特表 2022-534037 アクリル酸系誘導体の結晶形およびその調製方法及び用途

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-07-27

(54)【発明の名称】アクリル酸系誘導体の結晶形およびその調製方法及び用途

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20220720BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20220720BHJP

   A61P 5/32 20060101ALI20220720BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220720BHJP

【ＦＩ】

C07D471/04 103H

C07D471/04 CSP

A61K31/437

A61P5/32

A61P35/00

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021569368

(86)(22)【出願日】2020-05-21

(85)【翻訳文提出日】2021-11-22

(86)【国際出願番号】 CN2020091454

(87)【国際公開番号】W WO2020238733

(87)【国際公開日】2020-12-03

(31)【優先権主張番号】201910438024.8

(32)【優先日】2019-05-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】510116819

【氏名又は名称】浙江海正薬業股▲ふん▼有限公司

【氏名又は名称原語表記】Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｈｉｓｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＣＯ．，ＬＴＤ．

【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．４６ Ｗａｉｓｈａ Ｒｏａｄ，Ｊｉａｏｊｉａｎｇ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ，Ｔａｉｚｈｏｕ，Ｚｈｅｊｉａｎｇ ３１８０００，Ｐ．Ｒ．Ｃｈｉｎａ

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100156144

【弁理士】

【氏名又は名称】落合 康

(72)【発明者】

【氏名】鄭 剣鋒

(72)【発明者】

【氏名】張 亮

(72)【発明者】

【氏名】趙 敏

(72)【発明者】

【氏名】施 珍娟

(72)【発明者】

【氏名】李 旭飛

(72)【発明者】

【氏名】楊 志清

【テーマコード（参考）】

4C065

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C065AA05

4C065BB04

4C065CC09

4C065DD02

4C065EE02

4C065HH09

4C065JJ01

4C065KK01

4C065LL01

4C065PP03

4C065QQ10

4C086AA03

4C086AA04

4C086CB05

4C086GA15

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA03

4C086ZB26

4C086ZC11

(57)【要約】

式Ｉで示される化合物の結晶形Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈおよびその調製方法、並びに各結晶形の医薬用途及び各面での利点は開示される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折パターンにおける、度で表される２θが１０．５±０．２°、１２．３±０．２°、１４．９±０．２°、１６．２±０．２°、１８．１±０．２°、１９．４±０．２°、２０．３±０．２°、２４．４±０．２°に特徴的なピークを有する、ことを特徴とする下記の式Ｉで示される化合物の結晶形Ａ。

【請求項2】

Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折パターンにおける、度で表される２θが１０．５±０．２°、１２．３±０．２°、１３．６±０．２°、１４．２±０．２°、１４．９±０．２°、１６．２±０．２°、１７．１±０．２°、１８．１±０．２°、１９．４±０．２°、２０．３±０．２°、２２．８±０．２°、２４．４±０．２°に特徴的なピークを有する、ことを特徴とする請求項１に記載の結晶形Ａ。

【請求項3】

粉末Ｘ線回折パターンが基本的に図１に示す通りである、ことを特徴とする請求項１又は２に記載の結晶形Ａ。

【請求項4】

式Ｉで示される化合物一水和物である、ことを特徴とする請求項１～３のいずれか１項に記載の結晶形Ａ。

【請求項5】

請求項１～４のいずれか１項に記載の結晶形Ａを調製する方法であって、
式Ｉで示される化合物をＣ１～Ｃ３アルコール、水またはそれらの混合物である溶剤に加え、懸濁液を得、この懸濁液を、５～５０℃で、結晶スラリーを１～７日間撹拌した後、固体を分離し、２０～６０℃で８～２４時間真空乾燥させ、結晶形Ａを得る方法（１）において、
好ましくは、方法（１）にかかる前記Ｃ１～Ｃ３アルコールがメタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノールの一種又は複数種であり、
好ましくは、方法（１）にかかる溶剤に対する前記式Ｉで示される化合物の重量体積比が１：２～１：１０（ｇ／ｍＬ）である方法（１）、及び
式Ｉで示される化合物をＣ１～Ｃ３アルコールに加え、溶解して透明な液体を得、濁りが析出するまで水を加え、固体化するまで撹拌し、固体を分離し、２０～６０℃で８～２４時間真空乾燥させ、結晶形Ａを得る方法（２）において、
好ましくは、方法（２）のＣ１～Ｃ３アルコールがメタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノールの一種又は複数種であり、
好ましくは、方法（２）のＣ１～Ｃ３アルコールに対する前記式Ｉで示される化合物の重量体積比が１：５～１：２０（ｇ／ｍＬ）であり、
好ましくは、方法（２）の水に対する前記式Ｉで示される化合物の重量体積比が１：３～１：１００（ｇ／ｍＬ）である方法（２）
から選ばれるいずれか１つの方法である、ことを特徴とする請求項１～４のいずれか１項に記載の結晶形Ａの調製方法。

【請求項6】

Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折パターンにおける、度で表される２θが５．５±０．２°、９．９±０．２°、１０．７±０．２°、１２．７±０．２°、１６．２±０．２°、１６．７±０．２°、２３．０±０．２°に特徴的なピークを有する、ことを特徴とする下記の式Ｉで示される化合物の結晶形Ｂ。

【請求項7】

Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折パターンにおける、度で表される２θが５．５±０．２°、９．９±０．２°、１０．７±０．２°、１２．７±０．２°、１４．５±０．２°、１６．２±０．２°、１６．７±０．２°、１９．７±０．２°、２３．０±０．２°、２４．８±０．２°に特徴的なピークを有する、ことを特徴とする請求項６に記載の結晶形Ｂ。

【請求項8】

粉末Ｘ線回折パターンが基本的に図４に示す通りである、ことを特徴とする請求項６又は７に記載の結晶形Ｂ。

【請求項9】

式Ｉで示される化合物一水和物である、ことを特徴とする請求項６～８のいずれか一項に記載の結晶形Ｂ。

【請求項10】

式Ｉで示される化合物を水飽和ハロゲン化炭化水素溶液に加えて懸濁液を形成し、５～４０℃で結晶スラリーを０．５～３６時間撹拌した後、固体を分離し、２０～４０℃で８～２４時間真空乾燥させ、結晶形Ｂを得ることを含む、請求項６～９のいずれか一項に記載の結晶形Ｂを調製する方法であって、
好ましくは、前記ハロゲン化炭化水素がジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタン、ジブロモメタンから選ばれる一種又は複数種であり、
好ましくは、水飽和ハロゲン化炭化水素に対する前記式Ｉで示される化合物の重量体積比が１：３～１：４（ｇ／ｍＬ）である、ことを特徴とする方法。

【請求項11】

Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折パターンにおける、度で表される２θが４．５±０．２°、５．７±０．２°、８．５±０．２°、１２．２±０．２°、１４．０±０．２°、１６．７±０．２°、２３．０±０．２に特徴的なピークを有する、ことを特徴とする下記の式Ｉで示される化合物の結晶形Ｃ。

【請求項12】

粉末Ｘ線回折パターンが基本的に図７に示す通りである、ことを特徴とする請求項１１に記載の結晶形Ｃ。

【請求項13】

式Ｉで示される化合物一水和物である、ことを特徴とする請求項１１～１２のいずれか一項に記載の結晶形Ｃ。

【請求項14】

式Ｉで示される化合物を水飽和ハロゲン化炭化水素溶液に加えて懸濁液を形成し、５～４０℃で、結晶スラリーを２～７日間撹拌した後、固体を分離し、２０～４０℃で８～２４時間真空乾燥させ、結晶形Ｃを得ることを含む、請求項１１～１３のいずれか一項に記載の結晶形Ｃを調製する方法であって、
好ましくは、前記ハロゲン化炭化水素がジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタン、ジブロモメタンから選ばれる一種又は複数種であり、
好ましくは、水飽和ハロゲン化炭化水素に対する前記式Ｉで示される化合物の重量体積比が１：１５～１：５０（ｇ／ｍＬ）である、ことを特徴とする方法。

【請求項15】

治療有効量の、請求項１～５のいずれか１項に記載の結晶形Ａ、請求項６～１０のいずれか一項に記載の結晶形Ｂ、又は請求項１１～１４のいずれか一項に記載の結晶形Ｃを含む医薬組成物。

【請求項16】

エストロゲン受容体介在疾患を治療するための医薬品の製造における、請求項１～５のいずれか１項に記載の結晶形Ａ、請求項６～１０のいずれか一項に記載の結晶形Ｂ、請求項１１～１４のいずれか一項に記載の結晶形Ｃ、又は、請求項１５に記載の医薬組成物の使用であって、前記疾患が癌であり、好ましくは、前記癌症は乳癌或いは婦人科癌であり、好ましくは、前記婦人科癌は卵巣癌或いは子宮内膜癌であり、好ましくは、前記エストロゲン受容体はエストロゲン受容体αである、使用。

【請求項17】

選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーターの製造における、請求項１～５のいずれか１項に記載の結晶形Ａ、請求項６～１０のいずれか一項に記載の結晶形Ｂ、請求項１１～１４のいずれか一項に記載の結晶形Ｃ、又は請求項１５に記載の医薬組成物の使用であって、前記選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーターはエストロゲン受容体αダウンレギュレーターであることが好ましい、使用。

【発明の詳細な説明】

【相互参照】

【0001】

本願は、発明の名称が「アクリル酸系誘導体の結晶形およびその調製方法及び用途」である、２０１９年５月２４日に中国特許庁へ提出された中国特許出願２０１９１０４３８０２４．８に基づく優先権を主張し、その全内容は、全体として援用により本明細書に組み込まれる。

【技術分野】

【0002】

本発明は、化学製薬分野に属する。具体的には、本発明は、アクリル酸系誘導体である（Ｅ）－３－（３，５－ジフルオロ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（（１－フルオロシクロプロピル）メチル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）アクリル酸の新規の結晶形Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈおよびその調製方法に関する。さらに、本発明は、上記の新規の結晶形を含む医薬組成物及びその医学的使用に関する。

【背景技術】

【0003】

エストロゲン受容体（ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＲ）は、リガンド活性化転写レギュレータータンパク質であり、内因性エストロゲンとの相互作用を通じてさまざまな生物学的効果の誘導を媒介する。内因性エストロゲンには、１７β－エストラジオールとエストロンが含まれる。ＥＲにはエストロゲン受容体α（ＥＲα、ＥＳＲ１及びＮＲ３Ａ）及びエストロゲン受容体β（ＥＲβ、ＥＳＲ２及びＮＲ３ｂ）の２つのサブタイプがあることが見られる。エストロゲン受容体α及びエストロゲン受容体βは、核内受容体ファミリーのメンバーであるステロイドホルモン受容体のメンバーである。核内受容体のメカニズムと類似しているが、ＥＲαは、６つの機能ドメイン（Ａ－Ｆと命名される）から構成され、リガンド活性化転写因子であり、それが特定のリガンド（内因性エストロゲン１７βエストラジオール（Ｅ２）を含む）と結合した後で、ゲノム配列に結合して複合体を形成すること、即ち、エストロゲン受容体応答要素と共調節因子とが結合して、標的遺伝子の転写を調節する。ＥＲα遺伝子は、６ｑ２５．１に位置し、５９５Ａタンパク質をコードし、スプライシング部位及び転写開始部位の違いにより、異なるサブタイプが得られる。ＤＮＡ結合モチーフ（ドメインＣ）及びリガンド結合モチーフ（ドメインＥ）の他、受容体はさらにＮ－末端（Ａ／Ｂ）ドメイン、ヒンジ領域（Ｃ及びＥドメインを連結するＤ）と炭素端（Ｆドメイン）を含む。ＥＲα及びＥＲβのＣドメインとＥドメインは、一致性があり、Ａ／Ｂ、ＤとＦドメインは一致性が低い。２つの受容体とも女性の生殖管の調節と成長に関連し、中枢神経系、心血管・脳血管系及び骨代謝においても重要な役割を果たす。エストロゲンが受容体に結合すると、さまざまな細胞に変化が生じる可能性があり、その調節メカニズムは、ゲノム経路及び非ゲノム経路の２つの経路に分けることができる。ＥＲを介したゲノム経路には、エストロゲン受容体二量体の形成、エストロゲン調節遺伝子プロモーターにおけるＥＲＥの結合、プロモーターへの他の調節タンパク質の凝集の媒介、最後的に該遺伝子ｍＲＮＡレベルの増加や低下が含まれる。エストロゲンを介した非ゲノム経路においては、エストロゲンは、ＥＲｓの細胞膜に存在するか又は隣接する、ひいてはＥＲｓのない細胞膜における、エストロゲン結合タンパク質と反応することができる。エストロゲンが非ゲノム経路によって引き起こされる細胞応答は、細胞内のカルシウムイオン及びＮＯレベルを増加させ、及びＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＰＫＡ及びＰＫＣを含む様々な細胞内のキナーゼを活性化し、ｎＥＲをリン酸化して活性化することができる。

【0004】

乳癌患者の約７０％はＥＲ及び／又はプロゲステロン受容体を発現し、この腫瘍細胞の成長がホルモン依存性であり、また、卵巣癌や子宮内膜癌などの他の腫瘍の成長もＥＲαに依存性であることを示す。これらの疾患の治療は、リガンドとＥＲとの結合に拮抗する、ＥＲαの拮抗又はダウンレギュレートする、エストロゲンの合成をブロックするなど、さまざまな方法でＥＲシグナル伝達を阻害することができる。また、副腎皮質腫瘍、膵臓癌、前立腺癌および甲状腺癌などの内分泌腫瘍；結腸癌、食道癌、肝臓癌及び膵臓癌などの消化器系腫瘍；及び肺癌のいずれにも、ＥＲα及びＥＲβを発見する。上記の治療方法は、ＥＲ陽性腫瘍患者である程度に働くが、薬剤耐性を生じることもある。最近、ＥＳＲ１の変異は、転移性ＥＲ陽性の乳癌患者に薬剤耐性を生じる理由の１つであることが報告されている（Ｔｏｙｅｔａｌ．，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔｉｃ ２０１３，４５：１４３９－１４４５；Ｌｉ，Ｓ．ｅｔａｌ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．４，１１１６－１１３０（２０１３））。しかし、議論されている可能な薬剤耐性メカニズムには、腫瘍の成長がＥＲ依存性の活性を持つ。従って、ＥＲαの選択的ダウンレギュレーションのメカニズムにより、早期、転移性、および薬剤耐性の癌を媒介するＥＲα活性をブロックする良い方法を提供する。

【0005】

現在、選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｏｒ（ｄｅｇｒａｄｅｒ）として使用できる多くのアクリル酸系誘導体薬が開示されている。その中、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ社のそれぞれの第ＩＩ相臨床と第Ｉ相臨床にあるＧＤＣ－０８１０とＧＤＣ－０９２７、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社の第Ｉ相臨床にあるＡＺＤ－９４９６が含まれる。また、ＷＯ２０１１１５６５１８、ＷＯ２０１２０３７４１０、ＷＯ２０１５０８２９９０などを含む一連のアクリル酸系誘導体の特許出願が開示される。それでも、新たなエストロゲン受容体αダウンレギュレーターの研究や開発は、依然として必要とされる。

【0006】

ＷＯ２０１７０８０３３８Ａ１は、下記の式Ｉの構造を有するアクリル酸系誘導体を開示し、その分子式はＣ_２５Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２であり、化学名称：（Ｅ）－３－（３，５－ジフルオロ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（（１－フルオロシクロプロピル）メチル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）アクリル酸である。さらに、ＷＯ２０１７０８０３３８Ａ１は、式Ｉで示される化合物の調製方法及びエストロゲン受容体拮抗剤或いはエストロゲン受容体αダウンレギュレーターとしてのその使用を開示し、該化合物が良好なＥＲαのダウンレギュレーション作用を有することを示している。

【0007】

ところが、ＷＯ２０１７０８０３３８Ａ１に開示された上記の式Ｉで示される化合物は、その調製方法に従って得られた黄色固体がアモルファス形態であり、その安定性および粒子サイズは依然として満足のいくものではない。特には、ＷＯ２０１７０８０３３８Ａ１に開示されたアモルファス粒子は、粒子サイズが小さく、流動性が低く、固形製剤（例えば、錠剤、カプセル剤又は顆粒剤）の成形プロセスに適していない。

【0008】

現在、従来技術において、製剤成形に適しており、かつ、良好な安定性を有する式Ｉで示される化合物の形態はまだ開示されていなく、式Ｉで示される化合物の結晶形に関する報告もない。本発明者らは、多くの実験を通じて、式Ｉで示される化合物の結晶形を得た。

【発明の概要】

【0009】

そこで、上記の従来の技術に存在する課題に鑑みて、本発明は、下記の式Ｉで示される構造を有する化合物（Ｅ）－３－（３，５－ジフルオロ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（（１－フルオロシクロプロピル）メチル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）アクリル酸の結晶形およびその調製方法を提供する。

【0010】

第１の態様においては、本発明は式Ｉで示される化合物の結晶形Ａ（以下、「結晶形Ａ」と呼ぶ）を提供する。

【0011】

前記結晶形Ａは、Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける、度で表される２θが１０．５±０．２°、１２．３±０．２°、１４．９±０．２°、１６．２±０．２°、１８．１±０．２°、１９．４±０．２°、２０．３±０．２°、２４．４±０．２°に特徴的なピークを有する。

【0012】

好ましくは、前記結晶形Ａは、Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折パターンにおける、度で表される２θが１０．５±０．２°、１２．３±０．２°、１３．６±０．２°、１４．２±０．２°、１４．９±０．２°、１６．２±０．２°、１７．１±０．２°、１８．１±０．２°、１９．４±０．２°、２０．３±０．２°、２２．８±０．２°、２４．４±０．２°に特徴的なピークを有する。

【0013】

より好ましくは、前記結晶形Ａは、Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折パターンにおける、度で表される２θが以下の位置に特徴的なピーク及び相対強度を有する。

【0014】

より好ましくは、前記結晶形Ａは、その粉末Ｘ線回折パターンが、基本的に図１に示す通りである。

【0015】

さらに、前記結晶形Ａは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線において、１１０～１５０℃に吸熱ピークを有する。ＤＳＣ曲線は基本的に図２に示す通りである。

【0016】

さらに、前記結晶形Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線は、基本的に図３に示す通りである。カールフィッシャー水分計で測定した結晶形Ａの含水率が３．９％であり、ＴＧＡ曲線は３．９％の重量減少が認められ、結晶形Ａが式Ｉで示される化合物一水和物であることを示す。

【0017】

さらに、前記式Ｉで示される化合物一水和物の単結晶が直方晶系、Ｐ２_１２_１２_１空間群、ａ＝７．３３５８０（１０）Å、ｂ＝１４．３７２２（２）Å、ｃ＝４１．３０９４（７）Å、α＝β＝γ＝９０°である。式Ｉで示される化合物一水和物の構造式は、以下の通りである。

【0018】

以上に応じて、本発明は、以下の方法から選ばれるいずれか１つの方法である、結晶形Ａを調製するための方法を提供する。

【0019】

方法（１）：式Ｉで示される化合物を溶剤に加え、前記溶剤はＣ１～Ｃ３アルコール、水またはそれらの混合物であり、懸濁液を得、この懸濁液を、５～５０℃で結晶スラリーを１～７日間撹拌した後、固体を分離し、２０～６０℃で８～２４時間真空乾燥させ、結晶形Ａを得る。

【0020】

好ましくは、方法（１）において、前記Ｃ１～Ｃ３アルコールがメタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノールから選ばれる一種又は複数種である。

【0021】

好ましくは、方法（１）において、溶剤に対する前記式Ｉで示される化合物の重量体積比が１：２～１：１０（ｇ／ｍＬ）である。

【0022】

方法（２）：式Ｉで示される化合物をＣ１～Ｃ３アルコールに加えて溶解させて透明な液体を得、さらに、濁りが析出するまで水を加え、固体を分離し、２０～６０℃で８～２４時間乾燥させ、結晶形Ａを得る。

【0023】

好ましくは、方法（２）において前記Ｃ１～Ｃ３アルコールがメタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノールから選ばれる一種又は複数種である。

【0024】

好ましくは、方法（２）においてＣ１～Ｃ３アルコールに対する前記式Ｉで示される化合物の重量体積比が１：５～１：２０（ｇ／ｍＬ）であり、
好ましくは、方法（２）において水に対する前記式Ｉで示される化合物の重量体積比が１：３～１：１００（ｇ／ｍＬ）である。

【0025】

別の態様において、本発明は有効成分として治療有効量の結晶形Ａを含有する医薬組成物を提供する。好ましくは、前記医薬組成物においては、結晶形Ａは、一種又は複数種の薬学的に許容される固体或いは液体希釈剤及び／又は賦形剤と混合してガレノス製剤を製造することができる。

【0026】

別の態様において、本発明は、エストロゲン受容体介在疾患を治療するための医薬品の製造における結晶形Ａ或いはその医薬組成物の使用において、ここで、前記疾患が癌であり、好ましくは、前記癌症は乳癌或いは婦人科癌であり、好ましくは、前記婦人科癌は卵巣癌或いは子宮内膜癌であり、好ましくは、前記エストロゲン受容体はエストロゲン受容体αである、使用を提供する。

【0027】

別の態様において、本発明は、選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーターの製造における、結晶形Ａ或いはその医薬組成物の使用において、前記選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーターは、エストロゲン受容体αダウンレギュレーターであることが好ましい使用を提供する。

【0028】

さらに、本発明は、治療有効量の結晶形Ａをそれを必要とする個体に投与することを含むエストロゲン受容体介在疾患を治療する方法において、前記疾患が癌であり、好ましくは、前記癌症は乳癌或いは婦人科癌であり、好ましくは、前記婦人科癌は卵巣癌或いは子宮内膜癌であり、好ましくは、前記エストロゲン受容体はエストロゲン受容体αである、方法を提供する。

【0029】

さらに、本発明は、結晶形Ａ或いはその医薬組成物をエストロゲン受容体と接触させることを含み、エストロゲン受容体を選択的にダウンレギュレートする方法において、前記エストロゲン受容体はエストロゲン受容体αであることが好ましい方法、を提供する。

【0030】

別の態様において、本発明は式Ｉで示される化合物の結晶形Ｂ（以下、「結晶形Ｂ」という）提供する。

【0031】

前記結晶形Ｂは、Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける、度で表される２θが５．５±０．２°、９．９±０．２°、１０．７±０．２°、１２．７±０．２°、１６．２±０．２°、１６．７±０．２°、２３．０±０．２°に特徴的なピークを有する。

【0032】

好ましくは、前記結晶形Ｂは、Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折パターンにおける、度で表される２θが５．５±０．２°、９．９±０．２°、１０．７±０．２°、１２．７±０．２°、１４．５±０．２°、１６．２±０．２°、１６．７±０．２°、１９．７±０．２°、２３．０±０．２°、２４．８±０．２°に特徴的なピークを有する。

【0033】

より好ましくは、前記結晶形Ｂは、Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折パターンにおける、度で表される２θが以下の位置に特徴的なピーク及び相対強度を有する。

【0034】

より好ましくは、前記結晶形Ｂは、粉末Ｘ線回折パターンが基本的に図４に示す通りである。

【0035】

さらに、前記結晶形ＢのＤＳＣ曲線は１１０～１３５℃に吸熱ピークを有する。ＤＳＣ曲線は、基本的に図５に示す通りである。

【0036】

さらに、前記結晶形ＢのＴＧＡ曲線は、基本的に図６に示す通りである。カールフィッシャー水分計で測定した結晶形Ｂの含水率が３．９％であり、ＴＧＡ曲線は３．９％の重量減少が認められ、結晶形Ｂが式Ｉで示される化合物一水和物であることを示す。

【0037】

以上に応じて、本発明は、
式Ｉで示される化合物を水飽和ハロゲン化炭化水素溶液に加えて懸濁液を形成し、５～４０℃で結晶スラリーを０．５～３６時間撹拌した後、固体を分離し、２０～４０℃で８～２４時間真空乾燥させ、結晶形Ｂを得ることを含む、結晶形Ｂの調製方法を提供する。

【0038】

好ましくは、前記ハロゲン化炭化水素がジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタン、ジブロモメタンから選ばれる一種又は複数種であり、
好ましくは、水飽和ハロゲン化炭化水素に対する前記式Ｉで示される化合物の重量体積比が１：３～１：４（ｇ／ｍＬ）である。

【0039】

別の態様において、有効成分として治療有効量の本発明は結晶形Ｂを含む医薬組成物を提供する。好ましくは、前記医薬組成物において、結晶形Ｂは、一種又は複数種の薬学的に許容される固体或いは液体希釈剤及び／又は賦形剤と混合してガレノス製剤を製造することができる。

【0040】

別の態様において、本発明は、エストロゲン受容体介在疾患を治療するための医薬品の製造における結晶形Ｂ或いはその医薬組成物の使用において、前記疾患が癌であり、好ましくは、前記癌症は乳癌或いは婦人科癌であり、好ましくは、前記婦人科癌は卵巣癌或いは子宮内膜癌であり、好ましくは、前記エストロゲン受容体はエストロゲン受容体αである使用を提供する。

【0041】

別の態様において、本発明は、選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーターの製造における、結晶形Ｂ或いはその医薬組成物の使用において、前記選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーターはエストロゲン受容体αダウンレギュレーターであることが好ましい使用を提供する。

【0042】

さらに、本発明は、治療有効量の結晶形Ｂをそれを必要とする個体に投与することを含む、エストロゲン受容体介在疾患を治療する方法において、前記疾患が癌であり、好ましくは前記癌症は乳癌或いは婦人科癌であり、好ましくは前記婦人科癌は卵巣癌或いは子宮内膜癌であり、好ましくは前記エストロゲン受容体はエストロゲン受容体αである方法を提供する。

【0043】

さらに、本発明は、結晶形Ｂ或いはその医薬組成物をエストロゲン受容体と接触させることを含む、エストロゲン受容体を選択的にダウンレギュレートする方法において、前記エストロゲン受容体はエストロゲン受容体αであることが好ましい方法を提供する。

【0044】

別の態様において、本発明は式Ｉで示される化合物の結晶形Ｃ（以下、「結晶形Ｃ」という）を提供する。

【0045】

前記結晶形Ｃは、Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける、度で表される２θが４．５±０．２°、５．７±０．２°、８．５±０．２°、１２．２±０．２°、１４．０±０．２°、１６．７±０．２°、２３．０±０．２°に特徴的なピークを有する。

【0046】

好ましくは、前記結晶形Ｃは、Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折パターンにおける、度で表される２θが以下の位置に特徴的なピーク及び相対強度を有する。

【0047】

より好ましくは、前記結晶形Ｃは、その粉末Ｘ線回折パターンが基本的に図７に示す通りである。

【0048】

さらに、前記結晶形ＣのＤＳＣ曲線は１００～１４０℃に吸熱ピークを有する。ＤＳＣ曲線は、基本的に図８に示す通りである。

【0049】

さらに、前記結晶形ＣのＴＧＡ曲線は、基本的に如図９に示す通りである。カールフィッシャー水分計で測定した結晶形Ｃの含水率が３．９％であり、ＴＧＡ曲線は３．９％の重量減少が認められ、結晶形Ｃが式Ｉで示される化合物一水和物であることを示す。

【0050】

以上に応じて、本発明は、
式Ｉで示される化合物を水飽和ハロゲン化炭化水素溶液に加えて懸濁液を形成し、５～４０℃で結晶スラリーを２～７日間撹拌した後、固体を分離し、２０～４０℃で８～２４時間真空乾燥させ、結晶形Ｃを得ることを含む結晶形Ｃの調製方法を提供する。

【0051】

前記ハロゲン化炭化水素がジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタン、ジブロモメタンから選ばれる一種又は複数種である。

【0052】

好ましくは、前記ハロゲン化炭化水素がジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタン、ジブロモメタンから選ばれる一種又は複数種であり、好ましくは、水飽和ハロゲン化炭化水素に対する前記式Ｉで示される化合物の重量体積比が１：１５～１：５０（ｇ／ｍＬ）である。

【0053】

別の態様において、本発明は有効成分として治療有効量の結晶形Ｃを含む医薬組成物を提供する。好ましくは、前記医薬組成物において、結晶形Ｃは、一種又は複数種の薬学的に許容される固体或いは液体希釈剤及び／又は賦形剤と混合してガレノス製剤を製造することができる。

【0054】

別の態様において、本発明は、エストロゲン受容体介在疾患を治療するための医薬品の製造における結晶形Ｃ或いはその医薬組成物の使用において、前記疾患が癌であり、好ましくは、前記癌症は乳癌或いは婦人科癌であり、好ましくは、前記婦人科癌は卵巣癌或いは子宮内膜癌であり、好ましくは、前記エストロゲン受容体はエストロゲン受容体αであるを提供する。

【0055】

別の態様において、本発明は、選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーターの製造における結晶形Ｃ或いはその医薬組成物の使用において、前記選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーターはエストロゲン受容体αダウンレギュレーターであることが好ましい、使用を提供する。

【0056】

また、本発明は、治療有効量の結晶形Ｃをそれを必要とする個体に投与することを含む、エストロゲン受容体介在疾患を治療する方法、前記疾患が癌であり、好ましくは、前記癌症は乳癌或いは婦人科癌であり、前記婦人科癌は卵巣癌或いは子宮内膜癌であり、好ましくは、前記エストロゲン受容体はエストロゲン受容体αである方法を提供する。

【0057】

さらに、本発明は、結晶形Ｃ或いはその医薬組成物をエストロゲン受容体と接触させることを含む、エストロゲン受容体を選択的にダウンレギュレートする方法において、前記エストロゲン受容体はエストロゲン受容体αであることが好ましい方法を提供する。

【0058】

別の態様において、本発明は、Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける、度で表される２θが９．５±０．２°、１９．０±０．２°、１９．７±０．２°、２１．３±０．２°、２１．８±０．２°に特徴的なピークを有する、式Ｉで示される化合物の結晶形Ｄ（以下、「結晶形Ｄ」という）を提供する。

【0059】

具体的な実施形態において、本発明に係る結晶形Ｄは、Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折パターンにおける、度で表される２θが７．１±０．２°、９．５±０．２°、１０．６±０．２°、１４．２±０．２°、１５．２±０．２°、１７．８±０．２°、１９．０±０．２°、１９．７±０．２°、２１．３±０．２°、２１．８±０．２°に特徴的なピークを有する。

【0060】

より具体的な実施形態において、前記結晶形Ｄは、Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折パターンにおける、度で表される７．１±０．２°、９．５±０．２°、１０．６±０．２°、１１．８±０．２°、１２．７±０．２°、１４．２±０．２°、１５．２±０．２°、１７．８±０．２°、１９．０±０．２°、１９．７±０．２°、２０．７±０．２°、２１．３±０．２°、２１．８±０．２°、２３．８±０．２°、２４．２±０．２°、２７．７±０．２°に特徴的なピークを有する。

【0061】

一実施形態では、前記結晶形Ｄは、その粉末Ｘ線回折パターンが基本的に図１０に示すとおりである。

【0062】

別の実施形態においては、前記結晶形ＤのＤＳＣ曲線は、１１０～１２０℃に吸熱ピークを有する。ＤＳＣ曲線は、基本的に図１１に示すものである。

【0063】

一実施形態では、前記結晶形Ｄは、ブタノン溶媒和物であり、その単結晶のデータは、それが直方晶系、Ｐ２_１２_１２_１空間群，ａ＝８．４５５７（４）Å、ｂ＝１６．７２４８（９）Å、ｃ＝１８．６８６４（１０）Å，α＝β＝γ＝９０°であることを示している。

【0064】

本発明は、以下の方法から選ばれるいずれか１つの方法である結晶形Ｄの調製方法に関する。
方法（１）：式Ｉで示される化合物をブタノンに加えて透明な液を形成し、さらに、濁りが析出するまで水を加え、撹拌しながら固体化し、固体を分離し、２０～４０℃で８～２４時間真空乾燥させ、結晶形Ｄを得る。

【0065】

方法（２）：式Ｉで示される化合物をブタノンに加えて懸濁液を形成し、２０～４０℃で１～３日撹拌した後、固体を分離し、２０～４０℃で８～２４時間真空乾燥させ、結晶形Ｄを得る。

【0066】

一態様では、本発明は、Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける、度で表される２θが９．１±０．２°、１０．６±０．２°、１１．１±０．２°、１１．９±０．２°、１４．４±０．２°、１８．２±０．２°、１９．０±０．２°、２０．３±０．２°、２１．８±０．２°に特徴的なピークを有する式Ｉで示される化合物の結晶形Ｅ（以下、「結晶形Ｅ」という）に関する。

【0067】

具体的な実施形態においては、前記結晶形Ｅは、Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折パターンにおける、度で表される２θが９．１±０．２°、１０．６±０．２°、１１．１±０．２°、１１．９±０．２°、１２．７±０．２°、１３．９±０．２°、１４．４±０．２°、１５．９±０．２°、１８．２±０．２°、１９．０±０．２°、２０．３±０．２°、２１．８±０．２°、２４．１±０．２°、２５．２±０．２°、２５．８±０．２°に特徴的なピークを有する。

【0068】

一実施形態では、前記結晶形Ｅは、その粉末Ｘ線回折パターンが基本的に図１２に示す通りである。

【0069】

別の実施形態において、前記結晶形ＥのＤＳＣ曲線は、１１０～１３０℃に吸熱ピークを有する。ＤＳＣ曲線は、基本的に図１３に示す通りである。

【0070】

一実施形態では、前記結晶形Ｅがアセトン溶媒和物である。

【0071】

別の態様において、本発明は、以下の方法から選ばれるいずれか１つの方法であることを特徴とする結晶形Ｅの調製方法に関する。
方法（１）：式Ｉで示される化合物をアセトンに加えて透明な液を形成し、濁りが析出するまで水或いはｎ－ヘプタンを加え、撹拌しながら固体化し、固体を分離し、２０～４０℃で８～２４時間真空乾燥させ、結晶形Ｅを得る。

【0072】

方法（２）：式Ｉで示される化合物をアセトン又はアセトンとｎ－ヘプタンとの混合溶液に加えて懸濁液を形成し、２０～４０℃で１～３日撹拌した後、固体を分離し、２０～４０℃で８～２４時間真空乾燥させ、結晶形Ｅを得る。

【0073】

一態様では、本発明は、Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける、度で表される２θが４．４±０．２°、８．８±０．２°、１３．５±０．２°、１４．９±０．２°、１５．６±０．２°、１６．６±０．２°、１７．９±０．２°、２２．８±０．２°、３０．１±０．２°に特徴的なピークを有する式Ｉで示される化合物の結晶形Ｆ（以下、「結晶形Ｆ」という）に関する。

【0074】

具体的な実施形態において、前記結晶形Ｆは、Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折パターンにおける、度で表される２θが４．４±０．２°、８．８±０．２°、１１．６±０．２°、１３．５±０．２°、１４．９±０．２°、１５．６±０．２°、１６．６±０．２°、１７．９±０．２°、１８．６±０．２°、１９．７±０．２°、２１．１±０．２°、２２．０±０．２°、２２．８±０．２°、２３．９±０．２°、２４．４±０．２°、３０．１±０．２°に特徴的なピークを有する。

【0075】

一実施形態では、前記結晶形Ｆは、その粉末Ｘ線回折パターンが基本的に図１４に示す通りである。

【0076】

別の実施形態において、前記結晶形ＦのＤＳＣ曲線は、９０～１１０℃に吸熱ピークを有する。ＤＳＣ曲線は、基本的に図１５に示す通りである。

【0077】

一実施形態では、前記結晶形Ｆが１，４－ジオキサン溶媒和物である。

【0078】

別の態様において、本発明は、式Ｉで示される化合物を１，４－ジオキサンに加えて透明な液を形成し、濁りが析出するまで水を加え、撹拌しながら固体化させ、固体を分離し、２０～４０℃で２４時間真空乾燥させ、結晶形Ｆを得ることを含む結晶形Ｆの調製方法に関する。

【0079】

一態様では、本発明は、Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける、度で表される２θが４．３±０．２°、５．９±０．２°、８．８±０．２°、１２．６±０．２°、１４．４±０．２°、１７．７±０．２°、２１．０±０．２°に特徴的なピークを有する式Ｉで示される化合物の結晶形Ｇ（以下、「結晶形Ｇ」という）に関する。

【0080】

一実施形態では、前記結晶形Ｇは、その粉末Ｘ線回折パターンが基本的に図１６に示す通りである。

【0081】

別の実施形態において、前記結晶形ＧのＤＳＣ曲線は、１００～１３０℃に吸熱ピークを有する。ＤＳＣ曲線は、基本的に図１７に示す通りである。

【0082】

一実施形態では、前記結晶形Ｇがメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル溶媒和物である。

【0083】

別の態様において、本発明は、式Ｉで示される化合物をメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテルに加えて懸濁液を形成し、２０～４０℃で結晶スラリーを１～３日撹拌した後、固体を分離し、２０～４０℃で８時間真空乾燥させ、結晶形Ｇを得ることを含む結晶形Ｇの調製方法に関する。

【0084】

一態様では、本発明はＣｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける、度で表される２θが４．７±０．２°、５．６±０．２°、９．１±０．２°、１０．１±０．２°、１２．２±０．２°、１３．４±０．２°、１４．４±０．２°、２３．５±０．２°に特徴的なピークを有する式Ｉで示される化合物の結晶形Ｈ（以下、「結晶形Ｈ」という）に関する。

【0085】

一実施形態では、前記結晶形Ｈは、その粉末Ｘ線回折パターンが基本的に図１８に示す通りである。

【0086】

別の実施形態において、前記結晶形ＨのＤＳＣ曲線は、８０～１２０℃に吸熱ピークを有する。ＤＳＣ曲線は、基本的に図１９に示す通りである。

【0087】

一実施形態では、前記結晶形Ｈがｎ－ヘプタン溶媒和物である。

【0088】

別の態様において、本発明は、結晶形Ｈを調製する方法において、式Ｉで示される化合物をアセトニトリル、テトラヒドロフラン、エタノール、ジエチルエーテル又はそれらの混合溶液に加え、透明になるように撹拌しながら溶けて透明な液体を得、濁りが析出するまでｎ－ヘプタンを加え、撹拌しながら固体化させ、固体を分離し、２０～４０℃で８～２４時間真空乾燥させ、前記結晶形Ｈを得ることを含む、方法に関する。

【図面の簡単な説明】

【0089】

【図1】図１は、実施例１で調製された前記結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンである。

【図2】図２は、実施例１で調製された前記結晶形ＡのＤＳＣ曲線である。

【図3】図３は、実施例１で調製された前記結晶形ＡのＴＧＡ曲線である。

【図4】図４は、実施例７で調製された前記結晶形Ｂの粉末Ｘ線回折パターンである。

【図5】図５は、実施例７で調製された前記結晶形ＢのＤＳＣ曲線である。

【図6】図６は、実施例７で調製された前記結晶形ＢのＴＧＡ曲線である。

【図7】図７は、実施例１１で調製された前記結晶形Ｃの粉末Ｘ線回折パターンである。

【図8】図８は、実施例１１で調製された前記結晶形ＣのＤＳＣ曲線である。

【図9】図９は、実施例１１で調製された前記結晶形ＣのＴＧＡ曲線である。

【図10】図１０は、実施例１５で調製された前記結晶形Ｄの粉末Ｘ線回折パターンである。

【図11】図１１は、実施例１５で調製された前記結晶形ＤのＤＳＣ曲線である。

【図12】図１２は、実施例１７で調製された前記結晶形Ｅの粉末Ｘ線回折パターンである。

【図13】図１３は、実施例１７で調製された前記結晶形ＥのＤＳＣ曲線。

【図14】図１４は、実施例２１で調製された前記結晶形Ｆの粉末Ｘ線回折パターンである。

【図15】図１５は、実施例２１で調製された前記結晶形ＦのＤＳＣ曲線である。

【図16】図１６は、実施例２２で調製された前記結晶形Ｇの粉末Ｘ線回折パターンである。

【図17】図１７は、実施例２２で調製された前記結晶形ＧのＤＳＣ曲線である。

【図18】図１８は、実施例２３で調製された前記結晶形Ｈの粉末Ｘ線回折パターンである。

【図19】図１９は、実施例２３で調製された前記結晶形ＨのＤＳＣ曲線である。

【図20】図２０は、調製例で得られた黄色アモルファス固体の粉末Ｘ線回折パターンである。

【発明を実施するための形態】

【0090】

以下、本発明をさらに詳細に説明する。これらの用語は、目的を説明するために用いられるものであり、本発明を限定するものではないことを理解されたい。

【0091】

一般的な定義及び用語
特に断りがない限り、本明細書で使用される前記技術用語および科学用語は当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾がある場合には、本願で提供されている定義が優先される。範囲、好適な範囲、又は好適な数値上限及び好適な数値下限の形である量、濃度、他の値、又はパラメータを表す場合、その範囲が具体的に開示されているかどうかに関係なく、任意的な１対の範囲上限または好適な数値と任意的な範囲下限または好適な数値と組み合わせたいずれかの範囲を具体的に開示していることと同等であることを理解されたい。特に断りがない限り、本明細書で記載された数値範囲は範囲の端点及びその範囲内の全ての整数および分数（小数）を含むことを意図する。

【0092】

数値変数とともに使用される場合の「約」、「大約」という用語は、通常、該変数の数値及び変数のすべての数値が実験誤差内（例えば、平均値９５％の信頼区間内）、又は所定数値の±１０％以内、又は、より広い範囲内にあることを意味する。

【0093】

「含む」という表現またはその同義の類似表現「含める」、「含有する」、および「有する」などは、他の例示されない要素、ステップ又は成分を除外するものではない開放型である。「．．．からなる」という表現は、特定されない何かの要素、ステップ又は成分を除外することを意味する。「基本的に．．．からなる」という表現は、特定された要素、ステップまたは成分に加えて、保護しようとするテーマの基本的および新しい特徴に実質的に影響を与えない、任意選択的に存在した要素、ステップまたは成分を加えた範囲に限定されることを意味する。「含む」という表現は、「基本的に．．．からなる」及び「．．．からなる」の表現を包含することを理解されたい。

【0094】

本明細書で使用される「任意選択的」或いは「任意選択的に」という用語は、後述する事件または状況が発生する場合もなく場合もがあることを意味し、この表現は前記事件または状況が発生すること、と前記事件または状況が発生しないことが含まれる。

【0095】

特に断りがない限り、本明細書で記載されたパーセンテージ、部数などは、すべて重量によるものである。

【0096】

本明細書で使用されるように、「結晶形」或いは「結晶」という用語は、三次元的秩序を持つ任意の固体物質を指し、アモルファス固体物質とは異なり、それが明確な境界のあるピークを有する特徴的な粉末Ｘ線回折パターンを生じる。

【0097】

本明細書で使用されるように、「アモルファス」という用語は、三次元的な秩序を持たないを持たない任意的な固体物質を指す。

【0098】

本明細書で使用されるように、「水和物」という用語は、医薬品と化学量論的または非化学量論的な数量の水とを含む溶媒和物を表す。

【0099】

本明細書で使用されるように、「溶媒和物」という用語は、医薬品と化学量論的または非化学量論的量の水以外のものを含む溶媒和物を表す。

【0100】

本明細書で使用されるように、「Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン」という用語は、実験的に観察された回折パターン、またはそれから導き出されたパラメータ、データ、または値を指す。ＸＲＰＤパターンは、通常、ピーク位置（横座標）及び／又はピーク強度（縦座標）によって特徴付けられる。

【0101】

本明細書で使用されるように、「２θ」という用語は、Ｘ線回折実験に設定された度（°）で表されるピーク位置を指し、また、通常、回折パターンにおける横軸の単位である。入射ビームが特定の格子面に対してθ角度を形成する場合、反射は回折され、実験装置は設定に２θ角度で反射ビームを記録することが必要である。本明細書に言及された特定の結晶形を持つ特定の２θ値が本明細書に記載されたＸ線回折実験条件を使用して測定された２θ値（度で表される）を表すことを意図していることを理解されたい。例えば、本明細書に記載されるように、Ｃｕ－Ｋα（Ｋα１は１．５４１８Åである）を放射線源として使用される。本明細書におけるＸＲＰＤパターンは、例えば、Ｒｉｇａｋｕ Ｄ／ｍａｘ－２２００Ｘ－線粉末回折分析装置で収集することができる。例示的な試験条件は、スキャン速度１０°／ｍｉｎ、走査ステップ幅０．０１°であることができる。

【0102】

本明細書で使用されるように、Ｘ線回折ピークに関する「基本的に」という用語は、代表的なピーク位置および強度変化が考慮に入れられることを意味する。例えば、当業者に理解されるように、ピーク位置（２θ）が幾つかの変化を示す場合があり、通常、その変化は０．１～０．２度（±０．１から±０．２度）と大きく、また、回折測定に用いられる機器はいくつかの変化を引き起こす場合もある。また、当業者に理解されるように、相対的ピーク強度は、機器間の相違、および結晶化度、優先配向、製造されたサンプルの表面、および当業者に知られている他の要因によって変化することを理解し、それを定性的な測定としてのみ見なすべきである。

【0103】

本明細書で使用されるように、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、結晶が結晶構造の変化または結晶の融解によって熱を吸収または放出するときの転移温度を測定する。同種化合物の同種結晶形に対しては、連続分析において、熱転移温度と融点の誤差は典型的に約５℃以内である。ある化合物が特定のＤＳＣピークまたは融点を持つと説明されている場合、該ＤＳＣピークまたは融点が±５℃であることを意味する。「基本的に」の用語もその温度変化を考慮に入ったものである。ＤＳＣは異なる結晶形を区別するための補助的な方法を提供する。異なる結晶態様は、異なる転移温度特性に従って識別することができる。なお、混合物の場合、そのＤＳＣピークまたは融点はより広い範囲で変化する可能性があることに注意する必要がある。なお、物質の溶融に伴って分解が発生するので、溶融温度が昇温速度に関係している。ＤＳＣ曲線は、例えば、モデルＮＥＴＺＳＣＨ ＤＳＣ２１４ Ｐｏｌｙｍａの機器で測定することができる。例示的な試験条件は、加熱速度：１０℃／分、温度範囲：２５～２５０℃である。

【0104】

医薬組成物及び投薬
一実施態様において、本発明は式Ｉで示される化合物の結晶形及び一種又は複数種薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物を提供する。

【0105】

本明細書で使用される「薬学的に許容されるキャリア」という用語は、治療薬と共に投与される固体或いは液体の希釈剤、アジュバント、賦形剤又はビヒクルを指し、そして、それを合理的な医学的判断の範囲内でヒト及び／又は他の動物の組織と接触するのに適し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または合理的な利益／リスクに対応する他の問題または合併症がない。

【0106】

本発明に係る医薬組成物に使用できる薬学的に許容されるキャリアには、例えば、水、及び油などの無菌液体が含まれるが、これらに限定されなく、石油、動物、植物、合成由来のものを含み、例えば、大豆油、ピーナッツオイル、ミネラルオイルなどである。医薬組成物が静脈内投与される場合、水が例示的なキャリアである。特には、注射液に用いられる液体キャリアとしては、生理食塩水とグルコース及びグリセリン水溶液も使用することができる。適切な医薬品賦形剤には、グルコース、デンプン、乳糖、ゼラチン、麦芽糖、スクロース、チョーク、シリカゲル、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸ナトリウム、タルク、塩化ナトリウム、グリセリン、プロピレングリコール、水、エタノールなどが含まれる。前記組成物は、必要に応じて、僅かの湿潤剤、乳化剤またはｐＨ緩衝剤を含むこともできる。経口製剤は、例えば、薬物レベルのマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸ナトリウム、セルロース、サッカリンナトリウム、炭酸マグネシウムなどの標準キャリアを含むこともできる。適切な薬学的に許容されるキャリアの実例は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）に記載されたている。

【0107】

本発明に係る組成物は、全身的および／または局所的に作用することができる。そのため、それらは、例えば、注射、動脈内、皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内または経皮などの適切な経路によって投与することができ、または、経口、経鼻、バッカル、経粘膜、局所、眼科用製剤、または吸入によって投与することができる。

【0108】

これらの投与経路について、本発明の組成物は、適切な剤形で投与することができる。前記剤形には、以下に限定されないが、錠剤、滴丸剤、カプセル剤、錠剤、ハードキャンデー剤、散剤、スプレー剤、クリーム剤、軟膏剤、坐剤、ゲル剤、水性懸濁液、注射剤、エリキシル剤、シロップ剤が含まれるが、これらに限定されない。

【0109】

本発明の医薬組成物は、当分野における周知の任意の方法で製造することができる。例えば、混合、溶解、造粒、糖コーティング、粉砕、乳化、凍結乾燥などの処理によって調製することができる。本明細書で使用される「治療有效量」という用語は、投与後、ある程度治療されている病気の１つまたは複数の症状を軽減できる化合物の量を指す。

【0110】

投薬レジメンは、所望する最好の応答を提供するように調整することができる。例えば、シングルボーラスショットで投与することができ、幾つかの分画投与量で経時的に投与することもでき、又は、治療状況の緊急需要に応じて投与量を比例して減少または増加させることができる。なお、用量は、軽減されるべき病状のタイプおよび重症度によって変化することができ、また、単回または複数回の投与量を含むことができることに留意されたい。さらに、特定の個人については、具体的な投薬レジメンは、個人のニーズ及び組成物を投与するかまたは組成物の投与を監督する従業員の専門的な判断に基づき、経時的に調整するべきであることを理解されたい。

【0111】

別段の説明がない限り、本明細書で使用される「治療」という用語は、このような用語が適用される障害または状態或いはこのような障害または状態の１つまたは複数の症状の進行を逆転、軽減、阻害するか、又は、このような障害または状態或いはこのような障害または状態の１つまたは複数の症状の進行を予防することを意味する。

【0112】

本明細書で使用されるように、「個体」には、ヒトまたはヒト以外の動物が含まれる。例示的なヒト個体には、疾患（例えば、本明細に係る疾患）に罹患している個体（患者と呼ばれる）或いは正常な個体が含まれる。本発明における「非ヒト動物」には、すべての脊椎動物が含まれ、例えば、非哺乳動物（両生類、爬虫類、鳥類など）、及び非ヒト霊長類、家畜及び／又は飼いならされた動物（犬、猫、羊、牛、豚など）などの哺乳動物が挙げられる。

【0113】

有利な効果
本発明の式Ｉで示される化合物の結晶形は、良好な溶解性、簡単な結晶化プロセス、便利な操作、低汚染を有し、工業生産を実現することができる。さらに、本発明の結晶形薬は、高い製品の純度、優れた物理的性質、高温・高湿度での良好な安定性、および良好な化学的や物理的安定性、優れた処理（ろ過、乾燥、溶出及び打錠）の適応性、再現性などの利点を有し、また、良好な溶解度、溶出速度、溶出時間および生物学的放出を有し、良好な市場適用の見通しを有する。

【実施例】

【0114】

以下、実施例より、本発明をさらに説明するが、それらの実施例は、本発明の内容をよく理解することを目的とし、本発明の保護範囲に対する制限または限定を構成するものではない。

【0115】

式Ｉで示される化合物の結晶形の製造及び特徴付け
調製例
本発明の実施例に記載の式Ｉで示される化合物は、特許ＷＯ２０１７０８０３３８Ａ１の実施例１の方法１に従って調製し、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で透明になるように溶けた後、減圧下で濃縮し、黄色固体を得た。ＸＲＰＤによって検出した結果、得られた黄色固体がアモルファスであり、その粉末Ｘ線回折パターンが図２０に示される。

【0116】

測定機器の情報及び方法
本発明に係るＸ－線粉末回折装置及び測定条件は、Ｘ線回折機器モデルＲｉｇａｋｕ Ｄ／ｍａｘ－２２００ Ｃｕターゲットを使用し、操作方法：走査速度１０°／ｍｉｎ、走査ステップ幅０．０１°である。

【0117】

本発明に係るＤＳＣ測定条件は、ＤＳＣ検出装置のモデルがＮＥＴＺＳＣＨ ＤＳＣ２１４ Ｐｏｌｙｍａであり、操作方法は、昇温速度１０℃／ｍｉｎ或いは２℃／ｍｉｎ、温度範囲２５～２５０℃である。

【0118】

本発明に係るＴＧＡ測定条件は、ＴＧＡ検出装置のモデルがＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＴＧＡ４０００であり、操作方法は、昇温速度１０℃／ｍｉｎ、温度範囲２５～２５０℃である。

【0119】

本発明に係る高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の測定条件は、液体クロマトグラフのモデルがＡｇｉｌｅｎｔ １２６０であり、カラムがＡｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ Ｃ－１８ ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ ５ｕｍであり、検出波長が２８０ｎｍであり、カラム温度が３５℃である。

【0120】

本発明に係る単結晶の測定条件は、単結晶Ｘ線回折装置のモデルがＢｒｕｋｅｒ ＡＰＥＸ－ＩＩ ＣＣＤであり、ＧａＫαターゲットであり、温度１６９．９７Ｋである。

【0121】

本発明に係るカールフィッシャー水分計は、モデルがＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ Ｖ２０ Ｖｏｌｕｍｅｔｒｉｃ ＫＦ Ｔｉｅｒａｔｏｒであり、溶剤がメタノールである。
実施例１ 結晶形Ａの製造

【0122】

式Ｉで示される化合物１ｇを５ｍＬのメタノールに加え、２５℃で撹拌しながら透明になるように溶け、濁りが析出するまで３ｍＬの水に加え、固体化するまで撹拌し、固体を分離し、４０℃で８時間真空乾燥させ、０．８５ｇの固体を得た。それは、結晶形Ａ（純度９９．３３％）であり、その粉末Ｘ線回折パターン、ＤＳＣ曲線及びＴＧＡ曲線が、それぞれに図１～３に示される。
実施例２ 結晶形Ａの製造

【0123】

式Ｉで示される化合物１ｇを２０ｍＬエタノールに加え、２０℃で撹拌しながら透明になるように溶け、濁りが析出するまで１００ｍＬ水に加え、固体化する撹拌し、固体を分離し、２０℃で２４時間真空乾燥させ、０．８２ｇの固体を得た。それは、結晶形Ａであり、その粉末Ｘ線回折パターン、ＤＳＣ曲線及びＴＧＡ曲線がそれぞれ図１～３と一致している。
実施例３ 結晶形Ａの製造

【0124】

式Ｉで示される化合物１ｇを１５ｍＬイソプロパノールに加え、６０℃で撹拌しながら透明になるように溶け、濁りが析出するまで５０ｍＬ水に加え、固体化するまで撹拌し、固体を分離し、６０℃で１６時間真空乾燥させ、０．８７ｇの固体を得た。それは、結晶形Ａであり、その粉末Ｘ線回折パターン、ＤＳＣ曲線及びＴＧＡ曲線がそれぞれ図１～３と一致している。
実施例４ 結晶形Ａの製造

【0125】

式Ｉで示される化合物１ｇを１０ｍＬの水に加えて懸濁液を得、５０℃で結晶スラリーを１日間撹拌し、固体を分離し、フィルターケーキを６０℃で２４時間真空乾燥させ、０．９５ｇの固体を得た。それは、結晶形Ａであり、その粉末Ｘ線回折パターン、ＤＳＣ曲線及びＴＧＡ曲線がそれぞれ図１～３と一致している。
実施例５ 結晶形Ａの製造

【0126】

式Ｉで示される化合物１ｇを２ｍＬのメタノールに加えて懸濁液を得、５℃で結晶スラリーを７日間撹拌し、固体を分離し、フィルターケーキを２０℃で８時間真空乾燥させ、０．９０ｇの固体を得た。それは、結晶形Ａであり、その粉末Ｘ線回折パターン、ＤＳＣ曲線及びＴＧＡ曲線がそれぞれ図１～３と一致している。
実施例６ 結晶形Ａの製造

【0127】

式Ｉで示される化合物１ｇを４ｍＬのイソプロパノールに加えて懸濁液を得、２５℃で結晶スラリーを３日間撹拌し、固体を分離し、フィルターケーキ４０℃で１６時間真空乾燥させ、０．９２ｇの固体を得た。それは、結晶形Ａであり、その粉末Ｘ線回折パターン、ＤＳＣ曲線及びＴＧＡ曲線がそれぞれ図１～３と一致している。
実施例７ 結晶形Ｂの製造

【0128】

式Ｉで示される化合物１ｇを３ｍＬの水飽和ジクロロメタンに加えて懸濁液を形成し、２５℃で、結晶スラリーを２４時間撹拌し、固体を分離し、４０℃で８時間真空乾燥させ、０．６５ｇの固体を得た。それは、結晶形Ｂ（純度９９．８７％）であり、その粉末Ｘ線回折パターン、ＤＳＣ曲線及びＴＧＡ曲線がそれぞれに図４～６に示される。
実施例８ 結晶形Ｂの製造

【0129】

式Ｉで示される化合物１ｇを３ｍＬの水飽和ジクロロエタンに加えて懸濁液を形成し、４０℃で０．５時間撹拌し、固体を分離し、２０℃で８時間真空乾燥させ、０．７８ｇの固体を得た。それは、結晶形Ｂであり、その粉末Ｘ線回折パターン、ＤＳＣ曲線及びＴＧＡ曲線が図４～６と一致している。
実施例９ 結晶形Ｂの製造

【0130】

式Ｉで示される化合物１ｇを、４ｍＬの水飽和トリクロロメタンに加えて懸濁液を形成し、５℃で１２時間撹拌し、固体を分離し、４０℃で１６時間真空乾燥させ、０．６８ｇ固体を得た。それは、結晶形Ｂであり、その粉末Ｘ線回折パターン、ＤＳＣ曲線及びＴＧＡ曲線が図４～６と一致している。
実施例１０ 結晶形Ｂの製造

【0131】

式Ｉで示される化合物１ｇを、４ｍＬの水飽和ジブロモメタンに加えて懸濁液を形成し、１５℃で３６時間撹拌し、固体を分離し、４０℃で２４時間真空乾燥させ、０．７２ｇの固体を得た。それは、結晶形Ｂであり、その粉末Ｘ線回折パターン、ＤＳＣ曲線及びＴＧＡ曲線が図４～６と一致している。
実施例１１ 結晶形Ｃの製造

【0132】

式Ｉで示される化合物１ｇを、１５ｍＬの水飽和ジクロロメタンに加えて懸濁液を形成し、２５℃で３日間撹拌し、固体を分離し、４０℃で８時間真空乾燥させ、０．８０ｇの固体を得た。それは、結晶形Ｃ（純度９９．７８％）であり、その粉末Ｘ線回折パターン、ＤＳＣ曲線及びＴＧＡ曲線が、それぞれ図７～９に示される。
実施例１２ 結晶形Ｃの製造

【0133】

式Ｉで示される化合物１ｇを５０ｍＬの水飽和ジブロモメタンに加えて懸濁液を形成し、５℃で７日間撹拌し、固体を分離し、４０℃で１６時間真空乾燥させ、０．６８ｇの固体を得た。それは、結晶形Ｃであり、その粉末Ｘ線回折パターン、ＤＳＣ曲線及びＴＧＡ曲線が、それぞれ図７～９と一致している。
実施例１３ 結晶形Ｃの製造

【0134】

式Ｉで示される化合物１ｇを、２５ｍＬの水飽和ジクロロエタンに加えて懸濁液を形成し、１５℃で５日間撹拌し、固体を分離し、２０℃で２４時間真空乾燥させ、０．７４ｇの固体を得た。それは、結晶形Ｃであり、その粉末Ｘ線回折パターン、ＤＳＣ曲線及びＴＧＡ曲線が、それぞれ図７～９と一致している。
実施例１４ 結晶形Ｃの製造

【0135】

式Ｉで示される化合物１ｇを、３０ｍＬの水飽和トリクロロメタンに加えて懸濁液を形成し、４０℃で３日間撹拌し、固体を分離し、３０℃で１６時間真空乾燥させ、０．７１ｇの固体を得た。それは、結晶形Ｃであり、その粉末Ｘ線回折パターン、ＤＳＣ曲線及びＴＧＡ曲線が、それぞれ図７～９と一致している。
実施例１５ 結晶形Ｄの製造

【0136】

式Ｉで示される化合物１ｇを１０ｍＬのブタノンに加え、撹拌しながら溶解させ、透明な液体を形成し、さらに、濁りが析出するまで１００ｍＬの水を加え、固体化するまで撹拌し、固体を分離し、４０℃で８時間真空乾燥させ、０．８１ｇの固体を得た。それは、結晶形Ｄであり、その粉末Ｘ線回折パターン、及びＤＳＣ曲線が、それぞれ図１０～１１に示される。
実施例１６ 結晶形Ｄの製造

【0137】

式Ｉで示される化合物１ｇを３ｍＬのブタノンに加えて懸濁液を形成し、２５℃で２４時間撹拌し、固体を分離し、４０℃で２４時間真空乾燥させ、０．９１ｇの固体を得た。それは、結晶形Ｄであり、その粉末Ｘ線回折パターン、及びＤＳＣ曲線が、それぞれ図１０～１１と一致している。
実施例１７ 結晶形Ｅの製造

【0138】

式Ｉで示される化合物１ｇを３ｍＬのアセトンに加えて懸濁液を形成し、２５℃で２４時間撹拌し、ろ過し、固体を分離し、４０℃で８時間真空乾燥させ、０．５５ｇの固体を得た。それは、結晶形Ｅであり、その粉末Ｘ線回折パターン、及びＤＳＣ曲線が、それぞれ図１２～１３に示される。
実施例１８ 結晶形Ｅの製造

【0139】

式Ｉで示される化合物１ｇを、８ｍＬのアセトンに加え、撹拌しながら透明になるように溶けて透明な液を形成し、濁りが析出するまで６ｍＬのｎ－ヘプタンを加えて、撹拌しながら固体化させ、固体を分離し、４０℃で２４時間真空乾燥させ、０．７５ｇの固体を得た。それは、結晶形Ｅであり、その粉末Ｘ線回折パターン、ＤＳＣ曲線が、それぞれ図１２～１３と一致している。
実施例１９ 結晶形Ｅの製造

【0140】

式Ｉで示される化合物１ｇを、８ｍＬのアセトンに加え、撹拌しながら透明になるように溶けて透明な液を形成し、さらに、濁りが析出するまで８ｍＬの水を加え、撹拌しながら固体化させ、固体を分離し、２０℃で１６時間真空乾燥させ、０．７８ｇの固体を得た。それは、結晶形Ｅであり、その粉末Ｘ線回折パターン、及びＤＳＣ曲線が、それぞれ図１２～１３と一致している。
実施例２０ 結晶形Ｅの製造

【0141】

式Ｉで示される化合物１ｇを、３ｍＬのアセトン、３ｍＬのｎ－ヘプタンに加えて懸濁液を形成し、３０℃で３日間撹拌し、ろ過し、２５℃で１６時間真空乾燥させ、０．８２ｇの固体を得た。それは、結晶形Ｅであり、その粉末Ｘ線回折パターン、及びＤＳＣ曲線が、それぞれ図１２～１３と一致している。
実施例２１ 結晶形Ｆの製造

【0142】

式Ｉで示される化合物１ｇを、５ｍＬの１，４－ジオキサンに加え、撹拌しながら透明になるように溶けて透明な液を形成し、２００ｍＬの水を加えて固体を析出させ、撹拌しながら固体化させ、固体を分離し、４０℃で２４時間真空乾燥させ、０．９４ｇの固体を得た。それは、結晶形Ｆであり、その粉末Ｘ線回折パターン、及びＤＳＣ曲線が、それぞれ図１４～１５に示される。
実施例２２ 結晶形Ｇの製造

【0143】

式Ｉで示される化合物１ｇを、１０ｍＬのメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテルに加えて懸濁液を形成し、２５℃で２４時間撹拌し、固体を分離し、４０℃で８時間真空乾燥させ、０．７５ｇの固体を得た。それは、結晶形Ｇであり、その粉末Ｘ線回折パターン、及びＤＳＣ曲線が、それぞれ図１６～１７に示される。
実施例２３ 結晶形Ｈの製造

【0144】

式Ｉで示される化合物１ｇを、１５ｍＬのアセトニトリルに加え、撹拌しながら透明になるように溶けて透明な液を得、さらに、濁りが析出するまで９５ｍＬのｎ－ヘプタンを加え、撹拌しながら固体化させ、固体を分離し、４０℃で１６時間真空乾燥させ、０．７０ｇの固体を得た。それは、結晶形Ｈであり、その粉末Ｘ線回折パターン、及びＤＳＣ曲線が、それぞれ図１８～１９に示される。
実施例２４ 結晶形Ｈの製造

【0145】

式Ｉで示される化合物１ｇを、１０ｍＬのエタノールに加えて、撹拌しながら透明になるように溶けて透明な液を得、さらに、濁りが析出するまで１００ｍＬのｎ－ヘプタンを加え、撹拌しながら固体化させ、固体を分離し、２０℃で８時間真空乾燥させ、０．７４ｇの固体を得た。それは、結晶形Ｈであり、その粉末Ｘ線回折パターン、及びＤＳＣ曲線が、それぞれ図１８～１９と一致している。
実施例２５ 結晶形Ｈの製造

【0146】

式Ｉで示される化合物１ｇを、１５０ｍＬのジエチルエーテルに加えて撹拌しながら透明になるように溶けて透明な液を得、さらに、濁りが析出するまで９５０ｍＬのｎ－ヘプタンを加え、撹拌しながら固体化させ、固体を分離し、４０℃で８時間真空乾燥させ、０．６７ｇの固体を得た。それは、結晶形Ｈであり、その粉末Ｘ線回折パターン、及びＤＳＣ曲線が、それぞれ図１８～１９と一致している。
実施例２６ 結晶形Ｈの製造

【0147】

式Ｉで示される化合物１ｇを、１０ｍＬのテトラヒドロフランに加え、撹拌しながら透明になるように溶けて透明な液を得、さらに、濁りが析出するまで７５ｍｌのｎ－ヘプタンを加え、撹拌しながら固体化させ、固体を分離し、３０℃で２４時間真空乾燥させ、０．６３ｇの固体を得た。それは、結晶形Ｈであり、その粉末Ｘ線回折パターン、及びＤＳＣ曲線が、それぞれ図１８～１９と一致している。
式Ｉで示される化合物のアモルファス形態の調製

【0148】

ＷＯ２０１７０８０３３８Ａ１の実施例１に従って式Ｉで示される化合物のアモルファス形態を調製する。
定性実験

【0149】

前記調製例で調製された式Ｉで示される化合物のアモルファス形態、実施例１で調製された式Ｉで示される化合物の結晶形Ａ、実施例７で調製された式Ｉで示される化合物の結晶形Ｂ及び実施例１１で調製された式Ｉで示される化合物の結晶形Ｃを、それぞれ７５％ＲＨ、９２．５％ＲＨ、４０℃、６０℃及び光照射の環境下で１０日間放置し、各結晶形の粉末Ｘ線回折パターン及び純度を測定した結果、結晶形Ａ、結晶形Ｂ及び結晶形Ｃは、安定性が良好であることが示される。具体的な結果を下記の表に示す。

粒子サイズ実験

【0150】

前記調製例で調製された式Ｉで示される化合物のアモルファス形態、実施例１で調製された式Ｉで示される化合物の結晶形Ａ、実施例７で調製された式Ｉで示される化合物の結晶形Ｂ及び実施例１１で調製された式Ｉで示される化合物の結晶形Ｃを取り、それぞれの粒子サイズを測定した。具体的な結果を下記の表に示す。

【0151】

上記の結果は、アモルファス粒子が明らかに小さく、結晶形Ａ、Ｂ及びＣの粒子サイズよりも著しく小さいことを示している。
流動性試験

【0152】

前記調製例で調製された式Ｉで示される化合物のアモルファス形態、実施例１で調製された式Ｉで示される化合物の結晶形Ａ、実施例７で調製された式Ｉで示される化合物の結晶形Ｂ及び実施例１１で調製された式Ｉで示される化合物の結晶形Ｃを取り、それぞれの安息角を測定した。具体的な結果を下記の表に示す。

【0153】

上記の結果は、アモルファス形態の安息角が結晶形Ａ、Ｂ及びＣの安息角よりも著しく大きいことを示し、これは、結晶形Ａ、Ｂ及びＣが流動性の点でアモルファス形態よりも著しく優れたことを示している。

【0154】

当業者は、本発明の技術案に係る数値または数値端点は、その意味又は保護する範囲がその数値自体に限定されず、当分野で広く受け入れられている許容誤差範囲、例えば実験誤差、測定誤差、統計誤差及びランダム誤差などを含み、また、それらの誤差範囲の全てが本発明の範囲に含まれることを理解することができる。

【0155】

本発明は、その思想および範囲から逸脱することなく、多くの修正や変更を行うことができることは当業者にとって明らかである。本明細書に記載された具体的な実施形態は、実例としてのみ提供されるが、何かに限定されることを意味するものではない。本発明の本質的な範囲及び思想は、後記の特許請求の範囲によって示される。明細書及び実施例が単なる例示である。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【国際調査報告】