特表 2022-534212 免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせてＳＩＲＰアルファＦＣ融合によりがんを治療する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-07-28

(54)【発明の名称】免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせてＳＩＲＰアルファＦＣ融合によりがんを治療する方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20220721BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220721BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220721BHJP

   A61K 38/17 20060101ALI20220721BHJP

   C07K 16/28 20060101ALI20220721BHJP

   C07K 14/705 20060101ALI20220721BHJP

   C07K 19/00 20060101ALI20220721BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 N

A61P35/00 ZNA

A61P43/00 121

A61K38/17

C07K16/28

C07K14/705

C07K19/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021569055

(86)(22)【出願日】2020-05-28

(85)【翻訳文提出日】2022-01-18

(86)【国際出願番号】 US2020034966

(87)【国際公開番号】W WO2020243338

(87)【国際公開日】2020-12-03

(31)【優先権主張番号】62/855,821

(32)【優先日】2019-05-31

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/022,187

(32)【優先日】2020-05-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．テフロン

(71)【出願人】

【識別番号】516237639

【氏名又は名称】エーエルエックス オンコロジー インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110002077

【氏名又は名称】園田・小林特許業務法人

(72)【発明者】

【氏名】ポンズ， ジャウメ

(72)【発明者】

【氏名】ワン， ホン

(72)【発明者】

【氏名】ランドルフ， ソフィア

【テーマコード（参考）】

4C084

4C085

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C084AA02

4C084BA01

4C084BA23

4C084BA41

4C084CA17

4C084MA17

4C084MA66

4C084NA05

4C084ZB261

4C084ZC751

4C085AA14

4C085BB11

4C085BB42

4C085EE03

4C085GG02

4H045AA10

4H045AA11

4H045AA30

4H045BA10

4H045BA41

4H045CA40

4H045DA50

4H045DA76

4H045EA20

4H045FA74

(57)【要約】

個体のがん（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、ＨＥＲ２陽性胃／胃食道接合部（ＧＥＪ）癌、ｄｅ ｎｏｖｏまたは形質転換びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、または無痛性リンパ腫）を治療する方法が提供され、本方法は、（ａ）ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドと、（ｂ）抗がん抗体（例えば、抗ＰＤ１抗体、抗ＨＥＲ２抗体、または抗ＣＤ２０抗体）と、を個体に投与することを含む。関連するキット医薬組成物も提供される。
【選択図】図１Ａ

【特許請求の範囲】

【請求項1】

個体の非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療する方法であって、前記方法が、有効量の（ａ）ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドと、（ｂ）抗ＰＤ－１抗体と、を前記個体に投与することを含み、
前記ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントが、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み、
前記Ｆｃドメインバリアントが、
（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域；
（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域；
（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域、または、
（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域であり、前記個体は、ヒトである、前記方法。

【請求項2】

前記個体の前記ＮＳＣＬＣが、事前の免疫チェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）療法中に進行しており、及び／または５０％未満のＰＤ－Ｌ１腫瘍比率スコア（ＴＰＳ）を有する、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記事前の免疫チェックポイント阻害剤療法が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、及びセミプリマブからなる群から選択される１つ以上の剤を含む、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

個体の頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）を治療する方法であって、前記方法が、有効量の（ａ）ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドと、（ｂ）抗ＰＤ－１抗体と、を前記個体に投与することを含み、
前記ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントが、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み、
前記Ｆｃドメインバリアントが、
（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域；
（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域；
（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域、または、
（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域であり、
前記個体の前記ＨＮＳＣＣが、事前のプラチナ療法中または前記事前のプラチナ治療後に進行しており、前記個体は、ヒトである、前記方法。

【請求項5】

前記個体が、免疫チェックポイント阻害剤による事前の治療を受けている、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

前記個体が、免疫チェックポイント阻害剤による事前の治療を受けていない、請求項４に記載の方法。

【請求項7】

前記事前のプラチナ療法が、シスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチンからなる群から選択される１つ以上の治療剤を含む、請求項４～６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項8】

前記抗ＰＤ－１抗体が、ペムブロリズマブである、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項9】

ペムブロリズマブが、静脈内（ＩＶ）注入によって３週間ごとに（Ｑ３Ｗ）用量２００ｍｇで前記個体に投与される、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

個体のＨＥＲ２陽性胃／胃食道接合部（ＧＥＪ）癌を治療する方法であって、前記方法が、有効量の（ａ）ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドと、（ｂ）抗ＨＥＲ２抗体と、を前記個体に投与することを含み、
前記ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントが、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み、
前記Ｆｃドメインバリアントが、
（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域；
（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域；
（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域、または、
（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域であり、
ここで、前記個体の前記胃／ＧＥＪ癌が、フルオロピリミジンベースの治療法による事前の治療及び／または抗ＨＥＲ２抗体による事前の治療の後に進行しており、前記個体は、ヒトである、前記方法。

【請求項11】

前記フルオロピリミジンベースの治療法による前記事前の治療または前記抗ＨＥＲ２抗体による前記事前の治療が、トラスツズマブ、ペルツズマブ、５－フルオロウラシル、カペシタビン、マルゲツキシマブ、及びＦＯＬＦＯＸからなる群から選択される１つ以上の治療剤を含む、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

前記抗ＨＥＲ２抗体が、トラスツズマブである、請求項１０または１１に記載の方法。

【請求項13】

トラスツズマブは、初期用量８ｍｇ／ｋｇで、及びその後の各用量を用量６ｍｇ／ｋｇで前記個体に投与され、また、トラスツズマブは、ＩＶ注入によって３週間ごと（Ｑ３Ｗ）に前記個体に投与される、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

個体の体の侵攻性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を治療する方法であって、前記方法が、有効量の（ａ）ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドと、（ｂ）抗ＣＤ２０抗体と、を前記個体に投与することを含み、
前記ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントが、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み、
前記Ｆｃドメインバリアントが、
（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域；
（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域；
（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域、または、
（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域であり、
ここで、前記個体の侵攻性ＮＨＬは、再発している、及び／または侵攻性ＮＨＬの事前の治療に難治性であり、利用可能な治癒的療法は存在せず、前記個体は、ヒトである、前記方法。

【請求項15】

前記侵攻性ＮＨＬが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

前記ＤＬＢＣＬが、ｄｅ ｎｏｖｏ ＤＬＢＣＬまたは形質転換ＤＬＢＣＬである、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

前記侵攻性ＮＨＬが、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である、請求項１４に記載の方法。

【請求項18】

前記侵攻性ＮＨＬの事前の治療が、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ゲムシタビン、レナリドマイド、プレドニソン、プレドニゾロン、エトポシド、プロカルバジン、エピルビシン、ベンダムスチン、シスプラチン、オキサリプラチン、シタラビン、イホスファミド、カルボプラチン、デキサメタゾン、メスナ、カルムスチン、メルファラン、ソルメドロール、メチルグリオキサールビス（グアニルヒドラゾン）、チオテパ、メトトレキサート、イブルチニブ、オビヌツズマブ、チサゲンレクロイセル、アキシカブタゲン、ブレンツキシマブベドチン、及びそれらの組み合わせを含む、請求項１４～１７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項19】

個体の無痛性リンパ腫を治療する方法であって、前記方法が、有効量の（ａ）ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドと、（ｂ）抗ＣＤ２０抗体と、を前記個体に投与することを含み、
前記ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントが、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み、
前記Ｆｃドメインバリアントが、
（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域；
（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域；
（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域、または、
（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域であり、
ここで、前記個体の前記無痛性リンパ腫が、無痛性リンパ腫の事前の治療に対して再発性及び／または難治性であり、前記個体は、ヒトである、前記方法。

【請求項20】

前記無痛性リンパ腫が、無痛性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

前記無痛性ＮＨＬが、辺縁帯リンパ腫または濾胞性リンパ腫である、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

無痛性リンパ腫の前記事前の治療が、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ゲムシタビン、レナリドマイド、プレドニソン、プレドニゾロン、エトポシド、プロカルバジン、エピルビシン、ベンダムスチン、シスプラチン、オキサリプラチン、シタラビン、イホスファミド、カルボプラチン、デキサメタゾン、メスナ、カルムスチン、メルファラン、ソルメドロール、メチルグリオキサールビス（グアニルヒドラゾン）、チオテパ、メトトレキサート、イブルチニブ、リツキシマブ、オビヌツズマブ、チサゲンレクロイセル、アキシカブタゲン、ブレンツキシマブベドチン、フルダラビンミトキサントロン、エベロリムス、ボルテゾミブ、ナビトクラックス、及びそれらの組み合わせを含む、請求項１９～２１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項23】

前記抗ＣＤ２０抗体が、リツキシマブである、請求項１４～２２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項24】

リツキシマブが、ＩＶ注入によって用量３７５ｍｇ／ｍ^２で前記個体に投与され、リツキシマブが、週に１回、４週間、その後、月に１回前記個体に投与される、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

前記ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントが、配列番号８５のアミノ酸配列を含む、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項26】

前記ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントが、配列番号８１のアミノ酸配列を含む、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項27】

前記Ｆｃドメインバリアントが、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域であり、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う、請求項１～２６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項28】

前記Ｆｃドメインバリアントが、配列番号９１のアミノ酸配列を含む、請求項２７に記載の方法。

【請求項29】

ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含む前記ポリペプチドが、配列番号１３６のアミノ酸配列を含む、請求項１～２５または２７～２８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項30】

ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含む前記ポリペプチドが、配列番号１３５のアミノ酸配列を含む、請求項１～２４または２６～２８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項31】

ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含む前記ポリペプチドが、ホモ二量体を形成する、請求項１～３０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項32】

ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含む前記ポリペプチドが、週に１回（ＱＷ）用量１０ｍｇ／ｋｇで前記個体に投与される、請求項１～３１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項33】

ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含む前記ポリペプチドが、週に１回（ＱＷ）用量１５ｍｇ／ｋｇで前記個体に投与される、請求項１４～３１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項34】

ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含む前記ポリペプチドが、ＩＶ注入によって前記個体に投与される、請求項３２または３３に記載の方法。

【請求項35】

それを必要とする個体の非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療するためにペムブロリズマブと組み合わせて使用するための、薬学的に許容される担体中にＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドを含むキットであって、
前記ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントが、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み、
前記Ｆｃドメインバリアントが、
（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域；
（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域；
（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域、または、
（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域であり、前記個体は、ヒトである、前記キット。

【請求項36】

前記個体の前記ＮＳＣＬＣが、事前の免疫チェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）療法中に進行しており、及び／または５０％未満のＰＤ－Ｌ１腫瘍比率スコア（ＴＰＳ）を有する、請求項３５に記載のキット。

【請求項37】

それを必要とする個体の頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）を治療するためにペムブロリズマブと組み合わせて使用するための、薬学的に許容される担体中にＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドを含むキットであって、
前記ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントが、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み、
前記Ｆｃドメインバリアントが、
（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域；
（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域；
（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域、または、
（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域であり、
前記個体の前記ＨＮＳＣＣが、事前のプラチナ療法中または前記プラチナ治療後に進行しており、前記個体は、ヒトである、前記キット。

【請求項38】

ＩＶ注入によって３週間ごと（Ｑ３Ｗ）に用量２００ｍｇでペムブロリズマブを投与するための説明をさらに含む、請求項３４～３７のいずれか１項に記載のキット。

【請求項39】

それを必要とする個体において、ＨＥＲ２陽性胃／胃食道接合部（ＧＥＪ）癌を治療するためにトラスツズマブと組み合わせて使用するための薬学的に許容される担体中にＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドを含むキットであって、
前記ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントが、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み、
前記Ｆｃドメインバリアントが、
（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域；
（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域；
（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域、または、
（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域であり、
ここで、前記個体の前記ＨＥＲ２胃／ＧＥＪ癌が、事前のフルオロピリミジンベースの治療法または抗ＨＥＲ２抗体による事前の治療の後に進行しており、前記個体は、ヒトである、前記キット。

【請求項40】

トラスツズマブを、初期用量８ｍｇ／ｋｇで、及びその後の各用量を用量６ｍｇ／ｋｇで投与するための説明をさらに含み、トラスツズマブは、３週間ごとに（Ｑ３Ｗ）ＩＶ注入によって前記個体に投与される、請求項３９に記載のキット。

【請求項41】

それを必要とする個体において、侵攻性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を治療するためにリツキシマブと組み合わせて使用するための薬学的に許容される担体中にＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドを含むキットであって、
前記ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントが、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み、
前記Ｆｃドメインバリアントが、
（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域；
（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域；
（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域、または、
（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域であり、
ここで、前記個体の侵攻性ＮＨＬは、再発している、及び／または侵攻性ＮＨＬの事前の治療に難治性であり、利用可能な治癒的療法は存在せず、前記個体は、ヒトである、前記キット。

【請求項42】

前記侵攻性ＮＨＬが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である、請求項４１に記載のキット。

【請求項43】

前記ＤＬＢＣＬが、ｄｅ ｎｏｖｏ ＤＬＢＣＬまたは形質転換ＤＬＢＣＬである、請求項４２に記載のキット。

【請求項44】

前記侵攻性ＮＨＬが、マントル細胞リンパ腫である、請求項４１に記載のキット。

【請求項45】

それを必要とする個体において、無痛性リンパ腫を治療するためにリツキシマブと組み合わせて使用するための薬学的に許容される担体中にＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドを含むキットであって、
前記ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントが、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み、
前記Ｆｃドメインバリアントが、
（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域；
（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域；
（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域、または
（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域であって、番号付けが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従っている、前記領域であり、
ここで、前記個体の前記無痛性リンパ腫が、無痛性リンパ腫の事前の治療に対して再発性または難治性であり、前記個体は、ヒトである、前記キット。

【請求項46】

前記無痛性リンパ腫が、無痛性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である、請求項４５に記載のキット。

【請求項47】

前記無痛性ＮＨＬが、辺縁帯リンパ腫または濾胞性リンパ腫である、請求項４６に記載のキット。

【請求項48】

ＩＶ注入によって用量３７５ｍｇ／ｍ^２でリツキシマブを投与するための説明をさらに含み、リツキシマブが、週に１回、４週間、その後、月に１回前記個体に投与される、請求項４１～４７のいずれか１項に記載のキット。

【請求項49】

前記ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントが、配列番号８５のアミノ酸配列を含む、請求項３５～４８のいずれか１項に記載のキット。

【請求項50】

前記ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントが、配列番号８１のアミノ酸配列を含む、請求項３５～４８のいずれか１項に記載のキット。

【請求項51】

前記Ｆｃドメインバリアントが、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域であり、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う、請求項３５～５０のいずれか１項に記載のキット。前記Ｆｃドメインバリアントが、配列番号９１のアミノ酸配列を含む、請求項５１に記載のキット。

【請求項52】

ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含む前記ポリペプチドが、配列番号１３６のアミノ酸配列を含む、請求項３５～４９または５１のいずれか１項に記載のキット。

【請求項53】

ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含む前記ポリペプチドが、配列番号１３５のアミノ酸配列を含む、請求項３５～４８、５０または５１のいずれか１項に記載のキット。

【請求項54】

ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含む前記ポリペプチドが、ホモ二量体を形成する、請求項３５～５３のいずれか１項に記載のキット。

【請求項55】

ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含む前記ポリペプチドを週に１回（ＱＷ）用量１０ｍｇ／ｋｇで前記個体に投与するための説明をさらに含む、請求項３５～５４のいずれか１項に記載のキット。

【請求項56】

ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含む前記ポリペプチドを、週に１回（ＱＷ）用量１５ｍｇ／ｋｇで前記個体に投与するための説明をさらに含む、請求項４１～５４のいずれか１項に記載のキット。

【請求項57】

ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含む前記ポリペプチドを、ＩＶ注入により前記個体に投与するための説明をさらに含む、請求項５５または５６に記載のキット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年５月３１日に出願の米国仮出願第６２／８５５，８２１号及び２０２０年５月８日に出願の米国仮出願第６３／０２２，１８７号の優先権を主張し、それぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

ＡＳＣＩＩテキストファイルでの配列表の提出
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの以下の提出物の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる：コンピュータ可読形態（ＣＲＦ）の配列表（ファイル名：７５７９７２００１０４０ＳＥＱＬＩＳＴ．ＴＸＴ、記録日：２０２０年５月２６日、サイズ：３３３ＫＢ）。

【0003】

本発明は、治療用抗体と併せて、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）を投与することを含む、がんを治療する方法に関する。

【背景技術】

【0004】

多くのがんは、利用可能な治療薬で治療された場合であっても、不良な予後を有する。例えば、事前のプラチナベースの治療法で奏効しなかったＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤を投与されている転移性疾患の非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者は、全生存率の中央値が約１年であり（Ｇａｒｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ（２０１５）３７２：２０１８－２８；Ｈｅｒｂｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ（２０１６）３８７：１５４０－５０；Ｆｅｈｒｅｎｂａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ（２０１６）３８７（１００３０）：１８３７－４６）、進行期の疾患のＮＳＣＬＣ患者の半数以上は、５年生存率が全体で１７．７％である（Ｕ．Ｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ，ｗｅｂサイトwww(dot)cdc(dot)gov/uscsにて入手可能）。同様に、米国の胃がん患者の全体的な５年生存率は３０．４％である（ＵＳ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ ＷｏｒｋｉｎｇＧｒｏｕｐ）。再発性無痛性リンパ腫の患者では、その後の再発は通常、ますます侵攻性の組織像及び１つのシリーズで１０年までに３０％の形質転換リスクで発生する（Ｍｏｎｔｏｔｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ （２００７） ２５（１７）：２４２６－３３）。さらに、再発性の侵攻性の組織型を有する患者の場合、治癒はまれであり、新しい救済レジメンが必要である（Ｌａｒｏｕｃｈｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ（２０１０）２８（１２）：２０９４－１００）。ＣＤ２０陽性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）は、世界で１０番目に多いがんであり、がんによる死亡の１０番目の主要な原因でもあり、世界中で年間１９９，６７０名が死亡している（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ２０１６（ａ），ｗｅｂサイトglobocan(dot)iarc(dot)fr/Pages/fact_sheets_cancer(dot)aspxにて入手可能）。米国には転移性ＨＮＳＣＣ患者が３５，０００名以上いると推定されており、２０１９年に診断されたすべての段階において、新たな症例が５０，０００名以上にわたる。５年生存率は、限局性疾患と診断された患者では８４％であるが、転移性疾患と診断された患者では、わずか３９％まで減少する。追加の治療選択肢となり、そのような患者の転帰を改善するための新規治療が当技術分野で必要とされている。

【0005】

腫瘍細胞は、骨髄コンパートメントを操作して、抗腫瘍宿主免疫応答を回避する（Ｇａｂｒｉｌｏｖｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ（２０１２）１２（４）：２５３－６８）。例えば、正常細胞の表面に発現するＣＤ４７は、マクロファージのＳＩＲＰαに結合して、「ｄｏｎ’ｔ ｅａｔ ｍｅ」シグナルを発するが、腫瘍細胞は、ＣＤ４７を過剰発現して、免疫監視のマクロファージ成分を回避することも判明している（Ｏｌｄｅｎｂｏｒｇ，ＩＳＲＮ Ｈｅｍａｔｏｌ（２０１３） ６１４６１９）。

【0006】

マクロファージを介するがん細胞の破壊には、「ｄｏｎ’ｔ ｅａｔ ｍｅ」シグナル（例えば、ＣＤ４７－ＳＩＲＰαなど）の破壊及び「ｅａｔ ｍｅ」シグナルの活性化を両方とも必要とする。いずれかの成分のみでは、腫瘍細胞に対する最大の食作用反応を引き起こすのには十分ではない。上記のとおり、ＣＤ４７は、マクロファージ上のＳＩＲＰαとの相互作用を介して、基本的な「ｄｏｎ’ｔ ｅａｔ ｍｅ」シグナルを提供する。食作用促進性の「ｅａｔ ｍｅ」シグナルは、それらの活性化Ｆｃガンマ受容体に結合することによって同じマクロファージに提供され得る。例えば、食作用促進性の「ｅａｔ ｍｅ」シグナルは、マクロファージ上のＦｃ受容体への抗腫瘍抗体の結合によって提供され得る。

【0007】

特許出願、特許公報、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ受託番号を含む、本明細書において引用される全ての参考文献は、各個々の参考文献が、参照によって組み込まれることを具体的かつ個々に示されているかのように、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【発明の概要】

【0008】

個体の非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療する方法が提供され、本方法は、有効量の（ａ）ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドと、（ｂ）抗ＰＤ－１抗体と、を個体に投与することを含み、ここで、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み；Ｆｃドメインバリアントは、（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；または（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）であり、個体は、ヒトである。いくつかの実施形態では、個体のＮＳＣＬＣは、事前の免疫チェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）療法中に進行しており、及び／または５０％未満のＰＤ－Ｌ１腫瘍比率スコア（ＴＰＳ）を有する。

【0009】

個体のＮＳＣＬＣを治療するための医薬品の製造に使用するためのＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドも提供され、ここで、医薬品は、抗ＰＤ１抗体と組み合わせて使用するためのものであり（使用するために配合されたものなど）、ここで、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み；Ｆｃドメインバリアントは、（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；または（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）であり、個体は、ヒトである。いくつかの実施形態では、個体のＮＳＣＬＣは、事前の免疫チェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）療法中に進行しており、及び／または５０％未満のＰＤ－Ｌ１腫瘍比率スコア（ＴＰＳ）を有する。

【0010】

個体のＮＳＣＬＣを治療するための抗ＰＤ１抗体と組み合わせて使用するための（例えば、個体のＮＳＣＬＣを治療する方法で使用するための）、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドを含む組成物（そのような医薬組成物）も提供され、ここで、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み；Ｆｃドメインバリアントは、（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；または（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）であり、個体は、ヒトである。いくつかの実施形態では、個体のＮＳＣＬＣは、事前の免疫チェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）療法中に進行しており、及び／または５０％未満のＰＤ－Ｌ１腫瘍比率スコア（ＴＰＳ）を有する。

【0011】

いくつかの実施形態では、事前のＣＰＩ（免疫チェックポイント阻害剤療法）は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、及びセミプリマブからなる群から選択される１つ以上の剤を含んでいた。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用を遮断する。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブである。いくつかの実施形態では、ペムブロリズマブは、静脈内（ＩＶ）注入によって３週間ごとに（Ｑ３Ｗ）用量２００ｍｇで個体に投与される。

【0012】

個体の頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）を治療する方法も提供され、本方法は、有効量の（ａ）ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドと、（ｂ）抗ＰＤ－１抗体と、を個体に投与することを含み、ここで、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み；Ｆｃドメインバリアントは、（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；または（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）であり、ここで、個体のＨＮＳＣＣは、事前のプラチナ療法中またはプラチナ療法後に進行しており、個体は、ヒトである。

【0013】

個体のＨＮＳＣＣを治療するための医薬品の製造に使用するためのＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドも提供され、ここで、医薬品は、抗ＰＤ１抗体と組み合わせて使用するためのものであり（使用するために配合されたものなど）、ここで、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み；Ｆｃドメインバリアントは、（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；または（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）であり、ここで、個体のＨＮＳＣＣは、事前のプラチナ療法中またはプラチナ療法後に進行しており、個体は、ヒトである。

【0014】

個体のＨＮＳＣＣを治療するための抗ＰＤ１抗体と組み合わせて使用するための（例えば、個体のＨＮＳＣＣを治療する方法で使用するための）、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドを含む組成物（そのような医薬組成物）も提供され、ここで、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み；Ｆｃドメインバリアントは、（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；または（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）であり、ここで、個体のＨＮＳＣＣは、事前のプラチナ療法中またはプラチナ療法後に進行しており、個体は、ヒトである。

【0015】

いくつかの実施形態では、ＨＮＳＣＣを有する個体は、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、本明細書に記載の免疫チェックポイント阻害剤）による事前の治療を受けた。いくつかの実施形態では、そのような個体は、「チェックポイント阻害剤を経験した」とみなされる／言及される。いくつかの実施形態では、ＨＮＳＣＣを有する個体は、免疫チェックポイント阻害剤による事前の治療を受けていない。いくつかの実施形態では、そのような個体は、「チェックポイント阻害剤を経験していない」とみなされる／言及される。いくつかの実施形態では、事前のプラチナ療法は、シスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチンからなる群から選択される１つ以上の治療剤を含んでいた。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用を遮断する。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブである。いくつかの実施形態では、ペムブロリズマブは、静脈内（ＩＶ）注入によって３週間ごとに（Ｑ３Ｗ）用量２００ｍｇで個体に投与される（投与用に配合されたものなど）。

【0016】

個体のＨＥＲ２陽性胃／胃食道接合部（ＧＥＪ）癌を治療する方法が提供され、本方法は、有効量の（ａ）ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドと、（ｂ）抗ＨＥＲ２抗体と、を個体に投与することを含み、ここで、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み；Ｆｃドメインバリアントは、（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；または（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）であり、ここで、個体の胃／ＧＥＪ癌は、フルオロピリミジンベースの治療法による事前の治療及び／または抗ＨＥＲ２抗体による事前の治療の後に進行しており、個体は、ヒトである。

【0017】

個体のＨＥＲ２陽性胃／胃食道接合部（ＧＥＪ）癌を治療するための医薬品の製造に使用するためのＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドも提供され、医薬品は、抗ＨＥＲ２抗体と組み合わせて使用するためのものであり（使用のために配合されているものなど）、ここで、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み；Ｆｃドメインバリアントは、（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；または（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）であり、ここで、個体の胃／ＧＥＪ癌は、フルオロピリミジンベースの治療法による事前の治療及び／または抗ＨＥＲ２抗体による事前の治療の後に進行しており、個体は、ヒトである。

【0018】

個体においてＨＥＲ２陽性胃／胃食道接合部（ＧＥＪ）癌を治療するための抗ＨＥＲ２抗体と組み合わせて使用するため（例えば、個体のＨＥＲ２陽性胃／胃食道接合部（ＧＥＪ）癌の治療法で使用するため）の、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドを含む組成物（そのような医薬組成物）も提供され、ここで、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み；Ｆｃドメインバリアントは、（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；または（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）であり、ここで、個体の胃／ＧＥＪ癌は、フルオロピリミジンベースの治療法による事前の治療法及び／または抗ＨＥＲ２抗体による事前の治療の後に進行しており、個体は、ヒトである。

【0019】

いくつかの実施形態では、フルオロピリミジンベースの治療法による事前の治療または抗ＨＥＲ２抗体による事前の治療は、トラスツズマブ、ペルツズマブ、５－フルオロウラシル、カペシタビン、マルゲツキシマブ、及びＦＯＬＦＯＸからなる群から選択される１つ以上の治療剤を含む。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２抗体は、トラスツズマブである。いくつかの実施形態では、トラスツズマブは、初期用量８ｍｇ／ｋｇ、及びその後の各用量を用量６ｍｇ／ｋｇで個体に投与され（投与用に配合されたものなど）、トラスツズマブは、ＩＶ注入によって３週間ごとに個体に投与される（Ｑ３Ｗ）。

【0020】

個体の侵攻性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を治療する方法が提供され、本方法は、有効量の（ａ）ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドと、（ｂ）抗ＣＤ２０抗体と、を個体に投与することを含み、ここで、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み；Ｆｃドメインバリアントは、（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；または（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）であり、ここで、個体の侵攻性ＮＨＬは、再発している、及び／または侵攻性ＮＨＬの事前の治療に難治性であり、利用可能な治癒的療法は存在せず、個体は、ヒトである。

【0021】

個体の侵攻性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を治療するための医薬品の製造に使用するためのＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドも提供され、ここで、医薬品は、抗ＣＤ２０抗体と組み合わせて使用するためのものであり（使用するために配合されたものなど）、ここで、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み；Ｆｃドメインバリアントは、（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；または（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）であり、ここで、個体の侵攻性ＮＨＬは、再発している、及び／または侵攻性ＮＨＬの事前の治療に難治性であり、利用可能な治癒的療法は存在せず、個体は、ヒトである。

【0022】

個体の侵攻性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を治療するための抗ＣＤ２０抗体と組み合わせて使用するため（例えば、侵攻性ＮＨＬを治療する方法で使用するため）のＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドも提供され、ここで、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み；Ｆｃドメインバリアントは、（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；または（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）であり、ここで、個体の侵攻性ＮＨＬは、再発している、及び／または侵攻性ＮＨＬの事前の治療に難治性であり、利用可能な治癒的療法は存在せず、個体は、ヒトである。

【0023】

いくつかの実施形態では、侵攻性ＮＨＬは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、例えば、ｄｅ ｎｏｖｏＤＬＢＣＬまたは形質転換ＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態では、侵攻性ＮＨＬの事前の治療は、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ゲムシタビン、レナリドマイド、プレドニソン、プレドニゾロン、エトポシド、プロカルバジン、エピルビシン、ベンダムスチン、シスプラチン、オキサリプラチン、シタラビン、イホスファミド、カルボプラチン、デキサメタゾン、メスナ、カルムスチン、メルファラン、ソルメドロール、メチルグリオキサールビス（グアニルヒドラゾン）、チオテパ、メトトレキサート、イブルチニブ、オビヌツズマブ、チサゲンレクロイセル、アキシカブタゲン、ブレンツキシマブベドチン、及びそれらの組み合わせで構成されていた。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブである。いくつかの実施形態では、リツキシマブは、ＩＶ注入によって用量３７５ｍｇ／ｍ^２で個体に投与され（投与用に配合されたものなど）、リツキシマブは、週に１回４週間、及びその後に月に１回、個体に投与される（投与用に配合されたものなど）。

【0024】

個体の無痛性リンパ腫を治療する方法が提供され、本方法は、有効量の（ａ）ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドと、（ｂ）抗ＣＤ２０抗体と、を個体に投与することを含み、ここで、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み；Ｆｃドメインバリアントは、（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；または（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）であり、ここで、個体の無痛性リンパ腫は、再発している、及び／または無痛性リンパ腫の事前の治療に難治性であり、個体は、ヒトである。

【0025】

個体の無痛性リンパ腫を治療するための医薬品の製造に使用するためのＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドも提供され、ここで、医薬品は、抗ＣＤ２０抗体と組み合わせて使用するためのものであり（使用するために配合されたものなど）、ここで、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み；Ｆｃドメインバリアントは、（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；または（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）であり、ここで、個体の無痛性リンパ腫は、再発している、及び／または無痛性リンパ腫の事前の治療に難治性であり、個体は、ヒトである。

【0026】

個体の無痛性リンパ腫を治療するための抗ＣＤ２０抗体と組み合わせて使用するための（例えば、個体の無痛性リンパ腫を治療する方法で使用するための）ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドを含む組成物（そのような医薬組成物）も提供され、ここで、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み；Ｆｃドメインバリアントは、（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；または（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）であり、ここで、個体の無痛性リンパ腫は、再発している、及び／または無痛性リンパ腫の事前の治療に難治性であり、個体は、ヒトである。

【0027】

いくつかの実施形態では、無痛性リンパ腫は、無痛性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。いくつかの実施形態では、無痛性ＮＨＬは、辺縁帯リンパ腫または濾胞性リンパ腫である。いくつかの実施形態では、無痛性リンパ腫の事前の治療は、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ゲムシタビン、レナリドマイド、プレドニソン、プレドニゾロン、エトポシド、プロカルバジン、エピルビシン、ベンダムスチン、シスプラチン、オキサリプラチン、シタラビン、イホスファミド、カルボプラチン、デキサメタゾン、メスナ、カルムスチン、メルファラン、ソルメドロール、メチルグリオキサールビス（グアニルヒドラゾン）、チオテパ、メトトレキサート、イブルチニブ、オビヌツズマブ、チサゲンレクロイセル、アキシカブタゲン、ブレンツキシマブベドチン、フルダラビンミトキサントロン、エベロリムス、ボルテゾミブ、ナビトクラックス、及びそれらの組み合わせで構成されていた。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブである。いくつかの実施形態では、リツキシマブは、ＩＶ注入によって用量３７５ｍｇ／ｍ^２で個体に投与され（投与用に配合されたものなど）、リツキシマブは、週に１回４週間、及びその後に月に１回、個体に投与される（投与用に配合されたものなど）。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチド（またはそのようなポリペプチドもしくはそのようなポリペプチドを含む医薬組成物を用いて製造される医薬品など）は、例えば、ＩＶ注入によって、用量１０ｍｇ／ｋｇまたは１５ｍｇ／ｋｇで、週に１回（ＱＷ）個体に投与される（投与用に配合されているものなど）。

【0028】

本明細書の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号８５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号８１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域であり、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、配列番号９１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドは、配列番号１３６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドは、配列番号１３５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドは、ホモ二量体を形成する。

【0029】

いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチド（またはそのようなポリペプチドもしくはそのようなポリペプチドを含む医薬組成物を用いて製造される医薬品など）は、用量１０ｍｇ／ｋｇで、週に１回（ＱＷ）個体に投与される（投与用に配合されているものなど）。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチド（それから製造された医薬品またはそのようなポリペプチドを含む医薬組成物）は、ＩＶ注入によって個体に投与される（投与用に配合されているものなど）。

【0030】

それを必要とする個体（例えば、ヒト個体）において、本明細書に記載の方法に従って、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療するためにペムブロリズマブと組み合わせて使用するための、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチド（またはそのようなポリペプチドもしくはそのようなポリペプチドを含む医薬組成物を用いて製造される医薬品など）を含むキットも提供される。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み；Ｆｃドメインバリアントは、（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；または（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）である。いくつかの実施形態では、個体のＮＳＣＬＣは、事前の免疫チェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）療法中に進行しており、及び／または５０％未満のＰＤ－Ｌ１腫瘍比率スコア（ＴＰＳ）を有する。いくつかの実施形態では、キットは、ＩＶ注入によって３週間ごと（Ｑ３Ｗ）に用量２００ｍｇでペムブロリズマブを投与するための説明をさらに含む。いくつかの実施形態では、キットは、例えば、ＩＶ注入によって、週に１回、用量１０ｍｇ／ｋｇでポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）を投与するための説明をさらに含む。

【0031】

それを必要とする個体（例えば、ヒト個体）において、本明細書に記載の方法に従って、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）を治療するためにペムブロリズマブと組み合わせて使用するための、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドを含むキット（またはそのようなポリペプチドもしくはそのようなポリペプチドを含む医薬組成物を用いて製造される医薬品など）も提供される。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み；Ｆｃドメインバリアントは、（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；または（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）であり、ここで、個体のＨＮＳＣＣは、事前のプラチナ療法中またはプラチナ療法後に進行した。いくつかの実施形態では、個体は、免疫チェックポイント阻害剤による事前の治療を受けた。いくつかの実施形態では、個体は、免疫チェックポイント阻害剤による事前の治療を受けていない。いくつかの実施形態では、キットは、ＩＶ注入によって３週間ごと（Ｑ３Ｗ）に用量２００ｍｇでペムブロリズマブを投与するための説明をさらに含む。いくつかの実施形態では、キットは、例えば、ＩＶ注入によって、週に１回、用量１０ｍｇ／ｋｇでポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）を投与するための説明をさらに含む。

【0032】

それを必要とする個体（例えば、ヒト個体）において、本明細書に記載の方法に従って、ＨＥＲ２陽性胃／胃食道接合部（ＧＥＪ）癌を治療するためにトラスツズマブと組み合わせて使用するための薬学的に許容される担体中にＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドを含むキットも、本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み；Ｆｃドメインバリアントは、（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；または（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）であり、ここで、個体のＨＥＲ２陽性胃／ＧＥＪ癌は、事前のフルオロピリミジンベースの治療法または抗ＨＥＲ２抗体による事前の治療の後に進行した。いくつかの実施形態では、キットは、トラスツズマブを初期用量８ｍｇ／ｋｇで、及びその後の各用量を用量６ｍｇ／ｋｇで投与するための説明をさらに含み、トラスツズマブは、３週間ごとに（Ｑ３Ｗ）ＩＶ注入によって個体に投与される。いくつかの実施形態では、キットは、例えば、ＩＶ注入によって、週に１回、用量１０ｍｇ／ｋｇでポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）を投与するための説明をさらに含む。

【0033】

それを必要とする個体（例えば、ヒト個体）において、本明細書に記載の方法に従って、侵攻性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を治療するためにリツキシマブと組み合わせて使用するための薬学的に許容される担体中にＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドを含むキットも提供される。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み；Ｆｃドメインバリアントは、（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；または（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）であり、ここで、個体の侵攻性ＮＨＬは、再発している、及び／または侵攻性ＮＨＬの事前の治療に難治性であり、利用可能な治癒的療法はない。いくつかの実施形態では、侵攻性ＮＨＬは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、例えば、ｄｅ ｎｏｖｏＤＬＢＣＬまたは形質転換ＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態では、侵攻性ＮＨＬは、マントル細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、キットは、ＩＶ注入によって用量３７５ｍｇ／ｍ^２でリツキシマブを投与するための説明をさらに含み、リツキシマブは、週に１回、４週間、その後、月に１回個体に投与される。いくつかの実施形態では、キットは、例えば、ＩＶ注入によって、週に１回、用量１０ｍｇ／ｋｇまたは１５ｍｇ／ｋｇでポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）を投与するための説明をさらに含む。

【0034】

それを必要とする個体（例えば、ヒト個体）において、本明細書に記載の方法に従って、無痛性リンパ腫を治療するためにリツキシマブと組み合わせて使用するための薬学的に許容される担体中にＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドを含むキットも提供される。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み；Ｆｃドメインバリアントは、（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；または（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）であり、ここで、個体の無痛性リンパ腫は、再発している、及び／または無痛性リンパ腫の事前の治療に難治性である。いくつかの実施形態では、無痛性リンパ腫は、無痛性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。いくつかの実施形態では、無痛性ＮＨＬは、辺縁帯リンパ腫または濾胞性リンパ腫である。いくつかの実施形態では、キットは、ＩＶ注入によって用量３７５ｍｇ／ｍ^２でリツキシマブを投与するための説明をさらに含み、リツキシマブは、週に１回、４週間、その後、月に１回個体に投与される。いくつかの実施形態では、キットは、例えば、ＩＶ注入によって、週に１回、用量１０ｍｇ／ｋｇまたは１５ｍｇ／ｋｇでポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）を投与するための説明をさらに含む。

【0035】

キットのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号８５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号８１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域であり、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、配列番号９１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドは、配列番号１３６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドは、配列番号１３５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドは、ホモ二量体を形成する。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチド（または、それから製造された医薬品またはそのようなポリペプチドを含む医薬組成物）は、用量１０ｍｇ／ｋｇで、週に１回（ＱＷ）個体に投与するための説明をさらに含む。いくつかの実施形態では、キットは、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチド（それから製造された医薬品またはそのようなポリペプチドを含む医薬組成物）をＩＶ注入により個体に投与するための説明を含む。

【図面の簡単な説明】

【0036】

【図1】Aは薬物Ａがモノマーであり、Bは薬物Aがホモ二量体であることを示す図である。ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、ピコモル結合親和性でＣＤ４７に選択的に結合し、ＳＩＲＰαとの相互作用を遮断する。薬物Ａの分子量は、典型的な抗体の半分のサイズであり、２倍のモル濃度を腫瘍に送達することができる。Ｆｃドメインは、毒性を最小限に抑えるためにＦｃガンマ受容体への結合を消失させるように改変されている。薬物Ａは、抗体のような薬物動態を呈する。

【図2】実施例１に記載の臨床試験の概略図を示す図である。

【図3A】ＨＥＲ２陽性胃／ＧＥＪ癌拡大コホートにおける薬物Ａ＋トラスツズマブの臨床活性を示す図である。図３Ａには、ベースラインからのパーセントとして示す腫瘍径の変化を提供する。ＯＲＲ＝全奏効率。ＤＣＲ＝病勢コントロール率；ｍＰＦＳ＝無増悪生存期間中央値；ＣＩ＝信頼区間。試験期間中の各患者のベースラインからのパーセントとして示される腫瘍径の変化は、図３Ｂに提供する。図３Ａ～３Ｂ：拡大期に少なくとも１回の薬物Ａの投与を受け、ベースライン評価を受け、少なくとも１回のベースライン後の疾患評価が含まれる。上の破線は、客観的な進行のしきい値を示す。下の破線は、全奏効率のしきい値を示す。拡大期に少なくとも１用量の薬物Ａの投与を受けた各登録患者の治療期間を図３Ｃに示す。腫瘍は、固形がんの治療効果判定のための新ガイドライン（ＲＥＣＩＳＴ）第１．１版（Ｅ．Ａ．Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ４５（２００９）２２８－２４７）に従って判定した。

【図3B】ＨＥＲ２陽性胃／ＧＥＪ癌拡大コホートにおける薬物Ａ＋トラスツズマブの臨床活性を示す図である。図３Ａには、ベースラインからのパーセントとして示す腫瘍径の変化を提供する。ＯＲＲ＝全奏効率。ＤＣＲ＝病勢コントロール率；ｍＰＦＳ＝無増悪生存期間中央値；ＣＩ＝信頼区間。試験期間中の各患者のベースラインからのパーセントとして示される腫瘍径の変化は、図３Ｂに提供する。図３Ａ～３Ｂ：拡大期に少なくとも１回の薬物Ａの投与を受け、ベースライン評価を受け、少なくとも１回のベースライン後の疾患評価が含まれる。上の破線は、客観的な進行のしきい値を示す。下の破線は、全奏効率のしきい値を示す。拡大期に少なくとも１用量の薬物Ａの投与を受けた各登録患者の治療期間を図３Ｃに示す。腫瘍は、固形がんの治療効果判定のための新ガイドライン（ＲＥＣＩＳＴ）第１．１版（Ｅ．Ａ．Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ４５（２００９）２２８－２４７）に従って判定した。

【図3C】ＨＥＲ２陽性胃／ＧＥＪ癌拡大コホートにおける薬物Ａ＋トラスツズマブの臨床活性を示す図である。図３Ａには、ベースラインからのパーセントとして示す腫瘍径の変化を提供する。ＯＲＲ＝全奏効率。ＤＣＲ＝病勢コントロール率；ｍＰＦＳ＝無増悪生存期間中央値；ＣＩ＝信頼区間。試験期間中の各患者のベースラインからのパーセントとして示される腫瘍径の変化は、図３Ｂに提供する。図３Ａ～３Ｂ：拡大期に少なくとも１回の薬物Ａの投与を受け、ベースライン評価を受け、少なくとも１回のベースライン後の疾患評価が含まれる。上の破線は、客観的な進行のしきい値を示す。下の破線は、全奏効率のしきい値を示す。拡大期に少なくとも１用量の薬物Ａの投与を受けた各登録患者の治療期間を図３Ｃに示す。腫瘍は、固形がんの治療効果判定のための新ガイドライン（ＲＥＣＩＳＴ）第１．１版（Ｅ．Ａ．Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ４５（２００９）２２８－２４７）に従って判定した。

【図4A】ＨＮＳＣＣ拡大コホートにおける薬物Ａ＋ペムブロリズマブの臨床活性を示す図である。図４Ａには、ベースラインからのパーセントとして示される腫瘍径の変化を提供する。ＯＲＲ＝全奏効率。ＤＣＲ＝病勢コントロール率；ｍＰＦＳ＝無増悪生存期間中央値；ＣＩ＝信頼区間；ＣＰ＝免疫チェックポイント療法；ＣＰＳ＝ＰＤ－Ｌ１染色の組み合わせ陽性スコア。試験期間中の各患者のベースラインからのパーセントとして示される腫瘍径の変化を図４Ｂに提供する。図４Ａ～図４Ｂ：拡大期に少なくとも１用量の薬物Ａの投与を受け、ベースライン評価を受け、少なくとも１回のベースライン後の疾患評価が含まれる。上の破線は、客観的な進行のしきい値を示す。下の破線は、全奏効率のしきい値を示す。拡大期に少なくとも１用量の薬物Ａの投与を受けた各登録患者の治療期間を図４Ｃに示す。腫瘍は、固形がんの治療効果判定のための新ガイドライン（ＲＥＣＩＳＴ）第１．１版（Ｅ．Ａ．Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ４５（２００９）２２８－２４７）に従って判定した。

【図4B】ＨＮＳＣＣ拡大コホートにおける薬物Ａ＋ペムブロリズマブの臨床活性を示す図である。図４Ａには、ベースラインからのパーセントとして示される腫瘍径の変化を提供する。ＯＲＲ＝全奏効率。ＤＣＲ＝病勢コントロール率；ｍＰＦＳ＝無増悪生存期間中央値；ＣＩ＝信頼区間；ＣＰ＝免疫チェックポイント療法；ＣＰＳ＝ＰＤ－Ｌ１染色の組み合わせ陽性スコア。試験期間中の各患者のベースラインからのパーセントとして示される腫瘍径の変化を図４Ｂに提供する。図４Ａ～図４Ｂ：拡大期に少なくとも１用量の薬物Ａの投与を受け、ベースライン評価を受け、少なくとも１回のベースライン後の疾患評価が含まれる。上の破線は、客観的な進行のしきい値を示す。下の破線は、全奏効率のしきい値を示す。拡大期に少なくとも１用量の薬物Ａの投与を受けた各登録患者の治療期間を図４Ｃに示す。腫瘍は、固形がんの治療効果判定のための新ガイドライン（ＲＥＣＩＳＴ）第１．１版（Ｅ．Ａ．Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ４５（２００９）２２８－２４７）に従って判定した。

【図4C】ＨＮＳＣＣ拡大コホートにおける薬物Ａ＋ペムブロリズマブの臨床活性を示す図である。図４Ａには、ベースラインからのパーセントとして示される腫瘍径の変化を提供する。ＯＲＲ＝全奏効率。ＤＣＲ＝病勢コントロール率；ｍＰＦＳ＝無増悪生存期間中央値；ＣＩ＝信頼区間；ＣＰ＝免疫チェックポイント療法；ＣＰＳ＝ＰＤ－Ｌ１染色の組み合わせ陽性スコア。試験期間中の各患者のベースラインからのパーセントとして示される腫瘍径の変化を図４Ｂに提供する。図４Ａ～図４Ｂ：拡大期に少なくとも１用量の薬物Ａの投与を受け、ベースライン評価を受け、少なくとも１回のベースライン後の疾患評価が含まれる。上の破線は、客観的な進行のしきい値を示す。下の破線は、全奏効率のしきい値を示す。拡大期に少なくとも１用量の薬物Ａの投与を受けた各登録患者の治療期間を図４Ｃに示す。腫瘍は、固形がんの治療効果判定のための新ガイドライン（ＲＥＣＩＳＴ）第１．１版（Ｅ．Ａ．Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ４５（２００９）２２８－２４７）に従って判定した。

【図5A-5C】ＮＳＣＬＣ拡大コホートにおける薬物Ａ＋ペムブロリズマブの臨床活性を示す図である。図５Ａには、ベースラインからのパーセントとして示される腫瘍径の変化を提供する。ＤＣＲ＝病勢コントロール率；ｍＰＦＳ＝無増悪生存期間中央値；ＣＩ＝信頼区間；ＴＰＳ＝ＰＤ－Ｌ１染色の腫瘍比率スコア。試験期間中の各患者のベースラインからのパーセントとして示される腫瘍径の変化を図５Ｂに提供する。図５Ａ～図５Ｂ：拡大期に少なくとも１用量の薬物Ａの投与を受け、ベースライン評価を受け、少なくとも１回のベースライン後の疾患評価が含まれる。上の破線は、客観的な進行のしきい値を示す。下の破線は、部分奏効率のしきい値を示す。拡大期に少なくとも１用量の薬物Ａの投与を受けた各登録患者の治療期間を図５Ｃに示す。腫瘍は、固形がんの治療効果判定のための新ガイドライン（ＲＥＣＩＳＴ）第１．１版（Ｅ．Ａ．Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ４５（２００９）２２８－２４７）に従って判定した。

【図6A】試験期間中のペムブロリズマブまたはトラスツズマブと組み合わせて投与された薬物Ａの薬物動態学的及びＣＤ４７標的占有パラメータを示す図である。Ａに示すとおり、薬物Ａ ＰＫ（薬物Ａ血清濃度）は、確立された母集団ＰＫモデルに基づいて予測された９５％間隔内であった。薬物Ａの定常状態の半減期（１０ｍｇ／ｋｇＱＷ）は約１６日であると予測された。薬物Ａ ＰＫの時点には、サイクル１及び３での集中的なサンプリング、及びその後のすべてのサイクルでの投与前及び注入の終了を含めた。

【図6B】試験期間中のペムブロリズマブまたはトラスツズマブと組み合わせて投与された薬物Ａの薬物動態学的及びＣＤ４７標的占有パラメータを示す図である。薬物Ａがペムブロリズマブまたはトラスツズマブと組み合わせて投与された場合、薬物Ａの投与間隔全体において、ＣＤ４７を発現するＣＤ４＋Ｔ細胞で、ほぼ完全なＣＤ４７標的占有が維持されることを示している。ＴＯ＝標的占有率。

【図7A】ペムブロリズマブまたはトラスツズマブと組み合わせて薬物Ａで治療された患者における抗腫瘍縮小効果を示す図である。薬物Ａ＋ペムブロリズマブで治療された５名のＮＳＣＬＣ患者、薬物Ａ＋ペムブロリズマブで治療された６名のＨＮＳＣＣ患者、及び薬物Ａ＋トラスツズマブで治療された１名の胃癌患者の治療前後の対生検における腫瘍内ＣＤ６８＋（左）、ＣＤ１６３＋（中央）、及びＣＤ８＋（右）細胞の陽性率を提供する。

【図7B】ペムブロリズマブまたはトラスツズマブと組み合わせて薬物Ａで治療された患者における抗腫瘍縮小効果を示す図である。腫瘍関連マクロファージ及び浸潤リンパ球は、治療後に増加した。薬物Ａ＋ペムブロリズマブで治療されたＮＳＣＬＣ ＰＤ－Ｌ１（＋）患者の生検からの画像は、治療前及び治療中（Ｃ３＝サイクル３）のＣＤ６８及びＣＤ８の染色を示す。右のグラフは、試験期間中の各患者のベースラインからのパーセントとしての腫瘍径の変化を示している。上の破線は、客観的な進行のしきい値を示し、下の破線は、部分奏効のしきい値を示す。ＣＤ６８及びＣＤ１６３マーカーは、マクロファージを示し、ＣＤ８マーカーは、Ｔリンパ球を示す。

【図7C】ペムブロリズマブまたはトラスツズマブと組み合わせて薬物Ａで治療された患者における抗腫瘍縮小効果を示す図である。薬物Ａ＋ペムブロリズマブで治療されたＨＮＳＣＣ ＰＤ－Ｌ１（＋）患者の生検からの画像は、治療前及び治療中（サイクル３）のＣＤ６８及びＣＤ８の染色を示す。右のグラフは、試験期間中の各患者のベースラインからのパーセントとしての腫瘍径の変化を示している。上の破線は、客観的な進行のしきい値を示し、下の破線は、部分奏効のしきい値を示す。ＣＤ６８及びＣＤ１６３マーカーは、マクロファージを示し、ＣＤ８マーカーは、Ｔリンパ球を示す。

【図8】ペムブロリズマブ、トラスツズマブ、またはリツキシマブなどの抗がん治療用抗体と組み合わせて投与された場合の、薬物Ａの抗腫瘍活性について提唱されたメカニズムの概略図を提供する図である。

【図9A】効果判定可能な＞２ＬのＨＮＳＣＣ患者（チェックポイント阻害剤未使用患者とチェックポイント阻害剤経験患者の両方を含む）におけるペムブロリズマブと組み合わせた薬物Ａの臨床活性を示す概略図である。ＣＰＳ＝複合陽性スコア（すなわち、ＰＤ－Ｌ１陽性染色細胞（腫瘍細胞、リンパ球、及びマクロファージ）数を生存可能な腫瘍細胞の総数で割ったものに１００を掛けたもの）。

【図9B】薬物Ａ及びペムブロリズマブで治療された２Ｌを超えるＨＮＳＣＣ患者における最良総合効果及び奏効時間を示す概略図を提供する。

【図10A】効果判定可能な２Ｌを超えるＮＳＣＬＣ患者におけるペムブロリズマブと組み合わせた薬物Ａの臨床活性を示す概略図である。＊で示された患者は８０％を超える変化を示した。ＴＰＳ＝腫瘍比率スコア。

【図10B】薬物Ａ及びペムブロリズマブで治療された２Ｌを超えるＮＳＣＬＣ患者における最良総合効果及び奏効時間を示す概略図を提供する。

【図11A】効果判定可能な２Ｌを超えるＨＥＲ２^＋胃またはＨＥＲ２^＋ＧＥＪ癌患者におけるトラスツズマブと組み合わせた薬物Ａの臨床活性を示す概略図である。臨床的進行を伴う１名の患者は示されていない。ＨＥＲ２スコアは、腫瘍細胞のＨＥＲ２発現レベルを反映している。

【図11B】薬物Ａ及びトラスツズマブで治療された２Ｌを超えるＨＥＲ２^＋胃またはＨＥＲ２^＋ＧＥＪ癌患者における最良総合効果及び奏効期間を示す概略図である。

【図12】再発性／難治性の非ホジキンリンパ腫を有する効果判定可能な患者におけるリツキシマブと組み合わせた薬物Ａの臨床活性を示す概略図である。「＾」を示した患者は、ベースラインと比較して測定可能な病変の８０％以上の増加を示す。「*」で示した患者は、完全奏効または代謝完全奏効を達成した。「ｍＰＲ」で示した患者は、代謝部分奏効を達成した。臨床的進行を伴う２名の患者（１０ｍｇ／ｋｇ及び１５ｍｇ／ｋｇの薬物Ａでそれぞれ１名）は示していない。代謝ＣＲの１名の患者（１０ｍｇ／ｋｇ薬物Ａ）はプロットに表示していない。

【図13A】１０ｍｇ／ｋｇの薬物Ａ及びリツキシマブで治療された再発性／難治性の非ホジキンリンパ腫患者における最良総合効果及び奏効期間を示す概略図である。

【図13B】１５ｍｇ／ｋｇの薬物Ａ及びリツキシマブで治療された再発性／難治性の非ホジキンリンパ腫患者における最良総合効果及び奏効期間を示す概略図である。最良の効果として、臨床進行試験８日目の１名の患者は示していない。

【発明を実施するための形態】

【0037】

定義
「約」または「およそ」という用語は、当業者によって決定されるような特定の値についての許容可能な誤差範囲内であることを意味し、値を測定する、または決定する方法、すなわち、測定システムの限界に部分的に依存する。例えば、「約」は、当該技術分野における慣例に従い、１以内のまたは１以上の標準偏差を意味することができる。あるいは、「約」は、所与の値の最大２０％、最大１０％、最大５％、または最大１％の範囲を意味することができる。あるいは、特に生物学的システムまたはプロセスに関して、この用語は、値の、好ましくは５倍以内、より好ましくは２倍以内の桁内を意味することが可能である。別段に記載されない限り、本出願及び特許請求の範囲に特定の値が記載される場合、「約」という用語は、特定の値について許容可能な誤差範囲内にあることを意味するとみなされる。

【0038】

本明細書に使用される用語は、特定の事例を説明する目的のみであり、制限するように意図されるものではない。本明細書で使用されるように、単数形の「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が別段に明確に示さない限り、複数形も含むことが意図されている。さらに、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「伴う（ｗｉｔｈ）」、またはそれらの変形が詳細な説明または特許請求の範囲のいずれかで使用される程度に、それらのような用語は、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」と同様の方式で包括的であるように意図される。

【0039】

本明細書で使用される場合、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」などの用語は、効果を得るために、剤を投与すること、または手順を実行することを指す。いくつかの実施形態では、効果は、疾患またはその症状を完全にまたは部分的に予防するという点で予防的である。いくつかの実施形態では、効果は、疾患または疾患の症状の部分的または完全な治癒に影響を与えるという点で治療的である。

【0040】

本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、無傷の抗体、抗体断片、それらが所望の生物学的活性（例えば、エピトープ結合）を呈する場合、モノクローナル抗体；ポリクローナル抗体；単一特異性抗体；多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）；及び抗体様タンパク質を指す。

【0041】

本明細書で使用される場合、「抗体可変ドメイン」という用語は、相補的決定領域（ＣＤＲ、例えば、ＣＤＲ Ｌ１、ＣＤＲ Ｌ２、ＣＤＲ Ｌ３、ＣＤＲ Ｈ１、ＣＤＲ Ｈ２、及びＣＤＲ Ｈ３）及びフレームワーク領域（ＦＲ）のアミノ酸配列を含む抗体の軽鎖及び重鎖の部分を指す。

【0042】

本明細書で使用される場合、「リンカー」という用語は、２つの要素、例えば、タンパク質ドメイン間の連結を指す。いくつかの実施形態では、リンカーは、共有結合またはスペーサーであり得る。「スペーサー」という用語は、２つのポリペプチドまたはポリペプチドドメイン間に空間もしくは柔軟性（または空間及び柔軟性の両方）を提供するために、２つのポリペプチドまたはポリペプチドドメイン間に生じる部分（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマー）またはアミノ酸配列（例えば、１～２００アミノ酸配列）を指す。いくつかの実施形態では、アミノ酸スペーサーは、ポリペプチドの一次配列の一部である（例えば、ポリペプチド骨格を介して間隔を置いたポリペプチドまたはポリペプチドドメインに結合されている）。

【0043】

本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、がん、例えば固形腫瘍または血液がんなどの疾患を有する患者を治療する際に所望の治療効果を達成するのに十分かつ効果的である、ポリペプチドまたは本明細書に記載のポリペプチド、例えば、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインまたはそのバリアントを有するポリペプチドを含む医薬組成物の量を指す。いくつかの実施形態では、有効量のポリペプチドは、有害な副作用を回避するであろう。

【0044】

本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、有効成分ならびに賦形剤または希釈剤（または賦形剤及び希釈剤の両方）を含み、有効成分が好適な投与方法によって投与され得る医薬品または医薬製剤を指す。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の医薬組成物は、ポリペプチドと適合性のある薬学的に許容される成分を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与のための錠剤もしくはカプセル形態、または例えば注射による静脈内投与もしくは皮下投与のための水性形態である。

【0045】

本明細書で使用される場合、「対象」、「個体」、及び「患者」という用語は、脊椎動物、例えば哺乳動物を指すために同義的に使用される。哺乳動物としては、これらに限定されないが、マウス、サル、ヒト、家畜、スポーツ動物、及びペットが挙げられる。Ｉｎ ｖｉｖｏで得られたまたはｉｎ ｖｉｔｒｏで培養された生物学的実体の組織、細胞、及びそれらの後代もまた包含される。いずれの用語も、医療専門家の監督を必要としない。

【0046】

本明細書で使用される場合、「親和性」または「結合親和性」という用語は、２つの分子間の結合相互作用の強度を指す。一般に、結合親和性とは、分子とその結合パートナー（ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＣＤ４７など）との間の非共有相互作用の合計の強度を指す。別途指定されない限り、結合親和性は、結合対のメンバー間の１：１の相互作用を反映する、本来の結合親和性を指す。２つの分子間の結合親和性は、一般に解離定数（ＫＤ）または結合定数（ＫＡ）で説明される。互いに低い結合親和性を有する２つの分子は、一般にゆっくりと結合し、容易に解離する傾向があり、大きいＫＤを呈する。互いに高い親和性を有する２つの分子は、一般に容易に結合し、結合が依然として長い傾向があり、小さいＫＤを呈する。いくつかの実施形態では、２つの相互作用する分子のＫＤは、既知の方法及び技術、例えば、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を使用して決定される。ＫＤは、ｋｏｆｆ／ｋｏｎの比率として計算できる。

【0047】

本明細書で使用される場合、「Ｋ_Ｄ 未満」という用語は、数値的に小さいＫ_Ｄ値及び記載されたＫＤ値と比較して増加する結合親和性を指す。本明細書で使用される場合、「未満のＫＤ」という用語は、数値的により大きいＫＤ値及び記載されたＫＤ値と比較して減少する結合親和性を指す。

【0048】

本明細書で使用されるとき、「と併せて」とは、１つの治療法に加えた別の治療法の施行を指す。したがって、「と併せて」とは、個体への１つの治療法の施行前、施行中、または施行後の別の治療法の施行を指す。

【0049】

概要
本明細書に提供されるのは、（ａ）ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）と、（ｂ）治療用抗体と、を個体に投与することを含む、個体（例えば、ヒト個体）において、がんを治療する方法である。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、本明細書に記載のＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントのうちのいずれか１つを含む（他に特定されない限り）。

【0050】

いくつかの実施形態では、個体の非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療する方法が提供され、本方法は、有効量の（ａ）ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドと、（ｂ）抗ＰＤ－１抗体と、を個体に投与することを含み、ここで、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み；Ｆｃドメインバリアントは、（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；または（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）であり、個体は、ヒトである。いくつかの実施形態では、個体のＮＳＣＬＣは、事前の免疫チェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）療法中に進行しており、及び／または５０％未満のＰＤ－Ｌ１腫瘍比率スコア（ＴＰＳ）を有する。いくつかの実施形態では、個体は、事前のＣＰＩ療法を受けていない。いくつかの実施形態では、個体は、ＰＤ－Ｌ１陰性である。いくつかの実施形態では、個体は、ＰＤ－Ｌ１陽性である。

【0051】

いくつかの実施形態では、個体の頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）を治療する方法も提供され、本方法は、有効量の（ａ）ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドと、（ｂ）抗ＰＤ－１抗体と、を個体に投与することを含み、ここで、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み；Ｆｃドメインバリアントは、（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；または（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）であり、ここで、個体のＨＮＳＣＣは、事前のプラチナ療法中またはプラチナ療法後に進行しており、個体は、ヒトである。いくつかの実施形態では、個体は、事前の免疫チェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）療法（例えば、本明細書に記載の免疫チェックポイント阻害剤による治療）を受けた。いくつかの実施形態では、個体は、事前のＣＰＩ療法を受けていない。いくつかの実施形態では、個体は、ＰＤ－Ｌ１陰性である。いくつかの実施形態では、個体は、ＰＤ－Ｌ１陽性である。

【0052】

いくつかの実施形態では、個体が、ＰＤ－Ｌ１バイオマーカーを発現しないか、または非常に低レベルのＰＤ－Ｌ１を発現するがんを有する場合、個体は、「ＰＤ－Ｌ１陰性」である。いくつかの実施形態では、個体のサンプルでＰＤ－Ｌ１の発現（タンパク質発現など）が腫瘍細胞（ＴＣ）上（または中）に検出されない場合、個体のサンプルで腫瘍浸潤免疫細胞（ＩＣ）上（または中）にＰＤ－Ｌ１発現（タンパク質発現など）が検出されない場合、またはＰＤ－Ｌ１発現（例えば、タンパク質発現）が、個体のサンプル中のＴＣ及び／またはＩＣ上（もしくは中）で、非常に低レベルで検出された場合、その個体は、「ＰＤ－Ｌ１陰性」であるか、「ＰＤ－Ｌ１陰性のがん」を有する。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１を発現する個体から得たサンプルにおいて、個体のＰＤ－Ｌ１状態を決定するためのアッセイ（例えば、本明細書に記載のアッセイ）を使用して決定されたときに、例えば、腫瘍細胞（ＴＣ）及び／または腫瘍浸潤免疫細胞（ＩＣ）の０％、約１％未満、約５％未満、または約１０％未満の場合、個体はＰＤ－Ｌ１陰性である。いくつかの実施形態では、個体または腫瘍は、Ｔ細胞浸潤を有さないため、ＰＤ－Ｌ１陰性とみなされ得る。このようなアッセイは、医療専門家によって公知であり、日常的に使用されている。

【0053】

いくつかの実施形態では、個体がＰＤ－Ｌ１バイオマーカーを発現する（例えば、診断試験において、発現することが示されている）がんを有する場合、個体は、「ＰＤ－Ｌ１陽性」である。いくつかの実施形態では、そのような個体は、「ＰＤ－Ｌ１陽性」であるか、または「ＰＤ－Ｌ１陽性がん」であるがんを有する。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１発現（例えば、タンパク質発現）が、個体のサンプル中の腫瘍細胞（ＴＣ）上（または中）で検出された場合、またはＰＤ－Ｌ１発現（例えば、タンパク質発現）が、個体のサンプル中の腫瘍浸潤免疫細胞（ＩＣ）上（または中）で検出された場合、その個体は「ＰＤ－Ｌ１陽性」であるか「ＰＤ－Ｌ１陽性がん」を有する。いくつかの実施形態では、個体のＴＣ及び／またはＩＣは、低レベルのＰＤ－Ｌ１バイオマーカーを発現する。いくつかの実施形態では、個体のＴＣ及び／またはＩＣは、高レベルのＰＤ－Ｌ１バイオマーカーを発現する。いくつかの実施形態では、個体のＰＤ－Ｌ１状態を決定するためのアッセイ（例えば、本明細書に記載のアッセイ）を使用して決定する場合、ＰＤ－Ｌ１バイオマーカーが、サンプルの０％を超えて、サンプルの少なくとも１％、サンプルの少なくとも５％、または個体のサンプルの少なくとも１０％（例えば、個体のＴＣ及び／またはＩＣを含む個体のサンプル）存在する（例えば、検出される）場合、個体は、「ＰＤ－Ｌ１陽性」であるか、または「ＰＤ－Ｌ１陽性癌」である癌を有する。このようなアッセイは、医療専門家によって公知であり、日常的に使用されている。いくつかの実施形態では、個体の腫瘍比率スコア（ＴＰＳ）が５０％以上である場合、個体は「ＰＤ－Ｌ１」陽性であるか、「ＰＤ－Ｌ１陽性がん」を有する（すなわち、個体のサンプル中の生存腫瘍細胞の５０％以上が、例えば、任意のレベルで、ＰＤ－Ｌ１を発現する）。

【0054】

いくつかの実施形態では、個体のＨＥＲ２陽性胃／胃食道接合部（ＧＥＪ）癌を治療する方法が提供され、本方法は、有効量の（ａ）ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドと、（ｂ）抗ＨＥＲ２抗体と、を個体に投与することを含み、ここで、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み；Ｆｃドメインバリアントは、（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；または（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）であり、ここで、個体の胃／ＧＥＪ癌は、フルオロピリミジンベースの治療法による事前の治療及び／または抗ＨＥＲ２抗体による事前の治療の後に進行しており、個体は、ヒトである。

【0055】

いくつかの実施形態では、個体の侵攻性非ホジキンリンパ腫またはＮＨＬ（例えば、ｄｅ ｎｏｖｏまたは形質転換びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）またはマントル細胞リンパ腫）を治療する方法が提供され、本方法は、有効量の（ａ）ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドと、（ｂ）抗ＣＤ２０抗体と、を個体に投与することを含み、ここで、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み；Ｆｃドメインバリアントは、（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；または（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）であり、ここで、個体の侵攻性ＮＨＬは、再発している、及び／または侵攻性ＮＨＬの事前の治療に難治性であり、利用可能な治癒的療法は存在せず、個体は、ヒトである。いくつかの実施形態では、再発性／難治性の侵攻性ＮＨＬは、再発性／難治性のＤＬＢＣＬ（例えば、ｄｅ ｎｏｖｏまたは形質転換されたＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態では、再発性／難治性の侵攻性ＮＨＬは、再発性／難治性のマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である。

【0056】

いくつかの実施形態では、個体の無痛性リンパ腫を治療する方法が提供され、本方法は、有効量の（ａ）ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドと、（ｂ）抗ＣＤ２０抗体と、を個体に投与することを含み、ここで、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含み；Ｆｃドメインバリアントは、（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；または（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）であり、ここで、個体の無痛性リンパ腫は、再発している、及び／または無痛性リンパ腫の事前の治療に難治性であり、個体は、ヒトである。いくつかの実施形態では、無痛性リンパ腫（再発性／難治性無痛性リンパ腫など）は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば、再発性／難治性無痛性ＮＨＬである。いくつかの実施形態では、無痛性ＮＨＬ（例えば、再発性／難治性ＮＨＬ）は、濾胞性リンパ腫（例えば、再発性／難治性濾胞性リンパ腫）である。いくつかの実施形態では、無痛性ＮＨＬ（例えば、再発性／難治性ＮＨＬ）は、辺縁帯リンパ腫（例えば、再発性／難治性辺縁帯リンパ腫）である。

【0057】

治療方法及びＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチドに関するさらなる詳細を以下に記載する。米国特許第１０，２５９，８５９号に記載されており、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
シグナル調節タンパク質α（ＳＩＲＰ－α）Ｄ１ドメイン及びそのバリアント

【0058】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるのは、野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、残基８０にアミノ酸突然変異；及び残基６、残基２７、残基３１、残基４７、残基５３、残基５４、残基５６、残基６６、及び残基９２からなる群から選択される残基において、野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、少なくとも１つの追加のアミノ酸突然変異を含むＳＩＲＰα Ｄ１ドメインまたはその断片を含むシグナル調節タンパク質α（ＳＩＲＰ－α）Ｄ１バリアントを含むポリペプチドである。

【0059】

また、本明細書で開示されるのは、いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントを含むポリペプチドであり、ここで、Ｆｃドメインバリアント二量体は、２つのＦｃドメインバリアントを含み、各Ｆｃドメインバリアントは、独立して、（ｉ）突然変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７ＡからなるヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域；（ｉｉ）突然変異Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ及びＮ２９７ＡからなるヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域；または（ｉｉｉ）突然変異Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａを含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域から選択される。

【0060】

シグナル調節タンパク質α（「ＳＩＲＰ－α」または「ＳＩＲＰ－アルファ」）は、骨髄細胞の膜に広く発現しているＩｇスーパーファミリーに属する膜貫通型糖タンパク質である。ＳＩＲＰαは、身体内の多くの細胞型で広く発現しているタンパク質であるＣＤ４７と相互作用する。ＳＩＲＰαとＣＤ４７との相互作用により、免疫系によって他の方法で認識され得る「自己」細胞の飲み込みを防ぐ。腫瘍細胞でのＣＤ４７の高発現は、急性骨髄性白血病及びいくつかの固形腫瘍がんにおいて、生存のための負の予後因子として作用し得るが観察されている。

【0061】

ネイティブＳＩＲＰαは、３つの相同性の高い免疫グロブリン（Ｉｇ）様細胞外ドメイン（Ｄ１、Ｄ２、及びＤ３）で構成されている。ＳＩＲＰα Ｄ１ドメイン（「Ｄ１ドメイン」）は、ＳＩＲＰαの膜遠位の細胞外ドメインを指し、ＳＩＲＰαのＣＤ４７への結合を媒介する。本明細書で使用される場合、「ＳＩＲＰαポリペプチド」という用語は、ＣＤ４７に結合することができる任意のＳＩＲＰαポリペプチドまたはその断片を指す。少なくとも１０の野生型ヒトＳＩＲＰαのバリアントが存在する。表１は、１０の天然に存在する野生型ヒトＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント（配列番号１～１０）のＤ１ドメインのアミノ酸配列を示す。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰαポリペプチドは、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰαポリペプチドは、配列番号１～１０中で提供されるものなどの野生型Ｄ１ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰαポリペプチドは、野生型ヒトＳＩＲＰαのＤ２またはＤ３ドメイン（またはＤ２及びＤ３ドメインの両方）（表３を参照）を含む。

【0062】

本明細書で使用される場合、「ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント」という用語は、野生型ＳＩＲＰαよりもＣＤ４７に対してより高い親和性を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインまたはＳＩＲＰαポリペプチドのＣＤ４７結合部分を含むポリペプチドを指す。ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、野生型ＳＩＲＰαに対して、少なくとも１つのアミノ酸置換、欠失、または挿入（またはそれらの組み合わせ）を含む。

【0063】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインまたはそのバリアントを含む。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号１～１０に示される野生型Ｄ１ドメインに対して、１つ以上のアミノ酸置換、挿入、付加、または欠失を含む。表２には、各ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント（配列番号１３～２２）における例示的なアミノ酸置換を列挙している。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインポリペプチドまたはＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、Ｄ１ドメインの断片を含む。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰαポリペプチド断片またはＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント断片は、長さ１０アミノ酸未満、長さ約１０アミノ酸、長さ約２０アミノ酸、長さ約３０アミノ酸、長さ約４０アミノ酸、長さ約５０アミノ酸、長さ約６０アミノ酸、長さ約７０アミノ酸、長さ約８０アミノ酸、長さ約９０アミノ酸、長さ約１００アミノ酸、または長さ約１００アミノ酸以上のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメイン断片は、ＣＤ４７に結合する能力を保持している。

【0064】

いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む本開示のポリペプチドは、野生型ヒトＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、天然に存在するＤ１ドメインの親和性よりも、少なくとも１倍（例えば、少なくとも１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、５倍、５倍以上）の親和性でヒトＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、天然に存在するＤ１ドメインの親和性よりも、少なくとも１倍（例えば、少なくとも１０倍、１００倍、１０００倍、または１０００倍以上）の親和性でヒトＣＤ４７に結合する。

【0065】

本明細書で使用される場合、「最適化された親和性」または「最適化された結合親和性」という用語は、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントなど、本明細書に開示のポリペプチドとＣＤ４７との間の結合相互作用の最適化された強度を指す。例えば、いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、がん細胞上のＣＤ４７に主にまたはより高い親和性で結合し、非がん細胞上のＣＤ４７に実質的に結合しないか、またはより低い親和性で結合する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドとＣＤ４７との間の結合親和性は、相互作用が、最大の親和性で結合するバリアントと比較して、臨床的に関連する毒性を引き起こさないか、または毒性を減少させるように最適化される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるポリペプチドとＣＤ４７との間の最適化された結合親和性を達成するために、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含むポリペプチドは、最大に達成可能であるよりも低いＣＤ４７への結合親和性を有するように開発される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示のＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、げっ歯類、非ヒト霊長目（ＮＨＰ）、及びヒトＣＤ４７と交差反応する。

【0066】

本明細書で使用される場合、「免疫原性」という用語は、それが外来抗原であるかのように宿主において免疫応答を引き起こすタンパク質（例えば、治療用タンパク質）の特性を指す。タンパク質の免疫原性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｔ細胞増殖アッセイなど、様々な方法でｉｎ ｖｉｔｒｏでアッセイできる。

【0067】

本明細書で使用される場合、「最小免疫原性」という用語は、アミノ酸置換が導入される前（例えば、未修飾タンパク質）の免疫原性よりも低くなるように（例えば、少なくとも１０％、２５％、５０％、または１００％低い）、例えば、アミノ酸置換によって修飾されているタンパク質（例えば、治療用タンパク質）の免疫原性を指す。いくつかの実施形態では、タンパク質（例えば、治療用タンパク質）は、最小免疫原性を有するように修飾され、それが外来抗原であるとしても、宿主免疫応答を全くまたはほとんど引き起こさない。

【0068】

いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、最小免疫原性を示す。いくつかの実施形態では、対象に投与される本開示のＳＩＲＰαポリペプチドは、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントの親和性を増加させるアミノ酸変化を除いて、対象の生物学的サンプルにおけるＳＩＲＰαポリペプチドの親和性と同じアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示のポリペプチドバリアントは、抗ＣＤ４７抗体または野生型ＳＩＲＰαと比較して、副作用のリスクを低下させる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示のポリペプチドバリアントは、抗ＣＤ４７抗体または野生型ＳＩＲＰαと比較して、貧血のリスクを低下させる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示のポリペプチドバリアントは、げっ歯類または非ヒト霊長類（ＮＨＰ）の試験において急性貧血を引き起こさない。

【0069】

表２には、各Ｄ１ドメイン配列に対する、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントの特定のアミノ酸置換を示す。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、表２に列挙されている置換のうちの１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、またはそれ以上）を含む。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、野生型Ｄ１ドメインに対して、最大で１４個のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、野生型Ｄ１ドメインに対して、最大で１０個のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、野生型Ｄ１ドメインに対して、最大で７個のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、本開示のＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、野生型Ｄ１ドメインの配列に対して、少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、９５％、９７％または９７％を超える）のアミノ酸配列同一性を有する。

【0070】

いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、２つ以上の野生型Ｄ１ドメインまたはそのバリアントの一部（例えば、１つの野生型Ｄ１ドメインまたはそのバリアントの一部及び別の野生型Ｄ１ドメインまたはそのバリアントのその一部）を含むキメラＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントである。いくつかの実施形態では、キメラＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、野生型Ｄ１ドメインまたはそのバリアントの少なくとも２つの部分（例えば、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上の部分）を含み、ここで、部分の各々は、異なる野生型Ｄ１ドメインに由来する。いくつかの実施形態では、キメラＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、表２に列挙されている１つ以上のアミノ酸置換をさらに含む。

【0071】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下の配列を含むＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む：
EEEX₁QX₂IQPDKSVLVAAGETX₃TLRCTX₄TSLX₅PVGPIQWFRGAGPGRX₆LIYNQX₇X₈GX₉FPRVTTVSDX₁₀TX₁₁RNNMDFSIRIGNITPADAGTYYCX₁₂KX₁₃RKGSPDDVEX₁₄KSGAGTELSVRAKPS（配列番号１３）、Ｘ_１は、Ｌ、Ｉ、またはＶであり、Ｘ_２は、Ｖ、Ｌ、またはＩであり、Ｘ_３は、ＡまたはＶであり、Ｘ_４は、Ａ、Ｉ、またはＬであり、Ｘ_５は、Ｉ、Ｔ、Ｓ、またはＦであり、Ｘ_６は、Ｅ、Ｖ、またはＬであり、Ｘ_７は、ＫまたはＲであり、Ｘ_８は、ＥまたはＱであり、Ｘ_９は、Ｈ、Ｐ、またはＲであり、Ｘ_１０は、Ｌ、Ｔ、またはＧであり、Ｘ_１１は、ＫまたはＲであり、Ｘ_１２は、ＶまたはＩであり、Ｘ_１３は、Ｆ、Ｌ、またはＶであり、Ｘ_１４は、ＦまたはＶであり、バリアントは、配列番号１の配列を含む野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。

【0072】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下の配列を含むＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む：
EEGX₁QX₂IQPDKSVSVAAGESX₃ILHCTX₄TSLX₅PVGPIQWFRGAGPGRX₆LIYNQX₇X₈GX₉FPRVTTVSDX₁₀TX₁₁RNNMDFSIRIGNITPADAGTYYCX₁₂KX₁₃RKGSPDDVEX₁₄KSGAGTELSVRAKPS（配列番号１６）、Ｘ_１は、Ｌ、Ｉ、またはＶであり、Ｘ_２は、Ｖ、Ｌ、またはＩであり、Ｘ_３は、ＡまたはＶであり、Ｘ_４は、Ａ、Ｉ、またはＬであり、Ｘ_５は、Ｉ、Ｔ、Ｓ、またはＦであり、Ｘ_６は、Ｅ、Ｖ、またはＬであり、Ｘ_７は、ＫまたはＲであり、Ｘ_８は、ＥまたはＱであり、Ｘ_９は、Ｈ、Ｐ、またはＲであり、Ｘ_１０は、Ｌ、Ｔ、またはＧであり、Ｘ_１１は、ＫまたはＲであり、Ｘ_１２は、ＶまたはＩであり、Ｘ_１３は、Ｆ、Ｌ、またはＶであり、Ｘ_１４は、ＦまたはＶであり、バリアントは、配列番号４の配列を含む野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。

【0073】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下の配列を含むＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む：
EEEX₁QX₂IQPDKFVLVAAGETX₃TLRCTX₄TSLX₅PVGPIQWFRGAGPGRX₆LIYNQX₇X₈GX₉FPRVTTVSDX₁₀TX₁₁RNNMDFSIRIGNITPADAGTYYCX₁₂KX₁₃RKGSPDDVEX₁₄KSGAGTELSVRAKPS（配列番号１７）、Ｘ_１は、Ｌ、Ｉ、またはＶであり、Ｘ_２は、Ｖ、Ｌ、またはＩであり、Ｘ_３は、ＡまたはＶであり、Ｘ_４は、Ａ、Ｉ、またはＬであり、Ｘ_５は、Ｉ、Ｔ、Ｓ、またはＦであり、Ｘ_６は、Ｅ、Ｖ、またはＬであり、Ｘ_７は、ＫまたはＲであり、Ｘ_８は、ＥまたはＱであり、Ｘ_９は、Ｈ、Ｐ、またはＲであり、Ｘ_１０は、Ｌ、Ｔ、またはＧであり、Ｘ_１１は、ＫまたはＲであり、Ｘ_１２は、ＶまたはＩであり、Ｘ_１３は、Ｆ、Ｌ、またはＶであり、Ｘ_１４は、ＦまたはＶであり、バリアントは、配列番号５の配列を含む野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下の配列を含むＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む：
EEEX₁QX₂IQPDKSVLVAAGETX₃TLRCTX₄TSLX₅PVGPIQWFRGAGPGRX₆LIYNQX₇X₈GX₉FPRVTTVSDX₁₀TX₁₁RNNMDFPIRIGNITPADAGTYYCX₁₂KX₁₃RKGSPDDVEX₁₄KSGAGTELSVRAKPS（配列番号１８）、Ｘ_１は、Ｌ、Ｉ、またはＶであり、Ｘ_２は、Ｖ、Ｌ、またはＩであり、Ｘ_３は、ＡまたはＶであり、Ｘ_４は、Ａ、Ｉ、またはＬであり、Ｘ_５は、Ｉ、Ｔ、Ｓ、またはＦであり、Ｘ_６は、Ｅ、Ｖ、またはＬであり、Ｘ_７は、ＫまたはＲであり、Ｘ_８は、ＥまたはＱであり、Ｘ_９は、Ｈ、Ｐ、またはＲであり、Ｘ_１０は、Ｌ、Ｔ、またはＧであり、Ｘ_１１は、ＫまたはＲであり、Ｘ_１２は、ＶまたはＩであり、Ｘ_１３は、Ｆ、Ｌ、またはＶであり、Ｘ_１４は、ＦまたはＶであり、バリアントは、配列番号６の配列を含む野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。

【0074】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下の配列を含むＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む：
EEEX₁QX₂IQPDKSVLVAAGETX₃TLRCTX₄TSLX₅PVGPIQWFRGAGPGRX₆LIYNQX₇X₈GX₉FPRVTTVSDX₁₀TX₁₁RNNMDFSIRISNITPADAGTYYCX₁₂KX₁₃RKGSPDDVEX₁₄KSGAGTELSVRAKPS（配列番号２１）、Ｘ_１は、Ｌ、Ｉ、またはＶであり、Ｘ_２は、Ｖ、Ｌ、またはＩであり、Ｘ_３は、ＡまたはＶであり、Ｘ_４は、Ａ、Ｉ、またはＬであり、Ｘ_５は、Ｉ、Ｔ、Ｓ、またはＦであり、Ｘ_６は、Ｅ、Ｖ、またはＬであり、Ｘ_７は、ＫまたはＲであり、Ｘ_８は、ＥまたはＱであり、Ｘ_９は、Ｈ、Ｐ、またはＲであり、Ｘ_１０は、Ｌ、Ｔ、またはＧであり、Ｘ_１１は、ＫまたはＲであり、Ｘ_１２は、ＶまたはＩであり、Ｘ_１３は、Ｆ、Ｌ、またはＶであり、Ｘ_１４は、ＦまたはＶであり、バリアントは、配列番号９の配列を含む野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。

【0075】

前述の実施形態のいずれかでは、ポリペプチドは、配列番号１３、１６～１８、及び２１のいずれか１つの配列を含むＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含み、ここで、Ｘ_１は、Ｌ、Ｉ、またはＶである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_２は、Ｖ、Ｌ、またはＩである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_３は、ＡまたはＶである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_４は、Ａ、Ｉ、またはＬである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_５は、Ｉ、Ｔ、Ｓ、またはＦである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_６は、Ｅ、Ｖ、またはＬである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_７は、ＫまたはＲである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_８は、ＥまたはＱである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_９は、Ｈ、Ｐ、またはＲである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_１０は、Ｌ、Ｔ、またはＧである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_１１は、ＫまたはＲである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_１２は、ＶまたはＩである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_１３は、Ｆ、Ｌ、Ｖである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_１４は、ＦまたはＶである。いくつかの実施形態では、本開示のこの態様のポリペプチドは、配列番号１、４～６、及び９のいずれか１つの配列を含む野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、６つ以下のアミノ酸置換を含む。

【0076】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１、４～６、及び９のいずれか１つの配列を含む野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１０倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１、４～６、及び９のいずれか１つの配列を含む野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１００倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１、４～６、及び９のいずれか１つの配列を含む野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１０００倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドまたはその断片は、１×１０^－８Ｍ未満、５×１０^－９Ｍ未満、１×１０^－９Ｍ未満、５×１０^－１０ Ｍ未満、１ｘ１０^－１０Ｍ未満、または１ｘ１０^－１１Ｍ未満のＫＤでＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドまたはその断片は、約５００ｎＭ～１００ｎＭ、約１００ｎＭ～５０ｎＭ、約５０ｎＭ～１０ｎＭ、約１０ｎＭ～５ｎＭ、約５ｎＭ～１ｎＭ、約１ｎＭ～５００ｐＭ、約５００ｐＭ～１００ｐＭ、約１００ｐＭ～５０ｐＭ、または約５０ｐＭ～１０ｐＭのＫ_ＤでＣＤ４７に結合する。

【0077】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドには、以下の配列を含むＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントが含まれる：
EEEX₁QX₂IQPDKSVSVAAGESX₃ILHCTX₄TSLX₅PVGPIQWFRGAGPARX₆LIYNQX₇X₈GX₉FPRVTTVSEX₁₀TX₁₁RENMDFSISISNITPADAGTYYCX₁₂KX₁₃RKGSPDTEX₁₄KSGAGTELSVRAKPS (配列番号14)、Ｘ_１は、Ｌ、Ｉ、またはＶであり、Ｘ_２は、Ｖ、Ｌ、またはＩであり、Ｘ_３は、ＡまたはＶであり、Ｘ_４は、Ｖ、Ｉ、またはＬであり、Ｘ_５は、Ｉ、Ｔ、Ｓ、またはＦであり、Ｘ_６は、Ｅ、Ｖ、またはＬであり、Ｘ_７は、ＫまたはＲであり、Ｘ_８は、ＥまたはＱであり、Ｘ_９は、Ｈ、Ｐ、またはＲであり、Ｘ_１０は、Ｓ、Ｔ、またはＧであり、Ｘ_１１は、ＫまたはＲであり、Ｘ_１２は、ＶまたはＩであり、Ｘ_１３は、Ｆ、Ｌ、またはＶであり、Ｘ_１４は、ＦまたはＶであり、バリアントは、配列番号２の配列を含む野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。

【0078】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドには、以下の配列を含むＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントが含まれる：
EEEX₁QX₂IQPDKSVSVAAGESX₃ILLCTX₄TSLX₅PVGPIQWFRGAGPARX₆LIYNQX₇X₈GX₉FPRVTTVSEX₁₀TX₁₁RENMDFSISISNITPADAGTYYCX₁₂KX₁₃RKGSPDTEX₁₄KSGAGTELSVRAKPS(配列番号15)、Ｘ_１は、Ｌ、Ｉ、またはＶであり、Ｘ_２は、Ｖ、Ｌ、またはＩであり、Ｘ_３は、ＡまたはＶであり、Ｘ_４は、Ｖ、Ｉ、またはＬであり、Ｘ_５は、Ｉ、Ｔ、Ｓ、またはＦであり、Ｘ_６は、Ｅ、Ｖ、またはＬであり、Ｘ_７は、ＫまたはＲであり、Ｘ_８は、ＥまたはＱであり、Ｘ_９は、Ｈ、Ｐ、またはＲであり、Ｘ_１０は、Ｓ、Ｔ、またはＧであり、Ｘ_１１は、ＫまたはＲであり、Ｘ_１２は、ＶまたはＩであり、Ｘ_１３は、Ｆ、Ｌ、またはＶであり、Ｘ_１４は、ＦまたはＶであり、バリアントは、配列番号３の配列を含む野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。

【0079】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドには、以下の配列を含むＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントが含まれる：
EEEX₁QX₂IQPDKSVSVAAGESX₃ILHCTX₄TSLX₅PVGPIQWFRGAGPARX₆LIYNQX₇X₈GX₉FPRVTTVSEX₁₀TX₁₁RENMDFSISISNITPADAGTYYCX₁₂KX₁₃RKGSPDTEX₁₄KSGAGTELSVRGKPS（配列番号１９）、Ｘ_１は、Ｌ、Ｉ、またはＶであり、Ｘ_２は、Ｖ、Ｌ、またはＩであり、Ｘ_３は、ＡまたはＶであり、Ｘ_４は、Ｖ、Ｉ、またはＬであり、Ｘ_５は、Ｉ、Ｔ、Ｓ、またはＦであり、Ｘ_６は、Ｅ、Ｖ、またはＬであり、Ｘ_７は、ＫまたはＲであり、Ｘ_８は、ＥまたはＱであり、Ｘ_９は、Ｈ、Ｐ、またはＲであり、Ｘ_１０は、Ｓ、Ｔ、またはＧであり、Ｘ_１１は、ＫまたはＲであり、Ｘ_１２は、ＶまたはＩであり、Ｘ_１３は、Ｆ、Ｌ、またはＶであり、Ｘ_１４は、ＦまたはＶであり、バリアントは、配列番号７の配列を含む野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。

【0080】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドには、以下の配列を含むＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントが含まれる：
EEEX₁QX₂IQPDKSVSVAAGESX₃ILHCTX₄TSLX₅PVGPIQWFRGAGPARX₆LIYNQX₇X₈GX₉FPRVTTVSEX₁₀TX₁₁RENMDFSISISNITPADAGTYYCX₁₂KX₁₃RKGSPDTEX₁₄KSGAGTELSVRAKPS（配列番号２２）、Ｘ_１は、Ｌ、Ｉ、またはＶであり、Ｘ_２は、Ｖ、Ｌ、またはＩであり、Ｘ_３は、ＡまたはＶであり、Ｘ_４は、Ｖ、Ｉ、またはＬであり、Ｘ_５は、Ｉ、Ｔ、Ｓ、またはＦであり、Ｘ_６は、Ｅ、Ｖ、またはＬであり、Ｘ_７は、ＫまたはＲであり、Ｘ_８は、ＥまたはＱであり、Ｘ_９は、Ｈ、Ｐ、またはＲであり、Ｘ_１０は、Ｓ、Ｔ、またはＧであり、Ｘ_１１は、ＫまたはＲであり、Ｘ_１２は、ＶまたはＩであり、Ｘ_１３は、Ｆ、Ｌ、またはＶであり、Ｘ_１４は、ＦまたはＶであり、バリアントは、配列番号１０の配列を含む野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。

【0081】

本開示の本態様において前述の実施形態のいずれかでは、ポリペプチドは、配列番号１４、１５、１９、及び２２のいずれか１つの配列を含み、ここで、Ｘ_１は、Ｌ、Ｉ、またはＶである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_２は、Ｖ、Ｌ、またはＩである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_３は、ＡまたはＶである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_４は、Ｖ、Ｉ、またはＬである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_５は、Ｉ、Ｔ、Ｓ、またはＦである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_６は、Ｅ、Ｖ、またはＬである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_７は、ＫまたはＲである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_８は、ＥまたはＱである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_９は、Ｈ、Ｐ、またはＲである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_１０は、Ｓ、Ｔ、またはＧである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_１１は、ＫまたはＲである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_１２は、ＶまたはＩである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_１３は、Ｆ、Ｌ、またはＶである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_１４は、ＦまたはＶである。いくつかの実施形態では、本開示のこの態様のポリペプチドは、配列番号２、３、７、及び１０のいずれか１つの配列を含む野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して６つ以下のアミノ酸置換を含む。

【0082】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２、３、７、及び１０のいずれか１つの配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１０倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２、３、７、及び１０のいずれか１つの配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１００倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２、３、７、及び１０のいずれか１つの配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１０００倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドまたはその断片は、１×１０^－８Ｍ未満、５ｘ１０^－９Ｍ未満、１ｘ１０^－９Ｍ未満、５ｘ１０^－１０Ｍ未満、１ｘ１０^－１０Ｍ未満または１ｘ１０^－１１Ｍ未満のＫ_ＤでＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドまたはその断片は、約５００ｎＭ～１００ｎＭ、約１００ｎＭ～５０ｎＭ、約５０ｎＭ～１０ｎＭ、約１０ｎＭ～５ｎＭ、約５ｎＭ～１ｎＭ、約１ｎＭ～５００ｐＭ、約５００ｐＭ～１００ｐＭ、約１００ｐＭ～５０ｐＭ、または約５０ｐＭ～１０ｐＭのＫ_ＤでＣＤ４７に結合する。

【0083】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下の配列を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む：
EEEX₁QX₂IQPDKSVLVAAGETX₃TLRCTX₄TSLX₅PVGPIQWFRGAGPARX₆LIYNQX₇X₈GX₉FPRVTTVSEX₁₀TX₁₁RENMDFSISISNITPADAGTYYCX₁₂KX₁₃RKGSPDTEX₁₄KSGAGTELSVRAKPS（配列番号２０）、Ｘ_１は、Ｌ、Ｉ、またはＶであり、Ｘ_２は、Ｖ、Ｌ、またはＩであり、Ｘ_３は、ＡまたはＶであり、Ｘ_４は、Ａ、Ｉ、またはＬであり、Ｘ_５は、Ｉ、Ｔ、Ｓ、またはＦであり、Ｘ_６は、Ｅ、Ｖ、またはＬであり、Ｘ_７は、ＫまたはＲであり、Ｘ_８は、ＥまたはＱであり、Ｘ_９は、Ｈ、Ｐ、またはＲであり、Ｘ_１０は、Ｓ、Ｔ、またはＧであり、Ｘ_１１は、ＫまたはＲであり、Ｘ_１２は、ＶまたはＩであり、Ｘ_１３は、Ｆ、Ｌ、またはＶであり、Ｘ_１４は、ＦまたはＶであり、バリアントは、配列番号８の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。

【0084】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２０の配列を含み、ここで、Ｘ_１は、Ｌ、Ｉ、またはＶである。本開示の本態様において前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_２は、Ｖ、Ｌ、またはＩである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_３は、ＡまたはＶである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_４は、Ａ、Ｉ、またはＬである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_５は、Ｉ、Ｔ、Ｓ、またはＦである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_６は、Ｅ、Ｖ、またはＬである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_７は、ＫまたはＲである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_８は、ＥまたはＱである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_９は、Ｈ、Ｐ、またはＲである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_１０は、Ｓ、Ｔ、またはＧである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_１１は、ＫまたはＲである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_１２は、ＶまたはＩである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_１３は、Ｆ、Ｌ、またはＶである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_１４は、ＦまたはＶである。いくつかの実施形態では、本開示のこの態様のポリペプチドは、配列番号８の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して６つ以下のアミノ酸置換を含む。

【0085】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号８の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１０倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号８の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１００倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号８の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１０００倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドまたはその断片は、１×１０^－８Ｍ未満、５×１０^－９Ｍ未満、１×１０^－９Ｍ未満、５×１０^－１０Ｍ未満、１ｘ１０^－１０Ｍ未満、または１ｘ１０^－１１Ｍ未満のＫ_ＤでＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドまたはその断片は、約５００ｎＭ～１００ｎＭ、約１００ｎＭ～５０ｎＭ、約５０ｎＭ～１０ｎＭ、約１０ｎＭ～５ｎＭ、約５ｎＭ～１ｎＭ、約１ｎＭ～５００ｐＭ、約５００ｐＭ～１００ｐＭ、約１００ｐＭ～５０ｐＭ、または約５０ｐＭ～１０ｐＭのＫ_ＤでＣＤ４７に結合する。

【0086】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下の配列を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む：
EEX₁X₂QX₃IQPDKX₄VX₅VAAGEX₆X₇X₈LX₉CTX₁₀TSLX₁₁PVGPIQWFRGAGPX₁₂RX₁₃LIYNQX₁₄X₁₅GX₁₆FPRVTTVSX₁₇X₁₈TX₁₉RX₂₀NMDFX₂₁IX₂₂IX₂₃NITPADAGTYYCX₂₄KX₂₅RKGSPDX₂₆X₂₇EX₂₈KSGAGTELSVRX₂₉KPS（配列番号２３）、Ｘ_１は、ＥまたはＧであり；Ｘ_２は、Ｌ、Ｉ、またはＶであり；Ｘ_３は、Ｖ、Ｌ、または、Ｉであり；Ｘ_４は、ＳまたはＦであり；Ｘ_５は、ＬまたはＳであり；Ｘ_６は、ＳまたはＴであり；Ｘ_７は、ＡまたはＶであり；Ｘ_８は、ＩまたはＴであり；Ｘ_９は、ＨまたはＲであり；Ｘ_１０は、Ａ、Ｖ、Ｉ、またはＬであり；Ｘ_１１は、Ｉ、Ｔ、Ｓ、またはＦであり；Ｘ_１２は、ＡまたはＧであり；Ｘ_１３は、Ｅ、Ｖ、またはＬであり；Ｘ_１４は、ＫまたはＲであり；Ｘ_１５は、ＥまたはＱであり；Ｘ_１６は、Ｈ、Ｐ、またはＲであり；Ｘ_１７は、ＤまたはＥであり；Ｘ_１８は、Ｓ、Ｌ、Ｔ、またはＧであり；Ｘ_１９は、ＫまたはＲであり；Ｘ_２０は、ＥまたはＤであり；Ｘ_２１は、ＳまたはＰであり；Ｘ_２２は、ＳまたはＲであり；Ｘ_２３は、ＳまたはＧであり；Ｘ_２４は、ＶまたはＩであり；Ｘ_２５は、Ｆ、Ｌ、Ｖであり；Ｘ_２６は、Ｄまたは不在であり；Ｘ_２７は、ＴまたはＶであり；Ｘ_２８は、ＦまたはＶであり；Ｘ_２９は、ＡまたはＧであり；ここで、バリアントは、配列番号１～１０のいずれか１つの配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。

【0087】

Ｘ_２は、Ｌ、Ｉ、またはＶである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_３は、Ｖ、Ｌ、またはＩである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_４は、ＳまたはＦである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_５は、ＬまたはＳである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_６は、ＳまたはＴである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_７は、ＡまたはＶである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_８は、ＩまたはＴである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_９は、ＨまたはＲである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_１０は、Ａ、Ｖ、Ｉ、またはＬである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_１１は、Ｉ、Ｔ、Ｓ、またはＦである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_１２は、ＡまたはＧである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_１３は、Ｅ、Ｖ、またはＬである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_１４は、ＫまたはＲである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_１５は、ＥまたはＱである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_１６は、Ｈ、Ｐ、またはＲである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_１７は、ＤまたはＥである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_１８は、Ｓ、Ｌ、Ｔ、またはＧである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_１９は、ＫまたはＲである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_２０は、ＥまたはＤである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_２１は、ＳまたはＰである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_２２は、ＳまたはＲである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_２３は、ＳまたはＧである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_２４は、ＶまたはＩである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_２５は、Ｆ、Ｌ、Ｖである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_２６は、Ｄまたは存在しない。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_２７は、ＴまたはＶである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_２８は、ＦまたはＶである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_２９は、ＡまたはＧである。いくつかの実施形態では、本開示の本態様のポリペプチドは、配列番号１～１０のいずれか１つの配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、６つ以下のアミノ酸置換を含む。

【0088】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１～１０のいずれか１つの配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１０倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１～１０のいずれか１つの配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１００倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１～１０のいずれか１つの配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１０００倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドまたはその断片は、１×１０^－８Ｍ未満、５ｘ１０^－９Ｍ未満、１ｘ１０^－９Ｍ未満、５ｘ１０^－１０Ｍ未満、１ｘ１０^－１０Ｍ未満または１ｘ１０^－１１Ｍ未満のＫ_ＤでＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドまたはその断片は、約５００ｎＭ～１００ｎＭ、約１００ｎＭ～５０ｎＭ、約５０ｎＭ～１０ｎＭ、約１０ｎＭ～５ｎＭ、約５ｎＭ～１ｎＭ、約１ｎＭ～５００ｐＭ、約５００ｐＭ～１００ｐＭ、約１００ｐＭ～５０ｐＭ、または約５０ｐＭ～１０ｐＭのＫ_ＤでＣＤ４７に結合する。

【0089】

いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む本開示のポリペプチドは、さらに、表３に示す野生型ヒトＳＩＲＰαの、配列番号２４の配列を有するＤ２ドメイン、配列番号２５の配列を有するＤ３ドメイン、または配列番号２４の配列を有するＤ２ドメイン及び配列番号２５の配列を有するＤ３ドメインをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、Ｄ２ドメインの断片またはバリアント、あるいはＤ３ドメインの断片またはバリアントをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、Ｄ２ドメインの断片またはバリアント、及びＤ３ドメインの断片またはバリアントをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、リンカーを介してＤ２またはＤ３ドメインに連結される。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、リンカーを介してＤ２及びＤ３ドメインに連結される。

【0090】

いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む本開示のポリペプチドは、ポリペプチドの薬物動態特性を改善するため、例えば、血清半減期を増長させるために、Ｆｃドメインバリアントに付着される。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、二量体化できないＦｃドメインバリアントに付着している。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、本明細書に記載のポリペプチドの血清半減期を増長させるのに役立つ。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む本開示のポリペプチドは、表４に示される配列番号２６～３６のいずれの配列も含まない。

【0091】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリペプチド及びポリペプチドコンストラクトは、免疫アッセイなどの結合アッセイのためにｉｎ ｖｉｔｒｏで利用される。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリペプチド及びポリペプチドコンストラクトは、液相で利用されるか、または固相担体に結合される。いくつかの実施形態では、イムノアッセイに利用されるポリペプチドは、様々な方法で検出可能に標識される。

【0092】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリペプチド及びポリペプチドコンストラクトは、様々な担体に結合され、特定の抗原発現細胞の存在を検出するために使用される。担体の例としては、ガラス、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、デキストラン、ナイロン、アミラーゼ、天然セルロース及び修飾セルロース、ポリアクリルアミド、アガロース、及びマグネタイトが挙げられる。担体の性質は、可溶性または不溶性のいずれかであり得る。

【0093】

様々な異なる標識及び標識付け方法が公知である。標識の例としては、酵素、放射性同位元素、蛍光化合物、コロイド金属、化学発光化合物、及び生物発光化合物が挙げられる。本明細書に開示のポリペプチドに標識を結合するための様々な技術が利用可能である。

【0094】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、低分子量ハプテンに結合される。次に、これらのハプテンは、２番目の反応によって特異的に検出される。例えば、いくつかの実施形態では、ハプテンビオチンは、アビジンと共に使用されるか、またはハプテンジニトロフェノール、ピリドキサール、またはフルオレセインは、特定の抗ハプテン抗体（例えば、それぞれ、抗ジニトロフェノール抗体、抗ピリドキサール抗体、及び抗フルオレセイン抗体）で検出される。

【0095】

改変グリコシル化パターンを有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるのは、野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、残基８０にアミノ酸突然変異；及び残基６、残基２７、残基３１、残基４７、残基５３、残基５４、残基５６、残基６６、及び残基９２からなる群から選択される残基において、野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、少なくとも１つの追加のアミノ酸突然変異を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインまたはその断片を含むシグナル調節タンパク質α（ＳＩＲＰ－α）Ｄ１バリアントを含むポリペプチドである。

【0096】

いくつかの実施形態では、本明細書にも開示されるのは、Ｆｃドメインバリアントを含むポリペプチドであり、ここで、Ｆｃドメインバリアント二量体は、２つのＦｃドメインバリアントを含み、各Ｆｃドメインバリアントは、独立して、（ｉ）突然変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７ＡからなるヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域；（ｉｉ）突然変異Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ及びＮ２９７ＡからなるヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域；または（ｉｉｉ）突然変異Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａを含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域から選択される。

【0097】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物中のポリペプチドは、グリコシル化が減少しているかまたは最小であるＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む。１０個の野生型ヒトＳＩＲＰαタンパク質（表１の配列番号１～１０）のそれぞれのＤ１ドメインは、配列Ｎ８０ＩＴＰ中のアミノ酸Ｎ８０に単一の潜在的なＮ連結型グリコシル化部位を含む。チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞でのＳＩＲＰα Ｄ１ドメインの発現は、１６ｋＤａ（非グリコシル化）のメジャーバンドと、Ｅｎｄｏ Ｈｆによって除去された高分子量のマイナーバンドをもたらす。Ｅｎｄｏ Ｈｆは、エンドグリコシダーゼＨとマルトース結合タンパク質との組換えタンパク質融合体である。Ｅｎｄｏ Ｈｆは、高マンノースのキトビオースコア及びＮ－連結型糖タンパク質からのいくつかのハイブリッドオリゴ糖内で切断する。これは、アミノ酸位置８３のプロリンが、グリコシル化の効率を低下させて、異なるグリコシル化の程度を有するタンパク質、したがって不均一性をもたらし得ることを意味する。薬物開発の場合、不均一性は、プロセス開発において課題をもたらし得る。したがって、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントの均質な非グリコシル化形態を生成する可能性を調べるために、いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１バリアントのアミノ酸Ｎ８０をＡｌａに変異させる。いくつかの実施形態では、非グリコシル化、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを作製するために、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント中のアミノ酸Ｎ８０は、任意の天然及び非天然アミノ酸、例えば、Ｎ８０Ａ及びＮ８０Ｑなどの任意のアミノ酸によって置き換えられる。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、Ｎ８０Ａ突然変異及び少なくとも１つの追加の突然変異（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、または１０またはそれ以上の追加の突然変異）を含む。いくつかの実施形態では、追加の突然変異は、ＣＤ４７結合部位にある。いくつかの実施形態では、追加の突然変異は、Ｄ１ドメインの疎水性コア内にある。

【0098】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示の組成物中のポリペプチドは、野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、グリコシル化が増加したＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む。最終生成物の均一性を高める別の選択肢では、アミノ酸Ｎ８０でのグリコシル化の効率を高め、野生型に対して、グリコシル化が増加したＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを生成する。いくつかの実施形態では、配列ＮＩＴＰ８３中のアミノ酸Ｐ８３は、アミノ酸Ｎ８０でのグリコシル化の程度に影響を与える。いくつかの実施形態では、Ｐ８３を任意のアミノ酸に変更することは、Ｎ８０でのグリコシル化の効率を増加させる。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント中のアミノ酸Ｐ８３は、天然及び非天然アミノ酸、例えば、Ｐ８３Ｖ、Ｐ８３Ａ、Ｐ８３Ｉ、及びＰ８３Ｌなどの任意のアミノ酸によって置換される。いくつかの実施形態では、本開示のポリペプチドは、例えば、細胞株の遺伝子工学による細胞（例えば、遺伝子操作された酵母または哺乳動物宿主）、またはキフネンシンの添加など、細胞培養条件の変更、またはプロカリオテ（Ｅ．ｃｏｌｉなど）など、天然の非グリコシル化宿主を使用することによって発現されるタンパク質をグリコシル化しないように最適化された細胞において発現される。

【0099】

表５には、各Ｄ１ドメインバリアント配列に対する、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントの特定のアミノ酸置換を示す。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、表５に列挙されている置換のうちの１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、またはそれ以上）を含む。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、グリコシル化されていないか、または最小限にグリコシル化されている。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、完全にグリコシル化されているか、またはほぼ完全にグリコシル化されている。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、野生型Ｄ１ドメインに対して、最大で１４個のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、野生型Ｄ１ドメインに対して、最大で１０個のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、野生型Ｄ１ドメインに対して、最大で７個のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、本開示のＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、野生型Ｄ１ドメインの配列に対して、少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、９５％、９７％または９７％を超える）のアミノ酸配列同一性を有する。

【0100】

いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、２つ以上の野生型Ｄ１ドメインまたはそのバリアントの一部（例えば、１つの野生型Ｄ１ドメインまたはそのバリアントの一部及び別の野生型Ｄ１ドメインまたはそのバリアントのその一部）を含むキメラＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントである。いくつかの実施形態では、キメラＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、野生型Ｄ１ドメインまたはそのバリアントの少なくとも２つの部分（例えば、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上の部分）を含み、ここで、部分の各々は、異なる野生型Ｄ１ドメインに由来する。いくつかの実施形態では、キメラＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、表５に列挙されている１つ以上のアミノ酸置換をさらに含む。

【0101】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下の配列を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む：
EEEX₁QX₂IQPDKSVLVAAGETX₃TLRCTX₄TSLX₅PVGPIQWFRGAGPGRX₆LIYNQX₇X₈GX₉FPRVTTVSDX₁₀TX₁₁RNNMDFSIRIGX_12ITX₁₃ADAGTYYCX₁₄KX₁₅RKGSPDDVEX₁₆KSGAGTELSVRAKPS(配列番号37)、Ｘ_１は、Ｌ、Ｉ、またはＶであり；Ｘ_２は、Ｖ、Ｌ、またはＩであり；Ｘ_３は、Ａ、またはＶであり；Ｘ_４は、Ａ、Ｉ、またはＬであり；Ｘ_５は、Ｉ、Ｔ、Ｓ、またはＦであり；Ｘ_６は、Ｅ、Ｖ、またはＬであり；Ｘ_７は、Ｋ、またはＲであり；Ｘ_８は、Ｅ、またはＱであり；Ｘ_９は、Ｈ、Ｐ、またはＲであり；Ｘ_１０は、Ｌ、Ｔ、またはＧであり；Ｘ_１１は、Ｋ、またはＲであり；Ｘ_１２は、Ｎ、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、またはＹであり；Ｘ_１３は、Ｐ、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、またはＹであり；Ｘ_１４は、Ｖ、またはＩであり；Ｘ_１５は、Ｆ、Ｌ、またはＶであり；Ｘ_１６は、ＦまたはＶであり；バリアントは、配列番号１の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。

【0102】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下の配列を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む：
EEGX₁QX₂IQPDKSVSVAAGESX₃ILHCTX₄TSLX₅PVGPIQWFRGAGPGRX₆LIYNQX₇X₈GX₉FPRVTTVSDX₁₀TX₁₁RNNMDFSIRIGX₁₂ITX₁₃ADAGTYYCX₁₄KX₁₅RKGSPDDVEX₁₆KSGAGTELSVRAKPS（配列番号４０）、Ｘ_１は、Ｌ、Ｉ、またはＶであり；Ｘ_２は、Ｖ、Ｌ、またはＩであり；Ｘ_３は、ＡまたはＶであり；Ｘ_４は、Ａ、Ｉ、またはＬであり；Ｘ_５は、Ｉ、Ｔ、Ｓ、またはＦであり；Ｘ_６は、Ｅ、Ｖ、またはＬであり；Ｘ_７は、ＫまたはＲであり；Ｘ_８は、ＥまたはＱであり；Ｘ_９は、Ｈ、Ｐ、またはＲであり；Ｘ_１０は、Ｌ、Ｔ、またはＧであり；Ｘ_１１は、ＫまたはＲであり；Ｘ_１２は、Ｎ、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、またはＹであり；Ｘ_１３は、Ｐ、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、またはＹであり；Ｘ_１４は、ＶまたはＩであり；Ｘ_１５は、Ｆ、Ｌ、またはＶであり；及びＸ_１６は、ＦまたはＶであり；バリアントは、配列番号４の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。

【0103】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下の配列を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む：
EEEX₁QX₂IQPDKFVLVAAGETX₃TLRCTX₄TSLX₅PVGPIQWFRGAGPGRX₆LIYNQX₇X₈GX₉FPRVTTVSDX₁₀TX₁₁RNNMDFSIRIGX_12ITX₁₃ADAGTYYCX₁₄KX₁₅RKGSPDDVEX₁₆KSGAGTELSVRAKPS（配列番号４１）、Ｘ_１は、Ｌ、Ｉ、またはＶであり；Ｘ_２は、Ｖ、Ｌ、またはＩであり；Ｘ_３は、Ａ、またはＶであり；Ｘ_４は、Ａ、Ｉ、またはＬであり；Ｘ_５は、Ｉ、Ｔ、Ｓ、またはＦであり；Ｘ_６は、Ｅ、Ｖ、またはＬであり；Ｘ_７は、Ｋ、またはＲであり；Ｘ_８は、Ｅ、またはＱであり；Ｘ_９は、Ｈ、Ｐ、またはＲであり；Ｘ_１０は、Ｌ、Ｔ、またはＧであり；Ｘ_１１は、Ｋ、またはＲであり；Ｘ_１２は、Ｎ、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、またはＹであり；Ｘ_１３は、Ｐ、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、またはＹであり；Ｘ_１４は、Ｖ、またはＩであり；Ｘ_１５は、Ｆ、Ｌ、またはＶであり；Ｘ_１６は、ＦまたはＶであり；バリアントは、配列番号５の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。

【0104】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下の配列を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む：
EEEX₁QX₂IQPDKSVLVAAGETX₃TLRCTX₄TSLX₅PVGPIQWFRGAGPGRX₆LIYNQX₇X₈GX₉FPRVTTVSDX₁₀TX₁₁RNNMDFPIRIGX_12ITX₁₃ADAGTYYCX₁₄KX₁₅RKGSPDDVEX₁₆KSGAGTELSVRAKPS（配列番号４２）、Ｘ_１は、Ｌ、Ｉ、またはＶであり；Ｘ_２は、Ｖ、Ｌ、またはＩであり；Ｘ_３は、Ａ、またはＶであり；Ｘ_４は、Ａ、Ｉ、またはＬであり；Ｘ_５は、Ｉ、Ｔ、Ｓ、またはＦであり；Ｘ_６は、Ｅ、Ｖ、またはＬであり；Ｘ_７は、Ｋ、またはＲであり；Ｘ_８は、Ｅ、またはＱであり；Ｘ_９は、Ｈ、Ｐ、またはＲであり；Ｘ_１０は、Ｌ、Ｔ、またはＧであり；Ｘ_１１は、Ｋ、またはＲであり；Ｘ_１２は、Ｎ、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、またはＹであり；Ｘ_１３は、Ｐ、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、またはＹであり；Ｘ_１４は、Ｖ、またはＩであり；Ｘ_１５は、Ｆ、Ｌ、またはＶであり；Ｘ_１６は、ＦまたはＶであり；バリアントは、配列番号６の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。

【0105】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下の配列を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む：
EEEX₁QX₂IQPDKSVLVAAGETX₃TLRCTX₄TSLX₅PVGPIQWFRGAGPGRX₆LIYNQX₇X₈GX₉FPRVTTVSDX₁₀TX₁₁RNNMDFSIRISX_12ITX₁₃ADAGTYYCX₁₄KX₁₅RKGSPDDVEX₁₆KSGAGTELSVRAKPS（配列番号４５）、Ｘ_１は、Ｌ、Ｉ、またはＶであり；Ｘ_２は、Ｖ、Ｌ、またはＩであり；Ｘ_３は、Ａ、またはＶであり；Ｘ_４は、Ａ、Ｉ、またはＬであり；Ｘ_５は、Ｉ、Ｔ、Ｓ、またはＦであり；Ｘ_６は、Ｅ、Ｖ、またはＬであり；Ｘ_７は、Ｋ、またはＲであり；Ｘ_８は、Ｅ、またはＱであり；Ｘ_９は、Ｈ、Ｐ、またはＲであり；Ｘ_１０は、Ｌ、Ｔ、またはＧであり；Ｘ_１１は、Ｋ、またはＲであり；Ｘ_１２は、Ｎ、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、またはＹであり；Ｘ_１３は、Ｐ、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、またはＹであり；Ｘ_１４は、Ｖ、またはＩであり；Ｘ_１５は、Ｆ、Ｌ、またはＶであり；Ｘ_１６は、ＦまたはＶであり；バリアントは、配列番号９の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。

【0106】

本開示の本態様における前述の実施形態のいずれかにおいて、ポリペプチドは、配列番号３７、４０～４２、及び４５のうちのいずれか１つの配列を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含み、Ｘ_１は、Ｌ、Ｉ、またはＶである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_２は、Ｖ、Ｌ、またはＩである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_３は、Ａ、またはＶである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_４は、Ａ、Ｉ、またはＬである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_５は、Ｉ、Ｔ、Ｓ、またはＦである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_６は、Ｅ、Ｖ、またはＬである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_７は、Ｋ、またはＲである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_８は、Ｅ、またはＱである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_９は、Ｈ、Ｐ、またはＲである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_１０は、Ｌ、Ｔ、またはＧである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_１１は、Ｋ、またはＲである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_１２は、Ｎ、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、またはＹである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_１３は、Ｐ、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、またはＹである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_１４は、Ｖ、またはＩである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_１５は、Ｆ、Ｌ、Ｖである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_１６は、Ｆ、またはＶである。

【0107】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるポリペプチドは、配列番号１、４～６、及び９のいずれか１つの配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、１０以下のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるポリペプチドは、配列番号１、４～６、及び９のいずれか１つの配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、７以下のアミノ酸置換を含む。

【0108】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１、４～６、及び９のいずれか１つの配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１０倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１、４～６、及び９のいずれか１つの配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１００倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１、４～６、及び９のいずれか１つの配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１０００倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドまたはその断片は、１×１０^－８Ｍ未満、５×１０^－９Ｍ未満、１×１０^－９Ｍ未満、５×１０^－１０ Ｍ未満、１ｘ１０^－１０Ｍ未満、または１ｘ１０^－１１Ｍ未満のＫ_ＤでＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドまたはその断片は、約５００ｎＭ～１００ｎＭ、約１００ｎＭ～５０ｎＭ、約５０ｎＭ～１０ｎＭ、約１０ｎＭ～５ｎＭ、約５ｎＭ～１ｎＭ、約１ｎＭ～５００ｐＭ、約５００ｐＭ～１００ｐＭ、約１００ｐＭ～５０ｐＭ、または約５０ｐＭ～１０ｐＭのＫ_ＤでＣＤ４７に結合する。

【0109】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下の配列を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む：
EEEX₁QX₂IQPDKSVSVAAGESX₃ILHCTX₄TSLX₅PVGPIQWFRGAGPARX₆LIYNQX₇X₈GX₉FPRVTTVSEX₁₀TX₁₁RENMDFSISISX₁₂ITX₁₃ADAGTYYCX₁₄KX₁₅RKGSPDTEX₁₆KSGAGTELSVRAKPS（配列番号３８）、Ｘ_１は、Ｌ、Ｉ、またはＶであり；Ｘ_２は、Ｖ、Ｌ、またはＩであり；Ｘ_３は、ＡまたはＶであり；Ｘ_４は、Ｖ、Ｉ、またはＬであり；Ｘ_５は、Ｉ、Ｔ、Ｓ、またはＦであり；Ｘ_６は、Ｅ、Ｖ、またはＬであり；Ｘ_７は、ＫまたはＲであり；Ｘ_８は、ＥまたはＱであり；Ｘ_９は、Ｈ、Ｐ、またはＲであり；Ｘ_１０は、Ｓ、Ｔ、またはＧであり；Ｘ_１１は、ＫまたはＲであり；Ｘ_１２は、Ｎ、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、またはＹであり；Ｘ_１３は、Ｐ、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、またはＹであり；Ｘ_１４は、ＶまたはＩであり；Ｘ_１５は、Ｆ、Ｌ、またはＶであり；及びＸ_１６は、ＦまたはＶであり；バリアントは、配列番号２の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。

【0110】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下の配列を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む：
EEEX₁QX₂IQPDKSVSVAAGESX₃ILLCTX₄TSLX₅PVGPIQWFRGAGPARX₆LIYNQX₇X₈GX₉FPRVTTVSEX₁₀TX₁₁RENMDFSISISX₁₂ITX₁₃ADAGTYYCX₁₄KX₁₅RKGSPDTEX₁₆KSGAGTELSVRAKPS（配列番号３９）、Ｘ_１は、Ｌ、Ｉ、またはＶであり；Ｘ_２は、Ｖ、Ｌ、またはＩであり；Ｘ_３は、ＡまたはＶであり；Ｘ_４は、Ｖ、Ｉ、またはＬであり；Ｘ_５は、Ｉ、Ｔ、Ｓ、またはＦであり；Ｘ_６は、Ｅ、Ｖ、またはＬであり；Ｘ_７は、ＫまたはＲであり；Ｘ_８は、ＥまたはＱであり；Ｘ_９は、Ｈ、Ｐ、またはＲであり；Ｘ_１０は、Ｓ、Ｔ、またはＧであり；Ｘ_１１は、ＫまたはＲであり；Ｘ_１２は、Ｎ、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、またはＹであり；Ｘ_１３は、Ｐ、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、またはＹであり；Ｘ_１４は、ＶまたはＩであり；Ｘ_１５は、Ｆ、Ｌ、またはＶであり；及びＸ_１６は、ＦまたはＶであり；バリアントは、配列番号３の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。

【0111】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下の配列を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む：
EEEX₁QX₂IQPDKSVSVAAGESX₃ILHCTX₄TSLX₅PVGPIQWFRGAGPARX₆LIYNQX₇X₈GX₉FPRVTTVSEX₁₀TX₁₁RENMDFSISISX₁₂ITX₁₃ADAGTYYCX₁₄KX₁₅RKGSPDTEX₁₆KSGAGTELSVRGKPS（配列番号４３）、Ｘ_１は、Ｌ、Ｉ、またはＶであり；Ｘ_２は、Ｖ、Ｌ、またはＩであり；Ｘ_３は、ＡまたはＶであり；Ｘ_４は、Ｖ、Ｉ、またはＬであり；Ｘ_５は、Ｉ、Ｔ、Ｓ、またはＦであり；Ｘ_６は、Ｅ、Ｖ、またはＬであり；Ｘ_７は、ＫまたはＲであり；Ｘ_８は、ＥまたはＱであり；Ｘ_９は、Ｈ、Ｐ、またはＲであり；Ｘ_１０は、Ｓ、Ｔ、またはＧであり；Ｘ_１１は、ＫまたはＲであり；Ｘ_１２は、Ｎ、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、またはＹであり；Ｘ_１３は、Ｐ、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、またはＹであり；Ｘ_１４は、ＶまたはＩであり；Ｘ_１５は、Ｆ、Ｌ、またはＶであり；及びＸ_１６は、ＦまたはＶであり；バリアントは、配列番号７の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。

【0112】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下の配列を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む：
EEEX₁QX₂IQPDKSVSVAAGESX₃ILHCTX₄TSLX₅PVGPIQWFRGAGPARX₆LIYNQX₇X₈GX₉FPRVTTVSEX₁₀TX₁₁RENMDFSISISX₁₂ITX₁₃ADAGTYYCX₁₄KX₁₅RKGSPDTEX₁₆KSGAGTELSVRAKPS（配列番号４６）、Ｘ_１は、Ｌ、Ｉ、またはＶであり；Ｘ_２は、Ｖ、Ｌ、またはＩであり；Ｘ_３は、ＡまたはＶであり；Ｘ_４は、Ｖ、Ｉ、またはＬであり；Ｘ_５は、Ｉ、Ｔ、Ｓ、またはＦであり；Ｘ_６は、Ｅ、Ｖ、またはＬであり；Ｘ_７は、ＫまたはＲであり；Ｘ_８は、ＥまたはＱであり；Ｘ_９は、Ｈ、Ｐ、またはＲであり；Ｘ_１０は、Ｓ、Ｔ、またはＧであり；Ｘ_１１は、ＫまたはＲであり；Ｘ_１２は、Ｎ、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、またはＹであり；Ｘ_１３は、Ｐ、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、またはＹであり；Ｘ_１４は、ＶまたはＩであり；Ｘ_１５は、Ｆ、Ｌ、またはＶであり；及びＸ_１６は、ＦまたはＶであり；バリアントは、配列番号１０の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。

【0113】

本開示の本態様における前述の実施形態のいずれかにおいて、ポリペプチドは、配列番号３８、３９、４３、及び４６のうちのいずれか１つの配列を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含み、Ｘ_１は、Ｌ、Ｉ、またはＶである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_２は、Ｖ、Ｌ、またはＩである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_３は、Ａ、またはＶである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_４は、Ｖ、Ｉ、またはＬである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_５は、Ｉ、Ｔ、Ｓ、またはＦである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_６は、Ｅ、Ｖ、またはＬである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_７は、Ｋ、またはＲである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_８は、Ｅ、またはＱである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_９は、Ｈ、Ｐ、またはＲである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_１０は、Ｓ、Ｔ、またはＧである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_１１は、Ｋ、またはＲである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_１２は、Ｎ、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、またはＹである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_１３は、Ｐ、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、またはＹである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_１４は、Ｖ、またはＩである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_１５は、Ｆ、Ｌ、またはＶである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_１６は、ＦまたはＶである。

【0114】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２、３、７、及び１０のいずれか１つの配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、１０以下のアミノ酸置換を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２、３、７、及び１０のいずれか１つの配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して７以下のアミノ酸置換を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む。

【0115】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２、３、７、及び１０のいずれか１つの配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１０倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２、３、７、及び１０のいずれか１つの配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１００倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２、３、７、及び１０のいずれか１つの配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１０００倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドまたはその断片は、１×１０^－８Ｍ未満、５ｘ１０^－９Ｍ未満、１ｘ１０^－９Ｍ未満、５ｘ１０^－１０Ｍ未満、１ｘ１０^－１０Ｍ未満または１ｘ１０^－１１Ｍ未満のＫ_ＤでＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドまたはその断片は、約５００ｎＭ～１００ｎＭ、約１００ｎＭ～５０ｎＭ、約５０ｎＭ～１０ｎＭ、約１０ｎＭ～５ｎＭ、約５ｎＭ～１ｎＭ、約１ｎＭ～５００ ｐＭ、約５００ｐＭ～１００ｐＭ、約１００ｐＭ～５０ｐＭ、または約５０ｐＭ～１０ｐＭのＫ_ＤでＣＤ４７に結合する。

【0116】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下の配列を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む：
EEEX₁QX₂IQPDKSVLVAAGETX₃TLRCTX₄TSLX₅PVGPIQWFRGAGPARX₆LIYNQX₇X₈GX₉FPRVTTVSEX₁₀TX₁₁RENMDFSISISX₁₂ITX₁₃ADAGTYYCX₁₄KX₁₅RKGSPDTEX₁₆KSGAGTELSVRAKPS（配列番号４４）、Ｘ_１は、Ｌ、Ｉ、またはＶであり；Ｘ_２は、Ｖ、Ｌ、またはＩであり；Ｘ_３は、ＡまたはＶであり；Ｘ_４は、Ａ、Ｉ、またはＬであり；Ｘ_５は、Ｉ、Ｔ、Ｓ、またはＦであり；Ｘ_６は、Ｅ、Ｖ、またはＬであり；Ｘ_７は、ＫまたはＲであり；Ｘ_８は、ＥまたはＱであり；Ｘ_９は、Ｈ、Ｐ、またはＲであり；Ｘ_１０は、Ｓ、Ｔ、またはＧであり；Ｘ_１１は、ＫまたはＲであり；Ｘ_１２は、Ｎ、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、またはＹであり；Ｘ_１３は、Ｐ、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、またはＹであり；Ｘ_１４は、ＶまたはＩであり；Ｘ_１５は、Ｆ、Ｌ、またはＶであり；及びＸ_１６は、ＦまたはＶであり；バリアントは、配列番号８の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。

【0117】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号４４の配列を含み、Ｘ_１は、Ｌ、Ｉ、またはＶである。本開示の本態様での前述の実施絵形態のいずれかにおいて、Ｘ_２は、Ｖ、Ｌ、またはＩである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_３は、Ａ、またはＶである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_４は、Ａ、Ｉ、またはＬである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_５は、Ｉ、Ｔ、Ｓ、またはＦである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_６は、Ｅ、Ｖ、またはＬである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_７は、Ｋ、またはＲである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_８は、Ｅ、またはＱである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_９は、Ｈ、Ｐ、またはＲである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_１０は、Ｓ、Ｔ、またはＧである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_１１は、Ｋ、またはＲである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_１２は、Ｎ、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、またはＹである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_１３は、Ｐ、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、またはＹである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_１４は、Ｖ、またはＩである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_１５は、Ｆ、Ｌ、またはＶである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_１６は、ＦまたはＶである。

【0118】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号８の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、１０以下のアミノ酸置換を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号８の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、７以下のアミノ酸置換を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む。

【0119】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号８の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１０倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号８の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１００倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号８の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１０００倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドまたはその断片は、１×１０^－８Ｍ未満、５×１０^－９Ｍ未満、１×１０^－９Ｍ未満、５×１０^－１０ Ｍ未満、１ｘ１０^－１０Ｍ未満、または１ｘ１０^－１１Ｍ未満のＫ_ＤでＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドまたはその断片は、約５００ｎＭ～１００ｎＭ、約１００ｎＭ～５０ｎＭ、約５０ｎＭ～１０ｎＭ、約１０ｎＭ～５ｎＭ、約５ｎＭ～１ｎＭ、約１ｎＭ～５００ｐＭ、約５００ｐＭ～１００ｐＭ、約１００ｐＭ～５０ｐＭ、または約５０ｐＭ～１０ｐＭのＫ_ＤでＣＤ４７に結合する。

【0120】

別の態様では、本開示は、以下の配列を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含むポリペプチドを特徴とする：
EEX₁X₂QX₃IQPDKX₄VX₅VAAGEX₆X₇X₈LX₉CTX₁₀TSLX₁₁PVGPIQWFRGAGPX₁₂RX₁₃LIYNQX₁₄X₁₅GX₁₆FPRVTTVSX₁₇X₁₈TX₁₉RX₂₀NMDFX₂₁IX₂₂IX₂₃X₂₄ITX₂₅ADAGTYYCX₂₆KX₂₇RKGSPDX₂₈X₂₉EX₃₀KSGAGTELSVRX₃₁KPS（配列番号４７）、Ｘ_１は、ＥまたはＧであり；Ｘ_２は、Ｌ、Ｉ、またはＶであり；Ｘ_３は、Ｖ、Ｌ、またはＩであり；Ｘ_４は、ＳまたはＦであり；Ｘ_５は、ＬまたはＳであり；Ｘ_６は、ＳまたはＴであり；Ｘ_７は、ＡまたはＶであり；Ｘ_８は、ＩまたはＴであり；Ｘ_９は、Ｈ、Ｒ、またはＬであり；Ｘ_１０は、Ａ、Ｖ、Ｉ、またはＬであり；Ｘ_１１は、Ｉ、Ｔ、Ｓ、またはＦであり；Ｘ_１２は、ＡまたはＧであり；Ｘ_１３は、Ｅ、Ｖ、またはＬであり；Ｘ_１４は、ＫまたはＲであり；Ｘ_１５は、ＥまたはＱであり；Ｘ_１６は、Ｈ、Ｐ、またはＲであり；Ｘ_１７は、ＤまたはＥであり；Ｘ_１８は、Ｓ、Ｌ、Ｔ、またはＧであり；Ｘ_１９は、ＫまたはＲであり；Ｘ_２０は、ＥまたはＮであり；Ｘ_２１は、ＳまたはＰであり；Ｘ_２２は、ＳまたはＲであり；Ｘ_２３は、ＳまたはＧであり；Ｘ_２４は、任意のアミノ酸であり；Ｘ_２５は、任意のアミノ酸であり；Ｘ_２６は、ＶまたはＩであり；Ｘ_２７は、Ｆ、Ｌ、Ｖであり；Ｘ_２８は、Ｄまたは存在せず；Ｘ_２９は、ＴまたはＶであり；Ｘ_３０は、ＦまたはＶであり；Ｘ_３１は、ＡまたはＧであり；バリアントは、配列番号１～１０のいずれか１つの配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。

【0121】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号４７の配列を含み、Ｘ_１は、ＥまたはＧである。本開示の本態様における前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_２は、Ｌ、Ｉ、またはＶである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_３は、Ｖ、Ｌ、またはＩである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_４は、ＳまたはＦである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_５は、ＬまたはＳである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_６は、ＳまたはＴである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_７は、ＡまたはＶである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_８は、ＩまたはＴである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_９は、ＨまたはＲである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_１０は、Ａ、Ｖ、Ｉ、またはＬである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_１１は、Ｉ、Ｔ、Ｓ、またはＦである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_１２は、ＡまたはＧである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_１３は、Ｅ、Ｖ、またはＬである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_１４は、ＫまたはＲである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_１５は、ＥまたはＱである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_１６は、Ｈ、Ｐ、またはＲである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_１７は、ＤまたはＥである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_１８は、Ｓ、Ｌ、Ｔ、またはＧである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_１９は、ＫまたはＲである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_２０は、ＥまたはＮである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_２１は、ＳまたはＰである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_２２は、ＳまたはＲである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_２３は、ＳまたはＧである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_２４は、Ｎ、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、またはＹである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_２５は、Ｐ、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、またはＹである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_２６は、ＶまたはＩである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_２７は、Ｆ、Ｌ、Ｖである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_２８は、Ｄまたは存在しない。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_２９は、ＴまたはＶである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_３０は、ＦまたはＶである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_３１は、ＡまたはＧである。

【0122】

いくつかの実施形態では、本開示のこの態様のポリペプチドは、配列番号１～１０のいずれか１つの配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、１０以下のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、本開示のこの態様のポリペプチドは、配列番号１～１０のいずれか１つの配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して７以下のアミノ酸置換を含む。

【0123】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１～１０のいずれか１つの配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１０倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１～１０のいずれか１つの配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１００倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１～１０のいずれか１つの配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１０００倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドまたはその断片は、１×１０^－８Ｍ未満、５ｘ１０^－９Ｍ未満、１ｘ１０^－９Ｍ未満、５ｘ１０^－１０Ｍ未満、１ｘ１０^－１０Ｍ未満または１ｘ１０^－１１Ｍ未満のＫ_ＤでＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドまたはその断片は、約５００ｎＭ～１００ｎＭ、約１００ｎＭ～５０ｎＭ、約５０ｎＭ～１０ｎＭ、約１０ｎＭ～５ｎＭ、約５ｎＭ～１ｎＭ、約１ｎＭ～５００ｐＭ、約５００ｐＭ～１００ｐＭ、約１００ｐＭ～５０ｐＭ、または約５０ｐＭ～１０ｐＭのＫ_ＤでＣＤ４７に結合する。

【0124】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、以下の配列を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む：
EEELQX₁IQPDKSVX₂VAAGEX₃AX₄LX₅CTX₆TSLX₇PVGPIQWFRGAGPX₈RX₉LIYNQX₁₀X₁₁GX₁₂FPRVTTVSX₁₃X₁₄TKRX₁₅NMDFSIX₁₆IX₁₇X₁₈ITPADAGTYYCX₁₉KFRKGX₂₀X₂₁X₂₂DX₂₃EFKSGAGTELSVRAKPS（配列番号４８）、Ｘ_１は、ＶまたはＩであり；Ｘ_２は、ＬまたはＳであり；Ｘ_３は、ＴまたはＳであり；Ｘ_４は、ＴまたはＩであり；Ｘ_５は、ＲまたはＨであり；Ｘ_６は、Ａ、Ｖ、またはＩであり；Ｘ_７は、Ｉ、Ｒ、Ｙ、ＫまたはＦであり；Ｘ_８は、ＧまたはＡであり；Ｘ_９は、ＥまたはＶであり；Ｘ_１０は、ＫまたはＲであり；Ｘ_１１は、Ｅ、ＤまたはＱであり；Ｘ_１２は、ＨまたはＰであり；Ｘ_１３は、ＤまたはＥであり；Ｘ_１４は、Ｓ、ＬまたはＴであり；Ｘ_１５は、ＮまたはＥであり；Ｘ_１６は、ＲまたはＳであり；Ｘ_１７は、ＧまたはＳであり；Ｘ_１８は、ＮまたはＡであり；Ｘ_１９は、ＶまたはＩであり；Ｘ_２０は、Ｓ、ＩまたはＭであり；Ｘ_２１は、Ｐまたは存在せず；Ｘ_２２は、ＤまたはＰであり；Ｘ_２３は、ＶまたはＴ、またはそれらの断片である。

【0125】

別の態様では、本開示は、以下の配列を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含むポリペプチドを特徴とする：
EEELQX₁IQPDKSVLVAAGETATLRCTX₂TSLX₃PVGPIQWFRGAGPGRX₄LIYNQX₅X₆GX₇FPRVTTVSDX₈TKRNNMDFSIRIGX₉ITPADAGTYYCX₁₀KFRKGSPDDVEFKSGAGTELSVRAKPS（配列番号４９）、Ｘ_１は、Ｖ、Ｌ、またはＩであり；Ｘ_２は、Ａ、Ｉ、Ｖ、またはＬであり；Ｘ_３は、Ｉ、Ｆ、Ｓ、またはＴであり；Ｘ_４は、Ｅ、Ｖ、またはＬであり；Ｘ_５は、ＫまたはＲであり；Ｘ_６は、ＥまたはＱであり；Ｘ_７は、Ｈ、Ｐ、またはＲであり；Ｘ_８は、Ｌ、Ｔ、Ｓ、またはＧであり；Ｘ_９は、Ａであり；Ｘ_１０は、ＶまたはＩであり；ここで、バリアントは、配列番号１のいずれか１つの配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。

【0126】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号４９の配列を含み、Ｘ_１は、Ｖ、ＬまたはＩである。本開示の本態様における前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_２は、Ａ、Ｉ、Ｖ、またはＬである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_３は、Ｉ、Ｆ、Ｓ、またはＴである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_４は、Ｅ、Ｖ、またはＬである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_５は、ＫまたはＲである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_６は、ＥまたはＱである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_７は、Ｈ、Ｐ、またはＲである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_８は、Ｌ、Ｔ、ＳまたはＧである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_９は、Ａである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_１０は、ＶまたはＩである。

【0127】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号４９に対して、少なくとも８５％の配列同一性（例えば、少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を含むＳＩＲＰα Ｄ１ドメインを含み、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｘ_７、Ｘ_８、Ｘ_９、及びＸ_１０の各々は、野生型アミノ酸ではない。

【0128】

いくつかの実施形態では、本開示のこの態様のポリペプチドには、配列番号１のいずれか１つの配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、１０以下のアミノ酸置換が含まれる。いくつかの実施形態では、本開示のこの態様のポリペプチドには、配列番号１のいずれか１つの配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、７以下のアミノ酸置換が含まれる。

【0129】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１のいずれか１つの配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１０倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１のいずれか１つの配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１００倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１のいずれか１つの配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１０００倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドまたはその断片は、１×１０^－８Ｍ未満、５×１０^－９Ｍ未満、１×１０^－９Ｍ未満、５×１０^－１０Ｍ未満、１ｘ１０^－１０Ｍ未満、または１ｘ１０^－１１Ｍ未満のＫ_ＤでＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドまたはその断片は、約５００ｎＭ～１００ｎＭ、約１００ｎＭ～５０ｎＭ、約５０ｎＭ～１０ｎＭ、約１０ｎＭ～５ｎＭ、約５ｎＭ～１ｎＭ、約１ｎＭ～５００ ｐＭ、約５００ｐＭ～１００ｐＭ、約１００ｐＭ～５０ ｐＭ、または約５０ｐＭ～１０ｐＭのＫ_ＤでＣＤ４７に結合する。

【0130】

別の態様では、本開示は、以下の配列を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含むポリペプチドを特徴とする：
EEELQX₁IQPDKSVSVAAGESAILHCTX₂TSLX₃PVGPIQWFRGAGPARX₄LIYNQX₅X₆GX₇FPRVTTVSEX₈TKRENMDFSISISX₉ITPADAGTYYCX₁₀KFRKGSPDTEFKSGAGTELSVRAKPS（配列番号５０）、Ｘ_１は、ＶまたはＩであり；Ｘ_２は、ＶまたはＩであり；Ｘ_３は、ＩまたはＦであり；Ｘ_４は、ＥまたはＶであり；Ｘ_５は、ＫまたはＲであり；Ｘ_６は、ＥまたはＱであり；Ｘ_７は、ＨまたはＰであり；Ｘ_８は、ＳまたはＴであり；Ｘ_９は、ＮまたはＡであり；Ｘ_１０は、ＶまたはＩであり；ここで、バリアントは、配列番号２のいずれか１つの配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。

【0131】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号５０の配列を含み、Ｘ_１は、ＶまたはＩである。本開示の本態様における前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_２は、ＶまたはＩである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_３は、ＩまたはＦである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_４は、ＥまたはＶである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_５は、ＫまたはＲである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_６は、ＥまたはＱである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_７は、ＨまたはＰである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_８は、ＳまたはＲである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_９は、ＮまたはＡである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_１０は、ＶまたはＩである。

【0132】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号５０に対して、少なくとも８５％の配列同一性（例えば、少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を含むＳＩＲＰα Ｄ１ドメインを含み、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｘ_７、Ｘ_８、Ｘ_９、及びＸ_１０の各々は、野生型アミノ酸ではない。

【0133】

いくつかの実施形態では、本開示のこの態様のポリペプチドは、配列番号２のいずれか１つの配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、１０以下のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、本開示のこの態様のポリペプチドは、配列番号２のいずれか１つの配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、７以下のアミノ酸置換を含む。

【0134】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２のいずれか１つの配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１０倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２のいずれか１つの配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１００倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２のいずれか１つの配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１０００倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドまたはその断片は、１×１０^－８Ｍ未満、５×１０^－９Ｍ未満、１×１０^－９Ｍ未満、５×１０^－１０Ｍ未満、１ｘ１０^－１０Ｍ未満、または１ｘ１０^－１１Ｍ未満のＫ_ＤでＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドまたはその断片は、約５００ｎＭ～１００ｎＭ、約１００ｎＭ～５０ｎＭ、約５０ｎＭ～１０ｎＭ、約１０ｎＭ～５ｎＭ、約５ｎＭ～１ｎＭ、約１ｎＭ～５００ ｐＭ、約５００ｐＭ～１００ｐＭ、約１００ｐＭ～５０ｐＭ、または約５０ｐＭ～１０ｐＭのＫ_ＤでＣＤ４７に結合する。

【0135】

別の態様では、本開示は、以下の配列を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含むポリペプチドを特徴とする：
EEELQX₁IQPDKSVLVAAGETATLRCTX₂TSLX₃PVGPIQWFRGAGPGRX₄LIYNQX₅EGX₆FPRVTTVSDX₇TKRNNMDFSIRIGX₈ITPADAGTYYCX₉KFRKGSPDDVEFKSGAGTELSVRAKPS（配列番号２２１）、Ｘ_１は、ＶまたはＩであり；Ｘ_２は、ＡまたはＩであり；Ｘ_３は、ＩまたはＦであり；Ｘ_４は、ＥまたはＶであり；Ｘ_５は、ＫまたはＲであり；Ｘ_６は、ＨまたはＰであり；Ｘ_７は、ＬまたはＴであり；Ｘ_８は、ＮまたはＡであり；Ｘ_９は、ＶまたはＩであり；ここで、バリアントは、配列番号１のいずれか１つの配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。

【0136】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号５１の配列を含み、Ｘ_１は、ＶまたはＩである。本開示の本態様における前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_２は、ＡまたはＩである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_３は、ＩまたはＦである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_４は、ＥまたはＶである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_５は、ＫまたはＲである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_６は、ＨまたはＰである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_７は、ＬまたはＴである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_８は、ＮまたはＡである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_９は、ＶまたはＩである。いくつかの実施形態では、Ｘ_４は、Ｖではない。

【0137】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号５１の配列を含み、Ｘ_８は、Ａである。本開示の本態様における前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_８は、Ａであり、Ｘ_１は、ＶまたはＩである。本開示の本態様における前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_８は、Ａであり、Ｘ_２は、ＡまたはＩである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_８は、Ａであり、Ｘ_３は、ＩまたはＦである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_８は、Ａであり、Ｘ_４は、ＥまたはＶである。いくつかの実施形態では、Ｘ_４は、Ｖではない。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_８は、Ａであり、Ｘ_５は、ＫまたはＲである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_８は、Ａであり、Ｘ_６は、ＨまたはＰである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_８は、Ａであり、Ｘ_７は、ＡまたはＶである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_８は、Ａであり、Ｘ_９は、ＶまたはＩである。

【0138】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号５１の配列を含み、Ｘ_８は、Ａである。本開示の本態様における前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_８は、Ａであり、Ｘ_１はＶまたはＩである。本開示の本態様における前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_８は、Ａであり、Ｘ_２は、ＡまたはＩである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_８は、Ａであり、Ｘ_３は、ＩまたはＦである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_８は、Ａであり、Ｘ_４は、ＥまたはＶである。いくつかの実施形態では、Ｘ_４は、Ｖではない。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_８は、Ａであり、Ｘ_５は、ＫまたはＲである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_８は、Ａであり、Ｘ_６は、ＨまたはＰである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_８は、Ａであり、Ｘ_７は、ＡまたはＶである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_８は、Ａであり、Ｘ_９は、ＶまたはＩである。

【0139】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号５１に対して、少なくとも８５％の配列同一性（例えば、少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を含むＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含み、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｘ_７、Ｘ_８、及びＸ_９の各々は、野生型アミノ酸ではない。

【0140】

いくつかの実施形態では、本開示のこの態様のポリペプチドは、配列番号１のいずれか１つの配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、１０以下のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、本開示のこの態様のポリペプチドは、配列番号１のいずれか１つの配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、７以下のアミノ酸置換を含む。

【0141】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１のいずれか１つの配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１０倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１のいずれか１つの配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１００倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１のいずれか１つの配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１０００倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドまたはその断片は、１×１０^－８Ｍ未満、５×１０^－９Ｍ未満、１×１０^－９Ｍ未満、５×１０^－１０ Ｍ未満、１ｘ１０^－１０Ｍ未満、または１ｘ１０^－１１Ｍ未満のＫ_ＤでＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドまたはその断片は、約５００ｎＭ～１００ｎＭ、約１００ｎＭ～５０ｎＭ、約５０ｎＭ～１０ｎＭ、約１０ｎＭ～５ｎＭ、約５ｎＭ～１ｎＭ、約１ｎＭ～５００ｐＭ、約５００ｐＭ～１００ｐＭ、約１００ｐＭ～５０ｐＭ、または約５０ｐＭ～１０ｐＭのＫ_ＤでＣＤ４７に結合する。

【0142】

別の態様では、本開示は、以下の配列を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含むポリペプチドを特徴とする：
EEELQX₁IQPDKSVLVAAGETATLRCTX₂TSLX₃PVGPIQWFRGAGPGRELIYNQX₄EGX₅FPRVTTVSDX₆TKRNNMDFSIRIGX₇ITPADAGTYYCVKFRKGSPDDVEFKSGAGTELSVRAKPS（配列番号２２２）、Ｘ_１は、Ｖ、Ｌ、またはＩであり；Ｘ_２は、Ａ、Ｉ、またはＬであり；Ｘ_３は、Ｉ、Ｔ、Ｓ、またはＦであり；Ｘ_４は、ＫまたはＲであり；Ｘ_５は、ＨまたはＰであり；Ｘ_６は、Ｌ、Ｔ、またはＧであり；Ｘ_７は、ＮまたはＡであり；ここで、バリアントは、配列番号１に記載の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。

【0143】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２２２の配列を含み、ここで、Ｘ_１は、Ｖ、Ｌ、またはＩである。本開示のこの態様における前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_２は、Ａ、Ｉ、またはＬである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_３は、Ｉ、Ｔ、Ｓ、またはＦである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_４は、ＫまたはＲである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_５は、ＨまたはＰである。前述の実施形態では、Ｘ_６はＬ、Ｔ、またはＧである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_７はＮまたはＡである。

【0144】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２２２の配列を含み、ここで、Ｘ_１は、ＶまたはＩである。本開示のこの態様における前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_２は、ＡまたはＩである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_３は、ＩまたはＦである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_４は、ＫまたはＲである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_５は、ＨまたはＰである。前述の実施形態では、Ｘ_６はＬまたはＴである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_７は、ＮまたはＡである。

【0145】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２２２の配列を含み、ここで、Ｘ_７は、Ａである。本開示の本態様における前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_７は、Ａであり、Ｘ_１は、ＶまたはＩである。本開示の本態様における前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_７は、Ａであり、Ｘ_２は、ＡまたはＩである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_７は、Ａであり、Ｘ_３は、ＩまたはＦである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_７はＡであり、Ｘ_４は、ＫまたはＲである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_７はＡであり、Ｘ_５は、ＨまたはＰである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_７はＡであり、Ｘ_６は、ＬまたはＴである。

【0146】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２２２の配列を含み、ここで、Ｘ_７は、Ａである。本開示の本態様における前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_７は、Ａであり、Ｘ_１は、Ｉである。本開示の本態様における前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_７は、Ａであり、Ｘ_２は、Ｉである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_７は、Ａであり、Ｘ_３は、Ｆである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_７はＡであり、Ｘ_４は、Ｒである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_７はＡであり、Ｘ_５は、Ｐである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_７はＡであり、Ｘ_６は、Ｔである。

【0147】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２２２に対して、少なくとも８５％の配列同一性（例えば、少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を含むＳＩＲＰα Ｄ１ドメインを含み、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、及びＸ_７の各々は、野生型アミノ酸ではない。

【0148】

いくつかの実施形態では、本開示のこの態様のポリペプチドには、配列番号１のいずれか１つの配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、１０以下のアミノ酸置換が含まれる。いくつかの実施形態では、本開示のこの態様のポリペプチドには、配列番号１のいずれか１つの配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、７以下のアミノ酸置換が含まれる。

【0149】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１のいずれか１つの配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１０倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１のいずれか１つの配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１００倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１のいずれか１つの配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１０００倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、断片は、長さが１０アミノ酸未満、長さ約１０アミノ酸、長さ約２０アミノ酸、長さ約３０アミノ酸、長さ約４０アミノ酸、長さ約５０アミノ酸、長さ約６０アミノ酸、長さ約７０アミノ酸、長さ約８０アミノ酸、長さ約９０アミノ酸、長さ約１００アミノ酸、または長さ約１００アミノ酸以上のポリペプチドを含む。断片は、ＣＤ４７に結合する能力を保持する。好ましくは、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチド及びその断片は、ＳＩＲＰαポリペプチドがＣＤ４７に結合するよりも高い親和性でＣＤ４７に結合する。例えば、いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドまたはその断片は、１×１０^－８Ｍ未満、５ｘ１０^－９Ｍ未満、１ｘ１０^－９Ｍ未満、５ｘ１０^－１０Ｍ未満、１ｘ１０^－１０Ｍ未満または１ｘ１０^－１１Ｍ未満のＫ_ＤでＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドまたはその断片は、約５００ｎＭ～１００ｎＭ、約１００ｎＭ～５０ｎＭ、約５０ｎＭ～１０ｎＭ、約１０ｎＭ～５ｎＭ、約５ｎＭ～１ｎＭ、約１ｎＭ～５００ｐＭ、約５００ｐＭ～１００ｐＭ、約１００ｐＭ～５０ｐＭ、または約５０ｐＭ～１０ｐＭのＫ_ＤでＣＤ４７に結合する。

【0150】

別の態様では、本開示は、以下の配列を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含むポリペプチドを特徴とする：
EEELQX₁IQPDKSVSVAAGESAILHCTX₂TSLX₃PVGPIQWFRGAGPARELIYNQX₄EGX₅FPRVTTVSEX₆TKRENMDFSISISX₇ITPADAGTYYCVKFRKGSPDTEFKSGAGTELSVRAKPS（配列番号２１２）、ここで、Ｘ_１は、Ｖ、Ｌ、またはＩであり；Ｘ_２は、Ｖ、Ｉ、またはＬであり；Ｘ_３は、Ｉ、Ｔ、Ｓ、またはＦであり；Ｘ_４は、ＫまたはＲであり；Ｘ_５は、Ｈ、Ｐ、またはＲであり；Ｘ_６は、ＧのＳ、Ｔであり；Ｘ_７は、ＮまたはＡであり；ここで、バリアントは、配列番号２のいずれか１つの配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。

【0151】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２１２の配列を含み、ここで、Ｘ_１は、Ｖ、Ｌ、またはＩである。本開示のこの態様における前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_２は、Ｖ、Ｉ、またはＬである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_３は、Ｉ、Ｔ、Ｓ、またはＦである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_４は、ＫまたはＲである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_５は、ＨまたはＰである。前述の実施形態では、Ｘ_６は、Ｓ、Ｔ、またはＧである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_７は、ＮまたはＡである。

【0152】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２１２の配列を含み、ここで、Ｘ_１は、ＶまたはＩである。本開示のこの態様における前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_２は、ＶまたはＩである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_３は、ＩまたはＦである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_４は、ＫまたはＲである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_５は、ＨまたはＰである。前述の実施形態では、Ｘ_６は、ＳまたはＴである。前述の実施形態のいずれにおいても、Ｘ_７は、ＮまたはＡである。

【0153】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２１２の配列を含み、ここで、Ｘ_７は、Ａである。本開示の本態様における前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_７は、Ａであり、Ｘ_１は、ＶまたはＩである。本開示の本態様における前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_７は、Ａであり、Ｘ_２は、ＶまたはＩである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_７は、Ａであり、Ｘ_３は、ＩまたはＦである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_７はＡであり、Ｘ_４は、ＫまたはＲである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_７はＡであり、Ｘ_５は、ＨまたはＰである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_７はＡであり、Ｘ_６は、ＳまたはＴである。

【0154】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２１２の配列を含み、ここで、Ｘ_７は、Ａである。本開示の本態様における前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_７は、Ａであり、Ｘ_１は、Ｉである。本開示の本態様における前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_７は、Ａであり、Ｘ_２は、Ｉである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_７は、Ａであり、Ｘ_３は、Ｆである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_７はＡであり、Ｘ_４は、Ｒである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_７はＡであり、Ｘ_５は、Ｐである。前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_７はＡであり、Ｘ_６は、Ｔである。

【0155】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２１２に対して、少なくとも８５％の配列同一性（例えば、少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインを含み、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、及びＸ_７の各々は、野生型アミノ酸ではない。

【0156】

いくつかの実施形態では、本開示のこの態様のポリペプチドは、配列番号２のいずれか１つの配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、１０以下のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、本開示のこの態様のポリペプチドは、配列番号２のいずれか１つの配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、７以下のアミノ酸置換を含む。

【0157】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２のいずれか１つの配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１０倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２のいずれか１つの配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１００倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２のいずれか１つの配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインよりも少なくとも１０００倍高い結合親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、断片は、長さが１０アミノ酸未満、長さ約１０アミノ酸、長さ約２０アミノ酸、長さ約３０アミノ酸、長さ約４０アミノ酸、長さ約５０アミノ酸、長さ約６０アミノ酸、長さ約７０アミノ酸、長さ約８０アミノ酸、長さ約９０アミノ酸、長さ約１００アミノ酸、または長さ約１００アミノ酸以上のポリペプチドを含む。断片は、ＣＤ４７に結合する能力を保持する。好ましくは、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチド及びその断片は、ＳＩＲＰαポリペプチドがＣＤ４７に結合するよりも高い親和性でＣＤ４７に結合する。例えば、いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドまたはその断片は、１×１０^－８Ｍ未満、５ｘ１０^－９Ｍ未満、１ｘ１０^－９Ｍ未満、５ｘ１０^－１０Ｍ未満、１ｘ１０^－１０Ｍ未満または１ｘ１０^－１１Ｍ未満のＫ_ＤでＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドまたはその断片は、約５００ｎＭ～１００ｎＭ、約１００ｎＭ～５０ｎＭ、約５０ｎＭ～１０ｎＭ、約１０ｎＭ～５ｎＭ、約５ｎＭ～１ｎＭ、約１ｎＭ～５００ｐＭ、約５００ｐＭ～１００ｐＭ、約１００ｐＭ～５０ｐＭ、または約５０ｐＭ～１０ｐＭのＫ_ＤでＣＤ４７に結合する。

【0158】

本明細書に記載されるいくつかの実施形態では、以下に記載の配列を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含むポリペプチドである：EEELQX₁IQPDKSVLVAAGETATLRCTX₂TSLX₃PVGPIQWFRGAGPGRX₄LIYNQX₅X₆GX₇FPRVTTVSDX₈TKRNNMDFSIRIGX₉X₁₀X₁₁X₁₂ADAGTYYCX₁₃KFRKGSPDDVEFKSGAGTELSVRAKPS（配列番号２１８）、Ｘ_１は、Ｖ、Ｌ、またはＩであり；Ｘ_２は、Ａ、Ｖ、Ｌ、またはＩであり；Ｘ_３は、Ｉ、Ｓ、Ｔ、またはＦであり；Ｘ_４は、Ｅ、Ｌ、またはＶであり；Ｘ_５は、ＫまたはＲであり；Ｘ_６は、ＥまたはＱであり；Ｘ_７は、Ｈ、Ｒ、またはＰであり；Ｘ_８は、Ｓ，Ｇ、Ｌ、またはＴであり；Ｘ_９は、任意のアミノ酸であり；Ｘ_１０は、任意のアミノ酸であり；Ｘ_１１は、任意のアミノ酸であり；Ｘ_１２は、任意のアミノ酸であり；Ｘ_１３は、ＶまたはＩであり；ここで、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号１に記載の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、少なくとも２つのアミノ酸置換を含む。

【0159】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２１２の配列を含み、ここで、Ｘ_１は、Ｘ_９がＡである。本開示の本態様における前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_９は、Ｎである。本開示の本態様における前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_１０は、Ｉである。本開示の本態様における前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_９は、Ｎであり、Ｘ_１０は、Ｐである。本開示の本態様における前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_９は、Ｎであり、Ｘ_１１は、Ｓ、ＴまたはＣ以外の任意のアミノ酸である。本開示の本態様における前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_１１は、Ｔである。本開示の本態様における前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_１１は、Ｔ以外の任意のアミノ酸である。本開示の本態様における前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_１２は、Ｐである。本開示の本態様における前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ_９は、Ｎであり、Ｘ_１２は、Ｐ以外の任意のアミノ酸である。

【0160】

本明細書に記載されるいくつかの実施形態では、以下に記載の配列を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含むポリペプチドである：EEELQX₁IQPDKSVLVAAGETATLRCTX₂TSLX₃PVGPIQWFRGAGPGRX₄LIYNQX₅X₆GX₇FPRVTTVSDX₈TKRNNMDFSIRIGX₉ITX₁₀ADAGTYYCX₁₁KFRKGSPDDVEFKSGAGTELSVRAKPS（配列番号２１９）、Ｘ_１は、Ｖ、Ｌ、またはＩであり；Ｘ_２は、Ａ、Ｖ、Ｌ、またはＩであり；Ｘ_３は、Ｉ、Ｓ、Ｔ、またはＦであり；Ｘ_４は、Ｅ、Ｌ、またはＶであり；Ｘ_５は、ＫまたはＲであり；Ｘ_６は、ＥまたはＱであり；Ｘ_７は、Ｈ、Ｒ、またはＰであり；Ｘ_８は、Ｓ、Ｇ、Ｌ、またはＴであり；Ｘ_９は、Ｎであり；Ｘ_１０は、Ｐ以外の任意のアミノ酸であり；Ｘ_１１は、ＶまたはＩであり；ここで、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号１に記載の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、少なくとも２つのアミノ酸置換を含む。

【0161】

本開示の別の態様では、配列番号４８のアミノ酸配列を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチド、またはその断片を含む組成物が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドまたはその断片は、ＳＩＲＰαポリペプチドがＣＤ４７に結合する親和性と比較して、より高い親和性でＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドは、１×１０^－８Ｍ未満、または１×１０^－９Ｍ未満、１×１０^－１０Ｍ未満、または１×１０^－１１Ｍ未満のＫ_ＤでＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、上記のＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドは、第２のポリペプチドに付着するかまたは融合されている。いくつかの実施形態では、第２のポリペプチドは、限定されないが、Ｆｃポリペプチド、Ｆｃバリアント、または前述の断片を含む。

【0162】

前述のことを制限することなく、いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドは、表６に示される配列番号５３～８７及び２１３のいずれか１つから選択される。

【0163】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、表６に示されている任意のバリアントに対して、少なくとも８５％の配列同一性（例えば、少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む。

【0164】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、表６の配列番号８０、８１、または８５に対して、少なくとも８５％の配列同一性（例えば、少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９（配列番号２２３）％、または１００％の配列同一性）を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインを含む。
Ｆｃドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含む融合ポリペプチド

【0165】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるのは、野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、残基８０にアミノ酸突然変異；及び残基６、残基２７、残基３１、残基４７、残基５３、残基５４、残基５６、残基６６、及び残基９２からなる群から選択される残基において、野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、少なくとも１つの追加のアミノ酸突然変異を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインまたはその断片を含むシグナル調節タンパク質α（ＳＩＲＰ－α）Ｄ１バリアントを含むポリペプチドである。

【0166】

いくつかの実施形態では、本明細書にも開示されるのは、Ｆｃドメインバリアント二量体であり、ここで、Ｆｃドメインバリアント二量体は、２つのＦｃドメインバリアントを含み、各Ｆｃドメインバリアントは、独立して、（ｉ）突然変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７ＡからなるヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域；（ｉｉ）突然変異Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ及びＮ２９７ＡからなるヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域；または（ｉｉｉ）突然変異Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａを含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域から選択される。

【0167】

細胞表面抗原を標的とする抗体は、免疫細胞へのＦｃ受容体（ＦｃＲ）の関与に関連する免疫刺激及びエフェクター機能を引き起こすことができる。ＩｇＧ（ガンマ受容体）、ＩｇＥ（イプシロン受容体）、ＩｇＡ（アルファ受容体）及びＩｇＭ（ミュー受容体）など、抗体の異なるクラスに特異的な複数のＦｃ受容体がある。細胞表面上でのＦｃ領域のＦｃ受容体への抗体の結合は、抗体コーティング粒子の食作用（抗体依存性細胞媒介性食作用、またはＡＤＣＰ）、免疫複合体のクリアランス、キラー細胞による抗体コーティング細胞の溶解（抗体依存性細胞媒介性細胞傷害、またはＡＤＣＣ）及び炎症性メディエーターの放出、胎盤移植、及び免疫グロブリン産生の制御など、複数の生物学的反応を引き起こし得る。さらに、補体のＣ１成分が抗体に結合することにより、補体系が活性化され得る。補体の活性化は、細胞性病原体の溶解にとって重要である。しかし、補体の活性化は炎症反応を刺激する可能性もあり、自己免疫性過敏または他の免疫障害にも関与し得る。特定のＦｃ受容体に結合する能力が低下されているかまたは除去されているバリアントＦｃ領域は、局所細胞または組織を損傷させるかまたは破壊することなく、リガンド機能を標的化、活性化、または中和することによって作用する治療用抗体及びＦｃ融合ポリペプチドコンストラクトの開発に有用である。

【0168】

いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ポリペプチドコンストラクトは、除去されたかまたは低減されたエフェクター機能を有するＦｃドメインを形成するＦｃドメインバリアントに連結された非天然ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む。

【0169】

いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、第２及び第３の抗体定常ドメイン（例えば、ＣＨ２及びＣＨ３）を含むポリペプチド鎖を指す。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントはまた、ヒンジドメインを含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、及びＩｇＤなどの任意の免疫グロブリン抗体アイソタイプのものである。さらに、いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、任意のＩｇＧサブタイプ（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ、ＩｇＧ２ｃ、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４）のものである。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、野生型Ｆｃドメインモノマー配列（例えば、１～１０、１～８、１～６、１～４のアミノ酸置換、付加または挿入、欠失、またはそれらの組み合わせ）に対して、ＦｃドメインとＦｃ受容体との間の相互作用を変化させる１０ものアミノ酸修飾（例えば、挿入、欠失、及び／または置換）を含む。

【0170】

本明細書で使用される場合、「Ｆｃドメイン二量体」という用語は、２つのＦｃドメインの二量体を指す。野生型Ｆｃドメイン二量体では、２つの野生型Ｆｃドメインは、２つのＣＨ３抗体定常ドメイン間の相互作用、及び２つの二量体化Ｆｃドメインのヒンジドメイン間に形成される１つ以上のジスルフィド結合によって二量体化する。

【0171】

本明細書で使用される場合、「Ｆｃドメイン二量体バリアント」という用語は、少なくとも１つのＦｃドメインバリアントを含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン二量体バリアントは、エフェクター機能を含まないように変異されたＦｃドメインバリアント、例えば、「デッド（ｄｅａｄ）Ｆｃドメイン二量体バリアント」を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン二量体バリアントのＦｃドメインのそれぞれは、Ｆｃドメイン二量体バリアントとＦｃγ受容体（ＦｃγＲ）、Ｆｃα受容体（ＦｃαＲ）、またはＦｃε（ＦｃεＲ）などのＦｃ受容体との間の相互作用または結合を低減させるために、ＣＨ２抗体定常ドメインにアミノ酸置換を含む。

【0172】

いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント（例えば、表２、５、及び６に記載のバリアントのいずれか）は、免疫グロブリンのＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメインバリアントの断片に融合される。いくつかの実施形態では、免疫グロブリンのＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメインバリアントの断片は、別のＦｃドメインバリアントとＦｃドメイン二量体を形成することができる。いくつかの実施形態では、免疫グロブリンのＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメインバリアントの断片は、別のＦｃドメインバリアントとＦｃドメイン二量体を形成することができない。いくつかの実施形態では、ＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメインバリアントのＤ断片は、ポリペプチドの血清半減期を増長させるために、本開示のポリペプチドに融合される。いくつかの実施形態では、本開示のポリペプチドに融合されたＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメインバリアントの断片は、第２のＦｃドメインバリアントと二量体化して、Ｆｃ受容体に結合するＦｃドメイン二量体バリアントを形成するか、あるいはＦｃドメインバリアントは、Ｆｃ受容体に結合する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドの血清半減期を増長させるためにポリペプチドに融合されたＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメインバリアントの断片は、いかなる免疫系関連の応答も誘導しない。

【0173】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＳＩＲＰαポリペプチドまたはコンストラクトは、第１のＦｃドメインバリアントに結合されたＳＩＲＰα Ｄ１ドメインまたはそのバリアント、及び第２のＦｃドメインバリアントに結合された抗体可変ドメインを含み、ここで、第１及び第２のＦｃドメインバリアントが組み合わさって、Ｆｃドメイン二量体バリアント（例えば、ヘテロ二量体Ｆｃドメイン二量体バリアント）を形成する。Ｆｃドメイン二量体は、免疫グロブリンのＣ末端に見られるタンパク質構造である。Ｆｃドメイン二量体には、ＣＨ３抗体定常ドメイン間の相互作用によって二量体化される２つのＦｃドメインを含む。野生型Ｆｃドメイン二量体は、Ｆｃ受容体に結合する最小構造、例えば、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ、ＦｃγＲＩＩｂ、ＦｃγＲＩＩＩａ、ＦｃγＲＩＩＩｂ、及びＦｃγＲＩＶを形成する。

【0174】

Ｆｃドメイン二量体は、抗体のその標的への結合に直接関与していないが、抗体依存性細胞傷害への抗体の関与など、様々なエフェクター機能に関与し得る。いくつかの実施形態では、本開示のＳＩＲＰαポリペプチドまたはコンストラクト中のＦｃドメインは、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）の低下、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）の低下、抗体依存性細胞媒介性食作用（ＡＤＣＰ）の低下、またはそれらの任意の組み合わせなどのエフェクター機能の低下をもたらすアミノ酸置換、付加または挿入、欠失、またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、本開示のＳＩＲＰαポリペプチドまたはコンストラクトは、ヒトＦｃ受容体への結合の減少（例えば、結合が最小であるかまたは結合がないこと）及びタンパク質Ｃ１ｑを相補するための結合の減少（例えば、結合が最小であるかまたは結合がないこと）を特徴とする。いくつかの実施形態では、本開示のＳＩＲＰαコンストラクトは、ヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢ、ＦｃγＲＩＩＩＢ、またはそれらの任意の組み合わせ、及びＣ１ｑへの結合の減少（例えば、結合が最小であるかまたは結合がないこと）を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＡＤＣＣ、ＣＤＣ、ＡＤＣＰ、またはそれらの任意の組み合わせなどの抗体依存性エフェクター機能を変更するかまたは低下させるために、いくつかの実施形態では、本開示のＳＩＲＰαコンストラクト中のＦｃドメインは、ＩｇＧクラスのものであり、Ｅ２３３、Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｇ２３６、Ｇ２３７、Ｄ２６５、Ｄ２７０、Ｎ２９７、Ｅ３１８、Ｋ３２０、Ｋ３２２、Ａ３２７、Ａ３３０、Ｐ３３１、またはＰ３２９（番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスによる）に１つ以上のアミノ酸置換を含む（Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ．（１９９１）））。

【0175】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の非天然Ｆｃ領域を含むポリペプチドコンストラクトは、天然Ｆｃ領域を含むポリペプチドコンストラクトと比較して、Ｆｃγ受容体ＣＤ１６ａ、ＣＤ３２ａ、ＣＤ３２ｂ、ＣＤ３２ｃ、及びＣＤ６４の少なくとも１つへの結合の減少または除去を呈する。場合によっては、本明細書に記載のポリペプチドコンストラクトは、ＣＤ１６ａ、ＣＤ３２ａ、ＣＤ３２ｂ、ＣＤ３２ｃ、及びＣＤ６４Ｆｃγ受容体への結合の減少または除去を呈する。

【0176】

ＣＤＣは、抗体Ｆｃドメインに結合する補体成分Ｃ１ｑによって補体カスケードが活性化される細胞傷害の一形態を指す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の非天然Ｆｃ領域を含むポリペプチドコンストラクトは、野生型Ｆｃ領域を含むポリペプチドコンストラクトと比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上のＣ１ｑ結合の減少を示す。場合によっては、本明細書に記載の非天然Ｆｃ領域を含むポリペプチドコンストラクトは、野生型Ｆｃ領域を含むポリペプチドコンストラクトと比較して、ＣＤＣの減少を呈する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の非天然Ｆｃ領域を含むポリペプチドコンストラクトは、野生型Ｆｃ領域を含むポリペプチドコンストラクトと比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上のＣＤＣの減少を示す。場合によっては、本明細書に記載の非天然ＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアントを含むポリペプチドコンストラクトは、野生型Ｆｃ領域を含むポリペプチドコンストラクトと比較して、無視できる程度のＣＤＣを呈する。

【0177】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアントは、野生型配列に対して、最小限グリコシル化されているか、またはグリコシル化が減少している。いくつかの実施形態では、脱グリコシル化は、Ｎ２９７Ａの突然変異によって、またはＮ２９７をＮではない任意のアミノ酸に突然変異させることによって達成される。いくつかの実施形態では、脱グリコシル化は、モチーフＮ－Ｘａａ１－Ｘａａ２－Ｘａａ３を破壊することによって達成される。式中、Ｎ＝アスパラギン；Ｘａａ１＝Ｐ（プロリン）以外の任意のアミノ酸；Ｘａａ２＝Ｔ（スレオニン）、Ｓ（セリン）、またはＣ（システイン）；及びＸａａ３＝Ｐ（プロリン）以外の任意のアミノ酸である。一実施形態では、Ｎ－Ｘａａ１－Ｘａａ２－Ｘａａ３モチーフは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，（１９９１）に従って指定された残基２９７～３００を指す。いくつかの実施形態では、Ｎ、Ｘａａ１、Ｘａａ２、またはＸａａ３のうちのいずれか１つ以上への突然変異は、ＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアントの脱グリコシル化をもたらす。

【0178】

いくつかの実施形態では、抗体ＩｇＧ定常領域のバリアント（例えば、ＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアント）は、Ｆｃγ受容体に特異的に結合する能力が低下しているか、または食作用を誘導する能力が低下している。いくつかの実施形態では、抗体ＩｇＧ定常領域のバリアント（例えば、ＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアント）は、Ｆｃγ受容体に特異的に結合する能力が低下し、かつ食作用を誘導する能力が低下している。例えば、いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、「デッド」Ｆｃドメインバリアントに典型的なエフェクター機能を含まないように変異されている。例えば、いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、Ｆｃドメイン二量体とＦｃγ受容体との間の相互作用を最小化することが知られている特定のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、ＩｇＧ１抗体に由来し、アミノ酸置換Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，（１９９１）によるＥＵ番号付けシステムに従って指定される）のうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の突然変異は、そのようなＩｇＧ１ Ｆｃドメインバリアントに含まれる。ヒトＩｇＧ１Ｆｃドメインバリアントに対するそうした追加の突然変異の非限定的な例としては、Ｅ３１８Ａ及びＫ３２２Ａが挙げられる。場合によっては、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインバリアントは、野生型ヒトＩｇＧ１配列と比較して、合計で最大１２、１１、１０、９、８、７、６、５、または４以下の突然変異を有する。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の欠失は、そのようなＩｇＧ１ Ｆｃドメインバリアントに含まれる。例えば、いくつかの実施形態では、例えば、ポリペプチドが細菌または哺乳類細胞中で産生される場合にポリペプチドの均一性を高めるために、表７の配列番号８８に提供されるＦｃドメインＩｇＧ１重鎖定常領域のＣ末端リジンを欠失させる。場合によっては、ヒトＩｇＧ１Ｆｃドメインバリアントは、野生型ヒトＩｇＧ１配列と比較して、合計で最大１２、１１、１０、９、８、７、６、５、または４、またはそれ以下の欠失を有する（例えば、以下の配列番号１６１を参照）。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ１ Ｆｃドメインバリアントは、配列番号１３５、配列番号１３６、または配列番号１３７のいずれか１つに記載の配列を有する。
配列番号１６１
DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG

【0179】

いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、ＩｇＧ２またはＩｇＧ４抗体に由来し、アミノ酸置換Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、またはＡ３３０Ｓ及びＰ３３１Ｓの両方を含む。前述のアミノ酸位置は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，（１９９１）に従って定義される。アミノ酸残基のＫａｂａｔ番号付けは、「標準の」Ｋａｂａｔ番号付け配列との抗体の配列の相同性領域でのアライメントによって所与の抗体について決定され得る。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ及びＮ２９７Ａアミノ酸置換のうちの１つ以上を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃドメイン配列を含む（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，（１９９１）によるＥＵ番号付けシステムに従って指定される）。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の突然変異は、そのようなＩｇＧ２ Ｆｃドメインバリアントに含まれる。ヒトＩｇＧ２ Ｆｃドメインバリアントに対するそのような追加の突然変異の非限定的な例としては、Ｖ２３４Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｐ２３８Ｓ、Ｖ３０９Ｌ及びＨ２６８Ａ（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，（１９９１）によるＥＵ番号付けシステムに従って指定される）が挙げられる。場合によっては、ヒトＩｇＧ２ Ｆｃドメインバリアントは、野生型ヒトＩｇＧ２配列と比較して、合計で最大１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、または３またはそれ以下の突然変異を有する。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の欠失は、そのようなＩｇＧ２ Ｆｃドメインバリアントに含まれる。例えば、いくつかの実施形態では、例えば、ポリペプチドが細菌または哺乳類細胞中で産生される場合にポリペプチドの均一性を高めるために、表７の配列番号８９に提供されるＦｃドメインＩｇＧ２重鎖定常領域のＣ末端リジンを欠失させる。場合によっては、ヒトＩｇＧ２Ｆｃドメインバリアントは、野生型ヒトＩｇＧ２配列と比較して、合計で最大１２、１１、１０、９、８、７、６、５、または４、またはそれ以下の欠失を有する（例えば、以下の配列番号１６２を参照）。
配列番号：１６２：
ERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG

【0180】

ＦｃドメインバリアントがＩｇＧ４ Ｆｃドメインバリアントである場合、いくつかの実施形態では、そのようなＦｃドメインバリアントは、Ｓ２２８Ｐ変異を含む（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，（１９９１）に従って指定される）。場合によっては、ヒトＩｇＧ４ Ｆｃドメインバリアントは、野生型ヒトＩｇＧ４配列と比較して、合計で最大１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１の突然変異を有する。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６アミノ酸置換のうちの１つ以上を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ配列を含む（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，（１９９１）によるＥＵ番号付けシステムに従って指定される）。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａアミノ酸置換のうちの１つ以上を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ配列を含む（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，（１９９１）によるＥＵ番号付けシステムに従って指定される）。

【0181】

いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、ＩｇＧ１ Ｆｃ領域の突然変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、またはＮ２９７Ａの少なくとも１つ、またはＩｇＧ２ Ｆｃ領域の突然変異Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、またはＮ２９７Ａのうちの少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、ＩｇＧ１ Ｆｃ領域の突然変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、またはＮ２９７Ａの少なくとも２つ、またはＩｇＧ２ Ｆｃ領域の突然変異Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、またはＮ２９７Ａのうちの少なくとも２つを含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、ＩｇＧ１ Ｆｃ領域の突然変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、またはＮ２９７Ａの少なくとも３つ、またはＩｇＧ２ Ｆｃ領域の突然変異Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、またはＮ２９７Ａから構成される。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、突然変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａからなる。

【0182】

いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、野生型ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、対象のＦｃ受容体への結合の減少を呈する。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、野生型ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、対象のＦｃ受容体への結合の除去を呈する。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、野生型ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、食作用の減少を呈する。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、野生型ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、食作用の除去を呈する。

【0183】

配列番号８８及び配列番号８９は、ＦｃドメインＩｇＧ１及びＩｇＧ２重鎖定常領域のアミノ酸配列を提供する。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、表７に示されるとおり、配列番号９０～９５の任意のバリアントである。

【0184】

本明細書においてＡＤＣＣとも呼ばれる抗体依存性細胞媒介性細胞傷害は、分泌されたＩｇが特定の細胞傷害性細胞（例えば、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞及び好中球）上に存在するＦｃ受容体（ＦｃＲ）に結合する細胞傷害の形態を指し、これにより、これらの細胞傷害性エフェクター細胞が、抗原保有標的細胞に特異的に結合し、続いて標的細胞を死滅させることができるようになる。本明細書においてＡＤＣＰとも呼ばれる抗体依存性細胞媒介性食作用は、分泌されたＩｇが特定の食細胞（例えば、マクロファージ）上に存在するＦｃ受容体（ＦｃＲ）に結合し、これにより、これらの食作用エフェクター細胞が抗原保有標的細胞に特異的に結合し、続いて標的細胞を飲み込んで消化することができるようになる。標的細胞の表面に向けられたリガンド特異的高親和性ＩｇＧ抗体は、細胞毒性細胞または食細胞を刺激することができ、そのような死滅に使用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアントを含むポリペプチドコンストラクトは、野生型Ｆｃ領域を含むポリペプチドコンストラクトと比較して、減少したＡＤＣＣまたはＡＤＣＰを呈する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアントを含むポリペプチドコンストラクトは、野生型Ｆｃ領域を含むポリペプチドコンストラクトと比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上のＡＤＣＣまたはＡＤＣＰの低下を呈する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアントを含むポリペプチドコンストラクトは、野生型Ｆｃ領域を含むポリペプチドコンストラクトと比較して、ＡＤＣＣまたはＡＤＣＰの除去を呈する。

【0185】

本明細書ではＣＤＣとも呼ばれる補体指向性細胞毒性は、抗体Ｆｃドメインに結合する補体成分Ｃ１ｑによって補体カスケードが活性化される細胞毒性の形態を指す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアントを含むポリペプチドコンストラクトは、野生型Ｆｃ領域を含むポリペプチドコンストラクトと比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上のＣ１ｑの結合の減少を呈する。場合によっては、本明細書に記載のＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアントを含むポリペプチドコンストラクトは、野生型Ｆｃ領域を含むポリペプチドコンストラクトと比較して、減少したＣＤＣを呈する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアントを含むポリペプチドコンストラクトは、野生型Ｆｃ領域を含むポリペプチドコンストラクトと比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上のＣＤＣの低下を呈する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアントを含むポリペプチドコンストラクトは、野生型Ｆｃ領域を含むポリペプチドコンストラクトと比較して、無視できるほどのＣＤＣを呈する。

【0186】

本明細書におけるＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアントには、野生型ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、Ｆｃγ受容体への結合の低下を呈するものを含む。例えば、いくつかの実施形態では、ＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアントは、実施例に記載のとおり、野生型ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域によって示されるＦｃγ受容体への結合よりも少ないＦｃγ受容体への結合を呈する。場合によっては、ＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアントは、Ｆｃγ受容体への結合が１０％、２０％ ３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％（エフェクター機能が完全に除去されている）低下している。いくつかの実施形態では、結合の低下は、任意の１つ以上のＦｃγ受容体、例えば、ＣＤ１６ａ、ＣＤ３２ａ、ＣＤ３２ｂ、ＣＤ３２ｃ、またはＣＤ６４についてのものである。

【0187】

場合によっては、本明細書に開示のＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアントは、その野生型ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、食作用の減少を呈する。そのようなＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアントは、その野生型ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して、食作用の減少を呈し、ここで、食作用活性の減少は、例えば、係数１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％である。場合によっては、ＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアントは、その野生型ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して食作用の除去を呈する。

【0188】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示のＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアントは、１つ以上の融合パートナーに結合される。場合によっては、融合パートナーは、治療部分である。場合によっては、融合パートナーは、発現されたタンパク質の標的化、精製、スクリーニング、提示などが可能になるように選択される。いくつかの実施形態では、融合パートナーはまた、Ｆｃ受容体への結合の程度または食作用の減少の程度に影響を与える。本明細書に記載のとおり、いくつかの実施形態では、ＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアントが融合パートナーに結合される場合、以下に記載のポリペプチドコンストラクトを形成する。

【0189】

いくつかの実施形態では、融合パートナーは、リンカー配列を介してＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアント配列に連結している。いくつかの実施形態では、リンカー配列は、一般に、１０未満のアミノ酸などの少数のアミノ酸を含むが、より長いリンカーもまた利用される。場合によっては、リンカーは、１０、９、８、７、６、または５アミノ酸以下の長さを有する。場合によっては、リンカーは、少なくとも１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、または３５、またはそれ以上アミノ酸の長さを有する。任意により、いくつかの実施形態では、切断可能なリンカーが使用される。

【0190】

いくつかの実施形態では、融合パートナーは、ＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアントタンパク質及び任意の関連する融合パートナーを所望の細胞位置または細胞外培地に指向させる標的化またはシグナル配列である。いくつかの実施形態では、特定のシグナル伝達配列は、成長培地、または細胞の内膜と外膜との間に位置するペリプラズム空間のいずれかに分泌されるタンパク質を標的とする。いくつかの実施形態では、融合パートナーは、精製またはスクリーニングを可能にするペプチドまたはタンパク質をコードする配列である。このような融合パートナーとしては、これらに限定されないが、ポリヒスチジンタグ（Ｈｉｓタグ）（例えば、Ｈｉｓ６（配列番号２２３）及びＨｉｓ１０（配列番号２２４））、または固定化金属アフィニティークロマトグラフィー（ＩＭＡＣ）システム（例えば、Ｎｉ＋２アフィニティーカラム）、ＧＳＴ融合、ＭＢＰ融合、Ｓｔｒｅｐタグ、細菌酵素ＢｉｒＡのＢＳＰビオチン化標的配列、及び抗体の標的となるエピトープタグ（例えば、ｃ－ｍｙｃタグ、フラグタグなど）と共に使用するための他のタグが挙げられる。

【0191】

いくつかの実施形態では、そのようなタグは、精製、スクリーニング、またはその両方に有用である。例えば、いくつかの実施形態では、ＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアントは、それをＮｉ＋２アフィニティーカラムに固定化して精製し、次いで精製後、同じＨｉｓタグを使用して、抗体をＮｉ＋２コーティングプレートに固定し、本明細書の他の場所に記載のＥＬＩＳＡまたは他の結合アッセイを実施する。いくつかの実施形態では、融合パートナーは、本明細書に記載のとおり、ＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアントをスクリーニングするための選択方法の使用が可能になる。

【0192】

様々な選択方法が可能になる多様な融合パートナーが利用可能である。例えば、ＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアントライブラリーのメンバーを遺伝子ＩＩＩタンパク質に融合することにより、ファージディスプレイを使用することができる。いくつかの実施形態では、融合パートナーは、標識されるＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアントである。あるいは、いくつかの実施形態では、融合パートナーは、発現ベクター上の特定の配列に結合し、これにより、融合パートナー及び関連するＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアントが、それらをコードする核酸と共有結合または非共有結合により連結できるようになる。

【0193】

いくつかの実施形態では、融合パートナーが治療部分である場合、治療部分は、例えば、ペプチド、タンパク質、抗体、ｓｉＲＮＡ、または小分子である。本開示のＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアントに結合される治療用抗体の非限定的な例としては、これらに限定されないが、ＣＤ４７を認識する抗体が挙げられる。本開示のＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアントに結合される治療用ポリペプチドの非限定的な例としては、これらに限定されないが、ＳＩＲＰαポリペプチドなどのＣＤ４７結合ポリペプチドが挙げられる。そのような場合、ＣＤ４７結合ポリペプチドは、本開示のＦｃドメインバリアントまたはＦｃドメイン二量体バリアントに付着しているかまたは融合している。ＣＤ４７結合ポリペプチドの例としては、これらに限定されないが、抗ＣＤ４７抗体またはその断片、ならびにＳＩＲＰαまたはその断片などのＣＤ４７のリガンドが挙げられる。ＣＤ４７結合ポリペプチドの追加の例としては、これらに限定されないが、天然に存在する形態のＳＩＲＰα及びその変異体が挙げられる。

【0194】

いくつかの実施形態では、本明細書にも開示されるのは、Ｆｃドメイン二量体バリアントを含むポリペプチドであり、ここで、Ｆｃドメイン二量体バリアントは、２つのＦｃドメインバリアントを含み、各Ｆｃドメインバリアントは、独立して、（ｉ）突然変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７ＡからなるヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域；（ｉｉ）突然変異Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ及びＮ２９７ＡからなるヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域；または（ｉｉｉ）突然変異Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａを含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域から選択される。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、同一（すなわち、ホモ二量体）である。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、異なる（すなわち、ヘテロ二量体）。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン二量体中のＦｃドメインバリアントのうちの少なくとも１つは、突然変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７ＡからなるヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域である。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン二量体中のＦｃドメインバリアントの少なくとも１つは、突然変異Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７ＡからなるヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域である。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン二量体バリアントは、ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域の野生型と比較して、Ｆｃγ受容体への結合の除去または減少を呈する。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン二量体バリアントは、ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域の野生型と比較して、ＣＤ１６ａ、ＣＤ３２ａ、ＣＤ３２ｂ、ＣＤ３２ｃ、及びＣＤ６４ Ｆｃγ受容体への結合の除去または減少を呈する。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン二量体バリアントは、ヒトＩｇＧ Ｆｃ融合の野生型と比較して、Ｃ１ｑへの結合の除去または減少を呈する。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン二量体バリアント中のＦｃドメインバリアントのうちの少なくとも１つは、突然変異Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａを含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域である。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン二量体バリアントは、野生型ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域と比較して、Ｆｃγ受容体への結合の除去または減少を呈する。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン二量体バリアントは、そのヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域の野生型と比較して、ＣＤ１６ａ及びＣＤ３２ｂ Ｆｃγ受容体への結合の除去または減少を呈する。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン二量体バリアントは、約５×１０^－６Ｍを超えるＫ_ＤでＦｃγ受容体に結合する。

【0195】

いくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン二量体バリアントは、ＣＤ４７結合ポリペプチドをさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン二量体バリアントは、ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域の野生型と比較して、Ｆｃγ受容体への結合の除去または減少を呈する。いくつかの実施形態では、ＣＤ４７結合ポリペプチドは、げっ歯類及び非ヒト霊長類において急性貧血を引き起こさない。いくつかの実施形態では、ＣＤ４７結合ポリペプチドは、ヒトにおいて急性貧血を引き起こさない。

【0196】

いくつかの実施形態では、ＣＤ４７結合ポリペプチドは、シグナル調節タンパク質α（ＳＩＲＰ－α）ポリペプチドまたはその断片である。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰαポリペプチドは、以下のアミノ酸配列を含むＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む：EEELQX₁IQPDKSVLVAAGETATLRCTX₂TSLX₃PVGPIQWFRGAGPGRX₄LIYNQX₅EGX₆FPRVTTVSDX₇TKRNNMDFSIRIGX₈ITPADAGTYYCX₉KFRKGSPDDVEFKSGAGTELSVRAKPS（配列番号２２１）、ここで、Ｘ_１は、ＶまたはＩであり；Ｘ_２は、ＡまたはＩであり；Ｘ_３は、ＩまたはＦであり；Ｘ_４は、ＥまたはＶであり；Ｘ_５は、ＫまたはＲであり；Ｘ_６は、ＨまたはＰであり；Ｘ_７は、ＬまたはＴであり；Ｘ_８は、Ｎ以外の任意のアミノ酸であり；Ｘ_９は、ＶまたはＩである。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰαポリペプチドは、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含み、Ｘ_１は、ＶまたはＩであり；Ｘ_２は、ＡまたはＩであり；Ｘ_３は、ＩまたはＦであり；Ｘ_４は、Ｅであり；Ｘ_５は、ＫまたはＲであり；Ｘ_６は、ＨまたはＰであり；Ｘ_７は、ＬまたはＴであり；Ｘ_８は、Ｎではなく：Ｘ_９は、Ｖである。

【0197】

本明細書に開示されるいくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含むポリペプチドであり、ここで、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、天然に存在しない高親和性ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインであり、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、天然に存在するＤ１ドメイン及びＦｃドメインバリアントの親和性よりも少なくとも１０倍高い親和性でヒトＣＤ４７に結合し、Ｆｃドメインバリアントは、第２のＦｃドメインバリアントを含む第２のポリペプチドに連結されて、Ｆｃドメイン二量体バリアントを形成し、Ｆｃドメイン二量体バリアントは、エフェクター機能が除去されているかまたは低下している。いくつかの実施形態では、天然に存在しない高親和性ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインは、残基８０にアミノ酸突然変異を含む。

【0198】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるのは、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントであり、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、２５０ｎＭ未満のＫＤで第１種のＣＤ４７に結合し、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、２５０ｎＭ未満のＫＤで第２種のＣＤ４７に結合し、第１種のＣＤ４７のＫＤと第２種のＣＤ４７のＫＤは、互いに１００倍以内であり、第１種及び第２種は、ヒト、げっ歯類、及び非ヒト霊長目からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、少なくとも３つの異なる種のＣＤ４７に結合する。いくつかの実施形態では、非ヒト霊長類は、カニクイザルである。

【0199】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示されているのは、（ａ）ヒトＣＤ４７を２５０ｎＭ未満のＫＤで結合するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインと、（ｂ）ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインのＮ末端またはＣ末端に連結されたＦｃドメインまたはそのバリアントとを含むポリペプチドであり、ここで、ポリペプチドは、げっ歯類及び非ヒト霊長類において急性貧血を引き起こさない。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ヒトＳＩＲＰ－αの天然に存在しないバリアントである。いくつかの実施形態では、ｉｎ ｖｉｖｏでのポリペプチドの投与は、投与後の最初の週の間に５０％未満のヘモグロビンの減少をもたらす。いくつかの実施形態では、ヒトでのポリペプチドの投与は、投与後の最初の週の間に５０％未満のヘモグロビンの減少をもたらす。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも１つのＦｃドメイン二量体バリアントをさらに含み、ここで、Ｆｃドメイン二量体バリアントは、（ｉ）突然変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７ＡからなるヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域；（ｉｉ）突然変異Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ及びＮ２９７ＡからなるヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域；または（ｉｉｉ）突然変異Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａを含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域から選択されるＦｃドメインバリアントを含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、突然変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７ＡからなるヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域である。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、突然変異Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ及びＮ２９７ＡからなるヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域である。

【0200】

本開示のＳＩＲＰαコンストラクトは、従来の遺伝的または化学的手段、例えば、化学的コンジュゲーションを使用するリンカーを介して、ＦｃドメインまたはそのバリアントのＮ末端に連結しているそのＣ末端を有するＳＩＲＰαドメインまたはそのバリアントを含む。いくつかの実施形態では、リンカー（例えば、スペーサー）は、ポリペプチドとＦｃドメインまたはそのバリアントとの間に挿入される。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む本開示のポリペプチドは、二量体を形成することができないＦｃドメインバリアントに融合される。いくつかの実施形態では、本開示のポリペプチドは、別のＦｃドメインまたはそのバリアントと二量体、例えば、ヘテロ二量体を形成することができるＦｃドメインまたはそのバリアントに融合される。いくつかの実施形態では、本発明のポリペプチドは、Ｆｃドメインまたはそのバリアントに融合され、この融合タンパク質は、ホモ二量体を形成する。いくつかの実施形態では、本開示のポリペプチドは、第１のＦｃドメインまたはそのバリアントに融合され、異なるタンパク質またはペプチド（例えば、抗体可変領域）は、第２のＦｃドメインまたはそのバリアントに融合される。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインまたはそのバリアントは、第１のＦｃドメインまたはそのバリアントに連結され、治療用タンパク質（例えば、サイトカイン、インターロイキン、抗原、ステロイド、抗炎症剤、または免疫調節剤）は、第２のＦｃドメインまたはそのバリアントに連結される。いくつかの実施形態では、第１及び第２のＦｃドメインまたはそのバリアントは、ヘテロ二量体を形成する。

【0201】

前述の制限なく、いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチド（例えば、表２、５、及び６に記載のバリアントのいずれか）は、Ｆｃポリペプチド、またはＦｃドメインもしくはそのバリアントなどのＦｃバリアントポリペプチドに融合される。ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチド及び融合Ｆｃドメインバリアントポリペプチドを含むポリペプチドの例としては、これらに限定されないが、表８に示される配列番号９６～１３７、２１４、及び２１６が挙げられる。

【0202】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、表８に示されている任意のバリアントに対して、少なくとも８５％の配列同一性（例えば、少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有するＳＩＲＰα Ｄ１バリアントドメインを含む。

【0203】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、表８の配列番号９８～１０４、１０７～１１３、１１６～１２２、または１３５～１３７に対して、少なくとも８５％の配列同一性（例えば、少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性）を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む。

【0204】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、（ａ）シグナル調節タンパク質α（ＳＩＲＰ－α）Ｄ１バリアント及び（ｂ）ｆｃドメイン二量体バリアントを含み、ここで、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、以下のアミノ酸配列を含み、EEX₁X₂QX₃IQPDKX₄VX₅VAAGEX₆X₇X₈LX₉CTX₁₀TSLX₁₁PVGPIQWFRGAGPX₁₂RX₁₃LIYNQX₁₄X₁₅GX₁₆FPRVTTVSX₁₇X₁₈TX₁₉RX₂₀NMDFX₂₁IX₂₂IX₂₃X₂₄ITX₂₅ADAGTYYCX₂₆KX₂₇RKGSPDX₂₈X₂₉EX₃₀KSGAGTELSVRX₃₁KPS（配列番号４７）、Ｘ_１は、Ｅ、またはＧであり；Ｘ_２は、Ｌ、Ｉ、またはＶであり；Ｘ_３は、Ｖ、Ｌ、またはＩであり；Ｘ_４は、Ｓ、またはＦであり；Ｘ_５は、Ｌ、またはＳであり；Ｘ_６は、Ｓ、またはＴであり；Ｘ_７は、Ａ、またはＶであり；Ｘ_８は、Ｉ、またはＴであり；Ｘ_９は、Ｈ、Ｒ、またはＬであり；Ｘ_１０は、Ａ、Ｖ、Ｉ、またはＬであり；Ｘ_１１は、Ｉ、Ｔ、Ｓ、またはＦであり；Ｘ_１２は、Ａ、またはＧであり；Ｘ_１３は、Ｅ、Ｖ、またはＬであり；Ｘ_１４は、Ｋ、またはＲであり；Ｘ_１５は、Ｅ、またはＱであり；Ｘ_１６は、Ｈ、Ｐ、またはＲであり；Ｘ_１７は、Ｄ、またはＥであり；Ｘ_１８は、Ｓ、Ｌ、Ｔ、またはＧであり；Ｘ_１９は、Ｋ、またはＲであり；Ｘ_２０は、Ｅ、またはＮであり；Ｘ_２１は、Ｓ、またはＰであり；Ｘ_２２は、Ｓ、またはＲであり；Ｘ_２３は、Ｓ、またはＧであり；Ｘ_２４は、任意のアミノ酸であり；Ｘ_２５は、任意のアミノ酸であり；Ｘ_２６は、Ｖ、またはＩであり；Ｘ_２７は、Ｆ、Ｌ、またはＶであり；Ｘ_２８は、Ｄまたは不在であり；Ｘ_２９は、Ｔ、またはＶであり；Ｘ_３０は、Ｆ、またはＶであり；Ｘ_３１は、Ａ、またはＧであり；ここで、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号１～１０のいずれか１つに記載の配列を有する野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、少なくとも２つのアミノ酸置換を含み、各Ｆｃドメインバリアントは、独立して、（ｉ）Ｎ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域；（ｉｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＧ２３７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域；（ｉｉｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域；（ｉｖ）Ｎ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域；（ｖ）Ａ３３０Ｓ及びＰ３３１Ｓ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域；（ｖｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域；（ｖｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域；または（ｖｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域である。

【0205】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントと、２つのＦｃドメインを有するＦｃドメイン二量体と、を含み、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号４７によるアミノ酸配列を含み、Ｆｃドメインのうちの１つは、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域を含むＦｃドメインバリアントである。

【0206】

Ｆｃドメインの二量体化
いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチド（例えば、表２、５、及び６に記載のバリアントのいずれか）は、Ｎ末端またはＣ末端のいずれかにおいて第１のＦｃドメイン（例えば、Ｆｃドメインバリアント）に融合される。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインは、二量体を形成することができないバリアントである。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインは、第２のＦｃドメインと二量体を形成する。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメイン及び第２のＦｃドメインは、第１のドメインＦｃドメインと第２のドメインＦｃドメインと間のヘテロ二量体化を促進するアミノ酸置換を含む。

【0207】

いくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン二量体中の２つのＦｃドメインのそれぞれは、２つの単量体のヘテロ二量体化を促進するアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰαコンストラクトは、例えば、第１のＦｃドメインに融合されたＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドなどの第１のサブユニット及び第２のＦｃドメインなどの第２のサブユニット（例えば、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチド、または任意の他のポリペプチドを含まない）から形成される。いくつかの実施形態では、コンストラクトは、Ｆｃドメイン二量体（例えば、単一のアーム）に連結された単一のＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドを有する。いくつかの実施形態では、コンストラクトは、Ｆｃドメイン二量体（例えば、二重アーム）に連結された２つのＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントポリペプチドを有する。いくつかの実施形態では、約５００ｎＭのＫＤを有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、二重アームコンストラクトにおいて特に有用である。いくつかの実施形態では、約５０ｎＭのＫＤを有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、二重アームコンストラクトにおいて特に有用である。いくつかの実施形態では、約５ｎＭのＫＤを有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、二重アームコンストラクト及び単一アームコンストラクトにおいて有用である。いくつかの実施形態では、約５００ｐＭのＫＤを有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、二重アームコンストラクト及び単一アームコンストラクトにおいて有用である。いくつかの実施形態では、約１００ｐＭのＫＤを有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、二重アームコンストラクト及び単一アームコンストラクトにおいて有用である。いくつかの実施形態では、約５０ｐＭのＫＤを有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、二重アームコンストラクト及び単一アームコンストラクトにおいて有用である。いくつかの実施形態では、約１０ｐＭのＫＤを有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、二重アームコンストラクト及び単一アームコンストラクトにおいて有用である。

【0208】

いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインのヘテロ二量体化は、「ノブイントゥホール（ｋｎｏｂ－ｉｎｔｏ－ｈｏｌｅ）」残基対及び電荷残基対などの２つのＦｃドメインに、異なるが適合性のある置換を導入することによって促進される。ノブ及びホールの相互作用は、ヘテロ二量体の形成に有利ではあるが、ノブ間及びホール間の相互作用により、立体的な衝突及び好ましい相互作用の消失によりホモ二量体の形成が妨げられる。ホールとは、タンパク質中の元のアミノ酸が、小さい側鎖容積を有する異なるアミノ酸に置き換えられたときに作られる空隙を指す。ノブとは、タンパク質中の元のアミノ酸が、大きい側鎖容積を有する異なるアミノ酸に置き換えられたときに作られる隆起を指す。例えば、いくつかの実施形態では、置換されるアミノ酸は、ＦｃドメインのＣＨ３抗体定常ドメインにあり、２つのＦｃドメインの二量体化に関与している。いくつかの実施形態では、１つのＣＨ３抗体定常ドメインのホールは、ノブ及びホールのアミノ酸が、２つのＦｃドメインのヘテロ二量体化を促進するかまたは有利になるように作用するように、別のＣＨ３抗体定常ドメインのノブを収容するために作られる。いくつかの実施形態では、１つのＣＨ３抗体定常ドメインのホールは、別のＣＨ３抗体定常ドメイン中の元のアミノ酸をよりよく収容するために作られる。いくつかの実施形態では、１つのＣＨ３抗体定常ドメインのノブは、別のＣＨ３抗体定常ドメイン中の元のアミノ酸との追加の相互作用を形成するために作られる。

【0209】

いくつかの実施形態では、ホールは、チロシンまたはトリプトファンなどのより大きい側鎖を有するアミノ酸を、アラニン、バリン、またはスレオニンなどのより小さい側鎖を有するアミノ酸、例えば、ＣＨ３抗体定常ドメイン中のＹ４０７Ｖ突然変異で置き換えることによって構築される。同様に、いくつかの実施形態では、ノブは、より小さい側鎖を有するアミノ酸を、より大きい側鎖を有するアミノ酸、例えば、ＣＨ３抗体定常ドメイン中のＴ３６６Ｗ突然変異で置き換えることによって構築される。いくつかの実施形態では、１つのＦｃドメインは、ノブ突然変異Ｔ３６６Ｗを含み、他のＦｃドメインは、ホール突然変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３５８Ａ、及びＹ４０７Ｖを含む。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む本開示のポリペプチドは、ノブ突然変異Ｔ３６６Ｗを含むＦｃドメインに融合されて、望ましくないノブ間のホモ二量体形成を制限する。ノブイントゥホールアミノ酸対の例は、これらに限定されないが、表９に記載する。ノブイントゥホールＦｃドメインバリアント及びＳＩＲＰα－Ｆｃ融合の例は、表１０に示す。

【0210】

ノブイントゥホール戦略に加えて、いくつかの実施形態では、静電ステアリングもまた、Ｆｃドメインの二量体化を制御するために使用される。静電ステアリングとは、ペプチド、タンパク質ドメイン、及びタンパク質内の反対に帯電したアミノ酸間の好ましい静電相互作用を利用して、より高次のタンパク質分子の形成を制御することを指す。特に、静電ステアリングを使用してＦｃドメインの二量体化を制御するために、導入された特定の荷電アミノ酸に応じて、相互作用が、静電的に有利または不利になるように、ＣＨ３－ＣＨ３界面を構成する１つ以上のアミノ酸残基が、正または負に帯電したアミノ酸残基に置き換えられる。いくつかの実施形態では、リシン、アルギニン、またはヒスチジンなどの界面の正に帯電したアミノ酸は、アスパラギン酸またはグルタミン酸などの負に帯電したアミノ酸で置き換えられる。いくつかの実施形態では、界面の負に帯電したアミノ酸は、正に帯電したアミノ酸で置き換えられる。いくつかの実施形態では、荷電アミノ酸は、相互作用するＣＨ３抗体定常ドメインのうちの１つ、またはその両方に導入される。いくつかの実施形態では、２つのＦｃドメインの相互作用するＣＨ３抗体定常ドメインに荷電アミノ酸を導入することは、荷電アミノ酸間の相互作用から生じる静電ステアリング効果によって制御されるように、Ｆｃドメインのヘテロ二量体の選択的形成を促進する。静電ステアリングアミノ酸対の例は、これらに限定されないが、表１１に示す。

【0211】

特に二重特異性抗体を構築する文脈において、Ｆｃドメインのヘテロ二量体化を制御するために使用される他の方法が利用可能である。

【0212】

いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメイン及び第２のＦｃドメインはそれぞれ、ヒトＩｇＧ１の配列に対して、Ｔ３６６Ｗ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖ、Ｔ３６６Ｙ、Ｔ３９４Ｗ、Ｆ４０５Ｗ、Ｙ３４９Ｔ、Ｙ３４９Ｅ、Ｙ３４９Ｖ、Ｌ３５１Ｔ、Ｌ３５１Ｈ、Ｌ３５１Ｎ、Ｌ３５１Ｋ、Ｐ３５３Ｓ、Ｓ３５４Ｄ、Ｄ３５６Ｋ、Ｄ３５６Ｒ、Ｄ３５６Ｓ、Ｅ３５７Ｋ、Ｅ３５７Ｒ、Ｅ３５７Ｑ、Ｓ３６４Ａ、Ｔ３６６Ｅ、Ｌ３６８Ｔ、Ｌ３６８Ｙ、Ｌ３６８Ｅ、Ｋ３７０Ｅ、Ｋ３７０Ｄ、Ｋ３７０Ｑ、Ｋ３９２Ｅ、Ｋ３９２Ｄ、Ｔ３９４Ｎ、Ｐ３９５Ｎ、Ｐ３９６Ｔ、Ｖ３９７Ｔ、Ｖ３９７Ｑ、Ｌ３９８Ｔ、Ｄ３９９Ｋ、Ｄ３９９Ｒ、Ｄ３９９Ｎ、Ｆ４０５Ｔ、Ｆ４０５Ｈ、Ｆ４０５Ｒ、Ｙ４０７Ｔ、Ｙ４０７Ｈ、Ｙ４０７Ｉ、Ｋ４０９Ｅ、Ｋ４０９Ｄ、Ｋ４０９Ｔ、及びＫ４０９Ｉのアミノ酸置換のうちの１つ以上を含む。

【0213】

いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインは：（ａ）野生型ヒトＩｇＧ１に対して、以下のアミノ酸置換のうちの１つ：Ｔ３６６Ｗ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖ、Ｔ３６６Ｙ、Ｔ３９４Ｗ、Ｆ４０５Ｗ、Ｙ３４９Ｔ、Ｙ３４９Ｅ、Ｙ３４９Ｖ、Ｌ３５１Ｔ、Ｌ３５１Ｈ、Ｌ３５１Ｎ、Ｌ３５１Ｋ、Ｐ３５３Ｓ、Ｓ３５４Ｄ、Ｄ３５６Ｋ、Ｄ３５６Ｒ、Ｄ３５６Ｓ、Ｅ３５７Ｋ、Ｅ３５７Ｒ、Ｅ３５７Ｑ、Ｓ３６４Ａ、Ｔ３６６Ｅ、Ｌ３６８Ｔ、Ｌ３６８Ｙ、Ｌ３６８Ｅ、Ｋ３７０Ｅ、Ｋ３７０Ｄ、Ｋ３７０Ｑ、Ｋ３９２Ｅ、Ｋ３９２Ｄ、Ｔ３９４Ｎ、Ｐ３９５Ｎ、Ｐ３９６Ｔ、Ｖ３９７Ｔ、Ｖ３９７Ｑ、Ｌ３９８Ｔ、Ｄ３９９Ｋ、Ｄ３９９Ｒ、Ｄ３９９Ｎ、Ｆ４０５Ｔ、Ｆ４０５Ｈ、Ｆ４０５Ｒ、Ｙ４０７Ｔ、Ｙ４０７Ｈ、Ｙ４０７Ｉ、Ｋ４０９Ｅ、Ｋ４０９Ｄ、Ｋ４０９Ｔ、またはＫ４０９Ｉ；または（ｂ）（ｉ）ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域に対してＮ２９７Ａ突然変異；（ｉｉ）ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域に対してＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＧ２３７Ａ突然変異；（ｉｉｉ）ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域に対してＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異；（ｉｖ）ヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域に対してＮ２９７Ａ突然変異；（ｖ）ヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域に対してＡ３３０Ｓ及びＰ３３１Ｓ突然変異；（ｖｉ）ヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域に対してＡ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異；（ｖｉｉ）ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域に対してＳ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異；または（ｖｉｉｉ）ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域に対してＳ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは：（ａ）野生型ヒトＩｇＧ１に対して、以下のアミノ酸置換のうちの１つ：Ｔ３６６Ｗ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖ、Ｔ３６６Ｙ、Ｔ３９４Ｗ、Ｆ４０５Ｗ、Ｙ３４９Ｔ、Ｙ３４９Ｅ、Ｙ３４９Ｖ、Ｌ３５１Ｔ、Ｌ３５１Ｈ、Ｌ３５１Ｎ、Ｌ３５１Ｋ、Ｐ３５３Ｓ、Ｓ３５４Ｄ、Ｄ３５６Ｋ、Ｄ３５６Ｒ、Ｄ３５６Ｓ、Ｅ３５７Ｋ、Ｅ３５７Ｒ、Ｅ３５７Ｑ、Ｓ３６４Ａ、Ｔ３６６Ｅ、Ｌ３６８Ｔ、Ｌ３６８Ｙ、Ｌ３６８Ｅ、Ｋ３７０Ｅ、Ｋ３７０Ｄ、Ｋ３７０Ｑ、Ｋ３９２Ｅ、Ｋ３９２Ｄ、Ｔ３９４Ｎ、Ｐ３９５Ｎ、Ｐ３９６Ｔ、Ｖ３９７Ｔ、Ｖ３９７Ｑ、Ｌ３９８Ｔ、Ｄ３９９Ｋ、Ｄ３９９Ｒ、Ｄ３９９Ｎ、Ｆ４０５Ｔ、Ｆ４０５Ｈ、Ｆ４０５Ｒ、Ｙ４０７Ｔ、Ｙ４０７Ｈ、Ｙ４０７Ｉ、Ｋ４０９Ｅ、Ｋ４０９Ｄ、Ｋ４０９Ｔ、またはＫ４０９Ｉを含み；さらに（ｂ）（ｉ）ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域に対してＮ２９７Ａ突然変異；（ｉｉ）ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域に対してＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＧ２３７Ａ突然変異；（ｉｉｉ）ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域に対してＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異；（ｉｖ）ヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域に対してＮ２９７Ａ突然変異；（ｖ）ヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域に対してＡ３３０Ｓ及びＰ３３１Ｓ突然変異；（ｖｉ）ヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域に対してＡ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異；（ｖｉｉ）ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域に対してＳ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異；または（ｖｉｉｉ）ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域に対してＳ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含む。

【0214】

いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメイン及び第２のＦｃドメインは、異なるアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインは、Ｔ３６６Ｗを含む。いくつかの実施形態では、第２のＦｃドメインは、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖを含む。いくつかの実施形態では、第１のＦｃドメインは、Ｄ３９９Ｋを含む。いくつかの実施形態では、第２のＦｃドメインは、Ｋ４０９Ｄを含む。

【0215】

リンカー
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるのは、野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、残基８０にアミノ酸突然変異；及び残基６、残基２７、残基３１、残基４７、残基５３、残基５４、残基５６、残基６６、及び残基９２からなる群から選択される残基において、野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、少なくとも１つの追加のアミノ酸突然変異を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインまたはその断片を含むシグナル調節タンパク質α（ＳＩＲＰ－α）Ｄ１バリアントを含むポリペプチドである。

【0216】

いくつかの実施形態では、本明細書にも開示されるのは、Ｆｃバリアントを含むポリペプチドであり、ここで、Ｆｃバリアントは、２つのＦｃドメインバリアントを含むＦｃドメイン二量体を含み、各Ｆｃドメインバリアントは、独立して、（ｉ）突然変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７ＡからなるヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域；（ｉｉ）突然変異Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ及びＮ２９７ＡからなるヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域；または（ｉｉｉ）突然変異Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａを含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域から選択される。

【0217】

本開示において、リンカーは、ポリペプチドまたはタンパク質ドメインまたは関連する非タンパク質部分との間の連結または接続を説明するために使用される。いくつかの実施形態では、リンカーは、Ｆｃドメイン（またはそのバリアント）とＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントとの間の連結または接続である。いくつかの実施形態では、リンカーは、２つのポリペプチドがタンデムシリーズで互いに結合されるように、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントのＣ末端及びＦｃドメインバリアントのＮ末端を接続する。

【0218】

いくつかの実施形態では、リンカーは、単純な共有結合、例えば、ペプチド結合、合成ポリマー、または化学反応、例えば、化学的コンジュゲートから生成される任意の種類の結合である。リンカーがペプチド結合である場合、いくつかの実施形態では、あるタンパク質ドメインのＣ末端のカルボン酸基は、凝縮反応において別のタンパク質ドメインのＮ末端のアミノ基と反応して、ペプチド結合を形成する。いくつかの実施形態では、ペプチド結合は、従来の有機化学反応による合成手段から、または宿主細胞からの自然な生成によって形成され、タンデムシリーズの両方のタンパク質（例えば、Ｆｃドメインバリアント及びＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント）のＤＮＡ配列をコードする核酸分子は、宿主細胞において、必要な分子機構（例えば、ＤＮＡポリメラーゼ及びリボソーム）によって、両方のタンパク質をコードする連続したポリペプチドに直接転写し、翻訳することができる。

【0219】

リンカーが合成ポリマーである場合、いくつかの実施形態では、ポリマーは、各末端の反応性化学官能基で官能化されて、２つのタンパク質の接続末端の末端アミノ酸と反応する。

【0220】

リンカー（上記のペプチド結合を除く）が化学反応から作られる場合、いくつかの実施形態では、化学官能基（例えば、アミン、カルボン酸、エステル、アジド、または他の官能基）は、それぞれ、あるタンパク質のＣ末端及び別のタンパク質のＮ末端に合成により付着させる。次に、いくつかの実施形態では、２つの官能基は、合成化学手段を介して反応して化学結合を形成し、したがって、２つのタンパク質を一緒に接続する。

【0221】

スペーサー
本開示において、いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインモノマーと本開示のＳＩＲＰα Ｄ１バリアントポリペプチドとの間のリンカーは、約１～２００アミノ酸などのアミノ酸スペーサーである。好適なペプチドスペーサーとしては、グリシン及びセリンなどの柔軟なアミノ酸残基を含むペプチドリンカーが挙げられる。リンカー配列の例を表１２に示す。いくつかの実施形態では、スペーサーは、ＧＳ、ＧＧ、ＧＧＳ、ＧＧＧ、ＧＧＧＧＳ（配列番号１６３）、ＧＧＳＧ（配列番号１６４）、またはＳＧＧＧ（配列番号１６５）のモチーフ、例えば、複数または反復モチーフを含む。いくつかの実施形態では、スペーサーは、ＧＳのモチーフ、例えば、ＧＳ，ＧＳＧＳ（配列番号１６６）、ＧＳＧＳＧＳ（配列番号１６７）、ＧＳＧＳＧＳＧＳ（配列番号１６８）、ＧＳＧＳＧＳＧＳＧＳ（配列番号１６９）、またはＧＳＧＳＧＳＧＳＧＳＧＳ（配列番号１７０）などの２～１２のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、スペーサーは、ＧＧＳのモチーフ、例えば、ＧＧＳ、ＧＧＳＧＧＳ（配列番号１７１）、ＧＧＳＧＧＳＧＧＳ（配列番号１７２）、及びＧＧＳＧＧＳＧＧＳＧＧＳ（配列番号１７３）を含む３～１２のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、スペーサーは、ＧＧＳＧのモチーフ（配列番号１６４）、例えば、ＧＧＳＧ（配列番号１６４）、ＧＧＳＧＧＧＳＧ（配列番号１７４）、またはＧＧＳＧＧＧＳＧＧＧＳＧ（配列番号１７５）などの４～１２のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、スペーサーは、ＧＧＧＧＳ（配列番号１６３）のモチーフ、例えば、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号１７６）を含む。いくつかの実施形態では、スペーサーには、グリシン及びセリン以外のアミノ酸、例えば、ＡＡＳ（配列番号１７７）、ＡＡＡＬ（配列番号１７８）、ＡＡＡＫ（配列番号１７９）、ＡＡＡＲ（配列番号１８０）、ＥＧＫＳＳＧＳＧＳＥＳＫＳＴ（配列番号１８１）、ＧＳＡＧＳＡＡＧＳＧＥＦ（配列番号１８２）、ＡＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＡ（配列番号１８３）、ＫＥＳＧＳＶＳＳＥＱＬＡＱＦＲＳＬＤ（配列番号１８４）、ＧＧＧＧＡＧＧＧＧ（配列番号１８５）、ＧＥＮＬＹＦＱＳＧＧ（配列番号１８６）、ＳＡＣＹＣＥＬＳ（配列番号１８７）、ＲＳＩＡＴ（配列番号１８８）、ＲＰＡＣＫＩＰＮＤＬＫＱＫＶＭＮＨ（配列番号１８９）、ＧＧＳＡＧＧＳＧＳＧＳＳＧＧＳＳＧＡＳＧＴＧＴＡＧＧＴＧＳＧＳＧＴＧＳＧ（配列番号１９０）、ＡＡＡＮＳＳＩＤＬＩＳＶＰＶＤＳＲ（配列番号１９１）、またはＧＧＳＧＧＧＳＥＧＧＧＳＥＧＧＧＳＥＧＧＧＳＥＧＧＧＳＥＧＧＧＳＧＧＧＳ（配列番号１９２）を含む。

【0222】

いくつかの実施形態では、スペーサーは、ＥＡＡＡＫ（配列番号１９３）のモチーフ、例えば、複数のまたは反復するモチーフを含む。いくつかの実施形態では、スペーサーは、例えば、（ＸＰ）ｎなどのプロリンに富む配列のモチーフ、複数または反復モチーフを含み、ここで、Ｘは、任意のアミノ酸（例えば、Ａ、Ｋ、またはＥ）であり、ｎは、１～５からのもの、及びＰＡＰＡＰ（配列番号１９４）である。

【0223】

いくつかの実施形態では、ペプチドスペーサー及び使用されるアミノ酸の長さは、関与する２つのタンパク質及び最終的なタンパク質融合ポリペプチドに望まれる柔軟性の程度に応じて調整される。いくつかの実施形態では、スペーサーの長さは、適切なタンパク質の折り畳みを確実にし、凝集体の形成を回避するように調整される。いくつかの実施形態では、スペーサーは、ＡまたはＡＡＡＬ（配列番号１７８）である。

【0224】

ベクター、宿主細胞、及びタンパク質生産
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるのは、野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、残基８０にアミノ酸突然変異；及び残基６、残基２７、残基３１、残基４７、残基５３、残基５４、残基５６、残基６６、及び残基９２からなる群から選択される残基において、野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインに対して、少なくとも１つの追加のアミノ酸突然変異を有するＳＩＲＰα Ｄ１ドメインまたはその断片を含むシグナル調節タンパク質α（ＳＩＲＰ－α）Ｄ１バリアントを含むポリペプチドである。

【0225】

本明細書では、いくつかの実施形態で、Ｆｃバリアントを含むポリペプチドも開示され、ここで、Ｆｃバリアントは、２つのＦｃドメインモノマーを有するＦｃ ドメイン二量体を含み、各Ｆｃドメインモノマーは、独立して、（ｉ）突然変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７ＡからなるヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域；（ｉｉ）突然変異Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ及びＮ２９７ＡからなるヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域；または（ｉｉｉ）突然変異Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａを含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域から選択される。

【0226】

いくつかの実施形態では、本開示のポリペプチドは、宿主細胞から産生される。宿主細胞は、それらの対応する核酸から、本明細書に記載のポリペプチド及び融合ポリペプチドを発現するために必要とされる、必要な細胞成分、例えば、細胞小器官を含むビヒクルを指す。いくつかの実施形態では、核酸は、形質転換、トランスフェクション、エレクトロポレーション、リン酸カルシウム沈殿、直接マイクロインジェクション、感染などによって宿主細胞に導入される核酸ベクターに含まれる。いくつかの実施形態では、核酸ベクターの選択は、使用する宿主細胞に依存する。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、原核生物（例えば、細菌）または真核生物（例えば、哺乳動物）起源のいずれかである。

【0227】

いくつかの実施形態では、ポリペプチド、例えば、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント（例えば、表２、５、及び６に提供される任意のバリアント）及びＦｃバリアントなどの融合パートナーを含むポリペプチドコンストラクトは、ポリペプチドコンストラクトの発現を誘導するかまたは引き起こすための適切な条件下で、ポリペプチドコンストラクト（例えば、Ｆｃバリアント、リンカー、及び融合パートナー）をコードする核酸を含む核酸、好ましくは発現ベクターで形質転換された宿主細胞を培養することによって産生される。いくつかの実施形態では、発現に適切な条件は、選択された発現ベクター及び宿主細胞によって異なる。いくつかの実施形態では、これらに限定されないが、哺乳動物細胞、細菌、昆虫細胞、及び酵母など、多種多様な適切な宿主細胞が使用される。例えば、本開示で使用が見出される様々な細胞株は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから入手可能なＡＴＣＣ（登録商標）細胞株カタログに記載されている。いくつかの実施形態では、本開示のＦｃドメインバリアントは、細胞株の遺伝子工学またはキフネンシンの添加などの細胞培養条件の変更、または原核生物（Ｅ．ｃｏｌｉ，など）などの天然の非グリコシル化宿主を使用することのいずれかより、このような細胞によって発現されるタンパク質をグリコシル化しないように最適化された細胞で発現され、場合によっては、Ｆｃ内のグリコシル化配列の修飾は必要ない。

【0228】

核酸ベクターの構築及び宿主細胞
本開示のポリペプチドのアミノ酸配列をコードする核酸配列は、様々な方法によって調製することができる。これらの方法としては、これらに限定されないが、オリゴヌクレオチド媒介（または部位指向的）突然変異誘発及びＰＣＲ突然変異誘発が挙げられる。いくつかの実施形態では、本開示のポリペプチドをコードする核酸分子は、標準的な技術、例えば、遺伝子合成を使用して得られる。あるいは、野生型ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインをコードする核酸分子を突然変異させて、標準的な技術、例えば、ＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ（商標）突然変異誘発を使用して特定のアミノ酸置換を含む。場合によっては、核酸分子は、ヌクレオチド合成装置またはＰＣＲ技術を使用して合成される。

【0229】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドコンストラクト、例えば、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント（例えば、表２、５、及び６に示す任意のバリアント）及びＦｃバリアントなどの融合パートナーを含むポリペプチドコンストラクトをコードする核酸が、タンパク質を発現させるために発現ベクターに組み込まれる。タンパク質発現には、様々な発現ベクターを利用できる。発現ベクターは、自己複製する染色体外ベクターまたは宿主ゲノムに組み込まれるベクターを含むことができる。ベクターには、様々な構成成分または要素を含むこともできる。例えば、いくつかの実施形態では、ベクター成分としては、これらに限定されないが、転写及び翻訳調節配列、例えば、プロモーター配列、リボソーム結合部位、シグナル配列、転写開始及び停止配列、翻訳開始及び停止配列、３’及び５’非翻訳領域（ＵＴＲ）、及びエンハンサーまたはアクチベーター配列；複製起点；選択マーカー遺伝子；ならびに目的のポリペプチドをコードする核酸配列、及び転写終結配列が挙げられる。いくつかの実施形態では、発現ベクターは、制御配列または調節配列、選択可能なマーカー、任意の融合パートナー、追加のエレメント、またはそれらの任意の組み合わせと操作可能に連結されたタンパク質を含む。「操作可能に連結」されているという用語は、核酸が、別の核酸配列と機能的な関係性に置かれることを意味する。一般に、これらの発現ベクターは、Ｆｃバリアントをコードする核酸に操作可能に連結された転写及び翻訳調節核酸を含み、典型的には、タンパク質を発現するために使用される宿主細胞に適切である。これらに限定されないが、抗生物質耐性遺伝子または蛍光タンパク質遺伝子などの選択遺伝子またはマーカーを使用して、例えば、抗生物質または蛍光発現によって、発現ベクターを含む宿主細胞を選択することができる。様々な選択遺伝子が利用可能である。

【0230】

いくつかの実施形態では、ベクターの成分またはエレメントは、発現ベクターが宿主細胞型と適合性があるように最適化される。本開示において使用が見出される発現ベクターとしては、これらに限定されないが、哺乳動物細胞、細菌、昆虫細胞、酵母、及びｉｎ ｖｉｔｒｏ系でのタンパク質発現を可能にするものが挙げられる。

【0231】

いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞は、本開示のポリペプチドを産生するための宿主細胞として使用される。哺乳動物細胞型の例としては、これらに限定されないが、ヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）（例えば、ＨＥＫ２９３、ＨＥＫ２９３Ｆ）、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）、ＨｅＬａ、ＣＯＳ、ＰＣ３、Ｖｅｒｏ、ＭＣ３Ｔ３、ＮＳ０、Ｓｐ２／０、ＶＥＲＹ、ＢＨＫ、ＭＤＣＫ、Ｗ１３８、ＢＴ４８３、Ｈｓ５７８Ｔ、ＨＴＢ２、ＢＴ２０、Ｔ４７Ｄ、ＮＳ０（任意の免疫グロブリン鎖を内因的に産生しないマウス骨髄腫細胞株）、ＣＲＬ７Ｏ３Ｏ、及びＨｓＳ７８Ｂｓｔ細胞が挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｅ．ｃｏｌｉ細胞は、本開示のポリペプチドを産生するための宿主細胞として使用される。Ｅ．ｃｏｌｉ株の例としては、これらに限定されないが、Ｅ．ｃｏｌｉ２９４（ＡＴＣＣ（登録商標）３１，４４６）、Ｅ．ｃｏｌｉλ１７７６（ＡＴＣＣ（登録商標）３１，５３７、Ｅ．ｃｏｌｉ ＢＬ２１（ＤＥ３）（ＡＴＣＣ（登録商標）ＢＡＡ－１０２５））、及びＥ．ｃｏｌｉＲＶ３０８（ＡＴＣＣ（登録商標）３１，６０８）が挙げられる。

【0232】

異なる宿主細胞は、タンパク質産物の翻訳後プロセシング及び修飾（例えば、グリコシル化）のための特徴的かつ特異的なメカニズムを有する。いくつかの実施形態では、発現されたポリペプチドの正しい修飾及びプロセシングを確実に行うために、適切な細胞株または宿主系が選択される。タンパク質産生のためにベクターが宿主細胞に導入されると、宿主細胞は、プロモーターの誘導、形質転換体の選択、または所望の配列をコードする遺伝子の増幅のために適切に改変させた従来の栄養培地で培養される。

【0233】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドコンストラクト、例えば、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント（例えば、表２、５、及び６に提供される任意のバリアント）及びＦｃバリアントなどの融合パートナーを含むポリペプチドコンストラクトは、レトロウイルスまたはアデノウイルスなどのウイルスを使用して、発現コンストラクトが哺乳動物細胞に導入される系など、哺乳動物発現系において発現される。いくつかの実施形態では、ヒト、マウス、ラット、ハムスター、または霊長類の細胞が利用される。好適な細胞としては、これらに限定されないが、ジャーカットＴ細胞、ＮＩＨ３Ｔ３、ＣＨＯ、ＣＯＳ、及び２９３細胞など、既知の研究細胞も含まれる。あるいは、いくつかの実施形態では、タンパク質は、細菌細胞中で発現される。細菌発現系は当技術分野において周知であり、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ（Ｅ．ｃｏｌｉ）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｃｒｅｍｏｒｉｓ、及びＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｌｉｖｉｄａｎｓが挙げられる。場合によっては、Ｆｃドメインバリアントを含むポリペプチドコンストラクトは、これらに限定されないが、Ｓｆ９及びＳｆ２１細胞などの昆虫細胞、またはＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ属、Ｐｉｃｈｉａ属、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ属、Ｈａｎｓｅｎｕｌａ属、及びＹａｒｒｏｗｉａ属の生物などの酵母細胞で産生される。場合によっては、Ｆｃドメインバリアントを含むポリペプチドコンストラクトは、無細胞翻訳系を使用して、ｉｎ ｖｉｔｒｏで発現される。原核生物（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ）及び真核生物（例えば、小麦胚芽、ウサギ網状赤血球）細胞の両方に由来するｉｎ ｖｉｔｒｏ翻訳系が利用可能であり、いくつかの実施形態では、目的のタンパク質の発現レベル及び機能特性に基づいて選択される。例えば、当業者によって理解されるとおり、ｉｎ ｖｉｔｒｏ翻訳は、いくつかのディスプレイ技術、例えば、リボソームディスプレイに必要とされる。さらに、いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、これらに限定されないが、液相ペプチド合成及び固相ペプチド合成などの化学合成法によって産生される。細菌抽出物などの非グリコシル化系を使用したｉｎ ｖｉｔｒｏ転写の場合、天然のグリコシル化部位が存在してもＦｃはグリコシル化されないため、Ｆｃの不活性化が同等に得られる。

【0234】

いくつかの実施形態では、ポリペプチドコンストラクトは、天然に存在するアミノ酸と同様に機能する非天然アミノ酸、アミノ酸アナログ、アミノ酸模倣物、またはそれらの任意の組み合わせを含む。自然にコードされたアミノ酸は、一般に２０の一般的なアミノ酸（アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリン）、及びピロリシン及びセレノシステインを指す。アミノ酸アナログとは、天然に存在するアミノ酸と同じ基本化学構造を有する化合物、例えば、水素、カルボキシル基、アミノ基、及びＲ基に結合する炭素、例えば、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウムを指す。いくつかの実施形態では、このようなアナログは、修飾されたＲ基を有するか（例えばノルロイシン）または修飾されたペプチド主鎖を有するが、一般に天然アミノ酸と同じ基本化学構造を保持している。

【0235】

タンパク質の生産、回収、及び精製
いくつかの実施形態では、本開示のポリペプチドを産生するために使用される宿主細胞は、選択された宿主細胞の培養に好適である培地で成長させる。哺乳動物宿主細胞にとって、好適である培地の例としては、最小必須培地（ＭＥＭ）、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）、Ｅｘｐｉ２９３（商標）発現培地、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を添加したＤＭＥＭ、及びＲＰＭＩ－１６４０が挙げられる。細菌宿主細胞にとって好適な培地の例としては、ルリアブロス（ＬＢ）に、選択剤、例えば、アンピシリンなどの必要なサプリメントを加えたものが挙げられる。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、約２０℃～約３９℃、例えば、約２５℃～約３７℃、好ましくは３７℃などの好適な温度、及び５％～１０％などのＣＯ２レベルで培養される。いくつかの実施形態では、培地のｐＨは、主に宿主生物に依存して、約ｐＨ６．８～ｐＨ７．４、例えば、ｐＨ７．０である。誘導プロモーターが発現ベクター中に使用される場合、タンパク質発現は、プロモーターの活性化に好適な条件下で誘導される。

【0236】

いくつかの実施形態では、タンパク質の回収は、例えば、浸透圧ショック、超音波処理、または溶解による宿主細胞の破壊を伴う。細胞が破壊されると、細胞残屑は、遠心分離または濾過によって除去される。その後、タンパク質をさらに精製することができる。いくつかの実施形態では、本開示のポリペプチドは、タンパク質精製の様々な方法、例えば、クロマトグラフィー（例えば、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、及びサイズ排除カラムクロマトグラフィー）、遠心分離、示差溶解度、またはタンパク質精製のための任意の他の標準的な手法方法によって精製される。例えば、いくつかの実施形態では、タンパク質は、プロテインＡカラム（例えば、ＰＯＲＯＳプロテインＡクロマトグラフィー）などのアフィニティーカラムを、クロマトグラフィーカラム（例えば、ＰＯＲＯＳ ＨＳ－５０カチオン交換クロマトグラフィー）、濾過、限外濾過、脱塩及び透析手順を適切に選択し、組み合わせることによって、単離させ、精製させる。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、精製を容易にするためにペプチドなどのマーカー配列にコンジュゲートされる。マーカーアミノ酸配列の例は、マイクロモルの親和性でニッケル官能化アガロースアフィニティーカラムに結合できるヘキサヒスチジンペプチド（Ｈｉｓ６－ｔａｇ（配列番号２２３））である。別の方法として、インフルエンザ血球凝集素タンパク質に由来するエピトープに対応する血球凝集素「ＨＡ」タグを使用することができる。

【0237】

いくつかの実施形態では、本開示のポリペプチド、例えば、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント（例えば、表２、５、及び６に提供される任意のバリアント）及びＦｃバリアントなどの融合パートナーを含むポリペプチドコンストラクトは、例えば、遺伝子治療の文脈では、本開示のポリペプチドをコードする核酸分子を含む、ウイルスベクターなどのベクター（例えば、レトロウイルスベクター、アデノウイルスベクター、ポックスウイルスベクター（例えば、ワクシニアウイルスベクター、例えば、改変ワクシニアアンカラ（ＭＶＡ））、アデノ随伴ウイルスベクター、及びアルファウイルスベクター）を投与することによって、対象（例えば、ヒト）の細胞によって産生される。ベクターは、対象の細胞内に入ったときに（例えば、形質転換、トランスフェクション、エレクトロポレーション、リン酸カルシウム沈殿、直接マイクロインジェクション、感染などによって）、本明細書に開示されるポリペプチドの発現に使用することができる。場合によっては、ポリペプチドは、細胞から分泌される。いくつかの実施形態では、疾患または障害の治療が望ましい結果である場合、さらなる作用は必要としない。いくつかの実施形態では、タンパク質の収集が望まれる場合、血液は対象から収集され、タンパク質は様々な方法によって血液から精製される。

【0238】

がんの治療方法
本明細書で提供されるのは、個体（例えば、ヒト個体）におけるがんを治療する方法であって、本方法は、有効量の（ａ）ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント（例えば、本明細書に記載のＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント）及びＦｃドメインバリアント（例えば、本明細書に記載のＦｃドメインバリアント）を含むポリペプチドと、（ｂ）治療用抗体と、を個体に投与することを含む。

【0239】

肺癌
いくつかの実施形態では、個体（例えば、ヒト個体）において、肺癌（例えば、非小細胞肺癌または「ＮＳＣＬＣ」）を治療する方法が提供され、本方法は、有効量の（ａ）ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント（例えば、本明細書に記載のＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント）及びＦｃドメインバリアント（例えば、本明細書に記載のＦｃドメインバリアント）を含むポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）と、（ｂ）ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用を妨害する治療用抗体と、を個体に投与することを含み、ここで、個体は、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）の事前の治療中（または治療後）に進行した（例えば、疾患の進行を示した）。いくつかの実施形態では、事前の治療は、免疫チェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）療法であった。追加的または代替的に、いくつかの実施形態では、個体は、５０％未満のＰＤ－Ｌ１腫瘍比率スコア（ＴＰＳ）を有する。いくつかの実施形態では、個体は、事前のＣＰＩ療法を受けていない。いくつかの実施形態では、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含むＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；または（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）である。いくつかの実施形態では、個体に投与されるポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含むＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む。いくつかの実施形態では、個体に投与されるポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域であるＦｃドメインバリアントを含み、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、配列番号９１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、個体に投与されるポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、配列番号１３６または配列番号１３５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、ホモ二量体を形成する。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用を遮断する治療用抗体は、抗ＰＤ－１抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブである。

【0240】

いくつかの実施形態では、ペムブロリズマブは、皮下投与される。いくつかの実施形態では、ペムブロリズマブは、静脈内注入によって投与される。いくつかの実施形態では、ペムブロリズマブは、そのラベルの説明に従って投与される。いくつかの実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間ごと（Ｑ３Ｗ）に用量約２００ｍｇで（例えば、ＩＶ注入を介して）個体に投与される。いくつかの実施形態では、ペムブロリズマブは、最大２４ヶ月間、個体に投与される。いくつかの実施形態では、ペムブロリズマブは、少なくとも２４ヶ月間、個体に投与される。いくつかの実施形態では、ペムブロリズマブの用量変更は、各国の添付文書に従って行う。ペムブロリズマブの調製、調剤、投薬量、及び投与スケジュールに関する完全な情報は、各国の添付文書に記載され得る（米国では、例えば、www(dot)accessdata(dot)fda(dot)gov/drugsatfda_docs/label/2016/125514s012lbl(dot)pdfを参照のこと；欧州では、例えば、www(dot)ema(dot)europa(dot)eu/en/documents/product-information/keytruda-epar-product-information_en(dot)pdfを参照のこと）。いくつかの実施形態では、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、例えば、用量１０．０ｍｇ／ｋｇで、毎週（すなわち、７日に１回または「ｑｗ」）、個体に（例えば、静脈内注入を介して）投与される。

【0241】

いくつかの実施形態では、がんは、ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、局所進行性ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣは、転移性ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、個体は転移性ＮＳＣＬＣを有し、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１阻害剤による事前の治療の開始から８週間以内に疾患の進行を示さなかった。いくつかの実施形態では、個体は、１％を超えるＰＤ－Ｌ１腫瘍比率スコア（ＴＰＳ）スコアを有する。いくつかの実施形態では、個体は、ＴＰＳスコアが５０％未満の局所進行性ＮＳＣＬＣまたは転移性ＮＳＣＬＣを有する。いくつかの実施形態では、個体は、それらの転移性疾患に対する全身療法後に進行した。いくつかの実施形態では、個体は、１％を超えるＴＰＳスコアを有する局所進行性ＮＳＣＬＣまたは転移性ＮＳＣＬＣを有し、個体は、ＮＳＣＬＣの事前のチェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）療法中に進行した。

【0242】

いくつかの実施形態では、進行している個体での肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）に対する事前のＣＰＩ療法は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、セミプリマブ、チスレリズマブ（ＢＧＢ－Ａ３１７としても公知である）、トリパリマブ、シンチリマブ、カムレリズマブ（ＳＨＲ－１２１０またはＩＮＣＳＨＲ－１２１０としても公知である）、スパルタリズマブ（ＰＤＲ００１としても公知である）、ＴＳＲ－０４２、及び／またはＦＡＺ０５３による治療を含む治療法であった。いくつかの実施形態では、例えば、Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒ（ＲＥＣＩＳＴ）基準（例えば、第１．０版または第１．１版）またはｍｏｄｉｆｉｅｄ ＲＥＣＩＳＴ基準（例えば、Ｔｈｅｒａｓｓｅ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｊ．Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．９２：２０５－２１６；Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００９）Ｅｕｒ Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．４５：２２９－２４７；及びＪａｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｃｈｉｎ Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２５（６）：６８９－６９４）、Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ（ＷＨＯ）ｃｒｉｔｅｒｉａ（例えばＷＨＯ． Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｆｏｒ Ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ Ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｇｅｎｅｖａ：Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ Ｏｆｆｓｅｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ；１９７９．ｐ．４８；及びＭｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９８１）Ｃａｎｃｅｒ．４７：２０７－２１４）、またはＨｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１７）「Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ」Ｔｕｂｅｒｃ Ｒｅｓｐｉｒ Ｄｉｓ（Ｓｅｏｕｌ）．８０（２）：１３６－１４２に記載の任意の一連の効果判定基準、及びその中に引用されている参照文献によって判定された場合、個体が進行（ＰＤ）を示した場合、個体は、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）の事前のＣＰＩ療法中に進行したとみなされる。いくつかの実施形態では、個体は、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）の標準療法（例えば、治癒的療法）に耐性がある。いくつかの実施形態では、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）を治療するために利用可能な標準療法（例えば、治癒的療法）はない。

【0243】

いくつかの実施形態では、個体のＰＤ－Ｌ１腫瘍比率スコア（ＴＰＳ）は、ホルマリン固定、パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）ヒト組織切片におけるＰＤ－Ｌ１の検出のためのｉｎ ｖｉｔｒｏ診断免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイを使用して判定する。いくつかの実施形態では、ＩＨＣアッセイは、ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２２Ｃ３ Ｐｈａｒｍ Ｄｘである。ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２２Ｃ３ Ｐｈａｒｍ Ｄｘは、定性的免疫組織化学的アッセイであり、ここで、マウスモノクローナル抗ＰＤ－Ｌ１抗体（クローン２２Ｃ３）を使用して、個体（例えば、患者）から得たホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）肺癌組織（例えば、ＮＳＣＬＣ組織）中のＰＤ－Ｌ１（すなわち、ヒトＰＤ－Ｌ１）を、ＥＮＶＩＳＩＯＮ（商標）ＦＬＥＸ視覚化システムを使用したＤＡＫＯ（商標）ＡＵＴＯＳＴＡＩＮＥＲ ＬＩＮＫ ４８自動染色システムで検出する。いくつかの実施形態では、ＴＰＳは、個体（例えば、患者）からの肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）組織サンプルにおけるＰＤ－Ｌ１タンパク質発現の尺度である。いくつかの実施形態では、ＴＰＳは、任意の強度で部分的または完全な膜染色を示す生存可能な腫瘍細胞のパーセンテージである。ＴＰＳが５０％以上である生存腫瘍細胞が、任意の強度で膜染色を呈する場合、検体は、ＰＤ－Ｌ１陽性とみなすものとする。いくつかの実施形態では、腫瘍関連免疫細胞（浸潤リンパ球またはマクロファージなど）は、ＴＰＳを決定するためのスコアリングに含まれない。いくつかの実施形態では、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）サンプルの標識は、病理医によって行われる。いくつかの実施形態では、染色は、１０倍～４０倍の倍率で光学顕微鏡を介して判定する。ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２２Ｃ３ Ｐｈａｒｍ Ｄｘアッセイ、アッセイを実行するための試薬及び機器、アッセイ結果の解釈、及びＴＰＳスコアリングに関するさらなる詳細は、www(dot)accessdata(dot)fda(dot)gov/cdrh_docs/pdf15/p150013b(dot)pdf及びＲｅｃｋ ｅｔ ａｌ．（２０１６） 「Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ ｖｅｒｓｕｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ＰＤ－Ｌ１－Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｎｏｎ－Ｓｍａｌｌ－Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ」ＮＥＪＭ．３７５：１８２３－１８３３に示されている。

【0244】

頭頸部癌
いくつかの実施形態では、個体（例えば、ヒト個体）において、頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮癌または「ＨＮＳＳＣ」）を治療する方法が提供され、本方法は、有効量の（ａ）ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント（例えば、本明細書に記載のＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント）及びＦｃドメインバリアント（例えば、本明細書に記載のＦｃドメインバリアント）を含むポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）と、（ｂ）ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用を妨害する治療用抗体と、を個体に投与することを含み、ここで、個体は、頭頸部癌（例えば、ＨＮＳＳＣ）の事前の治療中または事前の治療後に進行した（例えば、疾患の進行を示した）。いくつかの実施形態では、事前の治療は、プラチナ含有治療であった。いくつかの実施形態では、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含むＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；または（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）である。いくつかの実施形態では、個体に投与されるポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含むＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む。いくつかの実施形態では、個体に投与されるポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域であるＦｃドメインバリアントを含み、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、配列番号９１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、個体に投与されるポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、配列番号１３６または配列番号１３５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、ホモ二量体を形成する。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用を遮断する治療用抗体は、抗ＰＤ－１抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブである。いくつかの実施形態では、ＨＮＳＣＣは、ＰＤ－Ｌ１陰性である。いくつかの実施形態では、ＨＮＳＣＣは、ＰＤ－Ｌ１陽性である。「ＰＤ－Ｌ１陰性」及び「ＰＤ－Ｌ１陽性」に関するさらなる詳細は、本明細書の他の箇所に記載する。

【0245】

いくつかの実施形態では、ペムブロリズマブは、皮下投与される。いくつかの実施形態では、ペムブロリズマブは、静脈内注入によって投与される。いくつかの実施形態では、ペムブロリズマブは、そのラベルの説明に従って投与される。いくつかの実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間ごと（Ｑ３Ｗ）に用量約２００ｍｇで（例えば、ＩＶ注入を介して）個体に投与される。いくつかの実施形態では、ペムブロリズマブは、最大２４ヶ月間、個体に投与される。いくつかの実施形態では、ペムブロリズマブは、少なくとも２４ヶ月間、個体に投与される。いくつかの実施形態では、ペムブロリズマブの用量変更は、各国の添付文書に従って行う。ペムブロリズマブの調製、調剤、投薬量、及び投与スケジュールに関する完全な情報は、各国の添付文書に記載され得る（米国では、例えば、www(dot)accessdata(dot)fda(dot)gov/drugsatfda_docs/label/2016/125514s012lbl(dot)pdfを参照のこと；欧州では、例えば、www(dot)ema(dot)europa(dot)eu/en/documents/product-information/keytruda-epar-product-information_en(dot)pdfを参照のこと）。いくつかの実施形態では、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、例えば、用量１０．０ｍｇ／ｋｇで、毎週（すなわち、７日に１回または「ｑｗ」）、個体に（例えば、静脈内注入を介して）投与される。

【0246】

いくつかの実施形態では、個体は、再発性ＨＮＳＣＣを有する。いくつかの実施形態では、ＨＮＳＣＣは、転移性ＨＮＳＣＣである。いくつかの実施形態では、個体は、免疫チェックポイント阻害剤（「ＣＰＩ」）による事前の治療を受けた、すなわち、個体は、「ＣＰＩ経験のある」個体である。いくつかの実施形態では、個体は、再発性ＨＮＳＣＣまたは転移性ＨＮＳＣＣを有し、ＣＰＩによる事前の治療の開始から８週間以内に疾患の進行を示さなかった。いくつかの実施形態では、事前のＣＰＩ療法は、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１阻害剤であったか、またはＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１阻害剤を含んでいた。いくつかの実施形態では、事前のＣＰＩ療法は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、セミプリマブ、チスレリズマブ（ＢＧＢ－Ａ３１７としても公知である）、トリパリマブ、シンチリマブ、カムレリズマブ（ＳＨＲ－１２１０またはＩＮＣＳＨＲ－１２１０としても公知である）、スパルタリズマブ（ＰＤＲ００１としても公知である）、ＴＳＲ－０４２、及び／またはＦＡＺ０５３による治療であってか、またはそれらを含んでいた。いくつかの実施形態では、個体は、ＣＰＩによる事前の治療を受けていない（例えば、個体は、「免疫チェックポイント阻害剤ナイーブ」または「ＣＰＩナイーブ」である）。

【0247】

いくつかの実施形態では、治療中に個体が進行した、または治療後に個体が進行した事前のプラチナ含有療法は、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、及び／またはサトラプラチンによる治療を含む療法であった。いくつかの実施形態では、例えば、Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒ（ＲＥＣＩＳＴ）基準（例えば、第１．０版または第１．１版）またはｍｏｄｉｆｉｅｄ ＲＥＣＩＳＴ基準（例えば、Ｔｈｅｒａｓｓｅ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｊ．Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．９２：２０５－２１６；Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００９）Ｅｕｒ Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．４５：２２９－２４７；及びＪａｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｃｈｉｎ Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２５（６）：６８９－６９４）、Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ（ＷＨＯ）ｃｒｉｔｅｒｉａ（例えばＷＨＯ． Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｆｏｒ Ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ Ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｇｅｎｅｖａ：Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ Ｏｆｆｓｅｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ；１９７９．ｐ．４８；及びＭｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９８１）Ｃａｎｃｅｒ．４７：２０７－２１４）、またはＷｒａｙ ｅｔ ａｌ．（２０１６）「Ｔｈｅｒａｐｙ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ Ｐａｔｉｅｎｔ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｉｎ Ｈｅａｄ ａｎｄ Ｎｅｃｋ Ｓｑｕａｍｏｕｓ Ｃｅｌｌ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ：ＦＤＧ ＰＥＴ Ｈｏｐｋｉｎｓ Ｃｒｉｔｅｒｉａ Ｖｅｒｓｕｓ Ｒｅｓｉｄｕａｌ Ｎｅｃｋ Ｎｏｄｅ Ｓｉｚｅ ａｎｄ Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃ Ｆｅａｔｕｒｅｓ」Ａｍ Ｊ．Ｒｏｅｎｔｇｅｎｏｌｏｇｙ．２０７：６４１－６４７）に記載の一連の効果判定基準によって判定された場合、個体が進行（ＰＤ）を示した場合、個体は、頭頸部癌（例えば、ＨＮＳＣＣ）に対する事前のプラチナ含有療法の進行中またはその後に進行したとみなされる。いくつかの実施形態では、個体は、頭頸部癌（例えば、ＨＮＳＣＬＣ）の標準療法（例えば、治癒的療法）に耐性がある。いくつかの実施形態では、頭頸部癌（例えば、ＨＮＳＣＣ）を治療するために利用可能な標準療法（例えば、治癒的療法）はない。

【0248】

胃／胃食道（ＧＥＪ）癌
いくつかの実施形態では、個体（例えば、ヒト個体）において、胃／胃食道（ＧＥＪ）癌（例えば、ＨＥＲ２陽性胃またはＧＥＪ腺癌）を治療する方法が提供され、本方法は、有効量の（ａ）ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント（例えば、本明細書に記載のＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント）及びＦｃドメインバリアント（例えば、本明細書に記載のＦｃドメインバリアント）を含むポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）と、（ｂ）治療用抗ＨＥＲ２抗体と、を個体に投与することを含み、ここで、個体は、胃／ＧＥＪ癌（例えば、胃／ＧＥＪ腺癌）の事前の治療法中または事前の治療法後に進行し（例えば、疾患の進行を示した）、かつ事前の治療法は、抗ＨＥＲ２抗体療法及び／またはフルオロピリミジンベースの治療法であった。いくつかの実施形態では、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含むＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；または（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）である。いくつかの実施形態では、個体に投与されるポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含むＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む。いくつかの実施形態では、個体に投与されるポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域であるＦｃドメインバリアントを含み、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、配列番号９１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、個体に投与されるポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、配列番号１３６または配列番号１３５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、ホモ二量体を形成する。いくつかの実施形態では、融合ポリペプチドと組み合わせて個体に投与される治療用抗ＨＥＲ２抗体は、トラスツズマブである。

【0249】

いくつかの実施形態では、トラスツズマブは、皮下投与される。いくつかの実施形態では、トラスツズマブは、静脈内注入によって投与される。いくつかの実施形態では、トラスツズマブは、そのラベルの説明に従って投与される。いくつかの実施形態では、トラスツズマブは、３週間ごと（Ｑ３Ｗ）に（例えば、静脈内注入を介して）個体に投与される。いくつかの実施形態では、トラスツズマブの最初の（すなわち、第１の）用量は、約８ｍｇ／ｋｇであり、その後のすべての用量（すなわち、第１の用量の後）は、約６ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、トラスツズマブの用量変更は、各国の添付文書に従って行う。トラスツズマブの調製、調剤、投薬量、及び投与スケジュールに関する完全な情報は、各国の添付文書に記載され得る（米国では、例えば、www.accessdata(dot)fda(dot)gov/drugsatfda_docs/label/2017/103792s5337lbl(dot) pdfを参照のこと；欧州では、例えば、www(dot)ema(dot)Europa(dot)eu/en/documents/product-information/herceptin-epar-product-information_en(dot)pdfを参照のこと）。いくつかの実施形態では、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、例えば、用量１０．０ｍｇ／ｋｇで、毎週（すなわち、７日に１回または「ｑｗ」）、個体に（例えば、静脈内注入を介して）投与される。

【0250】

いくつかの実施形態では、胃癌またはＧＥＪ癌のＨＥＲ２状態（すなわち、ＨＥＲ２陽性状態またはＨＥＲ２陰性状態）は、免疫組織化学（ＩＨＣ）またはｉｎ ｓｉｔｕ ハイブリダイゼーション（ＩＳＨ、例えば、蛍光ＩＳＨまたは「ＦＩＳＨ」）を介して判定する。いくつかの実施形態では、胃癌またはＧＥＪ癌のＨＥＲ２状態は、Ａｂｒａｈａｏ－Ｍａｃｈａｄｏ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｗｏｒｌｄ Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２２（１９）：４６１９－４６２５に記載の基準及びその中に引用されている参考文献に従って判定する。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２陽性胃癌またはＨＥＲ２陽性ＧＥＪ癌は、ＨＥＲ２陽性胃／ＨＥＲ２陽性ＧＥＪ腺癌である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２陽性胃癌／ＨＥＲ２陽性ＧＥＪ癌（例えば、腺癌）は、転移性胃／ＧＥＪ癌（例えば、転移性腺癌）である。いくつかの実施形態では、個体は、転移性胃／ＧＥＪ癌（例えば、腺癌）を有し、事前の治療の最良の効果として、少なくとも安定（ＳＤ）の効果（すなわち、進行（ＰＤ）よりも良い効果）を示した。

【0251】

いくつかの実施形態では、個体は、抗ＨＥＲ２抗体による事前の治療中または事前の治療後に進行した（例えば、疾患の進行を示した）。いくつかの実施形態では、事前の抗ＨＥＲ２抗体療法は、トラスツズマブ、ペルツズマブ、及び／またはマルゲツキシマブによる治療を含んでいた。追加的または代替的に、いくつかの実施形態では、個体は、事前の治療法中またはフルオロピリミジンベースの治療法による事前の治療法後に進行した（例えば、疾患の進行を示した）。いくつかの実施形態では、事前のフルオロピリミジンベースの治療法は、例えば、カペシタビン、フロクスウリジン、４－フルオロウラシル、５－フルオロウラシル、カルモフール、ドキシフルリジン、フトラフール（テガフール）、ＵＦＴ（すなわち、フトラフールとウラシルの１：４モルの組み合わせ）、Ｓ－１（フトラフール、ギメラシル、及びオテラシルの組み合わせ）、及び／またはＦＯＬＦＯＸ（フォリン酸、５－フルオロウラシル、及びオキサリプラチンの組み合わせ）による治療を含んでいた。いくつかの実施形態では、個体は、抗ＨＥＲ２抗体及びフルオロピリミジンベースの治療法による治療中、または治療後に進行した。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２抗体及びフルオロピリミジンベースの治療法は、組み合わせて投与された（例えば、両方の剤が単一の治療レジメンの一部であった）。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２抗体及びフルオロピリミジンベースの治療法は、それぞれ、別個の治療レジメンで（例えば、２つの別個の事前の治療または２つの別個の事前の治療ラインで）投与された。

【0252】

いくつかの実施形態では、例えば、Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒ（ＲＥＣＩＳＴ）基準（例えば、第１．０版または第１．１版）またはｍｏｄｉｆｉｅｄ ＲＥＣＩＳＴ基準（例えば、Ｔｈｅｒａｓｓｅ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｊ．Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．９２：２０５－２１６；Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００９）Ｅｕｒ Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．４５：２２９－２４７；及びＪａｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｃｈｉｎ Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２５（６）：６８９－６９４）、Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ（ＷＨＯ）ｃｒｉｔｅｒｉａ（例えばＷＨＯ． Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｆｏｒ Ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ Ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｇｅｎｅｖａ：Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ Ｏｆｆｓｅｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ；１９７９．ｐ．４８；及びＭｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９８１）Ｃａｎｃｅｒ．４７：２０７－２１４）、またはＫｕｒｏｋａｗａ ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ａｎｎ Ｓｕｒｇ Ｏｎｃｏｌ．２０（９）：３００９－３０１４；Ｙａｎａｇａｗａ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ．５３（６）：８７２－８８０；Ｌｏｒｄｉｃｋ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ．２７（ｓｕｐｐｌ ５）：ｖ５０－ｖ５７；またはＫｉｍ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．８８：６９－７５に記載の、任意の一連の効果判定によって評価した場合、個体が進行（ＰＤ）を示した場合、その個体は、胃／ＧＥＪ癌（例えば、ＨＥＲ２陽性胃／ＧＥＪ癌）に対する事前の抗ＨＥＲ２抗体療法及び／または事前のフルオロピリミジンベースの治療法中に進行したとみなされる。いくつかの実施形態では、個体は、胃／ＧＥＪ癌（例えば、ＨＥＲ２陽性胃／ＨＥＲ２陽性ＧＥＪ癌）の標準療法（例えば、治癒的療法）に耐性がある。いくつかの実施形態では、胃／ＧＥＪ癌（例えば、ＨＥＲ２陽性胃／ＨＥＲ２陽性ＧＥＪ癌）を治療するために利用可能な標準療法（例えば、治癒的療法）は存在しない。

【0253】

リンパ腫
（ｉ）侵攻性非ホジキンリンパ腫
いくつかの実施形態では、個体（例えば、ヒトの個体）において、侵攻性非ホジキンリンパ腫または「ＮＨＬ」（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（「ＤＬＢＣＬ」、例えば、ｄｅ ｎｏｖｏＤＬＢＣＬまたは形質転換ＤＬＢＣＬまたはマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ））を治療する方法が提供され、本方法は、有効量の（ａ）ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント（例えば、本明細書に記載のＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント）及びＦｃドメインバリアント（例えば、本明細書に記載のＦｃドメインバリアント）を含むポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）と、（ｂ）治療用抗ＣＤ２０抗体と、を個体に投与することを含み、ここで、侵攻性ＮＨＬは、再発している、及び／または難治性の侵攻性ＮＨＬであり（例えば、個体は、侵攻性ＮＨＬの事前の治療中または治療後に再発している、及び／または侵攻性ＮＨＬの事前の治療に難治性であった）、ここで、侵攻性ＮＨＬ（例えば、ｄｅ ｎｏｖｏ ＤＬＢＣＬ、形質転換ＤＬＢＣＬ、またはマントル細胞リンパ腫などのＤＬＢＣＬ）に利用可能な治療法（例えば、治癒的療法）は存在しない。いくつかの実施形態では、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含むＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；または（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）である。いくつかの実施形態では、個体に投与されるポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含むＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む。いくつかの実施形態では、個体に投与されるポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域であるＦｃドメインバリアントを含み、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、配列番号９１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、個体に投与されるポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、配列番号１３６または配列番号１３５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、ホモ二量体を形成する。いくつかの実施形態では、治療用抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブである。いくつかの実施形態では、侵攻性ＮＨＬは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、例えば、ｄｅ ｎｏｖｏＤＬＢＣＬまたは形質転換ＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態では、侵攻性ＮＨＬは、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である。

【0254】

いくつかの実施形態では、リツキシマブは、皮下投与される。いくつかの実施形態では、リツキシマブは、静脈内注入によって投与される。いくつかの実施形態では、リツキシマブは、そのラベルの説明に従って投与される。いくつかの実施形態では、リツキシマブは、用量約３７５ｍｇ／ｍ^２で（例えば、静脈内注入を介して）個体に投与される。いくつかの実施形態では、リツキシマブの最初の４つの用量（すなわち、用量１～４）は、治療の最初の４週間（例えば、２８日）間、週に１回（例えば、７日ごとに１回、または「ｑｗ」）、個体に（例えば、用量約３７５ｍｇ／ｍ^２で）投与され、次の８つの用量（すなわち、用量５～１２）は、４週間に１回（例えば、２８日ごとまたは「ｑ４ｗ」）個体に投与される。いくつかの実施形態では、リツキシマブの最初の４つの用量（すなわち、用量１～４）は、治療の最初の４週間（例えば、２８日）間、週に１回（例えば、７日ごとに１回、または「ｑｗ」）、個体に（例えば、用量約３７５ｍｇ／ｍ^２で）投与され、次の４つの用量（すなわち、用量５～８）は、４週間に１回（例えば、２８日ごとまたは「ｑ４ｗ」）個体に投与される。いくつかの実施形態では、リツキシマブの用量変更は、各国の添付文書に従って行う。リツキシマブの調製、調剤、投薬量、及び投与スケジュールに関する完全な情報は、各国の添付文書に記載され得る（米国では、例えば、www(dot)accessdata(dot)fda(dot)gov/drugsatfda_docs/label/2012/103705s5367s5388lbl(dot)pdfを参照のこと；欧州では、例えば、www(dot)ema(dot)europa(dot)eu/en/documents/product-information/mabthera-epar-product-information_en(dot)pdfを参照のこと）。いくつかの実施形態では、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、例えば、用量１０．０ｍｇ／ｋｇまたは１５．０ｍｇ／ｋｇで、毎週（すなわち、７日に１回または「ｑｗ」）、個体に（例えば、静脈内注入を介して）投与される。

【0255】

いくつかの実施形態では、個体がリンパ腫の既往歴を有さない場合、個体は、ｄｅ ｎｏｖｏ ＤＬＢＣＬ（例えば、ｄｅ ｎｏｖｏ再発性及び／または難治性ＤＬＢＣＬ）を有すると診断される。いくつかの実施形態では、個体が例えば、無痛性リンパ腫などのリンパ腫歴、例えば、辺縁帯リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫／慢性リンパ性白血病、濾胞性リンパ腫、またはリンパ球優勢ホジキンリンパ腫を有する場合、その個体は、形質転換ＤＬＢＣＬを有すると診断される。いくつかの実施形態では、個体が以下の染色体異常：ｔ（１１；１４）、ｔ（１４；１８）のうちの１つ以上を有することが判明した場合、その個体はマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を有すると診断される。いくつかの実施形態では、ＳＯＸ１１の過剰発現が個体の白血病細胞のサンプルにおいて検出された場合、個体はマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）と診断される。ｄｅ ｎｏｖｏ ＤＬＢＣＬ、形質転換ＤＬＢＣＬ、及びＭＣＬを診断するための他の基準は、当技術分野で公知であり、当業者によって日常的に使用されている。例えば、Ｂａｌｓａｓ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｂｌｏｏｄ．１３０（４）：５０１－５１３；Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ Ａｌｌｉａｎｃｅ（ＵＫ）、Ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ Ｌｙｍｐｈｏｍａ：Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．Ｌｏｎｄｏｎ：Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｃａｒｅ Ｅｘｃｅｌｌｅｎｃｅ（ＵＫ）；２０１６Ｊｕｌ．（ＮＩＣＥ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ，Ｎｏ．５２．）３，Ｓｔａｇｉｎｇ；Ｄｒｅｙｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．Ａｍ Ｓｏｃ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ Ｅｄｕｃ Ｂｏｏｋ．２０１４：１９１－８；及びその他を参照のこと。

【0256】

いくつかの実施形態では、個体が事前の治療に対して最も低い安定（ＳＤ）の治療効果を達成したが、例えば、事前の治療の中止後１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、または１２ヶ月のいずれか以内で効果が停止した場合（例えば、疾患の進行を示した）、個体は、侵攻性ＮＨＬ（例えば、ｄｅ ｎｏｖｏ ＤＬＢＣＬ、形質転換ＤＬＢＣＬ、またはＭＣＬ）の事前の治療後に再発したとみなされる。いくつかの実施形態では、個体が事前の治療に応答しなかった場合（例えば、事前の治療中または事前の治療後に少なくとも安定（ＳＤ）の治療効果を達成できなかった場合）、その個体は、侵攻性ＮＨＬに対する事前の治療に難治性であるとみなす。いくつかの実施形態では、侵攻性ＮＨＬの治療に対する治療効果は、Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（２０１４）「Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｉｎｉｔｉａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，Ｓｔａｇｉｎｇ ａｎｄ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｏｄｇｋｉｎ ａｎｄ Ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ Ｌｙｍｐｈｏｍａ：Ｔｈｅ Ｌｕｇａｎｏ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ」Ｊ．Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．３２：３０５９－３０６７に従って判定する。

【0257】

いくつかの実施形態では、個体は、侵攻性ＮＨＬの少なくとも１つの事前の治療法（例えば、少なくとも１つの事前の承認された標準治療法、少なくとも２つの事前の承認された標準治療法、少なくとも３つの承認された標準治療法など）による治療に難治性であったか、または再発した。ＤＬＢＣＬ（例えば、ｄｅ ｎｏｖｏまたは形質転換ＤＬＢＣＬ）及びＭＣＬの標準治療としては、これらに限定されないが、例えば、リツキシマブ、ＲＣＨＰ（すなわち、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、及びプレドニゾン）、Ｒ－ＣＨＯＰ（すなわち、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン）；Ｒ－ＣＨＯＥＰ（すなわち、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、及びプレドニゾン、典型的には、２１日サイクルで６サイクル投与される）；ＥＰＯＣＨ－Ｒ（すなわち、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、及びプレドニゾン、典型的には、４日間の持続注入として投与される）；Ｒ－ＧＣＶＰ（すなわち、リツキシマブ、ゲムシタビン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、及びプレドニゾロン）；Ｒ－ＣＥＰＰ（すなわち、リツキシマブ、シクロホスファミド、エトポシド、プロカルバジン、及びプレドニゾン）；Ｒ－ＣＥＯＰ（すなわち、リツキシマブ、シクロホスファミド、エピルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン）；Ｒ－ＣＶＰ（すなわち、リツキシマブ、シクロホスファミド、ビンクリスチン、及びプレドニゾン）；リツキシマブとベンダムスチン；リツキシマブとレナリドマイド；ＤＨＡＰ（すなわち、デキサメタゾン、高用量シタラビン及びシスプラチン）；ＲＤＨＡＰ（すなわち、リツキシマブと組み合わせたＤＨＡＰ）；ＩＣＥ（すなわち、イホスファミド、カルボプラチン、及びエトポシド）；ＲＩＣＥ（すなわち、リツキシマブと組み合わせたＩＣＥ）；ＤＩＣＥ（すなわち、デキサメタゾンと組み合わせたＩＣＥ）；ＤＩＣＥとメスナ；ＢＥＡＭ（すなわち、カルムスチン、エトポシド、シタラビン、及びメルファラン）；Ｒ－ＢＥＡＭ（すなわち、リツキシマブと組み合わせたＢＥＡＭ）；ＥＳＨＡＰ（すなわち、エトポシド、ソルメドロール、高用量シタラビン、及びシスプラチン）；Ｒ－ＥＳＨＡＰ（すなわち、リツキシマブと組み合わせたＥＳＨＡＰ）；ＭＩＭＥ（すなわち、メチルグリオキサールビス（グアニルヒドラゾン）、イホスファミド、メトトレキサート、及びエトポシド）；パルサクリシブ（ＩＮＣＢ０５０４６５としても公知である）；ＭＡＴＲＩＸ（すなわち、メトトレキサート、シタラビン、チオテパ、及びリツキシマブ）；ハイパーＣＶＡＤまたはＨＣＶＡＤ（すなわち、高分画シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、及びデキサメタゾン）ＲＨＣＶＡＤ（すなわち、リツキシマブと組み合わせたＨＣＶＡＤ）；ＲＨＣＶＡＤ／ＭＡ（すなわち、ＲＨＣＶＡＤとメトトレキサート及びシタラビンの交互投与）；ＤＨＡＰ（すなわち、デキサメタゾン、シスプラチン、及びシタラビン）；Ｒ－ＤＨＡＰ（すなわち、リツキシマブと組み合わせたＤＨＡＰ）；イブルチニブ；リツキシマブ、オビヌツズマブ、ＣＶＡＤ（すなわち、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾロン）；ＲＣＶＡＤ（すなわち、リツキシマブと組み合わせたＣＶＡＤ）；ＧｅｍＯｘ（すなわち、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）；Ｒ－ＧｅｍＯｘ（すなわち、リツキシマブと組み合わせたＧｅｍＯｘ）；ＤＨＡＸ（すなわち、デキサメタゾン、シタラビン、及びオキサリプラチン）；Ｒ－ＤＨＡＸ（すなわち、リツキシマブと組み合わせたＤＨＡＸ）；ＧＩＦＯＸ（すなわち、ゲムシタビン、イホスファミド、及びオキサリプラチン）；ＲＧＩＦＯＸ（すなわち、リツキシマブと組み合わせたＧＩＦＯＸ）；ボルテゾミブとＧＩＦＯＸ；ＡＳＣＴ（すなわち、自家幹細胞移植）ＨＤ－ＡＳＣＴ（すなわち、高用量療法と組み合わせたＡＳＣＴ、例えば、高用量化学療法）；ＣＡＲ Ｔ細胞療法（例えば、チサゲンレクロイセルまたはアキシカブタゲン）；ブレンツキシマブベドチン、及びレナリドマイドが挙げられる。いくつかの実施形態では、侵攻性ＮＨＬに対する事前の治療は、先行する治療のうちの任意の２つ以上を含んでいた（単一の治療レジメンで一緒に与えられるか、または別々の治療レジメンで与えられる）。いくつかの実施形態では、侵攻性ＮＨＬ（例えば、再発性／難治性の侵攻性ＮＨＬ）を有する個体に利用可能な治療選択肢（例えば、治癒的療法選択肢）は存在しない。いくつかの実施形態では、個体は、治癒的療法が利用できないＤＬＢＣＬ（例えば、ｄｅ ｎｏｖｏ ＤＬＢＣＬもしくは形質転換ＤＬＢＣＬ）またはＭＣＬを有する。いくつかの実施形態では、個体は、標準的な承認された療法（例えば、治癒的療法）の後に再発したか、または難治性であったＤＬＢＣＬ（例えば、ｄｅ ｎｏｖｏＤＬＢＣＬもしくは形質転換ＤＬＢＣＬ）もしくはＭＣＬを有する。

【0258】

（ii）無痛性リンパ腫
いくつかの実施形態では、個体（例えば、ヒト個体）における無痛性リンパ腫を治療する方法が提供され、本方法は、有効量の（ａ）ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント（例えば、本明細書に記載のＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント）及びＦｃドメインバリアント（例えば、本明細書に記載のＦｃドメインバリアントを含むポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）と、（ｂ）治療用抗ＣＤ２０抗体と、を個体に投与することを含み、ここで、無痛性リンパ腫は、再発している、及び／または難治性無痛性リンパ腫である（例えば、個体が、無痛性リンパ腫の少なくとも１つの事前の治療、例えば、承認された標準治療法中または治療後に再発している、及び／または、無痛性リンパ腫の少なくとも１つの事前の治療、例えば、承認された標準治療法に難治性である）。いくつかの実施形態では、個体は、無痛性リンパ腫の２つ以上の承認された標準治療法（例えば、２、３、またはそれ以上の標準治療法）中または治療後に再発し、及び／または無痛性リンパ腫の２つ以上の標準療法（例えば、２、３、またはそれ以上の標準療法、例えば、治癒的療法）に難治性である。いくつかの実施形態では、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含むＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；または（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）である。いくつかの実施形態では、個体に投与されるポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、配列番号８１または配列番号８５のアミノ酸配列を含むＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントを含む。いくつかの実施形態では、個体に投与されるポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域であるＦｃドメインバリアントを含み、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、配列番号９１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、個体に投与されるポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、配列番号１３６または配列番号１３５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、ホモ二量体を形成する。いくつかの実施形態では、治療用抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブである。

【0259】

いくつかの実施形態では、リツキシマブは、皮下投与される。いくつかの実施形態では、リツキシマブは、静脈内注入によって投与される。いくつかの実施形態では、リツキシマブは、そのラベルの説明に従って投与される。いくつかの実施形態では、リツキシマブは、用量約３７５ｍｇ／ｍ^２で（例えば、静脈内注入を介して）個体に投与される。いくつかの実施形態では、リツキシマブの最初の４つの用量（すなわち、用量１～４）は、治療の最初の４週間（例えば、２８日）間、週に１回（例えば、７日ごとに１回、または「ｑｗ」）、個体に（例えば、用量約３７５ｍｇ／ｍ^２で）投与され、次の８つの用量（すなわち、用量５～１２）は、４週間に１回（例えば、２８日ごとまたは「ｑ４ｗ」）個体に投与される。いくつかの実施形態では、リツキシマブの最初の４つの用量（すなわち、用量１～４）は、治療の最初の４週間（例えば、２８日）間、週に１回（例えば、７日ごとに１回、または「ｑｗ」）、個体に（例えば、用量約３７５ｍｇ／ｍ^２で）投与され、次の４つの用量（すなわち、用量５～８）は、４週間に１回（例えば、２８日ごとまたは「ｑ４ｗ」）個体に投与される。いくつかの実施形態では、リツキシマブの用量変更は、各国の添付文書に従って行う。リツキシマブの調製、調剤、投薬量、及び投与スケジュールに関する完全な情報は、各国の添付文書に記載され得る（米国では、例えば、www(dot)accessdata(dot)fda(dot)gov/drugsatfda_docs/label/2012/103705s5367s5388lbl(dot)pdfを参照のこと；欧州では、例えば、www(dot)ema(dot)europa(dot)eu/en/documents/product-information/mabthera-epar-product-information_en(dot)pdfを参照のこと）。いくつかの実施形態では、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、例えば、用量１０．０ｍｇ／ｋｇまたは１５．０ｍｇ／ｋｇで、毎週（すなわち、７日に１回または「ｑｗ」）、個体に（例えば、静脈内注入を介して）投与される。

【0260】

いくつかの実施形態では、無痛性リンパ腫は、無痛性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。いくつかの実施形態では、無痛性ＮＨＬは、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）である。いくつかの実施形態では、ＮＨＬは、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である。辺縁帯リンパ腫及び濾胞性リンパ腫（ならびにＤＬＢＣＬ、及びマントル細胞リンパ腫）の診断及び分類に関する詳細は、例えば、Ａｙｙａｐｐａｎ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｃｕｒｒ Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｐ．２０（４）：３３；Ｄｒｅｙｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１３）ＥＳＭＯ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ：Ｍａｒｇｉｎａｌ Ｃｅｌｌ Ｌｙｍｐｈｏｍａ，Ｍａｎｔｌｅ Ｃｅｌｌ Ｌｙｍｐｈｏｍａ，Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｔ－ｃｅｌｌ Ｌｙｍｐｈｏｍａ」 Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ．２４（４）：８５７－８７７；Ｖｏｓｅ，ＪＭ（２０１７）「Ｍａｎｔｌｅ ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ：２０１７ ｕｐｄａｔｅ ｏｎ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｒｉｓｋ－ｓｔｒａｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ」Ａｍ Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．９２（８）：８０６－８１３；Ｃｉｏｂａｎｕ ｅｔ ａｌ．（２０１３）「Ｉｎｄｏｌｅｎｔ Ｌｙｍｐｈｏｍａ：Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ」Ｍａｅｄｉｃａ（Ｂｕｃｈａｒ）８（４）３３８－３４２、及びその他に記載されている。

【0261】

いくつかの実施形態では、個体が事前の治療に対して最も低い安定（ＳＤ）の治療効果を達成したが、例えば、事前の治療の中止後１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、または１２ヶ月のいずれか以内で効果が停止した場合（例えば、疾患の進行を示した）、個体は、無痛性リンパ腫（例えば、無痛性ＮＨＬ）の事前の治療後に再発したとみなされる。いくつかの実施形態では、個体が事前の治療に応答しなかった場合（例えば、事前の治療中または事前の治療後に少なくとも安定（ＳＤ）の治療効果を達成できなかった場合）、その個体は、無痛性リンパ腫（例えば、無痛性ＮＨＬ）に対する事前の治療に難治性であるとみなす。いくつかの実施形態では、無痛性リンパ腫（例えば、無痛性ＮＨＬ）の治療に対する治療効果は、Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（２０１４）「Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｉｎｉｔｉａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ， Ｓｔａｇｉｎｇ ａｎｄ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｏｄｇｋｉｎ ａｎｄ Ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ Ｌｙｍｐｈｏｍａ：Ｔｈｅ Ｌｕｇａｎｏ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ」 Ｊ．Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．３２：３０５９－３０６７に従って判定する。

【0262】

いくつかの実施形態では、個体は、無痛性リンパ腫（例えば、無痛性ＮＨＬ）の少なくとも１つの事前の治療法（例えば、少なくとも１つの事前の承認された標準治療法、少なくとも２つの事前の承承認された標準治療法、少なくとも３つの承認された標準治療法など）による治療に難治性であったか、または再発した。無痛性リンパ腫（例えば、辺縁帯リンパ腫または濾胞性リンパ腫などの無痛性ＮＨＬ）の標準治療法としては、これらに限定されないが、例えば、侵攻性ＮＨＬ（例えば、ＤＬＢＣＬまたはマントル細胞リンパ腫）の標準治療法が挙げられる。これらの詳細は、本明細書の他の箇所に記載する。無痛性リンパ腫（例えば、無痛性ＮＨＬ）に対する他の標準治療法としては、これらに限定されないが、例えば、フルダラビン、ＦＲ（すなわち、フルダラビン及びリツキシマブ）、ＦＣＲ（すなわち、シクロホスファミドと組み合わせたＦＲ）；ＦＣＭ（すなわち、フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）；ＦＣＭＲ（すなわち、リツキシマブと組み合わせたＦＣＭ）；イブリツモマブチウキセタン；トシツモマブ；ボリノスタット；エベロリムス；ボルテゾミブ；ナビトクラックス（ＡＢＴ－２６３としても公知である）；高用量療法（ＨＤＴ）；自家幹細胞移植；及び同種幹細胞移植が挙げられる。いくつかの実施形態では、無痛性リンパ腫（例えば、無痛性ＮＨＬ）の事前の治療は、先行する標準治療法（本明細書の他の箇所に記載されている侵攻性ＮＨＬの治療など）の任意の２つ以上を含む。いくつかの実施形態では、無痛性リンパ腫（例えば、無痛性ＮＨＬ）に対する２つ以上の標準治療法（侵攻性ＮＨＬに対する標準治療法など）を、単一の治療レジメンにおいて一緒に与えた。いくつかの実施形態では、無痛性ＮＨＬに対する２つ以上の標準治療法（侵攻性ＮＨＬに対する標準治療法など）は、別々の治療レジメンにおいて与えた。いくつかの実施形態では、無痛性リンパ腫（例えば、無痛性ＮＨＬ）（例えば、再発性／難治性無痛性ＮＨＬ）を有する個体に対して利用可能な治療選択肢（例えば、治癒的療法選択肢）は存在しない。

【0263】

本明細書で提供される治療方法のいずれかのいくつかの実施形態では、融合ポリペプチドは、２０ｍｍのテフロン被覆ゴムセプタム栓及びアルミニウムシールで密封された１００ｍｇ／５ｍｌのＩ型透明ガラスバイアルで使用する（例えば、静脈内投与）ために供給される。いくつかの実施形態では、融合ポリペプチドは、２０ｍｍのテフロン被覆ゴムセプタム栓及びアルミニウムシールで密封された４００ｍｇ／２０ｍｌのＩ型透明ガラスバイアルで使用する（例えば、静脈内投与）ために供給される。いくつかの実施形態では、融合ポリペプチドは、使用（例えば、静脈内投与）まで、元の容器に２～８℃（３６～４６°Ｆ）で保存される。

【0264】

本明細書に記載の治療方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ポリペプチド（例えば、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含む融合ポリペプチド）は、皮下投与される。いくつかの実施形態では、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、静脈内注入を介して投与される。いくつかの実施形態では、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、用量０．３ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、１０．０ｍｇ／ｋｇ、１５．０ｍｇ／ｋｇ、または３０．０ｍｇ／ｋｇ（これらの値の間の任意の範囲など）で、個体（例えば、ヒト個体）に（例えば、静脈内注入を介して）投与される。いくつかの実施形態では、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、用量０．３ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、１０．０ｍｇ／ｋｇ、１５．０ｍｇ／ｋｇ、または３０．０ｍｇ／ｋｇ（これらの値の間の任意の範囲を含む）で個体（例えば、ヒト個体）に毎週（すなわち、７日に１回または「ｑｗ」）、（例えば、静脈内注入を介して）投与される。いくつかの実施形態では、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、用量０．３ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、１０．０ｍｇ／ｋｇ、１５．０ｍｇ／ｋｇ、または３０．０ｍｇ／ｋｇ（これらの値の間の任意の範囲を含む）で個体に隔週（すなわち、１４日に１回、または「ｑ２ｗ」または「ＱｏＷ」）、（例えば、静脈内注入を介して）投与される。いくつかの実施形態では、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）及び治療用抗体（例えば、抗ＰＤ１抗体（ペムブロリズマブ）、抗ＨＥＲ２抗体（トラスツズマブ）、または抗ＣＤ２０抗体（リツキシマブ））の投与スケジュールが一致する日に、ポリペプチド及び治療用抗体が順次投与される。いくつかの実施形態では、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）は、治療用抗体の前に（例えば、約３０分前に）投与される。いくつかの実施形態では、ポリペプチドの投与を行わなかった場合、治療用抗体は、投与を行わなかった約２４時間後に投与される。

【0265】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される治療方法に対するＮＳＣＬＣ、ＨＮＳＣＣ、胃癌またはＧＥＪ癌を有する個体の治療効果は、例えば、Ｔｈｅｒａｓｓｅ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｊ．Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．９２：２０５－２１６；Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００９）Ｅｕｒ Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．４５：２２９－２４７に記載のＲＥＣＩＳＴ第１．１版基準、ＲＥＣＩＳＴ １．１（ｉｒＲＥＣＩＳＴ）由来の免疫関連効果判定基準（例えば、出典Ｎｉｓｈｉｎｏ，ｅｔ ａｌ．（２０１３）「Ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ａ Ｃｏｍｍｏｎ Ｌａｎｇｕａｇｅ ｆｏｒ Ｔｕｍｏｒ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ：Ｉｍｍｕｎｅ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ Ｕｓｉｎｇ Ｕｎｉｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ」Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９（１４）：３９３６－４３）によって判定する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される治療方法に対する侵攻性リンパ腫（例えば、ＤＬＢＣＬまたはＭＣＬなどの侵攻性ＮＨＬ）を有する個体の治療反応は、例えば、Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（２０１４）「Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｉｎｉｔｉａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，Ｓｔａｇｉｎｇ ａｎｄ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｏｄｇｋｉｎ ａｎｄ Ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ Ｌｙｍｐｈｏｍａ：Ｔｈｅ Ｌｕｇａｎｏ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ」Ｊ．Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．３２：３０５９－３０６７に従って判定する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される治療方法に対する無痛性リンパ腫（例えば、ＦＬまたはＭＺＬなどの無痛性ＮＨＬ）を有する個体の治療効果は、Ｌｕｇａｎｏ基準に従って判定する（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ、２０１４を参照のこと）。

【0266】

いくつかの実施形態では、ＨＮＳＣＣ、ＮＳＣＬＣ、胃癌、またはＧＥＪ癌の治療を受けている個体は、ＲＥＣＩＳＴ第１．１版基準（例えば、Ｔｈｅｒａｓｓｅ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｊ．Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．９２：２０５－２１６；Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００９）Ｅｕｒ Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．４５：２２９－２４７に記載されている）によって定義される少なくとも１つの測定可能な病変を有する。いくつかの実施形態では、リンパ腫（例えば、侵攻性リンパ腫（ＤＬＢＣＬまたはＭＣＬなど）または無痛性リンパ腫（ＦＬまたはＭＺＬなど）の治療を受けている個体は、Ｌｕｇａｎｏ基準（例えば、Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（２０１４）「Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｉｎｉｔｉａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，Ｓｔａｇｉｎｇ ａｎｄ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｏｄｇｋｉｎ ａｎｄ Ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ Ｌｙｍｐｈｏｍａ：Ｔｈｅ Ｌｕｇａｎｏ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ」．Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．３２：３０５９－３０６７に記載されている）によって定義される少なくとも１つの測定可能な病変を有する。

【0267】

いくつかの実施形態では、本明細書の方法に従って治療を受ける個体は、適切な骨髄機能、腎機能、肝機能、及び心臓機能を有する。いくつかの実施形態では、個体は、０または１のＥａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）ｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｔｕｓ（ＰＳ）スコアを有する（例えば、www(dot)npcrc(dot)org/files/news/ECOG)_performance_status(dot)pdfを参照のこと）。いくつかの実施形態では、個体は、ステロイドを必要とする症候性の中枢神経系（ＣＮＳ）転移または軟髄膜疾患を有さない。いくつかの実施形態では、本明細書の方法に従って肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療を受けている個体は、ＡＬＫまたはＥＧＦＲゲノム腫瘍異常を有さない。いくつかの実施形態では、本明細書の方法に従って治療を受けている個体は、ステロイドを必要とする（非感染性）肺炎の病歴を有さないか、または現在肺炎を有する。いくつかの実施形態では、本明細書の方法に従って治療を受けている個体は、高悪性度リンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、またはリヒター形質転換）、慢性リンパ性白血病、または形質細胞白血病を有さない。いくつかの実施形態では、個体は、同種異系幹細胞の救済を必要とする大用量化学療法を受けていない。いくつかの実施形態では、本明細書の方法に従って肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、頭頸部癌（例えば、ＨＮＳＣＣ）、または胃／ＧＥＪ癌（例えば、ＨＥＲ２陽性胃／ＧＥＪ腺癌）の治療を受けている個体は、２５％を超える骨髄への事前照射を受けていない。いくつかの実施形態では、個体は、治療の開始から２週間以内に放射線療法を受けていない。いくつかの実施形態では、個体は、抗ＣＤ４７または抗ＳＩＲＰα剤による事前の治療を受けていない。いくつかの実施形態では、個体は、治療を開始してから４週間以内（マイトマイシンＣまたはニトロソウレアの場合は６週間）に全身性抗癌療法を受けていない。いくつかの実施形態では、個体は、抗体または注入された治療用タンパク質（複数可）または治療用タンパク質を含む製剤（複数可）中の任意の賦形剤に対して不耐用性を有さないか、または重度のアレルギー反応またはアナフィラキシー反応を起こさなかった。いくつかの実施形態では、個体は、抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１、または抗ＰＤ－Ｌ２剤、または、別の免疫細胞標的（例えば、ＣＴＬＡ－１、ＯＸ４０、４１ＢＢなど）を調節することを目的とした剤による事前の治療からのグレード３以上の免疫関連有害事象（ＡＥ）のために治療を中止していない。いくつかの実施形態では、個体は、実験的抗体または生ワクチン（例えば、これらに限定されないが、麻しん、流行性耳下腺炎、風疹、水痘帯状疱疹、黄熱病、狂犬病、カルメット－ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、チフス、及び鼻腔内インフルエンザワクチンなど）を受けていない。いくつかの実施形態では、個体は、一次診断（例えば、肺癌（ＮＳＣＬＣ）、頭頸部癌（ＨＮＳＣＣ）、胃／ＧＥＪ癌（ＨＥＲ２陽性胃／ＧＥＪ腺癌）、侵攻性リンパ腫（ｄｅ ｎｏｖｏ ＤＬＢＣＬまたは形質転換ＤＬＢＣＬもしくはマントル細胞リンパ腫）、または無痛性リンパ腫（例えば、辺縁帯リンパ腫もしくは濾胞性リンパ腫などの無痛性ＮＨＬ）のための現在の能動的治療を受けていない。いくつかの実施形態では、個体は、治療開始から１４日以内に血液製剤の輸血を受けていない。いくつかの実施形態では、個体は、活動性自己免疫障害（これらに限定されないが、例えば、クローン病、関節リウマチ、強皮症、全身性エリテマトーデス、グレイブ病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少症など）及び免疫系を弱める（ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅ）または損なう（ｉｍｐａｉｒ）他の状態（低ガンマグロブリン血症を除く）の病歴を有さない。いくつかの実施形態では、個体は、Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）、既知のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、または後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）関連の病気などの活動性の、制御されていない、臨床的に有意な細菌、真菌、またはウイルス感染を有さない。いくつかの実施形態では、個体は、活動性移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を有さないか、またはＧＶＨＤの免疫抑制療法を受けていない。いくつかの実施形態では、個体は、過去１２ヶ月間に、心筋梗塞、重度／不安定狭心症、冠状動脈／末梢動脈バイパス移植片、症候性うっ血性心不全、脳血管障害、一過性脳虚血発作、深部静脈血栓症、または症候性肺塞栓症のうちをいずれかも有していない。いくつかの実施形態では、個体は、例えば、適切に治療された非黒色腫性皮膚癌、潜在的に治癒的療法を受けている上皮内癌（例えば、乳癌、子宮頸部上皮内癌）を除いて、治療開始前の過去３年以内にいずれかの他の悪性腫瘍と診断されていない。
キット及び製造品

【0268】

本発明の別の実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアント及びＦｃドメインバリアントを含むポリペプチド（例えば、本明細書に記載の融合ポリペプチド）を含む製造品またはキットが提供される。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントは、配列番号８１、配列番号８５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、（ｉ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉ）Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；（ｉｉｉ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、及びｄｅｌＧ２３６突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）；または（ｉｖ）Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ｄｅｌＧ２３６、及びＮ２９７Ａ突然変異を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域（ここで、番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）である。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインバリアントは、配列番号９１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１３５または配列番号１３６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ホモ二量体を形成する。いくつかの実施形態では、キットまたは製造品は、本明細書で提供される治療方法に従って使用するためのものである。

【0269】

いくつかの実施形態では、キットまたは製造品は、抗ＰＤ１抗体をさらに含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ペムブロリズマブである。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書の方法に従って、個体において肺癌（例えば、転移性ＮＳＣＬＣなどのＮＳＣＬＣ）の進行を治療するかまたは遅延させるために、抗ＰＤ１抗体（例えば、ペムブロリズマブ）と組み合わせて、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）を使用するための説明を含む添付文書またはラベルを含む。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書の方法に従って、ＮＳＣＬＣの事前の治療を受けている個体において肺癌（例えば、転移性ＮＳＣＬＣなどのＮＳＣＬＣ）の進行を治療するかまたは遅延させるために、抗ＰＤ１抗体（例えば、ペムブロリズマブ）と組み合わせて、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）を使用するための説明を含む添付文書またはラベルを含む。いくつかの実施形態では、個体は、肺癌の事前の治療（例えば、事前の免疫チェックポイント阻害剤療法）中（またはその後）に進行した（例えば、疾患の進行を示した）。いくつかの実施形態では、個体は、５０％未満のＰＤ－Ｌ１腫瘍比率スコア（ＴＰＳ）を有する。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書の方法に従って、個体においてＨＮＳＣＣの進行を治療するかまたは遅延させるために、抗ＰＤ１抗体（例えば、ペムブロリズマブ）と組み合わせて、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）を使用するための説明を含む添付文書またはラベルを含む。いくつかの実施形態では、キットは、抗ＰＤ１抗体（例えば、ペムブロリズマブ）と組み合わせてポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）を使用して、事前の免疫チェックポイント阻害剤療法（例えば、ＨＮＳＣＣに対して）を受けたことがある個体におけるＨＮＳＣＣの進行を治療または遅延させるために使用するための説明を含む添付文書またはラベルを含む。いくつかの実施形態では、キットは、抗ＰＤ１抗体（例えば、ペムブロリズマブ）と組み合わせてポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）を使用して、事前の免疫チェックポイント阻害剤療法（例えば、ＨＮＳＣＣに対して）を受けたことがない個体におけるＨＮＳＣＣの進行を治療または遅延させるために使用するための説明を含む添付文書またはラベルを含む。いくつかの実施形態では、キットは、事前のプラチナ療法（例えば、プラチナ含有療法）中（または治療後）進行した（例えば、疾患の進行を示した）個体での頭頸部癌（例えば、ＨＮＳＣＣ、転移性ＨＮＳＣＣなど）の進行を治療するかまたは遅延させるために、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）を抗ＰＤ１抗体（例えば、ペムブロリズマブ）と組み合わせて使用するための説明を含む添付文書またはラベルを含む。いくつかの実施形態では、キットまたは製造品は、ＩＶ注入によって３週間ごと（Ｑ３Ｗ）に用量２００ｍｇでペムブロリズマブを投与するための説明をさらに含む。いくつかの実施形態では、キットまたは製造品は、静脈内注入によって毎週（ＱＷ）用量１０ｍｇ／ｋｇでポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）を投与するための説明をさらに含む。

【0270】

いくつかの実施形態では、キットまたは製造品は、抗ＨＥＲ２抗体をさらに含む。いくつかの実施形態では、抗ＨＥＲ２抗体は、トラスツズマブである。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書で提供される方法に従って、個体におけるＨＥＲ２陽性胃癌またはＨＥＲ２陽性ＧＥＪ癌（例えば、ＨＥＲ２陽性胃腺癌またはＨＥＲ２陽性ＧＥＪ腺癌）の進行を治療するかまたは遅延させるために、抗ＨＥＲ２抗体（例えば、トラスツズマブ）と組み合わせてポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）を使用するための説明を含む添付文書またはラベルを含む。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書で提供される方法に従って、胃癌またはＧＥＪ癌の事前の治療中（または治療後）に進行した（例えば、疾患の進行を示した）個体において、ＨＥＲ２陽性胃癌またはＨＥＲ２陽性ＧＥＪ癌（例えば、ＨＥＲ２陽性胃腺癌またはＨＥＲ２陽性ＧＥＪ腺癌）の進行を治療するかまたは遅延させるために、抗ＨＥＲ２抗体（例えば、トラスツズマブ）と組み合わせてポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）を使用するための説明を含む添付文書またはラベルを含む。いくつかの実施形態では、事前の治療法は、抗ＨＥＲ２抗体及び／または事前のフルオロピリミジンベースの治療法を含んでいた。いくつかの実施形態では、キットまたは製造品は、３週間に１回（ｑ３Ｗ）、静脈内注入を介してトラスツズマブを投与するための説明をさらに含み、ここで、トラスツズマブの初期用量は、８ｍｇ／ｋｇであり、その後のトラスツズマブの各用量が（すなわち、初期用量後）は、６ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、キットまたは製造品は、静脈内注入によって毎週（ＱＷ）用量１０ｍｇ／ｋｇでポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）を投与するための説明をさらに含む。

【0271】

いくつかの実施形態では、キットまたは製造品は、抗ＣＤ２０抗体をさらに含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブである。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書の方法に従って、個体において侵攻性非ホジキンリンパ腫または「ＮＨＬ」（例えば、ｄｅ ｎｏｖｏ ＤＬＢＣＬまたは形質転換ＤＬＢＣＬ、またはマントル細胞リンパ腫）の進行を治療するかまたは遅延させるために、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）と組み合わせて、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）を使用するための説明を含む添付文書またはラベルを含む。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書の方法に従って、侵攻性ＮＨＬの事前の治療法（例えば、事前の標準療法／治癒的療法）に対して再発しているかまたは難治性であった個体、または侵攻性ＮＨＬの利用可能な治療法（例えば、治癒的療法）がない個体において、侵攻性非ホジキンリンパ腫または「ＮＨＬ」（例えば、ｄｅ ｎｏｖｏ ＤＬＢＣＬまたは形質転換ＤＬＢＣＬ、またはマントル細胞リンパ腫）の進行を治療するかまたは遅延させるために、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）と組み合わせて、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）を使用するための説明を含む添付文書またはラベルを含む。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書の方法に従って、個体における無痛性リンパ腫（例えば、辺縁帯リンパ腫または濾胞性リンパ腫などの無痛性ＮＨＬ）の進行を治療するかまたは遅延させるために、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）を抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）と組み合わせて使用するための説明を含む添付文書またはラベルを含む。いくつかの実施形態では、キットは、無痛性リンパ腫（例えば、無痛性ＮＨＬ）の事前の治療（例えば、事前の標準治療、例えば、治癒的療法）に対して再発したかまたは難治性であった個体、または無痛性リンパ腫（例えば、無痛性ＮＨＬ）に対する利用可能な治療法（例えば、治癒的療法）がない個体における、無痛性リンパ腫（例えば、辺縁帯リンパ腫または濾胞性リンパ腫などの無痛性ＮＨＬ）の進行を治療するかまたは遅延させるために、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）と組み合わせて、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）を使用するための説明を含む添付文書またはラベルを含む。いくつかの実施形態では、キットまたは製造品は、リツキシマブを治療の最初の４週間（例えば、２８日）の間、用量３７５ｍｇ／ｍ^２で、週に１回（例えば、７日ごとに１回または「ｑｗ」）個体に投与し、次に、最初の４回の投与後最大４回追加投与するため、または最初の４回の投与後最大８回追加投与するため、リツキシマブを用量３７５ｍｇ／ｍ^２で４週間に１回（例えば、２８日ごとまたは「ｑ４ｗ」）投与するための説明をさらに含む。いくつかの実施形態では、キットまたは製造品は、静脈内注入によって毎週（ＱＷ）用量１０ｍｇ／ｋｇまたは１５ｍｇ／ｋｇでポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）を投与するための説明をさらに含む。

【0272】

本明細書で提供されるキットまたは製造品のいずれかのいくつかの実施形態では、ポリペプチド（例えば、融合ポリペプチド）及び治療用抗体（例えば、ペムブロリズマブ、トラスツズマブ、またはリツキシマブ）は、同じ容器または別個の容器中にある。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、袋、及びシリンジが挙げられる。容器は、様々な材料、例えば、ガラス、プラスチック（ポリ塩化ビニルもしくはポリオレフィンなど）、または合金（ステンレス鋼もしくはハステロイなど）から形成され得る。いくつかの実施形態では、容器は、製剤を保持し、容器上のラベルまたは容器に関連するラベルは、使用上の指示を示し得る。製造品またはキットは、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、及び使用上の説明を有する添付文書を含む商業的視点及び使用者の視点から望ましい他の材料をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、製造品は、別の剤（例えば、化学療法剤及び抗腫瘍剤）のうちの１つ以上をさらに含む。１つ以上の剤に好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、袋、及びシリンジが挙げられる。

【0273】

本明細書は、当業者が本発明を実践することを可能にするのに十分なものであるとみなされる。本明細書に示され、かつ記載される修正に加えて、本発明の様々な修正が前述の記述から当業者に明らかになり、添付の特許請求の範囲内に含まれる。本明細書に引用される全ての出版物、特許、及び特許出願は、その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に援用される。

【実施例】

【0274】

実施例１：進行性悪性腫瘍の患者における確立された抗がん抗体と組み合わせた薬物Ａの第１相試験。
この実施例では、進行性悪性腫瘍の患者を対象に、ペムブロリズマブ、トラスツズマブ、またはリツキシマブと組み合わせた薬物Ａの安全性、有効性、薬力学（ＰＤ）及び薬物動態（ＰＫ）を評価した第１相臨床試験について記載する。薬物Ａは、Ｆｃガンマ受容体への結合を消失させるように修飾されたヒト免疫グロブリンＦｃドメインバリアントに融合した高親和性ＣＤ４７結合ＳＩＲＰα Ｄ１ドメインバリアントからなる融合タンパク質である（図１）。

【0275】

試験目的
主な目的
本試験の主な目的は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、ＨＥＲ２過剰発現胃癌、及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）などの進行性悪性腫瘍の患者を対象に、ペムブロリズマブ、トラスツズマブ、またはリツキシマブと組み合わせて週１回及び／または２週間ごとに投与される薬物Ａの安全性及び耐用性を評価することであった。

【0276】

副次的目的
本試験の副次的目的は、次のとおりである。
・進行性悪性腫瘍の患者における抗がん治療薬と組み合わせた薬物Ａの抗腫瘍効果を判定すること。
・他の抗がん治療薬と組み合わせた薬物Ａの全体的な安全性プロファイルを判定すること。
・抗がん治療剤と組み合わせた薬物Ａの最大耐用量（ＭＴＤ）／最適生物学的用量（ＯＢＤ）の特徴を明らかにすること。
・抗がん治療薬であるペムブロリズマブ、トラスツズマブ、またはリツキシマブと組み合わせた薬物Aの単回用量及び複数回用量の薬物動態の特徴を明らかにすること。
・薬物Ａの免疫原性を評価すること。
探索的目的

【0277】

本試験の探索的目的は、進行性悪性腫瘍の患者における抗がん治療薬と組み合わせた薬物Ａの薬力学的効果を調査することであった。

【0278】

患者
選択基準
すべての患者は、試験の用量漸増段階について以下の基準を満たした。
・進行性／転移性固形腫瘍悪性腫瘍または再発性／難治性ＣＤ２０^＋Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫の組織学的または細胞学的診断：
o標準療法に耐性があったか、治癒的療法が利用できなかった。または
o下記の用量拡大の基準（ａ～ｄ）を満たしている
・病変は、測定可能または測定不可能であり得る。

【0279】

すべての患者は、本試験の用量拡大段階について以下の基準を満たした。
ａ）事前のチェックポイント療法で進行した局所進行性または転移性ＮＳＣＬＣ（ＴＰＳ≧１％）、または転移性疾患の全身療法後に進行した局所進行性または転移性ＮＳＣＬＣ（ＴＰＳ＜５０％）；患者は、ペムブロリズマブによる治療に好適であった；または
ｂ）プラチナ含有化学療法中または化学療法後に疾患が進行した再発性または転移性のＨＮＳＣＣであり、ペムブロリズマブによる治療に好適であった；または
ｃ）フルオロピリミジン含有レジメンによる全身療法及び／または転移性疾患に対する抗ＨＥＲ２抗体による療法後に進行し、トラスツズマブによる治療に好適であったＨＥＲ２過剰発現転移性胃または胃食道接合部（ＧＥＪ）腺癌。
ｄ）再発または難治性、ｄｅ ｎｏｖｏまたは形質転換びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、または治癒的療法が利用できなかったマントル細胞リンパ腫；また、再発したまたは承認された標準治療法に対して難治性であった無痛性リンパ腫（辺縁帯、濾胞性）。
・患者には、ＲＥＣＩＳＴ第１．１版またはＬｕｇａｎｏ基準（２０１４）で定義されているとおり、少なくとも１つの測定可能な病変を有していた。

【0280】

さらに、すべての患者が次の基準を満たしていた。
・以下を含む適切な骨髄機能：
o絶対好中球数（ＡＮＣ）≧１，５００／ｍｍ^３（≧１．５ｘ１０^９／Ｌ）；非ホジキンリンパ腫のみ、ＡＮＣ≧１，０００／ｍｍ^３（≧１．０ｘ１０^９／Ｌ）；
o血小板≧７５，０００／ｍｍ^３（≧７５ｘ１０^９／Ｌ）；非ホジキンリンパ腫のみ：血小板≧５０，０００／ｍｍ^３（≧５０ｘ１０^９／Ｌ）；
oヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬ（≧９０ｇ／Ｌ）；非ホジキンリンパ腫のみ：ヘモグロビン≧８ｇ／ｄＬ（≧ ８０ｇ／Ｌ）。
・以下を含む適切な腎機能：
o血清クレアチニン≦ １．５ｘ正常上限（ＵＬＮ）または推定クレアチニンクリアランス≧６０ｍＬ／分（施設のメソッド標準を使用して計算）。
・以下を含む適切な肝機能：
o総血清ビリルビン≦１．５ｘＵＬＮ（患者がジルベール症候群を記録した場合は≦３．０ｘＵＬＮ）；
oアスパラギン酸及びアラニントランスアミナーゼ（ＡＳＴ及びＡＬＴ）≦３．０ｘＵＬＮ；腫瘍に続発する肝病変があった場合は、≦５．０ｘＵＬＮ。
oアルカリホスファターゼ≦２．５ｘＵＬＮ（骨または肝臓転移の場合は≦５．０ｘＵＬＮ）。
・ＱＴ間隔は、心拍数Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ（ＱＴｃＦ）の間隔が４８０ミリ秒以下（３回のＥＣＧの平均値に基づく）に修正した。
・年齢１８歳以上。
・Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｔｕｓが０または１。
・治験責任医師の判断により安全性リスクを構成しないＡＥを除き、ベースライン重症度またはグレード≦１（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ．４．０３）に対する事前の治療の急性効果を解決した。
・試験開始前に利用可能なアーカイブ（または新鮮な）転移性生検サンプル（拡大段階のみ）。
・スクリーニング時に陰性の血清妊娠検査（出産の可能性のある女性の場合）。

【0281】

除外基準
以下の特徴のいずれかを有する患者は、本試験に含んでいない：
・ステロイドを必要とする既知の症候性ＣＮＳ転移または軟髄膜疾患の患者。以前に脳転移と診断された患者は、治療を完了し、試験登録前に放射線療法または手術の急性効果から回復し、これらの転移に対するコルチコステロイド治療を中止し、抗けいれん薬から少なくとも４週間臨床的に安定しており、登録前神経学的に安定している場合に適格であった。
・ＡＬＫまたはＥＧＦＲゲノム腫瘍異常（ＮＳＣＬＣ、パート２拡大のみ）の患者、またはステロイドを必要とする（非感染性）肺炎の病歴がある、または現在の肺炎を患っている患者。
・高悪性度リンパ腫（バーキットリンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、リヒター症候群など）、ＣＬＬまたは形質細胞白血病の患者
・同種異系幹細胞の救済を必要とする事前の大量化学療法。
・骨髄の＞２５％（非リンパ腫患者のみ）への事前照射、または試験治療の開始から２週間以内に事前放射線療法を受けた患者。注記：参加者は、放射線に関連するすべての毒性から回復し、コルチコステロイドを必要とせず、放射線性肺炎を患っていないものとする。非ＣＮＳ疾患への姑息的放射線療法（２週間以下の放射線療法）では、１週間のウォッシュアウトを可能とした。
・抗ＣＤ４７または抗ＳＩＲＰα剤による事前の治療。
・試験治療開始から４週間以内の全身抗がん療法（マイトマイシンＣまたはニトロソウレアの場合は６週間）。全身抗がん療法が４週間以内行われた場合、薬物の４～５倍の消失半減期が経過した場合には、患者を含めた。
・以下による事前の治療（拡大段階のみ）：
o開始から８週間以内に疾患が進行する転移性疾患に対するＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１阻害剤（ＮＳＣＬＣ；ＨＮＳＣＣ）。
o疾患の進行が最良の効果である転移性疾患に対するトラスツズマブ（胃／ＧＥＪ癌）。
・抗体または注入された治療用タンパク質に対して不耐用性の患者または重度のアレルギー反応またはアナフィラキシー反応を有する患者；試験薬物中に含まれる物質（賦形剤など）のいずれかに対して重度のアレルギー反応またはアナフィラキシー反応を有する患者；または、抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１、または抗ＰＤ－Ｌ２剤、または別の免疫細胞標的を調節することを目的とした剤による事前の治療から、グレード３以上の免疫関連ＡＥのために治療を中止した患者（例えば、ＣＴＬＡ－１、ＯＸ４０、４１ＢＢなど）。
・試験薬物の初回投与より前の過去２８日間の任意の実験的抗体または生ワクチン。弱毒生ワクチンは許可されなかった。
・一次診断のための現在の積極的療法
・サイクル１の１日目から１４日以内の血液製剤の輸血。
・（活動性の）自己免疫疾患（これらに限定されないが、クローン病、関節リウマチ、強皮症、全身性エリテマトーデス、グレイブス病など）及び免疫系を弱めるまたは損なう他の状態（低ガンマグロブリン血症を除く）の病歴。
・自己免疫性溶血性貧血または自己免疫性血小板減少症の病歴。
・Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）、既知のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、または後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）関連の病気など、活動性、制御不能、臨床的に重大な細菌、真菌、またはウイルス感染症の患者。
・活動性移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）またはＧＶＨＤの免疫抑制中の患者。
・過去１２ヶ月間に、心筋梗塞、重度／不安定狭心症、冠状動脈／末梢動脈バイパス移植片、症候性うっ血性心不全、脳血管障害、一過性脳虚血発作、深部静脈血栓症、または症候性肺塞栓症のうちのいずれか。
・別の介入的治療臨床試験における現在の積極的治療。
・適切に治療された非黒色腫性皮膚癌、または潜在的に治癒的療法を受けた上皮内癌（例えば、乳癌、子宮頸部上皮内癌）を除いて、登録前の過去３年以内にいずれかの他の悪性腫瘍と診断されている。
・最近（過去１年以内）または活発な自殺念慮もしくは行動、または試験への参加または治験薬の投与に関連するリスクが増加した、または試験結果の解釈を妨害した実験室での異常など、他の重度の急性または慢性の医学的または精神医学的状態により、治験責任医師の判断で、患者を本試験への参加に不適切とした。
・非常に効果的な避妊を使用していない、または治験薬の最後の投与後少なくとも９０日間、非常に効果的な避妊を継続することに同意していない出産の可能性のある男性及び女性。
・妊娠中または授乳中の患者。

【0282】

試験治療
図２に示すとおり、本試験には、３つの治療群（薬物Ａ＋ペムブロリズマブ；薬物Ａ＋トラスツズマブ；薬物Ａ＋リツキシマブ）があった。本試験には、最初の用量漸増部分及びその後に用量拡大部分を含めた。各用量漸増群には、約１２名の進行性悪性腫瘍患者がいた。各拡大群には、複数の部位に対して約２０～４０名の患者がいた。

【0283】

薬物Ａは、外来で約６０分かけてＩＶ注入として毎週（または２週間ごとに）投与した。確実に治験薬を正確に送達するために、輸液ポンプの使用が好ましい投与方法であったが、重力点滴（ｇｒａｖｉｔｙ ｄｒｉｐ）が許容された。

【0284】

薬物Ａは、１００ｍｇ／５ｍＬまたは４００ｍｇ／２０ｍＬのタイプ１透明ガラスバイアルで供給され、２０ｍｍのテフロン被覆ゴムセプタム栓及び不正開封防止アルミニウムシールで密封した。各単回使用バイアルは、１００ｍｇの薬物Ａ（５ｍＬ）または４００ｍｇの薬物Ａ（２０ｍＬ）を送達し、静脈内（ＩＶ）投与を目的とする。

【0285】

１日目の投与から次の１日目の投与までの時間を１サイクルと定義した。治療の遅延がなかった場合、サイクルは毎週の投与で２１日、２週間ごとの投与で２８日であった。

【0286】

すべての試験治療は、外来で実施した。患者は、サイクル１の１日目（Ｃ１Ｄ１）に薬物Ａを注入した後少なくとも２時間、その後臨床的に示されるとおり診療所で観察した。

【0287】

薬物Ａの前投薬は必要なかった。ペムブロリズマブ、トラスツズマブ及びリツキシマブの組み合わせ療法の添付文書のガイドラインに従った。

【0288】

用量漸増及び拡大段階では、組み合わせパートナー療法は、そのラベルの説明に従って投与した。
ｏトラスツズマブ：初回用量８ｍｇ／ｋｇを９０分かけて静脈内注入として投与し、その後６ｍｇ／ｋｇの静脈内注入（ＩＶ）を３週間ごとに３０～９０分かけて投与する。
ｏペムブロリズマブ：２００ｍｇのＩＶを３週間ごとに３０分かけて最大２４ヶ月間静脈内注入として投与する。
ｏリツキシマブ：３７５ｍｇ／ｍ^２を、週１回で４回静脈内注入し、その後月１回を８回投与（速度５０ｍｇ／時で開始し、３０分ごとに５０ｍｇ／時ずつ増加させ、注入毒性がない場合は最大で４００ｍｇ／時）を行った。リツキシマブの最初の注入に対して忍容性があった場合、その後の注入は速度１００ｍｇ／時で開始し、毒性がない場合は、最大４００ｍｇ／時まで３０分間隔で１００ｍｇ／時ずつ増加させた。

【0289】

投与スケジュールが一致した投与日に、薬物Ａ療法の終了から約３０分後に組み合わせパートナーを開始した。そのような日に、毒性のために薬物Ａの投与を行わなかった場合、パートナー薬物は、投与を行わなかった２４時間後に投与した。薬物Ａが永久に中止された場合、患者は試験の治療段階を中止した。パートナー薬物が永久に中止された場合、治験責任医師の意見で患者が薬物Ａから臨床的利益を得ていた場合、患者は最大で２４ヶ月間単剤薬物Ａを継続した。

【0290】

用量漸増成分
薬物Ａの場合、初期用量漸増成分は、提唱された組み合わせ剤（表Ａ）の観察された薬物Ａ単剤用量限界毒性（ＤＬＴ）プロファイル及び既知の安全性プロファイルを考慮して、単剤最大耐用量（ＭＴＤ）または最大投与用量（ＭＡＤ）（各用量レベルで３～６名の患者）より１用量レベル下で開始した。薬物Ａの用量が安全であり、組み合わせて十分に忍容される場合、薬物Ａの用量レベルは、組み合わせ剤を用いてＭＴＤまたはＭＡＤまで増加させた。

【0291】

単剤としての薬物ＡのＭＴＤには達していない。単剤としての薬物ＡのＭＡＤは、３０ｍｇ／ｋｇを隔週でＩＶ投与した（ＱＯＷまたはＱ２Ｗ）。

【0292】

拡大段階
薬物Ａは、外来患者ベースで約６０分間にわたって静脈内（ＩＶ）注入として用量１０ｍｇ／ｋｇで週に１回（ＱＷ）投与した。

【0293】

拡大段階では、上記のとおり、組み合わせパートナー療法をそのラベルの説明に従って施した。

【0294】

薬物Ａ＋ペムブロリズマブ拡大群には、転移性ＮＳＣＬＣの患者が最大２０名、再発性または転移性の頭頸部扁平上皮癌の患者が最大２０名含まれていた。

【0295】

薬物Ａ＋トラスツズマブ拡大群には、最大２０名のＨＥＲ２過剰発現（ＨＥＲ２陽性）胃癌患者を含めた。

【0296】

薬物Ａ＋リツキシマブ拡大群には、再発性または難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の患者約１０名、及び無痛性リンパ腫の患者約１０名を含めた。

【0297】

各患者には、疾患の進行、許容できない毒性、同意の撤回、または試験の終了まで、薬物Ａを投与した。治験責任医師の推定において、患者が試験治療から臨床的利益を得ていた場合、患者は、Ｘ線写真での進行後の試験で試験治療を受けた。

【0298】

有効性分析
全奏効率（ＯＲＲ）、病勢コントロール率（ＤＣＲ）、奏効期間（ＤｏＲ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、及び全生存期間（ＯＳ）をＩＴＴ集団及び効果判定可能集団で分析した。

【0299】

客観的な腫瘍縮小効果は、固形がんの治療効果判定のための新ガイドライン（ＲＥＣＩＳＴ）第１．１版を使用して評価した。腫瘍の効果判定には、すべての既知の疾患部位または疑わしい疾患部位を含めた。画像診断には、胸部、腹部、及び骨盤のＣＴまたはＭＲＩスキャン；脳転移が既知であるかまたは疑われる患者の脳ＣＴまたはＭＲＩスキャン；骨転移が既知であるかまたは疑われる患者の骨スキャン及び／または骨Ｘ線写真を含めた。さらに、リンパ腫患者の場合、検査にはＰＥＴスキャン及び骨髄評価を含めた。ベースラインで特定され報告された各病変の特徴を明らかにするために使用したのと同じ画像技術を、以下の腫瘍効果判定で使用した。

【0300】

抗腫瘍活性は、ベースライン時、治療中、疾患の進行が疑われる場合（例えば、症状の悪化）、及び試験からの離脱時（過去６週間に行われなかった場合）に実施された放射線腫瘍効果判定により判定した。

【0301】

効果の判定は、ＲＥＣＩＳＴ第１．１版、または関連する場合は、Ｌｕｇａｎｏ規準（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ（２０１４）３２：２７：３０５９－３０６８．）を使用して行った。

【0302】

腫瘍径の変化は、完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、安定（ＳＤ）、または進行（ＰＤ）に分類され、後者は新しい病変の出現を組み込んでいる。拡大コホートでは、免疫関連ＲＥＣＩＳＴ１．１を使用して二次分析を実施した。この二次分析を容易にするために、拡大コホートでのみ、すべての標的及び新しい測定可能な病変の直径（非結節性病変で最も長く、結節性病変で最も短いもの）を収集した。さらに、拡大コホートでは、最初に記録された日から少なくとも４週を画像撮影することにより、進行及び効果の両方を確定する必要があった。

【0303】

ＰＫ／ＰＤ及びバイオマーカー分析
薬物Ａの薬物濃度は、検証済みの方法を使用して測定した。検証済みのリガンド結合ＥＬＩＳＡを使用して、薬物Ａの血清濃度を分析した。ＰＫパラメータは、標準的なノンコンパートメントメソッドを使用して、それぞれの濃度－時間データから決定した。パラメータの計算には、実際のサンプル収集時間を使用した。薬物Ａについては、最大濃度（Ｃ_ｍａｘ）、最大濃度までの時間（Ｔ_ｍａｘ）、濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ_ｌａｓｔ、ＡＵＣ_ｉｎｆ、及び／またはＡＵＣ_τ）などのＰＫパラメータを計算した。必要に応じて、クリアランス（ＣＬ）、分布容積（Ｖｚ）、終末消失半減期（ｔ_１／２）、及び蓄積率（Ｒ_ａｃ）などの追加のＰＫパラメータを計算した。

【0304】

ＰＫ／ＰＤ分析は、ＯＢＤの決定を支援するために、適切なモデルベースの方法を使用して曝露－効果関係を調べるために実施した。薬力学的データ（受容体占有率及び免疫表現型）は、時間及び用量による記述統計と共にグラフにより要約した。

【0305】

適切なモデルベースの方法を使用したＰＫ／ＰＤ分析を調べて、曝露－効果関係をよりよく理解した。ＣＤ４７標的占有率の投与前及び投与後のレベルを分析し、循環している白血球集団の免疫表現型検査を実施した。末梢血Ｔリンパ球及び赤血球におけるＣＤ４７標的占有率をフローサイトメトリーによって測定した。治療前後の腫瘍生検組織における浸潤性白血球集団及び免疫調節分子、ならびに治療前後の血清中の特定のサイトカイン及びケモカインを分析した。末梢血及び腫瘍生検サンプルにおける探索的分子分析（これに限定されないが、追加の免疫マーカーなど）は、治療の前後に実施した。

【0306】

腫瘍組織上のＣＤ８、ＣＤ６８、ＣＤ１６３、及びＰＤ－Ｌ１は、免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイによって測定した。ＣＤ８、ＣＤ６８、及びＣＤ１６３の正のパーセント値は、画像分析によって得た。ＰＤ－Ｌ１（クローン２２Ｃ３）腫瘍比率スコア（ＴＰＳ）及び複合陽性スコア（ＣＰＳ）は、病理医のレビューによって得た。ＨＥＲ２レベルは、ＨＥＲＣＥＰＴＥＳＴ（商標）使用して決定した。対になった腫瘍生検からのＲＮＡ発現は、ＮＡＮＯＳＴＲＩＮＧＩＯ３６０（商標）発現パネルを使用して判定した。事前定義された遺伝子シグネチャーを使用した細胞型の存在量及び経路プロファイリング分析は、ＮＡＮＯＳＴＲＩＮＧｎＳＯＬＶＥＲ（商標）分析ソフトウェアを使用して実行した。

【0307】

ベースライン訪問時に血液サンプルを収集し、薬物反応に関連する薬理ゲノミクス分析のために保持した。例えば、ＳＩＲＰα遺伝子多型、推定安全バイオマーカー、薬物代謝酵素遺伝子、薬物輸送タンパク質遺伝子、または薬物作用のメカニズムに関連すると考えられる遺伝子の調査を行う。

【0308】

結果
患者の特徴
進行した固形腫瘍悪性腫瘍を有する８２名の患者が本試験に登録された。患者のベースライン特性を表Ｂに示す。

【0309】

安全性
トラスツズマブまたはペムブロリズマブと組み合わせた薬物Ａは、十分に忍容性があり、治療関連有害事象（ＴＲＡＥ）のほとんどは低いグレードであり、低頻度であった。２名以上の患者で発生する治療関連有害事象は、薬物Ａ＋トラスツズマブの組み合わせについては表Ｃに、薬物Ａ＋ペムブロリズマブの組み合わせについては表Ｄに示す。薬物Ａ＋トラスツズマブの組み合わせで最も頻度の高いＴＲＡＥは、倦怠感（２６．７％）であった。最も頻度の高いＴＲＡＥの薬物Ａ＋ペムブロリズマブの組み合わせは、ＡＳＴの増加であった（１５．４％）。

【0310】

グレード３の重症度のＴＲＡＥは、低頻度であった。薬物Ａ＋トラスツズマブの組み合わせでは、発熱性好中球減少症の１つの重篤な治療関連有害事象が報告された。薬物Ａ＋ペムブロリズマブの組み合わせでは、３つの重篤な治療関連有害事象が報告された：１つは自己免疫性溶血性貧血、１つは発熱性好中球減少症、１つは好中球減少症であった。

【0311】

有効性
用量漸増
用量漸増成分には合計２２名の患者を含めた。薬物Ａ＋トラスツズマブ組み合わせコホート（ｎ＝１０）では、効果判定可能な８名の患者のうち３名が安定（ＳＤ）を示した（２名の患者が乳癌、１名の患者がＧＥＪ）。薬物Ａ＋ペムブロリズマブ組み合わせコホート（ｎ＝１２）では、効果判定可能な１０名の患者のうち、１名が部分奏効（ＰＲ）（ＣＰＩ難治性のＮＳＣＬＣ）を示し、３名が安定を示した（１名の患者が虫垂癌、２名の患者がＮＳＣＬＣを有していた）。

【0312】

用量拡大
用量拡大段階には、合計６０名の患者を含めた。

【0313】

ＨＥＲ２陽性胃／ＧＥＪ癌を伴う薬物Ａ＋トラスツズマブ組み合わせコホート（ｎ＝２０）：効果判定可能な１８名の患者のうち、４名が部分奏効（確定済み）を呈し、５名が安定を呈した。図３Ａには、ベースラインからの疾患評価の変化率を示す。ＯＲＲは２２％、ＤＣＲは２８％、ｍＰＦＳは２．２ヶ月であった。図３Ｂには、試験期間にわたる各患者のベースラインからの疾患評価の変化率を示す。図３Ｃは、このコホートにおいて登録された患者の治療期間を示す。腫瘍は、固形がんの治療効果判定のための新ガイドライン（ＲＥＣＩＳＴ）第１．１版（Ｅ．Ａ．Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ４５（２００９）２２８－２４７）に従って判定した。

【0314】

ＨＮＳＣＣとの薬物Ａ＋ペムブロリズマブ組み合わせコホート（ｎ＝２０）：１９名の効果判定可能な患者のうち、３名が部分奏効を呈し（２名が確定済み、１名が未確定）、６名が安定を呈した。図４Ａには、ベースラインからの疾患評価の変化率を示す。ＯＲＲは、すべての患者において１６％、チェックポイント療法未投与患者では３０％であった。ＤＣＲは、すべての患者で２６％、チェックポイント療法未投与患者で３０％であった。ｍＰＦＳは、すべての患者で２．１ヶ月であった。さらに、各患者についてＰＤ－Ｌ１染色の複合陽性スコア（ＣＰＳ）を報告している。図４Ｂには、試験期間にわたる各患者のベースラインからの疾患評価の変化率を示す。図４Ｃは、このコホートにおいて登録された患者の治療期間を示す。腫瘍は、固形がんの治療効果判定のための新ガイドライン（ＲＥＣＩＳＴ）第１．１版（Ｅ．Ａ．Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ４５（２００９）２２８－２４７）に従って判定した。

【0315】

ＮＳＣＬＣとの薬物Ａ＋ペムブロリズマブ組み合わせコホート（ｎ＝２０）：１８名の効果判定可能な患者のうち、８名が安定を呈した。図５Ａには、ベースラインからの疾患評価の変化率を示す。病勢コントロール率（ＤＣＲ）は１７％、ｍＰＦＳは２ヶ月であった。さらに、各患者について、ＰＤ－Ｌ１染色の腫瘍比率スコア（ＴＰＳ）が報告されている。図５Ｂには、試験期間にわたる各患者のベースラインからの疾患評価の変化率を示す。図５Ｃは、このコホートにおいて登録された患者の治療期間を示す。腫瘍は、固形がんの治療効果判定のための新ガイドライン（ＲＥＣＩＳＴ）第１．１版（Ｅ．Ａ．Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ４５（２００９）２２８－２４７）に従って判定した。

【0316】

薬物動態
組み合わせコホート薬物Ａ＋トラスツズマブ及び薬物Ａ＋ペムブロリズマブからの薬物Ａ ＰＫの観察結果は、確立された集団ＰＫモデルに基づいて予測された９５％間隔内であった（Ｊｉｎ Ｆ． ｅｔ ａｌ．，（２０１８）Ｓｏｃ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒｐａｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，＃Ｐ３４０）（図６Ａ）。薬物Ａの定常状態の半減期（１０ｍｇ／ｋｇＱＷ）は約１６日であると予測された。図６Ｂに示すとおり、ＣＤ４７を発現するＣＤ４＋Ｔ細胞上のほぼ完全なＣＤ４７標的占有は、両方の組み合わせコホートにおいて、薬物Ａ投与間隔にわたって維持された。

【0317】

抗腫瘍縮小効果
図７Ａに示すとおり、薬物Ａ＋ペムブロリズマブで治療された５名のＮＳＣＬＣ患者、薬物Ａ＋ペムブロリズマブで治療された６名のＨＮＳＣＣ患者、及び薬物Ａ＋トラスツズマブで治療された１名の胃癌患者からの対の生検では、治療後の腫瘍関連マクロファージ及び浸潤リンパ球の増加が明らかになった。治療前及び治療中のＣＤ６８及びＣＤ８の染色を示す個々の患者からの画像を図７Ｂ（薬物Ａ＋ペムブロリズマブで治療したＮＳＣＬＣ ＰＤ－Ｌ１（－）患者）及び図７Ｃ（薬物Ａ＋ペムブロリズマブで治療したＨＮＳＣＣ ＰＤ－Ｌ１（＋）患者）に示す。ＣＤ６８及びＣＤ１６３マーカーは、マクロファージを示し、ＣＤ８マーカーは、Ｔリンパ球を示す。

【0318】

結論
ペムブロリズマブまたはトラスツズマブと組み合わせた薬物Ａは、優れた忍容性及び良好なＰＫ／ＰＤ特性を示す。客観的応答は、事前のＣＰＩ及びＨＥＲ２標的療法に対して再発性／難治性の疾患など、後期ＮＳＣＬＣ、ＨＮＳＣＣ、及び胃／ＧＥＪの患者で観察された。

【0319】

トラスツズマブまたはペムブロリズマブの標準レジメンと組み合わせた薬物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇＱＷ；抗体の２０ｍｇ／ｋｇに相当するモル）は、良好な血液学的安全性プロファイルで十分に忍容性があった。

【0320】

薬物Ａは、事前のＨＥＲ２標的療法中に進行したＨＥＲ２陽性患者（例えば、事前のＨＥＲ２標的療法中に進行したＨＥＲ２陽性胃／ＧＥＪ腫瘍）において、トラスツズマブとの組み合わせで抗がん活性を示す。

【0321】

薬物Ａは、以下の患者にペムブロリズマブとの組み合わせで抗がん作用を示す。
・ペムブロリズマブ単剤の経験と比べて、有利な２Ｌ以上のＨＮＳＣＣ。
・事前のチェックポイント阻害剤療法に対して耐性／難治性の腫瘍などのＮＳＣＬＣ。

【0322】

薬物Ａは、トラスツズマブまたはペムブロリズマブと組み合わせて、抗体様ＰＫ及び完全なＣＤ４７標的占有を示す。

【0323】

対の腫瘍生検からの予備データは、薬物Ａ治療後の腫瘍内マクロファージ及びＣＤ８＋Ｔ細胞の増加を示唆している。

【0324】

まとめると、この実施例に示されているデータは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、ＨＥＲ２過剰発現胃癌、及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）などの進行性悪性腫瘍の患者において、ペムブロリズマブ、トラスツズマブ、またはリツキシマブと組み合わせて投与された薬物Ａの有効性及び安全性を示す。理論に拘束されることを望むものでないが、図８に示すとおり、薬物Ａは、ペムブロリズマブ、トラスツズマブまたはリツキシマブなどの抗がん治療用抗体と組み合わせて投与されたときに、がんに対する自然免疫応答及び適応免疫応答を最大化すると考えられる。特に、薬物Ａは次のように考えられている：１）ＣＤ４７をブロックすることにより、がん細胞のマクロファージ食作用を増強する。２）炎症性Ｍ１腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）と抑制性Ｍ２ＴＡＭの比率を増加させる。３）樹状細胞（ＤＣ）を活性化し、Ｔ細胞のクロスプライミングを増強する。さらに、薬物Ａは、抗がん抗体と組み合わせることにより、自然免疫応答及び獲得免疫応答を最大化しながら、他のＣＤ４７標的アプローチに関連する用量制限毒性を回避すると考えられている。

【0325】

実施例２Ａ：ペムブロリズマブまたはトラスツズマブと組み合わせた薬物Ａの第１相試験のさらなる安全性の結果
実施例１に記載のとおり、固形腫瘍を有する５２名の患者は、ペムブロリズマブと組み合わせて薬物Ａを投与され、固形腫瘍を有する３０名の患者は、トラスツズマブと組み合わせて薬物Ａを投与された。治療関連有害作用（ＴＲＡＥ）（倦怠感、ＡＳＴの増加、血小板の減少、ＡＬＴの増加、貧血、及び／またはそう痒症など）は、低グレードかつ低頻度であった。

【0326】

薬物Ａ＋ペムブロリズマブを投与された患者のうち３５名（６７．３％）及び薬物Ａ＋トラスツズマブを投与された患者のうち２２名（７３．３％）は何らかのＴＲＡＥを経験した。薬物Ａ＋ペムブロリズマブを投与された患者が経験した最も高頻度のＴＲＡＥは、低グレードアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）の増加（１７．３％）であり、薬物Ａ＋トラスツズマブを投与された患者が経験した最も高頻度のＴＲＡＥは、低グレード倦怠感（３０％）であった。グレード３より大きい重症度のＴＲＡＥは、低頻度であった。以下の表Ｅ及びＦを参照のこと。

表Ｅ及びＦでは、発疹：発疹、発疹丘疹－黄斑、発疹水疱、発疹掻痒性皮膚炎；血小板の減少：血小板の減少、血小板減少症；そう痒：そう痒症、全身そう痒症。

【0327】

薬物Ａ＋ペムブロリズマブを投与された患者において、４つの重篤な治療関連有害事象（ＴＲＳＡＥ）が報告された。１名の患者が自己免疫性溶血性貧血／汎血球減少症を経験した。１名の患者が発熱性好中球減少症を経験した。１名の患者が好中球減少症を経験した。１名の患者は末梢神経障害を経験した。薬物Ａ＋トラスツズマブを投与された患者において、１つのＴＲＳＡＥが報告された。患者は、発熱性好中球減少症を経験した。

【0328】

薬物Ａは、診療所で投与された曝露範囲（すなわち、１０ｍｇ／ｋｇ ｑｗ～３０ｍｇ／ｋｇ ｑｏｗ）で良好な曝露と安全性との関係を示し、曝露依存性の血球減少症は観察されなかった。

【0329】

実施例２Ｂ：２Ｌ以上の頭頸部扁平上皮癌の患者においてペムブロリズマブと組み合わせた薬物Ａの第１相試験のさらなる結果
実施例１に記載のとおり、２Ｌ以上のＨＮＳＣＣを有する２０名の患者が、ペムブロリズマブと組み合わせて薬物Ａを投与された。薬物Ａ＋ペムブロリズマブを投与されているすべての患者（以下の実施例２Ｃでさらに詳細に記載の２Ｌを超えるＮＳＣＬＣの患者など）のベースライン特性を表Ｇに示す。

＊患者には、２Ｌを超えるＨＮＳＣＣ及び２Ｌを超えるＮＳＣＬＣの患者を含めた（実施例２Ｃを参照）。

【0330】

ＨＮＳＣＣ患者における抗がん効果は、効果判定可能な患者で観察された。臨床活性は、ＲＥＣＩＳＴ１．１基準を使用して治験責任者が判定した効果に基づいていた（Ｅ．Ａ．Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ４５（２００９）２２８－２４７）。チェックポイント阻害剤未投与（すなわち、免疫チェックポイント阻害剤による事前の治療を受けていなかった）の１０名の患者において、全体の奏効率（ＯＲＲ）は４０％（９５％ＣＩ：１２．２，７３．８）、ＰＦＳ中央値（ｍＰＦＳ）は４．６１ヶ月（９５％ＣＩ：０．５３；７．５３）、全生存期間の中央値（ｍＯＳ）は、１４．４ヶ月の追跡期間中央値または１７．９ヶ月の追跡調査では達成されなかった。病勢コントロール率（ＤＣＲ）は５０％（９５％ＣＩ：１８．７：８１．３）であった：チェックポイント阻害剤未投与患者の４／１０が部分奏効（「ＰＲ」）を達成し（２名確定済み）、２／１０は安定（「ＳＤ」）を達成し、４名は進行（「ＰＤ」）を示した。奏効期間（ＤＯＲ）は、４．３１ヶ月であった。チェックポイント阻害剤の経験があった（すなわち、免疫チェックポイント阻害剤による事前の治療を受けた）１０名の患者のうち、ＯＲＲは０％であった。ｍＰＦＳは２．０ヶ月であった［９５％ＣＩ：０．９；３．６］、及びｍＯＳは７．４ヶ月（９５％ＣＩ：３．１；ＮＣ）であった。チェックポイント阻害剤を経験したサブグループの３名の患者がＳＤを達成し、７名がＰＤを示した。効果判定可能な患者における薬物Ａ＋ペムブロリズマブの組み合わせの臨床活性を示す図９Ａ、ならびに薬物Ａ及びペムブロリズマブで治療された２Ｌを超えるＨＮＳＣＣ患者における最良総合効果及び奏効期間を示す図９Ｂを参照のこと。すべての患者（すなわち、チェックポイント阻害剤、及びチェックポイント阻害剤未投与を経験している両方）のＯＲＲ、ＤＣＲ、ＤＯＲ、ｍＰＦＳ、及びｍＯＳに関するさらなる詳細を図９Ａに示す。

【0331】

腫瘍生検において、完全な末梢ＣＤ４７標的占有率及び浸潤性免疫細胞の増加が見られた。これらのデータにより、高度なチェックポイント阻害剤未投与のＨＮＳＣＣ患者（ＰＤ－Ｌ１陰性患者など）における薬物Ａ＋ペムブロリズマブ組み合わせ療法の臨床活性が確認される。臨床活性は、歴史的な対照、すなわちペムブロリズマブの単剤の経験と比較して遜色ない。予備バイオマーカー分析では、ＣＤ４７及びＳＩＲＰα遺伝子発現のベースラインレベル及び腫瘍浸潤ＣＤ８^＋細胞ＣＤ６８^＋細胞、及びＣＤ１６３^＋細胞が、ベースラインからの標的病変サイズの変化率％によって測定される腫瘍縮小効果と関連していないことが示唆された。

【0332】

実施例２Ｃ：事前のチェックポイント阻害剤療法中に進行した２Ｌを超えるＮＳＣＬＣ患者においてペムブロリズマブと組み合わせた薬物Ａの第１相試験のさらなる結果
実施例１に記載のとおり、２Ｌ以上のＮＳＣＬＣを有する２０名の患者が、ペムブロリズマブと組み合わせて薬物Ａを投与された。１７名は、事前のチェックポイント阻害剤療法中に進行しており、３名の患者は、チェックポイント阻害剤未投与であった）。薬物Ａ＋ペムブロリズマブを投与されたすべての患者（ＨＮＳＣＣの治療を受けている患者を含む）のベースライン特性を上記の表Ｇに示す。ＮＳＣＬＣ患者の臨床活性は、ＲＥＣＩＳＴ１．１基準を使用して治験責任者が判定した効果に基づくものであった。全奏効率（ＯＲＲ）は５％（９５％ＣＩ：０．１、２４．９）であり、１名の患者が部分奏効（ＰＲ）を達成し、９名の患者が安定（ＳＤ）を達成し、１０名の患者が進行（ＰＤ）を示した。ＰＲを達成した患者は、最初に進行を呈し、その後、安定及びその後の部分奏効を示した。ＰＲを達成した患者の腫瘍比率スコアは０％であった。病勢コントロール率（ＤＣＲ）は３５％（９５％ＣＩ：１５．４、５９．２）であった。無増悪生存期間中央値は２．０１ヶ月（９５％ＣＩ：１．８８、５．５６）であり、全生存期間中央値は９．１１ヶ月（９５％ＣＩ：７．１７、ＮＣ）であった。効果判定可能な２Ｌを超えるＮＳＣＬＣ患者における薬物Ａ＋ペムブロリズマブの組み合わせの臨床活性を示す図１０Ａ、及び薬物Ａとペムブロリズマブで治療された２Ｌを超えるＮＳＣＬＣ患者における最良総合効果及び奏効期間を示す図１０Ｂを参照のこと。

【0333】

これらのデータにより、事前のチェックポイント阻害剤療法に耐性／難治性の患者などの、２Ｌを超えるＮＳＣＬＣの患者における薬物Ａ＋ペムブロリズマブ組み合わせ治療の臨床活性が確認される。予備バイオマーカー分析では、ＣＤ４７及びＳＩＲＰα遺伝子発現のベースラインレベル及び腫瘍浸潤ＣＤ８^＋細胞ＣＤ６８^＋細胞、及びＣＤ１６３^＋細胞が、ベースラインからの標的病変サイズの変化率％によって測定される腫瘍縮小効果と関連していないことが示唆された。

【0334】

実施例２Ｄ：２Ｌを超えるＨＥＲ２陽性胃／ＧＥＪ癌患者においてトラスツズマブと組み合わせた薬物Ａの第１相試験のさらなる結果
実施例１に記載のとおり、２Ｌを超えるＨＥＲ２^＋胃癌またはＨＥＲ２^＋胃食道癌を有する２５名の患者は、トラスツズマブと組み合わせて薬物Ａを投与された。薬物Ａ＋トラスツズマブを投与されているすべての患者のベースライン特性を以下の表Ｈに示す。

【0335】

胃癌／ＧＥＪ癌患者の臨床活性は、ＲＥＣＩＳＴ１．１基準を使用して治験責任者が判定した効果に基づくものであった。抗がん効果は、効果判定可能な患者で観察された。ＯＲＲは２１．１％（９５％ＣＩ：６．１、４５．６）、ｍＰＦＳは２．２ヶ月（９５％ＣＩ：１．９；５．４）、ｍＯＳは１１．５ヶ月（９５％ＣＩ：３．３６；１４．０）であった。効果判定可能な１９名の患者のうち、４名が部分奏効を達成した（３名が確認された）。５名は安定を達成した。１０名は進行を示した。病勢コントロール率（ＤＣＲ）は２６．３％（９５％ＣＩ：９．１、５１．２）であり、奏効期間は９．３８ヶ月であった。効果判定可能な２Ｌを超えるＨＥＲ２^＋胃癌または２Ｌを超えるＨＥＲ２^＋ＧＥＪ癌患者における薬物Ａ＋トラスツズマブの組み合わせの臨床活性を示す図１１Ａ、ならびに薬物Ａ及びトラスツズマブで治療された２Ｌを超えるＨＥＲ２^＋胃癌または２Ｌを超えるＨＥＲ２^＋ＧＥＪ癌患者における最良総合効果及び奏効期間を示す図９Ｂを参照のこと。

【0336】

腫瘍生検において、完全な末梢ＣＤ４７標的占有率及び浸潤性免疫細胞の増加が見られた。これらのデータでは、事前のＨＥＲ２標的療法中に進行したＨＥＲ２^＋胃癌または胃食道癌の患者における薬物Ａ＋トラスツズマブ組み合わせ治療の臨床活性が確認される。臨床活性は、歴史的な対照と比べて遜色がない。予備バイオマーカー分析では、ＣＤ４７及びＳＩＲＰα遺伝子発現のベースラインレベル及び腫瘍浸潤ＣＤ８^＋細胞ＣＤ６８^＋細胞、及びＣＤ１６３^＋細胞が、ベースラインからの標的病変サイズの変化率％によって測定される腫瘍縮小効果と関連していないことが示唆された。

【0337】

実施例２Ｅ：非ホジキンリンパ腫患者における、リツキシマブと組み合わせた薬物Ａの第１相試験のさらなる結果
この実施例では、実施例１に記載のとおり、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の侵攻性及び無痛性の両方の組織型を伴うリツキシマブと組み合わせた薬物Ａの安全性プロファイル及び抗腫瘍活性の臨床試験からのさらなる結果を提供する。

【0338】

本試験に登録された患者は１８歳を超えており、再発性または難治性のＣＤ２０陽性Ｂ細胞ＮＨＬを有し、治癒的療法が利用できなかったか、再発したか、または承認された標準治療法に対して難治性であった。患者は、適切な臓器機能と８ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン、好中球の絶対数が１，０００／ｍｍ^３以上、及び血小板が５０，０００／ｍｍ^３以上を有している必要があった。抗ＣＤ４７または抗ＳＩＲＰα剤による事前の治療を受けた患者は、除外した。

【0339】

患者は、リツキシマブ（３７５ｍｇ／ｍ^２を週４回投与、その後月１回８回投与）と組み合わせて薬物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇＱＷまたは１５ｍｇ／ｋｇＱＷ）を投与された。安全性確認集団の主要エンドポイントは、第１サイクルの用量制限毒性（ＤＬＴ）であった。腫瘍縮小効果（ＮＨＬのＬｕｇａｎｏ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ２０１４効果判定基準を使用）、有害事象（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥｖ４．０３を使用して特徴を明らかにした）、薬物動態（ＰＫ）、及び薬力学（ＰＤ）マーカーをすべての患者で判定した。

【0340】

３３名のＮＨＬ患者（男性２３名、女性１０名、事前の治療ラインの中央値＝３）に、リツキシマブと組み合わせた薬物Ａを投与した。２２名の患者（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）１１名、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）４名、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）５名、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）２名）に薬物Ａ１０ｍｇ／ｋｇＱＷ＋リツキシマブを投与し、１１名の患者（ＤＬＢＣＬ６名、ＭＣＬ１名、ＦＬ３名、及びＭＺＬ１名）に薬物Ａ１５ｍｇ／ｋｇＱＷ＋リツキシマブを投与した。患者のベースライン特性を表Ｉに示し、患者の薬物曝露及び内訳を表Ｊに示す。

よる死亡。

【0341】

患者は用量の減少を必要とせず、治療を中止する最も一般的な理由は疾患の進行であった。

【0342】

リツキシマブと組み合わせた薬物Ａは、十分に忍容性があり、治療に関連する有害事象（ＴＲＡＥ）のほとんどは、低悪性度かつ低頻度であった。２６名（７８．８％）の患者が、何らかの有害事象を経験した。１５名（４５．５％）の患者がＴＲＡＥを経験した。リツキシマブと組み合わせた薬物Ａの最も一般的なＴＲＡＥは、グレード１～２の発疹（１８％）、倦怠感（９％、ｎ＝３）、貧血（６％、ｎ＝２）、悪心（６％、ｎ＝２）、及び好中球減少症（６％、ｎ＝２）であった。グレード３以上の重症度のＴＲＡＥは、低頻度であった（表Ｋを参照）。治療関連有害事象は報告されなかった。試験では、双方とも疾患の進行が原因で２名が死亡した。

【0343】

毒性を制限する薬物Ａの用量は報告されなかった。リツキシマブと組み合わせた薬物Ａの最大耐用量（ＭＴＤ）に到達しなかった。薬物Ａの最大投与用量（すなわち、リツキシマブと組み合わせて投与）は１５ｍｇ／ｋｇＱＷであった。評価した薬物Ａの曝露範囲（１０ｍｇ／ｋｇ ＱＷ～１５ｍｇ／ｋｇ ＱＷ）で、有意な曝露と血球減少との関係は観察されなかった。

【0344】

抗腫瘍活性は、再発性／難治性の侵攻性組織（すなわち、ＤＬＢＣＬ及びＭＣＬ）及び再発性／難治性の無痛性組織（すなわち、ＦＬ及びＭＺＬ）を有する効果判定可能な患者のすべての組織において観察された。効果は、Ｌｕｇａｎｏ２０１４の効果判定基準に従って判定した（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（２０１４）「Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｉｎｉｔｉａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，Ｓｔａｇｉｎｇ ａｎｄ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｏｄｇｋｉｎ ａｎｄ Ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ Ｌｙｍｐｈｏｍａ：Ｔｈｅ Ｌｕｇａｎｏ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ」Ｊ．Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．３２：３０５９－３０６７を参照のこと）。表Ｌ及び図１２に示すとおり、１０ｍｇ／ｋｇＱＷ薬物Ａ＋リツキシマブで治療された患者の全体的な奏効率（ＯＲＲ）は４０．９％であった。３名の患者（すなわち、１名はマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、１名は濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、及び１名はＭＺＬを有する）が完全奏効（ＣＲ）を達成し、６名の患者（２名がびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、２名がＭＣＬ、２名がＦＬを有する）が部分奏効（ＰＲ）を達成した。６名の患者（２名がＤＬＢＣＬ、１名がＭＣＬ、２名がＦＬ、及び１名がＭＺＬを有する）が安定（ＳＤ）を示した。１５ｍｇ／ｋｇのＱＷ薬物Ａ＋リツキシマブで治療された患者のＯＲＲは、５４．６％ＯＲＲであった。２名の患者（両方ともＦＬ）がＣＲを達成した。４名の患者（１名はＭＺＬ、２名はＤＬＢＣＬ、１名はＭＣＬ）がＰＲを達成した。１名の患者（ＦＬ）がＳＤを示した。以下の表Ｌ及び図１２を参照のこと。１０ｍｇ／ｋｇの薬物Ａ＋リツキシマブを投与された患者の治療期間に関する詳細は、図１３Ａに提供し、１５ｍｇ／ｋｇの薬物Ａ＋リツキシマブを投与された患者の治療期間に関する詳細は、図１３Ｂに提供する。

侵攻性＝再発性難治性ＤＬＢＣＬまたは再発性難治性マントル細胞リンパ腫；無痛性＝再発性難治性濾胞性リンパ腫または再発性難治性辺縁帯リンパ腫；ＯＲＲ＝客観的奏効率（完全奏効＋部分奏効）；ｍＤＯＲ＝奏効期間中央値（月）；ｍＰＦＳ＝無増悪生存期間中央値（月）；ｍＦｏｌｌｏｗ－Ｕｐ＝追跡期間中央値（月）；ＮＣ＝計算不可。

【0345】

判定された曝露範囲（１０ｍｇ／ｋｇＱＷ～１５ｍｇ／ｋｇＱＷ）において、ＳＤ及びＰＤの最良の効果を有する対象と比較して、ＣＲ及びＰＲの最良の効果を示す対象で薬物Ａ曝露の増加が観察された。好ましい薬物Ａの薬物動態及びＣＤ４７受容体の占有は、投与間隔全体で見られた。

【0346】

リツキシマブの標準レジメンと組み合わせた薬物Ａは、良好な血液学的安全性プロファイルで十分に忍容性があり、最大許容用量には達しなかった。最大投与用量は、１５ｍｇ／ｋｇ ＱＷ（抗体の３０ｍｇ／ｋｇ ＱＷに相当するモル濃度）であり、評価した曝露範囲において曝露依存性貧血、血小板減少症、または好中球減少症は観察されなかった。薬物Ａは、再発性／難治性のＮＨＬ患者において、リツキシマブとの組み合わせにおいて持続的な効果を示す新たな抗がん活性を示し、腫瘍は、歴史的対照と比較して有利な、事前ＣＤ２０標的療法中に進行した。予備データは、薬物Ａは、十分に忍容性があり、薬物Ａのより高い曝露が応答者及び非応答者で観察されることを示唆している。

【0347】

本明細書に記載の各実施形態は、反対に明確に示されない限り、他の任意の実施形態または複数の実施形態と組み合わせることができる。特に、好ましいまたは有利であると示される任意の特徴または実施形態は、反対に明確に示されない限り、好ましいまたは有利であると示される任意の他の特徴（複数可）または実施形態（複数可）と組み合わせることができる。

【0348】

本出願で引用された全ての参考文献は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。

【図1】

【図2】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図4A】

【図4B】

【図4C】

【図5A】

【図5B】

【図5C】

【図6A】

【図6B】

【図7A】

【図7B】

【図7C】

【図8】

【図9A】

【図9B】

【図10A】

【図10B】

【図11A】

【図11B】

【図12】

【図13A】

【図13B】

【配列表】

2022534212000001.app

【国際調査報告】