2022-534151 局所クエン酸塩抗凝固療法の性能モニタリング

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-07-28

(54)【発明の名称】局所クエン酸塩抗凝固療法の性能モニタリング

(51)【国際特許分類】

   A61M 1/16 20060101AFI20220721BHJP

   A61M 60/113 20210101ALI20220721BHJP

   A61M 60/37 20210101ALI20220721BHJP

【ＦＩ】

A61M1/16 111

A61M60/113

A61M60/37

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021533295

(86)(22)【出願日】2019-10-30

(85)【翻訳文提出日】2021-08-10

(86)【国際出願番号】 EP2019079721

(87)【国際公開番号】W WO2020120004

(87)【国際公開日】2020-06-18

(31)【優先権主張番号】1851551-0

(32)【優先日】2018-12-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】SE

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】501473877

【氏名又は名称】ガンブロ・ルンディア・エービー

【氏名又は名称原語表記】ＧＡＭＢＲＯ ＬＵＮＤＩＡ ＡＢ

(74)【代理人】

【識別番号】110003281

【氏名又は名称】特許業務法人大塚国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ホブロ， ストゥーレ

(72)【発明者】

【氏名】オルソン， ヨナス

(72)【発明者】

【氏名】ニルソン， アンデシュ

(72)【発明者】

【氏名】フォーサル， インナス

【テーマコード（参考）】

4C077

【Ｆターム（参考）】

4C077AA05

4C077BB01

4C077CC03

4C077HH03

4C077HH12

4C077HH17

4C077JJ03

4C077JJ12

4C077JJ18

4C077KK04

4C077KK27

(57)【要約】

モニタリング装置は、治療期間中に透析器（１１）の上流の体外血液回路（１０）にクエン酸塩を投与するように構成された血液治療システム内の局所クエン酸塩抗凝固療法（ＲＣＡ）をモニタリングするように動作する。治療期間中の連続する時間ステップにおいて、モニタリング装置は全身イオン化カルシウム（ｉＣａ_ＳＹＳ）又は全身総カルシウム（Ｃａ_ＳＹＳ）の現在の測定値を取得し、体外血液回路（１０）内の透析器（１１）の下流又は上流の選択された位置（ｌｏｃ２，ｌｏｃ３）における血液中のイオン化カルシウム（ｉＣａ_２，ｉＣａ_３）を表す現在の計算値を生成するために、現在の測定値に対して所定のアルゴリズムを動作させ、局所クエン酸塩抗凝固療法の評価のために現在の計算値を提示及び／又は評価する。透析器の上流及び／又は下流で、例えばＣＲＲＴ中に、従来の血液サンプリング及び血液分析の必要性は、それによって著しく低減される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

被験者（１００）の血管系（１００）への接続のための血液引き出しライン（１０ａ）及び血液戻りライン（１０ｂ）と、前記血液引き出し及び前記血液戻りライン（１０ａ、１０ｂ）の間の透析器（１１）と、を備える体外血液回路（１０）を備える血液治療システム（１）のためのモニタリング装置であって、前記血液治療システム（１）が、治療期間中の前記透析器（１１）の上流の前記体外血液回路（１０）へのクエン酸塩の投与による、局所クエン酸塩抗凝固療法ＲＣＡのために構成され、前記モニタリング装置は、前記治療期間中の連続する時間ステップで、
全身イオン化カルシウム（ｉＣａ_ＳＹＳ）又は全身総カルシウム（Ｃａ_ＳＹＳ）の現在の測定値（４０２）を取得し、
前記体外血液回路（１０）内の前記透析器（１１）の下流又は上流の選択された位置（ｌｏｃ２，ｌｏｃ３）における血液中のイオン化カルシウム（ｉＣａ_２，ｉＣａ_３）を表す現在の計算値を生成するために、前記現在の測定値に対して所定のアルゴリズムを動作させ、
前記局所クエン酸塩抗凝固療法の評価のために前記現在の計算値を提示し、及び／又は評価するように構成される、モニタリング装置。

【請求項2】

前記血液治療システム（１）の動作パラメータ（ＭＳ）の現在の値と、任意選択で、前記血液治療システム（１）のシステム構成データ（ＳＰ）、前記血液中の物質の化学パラメータデータ（ＣＰ）、及び前記被験者（１００）の生理学的パラメータデータ（ＰＰ）のうちの１つ以上とを含む入力データ（４０３～４０６）を取得するようにさらに構成され、前記モニタリング装置は、前記現在の計算値を生成するために、前記入力データ（４０３～４０６）及び前記現在の測定値に対して前記所定のアルゴリズムを動作させるように構成される、請求項１に記載のモニタリング装置。

【請求項3】

前記所定のアルゴリズムは、前記体外血液回路（１０）内の前記選択された位置（loc2、ｌｏｃ３）における前記血液中の前記イオン化カルシウム（ｉＣａ_２、ｉＣａ_３）を推定するように構成された第１の関数（ｆ_０，１）を含み、前記第１の関数（ｆ_０，１）は、前記選択された位置（ｌｏｃ２、ｌｏｃ３）における総カルシウム（Ｃａ_２、Ｃａ_３）及び前記選択された位置（ｌｏｃ２、ｌｏｃ３）における総クエン酸塩（ＣＩＴ_２、ＣＩＴ_３）に線形に依存する、請求項１又は２に記載のモニタリング装置。

【請求項4】

前記第１の関数（ｆ_０，１）は、総カルシウム（Ｃａ_ｘ）及び総クエン酸塩（ＣＩＴ_ｘ）のそれぞれに関する非線形関数の線形化によって得られ、前記非線形関数は、カルシウム及びクエン酸塩以外の他の物質の所定の量を推定しながら、遊離形態のカルシウムの化学反応と、クエン酸塩を含む血液中の他の物質に結合したカルシウムの化学反応とを表す連立方程式に対する解である、請求項３に記載のモニタリング装置。

【請求項5】

前記線形化は総カルシウム及び総クエン酸塩の基準値（Ｃａ_ＲＥＦ、ＣＩＴ_ＲＥＦ）に関して実行され、前記基準値（Ｃａ_ＲＥＦ、ＣＩＴ_ＲＥＦ）は、それぞれ前記選択された位置（ｌｏｃ２、ｌｏｃ３）における総カルシウム及び総クエン酸塩の期待値に対応する、請求項４に記載のモニタリング装置。

【請求項6】

前記所定のアルゴリズムは、前記選択された位置（ｌｏｃ２、ｌｏｃ３）における前記血液中の前記総カルシウム（Ｃａ_２、Ｃａ_３）を推定するように構成された第２の関数（ｆ_０，２）を含む、請求項３乃至５のいずれか１項に記載のモニタリング装置。

【請求項7】

前記選択された位置（ｌｏｃ２、ｌｏｃ３）は、前記透析器（１１）の下流であり、前記第２の関数（ｆ_０，２）は、前記全身総カルシウム（Ｃａ_ＳＹＳ）に依存し、及び前記被験者（１００）と前記透析器（１１）の上流の前記体外血液回路（１０）の中間位置（ｌｏｃ３）との間の前記体外血液回路（１０）への流体注入を考慮しながら、前記被験者（１００）から前記血液中の前記体外血液回路（１０）に流入する総カルシウムと前記中間位置（ｌｏｃ３）における前記血液中の総カルシウムとの質量バランスを表し、前記第２の関数（ｆ_０，２）は、前記透析器（１１）における前記血液からの総カルシウムの損失をさらに考慮する、請求項６に記載のモニタリング装置。

【請求項8】

前記所定のアルゴリズムは、前記体外血液回路（１０）内の前記選択された位置（ｌｏｃ２，ｌｏｃ３）における前記血液中の前記総クエン酸塩（ＣＩＴ_２，ＣＩＴ_３）を推定するように構成された第３の関数（ｆ_０，３）を含む、請求項３乃至７のいずれか１項に記載のモニタリング装置。

【請求項9】

前記選択された位置（ｌｏｃ２、ｌｏｃ３）は前記透析器（１１）の下流であり、前記第３の関数（ｆ_０，３）は、全身総クエン酸塩（ＣＩＴ_ＳＹＳ）に依存し、及び前記被験者と前記透析器（１１）の上流の前記体外血液回路（１０）の中間位置（ｌｏｃ３）との間の前記体外血液回路（１０）への流体注入を考慮しながら、前記被験者（１００）から前記血液中の前記体外血液回路（１０）に流入する総クエン酸塩と、前記中間位置（ｌｏｃ３）における総クエン酸塩との質量バランスを表し、前記第３の関数（ｆ_０，３）は、前記透析器（１１）における前記血液からの総クエン酸塩の損失をさらに考慮する、請求項８に記載のモニタリング装置。

【請求項10】

前記所定のアルゴリズムが、前記局所クエン酸塩抗凝固療法の開始からの時間関数として全身総クエン酸塩（ＣＩＴ_ＳＹＳ）を推定するように構成された第４の関数（ｆ_０，４）をさらに含む、請求項３乃至９のいずれか１項に記載のモニタリング装置。

【請求項11】

前記第４の関数（ｆ_０，４）は、前記被験者（１００）におけるクエン酸塩の代謝生成速度を表し、前記透析器（１１）の上流の前記体外血液回路（１０）へのクエン酸塩の前記投与と前記透析器（１１）における前記血液からの総クエン酸塩の損失とをさらに考慮する、請求項１０に記載のモニタリング装置。

【請求項12】

前記所定のアルゴリズムは、前記透析器（１１）内の前記血液からの総クエン酸塩のクリアランス（Ｋ_ＣＩＴ）及び総カルシウムのクリアランス（Ｋ_Ｃａ）を推定するように構成された少なくとも１つの第５の関数（ｆ_０，５）をさらに含み、前記モニタリング装置は、総クエン酸塩のクリアランス（Ｋ_ＣＩＴ）及び前記総カルシウムのクリアランス（Ｋ_Ｃａ）にそれぞれ基づいて、前記透析器（１１）内の総クエン酸塩の損失及び総カルシウムの損失を計算するように構成される、請求項３乃至１１のいずれか１項に記載のモニタリング装置。

【請求項13】

前記所定のアルゴリズムは、前記全身イオン化カルシウム（ｉＣａ_ＳＹＳ）の関数として全身総カルシウム（Ｃａ_ＳＹＳ）を推定するように構成された第６の関数（ｆ_０，６）を含む、請求項３乃至１２のいずれか１項に記載のモニタリング装置。

【請求項14】

前記所定のアルゴリズムは、前記全身総カルシウム（Ｃａ_ＳＹＳ）の関数として前記全身イオン化カルシウム（ｉＣａ_ＳＹＳ）を推定するように構成された第７の関数（ｆ_０，７，ｆ_０，７ ^＊）を含む、請求項３乃至１３のいずれか１項に記載のモニタリング装置。

【請求項15】

前記現在の測定値は前記被験者（１００）の前記血液中の前記全身イオン化カルシウム（ｉＣａ_ＳＹＳ）を表し、前記モニタリング装置は、前記全身総カルシウム（Ｃａ_ＳＹＳ）を表すさらなる現在の計算値を生成するために、前記現在の測定値に対して前記所定のアルゴリズムを動作させるようにさらに構成される、請求項１乃至１３のいずれか１項に記載のモニタリング装置。

【請求項16】

前記現在の測定値は前記全身総カルシウム（Ｃａ_ＳＹＳ）を表し、前記モニタリング装置は、前記全身イオン化カルシウム（ｉＣａ_ＳＹＳ）を表すさらなる現在の計算値を生成するために、前記現在の測定値に対して前記所定のアルゴリズムを動作させるようにさらに構成される、請求項１乃至１２及び１４のいずれか１項に記載のモニタリング装置。

【請求項17】

前記モニタリング装置は、全身総クエン酸塩（ＣＩＴ_ＳＹＳ）を表すさらなる現在の計算値を生成するために、前記所定のアルゴリズムを動作させるようにさらに構成される、請求項１乃至１４のいずれか１項に記載のモニタリング装置。

【請求項18】

前記モニタリング装置は、前記被験者（１００）におけるクエン酸塩の蓄積の評価のために、少なくとも前記さらなる現在の計算値を評価するようにさらに構成される、請求項１５乃至１７のいずれか１項に記載のモニタリング装置。

【請求項19】

血液分析装置（５０）との信号通信のためのインターフェース（４３ｂ）をさらに備え、前記モニタリング装置は、前記連続する時間ステップそれぞれにおいて、前記血液分析装置（５０）から前記インターフェース（４３ｂ）を介して受信された信号から前記測定値を取得するようにさらに構成される、請求項１乃至１８のいずれか一項に記載のモニタリング装置。

【請求項20】

前記現在の計算値を表示装置（４５）上に提示するために出力するようにさらに構成される、請求項１乃至１９のいずれか一項に記載のモニタリング装置。

【請求項21】

警報状況の検出のために前記現在の計算値を評価し、前記警報状況が検出されたときに警報が生成されるようにさらに構成されている、請求項１乃至２０の何れか一項に記載のモニタリング装置。

【請求項22】

前記局所クエン酸塩抗凝固療法のための臨床的に証明されたプロトコル（４０７）に関連して前記現在の計算値を評価し、前記プロトコル（４０７）に基づいて前記血液治療システム（１）の動作のための推奨（４０８）を取得し、前記推奨（４０８）を表示装置（４５）上に提示するために出力するように構成される、決定支援モジュール（４２１）をさらに備える、請求項１乃至２１の何れか一項に記載のモニタリング装置。

【請求項23】

前記血液治療システム（１）内のポンプ装置のセット（１２、１３ｂ、１４ｂ、２０ｂ、２１ｂ、２２ｂ、２３）と信号通信するためのインターフェース（４３ａ）をさらに備え、前記モニタリング装置は、前記現在の計算値の関数として前記ポンプ装置のセット（１２、１３ｂ、１４ｂ、２０ｂ、２１ｂ、２２ｂ、２３）のための１つ以上の制御信号（Ｓ１～Ｓ７）を生成し、前記１つ以上の制御信号（Ｓ１～Ｓ７）のうちの１つを前記インターフェース（４３ａ）に提供するようにさらに構成される、請求項１乃至２２のいずれか一項に記載のモニタリング装置。

【請求項24】

前記治療期間中に、前記被験者（１００）及び／又は前記体外血液回路（１０）の前記血液中のカルシウム及びクエン酸塩のうちの少なくとも１つを表す測定データ（Ｍ）を取得し、前記測定データ（Ｍ）に基づいて前記所定のアルゴリズムを調整するようにさらに構成される、請求項１乃至２３のいずれか一項に記載のモニタリング装置。

【請求項25】

被験者（１００）の血管系に接続するための体外血液回路（１０）を含み、前記体外血液回路（１０）は、前記血管系との接続のための血液引き出しライン（１０ａ）及び血液戻りライン（１０ｂ）と、前記血液引き出しライン及び前記血液戻りライン（１０ａ、１０ｂ）の間の透析器（１１）と、を含み、前記血液治療システムは、前記被験者（１００）からの血液を、前記血液引き出しライン（１０ａ）、前記透析器（１１）及び前記血液戻りライン（１０ｂ）を通して前記被験者（１００）に送り戻すためのポンプ装置（１２）をさらに含み、前記血液治療システムは、前記体外血液回路（１０）及び前記被験者（１００）に関して局所クエン酸塩抗凝固療法ＲＣＡを実行するように動作可能なサブシステム（２２、２２ａ、２２ｂ）と、請求項１乃至２４のいずれか１項に記載のモニタリング装置とをさらに含む、血液治療システム。

【請求項26】

被験者（１００）の血管系に連結するように構成され、透析器（１１）を含む体外血液回路（１０）を備える血液治療システム（１）をモニタリングする方法であって、前記血液治療システム（１）は、治療期間中に前記透析器（１１）の上流の前記体外血液回路（１０）にクエン酸塩を投与することによる局所クエン酸塩抗凝固療法ＲＣＡのために構成され、前記方法は、前記治療期間中の連続する時間ステップにおいて、
全身イオン化カルシウム（ｉＣａ_ＳＹＳ）又は全身総カルシウム（Ｃａ_ＳＹＳ）の現在の測定値を取得し（３０１；３０１’）、
前記体外血液回路（１０）内の前記透析器（１１）の下流又は上流の選択された位置（ｌｏｃ２，ｌｏｃ３）において血液中のイオン化カルシウム（ｉＣａ_２）を表す現在の計算値を生成するために、前記現在の測定値に対する所定のアルゴリズムを動作させ（３０２；３０２’）、
前記局所クエン酸塩抗凝固療法の評価のために前記現在の計算値を提示及び／又は評価することを含む、方法。

【請求項27】

プロセッサ（４１）によって実行されると、前記プロセッサ（４１）に請求項２６に記載の方法を実行させるコンピュータ命令を含むコンピュータ可読媒体。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は血液治療中の局所クエン酸塩抗凝固療法（ＲＣＡ）に関し、特に、ＲＣＡ、例えば、持続的又は半持続的腎代替療法を含む、血液治療中の性能モニタリングのための技術に関する。

【背景技術】

【0002】

持続的又は半持続的腎代替療法は、急性腎損傷を伴う重症患者を支援するための選択治療として確立されることとなった。持続的腎代替療法（ＣＲＲＴ）は典型的には２４時間の治療であるが、半持続的療法は６～１２時間以上の持続時間で毎日行われてもよい。ＣＶＶＨ (持続的静脈－静脈血液濾過）、ＣＶＶＨＤ(持続的静脈－静脈血液透析）、ＣＶＶＨＤＦ(持続的静脈－静脈血液濾過透析）、ＳＬＥＦ(緩徐な拡大血液濾過）、ＳＬＥＤ(持続的な低効率透析）、ＳＣＵＦ(緩徐な持続的限外濾過）を含むが、これらに限定されない、持続的又は半持続的腎代替療法の多くの異なる形態又は「モダリティ」が存在する。これらの治療に共通するのは、体外血液回路内の比較的低い血流速度、典型的には２００ｍｌ／分未満でそれらが動作することである。腎代替療法は、患者の血液をプラスチック製のチューブ又は（例えば、透析器内の）膜に通すことを伴い、補体カスケードと同様に凝固を誘発する。持続的及び半持続的療法は、通常、体外血液回路内の凝固を防ぐために、ある程度の抗凝固療法を必要とする。抗凝固療法を行わないと、チューブ及び膜の残存率が低下し、治療がより非効果的になる。

【0003】

クエン酸塩又はクエン酸（Ｃ_６Ｈ_８Ｏ_７）は、他の形態の中でも、三価陰性クエン酸塩陰イオンとしてヒト血漿中に存在する。このイオンは血漿中のイオン化カルシウム（Ｃａ^２＋）をキレート化し、単一の負のクエン酸カルシウム複合体及び低レベルの遊離イオン化カルシウムを生じる。凝固カスケードは最適な関数のため遊離イオン化カルシウムを必要とするので、体外血液回路の引き出し肢へのクエン酸塩の注入により、体外血液回路内の血液凝固が防止され得る。クエン酸塩は小分子であるので、クエン酸カルシウム複合体の大部分は透析器の膜を横切って移動し、透析液流出物中で失われる。失われたカルシウムを代替するために、遊離イオン化カルシウムの局所注入が体外血液回路の戻り（静脈）肢に、又は患者に直接行われる。理論的にはこの種の局所クエン酸抗凝固療法が一般的にＲＣＡ又はＣＲＡと略記されているが、非常に強力、かつ全身（患者内）出血傾向を伴わず完全に可逆的である。

【0004】

しかし、ＲＣＡは電解質異常を引き起こす可能性を有する。ＲＣＡによる障害として報告されているものには、代謝性アルカローシス及びアシドーシス、高ナトリウム血症及び低ナトリウム血症、低カルシウム血症を含む。このような異常は適切なモニタリングによって検出され、この局所治療プロトコルは、異常を打ち消し、又は防止するために、流体の流れを異なる条件下でどのように調節するかを記述すべきである。代謝性合併症の発生率は、投与されたクエン酸塩の量、プロトコルのデザイン、ルール及び柔軟性、及びその適正使用に依存する。

【0005】

ＲＣＡ中、患者の血液を表す第１の位置と凝固のリスクが最も高い第２の位置との２つの位置でカルシウムの血液状態を測定することが一般的に行われている。局所治療プロトコルに応じて、この第１の位置は、患者内にあっても体外血液回路の上流端にあってもよく、その結果、「全身」測定値が得られ、この第２の位置は体外血液回路内の透析器の上流又は下流にあってもよく、その結果、それぞれ「透析前」及び「透析後」の測定値が得られる。第２の位置におけるイオン化カルシウムの濃度は、体外血液回路における凝固の低危険性を保証するためにモニタリングされ、それに応じてクエン酸塩用量を調整するために使用されてもよい。（第１の位置における）全身イオン化カルシウムのレベルは、カルシウム注入が生理学的範囲内で全身イオン化カルシウムレベルを維持することが可能であることを確実にするためにモニタリングされ、それに応じてカルシウム注入速度を変調整するために使用されてもよい。例えば、透析後イオン化カルシウムの目標値は０．３～０．５ｍｍｏｌ／Ｌの範囲であってもよく、全身イオン化カルシウムの目標値は１．１～１．２５ｍｍｏｌ／Ｌの範囲であってもよい。

【0006】

ＲＣＡの１つの重篤で生命を脅かす可能性のある合併症は、患者におけるクエン酸蓄積である。臨床現場では、血中クエン酸塩濃度に関する総イオン化カルシウム比（別名カルシウム比）がＲＣＡ中のクエン酸蓄積の間接的指標として一般に受け入れられている。例えば、カルシウム比≧２．５は、代謝性合併症の危険性の増加を意味してもよい。このカルシウム比の評価を可能にするために、患者中の総カルシウム（別名総全身カルシウム又は全身総カルシウム）を全身イオン化カルシウムと共にモニタリングする。

【0007】

したがって、ＲＣＡのためのプロトコルは、典型的には少なくとも３つのカルシウム値、すなわち、第１及び第２の位置でのイオン化カルシウム、並びに第１の位置での総カルシウムと、しばしば、ｐＨ、重炭酸塩、カリウム、血清ナトリウムなどの１つ以上のさらなる全身血液パラメータのモニタリングを規定する。イオン化カルシウムは、試料採取及びその後の試料分析によって、例えば血液ガス分析器によって測定することができ、この試料採取及び試料分析はＲＣＡの開始時に２０分ごとに、次いで安定な条件が達成されるときに少なくとも６時間ごとに行うことができる。全身総カルシウムは血液試料の実験室試験によって測定、少なくとも１日１回実施することができる。

【0008】

ＲＣＡ及びその実施と合併症に関するさらなる詳細は、NDT Plus(２００９）２：４３９－４４７に掲載されたDavenport and Tolwaniによる論文"Citrate anticoagulation for continuous renal replacement therapy (CRRT) in patients with acute kidney injury admitted to the intensive care unit"、及びCritical Care(２０１７）２１：２８１に掲載されたＳｃｈｎｅｉｄｅｒらの論文"Complication of regional citrate anticoagulation: accumulation or overload?"に見られる。

【0009】

ＲＣＡは、部分的にはイオン化カルシウムを含む血液パラメータの高頻度な測定の必要性のために、面倒であり、費用がかかり、複雑であることが知られている。さらに、従来の血液ガス分析器は、典型的にはポスト透析器イオン化カルシウムの典型的な濃度（例えば、０．２～０．５ｍｍｏｌ／Ｌ）についても、高レベルのクエン酸塩を有する試料についても承認されていない。したがって、サンプリング及び血液ガス分析を実行する現在の実践は、例えば、Critical Care(２０１５）１９：３２１に掲載されたＳｃｈｗａｒｚｅｒらによる論文"Discrepant post filter ionized calcium concentrations by common blood gas analyzers in CRRT using regional citrate anticoagulation"では、測定エラーによって悩まされる可能性がある。

【0010】

簡便性、費用及び正確性の少なくとも１つに関して、腎代替療法中にＲＣＡを使用する実践を改善する一般的な必要性がある。

【0011】

従来技術は、送達された小さな溶質クリアランスの正確な測定のためのオンラインクリアランスモニタリング（ＯＣＭ）と、流出流体中のカルシウム、マグネシウム及びクエン酸塩の遊離イオン化レベルを測定するためのオンラインセンサシステム（ＯＳＳ）とをインストールすることを提案するＵＳ２００８／００１５４８７を含む。さらに、ＯＳＳによって提供される測定値を使用して、患者の血漿中の対応する値を逆計算することが提案される。これに代えて、患者の血漿クエン酸塩及び総カルシウム及びマグネシウムレベルを数学的に導出し、それによって、ＲＣＡ中の患者の全身総カルシウム及びイオン化カルシウム及びマグネシウムレベルの実験室モニタリングの必要性を排除することが可能である。しかしながら、提案されているＯＣＭ及びＯＳＳの使用は、顕著なコストを追加するだけでなく、例えばＯＣＭ及びＯＳＳの較正及び維持に関して、その治療にかなりの複雑さを加えることになる。

【0012】

国際公開第２０１０／０２９４０１号は、ＲＣＡを使用する持続的透析において、実際の流量及び治療の様式に従って、血液循環における反応のモデル化に基づく演算によって、又はカルシウムクリアランスの近似によって、カルシウムの局所注入を制御するための方法を提示する。具体的には、注入されたカルシウム溶液の既知の濃度及び全身総カルシウムの固定値を推定しながら、動脈ラインに入る血液の流量、透析器からの流出流体の流量及びクエン酸塩の流量の関数としてカルシウム溶液の局所注入のためのポンプを制御することが提案される。

【0013】

国際公開２０１０／１４８１９４号は、慢性腎疾患（ＣＫＤ）に罹患している患者のための従来の間欠的血液透析に関し、クエン酸塩の注入をクエン酸塩及びカルシウムの両方を含有する透析液の使用と組み合わせることによってＲＣＡを実行し、それによって透析後カルシウム注入の必要性を低減又は排除することを提案する。カルシウム及びクエン酸塩の両方に影響を及ぼす、患者におけるプロセスを含む時間依存数学モデルの使用によって、透析治療中又は透析治療完了後（「透析後」）の任意の時点での全身イオン化カルシウムの濃度のブラインド予測のための方法も提案される。このブラインド予測は、全身イオン化カルシウムが、例えば透析治療の開始時の初期測定のみに基づいて、時間関数として機械的に計算されることを意味する。この初期測定で測定されるパラメータについての指示はない。ブラインド予測は、体外血液回路内の様々な位置におけるクエン酸塩及びイオン化カルシウムの予測される濃度の計算を含む。この数学モデルはカルシウムに影響する患者におけるプロセスを表すので、患者の副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）及び／又はアルカリ性ホスファターゼ（ＡＰ）水準を考慮することにより、透析後の全身イオン化カルシウムの予測濃度を統計的に補正することをさらに提案する。この補正は、患者のＰＴＨ又はＡＰレベルのカテゴリー、透析治療時間及び透析後全身イオン化カルシウムの予測濃度を含む多変量線形回帰モデルを用いて決定する。対応する開示は、ＴｈｉｊｓｓｅｎらによるBlood Purif ２０１０； ２９：１９７－２０３に掲載される論文"A Mathematical Model of Regional Citrate Anticoagulation in Hemodialysis"に見出される。

【発明の概要】

【0014】

本発明の目的は、従来技術の１つ以上の制限を少なくとも部分的に克服することである。

【0015】

さらなる目的は、簡便性、費用及び正確性の少なくとも１つに関して、腎代替療法中にＲＣＡを使用する実践を改善することである。

【0016】

これらの目的、及び以下の説明から明らかになり得るさらなる目的のうちの１つ以上は、モニタリング装置、血液治療システム、モニタリング方法、及びコンピュータ可読媒体によって少なくとも部分的に達成され、それらの実施形態は従属請求項によって定義されてもよい。

【0017】

本発明の第１の態様は、血液治療システムのためのモニタリング装置である。この血液治療システムは、被験者の血管系への接続のための血液引き出しライン及び血液戻りラインと、この血液引き出しライン及び血液戻りラインの中間にある透析器とを備える体外血液回路を備える。血液治療システムは、治療期間中の透析器の上流の体外血液回路へのクエン酸塩の投与による、局所クエン酸塩抗凝固療法ＲＣＡのために構成される。モニタリング装置は治療期間中の連続する時間ステップにおいて、全身イオン化カルシウム又は全身総カルシウムの現在の測定値を取得し、現在の測定値に対して所定のアルゴリズムを動作させて、体外血液回路内の透析器の下流又は上流の選択された位置における血液中のイオン化カルシウムを表す現在の計算値を生成し、局所クエン酸塩抗凝固の評価のために現在の計算値を提示し、かつ／又は評価するように構成される。

【0018】

第１の態様は体外血液回路内の透析器の上流及び／又は下流で血液サンプルを取り出し、分析する従来の手順の必要性を省くか、又は少なくとも大幅に低減することを可能にする。代わりに、第１の態様によって、対応する情報は、全身イオン化カルシウム又は全身総カルシウムの測定値に基づくアルゴリズム計算によって得られる。このような測定値は、従来の手法に従って得ることができる。したがって、第１の態様は、局所クエン酸塩抗凝固療法の性能をモニタリングするために取り出し分析する必要がある血液サンプルの数を減少させるのに役立つ可能性がある。これにより、ＲＣＡと組み合わせて血液治療を行うことの複雑さが低減される。さらに、血液サンプルの数を減らすことは、臨床スタッフにとって自由な時間を与え、血液サンプル分析のための費用を節約する。直観に反するように見えるかもしれないが、計算値の精度は少なくとも透析後のイオン化カルシウムを表す場合、血液サンプリング及びその後の血液サンプル分析を実行する従来のアプローチによって得られる対応する測定値の精度よりもさらに良好であるかもしれない。上述したように、従来の血液ガス分析器は体外血液回路において透析器の下流でサンプリングされる血液に対して最適化されておらず、結果として得られる測定値は正確性及び精度の両方に欠ける。他方、患者の血液中のイオン化カルシウム及び総カルシウム、すなわち全身値を高い正確性で測定するための確立された手順及び装置がある。したがって、全身イオン化カルシウム又は全身総カルシウムの比較的正確な測定値から開始することによって、第１の態様によって生成される計算値が、従来の測定値よりも正確である可能性は低い。

【0019】

十分な正確性を提供する第１の態様の能力はまた、全身イオン化カルシウム又は全身総カルシウムの現在の測定値、例えば、それぞれの時間ステップにおいて関連性があるように新たに得られる測定値に対して、所定のアルゴリズムを動作させることによって、現在の計算値が生成されるという事実による。それにより、この計算は、各時間ステップにおける被験者の血液中のイオン化又は総カルシウムの実際のレベルから開始する。体外血液回路又は被験者におけるカルシウムの予測レベルを使用することと比較して、実際のレベルの使用は、正確な結果を与える可能性がより高い。

【0020】

以下では、第１の態様の様々な実施形態が定義される。これらの実施形態は例えば、以下の詳細な説明を考慮して、当業者によって容易に理解されるように、前述の技術的効果及び利点のうちの少なくともいくつか、ならびに追加の技術的効果及び利点を提供する。

【0021】

一実施形態では、モニタリング装置が、血液治療システムの動作パラメータの現在の値と、任意選択で、血液治療システムのシステム構成データ、血液中の物質の化学パラメータデータ、及び被験者の生理学的パラメータデータのうちの１つ以上とを含む入力データを取得するようにさらに構成され、このモニタリング装置は、現在の計算値を生成するために、入力データ及び現在の計算値に対して所定のアルゴリズムを動作させるように構成される。

【0022】

一実施形態では、所定のアルゴリズムが体外血液回路内の選択された位置における血液中のイオン化カルシウムを推定するように構成された第１の関数を含み、前記第１の関数は選択された位置における総カルシウム及び選択された位置における総クエン酸塩に線形に依存する。

【0023】

一実施形態では、第１の関数は、総カルシウム及び総クエン酸塩のそれぞれに関する非線形関数の線形化によって得られ、非線形関数は、カルシウム及びクエン酸塩以外の他の物質の所定の量を推定しながら、遊離形態のカルシウムの化学反応と、クエン酸塩を含む血液中の他の物質に結合したカルシウムの化学反応とを表す連立方程式に対する解である。

【0024】

一実施形態では、線形化は総クエン酸カルシウム及び総クエン酸カルシウムの基準値に関して実行され、この基準値はそれぞれ選択された位置における総クエン酸カルシウム及び総クエン酸カルシウムの期待値に対応する。

【0025】

一実施形態では、所定のアルゴリズムは、選択された位置における血液中の総カルシウムを推定するように構成された第２の関数を含む。

【0026】

一実施形態では、選択された位置は、透析器の下流であり、第２の関数は、全身総カルシウムに依存し、及び被験者と中間位置（ｌｏｃ３）との間の体外血液回路（１０）への流体注入を考慮しながら、被験者から血液中の体外血液回路に入る総カルシウムと透析器の上流の体外血液回路中の中間位置における血液中の総カルシウムとの質量バランスを表し、第２の関数は透析器中の血液からの総カルシウムの損失をさらに考慮する。

【0027】

一実施形態では、所定のアルゴリズムは、体外血液回路内の選択された位置における血液中の総クエン酸塩を推定するように構成された第３の関数を含む。

【0028】

一実施形態では、選択された位置は透析器の下流であり、第３の関数は、全身総クエン酸塩に依存し、及び被験者と中間位置との間の体外血液回路への流体注入を考慮しながら、被験者から血液中の体外クエン酸塩及び透析器の上流の体外血液回路中の中間位置における総クエン酸塩に入る総クエン酸塩の質量バランスを表し、第３の関数は透析器中の血液からの総クエン酸塩の損失をさらに考慮する。

【0029】

一実施形態では、所定のアルゴリズムが、局所クエン酸塩抗凝固療法の開始からの時間関数として全身総クエン酸塩を推定するように構成された第４の関数をさらに含む。

【0030】

一実施形態では、第４の関数は、被験者におけるクエン酸塩の代謝生成速度を表し、さらに、透析器の上流の体外血液回路へのクエン酸塩の投与、及び透析器における血液からの総クエン酸塩の損失を考慮する。

【0031】

一実施形態では、所定のアルゴリズムは、透析器内の血液からの総クエン酸塩のクリアランス及び総カルシウムのクリアランスを推定するように構成された少なくとも１つの第５の関数をさらに含み、モニタリング装置は総クエン酸塩のクリアランス及び総カルシウムのクリアランスにそれぞれ基づいて、透析器内の総クエン酸塩の損失及び総カルシウムの損失を計算するように構成される。

【0032】

一実施形態では、所定のアルゴリズムは、全身イオン化カルシウムの関数として全身総カルシウムを推定するように構成された第６の関数を含む。

【0033】

一実施形態では、所定のアルゴリズムは、全身総カルシウムの関数として全身イオン化カルシウムを推定するように構成された第７の関数を含む。

【0034】

一実施形態では、現在の測定値が被験者の血液中の全身イオン化カルシウムを表し、モニタリング装置は、全身総カルシウムを表すさらなる現在の計算値を生成するために、現在の測定値に対して所定のアルゴリズムを動作させるようにさらに構成される。

【0035】

代替の実施形態では、現在の測定値は全身総カルシウムを表し、モニタリング装置は全身イオン化カルシウムを表すさらなる現在の計算値を生成するために、現在の測定値に対して所定のアルゴリズムを動作させるようにさらに構成される。

【0036】

一実施形態では、モニタリング装置は、全身総クエン酸塩を表すさらなる現在の計算値を生成するために、所定のアルゴリズムを動作させるようにさらに構成される。

【0037】

一実施形態では、モニタリング装置は、被験者におけるクエン酸塩の蓄積の評価のために、少なくともさらなる現在の計算値を評価するようにさらに構成される。

【0038】

一実施形態では、モニタリングが、血液分析装置との信号通信のためのインターフェースをさらに含み、モニタリング装置は連続する時間ステップそれぞれにおいて、血液分析装置からインターフェースを介して受信された信号から測定値を取得するようにさらに構成される。

【0039】

一実施形態では、モニタリング装置が、現在の計算値を表示装置上に提示するため出力するようにさらに構成される。

【0040】

一実施形態では、モニタリング装置が、警報状況の検出のための現在の計算値を評価し、警報状況が検出されたときに警報が生成されるようにさらに構成される。

【0041】

一実施形態では、モニタリング装置が、局所クエン酸塩抗凝固療法のための臨床的に証明されたプロトコルに関連して現在の計算値を評価し、このプロトコルに基づいて血液治療システムの動作のための推奨を取得し、この推奨を表示装置上に提示するために出力するように構成された決定支援モジュールをさらに備える。

【0042】

一実施形態では、モニタリング装置が、血液治療システム内のポンプ装置のセットと信号通信するためのインターフェースをさらに備え、このモニタリング装置は、現在の計算値の関数としてポンプ装置のセットのための１つ以上の制御信号を生成し、１つ以上の制御信号をインターフェースに提供するようにさらに構成される。

【0043】

一実施形態では、モニタリング装置が、治療期間中に、被験者の血液及び／又は体外血液回路中のカルシウム及びクエン酸塩のうちの少なくとも１つを表す測定データを取得し、測定データに基づいて所定のアルゴリズムを調整するようにさらに構成される。

【0044】

第２の態様は、対象の血管系に接続するための体外血液回路を含む血液治療システムである。体外血液回路は、血管系への接続のための血液引き出しライン及び血液戻りラインと、血液引き出しラインと血液戻りラインとの中間にある透析器とを備える。血液治療システムはさらに、被験者からの血液を、血液引き出しライン、透析器、及び血液戻りラインを介して被験者に送り戻すためのポンプ装置を備える。血液治療システムはさらに、体外血液回路及び被験者に関して局所クエン酸塩抗凝固療法ＲＣＡを実行するように動作可能なサブシステムと、第１の態様又はその実施形態のいずれかによるモニタリング装置とを備える。

【0045】

本発明の第３の態様は、対象の血管系に接続するように構成され、透析器を備える体外血液回路を備える血液治療システムをモニタリングする方法であり、血液治療システムは、治療期間中に透析器の上流の体外血液回路にクエン酸塩を投与することによる、局所クエン酸塩抗凝固療法ＲＣＡのために構成される。本方法は、治療期間中の連続する時間ステップにおいて、全身イオン化カルシウム又は全身総カルシウムの現在の測定値を取得することと、体外血液回路内の透析器の下流又は上流の選択された位置において、血液中のイオン化カルシウムを表す現在の計算値を生成するために、現在の測定値に対して所定のアルゴリズムを動作させることと、局所クエン酸塩抗凝固療法の評価のために、現在の計算値を提示及び／又は評価することとを含む。

【0046】

第１の態様の実施形態のうちの任意の１つは、第３の態様の実施形態として適合され、実装されてもよい。

【0047】

本発明の第４の態様は、プロセッサによって実行されると、そのプロセッサに第３の態様及びその実施形態のいずれかの方法を実行させるコンピュータ命令を含むコンピュータ可読媒体である。

【0048】

本発明のさらに他の目的、特徴、実施形態、態様、及び利点は、以下の詳細な説明、添付の特許請求の範囲、ならびに図面から明らかになるのであろう。

【図面の簡単な説明】

【0049】

以下、本発明の実施形態が、添付図面を参照してより詳細に説明されるだろう。

【0050】

【図1】ＲＣＡと共に使用するように構成されたＣＲＲＴシステムの概略図である。

【0051】

【図2】図１に対応し、ＲＣＡモニタリング中のカルシウム関連パラメータの測定及び計算のための装置パラメータ及び位置を示す。

【0052】

【図3】ＲＣＡモニタリングの例示的な方法のフローチャートである。

【0053】

【図4】ＲＣＡモニタリングのための例示的なシステムのブロック図である。

【0054】

【図5】透析後イオン化カルシウムを計算するための拡張関数の線形化を示す。

【0055】

【図6】図４のシステムによる計算に使用するための機械設定、生理学的パラメータ、システムパラメータ及び化学的パラメータの表である。

【0056】

【図7】図４のシステムによって実行される例示的な計算方法のフローチャートである。

【0057】

【図8A】、

【図8B】それぞれ、全身イオン化カルシウム及び全身総カルシウムの同時測定に基づく、一連の時間ステップにおけるＲＣＡ関連パラメータの計算を示す。

【0058】

【図9A】複数の患者についての透析後イオン化カルシウムの計算値と測定値との間の差分値の時系列のグラフである。

【図9B】１人の患者についての透析後イオン化カルシウムの計算値と測定値との間の差分値の時系列のグラフである。

【図9C】複数の患者の各々についての透析後イオン化カルシウムの計算値と測定値との間の差分値の時間平均のグラフである。

【図9D】複数の患者の各々についての透析後イオン化カルシウムの計算値と測定値との間の差分値の標準偏差のグラフである。

【0059】

【図10】ＲＣＡモニタリングにおいて使用するための所定のアルゴリズムに含まれ得る関数の概要である。

【0060】

【図11】ＲＣＡモニタリングの代替方法のフローチャートである。

【発明を実施するための形態】

【0061】

ここで、本発明のいくつかの、しかし全てではない実施形態が示されている添付の図面を参照して、本発明の実施形態を以下により完全に説明する。実際、本発明は多くの異なる形態で具体的に表現されてよく、本明細書に記載の実施形態に限定されるものと解釈されるべきではなく、むしろ、これらの実施形態は、本開示が適用可能な法的要件を満たすことができるように提供される。同じ参照符号は全体を通して同じ要素を指す。

【0062】

また、可能であれば、本明細書に記載及び／又は企図される本発明の実施形態のいずれかの利点、特徴、関数、装置、及び／又は動作態様のいずれかが、本明細書に記載及び／又は企図される本発明の他の実施形態のいずれかに含まれてもよく、及び／又はその逆であってもよいことが理解されるであろう。さらに、可能であれば、本明細書で単数形で表される任意の用語は特に明記しない限り、複数形を、及び／又はその逆も含むように意味付けられる。本明細書で使用されるように、「少なくとも１つの」は「１つ以上の」を意味し、これらの語句は交換可能であることが意図され、したがって、語句「ａ」及び／又は「ａｎ」は「少なくとも１つの」又は「１つ以上の」を意味するものとし、語句「１つ以上の」又は「少なくとも１つ」も本明細書で使用される。本明細書で使用されるように、文脈が言語又は必要な含意を表現するために別の方法で必要とする場合を除き、「備える」又は「備える」などの変形は包括的な意味で使用され、すなわち、記載された特徴の存在を指定するが、本発明の様々な実施形態におけるさらなる特徴の存在又は追加を排除しない。

【0063】

本発明の実施形態は、背景技術の項で議論される持続的又は半持続的腎代替療法のような急性透析療法と、間欠的血液透析、血液濾過、血液濾過及び限外濾過などの慢性透析療法と、長期間欠的腎代替療法（ＰＩＲＲＴ）、持続的低効率透析（ＳＬＥＤ）、及び長期連日透析（ＥＤＤ）などのハイブリッド透析療法とを含む、局所クエン酸抗凝固療法（ＲＣＡ）と組み合わせることができる体外血液治療又はプロセスの全ての形態に適用可能である。従来、この異なる種類の透析療法は「モダリティ」と呼ばれている。

【0064】

以下において、限定されることなく、実施形態は、持続的腎代替療法（ＣＲＲＴ）及びそのモダリティを参照して記載される。

【0065】

図１は、以下において「患者」と表記される、ヒト被験者１００に接続されたときにＲＣＡと組み合わせてＣＲＲＴを実施するための血液治療システム１の模式図である。このシステム１は、患者１００の血管系に血液引き出し端部及び血液引き出し端部で接続される体外血液回路（「ＥＣ回路」）１０を備える。この接続は針又はカテーテルなどの任意の従来の装置によって実行されてもよい。血液ライン又はチューブは、ＥＣ回路１０の血液引き出し経路又は肢１０ａ及び血液戻り経路又は肢１０ｂを画定するように配置される。本明細書において「透析器」と表記される血液濾過ユニット１１は引き出しライン及び戻りライン１０ａ、１０ｂの間に接続される。透析器１１は、透析器１１を血液コンパートメントに分離するように構成された半透膜１１ａを備え、この血液コンパートメントは引き出し及び戻り経路１０ａ、１０ｂ、並びに透析流体コンパートメントに流体的に接続されている。血液ポンプ１２は、引き出し経路１０ａに配置され、患者１００から血液を引き出し、透析器１１の血液コンパートメントを介して、戻りライン１０ｂを通って患者１００に戻るように血液を送り出すように動作可能である。システム１は、透析流体の供給源１３をさらに備える。透析流体経路又はライン１３ａは、供給源１３を透析器１１の透析流体コンパートメントに接続する。同様に、流出経路又はライン１４ａは、透析器１１の透析流体コンパートメントを、使用済み透析流体のためのシンク１４に接続する（以下では「流出物」と示される）。透析流体ポンプ１３ｂが透析流体経路１３ａに配置され、流出流体ポンプ１４ｂが流出流体経路１４ａに配置される。

【0066】

図示の例では、システム１は、第１の代替流体ライン２０ａによって血液ポンプ１２と透析器１１との中間の引き出し経路１０ａに接続される代替流体の第１の供給源２０をさらに備える。第１の代替流体ポンプ２０ｂは、第１の代替流体ライン２０ａに配置されている。システム１は更に、第２の代替流体ライン２１ａによって戻り経路１１ａに接続される代替流体の第２の供給源２１を備える。第２の代替流体ポンプ２１ｂは、第２の代替流体ライン２１ａに配置されている。

【0067】

システム１は、クエン酸塩をＥＣ回路１０内に透析前注入するための配置をさらに備える。クエン酸塩注入配列は、クエン酸塩含有流体の供給源２２を含む。クエン酸塩流体ライン２２ａは、供給源２２を血液ポンプ１２の上流の引き出し経路１０ａに接続する。クエン酸塩ポンプ２２ｂはクエン酸塩流体ライン２２ａに配置されている。

【0068】

システム１は、ＥＣ回路１０内へのイオン化カルシウムの透析後注入のための配置を含む。カルシウム注入配列は、カルシウム含有流体の供給源２３を含む。図示の例では、カルシウム流体ライン２３ａが透析器１１と第２の代替流体ライン２１ａとの中間の戻り経路１０ｂに供給源２３を接続する。他の例では、このライン２３ａが第２の代替流体ライン２１ａの下流の戻り経路１０ｂに接続されてもよく、又は患者１００の血管系に直接接続されてもよい。図示の例では、供給源２３はカルシウム含有流体を注入するように動作可能なシリンジポンプである。別の方法として、別個のカルシウムポンプがカルシウム流体ライン２３ａ内で供給源２３の下流に配置される。

【0069】

システム１は制御装置４０によって動作され、この制御装置は少なくとも部分的に、コンピュータ命令を含む制御プログラムに従って、ポンプ１２、１３ｂ、１４ｂ、２０ｂ、２１ｂ、２２ｂ及び２３のための制御信号Ｓ１～Ｓ７を生成するように構成されている。この制御プログラムはまた、システム１内のセンサ（不図示）から制御装置４０によって受信された測定信号に基づいて動作してもよい。制御装置４０は、プロセッサ４１とコンピュータメモリ４２とを備える。この制御プログラムはメモリ４２に記憶され、プロセッサ４１によって実行される。この制御プログラムは、有形の（非一時的である）製品（例えば、磁気媒体、光ディスク、読み出し専用メモリ、フラッシュメモリ等）であってもよく伝播信号であってもよいコンピュータ可読媒体上で制御装置４０に供給されてもよい。図示の例では、制御装置４０は制御信号Ｓ１～Ｓ７をシステム１内のポンプに供給するための制御信号インターフェース４３ａを備えている。制御装置４０はまた、オペレータが制御データを入力することを可能にする１つ以上の入力デバイス４４への接続のための入力インターフェース４３ｂと、フィードバックデータをオペレータに提供するための１つ以上の出力デバイス４５への接続のための出力インタフェース４３ｃとを備える。例えば、入力デバイス４４はキーボード、キーパッド、コンピュータマウス、制御ボタン、タッチスクリーン、プリンタなどを含むことができ、出力デバイス４５は、表示装置、インジケータランプ、アラームデバイスなどを含むことができる。このオペレータは、医師又は看護師などの臨床経験者であってもよい。

【0070】

制御装置４０は、制御プログラムに従って、ＥＣ回路１０を通して血液を循環させるためにポンプ１２を動作させ、透析器１１に透析流体を供給するためにポンプ１３ｂを動作させ、透析器１１から流出物を除去するためにポンプ１４ｂを動作させ、透析器１１の前（「注入前」）及び透析器１１の後（「注入後」）に代替流体を注入するためにポンプ２０ａ、２０ｂを動作させることによって、システム１において血液治療を行うように動作可能である。制御装置４０はまた、制御プログラムに従って、クエン酸塩含有流体を注入するためにポンプ２２ｂを動作させ、カルシウム含有流体を注入するためにポンプ２３を動作させることによって、システム１においてＲＣＡを行うように動作可能である。ＲＣＡならびにクエン酸塩及びカルシウムの注入の基礎となる理論的根拠は背景技術の項に記載されており、当業者には周知であり、ここでは繰り返されないであろう。

【0071】

図１のシステム１は代替流体の透析、注入前及び注入後の両方を含むモダリティについて説明されているが、システム１は例えば、代替流体の注入前及び注入後のいずれか、又は両方を控えることによって、及び／又は透析の代わりに透析器１１において純粋な限外濾過を実行することによって、他のモダリティに調整されてもよい。さらに、本発明の実施形態は、透析流体、代替流体、クエン酸塩含有流体、及びカルシウム含有流体のそれぞれの任意の臨床的に証明された組成物に適用可能である。

【0072】

図１はまた、血液サンプルを得るためのシステム１の従来の構成を示す。背景技術の項に記載されるように、特定のプロトコルに従って、血液サンプルは全身総カルシウム及び全身イオン化カルシウム、ならびに透析後イオン化カルシウムのレベルを測定するために、常に引き出しされてもよい。本明細書で用いられるように、「全身」とは患者１００の血液を指し、「イオン化カルシウム」とは遊離カルシウムイオンＣａ^２＋を指す。さらに、「レベル」とは濃度又は量などの任意の種類の相対的又は絶対的な尺度であってもよい。１つの非限定的な例では、ポスト透析器イオン化カルシウムは抗凝固療法の適切な性能をモニタリングするために測定されてもよく、全身イオン化カルシウムはカルシウム注入の適切な性能をモニタリングするために測定されてもよく、全身総カルシウムは患者１００におけるクエン酸塩蓄積を評価するためにモニタリングされてもよい。全身イオン化カルシウム及び透析前イオン化カルシウムは、従来、それぞれのサンプリング装置３０ａ、３０ｂをそれぞれの指定された位置でＥＣ回路１０に接続することによって取り出される血液サンプル中で測定される。具体的には、全身イオン化カルシウムは、引き出し経路１０ａの上流端、すなわち、新鮮な血液がＥＣ回路１０に入る患者１００への接続部の近くで測定される。透析後イオン化カルシウムは、透析器１１の下流及びカルシウム注入の上流の戻り経路１０ｂで測定される。血液試料を得るためにサンプリング装置３０ａ、３０ｂを動作させた場合に、サンプリング装置３０ａ、３０ｂは、ＥＣ回路１０から切り離されて血液分析装置５０に接続され、ここで血液分析装置は、システム１とは別個であり、イオン化カルシウムのレベル、場合によってはｐＨ、重炭酸塩、マグネシウム、ナトリウム、カリウム、塩化物、ヘマトクリット、酸素化等の他の血液パラメータを決定するために血液試料を分析するように構成される。任意の適切な血液分析装置５０、例えば、いわゆる血液ガス分析器（ＢＧＡ）が使用されてもよい。

【0073】

あるいは、全身イオン化カルシウムは、患者から取り出される血液サンプルのＢＧＡ解析によって測定されてもよい。

【0074】

全身総カルシウムは従来、患者から、又は患者１００への接続部に近いＥＣ回路１０内の位置で、例えば、サンプリング装置３０ａの使用によって取り出される血液サンプルの実験室分析によって測定される。この装置５０は、それぞれの血液サンプルの分析の結果を表示装置５１上でオペレータに提示してもよく、ここでこのオペレータは、臨床経験及び診療に基づいて測定値を評価し、任意の設定を変更する必要があるかどうかを決定してもよい。もしそうであれば、オペレータは入力デバイス４４を介して設定を変更してもよい。あるいは、図１に破線で示されるように、血液分析装置５０は有線又は無線接続５２を介して、その入力インターフェース４３ｂを介して制御装置４０に測定値を転送するように接続されてもよく、それによって、この制御装置４０は表示部４５上でオペレータに測定値を示してもよい。

【0075】

図２は図１に対応し、患者からの血液が左端から入り治療された血液が右端から出るＥＣ回路１０を、直線状の輪郭で示す。図２はまた、本発明の実施形態による計算に使用され得るパラメータを示す。患者１００における総カルシウムのレベルをＣａ_ＳＹＳ（「全身総カルシウム」）とし、患者１００における総クエン酸のレベルをＣＩＴ_ＳＹＳ（「総全身クエン酸」又は「全身総クエン酸」）と呼ぶ。ＥＣ回路１０の上流端の第１の位置をｌｏｃ１と呼び、イオン化カルシウムのレベルをｉＣａ_ＳＹＳ（「全身イオン化カルシウム」）と呼ぶ。透析器１１の下流の第２の位置をｌｏｃ２と呼び、さらに、ｌｏｃ２における総クエン酸及び総カルシウムのレベルをそれぞれＣＩＴ_２（「透析後総クエン酸」）及びＣａ_２（「透析後総カルシウム」）と呼ぶ。透析器１１の上流であり、クエン酸塩投与及び（存在する場合には）注入前の下流の第３の位置をｌｏｃ３と呼ぶ。ｌｏｃ１及びｌｏｃ２は図１のサンプリング位置に対応することが理解されるべきである。患者から取り出された血液の流量はＱ_Ｂによって指定される。さらに、システム内のポンプの流量は、透析流体ポンプ１３ｂに対するＱ_Ｄ、流出流体ポンプ１４ｂに対するＱ_Ｅ、第１の代替流体ポンプ２０ｂに対するＱ_ＰＲＥ、第２の代替流体ポンプ２１ｂに対するＱ_ＰＯＳＴ、クエン酸塩ポンプ２２ｂに対するＱ_ＰＢＰ、及びカルシウムポンプ２３に対するＱ_ＳＹＲによって指定される。

【0076】

総カルシウム又はイオン化カルシウムがｌｏｃ１で測定される場合、測定値は例えば、動脈経路１０ａが血管系に接続される接続部位でのいわゆるアクセス再循環の結果として、患者における実際の値とわずかに異なり得る。この差を補償するために、補正係数を経験的又は理論的に決定し、測定値に適用してもよい。

【0077】

洞察力のある推論及び徹底的なシミュレーション及び実験によって、本発明者らは、全身総カルシウムＣａ_ＳＹＳ又は全身イオン化カルシウムｉＣａ_ＳＹＳのいずれかの測定値に基づく対応するパラメータ値の計算によって、少なくとも透析後イオン化カルシウムｉＣａ_２の測定値を置き換えることが可能であることを見出した。本発明の実施形態は、この洞察に基づいている。ｉＣａ_２のこの計算は、血液治療中に透析器１１の下流で血液サンプルを定期的に取り出す必要性を排除するか、又は少なくとも低減するので、ＲＣＡと組み合わせて血液治療を実行するコスト及び複雑さの両方を大幅に低減するであろう。保守的な推定として、臨床スタッフが手動で血液サンプルを取り出しし、サンプリング装置（図１の３０ｂ）を血液分析装置５０に移送し、血液分析を待つのに少なくとも５分かかる。各血液治療機械について毎日６～１０個のそのようなサンプルが取り出されると仮定すると、これは、資格のあるスタッフの時間の３０～５０分に相当する。さらに、装置５０による血液サンプルの分析は、動作コストも伴う。したがって、ＲＣＡと組み合わされた血液治療を実行する複数の機械を動作させる診療所では、本発明の実施形態によって、時間及び動作コストの両方におけるかなりの節約が可能になる。

【0078】

図３は、一実施形態による、血液治療期間中のＲＣＡの性能モニタリングのための方法３００のフローチャートである。本明細書で使用されるように、「血液治療期間」は、後者が患者１００の血管系と流体連通するように配置されている場合、ＥＣ回路１１を通って血液をポンピングすることを含む。方法３００は、制御装置４０（図１）内の制御プログラムによって実行することができる。あるいは、装置４０が専用のモニタリング装置であってもよいが、制御信号Ｓ１～Ｓ７は別個の制御装置（不図示）によって生成されてもよい。ステップ３０１において、全身イオン化カルシウムｉＣａ_ＳＹＳ、又は全身総カルシウムＣａ_ＳＹＳの現在の測定値が得られる。図１の装置４０を参照すると、ｉＣａ_ＳＹＳの現在の測定値は、通信線５２を介して血液分析装置５０から電子的に転送することによって、又はオペレータが入力デバイス４４を使用して測定値を手動で入力することによって得ることができる。Ｃａ_ＳＹＳの現在の測定値は、従来は実験室試験によって与えられているが、入力デバイス４４を用いてオペレータが手動で入力してもよい。ステップ３０２において、ｌｏｃ２における、透析後イオン化カルシウムの現在の値、すなわちｉＣａ_２（図２）が、現在の測定値の関数として計算される。ステップ３０２は、現在の測定値に対して所定のアルゴリズムを動作させることを含むことができる。ステップ３０１は、ｉＣａ_ＳＹＳとＣａ_ＳＹＳとの両方の現在の測定値を取得することを含むことができ、ステップ３０２は、これらの現在の測定値の関数としてｉＣａ_２の現在の値を計算することを含むことができることに留意されたい。

【0079】

ステップ３０３において、ＲＣＡ性能の評価のために、ｉＣａ_２の現在の値が提示され、及び／又は評価される。例えば、ステップ３０３は、オペレータがＲＣＡ性能を評価し、必要と思われる場合には補正措置を講じることを可能にするために、表示装置（図１の４５参照）上にｉＣａ_２の現在の値を提示すること、又は他の方法を含むことができる。あるいは、又は追加的に、ステップ３０３はＲＣＡ性能の評価のためのｉＣａ_２の現在の値の機械実装評価を含むことができ、これは、例えば、システム１の１つ以上の設定を変更するためのアラーム信号又はオペレータへの推奨をもたらすことができる。ステップ３０３の更なる例は、図４を参照して以下に与えられる。次いで、方法３００はステップ３０４に進み、そこでステップ３０１に戻る前に待機する。例えば、ステップ３０４は例えば、「背景技術」の項で例示したような所定のサンプリング方式に従って、所定の期間待機することができる。あるいは、ステップ３０４は、方法３００によりｉＣａ_ＳＹＳ又はＣａ_ＳＹＳの新たな現在の測定値が受信されるたびに、ステップ３０１に進んでもよい。

【0080】

図３のフローチャートから、ｉＣａ_２の現在の値の計算は、ステップ３０１～３０３の各繰り返しについて新たに得られる測定値に基づいていることが分かる。したがって、ｉＣａ_２の現在の値の計算は、時間の経過とともに投影されるために、患者又はＥＣ回路１０内のイオン化又は総カルシウムのレベルを必要としない。当業者は、計算された値の精度がそれが投影ではなく実際の測定に基づく場合に増加する可能性があることを理解する。

【0081】

図４は、一実施形態によるＲＣＡモニタリングのためのシステムのブロック図である。ブロック４００～４０１は、ＲＣＡモニタリングで使用される所定のアルゴリズムを決定するための準備モデリング及び分析を表す。ブロック４０２～４０７は入力データを表し、ブロック４０８は出力データを表す。ブロック４１０及び４２１～４２３は、モニタリング装置（図１の図４０参照）で実装され得る関数モジュール又はプロセスを表す。図４の以下の説明では、詳細な説明の最後に命名リストで定義されるパラメータに参照がなされる。

【0082】

ブロック４００は、透析後イオン化カルシウムのレベルを定義するアルゴリズムを導出することを目的として、システム１及び患者１００の拡張モデルを定義することを含む。このような拡張モデルは、カルシウムと血液中の他の物質との相互作用を含む、関連する血液化学のモデルを含む。この相互作用は、多くの化学反応によって定義される。これらの反応の結果はカルシウム及び他の物質の総量と共に、反応物の局所濃度及び化学平衡定数によって決定される。物質の合計は、すべての形態の合計である。総濃度は、患者１００から送り出される血液の組成、ＥＣ回路１０に混合される流体、及び膜１１ａ上の物質の輸送に依存する。血液化学は、遊離形態のカルシウム及び他の物質に結合したカルシウムの両方を含む。一例では、血液化学のモデルは、遊離形態のカルシウム、クエン酸塩、アルブミン、重炭酸塩、リン酸塩、及び炭酸塩へのカルシウム結合、ならびにクエン酸塩、アルブミン、重炭酸塩、リン酸塩、及び炭酸塩への結合と競合する物質、例えばマグネシウム、ナトリウム、及び水素を含む。本発明の実施形態では、患者１００中のカルシウム濃度が総濃度（Ｃａ_ＳＹＳ）又はイオン化（遊離）濃度（ｉＣａ_ＳＹＳ）として測定される。一例では、血液化学のモデルは、（図２のポンプ２２ｂによる）抗凝固療法のためのクエン酸塩の既知の添加に基づいて治療時間にわたってモデル化されるクエン酸塩を除いて、カルシウム及びクエン酸塩以外のモデル化された物質の量／濃度が既知である（例えば、測定又は推定される）と仮定する。例えば、このカルシウム及びクエン酸塩以外のモデル化された物質は、経時的に一定であると仮定することができる。

【0083】

一例では、拡張モデルがその平衡定数（ＥＱ）によって含まれる各反応を定量化し、式（［ＡＢ］）／（［Ａ］・［Ｂ］）＝ＥＱを与え、ここで、複合体ＡＢはＡ及びＢによって形成され、［］は濃度を示す。

【0084】

この拡張モデルは各物質の物質収支を考慮することにより、ＥＣ回路１０への流体の追加を説明する。したがって、ｌｏｃ３（図２）における物質の濃度は、ｌｏｃ１における物質の質量流量によって与えられ、ｌｏｃ３の上流のＥＣ回路１０への物質の任意の質量流量を考慮する。

【0085】

フィルター後の総カルシウムの濃度は、膜１１ａ上の輸送のために遊離している総カルシウムの量、及び膜１１ａを通過できないタンパク質結合カルシウムの量に依存する。ＲＣＡを使用する場合、比較的大部分の遊離カルシウムがクエン酸塩に結合し、クエン酸塩－カルシウム複合体が膜１１ａを通して失われる。一例では、この拡張モデルは、透析器１１内の異なる溶質のクリアランスを、透析器の一口における溶質の流量及び濃度の関数として計算することを含む。用語「クリアランス」は当業者に周知であり、溶質の物質移動速度をその血漿濃度で割ったもの、又は溶質が膜１１ａの両側に存在する場合は濃度勾配で割ったものとして定義される。本開示では、クリアランスと透析とは区別されない。クリアランスは、血液及び透析流体の流量、適用される限外濾過速度（Ｑ_ＦＩＬ）、及び膜１１ａの特性に依存する。純粋な拡散条件下及び膜１１ａを横切る有意な対流輸送の両方で、小さな非荷電水溶性物質のクリアランスを計算するための確立された方程式が存在する。一例では、この拡張モデルは、ASAIO J ５１（３）：２４６－２５１，２００５に掲載される、Ｓｔｅｒｎｂｙらによる論文"Diffusive-convective mass transfer rates for solutes present on both sides of a dialyzer membrane"に開示された原理に基づいてもよい。この論文の方程式は非荷電物質について与えられており、したがって、拡散及び対流のための駆動力は線形であるので、質量輸送速度は、入口濃度の線形関数であると仮定される。荷電溶質については、クリアランスの式は、膜を横切る電位も考慮してもよい。必要に応じて、このような膜電位は、電気的中性を維持するために生じる。荷電溶質の全てが一緒に作用するため、１つのイオンの輸送の計算は合理的に正確となるように、溶質中の他の関連イオンを考慮してもよい。さらに、溶質輸送の計算はまた、イオン間の複雑な結合を考慮してもよい。複合体が膜１１ａを横切って移動すると、その濃度は膜１１ａの両側で変化し、複合体とその個々の成分との間の平衡に影響を及ぼすだろう。これらの変化は、膜１１ａを横切るこれらの構成要素の濃度勾配及び輸送速度に影響を及ぼすため、平衡方程式が質量移動の計算に含まれてもよい。物質移動速度の計算は種々の溶質の物質移動面積係数を含み、これらはハンドブックで入手可能であるか、又は推定されてもよい。一例では、この拡張モデルは、血液の主要成分であり、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム及び水素イオンのような種々の荷電溶質に結合することが知られているアルブミンと形成される複合体を考慮する。この拡張モデルはまた、各アルブミン分子が、異なる平衡定数で多数のこれらのイオンに結合し得ること、及びこの結合がｐＨ依存性であることを考慮してもよい。さらなる例において、この拡張モデルは、カルシウム及びマグネシウムが重炭酸塩及びクエン酸塩に結合する場合に形成される複合体を考慮してもよい。

【0086】

輸送アルゴリズムについて、膜１１ａは、多数のシリアルセグメントから構成されると考えてもよい。各膜セグメントについて、各溶質及び各複合体の輸送は、膜電位を考慮して別々に計算されてもよい。各溶質に対する所与の入口濃度を用いて、膜セグメントに対する出口濃度がその輸送から計算されてもよい。各化合物の総濃度は、遊離濃度と、それらが出現する全ての複合体の濃度とを合計することによって計算されてもよい。総濃度から、遊離濃度と関連複合体との間の新たな分布が計算されてもよい。再計算された濃度は、次の膜セグメントへの入力として使用されてもよい。この計算は、定常状態に達するまで、膜１１ａ全体に沿って反復的に行われる。

【0087】

当業者は、この拡張モデルが多くの異なる方法で導出されてもよく、上記は単にガイド原理とみなされるべきであることを理解する。いずれにしても、拡張モデルは式の非線形系をもたらし、これは、ＥＣ回路１０内の任意の位置でのイオン化カルシウムをこの位置でのモデル化された物質の関数として与える拡張関数ｆ＿ｉＣａ_ｅｘｔを提供するために数値的に解かれてよい。

【0088】

一例では、この拡張モデルが２６の化学反応を処理するように構成され、カルシウム及び電気中性を含む関与する物質の合計のための方程式を追加した後、この拡張モデルは３７の方程式の非線形系をもたらす。拡張関数ｆ＿ｉＣａ_ｅｘｔは、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、塩化物、カリウム、重炭酸塩、リン酸水素塩、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩及びアルブミンの合計などの変数の関数であってもよい。

【0089】

この拡張モデルはまた、例えば、ｌｏｃ１及びｌｏｃ３の間の質量流量と、ｌｏｃ３及びｌｏｃ２の間の透析器１１における損失とを考慮することによって、ｌｏｃ２における総カルシウム、すなわちＣａ_２に関する方程式をもたらすことができる。一例では、そのような方程式が次式によって与えられる。

【数1】

【0090】

ここで、Ｋｃａは透析器１１内のカルシウムのクリアランスであり、Ｆｃａｌは一定の数（例えば、０．８～１の範囲）によって近似されてもよく、

【数2】

である。

【0091】

さらに、Ｃａ_２は、Ｃａ_ＰＷ２から単純な変換によって得ることができる。
Ｃａ_２＝Ｃａ_ＰＷ２・ｆｐｗ_２
ここで、

【数3】

【0092】

したがって、この例では、ｌｏｃ２における総カルシウムの式が、第２の関数Ｃａ_２＝ｆ_０，２（Ｃａ_ＳＹＳ，Ｈ，ｆｐｗ，Ｋ_Ｃａ，Ｆｃａｌ，Ｑ_Ｂ，Ｑ_ＰＲＥ，Ｑ_Ｅ，Ｑ_Ｄ，Ｑ_ＰＢＰ）として与えられてもよい。

【0093】

この拡張されたモデルは、例えば、ｌｏｃ１及びｌｏｃ３の間の質量流量バランスと、ｌｏｃ３及びｌｏｃ２の間の透析器１１における損失とを考慮することによって、総クエン酸塩、すなわちＣＩＴ_２に関する方程式をもたらすこともできる。一例では、そのような方程式が次式によって与えられる。

【数4】

【0094】

この例では、クエン酸塩用量Ｄ_ＣＩＴはｍｍｏｌ／Ｌで与えられ、次式によって定義される。

【数5】

【0095】

ここで、ＣＩＴ_ＰＢＰは供給源２２中のクエン酸塩濃度である。

【0096】

ＣＩＴ_２は、ＣＩＴ_ＰＷ２から単純な変換ＣＩＴ_２＝ＣＩＴ_ＰＷ２・ｆｐｗ_２よって得ることができることを理解されたい。

【0097】

したがって、この例では、ｌｏｃ２における総クエン酸塩の式が、第３の関数ＣＩＴ_２＝ｆ_０，３（ＣＩＴ_ＳＹＳ，Ｈ，ｆｐｗ，Ｋ_ＣＩＴ，Ｄ_ＣＩＴ，Ｑ_Ｂ，Ｑ_ＰＲＥ，Ｑ_Ｅ，Ｑ_Ｄ，Ｑ_ＰＢＰ）として与えられてもよい。

【0098】

見られるように、ｆ_０，３は患者の血液中の総クエン酸塩ＣＩＴ_ＳＹＳに依存している。一実施形態では、ＣＩＴ_ＳＹＳは固定値に設定されてもよい。しかしながら、改善された結果は、代わりに治療時間関数としてＣＩＴ_ＳＹＳをモデル化することによって達成され得ることが見出された。このようなモデリングは、多くの異なる方法で実行されてもよい。一例は、PLoS One Vol.８,６(２０１３).に掲載されたＺｈｅｎｇらによる論文"Citrate Pharmacokinetics in Critically III Patients with Acute Kidney Injury"に記載されている。時間関数としての全身総クエン酸塩の方程式は、次式で与えられる。

【数6】

【0099】

ここで、ＣＩＴ_０はＲＣＡの開始時の全身総クエン酸塩のレベルであり、予め定義された又は測定された値に設定されてもよく、ｔはＲＣＡの開始からの時間であり、Ｊ_{ＣＩＴＬＯＡＤ}＝Ｄ_ＣＩＴ＊Ｑ_Ｂ＊６０＊１０^－３である。この式はクエン酸塩の体内代謝速度（Ｇ_ＭＥＴ）を説明し、また、ＥＣ回路１０へのクエン酸塩の注入及び透析器１１における総クエン酸塩の損失（クリアランス）を説明する。

【0100】

本明細書には示されていないが、このモデルは、例えばパラメータＧ_ＭＥＴを調整することによって、患者の異常な代謝速度を考慮するように調整されてもよい。

【0101】

したがって、この例では、全身総クエン酸塩の式が、第４の関数ＣＩＴ_ＳＹＳ＝ｆ_０，４（ＣＩＴ_０，Ｖ_Ｄ，Ｋ_ＢＯＤＹ，Ｇ_ＭＥＴ，Ｄ_ＣＩＴ，Ｑ_Ｂ，Ｋ_ＣＩＴ，ｔ）として与えられてもよい。

【0102】

上記から理解されるように、この拡張モデルはまた、透析器内の総クエン酸塩及び総カルシウムのクリアランスの計算のための１つ以上の式を含み得る。このような方程式は当技術分野で周知であり、物質Ｙのクリアランスは、第５の関数Ｋ_Ｙ＝ｆ_０，５（ｋ_０Ａ_Ｙ，α_Ｙ，Ｑ_Ｂ，Ｑ_Ｄ，Ｑ_ＦＩＬ）として表されてもよい。

【0103】

この拡張モデルはまた、全身イオン化カルシウムｉＣａ_ＳＹＳを全身総カルシウムＣａ_ＳＹＳに変換するための式を含んでもよい。このような方程式は、血漿中のカルシウムの異なる形態、例えば、ｉＣａ、ＣａＡｌｂ、ＣａＨＣＯ_３、ＣａＰＯ４、ＣａＣｉｔ及びＣａＣｉｔ２の合計としてＣａ_ＳＹＳを考慮することによって導出されてもよい。このモデルは、その化学平衡を考慮することによって各形態を定量化することができる。例えば、ＣａＣｉｔ＝ｉＣａ_ＳＹＳ・ｉＣＩＴ・ＥＱＣａＣｉｔであり、ここでＣａＣｉｔ及びｉＣＩＴはそれぞれＣａＣｉｔとイオン化クエン酸塩との濃度であり、ＥＱ_ＣＩＴはＣａＣｉｔの平衡会合定数である。さらに、このモデルは、アルブミンが遊離カルシウムによって占有され得る１２個の結合部位を有し、占有された結合部位の数（ｎＣａ_ＲＥＦ）がｐＨに依存するという事実を説明し得る。
ｎＣａ_ＲＥＦ＝１．５８＋０．９０７・（ｐＨ－７．４）

【0104】

１つの例では、全身総カルシウムの式が、以下によって与えられてもよい。

【数7】

【0105】

ここで、ＥＱ_{ＣａＨＣＯ３}、ＥＱ_{ＣａＣＯ３}、ＥＱ_ＣａＰＯ４、ＥＱ_ＣＩＴ、ＥＱ_{ＣａＣＩＴ２}はハンドブックから取られてもよく、以下のように計算されてもよい。

【数8】

【0106】

ここでｉＣａ_ＲＥＦ＝１．２５ｍｍｏｌ／Ｌである。

【0107】

したがって、この例では、全身総カルシウムの式が第６の関数Ｃａ_ＳＹＳ＝ｆ_０，６（ｉＣａ_ＳＹＳ，Ａｌｂ，ＨＣＯ_３，ｐＨ，ＥＱ_ＣａＸ，ｉＣＩＴ，ｉＣａ_ＲＥＦ，ｉＰ）として与えられてもよく、ここで、ＥＱ_ＣａＸは平衡会合定数ＥＱＣａ，ＥＱ_{ＣａＨＣＯ３}，ＥＱ_{ＣａＣＯ３}，ＥＱ_ＣａＰＯ４、ＥＱ_ＣＩＴ、ＥＱ_ＣＩＴ２を表す。

【0108】

ここで図４に戻ると、拡張計算関数ｆ＿ｉＣａ_ｅｘｔ及び第２～第６の計算関数ｆ_０，２、ｆ_０，３、ｆ_０，４、ｆ_０，５、ｆ_０，６がブロック４０１に提供され、そこで縮小モデルが決定されて、ＲＣＡモニタリングで使用するための所定のアルゴリズムが定義されることが分かる。

【0109】

ブロック４０１の１つの理由は、ｆ＿ｉＣａ_ｅｘｔを完全に解くにはかなりの計算能力が必要であることである。ｆ＿ｉＣａ_ｅｘｔの複雑さを低減する試みにおいて、本発明者らは拡張された関数がカルシウム及びクエン酸塩の合計に主要な依存性を有し、他の変数へのより小さい依存性を有することを示すコンピュータシミュレーションを行った。したがって、ｆ＿ｉＣａ_ｅｘｔは、演算を簡単にするために、総カルシウム（Ｃａ_ｘ）及び総クエン酸塩（ＣＩＴ_ｘ）の変数に関して線形化されてもよく、ここで下付き文字ｘはＥＣ回路１０内の任意の位置を示す。

【数9】

【0110】

この線形化はさらに、この図は、この次元ｉＣａ_ｘ、Ｃａ_ｘ、及びＣＩＴ_ｘによって示されている三次元空間を概略的に描く図５に示されており、ここで異なる評価点ｐ_ｉが開いた円によって示されている。各評価点ｐ_ｉは、Ｃａ_ｘ及びＣＩＴ次元における一対の座標によって与えられる。具体的には、拡張関数ｆ＿ｉＣａ_ｅｘｔは、総カルシウムの基準値（Ｃａ_ＲＥＦ）及び総クエン酸塩の基準値（ＣＩＴ_ＲＥＦ）によって与えられる基準点ｐ_ＲＥＦの周りに選択され、基準点を含む評価点で評価される。この基準値は、透析後の位置ｌｏｃ２で関連するように選択され、この位置での公称（所望の）値であってもよい。図５に示すように、基準点ｐ_ＲＥＦにおける次元（δｆ＿ｉＣａ_ｅｘｔ／δＣａ_ｘ）及び次元（δｆ＿ｉＣａ_ｅｘｔ／δＣＩＴ_ｘ）のｆ＿ｉＣａ_ｅｘｔの導関数は、Ｃａ_ｘ次元及びＣＩＴ_ｘ次元における多数の評価点ｐ_ｉのｆ＿ｉＣａ_ｅｘｔの評価値に基づいてそれぞれ推定することができる。線形化された関数ｆ_０，１は、図５に示されるｐ_２によって表される、ｌｌｏｃ２における総クエン酸塩ＣＩＴ_２及び総カルシウムＣａ_２の現在の値に基づいて、ｌｏｃ２におけるイオン化カルシウム、すなわちｉＣａ_２を計算することを可能とする。この線形化は、注目領域５００内で、すなわちｌｏｃ２における総カルシウム及び総クエン酸塩の全ての関連する値について、十分な一致が達成されることを検証するために、ｆ_０，１及びｆ＿ｉＣａ_ｅｘｔの出力を比較することを含むこともできる。

【0111】

モデル化されたパラメータ以外の拡張関数ｆ＿ｉＣａ_ｅｘｔに含まれるパラメータの値は、経験に基づいて推定されてもよく、及び／又は文献及びハンドブックから取得されてもよく、及び／又は患者の関連集団について取得されてもよい。後者の例では、パラメータ値の少なくともいくつかは例えば特定の診療所、診療所のグループなどのための、それぞれの機械設定又は測定された生理学的パラメータの平均として取得されてもよい。これにより、拡張関数を特定の環境に合わせることができる。

【0112】

要約すると、図４のブロック４０１に示すように、この線形化は、ｌｏｃ２のＣａ及びＣＩＴに基づいてｉＣａを計算するための線形関数をもたらしうる。
ｉＣａ_２＝ｆ_０，１（Ｃａ_２，ＣＩＴ_２）＝β_０＋β_１・（Ｃａ_２－Ｃａ_ＲＥＦ）＋β_２・（ＣＩＴ_２－ＣＩＴ_ＲＥＦ）

【0113】

ここで、β_０、β_１、及びβ_２は、線形化によって与えられる定数である。一例では、ｉＣａ_２はｍｍｏｌ／Ｌで計算され、ｆ_０，１のパラメータはβ_０＝［０．３２，０．４５］、β_１＝［０．２９，０．４１］、β_２＝［－０．１５，－０．０５］、Ｃａ_ＲＥＦ＝［１．１５，１．５５］及びＣＩＴ_ＲＥＦ＝［２．００，２．８０］によって与えられ、ここで、括弧のそれぞれの対は開始値及び終了値を含む間隔を定義する。

【0114】

図１０は、関数ｆ_０，１～ｆ_０，６の概要、及び以下でさらに説明される追加の関数を含む。

【0115】

ブロック４０１は、ブロック４１０によるアルゴリズム計算で使用される１つ以上の最終関数を定義することも含むことができる。例えば、ブロック４０１に示されるように、計算関数ｆ_０，１、ｆ_０，２、ｆ_０，３、ｆ_０，５、ｆ_０，６は、全身イオン化カルシウム及び全身総クエン酸塩の測定値に基づいて、透析後イオン化カルシウムｉＣａ_２を直接出力する集約演算関数ｉＣａ_２＝ｆ_１（ｉＣａ_ＳＹＳ，ＣＩＴ_ＳＹＳ）に組み合わされてもよい。凝集関数の使用は任意選択であり、透析後イオン化カルシウムｉＣａ_２は、ｉＣａ_ＳＹＳの測定値に基づいて適切な順序でｆ_０，１、ｆ_０，２、ｆ_０，３、ｆ_０，５、ｆ_０，６を評価することによって代わりに計算されてもよい。したがって、以下におけるｆ_１への任意の基準は、凝集関数、又は関数のシーケンスｆ_０，１、ｆ_０，２、ｆ_０，３、ｆ_０，５、ｆ_０，６、又はそれらから形成された任意の複合関数を暗示してもよい。

【0116】

ブロック４０１は、関連するシステム１、モダリティ、及び患者に対して有効であると推定される１つ以上の固定汎用値を、上述の関数で使用される１つ以上のパラメータに割り当てることも含んでもよい。そのようなパラメータは一定であってもよく、例えばＦ_ＣＡＬ、Ｈ、ｆｐｗ、ＣＩＴ_０、Ｇ_ＭＥＴ、Ｋ_ＢＯＤＹ、Ｖ_Ｄ，ｋ_０Ａ_Ｙ、α_Ｙ、Ａｌｂ、ＨＣＯ_３、ｐＨ、ＥＱＣａ_ｘ、ｉＣＩＴ、ｉＣａ_ＲＥＦ、及びｉＰのうちの１つ以上を含んでもよい。ブロック４０１は、患者１００の測定可能な特性に応じて１つ以上のパラメータを推定するための１つ以上の近似関数を定義することを含むことも考えられる。このような近似関数は例えば、Ｇ_ＭＥＴ＝０．０１６７・Ｗ、Ｖ_Ｄ＝（２９／７２）・Ｗ、及びＫ_ＢＯＤＹ＝７．７９・Ｗ・６０・１０^－３のうちの１つ以上を含んでもよく、ここで、Ｗは患者の体重である。

【0117】

図４の例では、ブロック４０１はまた、全身イオン化カルシウムに基づいて全身総カルシウムを計算するための最終関数Ｃａ_ＳＹＳ＝ｆ_２（ｉＣａ_ＳＹＳ）を（例えば、ｆ_０，６に基づいて）定義すること、及び時間関数として全身総クエン酸塩を推定するための最終関数ＣＩＴ_ＳＹＳ＝ｆ_３（ｔ）を（例えば、ｆ_０，４に基づいて）定義することを含む。

【0118】

図４に示すように、ブロック４０１は計算モジュール４１０に計算関数ｆ_１、ｆ_２、ｆ_３のセットを提供し、この関数ｆ_１、ｆ_２、ｆ_３のセットは透析後のイオン化カルシウムｉＣａ_２の計算のための所定のアルゴリズムの中心を形成し、任意選択でさらなるパラメータを形成する。図示の例では、所定のアルゴリズムが以下の関数を含む。

【数10】

【0119】

ここで、Ｒｃａは、背景技術の項で説明したように、ＲＣＡ中のクエン酸塩蓄積を評価するために従来使用されているカルシウム比である。様々なパラメータに対するそれぞれの関数の依存性は、網羅的ではないことに留意されたい。例えば、上記から理解されるように、この関数ｆ_１は、流量、クリアランス等のようないくつかの追加のパラメータに依存する。同様に、関数ｆ_２は、患者の血液中のアルブミン及び重炭酸塩の濃度、患者の血液のｐＨなどのいくつかの追加のパラメータ。

【0120】

計算モジュール４０１は、現在の測定データ４０２に対して所定のアルゴリズムを動作させる。図示の例では測定データ４０２がｉＣａ_ＳＹＳの測定値であり、典型的には図２のｌｏｃ１で測定される。計算ブロック４１０はまた、血液治療システム１の機械設定（ＭＳ）４０３の１つ以上の現在値を含み、患者１００の１つ以上の生理学的パラメータ（ＰＰ）４０４、システム１の構成に関する１つ以上のシステムパラメータ（ＳＰ）４０５、及び１つ以上の化学的パラメータ（ＣＰ）４０６を含み得る、さらなる入力データに対して動作する。このようなパラメータの例を図６のテーブルに示す。本明細書で使用されるように、「機械設定」は血液治療システム１の動作パラメータの現在の値であり、「生理学的パラメータ」は患者１００又は代表的な患者のグループの生理学的状態を定義し、「システムパラメータ」は血液治療システム１の現在の構造構成を定義し、「化学的パラメータ」は、血液の化学的特性を定義する。

【0121】

図６のパラメータのいくつかは、定数と見なすことができる。このような定数の一般的な値は、モジュール４１０による検索のために、メモリ（図１の４２参照）に予め記憶されていてもよい。あるいは、上述したように、１つ以上の定数の一般的な値は、関数ｆ_１、ｆ_２、ｆ_３のセットに代わりに埋め込まれてもよい。

【0122】

図６のパラメータの少なくともいくつかの値は、血液治療期間の開始前にシステム１のオペレータによって入力されてもよく、又は実装に応じて、血液治療期間の前及び／又は血液治療期間中に制御装置（図１の４０）によって計算されてもよい。そのようなパラメータは、１つ以上のマシン設定（ＭＳ）、例えば治療時間のうちの１つ以上、患者から除去されるべき総流体、血液流量（Ｑ_Ｂ）、透析流体流量（Ｑ_Ｄ）、流出流量（Ｑ_Ｅ）、透析器の上流の代替流体の流量（Ｑ_ＰＲＥ）、透析器の下流の代替流体の流量（Ｑ_ＰＯＳＴ）、限外濾過流量（Ｑ_ＦＩＬ）、クエン酸塩含有流体の流量（Ｑ_ＰＢＰ）、クエン酸塩用量（Ｄ_ＣＩＴ）など）を含んでもよい。ブロック４１０がシステム１内のセンサ、例えば、流量センサ、ポンプ速度センサなどから１つ以上のマシン設定を取得することも考えられる。マシン設定（ＭＳ）のうちの１つ以上は、オペレータ又は制御装置によって治療期間中に変更することができ、計算ブロック４１０は、変更されたパラメータ値を事前定義された計算アルゴリズムに入力することによって、そのような変更を考慮するように構成されることに留意されたい。

【0123】

このオペレータはまた、ヘマトクリット（Ｈ）、アルブミン濃度（Ａｌｂ）、重炭酸塩濃度（ＨＣＯ_３）、重量（Ｗ）、血液ｐＨ（ｐＨ）等のような患者パラメータ（ＰＰ）の現在の値を入力してもよい。濃度値及びｐＨは、患者の血液の実験室分析によって与えられてもよく、あるいは後の検索のためにメモリ（図１の４２）に予め格納されてもよい。

【0124】

図６のシステムパラメータ（ＳＰ）の例に関して、クリアランスパラメータＫ_Ｃａ、Ｋ_ＣＩＴは、関数ｆ_０，５によって計算されるのではなく、固定値である限り、入力データに含まれてもよいことに留意されたい。図６のパラメータ例に加えて、オペレータはまた、流体源１３、２０、２１、２２、２３（図２）のうちの１つ以上の中の流体のタイプを示してもよく、その結果、この流体の組成はブロック４１０に知られる。例えば、所定のアルゴリズムは、流体のいずれかにおいて存在する場合、カルシウム又はクエン酸塩の濃度を考慮するように構成されてもよい。

【0125】

図４のシステムは、図３のＲＣＡモニタリング３００を実装してもよい。したがって、計算モジュール４１０は、ステップ３０１に従って全身イオン化カルシウム（ｉＣａ_ＳＹＳ）の現在の測定値を表す現在の測定データ４０２を取得するように構成されてもよい。モジュール４１０はさらに、測定データ４０２及びさらなる入力データ４０３～４０６に対して所定のアルゴリズムを動作させることによって、透析後イオン化カルシウム（ｉＣａ_２）の現在の値を含む１つ以上の現在の計算値を計算し、出力するように構成され得る。図４に示されるように、モジュール４１０からの出力データは、全身総カルシウム（Ｃａ_ＳＹＳ）の現在値、全身総クエン酸塩（ＣＩＴ_ＳＹＳ）の現在値、カルシウム比（Ｒ_Ｃａ）の現在値、及び全身イオン化カルシウム（ｉＣａ_ＳＹＳ）の現在測定値のうちの１つ以上をさらに含んでもよい。

【0126】

図４のシステムは、計算モジュール４１０から出力データを受け取り、それに基づいて、例えば図３のステップ３０３に従って、１つ以上のモニタリング動作を実行するように構成されたモニタリングモジュール４２０をさらに備える。図示の例では、モニタリングモジュール４２０が決定支援サブモジュール４２１、提示サブモジュール４２２、及び安全チェックモジュール４２３を備える。

【0127】

決定支援モジュール４２１は、ＲＣＡと組み合わされた血液治療のための、予め定義され、臨床的に証明されたプロトコル４０７を取得するように構成される。プロトコル４０７はその様式及び流体の組成など、現在の血液治療システム１に合わせて調整することができ、使用することができる透析器のタイプ、個々の機械設定の許容範囲などが定義されてもよい。さらに、プロトコル４０７は、モジュール４１０からの出力データの許容範囲と、出力データが許容範囲の外にあるときにとられるべき補正措置とを定義してもよい。ＲＣＡと組み合わせた血液治療のプロトコルは、経験と広範な検査に基づいて定義される。例えばInt J Crit Care Emerg Med ２０１８、４：０５４に掲載されたＤａｇａ－Ｒｕｉｚらの論文"Regional Citrate Anticoagulation in Continuous Renal Replacement Therapies"に記載されている、いわゆるＫａｌｍａｒプロトコル、又は特定のクリニック又はクリニックプロバイダのためのローカルプロトコルなど、ユニバーサルプロトコルを含む多くの利用可能な治療プロトコルがある。決定支援モジュール４２１は、プロトコル４０７を処理して、ｉＣａ_２、Ｃａ_ＳＹＳ、ｉＣａ_ＳＹＳ、Ｒ_Ｃａ、及びＣＩＴ_ＳＹＳのうちの１つ以上などの出力値の範囲を、取られるべき補正措置と関連付けるルールのセットを定義するように構成されたロジックを備える。このロジックはさらに、モジュール４１０からの出力データを規則のセットと比較し、その比較に基づいて、システム１の任意の設定がＲＣＡの性能を改善するために変更されるべきかどうか、及びどのように変更されるべきかを決定するように構成される。それに基づいて、モジュール４２１は、オペレータに提示するための１つ以上の動作推奨４０８を、たとえば表示装置４５上に出力することができる。推奨４０８は例えば、変更されるべき１つ以上の機械設定及び所望の方向又は変化量を示してもよい。

【0128】

提示サブモジュール４２２は、表示装置４５上での提示のために出力データをフォーマットし、提供するように構成される。例えば、出力データは、現在の値及び／又は傾向をオペレータに示すために提示されてもよい。

【0129】

安全チェックモジュール４２３は、出力データを、予め定義されメモリに格納されるか、又はプロトコル４０７によって与えられる１つ以上の動作限界と比較し、出力データと動作限界との間の偏差が検出されるときはいつでも、警報デバイス４３０に可聴及び／又は可視警報信号を生成させるように構成される。同時に、安全チェックモジュール４２３は、システム１に患者の健康を保護するように構成された安全動作モードに入らせてもよい。

【0130】

また、モニタリングモジュール４２０を制御モジュールと組み合わせて、図４のシステムが例えばプロトコル４０７を考慮して、出力データに基づいて機械設定に対する適切な変更を自動的に決定し、それに応じて血液治療システム１のための１つ以上の制御信号（図１の信号Ｓ１～Ｓ７参照）を調整するように構成され、場合によっては、入力デバイス４４の使用を介してオペレータによる確認を受けるようにすることも考えられる。

【0131】

図７は例えば、図１の装置４０上に実装された場合に、図４の計算モジュール４１０によって実行され得る計算方法のフローチャートである。ステップ７０１～７０４において、化学パラメータＣＰ、生理学的パラメータＰＰ、システムパラメータＳＰ、及び機械設定ＭＳが初期化され、対応する変数がインスタンス化され、値が割り当てられる。図示の例では、この値は入力デバイス４４を介して入力され、メモリ４２に記憶され、そこから値が手順７０１～７０４で読み出される。前述の議論から理解されるように、いくつかの値は例えば、デバイス４０の構成中に、血液治療のかなり前に入力され得、一方、他の値は、特定の治療期間のための準備において、オペレータによって入力され得る。ステップ７０５において、カルシウム及びクエン酸塩のクリアランス（Ｋ_Ｃａ、Ｋ_ＣＩＴ）が、例えば関数ｆ_０，５又は任意の同等の関数の使用によって計算される。変形例では、これらのクリアランスは等しく設定され、カルシウム及びクエン酸塩の一方について計算される。さらに別の変形例では、システムパラメータの中にＫｃａ、Ｋ_ＣＩＴの固定値が含まれる。ステップ７０６において、全身総クエン酸塩ＣＩＴ_ＳＹＳはＣＩＴ_０に設定される。ここで、この計算方法は、血液治療期間中のＲＣＡモニタリングの一部として計算を実行するために準備される。

【0132】

ＲＣＡが開始したことを通知された後（ステップ７０７）、ステップ７０８で治療時間（ｔ）のカウンタをゼロに設定する。ステップ７０９において、この計算方法は、治療時間がサンプリング時点（ｔ_ｓ）に等しくなるまで待機する。この時点で、本方法はステップ７１０に進み、ここで、ｔ＝ｔ_ｓでの関数ｆ_３を評価することによって、サンプリング時点での全身総クエン酸塩の予測値を計算する。ステップ７１１では、全身イオン化カルシウムｉＣａ_ＳＹＳの測定値が、入力デバイス４４を介したユーザ入力によって、又はコネクション５２（図１）を介した血液分析装置５０から得られる。ステップ７１２では、測定値及び予測値（ステップ７１０によって与えられる）に対する関数ｆ_１を動作させることによって、透析後イオン化カルシウムｉＣａ_２の値が計算される。ステップ７１３において、全身総カルシウムＣａ_ＳＹＳの現在値が、測定されたｉＣａ_ＳＹＳの値に対する計算関数ｆ_２を動作させることによって計算される。ステップ７１４において、カルシウム比Ｒ_Ｃａは、ｉＣａ_ＳＹＳ及びＣＩＴ_ＳＹＳの現在の値に基づいて計算される。ステップ７１５において、ｉＣａ_ＳＹＳ、ｉＣａ_２、Ｃａ_ＳＹＳ、Ｒ_Ｃａ、及びＣＩＴ_ＳＹＳの現在の値が出力され、その後、本方法はステップ７０９に戻り、次のサンプリング時点を待機する。一実施形態では、このサンプリング時点が予め定義され、例えば、メモリ４２に格納されたデータ構造によって与えられる。あるいは又は追加的に、次のサンプリング時点は、測定されたｉＣａ_ＳＹＳの値が得られるときはいつでも暗示されてもよい（ステップ７１１参照）。

【0133】

図８Ａは、図７の計算方法の実行中に実行され得る計算のシーケンスをグラフで示す。白丸は測定値を表し、黒丸は計算値を表し、矢印はそれぞれの計算に用いた値を表す。図７Ａのグラフは、最初の３時間は１時間毎に、次に４時間毎に測定が行われると仮定している。このような各測定（サンプリング時点）において、ｉＣａ_２の現在の値を計算するために、ｉＣａ_ＳＹＳの測定値とともに、ＣＩＴ_ＳＹＳの現在の値が投影され使用される。ｉＣａ_ＳＹＳの測定値はさらに、Ｃａ_ＳＹＳの現在の値を計算するために使用され、その現在値はｉＣａ_ＳＹＳの測定値と共に、Ｃａ_ＳＹＳの現在の値を計算するために使用される。図示された例では、ＣＩＴ_ＳＹＳの現在の値が、ＣＩＴ_ＳＹＳの以前の値に基づいて投影されると仮定される。別の例では、関数ｆ_３を使用して、ｔ＝ｔ_０におけるＣＩＴ_ＳＹＳの値（ＣＩＴ_０）に基づいて、ＣＩＴ_ＳＹＳの現在の値が投影される。

【0134】

図３を参照して説明したように、ステップ３０１～３０２は代替的に、全身総カルシウムＣａ_ＳＹＳの測定値を取得し、そのＣａ_ＳＹＳの測定値に基づいて、透析後イオン化カルシウムｉＣａ_２の現在の値を計算することができる。そのような実施形態は、図４のシステムの調整によって実装されてもよく、そこで測定データ４０２は、ｉＣａ_ＳＹＳに代わってＣａ_ＳＹＳである。Ｃａ_ＳＹＳの測定値に基づくｉＣａ_２の現在値の計算は、異なる方法で実装されてもよい。いくつかの非限定的な例を以下に示す。

【0135】

第１の例では、第７の関数ｆ_０，７が、関数ｆ_０，６内の変数の単純な再配置によって、Ｃａ_ＳＹＳの関数としてｉＣａ_ＳＹＳを生成するために提供される。
ｉＣａ_ＳＹＳ＝ｆ_０，７（Ｃａ_ＳＹＳ、Ａｌｂ、ＨＣＯ_３、ｐＨ、ＥＱ_ＣａＸ、ｉＣＩＴ、ｉＣａ_ＲＥＦ、ｉＰ）

【0136】

第１の例では、図４を参照すると、ブロック４０１は、全身総カルシウムに基づいて全身イオン化カルシウムを計算するための最終関数ｉＣａ_ＳＹＳ＝ｆ_４（Ｃａ_ＳＹＳ）をｆ_０，７に基づいて定義し、関数ｆ_１、ｆ_４、ｆ_４のセットを計算モジュール４１０に提供することを含むことが分かる。したがって、図７の計算方法は、Ｃａ_ＳＹＳの測定値を取得するステップ７１１、Ｃａ_ＳＹＳの測定値において関数ｆ_４を動作させることによってｉＣａ_ＳＹＳの値を計算するステップ７１２、ｉＣａ_２の値を計算し、ｉＣａ_ＳＹＳの計算値及びＣＩＴ_ＳＹＳの予測値（ステップＳ７１０により得られる）において関数ｆ_１を動作させるステップ７１３によって調整されてもよい。図８Ｂは、そのような調整された計算方法の実行中に実行され得る計算のシーケンスをグラフで示す。

【0137】

第２の例では、図４を参照すると、ブロック４０１は、全身総カルシウム及び全身総クエン酸塩に基づいて透析後イオン化カルシウムを計算するための最終関数ｉＣａ_２＝ｆ_１ ^＊（Ｃａ_ＳＹＳ，ＣＩＴ_ＳＹＳ）に関数ｆ_０，１、ｆ_０，２、ｆ_０，３、ｆ_０，５を組み合わせること、及び計算モジュール４１０に関数ｆ_１ ^＊、ｆ_３、ｆ_４のセットを提供することを含むことがわかってもよい。

【0138】

第３の例では、ブロック４０１は、全身Ｃａ及び全身ＣＩＴに基づいて全身ｉＣａを計算するための線形関数ｆ_０，７ ^＊を導出するための関数ｆ＿ｉＣａ_ｅｘｔのさらなる線形化を含むことがわかってもよい。この線形化は、図５を参照して例示されるように、患者の血液中の総カルシウム（Ｃａ_{ＲＥＦ＿２}）及び総クエン酸塩（ＣＩＴ_{ＲＥＦ＿２}）についての基準値値によって与えられる基準点ｐ_{ＲＥＦ＿２}で実行されてもよい。このような線形関数は、次式で与えられる。

【数11】

【0139】

ここで、β_０＿２、β_１＿２、及びβ_２＿２は、線形化によって与えられる定数である。関数ｆ_１との類推により、関数ｆ_０，２、ｆ_０，３、ｆ_０，４、ｆ_０，５、ｆ_０，７ ^＊は、最終関数ｉＣａ_ＳＹＳ＝ｆ_４ ^＊（Ｃａ_ＳＹＳ，ＣＩＴ_ＳＹＳ）を形成することがわかってもよい。したがって、第３の例では、ブロック４０１が関数ｆ_１、ｆ_３、ｆ_４ ^＊のセット、又はｆ_１ ^＊、ｆ_３、ｆ_４ ^＊のセットを計算モジュール４１０に提供してもよい。

【0140】

図７の計算方法の有用性は、ＳＴ１５０セットを備えた、主にモダリティＣＶＶＨＤＦで動作するＣＲＲＴマシン（バクスター社のＰｒｉｓｍａｆｌｅｘ（登録商標））による血液治療を施した場合の、複数の患者について得られる測定データに基づいて評価された。透析後イオン化カルシウムｉＣａ_２の値は、全身イオン化カルシウムｉＣａ_ＳＹＳの測定値に基づいて計算され、透析後イオン化カルシウムの測定値と比較された。この測定値は、図１を参照して説明したように、血液サンプリング及びＢＧＡ解析によって得た。図９Ａは計算されたｉＣａ_２値平均対測定されたｉＣａ_２値平均の比較であり、図９Ａの各データ点は、それぞれの患者についての計算値及び測定値の時間平均をそれぞれ表す。図９Ｂは、治療期間中の個々の計算されたｉＣａ_２値と測定されたｉＣａ_２値との間の差の一例を示す。図９Ｃは、複数の患者について計算されたｉＣａ_２値と測定されたｉＣａ_２値との間の平均差のグラフである。図９Ｃのデータ点の平均値は０．０１３ｍｍｏｌ／Ｌであり、標準偏差は０．０１９ｍｍｏｌ／Ｌである。図９Ｄは、図９Ｃにおける複数の患者について計算されたｉＣａ_２値と測定されたｉＣａ_２値との間の差の標準偏差のグラフである。標準ＢＧＡが典型的に±７．５％の公称精度を有し、ＢＧＡが０．２～０．５ｍｍｏｌ／Ｌの範囲のイオン化カルシウムの測定について、又は高濃度のクエン酸塩を有する血液サンプルについて認証されていないことを考慮すると、図９Ａ～９Ｄの結果は、その計算方法がＲＣＡを伴う血液治療のためのシステムにおける透析後イオン化カルシウムの測定を置き換えるために有用であることを示す。

【0141】

本発明は現在最も実用的で好ましい実施形態であると考えられるものに関連して説明されてきたが、本発明は開示された実施形態に限定されるべきではなく、反対に、添付の特許請求の範囲の精神及び範囲内に含まれる種々の変形及び同等の構成を包含することが意図されることを理解されたい。

【0142】

さらに、図面には動作が特定の順序で示されているが、これは、望ましい結果を達成するために、そのような動作が示された特定の順序で、又は連続的な順序で実行されること、又は示されたすべての動作が実行されることを必要とするものとして理解されるべきではない。特定の状況では、マルチタスキング及び並列処理が都合がよい場合がある。さらに、上述の実施形態における様々なシステム構成要素の分離は、すべての実施形態においてそのような分離を必要とするものとして理解されるべきではない。図４に戻ると、ブロック４００は、拡張モデルを定義するための準備段階を表すだけでなく、図４に破線で示されるように、測定データが入力データ４０２よりもかなり低い速度で得られる、測定データに基づいて拡張モデルを適応させるように構成される動作モジュールであってもよい。この測定データＭは、患者の血液中及び／又はＥＣ回路１０内の任意の位置における血液中のカルシウム、総カルシウム、又は総クエン酸塩のうちの１つ以上の形態の測定量を含んでもよい。一例では、この測定データＭが測定値を含むことができ、ブロック４００は、測定されたＣａ_ＳＹＳ値を、測定されたｉＣａ_ＳＹＳ値（入力データ４０２を参照）においてｆ_０，６を動作させることによって得られる計算されたＣａ_ＳＹＳ値と比較することによって、関数ｆ_０，６を調整してもよい。別の例では、この測定データＭは測定されたＣＩＴ_ＳＹＳ値を含んでよく、ブロック４００は、この測定されたＣＩＴ_ＳＹＳ値を、治療時間関数としてのｆ_０，４によって与えられる計算されたＣａ_ＳＹＳ値と比較することによって、関数ｆ_０，４を調整してよい。さらに別の例では、測定データＭは測定されたｉＣａ_２値及び測定されたＣａ_２値を含んでよく、ブロック４００は、この測定されたｉＣａ_２値を、測定されたＣａ_２値においてＦ＿ｉＣａ_ｅｘｔを動作させることによって得られる計算されたｉＣａ_２値と比較することによって、拡張関数ｆ＿ｉＣａ_ｅｘｔを調整してよい。

【0143】

これに対応して、図４にも示すように、ブロック４０１は、例えば関数ｆ_１、ｆ_１ ^＊、ｆ_２、ｆ_３、ｆ_４、ｆ_４ ^＊のいずれか１つを調整することによって、測定データＭに基づいて縮小モデルを適応させるように構成された動作モジュールであってもよい。

【0144】

線形関数ｆ_０，１は、ブロック４０１において、システム１の理論的モデル化によって与えられる拡張関数の線形化によって導出される必要はなく、代わりにのｉＣａ_２、Ｃａ_２、及びＣＩＴ_２の時間座標測定値の線形回帰分析によって導出されてもよいことに留意されたい。これに対応して、線形関数ｆ_０，７ ^＊は、ｉＣａ_ＳＹＳ、Ｃａ_ＳＹＳ、及びＣＩＴ_ＳＹＳの時間座標測定値の線形回帰分析によって導出されてもよい。さらなる変形形態では、拡張モデルがイオン化カルシウムと、ＣａＡｌｂ、ＣａＨＣＯ_３、ＣａＰＯ４、ＣａＣｉｔ、及びＣａＣｉｔ２のうちの１つ以上とを含む、血液中のカルシウムの各関連形態についてのそれぞれの拡張関数を含む。これに対応して、縮小モデルは各関連形式についてそれぞれの線形関数を含んでよく、それぞれの線形関数は、変数Ｃａ及びＣＩＴ（図５を参照）に関するそれぞれの拡張関数の線形化によって得られる。この縮小モデルはまた、ｌｏｃ１とｌｏｃ３との間の質量流量バランスを考慮することによって、ｌｏｃ３（図２）における総カルシウム及び総クエン酸塩を計算するための関数を含んでもよい。この縮小モデルは、透析膜を通るカルシウムのそれぞれの形態の損失（クリアランス）を計算するための１つ以上の関数、ならびに患者におけるＣＩＴ_ＳＹＳを予測するための関数（ｆ_３を参照）をさらに含んでもよい。線形関数に基づいて、計算モジュール４１０は、Ｃａ_ＳＹＳの測定値に基づいて、患者の血液中のカルシウムのそれぞれの形態の量を計算するように構成されてもよい。さらに、モジュール４１０は、ｌｏｃ２における総カルシウム、すなわちＣａ_２を得るために、ｌｏｃ３におけるそれぞれの形態のカルシウムの量を計算し、透析膜を通るそれぞれの損失を計算及び除去し、異なる形態のカルシウムの残りの量を合計するように構成されてもよい。モジュール４１０はまた、ｌｏｃ２における総クエン酸塩、すなわちＣＩＴ_２を得るために、全身総クエン酸塩（ＣＩＴ_ＳＹＳ）の現在値を計算し、ｌｏｃ３における対応する総クエン酸塩を計算し、透析膜を通る総クエン酸塩の損失を計算及び除去するように構成されてもよい。次いで、モジュール４１０は、ｉＣａ_２を得るためにＣａ_２及びＣＩＴ_２におけるイオン化カルシウムについての線形関数を動作させるように構成されてもよい。測定値（４０２）が代わりにｉＣａ_ＳＹＳを表す場合、モジュール４１０はさらなる計算に使用するための計算されたＣａ_ＳＹＳ値を取得するために、測定されたｉＣａ_ＳＹＳ値において関数ｆ_２を動作させるように構成されてもよい。

【0145】

前述の説明は、治療プロトコルが図２のｌｏｃ２において透析器の下流のイオン化カルシウム（透析後イオン化カルシウム）のモニタリングを規定するという仮定に基づいている。背景技術の項で述べたように、治療プロトコルは代替的に又は追加的に、イオン化カルシウムを、図２のｌｏｃ３において透析器の上流でモニタリングすべき（透析前イオン化カルシウム）であると規定してもよい。上述のブロック４００（図４）の説明から理解されるように、ｌｏｃ３と関連する計算関数を得るための分析は、ｌｏｃ２と関連する計算関数を得るための分析のサブセットである。したがって、前述の教示は、例えば図２の破線のボックスによって示されるように、総カルシウムＣａ_３及び総クエン酸塩ＣＩＴ_３に基づいて、血液中のイオン化カルシウムｉＣａ_３を表す計算値を生むために、（計算ブロック４１０で使用される）所定のアルゴリズムを当業者が容易に修正することを可能にする。例えば、図１０を参照すると、ｆ_０，１はｉＣａ_３とＣａ_３との間の関数関係を定義するように調整されてもよく、ｆ_０，２はＣａ_３とＣａ_ＳＹＳとの間の関数関係を定義するように調整されてもよく、ｆ_０，３はＣＩＴ_３とＣＩＹＳＹＳとの間の関数関係を定義するように調整されてもよい。図１１は、透析前イオン化カルシウムに基づく血液治療期間中のＲＣＡの性能モニタリングのための例示的な方法３００’のフローチャートである。ステップ３０１’～３０４’は図３のステップ３０１～３０４に対応し、さらに詳細に説明する必要はない。

【0146】

［命名リスト］
Ａｌｂ：アルブミン濃度（ｍｍｏｌ／Ｌ）
ＨＣＯ_３：重炭酸塩濃度（ｍｍｏｌ／Ｌ）
Ｃａ_ＲＥＦ：ｌｏｃ２での線形化基準点における総カルシウム濃度（ｍｍｏｌ／Ｌ）
Ｃａ_{ＲＥＦ＿２}：ｌｏｃ１での線形化基準点における総カルシウム濃度（ｍｍｏｌ／ｌ）
Ｃａ_ｘ：位置ｘにおける総カルシウム濃度（ｍｍｏｌ／Ｌ）
Ｃａ_ＳＹＳ：患者の血中総カルシウム濃度（ｍｍｏｌ／Ｌ）
Ｃａ_２：ｌｏｃ２における血中総カルシウム濃度（ｍｍｏｌ／Ｌ）
Ｃａ_３：ｌｏｃ３における血中総カルシウム濃度（ｍｍｏｌ／Ｌ）
Ｃａ_ＰＷ２：ｌｏｃ２における血漿中総カルシウム濃度（ｍｍｏｌ／Ｌ）
ＣＩＴ_ＲＥＦ：ｌｏｃ２での線形化基準点におけるクエン酸塩の総濃度（ｍｍｏｌ／Ｌ）
ＣＩＴ_{ＲＥＦ＿２}：ｌｏｃ１での線形化基準点におけるクエン酸塩の総濃度（ｍｍｏｌ／Ｌ）
ＣＩＴ_ｘ：位置ｘの血中総クエン酸塩濃度（ｍｍｏｌ／Ｌ）
ＣＩＴ_２：ｌｏｃ２における血中総クエン酸塩濃度（ｍｍｏｌ／Ｌ）
ＣＩＴ_３：ｌｏｃ３における血中総クエン酸塩濃度（ｍｍｏｌ／Ｌ）
ＣＩＴ_ＰＢＰ：クエン酸塩含有流体中のクエン酸塩濃度（ｍｍｏｌ／Ｌ）
ＣＩＴ_ＰＷ２：ｌｏｃ２における血漿水中の総クエン酸塩濃度（ｍｍｏｌ／Ｌ）
ｉＣａ_ＳＹＳ：患者の血中イオン化カルシウム濃度（ｍｍｏｌ／Ｌ）
ｉＣａ_２：ｌｏｃ２における血中イオン化カルシウム濃度（ｍｍｏｌ／Ｌ）
ｉＣａ_３：ｌｏｃ３における血中イオン化カルシウム濃度（ｍｍｏｌ／Ｌ）
ｉＣＩＴ：患者の血中イオン化クエン酸塩濃度（ｍｍｏｌ／Ｌ）
ｉＰ：患者の血中イオン化リン酸濃度（ｍｍｏｌ／Ｌ）
Ｄ_ＣＩＴ：クエン酸塩用量（ｍｍｏｌ／Ｌ血液）
ＥＱ_{ＣａＨＣＯ３}：CaHCO３の平衡会合定数（Ｌ／ｍｍｏｌ）
ＥＱ_{ＣａＣＯ３}：CaCO３の平衡会合定数（Ｌ／ｍｍｏｌ）
ＥＱ_ＣａＰ：CaPの平衡会合定数（Ｌ／ｍｍｏｌ）
ＥＱ_ＣＩＴ： CaCitの平衡会合定数（Ｌ／ｍｍｏｌ）
ＥＱ_ＣＩＴ２：CaCit２の平衡会合定数（Ｌ^２／ｍｍｏｌ^２）
ｆｗｐ：血漿水分画
Ｆ_ＤＩＬ：透析器到達時の血漿水希釈率
Ｆ_ＣＡＬ：クエン酸塩注入後、透析膜を通して移すために、血漿水中で利用可能になった患者の総血漿カルシウムの画分
Ｇ_ＭＥＴ：患者の体内におけるクエン酸塩の代謝生成（ｍｍｏｌ／時）
Ｈ：患者血液のヘマトクリット値１
ｋ_０Ａ_Ｙ：物質Ｙの透析装置の物質移動面積係数（ｍＬ／ｈ）
Ｋ_ＢＯＤＹ：患者の体内クエン酸塩クリアランス（Ｌ／ｈ）
Ｋ_Ｙ：透析器内の物質Ｙの血漿クリアランス（Ｌ／ｈ）
Ｋ_Ｃａ：透析器内のカルシウムの血漿クリアランス（Ｌ／ｈ）
Ｋ_ＣＩＴ：透析器中のクエン酸塩の血漿クリアランス（Ｌ／ｈ）
Ｑ_Ｂ：患者の血流量（ｍＬ／ｍｉｎ）
Ｑ_Ｄ：透析液流量（ｍＬ／ｈ）
Ｑ_Ｅ：流出液流量（ｍＬ／ｈ）
Ｑ_ＰＷ：血漿水流量（ｍＬ／ｈ）
Ｑ_ＰＷ１：透析器入口血漿水流量（ｍＬ／ｈ）
Ｑ_ＰＯＳＴ：透析器下流の代替液流量（ｍＬ／ｈ）
Ｑ_ＰＲＥ：透析器上流代替液流量（ｍＬ／ｈ）
Ｑ_ＰＢＰ：クエン酸塩含有液の流量（ｍＬ／ｈ）
Ｑ_ＦＩＬ：限外ろ過速度（ｍＬ／ｈ）
ｔ：RCA開始からの時間（ｈ）
Ｖ_Ｄ：クエン酸塩分布量（Ｌ）
Ｗ：患者の体重（ｋｇ）
α_Ｙ：ドナン係数

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8A】

【図8B】

【図9A】

【図9B】

【図9C】

【図9D】

【図10】

【図11】

【国際調査報告】