▶ ソウル ナショナル ユニバーシティ アールアンドディービー ファウンデーションの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-07-27
(54)【発明の名称】ＮＧＳデータを用いて遺伝型を予測する方法及び装置
(51)【国際特許分類】
C12Q 1/6869 20180101AFI20220720BHJP
C12M 1/00 20060101ALI20220720BHJP
C12M 1/34 20060101ALI20220720BHJP
【ＦＩ】
C12Q1/6869 Z
C12M1/00 A
C12M1/34 Z
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021569579
(86)(22)【出願日】2020-05-22
(85)【翻訳文提出日】2022-01-20
(86)【国際出願番号】 KR2020006720
(87)【国際公開番号】W WO2020235972
(87)【国際公開日】2020-11-26
(31)【優先権主張番号】10-2019-0059946
(32)【優先日】2019-05-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
(31)【優先権主張番号】10-2020-0061499
(32)【優先日】2020-05-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】519001383
【氏名又は名称】ソウル ナショナル ユニバーシティ アールアンドディービー ファウンデーション
(74)【代理人】
【識別番号】110003339
【氏名又は名称】特許業務法人南青山国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ハン、ボム
【テーマコード（参考）】
4B029
4B063
【Ｆターム（参考）】
4B029AA07
4B029BB20
4B029FA12
4B063QA13
4B063QA19
4B063QQ02
4B063QQ08
4B063QQ42
4B063QQ52
4B063QR08
4B063QR32
4B063QR42
4B063QR56
4B063QR62
4B063QR82
4B063QS24
4B063QS25
4B063QS34
4B063QS39
4B063QX02
(57)【要約】
ＮＧＳデータを用いて遺伝型を予測する方法及び装置に関する。一実施形態は、分析対象ＮＧＳデータを取得するステップ、ＮＧＳ基盤の予測技術を適用して第１確率を取得するステップ、ＳＮＰ基盤の予測技術を適用して第２確率を取得するステップ、及び第１確率及び第２確率に基づいて分析対象ＮＧＳデータの遺伝型を予測するステップを含む。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
分析対象ＮＧＳ（ｎｅｘｔ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）データを取得するステップと、分析対象遺伝子に関する遺伝型が互いに異なる塩基序列それぞれに前記分析対象ＮＧＳデータをマッピングするステップと、
前記マッピング結果に基づいて、前記分析対象ＮＧＳデータが前記分析対象遺伝子に関する遺伝型それぞれに対応する第１確率を取得するステップと、
前記ＮＧＳデータから分析対象ＳＮＰデータを抽出するステップと、
前記分析対象遺伝子に関する遺伝型が互いに異なる複数のＳＮＰデータを含む参照データを取得するステップと、
前記分析対象ＳＮＰデータ及び前記参照データに基づいて、前記分析対象ＳＮＰデータが前記複数の遺伝型それぞれに対応する第２確率を取得するステップと、
前記第１確率及び前記第２確率に基づいて、前記分析対象ＮＧＳデータの遺伝型を予測するステップと、
を含む、ＮＧＳデータを用いて遺伝型を予測する方法。
【請求項2】
前記第１確率を取得するステップは、前記分析対象遺伝子に関する遺伝型が互いに異なる塩基序列それぞれに対して、前記ＮＧＳデータ内のマッピングされた塩基序列の長さを取得するステップと、
前記マッピングされた塩基序列の長さに基づいて、前記分析対象遺伝子に関する遺伝型それぞれに対応する第１確率を取得するステップと、
を含む、請求項１に記載のＮＧＳデータを用いて遺伝型を予測する方法。
【請求項3】
前記分析対象ＮＧＳデータの遺伝型を予測するステップは、遺伝型ごとに第１確率及び第２確率を演算し、前記分析対象ＳＮＰデータが前記複数の遺伝型それぞれに対応する最終確率を取得するステップと、
前記最終確率のうち、最も高い最終確率に対応する遺伝型を前記分析対象ＮＧＳデータの遺伝型として予測するステップと、
を含む、請求項１に記載のＮＧＳデータを用いて遺伝型を予測する方法。
【請求項4】
前記分析対象ＳＮＰデータを抽出するステップは、前記ＮＧＳデータ内の遺伝子間領域（ｉｎｔｅｒｇｅｎｉｃ ｒｅｇｉｏｎ）からＳＮＰを検出するステップをさらに含む、請求項１に記載のＮＧＳデータを用いて遺伝型を予測する方法。
【請求項5】
前記参照データを取得するステップは、前記分析対象遺伝子に関する遺伝型が決定された複数のＳＮＰデータそれぞれに対して、ＳＮＰデータに含まれている予め決定された複数の領域それぞれに前記ＳＮＰデータの遺伝型に対応するマーカーを挿入するステップをさらに含む、請求項１に記載のＮＧＳデータを用いて遺伝型を予測する方法。
【請求項6】
前記参照データを取得するステップは、前記分析対象遺伝子に関する遺伝型が決定された複数のＳＮＰデータそれぞれに対して、ＳＮＰデータに含まれる複数のエクソンそれぞれに前記ＳＮＰデータの遺伝型に対応する２進マーカーを挿入するステップをさらに含む、請求項１に記載のＮＧＳデータを用いて遺伝型を予測する方法。
【請求項7】
前記第２確率を取得するステップは、前記分析対象ＳＮＰデータと前記参照データを推定モデルに入力することによって、前記分析対象ＳＮＰデータが前記複数のＳＮＰデータの遺伝型に対応する確率を領域ごとに算出するステップと、
前記領域ごとの確率に基づいて、前記分析対象ＳＮＰデータが前記複数の遺伝型それぞれに対応する第２確率を取得するステップと、
を含む、請求項１に記載のＮＧＳデータを用いて遺伝型を予測する方法。
【請求項8】
前記第２確率を取得するステップは、前記複数の遺伝型に対応する複数のマーカー間の遺伝的距離を算出するステップと、
前記分析対象ＳＮＰデータ、前記参照データ、及び前記遺伝的距離に基づいて、前記分析対象ＳＮＰデータが前記複数の遺伝型それぞれに対応する第２確率を取得するステップと、
を含む、請求項１に記載のＮＧＳデータを用いて遺伝型を予測する方法。
【請求項9】
前記第２確率を取得するステップは、前記分析対象ＳＮＰデータ及び前記複数のＳＮＰデータをサンプリングするステップと、
前記サンプリングされたデータに基づいて、隠れマルコフモデルで前記複数の遺伝型に対応する状態間の転移確率を算出するステップと、
前記状態間の転移確率を変換し、状態間の遺伝的距離を取得するステップと、
前記遺伝的距離、前記参照データ、及び前記分析対象ＳＮＰデータに基づいて、前記分析対象ＳＮＰデータが前記複数の遺伝型それぞれに対応する第２確率を取得するステップと、
を含む、請求項１に記載のＮＧＳデータを用いて遺伝型を予測する方法。
【請求項10】
前記分析対象ＳＮＰデータは、分析対象ユーザのＤＮＡ塩基序列のうち少なくとも一部と、
前記少なくとも一部のＤＮＡ塩基序列に含まれている少なくとも一部のＳＮＰ情報と、
を含む、請求項１に記載のＮＧＳデータを用いて遺伝型を予測する方法。
【請求項11】
前記参照データに含まれているＳＮＰデータそれぞれは、該当する遺伝型のＤＮＡ塩基序列と、
前記ＤＮＡ塩基序列に含まれているＳＮＰの情報と、
前記ＤＮＡ塩基序列内の予め決定された複数の領域に挿入されたマーカーと、
を含む、請求項１に記載のＮＧＳデータを用いて遺伝型を予測する方法。
【請求項12】
前記分析対象遺伝子は、ＨＬＡ遺伝子であり、前記複数の遺伝型は、前記ＨＬＡ遺伝子に定義された複数の遺伝型を含み、
前記分析対象ＮＧＳデータは、前記ＨＬＡ遺伝子の塩基序列を含む、請求項１に記載のＮＧＳデータを用いて遺伝型を予測する方法。
【請求項13】
ハードウェアと結合して請求項１～請求項１２のいずれか１項に記載の方法を実行させるために媒体に格納されたコンピュータプログラム。
【請求項14】
分析対象遺伝子に関する遺伝型が決定された複数のＳＮＰデータを含む参照データを格納するメモリと、分析対象ＮＧＳ（ｎｅｘｔ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）データを取得し、
前記分析対象遺伝子に関する遺伝型が互いに異なる塩基序列それぞれに前記分析対象ＮＧＳデータをマッピングし、
前記マッピング結果に基づいて、前記分析対象ＮＧＳデータが前記分析対象遺伝子に関する遺伝型それぞれに対応する第１確率を取得し、
前記ＮＧＳデータから分析対象ＳＮＰデータを抽出し、
前記分析対象遺伝子に関する遺伝型に対応するマーカーが挿入された複数のＳＮＰデータを含む参照データを取得し、
前記分析対象ＳＮＰデータ及び前記参照データに基づいて、前記分析対象ＳＮＰデータが前記複数の遺伝型それぞれに対応する第２確率を取得し、
前記第１確率及び前記第２確率に基づいて、前記分析対象ＮＧＳデータの遺伝型を予測する少なくとも１つのプロセッサと、
を含む、ＮＧＳデータを用いて遺伝型を予測する装置。
【請求項15】
前記プロセッサは、前記第１確率を取得することにおいて、
前記分析対象遺伝子に関する遺伝型が互いに異なる塩基序列それぞれに対して、前記ＮＧＳデータ内のマッピングされた塩基序列の長さを取得し、
前記マッピングされた塩基序列の長さに基づいて、前記分析対象遺伝子に関する遺伝型それぞれに対応する第１確率を取得する、請求項１４に記載のＮＧＳデータを用いて遺伝型を予測する装置。
【請求項16】
前記プロセッサは、前記分析対象ＮＧＳデータの遺伝型を予測することにおいて、
遺伝型ごとに第１確率及び第２確率を演算し、前記分析対象ＳＮＰデータが前記複数の遺伝型それぞれに対応する最終確率を取得し、
前記最終確率のうち、最も高い最終確率に対応する遺伝型を前記分析対象ＮＧＳデータの遺伝型として予測する、請求項１４に記載のＮＧＳデータを用いて遺伝型を予測する装置。
【請求項17】
前記プロセッサは、前記分析対象ＳＮＰデータを抽出することにおいて、
前記ＮＧＳデータ内の遺伝子間領域からＳＮＰを検出する、請求項１４に記載のＮＧＳデータを用いて遺伝型を予測する装置。
【請求項18】
前記プロセッサは、前記参照データを取得することにおいて、
前記分析対象遺伝子に関する遺伝型が決定された複数のＳＮＰデータそれぞれに対して、ＳＮＰデータに含まれている予め決定された複数の領域それぞれに前記ＳＮＰデータの遺伝型に対応するマーカーを挿入する、請求項１４に記載のＮＧＳデータを用いて遺伝型を予測する装置。
【請求項19】
前記プロセッサは、前記第２確率を取得することにおいて、
前記分析対象ＳＮＰデータと前記参照データを推定モデルに入力することによって、前記分析対象ＳＮＰデータが前記複数のＳＮＰデータの遺伝型に対応する確率を領域ごとに算出し、
前記領域ごとの確率に基づいて、前記分析対象ＳＮＰデータが前記複数の遺伝型それぞれに対応する第２確率を取得する、請求項１４に記載のＮＧＳデータを用いて遺伝型を予測する装置。
【請求項20】
前記プロセッサは、前記第２確率を取得することにおいて、
前記複数の遺伝型に対応する複数のマーカーの間の遺伝的距離を算出し、
前記分析対象ＳＮＰデータ、前記参照データ、及び前記遺伝的距離に基づいて、前記分析対象ＳＮＰデータが前記複数の遺伝型それぞれに対応する第２確率を取得する、請求項１４に記載のＮＧＳデータを用いて遺伝型を予測する装置。
【請求項21】
前記分析対象遺伝子は、ＨＬＡ遺伝子であり、前記複数の遺伝型は、前記ＨＬＡ遺伝子に定義された複数の遺伝型を含み、
前記分析対象ＮＧＳデータは、前記ＨＬＡ遺伝子の塩基序列を含む、請求項１４に記載のＮＧＳデータを用いて遺伝型を予測する装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
以下の実施形態は、ＮＧＳデータを用いて遺伝型を予測する方法に関する。
【背景技術】
【0002】
ヒトを始めとする生物体の細胞内染色体に存在するＤＮＡは、生殖及び繁殖過程で子孫に伝達される遺伝物質であって、ヒトの場合、両親の個体からそれぞれ受け継いだＤＮＡが染色体の対をなして存在する。ＤＮＡ塩基序列のうち、形質発現に関与している部分を遺伝子といい、遺伝子の発現によりタンパク質が合成されて生物体の構造及び機能が形成される。遺伝子のＤＮＡ塩基配列の差によって生物体ごとに互いに異なる遺伝型が決定されるものであって、同種に属する個体のＤＮＡ塩基配列には、個体ごとに差が示される単一塩基が存在する。ＤＮＡ塩基序列で単一塩基の差によって発生する遺伝的な多様性をＳＮＰ（ｓｉｎｇｌｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）という。
【0003】
次世代シーケンシング（Ｎｅｘｔ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ、ＮＧＳ）技術とは、生命体のＤＮＡやＲＮＡを細かく割ってその序列を機械で読み込む技術である。各序列フラグメントがゲノム（ｇｅｎｏｍｅ）のどの位置に該当するかを把握するために、マッピング（ｍａｐｐｉｎｇ）という作業を行い、全ての序列フラグメントの位置を把握した後は、ＤＮＡの変移の有無を分析したり、ＤＮＡがＲＮＡに転写された量を測定するなど、様々な解釈を行う。特定の生物体の誘電物質序列フラグメントのマッピングを行うためには、当該の生物ゲノムの標準となる基準ゲノム（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｇｅｎｏｍｅ）が必要であり、ヒトの基準ゲノムの場合、ヒトゲノムプロジェクト（Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｐｒｏｊｅｃｔ）などのプロジェクトによって確立されて引き続きアップデートされている。
【0004】
しかし、多型（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ）の遺伝子、即ち、様々な遺伝型が存在し得る遺伝子（例えば、ＨＬＡ）の場合、特定の生物体の序列フラグメントが基準と異なる序列を有し得るため、ＮＧＳデータから基準ゲノムにマッピングして遺伝子の遺伝型を正確にタイピングすることが難しいという問題がある。多型性の高い遺伝子の序列フラグメントが、基準ゲノムに円満にマッピングされないという問題を解決するために、序列フラグメントを１つの基準ゲノムにのみマッピングすることなく、知られた様々な遺伝型とその序列情報が蓄積されているデータベースの全体序列にマッピングする方法が利用されている。例えば、ヒトのＨＬＡ遺伝子の場合、ＩＭＧＴ／ＨＬＡと呼ばれる公共データベースに今まで知られているＨＬＡの様々な遺伝型とそれらの序列情報が蓄積されている。しかし、この方法は、ＮＧＳの深度（ｄｅｐｔｈ）が低い場合、正確度が極めて低下するという問題があることから、ＮＧＳの深度が低い場合であっても正確に遺伝型を予測できる改善された技術の開発が求められている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
実施形態は、ＮＧＳデータのシーケンシングの深度が低い場合であっても、ＮＧＳデータから多型性の高い遺伝子の遺伝型を正確に分析できる技術を開示することにある。
【0006】
実施形態は、逆抗癌療法、自己免疫疾患のリスク判明、臓器移植の適合性判定、薬の副作用判定などに有用に使用され得るＨＬＡ遺伝子の遺伝型を正確に予測する技術を開示することにある。
【課題を解決するための手段】
【0007】
一側面に係るＮＧＳデータを用いて遺伝型を予測する方法は、分析対象ＮＧＳ（ｎｅｘｔ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）データを取得するステップと、分析対象遺伝子に関する遺伝型が互いに異なる塩基序列それぞれに前記分析対象ＮＧＳデータをマッピングするステップと、前記マッピング結果に基づいて、前記分析対象ＮＧＳデータが前記分析対象遺伝子に関する遺伝型それぞれに対応する第１確率を取得するステップと、前記ＮＧＳデータから分析対象ＳＮＰデータを抽出するステップと、前記分析対象遺伝子に関する遺伝型が互いに異なる複数のＳＮＰデータを含む参照データを取得するステップと、前記分析対象ＳＮＰデータ及び前記参照データに基づいて、前記分析対象ＳＮＰデータが前記複数の遺伝型それぞれに対応する第２確率を取得するステップと、前記第１確率及び前記第２確率に基づいて、前記分析対象ＮＧＳデータの遺伝型を予測するステップとを含む。
【0008】
前記第１確率を取得するステップは、前記分析対象遺伝子に関する遺伝型が互いに異なる塩基序列それぞれに対して、前記ＮＧＳデータ内のマッピングされた塩基序列の長さを取得するステップと、前記マッピングされた塩基序列の長さに基づいて、前記分析対象遺伝子に関する遺伝型それぞれに対応する第１確率を取得するステップとを含むことができる。
【0009】
前記分析対象ＮＧＳデータの遺伝型を予測するステップは、遺伝型ごとに第１確率及び第２確率を演算し、前記分析対象ＳＮＰデータが前記複数の遺伝型それぞれに対応する最終確率を取得するステップと、前記最終確率のうち、最も高い最終確率に対応する遺伝型を前記分析対象ＮＧＳデータの遺伝型として予測するステップとを含むことができる。
【0010】
前記分析対象ＳＮＰデータを抽出するステップは、前記ＮＧＳデータ内の遺伝子間領域（ｉｎｔｅｒｇｅｎｉｃ ｒｅｇｉｏｎ）からＳＮＰを検出するステップをさらに含むことができる。
【0011】
前記参照データを取得するステップは、前記分析対象遺伝子に関する遺伝型が決定された複数のＳＮＰデータそれぞれに対して、ＳＮＰデータに含まれている予め決定された複数の領域それぞれに前記ＳＮＰデータの遺伝型に対応するマーカーを挿入するステップをさらに含むことができる。
【0012】
前記参照データを取得するステップは、前記分析対象遺伝子に関する遺伝型が決定された複数のＳＮＰデータそれぞれに対して、ＳＮＰデータに含まれる複数のエクソンそれぞれに前記ＳＮＰデータの遺伝型に対応する２進マーカーを挿入するステップをさらに含むことができる。
【0013】
前記第２確率を取得するステップは、前記分析対象ＳＮＰデータと前記参照データを推定モデルに入力することによって、前記分析対象ＳＮＰデータが前記複数のＳＮＰデータの遺伝型に対応する確率を領域ごとに算出するステップと、前記領域ごとの確率に基づいて、前記分析対象ＳＮＰデータが前記複数の遺伝型それぞれに対応する第２確率を取得するステップとを含むことができる。
【0014】
前記第２確率を取得するステップは、前記複数の遺伝型に対応する複数のマーカー間の遺伝的距離を算出するステップと、前記分析対象ＳＮＰデータ、前記参照データ、及び前記遺伝的距離に基づいて、前記分析対象ＳＮＰデータが前記複数の遺伝型それぞれに対応する第２確率を取得するステップとを含むことができる。
【0015】
前記第２確率を取得するステップは、前記分析対象ＳＮＰデータ及び前記複数のＳＮＰデータをサンプリングするステップと、前記サンプリングされたデータに基づいて、隠れマルコフモデルで前記複数の遺伝型に対応する状態間の転移確率を算出するステップと、前記状態間の転移確率を変換し、状態間の遺伝的距離を取得するステップと、前記遺伝的距離、前記参照データ、及び前記分析対象ＳＮＰデータに基づいて、前記分析対象ＳＮＰデータが前記複数の遺伝型それぞれに対応する第２確率を取得するステップとを含むことができる。
【0016】
前記分析対象ＳＮＰデータは、分析対象ユーザのＤＮＡ塩基序列のうち少なくとも一部と、前記少なくとも一部のＤＮＡ塩基序列に含まれている少なくとも一部のＳＮＰ情報とを含むことができる。
【0017】
前記参照データに含まれているＳＮＰデータそれぞれは、該当する遺伝型のＤＮＡ塩基序列と、前記ＤＮＡ塩基序列に含まれているＳＮＰの情報と、前記ＤＮＡ塩基序列内の予め決定された複数の領域に挿入されたマーカーとを含むことができる。
【0018】
一側面に係るＮＧＳデータを用いて遺伝型を予測する装置は、分析対象遺伝子に関する遺伝型が決定された複数のＳＮＰデータを含む参照データを格納するメモリと、分析対象ＮＧＳ（ｎｅｘｔ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）データを取得し、前記分析対象遺伝子に関する遺伝型が互いに異なる塩基序列それぞれに前記分析対象ＮＧＳデータをマッピングし、前記マッピング結果に基づいて、前記分析対象ＮＧＳデータが前記分析対象遺伝子に関する遺伝型それぞれに対応する第１確率を取得し、前記ＮＧＳデータから分析対象ＳＮＰデータを抽出し、前記分析対象遺伝子に関する遺伝型に対応するマーカーが挿入された複数のＳＮＰデータを含む参照データを取得し、前記分析対象ＳＮＰデータ及び前記参照データに基づいて、前記分析対象ＳＮＰデータが前記複数の遺伝型それぞれに対応する第２確率を取得し、前記第１確率及び前記第２確率に基づいて、前記分析対象ＮＧＳデータの遺伝型を予測する少なくとも１つのプロセッサとを含む。
【0019】
前記プロセッサは、前記第１確率を取得することにおいて、前記分析対象遺伝子に関する遺伝型が互いに異なる塩基序列それぞれに対して、前記ＮＧＳデータ内のマッピングされた塩基序列の長さを取得し、前記マッピングされた塩基序列の長さに基づいて、前記分析対象遺伝子に関する遺伝型それぞれに対応する第１確率を取得することができる。
【0020】
前記プロセッサは、前記分析対象ＮＧＳデータの遺伝型を予測することにおいて、遺伝型ごとに第１確率及び第２確率を演算し、前記分析対象ＳＮＰデータが前記複数の遺伝型それぞれに対応する最終確率を取得し、前記最終確率のうち、最も高い最終確率に対応する遺伝型を前記分析対象ＮＧＳデータの遺伝型として予測することができる。
【0021】
前記プロセッサは、前記分析対象ＳＮＰデータを抽出することにおいて、前記ＮＧＳデータ内の遺伝子間領域からＳＮＰを検出することができる。
【0022】
前記プロセッサは、前記参照データを取得することにおいて、前記分析対象遺伝子に関する遺伝型が決定された複数のＳＮＰデータそれぞれに対して、ＳＮＰデータに含まれている予め決定された複数の領域それぞれに前記ＳＮＰデータの遺伝型に対応するマーカーを挿入することができる。
【0023】
前記プロセッサは、前記第２確率を取得することにおいて、前記分析対象ＳＮＰデータと前記参照データを推定モデルに入力することによって、前記分析対象ＳＮＰデータが前記複数のＳＮＰデータの遺伝型に対応する確率を領域ごとに算出し、前記領域ごとの確率に基づいて、前記分析対象ＳＮＰデータが前記複数の遺伝型それぞれに対応する第２確率を取得することができる。
【0024】
前記プロセッサは、前記第２確率を取得することにおいて、前記複数の遺伝型に対応する複数のマーカーの間の遺伝的距離を算出し、前記分析対象ＳＮＰデータ、前記参照データ、及び前記遺伝的距離に基づいて、前記分析対象ＳＮＰデータが前記複数の遺伝型それぞれに対応する第２確率を取得することができる。
【0025】
前記分析対象遺伝子は、ＨＬＡ遺伝子であり、前記複数の遺伝型は、前記ＨＬＡ遺伝子に定義された複数の遺伝型を含み、前記分析対象ＮＧＳデータは、前記ＨＬＡ遺伝子の塩基序列を含むことができる。
【図面の簡単な説明】
【0026】
【図1】一実施形態に係るＮＧＳデータを用いて遺伝型を予測する方法のフローチャートを示す図である。
【図2】次世代シーケンシング技術のパイプラインを示す図である。
【図3】ＮＧＳのマッピングを説明するための図である。
【図4】一実施形態に係るＮＧＳ基盤方法に係る遺伝型予測方法を説明するための図である。
【図5】一実施形態に係るＳＮＰ基盤の予測技術を適用して第２確率を取得する方法を説明するための図である。
【図6】ＳＮＰを説明するための図である。
【図7】染色体内の特定の遺伝子座の塩基序列構造を説明するための図である。
【図8】一実施形態に係る推定モデルを適用して、分析対象ＳＮＰデータの遺伝型を予測する方法を説明するための図である。
【図9】一実施形態に係る推定モデルの具体的な動作の例示を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【0027】
以下、添付する図面を参照しながら実施形態を詳細に説明する。各図面に提示された同一の参照符号は同一の部材を示す。以下で説明する実施形態は、実施形態に対して制限しようとするものではなく、これに対するすべての変更、均等物ないし代替物が権利範囲に含まれるものとして理解されなければならない。
【0028】
本明細書で用いる用語は、単に特定の実施形態を説明するために用いられるものであって、本発明を限定しようとする意図はない。単数の表現は、文脈上、明白に異なる意味をもたない限り複数の表現を含む。本明細書において、「含む」又は「有する」等の用語は明細書上に記載した特徴、数字、ステップ、動作、構成要素、部品、又はこれらを組み合わせたものが存在することを示すものであって、一つ又はそれ以上の他の特徴や数字、ステップ、動作、構成要素、部品、又はこれらを組み合わせたものなどの存在又は付加の可能性を予め排除しないものとして理解しなければならない。
【0029】
異なるように定義さがれない限り、技術的であるか又は科学的な用語を含むここで用いる全ての用語は、本実施形態が属する技術分野で通常の知識を有する者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。一般的に用いられる予め定義された用語は、関連技術の文脈上で有する意味と一致する意味を有するものと解釈すべきであって、本明細書で明白に定義しない限り、理想的又は過度に形式的な意味として解釈されることはない。
【0030】
また、図面を参照して説明する際に、図面符号に拘わらず同じ構成要素は同じ参照符号を付与し、これに対する重複する説明は省略する。実施形態の説明において関連する公知技術に対する具体的な説明が本発明の要旨を不要に曖昧にすると判断される場合、その詳細な説明は省略する。
【0031】
また、実施形態の構成要素の説明において、第１，第２，Ａ，Ｂ，（ａ），（ｂ）などの用語を使用することがある。このような用語は、その構成要素を他の構成要素と区別するためのものにすぎず、その用語によって該当の構成要素の本質や順番又は順序などが限定されない。いずれか一つの実施形態に含まれている構成要素と、共通の機能を含む構成要素は、他の実施形態で同じ名称を用いて説明することにする。
【0032】
いずれかの実施例に含まれる構成要素と、共通的な機能を含む構成要素は、他の実施例において同じ名称を用いて説明する。反対となる記載がない以上、いずれか一つの実施形態に記載した説明は、他の実施形態にも適用され、重複する範囲において具体的な説明は省略することにする。
【0033】
図１は、一実施形態に係るＮＧＳデータを用いて遺伝型を予測する方法のフローチャートを示す図である。
【0034】
図１を参照すると、一実施形態に係るＮＧＳデータを用いて遺伝型を予測する方法は、分析対象ＮＧＳデータを取得するステップ１１０、ＮＧＳ基盤の予測技術を適用して第１確率を取得するステップ１３０、ＳＮＰ基盤の予測技術を適用して第２確率を取得するステップ１７０、及び第１確率及び第２確率に基づいて分析対象ＮＧＳデータの遺伝型を予測するステップ１８０を含む。一実施形態によると、ＮＧＳ基盤の予測技術を適用して第１確率を取得するステップは、ＮＧＳデータを各遺伝型に該当する塩基序列にマッピングするステップ１２０、及びマッピング結果に基づいて各遺伝型に対する第１確率を取得するステップ１３０を含む。一実施形態に係るＳＮＰ基盤の予測技術を適用して第２確率を取得するステップは、分析対象ＮＧＳデータから分析対象ＳＮＰデータを抽出するステップ１４０、分析対象遺伝子に関する遺伝型に対応するマーカーが挿入された複数のＳＮＰデータを含む参照データを取得するステップ１５０、分析対象ＳＮＰデータ及び参照データに基づいて、各遺伝型に対する第２確率を取得するステップ１７０を含む。一実施形態に係る各遺伝型に対する第２確率を取得するステップ１７０は、分析対象ＳＮＰデータ及び参照データに推定モデルを適用するステップ１６０を含む。
【0035】
次世代シーケンシング（Ｎｅｘｔ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ、ＮＧＳ）技術とは、生命体のＤＮＡやＲＮＡを細かく割ってその序列を機械に読み込む技術である。次世代シーケンシング技術のパイプラインは、図２を参照すればよい。図２を参照すると、次世代シーケンシング技術は、生物体のＤＮＡを抽出し（２１０）、ＤＮＡを短い序列フラグメント（ｆｒａｇｍｅｎｔ）に割って（２２０）、各序列フラグメントに対して序列に含まれている塩基を分析するシーケンシングを実行する（２３０）。シーケンシング方法により、パイロシーケンシング（Ｐｙｒｏｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）、イルミナシーケンシング方法などがある。シーケンシングの後に、各序列フラグメントがゲノム（ｇｅｎｏｍｅ）のどの位置に該当するかを把握するために、基準ゲノムを基準にして各序列フラグメントを整列するマッピングを実行し（２４０）、序列フラグメントのゲノム内の位置を把握する。全ての序列フラグメントの位置を把握した後には、ＤＮＡの変移の有無を分析したり、ＤＮＡがＲＮＡに転写した量を測定するなどの様々な分析を実行する（２５０）。
【0036】
図３は、ＮＧＳのマッピングについて説明するための図である。図３を参照すると、基準ゲノム（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｇｅｎｏｍｅ）は、特定の生物体の誘電物質序列フラグメントのマッピングのための、該当生物ゲノムの標準となるゲノムである。シーケンシングを介して塩基が分析された序列フラグメント（ｓｅｔ ｏｆ ｒｅａｄｓ）を基準ゲノムの序列に対応させるマッピングを通じて、ゲノム内の序列フラグメントの位置を探す。ここで、基準ゲノムにおいて序列フラグメントと一致する序列に該当する位置が序列フラグメントの位置となる。即ち、マッピングとは、序列フラグメントのゲノム内の位置に整列する過程に該当する。シーケンシングの結果、特定の塩基に対する重複回数、即ち、特定塩基が繰り返して示された程度をシーケンシング程度又はシーケンシング深度（ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｄｅｐｔｈ）といい、シーケンシングの深度は、重複した回数がｎである場合にｎｘに表現してもよい。シーケンシングの深度によりマッピング結果の正確度が変わり得るが、シーケンシングの深度が低い場合（例えば、１０ｘ以下）基準ゲノムでマッピングされていない部分が生じる場合もあり、マッピングされた領域内にマッピングされた序列フラグメントの個数が少なくなり、マッピングの正確度が低下する。
【0037】
再び図１を参照すると、一実施形態に係るＮＧＳデータは、次世代塩基序列分析（ｎｅｘｔ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ；ＮＧＳ）を適用して取得した生物体の塩基序列データであって、例えば、全ゲノムシーケンシング（ｗｈｏｌｅ ｇｅｎｏｍｅ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）技術による生物体の全体塩基序列データ、エクソムシーケンシング（ｅｘｏｍｅ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）技術による遺伝子内のタンパク質暗号化領域（ｃｏｄｉｎｇ ｒｅｇｉｏｎ）の塩基序列データ、標的シーケンシング（ｔａｒｇｅｔｅｄ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）による特定領域（ｔａｒｇｅｔｅｄ ｒｅｇｉｏｎ）の塩基序列データなどがこれに該当する。一実施形態に係る分析対象ＮＧＳデータは、生物体から抽出した分析対象遺伝子に関する塩基序列データを、短い序列フラグメント（ｆｒａｇｍｅｎｔ）で割って、各序列フラグメントに含まれている塩基を分析するシーケンシングを行って取得されたデータを含むことができる。
【0038】
以下において、塩基序列は、ＤＮＡ塩基序列であるものと説明するが、一実施形態に係る塩基序列データはＤＮＡ塩基序列データだけでなく、ＲＮＡ塩基序列データを含んでもよい。
【0039】
ＤＮＡ塩基序列は、ＤＮＡを構成している基本単位であるヌクレオチドの構成要素である塩基を順に羅列したものである。ヌクレオチドを構成している塩基は、Ａ（アデニン）、Ｔ（チミン）、Ｇ（グアニン）、Ｃ（シトシン）のいずれか１つである。ＤＮＡは、細胞内で染色体として存在するが、ヒトの場合、両親から１つずつ受け継いだ染色体が対をなしている２３個の染色体の対が存在する。１つの染色体の対を構成している各染色体を相同染色体といい、１つの染色体の対を構成している１つの相同染色体は、父系に基づいたＤＮＡ塩基序列から構成され、他の１つの相同染色体は、母系に基づいたＤＮＡ塩基序列から構成される。遺伝子は、染色体で形質発現に関与する一部のＤＮＡ塩基序列を含む。
【0040】
生物体の遺伝子は、生物体のＤＮＡ塩基序列のうちの一部により決定され、生物体の染色体内の該当の遺伝子座（ｌｏｃｕｓ）の塩基序列の差により発現する形質が変わり得る。特定遺伝子の遺伝型を相違に決定する該当の遺伝子座の塩基序列を対立遺伝子（ａｌｌｅｌｅ）という。生物体の特定の遺伝子座の塩基序列によって発現する形質に応じて、遺伝型（ｇｅｎｏｔｙｐｅ）が定義される。即ち、遺伝型は、生物個体で塩基序列の差により発現する遺伝的な特性を意味するもので、対立遺伝子の種類に該当する。同じ遺伝子で同種の個体間に遺伝型の差が存在し得るが、遺伝型が多様に示される現像を多型性（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）という。例えば、ヒトのＨＬＡ遺伝子には数個の遺伝子座が存在し、そのうち１つの遺伝子座の対立遺伝子は数十個が存在し、多型性の高い遺伝子として分類される。
【0041】
１つの染色体の対をなす相同染色体の同じ位置に存在する遺伝子は１つの形質を決定し、それぞれの相同染色体に存在する遺伝子の遺伝型はそれぞれ異なってもよい。例えば、あるヒトのＨＬＡ遺伝子は６番の染色体に存在するものの、６番の染色体の対をなしている１つの相同染色体のＸ遺伝子はＡ型の遺伝子型に該当し、他の１つの相同染色体のＸ遺伝子はＢ型に該当してもよい。従って、一個体の遺伝子から抽出したＤＮＡ塩基序列は、それぞれの遺伝形質を有するＤＮＡ塩基序列の対に該当し、一対の遺伝型のように表現されてもよい。
【0042】
一実施形態に係るステップ１１０で取得されたＮＧＳデータに基づいて、ＮＧＳ基盤の予測技術による第１確率、及びＳＮＰ基盤の予測技術による第２確率が取得されることができる。一実施形態に係るＮＧＳ基盤の予測技術による第１確率を取得する方法については以下の図４を参照し、ＳＮＰ基盤の予測技術による第２確率を取得する方法については以下の図５を参照して説明する。
【0043】
一実施形態に係る最終遺伝型を予測するステップ１８０は、複数の遺伝型に対応する第１確率及び第２確率に基づいて、分析対象ＮＧＳデータの遺伝型を予測するステップである。一実施形態によると、最終遺伝型を予測するステップ１８０において、遺伝型ごとに第１確率及び第２確率を演算して分析対象ＳＮＰデータが複数の遺伝型それぞれに対応する最終確率を取得するステップを含む。一実施形態に係る第１確率及び第２確率の演算方式は、予め決定された基準による様々な演算方式を含む。例えば、Ａ（０１：０１）がＨＬＡ－Ａ遺伝子に０１：０１遺伝型が存在する最終の確率であるとき、Ａ（０１：０１）［１］及びＡ（０１：０１）［２］をそれぞれ第１確率及び第２確率とすれば、Ａ（０１：０１）は加重平均確率ａ＊Ａ（０１：０１）［１］＋（１－ａ）＊Ａ（０１：０１）［２］のように定義される。ここで、加重値ａの値は、ＮＧＳ基盤予測による情報の重要度とＳＮＰ基盤予測による情報の重要度に基づいて、０以上１以下の値に決定され、トレーニングデータに基づいて最適な加重値が取得されてもよい。ここで、トレーニングデータは、遺伝型を予め知っているシーケンシング深度（ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｄｅｐｔｈ）の深いＮＧＳデータを含むことができる。トレーニングデータに基づいて最適な加重値を取得する方法は、例えば、シーケンシングの深度の深いＮＧＳデータから任意にサンプリングし、深度のさらに低いデータを作ることができるため、予測しようとするデータがＵだけの深度を有すれば、トレーニングデータに含まれているＮＧＳデータでＵだけの深度を有する仮想データを作ることができる。この仮想データに対して、０～１間の加重値で一実施形態に係る遺伝型予測を行うことで、どの加重値が最も高い遺伝型予測の正確度を与える最適な加重値であるかを判別することができる。一実施形態に係るステップ１８０は、遺伝型ごとに取得された最終の確率のうち最も高い最終確率に対応する遺伝型を分析対象ＮＧＳデータの遺伝型として予測するステップを含む。
【0044】
図４は、一実施形態に係るＮＧＳ基盤の方法による遺伝型予測方法を説明するための図である。
【0045】
図４を参照すると、一実施形態に係るＮＧＳ基盤の予測技術を適用して第１確率を取得する方法は、ＮＧＳデータを各遺伝型に該当する塩基序列にマッピングするステップ４２０、及びマッピング結果に基づいて各遺伝型に対する第１確率を取得するステップ４３０を含む。
【0046】
一実施形態に係るＮＧＳデータ４０１を各遺伝型に該当する塩基序列４１１，４１２，４１３にマッピングするステップ４２０は、分析対象遺伝子に関する遺伝型が互いに異なる塩基序列それぞれに分析対象ＮＧＳデータをマッピングするステップである。言い換えれば、一実施形態に係るステップ４２０は、分析対象遺伝子に関する遺伝型が決定された複数の塩基序列４１１，４１２，４１３を基準ゲノムにして、複数の塩基序列それぞれに対して分析対象ＮＧＳデータをマッピングするステップである。ここで、マッピングの基準ゲノムである複数の塩基序列４１１，４１２，４１３は、分析対象遺伝子に関する遺伝型がそれぞれ相違に決定された塩基序列を含んでもよい。例えば、分析対象遺伝子に関する遺伝型が、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型を含んでいる場合、分析対象ＮＧＳデータをＡ型に対応する塩基序列４１１、Ｂ型に対応する塩基序列４１２、Ｃ型に対応する塩基序列４１３それぞれにマッピングしてもよい。一実施形態によると、分析対象遺伝子に関する遺伝型それぞれに対応する塩基序列のデータベース４１０を使用することができる。例えば、分析対象遺伝子がヒトのＨＬＡ遺伝子である場合、様々な遺伝型に該当する塩基序列が、データベース化されているＩＭＧＴ／ＨＬＡデータベースに基づいて、ＩＭＧＴ／ＨＬＡに格納されている各遺伝型に該当する塩基序列を基準ゲノムにしてマッピングステップを行うことができる。
【0047】
一実施形態に係る各遺伝型に対する第１確率を取得するステップ４３０は、マッピング結果に基づいて、分析対象ＮＧＳデータが分析対象遺伝子に関する遺伝型それぞれに対応する第１確率を取得するステップである。言い換えれば、分析対象ＮＧＳデータが特定の遺伝型に対応する第１確率は、該当の遺伝型に対応する塩基序列を基準ゲノムにして分析対象ＮＧＳデータをマッピングした結果に基づいて取得された確率であって、各遺伝型に対する第１確率を取得するステップ４３０は、分析対象遺伝子に関する複数の遺伝型それぞれに対して、第１確率を取得するステップである。例えば、分析対象遺伝子に関する遺伝型が、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型を含む場合、遺伝型ごとにマッピング結果に基づいて、分析対象ＮＧＳデータがＡ型に対応する第１確率、Ｂ型に対応する第１確率、Ｃ型に対応する第１確率を取得することができる。
【0048】
一実施形態によると、特定の遺伝型に対応する第１確率は、分析対象ＮＧＳデータから該当の遺伝型に対応する塩基序列にマッピングされた塩基序列の長さを取得し、該当の遺伝型に対応する塩基序列の全長とマッピングされた塩基序列の長さを比較することで取得されてもよい。ここで、マッピングされた塩基序列の長さは、基準ゲノムにマッピングされた塩基の個数を意味する。また、マッピングされた塩基序列の長さは、基準ゲノムにマッピングされた分析対象ＮＧＳデータ内の序列フラグメントの個数を含むことができる。
【0049】
一実施形態によると、分析対象ＮＧＳデータは、母系に基づいたＤＮＡ塩基序列及び父系に基づいたＤＮＡ塩基序列それぞれに対して遺伝型を分析するために加工され得る。
【0050】
図５は、一実施形態に係るＳＮＰ基盤の予測技術を適用して第２確率を取得する方法を説明するための図である。
【0051】
図５を参照すると、一実施形態に係るＳＮＰ予測技術を適用して第２確率を取得する方法は、分析対象ＮＧＳデータから分析対象ＳＮＰデータ５０１を抽出するステップ、参照データ５０２にマーカー５０３を挿入することで参照データを更新するステップ５１０、及び分析対象ＳＮＰデータ及び参照データに基づいて、分析対象ＳＮＰデータが各遺伝型に対応する第２確率を取得するステップ５２０を含む。一実施形態に係る分析対象ＳＮＰデータが各遺伝型に対応する第２確率を取得するステップ５２０は、分析対象ＳＮＰデータ及び参照データを推定モデル５０５に入力することで、分析対象ＳＮＰデータが各遺伝型に対応する第２確率を取得するステップを含む。
【0052】
ＳＮＰ（ｓｉｎｇｌｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）は、ＤＮＡ塩基序列のうち生物個体ごとに差のある単一塩基の位置を意味する。ＳＮＰにおける塩基序列の差により、同種に属する異なる生物個体は、異なる遺伝形質を有する。例えば、図６を参照すると、３種類のＤＮＡ塩基序列は、同種に属している個体６１０、６２０、６３０のＤＮＡ塩基序列のうち、同じ位置に該当する一部の塩基序列に該当する。図２に示す個体の塩基序列でＣＧＴＡおよびＴＣＣＧＡは共通して示される一方、５番目に位置している塩基は、（Ａ）６０１、（Ｇ）６０２、（Ｔ）６０３と個体ごとに異なる。すなわち、図２において５番目の塩基の位置をＳＮＰという。ＤＮＡ塩基序列の一部の単一塩基の差により個体の形質が異なり得る。
【0053】
再び図５を参照すると、一実施形態に係るＳＮＰデータは、特定の生物個体の特定の遺伝子座（ｇｅｎｅ ｌｏｃｕｓ）の少なくとも一部のＤＮＡ塩基序列、及び少なくとも一部のＤＮＡ塩基序列に含まれている少なくとも一部のＳＮＰの情報を含むことができる。一実施形態に係るＳＮＰデータに含まれている一部のＤＮＡ塩基序列は、同じ種に属する異なる個体のＤＮＡ塩基序列と差が示される単一塩基を含む。一実施形態に係るＳＮＰデータに含まれているＳＮＰの情報は、ＳＮＰデータに含まれているＤＮＡ塩基序列のうち同じ種に属する異なる個体のＤＮＡ塩基序列と差が示される単一塩基の位置情報を含んでもよい。
【0054】
一実施形態に係るＳＮＰデータに含まれたＤＮＡ塩基序列は、母系に基づいたＤＮＡ塩基序列及び父系に基づいたＤＮＡ塩基序列を含む。以下、母系に基づいたＤＮＡ塩基序列及び父系に基づいたＤＮＡ塩基序列は、ＤＮＡ塩基序列の対に称し、ＤＮＡ塩基序列が父系に基づいたＤＮＡ塩基序列及び母系に基づいたＤＮＡ塩基序列のいずれか１つのみを示すものと限定しない限り、ＤＮＡ塩基序列は、母系に基づいたＤＮＡ塩基序列及び父系に基づいたＤＮＡ塩基序列を意味する。
【0055】
一実施形態に係る分析対象ＳＮＰデータ５０１は、分析対象ユーザの特定遺伝子に関するＮＧＳデータから変移検出（ｖａｒｉａｎｔ ｃａｌｌｉｎｇ）など、塩基序列データからＳＮＰなどの変移を検出する方法により抽出されたＳＮＰデータである。一実施形態に係る分析対象ＳＮＰデータ５０１は、分析対象ユーザのＤＮＡ塩基序列のうち、特定遺伝子の少なくとも一部のＤＮＡ塩基序列、及び少なくとも一部のＤＮＡ塩基序列に含まれている少なくとも一部のＳＮＰの情報を含んでもよい。一実施形態に係る分析対象データに含まれているＤＮＡ塩基序列は、上述したように母系に基づいたＤＮＡ塩基序列及び父系に基づいたＤＮＡ塩基序列を含む。
【0056】
一実施形態によると、分析対象ＳＮＰデータは、分析対象遺伝子の遺伝子間領域（ｉｎｔｅｒｇｅｎｉｃ ｒｅｇｉｏｎ）から検出されたＳＮＰデータを含むことができる。遺伝子間領域は、ＤＮＡ塩基序列で発現されない塩基序列を意味するもので、図７を参照すると、染色体の特定の遺伝子座の塩基序列内で遺伝子（ｇｅｎｅ）領域以外の領域が遺伝子間領域である。例えば、分析対象遺伝子がＨＬＡ遺伝子である場合、分析対象ＳＮＰデータ５０１は、ＨＬＡ遺伝子に関するＮＧＳデータで変移検出方法により遺伝子間領域から抽出されたＳＮＰデータである。この場合、分析対象ＳＮＰデータ５０１は、ヒトの６番目の染色体の特定位置に存在するＨＬＡ遺伝子から抽出された、ヒトごとに異なる種類の塩基が示される単一塩基を含むＤＮＡ塩基序列の対を含んでもよく、ヒトごとに異なる種類の塩基が示される単一塩基の位置情報を含んでもよい。
【0057】
一実施形態に係る分析対象ＮＧＳデータから分析対象ＳＮＰデータを抽出するステップは、母系に基づいたＤＮＡ塩基序列及び父系に基づいたＤＮＡ塩基序列それぞれに対して遺伝型を分析するために、分析対象ＳＮＰデータをページングして２つの半数体（ｈａｐｌｏｉｄ）データに分離するステップ、及び２つの半数体データをそれぞれ複製して、半数体データと該当の半数体の複製データが１つの対をなしている２つの２倍体（ｄｉｐｌｏｉｄ）データを取得するステップを含む。一実施形態に係るページングは、ＤＮＡ塩基序列の対を母系に基づいたＤＮＡ塩基序列及び父系に基づいたＤＮＡ塩基序列に分離する動作を意味する。一実施形態に係る半数体データは、父系に基づいたＤＮＡ塩基序列及び母系に基づいたＤＮＡ塩基序列のいずれか１つのＤＮＡ塩基序列のみを含んでいるＳＮＰデータを意味する。一実施形態に係る２倍体データは、半数体データに含まれているＤＮＡ塩基序列をコピーして作った、同一のＤＮＡ塩基序列の対を含むＳＮＰデータを意味する。
【0058】
例えば、分析対象ＳＮＰデータに父系に基づいたＤＮＡ塩基序列ａ、及び母系に基づいたＤＮＡ塩基配列ｂが含まれている場合、分析対象ＳＮＰデータをページングして２つに分離した半数体データは、父系に基づいたＤＮＡ塩基序列ａのみを含むＳＮＰデータ、及び母系に基づいたＤＮＡ塩基序列ｂのみを含むＳＮＰデータを意味する。同じ例として、半数体データと該当半数体の複製データが１つの対をなす２つの２倍体データは、父系に基づいたＤＮＡ塩基序列ａ２個で構成されたＤＮＡ塩基序列の対を含むＳＮＰデータ、及び母系に基づいたＤＮＡ塩基序列ｂ２個で構成されたＤＮＡ塩基序列の対を含むＳＮＰデータを意味する。
【0059】
再び図５を参照すると、一実施形態に係る参照データ５０２は、分析対象遺伝子に関する複数の遺伝型のいずれか１つであって、遺伝型が決定されたＳＮＰデータを含む。例えば、分析対象ＳＮＰデータがＨＬＡ遺伝子から抽出された場合、参照データ５０２に含まれているＳＮＰデータは、ＨＬＡ遺伝子の少なくとも一部のＤＮＡ塩基序列及び少なくとも一部のＤＮＡ塩基序列に含まれている少なくとも一部のＳＮＰの情報含んでもよく、少なくとも一部のＤＮＡ塩基序列は、他の個体の塩基序列と差が示される単一の塩基を含む。一実施形態によると、参照データ５０２に含まれているＳＮＰデータは、遺伝子間領域から抽出されたＳＮＰデータを含み得る。
【0060】
一実施形態に係る遺伝型が決定されたＳＮＰデータは、分析対象ＳＮＰデータの抽出された遺伝子に定義された複数の遺伝型のいずれか１つに該当するＳＮＰデータを少なくとも１つ含んでもよい。言い換えれば、一実施形態に係る遺伝型が決定されたＳＮＰデータは、分析対象遺伝子に定義された複数の遺伝型のいずれか１つに該当する遺伝型の対に対応する。実施形態に係る参照データ５０２に含まれているＳＮＰデータは、２つのＤＮＡ塩基配列から構成されたＤＮＡ塩基配列の対を含んでいるが、それぞれのＤＮＡ塩基序列は、分析対象遺伝子に定義された複数の遺伝型のいずれか１つの遺伝型に該当する。即ち、参照データ５０２に含まれているＳＮＰデータに対応する遺伝型の対は、ＳＮＰデータに含まれたＤＮＡ塩基序列対を構成しているＤＮＡ塩基序列それぞれに該当する遺伝型の対に該当する。
【0061】
例えば、分析対象ＳＮＰデータが抽出された遺伝子にＡ型、Ｂ型、Ｃ型の遺伝型が定義された場合、参照データ５０２に含まれている第１ＳＮＰデータは、Ａ型該当するＤＮＡ塩基序列及びＢ型該当するＤＮＡ塩基序列の対を含んでもよく、参照データ５０２に含まれている第２ＳＮＰデータは、Ａ型該当するＤＮＡ塩基序列及びＣ型該当するＤＮＡ塩基序列の対を含んでもよい。この場合、参照データ５０２に含まれている第１ＳＮＰデータに対応する遺伝型の対は（Ａ型、Ｂ型）に該当し、参照データ５０２に含まれている第２ＳＮＰデータに対応する遺伝型の対は（Ａ型、Ｃ型）に該当する。
【0062】
一実施形態に係る参照データ５０２を更新するステップ５１０は、参照データ５０２に含まれている各ＳＮＰデータに対応し、該当するＳＮＰデータに含まれている予め決定された複数の領域それぞれに該当するＳＮＰデータの遺伝型の対に対応するマーカー５０３を挿入して参照データ５０２を更新するステップである。一実施形態に係る参照データ５０２を更新するステップ５１０は、マーカー５０３を挿入する前に、複数のＳＮＰデータの遺伝型に対応するマーカー５０３を決定するステップをさらに含むことができる。
【0063】
一実施形態に係るマーカー５０３は、分析対象遺伝子の予め定義された複数の遺伝型それぞれに対応して定義されたマーカーを含む。例えば、一実施形態に係るマーカー５０３は、分析対象遺伝子に予め定義された複数の遺伝型がそれぞれＡ型、Ｂ型、Ｃ型である場合、Ａ型に対応して定義された第１マーカー、Ｂ型に対応して定義された第２マーカー、Ｃ型に対応して定義された第３マーカーを含んでもよい。
【0064】
一実施形態に係るマーカー５０３は、マーカーに対応する遺伝型に該当するＤＮＡ塩基序列が、ＳＮＰデータに存在するか否かを指示する２進マーカーを含む。実施形態に係る２進マーカーは、ＳＮＰデータに含まれているＤＮＡ塩基序列が、２進マーカーに対応する遺伝型に該当する場合は１、該当しない場合は０に表現されてもよい。例えば、第１ＳＮＰデータが遺伝型の対（Ａ型、Ｂ型）に該当する場合、Ａ型に対応して定義された第１マーカーは（１，０）に表現され、Ｂ型に対応する第２マーカーは（０，１）に表現され、Ｃ型に対応して定義された第３マーカーは（０，０）に表現されてもよい。
【0065】
一実施形態によると、マーカー５０３は、ＳＮＰデータに含まれている１つの塩基配列に対応して、分析対象遺伝子の遺伝型に対応する２進マーカー（例えば、第１の２進マーカー、第２の２進マーカー、及び第３の２進マーカー）のタプル（ｔｕｐｌｅ）に表現されてもよい。例えば、ＳＮＰデータに含まれている１つの塩基序列がＡ型の遺伝型である場合、該当塩基序列のマーカー５０３は１，０，０に表現され、他の１つの塩基序列がＢ型の遺伝型である場合、該当塩基序列のマーカー５０３は（０、１．０）に表現されてもよい。
【0066】
一実施形態に係る参照データ５０２を更新するステップ５１０において、ＳＮＰデータに含まれている予め決定された複数の領域は、ＳＮＰデータに含まれたＤＮＡ塩基序列において、予め決定された位置及び範囲に該当する複数の領域を意味する。一実施形態によると、複数の領域は複数のエクソン（ｅｘｏｎ）領域を含む。エクソンは、遺伝子のＤＮＡ塩基序列のうちタンパク質として合成される領域を意味するもので、１つの遺伝子のＤＮＡ塩基序列には複数のエクソンが存在し得る。
【0067】
例えば、図７を参照するとき、分析対象遺伝子は、染色体７００の特定位置７１０に存在するＤＮＡ塩基序列である。分析対象遺伝子は、複数のタンパク質を合成するために関与することができ、合成するタンパク質により複数の区域に区分され得る。分析対象遺伝子のＤＮＡ塩基序列のうち、特定のタンパク質を合成する１つの遺伝子領域７２０に該当するＤＮＡ塩基序列は、特定タンパク質の合成に関与する複数のエクソン７２１，７２２を含む。
【0068】
再び図５を参照すると、一実施形態に係る参照データ５０２を更新するステップ５１０において、ＳＮＰデータに含まれている予め決定された複数の領域にＳＮＰデータの遺伝型の対に対応するマーカー５０３を挿入することは、予め決定された複数の領域をマーカー５０３でエンコーディングすることを意味する。例えば、分析対象遺伝子の遺伝型がＡ型、Ｂ型、及びＣ型に定義された場合、参照データ５０２に含まれている第１ＳＮＰデータが（Ａ型、Ｂ型）の遺伝型の対に対応する場合、第１ＳＮＰデータに含まれているＤＮＡ塩基序列のうち、予め決定された複数の領域に含まれた各ＤＮＡ塩基序列をＡ型に対応する２進マーカー（１，０）、及びＢ型に対応する２進マーカー（０，１）、及びＣ型に対応する２進マーカー（０，０）にエンコーディングしてもよい。
【0069】
一実施形態によると、ステップ５１０の複数の領域が複数のエクソンに該当する場合、それぞれのエクソンに含まれているＤＮＡ塩基序列にＳＮＰデータの遺伝型の対に対応するマーカー５０３を挿入してもよい。例えば、図７を参照すると、参照データに含まれているＳＮＰデータが、図３に示すＤＮＡ塩基序列を含んでいる場合、ＤＮＡ塩基序列のエクソン（１）７２１、エクソン（２）７２２領域に含まれたＤＮＡ塩基序列それぞれをＳＮＰデータの遺伝型の対に対応するマーカーでエンコーディングすることができる。
【0070】
再び図５を参照すると、一実施形態に係るステップ５１０によって更新された参照データに含まれているＳＮＰデータそれぞれは、該当する遺伝型のＤＮＡ塩基序列、遺伝子のＤＮＡ塩基序列に含まれているＳＮＰの情報、及びＤＮＡ塩基序列内の複数の領域の位置に挿入されたマーカーを含んでもよい。一実施形態に係るＤＮＡ塩基序列内の複数の領域の位置に挿入されたマーカーは、ＤＮＡ塩基序列内の複数の領域をエンコーディングしたマーカーの情報である。
【0071】
一実施形態によれば、参照データ５０２に含まれているＳＮＰデータのＤＮＡ塩基序列の対は、互いに分離して用いられてもよい。言い換えれば、一実施形態に係る参照データ５０２を更新するステップ５１０において、ＳＮＰデータに含まれている予め決定された複数の領域にＳＮＰデータの遺伝型の対に対応するマーカー５０３を挿入することは、ＳＮＰデータに含まれているＤＮＡ塩基序列それぞれに対して、予め決定された複数の領域内の予め決定された位置にＤＮＡ塩基序列の遺伝型に対応するマーカー５０３を挿入することを意味する。例えば、参照データに含まれている１つのＤＮＡ塩基序列内に存在する各エクソン領域の中間に該当するＤＮＡ塩基序列の遺伝型を指示するマーカーを挿入してもよい。実施形態に係るＤＮＡ塩基序列の遺伝型を指示するマーカーは、複数の遺伝型に対応する２進マーカーがタプル（ｔｕｐｌｅ）をなしている形態である。
【0072】
例えば、第１ＳＮＰデータは、Ａ型の第１ＤＮＡ塩基序列及びＢ型の第２ＤＮＡ塩基序列を含んでもよい。この場合、第１ＤＮＡ塩基序列に含まれているエクソン内の予め決定された位置（例えば、エクソンの中心位置など）にＡ型を指示する２進マーカーが挿入され、第２ＤＮＡ塩基序列に含まれているエクソン内の予め決定された位置（例えば、エクソンの中心位置など）にＢ型を指示する２進マーカーが挿入されてもよい。ここで、特定の遺伝型を指示する２進マーカーは、分析対象遺伝子の遺伝型にそれぞれ対応する２進マーカーで構成されたタプルを含む。例えば、分析対象遺伝子の遺伝型のＡ型、Ｂ型、及びＣ型が存在するとき、Ａ型を指示する２進マーカーは（１，０，０）、Ｂ型を指示する２進マーカーは（０，１，０）、Ｃ型を指示する２進マーカーは（０，０，１）に該当する。
【0073】
一実施形態によると、参照データ５０２を更新するステップ５１０は、ＳＮＰデータに含まれている予め決定された複数の領域のうち、１つの領域にＳＮＰデータの遺伝型の対に対応するマーカー５０３を挿入するステップを含む。例えば、参照データ５０２に含まれているＳＮＰデータの予め決定された複数の領域がエクソン１及びエクソン２である場合、ステップ５１０において、更新された参照データは、エクソン１領域にのみマーカー５０３を挿入したＳＮＰデータ及びエクソン２領域にのみマーカー５０３を挿入したＳＮＰデータを含むことができる。
【0074】
一実施形態に係る各遺伝型に対応する第２確率を取得するステップ５２０は、分析対象ＳＮＰデータ及び更新された参照データに基づいて、分析対象ＳＮＰデータが分析対象遺伝子に関する複数の遺伝型それぞれに対応する第２確率を取得するステップである。言い換えれば、分析対象ＳＮＰデータが特定の遺伝型に対応する第２確率は、分析対象ＳＮＰデータ及び更新された参照データに基づいて取得された該当遺伝型に対応する確率であって、ステップ５２０は、分析対象遺伝子に関する複数の遺伝型それぞれに対して、第２確率を取得するステップである。
【0075】
一実施形態によると、各遺伝型に対応する第２確率を取得するステップ５２０は、分析対象ＳＮＰデータ及び参照データを推定モデル５０５に入力することによって、分析対象ＳＮＰデータが各遺伝型に対応する第２確率を取得するステップを含む。一実施形態に係る推定モデル５０５は、分析対象ＳＮＰデータ５０１及び参照データが入力され、分析対象ＳＮＰデータ５０１が分析対象遺伝子に予め定義された複数の遺伝型に対応する確率を領域ごとに算出した結果を出力する隠れマルコフ基盤モデルである。より具体的に、一実施形態に係るステップ５２０は、分析対象ＳＮＰデータ５０１と更新された参照データを推定モデル５０５に入力することで、分析対象ＳＮＰデータが参照データに含まれている複数のＳＮＰデータの遺伝型に対応する確率を領域ごとに算出するステップと、領域ごとの確率に基づいて、分析対象ＳＮＰデータが複数の遺伝型それぞれに対応する第２確率を取得するステップとを含む。
【0076】
一実施形態によると、第２確率を取得するために、推定モデルに遺伝的距離（ｇｅｎｅｔｉｃ ｄｉｓｔａｎｃｅ）５０４を入力値として与えてもよい。一実施形態に係る遺伝的距離は、分析対象遺伝子の予め定義された複数の遺伝型それぞれに対応して定義されたマーカー間の遺伝的距離を含む。この場合、マーカー間の遺伝的距離は、各マーカーに対応する遺伝型に決定されたＤＮＡ塩基序列間の遺伝的距離を含み得る。
【0077】
一実施形態に係る遺伝的距離を測定する方法は、分析対象ＳＮＰデータ及び複数のＳＮＰデータをサンプリングするステップと、サンプリングされたデータに基づいて、隠れマルコフモデルで複数の遺伝型に対応する状態間の転移確率を算出するステップと、状態間の転移確率を変換して、状態間の遺伝的距離を取得するステップとを含む。
【0078】
実施形態に係る転移確率を測定するアルゴリズムは、バウム＝ウェルチアルゴリズムを含む。一実施形態に係る状態間の転移確率を変換し、状態間の遺伝的距離を取得するステップは、次の数式を用いて状態間の転移確率を状態間の遺伝的距離に変換するステップである。
【数1】
【0079】
前記数式（１）において、τは転移確率を算出するステップで算出された状態間の転移確率、ｒは遺伝的距離、Ｎは分析対象に該当する人種の有効人口数（各人種ごとに有効人口数が知られている。例えば、西洋人の場合、有効人口数は１０、０００と設定されている）、Ｈは、隠れマルコフモデル状態の個数である。実施形態に係るサンプリングされた参照データに含まれている各ＳＮＰデータは、１つの生物個体から抽出されたＳＮＰデータに該当するため、Ｈは、ンプリングされた参照データに含まれているＳＮＰデータが抽出された生物個体の数に該当する。
【0080】
一実施形態によると、遺伝的距離を考慮して分析対象ＳＮＰデータの各遺伝型に対応する第２確率を取得することで、遺伝型予測の正確度を高めることができる。
【0081】
実施形態に係る推定モデル５０５は、ＢＥＡＧＬＥモデル又は人工神経網モデルを含む。以下は、推定モデル５０５をＢＥＡＧＬＥモデルとして例を挙げて説明するが、これらに限定されない。
【0082】
例えば、図８を参照すると、実施形態に係る図５に示す推定モデル５０５は、隠れマルコフモデルに基づいてＳＮＰデータから遺伝型を予測するモデルを含む。この場合、推定モデル５０５は、分析対象遺伝子に含まれている複数の遺伝型に対応する隠れ状態（ｈｉｄｄｅｎ ｓｔａｔｅ）Ｘ１、Ｘ２、ＳＮＰデータに対応する観測データ（ｏｂｓｅｒｖａｂｌｅ ｏｕｔｃｏｍｅ）Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、隠れ状態間の転移確率ａ１１、ａ１２、ａ２１、ａ２２、及びそれぞれの隠れ状態及び観測データ間の放出確率ｂ１１、ｂ１２、ｂ１３、ｂ２１、ｂ２２、ｂ２３を含む。
【0083】
実施形態によると、参照データに含まれている各ＳＮＰデータに対応して、該当のＮＰデータに含まれた複数のエクソン領域ｅｘｏｎ１、ｅｘｏｎ２、ｅｘｏｎ３それぞれにマーカーを挿入して参照データを更新してもよい。この場合、一実施形態に係る推定モデルは、複数の領域ｅｘｏｎ１、ｅｘｏｎ２、ｅｘｏｎ３それぞれに対して、遺伝型Ｘ１、Ｘ２に対応する確率を算出することができる。一実施形態に係る図５に示すステップ５２０において、各遺伝型に対応する確率を複数の領域それぞれに対して算出した確率の平均として示す。
【0084】
一実施形態によると、第２確率を取得するために、更新された参照データに含まれた複数のＳＮＰデータに基づいて、分析対象ＳＮＰデータを分析するための塩基序列の長さを指示する複数のパラメータを設定するステップと、分析対象ＳＮＰデータ、更新された参照データ、及びパラメータを予測モデルに入力することで、分析対象ＳＮＰデータが複数のＳＮＰデータの遺伝型に対応する確率を領域とパラメータの組み合せごとに算出するステップと、組み合せごとの確率に基づいて、分析対象ＳＮＰデータの各遺伝型に対応する第２確率を取得するステップとを含む。
【0085】
例えば、図８を参照すると、分析対象ＳＮＰデータを分析するための塩基序列の長さを指示する複数のパラメータを３０００及び５０００に設定してもよい。この場合、一実施形態に係る推定モデルは、複数の領域ｅｘｏｎ１、ｅｘｏｎ２、ｅｘｏｎ３及びパラメータ３０００，５０００の組み合せそれぞれに対して、遺伝型Ｘ１、Ｘ２に対応する確率を算出することができる。例えば、図８を参照すると、複数の領域ｅｘｏｎ１、ｅｘｏｎ２、ｅｘｏｎ３及びパラメータ３０００，５０００の組み合せそれぞれに対して、遺伝型Ｘ１に対応する確率は、ｅｘｏｎ１領域及びパラメータを３０００に設定して算出された確率１０％、ｅｘｏｎ１領域及びパラメータを５０００に設定して算出された確率２０％などを含む。図８を参照するとき、Ｘ１に対応する確率は、複数の領域ｅｘｏｎ１、ｅｘｏｎ２、ｅｘｏｎ３、及びパラメータ３０００，５０００の組み合せそれぞれに対して算出された確率の平均である３５％に示し、Ｘ２に対応する確率は複数の領域ｅｘｏｎ１、ｅｘｏｎ２、ｅｘｏｎ３、及びパラメータ３０００，５０００の組み合せそれぞれに対して算出された確率の平均である６５％に示すことができる。
【0086】
説明の便宜のために、図８において、一般的な循環構造のＨＭＭを例にして説明したが、一実施形態に係るＨＭＭは、図９に示す構造を有してもよい。図９を参照すると、ゲノム位置（ｇｅｎｏｍｉｃ ｐｏｓｉｔｉｏｎ）によって状態が左側から右側に転移してもよい。
【0087】
一実施形態に係る遺伝型予測方法は、分析対象ＮＧＳデータの遺伝子領域の塩基序列を遺伝型が決定された基準ゲノムにマッピングし、遺伝型を予測するＮＧＳ基盤方式及び分析対象ＮＧＳデータで遺伝子間領域のＳＮＰデータを抽出し、参照データに基づいて推定モデルにより遺伝型を予測するＳＮＰ基盤方式を使用することができる。ここで、一実施形態に係る分析対象ＮＧＳデータは、遺伝子領域及び遺伝子間領域の塩基序列を全てシーケンシングする全ゲノムシーケンシング（Ｗｈｏｌｅ ｇｅｎｏｍｅ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）によるＮＧＳデータを含み得る。しかし、全ゲノムシーケンシング以外のエクソムシーケンシング（ｅｘｏｍｅ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）や標的シーケンシング（ｔａｒｇｅｔｅｄ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）などによるＮＧＳデータの場合にも、遺伝子領域付近のＳＮＰが算入されることがあり、遺伝子領域内で抽出されたＳＮＰデータも一実施形態に係るＳＮＰ基盤遺伝型予測の技術に使用され得るため、一実施形態に係るＮＧＳデータは、必ず全ゲノムシーケンシングによるＮＧＳデータに限定されるものではなく、エクソムシーケンシング又は標的シーケンシングなどによるＮＧＳデータを含むことができる。
【0088】
実施形態に係る方法は、様々なコンピュータ手段を介して実施されるプログラム命令の形態で具現され、コンピュータ読み取り可能な記録媒体に記録される。記録媒体は、プログラム命令、データファイル、データ構造などを単独又は組み合せて含む。記録媒体及びプログラム命令は、本発明の目的のために特別に設計して構成されたものでもよく、コンピュータソフトウェア分野の技術を有する当業者にとって公知のものであり使用可能なものであってもよい。コンピュータ読み取り可能な記録媒体の例として、ハードディスク、フロッピー（登録商標）ディスク及び磁気テープのような磁気媒体、ＣＤ－ＲＯＭ、ＤＶＤのような光記録媒体、フロプティカルディスクのような磁気－光媒体、及びＲＯＭ、ＲＡＭ、フラッシュメモリなどのようなプログラム命令を保存して実行するように特別に構成されたハードウェア装置を含む。プログラム命令の例としては、コンパイラによって生成されるような機械語コードだけでなく、インタプリタなどを用いてコンピュータによって実行される高級言語コードを含む。上記で説明したハードウェア装置は、本発明に示す動作を実行するために１つ以上のソフトウェアモジュールとして作動するように構成してもよく、その逆も同様である。
【0089】
ソフトウェアは、コンピュータプログラム、コード、命令、又はそのうちの一つ以上の組合せを含み、希望の通りに動作するよう処理装置を構成したり、独立的又は結合的に処理装置を命令することができる。ソフトウェア及び／又はデータは、処理装置によって解釈されたり処理装置に命令又はデータを提供するために、いずれかの類型の機械、構成要素、物理的装置、仮想装置、コンピュータ格納媒体又は装置、又は送信される信号波に永久的又は一時的に具体化することができる。ソフトウェアはネットワークに連結されたコンピュータシステム上に分散され、分散した方法で格納されたり実行され得る。ソフトウェア及びデータは一つ以上のコンピュータで読出し可能な記録媒体に格納され得る。
【0090】
上述したように実施形態をたとえ限定された図面によって説明したが、当技術分野で通常の知識を有する者であれば、上記の説明に基づいて様々な技術的な修正及び変形を適用することができる。例えば、説明された技術が説明された方法と異なる順で実行されるし、及び／又は説明されたシステム、構造、装置、回路などの構成要素が説明された方法と異なる形態で結合又は組み合わせられてもよいし、他の構成要素又は均等物によって置き換え又は置換されたとしても適切な結果を達成することができる。
【0091】
したがって、本発明の範囲は、開示された実施形態に限定されて定められるものではなく、特許請求の範囲及び特許請求の範囲と均等なものなどによって定められるものである。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【国際調査報告】