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特表2022-533968ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤を使用したシェーグレン症候群を処置する方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-07-27
(54)【発明の名称】ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤を使用したシェーグレン症候群を処置する方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/505 20060101AFI20220720BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220720BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20220720BHJP
【ＦＩ】
A61K31/505
A61P43/00 111
A61P37/06
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021568431
(86)(22)【出願日】2020-05-20
(85)【翻訳文提出日】2021-11-15
(86)【国際出願番号】 IB2020054754
(87)【国際公開番号】W WO2020234781
(87)【国際公開日】2020-11-26
(31)【優先権主張番号】62/851,994
(32)【優先日】2019-05-23
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】504389991
【氏名又は名称】ノバルティス アーゲー
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100095360
【弁理士】
【氏名又は名称】片山 英二
(74)【代理人】
【識別番号】100120134
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 規雄
(74)【代理人】
【識別番号】100181168
【弁理士】
【氏名又は名称】丸山 智裕
(72)【発明者】
【氏名】バッタチャリア，スヴィック
(72)【発明者】
【氏名】ビエス，ブルーノ
(72)【発明者】
【氏名】カバンスキー，マチェイ
(72)【発明者】
【氏名】チェンニ，ブルーノ
(72)【発明者】
【氏名】デ バック，ステファン
(72)【発明者】
【氏名】カウル，マーティン
(72)【発明者】
【氏名】キニカー，アルビンド
(72)【発明者】
【氏名】ラディヴォイェヴィチ，アンドリヤナ
(72)【発明者】
【氏名】ヴィタリティ ガラミ，アレッサンドラ
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC42
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZB08
4C086ZC20
(57)【要約】
本開示は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩を使用する、シェーグレン症候群疾患を処置するための方法に関する。シェーグレン症候群患者を処置するための式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩並びに、開示される使用及び方法での使用のための、薬剤、投与レジメン、医薬処方物、剤形及びキットも本明細書中で開示される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
シェーグレン症候群（ＳｊＳ）の処置を必要とする対象におけるシェーグレン症候群（ＳｊＳ）の処置での使用のための、式（Ｉ）の化合物：【化1】
又は薬学的に許容可能なその塩であって、式（Ｉ）の化合物の１日用量が約１０ｍｇ～約２００ｍｇである、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項2】
前記１日用量が約１０ｍｇ～約１００ｍｇである、請求項１に記載の使用のための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項3】
前記１日用量が約１００ｍｇである、請求項１に記載の使用のための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項4】
前記１日用量が約５０ｍｇである、請求項１に記載の使用のための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項5】
前記１日用量が約３５ｍｇである、請求項１に記載の使用のための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項6】
前記１日用量が約２５ｍｇである、請求項１に記載の使用のための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項7】
前記１日用量が約２０ｍｇである、請求項１に記載の使用のための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項8】
前記式（Ｉ）の化合物が、約１０ｍｇ、約３５ｍｇ、約５０ｍｇ又は約１００ｍｇの用量で１日１回投与される、請求項１に記載の使用のための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項9】
約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ又は約１００ｍｇの用量で１日２回投与される、請求項１に記載の使用のための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項10】
前記対象が中等症～重症のＳｊＳを有する、請求項１～９の何れか１項に記載の使用のための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項11】
前記対象が、次の基準：ａ）式（Ｉ）の化合物での処置前に、前記対象がＥＳＳＰＲＩスコア≧５を有すること；
ｂ）式（Ｉ）の化合物での処置前に、前記対象が、生物学的所見、血液、関節、皮膚、腺症状、リンパ節腫脹、腎臓及び体質から選択される８個の定められる領域からの重み付けスコア≧５に基づくＥＳＳＤＡＩを有すること
の少なくとも１つにより選択される、請求項１～１０の何れか１項に記載の使用のための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項12】
前記対象が成人である、請求項１～１１の何れか１項に記載の使用のための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項13】
前記対象が次のうちの：ａ）ＥＳＳＰＲＩスコアの低下；及び／又は
ｂ）ＥＳＳＤＡＩスコアの低下
少なくとも１つを処置の第１２週までに又は第２４週までに達成する、請求項１～１２の何れか１項に記載の使用のための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項14】
前記対象が、前記処置完了後第５週にＥＳＳＰＲＩ又はＥＤＳＳＤＡＩにより測定した場合に持続応答を達成する、請求項１～１３の何れか１項に記載の使用のための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項15】
前記式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩が医薬処方物中で配置される、及び前記医薬処方物が薬学的に許容可能な担体をさらに含む、請求項１～１４の何れか１項に記載の使用のための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項16】
約０．５～３時間のＴｍａｘを有する、請求項１～１５の何れか１項に記載の使用のための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤を使用してシェーグレン症候群を処置するための方法に関する。
【背景技術】
【0002】
シェーグレン症候群（ＳｊＳ）は、リンパ浸潤及び外分泌腺の進行性の破壊を特徴とする原因不明の全身性自己免疫疾患である（Ｂｒｉｔｏ－Ｚｅｒｏｎ Ｐ．，ｅｔ ａｌ，（２０１６）Ｔｒｅａｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｓｊｏｇｒｅｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ：Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ．Ｄｒｕｇｓ ｐ．１６０１－１６２３）。
【0003】
この疾患は主に涙腺及び唾液腺に影響を及ぼすものの、炎症過程はあらゆる臓器を標的とし得、患者のおよそ１５％が重度の腺外型所見を示す（Ｂａｌｄｉｎｉ Ｃ．，ｅｔ ａｌ（２０１４）Ｐｒｉｍａｒｙ Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｓ ａ ｍｕｌｔｉ－ｏｒｇａｎ ｄｉｓｅａｓｅ：ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｔｈｅ ｓｅｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｎ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ａ ｌａｒｇｅ ｃｏｈｏｒｔ ｏｆ Ｉｔａｌｉａｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｏｘｆｏｒｄ）ｐ．８３９－４４）。臨床症状は、最も多くは主に、口腔及び眼の乾燥を呈する唾液線及び涙腺の外分泌腺症を特徴とする。しかし、症状は、非常に不均一であり得、乾燥を超えて、ほぼ全ての患者において影響を与える筋骨格痛及び疲労も含み、より限られたサブセットでは重度の腺外型及び全身性の合併症（上皮周囲のリンパ球浸潤及び免疫複合体沈着を特徴とする）までに及ぶ。ＳｊＳの発症の根底にある機序は、自己反応性Ｂ細胞及びＴ細胞の結果としての外分泌腺の上皮の破壊である（Ｂｒｉｔｏ－Ｚｅｒｏｎ Ｐ．，ｅｔ ａｌ，（２０１６）Ｔｒｅａｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｓｊｏｇｒｅｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ：Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ．Ｄｒｕｇｓ ｐ．１６０１－１６２３）。非常に早期の段階でさえも自己抗体、特にＲｏ／ＳＳＡに対する抗体、の保有率が高いことから、自己反応性Ｂ細胞がＳｊＳの病理機序に寄与することが示唆される（Ｎｏｃｔｕｒｎｅ Ｇ．，ｅｔ ａｌ，（２０１８）Ｂ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｐｒｉｍａｒｙ Ｓｊｏｇｒｅｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ｐ．１３３－１４５）。
【0004】
Ｂ細胞の病態の結果、悪性形質転換に対するリスクも上昇し、ＳｊＳ患者の５％でＢ細胞リンパ腫の生涯リスクが１０倍上昇する（Ｂａｌｄｉｎｉ Ｃ．，ｅｔ ａｌ，（２０１４）Ｐｒｉｍａｒｙ Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｓ ａ ｍｕｌｔｉ－ｏｒｇａｎ ｄｉｓｅａｓｅ： ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｔｈｅ ｓｅｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｎ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ａ ｌａｒｇｅ ｃｏｈｏｒｔ ｏｆ Ｉｔａｌｉａｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｏｘｆｏｒｄ）ｐ．８３９－４４）。ＳｊＳの推定有病率は１，０００人あたり０．３～１人であり（Ｑｉｎ Ｂ．，ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｐｒｉｍａｒｙ Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ．Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．ｐ．１９８３－９）、全身性自己免疫疾患としては関節リウマチに次いで第２位である。この疾患は、女性／男性比率が９：１で、主に女性において影響があり、あらゆる年齢で起こり得る。ＳｊＳにおける症状の主な影響はクオリティーオブライフ及び生産性における重度の影響であり、これは本疾患に付随する、日常生活に支障を来すほどの疲労により引き起こされることが多い（Ｍａｒｉｅｔｔｅ Ｘ．，ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｐｒｉｍａｒｙ Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．ｐ．９３１－９３９）。関節炎、皮膚血管炎、末梢神経障害、糸球体腎炎、間質性腎炎、胆汁性胆管炎、閉塞性細気管支炎などを含め、複数の臓器系を巻き込み、患者の２０～４０％で起こる、重度となる可能性がある多くの全身性合併症もある（Ｓｅｒｏｒ Ｒ．，ｅｔ ａｌ（２０１４）Ｏｕｔｃｏｍｅ ｍｅａｓｕｒｅｓ ｆｏｒ ｐｒｉｍａｒｙ Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ａ ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｒｅｖｉｅｗ．Ｊ．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ．ｐ．５１－６）。
【0005】
シェーグレン症候群の臨床的特徴は、医学的に評価可能な所見と患者の症候的な所見とに分けられ得る。現時点で、ＳｊＳのこれらの両方の臨床症状の疾患活動性を捕捉し得る単一評価ツールはない。従って、「Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｌｅａｇｕｅ Ａｇａｉｎｓｔ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（ＥＵＬＡＲ）Ｓｊｏｇｒｅｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＳＳ）Ｐａｔｉｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｅｄ Ｉｎｄｅｘ」（ＥＳＳＰＲＩ）及びＥＵＬＡＲ ＳＳ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ（ＥＳＳＤＡＩ）は、ＳｊＳの症候性及び全身性所見を測定するために広く受け入れられ、検証されている（Ｆｒａｎｃｅｓｃｈｉｎｉ Ｆ．，ｅｔ ａｌ，（２０１７），ＢＭＣ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１５：６９）。
【0006】
現在の治療状況に関して、ＳｊＳに対して利用可能な国際的に承認されている全身的療法はない。口腔及び眼の乾燥が懸念される限りは、ＳｊＳ患者に対する処置は対症療法に限られる。ステロイド及び典型的なＤＭＡＲＤは殆ど無効であり、日常生活が困難である重度の疲労に対する有効な薬学的介入はない。有効な治療選択肢がないことから、この極めて消耗性である疾患に対するより新しい治療アプローチを評価する必要性が強調される。Ｂ細胞自己反応性のパターンは全身性狼瘡及び関節リウマチとある程度類似するので、最近、ＳｊＳの腺性及び腺外型所見並びにリンパ腫管理の両方について、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体（ｍＡｂ）リツキシマブを使用するＢ細胞除去療法が評価され、奏効度は様々であった。しかし、このアプローチは現在、承認されたＳｊＳの処置ではない。リツキシマブの有効性が不十分であることは、患部組織においてＢ細胞除去が不完全であることと関連があり得る（Ｂｒｉｔｏ－Ｚｅｒｏｎ Ｐ ｅｔ ａｌ（２０１６）Ｔｒｅａｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｓｊｏｇｒｅｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ：Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ．Ｄｒｕｇｓ ｐ．１６０１－１６２３）。
【0007】
ＳｊＳに対する処置が利用可能であるにもかかわらず、ＳｊＳ対象に対する新しい治療選択肢が依然として医学的に強く必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0008】
本発明の目的は、シェーグレン症候群疾患の処置を必要とする対象においてシェーグレン症候群疾患を処置する新規方法を提供することであり、この方法は、治療的有効量のＮ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド又は薬学的に許容可能なその塩を前記対象に投与することを含む。
【0009】
従って、シェーグレン症候群（ＳｊＳ）の処置を必要とする対象に、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド又は薬学的に許容可能なその塩の約０．５ｍｇ～約６００ｍｇの１日用量、好ましくは約１０ｍｇ～約２００ｍｇの１日用量又はより好ましくは約１０ｍｇ～約１００ｍｇの用量を投与することを含む、シェーグレン症候群（ＳｊＳ）を処置する方法が本明細書中で開示される。
【0010】
ＳｊＳの処置での使用のためのＮ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド；又は薬学的に許容可能なその塩も開示され、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド又は薬学的に許容可能なその塩は、約０．５ｍｇ～約６００ｍｇの１日用量、好ましくは約１０ｍｇ～約２００ｍｇの１日用量、最も好ましくは約１０ｍｇ～約１００ｍｇの１日用量で投与される。
【図面の簡単な説明】
【0011】
【図1】単回漸増投与０．５ｍｇ～６００ｍｇ後の化合物（Ｉ）の血液濃度－時間経過。
【図2】反復漸増投与１０ｍｇ～４００ｍｇ、ｑ．ｄ．投与後の化合物（Ｉ）の血液濃度－時間経過。
【図3】１００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．及び２００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄの反復漸増投与後の化合物（Ｉ）の血液濃度－時間経過。
【図4】式（Ｉ）の化合物の６０ｍｇの単回経口投与後に観察されるような食事の影響。
【図5】式（Ｉ）の化合物の単回投与後の末梢血中の加算平均（ＳＤ）パーセントＢＴＫ占有率。
【図6】式（Ｉ）の化合物の反復漸増投与の第１２日での式（Ｉ）の化合物の総１日用量に対する、好塩基球活性化の中央値パーセント阻害。
【図7】反復漸増投与における皮膚プリックテストでの膨疹サイズの縮小。
【発明を実施するための形態】
【0012】
ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、細胞質チロシンキナーゼであり、ＴＥＣキナーゼファミリーのメンバーである。ＢＴＫは、Ｂ細胞、マクロファージ、好塩基球、肥満細胞及び血小板を含む適応及び自然免疫系両方の細胞で発現される。ＢＴＫは、Ｆｃイプシロン受容体（ＩｇＥに対するＦｃεＲ１）及び活性化したＦｃガンマ受容体（ＩｇＧに対するＦｃγＲ）並びにＢ細胞抗原受容体（ＢＣＲ）を通じたシグナル伝達に不可欠である。ＢＴＫ阻害は、Ｂ細胞悪性腫瘍を処置するための有効な構想であることが示されている。共有結合性ＢＴＫ阻害剤イブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（登録商標））、アカラブルチニブ（Ｃａｌｑｕｅｎｃｅ（登録商標）及びザヌブルチニブ（Ｂｒｕｋｉｎｓａ（登録商標））は、ある種のＢ細胞悪性腫瘍の処置に対して承認されている（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＰＡ，ｅｔ ａｌ，（２０１８）Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ： ｆｉｒｓｔ ａｎｄ ｓｅｃｏｎｄ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ Ｌｅｕｋｅｍｉａ（ＣＬＬ）．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ ｐ．３１－４２）。ＢＴＫ阻害は、前臨床及び臨床試験においてＢ細胞自己免疫に対して有望な効力を示している（Ｔａｎ ＳＬ．，ｅｔ ａｌ，（２０１３）Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ＳＹＫ－ＢＴＫ ａｘｉｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ｒｅｃｅｎｔ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．ｐ．２９４－３０９；Ｗｈａｎｇ Ｊ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ ｐ．１２００－４；Ｓａｔｔｅｒｔｈｗａｉｔｅ Ａ．Ｂ．（２０１７）Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ，ａ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ｏｆ Ｂ Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｐａｔｈｗａｙｓ，Ｈａｓ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｒｏｌｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ Ｌｕｐｕｓ．Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ｐ．１９８６；Ｒｉｐ Ｊ．，ｅｔ ａｌ，（２０１８）Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｅ Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ．Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．ｐ．１７－６２）。従って、ＢＴＫの阻害は、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、慢性蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、喘息及び原発性シェーグレン症候群を含む様々な自己免疫及び慢性炎症疾患を処置するための魅力的な治療構想である（Ｔａｎ ＳＬ，Ｌｉａｏ Ｃ，Ｌｕｃａｓ ＭＣ，ｅｔ ａｌ（２０１３）Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ＳＹＫ－ＢＴＫ ａｘｉｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ｒｅｃｅｎｔ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．ｐ．２９４－３０９；Ｗｈａｎｇ ＪＡ，Ｃｈａｎｇ ＢＹ（２０１４）Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ ｐ．１２００－４）。
【0013】
さらに、高い血清リウマチ因子（ＲＦ）レベルが付随するＳｊＳ患者の顕著なパーセンテージの循環Ｂ細胞においてＢＴＫレベルが上昇することが示された（Ｃｏｒｎｅｔｈ ＯＢＪ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｂｌｏｏｄ Ｂ Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ Ｆｒｏｍ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅ．ｐ．１３１３－１３２４）。
【0014】
Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド又は薬学的に許容可能なその塩は、本明細書中で式（Ｉ）の化合物と呼ばれるＢＴＫ阻害剤：
又は薬学的に許容可能なその塩である。
【化1】
又は薬学的に許容可能なその塩である。
【0015】
本化合物は、２０１５年６月４日提出の国際公開第２０１５／０７９４１７号パンフレットに記載された（Ａｔｔｏｒｎｅｙ ｄｏｃｋｅｔ ｎｕｍｂｅｒ ＰＡＴ０５６０２１－ＷＯ－ＰＣＴ）。この化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の選択的で強力な不可逆性の共有結合性阻害剤であり、ＢＴＫ介在疾患又は障害で使用され得る。
【0016】
従って、発明者らは、ここで、化合物Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド又は薬学的に許容可能なその塩でＳｊＳ患者を処置するための投与レジメンを発明した。
【0017】
定義：
本明細書を解釈するために、以下の定義が適用され、また単数形で使用される用語は、適当と認められる場合、複数形も含み、その逆も同様である。
本明細書を解釈するために、以下の定義が適用され、また単数形で使用される用語は、適当と認められる場合、複数形も含み、その逆も同様である。
【0018】
本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容可能な」という句は、適切な医学的判断の範囲内で、合理的なベネフィット／リスク比に対応して、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症を伴わずにヒト及び動物の組織との接触における使用に適切であるそれらの化合物、物質、組成物及び／又は剤形を指す。
【0019】
本明細書中で与えられる式は何れも、化合物の未標識形態及び同位体標識形態を表すことも意図される。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられることを除いて本明細書中で与えられる式によって示される構造を有する。本開示の化合物に組み込まれ得る同位体としては、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ及び３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、フッ素及び塩素の同位体が挙げられる。従って、本開示は、例えば、３Ｈ及び１４Ｃの放射性同位体、又は２Ｈ及び１３Ｃなどの非放射性同位体が存在するものを含む、前述の同位体の何れかのうちの１つ以上を組み込む化合物を含むことを理解すべきである。このような同位体標識化合物は、代謝試験（１４Ｃによる）、反応速度試験（例えば２Ｈ若しくは３Ｈによる）、薬物若しくは基質組織分布アッセイを含むポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）若しくは単光子放射型コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出若しくはイメージング技術、又は患者の放射線治療において有用である。特に、１８Ｆ又は標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ試験のために特に望ましい場合がある。同位体標識化合物は通常、例えば、以前に利用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、当業者にとって公知の従来の技術によって調製され得る。
【0020】
「薬物の組み合わせ」という用語は、本明細書中で使用される場合、複数の有効成分の使用又は混合又は組み合わせから生じる産物を意味する。薬物の組み合わせは、本明細書中で使用される場合、有効成分の固定及び非固定的組み合わせの両方を含むことを理解されたい。「固定的な組み合わせ」という用語は、有効成分、例えば式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩及び１つ以上の組み合わせパートナーが、単一体又は剤形として同時に患者に投与されることを意味する。このような場合のこの用語は、１単位剤形（例えばカプセル、錠剤又はサシェ）中の固定用量の組み合わせを指す。「非固定的な組み合わせ」又は「部品一式」という用語は両方とも、有効成分、例えば本開示の化合物及び１つ以上の組み合わせパートナー及び／又は１つ以上のコエージェント（ｃｏ－ａｇｅｎｔ）が、別個の物体として、同時に、同じときに、又は具体的な時間制限なく連続的に、の何れかで、患者に独立に投与されるか又は同時投与され、このような投与は、患者の身体においてこの２つの化合物の治療的有効レベルを提供し、特にこれらの時間間隔によって、組み合わせパートナーが協同性の、例えば付加的又は相乗的な効果を示すことが可能になる。「非固定的な組み合わせ」という用語はまた、カクテル療法、例えば３つ以上の有効成分の投与に適用される。従って、「非固定的な組み合わせ」という用語は、本明細書中に記載の化合物が互いに独立に、即ち同時に又は異なる時点で、投与され得るという意味において、特に投与、使用、組成物又は処方物を定義する。「非固定的な組み合わせ」という用語はまた、そこに含有される有効成分の別個の量を有する各独立処方物で、１つ以上の固定的な組み合わせの生成物と一緒に単剤を使用することも包含することを理解されたい。本明細書中に記載の組み合わせ生成物並びに「非固定的な組み合わせ」という用語は、有効成分（本明細書中に記載の化合物を含む）を包含し、完全に別個の医薬剤形として又は互いに独立にも販売される医薬処方物として組み合わせパートナーが投与されることをさらに理解されたい。非固定的な組み合わせの使用のための説明書は、包装において、例えばリーフレットなど、又は医師及び／又は医療スタッフに提供される他の情報において提供されるか又は提供され得る。次に、独立処方物又はこの処方物、生成物若しくは組成物の部品は、同時に投与され得るか、又は経時的にずらして投与され得、即ち、部品一式の個々の部品は、それぞれ、部品一式の部品の何れかに対して、異なる時点で、及び／又は等しいか若しくは異なる時間間隔で、投与され得る。特に、投与のための時間間隔は、部品の組み合わせ使用で処置される疾患に対する効果が式（Ｉ）の化合物のみの使用により得られる効果よりも大きく／高くなるように選択され；従って、本明細書中に記載の薬物の組み合わせで使用される化合物は、連帯して活性である。薬物の組み合わせとして投与しようとする式Ｉの化合物と第２の薬剤との総量の比率は、処置しようとする特定の患者サブ集団のニーズ又は単一の患者のニーズに良好に対処するために変更され得るか又は調整され得、これは、例えば患者の年齢、性別、体重などにより得る。
【0021】
「同時投与」又は「組み合わせ投与」などという用語は、本明細書中で利用される場合、それを必要とする単一対象（例えば患者又は対象）に対して選択される組み合わせパートナーと一緒に本明細書中に記載の１つ以上の化合物を投与することを包含することを意味し、同じ投与経路により及び／又は同じ時間に本化合物が必ずしも投与されない治療レジメンを含むものとする。
【0022】
「医薬組成物」という用語は、本明細書中で、温血動物に影響する特定の疾患又は状態を予防又は処置するための、温血動物、例えば哺乳動物又はヒトに投与しようとする少なくとも１つの有効成分又は治療剤を含有する混合物（例えば溶液又はエマルション）を指すものと定義される。
【0023】
本開示の化合物（即ち式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩）の「治療的有効量」という用語は、対象（対象の患者）の生物学的又は医学的応答、例えば酵素若しくはタンパク質活性の低下若しくは阻害又は症状の寛解、状態の緩和、疾患進行の緩徐化若しくは遅延、又は疾患の予防などを引き出す本開示の化合物の量を指す。化合物、医薬組成物又はその組み合わせの治療的有効投与量は、患者の種、体重、年齢、性別及び個々の状態、処置している障害若しくは疾患又はその重症度に依存する。熟練の、医師、臨床家又は獣医師は、障害又は疾患の進行を予防、処置又は阻害するのに必要な有効成分それぞれの有効量を容易に決定し得る。
【0024】
投薬の頻度は、使用される化合物及び処置又は予防しようとする特定の状態に依存して変動し得る。一般に、有効な治療を提供するために十分である最小投与量の使用が好ましい。患者は一般に、処置又は予防される状態に適切なアッセイを使用して治療有効性について監視され得、これは当業者には自明であろう。
【0025】
本明細書中で使用される場合、「担体」又は「薬学的に許容可能な担体」という用語は、当業者にとって公知であるような、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング剤、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば抗細菌剤、抗真菌剤）、等張化剤、吸収遅延剤、塩類、保存剤、薬物、薬物安定化剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、色素など、及びこれらの組み合わせを含む（例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，ｐｐ．１２８９－１３２９）。あらゆる従来の担体が、有効成分と不適合である場合を除き、治療又は医薬組成物におけるその使用が企図される。
【0026】
本明細書中で使用される場合、「対象」という用語は動物を指す。典型的には、動物は哺乳動物である。対象は、例えば、霊長類（例えばヒト、男女）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥なども指す。特定の実施形態では、対象は霊長類である。好ましい実施形態では、対象はヒトである。「対象」という用語は、それがヒトを指す場合、「患者」と交換可能に使用される。
【0027】
本明細書中で使用される場合、対象が処置を「必要とする」のは、このような対象が、そのような処置から生物学的に、医学的に又はクオリティーオブライフにおいて恩恵を受ける場合である。
【0028】
本明細書中で使用される場合、「患者集団」という句は、患者の群を意味するために使用される。
【0029】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」並びに「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」を包含し、例えばＸを「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」組成物は、排他的にＸからなり得るか、又は幾分追加されるものを含み得る（例えばＸ＋Ｙ）。
【0030】
数値ｘに関連する「約」という用語は、例えば＋／－１０％を意味する。数値範囲又は数値リストの前で使用される場合、「約」という用語は、各数値に順次適用され、例えば「約１～５」という語句は、「約１～約５」と解釈すべきであり、又は例えば「約１、２、３、４」という語句は、「約１、約２、約３、約４など」と解釈すべきである。
【0031】
「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」又は「処置する（ｔｒｅａｔ）」という用語は、本明細書中で、対象又は対象由来の単離組織若しくは細胞株に、本開示による化合物（式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩又は前記化合物を含む医薬組成物の適用又は投与として定義され、対象は、特定の疾患（例えばＳｊＳ）、疾患（例えばＳｊＳ）に関連付けられる症状又は疾患（例えばＳｊＳ）の発生の素因を有し（該当する場合）、この目的は、疾患の、治癒（該当する場合）、発症遅延、重症度低下、１つ以上の症状の、緩和、寛解、疾患の改善、疾患の何らかの関連する症状の軽減若しくは改善又は疾患の発症に対する素因の軽減若しくは改善である。「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」又は「処置する（ｔｒｅａｔ）」という用語は、疾患を有する疑いのある患者並びに病気である患者又は疾患若しくは医学的病態に罹患していると診断されている患者を処置することを含むとともに、臨床的再発の抑制を含む。
【0032】
本明細書中で使用される場合、患者に関連して「選択すること（ｓｅｌｅｃｔｉｎｇ）」及び「選択される（ｓｅｌｅｃｔｅｄ）」は、予め決められた基準を有する特定の患者に基づき（それに起因する）より大きい患者群から特定の患者が具体的に選択されることを意味するために使用される。同様に、「選択的に処置する」は、特定の疾患を有する患者に処置を提供することを指し、その患者は、予め決められた基準を有する特定の患者に基づくより大きい患者群から具体的に選択される。同様に、「選択的に投与する」とは、予め決められた基準を有する特定の患者に基づき（それに起因する）より大きい患者群から具体的に選択される患者に薬剤を投与することを指す。「選択する」、「選択的に処置する」及び「選択的に投与する」とは、より大きい群における患者のメンバーシップのみに基づいて標準的治療レジメンを提供するのではなく、患者個人の治療歴（例えば、以前の治療介入、例えば生物剤による以前の処置）、生物学的因子（例えば特定の遺伝子マーカー）及び／又は症状（例えば特定の診断基準を満たさないもの）に基づいて個別化治療を患者に提供することを意味する。本明細書中で使用されるような処置方法に関連して、選択するとは、特定の基準を有する患者の偶発的処置を指すのではなく、特定の基準を有する患者に基づいて患者に処置を施す意図的選択を指す。従って、選択的な処置／投与は、標準的処置／投与とは異なり、それら個人の治療歴、疾患所見及び／又は生物学に関わらず、特定の疾患を有する患者に特定の薬物を送達する。いくつかの実施形態では、ＳｊＳを有することに基づいて処置に対して患者が選択された。
【0033】
本発明の実施形態
シェーグレン症候群及び本発明による処置の有効性
開示されるＢＴＫ阻害剤、即ち式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩は、ＳｊＳ患者（例えばヒト患者）を処置するために、インビトロ、エクスビボで使用され得るか、又は医薬組成物に組み込まれ、インビボで投与される。
シェーグレン症候群及び本発明による処置の有効性
開示されるＢＴＫ阻害剤、即ち式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩は、ＳｊＳ患者（例えばヒト患者）を処置するために、インビトロ、エクスビボで使用され得るか、又は医薬組成物に組み込まれ、インビボで投与される。
【0034】
シェーグレンの処置の有効性は、シェーグレン症候群の状況及び／又はシェーグレンの臨床応答を測定する様々な既知の方法及びツールを使用して評価され得る。いくつかの例としては、例えばＥＵＬＡＲ Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ （ＥＳＳＤＡＩ）、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ Ｇｌｏｂａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｓｃａｌｅ （ＰｈＧＡ）、ＥＵＬＡＲ Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｐａｔｉｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｅｄ Ｉｎｄｅｘ（ＥＳＳＰＲＩ）、Ｔｈｅ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｉｌｌｎｅｓｓ Ｔｈｅｒａｐｙ－Ｆａｔｉｇｕｅ Ｓｃａｌｅ（ＦＡＣＩＴ－Ｆａｔｉｇｕｅ）及びＥＱ５Ｄが挙げられる。
【0035】
有効性
主目標及び副次目標に関する臨床有効性測定を以下で概説する。
主目標及び副次目標に関する臨床有効性測定を以下で概説する。
【0036】
ＥＵＬＡＲシェーグレン症候群疾患活動性指標（ＥＳＳＤＡＩ）
ＥＳＳＤＡＩは、シェーグレン症候群に対する検証された疾患アウトカムの目安であり、試験対象に適用される（Ｓｅｒｏｒ Ｒ，ｅｔ ａｌ（２０１５）Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ＥＵＬＡＲ ｐｒｉｍａｒｙ Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ（ＥＳＳＤＡＩ） ａｎｄ ｐａｔｉｅｎｔ ｉｎｄｅｘｅｓ（ＥＳＳＰＲＩ）．Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．ｐ．８５９－６６）。この手段は、疾患活動性に寄与する１２種類の臓器特異的な領域を含有する。各領域に対して、それらの重症度に従い、疾患活性の特性を３又は４レベルでスコア化する。次に、重み付け方式で１２種類の領域にわたりこれらのスコアを合計して、総スコアを提供する。領域（重み）は以下のとおりである：体質（３）、リンパ節腫脹（４）、腺症状（２）、関節（２）、皮膚（３）、肺（５）、腎臓（５）、筋肉（６）、ＰＮＳ（５）、ＣＮＳ（５）、血液（２）及び生物学的所見（１）。可能な最大スコアは１２３である。
ＥＳＳＤＡＩは、シェーグレン症候群に対する検証された疾患アウトカムの目安であり、試験対象に適用される（Ｓｅｒｏｒ Ｒ，ｅｔ ａｌ（２０１５）Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ＥＵＬＡＲ ｐｒｉｍａｒｙ Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ（ＥＳＳＤＡＩ） ａｎｄ ｐａｔｉｅｎｔ ｉｎｄｅｘｅｓ（ＥＳＳＰＲＩ）．Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．ｐ．８５９－６６）。この手段は、疾患活動性に寄与する１２種類の臓器特異的な領域を含有する。各領域に対して、それらの重症度に従い、疾患活性の特性を３又は４レベルでスコア化する。次に、重み付け方式で１２種類の領域にわたりこれらのスコアを合計して、総スコアを提供する。領域（重み）は以下のとおりである：体質（３）、リンパ節腫脹（４）、腺症状（２）、関節（２）、皮膚（３）、肺（５）、腎臓（５）、筋肉（６）、ＰＮＳ（５）、ＣＮＳ（５）、血液（２）及び生物学的所見（１）。可能な最大スコアは１２３である。
【0037】
発明者らの試験において、ＥＳＳＤＡＩを計算するために、計画された全時点で全１２種類の臓器領域を個々に評価しなければならない（スクリーニング来院から試験終了まで）。分野評価を表（中央ベンダー（ｃｅｎｔｒａｌ ｖｅｎｄｏｒ）により提供）に記入、ソフトウェアによりＥＳＳＤＡＩスコアを計算する。
【0038】
Ｘ線検査、高解像度コンピューター断層撮影法（ＨＲＣＴ）、肺機能検査（ＤＬＣＯ、ＦＶＣ）、推定糸球体ろ過率（ｅＧＦＲ）、筋電図検査（ＥＭＧ）、筋肉（又は何らかの他の）生検を含む、必須の検査としてプロトコールで列挙されないがＥＳＳＤＡＩを推定するために必要とされ得る評価については、治験医師の裁量で、正しいＥＳＳＤＡＩ読み取りを提供するために患者の徴候及び症状に基づきこれらを評価させる。ＥＵＬＡＲシェーグレン症候群疾患指標（ＥＳＳＤＡＩ）、領域及び項目の定義及び重みを表１でまとめる：
【0039】
【表1】
【0040】
【表2】
【0041】
【表3】
【0042】
【表4】
【0043】
医師総合評価スケール（ＰｈＧＡ）
「疾患活動性なし」（０）～「最大疾患活動性」（１００）の範囲の１００ｍｍ ＶＡＳを使用してその患者の疾患活動性を評価するために、担当医師により医師総合評価スケールが使用される。
「疾患活動性なし」（０）～「最大疾患活動性」（１００）の範囲の１００ｍｍ ＶＡＳを使用してその患者の疾患活動性を評価するために、担当医師により医師総合評価スケールが使用される。
【0044】
客観性を促進するために、医師は、その患者に対して医師自身の評価を行う際に、特定の患者の報告される治療成績評価を知ってはならない。従って、全体的な疾患活動性スコアの患者の全体評価を見る前にこの評価を行わなければならない。
【0045】
ＥＵＬＡＲ Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｐａｔｉｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｅｄ Ｉｎｄｅｘ（ＥＳＳＰＲＩ）
ＥＳＳＰＲＩは、シェーグレン症候群に対する確立された疾患アウトカムの目安である（Ｓｅｒｏｒ Ｒ，ｅｔ ａｌ（２０１１）ＥＵＬＡＲ Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｐａｔｉｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｅｄ Ｉｎｄｅｘ（ＥＳＳＰＲＩ）：ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｐａｔｉｅｎｔ ｉｎｄｅｘ ｆｏｒ ｐｒｉｍａｒｙ Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．ｐ．９６８－７２）。これは、乾燥、疼痛及び疲労の３つの領域からなる。対象は、３つの領域のそれぞれに対して単一の０～１０の数字スケール上で対象が経験する症状の重症度を評価し得る。ＥＳＳＰＲＩスコアは、３つのスケールからのスコアの平均として定められる：（乾燥＋疼痛＋疲労）／３。
ＥＳＳＰＲＩは、シェーグレン症候群に対する確立された疾患アウトカムの目安である（Ｓｅｒｏｒ Ｒ，ｅｔ ａｌ（２０１１）ＥＵＬＡＲ Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｐａｔｉｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｅｄ Ｉｎｄｅｘ（ＥＳＳＰＲＩ）：ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｐａｔｉｅｎｔ ｉｎｄｅｘ ｆｏｒ ｐｒｉｍａｒｙ Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．ｐ．９６８－７２）。これは、乾燥、疼痛及び疲労の３つの領域からなる。対象は、３つの領域のそれぞれに対して単一の０～１０の数字スケール上で対象が経験する症状の重症度を評価し得る。ＥＳＳＰＲＩスコアは、３つのスケールからのスコアの平均として定められる：（乾燥＋疼痛＋疲労）／３。
【0046】
ＦＡＣＩＴ－疲労
Ｔｈｅ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｉｌｌｎｅｓｓ Ｔｈｅｒａｐｙ－Ｆａｔｉｇｕｅ Ｓｃａｌｅ（ＦＡＣＩＴ－Ｆ ｖ４）は、直近１週間にわたる対象個人の通常の１日の活動中の個人の疲労レベルを測定する、短い１３項目の管理し易いツールである。５－ポイントのＬｉｋｅｒｔスケール上で疲労レベルを評価する（０＝全くない、１＝僅か、２＝幾分ある、３＝かなりある、４＝非常にある）（Ｗｅｂｓｔｅｒ Ｋ，ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｔｈｅ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｉｌｌｎｅｓｓ Ｔｈｅｒａｐｙ（ＦＡＣＩＴ）Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ：ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ａｎｄ ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ．Ｈｅａｌｔｈ Ｑｕａｌ Ｌｉｆｅ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｐ．７９）。
Ｔｈｅ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｉｌｌｎｅｓｓ Ｔｈｅｒａｐｙ－Ｆａｔｉｇｕｅ Ｓｃａｌｅ（ＦＡＣＩＴ－Ｆ ｖ４）は、直近１週間にわたる対象個人の通常の１日の活動中の個人の疲労レベルを測定する、短い１３項目の管理し易いツールである。５－ポイントのＬｉｋｅｒｔスケール上で疲労レベルを評価する（０＝全くない、１＝僅か、２＝幾分ある、３＝かなりある、４＝非常にある）（Ｗｅｂｓｔｅｒ Ｋ，ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｔｈｅ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｉｌｌｎｅｓｓ Ｔｈｅｒａｐｙ（ＦＡＣＩＴ）Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ：ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ａｎｄ ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ．Ｈｅａｌｔｈ Ｑｕａｌ Ｌｉｆｅ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｐ．７９）。
【0047】
ＥＱ５Ｄ
ＥＱ－５Ｄは、健康関連のクオリティーオブライフを測定する標準化手段である。ＥＱ－５Ｄは、記述システム及びＥＱ ＶＡＳスケールからなる。
ＥＱ－５Ｄは、健康関連のクオリティーオブライフを測定する標準化手段である。ＥＱ－５Ｄは、記述システム及びＥＱ ＶＡＳスケールからなる。
【0048】
この記述システムは、５つの観点を含む：可動性、セルフケア、通常の活動、疼痛／不快感及び不安／抑うつ。これは、患者自身の判断を反映する健康アウトカムの定量的目安として使用され得る。これらの５つの観点でのスコアは、健康プロファイルとして提示され得るか、又は他の健康プロファイルと比較して一層好ましいことを反映する単一の集約された指標数（有用性）へと変換され得る。
【0049】
ＥＱ ＶＡＳは、０が「最悪の想像可能な健康状態」を表し、１００が「最良の想像可能な健康状態」を表す、垂直な視覚アナログスケール上で患者が自己評価した健康状態を記録する。
【0050】
有効性評価の適切性
この試験における有効性の目安は主に、臓器特異的な疾患基準を測定するＥＳＳＤＡＩ（ＥＵＬＡＲ ＳＳ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）及び患者の主観的な疾患の影響を測定するＥＳＳＰＲＩ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｌｅａｇｕｅ Ａｇａｉｎｓｔ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ［ＥＵＬＡＲ］Ｓｊｏｇｒｅｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ［ＳＳ］Ｐａｔｉｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｅｄ Ｉｎｄｅｘ）に基づく。両手段は、広く受け入れられ、検証されている、それぞれＳｊＳの全身的及び症候的所見のゴールドスタンダード的な目安である。ＥＳＳＤＡＩは、異なって重み付けされる１２種類の領域（生物学的所見、血液、関節、腺症状、皮膚、体質、リンパ節腫脹、腎臓、肺、ＰＮＳ、ＣＮＳ及び筋肉）のそれぞれにわたって、３～４つのレベルで疾患活動性を分類する全身性疾患活動性指標である。複合的な重み付けスコアは、複数のコホート試験で検証した場合、変化に対する感度が良好な、疾患活動性の正確な評価を提供する（Ｓｅｒｏｒ Ｒ ｅｔ ａｌ（２０１５）Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ＥＵＬＡＲ ｐｒｉｍａｒｙ Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ（ＥＳＳＤＡＩ）ａｎｄ ｐａｔｉｅｎｔ ｉｎｄｅｘｅｓ（ＥＳＳＰＲＩ）．Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．ｐ．８５９－６６）。一方で、ＥＳＳＰＲＩツールは、先行する２週間中、０～１０の視覚アナログスケール上で評価される、乾燥、四肢痛及び疲労の症状の、患者が報告する複合的スコアである（Ｓｅｒｏｒ Ｒ ｅｔ ａｌ（２０１１）ＥＵＬＡＲ Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｐａｔｉｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｅｄ Ｉｎｄｅｘ（ＥＳＳＰＲＩ）：ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｐａｔｉｅｎｔ ｉｎｄｅｘ ｆｏｒ ｐｒｉｍａｒｙ Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．ｐ．９６８－７２）。患者が報告するスコアは、疾患活動性の変化に対する感度が低いが、利用可能なツールの中で、ＥＳＳＰＲＩは顕著に良好な感度を有することが報告されている。最近の前向き試験は、体系的スコアと患者スコアとの間の相関性が低いことを報告しており、このことから、２つの指標が疾患活動性の補完的な成分を評価することを示唆し、従って疾患活動性及びその変化の正しい評価に到達するための両パラメーターの評価の重要性が強調される（Ｓｅｒｏｒ Ｒ ｅｔ ａｌ（２０１５）Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ＥＵＬＡＲ ｐｒｉｍａｒｙ Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ（ＥＳＳＤＡＩ）ａｎｄ ｐａｔｉｅｎｔ ｉｎｄｅｘｅｓ（ＥＳＳＰＲＩ）．Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．ｐ．８５９－６６）。
この試験における有効性の目安は主に、臓器特異的な疾患基準を測定するＥＳＳＤＡＩ（ＥＵＬＡＲ ＳＳ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）及び患者の主観的な疾患の影響を測定するＥＳＳＰＲＩ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｌｅａｇｕｅ Ａｇａｉｎｓｔ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ［ＥＵＬＡＲ］Ｓｊｏｇｒｅｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ［ＳＳ］Ｐａｔｉｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｅｄ Ｉｎｄｅｘ）に基づく。両手段は、広く受け入れられ、検証されている、それぞれＳｊＳの全身的及び症候的所見のゴールドスタンダード的な目安である。ＥＳＳＤＡＩは、異なって重み付けされる１２種類の領域（生物学的所見、血液、関節、腺症状、皮膚、体質、リンパ節腫脹、腎臓、肺、ＰＮＳ、ＣＮＳ及び筋肉）のそれぞれにわたって、３～４つのレベルで疾患活動性を分類する全身性疾患活動性指標である。複合的な重み付けスコアは、複数のコホート試験で検証した場合、変化に対する感度が良好な、疾患活動性の正確な評価を提供する（Ｓｅｒｏｒ Ｒ ｅｔ ａｌ（２０１５）Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ＥＵＬＡＲ ｐｒｉｍａｒｙ Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ（ＥＳＳＤＡＩ）ａｎｄ ｐａｔｉｅｎｔ ｉｎｄｅｘｅｓ（ＥＳＳＰＲＩ）．Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．ｐ．８５９－６６）。一方で、ＥＳＳＰＲＩツールは、先行する２週間中、０～１０の視覚アナログスケール上で評価される、乾燥、四肢痛及び疲労の症状の、患者が報告する複合的スコアである（Ｓｅｒｏｒ Ｒ ｅｔ ａｌ（２０１１）ＥＵＬＡＲ Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｐａｔｉｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｅｄ Ｉｎｄｅｘ（ＥＳＳＰＲＩ）：ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｐａｔｉｅｎｔ ｉｎｄｅｘ ｆｏｒ ｐｒｉｍａｒｙ Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．ｐ．９６８－７２）。患者が報告するスコアは、疾患活動性の変化に対する感度が低いが、利用可能なツールの中で、ＥＳＳＰＲＩは顕著に良好な感度を有することが報告されている。最近の前向き試験は、体系的スコアと患者スコアとの間の相関性が低いことを報告しており、このことから、２つの指標が疾患活動性の補完的な成分を評価することを示唆し、従って疾患活動性及びその変化の正しい評価に到達するための両パラメーターの評価の重要性が強調される（Ｓｅｒｏｒ Ｒ ｅｔ ａｌ（２０１５）Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ＥＵＬＡＲ ｐｒｉｍａｒｙ Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ（ＥＳＳＤＡＩ）ａｎｄ ｐａｔｉｅｎｔ ｉｎｄｅｘｅｓ（ＥＳＳＰＲＩ）．Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．ｐ．８５９－６６）。
【0051】
医薬組成物
ＢＴＫ阻害剤、即ち式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩は、薬学的に許容可能な担体と組み合わせた場合、医薬組成物として使用され得る。このような組成物は、式（Ｉ）の化合物に加えて、担体、様々な希釈剤、充填剤、塩類、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤及び当技術分野で公知の他の材料を含有し得る。担体の特徴は投与経路に依存する。開示される方法で用いられる医薬組成物は、特定の標的となる障害の処置のためのさらなる治療剤も含有し得る。例えば、医薬組成物は、抗炎症剤又はかゆみ止め剤も含み得る。このようなさらなる因子及び／又は薬剤は、式（Ｉ）の化合物との相乗効果を生じさせるため又は式（Ｉ）の化合物により引き起こされる副作用を最小化するために医薬組成物中に含まれ得る。好ましい実施形態では、開示される方法での使用のための医薬組成物は、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ又は約１００ｍｇの用量で式（Ｉ）の化合物を含む。
ＢＴＫ阻害剤、即ち式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩は、薬学的に許容可能な担体と組み合わせた場合、医薬組成物として使用され得る。このような組成物は、式（Ｉ）の化合物に加えて、担体、様々な希釈剤、充填剤、塩類、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤及び当技術分野で公知の他の材料を含有し得る。担体の特徴は投与経路に依存する。開示される方法で用いられる医薬組成物は、特定の標的となる障害の処置のためのさらなる治療剤も含有し得る。例えば、医薬組成物は、抗炎症剤又はかゆみ止め剤も含み得る。このようなさらなる因子及び／又は薬剤は、式（Ｉ）の化合物との相乗効果を生じさせるため又は式（Ｉ）の化合物により引き起こされる副作用を最小化するために医薬組成物中に含まれ得る。好ましい実施形態では、開示される方法での使用のための医薬組成物は、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ又は約１００ｍｇの用量で式（Ｉ）の化合物を含む。
【0052】
経口投与に対する適切な組成物は、錠剤、薬用キャンディー、水性若しくは油性懸濁剤、分散性の粉末又は顆粒剤、エマルション、硬若しくは軟カプセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤の形態で有効量の本発明の化合物を含む。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物を製造するために当技術分野で公知の何らかの方法に従って調製され、このような組成物は、薬学的に的確であり口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適切な無毒性の薬学的に許容可能な賦形剤と混合して有効成分を含有し得る。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアラビアゴム；及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクである。錠剤は、コーティングされていないか、又は消化管における崩壊及び吸収を遅延させ、それによってより長期間にわたる持続作用をもたらすように、既知の技術によってコーティングされる。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用し得る。経口使用のための処方は、有効成分が不活性固形希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合される硬ゼラチンカプセル剤として、又は有効成分が水又は油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセル剤として提供され得る。
【0053】
開示される方法での使用のための医薬組成物は従来方式で製造され得る。一実施形態では、本医薬組成物は経口投与のために提供される。例えば、本医薬組成物は、次のものと一緒に有効成分を含む錠剤又はゼラチンカプセルである：
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えばシリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウム又はカルシウム塩及び／又はポリエチレングリコール；また錠剤用、
ｃ）結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又はポリビニルピロリドン；必要に応じて
ｄ）崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸又はそのナトリウム塩又は発泡性混合物；及び／又は
ｅ）吸収剤、着色剤、香味料及び甘味料。
錠剤は、当技術分野で公知の方法に従って、フィルムコート又は腸溶コートの何れかがなされ得る。
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えばシリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウム又はカルシウム塩及び／又はポリエチレングリコール；また錠剤用、
ｃ）結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又はポリビニルピロリドン；必要に応じて
ｄ）崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸又はそのナトリウム塩又は発泡性混合物；及び／又は
ｅ）吸収剤、着色剤、香味料及び甘味料。
錠剤は、当技術分野で公知の方法に従って、フィルムコート又は腸溶コートの何れかがなされ得る。
【0054】
組み合わせ：
本開示の処置又は使用方法のいくつかを実施する際、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩が、患者、例えば哺乳動物（例えばヒト）に投与される。開示される方法が、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩を使用したシェーグレン患者の処置を提供することが理解される一方で、この治療は必ずしも単剤療法とは限らない。実際には、患者が式（Ｉ）の化合物での処置に対して選択される場合、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩は、単独で、又は他の薬剤及びシェーグレン患者を処置するための治療と組み合わせて、例えば少なくとも１つのさらなるシェーグレン薬剤と組み合わせて、の何れかで、本開示の方法に従い投与され得る。１つ以上のさらなるＳｊＳ薬剤と同時投与される場合、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩は、他の薬剤と、同時に又は連続的に、の何れかで投与され得る。連続的に投与される場合、担当医は、他の薬剤と組み合わせて式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩を投与する適切な順序及び同時送達のための適切な投与量を決定する。
本開示の処置又は使用方法のいくつかを実施する際、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩が、患者、例えば哺乳動物（例えばヒト）に投与される。開示される方法が、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩を使用したシェーグレン患者の処置を提供することが理解される一方で、この治療は必ずしも単剤療法とは限らない。実際には、患者が式（Ｉ）の化合物での処置に対して選択される場合、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩は、単独で、又は他の薬剤及びシェーグレン患者を処置するための治療と組み合わせて、例えば少なくとも１つのさらなるシェーグレン薬剤と組み合わせて、の何れかで、本開示の方法に従い投与され得る。１つ以上のさらなるＳｊＳ薬剤と同時投与される場合、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩は、他の薬剤と、同時に又は連続的に、の何れかで投与され得る。連続的に投与される場合、担当医は、他の薬剤と組み合わせて式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩を投与する適切な順序及び同時送達のための適切な投与量を決定する。
【0055】
様々な治療剤が、ＳｊＳの処置中、開示される式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩と有益に組み合わせられ得る。このような治療剤としては、ステロイド（コルチコステロイド、例えばプレドニゾン又は同等物）；ＤＭＡＲＤＳ、例えばヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ）、メトトレキサート（Ｔｒｅｘａｌｌ）、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ）、ミノサイクリン（Ｍｉｎｏｃｉｎ）又はレフルノミド（Ａｒａｖａ））；又はＢ細胞除去薬、例えばリツキシマブなどが挙げられる。
【0056】
当業者は、開示される式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩との同時送達のための上記ＳｊＳ剤の適切な投与量を見定めることが可能である。
【0057】
本発明のキット
本開示はまた、ＳｊＳを処置するためのキットも包含する。このようなキットは、ＢＴＫ阻害剤、例えばＮ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド又はその医薬組成物を含む。さらに、このようなキットは使用のための説明書を含み得る。
本開示はまた、ＳｊＳを処置するためのキットも包含する。このようなキットは、ＢＴＫ阻害剤、例えばＮ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド又はその医薬組成物を含む。さらに、このようなキットは使用のための説明書を含み得る。
【0058】
一実施形態では、本キットは、２つ以上２つ以上の個別の医薬組成物を含み、そのうち少なくとも１つは、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩を含有する。一実施形態では、本キットは、容器、分割されたボトル又は分割された金属箔の袋など、前記組成物を別個に保持する手段を含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に通常使用されるようなブリスターパックである。
【0059】
本開示のキットは、異なる剤形、例えば、経口及び非経口で投与するために、個別の組成物を異なる投与間隔で投与するために、又は互いに対して別個の組成物の量を決めるために使用され得る。服薬遵守を支援するために、本開示のキットは通常、投与のための指示書を含む。
【0060】
本発明の組み合わせ療法において、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩及び他のＳｊＳ剤（本明細書中で定められるとおり）は、同じ又は異なる製造者により製造及び／又は処方され得る。さらに、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩及び他のＳｊＳ剤は組み合わせ療法に一緒にまとめられ得る：（ｉ）医師に対しての組み合わせ製品の発売前に（例えば式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩及び他のＳｊＳ薬剤を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与直前に医師自身により（又は医師の指導下で）；（ｉｉｉ）患者自身において、例えば式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩及び他のＳｊＳ薬剤の連続投与中に、まとめられ得る。
【0061】
さらなる実施形態
式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩は都合よく１日約１０ｍｇ～約２００ｍｇの用量で患者に（好ましくは経口で）投与される。
式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩は都合よく１日約１０ｍｇ～約２００ｍｇの用量で患者に（好ましくは経口で）投与される。
【0062】
式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩は都合よく、１日約１０ｍｇ～約２００ｍｇの１日用量で患者に（好ましくは経口で）投与される。
【0063】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩は、約１０ｍｇ～約１００ｍｇの１日用量で投与される。
【0064】
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩は、約１００ｍｇの１日用量で投与される。
【0065】
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩は、約５０ｍｇの１日用量で投与される。
【0066】
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩は、約３５ｍｇの１日用量で投与される。
【0067】
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩は、約２５ｍｇの１日用量で投与される。
【0068】
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩は、約２０ｍｇの１日用量で投与される。
【0069】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩は、約１０ｍｇ、約３５ｍｇ、約５０ｍｇ又は約１００ｍｇの用量で１日１回投与される。
【0070】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩は、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ又は約１００ｍｇの用量で１日２回投与される。
【0071】
ある一定の患者、例えば、（例えば本明細書中で開示されるシェーグレンスコア化システムの何れかにより測定した場合）示される反応が不十分なシェーグレン患者に対して、用量漸増が必要とされ得ることが理解されよう。ある一定の患者、例えば、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩での処置に対する有害事象又は有害な反応を呈するシェーグレン患者に対して、用量漸減も必要とされ得ることもまた理解されよう。従って、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩の投与量は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ又は約１００ｍｇ未満であり得る。
【0072】
投与のタイミングは一般に、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩の初回投与日（「ベースライン」としても知られる）から測定される。投与のタイミングは一般に、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩の初回投与日（「ベースライン」としても知られる）から測定される。
【0073】
しかし、医療提供者は、投与スケジュールを識別するために異なる命名慣例を使用することが多い。明確にするために、本明細書中で開示される場合、投与初日を第１日と呼ぶ。しかし、この命名慣例は、単に一貫性を保つために用いられ、限定するものと解釈すべきでなく、即ち１日の投与は式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩の１日用量の提供であり、医師が特定の日を「第０日」又は「第１日」と呼び得ることは当業者により理解されよう。
【0074】
シェーグレン症候群疾患（ＳｊＳ）の処置を必要とする患者に式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む、シェーグレン症候群疾患（ＳｊＳ）を処置する方法が本明細書中で開示され、その用量は約１０ｍｇ～約２００ｍｇである。
【0075】
シェーグレン症候群疾患（ＳｊＳ）の処置を必要とする患者に式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む、シェーグレン症候群疾患（ＳｊＳ）を処置する方法も本明細書中で開示され、その１日用量は約１０ｍｇ～約２００ｍｇである。
【0076】
ＳｊＳの処置での使用のための式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩も本明細書中で開示され、この化合物の１日用量は約１０ｍｇ～約２００ｍｇである。
【0077】
開示される方法、使用及びキットの一実施形態では、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩は、約１０ｍｇ～約１００ｍｇの１日用量で投与される。
【0078】
開示される方法、使用及びキットの別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ又は約２００ｍｇの１日用量で投与される。
【0079】
開示される方法、使用及びキットの別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩は、約１００ｍｇの１日用量で投与される。
【0080】
開示される方法、使用及びキットの別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩は、約５０ｍｇの１日用量で投与される。
【0081】
開示される方法、使用及びキットの別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩は、約３５ｍｇの１日用量で投与される。
【0082】
開示される方法、使用及びキットの別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩は、約２５ｍｇの１日用量で投与される。
【0083】
開示される方法、使用及びキットの別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩は、約２０ｍｇの１日用量で投与される。
【0084】
開示される方法、使用及びキットの別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩は、約１０ｍｇ、約３５ｍｇ、約５０ｍｇ又は約１００ｍｇの用量で１日１回投与される。
【0085】
開示される方法、使用及びキットの別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩は、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ又は約１００ｍｇの用量で１日２回投与される。
【0086】
開示される方法、使用及びキットの別の実施形態では、患者は中等症～重症のＳｊＳを有する。中等症～重症のＳｊＳの患者は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩での処置前に、８種類の定められた領域（生物学、血液、関節、皮膚、腺性、リンパ節腫脹、腎臓、体質）からの≧５（即ち少なくとも５）のＥＳＳＤＡＩスコア（表１で示されるような重み付けスコアに基づく）及び少なくとも５のＥＳＳＰＲＩスコアを有する患者として定義される。
【0087】
開示される方法、使用及びキットの別の実施形態では、患者は成人である。
【0088】
開示される方法、使用及びキットの別の実施形態では、患者は、処置の第１２週までに又は第２４週までに、患者及び／又は医師が報告するアウトカム（即ちＥＳＳＰＲＩ、ＦＡＣＩＴ－Ｆ、ＥＱ－５Ｄ、ＰｈＧＡ）のうち少なくとも１つのベースラインからの変化を達成する。
【0089】
開示される方法、使用及びキットの別の実施形態では、患者は、処置の第１２週までに又は第２４週までに、ＥＳＳＰＲＩスコアのベースラインからの変化を達成する。
【0090】
開示される方法、使用及びキットの別の実施形態では、患者は、処置の第１２週までに又は第２４週までに、ＥＳＳＰＲＩスコアの低下を達成する。
【0091】
開示される方法、使用及びキットの別の実施形態では、患者は、処置の第１２週までに又は第２４週までに、少なくとも１ポイント、好ましくは少なくとも２ポイントのＥＳＳＰＲＩスコアの低下を達成する。
【0092】
開示される方法、使用及びキットの別の実施形態では、患者は、処置の第１２週までに又は第２４週までに、ＥＳＳＰＲＩスコアの低下を達成する。開示される方法、使用及びキットの別の実施形態では、患者は、処置の第１２週までに又は第２４週までに、ＥＳＳＰＲＩスコアの少なくとも１５％、少なくとも２５％、少なくとも３５％、少なくとも５０％又は少なくとも６０％の低下を達成する。ＥＳＳＰＲＩスコアの低下は、次のように計算される：
【数1】
【0093】
開示される方法、使用及びキットの別の実施形態では、患者は、処置の第１２週までに又は第２４週までに、ＥＳＳＤＡＩスコアの低下を達成する。
【0094】
開示される方法、使用及びキットのまた別の実施形態では、患者は、処置の第１２週までに又は第２４週までに、少なくとも３ポイントのＥＳＳＤＡＩスコアの低下を達成する。
【0095】
開示される方法、使用及びキットの別の実施形態では、患者は、処置の第１２週までに又は第２４週までに、ＥＳＳＤＡＩスコアのベースラインからの変化を達成する。
【0096】
開示される方法、使用及びキットの好ましい実施形態では、患者は成人である。開示される方法、使用及びキットのいくつかの実施形態では、患者は青年期である。
【0097】
列挙されるさらなる実施形態
１． Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド又は薬学的に許容可能なその塩の約１０ｍｇ～約２００ｍｇの１日用量を、シェーグレン症候群（ＳｊＳ）の処置を必要とする対象に投与することを含む、シェーグレン症候群（ＳｊＳ）を処置する方法。
２． Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド又は薬学的に許容可能なその塩の１日用量が、約１０ｍｇ～約１００ｍｇである、実施形態１に記載の方法。
３． Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド又は薬学的に許容可能なその塩の１日用量が約１００ｍｇである、実施形態１に記載の方法。
４． Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド又は薬学的に許容可能なその塩の１日用量が約５０ｍｇである、実施形態１に記載の方法。
５． Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド又は薬学的に許容可能なその塩の１日用量が約３５ｍｇである、実施形態１に記載の方法。
５． Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド又は薬学的に許容可能なその塩の１日用量が約２５ｍｇである、実施形態１に記載の方法。
７． Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド又は薬学的に許容可能なその塩の１日用量が約２０ｍｇである、実施形態１に記載の方法。
８． Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド又は薬学的に許容可能なその塩が、約１０ｍｇ、約３５ｍｇ、約５０ｍｇ又は約１００ｍｇの用量で１日１回投与される、実施形態１に記載の方法。
９． Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド又は薬学的に許容可能なその塩が、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ又は約１００ｍｇの用量で１日２回投与される、実施形態１に記載の方法。
１０． 前記対象が中等症～重症のＳｊＳを有する、上記実施形態１～９の何れか１つに記載の方法。
１１． 前記対象が次の基準のうち少なくとも１つに従い選択される、実施形態１～１０の何れか１つに記載の方法：
ａ）式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩での処置前に、対象がＥＳＳＰＲＩスコア≧５を有する；
ｂ）式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩での処置前に、対象が、生物学的所見、血液、関節、皮膚、腺症状、リンパ節腫脹、腎臓及び体質から選択される８種類の定められる領域から、重みスコア≧５に基づくＥＳＳＤＡＩを有する。
１２． 前記患者が成人である、実施形態１～１１の何れか１つに記載の方法。
１３． 前記対象が、処置の第１２週までに又は第２４週までに、次のうち少なくとも１つを達成する、実施形態１～１２の何れか１つに記載の方法：
ａ）ＥＳＳＰＲＩスコアの低下；及び／又は
ｂ）ＥＳＳＤＡＩスコアの低下。
１４． 前記対象が、処置完了後第５週でＥＳＳＰＲＩ又はＥＳＳＤＡＩにより測定した場合、持続的応答を達成する、実施形態１～１３の何れか１つに記載の方法。
１５． Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド又は薬学的に許容可能なその塩が医薬処方物中に配置され、前記医薬処方物が薬学的に許容可能な担体をさらに含む、実施形態１～１４の何れか１つに記載の方法。
１６． Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド又は薬学的に許容可能なその塩のＴｍａｘが約０５～３時間である、実施形態１～１５の何れか１つに記載の方法。
１． Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド又は薬学的に許容可能なその塩の約１０ｍｇ～約２００ｍｇの１日用量を、シェーグレン症候群（ＳｊＳ）の処置を必要とする対象に投与することを含む、シェーグレン症候群（ＳｊＳ）を処置する方法。
２． Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド又は薬学的に許容可能なその塩の１日用量が、約１０ｍｇ～約１００ｍｇである、実施形態１に記載の方法。
３． Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド又は薬学的に許容可能なその塩の１日用量が約１００ｍｇである、実施形態１に記載の方法。
４． Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド又は薬学的に許容可能なその塩の１日用量が約５０ｍｇである、実施形態１に記載の方法。
５． Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド又は薬学的に許容可能なその塩の１日用量が約３５ｍｇである、実施形態１に記載の方法。
５． Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド又は薬学的に許容可能なその塩の１日用量が約２５ｍｇである、実施形態１に記載の方法。
７． Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド又は薬学的に許容可能なその塩の１日用量が約２０ｍｇである、実施形態１に記載の方法。
８． Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド又は薬学的に許容可能なその塩が、約１０ｍｇ、約３５ｍｇ、約５０ｍｇ又は約１００ｍｇの用量で１日１回投与される、実施形態１に記載の方法。
９． Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド又は薬学的に許容可能なその塩が、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ又は約１００ｍｇの用量で１日２回投与される、実施形態１に記載の方法。
１０． 前記対象が中等症～重症のＳｊＳを有する、上記実施形態１～９の何れか１つに記載の方法。
１１． 前記対象が次の基準のうち少なくとも１つに従い選択される、実施形態１～１０の何れか１つに記載の方法：
ａ）式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩での処置前に、対象がＥＳＳＰＲＩスコア≧５を有する；
ｂ）式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩での処置前に、対象が、生物学的所見、血液、関節、皮膚、腺症状、リンパ節腫脹、腎臓及び体質から選択される８種類の定められる領域から、重みスコア≧５に基づくＥＳＳＤＡＩを有する。
１２． 前記患者が成人である、実施形態１～１１の何れか１つに記載の方法。
１３． 前記対象が、処置の第１２週までに又は第２４週までに、次のうち少なくとも１つを達成する、実施形態１～１２の何れか１つに記載の方法：
ａ）ＥＳＳＰＲＩスコアの低下；及び／又は
ｂ）ＥＳＳＤＡＩスコアの低下。
１４． 前記対象が、処置完了後第５週でＥＳＳＰＲＩ又はＥＳＳＤＡＩにより測定した場合、持続的応答を達成する、実施形態１～１３の何れか１つに記載の方法。
１５． Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド又は薬学的に許容可能なその塩が医薬処方物中に配置され、前記医薬処方物が薬学的に許容可能な担体をさらに含む、実施形態１～１４の何れか１つに記載の方法。
１６． Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド又は薬学的に許容可能なその塩のＴｍａｘが約０５～３時間である、実施形態１～１５の何れか１つに記載の方法。
【0098】
上記の添付の説明において、本開示の１つ以上の実施形態の詳細を示す。本開示の実施又は試験において、本明細書中に記載のものと同様又は等価である何れかの方法及び材料を使用し得るが、ここでは好ましい方法及び材料を記載する。本開示の他の特性、目的及び長所は、記載及び特許請求の範囲から明らかとなろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、単数形は、文脈上特に明確に指示されない限り複数の指示対象を含む。別途定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の熟練者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書中で引用される全ての特許及び刊行物は参照により組み込まれる。以下の実施例は、本開示の好ましい実施形態をさらに詳細に例示するために提供される。これらの例は、決して添付の特許請求の範囲により定義されるとおりの開示される主題の範囲を限定するものと解釈してはならない。
【0099】
略称
ＡＥ 有害事象
ＡＵＣ 曲線下面積
ＡＵＣｉｎｆ 時間０～無限の血漿（又は血清又は血中）濃度－時間曲線下面積（質量ｘ時間／体積）
ＡＵＣｌａｓｔ 時間０～最終の定量可能濃度の血漿（又は血清又は血中）濃度－時間曲線下面積（質量ｘ時間／体積）
ＡＵＣｔａｕ 時間０～投与間隔タウの終了時までの血漿（又は血清又は血中）濃度－時間曲線下面積（質量ｘ時間／体積）
ＢＣＲ Ｂ細胞受容体
Ｂｉｄ又はｂ．ｉ．ｄ． １日２回（ラテン語では：“ｂｉｓ ｉｎ ｄｉｅ”）
ＢＭＩ 体格指数
ＢＴＫ ブルトン型チロシンキナーゼ
ＣＢＣ 全血球計算
ｃｍ センチメートル
ＣＬ／Ｆ 投与後の血漿（又は血清又は血中）からの見かけの全身性（又は全身）クリアランス（質量／体積）
ＣＮＳ 中枢神経系
ＣＶ 変動係数
ＤＭＡＲＤ 疾患修飾性抗リウマチ薬
ＥＣＧ 心電図
ｅＧＦＲ 推定糸球体ろ過率
ＥＬＩＳＡ 酵素結合免疫吸着法
ＥＭＧ 筋電図検査
ＥＱ－５Ｄ ＥｕｒｏＱｕａｌ ５ ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ（健康関連のクオリティーオブライフを測定するための標準的手段）
ＥＳＳＤＡＩ ＥＵＬＡＲ Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ
ＥＳＳＰＲＩ ＥＵＬＡＲ Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｐａｔｉｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｅｄ Ｉｎｄｅｘ
ＥＵＬＡＲ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｌｅａｇｕｅ ａｇａｉｎｓｔ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ
ＦＡＣＩＴ－Ｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｉｌｌｎｅｓｓ Ｔｈｅｒａｐｙ－Ｆａｔｉｇｕｅ
ＦＩＨ ファースト・イン・ヒューマン
ｈ 時間
ＨＲＣＴ 高解像度コンピューター断層撮影法
ｉ．ｖ． 静脈内
ＩＡ 中間解析
ＩＮＲ 国際標準化比
ｋｇ キログラム
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量分析－質量分析法
ｍＡｂ モノクローナル抗体
ＭＣＰ－Ｍｏｄ 多重比較手順－モデリング
ＭＭＲＭ 混合効果モデル反復測定
ＭＲＴ 平均滞留時間
ＮＯＡＣ 新規経口抗凝固薬
ＮＳＡＩＤ 非ステロイド抗炎症薬
ＰＤ 薬力学
ＰｈＧＡ 医師総合評価スケール
ＰＫ 薬物動態学
ＰＮＳ 末梢神経系
ＰＴ プロトロンビン時間
ＰＴＴ 部分トロンボプラスチン時間
Ｑｄ又はｑ．ｄ． １日１回（ラテン語で「ｑｕａｑｕｅ ｄｉｅ」）
ＱＴｃＦ Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａの式により補正されたＱＴ間隔
Ｒａｃｃ 薬物の累積係数
ＳＡＥ 重篤な有害事象
ＳｊＳ シェーグレン症候群
ＳＯＭ 現場運営マニュアル
ＳＰＴ 皮膚プリックテスト
ＳＳ 安全性セット
ＴＥＣ チロシン－タンパク質キナーゼ
Ｖｚ／Ｆ 投与後の終末消失期中の見かけの分布容積（容積）
ＡＥ 有害事象
ＡＵＣ 曲線下面積
ＡＵＣｉｎｆ 時間０～無限の血漿（又は血清又は血中）濃度－時間曲線下面積（質量ｘ時間／体積）
ＡＵＣｌａｓｔ 時間０～最終の定量可能濃度の血漿（又は血清又は血中）濃度－時間曲線下面積（質量ｘ時間／体積）
ＡＵＣｔａｕ 時間０～投与間隔タウの終了時までの血漿（又は血清又は血中）濃度－時間曲線下面積（質量ｘ時間／体積）
ＢＣＲ Ｂ細胞受容体
Ｂｉｄ又はｂ．ｉ．ｄ． １日２回（ラテン語では：“ｂｉｓ ｉｎ ｄｉｅ”）
ＢＭＩ 体格指数
ＢＴＫ ブルトン型チロシンキナーゼ
ＣＢＣ 全血球計算
ｃｍ センチメートル
ＣＬ／Ｆ 投与後の血漿（又は血清又は血中）からの見かけの全身性（又は全身）クリアランス（質量／体積）
ＣＮＳ 中枢神経系
ＣＶ 変動係数
ＤＭＡＲＤ 疾患修飾性抗リウマチ薬
ＥＣＧ 心電図
ｅＧＦＲ 推定糸球体ろ過率
ＥＬＩＳＡ 酵素結合免疫吸着法
ＥＭＧ 筋電図検査
ＥＱ－５Ｄ ＥｕｒｏＱｕａｌ ５ ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ（健康関連のクオリティーオブライフを測定するための標準的手段）
ＥＳＳＤＡＩ ＥＵＬＡＲ Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ
ＥＳＳＰＲＩ ＥＵＬＡＲ Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｐａｔｉｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｅｄ Ｉｎｄｅｘ
ＥＵＬＡＲ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｌｅａｇｕｅ ａｇａｉｎｓｔ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ
ＦＡＣＩＴ－Ｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｉｌｌｎｅｓｓ Ｔｈｅｒａｐｙ－Ｆａｔｉｇｕｅ
ＦＩＨ ファースト・イン・ヒューマン
ｈ 時間
ＨＲＣＴ 高解像度コンピューター断層撮影法
ｉ．ｖ． 静脈内
ＩＡ 中間解析
ＩＮＲ 国際標準化比
ｋｇ キログラム
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量分析－質量分析法
ｍＡｂ モノクローナル抗体
ＭＣＰ－Ｍｏｄ 多重比較手順－モデリング
ＭＭＲＭ 混合効果モデル反復測定
ＭＲＴ 平均滞留時間
ＮＯＡＣ 新規経口抗凝固薬
ＮＳＡＩＤ 非ステロイド抗炎症薬
ＰＤ 薬力学
ＰｈＧＡ 医師総合評価スケール
ＰＫ 薬物動態学
ＰＮＳ 末梢神経系
ＰＴ プロトロンビン時間
ＰＴＴ 部分トロンボプラスチン時間
Ｑｄ又はｑ．ｄ． １日１回（ラテン語で「ｑｕａｑｕｅ ｄｉｅ」）
ＱＴｃＦ Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａの式により補正されたＱＴ間隔
Ｒａｃｃ 薬物の累積係数
ＳＡＥ 重篤な有害事象
ＳｊＳ シェーグレン症候群
ＳＯＭ 現場運営マニュアル
ＳＰＴ 皮膚プリックテスト
ＳＳ 安全性セット
ＴＥＣ チロシン－タンパク質キナーゼ
Ｖｚ／Ｆ 投与後の終末消失期中の見かけの分布容積（容積）
【実施例】
【0100】
実施例１：前臨床試験
実施例１ａ：ＢＴＫ占有率及び前臨床ＰＫ／ＰＤの関係
阻害剤による共有結合性ＢＴＫ占有の程度及び持続時間によって、化合物（Ｉ）のような不可逆的ＢＴＫ阻害剤のインビボＰＤ効果を調べる。式（Ｉ）の化合物（化合物（Ｉ）とも呼ばれる）での処置後のＢＴＫ占有率をエクスビボ免疫アッセイで測定した。化合物（Ｉ）及びプローブが相互に排他的にＢＴＫに結合するので、共有ビオチン化ＢＴＫプローブとのインビトロ温置後に未占有ＢＴＫタンパク質の分画をアッセイした。選択される組織の溶解液中で未占有ＢＴＫ並びに総ＢＴＫ相対タンパク質レベルを決定し、同じ試料中の総ＢＴＫタンパク質レベルに対して未占有ＢＴＫのレベルを正規化した。
実施例１ａ：ＢＴＫ占有率及び前臨床ＰＫ／ＰＤの関係
阻害剤による共有結合性ＢＴＫ占有の程度及び持続時間によって、化合物（Ｉ）のような不可逆的ＢＴＫ阻害剤のインビボＰＤ効果を調べる。式（Ｉ）の化合物（化合物（Ｉ）とも呼ばれる）での処置後のＢＴＫ占有率をエクスビボ免疫アッセイで測定した。化合物（Ｉ）及びプローブが相互に排他的にＢＴＫに結合するので、共有ビオチン化ＢＴＫプローブとのインビトロ温置後に未占有ＢＴＫタンパク質の分画をアッセイした。選択される組織の溶解液中で未占有ＢＴＫ並びに総ＢＴＫ相対タンパク質レベルを決定し、同じ試料中の総ＢＴＫタンパク質レベルに対して未占有ＢＴＫのレベルを正規化した。
【0101】
雌ラットにおいて、３ｍｇ／ｋｇ化合物（Ｉ）の単回経口投与の結果、完全な脾臓ＢＴＫ占有が起こり、１ｍｇ／ｋｇの用量では７６％～８１％占有率となったが、一方で０．３ｍｇ／ｋｇの単回投与後では３０％の部分的な占有率にしか到達しなかった。血中のＢＴＫ占有率は、脾臓で観察されるものと一致するレベルに達した。実験データから、１～３ｍｇ／ｋｇの低い経口用量で、いくつかの組織では、完全ＢＴＫ占有率を達成するために化合物（Ｉ）の短い一過性の全身性曝露で十分であることが明らかであった。１ｍｇ／ｋｇ投与後の化合物（Ｉ）の血液曝露は、０．５時間で４９．１ｎＭに達し、投与５時間後は５．６ｎＭであった。この非常に低く一過性である全身性曝露は、不可逆的阻害剤の典型的なＰＫ／ＰＤモデルと一致する。
【0102】
脾臓、血中、リンパ節及び肺について、化合物（Ｉ）の単回経口投与後にラット及びマウスにおいてＢＴＫ占有の持続時間を調べた。ラットにおいて、ＢＴＫ占有は、およそ８７時間という長い血中半減期を示した。ラット脾臓での推定ＢＴＫ占有半減期は、僅かおよそ５時間と、血中よりも顕著に短かった。代謝回転速度が異なることは、末梢血中のＢＴＫ発現Ｂ細胞及び単球が静止状態であり、脾臓と比較して代謝的に比較的不活性であるという事実を反映し得る。血中でＢＴＫ占有がより長く持続することが以前報告されている（Ａｄｖａｎｉ ｅｔ ａｌ ２０１３，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃ；３１（１）：８８－９４）。分析した他の組織（肺及びリンパ節）は全て、脾臓と同様のＢＴＫ代謝回転及び占有半減期を示した。
【0103】
皮膚でのＢＴＫ発現細胞のレベルが低すぎて占有率を測定できなかったので、肥満細胞ＦｃγＲＩＩＩ介在性炎症の逆受け身Ａｒｔｈｕｓ（ＲＰＡ）モデルにおいて、単回投与後の皮膚におけるＰＤ効果の持続時間を評価した。このモデルにおいて、皮膚腫脹の阻害は、Ａｒｔｈｕｓ反応を誘発する２時間前に化合物（Ｉ）を投与したときに最大であった。この効果は徐々に減弱し、化合物（Ｉ）投与後４５時間以降にＡｒｔｈｕｓ反応を誘発した場合にベースラインに到達した。これにより、皮膚でのＢＴＫ占有が脾臓、肺及びリンパ節のように同様の時間経過を示すことが示唆される。
【0104】
これらの前臨床薬理学試験において、ＢＴＫ占有及び個々の薬理学的読み取りは強い相関を示した。従って、ＢＴＫ占有率は、臨床試験での使用に対する適切なＰＤバイオマーカーであり、従って第１相臨床試験で使用した。
【0105】
実施例２：第１相臨床試験
健常ボランティア及びアトピー体質がある者において１日１回（ｑｄ）及び１日２回（ｂｉｄ）経口投与の両方として、化合物（Ｉ）の単回及び反復投与の安全性及び忍容性、薬物動態（ＰＫ）及び薬力学（ＰＤ）を評価するためにファースト・イン・ヒューマン試験を行い、自己免疫疾患における化合物（Ｉ）のさらなる臨床開発を支援した。この試験は食物摂取の影響も調べた。
健常ボランティア及びアトピー体質がある者において１日１回（ｑｄ）及び１日２回（ｂｉｄ）経口投与の両方として、化合物（Ｉ）の単回及び反復投与の安全性及び忍容性、薬物動態（ＰＫ）及び薬力学（ＰＤ）を評価するためにファースト・イン・ヒューマン試験を行い、自己免疫疾患における化合物（Ｉ）のさらなる臨床開発を支援した。この試験は食物摂取の影響も調べた。
【0106】
最大およそ１６８名の健常ボランティア（ＨＶ）におけるファースト・イン・ヒューマン試験で、そのうち６４名（パート２及び４）は無症候性アトピー体質を有した。
・パート１は、１０コホートの、二重盲検（対象及び治験医師はブラインド、スポンサーは非ブラインド）、プラセボ対照単回投与漸増（ＳＡＤ）の漸増試験（Ｎ＝８０）であった。
・パート２は、無症候性アトピー体質の健常ボランティア（Ｎ＝４８）における６コホートでの、１日１回投与を使用した、二重盲検（対象及び治験医師はブラインド、スポンサーは非ブラインド）、プラセボ対照反復投与漸増（ＭＡＤ）（１２日間にわたり１３回投与）の漸増試験であった。
・パート３は、１２ＨＶにおける単回投与オープンラベルクロスオーバー食事影響試験であった。
・パート４は、無症候性アトピー体質の健常ボランティアの２コホートにおける、１日２回投与を使用する、二重盲検（対象及び治験医師はブラインド、スポンサーは非ブラインド）、プラセボ対照反復投与（１２日間で２５回投与）試験（Ｎ＝１６）であった。
・パート１は、１０コホートの、二重盲検（対象及び治験医師はブラインド、スポンサーは非ブラインド）、プラセボ対照単回投与漸増（ＳＡＤ）の漸増試験（Ｎ＝８０）であった。
・パート２は、無症候性アトピー体質の健常ボランティア（Ｎ＝４８）における６コホートでの、１日１回投与を使用した、二重盲検（対象及び治験医師はブラインド、スポンサーは非ブラインド）、プラセボ対照反復投与漸増（ＭＡＤ）（１２日間にわたり１３回投与）の漸増試験であった。
・パート３は、１２ＨＶにおける単回投与オープンラベルクロスオーバー食事影響試験であった。
・パート４は、無症候性アトピー体質の健常ボランティアの２コホートにおける、１日２回投与を使用する、二重盲検（対象及び治験医師はブラインド、スポンサーは非ブラインド）、プラセボ対照反復投与（１２日間で２５回投与）試験（Ｎ＝１６）であった。
【0107】
ＳＡＤパート（パート１）は、１０種類の用量レベルがあり、ＭＡＤパート（パート２及び４）は、８種類の用量レベル（パート２の単回１日投与を使用した６コホート及びパート４の１日２回投与を使用した２コホート）からなった。８名の対象を各コホートに無作為に分けて、ＳＡＤ及びＭＡＤパートにおいて、６：２（活性：プラセボ）の比率で化合物（Ｉ）又は対応するプラセボの何れかを与えた。ＳＡＤパート内で、それまでＳＡＤパートから安全性シグナルが出現しなかった場合は、推定される薬理活性用量（ＰＡＤ）の４倍までの用量を試験のＭＡＤパートが開始される前に評価することとした。パート２（ＭＡＤ ｑｄレジメン）及びパート４（反復投与ｂｉｄレジメン）で使用された化合物（Ｉ）の総１日用量は、調べられた最大ＳＡＤ用量レベルを超えなかった。さらに、パート４の総１日用量は、パート２の総１日用量を超えなかった。
【0108】
パート１（ＳＡＤ）において、センチネル投薬とは、次のように各用量レベルで最初の投与を行うことであった。初日に最初の２名の対象に投与した（活性薬物で１名、プラセボで１名）。４８時間の観察期間後、このコホートの残りの６名の対象（活性薬物で５名、プラセボで１名）に投薬した。
【0109】
全ての試験パートにわたり標準的安全性監視を使用した。潜在的な皮膚の内出血事象の専用評価が含まれた。最終投与後９６時間までの全てのバイタルサイン、身体検査及び対象の既往歴、ＥＣＧ、有害事象及び安全性臨床検査パラメーター（血液化学、血液学及び検尿）並びに最終投与後４８時間までの以前の投与群からのＰＫデータ（入手可能な場合）は、用量漸増前に各コホートに対して、ブラインドで見直すべきものであった。各用量レベルの完了後、報告された有害事象、安全性臨床検査パラメーター、ＱＴｃ及び心拍の安全性レポートのまとめが提供された。
【0110】
パート１、２及び４において、各対象は、２８日スクリーニング期間（第－２９日～第－２日）、ベースライン期間、処置期間及び研究終了時点での評価を含んだフォローアップ期間に参加した。
【0111】
パート１で、ベースライン安全性評価のために、及び適格性を確認するために、第－２日又は第－１日に対象を試験施設に入院させた。第１日に空腹状態下で適格対象に化合物（Ｉ）又はプラセボの単回投与を行った。第－１日～第５日の朝（最終薬物投与後９６時間）まで適格対象を滞在させた。
【0112】
パート２及び４において、ベースライン安全性評価のために、及び適格性を確認するために、第－２日又は第－１日に対象を入院させた。第１日に空腹状態下で適格対象に化合物（Ｉ）の最初の投与を行い、第１２日まで及びこの日を含め、空腹状態下で試験投薬を行い続けた。第－２又は－１日から化合物（Ｉ）の最終投与が行われてから９６時間後にあたる第１６日の朝まで対象を滞在させた。パート２及び４において、それぞれ１日１回及び１日２回、試験投薬を行った（詳細は評価スケジュールで見られる）。
【0113】
パート３は、食事の影響を評価するための、オープンラベル、無作為化、２群クロスオーバー、単回投与試験であった。パート３において、各対象は、２８日間のスクリーニング期間（第－２９日～第－２日）、２ベースライン（第－１日）及び、第１日での単回用量投与とそれに続く第５日までの安全性及びＰＫ評価からそれぞれなる２処置期間に参加した。処置期間２は、それぞれ、フォローアップ来院及び第２２及び４０日の試験評価終了からなった。２つの処置期間は少なくとも１８日（＋／－１日）間の休薬期間を挟んで分けた。
【0114】
【表5】
【0115】
【表6】
【0116】
【表7】
【0117】
組み入れ基準：
１．スクリーニング時に、１８～６５歳（当該年齢を含む）の範囲の年齢であり、且つ過去の既往歴、身体検査、バイタルサイン、心電図及び臨床検査によって判定した場合に良好な健康状態である、健康な男性及び女性対象。健康な対象は、これらの具体的な試験部分に対して適格であるものとしてアトピー体質を有し、パート２又はパート４に参加した。アトピーの健常ボランティアは、スクリーニングで既知のアレルゲンに対する陽性皮膚プリックテストがなければならなかった（アトピー体質）が、臨床的に無症候性であり、全身投薬を全く必要としなかった。
２．対象は、体重が少なくとも５０ｋｇであり、体格指数（ＢＭＩ）が１８～３０ｋｇ／ｍ２の範囲内（当該数値を含む）であることが求められた。ＢＭＩ＝体重（ｋｇ）／［身長（ｍ）］２。
３．スクリーニング及び最初のベースライン時に、対象が少なくとも３分間安静にした後、及びまた（必要に応じて）立位で３分後、バイタルサイン（体温、収縮期及び拡張期血圧及び脈拍数）を座位で評価した。座位のバイタルサインは、次の範囲（当該数値を含む）内であることが求められた：
・口腔体温３５．０～３７．５℃
・収縮期血圧９０～１３９ｍｍＨｇ
・拡張期血圧５０～８９ｍｍＨｇ
・脈拍数５０～９０ｂｐｍ
１．スクリーニング時に、１８～６５歳（当該年齢を含む）の範囲の年齢であり、且つ過去の既往歴、身体検査、バイタルサイン、心電図及び臨床検査によって判定した場合に良好な健康状態である、健康な男性及び女性対象。健康な対象は、これらの具体的な試験部分に対して適格であるものとしてアトピー体質を有し、パート２又はパート４に参加した。アトピーの健常ボランティアは、スクリーニングで既知のアレルゲンに対する陽性皮膚プリックテストがなければならなかった（アトピー体質）が、臨床的に無症候性であり、全身投薬を全く必要としなかった。
２．対象は、体重が少なくとも５０ｋｇであり、体格指数（ＢＭＩ）が１８～３０ｋｇ／ｍ２の範囲内（当該数値を含む）であることが求められた。ＢＭＩ＝体重（ｋｇ）／［身長（ｍ）］２。
３．スクリーニング及び最初のベースライン時に、対象が少なくとも３分間安静にした後、及びまた（必要に応じて）立位で３分後、バイタルサイン（体温、収縮期及び拡張期血圧及び脈拍数）を座位で評価した。座位のバイタルサインは、次の範囲（当該数値を含む）内であることが求められた：
・口腔体温３５．０～３７．５℃
・収縮期血圧９０～１３９ｍｍＨｇ
・拡張期血圧５０～８９ｍｍＨｇ
・脈拍数５０～９０ｂｐｍ
【0118】
除外基準
１．試験薬物の何れかに対する、又は同様の化学的分類の薬物に対する過敏症の既往歴。
２．スクリーニング及び／又は前処置での、臨床的に意義のあるＥＣＧ異常又は次のＥＣＧ異常の何れかの既往歴：
・ＰＲ間隔＞２００ｍｓｅｃ
・ＱＲＳ複合＞１２０ｍｓｅｃ
・ＱＴｃＦ＞４５０ｍｓｅｃ（男性）
・ＱＴｃＦ＞４６０ｍｓｅｃ（女性）
３．スクリーニング又は最初のベースライン時のヘモグロビンレベルが１２．０ｇ／ｄＬ未満。
４．スクリーニング又は最初のベースライン時の血小板数が正常範囲外（１５０ｘ１０９／Ｌを下回るか又は４５０ｘ１０９を上回る）。
５．スクリーニング及び／又はベースライン時の、プロトロンビン時間（ＰＴ）、部分トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ）又は国際標準化比（ＩＮＲ）を含む、標準的な凝固検査の何れかにおける何らかの臨床的に意義のある異常。
６．血栓若しくは血栓塞栓事象の既往歴若しくは存在又は血栓若しくは血栓塞栓事象に対するリスク上昇。
１．試験薬物の何れかに対する、又は同様の化学的分類の薬物に対する過敏症の既往歴。
２．スクリーニング及び／又は前処置での、臨床的に意義のあるＥＣＧ異常又は次のＥＣＧ異常の何れかの既往歴：
・ＰＲ間隔＞２００ｍｓｅｃ
・ＱＲＳ複合＞１２０ｍｓｅｃ
・ＱＴｃＦ＞４５０ｍｓｅｃ（男性）
・ＱＴｃＦ＞４６０ｍｓｅｃ（女性）
３．スクリーニング又は最初のベースライン時のヘモグロビンレベルが１２．０ｇ／ｄＬ未満。
４．スクリーニング又は最初のベースライン時の血小板数が正常範囲外（１５０ｘ１０９／Ｌを下回るか又は４５０ｘ１０９を上回る）。
５．スクリーニング及び／又はベースライン時の、プロトロンビン時間（ＰＴ）、部分トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ）又は国際標準化比（ＩＮＲ）を含む、標準的な凝固検査の何れかにおける何らかの臨床的に意義のある異常。
６．血栓若しくは血栓塞栓事象の既往歴若しくは存在又は血栓若しくは血栓塞栓事象に対するリスク上昇。
【0119】
施される処置
パート１（ＳＡＤ）
次の１０個のコホートのうち１つに対象を割り当てた。各コホートにおいて、全体的に６：２の比で化合物（Ｉ）又は対応するプラセボの何れかに８名の対象を無作為に割り当てた。化合物（Ｉ）に対して対象１名及び対応するプラセボに対して１名で、１：１の比で最初のサブコホートを無作為に割り当てた。最初に投与した２名の対象の４８時間観察期間後に投与するコホートあたり残りの６名を５：１の比で無作為に分けた。
・コホート１：０．５ｍｇの化合物（Ｉ）又は対応するプラセボの単回経口投与
・コホート２：１．５ｍｇの化合物（Ｉ）又は対応するプラセボの単回経口投与
・コホート３：５ｍｇの化合物（Ｉ）又は対応するプラセボの単回経口投与
・コホート４：１５ｍｇの化合物（Ｉ）又は対応するプラセボの単回経口投与
・コホート５：３０ｍｇの化合物（Ｉ）又は対応するプラセボの単回経口投与
・コホート６：６０ｍｇの化合物（Ｉ）又は対応するプラセボの単回経口投与
・コホート７：１００ｍｇの化合物（Ｉ）又は対応するプラセボの単回経口投与
・コホート８：２００ｍｇの化合物（Ｉ）又は対応するプラセボの単回経口投与
・コホート９：４００ｍｇの化合物（Ｉ）又は対応するプラセボの単回経口投与
・コホート１０：６００ｍｇの化合物（Ｉ）又は対応するプラセボの単回経口投与
パート１（ＳＡＤ）
次の１０個のコホートのうち１つに対象を割り当てた。各コホートにおいて、全体的に６：２の比で化合物（Ｉ）又は対応するプラセボの何れかに８名の対象を無作為に割り当てた。化合物（Ｉ）に対して対象１名及び対応するプラセボに対して１名で、１：１の比で最初のサブコホートを無作為に割り当てた。最初に投与した２名の対象の４８時間観察期間後に投与するコホートあたり残りの６名を５：１の比で無作為に分けた。
・コホート１：０．５ｍｇの化合物（Ｉ）又は対応するプラセボの単回経口投与
・コホート２：１．５ｍｇの化合物（Ｉ）又は対応するプラセボの単回経口投与
・コホート３：５ｍｇの化合物（Ｉ）又は対応するプラセボの単回経口投与
・コホート４：１５ｍｇの化合物（Ｉ）又は対応するプラセボの単回経口投与
・コホート５：３０ｍｇの化合物（Ｉ）又は対応するプラセボの単回経口投与
・コホート６：６０ｍｇの化合物（Ｉ）又は対応するプラセボの単回経口投与
・コホート７：１００ｍｇの化合物（Ｉ）又は対応するプラセボの単回経口投与
・コホート８：２００ｍｇの化合物（Ｉ）又は対応するプラセボの単回経口投与
・コホート９：４００ｍｇの化合物（Ｉ）又は対応するプラセボの単回経口投与
・コホート１０：６００ｍｇの化合物（Ｉ）又は対応するプラセボの単回経口投与
【0120】
パート２（ＭＡＤ、ｑｄレジメン）
次の６つのコホートのうち１つに対象を割り当てた。各コホートにおいて、６：２の比で化合物（Ｉ）又は対応するプラセボの何れかに８名の対象を無作為に割り当てた。
・コホート１：１０ｍｇの化合物（Ｉ）又は対応するプラセボの反復経口投与
・コホート２：２５ｍｇの化合物（Ｉ）又は対応するプラセボの反復経口投与
・コホート３：５０ｍｇの化合物（Ｉ）又は対応するプラセボの反復経口投与
・コホート４：１００ｍｇの化合物（Ｉ）又は対応するプラセボの反復経口投与
・コホート５：４００ｍｇの化合物（Ｉ）又は対応するプラセボの反復経口投与
・コホート６：６００ｍｇ以下の化合物（Ｉ）又は対応するプラセボの反復経口投与
次の６つのコホートのうち１つに対象を割り当てた。各コホートにおいて、６：２の比で化合物（Ｉ）又は対応するプラセボの何れかに８名の対象を無作為に割り当てた。
・コホート１：１０ｍｇの化合物（Ｉ）又は対応するプラセボの反復経口投与
・コホート２：２５ｍｇの化合物（Ｉ）又は対応するプラセボの反復経口投与
・コホート３：５０ｍｇの化合物（Ｉ）又は対応するプラセボの反復経口投与
・コホート４：１００ｍｇの化合物（Ｉ）又は対応するプラセボの反復経口投与
・コホート５：４００ｍｇの化合物（Ｉ）又は対応するプラセボの反復経口投与
・コホート６：６００ｍｇ以下の化合物（Ｉ）又は対応するプラセボの反復経口投与
【0121】
パート３（食事の影響）
１：１の比で２つの処置順序の１つに対象を無作為に割り当てた。
１：１の比で２つの処置順序の１つに対象を無作為に割り当てた。
【0122】
【表8】
【0123】
パート４（ＭＡＤ、ｂｉｄレジメン）
次のコホートのうち１つに対象を割り当てた。各コホートにおいて、６：２の比で化合物（Ｉ）又は対応するプラセボの何れかに８名の対象を無作為に割り当てた。
・コホート１：ｂｉｄレジメンでの１００ｍｇの化合物（Ｉ）又は対応するプラセボの反復経口投与
・コホート２：ｂｉｄレジメンでの２００ｍｇの化合物（Ｉ）又は対応するプラセボの反復経口投与
次のコホートのうち１つに対象を割り当てた。各コホートにおいて、６：２の比で化合物（Ｉ）又は対応するプラセボの何れかに８名の対象を無作為に割り当てた。
・コホート１：ｂｉｄレジメンでの１００ｍｇの化合物（Ｉ）又は対応するプラセボの反復経口投与
・コホート２：ｂｉｄレジメンでの２００ｍｇの化合物（Ｉ）又は対応するプラセボの反復経口投与
【0124】
薬物動態学データ
生物学的分析方法
血中の薬物動態試料を得て、全用量レベルで全対象において評価した。プラセボ対象からの試料は分析しなかった。試験の定められた時点で対象からのＰＫ評価用の試料を回収した。有効なＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法によって、化合物（Ｉ）濃度を血中で測定した。
生物学的分析方法
血中の薬物動態試料を得て、全用量レベルで全対象において評価した。プラセボ対象からの試料は分析しなかった。試験の定められた時点で対象からのＰＫ評価用の試料を回収した。有効なＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法によって、化合物（Ｉ）濃度を血中で測定した。
【0125】
０．５ｍｇ～６００ｍｇの単回漸増投与の薬物動態：
単回漸増投与後の化合物（Ｉ）の平均血中濃度－時間経過を図１で示す。化合物（Ｉ）は、経時的に急速に吸収され、全用量にわたり約１～１．５時間でＣｍａｘに到達した。吸収相は、殆どの対象において１つの明瞭な吸収ピークを特徴とした。薬物の体内動態は、双指数関数的な低下を示した。初期分布相下で薬物の殆どが排除され、これにより、実質的な薬物クリアランスが全身組織の平衡に達する前に起こり得ることが示唆された。投与後１２時間まで見かけの終末消失期には達せず、これは、１００ｍｇ以上の用量を与えられた対象においてのみ測定可能であった。測定可能な終末相半減期は、４時間（１００ｍｇ）～１８時間（６００ｍｇ）の範囲であり、１時間～５時間までの循環で平均滞留時間（ＭＲＴ）となった（ＭＲＴ≒Ｔ１／２／ｌｎ２）。分布相は、約１時間の主要な用量依存的Ｔ１／２を示した。単回用量投与後の経口血中クリアランス（ＣＬ／Ｆ）の計算幾何平均は、ＳＡＤコホートにわたって２５０～５０６Ｌ／ｈの範囲のとなり、全コホートにわたって約３８３Ｌ／ｈの推定値となった。
単回漸増投与後の化合物（Ｉ）の平均血中濃度－時間経過を図１で示す。化合物（Ｉ）は、経時的に急速に吸収され、全用量にわたり約１～１．５時間でＣｍａｘに到達した。吸収相は、殆どの対象において１つの明瞭な吸収ピークを特徴とした。薬物の体内動態は、双指数関数的な低下を示した。初期分布相下で薬物の殆どが排除され、これにより、実質的な薬物クリアランスが全身組織の平衡に達する前に起こり得ることが示唆された。投与後１２時間まで見かけの終末消失期には達せず、これは、１００ｍｇ以上の用量を与えられた対象においてのみ測定可能であった。測定可能な終末相半減期は、４時間（１００ｍｇ）～１８時間（６００ｍｇ）の範囲であり、１時間～５時間までの循環で平均滞留時間（ＭＲＴ）となった（ＭＲＴ≒Ｔ１／２／ｌｎ２）。分布相は、約１時間の主要な用量依存的Ｔ１／２を示した。単回用量投与後の経口血中クリアランス（ＣＬ／Ｆ）の計算幾何平均は、ＳＡＤコホートにわたって２５０～５０６Ｌ／ｈの範囲のとなり、全コホートにわたって約３８３Ｌ／ｈの推定値となった。
【0126】
反復経口投与薬物動態
１０ｍｇ～４００ｍｇの反復用量漸増後の化合物（Ｉ）の平均血中濃度－時間経過を図２で示す。
経口投与後の定常状態での見かけの幾何平均クリアランス（ＣＬｓｓ／Ｆ、第１２日 ＭＡＤ、ｑ．ｄ．）は、コホートにわたり２４６Ｌ／ｈ～４１４Ｌ／ｈの範囲であった。一般に、第１日と比較した場合、定常状態ではより低いクリアランスが観察されたが、この差は１００ｍｇ以上の用量では殆ど消失した（表２－１（第１日）及び表２－２（第１２日））。この挙動に対する理由は、化合物（Ｉ）の初期クリアランスに寄与する共有結合性の標的（ＢＴＫ）結合であると思われる。連続日においてトラフ値での残りの標的占有がクリアランス（ＣＬｓｓ／Ｆ）に対する標的結合の寄与率を低下させるので、この効果は第１日で最も顕著である。必然的に、この差は、トラフ値での標的占有がほぼ完全である場合、用量の増加とともに減少する。結果的に、（対象内での）薬物累積係数（Ｒａｃｃ）により例示されるように、薬物曝露（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）は、第１日と比較して第１２日でより高いことが分かり、その範囲は５（低用量）～１．２（高用量）であり、一般にＣｍａｘよりもＡＵＣに対して高く、これにより、全身性クリアランスに対する影響が関与し得ることが確認された。
１０ｍｇ～４００ｍｇの反復用量漸増後の化合物（Ｉ）の平均血中濃度－時間経過を図２で示す。
経口投与後の定常状態での見かけの幾何平均クリアランス（ＣＬｓｓ／Ｆ、第１２日 ＭＡＤ、ｑ．ｄ．）は、コホートにわたり２４６Ｌ／ｈ～４１４Ｌ／ｈの範囲であった。一般に、第１日と比較した場合、定常状態ではより低いクリアランスが観察されたが、この差は１００ｍｇ以上の用量では殆ど消失した（表２－１（第１日）及び表２－２（第１２日））。この挙動に対する理由は、化合物（Ｉ）の初期クリアランスに寄与する共有結合性の標的（ＢＴＫ）結合であると思われる。連続日においてトラフ値での残りの標的占有がクリアランス（ＣＬｓｓ／Ｆ）に対する標的結合の寄与率を低下させるので、この効果は第１日で最も顕著である。必然的に、この差は、トラフ値での標的占有がほぼ完全である場合、用量の増加とともに減少する。結果的に、（対象内での）薬物累積係数（Ｒａｃｃ）により例示されるように、薬物曝露（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）は、第１日と比較して第１２日でより高いことが分かり、その範囲は５（低用量）～１．２（高用量）であり、一般にＣｍａｘよりもＡＵＣに対して高く、これにより、全身性クリアランスに対する影響が関与し得ることが確認された。
【0127】
【表9】
【0128】
【表10】
【0129】
一般に、最終投与から２４時間後の血中濃度は通常、１００ｍｇ以上の数人の対象を除き、１ｎｇ／ｍｌを下回り、このことから、２回連続投与内に化合物（Ｉ）がほぼ完全にウォッシュアウトされたことが示唆される。後者はまた、数回の投与内に定常状態に達することも示唆する。
【0130】
ＢＴＫの代謝回転が組織においてより高いので、ｂ．ｉ．ｄ．投与も調べた。１００ｍｇ及び２００ｍｇの１日２回の反復漸増投与後に得られた平均血中濃度時間プロファイルを図３で示す。他のコホートからの結果と一致して、ｂ．ｉ．ｄ．レジメン後、投与に対して１ｈ前後のＴｍａｘで速い吸収が観察された。観察される累積係数（Ｒａｃｃ）はＡＵＣについては１．５（１００ｍｇ）及び２．０（２００ｍｇ）、Ｃｍａｘについては約１．６５（両用量）に達した。第１２日にＡＵＣｔａｕの用量比例上昇が観察され、一方でＣｍａｘについては僅かな増加（１．３３倍）しか見られなかった。結論として、化合物（Ｉ）のｂ．ｉ．ｄ投与は、全体的なＰＫプロファイルを損なうことなく、及び高用量ｑ．ｄ．処置の必要なく、投与間隔中の組織におけるより速い標的再合成に対処するための選択肢を提供する。
【0131】
食事の影響：パート３の結果：
以下の表２～３でまとめた食事の影響コホートからのＰＫデータは、１．２５倍低いＣｍａｘにより示唆されるように、より低い吸収速度を示し、１．４倍高いＡＵＣ０－２４により示されるように、より完全な全体的吸収を示した。最も重要なこととして、平均Ｔｍａｘが１時間（空腹）から＞３時間（食事摂取）にシフトした。（図４）
以下の表２～３でまとめた食事の影響コホートからのＰＫデータは、１．２５倍低いＣｍａｘにより示唆されるように、より低い吸収速度を示し、１．４倍高いＡＵＣ０－２４により示されるように、より完全な全体的吸収を示した。最も重要なこととして、平均Ｔｍａｘが１時間（空腹）から＞３時間（食事摂取）にシフトした。（図４）
【0132】
【表11】
【0133】
薬力学
標的占有及び遠位経路阻害を評価することによって、薬力学（ＰＤ）の特徴を調べた。ヒト全血中のＢＴＫ占有率の測定（遊離及び総ＢＴＫの比として導かれる）は、治療標的関与の直接的マーカーとなる。
標的占有及び遠位経路阻害を評価することによって、薬力学（ＰＤ）の特徴を調べた。ヒト全血中のＢＴＫ占有率の測定（遊離及び総ＢＴＫの比として導かれる）は、治療標的関与の直接的マーカーとなる。
【0134】
式（Ｉ）の化合物に対する前臨床モデルにわたり、複合インビボ経路及び疾患リードアウトにおけるＢＴＫ占有率、用量、全身的化合物曝露及び有効性の間の関係が確立された。（例えば実施例１）
【0135】
式（Ｉ）の化合物はＢＴＫの不可逆的阻害剤であり、ＢＴＫ占有の程度及び持続時間を決定した。２つの個別のアッセイにおいて、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ（ＭＳＤ）プラットフォーム上での酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によって全血中の遊離ＢＴＫ（結合なし）及び総ＢＴＫの両方を測定することにより、化合物（Ｉ）のＰＤ効果を評価した。
【0136】
治療標的関与の直接的なマーカーであるヒト血中のＢＴＫ占有率（遊離及び総ＢＴＫの比として導かれる）の測定によって、用量と薬力学との間の関係の特徴を調べた。０．５～４００ｍｇの範囲の単回漸増投与に対して、１０ｍｇ～４００ｍｇの範囲のｑ．ｄ．反復漸増投与に対して、及び１００ｍｇ及び２００ｍｇのｂ．ｉ．ｄ．反復漸増投与に対して、ＢＴＫ占有率を決定した。
【0137】
式（Ｉ）の化合物は、末梢血ＢＴＫ占有の程度及び持続時間の両方の明らかな用量依存性の増加を示した。ピーク標的占有は一般に投与後０．５ｈの早い時期に見られ、このことから、ピーク薬物曝露に対する、薬物効果の関連するヒステリシスがない迅速な開始が示された。そのＢＴＫへの共有結合能から結論付けられるように、標的占有は、全身循環からのその体内動態を超えてよく保持され、このことから、非平衡ＰＫ－ＰＤ関係が示される。従って、ＢＴＫ占有の持続時間は、ＢＴＫのデノボ合成の速度により支配されると結論付けられる。
【0138】
より低い用量のコホート（０．５～１．５ｍｇ）とは異なり、１５ｍｇ化合物（Ｉ）以上の単回投与は、ほぼ全ての対象で１００％に近づくピーク標的占有を確立し、２４ｈで８０％超残っていた。１５ｍｇでは対象間で応答が大きく変動した一方で、３０ｍｇ以上の用量によって、全対象において持続的な（＞２４ｈ）及びほぼ完全な（＞９０％）占有となり、対象間の変動性が明らかに低下した。ＢＴＫタンパク質プールを投与前レベルに回復させるまでの時間は約１０日であり、約４８時間の中央値代謝回転Ｔ１／２に対応した（図５）。
【0139】
化合物（Ｉ）の反復投与後、既に１０ｍｇの化合物（Ｉ）ｑ．ｄは、第１２日の投与前に＞９６％～の血中ＢＴＫ占有率に達した。
【0140】
さらに、好塩基球活性化のエクスビボ阻害（ＣＤ６３及びＣＤ２０３ｃの表面発現により監視）を末端の機構的なバイオマーカーとして使用し、化合物（Ｉ）の下流ＰＤ効果を試験した。好塩基球活性化における化合物（Ｉ）のＰＤ効果を決定するために、抗ＩｇＥによりエクスビボで全血を刺激した。フローサイトメトリーによってＣＤ６３＋及びＣＤ２０３＋好塩基球のパーセンテージにより脱顆粒を評価した。
【0141】
化合物（Ｉ）の単回用量漸増後、データから、ＦｃεＲ１介在性好塩基球活性化の用量依存性阻害が示される。ＣＤ６３により測定した場合のエクスビボ血中好塩基球活性化は、６０ｍｇの用量でほぼ完全に阻害され（＞８９％）、投与２４時間後、より高い用量で１００％阻害近くに達した。その一方、化合物（Ｉ）の単回投与２４時間後のＣＤ２０３ｃの最大阻害（およそ５０％阻害）は２００ｍｇの化合物（Ｉ）でのみ達成された。
【0142】
第１２日に、式（Ｉ）の化合物のＭＡＤのｑ．ｄ．又はｂ．ｉ．ｄ．投与の８時間後、既に、化合物（Ｉ）の最低試験用量（１０ｍｇ ｑ．ｄ．）によって、ＣＤ６３上方制御が＞９０％阻害となり、ＣＤ６３のトラフレベル阻害は化合物（Ｉ）用量≧５０ｍｇ ｑ．ｄ．で＞９０％である（図６）。第１２日のＣＤ２０３ｃ活性化の最大のトラフ値阻害は、化合物（Ｉ）の単回投与後よりも一貫して高く、化合物（Ｉ）の１００ｍｇ及び２００ｍｇのｂ．ｉ．ｄ．投与でのみ達成された。
【0143】
定められたアレルゲン応答を化合物（Ｉ）が阻害する能力は、ファースト・イン・ヒューマン試験のＭＡＤ試験部分において健康なアトピー対象での皮膚プリックテスト（ＳＰＴ）により評価した。投与前（スクリーニング、ベースライン及び第１日の投与前）及び初回投与（第１日）後の異なる時点及び１日１回投与の１１日後（第１２日）にＳＰＴを行った。
【0144】
エクスビボ好塩基球活性化の阻害と同様に、ベースラインと比較した、平均投与後膨疹サイズの縮小により示されるように、反復用量漸増コホートにおいて膨疹直径における用量依存的効果が識別可能であった（図７）。１００ｍｇ前後の化合物（Ｉ）ｑ．ｄ．で効果がプラトーになり始めた。
【0145】
用量選択に対する根拠／結論
単回投与として与えたか又は１日１回若しくは２回、最長１８日間与えたかの何れかで、０．５ｍｇ～６００ｍｇの範囲の用量で第１相臨床試験において健常ボランティアを化合物（Ｉ）に曝露した。化合物（Ｉ）は忍容性に優れており、化合物（Ｉ）の摂取に関連する重篤又は重度の有害事象はなかった。臨床試験において、観察された有害事象（ＡＥ）は用量依存的ではないようであり、殆どは単一事象であり、通常は事実上軽度であった。従って、臨床安全性情報は、この第２ｂ相試験に対して選択された用量を裏付ける。
本発明の用量レベルは、次の分析（健常ボランティアにおける、ＢＴＫ占有率、好塩基球活性化の阻害（ＣＤ６３及びＣＤ２０３ｃ上方制御により監視）；及び、無症候性アトピーの健常ボランティアにおける皮膚プリックテスト（ＳＰＴ）－皮膚内の肥満細胞及び好塩基球阻害の代わり－における影響から導かれたものであった。
単回投与として与えたか又は１日１回若しくは２回、最長１８日間与えたかの何れかで、０．５ｍｇ～６００ｍｇの範囲の用量で第１相臨床試験において健常ボランティアを化合物（Ｉ）に曝露した。化合物（Ｉ）は忍容性に優れており、化合物（Ｉ）の摂取に関連する重篤又は重度の有害事象はなかった。臨床試験において、観察された有害事象（ＡＥ）は用量依存的ではないようであり、殆どは単一事象であり、通常は事実上軽度であった。従って、臨床安全性情報は、この第２ｂ相試験に対して選択された用量を裏付ける。
本発明の用量レベルは、次の分析（健常ボランティアにおける、ＢＴＫ占有率、好塩基球活性化の阻害（ＣＤ６３及びＣＤ２０３ｃ上方制御により監視）；及び、無症候性アトピーの健常ボランティアにおける皮膚プリックテスト（ＳＰＴ）－皮膚内の肥満細胞及び好塩基球阻害の代わり－における影響から導かれたものであった。
【0146】
この上記の臨床試験において、ｑ．ｄ．での化合物（Ｉ）１０ｍｇの投与の結果、血中でほぼ完全なＢＴＫ占有が起こり、ＣＤ６３上方制御が＞９０％低下し（定常状態で化合物（Ｉ）の投与後８時間）、ＳＰＴでの膨疹サイズの阻害が最小となった。従って、ｑ．ｄ．での化合物（Ｉ）１０ｍｇは、生物学的活性の開始に対応する。式（Ｉ）の化合物１００ｍｇで、ＳＰＴにおける膨疹サイズの平均縮小がプラトーになり始めた。従って、本化合物１００ｍｇは化合物（Ｉ）の最大効果に対応する。ｑ．ｄ．での３５ｍｇ化合物（Ｉ）の中程度の用量は、ｑ．ｄ．での化合物（Ｉ）の用量反応曲線を正確に表すのによく適している。
【0147】
式（Ｉ）の化合物は共有結合によりＢＴＫを阻害する。血中のＢＴＫ占有が＞２４時間（ｈ）である一方で、組織における速いＢＴＫ代謝回転（例としてげっ歯類の脾臓ではおよそ５時間）は、最大有効性に到達するために化合物（Ｉ）のｂ．ｉ．ｄ．投与を必要とし得る。１０ｍｇ、２５ｍｇ及び１００ｍｇの化合物（Ｉ）ｂ．ｉ．ｄ．の用量は、それぞれ、１日２回与えた場合の化合物（Ｉ）の用量反応曲線を的確に表す。
【0148】
ヒトにおける安全性
有害作用の分析については、全てのＳＡＤ及びＭＡＤコホート（コホートあたり２名）からの、及びＳＡＤ及びＭＡＤパートにより分離されるプラセボ対象を１つのプラセボ群（ＳＡＤに対してｎ＝２０及びＭＡＤに対してｎ＝１６）にプールして、各単回化合物（Ｉ）投与群（各ｎ＝６）及び総化合物（Ｉ）群（ＳＡＤに対してｎ＝６０及びＭＡＤに対してｎ＝４８）と比較した。ＳＡＤ及びＭＡＤ集団の両方に対して、プラセボと活性群との間で人口動態データの明らかな大きな違いはなかった。健常ボランティアにおけるＦＩＨ試験の安全性評価から、６００ｍｇまでの投薬で顕著な安全性の懸念事項は明らかにならない。
有害作用の分析については、全てのＳＡＤ及びＭＡＤコホート（コホートあたり２名）からの、及びＳＡＤ及びＭＡＤパートにより分離されるプラセボ対象を１つのプラセボ群（ＳＡＤに対してｎ＝２０及びＭＡＤに対してｎ＝１６）にプールして、各単回化合物（Ｉ）投与群（各ｎ＝６）及び総化合物（Ｉ）群（ＳＡＤに対してｎ＝６０及びＭＡＤに対してｎ＝４８）と比較した。ＳＡＤ及びＭＡＤ集団の両方に対して、プラセボと活性群との間で人口動態データの明らかな大きな違いはなかった。健常ボランティアにおけるＦＩＨ試験の安全性評価から、６００ｍｇまでの投薬で顕著な安全性の懸念事項は明らかにならない。
【0149】
実施例３：中等症～重症のＳｊＳの対象における有効性及び安全性データ
この疾患の処置のための化合物をさらに開発させるために、中等症～重症のＳｊＳの対象において、安全性及び有効性を確立し、式（Ｉ）の化合物の用量反応を特徴評価するために設計された、式（Ｉ）の化合物による第２相試験を行う。
この疾患の処置のための化合物をさらに開発させるために、中等症～重症のＳｊＳの対象において、安全性及び有効性を確立し、式（Ｉ）の化合物の用量反応を特徴評価するために設計された、式（Ｉ）の化合物による第２相試験を行う。
【0150】
【表12】
【0151】
【表13】
【0152】
【表14】
【0153】
試験デザイン
これは、アダプティブ第２相無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設、統合用量設定試験であり、中等症～重症のシェーグレン症候群（ＳｊＳ）患者における化合物（Ｉ）の反復投与の安全性及び有効性を評価するためのものである。この試験において、中等症～重症のＳｊＳは、ＡＣＲ／ＥＵＬＡＲ基準及び少なくとも５（１２領域から８領域）のＥＳＳＤＡＩ及び少なくとも５のＥＳＳＰＲＩにより、シェーグレン症候群として定義される。試験対象がそれらの基礎疾患に対してある一定の併用治療を受け、組み入れ基準に依然として合致する場合、この試験の終了まで安定なままであるならば、これらの対象はこの治療に留まる。
これは、アダプティブ第２相無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設、統合用量設定試験であり、中等症～重症のシェーグレン症候群（ＳｊＳ）患者における化合物（Ｉ）の反復投与の安全性及び有効性を評価するためのものである。この試験において、中等症～重症のＳｊＳは、ＡＣＲ／ＥＵＬＡＲ基準及び少なくとも５（１２領域から８領域）のＥＳＳＤＡＩ及び少なくとも５のＥＳＳＰＲＩにより、シェーグレン症候群として定義される。試験対象がそれらの基礎疾患に対してある一定の併用治療を受け、組み入れ基準に依然として合致する場合、この試験の終了まで安定なままであるならば、これらの対象はこの治療に留まる。
【0154】
試験は２つのパートからなる。この試験のパート１では、２つの異なる投与レジメンで、結論付けられる最大の生物学的活性がある単回用量（１００ｍｇ式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩）を：１日１回投与（ｑｄ）又は１日２回投与（ｂｉｄ）として試験し、プラセボ群と比較する。群あたり２４名の対象という予想される試料サイズに対して、合計でおよそ７２名の試験対象をこれらの３つの治療群に等しく無作為に分ける。パート２では、選択される投与レジメン（ｑｄ又はｂｉｄ）は、結論付けられる最低（１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物）と最高（１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物）用量との間でこの投与レジメンの安全性及び用量反応を評価するために、より低い用量まで拡張される。この結果、４つの治療群；プラセボ＋３つの用量レベル（１００ｍｇ ｂｉｄ／ｑｄ、２５ｍｇ ｂｉｄ又は３５ｍｇ ｑｄ及び１０ｍｇ ｂｉｄ／ｑｄ）の式（Ｉ）の化合物となる。全部でおよそ１８０名の対象をこれらの４つの治療群に等しく無作為に分け、その結果、試料サイズは群あたり４５名の対象となると予想される。
【0155】
各個々の試験対象は、最初に最長６週間のスクリーニング期間、２４週間の治療持続期間及び試験治療薬の最終投与後３０日間のフォローアップ期間、試験終了前の来院を経る。この試験における各対象に対する総持続時間は、スクリーニングを含め、最長３５週間である。
【0156】
治療期間の全持続時間（２４週間）にわたり、対象は、選択された投与レジメンに関わらず、式（Ｉ）の化合物又はプラセボを１日２回投与され、試験全体を通じてブラインドが維持されるようにする。
【0157】
安全性評価には、身体検査、ＥＣＧ、バイタルサイン、標準的臨床検査評価（血液学、生化学及び尿検査）並びに有害事象及び重篤な有害事象の監視が含まれる。
【0158】
スクリーニング
インフォームドコンセントの署名後、ＥＳＳＤＡＩ及びＥＳＳＰＲＩについて対象を評価し、安全性及び他の評価を完了して、適格性を評価する。ロジスティック上の理由のために、治験医師により適切とみなされる場合は、６週間のスクリーニング期間中、異なる日に評価を行う。スクリーニングで失格となる対象は、１回のさらなる機会のために再スクリーニングされ得る。対象が試験に対して適格であると確認されたら、対象に対して装着型装置の使用法についてのガイダンスも行われ（対象がそれを使用することを選択する場合）、それが対象に提供される。
インフォームドコンセントの署名後、ＥＳＳＤＡＩ及びＥＳＳＰＲＩについて対象を評価し、安全性及び他の評価を完了して、適格性を評価する。ロジスティック上の理由のために、治験医師により適切とみなされる場合は、６週間のスクリーニング期間中、異なる日に評価を行う。スクリーニングで失格となる対象は、１回のさらなる機会のために再スクリーニングされ得る。対象が試験に対して適格であると確認されたら、対象に対して装着型装置の使用法についてのガイダンスも行われ（対象がそれを使用することを選択する場合）、それが対象に提供される。
【0159】
ベースライン
適格な対象は、第１日のベースライン来院のために戻って来る。対象は、ロジスティック上の理由のために治験施設に一晩滞在し得るが、これは入院とみなされない。適格性を無作為化の前に確認し、求められるベースライン評価は第１日の投与前に完了されるものとする。スケジューリングの目的のために治験施設により好ましい場合、一部のベースライン評価が第１日の前の夕刻に行われる。
適格な対象は、第１日のベースライン来院のために戻って来る。対象は、ロジスティック上の理由のために治験施設に一晩滞在し得るが、これは入院とみなされない。適格性を無作為化の前に確認し、求められるベースライン評価は第１日の投与前に完了されるものとする。スケジューリングの目的のために治験施設により好ましい場合、一部のベースライン評価が第１日の前の夕刻に行われる。
【0160】
試験治療
治験薬は、適切にブラインド化されたラベル付きのボトルとして提供される。このボトルには、１０ｍｇ若しくは２５ｍｇ若しくは５０ｍｇの活性物質（式（Ｉ）の化合物）又は対応するプラセボの何れかが入ったカプセルが含有される。各用量（カプセル２個）を水とともに嚥下し、胃が空の状態で摂取すべきである。朝夕の投与の間に、およそ１２時間（１０時間～１４時間）の投与間隔を維持すべきである。試験治療薬の保管及び管理についての要件及び、試験治療薬を数え、分配し、摂取する対象にとって従うべき指示の詳細はＳＯＭで概説される。
治験薬は、適切にブラインド化されたラベル付きのボトルとして提供される。このボトルには、１０ｍｇ若しくは２５ｍｇ若しくは５０ｍｇの活性物質（式（Ｉ）の化合物）又は対応するプラセボの何れかが入ったカプセルが含有される。各用量（カプセル２個）を水とともに嚥下し、胃が空の状態で摂取すべきである。朝夕の投与の間に、およそ１２時間（１０時間～１４時間）の投与間隔を維持すべきである。試験治療薬の保管及び管理についての要件及び、試験治療薬を数え、分配し、摂取する対象にとって従うべき指示の詳細はＳＯＭで概説される。
【0161】
治療群
パート１において、第１日に、対象を１：１：１の比で以下の３つの治療群のうち１つに割り当てる。
・式（Ｉ）の化合物、１００ｍｇ ｂｉｄ
・式（Ｉ）の化合物、１００ｍｇ ｑｄ
・プラセボ
パート１において、第１日に、対象を１：１：１の比で以下の３つの治療群のうち１つに割り当てる。
・式（Ｉ）の化合物、１００ｍｇ ｂｉｄ
・式（Ｉ）の化合物、１００ｍｇ ｑｄ
・プラセボ
【0162】
パート２に対する投与スケジュール及び用量範囲はＩＡからのデータに基づく。パート２において、第１日に対象を１：１：１：１の比で以下の４つの治療群のうち１つに割り当てる。
・式（Ｉ）の化合物、１００ｍｇ ｂｉｄ又はｑｄ
・式（Ｉ）の化合物、３５ｍｇ ｑｄ又は２５ｍｇ ｂｉｄ
・式（Ｉ）の化合物、１０ｍｇ ｂｉｄ又はｑｄ
・プラセボ
・式（Ｉ）の化合物、１００ｍｇ ｂｉｄ又はｑｄ
・式（Ｉ）の化合物、３５ｍｇ ｑｄ又は２５ｍｇ ｂｉｄ
・式（Ｉ）の化合物、１０ｍｇ ｂｉｄ又はｑｄ
・プラセボ
【0163】
対象は、２個のカプセルを各投与時に摂取する。両パートにおいて全対象に対して、朝夕の投与（それぞれカプセル２個）がある。
【0164】
対象は、第１日、第２９日（第４週）、第５７日（第８週）、第８５日（第１２週）、第１１３日（第１６週）、第１４１日（第２０週）及び第１６９日（第２４週）に、当該施設で式（Ｉ）の化合物又はプラセボのその朝の投与を受ける。他の朝の投与及び全ての夕刻の投与は、通常は家庭で、参加する対象により行われる。全対象が、対象の治験施設へのスケジュールされた来院中、４週間ごとに式（Ｉ）の化合物又はプラセボカプセルのそれらの個々の供給を受ける。
【0165】
対象を試験パートごとに個々の処置群に無作為に分ける。日本を除き、ベースラインＥＳＳＤＡＩ（重み付けスコアに基づき＜又は≧１０）によって無作為化を層別化する。無作為化番号の個々のブロックを参加する日本及び他国の対象に対して作成し、日本人対象がこの試験の全ての治療群にわたり等しく分配されることを確実にする。対象は、第１日（第１週）、第２９日（第４週）、第５７日（第８週）、第８５日（第１２週）、第１１３日（第１６週）、第１４１日（第２０週）及び第１６９日（第２４週）に、治験施設で式（Ｉ）の化合物又はプラセボのそれらの朝の投与を受ける。次に、対象に試験薬を提供し、対象は、帰宅して、その１日の投与レジメンを継続し得る（自己投与）。第４週及び第２４週の来院時に、対象に対して投与後安全性及びＰＫ評価も行う。対象はおよそ４週間間隔で治験施設に戻り、第２週の終了時（第１５日）にさらに来院する。試験来院の際、対象に対して、ＥＳＳＤＡＩ及びＥＳＳＰＲＩ評価並びに他のスケール／質問票、安全性及び様々なＰＫ、ＰＤ及びバイオマーカー試料回収を、評価スケジュールで示されるとおりに行う。毎週、対象にそのＳｊＳ症状及び治療薬の投与を記録するために日記を完成させるよう求める。
【0166】
この試験の主要エンドポイントは、パート２の終了時、２４週間処置の完了後に評価する（第１６９日；第２４週終了時の来院）。中間分析は、パート１における２４週間の治療結果の代わりに、処置１２週間後、有効性及び安全性を評価する。
【0167】
用量／レジメン及び処置の持続時間に対する根拠
パート１に対する用量／レジメン
この試験に対して計画される最大用量（１００ｍｇ ｂｉｄ又はｑｄ）は、血中（Ｂ細胞遮断）及び組織における予想されるＢＴＫ占有及び好塩基球におけるＣＤ６３上方制御の阻害（ＩＢ）に基づき、式（Ｉ）の化合物についての最大効果を明らかにした（実施例２での結果）。従って、この用量は、ＳｊＳに対して、リンパ組織を含む組織において最大の臨床効果を提供すると結論付けられる。第１相試験において、単回及び反復投与の両方として最大６００ｍｇの用量及び１日２回投与として２００ｍｇをヒトボランティアで試験し、安全であることが証明された。
パート１に対する用量／レジメン
この試験に対して計画される最大用量（１００ｍｇ ｂｉｄ又はｑｄ）は、血中（Ｂ細胞遮断）及び組織における予想されるＢＴＫ占有及び好塩基球におけるＣＤ６３上方制御の阻害（ＩＢ）に基づき、式（Ｉ）の化合物についての最大効果を明らかにした（実施例２での結果）。従って、この用量は、ＳｊＳに対して、リンパ組織を含む組織において最大の臨床効果を提供すると結論付けられる。第１相試験において、単回及び反復投与の両方として最大６００ｍｇの用量及び１日２回投与として２００ｍｇをヒトボランティアで試験し、安全であることが証明された。
【0168】
パート１において、最大効果を提供すると結論付けられた用量（１００ｍｇ）をｑｄ及びｂｉｄレジメンで試験し、プラセボと比較する。細胞内ＢＴＫに対する式（Ｉ）の化合物の結合の共有結合的な性質ゆえに、治療効果の持続時間は、ＢＴＫ分子の代謝回転速度に依存する。シミュレーションモデルから、定常状態での式（Ｉ）の化合物１００ｍｇを用いたｑｄレジメンが、投与２４時間後（及び次の投与の直前）平均８３％のＢＴＫ占有率をもたらし、一方で１００ｍｇの同じ単回投与を用いたｂｉｄレジメンの２４時間での平均ＢＴＫ占有率が９６％であることが示された。
【0169】
さらに、定常状態での各投与期間の約９０％に対する７０％ＢＴＫ阻害は、最適な臨床有効性に適切であるとみなされる。従って、この試験のパート１で試験されるｑｄ－及びｂｉｄレジメンの両方の化合物（Ｉ）１００ｍｇの投与レジメンは、有効性をもたらす。
【0170】
パート２に対する用量／レジメン
パート２は、１０ｍｇ～１００ｍｇの用量で選択された投与レジメンの全用量範囲を評価する。式（Ｉ）の化合物を用いたファースト・イン・ヒューマン試験において、１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物のｑ．ｄ．投与の結果、血中でほぼ完全なＢＴＫ占有が起こり、ＣＤ６３上方制御の＞８０％低下となったが、皮膚プリックテスト（ＳＰＴ）における膨疹サイズは最小限の阻害のみであった。従って、１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物のｑ．ｄ．は、組織での薬力学活性について生物学的活性の開始と対応すると結論付けられる。中程度の用量として、３５ｍｇのｑｄ又は２５ｍｇのｂｉｄの式（Ｉ）の化合物の１日用量は、ｑｄ又はｂｉｄのそれぞれでの式（Ｉ）の化合物の完全用量反応曲線を的確に表すために適切であると考えられる。最長２４週間の二重盲検治療期間の継続によって、式（Ｉ）の化合物に対する継続的な安全性及び有効性データが提供される。
パート２は、１０ｍｇ～１００ｍｇの用量で選択された投与レジメンの全用量範囲を評価する。式（Ｉ）の化合物を用いたファースト・イン・ヒューマン試験において、１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物のｑ．ｄ．投与の結果、血中でほぼ完全なＢＴＫ占有が起こり、ＣＤ６３上方制御の＞８０％低下となったが、皮膚プリックテスト（ＳＰＴ）における膨疹サイズは最小限の阻害のみであった。従って、１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物のｑ．ｄ．は、組織での薬力学活性について生物学的活性の開始と対応すると結論付けられる。中程度の用量として、３５ｍｇのｑｄ又は２５ｍｇのｂｉｄの式（Ｉ）の化合物の１日用量は、ｑｄ又はｂｉｄのそれぞれでの式（Ｉ）の化合物の完全用量反応曲線を的確に表すために適切であると考えられる。最長２４週間の二重盲検治療期間の継続によって、式（Ｉ）の化合物に対する継続的な安全性及び有効性データが提供される。
【0171】
対照薬（プラセボ）の選択のための根拠
対照薬処置は、２４週間の試験中、潜在的なＡＥ及び他の安全性データ、並びに式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩で処置された対象から生成される臨床有効性及びＰＤデータの客観的エビデンスを提供するためのプラセボである。ＳｊＳに対する承認された全身処置はないので、プラセボの使用は正当である。ＳｊＳ患者に対する最新の標準治療は、粘膜の徴候及び症状（乾燥）に対する対症療法に限定され、ステロイド及び従来のＤＭＡＲＤは無効であることが多い。ＳｊＳと関連する重度の日常生活に支障を来すほどの疲労に対する有効な薬理学的介入はない。
対照薬処置は、２４週間の試験中、潜在的なＡＥ及び他の安全性データ、並びに式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩で処置された対象から生成される臨床有効性及びＰＤデータの客観的エビデンスを提供するためのプラセボである。ＳｊＳに対する承認された全身処置はないので、プラセボの使用は正当である。ＳｊＳ患者に対する最新の標準治療は、粘膜の徴候及び症状（乾燥）に対する対症療法に限定され、ステロイド及び従来のＤＭＡＲＤは無効であることが多い。ＳｊＳと関連する重度の日常生活に支障を来すほどの疲労に対する有効な薬理学的介入はない。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【国際調査報告】