいが、これらに制限されるものではない。
【0049】
本明細書において、「水和物（ｈｙｄｒａｔｅ）」は、非共有的分子間力（ｎｏｎ－ｃｏｖａｌｅｎｔ ｉｎｔｅｒｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｆｏｒｃｅ）により結合した化学量論的（ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｉｃ）または非化学量論的（ｎｏｎ－ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｉｃ）量の水を含んでいる本発明の化合物またはその塩を意味する。本発明の前記化学式１の化合物の水和物は、非共有的分子間力で結合する化学量論的または非化学量論的量の水を含んでもよい。前記水和物は、１当量以上、好ましくは、１当量～５当量の水を含有することができる。このような水和物は、水または水を含有する溶媒から本発明の前記化学式１の化合物、その異性体またはこれらの薬剤学的に許容可能な塩を結晶化させて製造することができる。
【0050】
本明細書において、「溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅ）」は、非共有的分子間力により結合した化学量論的または非化学量論的量の溶媒を含んでいる本発明の化合物またはその塩を意味する。それに関する好適な溶媒としては、揮発性、非毒性、および／またはヒトに投与するのに適した溶媒がある。
【0051】
本明細書において、「異性体（ｉｓｏｍｅｒ）」は、同じ化学式または分子式を有するが、構造的または立体的に異なる本発明の化合物またはその塩を意味する。このような異性体には、互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）などの構造異性体と、非対称炭素中心を有するＲまたはＳ異性体、幾何異性体（トランス、シス）などの立体異性体、光学異性体（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）が全部含まれる。これらのすべての異性体およびその混合物も、本発明の範囲に含まれる。
【0052】
本発明は、下記化学式１の化合物：
その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【化11】
【0053】
ここで、前記化学式１中
は、フラン、チオフェン、ベンゼンまたはシクロペンテンであり、
Ｒ１は、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ３アルキルであり、ここで、Ｒ１は、一つ以上のハロゲンで置換あるいは非置換され、
環Ｂは、ジアザビシクロヘプタン、ピペラジン、ジアゼパンまたはジアザスピロオクタンであり、ここで、環Ｂは、一つ以上の直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキルで置換あるいは非置換され、
Ｒ２は、ピリジニル、チアゾリル、フェニル、イミダゾリル、ピラジニル、キノリニル、ピリミジニルまたはピリドニルであり、ここで、Ｒ２は、一つ以上のＲ３で置換あるいは非置換され、
前記Ｒ３は、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルカンスルホンイミド、一つ以上の直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ３アルキルで置換されたアミノおよびニトリルからなる群から選ばれる一つ以上の置換基である。
【化12】
Ｒ１は、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ３アルキルであり、ここで、Ｒ１は、一つ以上のハロゲンで置換あるいは非置換され、
環Ｂは、ジアザビシクロヘプタン、ピペラジン、ジアゼパンまたはジアザスピロオクタンであり、ここで、環Ｂは、一つ以上の直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキルで置換あるいは非置換され、
Ｒ２は、ピリジニル、チアゾリル、フェニル、イミダゾリル、ピラジニル、キノリニル、ピリミジニルまたはピリドニルであり、ここで、Ｒ２は、一つ以上のＲ３で置換あるいは非置換され、
前記Ｒ３は、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルカンスルホンイミド、一つ以上の直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ３アルキルで置換されたアミノおよびニトリルからなる群から選ばれる一つ以上の置換基である。
【0054】
本発明の一具体例において、前記環Ｂは、３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ピペラジン、ジアゼパンまたは４，７－ジアザスピロ［２，５］オクタンであってもよい。
【0055】
前記環Ｂの一具体例において、環Ｂは、２つの窒素原子を介して隣接する他と連結されてもよい。
【0056】
本発明のさらに他の具体例において、前記Ｒ２がピリジニル、チアゾリル、フェニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリドニルである場合、Ｒ２は、一つ以上のＲ３で置換されるか、あるいは、Ｒ２がイミダゾリルまたはキノリニルである場合、Ｒ２は、非置換され、
前記Ｒ３は、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ３アルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ３ハロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルカンスルホンイミド、一つ以上の直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ３アルキルで置換されたアミノおよびニトリルからなる群から選ばれる一つ以上の置換基であってもよい。
前記Ｒ３は、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ３アルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ３ハロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルカンスルホンイミド、一つ以上の直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ３アルキルで置換されたアミノおよびニトリルからなる群から選ばれる一つ以上の置換基であってもよい。
【0057】
本発明による前記化学式１の化合物の例としては、下記実施例のうち［表１］に羅列された化合物１～３７、またはその薬学的に許容可能な塩、または遊離塩基（表１に薬学的に許容可能な塩で示した場合）、その異性体、その溶媒和物またはその薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
【0058】
本発明の前記化学式１の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態で使用でき、塩としては、薬学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄ）により形成された酸付加塩が有用である。酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸、亜リン酸などのような無機酸類、脂肪族モノおよびジカルボキシレート、フェニル置換アルカノエート、ヒドロキシアルカノエートおよびアルカンジオエート、芳香族酸類、脂肪族および芳香族スルホン酸類などのような無毒性有機酸、トリフルオロ酢酸、アセテート、安息香酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、酒石酸、フマル酸などのような有機酸から得る。このような薬学的に無毒な塩の種類としては、サルフェート、ピロサルフェート、バイサルフェート、サルファイト、バイサルファイト、ニトラート、ホスフェート、モノハイドロゲンホスフェート、ジハイドロゲンホスフェート、メタホスフェート、ピロホスフェートクロリド、ブロミド、ヨージド、フルオライド、アセテート、プロピオネート、デカノエート、カプリレート、アクリレート、ホルメート、イソブチレート、カプレート、ヘプタノエート、プロピオレート、オキサレート、マロネート、スクシネート、スベレート、セバケート、フマレート、マリエート、ブチン－１，４－ジオエート、ヘキサン－１，６－ジオエート、ベンゾアート、クロロベンゾアート、メチルベンゾアート、ジニトロベンゾアート、ヒドロキシベンゾアート、メトキシベンゾアート、フタレート、テレフタレート、ベンゼンスルホネート、トルエンスルホネート、クロロベンゼンスルホネート、キシレンスルホネート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチラート、シトレート、ラクテート、β－ヒドロキシブチラート、グリコレート、マレート、タルトレート、メタンスルホネート、プロパンスルホネート、ナフタレン－１－スルホネート、ナフタレン－２－スルホネート、マンダラートなどを含む。
【0059】
本発明による酸付加塩は、通常の方法で製造することができ、例えば、化学式１の誘導体をメタノール、エタノール、アセトン、メチレンクロリド、アセトニトリルなどのような有機溶媒に溶かし、有機酸または無機酸を加えて生成された沈殿物をろ過、乾燥させて製造したり、溶媒と過量の酸を減圧蒸留した後、乾燥させて、有機溶媒の下で結晶化させて製造することができる。
【0060】
また、塩基を使って薬学的に許容可能な金属塩を製造できる。アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩は、例えば、化合物を過量のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物溶液中に溶解し、非溶解性化合物塩をろ過し、ろ液を蒸発、乾燥させて得られる。この際、金属塩としては、ナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩を製造することが製薬上適合する。また、これに対応する塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を適当な銀塩（例、硝酸銀）と反応させて得られる。
【0061】
しかも、本発明は、前記化学式１の化合物およびその薬学的に許容可能な塩だけでなく、これから製造できる溶媒和物、光学異性体、水和物などを全部含む。
【0062】
本発明の他の態様は、化学式１の化合物の製造方法を提供するものであってもよい。
【0063】
化学式１の化合物の製造方法は、
化学式２の化合物：
から化学式３の化合物：
を製造する段階と、
当該化学式３の化合物から化学式４の化合物：
を製造する段階と、
当該化学式４の化合物から化学式５の化合物：
を製造する段階と、
当該化学式５の化合物から化学式６の化合物：
を製造する段階と、
当該化学式６の化合物から化学式７の化合物：
を製造する段階と、
化学式７の化合物から化学式１の化合物：
を製造する段階と、を含んでもよい。
化学式２の化合物：
【化13】
【化14】
当該化学式３の化合物から化学式４の化合物：
【化15】
当該化学式４の化合物から化学式５の化合物：
【化16】
当該化学式５の化合物から化学式６の化合物：
【化17】
当該化学式６の化合物から化学式７の化合物：
【化18】
化学式７の化合物から化学式１の化合物：
【化19】
【0064】
ここで、前記Ｒ１、Ｒ２、
および環Ｂは、それぞれ、本明細書に定義された通りであり、前記Ｇは、脱離基であり、前記ＰＧは、保護基であり、前記環Ｂ’は、環Ｂと同じ構造を有するが、一つの窒素原子が保護基で保護された形態である。
【化20】
【0065】
前記脱離基は、ハロゲン、スルホン酸エステル、またはアルコキシなどの官能基であってもよく、化学式２～５の化合物から脱離基が離脱して目的化合物を製造できる官能基であれば、制限されない。前記保護基は、ｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン、テトラヒドロ－２Ｈ－ピランなどの官能基であってもよく、化学式４～６の２級アミンを保護できる官能基であれば、制限されない。
【0066】
化学式２の化合物から化学式３の化合物を製造する段階は、化学式２の化合物が
と反応する段階であってもよい。前記反応は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）をさらに添加してもよく、反応温度は、約４０～１００℃であってもよく、反応時間は、約１０～１４時間であってもよく、反応が円滑に進行される条件であれば、前記条件に制限されない。
【化21】
【0067】
化学式３の化合物から化学式４の化合物を製造する段階は、化学式３の化合物でピラゾール基の２次アミンを保護基で保護する段階であってもよい。前記保護基は、２級アミンを保護できる官能基であれは、制限なしで利用でき、一例として、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（ＴＨＰ）であってもよい。
【0068】
化学式４の化合物から化学式５の化合物を製造する段階は、化学式４の化合物が
と反応する段階であってもよい。前記反応は、ジオキサンなどの溶媒で行われ得、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２をさらに添加してもよく、反応温度は、約８０～１００℃であってもよく、反応時間は、約２～４時間であってもよい。反応が円滑に進行される条件であれば、前記条件に制限されない。
【化22】
【0069】
化学式５の化合物から化学式６の化合物を製造する段階は、化学式５の化合物に環Ｂ’を連結する段階であってもよい。環Ｂ’は、本明細書に定義された環Ｂの一つの窒素原子が保護基で保護された形態であり、前記保護基は、２級アミンを保護できる保護基であれば、制限なしに利用でき、一例として、ｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）であってもよい。
【0070】
本段階のより具体的な実施様態は、環Ｂ’の保護されない２次アミンが化学式５の化合物と反応して環Ｂ’を化学式５の化合物に連結する段階であってもよい。前記段階は、ＤＭＳＯなどの溶媒で行われ得、Ｋ２ＣＯ３をさらに添加してもよく、反応温度は、約１００～１４０℃であってもよく、反応時間は、約１０～１４時間であってもよい。反応が円滑に進行される条件であれば、前記条件に制限されない。
【0071】
化学式６の化合物から化学式７の化合物を製造する段階は、化学式６の化合物に付着している保護基を脱保護する段階であってもよい。前記段階は、化学式６の化合物をＨＣｌ溶液に溶かして脱保護することができる。
【0072】
化学式７の化合物から化学式１の化合物を製造する段階は、化学式７の化合物がＣＨＯ－Ｒ２と反応する段階であってもよい。前記反応は、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）などの溶媒で行われ得、アルデヒドと２次アミンの還元性アルキル化反応を通じて化学式１の化合物を形成できる。アルデヒドと２次アミンを還元性アルキル化させる還元剤であれば、制限なしで利用でき、一例として、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を利用できる。反応温度は、約４０～８０℃であってもよく、反応時間は、約３～８時間であってもよい。反応が円滑に進行される条件であれば、前記条件に制限されない。
【0073】
本発明の他の態様は、前記化学式１の化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有するがんの予防または治療用薬学的組成物を提供する。
【0074】
前記化合物は、ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）－ｎｏｎｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）－ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｍ３５１Ｔ）－ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）－ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）－ｎｏｎｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）－ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｙ２５３Ｆ）－ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１－ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＭＰＫ－ａｌｐｈａ１、ＡＵＲＫＡ、ＡＵＲＫＣ、ＡＸＬ、ＢＬＫ、ＢＴＫ、ＣＳＮＫ２Ａ１、ＣＳＮＫ２Ａ２、ＤＡＰＫ３、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、ＤＬＫ、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７－Ｅ７４９ｄｅｌ、Ａ７５０Ｐ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ）、ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ）、ＥＰＨＢ６、ＦＧＦＲ１、ＦＧＲ、ＦＬＴ３、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｈ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ、Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ、Ｆ６９１Ｌ）、ＦＬＴ３（Ｋ６６３Ｑ）、ＦＬＴ３（Ｎ８４１Ｉ）、ＦＬＴ３（Ｒ８３４Ｑ）、ＦＬＴ３－ａｕｔｏｉｎｈｉｂｉｔｅｄ、ＦＲＫ、ＧＣＮ２（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．２，Ｓ８０８Ｇ）、ＨＣＫ、ＩＣＫ、ＩＴＫ、ＪＡＫ１（ＪＨ１ｄｏｍａｉｎ－ｃａｔａｌｙｔｉｃ）、ＪＡＫ１（ＪＨ２ｄｏｍａｉｎ－ｐｓｅｕｄｏｋｉｎａｓｅ）、ＪＡＫ２（ＪＨ１ｄｏｍａｉｎ－ｃａｔａｌｙｔｉｃ）、ＪＡＫ３（ＪＨ１ｄｏｍａｉｎ－ｃａｔａｌｙｔｉｃ）、ＫＩＴ（Ａ８２９Ｐ）、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ）、ＬＣＫ、ＭＡＰ３Ｋ２、ＭＥＫ２、ＭＥＫ３、ＭＥＫ５、ＭＥＲＴＫ、ＭＳＴ１、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＬＫ４、ＲＥＴ、ＲＥＴ（Ｍ９１８Ｔ）、ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｌ）、ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｍ）、ＲＩＯＫ３、ＳＮＡＲＫ、ＳＲＣ、ＳＹＫ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＴＹＫ２（ＪＨ１ｄｏｍａｉｎ－ｃａｔａｌｙｔｉｃ）、ＹＥＳ、およびＹＳＫ４からなる群から選ばれる一つ以上のタンパク質キナーゼに対して阻害活性を示すことができる。
【0075】
また、前記化合物は、ＲＥＴ酵素阻害活性を示すことができる。
【0076】
前記がんは、偽粘液腫、肝内胆道がん、肝芽腫、肝がん、甲状腺がん、甲状腺髄様がん、結腸がん、睾丸がん、骨髄異形成症候群、膠芽腫、口腔がん、口脣がん、菌状息肉腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、基底細胞がん、卵巣上皮がん、卵巣生殖細胞がん、男性乳がん、脳がん、脳下垂体腺腫、多発性骨髄腫、胆のうがん、胆道がん、大腸がん、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、ファーター膨大部がん、膀胱がん、腹膜がん、副甲状腺がん、副腎がん、鼻腔・副鼻腔がん、非小細胞肺がん、舌がん、星細胞腫、小細胞肺がん、小児脳腫瘍、小児リンパ腫、小児白血病、小腸がん、髄膜腫、食道がん、神経膠腫、腎盂がん、腎臓がん、心臓がん、十二指腸がん、悪性軟部組織がん、悪性骨腫瘍、悪性リンパ腫、悪性中皮腫、悪性黒色腫、眼がん、外陰部がん、尿管がん、尿道がん、原発部位不明がん、胃リンパ腫、胃がん、胃カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、ウィルムス腫瘍、乳がん、肉腫、陰茎がん、咽頭がん、妊娠絨毛疾患、子宮頸がん、子宮内膜がん、子宮肉腫、前立腺がん、転移性骨腫瘍、転移性脳腫瘍、縦隔腫瘍、直腸がん、直腸カルチノイド腫瘍、膣がん、脊髄がん、前庭神経鞘腫、すい臓がん、唾液腺腫瘍、カポジ肉腫、パジェット病、扁桃がん、扁平上皮がん、肺腺がん、肺がん、肺扁平上皮がん、皮膚がん、肛門がん、横紋筋肉腫、喉頭がん、胸膜がん、血液がん、および胸腺がんからなる群から選ばれる１種以上であってもよい。
【0077】
また、前記がんは、ＲＥＴ融合遺伝子を発現するがんであってもよい。
【0078】
前記ＲＥＴ融合遺伝子は、ＲＥＴ受容体チロシンキナーゼをコードするＲＥＴ遺伝子と一つ以上の他の遺伝子が互いに連結された形態を意味し、ＲＥＴ融合遺伝子を構成するＲＥＴ遺伝子以外の他の遺伝子は、ｋｉｎｅｓｉｎ ｆａｍｉｌｙ ｍｅｍｂｅｒ ５Ｂ（ＫＩＦ５Ｂ）、ｃｏｉｌｅｄ－ｃｏｉｌ ｄｏｍａｉｎ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ６（ＣＣＤＣ６）、ｎｕｃｌｅａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ ４（ＮＣＯＡ４）またはｔｒｉｐａｒｔｉｔｅ ｍｏｔｉｆ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ３３（ＴＲＩＭ３３）であってもよく、これらに限定されるものではない。
【0079】
本発明による化学式１の化合物は、ＲＥＴ（ｒｅｔ ｐｒｏｔｏ－ｏｎｃｏｇｅｎｅ）酵素阻害能に優れ（実験例１参照）、ＲＥＴ融合遺伝子を発現する甲状腺髄様がん細胞および肺がん細胞の増殖抑制効果に優れているところ（実験例２参照）、がん、例えば、甲状腺髄様がんまたは肺がんの治療に有用に使用でき、特にＲＥＴ融合遺伝子が発現したがんの治療に有用に使用できる。
【0080】
前記化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、臨床投与時に経口および非経口の様々な剤形で投与できるが、より好ましくは、非経口剤形であってもよい。製剤化する場合には、通常使用する充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩解剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を使って調製される。経口投与のための固形製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが含まれ、このような固形製剤は、一つ以上の化合物に少なくとも一つ以上の賦形剤、例えば、デンプン、炭酸カルシウム、スクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）またはラクトース（ｌａｃｔｏｓｅ）、ゼラチンなどを混ぜて調製される。また、単純な賦形剤以外に、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどのような潤滑剤も使用される。経口投与のための液状製剤としては、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤などが該当するが、頻用される単純希釈剤である水、リキッドパラフィン以外に、様々な賦形剤、例えば湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが含まれ得る。非経口投与のための製剤には、滅菌水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤が含まれる。非水性溶剤、懸濁溶剤としては、プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物油、エチルオレートのような注射可能なエステルなどが使用できる。
【0081】
前記化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分とする薬学的組成物は、非経口投与することができ、非経口投与は、皮下注射、静脈注射、筋肉内注射または胸部内注射を注入する方法による。
【0082】
この際、非経口投与用剤形で製剤化するために、前記化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を安定剤または緩衝剤とともに水に混合して溶液または懸濁液で製造し、これをアンプルまたはバイアル単位投与型で製造することができる。前記組成物は、滅菌され／滅菌されるか、防腐剤、安定化剤、水和剤または乳化促進剤、浸透圧調節のための塩および／または緩衝剤などの補助剤、およびその他治療的に有用な物質を含有することができ、通常の方法である混合、顆粒化またはコーティング方法により製剤化することができる。
【0083】
経口投与用剤形としては、錠剤、丸剤、硬・軟質カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳化剤、シロップ剤、顆粒剤、エリキシル剤、トローチ剤などが該当でき、このような剤形は、有効成分以外に、希釈剤（例：ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン）、滑沢剤（例：シリカ、タルク、ステアリン酸およびそのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール）を含有することができる。
【0084】
錠剤は、マグネシウムアルミニウムシリケート、デンプンペースト、ゼラチン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリジンなどのような結合剤を含有することができ、場合によって、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩などのような崩解剤または共沸混合物および／または吸収剤、着色剤、香味剤、および甘味剤を含有することができる。
【0085】
前記化学式１の化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有するがんの予防または治療用薬学的組成物は、個別治療剤で投与したり、使用中の他の抗がん剤と併用投与して使用できる。
【0086】
本発明の他の態様は、前記化学式１の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する薬学的組成物を必要な対象に投与する段階を含むがんの予防または治療方法を提供する。
【0087】
本発明の他の態様は、がんの予防または治療に使用する薬剤の製造に用いるための前記化学式１の化合物またはその異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩の用途を提供する。
【0088】
以下、本発明を実施例および実験例によって詳細に説明する。
【0089】
ただし、下記実施例および実験例は、本発明を例示するものに過ぎず、本発明の内容が下記実施例および実験例に限定されるものではない。
【0090】
＜分析および精製条件＞
本発明の実施例で合成された化合物は、下記の方法で精製したり、または構造分析を実施した。
本発明の実施例で合成された化合物は、下記の方法で精製したり、または構造分析を実施した。
【0091】
１．精製用中圧液体クロマトグラフィー（Ｍｅｄｉｕｍ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ；ＭＰＬＣ）
中圧液体クロマトグラフィーは、ＴＥＬＥＥＤＹＮＥ ＩＳＣＯ社のＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆ ＋ＵＶを使用した。
中圧液体クロマトグラフィーは、ＴＥＬＥＥＤＹＮＥ ＩＳＣＯ社のＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆ ＋ＵＶを使用した。
【0092】
２．分析用ＬＣ－ＭＳ（ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ Ｈ－Ｃｌａｓｓ Ｃｏｒｅ Ｓｙｓｔｅｍ）
Ｗａｔｅｒｓ社製のＵＰＬＣ ｓｙｓｔｅｍ（ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＰＤＡ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）にＷａｔｅｒｓ社製のＱＤＡ Ｄｅｔｅｃｔｏｒが装着された装備を使用した。使用カラムは、Ｗａｔｅｒｓ社のＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）であり、カラム温度は、３０℃で行った。
Ｗａｔｅｒｓ社製のＵＰＬＣ ｓｙｓｔｅｍ（ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＰＤＡ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）にＷａｔｅｒｓ社製のＱＤＡ Ｄｅｔｅｃｔｏｒが装着された装備を使用した。使用カラムは、Ｗａｔｅｒｓ社のＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）であり、カラム温度は、３０℃で行った。
【0093】
移動相Ａは、０．１％ギ酸が含まれた水、移動相Ｂは、０．１％のギ酸が含まれたアセトニトリルを使用した。
グラディエント条件（１０－１００％ Ｂで３分、移動速度＝０．６ｍｌ／ｍｉｎ）
グラディエント条件（１０－１００％ Ｂで３分、移動速度＝０．６ｍｌ／ｍｉｎ）
【0094】
３．精製用Ｐｒｅｐ－１５０ ＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ－Ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ＵＶ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）
Ｗａｔｅｒｓ社製のＰｒｅｐ １５０ ＬＣ ｓｙｓｔｅｍ（２５４５ Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｍｏｄｕｌｅ，２９９８ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ，Ｆｒａｃｔｉｏｎ ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ ＩＩＩ）にＷａｔｅｒｓ社製の装備を使用した。使用カラムは、Ｗａｔｅｒｓ社のＸＴＥＲＲＡ Ｐｒｅｐ（登録商標）ＲＰ１８ ＯＢＤＴＭ（１０μｍ、３０×３００ｍｍ）であり、カラム温度は、室温で行った。
グラディエント条件（３－１００％ Ｂで１２０分、移動速度＝４０ｍｌ／ｍｉｎ）
Ｗａｔｅｒｓ社製のＰｒｅｐ １５０ ＬＣ ｓｙｓｔｅｍ（２５４５ Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｍｏｄｕｌｅ，２９９８ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ，Ｆｒａｃｔｉｏｎ ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ ＩＩＩ）にＷａｔｅｒｓ社製の装備を使用した。使用カラムは、Ｗａｔｅｒｓ社のＸＴＥＲＲＡ Ｐｒｅｐ（登録商標）ＲＰ１８ ＯＢＤＴＭ（１０μｍ、３０×３００ｍｍ）であり、カラム温度は、室温で行った。
グラディエント条件（３－１００％ Ｂで１２０分、移動速度＝４０ｍｌ／ｍｉｎ）
【0095】
４．キラル化合物分離用ＳＦＣ条件
Ｗａｔｅｒｓ社製の８０Ｑ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＳＦＣ ｓｙｓｔｅｍを使用した。使用カラムは、ＤＡＩＣＥＬ社のＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳ（１０μｍ、２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．）であり、カラム温度は、室温で行った。移動相としてＣＯ２、補助溶媒として０．１％アンモニア水が添加されたメタノールを使って１３０分間流した。
Ｗａｔｅｒｓ社製の８０Ｑ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＳＦＣ ｓｙｓｔｅｍを使用した。使用カラムは、ＤＡＩＣＥＬ社のＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳ（１０μｍ、２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．）であり、カラム温度は、室温で行った。移動相としてＣＯ２、補助溶媒として０．１％アンモニア水が添加されたメタノールを使って１３０分間流した。
【0096】
５．ＮＭＲ分析
ＮＭＲ分析は、Ｂｒｕｋｅｒ社製のＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ４００またはＡＶＡＮＣＥＩＩＩ ４００ ＨＤを使って行い、データは、ｐｐｍ（ｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ（δ））で示した。
ＮＭＲ分析は、Ｂｒｕｋｅｒ社製のＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ４００またはＡＶＡＮＣＥＩＩＩ ４００ ＨＤを使って行い、データは、ｐｐｍ（ｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ（δ））で示した。
【0097】
使用された市販試薬は、さらなる精製することなく使用した。本発明において室温とは、２０～２５℃程度の温度をいう。減圧下濃縮または溶媒留去は、回転蒸発装置（ｒｏｔａｒｙ ｅｖａｐｏｒａｔｏｒ）を使用した。
【0098】
＜実施例１＞２－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンの製造
下記スキーム１：
下記スキーム１：
【0099】
【化23】
【0100】
段階１：２－クロロ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンの製造
２，４－ジクロロフロ［３，２－ｄ］ピリミジン（５０ｇ、２６４．５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（２６．９８ｇ、２７７．７８ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（１０２．５７ｇ、７９３．６５ｍｍｏｌ、１３８．２４ｍＬ、３ｅｑ）をＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）に溶かした後、６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物に水をゆっくり添加し、生成された固体をろ過した。固体を水で洗った後、回収して、目的化合物２－クロロ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（６２ｇ）を収得した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５０．１［Ｍ＋１］＋
２，４－ジクロロフロ［３，２－ｄ］ピリミジン（５０ｇ、２６４．５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（２６．９８ｇ、２７７．７８ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（１０２．５７ｇ、７９３．６５ｍｍｏｌ、１３８．２４ｍＬ、３ｅｑ）をＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）に溶かした後、６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物に水をゆっくり添加し、生成された固体をろ過した。固体を水で洗った後、回収して、目的化合物２－クロロ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（６２ｇ）を収得した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５０．１［Ｍ＋１］＋
【0101】
段階２：２－クロロ－Ｎ－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンの製造
２－クロロ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（６０ｇ、２４０．３３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＴｓＯＨ（８．２８ｇ、４８．０７ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）をＴＨＦ（６００ｍＬ）に溶かした後、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（６０．７２ｇ、７２１．８６ｍｍｏｌ、６６ｍＬ、３ｅｑ）を添加し、６０℃で１５時間撹拌した。反応混合物にＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）、水（１Ｌ）を添加し、有機層を回収して、有機層を飽和食塩水（４００ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。有機層をフィルターし、減圧濃縮装置で濃縮した後、中圧クロマトグラフィーを用いて精製した（Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝４／１ ｔｏ ２／１）。精製後、減圧濃縮して、目的化合物２－クロロ－Ｎ－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（６０．６６ｇ、１８１．７４ｍｍｏｌ、７５．６２％ ｙｉｅｌｄ）を収得した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３４．１［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）δ＝７．７７（ｄ,Ｊ＝２．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．６９（ｓ,１Ｈ）,６．８１（ｄ,Ｊ＝２．２Ｈｚ,１Ｈ）,６．７６（ｓ,１Ｈ）,５．２０（ｄｄ,Ｊ＝２．８,１０．４Ｈｚ,１Ｈ）,４．１２－４．０２（ｍ,１Ｈ）,３．６８１－３．６１８（ｍ,１Ｈ）,２．４０－２．３２（ｍ,４Ｈ）,２．１４－２．０４（ｍ,１Ｈ）,１．８９（ｂｒ ｄｄ,Ｊ＝２．８,１３．６Ｈｚ,１Ｈ）,１．７７－１．６３（ｍ,２Ｈ）,１．６２－１．５５（ｍ,１Ｈ）
２－クロロ－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（６０ｇ、２４０．３３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＴｓＯＨ（８．２８ｇ、４８．０７ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）をＴＨＦ（６００ｍＬ）に溶かした後、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（６０．７２ｇ、７２１．８６ｍｍｏｌ、６６ｍＬ、３ｅｑ）を添加し、６０℃で１５時間撹拌した。反応混合物にＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）、水（１Ｌ）を添加し、有機層を回収して、有機層を飽和食塩水（４００ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。有機層をフィルターし、減圧濃縮装置で濃縮した後、中圧クロマトグラフィーを用いて精製した（Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝４／１ ｔｏ ２／１）。精製後、減圧濃縮して、目的化合物２－クロロ－Ｎ－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（６０．６６ｇ、１８１．７４ｍｍｏｌ、７５．６２％ ｙｉｅｌｄ）を収得した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３４．１［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）δ＝７．７７（ｄ,Ｊ＝２．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．６９（ｓ,１Ｈ）,６．８１（ｄ,Ｊ＝２．２Ｈｚ,１Ｈ）,６．７６（ｓ,１Ｈ）,５．２０（ｄｄ,Ｊ＝２．８,１０．４Ｈｚ,１Ｈ）,４．１２－４．０２（ｍ,１Ｈ）,３．６８１－３．６１８（ｍ,１Ｈ）,２．４０－２．３２（ｍ,４Ｈ）,２．１４－２．０４（ｍ,１Ｈ）,１．８９（ｂｒ ｄｄ,Ｊ＝２．８,１３．６Ｈｚ,１Ｈ）,１．７７－１．６３（ｍ,２Ｈ）,１．６２－１．５５（ｍ,１Ｈ）
【0102】
段階３：２－（６－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンの製造
２－クロロ－Ｎ－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２０ｇ、５９．９２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１６ｇ、７１．７３ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３（２０．７０ｇ、１４９．８０ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）をジオキサン（４００ｍＬ）、水（２０ｍＬ）に溶かした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（４．８９ｇ、５．９９ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加した。反応混合物を窒素ガス下に９０℃で３時間撹拌した。反応混合物をろ過した後、ろ液を濃縮し、水とＥｔＯＡｃを添加した。有機層を集めて、飽和食塩水（１．０Ｌ）で洗った後、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。有機層をフィルターし、減圧濃縮装置で濃縮した後、中圧クロマトグラフィーを用いて精製した（Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝５／１ ｔｏ １／１）。精製後、減圧濃縮して、目的化合物２－（６－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２２ｇ、５５．７８ｍｍｏｌ、９３．０９％ ｙｉｅｌｄ）を収得した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５．４［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．４９（ｓ,１Ｈ）,９．１０（ｄ,Ｊ＝２．４Ｈｚ,１Ｈ）,８．７８（ｄｔ,Ｊ＝２．４,８．４Ｈｚ,１Ｈ）,８．３４（ｄ,Ｊ＝２．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．３０（ｄｄ,Ｊ＝２．８,８．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．１１（ｄ,Ｊ＝２．４Ｈｚ,１Ｈ）,６．６４（ｓ,１Ｈ）,５．３５（ｄｄ,Ｊ＝２．４,９．６Ｈｚ,１Ｈ）,３．９１（ｂｒ ｄ,Ｊ＝１０．８Ｈｚ,１Ｈ）,３．７０－３．５８（ｍ,１Ｈ）,２．３７（ｓ,３Ｈ）,２．３４－２．２３（ｍ,１Ｈ）,２．０５－１．９５（ｍ,１Ｈ）,１．９２－１．８２（ｍ,１Ｈ）,１．７５－１．６２（ｍ,１Ｈ）,１．５８－１．４５（ｍ,２Ｈ）
２－クロロ－Ｎ－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２０ｇ、５９．９２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１６ｇ、７１．７３ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３（２０．７０ｇ、１４９．８０ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）をジオキサン（４００ｍＬ）、水（２０ｍＬ）に溶かした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（４．８９ｇ、５．９９ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加した。反応混合物を窒素ガス下に９０℃で３時間撹拌した。反応混合物をろ過した後、ろ液を濃縮し、水とＥｔＯＡｃを添加した。有機層を集めて、飽和食塩水（１．０Ｌ）で洗った後、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。有機層をフィルターし、減圧濃縮装置で濃縮した後、中圧クロマトグラフィーを用いて精製した（Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝５／１ ｔｏ １／１）。精製後、減圧濃縮して、目的化合物２－（６－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２２ｇ、５５．７８ｍｍｏｌ、９３．０９％ ｙｉｅｌｄ）を収得した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５．４［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．４９（ｓ,１Ｈ）,９．１０（ｄ,Ｊ＝２．４Ｈｚ,１Ｈ）,８．７８（ｄｔ,Ｊ＝２．４,８．４Ｈｚ,１Ｈ）,８．３４（ｄ,Ｊ＝２．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．３０（ｄｄ,Ｊ＝２．８,８．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．１１（ｄ,Ｊ＝２．４Ｈｚ,１Ｈ）,６．６４（ｓ,１Ｈ）,５．３５（ｄｄ,Ｊ＝２．４,９．６Ｈｚ,１Ｈ）,３．９１（ｂｒ ｄ,Ｊ＝１０．８Ｈｚ,１Ｈ）,３．７０－３．５８（ｍ,１Ｈ）,２．３７（ｓ,３Ｈ）,２．３４－２．２３（ｍ,１Ｈ）,２．０５－１．９５（ｍ,１Ｈ）,１．９２－１．８２（ｍ,１Ｈ）,１．７５－１．６２（ｍ,１Ｈ）,１．５８－１．４５（ｍ,２Ｈ）
【0103】
段階４：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（４－（（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレートの製造
２－（６－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ｔｅｒｔ－ブチル３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（７００ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、１．３９ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３（２ｇ、１４．４７ｍｍｏｌ、５．７１ｅｑ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶かした後、１２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物に水を入れ、生成された固体をフィルターした。段階４を２１回繰り返して、目的化合物ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（４－（（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（２２．５ｇ、３７．８２ｍｍｏｌ、７１．０２％ ｙｉｅｌｄ）を収得した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７３．１［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．２９（ｓ,１Ｈ）,９．０８（ｂｒ ｓ,１Ｈ）,８．４３（ｂｒ ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,８．２７（ｂｒ ｓ,１Ｈ）,７．０４（ｓ,１Ｈ）,６．７４（ｂｒ ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,６．６８（ｓ,１Ｈ）,５．３５（ｂｒ ｄ,Ｊ＝９．２Ｈｚ,１Ｈ）,４．２１（ｂｒ ｄ,Ｊ＝５．２Ｈｚ,２Ｈ）,４．０５（ｂｒ ｓ,２Ｈ）,３．９２（ｂｒ ｄ,Ｊ＝１０．４Ｈｚ,１Ｈ）,３．６６（ｂｒ ｄ,Ｊ＝７．２Ｈｚ,１Ｈ）,３．４８（ｂｒ ｄ,Ｊ＝１１．２Ｈｚ,２Ｈ）,２．５５（ｂｒ ｄ,Ｊ＝７．２Ｈｚ,１Ｈ）,２．３８（ｓ,３Ｈ）,２．３３－２．２４（ｍ,１Ｈ）,２．０５－１．９６（ｍ,１Ｈ）,１．８７（ｂｒ ｄ,Ｊ＝１２．０Ｈｚ,１Ｈ）,１．７６－１．６１（ｍ,１Ｈ）,１．５８－１．４３（ｍ,３Ｈ）,１．２６（ｓ,９Ｈ）
２－（６－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ｔｅｒｔ－ブチル３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（７００ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、１．３９ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３（２ｇ、１４．４７ｍｍｏｌ、５．７１ｅｑ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶かした後、１２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物に水を入れ、生成された固体をフィルターした。段階４を２１回繰り返して、目的化合物ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（４－（（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（２２．５ｇ、３７．８２ｍｍｏｌ、７１．０２％ ｙｉｅｌｄ）を収得した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７３．１［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．２９（ｓ,１Ｈ）,９．０８（ｂｒ ｓ,１Ｈ）,８．４３（ｂｒ ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,８．２７（ｂｒ ｓ,１Ｈ）,７．０４（ｓ,１Ｈ）,６．７４（ｂｒ ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,６．６８（ｓ,１Ｈ）,５．３５（ｂｒ ｄ,Ｊ＝９．２Ｈｚ,１Ｈ）,４．２１（ｂｒ ｄ,Ｊ＝５．２Ｈｚ,２Ｈ）,４．０５（ｂｒ ｓ,２Ｈ）,３．９２（ｂｒ ｄ,Ｊ＝１０．４Ｈｚ,１Ｈ）,３．６６（ｂｒ ｄ,Ｊ＝７．２Ｈｚ,１Ｈ）,３．４８（ｂｒ ｄ,Ｊ＝１１．２Ｈｚ,２Ｈ）,２．５５（ｂｒ ｄ,Ｊ＝７．２Ｈｚ,１Ｈ）,２．３８（ｓ,３Ｈ）,２．３３－２．２４（ｍ,１Ｈ）,２．０５－１．９６（ｍ,１Ｈ）,１．８７（ｂｒ ｄ,Ｊ＝１２．０Ｈｚ,１Ｈ）,１．７６－１．６１（ｍ,１Ｈ）,１．５８－１．４３（ｍ,３Ｈ）,１．２６（ｓ,９Ｈ）
【0104】
段階５：２－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンジヒドロクロリドの製造
ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（４－（（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（２２ｇ、３６．９８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を４Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）に溶かした後、常温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、アセトン（１Ｌ）を添加した。生成された固体をろ過して回収した後、乾燥して、目的化合物２－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンジヒドロクロリド（２２．４ｇ）を収得した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８９．１［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．５６（ｂｒ ｓ,１Ｈ）,１０．６１（ｂｒ ｓ,１Ｈ）,９．２３（ｂｒ ｓ,１Ｈ）,９．０３（ｓ,１Ｈ）,８．７６（ｄｄ,Ｊ＝２．０,９．２Ｈｚ,１Ｈ）,８．５０（ｄ,Ｊ＝２．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．２６（ｂｒ ｄ,Ｊ＝９．２Ｈｚ,１Ｈ）,７．２０（ｄ,Ｊ＝２．０Ｈｚ,１Ｈ）,６．５７（ｓ,１Ｈ）,４．５６（ｂｒ ｓ,２Ｈ）,４．１９（ｂｒ ｓ,４Ｈ）,３．０１－２．９５（ｍ,１Ｈ）,２．３９（ｓ,３Ｈ）,１．９４（ｂｒ ｄｄ,Ｊ＝５．６,１０．０Ｈｚ,１Ｈ）
ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（４－（（５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（２２ｇ、３６．９８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を４Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）に溶かした後、常温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、アセトン（１Ｌ）を添加した。生成された固体をろ過して回収した後、乾燥して、目的化合物２－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンジヒドロクロリド（２２．４ｇ）を収得した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８９．１［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．５６（ｂｒ ｓ,１Ｈ）,１０．６１（ｂｒ ｓ,１Ｈ）,９．２３（ｂｒ ｓ,１Ｈ）,９．０３（ｓ,１Ｈ）,８．７６（ｄｄ,Ｊ＝２．０,９．２Ｈｚ,１Ｈ）,８．５０（ｄ,Ｊ＝２．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．２６（ｂｒ ｄ,Ｊ＝９．２Ｈｚ,１Ｈ）,７．２０（ｄ,Ｊ＝２．０Ｈｚ,１Ｈ）,６．５７（ｓ,１Ｈ）,４．５６（ｂｒ ｓ,２Ｈ）,４．１９（ｂｒ ｓ,４Ｈ）,３．０１－２．９５（ｍ,１Ｈ）,２．３９（ｓ,３Ｈ）,１．９４（ｂｒ ｄｄ,Ｊ＝５．６,１０．０Ｈｚ,１Ｈ）
【0105】
段階６：２－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンの製造
２－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンジヒドロクロリド（２２．４ｇ、４８．５５ｍｍｏｌ）、６－メトキシピリジン－３－カバルデヒド（９．９９ｇ、７２．８３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＴＥＡ（３９．３１ｇ、３８８．４３ｍｍｏｌ、５４．０６ｍＬ、８ｅｑ）をＤＭＡ（２５０ｍＬ）に溶かした後、ａＢＨ（ＯＡｃ）３（３０．８７ｇ、１４５．６６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を添加し、５５℃で５時間撹拌した。反応混合物に水（１Ｌ）、ＥｔＯＡｃ（１．６Ｌ）を入れ、有機層を回収した。有機層を飽和食塩水（８００ｍＬ）で洗った後、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。有機層をフィルターし、減圧濃縮装置で濃縮した後、ＲＰ－ＨＰＬＣを用いて精製して、目的化合物２－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１１．７ｇ、２２．９６ｍｍｏｌ、４７．２９％ ｙｉｅｌｄ）を収得した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１０．４［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．１１（ｂｒ ｓ,１Ｈ）,１０．１４（ｂｒ ｓ,１Ｈ）,９．１３（ｄ,Ｊ＝２．０Ｈｚ,１Ｈ）,８．４６（ｄｄ,Ｊ＝２．０,８．８Ｈｚ,１Ｈ）,８．２６（ｓ,１Ｈ）,８．０７（ｄ,Ｊ＝２．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．６７（ｄｄ,Ｊ＝２．４,８．８Ｈｚ,１Ｈ）,７．０５（ｓ,１Ｈ）,６．７６（ｄｄ,Ｊ＝６．０,８．８Ｈｚ,２Ｈ）,６．６１（ｂｒ ｓ,１Ｈ）,３．８２（ｓ,３Ｈ）,３．７５（ｂｒ ｄ,Ｊ＝１２．０Ｈｚ,２Ｈ）,３．６６（ｂｒ ｄ,Ｊ＝５．６Ｈｚ,２Ｈ）,３．６１－３．４２（ｍ,４Ｈ）,２．５４－２．５１（ｍ,１Ｈ）,２．３１（ｓ,３Ｈ）,１．５６（ｂｒ ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）
２－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンジヒドロクロリド（２２．４ｇ、４８．５５ｍｍｏｌ）、６－メトキシピリジン－３－カバルデヒド（９．９９ｇ、７２．８３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＴＥＡ（３９．３１ｇ、３８８．４３ｍｍｏｌ、５４．０６ｍＬ、８ｅｑ）をＤＭＡ（２５０ｍＬ）に溶かした後、ａＢＨ（ＯＡｃ）３（３０．８７ｇ、１４５．６６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を添加し、５５℃で５時間撹拌した。反応混合物に水（１Ｌ）、ＥｔＯＡｃ（１．６Ｌ）を入れ、有機層を回収した。有機層を飽和食塩水（８００ｍＬ）で洗った後、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。有機層をフィルターし、減圧濃縮装置で濃縮した後、ＲＰ－ＨＰＬＣを用いて精製して、目的化合物２－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１１．７ｇ、２２．９６ｍｍｏｌ、４７．２９％ ｙｉｅｌｄ）を収得した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１０．４［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．１１（ｂｒ ｓ,１Ｈ）,１０．１４（ｂｒ ｓ,１Ｈ）,９．１３（ｄ,Ｊ＝２．０Ｈｚ,１Ｈ）,８．４６（ｄｄ,Ｊ＝２．０,８．８Ｈｚ,１Ｈ）,８．２６（ｓ,１Ｈ）,８．０７（ｄ,Ｊ＝２．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．６７（ｄｄ,Ｊ＝２．４,８．８Ｈｚ,１Ｈ）,７．０５（ｓ,１Ｈ）,６．７６（ｄｄ,Ｊ＝６．０,８．８Ｈｚ,２Ｈ）,６．６１（ｂｒ ｓ,１Ｈ）,３．８２（ｓ,３Ｈ）,３．７５（ｂｒ ｄ,Ｊ＝１２．０Ｈｚ,２Ｈ）,３．６６（ｂｒ ｄ,Ｊ＝５．６Ｈｚ,２Ｈ）,３．６１－３．４２（ｍ,４Ｈ）,２．５４－２．５１（ｍ,１Ｈ）,２．３１（ｓ,３Ｈ）,１．５６（ｂｒ ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）
【0106】
前記実施例１と同様の方法にすべての実施例化合物（実施例１～実施例３７化合物）を製造し、各実施例化合物の化合物名、化学構造式、ＮＭＲおよびＬＣ－ＭＳ分析結果を下記表１に整理して示した。
【0107】
【表1-1】
【表1-2】
【表1-3】
【表1-4】
【表1-5】
【表1-6】
【表1-7】
【表1-8】
【表1-9】
【表1-10】
【表1-11】
【表1-12】
【表1-13】
【表1-14】
【0108】
＜実験例１＞ＲＥＴ酵素阻害能の評価
本発明による実施例化合物のＲＥＴ酵素阻害活性を評価するために、下記のような実験を行った。
本発明による実施例化合物のＲＥＴ酵素阻害活性を評価するために、下記のような実験を行った。
【0109】
実施例化合物を精製されたヒトＲＥＴ（６５８－ｅｎｄ，ｓｉｇｎａｌｃｈｅｍ）酵素と反応させて、下記のような方法で酵素阻害能を評価した。反応バッファーは、４０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ７．４、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．５ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、および５０μＭ ＤＴＴの組成を使用し、すべての試験物は、反応バッファー上で反応を行った。試験時に、ヒトＲＥＴ（６５８－ｅｎｄ、０．８ｎｇ）酵素と精製ＡＴＰ（１０μＭ）、特異的な基質溶液を２５℃で１時間反応させた後、酵素活性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＡＤＰ－ＧｌｏＴＭ ｋｉｎａｓｅ ａｓｓａｙ（ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて確認した。２：２：１の割合で酵素活性反応液とＡＤＰ－Ｇｌｏ反応液、酵素能検出溶液を反応させて、ルミネセンスを測定した。化合物を処理しない溶媒対照群の酵素活性の蛍光度を基準として各化合物の処理濃度に応じた酵素活性阻害程度を算出し、この際、酵素活性阻害を５０％抑制する各化合物の濃度をＩＣ５０（ｎＭ）値に決定した。各化合物のＩＣ５０（ｎＭ）は、３個ずつのデータセットで決定し、プリズム（バージョン７．０１、グラフパッド）ソフトウェアを用いて求めた。その結果を下記の表２に示した。
【0110】
＜実験例２＞ＲＥＴ融合遺伝子を発現する甲状腺髄様がんおよび肺がん細胞の増殖抑制活性の評価
本発明による化合物のＲＥＴ融合遺伝子を発現する甲状腺髄様がん細胞および肺がん細胞の増殖に対する抑制活性を評価するために、下記のような実験を行った。
本発明による化合物のＲＥＴ融合遺伝子を発現する甲状腺髄様がん細胞および肺がん細胞の増殖に対する抑制活性を評価するために、下記のような実験を行った。
【0111】
ＲＥＴ融合遺伝子を発現する肺がん細胞株のうちでＬＣ－２／ａｄ細胞は、ＲＰＭＩ：Ｆ１２（１：１）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に１０％ＦＢＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ）を入れた後に培養し、ＴＴ細胞は、１０％ＦＢＳを添加したＦ－１２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用する。Ｂａ／Ｆ３細胞は、１０％ＦＢＳと５ｎｇ／ｍｌのＩＬ－３（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を入れたＲＰＭＩ－１６４０を使用する。形質導入されたＢａ／Ｆ３細胞は、同じ培地に１μｇ／ｍｌのピューロマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を追加して培養する。細胞は、化合物を処理する２４時間前に、３０００～５０００個の細胞をｗｈｉｔｅ ｃｌｅａｒ ｂｏｔｔｏｍ ９６ ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ（Ｃｏｒｎｉｎｇ）のウェルごとに分注しておく。化合物は、ＤＭＳＯに希釈させて（３倍ずつ希釈、全体１２個の濃度）最終濃度が０．３ｎＭ～５０μＭになるように、０．５μｌずつ注入した。生きた細胞の測定は、化合物の処理後、７２時間後にＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ ｃｅｌｌ－ｖｉａｂｉｌｉｔｙ ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使って常温で１０分間保管した後に、リーダー（ＳｙｎｅｒｇｙＮｅｏ，Ｂｉｏｔｅｋ）を用いて発光強度を測定した。各試験は、３回ずつ繰り返した。結果値は、対照群と比較した細胞成長率（％）で算出した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖｅｒｓｉｏｎ ５．０プログラムを使ってグラフを描いて、ＧＩ５０（ｎＭ）値を計算した。その結果を下記の表２に示した。
【0112】
【表2】
【0113】
前記Ｃｅｌｌ ａｓｓａｙカラムでＬＣ－２／ａｄ（ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ遺伝子を有する）は、肺がん細胞株、ＴＴ細胞株（ＲＥＴ（ＷＴ）遺伝子を有する）は、甲状腺がん細胞株であり、Ｂａ／Ｆ３ ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ（ＷＴ）、Ｂａ／Ｆ３ ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ（ＷＴ）、Ｂａ／Ｆ３ ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｍ）は、Ｂａ／Ｆ３細胞に疾患関連形質（ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｍ））を導入させたものであり、Ｂａ／Ｆ３（ｎａｉｖｅ）は、形質導入をさせないものである。
【0114】
前記表２に示されたように、ＬＣ－２／ａｄ、Ｂａ／Ｆ３ ｎａｉｖｅ、Ｂａ／Ｆ３ ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ、Ｂａ／Ｆ３ ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ、Ｂａ／Ｆ３ ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｍ）、ＴＴ細胞に対する各実施例化合物の細胞成長阻害活性を測定した結果、本発明の実施例化合物が、ＲＥＴ融合遺伝子を発現するＢａ／Ｆ３細胞株および甲状腺髄様がんと肺がん細胞株の増殖を良好に阻害していることを確認できる。
【0115】
したがって、本発明による化合物は、前記実験から確認したように、がん細胞の増殖を抑制できて、がん疾患、例えば、甲状腺髄様がんと肺がんの予防および治療のための薬学的組成物として有用に使用できる。
【0116】
＜実験例３＞本発明による化合物のさまざまなキナーゼ阻害活性の評価
本発明による化合物のより多くの酵素に対する阻害活性を評価するために、下記のような実験を行った。具体的に、本発明の実施例化合物のうちで選別された実施例１、３に対して、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ社に依頼して酵素（ｋｉｎａｓｅ）選択性を測定することとし、ｓｃａｎＭＡＸＴＭ Ｋｉｎａｓｅ分析用パネルを使って実験を進めた。この際、酵素に処理される薬物の濃度は、ＤＭＳＯに１μＭとし、下記式１と同じ方法でコントロール百分率（％ ｃｏｎｔｒｏｌ）を定め、その結果を下記表３に示した。
本発明による化合物のより多くの酵素に対する阻害活性を評価するために、下記のような実験を行った。具体的に、本発明の実施例化合物のうちで選別された実施例１、３に対して、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ社に依頼して酵素（ｋｉｎａｓｅ）選択性を測定することとし、ｓｃａｎＭＡＸＴＭ Ｋｉｎａｓｅ分析用パネルを使って実験を進めた。この際、酵素に処理される薬物の濃度は、ＤＭＳＯに１μＭとし、下記式１と同じ方法でコントロール百分率（％ ｃｏｎｔｒｏｌ）を定め、その結果を下記表３に示した。
【0117】
［式１］
（実施例化合物－陽性対照群）／（陰性対照群－陽性対照群）×１００
（実施例化合物－陽性対照群）／（陰性対照群－陽性対照群）×１００
【0118】
ここで、前記陽性対照群は、０％のコントロール百分率を示す化合物をいい、陰性対照群は、ＤＭＳＯであり、１００％のコントロール百分率を示す。また、本発明の酵素選択性は、それぞれの酵素に対してコントロール百分率が＜３５％（すなわち３５％未満）であれば、当該酵素に対して活性を有するものと判断した。
【0119】
【表3】
【0120】
前記表３から確認できるように、本発明による化合物は、ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）－ｎｏｎｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）－ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｍ３５１Ｔ）－ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）－ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）－ｎｏｎｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）－ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１（Ｙ２５３Ｆ）－ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＢＬ１－ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ、ＡＭＰＫ－ａｌｐｈａ１、ＡＵＲＫＡ、ＡＵＲＫＣ、ＡＸＬ、ＢＬＫ、ＢＴＫ、ＣＳＮＫ２Ａ１、ＣＳＮＫ２Ａ２、ＤＡＰＫ３、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、ＤＬＫ、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７－Ｅ７４９ｄｅｌ、Ａ７５０Ｐ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ）、ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ）、ＥＰＨＢ６、ＦＧＦＲ１、ＦＧＲ、ＦＬＴ３、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｈ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ、Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ、Ｆ６９１Ｌ）、ＦＬＴ３（Ｋ６６３Ｑ）、ＦＬＴ３（Ｎ８４１Ｉ）、ＦＬＴ３（Ｒ８３４Ｑ）、ＦＬＴ３－ａｕｔｏｉｎｈｉｂｉｔｅｄ、ＦＲＫ、ＧＣＮ２（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．２，Ｓ８０８Ｇ）、ＨＣＫ、ＩＣＫ、ＩＴＫ、ＪＡＫ１（ＪＨ１ｄｏｍａｉｎ－ｃａｔａｌｙｔｉｃ）、ＪＡＫ１（ＪＨ２ｄｏｍａｉｎ－ｐｓｅｕｄｏｋｉｎａｓｅ）、ＪＡＫ２（ＪＨ１ｄｏｍａｉｎ－ｃａｔａｌｙｔｉｃ）、ＪＡＫ３（ＪＨ１ｄｏｍａｉｎ－ｃａｔａｌｙｔｉｃ）、ＫＩＴ（Ａ８２９Ｐ）、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ）、ＬＣＫ、ＭＡＰ３Ｋ２、ＭＥＫ２、ＭＥＫ３、ＭＥＫ５、ＭＥＲＴＫ、ＭＳＴ１、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＬＫ４、ＲＥＴ、ＲＥＴ（Ｍ９１８Ｔ）、ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｌ）、ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｍ）、ＲＩＯＫ３、ＳＮＡＲＫ、ＳＲＣ、ＳＹＫ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＴＹＫ２（ＪＨ１ｄｏｍａｉｎ－ｃａｔａｌｙｔｉｃ）、ＹＥＳ、またはＹＳＫ４キナーゼに対してコントロール百分率３５％より小さい値を有することが分かる。これは、本発明による化合物が、前記羅列された酵素に対して抑制活性を有していることを示すのであり、これより前記羅列された酵素に関連した疾患に使用時に有用な効果があることを示唆するのである。したがって、本発明による誘導体化合物は、前記羅列された酵素に関連した疾患の治療または予防用組成物として有用に使用できる。
【国際調査報告】