▶ キューイーディー セラピューティクス，インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-07-27
(54)【発明の名称】泌尿器系がんを治療する方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/506 20060101AFI20220720BHJP
A61P 13/08 20060101ALI20220720BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20220720BHJP
A61K 9/06 20060101ALI20220720BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20220720BHJP
A61K 31/7068 20060101ALI20220720BHJP
【ＦＩ】
A61K31/506
A61P13/08
A61P35/00
A61K9/06
A61K45/00
A61K31/7068
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021570824
(86)(22)【出願日】2020-05-29
(85)【翻訳文提出日】2022-01-12
(86)【国際出願番号】 US2020035140
(87)【国際公開番号】W WO2020243442
(87)【国際公開日】2020-12-03
(31)【優先権主張番号】62/906,194
(32)【優先日】2019-09-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/855,277
(32)【優先日】2019-05-31
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521518068
【氏名又は名称】キューイーディー セラピューティクス，インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＱＥＤ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ，ＩＮＣ．
【住所又は居所原語表記】７５ Ｆｅｄｅｒａｌ Ｓｔｒｅｅｔ，Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ ９４１０７，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ
(74)【代理人】
【識別番号】110000202
【氏名又は名称】新樹グローバル・アイピー特許業務法人
(72)【発明者】
【氏名】パニクッチ，リカルド
(72)【発明者】
【氏名】アランジョ，スーザン
(72)【発明者】
【氏名】ベルマン，クレイグ
(72)【発明者】
【氏名】モンティス，マイケル
(72)【発明者】
【氏名】ソイファー，ハリス
(72)【発明者】
【氏名】リー，ガング
(72)【発明者】
【氏名】ダブコウスキ，カール
(72)【発明者】
【氏名】マルリーニー，ダニエル
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA09
4C084AA19
4C084MA56
4C084ZA811
4C084ZA812
4C084ZB261
4C084ZB262
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC42
4C086EA17
4C086GA07
4C086GA12
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA67
4C086NA14
4C086ZA81
4C086ZB26
(57)【要約】
有効量のインフィグラチニブまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、それを必要とする患者の管上部尿路上皮癌を治療する方法。たとえば、少なくとも１つのＦＧＦＲ３突然変異、遺伝子再配列または遺伝子融合を伴う管上部尿路上皮癌を有するそれを必要とする患者を治療する方法であって、（i）患者からサンプルを入手し、（ｉｉ）少なくとも１つのＦＧＦＲ３変異、遺伝子再配列または遺伝子融合の存在についてサンプルを分析し、（iii）有効量のインフィグラチニブまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与し、前記有効量のインフィグラチニブまたはその薬学的に許容される塩は、ネオアジュバント療法として投与する、方法。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
有効量のインフィグラチニブまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、それを必要とする患者の管上部尿路上皮癌を治療する方法。
【請求項2】
管上部尿路上皮癌が、浸潤性管上部尿路上皮癌である請求項１に記載の方法。
【請求項3】
管上部尿路上皮癌が、非浸潤性管上部尿路上皮癌である請求項１に記載の方法。
【請求項4】
患者がシスプラチンベースの化学療法による治療に適格ではない請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
患者が以前にシスプラチンベースの化学療法を投与されたが、癌腫が残存している請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
有効量のインフィグラチニブまたはその薬学的に許容される塩を投与することが、腎尿道切除術または遠位尿道切除術の後に行われる請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
有効量のインフィグラチニブまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与することが、それを必要とする患者に有効量のインフィグラチニブまたはその薬学的に許容される塩を投与することによって膀胱の尿路上皮癌を治療することと比較して、上部管の尿路上皮癌の治療においてより大きな有効性を有する請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
有効量のインフィグラチニブまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含み、患者が以前に腎尿道切除術、遠位尿道切除術または膀胱切除術を受けたことがある、それを必要とする患者の尿路上皮癌を治療する方法。
【請求項9】
尿路上皮癌が、浸潤性管上部尿路上皮癌または膀胱の尿路上皮癌である請求項８に記載の方法。
【請求項10】
尿路上皮癌が、非浸潤性管上部尿路上皮癌または膀胱の尿路上皮癌である請求項８に記載の方法。
【請求項11】
患者がシスプラチンベースの化学療法による治療に適格ではない請求項８または９に記載の方法。
【請求項12】
患者が以前にシスプラチンベースの化学療法を投与されたが、癌腫が残存している請求項８または９に記載の方法。
【請求項13】
有効量のインフィグラチニブまたはその薬学的に許容される塩を投与することが、約１２５ｍｇのインフィグラチニブまたはその薬学的に許容される塩を１日１回経口投与することを含む請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与することが、約１２５ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を１日１回患者に３週間連続投与し、１週間インフィグラチニブを投与しない２８日間サイクルを含む請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
約１２５ｍｇのインフィグラチニブまたはその薬学的に許容される塩を、１００ｍｇの単位用量および２５ｍｇの単位用量として提供する請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項16】
約１２５ｍｇのインフィグラチニブまたはその薬学的に許容される塩を、単位用量として提供する請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項17】
有効量のインフィグラチニブまたはその薬学的に許容される塩を、局所投与によって患者に投与する請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
尿路上皮癌が、組織学的または細胞学的に確認されている請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
尿路上皮癌が、ＦＧＦＲ３突然変異、遺伝子再配列または遺伝子融合を有する請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
尿路上皮癌が、ＦＧＦＲ３変異を有する請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
ＦＧＦＲ３変異が、ＦＧＦＲ３ Ｒ２４８Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ｓ２４９Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ｇ３７２Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ａ３９３Ｅ、ＦＧＦＲ３ Ｙ３７５Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ｋ６５２Ｍ ／ Ｔ、ＦＧＦＲ３ Ｋ６５２Ｅ／Ｑ及びそれらの組み合わせからなる群から選択される請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
それを必要とする患者における非筋肉浸潤性膀胱癌を治療するための方法であって、有効量のインフィグラチニブまたはその薬学的に許容される塩を投与し、前記患者は、別の治療の前の投与後に非筋肉浸潤性膀胱癌の再発を有する方法。
【請求項23】
別の治療法の以前の投与が、非筋肉浸潤性膀胱癌の治療法である請求項２２に記載の方法。
【請求項24】
別の治療の以前の投与が、免疫療法剤の投与である請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項25】
免疫療法剤の以前の投与が、カルメットゲラン菌を含むレジメンである請求項２４に記載の方法。
【請求項26】
非筋肉浸潤性膀胱癌が、ＦＧＦＲ３突然変異、遺伝子再配列または遺伝子融合を有する請求項２２～２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
非筋肉浸潤性膀胱癌が、ＦＧＦＲ３突然変異を有する請求項２２～２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
ＦＧＦＲ３変異が、ＦＧＦＲ３ Ｋ６５０Ｅ、ＦＧＦＲ３ Ｓ２４９Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ｒ２４８Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ｙ３７５Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ｇ３７２Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ｓ３７３Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ａ３９３Ｅ、ＦＧＦＲ３ Ａ３７１Ａ、ＦＧＦＲ３ Ｉ３７８Ｃ、ＦＧＦＲ３ ３７９およびそれらの組み合わせからなる群から選択される請求項２７に記載の方法。
【請求項29】
非筋肉浸潤性膀胱癌が、ＦＧＦＲ３遺伝子融合を有する請求項２２～２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項30】
ＦＧＦＲ３遺伝子融合が、ＦＧＦＲ３遺伝子融合パートナーＴＡＣＣ３を含む請求項２９に記載の方法。
【請求項31】
有効量のインフィグラチニブまたはその薬学的に許容される塩を投与することが、約１２５ｍｇのインフィグラチニブまたはその薬学的に許容される塩を１日１回経口投与することを含む請求項２２～３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項32】
有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与することが、約１２５ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を１日１回患者に３週間連続投与し、１週間インフィグラチニブを投与しない２８日間サイクルを含む請求項２２～３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項33】
約１２５ｍｇのインフィグラチニブまたはその薬学的に許容される塩を、１００ｍｇの単位用量および２５ｍｇの単位用量として提供する請求項３１または３２に記載の方法。
【請求項34】
約１２５ｍｇのインフィグラチニブまたはその薬学的に許容される塩を、単位用量として提供する請求項３１または３２に記載の方法。
【請求項35】
有効量のインフィグラチニブまたはその薬学的に許容される塩を、経口投与によって患者に投与する請求項３１～３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項36】
有効量のインフィグラチニブまたはその薬学的に許容される塩を、局所投与によって患者に投与する請求項２２～３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項37】
有効量のインフィグラチニブまたはその薬学的に許容される塩を、患者の膀胱内に投与する請求項３６に記載の方法。
【請求項38】
有効量のインフィグラチニブまたはその薬学的に許容される塩を、制御放出の移植可能なデバイスを患者の膀胱に挿入することによって送達する請求項３６または３７に記載の方法。
【請求項39】
有効量のインフィグラチニブまたはその薬学的に許容される塩を、制御放出の移植可能なデバイスを患者の尿管に挿入することによって送達する請求項３６または３７に記載の方法。
【請求項40】
有効量のインフィグラチニブまたはその薬学的に許容される塩を、制御放出の移植可能なデバイスを患者の腎盂に挿入することによって送達する請求項３６または３７に記載の方法。
【請求項41】
制御放出の埋め込み型デバイスが、超弾性ワイヤーフォームを含むデュアルルーメンシリコンチューブである請求項３８～４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項42】
制御放出の移植可能なデバイスがゲルである請求項３８～４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項43】
有効量の第２の治療薬を患者に投与することをさらに含む請求項２２～４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項44】
有効量の第２の治療薬を、局所投与によって患者に投与する請求項４３に記載の方法。
【請求項45】
有効量の第２の治療薬を、患者の膀胱内に投与する請求項４３または４４に記載の方法。
【請求項46】
第２の治療薬が、ゲムシタビンまたはその薬学的に許容される塩である請求項４３～４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項47】
有効量のインフィグラチニブまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含み、有効量のインフィグラチニブまたはその薬学的に許容される塩がネオアジュバントとして投与する、それを必要とする患者の管上部尿路上皮癌を治療する方法。
【請求項48】
管上部尿路上皮癌がＦＧＦＲ３突然変異、遺伝子再配列または遺伝子融合を有する請求項４７に記載の方法。
【請求項49】
少なくとも１つのＦＧＦＲ３突然変異、遺伝子再配列または遺伝子融合を伴う管上部尿路上皮癌を有するそれを必要とする患者を治療する方法であって、（i）患者からサンプルを入手し、
（ｉｉ）少なくとも１つのＦＧＦＲ３変異、遺伝子再配列または遺伝子融合の存在についてサンプルを分析し、
（iii）有効量のインフィグラチニブまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与し、
前記有効量のインフィグラチニブまたはその薬学的に許容される塩は、ネオアジュバント療法として投与する、方法。
【請求項50】
尿路上皮癌がＦＧＦＲ３突然変異を有する請求項４８または４９に記載の方法。
【請求項51】
ＦＧＦＲ３変異が、ＦＧＦＲ３ Ｒ２４８Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ｓ２４９Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ｇ３７２Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ａ３９３Ｅ、ＦＧＦＲ３ Ｙ３７５Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ｋ６５２Ｍ ／ Ｔ、ＦＧＦＲ３ Ｋ６５２Ｅ／Ｑおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される請求項５０に記載の方法。
【請求項52】
管上部尿路上皮癌が、低悪性度の管上部尿路上皮癌である請求項４７～５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項53】
管上部尿路上皮癌が、高悪性度の管上部尿路上皮癌である請求項４７～５１に記載の方法。
【請求項54】
患者がシスプラチンベースのネオアジュバント化学療法療法による治療に適格ではない請求項４７～５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項55】
有効量のインフィグラチニブまたはその薬学的に許容される塩を投与することが、約１２５ｍｇのインフィグラチニブまたはその薬学的に許容される塩を１日１回経口投与することを含む請求項４７～５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項56】
有効量のインフィグラチニブまたはその薬学的に許容される塩を投与することが、約１２５ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を１日１回患者に３週間連続投与し、１週間インフィグラチニブを投与しない２８日間サイクルを含む請求項４７～５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項57】
有効量のインフィグラチニブまたはその薬学的に許容される塩を、２回の連続する２８日サイクルの間、患者に投与する請求項５６に記載の方法。
【請求項58】
約１２５ｍｇのインフィグラチニブまたはその薬学的に許容される塩を、１００ｍｇの単位用量および２５ｍｇの単位用量として提供する請求項５５～５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項59】
約１２５ｍｇのインフィグラチニブまたはその薬学的に許容される塩を、単位用量として提供する請求項５５～５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項60】
有効量のインフィグラチニブまたはその薬学的に許容される塩を、局所投与によって患者に投与する請求項４９～５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項61】
術前補助療法を開始してから８週間以内に腎尿道切除術または尿道切除術を受ける患者をさらに含む請求項４７～５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項62】
有効量のインフィグラチニブまたはその薬学的に許容される塩を用いて管上部尿路上皮癌の治療のために患者を特定する方法であって、有効量のインフィグラチニブまたはその薬学的に許容される塩の投与後に患者から得られたサンプルを試験して、少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーの遺伝子発現を測定し、
ここで、ベースライン遺伝子発現測定と比較した少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーの発現レベルの変化の検出は、治療のための患者の立候補を示し、ベースライン遺伝子発現測定は、有効量のインフィグラチニブまたはその薬学的に許容される塩の投与前に患者で測定された遺伝子発現である、方法。
【請求項63】
有効量のインフィグラチニブまたはその薬学的に許容される塩による、管上部尿路上皮癌の治療に対する患者の反応を監視するための方法であって、有効量のインフィグラチニブまたはその薬学的に許容される塩の投与後に患者から得られたサンプルを試験して、少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーの遺伝子発現を測定し、
ここで、ベースライン遺伝子発現測定と比較した少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーの発現レベルの変化の検出は、治療に対する患者の応答を示し、ベースライン遺伝子発現測定は、有効量のインフィグラチニブまたはその薬学的に許容される塩の投与前に患者で測定された遺伝子発現である、方法。
【請求項64】
有効量のインフィグラチニブまたはその薬学的に許容される塩を用いて管上部尿路上皮癌の治療のために患者を特定する方法であって、有効量のインフィグラチニブまたはその薬学的に許容される塩の投与後に患者から得られたサンプルを試験して、患者の無細胞ＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）中の少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーの対立遺伝子頻度を測定し、
ここで、少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーのベースライン対立遺伝子頻度と比較して、患者のｃｆＤＮＡにおけるより低い変異対立遺伝子頻度での少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーの検出は、治療に対する患者の候補を示し、ベースライン対立遺伝子頻度測定値は、有効量のインフィグラチニブまたはその薬学的に許容される塩の投与前に患者のｃｆＤＮＡで測定された対立遺伝子頻度である、方法。
【請求項65】
有効量のインフィグラチニブまたはその薬学的に許容される塩による、管上部尿路上皮癌の治療に対する患者の反応を監視するための方法であって、有効量のインフィグラチニブまたはその薬学的に許容される塩の投与後に患者から得られたサンプルを試験して、患者の無細胞ＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）中の少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーの対立遺伝子頻度を測定し、
ここで、少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーのベースライン対立遺伝子頻度と比較して、患者のｃｆＤＮＡにおけるより低い変異対立遺伝子頻度での少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーの検出は、治療に対する患者の応答を示し、ベースライン対立遺伝子頻度測定値は、有効量のインフィグラチニブまたはその薬学的に許容される塩の投与前に患者のｃｆＤＮＡで測定された対立遺伝子頻度である、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年５月３１日に提出された米国特許出願第６２／８５５，２７７号明細書及び２０１９年９月２６日に提出された米国特許出願第６２／９０６，１９４号明細書の利益及びそれに対する優先権を主張し、これは、その全体が本明細書において参照によって援用される。
本出願は、２０１９年５月３１日に提出された米国特許出願第６２／８５５，２７７号明細書及び２０１９年９月２６日に提出された米国特許出願第６２／９０６，１９４号明細書の利益及びそれに対する優先権を主張し、これは、その全体が本明細書において参照によって援用される。
【背景技術】
【0002】
２０１８年、１５０，３５０名の新規患者が泌尿器系がん（８１，１９０名が膀胱；６５，３４０名が腎臓及び腎盂；並びに３，８２０名が尿管及び他の泌尿器）と診断されたことが推定された。非尿路上皮の腎がんを除き、すべての尿路上皮がんの約５～１０％が、上部尿路上皮がん（ＵＴＵＣ）である。ＵＴＵＣの発生率は、男性において女性よりも２～３倍高い（Ｓｉｅｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，２０１８；Ｒｏｕｐｒｅｔ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。
【0003】
浸潤性膀胱がん（ＵＣＢ）と対照的に、ＵＴＵＣはより侵襲性の臨床経過を有する。診断時、ＵＴＵＣを有する患者の６０％は、ＵＣＢを有する患者の１５％～２５％と比較して浸潤性がんを有する（Ｒｏｕｐｒｅｔ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｍａｒｇｕｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，２００９）。３６パーセントが局所疾患を、そして９％が遠隔疾患を有する（Ｒａｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。１２の施設で根治的腎尿管摘除術（ＲＮＵ）を受けたＵＴＵＣを有する患者１３６３名の大規模な遡及的検討によると、全集団の２８％がＲＮＵ後に再発を有することが示された（Ｍａｒｇｕｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，２００９）。
【0004】
ＵＴＵＣを有する患者における罹患率及び死亡率を低下させるため、ネオアジュバント又はアジュバント治療が求められる。ＵＴＵＣにおける大規模無作為化試験であるＰＯＵＴ試験は、標準治療としてのアジュバントシスプラチンに基づく化学療法の使用を支持する（Ｂｉｒｔｌｅ ｅｔ ａｌ．，２０２０）。ＵＴＵＣを有する多くの患者がＲＮＵ後に１つの残存する腎臓を有し、他の有意な併発状態を有することが多いため、シスプラチンに基づく治療は、耐性が不十分である（ＮＣＣＮガイドラインバージョン３，２０１８）。ＲＮＵ前後の腎機能は、プラチナベースのネオアジュバント又はアジュバント療法に適格であるＵＴＵＣを有する患者の数を大いに制限する。したがって、標的化療法は、ＵＴＵＣを治療するために必要である（Ｌａｎｅ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
浸潤性ＵＣＢのネオアジュバント治療において延命効果が実証されたにもかかわらず、浸潤性ＵＣＢを有する多くの患者は、一部にはシスプラチン不適格性が理由で、（ネオ）アジュバントシスプラチンに基づく化学療法を受けることはないであろう（Ｐｏｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。さらに、ネオアジュバント療法後の残存疾患は、予後不良に関連する（Ｇｒｏｓｓｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２００３）。したがって、シスプラチンベースのアジュバント化学療法に不適格であるか若しくはそれを受けることを拒否する、又はネオアジュバント療法後に残存疾患を有するような浸潤性ＵＣＢを有するかなりの割合の患者における要求は満たされないままである。
【課題を解決するための手段】
【0006】
一態様では、それを必要とする患者における上部尿路上皮がんを治療する方法であって、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容できる塩を患者に投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の実施形態では、上部尿路上皮がんは、浸潤性上部尿路上皮がんである。特定の実施形態では、上部尿路上皮がんは、非侵襲性上部尿路上皮がんである。
【0007】
特定の実施形態では、患者は、シスプラチンに基づく化学療法による治療に適格でない。特定の実施形態では、患者は、事前にシスプラチンに基づく化学療法が投与されているが、残存がんを有する。
【0008】
特定の実施形態では、腎尿管摘除術又は遠位尿管摘除術に続いて、有効量のインフィグラチニブ、又はその薬学的に許容できる塩の投与が行われる。
【0009】
特定の実施形態では、有効量のインフィグラチニブ、又はその薬学的に許容できる塩の患者への投与は、上部尿路上皮がんの治療において、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容できる塩を、それを必要とする患者に投与することにより、膀胱の尿路上皮がんの治療と比較して、より大きい有効性を有する。
【0010】
別の態様では、それを必要とする患者における尿路上皮がんを治療する方法であって、有効量のインフィグラチニブ、又はその薬学的に許容できる塩を患者に投与することを含み、ここで患者が事前に腎尿管摘除術、遠位尿管摘除術、又は膀胱全摘除術を受けている、方法が本明細書に提供される。特定の実施形態では、尿路上皮がんは、浸潤性上部尿路上皮がん又は膀胱の尿路上皮がんである。特定の実施形態では、尿路上皮がんは、非侵襲性上部尿路上皮がん又は膀胱の尿路上皮がんである。
【0011】
特定の実施形態では、患者は、シスプラチンに基づく化学療法による治療に適格でない。特定の実施形態では、患者は、事前にシスプラチンに基づく化学療法が投与されているが、残存がんを有する。
【0012】
特定の実施形態では、有効量のインフィグラチニブ、又はその薬学的に許容できる塩の投与は、約１２５ｍｇのインフィグラチニブ、又はその薬学的に許容できる塩を１日１回経口投与することを含む。
【0013】
特定の実施形態では、有効量のインフィグラチニブ、又はその薬学的に許容できる塩の投与は、約１２５ｍｇのインフィグラチニブ、又はその薬学的に許容できる塩が患者に１日１回で３連続週にわたり経口投与され、そしてインフィグラチニブが１週間投与されないような２８日サイクルを含む。いくつかの実施形態では、約１２５ｍｇのインフィグラチニブ、又はその薬学的に許容できる塩は、１００ｍｇの単位用量及び２５ｍｇの単位用量として提供される。いくつかの実施形態では、約１２５ｍｇのインフィグラチニブ、又はその薬学的に許容できる塩は、単位用量として提供される。
【0014】
特定の実施形態では、尿路上皮がんは、組織学的又は細胞学的に確認される。
【0015】
特定の実施形態では、尿路上皮がんは、ＦＧＦＲ３突然変異、遺伝子再構成又は融合を有する。特定の実施形態では、尿路上皮がんは、ＦＧＦＲ３突然変異を有する。いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲ３突然変異は、ＦＧＦＲ３ Ｒ２４８Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ｓ２４９Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ｇ３７２Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ａ３９３Ｅ、ＦＧＦＲ３ Ｙ３７５Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ｋ６５２Ｍ／Ｔ、ＦＧＦＲ３ Ｋ６５２Ｅ／Ｑ及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0016】
別の態様では、それを必要とする患者における非筋肉浸潤性膀胱がんを治療する方法であって、有効量のインフィグラチニブ、又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含み、ここで患者が別の治療薬の事前投与後に非筋肉浸潤性膀胱がんの再発を有する、方法が本明細書に提供される。
【0017】
特定の実施形態では、別の治療薬の事前投与は、非筋肉浸潤性膀胱がんに対する治療法である。特定の実施形態では、別の治療薬の事前投与は、免疫療法剤の投与である。いくつかの実施形態では、免疫療法剤の事前投与は、カルメット－ゲラン桿菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ）を含むレジメンである。
【0018】
特定の実施形態では、非筋肉浸潤性膀胱がんは、ＦＧＦＲ３突然変異、遺伝子再構成又は遺伝子融合を有する。特定の実施形態では、非筋肉浸潤性膀胱がんは、ＦＧＦＲ３突然変異を有する。いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲ３突然変異は、ＦＧＦＲ３ Ｋ６５０Ｅ、ＦＧＦＲ３ Ｓ２４９Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ｒ２４８Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ｙ３７５Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ｇ３７２Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ｓ３７３Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ａ３９３Ｅ、ＦＧＦＲ３ Ａ３７１Ａ、ＦＧＦＲ３ Ｉ３７８Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ｌ３７９Ｌ、ＦＧＦＲ３ Ｇ３８２Ｒ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。特定の実施形態では、非筋肉浸潤性膀胱がんは、ＦＧＦＲ３遺伝子融合を有する。いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲ３遺伝子融合は、ＦＧＦＲ３遺伝子融合パートナーＴＡＣＣ３を含む。
【0019】
特定の実施形態では、有効量のインフィグラチニブ、又はその薬学的に許容できる塩の投与は、約１２５ｍｇのインフィグラチニブ、又はその薬学的に許容できる塩を１日１回投与することを含む。
【0020】
特定の実施形態では、有効量のインフィグラチニブ、又はその薬学的に許容できる塩の投与は、約１２５ｍｇのインフィグラチニブ、又はその薬学的に許容できる塩が患者に１日１回で３連続週にわたり経口投与され、そしてインフィグラチニブが１週間投与されないような２８日サイクルを含む。
【0021】
特定の実施形態では、約１２５ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容できる塩は、１００ｍｇの単位用量及び２５ｍｇの単位用量として提供される。特定の実施形態では、約１２５ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容できる塩は、単位用量として提供される。
【0022】
特定の実施形態では、約１２５ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容できる塩は、患者に経口投与される。
【0023】
特定の実施形態では、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容できる塩は、局所投与を介して患者に投与される。いくつかの実施形態では、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容できる塩は、患者に腫瘍内投与される。いくつかの実施形態では、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容できる塩は、患者に膀胱内投与される。特定の実施形態では、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容できる塩は、徐放性の移植可能な装置の患者の膀胱への挿入を介して送達される。特定の実施形態では、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容できる塩は、徐放性の移植可能な装置の患者の尿管への挿入を介して送達される。特定の実施形態では、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容できる塩は、徐放性の移植可能な装置の患者の腎盂への挿入を介して送達される。
【0024】
特定の実施形態では、徐放性の移植可能な装置は、超弾性ワイヤーフォームを含む二重管腔シリコンチューブである。特定の実施形態では、徐放性の移植可能な装置は、ゲルである。
【0025】
特定の実施形態では、当該方法は、有効量の第２の治療薬を患者に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、有効量の第２の治療薬は、局所投与を介して患者に投与される。特定の実施形態では、有効量の第２の治療薬は、患者に膀胱内投与される。いくつかの実施形態では、第２の治療薬は、ゲムシタビン又はその薬学的に許容できる塩である。
【0026】
別の態様では、それを必要とする患者における上部尿路上皮がんを治療する方法であって、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容できる塩を患者に投与することを含み、ここで有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容できる塩がネオアジュバント療法として投与される、方法が本明細書に提供される。
【0027】
特定の実施形態では、上部尿路上皮がんは、ＦＧＦＲ３突然変異、遺伝子再構成又は遺伝子融合を有する。
【0028】
別の態様では、少なくとも１つのＦＧＦＲ３突然変異、遺伝子再構成又は遺伝子融合を伴う上部尿路上皮がんを有するそれを必要とする患者を治療する方法であって、（ｉ）患者からサンプルを得ることと；（ｉｉ）サンプルを少なくとも１つのＦＧＦＲ３突然変異、遺伝子再構成又は遺伝子融合の存在について分析することと、（ｉｉｉ）ネオアジュバント療法として投与される、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容できる塩を患者に投与することと、を含む方法が本明細書に提供される。
【0029】
特定の実施形態では、尿路上皮がんは、ＦＧＦＲ３突然変異を有する。いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲ３突然変異は、ＦＧＦＲ３ Ｒ２４８Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ｓ２４９Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ｇ３７２Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ａ３９３Ｅ、ＦＧＦＲ３ Ｙ３７５Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ｋ６５２Ｍ／Ｔ、ＦＧＦＲ３ Ｋ６５２Ｅ／Ｑ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0030】
特定の実施形態では、上部尿路上皮がんは、低グレード上部尿路上皮がんである。特定の実施形態では、上部尿路上皮がんは、高グレード上部尿路上皮がんである。
【0031】
特定の実施形態では、患者は、シスプラチンベースのネオアジュバント化学療法による治療に適格でない。
【0032】
特定の実施形態では、有効量のインフィグラチニブ、又はその薬学的に許容できる塩の投与は、約１２５ｍｇのインフィグラチニブ、又はその薬学的に許容できる塩を１日１回経口投与することを含む。
【0033】
特定の実施形態では、有効量のインフィグラチニブ、又はその薬学的に許容できる塩の投与は、約１２５ｍｇのインフィグラチニブ、又はその薬学的に許容できる塩が患者に１日１回で３連続週にわたり経口投与され、そしてインフィグラチニブが１週間投与されないような２８日サイクルを含む。特定の実施形態では、有効量のインフィグラチニブ、又はその薬学的に許容できる塩は、２つの連続した２８日サイクルにわたり患者に投与される。
【0034】
特定の実施形態では、約１２５ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容できる塩は、１００ｍｇの単位用量及び２５ｍｇの単位用量として提供される。特定の実施形態では、約１２５ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容できる塩は、単位用量として提供される。
【0035】
特定の実施形態では、当該方法は、患者がネオアジュバント療法の開始から８週以内に腎尿管摘除術又は尿管摘除術を受けていることをさらに含む。
【0036】
別の態様では、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容できる塩による上部尿路上皮がんの治療に対する患者を同定する方法であって、少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーの遺伝子発現を測定するため、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容できる塩の投与後に患者から得られたサンプルを試験することを含み、ここで少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーの発現のレベルにおける、ベースライン遺伝子発現測定（baseline gene expression measurement）と比較しての変化の検出が、患者の治療に対する候補要件を意味しており、且つベースライン遺伝子発現測定が、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容できる塩の投与前の患者において測定された遺伝子発現である、方法が本明細書に提供される。
【0037】
別の態様では、上部尿路上皮がんに対する有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容できる塩による治療に対する患者の応答を監視するための方法であって、少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーの遺伝子発現を測定するため、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容できる塩の投与後に患者から得られたサンプルを試験することを含み、ここで少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーの発現のレベルにおける、ベースライン遺伝子発現測定と比較しての変化の検出が、治療に対する患者の応答を意味しており、且つベースライン遺伝子発現測定が、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容できる塩の投与前に患者において測定された遺伝子発現である、方法が本明細書に提供される。
【0038】
別の態様では、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容できる塩による上部尿路上皮がんの治療に対する患者を同定する方法であって、患者の無細胞ＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）における少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーの対立遺伝子頻度を測定するため、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容できる塩の投与後に患者から得られたサンプルを試験することを含み、ここで患者のｃｆＤＮＡにおける、少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーのベースライン対立遺伝子頻度と比較してより低い変異体対立遺伝子頻度での少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーの検出が、治療に対する患者の候補要件を意味しており、且つベースライン対立遺伝子頻度測定が、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容できる塩の投与前に患者のｃｆＤＮＡにおいて測定された対立遺伝子頻度である、方法が本明細書に提供される。
【0039】
別の態様では、上部尿路上皮がんに対する有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容できる塩による治療に対する患者の応答を監視するための方法であって、患者の無細胞ＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）における少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーの対立遺伝子頻度を測定するため、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容できる塩の投与後に患者から得られたサンプルを試験することを含み、ここで患者のｃｆＤＮＡにおける、少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーのベースライン対立遺伝子頻度と比較してより低い変異体対立遺伝子頻度での少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーの検出が、治療に対する患者の応答を意味しており、且つベースライン対立遺伝子頻度測定が、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容できる塩の投与前に患者のｃｆＤＮＡにおいて測定された対立遺伝子頻度である、方法が本明細書に提供される。
【図面の簡単な説明】
【0040】
【図1A】上部尿路上皮がん患者の腫瘍組織内で認められたＦＧＦＲ３における突然変異の頻度を表す。
【図1B】膀胱の尿路上皮がん患者の腫瘍組織内で認められたＦＧＦＲ３における突然変異の頻度を表す。
【図2】インフィグラチニブで治療された上部尿路上皮がん患者及び膀胱の尿路上皮がん患者の無増悪生存率の重ね合わせである。
【図3】インフィグラチニブで治療された上部尿路上皮がん患者及び膀胱の尿路上皮がん患者の全生存率の重ね合わせである。
【図4】上部尿路上皮がん患者及び膀胱の尿路上皮がん患者のｃｆＤＮＡにおける変異体の頻度の比較を表す。
【図5】上部尿路上皮がん患者及び膀胱の尿路上皮がん患者における腫瘍組織及びｃｆＤＮＡにおけるＦＧＦＲ３ゲノム変異における変異体対立遺伝子頻度の中央値（メジアン）を表す。
【図6】上部尿路上皮がん患者及び膀胱の尿路上皮がん患者におけるｃｆＤＮＡゲノム特性のオンコプロットを表す。
【発明を実施するための形態】
【0041】
一般に本明細書に記載の通り、本開示は、例えば患者が浸潤性上部尿路上皮がんを有するとき、それを必要とする患者における上部尿路上皮がんを治療する方法を提供する。本開示は、例えば患者が事前に腎尿管摘除術、遠位尿管摘除術、又は膀胱全摘除術を受けているとき、それを必要とする患者における尿路上皮がん（例えば浸潤性上部尿路上皮がん又は膀胱の尿路上皮がん）を治療する方法も提供する。
【0042】
定義
本発明の理解を容易にするために、多くの用語及び句について、下記に定義される。
特に定義されない限り、本明細書において使用される技術用語及び科学用語はすべて、本発明が属する当技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において使用される略語は、化学及び生物学の技術の範囲内にあるそれらの従来の意味を有する。本明細書において記載される化学構造及び化学式は、化学技術において知られている化学結合価の標準のルールに従って構成される。
本発明の理解を容易にするために、多くの用語及び句について、下記に定義される。
特に定義されない限り、本明細書において使用される技術用語及び科学用語はすべて、本発明が属する当技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において使用される略語は、化学及び生物学の技術の範囲内にあるそれらの従来の意味を有する。本明細書において記載される化学構造及び化学式は、化学技術において知られている化学結合価の標準のルールに従って構成される。
【0043】
記載の全体にわたって、組成物及びキットが特定の構成成分を有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、若しくは含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載される場合又はプロセス及び方法が特定のステップを有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、若しくは含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載される場合、加えて、列挙される構成成分から本質的になる又はそれからなる本発明の組成物及びキットがあること並びに列挙される処理ステップから本質的になる又はそれからなる本発明によるプロセス及び方法があることが想定される。
【0044】
本出願において、要素又は構成成分が、一連の列挙される要素又は構成成分の中に含まれる及び／又はそれから選択されると言われる場合、要素若しくは構成成分は、列挙される要素若しくは構成成分のいずれか１つとすることができること又は要素若しくは構成成分は、２つ以上の列挙される要素若しくは構成成分からなる群から選択することができることが理解されるべきである。
【0045】
さらに、本明細書において記載される組成物又は方法の要素及び／又は特徴は、本明細書において明示されるか暗示されるかにかかわらず、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、様々に組み合わせることができることが理解されるべきである。例えば、特定の化合物について言及される場合、その化合物は、文脈からそうとは理解されない場合を除いて、本発明の組成物の種々の実施形態において及び／又は本発明の方法において使用することができる。言い換えれば、本出願内で、実施形態は、出願についてわかりやすく簡潔に書き示すように記載され、表現されたが、実施形態は、本発明の教示及び本発明から逸れることなく、種々に組み合わせられてもよい又は分けられてもよいことが意図されており、理解されるであろう。例えば、本明細書において記載され、表現される特徴はすべて、本明細書において記載され、表現される本発明のすべての態様に適用可能とすることができることが理解されるであろう。
【0046】
冠詞「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」は、文脈から不適切である場合を除いて、１つの又は１つを超える（すなわち少なくとも１つの）、冠詞の文法上の対象物を指すために本開示において使用される。例として、「１つの要素」は、１つの要素又は１つを超える要素を意味する。
用語「及び／又は」は、そうとは示されない場合を除いて、「及び」又は「又は」を意味するために本開示において使用される。
「少なくとも１つの」という語句は、文脈及び使用からそうとは理解されない場合を除いて、その語句の後に列挙される対象物のそれぞれ及び列挙される対象物の２つ以上の種々の組み合わせを個々に含むことが理解されるべきである。３つ以上の列挙される対象物を伴う語句「及び／又は」も、文脈からそうとは理解されない場合を除いて、同じ意味を有することが理解されるべきである。
用語「及び／又は」は、そうとは示されない場合を除いて、「及び」又は「又は」を意味するために本開示において使用される。
「少なくとも１つの」という語句は、文脈及び使用からそうとは理解されない場合を除いて、その語句の後に列挙される対象物のそれぞれ及び列挙される対象物の２つ以上の種々の組み合わせを個々に含むことが理解されるべきである。３つ以上の列挙される対象物を伴う語句「及び／又は」も、文脈からそうとは理解されない場合を除いて、同じ意味を有することが理解されるべきである。
【0047】
用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｅ）」、「有する（ｈａｓ）」、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」、又は「含有すること（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」の使用は、その文法上の等価物を含め、オープンエンドで、非限定的であるとして概して理解されるべきであり、例えば、そうとは明確に述べられない又は文脈からそうとは理解されない場合を除いて、追加の列挙されていない要素又はステップを除外しない。
【0048】
用語「約」が、量に関する値の前に使用される場合、本発明はまた、そうとは明確に述べられない場合を除いて、特定の量に関する値自体をも含む。本明細書において使用されるように、用語「約」は、そうとは示されない又は文脈からそうとは推測されない場合を除いて、基準値からの±１０％の変動を指す。
【0049】
本明細書における種々の場所に、変数又はパラメーターが、群で又は範囲で開示される。記載が、そのような群及び範囲のメンバーのそれぞれの及びすべての個々の副組み合わせを含むことが特に意図される。例えば、０～４０の範囲の整数は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、及び４０を個々に開示することが特に意図され、１～２０の範囲の整数は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、及び２０を個々に開示することが特に意図される。
【0050】
本明細書における任意の及びすべての例又は例示的な言葉、例えば「などの」若しくは「を含む」の使用は、単に、本発明をより適切に例証することだけを意図するものであり、特に主張されない限り、本発明の範囲を限定するものではない。明細書中のどの言葉も、あらゆる主張されていない要素を、本発明の実施にとって不可欠なものとして示すものと解釈されるべきではない。
【0051】
一般的な事項として、パーセンテージを特定している組成物は、そうとは明記されない場合を除いて、重量によるものである。さらに、変数に定義が伴わない場合、変数コントロールについての上記の定義が適用される。
【0052】
本明細書において使用されるように、「医薬組成物」又は「医薬製剤」は、組成物を、インビボ又はエクスビボにおける診断上の又は治療上の使用にとりわけ適したものにする、不活性な又は活性なキャリアとの活性薬の組み合わせを指す。
「薬学的に許容される」は、連邦政府若しくは州政府の規制当局又は米国以外の国々における該当する機関又は米国薬局方若しくは他の一般に認識される薬局方において掲載される機関によって、動物、より詳細にはヒトにおける使用について承認されている又は承認可能であることを意味する。
本明細書において使用されるように、「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物（例えばインフィグラチニブ）中に存在してもよい酸性基又は塩基性基の任意の塩を指し、この塩は、医薬の投与と適合している。
「薬学的に許容される」は、連邦政府若しくは州政府の規制当局又は米国以外の国々における該当する機関又は米国薬局方若しくは他の一般に認識される薬局方において掲載される機関によって、動物、より詳細にはヒトにおける使用について承認されている又は承認可能であることを意味する。
本明細書において使用されるように、「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物（例えばインフィグラチニブ）中に存在してもよい酸性基又は塩基性基の任意の塩を指し、この塩は、医薬の投与と適合している。
【0053】
当業者らに知られていているように、化合物の「塩」は、無機酸又は有機酸及び塩基から誘導されてもよい。酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン－ｐ－スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタン硫酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、及びベンゼンスルホン酸を含むが、これらに限定されない。シュウ酸などの他の酸は、それら自体、薬学的に許容されないが、本明細書において記載される化合物及びそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製において用いられてもよい。
【0054】
塩基の例は、アルカリ金属（例えばナトリウム及びカリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム及びカルシウム）水酸化物、アンモニア、並びに式中、ＷはＣ１～４アルキルである式ＮＷ４＋の化合物並びにその他同種のものを含むが、これらに限定されない。
【0055】
塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩（ｆｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、ペルオキソ硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩（ｔｏｓｙｌａｔｅ）、ウンデカン酸塩、及びその他同種のものを含むが、これらに限定されない。塩の他の例は、適したカチオンＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、ＮＨ４＋、及びＮＷ４＋（ＷはＣ１～４アルキル基とすることができる）並びにその他同種のものと混ぜ合わせた本発明の化合物のアニオンを含む。
【0056】
治療上の使用のために、本発明の化合物の塩は、薬学的に許容されるとして想定される。しかしながら、薬学的に許容されない酸及び塩基の塩もまた、例えば、薬学的に許容される化合物の調製又は精製において、使用を見出してもよい。
【0057】
本明細書において使用されるように、「薬学的に許容される賦形剤」は、活性薬の対象への投与及び／又は対象による吸収を助ける物質を指し、患者に対して深刻で有害な毒性の影響を引き起こすことなく、本発明の組成物中に含むことができる。薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例は、水、ＮａＣｌ、リン酸緩衝生理食塩水などの生理食塩水、エマルション（例えば油／水又は水／油エマルションなど）、乳酸リンゲル液、生理スクロース（ｎｏｒｍａｌ ｓｕｃｒｏｓｅ）、生理グルコース（ｎｏｒｍａｌ ｇｌｕｃｏｓｅ）、バインダー、増量剤、崩壊剤、潤滑剤、コーティング、甘味料、香料、塩類溶液（リンゲル溶液など）、アルコール、油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、又はデンプンなどの炭水化物、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ポリビニルピロリジン、及び着色料並びにその他同種のものを含む。そのような調製物は、滅菌することができ、所望により、潤滑剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、バッファー、着色剤、及び／又は芳香族物質並びに本発明の化合物と有害に反応しないその他同種のものなどの助剤と混合することができる。賦形剤の例について、Ｍａｒｔｉｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌ． Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９７５）を参照されたい。
【0058】
「ＡＵＣ」という用語は、医薬組成物の投与後の時間／血漿濃度曲線下の面積を指す。ＡＵＣ０－ｉｎｆｉｎｉｔｙは、０時間から無限大までの血漿濃度対時間曲線下の面積を表し；ＡＵＣ０－ｔは、０時間からｔ時間までの血漿濃度対時間曲線下の面積を表す。ＡＵＣ値は、当技術分野において知られている方法によって決定することができることが理解されるべきである。
【0059】
投与が想定される「対象」は、ヒト（すなわち、あらゆる年齢群の男性又は女性、例えば小児対象（例えば乳児、幼児、青年）又は成人対象（例えば若年成人、中年、若しくは高齢者））並びに／或いは非ヒト動物、例えば、霊長類（例えばカニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコ、及び／又はイヌなどの哺乳類を含むが、これらに限定されない。ある実施形態では、対象は、ヒトである。ある実施形態では、対象は、非ヒト動物である。
【0060】
用語「Ｃｍａｘ」は、医薬組成物の投与後の血液（例えば血漿）中の治療薬（例えばインフィグラチニブ）の最大濃度を指す。
用語「ｔｍａｘ」は、治療薬（例えばインフィグラチニブ）を含む医薬組成物の投与後にＣｍａｘに達した時の時間を指す。
用語「ｔｍａｘ」は、治療薬（例えばインフィグラチニブ）を含む医薬組成物の投与後にＣｍａｘに達した時の時間を指す。
【0061】
本明細書において使用されるように、「固形剤」は、固形の形態、例えば錠剤、カプセル、顆粒剤、粉剤、包、再構成可能な粉剤、ドライパウダー式吸入器及び咀嚼錠の形態をした医薬の用量を意味する。
【0062】
本明細書において使用されるように、「投与すること」は、対象への経口投与、坐剤としての投与、局所接触、静脈内投与、非経口投与、腹腔内投与、筋肉内投与、病巣内投与、鞘内投与、頭蓋内投与、鼻腔内投与、若しくは皮下投与又は徐放性デバイス、例えばミニ浸透圧ポンプの移植を意味する。投与は、非経口及び経粘膜（例えば頬側、舌下、口蓋、歯肉、経鼻、膣、直腸、又は経皮）を含め、任意のルートによるものである。非経口投与は、例えば静脈内、筋肉内、動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、及び頭蓋内を含む。送達の他の様式は、リポソーム製剤、点滴静注、経皮パッチなどの使用を含むが、これらに限定されない。「同時投与」によって、本明細書において記載される組成物が、１つ以上の追加の療法（例えば抗癌剤、化学療法薬、又は神経変性疾患のための治療）の投与と同時に、その直前に、又はその直後に投与されることを意味する。インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩は、患者に単独で投与することができる又は同時投与することができる。同時投与は、化合物の、個々の又は組み合わせた（１つを超える化合物又は薬）、同時に起こる又は連続的な投与を含むことを意味する。したがって、調製物はまた、所望により、他の活性物質（例えば、代謝による分解を低下させるための）と組み合わせることもできる。
【0063】
用語「疾患」、「障害」及び「状態」は、本明細書において区別なく使用される。
本明細書において使用されるように、そうとは明記されない場合を除いて、用語「治療する」、「治療こと」、及び「治療」は、対象が特定の疾患、障害、又は状態に罹患している間に行われ、疾患、障害、若しくは状態の重症度を低下させる又は疾患、障害、若しくは状態の進行を遅らせる若しくは遅延させる活動（例えば「治療上の処置」）を想定する。
本明細書において使用されるように、そうとは明記されない場合を除いて、用語「治療する」、「治療こと」、及び「治療」は、対象が特定の疾患、障害、又は状態に罹患している間に行われ、疾患、障害、若しくは状態の重症度を低下させる又は疾患、障害、若しくは状態の進行を遅らせる若しくは遅延させる活動（例えば「治療上の処置」）を想定する。
【0064】
一般に、化合物の「有効量」は、所望される生物学的反応を誘起するのに、例えば、胆管癌を治療するのに十分な量を指す。当業者らによって理解されるように、本開示の化合物の有効量は、所望される生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、治療されている疾患、投与様式、並びに対象の年齢、体重、健康、及び状態のような因子に応じて変動してもよい。
【0065】
インフィグラチニブ
式（Ｉ）に表現されるインフィグラチニブは、３－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１－｛６－［４－（４－エチル－１－ピペラジン－１－イル）フェニルアミノ］－ピリミジニル－４－イル｝－１－メチル尿素としても知られている選択的でＡＴＰ競合的なｐａｎ－線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）キナーゼ阻害剤である。インフィグラチニブは、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及びＦＧＦＲ４のキナーゼ活性を選択的に阻害する。
式（Ｉ）に表現されるインフィグラチニブは、３－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１－｛６－［４－（４－エチル－１－ピペラジン－１－イル）フェニルアミノ］－ピリミジニル－４－イル｝－１－メチル尿素としても知られている選択的でＡＴＰ競合的なｐａｎ－線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）キナーゼ阻害剤である。インフィグラチニブは、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及びＦＧＦＲ４のキナーゼ活性を選択的に阻害する。
【0066】
インフィグラチニブを化学合成するための方法（本明細書において提供される実施例１を含む）、インフィグラチニブのいくつかの結晶及びアモルファス形態（本明細書において記載される無水結晶一リン酸塩を含む）、並びに前記形態を調製するための方法（本明細書において提供される実施例２を含む）は、米国特許第９，０６７，８９６号明細書において記載され、これは、本明細書においてその全体が参照によって援用される。
【0067】
一態様において、本明細書で提供されるのは、それを必要とする患者における上部管尿路上皮癌の治療のために、インフィグラチニブ、またはその薬学的に許容される塩を投与する方法である。 特定の実施形態において、患者は、以前に腎尿管切除術、遠位尿管切除術、又は膀胱切除術を受けた。 特定の実施形態では、インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩は、患者が腎尿管切除術、遠位尿管切除術、又は膀胱切除術を受ける前に投与される。
【0068】
別の態様において、本明細書で提供されるのは、それを必要とする患者における尿路上皮癌（例えば、浸潤性上部管尿路上皮癌又は膀胱の尿路上皮癌）の治療のために、インフィグラチニブ又はその薬学的に許容できる塩を投与する方法であって、患者が以前に腎尿膜切除術、遠位尿膜切除術又は膀胱摘出を受けた、前記方法である。
【0069】
別の態様において、本明細書で提供されるのは、非筋肉浸潤性膀胱癌の治療のために、インフィグラチニブまたはその薬学的に許容される塩を投与する方法である。
別の態様において、本明細書で提供されるのは、非筋肉浸潤性膀胱癌の治療のためにインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与する方法であって、患者が別の療法の以前の投与の後に非筋肉浸潤性膀胱癌の再発を有する、方法である。
特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、それを必要とする患者における上部管尿路上皮癌の治療のために、インフィグラチニブの薬学的に許容される塩を投与する方法である。 特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、それを必要とする患者における尿路上皮癌（例えば、浸潤性上部路尿路上皮癌又は膀胱の尿路上皮癌）の治療のためにインフィグラチニブの薬学的に許容される塩を投与する方法であって、患者は、以前に腎尿管切除術、遠位尿路切除術又は膀胱摘出を受けたことがある、方法である。
別の態様において、本明細書で提供されるのは、非筋肉浸潤性膀胱癌の治療のためにインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与する方法であって、患者が別の療法の以前の投与の後に非筋肉浸潤性膀胱癌の再発を有する、方法である。
特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、それを必要とする患者における上部管尿路上皮癌の治療のために、インフィグラチニブの薬学的に許容される塩を投与する方法である。 特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、それを必要とする患者における尿路上皮癌（例えば、浸潤性上部路尿路上皮癌又は膀胱の尿路上皮癌）の治療のためにインフィグラチニブの薬学的に許容される塩を投与する方法であって、患者は、以前に腎尿管切除術、遠位尿路切除術又は膀胱摘出を受けたことがある、方法である。
【0070】
特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、非筋肉浸潤性膀胱癌の治療のためにインフィグラチニブの薬学的に許容される塩を投与する方法である。 特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、非筋層浸潤性膀胱癌の治療のためにインフィグラチニブの薬学的に許容される塩を投与する方法であって、患者が、別の療法の以前の投与の後に非筋層浸潤性膀胱癌の再発を有する、方法である。
【0071】
ある実施形態では、インフィグラチニブの薬学的に許容される塩は、一リン酸塩である。インフィグラチニブの一リン酸塩はまた、ＢＧＪ３９８と称することがある。
【0072】
いくつかの実施形態では、インフィグラチニブの一リン酸塩は、無水結晶一リン酸塩である。いくつかの実施形態では、無水結晶一リン酸塩は、約１５．０°又は１５．０°±０．２°に２θに関する特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態では、無水結晶一リン酸塩の粉末Ｘ線回折パターンは、約１３．７°±０．２°、約１６．８°±０．２°、約２１．３°±０．２°、及び約２２．４°±０．２°のピークから選択される、２θに関する１つ以上の特徴的なピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、無水結晶一リン酸塩の粉末Ｘ線回折パターンは、約９．２°、約９．６°、約１８．７°、約２０．０°、約２２．９°、及び約２７．２°のピークから選択される、２θに関する１つ以上の特徴的なピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、無水結晶一リン酸塩は、約１３．７°、約１５°、約１６．８、約２１．３°、及び約２２．４°のピークから選択される、２θに関する少なくとも３つの特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、無水結晶一リン酸塩についての粉末Ｘ線回折パターンは、約９．２°、約９．６°、約１３．７°、約１５°、約１６．８°、約１８．７°、約２０．０°、約２１．３°及び約２２．４°、約２２．９°、並びに約２７．２のピークから選択される、２θに関する１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１の特徴的なピークを含んでいてもよい。
【0073】
医薬組成物
インフィグラチニブの医薬組成物及び前記医薬組成物を調製するための方法（例えば、本明細書において記載される実施例３を含む）は、米国特許出願公開第２０１７／０００７６０２号明細書において記載されており、これは、本明細書においてその全体が参照によって組み込まれる。
インフィグラチニブの医薬組成物及び前記医薬組成物を調製するための方法（例えば、本明細書において記載される実施例３を含む）は、米国特許出願公開第２０１７／０００７６０２号明細書において記載されており、これは、本明細書においてその全体が参照によって組み込まれる。
【0074】
一態様において、本明細書で提供されるのは、それを必要とする患者における上部管尿路上皮癌の治療のために、インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与する方法である。 特定の実施形態では、患者は、以前に腎尿管切除術、遠位尿管切除術、または膀胱切除術を受けたことがある。 特定の実施形態では、インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩は、患者が腎尿管切除術、遠位尿管切除術又は膀胱切除術を受ける前に投与される。
【0075】
別の態様において、本明細書で提供されるのは、尿路上皮癌の治療のために、インフィグラチニブ又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与する方法である（例えば。ここで、患者は以前に腎尿管切除術、遠位尿管切除術、または膀胱切除術を受けたものである。
【0076】
別の態様において、本明細書で提供されるのは、それを必要とする患者における非筋層浸潤性膀胱癌の治療のために、インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与する方法である。
【0077】
別の態様において、本明細書で提供されるのは、それを必要とする患者における非筋層浸潤性膀胱癌の治療のために、インフィグラチニブ又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与する方法であって、患者が別の療法の以前の投与の後に非筋層浸潤性膀胱癌を再発させた、前記方法である。
【0078】
ある実施形態では、本発明の教示の医薬組成物は、
（ａ）その遊離塩基形態をした、重量で約２０％～約６０％のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩；
（ｂ）約０．５重量％～約５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース；
（ｃ）約１重量％～約４重量％の架橋ポリビニルピロリドン；並びに
（ｄ）セルロース、ラクトース、マンニトール、及びその組み合わせからなる群から選択される増量剤；を含み、重量パーセントは、医薬組成物の総重量に基づく。
（ａ）その遊離塩基形態をした、重量で約２０％～約６０％のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩；
（ｂ）約０．５重量％～約５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース；
（ｃ）約１重量％～約４重量％の架橋ポリビニルピロリドン；並びに
（ｄ）セルロース、ラクトース、マンニトール、及びその組み合わせからなる群から選択される増量剤；を含み、重量パーセントは、医薬組成物の総重量に基づく。
【0079】
ある実施形態では、医薬組成物は、その遊離塩基形態をした、重量で約３０％～約４５％のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を含む。
【0080】
ある実施形態では、医薬組成物は、約２％～約４％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。ある実施形態では、医薬組成物は、約２％～約４％の架橋ポリビニルピロリドンを含む。
【0081】
ある実施形態では、医薬組成物は：
（ｅ）医薬組成物の総重量に基づいて、重量で約１０％～約９５％の１つ以上の増量剤；
（ｆ）医薬組成物の総重量に基づいて、重量で約０．１％～約３％の１つ以上の潤滑剤；及び
（ｇ）医薬組成物の総重量に基づいて、重量で約０．１％～約２％の１つ以上の流動化剤の１以上をさらに含む。
（ｅ）医薬組成物の総重量に基づいて、重量で約１０％～約９５％の１つ以上の増量剤；
（ｆ）医薬組成物の総重量に基づいて、重量で約０．１％～約３％の１つ以上の潤滑剤；及び
（ｇ）医薬組成物の総重量に基づいて、重量で約０．１％～約２％の１つ以上の流動化剤の１以上をさらに含む。
【0082】
ある実施形態では、１つ以上の増量剤は、結晶セルロース、ラクトース及び／又はマンニトールからなる群から選択される。
【0083】
ある実施形態では、医薬組成物中の１つ以上の潤滑剤は、医薬組成物の総重量に基づいて、重量で約０．２％～約２％の量で存在する。いくつかの実施形態では、１つ以上の潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【0084】
ある実施形態では、１つ以上の流動化剤は、医薬組成物の総重量に基づいて、重量で約０．１％～約０．５％の量で医薬製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、１つ以上の流動化剤は、コロイド状二酸化ケイ素（コロイドケイ酸）である。
【0085】
ある実施形態では、医薬組成物中のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の量は、約２５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約７５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１２５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約１２５ｍｇ、約２５ｍｇ～約１００ｍｇ、約２５ｍｇ～約７５ｍｇ、約２５ｍｇ～約５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１２５ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約７５ｍｇ、約７５ｍｇ～約１２５ｍｇ、約７５ｍｇ～約１００ｍｇ又は約１００ｍｇ～約１２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、医薬組成物中のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の量は、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩である。
【0086】
ある実施形態では、医薬組成物中のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の量は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ又は約２００ｍｇである。ある実施形態では、医薬組成物中のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の量は、約１２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、医薬組成物中のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の量は、約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、医薬組成物中のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の量は、約２５ｍｇである。
【0087】
別の態様では、本明細書で提供されるのは、それを必要とする患者における上部管尿路上皮癌の治療のための、約１２５ｍｇのインフィグラチニブ、又はその薬学的に許容される塩；及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物である。
【0088】
別の態様において、本明細書で提供されるのは、約１２５ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩；及び薬学的に許容される賦形剤を含む、それを必要とする患者における尿路上皮癌の治療のための医薬組成物であって、患者は、以前に腎尿膜切除、遠位尿膜切除又は嚢胞切除を有していた、である。
【0089】
別の態様において、本明細書で提供されるのは、約１２５ｍｇのインフィグラチニブ、又はその薬学的に許容される塩；及び薬学的に許容される賦形剤を含む、それを必要とする患者における非筋層浸潤性膀胱癌の治療のための医薬組成物である。
【0090】
別の態様において、本明細書で提供されるのは、それを必要とする患者における非筋肉浸潤性膀胱癌の治療のための、約１２５ｍｇのインフィグラチニブ、又はその薬学的に許容できる塩；及び薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物で、患者は、別の療法の以前の投与後に非筋肉浸潤性膀胱癌の再発を有するものである。
【0091】
ある実施形態では、医薬組成物は、インフィグラチニブの薬学的に許容される塩の有効量を含む。いくつかの実施形態では、インフィグラチニブの薬学的に許容される塩は、一リン酸塩である。いくつかの実施形態では、インフィグラチニブの薬学的に許容される塩は、無水一リン酸塩である。いくつかの実施形態では、インフィグラチニブの薬学的に許容される塩は、１５．０°±０．２°の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）ピーク（２θ）によって特徴づけられる多形形態をした無水一リン酸塩である（及び本明細書において記載されるこの形態についての他のＸＲＰＤピークを含むことができる）。
【0092】
本明細書において提供される医薬組成物は、経口（経腸）投与、非経口（注射による）投与、直腸投与、経皮投与、皮内投与、鞘内投与、皮下（ＳＣ）投与、静脈内（ＩＶ）投与、筋肉内（ＩＭ）投与、及び鼻腔内投与を含むが、これらに限定されない種々のルートによって投与することができる。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される医薬組成物は、経口投与される。
【0093】
本明細書において提供される医薬組成物はまた、長期にわたって投与されてもよい（「長期投与」）。長期投与は、長期間にわたる、例えば、例えば３ヵ月、６ヵ月、１年、２年、３年、５年等にわたる化合物又はその医薬組成物の投与を指す又は無期限に、例えば対象の一生の間、継続されてもよい。ある実施形態において、長期投与は、長期間にわたって、血液中に一定のレベルの、例えば治療濃度域内の化合物を提供することが意図される。
【0094】
本明細書において提供される医薬組成物は、正確な投薬を容易にするために、単位投薬形態で提供されもよい。用語「単位投薬形態」は、ヒト対象及び他の哺乳類のための、単一の投薬量として適した物理的に別個の単位を指し、それぞれの単位は、適した医薬賦形剤と共同して所望の治療効果をもたらすように算出された、所定の分量の活性物質を含有する。典型的な単位投薬形態は、液体組成物の充填済みの事前に測定されたアンプル若しくは注射器又は固形組成物の場合、丸剤、錠剤、カプセル、若しくはその他同種のものを含む。
【0095】
ある実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、固形剤として患者に投与される。いくつかの実施形態では、固形剤は、カプセルである。
【0096】
ある実施形態では、本明細書において提供される化合物は、単独の活性剤として投与することができる又はそれらは、他の活性剤と組み合わせて投与することができる。
【0097】
本明細書において提供される医薬組成物の説明は、主として、ヒトへの投与に適した医薬組成物に関するものであるが、そのような組成物は、あらゆる種類の動物への投与に概して適していることが当業者によって理解されるであろう。組成物を種々の動物への投与に適したようにするための、ヒトへの投与に適した医薬組成物の改変は、十分に理解されており、通常の熟練の獣医薬理学者は、通常の実験法によりそのような改変を設計する及び／又は実行することができる。医薬組成物の製剤及び／又は製造における一般的な考察は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２１ｓｔ ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５において見いだすことができる。
【0098】
使用及び治療の方法
上部管尿路上皮癌（Upper Tract Urothelial Carcinoma）の治療
移行細胞癌と呼ばれることもある尿路上皮癌は、典型的には泌尿器系に発生する癌の一種である。 これらの癌は、例えば、膀胱、腎盂、尿管及び／又は尿道で発生し得る。
上部管尿路上皮癌（Upper Tract Urothelial Carcinoma）の治療
移行細胞癌と呼ばれることもある尿路上皮癌は、典型的には泌尿器系に発生する癌の一種である。 これらの癌は、例えば、膀胱、腎盂、尿管及び／又は尿道で発生し得る。
【0099】
一実施態様において、本明細書で提供されるのは、それを必要とする患者における上部管尿路上皮癌を治療する方法である。
【0100】
特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、それを必要とする患者における上部管尿路上皮癌の治療方法であって、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む方法である。
【0101】
特定の実施形態において、上部管尿路上皮癌は、浸潤性上部管尿路上皮癌である。 一部の実施形態では、浸潤性上部管尿路上皮癌は、腎膀胱、腎盂及び／又は尿管に存在する。 特定の実施形態では、上部管尿路上皮癌は、非浸潤性上部管尿路上皮癌である。
【0102】
特定の実施形態では、患者は、シスプラチンをベースとする化学療法療法による治療に適格でない。 特定の実施形態では、患者は、以前にシスプラチンベースの化学療法を受けたが、残存癌腫を有する。
【0103】
特定の実施形態では、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与は、患者が腎尿管切除術又は遠位尿管切除術を受ける前に行われる。 特定の実施形態では、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与は、腎尿管切除術又は遠位尿管切除術の後に行われる。 特定の実施形態では、インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の有効量の投与は、腎尿管切除術又は遠位尿管切除術の後、120日以内に行われる。
【0104】
特定の実施形態では、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することは、それを必要とする患者に有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与して膀胱の尿路上皮癌を治療することと比較して、上部管の尿路上皮癌の治療においてより大きな有効性を有する。
【0105】
特定の実施形態において、上部管尿路上皮癌は、組織学的又は細胞学的に確認される。
【0106】
特定の実施形態において、上部管尿路上皮癌は、ＦＧＦＲ１突然変異、遺伝子再配列又は遺伝子融合を有する。 特定の実施形態では、上部路尿路上皮癌は、ＦＧＦＲ１遺伝子融合を有する。 いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲ１遺伝子融合は、BAG4、ERLIN2、NTM、ＦＧＦＲ１OP2、TACC3及びTRPからなる群から選択されるＦＧＦＲ１遺伝子融合パートナーを含む。
【0107】
特定の実施形態において、上部管尿路上皮癌は、ＦＧＦＲ２突然変異、遺伝子再配列又は遺伝子融合を有する。特定の実施形態では、上部路尿路上皮癌は、ＦＧＦＲ２遺伝子融合を有する。いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲ２遺伝子融合は、10Q26.13, AFF1, AFF3, AFF4, AHCYL1, ALDH1L2, ARFIP1, BAG4, BAIAP2L1, BICC1, C10orf118, C10orf68, C7, CASC15, CASP7, CCDC147, CCDC6, CELF2, CIT, COL14A1, CREB5, CREM, ＤＮＡJC12, ERLIN2, HOOK1, INA, KCTD1, KIAA1217, KIAA1598, KIAA1967, KIFC3, MGEA5, NCALD, NOL4 , NPM1, NRAP, OFD1, OPTN, PARK2, PAWR, PCMI, PDHX, PHLDB2, PPAPDC1A, PPHLN1, RASAL2, SFMBT2, SLC45A3, SLMAP, SLMAP2, SORBS1, STK26, STK3, TACC1, TACC2, TACC3, TBC1D1, TEL, TFEC, TRA2B, UBQLN1, VCL, WAC, ZMYM4及びFGFROP2からなる群から選択されるＦＧＦＲ２遺伝子融合パートナーを含む。
【0108】
特定の実施形態において、上部管尿路上皮癌は、ＦＧＦＲ３突然変異、遺伝子再配列又は遺伝子融合を有する。 特定の実施形態では、上部管尿路上皮癌は、ＦＧＦＲ３遺伝子融合を有する。 一部の実施形態では、ＦＧＦＲ３遺伝子融合は、BAIAP2L1、JAKMIP1、TACC3、TNIP2及びWHSC1からなる群から選択されるＦＧＦＲ３遺伝子融合パートナーを含む。
【0109】
特定の実施形態では、患者は、例えば次世代シーケンサー、循環腫瘍ＤＮＡ分析又は蛍光in situハイブリダイゼーションアッセイを用いて、上部管尿路上皮癌がＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３突然変異、遺伝子再配列又は遺伝子融合を有するかどうかを決定する分子プリスクリーニングを受ける。 いくつかの実施形態では、分子プリスクリーニングは、有効量のインフィグラチニブ又は薬学的に許容されるその塩の投与前に行われる。 いくつかの実施形態では、分子プリスクリーニングは、シスプラチンをベースとする化学療法療法の前投与の前に行われる。
【0110】
特定の実施形態では、上部管尿路上皮癌は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２及び／又はＦＧＦＲ３変異を有する。 特定の実施形態では、上部管尿路上皮癌は、ＦＧＦＲ１変異を有する。 特定の実施形態では、上部管尿路上皮癌は、ＦＧＦＲ２変異を有する。 特定の実施形態では、上部管尿路上皮癌は、ＦＧＦＲ３変異を有する。
【0111】
特定の実施形態において、ＦＧＦＲ１突然変異は、ＦＧＦＲ１ G818R, ＦＧＦＲ１ K656E, ＦＧＦＲ１ N546K, ＦＧＦＲ１ R445W, ＦＧＦＲ１ T141R及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0112】
特定の実施形態では、ＦＧＦＲ２変異は、ＦＧＦＲ２ D471N, ＦＧＦＲ２ A315T, ＦＧＦＲ２ D336N, ＦＧＦＲ２ P253R, ＦＧＦＲ２ S252W, ＦＧＦＲ２ Y375C, ＦＧＦＲ２ I547V, ＦＧＦＲ２ K659E, ＦＧＦＲ２ N549K, ＦＧＦＲ２ N549S, ＦＧＦＲ２ N549Y, ＦＧＦＲ２ V395D, ＦＧＦＲ２ C382R, ＦＧＦＲ２ E565A, ＦＧＦＲ２ K641R, ＦＧＦＲ２ K659M, ＦＧＦＲ２ L617V , ＦＧＦＲ２ N549H, ＦＧＦＲ２ N550K, ＦＧＦＲ２ V564Fおよびそれらの組合せからなる群から選択される。
【0113】
特定の実施形態では、ＦＧＦＲ３変異は、ＦＧＦＲ３ A391E, ＦＧＦＲ３ A393E, ＦＧＦＲ３ D785Y, ＦＧＦＲ３ E627K, ＦＧＦＲ３ G370C, ＦＧＦＲ３ G372C, ＦＧＦＲ３ G380R, ＦＧＦＲ３ K650E, ＦＧＦＲ３ K652E/Q, ＦＧＦＲ３ K650M, ＦＧＦＲ３ K652M/T, ＦＧＦＲ３ K650N, ＦＧＦＲ３ K650T, ＦＧＦＲ３ K652E, ＦＧＦＲ３ N540S, ＦＧＦＲ３ R248C, ＦＧＦＲ３ R399C, ＦＧＦＲ３ S131L, ＦＧＦＲ３ S249C, ＦＧＦＲ３ S249C, ＦＧＦＲ３ S371C, ＦＧＦＲ３ V555M, ＦＧＦＲ３ V677I, ＦＧＦＲ３ Y373C, ＦＧＦＲ３ Y375C,およびそれらの組合せからなる群から選択される。 いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲ３変異は、ＦＧＦＲ３ R248C, ＦＧＦＲ３ S249C, ＦＧＦＲ３ G372C, ＦＧＦＲ３ A393E, ＦＧＦＲ３ Y375C, ＦＧＦＲ３ K652M/T, ＦＧＦＲ３ K652E/Q及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0114】
別の態様において、本明細書で提供されるのは、それを必要とする患者における上部管尿路上皮癌を治療する方法であって、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含み、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩は、新アジュバント療法として投与される、方法である。
【0115】
特定の実施形態において、上部管尿路上皮癌は、ＦＧＦＲ３突然変異、遺伝子再配列又は遺伝子融合を有する。
【0116】
別の態様では、本明細書で提供されるのは、少なくとも１つのＦＧＦＲ３突然変異、遺伝子再配列又は遺伝子融合を有する上部管尿路上皮癌を有するその必要がある患者の治療方法であり、その方法は、以下の工程を含む。
(i）患者から試料を得ること、
(ii）少なくとも１つのＦＧＦＲ３突然変異、遺伝子再配列または遺伝子融合の存在について試料を分析すること、および
(iii) 有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を患者に投与すること、ここで、有効量のインフィグラチニブまたはその薬学的に許容される塩が、ネオアジュバント療法として投与される。
(i）患者から試料を得ること、
(ii）少なくとも１つのＦＧＦＲ３突然変異、遺伝子再配列または遺伝子融合の存在について試料を分析すること、および
(iii) 有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を患者に投与すること、ここで、有効量のインフィグラチニブまたはその薬学的に許容される塩が、ネオアジュバント療法として投与される。
【0117】
特定の実施形態では、患者から得られる試料は、選択的上部管洗浄、細針吸引、コア針生検、ブラシ生検、尿細胞フリーＤＮＡ、血液細胞フリーＤＮＡ及び他の細胞学試料（胸水などの転移部位の細胞学サンプリング用）からなる群から選択される方法を用いて患者から得られる試料である。
【0118】
別の態様において、本明細書で提供されるのは、少なくとも１つのＦＧＦＲ３突然変異、遺伝子再配列または遺伝子融合を有する上部管尿路上皮癌を有する、それを必要とする患者を治療する方法であり、その方法は以下の工程を包む。
(i）患者から試料を得ることであって、試料が、選択的上部管洗浄を用いて患者から得られ、
(ii）少なくとも１つのＦＧＦＲ３突然変異、遺伝子再配列または遺伝子融合の存在について試料を分析すること、および
(iii) 有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を患者に投与し、ここで、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩が、ネオアジュバント療法として投与される。
(i）患者から試料を得ることであって、試料が、選択的上部管洗浄を用いて患者から得られ、
(ii）少なくとも１つのＦＧＦＲ３突然変異、遺伝子再配列または遺伝子融合の存在について試料を分析すること、および
(iii) 有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を患者に投与し、ここで、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩が、ネオアジュバント療法として投与される。
【0119】
特定の実施形態において、上部路尿路上皮癌は、低悪性度上部路尿路上皮癌である。 特定の実施形態では、上部路尿路上皮癌は、高悪性度上部路尿路上皮癌である。
【0120】
特定の実施形態では、患者は、シスプラチンベースのネオアジュバント化学療法による治療に対して適格ではない。
【0121】
特定の実施形態では、その方法は、患者が、ネオアジュバント療法を開始してから５週間、６週間、７週間、８週間、９週間または１０週間以内に腎尿管切除術または尿管切除術を受けることをさらに含む。いくつかの実施形態では、この方法は、患者が、ネオアジュバント療法を開始してから８週間以内に腎尿管切除術又は尿管切除術を受けることをさらに含む。
【0122】
別の態様において、本明細書で提供されるのは、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩による上部管尿路上皮癌の治療のための患者の同定方法であって、以下を含む、方法である。
有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与後に患者から得られた試料を試験して、少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーの遺伝子発現を測定し、
ベースライン遺伝子発現測定と比較した、少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーの発現レベルの変化の検出が、患者の治療に対する候補を示すものであり、ここで、ベースライン遺伝子発現測定は、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与する前に患者において測定された遺伝子発現である。
有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与後に患者から得られた試料を試験して、少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーの遺伝子発現を測定し、
ベースライン遺伝子発現測定と比較した、少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーの発現レベルの変化の検出が、患者の治療に対する候補を示すものであり、ここで、ベースライン遺伝子発現測定は、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与する前に患者において測定された遺伝子発現である。
【0123】
別の態様において、本明細書で提供されるのは、上部管尿路上皮癌に対する有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩による治療に対する患者の応答をモニタリングする方法であって、以下を含む方法である。
有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与後に患者から得られた試料を試験して、少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーの遺伝子発現を測定し、
ベースライン遺伝子発現測定と比較した、少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーの発現レベルの変化の検出が、治療に対する患者の応答を示すものであり、ここで、ベースライン遺伝子発現測定は、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与する前に患者において測定された遺伝子発現である。
有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与後に患者から得られた試料を試験して、少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーの遺伝子発現を測定し、
ベースライン遺伝子発現測定と比較した、少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーの発現レベルの変化の検出が、治療に対する患者の応答を示すものであり、ここで、ベースライン遺伝子発現測定は、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与する前に患者において測定された遺伝子発現である。
【0124】
特定の実施形態では、患者から得られた試料は、排泄された尿試料である。 特定の実施形態では、患者から得られた試料は、血液試料である。 特定の実施形態では、患者から得られた試料は、選択的上部管洗浄を使用して患者から得られた試料である。
【0125】
別の態様において、本明細書で提供されるのは、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩による上部管尿路上皮癌の治療のための患者を特定する方法であって、以下を含む方法である。
有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与後に患者から得られた試料を試験して、少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーの遺伝子発現を測定し、
ベースライン遺伝子発現測定と比較した、少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーの発現レベルの変化の検出が、患者の治療に対する候補を示すものであり、ここで、ベースライン遺伝子発現測定は、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与する前に患者において測定された遺伝子発現である。
有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与後に患者から得られた試料を試験して、少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーの遺伝子発現を測定し、
ベースライン遺伝子発現測定と比較した、少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーの発現レベルの変化の検出が、患者の治療に対する候補を示すものであり、ここで、ベースライン遺伝子発現測定は、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与する前に患者において測定された遺伝子発現である。
【0126】
特定の実施形態では、患者から得られる試料は、選択的上部管洗浄、細針吸引、コア針生検、ブラシ生検、尿細胞フリーＤＮＡ、血液細胞フリーＤＮＡ、及び他の細胞学試料（胸水等の転移部位の細胞学的サンプリング用）からなる群より選択される方法を用いて患者から得られる試料である。
【0127】
別の態様において、本明細書で提供されるのは、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩による上部管尿路上皮癌の治療のための患者を特定する方法であって、以下を含む方法である。
有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与後に患者から得られた試料を検査して、少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーの遺伝子発現を測定し、ここで、試料は、選択的上部管洗浄を用いて患者から得られたものであり、
ベースラインの遺伝子発現測定と比較した、少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーの発現レベルの変化の検出が、患者の治療に対する候補を示すものであり、ここで、ベースライン遺伝子発現測定は、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与する前に患者において測定された遺伝子発現である。
有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与後に患者から得られた試料を検査して、少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーの遺伝子発現を測定し、ここで、試料は、選択的上部管洗浄を用いて患者から得られたものであり、
ベースラインの遺伝子発現測定と比較した、少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーの発現レベルの変化の検出が、患者の治療に対する候補を示すものであり、ここで、ベースライン遺伝子発現測定は、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与する前に患者において測定された遺伝子発現である。
【0128】
別の態様において、本明細書で提供されるのは、上部管尿路上皮癌に対する有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩による治療に対する患者の応答をモニタリングする方法であって、以下を含む方法である。
有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与後に患者から得られた試料を試験して、少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーの遺伝子発現を測定し、
ベースラインの遺伝子発現測定と比較した、少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーの発現レベルの変化の検出が、治療に対する患者の応答を示すものであり、ここで、ベースライン遺伝子発現測定は、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与する前に患者において測定された遺伝子発現値である。
有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与後に患者から得られた試料を試験して、少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーの遺伝子発現を測定し、
ベースラインの遺伝子発現測定と比較した、少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーの発現レベルの変化の検出が、治療に対する患者の応答を示すものであり、ここで、ベースライン遺伝子発現測定は、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与する前に患者において測定された遺伝子発現値である。
【0129】
特定の実施形態では、患者から得られる試料は、選択的上部管洗浄、細針吸引、コア針生検、ブラシ生検、尿細胞フリーＤＮＡ、血液細胞フリーＤＮＡ、及び他の細胞学試料（胸水等の転移部位の細胞学サンプリング用）からなる群から選択される方法を用いて患者から得られる試料である。
【0130】
別の態様において、本明細書で提供されるのは、上部管尿路上皮癌に対する有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩による治療に対する患者の応答をモニタリングする方法であって、以下の工程を含む。
有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与後に患者から得られた試料を検査して、少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーの遺伝子発現を測定すること、ここで、試料は、選択的上部管洗浄を用いて患者から得られ、
ベースラインの遺伝子発現測定と比較した、少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーの発現レベルの変化の検出が、治療に対する患者の応答を示すものであり、ここで、ベースライン遺伝子発現測定は、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与する前に患者において測定された遺伝子発現値である。
有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与後に患者から得られた試料を検査して、少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーの遺伝子発現を測定すること、ここで、試料は、選択的上部管洗浄を用いて患者から得られ、
ベースラインの遺伝子発現測定と比較した、少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーの発現レベルの変化の検出が、治療に対する患者の応答を示すものであり、ここで、ベースライン遺伝子発現測定は、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与する前に患者において測定された遺伝子発現値である。
【0131】
別の態様において、本明細書で提供されるのは、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩による上部管尿路上皮癌の治療のための患者を特定する方法であって、以下を含む方法である。
有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与後に患者から得られた試料を検査して、患者の無細胞ＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）中の少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーの対立遺伝子頻度を測定し、
少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーのベースラインアレル頻度と比較して、患者のｃｆＤＮＡにおけるより低いバリアントアレル頻度での検出が、治療に対する患者の応答を示すものであり、ここで、ベースラインアレル頻度測定値が、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与する前に患者のｃｆＤＮＡにおいて測定されたアレル頻度である。
有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与後に患者から得られた試料を検査して、患者の無細胞ＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）中の少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーの対立遺伝子頻度を測定し、
少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーのベースラインアレル頻度と比較して、患者のｃｆＤＮＡにおけるより低いバリアントアレル頻度での検出が、治療に対する患者の応答を示すものであり、ここで、ベースラインアレル頻度測定値が、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与する前に患者のｃｆＤＮＡにおいて測定されたアレル頻度である。
【0132】
別の態様において、本明細書で提供されるのは、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩による上部管尿路上皮癌の治療のための患者を特定する方法であって、以下を含む方法である。
有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与後に患者から得られた試料を試験して、患者の無細胞ＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）中の少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーの遺伝子発現を測定し、
ベースラインの遺伝子発現測定と比較して、患者のｃｆＤＮＡにおける少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーの発現レベルの変化の検出が、患者の治療に対する候補を示すものであり、ここで、ベースライン遺伝子発現測定が、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与する前に患者のｃｆＤＮＡにおいて測定された遺伝子発現である。
有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与後に患者から得られた試料を試験して、患者の無細胞ＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）中の少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーの遺伝子発現を測定し、
ベースラインの遺伝子発現測定と比較して、患者のｃｆＤＮＡにおける少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーの発現レベルの変化の検出が、患者の治療に対する候補を示すものであり、ここで、ベースライン遺伝子発現測定が、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与する前に患者のｃｆＤＮＡにおいて測定された遺伝子発現である。
【0133】
上部管尿路上皮癌に対する有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩による治療に対する患者の応答をモニタリングする方法であって、以下を含む方法。
有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与後に患者から得られた試料を検査して、患者の無細胞ＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）中の少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーの対立遺伝子頻度を測定し、
少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーのベースラインアレル頻度と比較して、患者のｃｆＤＮＡにおけるより低いバリアントアレル頻度での検出が、治療に対する患者の応答を示すものであり、ここで、ベースラインアレル頻度測定値が、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与する前に患者のｃｆＤＮＡにおいて測定されたアレル頻度である。
有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与後に患者から得られた試料を検査して、患者の無細胞ＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）中の少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーの対立遺伝子頻度を測定し、
少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーのベースラインアレル頻度と比較して、患者のｃｆＤＮＡにおけるより低いバリアントアレル頻度での検出が、治療に対する患者の応答を示すものであり、ここで、ベースラインアレル頻度測定値が、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与する前に患者のｃｆＤＮＡにおいて測定されたアレル頻度である。
【0134】
上部管尿路上皮癌に対する有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩による治療に対する患者の応答をモニタリングする方法であって、以下を含む方法。
有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与後に患者から得られた試料を検査し、患者の無細胞ＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）中の少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーの遺伝子発現を測定し、
ベースラインの遺伝子発現測定と比較した、患者のｃｆＤＮＡにおける少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーの発現レベルの変化の検出が、治療に対する患者の応答を示すものであり、ここで、ベースライン遺伝子発現測定が、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与する前に患者のｃｆＤＮＡにおいて測定された遺伝子発現である。
有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与後に患者から得られた試料を検査し、患者の無細胞ＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）中の少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーの遺伝子発現を測定し、
ベースラインの遺伝子発現測定と比較した、患者のｃｆＤＮＡにおける少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーの発現レベルの変化の検出が、治療に対する患者の応答を示すものであり、ここで、ベースライン遺伝子発現測定が、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与する前に患者のｃｆＤＮＡにおいて測定された遺伝子発現である。
【0135】
特定の実施形態において、患者から得られた試料は、血液試料である。
【0136】
特定の実施形態では、少なくとも１つのＦＧＦＲ３バイオマーカーは、ERK, pERK, STAT, pSTAT, RAF, pRAF又はそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0137】
別の態様において、本明細書で提供されるのは、それを必要とする患者における尿路上皮癌を治療するための方法である。 特定の実施形態では、患者は、以前に腎尿管切除術、遠位尿管切除術、または膀胱切除術を受けたことがある。
【0138】
特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、それを必要とする患者における尿路上皮癌の治療方法であって、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含み、ここで患者は、以前に腎尿管切除術、遠位尿管切除術、又は膀胱摘出術を受けたものである。
【0139】
特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、それを必要とする患者における尿路上皮癌の治療方法であって、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含み、患者が投与後１２０日以内に以前に腎尿管切除術、遠位尿管切除術又は膀胱摘出術を受けた場合である方法である。
【0140】
特定の実施形態において、尿路上皮癌は、浸潤性上部路尿路上皮癌又は膀胱の尿路上皮癌である。 特定の実施形態では、尿路上皮癌は、非浸潤性上部路尿路上皮癌又は膀胱の尿路上皮癌である。
【0141】
特定の実施形態では、患者は、以前にシスプラチンをベースとする化学療法を投与されたが、残存する癌腫を有している。
【0142】
特定の実施形態では、尿路上皮癌は、組織学的又は細胞学的に確認される。
【0143】
特定の実施形態では、尿路上皮がんは、ＦＧＦＲ１変異、遺伝子再配列又は融合を有する。 特定の実施形態では、尿路上皮癌は、ＦＧＦＲ１遺伝子融合を有する。 いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲ１遺伝子融合は、BAG4, ERLIN2, NTM, ＦＧＦＲ１OP2, TACC3及び TRPからなる群から選択されるＦＧＦＲ１遺伝子融合パートナーを含む。 いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲ１遺伝子融合は、ＦＧＦＲ１遺伝子融合パートナーを含み、ＦＧＦＲ１遺伝子融合パートナーは、NTMである。
【0144】
特定の実施形態において、尿路上皮癌は、ＦＧＦＲ２突然変異、遺伝子再配列又は融合を有する。 特定の実施形態では、尿路上皮癌は、ＦＧＦＲ２遺伝子融合を有する。 いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲ２遺伝子融合は、10Q26.13, AFF1, AFF3, AFF4, AHCYL1, ALDH1L2, ARFIP1, BAG4, BAIAP2L1, BICC1, C10orf118, C10orf68, C7, CASC15, CASP7, CCDC147, CCDC6, CELF2, CIT, COL14A1, CREB5, CREM, ＤＮＡJC12, ERLIN2, HOOK1, INA, KCTD1, KIAA1217, KIAA1598, KIAA1967, KIFC3, MGEA5, NCALD , NOL4 , NPM1, NRAP, OFD1, OPTN, PARK2, PAWR, PCMI, PDHX, PHLDB2, PPAPDC1A, PPHLN1, RASAL2, SFMBT2, SLC45A3, SLMAP, SLMAP2, SORBS1, STK26, STK3, TACC1, TACC2, TACC3, TBC1D1, TEL, TFEC, TRA2B, UBQLN1, VCL, WAC, ZMYM4及びFGFROP2からなる群から選択されるＦＧＦＲ２遺伝子融合パートナーを含む。
【0145】
特定の実施形態において、尿路上皮癌は、ＦＧＦＲ３突然変異、遺伝子再配列又は融合を有する。 特定の実施形態では、尿路上皮癌は、ＦＧＦＲ３遺伝子融合を有する。 一部の実施形態では、ＦＧＦＲ３遺伝子融合は、BAIAP2L1, JAKMIP1, TACC3, TNIP2及びWHSC1からなる群から選択されるＦＧＦＲ３遺伝子融合パートナーを含む。 いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲ３遺伝子融合は、BAIAP2L1, JAKMIP1, TACC3及びTNIP2からなる群から選択されるＦＧＦＲ３遺伝子融合パートナーを含む。
【0146】
特定の実施形態では、患者は、例えば次世代シークエンシング、循環腫瘍ＤＮＡ分析又は蛍光in situハイブリダイゼーションアッセイを用いて、上部管尿路上皮癌がＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３突然変異、遺伝子再配列又は遺伝子融合を有するかどうかを決定するために分子プリスクリーングを受ける。 いくつかの実施形態では、分子プリスクリーニングは、有効量のインフィグラチニブ、又は薬学的に許容されるその塩の投与前に行われる。 いくつかの実施形態では、分子プリスクリーニングは、シスプラチンをベースとする化学療法療法の前投与の前に行われる。
【0147】
特定の実施形態において、尿路上皮癌は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２及び／又はＦＧＦＲ３突然変異を有する。 特定の実施形態では、尿路上皮がんは、ＦＧＦＲ１変異を有する。 特定の実施形態では、尿路上皮がんは、ＦＧＦＲ２変異を有する。 特定の実施形態では、尿路上皮癌は、ＦＧＦＲ３変異を有する。
【0148】
特定の実施形態では、ＦＧＦＲ１突然変異は、ＦＧＦＲ１ G818R, ＦＧＦＲ１ K656E, ＦＧＦＲ１ N546K, ＦＧＦＲ１ R445W, ＦＧＦＲ１ T141R及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0149】
特定の実施形態では、ＦＧＦＲ２変異は、ＦＧＦＲ２ D471N, ＦＧＦＲ２ A315T, ＦＧＦＲ２ D336N, ＦＧＦＲ２ P253R, ＦＧＦＲ２ S252W, ＦＧＦＲ２ Y375C, ＦＧＦＲ２ I547V, ＦＧＦＲ２ K659E, ＦＧＦＲ２ N549K, ＦＧＦＲ２ N549S, ＦＧＦＲ２ N549Y, ＦＧＦＲ２ V395D, ＦＧＦＲ２ C382R, ＦＧＦＲ２ E565A, ＦＧＦＲ２ K641R, ＦＧＦＲ２ K659M, ＦＧＦＲ２ L617V , ＦＧＦＲ２ N549H, ＦＧＦＲ２ N550K, ＦＧＦＲ２ V564F及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0150】
特定の実施形態では、ＦＧＦＲ３変異は、ＦＧＦＲ３ A391E, ＦＧＦＲ３ A393E, ＦＧＦＲ３ D785Y, ＦＧＦＲ３ E627K, ＦＧＦＲ３ G370C, ＦＧＦＲ３ G372C, ＦＧＦＲ３ G380R, ＦＧＦＲ３ K650E, ＦＧＦＲ３ K652E/Q, ＦＧＦＲ３ K650M, ＦＧＦＲ３ K652M/T, ＦＧＦＲ３ K650N, ＦＧＦＲ３ K650T, ＦＧＦＲ３ K652E, ＦＧＦＲ３ N540S, ＦＧＦＲ３ R248C, ＦＧＦＲ３ R399C, ＦＧＦＲ３ S131L, ＦＧＦＲ３ S249C, ＦＧＦＲ３ S249C, ＦＧＦＲ３ S371C, ＦＧＦＲ３ V555M, ＦＧＦＲ３ V677I, ＦＧＦＲ３ Y373C, ＦＧＦＲ３ Y375Cおよびそれらの組合せからなる群から選択される。 いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲ３変異は、ＦＧＦＲ３ R248C, ＦＧＦＲ３ S249C, ＦＧＦＲ３ G372C, ＦＧＦＲ３ A393E, ＦＧＦＲ３ Y375C, ＦＧＦＲ３ K652M/T, ＦＧＦＲ３ K652E/Q及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。 特定の実施形態では、本明細書に記載のＦＧＦＲ３変異は、ＦＧＦＲ３ mRNAアイソフォームNM_001163213.1に対するアミノ酸番号付けに対応する。 特定の実施形態では、様々なＦＧＦＲ３アイソフォームにおける類似の位置に対応するアミノ酸ナンバリングは、当業者に知られているように、異なっていてもよい（例えば、アイソフォームNM_00142.5においてA393EはA391Eとなる）。
【0151】
特定の実施形態において、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与することは、１日１回、約１２５ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を経口投与することを含む。 特定の実施形態では、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与することは、約１００ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を、１日１回経口投与することを含む。 特定の実施形態では、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与することは、約７５ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を１日１回、経口投与することを含む。 特定の実施形態では、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与することは、約５０ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を、１日１回経口投与することを含む。 特定の実施形態では、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与することは、約２５ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を、１日１回経口投与することを含む。
【0152】
特定の実施形態では、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与することは、約１２５ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を３週間連続して患者に毎日１回経口投与し、１週間インフィグラチニブを投与しない２８日間のサイクルを構成する。
特定の実施形態では、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与することは、約１００ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を、３週間連続して患者に１日１回経口投与し、１週間インフィグラチニブを投与しない２８日サイクルを構成する。
特定の実施形態では、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与することは、約７５ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を、３週間連続して患者に１日１回経口投与し、１週間はインフィグラチニブを投与しない２８日サイクルを構成する。
特定の実施形態では、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与することは、約５０ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を、３週間連続して患者に１日１回経口投与し、１週間はインフィグラチニブを投与しない２８日サイクルを構成する。
特定の実施形態では、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与することは、約２５ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を、３週間連続して患者に１日１回経口投与し、１週間はインフィグラチニブを投与しない２８日サイクルを構成する。
特定の実施形態では、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与することは、約１００ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を、３週間連続して患者に１日１回経口投与し、１週間インフィグラチニブを投与しない２８日サイクルを構成する。
特定の実施形態では、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与することは、約７５ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を、３週間連続して患者に１日１回経口投与し、１週間はインフィグラチニブを投与しない２８日サイクルを構成する。
特定の実施形態では、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与することは、約５０ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を、３週間連続して患者に１日１回経口投与し、１週間はインフィグラチニブを投与しない２８日サイクルを構成する。
特定の実施形態では、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与することは、約２５ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を、３週間連続して患者に１日１回経口投与し、１週間はインフィグラチニブを投与しない２８日サイクルを構成する。
【0153】
特定の実施形態では、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩が、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２の連続した２８日サイクルの間、患者に投与される。 一部の実施形態では、有効量のインフィグラチニブまたはその薬学的に許容される塩が、２回連続の２８日間サイクルで患者に投与される。
【0154】
特定の実施形態では、約１２５ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩は、単位用量として提供される。 特定の実施形態では、約１００ｍｇのインフィグラチニブ又は薬学的に許容されるその塩が、単位用量として提供される。 特定の実施形態では、約７５ｍｇのインフィグラチニブ又は薬学的に許容されるその塩が、単位用量として提供される。 特定の実施形態では、約５０ｍｇのインフィグラチニブ又は薬学的に許容されるその塩が、単位用量として提供される。 特定の実施形態では、約２５ｍｇのインフィグラチニブ又は薬学的に許容されるその塩が、単位用量として提供される。
【0155】
特定の実施形態において、約１２５ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩は、１００ｍｇの単位用量及び２５ｍｇの単位用量として提供される。 ある実施形態では、約１２５ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩は、７５ｍｇの単位用量及び５０ｍｇの単位用量として提供される。
【0156】
特定の実施形態において、約１００ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩は、７５ｍｇの単位用量及び２５ｍｇの単位用量として提供される。 ある実施形態では、約１００ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩は、２つの５０ｍｇ単位用量として提供される。
【0157】
特定の実施形態では、約７５ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩が、５０ｍｇの単位用量及び２５ｍｇの単位用量として提供される。
【0158】
特定の実施形態において、約５０ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩は、２つの２５ｍｇの単位用量として提供される。
【0159】
特定の実施形態では、方法は、それを必要とする患者に、有効量のインフィグラチニブの薬学的に許容される塩を投与することを含む。 一部の実施形態では、インフィグラチニブの薬学的に許容される塩は、一リン酸塩である。 いくつかの実施形態では、インフィグラチニブの薬学的に許容される塩は、無水一リン酸塩である。 いくつかの実施形態では、インフィグラチニブの薬学的に許容される塩は、１５．０°±０．２°のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピーク（２シータ）により特徴付けられる多形形態の無水一リン酸塩である。 いくつかの実施形態において、インフィグラチニブの無水結晶一リン酸塩の多形形態は、本明細書に記載されている。
【0160】
別の態様において、本明細書で提供されるのは、それを必要とする患者における上部管尿路上皮癌を治療する方法であって、本明細書に開示される医薬組成物のいずれか1つを患者に投与することを含む方法である。
【0161】
別の態様において、本明細書で提供されるのは、それを必要とする患者における尿路上皮癌を治療する方法であって、本明細書に開示される医薬組成物のいずれか1つを患者に投与することを含み、患者が以前に腎尿管切除術、遠位尿管切除術、または膀胱切除術を受けていた場合である、方法である。
【0162】
別の態様では、本明細書で提供されるのは、それを必要とする患者における尿路上皮癌の治療方法であって、本明細書に開示される医薬組成物のいずれか1つを患者に投与することを含み、ここで患者は以前に腎尿管切除術、遠位尿管切除術、または膀胱摘出術を受けたことがある、というものである。 いくつかの実施形態では、患者は、投与から１２０日以内に、以前に腎尿管切除術、遠位尿管切除術又は膀胱切除術を受けている。
【0163】
別の態様において、本明細書で提供されるのは、それを必要とする患者における上部管尿路上皮癌を治療する方法であって、本明細書に開示される医薬組成物のいずれか1つを患者に投与することを含み、医薬組成物はネオアジュバント療法として投与される。
【0164】
別の態様において、本明細書で提供されるのは、少なくとも１つのＦＧＦＲ３突然変異、遺伝子再配列又は遺伝子融合を有する上部管尿路上皮癌を有するそれを必要とする患者の治療方法であって、その方法は、以下を含む方法である。
(i）患者から試料を得、
(ii）少なくとも１つのＦＧＦＲ３突然変異、遺伝子再配列または遺伝子融合の存在について試料を分析し、および
(iii）本明細書に開示される医薬組成物のいずれか1つを患者に投与することであり、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩が、ネオアジュバント療法として投与される方法。
(i）患者から試料を得、
(ii）少なくとも１つのＦＧＦＲ３突然変異、遺伝子再配列または遺伝子融合の存在について試料を分析し、および
(iii）本明細書に開示される医薬組成物のいずれか1つを患者に投与することであり、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩が、ネオアジュバント療法として投与される方法。
【0165】
特定の実施形態では、サンプルは、選択的上部管洗浄、細針吸引、コア針生検、ブラシ生検、尿細胞フリーＤＮＡ、血液細胞フリーＤＮＡ、及び他の細胞学サンプル（胸水などの転移部位の細胞学サンプリング用）からなる群より選択される方法を用いて患者から取得される。
【0166】
別の態様において、本明細書で提供されるのは、少なくとも１つのＦＧＦＲ３突然変異、遺伝子再配列または遺伝子融合を有する上部管尿路上皮癌を有するそれを必要とする患者を治療する方法であり、その方法は以下の工程を包む。
(i）患者から試料を得ることであって、試料が、選択的上部管洗浄を用いて患者から得られ、
(ii）少なくとも１つのＦＧＦＲ３突然変異、遺伝子再配列又は遺伝子融合の存在について試料を分析し、及び
(iii）本明細書に開示される医薬組成物のいずれか1つを患者に投与することであり、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩が、ネオアジュバント療法として投与される方法。
(i）患者から試料を得ることであって、試料が、選択的上部管洗浄を用いて患者から得られ、
(ii）少なくとも１つのＦＧＦＲ３突然変異、遺伝子再配列又は遺伝子融合の存在について試料を分析し、及び
(iii）本明細書に開示される医薬組成物のいずれか1つを患者に投与することであり、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩が、ネオアジュバント療法として投与される方法。
【0167】
非筋肉浸潤性膀胱がんの治療
一態様では、それを必要とする患者における非筋肉浸潤性膀胱がんを治療する方法が本明細書に提供される。非筋肉浸潤性膀胱がんはまた、中リスク非筋肉浸潤性膀胱がん又は高グレード非侵襲性乳頭状尿路上皮がんと称することがある。
一態様では、それを必要とする患者における非筋肉浸潤性膀胱がんを治療する方法が本明細書に提供される。非筋肉浸潤性膀胱がんはまた、中リスク非筋肉浸潤性膀胱がん又は高グレード非侵襲性乳頭状尿路上皮がんと称することがある。
【0168】
特定の実施形態では、それを必要とする患者における非筋肉浸潤性膀胱がんを治療する方法であって、有効量のインフィグラチニブ、又はその薬学的に許容できる塩を患者に投与することを含む方法が本明細書に提供される。
【0169】
特定の実施形態では、患者は、別の治療薬の事前投与後、非筋肉浸潤性膀胱がんの再発を有する。
【0170】
特定の実施形態では、それを必要とする患者における非筋肉浸潤性膀胱がんを治療する方法であって、有効量のインフィグラチニブ、又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含み、ここで患者が別の治療薬の事前投与後、非筋肉浸潤性膀胱がんの再発を有する、方法が本明細書に提供される。
【0171】
特定の実施形態では、別の治療薬の事前投与は、非筋肉浸潤性膀胱がんに対する治療法である。いくつかの実施形態では、別の治療薬の事前投与は、免疫療法剤の投与である。いくつかの実施形態では、免疫療法剤の事前投与は、カルメット－ゲラン桿菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ）を含むレジメンである。
【0172】
特定の実施形態では、非筋肉浸潤性膀胱がんは、ＦＧＦＲ３突然変異、遺伝子再構成又は遺伝子融合を有する。
【0173】
特定の実施形態では、非筋肉浸潤性膀胱がんは、ＦＧＦＲ３突然変異を有する。いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲ３突然変異は、ＦＧＦＲ３ Ｋ６５０Ｅ、ＦＧＦＲ３ Ｓ２４９Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ｒ２４８Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ｙ３７５Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ｇ３７２Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ｓ３７３Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ａ３９３Ｅ、ＦＧＦＲ３ Ａ３７１Ａ、ＦＧＦＲ３ Ｉ３７８Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ｌ３７９Ｌ、ＦＧＦＲ３ Ｇ３８２Ｒ及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0174】
特定の実施形態では、非筋肉浸潤性膀胱がんは、ＦＧＦＲ３遺伝子融合を有する。いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲ３遺伝子融合は、ＦＧＦＲ３遺伝子融合パートナーＴＡＣＣ３を含む。
【0175】
特定の実施形態では、有効量のインフィグラチニブ、又はその薬学的に許容できる塩の投与は、約１２５ｍｇのインフィグラチニブ、又はその薬学的に許容できる塩を１日１回投与することを含む。特定の実施形態では、有効量のインフィグラチニブ、又はその薬学的に許容できる塩の投与は、約１００ｍｇのインフィグラチニブ、又はその薬学的に許容できる塩を１日１回投与することを含む。特定の実施形態では、有効量のインフィグラチニブ、又はその薬学的に許容できる塩の投与は、約７５ｍｇのインフィグラチニブ、又はその薬学的に許容できる塩を１日１回投与することを含む。特定の実施形態では、有効量のインフィグラチニブ、又はその薬学的に許容できる塩の投与は、約５０ｍｇのインフィグラチニブ、又はその薬学的に許容できる塩を１日１回投与することを含む。特定の実施形態では、有効量のインフィグラチニブ、又はその薬学的に許容できる塩の投与は、約２５ｍｇのインフィグラチニブ、又はその薬学的に許容できる塩を１日１回投与することを含む。
【0176】
特定の実施形態では、有効量のインフィグラチニブ、又はその薬学的に許容できる塩の投与は、約１２５ｍｇのインフィグラチニブ、又はその薬学的に許容できる塩が患者に１日１回で３連続週にわたり投与され、そしてインフィグラチニブが１週間投与されないような２８日サイクルを含む。有効量のインフィグラチニブ、又はその薬学的に許容できる塩の投与は、約１００ｍｇのインフィグラチニブ、又はその薬学的に許容できる塩が患者に１日１回で３連続週にわたり投与され、そしてインフィグラチニブが１週間投与されないような２８日サイクルを含む。有効量のインフィグラチニブ、又はその薬学的に許容できる塩の投与は、約７５ｍｇのインフィグラチニブ、又はその薬学的に許容できる塩が患者に１日１回で３連続週にわたり投与され、そしてインフィグラチニブが１週間投与されないような２８日サイクルを含む。有効量のインフィグラチニブ、又はその薬学的に許容できる塩の投与は、約５０ｍｇのインフィグラチニブ、又はその薬学的に許容できる塩が患者に１日１回で３連続週にわたり投与され、そしてインフィグラチニブが１週間投与されないような２８日サイクルを含む。有効量のインフィグラチニブ、又はその薬学的に許容できる塩の投与は、約２５ｍｇのインフィグラチニブ、又はその薬学的に許容できる塩が患者に１日１回で３連続週にわたり投与され、そしてインフィグラチニブが１週間投与されないような２８日サイクルを含む。
【0177】
特定の実施形態では、約１２５ｍｇのインフィグラチニブ、又はその薬学的に許容できる塩は、単位用量として提供される。特定の実施形態では、約１００ｍｇのインフィグラチニブ、又はその薬学的に許容できる塩は、単位用量として提供される。特定の実施形態では、約７５ｍｇのインフィグラチニブ、又はその薬学的に許容できる塩は、単位用量として提供される。特定の実施形態では、約５０ｍｇのインフィグラチニブ、又はその薬学的に許容できる塩は、単位用量として提供される。特定の実施形態では、約２５ｍｇのインフィグラチニブ、又はその薬学的に許容できる塩は、単位用量として提供される。
【0178】
特定の実施形態では、約１２５ｍｇのインフィグラチニブ、又はその薬学的に許容できる塩は、１００ｍｇの単位用量及び２５ｍｇの単位用量として提供される。いくつかの実施形態では、約１２５ｍｇのインフィグラチニブ、又はその薬学的に許容できる塩は、７５ｍｇの単位用量及び５０ｍｇの単位用量として提供される。
【0179】
特定の実施形態では、約１００ｍｇのインフィグラチニブ、又はその薬学的に許容できる塩は、７５ｍｇの単位用量及び２５ｍｇの単位用量として提供される。いくつかの実施形態では、約１００ｍｇのインフィグラチニブ、又はその薬学的に許容できる塩は、２つの５０ｍｇの単位用量として提供される。
【0180】
特定の実施形態では、約７５ｍｇのインフィグラチニブ、又はその薬学的に許容できる塩は、５０ｍｇの単位用量及び２５ｍｇの単位用量として提供される。
【0181】
特定の実施形態では、約５０ｍｇのインフィグラチニブ、又はその薬学的に許容できる塩は、２つの２５ｍｇの単位用量として提供される。
【0182】
特定の実施形態では、約１２５ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容できる塩は、患者に経口投与される。特定の実施形態では、約１００ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容できる塩は、患者に経口投与される。特定の実施形態では、約７５ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容できる塩は、患者に経口投与される。特定の実施形態では、約５０ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容できる塩は、患者に経口投与される。特定の実施形態では、約２５ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容できる塩は、患者に経口投与される。
【0183】
特定の実施形態では、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容できる塩は、局所投与を介して患者に投与される。特定の実施形態では、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容できる塩は、患者に膀胱内投与される。特定の実施形態では、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容できる塩は、患者に腫瘍内投与される。
【0184】
特定の実施形態では、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容できる塩は、徐放性の移植可能な装置の患者の膀胱への挿入を介して送達される。特定の実施形態では、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容できる塩は、徐放性の移植可能な装置の患者の尿管への挿入を介して送達される。特定の実施形態では、有効量のインフィグラチニブ又はその薬学的に許容できる塩は、徐放性の移植可能な装置の患者の腎盂への挿入を介して送達される。
【0185】
特定の実施形態では、徐放性の移植可能な装置は、超弾性ワイヤーフォームを含む二重管腔シリコンチューブである。超弾性ワイヤーフォームを含む二重管腔シリコンチューブの一例が、Ｔａｒｉｓ装置（Ｔａｒｉｓ ｄｅｖｉｃｅ）である。
【0186】
特定の実施形態では、徐放性の移植可能な装置は、ゲルである。いくつかの実施形態では、ゲルは、生分解性ゲルである。生分解性ゲルの一例が、ハイドロゲルである。
【0187】
特定の実施形態では、当該方法は、それを必要とする患者に有効量のインフィグラチニブの薬学的に許容できる塩を投与することを含む。いくつかの実施形態では、インフィグラチニブの薬学的に許容できる塩は、一リン酸塩である。いくつかの実施形態では、インフィグラチニブの薬学的に許容できる塩は、無水一リン酸塩である。いくつかの実施形態では、インフィグラチニブの薬学的に許容できる塩は、１５．０°±０．２°でのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピーク（２θ）を特徴とする多形形態の無水一リン酸塩である。いくつかの実施形態では、インフィグラチニブの無水結晶一リン酸塩の多形形態は、本明細書に記載される。
【0188】
特定の実施形態では、本明細書に提供される方法は、有効量の第２の治療薬を患者に投与することをさらに含む。特定の実施形態では、有効量の第２の治療薬は、局所投与を介して患者に投与される。特定の実施形態では、有効量の第２の治療薬は、患者に膀胱内投与される。
【0189】
特定の実施形態では、有効量の第２の治療薬は、徐放性の移植可能な装置の患者の膀胱への挿入を介して送達される。特定の実施形態では、有効量の第２の治療薬は、徐放性の移植可能な装置の患者の尿管への挿入を介して送達される。特定の実施形態では、有効量の第２の治療薬は、徐放性の移植可能な装置の患者の腎盂への挿入を介して送達される。
【0190】
特定の実施形態では、徐放性の移植可能な装置は、超弾性ワイヤーフォームを含む二重管腔シリコンチューブである。超弾性ワイヤーフォームを含む二重管腔シリコンチューブの一例が、Ｔａｒｉｓ装置である。
【0191】
特定の実施形態では、徐放性の移植可能な装置は、ゲルである。いくつかの実施形態では、ゲルは、生分解性ゲルである。生分解性ゲルの一例が、ハイドロゲルである。
【0192】
特定の実施形態では、第２の治療薬は、ゲムシタビン又はその薬学的に許容できる塩である。
【0193】
別の態様では、それを必要とする患者における非筋肉浸潤性膀胱がんを治療する方法であって、本明細書で開示される医薬組成物のいずれか１つを患者に投与することを含む方法が本明細書に提供される。
【0194】
別の態様では、それを必要とする患者における非筋肉浸潤性膀胱がんを治療する方法であって、本明細書で開示される医薬組成物のいずれか１つを患者に投与することを含み、ここで患者が別の治療薬の事前投与後に非筋肉浸潤性膀胱がんの再発を有する、方法が本明細書に提供される。
【実施例】
【0195】
本明細書において記載される本開示がさらに詳しく理解されるために、以下の実施例を記載する。本出願において記載される合成の及び生物学的な実施例は、本明細書において提供される化合物、医薬組成物、及び方法を例証するために提供され、それらの範囲を限定するものとして決して解釈されるべきではない。
【0196】
実施例１：３－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－フェニル）－１－｛６－４－（４－エチル－ピペラジン－１－イル）－フェニルアミノール－ピリミジン－４－イル｝－１－メチル－尿素（インフィグラチニブ）の合成
ステップＡ：Ｎ－４－（４－エチル－ピペラジン－１－イル）－フェニル）－Ｎ’－メチル－ピリミジン－４，６－ジアミンの合成
ジオキサン（１５ｍＬ）中４－（４－エチルピペラジン－１－イル）－アニリン（１ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）、（６－クロロ－ピリミジン－４－イル）－メチル－アミン（１．８１ｇ、１２．６８ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）、及び４Ｎ ＨＣｌの混合物を、５時間１５０℃まで封管において加熱する。反応混合物を、濃縮し、ジクロロメタン（ＤＣＭ）及び炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液により希釈する。水層を、ＤＣＭにより分離し、抽出する。有機相を、ブラインにより洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９３：７）によって残渣を精製し、その後、ジエチルエーテル中でトリチュレーションし、白色固体として表題化合物を得る：ＥＳＩ－ＭＳ：３１３．２［ＭＨ］＋；ｔＲ＝１．１０分（勾配Ｊ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９３：７）。
ステップＡ：Ｎ－４－（４－エチル－ピペラジン－１－イル）－フェニル）－Ｎ’－メチル－ピリミジン－４，６－ジアミンの合成
ジオキサン（１５ｍＬ）中４－（４－エチルピペラジン－１－イル）－アニリン（１ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）、（６－クロロ－ピリミジン－４－イル）－メチル－アミン（１．８１ｇ、１２．６８ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）、及び４Ｎ ＨＣｌの混合物を、５時間１５０℃まで封管において加熱する。反応混合物を、濃縮し、ジクロロメタン（ＤＣＭ）及び炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液により希釈する。水層を、ＤＣＭにより分離し、抽出する。有機相を、ブラインにより洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９３：７）によって残渣を精製し、その後、ジエチルエーテル中でトリチュレーションし、白色固体として表題化合物を得る：ＥＳＩ－ＭＳ：３１３．２［ＭＨ］＋；ｔＲ＝１．１０分（勾配Ｊ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９３：７）。
【0197】
ステップＢ：４－（４－エチルピペラジン－１－イル）－アニリンの合成
ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中１－エチル－４－（４－ニトロ－フェニル）－ピペラジン（６．２ｇ、２６．３５ｍｍｏｌ）及びラネーニッケル（２ｇ）の懸濁液を、水素雰囲気下、ＲＴで７時間撹拌する。反応混合物を、セライトのパッドを通してろ過し、濃縮し、紫色の固体として５．３ｇの表題化合物を得る：ＥＳＩ－ＭＳ：２０６．１［ＭＨ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３ ａｑ、９：１）。
ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中１－エチル－４－（４－ニトロ－フェニル）－ピペラジン（６．２ｇ、２６．３５ｍｍｏｌ）及びラネーニッケル（２ｇ）の懸濁液を、水素雰囲気下、ＲＴで７時間撹拌する。反応混合物を、セライトのパッドを通してろ過し、濃縮し、紫色の固体として５．３ｇの表題化合物を得る：ＥＳＩ－ＭＳ：２０６．１［ＭＨ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３ ａｑ、９：１）。
【0198】
ステップＣ：１－エチル－４－（４－ニトロ－フェニル）－ピペラジンの合成
１－ブロモ－４－ニトロベンゼン（６ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）及び１－エチルピペラジン（７．６ｍＬ、５９．４ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）の混合物を、１５時間８０℃まで加熱する。ＲＴまで冷却した後、反応混合物を、水及びＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１により希釈する。水層を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１により分離し、抽出する。有機相を、ブラインにより洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３ ａｑ、９：１）によって残渣を精製し、黄色の固体として６．２ｇの表題化合物を得る：ＥＳＩ－ＭＳ：２３６．０［ＭＨ］＋；ｔＲ＝２．３５分（純度：１００％，勾配Ｊ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３ ａｑ、９：１）。
１－ブロモ－４－ニトロベンゼン（６ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）及び１－エチルピペラジン（７．６ｍＬ、５９．４ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）の混合物を、１５時間８０℃まで加熱する。ＲＴまで冷却した後、反応混合物を、水及びＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１により希釈する。水層を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１により分離し、抽出する。有機相を、ブラインにより洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３ ａｑ、９：１）によって残渣を精製し、黄色の固体として６．２ｇの表題化合物を得る：ＥＳＩ－ＭＳ：２３６．０［ＭＨ］＋；ｔＲ＝２．３５分（純度：１００％，勾配Ｊ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３ ａｑ、９：１）。
【0199】
ステップＤ：（６－クロロ－ピリミジン－４－イル）－メチル－アミンの合成
この物質は、文献において公開される手順を変更して調製した（Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９５５，５，３５８）：イソプロパノール（６０ｍＬ）中市販で入手可能な４，６－ジクロロピリミジン（２０ｇ、１３１．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の懸濁液に、内部温度が５０℃を超えて上昇しないように、エタノール（４０．１ｍＬ、３２８．９ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）中３３％メチルアミンを追加する。追加が完了したら、反応混合物を、室温で１時間撹拌した。次に、水（５０ｍＬ）を追加し、形成される懸濁液を、５℃まで氷浴で冷やす。沈殿した生成物を、ろ過し、冷イソプロパノール／水２：１（４５ｍＬ）及び水により洗浄する。収集した物質を、４５℃で一晩、真空乾燥させ、無色の粉末として表題化合物を得る：ｔＲ＝３．５７分（純度：＞９９％、勾配Ａ）、ＥＳＩ－ＭＳ：１４４．３／１４６．２［ＭＨ］＋。
この物質は、文献において公開される手順を変更して調製した（Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９５５，５，３５８）：イソプロパノール（６０ｍＬ）中市販で入手可能な４，６－ジクロロピリミジン（２０ｇ、１３１．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の懸濁液に、内部温度が５０℃を超えて上昇しないように、エタノール（４０．１ｍＬ、３２８．９ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）中３３％メチルアミンを追加する。追加が完了したら、反応混合物を、室温で１時間撹拌した。次に、水（５０ｍＬ）を追加し、形成される懸濁液を、５℃まで氷浴で冷やす。沈殿した生成物を、ろ過し、冷イソプロパノール／水２：１（４５ｍＬ）及び水により洗浄する。収集した物質を、４５℃で一晩、真空乾燥させ、無色の粉末として表題化合物を得る：ｔＲ＝３．５７分（純度：＞９９％、勾配Ａ）、ＥＳＩ－ＭＳ：１４４．３／１４６．２［ＭＨ］＋。
【0200】
ステップＥ：３－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－フェニル）－１－｛６－４－（４－エチル－ピペラジン－１－イル）－フェニルアミノール－ピリミジン－４－イル｝－１－メチル－尿素の合成
表題化合物は、２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル－イソシアネート（１．２５ｅｑ．）を、トルエン中Ｎ－４－（４－エチル－ピペラジン－１－イル）－フェニル）－Ｎ’－メチル－ピリミジン－４，６－ジアミン（２．３９ｇ、７．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に追加し、還流させながら１．５時間、反応混合物を撹拌することによって、調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３ ａｑ、９５：５）によって粗生成物を精製し、白色固体として表題化合物を得る：ＥＳＩ－ＭＳ：５６０．０／５６１．９［ＭＨ］＋；ｔＲ＝３．５４分（純度：１００％、勾配Ｊ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２８（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３ ａｑ、９５：５）。分析：Ｃ２６Ｈ３１Ｎ７Ｏ３Ｃｌ２，計算値 Ｃ，５５．７２％；Ｈ，５．５７％；Ｎ，１７．４９％；Ｏ，８．５６％；Ｃ１，１２．６５％。実測値 Ｃ，５５．９６％：Ｈ，５．８４％：Ｎ，１７．１７％；Ｏ，８．４６％；Ｃ１，１２．５７％。
表題化合物は、２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル－イソシアネート（１．２５ｅｑ．）を、トルエン中Ｎ－４－（４－エチル－ピペラジン－１－イル）－フェニル）－Ｎ’－メチル－ピリミジン－４，６－ジアミン（２．３９ｇ、７．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に追加し、還流させながら１．５時間、反応混合物を撹拌することによって、調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３ ａｑ、９５：５）によって粗生成物を精製し、白色固体として表題化合物を得る：ＥＳＩ－ＭＳ：５６０．０／５６１．９［ＭＨ］＋；ｔＲ＝３．５４分（純度：１００％、勾配Ｊ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２８（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３ ａｑ、９５：５）。分析：Ｃ２６Ｈ３１Ｎ７Ｏ３Ｃｌ２，計算値 Ｃ，５５．７２％；Ｈ，５．５７％；Ｎ，１７．４９％；Ｏ，８．５６％；Ｃ１，１２．６５％。実測値 Ｃ，５５．９６％：Ｈ，５．８４％：Ｎ，１７．１７％；Ｏ，８．４６％；Ｃ１，１２．５７％。
【0201】
実施例２：３－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－フェニル）－１－｛６－４－（４－エチル－ピペラジン－１－イル）－フェニルアミノール－ピリミジン－４－イル｝－１－メチル－尿素の一リン酸塩形態Ａ（ＢＧＪ３９８）の合成
丸底フラスコに、３－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１－（６－４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニルアミノール－ピリミジン－４－イル）－１－メチル－尿素（１３４ｇ、２４０ｍｍｏｌ）及びイソプロパノール（ＩＰＡ）（２０００ｍＬ）を追加した。懸濁液を撹拌し、５０℃まで加熱し、水（２０００ｍＬ）中リン酸（７３．５ｇ、７５０ｍｍｏｌ）の溶液を、分けてそれに追加した。混合物を、３０分間６０℃で撹拌し、ポリプロピレンパッドを通してろ過した。パッドを、温かいＩＰＡ／水（１：１、２００ｍＬ）により洗浄し、ろ液を組み合わせた。この透明溶液に、ＩＰＡ（６０００ｍＬ）を追加し、混合物を２０分間、還流下で撹拌し、室温（２５℃）までゆっくり冷却し、２４時間撹拌した。白色の塩生成物を、ろ過によって収集し、ＩＰＡ（２×５００ｍＬ）により洗浄し、２日間、減圧下で６０℃のオーブンで乾燥させ、無水結晶一リン酸塩（１１０ｇ）がもたらされた。収率７０％。ＨＰＬＣによる純度＞９８％。分析：Ｃ２６Ｈ３４Ｎ７Ｏ７Ｃｌ２Ｐ，計算値 Ｃ，４７．４２％；Ｈ，５．２０％；Ｎ，１４．８９％；Ｏ，１７．０１％；Ｃ１，１０．７７％；Ｐ．４．７０％。実測値 Ｃ，４７．４０％；Ｈ，５．１１％：Ｎ，１４．７１％；Ｏ，１７．１８％：Ｃｌ，１０．７３％；Ｐ ４．８７％。
丸底フラスコに、３－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１－（６－４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニルアミノール－ピリミジン－４－イル）－１－メチル－尿素（１３４ｇ、２４０ｍｍｏｌ）及びイソプロパノール（ＩＰＡ）（２０００ｍＬ）を追加した。懸濁液を撹拌し、５０℃まで加熱し、水（２０００ｍＬ）中リン酸（７３．５ｇ、７５０ｍｍｏｌ）の溶液を、分けてそれに追加した。混合物を、３０分間６０℃で撹拌し、ポリプロピレンパッドを通してろ過した。パッドを、温かいＩＰＡ／水（１：１、２００ｍＬ）により洗浄し、ろ液を組み合わせた。この透明溶液に、ＩＰＡ（６０００ｍＬ）を追加し、混合物を２０分間、還流下で撹拌し、室温（２５℃）までゆっくり冷却し、２４時間撹拌した。白色の塩生成物を、ろ過によって収集し、ＩＰＡ（２×５００ｍＬ）により洗浄し、２日間、減圧下で６０℃のオーブンで乾燥させ、無水結晶一リン酸塩（１１０ｇ）がもたらされた。収率７０％。ＨＰＬＣによる純度＞９８％。分析：Ｃ２６Ｈ３４Ｎ７Ｏ７Ｃｌ２Ｐ，計算値 Ｃ，４７．４２％；Ｈ，５．２０％；Ｎ，１４．８９％；Ｏ，１７．０１％；Ｃ１，１０．７７％；Ｐ．４．７０％。実測値 Ｃ，４７．４０％；Ｈ，５．１１％：Ｎ，１４．７１％；Ｏ，１７．１８％：Ｃｌ，１０．７３％；Ｐ ４．８７％。
【0202】
実施例３：２５ｍｇ、１００ｍｇ及び１２５ｍｇ用量のインフィグラチニブ医薬製剤についての製造プロセス
以下の実施例において、製造プロセスを、すべての例示される投与量について概説する。
成分について該当する量は、下記の実施例３．１、３．２、及び３．３の配合において提供する。
以下の実施例において、製造プロセスを、すべての例示される投与量について概説する。
成分について該当する量は、下記の実施例３．１、３．２、及び３．３の配合において提供する。
【0203】
医薬配合物の製造
セルロースＭＫ－ＧＲ、ラクトース（粉）、インフィグラチニブ、セルロースＨＰＭ ６０３、及び架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ－ＸＬ）を、垂直湿式高剪断造粒機（例えばＴＫ Ｆｉｅｄｌｅｒ（底部駆動型、６５Ｌ）の中に、約４５～５０％の造粒機充填容積で、順に追加し、次に、５つの構成成分を、インペラーを６０～２７０ｒｐｍ、好ましくは１５０ｒｐｍに設定し；チョッパーを６００～３０００ｒｐｍ、好ましくは１５００ｒｐｍに設定して、約５分間混合し、乾燥した配合物を得た。
セルロースＭＫ－ＧＲ、ラクトース（粉）、インフィグラチニブ、セルロースＨＰＭ ６０３、及び架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ－ＸＬ）を、垂直湿式高剪断造粒機（例えばＴＫ Ｆｉｅｄｌｅｒ（底部駆動型、６５Ｌ）の中に、約４５～５０％の造粒機充填容積で、順に追加し、次に、５つの構成成分を、インペラーを６０～２７０ｒｐｍ、好ましくは１５０ｒｐｍに設定し；チョッパーを６００～３０００ｒｐｍ、好ましくは１５００ｒｐｍに設定して、約５分間混合し、乾燥した配合物を得た。
【0204】
精製水を、造粒液として、７分間、約３８５ｇ／分の速度で（水を約２．７ｋｇまで追加）、スプレーの圧力を１．５バールに設定し（インペラーを６０～２７０ｒｐｍ、好ましくは１５０ｒｐｍに設定し；チョッパーを６００～３０００ｒｐｍ、好ましくは１５００ｒｐｍに設定）、追加した。結果として生じる造粒混合物を、約３分間練る（インペラーを６０～２７０ｒｐｍ、好ましくは１５０ｒｐｍに設定し；チョッパーを６００～３０００ｒｐｍ、好ましくは１５００ｒｐｍに設定）。練られた造粒塊を、９０～６００ｒｐｍでＣｏｍｉｌを使用して、３．０ｍｍのふるいにかける。この工程段階は、必須ではなく、省略されてもよいが、好ましくは、この工程段階は、実行される。
【0205】
顆粒剤は、≦２．２％の乾燥エンドポイントに到達するように、流動層乾燥装置、例えばＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ １５／３０又は等価物において、５５～６５℃、好ましくは６０℃の吸気温度、約３０～４０℃の生成物温度、及び３００～１２００ｍ３／時の吸気容積で乾燥させる。
【0206】
乾燥させた顆粒剤は、Ｃｏｍｉｌにおいて８００～１０００μｍでふるいにかける。結果として生じる乾燥させ、ふるいにかけた顆粒剤はまた、本明細書において内側相とも称される。
【0207】
外側相の賦形剤ＰＶＰ ＸＬ及びＡｅｒｏｓｉｌ ２００を、およそ５０～１５０ｒｐｍでＣｏｍｉｌにおいて９００～１０００μｍでふるいにかけ、次に、約５分間、４～２５ｒｐｍ、好ましくは１７ｒｐｍで混合することによって、適したコンテナー（例えばビンブレンダー、ターブラ（ｔｕｒｂｕｌａ）、又は等価物）中で内側相と組み合わせる（３３～６６％の粉末を充填）。
【0208】
固体は、約１７ｒｐｍで約３分間、拡散ミキサー（タンブル）又はビンブレンダー（例えばＢｏｈｌｅ ＰＭ４００、Ｔｕｒｂｕｌａ、若しくは等価物）において配合することによって、追加の外側相賦形剤として５００ｒｐｍでふるいにかけたステアリン酸マグネシウムを追加することによってなめらかにし、カプセル充填にすぐに使うことができる最終配合物を得る。
【0209】
カプセルの製造
最終配合物は、次に、ドーシングプレート原理を有する又はドーシングチューブを有するカプセル化装置（例えばＨｏｅｆｌｉｇｅｒ＆Ｋａｒｇ ＧＫＦ３３０、Ｂｏｓｃｈ ＧＫＦ１５００、Ｚａｎａｓｉ１２ Ｅ．Ｚａｎａｓｉ４０ Ｅ）によって、１０，０００～１００，０００キャップ／時のカプセル化速度で且つ予圧なしで、サイズ０、１、又は３の硬ゼラチンカプセル（ＨＧＣ）の中に充填する。カプセルの重量を検査し、カプセルを除塵する。
最終配合物は、次に、ドーシングプレート原理を有する又はドーシングチューブを有するカプセル化装置（例えばＨｏｅｆｌｉｇｅｒ＆Ｋａｒｇ ＧＫＦ３３０、Ｂｏｓｃｈ ＧＫＦ１５００、Ｚａｎａｓｉ１２ Ｅ．Ｚａｎａｓｉ４０ Ｅ）によって、１０，０００～１００，０００キャップ／時のカプセル化速度で且つ予圧なしで、サイズ０、１、又は３の硬ゼラチンカプセル（ＨＧＣ）の中に充填する。カプセルの重量を検査し、カプセルを除塵する。
【0210】
実施例３．１
【表1】
【0211】
実施例３．２
【表2】
【0212】
実施例３．３
【表3】
【0213】
実施例４：ＦＧＦＲ３ゲノム変異を伴う浸潤性尿路上皮がんを有する患者の治療のための経口インフィグラチニブ（ＢＧＪ３９８）の試験
試験の目的
主目的：腎尿管摘除術、遠位尿管摘除術、又は膀胱全摘除術に続いてインフィグラチニブとプラセボで治療された、ＦＧＦＲ３ゲノム変異を伴う浸潤性尿路上皮がんを有する対象の中央判定無疾患生存（ＤＦＳ）を比較すること。
二次目的：インフィグラチニブとプラセボで治療された対象における腔内での低リスク再発を含むＤＦＳを比較すること。
インフィグラチニブとプラセボで治療された対象の無転移生存（ＭＦＳ）を比較すること。
インフィグラチニブとプラセボで治療された対象における全生存（ＯＳ）を比較すること。
インフィグラチニブとプラセボで治療された対象における、治験責任医師判定ＤＦＳを比較すること。
インフィグラチニブの術後アジュバント単独療法として投与されるときの安全性及び耐性を特徴づける。
インフィグラチニブとプラセボで治療された対象における生活の質（ＱＯＬ）を比較する。
インフィグラチニブのＰＫを評価する。
無細胞ＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）及び／又はＲＮＡを耐性の機構について評価する。
試験の目的
主目的：腎尿管摘除術、遠位尿管摘除術、又は膀胱全摘除術に続いてインフィグラチニブとプラセボで治療された、ＦＧＦＲ３ゲノム変異を伴う浸潤性尿路上皮がんを有する対象の中央判定無疾患生存（ＤＦＳ）を比較すること。
二次目的：インフィグラチニブとプラセボで治療された対象における腔内での低リスク再発を含むＤＦＳを比較すること。
インフィグラチニブとプラセボで治療された対象の無転移生存（ＭＦＳ）を比較すること。
インフィグラチニブとプラセボで治療された対象における全生存（ＯＳ）を比較すること。
インフィグラチニブとプラセボで治療された対象における、治験責任医師判定ＤＦＳを比較すること。
インフィグラチニブの術後アジュバント単独療法として投与されるときの安全性及び耐性を特徴づける。
インフィグラチニブとプラセボで治療された対象における生活の質（ＱＯＬ）を比較する。
インフィグラチニブのＰＫを評価する。
無細胞ＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）及び／又はＲＮＡを耐性の機構について評価する。
【0214】
試験のエンドポイント
無作為化日から、局所／領域又は対側浸潤性又は転移性再発、又は任意の原因による死亡のいずれか早く生じる方までの中央判定ＤＦＳ。
無作為化日からあらゆる再発又は任意の原因による死亡のいずれか早く生じる方までの腔内での低リスク再発を含む治験責任医師判定ＤＦＳ。
無作為化からあらゆる転移性再発又は任意の原因による死亡のいずれか早く生じる方までの期間と定義される、治験責任医師判定ＭＦＳ。
無作為化から死亡までの期間と定義されるＯＳ。
有害事象（ＡＥ）及び重篤ＡＥ（ＳＡＥ）のタイプ、頻度、及び重症度、実験室異常、並びに他の安全性所見。
無作為化日から、局所／領域又は対側浸潤性又は転移性再発、又は任意の原因による死亡のいずれか早く生じる方までの治験責任医師判定ＤＦＳ。
ＥｕｒｏＱＯＬ ｆｉｖｅ ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＥＱ－５Ｄ）及びＥｕｒｏｐｅａｎ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ（ＥＯＲＴＣ）生活の質質問表（ＱＬＱ）Ｃ３０による測定としてのＱＯＬ。
薬物動態（ＰＫ）パラメータ（トラフ及び最大血漿濃度）。
疾患再発のバイオマーカーとして、ｃｆＤＮＡ及び／又はＲＮＡ配列決定によって検出されるＦＧＦＲ３変異。
無作為化日から、局所／領域又は対側浸潤性又は転移性再発、又は任意の原因による死亡のいずれか早く生じる方までの中央判定ＤＦＳ。
無作為化日からあらゆる再発又は任意の原因による死亡のいずれか早く生じる方までの腔内での低リスク再発を含む治験責任医師判定ＤＦＳ。
無作為化からあらゆる転移性再発又は任意の原因による死亡のいずれか早く生じる方までの期間と定義される、治験責任医師判定ＭＦＳ。
無作為化から死亡までの期間と定義されるＯＳ。
有害事象（ＡＥ）及び重篤ＡＥ（ＳＡＥ）のタイプ、頻度、及び重症度、実験室異常、並びに他の安全性所見。
無作為化日から、局所／領域又は対側浸潤性又は転移性再発、又は任意の原因による死亡のいずれか早く生じる方までの治験責任医師判定ＤＦＳ。
ＥｕｒｏＱＯＬ ｆｉｖｅ ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＥＱ－５Ｄ）及びＥｕｒｏｐｅａｎ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ（ＥＯＲＴＣ）生活の質質問表（ＱＬＱ）Ｃ３０による測定としてのＱＯＬ。
薬物動態（ＰＫ）パラメータ（トラフ及び最大血漿濃度）。
疾患再発のバイオマーカーとして、ｃｆＤＮＡ及び／又はＲＮＡ配列決定によって検出されるＦＧＦＲ３変異。
【0215】
試験設計
これは、腎尿管摘除術、遠位尿管摘除術、又は膀胱全摘除術後１２０日以内であり、且つシスプラチンに基づく（ネオ）アジュバント化学療法に不適格であるか、又はネオアジュバント療法後に残存疾患を有する、ＦＧＦＲ３ゲノム変異を伴う浸潤性尿路上皮がんを有する約２１８名の成人対象におけるインフィグラチニブの有効性を評価するための第３相多施設二重盲検無作為化プラセボ対照試験である。サンプルサイズは、アダプティブデザインのｐｒｏｍｉｓｉｎｇ ｚｏｎｅアプローチを用いる暫定分析結果に基づき、全部で３２８名の対象までさらに増加してもよい。浸潤性尿路上皮がんを有する対象は、浸潤性上部尿路上皮がん（ＵＴＵＣ）及び膀胱の尿路上皮がん（ＵＣＢ）を有する対象を含む。
これは、腎尿管摘除術、遠位尿管摘除術、又は膀胱全摘除術後１２０日以内であり、且つシスプラチンに基づく（ネオ）アジュバント化学療法に不適格であるか、又はネオアジュバント療法後に残存疾患を有する、ＦＧＦＲ３ゲノム変異を伴う浸潤性尿路上皮がんを有する約２１８名の成人対象におけるインフィグラチニブの有効性を評価するための第３相多施設二重盲検無作為化プラセボ対照試験である。サンプルサイズは、アダプティブデザインのｐｒｏｍｉｓｉｎｇ ｚｏｎｅアプローチを用いる暫定分析結果に基づき、全部で３２８名の対象までさらに増加してもよい。浸潤性尿路上皮がんを有する対象は、浸潤性上部尿路上皮がん（ＵＴＵＣ）及び膀胱の尿路上皮がん（ＵＣＢ）を有する対象を含む。
【0216】
対象は、１：１に無作為化し、各２８日サイクルの最初の３週（２１日）間、経口インフィグラチニブ又はプラセボを１日１回、最大で５２週間、又は局所／領域又は対側浸潤性又は転移性再発、許容できない毒性、インフォームドコンセントの撤回、若しくは死亡まで、投与を受ける。対象は、腫瘍再発について、Ｘ線検査又は尿細胞診により評価する。ＵＴＵＣを有する対象（即ち膀胱を有する対象）の場合、膀胱鏡検査を実施する。ラジオグラフィー、尿細胞診、及び膀胱鏡検査は、盲検化された独立中央判定（ＢＩＣＲ）による転移性再発又は治験責任医師評価による転移性再発まで、ＢＩＣＲによる局所／領域又は対側浸潤性再発が既に生じている場合、継続する。その時期以降、対象は、最終のＤＦＳ事象目標の達成（即ち試験の終了）後の１年間、生存状態及び抗がん療法の使用についてフォローアップする。
【0217】
約３５の中央判定ＤＦＳ事象が生じてから、暫定分析を実施する。ＤＦＳについての暫定分析の結果に基づき、サンプルサイズ増加がｐｒｏｍｉｓｉｎｇ ｚｏｎｅアプローチを用いて必要とみなされる場合、サンプルサイズ／ＤＦＳ事象目標は、最大で５０％増加する（３２８／１０５）。サンプルサイズが増加し、事象目標が調節される場合、調節された事象目標が達成されるとき、その後の分析は、それにより時間的に調節する。サンプルサイズ適合法の詳細は、適合計画において事前に特定する。
【0218】
対象は、ネオアジュバント化学療法（有又は無）、ステージ（ｐＴ２対＞ｐＴ２）、及び疾患（ＵＴＵＣ対ＵＣＢ）に先立ち、リンパ節関与（有又は無）に応じて層別化する。
【0219】
対象の数：試験参加について初期には約２１８名の対象を計画する。サンプルサイズは、アダプティブデザインのｐｒｏｍｉｓｉｎｇ ｚｏｎｅアプローチを用いる暫定分析結果に基づき、全部で３２８名の対象まで増加してもよい。集団の１５％以下がＵＣＢで登録し、ＵＴＵＣ対象の２５％がｐＴ２ ＵＴＵＣを有する（限界は層別化に基づくことになる）。
【0220】
診断及び組み入れ基準
適格な対象は以下の基準のすべてを満たす。
１．いずれかの性別の≧１８歳である。
２．インフォームドコンセントに署名している。
３．腎尿管摘除術、遠位尿管摘除術、又は膀胱全摘除術後１２０日以内に感受性ＦＧＦＲ３変異を有する浸潤性尿路上皮がんを組織学的又は細胞学的に確認している。
ＦＧＦＲ３変異のサンプル及び文書に関連して、ＦＧＦＲ３突然変異は、ＦＧＦＲ３遺伝子がエクソン７（Ｒ２４８Ｃ、Ｓ２４９Ｃ）、エクソン１０（Ｇ３７０Ｃ、Ａ３９１Ｅ、Ｙ３７３Ｃ）、又はエクソン１５（Ｋ６５０Ｍ／Ｔ、Ｋ６５０Ｅ／Ｑ）において突然変異される場合、確認される；ＦＧＦＲ３遺伝子融合又は転座は、遺伝子融合又は転座が同定される場合、確認される；ＦＧＦＲ３突然変異におけるアミノ酸番号は、ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ ＣＤｘテストによりＦＧＦＲ３における遺伝子変異を報告するために使用されるＮＣＢＩ Ｒｅｆｓｅｑ ＩＤである機能的ＦＧＦＲ３アイソフォーム１（ＮＰ＿０００１３３．１）を指す；ＦＧＦＲ３変異の（Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ＵＳＡによる）ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ ＣＤｘテストによる中央検査室判定の書面文書は、中国外の試験施設における試験適格性のために要求される。中国内の試験施設の場合、中央試験の場合に相当する試験により確認が求められる；組み入れ基準を満たすようにＦＧＦＲ３変異の存在を確認するための分子プレスクリーニングを必要とする患者の場合、病理学的報告を伴うアーカイブ腫瘍サンプルは、ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ ＣＤｘテストのためにＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ＵＳＡに送付されなければならない；中国内の試験施設の場合、契約された中央検査室によるＦＧＦＲ３変異の書面文書が試験適格性のために要求される。
ネオアジュバント化学療法後の状態の場合、外科的切除時の病理学的ステージは、ＡＪＣＣステージ≧ｙｐＴ２及び／又はｙＮ＋でなければならない。事前のネオアジュバント療法は、少なくとも３サイクルのネオアジュバントシスプラチンに基づく化学療法で、計画されたシスプラチン用量が７０ｍｇ／ｍ２／サイクルであると定義する。これを下回る又は非シスプラチンベースのネオアジュバント治療を受けた患者は、ネオアジュバント化学療法を受けていない者とみなされることになる。
ネオアジュバント化学療法後の状態でない場合、Ｇａｌｓｋｙ ｅｔ ａｌ．（２０１１）：クレアチニンクリアランス≦６０ｍＬ／分、及び／又は有害事象における共通用語基準（ＣＴＣＡＥバージョン５．０又はそれ以降）でグレード≧２の聴力損失、又はＣＴＣＡＥグレード≧２の神経障害に基づくと、シスプラチンベースのアジュバント化学療法を受けるには不適格である。
Ｇａｌｓｋｙ ｅｔ ａｌ．（２０１１）に基づき、シスプラチンで不適格である場合、上部尿路疾患がＡＪＣＣステージ≧ｐＴ２ ｐＮ０－２ Ｍ０（リンパ節郭清術後又はリンパ節郭清術なし［ｐＮｘ］）の必要があり；ＵＢＣがＡＪＣＣステージ≧ｐＴ３又はｐＮ＋の必要があるという基準も満たさなければならない。
ベースライン時の疾患の不在を確認するため、無作為化前２８日以内に中央判定された陰性の術後ＣＴ（固形癌効果判定基準［ＲＥＣＩＳＴ］ｖ１．１によると、短軸＜１．０ｃｍを有し、増殖がなく且つ遠隔転移がないリンパ節と定義）又は陰性の生検を有する必要がある。
４．事前の手術又はネオアジュバント化学療法に関連する有害事象（ＡＥ）を有している場合、彼らは無作為化前にグレード≦２まで安定化又は回復している。
５．≦２の米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）活動状態を有する。
６．出産可能性のある女性（ＷＯＣＢＰ）の場合、試験薬の初回投与から７日以内に陰性の妊娠検査を有する必要がある。ＷＯＣＢＰ及び性的パートナーがＷＯＣＢＰである男性は、バリアー避妊法及び避妊の第２形態（臨床試験促進グループ２０１４）を使用することに同意する一方で、試験薬を試験薬の最終投与後の３か月間受ける必要がある。性的に活発な男性は、性交中にコンドームを使用する一方で、試験薬を試験薬の最終投与後の３か月間摂取する必要があり、この期間中に子供の父親になるべきでない。試験対象は、試験中と試験薬の最終投与後３か月間、精子及び卵子の提供を控えることに同意しなければならない。
７．試験訪問及び試験手順に積極的に従い、また従うことができる。
適格な対象は以下の基準のすべてを満たす。
１．いずれかの性別の≧１８歳である。
２．インフォームドコンセントに署名している。
３．腎尿管摘除術、遠位尿管摘除術、又は膀胱全摘除術後１２０日以内に感受性ＦＧＦＲ３変異を有する浸潤性尿路上皮がんを組織学的又は細胞学的に確認している。
ＦＧＦＲ３変異のサンプル及び文書に関連して、ＦＧＦＲ３突然変異は、ＦＧＦＲ３遺伝子がエクソン７（Ｒ２４８Ｃ、Ｓ２４９Ｃ）、エクソン１０（Ｇ３７０Ｃ、Ａ３９１Ｅ、Ｙ３７３Ｃ）、又はエクソン１５（Ｋ６５０Ｍ／Ｔ、Ｋ６５０Ｅ／Ｑ）において突然変異される場合、確認される；ＦＧＦＲ３遺伝子融合又は転座は、遺伝子融合又は転座が同定される場合、確認される；ＦＧＦＲ３突然変異におけるアミノ酸番号は、ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ ＣＤｘテストによりＦＧＦＲ３における遺伝子変異を報告するために使用されるＮＣＢＩ Ｒｅｆｓｅｑ ＩＤである機能的ＦＧＦＲ３アイソフォーム１（ＮＰ＿０００１３３．１）を指す；ＦＧＦＲ３変異の（Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ＵＳＡによる）ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ ＣＤｘテストによる中央検査室判定の書面文書は、中国外の試験施設における試験適格性のために要求される。中国内の試験施設の場合、中央試験の場合に相当する試験により確認が求められる；組み入れ基準を満たすようにＦＧＦＲ３変異の存在を確認するための分子プレスクリーニングを必要とする患者の場合、病理学的報告を伴うアーカイブ腫瘍サンプルは、ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ ＣＤｘテストのためにＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ＵＳＡに送付されなければならない；中国内の試験施設の場合、契約された中央検査室によるＦＧＦＲ３変異の書面文書が試験適格性のために要求される。
ネオアジュバント化学療法後の状態の場合、外科的切除時の病理学的ステージは、ＡＪＣＣステージ≧ｙｐＴ２及び／又はｙＮ＋でなければならない。事前のネオアジュバント療法は、少なくとも３サイクルのネオアジュバントシスプラチンに基づく化学療法で、計画されたシスプラチン用量が７０ｍｇ／ｍ２／サイクルであると定義する。これを下回る又は非シスプラチンベースのネオアジュバント治療を受けた患者は、ネオアジュバント化学療法を受けていない者とみなされることになる。
ネオアジュバント化学療法後の状態でない場合、Ｇａｌｓｋｙ ｅｔ ａｌ．（２０１１）：クレアチニンクリアランス≦６０ｍＬ／分、及び／又は有害事象における共通用語基準（ＣＴＣＡＥバージョン５．０又はそれ以降）でグレード≧２の聴力損失、又はＣＴＣＡＥグレード≧２の神経障害に基づくと、シスプラチンベースのアジュバント化学療法を受けるには不適格である。
Ｇａｌｓｋｙ ｅｔ ａｌ．（２０１１）に基づき、シスプラチンで不適格である場合、上部尿路疾患がＡＪＣＣステージ≧ｐＴ２ ｐＮ０－２ Ｍ０（リンパ節郭清術後又はリンパ節郭清術なし［ｐＮｘ］）の必要があり；ＵＢＣがＡＪＣＣステージ≧ｐＴ３又はｐＮ＋の必要があるという基準も満たさなければならない。
ベースライン時の疾患の不在を確認するため、無作為化前２８日以内に中央判定された陰性の術後ＣＴ（固形癌効果判定基準［ＲＥＣＩＳＴ］ｖ１．１によると、短軸＜１．０ｃｍを有し、増殖がなく且つ遠隔転移がないリンパ節と定義）又は陰性の生検を有する必要がある。
４．事前の手術又はネオアジュバント化学療法に関連する有害事象（ＡＥ）を有している場合、彼らは無作為化前にグレード≦２まで安定化又は回復している。
５．≦２の米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）活動状態を有する。
６．出産可能性のある女性（ＷＯＣＢＰ）の場合、試験薬の初回投与から７日以内に陰性の妊娠検査を有する必要がある。ＷＯＣＢＰ及び性的パートナーがＷＯＣＢＰである男性は、バリアー避妊法及び避妊の第２形態（臨床試験促進グループ２０１４）を使用することに同意する一方で、試験薬を試験薬の最終投与後の３か月間受ける必要がある。性的に活発な男性は、性交中にコンドームを使用する一方で、試験薬を試験薬の最終投与後の３か月間摂取する必要があり、この期間中に子供の父親になるべきでない。試験対象は、試験中と試験薬の最終投与後３か月間、精子及び卵子の提供を控えることに同意しなければならない。
７．試験訪問及び試験手順に積極的に従い、また従うことができる。
【0221】
除外基準
試験に適格であるように、対象は以下の基準のいずれも満たしてはならない。
１．腎尿管摘除術、遠位尿管摘除術、又は膀胱全摘除術後の陽性切除縁の存在。
２．過去３０日以内にＮＭＩＢＣに対するカルメット－ゲラン桿菌（ＢＣＧ）又は他の膀胱内療法を受けている。
３．本試験への参加期間中に、ＣＹＰ３Ａ４の既知の強力な誘発剤又は阻害剤である薬剤による治療並びに血清リン及び／又はカルシウム濃度を増加させる薬物療法を現在受けているか又は受けることを計画している。対象は、カルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタール、及びプリミドンを含む、酵素誘発性抗てんかん薬を受けることが許可されない。事前のネオアジュバント化学療法又は免疫療法は、組み入れ基準＃３が満たされる場合に可能である。事前の化学療法は、試験薬の初回投与前の治療に使用されるサイクル長より長い期間で完了していなければならない。生物学的療法を受けた対象は、試験薬の初回投与前の≧５の半減期である期間で治療を完了している必要がある。
４．本試験の最中に、浸潤性尿路上皮がんを治療することが意図された他の全身療法を受けることを計画している。
５．マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）又は選択的ＦＧＦＲ阻害剤による治療を事前に有しているか又は現在受診中である。
６．過去３年以内に、（１）浸潤性ＵＢＣ又はＵＴＵＣ（即ち試験中の疾患）、（２）非侵襲性尿路上皮がん、（３）任意の十分に治療された上皮内がん又は皮膚の非メラノーマがん、（４）試験への参加期間中に再発に対する治療を必要とすることが想定されない任意の他の治癒的に治療された悪性腫瘍、又は（５）臨床医の評価／声明に基づき、≧３年にわたり対象の生存状態に影響しない場合がある調査時に未治療のがん、以外の原発性悪性腫瘍の病歴を有する。上の基準を満たさない任意の他のがんの場合、メディカルモニターによる承諾書が要求される。
７．限定はされないが、眼科検査により確認される、水疱性／帯状角膜症、炎症又は潰瘍、角結膜炎を含む、角膜又は網膜障害／角膜症についての最新証拠を有する。試験参加に対して最小リスクを呈する、治験責任医師によって評価された無症候性眼疾患を有する対象は、試験に登録してもよい。
８．石灰化リンパ節、微量な肺実質石灰化、小さい腎嚢胞又は石灰化、及び無症候性冠動脈石灰化を例外として、限定はされないが、軟部組織、腎臓、腸、脈管構造、心筋、及び肺を含む、広範な組織の石灰化の病歴及び／又は最新証拠を有する。
９．経口インフィグラチニブの吸収を有意に改変することがある胃腸（ＧＩ）機能障害又はＧＩ疾患（例えば、活動性潰瘍性疾患、制御されない悪心、嘔吐、下痢、吸収不良症候群、小腸切除）を有する。
１０．十分に制御されない限り、カルシウム／リン酸塩の恒常性の内分泌変化（例えば、副甲状腺障害、副甲状腺摘出術の病歴、腫瘍溶解、腫瘍状石灰化症）の最新証拠を有する。
１１．試験薬の初回投与前７日以内に、グレープフルーツ、グレープフルーツジュース、グレープフルーツハイブリッド、ザクロ、スターフルーツ、ポメロ、又はセビリアオレンジ又はこれらの果実のジュースを含有する製品を消費している。
１２．試験薬の初回投与前７日以内にＱＴ間隔を延長することが知られ、且つ／又は多形性心室頻拍（ＴｄＰ）のリスクに関連する薬物を使用している。
１３．試験薬の初回投与前９０日以内にアミオダロンを使用している。
１４．不十分な骨髄機能：絶対好中球数（ＡＮＣ）＜１，０００個／ｍｍ３（１．０×１０９個／Ｌ）；血小板＜７５，０００個／ｍｍ３（＜７５×１０９個／Ｌ）；ヘモグロビン＜９．０ｇ／ｄＬを有する。
１５．不十分な肝臓及び腎臓機能：総ビリルビン＞１．５×試験機関の正常上限（ＵＬＮ）（文書化されたジルベール症候群を有する患者の場合、直接ビリルビン＞１．５×ＵＬＮについての除外及び登録は、メディカルモニターによる承認を必要とする）；アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ／ＳＧＯＴ）及びアラニンアミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＡＬＴ／ＳＧＰＴ）＞２．５×試験機関のＵＬＮ；（コッククロフト・ゴールト［Ｃ－Ｇ］式（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ ａｎｄ Ｇａｕｌｔ，１９７６）を用いて計算、又は＜３０ｍＬ／分のクレアチニンクリアランスが測定。
１６．アミラーゼ又はリパーゼ＞２．０×ＵＬＮを有する。
１７．異常なカルシウム－リン酸塩の恒常性：試験機関のＵＬＮより高い無機リン；試験機関のＵＬＮより高い総血清カルシウム（補正可能）を有する。
１８．治療を必要とするうっ血性心不全（ニューヨーク心臓病学会［ＮＹＨＡ］グレード≧２）、多重解像度取得（ＭＵＧＡ）スキャン若しくは心エコー図（ＥＣＨＯ）によって判定された左室駆出率（ＬＶＥＦ）＜５０％若しくは局所正常下限、又は管理不良高血圧症（欧州心臓学会及び欧州高血圧学会ガイドライン［Ｗｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ．，２０１８］を参照）；有害事象における共通用語基準（バージョン５．０又はそれ以降）でグレード≧２の心室不整脈、心房細動、徐脈、又は伝導異常の存在；不安定狭心症又は急性心筋梗塞≦試験薬の初回投与前３か月；ＱＴｃＦ＞４７０ミリ秒（男性及び女性）のいずれかを含む臨床的に有意な心臓病を有する。最初の心電図（ＥＣＧ）においてＱＴｃＦが＞４７０ミリ秒である場合、少なくとも５分で隔てられた全部で３つのＥＣＧが実施されるべきであることに注目されたし。ＱＴｃＦについてのこれら３つの連続的結果の平均が≦４７０ミリ秒である場合、対象はこれに関して適格性；先天性ＱＴ延長症候群を満たす。
１９．最近（≦試験薬の初回投与前３か月）、一過性脳虚血発作又は脳卒中を有している。
２０．女性の場合、妊娠が受胎後で妊娠の終結までの女性の状態と定義される場合に妊娠中又は保育中（授乳中）であり、それはヒト絨毛性ゴナドトロピン尿又は血液の実験室試験陽性により確認される。
２１．試験薬の任意の成分に対して既知のアレルギー／過敏症反応を有する。
２２．治験責任医師の所見では、試験参加に干渉することがある任意の他の併発疾患又は病態を有する。
試験に適格であるように、対象は以下の基準のいずれも満たしてはならない。
１．腎尿管摘除術、遠位尿管摘除術、又は膀胱全摘除術後の陽性切除縁の存在。
２．過去３０日以内にＮＭＩＢＣに対するカルメット－ゲラン桿菌（ＢＣＧ）又は他の膀胱内療法を受けている。
３．本試験への参加期間中に、ＣＹＰ３Ａ４の既知の強力な誘発剤又は阻害剤である薬剤による治療並びに血清リン及び／又はカルシウム濃度を増加させる薬物療法を現在受けているか又は受けることを計画している。対象は、カルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタール、及びプリミドンを含む、酵素誘発性抗てんかん薬を受けることが許可されない。事前のネオアジュバント化学療法又は免疫療法は、組み入れ基準＃３が満たされる場合に可能である。事前の化学療法は、試験薬の初回投与前の治療に使用されるサイクル長より長い期間で完了していなければならない。生物学的療法を受けた対象は、試験薬の初回投与前の≧５の半減期である期間で治療を完了している必要がある。
４．本試験の最中に、浸潤性尿路上皮がんを治療することが意図された他の全身療法を受けることを計画している。
５．マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）又は選択的ＦＧＦＲ阻害剤による治療を事前に有しているか又は現在受診中である。
６．過去３年以内に、（１）浸潤性ＵＢＣ又はＵＴＵＣ（即ち試験中の疾患）、（２）非侵襲性尿路上皮がん、（３）任意の十分に治療された上皮内がん又は皮膚の非メラノーマがん、（４）試験への参加期間中に再発に対する治療を必要とすることが想定されない任意の他の治癒的に治療された悪性腫瘍、又は（５）臨床医の評価／声明に基づき、≧３年にわたり対象の生存状態に影響しない場合がある調査時に未治療のがん、以外の原発性悪性腫瘍の病歴を有する。上の基準を満たさない任意の他のがんの場合、メディカルモニターによる承諾書が要求される。
７．限定はされないが、眼科検査により確認される、水疱性／帯状角膜症、炎症又は潰瘍、角結膜炎を含む、角膜又は網膜障害／角膜症についての最新証拠を有する。試験参加に対して最小リスクを呈する、治験責任医師によって評価された無症候性眼疾患を有する対象は、試験に登録してもよい。
８．石灰化リンパ節、微量な肺実質石灰化、小さい腎嚢胞又は石灰化、及び無症候性冠動脈石灰化を例外として、限定はされないが、軟部組織、腎臓、腸、脈管構造、心筋、及び肺を含む、広範な組織の石灰化の病歴及び／又は最新証拠を有する。
９．経口インフィグラチニブの吸収を有意に改変することがある胃腸（ＧＩ）機能障害又はＧＩ疾患（例えば、活動性潰瘍性疾患、制御されない悪心、嘔吐、下痢、吸収不良症候群、小腸切除）を有する。
１０．十分に制御されない限り、カルシウム／リン酸塩の恒常性の内分泌変化（例えば、副甲状腺障害、副甲状腺摘出術の病歴、腫瘍溶解、腫瘍状石灰化症）の最新証拠を有する。
１１．試験薬の初回投与前７日以内に、グレープフルーツ、グレープフルーツジュース、グレープフルーツハイブリッド、ザクロ、スターフルーツ、ポメロ、又はセビリアオレンジ又はこれらの果実のジュースを含有する製品を消費している。
１２．試験薬の初回投与前７日以内にＱＴ間隔を延長することが知られ、且つ／又は多形性心室頻拍（ＴｄＰ）のリスクに関連する薬物を使用している。
１３．試験薬の初回投与前９０日以内にアミオダロンを使用している。
１４．不十分な骨髄機能：絶対好中球数（ＡＮＣ）＜１，０００個／ｍｍ３（１．０×１０９個／Ｌ）；血小板＜７５，０００個／ｍｍ３（＜７５×１０９個／Ｌ）；ヘモグロビン＜９．０ｇ／ｄＬを有する。
１５．不十分な肝臓及び腎臓機能：総ビリルビン＞１．５×試験機関の正常上限（ＵＬＮ）（文書化されたジルベール症候群を有する患者の場合、直接ビリルビン＞１．５×ＵＬＮについての除外及び登録は、メディカルモニターによる承認を必要とする）；アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ／ＳＧＯＴ）及びアラニンアミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＡＬＴ／ＳＧＰＴ）＞２．５×試験機関のＵＬＮ；（コッククロフト・ゴールト［Ｃ－Ｇ］式（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ ａｎｄ Ｇａｕｌｔ，１９７６）を用いて計算、又は＜３０ｍＬ／分のクレアチニンクリアランスが測定。
１６．アミラーゼ又はリパーゼ＞２．０×ＵＬＮを有する。
１７．異常なカルシウム－リン酸塩の恒常性：試験機関のＵＬＮより高い無機リン；試験機関のＵＬＮより高い総血清カルシウム（補正可能）を有する。
１８．治療を必要とするうっ血性心不全（ニューヨーク心臓病学会［ＮＹＨＡ］グレード≧２）、多重解像度取得（ＭＵＧＡ）スキャン若しくは心エコー図（ＥＣＨＯ）によって判定された左室駆出率（ＬＶＥＦ）＜５０％若しくは局所正常下限、又は管理不良高血圧症（欧州心臓学会及び欧州高血圧学会ガイドライン［Ｗｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ．，２０１８］を参照）；有害事象における共通用語基準（バージョン５．０又はそれ以降）でグレード≧２の心室不整脈、心房細動、徐脈、又は伝導異常の存在；不安定狭心症又は急性心筋梗塞≦試験薬の初回投与前３か月；ＱＴｃＦ＞４７０ミリ秒（男性及び女性）のいずれかを含む臨床的に有意な心臓病を有する。最初の心電図（ＥＣＧ）においてＱＴｃＦが＞４７０ミリ秒である場合、少なくとも５分で隔てられた全部で３つのＥＣＧが実施されるべきであることに注目されたし。ＱＴｃＦについてのこれら３つの連続的結果の平均が≦４７０ミリ秒である場合、対象はこれに関して適格性；先天性ＱＴ延長症候群を満たす。
１９．最近（≦試験薬の初回投与前３か月）、一過性脳虚血発作又は脳卒中を有している。
２０．女性の場合、妊娠が受胎後で妊娠の終結までの女性の状態と定義される場合に妊娠中又は保育中（授乳中）であり、それはヒト絨毛性ゴナドトロピン尿又は血液の実験室試験陽性により確認される。
２１．試験薬の任意の成分に対して既知のアレルギー／過敏症反応を有する。
２２．治験責任医師の所見では、試験参加に干渉することがある任意の他の併発疾患又は病態を有する。
【0222】
インフィグラチニブ群に無作為化された対象は、インフィグラチニブ１２５ｍｇ ＱＤの経口投与（１回の１００ｍｇカプセル剤及び１回の２５ｍｇカプセル剤として投与）として硬質ゼラチンカプセル剤を、３週オン（１～２１日目）／１週オフ（２２～２８日目）の投与スケジュールを用いて受ける。
【0223】
プラセボに無作為化された対象は、経口使用のための硬質ゼラチンカプセル剤として提供され、３週オン（１～２１日目）／１週オフ（２２～２８日目）の投与スケジュールで１日１回投与される、活性試験薬（インフィグラチニブ）に外見上適合するプラセボを受ける。
【0224】
治療の持続期間
対象は治療を最大５２週間受ける。
対象は治療を最大５２週間受ける。
【0225】
評価のための基準
有効性：評価は、治療開始前２８日以内のベースライン時、３か月から最大２４か月ごと、Ｃ１３Ｄ２８又は治療終了（ＥＯＴ）時、そしてそれ以降は毎年、又はＢＩＣＲによる局所／領域又は対側浸潤性再発が既に生じている場合の治験責任医師評価による転移性再発まで実施されるコンピュータ断層撮影（ＣＴ）／磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）スキャンからなる。膀胱鏡検査及び細胞診（膀胱でのＵＴＵＣ対象の場合）は、スクリーニング時；３、６、９、及び１２か月；Ｃ１３Ｄ２８又はＥＯＴ時；次いで６か月から最大２４か月ごと、そしてそれ以降は毎年、又はＢＩＣＲによる局所／領域又は対側浸潤性再発が既に生じている場合のＢＩＣＲによる転移性再発若しくは治験責任医師評価による転移性再発まで実施する。治療の年末までに再発以外の理由で治療から脱落する対象は、評価のスケジュール（表３：評価のスケジュール：ＰＫサンプリング）に応じて有効性評価を完遂し続ける必要がある。
有効性：評価は、治療開始前２８日以内のベースライン時、３か月から最大２４か月ごと、Ｃ１３Ｄ２８又は治療終了（ＥＯＴ）時、そしてそれ以降は毎年、又はＢＩＣＲによる局所／領域又は対側浸潤性再発が既に生じている場合の治験責任医師評価による転移性再発まで実施されるコンピュータ断層撮影（ＣＴ）／磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）スキャンからなる。膀胱鏡検査及び細胞診（膀胱でのＵＴＵＣ対象の場合）は、スクリーニング時；３、６、９、及び１２か月；Ｃ１３Ｄ２８又はＥＯＴ時；次いで６か月から最大２４か月ごと、そしてそれ以降は毎年、又はＢＩＣＲによる局所／領域又は対側浸潤性再発が既に生じている場合のＢＩＣＲによる転移性再発若しくは治験責任医師評価による転移性再発まで実施する。治療の年末までに再発以外の理由で治療から脱落する対象は、評価のスケジュール（表３：評価のスケジュール：ＰＫサンプリング）に応じて有効性評価を完遂し続ける必要がある。
【0226】
ＱＯＬ：対象ＱＯＬは、スクリーニング時、及び試験薬の中断後の最初６か月のフォローアップ訪問を通じて各訪問時に、ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０及びＥＱ－５Ｄを用いて評価する。
【0227】
ＰＫ：血液サンプルは、サイクル１、１日目の投与前と投与後４時間（±３０分）；サイクル１、２１日目の投与前と投与後４時間（±３０分）；及びサイクル２及びその後のすべてのサイクル、２１日目の投与前と投与後４時間（±３０分）に収集する。インフィグラチニブ及びその活性代謝物の血漿濃度を測定する。Ｃｔｒｏｕｇｈ及びＣｍａｘの薬物動態（ＰＫ）パラメータも計算する。
【0228】
安全性：評価：有害事象（ＡＥ及び重篤ＡＥ［ＳＡＥ］）、臨床検査（血液及び尿）、身体検査、バイタルサイン、及び心電図（ＥＣＧ）、ＬＶＥＦ（ＥＣＨＯ又はＭＵＧＡ）、ＥＣＯＧ、眼科的評価は、スクリーニング時及び治療期間全体を通じた各訪問時（表２参照）及び治療から最大３０日後に収集する。網膜光干渉断層法（ＯＣＴ）スキャン画像をＢＩＣＲに送る。ＡＥ及びＳＡＥは、治療から３０日後に評価する。
【0229】
統計学的方法
サンプルサイズ：約２１８名の対象は、最初に本試験における治療に二重盲検様式で無作為に割り当てる。サンプルサイズは、アダプティブデザインのｐｒｏｍｉｓｉｎｇ ｚｏｎｅアプローチを用いる暫定分析結果に基づいて、全部で３２８名の対象まで増加し得る。試験は、約３５の中央判定ＤＦＳ事象（初期事象目標の５０％）で１つの暫定分析を伴う群逐次デザインから開始する。中央判定ＤＦＳについての暫定分析時に費やされた０．００００５の固定された片側α、及び一次中央判定ＤＦＳ分析時に費やされたαの残り（片側α＝０．０２５）での有効性境界について、Ｈａｙｂｉｔｔｌｅ－Ｐｅｔｏ境界を使用する。有効性境界は暫定中央判定ＤＦＳ分析用に特定化されるが、有効性境界が交差される場合、暫定分析時、試験は停止させない。Ｏ’Ｂｒｉｅｎ－Ｆｌｅｍｉｎｇ境界を近似するＬａｎ ＤｅＭｅｔｓ消費関数を、非結合不毛境界に使用する。プラセボ群において最初の２年以内に対象の４６％、及び３年目以降に５％の年間再発率において疾患が再発すると仮定すると、初期の群逐次デザインで要求されるサンプルサイズは、７０の中央判定ＤＦＳ事象に達するように約２１８名の対象である。これは、３年の均一な登録、１年フォローアップ、１０％の年間脱落率、及び０．５のハザード比（ＨＲ）を仮定している。当該サンプルサイズは、片側０．０２５でログランク検定を制御するタイプＩ誤差に基づき、０．５のＨＲを仮定すると、ＤＦＳにおける差異に対する約８０％の検出力を提供することになる。
サンプルサイズ：約２１８名の対象は、最初に本試験における治療に二重盲検様式で無作為に割り当てる。サンプルサイズは、アダプティブデザインのｐｒｏｍｉｓｉｎｇ ｚｏｎｅアプローチを用いる暫定分析結果に基づいて、全部で３２８名の対象まで増加し得る。試験は、約３５の中央判定ＤＦＳ事象（初期事象目標の５０％）で１つの暫定分析を伴う群逐次デザインから開始する。中央判定ＤＦＳについての暫定分析時に費やされた０．００００５の固定された片側α、及び一次中央判定ＤＦＳ分析時に費やされたαの残り（片側α＝０．０２５）での有効性境界について、Ｈａｙｂｉｔｔｌｅ－Ｐｅｔｏ境界を使用する。有効性境界は暫定中央判定ＤＦＳ分析用に特定化されるが、有効性境界が交差される場合、暫定分析時、試験は停止させない。Ｏ’Ｂｒｉｅｎ－Ｆｌｅｍｉｎｇ境界を近似するＬａｎ ＤｅＭｅｔｓ消費関数を、非結合不毛境界に使用する。プラセボ群において最初の２年以内に対象の４６％、及び３年目以降に５％の年間再発率において疾患が再発すると仮定すると、初期の群逐次デザインで要求されるサンプルサイズは、７０の中央判定ＤＦＳ事象に達するように約２１８名の対象である。これは、３年の均一な登録、１年フォローアップ、１０％の年間脱落率、及び０．５のハザード比（ＨＲ）を仮定している。当該サンプルサイズは、片側０．０２５でログランク検定を制御するタイプＩ誤差に基づき、０．５のＨＲを仮定すると、ＤＦＳにおける差異に対する約８０％の検出力を提供することになる。
【0230】
暫定分析時、試験では、サンプルサイズ及び事象目標を必要に応じて調節するため、アダプティブデザインのｐｒｏｍｉｓｉｎｇ ｚｏｎｅアプローチを用いる。サンプルサイズ適合法の詳細は、適合計画の中で予め特定する。暫定分析時、サンプルサイズの適合が不要である場合、試験は、最初の対象の無作為化から４年で計画された中央判定ＤＦＳ事象の数（７０）に達するように計画する。暫定結果及びｐｒｏｍｉｓｉｎｇ ｚｏｎｅアプローチに基づき、サンプルサイズの増加が必要とみなされる場合、サンプルサイズ／事象目標は、最大で５０％増加することになる（３２８／１０５）。サンプルサイズが増加し、事象目標が調節される場合、その後の分析は、調節された事象目標が達成されるとき、それにより時間的に調節されることになり、調節された事象目標が達成されるとき、中央判定ＤＦＳを検定するための境界は、初期の群逐次デザインからの元の境界に基づくことになる。
【0231】
有効性分析：一次有効性分析は、無作為化された全対象を含む治療企図（ＩＴＴ）集団に対して実施する。対象は、彼らが無作為化された治療群に応じて分析する。
【0232】
一次有効性エンドポイントの場合、暫定分析時のサンプルサイズ増加の場合のタイプＩ誤差を制御するため、（疾患タイプ［ＵＴＵＣ又はＵＢＣ］以外の無作為化層別化因子を用いる）層別化ログランク検定に基づくＣＨＷ統計学を使用する。通常の層別化ログランク検定は、サンプルサイズが暫定分析時に調節されない場合、中央判定ＤＦＳに対する推論において使用する。層別化Ｃｏｘ比例ハザードモデルに基づいて評価されたＨＲに対して、反復信頼区間を提示する。
【0233】
二次有効性エンドポイントのＤＦＳ（腔内低リスク再発を含む）、ＭＦＳ、及びＯＳの場合、片側０．０２５のレベルでファミリー単位のタイプＩ誤差を制御するため、固定順検定法が後続する。
【0234】
中央判定ＤＦＳに対する検定が有意である場合、腔内低リスク再発を含むＤＦＳを最初に検定し、その後、ＤＦＳ及び腔内低リスク再発を含むＤＦＳの双方が有意である場合、ＭＦＳに対して検定する。ＯＳは、ＤＦＳ、腔内低リスク再発を含むＤＦＳ、及びＭＦＳがすべて有意である場合、最後に検定する。
【0235】
暫定分析：全部で３５のＤＦＳ事象が生じているとき、１つの正式なＤＦＳの暫定分析を実施する。
【0236】
暫定分析時、有効性についての試験は、中央判定ＤＦＳにおける有効性境界が交差される場合、停止させない。
【0237】
試験は、中央判定ＤＦＳを検定するための不毛境界が交差される場合、暫定ＤＦＳ分析時の不毛性が理由で停止させてもよい。不毛停止境界は非結合性であり、さらなる検討の余地がある。
【0238】
ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ ｚｏｎｅアプローチを用いてのＤＦＳに対する暫定結果に基づき、サンプルサイズ増加が必要とみなされる場合、サンプルサイズ／事象目標は、最大で５０％増加する（３２８／１０５）。サンプルサイズ適合法の詳細は、別々の適合計画の中で事前に特定する。
【0239】
実施例５：ＦＧＦＲ３ゲノム変異を伴う非筋肉浸潤性膀胱がんを有する患者における経口インフィグラチニブ（ＢＧＪ３９８）のマーカー病変試験
試験設計
膀胱内カルメット－ゲラン桿菌（ＢＣＧ）による事前治療後に再発していた高い臨床グレードの非侵襲性乳頭状尿路上皮がんを有する患者は、試験に適格であった。
試験設計
膀胱内カルメット－ゲラン桿菌（ＢＣＧ）による事前治療後に再発していた高い臨床グレードの非侵襲性乳頭状尿路上皮がんを有する患者は、試験に適格であった。
【0240】
患者のＦＧＦＲ３変異状態を、事前治療又はアーカイブ腫瘍組織の試験を介して判定した。
【0241】
ＢＧＪ３９８を、３週オン、１週オフの投与スケジュール（１サイクル）を用いて、１２５ｍｇ ＰＯの用量で適格患者に経口投与した。２サイクルの治療後（７週目）、膀胱鏡検査及び尿細胞診を介して応答を判定した。完全寛解を有する患者に対し、さらに１１か月間治療を継続するための選択肢を与えた。
【0242】
結果
患者４名を試験に登録した。患者中２名がＦＧＦＲ３ Ｓ２４９Ｃ突然変異を有することが判定され、患者１名がＦＧＦＲ３ Ｋ６５０Ｅ突然変異を有し、且つ患者１名がＦＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３融合を有した。
患者４名を試験に登録した。患者中２名がＦＧＦＲ３ Ｓ２４９Ｃ突然変異を有することが判定され、患者１名がＦＧＦＲ３ Ｋ６５０Ｅ突然変異を有し、且つ患者１名がＦＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３融合を有した。
【0243】
患者中３名が、７週評価時点で完全寛解を示した。他の患者は、４週目に治療中断後、より小さい壊死様病変を示した。
【0244】
臨床的に有意な毒性は、眼疾患、皮膚及び爪障害、並びに肝機能検査（ＬＦＴ）における増加を含んだ。患者中２名は、毒性のため、用量減少を必要とした。患者中２名は、７週評価前に治療を中断したが、１名は皮膚毒性に起因し、もう１名は肝毒性に起因する。それ以外の患者２名は、７週目の完全寛解後、治療を継続したが、各々、視力／皮膚毒性及び爪感染／粘膜炎のため、３及び４サイクルの治療後（１１及び１６週後）、最終的に治療を中断した。
【0245】
【表4】
【0246】
実施例６：上部尿路上皮がんにおけるネオアジュバントインフィグラチニブ（ＢＧＪ３９８）の耐性及び活性の試験
試験の目的
主目的：低グレード及び高グレードのプラチナ不適格な上部尿路上皮がん（ＵＴＵＣ）を有する患者におけるインフィグラチニブの耐性を評価する
試験の目的
主目的：低グレード及び高グレードのプラチナ不適格な上部尿路上皮がん（ＵＴＵＣ）を有する患者におけるインフィグラチニブの耐性を評価する
【0247】
二次目的は、３０～４４の糸球体濾過率（ＧＦＲ）を有する者におけるインフィグラチニブの耐性の評価；ＦＧＦＲ３変異の存在下及び不在下のＵＴＵＣにおける２サイクル後のインフィグラチニブの客観的奏効率（完全寛解（ＣＲ）及び部分寛解（ＰＲ））の評価；腫瘍組織ＦＧＦＲ３変異（存在／不在、変異タイプ、及びクローン状態）と高リン血症などの有害事象（ＡＥ）の応答及び発生率／重症度との相関；１２か月以内の上部尿路、膀胱及び局所／遠隔再発；腎機能が治療前と２回の治療後に評価されること、を含む。
【0248】
目的は、応答及び／又は耐性の潜在的機構を同定するための、治療前及び後の、単細胞ＲＮＡ配列決定（ｓｃＲＮＡ－ｓｅｑ）及びマスサイトメトリ（ＣｙＴＯＦ）を使用しての腫瘍内異質性、遺伝子発現特性、及び腫瘍微小環境内変化の評価、並びにＡＥの発生率／重症度との相関；検出及び応答にとって有望なバイオマーカーとしての尿路／上部尿路を洗浄するＦＧＦＲ３変異；ＦＧＦＲ３変異の検出のために加え、応答の予測変数としての無細胞ＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）、を含む。
【0249】
主要エンドポイント：過剰な毒性が理由で、２サイクルの治療を完了できない患者の割合
【0250】
二次エンドポイントは、２サイクルのインフィグラチニブ後、病理学的評価に基づき、客観的応答（ＣＲ又はＰＲ）を達成している患者の百分率を含む。腫瘍マッピングを内視鏡的評価から実施し、病理学的所見と比較するために使用し、応答を判定する。
【0251】
他の考えられるエンドポイントは以下を含む：
（１）腫瘍試験：１０ｘＧｅｎｏｍｉｃｓプラットフォームを使用し、新しい凍結腫瘍に対してｓｃＲＮＡ－ｓｅｑを実施する。腫瘍細胞の異質性、ＦＧＦＲ３遺伝子発現、及び腫瘍微小環境を特性化する。Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｇｅｎｏｍｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅにおいて、すべてのバイオインフォマティクスデータ分析を実施し；組織マイクロアレイ（ＴＭＡ）をＦＦＰＥ組織（生検及び最終の病理標本）から構築し、ＣｙＴＯＦを使用し、免疫学的試験についての検討を行う。残存腫瘍が不在で完全寛解を有する患者の場合、（腫瘍マップに基づく）最大の治療前腫瘍床を免疫学的試験に使用し；組織の優先順位付けでは、生検及び病理腫瘍組織の使用について、以下の順序及び供給源：１．突然変異分析（ＦＦＰＥ）、２．ＲＮＡｓｅｑ（新鮮／凍結）、３．ＴＭＡ（ＦＦＰＥ）において優先順位付けする。
（２）尿中バイオマーカー：無効尿を優先的に収集するが、無効尿が利用不可である又は不十分であるとき、選択的な上部尿路洗浄で置き換える。尿及び血液は、３つの時点（治療前、インフィグラチニブ治療の終了後／手術前、及び手術後５週＋／－２週）で収集する。尿処理は、確立された標準操作手順に従う。サンプルを－８０℃で貯蔵し、次にさらなる分析用にＦｏｘ Ｃｈａｓｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ（Ｄｒ．Ｐｈｉｌ Ａｂｂｏｓｈ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、我々が既存の共同研究及びＭＴＡを有する相手）に送付する。ＤＮＡを尿サンプルから単離し、次に（典型的には数μｇの高分子量ＤＮＡを生成する）品質について点検する。ＤＮＡは、治療開始前、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）からも単離し、生殖系列参照サンプルとして使用する。治療前／治療後／手術後の時点での生殖系列からのＤＮＡを、５４の十分に特徴づけられたがん遺伝子をカバーする１０００倍の目標深さを有するＨａｌｏＰｌｅｘＨＳプラットフォームを使用する次世代配列決定にかける。（ＦＧＦＲ３を含む）尿路上皮がんを有する患者において、これらの遺伝子を濃縮する。ＨａｌｏＰｌｅｘＨＳでは、増幅前の単一分子タグを用いて、ＰＣＲ中に生じるタグエラーをフィルタリングすることで、希少な対立遺伝子に対する検出力が大きく増強される。予備実験では、このアプローチは、高感度且つ正確であることが検証され、尿中の腫瘍組織突然変異の＞６０％を検出し、組織内で認められていない尿中のさらなる突然変異を同定した。尿をＦＧＦＲ３ホットスポット又は他のミスセンス変異体について特徴づけ、それらの変異体対立遺伝子頻度を縦方向のサンプル中で追跡する。治療前尿中の点突然変異の存在は、事前予測バイオマーカーとしての病理学的応答と相関する。それとは別に、治療後のすべての治療前突然変異の排除は、インフィグラチニブ、及び手術後の事後バイオマーカーとしての病理学的応答と相関する。相関は、両分析におけるフィッシャー直接検定を用いて判定する。
（３）無細胞ＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）：ｃｆＤＮＡの応答との関連性の分析では、血液は登録時と治療後／手術前に収集する（各時点、３０ｍＬ）。これらのサンプルは、処理し、腫瘍試験が完了するまで貯蔵することで、結果は利用可能である。腫瘍ＦＧＦＲ３変異を有するとして同定された全患者の中で、５名を彼らのベースラインｃｆＤＮＡをアッセイするために無作為に選択し；３名以上が検出可能なＦＧＦＲ３変異を有することが見出される場合、最大５名より多くの患者ベースラインサンプルに対して実行する。彼らのｃｆＤＮＡ中に検出可能なベースラインＦＧＦＲ３変異を有することが見出された者は、それらの第２の時点でアッセイする。そこで、これらの結果は、疾患負荷、病理学的所見、疾患グレード、ステージ、客観的応答、及び免疫相関物に相関する。ｃｆＤＮＡの場合、７０－Ｇｅｎｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｂｉｏｐｓｙ Ｐａｎｅｌ（ＬＢＰ－７０）の有効性が影響を受ける。ＭＤ Ａｎｄｅｒｓｏｎ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅにおいて、検証された次世代配列決定（ＮＧＳ）に基づくパネルを実行する。輸送中に循環ｃｆＤＮＡと血球からの細胞ＤＮＡとの混合物を低減するように設計されたＳｔｒｅｃｋチューブに末梢血を収集する。ＮＧＳに基づくパネルは、パネル中に含まれる全部で７０の遺伝子中の単一ヌクレオチド変異体（ＳＮＶ）及び小さい挿入欠失（インデル）を検出するように設計する。さらに、選択された遺伝子を含む増幅（コピー数多形；ＣＮＶ）及び融合（転座）も検出可能である。具体的には本試験に関連して、パネルは、ＦＧＦＲ３の突然変異／インデル、増幅、及び融合を検出することが可能である。包括的な液体生検検査では、低レベル突然変異の高感度且つ正確な検出を可能にするため、分子バーコード技術及び精巧なエラー検出アルゴリズムが利用される。
（１）腫瘍試験：１０ｘＧｅｎｏｍｉｃｓプラットフォームを使用し、新しい凍結腫瘍に対してｓｃＲＮＡ－ｓｅｑを実施する。腫瘍細胞の異質性、ＦＧＦＲ３遺伝子発現、及び腫瘍微小環境を特性化する。Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｇｅｎｏｍｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅにおいて、すべてのバイオインフォマティクスデータ分析を実施し；組織マイクロアレイ（ＴＭＡ）をＦＦＰＥ組織（生検及び最終の病理標本）から構築し、ＣｙＴＯＦを使用し、免疫学的試験についての検討を行う。残存腫瘍が不在で完全寛解を有する患者の場合、（腫瘍マップに基づく）最大の治療前腫瘍床を免疫学的試験に使用し；組織の優先順位付けでは、生検及び病理腫瘍組織の使用について、以下の順序及び供給源：１．突然変異分析（ＦＦＰＥ）、２．ＲＮＡｓｅｑ（新鮮／凍結）、３．ＴＭＡ（ＦＦＰＥ）において優先順位付けする。
（２）尿中バイオマーカー：無効尿を優先的に収集するが、無効尿が利用不可である又は不十分であるとき、選択的な上部尿路洗浄で置き換える。尿及び血液は、３つの時点（治療前、インフィグラチニブ治療の終了後／手術前、及び手術後５週＋／－２週）で収集する。尿処理は、確立された標準操作手順に従う。サンプルを－８０℃で貯蔵し、次にさらなる分析用にＦｏｘ Ｃｈａｓｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ（Ｄｒ．Ｐｈｉｌ Ａｂｂｏｓｈ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、我々が既存の共同研究及びＭＴＡを有する相手）に送付する。ＤＮＡを尿サンプルから単離し、次に（典型的には数μｇの高分子量ＤＮＡを生成する）品質について点検する。ＤＮＡは、治療開始前、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）からも単離し、生殖系列参照サンプルとして使用する。治療前／治療後／手術後の時点での生殖系列からのＤＮＡを、５４の十分に特徴づけられたがん遺伝子をカバーする１０００倍の目標深さを有するＨａｌｏＰｌｅｘＨＳプラットフォームを使用する次世代配列決定にかける。（ＦＧＦＲ３を含む）尿路上皮がんを有する患者において、これらの遺伝子を濃縮する。ＨａｌｏＰｌｅｘＨＳでは、増幅前の単一分子タグを用いて、ＰＣＲ中に生じるタグエラーをフィルタリングすることで、希少な対立遺伝子に対する検出力が大きく増強される。予備実験では、このアプローチは、高感度且つ正確であることが検証され、尿中の腫瘍組織突然変異の＞６０％を検出し、組織内で認められていない尿中のさらなる突然変異を同定した。尿をＦＧＦＲ３ホットスポット又は他のミスセンス変異体について特徴づけ、それらの変異体対立遺伝子頻度を縦方向のサンプル中で追跡する。治療前尿中の点突然変異の存在は、事前予測バイオマーカーとしての病理学的応答と相関する。それとは別に、治療後のすべての治療前突然変異の排除は、インフィグラチニブ、及び手術後の事後バイオマーカーとしての病理学的応答と相関する。相関は、両分析におけるフィッシャー直接検定を用いて判定する。
（３）無細胞ＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）：ｃｆＤＮＡの応答との関連性の分析では、血液は登録時と治療後／手術前に収集する（各時点、３０ｍＬ）。これらのサンプルは、処理し、腫瘍試験が完了するまで貯蔵することで、結果は利用可能である。腫瘍ＦＧＦＲ３変異を有するとして同定された全患者の中で、５名を彼らのベースラインｃｆＤＮＡをアッセイするために無作為に選択し；３名以上が検出可能なＦＧＦＲ３変異を有することが見出される場合、最大５名より多くの患者ベースラインサンプルに対して実行する。彼らのｃｆＤＮＡ中に検出可能なベースラインＦＧＦＲ３変異を有することが見出された者は、それらの第２の時点でアッセイする。そこで、これらの結果は、疾患負荷、病理学的所見、疾患グレード、ステージ、客観的応答、及び免疫相関物に相関する。ｃｆＤＮＡの場合、７０－Ｇｅｎｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｂｉｏｐｓｙ Ｐａｎｅｌ（ＬＢＰ－７０）の有効性が影響を受ける。ＭＤ Ａｎｄｅｒｓｏｎ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅにおいて、検証された次世代配列決定（ＮＧＳ）に基づくパネルを実行する。輸送中に循環ｃｆＤＮＡと血球からの細胞ＤＮＡとの混合物を低減するように設計されたＳｔｒｅｃｋチューブに末梢血を収集する。ＮＧＳに基づくパネルは、パネル中に含まれる全部で７０の遺伝子中の単一ヌクレオチド変異体（ＳＮＶ）及び小さい挿入欠失（インデル）を検出するように設計する。さらに、選択された遺伝子を含む増幅（コピー数多形；ＣＮＶ）及び融合（転座）も検出可能である。具体的には本試験に関連して、パネルは、ＦＧＦＲ３の突然変異／インデル、増幅、及び融合を検出することが可能である。包括的な液体生検検査では、低レベル突然変異の高感度且つ正確な検出を可能にするため、分子バーコード技術及び精巧なエラー検出アルゴリズムが利用される。
【0252】
試験設計
腎尿管摘除術又は尿管摘除術による計画された外科的切除を受けており、バイオマーカー試験にとって十分な生検組織を有し、且つネオアジュバント化学療法にとっての候補ではない（低グレード疾患、又は高グレードのプラチナ不適格）患者は、インフィグラチニブを２サイクル（１サイクル＝３週オン、１週オフ）にわたり服用し、次に腎尿管摘除術又は尿管摘除術を受ける。患者は、安全性及び耐性について継続的に監視する。熱心な試験ＧＵ病理学者による外科的切除時のバイオマーカー試験用に、重複性腫瘍及び正常組織を収集する。ＦＧＦＲ３変異について治療前生検を評価し、治療に対する客観的応答（完全寛解及び部分寛解、腫瘍マッピングを用いる治療前内視鏡的評価と比較）について外科標本組織を評価すると、ＦＧＦＲ３変異の存在は客観的応答と相関する。
腎尿管摘除術又は尿管摘除術による計画された外科的切除を受けており、バイオマーカー試験にとって十分な生検組織を有し、且つネオアジュバント化学療法にとっての候補ではない（低グレード疾患、又は高グレードのプラチナ不適格）患者は、インフィグラチニブを２サイクル（１サイクル＝３週オン、１週オフ）にわたり服用し、次に腎尿管摘除術又は尿管摘除術を受ける。患者は、安全性及び耐性について継続的に監視する。熱心な試験ＧＵ病理学者による外科的切除時のバイオマーカー試験用に、重複性腫瘍及び正常組織を収集する。ＦＧＦＲ３変異について治療前生検を評価し、治療に対する客観的応答（完全寛解及び部分寛解、腫瘍マッピングを用いる治療前内視鏡的評価と比較）について外科標本組織を評価すると、ＦＧＦＲ３変異の存在は客観的応答と相関する。
【0253】
用量：全患者には、各２８日治療サイクルに対応する３週オン、１週オフのスケジュールを用いて、１２５ｍｇのインフィグラチニブを１日１回（ＱＤ）経口投与し、それを全部で２サイクルにわたり反復する。８～９週目の間に手術を実施する。
【0254】
対象の数：最初に試験参加に対する対象２０名を計画する。
【0255】
組み入れ基準
適格な対象は以下の基準のすべてを満たす。
１．対象は、腎尿管摘除術又は尿管摘除術を受けている低グレードＵＴＵＣ、又は高グレードＵＴＵＣを有し、且つ医療併存疾患（例えば、心機能不全、聴力損失、ＧＦＲ＜５０）が理由で、又は臨床ノモグラムによる非臓器限局性疾患の＜４９％のリスク予測に基づくと、シスプラチンネオアジュバント化学療法に適格でない（Ｐｅｔｒｏｓ Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ｕｒｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．，２０１８）。
２．対象は、登録前、試験病理学者による判定として、突然変異分析に利用可能である十分な生検組織を有する。
３．対象は、０～２の米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）活動状態を有する。
４．対象は、事前の全身抗がん療法のＡＥからベースライン又はグレード１（脱毛症を除く）まで回復している。
適格な対象は以下の基準のすべてを満たす。
１．対象は、腎尿管摘除術又は尿管摘除術を受けている低グレードＵＴＵＣ、又は高グレードＵＴＵＣを有し、且つ医療併存疾患（例えば、心機能不全、聴力損失、ＧＦＲ＜５０）が理由で、又は臨床ノモグラムによる非臓器限局性疾患の＜４９％のリスク予測に基づくと、シスプラチンネオアジュバント化学療法に適格でない（Ｐｅｔｒｏｓ Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ｕｒｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．，２０１８）。
２．対象は、登録前、試験病理学者による判定として、突然変異分析に利用可能である十分な生検組織を有する。
３．対象は、０～２の米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）活動状態を有する。
４．対象は、事前の全身抗がん療法のＡＥからベースライン又はグレード１（脱毛症を除く）まで回復している。
【0256】
除外基準
適格対象は以下の基準のいずれも満たさない。
１．対象は、３年以内に、ａ．十分に治療された子宮頸部の上皮内がん、又は皮膚の非メラノーマがん、ｂ．治療医師により試験期間中の進行が低リスクであるとみなされた任意の他の非治療がん（例えば、低又は中リスク前立腺がん）、ｃ．試験経過中に再発を有する又は治療を必要とすることが想定されない治癒的に治療された悪性腫瘍を除く、別の原発性悪性腫瘍の病歴を有する。
２．対象は、制御されない膀胱がんを有する。膀胱がんを有する患者は、治療開始前に経尿道的切除術により膀胱から疾患が除去されなければならず、全身療法又は膀胱全摘除術が必要であってはならない。
３．対象は、限定はされないが、眼科検査によって確認される、水疱性／帯状角膜症、角膜擦過傷、炎症／潰瘍、及び角結膜炎を含む、角膜又は網膜障害／角膜症に関する最新証拠を有する。治験責任医師により試験参加に対する最小リスクを呈すると評価された無症候性眼科的状態を有する対象は、本試験に登録してもよい。
４．対象は、石灰化リンパ節、微量な肺実質石灰化、及び無症候性冠動脈石灰化を例外として、限定はされないが、軟部組織、腎臓、腸、心筋及び肺を含む広範な組織の石灰化の病歴及び／又は最新証拠を有する。
５．対象は、経口インフィグラチニブの吸収を有意に改変することがある胃腸（ＧＩ）機能障害又はＧＩ疾患（例えば、潰瘍性疾患、制御されない悪心、嘔吐、下痢、吸収不良症候群、小腸切除）を有する。
６．対象は、カルシウム／リン酸塩の恒常性の内分泌変化、例えば、副甲状腺障害、副甲状腺摘出術の病歴、腫瘍溶解、腫瘍状石灰化症などの最新証拠を有する。
７．対象は、既知のＣＹＰ３Ａ４の強力な誘導剤又は阻害剤である薬剤並びに血清リン及び／又はカルシウム濃度を増加させる薬物による治療を現在受けている。対象は、カルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタール、及びプリミドンを含む酵素誘発性抗てんかん薬を受けることが許可されない。
８．対象は、試験薬の初回投与前７日以内に、グレープフルーツ、グレープフルーツジュース、グレープフルーツハイブリッド、ザクロ、スターフルーツ、ポメロ、又はセビリアオレンジ又はこれらの果実のジュースを含有する製品を消費している。
９．対象は、試験薬の初回投与の７日前、ＱＴ間隔を延長することが知られた薬物を使用しており、且つ／又は多形性心室頻拍（ＴｄＰ）のリスクに関連している。
１０．対象は、試験薬の初回投与前９０日以内にアミオダロンを使用している。
１１．対象は、現在、治療量のワルファリンナトリウム又は任意の他のクマジン誘導体抗凝固剤を使用中であり、又は直接トロンビン阻害剤（例えばアルガトロバン）若しくは主にＣＹＰ３Ａ４によって代謝される第Ｘａ因子阻害剤（例えばリバーロキサバン）を使用中である。ヘパリン及び／又は低分子量ヘパリン又は直接トロンビン阻害剤及び／又はＣＹＰ３Ａ４によって代謝されない第Ｘａ因子阻害剤（例えば、ダビガトラン、エドキサバン）を許容する。
１２．対象は、不十分な骨髄機能を有する。
（ａ）絶対好中球数（ＡＮＣ）＜１，０００個／ｍｍ３（１．０×１０９個／Ｌ）
（ｂ）血小板＜１００，０００個／ｍｍ３（７５×１０９個／Ｌ）
（ｃ）ヘモグロビン＜９．０ｇ／ｄＬ
１３．対象は、不十分な肝臓及び腎臓機能を有する。
（ａ）総ビリルビン＞１．５×正常上限（ＵＬＮ）（文書化されたジルベール症候群以外、そして次いで専ら試験メディカルモニターによる承認による）
（ｂ）アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ／ＳＧＯＴ）及びアラニンアミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＡＬＴ／ＳＧＰＴ）＞２．５×ＵＬＮ（胆管細胞がんの肝合併症の存在下でＡＳＴ及びＡＬＴ＞５×ＵＬＮ）
（ｃ）＜３０ｍＬ／分の計算又は測定されたクレアチニンクリアランス
１４．対象は、アミラーゼ又はリパーゼ＞２．０×ＵＬＮを有する。
１５．対象は、異常なカルシウム－リン酸塩の恒常性を有する。
（ａ）局所正常範囲を外れる無機リン
（ｂ）局所正常範囲を外れる補正血清総カルシウム
１６．対象は、以下のいずれかを含む臨床的に有意な心臓病を有する。
（ａ）治療を必要とするうっ血性心不全（ニューヨーク心臓病学会グレード≧２）、心エコー図（ＥＣＨＯ）によって判定された左室駆出率（ＬＶＥＦ）＜５０％若しくは局所正常下限、又は管理不良高血圧症（欧州心臓学会及び欧州高血圧学会ガイドラインを指す）
（ｂ）有害事象における共通用語基準（ＣＴＣＡＥ）ｖ５．０でグレード≧２の心室不整脈、心房細動、徐脈、又は伝導異常の存在
（ｃ）不安定狭心症又は急性心筋梗塞≦試験薬の初回投与前３か月
（ｄ）ＱＴｃＦ＞４７０ミリ秒（男性及び女性）。注：ＱＴｃＦが最初の心電図（ＥＣＧ）において＞４７０ミリ秒である場合、少なくとも５分離れた全部で３つのＥＣＧを実施するべきである。ＱＴｃＦにおけるこれら３つの連続的結果の平均が≦４７０ミリ秒である場合、対象はこれに関連する適格性を満たす。
（ｅ）既知の先天性ＱＴ延長症候群の病歴
１７．対象は、最近の（≦３か月）一過性脳虚血発作又は脳卒中を有している。
１８．ＣＴＣＡＥ（ｖ５．０）グレード≧２の聴力損失。
１９．ＣＴＣＡＥ（ｖ５．０）グレード≧２の神経障害。
２０．女性の場合、妊娠が受胎後で妊娠の終結までの女性の状態と定義される場合に妊娠中又は保育中（授乳中）であり、それはヒト絨毛性ゴナドトロピン尿又は血液の実験室試験陽性により確認される。
適格対象は以下の基準のいずれも満たさない。
１．対象は、３年以内に、ａ．十分に治療された子宮頸部の上皮内がん、又は皮膚の非メラノーマがん、ｂ．治療医師により試験期間中の進行が低リスクであるとみなされた任意の他の非治療がん（例えば、低又は中リスク前立腺がん）、ｃ．試験経過中に再発を有する又は治療を必要とすることが想定されない治癒的に治療された悪性腫瘍を除く、別の原発性悪性腫瘍の病歴を有する。
２．対象は、制御されない膀胱がんを有する。膀胱がんを有する患者は、治療開始前に経尿道的切除術により膀胱から疾患が除去されなければならず、全身療法又は膀胱全摘除術が必要であってはならない。
３．対象は、限定はされないが、眼科検査によって確認される、水疱性／帯状角膜症、角膜擦過傷、炎症／潰瘍、及び角結膜炎を含む、角膜又は網膜障害／角膜症に関する最新証拠を有する。治験責任医師により試験参加に対する最小リスクを呈すると評価された無症候性眼科的状態を有する対象は、本試験に登録してもよい。
４．対象は、石灰化リンパ節、微量な肺実質石灰化、及び無症候性冠動脈石灰化を例外として、限定はされないが、軟部組織、腎臓、腸、心筋及び肺を含む広範な組織の石灰化の病歴及び／又は最新証拠を有する。
５．対象は、経口インフィグラチニブの吸収を有意に改変することがある胃腸（ＧＩ）機能障害又はＧＩ疾患（例えば、潰瘍性疾患、制御されない悪心、嘔吐、下痢、吸収不良症候群、小腸切除）を有する。
６．対象は、カルシウム／リン酸塩の恒常性の内分泌変化、例えば、副甲状腺障害、副甲状腺摘出術の病歴、腫瘍溶解、腫瘍状石灰化症などの最新証拠を有する。
７．対象は、既知のＣＹＰ３Ａ４の強力な誘導剤又は阻害剤である薬剤並びに血清リン及び／又はカルシウム濃度を増加させる薬物による治療を現在受けている。対象は、カルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタール、及びプリミドンを含む酵素誘発性抗てんかん薬を受けることが許可されない。
８．対象は、試験薬の初回投与前７日以内に、グレープフルーツ、グレープフルーツジュース、グレープフルーツハイブリッド、ザクロ、スターフルーツ、ポメロ、又はセビリアオレンジ又はこれらの果実のジュースを含有する製品を消費している。
９．対象は、試験薬の初回投与の７日前、ＱＴ間隔を延長することが知られた薬物を使用しており、且つ／又は多形性心室頻拍（ＴｄＰ）のリスクに関連している。
１０．対象は、試験薬の初回投与前９０日以内にアミオダロンを使用している。
１１．対象は、現在、治療量のワルファリンナトリウム又は任意の他のクマジン誘導体抗凝固剤を使用中であり、又は直接トロンビン阻害剤（例えばアルガトロバン）若しくは主にＣＹＰ３Ａ４によって代謝される第Ｘａ因子阻害剤（例えばリバーロキサバン）を使用中である。ヘパリン及び／又は低分子量ヘパリン又は直接トロンビン阻害剤及び／又はＣＹＰ３Ａ４によって代謝されない第Ｘａ因子阻害剤（例えば、ダビガトラン、エドキサバン）を許容する。
１２．対象は、不十分な骨髄機能を有する。
（ａ）絶対好中球数（ＡＮＣ）＜１，０００個／ｍｍ３（１．０×１０９個／Ｌ）
（ｂ）血小板＜１００，０００個／ｍｍ３（７５×１０９個／Ｌ）
（ｃ）ヘモグロビン＜９．０ｇ／ｄＬ
１３．対象は、不十分な肝臓及び腎臓機能を有する。
（ａ）総ビリルビン＞１．５×正常上限（ＵＬＮ）（文書化されたジルベール症候群以外、そして次いで専ら試験メディカルモニターによる承認による）
（ｂ）アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ／ＳＧＯＴ）及びアラニンアミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＡＬＴ／ＳＧＰＴ）＞２．５×ＵＬＮ（胆管細胞がんの肝合併症の存在下でＡＳＴ及びＡＬＴ＞５×ＵＬＮ）
（ｃ）＜３０ｍＬ／分の計算又は測定されたクレアチニンクリアランス
１４．対象は、アミラーゼ又はリパーゼ＞２．０×ＵＬＮを有する。
１５．対象は、異常なカルシウム－リン酸塩の恒常性を有する。
（ａ）局所正常範囲を外れる無機リン
（ｂ）局所正常範囲を外れる補正血清総カルシウム
１６．対象は、以下のいずれかを含む臨床的に有意な心臓病を有する。
（ａ）治療を必要とするうっ血性心不全（ニューヨーク心臓病学会グレード≧２）、心エコー図（ＥＣＨＯ）によって判定された左室駆出率（ＬＶＥＦ）＜５０％若しくは局所正常下限、又は管理不良高血圧症（欧州心臓学会及び欧州高血圧学会ガイドラインを指す）
（ｂ）有害事象における共通用語基準（ＣＴＣＡＥ）ｖ５．０でグレード≧２の心室不整脈、心房細動、徐脈、又は伝導異常の存在
（ｃ）不安定狭心症又は急性心筋梗塞≦試験薬の初回投与前３か月
（ｄ）ＱＴｃＦ＞４７０ミリ秒（男性及び女性）。注：ＱＴｃＦが最初の心電図（ＥＣＧ）において＞４７０ミリ秒である場合、少なくとも５分離れた全部で３つのＥＣＧを実施するべきである。ＱＴｃＦにおけるこれら３つの連続的結果の平均が≦４７０ミリ秒である場合、対象はこれに関連する適格性を満たす。
（ｅ）既知の先天性ＱＴ延長症候群の病歴
１７．対象は、最近の（≦３か月）一過性脳虚血発作又は脳卒中を有している。
１８．ＣＴＣＡＥ（ｖ５．０）グレード≧２の聴力損失。
１９．ＣＴＣＡＥ（ｖ５．０）グレード≧２の神経障害。
２０．女性の場合、妊娠が受胎後で妊娠の終結までの女性の状態と定義される場合に妊娠中又は保育中（授乳中）であり、それはヒト絨毛性ゴナドトロピン尿又は血液の実験室試験陽性により確認される。
【0257】
経口インフィグラチニブ１２５ｍｇ ＱＤを、各２８日治療サイクルにおける「３週オン、１週オフ」スケジュールを用いて対象に投与する（１つの１００ｍｇカプセル剤及び１つの２５ｍｇカプセル剤として投与する）。２つの２８日サイクルは、それらの各々に対して「３週オン、１週オフ」を用いる。
【0258】
安全性：安全性評価は、ＡＥの報告、実験室パラメータ、バイタルサイン、身体検査、１２リードＥＣＧ、及び眼科的評価に基づく。耐性は、試験薬中断をもたらすＡＥの発生率によって評価する。
【0259】
有効性：腫瘍応答は、治療前の内視鏡的評価時の腫瘍マッピングを外科標本における病理学的所見と比較することにより評価する。
【0260】
主目的：主目的は、ネオアジュバント療法としてのインフィグラチニブの安全性及び耐性を評価することである。最大２０名の患者を試験に登録する。試験では、９０％の正確信頼区間に伴う過剰な毒性が理由で治療を完了できない（２サイクルの治療を完了する前に中断）患者の割合を推定する。グレード及びそれらの治療との関連による頻度及び百分率を用いて毒性について作表する。過剰な毒性による３０％の中断を仮定すると、９０％信頼区間は、２０のサンプルサイズで（１３．１％、４６．９％）となる。
【0261】
患者の群全体とｅＧＦＲ≧５０及びｅＧＦＲ［即ち３０～４９］を別々に有する患者についての毒性データをまとめる。安全性分析は、少なくとも１用量のインフィグラチニブを受ける全患者を含む。
【0262】
安全性監視：試験では、この監視ルールを用いて、過剰な毒性が理由で治療を完了しない発生率を監視する。即ち、Ｐｒｏｂ（Ｐｔｏｘ＞０．３｜データ）＞０．８５の場合、試験は早期に停止される。ここでＰｔｏｘは、治療を完了することができない患者の割合を表す。対応する停止境界は、随時、（患者のｎは過剰な毒性が理由で治療を完了しない／患者のＮは治療される）＞＝３／５、４／（６～８）、５／（９～１０）、６／（１１～１３）、７／（１４～１６）、及び８／（１７～１９）が認められる場合、試験が早期に停止されることである。この停止ルールは、ｅＧＦＲ≧４５及びｅＧＦＲ３０～４４の各コホートに別々に適用することで、罹患ＧＦＲコホートに限って登録が停止される。
【0263】
二次目的（有効性）：二次有効性エンドポイントは、インフィグラチニブの２サイクル治療後の客観的応答である。客観的奏効率は、患者の全コホート、並びにＦＧＦＲ３変異の存在下及び不在下での患者についての９０％信頼区間に応じて評価する。フィッシャー直接検定を使用し、患者の２コホート間の応答における差異を探索する。
【0264】
二次目的（他の二次分析及び探索分析）：記述統計学を使用し、連続変数としての定量化を要約し、９５％ＣＩに応じた頻度及び百分率を使用し、カテゴリー変数を要約する。ウィルコクソン順位和検定及びフィッシャー直接検定を使用し、客観的応答と二次評価項目、例えば、ｃｆＤＮＡ、マーカーの発現、ＦＧＦＲ３変異タイプとの間の関連性を探索する。さらに、同じ方法を使用し、高リン血症などのＡＥの応答との関連性を探索する。１２か月後の再発を、割合及び９０％信頼区間をバイナリー結果として用いて要約し、カプラン・マイヤー法を事象までの時間の変数として用いて評価する。すべての分析は、全患者、及びＦＧＦＲ３変異を有する又は有しないとして層別化された患者に対して実施する。
【0265】
サンプルサイズ：参加者２０名
安全性分析：計画された統計学的解析の全詳細を統計分析計画に含める
安全性分析：計画された統計学的解析の全詳細を統計分析計画に含める
【0266】
実施例７：膀胱の尿路上皮がんと比較しての上部尿路上皮がんにおけるインフィグラチニブ（ＢＧＪ３９８）の試験及び包括的ゲノムプロファイリング／無細胞ＤＮＡデータとの関連性
目的
上部尿路上皮がん（ＵＴＵＣ）及び膀胱の尿路上皮がん（ＵＣＢ）におけるインフィグラチニブ活性において、ＵＴＵＣ及びＵＣＢの異なる生物学的特徴を仮定すれば差異があるか否かを判定する。
腫瘍組織及び無細胞ＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）の特徴づけを通じて、ＵＴＵＣ及びＵＣＢが進行性又は転移性尿路上皮がんを有する患者におけるそれらのゲノム特性において異なったか否かを判定する。
目的
上部尿路上皮がん（ＵＴＵＣ）及び膀胱の尿路上皮がん（ＵＣＢ）におけるインフィグラチニブ活性において、ＵＴＵＣ及びＵＣＢの異なる生物学的特徴を仮定すれば差異があるか否かを判定する。
腫瘍組織及び無細胞ＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）の特徴づけを通じて、ＵＴＵＣ及びＵＣＢが進行性又は転移性尿路上皮がんを有する患者におけるそれらのゲノム特性において異なったか否かを判定する。
【0267】
試験設計
適格患者は、活性化ＦＧＦＲ３突然変異／融合及び事前のプラチナベースの化学療法（禁忌でない場合）を伴う転移性尿路上皮がんを有した。
適格患者は、活性化ＦＧＦＲ３突然変異／融合及び事前のプラチナベースの化学療法（禁忌でない場合）を伴う転移性尿路上皮がんを有した。
【0268】
患者は、３週オン／１週オフの投与計画を用いて、１２５ｍｇのインフィグラチニブを経口投与により１日１回受けた。
【0269】
ＵＣＢ及びＵＴＵＣ患者において、奏効率（ＯＲＲ：ＣＲ＋ＰＲ）及び疾患制御率（ＤＣＲ；ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ）を特徴づけた。
【0270】
ＵＣＢ及びＵＴＵＣ患者のゲノムプロファイリングを、治療前に得たＦＦＰＥ腫瘍組織及び血漿（ｃｆＤＮＡ）から単離したＤＮＡを用いて実施した：
・ＦＧＦＲ３における遺伝子変異を有する患者を登録するため、腫瘍組織（Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）の包括的ゲノムプロファイリングを患者に対して使用した。
・治療前に血液から得た無細胞ＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）を、６００の遺伝子パネル（Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｌａｂｓ）を用いる次世代配列決定により評価した。
試験に参加した患者のベースライン特徴を表５に示す。
・ＦＧＦＲ３における遺伝子変異を有する患者を登録するため、腫瘍組織（Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）の包括的ゲノムプロファイリングを患者に対して使用した。
・治療前に血液から得た無細胞ＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）を、６００の遺伝子パネル（Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｌａｂｓ）を用いる次世代配列決定により評価した。
試験に参加した患者のベースライン特徴を表５に示す。
【0271】
【表5】
【0272】
ＵＴＵＣにおいて、ＦＧＦＲ３細胞外Ｉｇ様ドメイン内で、ＵＣＢと比較して、突然変異Ｒ２４８Ｃ及びＳ２４９Ｃの異なる頻度が認められた（各々、図１Ａ及び１Ｂ）。Ｉｇ様ドメイン外の突然変異は、ＵＣＢにおいて認められたが、ＵＴＵＣにおいて認められなかった。
【0273】
ＵＴＵＣ又はＵＣＢを有する患者における事前の抗がん療法の有効性を比較する要約を表６に示す。
【0274】
【表6】
【0275】
ＵＴＵＣ又はＵＣＢを有する患者におけるインフィグラチニブの有効性を比較する試験の要約を表７に示す。図２及び図３は、インフィグラチニブで治療した患者における無増悪生存率及び全生存率各々の重ね合わせである。
【0276】
【表7】
【0277】
患者０５０７＿００１０３（完全寛解を有するＵＴＵＣ患者については表７を参照）：ステージＩＩＩのＵＴＵＣを有する６２歳女性（肺及び縦隔における標的病変並びに非標的肺小結節、ベースライン時）。彼女は、インフィグラチニブ１２５ｍｇで３週オン／１週オフを２０１３年５月２９日に開始し、いまだ治療中である（５０ｍｇ、３週オン／１週オフ）。ＣＲは２０１６年８月１９日に始まり、継続中である。
【0278】
試験中に認められた治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）のまとめを表８に示す。
【0279】
【表8】
【0280】
遺伝子の大部分を通じて、ｃｆＤＮＡにおける変異体対立遺伝子頻度（ＶＡＦ）が、ＵＣＢの場合、ＵＴＵＣの場合より高いことが認められた（図４）。ＵＣＢにおいて認められたｃｆＤＮＡにおけるより高いＶＡＦは、ＵＣＢ患者が、ＵＴＵＣと比べて、より高い疾患負荷又は異なる転移機構を有することを示唆する。
【0281】
ＦＧＦＲ３ゲノム変異におけるＶＡＦ中央値は、ＵＣＢ患者における腫瘍組織及びｃｆＤＮＡにおいて、ＵＴＵＣ患者と比較してより高かった（図５）。
【0282】
ＦＧＦＲ３変異は、スクリーニング時、腫瘍組織及びｃｆＤＮＡ双方を有する患者の３０／３８（７９％）において一致した。ＵＣＢ患者からのｃｆＤＮＡにおいて、ＵＴＵＣ患者と比較して増加した遺伝子変異数を伴うより複雑なゲノム特性が認められた（図６）。高い突然変異荷重を有するＵＴＵＣ患者（▲）は、ＭＳＨ２におけるフレームシフト突然変異に起因し、ミスマッチ修復が欠損している可能性が高い。
【0283】
参照による援用
本願は、様々な交付済み特許、特許出願公開、雑誌論文、及び他の刊行物を参照し、これらのすべては参照により本明細書中に援用される。援用された参考文献のいずれかと本明細書との間に矛盾が生じる場合、本明細書が制御するものとする。さらに、先行技術の範囲内に該当する本開示の任意の特定の実施形態は、請求項のいずれか１つ以上から明示的に除外されてもよい。かかる実施形態は、当業者にとって公知とみなされることから、たとえ除外が本明細書中で明示されなくても除外されてもよい。本開示の任意の特定の実施形態は、先行技術の存在との関連の有無にかかわらず、何らかの理由で任意の特許請求の範囲から除外され得る。
等価物
本発明は、その精神又は本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で例示されてもよい。そのため、前述の実施形態は本明細書において記載される本発明を限定するものではなく、あらゆる点において例示とみなされるべきである。本発明の範囲は、したがって、前述の説明ではなく添付の請求項によって示され、請求項と同等の意味及び範囲内にある変化はすべて、請求項に包含されることが意図される。
本願は、様々な交付済み特許、特許出願公開、雑誌論文、及び他の刊行物を参照し、これらのすべては参照により本明細書中に援用される。援用された参考文献のいずれかと本明細書との間に矛盾が生じる場合、本明細書が制御するものとする。さらに、先行技術の範囲内に該当する本開示の任意の特定の実施形態は、請求項のいずれか１つ以上から明示的に除外されてもよい。かかる実施形態は、当業者にとって公知とみなされることから、たとえ除外が本明細書中で明示されなくても除外されてもよい。本開示の任意の特定の実施形態は、先行技術の存在との関連の有無にかかわらず、何らかの理由で任意の特許請求の範囲から除外され得る。
等価物
本発明は、その精神又は本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で例示されてもよい。そのため、前述の実施形態は本明細書において記載される本発明を限定するものではなく、あらゆる点において例示とみなされるべきである。本発明の範囲は、したがって、前述の説明ではなく添付の請求項によって示され、請求項と同等の意味及び範囲内にある変化はすべて、請求項に包含されることが意図される。
【図1A】
【図1B】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【国際調査報告】