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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-07-25
(54)【発明の名称】ＬＡＧ３結合ペプチド
(51)【国際特許分類】
C12N 15/11 20060101AFI20220715BHJP
C07K 7/08 20060101ALI20220715BHJP
C12N 5/10 20060101ALI20220715BHJP
C12N 15/63 20060101ALI20220715BHJP
C12N 7/01 20060101ALI20220715BHJP
C12N 5/0783 20100101ALI20220715BHJP
A61K 48/00 20060101ALI20220715BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20220715BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20220715BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20220715BHJP
A61K 38/10 20060101ALI20220715BHJP
A61K 35/768 20150101ALI20220715BHJP
A61K 35/17 20150101ALI20220715BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20220715BHJP
A61P 31/00 20060101ALI20220715BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220715BHJP
【ＦＩ】
C12N15/11 Z
C07K7/08 ZNA
C12N5/10
C12N15/63 Z
C12N7/01
C12N5/0783
A61K48/00
A61P25/00
A61P25/16
A61P35/00
A61K38/10
A61K35/768
A61K35/17 Z
A61K45/00
A61P31/00
A61P43/00 121
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021569065
(86)(22)【出願日】2020-05-21
(85)【翻訳文提出日】2022-01-12
(86)【国際出願番号】 US2020033996
(87)【国際公開番号】W WO2020237050
(87)【国際公開日】2020-11-26
(31)【優先権主張番号】62/851,142
(32)【優先日】2019-05-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】519091317
【氏名又は名称】レイドス， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】グティエレス， ガブリエル エム．
(72)【発明者】
【氏名】コトライア， ヴィナヤカ
(72)【発明者】
【氏名】ファレス， ティモシー ダブリュー．
(72)【発明者】
【氏名】パヌッチ， ジェイムズ
(72)【発明者】
【氏名】マンスール， マーク
【テーマコード（参考）】
4B065
4C084
4C087
4H045
【Ｆターム（参考）】
4B065AA94X
4B065AA95X
4B065AB01
4B065AC14
4B065BA02
4B065CA24
4B065CA44
4C084AA02
4C084AA03
4C084AA07
4C084AA13
4C084AA24
4C084BA01
4C084BA18
4C084BA23
4C084MA17
4C084MA22
4C084MA24
4C084MA41
4C084MA66
4C084NA14
4C084ZA021
4C084ZA022
4C084ZB261
4C084ZB262
4C084ZB311
4C084ZB312
4C084ZC412
4C084ZC751
4C087AA01
4C087AA02
4C087BB65
4C087CA12
4C087MA17
4C087MA22
4C087MA24
4C087MA41
4C087MA66
4C087NA14
4C087ZA02
4C087ZB26
4C087ZB31
4C087ZC75
4H045AA10
4H045AA20
4H045AA30
4H045BA16
4H045BA17
4H045EA20
4H045EA21
4H045EA28
4H045FA74
(57)【要約】
本開示は、ＬＡＧ３に結合しかつＬＡＧ ３と他の分子（例えば、ＭＨＣ－ＩＩ、ＦＧＬ１、およびα－シヌクレイン）との相互作用を遮断するために使用され得るペプチドを提供する。これらのペプチドは、種々の治療目的（例えば、過剰増殖性障害（がんを含む）の進行を阻害する、またはシヌクレイノパチーの進行を阻害する、敗血症の進行を阻害する、感染性疾患の進行を阻害する、およびワクチンに対する応答を増強する）のために使用され得る。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
配列番号１、２、３、４、５、６、および７からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むペプチド。
【請求項2】
前記アミノ酸配列から本質的になる、請求項１に記載のペプチド。
【請求項3】
前記アミノ酸配列からなる、請求項２に記載のペプチド。
【請求項4】
請求項１に記載のペプチドをコードする核酸。
【請求項5】
発現構築物である、請求項４に記載の核酸。
【請求項6】
ＣＡＲ－Ｔ細胞または腫瘍溶解性ウイルスに存在する、請求項５に記載の核酸。
【請求項7】
前記核酸は、ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ＰＮＡ、およびＲＮＡからなる群より選択される、請求項４に記載の核酸。
【請求項8】
請求項４または請求項５に記載の核酸を含む宿主細胞。
【請求項9】
請求項１に記載の１またはこれより多くのペプチドから本質的になる、ペプチド組成物。
【請求項10】
（ａ）以下からなる群より選択される活性薬剤：（ｉ）請求項１～３のいずれか１項に記載のペプチド；
（ｉｉ）前記ペプチドをコードする核酸；
（ｉｉｉ）前記ペプチドを発現するＣＡＲ－Ｔ細胞；および
（ｉｖ）前記ペプチドを発現する腫瘍溶解性ウイルス；ならびに
（ｂ）薬学的に受容可能なキャリア、
を含む、薬学的組成物。
【請求項11】
前記活性薬剤は核酸であり、該核酸は、ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ＰＮＡ、およびＲＮＡからなる群より選択される、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項12】
前記核酸はＲＮＡである、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項13】
前記ＲＮＡは、（ｉ）リボース糖の改変、（ｉｉ）リン酸結合の改変、および（ｉｉｉ）塩基の改変からなる群より選択される改変を含む、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項14】
前記改変は、リボ－ジフルオロトルイルヌクレオチド、４’－チオ改変ＲＮＡ、ボラノリン酸結合、ホスホロチオエート結合、２’－Ｏ－メチル（２’－ＯＭｅ）糖置換、２’－フルオロ（２’－Ｆ）、２’－Ｏ－メトキシエチル（２’－ＭＯＥ）糖置換、ロックド核酸（ＬＮＡ）、およびＬ－ＲＮＡからなる群より選択される、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項15】
前記活性薬剤は前記ペプチドであり、該ペプチドは、微粒子、ポリマーナノ粒子、リポソーム、固体脂質ナノ粒子、親水性粘膜付着性ポリマー、チオール化ポリマー、ポリマーマトリクス、ナノエマルジョン、およびヒドロゲルからなる群より選択されるペプチドキャリアシステムとともに提供される、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項16】
過剰増殖性障害の進行を阻害する、シヌクレイノパチーの進行を阻害する、敗血症の進行を阻害する、感染性疾患の進行を阻害する、またはワクチンに対する応答を増強する方法であって、前記方法は、それを必要とする個体に、有効量の、請求項１０～１５のいずれかに記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する方法。
【請求項17】
前記薬学的組成物は、前記過剰増殖性障害の進行を阻害するために投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
前記過剰増殖性障害はがんである、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
前記がんは黒色腫である、請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
前記第２の治療は、以下：（ｉ）がんワクチン；
（ｉｉ）キメラ抗原レセプター（ＣＡＲ） Ｔ細胞療法；
（ｉｉｉ）ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ３）、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ－４）、Ｔ細胞活性化のＶドメイン免疫グロブリン抑制因子（ＶＩＳＴＡ）、Ｔ細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン３（ＴＩＭ－３）、キラー免疫グロブリン様レセプター（ＫＩＲ）、インドールアミン（２，３）－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）、Ａ２Ａアデノシンレセプター（Ａ２ＡＲ）からなる群より選択される分子の活性を低減または遮断することを含む治療；
（ｉｖ）サイトカイン；
（ｖ）ＣＤ４０、ＯＸ４０、グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子関連タンパク質（ＧＩＴＲ）、および誘導性Ｔ細胞共刺激因子（ＩＣＯＳ）からなる群より選択される分子のアゴニスト；
（ｖｉ）腫瘍溶解性ウイルス；ならびに
（ｖｉｉ）４－１ＢＢアゴニスト、４－１ＢＢアンタゴニスト、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）のインヒビター、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）のインヒビター、およびＶＥＧＦＲのインヒビターからなる群より選択される治療剤、
からなる群より選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項21】
前記薬学的組成物は、シヌクレイノパチーの進行を阻害するために投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項22】
前記シヌクレイノパチーは、パーキンソン病（ＰＤ）、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、純粋自律神経不全症（ＰＡＦ）、および多系統萎縮症（ＭＳＡ）からなる群より選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項23】
前記薬学的組成物は、敗血症の進行を阻害するために投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項24】
前記薬学的組成物は、感染性疾患の進行を阻害するために投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項25】
前記薬学的組成物は、ワクチンに対する応答を増強するために投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項26】
過剰増殖性障害の進行を阻害する、シヌクレイノパチーの進行を阻害する、敗血症の進行を阻害する、感染性疾患の進行を阻害する、またはワクチンに対する応答を増強するための医薬の製造における、請求項１～３のいずれか１項に記載のペプチドまたは請求項４～７のいずれか１項に記載の核酸の使用。
【請求項27】
過剰増殖性障害の進行を阻害する、シヌクレイノパチーの進行を阻害する、敗血症の進行を阻害する、感染性疾患の進行を阻害する、またはワクチンに対する応答を増強するための、請求項１～３のいずれか１項に記載のペプチドまたは請求項４～７のいずれか１項に記載の核酸の使用。
【請求項28】
過剰増殖性障害の進行を阻害する、シヌクレイノパチーの進行を阻害する、敗血症の進行を阻害する、感染性疾患の進行を阻害する、またはワクチンに対する応答を増強するための、請求項１０～１５のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は、２０２０年５月２０日に作成し、「ＰＣＴｓｅｑｕｅｎｃｅｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔ」という名称の、本出願の配列表である、提出された２．３７ｋｂのテキストの内容を参考として援用する。
【0002】
本開示で引用される各科学文献、特許、および公開特許出願は、その全体において本明細書に参考として援用される。
【0003】
技術分野
本開示は一般に、免疫調節性ペプチドに関する。
本開示は一般に、免疫調節性ペプチドに関する。
【背景技術】
【0004】
背景
リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３（ＬＡＧ－３、ＬＡＧ ３、Ｌａｇ３、ＣＤ２２３、ＦＤＣタンパク質としても公知））は、レセプターの免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーである。
リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３（ＬＡＧ－３、ＬＡＧ ３、Ｌａｇ３、ＣＤ２２３、ＦＤＣタンパク質としても公知））は、レセプターの免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーである。
【0005】
ＬＡＧ３は、免疫細胞（活性化Ｔ細胞、Ｈｕａｒｄ ｅｔ ａｌ．， １９９４； ナチュラルキラー細胞、Ｔｒｉｅｂｅｌ ｅｔ ａｌ．， １９９０； Ｂ細胞、Ｋｉｓｉｅｌｏｗ ｅｔ ａｌ．， ２００５； 形質細胞様樹状細胞、Ｗｏｒｋｍａｎ ｅｔ ａｌ．， ２００９）上で発現し、ここでＬＡＧ３は、ＭＨＣクラスＩＩ（ＭＨＣ－ＩＩ）に結合し、免疫チェックポイントレセプターとして働く。ＬＡＧ３はまた、フィブリノゲン様タンパク質（ＦＧＬ１）に結合し、この結合を破壊すると、抗腫瘍免疫が強化され得る（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．， ２０１９）。免疫チェックポイント経路の有用な調節因子が継続して必要である。
ＬＡＧ３は、ニューロン上でも発現され、ここでそれは、シヌクレイノパチーに特徴的なα－シヌクレイン凝集体のレセプターとして働く（Ｍａｏ ｅｔ ａｌ．， ２０１６）。シヌクレイノパチーは、ニューロン、神経線維、またはグリア細胞におけるα－シヌクレインタンパク質の凝集体の異常な蓄積によって特徴づけられる障害である。シヌクレイノパチーとしては、以下が挙げられる：パーキンソン病（ＰＤ）の特発性および遺伝性の形態；びまん性レビー小体（ＤＬＢ）病（レビー小体型認知症（Ｄｅｍｅｎｔｉａ ｗｉｔｈ Ｌｅｗｙ Ｂｏｄｉｅｓ）またはレビー小体型認知症（Ｌｅｗｙ ｂｏｄｙ ｄｅｍｅｎｔｉａ）としても公知）；偶発的レビー小体病；アルツハイマー病のレビー小体バリアント（Ｌｅｗｙ ｂｏｄｙ ｖａｒｉａｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）（ＬＢＶ）；アルツハイマー病とパーキンソン病の併発（Ｃｏｍｂｉｎｅｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ａｎｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ）（ＣＡＰＤ）；純粋自律神経不全症（ＰＡＦ）；多系統萎縮症（ＭＳＡ）（例えば、オリーブ橋小脳萎縮症、線条体黒質変性症、およびシャイ－ドレーガー症候群）；パントテン酸キナーゼ関連神経変性症；ダウン症候群；ゴーシェ病関連シヌクレイノパチー；および脳の鉄蓄積を伴う神経変性症。シヌクレイノパチーの症状を処置または管理するための治療剤が継続して必要である。
ＬＡＧ３は、ニューロン上でも発現され、ここでそれは、シヌクレイノパチーに特徴的なα－シヌクレイン凝集体のレセプターとして働く（Ｍａｏ ｅｔ ａｌ．， ２０１６）。シヌクレイノパチーは、ニューロン、神経線維、またはグリア細胞におけるα－シヌクレインタンパク質の凝集体の異常な蓄積によって特徴づけられる障害である。シヌクレイノパチーとしては、以下が挙げられる：パーキンソン病（ＰＤ）の特発性および遺伝性の形態；びまん性レビー小体（ＤＬＢ）病（レビー小体型認知症（Ｄｅｍｅｎｔｉａ ｗｉｔｈ Ｌｅｗｙ Ｂｏｄｉｅｓ）またはレビー小体型認知症（Ｌｅｗｙ ｂｏｄｙ ｄｅｍｅｎｔｉａ）としても公知）；偶発的レビー小体病；アルツハイマー病のレビー小体バリアント（Ｌｅｗｙ ｂｏｄｙ ｖａｒｉａｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）（ＬＢＶ）；アルツハイマー病とパーキンソン病の併発（Ｃｏｍｂｉｎｅｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ａｎｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ）（ＣＡＰＤ）；純粋自律神経不全症（ＰＡＦ）；多系統萎縮症（ＭＳＡ）（例えば、オリーブ橋小脳萎縮症、線条体黒質変性症、およびシャイ－ドレーガー症候群）；パントテン酸キナーゼ関連神経変性症；ダウン症候群；ゴーシェ病関連シヌクレイノパチー；および脳の鉄蓄積を伴う神経変性症。シヌクレイノパチーの症状を処置または管理するための治療剤が継続して必要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0006】
【非特許文献1】Huard et al., "Cellular expression and tissue distribution of the human LAG-3-encoded protein, an MHC class II ligand," Immunogenetics 39 (3): 213－7, 1994
【非特許文献2】Triebel et al., “LAG3, a novel lymphocyte activation gene closely related to CD4,” J. Exp. Med. 171, 1393-405, 1990
【非特許文献3】Kisielow et al., "Expression of lymphocyte activation gene 3 (LAG-3) on B cells is induced by T cells". European Journal of Immunology 35 (7): 2081－8, 2005
【非特許文献4】Workman et al., "LAG-3 regulates plasmacytoid dendritic cell homeostasis," Journal of Immunology 182 (4): 1885－91, 2009
【非特許文献5】Wang et al., “Fibrinogen-like Protein 1 is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3,” Cell 176, 334-47, 2019
【非特許文献6】Mao et al., “Pathological α-synuclein transmission initiated by binding lymphocyte-activation gene 3,” Science 353, aah3374, 2016
【図面の簡単な説明】
【0007】
【0008】
【図2A】図２Ａ、図２Ｂ、図２Ｃ、および図２Ｄは、ペプチドＬＡＧ３－１１の４回の独立した等質性時間分解蛍光（ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ ｔｉｍｅ－ｒｅｓｏｌｖｅｄ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）（ＨＴＲＦ）アッセイの結果を示すグラフである。参照Ａｂ－ＬＡＧ３、抗ＬＡＧ３抗体。ＯＶＡ、オボアルブミン（ＯＶＡ）ペプチド（ＩＳＱＡＶＨＡＡＨＡＥＩＮＥＡＧＲ、配列番号８）。「ＨＴＲＦ比（ＨＴＲＦ ｒａｔｉｏ）」とは、６６５ｎｍでの発光（アクセプター）／６２０ｎｍでの発光（ドナー）に係数すなわち１０４を乗算したものである。
【図2B】図２Ａ、図２Ｂ、図２Ｃ、および図２Ｄは、ペプチドＬＡＧ３－１１の４回の独立した等質性時間分解蛍光（ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ ｔｉｍｅ－ｒｅｓｏｌｖｅｄ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）（ＨＴＲＦ）アッセイの結果を示すグラフである。参照Ａｂ－ＬＡＧ３、抗ＬＡＧ３抗体。ＯＶＡ、オボアルブミン（ＯＶＡ）ペプチド（ＩＳＱＡＶＨＡＡＨＡＥＩＮＥＡＧＲ、配列番号８）。「ＨＴＲＦ比（ＨＴＲＦ ｒａｔｉｏ）」とは、６６５ｎｍでの発光（アクセプター）／６２０ｎｍでの発光（ドナー）に係数すなわち１０４を乗算したものである。
【0009】
【0010】
【0011】
【0012】
【0013】
【0014】
【0015】
【0016】
【0017】
【発明を実施するための形態】
【0018】
詳細な説明
本開示は、ＬＡＧ３に結合するペプチドを提供し、ＭＨＣ－ＩＩ、ＦＧＬ１、およびα－シヌクレインのような他の分子とのその相互作用を遮断するために使用され得る。
本開示は、ＬＡＧ３に結合するペプチドを提供し、ＭＨＣ－ＩＩ、ＦＧＬ１、およびα－シヌクレインのような他の分子とのその相互作用を遮断するために使用され得る。
【表1】
【0019】
いくつかの実施形態において、開示されるペプチドは、その安定性または他の薬物動態特性を増強するために、化学的方法または組換え方法を使用して改変される。例えば、ＵＳ ２０１７／００２０９５６を参照のこと。改変としては、１またはこれより多くのＬ－アミノ酸をその相当するＤ型で置き換えること、Ｃ末端および／またはＮ末端残基に対するアセチル化、Ｃ末端および／またはＮ末端残基に対するアミド化、環化、エステル化、グリコシル化、アシル化、ミリスチン酸もしくはパルミチン酸の結合、Ｎ末端グリシンの付加、親油性部分（例えば、長い脂肪酸鎖）の付加、およびＰＥＧ化が挙げられるが、これらに限定されない。
【0020】
ペプチドは、当該分野で公知の任意の方法（合成法、組換え法、または両方を含む）によって作製され得る。合成法としては、固相法または液相法が挙げられ、保護基の使用を含み得る。例えば、Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ ｅｔ ａｌ．（１９７６）、ＭｃＯｍｉｅ（１９７３）、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ（１９６３）、Ｎｅｕｒａｔｈ ｅｔ ａｌ．（１９７６）、Ｓｔｕａｒｔ ＆ Ｙｏｕｎｇ（１９８４）を参照のこと。
【0021】
ペプチドの組換え生成は、任意の適切な発現系においてそのペプチドをコードする任意のヌクレオチド配列（複数可）を使用して行われ得る。その開示されるペプチドのうちの１またはこれより多くをコードする核酸分子は、そのコード配列に作動可能に連結された制御エレメントを含む発現カセットへと組み込まれ得る。制御エレメントとしては、イニシエーター、プロモーター（誘導性、抑制性、および構成性のプロモーターを含む）、エンハンサー、およびポリアデニル化シグナルが挙げられるが、これらに限定されない。シグナル配列は含まれ得る。その発現カセットは、そのペプチド（複数可）の生成に適切な宿主細胞へと導入され得るベクターの中に提供され得る。発現カセットおよび発現ベクターを構築するための方法は、周知である。発現ベクターは、１またはこれより多くのペプチド（配列番号１～７のうちのいずれかを含むか、これらから本質的になるか、またはこれらからなる）をコードする１またはこれより多くの発現カセットを含み得る。
【0022】
いくつかの実施形態において、１またはこれより多くのペプチドは、融合タンパク質の成分として発現される。その融合タンパク質の他の成分は、例えば、サイトカインまたは操作されたＴ細胞レセプター（ＴＣＲ）であり得る。融合タンパク質は、その成分の間に１またはこれより多くのリンカーを含み得る。いくつかの実施形態において、ペプチドとその融合タンパク質の別の成分との間のリンカーは、その融合タンパク質の発現後にそのペプチドを放出するためのタンパク質分解切断部位を含み得る。例えば、ＵＳ ２０１６／０１３８０６６；ＵＳ ２０１８／０１３５０６０；ＵＳ ２０１４／０３４３２５１；ＵＳ ２０１２／０１４２８９１；Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ ｅｔ ａｌ．，２０１４を参照のこと。
【0023】
いくつかの実施形態において、融合タンパク質の成分は、そのペプチドの血漿半減期を増強し得る部分（例えば、アルブミンまたはトランスサイレチン）である。他の実施形態において、ペプチドまたはペプチドの改変されたバージョンは、その部分に結合体化される。このような結合体（conjugate）を調製するための方法は、当該分野で周知である（例えば、Ｐｅｎｃｈａｌａ ｅｔ ａｌ， ２０１５； Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ， ２０１６； Ｚｏｒｚｉ ｅｔ ａｌ， ２０１７）。
【0024】
いくつかの実施形態において、融合タンパク質の成分は、パートナー分子（例えば、ペプチドまたはタンパク質（ペプチドもしくは改変されたペプチドの半減期をインビボで増加させる、および／または標的組織もしくは細胞への特異的送達を提供することが意図された抗体））である。あるいは、ペプチドまたはその改変されたバージョンは、そのパートナー分子へと結合体化され得る。結合体化は、直接であり得るか、またはリンカーを介するものであり得る。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、ペプチドまたはその改変されたバージョンは、１またはこれより多くのアミノ酸を、パートナー分子に結合させるために使用されるアミノ酸（例えば、リジン）で置換するために、またはそのペプチドを、例えば、１個、２個、３個、もしくは４個のグリシンスペーサー分子でＮ末端伸長することによって、変化させ得る。
【0025】
本開示はまた、その開示されるペプチドのうちの１またはこれより多くを発現するＣＡＲ－Ｔ細胞を提供する。ＣＡＲ－Ｔ細胞を調製するための方法は、例えば、米国特許第９，３２８，１５６号；米国特許第９，８４５，３６２号；および米国特許第９，１０１，５８４号に開示される。
【0026】
本開示はまた、その開示されるペプチドのうちの１またはこれより多くをコードする核酸分子を含む腫瘍溶解性ウイルスを提供する。ＵＳ ２０１７／０１５７１８８； Ｌａｗｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２０１７； ＵＳ ２０１５／０２５０８３７を参照のこと。腫瘍溶解性ウイルスとしては、レオウイルス、セネカバレーウイルス、水疱性口内炎ウイルス、ニューカッスル病ウイルス、単純ヘルペスウイルス、モルビリウイルス属のウイルス（ｍｏｒｂｉｌｌｉｖｉｒｕｓ ｖｉｒｕｓ）、レトロウイルス、インフルエンザウイルス、シンドビスウイルス、ポックスウイルス、およびアデノウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。
【0027】
腫瘍溶解性レオウイルスの例としては、ＲＥＯＬＹＳＩＮ（登録商標）（ｐｅｌａｒｅｏｒｅｐ）およびＵＳ ２０１７／００４９８２９で開示されるレオウイルスが挙げられる。
【0028】
腫瘍溶解性セネカバレーウイルスの例としては、ＮＴＸ－１０１（Ｒｕｄｉｎ ｅｔ ａｌ．， ２０１１）が挙げられる。
【0029】
腫瘍溶解性水疱性口内炎ウイルスの例は、Ｓｔｏｊｄｌ ｅｔ ａｌ．， ２０００；およびＳｔｏｊｄｌ ｅｔ ａｌ．， ２００３で開示される。
【0030】
腫瘍溶解性ニューカッスル病ウイルスの例としては、７３－Ｔ ＰＶ７０１株およびＨＤＶ－ＨＵＪ株（Ｐｈｕａｎｇｓａｂ ｅｔ ａｌ．， ２００１； Ｌｏｒｅｎｃｅ ｅｔ ａｌ．， ２００７； およびＦｒｅｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．， ２００６もまた参照のこと）が挙げられる。
【0031】
腫瘍溶解性単純ヘルペスウイルスの例としては、ＮＶ１０２０（Ｇｅｅｖａｒｇｈｅｓｅ ｅｔ ａｌ．， ２０１０）およびＴ－ＶＥＣ（Ａｎｄｔｂａｃｋａ ｅｔ ａｌ．， ２０１３）が挙げられる。
【0032】
腫瘍溶解性モルビリウイルス属のウイルスの例としては、腫瘍溶解性麻疹ウイルス（例えば、ＭＶ－Ｅｄｍ（ＭｃＤｏｎａｌｄ ｅｔ ａｌ．， ２００６）およびＨＭＷＭＡＡ（Ｋａｕｆｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．， ２０１３）が挙げられる。
【0033】
腫瘍溶解性レトロウイルスの例は、Ｌｕ ｅｔ ａｌ．， ２０１２で開示される。
【0034】
腫瘍溶解性インフルエンザウイルスの例は、例えば、ＵＳ ２０１８／００５７５９４で開示される。
【0035】
腫瘍溶解性シンドビスウイルスの例は、例えば、Ｌｕｎｄｓｔｒｏｍ， ２０１７で開示される。
【0036】
腫瘍溶解性ポックスウイルスの例は、例えば、Ｃｈａｎ ＆ ＭｃＦａｄｄｅｎ， ２０１４で開示される。
【0037】
腫瘍溶解性アデノウイルスの例としては、ＯＮＹＸ－０１５（Ｋｈｕｒｉ ｅｔ ａｌ．， ２０００）およびＨ１０１またはＯｎｃｏｒｉｎｅ（Ｌｉａｎｇ， ２０１８）が挙げられる。
【0038】
治療的使用
本明細書で開示されるペプチドおよびその改変されたバージョンは、多くの治療適用（過剰増殖性障害（例えば、がん）を処置することが挙げられる）を有する。「処置する（ｔｒｅａｔ）」とは、本明細書で使用される場合、ペプチドまたはその改変されたバージョンが投与される状態のうちの１またはこれより多くの症状の進行を低減または阻害することを含む。上記ペプチドおよびその改変されたバージョンはまた、シヌクレイノパチー（ｓｙｎｕｃｌｅｏｐａｔｈｉｅｓ）、感染性疾患、および敗血症の１もしくはこれより多くの症状を低減する、またはシヌクレイノパチー、感染性疾患、および敗血症を処置する、ならびにワクチン接種への応答を増強するために有用であり得る。
本明細書で開示されるペプチドおよびその改変されたバージョンは、多くの治療適用（過剰増殖性障害（例えば、がん）を処置することが挙げられる）を有する。「処置する（ｔｒｅａｔ）」とは、本明細書で使用される場合、ペプチドまたはその改変されたバージョンが投与される状態のうちの１またはこれより多くの症状の進行を低減または阻害することを含む。上記ペプチドおよびその改変されたバージョンはまた、シヌクレイノパチー（ｓｙｎｕｃｌｅｏｐａｔｈｉｅｓ）、感染性疾患、および敗血症の１もしくはこれより多くの症状を低減する、またはシヌクレイノパチー、感染性疾患、および敗血症を処置する、ならびにワクチン接種への応答を増強するために有用であり得る。
【0039】
「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」とは、本明細書で使用される場合、開示されるペプチドまたはその改変されたバージョン自体を投与すること、ならびに以下で記載される種々のビヒクルによる投与を含む。
【0040】
いくつかの実施形態において、その開示されるペプチドおよび／またはその改変されたバージョンのうちの１またはこれより多くは、直接投与される。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、ペプチドキャリアシステムが使用される。多くのペプチドキャリアシステムが当該分野で公知である（微粒子、ポリマーナノ粒子、リポソーム、固体脂質ナノ粒子、親水性粘膜付着性ポリマー、チオール化ポリマー、ポリマーマトリクス、ナノエマルジョン、およびヒドロゲルが挙げられる）。Ｐａｔｅｌ ｅｔ ａｌ．（２０１４）、Ｂｒｕｎｏ ｅｔ ａｌ．（２０１３）、Ｆｅｒｉｄｏｏｎｉ ｅｔ ａｌ．（２０１６）を参照のこと。任意の適切なシステムが使用され得る。
【0041】
いくつかの実施形態において、１またはこれより多くの開示されるペプチドを発現および分泌する操作されたＴ細胞は、Ｔ細胞レセプターと抗原との結合（ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ）の部位においてＬＡＧ３阻害を果たすために使用され得る。そのＴ細胞ベースの治療は、例えば、その開示されるペプチドのうちの１またはこれより多くを発現するＣＡＲ－Ｔ細胞であり得る。誘導性または構成性のいずれかの発現が使用され得る。
【0042】
いくつかの実施形態において、腫瘍溶解性ウイルスは、上記開示されるペプチドのうちの１またはこれより多くを送達するために使用され得る。誘導性または構成性のいずれかの発現が使用され得る。
【0043】
他の実施形態において、上記開示されるペプチドのうちの１またはこれより多くは、そのペプチド（複数可）をコードする１またはこれより多くの核酸（例えば、ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ＰＮＡ、ＲＮＡまたはこれらの組み合わせ）を使用して送達される；例えば、ＵＳ ２０１７／０１６５３３５を参照のこと。１またはこれより多くのペプチドをコードする核酸は、当該分野で公知の種々の送達システムを使用して送達され得る。核酸送達システムとしては、遺伝子銃；カチオン性脂質およびカチオン性ポリマー；リポソーム、微粒子、またはマイクロカプセル中の被包；エレクトロポレーション；ウイルスベースのおよび細菌ベースの送達システムが挙げられるが、これらに限定されない。ウイルスベースのシステムとしては、改変されたウイルス、例えば、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、ヘルペスウイルス、レトロウイルス、ワクシニアウイルス、または１もしくはこれより多くのウイルスのエレメントを含むハイブリッドウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。ＵＳ ２００２／０１１１３２３は、ペプチドを投与するために、「裸のＤＮＡ」、すなわち、「トランスフェクション促進タンパク質、ウイルス粒子、リポソーム製剤、荷電した脂質およびリン酸カルシウム沈殿剤」を含まない「非感染性、非免疫原性、非組み込みＤＮＡ配列」の使用を記載する。細菌ベースの送達システムは、例えば、Ｖａｎ Ｄｅｓｓｅｌ ｅｔ ａｌ．（２０１５）およびＹａｎｇ ｅｔ ａｌ．（２００７）で開示される。
【0044】
いくつかの実施形態において、ペプチドは、そのペプチドをコードするＲＮＡ分子を介して投与される。いくつかの実施形態において、そのＲＮＡ分子は、ナノ粒子中に被包される。いくつかの実施形態において、そのナノ粒子は、カチオン性ポリマー（例えば、ポリ－Ｌ－リジン、ポリアミドアミン、ポリエチレンイミン、キトサン、ポリ（β－アミノエステル）を含む。いくつかの実施形態において、そのナノ粒子は、カチオン性脂質またはイオン化可能な脂質を含む。いくつかの実施形態において、そのＲＮＡ分子は、生体活性リガンド（例えば、Ｎ－アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）、コレステロール、ビタミンＥ、抗体、細胞透過性ペプチド）に結合体化される。例えば、Ａｋｉｎｃ ｅｔ ａｌ．（２００８）、Ａｋｉｎｃ ｅｔ ａｌ．（２００９）、Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（２００３）、Ｂｅｈｒ（１９９７）、Ｂｏｕｓｓｉｆ ｅｔ ａｌ．（１９９５）、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．（２０１２）、Ｄａｈｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．（２０１４）、Ｄｅｓｉｇａｕｘ ｅｔ ａｌ．（２００７）、Ｄｏｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１４）、Ｄｏｓｔａ ｅｔ ａｌ．（２０１５）、Ｆｅｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（２０１６）、Ｇｕｏ ｅｔ ａｌ．（２０１２）、Ｈｏｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．（２００６）、Ｋａｃｚｍａｒｅｋ ｅｔ ａｌ．（２０１６）、Ｋａｎａｓｔｙ ｅｔ ａｌ．（２０１３）、Ｋａｕｆｆｍａｎ ｅｔ ａｌ．（２０１５）、Ｋｏｚｉｅｌｓｋｉ ｅｔ ａｌ．（２０１３）、Ｌｅｕｓ ｅｔ ａｌ．（２０１４）、Ｌｏｒｅｎｚ ｅｔ ａｌ．（２００４）、Ｌｏｖｅ ｅｔ ａｌ．（２０１０）、Ｌｙｎｎ ＆ Ｌａｎｇｅｒ（２０００）、Ｍｏｓｃｈｏｓ ｅｔ ａｌ．（２００７）、Ｎａｉｒ ｅｔ ａｌ．（２０１４）、Ｎｉｓｈｉｎａ ｅｔ ａｌ．（２００８）、Ｐａｃｋ ｅｔ ａｌ．（２００５）、Ｒｅｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．（２０１３）、Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１０）、Ｔｓｕｔｓｕｍｉ ｅｔ ａｌ．（２００７）、Ｔｚｅｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１２）、Ｗｏｎ ｅｔ ａｌ．（２００９）、Ｘｉａ ｅｔ ａｌ．（２００９）、Ｙｕ ｅｔ ａｌ．（２０１６）を参照のこと。
【0045】
いくつかの実施形態において、ＲＮＡ分子は、免疫系によるその分解の機会または認識を低減するために改変され得る。リボース糖、リン酸結合、および／または個々の塩基は、改変され得る。例えば、Ｂｅｈｌｋｅ（２００８）、Ｂｒａｍｓｅｎ（２００９）、Ｃｈｉｕ（２００３）、Ｊｕｄｇｅ ＆ ＭａｃＬａｃｈｌａｎ（２００８）、Ｋａｕｆｆｍａｎ（２０１６）、Ｌｉ（２０１６）、Ｍｏｒｒｉｓｓｅｙ（２００５）、Ｐｒａｋａｓｈ（２００５）、Ｐｒａｔｔ ＆ ＭａｃＲａｅ（２００９）、Ｓａｈｉｎ（２０１４）、Ｓｏｕｔｓｃｈｅｋ（２００４）、Ｗｉｔｔｒｕｐ ＆ Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ（２０１５）を参照のこと。いくつかの実施形態において、その改変は、リボ－ジフルオロトルイルヌクレオチド、４’－チオ改変ＲＮＡ、ボラノリン酸結合、ホスホロチオエート結合、２’－Ｏ－メチル（２’－ＯＭｅ）糖置換、２’－フルオロ（２’－Ｆ）、２’－Ｏ－メトキシエチル（２’－ＭＯＥ）糖置換、ロックド核酸（ＬＮＡ）、およびＬ－ＲＮＡのうちの１またはこれより多くである。
【0046】
いくつかの実施形態において、投与は、１またはこれより多くの他の治療とともに行われる。「とともに（ｉｎ ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ）」は、その１またはこれより多くの他の治療の投与と一緒の、その投与の前の、またはその投与の後の、投与を含む。
【0047】
薬学的組成物、投与経路、およびデバイス
１またはこれより多くのペプチド、改変されたペプチド、核酸分子、ＣＡＲ－Ｔ細胞、および／または腫瘍溶解性ウイルス（上記で考察されるとおり）は、代表的には、薬学的に受容可能なビヒクルを含む薬学的組成物において投与される。「薬学的に受容可能なビヒクル」は、そのペプチドまたはその改変されたバージョンの生物学的活性に影響を及ぼさず、患者に投与される場合、有害反応を引き起こさない１またはこれより多くの物質を含み得る。薬学的組成物は、液体であってもよいし、凍結乾燥されていてもよい。凍結乾燥された組成物は、適切な液体（代表的には、その組成物を再構成するにあたって使用するための注射用水（ＷＦＩ））とともにキットの中に提供され得る。薬学的組成物の他の適切な形態としては、懸濁剤、エマルジョン、および錠剤が挙げられる。
１またはこれより多くのペプチド、改変されたペプチド、核酸分子、ＣＡＲ－Ｔ細胞、および／または腫瘍溶解性ウイルス（上記で考察されるとおり）は、代表的には、薬学的に受容可能なビヒクルを含む薬学的組成物において投与される。「薬学的に受容可能なビヒクル」は、そのペプチドまたはその改変されたバージョンの生物学的活性に影響を及ぼさず、患者に投与される場合、有害反応を引き起こさない１またはこれより多くの物質を含み得る。薬学的組成物は、液体であってもよいし、凍結乾燥されていてもよい。凍結乾燥された組成物は、適切な液体（代表的には、その組成物を再構成するにあたって使用するための注射用水（ＷＦＩ））とともにキットの中に提供され得る。薬学的組成物の他の適切な形態としては、懸濁剤、エマルジョン、および錠剤が挙げられる。
【0048】
薬学的組成物は、任意の適切な経路によって投与され得る（静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、皮下、硬膜外、腫瘍内、経皮（例えば、ＵＳ ２０１７／０２８１６７２）、粘膜（例えば、鼻内または口腔）、肺、および局所（例えば、ＵＳ ２０１７／０２７４０１０）の経路が挙げられるが、これらに限定されない）。例えば、ＵＳ ２０１７／０１０１４７４を参照のこと。
【0049】
投与は、全身性または局所であり得る。局所の注入および注射に加えて、埋込物（ｉｍｐｌａｎｔ）が局所投与を達成するために使用され得る。適切な材料の例としては、シラスティック膜（ｓｉａｌａｓｔｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ）、ポリマー、線維性マトリクス、およびコラーゲンマトリクスが挙げられるが、これらに限定されない。
【0050】
局所投与は、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、経皮パッチ（例えば、マイクロニードルパッチ）、または当該分野で周知の他の適切な形態によるものであり得る。
【0051】
投与はまた、制御放出によるもの、例えば、マイクロニードルパッチ、ポンプおよび／または適切なポリマー材料を使用するものであり得る。適切な材料の例としては、ポリ（メタクリル酸２－ヒドロキシエチル）、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（エチレン－ｃｏ－酢酸ビニル）、ポリ（メタクリル酸）、ポリグリコリド（ＰＬＧ）、ポリ酸無水物、ポリ（Ｎ－ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）、およびポリオルトエステルが挙げられるが、これらに限定されない。
【0052】
上に記載されるペプチド、改変されたペプチド、核酸分子、ＣＡＲ－Ｔ細胞、および／または腫瘍溶解性ウイルスのうちのいずれかを含むデバイスとしては、シリンジ、ポンプ、経皮パッチ、スプレーデバイス、膣リング、およびペッサリーが挙げられるが、これらに限定されない。
【0053】
過剰増殖性障害（がんを含む）の処置
いくつかの実施形態において、上に記載されるペプチド、改変されたペプチド、核酸分子、ＣＡＲ－Ｔ細胞、および／または腫瘍溶解性ウイルスのうちの１またはこれより多くは、過剰増殖性障害（がんを含む）の進行を阻害するために患者に投与される。このような阻害としては、例えば、新生物または前新生物細胞の増殖を低減すること；新生物または前新生物細胞を破壊すること；および腫瘍の転移を阻害することまたは腫瘍のサイズを減少させることが挙げられ得る。
いくつかの実施形態において、上に記載されるペプチド、改変されたペプチド、核酸分子、ＣＡＲ－Ｔ細胞、および／または腫瘍溶解性ウイルスのうちの１またはこれより多くは、過剰増殖性障害（がんを含む）の進行を阻害するために患者に投与される。このような阻害としては、例えば、新生物または前新生物細胞の増殖を低減すること；新生物または前新生物細胞を破壊すること；および腫瘍の転移を阻害することまたは腫瘍のサイズを減少させることが挙げられ得る。
【0054】
がんの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：黒色腫（皮膚または眼内の悪性黒色腫を含む）、腎臓がん、前立腺がん、乳がん、結腸がん、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頚部のがん、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、精巣がん、卵管の癌、子宮内膜の癌、子宮頸部の癌、膣の癌、外陰部の癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道のがん、小腸のがん、内分泌系のがん、甲状腺のがん、副甲状腺のがん、副腎のがん、軟部組織の肉腫、尿道のがん、陰茎のがん、慢性もしくは急性の白血病（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、リンパ球性リンパ腫が挙げられる）、膀胱のがん、腎臓もしくは尿管のがん、腎盂の癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸の腫瘍（ｓｐｉｎａｌ ａｘｉｓ ｔｕｍｏｒ）、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮がん、扁平上皮がん、およびＴ細胞リンパ腫。
【0055】
がん併用療法
いくつかの実施形態において、上に記載されるペプチド、改変されたペプチド、核酸分子、ＣＡＲ－Ｔ細胞、および／または腫瘍溶解性ウイルスのうちの１またはこれより多くは、１またはこれより多くの他のがん治療または免疫療法（例えば、以下で記載されるもの）とともに投与される。
いくつかの実施形態において、上に記載されるペプチド、改変されたペプチド、核酸分子、ＣＡＲ－Ｔ細胞、および／または腫瘍溶解性ウイルスのうちの１またはこれより多くは、１またはこれより多くの他のがん治療または免疫療法（例えば、以下で記載されるもの）とともに投与される。
【0056】
いくつかの実施形態において、その第２の治療は、ＰＤ－１の活性を低減または遮断するか（例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、デュルバルマブ）またはＣＴＬＡ－４の活性を低減または遮断する（例えば、イピリムマブ、トレメリムマブ）第２の薬剤を含む。
【0057】
いくつかの実施形態において、その第２の治療は、ＰＤ－Ｌ１の活性を低減または遮断する薬剤（例えば、アテゾリズマブ）を含む。
【0058】
いくつかの実施形態において、その第２の治療は、ＬＡＧ３または他の阻害性チェックポイント分子および／または免疫系を抑制する分子の活性を低減または遮断する薬剤を含む。これらの分子としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
１．Ｔ細胞活性化のＶドメイン免疫グロブリン抑制因子（Ｖ－ｄｏｍａｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｏｆ Ｔ ｃｅｌｌ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）（ＶＩＳＴＡ（ｃ１０ｏｒｆ５４、ＰＤ－１Ｈ、ＤＤ１α、Ｇｉ２４、Ｄｉｅｓ１、およびＳＩＳＰ１としても公知）；ＵＳ ２０１７／０３３４９９０、ＵＳ ２０１７／０１１２９２９、Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．， ２０１７、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．， ２０１１；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ， ２０１５を参照のこと）；
２．Ｔ細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン３（Ｔ－ｃｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ｄｏｍａｉｎ ａｎｄ Ｍｕｃｉｎ ｄｏｍａｉｎ ３）（ＴＩＭ－３；ＵＳ ２０１７／０１９８０４１、ＵＳ ２０１７／００２９４８５、ＵＳ ２０１４／０３４８８４２、Ｓａｋｕｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ， ２０１０を参照のこと）；
３．キラー免疫グロブリン様レセプター（ＫＩＲ；ＵＳ ２０１５／０２９０３１６を参照のこと）；
４．インドールアミン（２，３）－ジオキシゲナーゼを阻害する薬剤（ＩＤＯ；Ｍｅｌｌｅｍｇａａｒｄ ｅｔ ａｌ， ２０１７を参照のこと）；
５．ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター（Ｂ ａｎｄ Ｔ Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ Ａｔｔｅｎｕａｔｏｒ）（ＢＴＬＡ；ＵＳ ２０１６／０９２２２１１４を参照のこと）；ならびに
６．Ａ２Ａアデノシンレセプター（Ａ２ＡＲ；Ｂｅａｖｉｓ ｅｔ ａｌ， ２０１５；ＵＳ ２０１３／０２６７５１５；ＵＳ ２０１７／０１６６８７８；Ｌｅｏｎｅ ｅｔ ａｌ， ２０１５；Ｍｅｄｉａｖｉｌｌａ－Ｖａｒｅｌａ ｅｔ ａｌ， ２０１７；Ｙｏｕｎｇ ｅｔ ａｌ， ２０１６を参照のこと）。
１．Ｔ細胞活性化のＶドメイン免疫グロブリン抑制因子（Ｖ－ｄｏｍａｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｏｆ Ｔ ｃｅｌｌ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）（ＶＩＳＴＡ（ｃ１０ｏｒｆ５４、ＰＤ－１Ｈ、ＤＤ１α、Ｇｉ２４、Ｄｉｅｓ１、およびＳＩＳＰ１としても公知）；ＵＳ ２０１７／０３３４９９０、ＵＳ ２０１７／０１１２９２９、Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．， ２０１７、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．， ２０１１；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ， ２０１５を参照のこと）；
２．Ｔ細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン３（Ｔ－ｃｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ｄｏｍａｉｎ ａｎｄ Ｍｕｃｉｎ ｄｏｍａｉｎ ３）（ＴＩＭ－３；ＵＳ ２０１７／０１９８０４１、ＵＳ ２０１７／００２９４８５、ＵＳ ２０１４／０３４８８４２、Ｓａｋｕｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ， ２０１０を参照のこと）；
３．キラー免疫グロブリン様レセプター（ＫＩＲ；ＵＳ ２０１５／０２９０３１６を参照のこと）；
４．インドールアミン（２，３）－ジオキシゲナーゼを阻害する薬剤（ＩＤＯ；Ｍｅｌｌｅｍｇａａｒｄ ｅｔ ａｌ， ２０１７を参照のこと）；
５．ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター（Ｂ ａｎｄ Ｔ Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ Ａｔｔｅｎｕａｔｏｒ）（ＢＴＬＡ；ＵＳ ２０１６／０９２２２１１４を参照のこと）；ならびに
６．Ａ２Ａアデノシンレセプター（Ａ２ＡＲ；Ｂｅａｖｉｓ ｅｔ ａｌ， ２０１５；ＵＳ ２０１３／０２６７５１５；ＵＳ ２０１７／０１６６８７８；Ｌｅｏｎｅ ｅｔ ａｌ， ２０１５；Ｍｅｄｉａｖｉｌｌａ－Ｖａｒｅｌａ ｅｔ ａｌ， ２０１７；Ｙｏｕｎｇ ｅｔ ａｌ， ２０１６を参照のこと）。
【0059】
ＬＡＧ３の活性を低減または遮断する薬剤としては、ＢＭＳ－９８６０１６、ＩＭＰ３２１、およびＧＳＫ２８３１７８１（Ｈｅ ｅｔ ａｌ， ２０１６）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0060】
ＶＩＳＴＡの活性を低減または遮断する薬剤としては、低分子（例えば、ＣＡ－１７０）および抗体（例えば、Ｌｅ Ｍｅｒｃｉｅｒ ｅｔ ａｌ， ２０１４）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0061】
ＴＩΜ－３の活性を低減または遮断する薬剤としては、抗体（例えば、ＭＢＧ４５３およびＴＳＲ－０２２；Ｄｅｍｐｋｅ ｅｔ ａｌ， ２０１７を参照のこと）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0062】
ＫＩＲの活性を低減または遮断する薬剤としては、モノクローナル抗体（例えば、ＩＰＨ２１０１およびリリルマブ（ＢＭＳ－９８６０１５、以前のＩＰＨ２１０２）；Ｂｅｎｓｏｎ ＆ Ｃａｌｉｇｉｕｒｉ， ２０１４を参照のこと）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0063】
ＩＤＯの活性を低減または遮断する薬剤としては、エパカドスタットおよびＵＳ ２０１７／００３７１２５に開示される薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【0064】
ＢＴＬＡの活性を低減または遮断する薬剤としては、ペプチド（例えば、Ｓｐｏｄｚｉｅｊａ ｅｔ ａｌ．， ２０１７）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0065】
Ａ２ＡＲの活性を低減または遮断する薬剤としては、低分子（例えば、ＣＰＩ－４４４およびビパデナント）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0066】
いくつかの実施形態において、その第２の治療は、サイトカイン（例えば、インターロイキン７）を含む。
【0067】
いくつかの実施形態において、その第２の治療は、刺激性チェックポイント分子のアゴニストを含む。これらの分子としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
１．ＣＤ４０；
２．ＯＸ４０；
３．グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子関連タンパク質（ＧＩＴＲ）；および
４．誘導性Ｔ細胞共刺激因子（ＩＣＯＳ）。
１．ＣＤ４０；
２．ＯＸ４０；
３．グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子関連タンパク質（ＧＩＴＲ）；および
４．誘導性Ｔ細胞共刺激因子（ＩＣＯＳ）。
【0068】
ＣＤ４０のアゴニストとしては、ＣＤ４０アゴニストモノクローナル抗体（例えば、ｃｐ－８７０，８９３、ＣｈｉＬｏｂ７／４、ダセツズマブ、およびルカツムマブ）が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｖｏｎｄｅｒｈｅｉｄｅ ｅｔ ａｌ．， ２００７； Ｋｈｕｂｃｈａｎｄａｎｉ ｅｔ ａｌ．， ２００９；Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， ２０１０；Ｂｅｎｓｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２０１２；Ｖｏｎｄｅｒｈｅｉｄｅ ａｎｄ Ｇｌｅｎｎｉｅ， ２０１３；Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， ２０１５を参照のこと。
【0069】
ＯＸ４０のアゴニストとしては、ＯＸ４０アゴニスト抗体（例えば、ＭＯＸＲ０９１６、ＭＥＤ１６４６９、ＭＥＤ１０５６２、ＰＦ－０４５６１８６００、ＧＳＫ３１７４９９８、およびＩＮＣＣＡＧＮ０１９４９）、およびＯＸ４０Ｌ－Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ＭＥＤＩ６３８３）が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｈｕｓｅｎｉ ｅｔ ａｌ．， ２０１４；Ｌｉｎｃｈ ｅｔ ａｌ．， ２０１５；Ｍｅｓｓｅｎｈｅｉｍｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２０１７を参照のこと。Ｓｈｒｉｍａｌｉ ｅｔ ａｌ．， ２０１７もまた参照のこと。
【0070】
ＧＩＴＲのアゴニストとしては、ＭＥＤＩ１８７３が挙げられるが、これに限定されない。例えば、Ｓｃｈａｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２０１２；Ｔｉｇｕｅ ｅｔ ａｌ．， ２０１７を参照のこと。
【0071】
ＩＣＯＳのアゴニストとしては、ＩＣＯＳアゴニスト抗体ＪＴＸ－２０１１およびＧＳＫ３３５９６０９が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｈａｒｖｅｙ ｅｔ ａｌ， ２０１５；Ｍｉｃｈａｅｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， ２０１６を参照のこと。
【0072】
他の実施形態において、その第２の治療は、４－１ＢＢアゴニスト（Ｓｈｉｎｄｏ ｅｔ ａｌ．， ２０１５）（例えば、ウレルマブ）；４－１ＢＢアンタゴニスト（ＵＳ ２０１７／０１７４７７３を参照のこと）；未分化リンパ腫キナーゼのインヒビター（ＡＬＫ； Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．， ２０１４； ＵＳ ２０１７／０２７４０７４）（例えば、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、ＰＦ－０６４６３９２２、ＮＶＰ－ＴＡＥ６８４、ＡＰ２６１１３、ＴＳＲ－０１１、Ｘ－３９６、ＣＥＰ－３７４４０、ＲＸＤＸ－１０１）；ヒストンデアセチラーゼのインヒビター（ＨＤＡＣ；ＵＳ ２０１７／０３２７５８２を参照のこと）；ＶＥＧＦＲインヒビター（例えば、アキシチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、チボザニブ、ベバシズマブ）；および／または抗ＣＤ２７抗体（例えば、バルリルマブ）を含む。
【0073】
いくつかの実施形態において、その第２の治療は、がんワクチン（例えば、Ｄｕｒａｉｓｗａｍｙ ｅｔ ａｌ．， ２０１３）を含む。「がんワクチン」は、そのがんワクチンが投与される個体において、特定の抗原に対して免疫応答を引き出すことが意図された免疫原性組成物である。がんワクチンは代表的には、腫瘍抗原に対する免疫応答を誘導または刺激し得る腫瘍抗原を含む。「腫瘍抗原」とは、標的腫瘍の表面上に存在する抗原である。腫瘍抗原は、非腫瘍細胞によって発現されていない分子であってもよいし、例えば、非腫瘍細胞によって発現される分子の変化したバージョン（ａｌｔｅｒｅｄ ｖｅｒｓｉｏｎ）（例えば、誤って折りたたまれたか、短縮化されたか、または他の方法で変異したタンパク質）であってもよい。
【0074】
いくつかの実施形態において、その第２の治療は、キメラ抗原レセプター（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法を含む。例えば、Ｊｏｈｎ ｅｔ ａｌ， ２０１３；Ｃｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ， ２０１６を参照のこと。
【0075】
いくつかの実施形態において、上に記載されるペプチド、改変されたペプチド、核酸分子、ＣＡＲ－Ｔ細胞、および／または腫瘍溶解性ウイルスのうちの１またはこれより多くは、ＣＡＲ－Ｔ細胞がん治療の有効性を増加させるために、そのＣＡＲ－Ｔ細胞がん治療とともに投与される。
【0076】
いくつかの実施形態において、上に記載されるペプチド、改変されたペプチド、核酸分子、ＣＡＲ－Ｔ細胞、および／または腫瘍溶解性ウイルスのうちの１またはこれより多くは、例えば、ＵＳ ２０１７／０１４３７８０で開示されるとおりの腫瘍溶解性ウイルスとともに投与される。腫瘍溶解性ウイルスの非限定的な例は、上に記載される。
【0077】
さらなる治療的使用
シヌクレイノパチー
いくつかの実施形態において、上記で記載されるペプチド、改変されたペプチド、核酸分子、ＣＡＲ－Ｔ細胞、および／または腫瘍溶解性ウイルスのうちの１またはこれより多くは、シヌクレイノパチーの症状を、単独で、または他の治療介入（例えば、Ｌ－ＤＯＰＡ、ドパミンアゴニスト（例えば、ロピニロール、プラミペキソール）、ドパミン再取り込みインヒビター（例えば、アマンタジン）、およびコリンエステラーゼインヒビター（例えば、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン）との組み合わせとのいずれかで低減するために有用であり得る。シヌクレイノパチーの例としては、以下が挙げられる：パーキンソン病（ＰＤ）の特発性および遺伝性の形態；びまん性レビー小体（ＤＬＢ）病（レビー小体型認知症またはレビー小体型認知症としても公知）；偶発的レビー小体病；アルツハイマー病のレビー小体バリアント（ＬＢＶ）；アルツハイマー病およびパーキンソン病の併発（ＣＡＰＤ）；純粋自律神経不全症（ＰＡＦ）；多系統萎縮症（ＭＳＡ）（例えば、オリーブ橋小脳萎縮症、線条体黒質変性症、およびシャイ－ドレーガー症候群）；パントテン酸キナーゼ関連神経変性症；ダウン症候群；ゴーシェ病関連シヌクレイノパチー；ならびに脳の鉄蓄積を伴う神経変性症。
シヌクレイノパチー
いくつかの実施形態において、上記で記載されるペプチド、改変されたペプチド、核酸分子、ＣＡＲ－Ｔ細胞、および／または腫瘍溶解性ウイルスのうちの１またはこれより多くは、シヌクレイノパチーの症状を、単独で、または他の治療介入（例えば、Ｌ－ＤＯＰＡ、ドパミンアゴニスト（例えば、ロピニロール、プラミペキソール）、ドパミン再取り込みインヒビター（例えば、アマンタジン）、およびコリンエステラーゼインヒビター（例えば、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン）との組み合わせとのいずれかで低減するために有用であり得る。シヌクレイノパチーの例としては、以下が挙げられる：パーキンソン病（ＰＤ）の特発性および遺伝性の形態；びまん性レビー小体（ＤＬＢ）病（レビー小体型認知症またはレビー小体型認知症としても公知）；偶発的レビー小体病；アルツハイマー病のレビー小体バリアント（ＬＢＶ）；アルツハイマー病およびパーキンソン病の併発（ＣＡＰＤ）；純粋自律神経不全症（ＰＡＦ）；多系統萎縮症（ＭＳＡ）（例えば、オリーブ橋小脳萎縮症、線条体黒質変性症、およびシャイ－ドレーガー症候群）；パントテン酸キナーゼ関連神経変性症；ダウン症候群；ゴーシェ病関連シヌクレイノパチー；ならびに脳の鉄蓄積を伴う神経変性症。
【0078】
敗血症
ＬＡＧ３発現は、敗血症においてアップレギュレートされる（Ｐａｔｉｌ ｅｔ ａｌ．， ２０１７）。よって、上記で記載されるペプチド、改変されたペプチド、または核酸のうちの１またはこれより多くは、単独で、または他の治療介入（例えば、抗生物質、静脈内流体、および昇圧剤）との組み合わせのいずれかで、敗血症を処置するために有用であり得る。
ＬＡＧ３発現は、敗血症においてアップレギュレートされる（Ｐａｔｉｌ ｅｔ ａｌ．， ２０１７）。よって、上記で記載されるペプチド、改変されたペプチド、または核酸のうちの１またはこれより多くは、単独で、または他の治療介入（例えば、抗生物質、静脈内流体、および昇圧剤）との組み合わせのいずれかで、敗血症を処置するために有用であり得る。
【0079】
感染性疾患
いくつかの実施形態において、上記で記載される開示されるペプチド、改変されたペプチド、または核酸のうちの１またはこれより多くが、感染性疾患（例えば、ウイルス、真菌、細菌、および原生動物、ならびに蠕虫によって引きおこされる慢性感染が挙げられる）を、単独でまたは他の治療介入との組み合わせのいずれかで処置するために投与され得る。
いくつかの実施形態において、上記で記載される開示されるペプチド、改変されたペプチド、または核酸のうちの１またはこれより多くが、感染性疾患（例えば、ウイルス、真菌、細菌、および原生動物、ならびに蠕虫によって引きおこされる慢性感染が挙げられる）を、単独でまたは他の治療介入との組み合わせのいずれかで処置するために投与され得る。
【0080】
ウイルス因子の例としては、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）（ＨＳＶ１およびＨＳＶ２を含む）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＳＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、およびＣ型肝炎ウイルスが挙げられる。
【0081】
真菌因子の例としては、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ、Ｃａｎｄｉｄａ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、およびＨｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍが挙げられる。
【0082】
細菌因子の例としては、連鎖球菌（例えば、ｐｙｏｇｅｎｅｓ、ａｇａｌａｃｔｉａｅ、ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、およびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓが挙げられる。
【0083】
原生動物の例としては、Ｓａｒｃｏｄｉｎａ（例えば、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ）、Ｍａｓｔｉｇｏｐｈｏｒａ（例えば、Ｇｉａｒｄｉａ）、Ｃｉｌｉｏｐｈｏｒａ（例えば、Ｂａｌａｎｔｉｄｉｕｍ）、およびＳｐｏｒｏｚｏａ（例えば、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ）が挙げられる。
【0084】
蠕虫の例としては、Ｐｌａｔｙｈｅｌｍｉｎｔｈｓ（例えば、吸虫、条虫）、Ａｃａｎｔｈｏｃｅｐｈａｌｉｎｓ、およびＮｅｍａｔｏｄｅｓが挙げられる。
【0085】
ワクチンアジュバント
いくつかの実施形態において、上記で記載される開示されるペプチド、改変されたペプチド、または核酸のうちの１またはこれより多くは、ワクチン接種への応答を（例えば、エフェクターＴ細胞を増やすおよび／またはＴ細胞疲弊を低減することによって）増強するために、ワクチンとともにワクチンアジュバントとして投与され得る。そのワクチンは、例えば、ＲＮＡワクチン（例えば、ＵＳ ２０１６／０１３０３４５、ＵＳ ２０１７／０１８２１５０）、ＤＮＡワクチン、組換えベクター、タンパク質ワクチン、またはペプチドワクチンであり得る。このようなワクチンは、当該分野で周知であるように、例えば、ウイルス様粒子を使用して送達され得る。
いくつかの実施形態において、上記で記載される開示されるペプチド、改変されたペプチド、または核酸のうちの１またはこれより多くは、ワクチン接種への応答を（例えば、エフェクターＴ細胞を増やすおよび／またはＴ細胞疲弊を低減することによって）増強するために、ワクチンとともにワクチンアジュバントとして投与され得る。そのワクチンは、例えば、ＲＮＡワクチン（例えば、ＵＳ ２０１６／０１３０３４５、ＵＳ ２０１７／０１８２１５０）、ＤＮＡワクチン、組換えベクター、タンパク質ワクチン、またはペプチドワクチンであり得る。このようなワクチンは、当該分野で周知であるように、例えば、ウイルス様粒子を使用して送達され得る。
【実施例】
【0086】
実施例１． ペプチドライブラリースクリーニング
ＴｒｉＣｏ－２０ＴＭ、ＴｒｉＣｏ－１６ＴＭ、Ｐｈ．Ｄ．－１２ＴＭ、およびＰｈ．Ｄ． Ｃ７ＴＭ Ｐｈａｇｅ Ｄｉｓｐｌａｙ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ（Ｃｒｅａｔｉｖｅ Ｂｉｏｌａｂｓ， ４５－１ Ｒａｍｓｅｙ Ｒｏａｄ， Ｓｈｉｒｌｅｙ， ＮＹ １１９６７）を、数回のバイオパニングを行うことによってスクリーニングして、可溶性組換えヒトＬＡＧ３のバインダーを同定した。
ＴｒｉＣｏ－２０ＴＭ、ＴｒｉＣｏ－１６ＴＭ、Ｐｈ．Ｄ．－１２ＴＭ、およびＰｈ．Ｄ． Ｃ７ＴＭ Ｐｈａｇｅ Ｄｉｓｐｌａｙ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ（Ｃｒｅａｔｉｖｅ Ｂｉｏｌａｂｓ， ４５－１ Ｒａｍｓｅｙ Ｒｏａｄ， Ｓｈｉｒｌｅｙ， ＮＹ １１９６７）を、数回のバイオパニングを行うことによってスクリーニングして、可溶性組換えヒトＬＡＧ３のバインダーを同定した。
【0087】
４回のスクリーニング後に、７種のペプチドが、クローン性ファージＥＬＩＳＡにおいてコーティングされていないシグナルより２倍超高いコーティングされたシグナルによって定義されるとおりの、特異的バインダーの明らかな富化を示した（表２）。
【表2】
【0088】
実施例２． ＬＡＧ３シグナル伝達のペプチド遮断
細胞ベースのレポーターアッセイを使用して、上記で同定したその７種のペプチドの結合が、ＬＡＧ３およびそのリガンドＭＨＣ－ＩＩの相互作用を遮断するために十分であるか否かを評価した。そのアッセイの構成要素は、（１）ヒトＬＡＧ３および安定なＮＦＡＴ－ｌｕｃ２Ｐルシフェラーゼレポーターを安定して発現するＪｕｒｋａｔ Ｔ細胞株、（２）ヒトＭＨＣ－ＩＩを発現するＲａｊｉ細胞株、ならびに（３）ＬＡＧ３およびＭＨＣ－ＩＩの相互作用を遮断する陽性コントロール抗ＬＡＧ３抗体を含む。簡潔には、ＬＡＧ３を発現するＪｕｒｋａｔ細胞を、Ｔ細胞レセプター（ＴＣＲ）アクチベーター分子で刺激し、ルシフェラーゼの発現を生じさせる。Ｊｕｒｋａｔ細胞が、ＭＨＣ－ＩＩ分枝を発現するＲａｊｉ細胞株と共培養される場合、Ｊｕｒｋａｔ細胞の表面上のＬＡＧ３とＲａｊｉ細胞の表面上のＭＨＣ－ＩＩとの相互作用は、Ｔ細胞活性化を阻害し、ルシフェラーゼ発現の低減をもたらす。ＬＡＧ３に対する中和抗体の添加は、阻害シグナルを遮断し、ルシフェラーゼ発現が進むことを可能にする。ＢＩＯ－ＧＬＯＴＭ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、ルシフェラーゼ発現を測定した。その７種のＬＡＧ３ペプチドを、０μＭ、０．６４μＭ、１．６μＭ、４μＭ、１０μＭ、２５μＭおよび１００μＭの濃度で試験した。
細胞ベースのレポーターアッセイを使用して、上記で同定したその７種のペプチドの結合が、ＬＡＧ３およびそのリガンドＭＨＣ－ＩＩの相互作用を遮断するために十分であるか否かを評価した。そのアッセイの構成要素は、（１）ヒトＬＡＧ３および安定なＮＦＡＴ－ｌｕｃ２Ｐルシフェラーゼレポーターを安定して発現するＪｕｒｋａｔ Ｔ細胞株、（２）ヒトＭＨＣ－ＩＩを発現するＲａｊｉ細胞株、ならびに（３）ＬＡＧ３およびＭＨＣ－ＩＩの相互作用を遮断する陽性コントロール抗ＬＡＧ３抗体を含む。簡潔には、ＬＡＧ３を発現するＪｕｒｋａｔ細胞を、Ｔ細胞レセプター（ＴＣＲ）アクチベーター分子で刺激し、ルシフェラーゼの発現を生じさせる。Ｊｕｒｋａｔ細胞が、ＭＨＣ－ＩＩ分枝を発現するＲａｊｉ細胞株と共培養される場合、Ｊｕｒｋａｔ細胞の表面上のＬＡＧ３とＲａｊｉ細胞の表面上のＭＨＣ－ＩＩとの相互作用は、Ｔ細胞活性化を阻害し、ルシフェラーゼ発現の低減をもたらす。ＬＡＧ３に対する中和抗体の添加は、阻害シグナルを遮断し、ルシフェラーゼ発現が進むことを可能にする。ＢＩＯ－ＧＬＯＴＭ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、ルシフェラーゼ発現を測定した。その７種のＬＡＧ３ペプチドを、０μＭ、０．６４μＭ、１．６μＭ、４μＭ、１０μＭ、２５μＭおよび１００μＭの濃度で試験した。
【0089】
抗ＬＡＧ３コントロール抗体を使用する陽性コントロールアッセイの結果を、図１Ａに示す。これらの結果は、コントロール抗体が、用量依存性様式において、２５μｇ／ｍｌの抗体濃度においてピーク倍率阻害およそ５でルシフェラーゼ発現を回復させることを示す。
【0090】
上記で同定したその７種のＬＡＧ３ペプチドおよび陰性コントロールペプチド（ＳＳＹＨＨＦＫＭＰＥＬＨＦＧＫＮＴＦＨＱ；配列番号９）を試験するアッセイの結果を、図１Ｂに示す。これらのデータは、ルシフェラーゼ活性の倍率増大として表され、ここで各ペプチドに関して、１００μＭで測定される相対光単位（ＲＬＵ）を、０．６４μＭで測定したＲＬＵと比較した。その結果は、上記ペプチドのうちの２種、ＬＡＧ３－１１およびＬＡＧ３－５６が、１００μＭの濃度において、それぞれ、およそ２．８および２．２の倍率阻害でルシフェラーゼ発現を回復させることを示す。
【0091】
実施例３． ＬＡＧ３－ＭＨＣ－ＩＩ相互作用のペプチド破壊
等質性時間分解蛍光（ＨＴＲＦ） ＬＡＧ３／ＭＨＣ－ＩＩ結合アッセイ（Ｃｉｓｂｉｏ ＵＳ Ｉｎｃ．）を使用して、ペプチドの存在下でのＭＨＣ－ＩＩとＬＡＧ３との間の相互作用を測定した。このアッセイにおいて、Ｔａｇ１－ＬＡＧ３とＴａｇ２－ＭＨＣ－ＩＩとの間の相互作用を、抗Ｔａｇ１－テルビウム（ＨＴＲＦドナー）および抗Ｔａｇ２－ＸＬ６６５（ＨＴＲＦアクセプター）を使用することによって検出する。上記ドナーおよびアクセプター抗体が、ＬＡＧ３およびＭＨＣ－ＩＩ結合に起因して近接したとき、上記ドナー抗体の励起が、上記アクセプター抗体への蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）を誘発し、これは、次に、６６５ｎｍにおいて特異的に発光する。この特異的シグナルは、ＬＡＧ３／ＭＨＣ－ＩＩ相互作用の程度に正比例する。従って、ＬＡＧ３とＭＨＣ－ＩＩとの間の相互作用を遮断する薬剤は、ＨＴＲＦ比の低減を引きおこす。
等質性時間分解蛍光（ＨＴＲＦ） ＬＡＧ３／ＭＨＣ－ＩＩ結合アッセイ（Ｃｉｓｂｉｏ ＵＳ Ｉｎｃ．）を使用して、ペプチドの存在下でのＭＨＣ－ＩＩとＬＡＧ３との間の相互作用を測定した。このアッセイにおいて、Ｔａｇ１－ＬＡＧ３とＴａｇ２－ＭＨＣ－ＩＩとの間の相互作用を、抗Ｔａｇ１－テルビウム（ＨＴＲＦドナー）および抗Ｔａｇ２－ＸＬ６６５（ＨＴＲＦアクセプター）を使用することによって検出する。上記ドナーおよびアクセプター抗体が、ＬＡＧ３およびＭＨＣ－ＩＩ結合に起因して近接したとき、上記ドナー抗体の励起が、上記アクセプター抗体への蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）を誘発し、これは、次に、６６５ｎｍにおいて特異的に発光する。この特異的シグナルは、ＬＡＧ３／ＭＨＣ－ＩＩ相互作用の程度に正比例する。従って、ＬＡＧ３とＭＨＣ－ＩＩとの間の相互作用を遮断する薬剤は、ＨＴＲＦ比の低減を引きおこす。
【0092】
抗ヒトＬＡＧ３抗体（Ｎｏｖｏｐｒｏｔｅｉｎ ＃ＧＭＰ－Ａ０９２， Ｌｏｔ ０３３１１５８， ５００ｎＭ）を、１００ｎＭで開始する、１１の点の連続希釈した片対数用量応答曲線で上記アッセイにおいて試験し、陽性コントロールとして供した。オボアルブミンペプチドを、陰性コントロールとして使用した。ペプチドを、１００μＭ ＤＭＳＯにおいて２０ｍＭの濃度で再構成し、１００μＭで開始する１１の点の用量応答曲線において試験し、続いて、４倍希釈で試験した。各用量を、三連で試験した。
【0093】
図２Ａ～Ｄは、ペプチドＬＡＧ３－１１を試験する４回の独立した実験の結果を示すグラフである。これらの結果は、ペプチドＬＡＧ３－１１が、ＬＡＧ３およびＭＨＣ－ＩＩの相互作用を破壊することを示す。
【0094】
図３～９は、ペプチドＬＡＧ３－１１（図３）、ＬＡＧ３－４２（図４）、ＬＡＧ３－４８（図５）、ＬＡＧ３－５１（図６）、ＬＡＧ３－５４（図７）、ＬＡＧ３－５６（図８）、およびＬＡＧ３－６０（図９）を試験する実験の結果を示すグラフである。これら遺伝子を構築するために使用される個々のＨＴＲＦ比は、表３Ａおよび表３Ｂに示される。
【表3A】
【表3B】
【0095】
実施例５． ＣＤ８＋ Ｔ細胞応答のペプチド増強
この実施例は、ＩＦＮ－γ分泌に対するペプチドＬＡＧ３－１１の効果およびヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）ベースのリコールアッセイにおける増殖を示す。ＰＢＭＣを、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）およびサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）のウイルス特異的ペプチドに対する陽性応答者として以前に同定されたことがあるヒトドナーから得た。２００μＬの培地中の５×１０５ ＰＢＭＣを、ＬＡＧ３－１１の存在下または非存在下で、ＥＢＶおよびＣＭＶのウイルス特異的ペプチドで刺激した。刺激の７日後に、ウイルス特異的ＣＤ８＋ Ｔ細胞のパーセンテージを、ＭＨＣ－Ｉ処置を使用するフローサイトメトリーを介して同定した。上清をまた集め、ＩＦＮ－γの量を、ＥＬＩＳＡを介して決定した。
この実施例は、ＩＦＮ－γ分泌に対するペプチドＬＡＧ３－１１の効果およびヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）ベースのリコールアッセイにおける増殖を示す。ＰＢＭＣを、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）およびサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）のウイルス特異的ペプチドに対する陽性応答者として以前に同定されたことがあるヒトドナーから得た。２００μＬの培地中の５×１０５ ＰＢＭＣを、ＬＡＧ３－１１の存在下または非存在下で、ＥＢＶおよびＣＭＶのウイルス特異的ペプチドで刺激した。刺激の７日後に、ウイルス特異的ＣＤ８＋ Ｔ細胞のパーセンテージを、ＭＨＣ－Ｉ処置を使用するフローサイトメトリーを介して同定した。上清をまた集め、ＩＦＮ－γの量を、ＥＬＩＳＡを介して決定した。
【0096】
その結果（図１１に示される）は、ＬＡＧ３－１１が、ヒトＰＢＭＣによるＩＦＮ－γ分泌を、そのウイルス特異的ペプチド単独と比較して３倍増大させることを示す。テトラマー＋ ＣＤ８ Ｔ細胞のパーセンテージの約２倍の増大は、ＬＡＧ３－１１ペプチドがＴ細胞増殖を増強し得ることを示す。
【0097】
実施例６． ペプチドとＦＧＬ１との相互作用
この実施例は、ＬＡＧ－１１およびＬＡＧ－５６がヒトＬＡＧ３とＦＧＬ１との間の相互作用を阻害する能力を示す。上記ペプチドを、製造業者の使用説明書に従って行うＨｕｍａｎ ＬＡＧ３／ＦＧＬ１ ＴＲ－ＦＲＥＴ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｓｓａｙ（ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を使用して試験した。
この実施例は、ＬＡＧ－１１およびＬＡＧ－５６がヒトＬＡＧ３とＦＧＬ１との間の相互作用を阻害する能力を示す。上記ペプチドを、製造業者の使用説明書に従って行うＨｕｍａｎ ＬＡＧ３／ＦＧＬ１ ＴＲ－ＦＲＥＴ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｓｓａｙ（ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を使用して試験した。
【0098】
ＬＡＧ３－１１、ＬＡＧ３－４２、ＬＡＧ３－４８、ＬＡＧ３－５１、ＬＡＧ３－５４、ＬＡＧ３－５６、ＬＡＧ３－６０およびＯＶＡのペプチドストックを、１ｍＭで調製し、続いて、プレート反応において１：５希釈した。ＬＡＧ３－１１およびＯＶＡを、２００μＭ、５０μＭ、１３μＭ、３μＭ、０．８μＭ、０．２μＭ、０．０５μＭ、および０．０１μＭで試験した。他のペプチドを、２００μＭ、５０μＭ、１３μＭ、および３μＭで試験した。中和抗ヒトＬＡＧ３抗体（ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｃａｔ． ＃７１２１９）を、陽性コントロールとして使用した。
【0099】
反応混合物を、発色前に、１時間、室温においてインキュベートした。発色後、プレートを、Ｔｅｃａｎ Ｍ１０００ ＴＲ－ＦＲＥＴ機器で読み取った。パーセント活性を、以下のように計算した：
％活性＝１００×［（サンプル－最小）／（最大－最小）］
％活性＝１００×［（サンプル－最小）／（最大－最小）］
【0100】
結果を、図１１に示す。
参考文献
Adams et al., “Big opportunities for small molecules in immuno-oncology,” Nature Reviews Drug Discovery Advance Online Publication, July 31, 2016, 20 pages
Akinc et al., “A combinatorial library of lipid-like materials for delivery of RNAi therapeutics,” Nat. Biotechnol. 26, 561-69, 2008
Akinc et al., “Development of lipidoid-siRNA formulations for systemic delivery to the liver,” Mol. Ther. 17, 872-79, 2009
Alsaab et al., “PD-1 and PD-L1 Checkpoint Signaling Inhibition for Cancer Immunotherapy: Mechanism, Combinations, and Clinical Outcome,” Front. Pharmacol. 8, 561, 2017
Anderson et al., “semi-automated synthesis and screening of a large library of degradable cationic polymers for gene delivery,” Angew. Chemi Int. Ed. 42, 3153-58, 2003
Andtbacka et al., “OPTiM: A randomized phase III trial of talimogene laherparepvec (T-VEC) versus subcutaneous (SC) granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) for the treatment (tx) of unresected stage IIIB/C and IV melanoma,” J. Clin. Oncol. 31, abstract number LBA9008, 2013
Beavis et al., “Adenosine Receptor 2A Blockade Increases the Efficacy of Anti-PD-1 through Enhanced Antitumor T-cell Responses,” Cancer Immunol. Res. 3, 506-17, 2015
Behlke, “Chemical modification of siRNAs for in vivo use,” Oligonucleotides. 2008;18:305－19.
Behr, “The proton sponge: a trick to enter cells the viruses did not exploit,” Int. J. Chem. 2, 34-36, 1997
Bensinger et al., “A phase 1 study of lucatumumab, a fully human anti-CD40 antagonist monoclonal antibody administered intravenously to patients with relapsed or refractory multiple myeloma,” Br J Haematol. 159, 58－66, 2012.
Benson & Caligiuri, “Killer Immunoglobulin-like Receptors and Tumor Immunity,” Cancer Immunol Res 2014;2:99-104
Bodanszky et al., Peptide Synthesis, John Wiley and Sons, 2d ed. (1976)
Boussif et al., “A versatile vector for gene and oligonucleotide transfer into cells in culture and in vivo: polyethylenimine,” Proc. Nat'l. Acad. Sci. (USA) 92, 7297-301, 1995
Bramsen et al., “A large-scale chemical modification screen identifies design rules to generate siRNAs with high activity, high stability and low toxicity,” Nucleic Acids Res. 2009;37:2867－81
Bruno et al., “Basics and recent advances in peptide and protein drug delivery,” Ther. Deliv. 4, 1443-67, 2013
Bu et al., “Learning from PD-1 Resistance: New Combination Strategies,” Trends Mol. Med. 22, 448-51, 2016
Burnett & Rossi, “RNA-based Therapeutics- Current Progress and Future Prospects,” Chem Biol. 19, 60-71, 2012
Cao, “Advances in Delivering Protein and Peptide Therapeutics,” Pharmaceutical Technology 40, 22-24, November 2, 2016
Chan & McFadden, “Oncolytic Poxviruses,” Ann. Rev. Virol. 1, 119-41, 2014
Chen et al., “Rapid discovery of potent siRNA-containing lipid nanoparticles enabled by controlled microfluidic formulation,” J. Am. Chem. Soc. 134, 6948-51, 2012
Cherkassky et al., “Human CAR T cells with cell-intrinsic PD-1 checkpoint blockade resist tumor-mediated inhibition,” J. Clin. Invest. 126, 3130-44, 2016
Chiu et al., “siRNA function in RNAi: a chemical modification analysis,” RNA 2003;9:1034－48.
Chong et al., “PD-1 blockade modulates chimeric antigen receptor (CAR) －modified T cells: refueling the CAR,” Blood. 129(8), 1039－41, 2017, published on-line December 28, 2016
Chowdhury et al., “Combination therapy strategies for improving PD-1 blockade efficacy: a new era in cancer immunotherapy,” J. Int. Med. doi: 10.1111/joim.12708, Epub ahead of print, October 26, 2017
Creative Biolabs User Manual, “TriCo-20TM Phage Display 20-mer Random Peptide Library,” 14 pages, August 4, 2009
Dahlman et al., “In vivo endothelial siRNA delivery using polymeric nanoparticles with low molecular weight,” Nat. Nanotechnol. 9, 648-55, 2014
Dempke et al., “Second- and third-generation drugs for immuno-oncology treatment－The more the better?” Eur. J. Cancer 74, 55-72, March 2017
Desigaux et al., “Self-assembled lamellar complexes of siRNA with lipidic aminoglycoside derivatives promote efficient siRNA delivery and interference,” Proc. Nat'l. Acad. Sci. (USA) 104, 16534-39, 2007
Differding, “AUNP-12 - A Novel Peptide Therapeutic Targeting PD-1 Immune Checkpoint Pathway for Cancer Immunotherapy - Structure Activity Relationships & Peptide/Peptidomimetic Analogs,” available at differding.com/data/AUNP_12_A_novel_peptide_therapeutic_targeting_PD_1_immune_checkpoint_pathway_for_cancer_immunotherapy.pdf, February 26, 2014
Dong et al., “Lipopeptide nanoparticles for potent and selective siRNA delivery in rodents and nonhuman primates,” Proc. Nat'l. Acad. Sci. (USA) 111, 3955-60, 2014
Dosta et al., “Surface charge tunability as a powerful strategy to control electrostatic interaction for high efficiency silencing, using tailored oligopeptide-modified poly(beta-amino ester)s (PBAEs),” Acta Biomater. 20, 82-93, 2015
Duraiswamy et al., “Dual Blockade of PD-1 and CTLA-4 Combined with Tumor Vaccine Effectively Restores T-Cell Rejection Function in Tumors,” Cancer Res 73, 3591-603, 2013
Fenton et al., “Bioinspired alkenyl amino alcohol ionizable lipid materials for highly potent in vivo mRNA delivery,” Adv. Mater. 28, 2939-43, 2016
Feridooni et al., “Noninvasive Strategies for Systemic Delivery of Therapeutic Proteins - Prospects and Challenges,” Chapter 8 of Sezer, ed., Smart Drug Delivery System, available at http://www.intechopen.com/books/smart-drug-delivery-system, February 10, 2016
Freeman et al., “Phase I/II trial of intravenous NDV-HUJ oncolytic virus in recurrent glioblastoma multiforme,” Mol. Ther. 13, 221-28, 2006
Gao et al., “VISTA is an inhibitory immune checkpoint that is increased after ipilimumab therapy in patients with prostate cancer,” Nature Med. 23, 551-55, 2017
Geevarghese et al., “Phase I/II Study of Oncolytic Herpes Simplex Virus NV1020 in Patients with Extensively Pretreated Refractory Colorectal Cancer Metastatic to the Liver,” Hum. Gene Ther. 21, 1119-28, 2010
Guo et al., “Systemic delivery of therapeutic small interfering RNA using a pH-triggered amphiphilic poly-L-lysinenanocarrier to suppress prostate cancer growth in mice,” Eur. J. Pharm. Sci. 45, 521-32, 2012
Harvey et al., “Efficacy of anti-ICOS agonist monoclonal antibodies in preclinical tumor models provides a rationale for clinical development as cancer immunotherapeutics,” Journal for ImmunoTherapy of Cancer 3(Suppl 2), O9, 2015
He et al., “Lymphocyte-activation gene-3, an important immune checkpoint in cancer,” Cancer Sci. 107, 1193-97, 2016
Howard et al., “RNA interference in vitro and in vivo using a novel chitosan/siRNA nanoparticle system,” Mol. Ther. 14, 476-84, 2006
Huard et al., "Cellular expression and tissue distribution of the human LAG-3-encoded protein, an MHC class II ligand," Immunogenetics 39 (3): 213－7, 1994
Huard et al., “CD4/major histocompatibility complex class II interaction analyzed with CD4- and lymphocyte activation gene-3 (LAG-3)-Ig fusion proteins,” J. Immunol. 25, 2718-21, 1995
Huseni et al., “Anti-tumor efficacy and biomarker evaluation of agonistic anti-OX40 antibodies in preclinical models,” Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2(Suppl 3), P105, 2014
Infante et al., “A phase Ib dose escalation study of the OX40 agonist MOXR0916 and the PD-L1 inhibitor atezolizumab in patients with advanced solid tumors,” J Clin Oncol. 34(suppl;abstr 101), 2016
John et al., “Blockade of PD-1 immunosuppression boosts CAR T-cell therapy,” OncoImmunology 2, e26286, 3 pages, 2013
Johnson et al., “A Cancer Research UK phase I study evaluating safety, tolerability, and biological effects of chimeric anti-CD40 monoclonal antibody (MAb), Chi Lob 7/4,” J Clin Oncol. 28, 2507, 2010.
Johnson et al., “Clinical and Biological Effects of an Agonist Anti-CD40 Antibody: A Cancer Research UK Phase I Study,” Clin Cancer Res 21, 1321-28, 2015
Judge & MacLachlan, “Overcoming the innate immune response to small interfering RNA,” Hum Gene Ther. 2008;19:111－24.
Kaczmarek et al., “Advances in the delivery of RNA therapeutics: from concept to clinical reality,” Genome Medicine 2017; 9:60, 16 pages
Kanasty et al., “Delivery materials for siRNA therapeutics,” Nat. Mater. 12, 967-77, 2013
Kauffman et al., “Optimization of lipid nanoparticle formulations for mRNA delivery in vivo with fractional factorial and definitive screening designs,” Nano Lett. 15, 7300-06, 2015
Kauffman et al., “Efficacy and immunogenicity of unmodified and pseudouridine-modified mRNA delivered systemically with lipid nanoparticles in vivo,” Biomaterials. 2016;109:78－87.
Kaufmann et al., “Chemovirotherapy of Malignant Melanoma with a Targeted and Armed Oncolytic Measles Virus,” J. Invest. Dermatol. 133, 1034-42, 2013
Kavikansky & Pavlick, “Beyond Checkpoint Inhibitors: The Next Generation of Immunotherapy in Oncology,” Amer. J. Hematol. Oncol. 13, 9-20, 2017
Khubchandani et al., “Dacetuzumab, a humanized mAb against CD40 for the treatment of hematological malignancies,” Curr Opin Investig Drugs 10, 579－87, 2009.
Khuri et al., “A controlled trial of intratumoral ONYX-015, a selectively-replicating adenovirus, in combination with cisplatin and 5-fluorouracil in patients with recurrent head and neck cancer,” Nat. Med. 6, 879-85, 2000
Kisielow et al., "Expression of lymphocyte activation gene 3 (LAG-3) on B cells is induced by T cells". European Journal of Immunology 35 (7): 2081－8, 2005
Kontermann, “Half-life extended biotherapeutics,” Expert Opin. Biol. Ther. 16, 903-15, 2016.
Kozielski et al., “A bioreducible linear poly(β-amino ester) for siRNA delivery,” Chem. Commun. (Camb). 49, 5319-21, 2013
Lawler et al., “Oncolytic Viruses in Cancer Treatment,” JAMA Oncol. 3, 841-49, 2017 (published on-line July 21, 2016)
Le Mercier et al., “VISTA Regulates the Development of Protective Antitumor Immunity,” Cancer Res 2014;74:1933-1944
Leone et al., “A2aR antagonists: Next generation checkpoint blockade for cancer immunotherapy,” Computational and Structural Biotechnology Journal 13, 265-72, 2015
Leus et al., “VCAM-1 specific PEGylated SAINT-based lipoplexes deliver siRNA to activated endothelium in vivo but do not attenuate target gene expression,” Int. J. Pharm. 469, 121-31, 2014
Li et al., “Discovery of peptide inhibitors targeting human programmed death 1 (PD-1) receptor,” Oncotarget 7, 64967-76, August 12, 2016
Li et al., “Effects of chemically modified messenger RNA on protein expression,” Bioconjug Chem. 2016;27:849－53.
Liang, “Oncorine, the World First Oncolytic Virus Medicine and its Update in China,” Curr. Cancer Drug Targets 18, 171-76, 2018
Lichtenegger et al., “Targeting LAG-3 and PD-1 to Enhance T Cell Activation by Antigen-Presenting Cells,” Front. Immunol. 9, 385, doi: 10.3389/fimmu.2018.00385.
Linch et al., “OX40 agonists and combination immunotherapy: putting the pedal to the metal,” Frontiers in Oncology 5, 14 pages, 2015
Liu et al., “Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses,” Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 112, 6682-87, 2015
Lorence et al., “Phase 1 clinical experience using intravenous administration of PV701, an oncolytic Newcastle disease virus,” Curr. Cancer Drug Targets 7, 157-67, 2007
Lorenz et al., “Steroid and lipid conjugates of siRNAs to enhance cellular uptake and gene silencing in liver cells,” Bioorganic Med. Chem. Lett. 14, 4975-77, 2004
Love et al., “Lipid-like materials for low-dose, in vivo gene silencing,” Proc. Nat'l. Acad. Sci. (USA) 107, 1864-69, 2010
Lu et al., “Replicating retroviral vectors for oncolytic virotherapy of experimental hepatocellular carcinoma,” Oncol. Rep. 28, 21-26, 2012
Lundstrom, “Oncolytic Alphaviruses in Cancer Immunotherapy,” Vaccines 5, pages 1-17, 2017
Lynn & Langer, “Degradable poly(β-amino esters): synthesis, characterization, and self-assembly with plasmid DNA,” J. Am. Chem. Soc. 122, 10761-18, 2000
Magiera-Mularz et al., “Bioactive macrocyclic inhibitors of the PD-1/PD-L1 immune checkpoint,” Angewandte Chemie Int. Ed. 10.1002/anie.201707707, e-published September 26, 2017
Mao et al., “Pathological α-synuclein transmission initiated by binding lymphocyte-activation gene 3,” Science 353, aah3374, 2016
Maute et al., “Engineering high-affinity PD-1 variants for optimized immunotherapy and immuno-PET imaging,” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, E6506-E6514, published online November 10, 2015
McDonald et al., “A measles virus vaccine strain derivative as a novel oncolytic agent against breast cancer,” Breast Cancer Treat. 99, 177-84, 2006
McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, New York, N.Y., 1973
Mediavilla-Varela et al., “A Novel Antagonist of the Immune Checkpoint Protein Adenosine A2a Receptor Restores Tumor-Infiltrating Lymphocyte Activity in the Context of the Tumor Microenvironment,” Neoplasia 19, 530-36, 2017
Mellemgaard et al., “Combination immunotherapy with IDO vaccine and PD-1 inhibitors in advances HSCLC,” DOI: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.TPS2610 Journal of Clinical Oncology 35, no. 15_suppl - published online before print, 2017
Merrifield, “Solid phase peptide synthesis I: Synthesis of a tetrapeptide,” J. Am. Chem. Soc. 85:2149-54, 1963
Messenheimer et al., “Timing of PD-1 Blockade Is Critical to Effective Combination Immunotherapy with Anti-OX40,” Clin. Cancer Res. 23, DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2677 Published October 2017
Michaelson et al., “Preclinical evaluation of JTX-2011, an anti-ICOS agonist antibody,” , Abstract 573, Proceedings: AACR 107th Annual Meeting 2016; April 16-20, 2016; New Orleans, LA
Morrissey et al., “Immunotherapy and Novel Combinations in Oncology: Current Landscape, Challenges, and Opportunities,” Clinical and Translational Science 9, 89-104, 2016
Morrissey et al., “Potent and persistent in vivo anti-HBV activity of chemically modified siRNAs,” Nat. Biotechnol. 23, 1002-07, 2005
Moschos et al., “Lung delivery studies using siRNA conjugated to TAT(48-60) and penetratin reveal peptide induced reduction in gene expression and induction of innate immunity,” Bioconjug. Chem. 18, 1450-59, 2007
Nair et al., “Multivalent N-acetylgalactosamine-conjugated siRNA localizes in hepatocytes and elicits robust RNAi-mediated gene silencing,” J. Am. Chem. Soc. 136, 16958-61, 2014
Neurath et al., eds., The Proteins, Vol. II, 3d ed., pp. 105-237, Academic Press, New York, NY (1976)
Nishina et al., “Efficient in vivo delivery of siRNA to the liver by conjugation of alphatocopherol.,” Mol. Ther. 16, 734-40, 2008
Ott et al., “Combination immunotherapy: a road map,” J. ImmunoTherapy of Cancer 5, 16, 2017
Pack et al., “Design and development of polymers for gene delivery,” Nat. Rev. Drug discov. 4, 581-93, 2005
Patel et al., “Recent Advances in Protein and Peptide Drug Delivery: A Special Emphasis on Polymeric Nanoparticles,” Protein. Pept. Lett. 21, 1102-20, 2014
Patil et al., “Targeting Immune Cell Checkpoints During Sepsis,” Int. J. Mol. Sci. 18, 2413, 2017.
Penchala et al., “A biomimetic approach for enhancing the in vivo half-life of peptides,” Nat. Chem. Biol. 11, 793－98, 2015
Phuangsab et al., “Newcastle disease virus therapy of human tumor xenografts: antitumor effects of local or systemic administration,” Cancer Lett. 172, 27-36, 2001
Prakash et al., “Positional effect of chemical modifications on short interference RNA activity in mammalian cells,” J Med Chem. 2005;48:4247－53
Pratt & MacRae, “The RNA-induced silencing complex: a versatile gene-silencing machine,” J Biol Chem. 2009;284:17897－901
Rehman et al., “Mechanism of polyplex- and lipoplexmediated delivery of nucleic acids: real-time visualization of transient membrane destabilization without endosomal lysis,” ACS Nano. 7, 3767-77, 2013
Rivera et al., “Hair Repigmentation During Immunotherapy Treatment With an Anti-Programmed Cell Death 1 and Anti-Programmed Cell Death Ligand 1 Agent for Lung Cancer,” JAMA Dermatol. 153, 1162-65, 2017
Rodriguez et al., “Design and implementation of a high yield production system for recombinant expression of peptides,” Microbial Cell Factories 13, 65, 10 pages, 2014
Rudin et al., “Phase I clinical study of Seneca Valley Virus (SVV-001), a replication-competent picornavirus, in advanced solid tumors with neuroendocrine features,” Clin. Cancer Res. 17, 888-95, 2011
Sahin et al., “mRNA-based therapeutics－developing a new class of drugs,” Nat Rev Drug Discov. 2014;13:759－80
Sakuishi et al., “Targeting Tim-3 and PD-1 pathways to reverse T cell exhaustion and restore anti-tumor immunity,” J. Exp. Med. 20, 2187-94, 2010
Schaer et al., “Modulation of GITR for cancer immunotherapy,” Curr Opin Immunol. 24, 217-24, 2012
Schroeder et al., “Lipid-based nanotherapeutics for siRNA delivery,” J. Int. Med. 267, 9-21, 2010
Sharma & Allison, “Immune Checkpoint Targeting in Cancer Therapy: Toward Combination Strategies with Curative Potential,” Cell 161, 205-14, 2015
Shindo et al., “Combination Immunotherapy with 4-1BB Activation and PD-1 Blockade Enhances Antitumor Efficacy in a Mouse Model of Subcutaneous Tumor,” Anticancer Res. 35, 129-36, 2015
Shrimali et al., “Concurrent PD-1 Blockade Negates the Effects of OX40 Agonist Antibody in Combination Immunotherapy through Inducing T-cell Apoptosis,” Cancer Immunol Res 5(9), pages OF1-12, August 28, 2017
Skalniak et al., “Small-molecule inhibitors of PD-1/PD-L1 immune checkpoint alleviate the PD-L1-induced exhaustion of T-cells,” Oncotarget, Advance Publications, August 7, 2017, 15 pages
Smith, “Pigmented skin lesions lightened during melanoma immunotherapy,” http://www.mdedge.com/edermatologynews/article/132598/melanoma/pigmented-skin-lesions-lightened-during-melanoma, March 2, 2017
Soutschek et al., “Therapeutic silencing of an endogenous gene by systemic administration of modified siRNAs,” Nature. 2004;432:173－78
Spodzieja et al., “Design of short peptides to block BTLA/HVEM interactions for promoting anticancer T-cell responses,” PLoS ONE 12(6): e0179201, 17 pages, 2017
Stojdl et al., “Exploiting tumor-specific defects in the interferon pathway with a previously unknown oncolytic virus,” Nat. Med. 6, 821-25, 2000
Stojdl et al., “VSV strains with defects in their ability to shutdown innate immunity are potent systemic anti-cancer agents,” Cancer Cell 4, 263-75, 2003
Stuart & Young, Solid Phase Peptide Synthesis, Pierce Chemical Company, Rockford, IL, 1984
Tigue et al., “MEDI1873, a potent, stabilized hexameric agonist of human GITR with regulatory T-cell targeting potential,” ONCOIMMUNOLOGY 6(3), e1280645 (14 pages), February 3, 2017
Triebel et al., “LAG3, a novel lymphocyte activation gene closely related to CD4,” J. Exp. Med. 171, 1393-405, 1990
Tsutsumi et al., “Evaluation of polyamidoamine dendrimer/alpha-cyclodextrin conjugate (generation 3, G3) as a novel carrier for small interfering RNA (siRNA),” J. Control. Release 119, 349-59, 2007
Tuck, “Development of Small Molecule Checkpoint Inhibitors,” Immune Checkpoint Inhibitors Symposium, 28 pages, March 14-16, 2017
Tzeng et al., “Cystamine-terminated poly(beta-amino ester)s for siRNA delivery to human mesenchymal stem cells and enhancement of osteogenic differentiation,” Biomaterials 33, 8142-51, 2012
Tzeng et al., “PD-1 blockage reverses immune dysfunction and hepatitis B viral persistence in a mouse animal model,” PLoS One 7(6):e39179, 2012
Van Dessel et al., “Potent and tumor specific: arming bacteria with therapeutic proteins,” Ther. Deliv. 6, 385-99, 2015
Vonderheide and Glennie, “Agonistic CD40 antibodies and cancer therapy,” Clin. Cancer Res. 19, 1035-43, 2013
Vonderheide et al., “Clinical activity and immune modulation in cancer patients treated with CP-870,893, a novel CD40 agonist monoclonal antibody,” J Clin Oncol. 25, 876－83, 2007
Wang et al., “Anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitors: a review of design and discovery,” Med. Chem. Commun. 5, 1266-79, 2014
Wang et al., “VISTA, a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses,” J. Exp. Med. 208, 577-92, 2011
Wang et al., “Fibrinogen-like Protein 1 is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3,” Cell 176, 334-47, 2019
Wittrup & Lieberman, “Knocking down disease: a progress report on siRNA therapeutics,” Nat Rev Genet. 2015;16:543－52
Won et al., “Missing pieces in understanding the intracellular trafficking of polycation/DNA complexes,” J. Control. Release 139, 88-93, 2009
Workman et al., "LAG-3 regulates plasmacytoid dendritic cell homeostasis," Journal of Immunology 182 (4): 1885－91, 2009
Xia et al., “Antibody-mediated targeting of siRNA via the human insulin receptor using avidin － biotin technology.,” Mol. Pharm. 6, 747-51, 2009
Yang et al., “Oral vaccination with salmonella simultaneously expressing Yersinia pestis F1 and V antigens protects against bubonic and pneumonic plague,” J Immunol. 178, 1059-67, 2007
Ye et al., “T-cell exhaustion in chronic hepatitis B infection: current knowledge and clinical significance,” Cell Death Dis. 19, e1694, 2015
Young et al., “Co-inhibition of CD73 and A2AR Adenosine Signaling Improves Anti-tumor Immune Responses,” Cancer Cell 30, 391-403, 2016
Yu et al., “Disposition and pharmacology of a GalNAc3-conjugated ASO targeting human lipoprotein(a) in mice,” Mol. Ther. Nucleic Acids 5, e317, 2016
Zarganes-Tzitzikas et al., “Inhibitors of programmed cell death 1 (PD-1): a patent review,” Expert Opinion on Therapeutic Patents 26, 973-77, published on-line July 6, 2016
Zhan et al., “From monoclonal antibodies to small molecules: the development of inhibitors targeting the PD-1/PD-L1 pathway,” Drug Discovery Today 21, 1027-36, June 2016
Zorzi et al., “Acylated heptapeptide binds albumin with high affinity and application as tag furnishes long-acting peptides,” Nature Communications 8, 16092, 2017
参考文献
Adams et al., “Big opportunities for small molecules in immuno-oncology,” Nature Reviews Drug Discovery Advance Online Publication, July 31, 2016, 20 pages
Akinc et al., “A combinatorial library of lipid-like materials for delivery of RNAi therapeutics,” Nat. Biotechnol. 26, 561-69, 2008
Akinc et al., “Development of lipidoid-siRNA formulations for systemic delivery to the liver,” Mol. Ther. 17, 872-79, 2009
Alsaab et al., “PD-1 and PD-L1 Checkpoint Signaling Inhibition for Cancer Immunotherapy: Mechanism, Combinations, and Clinical Outcome,” Front. Pharmacol. 8, 561, 2017
Anderson et al., “semi-automated synthesis and screening of a large library of degradable cationic polymers for gene delivery,” Angew. Chemi Int. Ed. 42, 3153-58, 2003
Andtbacka et al., “OPTiM: A randomized phase III trial of talimogene laherparepvec (T-VEC) versus subcutaneous (SC) granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) for the treatment (tx) of unresected stage IIIB/C and IV melanoma,” J. Clin. Oncol. 31, abstract number LBA9008, 2013
Beavis et al., “Adenosine Receptor 2A Blockade Increases the Efficacy of Anti-PD-1 through Enhanced Antitumor T-cell Responses,” Cancer Immunol. Res. 3, 506-17, 2015
Behlke, “Chemical modification of siRNAs for in vivo use,” Oligonucleotides. 2008;18:305－19.
Behr, “The proton sponge: a trick to enter cells the viruses did not exploit,” Int. J. Chem. 2, 34-36, 1997
Bensinger et al., “A phase 1 study of lucatumumab, a fully human anti-CD40 antagonist monoclonal antibody administered intravenously to patients with relapsed or refractory multiple myeloma,” Br J Haematol. 159, 58－66, 2012.
Benson & Caligiuri, “Killer Immunoglobulin-like Receptors and Tumor Immunity,” Cancer Immunol Res 2014;2:99-104
Bodanszky et al., Peptide Synthesis, John Wiley and Sons, 2d ed. (1976)
Boussif et al., “A versatile vector for gene and oligonucleotide transfer into cells in culture and in vivo: polyethylenimine,” Proc. Nat'l. Acad. Sci. (USA) 92, 7297-301, 1995
Bramsen et al., “A large-scale chemical modification screen identifies design rules to generate siRNAs with high activity, high stability and low toxicity,” Nucleic Acids Res. 2009;37:2867－81
Bruno et al., “Basics and recent advances in peptide and protein drug delivery,” Ther. Deliv. 4, 1443-67, 2013
Bu et al., “Learning from PD-1 Resistance: New Combination Strategies,” Trends Mol. Med. 22, 448-51, 2016
Burnett & Rossi, “RNA-based Therapeutics- Current Progress and Future Prospects,” Chem Biol. 19, 60-71, 2012
Cao, “Advances in Delivering Protein and Peptide Therapeutics,” Pharmaceutical Technology 40, 22-24, November 2, 2016
Chan & McFadden, “Oncolytic Poxviruses,” Ann. Rev. Virol. 1, 119-41, 2014
Chen et al., “Rapid discovery of potent siRNA-containing lipid nanoparticles enabled by controlled microfluidic formulation,” J. Am. Chem. Soc. 134, 6948-51, 2012
Cherkassky et al., “Human CAR T cells with cell-intrinsic PD-1 checkpoint blockade resist tumor-mediated inhibition,” J. Clin. Invest. 126, 3130-44, 2016
Chiu et al., “siRNA function in RNAi: a chemical modification analysis,” RNA 2003;9:1034－48.
Chong et al., “PD-1 blockade modulates chimeric antigen receptor (CAR) －modified T cells: refueling the CAR,” Blood. 129(8), 1039－41, 2017, published on-line December 28, 2016
Chowdhury et al., “Combination therapy strategies for improving PD-1 blockade efficacy: a new era in cancer immunotherapy,” J. Int. Med. doi: 10.1111/joim.12708, Epub ahead of print, October 26, 2017
Creative Biolabs User Manual, “TriCo-20TM Phage Display 20-mer Random Peptide Library,” 14 pages, August 4, 2009
Dahlman et al., “In vivo endothelial siRNA delivery using polymeric nanoparticles with low molecular weight,” Nat. Nanotechnol. 9, 648-55, 2014
Dempke et al., “Second- and third-generation drugs for immuno-oncology treatment－The more the better?” Eur. J. Cancer 74, 55-72, March 2017
Desigaux et al., “Self-assembled lamellar complexes of siRNA with lipidic aminoglycoside derivatives promote efficient siRNA delivery and interference,” Proc. Nat'l. Acad. Sci. (USA) 104, 16534-39, 2007
Differding, “AUNP-12 - A Novel Peptide Therapeutic Targeting PD-1 Immune Checkpoint Pathway for Cancer Immunotherapy - Structure Activity Relationships & Peptide/Peptidomimetic Analogs,” available at differding.com/data/AUNP_12_A_novel_peptide_therapeutic_targeting_PD_1_immune_checkpoint_pathway_for_cancer_immunotherapy.pdf, February 26, 2014
Dong et al., “Lipopeptide nanoparticles for potent and selective siRNA delivery in rodents and nonhuman primates,” Proc. Nat'l. Acad. Sci. (USA) 111, 3955-60, 2014
Dosta et al., “Surface charge tunability as a powerful strategy to control electrostatic interaction for high efficiency silencing, using tailored oligopeptide-modified poly(beta-amino ester)s (PBAEs),” Acta Biomater. 20, 82-93, 2015
Duraiswamy et al., “Dual Blockade of PD-1 and CTLA-4 Combined with Tumor Vaccine Effectively Restores T-Cell Rejection Function in Tumors,” Cancer Res 73, 3591-603, 2013
Fenton et al., “Bioinspired alkenyl amino alcohol ionizable lipid materials for highly potent in vivo mRNA delivery,” Adv. Mater. 28, 2939-43, 2016
Feridooni et al., “Noninvasive Strategies for Systemic Delivery of Therapeutic Proteins - Prospects and Challenges,” Chapter 8 of Sezer, ed., Smart Drug Delivery System, available at http://www.intechopen.com/books/smart-drug-delivery-system, February 10, 2016
Freeman et al., “Phase I/II trial of intravenous NDV-HUJ oncolytic virus in recurrent glioblastoma multiforme,” Mol. Ther. 13, 221-28, 2006
Gao et al., “VISTA is an inhibitory immune checkpoint that is increased after ipilimumab therapy in patients with prostate cancer,” Nature Med. 23, 551-55, 2017
Geevarghese et al., “Phase I/II Study of Oncolytic Herpes Simplex Virus NV1020 in Patients with Extensively Pretreated Refractory Colorectal Cancer Metastatic to the Liver,” Hum. Gene Ther. 21, 1119-28, 2010
Guo et al., “Systemic delivery of therapeutic small interfering RNA using a pH-triggered amphiphilic poly-L-lysinenanocarrier to suppress prostate cancer growth in mice,” Eur. J. Pharm. Sci. 45, 521-32, 2012
Harvey et al., “Efficacy of anti-ICOS agonist monoclonal antibodies in preclinical tumor models provides a rationale for clinical development as cancer immunotherapeutics,” Journal for ImmunoTherapy of Cancer 3(Suppl 2), O9, 2015
He et al., “Lymphocyte-activation gene-3, an important immune checkpoint in cancer,” Cancer Sci. 107, 1193-97, 2016
Howard et al., “RNA interference in vitro and in vivo using a novel chitosan/siRNA nanoparticle system,” Mol. Ther. 14, 476-84, 2006
Huard et al., "Cellular expression and tissue distribution of the human LAG-3-encoded protein, an MHC class II ligand," Immunogenetics 39 (3): 213－7, 1994
Huard et al., “CD4/major histocompatibility complex class II interaction analyzed with CD4- and lymphocyte activation gene-3 (LAG-3)-Ig fusion proteins,” J. Immunol. 25, 2718-21, 1995
Huseni et al., “Anti-tumor efficacy and biomarker evaluation of agonistic anti-OX40 antibodies in preclinical models,” Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2(Suppl 3), P105, 2014
Infante et al., “A phase Ib dose escalation study of the OX40 agonist MOXR0916 and the PD-L1 inhibitor atezolizumab in patients with advanced solid tumors,” J Clin Oncol. 34(suppl;abstr 101), 2016
John et al., “Blockade of PD-1 immunosuppression boosts CAR T-cell therapy,” OncoImmunology 2, e26286, 3 pages, 2013
Johnson et al., “A Cancer Research UK phase I study evaluating safety, tolerability, and biological effects of chimeric anti-CD40 monoclonal antibody (MAb), Chi Lob 7/4,” J Clin Oncol. 28, 2507, 2010.
Johnson et al., “Clinical and Biological Effects of an Agonist Anti-CD40 Antibody: A Cancer Research UK Phase I Study,” Clin Cancer Res 21, 1321-28, 2015
Judge & MacLachlan, “Overcoming the innate immune response to small interfering RNA,” Hum Gene Ther. 2008;19:111－24.
Kaczmarek et al., “Advances in the delivery of RNA therapeutics: from concept to clinical reality,” Genome Medicine 2017; 9:60, 16 pages
Kanasty et al., “Delivery materials for siRNA therapeutics,” Nat. Mater. 12, 967-77, 2013
Kauffman et al., “Optimization of lipid nanoparticle formulations for mRNA delivery in vivo with fractional factorial and definitive screening designs,” Nano Lett. 15, 7300-06, 2015
Kauffman et al., “Efficacy and immunogenicity of unmodified and pseudouridine-modified mRNA delivered systemically with lipid nanoparticles in vivo,” Biomaterials. 2016;109:78－87.
Kaufmann et al., “Chemovirotherapy of Malignant Melanoma with a Targeted and Armed Oncolytic Measles Virus,” J. Invest. Dermatol. 133, 1034-42, 2013
Kavikansky & Pavlick, “Beyond Checkpoint Inhibitors: The Next Generation of Immunotherapy in Oncology,” Amer. J. Hematol. Oncol. 13, 9-20, 2017
Khubchandani et al., “Dacetuzumab, a humanized mAb against CD40 for the treatment of hematological malignancies,” Curr Opin Investig Drugs 10, 579－87, 2009.
Khuri et al., “A controlled trial of intratumoral ONYX-015, a selectively-replicating adenovirus, in combination with cisplatin and 5-fluorouracil in patients with recurrent head and neck cancer,” Nat. Med. 6, 879-85, 2000
Kisielow et al., "Expression of lymphocyte activation gene 3 (LAG-3) on B cells is induced by T cells". European Journal of Immunology 35 (7): 2081－8, 2005
Kontermann, “Half-life extended biotherapeutics,” Expert Opin. Biol. Ther. 16, 903-15, 2016.
Kozielski et al., “A bioreducible linear poly(β-amino ester) for siRNA delivery,” Chem. Commun. (Camb). 49, 5319-21, 2013
Lawler et al., “Oncolytic Viruses in Cancer Treatment,” JAMA Oncol. 3, 841-49, 2017 (published on-line July 21, 2016)
Le Mercier et al., “VISTA Regulates the Development of Protective Antitumor Immunity,” Cancer Res 2014;74:1933-1944
Leone et al., “A2aR antagonists: Next generation checkpoint blockade for cancer immunotherapy,” Computational and Structural Biotechnology Journal 13, 265-72, 2015
Leus et al., “VCAM-1 specific PEGylated SAINT-based lipoplexes deliver siRNA to activated endothelium in vivo but do not attenuate target gene expression,” Int. J. Pharm. 469, 121-31, 2014
Li et al., “Discovery of peptide inhibitors targeting human programmed death 1 (PD-1) receptor,” Oncotarget 7, 64967-76, August 12, 2016
Li et al., “Effects of chemically modified messenger RNA on protein expression,” Bioconjug Chem. 2016;27:849－53.
Liang, “Oncorine, the World First Oncolytic Virus Medicine and its Update in China,” Curr. Cancer Drug Targets 18, 171-76, 2018
Lichtenegger et al., “Targeting LAG-3 and PD-1 to Enhance T Cell Activation by Antigen-Presenting Cells,” Front. Immunol. 9, 385, doi: 10.3389/fimmu.2018.00385.
Linch et al., “OX40 agonists and combination immunotherapy: putting the pedal to the metal,” Frontiers in Oncology 5, 14 pages, 2015
Liu et al., “Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses,” Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 112, 6682-87, 2015
Lorence et al., “Phase 1 clinical experience using intravenous administration of PV701, an oncolytic Newcastle disease virus,” Curr. Cancer Drug Targets 7, 157-67, 2007
Lorenz et al., “Steroid and lipid conjugates of siRNAs to enhance cellular uptake and gene silencing in liver cells,” Bioorganic Med. Chem. Lett. 14, 4975-77, 2004
Love et al., “Lipid-like materials for low-dose, in vivo gene silencing,” Proc. Nat'l. Acad. Sci. (USA) 107, 1864-69, 2010
Lu et al., “Replicating retroviral vectors for oncolytic virotherapy of experimental hepatocellular carcinoma,” Oncol. Rep. 28, 21-26, 2012
Lundstrom, “Oncolytic Alphaviruses in Cancer Immunotherapy,” Vaccines 5, pages 1-17, 2017
Lynn & Langer, “Degradable poly(β-amino esters): synthesis, characterization, and self-assembly with plasmid DNA,” J. Am. Chem. Soc. 122, 10761-18, 2000
Magiera-Mularz et al., “Bioactive macrocyclic inhibitors of the PD-1/PD-L1 immune checkpoint,” Angewandte Chemie Int. Ed. 10.1002/anie.201707707, e-published September 26, 2017
Mao et al., “Pathological α-synuclein transmission initiated by binding lymphocyte-activation gene 3,” Science 353, aah3374, 2016
Maute et al., “Engineering high-affinity PD-1 variants for optimized immunotherapy and immuno-PET imaging,” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, E6506-E6514, published online November 10, 2015
McDonald et al., “A measles virus vaccine strain derivative as a novel oncolytic agent against breast cancer,” Breast Cancer Treat. 99, 177-84, 2006
McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, New York, N.Y., 1973
Mediavilla-Varela et al., “A Novel Antagonist of the Immune Checkpoint Protein Adenosine A2a Receptor Restores Tumor-Infiltrating Lymphocyte Activity in the Context of the Tumor Microenvironment,” Neoplasia 19, 530-36, 2017
Mellemgaard et al., “Combination immunotherapy with IDO vaccine and PD-1 inhibitors in advances HSCLC,” DOI: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.TPS2610 Journal of Clinical Oncology 35, no. 15_suppl - published online before print, 2017
Merrifield, “Solid phase peptide synthesis I: Synthesis of a tetrapeptide,” J. Am. Chem. Soc. 85:2149-54, 1963
Messenheimer et al., “Timing of PD-1 Blockade Is Critical to Effective Combination Immunotherapy with Anti-OX40,” Clin. Cancer Res. 23, DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2677 Published October 2017
Michaelson et al., “Preclinical evaluation of JTX-2011, an anti-ICOS agonist antibody,” , Abstract 573, Proceedings: AACR 107th Annual Meeting 2016; April 16-20, 2016; New Orleans, LA
Morrissey et al., “Immunotherapy and Novel Combinations in Oncology: Current Landscape, Challenges, and Opportunities,” Clinical and Translational Science 9, 89-104, 2016
Morrissey et al., “Potent and persistent in vivo anti-HBV activity of chemically modified siRNAs,” Nat. Biotechnol. 23, 1002-07, 2005
Moschos et al., “Lung delivery studies using siRNA conjugated to TAT(48-60) and penetratin reveal peptide induced reduction in gene expression and induction of innate immunity,” Bioconjug. Chem. 18, 1450-59, 2007
Nair et al., “Multivalent N-acetylgalactosamine-conjugated siRNA localizes in hepatocytes and elicits robust RNAi-mediated gene silencing,” J. Am. Chem. Soc. 136, 16958-61, 2014
Neurath et al., eds., The Proteins, Vol. II, 3d ed., pp. 105-237, Academic Press, New York, NY (1976)
Nishina et al., “Efficient in vivo delivery of siRNA to the liver by conjugation of alphatocopherol.,” Mol. Ther. 16, 734-40, 2008
Ott et al., “Combination immunotherapy: a road map,” J. ImmunoTherapy of Cancer 5, 16, 2017
Pack et al., “Design and development of polymers for gene delivery,” Nat. Rev. Drug discov. 4, 581-93, 2005
Patel et al., “Recent Advances in Protein and Peptide Drug Delivery: A Special Emphasis on Polymeric Nanoparticles,” Protein. Pept. Lett. 21, 1102-20, 2014
Patil et al., “Targeting Immune Cell Checkpoints During Sepsis,” Int. J. Mol. Sci. 18, 2413, 2017.
Penchala et al., “A biomimetic approach for enhancing the in vivo half-life of peptides,” Nat. Chem. Biol. 11, 793－98, 2015
Phuangsab et al., “Newcastle disease virus therapy of human tumor xenografts: antitumor effects of local or systemic administration,” Cancer Lett. 172, 27-36, 2001
Prakash et al., “Positional effect of chemical modifications on short interference RNA activity in mammalian cells,” J Med Chem. 2005;48:4247－53
Pratt & MacRae, “The RNA-induced silencing complex: a versatile gene-silencing machine,” J Biol Chem. 2009;284:17897－901
Rehman et al., “Mechanism of polyplex- and lipoplexmediated delivery of nucleic acids: real-time visualization of transient membrane destabilization without endosomal lysis,” ACS Nano. 7, 3767-77, 2013
Rivera et al., “Hair Repigmentation During Immunotherapy Treatment With an Anti-Programmed Cell Death 1 and Anti-Programmed Cell Death Ligand 1 Agent for Lung Cancer,” JAMA Dermatol. 153, 1162-65, 2017
Rodriguez et al., “Design and implementation of a high yield production system for recombinant expression of peptides,” Microbial Cell Factories 13, 65, 10 pages, 2014
Rudin et al., “Phase I clinical study of Seneca Valley Virus (SVV-001), a replication-competent picornavirus, in advanced solid tumors with neuroendocrine features,” Clin. Cancer Res. 17, 888-95, 2011
Sahin et al., “mRNA-based therapeutics－developing a new class of drugs,” Nat Rev Drug Discov. 2014;13:759－80
Sakuishi et al., “Targeting Tim-3 and PD-1 pathways to reverse T cell exhaustion and restore anti-tumor immunity,” J. Exp. Med. 20, 2187-94, 2010
Schaer et al., “Modulation of GITR for cancer immunotherapy,” Curr Opin Immunol. 24, 217-24, 2012
Schroeder et al., “Lipid-based nanotherapeutics for siRNA delivery,” J. Int. Med. 267, 9-21, 2010
Sharma & Allison, “Immune Checkpoint Targeting in Cancer Therapy: Toward Combination Strategies with Curative Potential,” Cell 161, 205-14, 2015
Shindo et al., “Combination Immunotherapy with 4-1BB Activation and PD-1 Blockade Enhances Antitumor Efficacy in a Mouse Model of Subcutaneous Tumor,” Anticancer Res. 35, 129-36, 2015
Shrimali et al., “Concurrent PD-1 Blockade Negates the Effects of OX40 Agonist Antibody in Combination Immunotherapy through Inducing T-cell Apoptosis,” Cancer Immunol Res 5(9), pages OF1-12, August 28, 2017
Skalniak et al., “Small-molecule inhibitors of PD-1/PD-L1 immune checkpoint alleviate the PD-L1-induced exhaustion of T-cells,” Oncotarget, Advance Publications, August 7, 2017, 15 pages
Smith, “Pigmented skin lesions lightened during melanoma immunotherapy,” http://www.mdedge.com/edermatologynews/article/132598/melanoma/pigmented-skin-lesions-lightened-during-melanoma, March 2, 2017
Soutschek et al., “Therapeutic silencing of an endogenous gene by systemic administration of modified siRNAs,” Nature. 2004;432:173－78
Spodzieja et al., “Design of short peptides to block BTLA/HVEM interactions for promoting anticancer T-cell responses,” PLoS ONE 12(6): e0179201, 17 pages, 2017
Stojdl et al., “Exploiting tumor-specific defects in the interferon pathway with a previously unknown oncolytic virus,” Nat. Med. 6, 821-25, 2000
Stojdl et al., “VSV strains with defects in their ability to shutdown innate immunity are potent systemic anti-cancer agents,” Cancer Cell 4, 263-75, 2003
Stuart & Young, Solid Phase Peptide Synthesis, Pierce Chemical Company, Rockford, IL, 1984
Tigue et al., “MEDI1873, a potent, stabilized hexameric agonist of human GITR with regulatory T-cell targeting potential,” ONCOIMMUNOLOGY 6(3), e1280645 (14 pages), February 3, 2017
Triebel et al., “LAG3, a novel lymphocyte activation gene closely related to CD4,” J. Exp. Med. 171, 1393-405, 1990
Tsutsumi et al., “Evaluation of polyamidoamine dendrimer/alpha-cyclodextrin conjugate (generation 3, G3) as a novel carrier for small interfering RNA (siRNA),” J. Control. Release 119, 349-59, 2007
Tuck, “Development of Small Molecule Checkpoint Inhibitors,” Immune Checkpoint Inhibitors Symposium, 28 pages, March 14-16, 2017
Tzeng et al., “Cystamine-terminated poly(beta-amino ester)s for siRNA delivery to human mesenchymal stem cells and enhancement of osteogenic differentiation,” Biomaterials 33, 8142-51, 2012
Tzeng et al., “PD-1 blockage reverses immune dysfunction and hepatitis B viral persistence in a mouse animal model,” PLoS One 7(6):e39179, 2012
Van Dessel et al., “Potent and tumor specific: arming bacteria with therapeutic proteins,” Ther. Deliv. 6, 385-99, 2015
Vonderheide and Glennie, “Agonistic CD40 antibodies and cancer therapy,” Clin. Cancer Res. 19, 1035-43, 2013
Vonderheide et al., “Clinical activity and immune modulation in cancer patients treated with CP-870,893, a novel CD40 agonist monoclonal antibody,” J Clin Oncol. 25, 876－83, 2007
Wang et al., “Anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitors: a review of design and discovery,” Med. Chem. Commun. 5, 1266-79, 2014
Wang et al., “VISTA, a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses,” J. Exp. Med. 208, 577-92, 2011
Wang et al., “Fibrinogen-like Protein 1 is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3,” Cell 176, 334-47, 2019
Wittrup & Lieberman, “Knocking down disease: a progress report on siRNA therapeutics,” Nat Rev Genet. 2015;16:543－52
Won et al., “Missing pieces in understanding the intracellular trafficking of polycation/DNA complexes,” J. Control. Release 139, 88-93, 2009
Workman et al., "LAG-3 regulates plasmacytoid dendritic cell homeostasis," Journal of Immunology 182 (4): 1885－91, 2009
Xia et al., “Antibody-mediated targeting of siRNA via the human insulin receptor using avidin － biotin technology.,” Mol. Pharm. 6, 747-51, 2009
Yang et al., “Oral vaccination with salmonella simultaneously expressing Yersinia pestis F1 and V antigens protects against bubonic and pneumonic plague,” J Immunol. 178, 1059-67, 2007
Ye et al., “T-cell exhaustion in chronic hepatitis B infection: current knowledge and clinical significance,” Cell Death Dis. 19, e1694, 2015
Young et al., “Co-inhibition of CD73 and A2AR Adenosine Signaling Improves Anti-tumor Immune Responses,” Cancer Cell 30, 391-403, 2016
Yu et al., “Disposition and pharmacology of a GalNAc3-conjugated ASO targeting human lipoprotein(a) in mice,” Mol. Ther. Nucleic Acids 5, e317, 2016
Zarganes-Tzitzikas et al., “Inhibitors of programmed cell death 1 (PD-1): a patent review,” Expert Opinion on Therapeutic Patents 26, 973-77, published on-line July 6, 2016
Zhan et al., “From monoclonal antibodies to small molecules: the development of inhibitors targeting the PD-1/PD-L1 pathway,” Drug Discovery Today 21, 1027-36, June 2016
Zorzi et al., “Acylated heptapeptide binds albumin with high affinity and application as tag furnishes long-acting peptides,” Nature Communications 8, 16092, 2017
【図1A】
【図1B】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図2D】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【配列表】
【国際調査報告】