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特表2022-533913パーキンソン病の治療に使用するための新規なカテコールアミンプロドラッグ
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-07-27
(54)【発明の名称】パーキンソン病の治療に使用するための新規なカテコールアミンプロドラッグ
(51)【国際特許分類】
C07H 17/02 20060101AFI20220720BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20220720BHJP
A61P 25/14 20060101ALI20220720BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20220720BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20220720BHJP
A61P 25/18 20060101ALI20220720BHJP
A61P 25/30 20060101ALI20220720BHJP
A61K 31/706 20060101ALI20220720BHJP
A61K 31/473 20060101ALN20220720BHJP
【ＦＩ】
C07H17/02
A61P25/00
A61P25/14
A61P25/16
A61P25/28
A61P25/18
A61P25/30
A61K31/706
A61K31/473
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021563212
(86)(22)【出願日】2020-05-19
(85)【翻訳文提出日】2021-12-09
(86)【国際出願番号】 EP2020063914
(87)【国際公開番号】W WO2020234274
(87)【国際公開日】2020-11-26
(31)【優先権主張番号】PA201900608
(32)【優先日】2019-05-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】DK
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】591143065
【氏名又は名称】ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100120134
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 規雄
(74)【代理人】
【識別番号】100141195
【弁理士】
【氏名又は名称】西澤 恵美子
(72)【発明者】
【氏名】ユルゲンセン，モーテン
(72)【発明者】
【氏名】ユール，マーティン
(72)【発明者】
【氏名】ジェンセン，クロース，ギジェルヴィグ
(72)【発明者】
【氏名】クヴェルノ，リスベット
【テーマコード（参考）】
4C057
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C057AA17
4C057BB02
4C057DD03
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086EA11
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA52
4C086MA55
4C086NA14
4C086NA15
4C086ZA02
4C086ZA16
4C086ZA18
4C086ZC39
(57)【要約】
本発明は、神経変性疾患及び障害の治療で使用するためのカテコールアミンのプロドラッグである式（Ｉｄ）の化合物を提供する。本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物並びに本発明の化合物を使用して神経変性又は精神神経疾患及び障害、特にパーキンソン病を治療する方法も提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉｄ）【化1】
（式中、
ａ）Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルで置換されたメチル、ベンジル及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され、且つＲ２は、以下の置換基（ｉ）及び（ｉｉ）の１つから選択されるか；又は
ｂ）Ｒ１は、以下の置換基（ｉ）及び（ｉｉ）の１つから選択され、且つＲ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルで置換されたメチル、ベンジル及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択されるか；又は
ｃ）Ｒ１及びＲ２は、以下の置換基（ｉ）及び置換基（ｉｉ）から独立して選択されるか；又は
ｄ）Ｒ１及びＲ２は、両方とも以下の置換基（ｉ）によって表されるか；又は
ｅ）Ｒ１及びＲ２は、両方とも以下の置換基（ｉｉ）によって表され；
【化2】
ここで、＊は、結合点を示し；
置換基（ｉ）上の結合点での炭素原子は、Ｓ立体配置であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びベンジルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル及び－Ｃ（Ｏ）フェニルから選択され；
但し、置換基（ｉ）におけるＲ３及びＲ４の両方がＨである場合、Ｒ１及びＲ２は、両方とも置換基（ｉ）ではあり得ないことを条件とし；及び
Ｒ１及びＲ２の一方が置換基（ｉ）であり、置換基におけるＲ３及びＲ４の両方がＨである場合、Ｒ１及びＲ２の他方は、Ｈではあり得ないことを条件とする）
に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
式（Ｉｄ）【化3】
（式中、
ａ）Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルで置換されたメチル、ベンジル及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され、且つＲ２は、以下の置換基（ｉ）及び（ｉｉ）の１つから選択されるか；又は
ｂ）Ｒ１は、以下の置換基（ｉ）及び（ｉｉ）の１つから選択され、且つＲ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルで置換されたメチル、ベンジル及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択されるか；又は
ｃ）Ｒ１及びＲ２は、以下の置換基（ｉ）及び置換基（ｉｉ）から独立して選択されるか；又は
ｄ）Ｒ１及びＲ２は、両方とも以下の置換基（ｉ）によって表されるか；又は
ｅ）Ｒ１及びＲ２は、両方とも以下の置換基（ｉｉ）によって表され；
【化4】
ここで、＊は、結合点を示し；
置換基（ｉ）上の結合点での炭素原子は、Ｓ立体配置であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びベンジルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル及び－Ｃ（Ｏ）フェニルから選択され；
但し、置換基（ｉ）におけるＲ３及びＲ４の両方がＨである場合、Ｒ１及びＲ２は、両方とも置換基（ｉ）ではあり得ないことを条件とし；及び
Ｒ１及びＲ２の一方が置換基（ｉ）であり、置換基におけるＲ３及びＲ４の両方がＨである場合、Ｒ１及びＲ２の他方は、Ｈではあり得ないことを条件とする）
に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
但し、前記式（Ｉｄ）の化合物は、以下の化合物
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート、
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート、及び
メチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－［［（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－６－［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－メトキシカルボニル－テトラヒドロピラン－２－イル］オキシ－３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル］オキシ］－３，４，５－トリアセトキシ－テトラヒドロピラン－２－カルボキシレート
の１つではないことを条件とする、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
Ｒ１は、Ｈであり、且つＲ２は、置換基（ｉ）であるか；又はＲ１は、置換基（ｉ）であり、且つＲ２は、Ｈであるか；又は
Ｒ１及びＲ２は、両方とも置換基（ｉ）によって表され；
ここで、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びベンジルから選択され；かつ
Ｒ４は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル及び－Ｃ（Ｏ）フェニルから選択され；
但し、Ｒ３及びＲ４が両方ともＨであることはないことを条件とする、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
Ｒ１は、Ｈであり、且つＲ２は、置換基（ｉｉ）であるか；又はＲ１は、置換基（ｉｉ）であり、且つＲ２は、Ｈであるか；又は
Ｒ１及びＲ２は、両方とも置換基（ｉｉ）によって表され；
ここで、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びベンジルから選択され；かつ
Ｒ４は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル及び－Ｃ（Ｏ）フェニルから選択される、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルで置換されたメチル、ベンジル及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ベンジルからなる群から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルで置換されたメチル、ベンジル及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項8】
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ベンジルからなる群から選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項9】
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル及びベンジルから選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項10】
Ｒ４は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ４アルキル及び－Ｃ（Ｏ）フェニルから選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項11】
Ｒ４は、Ｈ及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ４アルキルから選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項12】
Ｒ１及びＲ２は、両方とも置換基（ｉ）によって表されるか、又はＲ１及びＲ２は、両方とも置換基（ｉｉ）によって表される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項13】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジイルジアセテート；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（（ベンジルオキシ）カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－３，４，５－トリス（ピバロイルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（（ベンジルオキシ）カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシ－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（エトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（エトキシカルボニル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
エチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシレート；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（エトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（エトキシカルボニル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（エトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－３，４，５－トリス（ピバロイルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（（メトキシ）カルボニル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（（エトキシ）カルボニル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－３，４，５－トリス（ピバロイルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（メトキシカルボニル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）；及び
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項14】
請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１種又は複数の薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項15】
パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群若しくはアルツハイマー病などの神経変性疾患若しくは障害；又は統合失調症、注意欠陥多動障害若しくは薬物嗜癖などの精神神経疾患若しくは障害の治療に使用するための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、前記化合物は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート、
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート、及び
メチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－［［（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－６－［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－メトキシカルボニル－テトラヒドロピラン－２－イル］オキシ－３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル］オキシ］－３，４，５－トリアセトキシ－テトラヒドロピラン－２－カルボキシレート
から選択される、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項16】
パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群若しくはアルツハイマー病などの神経変性疾患若しくは障害；又は統合失調症、注意欠陥多動障害若しくは薬物嗜癖などの精神神経疾患若しくは障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を投与することを含むか、又は治療有効量の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、前記化合物は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート、
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート、及び
メチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－［［（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－６－［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－メトキシカルボニル－テトラヒドロピラン－２－イル］オキシ－３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル］オキシ］－３，４，５－トリアセトキシ－テトラヒドロピラン－２－カルボキシレート
から選択される、方法。
【請求項17】
治療に使用するための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項18】
パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群若しくはアルツハイマー病などの神経変性疾患若しくは障害の治療のための；又は統合失調症、注意欠陥多動障害若しくは薬物嗜癖などの精神神経疾患若しくは障害の治療のためのものの治療に使用するための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項19】
パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群若しくはアルツハイマー病などの神経変性疾患若しくは障害；又は統合失調症、注意欠陥多動障害若しくは薬物嗜癖などの精神神経疾患若しくは障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項20】
パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群若しくはアルツハイマー病などの神経変性疾患若しくは障害の治療のための；又は統合失調症、注意欠陥多動障害若しくは薬物嗜癖などの精神神経疾患若しくは障害の治療のための薬剤の製造における、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ドーパミンアゴニスト（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロ－ベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオールのプロドラッグである化合物と、パーキンソン病並びに／又は限定されないが、下肢静止不能症候群、ハンチントン病及びアルツハイマー病など、及びまた限定されないが、統合失調症、注意欠陥多動障害及び薬物嗜癖などの精神神経疾患及び障害など、ドーパミンアゴニストでの治療が治療上有益な他の症状の治療でのその使用とを提供する。本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物も提供する。
【背景技術】
【0002】
パーキンソン病（ＰＤ）は、年齢と共に一層蔓延する一般的な神経変性疾患であり、世界的に推定で七百万人～一千万人の人々に影響を及ぼす。パーキンソン病は、運動性及び非運動性の両方の症状を特徴とする多面的な疾患である。運動性症状としては、安静時振せん（震え）、動作緩慢／無動症（動作の緩慢さ及び欠如）、筋固縮、姿勢の安定性及び歩行機能不全が挙げられ、非運動性症状としては、精神神経障害（例えば、鬱病、精神病性症状、不安、感情鈍麻、軽度認知障害及び認知症）並びに自律神経障害及び睡眠障害（Ｐｏｅｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ，（２０１７）ｖｏｌ３ ａｒｔｉｃｌｅ １７０１３：１－２１）が挙げられる。
【0003】
パーキンソン病の病態生理の重要な顕著な特徴は、線条体及び他の脳領域へのドーパミン作動性神経支配を提供する黒質緻密部における色素性ドーパミン作動性神経細胞の減少である。かかる進行性神経変性は、ドーパミン線条体レベルの低下を引き起こし、その結果、最終的に大脳基底核回路網の一連の変化が生じ、最後にパーキンソン病の４つの主要運動特徴が現れる。線条体におけるドーパミンの主要な標的は、組織分布的突起が突出した、Ｄ１又はＤ２受容体を選択的に発現する中型有棘ＧＡＢＡ作動性神経細胞（ＭＳＮ）からなる。線条体淡蒼球系「間接的経路」とも呼ばれる、外側淡蒼球に投射するＧＡＢＡ作動性ＭＳＮは、Ｄ２受容体（ＭＳＮ－２）を発現する。線条体黒質系「直接経路」とも呼ばれる、黒質網様部及び内側淡蒼球に投射するＧＡＢＡ作動性－ＭＳＮは、Ｄ１受容体（ＭＳＮ－１）を発現する。ニューロン減少のためのドーパミンの欠乏により、２つの経路の活性が不均衡となり、その結果、視床及び皮質出力活性が著しく減少し、最終的に運動機能不全が生じる（Ｇｅｒｆｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９０）２５０：１４２９－３２；Ｄｅｌｏｎｇ，（１９９０）Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １３：２８１－５；Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ｅｔ Ｃｒｕｔｃｈｅｒ，（１９９０）Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １３：２６６－７１及び概説に関してＰｏｅｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ（２０１７）ｖｏｌ．３ ａｒｔｉｃｌｅ １７０１３：１－２１）。
【0004】
パーキンソン病に罹患しており、且つ運動性症状のコントロールを目標とする患者に利用可能な最も有効な治療戦略は、主に間接的及び直接的ドーパミンアゴニストである。古典的且つ金標準の療法としては、脳において脱カルボキシル化されてドーパミンを形成するＬ－３，４－ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ－ＤＯＰＡ）の慢性的な経口摂取が挙げられる。他のアプローチは、Ｄ１及びＤ２受容体サブタイプの両方に作用するアポモルヒネ又はプラミペキソール、ロピニロール及びＤ２受容体サブタイプに対して優勢に向けられる他のアゴニストなどのドーパミン受容体アゴニストの投与を含む。Ｄ１及びＤ２受容体サブタイプの両方の活性化のため並びに間接的－直接的経路の全体論的な再平衡のため（すなわちＤ２アゴニストのみが間接的経路の機能不全を逆戻りさせる）、最適なＭＲ（動かすと症状が軽減すること）は、Ｌ－ＤＯＰＡ及びアポモルヒネの両方の使用で得られる。
【0005】
以下に示す構造を有するＬ－ＤＯＰＡ及びアポモルヒネは、現在、臨床的使用において最も有効なＰＤ薬物である。
【化1】
【0006】
Ｌ－ＤＯＰＡは、ドーパミンのプロドラッグであり、運動性パーキンソン病の治療における最も有効な薬物であり続けている。しかしながら、治療の数年（すなわちハネムーン期間）後、疾患の固有の進行（すなわちドーパミン作動性神経細胞の持続した減少）及びＬ－ＤＯＰＡの乏しい薬物動態学的（ＰＫ）プロファイルのために合併症が起こる。その合併症としては、１）薬物の最適な「時間通りの効果」中に起こる異常な不随意運動であるジスキネジア、及び２）その期間中にＬ－ＤＯＰＡのポジティブな効果が徐々に減少し、症状が再び現れるか又は悪化する変動外の期間（Ｓｐｒｅｎｇｅｒ ａｎｄ Ｐｏｅｗｅ，ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ（２０１３），２７：２５９－２７２）が挙げられる。
【0007】
直接ドーパミン受容体アゴニストは、ドーパミン自己受容体並びに中型有棘神経細胞ＭＳＮ－１及びＭＳＮ－２上に位置するシナプス後ドーパミン受容体を活性化することができる。アポモルヒネは、１，２－ジヒドロキシベンゼン（カテコール）部位を有するドーパミンアゴニストのクラスに属する。フェネチルアミンモチーフと組み合わせた場合、カテコールアミンは、アポモルヒネの場合と同様に経口バイオアベイラビリティが低いか又は全くない場合が多い。アポモルヒネは、臨床的に、非経口送達（一般に、断続的な皮下投与又はポンプによる日中の連続的な非経口的注入）ではあるが、ＰＤ治療に使用される。アポモルヒネに関して、動物研究から、経皮送達又は植込錠によって可能性のある投与形態が提供され得ることが示されている。しかしながら、植込錠からのアポモルヒネの送達がサルで研究された場合（Ｂｉｂｂｉａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈａｓｅ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２００５），１９２：７３－７８）、大部分の事例において、植込手術後の局所的刺激及び他の合併症を防ぐために動物を免疫抑制薬デキサメタゾンで治療しなければならなかったことが判明した。吸入及び舌下製剤などのＰＤにおけるアポモルヒネ療法の代替の送達戦略が広範に探求されている（例えば、Ｇｒｏｓｓｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃａｎｄ．（２０１３），１２８：１６６－１７１及びＨａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（２０１６），Ｖｏｌ．３２（９）：１３６７－１３７２を参照されたい）。しかしながら、これらの試みは、ＰＤの治療に対して依然として臨床的になされていない。
【0008】
カテコールアミンの非経口製剤の代替法は、経口投与ができるように遊離カテコールヒドロキシル基をマスクするプロドラッグの使用を含む。しかしながら、臨床的使用のためのプロドラッグの開発に伴う既知の問題は、ヒトにおける親化合物への転化を予測することに伴う困難さである。
【0009】
十二指腸送達のための全体的に被覆されたＮ－プロピル－ノルアポルフィン（ＮＰＡ）及びアポモルヒネのモノピバロイルエステル（国際公開第０２／１００３７７号パンフレット）並びにＤ１－様アゴニストであるアドロゴリド、Ａ－８６９２９のジアセチルプロドラッグ（Ｇｉａｒｄｉｎａ ａｎｄ Ｗｉｌｌｉａｍｓ；ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖｉｅｗｓ（２００１），Ｖｏｌ．７（３）：３０５－３１６）など、カテコールアミンの種々のエステルプロドラッグが文献で報告されている。アドロゴリドは、経口投与後に男性において広範な肝初回通過代謝を受け、その結果、低い経口バイオアベイラビリティ（約４％）を有する。ＰＤ患者において、静脈内（ＩＶ）アドロゴリドは、Ｌ－ＤＯＰＡと同等の抗パーキンソン有効性を有する（Ｇｉａｒｄｉｎａ ａｎｄ Ｗｉｌｌｉａｍｓ；ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖｉｅｗｓ（２００１），Ｖｏｌ．７（３）：３０５－３１６）。
【0010】
カテコールアミンのエステルプロドラッグに加えて、代替のプロドラッグアプローチは、対応するメチレン－ジオキシ（ＭＤＯ）誘導体又はジ－アセタールイル誘導として２つのカテコールヒドロキシル基のマスキングを含む。このプロドラッグの原理は、例えば、Ｃａｍｐｂｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９８２）；２１（１０）：９５３－９６１並びに米国特許第４５４３２５６号明細書、国際公開第２００９／０２６９３４号パンフレット及び国際公開第２００９／０２６９３５号パンフレットに記述されている。
【0011】
カテコールアミンプロドラッグの提案される他のアプローチは、例えば、国際公開第２００１／０７８７１３号パンフレット及びＬｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００８），１６：３４３８－３４４４で提案されるエノン誘導体の形成である。カテコールアミンプロドラッグのさらなる例については、例えば、Ｓｏｚｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．（２０１２）；７（５）：３８５－４０６を参照されたい。
【0012】
以下に化合物（Ｉ）として示される化合物（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロ－ベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオールは、国際公開第２００９／０２６９３４号パンフレットに開示されている。トランス異性体は、化合物がラットにおいて低い経口バイオアベイラビリティを有することを示唆する薬理学的データを含む、Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００６），４９：１４９４－１４９８、次いでＬｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００８），１６：３４３８－３４４４に以前に開示された。最初に、Ｃａｎｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．（１９８０）；１７：１６３３－１６３６にラセミ化合物が開示された。
化合物（Ｉ）は、混合Ｄ１及びＤ２活性を有するドーパミン受容体アゴニストである。化合物（Ｉ）のいくつかのプロドラッグ誘導体が当技術分野で公知である。
【化2】
化合物（Ｉ）は、混合Ｄ１及びＤ２活性を有するドーパミン受容体アゴニストである。化合物（Ｉ）のいくつかのプロドラッグ誘導体が当技術分野で公知である。
【0013】
Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００６），４９：１４９４－１４９８及びＬｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００８），１６：３４３８－３４４４は、ラットにおいて活性化合物（Ｉ）に転化されることが示された、以下に示す式（Ｉａ）のエノン誘導体を開示している。
【化3】
【0014】
国際公開第２００９／０２６９３４号パンフレット及び国際公開第２００９／０２６９３５号パンフレットは、（６ａＲ，１０ａＲ）－７－プロピル－６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１１－オクタヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｇ］キノリン、以下の式（Ｉｂ）を有するメチレジオキシ（ＭＤＯ）誘導体を含む化合物（Ｉ）の２種類のプロドラッグ誘導体を開示している。
【化4】
【0015】
ラット及びヒト肝細胞における化合物（Ｉ）への化合物（Ｉｂ）の転化は、国際公開第２０１０／０９７０９２号パンフレットにおいて実証されている。さらに、化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）並びに活性「親化合物」（Ｉ）のインビボ薬理学は、パーキンソン病に関して様々な動物モデルにおいて試験されている（国際公開第２０１０／０９７０９２号パンフレット）。化合物（Ｉ）並びに化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の両方とも有効であると判明しており、化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）がインビボで化合物（Ｉ）に転化されると示されている。３種すべての化合物が、Ｌ－ｄｏｐａ及びアポモルヒネに関して確認されたよりも長い作用持続時間を有することが報告された。
【0016】
国際公開第２００９／０２６９３４号パンフレット及び国際公開第２００９／０２６９３５号パンフレットで開示されている化合物（Ｉ）の他のプロドラッグは、式（Ｉｃ）の従来のエステルプロドラッグである。
【化5】
【0017】
この分野で長年にわたって関心の対象となっているにもかかわらず、ＰＤの治療のための効率的で、忍容性がよく且つ経口的に作用する薬の開発に関する要求は、依然として明らかに対処されていない。連続的なドーパミン作動性刺激を提供し得る、作用安定なＰＫプロファイルを与える混合Ｄ１／Ｄ２アゴニストのプロドラッグ誘導体は、かかる未対処の要求を満たし得る。
【0018】
腸管吸収の向上のために、ベンジル又は低級アルキルでのカルビドパ誘導体のカテコールヒドロキシ基のマスキングが国際公開第２００４／０５２８４１号パンフレットで提案されているが、かかる化合物のプロドラッグの可能性は、実証されなかった。
【発明の概要】
【0019】
本発明は、分子における遊離ヒドロキシル及びカルボン酸基のエステル化によってさらに誘導体化された化合物（Ｉ）のグルクロニド誘導体又は化合物（Ｉ）の不飽和グリコシル誘導体、及びエステル誘導体、及びエーテル誘導体である、パーキンソン病の治療のための新規な化合物に関する。さらに具体的には、本発明は、化合物（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロ－ベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオールの新規なプロドラッグ誘導体に関する（化合物（Ｉ））。本発明の化合物は、化合物（Ｉ）の経口送達に特に有用であると証明されている。
【0020】
したがって、本発明は、式（Ｉｄ）
（式中、
ａ）Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルで置換されたメチル、ベンジル及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され、且つＲ２は、以下の置換基（ｉ）及び（ｉｉ）の１つから選択されるか；又は
ｂ）Ｒ１は、以下の置換基（ｉ）及び（ｉｉ）の１つから選択され、且つＲ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルで置換されたメチル、ベンジル及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択されるか；又は
ｃ）Ｒ１及びＲ２は、以下の置換基（ｉ）及び置換基（ｉｉ）から独立して選択されるか；又は
ｄ）Ｒ１及びＲ２は、両方とも以下の置換基（ｉ）によって表されるか；又は
ｅ）Ｒ１及びＲ２は、両方とも以下の置換基（ｉｉ）によって表され；
ここで、＊は、結合点を示し；
置換基（ｉ）上の結合点での炭素原子は、Ｓ立体配置であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びベンジルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル及び－Ｃ（Ｏ）フェニルから選択され；
但し、置換基（ｉ）におけるＲ３及びＲ４の両方がＨである場合、Ｒ１及びＲ２は、両方とも置換基（ｉ）ではあり得ないことを条件とし；及び
Ｒ１及びＲ２の一方が置換基（ｉ）であり、置換基におけるＲ３及びＲ４の両方がＨである場合、Ｒ１及びＲ２の他方は、Ｈではあり得ないことを条件とする）
の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【化6】
（式中、
ａ）Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルで置換されたメチル、ベンジル及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され、且つＲ２は、以下の置換基（ｉ）及び（ｉｉ）の１つから選択されるか；又は
ｂ）Ｒ１は、以下の置換基（ｉ）及び（ｉｉ）の１つから選択され、且つＲ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルで置換されたメチル、ベンジル及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択されるか；又は
ｃ）Ｒ１及びＲ２は、以下の置換基（ｉ）及び置換基（ｉｉ）から独立して選択されるか；又は
ｄ）Ｒ１及びＲ２は、両方とも以下の置換基（ｉ）によって表されるか；又は
ｅ）Ｒ１及びＲ２は、両方とも以下の置換基（ｉｉ）によって表され；
【化7】
ここで、＊は、結合点を示し；
置換基（ｉ）上の結合点での炭素原子は、Ｓ立体配置であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びベンジルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル及び－Ｃ（Ｏ）フェニルから選択され；
但し、置換基（ｉ）におけるＲ３及びＲ４の両方がＨである場合、Ｒ１及びＲ２は、両方とも置換基（ｉ）ではあり得ないことを条件とし；及び
Ｒ１及びＲ２の一方が置換基（ｉ）であり、置換基におけるＲ３及びＲ４の両方がＨである場合、Ｒ１及びＲ２の他方は、Ｈではあり得ないことを条件とする）
の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【0021】
本発明の一態様は、式（Ｉｄ）による化合物又はその薬学的に許容される塩と、１種又は複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【0022】
本発明の別の態様は、薬剤として使用される式（Ｉｄ）による化合物に関する。
【0023】
本発明の別の態様は、パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群若しくはアルツハイマー病などの神経変性疾患若しくは障害又は統合失調症、注意欠陥多動障害若しくは薬物嗜癖などの精神神経疾患若しくは障害の治療で使用するための、式（Ｉｄ）による化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【0024】
本発明の別の態様は、パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群若しくはアルツハイマー病などの神経変性疾患若しくは障害又は統合失調症、注意欠陥多動障害若しくは薬物嗜癖などの精神神経疾患若しくは障害の治療の方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の、式（Ｉｄ）による化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法に関する。
【0025】
本発明の別の態様は、パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群若しくはアルツハイマー病などの神経変性疾患若しくは障害の治療のための、又は統合失調症、注意欠陥多動障害若しくは薬物嗜癖などの精神神経疾患若しくは障害の治療のための薬剤を製造するための、式（Ｉｄ）による化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【0026】
定義
結合点
本発明に関連して、置換基（ｉ）上の結合点での炭素原子は、（ｉ）のアノマー位置にあることが理解される。同様に、置換基（ｉｉ）上の結合点での炭素原子（実施形態１に示される）は、（ｉｉ）のアノマー位置にある。
結合点
本発明に関連して、置換基（ｉ）上の結合点での炭素原子は、（ｉ）のアノマー位置にあることが理解される。同様に、置換基（ｉｉ）上の結合点での炭素原子（実施形態１に示される）は、（ｉｉ）のアノマー位置にある。
【0027】
本発明の化合物
本発明により包含される化合物の参照は、本発明の化合物の遊離物質（例えば、遊離塩基又は両性イオン）、本発明の化合物の薬学的に許容される塩、酸付加塩又は塩基付加塩など、並びに本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩の多形及び無形質形態を含む。さらに、本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩は、非溶媒和状態及び水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒との溶媒和状態で潜在的に存在し得る。溶媒和状態及び非溶媒和状態の両方が本発明によって包含される。
本発明により包含される化合物の参照は、本発明の化合物の遊離物質（例えば、遊離塩基又は両性イオン）、本発明の化合物の薬学的に許容される塩、酸付加塩又は塩基付加塩など、並びに本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩の多形及び無形質形態を含む。さらに、本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩は、非溶媒和状態及び水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒との溶媒和状態で潜在的に存在し得る。溶媒和状態及び非溶媒和状態の両方が本発明によって包含される。
【0028】
薬学的に許容される塩
本発明に関連して、薬学的に許容される塩は、非毒性、すなわち生理学的に許容される塩を表すことが意図される。
本発明に関連して、薬学的に許容される塩は、非毒性、すなわち生理学的に許容される塩を表すことが意図される。
【0029】
「薬学的に許容される塩」という用語は、親分子における窒素原子上の無機酸及び／又は有機酸で形成される塩である、薬学的に許容される酸付加塩を含む。前記酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、亜硝酸、硫酸、安息香酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、フマル酸、グルタミン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、ゲンチシン酸、サッカリン及びスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸から選択され得る。
【0030】
「薬学的に許容される塩」という用語は、式（Ｉｄ）の化合物の酸性基上の無機塩基及び／又は有機塩基で形成される塩である、薬学的に許容される塩基付加塩も含む。前記塩基は、例えば、水酸化亜鉛及び水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属塩基、並びに水酸化カルシウム及び水酸化マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩基、並びにコリン、ジエチルアミン、トリメチルアミン及びトリエチルアミンなどの有機塩基から選択され得る。
【0031】
薬学的に許容される塩を形成するのに有用な酸及び塩基の他の例は、例えば、Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ），Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ ｕｓｅ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ２００８に記載されている。
【0032】
プロドラッグ
本発明に関連して、「プロドラッグ」又は「プロドラッグ誘導体」という用語は、哺乳動物、好ましくはヒトなどの生体対象に投与した後、体内で薬理学的活性部位に転化される化合物を意味する。転化は、好ましくは、マウス、ラット、イヌ、ミニブタ、ウサギ、サル及び／又はヒトなどの哺乳動物内で起こる。本発明に関連して、「化合物（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロ－ベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオールのプロドラッグ」、又は「式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ」、又は「化合物（Ｉ）のプロドラッグ」は、投与後、体内で化合物（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロ－ベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオールに転化される化合物であると理解される。前記投与は、当技術分野で公知の医薬組成物の従来の投与経路により、好ましくは経口投与であり得る。
本発明に関連して、「プロドラッグ」又は「プロドラッグ誘導体」という用語は、哺乳動物、好ましくはヒトなどの生体対象に投与した後、体内で薬理学的活性部位に転化される化合物を意味する。転化は、好ましくは、マウス、ラット、イヌ、ミニブタ、ウサギ、サル及び／又はヒトなどの哺乳動物内で起こる。本発明に関連して、「化合物（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロ－ベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオールのプロドラッグ」、又は「式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ」、又は「化合物（Ｉ）のプロドラッグ」は、投与後、体内で化合物（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロ－ベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオールに転化される化合物であると理解される。前記投与は、当技術分野で公知の医薬組成物の従来の投与経路により、好ましくは経口投与であり得る。
【0033】
本発明に関連して、「親化合物」及び「親分子」という用語は、対応するプロドラッグの転化で得られる薬理学的活性部位を意味する。例えば、化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）の１つ又は本発明の化合物のいずれかの「親化合物」は、式（Ｉ）の化合物であると理解される。
【0034】
置換基
本発明に関連して、所定の範囲は、「－」（ダッシュ）又は「～」で区別なく示され、例えば、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」は、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」に等しい。
本発明に関連して、所定の範囲は、「－」（ダッシュ）又は「～」で区別なく示され、例えば、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」は、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」に等しい。
【0035】
「アルキル」という用語は、炭素原子１～１０個までを有する直鎖状（すなわち未分岐）又は分岐状飽和炭化水素を意味する。同様に、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」という用語は、明示されていない限り、炭素原子１～６個を含有する直鎖又は分岐鎖炭化水素を意味する。かかる基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、１－プロピル、２－プロピル、１－ブチル、２－ブチル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル及びｎ－ヘキシルが挙げられる。「直鎖状Ｃ１～Ｃ６アルキル」という用語は、炭素原子１～６個までを有する直鎖状（すなわち未分岐）飽和炭化水素を意味する。かかる基の例としては、メチル、エチル、１－プロピル、１－ブチル、ｎ－ペンチル及びｎ－ヘキシルが挙げられる。
【0036】
「カルボニル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）－基を表す。
【0037】
「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」という用語は、炭素原子３、４、５又は６個を含有する飽和、一価、単環式炭化水素環（「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」）を意味する。前記Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基である。
【0038】
「アルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部位に結合されている、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。同様に、「－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部位に結合されている、本明細書で定義されるＣ１～Ｃ６アルキルを意味する。
【0039】
薬物動態学的定義及び略語
本明細書で使用される「ＰＫプロファイル」は、「薬物動態学的プロファイル」の略語である。本明細書に記載の薬物動態学的プロファイル及び薬物動態学的パラメーターは、ノンコンパートメントモデリングを用いて、本発明の化合物を経口投与した後、式（Ｉ）の化合物について得られた血漿中濃度－時間データに基づく。省略されたＰＫパラメーターは、Ｃｍａｘ（最高濃度）；ｔｍａｘ（Ｃｍａｘ到達時間）；ｔ１／２（半減期）；ＡＵＣ０～２４（投与時点から投与後２４時間までの曲線下面積）であり、「２４時間時点での曝露」は、投与から２４時間後に測定された式（Ｉ）の化合物の血漿中濃度である。
本明細書で使用される「ＰＫプロファイル」は、「薬物動態学的プロファイル」の略語である。本明細書に記載の薬物動態学的プロファイル及び薬物動態学的パラメーターは、ノンコンパートメントモデリングを用いて、本発明の化合物を経口投与した後、式（Ｉ）の化合物について得られた血漿中濃度－時間データに基づく。省略されたＰＫパラメーターは、Ｃｍａｘ（最高濃度）；ｔｍａｘ（Ｃｍａｘ到達時間）；ｔ１／２（半減期）；ＡＵＣ０～２４（投与時点から投与後２４時間までの曲線下面積）であり、「２４時間時点での曝露」は、投与から２４時間後に測定された式（Ｉ）の化合物の血漿中濃度である。
【0040】
治療有効量
本発明に関連して、化合物の「治療有効量」という用語は、前記化合物の投与を含む治療的介入において所定の疾患及びその合併症の臨床症状を軽減するか、阻止するか、部分的に阻止するか、取り除くか又は遅らせるのに十分な量を意味する。これを達成するのに適した量は、「治療有効量」と定義される。それぞれの目的に有効な量は、例えば、疾患又は損傷の重症度並びに対象の体重及び全身状態に応じて異なる。適切な投薬量の決定は、熟練した医師の一般の技術の範囲内にすべてある通常の実験を用いて、値のマトリックスを構築し、そのマトリックスにおける様々なポイントを試験することによって達成されることが理解されるであろう。
本発明に関連して、化合物の「治療有効量」という用語は、前記化合物の投与を含む治療的介入において所定の疾患及びその合併症の臨床症状を軽減するか、阻止するか、部分的に阻止するか、取り除くか又は遅らせるのに十分な量を意味する。これを達成するのに適した量は、「治療有効量」と定義される。それぞれの目的に有効な量は、例えば、疾患又は損傷の重症度並びに対象の体重及び全身状態に応じて異なる。適切な投薬量の決定は、熟練した医師の一般の技術の範囲内にすべてある通常の実験を用いて、値のマトリックスを構築し、そのマトリックスにおける様々なポイントを試験することによって達成されることが理解されるであろう。
【0041】
本発明に関連して、本発明の化合物の「治療有効量」とは、本発明の前記化合物が好ましくは経口経路によって哺乳動物、好ましくはヒトに投与された場合、所定の疾患及びその合併症の臨床症状を軽減するか、阻止するか、部分的に阻止するか、取り除くか又は遅らせるのに十分な化合物（Ｉ）の量を提供することができる、本発明の前記化合物の量を意味する。
【0042】
治療及び処置
本発明に関連して、「治療」又は「処置」は、疾患の臨床症状を緩和するか、阻止するか、部分的に阻止するか、取り除くか又はその進行を遅らせる目的のための患者の管理及びケアを示すことが意図される。治療されるべき患者は、好ましくは、哺乳動物、特にヒトである。
本発明に関連して、「治療」又は「処置」は、疾患の臨床症状を緩和するか、阻止するか、部分的に阻止するか、取り除くか又はその進行を遅らせる目的のための患者の管理及びケアを示すことが意図される。治療されるべき患者は、好ましくは、哺乳動物、特にヒトである。
【0043】
治療のための症状
本発明の化合物は、パーキンソン病及び／又はドーパミンアゴニストでの治療が治療上有益である他の症状など、神経変性疾患及び障害の治療に対して意図される。
本発明の化合物は、パーキンソン病及び／又はドーパミンアゴニストでの治療が治療上有益である他の症状など、神経変性疾患及び障害の治療に対して意図される。
【0044】
治療の適応症は、運動性及び／又は非運動性障害を特徴とし、且つその根底にある病態生理の一部が線条体仲介回路網の機能不全である様々な中枢神経系疾患を含む。かかる機能性障害は、限定されないが、パーキンソン病（ＰＤ）、下肢静止不能症候群、ハンチントン病及びアルツハイマー病などの神経変性疾患だけでなく、限定されないが、統合失調症、注意欠陥多動障害及び薬物嗜癖などの精神神経疾患でも見られる。
【0045】
神経変性疾患及び障害に加えて、ドーパミン作動性代謝回転の増加が有益であり得る他の症状において、認知の様々な面を含む精神機能が改善される。それは、抑うつ症患者において正の効果も有し得、食欲抑制薬として肥満症の治療及び薬物嗜癖の治療でも使用され得る。それは、微細脳機能障害（ＭＢＤ）、ナルコレプシー、注意欠陥多動障害及び統合失調症の潜在的にネガティブな症状、ポジティブな症状及び認知症状を改善し得る。
【0046】
下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）及び周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）は、ドーパミンアゴニストで臨床的に治療される別の適応症である。さらに、性交不能、勃起機能不全、ＳＳＲＩ誘発性機能障害、卵巣過剰刺激症候群（ＯＨＳＳ）及び特定の下垂体腫瘍（プロラクチノーマ）も、ドーパミンアゴニストで治療することにより改善される可能性がある。ドーパミンは、循環器系及び腎系の調節に関与し、したがって、腎不全及び高血圧症は、本発明の化合物の代替の適応症と見なされ得る。
【0047】
本発明は、上記の疾患及び障害を治療するための、本発明の化合物の使用を包含する。
【0048】
組み合わせ
本発明の一実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物は、単独の活性化合物としてスタンドアローン治療で使用される。本発明の他の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物は、パーキンソン病などの神経変性疾患又は障害の治療に有用な他の薬剤と併用して使用され得る。式（Ｉｄ）の化合物と、神経変性疾患又は障害の治療に有用である他の化合物とを治療有効量で併用投与することを含む、本発明の方法に関連して本明細書で使用される「併用使用」、「～と併用して」及び「～の組み合わせ」等の用語は、前記他の化合物と共にいずれかの順序で式（Ｉｄ）の化合物を同時に又は逐次投与することを意味することが意図される。
本発明の一実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物は、単独の活性化合物としてスタンドアローン治療で使用される。本発明の他の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物は、パーキンソン病などの神経変性疾患又は障害の治療に有用な他の薬剤と併用して使用され得る。式（Ｉｄ）の化合物と、神経変性疾患又は障害の治療に有用である他の化合物とを治療有効量で併用投与することを含む、本発明の方法に関連して本明細書で使用される「併用使用」、「～と併用して」及び「～の組み合わせ」等の用語は、前記他の化合物と共にいずれかの順序で式（Ｉｄ）の化合物を同時に又は逐次投与することを意味することが意図される。
【0049】
２種類の化合物は、同時に又は２種類の化合物の投与間に時間を挟んで投与され得る。２種類の化合物は、同一医薬製剤若しくは組成物の一部として又は別々の医薬製剤若しくは組成物において投与され得る。２種類の化合物は、同日又は異なる日に投与され得る。それらは、同じ経路、例えば経口投与、皮下注射、経皮投与、デポー、筋肉内注射若しくは静脈内注射などにより、又は一方の化合物が例えば経口投与されるか若しくはデポーによって投与され、もう一方の化合物が例えば注入される異なる経路により投与され得る。２種類の化合物は、１日、１週若しくは１か月に１回若しくは２回などの同じ投与計画又は間隔により、又は例えば一方が１日に１回投与され、もう一方が１日、若しくは週、若しくは月に２回投与される異なる投与計画によって投与され得る。
【0050】
一部の場合、治療される患者は、式（Ｉｄ）の化合物での治療が開始される際、神経変性疾患又は障害の治療で有用な１種又は複数の他の化合物での治療を既に受けていることができる。他の場合、神経変性疾患又は障害の治療に有用な１種又は複数の他の化合物での治療が開始される際、患者は、式（Ｉｄ）の化合物での治療を既に受けていることができる。他の場合、式（Ｉｄ）の化合物での治療及び神経変性疾患又は障害の治療に有用な１種又は複数の他の化合物での治療は、同時に開始される。
【0051】
併用治療のための化合物
本発明に関連して、式（Ｉｄ）の化合物と併せて使用される化合物は、例えば、Ｌ－ＤＯＰＡ、ドロキシドパ、フォリグラックス、セレジリン又はラサギリンなどのＭＡＯ－Ｂ阻害剤、エンタカポン又はトルカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤、イストラデフィリンなどのアデノシン２ａアンタゴニスト、アマンタジン又はメマンチンなどの抗グルタミン酸剤、リバスチグミン、ドネペジル又はガランタミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びクエチアピン、クロザピン、リスペリドン、ピマバンセリン、オランザピン、ハロペリドール、アリピプラゾール又はブレクスピプラゾールなどの抗精神病薬から選択され得る。
本発明に関連して、式（Ｉｄ）の化合物と併せて使用される化合物は、例えば、Ｌ－ＤＯＰＡ、ドロキシドパ、フォリグラックス、セレジリン又はラサギリンなどのＭＡＯ－Ｂ阻害剤、エンタカポン又はトルカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤、イストラデフィリンなどのアデノシン２ａアンタゴニスト、アマンタジン又はメマンチンなどの抗グルタミン酸剤、リバスチグミン、ドネペジル又はガランタミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びクエチアピン、クロザピン、リスペリドン、ピマバンセリン、オランザピン、ハロペリドール、アリピプラゾール又はブレクスピプラゾールなどの抗精神病薬から選択され得る。
【0052】
小分子に加えて、併用される化合物は、例えば、抗体標的化α－シヌクレイン、Ｔａｕ又はＡ－βタンパク質など、神経変性疾患又は障害の治療における新興生物製剤アプローチも包含し得る。
【0053】
投与経路
単独の活性化合物として又は他の活性化合物と併せて、式（Ｉｄ）の化合物を含む医薬組成物は、経口、経直腸、経鼻、経頬粘膜、舌下、経肺、経皮及び非経口的（例えば、皮下、筋肉内及び静脈内）経路などのいずれかの適切な経路による投与のために特に製剤化され得る。本発明に関連して、経口経路が好ましい投与経路である。
単独の活性化合物として又は他の活性化合物と併せて、式（Ｉｄ）の化合物を含む医薬組成物は、経口、経直腸、経鼻、経頬粘膜、舌下、経肺、経皮及び非経口的（例えば、皮下、筋肉内及び静脈内）経路などのいずれかの適切な経路による投与のために特に製剤化され得る。本発明に関連して、経口経路が好ましい投与経路である。
【0054】
その経路は、処置される対象の全身状態及び年齢、処置される状態の性質並びに活性成分に応じて異なると理解される。
【0055】
医薬製剤及び賦形剤
以下において、「賦形剤」又は「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、限定されないが、担体、充填剤、希釈剤、付着防止剤、結合剤、コーティング、着色剤、崩壊剤、風味、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、滑沢剤、保存剤、吸着剤、甘味料、溶媒、賦形剤（ｖｅｈｉｃｌｅ）及び補助剤などの医薬品賦形剤を意味する。
以下において、「賦形剤」又は「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、限定されないが、担体、充填剤、希釈剤、付着防止剤、結合剤、コーティング、着色剤、崩壊剤、風味、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、滑沢剤、保存剤、吸着剤、甘味料、溶媒、賦形剤（ｖｅｈｉｃｌｅ）及び補助剤などの医薬品賦形剤を意味する。
【0056】
本発明は、本明細書において実験セクションで開示される化合物の１つなど、式（Ｉｄ）の化合物を含む医薬組成物も提供する。本発明は、式（Ｉｄ）の化合物を含む医薬組成物を製造するプロセスも提供する。本発明による医薬組成物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１３），Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ａｌｌｅｎ，Ｌｏｙｄ Ｖ．，Ｊｒ．に開示される技術など、従来の技術に従い、薬学的に許容される賦形剤を用いて製剤化され得る。
【0057】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、好ましくは、経口投与のための医薬組成物である。経口投与のための医薬組成物としては、錠剤、カプセル剤、粉剤及び顆粒などの固形経口剤形、並びに液剤、乳剤、懸濁剤及びシロップ剤などの液体経口剤形、並びに適切な液体に溶解又は懸濁される粉末及び顆粒が挙げられる。
【0058】
固形経口剤形は、個々の単位（例えば、錠剤又はハード若しくはソフトカプセル剤）として提供されることができ、それぞれが所定の量の活性成分、好ましくは１種又は複数の適切な賦形剤を含有する。適切な場合、固形剤形は、腸溶コーティングなどのコーティングを用いて製造され得るか、又は当技術分野でよく知られている方法に従って遅延性若しくは徐放性などの活性成分の放出制御を提供するように製剤化され得る。適切な場合、固形剤形は、例えば、口腔内分散性錠剤など、唾液中で崩壊する剤形であることもできる。
【0059】
固形経口剤形に適した賦形剤の例としては、限定されないが、微結晶性セルロース、トウモロコシデンプン、ラクトース、マンニトール、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、ショ糖、シクロデキストリン、タルカム、ゼラチン、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びセルロースの低級アルキルエーテルが挙げられる。同様に、固形製剤は、モノステアリン酸グリセリン又はヒプロメロースなど、当技術分野で公知の遅延性又は徐放性製剤のための賦形剤を含み得る。固体材料が経口投与のために使用される場合、製剤は、例えば、活性成分を固形賦形剤と混合し、続いてその混合物を従来の錠剤化機器で圧縮することによって製造され得るか、又は例えば粉末状、ペレット状若しくはミニ錠剤状の製剤をハードカプセル内に入れられ得る。固形賦形剤の量は、大幅に異なるが、通常、投薬単位あたり約２５ｍｇ～約１ｇの範囲である。
【0060】
液体経口剤形は、例えば、エリキシル剤、シロップ剤、経口ドロップ剤又は液体充填カプセル剤として提供され得る。液体経口剤形は、水性又は非水性液中の溶液又は懸濁液のための粉末としても提供され得る。液体経口剤形に適した賦形剤の例としては、限定されないが、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ソルビトール、ポリソルベート、モノグリセリド及びジグリセリド、シクロデキストリン、ヤシ油、パーム油及び水が挙げられる。液体経口剤形は、例えば、水性又は非水性液中に活性成分を溶解若しくは懸濁することにより、又は水中油型若しくは油中水型液体エマルジョンに活性成分を組み込むことにより製造され得る。
【0061】
着色剤、風味及び保存剤等のさらなる賦形剤が固形及び液体経口製剤に使用され得る。
【0062】
非経口投与のための医薬組成物としては、注射又は注入のための滅菌水溶液及び非水溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョン、注射又は注入のための濃縮物並びに使用前に注射又は注入のために滅菌溶液又は分散液に溶解される滅菌粉末が挙げられる。非経口製剤に適した賦形剤の例としては、限定されないが、水、ヤシ油、パーム油及びシクロデキストリンの溶液が挙げられる。水性製剤は、必要に応じて適切に緩衝化し、十分な生理食塩水又はグルコースで等張性を付与されるべきである。
【0063】
他のタイプの医薬組成物としては、坐剤、吸入剤、クリーム剤、ゲル剤、経皮パッチ、植込錠及び口腔内又は舌下投与のための製剤が挙げられる。
【0064】
医薬製剤に使用される賦形剤は、意図する投与経路に適合し、活性成分と適合性であることが必須である。
【0065】
用量
一実施形態において、本発明の化合物は、１日あたり約０．０００１～約５ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与される。特に、１日量は、１日あたり０．００１～約２ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり得る。正確な投薬量は、処置すべき対象の頻度及び投与形式、性別、年齢、体重及び全身状態、処置すべき状態の性質及び重症度、処置されるべき付随する疾患、処置の所望の効果並びに当業者に公知の他の因子に応じて異なる。
一実施形態において、本発明の化合物は、１日あたり約０．０００１～約５ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与される。特に、１日量は、１日あたり０．００１～約２ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり得る。正確な投薬量は、処置すべき対象の頻度及び投与形式、性別、年齢、体重及び全身状態、処置すべき状態の性質及び重症度、処置されるべき付随する疾患、処置の所望の効果並びに当業者に公知の他の因子に応じて異なる。
【0066】
成人の一般的な経口投薬量は、本発明の化合物０．１～１００ｍｇ／日の範囲であり、例えば０．０５～５０ｍｇ／日、０．１～１０ｍｇ／日又は０．１～５ｍｇ／日の範囲である。好都合には、本発明の化合物は、約０．０１～５０ｍｇ、例えば０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ又は５０ｍｇまでの量で前記化合物を含有する単位剤形で投与される。
【図面の簡単な説明】
【0067】
【図1a】化合物（Ｉｄ）への本発明の化合物の転化を図示する。実線の矢印：インビトロ及びインビボで実証された転化。点付きの矢印：インビトロで実証された転化。縞状の矢印：インビボで実証された転化。オープンな矢印：実証されてない転化。よりよい概要を提供するために、図は、図１ａ～１ｅに分けられている。Ｒは、メチル、エチル及びベンジルから選択される。
【図1b】同上。
【図1c】同上。
【図1d】同上。
【図1e】同上。
【図2a】実施例３による経口投与後に得られる、ウィスターラットにおけるＰＫプロファイルである。プロファイルは、それぞれの化合物に対して対象３匹からの平均血漿中濃度に基づく。Ｘ軸：時間（時）；Ｙ軸：化合物（Ｉ）（ｐｇ／ｍＬ）の血漿中濃度。２ａ：以下の化合物■：化合物（Ｉａ）；◆化合物（Ｉｂ）；点線付きの◆：化合物（Ｉｄ－ｉｂ）；点線付きのＸ：化合物（Ｉｄ）；点線付きのｎ：化合物（Ｉｄ－ｉａｂ）；▲：化合物（９）；●：化合物（１５）；Ｘ：化合物（２７）；及び□化合物（２）の投与後に得られたプロファイル。２ｂ：以下の化合物■：化合物（Ｉａ）；◆：化合物（Ｉｂ）；▲：Ａ２；□：Ａ７の投与後に得られたプロファイル。
【図2b】同上。
【図3】図３及び４：賦形剤（Ｈ２Ｏ、経口）又は化合物（Ｉｄ－ｉａ）（１０、３０、１００又は３００μｇ／ｋｇ、経口）での治療後の、且つ標準治療（ＳｏＣ）：アポモルヒネ（ＡＰＯ、３ｍｇ／ｋｇ、皮下）、プラミペキソール（ＰＰＸ、０．３ｍｇ／ｋｇ、皮下）と比較した歩行活動時間経過（図３）及び総移動距離（図４）である。６０分の試験チャンバ内の習慣化期間後にｔ＝６０分において動物に投与し、その後、活動を３５０分間モニターした。ダン多重比較検定と共にクラスカル－ウォリス検定を用いてデータを評価し、全体のＰ値＜０．０００１が得られた。図３：Ｘ軸：時間（分）；Ｙ軸：移動距離（ｃｍ）±ＳＥＭ／５分－ｂｉｎｓ。図４：Ｙ軸：総移動距離（ｃｍ）±ＳＥＭ。ポストホック比較（賦形剤群に対する）の有意性レベルが示される：＊＜０．０５、＊＊＜０．０１、＊＊＊＜０．００１、＊＊＊＊＜０．０００１。
【図4】同上。
【図5】図５及び６：化合物（Ｉｄ－ｉａ）と化合物（Ｉ）との血漿中濃度間の関係及び化合物（Ｉｄ－ｉａ）（１００μｇ／ｋｇ、経口）によって誘発される機能亢進（図５）、並びに血漿アポモルヒネ濃度とアポモルヒネ（３ｍｇ／ｋｇ、皮下）によって誘発される機能亢進との対応する関係（図６）である。Ｘ軸時間（分）；Ｙ軸左：移動距離（ｃｍ）±ＳＥＭ／５－分－ｂｉｎｓ；Ｙ軸右（図５）：化合物（Ｉ）の血漿中濃度（ｐｇ／ｍＬ）；Ｙ軸右（図６）：アポモルヒネの血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）。□：移動距離（ｃｍ）●血漿濃度。
【図6】同上。
【発明を実施するための形態】
【0068】
発明の詳細な説明
本発明者らは、遊離ヒドロキシル及びカルボン酸基のエステル化によってさらに誘導体化されたグルクロニド誘導体、化合物（Ｉ）の不飽和グリコシル誘導体、及びエステル誘導体、及びエーテル誘導体である新規な化合物を同定した。これらの化合物は、デュアルＤ１／Ｄ２アゴニストである（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロ－ベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオール［化合物（Ｉ）］のプロドラッグである（例えば、国際公開第２００９／０２６９３４号パンフレットを参照されたい）。
本発明者らは、遊離ヒドロキシル及びカルボン酸基のエステル化によってさらに誘導体化されたグルクロニド誘導体、化合物（Ｉ）の不飽和グリコシル誘導体、及びエステル誘導体、及びエーテル誘導体である新規な化合物を同定した。これらの化合物は、デュアルＤ１／Ｄ２アゴニストである（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロ－ベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオール［化合物（Ｉ）］のプロドラッグである（例えば、国際公開第２００９／０２６９３４号パンフレットを参照されたい）。
【0069】
本発明者らは、化合物（Ｉ）が、以下に示される式を有するグルクロニド誘導体（Ｉｄ－ｉａ）及び（Ｉｄ－ｉｂ）とラット及びヒト肝細胞において抱合することを確認した。
【化8】
【0070】
抱合体は、体内での抱合及び脱抱合により、化合物（Ｉ）に転化されることが示された。
【0071】
グルクロニド誘導体は、腸内で不安定であることが一般に知られている。誘導体は、非常に極性及び可溶性の代謝産物として形成されて、体からの化合物の除去を促進し、結果的に容易に排出される。例えば、胆管カニューレ挿入されたラットにおいて、グルクロニド抱合体は、多くの場合に胆汁中で見つけられ、その脱抱合体（すなわち親化合物）は、大便中で見つけられる。ときに続いて再吸収される親化合物への腸内のグルクロニド抱合体のバックコンバージョン（ｂａｃｋ－ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ）は、腸肝再循環プロセスの一部として知られている。上述されるように、アポモルヒネなどのフェネチルカテコールアミンの経口投与は、一般に、バイオアベイラビリティが低いために成功しないことが証明されている。同様に、化合物（Ｉ）も低い経口バイオアベイラビリティを有する（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００８），１６：３４３８－３４４４）。これを念頭において、且つ胃腸管におけるグルクロニド抱合体の不安定性を考慮すると、化合物（Ｉ）のグルクロニド抱合体の経口投与を用いて、化合物の十分な血漿曝露を達成できることは、期待されないであろう。
【0072】
経口送達のためのプロドラッグとしてグルクロニド誘導体を適用する原則は、レチノイン酸に関して（Ｇｏｓｗａｍｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．（２００３）１４：７０３－７０９）並びにモルヒネに関して（Ｓｔａｉｎ－Ｔｅｘｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．及びＤｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ（１９９８）２６（５）：３８３－３８７）考察されている。いずれの研究からも、誘導体を経口投与した後の親化合物の曝露レベルが非常に低いことが示された。他の研究では、腸管システム自体からのプロドラッグの乏しい吸収に基づく、潰瘍性大腸炎の治療のための、大腸へのブデソニドの局所送達のためのプロドラッグとしてのブデソニド－β－Ｄ－グルクロニドの使用が示唆されている（Ｎｏｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．（１９９５），８４（６）：６７７－６８１）。
【0073】
それにもかかわらず、ラット及びミニブタにおける化合物（Ｉ）の代謝産物としてすべて同定されている、以下の式
を有するグルクロニド抱合体（Ｉｄ－ｉａ）、（Ｉｄ－ｉｂ）及び（Ｉｄ－ｉａｂ）の経口投与により、血漿中の化合物（Ｉ）の全身的な曝露を提供し、化合物（Ｉ）の経口活性プロドラッグとしての化合物（Ｉ）のグルクロニド誘導体の有用性が示唆されることが観察された。本発明は、分子における遊離ヒドロキシル及びカルボン酸基のエステル化によってさらに誘導体化される化合物（Ｉ）のグルクロニド誘導体を提供する。不飽和グリコシル誘導体（化合物（９）によって例示される）も本発明の範囲によって包含される。本発明の範囲は、化合物（Ｉ）のエステル誘導体及びエーテル誘導体も包含する。
【化9】
を有するグルクロニド抱合体（Ｉｄ－ｉａ）、（Ｉｄ－ｉｂ）及び（Ｉｄ－ｉａｂ）の経口投与により、血漿中の化合物（Ｉ）の全身的な曝露を提供し、化合物（Ｉ）の経口活性プロドラッグとしての化合物（Ｉ）のグルクロニド誘導体の有用性が示唆されることが観察された。本発明は、分子における遊離ヒドロキシル及びカルボン酸基のエステル化によってさらに誘導体化される化合物（Ｉ）のグルクロニド誘導体を提供する。不飽和グリコシル誘導体（化合物（９）によって例示される）も本発明の範囲によって包含される。本発明の範囲は、化合物（Ｉ）のエステル誘導体及びエーテル誘導体も包含する。
【0074】
実施例３に従い、ウィスターラットへの化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｄ－ｉａ）、（Ｉｄ－ｉｂ）及び（Ｉｄ－ｉａｂ）並びに本発明の例示的な化合物の経口投与から得られる化合物（Ｉ）の血漿濃度プロファイルを図２に示す。すべての化合物について、化合物（Ｉ）２８７μｇ／ｋｇに対応する化合物（Ｉｂ）３００μｇ／ｋｇの用量に等しくなるように分子量によって用量が補正された。ウィスターラットへの化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の経口投与により、化合物（Ｉ）の初期及び高ピーク血漿濃度が得られることが見出された。かかる高ピーク濃度は、ヒトにおいて、例えば悪心、嘔吐及びめまいなどのドーパミン作動性副作用を伴う可能性がある。対照的に、本発明の化合物について、血漿中の化合物（Ｉ）の持続性曝露を伴って吸収速度が遅くなり、急速なピーク血漿濃度を防ぐ。さらに、得られた化合物（Ｉ）のＡＵＣは、化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の投与後に得られるＡＵＣよりも一般に低いが、ウィスターラットにおける化合物（Ｉ）の血漿曝露は、２４時間を通して維持される。しかしながら、副作用を誘発すると予想される化合物（Ｉ）のピーク濃度が低いことから、より高い用量の本発明の化合物を投与して、化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）を投与することから達成可能な濃度と比較して、化合物（Ｉ）のより高い総血漿中濃度が潜在的に達成され得る。化合物（Ｉｃ）のＰＫ特性を調査した際、本発明者らは、化合物（Ｉ）の血漿中濃度が非常に低く、経口投与のための化合物（Ｉ）のプロドラッグとして化合物（Ｉｃ）が不適当なままであることを見出し、本発明の化合物の経口バイオアベイラビリティは、非常に予測不可能であることが確認された。ウィスターラットでのＰＫ研究についてのＰＫパラメーターを表４に列挙し、ＰＫプロファイルを図２に示す。インビボで評価されたすべての化合物が化合物（Ｉ）への転化を示した。
【0075】
式（Ｉ）の化合物への本発明の化合物のバイオコンバージョンは、実施例１に記載のヒト血漿及び／又はヒト肝細胞におけるインキュベーションによっても評価された。親化合物（Ｉ）自体に関して、血漿アッセイにおいて短い半減期が確認され、化合物（Ｉ）は、形成されると同時に代謝され得るため、化合物（Ｉ）の出現を検出することが場合により難しいか又はごく少量でのみ検出された理由がそれによって説明されると思われる。化合物（１５）、化合物（２）及び化合物（９）について、すべてがインビボで転化を示し、化合物（Ｉ）の出現は、インビトロで検出することができなかった。化合物の一部に関して、化合物（Ｉ）の直接的な出現は、インビトロ研究で確認されなかったが、図１の概略図から、これらの化合物が化合物（Ｉ）に転化されると考えることが合理的である。例えば、アセチル化グルクロニド誘導体である化合物（１１）は、化合物（Ｉｄ－ｉａ）に転化され、それが化合物（Ｉ）に転化される。他の例は、アセチル化ビス－グルクロニド誘導体であるＩ２である。この化合物について、インビトロでの転化を実証することができなかった（その化合物は、インビボで試験されていない）。しかしながら、図１の概略図を全体的に見た場合、Ｉ２が化合物（Ｉｄ－ｉａｂ）を経て化合物（Ｉ）に転化されると考えるのが合理的である。一般に、概略図を全体的に見ると、エステル化グルクロニド誘導体は、一般に、直接又はそれぞれのグルクロニド誘導体（（Ｉｄ－ｉａ）、（Ｉｄ－ｉｂ）若しくは（Ｉｄ－ｉａｂ）を経て化合物（Ｉ）に転化されることが妥当と思われる。
【0076】
本発明の化合物に関して、インビトロ又はインビボ及びインビトロの両方で転化が評価された。以下の表１及び図１を参照されたい。
【0077】
【表1-1】
【0078】
【表1-2】
【0079】
【表1-3】
【0080】
したがって、結論として、本発明の化合物は、化合物（Ｉ）の経口活性プロドラッグとして有用であり、且つ既知のプロドラッグ（Ｉａ）及び（Ｉｂ）で確認されるピークＣｍａｘを回避し、化合物（Ｉｃ）よりも著しく高い化合物（Ｉ）のＡＵＣが得られるＰＫプロファイルを提供することがラットにおいて確認された。
【0081】
化合物（Ｉｄ－ｉａ）は、実施例４に従ってラットの歩行活動アッセイにおいてさらに調べられた。化合物（Ｉｄ－ｉａ）の経口投与後に得られるドーパミン作動性作用がアッセイから実証された（図３、４及び５を参照されたい）。化合物（Ｉｄ－ｉａ）は、インビトロドーパミン作動性活性を保持しない（データを示さず）という事実から、ラット歩行活動アッセイにおける化合物（Ｉｄ－ｉａ）の作用は、化合物（Ｉ）への化合物（Ｉｄ－ｉａ）の転化によって得られることがさらに示されている。
【0082】
最終的に、先行技術の化合物（Ｉｂ）に伴う重要な問題は、この化合物が５－ＨＴ２Ｂ受容体のアゴニストであることである。長期間の曝露後の心臓弁膜症（ＶＨＤ）の病因と５－ＨＴ２Ｂ受容体アゴニストが関連していることから、かかる化合物は、慢性疾患の治療での使用に適していない（Ｒｏｔｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（２０００），１０２：２８３６－２８４１及びＣａｖｅｒｏ ａｎｄ Ｇｕｉｌｌｏｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ（２０１４），６９：１５０－１６１）。したがって、本発明の化合物のさらなる利点は、５－ＨＴ２Ｂアゴニストでないことである（実施例２及び表３を参照されたい）。
【0083】
本発明の化合物は、パーキンソン病及び／又はドーパミンアゴニストでの治療が治療上有益である他の症状など、神経変性疾患及び障害の治療において有用である。経口投与に適している化合物は、パーキンソン病における新規な治療パラダイムを提供する可能性を有する。
【0084】
本発明の一実施形態において、化合物は、神経変性疾患又は障害のスタンドアローン治療として使用される。本発明の他の実施形態において、化合物は、Ｌ－ＤＯＰＡ、ドロキシドパ、フォリグラックス、セレジリン若しくはラサギリンなどのＭＡＯ－Ｂ阻害剤、エンタカポン若しくはトルカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤、イストラデフィリンなどのアデノシン２ａアンタゴニスト、アマンタジン若しくはメマンチンなどの抗グルタミン酸剤、リバスチグミン、ドネペジル若しくはガランタミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びクエチアピン、クロザピン、リスペリドン、ピマバンセリン、オランザピン、ハロペリドール、アリピプラゾール若しくはブレクスピプラゾールなどの抗精神病薬からなる群から選択される化合物など、ＰＤ治療のための他の薬剤と併せて又は抗体標的化α－シヌクレイン、Ｔａｕ若しくはＡ－βタンパク質と併せて使用される。
【0085】
本発明の実施形態
以下において、本発明の実施形態が開示される。第１実施形態は、Ｅ１で示され、第２実施形態は、Ｅ２で示される。
以下において、本発明の実施形態が開示される。第１実施形態は、Ｅ１で示され、第２実施形態は、Ｅ２で示される。
【0086】
Ｅ１．式（Ｉｄ）
（式中、
ａ）Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６シクロアルキルで置換されたメチル、ベンジル及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され、且つＲ２は、以下の置換基（ｉ）及び（ｉｉ）の１つから選択されるか；又は
ｂ）Ｒ１は、以下の置換基（ｉ）及び（ｉｉ）の１つから選択され、且つＲ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６シクロアルキルで置換されたメチル、ベンジル及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択されるか；又は
ｃ）Ｒ１及びＲ２は、以下の置換基（ｉ）及び置換基（ｉｉ）から独立して選択されるか；又は
ｄ）Ｒ１及びＲ２は、両方とも以下の置換基（ｉ）によって表されるか；又は
ｅ）Ｒ１及びＲ２は、両方とも以下の置換基（ｉｉ）によって表され；
ここで、＊は、結合点を示し；
置換基（ｉ）上の結合点での炭素原子は、Ｓ立体配置であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びベンジルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル及び－Ｃ（Ｏ）フェニルから選択され；
但し、置換基（ｉ）におけるＲ３及びＲ４の両方がＨである場合、Ｒ１及びＲ２は、両方とも置換基（ｉ）ではあり得ないことを条件とし；及び
Ｒ１及びＲ２の一方が置換基（ｉ）であり、置換基におけるＲ３及びＲ４の両方がＨである場合、Ｒ１及びＲ２の他方は、Ｈではあり得ないことを条件とする）
による化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化10】
（式中、
ａ）Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６シクロアルキルで置換されたメチル、ベンジル及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され、且つＲ２は、以下の置換基（ｉ）及び（ｉｉ）の１つから選択されるか；又は
ｂ）Ｒ１は、以下の置換基（ｉ）及び（ｉｉ）の１つから選択され、且つＲ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６シクロアルキルで置換されたメチル、ベンジル及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択されるか；又は
ｃ）Ｒ１及びＲ２は、以下の置換基（ｉ）及び置換基（ｉｉ）から独立して選択されるか；又は
ｄ）Ｒ１及びＲ２は、両方とも以下の置換基（ｉ）によって表されるか；又は
ｅ）Ｒ１及びＲ２は、両方とも以下の置換基（ｉｉ）によって表され；
【化11】
ここで、＊は、結合点を示し；
置換基（ｉ）上の結合点での炭素原子は、Ｓ立体配置であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びベンジルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル及び－Ｃ（Ｏ）フェニルから選択され；
但し、置換基（ｉ）におけるＲ３及びＲ４の両方がＨである場合、Ｒ１及びＲ２は、両方とも置換基（ｉ）ではあり得ないことを条件とし；及び
Ｒ１及びＲ２の一方が置換基（ｉ）であり、置換基におけるＲ３及びＲ４の両方がＨである場合、Ｒ１及びＲ２の他方は、Ｈではあり得ないことを条件とする）
による化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0087】
Ｅ２．式（Ｉｄ）
（式中、
ａ）Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６シクロアルキルで置換されたメチル、ベンジル及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され、且つＲ２は、以下の置換基（ｉ）及び（ｉｉ）の１つから選択されるか；又は
ｂ）Ｒ１は、以下の置換基（ｉ）及び（ｉｉ）の１つから選択され、且つＲ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６シクロアルキルで置換されたメチル、ベンジル及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択されるか；又は
ｃ）Ｒ１及びＲ２は、以下の置換基（ｉ）及び置換基（ｉｉ）から独立して選択されるか；又は
ｄ）Ｒ１及びＲ２は、両方とも以下の置換基（ｉ）によって表されるか；又は
ｅ）Ｒ１及びＲ２は、両方とも以下の置換基（ｉｉ）によって表され；
ここで、＊は、結合点を示し；
置換基（ｉ）上の結合点での炭素原子は、Ｓ立体配置であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びベンジルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル及び－Ｃ（Ｏ）フェニルから選択され；
但し、置換基（ｉ）におけるＲ３及びＲ４の両方がＨである場合、Ｒ１及びＲ２は、両方とも置換基（ｉ）ではあり得ないことを条件とし；及び
Ｒ１及びＲ２の一方が置換基（ｉ）であり、置換基におけるＲ３及びＲ４の両方がＨである場合、Ｒ１及びＲ２の他方は、Ｈではあり得ないことを条件とする）
による化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
但し、式（Ｉｄ）の化合物は、以下の３つの化合物：
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート、
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート、及び
メチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－［［（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－６－［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－メトキシカルボニル－テトラヒドロピラン－２－イル］オキシ－３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル］オキシ］－３，４，５－トリアセトキシ－テトラヒドロピラン－２－カルボキシレート
の１つではないことを条件とする、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化12】
（式中、
ａ）Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６シクロアルキルで置換されたメチル、ベンジル及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され、且つＲ２は、以下の置換基（ｉ）及び（ｉｉ）の１つから選択されるか；又は
ｂ）Ｒ１は、以下の置換基（ｉ）及び（ｉｉ）の１つから選択され、且つＲ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６シクロアルキルで置換されたメチル、ベンジル及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択されるか；又は
ｃ）Ｒ１及びＲ２は、以下の置換基（ｉ）及び置換基（ｉｉ）から独立して選択されるか；又は
ｄ）Ｒ１及びＲ２は、両方とも以下の置換基（ｉ）によって表されるか；又は
ｅ）Ｒ１及びＲ２は、両方とも以下の置換基（ｉｉ）によって表され；
【化13】
ここで、＊は、結合点を示し；
置換基（ｉ）上の結合点での炭素原子は、Ｓ立体配置であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びベンジルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル及び－Ｃ（Ｏ）フェニルから選択され；
但し、置換基（ｉ）におけるＲ３及びＲ４の両方がＨである場合、Ｒ１及びＲ２は、両方とも置換基（ｉ）ではあり得ないことを条件とし；及び
Ｒ１及びＲ２の一方が置換基（ｉ）であり、置換基におけるＲ３及びＲ４の両方がＨである場合、Ｒ１及びＲ２の他方は、Ｈではあり得ないことを条件とする）
による化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
但し、式（Ｉｄ）の化合物は、以下の３つの化合物：
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート、
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート、及び
メチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－［［（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－６－［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－メトキシカルボニル－テトラヒドロピラン－２－イル］オキシ－３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル］オキシ］－３，４，５－トリアセトキシ－テトラヒドロピラン－２－カルボキシレート
の１つではないことを条件とする、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0088】
Ｅ３．Ｒ１は、Ｈであり、且つＲ２は、置換基（ｉ）であるか；又は
Ｒ１は、置換基（ｉ）であり、且つＲ２は、Ｈであるか；又は
Ｒ１及びＲ２は、両方とも置換基（ｉ）によって表され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びベンジルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル及び－Ｃ（Ｏ）フェニルから選択され；
但し、Ｒ３及びＲ４が両方ともＨであることはないことを条件とする、実施形態１～２のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ１は、置換基（ｉ）であり、且つＲ２は、Ｈであるか；又は
Ｒ１及びＲ２は、両方とも置換基（ｉ）によって表され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びベンジルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル及び－Ｃ（Ｏ）フェニルから選択され；
但し、Ｒ３及びＲ４が両方ともＨであることはないことを条件とする、実施形態１～２のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0089】
Ｅ４．Ｒ１は、Ｈであり、且つＲ２は、置換基（ｉｉ）であるか；又は
Ｒ１は、置換基（ｉｉ）であり、且つＲ２は、Ｈであるか；又は
Ｒ１及びＲ２は、両方とも置換基（ｉｉ）によって表され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びベンジルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル及び－Ｃ（Ｏ）フェニルから選択される、実施例１～２のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ１は、置換基（ｉｉ）であり、且つＲ２は、Ｈであるか；又は
Ｒ１及びＲ２は、両方とも置換基（ｉｉ）によって表され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びベンジルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル及び－Ｃ（Ｏ）フェニルから選択される、実施例１～２のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0090】
Ｅ５．Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ６シクロアルキルで置換されたメチル、ベンジル及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される、実施例１～４のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0091】
Ｅ６．Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ベンジルからなる群から選択される、実施例１～４のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0092】
Ｅ７．Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチル及びベンジルからなる群から選択される、実施例１～４のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0093】
Ｅ８．Ｒ１は、Ｈである、実施例１～４のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0094】
Ｅ９．Ｒ１は、メチル及びエチルからなる群から選択される、実施例１～４のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0095】
Ｅ１０．Ｒ１は、ベンジルである、実施例１～４のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0096】
Ｅ１１．Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ６シクロアルキルで置換されたメチル、ベンジル及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される、実施例１～４のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0097】
Ｅ１２．Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ベンジルからなる群から選択される、実施例１～４のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0098】
Ｅ１３．Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル及びベンジルからなる群から選択される、実施例１～４のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0099】
Ｅ１４．Ｒ２は、Ｈである、実施例１～４のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0100】
Ｅ１５．Ｒ２は、メチル及びエチルからなる群から選択される、実施例１～４のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0101】
Ｅ１６．Ｒ２は、ベンジルである、実施例１～４のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0102】
Ｅ１７．Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル及びベンジルから選択される、実施例１～４のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0103】
Ｅ１８．Ｒ３は、Ｈ及びＣ１～Ｃ４アルキルから選択される、実施例５による化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0104】
Ｅ１９．Ｒ３は、Ｈ、メチル及びエチルから選択される、実施例６による化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0105】
Ｅ２０．Ｒ３は、Ｈである、実施例６による化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0106】
Ｅ２１．Ｒ３は、メチル及びエチルから選択される、実施例６による化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0107】
Ｅ２２．Ｒ４は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ４アルキル及び－Ｃ（Ｏ）フェニルから選択される、実施例１～７のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0108】
Ｅ２３．Ｒ４は、Ｈ及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ４アルキルから選択される、実施例８による化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0109】
Ｅ２４．Ｒ４は、Ｈ、アセチル、プロピオニル及びピバロイルから選択される、実施例９による化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0110】
Ｅ２５．Ｒ４は、Ｈ、アセチル及びピバロイルから選択される、実施例１０による化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0111】
Ｅ２６．Ｒ４は、Ｈである、実施例１１による化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0112】
Ｅ２７．Ｒ４は、アセチル及びピバロイルから選択される、実施例１１による化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0113】
Ｅ２８．Ｒ１及びＲ２は、両方とも置換基（ｉ）によって表されるか、又はＲ１及びＲ２は、両方とも置換基（ｉｉ）によって表される、実施例１１による化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0114】
Ｅ２９．Ｒ１及びＲ２は、両方とも置換基（ｉ）によって表される、実施例１１による化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0115】
Ｅ３０．Ｒ１及びＲ２は、両方とも置換基（ｉｉ）によって表される、実施例１１による化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0116】
Ｅ３１．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジイルジアセテート；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（（ベンジルオキシ）カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－３，４，５－トリス（ピバロイルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（（ベンジルオキシ）カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシ－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（エトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（エトキシカルボニル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
エチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシレート；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（エトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（エトキシカルボニル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（エトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－３，４，５－トリス（ピバロイルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（（メトキシ）カルボニル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（（エトキシ）カルボニル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－３，４，５－トリス（ピバロイルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（メトキシカルボニル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）；及び
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート
からなる群から選択される、実施例１による化合物又はこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩。
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジイルジアセテート；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（（ベンジルオキシ）カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－３，４，５－トリス（ピバロイルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（（ベンジルオキシ）カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシ－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（エトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（エトキシカルボニル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
エチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシレート；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（エトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（エトキシカルボニル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（エトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－３，４，５－トリス（ピバロイルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（（メトキシ）カルボニル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（（エトキシ）カルボニル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－３，４，５－トリス（ピバロイルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（メトキシカルボニル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）；及び
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート
からなる群から選択される、実施例１による化合物又はこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩。
【0117】
Ｅ３２．治療に使用するための、実施形態１～２３のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0118】
Ｅ３３．薬剤として使用するための、実施形態１～２３のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0119】
Ｅ３４．前記薬剤は、経口投与のための錠剤又はカプセル剤などの経口薬剤である、実施形態２５による薬剤として使用するための化合物又は薬学的に許容される塩。
【0120】
Ｅ３５．治療有効量の、実施形態１～２３のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩と、１種又は複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【0121】
Ｅ３６．経口投与のためのものである、実施形態２７による医薬組成物。
【0122】
Ｅ３７．経口医薬組成物である、実施形態２７～２８のいずれかによる医薬組成物。
【0123】
Ｅ３８．固形経口剤形である、実施形態２７～２９のいずれかによる医薬組成物。
【0124】
Ｅ３９．経口投与のための錠剤又はカプセル剤である、実施形態２７～３０のいずれかによる医薬組成物。
【0125】
Ｅ４０．パーキンソン病などの神経変性疾患又は障害の治療において有用である他の薬剤をさらに含む、実施形態２７～３１のいずれかによる医薬組成物。
【0126】
Ｅ４１．Ｌ－ＤＯＰＡ、ドロキシドパ、フォリグラックス、セレジリン若しくはラサギリンなどのＭＡＯ－Ｂ阻害剤、エンタカポン若しくはトルカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤、イストラデフィリンなどのアデノシン２ａアンタゴニスト、アマンタジン若しくはメマンチンなどの抗グルタミン酸剤、リバスチグミン、ドネペジル若しくはガランタミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びクエチアピン、クロザピン、リスペリドン、ピマバンセリン、オランザピン、ハロペリドール、アリピプラゾール若しくはブレクスピプラゾールなどの抗精神病薬又は抗体標的化α－シヌクレイン、Ｔａｕ若しくはＡ－βタンパク質からなる群から選択される化合物をさらに含む、実施形態２７～３１のいずれかによる医薬組成物。
【0127】
Ｅ４２．前記化合物は、
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート、
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート、及び
メチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－［［（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－６－［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－メトキシカルボニル－テトラヒドロピラン－２－イル］オキシ－３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル］オキシ］－３，４，５－トリアセトキシ－テトラヒドロピラン－２－カルボキシレート
から選択される、パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群若しくはアルツハイマー病などの神経変性疾患若しくは障害の治療；又は統合失調症、注意欠陥多動障害若しくはジメチルなどの精神神経疾患若しくは障害の治療に使用するための、実施形態１～２３のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩。
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート、
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート、及び
メチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－［［（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－６－［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－メトキシカルボニル－テトラヒドロピラン－２－イル］オキシ－３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル］オキシ］－３，４，５－トリアセトキシ－テトラヒドロピラン－２－カルボキシレート
から選択される、パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群若しくはアルツハイマー病などの神経変性疾患若しくは障害の治療；又は統合失調症、注意欠陥多動障害若しくはジメチルなどの精神神経疾患若しくは障害の治療に使用するための、実施形態１～２３のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0128】
Ｅ４３．実施形態３４による治療で使用するためのものであり、前記神経変性疾患又は障害は、パーキンソン病である、実施形態１～２３のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0129】
Ｅ４４．実施形態３４～３５のいずれかによる治療で使用するためのものであり、前記化合物は、パーキンソン病などの神経変性疾患又は障害の治療において有用である他の薬剤と併せて使用される、実施形態１～２３のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0130】
Ｅ４５．実施形態３４～３５のいずれかによる治療で使用するためのものであり、前記化合物は、Ｌ－ＤＯＰＡ、ドロキシドパ、フォリグラックス、セレジリン若しくはラサギリンなどのＭＡＯ－Ｂ阻害剤、エンタカポン若しくはトルカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤、イストラデフィリンなどのアデノシン２ａアンタゴニスト、アマンタジン若しくはメマンチンなどの抗グルタミン酸剤、リバスチグミン、ドネペジル若しくはガランタミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びクエチアピン、クロザピン、リスペリドン、ピマバンセリン、オランザピン、ハロペリドール、アリピプラゾール若しくはブレクスピプラゾールなどの抗精神病薬からなる群から選択される化合物と併せて又は抗体標的化α－シヌクレイン、Ｔａｕ若しくはＡ－βタンパク質と併せて使用される、実施形態１～２３のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0131】
Ｅ４６．実施形態３４～３７のいずれかによる治療で使用するためのものであり、前記治療は、前記化合物の経口投与によって行われる、実施形態１～２３のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0132】
Ｅ４７．実施形態３４～３８のいずれかによる治療で使用するためのものであり、前記化合物は、経口投与のための錠剤又はカプセル剤などの医薬組成物中に含まれる、実施形態１～２３のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0133】
Ｅ４８．パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群若しくはアルツハイマー病などの神経変性疾患若しくは障害又は統合失調症、注意欠陥多動障害若しくは薬物嗜癖などの精神神経疾患若しくは障害の治療の方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の、実施例１～２３のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【0134】
Ｅ４９．前記神経変性疾患又は障害は、パーキンソン病である、実施形態４０による方法。
【0135】
Ｅ５０．実施形態１～２３のいずれかによる前記化合物又はその薬学的に許容される塩は、パーキンソン病などの神経変性疾患又は障害の治療において有用である他の薬剤と併せて使用される、実施形態４０～４１のいずれかによる方法。
【0136】
Ｅ５１．実施形態１～２３のいずれかによる前記化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ｌ－ＤＯＰＡ、ドロキシドパ、フォリグラックス、セレジリン若しくはラサギリンなどのＭＡＯ－Ｂ阻害剤、エンタカポン若しくはトルカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤、イストラデフィリンなどのアデノシン２ａアンタゴニスト、アマンタジン若しくはメマンチンなどの抗グルタミン酸剤、リバスチグミン、ドネペジル若しくはガランタミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びクエチアピン、クロザピン、リスペリドン、ピマバンセリン、オランザピン、ハロペリドール、アリピプラゾール若しくはブレクスピプラゾールなどの抗精神病薬からなる群から選択される化合物と併せて又は抗体標的化α－シヌクレイン、Ｔａｕ若しくはＡ－βタンパク質と併せて使用される、実施形態４０～４１のいずれかによる使用。
【0137】
Ｅ５２．前記投与は、経口経路によって行われる、実施形態４０～４３のいずれかによる方法。
【0138】
Ｅ５３．実施形態１～２３のいずれかによる前記化合物又はその薬学的に許容される塩は、経口投与のための錠剤又はカプセル剤などの経口医薬組成物中に含まれる、実施形態４０～４４のいずれかによる方法。
【0139】
Ｅ５４．パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群若しくはアルツハイマー病などの神経変性疾患若しくは障害の治療のための、又は統合失調症、注意欠陥多動障害若しくは薬物嗜癖などの精神神経疾患若しくは障害の治療のための薬剤の製造における、実施形態１～２３のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【0140】
Ｅ５５．前記神経変性疾患又は障害は、パーキンソン病である、実施形態４６による使用。
【0141】
Ｅ５６．前記薬剤は、パーキンソン病などの神経変性疾患又は障害の治療において有用である他の薬剤と併せて使用される、実施形態４６～４７のいずれかによる使用。
【0142】
Ｅ５７．前記薬剤は、Ｌ－ＤＯＰＡ、ドロキシドパ、フォリグララックス、セレジリン若しくはラサギリンなどのＭＡＯ－Ｂ阻害剤、エンタカポン若しくはトルカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤、イストラデフィリンなどのアデノシン２ａアンタゴニスト、アマンタジン若しくはメマンチンなどの抗グルタミン酸剤、リバスチグミン、ドネペジル若しくはガランタミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、クエチアピン、クロザピン、リスペリドン、ピマバンセリン、オランザピン、ハロペリドール、アリピプラゾール若しくはブレクスピプラゾールなどの抗精神病薬からなる群から選択される化合物と併せて又は抗体標的化α－シヌクレイン、Ｔａｕ若しくはＡ－βタンパク質と併せて使用される、実施形態４６～４７のいずれかによる使用。
【0143】
Ｅ５８．前記薬剤は、経口投与のための錠剤又はカプセル剤などの経口薬剤である、実施形態４６～４９のいずれかによる使用。
【0144】
Ｅ５９．パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群若しくはアルツハイマー病などの神経変性疾患若しくは障害の治療のための；又は統合失調症、注意欠陥多動障害若しくは薬物嗜癖などの精神神経疾患若しくは障害の治療のためのものの治療に使用するための、実施形態１～１３のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0145】
Ｅ６０．前記神経変性疾患若しくは障害は、パーキンソン病である、実施形態５９のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0146】
Ｅ６１．パーキンソン病などの神経変性疾患又は障害の治療において有用である他の薬剤と併せて使用される、実施形態５９～６０のいずれかによる化合物。
【0147】
Ｅ６２．前記薬剤は、Ｌ－ＤＯＰＡ、ドロキシドパ、フォリグララックス、セレジリン若しくはラサギリンなどのＭＡＯ－Ｂ阻害剤、エンタカポン若しくはトルカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤、イストラデフィリンなどのアデノシン２ａアンタゴニスト、アマンタジン若しくはメマンチンなどの抗グルタミン酸剤、リバスチグミン、ドネペジル若しくはガランタミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、クエチアピン、クロザピン、リスペリドン、ピマバンセリン、オランザピン、ハロペリドール、アリピプラゾール若しくはブレクスピプラゾールなどの抗精神病薬からなる群から選択される化合物と併せて又は抗体標的化α－シヌクレイン、Ｔａｕ若しくはＡ－βタンパク質と併せて使用される、実施形態６１のいずれかによる化合物。
【0148】
項目
以下の項目のリストにより、本発明の実施形態及び態様がさらに説明され、ＥＥ１、ＥＥ２等と列挙される。
以下の項目のリストにより、本発明の実施形態及び態様がさらに説明され、ＥＥ１、ＥＥ２等と列挙される。
【0149】
ＥＥ１．式（Ｉｄ）
（式中、
ａ）Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルで置換されたメチル、ベンジル及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され、且つＲ２は、以下の置換基（ｉ）及び（ｉｉ）の１つから選択されるか；又は
ｂ）Ｒ１は、以下の置換基（ｉ）及び（ｉｉ）の１つから選択され、且つＲ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルで置換されたメチル、ベンジル及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択されるか；又は
ｃ）Ｒ１及びＲ２は、以下の置換基（ｉ）及び置換基（ｉｉ）から独立して選択されるか；又は
ｄ）Ｒ１及びＲ２は、両方とも以下の置換基（ｉ）によって表されるか；又は
ｅ）Ｒ１及びＲ２は、両方とも以下の置換基（ｉｉ）によって表され；
ここで、＊は、結合点を示し；
置換基（ｉ）上の結合点での炭素原子は、Ｓ立体配置であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びベンジルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル及び－Ｃ（Ｏ）フェニルから選択され；
但し、置換基（ｉ）におけるＲ３及びＲ４の両方がＨである場合、Ｒ１及びＲ２は、両方とも置換基（ｉ）ではあり得ないことを条件とし；及び
Ｒ１及びＲ２の一方が置換基（ｉ）であり、置換基におけるＲ３及びＲ４の両方がＨである場合、Ｒ１及びＲ２の他方は、Ｈではあり得ないことを条件とする）
による化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化14】
（式中、
ａ）Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルで置換されたメチル、ベンジル及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され、且つＲ２は、以下の置換基（ｉ）及び（ｉｉ）の１つから選択されるか；又は
ｂ）Ｒ１は、以下の置換基（ｉ）及び（ｉｉ）の１つから選択され、且つＲ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルで置換されたメチル、ベンジル及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択されるか；又は
ｃ）Ｒ１及びＲ２は、以下の置換基（ｉ）及び置換基（ｉｉ）から独立して選択されるか；又は
ｄ）Ｒ１及びＲ２は、両方とも以下の置換基（ｉ）によって表されるか；又は
ｅ）Ｒ１及びＲ２は、両方とも以下の置換基（ｉｉ）によって表され；
【化15】
ここで、＊は、結合点を示し；
置換基（ｉ）上の結合点での炭素原子は、Ｓ立体配置であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びベンジルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル及び－Ｃ（Ｏ）フェニルから選択され；
但し、置換基（ｉ）におけるＲ３及びＲ４の両方がＨである場合、Ｒ１及びＲ２は、両方とも置換基（ｉ）ではあり得ないことを条件とし；及び
Ｒ１及びＲ２の一方が置換基（ｉ）であり、置換基におけるＲ３及びＲ４の両方がＨである場合、Ｒ１及びＲ２の他方は、Ｈではあり得ないことを条件とする）
による化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0150】
ＥＥ２．式（Ｉｄ）
（式中、
ａ）Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルで置換されたメチル、ベンジル及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され、且つＲ２は、以下の置換基（ｉ）及び（ｉｉ）の１つから選択されるか；又は
ｂ）Ｒ１は、以下の置換基（ｉ）及び（ｉｉ）の１つから選択され、且つＲ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルで置換されたメチル、ベンジル及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択されるか；又は
ｃ）Ｒ１及びＲ２は、以下の置換基（ｉ）及び置換基（ｉｉ）から独立して選択されるか；又は
ｄ）Ｒ１及びＲ２は、両方とも以下の置換基（ｉ）によって表されるか；又は
ｅ）Ｒ１及びＲ２は、両方とも以下の置換基（ｉｉ）によって表され；
ここで、＊は、結合点を示し；
置換基（ｉ）上の結合点での炭素原子は、Ｓ立体配置であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びベンジルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル及び－Ｃ（Ｏ）フェニルから選択され；
但し、置換基（ｉ）におけるＲ３及びＲ４の両方がＨである場合、Ｒ１及びＲ２は、両方とも置換基（ｉ）ではあり得ないことを条件とし；及び
Ｒ１及びＲ２の一方が置換基（ｉ）であり、置換基におけるＲ３及びＲ４の両方がＨである場合、Ｒ１及びＲ２の他方は、Ｈではあり得ないことを条件とする）
による化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
但し、式（Ｉｄ）の化合物は、以下の３種の化合物：
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート、
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート、及び
メチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－［［（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－６－［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－メトキシカルボニル－テトラヒドロピラン－２－イル］オキシ－３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル］オキシ］－３，４，５－トリアセトキシ－テトラヒドロピラン－２－カルボキシレート
の１つではないことを条件とする、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化16】
（式中、
ａ）Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルで置換されたメチル、ベンジル及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され、且つＲ２は、以下の置換基（ｉ）及び（ｉｉ）の１つから選択されるか；又は
ｂ）Ｒ１は、以下の置換基（ｉ）及び（ｉｉ）の１つから選択され、且つＲ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルで置換されたメチル、ベンジル及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択されるか；又は
ｃ）Ｒ１及びＲ２は、以下の置換基（ｉ）及び置換基（ｉｉ）から独立して選択されるか；又は
ｄ）Ｒ１及びＲ２は、両方とも以下の置換基（ｉ）によって表されるか；又は
ｅ）Ｒ１及びＲ２は、両方とも以下の置換基（ｉｉ）によって表され；
【化17】
ここで、＊は、結合点を示し；
置換基（ｉ）上の結合点での炭素原子は、Ｓ立体配置であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びベンジルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル及び－Ｃ（Ｏ）フェニルから選択され；
但し、置換基（ｉ）におけるＲ３及びＲ４の両方がＨである場合、Ｒ１及びＲ２は、両方とも置換基（ｉ）ではあり得ないことを条件とし；及び
Ｒ１及びＲ２の一方が置換基（ｉ）であり、置換基におけるＲ３及びＲ４の両方がＨである場合、Ｒ１及びＲ２の他方は、Ｈではあり得ないことを条件とする）
による化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
但し、式（Ｉｄ）の化合物は、以下の３種の化合物：
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート、
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート、及び
メチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－［［（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－６－［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－メトキシカルボニル－テトラヒドロピラン－２－イル］オキシ－３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル］オキシ］－３，４，５－トリアセトキシ－テトラヒドロピラン－２－カルボキシレート
の１つではないことを条件とする、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0151】
ＥＥ３．Ｒ１は、Ｈであり、且つＲ２は、置換基（ｉ）であるか；又は
Ｒ１は、置換基（ｉ）であり、且つＲ２は、Ｈであるか；又は
Ｒ１及びＲ２は、両方とも置換基（ｉ）によって表され；及び、ここで、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びベンジルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル及び－Ｃ（Ｏ）フェニルから選択され；
但し、Ｒ３及びＲ４が両方ともＨであることはないことを条件とする、項目ＥＥ１～ＥＥ２のいずれか１つによる、化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ１は、置換基（ｉ）であり、且つＲ２は、Ｈであるか；又は
Ｒ１及びＲ２は、両方とも置換基（ｉ）によって表され；及び、ここで、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びベンジルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル及び－Ｃ（Ｏ）フェニルから選択され；
但し、Ｒ３及びＲ４が両方ともＨであることはないことを条件とする、項目ＥＥ１～ＥＥ２のいずれか１つによる、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0152】
ＥＥ４．Ｒ１は、Ｈであり、且つＲ２は、置換基（ｉ）であるか；又は
Ｒ１は、置換基（ｉｉ）であり、且つＲ２は、Ｈであるか；又は
Ｒ１及びＲ２は、両方とも置換基（ｉｉ）によって表され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びベンジルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル及び－Ｃ（Ｏ）フェニルから選択される、項目ＥＥ１～ＥＥ２のいずれか１つによる、化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ１は、置換基（ｉｉ）であり、且つＲ２は、Ｈであるか；又は
Ｒ１及びＲ２は、両方とも置換基（ｉｉ）によって表され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びベンジルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル及び－Ｃ（Ｏ）フェニルから選択される、項目ＥＥ１～ＥＥ２のいずれか１つによる、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0153】
ＥＥ５．Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルで置換されたメチル、ベンジル及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される、項目ＥＥ１～ＥＥ４のいずれか１つによる、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0154】
ＥＥ６．Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ベンジルからなる群から選択される、項目ＥＥ１～ＥＥ５のいずれか１つによる、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0155】
ＥＥ７．Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチル及びベンジルからなる群から選択される、項目ＥＥ１～ＥＥ６のいずれか１つによる、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0156】
ＥＥ８．Ｒ１は、Ｈである、項目ＥＥ１～ＥＥ７のいずれか１つによる、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0157】
ＥＥ９．Ｒ１は、メチル及びエチルからなる群から選択される、項目ＥＥ１～ＥＥ２のいずれか１つによる、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0158】
ＥＥ１０．Ｒ１は、ベンジルである、項目ＥＥ１～ＥＥ２のいずれか１つによる、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0159】
ＥＥ１１．Ｒ１は、（ｉ）である、項目ＥＥ１～－ＥＥ３のいずれか１つによる、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0160】
ＥＥ１２．Ｒ１は、（ｉｉ）である、項目ＥＥ１～ＥＥ２及びＥＥ４のいずれか１つによる、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0161】
ＥＥ１３．Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルで置換されたメチル、ベンジル及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される、項目ＥＥ１～ＥＥ１２のいずれか１つによる、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0162】
ＥＥ１４．Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ベンジルからなる群から選択される、項目ＥＥ１～ＥＥ１３のいずれか１つによる、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0163】
ＥＥ１５．Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル及びベンジルからなる群から選択される、項目ＥＥ１～ＥＥ１４のいずれかによる、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0164】
ＥＥ１６．Ｒ２は、Ｈである、項目ＥＥ１～ＥＥ１５のいずれかによる、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0165】
ＥＥ１７．Ｒ２は、メチル及びエチルからなる群から選択される、項目ＥＥ１～ＥＥ１５のいずれかによる、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0166】
ＥＥ１８．Ｒ２は、ベンジルである、項目ＥＥ１～ＥＥ１５のいずれかによる、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0167】
ＥＥ１９．Ｒ２は、置換基（ｉ）である、項目ＥＥ１～ＥＥ３及びＥＥ５～ＥＥ１２のいずれか１つによる、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0168】
ＥＥ２０．Ｒ２は、置換基（ｉ）であり、且つＲ１は、Ｈ、メチル又はベンジルから選択される、項目ＥＥ１～ＥＥ３及びＥＥ５～ＥＥ１０のいずれか１つによる、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0169】
ＥＥ２１．Ｒ２は、置換基（ｉ）であり、且つＲ１は、Ｈである、項目ＥＥ１～ＥＥ３及びＥＥ５～ＥＥ８のいずれか１つによる、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0170】
ＥＥ２２．Ｒ２は、置換基（ｉ）であり、且つＲ１は、メチルである、項目ＥＥ１～ＥＥ３及びＥＥ５～ＥＥ７のいずれか１つによる、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0171】
ＥＥ２３．Ｒ２は、置換基（ｉ）であり、且つＲ１は、ベンジルである、項目ＥＥ１～ＥＥ３及びＥＥ５～ＥＥ７のいずれか１つによる、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0172】
ＥＥ２４．Ｒ２は、置換基（ｉｉ）であり、且つＲ１は、Ｈである、項目ＥＥ１～ＥＥ２及びＥＥ４～ＥＥ１２のいずれか１つによる、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0173】
ＥＥ２５．Ｒ２は、置換基（ｉｉ）であり、且つＲ１は、Ｈである、項目ＥＥ１～ＥＥ２及びＥＥ１２のいずれか１つによる、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0174】
ＥＥ２６．Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル及びベンジルから選択される、項目ＥＥ１～ＥＥ２５のいずれかによる、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0175】
ＥＥ２７．Ｒ３は、Ｈ及びＣ１～Ｃ４アルキルから選択される、項目ＥＥ１～ＥＥ２６のいずれか１つによる、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0176】
ＥＥ２８．Ｒ３は、Ｈ、メチル及びエチルから選択される、項目ＥＥ１～ＥＥ２７のいずれか１つによる、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0177】
ＥＥ２９．Ｒ３は、Ｈである、項目ＥＥ１～ＥＥ２８のいずれか１つによる、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0178】
ＥＥ３０．Ｒ３は、メチル及びエチルから選択される、項目ＥＥ１～ＥＥ２９のいずれか１つによる、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0179】
ＥＥ３１．Ｒ４は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ４アルキル及び－Ｃ（Ｏ）フェニルから選択される、項目ＥＥ１～ＥＥ３０のいずれか１つによる、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0180】
ＥＥ３２．Ｒ４は、Ｈ及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ４アルキルから選択される、項目ＥＥ１～ＥＥ３１のいずれか１つによる、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0181】
ＥＥ３３．Ｒ４は、Ｈ、アセチル、プロピオニル及びピバロイルから選択される、項目ＥＥ１～ＥＥ３２のいずれか１つによる、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0182】
ＥＥ３４．Ｒ４は、Ｈ、アセチル及びピバロイルから選択される、項目ＥＥ１～ＥＥ３３のいずれか１つによる、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0183】
ＥＥ３５．Ｒ４は、Ｈである、項目ＥＥ１～ＥＥ３４のいずれか１つによる、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0184】
ＥＥ３６．Ｒ４は、アセチル及びピバロイルから選択される、項目ＥＥ１～ＥＥ３４のいずれか１つによる、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0185】
ＥＥ３７．Ｒ１及びＲ２は、両方とも置換基（ｉ）によって表されるか、又はＲ１及びＲ２は、両方とも置換基（ｉｉ）によって表される、項目ＥＥ１～ＥＥ４、ＥＥ２７～ＥＥ３６のいずれか１つによる、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0186】
ＥＥ３８．Ｒ１及びＲ２は、両方とも置換基（ｉ）によって表される、項目ＥＥ１～ＥＥ２及びＥＥ２７～ＥＥ３６のいずれか１つによる、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0187】
ＥＥ３９．Ｒ１及びＲ２は、両方とも置換基（ｉ）によって表される、項目ＥＥ１～ＥＥ２及びＥＥ２７～ＥＥ３６のいずれか１つによる、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0188】
ＥＥ４０．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジイルジアセテート；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（（ベンジルオキシ）カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－３，４，５－トリス（ピバロイルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（（ベンジルオキシ）カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシ－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（エトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（エトキシカルボニル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
エチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシレート；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（エトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（エトキシカルボニル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（エトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－３，４，５－トリス（ピバロイルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（（メトキシ）カルボニル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（（エトキシ）カルボニル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－３，４，５－トリス（ピバロイルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（メトキシカルボニル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）；及び
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート
からなる群から選択される、項目ＥＥ１及びＥＥ２による化合物又はこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩。
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジイルジアセテート；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（（ベンジルオキシ）カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－３，４，５－トリス（ピバロイルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（（ベンジルオキシ）カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシ－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（エトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（エトキシカルボニル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
エチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシレート；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（エトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（エトキシカルボニル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（エトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－３，４，５－トリス（ピバロイルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（（メトキシ）カルボニル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（（エトキシ）カルボニル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－３，４，５－トリス（ピバロイルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（メトキシカルボニル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）；及び
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート
からなる群から選択される、項目ＥＥ１及びＥＥ２による化合物又はこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩。
【0189】
ＥＥ４１．化合物（２）：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
化合物（９）：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシ－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－カルボン酸；
化合物（１１）：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（エトキシカルボニル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
化合物（１２）：エチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシレート；
化合物（１５）：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；及び
化合物（２７）：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート
からなる群から選択される、項目ＥＥ１及びＥＥ２による化合物又はこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩。
化合物（９）：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシ－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－カルボン酸；
化合物（１１）：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（エトキシカルボニル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
化合物（１２）：エチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシレート；
化合物（１５）：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；及び
化合物（２７）：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート
からなる群から選択される、項目ＥＥ１及びＥＥ２による化合物又はこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩。
【0190】
ＥＥ４２．化合物（２）：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；
化合物（９）：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシ－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－カルボン酸；
化合物（１５）：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；及び
化合物（２７）：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート
からなる群から選択される、項目ＥＥ１及びＥＥ２による化合物又はこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩。
化合物（９）：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシ－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－カルボン酸；
化合物（１５）：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；及び
化合物（２７）：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート
からなる群から選択される、項目ＥＥ１及びＥＥ２による化合物又はこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩。
【0191】
ＥＥ４３．以下の式
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化18】
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0192】
ＥＥ４４．以下の式
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化19】
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0193】
ＥＥ４５．以下の式
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化20】
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0194】
ＥＥ４６．以下の式
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化21】
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0195】
ＥＥ４７．以下の式
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化22】
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0196】
ＥＥ４８．以下の式
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化23】
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0197】
ＥＥ４９．治療に使用するための、項目ＥＥ１～ＥＥ４８のいずれかによる、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0198】
ＥＥ５０．薬剤として使用される、項目ＥＥ１～ＥＥ４８のいずれかによる、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0199】
ＥＥ５１．前記薬剤は、経口投与のための錠剤又はカプセル剤などの経口薬剤である、項目ＥＥ５０による、薬剤として使用される化合物又は薬学的に許容される塩。
【0200】
ＥＥ５２．項目ＥＥ１～ＥＥ４８のいずれかによる、治療有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１種又は複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【0201】
ＥＥ５３．経口投与用である、項目ＥＥ５２による医薬組成物。
【0202】
ＥＥ５４．経口医薬組成物である、項目ＥＥ５２～ＥＥ５３のいずれかによる医薬組成物。
【0203】
ＥＥ５５．固形経口剤形である、項目ＥＥ５２～ＥＥ５４のいずれかによる医薬組成物。
【0204】
ＥＥ５６．経口投与のための錠剤又はカプセル剤である、項目ＥＥ５２～ＥＥ５５のいずれかによる医薬組成物。
【0205】
ＥＥ５７．パーキンソン病などの神経変性疾患又は障害の治療において有用である他の薬剤をさらに含む、項目ＥＥ５２～ＥＥ５６のいずれかによる医薬組成物。
【0206】
ＥＥ５８．Ｌ－ＤＯＰＡ、ドロキシドパ、フォリグララックス、セレジリン若しくはラサギリンなどのＭＡＯ－Ｂ阻害剤、エンタカポン若しくはトルカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤、イストラデフィリンなどのアデノシン２ａアンタゴニスト、アマンタジン若しくはメマンチンなどの抗グルタミン酸剤、リバスチグミン、ドネペジル若しくはガランタミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、クエチアピン、クロザピン、リスペリドン、ピマバンセリン、オランザピン、ハロペリドール、アリピプラゾール若しくはブレクスピプラゾールなどの抗精神病薬からなる群から選択される化合物；又は抗体標的化α－シヌクレイン、Ｔａｕ若しくはＡ－βタンパク質をさらに含む、項目ＥＥ５２～ＥＥ５７のいずれかに記載の医薬組成物。
【0207】
ＥＥ５９．パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群若しくはアルツハイマー病などの神経変性疾患若しくは障害；又は統合失調症、注意欠陥多動障害若しくは薬物嗜癖などの精神神経疾患若しくは障害の治療に使用するための、項目ＥＥ１～ＥＥ４８のいずれかによる、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0208】
ＥＥ６０．前記化合物は、
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート、
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート、及び
メチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－［［（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－６－［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－メトキシカルボニル－テトラヒドロピラン－２－イル］オキシ－３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル］オキシ］－３，４，５－トリアセトキシ－テトラヒドロピラン－２－カルボキシレート
から選択され、パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群若しくはアルツハイマー病などの神経変性疾患若しくは障害；又は統合失調症、注意欠陥多動障害若しくは薬物嗜癖などの精神神経疾患若しくは障害の治療に使用するための、項目ＥＥ１～ＥＥ２のいずれかによる、化合物又はその薬学的に許容される塩。
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート、
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート、及び
メチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－［［（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－６－［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－メトキシカルボニル－テトラヒドロピラン－２－イル］オキシ－３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル］オキシ］－３，４，５－トリアセトキシ－テトラヒドロピラン－２－カルボキシレート
から選択され、パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群若しくはアルツハイマー病などの神経変性疾患若しくは障害；又は統合失調症、注意欠陥多動障害若しくは薬物嗜癖などの精神神経疾患若しくは障害の治療に使用するための、項目ＥＥ１～ＥＥ２のいずれかによる、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0209】
ＥＥ６１．パーキンソン病の治療に使用するための、項目ＥＥ１～ＥＥ４８及びＥＥ６０のいずれか１つによる、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0210】
ＥＥ６２．前記化合物は、パーキンソン病などの神経変性疾患又は障害の治療において有用である他の薬剤と併せて使用される、項目ＥＥ５９～ＥＥ６１のいずれかによる治療に使用するための項目ＥＥ１～ＥＥ４８及びＥＥ６０のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0211】
ＥＥ６３．前記化合物は、Ｌ－ＤＯＰＡ、ドロキシドパ、フォリグララックス、セレジリン若しくはラサギリンなどのＭＡＯ－Ｂ阻害剤、エンタカポン若しくはトルカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤、イストラデフィリンなどのアデノシン２ａアンタゴニスト、アマンタジン若しくはメマンチンなどの抗グルタミン酸剤、リバスチグミン、ドネペジル若しくはガランタミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、クエチアピン、クロザピン、リスペリドン、ピマバンセリン、オランザピン、ハロペリドール、アリピプラゾール若しくはブレクスピプラゾールなどの抗精神病薬からなる群から選択される化合物と併せて；又は抗体標的化α－シヌクレイン、Ｔａｕ若しくはＡ－βタンパク質と併せて使用される、項目ＥＥ５９～ＥＥ６２のいずれかによる治療に使用するための項目ＥＥ１～ＥＥ４８及びＥＥ６０のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0212】
ＥＥ６４．項目ＥＥ５９～ＥＥ６３のいずれかによる治療に使用するための項目ＥＥ１～ＥＥ４８及びＥＥ６０のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩であって、前記治療は、前記化合物の経口投与によって実施される、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0213】
ＥＥ６５．項目ＥＥ５９～ＥＥ６４のいずれかによる治療に使用するための項目ＥＥ１～ＥＥ４８のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩であって、前記化合物は、経口投与のための錠剤又はカプセル剤などの経口医薬組成物に含まれる、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0214】
ＥＥ６６．パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群若しくはアルツハイマー病などの神経変性疾患若しくは障害；又は統合失調症、注意欠陥多動障害若しくは薬物嗜癖などの精神神経疾患若しくは障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の、項目ＥＥ１～ＥＥ４８のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【0215】
ＥＥ６７．前記神経変性疾患又は障害は、パーキンソン病である、項目ＥＥ６６による方法。
【0216】
ＥＥ６８．項目ＥＥ１～ＥＥ４８のいずれかによる前記化合物又はその薬学的に許容される塩は、パーキンソン病などの神経変性疾患又は障害の治療において有用である他の薬剤と併せて使用される、項目ＥＥ６６～ＥＥ６７のいずれかによる方法。
【0217】
ＥＥ６９．項目ＥＥ１～ＥＥ４８のいずれかによる前記化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ｌ－ＤＯＰＡ、ドロキシドパ、フォリグララックス、セレジリン若しくはラサギリンなどのＭＡＯ－Ｂ阻害剤、エンタカポン若しくはトルカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤、イストラデフィリンなどのアデノシン２ａアンタゴニスト、アマンタジン若しくはメマンチンなどの抗グルタミン酸剤、リバスチグミン、ドネペジル若しくはガランタミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、クエチアピン、クロザピン、リスペリドン、ピマバンセリン、オランザピン、ハロペリドール、アリピプラゾール若しくはブレクスピプラゾールなどの抗精神病薬からなる群から選択される化合物と併せて；又は抗体標的化α－シヌクレイン、Ｔａｕ若しくはＡ－βタンパク質と併せて使用される、項目ＥＥ６６～ＥＥ６８のいずれかによる方法。
【0218】
ＥＥ７０．前記投与は、経口経路によって行われる、項目ＥＥ６６～ＥＥ６９のいずれかによる方法。
【0219】
ＥＥ７１．項目ＥＥ１～ＥＥ４８のいずれかによる前記化合物又はその薬学的に許容される塩は、経口投与のための錠剤又はカプセル剤などの経口医薬組成物に含まれる、項目ＥＥ６６～ＥＥ７０のいずれかによる方法。
【0220】
ＥＥ７２．パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群若しくはアルツハイマー病などの神経変性疾患若しくは障害の治療のための；又は統合失調症、注意欠陥多動障害若しくは薬物嗜癖などの精神神経疾患若しくは障害の治療のための、薬剤の製造における項目ＥＥ１～ＥＥ４８のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【0221】
ＥＥ７３．前記神経変性疾患又は障害は、パーキンソン病である、項目ＥＥ７２による使用。
【0222】
ＥＥ７４．前記薬剤は、パーキンソン病などの神経変性疾患又は障害において有用である他の薬剤と併せて使用される、項目ＥＥ７２～ＥＥ７３のいずれかによる使用。
【0223】
ＥＥ７５．前記薬剤は、Ｌ－ＤＯＰＡ、ドロキシドパ、フォリグララックス、セレジリン若しくはラサギリンなどのＭＡＯ－Ｂ阻害剤、エンタカポン若しくはトルカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤、イストラデフィリンなどのアデノシン２ａアンタゴニスト、アマンタジン若しくはメマンチンなどの抗グルタミン酸剤、リバスチグミン、ドネペジル若しくはガランタミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、クエチアピン、クロザピン、リスペリドン、ピマバンセリン、オランザピン、ハロペリドール、アリピプラゾール若しくはブレクスピプラゾールなどの抗精神病薬からなる群から選択される化合物と併せて；又は抗体標的化α－シヌクレイン、Ｔａｕ若しくはＡ－βタンパク質と併せて使用される、項目ＥＥ７２～ＥＥ７４のいずれかによる使用。
【0224】
ＥＥ７６．前記薬剤は、経口投与のための錠剤又はカプセル剤などの経口薬剤である、項目ＥＥ７２～ＥＥ７５のいずれかによる使用。
【0225】
本発明に関連して、置換基（ｉ）上の結合点の炭素原子（実施形態１に示す）は、（ｉ）のアノマー位置にあることが理解される。同様に、置換基（ｉｉ）上の結合点の炭素原子（実施形態１に示される）は、（ｉｉ）のアノマー位置にある。
【0226】
本明細書に記載の刊行物、特許出願及び特許を含むすべての参考文献は、その全体として、且つ各参考文献が個々に及び具体的に参照により組み込まれるかのように示され且つその全体が記載されているのと同程度に（法律によって認められる最大限度まで）参照により本明細書に組み込まれる。
【0227】
見出し及び小見出しは、本明細書において便宜的に使用され、本発明を限定するものと決して解釈されるべきではない。
【0228】
１つ又は複数の要素に言及する場合に「含む」、「有する」、「包含する」又は「含有する」などの用語を用いた、本発明のいずれかの態様又は本発明の態様の本明細書における説明は、別段の指定がない限り又は文脈に明確に矛盾がない限り、その１つ又は複数の特定の要素「からなる」、「から本質的になる」又は「実質的に含む」、本発明の同様の態様又は本発明の態様に対する支持を提供することが意図される（例えば、特定の要素を含むと本明細書に記載される組成物は、別段の指定がない限り又は文脈に明確に矛盾がない限り、その要素からなる組成物も述べていると理解されるべきである）。
【0229】
本明細書におけるいずれかの及びすべての実施例又は例示的な用語（「例えば（ｆｏｒ ｉｎｓｔａｎｃｅ）」、「例えば（ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ）」、「例として」、「など」及び「それ自体」など）の使用は、単に本発明をより明確にすることが意図され、別段の指定がない限り、本発明の範囲を限定するものではない。
【0230】
本明細書に記載の本発明の種々の態様、実施形態、実行及び特徴は、別々に又はいずれかの組み合わせで特許請求され得ると理解されるべきである。
【0231】
本発明は、適用可能な法律によって認められる通り、本明細書に添付される特許請求の範囲に記載された主題のすべての修正形態及び均等物を包含する。
【0232】
本発明の化合物
【0233】
【表2-1】
【0234】
【表2-2】
【0235】
【表2-3】
【0236】
【表2-4】
【0237】
【表2-5】
【0238】
【表2-6】
【0239】
【表2-7】
【0240】
【表2-8】
【0241】
【表2-9】
【0242】
【表2-10】
【0243】
【表2-11】
【0244】
【表2-12】
【0245】
【表2-13】
【0246】
実験セクション
一般的方法
式（Ｉｄ）の化合物又はその塩は、有機化学分野で公知の合成方法又は当業者によく知られた修正形態と共に、以下に記載の方法によって製造される。本明細書で使用される出発原料は、市販されているか、又は当技術分野で公知の慣例的な方法、例えば“Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌ．Ｉ－ＸＩＩ”（Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ出版）などの標準参考図書に記載の方法によって製造することができる。好ましい方法としては、限定されないが、以下の方法が挙げられる。
一般的方法
式（Ｉｄ）の化合物又はその塩は、有機化学分野で公知の合成方法又は当業者によく知られた修正形態と共に、以下に記載の方法によって製造される。本明細書で使用される出発原料は、市販されているか、又は当技術分野で公知の慣例的な方法、例えば“Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌ．Ｉ－ＸＩＩ”（Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ出版）などの標準参考図書に記載の方法によって製造することができる。好ましい方法としては、限定されないが、以下の方法が挙げられる。
【0247】
そのスキームは、本発明の化合物の合成に有用な方法を表す。それらは、本発明の範囲を決して限定することを意図するものではない。
【0248】
ＬＣ－ＭＳ法
以下に同定される方法を用いてＬＣ－ＭＳ分析データを得た。
方法２５：ＭＳ：イオン源（ＡＰＰＩ）、温度４５０℃ ＯＲ／ＲＮＧ ２０／２００Ｖ ＯＲ／ＲＮＧ ５／１００Ｖ
質量：１００～１０００ａｍｕ
ＨＰＬＣ：カラム：ｄＣ－１８ ４．６×３０ｍｍ ３μｍ Ａｔｌａｎｔｉｓ（Ｗａｔｅｒｓ）
カラム温度：４０℃、勾配、イオン対を有する逆相
溶媒Ａ：１００％Ｈ２Ｏ ０．０５％ＦＡ
溶媒Ｂ：９５％ＡＣＮ ５％Ｈ２Ｏ ０．０３５％ＴＦＡ
流量：３．３ｍｌ／分、注入容積：１５μｌ
勾配：２．４分で２％Ｂから１００％Ｂ、２％Ｂ ０．４分、総実施時間：２．８分、ＵＶ：２５４ｎｍ
ＥＬＳＤ：ガラスチューブ：２１℃、蒸発チャンバ：４０℃、圧力：２．３バール
以下に同定される方法を用いてＬＣ－ＭＳ分析データを得た。
方法２５：ＭＳ：イオン源（ＡＰＰＩ）、温度４５０℃ ＯＲ／ＲＮＧ ２０／２００Ｖ ＯＲ／ＲＮＧ ５／１００Ｖ
質量：１００～１０００ａｍｕ
ＨＰＬＣ：カラム：ｄＣ－１８ ４．６×３０ｍｍ ３μｍ Ａｔｌａｎｔｉｓ（Ｗａｔｅｒｓ）
カラム温度：４０℃、勾配、イオン対を有する逆相
溶媒Ａ：１００％Ｈ２Ｏ ０．０５％ＦＡ
溶媒Ｂ：９５％ＡＣＮ ５％Ｈ２Ｏ ０．０３５％ＴＦＡ
流量：３．３ｍｌ／分、注入容積：１５μｌ
勾配：２．４分で２％Ｂから１００％Ｂ、２％Ｂ ０．４分、総実施時間：２．８分、ＵＶ：２５４ｎｍ
ＥＬＳＤ：ガラスチューブ：２１℃、蒸発チャンバ：４０℃、圧力：２．３バール
【0249】
方法５５０：カラムマネジャー、二成分溶媒マネジャー、試料オーガナイザー、ＰＤＡ検出器（２５４ｎＭで操作）、ＥＬＳ検出器及び陽イオンモードで動作するＡＰＰＩ源を備えたＴＱ－ＭＳを含む、Ｗａｔｅｒｓ ＡｑｕｉｔｙからなるＷａｔｅｒｓ Ａｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ－ＭＳでＬＣ－ＭＳを行った。
ＬＣ条件：カラムは、水＋０．０５％トリフルオロ酢酸（Ａ）及びアセトニトリル／水（９５：５）＋０．０５％トリフルオロ酢酸からなる二成分勾配１．２ｍｌ／分を用いて、６０℃で動作する、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ；２．１×５０ｍｍであった。
勾配：
０．００分 １０％Ｂ
１．００分 １００％Ｂ
１．０１分 １０％Ｂ
１．１５分 １０％Ｂ
合計実施時間：１．１５分
ＬＣ条件：カラムは、水＋０．０５％トリフルオロ酢酸（Ａ）及びアセトニトリル／水（９５：５）＋０．０５％トリフルオロ酢酸からなる二成分勾配１．２ｍｌ／分を用いて、６０℃で動作する、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ；２．１×５０ｍｍであった。
勾配：
０．００分 １０％Ｂ
１．００分 １００％Ｂ
１．０１分 １０％Ｂ
１．１５分 １０％Ｂ
合計実施時間：１．１５分
【0250】
方法５５１：カラムマネジャー、二成分溶媒マネジャー、試料オーガナイザー、ＰＤＡ検出器（２５４ｎＭで動作）、ＥＬＳ検出器及び陽イオンモードで動作するＡＰＰＩ源を備えたＴＱ－ＭＳを含む、Ｗａｔｅｒｓ ＡｑｕｉｔｙからなるＷａｔｅｒｓ Ａｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ－ＭＳでＬＣ－ＭＳを行った。
ＬＣ条件：カラムは、水＋０．０５％トリフルオロ酢酸（Ａ）及びアセトニトリル／水（９５：５）＋０．０５％トリフルオロ酢酸からなる二成分勾配１．２ｍｌ／分を用いて、６０℃で動作する、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ；２．１×５０ｍｍであった。
勾配：
０．００分 ２％Ｂ
１．００分 １００％Ｂ
１．１５分 ２％Ｂ
合計実施時間：１．１５分
ＬＣ条件：カラムは、水＋０．０５％トリフルオロ酢酸（Ａ）及びアセトニトリル／水（９５：５）＋０．０５％トリフルオロ酢酸からなる二成分勾配１．２ｍｌ／分を用いて、６０℃で動作する、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ；２．１×５０ｍｍであった。
勾配：
０．００分 ２％Ｂ
１．００分 １００％Ｂ
１．１５分 ２％Ｂ
合計実施時間：１．１５分
【0251】
方法５５５：カラムマネジャー、二成分溶媒マネジャー、試料オーガナイザー、ＰＤＡ検出器（２５４ｎＭで動作）、ＥＬＳ検出器及び陽イオンモードで動作するＡＰＰＩ源を備えたＴＱ－ＭＳを含む、Ｗａｔｅｒｓ ＡｑｕｉｔｙからなるＷａｔｅｒｓ Ａｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ－ＭＳでＬＣ－ＭＳを行った。
ＬＣ条件：カラムは、水＋０．０５％トリフルオロ酢酸（Ａ）及びアセトニトリル／水（９５：５）＋０．０５％トリフルオロ酢酸からなる二成分勾配０．６ｍｌ／分を用いて、６０℃で動作する、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ；２．１×１５０ｍｍであった。
勾配：
０．００分 １０％Ｂ
３．００分 １００％Ｂ
３．６０分 １０％Ｂ
合計実施時間：３．６分
ＬＣ条件：カラムは、水＋０．０５％トリフルオロ酢酸（Ａ）及びアセトニトリル／水（９５：５）＋０．０５％トリフルオロ酢酸からなる二成分勾配０．６ｍｌ／分を用いて、６０℃で動作する、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ；２．１×１５０ｍｍであった。
勾配：
０．００分 １０％Ｂ
３．００分 １００％Ｂ
３．６０分 １０％Ｂ
合計実施時間：３．６分
【0252】
方法１１１：１９０～８００ｎＭで動作するＰＤＡ検出器及びポジティブモードで動作するＥＳＩ源を備えたＭＳからなるＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０でＬＣ－ＭＳを実施した。
ＬＣ条件：カラムは、水＋０．１％ギ酸（Ａ）及びアセトニトリル＋０．１％ギ酸（Ｂ）からなる勾配０．５ｍｌ／分を用いて、２５℃で動作するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８ ２．６μｍ；２．１×１００ｍｍであった。
勾配：
０．００分 ２％Ｂ
１．００分 ２％Ｂ
１０．００分 ９０％Ｂ
１３．００分 ９０％Ｂ
１３．１０分 ２％Ｂ
１８．００分 ２％Ｂ
合計実施時間：１８分
ＬＣ条件：カラムは、水＋０．１％ギ酸（Ａ）及びアセトニトリル＋０．１％ギ酸（Ｂ）からなる勾配０．５ｍｌ／分を用いて、２５℃で動作するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８ ２．６μｍ；２．１×１００ｍｍであった。
勾配：
０．００分 ２％Ｂ
１．００分 ２％Ｂ
１０．００分 ９０％Ｂ
１３．００分 ９０％Ｂ
１３．１０分 ２％Ｂ
１８．００分 ２％Ｂ
合計実施時間：１８分
【0253】
分取ＬＣＭＳを、以下に同定される方法を用いて実施した。
質量／ＵＶ検出の組み合わせを用いたＷａｔｅｒｓ ＡｕｔｏＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステム。
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０×１００ｍｍ、粒子５μｍ。水＋０．０５％トリフルオロ酢酸（Ａ）及びアセトニトリル／水（３：５）＋０．０５％トリフルオロ酢酸からなる二成分勾配９０ｍｌ／分を用いて４０℃で動作する。
勾配：
０．００分 ９８％Ａ
５．００分 ５０％Ａ
５．５０分 ９８％Ａ
６．００分 ９８％Ａ
質量／ＵＶ検出の組み合わせを用いたＷａｔｅｒｓ ＡｕｔｏＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステム。
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０×１００ｍｍ、粒子５μｍ。水＋０．０５％トリフルオロ酢酸（Ａ）及びアセトニトリル／水（３：５）＋０．０５％トリフルオロ酢酸からなる二成分勾配９０ｍｌ／分を用いて４０℃で動作する。
勾配：
０．００分 ９８％Ａ
５．００分 ５０％Ａ
５．５０分 ９８％Ａ
６．００分 ９８％Ａ
【0254】
方法ＡＢ０１（Ａｇｉｌｅｎｔ １２００＆６１２０）：
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００＆ＭＳ６１２０
ＭＳモード：正
ＭＳ範囲：１００～１０００
ＭＳフラグメンター（Ｆｒａｇｍｅｎｔｏｒ）７０Ｖ
乾燥ガス流量 １２Ｌ／分
ネブライザー圧力 ４０ｐｓｉｇ
乾燥ガス温度 ３５０℃
キャピラリー電圧 ３５００Ｖ
ＬＣ条件：カラムは、水＋０．０３７％ＴＦＡ（Ａ）及びＭｅＣＮ＋０．０１８％ＴＦＡ（Ｂ）の勾配０．８ｍｌ／分を用いて４０℃で操作される、Ｌｕｎａ－Ｃ１８（２）２．０×５０ｍｍ、５μｍであった。
勾配：
０．００分 １％Ｂ
０．０１～０．４０分 １％Ｂ
０．４０～３．４０分 １～９０％Ｂ
３．４０～３．８５分 ９０～１００％Ｂ
３．８５～３．８６分 １００～１％Ｂ
３．８６～４．５０分 １％Ｂ
総実施時間：４．５０分
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００＆ＭＳ６１２０
ＭＳモード：正
ＭＳ範囲：１００～１０００
ＭＳフラグメンター（Ｆｒａｇｍｅｎｔｏｒ）７０Ｖ
乾燥ガス流量 １２Ｌ／分
ネブライザー圧力 ４０ｐｓｉｇ
乾燥ガス温度 ３５０℃
キャピラリー電圧 ３５００Ｖ
ＬＣ条件：カラムは、水＋０．０３７％ＴＦＡ（Ａ）及びＭｅＣＮ＋０．０１８％ＴＦＡ（Ｂ）の勾配０．８ｍｌ／分を用いて４０℃で操作される、Ｌｕｎａ－Ｃ１８（２）２．０×５０ｍｍ、５μｍであった。
勾配：
０．００分 １％Ｂ
０．０１～０．４０分 １％Ｂ
０．４０～３．４０分 １～９０％Ｂ
３．４０～３．８５分 ９０～１００％Ｂ
３．８５～３．８６分 １００～１％Ｂ
３．８６～４．５０分 １％Ｂ
総実施時間：４．５０分
【0255】
方法０－３０ＡＢ－ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＸＤＢ）：
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０＆ＭＳ６１２０
ＭＳモード：正
ＭＳ範囲：１００～１０００
ＭＳフラグメンター ７０Ｖ
乾燥ガス流量 １２Ｌ／分
ネブライザー圧力 ４０ｐｓｉｇ
乾燥ガス温度 ３５０℃
キャピラリー電圧 ２５００Ｖ
０－３０ＡＢ－ＨＰＬＣ－条件：カラムは、水＋０．０３７％トリフルオロ酢酸（Ａ）及びアセトニトリル＋０．０１８％トリフルオロ酢酸（Ｂ）からなる二成分勾配０．６ｍｌ／分を用いて４０℃で動作する、Ａｇｉｌｅｎｔ ＸＤＢ－Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍカラム（１．８μｍ粒子）であった。
勾配：
０．０１～２．００分 ０～３０％Ｂ
２．００～４．００分 ３０％Ｂ
４．００～４．０１分 ３０～０％Ｂ
合計実施時間：４．００分
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０＆ＭＳ６１２０
ＭＳモード：正
ＭＳ範囲：１００～１０００
ＭＳフラグメンター ７０Ｖ
乾燥ガス流量 １２Ｌ／分
ネブライザー圧力 ４０ｐｓｉｇ
乾燥ガス温度 ３５０℃
キャピラリー電圧 ２５００Ｖ
０－３０ＡＢ－ＨＰＬＣ－条件：カラムは、水＋０．０３７％トリフルオロ酢酸（Ａ）及びアセトニトリル＋０．０１８％トリフルオロ酢酸（Ｂ）からなる二成分勾配０．６ｍｌ／分を用いて４０℃で動作する、Ａｇｉｌｅｎｔ ＸＤＢ－Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍカラム（１．８μｍ粒子）であった。
勾配：
０．０１～２．００分 ０～３０％Ｂ
２．００～４．００分 ３０％Ｂ
４．００～４．０１分 ３０～０％Ｂ
合計実施時間：４．００分
【0256】
方法１０－９０ＡＢ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＤ＆ＭＳ２０１０）：
方法名： １０－９０ＡＢ
装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＤ＆ＭＳ２０２０
ＭＳモード：正
ＭＳ範囲：１００～１０００
ＣＤＬ温度 ２５０℃
ヒートブロック温度 ２８℃
噴霧ガス流量 １．５Ｌ／分
ＬＣ－条件：カラムは、水＋０．０３７％ＴＦＡ（Ａ）及びＭｅＣＮ＋０．０１８％ＴＦＡ（Ｂ）の勾配０．８ｍｌ／分（０．０１～１．５１分）及び１．２ｍｌ／分（１．５２～２．００分）を用いて４０℃で操作される、Ｌｕｎａ－Ｃ１８（２） ２．０×３０ｍｍ（３ミクロン粒子）であった。
勾配：
０．０１分 １０％Ｂ
０．０１～１．１５分 １０～９０％Ｂ
１．１５～１．６５分 ９０％Ｂ
１．６５～１．６６分 ９０～１０％Ｂ
１．６６～２．００分 １０％Ｂ
合計実施時間：２．００分
方法名： １０－９０ＡＢ
装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＤ＆ＭＳ２０２０
ＭＳモード：正
ＭＳ範囲：１００～１０００
ＣＤＬ温度 ２５０℃
ヒートブロック温度 ２８℃
噴霧ガス流量 １．５Ｌ／分
ＬＣ－条件：カラムは、水＋０．０３７％ＴＦＡ（Ａ）及びＭｅＣＮ＋０．０１８％ＴＦＡ（Ｂ）の勾配０．８ｍｌ／分（０．０１～１．５１分）及び１．２ｍｌ／分（１．５２～２．００分）を用いて４０℃で操作される、Ｌｕｎａ－Ｃ１８（２） ２．０×３０ｍｍ（３ミクロン粒子）であった。
勾配：
０．０１分 １０％Ｂ
０．０１～１．１５分 １０～９０％Ｂ
１．１５～１．６５分 ９０％Ｂ
１．６５～１．６６分 ９０～１０％Ｂ
１．６６～２．００分 １０％Ｂ
合計実施時間：２．００分
【0257】
方法ＤＥＬＩＶＥＲ－Ｋ－１（Ａｇｉｌｅｎｔ １２００＆６１１０）：
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００＆ＭＳ６１１０
ＭＳモード：正
ＭＳ範囲：１００～１０００
ＭＳフラグメンター ７０Ｖ
乾燥ガス流量 １２Ｌ／分
ネブライザー圧力 ４０ｐｓｉｇ
乾燥ガス温度 ３５０℃
キャピラリー電圧 ２５００Ｖ
ＬＣ－条件：カラムは、水＋０．０３７％ＴＦＡ（Ａ）及びＭｅＣＮ＋０．０１８％ＴＦＡ（Ｂ）の勾配０．８ｍｌ／分を用いて４０℃で操作される、Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｅｔｅｒｎｉｔｙ－Ｃ１８ ３．０×３０ｍｍ、２．５μｍであった。
勾配：
０．０１分 ５％Ｂ
０．０１～１．６０分 ５～９５％Ｂ
１．６０～２．５０分 ９５～１００％Ｂ
２．５０～２．５２分 １００～５％Ｂ
２．５２～３．００分 ５％Ｂ
合計実施時間：３．００分
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００＆ＭＳ６１１０
ＭＳモード：正
ＭＳ範囲：１００～１０００
ＭＳフラグメンター ７０Ｖ
乾燥ガス流量 １２Ｌ／分
ネブライザー圧力 ４０ｐｓｉｇ
乾燥ガス温度 ３５０℃
キャピラリー電圧 ２５００Ｖ
ＬＣ－条件：カラムは、水＋０．０３７％ＴＦＡ（Ａ）及びＭｅＣＮ＋０．０１８％ＴＦＡ（Ｂ）の勾配０．８ｍｌ／分を用いて４０℃で操作される、Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｅｔｅｒｎｉｔｙ－Ｃ１８ ３．０×３０ｍｍ、２．５μｍであった。
勾配：
０．０１分 ５％Ｂ
０．０１～１．６０分 ５～９５％Ｂ
１．６０～２．５０分 ９５～１００％Ｂ
２．５０～２．５２分 １００～５％Ｂ
２．５２～３．００分 ５％Ｂ
合計実施時間：３．００分
【0258】
方法ＡＢ１０（Ａｇｉｌｅｎｔ １２００＆１９５６Ａ）：
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００＆ＭＳ１９５６Ａ
ＭＳモード：正
ＭＳ範囲：１００～１０００
ＭＳフラグメンター ７０Ｖ
乾燥ガス流量 １２Ｌ／分
ネブライザー圧力 ５５ｐｓｉｇ
乾燥ガス温度 ３５０℃
キャピラリー電圧 ２５００Ｖ
ＬＣ－条件：カラムは、水＋０．０３７％ＴＦＡ（Ａ）及びＭｅＣＮ＋０．０１８％ＴＦＡ（Ｂ）の勾配０．８ｍｌ／分を用いて４０℃で操作される、Ｌｕｎａ－Ｃ１８（２）２．０×５０ｍｍ、５μｍであった。
勾配：
０．００分 １０％Ｂ
０．０１～０．４０分 １０％Ｂ
０．４０～３．４０分 １０～１００％Ｂ
３．４０～３．８５分 １００％Ｂ
３．８５～３．８６分 １００～１０％Ｂ
３．８６～４．５０分 １０％Ｂ
合計実施時間：４．５０分
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００＆ＭＳ１９５６Ａ
ＭＳモード：正
ＭＳ範囲：１００～１０００
ＭＳフラグメンター ７０Ｖ
乾燥ガス流量 １２Ｌ／分
ネブライザー圧力 ５５ｐｓｉｇ
乾燥ガス温度 ３５０℃
キャピラリー電圧 ２５００Ｖ
ＬＣ－条件：カラムは、水＋０．０３７％ＴＦＡ（Ａ）及びＭｅＣＮ＋０．０１８％ＴＦＡ（Ｂ）の勾配０．８ｍｌ／分を用いて４０℃で操作される、Ｌｕｎａ－Ｃ１８（２）２．０×５０ｍｍ、５μｍであった。
勾配：
０．００分 １０％Ｂ
０．０１～０．４０分 １０％Ｂ
０．４０～３．４０分 １０～１００％Ｂ
３．４０～３．８５分 １００％Ｂ
３．８５～３．８６分 １００～１０％Ｂ
３．８６～４．５０分 １０％Ｂ
合計実施時間：４．５０分
【0259】
方法ＡＢ２５（Ａｇｉｌｅｎｔ １２００＆１９５６Ａ）：
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００＆ＭＳ１９５６Ａ
ＭＳモード：正
ＭＳ範囲：１００～１０００
ＭＳフラグメンター ７０Ｖ
乾燥ガス流量 １２Ｌ／分
ネブライザー圧力 ５５ｐｓｉｇ
乾燥ガス温度 ３５０℃
キャピラリー電圧 ２５００Ｖ
ＬＣ－条件：カラムは、水＋０．０３７％ＴＦＡ（Ａ）及びＭｅＣＮ＋０．０１８％ＴＦＡ（Ｂ）の勾配０．８ｍｌ／分を用いて４０℃で操作される、Ｌｕｎａ－Ｃ１８（２）２．０×５０ｍｍ、５μｍであった。
勾配：
０．００分 ２５％Ｂ
０．０１～０．４０分 ２５％Ｂ
０．４０～３．４０分 ２５～１００％Ｂ
３．４０～３．８５分 １００％Ｂ
３．８５～３．８６分 １００～２５％Ｂ
３．８６～４．５０分 ２５％Ｂ
合計実施時間：４．５０分
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００＆ＭＳ１９５６Ａ
ＭＳモード：正
ＭＳ範囲：１００～１０００
ＭＳフラグメンター ７０Ｖ
乾燥ガス流量 １２Ｌ／分
ネブライザー圧力 ５５ｐｓｉｇ
乾燥ガス温度 ３５０℃
キャピラリー電圧 ２５００Ｖ
ＬＣ－条件：カラムは、水＋０．０３７％ＴＦＡ（Ａ）及びＭｅＣＮ＋０．０１８％ＴＦＡ（Ｂ）の勾配０．８ｍｌ／分を用いて４０℃で操作される、Ｌｕｎａ－Ｃ１８（２）２．０×５０ｍｍ、５μｍであった。
勾配：
０．００分 ２５％Ｂ
０．０１～０．４０分 ２５％Ｂ
０．４０～３．４０分 ２５～１００％Ｂ
３．４０～３．８５分 １００％Ｂ
３．８５～３．８６分 １００～２５％Ｂ
３．８６～４．５０分 ２５％Ｂ
合計実施時間：４．５０分
【0260】
方法ＤＥＬＩＶＥＲ－Ｋ（Ａｇｉｌｅｎｔ １２００＆６１１０）：
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００＆ＭＳ６１１０
ＭＳモード：正
ＭＳ範囲：１００～１０００
ＭＳフラグメンター ７０Ｖ
乾燥ガス流量 １２Ｌ／分
ネブライザー圧力 ４０ｐｓｉｇ
乾燥ガス温度 ３５０℃
キャピラリー電圧 ２５００Ｖ
ＬＣ－条件：カラムは、水＋０．０３７％ＴＦＡ（Ａ）及びＭｅＣＮ＋０．０１８％ＴＦＡ（Ｂ）の勾配０．８ｍｌ／分を用いて４０℃で操作される、Ｈａｌｏ－Ｃ１８ ３．０×３０ｍｍ ｍｍ、２．７μｍであった。
勾配：
０．０１分 ５％Ｂ
０．０１～１．６０分 ５～９５％Ｂ
１．６０～２．５０分 ９５～１００％Ｂ
２．５０～２．５２分 １００～５％Ｂ
２．５２～３．００分 ５％Ｂ
合計実施時間：３．００分
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００＆ＭＳ６１１０
ＭＳモード：正
ＭＳ範囲：１００～１０００
ＭＳフラグメンター ７０Ｖ
乾燥ガス流量 １２Ｌ／分
ネブライザー圧力 ４０ｐｓｉｇ
乾燥ガス温度 ３５０℃
キャピラリー電圧 ２５００Ｖ
ＬＣ－条件：カラムは、水＋０．０３７％ＴＦＡ（Ａ）及びＭｅＣＮ＋０．０１８％ＴＦＡ（Ｂ）の勾配０．８ｍｌ／分を用いて４０℃で操作される、Ｈａｌｏ－Ｃ１８ ３．０×３０ｍｍ ｍｍ、２．７μｍであった。
勾配：
０．０１分 ５％Ｂ
０．０１～１．６０分 ５～９５％Ｂ
１．６０～２．５０分 ９５～１００％Ｂ
２．５０～２．５２分 １００～５％Ｂ
２．５２～３．００分 ５％Ｂ
合計実施時間：３．００分
【0261】
方法ＡＢ２５－ＭＳ１５００（Ａｇｉｌｅｎｔ １２００＆１９５６Ａ）：
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００＆ＭＳ１９５６Ａ
ＭＳモード：正
ＭＳ範囲：１００～１５００
ＭＳフラグメンター ７０Ｖ
乾燥ガス流量 １２Ｌ／分
ネブライザー圧力 ５５ｐｓｉｇ
乾燥ガス温度 ３５０℃
キャピラリー電圧 ２５００Ｖ
ＬＣ－条件：カラムは、水＋０．０３７％ＴＦＡ（Ａ）及びＭｅＣＮ＋０．０１８％ＴＦＡ（Ｂ）の勾配０．８ｍｌ／分を用いて４０℃で操作される、Ｌｕｎａ－Ｃ１８（２）２．０×５０ｍｍ、５μｍであった。
勾配：
０．００分 ２５％Ｂ
０．０１～０．４０分 ２５％Ｂ
０．４０～３．４０分 ２５～１００％Ｂ
３．４０～３．８５分 １００％Ｂ
３．８５～３．８６分 １００～２５％Ｂ
３．８６～４．５０分 ２５％Ｂ
総実施時間：４．５０分
ＨｉｇｈＲｅｓ ＭＳは、正イオン又は負イオンモードで動作するエレクトロスプレーを備えたＢｒｕｋｅｒ Ｃｏｍｐａｃｔ ｑＴＯＦで実施された。直接注入を用い、ギ酸ナトリウムで較正を行った。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００＆ＭＳ１９５６Ａ
ＭＳモード：正
ＭＳ範囲：１００～１５００
ＭＳフラグメンター ７０Ｖ
乾燥ガス流量 １２Ｌ／分
ネブライザー圧力 ５５ｐｓｉｇ
乾燥ガス温度 ３５０℃
キャピラリー電圧 ２５００Ｖ
ＬＣ－条件：カラムは、水＋０．０３７％ＴＦＡ（Ａ）及びＭｅＣＮ＋０．０１８％ＴＦＡ（Ｂ）の勾配０．８ｍｌ／分を用いて４０℃で操作される、Ｌｕｎａ－Ｃ１８（２）２．０×５０ｍｍ、５μｍであった。
勾配：
０．００分 ２５％Ｂ
０．０１～０．４０分 ２５％Ｂ
０．４０～３．４０分 ２５～１００％Ｂ
３．４０～３．８５分 １００％Ｂ
３．８５～３．８６分 １００～２５％Ｂ
３．８６～４．５０分 ２５％Ｂ
総実施時間：４．５０分
ＨｉｇｈＲｅｓ ＭＳは、正イオン又は負イオンモードで動作するエレクトロスプレーを備えたＢｒｕｋｅｒ Ｃｏｍｐａｃｔ ｑＴＯＦで実施された。直接注入を用い、ギ酸ナトリウムで較正を行った。
【0262】
化学成分の略語
Ａｃ：アセチル
ＡｃＣｌ：塩化アセチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＢＦ３－ＯＥｔ２：三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート
ＢｎＣｌ：塩化ベンジル
ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＭｅＩ：ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭＯＭＣｌ：メトキシメチルクロリド
ＭＳ：分子ふるい
ＭＴＢＥ：メチルｔ－ブチルエーテル
Ｐｄ／Ｃ：炭素担持パラジウム
Ｐｉｖ：ピバロイル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ａｃ：アセチル
ＡｃＣｌ：塩化アセチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＢＦ３－ＯＥｔ２：三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート
ＢｎＣｌ：塩化ベンジル
ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＭｅＩ：ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭＯＭＣｌ：メトキシメチルクロリド
ＭＳ：分子ふるい
ＭＴＢＥ：メチルｔ－ブチルエーテル
Ｐｄ／Ｃ：炭素担持パラジウム
Ｐｉｖ：ピバロイル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【0263】
本発明の化合物の製造 － 一般的方法
例えば、国際公開第２００９／０２６９３４号パンフレットに開示のように製造することができる（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオール塩酸塩［化合物（Ｉ）］を前駆物質として使用して、本発明の化合物を合成した。国際公開第２０１９／１０１９１７号パンフレットは、化合物（Ｉ）のグルコン酸抱合誘導体の製造方法をさらに記載している。
例えば、国際公開第２００９／０２６９３４号パンフレットに開示のように製造することができる（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオール塩酸塩［化合物（Ｉ）］を前駆物質として使用して、本発明の化合物を合成した。国際公開第２０１９／１０１９１７号パンフレットは、化合物（Ｉ）のグルコン酸抱合誘導体の製造方法をさらに記載している。
【0264】
ＢＦ３－ＯＥｔ２などのルイス酸の存在下において、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２，３，４，５－テトライルテトラアセテート又は（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノメトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）など、適切な過剰量のグルクロニル供与体で化合物（Ｉ）を処理することにより、対応するビス－グルクロニドが得られる。かかる化合物は、けん化によって脱保護され得る。この化学的作用は、メチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－［［（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－６－［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－メトキシカルボニル－テトラヒドロピラン－２－イル］オキシ－３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル］オキシ］－３，４，５－トリアセトキシ－テトラヒドロピラン－２－カルボキシレート及び（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｓ，３’Ｓ，４Ｓ，４’Ｓ，５Ｒ，５’Ｒ，６Ｓ，６’Ｓ）－６，６’－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジイル）ビス（オキシ））ビス（３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸）に関して本明細書において例示される。ベンジルエステルを含有する類似体について、水素化分解によって選択的脱保護を達成することができる。
【化24】
【0265】
カテコール６－ヒドロキシル基がグルコン酸抱合基である化合物は、いくつかの方法で、例えば以下に示すように（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オールから製造することができる。要するに、遊離カテコールヒドロキシル基のグルクロン酸抱合により、カテコール７－ヒドロキシル基がベンジル化されたプロドラッグが得られる。その後のけん化により、カテコールの６位に結合された遊離グルクロニドを有する７－ベンジル化化合物が得られる（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸の合成によって例示される）。けん化の代わりに水素分解により、カテコール７－ヒドロキシル基が選択的に脱保護され、Ｒ＝ベンジルの場合、グルクロニドのカルボキシル基も、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテートについて本明細書に例示されるように脱保護される。グルクロン酸抱合段階後、Ｒ’が唯一のベンジル基である場合、次いで、それは、選択的に切断され得て、それに続くエステル化により、カテコール７－ヒドロキシル基上にアシル基が誘導される。直前に言及された選択的脱ベンジル化段階を除いて、同様の化学的作用が（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オールに当てはまる。
【化25】
【0266】
位置異性体Ｏ－ベンジル／メチル基質に上述の化学作用を適用することにより、以下に示す対応する生成物が得られる。
【化26】
【0267】
ＤＢＵのような強塩基でグルクロニドを処理することにより、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジイルジアセテートの合成によって例示される、対応するα，β－不飽和化合物が形成され得る。
【化27】
【0268】
化合物（Ｉ）のモノ－グルクロン酸抱合に続いて、カテコール６－ヒドロキシル基のエステル化により、３個までの異なるエステルプロドラッグ基（すなわちＲ、Ｐｇ及びＲ’）が得られる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテートの合成は、この化学的作用の一例である。既に述べたように、水素化分解を適用して、グルカル酸ベンジルエステルが選択的に切断され得る。
【化28】
【0269】
ＢｎＣｌ及びトリエチルアミン若しくはＫ２ＣＯ３などの塩基で化合物（Ｉ）を処理することにより、（４ａＲ，１０ａＲ）－６－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－オールと（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オールとの混合物が得られ；これらの位置異性体を分離することができる。ＢｎＣｌの代わりにＭｅＩを使用して、対応するメチルエーテルの混合物が得られ、それを分離することができる。
【化29】
【0270】
（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オール及び（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オールへの選択的経路が本明細書において提供される。
【0271】
（Ｉｄ－ｉａ）、（Ｉｄ－ｉｂ）及び（Ｉｄ－ｉａｂ）の製造のための中間体
中間体：（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オール及び（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－６－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－オール。
（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオール塩酸塩（２．２１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍｌ）に室温で窒素雰囲気下において懸濁し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．４４ｇ、６．０ｍｌ、３４．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリイソプロピルシリルクロリド（２．７３ｇ、３．０ｍｌ、１４．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で９２時間攪拌した。ＭｅＯＨ１０ｍＬを添加し、粗混合物を蒸発させ、ジクロロメタン／ヘプタンで２回同時蒸発させて、ジクロロメタンに再溶解し、濾過助剤上で直接蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル／トリエチルアミン、１００：０：０～３５：６０：５）によって精製し、（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オールと、（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－６－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－オールとの混合物として３．１４ｇを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）からシリル化異性体の＞３０：１混合物であることが判明した。
中間体：（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オール及び（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－６－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－オール。
【化30】
（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオール塩酸塩（２．２１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍｌ）に室温で窒素雰囲気下において懸濁し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．４４ｇ、６．０ｍｌ、３４．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリイソプロピルシリルクロリド（２．７３ｇ、３．０ｍｌ、１４．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で９２時間攪拌した。ＭｅＯＨ１０ｍＬを添加し、粗混合物を蒸発させ、ジクロロメタン／ヘプタンで２回同時蒸発させて、ジクロロメタンに再溶解し、濾過助剤上で直接蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル／トリエチルアミン、１００：０：０～３５：６０：５）によって精製し、（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オールと、（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－６－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－オールとの混合物として３．１４ｇを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）からシリル化異性体の＞３０：１混合物であることが判明した。
【0272】
中間体：ｔ－ブチル（（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）カーボネート及びｔ－ブチル（（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－６－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）カーボネート。
前の工程からの混合物（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オールと、（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－６－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－オール（２．９４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）とを窒素雰囲気下においてジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。ピリジン（６．００ｍｌ）に続いてジ－ｔ－ブチルジカーボネート（６．３０ｇ）を添加し、反応混合物を３～４時間、室温に温め、次いで一晩室温で攪拌した。ＭｅＯＨ１０ｍＬを添加し、反応混合物を蒸発させ、ジクロロメタン／ｎ－ヘプタンで２回同時蒸発させ、ジクロロメタンに溶解し、濾過助剤上で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル／トリエチルアミン、１００：０：０～７５：２０：５）による精製により、ｔ－ブチル（（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）カーボネートと、ｔ－ブチル（（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－６－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）カーボネートとの混合物（３．６ｇ）が得られた。乾燥後にＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）から位置異性体の混合物が示された。
【化31】
前の工程からの混合物（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オールと、（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－６－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－オール（２．９４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）とを窒素雰囲気下においてジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。ピリジン（６．００ｍｌ）に続いてジ－ｔ－ブチルジカーボネート（６．３０ｇ）を添加し、反応混合物を３～４時間、室温に温め、次いで一晩室温で攪拌した。ＭｅＯＨ１０ｍＬを添加し、反応混合物を蒸発させ、ジクロロメタン／ｎ－ヘプタンで２回同時蒸発させ、ジクロロメタンに溶解し、濾過助剤上で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ－ヘプタン／酢酸エチル／トリエチルアミン、１００：０：０～７５：２０：５）による精製により、ｔ－ブチル（（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）カーボネートと、ｔ－ブチル（（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－６－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）カーボネートとの混合物（３．６ｇ）が得られた。乾燥後にＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）から位置異性体の混合物が示された。
【0273】
中間体：（４ａＲ，１０ａＲ）－６－（（ｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イルアセテート及び（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（（ｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イルアセテート。
ｔ－ブチル（（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）カーボネート（３．６０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）（前の工程からの混合物）を０℃で窒素雰囲気下においてＴＨＦ（１５０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（２．９７ｇ、３．００ｍｌ、１８．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で攪拌した。０℃で３時間後、ピリジン（１０．０ｍｌ、１２４ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（４．３３ｇ、４．００ｍｌ、４２．４ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合物に直接添加し、反応混合物を室温に温めた。１６時間後、ＭｅＯＨ２０ｍＬを添加し、反応混合物を蒸発させ、ジクロロメタン／ヘプタンに再溶解し、濾過助剤上で蒸発させ、続いて乾燥カラム真空クロマトグラフィーで精製して、（４ａＲ，１０ａＲ）－６－（（ｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イルアセテート及び（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（（ｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イルアセテートを得た。
ＬＣＭＳ（方法５５０）保持時間＝０．５６分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４ｍ／ｚ．
【化32】
ｔ－ブチル（（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）カーボネート（３．６０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）（前の工程からの混合物）を０℃で窒素雰囲気下においてＴＨＦ（１５０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（２．９７ｇ、３．００ｍｌ、１８．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で攪拌した。０℃で３時間後、ピリジン（１０．０ｍｌ、１２４ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（４．３３ｇ、４．００ｍｌ、４２．４ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合物に直接添加し、反応混合物を室温に温めた。１６時間後、ＭｅＯＨ２０ｍＬを添加し、反応混合物を蒸発させ、ジクロロメタン／ヘプタンに再溶解し、濾過助剤上で蒸発させ、続いて乾燥カラム真空クロマトグラフィーで精製して、（４ａＲ，１０ａＲ）－６－（（ｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イルアセテート及び（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（（ｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イルアセテートを得た。
ＬＣＭＳ（方法５５０）保持時間＝０．５６分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４ｍ／ｚ．
【0274】
中間体Ｉ１：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート；及び
Ａ３：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート
（４ａＲ，１０ａＲ）－６－（（ｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イルアセテートと（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（（ｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イルアセテート（２．４９ｇ、６．２ｍｍｏｌ）との混合物を室温の窒素雰囲気下においてジクロロメタン（６０ｍｌ）に溶解し、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２，３，４，５－テトライルテトラアセテート（７．５３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（６．７２ｇ、６．０ｍｌ、４７．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５日間攪拌した。混合物をジクロロメタン及びＭｅＯＨで希釈し、濾過助剤上で蒸発させた。乾燥カラム真空クロマトグラフィーによって精製し、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテートと、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（４．３７ｇ）との混合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法５５５）ｒｔ＝１．９４分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２０ｍ／ｚ．
Ａ３：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート
【化33】
（４ａＲ，１０ａＲ）－６－（（ｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イルアセテートと（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（（ｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イルアセテート（２．４９ｇ、６．２ｍｍｏｌ）との混合物を室温の窒素雰囲気下においてジクロロメタン（６０ｍｌ）に溶解し、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２，３，４，５－テトライルテトラアセテート（７．５３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（６．７２ｇ、６．０ｍｌ、４７．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５日間攪拌した。混合物をジクロロメタン及びＭｅＯＨで希釈し、濾過助剤上で蒸発させた。乾燥カラム真空クロマトグラフィーによって精製し、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテートと、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（４．３７ｇ）との混合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法５５５）ｒｔ＝１．９４分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２０ｍ／ｚ．
【0275】
中間体１２：メチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－［［（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－６－［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－メトキシカルボニル－テトラヒドロピラン－２－イル］オキシ－３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル］オキシ］－３，４，５－トリアセトキシ－テトラヒドロピラン－２－カルボキシレート
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（１．２９ｇ、２．７ｍｍｏｌ）及び（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオール塩酸塩（０．４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４．００ｍｌ）に溶解し、次いで三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．３８ｇ、０．３４ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下において添加し、８ｍＬバイアル中で窒素下において混合物を３日間攪拌した。さらなる（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（１．２８６ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、及び
三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．３８ｇ、０．３４０ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４時間攪拌し、次いで混合物を飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）中に注ぎ、次いでジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空内で乾燥状態まで蒸発させた。粗製フォームをヘプタン／酢酸エチル（１：１）に懸濁し、一晩攪拌した。続いてエーテル中のＨＣｌ（０．６７ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ、２モル）を添加し、混合物を１時間攪拌し、真空内で乾燥状態まで蒸発させ、ＭＴＢＥ（４０ｍＬ）を添加し、混合物を加熱して還流し、室温に冷却し、次いで混合物を濾過し、固形物を真空オーブン内で４０℃において１日間乾燥させ、メチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－［［（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－６－［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－メトキシカルボニル－テトラヒドロピラン－２－イル］オキシ－３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル］オキシ］－３，４，５－トリアセトキシ－テトラヒドロピラン－２－カルボキシレート塩酸塩（１．０９ｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法５５０）保持時間＝６３分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝８９５．７ｍ／ｚ．
【化34】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（１．２９ｇ、２．７ｍｍｏｌ）及び（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオール塩酸塩（０．４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４．００ｍｌ）に溶解し、次いで三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．３８ｇ、０．３４ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下において添加し、８ｍＬバイアル中で窒素下において混合物を３日間攪拌した。さらなる（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（１．２８６ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、及び
三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．３８ｇ、０．３４０ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４時間攪拌し、次いで混合物を飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）中に注ぎ、次いでジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空内で乾燥状態まで蒸発させた。粗製フォームをヘプタン／酢酸エチル（１：１）に懸濁し、一晩攪拌した。続いてエーテル中のＨＣｌ（０．６７ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ、２モル）を添加し、混合物を１時間攪拌し、真空内で乾燥状態まで蒸発させ、ＭＴＢＥ（４０ｍＬ）を添加し、混合物を加熱して還流し、室温に冷却し、次いで混合物を濾過し、固形物を真空オーブン内で４０℃において１日間乾燥させ、メチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－［［（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－６－［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－メトキシカルボニル－テトラヒドロピラン－２－イル］オキシ－３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル］オキシ］－３，４，５－トリアセトキシ－テトラヒドロピラン－２－カルボキシレート塩酸塩（１．０９ｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法５５０）保持時間＝６３分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝８９５．７ｍ／ｚ．
【0276】
（Ｉｄ－ｉｂ）：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸、及び
（Ｉｄ－ｉａ）：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸。
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテートと、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（３．８２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）との混合物をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、シアン化カリウム（７．２９５ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を１７．５時間ゆっくりと室温にした。粗混合物を濾過助剤上で蒸発させて乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ＭｅＯＨ／水１００：０：０～０：５０：５０）によって粗混合物を精製し、（Ｉｄ－ｉｂ）及び（Ｉｄ－ｉａ）の比５～６：１を得た。混合物を分取ＬＣＭＳによって分離した。（Ｉｄ－ｉｂ）を含有する収集ピーク１画分をプールし、蒸発させ、同様の手法で製造された（Ｉｄ－ｉｂ）－ＴＦＡ１８６ｍｇの他のバッチと合わせ、ＭｅＯＨを用いて蒸発させ、乾燥させて（Ｉｄ－ｉｂ）を得た。（Ｉｄ－ｉｂ）をＥｔＯＨ１０ｍＬに再懸濁し、ＭＴＢＥ１００ｍＬを添加し、得られた懸濁液を室温で８時間攪拌し、懸濁液を濾過し、沈殿物を２×１０ｍＬ ＭＴＢＥで洗浄し、真空オーブン内で一晩乾燥させて、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸に対応する（Ｉｄ－ｉｂ）１．６０１ｇを得た。（Ｉｄ－ｉａ）を含有する収集ピーク２画分をプールし、蒸発させ、ＭｅＯＨが入った小さいフラスコに移し、蒸発させ、ＭｅＯＨ約１２ｍＬに再溶解し、分取ＬＣＭＳによって再精製し、蒸発させて（Ｉｄ－ｉａ）を得た。適切な画分をプールし、蒸発させ、小さいフラスコにＭｅＯＨと共に移し、蒸発させ、同様の手法で製造された４０．７ｍｇ（Ｉｄ－ｉａ）の他のバッチと合わせた。合わせたバッチをＥｔＯＨ２．５ｍＬに溶解し、ＭＴＢＥ２５ｍＬを添加し、懸濁液を室温で攪拌した。８時間後、懸濁液を濾過し、沈殿物を２×２．５ｍＬ ＭＴＢＥで洗浄し、真空オーブン内で一晩乾燥させて、（Ｉｄ－ｉａ）３６２．２ｍｇを得た。（Ｉｄ－ｉａ）をＥｔＯＨ約１０ｍＬに懸濁し、ＭＴＢＥ５０ｍＬを添加し、懸濁液を室温で攪拌し、１９時間後に濾過し、沈殿物を２×１０ｍＬ ＭＴＢＥで洗浄し、真空オーブン内において４０℃で乾燥させて、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸（Ｉｄ－ｉａ）０．２７９ｇを得た。
（Ｉｄ－ｉａ）：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸。
【化35】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテートと、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（３．８２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）との混合物をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、シアン化カリウム（７．２９５ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を１７．５時間ゆっくりと室温にした。粗混合物を濾過助剤上で蒸発させて乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ＭｅＯＨ／水１００：０：０～０：５０：５０）によって粗混合物を精製し、（Ｉｄ－ｉｂ）及び（Ｉｄ－ｉａ）の比５～６：１を得た。混合物を分取ＬＣＭＳによって分離した。（Ｉｄ－ｉｂ）を含有する収集ピーク１画分をプールし、蒸発させ、同様の手法で製造された（Ｉｄ－ｉｂ）－ＴＦＡ１８６ｍｇの他のバッチと合わせ、ＭｅＯＨを用いて蒸発させ、乾燥させて（Ｉｄ－ｉｂ）を得た。（Ｉｄ－ｉｂ）をＥｔＯＨ１０ｍＬに再懸濁し、ＭＴＢＥ１００ｍＬを添加し、得られた懸濁液を室温で８時間攪拌し、懸濁液を濾過し、沈殿物を２×１０ｍＬ ＭＴＢＥで洗浄し、真空オーブン内で一晩乾燥させて、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸に対応する（Ｉｄ－ｉｂ）１．６０１ｇを得た。（Ｉｄ－ｉａ）を含有する収集ピーク２画分をプールし、蒸発させ、ＭｅＯＨが入った小さいフラスコに移し、蒸発させ、ＭｅＯＨ約１２ｍＬに再溶解し、分取ＬＣＭＳによって再精製し、蒸発させて（Ｉｄ－ｉａ）を得た。適切な画分をプールし、蒸発させ、小さいフラスコにＭｅＯＨと共に移し、蒸発させ、同様の手法で製造された４０．７ｍｇ（Ｉｄ－ｉａ）の他のバッチと合わせた。合わせたバッチをＥｔＯＨ２．５ｍＬに溶解し、ＭＴＢＥ２５ｍＬを添加し、懸濁液を室温で攪拌した。８時間後、懸濁液を濾過し、沈殿物を２×２．５ｍＬ ＭＴＢＥで洗浄し、真空オーブン内で一晩乾燥させて、（Ｉｄ－ｉａ）３６２．２ｍｇを得た。（Ｉｄ－ｉａ）をＥｔＯＨ約１０ｍＬに懸濁し、ＭＴＢＥ５０ｍＬを添加し、懸濁液を室温で攪拌し、１９時間後に濾過し、沈殿物を２×１０ｍＬ ＭＴＢＥで洗浄し、真空オーブン内において４０℃で乾燥させて、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸（Ｉｄ－ｉａ）０．２７９ｇを得た。
【0277】
（Ｉｄ－ｉｂ）
ＬＣＭＳ（方法５５１）保持時間＝０．３７分．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４７－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２１－３．１１（ｍ，３Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１２－２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．８４（ｍ，３Ｈ），１．８１－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法５５１）保持時間＝０．３７分．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４７－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２１－３．１１（ｍ，３Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１２－２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．８４（ｍ，３Ｈ），１．８１－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
【0278】
（Ｉｄ－ｉａ）
ＬＣＭＳ（方法５５１）保持時間＝０．３９分．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ６．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．３５（ｍ，３Ｈ），３．３１－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｑｄ，Ｊ＝１２．７，４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０８－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８３（ｍ，３Ｈ），１．８１－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｑｄ，Ｊ＝１３．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法５５１）保持時間＝０．３９分．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ６．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．３５（ｍ，３Ｈ），３．３１－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｑｄ，Ｊ＝１２．７，４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０８－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８３（ｍ，３Ｈ），１．８１－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｑｄ，Ｊ＝１３．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
【0279】
（Ｉｄ－ｉａｂ）：（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｓ，３’Ｓ，４Ｓ，４’Ｓ，５Ｒ，５’Ｒ，６Ｓ，６’Ｓ）－６，６’－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジイル）ビス（オキシ））ビス（３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸）
合成Ａ：
（１Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－６，７－ビス（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン（０．２５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を水（１．２１ｇ、１．２１ｍｌ、６７．１ｍｍｏｌ）に溶解し、ＭｅＯＨ（３．８３ｇ、４．８４ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ）及び水性ＫＯＨ（０．３９３ｇ、０．２７０ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ、４６％）を添加し、密閉バイアル内で室温において一晩攪拌した。一晩で沈殿物が形成し、それを濾過によって単離した。化合物をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）で洗浄し、（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｓ，３’Ｓ，４Ｓ，４’Ｓ，５Ｒ，５’Ｒ，６Ｓ，６’Ｓ）－６，６’－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジイル）ビス（オキシ））ビス（３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸），２カリウム（０．０９６ｇ）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法５５１）保持時間＝０．３１分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１４．２ｍ／ｚ．
【化36】
合成Ａ：
（１Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－６，７－ビス（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン（０．２５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を水（１．２１ｇ、１．２１ｍｌ、６７．１ｍｍｏｌ）に溶解し、ＭｅＯＨ（３．８３ｇ、４．８４ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ）及び水性ＫＯＨ（０．３９３ｇ、０．２７０ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ、４６％）を添加し、密閉バイアル内で室温において一晩攪拌した。一晩で沈殿物が形成し、それを濾過によって単離した。化合物をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）で洗浄し、（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｓ，３’Ｓ，４Ｓ，４’Ｓ，５Ｒ，５’Ｒ，６Ｓ，６’Ｓ）－６，６’－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジイル）ビス（オキシ））ビス（３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸），２カリウム（０．０９６ｇ）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法５５１）保持時間＝０．３１分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１４．２ｍ／ｚ．
【0280】
合成Ｂ：
（１Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－６，７－ビス（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン（０．２６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を水（１．２５０ｇ、１．２５ｍｌ、６９．４ｍｍｏｌ）に溶解し、ＭｅＯＨ（３．９６ｇ、５ｍｌ、１２４ｍｍｏｌ）及びＫＣＮ（０．３４ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加し、密閉バイアル中において室温で一晩攪拌した。沈殿物が一晩で形成し、それを濾過によって単離した。化合物をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）で洗浄して、（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｓ，３’Ｓ，４Ｓ，４’Ｓ，５Ｒ，５’Ｒ，６Ｓ，６’Ｓ）－６，６’－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジイル）ビス（オキシ））ビス（３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸），２カリウム（０．０９６ｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法５５１）保持時間＝０．３４分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１４．６ｍ／ｚ．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９１－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．６６（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｂｓ，２２Ｈ（ＯＨ／水）），３．４２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３７－３．２１（ｍ，７Ｈ），３．１９（ｓ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，１０．７，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３９－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｄｔ，Ｊ＝１７．５，１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６７－１．３８（ｍ，５Ｈ），１．０３（ｑｄ，Ｊ＝１２．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
（１Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－６，７－ビス（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン（０．２６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を水（１．２５０ｇ、１．２５ｍｌ、６９．４ｍｍｏｌ）に溶解し、ＭｅＯＨ（３．９６ｇ、５ｍｌ、１２４ｍｍｏｌ）及びＫＣＮ（０．３４ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加し、密閉バイアル中において室温で一晩攪拌した。沈殿物が一晩で形成し、それを濾過によって単離した。化合物をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）で洗浄して、（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｓ，３’Ｓ，４Ｓ，４’Ｓ，５Ｒ，５’Ｒ，６Ｓ，６’Ｓ）－６，６’－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジイル）ビス（オキシ））ビス（３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸），２カリウム（０．０９６ｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法５５１）保持時間＝０．３４分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１４．６ｍ／ｚ．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９１－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．６６（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｂｓ，２２Ｈ（ＯＨ／水）），３．４２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３７－３．２１（ｍ，７Ｈ），３．１９（ｓ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，１０．７，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３９－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｄｔ，Ｊ＝１７．５，１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６７－１．３８（ｍ，５Ｈ），１．０３（ｑｄ，Ｊ＝１２．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
【0281】
本発明の化合物の中間体
Ａ１：（４ａＲ，１０ａＲ）－６，７－ビス（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン
（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオール塩酸塩（１０．７５ｇ）及びＫ２ＣＯ３（１７．５ｇ）をフラスコに添加し、ＤＭＦ（１０７ｍＬ）及び塩化ベンジル（８．５５ｍＬ）を添加する前に真空下において脱気し、Ｎ２でパージし、混合物を室温で１８時間、次いで１００℃で５時間及び室温で１９時間攪拌した。Ｋ２ＣＯ３（７．４８ｇ）及び塩化ベンジル（６．２９ｍＬ）を添加し、混合物を１００℃で５時間攪拌した。室温に冷却した後、水（５００ｍＬ）とヘプタン（２５０ｍＬ）との間に混合物を分配した。水相をヘプタン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物（１４．６ｇ）を得た。
【化37】
Ａ１：（４ａＲ，１０ａＲ）－６，７－ビス（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン
（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオール塩酸塩（１０．７５ｇ）及びＫ２ＣＯ３（１７．５ｇ）をフラスコに添加し、ＤＭＦ（１０７ｍＬ）及び塩化ベンジル（８．５５ｍＬ）を添加する前に真空下において脱気し、Ｎ２でパージし、混合物を室温で１８時間、次いで１００℃で５時間及び室温で１９時間攪拌した。Ｋ２ＣＯ３（７．４８ｇ）及び塩化ベンジル（６．２９ｍＬ）を添加し、混合物を１００℃で５時間攪拌した。室温に冷却した後、水（５００ｍＬ）とヘプタン（２５０ｍＬ）との間に混合物を分配した。水相をヘプタン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物（１４．６ｇ）を得た。
【0282】
Ａ２：（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オールヨウ化水素酸塩
（４ａＲ，１０ａＲ）－６，７－ビス（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン）（１１．９ｇ）をフラスコに添加し、ＭｅＣＮ（１８０ｍＬ）を添加する前に蒸発させて、Ｎ２でパージした。ヨウ化トリメチルシリル（１０．０ｍＬ）を添加する前に、混合物を均一になるまで攪拌し、混合物を室温でＮ２下において２時間攪拌した。ＭｅＯＨ（５．５ｍＬ）を添加し、混合物を１時間攪拌した。酢酸イソプロピル／ヘプタン（１０／１５０ｍＬ）を添加し、混合物を０℃に冷却し、１時間攪拌した。化合物を回収し、酢酸イソプロピル／ヘプタン（３／４７ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて標題化合物（７．６ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．４２（ｂｓ，１Ｈ），７．４３－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１１．７０，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１１．７０，１Ｈ），３．２５－３．１１（ｍ，４Ｈ），２．９４－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７０Ｈｚ，１７．０Ｈｚ １Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝１３．８０，１Ｈ），２．０１－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｑｄ，Ｊ＝３．６０Ｈｚ，１３．３０Ｈｚ，１Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法５５０），保持時間＝０．５５分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２．５ｍ／ｚ．
（４ａＲ，１０ａＲ）－６，７－ビス（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン）（１１．９ｇ）をフラスコに添加し、ＭｅＣＮ（１８０ｍＬ）を添加する前に蒸発させて、Ｎ２でパージした。ヨウ化トリメチルシリル（１０．０ｍＬ）を添加する前に、混合物を均一になるまで攪拌し、混合物を室温でＮ２下において２時間攪拌した。ＭｅＯＨ（５．５ｍＬ）を添加し、混合物を１時間攪拌した。酢酸イソプロピル／ヘプタン（１０／１５０ｍＬ）を添加し、混合物を０℃に冷却し、１時間攪拌した。化合物を回収し、酢酸イソプロピル／ヘプタン（３／４７ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて標題化合物（７．６ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．４２（ｂｓ，１Ｈ），７．４３－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１１．７０，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１１．７０，１Ｈ），３．２５－３．１１（ｍ，４Ｈ），２．９４－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７０Ｈｚ，１７．０Ｈｚ １Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝１３．８０，１Ｈ），２．０１－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｑｄ，Ｊ＝３．６０Ｈｚ，１３．３０Ｈｚ，１Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法５５０），保持時間＝０．５５分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２．５ｍ／ｚ．
【化38】
【0283】
Ａ３：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２，３，４，５－テトライルテトラアセテート（９．５１ｇ）及び（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオール塩酸塩（１．１０ｇ）を０℃のＤＣＭ（１７ｍＬ）に溶解した。ＢＦ３－ＯＥｔ２（５．３ｍＬ）を室温においてＮ２下で添加した。ＢＦ３－ＯＥｔ２（０．９４ｍＬ）を添加する前に混合物を３日間攪拌した。ＡｃＣｌ（０．５９ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）中に一滴ずつ添加してクエンチする前に混合物を２時間攪拌した。混合物をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ１００：０：０～０：１００：０～０：０：１００）によって精製し、化合物（３．０６ｇ）を得た。水（４．３ｍＬ）を４０～５０℃で一滴ずつ添加する前にこの物質をＭｅＯＨ（４．３ｍＬ）に溶解し、固形物が沈殿した。混合物を室温に冷却し、その化合物を回収し、乾燥させて、標題化合物（０．６２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３４－５．２７（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１６．３０Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．２２（ｍ，３Ｈ），２．１９－２．０２（ｍ，９Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１０．５０Ｈｚ，１Ｈ），１．７２－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．４５（ｍ，７Ｈ），１．１２－０．９９（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法５５５），保持時間＝１．８４分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２１．４ｍ／ｚ．
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２，３，４，５－テトライルテトラアセテート（９．５１ｇ）及び（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオール塩酸塩（１．１０ｇ）を０℃のＤＣＭ（１７ｍＬ）に溶解した。ＢＦ３－ＯＥｔ２（５．３ｍＬ）を室温においてＮ２下で添加した。ＢＦ３－ＯＥｔ２（０．９４ｍＬ）を添加する前に混合物を３日間攪拌した。ＡｃＣｌ（０．５９ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）中に一滴ずつ添加してクエンチする前に混合物を２時間攪拌した。混合物をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ１００：０：０～０：１００：０～０：０：１００）によって精製し、化合物（３．０６ｇ）を得た。水（４．３ｍＬ）を４０～５０℃で一滴ずつ添加する前にこの物質をＭｅＯＨ（４．３ｍＬ）に溶解し、固形物が沈殿した。混合物を室温に冷却し、その化合物を回収し、乾燥させて、標題化合物（０．６２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３４－５．２７（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１６．３０Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．２２（ｍ，３Ｈ），２．１９－２．０２（ｍ，９Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１０．５０Ｈｚ，１Ｈ），１．７２－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．４５（ｍ，７Ｈ），１．１２－０．９９（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法５５５），保持時間＝１．８４分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２１．４ｍ／ｚ．
【化39】
【0284】
Ａ４：（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－６－（メトキシメトキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン
ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オールヨウ化水素酸塩（２０ｇ）の混合物にＮａＨ（４．１７ｇ、６０％分散液）を０℃でＮ２下においてゆっくりと添加した。ＭＯＭＣｌ（３．５ｍＬ）を０℃で一滴ずつ添加する前に混合物を０℃で３０分間攪拌した。それを水（４００ｍＬ）に注ぐ前に混合物を室温で１時間攪拌し、２０分間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物（２０ｇ）を得た。
ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オールヨウ化水素酸塩（２０ｇ）の混合物にＮａＨ（４．１７ｇ、６０％分散液）を０℃でＮ２下においてゆっくりと添加した。ＭＯＭＣｌ（３．５ｍＬ）を０℃で一滴ずつ添加する前に混合物を０℃で３０分間攪拌した。それを水（４００ｍＬ）に注ぐ前に混合物を室温で１時間攪拌し、２０分間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物（２０ｇ）を得た。
【0285】
Ａ５：（４ａＲ，１０ａＲ）－６－（メトキシメトキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－オール
ＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）中の（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－６－（メトキシメトキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン（２０ｇ）の溶液にＮ２下においてＰｄ／Ｃ（１０％、３０ｇ）を添加した。懸濁液を真空下において脱気し、Ｈ２でパージした。触媒を濾過で除去する前に混合物を室温でＨ２（５０ｐｓｉ）下において１２時間攪拌した。濾液を濃縮して、標題化合物（１５．４ｇ）を得た。
ＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）中の（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－６－（メトキシメトキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン（２０ｇ）の溶液にＮ２下においてＰｄ／Ｃ（１０％、３０ｇ）を添加した。懸濁液を真空下において脱気し、Ｈ２でパージした。触媒を濾過で除去する前に混合物を室温でＨ２（５０ｐｓｉ）下において１２時間攪拌した。濾液を濃縮して、標題化合物（１５．４ｇ）を得た。
【0286】
Ａ６：（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－６－（メトキシメトキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の（４ａＲ，１０ａＲ）－６－（メトキシメトキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－オール（１５ｇ）の溶液に室温において（トリメチルシリル）ジアゾメタン（エーテル中２Ｍ、２４６ｍＬ）を０．５時間にわたって一滴ずつ添加した。混合物を濃縮して、標題化合物（１５ｇ）を得た。
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の（４ａＲ，１０ａＲ）－６－（メトキシメトキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－オール（１５ｇ）の溶液に室温において（トリメチルシリル）ジアゾメタン（エーテル中２Ｍ、２４６ｍＬ）を０．５時間にわたって一滴ずつ添加した。混合物を濃縮して、標題化合物（１５ｇ）を得た。
【0287】
Ａ７：（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オール
濃縮する前にＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌ溶液中の（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－６－（メトキシメトキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン（１５ｇ）の溶液を室温で１時間攪拌した。残留物を水（１００ｍＬ）に溶解し、水層をＮａＨＣＯ３でｐＨ７～８に塩基性化した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ及び５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物（７ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．０７－３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７２－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７０－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．５４－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．１０－１．２３（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法２５），保持時間＝０．９５分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７６．１ｍ／ｚ．
濃縮する前にＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌ溶液中の（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－６－（メトキシメトキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン（１５ｇ）の溶液を室温で１時間攪拌した。残留物を水（１００ｍＬ）に溶解し、水層をＮａＨＣＯ３でｐＨ７～８に塩基性化した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ及び５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物（７ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．０７－３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７２－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７０－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．５４－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．１０－１．２３（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法２５），保持時間＝０．９５分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７６．１ｍ／ｚ．
【0288】
本発明の例示的な化合物
化合物（１）：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート
ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オールヨウ化水素酸塩（４ｇ）と、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノメトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（Ｔ－１；Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１２，２，３７９－３８３に記載のように製造された、７．９９ｇ）との溶液にＢＦ３－ＯＥｔ２（４．１２ｍＬ）を－１０℃で一滴ずつ添加した。ブライン（１００ｍＬ）で洗浄する前に混合物を－１０℃～室温で１２時間攪拌し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ａｇｅｌａ ＦＬ－Ｈ６００Ｇ装置（水＋ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～２５分 ２２％Ｂ～５２％Ｂ；２５．１～３０分 ９５％Ｂ；３０．１～３５分 ２２％Ｂの勾配１５０ｍｌ／分を用いて室温で操作される、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×８０ｍｍ、１０μｍ粒子カラム）を使用して、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（１．８ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３２－７．４６（ｍ，５Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０１－５．３８（ｍ，７Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２９－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｂｓ，２Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．７５－１．５（ｂｓ，５Ｈ），１．１３－１．３１（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＱＣ－ＬＣＭＳ（方法ＡＢ０１），保持時間＝３．００分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６８．３ｍ／ｚ．
【化40】
化合物（１）：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート
ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オールヨウ化水素酸塩（４ｇ）と、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノメトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（Ｔ－１；Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１２，２，３７９－３８３に記載のように製造された、７．９９ｇ）との溶液にＢＦ３－ＯＥｔ２（４．１２ｍＬ）を－１０℃で一滴ずつ添加した。ブライン（１００ｍＬ）で洗浄する前に混合物を－１０℃～室温で１２時間攪拌し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ａｇｅｌａ ＦＬ－Ｈ６００Ｇ装置（水＋ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～２５分 ２２％Ｂ～５２％Ｂ；２５．１～３０分 ９５％Ｂ；３０．１～３５分 ２２％Ｂの勾配１５０ｍｌ／分を用いて室温で操作される、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×８０ｍｍ、１０μｍ粒子カラム）を使用して、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（１．８ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３２－７．４６（ｍ，５Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０１－５．３８（ｍ，７Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２９－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｂｓ，２Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．７５－１．５（ｂｓ，５Ｈ），１．１３－１．３１（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＱＣ－ＬＣＭＳ（方法ＡＢ０１），保持時間＝３．００分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６８．３ｍ／ｚ．
【0289】
化合物（２）：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート
ＴＨＦ（３０ｍＬ）と、水（６ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（１ｇ）との溶液にＮ２下においてｄＰｄ／Ｃ（０．４ｇ、５０％（ｗ／ｗ））を添加した。懸濁液を真空下において脱気し、Ｈ２でパージした。触媒を濾過で除去する前に混合物をＨ２下において室温で１２時間攪拌した。濾液を濃縮して、標題化合物（１ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１０－９０ＡＢ），保持時間＝０．９９分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７８．４ｍ／ｚ．
ＴＨＦ（３０ｍＬ）と、水（６ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（１ｇ）との溶液にＮ２下においてｄＰｄ／Ｃ（０．４ｇ、５０％（ｗ／ｗ））を添加した。懸濁液を真空下において脱気し、Ｈ２でパージした。触媒を濾過で除去する前に混合物をＨ２下において室温で１２時間攪拌した。濾液を濃縮して、標題化合物（１ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１０－９０ＡＢ），保持時間＝０．９９分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７８．４ｍ／ｚ．
【0290】
化合物（３）：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジイルジアセテート
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（１ｇ）にＤＢＵ（０．５２ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＧＸ２８１装置（水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～１５分 １％Ｂ～３０％Ｂ；１５．１～１７分 １００％Ｂ；１７．１～２０分 １％Ｂの勾配２５ｍｌ／分を用いて室温で操作される、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ、５μｍ粒子カラム）を使用して、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（０．２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８０－６．８３（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３８－５．４４（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７－３．１７（ｍ，４Ｈ），２．８０－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．７１（ｍ，３Ｈ），２．２６－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６０－１．７２（ｍ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３３－１．１５（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＱＣ－ＬＣＭＳ（方法ＤＥＬＩＶＥＲ－Ｋ－１），保持時間＝１．４９分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８．２ｍ／ｚ．
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（１ｇ）にＤＢＵ（０．５２ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＧＸ２８１装置（水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～１５分 １％Ｂ～３０％Ｂ；１５．１～１７分 １００％Ｂ；１７．１～２０分 １％Ｂの勾配２５ｍｌ／分を用いて室温で操作される、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ、５μｍ粒子カラム）を使用して、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（０．２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８０－６．８３（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３８－５．４４（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７－３．１７（ｍ，４Ｈ），２．８０－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．７１（ｍ，３Ｈ），２．２６－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６０－１．７２（ｍ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３３－１．１５（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＱＣ－ＬＣＭＳ（方法ＤＥＬＩＶＥＲ－Ｋ－１），保持時間＝１．４９分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８．２ｍ／ｚ．
【0291】
化合物（４）：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸
０℃の水／ＭｅＯＨ（３／１２ｍＬ）中にＮａＯＨ（１５０ｍｇ）を溶解し、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（０．５ｇ）を添加した。凍結乾燥前に混合物を０℃で１時間攪拌した。Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０ＡＰ装置（水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～２０分 １％Ｂ～３０％Ｂ；２０．１～２５分 １００％Ｂ；２５．１～３０分 １％Ｂの勾配８０ｍｌ／分を用いて室温で操作される、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ粒子カラム）を使用して、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（２００ｍ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２４－７．３８（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－５．２５（ｍ，３Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０８－３．４４（ｍ，１０Ｈ），２．７５－３．０３（ｍ，３Ｈ），２．１０－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．８８（ｍ，４Ｈ），１．５４－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．３１（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＱＣ－ＬＣＭＳ（方法ＡＢ０１），保持時間＝２．３７分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８．２ｍ／ｚ．
０℃の水／ＭｅＯＨ（３／１２ｍＬ）中にＮａＯＨ（１５０ｍｇ）を溶解し、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（０．５ｇ）を添加した。凍結乾燥前に混合物を０℃で１時間攪拌した。Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０ＡＰ装置（水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～２０分 １％Ｂ～３０％Ｂ；２０．１～２５分 １００％Ｂ；２５．１～３０分 １％Ｂの勾配８０ｍｌ／分を用いて室温で操作される、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ粒子カラム）を使用して、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（２００ｍ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２４－７．３８（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－５．２５（ｍ，３Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０８－３．４４（ｍ，１０Ｈ），２．７５－３．０３（ｍ，３Ｈ），２．１０－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．８８（ｍ，４Ｈ），１．５４－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．３１（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＱＣ－ＬＣＭＳ（方法ＡＢ０１），保持時間＝２．３７分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８．２ｍ／ｚ．
【化41】
【0292】
化合物（５）：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（（ベンジルオキシ）カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オールヨウ化水素酸塩（１．０ｇ）と、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノメトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）（Ｔ－１６；Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１２，２，３７９－３８３に記載のＴ－１と同様の手法で製造された；３．８８ｇ）との溶液にＮ２下において－１０℃でＢＦ３－ＯＥｔ２（０．７ｍＬ）を添加した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ×２）との間にそれを分配する前に混合物を室温で１時間攪拌した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ａｇｅｌａ ＦＬ－Ｈ６００Ｇ装置（水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～２０分 ５５％Ｂ～７５％Ｂ；２０．１～２５分 １００％Ｂ；２５．１～３０分 ５５％Ｂの勾配２５０ｍｌ／分を用いて室温で操作される、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×１００、１０μｍ粒子カラム）を使用して、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（１．２０ｇ）を得た。この物質０．２ｇと、同様の条件下で製造された先のバッチからの生成物０．４ｇとを合わせて、ＧＸ２８１装置（水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～１３分 ４５％Ｂ～７５％Ｂ；１３．１～１６分 １００％Ｂ；１６．１～１９分 ７５％Ｂの勾配２５ｍｌ／分を用いて室温で操作される、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、５μｍ粒子カラム）を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物（３００ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３３－７．４４（ｍ，１０Ｈ），６．７８－６．８４（ｍ，２Ｈ），５．２９－５．３２（ｍ，４Ｈ），５．１４－５．１８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），５．０７－５．１５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｓ，１Ｈ），２．７９（ｓ，１Ｈ），２．５２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．１４－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．８６－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．７７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，３Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＱＣ－ＬＣＭＳ（方法ＤＥＬＩＶＥＲ－Ｋ－１），保持時間＝２．１７分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝８７０．４ｍ／ｚ．
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オールヨウ化水素酸塩（１．０ｇ）と、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノメトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）（Ｔ－１６；Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１２，２，３７９－３８３に記載のＴ－１と同様の手法で製造された；３．８８ｇ）との溶液にＮ２下において－１０℃でＢＦ３－ＯＥｔ２（０．７ｍＬ）を添加した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ×２）との間にそれを分配する前に混合物を室温で１時間攪拌した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ａｇｅｌａ ＦＬ－Ｈ６００Ｇ装置（水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～２０分 ５５％Ｂ～７５％Ｂ；２０．１～２５分 １００％Ｂ；２５．１～３０分 ５５％Ｂの勾配２５０ｍｌ／分を用いて室温で操作される、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×１００、１０μｍ粒子カラム）を使用して、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（１．２０ｇ）を得た。この物質０．２ｇと、同様の条件下で製造された先のバッチからの生成物０．４ｇとを合わせて、ＧＸ２８１装置（水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～１３分 ４５％Ｂ～７５％Ｂ；１３．１～１６分 １００％Ｂ；１６．１～１９分 ７５％Ｂの勾配２５ｍｌ／分を用いて室温で操作される、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、５μｍ粒子カラム）を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物（３００ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３３－７．４４（ｍ，１０Ｈ），６．７８－６．８４（ｍ，２Ｈ），５．２９－５．３２（ｍ，４Ｈ），５．１４－５．１８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），５．０７－５．１５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｓ，１Ｈ），２．７９（ｓ，１Ｈ），２．５２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．１４－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．８６－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．７７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，３Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＱＣ－ＬＣＭＳ（方法ＤＥＬＩＶＥＲ－Ｋ－１），保持時間＝２．１７分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝８７０．４ｍ／ｚ．
【0293】
化合物（６）：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－３，４，５－トリス（ピバロイルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４．０ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（５０％（ｗ／ｗ），４．０ｇ）の混合物に（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（（ベンジルオキシ）カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）（１．００ｇ）及びＡｃＯＨ（０．０６６ｍＬ）をＮ２下において添加した。懸濁液を真空下において脱気し、Ｈ２でパージした。触媒を濾過で除去する前に混合物を室温においてＨ２（３０ｐｓｉ）下において１２時間攪拌した。Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０ＡＰ装置（水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～２０分 ３０％Ｂ～６０％Ｂ；２０．１～２５分 １００％Ｂ；２５．１～３０分 ３０％Ｂの勾配８０ｍｌ／分を用いて室温で操作される、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ粒子カラム）を使用して、分取ＨＰＬＣによって濾液を精製し、標題化合物（２００ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６９－６．７５（ｍ，２Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０７－５．１２（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．４３（ｍ，４Ｈ），２．９９－３．３２（ｍ，４Ｈ），２．１２－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．８４（ｍ，６Ｈ），１．２８－１．３５（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法５５０），保持時間＝０．７８分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９０．７ｍ／ｚ．
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４．０ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（５０％（ｗ／ｗ），４．０ｇ）の混合物に（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（（ベンジルオキシ）カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）（１．００ｇ）及びＡｃＯＨ（０．０６６ｍＬ）をＮ２下において添加した。懸濁液を真空下において脱気し、Ｈ２でパージした。触媒を濾過で除去する前に混合物を室温においてＨ２（３０ｐｓｉ）下において１２時間攪拌した。Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０ＡＰ装置（水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～２０分 ３０％Ｂ～６０％Ｂ；２０．１～２５分 １００％Ｂ；２５．１～３０分 ３０％Ｂの勾配８０ｍｌ／分を用いて室温で操作される、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ粒子カラム）を使用して、分取ＨＰＬＣによって濾液を精製し、標題化合物（２００ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６９－６．７５（ｍ，２Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０７－５．１２（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．４３（ｍ，４Ｈ），２．９９－３．３２（ｍ，４Ｈ），２．１２－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．８４（ｍ，６Ｈ），１．２８－１．３５（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法５５０），保持時間＝０．７８分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９０．７ｍ／ｚ．
【化42】
【0294】
化合物（７）：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（（ベンジルオキシ）カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート
（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オールヨウ化水素酸塩（１．００ｇ）、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノメトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（Ｔ－３；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１６（２００８）６３１２－６３１８に記載のように製造された、２．３７ｇ）と、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の４Å ＭＳ（１．００ｇ）との溶液にＢＦ３－ＯＥｔ２（０．５３ｍＬ）を－４０～－２０℃で添加した。混合物を－４０℃で１時間、室温で２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）に反応混合物を注ぎ、２０分間攪拌し、次いでＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ａｇｅｌａ ＦＬ－Ｈ６００Ｇ装置（水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～３０分 １５～４５％Ｂ；３０．１～３５分 １００％Ｂ；３５．１～４０分 １５％Ｂの勾配２５０ｍｌ／分を用いて室温で操作される、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×１００ｍｍ、１０μｍ粒子カラム）を使用して、分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、標題化合物（０．６６ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２９－７．４５（ｍ，１０Ｈ），６．８３－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７６－６．８０（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｓ，３Ｈ），４．９９－５．１８（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５１－２．８９（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．１９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１７．４，Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｓ，４Ｈ），１．７７（ｓ，４Ｈ），１．７２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．５６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（方法１０－９０ＡＢ），保持時間＝１．０２分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝７４４．４ｍ／ｚ．
（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オールヨウ化水素酸塩（１．００ｇ）、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノメトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（Ｔ－３；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１６（２００８）６３１２－６３１８に記載のように製造された、２．３７ｇ）と、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の４Å ＭＳ（１．００ｇ）との溶液にＢＦ３－ＯＥｔ２（０．５３ｍＬ）を－４０～－２０℃で添加した。混合物を－４０℃で１時間、室温で２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）に反応混合物を注ぎ、２０分間攪拌し、次いでＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ａｇｅｌａ ＦＬ－Ｈ６００Ｇ装置（水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～３０分 １５～４５％Ｂ；３０．１～３５分 １００％Ｂ；３５．１～４０分 １５％Ｂの勾配２５０ｍｌ／分を用いて室温で操作される、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×１００ｍｍ、１０μｍ粒子カラム）を使用して、分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、標題化合物（０．６６ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２９－７．４５（ｍ，１０Ｈ），６．８３－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７６－６．８０（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｓ，３Ｈ），４．９９－５．１８（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５１－２．８９（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．１９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１７．４，Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｓ，４Ｈ），１．７７（ｓ，４Ｈ），１．７２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．５６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（方法１０－９０ＡＢ），保持時間＝１．０２分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝７４４．４ｍ／ｚ．
【0295】
化合物（８）：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸
ＴＨＦ（６６ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（１．００ｇ、１０％Ｐｄ）の混合物に（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（（ベンジルオキシ）カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（０．６６ｇ）をＮ２下において添加した。懸濁液を真空下において脱気し、Ｈ２でパージした。触媒を濾過で除去する前に混合物を室温においてＨ２（３０ｐｓｉ）下において１２時間攪拌した。Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０ＡＰ装置（水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～２０分 ２～３５％Ｂ；２０．１～２５分 １００％Ｂ；２５．１～３０分 ２％Ｂの勾配８０ｍｌ／分を用いて室温で操作される、Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ粒子カラム）を使用して、分取ＨＰＬＣによって濾液を濃縮し、且つ精製して、標題化合物（０．４５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２２－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．５３（ｍ，３Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．９４（ｍ，４Ｈ），１．０９－１．１８（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＱＣ－ＬＣＭＳ（方法ＡＢ０１），保持時間＝２．３４分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６４．２ｍ／ｚ．
ＴＨＦ（６６ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（１．００ｇ、１０％Ｐｄ）の混合物に（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（（ベンジルオキシ）カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（０．６６ｇ）をＮ２下において添加した。懸濁液を真空下において脱気し、Ｈ２でパージした。触媒を濾過で除去する前に混合物を室温においてＨ２（３０ｐｓｉ）下において１２時間攪拌した。Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０ＡＰ装置（水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～２０分 ２～３５％Ｂ；２０．１～２５分 １００％Ｂ；２５．１～３０分 ２％Ｂの勾配８０ｍｌ／分を用いて室温で操作される、Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ粒子カラム）を使用して、分取ＨＰＬＣによって濾液を濃縮し、且つ精製して、標題化合物（０．４５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２２－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．５３（ｍ，３Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．９４（ｍ，４Ｈ），１．０９－１．１８（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＱＣ－ＬＣＭＳ（方法ＡＢ０１），保持時間＝２．３４分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６４．２ｍ／ｚ．
【化43】
【0296】
化合物（９）：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシ－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－カルボン酸
Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２４ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１．１２ｇ）の混合物に（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジイルジアセテート（０．７ｇ）を０℃でＮ２下において添加した。混合物を０℃で２時間且つ室温で２時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥させた。Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０ＡＰ装置（水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～２０分 １～２０％Ｂ；２０．１～２５分 １００％Ｂ；２５．１～３０分 １％Ｂの勾配８０ｍｌ／分を用いて室温で操作される、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ粒子カラム）を使用して、分取ＨＰＬＣによって残留物を精製して、標題化合物（０．３９ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ６．７７－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），４．１１－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９４－３．４３（ｍ，６Ｈ），２．７２－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．３０（ｍ，１Ｈ），１．５７－２．０５（ｍ，６Ｈ），１．２２－１．４１（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＱＣ－ＬＣＭＳ（方法０－３０ＡＢ－ＨＰＬＣ），保持時間＝４．４４分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．２ｍ／ｚ．
Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２４ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１．１２ｇ）の混合物に（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジイルジアセテート（０．７ｇ）を０℃でＮ２下において添加した。混合物を０℃で２時間且つ室温で２時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥させた。Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０ＡＰ装置（水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～２０分 １～２０％Ｂ；２０．１～２５分 １００％Ｂ；２５．１～３０分 １％Ｂの勾配８０ｍｌ／分を用いて室温で操作される、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ粒子カラム）を使用して、分取ＨＰＬＣによって残留物を精製して、標題化合物（０．３９ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ６．７７－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），４．１１－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９４－３．４３（ｍ，６Ｈ），２．７２－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．３０（ｍ，１Ｈ），１．５７－２．０５（ｍ，６Ｈ），１．２２－１．４１（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＱＣ－ＬＣＭＳ（方法０－３０ＡＢ－ＨＰＬＣ），保持時間＝４．４４分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．２ｍ／ｚ．
【化44】
【0297】
化合物（１０）：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（エトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オールヨウ化水素酸塩（２．０ｇ）及び（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（エトキシカルボニル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノメトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（Ｔ－２；Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１２，２，３７９－３８３に記載のＴ－１と同様の手法で製造された；４．７７ｇ）と４Å ＭＳ（１ｇ）との混合物にＢＦ３－ＯＥｔ２（１．１ｍＬ）を－２０～－１０℃で添加した。混合物を－１０℃で１時間、室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出する前に２０分間攪拌した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ａｇｅｌａ ＦＬ－Ｈ６００Ｇ装置（水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～３０分 １５～５０％Ｂ；３０．１～３５分 １００％Ｂ；３５．１～４０分 １５％Ｂの勾配２５０ｍｌ／分を用いて室温で操作される、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×１００ｍｍ、１０μｍ粒子カラム）を使用して、分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、標題化合物（２．３８ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３８－７．４５（ｍ，４Ｈ），７．３１－７．３７（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２２－５．３０（ｍ，４Ｈ），５．０７（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０７－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０４－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．１６－２．２７（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．６０－１．６５（ｂｓ，６Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０９－１．１８（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（方法：５５０）保持時間＝０．６８分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８２．６ｍ／ｚ．
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オールヨウ化水素酸塩（２．０ｇ）及び（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（エトキシカルボニル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノメトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（Ｔ－２；Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１２，２，３７９－３８３に記載のＴ－１と同様の手法で製造された；４．７７ｇ）と４Å ＭＳ（１ｇ）との混合物にＢＦ３－ＯＥｔ２（１．１ｍＬ）を－２０～－１０℃で添加した。混合物を－１０℃で１時間、室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出する前に２０分間攪拌した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ａｇｅｌａ ＦＬ－Ｈ６００Ｇ装置（水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～３０分 １５～５０％Ｂ；３０．１～３５分 １００％Ｂ；３５．１～４０分 １５％Ｂの勾配２５０ｍｌ／分を用いて室温で操作される、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×１００ｍｍ、１０μｍ粒子カラム）を使用して、分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、標題化合物（２．３８ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３８－７．４５（ｍ，４Ｈ），７．３１－７．３７（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２２－５．３０（ｍ，４Ｈ），５．０７（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０７－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０４－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．１６－２．２７（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．６０－１．６５（ｂｓ，６Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０９－１．１８（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（方法：５５０）保持時間＝０．６８分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８２．６ｍ／ｚ．
【0298】
化合物（１１）：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（エトキシカルボニル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（１０ｇ）の混合物に（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（エトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（２．０ｇ）をＮ２下において添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２でパージした。触媒を濾過で除去する前にＨ２（３０ｐｓｉ）下において２０℃で混合物を１２時間攪拌した。濾液を濃縮し、同様の手法で製造された他の残留物と合わせた。Ａｇｅｌａ ＦＬ－Ｈ６００Ｇ装置（水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～２５分 １０～４０％Ｂ；２５．１～３０分 １００％Ｂ；３０．１～３５分 １０％Ｂの勾配２５０ｍｌ／分を用いて、室温で操作される、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×１００ｍｍ、１０μｍ粒子カラム）を使用して、分取ＨＰＬＣによってこの物質を精製し、標題化合物（１．０ｇ）を得た。
ＱＣ－ＬＣ－ＭＳ（方法ＡＢ０１），保持時間＝２．６０分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９２．２ｍ／ｚ．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５０（ｓ，１Ｈ），６．８０－６．８８（ｍ，２Ｈ），５．２６－５．３７（ｍ，３Ｈ），４．７９－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．２７（ｍ，２Ｈ），４．０１－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９５－３．２４（ｍ，６Ｈ），２．７４－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６４－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２６－１．２７（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（１０ｇ）の混合物に（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（エトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（２．０ｇ）をＮ２下において添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２でパージした。触媒を濾過で除去する前にＨ２（３０ｐｓｉ）下において２０℃で混合物を１２時間攪拌した。濾液を濃縮し、同様の手法で製造された他の残留物と合わせた。Ａｇｅｌａ ＦＬ－Ｈ６００Ｇ装置（水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～２５分 １０～４０％Ｂ；２５．１～３０分 １００％Ｂ；３０．１～３５分 １０％Ｂの勾配２５０ｍｌ／分を用いて、室温で操作される、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×１００ｍｍ、１０μｍ粒子カラム）を使用して、分取ＨＰＬＣによってこの物質を精製し、標題化合物（１．０ｇ）を得た。
ＱＣ－ＬＣ－ＭＳ（方法ＡＢ０１），保持時間＝２．６０分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９２．２ｍ／ｚ．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５０（ｓ，１Ｈ），６．８０－６．８８（ｍ，２Ｈ），５．２６－５．３７（ｍ，３Ｈ），４．７９－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．２７（ｍ，２Ｈ），４．０１－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９５－３．２４（ｍ，６Ｈ），２．７４－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６４－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２６－１．２７（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【0299】
化合物（１２）：エチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシレート
ＥｔＯＨ（３３ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（エトキシカルボニル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（０．６８ｇ）の溶液に室温でＮ２下においてＥｔＯＮａ（１５５ｍｇ）を添加した。ＧＸ２８１装置（水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～１５分 １～３０％Ｂ；１５．１～１７分 １００％Ｂ；１７．１～２０分 １％Ｂの勾配２５ｍｌ／分を用いて室温で操作される、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ、５μｍ粒子カラム）を使用して、分取ＨＰＬＣによってそれを精製する前に混合物を３時間攪拌し、標題化合物（１２７ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４３－３．６３（ｍ，６Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２１－３．２８（ｍ，１Ｈ），２．９２－３．１１（ｍ，３Ｈ），２．７４－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６４－２．０２（ｍ，７Ｈ），１．３６－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＱＣ－ＬＣＭＳ（方法ＡＢ０１），保持時間＝２．１７分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．２ｍ／ｚ．
ＥｔＯＨ（３３ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（エトキシカルボニル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（０．６８ｇ）の溶液に室温でＮ２下においてＥｔＯＮａ（１５５ｍｇ）を添加した。ＧＸ２８１装置（水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～１５分 １～３０％Ｂ；１５．１～１７分 １００％Ｂ；１７．１～２０分 １％Ｂの勾配２５ｍｌ／分を用いて室温で操作される、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ、５μｍ粒子カラム）を使用して、分取ＨＰＬＣによってそれを精製する前に混合物を３時間攪拌し、標題化合物（１２７ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４３－３．６３（ｍ，６Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２１－３．２８（ｍ，１Ｈ），２．９２－３．１１（ｍ，３Ｈ），２．７４－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６４－２．０２（ｍ，７Ｈ），１．３６－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＱＣ－ＬＣＭＳ（方法ＡＢ０１），保持時間＝２．１７分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．２ｍ／ｚ．
【化45】
【0300】
化合物（１３）：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（エトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オールヨウ化水素酸塩（１．００ｇ）、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（エトキシカルボニル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノメトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）（Ｔ－１５；Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１２，２，３７９－３８３に記載のＴ－１と同様の手法で製造された；２．５８ｇ）と、４Å ＭＳ（１．００ｇ）の溶液に－２０℃においてＮ２下でＢＦ３－ＯＥｔ２（０．３９ｍＬ）を添加した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ×２）との間に分配する前に混合物を３時間にわたって室温に温めた。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ａｇｅｌａ ＦＬ－Ｈ６００Ｇ装置（水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～２５分 ５０～８０％Ｂ；２５．１～３０分 １００％Ｂ；３０．１～３５分 ５０％Ｂの勾配２５０ｍｌ／分を用いて室温で操作される、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×１００ｍｍ、１０μｍ粒子カラム）を使用して、分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、標題化合物（１．００ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ δ ７．３７－７．４５（ｍ，５Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），５．２７－５．３３（ｍ，４Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０５－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０８－３．１２（ｍ，３Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），２．２１－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６６－１．８７（ｍ，５Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），１．１５（ｓ，９Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（方法１０－９０ＡＢ），保持時間＝１．２８分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝８０８．６ｍ／ｚ
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オールヨウ化水素酸塩（１．００ｇ）、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（エトキシカルボニル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノメトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）（Ｔ－１５；Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１２，２，３７９－３８３に記載のＴ－１と同様の手法で製造された；２．５８ｇ）と、４Å ＭＳ（１．００ｇ）の溶液に－２０℃においてＮ２下でＢＦ３－ＯＥｔ２（０．３９ｍＬ）を添加した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ×２）との間に分配する前に混合物を３時間にわたって室温に温めた。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ａｇｅｌａ ＦＬ－Ｈ６００Ｇ装置（水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～２５分 ５０～８０％Ｂ；２５．１～３０分 １００％Ｂ；３０．１～３５分 ５０％Ｂの勾配２５０ｍｌ／分を用いて室温で操作される、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×１００ｍｍ、１０μｍ粒子カラム）を使用して、分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、標題化合物（１．００ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ δ ７．３７－７．４５（ｍ，５Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），５．２７－５．３３（ｍ，４Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０５－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０８－３．１２（ｍ，３Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），２．２１－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６６－１．８７（ｍ，５Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），１．１５（ｓ，９Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（方法１０－９０ＡＢ），保持時間＝１．２８分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝８０８．６ｍ／ｚ
【0301】
化合物（１４）：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（エトキシカルボニル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（エトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）（１．００ｇ）の溶液にＰｄ／Ｃ（５０％、２．５０ｇ）及びＡｃＯＨ（０．０７ｍＬ）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２でパージした。触媒を濾過で除去し、濾液を濃縮する前に混合物を室温においてＨ２（３０ｐｓｉ）下で１２時間攪拌した。Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０ＡＰ装置（水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～２０分 ３０～６０％Ｂ； ２０．１～２５分 １００％Ｂ；２５．１～３０分 ３０％Ｂの勾配８０ｍｌ／分を用いて室温で操作される、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ粒子カラム）を使用して、分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、標題化合物（０．１０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８２－６．８９（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１３－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｓ，１Ｈ），２．５１（ｓ，２Ｈ），２．２１－２．２８（ｍ，３Ｈ），１．７９－１．９８（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｓ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＱＣ－ＬＣＭＳ（方法ＡＢ１０），保持時間＝２．９２分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１８．４ｍ／ｚ．
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（エトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）（１．００ｇ）の溶液にＰｄ／Ｃ（５０％、２．５０ｇ）及びＡｃＯＨ（０．０７ｍＬ）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２でパージした。触媒を濾過で除去し、濾液を濃縮する前に混合物を室温においてＨ２（３０ｐｓｉ）下で１２時間攪拌した。Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０ＡＰ装置（水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～２０分 ３０～６０％Ｂ； ２０．１～２５分 １００％Ｂ；２５．１～３０分 ３０％Ｂの勾配８０ｍｌ／分を用いて室温で操作される、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ粒子カラム）を使用して、分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、標題化合物（０．１０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８２－６．８９（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１３－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｓ，１Ｈ），２．５１（ｓ，２Ｈ），２．２１－２．２８（ｍ，３Ｈ），１．７９－１．９８（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｓ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＱＣ－ＬＣＭＳ（方法ＡＢ１０），保持時間＝２．９２分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１８．４ｍ／ｚ．
【化46】
【0302】
化合物（１５）：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸
ＭｅＯＨ（６ｍＬ中の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－３，４，５－トリス（ピバロイルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルエステル（５００ｍｇ）の混合物にＨ２Ｏ（３ｍＬ）中のＮａＯＨ（５６８ｍｇ）を添加した。同様の手法（６００ｍｇスケール）で製造された他の混合物と合わせる前に、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０ＡＰ装置（水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～２０分 ２～２０％Ｂ；２０．１～２５分 １００％Ｂ；２５．１～３０分 ２％Ｂの二成分８０ｍｌ／分を用いて室温で操作される、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ粒子カラム）を使用して分取ＨＰＬＣによって精製するために、混合物を室温で２日間攪拌し、標題化合物（３９０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５０－３．５９（ｍ，５Ｈ），３．３５－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．０２－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．９０－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．９０（ｍ，４Ｈ），１．２８－１．３８（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＱＣ－ＬＣＭＳ（方法ＤＥＬＩＶＥＲ－Ｋ），保持時間＝１．１８分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．２ｍ／ｚ．
ＭｅＯＨ（６ｍＬ中の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－３，４，５－トリス（ピバロイルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルエステル（５００ｍｇ）の混合物にＨ２Ｏ（３ｍＬ）中のＮａＯＨ（５６８ｍｇ）を添加した。同様の手法（６００ｍｇスケール）で製造された他の混合物と合わせる前に、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０ＡＰ装置（水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～２０分 ２～２０％Ｂ；２０．１～２５分 １００％Ｂ；２５．１～３０分 ２％Ｂの二成分８０ｍｌ／分を用いて室温で操作される、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ粒子カラム）を使用して分取ＨＰＬＣによって精製するために、混合物を室温で２日間攪拌し、標題化合物（３９０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５０－３．５９（ｍ，５Ｈ），３．３５－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．０２－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．９０－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．９０（ｍ，４Ｈ），１．２８－１．３８（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＱＣ－ＬＣＭＳ（方法ＤＥＬＩＶＥＲ－Ｋ），保持時間＝１．１８分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．２ｍ／ｚ．
【化47】
【0303】
化合物（１６）：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オール（１．０ｇ）の攪拌溶液に（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノメトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（Ｔ－３；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１６（２００８）６３１２－６３１８に記載のように製造された、４．０３ｇ）及びＢＦ３－ＯＥｔ２（０．９０ｍＬ）を－１０℃でＮ２下において添加した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）との間に分配する前に反応混合物を３時間にわたって室温に温めた。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０ＡＰ装置（水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～２０分 ２０～４５％Ｂ；２０．１～２５分 １００％Ｂ；２５．１～３０分 ２０％Ｂの二成分８０ｍｌ／分を用いて室温で操作される、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ粒子カラム）を使用して、分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、標題化合物（８００ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２７－７．４０（ｍ，５Ｈ），６．８１－６．９３（ｍ，２Ｈ），５．３６－５．４５（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－５．１４（ｍ，４Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，３Ｈ），３．０８－３．２３（ｍ，３Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．０６－２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．５５（ｍ，３Ｈ），１．３０（ｍ，１Ｈ），０．９４－１．０７（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＱＣ－ＬＣＭＳ（方法ＡＢ１０），保持時間＝２．６７分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６８．２ｍ／ｚ．
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オール（１．０ｇ）の攪拌溶液に（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノメトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（Ｔ－３；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１６（２００８）６３１２－６３１８に記載のように製造された、４．０３ｇ）及びＢＦ３－ＯＥｔ２（０．９０ｍＬ）を－１０℃でＮ２下において添加した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）との間に分配する前に反応混合物を３時間にわたって室温に温めた。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０ＡＰ装置（水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～２０分 ２０～４５％Ｂ；２０．１～２５分 １００％Ｂ；２５．１～３０分 ２０％Ｂの二成分８０ｍｌ／分を用いて室温で操作される、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ粒子カラム）を使用して、分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、標題化合物（８００ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２７－７．４０（ｍ，５Ｈ），６．８１－６．９３（ｍ，２Ｈ），５．３６－５．４５（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－５．１４（ｍ，４Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，３Ｈ），３．０８－３．２３（ｍ，３Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．０６－２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．５５（ｍ，３Ｈ），１．３０（ｍ，１Ｈ），０．９４－１．０７（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＱＣ－ＬＣＭＳ（方法ＡＢ１０），保持時間＝２．６７分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６８．２ｍ／ｚ．
【0304】
化合物（１７）：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（０．５ｇ）の混合物に（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（０．４０ｇ）をＮ２下において添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２でパージした。触媒を濾過で除去する前に混合物を室温においてＨ２（３０ｐｓｉ）下で１２時間攪拌した。ＧＸ２８１装置（水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～１３分 １０～４５％Ｂ；１３．１～１６分 １００％Ｂ；１６．１～１９分 １０％Ｂの勾配２５ｍｌ／分を用いて室温で操作される、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、５μｍ粒子カラム）を使用して、分取ＨＰＬＣによって濾液を濃縮且つ精製し、標題化合物（０．２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．８８（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，４Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．７０－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．５５（ｍ，３Ｈ），１．２０－１．２８（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＱＣ－ＬＣＭＳ（方法ＡＢ０１），保持時間＝２．４７分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７８．２ｍ／ｚ．
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（０．５ｇ）の混合物に（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（０．４０ｇ）をＮ２下において添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２でパージした。触媒を濾過で除去する前に混合物を室温においてＨ２（３０ｐｓｉ）下で１２時間攪拌した。ＧＸ２８１装置（水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～１３分 １０～４５％Ｂ；１３．１～１６分 １００％Ｂ；１６．１～１９分 １０％Ｂの勾配２５ｍｌ／分を用いて室温で操作される、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、５μｍ粒子カラム）を使用して、分取ＨＰＬＣによって濾液を濃縮且つ精製し、標題化合物（０．２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．８８（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，４Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．７０－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．５５（ｍ，３Ｈ），１．２０－１．２８（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＱＣ－ＬＣＭＳ（方法ＡＢ０１），保持時間＝２．４７分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７８．２ｍ／ｚ．
【化48】
【0305】
化合物（１８）：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート
ＤＣＭ（１３０ｍＬ）中の（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オール（１．３０ｇ）と、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノメトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（Ｔ－１；ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＣｈｅｍｉｃａｌ ＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇａｎｄＳｃｉｅｎｃｅ，２０１２，２，３７９－３８３に記載のように製造された、４．５２ｇ）と、４ＡＭＳ（１．００ｇ）との混合物にＢＦ３－Ｅｔ２Ｏ（０．８７ｍＬ）を－１０～０℃で添加した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）とＤＣＭ（２００ｍＬ×３）との間に分配される前に混合物を室温で２時間攪拌した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＡｇｅｌａＦＬ－Ｈ６００Ｇ装置（水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～２０分 ２０～８０％Ｂ；２０．１～２５分 １００％Ｂ；２５．１～３０分 ２０％Ｂの勾配１６０ｍｌ／分を用いて室温で操作される、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×８０ ｍｍ、１０μｍ粒子カラム）を使用して、分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、標題化合物（１．４０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ ６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２２－５．３１（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４１－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０８－３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，４Ｈ），２．１６－２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｍ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．１３－１．２７（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＱＣ－ＬＣＭＳ：（方法ＤＥＬＩＶＥＲ－Ｋ－１），保持時間＝１．５９分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９２．２ｍ／ｚ．
ＤＣＭ（１３０ｍＬ）中の（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オール（１．３０ｇ）と、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノメトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（Ｔ－１；ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＣｈｅｍｉｃａｌ ＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇａｎｄＳｃｉｅｎｃｅ，２０１２，２，３７９－３８３に記載のように製造された、４．５２ｇ）と、４ＡＭＳ（１．００ｇ）との混合物にＢＦ３－Ｅｔ２Ｏ（０．８７ｍＬ）を－１０～０℃で添加した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）とＤＣＭ（２００ｍＬ×３）との間に分配される前に混合物を室温で２時間攪拌した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＡｇｅｌａＦＬ－Ｈ６００Ｇ装置（水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～２０分 ２０～８０％Ｂ；２０．１～２５分 １００％Ｂ；２５．１～３０分 ２０％Ｂの勾配１６０ｍｌ／分を用いて室温で操作される、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×８０ ｍｍ、１０μｍ粒子カラム）を使用して、分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、標題化合物（１．４０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ ６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２２－５．３１（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４１－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０８－３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，４Ｈ），２．１６－２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｍ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．１３－１．２７（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＱＣ－ＬＣＭＳ：（方法ＤＥＬＩＶＥＲ－Ｋ－１），保持時間＝１．５９分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９２．２ｍ／ｚ．
【化49】
【0306】
化合物（１９）：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（エトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オール（１ｇ）の攪拌溶液に（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（エトキシカルボニル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノメトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（Ｔ－２；Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１２，２，３７９－３８３に記載のＴ－１と同様の手法で製造された；３．５８ｇ）及びＢＦ３－Ｅｔ２Ｏ（０．９ｍＬ）を－１０℃で添加した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）との間に分配される前に反応混合物を室温で３時間攪拌した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ａｇｅｌａ ＦＬ－Ｈ６００Ｇ装置（水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～３０分 ２０～３５％Ｂ；３０．１～３５分 １００％Ｂ；３５．１～４０分 ２０％Ｂの勾配２５０ｍｌ／分を用いて室温で操作される、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×１００ｍｍ、１０μｍ粒子カラム）を使用して、分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、標題化合物（０．２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ）δ ６．９２－６．８４（ｍ，２Ｈ），５．４１（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０８－５．００（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－４．００（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．２２－３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４４－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，４Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５８－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．２７－１．５７（ｍ，４Ｈ），１．０２－１．１８（ｍ，４Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＱＣ－ＬＣＭＳ：（方法ＤＥＬＩＶＥＲ－Ｋ－１），保持時間＝１．６２分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０６．２ｍ／ｚ．
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オール（１ｇ）の攪拌溶液に（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（エトキシカルボニル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノメトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（Ｔ－２；Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１２，２，３７９－３８３に記載のＴ－１と同様の手法で製造された；３．５８ｇ）及びＢＦ３－Ｅｔ２Ｏ（０．９ｍＬ）を－１０℃で添加した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）との間に分配される前に反応混合物を室温で３時間攪拌した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ａｇｅｌａ ＦＬ－Ｈ６００Ｇ装置（水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～３０分 ２０～３５％Ｂ；３０．１～３５分 １００％Ｂ；３５．１～４０分 ２０％Ｂの勾配２５０ｍｌ／分を用いて室温で操作される、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×１００ｍｍ、１０μｍ粒子カラム）を使用して、分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、標題化合物（０．２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ）δ ６．９２－６．８４（ｍ，２Ｈ），５．４１（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０８－５．００（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－４．００（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．２２－３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４４－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，４Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５８－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．２７－１．５７（ｍ，４Ｈ），１．０２－１．１８（ｍ，４Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＱＣ－ＬＣＭＳ：（方法ＤＥＬＩＶＥＲ－Ｋ－１），保持時間＝１．６２分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０６．２ｍ／ｚ．
【化50】
【0307】
化合物（２０）：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オール（１．００ｇ）と、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノメトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）（Ｔ－１６；Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１２，２，３７９－３８３に記載のＴ－１と同様の手法で製造された；４．９５ｇ）との溶液にＢＦ３－Ｅｔ２Ｏ（０．９ｍＬ）を－１０℃で添加した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ×２）との間に分配される前に混合物を室温で１時間攪拌した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０ＡＰ装置（水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～２０分 ５０～８０％Ｂ；２０．１～２５分 １００％Ｂ；２５．１～３０分 ５０％Ｂの勾配８０ｍｌ／分を用いて室温で操作される、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ粒子）を使用して、分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、標題化合物１．６ｇを得た。ＧＸ２８１装置（水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～１３分 ４５～７５％Ｂ；１３．１～１６分 １００％Ｂ；１６．１～１９分 ４５％Ｂの勾配２５ｍｌ／分を用いて室温で操作される、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、５μｍ粒子カラム）を使用して、分取ＨＰＬＣによってこの物質０．６ｇを精製し、標題化合物（０．３ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ ７．２３－７．３２（ｍ，５Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２－５．２９（ｍ，３Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８０－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，２Ｈ），２．０８－２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４３－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＱＣ－ＬＣＭＳ：（方法ＡＢ２５），保持時間＝２．９１分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝７９４．４ｍ／ｚ．
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オール（１．００ｇ）と、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノメトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）（Ｔ－１６；Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１２，２，３７９－３８３に記載のＴ－１と同様の手法で製造された；４．９５ｇ）との溶液にＢＦ３－Ｅｔ２Ｏ（０．９ｍＬ）を－１０℃で添加した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ×２）との間に分配される前に混合物を室温で１時間攪拌した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０ＡＰ装置（水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～２０分 ５０～８０％Ｂ；２０．１～２５分 １００％Ｂ；２５．１～３０分 ５０％Ｂの勾配８０ｍｌ／分を用いて室温で操作される、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ粒子）を使用して、分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、標題化合物１．６ｇを得た。ＧＸ２８１装置（水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～１３分 ４５～７５％Ｂ；１３．１～１６分 １００％Ｂ；１６．１～１９分 ４５％Ｂの勾配２５ｍｌ／分を用いて室温で操作される、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、５μｍ粒子カラム）を使用して、分取ＨＰＬＣによってこの物質０．６ｇを精製し、標題化合物（０．３ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ ７．２３－７．３２（ｍ，５Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２－５．２９（ｍ，３Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８０－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，２Ｈ），２．０８－２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４３－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＱＣ－ＬＣＭＳ：（方法ＡＢ２５），保持時間＝２．９１分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝７９４．４ｍ／ｚ．
【0308】
化合物（２１）：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－３，４，５－トリス（ピバロイルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）（１．００ｇ）の溶液にＰｄ／Ｃ（５０％、４．００ｇ）及びＡｃＯＨ（０．０７ｍＬ）をＮ２下において添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２でパージした。触媒を濾過で除去する前に混合物を室温においてＨ２（３０ｐｓｉ）下で１２時間攪拌した。Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０ＡＰ装置（水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～２０分 ３０～６０％Ｂ；２０．１～２５分 １００％Ｂ；２５．１～３０分 ３０％Ｂの勾配８０ｍｌ／分を用いて室温で操作される、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ粒子カラム）を使用して、分取ＨＰＬＣによって濾液を濃縮且つ精製し、標題化合物（８５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ ６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３３－５．３８（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２９－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．００－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．３３（ｍ，３Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５９－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｓ，９Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＱＣ－ＬＣＭＳ：（方法ＤＥＬＩＶＥＲ－Ｋ－１），保持時間＝１．９３分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０４．３ｍ／ｚ．
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）（１．００ｇ）の溶液にＰｄ／Ｃ（５０％、４．００ｇ）及びＡｃＯＨ（０．０７ｍＬ）をＮ２下において添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２でパージした。触媒を濾過で除去する前に混合物を室温においてＨ２（３０ｐｓｉ）下で１２時間攪拌した。Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０ＡＰ装置（水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～２０分 ３０～６０％Ｂ；２０．１～２５分 １００％Ｂ；２５．１～３０分 ３０％Ｂの勾配８０ｍｌ／分を用いて室温で操作される、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ粒子カラム）を使用して、分取ＨＰＬＣによって濾液を濃縮且つ精製し、標題化合物（８５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ ６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３３－５．３８（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２９－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．００－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．３３（ｍ，３Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５９－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｓ，９Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＱＣ－ＬＣＭＳ：（方法ＤＥＬＩＶＥＲ－Ｋ－１），保持時間＝１．９３分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０４．３ｍ／ｚ．
【化51】
【0309】
化合物（２２）：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（（メトキシ）カルボニル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オール（１ｇ）の攪拌溶液に（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノメトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）（Ｔ－７；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．９（１９９９）６５９－６６２に記載のように製造された；４．３９ｇ）及びＢＦ３－Ｅｔ２Ｏ（０．９ｍＬ）を－１０℃で添加した。粗混合物を室温で３時間攪拌した。粗混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）との間に分配した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０ＡＰ装置（水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～２０分 ４０～７０％Ｂ；２０．１～２５分 １００％Ｂ；２５．１～３０分 ４０％Ｂの勾配８０ｍｌ／分を用いて室温で操作される、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ粒子カラム）を使用して、分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、標題化合物（０．２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ６．８０－６．９２（ｍ，２Ｈ），５．４２－５．５７（ｍ，２Ｈ），４．９６－５．１４（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２４－２．４６（ｍ，２Ｈ），１．９７－２．２１（ｍ，３Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６０－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．２７－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ），１．０６（ブロードｓ，１８Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＱＣ－ＬＣＭＳ：（方法ＡＢ１０），保持時間＝３．２０分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１８．４ｍ／ｚ．
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オール（１ｇ）の攪拌溶液に（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノメトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）（Ｔ－７；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．９（１９９９）６５９－６６２に記載のように製造された；４．３９ｇ）及びＢＦ３－Ｅｔ２Ｏ（０．９ｍＬ）を－１０℃で添加した。粗混合物を室温で３時間攪拌した。粗混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）との間に分配した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０ＡＰ装置（水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～２０分 ４０～７０％Ｂ；２０．１～２５分 １００％Ｂ；２５．１～３０分 ４０％Ｂの勾配８０ｍｌ／分を用いて室温で操作される、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ粒子カラム）を使用して、分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、標題化合物（０．２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ６．８０－６．９２（ｍ，２Ｈ），５．４２－５．５７（ｍ，２Ｈ），４．９６－５．１４（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２４－２．４６（ｍ，２Ｈ），１．９７－２．２１（ｍ，３Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６０－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．２７－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ），１．０６（ブロードｓ，１８Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＱＣ－ＬＣＭＳ：（方法ＡＢ１０），保持時間＝３．２０分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１８．４ｍ／ｚ．
【化52】
【0310】
化合物（２３）：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（（エトキシ）カルボニル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オール（１．００ｇ，）と、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（エトキシカルボニル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノメトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）（Ｔ－１５；Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１２，２，３７９－３８３に記載のＴ－１と同様の手法で製造された；４．４９ｇ）との溶液にＢＦ３－Ｅｔ２Ｏ（０．９ｍＬ）を－１０℃で添加した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ×２）との間に分配される前に混合物を室温で１時間攪拌した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ａｇｅｌａ ＦＬ－Ｈ６００Ｇ装置（水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～２０分 ５０～７０％Ｂ；２０．１～２５分 １００％Ｂ；２５．１～３０分 ５０％Ｂの勾配２５０ｍｌ／分を用いて室温で操作される、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×１００ｍｍ、１０μｍ粒子カラム）を使用して、分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、標題化合物１．２ｇを得た。ＧＸ２８１装置（水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～１３分 ４０～７５％Ｂ；１３．１～１６分 １００％Ｂ；１６．１～１９分 ４０％Ｂの勾配２５ｍｌ／分を用いて室温で操作される、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、５μｍ粒子カラム）を使用して、分取ＨＰＬＣによってこの物質０．５ｇを精製し、標題化合物（２５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ ６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２０－５．２７（ｍ，３Ｈ），４．０８－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９６－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．３４－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９０－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１３－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９７－２．０８（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５４－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＱＣ－ＬＣＭＳ：（方法ＤＥＬＩＶＥＲ－Ｋ－１），保持時間＝２．０２分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３２．４ｍ／ｚ，純度９８．５％．
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（４ａＲ，１０ａＲ）－７－メトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オール（１．００ｇ，）と、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（エトキシカルボニル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノメトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）（Ｔ－１５；Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１２，２，３７９－３８３に記載のＴ－１と同様の手法で製造された；４．４９ｇ）との溶液にＢＦ３－Ｅｔ２Ｏ（０．９ｍＬ）を－１０℃で添加した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ×２）との間に分配される前に混合物を室温で１時間攪拌した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ａｇｅｌａ ＦＬ－Ｈ６００Ｇ装置（水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～２０分 ５０～７０％Ｂ；２０．１～２５分 １００％Ｂ；２５．１～３０分 ５０％Ｂの勾配２５０ｍｌ／分を用いて室温で操作される、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×１００ｍｍ、１０μｍ粒子カラム）を使用して、分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、標題化合物１．２ｇを得た。ＧＸ２８１装置（水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～１３分 ４０～７５％Ｂ；１３．１～１６分 １００％Ｂ；１６．１～１９分 ４０％Ｂの勾配２５ｍｌ／分を用いて室温で操作される、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、５μｍ粒子カラム）を使用して、分取ＨＰＬＣによってこの物質０．５ｇを精製し、標題化合物（２５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ ６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２０－５．２７（ｍ，３Ｈ），４．０８－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９６－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．３４－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９０－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１３－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９７－２．０８（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５４－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＱＣ－ＬＣＭＳ：（方法ＤＥＬＩＶＥＲ－Ｋ－１），保持時間＝２．０２分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３２．４ｍ／ｚ，純度９８．５％．
【化53】
【0311】
化合物（２４）：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－３，４，５－トリス（ピバロイルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（エトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）（化合物１３）（１．００ｇ）の溶液に２０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を添加した。Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０ＡＰ装置（水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～２０分 ３０～６５％Ｂ；２０．１～２５分 １００％Ｂ；２５．１～３０分 ３０％Ｂの勾配８０ｍｌ／分を用いて室温で操作される、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ粒子カラム）を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製する前に混合物を室温で２時間攪拌し、標題化合物（０．５０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ ７．２７－７．４５（ｍ，５Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２３－５．３３（ｍ，３Ｈ），５．０６－５．０５（ｍ，３Ｈ），３．４７－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．４３（ｍ，４Ｈ），２．９２－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．８７（ｍ，４Ｈ），２．１２－２．２５（ｍ，２Ｈ），１．８６－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３６－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．１２－１．２２（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ）１．０６（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＱＣ－ＬＣ－ＭＳ：（方法：ＡＢ２５），保持時間＝２．７９分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝７８０．３ｍ／ｚ．
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（エトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）（化合物１３）（１．００ｇ）の溶液に２０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を添加した。Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０ＡＰ装置（水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～２０分 ３０～６５％Ｂ；２０．１～２５分 １００％Ｂ；２５．１～３０分 ３０％Ｂの勾配８０ｍｌ／分を用いて室温で操作される、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ粒子カラム）を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製する前に混合物を室温で２時間攪拌し、標題化合物（０．５０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ ７．２７－７．４５（ｍ，５Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２３－５．３３（ｍ，３Ｈ），５．０６－５．０５（ｍ，３Ｈ），３．４７－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．４３（ｍ，４Ｈ），２．９２－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．８７（ｍ，４Ｈ），２．１２－２．２５（ｍ，２Ｈ），１．８６－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３６－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．１２－１．２２（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ）１．０６（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＱＣ－ＬＣ－ＭＳ：（方法：ＡＢ２５），保持時間＝２．７９分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝７８０．３ｍ／ｚ．
【化54】
【0312】
化合物（２５）：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オールヨウ化水素酸塩（２ｇ）と、４Å ＭＳ（２ｇ）と、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノメトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）（Ｔ－７；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．９（１９９９）６５９－６６２に記載のように製造された；５．１６ｇ）との攪拌混合物にＢＦ３－Ｅｔ２Ｏ（１．０５ｍＬ）を－１０℃で一滴ずつ添加した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ×２）との間に分配する前に混合物を室温で２時間攪拌した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０ＡＰ装置（水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～２０分 ４５～７５％Ｂ；２０．１～２５分 １００％Ｂ；２５．１～３０分 ４５％Ｂの勾配８０ｍｌ／分を用いて室温で操作される、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ粒子カラム）を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（１．２５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ ７．３４－７．４８（ｍ，５Ｈ），６．８３（ｓ，２Ｈ），５．０９－５．３２（ｍ，６Ｈ），３．６４－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．２２－３．３１（ｍ，３Ｈ），３．０１－３．３１（ｍ，３Ｈ），２．７３－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．１２－２．４３（ｍ，３Ｈ），１．４１－１．９８（ｍ，４Ｈ），１．１９－１．３４（ｍ，１Ｈ），１．１３－１．１５（ｍ，１８Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＱＣ－ＬＣ－ＭＳ：（方法ＤＥＬＩＶＥＲ－Ｋ－１），保持時間＝２．０９分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝７９４．４ｍ／ｚ．
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オールヨウ化水素酸塩（２ｇ）と、４Å ＭＳ（２ｇ）と、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノメトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）（Ｔ－７；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．９（１９９９）６５９－６６２に記載のように製造された；５．１６ｇ）との攪拌混合物にＢＦ３－Ｅｔ２Ｏ（１．０５ｍＬ）を－１０℃で一滴ずつ添加した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ×２）との間に分配する前に混合物を室温で２時間攪拌した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０ＡＰ装置（水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～２０分 ４５～７５％Ｂ；２０．１～２５分 １００％Ｂ；２５．１～３０分 ４５％Ｂの勾配８０ｍｌ／分を用いて室温で操作される、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ粒子カラム）を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（１．２５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ ７．３４－７．４８（ｍ，５Ｈ），６．８３（ｓ，２Ｈ），５．０９－５．３２（ｍ，６Ｈ），３．６４－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．２２－３．３１（ｍ，３Ｈ），３．０１－３．３１（ｍ，３Ｈ），２．７３－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．１２－２．４３（ｍ，３Ｈ），１．４１－１．９８（ｍ，４Ｈ），１．１９－１．３４（ｍ，１Ｈ），１．１３－１．１５（ｍ，１８Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＱＣ－ＬＣ－ＭＳ：（方法ＤＥＬＩＶＥＲ－Ｋ－１），保持時間＝２．０９分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝７９４．４ｍ／ｚ．
【0313】
化合物（２６）：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（メトキシカルボニル）－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（４ｇ、５０％）の混合物に（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）（１ｇ）をＮ２下において添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２でパージした。触媒を濾過で除去する前に混合物を室温においてＨ２（３０ｐｓｉ）下で１２時間攪拌した。ＧＸ２８１装置（水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～１５分 ３０～６０％Ｂ；１５．１～１７分 １００％Ｂ；１７．１～２０分 ３０％Ｂの勾配２５ｍｌ／分を用いて室温で操作される、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ、５μｍ粒子カラム）を使用して、分取ＨＰＬＣによって濾液を濃縮且つ精製し、標題化合物（２００ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ９．２７（ｓ，１Ｈ），６．６５－６．７８（ｍ，２Ｈ），５．４７－５．５８（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｓ，１Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４４－１．８９（ｍ，６Ｈ），１．１７－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｍ，１８Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＱＣ－ＬＣ－ＭＳ：（方法ＡＢ０１），保持時間＝３．３３分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０４．３ｍ／ｚ．
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（４ｇ、５０％）の混合物に（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリス（２，２－ジメチルプロパノエート）（１ｇ）をＮ２下において添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２でパージした。触媒を濾過で除去する前に混合物を室温においてＨ２（３０ｐｓｉ）下で１２時間攪拌した。ＧＸ２８１装置（水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～１５分 ３０～６０％Ｂ；１５．１～１７分 １００％Ｂ；１７．１～２０分 ３０％Ｂの勾配２５ｍｌ／分を用いて室温で操作される、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ、５μｍ粒子カラム）を使用して、分取ＨＰＬＣによって濾液を濃縮且つ精製し、標題化合物（２００ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ９．２７（ｓ，１Ｈ），６．６５－６．７８（ｍ，２Ｈ），５．４７－５．５８（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｓ，１Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４４－１．８９（ｍ，６Ｈ），１．１７－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｍ，１８Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＱＣ－ＬＣ－ＭＳ：（方法ＡＢ０１），保持時間＝３．３３分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０４．３ｍ／ｚ．
【化55】
【0314】
化合物（２７）：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（４ａＲ，１０ａＲ）－６－（メトキシメトキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－オール（１．０ｇ）、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノメトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（Ｔ－１；Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１２，２，３７９－３８３に記載のように製造された、３．１３ｇ）及び４Å ＭＳ（１．０ｇ）の溶液にＢＦ３－Ｅｔ２Ｏ（０．８１ｍＬ）を－１０～０℃で一滴ずつ添加した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）とＤＣＭ（２００ｍＬ×３）との間に分配する前に混合物を室温で２時間攪拌した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ａｇｅｌａ Ｆｌ－Ｈ６００Ｇ装置（水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～２５分 ５０～８０％Ｂ；２５．１～３０分 １００％Ｂ；３０．１～３５分 ５０％Ｂの勾配２５０ｍｌ／分を用いて室温で操作される、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０＊１００ｍｍ、１０μｍ粒子カラム）を使用して、分取ＨＰＬＣによって残留物を精製して、標題化合物（０．２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３：δ６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２４－５．３８（ｍ，３Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９４－３．１８（ｍ，４Ｈ），２．８５－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，２Ｈ），２．１９－２．２７（ｍ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，６Ｈ），２．０２（ｓ，１Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６１－１．７１（ｍ，３Ｈ），１．２３－１．２６（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＱＣ－ＬＣＭＳ：（方法ＤＥＬＩＶＥＲ－Ｋ），保持時間＝１．５４分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７８．２ｍ／ｚ．
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（４ａＲ，１０ａＲ）－６－（メトキシメトキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－オール（１．０ｇ）、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノメトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（Ｔ－１；Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１２，２，３７９－３８３に記載のように製造された、３．１３ｇ）及び４Å ＭＳ（１．０ｇ）の溶液にＢＦ３－Ｅｔ２Ｏ（０．８１ｍＬ）を－１０～０℃で一滴ずつ添加した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）とＤＣＭ（２００ｍＬ×３）との間に分配する前に混合物を室温で２時間攪拌した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ａｇｅｌａ Ｆｌ－Ｈ６００Ｇ装置（水＋０．２２５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）：０～２５分 ５０～８０％Ｂ；２５．１～３０分 １００％Ｂ；３０．１～３５分 ５０％Ｂの勾配２５０ｍｌ／分を用いて室温で操作される、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０＊１００ｍｍ、１０μｍ粒子カラム）を使用して、分取ＨＰＬＣによって残留物を精製して、標題化合物（０．２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３：δ６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２４－５．３８（ｍ，３Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９４－３．１８（ｍ，４Ｈ），２．８５－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，２Ｈ），２．１９－２．２７（ｍ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，６Ｈ），２．０２（ｓ，１Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６１－１．７１（ｍ，３Ｈ），１．２３－１．２６（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＱＣ－ＬＣＭＳ：（方法ＤＥＬＩＶＥＲ－Ｋ），保持時間＝１．５４分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７８．２ｍ／ｚ．
【0315】
本発明のインビトロ及びインビボでの特徴付け
実施例１：ヒト血漿及び肝細胞における本発明の化合物の転化
実施例１ａ：ヒト血漿における本発明の化合物の転化
凍結されたヒト血漿を解凍し、次いで３２００×ｇで５分間遠心して、壊死組織片を除去した。次いで、上清のｐＨ値を測定し、１％リン酸又は１Ｎ水酸化ナトリウムを添加してｐＨを７．４±０．１に調整した。投与溶液２μＬ（試験化合物に対して５０μＭ、ポジティブコントロール（臭化プロパンテリン）に対して１００μＭ）をブランク血漿９８μＬと混合して、最終濃度の１μＭ試験化合物及び２μＭポジティブコントロールを達成した。混合物をインキュベートし、０、０．５、１、２、４及び６時間の所定の時点で水浴中の３７℃でのインキュベーションから試料を採取した（二つ組で）。対応する各時点で１０μＬ阻害剤及び２０μＬアスコルビン酸及び２μＬギ酸（２０％）を添加し、次いで「停止溶液」（５０％ＡＣＮ／ＭｅＯＨ中の２００ｎｇ／ｍＬトルブタミド＋２００ｎｇ／ｍＬラベタロール）４００μＬを添加して、タンパク質を沈殿させた。その物質を完全に混合し、その後、４，０００ｒｐｍで２０分間遠心した。次いで、上清のアリコート（５０μＬ）を各ウェルから試料プレートに移し、１００μＬ超純水と混合した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析にかける前にプレートを８００ｒｐｍで約１０分間振とうした。
実施例１：ヒト血漿及び肝細胞における本発明の化合物の転化
実施例１ａ：ヒト血漿における本発明の化合物の転化
凍結されたヒト血漿を解凍し、次いで３２００×ｇで５分間遠心して、壊死組織片を除去した。次いで、上清のｐＨ値を測定し、１％リン酸又は１Ｎ水酸化ナトリウムを添加してｐＨを７．４±０．１に調整した。投与溶液２μＬ（試験化合物に対して５０μＭ、ポジティブコントロール（臭化プロパンテリン）に対して１００μＭ）をブランク血漿９８μＬと混合して、最終濃度の１μＭ試験化合物及び２μＭポジティブコントロールを達成した。混合物をインキュベートし、０、０．５、１、２、４及び６時間の所定の時点で水浴中の３７℃でのインキュベーションから試料を採取した（二つ組で）。対応する各時点で１０μＬ阻害剤及び２０μＬアスコルビン酸及び２μＬギ酸（２０％）を添加し、次いで「停止溶液」（５０％ＡＣＮ／ＭｅＯＨ中の２００ｎｇ／ｍＬトルブタミド＋２００ｎｇ／ｍＬラベタロール）４００μＬを添加して、タンパク質を沈殿させた。その物質を完全に混合し、その後、４，０００ｒｐｍで２０分間遠心した。次いで、上清のアリコート（５０μＬ）を各ウェルから試料プレートに移し、１００μＬ超純水と混合した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析にかける前にプレートを８００ｒｐｍで約１０分間振とうした。
【0316】
実施例１ｂ：ヒト肝細胞における本発明の化合物の転化
９６ウェルプレートにおいて１μＭ化合物濃度において、二重反復でインキュベーションを行った。５％ＣＯ２、相対湿度９５％のインキュベータ内で３７℃での最終インキュベーションに使用される肝細胞の細胞濃度は、０．５×１０６細胞数／ｍＬであった。培地のコントロール試料を細胞の非存在下において０及び６０分の時点で含めた。最終インキュベーションにおいて総有機濃度は、≦１％（ＤＭＳＯ≦０．１％）であった。コントロール、（７－エトキシクマリン及び７－ヒドロキシクマリン）を３μＭにおいて並行してインキュベートした。投与溶液２μＬ（試験化合物に対して５０μＭ、ポジティブコントロールに対して１００μＭ）を１００ｍＭ ＰＢＳ９８μＬと混合して、最終濃度の１μＭ試験化合物及び２μＭポジティブコントロールを達成した。混合物をインキュベートし、０、０．５、１、２、４及び６時間の所定の時点で水浴中の３７℃でのインキュベーションから試料を採取した（二つ組で）。各試料に１０μＬ阻害剤及び２０μＬアスコルビン酸及び２μＬギ酸（２０％）を添加し、続いて停止溶液（５０％ＡＣＮ／ＭｅＯＨ中の２００ｎｇ／ｍＬトルブタミド＋２００ｎｇ／ｍＬラベタロール）４００μＬを添加した。その物質を完全に混合し、その後、４，０００ｒｐｍで２０分間遠心した。上清のアリコート（５０μＬ）を各ウェルから試料プレートに移し、１００μＬ超純水と混合した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析にかける前にプレートを８００ｒｐｍで約１０分間振とうした。
９６ウェルプレートにおいて１μＭ化合物濃度において、二重反復でインキュベーションを行った。５％ＣＯ２、相対湿度９５％のインキュベータ内で３７℃での最終インキュベーションに使用される肝細胞の細胞濃度は、０．５×１０６細胞数／ｍＬであった。培地のコントロール試料を細胞の非存在下において０及び６０分の時点で含めた。最終インキュベーションにおいて総有機濃度は、≦１％（ＤＭＳＯ≦０．１％）であった。コントロール、（７－エトキシクマリン及び７－ヒドロキシクマリン）を３μＭにおいて並行してインキュベートした。投与溶液２μＬ（試験化合物に対して５０μＭ、ポジティブコントロールに対して１００μＭ）を１００ｍＭ ＰＢＳ９８μＬと混合して、最終濃度の１μＭ試験化合物及び２μＭポジティブコントロールを達成した。混合物をインキュベートし、０、０．５、１、２、４及び６時間の所定の時点で水浴中の３７℃でのインキュベーションから試料を採取した（二つ組で）。各試料に１０μＬ阻害剤及び２０μＬアスコルビン酸及び２μＬギ酸（２０％）を添加し、続いて停止溶液（５０％ＡＣＮ／ＭｅＯＨ中の２００ｎｇ／ｍＬトルブタミド＋２００ｎｇ／ｍＬラベタロール）４００μＬを添加した。その物質を完全に混合し、その後、４，０００ｒｐｍで２０分間遠心した。上清のアリコート（５０μＬ）を各ウェルから試料プレートに移し、１００μＬ超純水と混合した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析にかける前にプレートを８００ｒｐｍで約１０分間振とうした。
【0317】
血漿及び肝細胞のインキュベーション試料の分析に使用される装置
質量分析計（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）ＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ ２０－ＡＤ Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＵＨＰＬＣ ＡＰＩ ４０００。分析カラムＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨフェニル１．７μｍ ２．１×５０ｍｍ。移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸。移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸。２．０分で９５／５％から５／９５％に移動する勾配。流量０．７ｍＬ／分。試験アイテム及び追加された分析標準（ラベタロール又はトルブタミド）のＭＲＭモニタリング（多重反応モニタリング）。
質量分析計（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）ＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ ２０－ＡＤ Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＵＨＰＬＣ ＡＰＩ ４０００。分析カラムＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨフェニル１．７μｍ ２．１×５０ｍｍ。移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸。移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸。２．０分で９５／５％から５／９５％に移動する勾配。流量０．７ｍＬ／分。試験アイテム及び追加された分析標準（ラベタロール又はトルブタミド）のＭＲＭモニタリング（多重反応モニタリング）。
【0318】
実施例１ｃ：ラット及びヒト肝細胞における化合物（Ｉｄ－ｉａ）、（Ｉｄ－ｉｂ）及び（Ｉｄ－ｉａｂ）の転化
ＨＥＰＥＳ（４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）を含むＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地）（ｐＨ７．４）に懸濁されたヒト又はラット由来の肝細胞と共に、１μｇ／ｍＬにおいて化合物をそれぞれインキュベートした。インキュベーションでの細胞濃度は、１×１０６生細胞／ｍＬであった。インキュベーションは、ガラス管内において３７℃で実施し、総インキュベーション体積３．５ｍＬであり、それぞれの試験アイテムに対して二重反復でインキュベーションを行った。肝細胞懸濁液３．５ｍＬを３７℃に設定された水浴中で１０分間平衡化し、その後、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）中の試験アイテムのストック溶液３．５μＬを添加し、穏やかにチューブを反転させることにより、インキュベーションが開始された。インキュベーションにおける最終溶媒濃度は、０．１％ＤＭＳＯであった。肝細胞懸濁液の均一性が確実になった後、０．２５、５、１５、３０及び６０分の所定の時点で６００μＬの試料をインキュベーションから採取した。０．５Ｍクエン酸中に氷冷アスコルビン酸（１００ｍｇ／ｍＬ）６０μＬ及び氷冷１００ｍＭ糖酸１．４－ラクトン３０μＬを含有する、湿った氷上の１ｍＬ Ｎｕｎｃクライオチューブに、採取された体積を添加した。チューブを混合し、氷冷の２０％ギ酸溶液３５μＬを添加した。チューブを十分に混合し、－８０℃で保管して分析を待った。（Ｉｄ－ｉａ）、（Ｉｄ－ｉｂ）及び（Ｉｄ－ｉａｂ）の投与からの（Ｉ）の分析のために使用される分析方法及び装置は、「化合物（Ｉｃ）、（Ｉｄ－ｉａ）、（Ｉｄ－ｉｂ）、（Ｉｄ－ｉａｂ）、化合物（２）、化合物（９）、化合物（１５）、化合物（２７）、Ａ２及びＡ７の投与からの化合物（Ｉ）の分析のために使用される装置」のセクションにおいて実施例３に記載の方法及び装置であった。
ＨＥＰＥＳ（４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）を含むＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地）（ｐＨ７．４）に懸濁されたヒト又はラット由来の肝細胞と共に、１μｇ／ｍＬにおいて化合物をそれぞれインキュベートした。インキュベーションでの細胞濃度は、１×１０６生細胞／ｍＬであった。インキュベーションは、ガラス管内において３７℃で実施し、総インキュベーション体積３．５ｍＬであり、それぞれの試験アイテムに対して二重反復でインキュベーションを行った。肝細胞懸濁液３．５ｍＬを３７℃に設定された水浴中で１０分間平衡化し、その後、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）中の試験アイテムのストック溶液３．５μＬを添加し、穏やかにチューブを反転させることにより、インキュベーションが開始された。インキュベーションにおける最終溶媒濃度は、０．１％ＤＭＳＯであった。肝細胞懸濁液の均一性が確実になった後、０．２５、５、１５、３０及び６０分の所定の時点で６００μＬの試料をインキュベーションから採取した。０．５Ｍクエン酸中に氷冷アスコルビン酸（１００ｍｇ／ｍＬ）６０μＬ及び氷冷１００ｍＭ糖酸１．４－ラクトン３０μＬを含有する、湿った氷上の１ｍＬ Ｎｕｎｃクライオチューブに、採取された体積を添加した。チューブを混合し、氷冷の２０％ギ酸溶液３５μＬを添加した。チューブを十分に混合し、－８０℃で保管して分析を待った。（Ｉｄ－ｉａ）、（Ｉｄ－ｉｂ）及び（Ｉｄ－ｉａｂ）の投与からの（Ｉ）の分析のために使用される分析方法及び装置は、「化合物（Ｉｃ）、（Ｉｄ－ｉａ）、（Ｉｄ－ｉｂ）、（Ｉｄ－ｉａｂ）、化合物（２）、化合物（９）、化合物（１５）、化合物（２７）、Ａ２及びＡ７の投与からの化合物（Ｉ）の分析のために使用される装置」のセクションにおいて実施例３に記載の方法及び装置であった。
【0319】
（Ｉｄ－ｉａｂ）の投与からの（Ｉ）の分析に使用される分析方法及び装置は、試料と沈殿溶液（１０％メタノール（ＭｅＯＨ）及び１％ギ酸を含むアセトニトリル（ＭｅＣＮ））との等しいアリコートを混合すること、続いて１６０００ｇにおいて４℃で１０分間遠心分離することからなった。上清を回収し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析した。質量分析計：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ－Ｗａｔｅｒｓ Ｘｅｖｏ ＴＱ－ＭＳ。分析カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３、１００×２．１ｍｍ、１．８μｍ。移動相Ａ：水中で０．２％ギ酸。移動相Ｂ：アセトニトリル中０．２％ギ酸。５分で９５／５％から６０／４０に移動する勾配。流量０．３ｍＬ／分。研究試料及び分析標準における（Ｉ）のＭＲＭモニタリング。
【0320】
実施例１ｄ：新鮮なラット及びヒトの血液中での（Ｉｄ－ｉａ）及び（Ｉｄ－ｉｂ）の化合物の転化
ヒト血液（ドナー３名の平均）及びラット血液（ドナー４５匹の平均）中の（Ｉｄ－ｉａ）及び（Ｉｄ－ｉｂ）の（Ｉ）への転化を、それぞれ（Ｉｄ－ｉａ）、（Ｉｄ－ｉｂ）及び（Ｉｄ－ｉａｂ）１μｇ／ｍＬでスパイクされた３７℃の新鮮血液中で示し、（Ｉ）を単離血漿中で０、５、１５、３０及び６０分において測定した。「化合物（Ｉｃ）、（Ｉｄ－ｉａ）、（Ｉｄ－ｉｂ）、（Ｉｄ－ｉａｂ）、化合物（２）、化合物（９）、化合物（１５）、化合物（２７）、Ａ２及びＡ７の投与からの化合物（Ｉ）の分析のために使用される装置」のセクションにおいて以下の実施例３に記載される分析方法及び装置である。
ヒト血液（ドナー３名の平均）及びラット血液（ドナー４５匹の平均）中の（Ｉｄ－ｉａ）及び（Ｉｄ－ｉｂ）の（Ｉ）への転化を、それぞれ（Ｉｄ－ｉａ）、（Ｉｄ－ｉｂ）及び（Ｉｄ－ｉａｂ）１μｇ／ｍＬでスパイクされた３７℃の新鮮血液中で示し、（Ｉ）を単離血漿中で０、５、１５、３０及び６０分において測定した。「化合物（Ｉｃ）、（Ｉｄ－ｉａ）、（Ｉｄ－ｉｂ）、（Ｉｄ－ｉａｂ）、化合物（２）、化合物（９）、化合物（１５）、化合物（２７）、Ａ２及びＡ７の投与からの化合物（Ｉ）の分析のために使用される装置」のセクションにおいて以下の実施例３に記載される分析方法及び装置である。
【0321】
実施例２：５－ＨＴ２Ｂアゴニスト活性及び結合アッセイ
５－ＨＴ２Ｂアゴニスト活性アッセイ
ＨＴＲＦ検出法を用いて、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ／Ｃｅｒｅｐ（Ｆｒａｎｃｅ）により、イノシトール一リン酸（ＩＰ１）産生に対する化合物の作用を測定して、ヒト５－ＨＴ２Ｂ受容体での化合物（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉａ－ｉａｂ）、化合物（２）、化合物（９）、化合物（１５）、化合物（２７）、Ａ２、Ａ３及びＡ７のアゴニスト活性の評価を行った。簡潔には、ヒト５－ＨＴ２Ｂ受容体がトランスフェクトＣＨＯ細胞において発現された。１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ／ＮａＯＨ（ｐＨ７．４）、４．２ｍＭ ＫＣｌ、１４６ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ２、０．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、５．５ｍＭグルコース及び５０ｍＭ ＬｉＣｌを含有するバッファー中に細胞を懸濁し、次いで密度４１００細胞／ウェルにおいてマイクロプレートに分配し、バッファー（基礎コントロール）、試験化合物又は参照アゴニストの存在下において３７℃で３０分間インキュベートした。刺激されたコントロールの測定のために、個々のアッセイウェルは、１μＭ ５－ＨＴを含有した。インキュベーション後、細胞を溶解し、蛍光受容体（フルオロフェン（ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎ）Ｄ２標識化ＩＰ１）及び蛍光供与体（ユーロピウムクリプテートで標識化された抗ＩＰ１抗体）を添加した。室温において６０分後、λ（Ｅｘ）３３７ｎｍ並びにλ（Ｅｍ）６２０及び６６５ｎｍにおいて、マイクロプレートリーダー（Ｒｕｂｙｓｔａｒ，ＢＭＧ）を使用して蛍光の移行を測定した。６６５ｎｍで測定されたシグナルを６２０ｎｍで測定されたシグナルで割ることにより、ＩＰ１濃度を決定した（比率）。その結果を１μＭ ５－ＨＴに対するコントロールの応答のパーセントとして表した。標準参照アゴニストは、５－ＨＴであり、それを数通りの濃度でそれぞれの実験で試験して、濃度反応曲線を作成し、その曲線から、そのＥＣ５０値は、ドーパミン機能性アッセイについて上述のように計算される。
５－ＨＴ２Ｂアゴニスト活性アッセイ
ＨＴＲＦ検出法を用いて、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ／Ｃｅｒｅｐ（Ｆｒａｎｃｅ）により、イノシトール一リン酸（ＩＰ１）産生に対する化合物の作用を測定して、ヒト５－ＨＴ２Ｂ受容体での化合物（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉａ－ｉａｂ）、化合物（２）、化合物（９）、化合物（１５）、化合物（２７）、Ａ２、Ａ３及びＡ７のアゴニスト活性の評価を行った。簡潔には、ヒト５－ＨＴ２Ｂ受容体がトランスフェクトＣＨＯ細胞において発現された。１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ／ＮａＯＨ（ｐＨ７．４）、４．２ｍＭ ＫＣｌ、１４６ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ２、０．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、５．５ｍＭグルコース及び５０ｍＭ ＬｉＣｌを含有するバッファー中に細胞を懸濁し、次いで密度４１００細胞／ウェルにおいてマイクロプレートに分配し、バッファー（基礎コントロール）、試験化合物又は参照アゴニストの存在下において３７℃で３０分間インキュベートした。刺激されたコントロールの測定のために、個々のアッセイウェルは、１μＭ ５－ＨＴを含有した。インキュベーション後、細胞を溶解し、蛍光受容体（フルオロフェン（ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎ）Ｄ２標識化ＩＰ１）及び蛍光供与体（ユーロピウムクリプテートで標識化された抗ＩＰ１抗体）を添加した。室温において６０分後、λ（Ｅｘ）３３７ｎｍ並びにλ（Ｅｍ）６２０及び６６５ｎｍにおいて、マイクロプレートリーダー（Ｒｕｂｙｓｔａｒ，ＢＭＧ）を使用して蛍光の移行を測定した。６６５ｎｍで測定されたシグナルを６２０ｎｍで測定されたシグナルで割ることにより、ＩＰ１濃度を決定した（比率）。その結果を１μＭ ５－ＨＴに対するコントロールの応答のパーセントとして表した。標準参照アゴニストは、５－ＨＴであり、それを数通りの濃度でそれぞれの実験で試験して、濃度反応曲線を作成し、その曲線から、そのＥＣ５０値は、ドーパミン機能性アッセイについて上述のように計算される。
【0322】
５－ＨＴ２Ｂ結合アッセイ
ヒト５－ＨＴ２Ｂ受容体に対する前記化合物の親和性の評価をＥｕｒｏｆｉｎｓ／Ｃｅｒｅｐ（フランス（Ｆｒａｎｃｅ））で放射性リガンド結合アッセイにおいて決定した。５０ｍＭ トリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０μＭパージリン及び０．１％アスコルビン酸を含有するバッファー中の試験化合物の非存在下又は存在下において、ヒト５ＨＴ２Ｂ受容体を発現するＣＨＯ細胞から調製された膜ホモジネートを０．２ｎＭ［１２５Ｉ］（±）ＤＯＩ（１－（４－ヨード－２，５－ジメトキシフェニル）プロパン－２－アミン）と共に室温で６０分間インキュベートした。非特異的な結合は、１μＭ（±）ＤＯＩの存在下において決定される。インキュベーション後、０．３％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）で予浸されたガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂ，Ｐａｃｋａｒｄ）を通して、試料を真空下において迅速に濾過し、９６試料細胞ハーベスター（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ，Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して、氷冷５０ｍＭトリスＨＣｌで数回すすいだ。フィルターを乾燥させ、シンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ０，Ｐａｃｋａｒｄ）を使用してシンチレーション計数器（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ，Ｐａｃｋａｒｄ）において放射能についてカウントした。コントロール放射性リガンド特異的な結合の抑制パーセントとして結果を表す。標準参照化合物は、（±）ＤＯＩであり、それを数通りの濃度でそれぞれの実験で試験して、競合曲線が得られ、その曲線からそのＩＣ５０が計算される。
ヒト５－ＨＴ２Ｂ受容体に対する前記化合物の親和性の評価をＥｕｒｏｆｉｎｓ／Ｃｅｒｅｐ（フランス（Ｆｒａｎｃｅ））で放射性リガンド結合アッセイにおいて決定した。５０ｍＭ トリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０μＭパージリン及び０．１％アスコルビン酸を含有するバッファー中の試験化合物の非存在下又は存在下において、ヒト５ＨＴ２Ｂ受容体を発現するＣＨＯ細胞から調製された膜ホモジネートを０．２ｎＭ［１２５Ｉ］（±）ＤＯＩ（１－（４－ヨード－２，５－ジメトキシフェニル）プロパン－２－アミン）と共に室温で６０分間インキュベートした。非特異的な結合は、１μＭ（±）ＤＯＩの存在下において決定される。インキュベーション後、０．３％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）で予浸されたガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂ，Ｐａｃｋａｒｄ）を通して、試料を真空下において迅速に濾過し、９６試料細胞ハーベスター（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ，Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して、氷冷５０ｍＭトリスＨＣｌで数回すすいだ。フィルターを乾燥させ、シンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ０，Ｐａｃｋａｒｄ）を使用してシンチレーション計数器（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ，Ｐａｃｋａｒｄ）において放射能についてカウントした。コントロール放射性リガンド特異的な結合の抑制パーセントとして結果を表す。標準参照化合物は、（±）ＤＯＩであり、それを数通りの濃度でそれぞれの実験で試験して、競合曲線が得られ、その曲線からそのＩＣ５０が計算される。
【0323】
【表3】
【0324】
実施例３：ラットにおけるＰＫ実験
すべての実験に関して、約０．６８ｍＬの血液試料を尾又は舌下静脈から採取し、予め冷却されており、且つ水中のアスコルビン酸８０μＬ及び１００ｍＭＤ－糖酸１，４ラクトン４０μＬからなる安定化溶液で調製されたＫ３ＥＤＴＡチューブに血液試料を入れた。チューブを６～８回穏やかに反転させ、十分に混合し、次いで湿った氷上に置いた。遠心分離するまで、回収チューブを湿った氷上に３０分までの間置いた。湿った氷から除去した後、遠心分離を直ちに開始した。遠心分離が終了した直後に試料を湿った氷上に戻した。予め冷却されたギ酸（２０％）を含有する適切に標識された３つのクライオチューブのそれぞれに血漿１３０μＬの３つの副試料を移した（チューブは、予めスパイクされており、使用前に冷蔵保存された）。チューブの蓋を直ちに取り換え、穏やかに６～８回反転させることにより、血漿溶液を完全に混合した。サンプリング後６０分以内に試料を名目上－７０℃において凍結保存した。遠心条件は、４℃で３０００Ｇにおいて１０分間であった。回収後、血漿を氷水上に置いた。約－７０℃での最終保存。
すべての実験に関して、約０．６８ｍＬの血液試料を尾又は舌下静脈から採取し、予め冷却されており、且つ水中のアスコルビン酸８０μＬ及び１００ｍＭＤ－糖酸１，４ラクトン４０μＬからなる安定化溶液で調製されたＫ３ＥＤＴＡチューブに血液試料を入れた。チューブを６～８回穏やかに反転させ、十分に混合し、次いで湿った氷上に置いた。遠心分離するまで、回収チューブを湿った氷上に３０分までの間置いた。湿った氷から除去した後、遠心分離を直ちに開始した。遠心分離が終了した直後に試料を湿った氷上に戻した。予め冷却されたギ酸（２０％）を含有する適切に標識された３つのクライオチューブのそれぞれに血漿１３０μＬの３つの副試料を移した（チューブは、予めスパイクされており、使用前に冷蔵保存された）。チューブの蓋を直ちに取り換え、穏やかに６～８回反転させることにより、血漿溶液を完全に混合した。サンプリング後６０分以内に試料を名目上－７０℃において凍結保存した。遠心条件は、４℃で３０００Ｇにおいて１０分間であった。回収後、血漿を氷水上に置いた。約－７０℃での最終保存。
【0325】
固相抽出又は直接タンパク質沈殿に続いて、ＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって血漿試料を分析した。応答を補正する内標準を使用した、化合物（Ｉ）の特異的な質量／電荷トランジションのモニタリングによる陽イオンモードでのエレクトロスプレーを用いたＭＳ検出。適切なノンコンパートメント技術を用いて標準ソフトウェアを使用して、濃度－時間データを分析し、誘導ＰＫパラメーターの推定値を得た。
【0326】
化合物（Ｉａ）を投与することからの化合物（Ｉ）の分析に使用される装置：
質量分析計（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ－Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ ５０００。分析カラムＷａｔｅｒｓ ＢＥＨ ＵＰＬＣ Ｐｈｅｎｙｌ １００×２．１ｍｍカラム、粒径１．７μｍ。移動相Ａ：２０ｍＭギ酸アンモニウム（水性）＋０．５％ギ酸。移動相Ｂ：アセトニトリル。６．１分で９５／５％から２／９８％に移動する勾配。流量０．５ｍＬ／分。試験アイテム及び追加された分析標準のＭＲＭモニタリング（多重反応モニタリング）。
投与及び血液サンプリング：Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｓｕｌｚｆｅｌｄ，ＧｅｒｍａｎｙによってＨａｎウィスターラットが供給された。自動制御の人工的な１２時間の明及び暗サイクルを維持した。Ｂｒｏｇａａｒｄｅｎから入手した標準実験室食餌（Ａｌｔｒｏｍｉｎ１３２４ペレット）がラットに与えられた。ラットは、食餌に自由にアクセスできた。研究（４週間の毒性研究）中、経管栄養法によってラットに（Ｉａ）の用量を１日１回経口投与した。（Ｉａ）３００μｇ／ｋｇが投与されたラットから、雄のサテライト動物３匹からの血液試料を２９日目の以下の時点：投与後０．５、１、２、４、６、８、１２及び２４時間で採取した。
質量分析計（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ－Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ ５０００。分析カラムＷａｔｅｒｓ ＢＥＨ ＵＰＬＣ Ｐｈｅｎｙｌ １００×２．１ｍｍカラム、粒径１．７μｍ。移動相Ａ：２０ｍＭギ酸アンモニウム（水性）＋０．５％ギ酸。移動相Ｂ：アセトニトリル。６．１分で９５／５％から２／９８％に移動する勾配。流量０．５ｍＬ／分。試験アイテム及び追加された分析標準のＭＲＭモニタリング（多重反応モニタリング）。
投与及び血液サンプリング：Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｓｕｌｚｆｅｌｄ，ＧｅｒｍａｎｙによってＨａｎウィスターラットが供給された。自動制御の人工的な１２時間の明及び暗サイクルを維持した。Ｂｒｏｇａａｒｄｅｎから入手した標準実験室食餌（Ａｌｔｒｏｍｉｎ１３２４ペレット）がラットに与えられた。ラットは、食餌に自由にアクセスできた。研究（４週間の毒性研究）中、経管栄養法によってラットに（Ｉａ）の用量を１日１回経口投与した。（Ｉａ）３００μｇ／ｋｇが投与されたラットから、雄のサテライト動物３匹からの血液試料を２９日目の以下の時点：投与後０．５、１、２、４、６、８、１２及び２４時間で採取した。
【0327】
化合物（Ｉｂ）の投与からの化合物（Ｉ）の分析に使用される装置：
質量分析計（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ－Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ５０００。分析カラムＷａｔｅｒｓ ＢＥＨ ＵＰＬＣ Ｐｈｅｎｙｌ １００×２．１ｍｍカラム、粒径１．７μｍ。移動相Ａ：２０ｍＭギ酸アンモニウム（水性）＋０．５％ギ酸。移動相Ｂ：アセトニトリル。６．１分で９５／５％から２／９８に移動する勾配。流量０．５ｍＬ／分。試験アイテム及び追加された分析標準のＭＲＭモニタリング。
投与及び血液サンプリング：Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ＵＫ）によってＨａｎウィスターラットが供給された。自動制御の人工的な１２時間の明及び暗サイクルを維持した。標準実験室食餌（Ｔｅｋｌａｄ ２０１４Ｃ Ｄｉｅｔ）がラットに与えられた。ラットは、食餌に自由にアクセスできた。研究（２６週間の毒性研究）中、経管栄養法によってラットに（Ｉｂ）の用量を１日１回経口投与した。（Ｉｂ）３００μｇ／ｋｇが投与されたラットから、雄のサテライト動物３匹からの血液試料を１８２日目の以下の時点：投与後０．５、１、２、４、８及び２４時間で採取した。
質量分析計（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ－Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ５０００。分析カラムＷａｔｅｒｓ ＢＥＨ ＵＰＬＣ Ｐｈｅｎｙｌ １００×２．１ｍｍカラム、粒径１．７μｍ。移動相Ａ：２０ｍＭギ酸アンモニウム（水性）＋０．５％ギ酸。移動相Ｂ：アセトニトリル。６．１分で９５／５％から２／９８に移動する勾配。流量０．５ｍＬ／分。試験アイテム及び追加された分析標準のＭＲＭモニタリング。
投与及び血液サンプリング：Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ＵＫ）によってＨａｎウィスターラットが供給された。自動制御の人工的な１２時間の明及び暗サイクルを維持した。標準実験室食餌（Ｔｅｋｌａｄ ２０１４Ｃ Ｄｉｅｔ）がラットに与えられた。ラットは、食餌に自由にアクセスできた。研究（２６週間の毒性研究）中、経管栄養法によってラットに（Ｉｂ）の用量を１日１回経口投与した。（Ｉｂ）３００μｇ／ｋｇが投与されたラットから、雄のサテライト動物３匹からの血液試料を１８２日目の以下の時点：投与後０．５、１、２、４、８及び２４時間で採取した。
【0328】
化合物（Ｉｃ）、（Ｉｄ－ｉａ）、（Ｉｄ－ｉｂ）、（Ｉｄ－ｉａｂ）、化合物（２）、化合物（９）、化合物（１５）、化合物（２７）、Ａ２及びＡ７の投与からの化合物（Ｉ）の分析に使用される装置：
質量分析計（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ－Ｗａｔｅｒｓ Ｘｅｖｏ ＴＱ－Ｓ。分析カラムＡｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２．１ｍｍ、１．７μｍ。移動相Ａ：２０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．２％ギ酸。移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．２％ギ酸。１１．０分で９５／５％から５／９５％に移動する勾配。流量０．３ｍＬ／分。試験アイテム及び追加された分析標準のＭＲＭモニタリング。
化合物（Ｉｄ－ｉａ）及び（Ｉｄ－ｉｂ）の投与及び血液サンプリング：Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｉｇａ ＧｍｂＨ，ＧｅｒｍａｎによってＨａｎウィスターラットが供給された。自動制御の人工的な１２時間の明及び暗サイクルを維持した。Ｂｒｏｇａａｒｄｅｎから入手した標準実験室食餌（Ａｌｔｒｏｍｉｎ１３２４ペレット）がラットに与えられた。ラットは、食餌に自由にアクセスできた。（Ｉｄ－ｉａ）及び（Ｉｄ－ｉｂ）のそれぞれを単回経口経管栄養法投与で雄のＨａｎウィスターラットに経管栄養法によって経口投与した。（Ｉｄ－ｉａ）又は（Ｉｄ－ｉｂ））６３３μｇ／ｋｇが投与されたラットから、雄の動物３匹からの血液試料を１日目の以下の時点：投与後０．５、１、２、４、６、８及び２４時間で採取した。
化合物（Ｉｃ）、（Ｉｄ－ｉａｂ）、化合物（２）、化合物（９）、化合物（１５）、化合物（２７）、Ａ２及びＡ７の投与及び血液サンプリング：Ｅｎｖｉｇｏ，ＵＫによってＨａｎウィスターラットが供給された。自動制御の人工的な１２時間の明及び暗サイクルを維持した。標準実験室食餌Ｔｅｋｌａｄ ２０１４Ｃがラットに与えられた。ラットは、食餌に自由にアクセスできた。（Ｉｃ）、（Ｉｄ－ｉａｂ）、化合物（９）、化合物（２）、化合物（２７）、Ａ２、Ａ７又は化合物（１５）のそれぞれを単回経口経管栄養法で雄のＨａｎウィスターラットに経管栄養法によって経口投与した。ラットに（Ｉｄ－ｉａｂ）７９３μｇ／ｋｇ、（Ｉｃ）４９４μｇ／ｋｇ、化合物（２）６６４μｇ／ｋｇ、化合物（９）４８３μｇ／ｋｇ、化合物（２７）６６５μｇ／ｋｇ、化合物（１５）５１９μｇ／ｋｇ、Ａ７ ３５９μｇ／ｋｇ及びＡ２ ５５１μｇ／ｋｇを投与した。雄の動物３匹からの血液試料を１日目の以下の時点：投与後１、０．２５、０．５、２、４、８及び２４時間で採取した。
質量分析計（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ－Ｗａｔｅｒｓ Ｘｅｖｏ ＴＱ－Ｓ。分析カラムＡｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２．１ｍｍ、１．７μｍ。移動相Ａ：２０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．２％ギ酸。移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．２％ギ酸。１１．０分で９５／５％から５／９５％に移動する勾配。流量０．３ｍＬ／分。試験アイテム及び追加された分析標準のＭＲＭモニタリング。
化合物（Ｉｄ－ｉａ）及び（Ｉｄ－ｉｂ）の投与及び血液サンプリング：Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｉｇａ ＧｍｂＨ，ＧｅｒｍａｎによってＨａｎウィスターラットが供給された。自動制御の人工的な１２時間の明及び暗サイクルを維持した。Ｂｒｏｇａａｒｄｅｎから入手した標準実験室食餌（Ａｌｔｒｏｍｉｎ１３２４ペレット）がラットに与えられた。ラットは、食餌に自由にアクセスできた。（Ｉｄ－ｉａ）及び（Ｉｄ－ｉｂ）のそれぞれを単回経口経管栄養法投与で雄のＨａｎウィスターラットに経管栄養法によって経口投与した。（Ｉｄ－ｉａ）又は（Ｉｄ－ｉｂ））６３３μｇ／ｋｇが投与されたラットから、雄の動物３匹からの血液試料を１日目の以下の時点：投与後０．５、１、２、４、６、８及び２４時間で採取した。
化合物（Ｉｃ）、（Ｉｄ－ｉａｂ）、化合物（２）、化合物（９）、化合物（１５）、化合物（２７）、Ａ２及びＡ７の投与及び血液サンプリング：Ｅｎｖｉｇｏ，ＵＫによってＨａｎウィスターラットが供給された。自動制御の人工的な１２時間の明及び暗サイクルを維持した。標準実験室食餌Ｔｅｋｌａｄ ２０１４Ｃがラットに与えられた。ラットは、食餌に自由にアクセスできた。（Ｉｃ）、（Ｉｄ－ｉａｂ）、化合物（９）、化合物（２）、化合物（２７）、Ａ２、Ａ７又は化合物（１５）のそれぞれを単回経口経管栄養法で雄のＨａｎウィスターラットに経管栄養法によって経口投与した。ラットに（Ｉｄ－ｉａｂ）７９３μｇ／ｋｇ、（Ｉｃ）４９４μｇ／ｋｇ、化合物（２）６６４μｇ／ｋｇ、化合物（９）４８３μｇ／ｋｇ、化合物（２７）６６５μｇ／ｋｇ、化合物（１５）５１９μｇ／ｋｇ、Ａ７ ３５９μｇ／ｋｇ及びＡ２ ５５１μｇ／ｋｇを投与した。雄の動物３匹からの血液試料を１日目の以下の時点：投与後１、０．２５、０．５、２、４、８及び２４時間で採取した。
【0329】
投与アポモルヒネからのアポモルヒネの分析に使用される装置：
質量分析計（ＵＰＣＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｉ－Ｃｌａｓｓ－Ｗａｔｅｒｓ Ｘｅｖｏ ＴＱ－Ｓ。分析カラムＡｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ Ｃ１８ ５０×２．１ｍｍ、１．８μｍ。移動相Ａ：１０ｍＭギ酸アンモニウム０．２％ギ酸：アセトニトリル（９５：５）。移動相Ｂ：１０ｍＭギ酸アンモニウム０．２％ギ酸：アセトニトリル（５：９５）。２．４０分で９５／５％から５／９５％に移動する勾配。流量０．３ｍＬ／分。試験アイテム及び追加された分析標準のＭＲＭ検出。
投与及び血液サンプリング：Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｉｇａ ＧｍｂＨ，ＧｅｒｍａｎｙによってＨａｎウィスターラットが供給された。自動制御の人工的な１２時間の明及び暗サイクルを維持した。Ｂｒｏｇａａｒｄｅｎから入手した標準実験室食餌（Ａｌｔｒｏｍｉｎ１３２４ペレット）がラットに与えられた。ラットは、食餌に自由にアクセスできた。雄のＨａｎウィスターラットにアポモルヒネを単回投与で皮下投与するか若しくは経管栄養法により経口投与した。３０００μｇ／ｋｇのアポモルヒネが投与されたラットから、雄の動物３匹からの血液試料を１日目の以下の時点：皮下投与の０．２５、０．５、１、２、４及び６時間で採取した。
質量分析計（ＵＰＣＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｉ－Ｃｌａｓｓ－Ｗａｔｅｒｓ Ｘｅｖｏ ＴＱ－Ｓ。分析カラムＡｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ Ｃ１８ ５０×２．１ｍｍ、１．８μｍ。移動相Ａ：１０ｍＭギ酸アンモニウム０．２％ギ酸：アセトニトリル（９５：５）。移動相Ｂ：１０ｍＭギ酸アンモニウム０．２％ギ酸：アセトニトリル（５：９５）。２．４０分で９５／５％から５／９５％に移動する勾配。流量０．３ｍＬ／分。試験アイテム及び追加された分析標準のＭＲＭ検出。
投与及び血液サンプリング：Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｉｇａ ＧｍｂＨ，ＧｅｒｍａｎｙによってＨａｎウィスターラットが供給された。自動制御の人工的な１２時間の明及び暗サイクルを維持した。Ｂｒｏｇａａｒｄｅｎから入手した標準実験室食餌（Ａｌｔｒｏｍｉｎ１３２４ペレット）がラットに与えられた。ラットは、食餌に自由にアクセスできた。雄のＨａｎウィスターラットにアポモルヒネを単回投与で皮下投与するか若しくは経管栄養法により経口投与した。３０００μｇ／ｋｇのアポモルヒネが投与されたラットから、雄の動物３匹からの血液試料を１日目の以下の時点：皮下投与の０．２５、０．５、１、２、４及び６時間で採取した。
【0330】
【表4】
【0331】
実施例４：ラットの機能亢進アッセイにおける化合物（Ｉｄ－ｉａ）／化合物（Ｉ）のＰＫ／ＰＤ
動物
合計で体重２００～２５０グラム（到着時１６５～１９０グラム）の雄のＣＤラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）２０６匹を研究に使用した。動物を標準温度（２２±１℃）において、且つ食餌及び水に自由にアクセスできる光制御環境（午前７時から午後８時まで点灯）において動物を収容した。Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ Ｆｉｎｌａｎｄ Ｌｔｄ．の標準作業手順に従い、且つ動物試験に関するＴｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ Ｂｏａｒｄ ｏｆ Ｆｉｎｌａｎｄ（Ｅｌａｉｎｋｏｅｌａｕｔａｋｕｎｔａ，ＥＬＬＡ）ａｕｔｈｏｒｉｔｙに従って以下に記載の実験を実施した。
動物
合計で体重２００～２５０グラム（到着時１６５～１９０グラム）の雄のＣＤラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）２０６匹を研究に使用した。動物を標準温度（２２±１℃）において、且つ食餌及び水に自由にアクセスできる光制御環境（午前７時から午後８時まで点灯）において動物を収容した。Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ Ｆｉｎｌａｎｄ Ｌｔｄ．の標準作業手順に従い、且つ動物試験に関するＴｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ Ｂｏａｒｄ ｏｆ Ｆｉｎｌａｎｄ（Ｅｌａｉｎｋｏｅｌａｕｔａｋｕｎｔａ，ＥＬＬＡ）ａｕｔｈｏｒｉｔｙに従って以下に記載の実験を実施した。
【0332】
歩行活動試験、オープンフィールド
試験デバイスは、正方形のプレキシグラス領域（測定値４０×４０×４０ｃｍ）であり、その中でのラットの移動経路が活動モニター（Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ Ｉｎｃ．）によって記録される。試験期間が開始される前にラットをその試験ケージに６０分間慣らす。慣らしが完了したら、動物を化合物又は賦形剤のいずれかで処置し、オープンフィールド装置内に戻す。測定される主要な試験パラメーターは移動距離である（５分区間で記録される）。最初の処置を受けた後の全体の測定時間は、３６０分であった。研究における総経過観察時間は、慣らしの６０分を含む４２０分であった。
試験デバイスは、正方形のプレキシグラス領域（測定値４０×４０×４０ｃｍ）であり、その中でのラットの移動経路が活動モニター（Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ Ｉｎｃ．）によって記録される。試験期間が開始される前にラットをその試験ケージに６０分間慣らす。慣らしが完了したら、動物を化合物又は賦形剤のいずれかで処置し、オープンフィールド装置内に戻す。測定される主要な試験パラメーターは移動距離である（５分区間で記録される）。最初の処置を受けた後の全体の測定時間は、３６０分であった。研究における総経過観察時間は、慣らしの６０分を含む４２０分であった。
【0333】
実施例３においてラットでのＰＫ実験下で記載のように、血液試料を採取し、処理し、分析した。
【0334】
結果
化合物（Ｉｄ－ｉａ）の経口投与がラットの歩行活動アッセイにおいて評価され、次いで、この機能的読み取り値は、化合物（Ｉ）の血漿中濃度と相関した。アポモルヒネ及びプラミペキソールも、比較としてこのアッセイにおいて同時に試験され（すなわちパーキンソン病分野で公知の標準治療（ＳｏＣ））、アポモルヒネについて血漿中濃度を分析した。
化合物（Ｉｄ－ｉａ）の経口投与がラットの歩行活動アッセイにおいて評価され、次いで、この機能的読み取り値は、化合物（Ｉ）の血漿中濃度と相関した。アポモルヒネ及びプラミペキソールも、比較としてこのアッセイにおいて同時に試験され（すなわちパーキンソン病分野で公知の標準治療（ＳｏＣ））、アポモルヒネについて血漿中濃度を分析した。
【0335】
図３に示すように、化合物（Ｉｄ－ｉａ）（１０～３００μｇ／ｋｇ、経口）により、歩行活動が増加し、投与後約２時間で効果が始まり（およそ１８０分の時点）、記録の最後（４１５分時点）まで続いた。対照的に、アポモルヒネ（３ｍｇ／ｋｇ、皮下）により誘発される機能亢進は、即時であるが、投与後１．５時間で効果が消えたために（１５０分の時点で）短時間のみ続く。プラミペキソール（０．３ｍｇ／ｋｇ、皮下）も活動の増加を誘発するが、その効果は、投与後約１時間で現れ、２．５時間後に消失する（２７０分の時点）。図４に見られる総移動距離から、試験された化合物（Ｉｄ－ｉａ）と２つの比較物との両方に関して活動の有意な増加が実証され、この効果は、ドーパミンアゴニストから予想される効果である。
【0336】
歩行活動アセスメントと並行して、異なる６時点（化合物（Ｉｄ－ｉａ）で処理された動物に関して投与後０．５、１、２、３、４及び６時間）でサテライト動物から血漿試料が採取された。薬物動態学的分析から、化合物（Ｉｄ－ｉａ）（１００μｇ／ｋｇ、経口）の行動上の効果は、化合物（Ｉ）の血漿中濃度と相関することが実証され（図５を参照されたい）、化合物（Ｉｄ－ｉａ）自体ではなく化合物（Ｉ）により、化合物（Ｉｄ－ｉａ）の行動上の効果が誘導されることが実証されている。アポモルヒネ（投与後０．２５、０．５、１、２、４及び６時間で）の対応する曝露分析により、アポモルヒネの血漿中濃度と機能亢進挙動との相関性が生じた（図６を参照されたい）。
【図1a】
【図1b】
【図1c】
【図1d】
【図1e】
【図2a】
【図2b】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【国際調査報告】