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2022-534429１－チアゾール－２－イル－ピラゾール－５－カルボン酸誘導体の結晶多形
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-07-29
(54)【発明の名称】１－チアゾール－２－イル－ピラゾール－５－カルボン酸誘導体の結晶多形
(51)【国際特許分類】
C07D 417/04 20060101AFI20220722BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20220722BHJP
A61K 31/427 20060101ALI20220722BHJP
【ＦＩ】
C07D417/04 CSP
A61P35/00
A61K31/427
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021570964
(86)(22)【出願日】2020-05-29
(85)【翻訳文提出日】2022-01-28
(86)【国際出願番号】 US2020035343
(87)【国際公開番号】W WO2020243584
(87)【国際公開日】2020-12-03
(31)【優先権主張番号】62/855,671
(32)【優先日】2019-05-31
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】517421910
【氏名又は名称】バンタム、ファーマシューティカル、リミテッド、ライアビリティー、カンパニー
【氏名又は名称原語表記】ＢＡＮＴＡＭ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ， ＬＬＣ
(74)【代理人】
【識別番号】100091487
【弁理士】
【氏名又は名称】中村 行孝
(74)【代理人】
【識別番号】100120031
【弁理士】
【氏名又は名称】宮嶋 学
(74)【代理人】
【識別番号】100120617
【弁理士】
【氏名又は名称】浅野 真理
(74)【代理人】
【識別番号】100126099
【弁理士】
【氏名又は名称】反町 洋
(72)【発明者】
【氏名】アラン、クーパー
(72)【発明者】
【氏名】チョーチオン、ウー
(72)【発明者】
【氏名】シャンミン、コアン
【テーマコード（参考）】
4C063
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA01
4C063BB01
4C063CC62
4C063DD22
4C063EE01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC82
4C086GA07
4C086GA10
4C086GA15
4C086MA01
4C086MA04
4C086ZB26
(57)【要約】
本開示は、概して、チアゾリルピラゾール誘導体の結晶多形、それらを含む医薬組成物、ならびに結晶多形およびそれらの組成物を使用する方法に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸の、任意にその塩および／またはその水和物もしくは溶媒和物の形態における、結晶多形。
【請求項2】
前記多形が、４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸ベース化合物の、任意にその塩および／またはその水和物もしくは溶媒和物の形態における、多形である、請求項１に記載の結晶多形。
【請求項3】
無水物／無溶媒和物の形態における、請求項２に記載の結晶多形。
【請求項4】
前記結晶多形が、６．１、７．１、９．４、１２．７、１８．８、２１．３、および２２．３（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供することを特徴とする、請求項３に記載の結晶多形。
【請求項5】
前記結晶多形が、６．２、６．６、７．５、１０．９、１２．４、および１３．３（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、請求項３に記載の結晶多形。
【請求項6】
前記結晶多形が、６．４、９．１、１４．３、１６．６、１８．４、２０．１、および２１．９（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、請求項３に記載の結晶多形。
【請求項7】
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸の水和物または溶媒和物の形態である、請求項１に記載の結晶多形。
【請求項8】
前記結晶多形が、６．４、１４．４、１６．２、１７．５、１９．１、２２．８、および２４．０（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、請求項７に記載の結晶多形。
【請求項9】
前記結晶多形が、９．９、１４．９、１９．４、２１．４、２３．５、および２４．１（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、請求項７に記載の結晶多形。
【請求項10】
前記結晶多形が、５．８、１１．５、１４．５、１７．３、２０．８、および２２．０（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、請求項７に記載の結晶多形。
【請求項11】
前記結晶多形が、６．７、７．０、１１．５、１３．１、１４．４、１７．２、および２２．１（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、請求項７に記載の結晶多形。
【請求項12】
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸カリウムの、任意にその水和物または溶媒和物の形態の結晶多形である、請求項１に記載の結晶多形。
【請求項13】
前記結晶多形が、６．４、７．１、１０．２、１２．２、１４．２、１９．０、１９．４、および２４．５（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、請求項１２に記載の結晶多形。
【請求項14】
前記結晶多形が、５．６、５．８、７．４、９．５、１２．８、１５．５、および１９．５（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、請求項１２に記載の結晶多形。
【請求項15】
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸ナトリウムの、任意にその水和物または溶媒和物の形態の結晶多形である、請求項１に記載の結晶多形。
【請求項16】
前記結晶多形が、７．０、１０．４、１２．２、１３．１、１４．０、１８．８、および２４．５（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、請求項１５に記載の結晶多形。
【請求項17】
前記結晶多形が、３．８、７．５、１３．０、１６．２、１７．０、１７．８、２０．０、２２．７、および２３．７（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、請求項１５に記載の結晶多形。
【請求項18】
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸Ｌ－アルギニンの、任意にその水和物または溶媒和物の形態の結晶多形である、請求項１に記載の結晶多形。
【請求項19】
前記結晶多形が、１０．３、１６．６、１８．７、２０．７、２１．３、２５．０、および２８．２（２θ±０．１度）Ｌ－アルギニンから選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、請求項１８に記載の結晶多形。
【請求項20】
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸マグネシウムの、任意にその水和物または溶媒和物の形態の結晶多形である、請求項１に記載の結晶多形。
【請求項21】
前記結晶多形が、５．４、１５．８、１６．８、１８．７、２５．１、および３８．２（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、請求項２０に記載の結晶多形。
【請求項22】
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸尿素の、任意にその水和物または溶媒和物の形態の結晶多形である、請求項１に記載の結晶多形。
【請求項23】
前記結晶多形が、５．７、９．８、１６．５、１７．３、１７．８、２０．０、２１．１、２３．５、および２６．１（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、請求項２２に記載の結晶多形。
【請求項24】
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸Ｌ－プロリンの、任意にその水和物または溶媒和物の形態の結晶多形である、請求項１に記載の結晶多形。
【請求項25】
前記結晶多形が、７．７、７．９、１１．９、１５．９、１７．４、１９．７、および２１．４（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、請求項２４に記載の結晶多形。
【請求項26】
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸カリウム、４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸ナトリウム、
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸マグネシウム、
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸尿素、
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸Ｌ－アルギニン、
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸Ｌ－プロリンから選択される、４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸、任意にその水和物または溶媒和物の形態の塩。
【請求項27】
請求項１～２５のいずれかに記載の結晶多形または請求項２６に記載の塩とともに、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体を含む、医薬組成物。
【請求項28】
治療を必要とする対象において、過剰増殖性障害、例えば、がんを治療するための方法であって、有効量の、請求項１～２５のいずれかに記載の結晶多形または請求項２６に記載の塩を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項29】
がん細胞における細胞周期進行を阻害するための方法であって、前記方法が、前記がん細胞を、有効量の、請求項１～２５のいずれかに記載の結晶多形または請求項２６に記載の塩と接触させることを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の参照】
【0001】
本出願は、２０１９年５月３１日に出願された、米国特許仮出願番号第６２／８５５６７１号の利益を主張し、その全体が本明細書に参照として組み込まれる。
【技術分野】
【0002】
本開示は、一般に、チアゾリルピラゾール誘導体の結晶多形、それらを含む医薬組成物、ならびに結晶多形およびそれらの組成物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【0003】
無制御の細胞増殖であるがんは、腫瘍形成、増殖、および場合によっては転移によって特徴付けられる多因子疾患である。合衆国では、本年、１５０万人を超える人々ががんと診断され、５００，０００人を超える人々ががんで死亡するであろう。全体として、３人のうち少なくとも１人が、一生のうちに何らかの形態のがんを発症することになる。２００を超える病理組織学的に異なる種類のがんがあり、乳がん、大腸直腸がん、および前立腺がんが米国のすべての新規症例の半分以上を占めている。現在のがん治療法は、がんの局在および病期に応じて異なっているが、一般に、手術、全身療法、放射線療法、および化学療法が含まれる。抗がん法の開発に注がれてきた努力にもかかわらず、これらの多くは依然として、特定のがんに対しては効果的でないままである。
【0004】
がんの本質を表す無制御の細胞増殖は、細胞増殖の無秩序な制御のみならず、細胞成長および分裂を刺激するためのエネルギー代謝の対応する調整も伴う。細胞代謝のリプログラミングは、がん細胞の重要な分子ホールマークとして浮上している。好気的条件下では、正常な細胞は、サイトゾル内でグルコースを解糖を介して処理して、先ずピルビン酸にして、その後、ミトコンドリア内で二酸化炭素にし、建機的条件下では、解糖が好まれ、比較的少量のピルビン酸だけが酸素を消費するミトコンドリアに送り出される。増殖因子および栄養素が豊富にある場合、発がん性シグナル伝達過程は、増強された代謝を指向して、脂質、タンパク質および核酸などの高分子の合成の増加をもたらす。最終的な効果は、細胞成長および増殖の支援である。しかしながら、腫瘍形成中に、過酷な無酸素の栄養不足の環境が存在し、これが細胞およびその能力に代謝恒常性を維持するように対処させる。がん細胞は、それらのエネルギー代謝を解糖に主に解糖に制限することによって、それらのグルコース代謝をリプログラムし、したがってそれらのエネルギー産生をリプログラムすることができ、このことは初期の生化学者には、原始的かつ非効率的であるとみなされていた。これらの初期の説にもかかわらず、がん細胞の代謝シグネチャは、損傷したミトコンドリアに対する受動的な応答ではなく、同化成長を支援するために必要ながん遺伝子指向性代謝リプログラミングをもたらす。希少な栄養素増加およびより効率的な利用を可能にするがん遺伝子変異は、がんの治療における独自の標的を提示する。
【0005】
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキセン－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（本明細書では化合物１として特定される）などの、特に有用なチアゾリルピラゾール化合物は、がんの治療について、国際公開第ＷＯ２０１８／１０２４５２号および同第ＷＯ２０１８／１０２４５３号に開示されている。これらの化合物は、細胞周期をＧ０／Ｇ１期において阻止し、それによりがん細胞のアポトーシスを誘発させることによってがん細胞に対して活性であると考えられている。これらの化合物はまた、がん細胞においてグルタチオン合成を阻害するとも考えられている。したがって、これらのチアゾリルピラゾール化合物は、がんの治療に有望である。
【0006】
それでもなお、既知の化合物の特定の結晶（形態学的または多形）形態は、創薬において重要である。例えば、いくつかの多形形態は、他の形状と比較して、向上した熱力学的安定性、溶解度、溶解などを示す場合がある。その結果として、いくつかの多形形態は、製剤化された医薬組成物において他の多形形態よりも好適であり得る。
【0007】
したがって、特に有用な抗がん化合物の改善された形態、およびチアゾリルピラゾール化合物の特に改善された形態の必要性が残っている。
【発明の概要】
【0008】
本開示の一態様は、４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（本明細書では化合物１として特定される）の、任意にその水和物または溶媒和物の形態における、結晶多形を提供する。
【0009】
本開示の別の態様は、４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸の異なる塩の、任意に、その水和物または溶媒和物の形態における、結晶多形を提供する。この態様のある特定の実施形態では、塩は、４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸のカリウム、ナトリウム、マグネシウム、尿素、Ｌ－アルギニン、またはＬ－プロリン塩である。
【0010】
本開示の別の態様は、
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸カリウム、
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸ナトリウム、
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸マグネシウム、
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸尿素、
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸Ｌ－アルギニン、
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸Ｌ－プロリンから選択される塩、任意にその水和物または溶媒和物の形態を提供する。
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸カリウム、
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸ナトリウム、
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸マグネシウム、
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸尿素、
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸Ｌ－アルギニン、
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸Ｌ－プロリンから選択される塩、任意にその水和物または溶媒和物の形態を提供する。
【0011】
別の態様では、本開示は、本明細書に記載される結晶多形または塩を含む医薬組成物を提供する。
【0012】
別の態様では、本開示は、治療を必要とする対象において、がんなどの過剰増殖性障害を治療する方法を提供する。方法は、有効量の本明細書に記載される結晶多形または塩を対象に投与することを含む。
【0013】
別の態様では、本開示は、がんなどの過剰増殖性障害の治療で使用するための、本明細書に記載される結晶多形または塩を提供する。
【0014】
別の態様では、本開示は、本明細書に記載される結晶多形または塩の、がんなどの過剰増殖性障害の治療のための薬剤の調製のための使用を提供する。
【0015】
本開示の様々な態様のある特定の実施形態では、過剰増殖性障害は造血器がんである。本開示のある特定の代替的な実施形態では、過剰増殖性障害は固形腫瘍である。
【0016】
本開示の様々な態様の特定の実施形態では、過剰増殖性障害は、変異体ＫＲＡＳ遺伝子、例えば、ヘテロ接合変異体ＫＲＡＳ遺伝子を有するがん（例えば、結腸直腸がん、肺がん、または膵臓がんなどの固形腫瘍）である。
【0017】
本開示の別の態様は、がん細胞における細胞周期進行を阻害するための方法を提供する。方法は、がん細胞を、有効量の本明細書に記載される結晶多形または塩と接触させることを含む。ある特定のそのような実施形態では、がん細胞は、造血器がん細胞である。他のそのような実施形態では、がん細胞は、固形腫瘍（例えば、膵臓がん、肺がん、または結腸直腸がん）のがん細胞である。ある特定のそのような実施形態では、がん細胞は、ヘテロ接合変異体ＫＲＡＳ遺伝子を有する。細胞周期進行は、例えば、Ｇ０／Ｇ１期で阻害され得る。
【0018】
本開示の別の態様は、がん細胞のアポトーシスを誘導するための方法を提供する。方法は、がん細胞を、有効量の本明細書に記載される結晶多形または塩と接触させることを含む。ある特定のそのような実施形態では、がん細胞は、造血器がん細胞である。
【0019】
本開示の別の態様は、がん細胞の細胞傷害性効果を誘導するための方法を提供する。方法は、がん細胞を、有効量の本明細書に記載される結晶多形または塩と接触させることを含む。ある特定のそのような実施形態では、がん細胞は、造血器がん細胞である。他のそのような実施形態では、がん細胞は、固形腫瘍（例えば、膵臓がん、肺がん、または結腸直腸がん）のがん細胞である。ある特定のそのような実施形態では、がん細胞は、ヘテロ接合変異体ＫＲＡＳ遺伝子を有する。
【0020】
本開示の別の態様は、がん細胞におけるグルタチオン合成を阻害するための方法を提供する。方法は、がん細胞を、有効量の本明細書に記載される結晶多形または塩と接触させることを含む。ある特定のそのような実施形態では、がん細胞は、造血器がん細胞である。他のそのような実施形態では、がん細胞は、固形腫瘍（例えば、膵臓がん、肺がん、または結腸直腸がん）のがん細胞である。ある特定のそのような実施形態では、がん細胞は、ヘテロ接合変異体ＫＲＡＳ遺伝子を有する。
【0021】
本開示の他の態様および実施形態は、本明細書に提供される発明を実施するための形態を考慮して明らかである。
【0022】
添付の図面は、本開示の組成物および方法のさらなる理解を提供するために含められ、本明細書に組み込まれてその一部を構成する。図面は、本開示の１つ以上の実施形態を示しており、詳細な説明とともに本開示の原理および動作を説明するのに役立つ。
【図面の簡単な説明】
【0023】
【図1A】結晶多形形態１（実施例２）についてのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図1B-1C】結晶多形形態１についての、それぞれ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルおよび熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
【図1D】結晶多形形態１についてのフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルを示す。
【図1E】動的蒸気収着（ＤＶＳ）測定の前後の形態１を示す。
【図1F】実施例１の形態１のＸＲＰＤパターンと、実施例３の結晶化後に得られた２つの結晶形態とのオーバーレイを示す。
【図2】結晶多形形態２（実施例５）についてのＸＲＰＤパターンを示す。
【図3A】結晶多形形態３（実施例６）についてのＸＲＰＤパターンを示す。
【図3B】結晶多形形態３についてのＴＧＡおよびＤＳＣプロファイルを示す。
【図4A】結晶多形形態４（実施例７）についてのＸＲＰＤパターンを示す。
【図4B】結晶多形形態４についてのＴＧＡおよびＤＳＣプロファイルを示す。
【図5A】結晶多形形態５（実施例８）についてのＸＲＰＤパターンを示す。
【図5B】結晶多形形態５についてのＴＧＡおよびＤＳＣプロファイルを示す。
【図5C】形態１と形態５との間の競合的実験のＸＲＰＤパターンのオーバーレイを示す。
【図6A】結晶多形形態６（実施例１０）についてのＸＲＰＤパターンを示す。
【図6B】結晶多形形態６についてのＴＧＡおよびＤＳＣプロファイルを示す。
【図7A】結晶多形形態７（実施例１１）についてのＸＲＰＤパターンを示す。
【図7B】結晶多形形態７についてのＴＧＡおよびＤＳＣプロファイルを示す。
【図8】結晶多形形態８（実施例１２）についてのＸＲＰＤパターンを示す。
【図9A】結晶多形形態９（実施例１３）についてのＸＲＰＤパターンを示す。
【図9B】結晶多形形態９についてのＴＧＡおよびＤＳＣプロファイルを示す。
【図10A】結晶多形形態１０（実施例１４）についてのＸＲＰＤパターンを示す。
【図10B】結晶多形形態１０についてのＴＧＡおよびＤＳＣプロファイルを示す。
【図11A】結晶多形形態１１（実施例１５）についてのＸＲＰＤパターンを示す。
【図11B】結晶多形形態１１についてのＴＧＡおよびＤＳＣプロファイルを示す。
【図12A】結晶多形形態１２（実施例１７）についてのＸＲＰＤパターンを示す。
【図12B】結晶多形形態１２についてのＴＧＡおよびＤＳＣプロファイルを示す。
【図13A】結晶多形形態１３（実施例１９）についてのＸＲＰＤパターンを示す。
【図13B】結晶多形形態１３についてのＴＧＡおよびＤＳＣプロファイルを示す。
【図14A】結晶多形形態１４（実施例２０）についてのＸＲＰＤパターンを示す。
【図14B】結晶多形形態１４についてのＴＧＡおよびＤＳＣプロファイルを示す。
【図15A】結晶多形形態１５（実施例２１）についてのＸＲＰＤパターンを示す。
【図15B】結晶多形形態１５についてのＴＧＡおよびＤＳＣプロファイルを示す。
【図16A】結晶多形形態１６（実施例２２）についてのＸＲＰＤパターンを示す。
【図16B】結晶多形形態１６についてのＴＧＡおよびＤＳＣプロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【0024】
本発明者らは、がんの治療に有用な新規の結晶多形を発見した。したがって、本開示の一態様は、４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸の、任意にその水和物または溶媒和物の形態における、新規な結晶多形を提供する。
【0025】
化合物が異なる結晶構造で存在する能力は、多形性として知られている。本明細書で使用される場合、「多形」は、同じ化学組成を有するが、結晶を形成する分子、原子、および／またはイオンの異なる空間配置を有する結晶形態を指す。多形は同じ化学組成を有するが、それらは充填および幾何学的配置が異なり、例えば、融点、形状、色、密度、硬度、変形性、安定性、溶解などの異なる物理的特性を示し得る。化合物の多形は、ＸＲＰＤなどのＸ線回折分光法、および赤外線分光法（ＩＲ）などの他の方法によって実験室で識別することができる。さらに、同じ原薬または医薬品有効成分の多形体は、単独で投与することも、医薬品（医薬組成物）として製剤化することもでき、例えば、原薬の溶解度、安定性、流動性、扱いやすさ、圧縮性、および医薬品の安全性ならびに有効性に影響を与えることが、製薬業界で周知である（Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｈ．（Ｅｄ．）．（１９９９）．Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ．Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ：ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、およびＨｉｌｆｉｋｅｒ，Ｒｏｌｆ（ｅｄ．）．（２００６）Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ．Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ：Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨを参照されたい）。
【0026】
ある特定の実施形態では、本開示の結晶多形は、本明細書で「形態１」と称される、４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（すなわち、遊離酸として）の新規な結晶多形である。ある特定の実施形態では、形態１の結晶多形は、無水物／無溶媒物である（すなわち、その結晶構造中に溶媒または水を含まない）。そのような結晶多形は、それが６．１、７．１、９．４、１２．７、１８．８、２１．３および２２．３（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とすることができる。ある特定の実施形態では、結晶多形は、結晶多形が、６．１、７．１、９．４、１２．７、１８．８、２１．３および２２．３（２θ±０．１度）から選択される６つ以上（例えば、各々）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供すると特徴付けることができる。ある特定の実施形態では、本開示の結晶多形は、結晶多形が図１Ａに示されるものに従ってＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする。
【0027】
ある特定の実施形態では、本明細書で形態１と称される本開示の結晶多形は、結晶多形が、１２３±２℃に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする。ある特定の実施形態では、本開示の形態１の結晶多形は、結晶多形が図１Ｂに示されるものに従ってＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする。
【0028】
ある特定の実施形態では、本明細書で形態１と称される本開示の結晶多形は、結晶多形が２９３０（ブロード）±２ｃｍ－１、１７０９±２ｃｍ－１、１５３９±２ｃｍ－１、１３５９±２ｃｍ－１、１２３８±２ｃｍ－１、１１６５±２ｃｍ－１、１１１２±２ｃｍ－１、９８７±２ｃｍ－１、８７５±２ｃｍ－１、７７２．５０±２ｃｍ－１、および６９０±２ｃｍ－１から選択される６つ以上（例えば、７つ以上、または８つ以上、または９つ以上）のピークを含むＦＴＩＲスペクトルを提供することを特徴とする。ある特定の実施形態では、結晶多形は、結晶多形が、２９３０（ブロード）±２ｃｍ－１、１７０９±２ｃｍ－１、１５３９±２ｃｍ－１、１３５９±２ｃｍ－１、１２３８±２ｃｍ－１、１１６５±２ｃｍ－１、１１１２±２ｃｍ－１、９８７±２ｃｍ－１、８７５±２ｃｍ－１、７７２．５０±２ｃｍ－１、および６９０±２ｃｍ－１から選択される１０個以上のピークを含むＦＴＩＲスペクトルを提供することを特徴とする。ある特定の実施形態では、結晶多形は、結晶多形が、ピーク：１７０９±２ｃｍ－１、１５３９±２ｃｍ－１、１３５９±２ｃｍ－１、１２３８±２ｃｍ－１、１１６５±２ｃｍ－１、１１１２±２ｃｍ－１、９８７±２ｃｍ－１、８７５±２ｃｍ－１、７７２．５０±２ｃｍ－１、および６９０±２ｃｍ－１の各々を含むＦＴＩＲスペクトルを提供することを特徴とする。ある特定の実施形態では、本開示の結晶多形は、結晶多形が、図１Ｄに示されているものに従ってＩＦＴＩＲスペクトルを提供することを特徴とする。
【0029】
ある特定の実施形態では、本開示の結晶多形は、本明細書で「形態２」と称される、４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸の新規な結晶多形である。ある特定の実施形態では、形態２の結晶多形は、無水物／無溶媒物である。そのような結晶多形は、結晶多形が、６．２、６．６、７．５、１０．９、１２．４、および１３．３（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とすることができる。ある特定の実施形態では、結晶多形は、結晶多形が、ピーク：６．２、６．６、７．５、１０．９、１２．４、および１３．３（２θ±０．１度）の各々を含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする。ある特定の実施形態では、本開示の結晶多形は、結晶多形が図２に示されるものに従ってＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする。
【0030】
ある特定の実施形態では、本開示の結晶多形は、本明細書で「形態５」と称される、４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸の新規な結晶多形である。ある特定の実施形態では、形態５の結晶多形は、無水物／無溶媒物である。そのような結晶多形は、結晶多形が、６．４、７．１、１７．７、１８．８、１９．３、および２２．５（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする。ある特定の実施形態では、結晶多形は、結晶多形が、６．４、７．１、１７．７、１８．８、１９．３、および２２．５（２θ±０．１度）から選択される６つ以上（例えば、各々）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする。ある特定の実施形態では、本開示の結晶多形は、結晶多形が図５Ａに示されるものに従ってＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする。
【0031】
ある特定の実施形態では、本明細書で形態５と称される本開示の結晶多形は、結晶多形が、１４２±２℃に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする。ある特定の実施形態では、本開示の結晶多形は、結晶多形が図５Ｂに示されるものに従ってＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする。
【0032】
ある特定の実施形態では、本開示の結晶多形は、本明細書で「形態８」と称される、４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸の新規な結晶多形である。ある特定の実施形態では、形態８の結晶多形は、無水物／無溶媒物である。そのような結晶多形は、結晶多形が、６．４、９．１、１４．３、１６．６、１８．４、２０．１、および２１．９（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする。ある特定の実施形態では、結晶多形は、結晶多形が、ピーク：６．４、９．１、１４．３、１６．６、１８．４、２０．１、および２１．９（２θ±０．１度）の各々を含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする。ある特定の実施形態では、本開示の結晶多形は、結晶多形が図８に示されるものに従ってＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする。
【0033】
本開示はまた、４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（すなわち、遊離酸として）の水和物または溶媒和物の新規な結晶多形である。
【0034】
ある特定の実施形態では、本開示の結晶多形は、本明細書で「形態３」と称される、４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（例えば、水和物または溶媒和物として）の新規な結晶多形である。そのような結晶多形は、それが、６．４、１４．４、１６．２、１７．５、１９．１、２２．８、および２４．０（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする。ある特定の実施形態では、結晶多形は、６つ以上（例えば、各々）のピーク：６．４、１４．４、１６．２、１７．５、１９．１、２２．８、および２４．０（２θ±０．１度）を含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする。ある特定の実施形態では、本開示の結晶多形は、結晶多形が図３Ａに示されるものに従ってＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする。
【0035】
ある特定の実施形態では、本明細書で形態３と称される本開示の結晶多形は、結晶多形が、９１±２℃および１１８±２℃に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする。ある特定の実施形態では、本開示の結晶多形は、結晶多形が図３Ｂに示されるものに従ってＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする。
【0036】
ある特定の実施形態では、本開示の結晶多形は、本明細書で「形態４」と称される、４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（例えば、水和物または溶媒和物として）の新規な結晶多形である。そのような結晶多形は、それが、９．９、１４．９、１９．４、２１．４、２３．５、および２４．１（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする。ある特定の実施形態では、結晶多形は、結晶多形が、ピーク：９．９、１４．９、１９．４、２１．４、２３．５、および２４．１（２θ±０．１度）の各々を含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする。ある特定の実施形態では、本開示の結晶多形は、結晶多形が図４Ａに示されるものに従ってＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする。
【0037】
ある特定の実施形態では、本明細書で形態４と称される本開示の結晶多形は、結晶多形が、４９±２℃および７３±２℃に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする。ある特定の実施形態では、本開示の結晶多形は、結晶多形が図４Ｂに示されるものに従ってＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする。
【0038】
ある特定の実施形態では、本開示の結晶多形は、本明細書で「形態６」と称される、４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（例えば、水和物または溶媒和物として）の新規な結晶多形である。そのような結晶多形は、それが、５．８、１１．５、１４．５、１７．３、２０．８、および２２．０（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする。ある特定の実施形態では、結晶多形は、結晶多形が、ピーク：５．８、１１．５、１４．５、１７．３、２０．８、および２２．０（２θ±０．１度）の各々を含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする。ある特定の実施形態では、本開示の結晶多形は、結晶多形が図６Ａに示されるものに従ってＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする。
【0039】
ある特定の実施形態では、本明細書で形態６と称される本開示の結晶多形は、結晶多形が、６４±２℃および１２０±２℃に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする。ある特定の実施形態では、本開示の結晶多形は、結晶多形が図６Ｂに示されるものに従ってＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする。
【0040】
ある特定の実施形態では、本開示の結晶多形は、本明細書で「形態７」と称される、４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（例えば、水和物または溶媒和物として）の新規な結晶多形である。そのような結晶多形は、それが、６．７、７．０、１１．５、１３．１、１４．４、１７．２および２２．１（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とすることができる。ある特定の実施形態では、結晶多形は、結晶多形が、ピーク：６．７、７．０、１１．５、１３．１、１４．４、１７．２および２２．１（２θ±０．１度）の各々を含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とすることができる。ある特定の実施形態では、本開示の結晶多形は、結晶多形が図７Ａに示されるものに従ってＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする。
【0041】
ある特定の実施形態では、本明細書で形態７と称される本開示の結晶多形は、結晶多形が、５８±２℃および１０８±２℃に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする。ある特定の実施形態では、本開示の結晶多形は、結晶多形が図７Ｂに示されるものに従ってＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする。
【0042】
本開示の別の態様は、４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸の塩、任意に、その水和物または溶媒和物の形態の結晶多形を提供する。例えば、ある特定の実施形態では、本開示は、カリウム、ナトリウム、マグネシウム、尿素、Ｌ－アルギニン、またはＬ－プロリン塩の結晶多形を提供する。
【0043】
本開示の結晶多形は、ある特定の実施形態では、４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸カリウムの、任意にその水和物または溶媒和物の形態の結晶多形である。
【0044】
ある特定の実施形態では、本開示の結晶多形は、本明細書で「形態９」と称される、４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸カリウムである。そのような結晶多形は、それが、６．４、７．１、１０．２、１２．２、１４．２、１９．０、１９．４、および２４．５（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする。ある特定の実施形態では、結晶多形は、結晶多形が、ピーク：６．４、７．１、１０．２、１２．２、１４．２、１９．０、１９．４、および２４．５（２θ±０．１度）の各々を含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする。ある特定の実施形態では、本開示の結晶多形は、結晶多形が図９Ａに示されるものに従ってＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする。
【0045】
ある特定の実施形態では、本明細書で形態９と称される本開示の結晶多形は、結晶多形が、１１３±２℃に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする。ある特定の実施形態では、本開示の結晶多形は、結晶多形が図９Ｂに示されるものに従ってＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする。
【0046】
ある特定の実施形態では、本開示の結晶多形は、本明細書で「形態１０」と称される、４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸カリウム（例えば、水和物または溶媒和物として）である。そのような結晶多形は、結晶多形が、５．６、５．８、７．４、９．５、１２．８、１５．５、および１９．５（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする。ある特定の実施形態では、結晶多形は、結晶多形が、ピーク：５．６、５．８、７．４、９．５、１２．８、１５．５、および１９．５（２θ±０．１度）各々を含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする。ある特定の実施形態では、本開示の結晶多形は、結晶多形が図１０Ａに示されるものに従ってＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする。
【0047】
ある特定の実施形態では、本明細書で形態１０と称される本開示の結晶多形は、結晶多形が、６２±２℃および１４４±２℃に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする。ある特定の実施形態では、本開示の結晶多形は、結晶多形が図１０Ｂに示されるものに従ってＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする。
【0048】
本開示の結晶多形は、ある特定の実施形態では、４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸ナトリウム、任意にその水和物または溶媒和物の結晶多形である。
【0049】
ある特定の実施形態では、本開示の結晶多形は、本明細書で「形態１１」と称される、４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸ナトリウムである。そのような結晶多形は、それが、７．０、１０．４、１２．２、１３．１、１４．０、１８．８、および２４．５（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする。ある特定の実施形態では、結晶多形は、結晶多形が、ピーク：７．０、１０．４、１２．２、１３．１、１４．０、１８．８、および２４．５（２θ±０．１度）の各々を含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする。ある特定の実施形態では、本開示の結晶多形は、結晶多形が図１１Ａに示されるものに従ってＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする。
【0050】
ある特定の実施形態では、本明細書で形態１１と称される本開示の結晶多形は、結晶多形が、７６±２℃に発熱ピークを有する（例えば、ブロードの）ＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする。ある特定の実施形態では、本開示の結晶多形は、結晶多形が図１１Ｂに示されるものに従ってＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする。
【0051】
ある特定の実施形態では、本開示の結晶多形は、本明細書で「形態１２」と称される、４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸ナトリウムである。ある特定の実施形態では、形態１２の結晶多形は、無水物／無溶媒物である。そのような結晶多形は、それが、３．８、７．５、１３．０、１６．２、１７．０、１７．８、２０．０、２２．７、および２３．７（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする。ある特定の実施形態では、結晶多形は、結晶多形が、ピーク：３．８、７．５、１３．０、１６．２、１７．０、１７．８、２０．０、２２．７、および２３．７（２θ±０．１度）の６つ以上、または７つ以上、または各々を含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする。ある特定の実施形態では、本開示の結晶多形は、結晶多形が図１２Ａに示されるものに従ってＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする。
【0052】
ある特定の実施形態では、本明細書で形態１２と称される本開示の結晶多形は、結晶多形が、１５３±２℃に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする。ある特定の実施形態では、本開示の結晶多形は、結晶多形が図１２Ｂに示されるものに従ってＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする。
【0053】
本開示の結晶多形は、ある特定の実施形態では、４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸Ｌ－アルギニンの、任意にその水和物または溶媒和物の形態の結晶多形である。例えば、ある特定の実施形態では、４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸Ｌ－アルギニンの結晶多形は、本明細書で「形態１３」と称される。ある特定の実施形態では、形態１３の結晶多形は、無水物／無溶媒物である。そのような結晶多形は、それが、１０．３、１６．６、１８．７、２０．７、２１．３、２５．０、および２８．２（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする。ある特定の実施形態では、結晶多形は、結晶多形が、ピーク：１０．３、１６．６、１８．７、２０．７、２１．３、２５．０、および２８．２（２θ±０．１度）の６つ以上または各々を含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする。ある特定の実施形態では、本開示の結晶多形は、結晶多形が図１３Ａに示されるものに従ってＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする。
【0054】
ある特定の実施形態では、本明細書で形態１３と称される本開示の結晶多形は、結晶多形が、２３１±２℃に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする。ある特定の実施形態では、本開示の結晶多形は、結晶多形が図１３Ｂに示されるものに従ってＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする。
【0055】
本開示の結晶多形は、ある特定の実施形態では、４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸マグネシウムの、任意にその水和物または溶媒和物の形態の結晶多形である。例えば、ある特定の実施形態では、４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸マグネシウムの結晶多形は、本明細書で「形態１４」と称される。そのような結晶多形は、それが、５．４、１５．８、１６．８、１８．７、２５．１、および３８．２（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする。ある特定の実施形態では、結晶多形は、それが、ピーク：５．４、１５．８、１６．８、１８．７、２５．１、および３８．２（２θ±０．１度）の６つ以上、または各々を含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする。ある特定の実施形態では、本開示の結晶多形は、結晶多形が図１４Ａに示されるものに従ってＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする。
【0056】
ある特定の実施形態では、本明細書で形態１４と称される本開示の結晶多形は、結晶多形が、１０５±２℃および１３７±２℃に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする。ある特定の実施形態では、本開示の結晶多形は、結晶多形が図１４Ｂに示されるものに従ってＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする。
【0057】
本開示の結晶多形は、ある特定の実施形態では、４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸尿素の、任意にその水和物または溶媒和物の形態の結晶多形である。例えば、ある特定の実施形態では、４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸尿素の結晶多形は、本明細書で「形態１５」と称される。ある特定の実施形態では、形態１の結晶多形は、無水物／無溶媒物である。そのような結晶多形は、それが、５．７、９．８、１６．５、１７．３、１７．８、２０．０、２１．１、２３．５、および２６．１（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする。ある特定の実施形態では、結晶多形は、結晶多形が、ピーク：５．７、９．８、１６．５、１７．３、１７．８、２０．０、２１．１、２３．５、および２６．１（２θ±０．１度）の６つ以上、または７つ以上、または各々を含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする。ある特定の実施形態では、本開示の結晶多形は、結晶多形が図１５Ａに示されるものに従ってＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする。
【0058】
ある特定の実施形態では、本明細書で形態１５と称される本開示の結晶多形は、結晶多形が、１３６±２℃に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする。ある特定の実施形態では、本開示の結晶多形は、結晶多形が図１５Ｂに示されるものに従ってＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする。
【0059】
本開示の結晶多形は、ある特定の実施形態では、４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸Ｌ－プロリンの、任意にその水和物または溶媒和物の形態の結晶多形である。例えば、ある特定の実施形態では、４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸Ｌ－プロリンの結晶多形は、本明細書で「形態１６」と称される。そのような結晶多形は、それが、７．７、７．９、１１．９、１５．９、１７．４、１９．７、および２１．４（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）を含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする。ある特定の実施形態では、結晶多形は、それが、ピーク：７．７、７．９、１１．９、１５．９、１７．４、１９．７、および２１．４（２θ±０．１度）の６つ以上、または各々を含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする。ある特定の実施形態では、本開示の結晶多形は、結晶多形が図１６Ａに示されるものに従ってＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする。
【0060】
ある特定の実施形態では、本明細書で形態１６と称される本開示の結晶多形は、結晶多形が、１６８±２℃に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする。ある特定の実施形態では、本開示の結晶多形は、結晶多形が図１６Ｂに示されるものに従ってＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする。
【0061】
本開示の別の態様は、
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸カリウム、
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸ナトリウム、
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸マグネシウム、
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸尿素、
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸Ｌ－アルギニン、
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸Ｌ－プロリンから選択される塩、任意にその水和物または溶媒和物の形態を提供する。
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸カリウム、
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸ナトリウム、
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸マグネシウム、
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸尿素、
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸Ｌ－アルギニン、
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸Ｌ－プロリンから選択される塩、任意にその水和物または溶媒和物の形態を提供する。
【0062】
ある特定の実施形態では、４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸カリウムは、その水和物または溶媒和物の形態である。ある特定の実施形態では、４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸ナトリウムは、その水和物または溶媒和物の形態である。ある特定の実施形態では、４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸マグネシウムは、その水和物または溶媒和物の形態である。ある特定の実施形態では、４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸Ｌ－プロリンは、その水和物または溶媒和物の形態である。
【0063】
本開示の治療方法
上述したように、腫瘍形成中には、不足している栄養素の増加およびより効率的な利用を可能にする変異が好まれる。腫瘍形成性Ｒａｓは、ＧＬＵＴ１の発現の増強を介したグルコース取り込みと、同化経路によるグルコースの利用、および主要な細胞抗酸化物質であるグルタチオンへの変換の両方を刺激する。Ｒａｓはまた、グルタミン代謝を調節し、特にグルコースおよびグルタミン炭素を、生合成、酸化還元ホメオスタシスに、最終的には細胞の生存と増殖を支援する経路に方向付ける。細胞代謝に対するこれらの効果に加えて、Ｒａｓは細胞周期に沿った細胞の進行に影響を与えることも記載されている。具体的には、Ｒａｓは、Ｇ１期初期における、またＧ２期においても制限点を通過する役割を果たしているとされている。Ｇ１制限点でのＲａｓ活性は、これは、本事象が、細胞をＧ０期または静止期へのさらなる分裂または開始にコミットする、増殖因子シグナル伝達の重要な統合点であるため、特に重要である。Ｒａｓは、成長因子シグナル伝達を調整して、サイクリン、サイクリン依存性キナーゼ、および拮抗性サイクリン依存性キナーゼ阻害剤のレベルを調節する。Ｒａｓ関連のがん遺伝子、特にＫＲＡＳ（ｋ－ＲａｓまたはＶ－Ｋｉ－ｒａｓ２ Ｋｉｒｓｔｅｎラット肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログとしても知られる）も、細胞代謝に直接影響を与えることが示されている。その結果、代謝回路のグローバルな再配置される。ＫＲＡＳは、グルコースの利用、グルタチオン合成、酸化還元バランスおよびグルタミン代謝に対して多面的効果を有することが記されている。遍在する細胞内ペプチドであるグルタチオンは、細胞増殖の調節、解毒、抗酸化防御といった、多様な機能を有する。増加したグルタチオンレベルは、初期増殖応答（例えば、細胞を刺激して、細胞周期のＧ０からＧ１期にシフトさせる）に関連しており、細胞がＳ期に入るために不可欠である。グルタチオンはまた、細胞死の調節にも関与しており、おそらくは、アポトーシスと壊死の両方を調節していると思われる。加えて、グルタチオンの増加したレベルは、多くの腫瘍で報告されており、薬物および／または放射線耐性を付与し、化学療法を妨害することに関与している。したがって、グルタチオン合成の阻害剤は、ユニークな化学療法の標的になる。
上述したように、腫瘍形成中には、不足している栄養素の増加およびより効率的な利用を可能にする変異が好まれる。腫瘍形成性Ｒａｓは、ＧＬＵＴ１の発現の増強を介したグルコース取り込みと、同化経路によるグルコースの利用、および主要な細胞抗酸化物質であるグルタチオンへの変換の両方を刺激する。Ｒａｓはまた、グルタミン代謝を調節し、特にグルコースおよびグルタミン炭素を、生合成、酸化還元ホメオスタシスに、最終的には細胞の生存と増殖を支援する経路に方向付ける。細胞代謝に対するこれらの効果に加えて、Ｒａｓは細胞周期に沿った細胞の進行に影響を与えることも記載されている。具体的には、Ｒａｓは、Ｇ１期初期における、またＧ２期においても制限点を通過する役割を果たしているとされている。Ｇ１制限点でのＲａｓ活性は、これは、本事象が、細胞をＧ０期または静止期へのさらなる分裂または開始にコミットする、増殖因子シグナル伝達の重要な統合点であるため、特に重要である。Ｒａｓは、成長因子シグナル伝達を調整して、サイクリン、サイクリン依存性キナーゼ、および拮抗性サイクリン依存性キナーゼ阻害剤のレベルを調節する。Ｒａｓ関連のがん遺伝子、特にＫＲＡＳ（ｋ－ＲａｓまたはＶ－Ｋｉ－ｒａｓ２ Ｋｉｒｓｔｅｎラット肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログとしても知られる）も、細胞代謝に直接影響を与えることが示されている。その結果、代謝回路のグローバルな再配置される。ＫＲＡＳは、グルコースの利用、グルタチオン合成、酸化還元バランスおよびグルタミン代謝に対して多面的効果を有することが記されている。遍在する細胞内ペプチドであるグルタチオンは、細胞増殖の調節、解毒、抗酸化防御といった、多様な機能を有する。増加したグルタチオンレベルは、初期増殖応答（例えば、細胞を刺激して、細胞周期のＧ０からＧ１期にシフトさせる）に関連しており、細胞がＳ期に入るために不可欠である。グルタチオンはまた、細胞死の調節にも関与しており、おそらくは、アポトーシスと壊死の両方を調節していると思われる。加えて、グルタチオンの増加したレベルは、多くの腫瘍で報告されており、薬物および／または放射線耐性を付与し、化学療法を妨害することに関与している。したがって、グルタチオン合成の阻害剤は、ユニークな化学療法の標的になる。
【0064】
理論に束縛されることを意図しないが、本発明者らは、本明細書に記載される結晶多形または塩は、Ｇ０／Ｇ１期で細胞周期を停止させることによってがん細胞に対して活性であると考える。したがって、上記で示唆したように、本明細書に記載される結晶多形または塩は、様々な方法および使用において採用することができる。例えば、本開示のある特定の実施形態にでは、治療を必要とする対象において、過剰増殖性障害を治療するための方法は、有効量の、本明細書に記載される結晶多形または塩を対象に投与することを含む。本開示の他の実施形態では、本明細書に記載される結晶多形または塩が、過剰増殖性障害の治療に使用するために提供される。本開示の他の実施形態は、本明細書に記載される結晶多形または塩の、過剰増殖性障害の治療用の薬剤の調製のための使用を提供する。これらの実施形態の各々では、過剰増殖性障害は、例えば、がんであり得る。
【0065】
本発明者らは、ある特定の実施形態では、現在記載されている結晶多形または塩が、がん細胞における細胞周期の進行を阻害すると判定した。したがって、本開示の別の実施形態は、がん細胞において細胞周期進行を阻害するための方法を提供し、本方法は、がん細胞を、有効量の本明細書に記載される結晶多形または塩と接触させることを含む。ある特定のそのような実施形態では、細胞周期の進行は、Ｇ０／Ｇ１期で阻害される。
【0066】
Ｇ０／Ｇ１期で細胞周期の進行を阻害することは、ある特定の実施形態では、がん細胞のアポトーシスを誘導することができる。したがって、本開示の別の実施形態は、造血器がん細胞などのがん細胞においてアポトーシスを誘導するための方法を提供する。方法は、がん細胞を、有効量の本明細書に記載される結晶多形または塩と接触させることを含む。しかしながら、他の実施形態では、例えば、ある特定の固形腫瘍では、重要な治療効果が存在するためにアポトーシスが必要ではない場合もある。
【0067】
本発明者らは、本明細書に記載される結晶多形または塩が、ある特定の実施形態では、（例えば、上記のアポトーシス機構を通じて、または代替的な機構を通じて）がん細胞に対して細胞傷害性効果を誘導し得ると判定した。したがって、本開示の別の実施形態は、がん細胞に対して細胞傷害性効果を誘導するための方法を提供する。方法は、がん細胞を、有効量の本明細書に記載される結晶多形または塩と接触させることを含む。
【0068】
本発明者らは、本明細書に記載される結晶多形または塩が、ある特定の実施形態では、がん細胞においてグルタチオン合成を阻害し得ると判定した。したがって、本開示の別の実施形態は、がん細胞においてグルタチオン合成を阻害するための方法を提供する。方法は、がん細胞を、有効量の本明細書に記載される結晶多形または塩と接触させることを含む。
【0069】
本明細書で記載される方法、結晶多形または塩、および使用を、様々な異なる種類のがん、または、様々な異なる種類のがんの細胞に対して用いることができる。例えば、本明細書で別様に記載される方法、結晶多形または塩、および使用のある特定の実施形態では、がんは造血器がんである。他の実施形態では、がんは固形腫瘍である。
【0070】
本明細書で別様に記載される方法、結晶多形または塩、および使用のある特定の実施形態では、がんは、リンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ダブルヒットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、および、血管内大細胞型Ｂリンパ腫（ＩＬＢＣＬ））である。他のこのような実施形態では、がんは、白血病（例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性骨髄芽球性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球白血病（ＣＮＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、侵襲性ＮＫ細胞白血病、急性多形質白血病、および真性多血症）、急性および慢性Ｔ細胞およびＢ細胞白血病である。他のこのような実施形態において、がんは形質細胞新生物（例えば多発性骨髄腫）である。
【0071】
しかしながら、当業者であれば、本明細書において提供する開示から、本明細書で記載される方法、結晶多形または塩、および使用を、様々な他の種類のがんで用いることができることを理解するであろう。例えば、本明細書で別様に記載される方法、結晶多形または塩、および使用のある特定の実施形態では、がんは、例えば、本明細書で別様に記載される方法、結晶多形または塩および使用のある特定の実施形態では、がんは、虫垂がん、骨がん（例えば、ユーイング肉腫、骨肉腫および悪性線維性組織球腫）、気管支腫瘍、原発性不明のがん、慢性骨髄増殖性腫瘍、結腸および直腸がん、頭頸部がん（頭頸部扁平上皮がん（ＨＮＳＣＣ）を含む）、白血病（例えば、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＭＬ）、進行性ＮＫ細胞白血病、急性二表現型白血病、および多発性細胞性白血病）、急性および慢性Ｔ細胞およびＢ細胞白血病）、リンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛細胞リンパ腫、外套膜細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ダブルヒットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、および血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＩＬＢＣＬ））、形質細胞新生物（多発性骨髄腫など）、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍および慢性骨髄増殖性腫瘍、膵臓がんおよび膵臓神経内分泌腫瘍（例えば、膵島細胞腫瘍）、小腸がん、軟部肉腫、ならびに扁平上皮がんから選択される。
【0072】
そして、本明細書で別様に記載される方法、結晶多形または塩、および使用の他の実施形態では、がんは、副腎皮質がん、副腎皮質がん、ＡＩＤＳ関連がん（例えば、カポジ肉腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、バーキットリンパ腫など）および原発性ＣＮＳリンパ腫）、肛門がん、付属器がん、星状細胞腫（例えば、小児小脳または大脳）、胆管がん（例えば、胆管がん）、膀胱がん、骨がん（例えば、ユーイング肉腫、骨肉腫および悪性線維性組織球腫）、脳腫瘍（例、多形性神経芽細胞腫、小脳星状細胞腫、脳星状細胞腫／悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽細胞腫、乏突起膠腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、および視覚経路および視床下部神経膠腫）、脳幹神経膠腫、乳がん、気管支腫瘍、胃腸がん様腫瘍、がん様腫瘍、原発不明のがん腫、心臓（心臓）腫瘍、中枢神経系がん（例えば、非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、胚性腫瘍、および胚細胞腫瘍）、頸部がん、小児がん、軟骨肉腫、慢性骨髄増殖性新生物、結腸および直腸がん、頭蓋咽頭腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、非浸潤性乳管がん（ＤＣＩＳ）、子宮内膜がん、表皮腫、上皮血管内皮腫（ＥＨＥ）、食道がん、鼻腔神経芽細胞腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼がん（例えば、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）、ファロピウス管がん、胆嚢がん、胃（胃の）がん、胃腸間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）、妊娠性栄養芽細胞性疾患（ＧＴＤ）、神経膠腫、毛状細胞白血病、頭頸部がん（例えば、頭頸部扁平上皮がん（ＨＮＳＣＣ））、肝細胞（肝臓）がん、組織球症、ランゲルハンス細胞、下咽頭がん、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、喉頭がんおよび乳頭腫症、白血病（例えば、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性骨髄芽球白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、侵襲性ＮＫ細胞白血病、急性二表現型白血病、および多発性赤血球血症）、急性および慢性Ｔ－細胞およびＢ細胞白血病）、唇および口腔がん、肝臓がん、肺がん（例えば、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺腺がん、肺がん、および肺扁平上皮がん）、肺がん様腫瘍、リンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛状細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ダブルヒットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、原発性中枢神経システム（ＣＮＳ）リンパ腫、および血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＩＬＢＣＬ））、男性乳がん、髄膜腫、中皮腫、ＮＵＴ遺伝子を含む正中線管がん、口腔がん、多発性内分泌腫瘍症候群、形質細胞新生物（例えば、多発性骨髄腫）、真菌症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物および慢性骨髄増殖性新生物、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん（ＮＰＣ）、神経芽細胞腫、口腔がん、唇および口腔がんおよび口腔咽頭がん、卵巣がん、膵臓がんおよび膵臓神経内分泌腫瘍（例えば、膵島細胞腫瘍）、傍神経節腫、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、フェオクロモサイトーマ、下垂体腫瘍、胸膜肺芽細胞腫、原発性腹膜がん、前立腺がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、セザリー症候群、皮膚がん（例えば、基底細胞がんおよび扁平上皮がん、メルケル細胞がん、および黒色腫）、小腸がん、軟組織肉腫、扁平上皮がん、胃（胃の）がん、精巣がん、喉がん、胸腺がんおよび胸腺がん、甲状腺がん、腎骨盤および尿管の移行細胞がん、尿道がん、子宮がんおよび子宮肉腫、膣がん、血管腫瘍、外陰部がん、ならびにウィルムス腫瘍から選択される。
【0073】
例えば、本明細書で別様に記載される方法、結晶多形または塩、および使用のいくつかの特定の実施形態では、がんは固形腫瘍である。固形腫瘍は様々な実施形態におけるもの、例えば肺がん、結腸直腸がん、または膵がんであることができる。
【0074】
本明細書で別様に記載される方法、結晶多形または塩、および使用のある特定の実施形態では、がんはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。
【0075】
ＫＲＡＳ変異は、膵臓がんの＞９０％で、結腸がんの５０％で、および肺腺がんの２５％で見出されている。したがって、本明細書で別様に記載される方法、結晶多形または塩、および使用のある特定の実施形態では、がんは変異体ＫＲＡＳ遺伝子、例えば、ヘテロ接合変異体を有する。
【0076】
当業者であれば、現在の当業者の状況を考慮して、本開示に基づいて、本明細書に記載される結晶多形体または塩の有効量および投与量を決定するであろう。
【0077】
本明細書で使用する場合、用語「細胞」とは、インビトロ、エクスビボ、またはインビボの細胞を指すことを意味する。いくつかの実施形態において、エクスビボ細胞は、哺乳類などの生命体から切除した組織サンプルの一部であることができる。いくつかの実施形態において、インビトロ細胞は、細胞培養液中の細胞であることができる。いくつかの実施形態において、インビボ細胞は、哺乳類などの生命体に生息する細胞である。
【0078】
本明細書で使用する場合、用語「個体」、「患者」、または「対象」は同じ意味で用いられ、哺乳類、好ましくはマウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、そして最も好ましくはヒトを含む、任意の動物を意味する。
【0079】
本明細書で使用する場合、語句「治療に有効な量」または「有効量」とは、研究者、獣医、医師、または他の臨床医により、組織、系、動物、個体、またはヒトにて求められている生物学的または医学的応答を誘発する、活性結晶多形の量を意味する。
【0080】
ある特定の実施形態では、有効量は、
（ｉ）疾患の進行を阻害するために、
（ｉｉ）予防的使用に、例えば、疾患、状態、または障害を予め診断されている、または別様においてそのリスクがあり得るが、その疾患の病状または全症候をまだ経験していない、または示していない個体における、疾患、状態、または障害を予防もしくはその発症を制限するために、
（ｉｉｉ）疾患を阻害するために、例えば、病気、状態、または疾患の病状もしくは全症候を経験している、または示している個体における、病気、状態、または疾患の阻害；
（ｉｖ）参照した疾患を緩和するために、例えば、疾患の重症度の低下といった、疾患、状態、または障害の病状もしくは全症候を経験している、または示している個体における、疾患、状態、または障害を緩和する（すなわち、病状および／または全症候を逆転する）ために、または
（ｖ）参照した生物学的効果を引き出すために好適な量であり得る。
（ｉ）疾患の進行を阻害するために、
（ｉｉ）予防的使用に、例えば、疾患、状態、または障害を予め診断されている、または別様においてそのリスクがあり得るが、その疾患の病状または全症候をまだ経験していない、または示していない個体における、疾患、状態、または障害を予防もしくはその発症を制限するために、
（ｉｉｉ）疾患を阻害するために、例えば、病気、状態、または疾患の病状もしくは全症候を経験している、または示している個体における、病気、状態、または疾患の阻害；
（ｉｖ）参照した疾患を緩和するために、例えば、疾患の重症度の低下といった、疾患、状態、または障害の病状もしくは全症候を経験している、または示している個体における、疾患、状態、または障害を緩和する（すなわち、病状および／または全症候を逆転する）ために、または
（ｖ）参照した生物学的効果を引き出すために好適な量であり得る。
【0081】
本明細書で使用する場合、用語「治療」および「治療すること」は、（ｉ）例えば病気またはその症状の重症度の低下、または疾患の進行の阻害といった、疾患、状態、または障害の病状または全症候を経験している、または示している個体における、疾患、状態、または障害の緩和（すなわち、病状および／または全症候の逆転または改善）などの、参照した疾患、状態、または障害（もしくはその症状）を緩和すること、または（ｉｉ）参照した生物学的効果（例えばアポトーシスの誘導、またはグルタチオン合成の阻害）の誘発を意味する。
医薬組成物および剤形
医薬組成物および剤形
【0082】
本明細書に記載される結晶多形または塩は、医薬組成物の形態で有用に提供することができる。そのような組成物は、本明細書に記載の前述の態様または実施形態のうちのいずれか１つによる多形とともに、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体を含む。医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、または非経口製剤の形態であり得るが、当業者は、結晶多形が多種多様な医薬組成物で提供され得ることを理解するであろう。
【0083】
本開示の結晶多形または塩は、例えば、１種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含有する投薬単位形態で、経口、局所、非経口、吸入もしくはスプレーにより、または直腸投与されることができる。本明細書で使用する場合、用語「非経口」は、経皮、皮下、血管内（例えば静脈内）、筋肉内、または髄腔内注射または注入技術などを含む。本開示の結晶多形を含む薬剤は、本明細書に記載される任意の適切な製剤および剤形で提供することができる。
【0084】
医薬組成物は、本明細書にて開示する結晶多形または塩を使用して作製することができる。例えば、一実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤、および、構造式のいずれか１つを参照して上述した結晶多形を含む。
【0085】
本明細書にて開示した医薬組成物において、本開示の１つ以上の結晶多形または塩は、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤、および所望する場合、その他の有効成分と会合して存在することができる。本開示の結晶多形または塩を含有する医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルション、ハードもしくはソフトカプセル、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤として、経口使用に好適な形態で存在することができる。
【0086】
経口使用を意図する組成物は、医薬組成物を製造するための任意の好適な方法に従い調製することができ、そのような組成物は、薬学的に上品かつ口に合う調製物を提供するために、甘味剤、香料添加剤、着色剤、および保存剤からなる群から選択される１種以上の剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に好適な無毒性の、薬学的に許容される賦形剤との混合体となった有効成分を含有する。これらの賦形剤は例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム；顆粒化および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結着剤、例えばデンプン、ゼラチン、またはアカシア、および、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクであることができる。錠剤はコーティングされていなくてよい、または、既知の技術によりコーティングされてよい。場合によっては、そのようなコーティングは、胃腸管での崩壊および吸収を遅らせる好適な技術により調製することができ、これによって、より長い時間にわたり維持される作用を提供することができる。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートなどの時間遅延材料を用いることができる。
【0087】
経口使用のための製剤は、活性成分が不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリンと混合されるハードゼラチンカプセルとしても提示することができ、または、活性成分が水もしくは油媒体、例えばピーナッツオイル、流動パラフィン、またはオリーブ油と混合されるソフトゼラチンカプセルとして提示することができる。
【0088】
経口使用のための製剤は、ロゼンジとしても提示することができる。
【0089】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤との混合体となった活性材料を含有する。このような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアラビアゴム；分散剤または湿潤剤、例えば自然に存在するリン脂質、ホスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、または、エチレンオキシドの、長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、または、エチレンオキシドの、脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、または、エチレンオキシドの、脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。水性懸濁液は、１種以上の防腐剤、例えばエチルまたはｎ－プロピルｐ－ヒドロキシベンゾエート、１種以上の着色剤、１種以上の香料添加剤、および、１種以上の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンもまた含有することができる。
【0090】
油性懸濁液は、有効成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはココナッツ油、または流動パラフィンなどの鉱油に懸濁させることにより製剤化することができる。油性懸濁液は増粘剤、例えば蜜蝋、ハードパラフィン、またはセチルアルコールを含有することができる。甘味剤および香料添加剤を添加して、味の良い経口調製物を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することにより保存されることができる。
【0091】
水を添加することにより水性懸濁液を調製するのに好適な、分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１種以上の防腐剤との混合体の有効成分を提供する。好適な分散剤または湿潤剤または沈殿防止剤は、上で既に言及したものにより例示される。追加の賦形剤、例えば甘味剤、香料添加剤、および着色剤もまた、存在することができる。
【0092】
医薬組成物もまた、水中油型エマルションの形態であることができる。油相は植物油もしくは鉱油、またはこれらの混合物であることができる。好適な乳化剤は、自然に存在するガム、例えばアラビアゴムまたはトラガカントゴム、自然に存在するリン脂質、例えば大豆まめ、レシチン、ならびに、脂肪酸およびヘキシトールに由来するエステルまたは部分エステル、無水物、例えばソルビタンモノオレエート、ならびに、上記部分エステルと、エチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。エマルションは、甘味剤および香料添加剤もまた含有することができる。
【0093】
いくつかの実施形態において、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤は水ではない。その他の実施形態において、水は組成物の５０％未満を占める。いくつかの実施形態において、５０％未満の水を含む組成物は、少なくとも１％、２％、３％、４％、または５％の水を有する。その他の実施形態において、含水量は、組成物中に微量で存在する。
【0094】
いくつかの実施形態において、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤はアルコールではない。その他の実施形態において、アルコールは組成物の５０％未満を占める。いくつかの実施形態において、５０％未満のアルコールを含む組成物は、少なくとも１％、２％、３％、４％、または５％のアルコールを有する。その他の実施形態において、アルコール含量は、組成物中に微量で存在する。
【0095】
シロップ剤およびエリキシル剤を、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、グルコース、またはスクロースとともに製剤化することができる。このような製剤は、粘滑剤、防腐剤、風味添加剤、および着色剤もまた含有することができる。医薬組成物は無菌注射可能な水性または油性懸濁液の形態であることができる。この懸濁液を、上述した、好適な分散剤または湿潤剤、および沈殿防止剤を使用する当該技術に従い製剤化することができる。無菌注射可能な調製物は、例えば１，３－ブタンジオールでの溶液としての、無毒性の全身で許容される希釈剤または溶媒中での、無菌注射可能な溶液または懸濁液であることもまた可能である。使用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の不揮発性油を溶媒または懸濁媒として使用することができる。この目的のために、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射液の調製において用途を見出される。
【0096】
本開示の結晶多形または塩は、例えば薬剤の直腸投与のために、座薬の形態で投与されることもまた可能である。これらの組成物は、結晶多形を、常温で固体であるが、直腸温では液体であるが故に、直腸内で溶解して薬剤を放出する、好適な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。そのような材料としては、カカオバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【0097】
本開示の結晶多形または塩は、滅菌媒体中で全身投与することもまた可能である。薬剤は、使用するビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクルに懸濁することができるか、または溶解することができるかのいずれかである。有利には、局所麻酔薬、防腐剤、および緩衝剤などのアジュバントをビヒクルに溶解することができる。
【0098】
組成物は、有効成分の単位用量剤形に製剤化することができる。用語「単位用量剤形」とは、各単位が、好適な薬学賦形剤と会合して所望の治療効果を生み出すように計算された、所定の量の活性物質を含有する、ヒト対象および他の哺乳類のための一体型用量として好適な、物理的に個別となった単位を意味する。
【0099】
活性結晶多形は幅広い用量範囲にまたがり効果的であることができ、一般的に、薬学的に有効な量で投与される。しかし、実際に投与される結晶多形の量は通常、治療される状態、選択した投与経路、投与される実際の結晶多形、個体患者の年齢、体重、および応答、患者の症状の重症度などを含む、関連する状況に従い、医師により決定されることが理解されるであろう。
【0100】
錠剤などの固体組成物を調製するために、主な有効成分を薬学的賦形剤と混合し、本明細書で記載される結晶多形の均一混合物を含有する、固体予製剤組成物を形成する。これらの予製剤組成物を均質と呼ぶ場合、有効成分は典型的には、組成物を通して均一に分散し、組成物が、錠剤、丸薬、およびカプセルなどの等しく効果的な単位用量剤形に速やかに細分化することができるようになる。この固体予製剤を次に、例えば、本明細書で記載される結晶多形の、０．１～約５００ｍｇの有効成分を含有する、上述した種類の単位用量剤形に細分化する。
【0101】
錠剤または丸薬をコーティングして、または別様において調合して、作用が長引く利点が得られる用量剤形をもたらすことができる。例えば、錠剤またはピル、経口避妊薬は、内部投与成分および外部投与成分を含むことができ、後者は、前者を覆うエンベロープの形態である。２つの構成成分は１つの腸溶性層により分離することができ、この層は、胃の中での崩壊に耐える役割を果たし、内部構成要素が無傷で十二指腸まで通過するか、または放出が遅れるようにすることができる。種々の材料をこのような腸溶性層またはコーティングに使用することができ、このような材料としては、このような材料を含む多数の高分子酸、および高分子酸の混合物、例えばセラック塗料、セチルアルコール、および酢酸セルロースが挙げられる。
【0102】
患者に投与される結晶多形または組成物の量は、投与されているもの、予防または治療といった、投与の目的、患者の状態、投与方法などに応じて変化する。治療用途において、組成物を、既に病気を患う患者に、病気、およびその合併症の症状を治癒する、または少なくとも部分的に停止させるのに十分な量で投与することができる。有効用量は治療されている病状、ならびに、病気の重症度、患者の年齢、体重、および全身状態などの因子に応じた、付き添っている臨床医の判断により左右される。
【0103】
患者に投与される組成物は、上記の医薬組成物の形態であることができる。これらの組成物は、従来の滅菌技術によって滅菌することができる、または滅菌濾過することができる。水溶液は、そのまま使用するために包装するか、または凍結乾燥することができ、凍結乾燥された調製物は、投与前に滅菌水性担体と組み合わされる。結晶多形調製のｐＨは典型的には３～１１、より好ましくは５～９、および最も好ましくは７～８である。特定の前述の賦形剤、担体、または安定剤を用いることで、薬学的塩の形成がもたらされることが理解されよう。
【0104】
結晶多形または塩の治療用量は、例えば、治療がなされる具体的な使用、結晶多形の投与方法、患者の健康および状態、ならびに、処方する医師の判断に応じて変化することができる。医薬組成物中での、本明細書で記載される結晶多形の比率または濃度は、用量、化学的性質（例えば疎水性）、および投与経路を含む多数の因子に応じて、変化することができる。例えば、本明細書で記載される結晶多形または塩は、非経口的投与のために、約０．１～約１０％（重量／体積）の結晶多形を含有する水性生理学緩衝溶液にて提供することができる。いくつかの典型的な用量範囲は、１日当たり、約１μｇ／体重１ｋｇ～約１ｇ／体重１ｋｇである。いくつかの実施形態において、用量範囲は、１日当たり、約０．０１ｍｇ／体重１ｋｇ～約１００ｍｇ／体重１ｋｇである。用量は、病気または疾患の種類および進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択した結晶多形の相対的な生物学的有効性、賦形剤の製剤、およびその投与経路などの変数に左右される可能性が高い。有効量は、インビトロまたは動物モデル試験系に由来する用量－反応曲線から外挿することができる。
【0105】
本明細書で記載される結晶多形は、抗ウイルス剤、ワクチン、抗体、免疫増強剤、免疫抑制剤、抗炎症作用剤などの、任意の医薬品を含むことができる、１つ以上の追加の有効成分と組み合わせて製剤化することもまた可能である。
【0106】
当業者であれば、本明細書の医薬製剤に記載される結晶多形または塩を製剤化するであろう。例えば、結晶多形の物理化学的特性、薬学的に有効な量に必要な結晶多形または塩の量、および所望の投与経路に基づく。
【実施例】
【0107】
本開示の結晶多形または塩の調製は、以下の実施例によってさらに例示されるが、これらは、範囲または趣旨において本開示を特定の手順およびそれらに記載される結晶多形または塩に限定するものとして解釈されるべきではない。
【0108】
実施例１：４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキセン－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（化合物１）の調製
化合物１は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、国際特許出願公開第ＷＯ２０１８／１０２４５３号に化合物番号５として記載されている。
化合物１は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、国際特許出願公開第ＷＯ２０１８／１０２４５３号に化合物番号５として記載されている。
【0109】
３－（２－ブロモ－５－クロロフェノキシ）オキセタン
ジアゾカルボン酸ジイソプロピル（２９２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４．２ｍＬ）中の２－ブロモ－５－クロロフェノール（２００ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）、オキセタン－３－オール（８９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（３７９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を１ＮのＮａＯＨ（３×）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチルの溶液（１０％）を使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２０８ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ、８２％）を得た。
ジアゾカルボン酸ジイソプロピル（２９２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４．２ｍＬ）中の２－ブロモ－５－クロロフェノール（２００ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）、オキセタン－３－オール（８９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（３７９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を１ＮのＮａＯＨ（３×）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチルの溶液（１０％）を使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２０８ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ、８２％）を得た。
【0110】
２－（４－クロロ－２－（オキセタン－３－イルオキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
脱気したジオキサンを、３－（２－ブロモ－５－クロロフェノキシ）オキセタン（１００ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）、ピナコールジボラン（１１６ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（ＩＩ）（２８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１１２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を、８５ｏＣに１８時間加熱した。混合物をセライト上で濾過し、パッドをジオキサンで洗浄した。濾液を蒸発させて、表題化合物（２１９ｍｇ、１８６％、ＮＭＲ分析からの５０ｗ／ｗ％）を得て、これをそのまま使用した。
脱気したジオキサンを、３－（２－ブロモ－５－クロロフェノキシ）オキセタン（１００ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）、ピナコールジボラン（１１６ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（ＩＩ）（２８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１１２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を、８５ｏＣに１８時間加熱した。混合物をセライト上で濾過し、パッドをジオキサンで洗浄した。濾液を蒸発させて、表題化合物（２１９ｍｇ、１８６％、ＮＭＲ分析からの５０ｗ／ｗ％）を得て、これをそのまま使用した。
【0111】
２－クロロ－５－（イソプロピルチオ）チアゾール
ヘキサン中のｎ－ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（２０．５ｍＬ、５１．２ｍｍｏｌ）を、２－クロロチアゾール（４．９ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１１７ｍＬ）に－７８ｏＣで添加した。反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。ジイソプロピルジスルフィド（１３．１ｍＬ、８２．０ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、同じ温度で１．５時間撹拌した。水を添加して反応をクエンチし、次いでＥｔ２Ｏを添加した。反応混合物を分液漏斗に移し、水層をＥｔ２Ｏ（３×）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃの溶液（０～５％勾配）を使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（乾式充填）によって精製し、表題化合物（２．３１ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、２９％）を黄色液状物として得た。
ヘキサン中のｎ－ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（２０．５ｍＬ、５１．２ｍｍｏｌ）を、２－クロロチアゾール（４．９ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１１７ｍＬ）に－７８ｏＣで添加した。反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。ジイソプロピルジスルフィド（１３．１ｍＬ、８２．０ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、同じ温度で１．５時間撹拌した。水を添加して反応をクエンチし、次いでＥｔ２Ｏを添加した。反応混合物を分液漏斗に移し、水層をＥｔ２Ｏ（３×）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃの溶液（０～５％勾配）を使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（乾式充填）によって精製し、表題化合物（２．３１ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、２９％）を黄色液状物として得た。
【0112】
４－ブロモ－２－クロロ－５－（イソプロピルチオ）チアゾール
ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）中の臭素の２Ｍ溶液（７２．７μＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中の２－クロロ－５－（イソプロピルチオ）チアゾール（２５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。反応物を、室温で３時間攪拌した。Ａ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｎａ２ＳＯ３溶液を添加し、水層をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中のＤＣＭの溶液（５０～１００％の勾配）を使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（乾式充填）によって精製し、表題化合物（２７１ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、７７％）を黄色液状物として得た。
ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）中の臭素の２Ｍ溶液（７２．７μＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中の２－クロロ－５－（イソプロピルチオ）チアゾール（２５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。反応物を、室温で３時間攪拌した。Ａ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｎａ２ＳＯ３溶液を添加し、水層をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中のＤＣＭの溶液（５０～１００％の勾配）を使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（乾式充填）によって精製し、表題化合物（２７１ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、７７％）を黄色液状物として得た。
【0113】
４－ブロモ－２－ヒドラジニル－５－（イソプロピルチオ）チアゾール
ＤＩＰＥＡ（６４μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を、ガラスマイクロ波バイアルのＮＭＰ（２ｍＬ）中のヒドラジン塩酸塩（１３．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および４－ブロモ－２－クロロ－５－（イソプロピルチオ）チアゾール（５０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に添加した。バイアルを密封し、マイクロ波放射で１５０ｏＣに１時間加熱した。粗生成物を逆フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、１０ｍＭのＮＨ４ＣＯ２Ｈ緩衝液を有するＨ２Ｏ中の０～４０～７０％のＭｅＣＮの勾配を使用）で精製し、Ｅｔ２Ｏで抽出子、真空下で濃縮した後、表題化合物２９．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、５９％）を黄色固形物として得た。
ＤＩＰＥＡ（６４μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を、ガラスマイクロ波バイアルのＮＭＰ（２ｍＬ）中のヒドラジン塩酸塩（１３．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および４－ブロモ－２－クロロ－５－（イソプロピルチオ）チアゾール（５０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に添加した。バイアルを密封し、マイクロ波放射で１５０ｏＣに１時間加熱した。粗生成物を逆フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、１０ｍＭのＮＨ４ＣＯ２Ｈ緩衝液を有するＨ２Ｏ中の０～４０～７０％のＭｅＣＮの勾配を使用）で精製し、Ｅｔ２Ｏで抽出子、真空下で濃縮した後、表題化合物２９．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、５９％）を黄色固形物として得た。
【0114】
２－（メトキシイミノ）－３－（２－ニトロベンジル）－４－オキソペンタン酸メチル
アセトピルビン酸メチル（１．０ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、塩酸メトキシヒドロキシルアミン（０．５８ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、およびモレキュラーシーブ（２．５ｇ）を、窒素入口を備えた火炎乾燥した丸底フラスコに入れた。乾燥ＤＭＦ（２３ｍＬ）を添加し、丸底フラスコをホイルで覆い、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、有機相を水（３×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物（１．０７ｇ、６．１６ｍｍｏｌ、８９％）を赤色液状物として得た。
アセトピルビン酸メチル（１．０ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、塩酸メトキシヒドロキシルアミン（０．５８ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、およびモレキュラーシーブ（２．５ｇ）を、窒素入口を備えた火炎乾燥した丸底フラスコに入れた。乾燥ＤＭＦ（２３ｍＬ）を添加し、丸底フラスコをホイルで覆い、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、有機相を水（３×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物（１．０７ｇ、６．１６ｍｍｏｌ、８９％）を赤色液状物として得た。
【0115】
１－（４－ブロモ－５－（イソプロピルチオ）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル
メチル２－（メトキシイミノ）－３－（２－ニトロベンジル）－４－オキソペンタノエート（４．００ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１１５ｍＬ）に溶解した。４－ブロモ－２－ヒドラジニル－５－（イソプロピルチオ）チアゾール（６．１９ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、１２ＮのＨＣｌ（７．７０ｍＬ、９２．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴加した。反応混合物を、一晩加熱還流させた。粗生成物を真空下で濃縮し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃの溶液（５～２０％勾配）を使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（乾式充填）によって精製し、ヘキサン中のＤＣＭの溶液（１０～５０％勾配）を使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（乾式充填）によって２回精製し、表題化合物（１．８９ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、２２％）を橙色油状物として得た。
メチル２－（メトキシイミノ）－３－（２－ニトロベンジル）－４－オキソペンタノエート（４．００ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１１５ｍＬ）に溶解した。４－ブロモ－２－ヒドラジニル－５－（イソプロピルチオ）チアゾール（６．１９ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、１２ＮのＨＣｌ（７．７０ｍＬ、９２．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴加した。反応混合物を、一晩加熱還流させた。粗生成物を真空下で濃縮し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃの溶液（５～２０％勾配）を使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（乾式充填）によって精製し、ヘキサン中のＤＣＭの溶液（１０～５０％勾配）を使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（乾式充填）によって２回精製し、表題化合物（１．８９ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、２２％）を橙色油状物として得た。
【0116】
４－ブロモ－１－（４－ブロモ－５－（イソプロピルチオ）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル
ＭｅＣＮ中の臭素の２Ｍ溶液（３．３２ｍＬ、６．６４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ／ＭｅＣＮ（７ｍＬ、１：１）の溶液中のメチル１－（４－ブロモ－５－（イソプロピルチオ）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸塩（５００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。反応物を、室温で５時間攪拌した。Ｎａ２ＳＯ３溶液を添加し、水層をＥｔ２Ｏ（３×）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中のＤＣＭの溶液（２０％）を使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（４２１ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、７０％）を橙色固形物として得た。
ＭｅＣＮ中の臭素の２Ｍ溶液（３．３２ｍＬ、６．６４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ／ＭｅＣＮ（７ｍＬ、１：１）の溶液中のメチル１－（４－ブロモ－５－（イソプロピルチオ）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸塩（５００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。反応物を、室温で５時間攪拌した。Ｎａ２ＳＯ３溶液を添加し、水層をＥｔ２Ｏ（３×）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中のＤＣＭの溶液（２０％）を使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（４２１ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、７０％）を橙色固形物として得た。
【0117】
４－ブロモ－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキセン－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル
磁気攪拌棒および室温での窒素流を備えた５ｍＬのガラスマイクロ波バイアルに、メチル４－ブロモ－１－（４－ブロモ－５－（イソプロピルチオ）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキセン－１－エン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（５１．６ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３１５２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を入れ、窒素および真空サイクルを実行した（２×）。窒素ガスをＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液を通じて泡立て、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて触媒Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１４．３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をして、９０℃の油浴に１６時間入れた。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃの溶液（０～１０％勾配）を使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（乾式充填）によって精製し、表題化合物（４７．４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、４１％）を黄色油状物として得た。
磁気攪拌棒および室温での窒素流を備えた５ｍＬのガラスマイクロ波バイアルに、メチル４－ブロモ－１－（４－ブロモ－５－（イソプロピルチオ）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキセン－１－エン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（５１．６ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３１５２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を入れ、窒素および真空サイクルを実行した（２×）。窒素ガスをＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液を通じて泡立て、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて触媒Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１４．３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をして、９０℃の油浴に１６時間入れた。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃの溶液（０～１０％勾配）を使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（乾式充填）によって精製し、表題化合物（４７．４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、４１％）を黄色油状物として得た。
【0118】
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキセン－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸
磁気攪拌棒と室温での窒素流を備えた５ｍＬのガラスマイクロ波バイアルに、メチル４－ブロモ－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキセン－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸塩（４７．４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、３－フルオロフェニルボロン酸（１５．２ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４７．９ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を入れ、窒素および真空サイクルを実行した（２×）。窒素ガスをジオキサン／水の溶液（２ｍＬ、４：１）を通して泡立て、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０．４ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、８５℃の油浴に１６時間入れた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、抽出漏斗に移した。層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ、１：１）および１ＭのＮａＯＨ（１８１μＬ、０．１８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。生成物をＨＰＬＣ－ＭＳ（カラムＸ－Ｂｒｉｄｇｅ ３０×５０、５５～７５％ＭｅＣＮ／ＮＨ４ＣＯ２Ｈ １０ｍＭ、ｐＨ３．８／流速４５ｍｌ／分／１１分）を使用して精製し、凍結乾燥後、表題化合物（１２．８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、２７％）を黄色固形物として得た。
磁気攪拌棒と室温での窒素流を備えた５ｍＬのガラスマイクロ波バイアルに、メチル４－ブロモ－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキセン－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸塩（４７．４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、３－フルオロフェニルボロン酸（１５．２ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４７．９ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を入れ、窒素および真空サイクルを実行した（２×）。窒素ガスをジオキサン／水の溶液（２ｍＬ、４：１）を通して泡立て、次いで、溶液をマイクロ波バイアルに添加し、続いて触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０．４ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、８５℃の油浴に１６時間入れた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、抽出漏斗に移した。層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ、１：１）および１ＭのＮａＯＨ（１８１μＬ、０．１８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。生成物をＨＰＬＣ－ＭＳ（カラムＸ－Ｂｒｉｄｇｅ ３０×５０、５５～７５％ＭｅＣＮ／ＮＨ４ＣＯ２Ｈ １０ｍＭ、ｐＨ３．８／流速４５ｍｌ／分／１１分）を使用して精製し、凍結乾燥後、表題化合物（１２．８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、２７％）を黄色固形物として得た。
【0119】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．５３－７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３０－７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．２２－７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、３．３２－３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．７４－２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．５０－２．３３（ｍ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．２３－２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．０７－１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．５７－１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｄｄ、Ｊ＝６．７、３．４Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２６．３［Ｍ＋１］＋。
【0120】
４－（３－フルオロフェニル）－２－［５－イソプロピルスルファニル－４－［４－（トリフルオロメチル）シクロヘキセン－１－イル］チアゾール－２－イル］－５－メチル－ピラゾール－３－カルボン酸ナトリウム
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキセン－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸を、テトラヒドロフラン中の水酸化ナトリウムで処理し、続いて溶媒を蒸発させ、固形物を水で洗浄して粗ナトリウム塩を提供することによって、そのナトリウム塩に変換することができる。あるいは、メチルエステルの鹸化を、粗ナトリウム塩を直接提供する条件下で実施することができる。
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキセン－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸を、テトラヒドロフラン中の水酸化ナトリウムで処理し、続いて溶媒を蒸発させ、固形物を水で洗浄して粗ナトリウム塩を提供することによって、そのナトリウム塩に変換することができる。あるいは、メチルエステルの鹸化を、粗ナトリウム塩を直接提供する条件下で実施することができる。
【0121】
次いで、粗ナトリウム塩を再結晶化させ得る。１つの調製では、５６ｇ（０．１０ｍｏｌ）の粗ナトリウム塩をテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）に溶解し、そして濾過した。この溶液にアセトニトリル（２５０ｍＬ）を添加し、溶液を減圧下５０℃で３５０ｍＬに濃縮した。アセトニトリル（２５０ｍＬ）を再度添加し、得られた溶液を減圧下５０℃で３００ｍＬに濃縮し、結晶化させた。この混合物にアセトニトリル（２５０ｍＬ）を添加し、減圧下、５０℃で再び５００ｍＬに濃縮した。次いで、混合物を５０℃で１時間放置させ、次いで２０℃に１時間冷却し、次いで０℃に３０分間冷却した。得られた混合物を濾過し、固形物を冷アセトニトリル（２×１００ｍＬ、０℃）で洗浄し、減圧下で、３５℃で乾燥させて、ナトリウム塩（５４．７ｇ、９８％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２５．８５［Ｍ－Ｎａ＋２］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１４．１６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５０－７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．２３－７．３１（ｍ、３Ｈ）、６．４４（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、２．６８－２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．５５－２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．４３－２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．２０－２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．０２－２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．５０－１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６３．５１、１６２．３７、１６１．５８、１５７．７０、１５４．９４、１５０．６２、１３３．４９、１３２．８６、１３２．７９、１３１．４４、１３１．２３、１３１．１６、１２９．８０、１２７．９８、１２７．５９、１２５．５５、１２５．５２、１２５．３８、１２２．２０、１２０．０９、１１６．１４、１１５．９６、１１５．３５、１１５．１９、４２．５０、２６．７１、２４．５６、２３．１５、２３．０７、２１．６４、１２．７６。
【0122】
４－（３－フルオロフェニル）－２－［５－イソプロピルスルファニル－４－［４－（トリフルオロメチル）シクロヘキセン－１－イル］チアゾール－２－イル］－５－メチル－ピラゾール－３－カルボン酸（１）
５Ｌのフラスコに、上記のナトリウム塩（５２．０ｇ、９４．９ｍｍｏｌ）および脱イオン水中の１０％アセトニトリル（１．０Ｌ）を入れた。混合物を５０℃まで温め、次いで０．１ＮのＨＣｌ（１．０当量）で滴下で処理した。添加が進むにつれて、スラリーの変化が認められ、それはより厚くなった。添加が１．０当量に近づくと、ｐＨは約３に低下し、完全なプロトン化を確実にするための目標ｐＨは４未満である。２時間後、混合物を２２℃に冷却し、濾過し、水で洗浄し、空気乾燥させて、表題化合物１を結晶形態１として得た（５１．７６ｇ、９９％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１４．１６（ｓ、１Ｈ）、７．５０－７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．２５－７．３０（ｍ、３Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、３．２８－３．３４（ｑｕｉｎｔ、１Ｈ）、２．６９－２．７３（ｄ、１Ｈ）、２．４４－２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）２．２４－２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．０４－２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．５１－１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｄ、６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６３．４６、１６２．４６、１６１．５１、１５６．７０、１５２．７０、１５２．３５、１３３．４１、１３２．８５、１３１．９４、１３１．０３、１２９．７６、１２５．３９、１２１．６１、１１６．７９、１１５．２２、４２．６９、３７．９２、２６．８９、２４．６８、２３．０２、２１．４８、１２．３０。１９Ｆ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δー７３．６２（ｓ）、－１１３．１７（クインテッド）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２６．３［Ｍ＋１］＋。
５Ｌのフラスコに、上記のナトリウム塩（５２．０ｇ、９４．９ｍｍｏｌ）および脱イオン水中の１０％アセトニトリル（１．０Ｌ）を入れた。混合物を５０℃まで温め、次いで０．１ＮのＨＣｌ（１．０当量）で滴下で処理した。添加が進むにつれて、スラリーの変化が認められ、それはより厚くなった。添加が１．０当量に近づくと、ｐＨは約３に低下し、完全なプロトン化を確実にするための目標ｐＨは４未満である。２時間後、混合物を２２℃に冷却し、濾過し、水で洗浄し、空気乾燥させて、表題化合物１を結晶形態１として得た（５１．７６ｇ、９９％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１４．１６（ｓ、１Ｈ）、７．５０－７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．２５－７．３０（ｍ、３Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、３．２８－３．３４（ｑｕｉｎｔ、１Ｈ）、２．６９－２．７３（ｄ、１Ｈ）、２．４４－２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）２．２４－２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．０４－２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．５１－１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｄ、６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６３．４６、１６２．４６、１６１．５１、１５６．７０、１５２．７０、１５２．３５、１３３．４１、１３２．８５、１３１．９４、１３１．０３、１２９．７６、１２５．３９、１２１．６１、１１６．７９、１１５．２２、４２．６９、３７．９２、２６．８９、２４．６８、２３．０２、２１．４８、１２．３０。１９Ｆ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δー７３．６２（ｓ）、－１１３．１７（クインテッド）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２６．３［Ｍ＋１］＋。
【0123】
実施例２：結晶多形形態１
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（化合物１）の結晶多形形態１を、ＸＲＰＤによって特性化した。図１Ａは、ＸＲＰＤパターンを提供し、図１Ｄは、ＦＴＩＲスペクトルを提供する。この結晶多形は、ＴＧＡ、ＤＳＣ、および偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）によっても特性化した。それぞれ、図１Ｂおよび図１ＣのＤＳＣおよびＴＧＡによって示されるように、形態１は、１０１．２℃での融解吸熱の開始、１２３．４℃での吸熱ピーク、および１５０℃前のごくわずかな重量損失を示した。ＰＬＭ画像は、形態１を針状の複屈折結晶として示した。これらの結果に基づいて、形態１は、無水物とみなされた。
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（化合物１）の結晶多形形態１を、ＸＲＰＤによって特性化した。図１Ａは、ＸＲＰＤパターンを提供し、図１Ｄは、ＦＴＩＲスペクトルを提供する。この結晶多形は、ＴＧＡ、ＤＳＣ、および偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）によっても特性化した。それぞれ、図１Ｂおよび図１ＣのＤＳＣおよびＴＧＡによって示されるように、形態１は、１０１．２℃での融解吸熱の開始、１２３．４℃での吸熱ピーク、および１５０℃前のごくわずかな重量損失を示した。ＰＬＭ画像は、形態１を針状の複屈折結晶として示した。これらの結果に基づいて、形態１は、無水物とみなされた。
【0124】
実施例３：結晶多形１の大規模貧溶媒添加晶析
実施例１で得られた化合物１（２．０８８ｇ）を２０ｍＬバイアルに配置し、５０℃で２ｍＬのアセトン中に溶解させ、次いで濾過した。濾液に、実施例２からの結晶多形形態１の１０３．１ｍｇを種晶添加した。種晶添加した濾液に、１２ｍＬの水をゆっくりと添加し、得られた懸濁液を室温で一晩攪拌した。
実施例１で得られた化合物１（２．０８８ｇ）を２０ｍＬバイアルに配置し、５０℃で２ｍＬのアセトン中に溶解させ、次いで濾過した。濾液に、実施例２からの結晶多形形態１の１０３．１ｍｇを種晶添加した。種晶添加した濾液に、１２ｍＬの水をゆっくりと添加し、得られた懸濁液を室温で一晩攪拌した。
【0125】
次いで、温度サイクルを使用して結晶化度を改善した。懸濁液を５０℃で３０分間維持し、次いで、温度を０．１℃／分の速度で２０℃まで降下させ、続いて０．５℃／分の速度で５０℃まで上昇させた。次いで、温度を０．１℃／分の速度で２０℃まで降下させ、続いて０．５℃／分の速度で５０℃まで上昇させた。最後に、温度を０．１℃／分の速度で２０℃まで降下させ、２０℃で維持した後、固形物を単離させた。貧溶媒添加晶析は、約１．５ｇ（約６７％）の結晶多形をもたらし、これは、形態１の参照物に一致した。
【0126】
ＴＧＡおよびＤＳＣ測定は、１５０℃で０．１％の重量損失、１２０．０℃で吸熱ピークを示した。ＰＬＭ画像は、試料内にＤ１０＝０．１６μｍ、Ｄ５０＝０．３６μｍ、およびＤ９０＝３．７２μｍ（５分間の超音波処理後にはＤ１０＝０．１６μｍ、Ｄ５０＝０．３５μｍ、およびＤ９０＝１．４２μｍ）の粒径分布（ＰＳＤ）を有する試料中の棒状複屈折結晶を示した。動的蒸気収着（ＤＶＳ）は、２５℃／８０％の相対湿度で０．６％の吸水率を示し、形態１がわずかに吸湿性であることを示した。図１Ｅに示すように、ＤＶＳの前後で形態の変化は観察されなかった。
【0127】
リバース貧溶媒添加晶析も、５０℃で１ｍＬのアセトン中約１．１ｇスケールで成功した。溶解した化合物を濾過し、濾液を、実施例２からの結晶多形形態１（６ｍＬの水に９７ｍｇの種）を予め種晶添加した水溶液にゆっくりと添加した（約５０μＬ／秒）。得られた懸濁液を室温で２４時間撹拌し、濾過し、水で洗浄し、そして２日間空気乾燥させた。リバース貧溶媒添加晶析は、約１ｇ（約８５％）の結晶多形をもたらし、これは、形態１の参照物に一致した。図１Ｆに提供されるように、貧溶媒添加晶析およびリバース貧溶媒添加晶析の両方とも、形態１の参照物と一致する結晶多形をもたらした。
【0128】
実施例４：結晶多形形態１の溶解度および安定性
結晶多形形態１の溶解度を、生物学的に関連する培質：水、人工胃液（ＳＧＦ）、空腹時人工腸液（ＦａＳＳＩＦ）、および飽食時人工腸液（ＦｅＳＳＩＦ）中で試験した。例えば、結晶多形を溶媒に懸濁し、４００ｒｐｍ、３７℃で１時間、４時間、２４時間撹拌した後、濾過した。上清濃度を、ＨｐＬＣ（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％のＮＨ３、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：０．８ｍＬ／分；注入量：５μＬ）により測定した。残りの固形物を、ＸＲＰＤによって試験した。溶解度およびｐＨを表１にまとめた。加えて、水中のＸＲＰＤ、ＳＧＦ、およびＦｅＳＳＩＦでは形状の変化は観察されず、ＦａＳＳＩＦの多形では、約３１ ２θ度に１つの未知のピークが観察された。
結晶多形形態１の溶解度を、生物学的に関連する培質：水、人工胃液（ＳＧＦ）、空腹時人工腸液（ＦａＳＳＩＦ）、および飽食時人工腸液（ＦｅＳＳＩＦ）中で試験した。例えば、結晶多形を溶媒に懸濁し、４００ｒｐｍ、３７℃で１時間、４時間、２４時間撹拌した後、濾過した。上清濃度を、ＨｐＬＣ（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％のＮＨ３、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：０．８ｍＬ／分；注入量：５μＬ）により測定した。残りの固形物を、ＸＲＰＤによって試験した。溶解度およびｐＨを表１にまとめた。加えて、水中のＸＲＰＤ、ＳＧＦ、およびＦｅＳＳＩＦでは形状の変化は観察されず、ＦａＳＳＩＦの多形では、約３１ ２θ度に１つの未知のピークが観察された。
【表1】
【0129】
物理的および化学的安定性の評価は、応力印加条件下で結晶多形形態１について実行した。実験では、約１０ｍｇの多形体を４ｍＬのガラスバイアルに入れ、４０℃／７５％のＲＨで１週間保存した。分解を評価するためにＨＰＬＣを利用し、結晶多形を評価するためにＸＰＲＤを使用した。両方の試験は、形態１は４０℃／７５％のＲＨで１週間、物理的に安定している（すなわち、多形は変化せず、劣化が最小限であるか、または全くない）ことを示した。
【0130】
実施例５：結晶多形形態２
結晶多形形態１（２０ｍｇ）を、０．２～０．９ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）に懸濁させた。得られたスラリーを室温で４日間撹拌し、その後、残りの固形物を単離し、ＸＲＰＤに供した。図２に示されたＸＲＰＤパターンは、形態２が準安定であり、周囲条件下で乾燥時に形態１に部分的に変換されることを示唆した。
結晶多形形態１（２０ｍｇ）を、０．２～０．９ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）に懸濁させた。得られたスラリーを室温で４日間撹拌し、その後、残りの固形物を単離し、ＸＲＰＤに供した。図２に示されたＸＲＰＤパターンは、形態２が準安定であり、周囲条件下で乾燥時に形態１に部分的に変換されることを示唆した。
【0131】
実施例６：結晶多形形態３
結晶多形形態１（２０ｍｇ）を、０．２～０．９ｍＬの１，４－ジオキサン：Ｈ２Ｏ（１：３の体積比）中に懸濁させた。得られたスラリーを室温で４日間撹拌し、その後、残りの固形物を単離し、ＸＲＰＤに供した。図３Ａは、形態３についてのＸＲＰＤパターンを提供する。この結晶多形は、ＴＧＡ、ＤＳＣ、およびＰＬＭによっても特性化される。図３ＢのＴＧＡおよびＤＳＣデータによって示されるように、形態３は、９１．３℃および１１７．７℃で吸熱ピークを示し、１００℃までに３．８％の重量損失を示した。ＰＬＭ画像は、形態３を棒状の複屈折結晶として表示した。これらの結果に基づいて、形態３は、水和物または溶媒和物とみなされた。
結晶多形形態１（２０ｍｇ）を、０．２～０．９ｍＬの１，４－ジオキサン：Ｈ２Ｏ（１：３の体積比）中に懸濁させた。得られたスラリーを室温で４日間撹拌し、その後、残りの固形物を単離し、ＸＲＰＤに供した。図３Ａは、形態３についてのＸＲＰＤパターンを提供する。この結晶多形は、ＴＧＡ、ＤＳＣ、およびＰＬＭによっても特性化される。図３ＢのＴＧＡおよびＤＳＣデータによって示されるように、形態３は、９１．３℃および１１７．７℃で吸熱ピークを示し、１００℃までに３．８％の重量損失を示した。ＰＬＭ画像は、形態３を棒状の複屈折結晶として表示した。これらの結果に基づいて、形態３は、水和物または溶媒和物とみなされた。
【0132】
実施例７：結晶多形形態４
結晶多形形態１（２０ｍｇ）を、０．２～０．９ｍＬのジメチルホルムアミド：Ｈ２Ｏ（１：３の体積比）中に懸濁させた。得られたスラリーを室温で４日間撹拌し、その後、残りの固形物を単離し、ＸＲＰＤに供した。図４Ａは、形態４についてのＸＲＰＤパターンを提供する。この結晶多形は、ＴＧＡ、ＤＳＣ、およびＰＬＭによっても特性化される。図４ＢのＴＧＡおよびＤＳＣデータによって示されるように、形態４は、４９．４℃および７２．９℃で吸熱ピークを示し、１００℃までに２．５％の重量損失を示した。ＰＬＭ画像は、形態４を不規則形状の複屈折結晶として表示した。これらの結果に基づいて、形態４は、水和物または溶媒和物とみなされた。
結晶多形形態１（２０ｍｇ）を、０．２～０．９ｍＬのジメチルホルムアミド：Ｈ２Ｏ（１：３の体積比）中に懸濁させた。得られたスラリーを室温で４日間撹拌し、その後、残りの固形物を単離し、ＸＲＰＤに供した。図４Ａは、形態４についてのＸＲＰＤパターンを提供する。この結晶多形は、ＴＧＡ、ＤＳＣ、およびＰＬＭによっても特性化される。図４ＢのＴＧＡおよびＤＳＣデータによって示されるように、形態４は、４９．４℃および７２．９℃で吸熱ピークを示し、１００℃までに２．５％の重量損失を示した。ＰＬＭ画像は、形態４を不規則形状の複屈折結晶として表示した。これらの結果に基づいて、形態４は、水和物または溶媒和物とみなされた。
【0133】
実施例８：結晶多形形態５
結晶多形形態１（２０ｍｇ）を、０．２～０．９ｍＬの２－メチルテトラヒドロフラン：ｎ－ヘプタン（１：６の体積比）中に懸濁させた。得られたスラリーを室温で４日間撹拌し、その後、残りの固形物を単離し、ＸＲＰＤに供した。図５Ａは、形態５についてのＸＲＰＤパターンを提供する。この結晶多形は、ＴＧＡ、ＤＳＣ、およびＰＬＭによっても特性化される。図５ＢのＴＧＡおよびＤＳＣデータによって示されるように、形態５は、１４１．９℃での吸熱ピーク、および分解前にごくわずかな重量損失を示した。ＰＬＭ画像は、形態５を不規則形状の複屈折結晶として表示した。これらの結果に基づいて、形態５は、無水物とみなされた。
結晶多形形態１（２０ｍｇ）を、０．２～０．９ｍＬの２－メチルテトラヒドロフラン：ｎ－ヘプタン（１：６の体積比）中に懸濁させた。得られたスラリーを室温で４日間撹拌し、その後、残りの固形物を単離し、ＸＲＰＤに供した。図５Ａは、形態５についてのＸＲＰＤパターンを提供する。この結晶多形は、ＴＧＡ、ＤＳＣ、およびＰＬＭによっても特性化される。図５ＢのＴＧＡおよびＤＳＣデータによって示されるように、形態５は、１４１．９℃での吸熱ピーク、および分解前にごくわずかな重量損失を示した。ＰＬＭ画像は、形態５を不規則形状の複屈折結晶として表示した。これらの結果に基づいて、形態５は、無水物とみなされた。
【0134】
実施例９：形態１と形態５との間の変換
形態１と形態５との間の熱力学的安定性の関係を決定するために、スラリー変換実験を実施した。具体的には、形態１の試料を、室温で、１．０ｍＬのＨ２Ｏ：アセトン（９：１の体積比）または０．８ｍＬのＨ２Ｏ：エタノール（３：１の体積比）に添加した。１時間の平衡化後、懸濁液を濾過して、飽和溶液形態１を得た。形態１：形態５（１：１）の各飽和溶液に添加した。室温で２日間または３日間撹拌した後、ＸＲＰＤ分析のために固形物を単離した。図５Ｃに示されるように、形態１のみが観察された。その結果、形態１は、室温で形態５よりも熱力学的に安定していると決定した。
形態１と形態５との間の熱力学的安定性の関係を決定するために、スラリー変換実験を実施した。具体的には、形態１の試料を、室温で、１．０ｍＬのＨ２Ｏ：アセトン（９：１の体積比）または０．８ｍＬのＨ２Ｏ：エタノール（３：１の体積比）に添加した。１時間の平衡化後、懸濁液を濾過して、飽和溶液形態１を得た。形態１：形態５（１：１）の各飽和溶液に添加した。室温で２日間または３日間撹拌した後、ＸＲＰＤ分析のために固形物を単離した。図５Ｃに示されるように、形態１のみが観察された。その結果、形態１は、室温で形態５よりも熱力学的に安定していると決定した。
【0135】
実施例１０：結晶多形形態６
結晶多形形態１（２０ｍｇ）を、０．２～０．９ｍＬのメタノール：Ｈ２Ｏ（９３７：６３の体積比）中に懸濁させた。得られたスラリーを室温で４日間撹拌し、その後、残りの固形物を単離し、ＸＲＰＤに供した。図６Ａは、形態６についてのＸＲＰＤパターンを提供する。この結晶多形は、ＴＧＡ、ＤＳＣ、およびＰＬＭによっても特性化される。図６ＢのＴＧＡおよびＤＳＣデータによって示されるように、形態６は、６４．３℃および１１９．５℃で吸熱ピークを示し、８０℃までに２．９％の重量損失を示した。ＰＬＭ画像は、形態６を不規則形状の複屈折結晶として表示した。これらの結果に基づいて、形態６は、水和物または溶媒和物とみなされた。
結晶多形形態１（２０ｍｇ）を、０．２～０．９ｍＬのメタノール：Ｈ２Ｏ（９３７：６３の体積比）中に懸濁させた。得られたスラリーを室温で４日間撹拌し、その後、残りの固形物を単離し、ＸＲＰＤに供した。図６Ａは、形態６についてのＸＲＰＤパターンを提供する。この結晶多形は、ＴＧＡ、ＤＳＣ、およびＰＬＭによっても特性化される。図６ＢのＴＧＡおよびＤＳＣデータによって示されるように、形態６は、６４．３℃および１１９．５℃で吸熱ピークを示し、８０℃までに２．９％の重量損失を示した。ＰＬＭ画像は、形態６を不規則形状の複屈折結晶として表示した。これらの結果に基づいて、形態６は、水和物または溶媒和物とみなされた。
【0136】
実施例１１：結晶多形形態７
結晶多形形態１（１５ｍｇ）を、０．５ｍＬのアセトン中に懸濁させた。得られた視覚的に透明な溶液を、５～１０個のピンホールを有するＰａｒａｆｉｌｍ（登録商標）で覆い、室温で蒸発させた。残りの固形物を単離し、ＸＲＰＤに供した。図７Ａは、形態７についてのＸＲＰＤパターンを提供する。この結晶多形は、ＴＧＡ、ＤＳＣ、およびＰＬＭによっても特性化される。図７ＢのＴＧＡおよびＤＳＣデータによって示されるように、形態７は、５２．２℃および１０８．４℃で吸熱ピークを示し、１３０℃までに１．４％の重量損失を示した。ＰＬＭ画像は、形態７を不規則形状の複屈折結晶として表示した。これらの結果に基づいて、形態７は、水和物または溶媒和物とみなされた。
結晶多形形態１（１５ｍｇ）を、０．５ｍＬのアセトン中に懸濁させた。得られた視覚的に透明な溶液を、５～１０個のピンホールを有するＰａｒａｆｉｌｍ（登録商標）で覆い、室温で蒸発させた。残りの固形物を単離し、ＸＲＰＤに供した。図７Ａは、形態７についてのＸＲＰＤパターンを提供する。この結晶多形は、ＴＧＡ、ＤＳＣ、およびＰＬＭによっても特性化される。図７ＢのＴＧＡおよびＤＳＣデータによって示されるように、形態７は、５２．２℃および１０８．４℃で吸熱ピークを示し、１３０℃までに１．４％の重量損失を示した。ＰＬＭ画像は、形態７を不規則形状の複屈折結晶として表示した。これらの結果に基づいて、形態７は、水和物または溶媒和物とみなされた。
【0137】
実施例１２：結晶多形形態８
結晶多形形態１（２０ｍｇ）を、０．２～０．９ｍＬのテトラヒドロフラン：Ｈ２Ｏ（１：９の体積比）中に懸濁させた。得られたスラリーを室温で４日間撹拌し、その後、残りの固形物を単離し、ＸＲＰＤに供した。図８に示されたＸＲＰＤパターンは、形態８が準安定であり、周囲条件下で乾燥時に形態１に部分的に変換されることを示唆した。
結晶多形形態１（２０ｍｇ）を、０．２～０．９ｍＬのテトラヒドロフラン：Ｈ２Ｏ（１：９の体積比）中に懸濁させた。得られたスラリーを室温で４日間撹拌し、その後、残りの固形物を単離し、ＸＲＰＤに供した。図８に示されたＸＲＰＤパターンは、形態８が準安定であり、周囲条件下で乾燥時に形態１に部分的に変換されることを示唆した。
【0138】
実施例１３：９結晶多形形態
結晶多形形態１の溶液（０．３ｍＬ中２０ｍｇ）を酢酸エチル中のＫＯＨの溶液（ＫＯＨ：形態１の１：１のモル比）０．３ｍＬと混合し、次いで室温で２日間から５日間撹拌した。固形物を単離し、ＸＲＰＤに供した。湿った固形物をまた、５０℃で２時間真空乾燥させ、次いでＸＲＰＤに供した。図９Ａは、乾燥中に多形の変化が観察されなかった形態９のＸＲＰＤパターンを示している。この結晶多形は、ＴＧＡ、ＤＳＣ、およびＰＬＭによっても特性化される。図９ＢのＴＧＡおよびＤＳＣデータによって示されるように、形態９は、１１２．９℃で吸熱ピークを示し、１３０℃までに１．２％の重量損失を示した。ＰＬＭ画像は、形態９を棒状の複屈折結晶として表示した。これらの結果に基づいて、形態９は、水和物または溶媒和物とみなされた。
結晶多形形態１の溶液（０．３ｍＬ中２０ｍｇ）を酢酸エチル中のＫＯＨの溶液（ＫＯＨ：形態１の１：１のモル比）０．３ｍＬと混合し、次いで室温で２日間から５日間撹拌した。固形物を単離し、ＸＲＰＤに供した。湿った固形物をまた、５０℃で２時間真空乾燥させ、次いでＸＲＰＤに供した。図９Ａは、乾燥中に多形の変化が観察されなかった形態９のＸＲＰＤパターンを示している。この結晶多形は、ＴＧＡ、ＤＳＣ、およびＰＬＭによっても特性化される。図９ＢのＴＧＡおよびＤＳＣデータによって示されるように、形態９は、１１２．９℃で吸熱ピークを示し、１３０℃までに１．２％の重量損失を示した。ＰＬＭ画像は、形態９を棒状の複屈折結晶として表示した。これらの結果に基づいて、形態９は、水和物または溶媒和物とみなされた。
【0139】
実施例１４：結晶多形形態１０
結晶多形形態１の溶液（０．３ｍＬ中２０ｍｇ）をメタノール中のＫＯＨの溶液（ＫＯＨ：形態１の１：１のモル比）０．３ｍＬと混合し、次いで室温で２日間から５日間撹拌した。固形物を単離し、ＸＲＰＤに供した。湿った固形物をまた、５０℃で２時間真空乾燥させ、次いでＸＲＰＤに供した。図１０Ａは、乾燥中に多形の変化が観察されなかった形態１０のＸＲＰＤパターンを示している。この結晶多形は、ＴＧＡ、ＤＳＣ、およびＰＬＭによっても特性化される。図１０ＢのＴＧＡおよびＤＳＣデータによって示されるように、形態１０は、６１．８℃および１４３．８℃で吸熱ピークを示し、１５０℃までに４．３％の重量損失を示した。ＰＬＭ画像は、形態１０を不規則形状の複屈折結晶として表示した。これらの結果に基づいて、形態１０は、水和物または溶媒和物とみなされた。
結晶多形形態１の溶液（０．３ｍＬ中２０ｍｇ）をメタノール中のＫＯＨの溶液（ＫＯＨ：形態１の１：１のモル比）０．３ｍＬと混合し、次いで室温で２日間から５日間撹拌した。固形物を単離し、ＸＲＰＤに供した。湿った固形物をまた、５０℃で２時間真空乾燥させ、次いでＸＲＰＤに供した。図１０Ａは、乾燥中に多形の変化が観察されなかった形態１０のＸＲＰＤパターンを示している。この結晶多形は、ＴＧＡ、ＤＳＣ、およびＰＬＭによっても特性化される。図１０ＢのＴＧＡおよびＤＳＣデータによって示されるように、形態１０は、６１．８℃および１４３．８℃で吸熱ピークを示し、１５０℃までに４．３％の重量損失を示した。ＰＬＭ画像は、形態１０を不規則形状の複屈折結晶として表示した。これらの結果に基づいて、形態１０は、水和物または溶媒和物とみなされた。
【0140】
実施例１５：結晶多形形態１１
結晶多形形態１の溶液（０．３ｍＬ中２０ｍｇ）を酢酸エチル中のＮａＯＨの溶液（ＮａＯＨ：形態１の１：１のモル比）０．３ｍＬと混合し、次いで室温で２日間から５日間撹拌した。固形物を単離し、ＸＲＰＤに供した。湿った固形物をまた、５０℃で２時間真空乾燥させ、次いでＸＲＰＤに供した。図１１Ａは、乾燥中に多形の変化が観察されなかった形態１１のＸＲＰＤパターンを示している。この結晶多形は、ＴＧＡ、ＤＳＣ、およびＰＬＭによっても特性化される。図１１ＢのＴＧＡおよびＤＳＣデータによって示されるように、形態１１は、７５．６℃で吸熱ピークを示し、９０℃までに２．７％の重量損失を示した。ＰＬＭ画像は、形態１１を棒状の複屈折結晶として表示した。これらの結果に基づいて、形態１１は、水和物または溶媒和物とみなされた。
結晶多形形態１の溶液（０．３ｍＬ中２０ｍｇ）を酢酸エチル中のＮａＯＨの溶液（ＮａＯＨ：形態１の１：１のモル比）０．３ｍＬと混合し、次いで室温で２日間から５日間撹拌した。固形物を単離し、ＸＲＰＤに供した。湿った固形物をまた、５０℃で２時間真空乾燥させ、次いでＸＲＰＤに供した。図１１Ａは、乾燥中に多形の変化が観察されなかった形態１１のＸＲＰＤパターンを示している。この結晶多形は、ＴＧＡ、ＤＳＣ、およびＰＬＭによっても特性化される。図１１ＢのＴＧＡおよびＤＳＣデータによって示されるように、形態１１は、７５．６℃で吸熱ピークを示し、９０℃までに２．７％の重量損失を示した。ＰＬＭ画像は、形態１１を棒状の複屈折結晶として表示した。これらの結果に基づいて、形態１１は、水和物または溶媒和物とみなされた。
【0141】
実施例１６：結晶多形形態１１の溶解度
結晶多形形態１１の溶解度を、生物学的に関連する媒質：水、ＳＧＦ、ＦａＳＳＩＦ、およびＦｅＳＳＩＦ中で試験した。例えば、結晶多形を溶媒に懸濁し、４００ｒｐｍ、３７℃で１時間、４時間、および２４時間撹拌した後、濾過した。上清を濃度についてＨＰＬＣにより測定、残りの固形物をＸＲＰＤにより試験した。溶解度およびｐＨを表２にまとめた。加えて、水およびＦａＳＳＩＦ中では、ＸＲＰＤにより形態変化は観察されなかった。形態１１は、ＳＧＦおよびＦｅＳＳＩＦ中では形態１に変換した。
結晶多形形態１１の溶解度を、生物学的に関連する媒質：水、ＳＧＦ、ＦａＳＳＩＦ、およびＦｅＳＳＩＦ中で試験した。例えば、結晶多形を溶媒に懸濁し、４００ｒｐｍ、３７℃で１時間、４時間、および２４時間撹拌した後、濾過した。上清を濃度についてＨＰＬＣにより測定、残りの固形物をＸＲＰＤにより試験した。溶解度およびｐＨを表２にまとめた。加えて、水およびＦａＳＳＩＦ中では、ＸＲＰＤにより形態変化は観察されなかった。形態１１は、ＳＧＦおよびＦｅＳＳＩＦ中では形態１に変換した。
【表2】
【0142】
実施例１７：結晶多形形態１２
結晶多形形態１の溶液（０．３ｍＬ中２０ｍｇ）をメタノール中のＮａＯＨの溶液（ＮａＯＨ：形態１の１：１のモル比）０．３ｍＬと混合し、次いで室温で２日間から５日間撹拌した。固形物を単離し、ＸＲＰＤに供した。湿った固形物をまた、５０℃で２時間真空乾燥させ、次いでＸＲＰＤに供した。図１２Ａは、乾燥中に多形の変化が観察されなかった形態１２のＸＲＰＤパターンを示している。この結晶多形は、ＴＧＡ、ＤＳＣ、およびＰＬＭによっても特性化される。図１２ＢのＴＧＡおよびＤＳＣデータによって示されるように、形態１２は、１５２．８℃で吸熱ピークを示し、１６０℃までに１５．８％の重量損失を示した。ＰＬＭ画像は、形態１２を不規則形状の複屈折結晶として表示した。これらの結果に基づいて、形態１２は、無水物とみなされた。
結晶多形形態１の溶液（０．３ｍＬ中２０ｍｇ）をメタノール中のＮａＯＨの溶液（ＮａＯＨ：形態１の１：１のモル比）０．３ｍＬと混合し、次いで室温で２日間から５日間撹拌した。固形物を単離し、ＸＲＰＤに供した。湿った固形物をまた、５０℃で２時間真空乾燥させ、次いでＸＲＰＤに供した。図１２Ａは、乾燥中に多形の変化が観察されなかった形態１２のＸＲＰＤパターンを示している。この結晶多形は、ＴＧＡ、ＤＳＣ、およびＰＬＭによっても特性化される。図１２ＢのＴＧＡおよびＤＳＣデータによって示されるように、形態１２は、１５２．８℃で吸熱ピークを示し、１６０℃までに１５．８％の重量損失を示した。ＰＬＭ画像は、形態１２を不規則形状の複屈折結晶として表示した。これらの結果に基づいて、形態１２は、無水物とみなされた。
【0143】
実施例１８：形態１１と形態１２との間の変換
形態１１と形態１２との間の熱力学的安定性の関係を決定するために、スラリー変換実験を実施した。具体的には、形態１２（２．５ｍｇ）を、室温で１．０ｍＬの４％のジクロロメタンに添加した。１時間の平衡化後、懸濁液を濾過して、飽和溶液形態１２を得た。形態１１：形態１２（１：１）の各飽和溶液に添加した。室温で３０分間撹拌した後、ＸＲＰＤ分析のために固形物を単離した。図１２Ｃに示されるように、形態１１のみが観察された。その結果、形態１１は、室温で形態１２よりも熱力学的に安定していると決定された。形態１１溶液（１ｍＬの４％のジクロロメタン中の２．５ｍｇ）および形態１２溶液（１ｍＬの４％のジクロロメタン中の２．５ｍｇ）のｐＨを、それぞれ、８．２５および７．９８であると測定した。
形態１１と形態１２との間の熱力学的安定性の関係を決定するために、スラリー変換実験を実施した。具体的には、形態１２（２．５ｍｇ）を、室温で１．０ｍＬの４％のジクロロメタンに添加した。１時間の平衡化後、懸濁液を濾過して、飽和溶液形態１２を得た。形態１１：形態１２（１：１）の各飽和溶液に添加した。室温で３０分間撹拌した後、ＸＲＰＤ分析のために固形物を単離した。図１２Ｃに示されるように、形態１１のみが観察された。その結果、形態１１は、室温で形態１２よりも熱力学的に安定していると決定された。形態１１溶液（１ｍＬの４％のジクロロメタン中の２．５ｍｇ）および形態１２溶液（１ｍＬの４％のジクロロメタン中の２．５ｍｇ）のｐＨを、それぞれ、８．２５および７．９８であると測定した。
【0144】
実施例１９：結晶多形形態１３
結晶多形形態１の溶液（０．３ｍＬ中２０ｍｇ）をメタノール中のＬ－アルギニンの溶液（Ｌ－アルギニン：形態１の１：１のモル比）０．３ｍＬと混合し、次いで室温で２日間から５日間撹拌した。固形物を単離し、ＸＲＰＤに供した。湿った固形物をまた、５０℃で２時間真空乾燥させ、次いでＸＲＰＤに供した。図１３Ａは、乾燥中に多形の変化が観察されなかった形態１３のＸＲＰＤパターンを示している。この結晶多形は、ＴＧＡ、ＤＳＣ、およびＰＬＭによっても特性化される。図１３ＢのＴＧＡおよびＤＳＣデータによって示されるように、形態１３は、１６０．８℃および２３０．９℃での吸熱ピーク、および分解前にごくわずかな重量損失を示した。ＰＬＭ画像は、形態１３を板状の複屈折結晶として表示した。これらの結果に基づいて、形態１３は、無水物とみなされた。
結晶多形形態１の溶液（０．３ｍＬ中２０ｍｇ）をメタノール中のＬ－アルギニンの溶液（Ｌ－アルギニン：形態１の１：１のモル比）０．３ｍＬと混合し、次いで室温で２日間から５日間撹拌した。固形物を単離し、ＸＲＰＤに供した。湿った固形物をまた、５０℃で２時間真空乾燥させ、次いでＸＲＰＤに供した。図１３Ａは、乾燥中に多形の変化が観察されなかった形態１３のＸＲＰＤパターンを示している。この結晶多形は、ＴＧＡ、ＤＳＣ、およびＰＬＭによっても特性化される。図１３ＢのＴＧＡおよびＤＳＣデータによって示されるように、形態１３は、１６０．８℃および２３０．９℃での吸熱ピーク、および分解前にごくわずかな重量損失を示した。ＰＬＭ画像は、形態１３を板状の複屈折結晶として表示した。これらの結果に基づいて、形態１３は、無水物とみなされた。
【0145】
実施例２０：結晶多形形態１４
結晶多形形態１の溶液（０．３ｍＬ中２０ｍｇ）をメタノール中のＭｇ（ＯＨ）２の溶液（Ｍｇ（ＯＨ）２：形態１の１：１のモル比）０．３ｍＬと混合し、次いで室温で２日間から５日間撹拌した。固形物を単離し、ＸＲＰＤに供した。湿った固形物をまた、５０℃で２時間真空乾燥させ、次いでＸＲＰＤに供した。図１４Ａは、乾燥中に多形の変化が観察されなかった形態１４のＸＲＰＤパターンを示している。この結晶多形は、ＴＧＡ、ＤＳＣ、およびＰＬＭによっても特性化される。図１４ＢのＴＧＡおよびＤＳＣデータによって示されるように、形態１４は、１０４．５℃および１３７．２℃で吸熱ピークを示し、１２０℃までに５．８％の重量損失を示した。ＰＬＭ画像は、形態１４を不規則形状の複屈折結晶として表示した。これらの結果に基づいて、形態１４は、水和物または溶媒和物とみなされた。
結晶多形形態１の溶液（０．３ｍＬ中２０ｍｇ）をメタノール中のＭｇ（ＯＨ）２の溶液（Ｍｇ（ＯＨ）２：形態１の１：１のモル比）０．３ｍＬと混合し、次いで室温で２日間から５日間撹拌した。固形物を単離し、ＸＲＰＤに供した。湿った固形物をまた、５０℃で２時間真空乾燥させ、次いでＸＲＰＤに供した。図１４Ａは、乾燥中に多形の変化が観察されなかった形態１４のＸＲＰＤパターンを示している。この結晶多形は、ＴＧＡ、ＤＳＣ、およびＰＬＭによっても特性化される。図１４ＢのＴＧＡおよびＤＳＣデータによって示されるように、形態１４は、１０４．５℃および１３７．２℃で吸熱ピークを示し、１２０℃までに５．８％の重量損失を示した。ＰＬＭ画像は、形態１４を不規則形状の複屈折結晶として表示した。これらの結果に基づいて、形態１４は、水和物または溶媒和物とみなされた。
【0146】
実施例２１：結晶多形形態１５
結晶多形形態１の溶液（０．３ｍＬ中２０ｍｇ）をメタノール中の尿素の溶液（尿素：形態１の１：１のモル比）０．３ｍＬと混合し、次いで室温で２日間から５日間撹拌した。固形物を単離し、ＸＲＰＤに供した。湿った固形物をまた、５０℃で２時間真空乾燥させ、次いでＸＲＰＤに供した。図１５Ａは、乾燥中に多形の変化が観察されなかった形態１５のＸＲＰＤパターンを示している。この結晶多形は、ＴＧＡ、ＤＳＣ、およびＰＬＭによっても特性化される。図１５ＢのＴＧＡおよびＤＳＣデータによって示されるように、形態１５は、１３６．０℃での吸熱ピーク、および分解前にごくわずかな重量損失を示した。ＰＬＭ画像は、形態１５を不規則形状の複屈折結晶として表示した。これらの結果に基づいて、形態１５は、無水物とみなされた。
結晶多形形態１の溶液（０．３ｍＬ中２０ｍｇ）をメタノール中の尿素の溶液（尿素：形態１の１：１のモル比）０．３ｍＬと混合し、次いで室温で２日間から５日間撹拌した。固形物を単離し、ＸＲＰＤに供した。湿った固形物をまた、５０℃で２時間真空乾燥させ、次いでＸＲＰＤに供した。図１５Ａは、乾燥中に多形の変化が観察されなかった形態１５のＸＲＰＤパターンを示している。この結晶多形は、ＴＧＡ、ＤＳＣ、およびＰＬＭによっても特性化される。図１５ＢのＴＧＡおよびＤＳＣデータによって示されるように、形態１５は、１３６．０℃での吸熱ピーク、および分解前にごくわずかな重量損失を示した。ＰＬＭ画像は、形態１５を不規則形状の複屈折結晶として表示した。これらの結果に基づいて、形態１５は、無水物とみなされた。
【0147】
実施例２２：結晶多形形態１６
結晶多形形態１の溶液（０．３ｍＬ中２０ｍｇ）をメタノール中のＭｇ（ＯＨ）２の溶液（Ｍｇ（ＯＨ）２：形態１の１：１のモル比）０．３ｍＬと混合し、次いで室温で２日間から５日間撹拌した。固形物を単離し、ＸＲＰＤに供した。湿った固形物をまた、５０℃で２時間真空乾燥させ、次いでＸＲＰＤに供した。図１６Ａは、乾燥中に多形の変化が観察されなかった形態１６のＸＲＰＤパターンを示している。この結晶多形は、ＴＧＡ、ＤＳＣ、およびＰＬＭによっても特性化される。図１６ＢのＴＧＡおよびＤＳＣデータによって示されるように、形態１６は、１６８．３℃で吸熱ピークを示し、１７０℃までに１．０％の重量損失を示した。ＰＬＭ画像は、形態１６を不規則形状の複屈折結晶として表示した。これらの結果に基づいて、形態１６は、水和物または溶媒和物とみなされた。
結晶多形形態１の溶液（０．３ｍＬ中２０ｍｇ）をメタノール中のＭｇ（ＯＨ）２の溶液（Ｍｇ（ＯＨ）２：形態１の１：１のモル比）０．３ｍＬと混合し、次いで室温で２日間から５日間撹拌した。固形物を単離し、ＸＲＰＤに供した。湿った固形物をまた、５０℃で２時間真空乾燥させ、次いでＸＲＰＤに供した。図１６Ａは、乾燥中に多形の変化が観察されなかった形態１６のＸＲＰＤパターンを示している。この結晶多形は、ＴＧＡ、ＤＳＣ、およびＰＬＭによっても特性化される。図１６ＢのＴＧＡおよびＤＳＣデータによって示されるように、形態１６は、１６８．３℃で吸熱ピークを示し、１７０℃までに１．０％の重量損失を示した。ＰＬＭ画像は、形態１６を不規則形状の複屈折結晶として表示した。これらの結果に基づいて、形態１６は、水和物または溶媒和物とみなされた。
【0148】
実施例２～２２の一般的な方法論および機器
Ｘ線粉末回折は、４５ｋＶ、４０ｍＡ（Ｋα１（Å）：１．５４０５９８、Ｋα２（Å）：１．５４４４２６、Ｋα２／Ｋα１強度比：：０．５０）のＣｕＫα放射線源で動作するＳｉゼロバックグラウンドホルダー上でＰａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ３粉末ＸＲＰＤを使用する標準的な技法によって得た。２θ位置は、Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｉ参照標準ディスクに対して較正された。走査パラメータは３～４０°２θ（±０．０１３１°）の範囲で、約０．０４°２θ／分の速度で連続走査した。
Ｘ線粉末回折は、４５ｋＶ、４０ｍＡ（Ｋα１（Å）：１．５４０５９８、Ｋα２（Å）：１．５４４４２６、Ｋα２／Ｋα１強度比：：０．５０）のＣｕＫα放射線源で動作するＳｉゼロバックグラウンドホルダー上でＰａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ３粉末ＸＲＰＤを使用する標準的な技法によって得た。２θ位置は、Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｉ参照標準ディスクに対して較正された。走査パラメータは３～４０°２θ（±０．０１３１°）の範囲で、約０．０４°２θ／分の速度で連続走査した。
【0149】
熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣは、すべてＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＴＡ Ｑ５００またはＱ５５０（ＴＧＡについて）およびＴＡ Ｑ２０００（ＤＳＣについて）を使用した標準的技法で得た。ＤＳＣはインジウム参照標準で較正され、試料は２５℃～３５０℃の温度プログラムを使用して１０℃／分の速度で分析された。ＴＧＡはニッケル参照標準を使用して較正され、試料は１０℃／分の速度で２５℃～３５０℃の温度プログラムを使用して分析された。
【0150】
偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）画像は、Ｎｉｋｏｎ ＤＳ－Ｆｉ２正立顕微鏡に室温で取り込まれた。
【0151】
動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）は、Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｌｏｎｄｏｎ、Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ）のＳＭＳ ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃで、以下のパラメータを使用して測定した：温度：２５℃；試料サイズ：１０～２０ｍｇ；ガスおよび流速：Ｎ２および２００ｍＬ／分；ｄｍ／ｄｔ：０．００２％／分；分．ｄｍ／ｄｔ安定性持続時間：１０分；最大平衡時間：１８０分；相対湿度（ＲＨ）範囲：０％ＲＨ－９５％ＲＨ－０％ＲＨ；ＲＨステップサイズ：１０％。
【0152】
本明細書に開示されるフーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）スペクトルデータは、２ｃｍ－１の分解能で、合計２０走査で動作する減衰全反射（ＡＴＲ）モードで、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＦＴＩＲ分光計を使用する標準的技法によって得た。
【0153】
生物学的実施例１：ＢＪＡＢ細胞の細胞生存率
ＢＪＡＢ細胞（ＤＳＭＺ）を、ＲＰＭＩ１６４０増殖培地＋１０％のＦＢＳ中で、３７℃／５％のＣＯ２で維持し、３４継代前に使用する。細胞を白色のＣｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｓｔａｒの９６ウェルアッセイプレートに、５０μＬの培地中に２５００個細胞／ウェルで播種する。試験結晶多形の段階希釈を、細胞培養培地／ＦＢＳ＋０．２％のＤＭＳＯ中で行い、５０μＬの容量でアッセイプレートに移す（最終０．１％のＤＭＳＯ）。プレートを３７℃で７２時間維持する。細胞増殖に対する化合物の効果を、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、製造元の指示に従って評価する。簡単に言うと、１００μＬの試薬をウェルごとに添加し、１０分間のインキュベーション後、プレートリーダー（Ｔｅｃａｎ Ｆ２００ＰＲＯ）でルミネッセンス値を決定する。未処置の対照と比較したルミネッセンスシグナルのパーセントは、各化合物濃度に対して計算し、ＥＣ５０値は、Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）を使用して非線形回帰分析による用量反応データから決定する。データは、上記複合表にまとめている。ｍＴｏｒ阻害剤のＴｏｒｉｎ１（Ｌｉｕ，ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５３，７１４６．）を対照として使用する。データは、上記の複合表にまとめている。
ＢＪＡＢ細胞（ＤＳＭＺ）を、ＲＰＭＩ１６４０増殖培地＋１０％のＦＢＳ中で、３７℃／５％のＣＯ２で維持し、３４継代前に使用する。細胞を白色のＣｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｓｔａｒの９６ウェルアッセイプレートに、５０μＬの培地中に２５００個細胞／ウェルで播種する。試験結晶多形の段階希釈を、細胞培養培地／ＦＢＳ＋０．２％のＤＭＳＯ中で行い、５０μＬの容量でアッセイプレートに移す（最終０．１％のＤＭＳＯ）。プレートを３７℃で７２時間維持する。細胞増殖に対する化合物の効果を、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、製造元の指示に従って評価する。簡単に言うと、１００μＬの試薬をウェルごとに添加し、１０分間のインキュベーション後、プレートリーダー（Ｔｅｃａｎ Ｆ２００ＰＲＯ）でルミネッセンス値を決定する。未処置の対照と比較したルミネッセンスシグナルのパーセントは、各化合物濃度に対して計算し、ＥＣ５０値は、Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）を使用して非線形回帰分析による用量反応データから決定する。データは、上記複合表にまとめている。ｍＴｏｒ阻害剤のＴｏｒｉｎ１（Ｌｉｕ，ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５３，７１４６．）を対照として使用する。データは、上記の複合表にまとめている。
【0154】
生物学的実施例２：３つの細胞株を使用した治療後のグルタチオンレベルの測定
ＢＪＡＢ、ＨＣＴ１１６、および正常なヒト肺線維芽細胞（ＮＨＬＦ）を、それぞれＲＰＭＩ（Ｗｉｓｅｎｔ）、ＭｃＣｏｙ’ｓ（Ｗｉｓｅｎｔ）、またはＦＧＭ－２（Ｌｏｎｚａ）培地で維持する。総グルタチオン測定では、５０００個の細胞／ウェル（ＢＪＡＢまたはＨＣＴ１１６）または１０，０００個細胞／ウェル（ＮＨＬＦ）を、５０μＬの容量で透明底９６ウェルアッセイプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）に移す。湿潤紙を入れた密封されていないビニール袋の中で、５％のＣＯ２中、３７℃で一晩インキュベートする。試験結晶多形化合物を、培地に０．４％のＤＭＳＯに加えたもので段階希釈し、各希釈液５０μＬ／ウェルをアッセイプレートに移す。アッセイプレートは、湿潤紙を入れた密封されていないビニール袋に入れて、５％のＣＯ２中で、３７℃で指定された時間インキュベートする。総グルタチオン測定では、ＧＳＨ－Ｇｌｏ（商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を、提供されたルシフェリン－ＮＴ（１：１００）、グルタチオンＳ－トランスフェラーゼ（１：１００）、およびＤＴＴ（１ｍＭ最終）をＧＳＨ－Ｇｌｏ（商標）反応緩衝液に希釈して調製し、１００μＬをアッセイプレートに添加し、室温で３０分間インキュベートした後、１００μＬのルシフェリン検出試薬を添加する。プレートを暗所で、室温で１０分間維持する。ルミネッセンスは、Ｔｅｃａｎ Ｉｎｆｉｎｉｔｅ ２００Ｐｒｏを使用して測定する。
ＢＪＡＢ、ＨＣＴ１１６、および正常なヒト肺線維芽細胞（ＮＨＬＦ）を、それぞれＲＰＭＩ（Ｗｉｓｅｎｔ）、ＭｃＣｏｙ’ｓ（Ｗｉｓｅｎｔ）、またはＦＧＭ－２（Ｌｏｎｚａ）培地で維持する。総グルタチオン測定では、５０００個の細胞／ウェル（ＢＪＡＢまたはＨＣＴ１１６）または１０，０００個細胞／ウェル（ＮＨＬＦ）を、５０μＬの容量で透明底９６ウェルアッセイプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）に移す。湿潤紙を入れた密封されていないビニール袋の中で、５％のＣＯ２中、３７℃で一晩インキュベートする。試験結晶多形化合物を、培地に０．４％のＤＭＳＯに加えたもので段階希釈し、各希釈液５０μＬ／ウェルをアッセイプレートに移す。アッセイプレートは、湿潤紙を入れた密封されていないビニール袋に入れて、５％のＣＯ２中で、３７℃で指定された時間インキュベートする。総グルタチオン測定では、ＧＳＨ－Ｇｌｏ（商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を、提供されたルシフェリン－ＮＴ（１：１００）、グルタチオンＳ－トランスフェラーゼ（１：１００）、およびＤＴＴ（１ｍＭ最終）をＧＳＨ－Ｇｌｏ（商標）反応緩衝液に希釈して調製し、１００μＬをアッセイプレートに添加し、室温で３０分間インキュベートした後、１００μＬのルシフェリン検出試薬を添加する。プレートを暗所で、室温で１０分間維持する。ルミネッセンスは、Ｔｅｃａｎ Ｉｎｆｉｎｉｔｅ ２００Ｐｒｏを使用して測定する。
【0155】
生物学的実施例３：処置された細胞の細胞周期分析
熱不活化ウシ胎児血清を添加したマッコイ培地で増殖させたＨＣＴ１１６細胞（３×１０５個細胞）を、６ウェルプレートに播種し、一晩接着させる。細胞を血清飢餓（０％ＦＢＳ）の、５μＭの試験結晶多形化合物またはＤＭＳＯビヒクル対照で２４時間処置することによって、二通りの試料を調製する。採取の２時間前に、複製ＤＮＡを、１０μＭのＥｄＵ（５－エチニル－２’－デオキシウリジン、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で標識付けする。接着細胞および浮遊細胞の両方を採取し、４％パラホルムアルデヒドのＰＢＳ溶液中で、室温で１５分間固定させる。次に、細胞を０．２５％（体積／体積）のトリトンＸ－１００／０．５％のＢＳＡ／ＰＢＳの溶液中で、室温で２０分間透過処理する。これに続いて、ＯＧ４８８－アジドによるクリック反応が起こり、以下のように、ＥｄＵ取り込みを検出する：細胞を１００ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ ７．６、４ｍＭのＣｕＳＯ４、１０μＭのＯＧ４８８－アジド、および１００ｍＭのアスコルビン酸を含む反応混合物中で３０分間インキュベートする。０．５％ＢＳＡ／ＰＢＳ洗浄緩衝液中で繰返し洗浄することによって、過剰な試薬を除去する。細胞を５００μＬのＤＡＰＩ染色液（ＰＢＳ中、１μｇ／ｍＬのＤＡＰＩおよび５０μｇ／ｍＬのＲＮＡｓｅ Ａ）に再懸濁する。
熱不活化ウシ胎児血清を添加したマッコイ培地で増殖させたＨＣＴ１１６細胞（３×１０５個細胞）を、６ウェルプレートに播種し、一晩接着させる。細胞を血清飢餓（０％ＦＢＳ）の、５μＭの試験結晶多形化合物またはＤＭＳＯビヒクル対照で２４時間処置することによって、二通りの試料を調製する。採取の２時間前に、複製ＤＮＡを、１０μＭのＥｄＵ（５－エチニル－２’－デオキシウリジン、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で標識付けする。接着細胞および浮遊細胞の両方を採取し、４％パラホルムアルデヒドのＰＢＳ溶液中で、室温で１５分間固定させる。次に、細胞を０．２５％（体積／体積）のトリトンＸ－１００／０．５％のＢＳＡ／ＰＢＳの溶液中で、室温で２０分間透過処理する。これに続いて、ＯＧ４８８－アジドによるクリック反応が起こり、以下のように、ＥｄＵ取り込みを検出する：細胞を１００ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ ７．６、４ｍＭのＣｕＳＯ４、１０μＭのＯＧ４８８－アジド、および１００ｍＭのアスコルビン酸を含む反応混合物中で３０分間インキュベートする。０．５％ＢＳＡ／ＰＢＳ洗浄緩衝液中で繰返し洗浄することによって、過剰な試薬を除去する。細胞を５００μＬのＤＡＰＩ染色液（ＰＢＳ中、１μｇ／ｍＬのＤＡＰＩおよび５０μｇ／ｍＬのＲＮＡｓｅ Ａ）に再懸濁する。
【0156】
フローサイトメトリー分析は、青色（４８８ｎｍ）、赤色（６３３ｎｍ）、および紫色（４０５ｎｍ）のレーザーを備えたＬＳＲＩＩフローサイトメータ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で実行する。ＯＧ４８８分析は、５０５ＬＰミラーおよび５３０／３０ＢＰフィルタを用いて４８８ｎｍの励起および検出を使用して実行する。ＤＡＰＩ分析は、４０５ｎｍの励起および４４２／１６ＢＰフィルタによる検出を使用して実行する。電圧設定は、ＦＳＣ＝３２４、ＳＳＣ＝２７６、ＯＧ４８８＝２１５、ＤＡＰＩ＝３５１である。ＤＡＰＩによる細胞周期分析は、線形軸スケールを使用して実行する。ＥｄＵには対数スケールを使用する。データ分析は、ＦＣＳ Ｅｘｐｒｅｓｓソフトウェアバージョン６（ＤｅＮｏｖｏ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用して実行する。
【0157】
本開示の様々な例示的実施形態には、限定されるものではないが、以下にリストされた列挙する実施形態が挙げられ、これらは、技術的または論理的に矛盾していない任意の数および任意の併用で組み合わせることができる。
実施形態１。４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸の、任意にその水和物または溶媒和物の形態における、結晶多形。
実施形態２。無水物／無溶媒和物の形態における、実施形態１に記載の結晶多形。
実施形態３。結晶多形が、６．１、７．１、９．４、１２．７、１８．８、２１．３、および２２．３（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供することを特徴とする、実施形態１または実施形態２に記載の結晶多形。
実施形態４。結晶多形が、６．１、７．１、９．４、１２．７、１８．８、２１．３、および２２．３（２θ±０．１度）から選択される６つ以上（例えば、各々）のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供することを特徴とする、実施形態１または実施形態２に記載の結晶多形。
実施形態５。結晶多形が、図１Ａに示されるものに従ってＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態１～４のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態６。１２３±２℃に吸熱ピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを提供することを特徴とする、実施例１～５のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態７。結晶多形が、図１Ｂに示されるものに従ってＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする、実施形態１～６のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態８。結晶多形が、２９３０（ブロード）±２ｃｍ－１、１７０９±２ｃｍ－１、１５３９±２ｃｍ－１、１３５９±２ｃｍ－１、１２３８±２ｃｍ－１、１１６５±２ｃｍ－１、１１１２±２ｃｍ－１、９８７±２ｃｍ－１、８７５±２ｃｍ－１、７７２．５０±２ｃｍ－１、および６９０±２ｃｍ－１から選択される６つ以上（例えば、７つ以上、または８つ以上、または９つ以上）のピークを含むフーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）スペクトルを提供することを特徴とする、実施形態１～７のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態９。結晶多形が、図１Ｄに示されているものに従ってＦＴＩＲスペクトルを提供することを特徴とする、実施形態１～７のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態１０。結晶多形が、６．２、６．６、７．５、１０．９、１２．４、および１３．３（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態１または実施形態２に記載の結晶多形。
実施形態１１。結晶多形が、ピーク：６．２、６．６、７．５、１０．９、１２．４、および１３．３（２θ±０．１度）の各々を含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態１または実施形態２に記載の結晶多形。
実施形態１２。結晶多形が、図２に示されるものに従ってＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態１、２、１０、および１１のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態１３。結晶多形が、６．４、７．１、１７．７、１８．８、１９．３、および２２．５（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態１または実施形態２に記載の結晶多形。
実施形態１４。ピーク：６．４、７．１、１７．７、１８．８、１９．３、および２２．５（２θ±０．１度）の各々を含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態１または実施形態２に記載の結晶多形。
実施形態１５。結晶多形が、図５Ａに示されるものに従ってＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態１、２、１３、および１４のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態１６。１４２±２℃に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする、実施例１、２、および１３～１５のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態１７。結晶多形が、図５Ｂに示されるものに従ってＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする、実施形態１、２、および１３～１６のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態１８。結晶多形が、６．４、９．１、１４．３、１６．６、１８．４、２０．１、および２１．９（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供することを特徴とする、実施形態１または実施形態２に記載の結晶多形。
実施形態１９。結晶多形が、ピーク：６．４、９．１、１４．３、１６．６、１８．４、２０．１、および２１．９（２θ±０．１度）の各々を含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態１または実施形態２に記載の結晶多形。
実施形態２０。結晶多形が、図８に示されるものに従ってＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態１、２、１８、および１９のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態２１。４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸の水和物または溶媒和物の形態である、実施形態１に記載の結晶多形。
実施形態２２。結晶多形が、６．４、１４．４、１６．２、１７．５、１９．１、２２．８、および２４．０（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態２１に記載の結晶多形。
実施形態２３。結晶多形が、６．４、１４．４、１６．２、１７．５、１９．１、２２．８、および２４．０（２θ±０．１度）から選択される６つ以上（例えば、各々）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態２１に記載の結晶多形。
実施形態２４。結晶多形が、図３Ａに示されるものに従ってＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態２１～２３のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態２５。９１±２℃および１１８±２℃に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする、実施例２１～２４のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態２６。結晶多形が、図３Ｂに示されるものに従ってＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする、実施形態２１～２５のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態２７。それが、９．９、１４．９、１９．４、２１．４、２３．５、および２４．１（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態２１に記載の結晶多形。
実施形態２８。結晶多形が、ピーク：９．９、１４．９、１９．４、２１．４、２３．５、および２４．１（２θ±０．１度）の各々を含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態２１に記載の結晶多形。
実施形態２９。結晶多形が、図４Ａに示されるものに従ってＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態２１、２７、および２８のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態３０。４９±２℃および７３±２℃に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする、実施例２１および２７～２９のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態３１。結晶多形が、結晶多形が、図４Ｂに示されるものに従ってＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする、実施形態２１および２７～３０のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態３２。それが、５．８、１１．５、１４．５、１７．３、２０．８、および２２．０（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態２１に記載の結晶多形。
実施形態３３。ピーク：５．８、１１．５、１４．５、１７．３、２０．８、および２２．０（２θ±０．１度）の各々を含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態２１に記載の結晶多形。
実施形態３４。結晶多形が、図６Ａに示されるものに従ってＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態２１、３２、および３３のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態３５。６４±２℃および１２０±２℃に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする、実施例２１および３２～３４のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態３６。結晶多形が、図６Ｂに示されるものに従ってＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする、実施形態２１および３２～３５のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態３７。それが、６．７、７．０、１１．５、１３．１、１４．４、および２２．１（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態２１に記載の結晶多形。
実施形態３８。結晶多形が、ピーク：６．７、７．０、１１．５、１３．１、１４．４、１７．２および２２．１（２θ±０．１度）の各々を含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とすることができる、実施形態２１に記載の結晶多形。
実施形態３９。結晶多形が、図７Ａに示されるものに従ってＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態２１、３７、および３８のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態４０。５８±２℃および１０８±２℃に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする、実施例２１および３７～３９のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態４１。結晶多形が、図７Ｂに示されるものに従ってＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする、実施形態２１および３７～４０のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態４２。４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸カリウムの、任意にその水和物または溶媒和物の形態の結晶多形。
実施形態４３。結晶多形が、６．４、７．１、１０．２、１２．２、１４．２、１９．０、１９．４、および２４．５（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態４２に記載の結晶多形。
実施形態４４。結晶多形が、６．４、７．１、１０．２、１２．２、１４．２、１９．０、１９．４、および２４．５（２θ±０．１度）から選択される各々のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態４２に記載の結晶多形。
実施形態４５。結晶多形が、図９Ａに示されるものに従ってＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態４２～４４のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態４６。１１３±２℃に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする、実施例４２～４５のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態４７。結晶多形が、図９Ｂに示されるものに従ってＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする、実施形態４２～４６のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態４８。結晶多形が、５．６、５．８、７．４、９．５、１２．８、１５．５、および１９．５（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態４２に記載の結晶多形。
実施形態４９。結晶多形が、５．６、５．８、７．４、９．５、１２．８、１５．５、および１９．５（２θ±０．１度）の各々を含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態４２に記載の結晶多形。
実施形態５０。結晶多形が、図１０Ａに示されるものに従ってＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態４２、４８、および４９のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態５１。６２±２℃および１４４±２℃に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする、実施例４２および４８～５０のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態５２。結晶多形が、図１０Ｂに示されるものに従ってＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする、実施形態４２および４８～５１のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態５３。４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸ナトリウムの、任意にその水和物または溶媒和物の形態の結晶多形。
実施形態５４。結晶多形が、７．０、１０．４、１２．２、１３．１、１４．０、１８．８、および２４．５（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態５３に記載の結晶多形。
実施形態５５。結晶多形が、７．０、１０．４、１２．２、１３．１、１４．０、１８．８、および２４．５（２θ±０．１度）から選択されるピーク各々を含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態５３に記載の結晶多形。
実施形態５６。結晶多形が、図１１Ａに示されるものに従ってＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態５３～５５のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態５７。７６±２℃に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする、実施例５３～５６のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態５８。結晶多形が、図１１Ｂに示されるものに従ってＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする、実施形態５３～５７のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態５９。それが、３．８、７．５、１３．０、１６．２、１７．０、１７．８、２０．０、２２．７、および２３．７（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態５３に記載の結晶多形。
実施形態６０。結晶多形が、３．８、７．５、１３．０、１６．２、１７．０、１７．８、２０．０、２２．７、および２３．７（２θ±０．１度）から選択されるピーク各々を含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態５３に記載の結晶多形。
実施形態６１。結晶多形が、図１２Ａに示されるものに従ってＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態５３、５９、および６０のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態６２。１５３±２℃に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする、実施例５３および５９～６１のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態６３。結晶多形が、図１２Ｂに示されるものに従ってＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする、実施形態５３および５９～６２のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態６４。４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸Ｌ－アルギニンの、任意にその水和物または溶媒和物の形態の結晶多形。
実施形態６５。結晶多形が、１０．３、１６．６、１８．７、２０．７、２１．３、２５．０、および２８．２（２θ±０．１度）Ｌ－アルギニンから選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態６４に記載の結晶多形。
実施形態６６。結晶多形が、１０．３、１６．６、１８．７、２０．７、２１．３、２５．０、および２８．２（２θ±０．１度）Ｌ－アルギニンから選択されるピーク各々を含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態６４に記載の結晶多形。
実施形態６７。結晶多形が、図１３Ａに示されるものに従ってＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態６４～６６のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態６８。２３１±２℃に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする、実施例６４～６７のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態６９。結晶多形が、図１３Ｂに示されるものに従ってＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする、実施形態６４～６８のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態７０。４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸マグネシウムの、任意にその水和物または溶媒和物の形態の結晶多形。
実施形態７１。結晶多形が、５．４、１５．８、１６．８、１８．７、２５．１、および３８．２（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態７０に記載の結晶多形。
実施形態７２。結晶多形が、５．４、１５．８、１６．８、１８．７、２５．１、および３８．２（２θ±０．１度）から選択されるピーク各々を含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態７０に記載の結晶多形。
実施形態７３。結晶多形が、図１４Ａに示されるものに従ってＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態７０～７２のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態７４。１０５±２℃および１３７±２℃に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする、実施例７０～７３いずれかに記載の結晶多形。
実施形態７５。結晶多形が、図１４Ｂに示されるものに従ってＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする、実施形態７０～７４のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態７６。４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸尿素の、任意にその水和物または溶媒和物の形態の結晶多形。
実施形態７７。結晶多形が、５．７、９．８、１６．５、１７．３、１７．８、２０．０、２１．１、２３．５、および２６．１（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態７６に記載の結晶多形。
実施形態７８。結晶多形が、５．７、９．８、１６．５、１７．３、１７．８、２０．０、２１．１、２３．５、および２６．１から選択されるピーク各々を含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態７６に記載の結晶多形。
実施形態７９。結晶多形が、図１５Ａに示されるものに従ってＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態７６～７８のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態８０。１３６±２℃に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする、実施例７６～７９のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態８１。結晶多形が、図１５Ｂに示されるものに従ってＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする、実施形態７６～８０のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態８２。４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸Ｌ－プロリンの、任意にその水和物または溶媒和物の形態の結晶多形。
実施形態８３。結晶多形が、７．７、７．９、１１．９、１５．９、１７．４、１９．７、および２１．４（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態８２に記載の結晶多形。
実施形態８４。結晶多形が、７．７、７．９、１１．９、１５．９、１７．４、１９．７、および２１．４（２θ±０．１度）から選択されるピーク各々を含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態８２に記載の結晶多形。
実施形態８５。結晶多形が、図１６Ａに示されるものに従ってＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態８２～８４のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態８６。１６８±２℃に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする、実施例８２～８５のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態８７。結晶多形が、図１６Ｂに示されるものに従ってＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする、実施形態８２～８６のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態８８。
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸カリウム、
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸カナトリウム、
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸カマグネシウム、
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸尿素、
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸Ｌ－アルギニン、
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸Ｌ－プロリンから選択される、４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸、任意にその水和物または溶媒和物の塩。
実施形態８９。実施形態１～８７のいずれかに記載の結晶多形または実施形態８８に記載の塩とともに、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体を含む、医薬組成物。
実施形態９０。治療を必要とする対象において、過剰増殖性障害、例えば、がんを治療するための方法であって、有効量の、実施形態１～８７のいずれかに記載の結晶多形または実施形態８８に記載の塩を対象に投与することを含む、方法。
実施形態９１。過剰増殖性障害、例えば、がんの治療において使用するための、実施形態１～８７のいずれかに記載の結晶多形または実施形態８８に記載の塩。
実施形態９２。実施形態１～８のいずれかに記載の結晶多形または実施形態８８に記載の塩の、過剰増殖性障害、例えば、がんの治療用の薬剤の調製のための、使用。
実施形態９３。がん細胞における細胞周期進行を阻害するための方法であって、がん細胞を、有効量の、実施形態１～８７のいずれかに記載の結晶多形または実施形態８８に記載の塩と接触させることを含む、方法。
実施形態９４。細胞周期進行が、細胞周期のＧ０／Ｇ１期において阻害される、実施形態９３に記載の方法。
実施形態９５。がん細胞のアポトーシスを誘導するための方法であって、がん細胞を、有効量の、実施形態１～８７のいずれかに記載の結晶多形または実施形態８８に記載の塩と接触させることを含む、方法。
実施形態９６。がん細胞に対して細胞傷害性効果を誘導するための方法であって、がん細胞を、有効量の、実施形態１～８７のいずれかに記載の結晶多形または実施形態８８に記載の塩と接触させることを含む、方法。
実施形態９７。がん細胞においてグルタチオン合成を阻害するための方法であって、がん細胞を、有効量の、実施形態１～８７のいずれかに記載の結晶多形または実施形態８８に記載の塩と接触させることを含む、方法。
実施形態９８。がんが、造血器がんである、実施形態９０～９７のいずれかに記載の方法、結晶多形、塩、または使用。
実施形態９９。がんが、リンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛状細胞リンパ腫、外套膜細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ダブルヒットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、および血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＩＬＢＣＬ））、白血病（例えば、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、侵襲性ＮＫ細胞白血病（急性混合型白血病、および真性赤血球増加症）、急性および慢性Ｔ細胞およびＢ細胞白血病）、ならびに血漿細胞新生物（例えば、多発性骨髄腫）から選択される、実施形態９０～９７のいずれかに記載の方法、結晶多形、塩、または使用。
実施形態１００。がんが、副腎皮質がん、副腎皮質がん、ＡＩＤＳに伴うがん（例えば、カポジ肉腫、ＡＩＤＳに伴うリンパ腫、バーキットリンパ腫、および原発性ＣＮＳリンパ腫など）、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫（例えば、小児期小脳または大脳）、胆管がん（例えば、胆管がん）、膀胱がん、骨肉がん（例えば、ユーイング肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫）、脳腫瘍（例えば、多形性膠芽腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫／悪性神経膠腫、脳室上衣腫、髄芽腫、乏突起膠腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、視覚伝達路および視床下部神経膠腫）、脳幹神経膠腫、乳がん、気管支腫瘍、胃腸カルチノイド腫瘍、カルチノイド腫瘍、未知の原発性がん、心（心臓）腫瘍、中枢神経系がん（例えば、非典型的奇形／横紋筋肉腫様腫瘍、胚性腫瘍、および胚細胞腫瘍）、子宮頸がん、小児期がん、軟骨肉腫、慢性骨髄増殖性腫瘍形成、結腸および直腸がん、頭蓋咽頭腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、非浸潤性乳管がん（ＤＣＩＳ）、子宮内膜がん、脳室上衣腫、類上皮血管内皮腫（ＥＨＥ）、食道がん、食道神経芽細胞腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼がん（例えば、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）、卵管がん、胆嚢がん、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（ｓｔｏｍａｃｈ））がん、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、妊娠性絨毛疾患（ＧＴＤ）、神経膠腫、毛様細胞白血病、頭頸がん（例えば、頭頸扁平上皮がん（ＨＮＳＣＣ））、肝細胞（肝）がん、組織球症、ランゲルハンス細胞、下咽頭がん、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、喉頭がんおよび乳頭腫症、白血病（例えば、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＭＬ）、侵襲性ＮＫ細胞白血病（急性多形質白血病、および真性赤血球増加症）、急性および慢性Ｔ細胞およびＢ細胞白血病）、唇がん、口腔がん、肝臓がん、肺がん（例えば、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺線がん、肺扁平上皮がん）、肺カルチノイド腫瘍、リンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ダブルヒットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、および血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＩＬＢＣＬ））、男性乳がん、髄膜腫、中皮腫、ＮＵＴ遺伝子が関与する正中線路がん腫、口がん、多発性内分泌腺腫症症候群、形質細胞新生物（例えば、多発性骨髄腫）、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍形成および慢性骨髄増殖性腫瘍形成、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん（ＮＰＣ）、神経芽細胞腫、口腔がん、唇がんおよび口腔がんおよび口腔咽頭がん、卵巣がん、膵臓がんおよび膵臓神経内分泌腫瘍（例えば、膵島細胞腫瘍）、傍神経節腫、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、原発性腹膜がん、前立腺がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、セザリー症候群、皮膚がん（例えば、基底および扁平上皮細胞がん、メルケル細胞がん、黒色腫）、小腸がん、軟部組織の肉腫、扁平上皮がん、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（ｓｔｏｍａｃｈ））がん、精巣がん、喉がん、胸腺腫および胸腺がん、甲状腺がん、腎盂および尿管の移行細胞がん、尿道がん、子宮がんおよび子宮肉腫、膣がん、血管性腫瘍、外陰がん、ならびにウィルムス腫瘍からなる群から選択される、実施形態９０～９７のいずれかに記載の方法、結晶多形、塩、または使用。
実施形態１０１。がんが、虫垂がん、骨肉腫（例えば、ユーイング肉腫、骨肉腫、および悪性線維性組織球腫）、気管支腫瘍、未知の原発性がん、慢性骨髄増殖性腫瘍形成、結腸および直腸がん、頭頸がん（頭頸扁平上皮細胞がん（ＨＮＳＣＣ）を含む））、白血病（例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性骨髄芽球性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、侵襲性ＮＫ細胞白血病（急性多形質白血病、および真性赤血球増加症）、急性および慢性Ｔ細胞およびＢ細胞白血病）、リンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ダブルヒットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、および血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＩＬＢＣＬ））、形質細胞新生物（例えば、多発性骨髄腫）、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍形成および慢性骨髄増殖性腫瘍形成、膵臓がんおよび膵臓神経内分泌腫瘍（例えば、膵島細胞腫瘍）、小腸がん、軟部組織肉腫、ならびに扁平上皮がんからなる群から選択される、実施形態９０～９７のいずれかに記載の方法、結晶多形、塩、または使用。
実施形態１０２。がんが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、実施形態９０～９７のいずれかに記載の方法、結晶多形、塩、または使用。
実施形態１０３。がんが、結腸直腸がんである、実施形態９０～９７のいずれかに記載の方法、結晶多形、塩、または使用。
実施形態１０４。がんが、変異体ＫＲＡＳ遺伝子を有する、実施形態９０～１０３のいずれかに記載の方法、結晶多形、塩、または使用。
実施形態１０５。がんが、ヘテロ接合変異体ＫＲＡＳ遺伝子を有する、実施形態９０～１０３のいずれかに記載の方法、結晶多形、塩、または使用。
実施形態１。４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸の、任意にその水和物または溶媒和物の形態における、結晶多形。
実施形態２。無水物／無溶媒和物の形態における、実施形態１に記載の結晶多形。
実施形態３。結晶多形が、６．１、７．１、９．４、１２．７、１８．８、２１．３、および２２．３（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供することを特徴とする、実施形態１または実施形態２に記載の結晶多形。
実施形態４。結晶多形が、６．１、７．１、９．４、１２．７、１８．８、２１．３、および２２．３（２θ±０．１度）から選択される６つ以上（例えば、各々）のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供することを特徴とする、実施形態１または実施形態２に記載の結晶多形。
実施形態５。結晶多形が、図１Ａに示されるものに従ってＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態１～４のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態６。１２３±２℃に吸熱ピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを提供することを特徴とする、実施例１～５のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態７。結晶多形が、図１Ｂに示されるものに従ってＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする、実施形態１～６のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態８。結晶多形が、２９３０（ブロード）±２ｃｍ－１、１７０９±２ｃｍ－１、１５３９±２ｃｍ－１、１３５９±２ｃｍ－１、１２３８±２ｃｍ－１、１１６５±２ｃｍ－１、１１１２±２ｃｍ－１、９８７±２ｃｍ－１、８７５±２ｃｍ－１、７７２．５０±２ｃｍ－１、および６９０±２ｃｍ－１から選択される６つ以上（例えば、７つ以上、または８つ以上、または９つ以上）のピークを含むフーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）スペクトルを提供することを特徴とする、実施形態１～７のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態９。結晶多形が、図１Ｄに示されているものに従ってＦＴＩＲスペクトルを提供することを特徴とする、実施形態１～７のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態１０。結晶多形が、６．２、６．６、７．５、１０．９、１２．４、および１３．３（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態１または実施形態２に記載の結晶多形。
実施形態１１。結晶多形が、ピーク：６．２、６．６、７．５、１０．９、１２．４、および１３．３（２θ±０．１度）の各々を含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態１または実施形態２に記載の結晶多形。
実施形態１２。結晶多形が、図２に示されるものに従ってＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態１、２、１０、および１１のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態１３。結晶多形が、６．４、７．１、１７．７、１８．８、１９．３、および２２．５（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態１または実施形態２に記載の結晶多形。
実施形態１４。ピーク：６．４、７．１、１７．７、１８．８、１９．３、および２２．５（２θ±０．１度）の各々を含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態１または実施形態２に記載の結晶多形。
実施形態１５。結晶多形が、図５Ａに示されるものに従ってＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態１、２、１３、および１４のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態１６。１４２±２℃に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする、実施例１、２、および１３～１５のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態１７。結晶多形が、図５Ｂに示されるものに従ってＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする、実施形態１、２、および１３～１６のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態１８。結晶多形が、６．４、９．１、１４．３、１６．６、１８．４、２０．１、および２１．９（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供することを特徴とする、実施形態１または実施形態２に記載の結晶多形。
実施形態１９。結晶多形が、ピーク：６．４、９．１、１４．３、１６．６、１８．４、２０．１、および２１．９（２θ±０．１度）の各々を含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態１または実施形態２に記載の結晶多形。
実施形態２０。結晶多形が、図８に示されるものに従ってＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態１、２、１８、および１９のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態２１。４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸の水和物または溶媒和物の形態である、実施形態１に記載の結晶多形。
実施形態２２。結晶多形が、６．４、１４．４、１６．２、１７．５、１９．１、２２．８、および２４．０（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態２１に記載の結晶多形。
実施形態２３。結晶多形が、６．４、１４．４、１６．２、１７．５、１９．１、２２．８、および２４．０（２θ±０．１度）から選択される６つ以上（例えば、各々）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態２１に記載の結晶多形。
実施形態２４。結晶多形が、図３Ａに示されるものに従ってＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態２１～２３のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態２５。９１±２℃および１１８±２℃に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする、実施例２１～２４のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態２６。結晶多形が、図３Ｂに示されるものに従ってＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする、実施形態２１～２５のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態２７。それが、９．９、１４．９、１９．４、２１．４、２３．５、および２４．１（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態２１に記載の結晶多形。
実施形態２８。結晶多形が、ピーク：９．９、１４．９、１９．４、２１．４、２３．５、および２４．１（２θ±０．１度）の各々を含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態２１に記載の結晶多形。
実施形態２９。結晶多形が、図４Ａに示されるものに従ってＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態２１、２７、および２８のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態３０。４９±２℃および７３±２℃に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする、実施例２１および２７～２９のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態３１。結晶多形が、結晶多形が、図４Ｂに示されるものに従ってＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする、実施形態２１および２７～３０のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態３２。それが、５．８、１１．５、１４．５、１７．３、２０．８、および２２．０（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態２１に記載の結晶多形。
実施形態３３。ピーク：５．８、１１．５、１４．５、１７．３、２０．８、および２２．０（２θ±０．１度）の各々を含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態２１に記載の結晶多形。
実施形態３４。結晶多形が、図６Ａに示されるものに従ってＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態２１、３２、および３３のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態３５。６４±２℃および１２０±２℃に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする、実施例２１および３２～３４のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態３６。結晶多形が、図６Ｂに示されるものに従ってＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする、実施形態２１および３２～３５のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態３７。それが、６．７、７．０、１１．５、１３．１、１４．４、および２２．１（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態２１に記載の結晶多形。
実施形態３８。結晶多形が、ピーク：６．７、７．０、１１．５、１３．１、１４．４、１７．２および２２．１（２θ±０．１度）の各々を含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とすることができる、実施形態２１に記載の結晶多形。
実施形態３９。結晶多形が、図７Ａに示されるものに従ってＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態２１、３７、および３８のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態４０。５８±２℃および１０８±２℃に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする、実施例２１および３７～３９のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態４１。結晶多形が、図７Ｂに示されるものに従ってＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする、実施形態２１および３７～４０のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態４２。４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸カリウムの、任意にその水和物または溶媒和物の形態の結晶多形。
実施形態４３。結晶多形が、６．４、７．１、１０．２、１２．２、１４．２、１９．０、１９．４、および２４．５（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態４２に記載の結晶多形。
実施形態４４。結晶多形が、６．４、７．１、１０．２、１２．２、１４．２、１９．０、１９．４、および２４．５（２θ±０．１度）から選択される各々のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態４２に記載の結晶多形。
実施形態４５。結晶多形が、図９Ａに示されるものに従ってＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態４２～４４のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態４６。１１３±２℃に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする、実施例４２～４５のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態４７。結晶多形が、図９Ｂに示されるものに従ってＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする、実施形態４２～４６のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態４８。結晶多形が、５．６、５．８、７．４、９．５、１２．８、１５．５、および１９．５（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態４２に記載の結晶多形。
実施形態４９。結晶多形が、５．６、５．８、７．４、９．５、１２．８、１５．５、および１９．５（２θ±０．１度）の各々を含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態４２に記載の結晶多形。
実施形態５０。結晶多形が、図１０Ａに示されるものに従ってＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態４２、４８、および４９のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態５１。６２±２℃および１４４±２℃に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする、実施例４２および４８～５０のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態５２。結晶多形が、図１０Ｂに示されるものに従ってＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする、実施形態４２および４８～５１のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態５３。４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸ナトリウムの、任意にその水和物または溶媒和物の形態の結晶多形。
実施形態５４。結晶多形が、７．０、１０．４、１２．２、１３．１、１４．０、１８．８、および２４．５（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態５３に記載の結晶多形。
実施形態５５。結晶多形が、７．０、１０．４、１２．２、１３．１、１４．０、１８．８、および２４．５（２θ±０．１度）から選択されるピーク各々を含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態５３に記載の結晶多形。
実施形態５６。結晶多形が、図１１Ａに示されるものに従ってＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態５３～５５のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態５７。７６±２℃に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする、実施例５３～５６のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態５８。結晶多形が、図１１Ｂに示されるものに従ってＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする、実施形態５３～５７のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態５９。それが、３．８、７．５、１３．０、１６．２、１７．０、１７．８、２０．０、２２．７、および２３．７（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態５３に記載の結晶多形。
実施形態６０。結晶多形が、３．８、７．５、１３．０、１６．２、１７．０、１７．８、２０．０、２２．７、および２３．７（２θ±０．１度）から選択されるピーク各々を含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態５３に記載の結晶多形。
実施形態６１。結晶多形が、図１２Ａに示されるものに従ってＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態５３、５９、および６０のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態６２。１５３±２℃に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする、実施例５３および５９～６１のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態６３。結晶多形が、図１２Ｂに示されるものに従ってＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする、実施形態５３および５９～６２のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態６４。４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸Ｌ－アルギニンの、任意にその水和物または溶媒和物の形態の結晶多形。
実施形態６５。結晶多形が、１０．３、１６．６、１８．７、２０．７、２１．３、２５．０、および２８．２（２θ±０．１度）Ｌ－アルギニンから選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態６４に記載の結晶多形。
実施形態６６。結晶多形が、１０．３、１６．６、１８．７、２０．７、２１．３、２５．０、および２８．２（２θ±０．１度）Ｌ－アルギニンから選択されるピーク各々を含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態６４に記載の結晶多形。
実施形態６７。結晶多形が、図１３Ａに示されるものに従ってＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態６４～６６のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態６８。２３１±２℃に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする、実施例６４～６７のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態６９。結晶多形が、図１３Ｂに示されるものに従ってＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする、実施形態６４～６８のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態７０。４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸マグネシウムの、任意にその水和物または溶媒和物の形態の結晶多形。
実施形態７１。結晶多形が、５．４、１５．８、１６．８、１８．７、２５．１、および３８．２（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態７０に記載の結晶多形。
実施形態７２。結晶多形が、５．４、１５．８、１６．８、１８．７、２５．１、および３８．２（２θ±０．１度）から選択されるピーク各々を含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態７０に記載の結晶多形。
実施形態７３。結晶多形が、図１４Ａに示されるものに従ってＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態７０～７２のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態７４。１０５±２℃および１３７±２℃に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする、実施例７０～７３いずれかに記載の結晶多形。
実施形態７５。結晶多形が、図１４Ｂに示されるものに従ってＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする、実施形態７０～７４のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態７６。４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸尿素の、任意にその水和物または溶媒和物の形態の結晶多形。
実施形態７７。結晶多形が、５．７、９．８、１６．５、１７．３、１７．８、２０．０、２１．１、２３．５、および２６．１（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態７６に記載の結晶多形。
実施形態７８。結晶多形が、５．７、９．８、１６．５、１７．３、１７．８、２０．０、２１．１、２３．５、および２６．１から選択されるピーク各々を含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態７６に記載の結晶多形。
実施形態７９。結晶多形が、図１５Ａに示されるものに従ってＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態７６～７８のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態８０。１３６±２℃に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする、実施例７６～７９のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態８１。結晶多形が、図１５Ｂに示されるものに従ってＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする、実施形態７６～８０のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態８２。４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸Ｌ－プロリンの、任意にその水和物または溶媒和物の形態の結晶多形。
実施形態８３。結晶多形が、７．７、７．９、１１．９、１５．９、１７．４、１９．７、および２１．４（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態８２に記載の結晶多形。
実施形態８４。結晶多形が、７．７、７．９、１１．９、１５．９、１７．４、１９．７、および２１．４（２θ±０．１度）から選択されるピーク各々を含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態８２に記載の結晶多形。
実施形態８５。結晶多形が、図１６Ａに示されるものに従ってＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、実施形態８２～８４のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態８６。１６８±２℃に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする、実施例８２～８５のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態８７。結晶多形が、図１６Ｂに示されるものに従ってＤＳＣサーモグラムを提供することを特徴とする、実施形態８２～８６のいずれかに記載の結晶多形。
実施形態８８。
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸カリウム、
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸カナトリウム、
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸カマグネシウム、
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸尿素、
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸Ｌ－アルギニン、
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸Ｌ－プロリンから選択される、４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸、任意にその水和物または溶媒和物の塩。
実施形態８９。実施形態１～８７のいずれかに記載の結晶多形または実施形態８８に記載の塩とともに、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体を含む、医薬組成物。
実施形態９０。治療を必要とする対象において、過剰増殖性障害、例えば、がんを治療するための方法であって、有効量の、実施形態１～８７のいずれかに記載の結晶多形または実施形態８８に記載の塩を対象に投与することを含む、方法。
実施形態９１。過剰増殖性障害、例えば、がんの治療において使用するための、実施形態１～８７のいずれかに記載の結晶多形または実施形態８８に記載の塩。
実施形態９２。実施形態１～８のいずれかに記載の結晶多形または実施形態８８に記載の塩の、過剰増殖性障害、例えば、がんの治療用の薬剤の調製のための、使用。
実施形態９３。がん細胞における細胞周期進行を阻害するための方法であって、がん細胞を、有効量の、実施形態１～８７のいずれかに記載の結晶多形または実施形態８８に記載の塩と接触させることを含む、方法。
実施形態９４。細胞周期進行が、細胞周期のＧ０／Ｇ１期において阻害される、実施形態９３に記載の方法。
実施形態９５。がん細胞のアポトーシスを誘導するための方法であって、がん細胞を、有効量の、実施形態１～８７のいずれかに記載の結晶多形または実施形態８８に記載の塩と接触させることを含む、方法。
実施形態９６。がん細胞に対して細胞傷害性効果を誘導するための方法であって、がん細胞を、有効量の、実施形態１～８７のいずれかに記載の結晶多形または実施形態８８に記載の塩と接触させることを含む、方法。
実施形態９７。がん細胞においてグルタチオン合成を阻害するための方法であって、がん細胞を、有効量の、実施形態１～８７のいずれかに記載の結晶多形または実施形態８８に記載の塩と接触させることを含む、方法。
実施形態９８。がんが、造血器がんである、実施形態９０～９７のいずれかに記載の方法、結晶多形、塩、または使用。
実施形態９９。がんが、リンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛状細胞リンパ腫、外套膜細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ダブルヒットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、および血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＩＬＢＣＬ））、白血病（例えば、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、侵襲性ＮＫ細胞白血病（急性混合型白血病、および真性赤血球増加症）、急性および慢性Ｔ細胞およびＢ細胞白血病）、ならびに血漿細胞新生物（例えば、多発性骨髄腫）から選択される、実施形態９０～９７のいずれかに記載の方法、結晶多形、塩、または使用。
実施形態１００。がんが、副腎皮質がん、副腎皮質がん、ＡＩＤＳに伴うがん（例えば、カポジ肉腫、ＡＩＤＳに伴うリンパ腫、バーキットリンパ腫、および原発性ＣＮＳリンパ腫など）、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫（例えば、小児期小脳または大脳）、胆管がん（例えば、胆管がん）、膀胱がん、骨肉がん（例えば、ユーイング肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫）、脳腫瘍（例えば、多形性膠芽腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫／悪性神経膠腫、脳室上衣腫、髄芽腫、乏突起膠腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、視覚伝達路および視床下部神経膠腫）、脳幹神経膠腫、乳がん、気管支腫瘍、胃腸カルチノイド腫瘍、カルチノイド腫瘍、未知の原発性がん、心（心臓）腫瘍、中枢神経系がん（例えば、非典型的奇形／横紋筋肉腫様腫瘍、胚性腫瘍、および胚細胞腫瘍）、子宮頸がん、小児期がん、軟骨肉腫、慢性骨髄増殖性腫瘍形成、結腸および直腸がん、頭蓋咽頭腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、非浸潤性乳管がん（ＤＣＩＳ）、子宮内膜がん、脳室上衣腫、類上皮血管内皮腫（ＥＨＥ）、食道がん、食道神経芽細胞腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼がん（例えば、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）、卵管がん、胆嚢がん、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（ｓｔｏｍａｃｈ））がん、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、妊娠性絨毛疾患（ＧＴＤ）、神経膠腫、毛様細胞白血病、頭頸がん（例えば、頭頸扁平上皮がん（ＨＮＳＣＣ））、肝細胞（肝）がん、組織球症、ランゲルハンス細胞、下咽頭がん、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、喉頭がんおよび乳頭腫症、白血病（例えば、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＭＬ）、侵襲性ＮＫ細胞白血病（急性多形質白血病、および真性赤血球増加症）、急性および慢性Ｔ細胞およびＢ細胞白血病）、唇がん、口腔がん、肝臓がん、肺がん（例えば、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺線がん、肺扁平上皮がん）、肺カルチノイド腫瘍、リンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ダブルヒットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、および血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＩＬＢＣＬ））、男性乳がん、髄膜腫、中皮腫、ＮＵＴ遺伝子が関与する正中線路がん腫、口がん、多発性内分泌腺腫症症候群、形質細胞新生物（例えば、多発性骨髄腫）、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍形成および慢性骨髄増殖性腫瘍形成、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん（ＮＰＣ）、神経芽細胞腫、口腔がん、唇がんおよび口腔がんおよび口腔咽頭がん、卵巣がん、膵臓がんおよび膵臓神経内分泌腫瘍（例えば、膵島細胞腫瘍）、傍神経節腫、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、原発性腹膜がん、前立腺がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、セザリー症候群、皮膚がん（例えば、基底および扁平上皮細胞がん、メルケル細胞がん、黒色腫）、小腸がん、軟部組織の肉腫、扁平上皮がん、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（ｓｔｏｍａｃｈ））がん、精巣がん、喉がん、胸腺腫および胸腺がん、甲状腺がん、腎盂および尿管の移行細胞がん、尿道がん、子宮がんおよび子宮肉腫、膣がん、血管性腫瘍、外陰がん、ならびにウィルムス腫瘍からなる群から選択される、実施形態９０～９７のいずれかに記載の方法、結晶多形、塩、または使用。
実施形態１０１。がんが、虫垂がん、骨肉腫（例えば、ユーイング肉腫、骨肉腫、および悪性線維性組織球腫）、気管支腫瘍、未知の原発性がん、慢性骨髄増殖性腫瘍形成、結腸および直腸がん、頭頸がん（頭頸扁平上皮細胞がん（ＨＮＳＣＣ）を含む））、白血病（例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性骨髄芽球性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、侵襲性ＮＫ細胞白血病（急性多形質白血病、および真性赤血球増加症）、急性および慢性Ｔ細胞およびＢ細胞白血病）、リンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ダブルヒットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、および血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＩＬＢＣＬ））、形質細胞新生物（例えば、多発性骨髄腫）、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍形成および慢性骨髄増殖性腫瘍形成、膵臓がんおよび膵臓神経内分泌腫瘍（例えば、膵島細胞腫瘍）、小腸がん、軟部組織肉腫、ならびに扁平上皮がんからなる群から選択される、実施形態９０～９７のいずれかに記載の方法、結晶多形、塩、または使用。
実施形態１０２。がんが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、実施形態９０～９７のいずれかに記載の方法、結晶多形、塩、または使用。
実施形態１０３。がんが、結腸直腸がんである、実施形態９０～９７のいずれかに記載の方法、結晶多形、塩、または使用。
実施形態１０４。がんが、変異体ＫＲＡＳ遺伝子を有する、実施形態９０～１０３のいずれかに記載の方法、結晶多形、塩、または使用。
実施形態１０５。がんが、ヘテロ接合変異体ＫＲＡＳ遺伝子を有する、実施形態９０～１０３のいずれかに記載の方法、結晶多形、塩、または使用。
【0158】
この明細書全体を通して、特許および印刷された刊行物に対して多くの言及がなされてきた。引用された参考文献および印刷された刊行物は、参照によりそれらの全体が本明細書に個々に組み込まれる。
【0159】
最後に、本明細書に開示される本発明の実施形態は、本発明の原理を例示したものであることを理解するべきである。採用され得る他の変更は、本発明の範囲内である。したがって、例として、ただし、限定するものではなく、本発明の代替構成も、本明細書の教示に従って利用されてもよい。したがって、本発明は、示され説明されたとおりのものに正確には限定されない。
【図1A】
【図1B】
【図1C】
【図1D】
【図1E】
【図1F】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【図4A】
【図4B】
【図5A】
【図5B】
【図5C】
【図6A】
【図6B】
【図7A】
【図7B】
【図8】
【図9A】
【図9B】
【図10A】
【図10B】
【図11A】
【図】
【図11B】
【図12A】
【図12B】
【図13A】
【図13B】
【図14A】
【図】
【図14B】
【図15A】
【図15B】
【図】
【図16A】
【図16B】
【国際調査報告】