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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-08-01
(54)【発明の名称】抗ＣＤ４０抗体の安全な投与を提供する方法
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20220725BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20220725BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20220725BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220725BHJP
A61K 31/47 20060101ALI20220725BHJP
A61K 31/495 20060101ALI20220725BHJP
C12N 15/62 20060101ALI20220725BHJP
C12N 15/13 20060101ALI20220725BHJP
C07K 16/28 20060101ALI20220725BHJP
C07K 16/46 20060101ALI20220725BHJP
C12N 5/078 20100101ALI20220725BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 T
A61P35/00
A61K45/00
A61P43/00 121
A61K31/47
A61K31/495
C12N15/62 Z ZNA
C12N15/13
C07K16/28
C07K16/46
C12N5/078
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021570263
(86)(22)【出願日】2020-05-27
(85)【翻訳文提出日】2022-01-24
(86)【国際出願番号】 IB2020055023
(87)【国際公開番号】W WO2020240434
(87)【国際公開日】2020-12-03
(31)【優先権主張番号】62/853,488
(32)【優先日】2019-05-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】509087759
【氏名又は名称】ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100095360
【弁理士】
【氏名又は名称】片山 英二
(74)【代理人】
【識別番号】100120134
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 規雄
(74)【代理人】
【識別番号】100093676
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 純子
(74)【代理人】
【識別番号】100149010
【弁理士】
【氏名又は名称】星川 亮
(72)【発明者】
【氏名】ストレイト，マイケル
【テーマコード（参考）】
4B065
4C084
4C085
4C086
4H045
【Ｆターム（参考）】
4B065AA94X
4B065AC20
4B065BB19
4B065CA44
4C084AA19
4C084MA66
4C084NA06
4C084ZB26
4C084ZC75
4C085AA14
4C085BB11
4C085EE01
4C085EE03
4C085GG02
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC28
4C086BC50
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA04
4C086MA66
4C086NA06
4C086ZB26
4C086ZC75
4H045AA11
4H045AA30
4H045BA10
4H045DA76
4H045EA20
4H045EA22
4H045EA28
4H045FA74
(57)【要約】
静脈内投与による抗ＣＤ４０抗体の臨床的に証明された安全な投与のための方法が提供される。抗ＣＤ４０抗体の静脈内投与による進行性固形腫瘍の臨床的に証明された安全な治療のための方法もまた提供される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
進行性固形腫瘍と診断されたヒト対象に対して抗ＣＤ４０抗体の臨床的に証明された安全な投与を提供する方法であって、前記抗体及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を前記対象に静脈内投与することを含み、前記抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域は、それぞれ配列番号１、２、及び３の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域は、それぞれ配列番号４、５、及び６の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含み、投与される前記抗体の総投与量は、投与１回当たり、前記対象の体重１ｋｇ当たり、５０μｇ／ｋｇ～２５００μｇ／ｋｇ、好ましくは７５μｇ～２０００μｇ／ｋｇである、方法。
【請求項2】
前記抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号８のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を有する重鎖（ＨＣ）及び配列番号１０のアミノ酸配列を有する軽鎖（ＬＣ）を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
投与１回当たり投与される前記抗ＣＤ４０抗体の総投与量は、前記対象の体重１ｋｇ当たり、７５μｇ／ｋｇ、２００μｇ／ｋｇ、４００μｇ／ｋｇ、６００μｇ／ｋｇ、７００μｇ／ｋｇ、８００μｇ／ｋｇ、９００μｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ、１１００μｇ／ｋｇ、１２００μｇ／ｋｇ、１３００μｇ／ｋｇ、１４００μｇ／ｋｇ、１５００μｇ／ｋｇ、１８００μｇ／ｋｇ、若しくは２０００μｇ／ｋｇ、又はこれらの間にある任意の投与量である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
前記医薬組成物の総投与量は、約２時間にわたって前記ヒト対象に静脈内投与され、好ましくは、前記医薬組成物は、前記ヒト対象に繰り返し、より好ましくは２週間に１回静脈内投与される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
前記抗ＣＤ４０抗体の前記投与の前又は後に治療薬を前記ヒト対象に投与することを更に含み、好ましくは、前記治療薬は、コルチコステロイド、抗ヒスタミン薬、解熱薬、Ｈ２－アンタゴニスト、及び制吐薬からなる群に対して選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記抗ＣＤ４０抗体と組み合わせて、有効量のセチリジン及びモンテルカストのうちの少なくとも一方を前記対象に投与することによって、輸液関連反応（ＩＲＲＳ）又は掻痒の反応を低減させることを更に含み、好ましくはセチリジン及びモンテルカストは、前記抗ＣＤ４０抗体の前記投与前３日以内及び前記投与後３日以内に投与される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
投与１回当たり投与される前記抗ＣＤ４０抗体の総投与量が、前記対象の体重１ｋｇ当たり６００μｇ／ｋｇであるとき、前記抗ＣＤ４０抗体は、約１０～１６時間、好ましくは約１３時間のインビボ半減期を有し、又は投与１回当たり投与される前記抗ＣＤ４０抗体の総投与量が、前記対象の体重１ｋｇ当たり１２００μｇ／ｋｇ以上であるとき、前記抗ＣＤ４０抗体は、約２０～２８時間、好ましくは２４時間のインビボ半減期を有する、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
前記医薬組成物が前記ヒト対象に繰り返し静脈内投与されるとき、前記ヒト対象は、前記抗ＣＤ４０抗体の蓄積を有さない、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
投与１回当たり投与される前記抗ＣＤ４０抗体の総投与量が、前記対象の体重１ｋｇ当たり約１０００～１４００μｇ／ｋｇ、好ましくは前記対象の体重１ｋｇ当たり１２００μｇ／ｋｇであるとき、前記抗ＣＤ４０の前記投与は、標的飽和をもたらす、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
前記抗ＣＤ４０抗体の前記投与は、前記ヒト対象の末梢血において、Ｂ細胞、Ｔ細胞、及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞からなる群から選択される１つ以上の細胞の辺縁趨向、及び前記細胞の後続の回復を引き起こす、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
前記抗ＣＤ４０抗体の前記投与は、前記ヒト対象の末梢血において、ＭＣＰ－１、ＩＰ－１０、ＭＩＰ－１β、ＭＩＰ－１α、及びＩＬ－８からなる群から選択される１つ以上のケモカインの上昇を達成する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記抗ＣＤ４０抗体の前記投与は、前記ヒト対象の末梢血において、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α、及びＩＬ１２ｐ７０からなる群から選択される１つ以上のサイトカインの上昇を達成する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
前記抗ＣＤ４０抗体の前記投与は、末梢血Ｂリンパ球上の１つ以上の活性化マーカーの増加をもたらし、前記活性化マーカーは、ＨＬＡ－ＤＲ、ＣＤ５４、ＣＤ８０、及びＣＤ８６からなる群から選択される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
前記ヒト対象は、少なくとも部分奏効を有するか、又は６か月以上の間、疾患が長期的に安定している、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
進行性固形腫瘍と診断されたヒト対象に対する抗ＣＤ４０抗体の臨床的に証明された安全な投与を提供する方法であって、前記抗体及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を前記対象に静脈内投与することを含み、前記抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域は、それぞれ配列番号１、２、及び３の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域は、それぞれ配列番号４、５、及び６の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含み、投与される前記抗体の総投与量は、投与１回当たり、前記対象の体重１ｋｇ当たり、６００μｇ／ｋｇ、７００μｇ／ｋｇ、８００μｇ／ｋｇ、９００μｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ、１１００μｇ／ｋｇ、１２００μｇ／ｋｇなど、約６００μｇ／ｋｇ～約１２００μｇ／ｋｇであり、好ましくは、前記ヒト対象は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、膵癌、又は皮膚黒色腫と診断されている、方法。
【請求項17】
前記抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号８のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
前記抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を有する重鎖（ＨＣ）及び配列番号１０のアミノ酸配列を有する軽鎖（ＬＣ）を含む、請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項19】
抗ＣＤ４０抗体及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物であって、前記抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域は、それぞれ配列番号１、２、及び３の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域は、それぞれ配列番号４、５、及び６の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含み、投与される前記抗体の総投与量は、投与１回当たり、対象の体重１ｋｇ当たり、５０μｇ／ｋｇ～２５００μｇ／ｋｇ、好ましくは、７５μｇ／ｋｇ～２０００μｇ／ｋｇである、医薬組成物。
【請求項20】
医療における使用のための抗ＣＤ４０抗体であって、前記抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域は、それぞれ配列番号１、２、及び３の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域は、それぞれ配列番号４、５、及び６の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含み、投与される前記抗体の総投与量は、投与１回当たり、対象の体重１ｋｇ当たり、５０μｇ／ｋｇ～２５００μｇ／ｋｇ、好ましくは、７５μｇ／ｋｇ～２０００μｇ／ｋｇである、抗ＣＤ４０抗体。
【請求項21】
進行性固形腫瘍の処置における使用のための抗ＣＤ４０抗体であって、前記抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域は、それぞれ配列番号１、２、及び３の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域は、それぞれ配列番号４、５、及び６の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含み、投与される前記抗体の総投与量は、投与１回当たり、対象の体重１ｋｇ当たり、５０μｇ／ｋｇ～２５００μｇ／ｋｇ、好ましくは、７５μｇ／ｋｇ～２０００μｇ／ｋｇである、抗ＣＤ４０抗体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
電子的に提出された配列表の参照
本出願は、２０１９年５月２２日付で作成されたファイル名「Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｌｉｓｔｉｎｇ＿６８８０９７．０８０８」のＡＳＣＩＩ形式の配列表としてＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子的に提出され、１０ｋｂのサイズを有する配列表を含む。ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して提出された配列表は、本明細書の一部であり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１９年５月２２日付で作成されたファイル名「Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｌｉｓｔｉｎｇ＿６８８０９７．０８０８」のＡＳＣＩＩ形式の配列表としてＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子的に提出され、１０ｋｂのサイズを有する配列表を含む。ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して提出された配列表は、本明細書の一部であり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0002】
発明の背景
ＣＤ４０である、４８キロダルトンの膜貫通細胞－表面糖タンパク質は、腫瘍壊死因子受容体（tumor necrosis factor receptor、ＴＮＦＲ）スーパーファミリーに属する共刺激受容体である（Ｅｌｇｕｅｔａ Ｒ，ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ．，２００９，２２９（１）：１５２（－１７２）。ＣＤ４０の構成的発現は多様であり、樹状細胞（dendritic cell、ＤＣ）、Ｂリンパ球、及びマクロファージを含む抗原提示細胞（antigen presenting cell、ＡＰＣ）の表面上でこの受容体を検出することができる。更に、ＣＤ４０は、顆粒球、内皮細胞、平滑筋細胞、線維芽細胞、及び上皮細胞で発現される（Ｋｏｒｎｉｌｕｋ，ｅｔ ａｌ．ＴｕｍｏｕｒＢｉｏｌ．，２０１４，３５（１０）：９４４７－９４５７；Ｐｅｔｅｒｓ ｅｔ ａｌ．Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００９，２１（５）：２９３－３００）。
ＣＤ４０である、４８キロダルトンの膜貫通細胞－表面糖タンパク質は、腫瘍壊死因子受容体（tumor necrosis factor receptor、ＴＮＦＲ）スーパーファミリーに属する共刺激受容体である（Ｅｌｇｕｅｔａ Ｒ，ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ．，２００９，２２９（１）：１５２（－１７２）。ＣＤ４０の構成的発現は多様であり、樹状細胞（dendritic cell、ＤＣ）、Ｂリンパ球、及びマクロファージを含む抗原提示細胞（antigen presenting cell、ＡＰＣ）の表面上でこの受容体を検出することができる。更に、ＣＤ４０は、顆粒球、内皮細胞、平滑筋細胞、線維芽細胞、及び上皮細胞で発現される（Ｋｏｒｎｉｌｕｋ，ｅｔ ａｌ．ＴｕｍｏｕｒＢｉｏｌ．，２０１４，３５（１０）：９４４７－９４５７；Ｐｅｔｅｒｓ ｅｔ ａｌ．Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００９，２１（５）：２９３－３００）。
【0003】
正常細胞に対する広範な発現と一致して、ＣＤ４０はまた、非ホジキンリンパ腫及びホジキンリンパ腫、骨髄腫、並びに鼻咽頭、膀胱、頸部、腎臓、及び卵巣を含むいくつかの癌腫を含む広範囲の悪性細胞の膜上に存在する（Ｅｌｉｏｐｏｕｌｏｓ ＡＧ＆Ｙｏｕｎｇ ＬＳ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００４，４（４）：３６０－３６７）。ＣＤ４０は、単一のリガンド、ＣＤ４０Ｌ（又はＣＤ１５４）と相互作用し、これは、活性化Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、血小板、マスト細胞、マクロファージ、好塩基球、ナチュラルキラー（natural killer、ＮＫ）細胞、及び非造血細胞（平滑筋細胞、内皮細胞、及び上皮細胞）によって発現される膜貫通タンパク質である。細胞－細胞相互作用の一部としての、その唯一のリガンドＣＤ４０ＬへのＣＤ４０の結合は、ＴＮＦ受容体活性化因子（又はＴＲＡＦ）として知られる一連のアダプター分子を含む細胞内シグナル伝達経路を活性化させる。この細胞内シグナル伝達を開始するために、複数のＣＤ４０受容体は、細胞膜上にクラスタを形成する必要がある（Ｐｅｔｅｒｓ ｅｔ ａｌ．Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００９，２１（５）：２９３－３００）。このＣＤ４０のクラスタ化により、複数のＴＲＡＦからなる超分子シグナル伝達複合体を組み立てることが可能になり、次いで、核因子κＢ（ＮＦ－κＢ）を含む下流転写因子の活性化をもたらす（Ｋｏｒｎｂｌｕｔｈ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１２，３１（４）：２７９－２８８）。
【0004】
ＣＤ４０のシグナル伝達の分子的な結果は、ＣＤ４０を発現する細胞型及びＣＤ４０シグナルが提供される微小環境に依存する（Ｖｏｎｄｅｒｈｅｉｄｅ ｅｔ ａｌ．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ．，２０１３，１９（５）：１０３５－１０４３）。ＣＤ４０のライゲーション及び架橋は、膜共刺激分子及びＭＨＣ分子の上方制御並びに炎症誘発性サイトカインの産生を誘導することによるＡＰＣ及び特にＤＣのライセンシングによる適応免疫応答に必要である。したがって、ＣＤ４０は、ＡＰＣの機能的成熟、及び、ひいては抗原特異的Ｔリンパ球の活性化に関与する（Ｌｏｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．，２０１６，６（４）：４００－１３；Ｍｏｒａｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１３，２５（２）：２３０－２３７）。ＣＤ４０はまた、静止Ｂリンパ球を活性化することによって、かつこれらの抗原提示機能を増加させることによって体液性免疫において役割を果たす（Ｖｏｎｄｅｒｈｅｉｄｅ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０１３，１９（５）：１０３５－１０４３；Ｗｏｌｃｈｏｋ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００９，１５（２３）：７４１２－７４２０）。更に、ＣＤ４０は、ＮＫ細胞、マクロファージ、及び顆粒球などの細胞傷害性骨髄細胞の刺激による先天性免疫の誘導に関与している（Ｒａｋｈｍｉｌｅｖｉｃｈ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１２，３１（４）：２６７－２７８）。腫瘍の進行並びに腫瘍細胞のアポトーシスの両方を促進する相反する役割は、様々な腫瘍性疾患におけるＣＤ４０／ＣＤ４５０Ｌの経路に起因している（Ｋｏｒｎｉｌｕｋ ｅｔ ａｌ．Ｔｕｍｏｕｒ Ｂｉｏｌ．，２０１４，３５（１０）：９４４７－９４５７）。
【0005】
これらの重要なＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ媒介経路は、様々な腫瘍性疾患における腫瘍の進行の促進、並びに腫瘍細胞のアポトーシスの誘導の両方において両面性の役割を有する（Ｂｅａｔｔｙ ＧＬ，ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１１，３３１（６０２４）：１６１２－１６１６）。しかしながら、ＣＤ４０抗体の全身投与は、ショック症候群及びサイトカイン放出症候群などの有害な副作用と関連している（ｖａｎ Ｍｉｅｒｌｏ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９９：５５６１－５５６６；ｖａｎ Ｍｉｅｒｌｏ ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １７３：６７５３－６７５９）。他の抗ＣＤ４０抗体及びこれらの産生の例は、例えば、米国特許第９，６７６，８６２号に記載されている。
【0006】
上記に鑑みて、改善された抗腫瘍療法、特に、臨床用途に好適な抗ＣＤ４０アゴニスト抗体が依然として必要とされている。
【0007】
発明の簡単な概要
本発明は、進行性固形腫瘍の臨床的に証明された安全な治療を含む、対象への抗ＣＤ４０抗体の臨床的に証明された安全な投与に関する。
本発明は、進行性固形腫瘍の臨床的に証明された安全な治療を含む、対象への抗ＣＤ４０抗体の臨床的に証明された安全な投与に関する。
【0008】
１つの一般的な態様では、本発明は、必要とするヒト対象に対して抗ＣＤ４０抗体の臨床的に証明された安全な投与を提供する方法であって、方法は、抗体及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を対象に静脈内投与することを含み、好ましくは、抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、それぞれ配列番号１、２、及び３の重鎖相補性決定領域（heavy chain complementarity determining region、ＨＣＤＲ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３のアミノ酸配列、又はそれぞれ配列番号１、２、及び３と少なくとも９５％（又は少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％）の配列同一性の配列を含み、軽鎖可変領域は、それぞれ配列番号４、５、及び６の軽鎖相補性決定領域（light chain complementarity determining region、ＬＣＤＲ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３のアミノ酸配列又はそれぞれ配列番号４、５、及び６と少なくとも９５％（又は少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％）の配列同一性の配列を含み、投与される抗体の総投与量は、投与１回当たり、対象の体重１ｋｇ当たり、５０μｇ／ｋｇ～２５００μｇ／ｋｇ、好ましくは７５μｇ～２０００μｇ／ｋｇ、任意選択で１００μｇ／ｋｇ～１８００μｇ／ｋｇ、２００μｇ／ｋｇ～１５００μｇ／ｋｇ、３００μｇ／ｋｇ～１４００μｇ／ｋｇ、４００μｇ／ｋｇ～１３００μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ～１２００μｇ／ｋｇ、６００μｇ／ｋｇ～１１００μｇ／ｋｇ、７００～１０００μｇ／ｋｇ、８００～９００μｇ／ｋｇである、方法に関する。
【0009】
一実施形態では、ヒト対象は、進行性固形腫瘍と診断されている。
【0010】
一実施形態では、抗ＣＤ４０抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号８のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【0011】
一実施形態では、抗ＣＤ４０抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を有する重鎖（heavy chain、ＨＣ）及び配列番号１０のアミノ酸配列を有する軽鎖（light chain、ＬＣ）を含む。
【0012】
いくつかの実施形態では、投与１回当たりに投与される抗ＣＤ４０抗体の総投与量は、対象の体重１ｋｇ当たり、５０μｇ／ｋｇ、７５μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、２００μｇ／ｋｇ、３００μｇ／ｋｇ、４００μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、６００μｇ／ｋｇ、７００μｇ／ｋｇ、８００μｇ／ｋｇ、９００μｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ、１１００μｇ／ｋｇ、１２００μｇ／ｋｇ、１３００μｇ／ｋｇ、１４００μｇ／ｋｇ、１５００μｇ／ｋｇ、１８００μｇ／ｋｇ、２０００μｇ／ｋｇ、若しくは２５００μｇ／ｋｇ又はこれらの間にある任意の投与量である。
【0013】
一実施形態では、医薬組成物の総投与量は、０分～３時間、好ましくは５分～１５０分、１０分～２時間、１５分～９０分、２０分～１時間、２５分～５５分、３０分～５０分、又は３５分～４５分、又は４０分～４５分の時間、例えば、約０分、約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、約４０分、約４５分、約５０分、約５５分、約１時間、約９０分、約２時間、約１５０分、又は約３時間にわたってヒト対象に静脈内投与される。好ましくは、医薬組成物は、１日、１週間、１ヶ月、６ヶ月、１年、２年又はそれ以上の期間にわたって、反復的に、すなわち２回以上、より好ましくは１日１回、１週間に１回、２週間に１回、１ヶ月に１回、６ヶ月ごとに１回などでヒト対象に静脈内投与される。
【0014】
一実施形態では、方法は、抗ＣＤ４０抗体の投与前、投与後、又は投与と同時に治療薬をヒト対象に投与することを更に含み、好ましくは、治療薬は、コルチコステロイド、抗ヒスタミン薬、解熱薬、Ｈ２－アンタゴニスト、及び制吐薬からなる群に対して選択される。
【0015】
一実施形態では、医薬組成物は、１ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ４０抗体、好ましくは１０ｍｇ／ｍＬ～９０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ～８０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ～７０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ～６０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬ、例えば、１０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、又は１００ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ４０抗体及び医薬的に許容される担体を含む。
【0016】
別の一般的な一態様では、本発明は、必要とするヒト対象に対して抗ＣＤ４０抗体の臨床的に証明された安全な投与を提供する方法であって、方法は、抗体及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を対象に静脈内投与することを含み、好ましくは、抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、それぞれ配列番号１、２、及び３の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３のアミノ酸配列又はそれぞれ配列番号１、２、及び３と少なくとも９５％（又は少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％）の配列同一性の配列を含み、軽鎖可変領域は、それぞれ配列番号４、５、及び６の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３のアミノ酸配列又はそれぞれ配列番号４、５、及び６と少なくとも９５％（又は少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％）の配列同一性の配列を含み、投与される抗体の総投与量は、投与１回当たり、対象の体重１ｋｇ当たり、約６００μｇ／ｋｇ～９００μｇ／ｋｇであり、好ましくは、ヒト対象は、非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer、ＮＳＣＬＣ）、膵癌、又は皮膚黒色腫と診断されている、方法に関する。
【0017】
一実施形態では、抗ＣＤ４０抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号８のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【0018】
一実施形態では、抗ＣＤ４０抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を有する重鎖（ＨＣ）及び配列番号１０のアミノ酸配列を有する軽鎖（ＬＣ）を含む。
【0019】
本発明の一実施形態では、医薬における使用のための、前の実施形態に記載されるような抗ＣＤ４０抗体が提供される。
【0020】
本発明の更なる実施形態では、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、口腔癌、肝臓癌、黒色腫（皮膚黒色腫を含む）、中皮腫、非小細胞肺癌、非黒色腫皮膚がん、経口癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、肉腫、小細胞肺癌、及び甲状腺癌を含むがこれらに限定されない、進行性固形腫瘍の治療における使用のための前述の実施形態に記載されたような抗ＣＤ４０抗体が提供される。
【0021】
本発明の更なる実施形態では、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、口腔癌、肝臓癌、黒色腫（皮膚黒色腫を含む）、中皮腫、非小細胞肺癌、非黒色腫皮膚がん、経口癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、肉腫、小細胞肺癌、及び甲状腺癌を含むがこれらに限定されない、進行性固形腫瘍の治療のための薬剤の製造における使用のための前述の実施形態に記載されたような抗ＣＤ４０抗体が提供される。
【0022】
好ましくは、これらの２つの実施形態では、進行性固形腫瘍の治療は、抗体及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を対象に静脈内投与することを含む、進行性固形腫瘍と診断されたヒト対象に対して上記で定義された抗ＣＤ４０抗体の投与の工程を含み、投与される抗体の総投与量は、投与１回当たり、対象の体重１ｋｇ当たり、５０μｇ／ｋｇ～２５００μｇ／ｋｇ、好ましくは７５μｇ／ｋｇ～２０００μｇ／ｋｇである。
【0023】
本発明の１つ以上の実施形態の詳細は、下記の説明に述べられている。他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び添付の特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【0024】
上述の「発明の概要」及び以降の「発明を実施するための形態」は、添付の図面と併せて読むことでより良好に理解されるであろう。本発明は、図面に示される正確な実施形態に限定されない点が理解される必要がある。
【0025】
本特許又は出願書類は、少なくとも１つのカラー印刷図面を含む。カラー図面を備える、本特許又は特許出願公開の複製は、要請があれば、必要な手数料を支払うことにより、特許庁によって提供されるであろう。
【図1】実施例１における臨床試験の試験設計の図式表現である。ＩＶ＝静脈内、ＮＳＣＬＣ＝非小細胞肺癌、ｑ１４ｄ＝１４日ごと、ＲＰ２Ｄ＝第ＩＩ相推奨用量。
【図2】コルチコステロイドの事前注入を伴う試験設計及びコホート並びにコルチコステロイドの事前注入を伴わない試験設計及びコホートを示す図である。
【図3】用量漸増で検閲された、割り当てられた用量当たりの輸液関連反応（infusion-related reactions、ＩＲＲｓ）の発生率のグラフである。
【図4】時間サイクル１及び２にわたる平均血清濃度を示すグラフである。
【図5】用量正規化ＡＵＣ０～２４ｈを示すグラフである。
【図6】Ａ～Ｃは、注入前レベルに正規化された、抗体Ａを注入後の末梢血中のＢ細胞（Ａ）、Ｔ細胞（Ｂ）、及びＮＫ細胞（Ｃ）の割合を示すグラフである（コルチコステロイドなしのコホート）。
【図7】Ａ～Ｉは、抗体Ａを注入後の末梢血中のサイトカイン／ケモカインレベルを示すグラフである（コルチコステロイドなしのコホート）：ＭＣＰ－１（Ａ）、ＩＰ－１０（Ｂ）、ＭＩＰ－１β（Ｃ）、ＩＦＮ－γ（Ｄ）、ＭＩＰ－１α（Ｅ）、ＩＬ－８（Ｆ）、ＴＮＦ－α（Ｇ）、ＩＬ－６（Ｈ）、及びＩＬ１２ｐ７０（Ｉ）。
【0026】
発明の詳細な記述
背景技術において、また、本明細書全体を通じて各種刊行物、論文及び特許を引用又は記載する。これら参照文献の各々はその全容が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に含まれる文書、操作、材料、デバイス、物品などの考察は、本発明のコンテキストを与えるためのものである。かかる考察は、これらの事物のいずれか又は全てが、開示又は特許請求されるいずれかの発明に対する先行技術の一部を構成することを容認するものではない。
背景技術において、また、本明細書全体を通じて各種刊行物、論文及び特許を引用又は記載する。これら参照文献の各々はその全容が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に含まれる文書、操作、材料、デバイス、物品などの考察は、本発明のコンテキストを与えるためのものである。かかる考察は、これらの事物のいずれか又は全てが、開示又は特許請求されるいずれかの発明に対する先行技術の一部を構成することを容認するものではない。
【0027】
特に規定のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般的に理解されるのと同じ意味を有する。そうでない場合、本明細書で使用される特定の用語は、本明細書に記載される意味を有するものである。本明細書に引用する全ての特許、公開された特許出願及び刊行物は、参照によってあたかもその全体が本明細書に記載されているものと同様にして組み込まれる。
【0028】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、特に文脈上明らかでない限り、複数の指示対象物を含むことに留意する必要がある。
【0029】
別途記載のない限り、一連の要素に先行する「少なくとも」という用語は、一連の全ての要素を指すと理解されるべきである。当業者であれば、単なる通常の実験手順を使用するだけで、本明細書に記載した本発明の特定の実施形態に対して多くの均等物を認識するか、又は確認することができよう。このような均等物は、本発明によって包含されることが意図される。
【0030】
本明細書及び以下の特許請求の範囲を通して、文脈上必要としない限り、用語「含む（comprise）」並びに「含む（comprises）」及び「含む（comprising）」などの変形は、指定の整数若しくはステップ又は整数若しくはステップの群を含むが、任意の他の整数若しくはステップ又は整数若しくはステップの群を除外するものではないことを意味すると理解されるであろう。本明細書で使用するとき、用語「含む（comprising）」は、用語「含有する（containing）」又は「含む（including）」に置き換えることができ、又はときに本明細書で使用するとき、用語「有する（having）」に置き換えることもできる。
【0031】
本明細書で使用するとき、「からなる（consising of）」は、特許請求の範囲の要素において指定されていない任意の要素、ステップ、又は成分を除外する。本明細書で使用するとき、「から本質的になる（consising essentially of）」は、特許請求の範囲の基本的かつ新規の特徴に実質的に影響を及ぼさない材料又はステップは除外しない。本発明の態様又は実施形態に関連して本明細書で使用するとき、本開示の範囲を変化させるために、「含む（comprising）」、「含有する（containing）」、「含む（including）」、及び「有する」という上記用語のいずれかを、用語「からなる」又は「から本質的になる」に置き換えることができる。
【0032】
本明細書で使用するとき、複数の列挙された要素間の接続的な用語「及び／又は」は、個々の及び組み合わされた選択肢の両方を包含するものとして理解される。例えば、２つの要素が「及び／又は」によって接続される場合、第１の選択肢は、第２の要素なしに第１の要素が適用可能であることを指す。第２の選択肢は、第１の要素なしに第２の要素が適用可能であることを指す。第３の選択肢は、第１及び第２の要素が一緒に適用可能であることを指す。これらの選択肢のうちのいずれか１つは、意味に含まれ、したがって、本明細書で使用されるとき、用語「及び／又は」の要件を満たすことが理解される。選択肢のうちの２つ以上の同時適用性もまた、意味に含まれ、したがって、用語「及び／又は」の要件を満たすことが理解される。
【0033】
本明細書で使用するとき、用語「対象」は、本発明の方法による抗ＣＤ４０抗体を投与される予定か、又は投与されている、がんと診断された又は疑いがある、哺乳類対象、好ましくはヒトを指す。がんの診断は、臨床的診断検査、対象の理学的検査、又は特定の疾患を有する対象を診断するための任意の他の認められた方法に従って臨床医により行うことができる。
【0034】
本明細書で使用する際、ＣＤ４０は、腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦＲ）スーパーファミリーに属し、免疫系において中心的な役割を果たす、細胞表面に発現する糖タンパク質を指す。ＣＤ４０は、様々な免疫細胞、例えばＢ細胞、樹状細胞、単球、及びマクロファージなどにおいて発現され、プロフェッショナルＡＰＣは、ＣＤ４０を介したシグナル伝達が起こるときに活性化される（Ｔａｓｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ．Ｓｃｉ．，２００１，（５８）：４－４３によって概説されている）。ＣＤ４０の発現は、多くの正常細胞並びにＢリンパ腫、固形腫瘍、黒色腫、及び癌腫などの腫瘍細胞で発生する。ＣＤ４０の活性化は、抗腫瘍応答を誘発するのに有効であり、ＣＤ４０の活性化は、少なくとも免疫活性化のメカニズム、ＣＤ４０陽性腫瘍への直接的アポトーシス効果、並びに抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity、ＡＤＣＣ）及び補体依存性細胞傷害性（complement dependent cytotoxicity、ＣＤＣ）を引き起こす体液性応答の刺激によって、腫瘍成長の障害に寄与することが十分に確立されている。
【0035】
本明細書で使用される「ＣＤ４０」は、本明細書で定義されるようなヒトＣＤ４０タンパク質及び／又はその天然バリアントに対して構造的同一性及び／又は機能的同一性を有する任意の天然タンパク質又は合成タンパク質を含む。好ましくは、ＣＤ４０は、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｐ２５９４２及びＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＨ１２４１９などのヒトＣＤ４０である。
【0036】
本明細書で使用される場合、「抗ＣＤ４０抗体」は、天然リガンドＣＤ４０Ｌに結合し、その効果を増強するＩｇＧ１サブタイプのアゴニスト性ヒトモノクローナル抗体（monoclonal antibody、ｍＡｂ）、又はその抗原結合フラグメントを指す。本発明のアゴニスト性ＣＤ４０抗体は、（１）腫瘍細胞上に発現されたＣＤ４０受容体との結合によって直接的な抗腫瘍効果を誘導し、（２）ＤＣの「ライセンシング」及び細胞傷害性Ｔ細胞（cytotoxic T-cell、ＣＴＬ）の活性化、並びに（３）ＮＫ細胞などの細胞傷害性骨髄細胞又は腫瘍マクロファージの活性化によって間接的な抗腫瘍効果を誘導し得る。好ましい実施形態では、抗ＣＤ４０抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、それぞれ配列番号１、２、及び３の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３のアミノ酸配列又はそれぞれ配列番号１、２、及び３と少なくとも９５％（又は少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％）の配列同一性の配列を含み、軽鎖可変領域は、それぞれ配列番号４、５、及び６の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３のアミノ酸配列又はそれぞれ配列番号４、５、及び６と少なくとも９５％（又は少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％）の配列同一性の配列を含む。別の好ましい実施形態では、抗ＣＤ４０抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号８のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。別の好ましい実施形態では、抗ＣＤ４０抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を有する重鎖（ＨＣ）及び配列番号１０のアミノ酸配列を有する軽鎖（ＬＣ）を含む。
【0037】
本発明で使用することができる追加の抗ＣＤ４０抗体又はその抗原結合フラグメントは、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第９，６７６，８６２号に記載されたものを含む。
【0038】
抗ＣＤ４０抗体は、ハイブリドーマ産生を含むがこれらに限定されない、モノクローナル抗体を調製するための、本開示を考慮して当該技術分野において既知の任意の方法によって調製することができる。例えば、抗ＣＤ４０抗体は、組み換えＤＮＡ技術を使用して、哺乳類細胞株（例えば、チャイニーズハムスター卵巣（Chinese Hamster Ovary、ＣＨＯ）細胞株）中で産生させることができる。特に、本発明に有用な抗ＣＤ４０抗体の生成方法は、例えば、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第９，６７６，８６２号に更に記載されている。
【0039】
「安全」という用語は、用量、投与レジメン、治療、又は抗ＣＤ４０抗体を用いた方法に関する場合、標準治療又は改正されたＦｅｄｅｒａｌ Ｆｏｏｄ，Ｄｒｕｇ，ａｎｄ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ａｃｔに従って別の対照薬と比べて、治療中に発生した有害事象（ＡＥ又はＴＥＡＥと称される）が許容可能な頻度及び／又は許容可能な重症度である、良好なリスク：ベネフィット比を指す（ｓｅｃｓ．２０１－９０２，５２ Ｓｔａｔ．１０４０ ｅｔ ｓｅｑ．，ａｓ ａｍｅｎｄｅｄ；２１Ｕ．Ｓ．Ｃ．§§３２１－３９２）。特に、本発明の抗ＣＤ４０抗体による用量、投与レジメン又は治療に関連する安全性は、有害事象が抗ＣＤ４０抗体の使用による可能性がある、可能性が高い、又は非常に高いと考えられる場合、抗体の投与に関連する有害事象の許容される頻度及び／又は許容される重症度を指す。安全性は、多くの場合、所望の効果を得るのに必要な、活性医薬成分の最大認容用量又は最適用量を決定する、毒性試験によって測定される。安全性を調べる試験はまた、薬物への暴露がもたらし得る、任意の潜在的な有害な影響の特定を求めるものである。
【0040】
本明細書で使用される場合、特に断りがない限り、用語「臨床的に証明された」（独立して、又は用語「安全」を修飾するために使用される）は、臨床試験によって証明されており、臨床試験が、米国食品医薬品局、欧州医薬品審査庁（European Medicines Evaluation Agency、ＥＭＥＡ）、又は対応する国家規制機関の承認基準を満たしていることを意味するものとする。本発明において、臨床試験は、進行期の固形腫瘍を有する患者においてＣＤ４０を標的とするアゴニスト性ヒトモノクローナル抗体である、抗体Ａの安全性、薬物動態、及び薬力学の第Ｉ相非盲検試験である。
【0041】
本明細書で使用するとき、語句「有害事象」、「治療下で発現した有害事象」、及び「有害反応」は、医薬組成物又は治療薬の投与に関連する又はこれらに起因する、あらゆる悪影響がある、好ましくない、意図しない、又は望ましくない徴候又は転帰を意味する。しかしながら、異常な値又は観察結果は、治験責任医師によって臨床的に有意であると見なされない限り、有害事象として報告されない。本明細書で使用するとき、有害事象を指す場合、「臨床的に明らかな」とは、当業者に許容される基準を使用して、医師又は治験責任医師によって決定されるような臨床的に有意であることを意味する。有害事象の悪影響がある又は望ましくない結果がこのような重症度レベルに達すると、規制当局は、この医薬組成物又は治療薬が提案される用途に対して許容されないと判断する場合がある。抗ＣＤ４０抗体の静脈内投与の状況で使用される場合の有害事象又は反応の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない。鼻炎、帯状疱疹、及び水疱性鼓膜炎などの感染及び侵襲；咳、咽頭刺激、及び中咽頭痛などの呼吸器、胸部、及び縦隔の障害；下痢及び鼓腸などの胃腸障害；頭痛及びめまいなどの神経系障害；貧血症及びリンパ節症などの血液及びリンパ系障害；背部痛、早産、注入反応、局所注射部位反応性、悪性疾患、及びアナフィラキシー又は血清病型反応。
【0042】
本明細書で使用するとき、「治療」又は「治療する」は、治療的処置を指す。治療を必要としている個体としては、障害又は障害の兆候を有するとして診断された対象が挙げられる。治療され得る対象としては、障害を有する傾向があるもの又は障害に対し感受性を有するもののうち、かかる障害が予防され得るものも挙げることができる。有益な又は所望の臨床結果としては、検出可能であろうと又は検出不可能であろうと、症状の緩和、疾患の程度の軽減、安定した（すなわち、悪化しない）疾患状態、疾患の進行の遅延又は鈍化、疾患状態の改善又は緩和、及び寛解（部分的であろうと又は全体的であろうと）が挙げられる。有益な臨床結果としては、治療を受けた対象における、例えば、Ｂ細胞又は樹状細胞の増殖の低減、炎症性サイトカイン、接着分子、プロテアーゼ、免疫グロブリン、これらの組み合わせの減少、抗炎症性タンパク質の産生増大、自己反応性細胞数の低減、免疫寛容の増強、自己反応性細胞の生存阻害、及び／又はＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ媒介経路によって媒介された１種以上の症状の低減が挙げられる。臨床応答は、磁気共鳴映像（magnetic resonance imaging、ＭＲＩ）スキャン、Ｘ線透視撮影、コンピュータ断層撮影（computed tomography、ＣＴ）スキャン、フローサイトメトリー、又は蛍光標示式細胞分取器（fluorescence-activated cell sorter、ＦＡＣＳ）分析、組織診断、肉眼所見、及びＥＬＩＳＡ、ＲＩＡ、及びクロマトグラフィーなどにより検出可能な変化を含むがこれらに限定されない血液化学法などといった、スクリーニング技術を使用して、評価され得る。
【0043】
用語「有効性」及び「有効な」とは、投与量、投与レジメン、治療又は方法の文脈において本明細書で使用するとき、特定の投与量、投与、治療レジメンの有効性を意味する。有効性は、本発明の薬剤に応答した、疾患の経過中の変化に基づいて測定され得る。例えば、本発明の抗ＣＤ４０抗体（例えば、抗体Ａ）は、治療されている障害の重症度を反映する少なくとも１つの指標において改善、好ましくは持続的な改善を引き起こすのに十分な量及び時間で対象に投与される。その治療の量及び時間が十分であるかどうかを判定するために、対象の病気、疾患又は病状の程度を反映する様々な指標が評価され得る。かかる指標には例えば、疾患重症度、症状、又は対象の障害の発現についての、臨床的に認識されている指標が含まれる。改善度は全体的に医師により判定され、医師はこの判定を、徴候、症状、生検、又は他の検査結果に基づいて行うことができ、また対象に対して行うアンケート、例えば所与の疾患に関して開発された生活の質に関する質問票などを採用することもできる。例えば、本発明の抗ＣＤ４０抗体は、進行性固形腫瘍に関連する対象の状態の改善を達成するために投与され得る。
【0044】
進行性固形腫瘍の疾患評価には、全ての対象に対するコンピュータ断層撮影（ＣＴ）又は磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）及び前立腺癌を有する対象に対する骨スキャンが含まれる。病害応答は、固形腫瘍における反応評価基準（Response Evaluation Criteria In Solid Tumors、ＲＥＣＩＳＴ）ｖ１．１に従って、かつ免疫関連の反応基準（Immune-Related Response Criteria、ｉｒＲＣ）に従って評価される。前立腺癌臨床試験ワーキンググループ３（Prostate Cancer Clinical Trials Working Group、ＰＣＷＧ３）基準３５を使用して、前立腺癌を有する対象に対する病害応答を評価する。
【0045】
本明細書で使用される場合、進行性固形腫瘍は、他の解剖学的部位に広く広がっているか、又はもはや治療に応答しない悪性固形新生物を指す。本明細書で使用される場合、蓄積は、抗ＣＤ４０抗体の反復投与により蓄積及び増加する薬物動態測定によって測定された血液循環中の抗ＣＤ４０抗体の量を指す。
【0046】
本明細書で使用するとき、「μｇ／ｋｇ」単位での抗ＣＤ４０抗体の投与量は、抗体が投与される対象の体重１キログラム当たりの抗ＣＤ４０抗体のマイクログラム単位の量を指す。
【0047】
ある一般的な態様では、本発明は、それを必要とする対象、好ましくはヒト対象に対して、抗ＣＤ４０抗体の臨床的に証明された安全な静脈内投与を提供する方法に関する。好ましくは、対象は、転移性又は切除不能である任意のタイプの進行性又は難治性の固形悪性腫瘍と診断されている。上記の疾患の例としては、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、口腔癌、肝臓癌、黒色腫（皮膚黒色腫を含む）、中皮腫、非小細胞肺癌、非黒色腫皮膚がん、経口癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、肉腫、小細胞肺癌、及び甲状腺癌を含むがこれらに限定されない。
【0048】
一実施形態では、対象に対する抗ＣＤ４０抗体の臨床的に証明された安全な投与及び／又は対象、好ましくはヒト対象における進行性固形腫瘍の安全な治療を提供する方法は、抗ＣＤ４０抗体及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を対象に静脈内投与することを含み、投与される抗ＣＤ４０抗体の総投与量は、投与１回当たり、対象の体重１ｋｇ当たり、５０μｇ／ｋｇ～２５００μｇ／ｋｇ、好ましくは７５μｇ／ｋｇ～２０００μｇ／ｋｇ ｍｇ／ｋｇ、任意選択的には１００μｇ／ｋｇ～１８００μｇ／ｋｇ、２００μｇ／ｋｇ～１５００μｇ／ｋｇ、３００μｇ／ｋｇ～１４００μｇ／ｋｇ、４００μｇ／ｋｇ～１３００μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ～１２００μｇ／ｋｇ、６００μｇ／ｋｇ～１１００μｇ／ｋｇ、７００～１０００μｇ／ｋｇ、８００～９００μｇ／ｋｇである。
【0049】
静脈内投与は、静脈内に直接投与することを指す。静脈内投与は、注射によって（例えば、より高圧で注射器を用いて）、又は注入によって（例えば、重力による圧力を使用して）行うことができる。静脈内投与は、典型的には、薬物又は治療薬が血液循環によって運ばれるため、体中に薬物又は治療薬を送達するための最も迅速な方法である。抗ＣＤ４０抗体の投与が静脈内投与を介する場合、静脈内注入又は注射によって投与してもよく、好ましくは注入を介する。例えば、投与１回当たり対象に投与される抗ＣＤ４０抗体の総投与量は、３０分、６０分、９０分、１２０分、１５０分、又は１８０分などの約３０分～１８０分、好ましくは６０分～１２０分、任意選択的に９０分～１２０分の期間にわたって静脈内注入によって投与することができる。任意選択的に、総投与量は、０分～３時間、好ましくは５分～１５０分、１０分～２時間、１５分～９０分、２０分～１時間、２５分～５５分、３０分～５０分、又は３５分～４５分、又は４０分～４５分の期間、例えば、約０分、約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、約４０分、約４５分、約５０分、約５５分、約１時間、約９０分、約２時間、約１５０分、又は約３時間にわたって静脈内注入によって投与することができる。
【0050】
投与１回当たりの抗ＣＤ４０抗体の総投与量は、臨床試験において求めたときに静脈内投与により安全な投与及び／又は安全な治療を提供するように選択される。本発明の実施形態によれば、医薬組成物が静脈内投与される場合、投与１回当たりの投与される抗ＣＤ４０抗体の総投与量は、例えば、５０μｇ／ｋｇ、７５μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、２００μｇ／ｋｇ、３００μｇ／ｋｇ、４００μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、６００μｇ／ｋｇ、７００μｇ／ｋｇ、８００μｇ／ｋｇ、９００μｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ、１１００μｇ／ｋｇ、１２００μｇ／ｋｇ、１３００μｇ／ｋｇ、１４００μｇ／ｋｇ、１５００μｇ／ｋｇ、１８００μｇ／ｋｇ、若しくは２０００μｇ／ｋｇ、又はこれらの間にある任意の投与量である。
【0051】
抗ＣＤ４０抗体の総投与量は、１日、１週間、１ヶ月、６ヶ月、１年、２年又はそれ以上の期間にわたって、１日に１回、１週間に１回、２週間に１回、１ヶ月に１回、６ヶ月に１回などで投与することができる。例えば、７５μｇ／ｋｇ～２０００μｇ／ｋｇの抗ＣＤ４０抗体の総投与量は、１回の静脈内注射によって、投与１回当たり（例えば、少なくとも１日の間に１日に１回）、すなわち、０分～３時間、好ましくは５分～１５０分、１０分～２時間、１５分～９０分、２０分～１時間、２５分～５５分、３０分～５０分、又は３５分～４５分、又は４０分～４５分の時間、例えば、約０分、約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、約４０分、約４５分、約５０分、約５５分、約１時間、約９０分、約２時間、約１５０分、又は約３時間、投与されてもよい。それぞれ７５μｇ／ｋｇ～２０００μｇ／ｋｇの総投与量での抗ＣＤ４０抗体の複数回の投与をそれを必要とする対象に投与することができる。
【0052】
本発明の方法での使用に好適な医薬組成物は、静脈内投与用に製剤化されている。静脈内投与に好適な製剤の例としては、液剤、懸濁剤、乳剤、及び注射又は注入用に医薬的に許容される担体内に溶解又は懸濁され得る乾燥製品が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、本発明の方法での使用のための抗ＣＤ４０抗体を含む医薬組成物は、液剤として製剤化されている。
【0053】
本発明で使用される医薬組成物に含まれる抗ＣＤ４０抗体の濃度は多様であってもよい。典型的には、抗ＣＤ４０抗体の濃度は、１ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、１０ｍｇ／ｍＬ～９０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ～８０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ～７０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ～６０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬであり、例えば、１ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、若しくは１００ｍｇ／ｍＬ、又はこれらの間の任意の濃度である。一実施形態では、抗ＣＤ４０抗体の濃度は、１０ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬ、例えば、２０ｍｇ／ｍＬである。一実施形態では、好ましくは、抗ＣＤ４０抗体の濃度は、２０ｍｇ／ｍＬ～６０ｍｇ／ｍＬ、例えば、４０ｍｇ／ｍＬである。
【0054】
本発明での使用のための医薬組成物は、１つ以上の医薬的に許容される担体、例えば、医薬品製造、特に抗体医薬品製造の分野で広く用いられているものを更に含む。本明細書で使用するとき、用語「担体」は、任意の賦形剤、希釈剤、緩衝剤、安定化剤、又は医薬製剤に関する技術分野で周知の他の材料を指す。特に、医薬的に許容される担体は非毒性であり、活性成分の有効性を妨害しないものである必要がある。医薬的に許容される担体としては、当該技術分野において既知である医薬組成物での使用に好適な賦形剤及び／又は添加剤が挙げられ、例えば、その開示全体が参照により本明細書に組み込まれる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」１９ｔｈ ｅｄ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｌｉａｍｓ，（１９９５）」及び「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」５２ｎｄ ｅｄ．，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，Ｎ．Ｊ．（１９９８）」に列挙されている。
【0055】
本発明の実施形態によれば、本発明での使用のための医薬組成物は、抗ＣＤ４０抗体及び医薬的に許容される担体を含む。いくつかの実施形態では、医薬的に許容される担体は、Ｌ－ヒスチジン及び／又はグリシンなどの１種以上のアミノ酸、ラクトース、マルトース、スクロース、トレハロースなどの１種以上の炭水化物、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０などの１種以上の界面活性剤、及びＤ－ソルビトールなどの１種以上のアルコールを含む。好ましくは、医薬組成物は、５～６、好ましくは、５．１～５．９、５．２～５．８、５．３～５．７、５．４～５．６、５．４～５．５のｐＨ、例えば、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、若しくは６．０のｐＨ、又はこれらの間の任意の値のｐＨを有する。
【0056】
いくつかの実施形態では、本発明における使用のための医薬組成物は、Ｌ－ヒスチジン及びグリシンなどの１つ以上のアミノ酸を含む。アミノ酸は、１ｍＭ～４０ｍＭ、１ｍＭ～２０ｍＭ、５ｍＭ～３５ｍＭ、１０ｍＭ～３０ｍＭ、１５ｍＭ～２５ｍＭ、若しくは２０ｍＭ～４０ｍＭ、又は０．５０％～２．００％（重量／体積）（ｗ／ｖ）、好ましくは０．７５％（ｗ／ｖ）～１．７５％（ｗ／ｖ）、１．００％（ｗ／ｖ）～１．５０％（ｗ／ｖ）若しくは１．００％（ｗ／ｖ）～１．２５％（ｗ／ｖ）の濃度で存在し得る。例えば、医薬組成物は、１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、１５ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、３０ｍＭ、３５ｍＭ、若しくは４０ｍＭ、又はこれらの間の任意の濃度でＬ－ヒスチジン又はグリシンを含み得る。別の例では、医薬組成物は、０．５０％（ｗ／ｖ）、０．７５％（ｗ／ｖ）、１．００％（ｗ／ｖ）、１．２５％（ｗ／ｖ）、１．５０％（ｗ／ｖ）、１．７５％（ｗ／ｖ）、若しくは２．００％（ｗ／ｖ）、又はこれらの間の任意の濃度でＬ－ヒスチジン又はグリシンを含み得る。
【0057】
いくつかの実施形態では、本発明での使用のための医薬組成物は、１％～１０％（重量／体積）（ｗ／ｖ）、５％～１０％（ｗ／ｖ）、８％～９％（ｗ／ｖ）、１．５％（ｗ／ｖ）～９．５％（ｗ／ｖ）、２％（ｗ／ｖ）～９％（ｗ／ｖ）、２．５％（ｗ／ｖ）～８．５％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）～８％（ｗ／ｖ）、３．５％（ｗ／ｖ）～７．５％（ｗ／ｖ）、４％（ｗ／ｖ）～７％（ｗ／ｖ）、４．５％（ｗ／ｖ）～６．５％（ｗ／ｖ）、５％（ｗ／ｖ）～６％（ｗ／ｖ）、又は５％（ｗ／ｖ）～５．５％（ｗ／ｖ）の濃度で、スクロース、グルコース、セロビオース、又はトレハロースなどの少なくとも１つの糖を含む。例えば、医薬組成物は、１％（ｗ／ｖ）、１．５％（ｗ／ｖ）、２％（ｗ／ｖ）、２．５％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）、３．５％（ｗ／ｖ）、４％（ｗ／ｖ）、４．５％（ｗ／ｖ）、５％（ｗ／ｖ）、５．５％（ｗ／ｖ）、６％（ｗ／ｖ）、６．５％（ｗ／ｖ）、７％（ｗ／ｖ）、７．５％（ｗ／ｖ）、８％（ｗ／ｖ）、８．５％（ｗ／ｖ）、９％（ｗ／ｖ）、９．５％（ｗ／ｖ）、若しくは１０％（ｗ／ｖ）、又はこれらの間の任意の濃度でスクロース、セロビオース、及び／又はトレハロースを含んでもよい。
【0058】
いくつかの実施形態では、本発明での使用のための医薬組成物は、０．０１％（ｗ／ｖ）～０．１０％（ｗ／ｖ）、０．０１％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）、０．０２％（ｗ／ｖ）～０．０５％（ｗ／ｖ）、０．０２％（ｗ／ｖ）～０．０９％（ｗ／ｖ）、０．０３％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）、０．０４％（ｗ／ｖ）～０．０７％（ｗ／ｖ）、又は０．０５％（ｗ／ｖ）～０．０６％（ｗ／ｖ）の濃度でポリソルベート８０（ＰＳ８０）又はポリソルベート２０（ＰＳ２０）などの少なくとも１種の界面活性剤を含む。例えば、ポリソルベート２０及び／又はポリソルベート８０の濃度は、０．０１％（ｗ／ｖ）、０．０２％（ｗ／ｖ）、０．０３％（ｗ／ｖ）、０．０４％（ｗ／ｖ）、０．０５％（ｗ／ｖ）、０．０６％（ｗ／ｖ）、０．０７％（ｗ／ｖ）、０．０８％（ｗ／ｖ）、０．０９％（ｗ／ｖ）、若しくは０．１％（ｗ／ｖ）、又はこれらの間の任意の濃度であってもよい。
【0059】
いくつかの実施形態では、本発明での使用のための医薬組成物は、０．０１％（ｗ／ｖ）～０．１０％（ｗ／ｖ）、０．０１％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）、０．０２％（ｗ／ｖ）～０．０５％（ｗ／ｖ）、０．０２％（ｗ／ｖ）～０．０９％（ｗ／ｖ）、０．０３％（ｗ／ｖ）～０．０８％（ｗ／ｖ）、０．０４％（ｗ／ｖ）～０．０７％（ｗ／ｖ）、又は０．０５％（ｗ／ｖ）～０．０６％（ｗ／ｖ）の濃度で、マンニトール、キシリトール、又はＤ－ソルビトールなどの少なくとも１種のポリオールを含む。例えば、マンニトール、キシリトール、又はＤ－ソルビトールの濃度は、０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、若しくは０．１％（ｗ／ｖ）、又はこれらの間の任意の濃度であってよい。
【0060】
本発明での使用のための抗ＣＤ４０抗体を含む医薬組成物は、本開示に鑑みて当該技術分野において既知の任意の方法によって調製することができる。例えば、抗ＣＤ４０抗体を、１つ以上の医薬的に許容される担体と混合して、溶液を得ることができる。溶液は、対象に投与されるまで、－４０℃±１０℃～－７０℃±２０℃（マイナス４０℃±１０℃～マイナス７０℃±２０℃）の範囲の制御された温度で、かつ、適切なバイアル瓶中での遮光下で、凍結液体として保存することができる。
【0061】
本発明の実施形態によれば、注入前及び注入後支持療法などの支持療法が、抗ＣＤ４０抗体の投与に加えて、進行性固形腫瘍の治療に使用され得る。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、抗ＣＤ４０抗体の投与前に注入前投薬を受ける。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、抗ＣＤ４０抗体の投与後に注入後投薬を受ける。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、抗ＣＤ４０抗体の投与と同時に支持療法薬を受ける。これらの投薬の例としては、コルチコステロイド、抗ヒスタミン薬、解熱薬、Ｈ２－アンタゴニスト、及び制吐薬が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、対象は、コルチコステロイド、抗ヒスタミン薬、解熱薬、Ｈ２－アンタゴニスト、及び制吐薬の全てを受ける。任意選択的に、対象は、抗ヒスタミン薬、解熱薬、Ｈ２－アンタゴニスト、及び制吐薬を受ける。更に任意選択で、対象は、コルチコステロイド、抗ヒスタミン薬、解熱薬、Ｈ２－アンタゴニスト、及び制吐薬から選択される１つ以上を受ける。
【0062】
好適なコルチコステロイドの例としては、デキサメタゾン及びメチルプレドニゾロンが挙げられる。デキサメタゾンは、２０ｍｇで投与され、メチルプレドニゾロンは８０ｍｇで投与され得る。好適な抗ヒスタミン薬の例としては、ジフェニルヒドラミン及びセチリジンが挙げられる。セチリジンは、１０ｍｇで投与することができる。好適な解熱薬の例としては、アセトアミノフェン（パラセタモール）が挙げられる。アセトアミノフェンは、６５０～１０００ｍｇの用量で投与され得る。好適なＨ２－アンタゴニストの例としては、ラニチジンが挙げられる。ラニチジンは、５０ｍｇで投与され得る。好適な制吐薬の例としては、オンダンセトロンが挙げられる。オンダンセトロンは８ｍｇで投与され得る。
【0063】
本発明の実施形態によれば、様々な因子を分析して、本明細書に記載のものなどの臨床試験によって、特定の投与量の抗ＣＤ４０抗体が安全な静脈内投与を提供するかどうかを判定することができる。例えば、特定の投与量の静脈内投与される抗ＣＤ４０抗体の安全性は、免疫原性試験（例えば、抗ＣＤ４０抗体に対する抗体の産生を測定すること）によって、対象における用量制限毒性（dose limiting toxicity、ＤＬＴ）を判定することによって、血清タンパク質（例えば、サイトカイン、ケモカイン、及び炎症性タンパク質）などの血液バイオマーカーに対する効果をタンパク質プロファイリングによって判定することによって、薬物動態試験（例えば、濃度時間曲線下面積（area under the concentration time curve、ＡＵＣ）及び実測最高濃度（Ｃｍａｘ）によって評価することができる。静脈内投与される抗ＣＤ４０抗体の安全性はまた、対象の理学的検査；局所注射部位反応、全身注射関連反応、及び他のアレルギー反応の所見；心電図；臨床検査；バイタルサイン；並びに輸液関連反応（ＩＲＲＳ）などの他の有害事象のモニタリングによってモニタリングすることもできる。
【0064】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４０抗体の臨床的に証明された安全な投与及び／又は進行性固形腫瘍の臨床的に証明された安全な治療は、対象から得た試料における抗ＣＤ４０抗体に対する抗体の量を測定することによって判定される。抗ＣＤ４０抗体に対する抗体の量は、本開示に鑑みて当該技術分野において既知の任意の方法、例えば、ＥＬＩＳＡによって測定することができる。
【0065】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４０抗体の臨床的に証明された安全な投与及び／又は進行性固形腫瘍の臨床的に証明された安全な治療は、終末相半減期、標的飽和、濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）、及び実測最高濃度（Ｃｍａｘ）などの薬物動態パラメータを評価することによって判定される。血清試料を分析して、本開示に鑑みて当該技術分野において既知の任意の方法により抗ＣＤ４０抗体の濃度を求める。次いで、例えば、非区画解析（non-compartment analysis、ＮＣＡ）によって薬物動態パラメータを分析して、薬物動態パラメータ、例えば、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、終末相半減期（Ｔ１／２）、静脈内投与後の総全身クリアランス（ＣＬ）、終末期における分布容積（Ｖｚ）、生物学的利用能（ＣＬ／Ｆ）にわたる総全身クリアランス、及び生物学的利用能にわたる終末期における分布容積（Ｖｚ／Ｆ）を計算する。
【0066】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４０抗体の臨床的に証明された安全な投与及び／又は進行性固形腫瘍の臨床的に証明された安全な治療は、血清濃度の急速な低下を伴う標的媒介性ドラッグディスポジションを示す。例えば、抗ＣＤ４０抗体の半減期は、投与１回当たりに投与される抗ＣＤ４０抗体の総投与量が、対象の体重１ｋｇ当たり約６００μｇ／ｋｇの場合、約１０～１６時間、好ましくは約１３時間であり、又は抗ＣＤ４０抗体投与１回当たりに投与される抗ＣＤ４０抗体の総投与量が、対象の体重１ｋｇ当たり１２００μｇ／ｋｇ以上の場合、約２０～２８時間、好ましくは２４時間である。
【0067】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４０抗体の臨床的に証明された安全な投与及び／又は進行性固形腫瘍の臨床的に証明された安全な治療は、対象の体重１ｋｇ当たり、１０００μｇ／ｋｇ～１４００μｇ／ｋｇ、１０５０μｇ／ｋｇ～１３５０μｇ／ｋｇ、１１００μｇ／ｋｇ～１３００μｇ／ｋｇ、１１５０μｇ／ｋｇ～１２５０μｇ／ｋｇ、又は１１５０μｇ／ｋｇ～１２００μｇ／ｋｇの濃度での標的飽和を達成する。例えば、飽和濃度は、１０００μｇ／ｋｇ、１０５０μｇ／ｋｇ、１１００μｇ／ｋｇ、１１５０μｇ／ｋｇ、１２００μｇ／ｋｇ、１２５０μｇ／ｋｇ、１３００μｇ／ｋｇ、１３５０μｇ／ｋｇ、若しくは１４００μｇ／ｋｇ、又はこれらの間の任意の投与量であり得る。
【0068】
本発明の実施形態によれば、平均Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０～２４ｈの増加は、１２００μｇ／ｋｇ未満の用量で用量比例より大きく、１２００μｇ／ｋｇ以上の用量で用量比例である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４０抗体の臨床的に証明された安全な投与及び／又は進行性固形腫瘍の臨床的に証明された安全な治療は、ＣＤ４０受容体占有率を評価することによって判定される。例えば、抗ＣＤ４０抗体の注入後の末梢血中のＢ細胞、Ｔ細胞、及びＮＫ細胞の割合は、注入前レベルに対して正規化されたものとして測定される。本発明の実施形態によれば、Ｂ細胞、Ｔ細胞、及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の用量非依存的な辺縁趨向は、抗ＣＤ４０抗体の注入後に達成される一方、用量依存的なＢ細胞の回復は、競合の抗ＣＤ４０アゴニスト抗体に関する観察結果と一致して達成される。ＮＫ細胞及びＴ細胞は、注入後の末梢血において数が減少し、試験されたＴ細胞及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞は後で完全に回復される。
【0069】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４０抗体の臨床的に証明された安全な投与及び／又は進行性固形腫瘍の臨床的に証明された安全な治療は、ＭＣＰ－１、ＩＰ－１０、ＭＩＰ－１β、ＭＩＰ－１α、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α、ＩＬ１２ｐ７０、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－８、及びＩＬ－１２を含むがこれらに限定されない血清サイトカイン及びケモカインのパネルを測定することによって評価される。これらのデータは、抗ＣＤ４０抗体の注入後の細胞数及び／又は活性化状態におけるＰＤの変化を実証するためのＢ細胞、Ｔ細胞、骨髄、及びＮＫ区画のフローサイトメトリー試験を補完する。本発明の実施形態によれば、抗ＣＤ４０抗体の注入後、末梢ケモカイン（ＭＣＰ－１、ＩＰ－１０、及びＭＩＰ－１β）が末梢血において顕著であり、注入の１～４時間後にピーク化する。これは骨髄細胞活性化と一致し、サイトカイン（ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α及びＩＬ１２ｐ７０）及びケモカイン（ＭＩＰ－１α及びＩＬ－８）もまたより小さい程度であるが観察され、他のＣＤ４０アゴニスト抗体によるサイトカインストームの誘導に関連しているＩＬ－６のレベルは、注入後、多くない。
【0070】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４０抗体の臨床的に証明された安全な投与及び／又は進行性固形腫瘍の臨床的に証明された安全な治療は、ＨＬＡ－ＤＲ、ＣＤ５４、ＣＤ８０、及びＣＤ８６などの細胞表面活性化マーカーのフローサイトメトリーなどであるが、これに限定されない、適切な方法論を使用して、血液試料中のＡＰＣ／ＤＣのライセンシング及び組み合わせられたＢ細胞とＴ細胞のサブセットの活性化を測定することによって評価される。本発明の実施形態によれば、これらの活性化マーカーは、抗ＣＤ４０抗体の抗ＣＤ４０抗体の注入後に活性化Ｂ細胞及び単球において増加する。
【0071】
略語：
β－ｈＣＧ β－ヒト線毛性性腺刺激ホルモン
ＡＤＡ 抗薬物抗体
ＡＤＣＣ 抗体依存性細胞媒介細胞傷害性
ＡＥ （治験治療下で発現した）有害事象
ＡＬＴ アラニントランスアミナーゼ
抗ＨＣＶ 抗肝炎Ｃ抗体
ＡＰＣ 抗原提示細胞
ＡＳＴ アスパラギン酸トランスアミナーゼ
ＡＵＣ 血清濃度対時間曲線下面積
ＢＬＲＭ ベイズロジスティック回帰モデル
ＣＩ 信頼区間
Ｃｍａｘ 最大実測血清濃度
ＣＲ 完全奏功
ＣＲＦ （複数の）症例記録表（本試験に適した紙又は電子形態）
ＣＲＳ サイトカイン放出症候群
ＣＴ コンピュータ断層撮影
ＣＴＣＡＥ 有害事象共通用語基準
ＤＣ 樹状細胞
ＤＬＴ 用量制限毒性
ＤＯＲ 奏効期間
ＥＣＧ 心電図
ＥＣＯＧ 米国東海岸癌臨床試験グループ
ｅＤＣ 電子データ収集
ＥＷＯＣ 過投与対照による漸増
ＦｃγＲ Ｆｃγ受容体
ＦＳＨ 卵胞刺激ホルモン
ＧＣＰ 医薬品の臨床試験の実施基準
ＧＬＰ 医薬品安全性試験実施基準
ＨＢｓＡｇ Ｂ型肝炎表面抗原
ｈＣＤ４０ｔｇ ヒトＣＤ４０－トランスジェニック
ＨＩＶ ヒト免疫不全ウイルス
ＩＣＦ インフォームドコンセントフォーム
ＩＣＨ 医薬品規制調和国際会議
ＩＥＣ 独立倫理委員会
ＩＲＢ 治験審査委員会
ｉｒＣＲ 免疫関連完全奏効
ｉｒＲＣ 免疫関連反応基準
ＩＲＲｓ 輸液関連反応（ＩＲＲＳ）
ＩＴ 腫瘍内
ＩＶ 静脈内
ＬＬＯＱ 定量下限値
ＭＡＤ 最大用量
ｍＣＲＭ 改正連続再評価法
ＭＲＩ 磁気共鳴映像法
ＭＴＤ 最大耐量
ＮＣＩ 国立癌試験所
ＮＫ ナチュラルキラー
ＮＳＣＬＣ 非小細胞肺癌
ＯＲＲ 客観的奏効率
ＰＣＷＧ 前立腺癌臨床試験ワーキンググループ
ＰＤ 薬力学
ＰＦＳ 無増悪生存期間
ＰＫ 薬物動態
ＰＯＭ 作用機序の検証
ＰＱＣ 製品品質に対する苦情
ＰＲ 部分奏効
ＲＢＣ 赤血球
ＲＥＣＩＳＴ 固形腫瘍における反応評価基準
ＲＰ２Ｄ 第ＩＩ相推奨用量
ＳＣ 皮下
ＳＥＴ 安全性評価チーム
ＳＵＳＡＲ 予期せぬ重篤な副作用の疑い
ＴＥＡＥ 治験治療下で発現した有害事象
Ｔｍａｘ 最大実測血清濃度の時間
ＴＲＡＦ 腫瘍壊死因子受容体活性化因子
Ｖｄ 分布容積
ＷＢＣ 白血球
β－ｈＣＧ β－ヒト線毛性性腺刺激ホルモン
ＡＤＡ 抗薬物抗体
ＡＤＣＣ 抗体依存性細胞媒介細胞傷害性
ＡＥ （治験治療下で発現した）有害事象
ＡＬＴ アラニントランスアミナーゼ
抗ＨＣＶ 抗肝炎Ｃ抗体
ＡＰＣ 抗原提示細胞
ＡＳＴ アスパラギン酸トランスアミナーゼ
ＡＵＣ 血清濃度対時間曲線下面積
ＢＬＲＭ ベイズロジスティック回帰モデル
ＣＩ 信頼区間
Ｃｍａｘ 最大実測血清濃度
ＣＲ 完全奏功
ＣＲＦ （複数の）症例記録表（本試験に適した紙又は電子形態）
ＣＲＳ サイトカイン放出症候群
ＣＴ コンピュータ断層撮影
ＣＴＣＡＥ 有害事象共通用語基準
ＤＣ 樹状細胞
ＤＬＴ 用量制限毒性
ＤＯＲ 奏効期間
ＥＣＧ 心電図
ＥＣＯＧ 米国東海岸癌臨床試験グループ
ｅＤＣ 電子データ収集
ＥＷＯＣ 過投与対照による漸増
ＦｃγＲ Ｆｃγ受容体
ＦＳＨ 卵胞刺激ホルモン
ＧＣＰ 医薬品の臨床試験の実施基準
ＧＬＰ 医薬品安全性試験実施基準
ＨＢｓＡｇ Ｂ型肝炎表面抗原
ｈＣＤ４０ｔｇ ヒトＣＤ４０－トランスジェニック
ＨＩＶ ヒト免疫不全ウイルス
ＩＣＦ インフォームドコンセントフォーム
ＩＣＨ 医薬品規制調和国際会議
ＩＥＣ 独立倫理委員会
ＩＲＢ 治験審査委員会
ｉｒＣＲ 免疫関連完全奏効
ｉｒＲＣ 免疫関連反応基準
ＩＲＲｓ 輸液関連反応（ＩＲＲＳ）
ＩＴ 腫瘍内
ＩＶ 静脈内
ＬＬＯＱ 定量下限値
ＭＡＤ 最大用量
ｍＣＲＭ 改正連続再評価法
ＭＲＩ 磁気共鳴映像法
ＭＴＤ 最大耐量
ＮＣＩ 国立癌試験所
ＮＫ ナチュラルキラー
ＮＳＣＬＣ 非小細胞肺癌
ＯＲＲ 客観的奏効率
ＰＣＷＧ 前立腺癌臨床試験ワーキンググループ
ＰＤ 薬力学
ＰＦＳ 無増悪生存期間
ＰＫ 薬物動態
ＰＯＭ 作用機序の検証
ＰＱＣ 製品品質に対する苦情
ＰＲ 部分奏効
ＲＢＣ 赤血球
ＲＥＣＩＳＴ 固形腫瘍における反応評価基準
ＲＰ２Ｄ 第ＩＩ相推奨用量
ＳＣ 皮下
ＳＥＴ 安全性評価チーム
ＳＵＳＡＲ 予期せぬ重篤な副作用の疑い
ＴＥＡＥ 治験治療下で発現した有害事象
Ｔｍａｘ 最大実測血清濃度の時間
ＴＲＡＦ 腫瘍壊死因子受容体活性化因子
Ｖｄ 分布容積
ＷＢＣ 白血球
【実施例】
【0072】
実施例１：進行期の固形腫瘍を有する患者における抗体Ａの安全性、薬物動態、及び薬力学の第Ｉ相非盲検試験
抗体Ａは、ＣＤ４０を標的とするアゴニスト性ヒトモノクローナル（ＩｇＧ１）抗体であって、進行期の固形腫瘍の治療のために調査される。この第Ｉ相非盲検試験は、進行期の固形腫瘍を有する患者においてＩＶ注入として投与された抗体Ａの安全性、薬物動態、及び薬力学を評価し、第ＩＩ相推奨用量（recommended Phase 2 dose、ＲＰ２Ｄ）及びスケジュールを確立するように設計されている。試験の第２部では、追加の安全データが生成されることとなり、抗体Ａの治療有効性は、失敗したか、又は承認された有効療法に適格ではない非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、膵癌、及び皮膚黒色腫を有する対象の拡大コホートにおいて調査されることとなる。
抗体Ａは、ＣＤ４０を標的とするアゴニスト性ヒトモノクローナル（ＩｇＧ１）抗体であって、進行期の固形腫瘍の治療のために調査される。この第Ｉ相非盲検試験は、進行期の固形腫瘍を有する患者においてＩＶ注入として投与された抗体Ａの安全性、薬物動態、及び薬力学を評価し、第ＩＩ相推奨用量（recommended Phase 2 dose、ＲＰ２Ｄ）及びスケジュールを確立するように設計されている。試験の第２部では、追加の安全データが生成されることとなり、抗体Ａの治療有効性は、失敗したか、又は承認された有効療法に適格ではない非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、膵癌、及び皮膚黒色腫を有する対象の拡大コホートにおいて調査されることとなる。
【0073】
試験設計の概要
第１部、用量漸増：７５μｇ／ｋｇから始まる漸増する抗体Ａの用量は、第ＩＩ相推奨用量（ＲＰ２Ｄ）を決定するために、進行期の固形腫瘍を有する対象における改正連続再評価法（modified continual reassessment method、ｍＣＲＭ）の設計において調査される。用量は、半対数的な（３．２倍）の用量増分以下だけ増加される。抗体Ａの最大耐量（maximum-tolerated dose、ＭＴＤ）及び／又はＲＰ２Ｄが定義されるまで、あるいは最大用量（maximum-administered dose、ＭＡＤ）に達するまで、用量漸増が続くこととなる。
第１部、用量漸増：７５μｇ／ｋｇから始まる漸増する抗体Ａの用量は、第ＩＩ相推奨用量（ＲＰ２Ｄ）を決定するために、進行期の固形腫瘍を有する対象における改正連続再評価法（modified continual reassessment method、ｍＣＲＭ）の設計において調査される。用量は、半対数的な（３．２倍）の用量増分以下だけ増加される。抗体Ａの最大耐量（maximum-tolerated dose、ＭＴＤ）及び／又はＲＰ２Ｄが定義されるまで、あるいは最大用量（maximum-administered dose、ＭＡＤ）に達するまで、用量漸増が続くこととなる。
【0074】
・ ＭＴＤは、ＤＬＴ評価期間中にＥＷＯＣ原理を用いて、統計モデル（ＢＬＲＭ）によって誘導されたＰＫ／ＰＤ及び安全性データの評価から明らかになる最も高い抗体Ａの用量である。
・ ＭＡＤは、投与される抗体Ａの最大用量として定義される。
・ ＲＰ２Ｄは、ベイジアンロジスティック回帰モデル（Bayesian Logistic Regression Model、ＢＬＲＭ）に従って、利用可能な全てのＰＫ／ＰＤ、安全性、及び有効性データのレビュー後に決定されることとなる。
・ ＭＡＤは、投与される抗体Ａの最大用量として定義される。
・ ＲＰ２Ｄは、ベイジアンロジスティック回帰モデル（Bayesian Logistic Regression Model、ＢＬＲＭ）に従って、利用可能な全てのＰＫ／ＰＤ、安全性、及び有効性データのレビュー後に決定されることとなる。
【0075】
第２部、用量拡大：抗体Ａは、それぞれ、安全性及びＰＫ／薬力学（pharmacodynamic、ＰＤ）特性を更に特徴付けるために、かつＮＳＣＬＣ、膵癌、及び皮膚黒色腫を有する対象におけるこの薬剤の有効性を評価するために、約３０人の対象の拡大コホートにおいてＲＰ２Ｄで投与されることとなる。
【0076】
第２部（用量拡大）は、ＲＰ２Ｄ決定後に開始して、（１）選択された疾患集団における抗体Ａの安全性及びＰＫ／ＰＤ特性に関する追加情報を収集し、（２）ＮＳＣＬＣ、膵癌、及び皮膚黒色腫を有する対象における試験薬の臨床活性を評価することとなる。拡大コホートは、各々約３０人の対象からなる。
【0077】
バイオマーカー下位試験：追加のバイオマーカーを評価して、腫瘍における先天性免疫応答及び適応免疫応答に対する抗体Ａの影響を定義する。
【0078】
図１に、試験設計の図を示す。
【0079】
対象
対象は年齢１８歳以上でなければならず、米国東海岸癌臨床試験グループ（Eastern Cooperative Oncology Group、ＥＣＯＧ）の一般状態スコアが０又は１でなければならない。
対象は年齢１８歳以上でなければならず、米国東海岸癌臨床試験グループ（Eastern Cooperative Oncology Group、ＥＣＯＧ）の一般状態スコアが０又は１でなければならない。
【0080】
第１部：転移性又は切除不能である任意のタイプの進行性又は難治性の固形悪性腫瘍を有する対象は、第１部の登録に適格である。対象は、全ての標準的な治療選択肢を受けたか、又は追加の標準治療選択肢にもはや適格ではない。
【0081】
第２部：組織学的に又は細胞学的に確認されたＮＳＣＬＣ、膵癌、又は皮膚黒色腫を有する対象は、第２部の登録に適格である。対象コホートは、例えば、以下を含む。
【0082】
コホート２Ａ：
・ 組織学的に又は細胞学的に確認されたＮＳＣＬＣ
・ ＩＶ期疾患
・ 承認された全身療法の少なくとも２種の治療歴を有し、そのうちの１種の療法は白金含有レジメンである必要がある
・ ＲＥＣＩＳＴｖ１．１による少なくとも１つの測定可能な腫瘍病変
・ 組織学的に又は細胞学的に確認されたＮＳＣＬＣ
・ ＩＶ期疾患
・ 承認された全身療法の少なくとも２種の治療歴を有し、そのうちの１種の療法は白金含有レジメンである必要がある
・ ＲＥＣＩＳＴｖ１．１による少なくとも１つの測定可能な腫瘍病変
【0083】
コホート２Ｂ：
・ 組織学的に又は細胞学的に確認された膵臓の腺癌
・ 切除不能疾患、局所的進行（ステージＩＩＩ）疾患、又は転移（ＩＶ期）疾患
・ 承認された全身療法の少なくとも１種の治療歴
・ ＲＥＣＩＳＴｖ１．１による少なくとも１つの測定可能な腫瘍病変
・ 組織学的に又は細胞学的に確認された膵臓の腺癌
・ 切除不能疾患、局所的進行（ステージＩＩＩ）疾患、又は転移（ＩＶ期）疾患
・ 承認された全身療法の少なくとも１種の治療歴
・ ＲＥＣＩＳＴｖ１．１による少なくとも１つの測定可能な腫瘍病変
【0084】
コホート２Ｃ：
・ 組織学的に又は細胞学的に確認された皮膚黒色腫
・ 切除不能（ＩＩＩ期）疾患又は転移（ＩＶ期）疾患
・ 承認された全身療法の少なくとも１種の治療歴
・ ＲＥＣＩＳＴｖ１．１による少なくとも１つの測定可能な腫瘍病変
・ 組織学的に又は細胞学的に確認された皮膚黒色腫
・ 切除不能（ＩＩＩ期）疾患又は転移（ＩＶ期）疾患
・ 承認された全身療法の少なくとも１種の治療歴
・ ＲＥＣＩＳＴｖ１．１による少なくとも１つの測定可能な腫瘍病変
【0085】
第２部の試験は進行中である。
【0086】
試験薬剤
抗体Ａは、凍結乾燥ケーキとして又は凍結液体として供給される。製剤は、２０ｍｇ／ｍＬ又は４０ｍｇ／ｍＬの抗体Ａを含有する。
抗体Ａは、凍結乾燥ケーキとして又は凍結液体として供給される。製剤は、２０ｍｇ／ｍＬ又は４０ｍｇ／ｍＬの抗体Ａを含有する。
【0087】
投与量及び投与
用量は、７５μｇ／ｋｇの開始用量から漸増されることとなる。投与は、ＩＶ注入によるものである。投与の初期スケジュールは、２８日サイクルの１４日ごと（Ｑ１４ｄ）（１日目及び１５日目）である。投与は、最初に２時間にわたるＩＶ注入によるものである。
用量は、７５μｇ／ｋｇの開始用量から漸増されることとなる。投与は、ＩＶ注入によるものである。投与の初期スケジュールは、２８日サイクルの１４日ごと（Ｑ１４ｄ）（１日目及び１５日目）である。投与は、最初に２時間にわたるＩＶ注入によるものである。
【0088】
注入前及び注入後の推奨支持療法
抗体Ａの各注入前に、対象は、表１に記載されるように注入前の投薬を受けることとなる。
抗体Ａの各注入前に、対象は、表１に記載されるように注入前の投薬を受けることとなる。
【0089】
【表1】
ａ安全性評価チーム（Safety Evaluation Team、ＳＥＴ）によって明示的に義務付けられていない場合、任意
【0090】
コルチコステロイドの事前注入を伴う試験設計及びコホート及びコルチコステロイドの事前注入を伴わない試験設計及びコホートが図２に示されている。
【0091】
抗体Ａの各注入後、以前の投与中又は投与後の抗体Ａ関連毒性を経験した対象は、表２に記載されるように、注入後の投薬を服用しなければならない。
【0092】
【表2】
ａＪＮＪ－６４４５７１０７関連毒性の症状がない場合、注入後の投薬は、注入の終了後最大４８時間与えられてもよい。
ｂ治験責任医師は、更なるコルチコステロイドの支持が必要である場合、臨床判断を使用する必要がある。
ｃ第１の用量の試験薬の投与から１２時間後に経口又はＩＶ開始。ＪＮＪ－６４４５７１０７投与後４８時間に限定することが推奨される。
【0093】
評価
安全性の評価
安全性の評価は、各時点での、有害事象報告の医学的検討及び臨床検査試験の結果、心電図（ＥＣＧ）、バイタルサイン測定値、理学的診察、ＥＣＯＧの一般状態スコア、及び他の安全評価に基づく。
安全性の評価
安全性の評価は、各時点での、有害事象報告の医学的検討及び臨床検査試験の結果、心電図（ＥＣＧ）、バイタルサイン測定値、理学的診察、ＥＣＯＧの一般状態スコア、及び他の安全評価に基づく。
【0094】
薬物動態及び免疫原性
試験に参加している全ての対象について、血液又は血清試料を使用して、ＰＫ並びに抗体Ａの免疫原性を評価した。抗体Ａの血清濃度の測定（およそ５ｍＬの測定）及び抗抗体Ａ抗体（組み合わせられたＰＫ及び免疫原性試料に対しておよそ７．５ｍＬ、それ以外の免疫原性試料単独に対して５ｍＬ）の評価のために静脈血を収集することとなる。静脈血試料を収集し、ＰＫ及び免疫原性試料の両方が収集された場合、各時点に対して、各血清試料を３等分したアリコート（ＰＫ、抗抗体Ａ抗体、及びバックアップ用に各１つ）に分割し、その他、ＰＫ試料のみが収集された場合は、各時点に対して、２等分したアリコートに分割される。
試験に参加している全ての対象について、血液又は血清試料を使用して、ＰＫ並びに抗体Ａの免疫原性を評価した。抗体Ａの血清濃度の測定（およそ５ｍＬの測定）及び抗抗体Ａ抗体（組み合わせられたＰＫ及び免疫原性試料に対しておよそ７．５ｍＬ、それ以外の免疫原性試料単独に対して５ｍＬ）の評価のために静脈血を収集することとなる。静脈血試料を収集し、ＰＫ及び免疫原性試料の両方が収集された場合、各時点に対して、各血清試料を３等分したアリコート（ＰＫ、抗抗体Ａ抗体、及びバックアップ用に各１つ）に分割し、その他、ＰＫ試料のみが収集された場合は、各時点に対して、２等分したアリコートに分割される。
【0095】
治験依頼者により、又はその監督下で血清試料を分析して、検証されている特異的かつ感受性の高いアッセイ法を用いて抗体Ａの濃度を決定する。治験依頼者により、又は治験依頼者の監督下で検証済みのＭｅｓｃｏＳｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）Ｐｌａｔｆｏｒｍアッセイ法を用いて抗体Ａに対する抗体の検出及び特性評価を行うこととなる。抗体Ａに対する抗体を検出するために採取された全ての試料を抗体Ａの血清濃度についても評価することで抗体データの解釈が可能となる。
【0096】
バイオマーカー
抗体Ａの作用の分子モードを調査するために、かつ療法に対する応答を予測することができると考えられるバイオマーカーを調査するためにバイオマーカーが評価される。この試験のためのバイオマーカーの目的は、ＣＤ４０受容体占有率、先天性免疫応答、ＣＤ４０活性化マーカー、Ｆｃ依存性エフェクター機能、及び腫瘍組織でのＣＤ４０発現の試験を包含している。任意選択的なバイオマーカーの下位試験は、抗体Ａを組み込んだ薬物の組み合わせ機会を特定する目的で、ＣＤ４０エンゲージメント後の免疫細胞の変化を評価するために、薬物前生検及び薬物後生検を使用することとなる。
抗体Ａの作用の分子モードを調査するために、かつ療法に対する応答を予測することができると考えられるバイオマーカーを調査するためにバイオマーカーが評価される。この試験のためのバイオマーカーの目的は、ＣＤ４０受容体占有率、先天性免疫応答、ＣＤ４０活性化マーカー、Ｆｃ依存性エフェクター機能、及び腫瘍組織でのＣＤ４０発現の試験を包含している。任意選択的なバイオマーカーの下位試験は、抗体Ａを組み込んだ薬物の組み合わせ機会を特定する目的で、ＣＤ４０エンゲージメント後の免疫細胞の変化を評価するために、薬物前生検及び薬物後生検を使用することとなる。
【0097】
有効性評価
有効性評価は、全ての対象に対するコンピュータ断層撮影（ＣＴ）又は磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）及び前立腺癌を有する対象に対する骨スキャンが含まれることとなる。病害応答は、固形腫瘍における反応評価（ＲＥＣＩＳＴ）ｖ１．１基準に従って、かつ免疫関連の反応基準（ｉｒＲＣ）に従って評価されることとなる。前立腺癌臨床試験ワーキンググループ３（ＰＣＷＧ３）基準３５を使用して、前立腺癌を有する対象に対する病害応答を評価することとなる。受容体占有率を含むＰＫとＰＤとの間の関係を調査し、別個の報告で報告することとなる。
有効性評価は、全ての対象に対するコンピュータ断層撮影（ＣＴ）又は磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）及び前立腺癌を有する対象に対する骨スキャンが含まれることとなる。病害応答は、固形腫瘍における反応評価（ＲＥＣＩＳＴ）ｖ１．１基準に従って、かつ免疫関連の反応基準（ｉｒＲＣ）に従って評価されることとなる。前立腺癌臨床試験ワーキンググループ３（ＰＣＷＧ３）基準３５を使用して、前立腺癌を有する対象に対する病害応答を評価することとなる。受容体占有率を含むＰＫとＰＤとの間の関係を調査し、別個の報告で報告することとなる。
【0098】
統計的方法
データは、記述統計量を使用して要約される。連続変数は、必要に応じて観測結果数、平均値、標準偏差、中央値、及び範囲を使用して要約される。カテゴリ値は、必要に応じて観測結果数及び百分率を使用して要約される。時間－事象エンドポイントの分布は、カプランマイヤー法を使用して推定される。
データは、記述統計量を使用して要約される。連続変数は、必要に応じて観測結果数、平均値、標準偏差、中央値、及び範囲を使用して要約される。カテゴリ値は、必要に応じて観測結果数及び百分率を使用して要約される。時間－事象エンドポイントの分布は、カプランマイヤー法を使用して推定される。
【0099】
結果
人口統計及び内訳：年齢１８～８０歳（中央値５９）の９５人の患者が、コルチコステロイドありの７個のコホート（ｎ＝５０、７５μｇ／ｋｇ～２０００μｇ／ｋｇ）及びステロイドなしの５個のコホート（ｎ＝４５、７５μｇ／ｋｇ～１２００μｇ／ｋｇ）に登録され、１～２６（中央値３）周期の抗体Ａ（図２）を受けた。ほとんどの患者は、進行性疾患（ｎ＝６２、７６％）のために中止されている。
人口統計及び内訳：年齢１８～８０歳（中央値５９）の９５人の患者が、コルチコステロイドありの７個のコホート（ｎ＝５０、７５μｇ／ｋｇ～２０００μｇ／ｋｇ）及びステロイドなしの５個のコホート（ｎ＝４５、７５μｇ／ｋｇ～１２００μｇ／ｋｇ）に登録され、１～２６（中央値３）周期の抗体Ａ（図２）を受けた。ほとんどの患者は、進行性疾患（ｎ＝６２、７６％）のために中止されている。
【0100】
安全性の結果
表３に示すように有害事象（adverse event、ＡＥ）の大部分はグレード１（Ｇ１）又は２（Ｇ２）であり、グレード３（Ｇ３）以上のＡＥを有する患者の数は限られていた。
表３に示すように有害事象（adverse event、ＡＥ）の大部分はグレード１（Ｇ１）又は２（Ｇ２）であり、グレード３（Ｇ３）以上のＡＥを有する患者の数は限られていた。
【0101】
【表3】
【0102】
図３に示すように、輸液関連反応（ＩＲＲｓ）は、患者の５１％で報告された（Ｇ１～Ｇ２：５０％、Ｇ３：１％）。最も一般的なＩＲＲ（＞１０％）は掻痒（３１％）、発疹（１５％）、冷感（１３％）、及び潮紅（１２％）であった。高い掻痒発生に基づいて、新しい投薬前計画を実施した。セチリジン及びモンテルカストは、各抗体Ａ注入の３日前から最大３日後に事前投薬／事後投薬として投与され、ＩＲＲを有意に減少させたことが示され、掻痒が報告されなかった。
【0103】
２つの用量制限毒性（ＤＬＴ）、すなわち、コルチコステロイドありの１２００μｇ／ｋｇにおいて５日間の継続的なＧ３の頭痛、及びコルチコステロイドなしの１２００μｇ／ｋｇにおいてＧ３のＡＬＴ／ＡＳＴ＋Ｇ２のビリルビン増加が報告された。
【0104】
薬物動態の結果
抗体Ａの予備的なＰＫは、血清濃度の急速な低下を伴う標的媒介性ドラッグディスポジションを示すように思えた（半減期：６００μｇ／ｋｇで約１３時間、用量≧１２００μｇ／ｋｇで約２４時間）（図４）。複数の隔週投与後に蓄積は観察されなかった。限定されたデータに基づいて、標的飽和は約１２００μｇ／ｋｇで認められた。平均Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０～２４ｈの増加（図５）は１２００μｇ／ｋｇ未満の用量で用量比例より大きく、１２００μｇ／ｋｇ以上の用量で用量比例であった。免疫原性データは、抗体Ａに対する抗体の低い発生率を示した（約１０．５％）。
抗体Ａの予備的なＰＫは、血清濃度の急速な低下を伴う標的媒介性ドラッグディスポジションを示すように思えた（半減期：６００μｇ／ｋｇで約１３時間、用量≧１２００μｇ／ｋｇで約２４時間）（図４）。複数の隔週投与後に蓄積は観察されなかった。限定されたデータに基づいて、標的飽和は約１２００μｇ／ｋｇで認められた。平均Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０～２４ｈの増加（図５）は１２００μｇ／ｋｇ未満の用量で用量比例より大きく、１２００μｇ／ｋｇ以上の用量で用量比例であった。免疫原性データは、抗体Ａに対する抗体の低い発生率を示した（約１０．５％）。
【0105】
薬力学的結果
Ｂ細胞、Ｔ細胞、及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の用量依存的な辺縁趨向を、抗体Ａの注入後に観察し、用量依存的なＢ細胞の回復は競合抗ＣＤ４０アゴニスト抗体の観察と一致した。ＮＫ細胞及びＴ細胞は、最低用量（７５μｇ／ｋｇ）を除いて、試験した全ての用量での注入後に末梢血中で減少し、両方のレベルは、試験８日目に完全に回復した。図６Ａ～図６Ｃを参照されたい。
Ｂ細胞、Ｔ細胞、及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の用量依存的な辺縁趨向を、抗体Ａの注入後に観察し、用量依存的なＢ細胞の回復は競合抗ＣＤ４０アゴニスト抗体の観察と一致した。ＮＫ細胞及びＴ細胞は、最低用量（７５μｇ／ｋｇ）を除いて、試験した全ての用量での注入後に末梢血中で減少し、両方のレベルは、試験８日目に完全に回復した。図６Ａ～図６Ｃを参照されたい。
【0106】
末梢ケモカイン（ＭＣＰ－１、ＩＰ－１０、及びＭＩＰ－１β）は、末梢血において顕著であり、注入の１～４時間後にピーク化する。これは骨髄細胞活性化と一致する。サイトカイン（ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α及びＩＬ１２ｐ７０）及びケモカイン（ＭＩＰ－１α及びＩＬ－８）もまたより小さい程度であるが観察された。他のＣＤ４０アゴニスト抗体によるサイトカインストームの誘導に関連しているＩＬ－６のレベルは、抗体Ａの注入後、多くなかった。図７Ａ～図７Ｉを参照。
【0107】
【0108】
臨床活性の結果
臨床活性の早期兆候は、腎細胞癌を有する患者及び６ヶ月以上の長期安定性疾患を有する１０人の患者における部分奏効を含んでいた。
臨床活性の早期兆候は、腎細胞癌を有する患者及び６ヶ月以上の長期安定性疾患を有する１０人の患者における部分奏効を含んでいた。
【0109】
考察
ＣＤ４０アゴニスト抗体Ａは、好ましいＰＫ及びＰＤ特性を有する扱いやすい安全性プロファイルを有する。予備的な抗体ＡのＰＫは、中程度の変動性で１２００μｇ／ｋｇ以上の用量で線形比例及び用量比例する。抗体Ａは、選択されたケモカイン、特にＭＣＰ－１及びＩＰ－１０のレベルの増加、並びに注入後のＢ細胞、Ｔ細胞、及びＮＫ細胞の辺縁趨向をもたらし、後続の回復を伴った。残りの末梢Ｂ細胞は、活性化／成熟マーカーの増大を示した。
ＣＤ４０アゴニスト抗体Ａは、好ましいＰＫ及びＰＤ特性を有する扱いやすい安全性プロファイルを有する。予備的な抗体ＡのＰＫは、中程度の変動性で１２００μｇ／ｋｇ以上の用量で線形比例及び用量比例する。抗体Ａは、選択されたケモカイン、特にＭＣＰ－１及びＩＰ－１０のレベルの増加、並びに注入後のＢ細胞、Ｔ細胞、及びＮＫ細胞の辺縁趨向をもたらし、後続の回復を伴った。残りの末梢Ｂ細胞は、活性化／成熟マーカーの増大を示した。
【0110】
当業者は、広い発明概念から逸脱することなく前述の実施形態に変更を行うことができることを理解するであろう。したがって、本発明は、開示された特定の実施形態に限定されるものではなく、具体的な説明によって定義された本発明の趣旨と範囲内の変更をカバーすることが意図されていることが理解される。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【配列表】
【国際調査報告】