▶ ディザル（ジァンスー）ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-07-28
(54)【発明の名称】ＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ阻害剤
(51)【国際特許分類】
C07D 487/04 20060101AFI20220721BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20220721BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220721BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20220721BHJP
C07D 519/00 20060101ALI20220721BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20220721BHJP
【ＦＩ】
C07D487/04 143
A61P35/00
A61P43/00 111
A61K45/00
C07D519/00 311
A61K31/519
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021570368
(86)(22)【出願日】2020-05-26
(85)【翻訳文提出日】2022-01-25
(86)【国際出願番号】 CN2020092351
(87)【国際公開番号】W WO2020238900
(87)【国際公開日】2020-12-03
(31)【優先権主張番号】PCT/CN2019/088573
(32)【優先日】2019-05-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＢＲＩＪ
(71)【出願人】
【識別番号】518099859
【氏名又は名称】ディザル（ジァンスー）ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100118902
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 修
(74)【代理人】
【識別番号】100106208
【弁理士】
【氏名又は名称】宮前 徹
(74)【代理人】
【識別番号】100196508
【弁理士】
【氏名又は名称】松尾 淳一
(72)【発明者】
【氏名】チ，チャンヘ
(72)【発明者】
【氏名】ツイ，ホンチュン
(72)【発明者】
【氏名】ゼン，チンベイ
(72)【発明者】
【氏名】ヤン，チェンファン
(72)【発明者】
【氏名】チャン，シャオリン
【テーマコード（参考）】
4C050
4C072
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C050AA01
4C050BB04
4C050CC08
4C050EE04
4C050FF02
4C050GG04
4C050HH04
4C072MM02
4C072UU01
4C084AA19
4C084NA05
4C084ZB261
4C084ZB262
4C084ZC201
4C084ZC752
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB05
4C086CB06
4C086GA15
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZB26
4C086ZC20
(57)【要約】
本明細書には、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤として有用である式（Ｉ）の化合物、およびその薬学的に許容される塩が開示される。また、１種または複数の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、およびかかる化合物または組成物を使用してＤＮＡ－ＰＫ関連疾患（例えば、がん）を治療する方法も開示される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉの化合物【化1】
（式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、各々独立してＣまたはＮであり、ただしＸ１、Ｘ２およびＸ３の少なくとも１つがＮであり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の少なくとも１つがＣであり；
破線「－」はＸ１とＸ２との間およびＸ２とＸ３との間の結合を意味し、単結合または二重結合であってもよく、ただしＸ１とＸ２との間およびＸ２とＸ３との間の結合の少なくとも１つが単結合であり；
Ｒ１は存在しないか、またはＣ１～６アルキルであり、ここで前記Ｃ１～６アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲンまたは重水素により一置換または独立して多置換されてもよく；
各Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、存在しないか、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｑから選択され、場合によりこれらは、重水素、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、（Ｃ≡Ｎ）－Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～６ハロアルコキシル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８シクロアルコキシル、３～８員のアリールまたは３～８員のヘテロシクリルにより一置換または独立に多置換されていてもよく、
ここでｎは０、１または２であり、Ｑは３～８員の飽和もしくは不飽和カルボシクリルまたは３～８員の飽和もしくは不飽和ヘテロシクリルであり；
環Ａは、酸素、硫黄および窒素から選択される１～５個の環ヘテロ原子を有する５～１２員のアリール、５～１２員のヘテロアリール、酸素、硫黄および窒素から選択される０～５個の環ヘテロ原子を有する８～１０員の二環式環であり、ここで環Ａはフェニルではない）。
【請求項2】
式Ｉａの構造を有する、請求項１に記載の化合物【化2】
【請求項3】
式Ｉｂの構造を有する、請求項１に記載の化合物【化3】
【請求項4】
式Ｉｃの構造を有する、請求項１に記載の化合物【化4】
【請求項5】
式Ｉｄの構造を有する、請求項１に記載の化合物【化5】
【請求項6】
Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、シクロペンタニル、テトラヒドロフリル、シクロヘキサニル、テトラヒドロピラニル、シクロヘプタニル、ピペリジニル、フェニル、ピリジニル、ピリドニル、オキソカニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［２．５］オクタニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イルから選択され、場合によりこれらは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～６ハロアルコキシル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８シクロアルコキシル、３～８員のアリールまたは３～８員のヘテロシクリルにより一置換または独立に多置換されていてもよく、場合によりこれらはさらに、ハロゲン、重水素、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシルまたはＣ１～６ハロアルコキシルで一置換または独立に多置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項7】
Ｒ２が、【化6】
【請求項8】
Ｒ２が、シクロヘキサニルまたはテトラヒドロピラニルであり、場合によりこれらは、ハロゲン、Ｃ１～６アルキルまたはＣ１～６アルコキシルにより一置換または独立に多置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項9】
Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルまたはイソブチルであり、場合によりこれらは、ヒドロキシル、ハロゲンまたは重水素により一置換または独立に多置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項10】
Ｒ１がメチル、エチル、トリフルオロメチルまたはトリ重水素メチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項11】
環Ａが、１個の環ヘテロ原子の窒素を有する６員のヘテロアリール、酸素、硫黄および窒素から選択される２～３個の環ヘテロ原子を有する９員の二環式環であり、場合により前記９員の二環式環がフェニルまたはピリジニル縮合二環式環であり、場合により環Ａが【化7】
【請求項12】
各Ｒ３およびＲ４が独立して、存在しないか、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～６アルキル、ＣＮ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～６ハロアルコキシル、３～８員の飽和または不飽和ヘテロシクリルから選択され、ここで前記ヘテロシクリルは場合によりＣ１～３アルキルによりさらに一置換または独立に多置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項13】
環Ａが【化8】
【請求項14】
式Ｉｅの構造を有する、請求項１に記載の化合物【化9】
（式中、
Ｘ１およびＸ３の１つはＮであり、他方はＣであり、破線「－」はＸ１とＮとの間およびＮとＸ３との間の結合を意味し、単結合または二重結合であってもよく、ただしＸ１とＮとの間およびＮとＸ３との間の結合の少なくとも１つが単結合であり；
Ｒ１はＣ１～３アルキルであり、
Ｒ２は、シクロペンチル、シクロヘキサニル、テトラヒドロピラニルまたは８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イルであり、場合によりこれらは、ハロゲンまたはＣ１～３アルコキシルにより一置換または独立に多置換されていてもよく、
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、各々独立してＣまたはＮであり、ただしＹ１、Ｙ２およびＹ３の少なくとも１つがＮであり；
Ｒ５はハロゲンまたはＣ１～３アルキルであり、
Ｒ６はＣ１～３アルキルである）。
【請求項15】
Ｒ２が、置換されていないシクロペンチル、シクロヘキサニル、テトラヒドロピラニルまたは８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イルであり、場合によりこれらは、ハロゲンまたはＣ１～３アルコキシルにより一置換または独立に多置換されていてもよい、請求項１４に記載の化合物。
【請求項16】
Ｙ３がＮであり、Ｙ１およびＹ２の少なくとも１つがＮである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項17】
Ｒ５がメチルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項18】
【化10-1】
【化10-2】
【化10-3】
【化10-4】
【化10-5】
【化10-6】
【化10-7】
【化10-8】
【化10-9】
【化10-10】
【請求項19】
結晶形態である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項20】
第１の活性成分としての請求項１～１９のいずれか一項に記載の１種または複数の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される希釈剤、賦形剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項21】
ＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＤＮＡ－ＰＫ）を阻害するための、請求項１～１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項22】
請求項１～１９のいずれか一項に記載の１種または複数の化合物、その薬学的に許容される塩または請求項２０に記載の医薬組成物を使用するステップにより、ＤＮＡ－ＰＫを阻害する方法。
【請求項23】
対象においてＤＮＡ－ＰＫ関連疾患を治療する方法であって、請求項１～１９のいずれか一項に記載の１種または複数の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩または請求項２０に記載の医薬組成物の有効な量を対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項24】
対象がヒトのような温血動物である、請求項１９に記載の方法。
【請求項25】
ＤＮＡ－ＰＫ関連疾患ががんである、請求項１９に記載の方法。
【請求項26】
第２の治療剤、好ましくは抗がん剤と組み合わせた、請求項１～１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本明細書は、一般にＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（「ＤＮＡ－ＰＫ」）を選択的に調節する新規な化合物、およびその薬学的に許容される塩に関する。本開示はまた、１種または複数の化合物を活性成分として含む医薬組成物、およびがんを含むＤＮＡ－ＰＫ関連疾患の治療における化合物の使用にも関する。
【背景技術】
【0002】
ＤＮＡ－ＰＫは、触媒サブユニットＤＮＡ－ＰＫｃｓおよびＫｕタンバク質のヘテロ二量体（Ｋｕ７０／Ｋｕ８０）から構成される核のセリン／スレオニンタンパク質キナーゼ複合体である。機能的には、ＤＮＡ－ＰＫはＤＮＡ二本鎖切断（ＤＳＢ）の修復における必須の構成成分であり、ゲノムの完全性の維持およびＶ（Ｄ）Ｊ組換えのプロセスにおいて役割を果たし、それぞれＢおよびＴ細胞上に認められる非常に多様なレパートリーの抗体／免疫グロブリンおよびＴ細胞受容体を生じる。加えて、ＤＮＡ－ＰＫおよびその構成成分は、クロマチン構造の調節、テロメア維持、転写制御および複製ストレスへの反応を含む、様々な他の生理学的プロセスに関与する（Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｊａｃｋｓｏｎ，１９９９；Ｇｏｏｄｗｉｎ ａｎｄ Ｋｎｕｄｓｅｎ，２０１４）。
【0003】
ＤＮＡの形態のヒトゲノムは、主に酸化的代謝の副生成物である活性酸素種（ＲＯＳ）の攻撃に、絶えず曝露される。ＲＯＳは、一本鎖切断の形態のＤＮＡ損傷を引き起こし得る。ＤＳＢは、以前に一本鎖切断が近接して生じた場合に、生じることがある。加えて、一本鎖および一本鎖－二本鎖切断は、ＤＮＡ複製フォークが損傷した塩基パターンに遭遇したときに引き起こされる。また、外来の影響、例えば電離放射線（例えばガンマまたは粒子放射線）およびある特定の抗がん薬（例えばＢ．ブレオマイシン）は、ＤＳＢを誘発することが可能である。ＤＳＢは、全ての脊椎動物の機能的な免疫系の形成に重要なプロセスである体細胞組換えの中間体としても生じる。
【0004】
ＤＳＢが修正されない、または不正確に修正された場合、細胞死につながることのある変異および／または染色体異常が生じる。ＤＳＢにより課される重篤な脅威に対応するため、真核細胞は、これらの修復を媒介するためにいくつかの機構（例えばＤＮＡ非相同末端結合（ＮＨＥＪ）および相同組換え（ＨＲ））を進化させ、ＤＮＡ－ＰＫはこれらにおいて重要な役割を果たす。生化学的試験は、ＤＮＡ－ＰＫがＤＮＡ ＤＳＢの出現により最も効率的に活性化されることを示した。ＤＮＡ－ＰＫ構成成分が変異し非機能的である細胞株は、放射線に感受性であることが判明した（Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｊａｃｋｓｏｎ，１９９９）。ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、ＤＮＡ損傷の高い内因性レベルを有する腫瘍において単剤としても有効であり得る。ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、腫瘍学において有用であり、単剤療法または他の薬剤と組み合わせてのいずれかとして、前立腺がん（Ｇｏｏｄｗｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３）および乳がん（Ｍｅｄｕｎｊａｎｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１０）において、高いレベルの複製ストレス（Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ａｓｈｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｂｕｉｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５）を有する腫瘍の標的化を含み得ると示された。
【0005】
したがって、ＤＮＡ－ＰＫを阻害する化合物は、薬理学的手段として必要とされ、ＤＮＡ－ＰＫ関連疾患、例えばがんを治療するための薬物として重要な目的となるものである。
【発明の概要】
【0006】
１つの態様において、本開示は、式（Ｉ）：
【0007】
【化1】
【0008】
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４および環Ａは、本明細書中で定義される通りである）
を提供する。
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４および環Ａは、本明細書中で定義される通りである）
を提供する。
【0009】
別の態様において、本開示は、式（Ｉａ）：
【0010】
【化2】
【0011】
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよび環Ａは、本明細書中で定義される通りである）
を提供する。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよび環Ａは、本明細書中で定義される通りである）
を提供する。
【0012】
別の態様において、本開示は、式（Ｉｂ）：
【0013】
【化3】
【0014】
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４および環Ａは、本明細書中で定義される通りである）
を提供する。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４および環Ａは、本明細書中で定義される通りである）
を提供する。
【0015】
別の態様において、本開示は、式（Ｉｃ）：
【0016】
【化4】
【0017】
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４および環Ａは、本明細書中で定義される通りである）
を提供する。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４および環Ａは、本明細書中で定義される通りである）
を提供する。
【0018】
別の態様において、本開示は、式（Ｉｄ）：
【0019】
【化5】
【0020】
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４および環Ａは、本明細書中で定義される通りである）
を提供する。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４および環Ａは、本明細書中で定義される通りである）
を提供する。
【0021】
別の態様において、本開示は、式（Ｉｅ）：
【0022】
【化6】
【0023】
で表される化合物およびその薬学的に許容される塩
（式中、Ｘ１、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は、本明細書中で定義される通りである）
を提供する。
（式中、Ｘ１、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は、本明細書中で定義される通りである）
を提供する。
【0024】
もう１つ別の態様において、本開示は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）の１種または複数の化合物、またはその薬学的に許容される塩を活性成分として含む医薬組成物を提供する。
【0025】
別の態様において、本開示はさらに、ＤＮＡ－ＰＫキナーゼを阻害するのに使用される、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの１種または複数の医薬組成物を提供する。
【0026】
さらに別の態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの１種または複数の医薬組成物の、対象においてＤＮＡ－ＰＫキナーゼを阻害するための医薬の製造における使用を提供する。
【0027】
もう１つ別の態様において、本開示は、式（Ｉ）の１種または複数の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの１種または複数の医薬組成物を用いることによりＤＮＡ－ＰＫキナーゼを阻害する方法を提供する。
【0028】
別の態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの１種または複数の医薬組成物を使用することによる、ＤＮＡ－ＰＫ関連疾患（例えば、がん）を治療するための方法を提供する。さらなる態様において、本開示は、第２の治療剤、好ましくは抗腫瘍剤と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【0029】
もう１つ別の態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および第２の治療剤、好ましくは抗腫瘍剤の併用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【0030】
化合物
１つの態様において、本開示は、式（Ｉ）
１つの態様において、本開示は、式（Ｉ）
【0031】
【化7】
【0032】
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、各々独立してＣまたはＮであり、ただしＸ１、Ｘ２およびＸ３の少なくとも１つがＮであり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の少なくとも１つがＣであり；
破線「－」はＸ１とＸ２との間およびＸ２とＸ３との間の結合を意味し、単結合または二重結合であってもよく、ただしＸ１とＸ２との間およびＸ２とＸ３との間の結合の少なくとも１つが単結合であり；
Ｒ１は存在しないか、ハロゲン、またはＣ１～６アルキルであり、ここで前記Ｃ１～６アルキルは、場合によりヒドロキシル、ハロゲンまたは重水素により一置換または独立して多置換されてもよく；
各Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、存在しないか、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｑから選択され、場合によりこれらは、重水素、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、（Ｃ≡Ｎ）－Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～６ハロアルコキシル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８シクロアルコキシル、３～８員のアリールまたは３～８員のヘテロシクリルにより一置換または独立に多置換されていてもよく、
ここでｎは０、１または２であり、Ｑは３～８員の飽和もしくは不飽和カルボシクリルまたは３～８員の飽和もしくは不飽和ヘテロシクリルであり；
環Ａは、酸素、硫黄および窒素から選択される１～５個の環ヘテロ原子を有する５～１２員のアリール、５～１２員のヘテロアリール、酸素、硫黄および窒素から選択される０～５個の環ヘテロ原子を有する８～１０員の二環式環であり、ここで環Ａはフェニルではない）
を提供する。
（式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、各々独立してＣまたはＮであり、ただしＸ１、Ｘ２およびＸ３の少なくとも１つがＮであり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の少なくとも１つがＣであり；
破線「－」はＸ１とＸ２との間およびＸ２とＸ３との間の結合を意味し、単結合または二重結合であってもよく、ただしＸ１とＸ２との間およびＸ２とＸ３との間の結合の少なくとも１つが単結合であり；
Ｒ１は存在しないか、ハロゲン、またはＣ１～６アルキルであり、ここで前記Ｃ１～６アルキルは、場合によりヒドロキシル、ハロゲンまたは重水素により一置換または独立して多置換されてもよく；
各Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、存在しないか、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｑから選択され、場合によりこれらは、重水素、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、（Ｃ≡Ｎ）－Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～６ハロアルコキシル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８シクロアルコキシル、３～８員のアリールまたは３～８員のヘテロシクリルにより一置換または独立に多置換されていてもよく、
ここでｎは０、１または２であり、Ｑは３～８員の飽和もしくは不飽和カルボシクリルまたは３～８員の飽和もしくは不飽和ヘテロシクリルであり；
環Ａは、酸素、硫黄および窒素から選択される１～５個の環ヘテロ原子を有する５～１２員のアリール、５～１２員のヘテロアリール、酸素、硫黄および窒素から選択される０～５個の環ヘテロ原子を有する８～１０員の二環式環であり、ここで環Ａはフェニルではない）
を提供する。
【0033】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、シクロペンタニル、テトラヒドロフリル、シクロヘキサニル、テトラヒドロピラニル、シクロヘプタニル、ピペリジニル、フェニル、ピリジニル、ピリドニル、オキソカニル（ｏｘｏｃａｎｙｌ）、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［２．５］オクタニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イルから選択され、場合によりこれらは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～６ハロアルコキシル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８シクロアルコキシル、３～８員のアリールまたは３～８員のヘテロシクリルにより一置換または独立に多置換されていてもよく、場合によりこれらはさらに、ハロゲン、重水素、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシルまたはＣ１～６ハロアルコキシルで一置換または独立に多置換されていてもよい。
【0034】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【0035】
【化8】
【0036】
から選択され、場合によりこれらは、ヒドロキシル、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシル、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシルまたはトリフルオロメトキシルにより一置換または独立に多置換されていてもよい。
【0037】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、シクロヘキサニルまたはテトラヒドロピラニルであり、場合によりこれらは、ハロゲン、Ｃ１～６アルキルまたはＣ１～６アルコキシルにより一置換または独立に多置換されていてもよい。
【0038】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルまたはイソブチルであり、場合によりこれらは、ヒドロキシル、ハロゲンまたは重水素により一置換または独立に多置換されていてもよい。
【0039】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたは三重水素メチルである。
いくつかの実施形態において、環Ａは、１個の環ヘテロ原子の窒素を有する６員のヘテロアリール、酸素、硫黄および窒素から選択される２～３個の環ヘテロ原子を有する９員の二環式環であり、場合により前記９員の二環式環はフェニルまたはピリジニル縮合二環式環であり、場合により環Ａは、
いくつかの実施形態において、環Ａは、１個の環ヘテロ原子の窒素を有する６員のヘテロアリール、酸素、硫黄および窒素から選択される２～３個の環ヘテロ原子を有する９員の二環式環であり、場合により前記９員の二環式環はフェニルまたはピリジニル縮合二環式環であり、場合により環Ａは、
【0040】
【化9】
【0041】
から選択される。
いくつかの実施形態において、各Ｒ３およびＲ４は、独立して、存在しないか、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～６アルキル、ＣＮ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～６ハロアルコキシル、３～８員の飽和または不飽和ヘテロシクリルから選択され、ここで前記ヘテロシクリルは場合によりＣ１～３アルキルによりさらに一置換または独立に多置換されていてもよい。
いくつかの実施形態において、各Ｒ３およびＲ４は、独立して、存在しないか、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～６アルキル、ＣＮ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～６ハロアルコキシル、３～８員の飽和または不飽和ヘテロシクリルから選択され、ここで前記ヘテロシクリルは場合によりＣ１～３アルキルによりさらに一置換または独立に多置換されていてもよい。
【0042】
いくつかの実施形態において、環Ａは、
【0043】
【化10】
【0044】
であり、各Ｒ３およびＲ４は、独立して、存在しないか、メチル、シアノ、メトキシル、クロロ、シアノ－メチル、ピラゾリル、オキサゾリルから選択され、ここで、前記ピラゾリルまたはオキサゾリルは場合によりＣ１～３アルキルによりさらに一置換または独立に多置換されていてもよい。
【0045】
いくつかの実施形態において、本発明により提供される化合物は式Ｉａ
【0046】
【化11】
【0047】
およびその薬学的に許容される塩の構造を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、環Ａは本明細書中で定義される通りである。
いくつかの実施形態において、本発明により提供される化合物は式Ｉｂ
いくつかの実施形態において、本発明により提供される化合物は式Ｉｂ
【0048】
【化12】
【0049】
およびその薬学的に許容される塩の構造を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、環Ａは本明細書中で定義される通りである。
いくつかの実施形態において、本発明により提供される化合物は式Ｉｃ
いくつかの実施形態において、本発明により提供される化合物は式Ｉｃ
【0050】
【化13】
【0051】
およびその薬学的に許容される塩の構造を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、環Ａは本明細書中で定義される通りである。
いくつかの実施形態において、本発明により提供される化合物は式Ｉｄ
いくつかの実施形態において、本発明により提供される化合物は式Ｉｄ
【0052】
【化14】
【0053】
およびその薬学的に許容される塩の構造を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、環Ａは本明細書中で定義される通りである。
いくつかの実施形態において、本発明により提供される化合物は式Ｉｅ
いくつかの実施形態において、本発明により提供される化合物は式Ｉｅ
【0054】
【化15】
【0055】
およびその薬学的に許容される塩の構造を有し、
式中、
Ｘ１およびＸ３の１つはＮであり、他方はＣであり、破線「－」はＸ１とＮとの間およびＮとＸ３との間の結合を意味し、単結合または二重結合であってもよく、ただしＸ１とＮとの間およびＮとＸ３との間の結合の少なくとも１つが単結合であり；
Ｒ１はＣ１～３アルキルであり、
Ｒ２は、シクロペンチル、シクロヘキサニル、テトラヒドロピラニルまたは８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イルであり、場合によりこれらは、ハロゲンまたはＣ１～３アルコキシルにより一置換または独立に多置換されていてもよく、
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、各々独立してＣまたはＮであり、ただしＹ１、Ｙ２およびＹ３の少なくとも１つがＮであり；
Ｒ５はハロゲンまたはＣ１～３アルキルであり、
Ｒ６はＣ１～３アルキルである。
式中、
Ｘ１およびＸ３の１つはＮであり、他方はＣであり、破線「－」はＸ１とＮとの間およびＮとＸ３との間の結合を意味し、単結合または二重結合であってもよく、ただしＸ１とＮとの間およびＮとＸ３との間の結合の少なくとも１つが単結合であり；
Ｒ１はＣ１～３アルキルであり、
Ｒ２は、シクロペンチル、シクロヘキサニル、テトラヒドロピラニルまたは８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イルであり、場合によりこれらは、ハロゲンまたはＣ１～３アルコキシルにより一置換または独立に多置換されていてもよく、
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、各々独立してＣまたはＮであり、ただしＹ１、Ｙ２およびＹ３の少なくとも１つがＮであり；
Ｒ５はハロゲンまたはＣ１～３アルキルであり、
Ｒ６はＣ１～３アルキルである。
【0056】
いくつかの実施形態において、式ＩｅのＲ２は、置換されていないシクロペンチル、シクロヘキサニル、テトラヒドロピラニルまたは８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イルであり、場合によりこれらは、ハロゲンまたはＣ１～３アルコキシルにより一置換または独立に多置換されていてもよい。
【0057】
いくつかの実施形態において、式ＩｅのＹ３はＮであり、Ｙ１およびＹ２の少なくとも１つはＮである。
いくつかの実施形態において、式ＩｅのＲ５はメチルである。
いくつかの実施形態において、式ＩｅのＲ５はメチルである。
【0058】
式（Ｉ）の代表的な化合物１～１４９を下記表１に示す。
【0059】
【表1-1】
【0060】
【表1-2】
【0061】
【表1-3】
【0062】
【表1-4】
【0063】
【表1-5】
【0064】
【表1-6】
【0065】
【表1-7】
【0066】
【表1-8】
【0067】
【表1-9】
【0068】
【表1-10】
【0069】
【表1-11】
【0070】
【表1-12】
【0071】
【表1-13】
【0072】
【表1-14】
【0073】
【表1-15】
【0074】
【表1-16】
【0075】
【表1-17】
【0076】
【表1-18】
【0077】
【表1-19】
【0078】
【表1-20】
【0079】
【表1-21】
【0080】
【表1-22】
【0081】
【表1-23】
【0082】
【表1-24】
【0083】
【表1-25】
【0084】
明確にするために別々の実施形態として記載された本開示のいくつかの特徴は単一の実施形態として組み合わせて提供されることもできると了解されよう。逆に、簡潔にするために単一の実施形態として記載された本開示の様々な特徴が別々にまたはいずれかの適切なサブコンビネーションとして提供されることもできる。
【0085】
本開示の様々な部分で、連結する置換基が記載される。構造が明らかに連結基を必要とする場合、その基としてリストされたマーカッシュ式の可変基は連結基であると理解される。例えば、構造が連結基を必要とし、その可変基に対するマーカッシュ群の定義が「アルキル」をリストしているならば、その「アルキル」は連結するアルキレン基を表わすと理解される。
【0086】
本明細書で使用されるとき、用語「置換される」とは、化学基に関する場合、その化学基が置換基により除かれ置き換えられる１つまたは複数の水素原子を有することを意味する。本明細書で使用されるとき、用語「置換基」は当技術分野で公知の通常の意味を有し、親の基に共有結合される、または適当であれば縮合される化学部分を指す。本明細書で使用されるとき、用語「場合により置換される」とは、その化学基が置換基を有していない（すなわち置換されてない）こともあり、または１つまたは複数の置換基を有する（すなわち置換される）こともあるということを意味する。所与の原子における置換は原子価により制限されると理解されるべきである。
【0087】
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃｉ－ｊ」は炭素原子数の範囲を示し、ｉおよびｊは整数であり、炭素原子数の範囲は終点（すなわちｉおよびｊ）およびその間の各々の整数点を含み、ｊはｉより大きい。例えば、Ｃ１～６は１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子および６個の炭素原子を含めて１～６個の炭素原子の範囲を示す。いくつかの実施形態において、用語「Ｃ１～１２」は１～１２、例えば１～１０、１～８、１～６、１～５、１～４、１～３または１～２個の炭素原子を示す。
【0088】
本明細書で使用されるとき、用語「アルキル」とは、別の用語の一部としてでも、または独立して使用されても、飽和または不飽和炭化水素鎖を指し、後者はさらに少なくとも１個の二重または三重結合を有する炭化水素鎖（アルケニルまたはアルキニル）に細かく分けられ得る。いくつかの実施形態において、アルキルは飽和炭化水素鎖をいう。上述の炭化水素鎖は直鎖でも分岐鎖でもよい。用語「Ｃｉ－ｊアルキル」はｉ～ｊ個の炭素原子を有するアルキルを指す。飽和アルキル基の例は、これらに限定されないがメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル；より高級の同族体、例えば２－メチル－１－ブチル、ｎ－ペンチル、３－ペンチル、ｎ－ヘキシル、１，２，２－トリメチルプロピル、などを含む。不飽和アルキル基の例は、これらに限定されないが、エテニル、ｎ－プロペニル、イソプロペニル、ｎ－ブテニル、ｓｅｃ－ブテニル、エチニル、プロピン－１－イル、プロピン－２－イル、などを含む。「Ｃ１～６アルキル」の例は、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ－ブチルを含む。「Ｃ１～３アルキル」の例は、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルを含む。
【0089】
「アルキル」が連結するアルキレン基を表わすとき、アルキレン基の例は、これらに限定されないが、メチレン、１，１－エチレン、１，２－エチレン、１，１－プロピレン、１，２－プロピレン、１，３－プロピレン、２，２－プロピレン、ｔｅｒｔブタニレンなどを含む。
【0090】
本明細書で使用される用語「アミノ」は式「－ＮＨ２」の基を指す。
本明細書で使用されるとき、用語「カルバモイル」はアミノカルボニル基（すなわち、ＮＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－）をいう。
本明細書で使用されるとき、用語「カルバモイル」はアミノカルボニル基（すなわち、ＮＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－）をいう。
【0091】
本明細書で使用される用語「シアノ」は式「－Ｃ≡Ｎ」の基を指す。
本明細書で使用される用語「ハロ」および「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を指す。
本明細書で使用される用語「ハロ」および「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を指す。
【0092】
本明細書で使用される用語「ヒドロキシル」は式「－ＯＨ」の基を指す。
本明細書で使用されるとき、用語「アルコキシ」は、別の用語の一部としてでも、または独立して使用されていても、式－Ｏ－アルキルの基をいう。
本明細書で使用されるとき、用語「アルコキシ」は、別の用語の一部としてでも、または独立して使用されていても、式－Ｏ－アルキルの基をいう。
【0093】
用語「Ｃｉ－ｊアルコキシ」は、アルコキシ基のアルキル部分がｉ～ｊ個の炭素原子を有することを意味する。アルコキシ基の例は、これらに限定されないが、メトキシル、エトキシル、プロポキシル（例えばｎ－プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔ－ブトキシ、などを含む。「Ｃ１～１２アルコキシル」の例はメトキシル、エトキシルおよびプロポキシルである。
【0094】
本明細書で使用されるとき、用語「ヒドロキシＣ１～１２アルキル」は、式「－Ｃ１～１２アルキル－ＯＨ」の基をいい、ここでこの基のアルキル部分は１～１２個の炭素原子を有し、１つまたは複数のヒドロキシル基がアルキル部分のいずれかの炭素原子に連結され得る。いくつかの実施形態において、「Ｃｉ－ｊアルキル－ＯＨ」は１つのヒドロキシル基を有する。「Ｃ１～１２アルキル－ＯＨ」の例はヒドロキシメチル、１－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシエチルおよび１－ヒドロキシイソプロピルである。
【0095】
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃｉ～ｊハロアルキル」はハロゲンで置換された（一置換または多置換された）Ｃｉ～ｊアルキル基をいう。「Ｃ１～１２ハロアルキル」の例はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、クロロエチルおよびブロモイソプロピルである。「ジフルオロエチル」の例は１，１－ジフルオロエチルである。「トリフルオロエチル」の例は２，２，２－トリフルオロエチルおよび１，２，２－トリフルオロエチルである。
【0096】
「Ｃｉ－ｊハロアルコキシル」の例はフルオロメトキシル、ジフルオロメトキシル、またはトリフルオロメトキシルである。「トリフルオロエトキシ」の例は２，２，２－トリフルオロエトキシおよび１，２，２－トリフルオロエトキシである。
【0097】
本明細書で使用されるとき、用語「アリール」または「芳香族」は、別の用語の一部としてでも、または独立して使用されていても、環を形成する原子間に二重結合および単結合が交互に存在する環系をいう。本開示において用語「アリール」または「芳香族」はまた疑似芳香族も含めて意味する。用語「疑似芳香族」は、厳密に芳香族ではないが、電子の非局在化によって安定化され、芳香環と似た挙動を示す環系を指す。アリールまたは芳香族基は単環または多環を有し得る。アリール基の例は、これらに限定されないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルなどを含む。
【0098】
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロアリール」はＯ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、などから選択される少なくとも１個の環形成ヘテロ原子を含有するアリールをいう。ヘテロアリールは、これらに限定されないが、フリル、チエニル、ピリジニル、トリアジニル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾール－５－オン、１，２，３－トリアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、１，３，５－トリアジニル、１Ｈチエノ［２，３－ｃ］ピラゾリル、チエノ［２，３－ｂ］フリル、３Ｈ－インドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ－インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラゾリル、ウリジニル、およびシトシニルを含む。
【0099】
本明細書で使用されるとき、用語「カルボシクリル」は、別の用語の一部としてでも、または独立して使用されていても、全ての環原子が炭素であり、少なくとも３個の環形成炭素原子を含有する単環式または多環式の環（例えば２または３個の縮合、架橋またはスピロ環を有する）を含めたあらゆる環をいう。本明細書で使用されるとき、用語「スピロ」環は１つの単一の共通原子を介して接続された２つの環を有する環系をいい；用語「縮合」環は２個の隣接する原子を共有する２つの環を有する環系をいい；用語「架橋」環は３個以上の原子を共有する２つの環をもつ環系をいう。
【0100】
いくつかの実施形態において、カルボシクリルは３～１２個の環形成炭素原子（すなわち３～１２員の炭素原子）、３～１０個の環形成炭素原子、３～９個の環形成炭素原子または３～８個の環形成炭素原子を含有し得る。カルボシクリル基は飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和であり得る。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は飽和環式アルキル基であり得る。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基はその環系内に少なくとも１つの二重結合を含有する不飽和環式アルキル基であり得る。いくつかの実施形態において、不飽和カルボシクリル基は１つまたは複数の芳香環を含有し得る。いくつかの実施形態において、飽和または不飽和カルボシクリルの１つまたは複数の環を形成する－ＣＨ２－基が－Ｃ（Ｏ）－基により置き換えられてもよい。
【0101】
いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は単環式のアルキル基である。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は飽和単環式アルキル基である。飽和単環アルキル基の例は、これらに限定されないがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、などを含む。
【0102】
３～８「員の飽和または不飽和カルボシクリル」はそれぞれ３～８、３～６、または５～８個の環形成炭素原子を有する飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の単環式または多環式の環系であり、ここで１つまたは複数の環を形成する－ＣＨ２－基は場合により－Ｃ（Ｏ）－基により置き換えられることができる。
【0103】
「３～８員の飽和または不飽和カルボシクリル」の例はＣ３～６シクロアルキル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、フェニル、ナフチルおよびビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルである。「Ｃ３～８シクロアルキル」の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルである。用語「Ｃ３～８シクロアルコキシル」は式「Ｃ３～８シクロアルキル－Ｏ－」の基を指す。
【0104】
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロシクリル」は、１つまたは複数（例えば１、２または３つ）の環原子が、これらに限定されないが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、などを含むヘテロ原子により置き換えられたカルボシクリル基をいう。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリルは飽和ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリルはその環系内に１つまたは複数の二重結合を有する不飽和ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリルは部分的に不飽和のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリルは完全に不飽和のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、不飽和ヘテロシクリル基は１つまたは複数の芳香環を含有し得る。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリルの１つまたは複数の環を形成する－ＣＨ２－基は場合により－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－基により置き換えられることができる。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリルがその環系内に硫黄を含有する場合、前記環を形成する硫黄原子は場合により酸化されてＳ－オキシドを形成してもよい。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリルはその環を形成する炭素を介して化合物の他の部分に連結される。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリルはその環を形成する窒素を介して化合物の他の部分に連結される。
【0105】
いくつかの実施形態において、３～８員の飽和または不飽和の単環式または多環式のヘテロシクリルはＮ、Ｏ、またはＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する。
【0106】
３～８「員の飽和または不飽和ヘテロシクリル」はそれぞれ３～８個の環を形成する原子を有する飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の単環式または多環式の環（例えば２または３個の縮合、架橋またはスピロ環を有する）系であり、そのうちの少なくとも１個の環を形成する原子は窒素、硫黄または酸素から選ばれ、当該環系は他に規定されない限りその環を形成する炭素または窒素を介して化合物の他の部分に連結され得、ここで飽和または不飽和ヘテロシクリルの１つまたは複数の環を形成する－ＣＨ２－基は、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－基により置き換えられてもよく、ヘテロシクリルがその環系内に硫黄を含有するとき、前記環硫黄原子は場合により酸化されてＳ－オキシドを形成してもよい。
【0107】
代表的な単環式のヘテロシクリル基は、これらに限定されないが、オキセタニル、ピラニル、１，１－ジオキソチエタニルピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピペリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリドニル、ピリミドニル、ピラジノニル、ピリミドニル、ピリダゾニル、トリアジノニル、などを含む。
【0108】
スピロヘテロシクリルの例は、これらに限定されないが、スピロピラニル、スピロオキサジニル、などを含む。縮合ヘテロシクリルの例は、これらに限定されないが、フェニル縮合環またはピリジニル縮合環、例えばキノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キノリジニル、キナゾリニル、アザインドリジニル、プテリジニル、クロメニル、イソクロメニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェナントリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル、［１，２，３］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル基、などを含む。架橋ヘテロシクリルの例は、これらに限定されないが、モルファニル（ｍｏｒｐｈａｎｙｌ）、ヘキサメチレンテトラミニル、８－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクタン、１－アザ－ビシクロ［２．２．２］オクタン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、などを含む。
【0109】
本開示の「化合物」は、他に規定されない限り描かれた構造の全ての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体を包含することが意図されている。
用語「立体異性体」は不斉化合物（例えば１つまたは複数の非対称に置換された炭素原子または「不斉中心」を有するもの）の様々な立体異性配置（例えばエナンチオマー、ジアステレオマーおよびラセミ体）のいずれかを指す。不斉中心を含有する本開示の化合物は光学的に活性な（エナンチオマーまたはジアステレオマー）または光学的に不活性な（ラセミ）形態で単離されることができる。用語「エナンチオマー」は互いに重ね合わせることができない鏡像である対の立体異性体を含む。１対のエナンチオマーの１：１混合物は「ラセミ混合物」である。用語「ジアステレオマー」または「ジアステレオ異性体」は少なくとも２つの不斉原子を有するが、お互いの鏡像ではない立体異性体を含む。１つまたは複数の不斉中心を含有するある種の化合物は、カーン－インゴルド－プレローグのＲ－Ｓシステムに従って各々の不斉中心での絶対配置によって（Ｒ）－または（Ｓ）－として定義され得るエナンチオマー、ジアステレオマーまたはその他の立体異性体形態を生じ得る。その絶対配置が未知の分割された化合物は不斉中心に用語「ｏｒ」を用いて指定されることができる。ラセミ混合物から光学的に活性な形態を製造する方法は、ＨＰＬＣによる分割または立体選択的合成のように当技術分野で公知である。
用語「立体異性体」は不斉化合物（例えば１つまたは複数の非対称に置換された炭素原子または「不斉中心」を有するもの）の様々な立体異性配置（例えばエナンチオマー、ジアステレオマーおよびラセミ体）のいずれかを指す。不斉中心を含有する本開示の化合物は光学的に活性な（エナンチオマーまたはジアステレオマー）または光学的に不活性な（ラセミ）形態で単離されることができる。用語「エナンチオマー」は互いに重ね合わせることができない鏡像である対の立体異性体を含む。１対のエナンチオマーの１：１混合物は「ラセミ混合物」である。用語「ジアステレオマー」または「ジアステレオ異性体」は少なくとも２つの不斉原子を有するが、お互いの鏡像ではない立体異性体を含む。１つまたは複数の不斉中心を含有するある種の化合物は、カーン－インゴルド－プレローグのＲ－Ｓシステムに従って各々の不斉中心での絶対配置によって（Ｒ）－または（Ｓ）－として定義され得るエナンチオマー、ジアステレオマーまたはその他の立体異性体形態を生じ得る。その絶対配置が未知の分割された化合物は不斉中心に用語「ｏｒ」を用いて指定されることができる。ラセミ混合物から光学的に活性な形態を製造する方法は、ＨＰＬＣによる分割または立体選択的合成のように当技術分野で公知である。
【0110】
用語「幾何異性体」または「シストランス異性体」は同一の式の化合物を指すが、その官能基は三次元空間内で異なる方向に回転される。
用語「互変異性体」は、同一の式および全電荷を有する化合物の異性体プロトン化状態であるプロトトロピー互変異性体を含む。プロトトロピー互変異性体の例は、これらに限定されないが、ケトン－エノール対、アミド－イミド酸対、ラクタム－ラクチム対、エナミン－イミン対、ならびにプロトンが複素環系の２以上の位置を占めることができる環状形態、例えば、１Ｈ－および３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－および４Ｈ－１，２，４－トリアゾール、１Ｈ－および２Ｈ－イソインドール、および１Ｈ－および２Ｈ－ピラゾールを含む。互変異性体は平衡状態にあるか、または適当な置換により１つの形態に立体的にロックされることができる。名称または構造により１つの特定の互変異性形態として特定された本開示の化合物は、他に規定されない限り他の互変異性形態を含むことが意図されている。
用語「互変異性体」は、同一の式および全電荷を有する化合物の異性体プロトン化状態であるプロトトロピー互変異性体を含む。プロトトロピー互変異性体の例は、これらに限定されないが、ケトン－エノール対、アミド－イミド酸対、ラクタム－ラクチム対、エナミン－イミン対、ならびにプロトンが複素環系の２以上の位置を占めることができる環状形態、例えば、１Ｈ－および３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－および４Ｈ－１，２，４－トリアゾール、１Ｈ－および２Ｈ－イソインドール、および１Ｈ－および２Ｈ－ピラゾールを含む。互変異性体は平衡状態にあるか、または適当な置換により１つの形態に立体的にロックされることができる。名称または構造により１つの特定の互変異性形態として特定された本開示の化合物は、他に規定されない限り他の互変異性形態を含むことが意図されている。
【0111】
本開示の「化合物」はまた、化合物中の原子の全ての同位体を包含することも意図されている。ある原子の同位体は同一の原子番号であるが異なる質量数を有する原子を含む。例えば、他に規定されない限り、本開示の「化合物」中の水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素はその同位体、例えばこれらに限定されないが：１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１４Ｎ、１５Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３２Ｓ、３３Ｓ、３４Ｓ、３６Ｓ、１７Ｆ、１９Ｆ、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ、７９Ｂｒ、８１Ｂｒ、１２７Ｉおよび１３１Ｉも含むことが意味される。いくつかの実施形態において、水素はプロチウム、ジュウテリウムおよびトリチウムを含む。いくつかの実施形態において、用語「ジュウテリウムにより置換され」または「ジュウテリウムで置換され」て化学基中の水素の他のアイソフォーム（例えばプロチウム）をジュウテリウムと置き換える。いくつかの実施形態において、炭素は１２Ｃおよび１３Ｃを含む。いくつかの実施形態において、本開示の「化合物」は化合物中の水素の同位体を包含するだけである。いくつかの実施形態において、本開示の「化合物」は原子の同位体を自然存在比で包含するだけである。
【0112】
また、本開示の「化合物」は、例えば、水和形態、固体形態のような溶媒和ならびに非溶媒和形態で存在することができ、本開示は、全てのかかる溶媒和および非溶媒和形態を包含することが意図されているとも理解されるべきである。
【0113】
さらに、本開示の「化合物」は薬学的に許容される塩の形態で存在することができると理解されるべきである。
本明細書で使用されるとき、用語「薬学的に許容される」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題もしくは合併症なしに人間および動物の組織と接触させて使用するのに適切で妥当な便益／リスク比に見合う化合物、物質、組成物、および／または剤形をいう。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される化合物、物質、組成物、および／または剤形は規制当局（例えばアメリカ食品医薬品局、中国国家食品薬品監督管理局または欧州医薬品庁）により認可されたものまたは動物、より特定的にはヒトに使用される広く認められた薬局方（例えば米国薬局方、中国薬局方または欧州薬局方）にリストされているものをいう。
本明細書で使用されるとき、用語「薬学的に許容される」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題もしくは合併症なしに人間および動物の組織と接触させて使用するのに適切で妥当な便益／リスク比に見合う化合物、物質、組成物、および／または剤形をいう。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される化合物、物質、組成物、および／または剤形は規制当局（例えばアメリカ食品医薬品局、中国国家食品薬品監督管理局または欧州医薬品庁）により認可されたものまたは動物、より特定的にはヒトに使用される広く認められた薬局方（例えば米国薬局方、中国薬局方または欧州薬局方）にリストされているものをいう。
【0114】
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される塩」は、親の化合物が存在する酸性部分（例えばカルボキシルなど）または塩基部分（例えばアミン、アルカリなど）をその塩形態に変換することにより変更された本開示の化合物の誘導体をいう。多くの場合、本開示の化合物はアミノおよび／またはカルボキシル基またはそれと類似の基の存在のおかげで酸および／または塩基塩を形成することができる。薬学的に許容される塩は、通例生物学的またはその他の意味で望ましくないわけではない、親の化合物の生物学的な有効性および性質を保持する酸および／または塩基塩である。本開示の化合物の適切な薬学的に許容される塩は、例えば酸付加塩を含み、これは例えば無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）または有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、トリメシン酸、クエン酸、乳酸、フェニル酢酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナパジシル酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、サリチル酸、スルホサリチル酸など）から誘導されることができる。いくつかの実施形態において、本開示の化合物の薬学的に許容される塩はギ酸塩である。いくつかの実施形態において、本開示の化合物の薬学的に許容される塩はＴＦＡ塩である。
【0115】
本開示の化合物の適切な薬学的に許容される塩はまた、例えば、塩基付加塩も含み、これは例えば無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム塩および水酸化物、周期表のカラムＩ～ＸＩＩからの金属、例えばカルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、銅などの炭酸塩、重炭酸塩）または有機塩基（例えば、第一級、第二級、および第三級アミン、置換されたアミン、例えば天然に存在する置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂、など）から誘導されることができる。ある種の有機アミンは、これらに限定されないがイソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンを含む。当業者には分かるように、実施例に示されるもの以外の酸／塩基付加塩を形成するための酸または塩基を付加することもまた可能であり得る。追加の適切な塩のリストは、例えば“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”， ２０ｔｈ ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．， （１９８５）および“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｕｓｅ” ｂｙ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ， Ｗｅｉｎｈｅｉｍ， Ｇｅｒｍａｎｙ， ２００２）に見ることができる。いくつかの実施形態において、本開示の化合物の適切な薬学的に許容される塩は無機塩基塩である。
【0116】
本開示はまた、本開示の化合物の活性な中間体、活性な代謝産物およびプロドラッグも含む。本明細書で使用されるとき、「活性な中間体」は、合成プロセスにおいて合成される最終の化合物と同じまたは本質的に同じ生物学的な活性を示す中間体化合物をいう。
【0117】
本明細書で使用されるとき、「活性な代謝産物」は動物またはヒトの身体内で本開示の化合物またはその塩もしくはプロドラッグの代謝または生体内変換によって産生された分解または最終産物をいい、これはその特定の化合物と同一または本質的に同一の生物学的活性を示す。かかる代謝産物は投与された化合物または塩もしくはプロドラッグの例えば、酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断、などで生じ得る。
【0118】
本明細書で使用されるとき、「プロドラッグ」は、動物またはヒト対象に投与されたとき活性な親の薬物を放出するあらゆる化合物または複合体を指す。プロドラッグは化合物中に存在する官能基を修飾するが、その際その修飾が日常の操作またはインビボのいずれかで親の化合物から開裂可能であるように修飾することにより製造されることができる。プロドラッグは、ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、またはカルボキシル基が、哺乳類の対象に投与されたとき開裂してそれぞれ遊離のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、またはカルボキシル基を形成することができるいずれかの基に結合される化合物を含む。プロドラッグの例は、これらに限定されないが、本開示の化合物中のアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体を含む。プロドラッグの調製および使用はＴＨｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， “Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ”， Ｖｏｌ． １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， ｅｄ． Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７で考察されており、これらはいずれも参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0119】
本明細書にはＤＮＡ－ＰＫを選択的に阻害することができる新規な化合物または薬学的に許容される塩が開示される。本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、他の臨床的に利用可能なＤＮＡ－ＰＫ阻害剤と比較した場合、ある特定の改善された特性、例えばより高いＢＢＢ浸透（よってこれらを、ＣＮＳに転移した、特に脳転移および軟髄膜転移のがんの治療について潜在的に有用とする）、より良好な効力などを示す。また、公知のＤＮＡ－ＰＫ阻害剤と比較して好ましい毒性プロフィール、および／または好ましい代謝もしくは薬物動態プロフィールも保有し得る。
【0120】
したがって、かかる化合物またはその薬学的に許容される塩は、がん、特に脳転移を有するがんの治療に特に有用である。
合成方法
本発明により提供されるその塩、エステル、水和物、もしくは溶媒和物または立体異性体も含めた化合物の合成は実施例で合成スキームに例示される。本発明により提供される化合物はいずれかの公知の有機合成技術を用いて製造されることができ、数多くの可能な合成経路のいずれかに従って合成されることができ、したがってこれらのスキームは単に説明に役立つのみであり、本発明により提供される化合物を製造するのに使用されることができる他の可能な方法を限定する意味はない。加えて、スキームのステップはより良好な説明のためのものであり、適宜変更されることができる。実施例の化合物の実施形態は研究および潜在的に規制当局への提出の目的で中国で合成された。
合成方法
本発明により提供されるその塩、エステル、水和物、もしくは溶媒和物または立体異性体も含めた化合物の合成は実施例で合成スキームに例示される。本発明により提供される化合物はいずれかの公知の有機合成技術を用いて製造されることができ、数多くの可能な合成経路のいずれかに従って合成されることができ、したがってこれらのスキームは単に説明に役立つのみであり、本発明により提供される化合物を製造するのに使用されることができる他の可能な方法を限定する意味はない。加えて、スキームのステップはより良好な説明のためのものであり、適宜変更されることができる。実施例の化合物の実施形態は研究および潜在的に規制当局への提出の目的で中国で合成された。
【0121】
本開示の化合物を製造する反応は、有機合成の当業者により容易に選択されることができる適切な溶媒中で行われることができる。適切な溶媒は反応が行われる温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度までの範囲であることができる温度で出発材料（反応物質）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であることができる。所与の反応は１種の溶媒または１種より多くの溶媒の混合物中で行われることができる。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップに適した溶媒は熟練者により選択されることができる。
【0122】
本開示の化合物の製造は様々な化学基の保護および脱保護を含むことができる。保護および脱保護の必要性、ならびに適当な保護基の選択は当業者により容易に決定されることができる。保護基の化学は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＴ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９９）に見ることができる。
【0123】
反応は当技術分野で公知のいずれかの適切な方法に従ってモニターされることができる。例えば、生成物形成は分光学的手段、例えば核磁気共鳴分光学（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外線分光学、分光測光法（例えば、ＵＶ－可視）、質量分析法により、またはクロマトグラフ法、例えば高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣＭＳ）、もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターされることができる。化合物は当業者により高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ－ＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ： Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ” Ｋａｒｌ Ｆ． Ｂｌｏｍ， Ｂｒｉａｎ Ｇｌａｓｓ， Ｒｉｃｈａｒｄ Ｓｐａｒｋｓ， Ａｎｄｒｅｗ Ｐ． Ｃｏｍｂｓ Ｊ． Ｃｏｍｂｉ． Ｃｈｅｍ． ２００４， ６（６）， ８７４～８８３、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）および順相シリカクロマトグラフィーを含めた様々な方法によって精製されることができる。
【0124】
本明細書で使用される略語は以下の通り定義される：「１×」または「×１」は一回、「２×」または「×２」は二回、「３×」または「×３」は三回、「４×」または「×４」は四回、「５×」または「×５」は五回、「℃」はセ氏温度、「ｅｑ」または「ｅｑ．」は当量、「ｇ」はグラム、「ｍｇ」はミリグラム、「Ｌ」はリットル、「ｍＬ」または「ｍｌ」はミリリットル、「μＬ」はマイクロリットル、「Ｎ」は規定、「Ｍ」はモル濃度、「ｍｍｏｌ」はミリモル、「ｍｉｎ」は分、「ｈ」または「ｈｒ」は時間、「ｒ．ｔ．」または「ｒｔ」は室温、「ａｔｍ」は気圧、「ｐｓｉ」は平方インチ当たりのポンド、「ｃｏｎｃ．」は濃縮物、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」は飽和、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」は質量分析法、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析法、「ＨＰＬＣ」は高圧液体クロマトグラフィー、「ＲＰ」は逆相、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィー、「ＳＭ」は出発材料、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光学、「１Ｈ」はプロトン、「δ」はデルタ、「ｓ」は一重項、「ｄ」は二重項、「ｔ」は三重項、「ｑ」は四重項、「ｍ」は多重項、「ｂｒ」はブロード、「Ｈｚ」はヘルツを示す。「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、および「Ｚ」は当業者になじみのある立体化学の呼称である。
【0125】
医薬組成物
本開示は少なくとも１種の本開示の化合物を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は１種より多くの本開示の化合物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は１種または複数の本開示の化合物、および薬学的に許容される担体を含む。
本開示は少なくとも１種の本開示の化合物を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は１種より多くの本開示の化合物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は１種または複数の本開示の化合物、および薬学的に許容される担体を含む。
【0126】
薬学的に許容される担体は薬学分野でよく知られた方法で調製されることができる当技術分野で慣用の医薬担体である。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は医薬組成物の製造用に薬学的に許容される担体と混合され得る。
【0127】
用語「薬学的に許容される担体」は、本明細書で使用されるとき、本発明で提供される化合物を１つの位置、体液、組織、器官（内部または外部）、または身体の一部分から別の位置、体液、組織、器官、または身体の一部分へ運搬または輸送する際に関わる薬学的に許容される物質、組成物またはビヒクル、例えば液体または固体充填材、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル材料をいう。薬学的に許容される担体は過度の毒性または有害作用なしに動物の組織と接触させるのに使用されることができるビヒクル、希釈剤、賦形剤、または他の物質であることができる。代表的な薬学的に許容される担体は糖類、デンプン、セルロース、麦芽、トラガカント、ゼラチン、リンガー溶液、アルギン酸、等張食塩水、緩衝剤、などを含む。本開示で使用されることができる薬学的に許容される担体は当技術分野で広く知られたもの、例えば参照により本明細書に組み込まれる“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ” Ｍａｃｋ Ｐｕｂ． Ｃｏ．， Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ （１９９１）に開示されるものを含む。
【0128】
薬学的に許容される担体として役立つことができる物質のいくつかの例は：（１）糖類、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；（２）デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプン；（３）セルロース、およびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；（４）トラガカント末；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えばココアバターおよび座薬ワックス；（９）油、例えば落花生油、綿実油、サフラワー油、ごま油、オリーブ油、コーンオイルおよび大豆油；（１０）グリコール、例えばプロピレングリコール；（１１）ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；（１２）エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質を含まない水；（１７）等張食塩水；（１８）リンガー溶液；（１９）アルコール、例えばエチルアルコールおよびプロパンアルコール；（２０）リン酸緩衝液；ならびに（２１）その他の薬学処方に使用される非毒性の相溶性物質、例えばアセトンを含む。
【0129】
医薬組成物は生理的条件に近付けるのに必要とされる薬学的に許容される補助物質、例えばｐＨ調節および緩衝剤、毒性調節剤など、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなどを含有し得る。
【0130】
医薬組成物の形態は、制限されることはないが、投与の経路、病気の程度、または投与される薬量を含むいくつかの基準に依存する。医薬組成物は経口、鼻腔内、直腸、経皮、静脈内、または筋肉内投与用に製剤化されることができる。例えば、鼻腔内投与用の投薬形態はエアロゾル、溶液、点鼻液、ゲルまたは乾燥粉末として都合よく製剤化され得；経鼻内投与用の投薬形態は流体製剤として製剤化され得る。所望の投与の経路によって、医薬組成物は錠剤、カプセル、丸薬、ドラジェ、粉末、顆粒、サッシェ、カシェー、トローチ剤、懸濁液、エマルション、溶液、シロップ、エアロゾル（固体として、または液体媒質中）、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、パッチ、吸入剤、または座薬の形態に製剤化されることができる。
【0131】
医薬組成物はまた、当技術分野で公知の手順を使用することにより、患者への投与後活性成分の急速、持続または遅延放出を提供するように製剤化されることもできる。いくつかの実施形態において、医薬組成物は持続放出形態に製剤化される。本明細書で使用されるとき、用語「持続放出形態」は、活性薬剤が対象において、主として対象の消化管で、長期間にわたって（徐放）、または一定の位置で（制御放出）生物学的吸収に利用できるようになるような活性薬剤の医薬組成物からの放出をいう。いくつかの実施形態において、長期間は約１時間～２４時間、２時間～１２時間、３時間～８時間、４時間～６時間、１～２日以上であることができる。一定の実施形態において、長期間は少なくとも約４時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間、または少なくとも約２４時間である。医薬組成物は錠剤の形態に製剤化されることができる。例えば、活性薬剤の放出速度は、活性薬剤の胃腸液への溶解およびその後の錠剤または丸薬からのｐＨに無関係の拡散によって制御されることができるだけでなく、錠剤の崩壊および浸食の物理的過程にも影響されることができる。いくつかの実施形態において、“Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，” Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｓｅ （ｅｄｓ．）， ＣＲＣ Ｐｒｅｓ．， Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ， Ｆｌｏｒｉｄａ （１９７４）； “Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，” Ｄｒｕｇ Ｐｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ， Ｓｍｏｌｅｎ ａｎｄ Ｂａｌｌ （ｅｄｓ．）， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９８４）； Ｒａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｐｅｐｐａｓ， １９８３， Ｊ ＭａｃｒｏｍｏｌＳｃｉ． Ｒｅｖ． Ｍａｃｒｏｍｏｌ Ｃｈｅｍ． ２３：６１； またＬｅｖｙ ｅｔ ａｌ．， １９８５， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２８：１９０も参照； Ｄｕｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．， １９８９， Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ． ２５：３５１； Ｈｏｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．， １９８９， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ． ７１：１０５に開示されるポリマー性の材料が持続放出のために使用されることができる。以上の参考文献は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0132】
一定の実施形態において、医薬組成物は約０．０００１ｍｇ～約１００ｍｇの本開示の化合物（例えば約０．０００１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．００１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約５ｍｇ、約０．１ｍｇ～約４ｍｇ、約０．１ｍｇ～約３ｍｇ、約０．１ｍｇ～約２ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１ｍｇ、約０．１ｍｇ～約０．５ｍｇ、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、約１ｍｇ～約５ｍｇ、約５ｍｇ～約１０ｍｇ、約５ｍｇ～約２０ｍｇ、約５ｍｇ～約３０ｍｇ、約５ｍｇ～約４０ｍｇ、約５ｍｇ～約５０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１００ｍｇ、約３０ｍｇ～約１００ｍｇ、約４０ｍｇ～約１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ）を含む。対象に対して１日当たりの適切な投薬量は約０．１ｍｇ～約１０ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ～約５ｍｇ、約５ｍｇ～約１０ｍｇ、または約１ｍｇ～約５ｍｇであることができる。
【0133】
一定の実施形態において、医薬組成物は単位投薬形態に製剤化されることができ、各々の投薬量は約０．０００１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．００１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約５ｍｇ、約０．１ｍｇ～約４ｍｇ、約０．１ｍｇ～約３ｍｇ、約０．１ｍｇ～約２ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１ｍｇ、約０．１ｍｇ～約０．５ｍｇ、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、約５ｍｇ～約１０ｍｇ、約５ｍｇ～約２０ｍｇ、約５ｍｇ～約３０ｍｇ、約５ｍｇ～約４０ｍｇ、約５ｍｇ～約５０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１００ｍｇ、約３０ｍｇ～約１００ｍｇ、約４０ｍｇ～約１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇの本開示の化合物を含有する。用語「単位投薬形態」はヒト対象および他の哺乳類に対する単位投薬量として適した物理的に別々の単位をいい、各々の単位は所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質を適切な医薬担体と共に含有する。
【0134】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は第１の活性成分として１種または複数の本開示の化合物を含み、さらに第２の活性成分を含む。第２の活性成分は、制限なしに、化学療法、免疫療法、細胞シグナル伝達阻害剤、アルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、有糸分裂阻害剤、抗ホルモン剤などを含む、当技術分野で公知の任意の免疫調節剤または抗腫瘍剤であることができる。かかる免疫調節剤または抗腫瘍剤の例は、白金ベースの治療法（例えば、シスプラチン（ＤＤＰ）、カルボプラチン（ＣＢＰ）、スルファト－１，２－ジアミノシクロヘキサン白金（ＳＨＰ）、ネダプラチン、オキサリプラチン（ＯＸＡ）、ラボプラチン）、ドセタキセル、パクリタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、ミトキサントロン、ＣＴＬＡ－４阻害剤、抗ＣＴＬＡ－４抗体、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抗体、ＣＤ３９阻害剤、抗ＣＤ３９抗体、ＣＤ７３阻害剤、抗ＣＤ７３抗体、ＣＣＲ２阻害剤、抗ＣＣＲ２抗体、ＥＧＦＲ阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＭＥＬＫ阻害剤、ＯＸ４０アゴニスト、抗アンドロゲン阻害剤、ＩｇＧ４アイソタイプ抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＬＨＲＨアンタゴニスト、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＰＩＫ３ＣＡ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、他のＳＥＲＤ、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＶＥＧＦ－Ａ抗体、ＥｒｂＢ３（Ｈｅｒ３）抗体、プロテアソーム阻害剤、タンパク質キナーゼＣβ阻害剤、抗ＩＧＦ－１Ｒ抗体、抗ＨＥＲ２抗体、ＳＥＲＭ、ＩＧＦ阻害剤、抗ＩｇＧ抗体などを含む。がんまたは腫瘍を治療するための抗腫瘍剤の代表的な例は、これらに限定されないが、シスプラチン、カルボプラチン、ＳＨＰ、ネダプラチン、オキサリプラチン、ラボプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ゲムシタビン、シクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン、メトトレキサート、フルオロウラシル、アクチノマイシン、エピルビシン、アンスラサイクリン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、イリノテカン、トポテカン、テニポシド、インターロイキン、インターフェロン、トレメリムマブ、イピリムマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、ＩＰＨ５２、ＩＰＨ５３、ＣＰＩ－００６、プロザリズマブ、ＭＬＮ１２０２、セツキシマブ、ラパチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ネラチニブ、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、ペルツズマブ、ＭＣＬＡ－１２８、アナストラゾール、ラロキシフェン、Ｇ１Ｔ３８、タモキシフェン、ゴセレリン、エンザルタミド、ボリノスタット、エンチノスタット、スニチニブ、パゾパニブ、ベバシズマブ、ラニビズマブ、ペガプタニブ、セディラニブ、ダサチニブ、ＧＤＣ－０９８０、ゲダトリシブ（ｇｅｄａｔｏｌｉｓｉｂ）、アルペリシブ、ＢＫＭ１２０、コパンリシブ、ＡＺＤ８８３５、ＧＤＣ－０９４１、タセリシブ（ｔａｓｅｌｉｓｉｂ）、テムシロリムス、エベロリムス、サパニセルチブ、ＡＺＤ５３６３、ＭＫ２２０６、パニツムマブ、ペムブロリズマブ、ソラフェニブ、パルボシクリブ、アベマシクリブ、リボシクリブ、クリゾチニブ、ドビチニブ、ルキソリチニブ、アザシチジン、ＣＣ－４８６、ＨＳＰ９０ ガネテスピブ、デビオ１３４７、エルダフィチニブ、ビツセルチブ（ｖｉｔｕｓｅｒｔｉｂ）、アリセルチブ、セルメチニブ、ＧＳ－５８２９、ＧＳＫ５２５７６２、ＭＬＮ９７０８、ＧＤＣ－０８１０、ＡＦＰ４６４、チピファルニブ、セリバンツマブ、ボルテゾミブ、エンザスタウリン、ＡＶＥ１６４２、キセンツズマブ、ダロツズマブ、ＡＭＧ ４７９などを含み得る。
【0135】
かかる抗腫瘍剤の例はＣａｎｃｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｂｙ Ｖ． Ｔ． Ｄｅｖｉｔａ ａｎｄ Ｓ． Ｈｅｌｌｍａｎ （ｅｄｉｔｏｒｓ）， ６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ （Ｆｅｂ． １５， ２００１）， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに見ることもできる。当業者はまた、薬物の個々の特性および関連するがんに基づいてどの組合せの薬剤が有用であるか理解することもできよう。
【0136】
本開示のこの態様により、本明細書の上記において定義されているような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および上記にリストされたような免疫調節剤または抗腫瘍剤のいずれか１つを含む、がんの治療に使用するのに適切な組合せが提供される。
【0137】
したがって、本開示のさらなる態様において、上記にリストされたものから選択される免疫調節剤または化学療法と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【0138】
本明細書において、用語「組合せ」が使用される場合、これは同時、別々または連続の投与を指すと理解されるべきである。いくつかの実施形態において、「組合せ」は同時投与を指す。本開示の別の態様において、「組合せ」は別々の投与を指す。本開示のさらなる態様において、「組合せ」は連続投与を指す。投与が連続または別々である場合、第２の構成成分の投与の遅れは、組合せの有益な効果を失わないようなものであるべきである。
【0139】
本開示のさらなる態様において、上記にリストされたものから選択される免疫調節剤または抗腫瘍剤と組み合わせた式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物が提供される。
【0140】
本開示のさらなる態様において、免疫調節または抗がん効果を生じるのに使用するための、上記にリストされたものから選択される免疫調節剤または抗腫瘍剤と組み合わせた式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物が提供される。
【0141】
本開示のさらなる態様において、ＤＮＡ－ＰＫ関連疾患、例えばＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、前立腺がんまたは乳がんなどを治療するのに使用するための、上記にリストされたものから選択される免疫調節剤または抗腫瘍剤と組み合わせた式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物が提供される。
【0142】
本開示のさらなる態様により、上記にリストされたものから選択される免疫調節剤または抗腫瘍剤と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含むキットが提供される。
【0143】
本開示のさらなる態様により、
ａ）第１の単位投薬形態の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）上記にリストされたものから選択される、第２の単位投薬形態の免疫調節剤または抗腫瘍剤；ならびに
ｃ）前記第１および第２の投薬形態を含有する容器
を含むキットが提供される。
ａ）第１の単位投薬形態の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）上記にリストされたものから選択される、第２の単位投薬形態の免疫調節剤または抗腫瘍剤；ならびに
ｃ）前記第１および第２の投薬形態を含有する容器
を含むキットが提供される。
【0144】
治療薬におけるこれらの使用に加えて、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、新規な治療剤の探索の一部としての、実験動物、例えばネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスにおけるＤＮＡ－ＰＫの活性または発現の評価のためのインビトロおよびインビボの試験系の開発および標準化における薬理学的手段としても有用である。
【0145】
本明細書に記載する、上記の他の医薬組成物、プロセス、方法、使用および医薬の製造の特徴、代替のおよび好ましい本開示の化合物の実施形態も適用される。
治療方法
本開示は、有効な量の本開示の１種または複数の化合物、その薬学的に許容される塩または医薬組成物を対象に投与することを含む、ＤＮＡ－ＰＫ関連疾患を治療する方法を提供する。
治療方法
本開示は、有効な量の本開示の１種または複数の化合物、その薬学的に許容される塩または医薬組成物を対象に投与することを含む、ＤＮＡ－ＰＫ関連疾患を治療する方法を提供する。
【0146】
本開示はまたＤＮＡ－ＰＫ関連疾患を治療する方法も提供する。一定の実施形態において、方法は有効な量の１種または複数の本開示の化合物、その薬学的に許容される塩または医薬組成物を対象に投与することを含む。
【0147】
本明細書で使用されるとき、用語「ＤＮＡ－ＰＫ関連疾患」は、その発病もしくは進行または両方がＤＮＡ－ＰＫの発現または活性に関連する疾患をいう。例は、これらに限定されないが、過剰増殖性疾患（例えば、がん）を含む。
【0148】
いくつかの実施形態において、ＤＮＡ－ＰＫ関連疾患は、がん、好ましくはＤＮＡ－ＰＫ過剰発現がんである。「ＤＮＡ－ＰＫ過剰発現がん」は、同じ組織型の非がん性細胞と比較して、がんまたは腫瘍細胞中に有意に高いレベルのＤＮＡ－ＰＫタンバク質を有するものである。かかる過剰発現は、遺伝子増幅により、または転写もしくは翻訳の増大により引き起こされ得る。ＤＮＡ－ＰＫ過剰発現は、診断的または予後の検定において細胞中に存在するＤＮＡ－ＰＫタンバク質のレベルの増大を評価することにより（例えば免疫組織化学染色検定：ＩＨＣにより）、決定され得る。あるいは、また加えて、例えば蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ；ＷＯ９８／４５４７９、１９９８年１０月公開を参照）、サザンブロッティング、またはポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）技術、例えばリアルタイム定量ＰＣＲ（ＲＴ－ＰＣＲ）（Ｍｅｔｈｏｄｓ １３２：７３～８０（１９９０））により、細胞中のＤＮＡ－ＰＫをコードする核酸のレベルを測定してもよい。上記の検定とは別に、様々なインビボの検定が当業者に利用可能である。例えば、患者の体内の細胞を、場合により検出可能な標識、例えば放射性同位体により標識された抗体に曝露してもよく、患者中の細胞に対する抗体の結合を、例えば放射活性についての外部走査により、または抗体に曝露する前に患者から採取した生検の分析により評価することができる。
【0149】
特に、がんは、これらに限定されないが、肺がん（例えば非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺がん、肺腺癌、大細胞肺がん、肺扁平上皮がん）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、子宮体がん、子宮頚部がん、骨がん、子宮がん、大腸がん、白血病、膠芽腫、黒色腫、軟骨肉腫、脳がん、胆管細胞癌、骨肉腫、リンパ腫、腺腫、骨髄腫、肝細胞癌、副腎皮質癌、膵臓がん、膀胱がん、肝臓がん、胃がん、直腸がん、食道がん、精巣がん、皮膚がん、腎臓がん、中皮腫、神経芽腫、甲状腺がん、頭頸部がん、食道がん、眼がん、上咽頭がんまたは口腔がんを含む。いくつかの実施形態において、がんはＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、前立腺がんまたは乳がんである。がんは、本明細書において述べられるとき、他に規定されない限り任意のステージであることができる。いくつかの実施形態において、がんは早期がんである。いくつかの実施形態において、がんは局所進行がんである。いくつかの実施形態において、がんは局所進行および／または転移がんである。いくつかの実施形態において、がんは浸潤がんである。いくつかの実施形態において、がんは既存の治療に抵抗性のがんである。
【0150】
本明細書で使用されるとき、用語「治療」、「治療する」および「治療する」は、本明細書に記載するように、病気もしくは疾患の発病を逆転させ、軽減し、遅らせるか、または、またはその１つまたは複数の症状の進行を阻害することをいう。いくつかの実施形態において、治療は１つまたは複数の症状が出現した後に投与され得る。他の実施形態において、治療は症状のないときに投与されてもよい。例えば、治療は（例えば、症状の履歴を考慮して、および／または遺伝的またはその他の感受性因子を考慮して）症状の発現の前に影響を受け易い個人に投与され得る。治療はまた、症状が解消された後にも、例えばその再発を防ぎ、または遅らせるために、続けられてもよい。
【0151】
いくつかの実施形態において、本発明により提供される１種または複数の化合物、その薬学的に許容される塩または医薬組成物は非経口経路または非経口以外の経路によって投与される。いくつかの実施形態において、１種または複数の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは立体異性体または医薬組成物は経口に、腸内に、頬側に、経鼻的に、鼻腔内に、経粘膜的に、表皮に、経皮的に、皮膚に、眼内に（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃａｌｌｙ）、肺に（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ）、直腸に、舌下に、経膣的に、局所に、皮下に、静脈内に、筋肉内に、動脈内に、髄腔内に、関節内に、眼窩内に、心臓内に、皮内に、腹腔内に、経気管で、表皮下に、関節腔内に、嚢下に、髄腔内に、くも膜下に、または大槽内に投与される。
【0152】
本発明により提供される化合物は純粋な形態で、他の活性成分と組み合わせて、または本開示の薬学的組成物の形態で投与されることができる。いくつかの実施形態において、本発明により提供される化合物は必要とする対象に当技術分野で公知の１種または複数の抗がんまたは抗炎症剤と組み合わせて同時にまたは連続して投与されることができる。かかる組合せの個々の化合物は別々または合わせた医薬組成物として連続してまたは同時に投与され得る。好ましくは、個々の化合物は合わせた医薬組成物として同時に投与される。公知の治療剤の適当な薬量は当業者により容易に理解される。
【0153】
いくつかの実施形態において、投与は１日一回、１日二回、１日三回、または２日毎に一回、３日毎に一回、４日毎に一回、５日毎に一回、６日毎に一回、１週に一回行われる。
【0154】
化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量は、本明細書において提供されるとき、当該技術分野において公知の様々な因子、例えば体重、年齢、過去の診療歴、現在の薬剤、対象の健康状態および交差反応の可能性、アレルギー、感受性および有害な副作用、ならびに投与経路および疾患進行の範囲に依存するであろう。投薬量は、これらのまたは他の状況または要件に示されるように、当業者（例えば内科医または獣医）により比例的に減少または増大されてもよい。
【0155】
いくつかの実施形態において、本発明により提供される１種または複数の化合物、その薬学的に許容される塩または医薬組成物は経口で投与される。経口投与の場合、所望の目的を達成するいずれの薬量も適当である。いくつかの実施形態において、適切な１日投薬量は約０．００１～１００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ～５ｇ、より好ましくは５ｍｇ～１ｇ、より好ましくは１０ｍｇ～５００ｍｇであり、投与は１日一回、１日二回、１日三回、毎日、または１週に３～５日行われる。いくつかの実施形態において、本発明により提供される１種または複数の化合物、その薬学的に許容される塩または医薬組成物の薬量は１日当たり約０．０００１ｍｇ、好ましくは、０．００１ｍｇ、０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇの範囲である。
【0156】
化合物の使用
一定の実施形態において、本開示は、ＤＮＡ－ＰＫ関連疾患を治療するための医薬の製造における、本開示の化合物、その薬学的に許容される塩、または医薬組成物の使用を提供する。一定の実施形態において、ＤＮＡ－ＰＫ関連疾患はがんを含む。
一定の実施形態において、本開示は、ＤＮＡ－ＰＫ関連疾患を治療するための医薬の製造における、本開示の化合物、その薬学的に許容される塩、または医薬組成物の使用を提供する。一定の実施形態において、ＤＮＡ－ＰＫ関連疾患はがんを含む。
【0157】
本開示における化合物および医薬組成物は哺乳類、殊にヒトにおいてＤＮＡ－ＰＫ関連疾患のいずれかの発病または進行（発現または活性）の予防または治療に使用されることができる。
【0158】
かかる状況において、本開示はまた、単独または他の成分（例えば第２の活性成分、例えば抗炎症または抗がん剤）と組み合わせた本開示の化合物もしくは医薬組成物で治療するのに適した患者をスクリーニングする方法も提供する。方法は患者由来の組織試料を並べ、患者におけるＤＮＡ－ＰＫの蓄積を検出することを含む。
【実施例】
【0159】
以下は本開示の一般的な方法をさらに説明する。本開示の化合物は当技術分野で公知の方法により製造され得る。以下は好ましい本開示の化合物の詳細な製造方法を例証する。しかしながら、以下はいかなる意味でも本開示の化合物の製造方法を限定するものではない。
【0160】
合成実施例
その薬学的に許容される塩を含めて本発明により提供される化合物の合成は実施例中の合成スキームに例示される。本発明により提供される化合物はいずれかの公知の有機合成技術を用いて調製されることができ、数多くの可能な合成経路のいずれかに従って合成されることができ、したがってこれらのスキームは実例となるだけであって、本発明により提供される化合物を調製するのに使用されることができる他の可能な方法を制限することが意味されない。加えて、スキーム中のステップはより良好な説明のためのものであり、適宜変更されることができる。実施例中の化合物の実施形態は研究および潜在的に規制当局への提出の目的で合成された。
その薬学的に許容される塩を含めて本発明により提供される化合物の合成は実施例中の合成スキームに例示される。本発明により提供される化合物はいずれかの公知の有機合成技術を用いて調製されることができ、数多くの可能な合成経路のいずれかに従って合成されることができ、したがってこれらのスキームは実例となるだけであって、本発明により提供される化合物を調製するのに使用されることができる他の可能な方法を制限することが意味されない。加えて、スキーム中のステップはより良好な説明のためのものであり、適宜変更されることができる。実施例中の化合物の実施形態は研究および潜在的に規制当局への提出の目的で合成された。
【0161】
本開示の化合物を調製するための反応は有機合成の当業者により容易に選択されることができる適切な溶媒中で行われることができる。適切な溶媒は反応が行われる温度、例えば溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度までの範囲であることができる温度で出発材料（反応物質）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であることができる。所与の反応は１種の溶媒または１種より多くの溶媒の混合物中で行われることができる。個々の反応ステップに応じて、個々の反応ステップのための適切な溶媒は熟練者により選択されることができる。
【0162】
本開示の化合物の調製は様々な化学基の保護および脱保護を含むことができる。保護および脱保護の必要性、ならびに適当な保護基の選択は当業者により容易に決定されることができる。保護基の化学は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＴ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９９）に見出されることができる。
【0163】
反応は当技術分野で公知のいずれかの適切な方法に従ってモニターされることができる。例えば、生成物の形成は分光学的手段、例えば核磁気共鳴分光学（例えば１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外線分光学、分光測光法（例えばＵＶ－可視）、質量分析法により、またはクロマトグラフ法、例えば高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣＭＳ）、もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターされることができる。化合物は当業者により様々な方法、例えば高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ－ＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ： Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ” Ｋａｒｌ Ｆ． Ｂｌｏｍ， Ｂｒｉａｎ Ｇｌａｓｓ， Ｒｉｃｈａｒｄ Ｓｐａｒｋｓ， Ａｎｄｒｅｗ Ｐ． Ｃｏｍｂｓ Ｊ． Ｃｏｍｂｉ． Ｃｈｅｍ． ２００４， ６（６）， ８７４～８８３）、および順相シリカクロマトグラフィーによって精製されることができる。
【0164】
実施例中の化合物の構造は核磁気共鳴（ＮＭＲ）または／および液体クロマトグラフィー－質量分析法（ＬＣ－ＭＳ）により特徴付けられる。ＮＭＲの化学シフト（δ）は１０－６（ｐｐｍ）の単位で表される。１Ｈ－ＮＭＲスペクトルはジメチルスルホキシド－ｄ６（ＤＭＳＯ－ｄ６）またはＣＤＣｌ３またはＣＤ３ＯＤまたはＤ２Ｏまたはアセトン＿ｄ６またはＣＤ３ＣＮ（ＩｎｎｏｃｈｅｍまたはＳｉｇｍａ－ＡｌｄｒｉｃｈまたはＣａｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｌａｂ．， Ｉｎｃ．）中Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＮＭＲ（３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚ）分光計で内部標準としてテトラメチルシランを有するＩＣＯＮ－ＮＭＲ（ＴｏｐＳｐｉｎプログラムコントロールの下）を用いて記録される。
【0165】
ＭＳ測定は陽および陰イオンモードのエレクトロスプレー源を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ２０２０質量分析計を用いて行われる。
高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定はＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＤシステムまたはＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＤＸＲシステムまたはＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－３０ＡＤシステムでＳｈｉｍ－ｐａｃｋ ＸＲ－ＯＤＳ Ｃ１８カラム（３．０×５０ｍｍ、２．２μｍ）、またはＡｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８カラム（２．１×５０ｍｍ、２．７μｍ）、またはＡｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ ＨＰＨ－Ｃ１８カラム（３．０×５０ｍｍ、２．７μｍ）を用いて行われる。
高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定はＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＤシステムまたはＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＤＸＲシステムまたはＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－３０ＡＤシステムでＳｈｉｍ－ｐａｃｋ ＸＲ－ＯＤＳ Ｃ１８カラム（３．０×５０ｍｍ、２．２μｍ）、またはＡｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８カラム（２．１×５０ｍｍ、２．７μｍ）、またはＡｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ ＨＰＨ－Ｃ１８カラム（３．０×５０ｍｍ、２．７μｍ）を用いて行われる。
【0166】
薄層クロマトグラフィーはＳｉｎｏｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．およびＸｉｎｎｕｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌシリカゲルプレートを用いて実施される。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に使用されたシリカゲルプレートは１７５～２２５μｍである。ＴＬＣにより生成物を分離し精製するのに使用されたシリカゲルプレートは１．０ｍｍである。
【0167】
精製されたクロマトグラフィーカラムは担体としてシリカゲル（１００～２００、２００～３００または３００～４００メッシュ、Ｒｕｓｈａｎｓｈｉ Ｓｈａｎｇｂａｎｇ Ｘｉｎｃａｉｌｉａｏ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．またはＲｕｓｈａｎ Ｔａｉｙａｎｇ Ｄｅｓｉｃｃａｎｔ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．等により生産）、またはフラッシュカラム（逆相Ｃ１８カラム２０～４５μｍ、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓにより生産）をＡｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓフラッシュシステムで使用する。カラムの大きさは化合物の量に従って調節される。
【0168】
本開示の公知の出発材料は当技術分野で公知の方法を用いるかもしくはそれに従って合成されることができ、またはＡｌｆａ Ａｅｓａｒ、ＴＣＩ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｂｅｐｈａｒｍ、Ｂｉｄｅ ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、Ｅｎａｍｉｎｅ、ＩｎｎｏｃｈｅｍおよびＪＷ＆Ｙ ＰｈａｒｍＬａｂ等から購入されることができる。
【0169】
他に規定されない限り、反応は全てアルゴンまたは窒素雰囲気下で行われる。アルゴンまたは窒素雰囲気は反応フラスコが約１Ｌの容量のアルゴンまたは窒素バルーンに接続されることを意味する。水素化は通常圧力下で行われる。他に規定されない限り、実施例での反応温度は周囲温度であり、これは１０℃～３０℃である。反応の進行はＴＬＣまたは／およびＬＣ－ＭＳによりモニターされる。反応に使用された溶離剤系はジクロロメタン－メタノール系および石油エーテル－酢酸エチル系を含む。溶媒の容量比は化合物の異なる極性に従って調節される。
【0170】
化合物を精製するのに使用されるカラムクロマトグラフィーの溶離系およびＴＬＣの溶離剤系はジクロロメタン－メタノール系および石油エーテル－酢酸エチル系を含む。溶媒の容量比は化合物の異なる極性に従って調節される。少量のアルカリ性または酸性の物質（０．１％～１％）、例えばギ酸、または酢酸、またはＴＦＡ、またはアンモニアが調節のために加えられることができる。
【0171】
本発明により提供される化合物の合成に使用される化学物質の略語が以下にリストされる：
【0172】
【表2】
【0173】
実施例１
１－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（実施例１）の調製
１－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（実施例１）の調製
【0174】
【化16】
【0175】
ステップ１． ５－クロロ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン
ＤＭＦ（６０．００ｍＬ）中の５－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（３．００ｇ、１９．４１０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮＩＳ（７．８６ｇ、３４．９３６ｍｍｏｌ、１．８０当量）の混合物を一晩０℃の空気雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２０：１）で溶離して５－クロロ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（２．４ｇ、４４．０９％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８１．０。
ＤＭＦ（６０．００ｍＬ）中の５－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（３．００ｇ、１９．４１０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮＩＳ（７．８６ｇ、３４．９３６ｍｍｏｌ、１．８０当量）の混合物を一晩０℃の空気雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２０：１）で溶離して５－クロロ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（２．４ｇ、４４．０９％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８１．０。
【0176】
ステップ２． ５－クロロ－３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン
ＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（３．４９ｇ、１０．６９７ｍｍｏｌ、３当量）、ＣＨ３Ｉ（２．５３ｇ、１７．８２８ｍｍｏｌ、５．００当量）および５－クロロ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（１．００ｇ、３．５６６ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を１時間０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。粗製の生成物をＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：５ ３００ｍＬ）から再結晶して５－クロロ－３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（８５０ｍｇ、８０．９５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５．０。
ＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（３．４９ｇ、１０．６９７ｍｍｏｌ、３当量）、ＣＨ３Ｉ（２．５３ｇ、１７．８２８ｍｍｏｌ、５．００当量）および５－クロロ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（１．００ｇ、３．５６６ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を１時間０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。粗製の生成物をＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：５ ３００ｍＬ）から再結晶して５－クロロ－３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（８５０ｍｇ、８０．９５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５．０。
【0177】
ステップ３． ５－クロロ－３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン
ジオキサン（１５．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．００ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１２１０．８５ｍｇ、８．７６１ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＣＨ２Ｃｌ２（４７６．９８ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ、０．２当量）、２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（７９７．５７ｍｇ、３．７９７ｍｍｏｌ、１．３当量）および５－クロロ－３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（８６０．００ｍｇ、２．９２０ｍｍｏｌ、１．００当量）を１６時間８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１２：１（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１２：１）で精製し、５－クロロ－３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（３８０ｍｇ、５１．９０％）を灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５１．２。
ジオキサン（１５．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．００ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１２１０．８５ｍｇ、８．７６１ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＣＨ２Ｃｌ２（４７６．９８ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ、０．２当量）、２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（７９７．５７ｍｇ、３．７９７ｍｍｏｌ、１．３当量）および５－クロロ－３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（８６０．００ｍｇ、２．９２０ｍｍｏｌ、１．００当量）を１６時間８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１２：１（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１２：１）で精製し、５－クロロ－３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（３８０ｍｇ、５１．９０％）を灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５１．２。
【0178】
ステップ４． ３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン
ジオキサン（２０．００ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（２５９９．３８ｍｇ、７．９７８ｍｍｏｌ、２．５０当量）、キサントホス（５５３．９４ｍｇ、０．９５７ｍｍｏｌ、０．３０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４３．２９ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ、０．２０当量）、７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン（５６７．４０ｍｇ、３．８２９ｍｍｏｌ、１．２０当量）および５－クロロ－３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（８００．００ｍｇ、３．１９１ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を一晩１００℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を水（２００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝（１２：１）（３×２００ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。粗製の生成物をＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：６ ３００ｍＬ）から再結晶して３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（６００ｍｇ、５１．８８％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３．３。
ジオキサン（２０．００ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（２５９９．３８ｍｇ、７．９７８ｍｍｏｌ、２．５０当量）、キサントホス（５５３．９４ｍｇ、０．９５７ｍｍｏｌ、０．３０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４３．２９ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ、０．２０当量）、７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン（５６７．４０ｍｇ、３．８２９ｍｍｏｌ、１．２０当量）および５－クロロ－３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（８００．００ｍｇ、３．１９１ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を一晩１００℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を水（２００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝（１２：１）（３×２００ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。粗製の生成物をＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：６ ３００ｍＬ）から再結晶して３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（６００ｍｇ、５１．８８％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３．３。
【0179】
ステップ５． １－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－３－（オキサン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（実施例１）
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（４７．９２ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ、１．３６当量）および３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（１２０ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を２時間室温の水素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗製の生成物（１２０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２５Ｂ～５１Ｂ、７分）で精製して１－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－３－（オキサン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（５５ｍｇ、４５．１２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５．２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.95 (4H, t), 2.42 (3H, d), 3.14-3.30 (1H, m), 3.47 (2H, d), 3.93 (2H, d), 4.04 (3H, s), 7.71 (1H, t), 8.37 (1H, s), 8.84 (1H, s), 9.15 (1H, s), 9.34 (1H, s)
実施例２
１－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（実施例２）および３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－Ｎ－［７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（実施例６）の調製
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（４７．９２ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ、１．３６当量）および３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（１２０ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を２時間室温の水素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗製の生成物（１２０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２５Ｂ～５１Ｂ、７分）で精製して１－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－３－（オキサン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（５５ｍｇ、４５．１２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５．２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.95 (4H, t), 2.42 (3H, d), 3.14-3.30 (1H, m), 3.47 (2H, d), 3.93 (2H, d), 4.04 (3H, s), 7.71 (1H, t), 8.37 (1H, s), 8.84 (1H, s), 9.15 (1H, s), 9.34 (1H, s)
実施例２
１－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（実施例２）および３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－Ｎ－［７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（実施例６）の調製
【0180】
【化17】
【0181】
ステップ１． ３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－Ｎ－［７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（実施例６）
ジオキサン（６．００ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（６８２．３４ｍｇ、２．０９４ｍｍｏｌ、２．５０当量）、キサントホス（９６．９４ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３７．６１ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、０．２０当量）、７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミン（１４７．９５ｍｇ、１．００５ｍｍｏｌ、１．２０当量）および５－クロロ－３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチルピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（２１０．００ｍｇ、０．８３８ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を一晩１００℃の窒素雰囲気下で撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出することができた。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１２：１）で精製し、粗製の生成物を得た。粗製の生成物（１７０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム１９＊２５０ｍｍ，５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２６Ｂ～３６Ｂ、７分）で精製して３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－Ｎ－［７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（１００ｍｇ、５７．６５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２．２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.30 (3H, d), 2.58 (2H, s), 3.83 (2H, t), 4.06 (3H, s), 4.25 (2H, d), 7.07-7.12 (1H, m), 7.43 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.84 (1H, t), 8.81 (2H, d), 9.14 (1H, s)
ステップ２． １－メチル－Ｎ－［７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－３－（オキサン－４－イル）ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（実施例２）
ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（７０．６７ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ、３．００当量）および３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－Ｎ－［７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（８０．００ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を３時間４０℃の水素雰囲気下で撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出することができた。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗製の生成物（５０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム１９＊２５０ｍｍ，５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２２Ｂ～３３Ｂ、７分 ＲＴ１：６．６３）で精製して１－メチル－Ｎ－［７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－３－（オキサン－４－イル）ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（２０ｍｇ、２４．６１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４．２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.96 (4H, d), 2.28 (3H, d), 3.21 (1H, t), 3.47 (2H, d), 3.93 (2H, d), 4.03 (3H, s), 7.42 (1H, q), 7.49 (1H, d), 7.81 (1H, t), 8.69 (1H, s), 8.84 (1H, s), 9.09 (1H, s)
実施例３
７－メチル－Ｎ－（５－メチル－７－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン（実施例３）の調製
ジオキサン（６．００ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（６８２．３４ｍｇ、２．０９４ｍｍｏｌ、２．５０当量）、キサントホス（９６．９４ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３７．６１ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、０．２０当量）、７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミン（１４７．９５ｍｇ、１．００５ｍｍｏｌ、１．２０当量）および５－クロロ－３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチルピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（２１０．００ｍｇ、０．８３８ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を一晩１００℃の窒素雰囲気下で撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出することができた。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１２：１）で精製し、粗製の生成物を得た。粗製の生成物（１７０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム１９＊２５０ｍｍ，５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２６Ｂ～３６Ｂ、７分）で精製して３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－Ｎ－［７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（１００ｍｇ、５７．６５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２．２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.30 (3H, d), 2.58 (2H, s), 3.83 (2H, t), 4.06 (3H, s), 4.25 (2H, d), 7.07-7.12 (1H, m), 7.43 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.84 (1H, t), 8.81 (2H, d), 9.14 (1H, s)
ステップ２． １－メチル－Ｎ－［７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－３－（オキサン－４－イル）ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（実施例２）
ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（７０．６７ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ、３．００当量）および３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－メチル－Ｎ－［７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（８０．００ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を３時間４０℃の水素雰囲気下で撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出することができた。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗製の生成物（５０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム１９＊２５０ｍｍ，５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２２Ｂ～３３Ｂ、７分 ＲＴ１：６．６３）で精製して１－メチル－Ｎ－［７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－３－（オキサン－４－イル）ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（２０ｍｇ、２４．６１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４．２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.96 (4H, d), 2.28 (3H, d), 3.21 (1H, t), 3.47 (2H, d), 3.93 (2H, d), 4.03 (3H, s), 7.42 (1H, q), 7.49 (1H, d), 7.81 (1H, t), 8.69 (1H, s), 8.84 (1H, s), 9.09 (1H, s)
実施例３
７－メチル－Ｎ－（５－メチル－７－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン（実施例３）の調製
【0182】
【化18】
【0183】
ステップ１． ２－クロロ－７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン
ジオキサン（６．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．２０ｍＬ）中の２－クロロ－７－ヨード－５－メチルピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン（３００．００ｍｇ、１．０２２ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２７９．１６ｍｇ、１．３２９ｍｍｏｌ、１．３０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４９．５９ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、０．２０当量）およびＫ２ＣＯ３（４２３．８１ｍｇ、３．０６７ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を３時間８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １：３）で精製し、２－クロロ－７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－メチルピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン（１９６ｍｇ、７６．７９％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５０．２。
ジオキサン（６．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．２０ｍＬ）中の２－クロロ－７－ヨード－５－メチルピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン（３００．００ｍｇ、１．０２２ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２７９．１６ｍｇ、１．３２９ｍｍｏｌ、１．３０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４９．５９ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、０．２０当量）およびＫ２ＣＯ３（４２３．８１ｍｇ、３．０６７ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を３時間８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １：３）で精製し、２－クロロ－７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－メチルピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン（１９６ｍｇ、７６．７９％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５０．２。
【0184】
ステップ２． ７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－アミン
ジオキサン中（３．００ｍＬ）の２－クロロ－７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－メチルピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン（１９６．００ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ、１．００当量）、７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン（１３９．５６ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（３５．２５ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、０．２０当量）、キサントホス（１３６．２５ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ、０．３０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（６３９．３７ｍｇ、１．９６２ｍｍｏｌ、２．５０当量）の混合物を３時間１００℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－アミン（１７０ｍｇ、５９．９３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２．３。
ジオキサン中（３．００ｍＬ）の２－クロロ－７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－メチルピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン（１９６．００ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ、１．００当量）、７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン（１３９．５６ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（３５．２５ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、０．２０当量）、キサントホス（１３６．２５ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ、０．３０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（６３９．３７ｍｇ、１．９６２ｍｍｏｌ、２．５０当量）の混合物を３時間１００℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－アミン（１７０ｍｇ、５９．９３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２．３。
【0185】
ステップ３． ７－メチル－Ｎ－（５－メチル－７－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン（実施例３）
ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）およびＴＨＦ（５０．００ｍＬ）中の７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－アミン（１７０．００ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ／Ｃ（２５０．２９ｍｇ、２．３５２ｍｍｏｌ、５．００当量）の混合物を一晩室温の水素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（５×３０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して粗製の生成物を得た。粗製の生成物（１００ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム１９＊２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：３０Ｂ～４５Ｂ、７分；ＲＴ１：６．０２）で精製して５－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－７－（オキサン－４－イル）ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－アミン（２９ｍｇ、１６．９６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４．３。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.76 (2H, d), 1.88 - 2.01 (2H, m), 2.46 (3H, d), 3.02 (1H, t), 3.47 (2H, td), 3.80 (3H, s), 3.88 - 4.05 (2H, m), 7.51 (1H, s), 7.61 - 7.75 (1H, m), 8.33 (2H, d), 8.74 (1H, s), 9.49 (1H, s)
実施例４
３－イソプロピル－１－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（実施例４）の調製
ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）およびＴＨＦ（５０．００ｍＬ）中の７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－アミン（１７０．００ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ／Ｃ（２５０．２９ｍｇ、２．３５２ｍｍｏｌ、５．００当量）の混合物を一晩室温の水素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（５×３０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して粗製の生成物を得た。粗製の生成物（１００ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム１９＊２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：３０Ｂ～４５Ｂ、７分；ＲＴ１：６．０２）で精製して５－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－７－（オキサン－４－イル）ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－アミン（２９ｍｇ、１６．９６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４．３。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.76 (2H, d), 1.88 - 2.01 (2H, m), 2.46 (3H, d), 3.02 (1H, t), 3.47 (2H, td), 3.80 (3H, s), 3.88 - 4.05 (2H, m), 7.51 (1H, s), 7.61 - 7.75 (1H, m), 8.33 (2H, d), 8.74 (1H, s), 9.49 (1H, s)
実施例４
３－イソプロピル－１－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（実施例４）の調製
【0186】
【化19】
【0187】
ステップ１． ５－クロロ－１－メチル－３－（プロパ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン
ジオキサン（５．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２４．２４ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｋ２ＣＯ３（２９３．３３ｍｇ、２．１２２ｍｍｏｌ、２．５０当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２１３．９９ｍｇ、１．２７３ｍｍｏｌ、１．５０当量）および５－クロロ－３－ヨード－１－メチルピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（２５０．００ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を２時間８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １：３）で精製し、５－クロロ－１－メチル－３－（プロパ－１－エン－２－イル）ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（１３０ｍｇ、７３．３９％）をピンク色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０９．６。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.22 (3H, t), 4.18 (3H, s), 5.50 (1H, p), 6.43 (1H, d), 9.45 (1H, s)
ステップ２． １－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－（プロパ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン
ジオキサン（４．００ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（４６８．４７ｍｇ、１．４３８ｍｍｏｌ、２．５０当量）、キサントホス（６６．５６ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（２５．８２ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、０．２０当量）、７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン（１２７．８２ｍｇ、０．８６３ｍｍｏｌ、１．５０当量）および５－クロロ－１－メチル－３－（プロパ－１－エン－２－イル）ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（１２０．００ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を３時間１００℃の窒素雰囲気下で撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１５：１）で精製し、１－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－３－（プロパ－１－エン－２－イル）ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（９０ｍｇ、４８．８５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１．３。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.18 (3H, s), 2.45 (3H, d), 4.09 (3H, d), 5.33 (1H, d), 6.35 (1H, d), 7.70-7.78 (1H, m), 8.38 (1H, s), 8.96 (1H, s), 9.22 (1H, s), 9.37 (1H, s)
ステップ３． ３－イソプロピル－１－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（実施例４）
ＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（８９．６９ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ、３．００当量）および１－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－３－（プロパ－１－エン－２－イル）ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（９０．００ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を一晩室温の水素雰囲気下で撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出することができた。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（４×５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ１２：１）で精製し、粗製の生成物を得た。粗製の生成物（８０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム１９＊２５０ｍｍ，５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；流量：２５ｍＬ／分；勾配 ５８Ｂ～７０Ｂ、７分；ＲＴ１ ５．５７）で精製して３－イソプロピル－１－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（５０ｍｇ、５４．６６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３．２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (6H, d), 2.45 (3H, d), 3.18-3.34 (1H, m), 4.04 (3H, s), 7.69-7.75 (1H, m), 8.37 (1H, s), 8.79 (1H, s), 9.16 (1H, s), 9.44 (1H, s)
実施例５
３－シクロヘキシル－１－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（実施例５）の調製
ジオキサン（５．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２４．２４ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｋ２ＣＯ３（２９３．３３ｍｇ、２．１２２ｍｍｏｌ、２．５０当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２１３．９９ｍｇ、１．２７３ｍｍｏｌ、１．５０当量）および５－クロロ－３－ヨード－１－メチルピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（２５０．００ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を２時間８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １：３）で精製し、５－クロロ－１－メチル－３－（プロパ－１－エン－２－イル）ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（１３０ｍｇ、７３．３９％）をピンク色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０９．６。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.22 (3H, t), 4.18 (3H, s), 5.50 (1H, p), 6.43 (1H, d), 9.45 (1H, s)
ステップ２． １－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－（プロパ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン
ジオキサン（４．００ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（４６８．４７ｍｇ、１．４３８ｍｍｏｌ、２．５０当量）、キサントホス（６６．５６ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（２５．８２ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、０．２０当量）、７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン（１２７．８２ｍｇ、０．８６３ｍｍｏｌ、１．５０当量）および５－クロロ－１－メチル－３－（プロパ－１－エン－２－イル）ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（１２０．００ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を３時間１００℃の窒素雰囲気下で撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１５：１）で精製し、１－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－３－（プロパ－１－エン－２－イル）ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（９０ｍｇ、４８．８５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１．３。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.18 (3H, s), 2.45 (3H, d), 4.09 (3H, d), 5.33 (1H, d), 6.35 (1H, d), 7.70-7.78 (1H, m), 8.38 (1H, s), 8.96 (1H, s), 9.22 (1H, s), 9.37 (1H, s)
ステップ３． ３－イソプロピル－１－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（実施例４）
ＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（８９．６９ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ、３．００当量）および１－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－３－（プロパ－１－エン－２－イル）ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（９０．００ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を一晩室温の水素雰囲気下で撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出することができた。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（４×５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ１２：１）で精製し、粗製の生成物を得た。粗製の生成物（８０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム１９＊２５０ｍｍ，５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；流量：２５ｍＬ／分；勾配 ５８Ｂ～７０Ｂ、７分；ＲＴ１ ５．５７）で精製して３－イソプロピル－１－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（５０ｍｇ、５４．６６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３．２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (6H, d), 2.45 (3H, d), 3.18-3.34 (1H, m), 4.04 (3H, s), 7.69-7.75 (1H, m), 8.37 (1H, s), 8.79 (1H, s), 9.16 (1H, s), 9.44 (1H, s)
実施例５
３－シクロヘキシル－１－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（実施例５）の調製
【0188】
【化20】
【0189】
ステップ１． ５－クロロ－３－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン
ジオキサン（５．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（２９３．３３ｍｇ、２．１２２ｍｍｏｌ、２．５０当量）、２－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２６５．０１ｍｇ、１．２７３ｍｍｏｌ、１．５０当量）および５－クロロ－３－ヨード－１－メチルピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（２５０．００ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ、１．００当量）を２時間８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １：２）で精製し、５－クロロ－３－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－メチルピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ、７１．０４％）をピンク色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９．３。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.61 - 1.80 (4H, m), 2.29 (2H, s), 2.54 (2H, s), 4.14 (3H, s), 7.17 - 7.27 (1H, m), 9.40 (1H, s)
ステップ２． ３－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン
ジオキサン（４．００ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（４５８．５１ｍｇ、１．４０７ｍｍｏｌ、２．５０当量）、キサントホス（６５．１４ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（２５．２８ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、０．２０当量）、７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン（１２５．１１ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ、１．５０当量）および５－クロロ－３－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－メチルピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（１４０．００ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を３時間１００℃の窒素雰囲気下で撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１５：１）で精製し、３－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（１４０ｍｇ、６９．００％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６１．３。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.61 - 1.83 (4H, m), 2.17 - 2.33 (4H, m), 2.46 (3H, d), 4.06 (3H, s), 7.21 (1H, s), 7.73 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.88 (1H, s), 9.19 (1H, s), 9.46 (1H, s)
ステップ３． ３－シクロヘキシル－１－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（実施例５）
３－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（１６０．００ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ／Ｃ（２３６．２１ｍｇ、２．２２０ｍｍｏｌ、５．００当量）のＴＨＦ（４０．００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（８０．００ｍＬ）中溶液を３日間室温の水素雰囲気下で撹拌した。沈殿した固体をろ過により集め、ＭｅＯＨ（５×３０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製の生成物（１５０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：４０Ｂ～５０Ｂ、７分；ＲＴ１：６．５５）で精製して３－シクロヘキシル－１－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（１７．４１ｍｇ、１０．８２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３．２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (3H, d), 1.76 (5H, d), 2.00 (2H, d), 2.46 (3H, d), 2.88 - 3.05 (1H, m), 4.04 (3H, s), 7.72 (1H, t), 8.38 (1H, s), 8.78 (1H, s), 9.15 (1H, s), 9.51 (1H, s)
実施例８
３－（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）－１－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（実施例７）および３－（（１ｓ，４ｓ）－４－メトキシシクロヘキシル）－１－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（実施例８）の調製
ジオキサン（５．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（２９３．３３ｍｇ、２．１２２ｍｍｏｌ、２．５０当量）、２－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２６５．０１ｍｇ、１．２７３ｍｍｏｌ、１．５０当量）および５－クロロ－３－ヨード－１－メチルピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（２５０．００ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ、１．００当量）を２時間８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １：２）で精製し、５－クロロ－３－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－メチルピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ、７１．０４％）をピンク色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９．３。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.61 - 1.80 (4H, m), 2.29 (2H, s), 2.54 (2H, s), 4.14 (3H, s), 7.17 - 7.27 (1H, m), 9.40 (1H, s)
ステップ２． ３－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン
ジオキサン（４．００ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（４５８．５１ｍｇ、１．４０７ｍｍｏｌ、２．５０当量）、キサントホス（６５．１４ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（２５．２８ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、０．２０当量）、７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン（１２５．１１ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ、１．５０当量）および５－クロロ－３－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－メチルピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（１４０．００ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を３時間１００℃の窒素雰囲気下で撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１５：１）で精製し、３－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（１４０ｍｇ、６９．００％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６１．３。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.61 - 1.83 (4H, m), 2.17 - 2.33 (4H, m), 2.46 (3H, d), 4.06 (3H, s), 7.21 (1H, s), 7.73 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.88 (1H, s), 9.19 (1H, s), 9.46 (1H, s)
ステップ３． ３－シクロヘキシル－１－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（実施例５）
３－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（１６０．００ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ／Ｃ（２３６．２１ｍｇ、２．２２０ｍｍｏｌ、５．００当量）のＴＨＦ（４０．００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（８０．００ｍＬ）中溶液を３日間室温の水素雰囲気下で撹拌した。沈殿した固体をろ過により集め、ＭｅＯＨ（５×３０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製の生成物（１５０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：４０Ｂ～５０Ｂ、７分；ＲＴ１：６．５５）で精製して３－シクロヘキシル－１－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（１７．４１ｍｇ、１０．８２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３．２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (3H, d), 1.76 (5H, d), 2.00 (2H, d), 2.46 (3H, d), 2.88 - 3.05 (1H, m), 4.04 (3H, s), 7.72 (1H, t), 8.38 (1H, s), 8.78 (1H, s), 9.15 (1H, s), 9.51 (1H, s)
実施例８
３－（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）－１－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（実施例７）および３－（（１ｓ，４ｓ）－４－メトキシシクロヘキシル）－１－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（実施例８）の調製
【0190】
【化21】
【0191】
ステップ１． ５－クロロ－３－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン
ジオキサン（５．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（２３４．６６ｍｇ、１．６９８ｍｍｏｌ、２．５０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＣＨ２Ｃｌ２（１１０．９３ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、０．２０当量）、２－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１９４．０７ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ、１．２０当量）および５－クロロ－３－ヨード－１－メチルピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（２００．００ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を２時間８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １：２）で精製し、５－クロロ－３－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－メチルピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（１７５ｍｇ、９２．４４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９．３。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.89 (2H, d), 2.11 (1H, m), 2.33 (1H, t), 2.66 (1H, m), 2.88 (1H, d), 3.43 (3H, s), 3.60 (1H, d), 4.12 (3H, s), 7.27 (1H, d), 8.89 (1H, s)
ステップ２． ３－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン
ジオキサン（５．００ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（４９６．７８ｍｇ、１．５２５ｍｍｏｌ、２．５０当量）、キサントホス（７０．５８ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（２７．３９ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、０．２０当量）、７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン（９９．４０ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ、１．１０当量）および５－クロロ－３－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－メチルピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（１７０．００ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を３時間１００℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１２：１）で精製し、３－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（１００ｍｇ、４１．９９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．４。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67 (1H, d), 2.00 (1H, s), 2.27 (1H, m), 2.46 (3H, d), 2.72 (1H, d), 3.17 (2H, d), 3.33 (3H, s), 3.53 (1H, s), 4.07 (3H, s), 7.08 (1H, s), 7.73 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.91 (1H, s), 9.19 (1H, s), 9.43 (1H, s)
ステップ３． ３－（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）－１－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（実施例７）および３－（（１ｓ，４ｓ）－４－メトキシシクロヘキシル）－１－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（実施例８）
ＭｅＯＨ（１５０．００ｍＬ）およびＴＨＦ（８０．００ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（６５．４１ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ、３．００当量）および３－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（８０．００ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を一晩室温の水素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１２：１）で精製し、粗製の生成物を得た。粗製の生成物（８０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム１９＊２５０ｍｍ，５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：３７Ｂ～４１Ｂ、７分；ＲＴ１：５．３０／５．９２）で精製して３－（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）－１－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（実施例７、６０ｍｇ、２２．７３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．３。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (2H, q), 1.83 (2H, q), 2.09 (4H, t), 2.43 (3H, d), 2.95 (1H, t), 3.30 (4H, m), 4.04 (3H, s), 7.73 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.81 (1H, s), 9.16 (1H, s), 9.51 (1H, s);
白色の固体としての３－（（１ｓ，４ｓ）－４－メトキシシクロヘキシル）－１－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（実施例８、１０ｍｇ、１２．１９％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.57 (2H, t), 1.76 (2H, m), 1.86 (2H, m), 2.04 (2H, q), 2.43 (3H, d), 3.05 (1H, m), 3.20 (3H, s), 3.42 (1H, s), 4.04 (3H, s), 7.72 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.80 (1H, s), 9.14 (1H, s), 9.34 (1H, s).
実施例９
３－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－１－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（実施例９）の調製
ジオキサン（５．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（２３４．６６ｍｇ、１．６９８ｍｍｏｌ、２．５０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＣＨ２Ｃｌ２（１１０．９３ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、０．２０当量）、２－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１９４．０７ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ、１．２０当量）および５－クロロ－３－ヨード－１－メチルピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（２００．００ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を２時間８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １：２）で精製し、５－クロロ－３－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－メチルピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（１７５ｍｇ、９２．４４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９．３。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.89 (2H, d), 2.11 (1H, m), 2.33 (1H, t), 2.66 (1H, m), 2.88 (1H, d), 3.43 (3H, s), 3.60 (1H, d), 4.12 (3H, s), 7.27 (1H, d), 8.89 (1H, s)
ステップ２． ３－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン
ジオキサン（５．００ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（４９６．７８ｍｇ、１．５２５ｍｍｏｌ、２．５０当量）、キサントホス（７０．５８ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（２７．３９ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、０．２０当量）、７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン（９９．４０ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ、１．１０当量）および５－クロロ－３－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－メチルピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（１７０．００ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を３時間１００℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１２：１）で精製し、３－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（１００ｍｇ、４１．９９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．４。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67 (1H, d), 2.00 (1H, s), 2.27 (1H, m), 2.46 (3H, d), 2.72 (1H, d), 3.17 (2H, d), 3.33 (3H, s), 3.53 (1H, s), 4.07 (3H, s), 7.08 (1H, s), 7.73 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.91 (1H, s), 9.19 (1H, s), 9.43 (1H, s)
ステップ３． ３－（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）－１－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（実施例７）および３－（（１ｓ，４ｓ）－４－メトキシシクロヘキシル）－１－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（実施例８）
ＭｅＯＨ（１５０．００ｍＬ）およびＴＨＦ（８０．００ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（６５．４１ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ、３．００当量）および３－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（８０．００ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を一晩室温の水素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１２：１）で精製し、粗製の生成物を得た。粗製の生成物（８０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム１９＊２５０ｍｍ，５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：３７Ｂ～４１Ｂ、７分；ＲＴ１：５．３０／５．９２）で精製して３－（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）－１－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（実施例７、６０ｍｇ、２２．７３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．３。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (2H, q), 1.83 (2H, q), 2.09 (4H, t), 2.43 (3H, d), 2.95 (1H, t), 3.30 (4H, m), 4.04 (3H, s), 7.73 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.81 (1H, s), 9.16 (1H, s), 9.51 (1H, s);
白色の固体としての３－（（１ｓ，４ｓ）－４－メトキシシクロヘキシル）－１－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（実施例８、１０ｍｇ、１２．１９％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.57 (2H, t), 1.76 (2H, m), 1.86 (2H, m), 2.04 (2H, q), 2.43 (3H, d), 3.05 (1H, m), 3.20 (3H, s), 3.42 (1H, s), 4.04 (3H, s), 7.72 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.80 (1H, s), 9.14 (1H, s), 9.34 (1H, s).
実施例９
３－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－１－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（実施例９）の調製
【0192】
【化22】
【0193】
ステップ１． ５－クロロ－３－（４，４－ジフルオロシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン
ジオキサン（３．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．６０ｍＬ）中の５－クロロ－３－ヨード－１－メチルピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（２００．００ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－（４，４－ジフルオロシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１９８．９３ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９９．３９ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、０．２０当量）およびＫ２ＣＯ３（２３４．６６ｍｇ、１．６９８ｍｍｏｌ、２．５０当量）の混合物を２時間８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ２：３）で精製し、５－クロロ－３－（４，４－ジフルオロシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－メチルピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、５１．７２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５．３。
ジオキサン（３．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．６０ｍＬ）中の５－クロロ－３－ヨード－１－メチルピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（２００．００ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－（４，４－ジフルオロシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１９８．９３ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９９．３９ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、０．２０当量）およびＫ２ＣＯ３（２３４．６６ｍｇ、１．６９８ｍｍｏｌ、２．５０当量）の混合物を２時間８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ２：３）で精製し、５－クロロ－３－（４，４－ジフルオロシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－メチルピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、５１．７２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５．３。
【0194】
ステップ２． ３－（４，４－ジフルオロシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン
ジオキサン（２．５０ｍＬ）中の５－クロロ－３－（４，４－ジフルオロシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－メチルピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（１００．００ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン（６２．４５ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１５．７７ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、０．２０当量）、キサントホス（６０．９７ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、０．３０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２８６．１２ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ、２．５０当量）の混合物を２時間１００℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１２：１）で精製し、３－（４，４－ジフルオロシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（１１０ｍｇ、７９．００％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７．３。
ジオキサン（２．５０ｍＬ）中の５－クロロ－３－（４，４－ジフルオロシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－メチルピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（１００．００ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン（６２．４５ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１５．７７ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、０．２０当量）、キサントホス（６０．９７ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、０．３０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２８６．１２ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ、２．５０当量）の混合物を２時間１００℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１２：１）で精製し、３－（４，４－ジフルオロシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（１１０ｍｇ、７９．００％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７．３。
【0195】
ステップ３． ３－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－１－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（実施例９）
ＭｅＯＨ（６０．００ｍＬ）およびＴＨＦ（３０．００ｍＬ）中の３－（４，４－ジフルオロシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（１３０．００ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ／Ｃ（１７４．５０ｍｇ、１．６４０ｍｍｏｌ、５．００当量）の混合物を５時間３０℃の水素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２（３×４０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１２：１）で精製した。粗製の生成物（７０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３４Ｂ～４８Ｂ、７分；ＲＴ１：５．９７）で精製して３－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－１－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（１７ｍｇ、１３．０１％）をピンク色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．３。1H NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ 1.80-2.22 (8H, m), 2.49 (3H, d), 3.22 (1H, s), 4.03 (3H, s), 7.58 (1H, t), 8.27 (1H, s), 8.98 (1H, s), 9.62 (1H, s)
実施例１０
１－（メチル－ｄ３）－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（実施例１０）の調製
ＭｅＯＨ（６０．００ｍＬ）およびＴＨＦ（３０．００ｍＬ）中の３－（４，４－ジフルオロシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（１３０．００ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ／Ｃ（１７４．５０ｍｇ、１．６４０ｍｍｏｌ、５．００当量）の混合物を５時間３０℃の水素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２（３×４０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１２：１）で精製した。粗製の生成物（７０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３４Ｂ～４８Ｂ、７分；ＲＴ１：５．９７）で精製して３－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－１－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（１７ｍｇ、１３．０１％）をピンク色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．３。1H NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ 1.80-2.22 (8H, m), 2.49 (3H, d), 3.22 (1H, s), 4.03 (3H, s), 7.58 (1H, t), 8.27 (1H, s), 8.98 (1H, s), 9.62 (1H, s)
実施例１０
１－（メチル－ｄ３）－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（実施例１０）の調製
【0196】
【化23】
【0197】
ステップ１． ５－クロロ－３－ヨード－１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン
ＤＭＦ（６．００ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（１０４５．６０ｍｇ、３．２０９ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＣＤ３Ｉ（７７５．３１ｍｇ、５．３４９ｍｍｏｌ、５０当量）および５－クロロ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（３００．００ｍｇ、１．０７０ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を１時間０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出することができた。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＳａｔ．ブライン（３×５０ｍＬ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮して５－クロロ－３－ヨード－１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（２６０ｍｇ、８１．７０％）をピンク色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８．０。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (1H, s).
ステップ２． ５－クロロ－３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン
ジオキサン（５．００ｍＬ）および水（１．００ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（３１３．５８ｍｇ、２．２６９ｍｍｏｌ、２．５０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＣＨ２Ｃｌ２（１４８．２３ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ、０．２０当量）、２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２２８．７９ｍｇ、１．０８９ｍｍｏｌ、１．２０当量）および５－クロロ－３－ヨード－１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（２７０．００ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を２時間８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：２）で精製し、５－クロロ－３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、４３．４３％）をピンク色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.62 (2H, m), 3.86 (2H, t), 4.33 (2H, q), 7.18 (1H, t), 9.43 (1H, s)
ステップ３． ３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－（メチル－ｄ３）－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン
ジオキサン（３．００ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（３８５．２８ｍｇ、１．１８２ｍｍｏｌ、３．００当量）、キサントホス（４５．６１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１７．７０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、０．２０当量）、７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン（７０．０８ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ、１．２０当量）および５－クロロ－３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（１００．００ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を２時間１００℃の窒素雰囲気下で撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１２：１）で精製し、３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－（メチル－ｄ３）－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（１００ｍｇ、６９．４３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６．３。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.44 (2H, d), 2.61 (3H, s), 3.17 (1H, d), 3.85 (2H, t), 4.26 (2H, q), 7.72 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.94 (1H, s), 9.20 (1H, s), 9.37 (1H, s).
ステップ４． １－（メチル－ｄ３）－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（実施例１０）
ＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）およびＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（８７．３７ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ、３．００当量）および３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－（メチル－ｄ３）－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（１００．００ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を２時間３５℃の水素雰囲気下で撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出することができた。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（３×３０ｍＬ）およびＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１２：１）で精製し、粗製の生成物を得た。粗製の生成物（４０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム１９＊２５０ｍｍ，５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：１５Ｂ～３５Ｂ、７分；ＲＴ１：６．４）で精製して１－（メチル－ｄ３）－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（１０ｍｇ、９．８５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６８．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.94 (4H, d), 2.43 (3H, d), 3.24 (1H, d), 3.48 (2H, m), 3.93 (2H, m), 7.71 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.81 (1H, s), 9.15 (1H, s), 9.33 (1H, s).
実施例１１／１２
１－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－３－［（１ｓ，４ｓ）－４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキシル］ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（実施例１１）および１－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－３－［（１ｒ，４ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキシル］ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（実施例１２）の調製
ＤＭＦ（６．００ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（１０４５．６０ｍｇ、３．２０９ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＣＤ３Ｉ（７７５．３１ｍｇ、５．３４９ｍｍｏｌ、５０当量）および５－クロロ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（３００．００ｍｇ、１．０７０ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を１時間０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出することができた。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＳａｔ．ブライン（３×５０ｍＬ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮して５－クロロ－３－ヨード－１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（２６０ｍｇ、８１．７０％）をピンク色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８．０。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (1H, s).
ステップ２． ５－クロロ－３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン
ジオキサン（５．００ｍＬ）および水（１．００ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（３１３．５８ｍｇ、２．２６９ｍｍｏｌ、２．５０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＣＨ２Ｃｌ２（１４８．２３ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ、０．２０当量）、２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２２８．７９ｍｇ、１．０８９ｍｍｏｌ、１．２０当量）および５－クロロ－３－ヨード－１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（２７０．００ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を２時間８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：２）で精製し、５－クロロ－３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、４３．４３％）をピンク色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.62 (2H, m), 3.86 (2H, t), 4.33 (2H, q), 7.18 (1H, t), 9.43 (1H, s)
ステップ３． ３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－（メチル－ｄ３）－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン
ジオキサン（３．００ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（３８５．２８ｍｇ、１．１８２ｍｍｏｌ、３．００当量）、キサントホス（４５．６１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１７．７０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、０．２０当量）、７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン（７０．０８ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ、１．２０当量）および５－クロロ－３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（１００．００ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を２時間１００℃の窒素雰囲気下で撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１２：１）で精製し、３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－（メチル－ｄ３）－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（１００ｍｇ、６９．４３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６．３。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.44 (2H, d), 2.61 (3H, s), 3.17 (1H, d), 3.85 (2H, t), 4.26 (2H, q), 7.72 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.94 (1H, s), 9.20 (1H, s), 9.37 (1H, s).
ステップ４． １－（メチル－ｄ３）－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（実施例１０）
ＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）およびＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（８７．３７ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ、３．００当量）および３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－（メチル－ｄ３）－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（１００．００ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を２時間３５℃の水素雰囲気下で撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出することができた。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（３×３０ｍＬ）およびＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１２：１）で精製し、粗製の生成物を得た。粗製の生成物（４０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム１９＊２５０ｍｍ，５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：１５Ｂ～３５Ｂ、７分；ＲＴ１：６．４）で精製して１－（メチル－ｄ３）－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（１０ｍｇ、９．８５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６８．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.94 (4H, d), 2.43 (3H, d), 3.24 (1H, d), 3.48 (2H, m), 3.93 (2H, m), 7.71 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.81 (1H, s), 9.15 (1H, s), 9.33 (1H, s).
実施例１１／１２
１－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－３－［（１ｓ，４ｓ）－４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキシル］ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（実施例１１）および１－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－３－［（１ｒ，４ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキシル］ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（実施例１２）の調製
【0198】
【化24】
【0199】
ステップ１． ４－（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－３－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－オール
４０ｍＬのバイアルに、５－クロロ－３－ヨード－１－メチルピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（５００．００ｍｇ、１．６９８ｍｍｏｌ、１．００当量）、および４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－オール（５７０．７８ｍｇ、２．５４７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４８．４７ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｋ２ＣＯ３（９３８．６４ｍｇ、６．７９２ｍｍｏｌ、４．００当量）、ジオキサン（１０．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．００ｍＬ）を室温で加えた。次いで混合物を８０℃の窒素雰囲気下で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：４）で精製し、４－［５－クロロ－１－メチルピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－３－イル］シクロヘキサ－３－エン－１－オール（２５３ｍｇ、５６．２９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５．２。
４０ｍＬのバイアルに、５－クロロ－３－ヨード－１－メチルピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（５００．００ｍｇ、１．６９８ｍｍｏｌ、１．００当量）、および４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－オール（５７０．７８ｍｇ、２．５４７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４８．４７ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｋ２ＣＯ３（９３８．６４ｍｇ、６．７９２ｍｍｏｌ、４．００当量）、ジオキサン（１０．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．００ｍＬ）を室温で加えた。次いで混合物を８０℃の窒素雰囲気下で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：４）で精製し、４－［５－クロロ－１－メチルピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－３－イル］シクロヘキサ－３－エン－１－オール（２５３ｍｇ、５６．２９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５．２。
【0200】
ステップ２． ５－クロロ－３－（４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキサ－１－エニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン
４０ｍＬのバイアルに、４－［５－クロロ－１－メチルピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－３－イル］シクロヘキサ－３－エン－１－オール（２５３．００ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣｕＩ（６３．７１ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ、０．３５当量）、ＭｅＣＮ（１０．００ｍＬ）を５０℃で加え、２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸（５１０．６１ｍｇ、２．８６７ｍｍｏｌ、３．００当量）を混合物に滴下して加えた。次いで混合物を５０℃の空気雰囲気下で３時間撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。水性層をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。得られた混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １：１）で精製し、５－クロロ－３－［４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキサ－１－エン－１－イル］－１－メチルピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（１８０ｍｇ、４７．８７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５．２。
４０ｍＬのバイアルに、４－［５－クロロ－１－メチルピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－３－イル］シクロヘキサ－３－エン－１－オール（２５３．００ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣｕＩ（６３．７１ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ、０．３５当量）、ＭｅＣＮ（１０．００ｍＬ）を５０℃で加え、２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸（５１０．６１ｍｇ、２．８６７ｍｍｏｌ、３．００当量）を混合物に滴下して加えた。次いで混合物を５０℃の空気雰囲気下で３時間撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。水性層をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。得られた混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １：１）で精製し、５－クロロ－３－［４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキサ－１－エン－１－イル］－１－メチルピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（１８０ｍｇ、４７．８７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５．２。
【0201】
ステップ３． ３－（４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキサ－１－エニル）－１－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン
４０ｍＬのバイアルに、５－クロロ－３－［４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキサ－１－エン－１－イル］－１－メチルピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（１８０．００ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ、１．００当量）、および７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン（１０１．６９ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３８．５２ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、０．３０当量）、キサントホス（９９．２８ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、０．３０当量），Ｃｓ２ＣＯ３（５５９．０５ｍｇ、１．７１６ｍｍｏｌ、３．００当量）およびジオキサン（１０．００ｍＬ）を室温で加えた。次いで混合物を７０℃の窒素雰囲気下で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ１５：１）で精製し、３－［４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキサ－１－エン－１－イル］－１－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（１３５ｍｇ、５５．３５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．１。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.97 - 2.23 (3H, m), 2.55 (4H, s), 2.68 - 2.87 (2H, m), 2.98 (1H, d), 4.11 (3H, s), 4.54 - 4.62 (1H,m), 6.35 (1H, t), 7.00 (1H, s), 7.61 (1H, s), 8.29 (1H,s), 8.82 (1H, s), 9.90 (1H, s)
ステップ４． １－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－３－［（１ｓ，４ｓ）－４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキシル］ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（実施例１１）および１－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－３－［（１ｒ，４ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキシル］ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（実施例１２）の調製
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３－［４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキサ－１－エン－１－イル］－１－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（１３５．００ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌した混合物にＰｄ／Ｃ（１６８．４５ｍｇ、１．５８３ｍｍｏｌ、５．００当量）を空気雰囲気下で加えた。得られた混合物を４時間４０℃の水素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＤＣＭ（８×１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して粗製の固体を得た。粗製の生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３４Ｂ～５４Ｂ、７分；ＲＴ１：５．９３）で精製して固体を得た。次いで生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２＊２５ｃｍ，５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１０Ｂ～１０Ｂ、１５分；ＲＴ１：１０；ＲＴ２：１１；）で精製して１－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－３－［（１ｓ，４ｓ）－４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキシル］ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（実施例１１、１５ｍｇ、５０．００％）を白色の固体として、および１－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－３－［（１ｒ，４ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキシル］ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（実施例１２、５ｍｇ、１６．６７％）を白色の固体として得た。
４０ｍＬのバイアルに、５－クロロ－３－［４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキサ－１－エン－１－イル］－１－メチルピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（１８０．００ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ、１．００当量）、および７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン（１０１．６９ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３８．５２ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、０．３０当量）、キサントホス（９９．２８ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、０．３０当量），Ｃｓ２ＣＯ３（５５９．０５ｍｇ、１．７１６ｍｍｏｌ、３．００当量）およびジオキサン（１０．００ｍＬ）を室温で加えた。次いで混合物を７０℃の窒素雰囲気下で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ１５：１）で精製し、３－［４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキサ－１－エン－１－イル］－１－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（１３５ｍｇ、５５．３５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．１。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.97 - 2.23 (3H, m), 2.55 (4H, s), 2.68 - 2.87 (2H, m), 2.98 (1H, d), 4.11 (3H, s), 4.54 - 4.62 (1H,m), 6.35 (1H, t), 7.00 (1H, s), 7.61 (1H, s), 8.29 (1H,s), 8.82 (1H, s), 9.90 (1H, s)
ステップ４． １－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－３－［（１ｓ，４ｓ）－４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキシル］ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（実施例１１）および１－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－３－［（１ｒ，４ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキシル］ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（実施例１２）の調製
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３－［４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキサ－１－エン－１－イル］－１－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（１３５．００ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌した混合物にＰｄ／Ｃ（１６８．４５ｍｇ、１．５８３ｍｍｏｌ、５．００当量）を空気雰囲気下で加えた。得られた混合物を４時間４０℃の水素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＤＣＭ（８×１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して粗製の固体を得た。粗製の生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３４Ｂ～５４Ｂ、７分；ＲＴ１：５．９３）で精製して固体を得た。次いで生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２＊２５ｃｍ，５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１０Ｂ～１０Ｂ、１５分；ＲＴ１：１０；ＲＴ２：１１；）で精製して１－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－３－［（１ｓ，４ｓ）－４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキシル］ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（実施例１１、１５ｍｇ、５０．００％）を白色の固体として、および１－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－３－［（１ｒ，４ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキシル］ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－アミン（実施例１２、５ｍｇ、１６．６７％）を白色の固体として得た。
【0202】
（実施例１１）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９．３。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.87 (2H, d), 1.97 (4H, d), 2.09 (2H, d), 2.43 (3H, s), 3.07 (1H, d), 4.04 (3H, s), 4.37 (1H,s), 6.69 (1H, t), 7.70 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.79 (1H,s), 9.14 (1H, s), 9.33 (1H, s);
（実施例１２）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９．３。1H NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ1.59-1.71 (2H, m), 1.95-2.09 (2H, m), 2.15-2.20 (4H, m), 2.55 (3H,s), 3.05-3.14 (1H, m), 4.09 (3H, s), 4.20-4.27 (1H, m), 6.71 (1H, t), 7.64 (1H, s), 8.31 (1H,s), 9.03 (1H, s), 9.85 (1H, s).
実施例１３
３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１３）の調製
（実施例１２）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９．３。1H NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ1.59-1.71 (2H, m), 1.95-2.09 (2H, m), 2.15-2.20 (4H, m), 2.55 (3H,s), 3.05-3.14 (1H, m), 4.09 (3H, s), 4.20-4.27 (1H, m), 6.71 (1H, t), 7.64 (1H, s), 8.31 (1H,s), 9.03 (1H, s), 9.85 (1H, s).
実施例１３
３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１３）の調製
【0203】
【化25】
【0204】
ステップ１． ６－クロロ－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン
ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の１－（２，４－ジクロロピリミジン－５－イル）エタノン（５００．００ｍｇ、２．６１８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＰＥＡ（１３５３．２６ｍｇ、１０．４７１ｍｍｏｌ、４．００当量）の撹拌した混合物にオキサン－４－イルヒドラジン（３６４．８９ｍｇ、３．１４１ｍｍｏｌ、１．２０当量）を少しずつ室温の窒素雰囲気下で加えた。および、混合物を２時間室温の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ２：１）で精製し、６－クロロ－３－メチル－１－（オキサン－４－イル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（３５０ｍｇ、５２．９１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３．２
ステップ２． ３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１３）
ジオキサン（２０ｍＬ）中の６－クロロ－３－メチル－１－（オキサン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（６４４．６８ｍｇ、１．９７９ｍｍｏｌ、２．５０当量）および７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン（１４０．７２ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ、１．２０当量）の撹拌した混合物にＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１４３．４９ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、０．２０当量）を少しずつ室温の窒素雰囲気下で加えた。および、混合物を３時間１００℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。粗製の生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ ＣＳ時間ＯＢＤ カラム ３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ ｎ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：１８％Ｂ～２９％Ｂ、７分；ｔＲ：６．３０分）で精製して３－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－１－（オキサン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（７４ｍｇ、２５．６６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５．３ 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.7-1.9 (2H, m), 2.0-2.2 (2H, m), 2.4-2.5 (6H, m), 3.4 (2H, td), 3.9-4.1 (2H, m), 4.5-4.7 (1H, m), 7.8 (1H, s), 8.6 (1H, s), 8.9 (1H, s), 9.3 (1H, s), 9.3 (1H, s)
実施例１４
３－メチル－Ｎ－（７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１４）の調製
ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の１－（２，４－ジクロロピリミジン－５－イル）エタノン（５００．００ｍｇ、２．６１８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＰＥＡ（１３５３．２６ｍｇ、１０．４７１ｍｍｏｌ、４．００当量）の撹拌した混合物にオキサン－４－イルヒドラジン（３６４．８９ｍｇ、３．１４１ｍｍｏｌ、１．２０当量）を少しずつ室温の窒素雰囲気下で加えた。および、混合物を２時間室温の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ２：１）で精製し、６－クロロ－３－メチル－１－（オキサン－４－イル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（３５０ｍｇ、５２．９１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３．２
ステップ２． ３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１３）
ジオキサン（２０ｍＬ）中の６－クロロ－３－メチル－１－（オキサン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（６４４．６８ｍｇ、１．９７９ｍｍｏｌ、２．５０当量）および７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン（１４０．７２ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ、１．２０当量）の撹拌した混合物にＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１４３．４９ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、０．２０当量）を少しずつ室温の窒素雰囲気下で加えた。および、混合物を３時間１００℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。粗製の生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ ＣＳ時間ＯＢＤ カラム ３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ ｎ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：１８％Ｂ～２９％Ｂ、７分；ｔＲ：６．３０分）で精製して３－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－１－（オキサン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（７４ｍｇ、２５．６６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５．３ 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.7-1.9 (2H, m), 2.0-2.2 (2H, m), 2.4-2.5 (6H, m), 3.4 (2H, td), 3.9-4.1 (2H, m), 4.5-4.7 (1H, m), 7.8 (1H, s), 8.6 (1H, s), 8.9 (1H, s), 9.3 (1H, s), 9.3 (1H, s)
実施例１４
３－メチル－Ｎ－（７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１４）の調製
【0205】
【化26】
【0206】
ステップ１． ６－クロロ－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン
１－（２，４－ジクロロピリミジン－５－イル）エタノン（２５０．００ｍｇ、１．３０９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびオキサン－４－イルヒドラジン（１８２．４５ｍｇ、１．５７１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＰＥＡ（３３８．３２ｍｇ、２．６１８ｍｍｏｌ、２．００当量）のＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中溶液を２時間０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ５：１）で精製し、６－クロロ－３－メチル－１－（オキサン－４－イル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（２３０ｍｇ、６９．５４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３．２。
１－（２，４－ジクロロピリミジン－５－イル）エタノン（２５０．００ｍｇ、１．３０９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびオキサン－４－イルヒドラジン（１８２．４５ｍｇ、１．５７１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＰＥＡ（３３８．３２ｍｇ、２．６１８ｍｍｏｌ、２．００当量）のＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中溶液を２時間０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ５：１）で精製し、６－クロロ－３－メチル－１－（オキサン－４－イル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（２３０ｍｇ、６９．５４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３．２。
【0207】
ステップ２． ３－メチル－Ｎ－（７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１４）
ジオキサン中の（５．００ｍＬ）７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミン（１３９．７８ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ、１．５０当量）および６－クロロ－３－メチル－１－（オキサン－４－イル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（１６０ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５７．４０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４１２．５９ｍｇ、１．２６６ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を３時間１００℃の窒素雰囲気下で撹拌した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝（１０：１）で溶離して粗製の生成物を得た。粗製の生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製して粗製の固体を得た。粗製の生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：１７Ｂ～３７Ｂ、７分；ＲＴ１：６．７５）で精製して３－メチル－Ｎ－［７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－１－（オキサン－４－イル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（１４０ｍｇ、６０．８４％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４．１。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.79 (2H, d), 2.02-2.18 (2H, m), 2.23 (3H, d), 2.42 (3H, s), 3.44 (2H, dd), 3.94 (2H, dd), 4.62 (1H, dd), 7.42 (1H, s), 7.48 (1H, d), 7.84 (1H, s), 8.69 (1H, s), 8.85 (1H, s), 9.04 (1H, s)
実施例１５
７－メチル－Ｎ－（５－メチル－７－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン（実施例１５）の調製
ジオキサン中の（５．００ｍＬ）７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミン（１３９．７８ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ、１．５０当量）および６－クロロ－３－メチル－１－（オキサン－４－イル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（１６０ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５７．４０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４１２．５９ｍｇ、１．２６６ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を３時間１００℃の窒素雰囲気下で撹拌した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝（１０：１）で溶離して粗製の生成物を得た。粗製の生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製して粗製の固体を得た。粗製の生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：１７Ｂ～３７Ｂ、７分；ＲＴ１：６．７５）で精製して３－メチル－Ｎ－［７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－１－（オキサン－４－イル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（１４０ｍｇ、６０．８４％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４．１。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.79 (2H, d), 2.02-2.18 (2H, m), 2.23 (3H, d), 2.42 (3H, s), 3.44 (2H, dd), 3.94 (2H, dd), 4.62 (1H, dd), 7.42 (1H, s), 7.48 (1H, d), 7.84 (1H, s), 8.69 (1H, s), 8.85 (1H, s), 9.04 (1H, s)
実施例１５
７－メチル－Ｎ－（５－メチル－７－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン（実施例１５）の調製
【0208】
【化27】
【0209】
ステップ１． ２－クロロ－５－メチル－７－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
ＤＭＳＯ（５０．００ｍＬ、１２．９２２ｍｍｏｌ）中の２－クロロ－５－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（４００．００ｍｇ、２．３８７ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－ブロモオキサン（３．９４ｇ、２３．８７４ｍｍｏｌ、１０．００当量）およびＫ２ＣＯ３（８２４．６２ｍｇ、５．９６７ｍｍｏｌ、２．５０当量）の混合物を一晩１２０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製した。粗製の生成物（７０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２８Ｂ～４８Ｂ、７分；ＲＴ１：５．８０）で精製して２－クロロ－５－メチル－７－（オキサン－４－イル）ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ、６．６６％）を黄色の固体として得た。
ＤＭＳＯ（５０．００ｍＬ、１２．９２２ｍｍｏｌ）中の２－クロロ－５－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（４００．００ｍｇ、２．３８７ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－ブロモオキサン（３．９４ｇ、２３．８７４ｍｍｏｌ、１０．００当量）およびＫ２ＣＯ３（８２４．６２ｍｇ、５．９６７ｍｍｏｌ、２．５０当量）の混合物を一晩１２０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製した。粗製の生成物（７０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２８Ｂ～４８Ｂ、７分；ＲＴ１：５．８０）で精製して２－クロロ－５－メチル－７－（オキサン－４－イル）ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ、６．６６％）を黄色の固体として得た。
【0210】
ステップ２． ７－メチル－Ｎ－（５－メチル－７－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン（実施例１５）
ジオキサン中（１．５０ｍＬ）の２－クロロ－５－メチル－７－（オキサン－４－イル）ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（３０．００ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン（２１．１９ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（５．３５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、０．２０当量）、キサントホス（２０．６９ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、０．３０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（９７．０８ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、２．５０当量）の混合物を２時間１００℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１２：１）で精製し、粗製の生成物を得た。粗製の生成物（４０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２６Ｂ～４６Ｂ、７分；ＲＴ１：６．３７）で精製して５－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－７－（オキサン－４－イル）ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－アミン（６ｍｇ、１３．８５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４．３。1H NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ1.79-1.91 (2H, m), 1.95-2.14 (2H, m), 2.24 (3H, d), 2.43 (3H, d), 3.47 (2H, td), 3.93-4.05 (2H, m), 4.55-4.72 (1H, m), 7.18 (1H, d), 7.58-7.74 (1H, m), 8.37 (1H, s), 8.62 (2H, d), 9.32 (1H, s)
実施例１６
Ｎ－（７－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１６）の調製
ジオキサン中（１．５０ｍＬ）の２－クロロ－５－メチル－７－（オキサン－４－イル）ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（３０．００ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン（２１．１９ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（５．３５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、０．２０当量）、キサントホス（２０．６９ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、０．３０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（９７．０８ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、２．５０当量）の混合物を２時間１００℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１２：１）で精製し、粗製の生成物を得た。粗製の生成物（４０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２６Ｂ～４６Ｂ、７分；ＲＴ１：６．３７）で精製して５－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－７－（オキサン－４－イル）ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－アミン（６ｍｇ、１３．８５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４．３。1H NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ1.79-1.91 (2H, m), 1.95-2.14 (2H, m), 2.24 (3H, d), 2.43 (3H, d), 3.47 (2H, td), 3.93-4.05 (2H, m), 4.55-4.72 (1H, m), 7.18 (1H, d), 7.58-7.74 (1H, m), 8.37 (1H, s), 8.62 (2H, d), 9.32 (1H, s)
実施例１６
Ｎ－（７－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１６）の調製
【0211】
【化28】
【0212】
ステップ１． Ｎ－（７－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１６）
ジオキサン（４．００ｍＬ）中の７－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン（５０．００ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、６－クロロ－３－メチル－１－（オキサン－４－イル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（７４．９５ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（１３．３２ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、０．２０当量）、キサントホス（５１．４８ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、０．３０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２４１．５９ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ、２．５０当量）の混合物を２時間１００℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１２：１）で精製した。粗製の生成物（９０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９＊２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：３０Ｂ～４０Ｂ、７分；ＲＴ１：６．６２）で精製してＮ－［７－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－３－メチル－１－（オキサン－４－イル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（３２．７７ｍｇ、２８．７１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５．２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.84 (2H, d), 2.13 (2H, dd), 2.46 (3H, s), 3.39-3.57 (2H, m), 3.97 (2H, dd), 4.54-4.77 (1H, m), 8.23 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.93 (1H, s), 9.36 (2H, d).
実施例１７
Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１７）の調製
ジオキサン（４．００ｍＬ）中の７－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン（５０．００ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、６－クロロ－３－メチル－１－（オキサン－４－イル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（７４．９５ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（１３．３２ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、０．２０当量）、キサントホス（５１．４８ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、０．３０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２４１．５９ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ、２．５０当量）の混合物を２時間１００℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１２：１）で精製した。粗製の生成物（９０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９＊２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：３０Ｂ～４０Ｂ、７分；ＲＴ１：６．６２）で精製してＮ－［７－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－３－メチル－１－（オキサン－４－イル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（３２．７７ｍｇ、２８．７１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５．２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.84 (2H, d), 2.13 (2H, dd), 2.46 (3H, s), 3.39-3.57 (2H, m), 3.97 (2H, dd), 4.54-4.77 (1H, m), 8.23 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.93 (1H, s), 9.36 (2H, d).
実施例１７
Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１７）の調製
【0213】
【化29】
【0214】
ステップ１． ６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン
ＴＨＦ（２．５０ｍＬ）中の６－クロロ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（３４０．００ｍｇ、１．５２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、オキサン－４－オール（６２４．１１ｍｇ、６．１１１ｍｍｏｌ、４．００当量）およびＰＰｈ３（１４４２．４８ｍｇ、５．５００ｍｍｏｌ、３．６０当量）の撹拌した混合物にＤＩＡＤ（１１１２．０７ｍｇ、５．５００ｍｍｏｌ、３．６０当量）を０℃の窒素雰囲気下で滴下して加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（３７０ｍｇ、７８．９８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０７．３。
ＴＨＦ（２．５０ｍＬ）中の６－クロロ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（３４０．００ｍｇ、１．５２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、オキサン－４－オール（６２４．１１ｍｇ、６．１１１ｍｍｏｌ、４．００当量）およびＰＰｈ３（１４４２．４８ｍｇ、５．５００ｍｍｏｌ、３．６０当量）の撹拌した混合物にＤＩＡＤ（１１１２．０７ｍｇ、５．５００ｍｍｏｌ、３．６０当量）を０℃の窒素雰囲気下で滴下して加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（３７０ｍｇ、７８．９８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０７．３。
【0215】
ステップ２． Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１７）
ジオキサン中（３．００ｍＬ）の６－クロロ－１－（オキサン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（７０．００ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン（３３．８２ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（１０．２５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、０．２０当量）、キサントホス（３９．６２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、０．３０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１８５．９３ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ、２．５０当量）の混合物を３時間７０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１２：１）で精製した。粗製の生成物（９０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３０Ｂ～５０Ｂ、７分；ＲＴ１：６．６７）で精製してＮ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－１－（オキサン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（５４．４４ｍｇ、５３．８６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.77-2.01 (2H, m), 2.01-2.24 (2H, m), 2.39 (3H, d), 3.40-3.59 (2H, m), 3.98 (2H, d), 4.82 (1H, t), 7.78 (1H, d), 8.44 (1H, s), 9.13 (2H, d), 9.69 (1H, s)
実施例１８
１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１８）の調製
ジオキサン中（３．００ｍＬ）の６－クロロ－１－（オキサン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（７０．００ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン（３３．８２ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（１０．２５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、０．２０当量）、キサントホス（３９．６２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、０．３０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１８５．９３ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ、２．５０当量）の混合物を３時間７０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１２：１）で精製した。粗製の生成物（９０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３０Ｂ～５０Ｂ、７分；ＲＴ１：６．６７）で精製してＮ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－１－（オキサン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（５４．４４ｍｇ、５３．８６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.77-2.01 (2H, m), 2.01-2.24 (2H, m), 2.39 (3H, d), 3.40-3.59 (2H, m), 3.98 (2H, d), 4.82 (1H, t), 7.78 (1H, d), 8.44 (1H, s), 9.13 (2H, d), 9.69 (1H, s)
実施例１８
１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１８）の調製
【0216】
【化30】
【0217】
ステップ１． ６－クロロ－１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン
ＴＨＦ中の１－（２，４－ジクロロピリミジン－５－イル）エタノン（６４０．００ｍｇ、３．３５１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＰＥＡ（４３３．０４ｍｇ、３．３５１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌した混合物に［（４－メトキシフェニル）メチル］ヒドラジン（７６４．９３ｍｇ、５．０２６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃の空気雰囲気下で滴下して加えた。得られた混合物を２時間室温の空気雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ １：１）で精製し、６－クロロ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－メチルピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（６２３ｍｇ、６４．４０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９．２。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.58 (3H, s), 3.77 (3H, s), 5.47 (2H, s), 6.82-6.87 (2H, m), 7.30-7.35 (2H, m), 8.90 (1H, s)
ステップ２． １－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１８）
ジオキサン（５ｍＬ）中の６－クロロ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－メチルピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（１００．００ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ、１．００当量）および７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン（７６．９７ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌した混合物にＣｓ２ＣＯ３（３３８．５３ｍｇ、１．０３９ｍｍｏｌ、３．００当量）およびキサントホス（４０．０８ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（１５．５５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、０．２０当量）を室温の空気雰囲気下で滴下して加えた。得られた混合物を２時間８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、黄色の固体を得た。粗製の生成物（７０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２６Ｂ～４６Ｂ、７分；ＲＴ１：７．０７）で精製して１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（２０ｍｇ、２８．５７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.38 (3H, s), 2.44 (3H, s), 3.71 (3H, s), 5.24 (2H, s), 6.85-6.88 (2H, m), 7.18 (2H, t), 7.77 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.95 (1H, s), 9.22 (2H, d)
実施例２０
１－シクロヘキシル－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例２０）の調製
ＴＨＦ中の１－（２，４－ジクロロピリミジン－５－イル）エタノン（６４０．００ｍｇ、３．３５１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＰＥＡ（４３３．０４ｍｇ、３．３５１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌した混合物に［（４－メトキシフェニル）メチル］ヒドラジン（７６４．９３ｍｇ、５．０２６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃の空気雰囲気下で滴下して加えた。得られた混合物を２時間室温の空気雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ １：１）で精製し、６－クロロ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－メチルピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（６２３ｍｇ、６４．４０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９．２。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.58 (3H, s), 3.77 (3H, s), 5.47 (2H, s), 6.82-6.87 (2H, m), 7.30-7.35 (2H, m), 8.90 (1H, s)
ステップ２． １－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１８）
ジオキサン（５ｍＬ）中の６－クロロ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－メチルピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（１００．００ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ、１．００当量）および７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン（７６．９７ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌した混合物にＣｓ２ＣＯ３（３３８．５３ｍｇ、１．０３９ｍｍｏｌ、３．００当量）およびキサントホス（４０．０８ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（１５．５５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、０．２０当量）を室温の空気雰囲気下で滴下して加えた。得られた混合物を２時間８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、黄色の固体を得た。粗製の生成物（７０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２６Ｂ～４６Ｂ、７分；ＲＴ１：７．０７）で精製して１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（２０ｍｇ、２８．５７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.38 (3H, s), 2.44 (3H, s), 3.71 (3H, s), 5.24 (2H, s), 6.85-6.88 (2H, m), 7.18 (2H, t), 7.77 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.95 (1H, s), 9.22 (2H, d)
実施例２０
１－シクロヘキシル－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例２０）の調製
【0218】
【化31】
【0219】
ステップ１． ６－クロロ－１－シクロヘキシル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－（２，４－ジクロロピリミジン－５－イル）エタノン（１８０．００ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＰＥＡ（４８７．１７ｍｇ、３．７６９ｍｍｏｌ、４．００当量）の撹拌した混合物にシクロヘキシルヒドラジン塩酸塩（１８４．５６ｍｇ、１．２２５ｍｍｏｌ、１．３０当量）を少しずつ０℃の空気雰囲気下で加えた。得られた混合物を２時間２５℃の空気雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ １：２）で精製し、６－クロロ－１－シクロヘキシル－３－メチルピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（１４５ｍｇ、６１．３７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５１．２。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42-1.48 (2H, m), 1.51-1.55 (2H, m), 1.99-2.08 (6H, m), 2.60 (3H, s), 4.66-4.76 (1H, m), 8.90 (1H, s)
ステップ２． １－シクロヘキシル－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例２０）
ジオキサン（６ｍＬ）中の６－クロロ－１－シクロヘキシル－３－メチルピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（１２０．００ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ、１．００当量）および７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン（１０６．３７ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌した混合物にＣｓ２ＣＯ３（４６７．８１ｍｇ、１．４３６ｍｍｏｌ、３．００当量）およびキサントホス（５５．３９ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（２１．４９ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、０．２０当量）を少しずつ室温の空気雰囲気下で加えた。得られた混合物を２時間８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、粗製の固体を得た。粗製の生成物（８０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ１：６．５０）で精製して１－シクロヘキシル－３－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（６０ｍｇ、３４．５９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３．２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.38 (3H, m), 1.67 (1H, d), 1.81-1.97 (6H, m), 2.41-2.44 (6H, m), 4.36-4.43 (1H, m), 7.74 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.91 (1H, s), 9.15 (1H, s), 9.22 (1H, s).
実施例２１
１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例２１）の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－（２，４－ジクロロピリミジン－５－イル）エタノン（１８０．００ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＰＥＡ（４８７．１７ｍｇ、３．７６９ｍｍｏｌ、４．００当量）の撹拌した混合物にシクロヘキシルヒドラジン塩酸塩（１８４．５６ｍｇ、１．２２５ｍｍｏｌ、１．３０当量）を少しずつ０℃の空気雰囲気下で加えた。得られた混合物を２時間２５℃の空気雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ １：２）で精製し、６－クロロ－１－シクロヘキシル－３－メチルピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（１４５ｍｇ、６１．３７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５１．２。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42-1.48 (2H, m), 1.51-1.55 (2H, m), 1.99-2.08 (6H, m), 2.60 (3H, s), 4.66-4.76 (1H, m), 8.90 (1H, s)
ステップ２． １－シクロヘキシル－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例２０）
ジオキサン（６ｍＬ）中の６－クロロ－１－シクロヘキシル－３－メチルピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（１２０．００ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ、１．００当量）および７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン（１０６．３７ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌した混合物にＣｓ２ＣＯ３（４６７．８１ｍｇ、１．４３６ｍｍｏｌ、３．００当量）およびキサントホス（５５．３９ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（２１．４９ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、０．２０当量）を少しずつ室温の空気雰囲気下で加えた。得られた混合物を２時間８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、粗製の固体を得た。粗製の生成物（８０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ１：６．５０）で精製して１－シクロヘキシル－３－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（６０ｍｇ、３４．５９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３．２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.38 (3H, m), 1.67 (1H, d), 1.81-1.97 (6H, m), 2.41-2.44 (6H, m), 4.36-4.43 (1H, m), 7.74 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.91 (1H, s), 9.15 (1H, s), 9.22 (1H, s).
実施例２１
１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例２１）の調製
【0220】
【化32】
【0221】
ステップ１． ６－クロロ－１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン
ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（３３８．３２ｍｇ、２．６１８ｍｍｏｌ、５．００当量）、（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）ヒドラジン（８６．４８ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ、１．１０当量）および１－（２，４－ジクロロピリミジン－５－イル）エタノン（１００．００ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を３時間０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）で精製し、６－クロロ－１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－３－メチルピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（８０ｍｇ、５３．３０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７．３。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.03 (4H, d), 2.35 (4H, d), 2.60 (3H, s), 4.85 (1H, t), 8.92 (1H, s).
ステップ２． １－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例２１）
ジオキサン（３．００ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（２２７．２８ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ、２．５０当量）、キサントホス（３２．２９ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（１２．５３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、０．２０当量）、７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン（４５．４８ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ、１．１０当量）および６－クロロ－１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－３－メチルピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（８０．００ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を２時間１００℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１２：１）で精製し、粗製の生成物を得た。粗製の生成物（１００ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９＊２５０ｍｍ，５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３１Ｂ～５１Ｂ、７分；ＲＴ１：６．３０）で精製して１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－３－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（８０ｍｇ、７１．９６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．３。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.99 (3H, s), 2.15 (5H, s), 2.38 (3H, d), 2.45 (3H, s), 4.62 (1H, s), 7.75 (1H, d), 8.42 (1H, s), 8.93 (1H, s), 9.13 (1H, s), 9.22 (1H, s).
実施例２２
１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例２２）の調製
ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（３３８．３２ｍｇ、２．６１８ｍｍｏｌ、５．００当量）、（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）ヒドラジン（８６．４８ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ、１．１０当量）および１－（２，４－ジクロロピリミジン－５－イル）エタノン（１００．００ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を３時間０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）で精製し、６－クロロ－１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－３－メチルピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（８０ｍｇ、５３．３０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７．３。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.03 (4H, d), 2.35 (4H, d), 2.60 (3H, s), 4.85 (1H, t), 8.92 (1H, s).
ステップ２． １－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例２１）
ジオキサン（３．００ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（２２７．２８ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ、２．５０当量）、キサントホス（３２．２９ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（１２．５３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、０．２０当量）、７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン（４５．４８ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ、１．１０当量）および６－クロロ－１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－３－メチルピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（８０．００ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を２時間１００℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１２：１）で精製し、粗製の生成物を得た。粗製の生成物（１００ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９＊２５０ｍｍ，５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３１Ｂ～５１Ｂ、７分；ＲＴ１：６．３０）で精製して１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－３－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（８０ｍｇ、７１．９６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．３。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.99 (3H, s), 2.15 (5H, s), 2.38 (3H, d), 2.45 (3H, s), 4.62 (1H, s), 7.75 (1H, d), 8.42 (1H, s), 8.93 (1H, s), 9.13 (1H, s), 9.22 (1H, s).
実施例２２
１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例２２）の調製
【0222】
【化33】
【0223】
ステップ１． １－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例２２）
ジオキサン（５．００ｍＬ）中の６－クロロ－１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－３－メチルピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（６７．００ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミン（６８．７９ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（１０．４９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、０．２０当量）、キサントホス（４０．５６ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、０．３０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１９０．３５ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ、２．５０当量）の混合物を２時間８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１２：１）で精製した。粗製の生成物（５０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３８Ｂ～５０Ｂ、７分；ＲＴ１：５．６３）で精製して１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－３－メチル－Ｎ－［７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（２０ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８．２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.95 (3H, d), 2.15 (5H, d), 2.26 (3H, d), 2.44 (3H, s), 4.62 (1H, s), 7.44 (1H, s), 7.50 (1H, d), 7.86 (1H, t), 8.72 (1H, s), 8.88 (1H, s), 9.02 (1H, s)
実施例２６
１－（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例２６）の調製
ジオキサン（５．００ｍＬ）中の６－クロロ－１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－３－メチルピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（６７．００ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミン（６８．７９ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（１０．４９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、０．２０当量）、キサントホス（４０．５６ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、０．３０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１９０．３５ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ、２．５０当量）の混合物を２時間８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１２：１）で精製した。粗製の生成物（５０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３８Ｂ～５０Ｂ、７分；ＲＴ１：５．６３）で精製して１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－３－メチル－Ｎ－［７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（２０ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８．２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.95 (3H, d), 2.15 (5H, d), 2.26 (3H, d), 2.44 (3H, s), 4.62 (1H, s), 7.44 (1H, s), 7.50 (1H, d), 7.86 (1H, t), 8.72 (1H, s), 8.88 (1H, s), 9.02 (1H, s)
実施例２６
１－（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例２６）の調製
【0224】
【化34】
【0225】
ステップ１． １－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン
ジオキサン（３ｍＬ）中の６－クロロ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－メチルピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（２００．００ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ、１．００当量）、７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミン（１５２．９２ｍｇ、１．０３９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、キサントホス（１２０．２４ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、０．３０当量）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（３１．１０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、０．２０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（５６４．２１ｍｇ、１．７３２ｍｍｏｌ、２．５０当量）の混合物を２時間８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１２：１）で精製し、１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－メチル－Ｎ－［７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（２００ｍｇ、７２．２８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００．３。
ジオキサン（３ｍＬ）中の６－クロロ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－メチルピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（２００．００ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ、１．００当量）、７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミン（１５２．９２ｍｇ、１．０３９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、キサントホス（１２０．２４ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、０．３０当量）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（３１．１０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、０．２０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（５６４．２１ｍｇ、１．７３２ｍｍｏｌ、２．５０当量）の混合物を２時間８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１２：１）で精製し、１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－メチル－Ｎ－［７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（２００ｍｇ、７２．２８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００．３。
【0226】
ステップ２． ３－メチル－Ｎ－（７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン
１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－メチル－Ｎ－［７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（１９０．００ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＴＦＡ（７０．００ｍＬ、６１３．９１０ｍｍｏｌ、１９８１．３４当量）の溶液を２日間８０℃の空気雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。混合物をろ過により飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ８に調節しＤＣＭ（２×３ｍＬ）で洗浄した。沈殿した固体を集め、３－メチル－Ｎ－［７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（１６０ｍｇ、８０．００％）を得た、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８０．２。
１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－メチル－Ｎ－［７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（１９０．００ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＴＦＡ（７０．００ｍＬ、６１３．９１０ｍｍｏｌ、１９８１．３４当量）の溶液を２日間８０℃の空気雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。混合物をろ過により飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ８に調節しＤＣＭ（２×３ｍＬ）で洗浄した。沈殿した固体を集め、３－メチル－Ｎ－［７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（１６０ｍｇ、８０．００％）を得た、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８０．２。
【0227】
ステップ３． １－（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例２６）
ＴＨＦ（２．５０ｍＬ）中の３－メチル－Ｎ－［７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（１５０．００ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－メトキシシクロヘキサン－１－オール（１７４．７９ｍｇ、１．３４３ｍｍｏｌ、２．５０当量）およびＰＰｈ３（４２２．５８ｍｇ、１．６１１ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を２０分０℃の窒素雰囲気下で撹拌し、次いでＤＩＡＤ（３２５．７８ｍｇ、１．６１１ｍｍｏｌ、３．００当量）を加え、混合物を２時間７０℃で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ＝１２：１）で精製し、粗製の固体を得た。粗製の生成物（６０．００ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２９Ｂ～３９Ｂ、９分；ＲＴ１：６．２２，７．４３）で精製して３－メチル－Ｎ－［７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－１－［（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（１６ｍｇ、２６．６７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．２。1H NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ 1.31-1.46 (2H, m), 2.00 (2H, s), 2.03-2.14 (2H, m), 2.21 (2H, d), 2.39 (3H, d), 2.50 (3H, s), 3.23 (1H, d), 3.38 (3H, s), 4.51 (1H, t), 7.46 (1H, s), 7.54 (1H, d), 7.80 (1H, s), 8.82 (2H, s).
実施例２７
１－（（１ｓ，４ｓ）－４－フルオロシクロヘキシル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例２７）および１－（（１ｒ，４ｒ）－４－フルオロシクロヘキシル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例２８）の調製
ＴＨＦ（２．５０ｍＬ）中の３－メチル－Ｎ－［７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（１５０．００ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－メトキシシクロヘキサン－１－オール（１７４．７９ｍｇ、１．３４３ｍｍｏｌ、２．５０当量）およびＰＰｈ３（４２２．５８ｍｇ、１．６１１ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を２０分０℃の窒素雰囲気下で撹拌し、次いでＤＩＡＤ（３２５．７８ｍｇ、１．６１１ｍｍｏｌ、３．００当量）を加え、混合物を２時間７０℃で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ＝１２：１）で精製し、粗製の固体を得た。粗製の生成物（６０．００ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２９Ｂ～３９Ｂ、９分；ＲＴ１：６．２２，７．４３）で精製して３－メチル－Ｎ－［７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－１－［（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（１６ｍｇ、２６．６７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．２。1H NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ 1.31-1.46 (2H, m), 2.00 (2H, s), 2.03-2.14 (2H, m), 2.21 (2H, d), 2.39 (3H, d), 2.50 (3H, s), 3.23 (1H, d), 3.38 (3H, s), 4.51 (1H, t), 7.46 (1H, s), 7.54 (1H, d), 7.80 (1H, s), 8.82 (2H, s).
実施例２７
１－（（１ｓ，４ｓ）－４－フルオロシクロヘキシル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例２７）および１－（（１ｒ，４ｒ）－４－フルオロシクロヘキシル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例２８）の調製
【0228】
【化35】
【0229】
ステップ１． ４－フルオロシクロヘキサン－１－オール
４－フルオロシクロヘキサン－１－オン（１．００ｇ、８．６１１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＭｅＯＨ（１００．００ｍＬ）の撹拌した混合物にＮａＢＨ４（０．９８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、３．００当量）を少しずつ０℃で加えた。得られた混合物を１６時間室温で撹拌した。反応を０℃で水でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮して４－フルオロシクロヘキサン－１－オール（８００ｍｇ、７８．６３％）を淡黄色の固体として得た。1HNMR (300MHz, DMSO-d6) δ1.52 -1.56 (5H, m), 1.88 - 1.90 (3H, m), 3.54 - 3.57 (1H, m), 4.55 - 4.58(1H, m), 4.70 - 4.72(1H, m)
ステップ２． ４－フルオロシクロヘキシルメタンスルホネート
ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中の４－フルオロシクロヘキサン－１－オール（４００．００ｍｇ、３．３８５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＴＥＡ（１０２７．７４ｍｇ、１０．１５６ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌した混合物にメタンスルホニルクロリド（５８１．６６ｍｇ、５．０７８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０セ氏温度で滴下して加えた。得られた混合物を２時間室温で撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた混合物を減圧下で濃縮して４－フルオロシクロヘキシルメタンスルホネート（６５０ｍｇ、９７．８４％）を淡黄色の固体として得た。粗製の生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
1HNMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.52 -1.90 (8H, m), 3.22 (3H, s), 4.60- 4.78(2H, m)
ステップ３． １－（（１ｓ，４ｓ）－４－フルオロシクロヘキシル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例２７）および１－（（１ｒ，４ｒ）－４－フルオロシクロヘキシル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例２８）
ＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中の３－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（１５０．００ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－フルオロシクロヘキシルメタンスルホネート（１０５０．１８ｍｇ、５．３５２ｍｍｏｌ、１０．００当量）およびＣｓ２ＣＯ３（５２３．０９ｍｇ、１．６０５ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を１６時間１１０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。粗製の生成物（１００ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３９Ｂ～５９Ｂ、７分；ＲＴ１：６．４）で精製して以下を得た：
白色の固体としての１－（（１ｓ，４ｓ）－４－フルオロシクロヘキシル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例２７、６．８ｍｇ、３．３４％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１．２。1HNMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.66 - 1.68 (1H, m), 1.75 (3H, d), 2.04 - 2.06(2H, m), 2.18 - 2.19 (2H, m), 2.38 (3H, d), 2.45 (3H, s), 4.50 - 4.53 (1H, m), 4.81 - 4.93 (1H, s), 7.73 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.91 (1H, s), 9.15 (2H, d);
白色の固体としての１－（（１ｒ，４ｒ）－４－フルオロシクロヘキシル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例２８、１８．８ｍｇ、９．２３％）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１．２。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.63 - 1.65(2H, m), 1.92 - 1.96 (4H, m), 2.00- 2.04 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.41 (3H, s), 4.47 - 4.49 (1H, m), 4.61 - 4.65 (1H, m), 7.74 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.91 (1H, s), 9.19 (2H, d).
実施例４２
３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例４２）の調製
４－フルオロシクロヘキサン－１－オン（１．００ｇ、８．６１１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＭｅＯＨ（１００．００ｍＬ）の撹拌した混合物にＮａＢＨ４（０．９８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、３．００当量）を少しずつ０℃で加えた。得られた混合物を１６時間室温で撹拌した。反応を０℃で水でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮して４－フルオロシクロヘキサン－１－オール（８００ｍｇ、７８．６３％）を淡黄色の固体として得た。1HNMR (300MHz, DMSO-d6) δ1.52 -1.56 (5H, m), 1.88 - 1.90 (3H, m), 3.54 - 3.57 (1H, m), 4.55 - 4.58(1H, m), 4.70 - 4.72(1H, m)
ステップ２． ４－フルオロシクロヘキシルメタンスルホネート
ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中の４－フルオロシクロヘキサン－１－オール（４００．００ｍｇ、３．３８５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＴＥＡ（１０２７．７４ｍｇ、１０．１５６ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌した混合物にメタンスルホニルクロリド（５８１．６６ｍｇ、５．０７８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０セ氏温度で滴下して加えた。得られた混合物を２時間室温で撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた混合物を減圧下で濃縮して４－フルオロシクロヘキシルメタンスルホネート（６５０ｍｇ、９７．８４％）を淡黄色の固体として得た。粗製の生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
1HNMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.52 -1.90 (8H, m), 3.22 (3H, s), 4.60- 4.78(2H, m)
ステップ３． １－（（１ｓ，４ｓ）－４－フルオロシクロヘキシル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例２７）および１－（（１ｒ，４ｒ）－４－フルオロシクロヘキシル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例２８）
ＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中の３－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（１５０．００ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－フルオロシクロヘキシルメタンスルホネート（１０５０．１８ｍｇ、５．３５２ｍｍｏｌ、１０．００当量）およびＣｓ２ＣＯ３（５２３．０９ｍｇ、１．６０５ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を１６時間１１０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。粗製の生成物（１００ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３９Ｂ～５９Ｂ、７分；ＲＴ１：６．４）で精製して以下を得た：
白色の固体としての１－（（１ｓ，４ｓ）－４－フルオロシクロヘキシル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例２７、６．８ｍｇ、３．３４％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１．２。1HNMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.66 - 1.68 (1H, m), 1.75 (3H, d), 2.04 - 2.06(2H, m), 2.18 - 2.19 (2H, m), 2.38 (3H, d), 2.45 (3H, s), 4.50 - 4.53 (1H, m), 4.81 - 4.93 (1H, s), 7.73 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.91 (1H, s), 9.15 (2H, d);
白色の固体としての１－（（１ｒ，４ｒ）－４－フルオロシクロヘキシル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例２８、１８．８ｍｇ、９．２３％）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１．２。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.63 - 1.65(2H, m), 1.92 - 1.96 (4H, m), 2.00- 2.04 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.41 (3H, s), 4.47 - 4.49 (1H, m), 4.61 - 4.65 (1H, m), 7.74 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.91 (1H, s), 9.19 (2H, d).
実施例４２
３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例４２）の調製
【0230】
【化36】
【0231】
ステップ１． ３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例４２）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（７０．００ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、１．００当量）および２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール（５７．０１ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＰＰｈ３（１９６．５１ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌した混合物にＤＩＡＤ（１５１．５０ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ、３．００当量）を少しずつ０℃Ｎ２雰囲気下で加えた。得られた混合物を２時間７０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１）で精製し、粗製の固体を得た。粗製の生成物（８０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２６Ｂ～３６Ｂ、７分；ＲＴ１：５．８８）で精製して３－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－１－［２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４０ｍｇ、５０．００％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７．３。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.37 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.65-2.80 (4H, m), 4.45 (2H, s), 4.64 (2H, s), 4.84-4.89 (1H, m), 7.76 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.92 (1H, s), 9.13 (1H, s), 9.18 (1H, s).
下記表２中の以下の化合物は実施例４２に述べた類似の方法により合成される。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（７０．００ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、１．００当量）および２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール（５７．０１ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＰＰｈ３（１９６．５１ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌した混合物にＤＩＡＤ（１５１．５０ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ、３．００当量）を少しずつ０℃Ｎ２雰囲気下で加えた。得られた混合物を２時間７０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１）で精製し、粗製の固体を得た。粗製の生成物（８０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２６Ｂ～３６Ｂ、７分；ＲＴ１：５．８８）で精製して３－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－１－［２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４０ｍｇ、５０．００％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７．３。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.37 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.65-2.80 (4H, m), 4.45 (2H, s), 4.64 (2H, s), 4.84-4.89 (1H, m), 7.76 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.92 (1H, s), 9.13 (1H, s), 9.18 (1H, s).
下記表２中の以下の化合物は実施例４２に述べた類似の方法により合成される。
【0232】
【表3-1】
【0233】
【表3-2】
【0234】
【表3-3】
【0235】
【表3-4】
【0236】
【表3-5】
【0237】
【表3-6】
【0238】
実施例３７
３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（スピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例３７）
３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（スピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例３７）
【0239】
【化37】
【0240】
ステップ１． ３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（スピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例３７）
ＴＨＦ（２５．００ｍＬ）中のＴＭＡＤ（２７６．４３ｍｇ、１．６０５ｍｍｏｌ、３．００当量）、ｎ－Ｂｕ３Ｐ（３２４．８１ｍｇ、１．６０５ｍｍｏｌ、３．００当量）、スピロ［２．５］オクタン－６－オール（２０２．６１ｍｇ、１．６０５ｍｍｏｌ、３．００当量）および３－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（１５０．００ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を２時間７０セ氏温度の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。粗製の生成物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）から再結晶して粗製の生成物を得た。粗製の生成物（６０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９＊２５０ｍｍ，５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；流量：２５ｍＬ／分；勾配 ５８Ｂ～７０Ｂ、７分）で精製して３－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－１－［スピロ［２．５］オクタン－６－イル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（３０ｍｇ、１４．２９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．３。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.20 (2H, d), 0.33 (2H, d), 0.98 (2H, d), 1.84 (4H, m), 2.08 (2H, m), 2.39 (3H, d), 2.45 (3H, s), 4.45 (1H, d), 7.74 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.91 (1H, s), 9.16 (2H, d)
下記表３中の以下の化合物は実施例３７に述べた類似の方法により合成される。
ＴＨＦ（２５．００ｍＬ）中のＴＭＡＤ（２７６．４３ｍｇ、１．６０５ｍｍｏｌ、３．００当量）、ｎ－Ｂｕ３Ｐ（３２４．８１ｍｇ、１．６０５ｍｍｏｌ、３．００当量）、スピロ［２．５］オクタン－６－オール（２０２．６１ｍｇ、１．６０５ｍｍｏｌ、３．００当量）および３－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（１５０．００ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を２時間７０セ氏温度の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。粗製の生成物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）から再結晶して粗製の生成物を得た。粗製の生成物（６０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９＊２５０ｍｍ，５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；流量：２５ｍＬ／分；勾配 ５８Ｂ～７０Ｂ、７分）で精製して３－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－１－［スピロ［２．５］オクタン－６－イル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（３０ｍｇ、１４．２９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．３。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.20 (2H, d), 0.33 (2H, d), 0.98 (2H, d), 1.84 (4H, m), 2.08 (2H, m), 2.39 (3H, d), 2.45 (3H, s), 4.45 (1H, d), 7.74 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.91 (1H, s), 9.16 (2H, d)
下記表３中の以下の化合物は実施例３７に述べた類似の方法により合成される。
【0241】
【表4】
【0242】
実施例４３
３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例４３）の調製
３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例４３）の調製
【0243】
【化38】
【0244】
ステップ１． スピロ［３．３］ヘプタン－２－イルメタンスルホネート
ＤＣＭ（５０．００ｍＬ）中のスピロ［３．３］ヘプタン－２－オール（３００．００ｍｇ、２．６７４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＴＥＡ（８１１．８９ｍｇ、８．０２３ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌した混合物にメタンスルホニルクロリド（４５９．５０ｍｇ、４．０１２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃の窒素雰囲気下で滴下して加えた。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。この結果スピロ［３．３］ヘプタン－２－イルメタンスルホネート（５００ｍｇ、９８．２６％）を淡黄色の油状物として得た。
ＤＣＭ（５０．００ｍＬ）中のスピロ［３．３］ヘプタン－２－オール（３００．００ｍｇ、２．６７４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＴＥＡ（８１１．８９ｍｇ、８．０２３ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌した混合物にメタンスルホニルクロリド（４５９．５０ｍｇ、４．０１２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃の窒素雰囲気下で滴下して加えた。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。この結果スピロ［３．３］ヘプタン－２－イルメタンスルホネート（５００ｍｇ、９８．２６％）を淡黄色の油状物として得た。
【0245】
ステップ２． ３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例４３）
ＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中の３－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（１００．００ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、スピロ［３．３］ヘプタン－２－イルメタンスルホネート（６７８．７８ｍｇ、３．５６８ｍｍｏｌ、１０．００当量）およびＣｓ２ＣＯ３（３４８．７３ｍｇ、１．０７０ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を１６時間１００℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を水（４０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。粗製の生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３９Ｂ～５９Ｂ、７分；ＲＴ１：６．４）で精製して３－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－１－［スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（３１．８ｍｇ、２３．８０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．３。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.81- 1.95 (2H, m), 1.89 - 1.91 (2H, m), 2.09 - 2.11 (2H, m), 2.42 (8H, d), 2.59 -2.63 (2H, m), 4.89 - 4.93(1H, m), 7.76 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.92 (1H, s), 9.17 (2H, d)
実施例４４
３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例４４）の調製
ＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中の３－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（１００．００ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、スピロ［３．３］ヘプタン－２－イルメタンスルホネート（６７８．７８ｍｇ、３．５６８ｍｍｏｌ、１０．００当量）およびＣｓ２ＣＯ３（３４８．７３ｍｇ、１．０７０ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を１６時間１００℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を水（４０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。粗製の生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３９Ｂ～５９Ｂ、７分；ＲＴ１：６．４）で精製して３－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－１－［スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（３１．８ｍｇ、２３．８０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．３。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.81- 1.95 (2H, m), 1.89 - 1.91 (2H, m), 2.09 - 2.11 (2H, m), 2.42 (8H, d), 2.59 -2.63 (2H, m), 4.89 - 4.93(1H, m), 7.76 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.92 (1H, s), 9.17 (2H, d)
実施例４４
３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例４４）の調製
【0246】
【化39】
【0247】
ステップ１． ３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例４４）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（８０．００ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、１．００当量）および３－ヨードオキセタン（７８．７６ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌した混合物にＫ２ＣＯ３（１１８．３４ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温の空気雰囲気下で加えた。得られた混合物を２時間８０℃の空気雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ１２：１）で精製し、粗製の生成物を得た。粗製の生成物（１００ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：１２Ｂ～３２Ｂ、７分；ＲＴ１：６．６２）で精製して３－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－１－（オキセタン－３－イル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例４４、４０ｍｇ、４１．６７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７．２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.38 (3H, s), 2.49 (3H, s), 4.89-5.02 (4H, m), 5.72 (1H, t), 7.75 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.96 (1H, s), 9.15 (1H, s), 9.27 (1H, s)
下記表４中の以下の化合物は実施例４４に述べた類似の方法により合成される。
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（８０．００ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、１．００当量）および３－ヨードオキセタン（７８．７６ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌した混合物にＫ２ＣＯ３（１１８．３４ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温の空気雰囲気下で加えた。得られた混合物を２時間８０℃の空気雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ１２：１）で精製し、粗製の生成物を得た。粗製の生成物（１００ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：１２Ｂ～３２Ｂ、７分；ＲＴ１：６．６２）で精製して３－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－１－（オキセタン－３－イル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例４４、４０ｍｇ、４１．６７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７．２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.38 (3H, s), 2.49 (3H, s), 4.89-5.02 (4H, m), 5.72 (1H, t), 7.75 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.96 (1H, s), 9.15 (1H, s), 9.27 (1H, s)
下記表４中の以下の化合物は実施例４４に述べた類似の方法により合成される。
【0248】
【表5-1】
【0249】
【表5-2】
【0250】
【表5-3】
【0251】
実施例５９
１－イソプロピル－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例５９）の調製
１－イソプロピル－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例５９）の調製
【0252】
【化40】
【0253】
ステップ１． ６－クロロ－１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン
ＴＨＦ中の１－（２，４－ジクロロピリミジン－５－イル）エタノン（１５０．００ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＰＥＡ（５４．１３ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ、４．００当量）の撹拌した混合物にイソプロピルヒドラジン（１５．２６ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、１．３０当量）を０℃の空気雰囲気下で滴下して加えた。得られた混合物を２時間室温の空気雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ １：１）で精製し、６－クロロ－１－イソプロピル－３－メチルピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（１２０ｍｇ、７２．５３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１１．２。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.54 (6H, d), 2.61 (3H, s), 5.12 (1H, dd), 8.90 (1H, s)
ステップ２． １－イソプロピル－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例５９）
ジオキサン（１０ｍＬ）中の６－クロロ－１－イソプロピル－３－メチルピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（１２０．００ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ、１．００当量）および７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミン（１０８．９９ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ、１．３０当量）の撹拌した混合物にキサントホス（６５．９２ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（２５．５８ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、０．２０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（５５６．７７ｍｇ、１．７０９ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温の空気雰囲気下で加えた。得られた混合物を２時間６０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、粗製の生成物を得た。粗製の生成物（１００ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；ＲＴ１：６．６７）で精製して１－イソプロピル－３－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（６２ｍｇ、３３．７６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３．４。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (6H, d), 2.40 (3H, d), 2.45 (3H, s), 4.73-4.82 (1H, m), 7.74 (1H, s), 8.41(1H, s), 8.92 (1H, s), 9.16 (1H, s), 9.19 (1H, s)
実施例６０
１－イソプロピル－３－メチル－Ｎ－（７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例６０）の調製
ＴＨＦ中の１－（２，４－ジクロロピリミジン－５－イル）エタノン（１５０．００ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＰＥＡ（５４．１３ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ、４．００当量）の撹拌した混合物にイソプロピルヒドラジン（１５．２６ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、１．３０当量）を０℃の空気雰囲気下で滴下して加えた。得られた混合物を２時間室温の空気雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ １：１）で精製し、６－クロロ－１－イソプロピル－３－メチルピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（１２０ｍｇ、７２．５３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１１．２。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.54 (6H, d), 2.61 (3H, s), 5.12 (1H, dd), 8.90 (1H, s)
ステップ２． １－イソプロピル－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例５９）
ジオキサン（１０ｍＬ）中の６－クロロ－１－イソプロピル－３－メチルピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（１２０．００ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ、１．００当量）および７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミン（１０８．９９ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ、１．３０当量）の撹拌した混合物にキサントホス（６５．９２ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（２５．５８ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、０．２０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（５５６．７７ｍｇ、１．７０９ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温の空気雰囲気下で加えた。得られた混合物を２時間６０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、粗製の生成物を得た。粗製の生成物（１００ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；ＲＴ１：６．６７）で精製して１－イソプロピル－３－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（６２ｍｇ、３３．７６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３．４。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (6H, d), 2.40 (3H, d), 2.45 (3H, s), 4.73-4.82 (1H, m), 7.74 (1H, s), 8.41(1H, s), 8.92 (1H, s), 9.16 (1H, s), 9.19 (1H, s)
実施例６０
１－イソプロピル－３－メチル－Ｎ－（７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例６０）の調製
【0254】
【化41】
【0255】
ステップ１． １－イソプロピル－３－メチル－Ｎ－（７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例６０）
ジオキサン（１０．００ｍＬ）中の６－クロロ－１－イソプロピル－３－メチルピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（８０．００ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ、１．００当量）、７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミン（６７．０７ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（１７．０５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、０．２０当量）、キサントホス（６５．９２ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、０．３０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（３０９．３２ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ、２．５０当量）の混合物を３時間１００℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製した。粗製の生成物（１００ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２１Ｂ～４１Ｂ、７分；ＲＴ１：７．０２）で精製して１－イソプロピル－３－メチル－Ｎ－［７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（５５．７７ｍｇ、４５．７０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２２．２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (6H, d), 2.25 (3H, d), 2.44 (3H, s), 4.67-4.89 (1H, m), 7.47 (2H, dd), 7.87 (1H, t), 8.67 (1H, s), 8.86 (1H, s), 9.03 (1H, s)
実施例７２
３－（３－メチル－６－（（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）プロパンニトリル（実施例７２）の調製
ジオキサン（１０．００ｍＬ）中の６－クロロ－１－イソプロピル－３－メチルピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（８０．００ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ、１．００当量）、７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミン（６７．０７ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（１７．０５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、０．２０当量）、キサントホス（６５．９２ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、０．３０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（３０９．３２ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ、２．５０当量）の混合物を３時間１００℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製した。粗製の生成物（１００ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２１Ｂ～４１Ｂ、７分；ＲＴ１：７．０２）で精製して１－イソプロピル－３－メチル－Ｎ－［７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（５５．７７ｍｇ、４５．７０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２２．２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (6H, d), 2.25 (3H, d), 2.44 (3H, s), 4.67-4.89 (1H, m), 7.47 (2H, dd), 7.87 (1H, t), 8.67 (1H, s), 8.86 (1H, s), 9.03 (1H, s)
実施例７２
３－（３－メチル－６－（（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）プロパンニトリル（実施例７２）の調製
【0256】
【化42】
【0257】
ステップ１． ３－（３－メチル－６－（（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）プロパンニトリル（実施例７２）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（７０．００ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびプロパンニトリル、３－ブロモ－（６６．９２ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌した混合物にＫ２ＣＯ３（１０３．５５ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。得られた混合物を２時間８０℃の空気雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）で精製し、粗製の固体を得た。粗製の生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：８Ｂ～２８Ｂ、７分；ＲＴ１：７．７０）で精製して３－［３－メチル－６－（［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］アミノ）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］プロパンニトリル（４０ｍｇ、４８．０５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３４．３。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.39 (3H, s), 2.47(3H, s), 3.08(2H, t), 4.36(2H, t), 7.75(1H, s), 8.41(1H, s), 8.97(1H, s), 9.17 (1H, s), 9.29 (1H, s).
下記表５中の以下の化合物は実施例７２に述べた類似の方法により合成される。
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（７０．００ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびプロパンニトリル、３－ブロモ－（６６．９２ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌した混合物にＫ２ＣＯ３（１０３．５５ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。得られた混合物を２時間８０℃の空気雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）で精製し、粗製の固体を得た。粗製の生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：８Ｂ～２８Ｂ、７分；ＲＴ１：７．７０）で精製して３－［３－メチル－６－（［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］アミノ）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］プロパンニトリル（４０ｍｇ、４８．０５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３４．３。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.39 (3H, s), 2.47(3H, s), 3.08(2H, t), 4.36(2H, t), 7.75(1H, s), 8.41(1H, s), 8.97(1H, s), 9.17 (1H, s), 9.29 (1H, s).
下記表５中の以下の化合物は実施例７２に述べた類似の方法により合成される。
【0258】
【表6】
【0259】
実施例７３
４－（３－メチル－６－（７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ベンゾニトリル（実施例７３）の調製
４－（３－メチル－６－（７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ベンゾニトリル（実施例７３）の調製
【0260】
【化43】
【0261】
ステップ１． ４－（３－メチル－６－（７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ベンゾニトリル（実施例７３）
ＤＭＦ（５０．００ｍＬ）中の７－メチル－Ｎ－［３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン（１５０．００ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ベンゾニトリル、４－フルオロ－（９７．５７ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ベンゾニトリル（９７．２２ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＫ２ＣＯ３（２２１．８８ｍｇ、１．６０５ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を１６時間１００セ氏温度で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、４－［３－メチル－６－（［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］アミノ）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ベンゾニトリル（４０ｍｇ、粗製）を淡黄色の固体として得た。粗製の生成物（４０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ，１０ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：３６Ｂ～４６Ｂ、７分；ＲＴ１：５．７３）で精製して４－［３－メチル－６－（［７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］アミノ）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ベンゾニトリル（８．８ｍｇ、４．３１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１．３。1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.45 (3H, d), 2.62 (3H, s), 7.08 (1H, s), 7.54 (2H, s), 7.65 (1H, s), 7.75 (2H, d), 8.42 - 8.44 (2H, m), 8.85 (1H, s), 9.06 (1H, d).
実施例８９
６－メトキシ－４－メチル－Ｎ－［３－メチル－１－（オキサン－４－イル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］ピリジン－３－アミンの調製
ＤＭＦ（５０．００ｍＬ）中の７－メチル－Ｎ－［３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン（１５０．００ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ベンゾニトリル、４－フルオロ－（９７．５７ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ベンゾニトリル（９７．２２ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＫ２ＣＯ３（２２１．８８ｍｇ、１．６０５ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を１６時間１００セ氏温度で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、４－［３－メチル－６－（［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］アミノ）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ベンゾニトリル（４０ｍｇ、粗製）を淡黄色の固体として得た。粗製の生成物（４０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ，１０ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：３６Ｂ～４６Ｂ、７分；ＲＴ１：５．７３）で精製して４－［３－メチル－６－（［７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］アミノ）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ベンゾニトリル（８．８ｍｇ、４．３１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１．３。1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.45 (3H, d), 2.62 (3H, s), 7.08 (1H, s), 7.54 (2H, s), 7.65 (1H, s), 7.75 (2H, d), 8.42 - 8.44 (2H, m), 8.85 (1H, s), 9.06 (1H, d).
実施例８９
６－メトキシ－４－メチル－Ｎ－［３－メチル－１－（オキサン－４－イル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］ピリジン－３－アミンの調製
【0262】
【化44】
【0263】
ステップ１． ６－メトキシ－４－メチル－Ｎ－［３－メチル－１－（オキサン－４－イル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］ピリジン－３－アミン（実施例８９）
ジオキサン（２．５０ｍＬ）中の６－クロロ－３－メチル－１－（オキサン－４－イル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（８０．００ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、６－メトキシ－４－メチルピリジン－３－アミン（５２．４９ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（１４．２２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、０．２０当量）、キサントホス（５４．９５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、０．３０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２５７．８７ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ、２．５０当量）の混合物を２時間８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １５：１）で精製し、粗製の固体を得た。粗製の生成物（１００ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０＊１５０ｍｍ，５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２５Ｂ～５５Ｂ、７分；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ１：５．２０）で精製して６－メトキシ－４－メチル－Ｎ－［３－メチル－１－（オキサン－４－イル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］ピリジン－３－アミン（７０ｍｇ、６２．３９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５．２。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.79 (2H, d), 1.99 - 2.20 (5H, m), 2.42 (3H, s), 3.43 - 3.56 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.96 (2H, dd), 4.58 (1H, t), 6.74 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.82 (1H, s), 8.98 (1H, s).
実施例１０６
１－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－オキサ－ビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミンの調製
ジオキサン（２．５０ｍＬ）中の６－クロロ－３－メチル－１－（オキサン－４－イル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（８０．００ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、６－メトキシ－４－メチルピリジン－３－アミン（５２．４９ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（１４．２２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、０．２０当量）、キサントホス（５４．９５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、０．３０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２５７．８７ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ、２．５０当量）の混合物を２時間８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １５：１）で精製し、粗製の固体を得た。粗製の生成物（１００ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０＊１５０ｍｍ，５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２５Ｂ～５５Ｂ、７分；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ１：５．２０）で精製して６－メトキシ－４－メチル－Ｎ－［３－メチル－１－（オキサン－４－イル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］ピリジン－３－アミン（７０ｍｇ、６２．３９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５．２。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.79 (2H, d), 1.99 - 2.20 (5H, m), 2.42 (3H, s), 3.43 - 3.56 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.96 (2H, dd), 4.58 (1H, t), 6.74 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.82 (1H, s), 8.98 (1H, s).
実施例１０６
１－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－オキサ－ビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミンの調製
【0264】
【化45】
【0265】
ステップ１． １－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－オキサ－ビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン
ＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中の３－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（１００．００ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オール（１３７．１８ｍｇ、１．０７０ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＰＰｈ３（２８０．７２ｍｇ、１．０７０ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌した混合物にＤＩＡＤ（２１６．４２ｍｇ、１．０７０ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃の窒素雰囲気下で滴下して加えた。得られた混合物を２時間７０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １２：１）で精製し、粗製の固体を得た。粗製の生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３７Ｂ～５７Ｂ、７分）で精製して３－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－１－［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１０６、５０ｍｇ、５０．００％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１．３。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.74(4H, s), 2.22-2.45(10H, m), 4.35(2H, s), 4.63(1H, s), 7.75(1H, s), 8.41(1H, s), 8.93(1H, s), 9.17 (1H, s), 9.21(1H, s).
実施例１０７
１－（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサ－ビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミンの調製
ＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中の３－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（１００．００ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オール（１３７．１８ｍｇ、１．０７０ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＰＰｈ３（２８０．７２ｍｇ、１．０７０ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌した混合物にＤＩＡＤ（２１６．４２ｍｇ、１．０７０ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃の窒素雰囲気下で滴下して加えた。得られた混合物を２時間７０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １２：１）で精製し、粗製の固体を得た。粗製の生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３７Ｂ～５７Ｂ、７分）で精製して３－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－１－［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１０６、５０ｍｇ、５０．００％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１．３。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.74(4H, s), 2.22-2.45(10H, m), 4.35(2H, s), 4.63(1H, s), 7.75(1H, s), 8.41(1H, s), 8.93(1H, s), 9.17 (1H, s), 9.21(1H, s).
実施例１０７
１－（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサ－ビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミンの調製
【0266】
【化46】
【0267】
ステップ１． １－（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサ－ビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン
ＴＨＦ（１６．００ｍＬ）中の３－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（８０．００ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、１．００当量）、（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オール（１０９．７５ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＰＰｈ３（２２４．５８ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌した混合物にＤＩＡＤ（１７３．１４ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃の窒素雰囲気下で滴下して加えた。得られた混合物を２時間７０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １２：１）で精製し、粗製の固体を得た。粗製の生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３７Ｂ～５０Ｂ、７分）で精製して１－（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサ－ビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１０７、４５ｍｇ、４５．００％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１．４。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.78-1.94(6H, m), 2.07-2.25(2H, m),2.42(3H.s), 2.45(3H,s), 4.44(2H, s), 4.88-4.96(1H, m), 7.73(1H, s), 8.41(1H, s), 8.92(1H, s), 9.18(1H, s), 9.29(1H, s).
実施例１０８／１０９／１１０／１１１
１－（３－メトキシシクロペンチル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１０８、異性体１）／１－（３－メトキシシクロペンチル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１０９、異性体２）／１－（３－メトキシシクロペンチル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１１０、異性体３）／１－（３－メトキシシクロペンチル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１１１、異性体４）
ＴＨＦ（１６．００ｍＬ）中の３－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（８０．００ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、１．００当量）、（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オール（１０９．７５ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＰＰｈ３（２２４．５８ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌した混合物にＤＩＡＤ（１７３．１４ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃の窒素雰囲気下で滴下して加えた。得られた混合物を２時間７０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １２：１）で精製し、粗製の固体を得た。粗製の生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３７Ｂ～５０Ｂ、７分）で精製して１－（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－オキサ－ビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１０７、４５ｍｇ、４５．００％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１．４。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.78-1.94(6H, m), 2.07-2.25(2H, m),2.42(3H.s), 2.45(3H,s), 4.44(2H, s), 4.88-4.96(1H, m), 7.73(1H, s), 8.41(1H, s), 8.92(1H, s), 9.18(1H, s), 9.29(1H, s).
実施例１０８／１０９／１１０／１１１
１－（３－メトキシシクロペンチル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１０８、異性体１）／１－（３－メトキシシクロペンチル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１０９、異性体２）／１－（３－メトキシシクロペンチル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１１０、異性体３）／１－（３－メトキシシクロペンチル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１１１、異性体４）
【0268】
【化47】
【0269】
ステップ１． １－（３－メトキシシクロペンチル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（の混合物１０８／１０９）の調製および１－（３－メトキシシクロペンチル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（１１０／１１１の混合物）の調製
ＴＨＦ（２０．００ｍＬ）中の３－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（２２０．００ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＰＰｈ３（６１７．５９ｍｇ、２．３５５ｍｍｏｌ、３．００当量）および３－メトキシシクロペンタン－１－オール（２７３．５２ｍｇ、２．３５５ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌した混合物にＴＨＦ（３ｍＬ）中のＤＩＡＤ（４７６．１３ｍｇ、２．３５５ｍｍｏｌ、３．００当量）を１０分０℃で滴下して加えた。得られた混合物を２時間７０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）で精製し、１－（３－メトキシシクロペンチル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（１５０ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。粗製の生成物（１５０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊２５０，５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３４Ｂ～４６Ｂ、８．５分）で精製して１－（３－メトキシシクロペンチル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１０８／１０９の混合物、２５ｍｇ、１６．６７％）を白色の固体として得て、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．３、1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.81 - 1.85 (2H, m), 1.98 - 2.02 (2H, m), 2.09 - 2.11 (1H, m), 2.38 - 2.41 (4H, m), 2.45 (3H, s), 3.18 (3H, s), 3.83 - 3.85 (1H, m), 4.85 - 4.89 (1H, m), 7.74 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.91 (1H, s), 9.14 (2H, s),および１－（３－メトキシシクロペンチル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１１０／１１１の混合物、８０ｍｇ、５３．３３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．３。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ1.61 - 1.63 (1H, m), 1.82 - 1.98 (1H, m), 2.38 - 2.41 (4H, m), 2.39 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.18 (3H, s), 3.93 - 3.96 (1H, m), 5.00 - 5.06 (1H, m), 7.74 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.91 (1H, s), 9.15 (2H, d).
ステップ２． １－（３－メトキシシクロペンチル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１０８、異性体１）／１－（３－メトキシシクロペンチル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１０９、異性体２）の調製
実施例１０８／１０９の混合物（２５ｍｇ）をＣｈｉｒａｌ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ、２．０ｃｍ Ｉ．Ｄ．＊２５ｃｍ Ｌ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（８ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＩＰＡ－－ＨＰＬＣ；流量：４０ｍＬ／分；勾配：２０Ｂ～２０Ｂ、１８分）で精製して１－（３－メトキシシクロペンチル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１０８、４．５ｍｇ、１８．００％）（異性体１）を白色の固体として得て、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．３。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ1.81 - 1.85 (2H, m), 1.98 - 2.01 (2H, m), 2.06 - 2.09 (1H, m), 2.38 - 2.43 (4H, m), 2.45 (3H, s), 3.18 (3H, s), 3.80 - 3.85 (1H, m), 4.82 - 4.87 (1H, m), 7.74 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.91 (1H, s), 9.14 (2H, s)および１－（３－メトキシシクロペンチル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１０９、３．８ｍｇ、１２．００％）（異性体２）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．３。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.81 - 1.83 (2H, m), 1.97 - 2.01 (2H, m), 2.10 - 2.12 (1H, m), 2.37 - 2.43 (4H, m), 2.45 (3H, s), 3.18 (3H, s), 3.81 - 3.85 (1H, m), 4.80 - 4.89 (1H, m), 7.73 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.91 (1H, s), 9.14 (2H, s).
ステップ４． １－（３－メトキシシクロペンチル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１１０、異性体３）／１－（３－メトキシシクロペンチル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１１１、異性体４）
実施例１１０／１１１の混合物（８０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ、２．０ｃｍ Ｉ．Ｄ．＊２５ｃｍ Ｌ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（８ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＩＰＡ－－ＨＰＬＣ；流量：４０ｍＬ／分；勾配：３０Ｂ～３０Ｂ、１２分）で精製して１－（３－メトキシシクロペンチル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１１０、３９．１ｍｇ、４８．８７％）（異性体３）を白色の固体として得て、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．３。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.67 - 1.69(1H, m), 1.93 - 1.99 (1H, m), 2.10 - 2.15 (4H, m), 2.39 (3H, s), 2.44 (3H, s), 3.16 (3H, s), 3.94 (1H, s), 5.00 - 5.08 (1H, m), 7.74 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.91 (1H, s), 9.16 (2H, d)および１－（３－メトキシシクロペンチル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１１１、３５．２ｍｇ）（異性体４）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．３。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.65 - 1.69 (1H, m), 1.93 - 1.97 (1H, m), 2.09 - 2.14 (4H, m), 2.39 (3H, d), 2.44 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.93 - 3.96 (1H, m), 5.00 - 5.08 (1H, m), 7.74 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.91 (1H, s), 9.16 (2H, d).
実施例１１２／１１３／１１４／１１５。
ＴＨＦ（２０．００ｍＬ）中の３－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（２２０．００ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＰＰｈ３（６１７．５９ｍｇ、２．３５５ｍｍｏｌ、３．００当量）および３－メトキシシクロペンタン－１－オール（２７３．５２ｍｇ、２．３５５ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌した混合物にＴＨＦ（３ｍＬ）中のＤＩＡＤ（４７６．１３ｍｇ、２．３５５ｍｍｏｌ、３．００当量）を１０分０℃で滴下して加えた。得られた混合物を２時間７０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）で精製し、１－（３－メトキシシクロペンチル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（１５０ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。粗製の生成物（１５０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊２５０，５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３４Ｂ～４６Ｂ、８．５分）で精製して１－（３－メトキシシクロペンチル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１０８／１０９の混合物、２５ｍｇ、１６．６７％）を白色の固体として得て、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．３、1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.81 - 1.85 (2H, m), 1.98 - 2.02 (2H, m), 2.09 - 2.11 (1H, m), 2.38 - 2.41 (4H, m), 2.45 (3H, s), 3.18 (3H, s), 3.83 - 3.85 (1H, m), 4.85 - 4.89 (1H, m), 7.74 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.91 (1H, s), 9.14 (2H, s),および１－（３－メトキシシクロペンチル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１１０／１１１の混合物、８０ｍｇ、５３．３３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．３。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ1.61 - 1.63 (1H, m), 1.82 - 1.98 (1H, m), 2.38 - 2.41 (4H, m), 2.39 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.18 (3H, s), 3.93 - 3.96 (1H, m), 5.00 - 5.06 (1H, m), 7.74 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.91 (1H, s), 9.15 (2H, d).
ステップ２． １－（３－メトキシシクロペンチル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１０８、異性体１）／１－（３－メトキシシクロペンチル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１０９、異性体２）の調製
実施例１０８／１０９の混合物（２５ｍｇ）をＣｈｉｒａｌ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ、２．０ｃｍ Ｉ．Ｄ．＊２５ｃｍ Ｌ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（８ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＩＰＡ－－ＨＰＬＣ；流量：４０ｍＬ／分；勾配：２０Ｂ～２０Ｂ、１８分）で精製して１－（３－メトキシシクロペンチル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１０８、４．５ｍｇ、１８．００％）（異性体１）を白色の固体として得て、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．３。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ1.81 - 1.85 (2H, m), 1.98 - 2.01 (2H, m), 2.06 - 2.09 (1H, m), 2.38 - 2.43 (4H, m), 2.45 (3H, s), 3.18 (3H, s), 3.80 - 3.85 (1H, m), 4.82 - 4.87 (1H, m), 7.74 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.91 (1H, s), 9.14 (2H, s)および１－（３－メトキシシクロペンチル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１０９、３．８ｍｇ、１２．００％）（異性体２）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．３。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.81 - 1.83 (2H, m), 1.97 - 2.01 (2H, m), 2.10 - 2.12 (1H, m), 2.37 - 2.43 (4H, m), 2.45 (3H, s), 3.18 (3H, s), 3.81 - 3.85 (1H, m), 4.80 - 4.89 (1H, m), 7.73 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.91 (1H, s), 9.14 (2H, s).
ステップ４． １－（３－メトキシシクロペンチル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１１０、異性体３）／１－（３－メトキシシクロペンチル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１１１、異性体４）
実施例１１０／１１１の混合物（８０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ、２．０ｃｍ Ｉ．Ｄ．＊２５ｃｍ Ｌ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（８ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＩＰＡ－－ＨＰＬＣ；流量：４０ｍＬ／分；勾配：３０Ｂ～３０Ｂ、１２分）で精製して１－（３－メトキシシクロペンチル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１１０、３９．１ｍｇ、４８．８７％）（異性体３）を白色の固体として得て、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．３。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.67 - 1.69(1H, m), 1.93 - 1.99 (1H, m), 2.10 - 2.15 (4H, m), 2.39 (3H, s), 2.44 (3H, s), 3.16 (3H, s), 3.94 (1H, s), 5.00 - 5.08 (1H, m), 7.74 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.91 (1H, s), 9.16 (2H, d)および１－（３－メトキシシクロペンチル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１１１、３５．２ｍｇ）（異性体４）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．３。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.65 - 1.69 (1H, m), 1.93 - 1.97 (1H, m), 2.09 - 2.14 (4H, m), 2.39 (3H, d), 2.44 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.93 - 3.96 (1H, m), 5.00 - 5.08 (1H, m), 7.74 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.91 (1H, s), 9.16 (2H, d).
実施例１１２／１１３／１１４／１１５。
【0270】
３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（３－メチルテトラ ヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１１２、異性体１）／３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（３－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１１３、異性体２）／３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（３－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１１４、異性体３）／３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（３－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１１５、異性体４）の調製
【0271】
【化48】
【0272】
ステップ１． ３－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－１－［３－メチルオキサン－４－イル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１１２／１１３の混合物）および３－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－１－［３－メチルオキサン－４－イル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１１４／１１５の混合物）
ＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中の３－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（２００．００ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、３－メチルオキサン－４－オール（２４８．６５ｍｇ、２．１４１ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＰＰｈ３（５６１．４５ｍｇ、２．１４１ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を０℃で撹拌し、ＤＩＡＤ（４３２．８５ｍｇ、２．１４１ｍｍｏｌ、３．００当量）を窒素雰囲気下で７０℃で滴下して加え、２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ＿ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １５：１）で精製し、粗製の固体を得た。粗製の生成物（１２０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０＊１５０ｍｍ，５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：１８Ｂ～４８Ｂ、７分）で精製して３－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－１－［３－メチルオキサン－４－イル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１１２／１１３の混合物、３０ｍｇ、２５．００％）を白色の固体として得て、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．３。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.52 (3H, d), 1.74 (2H, d), 2.06 - 2.31 (1H, m), 2.36 (3H, d), 2.45 (3H, s), 3.07 (1H, t), 3.43 (1H, t), 3.82 - 4.00 (2H, m), 4.14 - 4.27 (1H, m), 7.69 - 7.76 (1H, m), 8.39 (1H, s), 8.91 (1H, s), 9.15 (2H, d)および３－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－１－［－３－メチルオキサン－４－イル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１１４／１１５の混合物、７０ｍｇ、５７．７５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．３。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.70 (3H, d), 1.74 - 1.91 (1H, m), 2.23 (1H, d), 2.37 (4H, d), 2.44 (3H, s), 3.44 - 3.65 (2H, m), 3.72 (1H, dd), 4.05 (1H, dt), 4.79 (1H, dt), 7.72 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.93 (1H, s), 9.17 (2H, s)
ステップ２． ３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（３－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１１２、異性体１）および３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（３－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１１３、異性体２）
粗製の生成物３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（３－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１１２／１１３の混合物、３０．００ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、１．００当量）をＰｒｅｐ－ＣＨＩＲＡＬ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ－３、４．６＊５０ｍｍ ３ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０）で精製して３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（３－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１１２、異性体１、１２．２２ｍｇ、４０．７３％）を白色の固体として得て、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．３。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.52 (3H, d), 1.74 (2H, d), 2.06 - 2.31 (1H, m), 2.36 (3H, d), 2.45 (3H, s), 3.07 (1H, t), 3.43 (1H, t), 3.82 - 4.00 (2H, m), 4.14 - 4.27 (1H, m), 7.69 - 7.76 (1H, m), 8.39 (1H, s), 8.91 (1H, s), 9.15 (2H, d)および３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（３－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１１３、異性体２、８．３７ｍｇ、２７．９０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．３。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.52 (3H, d), 1.74 (2H, d), 2.06 - 2.31 (1H, m), 2.36 (3H, d), 2.45 (3H, s), 3.07 (1H, t), 3.43 (1H, t), 3.82 - 4.00 (2H, m), 4.14 - 4.27 (1H, m), 7.69 - 7.76 (1H, m), 8.39 (1H, s), 8.91 (1H, s), 9.15 (2H, d)
ステップ３． ３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（３－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１１４、異性体３）および３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（３－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１１５、異性体４）
粗製の生成物３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（３－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１１４／１１５の混合物、７０．００ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、１．００当量）をＰｒｅｐ－ＣＨＩＲＡＬ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ－３、４．６＊５０ｍｍ ３ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０）で精製して３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（３－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１１４、異性体３、３２．９８ｍｇ、４７．１１％）を白色の固体として得て、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．３。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.70 (3H, d), 1.74 - 1.91 (1H, m), 2.23 (1H, d), 2.37 (4H, d), 2.44 (3H, s), 3.44 - 3.65 (2H, m), 3.72 (1H, d), 4.05 (1H, t), 4.79 (1H, t), 7.72 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.93 (1H, s), 9.17 (2H, s),および３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（３－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１１５、異性体４、３３．４５ｍｇ、４１．３９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．３。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.70 (3H, d), 1.74 - 1.91 (1H, m), 2.23 (1H, d), 2.37 (4H, d), 2.44 (3H, s), 3.44 - 3.65 (2H, m), 3.72 (1H, d), 4.05 (1H, t), 4.79 (1H, t), 7.72 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.93 (1H, s), 9.17 (2H, s)
実施例１１６／１１７
１－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１１６、異性体１）および１－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１１７、異性体２）の調製
ＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中の３－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（２００．００ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、３－メチルオキサン－４－オール（２４８．６５ｍｇ、２．１４１ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＰＰｈ３（５６１．４５ｍｇ、２．１４１ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を０℃で撹拌し、ＤＩＡＤ（４３２．８５ｍｇ、２．１４１ｍｍｏｌ、３．００当量）を窒素雰囲気下で７０℃で滴下して加え、２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ＿ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １５：１）で精製し、粗製の固体を得た。粗製の生成物（１２０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０＊１５０ｍｍ，５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：１８Ｂ～４８Ｂ、７分）で精製して３－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－１－［３－メチルオキサン－４－イル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１１２／１１３の混合物、３０ｍｇ、２５．００％）を白色の固体として得て、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．３。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.52 (3H, d), 1.74 (2H, d), 2.06 - 2.31 (1H, m), 2.36 (3H, d), 2.45 (3H, s), 3.07 (1H, t), 3.43 (1H, t), 3.82 - 4.00 (2H, m), 4.14 - 4.27 (1H, m), 7.69 - 7.76 (1H, m), 8.39 (1H, s), 8.91 (1H, s), 9.15 (2H, d)および３－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－１－［－３－メチルオキサン－４－イル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１１４／１１５の混合物、７０ｍｇ、５７．７５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．３。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.70 (3H, d), 1.74 - 1.91 (1H, m), 2.23 (1H, d), 2.37 (4H, d), 2.44 (3H, s), 3.44 - 3.65 (2H, m), 3.72 (1H, dd), 4.05 (1H, dt), 4.79 (1H, dt), 7.72 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.93 (1H, s), 9.17 (2H, s)
ステップ２． ３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（３－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１１２、異性体１）および３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（３－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１１３、異性体２）
粗製の生成物３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（３－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１１２／１１３の混合物、３０．００ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、１．００当量）をＰｒｅｐ－ＣＨＩＲＡＬ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ－３、４．６＊５０ｍｍ ３ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０）で精製して３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（３－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１１２、異性体１、１２．２２ｍｇ、４０．７３％）を白色の固体として得て、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．３。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.52 (3H, d), 1.74 (2H, d), 2.06 - 2.31 (1H, m), 2.36 (3H, d), 2.45 (3H, s), 3.07 (1H, t), 3.43 (1H, t), 3.82 - 4.00 (2H, m), 4.14 - 4.27 (1H, m), 7.69 - 7.76 (1H, m), 8.39 (1H, s), 8.91 (1H, s), 9.15 (2H, d)および３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（３－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１１３、異性体２、８．３７ｍｇ、２７．９０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．３。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.52 (3H, d), 1.74 (2H, d), 2.06 - 2.31 (1H, m), 2.36 (3H, d), 2.45 (3H, s), 3.07 (1H, t), 3.43 (1H, t), 3.82 - 4.00 (2H, m), 4.14 - 4.27 (1H, m), 7.69 - 7.76 (1H, m), 8.39 (1H, s), 8.91 (1H, s), 9.15 (2H, d)
ステップ３． ３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（３－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１１４、異性体３）および３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（３－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１１５、異性体４）
粗製の生成物３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（３－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１１４／１１５の混合物、７０．００ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、１．００当量）をＰｒｅｐ－ＣＨＩＲＡＬ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ－３、４．６＊５０ｍｍ ３ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０）で精製して３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（３－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１１４、異性体３、３２．９８ｍｇ、４７．１１％）を白色の固体として得て、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．３。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.70 (3H, d), 1.74 - 1.91 (1H, m), 2.23 (1H, d), 2.37 (4H, d), 2.44 (3H, s), 3.44 - 3.65 (2H, m), 3.72 (1H, d), 4.05 (1H, t), 4.79 (1H, t), 7.72 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.93 (1H, s), 9.17 (2H, s),および３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（３－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１１５、異性体４、３３．４５ｍｇ、４１．３９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．３。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.70 (3H, d), 1.74 - 1.91 (1H, m), 2.23 (1H, d), 2.37 (4H, d), 2.44 (3H, s), 3.44 - 3.65 (2H, m), 3.72 (1H, d), 4.05 (1H, t), 4.79 (1H, t), 7.72 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.93 (1H, s), 9.17 (2H, s)
実施例１１６／１１７
１－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１１６、異性体１）および１－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１１７、異性体２）の調製
【0273】
【化49】
【0274】
ステップ１． １－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン
２５０ｍＬの丸底フラスコにＴＨＦ（６０．００ｍＬ）中の２，２－ジメチルオキサン－４－オール（６２７．０３ｍｇ、４．８１６ｍｍｏｌ、３．００当量）および３－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４５０．００ｍｇ、１．６０５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＰＰｈ３（１２６３．２６ｍｇ、４．８１６ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で加えた。ＤＩＡＤ（９７３．９０ｍｇ、４．８１６ｍｍｏｌ、３．００当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を上の溶液に０℃のＮ２下で滴下して加え、ｒｔで３分撹拌した。反応混合物を７０℃で２時間撹拌し続けた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ろ過し、ろ過ケーキをＤＣＭ（２×５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １５：１）で精製し、粗製の生成物を得た。粗製の生成物（２５０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊２５０，５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３７Ｂ～５７Ｂ、７分）で精製して１－［２，２－ジメチルオキサン－４－イル］－３－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（１７０ｍｇ、２６．９８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．２。
２５０ｍＬの丸底フラスコにＴＨＦ（６０．００ｍＬ）中の２，２－ジメチルオキサン－４－オール（６２７．０３ｍｇ、４．８１６ｍｍｏｌ、３．００当量）および３－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４５０．００ｍｇ、１．６０５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＰＰｈ３（１２６３．２６ｍｇ、４．８１６ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で加えた。ＤＩＡＤ（９７３．９０ｍｇ、４．８１６ｍｍｏｌ、３．００当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を上の溶液に０℃のＮ２下で滴下して加え、ｒｔで３分撹拌した。反応混合物を７０℃で２時間撹拌し続けた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ろ過し、ろ過ケーキをＤＣＭ（２×５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １５：１）で精製し、粗製の生成物を得た。粗製の生成物（２５０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊２５０，５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３７Ｂ～５７Ｂ、７分）で精製して１－［２，２－ジメチルオキサン－４－イル］－３－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（１７０ｍｇ、２６．９８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．２。
【0275】
ステップ２． １－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１１６、異性体１）／１－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－メチル－Ｎ－（７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１１７、異性体２）
粗製の生成物（１７０ｍｇ）をＣｈｉｒａｌ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＡＤ－Ｈ－ＵＬ００１、２０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（８ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＩＰＡ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２５Ｂ～２５Ｂ、１５分；ＲＴ１：１０．１２；ＲＴ２：１１．６９１）で精製してｒｅｌ－１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチルオキサン－４－イル］－３－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１１６、異性体１）（７０ｍｇ、４１．１８％）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．３。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (6H, d), 1.80 (2H, dd), 1.89 (1H, t), 2.05 (1H, qd), 2.35 - 2.48 (6H, m), 3.66 - 3.81 (2H, m), 4.75 - 4.95 (1H, m), 7.74 (1H, d), 8.40 (1H, s), 8.92 (1H, s), 9.20 (2H, d);およびｒｅｌ－１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチルオキサン－４－イル］－３－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１１７、異性体２）（７０ｍｇ、４１．１８％）を白色の固体として得た、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．３。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.21 (6H, d), 1.80 (2H, dd), 1.89 (1H, t), 2.05 (1H, qd), 2.35 - 2.48 (6H, m), 3.66 - 3.81 (2H, m), 4.75 - 4.95 (1H, m), 7.74 (1H, d), 8.40 (1H, s), 8.92 (1H, s), 9.20 (2H, d).
生物学的実施例
本明細書に開示された代表的な化合物は以下の生物学的検定の１以上で特徴付けられた。
粗製の生成物（１７０ｍｇ）をＣｈｉｒａｌ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＡＤ－Ｈ－ＵＬ００１、２０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（８ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＩＰＡ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２５Ｂ～２５Ｂ、１５分；ＲＴ１：１０．１２；ＲＴ２：１１．６９１）で精製してｒｅｌ－１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチルオキサン－４－イル］－３－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１１６、異性体１）（７０ｍｇ、４１．１８％）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．３。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (6H, d), 1.80 (2H, dd), 1.89 (1H, t), 2.05 (1H, qd), 2.35 - 2.48 (6H, m), 3.66 - 3.81 (2H, m), 4.75 - 4.95 (1H, m), 7.74 (1H, d), 8.40 (1H, s), 8.92 (1H, s), 9.20 (2H, d);およびｒｅｌ－１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチルオキサン－４－イル］－３－メチル－Ｎ－［７－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（実施例１１７、異性体２）（７０ｍｇ、４１．１８％）を白色の固体として得た、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．３。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.21 (6H, d), 1.80 (2H, dd), 1.89 (1H, t), 2.05 (1H, qd), 2.35 - 2.48 (6H, m), 3.66 - 3.81 (2H, m), 4.75 - 4.95 (1H, m), 7.74 (1H, d), 8.40 (1H, s), 8.92 (1H, s), 9.20 (2H, d).
生物学的実施例
本明細書に開示された代表的な化合物は以下の生物学的検定の１以上で特徴付けられた。
【0276】
生物学的実施例１：
酵素的検定
ＤＮＡ－ＰＫに対する化合物の阻害活性を、ＴＲ－ＦＲＥＴにより、リン酸化された生成物に変換した蛍光標識されたペプチド基質を測定して決定した。全ての検定は、黒色Ｇｒｅｉｎｅｒ ３８４ウェル低用量プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）中、６μＬの総反応用量および０．５％（ｖ／ｖ）の最終ＤＭＳＯ濃度で行った。全長ヒトＤＮＡＰＫタンパク質、フルオレセイン－Ｐ５３（ＳｅＲ１５）ペプチド基質（フルオレセイン－ＥＰＰＬＳＱＥＡＦＡＤＬＷＫＫ）およびＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）Ｔｂ－抗ホスホ－ｐ５３［ｐＳｅＲ１５］抗体キットはＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入した。最初に、ＤＮＡ－ＰＫタンパク質を化合物と共に３０分室温で反応緩衝液（５０ｍｍ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、０．０１％Ｂｒｉｊ－３５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、１０μｇ／ｍｌ Ｃａｌｆ Ｔｈｙｍｕｓ ＤＮＡ）中でインキュベートした。反応を、次いでＡＴＰおよびフルオレセイン－Ｐ５３（ＳｅＲ１５）ペプチド基質の添加により開始させた。キナーゼ反応（１０μΜ ＡＴＰ、１．６μΜペプチド基質）を６０分後に、２０ｍＭ ＥＤＴＡ、４ｎＭ Ｔｂ 抗ホスホ－ｐ５３［Ｓｅｒｌ５］抗体を含有する６μｌの停止緩衝液の添加によりクエンチした。反応をさらに１時間インキュベートし、プレートをＳｐａｒｋ ２０Ｍ（Ｔｅｃａｎ）上で読み取った。データを分析し、それぞれのキナーゼの５０％阻害を生ずる化合物の濃度（ＩＣ５０）をＸＬｆｉｔによる４パラメーターロジスティックフィットを用いて計算した。代表的な化合物のＤＮＡ－ＰＫ阻害活性を下記表５に示す。本開示の化合物が有力なＤＮＡ－ＰＫ阻害活性を示したことがわかる。
酵素的検定
ＤＮＡ－ＰＫに対する化合物の阻害活性を、ＴＲ－ＦＲＥＴにより、リン酸化された生成物に変換した蛍光標識されたペプチド基質を測定して決定した。全ての検定は、黒色Ｇｒｅｉｎｅｒ ３８４ウェル低用量プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）中、６μＬの総反応用量および０．５％（ｖ／ｖ）の最終ＤＭＳＯ濃度で行った。全長ヒトＤＮＡＰＫタンパク質、フルオレセイン－Ｐ５３（ＳｅＲ１５）ペプチド基質（フルオレセイン－ＥＰＰＬＳＱＥＡＦＡＤＬＷＫＫ）およびＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）Ｔｂ－抗ホスホ－ｐ５３［ｐＳｅＲ１５］抗体キットはＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入した。最初に、ＤＮＡ－ＰＫタンパク質を化合物と共に３０分室温で反応緩衝液（５０ｍｍ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、０．０１％Ｂｒｉｊ－３５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、１０μｇ／ｍｌ Ｃａｌｆ Ｔｈｙｍｕｓ ＤＮＡ）中でインキュベートした。反応を、次いでＡＴＰおよびフルオレセイン－Ｐ５３（ＳｅＲ１５）ペプチド基質の添加により開始させた。キナーゼ反応（１０μΜ ＡＴＰ、１．６μΜペプチド基質）を６０分後に、２０ｍＭ ＥＤＴＡ、４ｎＭ Ｔｂ 抗ホスホ－ｐ５３［Ｓｅｒｌ５］抗体を含有する６μｌの停止緩衝液の添加によりクエンチした。反応をさらに１時間インキュベートし、プレートをＳｐａｒｋ ２０Ｍ（Ｔｅｃａｎ）上で読み取った。データを分析し、それぞれのキナーゼの５０％阻害を生ずる化合物の濃度（ＩＣ５０）をＸＬｆｉｔによる４パラメーターロジスティックフィットを用いて計算した。代表的な化合物のＤＮＡ－ＰＫ阻害活性を下記表５に示す。本開示の化合物が有力なＤＮＡ－ＰＫ阻害活性を示したことがわかる。
【0277】
【表7-1】
【0278】
【表7-2】
【0279】
生物学的実施例２：
代謝安定性検定（ラット肝細胞ＣＬｉｎｔ）
凍結保存した肝細胞の能力をトリパンブルーを使用して決定し、細胞濃度を緩衝液でｍＬあたり１０６細胞に調節した。１μＭの化合物（アセトニトリル中；０．０１％ＤＭＳＯ）を９６の深いウエルプレートで２５０μＬの肝細胞（ｍＬあたり百万個の細胞）と共にインキュベートした。いろいろな時点（０、０．５、５、１５、３０、４５、６０、８０、１００および１２０分）で３容量の冷アセトニトリルの２０μＬの反応混合物への添加により反応を停止させ、４℃で１５分遠心分離した。４０μＬの上清を純粋な水で２００μＬに希釈し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを用いて分析した。
代謝安定性検定（ラット肝細胞ＣＬｉｎｔ）
凍結保存した肝細胞の能力をトリパンブルーを使用して決定し、細胞濃度を緩衝液でｍＬあたり１０６細胞に調節した。１μＭの化合物（アセトニトリル中；０．０１％ＤＭＳＯ）を９６の深いウエルプレートで２５０μＬの肝細胞（ｍＬあたり百万個の細胞）と共にインキュベートした。いろいろな時点（０、０．５、５、１５、３０、４５、６０、８０、１００および１２０分）で３容量の冷アセトニトリルの２０μＬの反応混合物への添加により反応を停止させ、４℃で１５分遠心分離した。４０μＬの上清を純粋な水で２００μＬに希釈し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを用いて分析した。
【0280】
インビトロ肝細胞クリアランスは化合物のその初期濃度からの消失の排出半減期（Ｔ１／２）の決定に基づいて評価した。各化合物（試験または対照）のＩＳに対するピーク面積比を計算した。薬物排出速度定数ｋ（分－１）、Ｔ１／２（分）、およびインビトロの固有クリアランスＣＬｉｎｔ（μＬ／分／Ｅ６）を次式に従って計算した：
ｋ＝－傾き
Ｔ１／２＝０．６９３／ｋ
ＣＬｉｎｔ＝ｋ／Ｃｈｅｐ
ここでＣｈｅｐ（細胞×μＬ－１）はインキュベーション系における細胞濃度である。
ｋ＝－傾き
Ｔ１／２＝０．６９３／ｋ
ＣＬｉｎｔ＝ｋ／Ｃｈｅｐ
ここでＣｈｅｐ（細胞×μＬ－１）はインキュベーション系における細胞濃度である。
【0281】
データを下記表６に示す。
代謝安定性検定（ヒトミクロソームＣｌｉｎｔ）
１μＭの化合物を１ｍＭ ＮＡＤｐＨ溶液を含有する２５０μＬの緩衝液（１００ｍＭ リン酸緩衝液、ｐＨ７．４）中３７℃で１ｍｇ／ｍＬのミクロソーム（２０ｍｇ／ｍｌのタンパク質コーンと共にプールしたＨＬＭ）と共にインキュベートした。新鮮な９６ウエルプレート中いろいろな時点０、０．５、５、１０、１５、２０および３０分で２０μＬのインキュベーションミックスを５容量の冷アセトニトリルによりクエンチした。クエンチプレートを４０００ｒｐｍで１５分遠心分離した。４０μＬの上清を純粋な水で２００μＬに希釈し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを用いて分析した。
代謝安定性検定（ヒトミクロソームＣｌｉｎｔ）
１μＭの化合物を１ｍＭ ＮＡＤｐＨ溶液を含有する２５０μＬの緩衝液（１００ｍＭ リン酸緩衝液、ｐＨ７．４）中３７℃で１ｍｇ／ｍＬのミクロソーム（２０ｍｇ／ｍｌのタンパク質コーンと共にプールしたＨＬＭ）と共にインキュベートした。新鮮な９６ウエルプレート中いろいろな時点０、０．５、５、１０、１５、２０および３０分で２０μＬのインキュベーションミックスを５容量の冷アセトニトリルによりクエンチした。クエンチプレートを４０００ｒｐｍで１５分遠心分離した。４０μＬの上清を純粋な水で２００μＬに希釈し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを用いて分析した。
【0282】
ミクロソーム中の薬物のインビトロの固有クリアランスＣＬｉｎｔ（μｌ／分／ｍｇ）を、肝細胞におけるＣＬｉｎｔと似た方法で計算した。データを下記表６中にも示す。
ＭＤＣＫＩＩ－ＭＤＲ１－ＢＣＲＰ流出検定
ＨＢＳＳ（２５ｍｍ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中の化合物の頂端～基底外側（Ａ～Ｂ）および基底外側～頂端（Ｂ～Ａ）輸送を、ＭＤＣＫＩＩ－ＭＤＲ１－ＢＣＲＰ細胞単層にわたり測定した。インキュベーションをおよそ３７℃で１２０分行い、試験系の機能性を５μＭジゴキシンを陽性対照として使用して確認した。５μＭ化合物および対照化合物の輸送を、インキュベーション期間の開始時のドナーコンパートメントの、ならびにインキュベーション期間の終了時のドナーおよび受容コンパートメントの両方の、培養培地中の基質濃度を定量化することにより決定した。データを使用して、見かけの透過性（Ｐａｐｐ）を計算した。全てのインキュベーションを３連で行い、細胞単層の統合性を、マーカールシファーイエローを使用して確認した。
ＭＤＣＫＩＩ－ＭＤＲ１－ＢＣＲＰ流出検定
ＨＢＳＳ（２５ｍｍ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中の化合物の頂端～基底外側（Ａ～Ｂ）および基底外側～頂端（Ｂ～Ａ）輸送を、ＭＤＣＫＩＩ－ＭＤＲ１－ＢＣＲＰ細胞単層にわたり測定した。インキュベーションをおよそ３７℃で１２０分行い、試験系の機能性を５μＭジゴキシンを陽性対照として使用して確認した。５μＭ化合物および対照化合物の輸送を、インキュベーション期間の開始時のドナーコンパートメントの、ならびにインキュベーション期間の終了時のドナーおよび受容コンパートメントの両方の、培養培地中の基質濃度を定量化することにより決定した。データを使用して、見かけの透過性（Ｐａｐｐ）を計算した。全てのインキュベーションを３連で行い、細胞単層の統合性を、マーカールシファーイエローを使用して確認した。
【0283】
透過性係数Ｐｅｘａｃｔ（ｃｍ／ｓ）を、次式を使用して計算した：
Ｐａｐｐ＝（ｄＣｒ／ｄｔ）×Ｖｒ／（Ａ×Ｃ０）
Ｐｅｘａｃｔ＝－（Ｖｄ×Ｖｒ）／（Ｖｄ＋Ｖｒ）／Ａ／ｔ×ｌｎ（１－（Ｖｄ＋Ｖｒ）×Ｃｒ／（Ｖｄ×Ｃｄ＋Ｖｒ×Ｃｒ））
Ｐｅｘａｃｔ比を、次式を使用して計算した：
ＰｅｘａｃｔまたはＰａｐｐ比＝ＰｅｘａｃｔまたはＰａｐｐ（＋阻害剤）／ＰｅｘａｃｔまたはＰａｐｐ（－阻害剤）
流出比を、次式を使用して計算した：
流出比＝ＰｅｘａｃｔまたはＰａｐｐ（ＢＡ）／ＰｅｘａｃｔまたはＰａｐｐ（ＡＢ）
式中、ｄＣｒ／ｄｔは時間の関数としての受容室中の化合物の累積濃度（μＭ／ｓ）であり；Ｖｒは受容室中の溶液の容量（頂端側０．１ｍＬ、基底外側０．３ｍＬ）であり；Ａは輸送の表面積、すなわち単層の領域についての０．１１ｃｍ２であり；Ｃ０はドナー室中の最初の濃度（μＭ）である。データを下記表６中に示す。
Ｐａｐｐ＝（ｄＣｒ／ｄｔ）×Ｖｒ／（Ａ×Ｃ０）
Ｐｅｘａｃｔ＝－（Ｖｄ×Ｖｒ）／（Ｖｄ＋Ｖｒ）／Ａ／ｔ×ｌｎ（１－（Ｖｄ＋Ｖｒ）×Ｃｒ／（Ｖｄ×Ｃｄ＋Ｖｒ×Ｃｒ））
Ｐｅｘａｃｔ比を、次式を使用して計算した：
ＰｅｘａｃｔまたはＰａｐｐ比＝ＰｅｘａｃｔまたはＰａｐｐ（＋阻害剤）／ＰｅｘａｃｔまたはＰａｐｐ（－阻害剤）
流出比を、次式を使用して計算した：
流出比＝ＰｅｘａｃｔまたはＰａｐｐ（ＢＡ）／ＰｅｘａｃｔまたはＰａｐｐ（ＡＢ）
式中、ｄＣｒ／ｄｔは時間の関数としての受容室中の化合物の累積濃度（μＭ／ｓ）であり；Ｖｒは受容室中の溶液の容量（頂端側０．１ｍＬ、基底外側０．３ｍＬ）であり；Ａは輸送の表面積、すなわち単層の領域についての０．１１ｃｍ２であり；Ｃ０はドナー室中の最初の濃度（μＭ）である。データを下記表６中に示す。
【0284】
【表8-1】
【0285】
【表8-2】
【0286】
【表8-3】
【0287】
生物学的実施例３：
脳血液関門浸透検定
脳内と血漿中との間の非結合の薬物の濃度の関係であるＫｐ，ｕｕはＣＮＳ活動の予測の鍵であり、創薬において測定される主なパラメーターであり最適化されるべきであると考えられている（Ｄｉ Ｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ［２０１３］，５６：２～１２）。
脳血液関門浸透検定
脳内と血漿中との間の非結合の薬物の濃度の関係であるＫｐ，ｕｕはＣＮＳ活動の予測の鍵であり、創薬において測定される主なパラメーターであり最適化されるべきであると考えられている（Ｄｉ Ｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ［２０１３］，５６：２～１２）。
【0288】
インビトロの血漿および脳の結合検定を、半透膜を用いた平衡透析法を使用して行った。血漿および希釈された脳ホモジネート（ＤＰＢＳを用いて１：４、ｐＨ７．４）に５μＭの試験化合物を添加し（３連で）、等量の１５０μＬ １００ｍＭ ＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に対して３７℃で１８時間、ゆっくりと回転させたプレート中で透析した。インキュベーションの終了時に、受容側からの５０μＬのアリコートおよびドナー室からの５μＬを採取した。５μＬの試料を４５μＬのブランクの血漿または脳ホモジネートでさらに希釈した。対となった試料を、緩衝液またはブランクの血漿／脳ホモジネートのいずれかとマトリックス適合（ｍａｔｒｉｘ－ｍａｔｃｈｅｄ）し、２分混合し、次いで１００ｎｇ／ｍＬトルブタミドを内部標準として有する１５０μＬ冷アセトニトリルで沈殿させた。４０００ｒｐｍで２０分遠心分離した後、上清を０．１％ギ酸水溶液で希釈し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（ＡＰＩ ４０００、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ）で分析した。脳ホモジネートおよび希釈した血漿中の試験化合物の非結合分画（ｆｕ）を、緩衝液側の反応と脳ホモジネート／血漿側の反応との比により計算し、非希釈血漿および組織中の試験化合物の非結合分画（ｆｕ，ｐｌおよびｆｕ，ｂｒ）を、ホモジネートおよび血漿中で測定されたｆｕから次式を用いて計算した：ｆｕ，ｂｌ（ｆｕ，ｂｒ）＝（１／Ｄ）／［（１／ｆｕ－１）＋１／Ｄ）］。Ｄは希釈係数である。
【0289】
即時経口吸収（ＳＯＡ）モデルは、化合物の脳透過性を特定するためのインビボのスクリーニングモデルである。Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒから購入した６匹の雄のＨａｎ Ｗｉｓｔａｒラットに、化合物を１％メチルセルロース中１０ｍｇ／ｋｇで経口投与した。投薬後０．５、１、２、４、７および１６時間で、脳脊髄液（ＣＳＦ）を大槽から集めた。血漿試料は、収集の３０分以内におよそ４℃、３，０００ｇでの遠心分離により血漿について処理することとなる。血漿試料は標識された管へと移動させ、分析まで－８０度で保存することとなる。脳組織を収穫し、３×容量の１００ｍＭリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）中でホモジナイズした。全ての試料をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析の前に約－７０℃で保存した。
【0290】
標準を、ブランクの血漿、脳ホモジネートおよび０．５～５００ｎｇ／ｍＬにわたる人工ＣＳＦを添加することにより調製した。ホモジナイズした脳組織を血漿試料と共に、内部標準（４０ｎｇ／ｍＬデキサメタゾンおよび４０ｎｇ／ｍＬジクロフェナク）を含有する３倍容量の冷アセトニトリルを加えることにより沈殿させ、１０μＬのＣＳＦ試料を内部標準を含有する１００μＬの冷アセトニトリルで沈殿させた。２分のボルテックスおよび５分の１４，０００ｒｐｍでの遠心分離の後、上清をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（ＡＰＩ ４０００、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ）により分析した。２セットの標準曲線を、血漿試料分析から、各バッチの開始および終了時に実行した。脳およびＣＳＦ試料について、１つの標準曲線を試験試料を用いて分析した。
【0291】
脳／血漿比（Ｋｐ）として表される総脳レベルを、経口投与後の齧歯類におけるＡＵＣ脳／ＡＵＣ血漿により測定した。生物学的マトリックス中の試験化合物の遊離画分を、インビトロの血漿および脳結合検定により決定した。Ｋｐ，ｕｕを次式により計算した：Ｋｐ，ｕｕ＝ＡＵＣ（脳）／ＡＵＣ（血漿）×（ｆｕ，脳／ｆｕ．血漿）。データを下記表７中に示す。
【0292】
【表9】
【0293】
本開示を具体的な実施形態（そのうちのいくつかは好ましい実施形態である）を参照して特に示し記載したが、当業者には理解されるはずであるように、本明細書に開示された本開示の思想および範囲から逸脱することなく形態および詳細において様々な変更がなされ得る。
【国際調査報告】