特表2022-533740メチル基及びトリフルオロメチル基を含む二置換スルファミド系選択的ＢＣＬ－２阻害剤
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-07-25
(54)【発明の名称】メチル基及びトリフルオロメチル基を含む二置換スルファミド系選択的ＢＣＬ－２阻害剤
(51)【国際特許分類】
C07D 471/04 20060101AFI20220715BHJP
A61K 31/496 20060101ALI20220715BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20220715BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20220715BHJP
【ＦＩ】
C07D471/04 104Z
C07D471/04 CSP
A61K31/496
A61P35/00
A61K31/5377
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021569212
(86)(22)【出願日】2020-05-22
(85)【翻訳文提出日】2021-12-07
(86)【国際出願番号】 CN2020091741
(87)【国際公開番号】W WO2020238785
(87)【国際公開日】2020-12-03
(31)【優先権主張番号】201910439955.X
(32)【優先日】2019-05-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】201910933552.0
(32)【優先日】2019-09-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】516089784
【氏名又は名称】チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｃｈｉａ Ｔａｉ Ｔｉａｎｑｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．
【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．３６９ Ｙｕｚｈｏｕ Ｓｏｕｔｈ Ｒｄ．，Ｌｉａｎｙｕｎｇａｎｇ，Ｊｉａｎｇｓｕ ２２２０６２ Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】110002572
【氏名又は名称】特許業務法人平木国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】リウ，フェイ
(72)【発明者】
【氏名】リウ，ヤンロン
(72)【発明者】
【氏名】シュー，ホンジアン
(72)【発明者】
【氏名】ジャン，シーチュエン
(72)【発明者】
【氏名】ワン，シャンチュン
(72)【発明者】
【氏名】ジャン，ジエンチン
(72)【発明者】
【氏名】フェン，ウェイウェイ
(72)【発明者】
【氏名】ワン，ビン
(72)【発明者】
【氏名】ワン，ジーナン
(72)【発明者】
【氏名】ワン，ユービン
(72)【発明者】
【氏名】タン，シュージン
(72)【発明者】
【氏名】ニエ，チュエンドン
【テーマコード（参考）】
4C065
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C065AA04
4C065BB04
4C065CC01
4C065DD02
4C065EE02
4C065HH01
4C065JJ03
4C065KK01
4C065LL01
4C065PP02
4C065PP03
4C065PP04
4C065PP07
4C065PP13
4C065PP15
4C065PP16
4C065QQ05
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB05
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZB26
4C086ZC41
(57)【要約】
メチル基及びトリフルオロメチル基を含む二置換スルファミド系選択的ＢＣＬ－２阻害剤であって、具体的には式Ｉの化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩、その製造方法及び当該化合物を含む医薬組成物を開示する。抗アポトーシスタンパク質ＢＣＬ－２関連疾患、例えば、がんを治療するための、当該化合物及び当該化合物を含む医薬組成物の用途をさらに開示する。
【化１】
【選択図】なし
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
【化1】
式中、
Ｒ１はＣ１－６アルキル基から選ばれ、
Ｒ２はＲ３、－Ｃ１－６アルキレン－Ｒ３から選ばれ、
Ｒ３は５－６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記５－６員のヘテロシクロアルキル基は所望により、３－６員のヘテロシクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、－ＣＯＲａ、－ＳＯ２Ｒｂ、所望によりハロゲンによって置換されたＣ１－６アルキル基から選ばれる１つ又は２つの基によって置換され、
Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立してＨ、３－６員のヘテロシクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ１－６アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基は所望によりハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２基、－ＮＨＣ１－６アルキル基、又は－ＯＣ１－６アルキル基によって置換される式Ｉの化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項2】
構造部分【化2】
【化3】
【化4】
【化5】
【請求項3】
Ｒ１はＣ１－４アルキル基から選ばれ、好ましくは、Ｒ１はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基から選ばれ、より好ましくは、Ｒ１はメチル基から選ばれる請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項4】
Ｒ２はＲ３、－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ３から選ばれ、ｎは１、２、３、４から選ばれる請求項１－３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項5】
ｎは１、２、３から選ばれる請求項４に記載の式Ｉの化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項6】
Ｒ３は５－６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記５－６員のヘテロシクロアルキル基は所望により１つ又は２つの基によって置換され、置換位置は環上のＮ原子であり、好ましくは、Ｒ３は５－６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記５－６員のヘテロシクロアルキル基は所望により、３－６員のヘテロシクロアルキル基、－ＣＯＲａ、－ＳＯ２Ｒｂ、所望によりハロゲンによって置換されたＣ１－６アルキル基から選ばれる１つ又は２つの基によって置換される請求項１－５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項7】
Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立してＨ、３－６員のヘテロシクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ１－４アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－４アルキル基は所望によりハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２基、－ＮＨＣ１－４アルキル基、又は－ＯＣ１－４アルキル基によって置換され、好ましくは、Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立してＨ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタニル基から選ばれ、前記メチル基又はエチル基は所望によりフッ素、－ＣＮ、－ＯＣＨ３、又は－Ｎ（ＣＨ３）２によって置換され、より好ましくは、Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立してＨ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタニル基から選ばれる請求項１－６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項8】
Ｒ３は５－６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記５－６員のヘテロシクロアルキル基は所望により－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＯＣ（ＣＨ３）３、－ＣＯＣＦ３、－ＣＯＣＨ２ＣＮ、－ＣＯＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＳＯ２ＣＦ３、－ＳＯ２Ｃ２Ｆ５、メチル基、エチル基、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－Ｃ２Ｆ５、テトラヒドロピラン、オキセタン、－ＳＯ２－シクロプロパン、－ＣＯ－シクロプロパン、－ＣＯ－オキセタン、－ＳＯ２－オキセタン、－ＳＯ２－シクロブタンによって置換され、好ましくは、Ｒ３はテトラヒドロピラン、ピペリジン、モルホリン、ジオキサンから選ばれ、前記テトラヒドロピラン、ピペリジン、モルホリン又はジオキサンは所望により－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＯＣＨ２ＯＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ３、メチル基、エチル基、又は－ＣＨ２ＣＨ２Ｆによって置換される請求項１－６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項9】
Ｒ３は、【化6】
【請求項10】
【化7】
式中、Ｒ２には請求項１の定義が適用される請求項１に記載の式Ｉの化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項11】
【化8】
【化9】
【化10】
【請求項12】
【化11】
【化12】
【化13】
【請求項13】
請求項１－１２のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩を含み、所望により薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項14】
抗アポトーシスタンパク質ＢＣＬ－２関連疾患を予防又は治療する薬物を製造するための、請求項１－１２のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体もしくは薬学的に許容されるその塩、又は請求項１３に記載の医薬組成物の用途。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
［関連出願の相互参照］
本願は２０１９年５月２４日に中国国家知識産権局へ提出された中国特許出願第２０１９１０４３９９５５．Ｘ号の優先権、及び２０１９年９月２９日に中国国家知識産権局へ提出された中国特許出願第２０１９１０９３３５５２．０号の優先権を主張し、前記特許の全ての内容は参照により本明細書に組み込まれる。
本願は２０１９年５月２４日に中国国家知識産権局へ提出された中国特許出願第２０１９１０４３９９５５．Ｘ号の優先権、及び２０１９年９月２９日に中国国家知識産権局へ提出された中国特許出願第２０１９１０９３３５５２．０号の優先権を主張し、前記特許の全ての内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
本願は抗アポトーシスタンパク質ＢＣＬ－２を選択的に阻害する化合物、その製造方法、当該化合物を含む医薬組成物、及び抗アポトーシスタンパク質ＢＣＬ－２関連疾患、例えば、がんを治療するためのその用途に関する。
【背景技術】
【0003】
ＢＣＬ－２タンパク質は、ＢＣＬ－２ファミリー（ファミリーメンバーはＢＣＬ－２、ＢＣＬ－ＸＬなどを含む）、ＢＡＸファミリー及びＢＨ３－ｏｎｌｙファミリーの３つのファミリーに分けられ、このうちＢＣＬ－２ファミリーは抗アポトーシスの役割を果たし、他の２つのファミリーのメンバーはアポトーシスを促進する役割を果たす。
【0004】
抗アポトーシスＢＣＬ－２ファミリータンパク質は様々な疾患に関係し、治療薬物の標的として有望であろうと研究が進んでいる。介入療法に用いるものとしては、例えば、ＢＣＬ－２ファミリータンパク質のＢＣＬ－２及びＢＣＬ－ＸＬなどを含む。ＢＣＬ－２ファミリータンパク質阻害剤については最近、ＷＯ２０１２０７１３７４、ＷＯ２０１０１３８５８８、ＷＯ２０１００６５８６５に報告されている。標的タンパク質に対する高結合阻害剤が開示されているが、化合物の結合親和性は考慮すべき多くのパラメータの１つに過ぎない。特定のタンパク質に対し他のタンパク質より先に結合し、つまり特定のタンパク質に選択性がある化合物を得ることが目標である。このような選択性とは、一般的に化合物が特定のタンパク質に高い結合親和性があり、他のメンバーには結合親和性が低いことである。
【0005】
これまでに開示されたＢＣＬ－２阻害剤は、抗アポトーシスＢＣＬ－ＸＬタンパク質及び抗アポトーシスＢＣＬ－２タンパク質に選択性が高くないため、大きな副作用が生じる恐れが大きく、抗アポトーシスＢＣＬ－ＸＬタンパク質を阻害して、血小板減少症などの副作用が生じることが特徴である。
【0006】
本願は一連の化合物を含み、当該化合物は抗アポトーシスＢＣＬ－２タンパク質と抗アポトーシスＢＣＬ－ＸＬタンパク質に高い選択性を示すとともに、抗アポトーシスＢＣＬ－２タンパク質阻害活性についてその性能が認められる。また、肝ミクロソーム代謝安定性が高く、薬物動態パラメータが改善されているため、関連医薬品の開発が期待できる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0007】
【特許文献1】国際出願第ＷＯ２０１２０７１３７４号
【特許文献2】国際出願第ＷＯ２０１０１３８５８８号
【特許文献3】国際出願第ＷＯ２０１００６５８６５号
【非特許文献】
【0008】
【非特許文献1】Ｇｒｅｅｎｅ'ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（４ｔｈ Ｅｄ）．Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．
【発明の概要】
【0009】
本願の第１態様は、式Ｉの化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩に関し、
式中、
Ｒ１はＣ１－６アルキル基から選ばれ、
Ｒ２はＲ３、－Ｃ１－６アルキレン－Ｒ３から選ばれ、
Ｒ３は５－６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記５－６員のヘテロシクロアルキル基は所望により、３－６員のヘテロシクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、－ＣＯＲａ、－ＳＯ２Ｒｂ、所望によりハロゲンによって置換されたＣ１－６アルキル基から選ばれる１つ又は２つの基によって置換され、
Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立してＨ、３－６員のヘテロシクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ１－６アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基は所望によりハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２基、－ＮＨＣ１－６アルキル基、又は－ＯＣ１－６アルキル基によって置換される。
【化1】
Ｒ１はＣ１－６アルキル基から選ばれ、
Ｒ２はＲ３、－Ｃ１－６アルキレン－Ｒ３から選ばれ、
Ｒ３は５－６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記５－６員のヘテロシクロアルキル基は所望により、３－６員のヘテロシクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、－ＣＯＲａ、－ＳＯ２Ｒｂ、所望によりハロゲンによって置換されたＣ１－６アルキル基から選ばれる１つ又は２つの基によって置換され、
Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立してＨ、３－６員のヘテロシクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ１－６アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基は所望によりハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２基、－ＮＨＣ１－６アルキル基、又は－ＯＣ１－６アルキル基によって置換される。
【0010】
いくつかの実施形態において、構造部分
は、
から選ばれる。いくつかの実施形態において、構造部分
は、
から選ばれる。いくつかの実施形態において、構造部分
は、
から選ばれる。
【化2】
【化3】
【化4】
【化5】
【化6】
【化7】
【0011】
いくつかの実施形態において、構造部分
は、
から選ばれる。いくつかの実施形態において、構造部分
は、
から選ばれる。
【化8】
【化9】
【化10】
【化11】
【0012】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＣ１－４アルキル基から選ばれる。いくつかの実施形態において、Ｒ１はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基から選ばれる。いくつかの実施形態において、Ｒ１はメチル基、エチル基から選ばれる。いくつかの実施形態において、Ｒ１はメチル基から選ばれる。
【0013】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はＲ３、－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ３から選ばれ、式中、ｎは１、２、３、４から選ばれ、又はｎは１、２、３から選ばれ、又はｎは１、２から選ばれる。
【0014】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ３から選ばれ、ｎは１、２から選ばれる。いくつかの実施形態において、Ｒ２は－ＣＨ２Ｒ３から選ばれる。
【0015】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は５－６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記５－６員のヘテロシクロアルキル基は所望により１つ又は２つの基によって置換される。
【0016】
いくつかの実施形態において、前記５－６員のヘテロシクロアルキル基においてヘテロ原子は酸素、窒素から選ばれ、好ましくはヘテロ原子の数量は１つ又は２つである。
【0017】
いくつかの実施形態において、前記５－６員のヘテロシクロアルキル基においてヘテロ原子は酸素から選ばれ、好ましくはヘテロ原子の数量は１つ又は２つである。
【0018】
いくつかの実施形態において、前記５－６員のヘテロシクロアルキル基においてヘテロ原子は窒素から選ばれ、好ましくはヘテロ原子の数量は１つ又は２つである。
【0019】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は５－６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記５－６員のヘテロシクロアルキル基は所望により１つ又は２つの基によって置換され、置換位置は環上のＮ原子である。
【0020】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は５－６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記５－６員のヘテロシクロアルキル基は所望により、３－６員のヘテロシクロアルキル基、－ＣＯＲａ、－ＳＯ２Ｒｂ、所望によりハロゲンによって置換されたＣ１－６アルキル基から選ばれる１つ又は２つの基によって置換される。
【0021】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は５－６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記５－６員のヘテロシクロアルキル基は所望により、－ＣＯＲａ、－ＳＯ２Ｒｂ、所望によりハロゲンによって置換されたＣ１－６アルキル基から選ばれる１つ又は２つの基によって置換される。
【0022】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は５－６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記５－６員のヘテロシクロアルキル基は所望により３－６員のヘテロシクロアルキル基によって置換される。
【0023】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は５－６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記５－６員のヘテロシクロアルキル基は所望により－ＣＯＲａによって置換される。
【0024】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は５－６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記５－６員のヘテロシクロアルキル基は所望により－ＳＯ２Ｒｂによって置換される。
【0025】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は５－６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記５－６員のヘテロシクロアルキル基は所望によりＣ１－６アルキル基によって置換され、前記Ｃ１－６アルキル基は所望によりハロゲンによって置換される。いくつかの実施形態において、前記Ｃ１－６アルキル基は所望によりフッ素によって置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ３は５－６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記５－６員のヘテロシクロアルキル基は所望によりＣ１－３アルキル基によって置換され、前記Ｃ１－３アルキル基は所望によりフッ素によって置換される。いくつかの実施形態において、前記５－６員のヘテロシクロアルキル基は所望によりメチル基、エチル基、フッ素によって置換されたメチル基、又はフッ素によって置換されたエチル基によって置換される。いくつかの実施形態において、前記５－６員のヘテロシクロアルキル基は所望により、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、又は１つもしくは５つのフッ素によって置換されたエチル基によって置換される。
【0026】
いくつかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立してＨ、３－６員のヘテロシクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ１－４アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－４アルキル基は所望によりハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２基、－ＮＨＣ１－４アルキル基、又は－ＯＣ１－４アルキル基によって置換される。いくつかの実施形態において、ＲａはＨ、３－６員のヘテロシクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ１－４アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－４アルキル基は所望によりハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２基、又は－ＯＣ１－４アルキル基によって置換される。いくつかの実施形態において、Ｒｂは３－６員のヘテロシクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ１－４アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－４アルキル基は所望によりハロゲンによって置換される。
【0027】
いくつかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立してＨ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタニル基から選ばれ、前記メチル基又はエチル基は所望によりフッ素、－ＣＮ、－ＯＣＨ３、又は－Ｎ（ＣＨ３）２によって置換される。いくつかの実施形態において、ＲａはＨ、メチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、シクロプロピル基、オキセタニル基から選ばれ、前記メチル基は所望によりフッ素、－ＣＮ、－ＯＣＨ３、又は－Ｎ（ＣＨ３）２によって置換される。いくつかの実施形態において、Ｒｂはメチル基、エチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタニル基から選ばれ、前記メチル基又はエチル基は所望によりフッ素によって置換される。
【0028】
いくつかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立してＨ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタニル基から選ばれる。いくつかの実施形態において、ＲａはＨ、メチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、トリフルオロメチル基、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル基、オキセタニル基から選ばれる。いくつかの実施形態において、Ｒｂはメチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタニル基から選ばれる。
【0029】
いくつかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立して、所望により－ＯＣ１－４アルキル基によって置換されたＣ１－４アルキル基から選ばれる。
【0030】
いくつかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立してメチル基、イソプロピル基、－ＣＨ２ＯＣＨ３から選ばれる。
【0031】
いくつかの実施形態において、Ｒａは所望により－ＯＣ１－４アルキル基によって置換されたＣ１－４アルキル基から選ばれる。いくつかの実施形態において、Ｒａはメチル基、イソプロピル基、－ＣＨ２ＯＣＨ３から選ばれる。
【0032】
いくつかの実施形態において、ＲｂはＣ１－４アルキル基から選ばれる。いくつかの実施形態において、Ｒｂはメチル基から選ばれる。
【0033】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は５－６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記５－６員のヘテロシクロアルキル基は所望により－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＯＣ（ＣＨ３）３、－ＣＯＣＦ３、－ＣＯＣＨ２ＣＮ、－ＣＯＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＳＯ２ＣＦ３、－ＳＯ２Ｃ２Ｆ５、メチル基、エチル基、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－Ｃ２Ｆ５、テトラヒドロピラン、オキセタン、－ＳＯ２－シクロプロパン、－ＣＯ－シクロプロパン、－ＣＯ－オキセタン、－ＳＯ２－オキセタン、－ＳＯ２－シクロブタンによって置換される。
【0034】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は５－６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記５－６員のヘテロシクロアルキル基は所望により－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＯＣＨ２ＯＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ３、メチル基、エチル基、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆによって置換される。
【0035】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は５－６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記５－６員のヘテロシクロアルキル基は所望により－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－ＣＯＣ（ＣＨ３）３、－ＣＯＣＦ３、－ＣＯＣＨ２ＣＮ、－ＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＳＯ２ＣＦ３、－ＳＯ２Ｃ２Ｆ５、－ＣＦ３、－Ｃ２Ｆ５、テトラヒドロピラン、オキセタン、－ＳＯ２－シクロプロパン、－ＣＯ－シクロプロパン、－ＣＯ－オキセタン、－ＳＯ２－オキセタン、－ＳＯ２－シクロブタンによって置換される。
【0036】
いくつかの実施形態において、Ｒ３はテトラヒドロピラン、ピペリジン、モルホリン、ジオキサンから選ばれ、前記テトラヒドロピラン、ピペリジン、モルホリン又はジオキサンは所望により－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＯＣＨ２ＯＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ３、メチル基、エチル基、又は－ＣＨ２ＣＨ２Ｆによって置換される。
【0037】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は５－６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記５－６員のヘテロシクロアルキル基は所望により－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＯＣＨ２ＯＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ３によって置換される。
【0038】
いくつかの実施形態において、Ｒ３はテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、モルホリンから選ばれ、前記モルホリンは所望により－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＯＣＨ２ＯＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ３によって置換される。
【0039】
いくつかの実施形態において、Ｒ３はテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、モルホリンから選ばれる。
【0040】
いくつかの実施形態において、Ｒ３はテトラヒドロピラン、ジオキサンから選ばれる。
【0041】
いくつかの実施形態において、Ｒ３はピペリジン、モルホリンから選ばれ、前記ピペリジン又はモルホリンは所望により－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＯＣＨ２ＯＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ３、メチル基、エチル基、又は－ＣＨ２ＣＨ２Ｆによって置換される。
【0042】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、
から選ばれる。
【化12】
【0043】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、
から選ばれる。
【化13】
【0044】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、
から選ばれる。
【化14】
【0045】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、
から選ばれる。
【化15】
【0046】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、
から選ばれる。
【化16】
【0047】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、
から選ばれる。
【化17】
【0048】
いくつかの実施形態において、前記５－６員のヘテロシクロアルキル基においてヘテロ原子はＮ、Ｏから選ばれ、ヘテロ原子の数量は１、２から選ばれる。
【0049】
いくつかの実施形態において、前記５－６員のヘテロシクロアルキル基はジオキサニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロフリル基から選ばれる。
【0050】
いくつかの実施形態において、前記５－６員のヘテロシクロアルキル基は６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれる。
【0051】
いくつかの実施形態において、前記５－６員のヘテロシクロアルキル基はジオキサニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基から選ばれる。
【0052】
いくつかの実施形態において、前記５－６員のヘテロシクロアルキル基はジオキサニル基から選ばれる。
【0053】
いくつかの実施形態において、前記５－６員のヘテロシクロアルキル基はモルホリニル基から選ばれる。
【0054】
いくつかの実施形態において、前記５－６員のヘテロシクロアルキル基はテトラヒドロピラニル基から選ばれる。
【0055】
いくつかの実施形態において、前記５－６員のヘテロシクロアルキル基はテトラヒドロフランから選ばれる。
【0056】
いくつかの実施形態において、前記３－６員のヘテロシクロアルキル基においてヘテロ原子はＮ、Ｏから選ばれ、ヘテロ原子の数量は１、２から選ばれる。いくつかの実施形態において、前記３－６員のヘテロシクロアルキル基においてヘテロ原子はＯから選ばれ、ヘテロ原子の数量は１又は２である。いくつかの実施形態において、前記３－６員のヘテロシクロアルキル基は４－６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれる。いくつかの実施形態において、前記３－６員のヘテロシクロアルキル基は４員のヘテロシクロアルキル基、６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれる。
【0057】
いくつかの実施形態において、前記３－６員のヘテロシクロアルキル基はオキセタニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基から選ばれる。
【0058】
いくつかの実施形態において、前記Ｃ３－６シクロアルキル基はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基から選ばれる。いくつかの実施形態において、前記Ｃ３－６シクロアルキル基はＣ３－４シクロアルキル基から選ばれる。
【0059】
本願の第２態様は、式ＩＩの化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩に関し、
式中、Ｒ２には式Ｉの化合物の定義が適用される。
【化18】
【0060】
本願は、
なる化合物、その立体異性体もしくは薬学的に許容されるその塩、又は、
なる化合物、その立体異性体もしくは薬学的に許容されるその塩に関し、式中、Ｒは独立して、
なる基である。
【化19】
【化20】
【化21】
【0061】
本願は、
なる化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、又は、
なる化合物もしくは薬学的に許容されるその塩に関し、式中、Ｒは独立して、
なる基である。
【化22】
【化23】
【化24】
【0062】
本願の第３態様は、本願に記載の式Ｉもしくは式ＩＩ、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態において、本願の医薬組成物は薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。
【0063】
本願の第４態様は、哺乳類の抗アポトーシスタンパク質ＢＣＬ－２関連疾患の治療方法として、当該治療を必要とする哺乳類、好ましくはヒトに治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩ、その立体異性体、薬学的に許容されるその塩、又はその医薬組成物を投与することを含む方法を開示する。
【0064】
本願の第５態様は、抗アポトーシスタンパク質ＢＣＬ－２関連疾患を予防又は治療する薬物を製造するための、本願の式Ｉもしくは式ＩＩ、その立体異性体、薬学的に許容されるその塩、又はその医薬組成物の用途を開示する。
【0065】
本願の第６態様は、抗アポトーシスタンパク質ＢＣＬ－２関連疾患を予防又は治療するための、本願の式Ｉもしくは式ＩＩ、その立体異性体、薬学的に許容されるその塩、又はその医薬組成物の用途を開示する。
【0066】
本願の第７態様は、抗アポトーシスタンパク質ＢＣＬ－２関連疾患を予防又は治療するための、本願の式Ｉもしくは式ＩＩ、その立体異性体、薬学的に許容されるその塩、又はその医薬組成物を開示する。
【0067】
前記抗アポトーシスタンパク質ＢＣＬ－２関連疾患はがんから選ばれる。前記がんは急性リンパ性白血病から選ばれる。
【発明の効果】
【0068】
本願の化合物はＲＳ４；１１細胞に良好な増殖阻害効果を有し、良好な選択性を有する。ヒト急性リンパ性白血病ＲＳ４；１１のマウス腫瘍移植モデルには明らかな腫瘍増殖阻害効果が認められ、担がんマウスに良好な忍容性がある。
【0069】
「用語とその定義」
特に説明がなければ、本願で使用される下記の用語は、以下記載の意味を有する。特定の用語は、特に定義されなければ、確定しない又は不明瞭なものではなく、本分野の通常の意味で理解される。本明細書で商品名が記載された場合は、対応する製品又はその有効成分を指す。
特に説明がなければ、本願で使用される下記の用語は、以下記載の意味を有する。特定の用語は、特に定義されなければ、確定しない又は不明瞭なものではなく、本分野の通常の意味で理解される。本明細書で商品名が記載された場合は、対応する製品又はその有効成分を指す。
【0070】
用語「置換された」とは、特定の原子の原子価が正常であり、且つ置換後の化合物が安定的なものであれば、当該原子上の任意の１つ以上の水素原子が置換基によって置換されることである。置換基が酸素（＝Ｏ）である場合は、２つの水素原子が置換される。酸素置換はアリール基に起こらない。
【0071】
用語「所望により」又は類する表現は、続いて記載される事項又は状況は生じる可能性はあるが、必ずしも生じるとは限らないことであり、当該表現には前記事項又は状況が生じる場合及び前記事項又は状況が生じない場合が含まれる。例えば、エチル基が「所望により」ハロゲンによって置換されるとは、エチル基は置換されなくてもよいし（－ＣＨ２ＣＨ３）、単置換されてもよいし（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、多置換されてもよいし（例えば、－ＣＨＦＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２など）又は完全に置換されてもよい（例えば、－ＣＦ２ＣＦ３又は－Ｃ２Ｆ５）。当業者が理解したように、１つ以上の置換基を含む基には、空間的に存在し得ない且つ／もしくは合成できないような置換又は置換形態が認められない。
【0072】
本明細書で「Ｃｍ－ｎ」とは、当該部分は示される範囲の整数の炭素原子を備えることである。例えば「Ｃ１－６」の場合は、対象基が１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子又は６つの炭素原子を備える。
【0073】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素である。
【0074】
用語「アルキル基」とはＣｎＨ２ｎ＋１を一般式とする炭化水素基である。当該アルキル基は直鎖でもよいし分岐鎖でもよい。例えば、用語「Ｃ１－６アルキル基」とは１つから６つの炭素原子を有するアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、２－メチルペンチル基など）である。同様に、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルスルホニル基及びアルキルチオ基のアルキル基部分（アルキル）に前記定義が適用される。もう一例として用語「Ｃ１－４アルキル基」とは１つから４つの炭素原子を有するアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基）である。
【0075】
用語「アルキレン基」とは、アルキル基の任意の位置から１つの水素を除いて形成された二価基である。例えば、用語「Ｃ０－６アルキレン基」又は「Ｃ１－６アルキレン基」の非限定的な例はメチレン基、エチレン基、メチルメチレン基、ジメチルメチレン基、１，３－プロピレン基などを含み、これらに限定されない。Ｃ０は化学結合を表す。
【0076】
用語「シクロアルキル基」とは完全に飽和で単環、架橋環又はスピロ環の形で存在する炭素環をいう。特に指定がなければ、当該炭素環は一般に３～１０員環である。シクロアルキル基の非限定的な例はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ノルボルニル基（ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基）、ビシクロ［２．２．２］オクチル基、アダマンタニル基などを含み、これらに限定されない。
【0077】
用語「ヘテロシクロアルキル基」とは、単環、架橋環又はスピロ環の形で存在する完全飽和の環状官能基をいう。特に指定がなければ、当該ヘテロ環は一般に、硫黄、酸素、窒素から独立して選ばれる１つから３つ（好ましくは１つ又は２つ）のヘテロ原子を有する３から７員環である。３員のヘテロシクロアルキル基の例はオキシラニル基、チイラニル基、アジリジニル基を含み、これらに限定されず、４員のヘテロシクロアルキル基の非限定的な例はアゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基を含み、これらに限定されず、５員のヘテロシクロアルキル基の例はテトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、ピロリジニル基、イソオキサゾリジニル基、オキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、チアゾリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロピラゾリル基を含み、これらに限定されず、６員のヘテロシクロアルキル基の例はピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、１，４－チオキサニル基、１，４－ジオキソラン基、チオモルホリニル基、１，３－ジチエニル基、１，４－ジチエニル基を含み、これらに限定されず、７員のヘテロシクロアルキル基の例はアゼパニル基、オキセパン基、チエパン基を含み、これらに限定されない。５つ又は６つの環原子を備える単環式ヘテロシクロアルキル基が好ましい。
【0078】
用語「治療」とは、疾患又は前記疾患に関連する１つ以上の症状を予防、改善又は解消するために、本願に記載の化合物又は製剤を投与することであり、下記の事項を含む。
（ｉ）哺乳動物における疾患又は病的状態の出現を予防し、特に当該哺乳動物が当該病的状態になりやすいが、当該病的状態と診断されない時である。
（ｉｉ）疾患又は病的状態を阻害し、即ちその進行を阻害することである。
（ｉｉｉ）疾患又は病的状態を緩和し、即ち当該疾患又は病的状態を軽減させることである。
（ｉ）哺乳動物における疾患又は病的状態の出現を予防し、特に当該哺乳動物が当該病的状態になりやすいが、当該病的状態と診断されない時である。
（ｉｉ）疾患又は病的状態を阻害し、即ちその進行を阻害することである。
（ｉｉｉ）疾患又は病的状態を緩和し、即ち当該疾患又は病的状態を軽減させることである。
【0079】
用語「治療有効量」とは、（ｉ）特定の疾患、症状又は障害を治療又は予防し、（ｉｉ）特定の疾患、病的状態又は障害の１種以上の症状を軽減、改善又は解消し、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、病的状態又は障害の１種以上の症状の発生を予防又は遅延させるための、本願の化合物の用量である。本願の化合物の「治療有効量」は当該化合物そのもの、適用する病的状態とその重症度、投与形態及び治療対象哺乳動物の年齢によって変わるが、当業者がその知識や本開示の内容に基づいて決めてもよい。
【0080】
用語「薬学的に許容される」とは、ヒト及び動物の組織に接触して使用されるのに適し、毒性又は刺激性を持たず、アレルギー反応やその他の問題、合併症を引き起こさないと医学的に判断され、利益とリスクが釣り合う化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対して使用される。
【0081】
薬学的に許容される塩の例としては、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基と形成した塩、無機酸と形成した塩、有機酸と形成した塩、塩基性又は酸性のアミノ酸と形成した塩などが挙げられる。
【0082】
用語「医薬組成物」とは１種以上の本願の化合物又はその塩と薬学的に許容される賦形剤からなる混合物である。医薬組成物は本願の化合物を生体に投与しやすいために製造されたものである。
【0083】
用語「薬学的に許容される賦形剤」とは生体に明らかな刺激はなく、当該活性化合物の生物学的活性及び特性を損なわない賦形剤である。適切な賦形剤、例えば、炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は水溶性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などは当業者に知られる事項である。
【0084】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及び類する用語、例えば、英語の表現ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ又はｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇは、「…を含み、それに限定されない」というふうに、開放的で非排他的な表現と理解される。
【0085】
本願の化合物及び中間体は異なる互変異性体の形で存在してもよく、このような形態が全て本願の範囲に含まれる。用語「互変異性体」又は「互変異性形態」とは低エネルギー障壁によって一方から他方に変換でき、異なるエネルギーを持つ構造異性体である。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体ともいう）にはプロトン転移による相互変換、例えば、ケトン－エノール異性化、イミン－エナミン異性化が含まれる。プロトン互変異性体の一例はイミダゾールであり、プロトンが２つの環上窒素原子間に転移できる。原子価互変異性体にはいくつかの結合電子の組み替えによる相互変換を含む。
【0086】
本願には、本明細書に記載の化合物と同じで、なおかつ１つ以上の原子は原子量又は質量数が自然的に存在する通常の原子量又は質量数と異なる原子によって置換された、即ち同位体によって標識された本願の化合物をさらに含む。本願の化合物に結合できる同位体の例としては水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、塩素の同位体が挙げられ、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、３６Ｃｌなどである。
【0087】
特定の同位体（例えば、３Ｈ、１４Ｃ）によって標識された本願の化合物は化合物及び／又は基質の組織分布分析に用いられる。同位体重水素（３Ｈ）、炭素－１４（１４Ｃ）は用意しやすく検出できるため特に好ましい。陽電子放出性同位体、例えば１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、１８Ｆは陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究で基質占有率を測定するために用いられる。一般には、同位体によって標識された本願の化合物は、次に開示される技術案及び／又は実施例に類似する手順によって、同位体標識試薬で同位体に標識されていない試薬を置換して調製される。
【0088】
また、原子量又は質量数が大きい同位体（例えば、重水素２Ｈ）で置換することでより高い代謝安定性が得られるため、例えば、インビボ半減期の延長又は用量の低減など治療上利点があり、場合によってはこれが好ましい選択になる。ただし、重水素置換は一部置換であってもよいし完全置換であってもよく、一部置換とは少なくとも１つの水素が少なくとも１つの重水素に置換されることである。
【0089】
本願の化合物は、例えば、１つ以上の立体異性体があるなど、非対称のものであってもよい。特に説明がなければ、エナンチオマー、ジアステレオマーをはじめ全ての立体異性体が含まれる。本願で非対称炭素原子を有する化合物は光学的に純粋な形態又はラセミ形として分離できる。光学的に純粋な形態はラセミ混合物から分離されてもよいし、又は不斉原材料もしくは不斉試薬を使用して合成されてもよい。
【0090】
本願の医薬組成物は本願の化合物と薬学的に許容される適切な賦形剤を組み合わせて製造されてもよく、例えば、固体、半固体、液体剤又は気体の製剤として製造されてもよく、例えば、錠剤、丸薬、カプセル、パウダー、顆粒、軟膏、エマルジョン、懸濁剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、ミクロスフェア、エアロゾルなどである。
【0091】
本願の化合物、薬学的に許容されるその塩又はその医薬組成物の典型的な投与経路には、経口、経直腸、局所、吸入、非経口、舌下、膣内、鼻腔内、眼内、腹腔内、筋肉内、皮下、静脈内を含み、これらに限定されない。
【0092】
本願の医薬組成物は、本技術分野で周知の手法、例えば、混合、溶解、造粒、糖衣錠法、粉砕、乳化、凍結乾燥などの通常の方法で製造されてもよい。
【0093】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は経口投与用である。経口投与用の場合は、活性化合物と本技術分野で周知の薬学的に許容される賦形剤を混合して、医薬組成物を製造できる。このような賦形剤によって本願の化合物は、患者に経口投与する錠剤、丸薬、糖衣コーティング剤、カプセル、液体剤、ゲル剤、シロップ、懸濁剤などとして製剤化される。
【0094】
経口用固体組成物は混合、充填、打錠など通常の手法で製造されてもよい。例えば、活性化合物と固体賦形剤を混合し、所望により混合物を粉砕するように製造する。必要ならば、他の適切な賦形剤を加え、前記混合物を顆粒に加工すれば、錠剤又は糖衣コーティング剤のコアを得る。適切な賦形剤は、バインダー、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、甘味料、矯味剤などを含み、これに限定されない。
【0095】
医薬組成物は非経口投与、例えば、適切な単位用量の滅菌液剤、懸濁液剤又は凍結乾燥製品にも適する。
【0096】
本明細書に記載の式Ｉ又は式ＩＩの化合物の全ての投与形態において、１日の投与量は０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ体重であり、単独で又は複数回に分けて投与する。
【0097】
本願の化合物は、当業者に知られる様々な合成方法であって、下記の各実施形態、他の化学合成方法と組み合わせた実施形態及び当業者に知られる同等な実施形態を含み、好ましい実施形態は本願の実施例を含み、これに限定されない前記合成方法で合成できる。本願に記載の各実施形態の化学反応は適切な溶媒において行われ、前記溶媒は本願に係る化学的変化及び使用する試薬と原料に適する。本願の化合物を得るために、場合によって当業者が既存の実施形態を踏まえて合成手順又は反応プロセスを選択し又は変更する必要がある。
【0098】
本分野では合成経路を設定する際に考慮すべき要因の１つが反応性官能基（例えば、本願ではヒドロキシ基）の適切な保護基の選択である。これに関しては、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ'ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（４ｔｈ Ｅｄ）．Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．を参照する。
【0099】
いくつかの実施形態において、本願の式Ｉ又は式ＩＩの化合物は有機合成分野の業者が下記の経路で合成することができる。
経路１：
経路１：
【化25】
【0100】
前記経路において、Ｒ１、Ｒ２、
の定義は上述したのと同じで、Ｘは脱離基から選ばれ、好ましくはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素から選ばれ、Ｒ５はアミノ保護基から選ばれ、好ましくはＢｏｃ又はＣｂｚ（ベンジルオキシカルボニル基）である。
【化26】
【発明を実施するための形態】
【0101】
略語：ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ＮａＯＡｃ＝酢酸ナトリウム、ｔＢｕ＝ｔｅｒｔ－ブチル基、ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基。
【0102】
次に本発明の一層の説明としていくつかの実施例を示し、本願の範囲は実施例に限定されない。本願で使用される試薬はいずれも市販品で、精製しなくても使用できる。
【0103】
実施例１：４－（４－｛［２－（２－メチル－４－トリフルオロメチルフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エニル］メチル｝－ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛３－ニトロ－４－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）－ベンズアミド
【化27】
【0104】
１）化合物１－ｂの合成
０℃で、ＤＭＦ（１７３．７ｇ）とジクロロメタン（４６０ｍＬ）の混合溶液に塩化ホスホリル（２００ｍＬ）を滴加し、滴加完了後、温度を２０℃に上げて１時間攪拌して、０℃に冷却し、３，３－ジメチルシクロヘキサノン（１－ａ）（２００ｇ）を滴加し、滴加完了後、加熱して一晩還流させた。攪拌しながら反応液を、ＮａＯＡｃ（８６．７ｇ）、ＮａＣｌ（８０ｇ）、水（１．２Ｌ）及びジクロロメタン（６００ｍＬ）を含む溶液に滴加し、室温で２０分間攪拌して分液し、水相はジクロロメタン（５００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、Ｋ３ＰＯ４（４０ｇ）とＮａＣｌ（９０ｇ）の水（１Ｌ）溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過そして濃縮して、化合物１－ｂ（２４９ｇ）を得た。
０℃で、ＤＭＦ（１７３．７ｇ）とジクロロメタン（４６０ｍＬ）の混合溶液に塩化ホスホリル（２００ｍＬ）を滴加し、滴加完了後、温度を２０℃に上げて１時間攪拌して、０℃に冷却し、３，３－ジメチルシクロヘキサノン（１－ａ）（２００ｇ）を滴加し、滴加完了後、加熱して一晩還流させた。攪拌しながら反応液を、ＮａＯＡｃ（８６．７ｇ）、ＮａＣｌ（８０ｇ）、水（１．２Ｌ）及びジクロロメタン（６００ｍＬ）を含む溶液に滴加し、室温で２０分間攪拌して分液し、水相はジクロロメタン（５００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、Ｋ３ＰＯ４（４０ｇ）とＮａＣｌ（９０ｇ）の水（１Ｌ）溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過そして濃縮して、化合物１－ｂ（２４９ｇ）を得た。
【0105】
２）化合物１－ｃの合成
化合物１－ｂ（１．６９ｇ）、［１，１'－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．４ｇ）、Ｋ３ＰＯ４（８．３０ｇ）及び１，２－ジメトキシエタン（３０ｍＬ）を混合して１０分間攪拌し、さらに２－メチル－４－トリフルオロメチルフェニルボロン酸（２．０ｇ）を加え、Ｎ２で保護して、８５℃で８時間反応させたら、完全に反応した。（ＮａＨＣＯ３を５質量％、Ｌ－システインを２質量％含む）１５ｍＬの水溶液及び２５ｍＬの酢酸エチルを反応液に加えて３０分間攪拌し、濾過して分液し、水相は酢酸エチル６０ｍＬ×２で抽出し、有機相を合わせ、有機相を得てＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過そして濃縮し、カラムクロマトグラフィーを行って化合物１－ｃ（２．３ｇ）を得た。
化合物１－ｂ（１．６９ｇ）、［１，１'－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．４ｇ）、Ｋ３ＰＯ４（８．３０ｇ）及び１，２－ジメトキシエタン（３０ｍＬ）を混合して１０分間攪拌し、さらに２－メチル－４－トリフルオロメチルフェニルボロン酸（２．０ｇ）を加え、Ｎ２で保護して、８５℃で８時間反応させたら、完全に反応した。（ＮａＨＣＯ３を５質量％、Ｌ－システインを２質量％含む）１５ｍＬの水溶液及び２５ｍＬの酢酸エチルを反応液に加えて３０分間攪拌し、濾過して分液し、水相は酢酸エチル６０ｍＬ×２で抽出し、有機相を合わせ、有機相を得てＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過そして濃縮し、カラムクロマトグラフィーを行って化合物１－ｃ（２．３ｇ）を得た。
【0106】
３）化合物１－ｅの合成
２－［（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ］－４－ブロモ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物１－ｄ）（７７．８ｇ）、Ｂｏｃ－ピペラジン（５５．８ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９ｇ）、［（４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）フェニル］ジｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（５．２ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（９６．１ｇ）、トルエン（８００ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）を混合して攪拌し、窒素で保護して、６０℃に加熱して２４時間反応させた。Ｌ－システイン（１００ｇ）及びＮａＨＣＯ３（１５０ｇ）を含む水溶液（１．５Ｌ）で反応液を２回洗浄し（７５０ｍＬ×２）、ＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過そして濃縮して、化合物１－ｅ（４０ｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－［（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ］－４－ブロモ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物１－ｄ）（７７．８ｇ）、Ｂｏｃ－ピペラジン（５５．８ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９ｇ）、［（４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）フェニル］ジｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（５．２ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（９６．１ｇ）、トルエン（８００ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）を混合して攪拌し、窒素で保護して、６０℃に加熱して２４時間反応させた。Ｌ－システイン（１００ｇ）及びＮａＨＣＯ３（１５０ｇ）を含む水溶液（１．５Ｌ）で反応液を２回洗浄し（７５０ｍＬ×２）、ＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過そして濃縮して、化合物１－ｅ（４０ｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0107】
４）化合物１－ｆの合成
化合物１－ｅ（４０ｇ）、８００ｍＬのテトラヒドロフラン、２７０ｍＬのエタノール及び１５ｍＬの水を混合して攪拌し、固体ＫＯＨ（４５．３ｇ）を加え、温度を８０℃に上げ攪拌して８時間還流させたら、完全に反応した。５００ｍＬの水を加えて攪拌し、希塩酸でｐＨを５～６に調整して、濾過し、水（１Ｌ）で２回パルプ化し（５００ｍＬ×２）、乾燥して化合物１－ｆ（３５ｇ）を得た。
化合物１－ｅ（４０ｇ）、８００ｍＬのテトラヒドロフラン、２７０ｍＬのエタノール及び１５ｍＬの水を混合して攪拌し、固体ＫＯＨ（４５．３ｇ）を加え、温度を８０℃に上げ攪拌して８時間還流させたら、完全に反応した。５００ｍＬの水を加えて攪拌し、希塩酸でｐＨを５～６に調整して、濾過し、水（１Ｌ）で２回パルプ化し（５００ｍＬ×２）、乾燥して化合物１－ｆ（３５ｇ）を得た。
【0108】
５）化合物１－ｇの合成
３－ニトロ－４－クロロベンゼンスルファミド（１００ｇ）、４－アミノメチルテトラヒドロピラン（５８ｇ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３５ｇ）をアセトニトリル（１Ｌ）に溶解し、８５℃に加熱して８時間反応させると、室温で冷却し、一晩静置し、濾過して、化合物１－ｇ（１１２ｇ）を得た。
３－ニトロ－４－クロロベンゼンスルファミド（１００ｇ）、４－アミノメチルテトラヒドロピラン（５８ｇ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３５ｇ）をアセトニトリル（１Ｌ）に溶解し、８５℃に加熱して８時間反応させると、室温で冷却し、一晩静置し、濾過して、化合物１－ｇ（１１２ｇ）を得た。
【0109】
６）化合物１－ｈの合成
化合物１－ｆ（３５ｇ）及びジクロロメタン（１００ｍＬ）を混合して室温で攪拌し、４－ジメチルアミノピリジン（３８．５ｇ）及び１－エチル－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６５．８ｇ）を加え、攪拌して溶解し、３－ニトロ－４－［［（テトラヒドロピラン－４－イル）メチル］アミノ］ベンゼンスルファミド（化合物１－ｇ）（２５．２ｇ）を加え、室温で３時間反応させた。５質量％の塩酸、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、塩化ナトリウムの飽和水溶液をこの順に使用して洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過そして濃縮し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）を加えて室温で２時間攪拌し、濾過そして乾燥して、化合物１－ｈ（４０ｇ）を得た。
化合物１－ｆ（３５ｇ）及びジクロロメタン（１００ｍＬ）を混合して室温で攪拌し、４－ジメチルアミノピリジン（３８．５ｇ）及び１－エチル－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６５．８ｇ）を加え、攪拌して溶解し、３－ニトロ－４－［［（テトラヒドロピラン－４－イル）メチル］アミノ］ベンゼンスルファミド（化合物１－ｇ）（２５．２ｇ）を加え、室温で３時間反応させた。５質量％の塩酸、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、塩化ナトリウムの飽和水溶液をこの順に使用して洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過そして濃縮し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）を加えて室温で２時間攪拌し、濾過そして乾燥して、化合物１－ｈ（４０ｇ）を得た。
【0110】
７）化合物１－ｉの合成
化合物１－ｈを５００ｍＬのイソプロパノールに加えて攪拌し、５０ｍＬの濃ＨＣｌを加え、温度を６５℃に上げて８時間攪拌したら、完全に反応した。濾過し、フィルターケーキを３００ｍＬの水に溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を滴加してｐＨを６～７に調整し、濾過そして乾燥し、固体を得て２００ｍＬの酢酸エチルでパルプ化し、濾過そしてドライングして化合物１－ｉ（２７ｇ）を得た。
化合物１－ｈを５００ｍＬのイソプロパノールに加えて攪拌し、５０ｍＬの濃ＨＣｌを加え、温度を６５℃に上げて８時間攪拌したら、完全に反応した。濾過し、フィルターケーキを３００ｍＬの水に溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を滴加してｐＨを６～７に調整し、濾過そして乾燥し、固体を得て２００ｍＬの酢酸エチルでパルプ化し、濾過そしてドライングして化合物１－ｉ（２７ｇ）を得た。
【0111】
８）化合物１－１の合成
化合物１－ｃ（２．０ｇ）及び化合物１－ｉ（４．９ｇ）を２０ｍＬのメタノールに溶解して攪拌し、水素化ホウ素ナトリウム（５．７２ｇ）を加えて６時間攪拌したら、完全に反応した。２５ｍＬの塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えてクエンチし、４０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出し、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥そして濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーを行って化合物１－１（１２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．８０～１１．５８（ｍ，２Ｈ），８．６７～８．５５（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９～７．４８（ｍ，５Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝２４．３，８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３８～３．１９（ｍ，７Ｈ），２．３４～２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，１Ｈ），２．１７（ｓ，４Ｈ），２．０８（ｓ，１Ｈ），１．９０（ｔ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，４Ｈ），１．６２（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５６～１．４０（ｍ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３３～１．２０（ｍ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，６Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １６３．９７，１５８．９５，１５８．６６，１５８．２１，１５４．０１，１４７．９０，１４６．８３，１４５．９１，１４５．２８，１４０．８６，１３６．６３，１３５．６２，１３４．３０，１３２．５７，１３０．０６，１２９．４６，１２８．３３，１２７．２６，１２４．７７，１２３．２５，１２２．７３，１２０．３２，１１８．４３，１１５．５６，１１４．１７，１０９．７１，１０３．４８，１００．４４，６７．０８，５８．５２，４８．４１，４５．８８，４４．３５，４４．３０，３４．６９，３４．３２，３０．６２，２９．０５，２９．０１，２７．４９，２４．６９，１９．０９。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１－ｃ（２．０ｇ）及び化合物１－ｉ（４．９ｇ）を２０ｍＬのメタノールに溶解して攪拌し、水素化ホウ素ナトリウム（５．７２ｇ）を加えて６時間攪拌したら、完全に反応した。２５ｍＬの塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えてクエンチし、４０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出し、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥そして濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーを行って化合物１－１（１２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．８０～１１．５８（ｍ，２Ｈ），８．６７～８．５５（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９～７．４８（ｍ，５Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝２４．３，８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３８～３．１９（ｍ，７Ｈ），２．３４～２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，１Ｈ），２．１７（ｓ，４Ｈ），２．０８（ｓ，１Ｈ），１．９０（ｔ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，４Ｈ），１．６２（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５６～１．４０（ｍ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３３～１．２０（ｍ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，６Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １６３．９７，１５８．９５，１５８．６６，１５８．２１，１５４．０１，１４７．９０，１４６．８３，１４５．９１，１４５．２８，１４０．８６，１３６．６３，１３５．６２，１３４．３０，１３２．５７，１３０．０６，１２９．４６，１２８．３３，１２７．２６，１２４．７７，１２３．２５，１２２．７３，１２０．３２，１１８．４３，１１５．５６，１１４．１７，１０９．７１，１０３．４８，１００．４４，６７．０８，５８．５２，４８．４１，４５．８８，４４．３５，４４．３０，３４．６９，３４．３２，３０．６２，２９．０５，２９．０１，２７．４９，２４．６９，１９．０９。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0112】
実施例２：（Ｒ）－４－（４－｛［２－（２－メチル－４－トリフルオロメチルフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エニル］メチル｝－ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛３－ニトロ－４－［（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）－ベンズアミド
【化28】
【0113】
１）化合物２－ｄの合成
化合物１－ｃ（１０３ｇ）、１－Ｂｏｃ－ピペラジン（７３．２８ｇ）をアセトニトリル（１０００ｍＬ）に溶解して攪拌し、０℃に冷却し、ゆっくりとトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２７ｇ）を加え、室温で５時間攪拌した。完全に反応したら、水（１Ｌ）及び酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて抽出し、有機相を集め、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過そして濃縮して、化合物２－ｄ（１５０ｇ）を得た。
化合物１－ｃ（１０３ｇ）、１－Ｂｏｃ－ピペラジン（７３．２８ｇ）をアセトニトリル（１０００ｍＬ）に溶解して攪拌し、０℃に冷却し、ゆっくりとトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２７ｇ）を加え、室温で５時間攪拌した。完全に反応したら、水（１Ｌ）及び酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて抽出し、有機相を集め、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過そして濃縮して、化合物２－ｄ（１５０ｇ）を得た。
【0114】
２）化合物２－ｅの合成
化合物２－ｄ（１５０ｇ）、イソプロパノール（８３０ｍＬ）、塩酸（濃度３６～３８％、１２５ｍＬ）を混合して６５℃に加熱し、３時間反応させた。冷却して固体が析出すると濾過し、乾燥して、化合物２－ｅ（８０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１１．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．５３～３．４０（８Ｈ，ｍ），３．１４～３．０３（２Ｈ，ｍ），２．７９～２．６５（２Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），１．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），１．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），１．５０（２Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｓ），０．９８（３Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２－ｄ（１５０ｇ）、イソプロパノール（８３０ｍＬ）、塩酸（濃度３６～３８％、１２５ｍＬ）を混合して６５℃に加熱し、３時間反応させた。冷却して固体が析出すると濾過し、乾燥して、化合物２－ｅ（８０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１１．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．５３～３．４０（８Ｈ，ｍ），３．１４～３．０３（２Ｈ，ｍ），２．７９～２．６５（２Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），１．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），１．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），１．５０（２Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｓ），０．９８（３Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0115】
３）化合物２－ｇの合成
ＮａＨ（２１．１ｇ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解して－２０℃に冷却して１０分間攪拌し、２－［（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ］－４－ブロモ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物１－ｄ、１２８．３ｇ）を２００ｍＬのＴＨＦに溶解し、ゆっくりと反応液に滴加し、滴加する過程で内部温度を０℃以下にコントロールし、滴加完了後に３０分間攪拌し、反応液にＴＢＳＣｌ（６４．７ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を滴加し、滴加する過程で内部温度を約－１０℃にコントロールし、滴加完了後に３０分間反応させ、完全に反応したら５００ｍＬの炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を集め、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮し、カラムクロマトグラフィーを行って化合物２－ｆ（１５０ｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＮａＨ（２１．１ｇ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解して－２０℃に冷却して１０分間攪拌し、２－［（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ］－４－ブロモ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物１－ｄ、１２８．３ｇ）を２００ｍＬのＴＨＦに溶解し、ゆっくりと反応液に滴加し、滴加する過程で内部温度を０℃以下にコントロールし、滴加完了後に３０分間攪拌し、反応液にＴＢＳＣｌ（６４．７ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を滴加し、滴加する過程で内部温度を約－１０℃にコントロールし、滴加完了後に３０分間反応させ、完全に反応したら５００ｍＬの炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を集め、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮し、カラムクロマトグラフィーを行って化合物２－ｆ（１５０ｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0116】
化合物２－ｅ（８０ｇ）、２－［（１－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ］－４－ブロモ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物２－ｆ、１０９．７ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．７ｇ）、［（４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）フェニル］ジｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（１．６ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１８７．４ｇ）、トルエン（８００ｍＬ）を混合して攪拌し、窒素で保護して、１００℃に加熱して２４時間反応させた。反応終了後、水（１Ｌ）及び酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて抽出し、有機相を集め、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過そして濃縮して、化合物２－ｇ（１８２．６ｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝７８９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝７８９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0117】
４）化合物２－ｈの合成
化合物２－ｇ（１８２．６ｇ）とトルエン（１．８Ｌ）とトリフルオロ酢酸（１０７ｍＬ）の混合物を４５℃に加熱して５時間反応させた。反応液を濃縮して、１．５Ｌの酢酸エチルを加え、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過そして濃縮し、１Ｌのトルエン及び２００ｍＬの酢酸エチルを加え、加熱して清澄化させた後、冷却して固体が析出すると濾過し、乾燥して、化合物２－ｈ（７５．２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６），δ Ｈ：１２．２（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．６４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｂｒｓ，４Ｈ），２．２４（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｔ，２Ｈ），０．９４（ｓ，６Ｈ），０．８３（ｓ，３Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２－ｇ（１８２．６ｇ）とトルエン（１．８Ｌ）とトリフルオロ酢酸（１０７ｍＬ）の混合物を４５℃に加熱して５時間反応させた。反応液を濃縮して、１．５Ｌの酢酸エチルを加え、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過そして濃縮し、１Ｌのトルエン及び２００ｍＬの酢酸エチルを加え、加熱して清澄化させた後、冷却して固体が析出すると濾過し、乾燥して、化合物２－ｈ（７５．２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６），δ Ｈ：１２．２（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．６４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｂｒｓ，４Ｈ），２．２４（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｔ，２Ｈ），０．９４（ｓ，６Ｈ），０．８３（ｓ，３Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0118】
５）化合物２－ｋの合成
３－ニトロ－４－クロロベンゼンスルファミド（０．６４ｇ）、（Ｒ）－（１，４－ジオキサン）－２－メチルアミン塩酸塩（０．５ｇ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５８ｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、８５℃に加熱して６．５時間反応させると、室温で冷却し、一晩静置し、濾過して、化合物２－ｋ（０．６５ｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１６．２［Ｍ－Ｈ］－。
３－ニトロ－４－クロロベンゼンスルファミド（０．６４ｇ）、（Ｒ）－（１，４－ジオキサン）－２－メチルアミン塩酸塩（０．５ｇ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５８ｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、８５℃に加熱して６．５時間反応させると、室温で冷却し、一晩静置し、濾過して、化合物２－ｋ（０．６５ｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１６．２［Ｍ－Ｈ］－。
【0119】
６）化合物２－１の合成
化合物２－ｈ（０．３ｇ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）を混合して室温で攪拌し、４－ジメチルアミノピリジン（０．０５ｇ）及び１－エチル－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．０７ｇ）を加え、攪拌して溶解し、化合物２－ｋ（０．１５ｇ）、トリエチルアミン（０．１２ｇ）を加え、室温で３時間反応させた。５質量％塩酸、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、塩化ナトリウムの飽和水溶液をこの順に使用して洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過そして濃縮し、カラムクロマトグラフィーによる分離及び精製を行って、化合物２－１（０．１２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ Ｈ：１１．７３（ｓ，２Ｈ），８．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．４９～７．５５（４Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０），６．４０（１Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，ｓ），３．６１～３．８１（８Ｈ，ｍ），３．１９～３．５１（７Ｈ，ｍ），３．０２（３Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｍ），２．１６（４Ｈ，ｓ），１．８７～１．９３（２Ｈ，ｍ），１．４９（２Ｈ，ｓ），０．９６（６Ｈ，ｓ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９１８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２－ｈ（０．３ｇ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）を混合して室温で攪拌し、４－ジメチルアミノピリジン（０．０５ｇ）及び１－エチル－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．０７ｇ）を加え、攪拌して溶解し、化合物２－ｋ（０．１５ｇ）、トリエチルアミン（０．１２ｇ）を加え、室温で３時間反応させた。５質量％塩酸、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、塩化ナトリウムの飽和水溶液をこの順に使用して洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過そして濃縮し、カラムクロマトグラフィーによる分離及び精製を行って、化合物２－１（０．１２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ Ｈ：１１．７３（ｓ，２Ｈ），８．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．４９～７．５５（４Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０），６．４０（１Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，ｓ），３．６１～３．８１（８Ｈ，ｍ），３．１９～３．５１（７Ｈ，ｍ），３．０２（３Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｍ），２．１６（４Ｈ，ｓ），１．８７～１．９３（２Ｈ，ｍ），１．４９（２Ｈ，ｓ），０．９６（６Ｈ，ｓ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９１８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0120】
実施例３：（Ｓ）－４－（４－｛［２－（２－メチル－４－トリフルオロメチルフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エニル］メチル｝－ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛３－ニトロ－４－［（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）－ベンズアミド
【化29】
【0121】
１）化合物３－ｋの合成
実施例２のステップ５）の化合物２－ｋの合成手順を参照し、（Ｒ）－（１，４－ジオキサン）－２－メチルアミン塩酸塩の代わりに（Ｓ）－２－（アミノメチル）－１，４－ジオキサン塩酸塩を用いて、化合物３－ｋ（４．７０）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１６．１［Ｍ－Ｈ］－。
実施例２のステップ５）の化合物２－ｋの合成手順を参照し、（Ｒ）－（１，４－ジオキサン）－２－メチルアミン塩酸塩の代わりに（Ｓ）－２－（アミノメチル）－１，４－ジオキサン塩酸塩を用いて、化合物３－ｋ（４．７０）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１６．１［Ｍ－Ｈ］－。
【0122】
２）化合物３－１の合成
実施例２のステップ６）の化合物２－１の合成手順を参照し、化合物２－ｋの代わりに化合物３－ｋを用いて、化合物３－１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６），δ Ｈ：１１．７２（ｓ，１Ｈ），１１．６８（ｍ，１Ｈ），８．６０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９１８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２のステップ６）の化合物２－１の合成手順を参照し、化合物２－ｋの代わりに化合物３－ｋを用いて、化合物３－１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６），δ Ｈ：１１．７２（ｓ，１Ｈ），１１．６８（ｍ，１Ｈ），８．６０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９１８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0123】
実施例４：４－（４－｛［２－（２－メチル－４－トリフルオロメチルフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エニル］メチル｝－ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛３－ニトロ－４－［（Ｓ）－（４－メトキシアセチルモルホリン－２－イル）メチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）－ベンズアミド
【化30】
【0124】
１）化合物４－ｋの合成
実施例２のステップ５）の化合物２－ｋの合成手順を参照し、（Ｒ）－（１，４－ジオキサン）－２－メチルアミン塩酸塩の代わりに（Ｓ）－２－（アミノメチル）－４－メトキシアセチルモルホリン塩酸塩を用いて、化合物４－ｋ（０．３９ｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７．１［Ｍ－Ｈ］－。
実施例２のステップ５）の化合物２－ｋの合成手順を参照し、（Ｒ）－（１，４－ジオキサン）－２－メチルアミン塩酸塩の代わりに（Ｓ）－２－（アミノメチル）－４－メトキシアセチルモルホリン塩酸塩を用いて、化合物４－ｋ（０．３９ｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７．１［Ｍ－Ｈ］－。
【0125】
２）化合物４－１の合成
実施例２のステップ６）の化合物２－１の合成手順を参照し、化合物２－ｋの代わりに化合物４－ｋを用いて、化合物４－１を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９８９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２のステップ６）の化合物２－１の合成手順を参照し、化合物２－ｋの代わりに化合物４－ｋを用いて、化合物４－１を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９８９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0126】
実施例５：４－（４－｛［２－（２－メチル－４－トリフルオロメチルフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エニル］メチル｝－ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛３－ニトロ－４－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）－ベンズアミド
【化31】
【0127】
１）化合物５－ｋの合成
実施例２のステップ５）の化合物２－ｋの合成手順を参照し、（Ｒ）－（１，４－ジオキサン）－２－メチルアミン塩酸塩の代わりに２－アミノメチルテトラヒドロピランを用いて、化合物５－ｋ（１．９２ｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２のステップ５）の化合物２－ｋの合成手順を参照し、（Ｒ）－（１，４－ジオキサン）－２－メチルアミン塩酸塩の代わりに２－アミノメチルテトラヒドロピランを用いて、化合物５－ｋ（１．９２ｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0128】
２）化合物５－１の合成
実施例２のステップ６）の化合物２－１の合成手順を参照し、化合物２－ｋの代わりに化合物５－ｋを用いて、化合物５－１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６），δ Ｈ：１１．７４（ｓ，２Ｈ），８．６４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ）３．９２（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，５Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ）１．６４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｍ，５Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｓ，６Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９１６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２のステップ６）の化合物２－１の合成手順を参照し、化合物２－ｋの代わりに化合物５－ｋを用いて、化合物５－１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６），δ Ｈ：１１．７４（ｓ，２Ｈ），８．６４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ）３．９２（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，５Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ）１．６４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｍ，５Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｓ，６Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９１６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0129】
実施例６：（Ｓ）－４－（４－｛［２－（２－メチル－４－トリフルオロメチルフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エニル］メチル｝－ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛３－ニトロ－４－［（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）－ベンズアミド
【化32】
【0130】
１）化合物６－ｋの合成
実施例２のステップ５）の化合物２－ｋの合成手順を参照し、（Ｒ）－（１，４－ジオキサン）－２－メチルアミン塩酸塩の代わりに（Ｓ）－３－アミノテトラヒドロフラン塩酸塩を用いて、化合物６－ｋ（１．７２ｇ）を得た。
実施例２のステップ５）の化合物２－ｋの合成手順を参照し、（Ｒ）－（１，４－ジオキサン）－２－メチルアミン塩酸塩の代わりに（Ｓ）－３－アミノテトラヒドロフラン塩酸塩を用いて、化合物６－ｋ（１．７２ｇ）を得た。
【0131】
２）化合物６－１の合成
実施例２のステップ６）の化合物２－１の合成手順を参照し、化合物２－ｋの代わりに化合物６－ｋを用いて、化合物６－１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ Ｈ：１１．７９（１Ｈ，ｓ），１１．７４（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０），８．０３（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．５０～７．５３（４Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），６．３９（１Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｓ），３．８６～３．９４（３Ｈ，ｍ），３．４５～３．７９（５Ｈ，ｍ），３．２４（３Ｈ，ｍ），３．０２（３Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．３３（２Ｈ，ｍ），２．１６（４Ｈ，ｓ），１．８７～１．９９（３Ｈ，ｍ），１．３５（２Ｈ，ｓ），０．９６（６Ｈ，ｓ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝８８８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２のステップ６）の化合物２－１の合成手順を参照し、化合物２－ｋの代わりに化合物６－ｋを用いて、化合物６－１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ Ｈ：１１．７９（１Ｈ，ｓ），１１．７４（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０），８．０３（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．５０～７．５３（４Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），６．３９（１Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｓ），３．８６～３．９４（３Ｈ，ｍ），３．４５～３．７９（５Ｈ，ｍ），３．２４（３Ｈ，ｍ），３．０２（３Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．３３（２Ｈ，ｍ），２．１６（４Ｈ，ｓ），１．８７～１．９９（３Ｈ，ｍ），１．３５（２Ｈ，ｓ），０．９６（６Ｈ，ｓ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝８８８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0132】
実施例７：（Ｒ）－４－（４－｛［２－（２－メチル－４－トリフルオロメチルフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エニル］メチル｝－ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛３－ニトロ－４－［（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）－ベンズアミド
【化33】
【0133】
１）化合物７－ｋの合成
実施例２のステップ５）の化合物２－ｋの合成手順を参照し、（Ｒ）－（１，４－ジオキサン）－２－メチルアミン塩酸塩の代わりに（Ｒ）－３－アミノテトラヒドロフラン塩酸塩を用いて、化合物７－ｋ（１．６５ｇ）を得た。
実施例２のステップ５）の化合物２－ｋの合成手順を参照し、（Ｒ）－（１，４－ジオキサン）－２－メチルアミン塩酸塩の代わりに（Ｒ）－３－アミノテトラヒドロフラン塩酸塩を用いて、化合物７－ｋ（１．６５ｇ）を得た。
【0134】
２）化合物７－１の合成
実施例２のステップ６）の化合物２－１の合成手順を参照し、化合物２－ｋの代わりに化合物７－ｋを用いて、化合物７－１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ Ｈ：１１．７９（１Ｈ，ｓ），１１．７４（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０），８．０３（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．５０～７．５２（４Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），６．３９（１Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｓ），３．４８～３．９３（８Ｈ，ｍ），３．２４（３Ｈ，ｍ），３．０２（３Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．３３（２Ｈ，ｍ），２．１６（４Ｈ，ｓ），１．９１～１．９６（３Ｈ，ｍ），１．５０（２Ｈ，ｓ），０．９６（６Ｈ，ｓ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝８８８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２のステップ６）の化合物２－１の合成手順を参照し、化合物２－ｋの代わりに化合物７－ｋを用いて、化合物７－１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ Ｈ：１１．７９（１Ｈ，ｓ），１１．７４（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０），８．０３（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．５０～７．５２（４Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），６．３９（１Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｓ），３．４８～３．９３（８Ｈ，ｍ），３．２４（３Ｈ，ｍ），３．０２（３Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．３３（２Ｈ，ｍ），２．１６（４Ｈ，ｓ），１．９１～１．９６（３Ｈ，ｍ），１．５０（２Ｈ，ｓ），０．９６（６Ｈ，ｓ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝８８８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0135】
実施例８：４－（４－｛［２－（２－メチル－４－トリフルオロメチルフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エニル］メチル｝－ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛３－ニトロ－４－［（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）－ベンズアミド
【化34】
【0136】
１）化合物８－ｋの合成
実施例２のステップ５）の化合物２－ｋの合成手順を参照し、（Ｒ）－（１，４－ジオキサン）－２－メチルアミン塩酸塩の代わりにテトラヒドロフラン－３－メチルアミンを用いて、化合物８－ｋ（１．２０ｇ）を得た
実施例２のステップ５）の化合物２－ｋの合成手順を参照し、（Ｒ）－（１，４－ジオキサン）－２－メチルアミン塩酸塩の代わりにテトラヒドロフラン－３－メチルアミンを用いて、化合物８－ｋ（１．２０ｇ）を得た
【0137】
２）化合物８－１の合成
実施例２のステップ６）の化合物２－１の合成手順を参照し、化合物２－ｋの代わりに化合物８－ｋを用いて、化合物８－１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ Ｈ：１１．７４（２Ｈ，ｍ），８．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０），７．４０～７．６４（５Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０），６．４０（１Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｓ），３．５０～３．７９（７Ｈ，ｍ），３．１９～３．３８（５Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｍ），２．１６（４Ｈ，ｓ），１．９３（３Ｈ，ｍ），１．６４（１Ｈ，ｍ），１．５０（２Ｈ，ｓ），０．９７（６Ｈ，ｓ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９０２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２のステップ６）の化合物２－１の合成手順を参照し、化合物２－ｋの代わりに化合物８－ｋを用いて、化合物８－１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ Ｈ：１１．７４（２Ｈ，ｍ），８．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０），７．４０～７．６４（５Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０），６．４０（１Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｓ），３．５０～３．７９（７Ｈ，ｍ），３．１９～３．３８（５Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｍ），２．１６（４Ｈ，ｓ），１．９３（３Ｈ，ｍ），１．６４（１Ｈ，ｍ），１．５０（２Ｈ，ｓ），０．９７（６Ｈ，ｓ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９０２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0138】
実施例９：（Ｒ）－４－（４－｛［２－（２－メチル－４－トリフルオロメチルフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エニル］メチル｝－ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛３－ニトロ－４－［（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）－ベンズアミド
【化35】
【0139】
１）化合物９－ｋの合成
実施例２のステップ５）の化合物２－ｋの合成手順を参照し、（Ｒ）－（１，４－ジオキサン）－２－メチルアミン塩酸塩の代わりに（３Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－メチルアミンを用いて、化合物９－ｋ（１．１０ｇ）を得た
実施例２のステップ５）の化合物２－ｋの合成手順を参照し、（Ｒ）－（１，４－ジオキサン）－２－メチルアミン塩酸塩の代わりに（３Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－メチルアミンを用いて、化合物９－ｋ（１．１０ｇ）を得た
【0140】
２）化合物９－１の合成
実施例２のステップ６）の化合物２－１の合成手順を参照し、化合物２－ｋの代わりに化合物９－ｋを用いて、化合物９－１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ Ｈ：１１．７４（２Ｈ，ｍ），８．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０），７．４９～７．５９（５Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），６．４０（１Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｓ），３．６１～３．７９（６Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｍ），３．０９～３．２６（５Ｈ，ｍ），２．９１（３Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｍ），２．２９（１Ｈ，ｍ），２．１６（４Ｈ，ｓ），１．９３（３Ｈ，ｍ），１．６４（１Ｈ，ｍ），１．４９（２Ｈ，ｓ），０．９６（６Ｈ，ｓ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９０２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２のステップ６）の化合物２－１の合成手順を参照し、化合物２－ｋの代わりに化合物９－ｋを用いて、化合物９－１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ Ｈ：１１．７４（２Ｈ，ｍ），８．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０），７．４９～７．５９（５Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），６．４０（１Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｓ），３．６１～３．７９（６Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｍ），３．０９～３．２６（５Ｈ，ｍ），２．９１（３Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｍ），２．２９（１Ｈ，ｍ），２．１６（４Ｈ，ｓ），１．９３（３Ｈ，ｍ），１．６４（１Ｈ，ｍ），１．４９（２Ｈ，ｓ），０．９６（６Ｈ，ｓ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９０２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0141】
実施例１０：（Ｓ）－４－（４－｛［２－（２－メチル－４－トリフルオロメチルフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エニル］メチル｝－ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛３－ニトロ－４－［（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）－ベンズアミド
【化36】
【0142】
１）化合物１０－ｋの合成
実施例２のステップ５）の化合物２－ｋの合成手順を参照し、（Ｒ）－（１，４－ジオキサン）－２－メチルアミン塩酸塩の代わりに（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－メチルアミン（０．６４ｇ）を用いて、化合物１０－ｋ（１．３９ｇ）を得た。
実施例２のステップ５）の化合物２－ｋの合成手順を参照し、（Ｒ）－（１，４－ジオキサン）－２－メチルアミン塩酸塩の代わりに（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－メチルアミン（０．６４ｇ）を用いて、化合物１０－ｋ（１．３９ｇ）を得た。
【0143】
２）化合物１０－１の合成
実施例２のステップ６）の化合物２－１の合成手順を参照し、化合物２－ｋの代わりに化合物１０－ｋを用いて、化合物１０－１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ Ｈ：１１．７５（２Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０），７．５０～７．５９（５Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０），６．４０（１Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｓ），３．５０～３．８２（７Ｈ，ｍ），３．２３～３．３８（５Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｍ），２．１６（４Ｈ，ｓ），１．９３（３Ｈ，ｍ），１．６４（１Ｈ，ｍ），１．４９（２Ｈ，ｓ），０．９６（６Ｈ，ｓ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９０２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２のステップ６）の化合物２－１の合成手順を参照し、化合物２－ｋの代わりに化合物１０－ｋを用いて、化合物１０－１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ Ｈ：１１．７５（２Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０），７．５０～７．５９（５Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０），６．４０（１Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｓ），３．５０～３．８２（７Ｈ，ｍ），３．２３～３．３８（５Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｍ），２．１６（４Ｈ，ｓ），１．９３（３Ｈ，ｍ），１．６４（１Ｈ，ｍ），１．４９（２Ｈ，ｓ），０．９６（６Ｈ，ｓ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９０２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0144】
実施例１１：（Ｓ）－４－（４－｛［２－（２－メチル－４－トリフルオロメチルフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エニル］メチル｝－ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛３－ニトロ－４－［（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）－ベンズアミド
【化37】
【0145】
１）化合物１１－ｋの合成
実施例２のステップ５）の化合物２－ｋの合成手順を参照し、（Ｒ）－（１，４－ジオキサン）－２－メチルアミン塩酸塩の代わりに（Ｓ）－２－テトラヒドロフルフリルアミンを用いて、化合物１１－ｋ（１．３５ｇ）を得た。
実施例２のステップ５）の化合物２－ｋの合成手順を参照し、（Ｒ）－（１，４－ジオキサン）－２－メチルアミン塩酸塩の代わりに（Ｓ）－２－テトラヒドロフルフリルアミンを用いて、化合物１１－ｋ（１．３５ｇ）を得た。
【0146】
２）化合物１１－１の合成
実施例２のステップ６）の化合物２－１の合成手順を参照し、化合物２－ｋの代わりに化合物１１－ｋを用いて、化合物１１－１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１１．７４（２Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｍ），８．５７（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．５５～７．５０（４Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，ｓ），４．１０（１Ｈ，ｍ），３．８２～３．６１（５Ｈ，ｍ），３．５４（１Ｈ，ｍ），３．４１～３．２４（４Ｈ，ｍ），３．００～２．８７（３Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．２８（１Ｈ，ｍ），２．１６（４Ｈ，ｍ），２．０３～１．８４（４Ｈ，ｍ），１．６２（１Ｈ，ｍ），１．４９（２Ｈ，ｍ），１．２３（１Ｈ，ｍ），０．９６（６Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９０２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２のステップ６）の化合物２－１の合成手順を参照し、化合物２－ｋの代わりに化合物１１－ｋを用いて、化合物１１－１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１１．７４（２Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｍ），８．５７（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．５５～７．５０（４Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，ｓ），４．１０（１Ｈ，ｍ），３．８２～３．６１（５Ｈ，ｍ），３．５４（１Ｈ，ｍ），３．４１～３．２４（４Ｈ，ｍ），３．００～２．８７（３Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．２８（１Ｈ，ｍ），２．１６（４Ｈ，ｍ），２．０３～１．８４（４Ｈ，ｍ），１．６２（１Ｈ，ｍ），１．４９（２Ｈ，ｍ），１．２３（１Ｈ，ｍ），０．９６（６Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９０２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0147】
実施例１２：（Ｒ）－４－（４－｛［２－（２－メチル－４－トリフルオロメチルフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エニル］メチル｝－ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛３－ニトロ－４－［（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）－ベンズアミド
【化38】
【0148】
１）化合物１２－ｋの合成
実施例２のステップ５）の化合物２－ｋの合成手順を参照し、（Ｒ）－（１，４－ジオキサン）－２－メチルアミン塩酸塩の代わりに（Ｒ）－２－テトラヒドロフルフリルアミンを用いて、化合物１２－ｋ（１．３８ｇ）を得た。
実施例２のステップ５）の化合物２－ｋの合成手順を参照し、（Ｒ）－（１，４－ジオキサン）－２－メチルアミン塩酸塩の代わりに（Ｒ）－２－テトラヒドロフルフリルアミンを用いて、化合物１２－ｋ（１．３８ｇ）を得た。
【0149】
２）化合物１２－１の合成
実施例２のステップ６）の化合物２－１の合成手順を参照し、化合物２－ｋの代わりに化合物１２－ｋを用いて、化合物１２－１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１１．７４（２Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．５４～７．５０（４Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，ｓ），３．８５～３．５２（７Ｈ，ｍ），３．４１～３．２３（４Ｈ，ｍ），３．００～２．９１（３Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．２８（１Ｈ，ｍ），２．１６（４Ｈ，ｍ），２．０８（１Ｈ，ｍ），２．０１～１．８４（３Ｈ，ｍ），１．６３（１Ｈ，ｍ），１．４９（２Ｈ，ｍ），１．２３（１Ｈ，ｍ），０．９６（６Ｈ，ｓ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９０２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２のステップ６）の化合物２－１の合成手順を参照し、化合物２－ｋの代わりに化合物１２－ｋを用いて、化合物１２－１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１１．７４（２Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．５４～７．５０（４Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，ｓ），３．８５～３．５２（７Ｈ，ｍ），３．４１～３．２３（４Ｈ，ｍ），３．００～２．９１（３Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．２８（１Ｈ，ｍ），２．１６（４Ｈ，ｍ），２．０８（１Ｈ，ｍ），２．０１～１．８４（３Ｈ，ｍ），１．６３（１Ｈ，ｍ），１．４９（２Ｈ，ｍ），１．２３（１Ｈ，ｍ），０．９６（６Ｈ，ｓ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９０２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0150】
実施例１３：４－（４－｛［２－（２－メチル－４－トリフルオロメチルフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エニル］メチル｝－ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛３－ニトロ－４－［（テトラヒドロピラン－４－イル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）－ベンズアミド
【化39】
【0151】
１）化合物１３－ｋの合成
実施例２のステップ５）の化合物２－ｋの合成手順を参照し、（Ｒ）－（１，４－ジオキサン）－２－メチルアミン塩酸塩の代わりに４－アミノテトラヒドロピランを用いて、化合物１３－ｋ（１．７０ｇ）を得た。
実施例２のステップ５）の化合物２－ｋの合成手順を参照し、（Ｒ）－（１，４－ジオキサン）－２－メチルアミン塩酸塩の代わりに４－アミノテトラヒドロピランを用いて、化合物１３－ｋ（１．７０ｇ）を得た。
【0152】
２）化合物１３－１の合成
実施例２のステップ６）の化合物２－１の合成手順を参照し、化合物２－ｋの代わりに化合物１３－ｋを用いて、化合物１３－１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ Ｈ：１１．７４（２Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０），８．０４（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．４９～７．５４（４Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），６．４０（１Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｍ），３．４５～３．７４（５Ｈ，ｍ），３．２３（３Ｈ，ｍ），３．０２（３Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｍ），２．１６（４Ｈ，ｓ），１．７５～１．９６（４Ｈ，ｍ），１．６１（２Ｈ，ｍ），１．４９（２Ｈ，ｓ），０．９６（６Ｈ，ｓ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９０２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２のステップ６）の化合物２－１の合成手順を参照し、化合物２－ｋの代わりに化合物１３－ｋを用いて、化合物１３－１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ Ｈ：１１．７４（２Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０），８．０４（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．４９～７．５４（４Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），６．４０（１Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｍ），３．４５～３．７４（５Ｈ，ｍ），３．２３（３Ｈ，ｍ），３．０２（３Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｍ），２．１６（４Ｈ，ｓ），１．７５～１．９６（４Ｈ，ｍ），１．６１（２Ｈ，ｍ），１．４９（２Ｈ，ｓ），０．９６（６Ｈ，ｓ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９０２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0153】
実施例１４：（Ｓ）－４－（４－｛［２－（２－メチル－４－トリフルオロメチルフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エニル］メチル｝－ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛３－ニトロ－４－［（テトラヒドロピラン－３－イル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）－ベンズアミド
【化40】
【0154】
１）化合物１４－ｋの合成
実施例２のステップ５）の化合物２－ｋの合成手順を参照し、（Ｒ）－（１，４－ジオキサン）－２－メチルアミン塩酸塩の代わりに（Ｓ）－３－アミノテトラヒドロピラン塩酸塩を用いて、化合物１４－ｋ（１．０８ｇ）を得た。
実施例２のステップ５）の化合物２－ｋの合成手順を参照し、（Ｒ）－（１，４－ジオキサン）－２－メチルアミン塩酸塩の代わりに（Ｓ）－３－アミノテトラヒドロピラン塩酸塩を用いて、化合物１４－ｋ（１．０８ｇ）を得た。
【0155】
２）化合物１４－１の合成
実施例２のステップ６）の化合物２－１の合成手順を参照し、化合物２－ｋの代わりに化合物１４－ｋを用いて、化合物１４－１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ Ｈ：１１．７４（２Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），８．０５（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５），７．４９～７．５９（５Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），６．４０（１Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｓ），３．７７～３．８６（３Ｈ，ｍ），３．５５～３．６３（２Ｈ，ｍ），２．９０～３．２４（７Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ），１．８６～１．９６（３Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｍ），１．５３（３Ｈ，ｍ），０．９６（６Ｈ，ｓ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９０２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２のステップ６）の化合物２－１の合成手順を参照し、化合物２－ｋの代わりに化合物１４－ｋを用いて、化合物１４－１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ Ｈ：１１．７４（２Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），８．０５（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５），７．４９～７．５９（５Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），６．４０（１Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｓ），３．７７～３．８６（３Ｈ，ｍ），３．５５～３．６３（２Ｈ，ｍ），２．９０～３．２４（７Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ），１．８６～１．９６（３Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｍ），１．５３（３Ｈ，ｍ），０．９６（６Ｈ，ｓ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９０２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0156】
実施例１５：（Ｒ）－４－（４－｛［２－（２－メチル－４－トリフルオロメチルフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エニル］メチル｝－ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛３－ニトロ－４－［（（テトラヒドロピラン－３－イル）メチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）－ベンズアミド
【化41】
【0157】
１）化合物１５－ｋの合成
実施例２のステップ５）の化合物２－ｋの合成手順を参照し、（Ｒ）－（１，４－ジオキサン）－２－メチルアミン塩酸塩の代わりに（Ｒ）－３－アミノメチルテトラヒドロピラン塩酸塩を用いて、化合物１５－ｋ（０．３６ｇ）を得た。
実施例２のステップ５）の化合物２－ｋの合成手順を参照し、（Ｒ）－（１，４－ジオキサン）－２－メチルアミン塩酸塩の代わりに（Ｒ）－３－アミノメチルテトラヒドロピラン塩酸塩を用いて、化合物１５－ｋ（０．３６ｇ）を得た。
【0158】
２）化合物１５－１の合成
実施例２のステップ６）の化合物２－１の合成手順を参照し、化合物２－ｋの代わりに化合物１５－ｋを用いて、化合物１５－１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１１．７５（２Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｍ），８．５７（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．５５～７．４９（４Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｓ），３．８７～３．６０（５Ｈ，ｍ），３．５２～３．１６（７Ｈ，ｍ），３．０１～２．９１（２Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｍ），２．２８（１Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．１３（１Ｈ，ｍ），２．０３～１．８１（４Ｈ，ｍ），１．６１（１Ｈ，ｍ），１．４９（３Ｈ，ｍ），１．３３～１．２４（２Ｈ，ｍ），０．９６（６Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９１６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２のステップ６）の化合物２－１の合成手順を参照し、化合物２－ｋの代わりに化合物１５－ｋを用いて、化合物１５－１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１１．７５（２Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｍ），８．５７（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．５５～７．４９（４Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｓ），３．８７～３．６０（５Ｈ，ｍ），３．５２～３．１６（７Ｈ，ｍ），３．０１～２．９１（２Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｍ），２．２８（１Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．１３（１Ｈ，ｍ），２．０３～１．８１（４Ｈ，ｍ），１．６１（１Ｈ，ｍ），１．４９（３Ｈ，ｍ），１．３３～１．２４（２Ｈ，ｍ），０．９６（６Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９１６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0159】
実施例１６：（Ｓ）－４－（４－｛［２－（２－メチル－４－トリフルオロメチルフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エニル］メチル｝－ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛３－ニトロ－４－［（（テトラヒドロピラン－３－イル）メチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）－ベンズアミド
【化42】
【0160】
１）化合物１６－ｋの合成
実施例２のステップ５）の化合物２－ｋの合成手順を参照し、（Ｒ）－（１，４－ジオキサン）－２－メチルアミン塩酸塩の代わりに（Ｓ）－３－アミノメチルテトラヒドロピラン塩酸塩を用いて、化合物１６－ｋ（０．３９ｇ）を得た。
実施例２のステップ５）の化合物２－ｋの合成手順を参照し、（Ｒ）－（１，４－ジオキサン）－２－メチルアミン塩酸塩の代わりに（Ｓ）－３－アミノメチルテトラヒドロピラン塩酸塩を用いて、化合物１６－ｋ（０．３９ｇ）を得た。
【0161】
２）化合物１６－１の合成
実施例２のステップ６）の化合物２－１の合成手順を参照し、化合物２－ｋの代わりに化合物１６－ｋを用いて、化合物１６－１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１１．７５～１１．７２（２Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｍ），８．５７（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．５５～７．４９（４Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｓ），３．８０～３．６０（４Ｈ，ｍ），３．３７～３．１６（６Ｈ，ｍ），３．０１～２．９１（２Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．２８（１Ｈ，ｍ），２．１６（４Ｈ，ｍ），２．０３～１．８１（４Ｈ，ｍ），１．６１（１Ｈ，ｍ），１．４９～１．４６（３Ｈ，ｍ），１．３５～１．２３（４Ｈ，ｍ），０．９６（６Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９１６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２のステップ６）の化合物２－１の合成手順を参照し、化合物２－ｋの代わりに化合物１６－ｋを用いて、化合物１６－１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１１．７５～１１．７２（２Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｍ），８．５７（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．５５～７．４９（４Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｓ），３．８０～３．６０（４Ｈ，ｍ），３．３７～３．１６（６Ｈ，ｍ），３．０１～２．９１（２Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．２８（１Ｈ，ｍ），２．１６（４Ｈ，ｍ），２．０３～１．８１（４Ｈ，ｍ），１．６１（１Ｈ，ｍ），１．４９～１．４６（３Ｈ，ｍ），１．３５～１．２３（４Ｈ，ｍ），０．９６（６Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９１６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0162】
実施例１７：４－（４－｛［２－（２－メチル－４－トリフルオロメチルフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エニル］メチル｝－ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛３－ニトロ－４－［（２－（テトラヒドロピラン－３－イル）エチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）－ベンズアミド
【化43】
【0163】
１）化合物１７－ｋの合成
実施例２のステップ５）の化合物２－ｋの合成手順を参照し、（Ｒ）－（１，４－ジオキサン）－２－メチルアミン塩酸塩の代わりに２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）エチルアミンを用いて、化合物１７－ｋ（１．０６ｇ）を得た。
実施例２のステップ５）の化合物２－ｋの合成手順を参照し、（Ｒ）－（１，４－ジオキサン）－２－メチルアミン塩酸塩の代わりに２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）エチルアミンを用いて、化合物１７－ｋ（１．０６ｇ）を得た。
【0164】
２）化合物１７－１の合成
実施例２のステップ６）の化合物２－１の合成手順を参照し、化合物２－ｋの代わりに化合物１７－ｋを用いて、化合物１７－１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１１．７５～１１．７３（２Ｈ，ｓ），８．５９～８．５６（２Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．５５～７．４９（４Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｓ），６．３０（１Ｈ，ｓ），３．８５～３．６０（４Ｈ，ｍ），３．４０～３．２３（６Ｈ，ｍ），３．０４～２．９１（４Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．２８（１Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．１３（１Ｈ，ｍ），１．９６～１．８４（３Ｈ，ｍ），１．６０～１．３８（７Ｈ，ｍ），１．２３～１．０９（２Ｈ，ｍ），０．９６（６Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９３０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２のステップ６）の化合物２－１の合成手順を参照し、化合物２－ｋの代わりに化合物１７－ｋを用いて、化合物１７－１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１１．７５～１１．７３（２Ｈ，ｓ），８．５９～８．５６（２Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．５５～７．４９（４Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｓ），６．３０（１Ｈ，ｓ），３．８５～３．６０（４Ｈ，ｍ），３．４０～３．２３（６Ｈ，ｍ），３．０４～２．９１（４Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．２８（１Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．１３（１Ｈ，ｍ），１．９６～１．８４（３Ｈ，ｍ），１．６０～１．３８（７Ｈ，ｍ），１．２３～１．０９（２Ｈ，ｍ），０．９６（６Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９３０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0165】
実施例１８：（Ｓ）－４－（４－｛［２－（２－メチル－４－トリフルオロメチルフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エニル］メチル｝－ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛３－ニトロ－４－［（４－アセチルモルホリン－２－イル）メチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）－ベンズアミド
【化44】
【0166】
１）化合物１８－ｋの合成
実施例２のステップ５）の化合物２－ｋの合成手順を参照し、（Ｒ）－（１，４－ジオキサン）－２－メチルアミン塩酸塩の代わりに（Ｓ）－２－アミノメチル－４－アセチルモルホリンを用いて、化合物１８－ｋ（０．８９ｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２のステップ５）の化合物２－ｋの合成手順を参照し、（Ｒ）－（１，４－ジオキサン）－２－メチルアミン塩酸塩の代わりに（Ｓ）－２－アミノメチル－４－アセチルモルホリンを用いて、化合物１８－ｋ（０．８９ｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0167】
２）化合物１８－１の合成
実施例２のステップ６）の化合物２－１の合成手順を参照し、化合物２－ｋの代わりに化合物１８－ｋを用いて、化合物１８－１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１１．７２（２Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｍ）８．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．５３～７．５２（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１８～７．２４（２Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，２．０Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），４．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），３．９１～３．８４（２Ｈ，ｍ），３．７３～３．６０（６Ｈ，ｍ），３．５２～３．３６（３Ｈ，ｍ），３．２６～２．９９（２Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｍ），２．５１（３Ｈ，ｍ），２．２９（１Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｍ），１．５０（２Ｈ，ｍ），０．９７（３Ｈ，ｓ），０．９６（３Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９５９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２のステップ６）の化合物２－１の合成手順を参照し、化合物２－ｋの代わりに化合物１８－ｋを用いて、化合物１８－１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１１．７２（２Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｍ）８．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．５３～７．５２（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１８～７．２４（２Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，２．０Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），４．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），３．９１～３．８４（２Ｈ，ｍ），３．７３～３．６０（６Ｈ，ｍ），３．５２～３．３６（３Ｈ，ｍ），３．２６～２．９９（２Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｍ），２．５１（３Ｈ，ｍ），２．２９（１Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｍ），１．５０（２Ｈ，ｍ），０．９７（３Ｈ，ｓ），０．９６（３Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９５９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0168】
実施例１９：（Ｒ）－４－（４－｛［２－（２－メチル－４－トリフルオロメチルフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エニル］メチル｝－ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛３－ニトロ－４－［（（４－アセチルモルホリン－２－イル）メチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）－ベンズアミド
【化45】
【0169】
１）化合物１９－ｋの合成
実施例２のステップ５）の化合物２－ｋの合成手順を参照し、（Ｒ）－（１，４－ジオキサン）－２－メチルアミン塩酸塩の代わりに（Ｒ）－２－アミノメチル－４－アセチルモルホリンを用いて、化合物１９－ｋ（０．８９ｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２のステップ５）の化合物２－ｋの合成手順を参照し、（Ｒ）－（１，４－ジオキサン）－２－メチルアミン塩酸塩の代わりに（Ｒ）－２－アミノメチル－４－アセチルモルホリンを用いて、化合物１９－ｋ（０．８９ｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0170】
２）化合物１９－１の合成
実施例２のステップ６）の化合物２－１の合成手順を参照し、化合物２－ｋの代わりに化合物１９－ｋを用いて、化合物１９－１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１１．７２（２Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｍ）８．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．５３～７．５２（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１８～７．２４（２Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，２．０Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），４．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），３．９１～３．８４（２Ｈ，ｍ），３．７３～３．６０（６Ｈ，ｍ），３．５２～３．３６（３Ｈ，ｍ），３．２６～２．９９（２Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｍ），２．５１（３Ｈ，ｍ），２．２９（１Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｍ），１．５０（２Ｈ，ｍ），０．９７（３Ｈ，ｓ），０．９６（３Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９５９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２のステップ６）の化合物２－１の合成手順を参照し、化合物２－ｋの代わりに化合物１９－ｋを用いて、化合物１９－１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１１．７２（２Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｍ）８．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．５３～７．５２（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１８～７．２４（２Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，２．０Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），４．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），３．９１～３．８４（２Ｈ，ｍ），３．７３～３．６０（６Ｈ，ｍ），３．５２～３．３６（３Ｈ，ｍ），３．２６～２．９９（２Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｍ），２．５１（３Ｈ，ｍ），２．２９（１Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｍ），１．５０（２Ｈ，ｍ），０．９７（３Ｈ，ｓ），０．９６（３Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９５９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0171】
実施例２０：（Ｓ）－４－（４－｛［２－（２－メチル－４－トリフルオロメチルフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エニル］メチル｝－ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛３－ニトロ－４－［（４－イソブチリルモルホリン－２－イル）メチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）－ベンズアミド
【化46】
【0172】
１）化合物２０－ｋの合成
実施例２のステップ５）の化合物２－ｋの合成手順を参照し、（Ｒ）－（１，４－ジオキサン）－２－メチルアミン塩酸塩の代わりに（Ｓ）－２－アミノメチル－４－イソブチリルモルホリンを用いて、化合物２０－ｋ（０．８２ｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２のステップ５）の化合物２－ｋの合成手順を参照し、（Ｒ）－（１，４－ジオキサン）－２－メチルアミン塩酸塩の代わりに（Ｓ）－２－アミノメチル－４－イソブチリルモルホリンを用いて、化合物２０－ｋ（０．８２ｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0173】
２）化合物２０－１の合成
実施例２のステップ６）の化合物２－１の合成手順を参照し、化合物２－ｋの代わりに化合物２０－ｋを用いて、化合物２０－１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１１．７１～１１．６５（２Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．５５～７．４９（４Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，２．０Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｓ），４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），４．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｍ），３．６２～３．６０（４Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｍ），３．２６～３．１６（４Ｈ，ｍ），３．０２（２Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｍ），２．６８（１Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｍ），２．２９（１Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｍ），１．５０（２Ｈ，ｍ），１．０１～０．９６（１２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９８７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２のステップ６）の化合物２－１の合成手順を参照し、化合物２－ｋの代わりに化合物２０－ｋを用いて、化合物２０－１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１１．７１～１１．６５（２Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．５５～７．４９（４Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，２．０Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｓ），４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），４．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｍ），３．６２～３．６０（４Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｍ），３．２６～３．１６（４Ｈ，ｍ），３．０２（２Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｍ），２．６８（１Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｍ），２．２９（１Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｍ），１．５０（２Ｈ，ｍ），１．０１～０．９６（１２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９８７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0174】
実施例２１：（Ｒ）－４－（４－｛［２－（２－メチル－４－トリフルオロメチルフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エニル］メチル｝－ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛３－ニトロ－４－［（４－イソブチリルモルホリン－２－イル）メチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）－ベンズアミド
【化47】
【0175】
１）化合物２１－ｋの合成
実施例２のステップ５）の化合物２－ｋの合成手順を参照し、（Ｒ）－（１，４－ジオキサン）－２－メチルアミン塩酸塩の代わりに（Ｒ）－２－アミノメチル－４－イソブチリルモルホリンを用いて、化合物２１－ｋ（０．８７ｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２のステップ５）の化合物２－ｋの合成手順を参照し、（Ｒ）－（１，４－ジオキサン）－２－メチルアミン塩酸塩の代わりに（Ｒ）－２－アミノメチル－４－イソブチリルモルホリンを用いて、化合物２１－ｋ（０．８７ｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0176】
２）化合物２１－１の合成
実施例２のステップ６）の化合物２－１の合成手順を参照し、化合物２－ｋの代わりに化合物２１－ｋを用いて、化合物２１－１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６），δ Ｈ：１１．７４（ｂｒｓ，２Ｈ），８．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，３Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｂｒｓ，２Ｈ），０．９９（ｍ，６Ｈ），０．９６（ｍ，６Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９８７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２のステップ６）の化合物２－１の合成手順を参照し、化合物２－ｋの代わりに化合物２１－ｋを用いて、化合物２１－１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６），δ Ｈ：１１．７４（ｂｒｓ，２Ｈ），８．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，３Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｂｒｓ，２Ｈ），０．９９（ｍ，６Ｈ），０．９６（ｍ，６Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９８７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0177】
実施例２２：（Ｓ）－４－（４－｛［２－（２－メチル－４－トリフルオロメチルフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エニル］メチル｝－ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛３－ニトロ－４－［（４－（メタンスルホニル）モルホリン－２－イル）メチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）－ベンズアミド
【化48】
【0178】
１）化合物２２－ｋの合成
実施例２のステップ５）の化合物２－ｋの合成手順を参照し、（Ｒ）－（１，４－ジオキサン）－２－メチルアミン塩酸塩の代わりに（Ｓ）－２－アミノメチル－４－（メタンスルホニル）モルホリンを用いて、化合物２２－ｋ（０．６８ｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２のステップ５）の化合物２－ｋの合成手順を参照し、（Ｒ）－（１，４－ジオキサン）－２－メチルアミン塩酸塩の代わりに（Ｓ）－２－アミノメチル－４－（メタンスルホニル）モルホリンを用いて、化合物２２－ｋ（０．６８ｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0179】
２）化合物２２－１の合成
実施例２のステップ６）の化合物２－１の合成手順を参照し、化合物２－ｋの代わりに化合物２２－ｋを用いて、化合物２２－１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１１．７１（２Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．５４～７．４９（３Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，２．０Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．８５（２Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．８０～３．７４（２Ｈ，ｍ），３．６７～３．５５（５Ｈ，ｍ），３．４９（１Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．３１～３．１９（３Ｈ，ｍ），３．０２（２Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ），２．８５（１Ｈ，ｍ），２．６７（１Ｈ，ｍ），２．２８（１Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｍ），１．５０（２Ｈ，ｍ），０．９７（３Ｈ，ｓ），０．９６（３Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９９５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２のステップ６）の化合物２－１の合成手順を参照し、化合物２－ｋの代わりに化合物２２－ｋを用いて、化合物２２－１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１１．７１（２Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．５４～７．４９（３Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，２．０Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．８５（２Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．８０～３．７４（２Ｈ，ｍ），３．６７～３．５５（５Ｈ，ｍ），３．４９（１Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．３１～３．１９（３Ｈ，ｍ），３．０２（２Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ），２．８５（１Ｈ，ｍ），２．６７（１Ｈ，ｍ），２．２８（１Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｍ），１．５０（２Ｈ，ｍ），０．９７（３Ｈ，ｓ），０．９６（３Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９９５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0180】
実施例２３：（Ｒ）－４－（４－｛［２－（２－メチル－４－トリフルオロメチルフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エニル］メチル｝－ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛３－ニトロ－４－［（４－（メタンスルホニル）モルホリン－２－イル）メチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）－ベンズアミド
【化49】
【0181】
１）化合物２３－ｋの合成
実施例２のステップ５）の化合物２－ｋの合成手順を参照し、（Ｒ）－（１，４－ジオキサン）－２－メチルアミン塩酸塩の代わりに（Ｒ）－２－アミノメチル－４－（メタンスルホニル）モルホリンを用いて、化合物２３－ｋ（０．６５ｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２のステップ５）の化合物２－ｋの合成手順を参照し、（Ｒ）－（１，４－ジオキサン）－２－メチルアミン塩酸塩の代わりに（Ｒ）－２－アミノメチル－４－（メタンスルホニル）モルホリンを用いて、化合物２３－ｋ（０．６５ｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0182】
２）化合物２３－１の合成
実施例２のステップ６）の化合物２－１の合成手順を参照し、化合物２－ｋの代わりに化合物２３－ｋを用いて、化合物２３－１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６），δ Ｈ：１１．７４（ｓ，２Ｈ），８．６６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｄ，１Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，３Ｈ），３．５７（ｍ，３Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，３Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９９５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２のステップ６）の化合物２－１の合成手順を参照し、化合物２－ｋの代わりに化合物２３－ｋを用いて、化合物２３－１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６），δ Ｈ：１１．７４（ｓ，２Ｈ），８．６６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｄ，１Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，３Ｈ），３．５７（ｍ，３Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，３Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９９５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0183】
実施例１の合成手順を参照し、下表に示すものを出発原料として、次の化合物を合成する。
【化50】
【0184】
試験例１：本発明の化合物のヒト急性リンパ性白血病ＲＳ４；１１細胞増殖阻害効果
指数増殖期で状態が良好なＲＳ４；１１細胞（ＡＴＣＣ提供）を用い、細胞を遠心分離管に集め、低速ベンチトップ遠心分離機において１５００回転／分で３分間遠心分離し、上清を捨て、ピペットで５ｍＬの完全培地（ＲＰＭＩ基本培地＋１０％ＦＢＳ）を加えて細胞を再懸濁させた。セルカウンターでカウントし、完全培地で希釈し、細胞密度を２×１０５個／ｍＬに調整し、さらに等量のＲＰＭＩ基本培地を加えて血清濃度を５％に調整し、細胞密度が１×１０５個／ｍＬで播種した。マルチチャンネルピペットを用いて９６ウェルプレートに１００μＬ／ウェルで接種し、３７℃とＣＯ２５％の飽和湿度細胞インキュベータに入れて培養した。２４時間培養した後、ノリットルサンプラーを用いて化合物を添加し、各濃度は２回繰り返し測定し、化合物を加えない細胞を陰性対照とし、７２時間後にＣＣＫ－８を１０μＬ／ウェルで加え、４時間後にＥｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーにおいて４５０ｎｍでの吸光度を検出して、阻害率を算出した。
阻害率（％）＝（陰性対照群の平均値－実験群の平均値）／（陰性対照群の平均値－ブランク群の平均値）×１００％。
化合物濃度の対数を横軸、阻害率を縦軸として４パラメータ分析で用量効果曲線を当てはめ、ＩＣ５０を算出した（表１参照）。
指数増殖期で状態が良好なＲＳ４；１１細胞（ＡＴＣＣ提供）を用い、細胞を遠心分離管に集め、低速ベンチトップ遠心分離機において１５００回転／分で３分間遠心分離し、上清を捨て、ピペットで５ｍＬの完全培地（ＲＰＭＩ基本培地＋１０％ＦＢＳ）を加えて細胞を再懸濁させた。セルカウンターでカウントし、完全培地で希釈し、細胞密度を２×１０５個／ｍＬに調整し、さらに等量のＲＰＭＩ基本培地を加えて血清濃度を５％に調整し、細胞密度が１×１０５個／ｍＬで播種した。マルチチャンネルピペットを用いて９６ウェルプレートに１００μＬ／ウェルで接種し、３７℃とＣＯ２５％の飽和湿度細胞インキュベータに入れて培養した。２４時間培養した後、ノリットルサンプラーを用いて化合物を添加し、各濃度は２回繰り返し測定し、化合物を加えない細胞を陰性対照とし、７２時間後にＣＣＫ－８を１０μＬ／ウェルで加え、４時間後にＥｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーにおいて４５０ｎｍでの吸光度を検出して、阻害率を算出した。
阻害率（％）＝（陰性対照群の平均値－実験群の平均値）／（陰性対照群の平均値－ブランク群の平均値）×１００％。
化合物濃度の対数を横軸、阻害率を縦軸として４パラメータ分析で用量効果曲線を当てはめ、ＩＣ５０を算出した（表１参照）。
【表1】
【0185】
試験例２：インビトロタンパク質結合阻害活性
２．１ ＢＣＬ－２／ＢＡＫ結合阻害活性スクリーニング
キット（名称：ＢＣＬ－２／ＢＡＫ（ＢＨ３）ＢＩＮＤＩＮＧ ＡＳＳＡＹ ＫＩＴＳ、カタログ番号：６３ＡＤＫ０００ＣＢ０１ＰＥＧ、ｃｉｓｂｉｏ提供）内の希釈バッファーで５００ｎＭのＴａｇ１－ＢＣＬ－２タンパク質原液を５ｎＭに希釈し、同時に２０μＭのＴａｇ２－ＢＡＫタンパク質原液を１２０ｎＭに希釈し、まず各ウェルに５μＬのＴａｇ１－ＢＣＬ－２タンパク質希釈液を加え、次にノリットルサンプラーを使用してＤＭＳＯに溶解した被験化合物をウェルに加え、化合物の最終濃度は２００ｎＭ－０．０４８８ｎＭであり、４倍勾配で、７つの濃度とし、同時にブランク対照ウェル（酵素不含）及び陰性対照ウェル（酵素を含有し、溶媒ＤＭＳＯを加えた）を設け、２回繰り返し測定し、最後に各ウェルに５μＬのＴａｇ２－ＢＡＫタンパク質希釈液を加えて遠心分離により均一に混合させ、２５℃で１５分間インキュベートした。キット内の検出バッファーで１００×の抗Ｔａｇ１－Ｅｕ３＋を１×の使用濃度に希釈し、同時に１００×の抗Ｔａｇ２－ＸＬ６６５を１×の使用濃度に希釈した。抗Ｔａｇ１－Ｅｕ３＋と抗Ｔａｇ２－ＸＬ６６５を１：１で均一に混合し、各ウェルに５μＬの混合液を加え、２５℃で２時間以上反応させた。ＰＥ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ多目的マイクロプレートリーダーにおいて結果を読み取り（励起６２０ｎｍ、発光６６５ｎｍ）、４パラメータで当てはめ、ＩＣ５０を算出した（結果は表２記載）。
２．１ ＢＣＬ－２／ＢＡＫ結合阻害活性スクリーニング
キット（名称：ＢＣＬ－２／ＢＡＫ（ＢＨ３）ＢＩＮＤＩＮＧ ＡＳＳＡＹ ＫＩＴＳ、カタログ番号：６３ＡＤＫ０００ＣＢ０１ＰＥＧ、ｃｉｓｂｉｏ提供）内の希釈バッファーで５００ｎＭのＴａｇ１－ＢＣＬ－２タンパク質原液を５ｎＭに希釈し、同時に２０μＭのＴａｇ２－ＢＡＫタンパク質原液を１２０ｎＭに希釈し、まず各ウェルに５μＬのＴａｇ１－ＢＣＬ－２タンパク質希釈液を加え、次にノリットルサンプラーを使用してＤＭＳＯに溶解した被験化合物をウェルに加え、化合物の最終濃度は２００ｎＭ－０．０４８８ｎＭであり、４倍勾配で、７つの濃度とし、同時にブランク対照ウェル（酵素不含）及び陰性対照ウェル（酵素を含有し、溶媒ＤＭＳＯを加えた）を設け、２回繰り返し測定し、最後に各ウェルに５μＬのＴａｇ２－ＢＡＫタンパク質希釈液を加えて遠心分離により均一に混合させ、２５℃で１５分間インキュベートした。キット内の検出バッファーで１００×の抗Ｔａｇ１－Ｅｕ３＋を１×の使用濃度に希釈し、同時に１００×の抗Ｔａｇ２－ＸＬ６６５を１×の使用濃度に希釈した。抗Ｔａｇ１－Ｅｕ３＋と抗Ｔａｇ２－ＸＬ６６５を１：１で均一に混合し、各ウェルに５μＬの混合液を加え、２５℃で２時間以上反応させた。ＰＥ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ多目的マイクロプレートリーダーにおいて結果を読み取り（励起６２０ｎｍ、発光６６５ｎｍ）、４パラメータで当てはめ、ＩＣ５０を算出した（結果は表２記載）。
【0186】
２．２ ＢＣＬ－ＸＬ／ＢＡＫ結合阻害活性スクリーニング
キット（名称：ＢＣＬ－ＸＬ／ＢＡＫ（ＢＨ３）ＢＩＮＤＩＮＧ ＡＳＳＡＹ ＫＩＴＳ、カタログ番号：６３ＡＤＫ０００ＣＢ０４ＰＥＧ、ｃｉｓｂｉｏ提供）内の希釈バッファーで３００ｎＭのＴａｇ１－ＢＣＬ－ＸＬタンパク質原液を２ｎＭに希釈し、同時に１０μＭのＴａｇ２－ＢＡＫタンパク質原液を８０ｎＭに希釈し、まず各ウェルに５μＬのＴａｇ１－ＢＣＬ－ＸＬタンパク質希釈液を加え、次にノリットルサンプラーを使用してＤＭＳＯに溶解した異なる被験化合物を各ウェルに加え、化合物の最終濃度は２０００ｎＭ－０．４８８ｎＭであり、４倍勾配で、７つの濃度とし、同時にブランク対照ウェル（酵素不含）及び陰性対照ウェル（酵素を含有し、溶媒ＤＭＳＯを加えた）を設け、２回繰り返し測定し、最後に各ウェルに５μＬのＴａｇ２－ＢＡＫタンパク質希釈液を加えて遠心分離により均一に混合させて、２５℃で１５分間インキュベートした。キット内の検出バッファーで１００×の抗Ｔａｇ１－Ｅｕ３＋を１×の使用濃度に希釈し、同時に１００×の抗Ｔａｇ２－ＸＬ６６５を１×の使用濃度に希釈した。抗Ｔａｇ１－Ｅｕ３＋と抗Ｔａｇ２－ＸＬ６６５を１：１で均一に混合し、各ウェルに５μＬの混合液を加え、２５℃で２時間以上反応させた。ＰＥ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ多目的マイクロプレートリーダーにおいて結果を読み取り（励起６２０ｎｍ、発光６６５ｎｍ）、４パラメータで当てはめ、ＩＣ５０を算出した（結果は表２記載）。
キット（名称：ＢＣＬ－ＸＬ／ＢＡＫ（ＢＨ３）ＢＩＮＤＩＮＧ ＡＳＳＡＹ ＫＩＴＳ、カタログ番号：６３ＡＤＫ０００ＣＢ０４ＰＥＧ、ｃｉｓｂｉｏ提供）内の希釈バッファーで３００ｎＭのＴａｇ１－ＢＣＬ－ＸＬタンパク質原液を２ｎＭに希釈し、同時に１０μＭのＴａｇ２－ＢＡＫタンパク質原液を８０ｎＭに希釈し、まず各ウェルに５μＬのＴａｇ１－ＢＣＬ－ＸＬタンパク質希釈液を加え、次にノリットルサンプラーを使用してＤＭＳＯに溶解した異なる被験化合物を各ウェルに加え、化合物の最終濃度は２０００ｎＭ－０．４８８ｎＭであり、４倍勾配で、７つの濃度とし、同時にブランク対照ウェル（酵素不含）及び陰性対照ウェル（酵素を含有し、溶媒ＤＭＳＯを加えた）を設け、２回繰り返し測定し、最後に各ウェルに５μＬのＴａｇ２－ＢＡＫタンパク質希釈液を加えて遠心分離により均一に混合させて、２５℃で１５分間インキュベートした。キット内の検出バッファーで１００×の抗Ｔａｇ１－Ｅｕ３＋を１×の使用濃度に希釈し、同時に１００×の抗Ｔａｇ２－ＸＬ６６５を１×の使用濃度に希釈した。抗Ｔａｇ１－Ｅｕ３＋と抗Ｔａｇ２－ＸＬ６６５を１：１で均一に混合し、各ウェルに５μＬの混合液を加え、２５℃で２時間以上反応させた。ＰＥ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ多目的マイクロプレートリーダーにおいて結果を読み取り（励起６２０ｎｍ、発光６６５ｎｍ）、４パラメータで当てはめ、ＩＣ５０を算出した（結果は表２記載）。
【表2】
【0187】
試験例３：ヒト急性リンパ性白血病ＲＳ４；１１のマウス腫瘍皮下移植モデルにおける被験物の薬力学的評価
ＳＰＦ雌ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウス（上海霊暢生物科技有限公司提供）の右腋窩の皮下に１×１０７個のＲＳ４；１１細胞（ＡＴＣＣ提供）を接種した。腫瘍の平均体積が約１８０ｍｍ３になると、腫瘍のサイズによってビヒクル（Ｖｅｈｉｃｌｅ、溶媒）、化合物１－１（２５ｍｇ／ｋｇ）、化合物３－１（２５ｍｇ／ｋｇ）の３群に分けた。群分けを実施した当日はｄ０日とした。ｄ１日に１回胃内投与し、投与体積は１０ｍＬ／ｋｇであり、その後、休薬し観察した。
ＳＰＦ雌ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウス（上海霊暢生物科技有限公司提供）の右腋窩の皮下に１×１０７個のＲＳ４；１１細胞（ＡＴＣＣ提供）を接種した。腫瘍の平均体積が約１８０ｍｍ３になると、腫瘍のサイズによってビヒクル（Ｖｅｈｉｃｌｅ、溶媒）、化合物１－１（２５ｍｇ／ｋｇ）、化合物３－１（２５ｍｇ／ｋｇ）の３群に分けた。群分けを実施した当日はｄ０日とした。ｄ１日に１回胃内投与し、投与体積は１０ｍＬ／ｋｇであり、その後、休薬し観察した。
【0188】
腫瘍体積の計算式は腫瘍体積（ｍｍ３）＝１／２×（ａ×ｂ２）であり、式中、ａは長径、ｂは短径を表す。
【0189】
相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ％は、特定の時間での、対照群に対する治療群の相対腫瘍体積又は腫瘍重量のパーセンテージである。計算式はＴ／Ｃ％＝ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ×１００％であり、式中、ＴＲＴＶは治療群の平均ＲＴＶ、ＣＲＴＶは溶媒対照群の平均ＲＴＶである。相対腫瘍体積はＲＴＶ＝ＴＶｔ／ＴＶ０であり、式中、ＴＶ０は群分け時の動物の腫瘍体積、ＴＶｔは治療後の当該動物の腫瘍体積である。
【0190】
相対腫瘍阻害率ＴＧＩ（％）の計算式はＴＧＩ％＝（１－Ｔ／Ｃ）×１００％である。式中、Ｔは治療群の、Ｃは対照群の特定の時間での相対腫瘍体積（ＲＴＶ）又は腫瘍重量（ＴＷ）である。
【0191】
体重変化率（ｗｅｉｇｈｔ ｃｈａｎｇｅ ｒａｔｅ、ＷＣＲ）（％）の計算式はＷＣＲ＝（Ｗｔｔ－Ｗｔ０）／Ｗｔ０×１００％であり、式中、Ｗｔ０は群分け時（ｄ０日）の動物の体重、Ｗｔｔは各回に測定した動物の体重である。
【0192】
実験結果は全てｍｅａｎ±ＳＤ（平均値±標準偏差）で記録した。Ｔ検定により対照群に対する治療群の相対腫瘍体積の有意差を判定した。ｐ＜０．０５の場合は有意差があり、ｐ＜０．０１の場合は高度に有意差がある。
【0193】
結果を表３に示す。
【表3】
【国際調査報告】