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特表2022-534776リゾチームを含む広域スペクトル抗菌製剤およびその使用方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-08-03
(54)【発明の名称】リゾチームを含む広域スペクトル抗菌製剤およびその使用方法
(51)【国際特許分類】
A61K 38/46 20060101AFI20220727BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20220727BHJP
A61P 31/00 20060101ALI20220727BHJP
A61P 31/12 20060101ALI20220727BHJP
A61P 31/14 20060101ALI20220727BHJP
A61K 9/72 20060101ALI20220727BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20220727BHJP
A61K 47/18 20060101ALI20220727BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20220727BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20220727BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20220727BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20220727BHJP
A61K 47/30 20060101ALI20220727BHJP
【ＦＩ】
A61K38/46
A61P11/00
A61P31/00
A61P31/12
A61P31/14
A61K9/72
A61K9/20
A61K47/18
A61K47/12
A61K47/36
A61K47/02
A61K9/08
A61K47/30
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021571513
(86)(22)【出願日】2020-05-28
(85)【翻訳文提出日】2021-12-20
(86)【国際出願番号】 IB2020055083
(87)【国際公開番号】W WO2020240472
(87)【国際公開日】2020-12-03
(31)【優先権主張番号】62/853,215
(32)【優先日】2019-05-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521522216
【氏名又は名称】アイバル・エコテクノロジーズ・コーポレイション
【氏名又は名称原語表記】ＡＹＢＡＲ ＥＣＯＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ ＣＯＲＰ．
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100150500
【弁理士】
【氏名又は名称】森本 靖
(74)【代理人】
【識別番号】100176474
【弁理士】
【氏名又は名称】秋山 信彦
(72)【発明者】
【氏名】アイバル－バティスタ，ディオヘネス
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
【Ｆターム（参考）】
4C076AA07
4C076AA36
4C076AA93
4C076BB11
4C076CC15
4C076CC32
4C076CC35
4C076DD25Z
4C076DD29
4C076DD43Q
4C076DD43Z
4C076DD49Q
4C076EE01
4C076EE36Q
4C084AA01
4C084AA02
4C084AA03
4C084BA44
4C084DC22
4C084MA13
4C084MA17
4C084MA35
4C084MA55
4C084MA66
4C084NA14
4C084ZA59
4C084ZB32
4C084ZB33
(57)【要約】
リゾチームを含む広域スペクトル抗菌性製剤および細菌性の病因の疾患を予防または治療するための治療方法。リゾチームを含む製剤で提供される賦形剤は、哺乳動物の細菌感染症を治療するためのリゾチームの安定性および有効性を増強する。リゾチームを含む製剤は、長期治療中に組織または臓器に有害な二次的影響を引き起こさない。製剤は、皮膚、粘膜領域の細菌感染症を治療するために使用することができ、呼吸器感染症などの、患者の血流に投与することができる。この製剤は、ウイルス感染症、特にCOVID-19などの、呼吸器要素を伴うウイルス感染症とともに発生するものを含む細菌感染症の治療に有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
約2重量%～約80重量%のリゾチーム、約2重量%～約40重量%の薬学的に許容されるキレート剤、
約0.7重量%～約20重量%の、pH3.0～pH7.0の範囲の緩衝能力を有する薬学的に許容されるpH安定化塩を含み；該重量パーセントが、医薬製剤の総重量に対する割合である、哺乳動物への投与のための医薬製剤。
【請求項2】
製剤が、哺乳動物への投与前に薬学的に許容される水溶液に溶解される、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項3】
キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)塩、クエン酸塩、アルギン酸塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項4】
pH安定化塩が、クエン酸塩および重炭酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項5】
製剤が、樹脂をさらに含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項6】
製剤が、酸化亜鉛をさらに含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項7】
製剤が、クエン酸マグネシウムをさらに含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項8】
製剤が、チュアブル錠剤の形態を含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項9】
製剤が、ネブライザーで提供される、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項10】
リゾチームが、医薬製剤の総重量に対して、80重量%以下の量で存在する、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項11】
i. 約2重量%～約80重量%のリゾチーム、ii. 約2重量%～約40重量%の薬学的に許容されるキレート剤、
iii. 約0.7重量%～約20重量%の、pH3.0～pH7.0の範囲の緩衝能力を有する薬学的に許容されるpH安定化塩を含む医薬製剤を、哺乳動物の感染領域に投与することを含む、哺乳動物における細菌感染症を治療または予防する方法。
【請求項12】
感染症が、呼吸器感染症である、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
組成物が、ネブライザーで投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項14】
組成物が、血流に導入される、請求項１１に記載の方法。
【請求項15】
溶液が、外科的処置中に手術部位に導入される、請求項１１に記載の方法。
【請求項16】
投与が、敗血症を治療または予防する、請求項１１に記載の方法。
【請求項17】
細菌感染症が、ウイルス感染症を伴う、請求項１１に記載の方法。
【請求項18】
ウイルス感染症を引き起こすウイルスが、インフルエンザ、コロナウイルス、アデノウイルス、パルボウイルスである、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
ウイルスが、SARS-CoV-2である、請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
ウイルスが、COVID-19を引き起こす、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、2019年5月28日出願の米国仮出願第62/853,215号に対する優先権を主張する。上記出願の開示の全体は、参照することにより本出願に組み込まれる。
技術分野
本発明は、一般に、ウイルス感染症を伴う細菌感染症を含む、哺乳動物における細菌感染症の治療または予防のための広域スペクトル殺菌製剤に関する。本発明はまた、哺乳動物の感染領域に本発明の医薬組成物を投与することにより、哺乳動物の細菌感染症を治療する方法を含む。
本出願は、2019年5月28日出願の米国仮出願第62/853,215号に対する優先権を主張する。上記出願の開示の全体は、参照することにより本出願に組み込まれる。
技術分野
本発明は、一般に、ウイルス感染症を伴う細菌感染症を含む、哺乳動物における細菌感染症の治療または予防のための広域スペクトル殺菌製剤に関する。本発明はまた、哺乳動物の感染領域に本発明の医薬組成物を投与することにより、哺乳動物の細菌感染症を治療する方法を含む。
【背景技術】
【0002】
以下に提示されるのは、詳細な説明で言及される技術的特徴に関連する可能性があるが、必ずしも詳細に説明されるとは限らない、本発明の特定の態様に関する背景情報である。すなわち、本発明の特定の構成要素は、以下で論じられる題材においてより詳細に説明されうる。以下の議論は、特許請求の範囲に記載された発明への情報の関連性または記載された題材の先行技術の効果に関する承認として解釈されるべきではない。
【0003】
抗生物質小分子薬に対する細菌の耐性は、細菌感染症の多くの治療オプションを最終的に削減または排除する医学的問題の増大であり、患者は以前には治療可能であった状態になりやすくなる。抗菌性小分子薬は通常、特定の細菌酵素を標的にして、細菌が増殖したり、内部および外部のストレスに耐えられるようにするために必要な重要な生合成経路を遮断することによって機能する。細菌は、小分子薬の酵素標的部位を改変することにより、これらの薬に対する遺伝的耐性を発達させることが多い。この耐性は、細菌の子孫に非常に迅速に受け継がれ、抗生物質耐性株および亜株の新しい集団を作成する。世界保健機関は、新しい抗生物質が開発されたとしても、世界的な抗生物質耐性は依然として大きな脅威であると判断している。
【0004】
さらに、抗菌製剤は、治療を受けている患者の健康を損なう、意図しない負の副作用を引き起こすことが知られている(Cunha、Burke A. “Antibiotic side effects”Medical Clinics of North America 85.1 (2001): 149-185)。抗生物質治療に関連するほとんどの副作用は生命を脅かすものではない。しかしながら、これらの副作用は、処方された治療コースを完了するための患者のコンプライアンスを低下させる可能性があり、それによって世界の人口の細菌耐性に貢献する。たとえば、テトラサイクリンなどの一般的に処方されている薬は、患者に光線過敏症を誘発することがよくあるが、ベータラクタムを服用している患者は、しばしば発熱するか、または場合によっては生命を脅かす可能性のあるアレルギー反応に苦しむ。
【0005】
ウイルスと細菌の呼吸器の同時感染に関しては、細菌集団の排除(ウイルス感染の開始時とウイルス感染の進行段階の両方での)は、重大な呼吸器の状態と死亡率を回避または軽減するために重要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
したがって、抗菌薬にしばしば関連する問題なしに、細菌病因の広範囲の疾患を治療または予防するために使用することができる広域スペクトル殺菌剤製剤に対する決定的かつ満たされていない必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【0007】
発明の概略
以下の簡単な要約は、本発明のすべての特徴および態様を含むことを意図するものではなく、本発明がこの要約で論じられるすべての特徴および態様を含まなければならないことを意味するものでもない。
以下の簡単な要約は、本発明のすべての特徴および態様を含むことを意図するものではなく、本発明がこの要約で論じられるすべての特徴および態様を含まなければならないことを意味するものでもない。
【0008】
本開示は、哺乳動物における細菌感染症を治療するためのリゾチームの有効性を増強するための補因子としてリゾチームおよび1つ以上の二価金属キレート剤を含む普遍的な殺菌剤製剤を使用することによって、抗生物質に関連する、これまでの問題を克服する。本明細書で提供される製剤は、安全であり、意図しない負の副作用を最小限に抑えるリゾチームおよび賦形剤を使用する。本開示は、リゾチーム製剤を使用して哺乳動物における細菌病因のさまざまな感染症を治療する方法をさらに含む。
【0009】
リゾチームは、非常に大きなクラスのグリコシダーゼまたはグリコヒドロラーゼ、すなわち、グリコシル基の水への転移を触媒する酵素の最も顕著なメンバーである。リゾチームは、グラム陽性菌の細胞壁の多糖類成分の加水分解を触媒する。これを行うために、リゾチームは、細胞壁のペプチドグリカン成分のN-アセチルムラミン酸とN-アセチル-D-グルコサミン残基の間のグリコシドC-O結合の切断を促進する。リゾチームの初期の結晶構造研究は、酵素が、標的のC-O結合の原子が2つの、2つだけの、潜在的な触媒基であるGlu35とAsp52の範囲内に入るように基質に結合することを明らかにした。
【0010】
リゾチームは、細菌と接触し、リン脂質膜上に形成された細胞壁を破壊することにより、その抗菌活性を遂行する。細菌の細胞壁は、溶解を含む有害な細胞ストレスを誘発する可能性がある、細胞の内側と外側の間の浸透圧からそれらを保護する。細菌は、細胞壁の構造に応じて、グラム陰性菌とグラム陽性菌に分類されうる。リゾチームは、ほとんどのグラム陽性菌の殺菌剤であることが知られているが、グラム陰性菌に対しては弱い活性を示す。これは主に、グラム陰性菌が外膜と内膜の間に見出されるペプチドグリカン層を覆う外膜を含むリポ多糖(LPS)を含むという事実によるものである。
【0011】
EDTAのような二価カチオンキレート剤の存在下で、リゾチームはグラム陰性菌に対してグラム陽性菌に対するのと同じくらい効果的になる。キレート剤のこの効果のメカニズムはよく理解されていない。しかしながら、キレート剤によるLPS層からの安定化二価カチオンの除去は、LPSの放出をもたらし、分子が外膜に浸透することを可能にするという仮説が立てられている。
【0012】
リゾチームおよびEDTAは、FDAによって、一般的に安全として推奨されている(GRAS)。本発明者らは、治療用製剤の有効成分としてのリゾチームが、製造および患者への投与が容易であると同時に、さまざまな投与経路を通じて患者に非常に安全で忍容性があることを含むがこれらに限定されないいくつかの利点を提供することを見出した。
【0013】
リゾチームは広範囲のpH値で活性であるが、最適なpHは、pH4からpH6の間である。実際、リゾチームはこのpH範囲全体にわたって安定した触媒効率を示す。
【0014】
本開示のいくつかの実施態様では、リゾチームは、粘膜に感染する細菌の細胞壁または感染領域の周囲の環境を破壊することにより、殺菌製剤中の主要な殺菌成分として作用する。いくつかの実施態様では、殺菌製剤は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対するリゾチームの効果を増強するキレート剤を含むであろう。いくつかの実施形態では、殺菌製剤は、1)製品のpHは、作用領域に溶解すると、患者に害を及ぼさないこと；および2)製品が作用領域に溶解すると、生成される溶液のpHは常にリゾチーム活性に最適な範囲内にとどまること；を確実にするためにpH安定剤を含むであろう。さらに他の実施態様では、処方の有効成分をその局所作用のための適切な濃度に希釈するために、天然および中性物質の充填物を添加することができる。1つの実施態様では、天然香味剤または着色剤が配合物に添加される。
【0015】
いくつかの実施態様では、殺菌製剤は、リゾチーム、薬学的に許容されるキレート剤、およびpH安定化塩を含む、哺乳動物に投与するための医薬粉末製剤である。本発明の医薬粉末製剤は、哺乳動物に投与する前に水溶液に溶解することができる。いくつかの実施態様では、医薬粉末製剤は、酸化亜鉛を含むであろう。さらに他の実施態様では、医薬粉末製剤は、クエン酸マグネシウムを含むであろう。
【0016】
特定の実施態様では、殺菌製剤は、リゾチーム、薬学的に許容されるキレート剤、pH安定化塩、および樹脂を含む増粘剤および／または賦形剤を含む経口投与用の錠剤の形態である。1つの実施態様では、医薬錠剤製剤は、香味剤、着色剤、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも1つを含む。さらに他の態様では、医薬錠剤製剤は、経口投与用のチュアブル錠剤の形態である。
【0017】
本発明の特定の態様では、pH安定化塩は、リゾチームの最適な触媒効率を維持するために必要な範囲の緩衝能力を有する。好ましい実施態様では、pH安定化塩は、pH3.0～約pH7.0の範囲内の緩衝能力を有する。より好ましくは、pH安定化塩は、溶液中の製剤のpHを約pH6.0～約pH6.8のpHで安定化させる。
【0018】
本発明者らは、リゾチームの溶解活性と相乗的に作用する特定の薬剤が本開示の製剤に含まれうることを見出した。したがって、本開示のいくつかの実施態様において、リゾチームを含む殺菌製剤は、相乗的成分を含むであろう。いくつかの実施態様では、相乗的成分は可溶化剤である。1つの実施態様では、製剤は、たとえば経口使用のために投与する前に固体(粉末または錠剤)状態にあり、クエン酸と重炭酸ナトリウムの混合物を使用してその溶解を加速することができる。いくつかの実施態様では、相乗的成分は、乾燥剤または消毒担体である。外部(皮膚)用途の製剤の1つの実施態様では、担体は、4つの機能：a)担体、b)塗布部位を乾燥させておく、c)治療領域の外側部分の状態を維持するための消毒剤、およびｄ)任意の湿潤領域と接触したときに、製剤の殺菌剤成分を処置領域の内部に放出する；で利用することができる。
【0019】
本発明のいくつかの態様において、本発明の医薬製剤は、皮膚の細菌感染症を治療するために使用されうる。たとえば、医薬製剤は、糖尿病および免疫学的に衰弱した患者に持続する皮膚の痛み；環境への曝露のためにしばしば感染し、患者に痛みを伴う回復手順および他の細菌性皮膚感染症を引き起こす皮膚火傷(異なるレベルで)における感染症を治療または予防するために使用されうる。
【0020】
本発明の1つの態様では、本明細書に開示される医薬製剤は、中咽頭、幽門および食道組織領域の細菌感染症を治療するために使用することができる。細菌の恒久的な潜伏領域は、副鼻腔、口腔(たとえば、歯茎)および喉にあり、これらの領域を取り巻く粘膜組織に持続的な感染を引き起こす。これらの領域は共通の入口を有するので、本発明の医薬製剤は、これらの領域の同時治療を可能にする。
【0021】
いくつかの実施態様では、医薬製剤は、急性サルモネラ症、大腸炎および憩室炎を含む、大腸の細菌感染症を治療するために使用されうる。いくつかの実施態様では、製剤の主成分は、十分な量で存在し、そして薬学的に有効な量の酵素が大腸に提供されるように大量の担体(水など)中で投与されるリゾチームである。非限定的な実施態様では、製剤は、腸のフラッシングを誘発して大腸への水の流れを促進し、細菌を腸腔内に直ちに形成される液体懸濁液内に押し込む薬剤を含む。これにより、リゾチームは細菌を簡単に攻撃して破壊することができまる(下剤効果)。
【0022】
特定の実施態様では、医薬製剤は、副鼻腔および肺を含む上気道および下気道組織に存在する細菌感染症を治療するために使用されうる。これらの2つの領域には共通の入口があるが、同時に副鼻腔が再感染を可能にする潜伏ゾーンになることが多い。本発明の別の態様では、本明細書で提供される医薬製剤は、哺乳動物の血流または重要器官における細菌感染症を治療または癒すために使用することができる。副鼻腔、肺、血液、および重要器官は非常に繊細であり、不溶性の物質に対して敏感である。したがって、本発明のいくつかの態様は、リゾチームおよびエチレンジアミン四酢酸(EDTA)のみを含む製剤を提供する。いくつかの実施態様において、重炭酸ナトリウムは、酸の形態でEDTAと共に提供される。さらに他の実施態様において、医薬製剤は、それが水溶液に溶解された後、製剤のpHを安定化するために、EDTA塩および微量の重炭酸ナトリウムを含む。
【0023】
さらなる態様では、本発明の製剤は、洗浄剤または洗浄液が外科的介入の領域で無菌を生成するので外科的処置中に、または外科手術後の回復期間中に使用することができる。結果として、本明細書に開示される製剤は、手術中または術後の回復期間中に抗生物質を使用する必要性を排除しうる。手術中のリゾチームを含む製剤の殺菌作用および手術後の回復期間中の適切な使用ゆえに、手術後の回復期間中に抗炎症薬を使用する必要が排除されうることは、当業者には容易に明らかであろう。
【0024】
本発明のさらに他の態様では、医薬製剤を使用して、眼の細菌感染症、たとえば、細菌性結膜炎を治療することができる。
【0025】
本発明の前述および他の目的、特徴および利点は、添付の図面に示されるように、本発明の好ましい実施態様の以下のより具体的な説明から明らかになるであろう。図面は本発明の原理を示しているが、本開示の発明はそれに限定されない。
【図面の簡単な説明】
【0026】
【図2】図２Ａ－Ｂは、図２ＡにてLysodent(商標)で治療された患者における１～２８日目の歯肉炎関連の炎症、および図２ＢにてLysodent(商標)で処置された患者における１～２８日目の歯肉炎関連の出血を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【0027】
好ましい実施態様の詳細な説明
以下の詳細な説明は、詳細な説明の一部を形成する添付の図面への参照を含む。図面は、例示として、本発明を実施することができる特定の実施態様を示す。本明細書の実施態様は、組み合わせられてもよく、他の実施態様が利用されてもよく、または本発明の範囲内にある構造的、化学的、または他の論理的変更に基づいて変更がなされうる。したがって、以下の詳細な説明は、範囲を限定するものと見なされるべきではない。
以下の詳細な説明は、詳細な説明の一部を形成する添付の図面への参照を含む。図面は、例示として、本発明を実施することができる特定の実施態様を示す。本明細書の実施態様は、組み合わせられてもよく、他の実施態様が利用されてもよく、または本発明の範囲内にある構造的、化学的、または他の論理的変更に基づいて変更がなされうる。したがって、以下の詳細な説明は、範囲を限定するものと見なされるべきではない。
【0028】
本開示の範囲を理解する上で、本明細書で使用される「含む(including)」または「含む(comprising)」という用語およびそれらの派生語は、記載された特徴、要素、成分、グループ、整数、および／またはステップを特定するが、他の記載されていない機能、要素、成分、グループ、整数、および／またはステップの存在を除外しない、制約のない用語を意図する。上記は、「含む」、「有する」という用語およびそれらの派生語などの同様の意味を有する単語にも適用される。本明細書で使用される「からなる」という用語およびその派生語は、記載された特徴、要素、成分、グループ、整数、および／またはステップの存在を特定するが、他の記載されていない特徴、要素、成分、グループ、整数および／またはステップの存在を除外する、閉じた用語を意図する。本明細書で使用される「本質的に、からなる」という用語は、記載された特徴、要素、成分、グループ、整数、および／またはステップ、ならびに特徴、要素、成分、グループ、整数および／またはステップの基本的および新規な特性に実質的に影響を及ぼさないものの存在を特定することを意図する。これらの遷移用語(すなわち、「含む」、「からなる」、または「本質的に、からなる」)のいずれかへの言及は、特に使用されていない他の遷移用語のいずれかへの置換を直接サポートすることを理解されたい。たとえば、用語を「含む」から「本質的に、からなる」に補正すると、この定義により直接的なサポートが得られる。
【0029】
本明細書で使用される「約」という用語は、記載された値を含み、当該測定と、特定の量の測定に関連する誤差(すなわち、測定システムの制限)を考慮した、当業者によって決定される特定の値の許容可能な偏差範囲内を意味する。たとえば、「約」は、1つまたは複数の標準偏差内、あるいは記載された値の±30%、20%、10%または5%以内を意味することができる。
【0030】
一般に、本明細書で、「または」という用語は「および／または」を含む。
【0031】
本明細書で使用される場合、複数の化合物またはステップが、便宜上、共通のリストに示されうる。ただし、これらのリストは、リストの各メンバーが個別で固有のメンバーとして個別に識別されているかのように解釈される必要がある。したがって、そのようなリストの個々のメンバーは、反対の指示なしに、共通のグループでの提示のみに基づいて、同じリストの他のメンバーと事実上同等であると解釈されるべきではない。
【0032】
本明細書で使用される用語は、特定の実施態様を説明することのみを目的としており、限定することを意図するものではない。本明細書で使用される場合、単数形「a」、「an」、および「the」は、内容が他に明確に示さない限り、「少なくとも1つ」を含む複数形を含むことを意図する。「少なくとも1つ」は、「a」または「an」を制限するものと解釈されるべきではない。「または」は、「および／または」を意味する。本明細書で使用される場合、「および／または」という用語は、関連するリストされたアイテムの1つまたは複数の任意のすべての組み合わせを含む。
【0033】
「薬学的に許容されるキレート剤」とは、ヒトを含む哺乳動物に投与するのに安全かつ効果的であり、単独でまたは他の医薬成分と組み合わせて、負の副作用を最小限生じるか、または全く生じない薬剤を意味する。
【0034】
「薬学的に許容される水溶液」は、哺乳動物、たとえば、ヒトへの投与に適した水溶液を含み、投与には、局所投与、経口投与、皮下投与、または静脈内投与が含まれるが、これらに限定されない。
【0035】
本発明の「薬学的に許容される量」という句は、患部の細菌感染を治療または治癒する、活性剤としてのリゾチームの量、またはリゾチームを含む医薬組成物の総量のいずれかを示す。
【0036】
pH安定化塩の「緩衝能力」は、溶液中の強酸または強塩基の添加に応答してpH変化に抵抗する塩の能力である。たとえば、緩衝能力は、標準的な温度および圧力の条件下で、溶液1リットルのpHを1pH単位だけ変化させるのに必要な強酸または強塩基の量に従って測定することができる。組成物の所望のpHからの所与の範囲のpH変化にわたる酸滴定および塩基滴定の両方によって所与の塩の緩衝能力を決定するための経験的方法には、当技術分野で周知の従来の技術が含まれる。
【0037】
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての用語(技術用語および科学用語を含む)は、本開示が属する当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。さらに、一般的に使用される辞書で定義されているような用語は、関連技術および本開示の文脈におけるそれらの意味と一致する意味を有すると解釈されるべきであり、本明細書で明示的にそのように定義されていない限り、理想化されるか、または、過度に形式的な意味ものと解釈されないことがさらに理解される。
【0038】
本開示の発明者は、驚くべきことに、本明細書で提供されるリゾチームを含む製剤が、グラム陰性菌およびグラム陽性菌の両方を殺す、普遍的な殺菌剤として作用することを実証した。本開示の製剤は、長期間の使用中であっても、ヒトの組織および器官に有害な副作用を引き起こさない。
【0039】
非限定的な例として、本発明の発明者らは、本発明による適切な製剤が50mgの粉末製剤であることを見出した。いくつかの実施態様では、リゾチームの量は約1mg～約45mgの範囲である。本発明のいくつかの態様では、リゾチームの量は、約10mg以上、または約20mg～約40mg、または最適には約35.6mgのリゾチームである。本発明のいくつかの態様では、製剤は、約1mg～約45mgのキレート剤を含む。他の態様では、キレート剤の量は、約5mg～約20mg、または約10～約20mg、または最適には約12.2mgのキレート剤である。いくつかの実施態様では、pH安定化塩の量は、約0.1mg～約10mgである。本発明のいくつかの態様では、pH安定化塩の量は、約0.5mg～約5.0mg、または約1.0mg～約2.0mg、または最適には約1.3mgのpH安定化塩である。いくつかの実施態様では、本発明による粉末製剤100mg(それぞれ、上記量の2倍)を10mlの水溶液に溶解する。他の実施態様では、本発明による粉末製剤250～300mg(それぞれ、上記量の5倍および6倍)を1.0リットルの水溶液に溶解する。本発明のさらに他の態様では、上記のように、水溶液1リットルあたり300、400、500、700または1000mgの粉末製剤を使用することができる。
【0040】
いくつかの実施態様では、上記の50mg粉末製剤は、酸化亜鉛に対して約1:99～約50:50の総リゾチーム製剤(たとえば、50mgのリゾチーム粉末製剤)の重量比で、酸化亜鉛を含む。他の態様では、リゾチーム製剤と酸化亜鉛の比率は、約5:95～約20:80であり、本発明のいくつかの態様において、リゾチーム製剤と酸化亜鉛の量は約、10:90～約30:70である。
【0041】
さらなる非限定的な例では、本発明の発明者らは、本発明による適切な製剤が500mgの錠剤製剤であることを見出した。いくつかの実施態様では、リゾチームの量は約1mg～約100mgの範囲である。本発明のいくつかの態様では、リゾチームの量は、約10mg～約50mg、または約30mg～約40mg、または最適には約35.6mgのリゾチームである。本発明のいくつかの態様では、製剤は、約1mg～約50mgのキレート剤を含む。他の態様では、キレート剤の量は、約5mg～約40mg、または約10～約20mg、または最適には約12.2mgのキレート剤である。さらに他の態様では、pH安定化塩の量は、約1mg～約10mgである。特定の態様では、pH安定化塩の量は、約2.5mg～約5mg、または約3.5mg～約4.5mg、または最適には約4.0mgのpH安定化塩である。さらに、製剤のいくつかの実施態様は、約10mg～約450mgの薬学的に許容される樹脂を含む。他の態様では、製剤は、約100mg～約400mg、または約200mg～約390mg、または約446.6mgの薬学的に許容される樹脂を含む。いくつかの実施態様では、製剤は、約0.1mg～約10mgの香味剤、および／または、別に、等量または異なる量の着色剤を含む。任意に、製剤は、約0.3mg～約0.5mgの香味剤、および／または、等量または異なる量の着色剤を含む。本発明の態様では、錠剤は、チュアブル錠である。
【0042】
好ましい実施態様では、医薬製剤は、リゾチームおよびキレート剤を含む粉末である。本開示の発明者らは、リゾチームが溶液中に比較的低濃度で存在する場合、リゾチームは安全であり、広範囲の細菌感染症の治療に効果的であることを見出した。いくつかの実施態様では、リゾチームの量は、医薬製剤の総重量に基づいて、約0.2重量%～約90重量%、または約2重量%～約80重量%、または約6重量%～約60重量%、または約8重量%～約40重量%、または約10重量%～約20重量%、または約12重量%～約15重量%の量で存在する。本発明の態様では、リゾチームは、医薬製剤の総重量に基づいて、約73重量%以下の量で存在する。本開示は、本明細書に記載されている特定の量のリゾチームによって制限されず、前述の範囲の間の任意の量のリゾチームを使用することができる。
【0043】
薬学的に許容されるキレート剤は、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)塩、クエン酸塩、アルギン酸塩、およびそれらの組み合わせから選択されうる。本発明者らは、本開示の製剤の広域スペクトル抗菌活性を提供するのに有用な量のキレート剤が、広範囲の濃度で存在しうることを見出した。いくつかの実施態様では、キレート剤の量は、医薬製剤の総重量に基づいて、約0.2重量%～約90重量%、約2重量%～約40重量%、約4重量%～約24重量%、または約10重量%～約20%、または約12重量%～約15重量%の量である。
【0044】
本発明の実施態様では、製剤はさらに、薬学的に許容されるpH安定化塩を含む。pH安定化塩は、クエン酸塩および重炭酸ナトリウムからなる群から選択される。本発明者らは、製剤を水溶液に溶解したときに安全かつ有効なpHを維持するのに有用なpH安定化塩の量が、約0.2重量%～約20重量%であることを見出した。いくつかの態様では、安定化塩の量は、医薬製剤の総重量に基づいて、約0.5重量%～約4重量%、約0.7重量%～約2.6重量%、約0.8重量%～約2重量%、または約0.9重量%～約1.0重量%の量で存在しうる。
【0045】
本発明の1つの態様では、製剤は、樹脂を含む。本開示の製剤に有用な樹脂の非限定的な例には、植物由来の樹脂が含まれる。製剤に好ましい樹脂は、アルギン酸樹脂である。いくつかの実施態様では、樹脂は、2重量%～約90重量%の量で存在する。他の実施態様では、樹脂は、医薬製剤の総重量に基づいて、約20重量%～約89重量%、約40重量%～約80%、または約50重量%～約70重量%の量で存在する。本発明のいくつかの態様では、樹脂は、医薬製剤の総重量に基づいて、約78重量%の量で存在する。
【0046】
本発明のいくつかの態様では、製剤はさらに、クエン酸マグネシウムを含む。特定の実施態様では、クエン酸マグネシウムは、約0.1グラム～約5.0グラムの量で含まれる。本発明の他の態様では、クエン酸マグネシウムは、約0.5グラム～約2.5グラム、または約1.0グラム～約2.0グラムの量で製剤に含まれる。
【0047】
本発明のもう1つの態様では、製剤には、着色剤、香味剤、またはそれらの組み合わせが含まれる。着色剤および／または香味剤は、医薬製剤の総重量に基づいて、約0.02重量%～約2重量%の量で、等量または異なる量で含まれる。本発明の他の態様では、着色剤および／または香味剤は、医薬製剤の総重量に基づいて、約0.06重量%～約1重量%の量で、等量または異なる量で含まれる。
【0048】
本開示の医薬製剤は、水溶液に溶解した後、哺乳動物に投与することができる。いくつかの実施態様では、製剤を、水、または滅菌水および／または脱イオン水に溶解する。他の実施態様では、製剤を、生理食塩水に溶解する。
【0049】
本開示は、水に溶解した医薬粉末製剤または発泡性錠剤を経口投与する(すなわち、摂取する)ことを含む、哺乳動物の消化管における細菌感染症を治療する方法を提供し、ここで、前記粉末製剤は、以下を含む：(i)リゾチーム、(ii)クエン酸マグネシウム、(iii)薬学的に許容されるキレート剤、(iv)pH3.0～pH7.0の範囲の緩衝能力を有する薬学的に許容されるpH安定化塩。非限定的実施態様では、製剤を約500mL～約700mLの水に溶解する。いくつかの実施態様では、クエン酸と重炭酸ナトリウムは、化学量論量で含まれる。好ましくは、方法は、患者が一度に総量を摂取するように溶液全体を投与することを含む。この方法のいくつかの実施態様では、2回目の投与は、1回目の投与の8時間後に投与される。
【0050】
本開示は、チュアブル医薬錠剤を経口投与することを含む、哺乳動物の口腔の細菌感染症を治療する方法を提供し、ここで、前記錠剤は、以下を含む：(i)リゾチーム、(ii)薬学的に許容される樹脂、(iii)薬学的に許容されるキレート剤、(iv)pH3.0～pH7.0の範囲の緩衝能力を有する薬学的に許容されるpH安定化塩、および任意に、着色剤、香味剤、またはその組み合わせ。溶液を飲み込んだときに、溶液が喉と食道をゆっくりと移動し、その結果、これらの領域での滞留時間が長くなり、胃に至るまでの過程で遭遇する細菌を殺すというその作用においてより効果的である製剤が得られるように、錠剤を噛んだときに口の中で粘稠な混合物を達成するために、樹脂増粘剤を添加する。いくつかの実施態様では、クエン酸と重炭酸ナトリウムの化学量論的混合物を、患者の唾液と接触したときの固形錠剤の溶解を促進するために、製剤の総重量に基づいて、約5重量％の量で添加する。この方法のいくつかの態様では、製剤は、12時間に1回投与される。
【0051】
本開示は、医薬製剤を哺乳動物の気道に導入することを含む、哺乳動物の細菌性気道感染症を治療する方法をさらに提供し、ここで、前記医薬製剤は、ネブライザーを使用して投与される水溶液であり、以下を含む：(i)リゾチーム、(ii)薬学的に許容されるキレート剤、(iii)pH3.0～pH7.0の範囲の緩衝能力を有する薬学的に許容されるpH安定化塩。いくつかの実施態様では、50～100mgの製剤を生理食塩水または蒸留水を含む5.0mLの水溶液に溶解する。いくつかの実施態様では、ネブライザーは、組成物が3回適用されるまで、8時間ごとに感染した哺乳動物の肺を治療するために使用される。
【0052】
本発明のもう1つの態様は、医薬製剤を哺乳動物の血流に導入することを含む、哺乳動物の敗血症を治療する方法であり、ここで、前記医薬製剤は、以下を含む、静脈内投与される生理食塩水を含む：(i)リゾチーム、(ii)薬学的に許容されるキレート剤、(iii)pH3.0～pH7.0の範囲の緩衝能力を有する薬学的に許容されるpH安定化塩。いくつかの実施態様では、食塩水は、溶液1リットルあたり約100mg～約1000mgの医薬組成物を含む。
【0053】
本開示は、皮膚の患部を生理食塩水と接触させることを含む、哺乳動物の細菌性皮膚感染症を治療する方法をさらに提供し、ここで、生理食塩水は、以下を含む：(i)リゾチーム、(ii)薬学的に許容されるキレート剤、(iii)pH3.0～pH7.0の範囲の緩衝能力を有する薬学的に許容されるpH安定化塩。本発明のいくつかの態様では、この方法は、皮膚の患部を乾燥させること；および皮膚の患部に医薬粉末製剤を塗布することをさらに含み、ここで、製剤は、以下を含む：(i)リゾチーム、(ii)薬学的に許容されるキレート剤、(iii)pH3.0～pH7.0の範囲の緩衝能力を有する薬学的に許容されるpH安定化塩、および(iv)酸化亜鉛。
【0054】
本明細書は、外科的介入の領域を生理食塩水と接触させることを含む、外科的処置を受けている哺乳動物の細菌感染症を治療または予防する方法を提供し、ここで、生理食塩水は、以下を含む：(i)リゾチーム、(ii)薬学的に許容されるキレート剤、(iii)pH3.0～pH7.0の範囲の緩衝能力を有する薬学的に許容されるpH安定化塩。いくつかの実施態様では、本方法は、外科的処置後の縫合部位に本方法の生理学的食塩水を適用することをさらに含む。いくつかの実施態様では、方法は、外科的処置後の皮膚の患部に医薬粉末製剤を適用することをさらに含み、ここで、製剤は、以下を含む：(i)リゾチーム、(ii)薬学的に許容されるキレート剤、(iii)pH3.0～pH7.0の範囲の緩衝能力を有する薬学的に許容されるpH安定化塩、および(iv)酸化亜鉛。
【0055】
本発明の化合物を使用して治療することができる細菌感染の例として、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アトポビウム(たとえば、パルブラム、リマエ)、バチルス(たとえば、炭疽菌)、バクテロイデス(たとえば、フラジリス)、ボルデテラ(たとえば、百日咳)、ボレリア・ブルグドルフェリ、ブレイディア・エクストルクタ、カンピロバクター(例、ジェジュニ)、カトネラ・モルビ、センチペダ・ペリドンチイ、クラミジア(例、トラコマチス)、クロストリジウム(たとえば、ディフィシレ、ハスチホルム、ヒストリチカム、ウェルシュ菌、サブテルミナレ、クロストリジウム、スポロゲネス、ビフェメンタンス、ボツリヌス菌、オエデマチエンス、ウェルシュ菌、テタニ)、クリプトバクテリウム・クルタム、ディアリステル・ニューモシンテス、大腸菌、エウバクテリウム・スルシ、フィリファクター・アロシス、フソバクテリウム(たとえば、ペリオドンチカム、ヌクレアタム)、グラヌリカテラ・アジアセンス、インフルエンザ菌、乳酸菌、リステリア菌(たとえば、モノサイトゲネス)、モギバクテリウム菌(たとえば、チミダム、ベスカム)、マイコバクテリウム(たとえば、ツベルクロシス)、ナイセリア(たとえば、ゴノレア)、プレボテラ、ポルフィロモナス(エンドドンタリス、ジンジバリス)、肺炎球菌、シュードラミバクター・アラクトチチカス、サルモネラ菌、セレノモナス・スプチゲナ、赤痢菌、スラキア・エキシグア、表皮ブドウ球菌(たとえば、黄色ブドウ球菌[MRSA]、表皮ブドウ球菌)、ストレプトコッカス(たとえば、ニューモニエ、ミタス、オラリス、サリバイラス、サンギニス、ミレリ、ミュータンス、ソブリヌス、アンギノサス)、タネレラ・フォーサイシア、トレポネーマ(たとえば、デンティコラ、ソクランスキー、パリダム、ペクチノボラム、アミロボラム、メディウム)、ビブリオ(たとえば、コレラ)。
【0056】
本明細書は、患部を生理食塩水と接触させることを含む、ウイルスとの重複感染として現れる、哺乳動物の細菌感染症を治療または予防する方法を提供し、ここで、生理食塩水は、以下を含む：(i)リゾチーム、(ii)薬学的に許容されるキレート剤、(iii)pH3.0～pH7.0の範囲の緩衝能力を有する薬学的に許容されるpH安定化塩。
【0057】
本発明の1つの実施態様では、本発明の化合物は、任意のウイルス感染症を伴う細菌感染症の治療薬として使用することができる。1つの好ましい実施態様において、ウイルスは、呼吸器感染症を引き起こすものである。呼吸器感染症を引き起こすウイルスの例には、インフルエンザ、パラミクソウイルス(たとえば、呼吸器合胞体ウイルス、パラインフルエンザ、メタニューモウイルス)、ピコルナウイルス(エンテロウイルス、ライノウイルス)、コロナウイルス(229E、NL63、OC43、HKU1、MERS-CoV、SARS-CoV、SARS-CoV-2 [COVID-19症候群を引き起こす]、アデノウイルスおよびパルボウイルスが含まれるが、これらに限定されない。
【0058】
本発明の組成物がウイルス感染の開始時に投与される場合、免疫系に挑む可能性のあるウイルスと細菌との間の複雑な連携(ウイルス感染症の罹患率および死亡率を増加させる)が回避または最小化される。さらに、ウイルス感染症のプラトーの期間中、最初のショック治療(たとえば、3回、8時間に1回)後、定期的に(たとえば、48時間に1回)組成物を継続して投与することにより、ウイルス-細菌の重複感染が回避される；これは、免疫系にウイルスとの戦いに勝つチャンスを与える。
【0059】
本発明の組成物が、発症後、またはウイルス感染症の臨界期(critical period)(ウイルス-細菌の重複感染がすでに開始されている場合)にショック治療(たとえば、3回、8時間に1回)で投与される場合、ウイルスと細菌の相乗作用が停止し、免疫系の暴走とさらなる全身的および微小解剖学的損傷が回避される；これは、罹患率を低下させ、患者の回復を促進する。
【0060】
本発明の化合物は、ウイルス感染症を伴うかどうかにかかわらず、すべての細菌感染症の治療薬として使用することができる。しかしながら、1つの実施態様では、本発明の化合物は、免疫応答を圧倒するウイルスと細菌の相乗的提携を回避、妨害または停止することによって疾患の急性度および死亡率を低下させる手段として、ウイルス感染症を伴う細菌感染症の治療薬として使用することができる。
【0061】
さらに詳細には、本発明は、その好ましい実施態様を表す以下の項目によって説明される：
【0062】
１．約2重量%～約80重量%のリゾチーム、
約2重量%～約40重量%の薬学的に許容されるキレート剤、
約0.7重量%～約20重量%の、pH3.0～pH7.0の範囲の緩衝能力を有する薬学的に許容されるpH安定化塩を含み；該重量パーセントが、医薬製剤の総重量に対する割合である、哺乳動物への投与のための医薬製剤。
２．製剤が、哺乳動物への投与前に薬学的に許容される水溶液に溶解される、項目１に記載の医薬製剤。
３．キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)塩、クエン酸塩、アルギン酸塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目１に記載の医薬製剤。
４．pH安定化塩が、クエン酸塩および重炭酸ナトリウムからなる群から選択される、項目１に記載の医薬製剤。
５．製剤が、樹脂をさらに含む、項目１に記載の医薬製剤。
６．製剤が、酸化亜鉛をさらに含む、項目１に記載の医薬製剤。
７．製剤が、クエン酸マグネシウムをさらに含む、項目１に記載の医薬製剤。
８．製剤が、チュアブル錠剤の形態を含む、項目５に記載の医薬製剤。
９．製剤が、ネブライザーで提供される、項目２に記載の医薬製剤。
１０．製剤が、着色剤を含む、項目５に記載の医薬製剤。
１１．製剤が、香味剤を含む、項目５に記載の医薬製剤。
１２．リゾチームが、医薬製剤の総重量に対して、80重量%以下の量で存在する、項目１に記載の医薬製剤。
１３．i. 約2重量%～約80重量%のリゾチーム、
ii. 約2重量%～約40重量%の薬学的に許容されるキレート剤、
iii. 約0.7重量%～約20重量%の、pH3.0～pH7.0の範囲の緩衝能力を有する薬学的に許容されるpH安定化塩を含む医薬製剤を、哺乳動物の感染領域に投与することを含む、哺乳動物における細菌感染症を治療または予防する方法。
１４．感染症が、皮膚感染症である、項目１３に記載の方法。
１５．組成物が、生理食塩水中である、項目１４に記載の方法。
１６．組成物が、医薬粉末製剤である、項目１３に記載の方法。
１７．組成物が、酸化亜鉛をさらに含む、項目１６に記載の方法。
１８．組成物を投与する前に皮膚を乾燥させる、項目１７に記載の方法。
１９．感染症が、呼吸器感染症である、項目１３に記載の方法。
２０．組成物が、ネブライザーで投与される、項目１９に記載の方法。
２１．組成物が、水に溶解される、項目１３に記載の方法。
２２．感染症が、消化管感染症である、項目２１に記載の方法。
２３．組成物が、クエン酸マグネシウムをさらに含む、項目２２に記載の方法。
２４．感染症が、大腸にある、項目２１に記載の方法。
２５．感染症が、中咽頭粘膜にある、項目２１に記載の方法。
２６．感染症が、口腔にある、項目１３に記載の方法。
２７．組成物が、経口投与される、項目２６に記載の方法。
２８．組成物が、チュアブル医薬錠剤の形態である、項目２７に記載の方法。
２９．組成物が、薬学的に許容される樹脂をさらに含む、項目２８に記載の方法。
３０．生理食塩水が、溶液1リットル当たり約100mg～約300mgの組成物を含む、項目１５に記載の方法。
３１．生理食塩水が、血流に導入される、項目１５に記載の方法。
３２．該処置が、敗血症用である、項目３１に記載の方法。
３３．感染症が、1つまたは複数の重要器官にある、項目１５に記載の方法。
３４．溶液が、外科的処置中に手術部位に導入される、項目１５に記載の方法。
３５．感染症が、眼にある、項目２１に記載の方法。
３６．感染症が、結膜炎である、項目３５に記載の方法。
３７．細菌感染症が、ウイルス感染症を伴う、項目１３に記載の方法。
３８．ウイルス感染症が、呼吸器感染症を含む、項目３７に記載の方法。
３９．ウイルス感染症を引き起こすウイルスが、インフルエンザ、コロナウイルス、アデノウイルス、パルボウイルスである、項目３８に記載の方法。
４０．ウイルスが、コロナウイルスである、項目３９に記載の方法。
４１．ウイルスが、MERS-CoV、SARS-CoV、またはSARS-CoV-2である、項目４０に記載の方法。
４２．ウイルスが、SARS-CoV-2である、項目４１に記載の方法。
４３．ウイルスが、COVID-19を引き起こす、項目４２に記載の方法。
約2重量%～約40重量%の薬学的に許容されるキレート剤、
約0.7重量%～約20重量%の、pH3.0～pH7.0の範囲の緩衝能力を有する薬学的に許容されるpH安定化塩を含み；該重量パーセントが、医薬製剤の総重量に対する割合である、哺乳動物への投与のための医薬製剤。
２．製剤が、哺乳動物への投与前に薬学的に許容される水溶液に溶解される、項目１に記載の医薬製剤。
３．キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)塩、クエン酸塩、アルギン酸塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目１に記載の医薬製剤。
４．pH安定化塩が、クエン酸塩および重炭酸ナトリウムからなる群から選択される、項目１に記載の医薬製剤。
５．製剤が、樹脂をさらに含む、項目１に記載の医薬製剤。
６．製剤が、酸化亜鉛をさらに含む、項目１に記載の医薬製剤。
７．製剤が、クエン酸マグネシウムをさらに含む、項目１に記載の医薬製剤。
８．製剤が、チュアブル錠剤の形態を含む、項目５に記載の医薬製剤。
９．製剤が、ネブライザーで提供される、項目２に記載の医薬製剤。
１０．製剤が、着色剤を含む、項目５に記載の医薬製剤。
１１．製剤が、香味剤を含む、項目５に記載の医薬製剤。
１２．リゾチームが、医薬製剤の総重量に対して、80重量%以下の量で存在する、項目１に記載の医薬製剤。
１３．i. 約2重量%～約80重量%のリゾチーム、
ii. 約2重量%～約40重量%の薬学的に許容されるキレート剤、
iii. 約0.7重量%～約20重量%の、pH3.0～pH7.0の範囲の緩衝能力を有する薬学的に許容されるpH安定化塩を含む医薬製剤を、哺乳動物の感染領域に投与することを含む、哺乳動物における細菌感染症を治療または予防する方法。
１４．感染症が、皮膚感染症である、項目１３に記載の方法。
１５．組成物が、生理食塩水中である、項目１４に記載の方法。
１６．組成物が、医薬粉末製剤である、項目１３に記載の方法。
１７．組成物が、酸化亜鉛をさらに含む、項目１６に記載の方法。
１８．組成物を投与する前に皮膚を乾燥させる、項目１７に記載の方法。
１９．感染症が、呼吸器感染症である、項目１３に記載の方法。
２０．組成物が、ネブライザーで投与される、項目１９に記載の方法。
２１．組成物が、水に溶解される、項目１３に記載の方法。
２２．感染症が、消化管感染症である、項目２１に記載の方法。
２３．組成物が、クエン酸マグネシウムをさらに含む、項目２２に記載の方法。
２４．感染症が、大腸にある、項目２１に記載の方法。
２５．感染症が、中咽頭粘膜にある、項目２１に記載の方法。
２６．感染症が、口腔にある、項目１３に記載の方法。
２７．組成物が、経口投与される、項目２６に記載の方法。
２８．組成物が、チュアブル医薬錠剤の形態である、項目２７に記載の方法。
２９．組成物が、薬学的に許容される樹脂をさらに含む、項目２８に記載の方法。
３０．生理食塩水が、溶液1リットル当たり約100mg～約300mgの組成物を含む、項目１５に記載の方法。
３１．生理食塩水が、血流に導入される、項目１５に記載の方法。
３２．該処置が、敗血症用である、項目３１に記載の方法。
３３．感染症が、1つまたは複数の重要器官にある、項目１５に記載の方法。
３４．溶液が、外科的処置中に手術部位に導入される、項目１５に記載の方法。
３５．感染症が、眼にある、項目２１に記載の方法。
３６．感染症が、結膜炎である、項目３５に記載の方法。
３７．細菌感染症が、ウイルス感染症を伴う、項目１３に記載の方法。
３８．ウイルス感染症が、呼吸器感染症を含む、項目３７に記載の方法。
３９．ウイルス感染症を引き起こすウイルスが、インフルエンザ、コロナウイルス、アデノウイルス、パルボウイルスである、項目３８に記載の方法。
４０．ウイルスが、コロナウイルスである、項目３９に記載の方法。
４１．ウイルスが、MERS-CoV、SARS-CoV、またはSARS-CoV-2である、項目４０に記載の方法。
４２．ウイルスが、SARS-CoV-2である、項目４１に記載の方法。
４３．ウイルスが、COVID-19を引き起こす、項目４２に記載の方法。
【0063】
本発明の組成物およびプロセスは、以下の実施例に関連してよりよく理解され、これらは、例示としてのみ意図されており、本発明の範囲を限定するものではない。開示された実施態様に対するさまざまな変更および修正は、当業者には明らかであり、限定的ではないが、本発明のプロセス、製剤および／または方法に関連するものなどの、そのような変更および修正は、本発明の真の趣旨および添付の特許請求の範囲の範囲から逸脱することなく作成することができる。
実施例
実施例
【実施例1】
【0064】
本発明の製剤による洗口液(Lysodent(商標))の有効性と、歯科外科および歯周病における比較例(ジグルコネート0.12%、クロルヘキシジン)とを比較するための例を作成した。Lysodent(商標)は、各研究で単独で使用された。クロルヘキシジンは、手術中の洗口液として使用され、クロルヘキシジンプラス(クロルヘキシジン＋鎮痛薬＋抗生物質＋抗炎症薬)は、手術後の回復の経過観察中に使用された。
【0065】
Lysodent(商標)の製剤を表1に示す。
[表１]
[表１]
【表1】
【0066】
調査対象母集団
70名の被験者(歯肉炎、n＝40；外科、n＝30)が、本臨床試験に招待された。被験者は、比較可能性と公平な分析を可能にする方法で選択された。臨床検査官は、診断に応じて、被験者を2つのグループに分けた－歯肉炎または外科候補者。表２は、調査対象母集団の選択基準を示す。
[表２]
70名の被験者(歯肉炎、n＝40；外科、n＝30)が、本臨床試験に招待された。被験者は、比較可能性と公平な分析を可能にする方法で選択された。臨床検査官は、診断に応じて、被験者を2つのグループに分けた－歯肉炎または外科候補者。表２は、調査対象母集団の選択基準を示す。
[表２]
【表2】
【0067】
患者の募集およびインフォームドコンセントプロセス
本研究は、2018年6月21日に研究倫理委員会(ETIKOS)によって承認された。現在、EIBEGOの外科および歯周病科に通っている患者が、研究の一部に招待された。被験者にはインフォームドコンセント書式が与えられ、調査員は彼らが持っていた可能性がある質問の返答を利用することができた。被験者が研究の利点とリスクを完全に理解した後にのみ、彼らはインフォームドコンセント書式に署名するように求められ、彼らの記録のためにコピーが彼らに付与された。被験者はまた、EIBEGOクリニックでの将来の治療に影響を与えることなく、希望する場合はいつでも研究から離脱する権利について通知を受けた。
本研究は、2018年6月21日に研究倫理委員会(ETIKOS)によって承認された。現在、EIBEGOの外科および歯周病科に通っている患者が、研究の一部に招待された。被験者にはインフォームドコンセント書式が与えられ、調査員は彼らが持っていた可能性がある質問の返答を利用することができた。被験者が研究の利点とリスクを完全に理解した後にのみ、彼らはインフォームドコンセント書式に署名するように求められ、彼らの記録のためにコピーが彼らに付与された。被験者はまた、EIBEGOクリニックでの将来の治療に影響を与えることなく、希望する場合はいつでも研究から離脱する権利について通知を受けた。
【0068】
ベースライン、通院1
インフォームドコンセントプロセスの後、病歴および歯科歴が得られた。ロー-シルネス歯肉炎指数およびX線を含む包括的な口腔検査が実施された。次に、被験者をランダムに2つの治療群(Lysodent(商標)またはクロルヘキシジンを投与)に分けた。Lysodent(商標)を投与された被験者は、製品キットに含まれている事前に測定された用量カップを使用して、50 mgのLysodent(商標)(封筒にあらかじめ包装されている)を水と組み合わせて洗口液を作るように指示された。被験者は、28日間、1日2回、1分間すすぐように依頼された。朝の1回目のすすぎ、朝食および歯磨き後、夜の2回目のすすぎ、就寝前。クロルヘキシジンを投与された被験者は、製品キットに含まれている事前に測定された用量カップを使用して、15mlの洗口液を1日3回1分間使用するように指示された。彼らは朝、朝食および歯磨き前にすすぎ、8時間後、そして就寝前にすすぐよう依頼された。
インフォームドコンセントプロセスの後、病歴および歯科歴が得られた。ロー-シルネス歯肉炎指数およびX線を含む包括的な口腔検査が実施された。次に、被験者をランダムに2つの治療群(Lysodent(商標)またはクロルヘキシジンを投与)に分けた。Lysodent(商標)を投与された被験者は、製品キットに含まれている事前に測定された用量カップを使用して、50 mgのLysodent(商標)(封筒にあらかじめ包装されている)を水と組み合わせて洗口液を作るように指示された。被験者は、28日間、1日2回、1分間すすぐように依頼された。朝の1回目のすすぎ、朝食および歯磨き後、夜の2回目のすすぎ、就寝前。クロルヘキシジンを投与された被験者は、製品キットに含まれている事前に測定された用量カップを使用して、15mlの洗口液を1日3回1分間使用するように指示された。彼らは朝、朝食および歯磨き前にすすぎ、8時間後、そして就寝前にすすぐよう依頼された。
【0069】
通院2－製品使用後3日
製品の使用コンプライアンスが評価され、必要に応じて被験者に再指示が行われた。被験者は、ロー-シルネス歯肉炎指数を含む包括的な口腔検査を使用して評価された。次に、痛みのレベル(有る場合)、香味に関するコメント、および全般的製品認識を記録するための調査が実施された。被験者は、指示に従って自宅で製品の使用を継続するように依頼された。
製品の使用コンプライアンスが評価され、必要に応じて被験者に再指示が行われた。被験者は、ロー-シルネス歯肉炎指数を含む包括的な口腔検査を使用して評価された。次に、痛みのレベル(有る場合)、香味に関するコメント、および全般的製品認識を記録するための調査が実施された。被験者は、指示に従って自宅で製品の使用を継続するように依頼された。
【0070】
通院3－調査および製品使用後7日
次に、手術部位の写真が撮影され、痛みのレベル(有る場合)、香味に関するコメント、および全般的製品認識を記録するための調査が実施された。被験者は、この通院後に製品の使用を中止するように指示された。
次に、手術部位の写真が撮影され、痛みのレベル(有る場合)、香味に関するコメント、および全般的製品認識を記録するための調査が実施された。被験者は、この通院後に製品の使用を中止するように指示された。
【0071】
通院4－調査および製品使用後14日
次に、手術部位の写真が撮影され、痛みのレベル(有る場合)、香味に関するコメント、および全般的製品認識を記録するための調査が実施された。これは、最後の通院であり、被験者は、研究から解任された。
次に、手術部位の写真が撮影され、痛みのレベル(有る場合)、香味に関するコメント、および全般的製品認識を記録するための調査が実施された。これは、最後の通院であり、被験者は、研究から解任された。
【0072】
研究方法
ロー-シルネス歯肉炎指数
ロー-シルネス歯肉炎指数による口腔衛生状態の測定は、図15に示す歯の柔らかいデブリと石灰化した沈着物の両方を記録することに基づいている。欠けている歯は置換されない。歯の4つの表面(頬側、舌側、近心側、遠位側)のそれぞれに0～3のスコアが付与される。表3に示す以下のスコアと基準で歯の歯垢指数を付与するために、4つのスコアが加算されて4で除算される。
[表３]
ロー-シルネス歯肉炎指数
ロー-シルネス歯肉炎指数による口腔衛生状態の測定は、図15に示す歯の柔らかいデブリと石灰化した沈着物の両方を記録することに基づいている。欠けている歯は置換されない。歯の4つの表面(頬側、舌側、近心側、遠位側)のそれぞれに0～3のスコアが付与される。表3に示す以下のスコアと基準で歯の歯垢指数を付与するために、4つのスコアが加算されて4で除算される。
[表３]
【表3】
【0073】
研究結果
歯肉炎グループ
Lysodent(商標)またはクロルヘキシジンのいずれかを使用した洗口液による治療を14日間にわたって受けた歯肉炎患者の歯科臨床予防中および治療後の比較。Lysodent(商標)は、歯肉炎の治療にはるかに効果的であった。通院2(3日間のLysodent(商標)治療)で、被験者のGI(ロー-シルネス指数)スコアは0.5未満であり、歯周病(歯肉炎)の観点から健康な患者として分類された(図1)。通院4(14日間のLysodent(商標)治療)では、出血部位は報告されず、歯肉の炎症は全症例の75％で最小限に抑えられた。研究の終わりに、すべての被験者のGIスコアはゼロであるか、またはゼロに近づいた。
歯肉炎グループ
Lysodent(商標)またはクロルヘキシジンのいずれかを使用した洗口液による治療を14日間にわたって受けた歯肉炎患者の歯科臨床予防中および治療後の比較。Lysodent(商標)は、歯肉炎の治療にはるかに効果的であった。通院2(3日間のLysodent(商標)治療)で、被験者のGI(ロー-シルネス指数)スコアは0.5未満であり、歯周病(歯肉炎)の観点から健康な患者として分類された(図1)。通院4(14日間のLysodent(商標)治療)では、出血部位は報告されず、歯肉の炎症は全症例の75％で最小限に抑えられた。研究の終わりに、すべての被験者のGIスコアはゼロであるか、またはゼロに近づいた。
【0074】
Lysodent(商標)(図2Aおよび2B)とは対照的に、クロルヘキシジン治療は、歯肉の炎症および出血を排除するという点で非常に遅い回復を示した(図3Aおよび3B)。研究の終わり(28日間の治療)で、クロルヘキシジン治療を受けた被験者のほぼ50％は、依然として、0.5より高いGIスコアを有した(図1)。クロルヘキシジンで治療された患者は、Lysodent(商標)で治療された患者(図4Bおよび5B)と比較して、28日間の研究(図4Aおよび5A)を通して出血および炎症を伴う歯の数が増加した。
【0075】
抜歯外科手術グループ
Lysodent(商標)は、クロルヘキシジンプラスと比較して、歯科手術に伴う痛みの抑制に、より効果的であった。クロルヘキシジンプラスの症例の報告数(投薬開始後1日目は75％、2日目は63％、3日目は38％))とは対照的に、Lysodent(商標)治療症例の1つ(7％)のみが、薬剤の使用開始後の1日目に軽度の痛みを報告した(図6)。
Lysodent(商標)は、クロルヘキシジンプラスと比較して、歯科手術に伴う痛みの抑制に、より効果的であった。クロルヘキシジンプラスの症例の報告数(投薬開始後1日目は75％、2日目は63％、3日目は38％))とは対照的に、Lysodent(商標)治療症例の1つ(7％)のみが、薬剤の使用開始後の1日目に軽度の痛みを報告した(図6)。
【0076】
治療開始後に炎症の症例は報告されなかったが、クロルヘキシジンプラスを使用した患者の50％が最初の3日間に炎症を報告したため、Lysodent(商標)は炎症の予防に優れていることが証明された(図7)。
【0077】
出血予防の有効性は、研究では評価することはできなかった。研究中に出血を報告した患者はいなかった。
【0078】
Lysodent(商標)は、患者の製品風味の評価において優れていることが証明された。Lysodent(商標)を使用している患者では、わずか14％が洗口液の不快な味を報告し、クロルヘキシジンプラスを使用している患者では、88％が不快な風味を報告した(図8)。
【0079】
Lysodent(商標)はいずれの場合も風味の知覚に影響を与えなかったが、クロルヘキシジンプラスを使用した症例の50％は、使用7日後に食品の風味の知覚の変化(苦い口)を報告した(図9)。
【0080】
歯科インプラント外科手術グループ
Lysodent(商標)は、クロルヘキシジンプラスの組み合わせよりも痛みを抑えるのにはるかに効果的であることが証明された。Lysodent(商標)で治療された症例(0％)のいずれも、投薬開始後の痛みを報告せず、これに対して、クロルヘキシジンプラスは、投薬開始後1日目は86％、2日目は71％、3日目は57％、14日目は14％であった(図10)。
Lysodent(商標)は、クロルヘキシジンプラスの組み合わせよりも痛みを抑えるのにはるかに効果的であることが証明された。Lysodent(商標)で治療された症例(0％)のいずれも、投薬開始後の痛みを報告せず、これに対して、クロルヘキシジンプラスは、投薬開始後1日目は86％、2日目は71％、3日目は57％、14日目は14％であった(図10)。
【0081】
Lysodent(商標)は、治療開始後1日目から3日目まで軽度の炎症を報告したのは1例(7％)のみであり、一方、クロルヘキシジンプラスの使用者の100％は、同じ期間に炎症を報告したため、Lysodent(商標)が炎症の予防に優れていることが証明された(図11)。
【0082】
Lysodent(商標)は、出血を報告した患者がいなかったため、出血の予防にも優れていることが証明された。一方、クロルヘキシジンプラスを使用した患者の40％は、研究の最初の3日間に出血を報告した(図12)。
【0083】
製品の風味に対する患者の評価も、Lysodent(商標)の方が優れていた。Lysodent(商標)を使用している患者には、洗口液の不快な味を報告したものはいなかったが、クロルヘキシジンプラスを使用している患者の86％は、不快な味を報告した(図13)。
【0084】
さらに、Lysodent(商標)は、いずれの場合も風味の知覚に影響を与えなかったが、クロルヘキシジンプラスを使用した症例の71％は、使用7日後に食品の風味の知覚に変化を報告した(図14)。
【0085】
研究の結果は、手術中および手術後の回復中に口腔内の細菌の存在を排除するためのLysodent(商標)の有効性を示す。Lysodent(商標)を用いた治療により、手術中および手術後の口腔内の感染症または細菌数の増加に伴う症状(痛み、炎症および出血)を予防することが見出された。すべての結果は、Lysodent(商標)が手術中および手術後の経過観察中に無菌剤として使用され、手術領域の感染を回避する場合に安全で非常に効果的であるという結論を示す。
【0086】
さらに、本明細書に記載の研究の結果は、手術中および手術後に無菌剤としてLysodent(商標)を使用することにより、口腔組織の迅速かつ効率的な回復および治癒がもたらされることを示す。この効果は、手術中の洗浄と回復中の洗口液の使用によって生じるほぼ完全な無菌状態によるものである。
【0087】
Lysodent(商標)の使用による有害事象の報告がなかったことも注目に値する。その成分はいずれも、人体組織や人体の代謝に有害であることは見出されなかった。結果として、本研究は、Lysodent(商標)および本開示の製剤が、洗口液として使用した後に飲み込むことができるという証拠を提供する。感染源を排除する効果があるため、術後鎮痛薬および抗生物質が不要であることに注意することが重要である。
【実施例2】
【0088】
副鼻腔および肺の急性または慢性細菌感染症への適用
LYSIBIOTICは、本発明の1つの組成物である。LYSIBIOTICは、肺の粘膜表面に有害ではなく、あらゆる細菌性肺感染症に適用することができるが、関与する細菌株が抗生物質耐性である場合、または患者が抗生物質に感受性がある場合、この適用は重要である。LYSIBIOTICは、慢性および非常に急性の肺感染症の患者に適用されており、48時間以内に完全に回復する；さらに、LYSIBIOTICは、ウイルス性呼吸器感染症の細菌重複感染を排除するのに非常に有用である。どのような副作用も起こさないため、免疫不全の患者または化学療法を受けている患者に最適である。
LYSIBIOTICは、本発明の1つの組成物である。LYSIBIOTICは、肺の粘膜表面に有害ではなく、あらゆる細菌性肺感染症に適用することができるが、関与する細菌株が抗生物質耐性である場合、または患者が抗生物質に感受性がある場合、この適用は重要である。LYSIBIOTICは、慢性および非常に急性の肺感染症の患者に適用されており、48時間以内に完全に回復する；さらに、LYSIBIOTICは、ウイルス性呼吸器感染症の細菌重複感染を排除するのに非常に有用である。どのような副作用も起こさないため、免疫不全の患者または化学療法を受けている患者に最適である。
【0089】
使用手順
LYSIBIOTIC製剤を肺に送達するための最も効果的な方法は、ネブライザーを介することである。LYSIBIOTICの1回用量(100mg)を蒸留水または生理食塩水に溶解すると、非常に効果的であることが証明されている(100％の場合において、完全な回復が達成されている)。適用手順は以下のとおりである：100mgの製品を5mlの蒸留水または生理食塩水に溶解し、ネブライザーで適用する；3回適用されるまで8時間ごとに適用を繰り返す。ほとんどの場合、製剤を3回以上適用する必要はない。
LYSIBIOTIC製剤を肺に送達するための最も効果的な方法は、ネブライザーを介することである。LYSIBIOTICの1回用量(100mg)を蒸留水または生理食塩水に溶解すると、非常に効果的であることが証明されている(100％の場合において、完全な回復が達成されている)。適用手順は以下のとおりである：100mgの製品を5mlの蒸留水または生理食塩水に溶解し、ネブライザーで適用する；3回適用されるまで8時間ごとに適用を繰り返す。ほとんどの場合、製剤を3回以上適用する必要はない。
【0090】
プロトコルの実行ステップ
適格基準：研究に参加する資格がある人は、以下の特徴を満たす患者である：
1．性別および人種または宗教を問わず15歳以上で、以下に引用する基準に基づいて、SARS-CoV-2に起因するCOVID-19と診断されて入院した患者。
2．陽性COVID-19テスト(いずれかの迅速／速いテストまたはRT-PCR)。
3．次の症状の少なくとも1つが突然発症した急性呼吸器疾患のある人：
a．咳
b．咽頭痛
c．呼吸困難または
d．発熱(自覚的)、38℃以上。
4．患者は、原因不明の重度の肺炎および／または肺炎浸潤(新規および／または持続性肺胞浸潤)に対応する画像化損傷の証拠および／または肺硬変の徴候および症状で入院する。
5．Lysibioyicの使用に責任のある患者または家族による書面および署名された同意；研究の特徴(ヘルシンキ議定書のガイドラインを含むすべての倫理ガイドラインに準拠)を通知し、自発的にそれに参加することに同意する。
適格基準：研究に参加する資格がある人は、以下の特徴を満たす患者である：
1．性別および人種または宗教を問わず15歳以上で、以下に引用する基準に基づいて、SARS-CoV-2に起因するCOVID-19と診断されて入院した患者。
2．陽性COVID-19テスト(いずれかの迅速／速いテストまたはRT-PCR)。
3．次の症状の少なくとも1つが突然発症した急性呼吸器疾患のある人：
a．咳
b．咽頭痛
c．呼吸困難または
d．発熱(自覚的)、38℃以上。
4．患者は、原因不明の重度の肺炎および／または肺炎浸潤(新規および／または持続性肺胞浸潤)に対応する画像化損傷の証拠および／または肺硬変の徴候および症状で入院する。
5．Lysibioyicの使用に責任のある患者または家族による書面および署名された同意；研究の特徴(ヘルシンキ議定書のガイドラインを含むすべての倫理ガイドラインに準拠)を通知し、自発的にそれに参加することに同意する。
【0091】
除外基準：
1．薬物の使用からの除外を要求する患者。
2．患者の状態のために、医師が研究への参加を一時停止することが適切であると考える患者(主に、薬物Lysibioticの投与形態のため)。
3．医薬品に対する過敏症(報告されていない)。
1．薬物の使用からの除外を要求する患者。
2．患者の状態のために、医師が研究への参加を一時停止することが適切であると考える患者(主に、薬物Lysibioticの投与形態のため)。
3．医薬品に対する過敏症(報告されていない)。
【0092】
患者または責任がある家族の書面による同意：患者または責任がある家族は、Lysibiotic手順に関連するすべての側面(ヘルシンキ議定書の側面を含む)について完全に通知される。この手順は、一般的な肺炎およびCOVID-19肺炎の治療における有効性についてテストされる。権限を与えられた患者または家族は、患者をLysibiotic手順に付すことに同意したと彼(彼女)が信じる場合、同意文書を読んで署名するように求められる。
【0093】
研究は2つのグループで実施される：グループA、比較のための標準グループ。このグループは、病院がこれらの患者に使用する標準的治療に従う。グループB、研究中のグループ。このグループは、抗生物質を差し引き、Lysibiotic治療を加えた標準的治療(抗生物質の使用を排除する標準的な病院治療に従う。
【0094】
バイオアナリシス分析およびイメージング：手順を開始する前に、患者はバイオアナリシス分析およびイメージングテストで評価され、次のパラメータが決定される：
1)全血算
2)血糖
3)赤血球沈降速度(ESR)
4)HbA1c
5)腎プロファイル：
a．検尿
b．尿素
c．クレアチニン
d．尿酸
6)肝プロファイル：
a．アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)－以前はSGPTと称された－
b．アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)－以前はSGOTと称された－
c．ビリルビン
7)甲状腺プロファイル：
a．トリヨードチロニン(T3)
b．チロキシン(T4フリー)
c．甲状腺刺激ホルモン(TSH)
d．チログロブリン
8)脂質プロファイル：
a．コレステロール
b．トリグリセリド
c．高密度リポタンパク質(コレステロールHDL)
d．低密度リポタンパク質(コレステロールLDL)
e．超低密度リポタンパク質(コレステロールVLDL)
9)PCR
10)PCT
11)電解質
12)CPK
13)凝固プロファイル
14)フェリチン
15)ダイマーD
16)VIHによるELISA
17)血培
18)SAMRによる鼻腔スワブ
19)EKG
20)DHL
21)胸部PAラジオグラフィーまたはTAC(HD)Thorax
22)動脈ガス
1)全血算
2)血糖
3)赤血球沈降速度(ESR)
4)HbA1c
5)腎プロファイル：
a．検尿
b．尿素
c．クレアチニン
d．尿酸
6)肝プロファイル：
a．アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)－以前はSGPTと称された－
b．アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)－以前はSGOTと称された－
c．ビリルビン
7)甲状腺プロファイル：
a．トリヨードチロニン(T3)
b．チロキシン(T4フリー)
c．甲状腺刺激ホルモン(TSH)
d．チログロブリン
8)脂質プロファイル：
a．コレステロール
b．トリグリセリド
c．高密度リポタンパク質(コレステロールHDL)
d．低密度リポタンパク質(コレステロールLDL)
e．超低密度リポタンパク質(コレステロールVLDL)
9)PCR
10)PCT
11)電解質
12)CPK
13)凝固プロファイル
14)フェリチン
15)ダイマーD
16)VIHによるELISA
17)血培
18)SAMRによる鼻腔スワブ
19)EKG
20)DHL
21)胸部PAラジオグラフィーまたはTAC(HD)Thorax
22)動脈ガス
【0095】
治療(グループB)は、次のように適用される：
a．粉末中のLysibiotic100mlの100mg(100ミリグラム)を生理食塩水5ml(5ミリリットル)に溶解し、完全に溶解するまで穏やかに振とうし、ネブライザー容器に入れる。
b．患者をネブライザーに入れて電源を入れる。容器が空になるまで、患者が噴霧されたままであることを確認すること。
c．最初の噴霧から8時間後、噴霧ステップa)およびb)を繰り返す。
d．2回目の噴霧から8時間後、噴霧ステップa)およびb)を繰り返す。
e．8時間待ち、ステップIV(バイオアナリシス分析およびイメージング)を繰り返す。
f．最後の噴霧から48時間後、噴霧ステップa)およびb)を繰り返す。
g．8時間待ち、ステップIV(バイオアナリシス分析およびイメージング)を繰り返す。
h．最後の噴霧から48時間後、噴霧ステップa)およびb)を繰り返す。
i．8時間待ち、ステップIV(バイオアナリシス分析およびイメージング)を繰り返す。
j．最後の噴霧から48時間後、噴霧ステップa)およびb)を繰り返す。
k．8時間待ち、ステップIV(バイオアナリシス分析およびイメージング)を繰り返す。
a．粉末中のLysibiotic100mlの100mg(100ミリグラム)を生理食塩水5ml(5ミリリットル)に溶解し、完全に溶解するまで穏やかに振とうし、ネブライザー容器に入れる。
b．患者をネブライザーに入れて電源を入れる。容器が空になるまで、患者が噴霧されたままであることを確認すること。
c．最初の噴霧から8時間後、噴霧ステップa)およびb)を繰り返す。
d．2回目の噴霧から8時間後、噴霧ステップa)およびb)を繰り返す。
e．8時間待ち、ステップIV(バイオアナリシス分析およびイメージング)を繰り返す。
f．最後の噴霧から48時間後、噴霧ステップa)およびb)を繰り返す。
g．8時間待ち、ステップIV(バイオアナリシス分析およびイメージング)を繰り返す。
h．最後の噴霧から48時間後、噴霧ステップa)およびb)を繰り返す。
i．8時間待ち、ステップIV(バイオアナリシス分析およびイメージング)を繰り返す。
j．最後の噴霧から48時間後、噴霧ステップa)およびb)を繰り返す。
k．8時間待ち、ステップIV(バイオアナリシス分析およびイメージング)を繰り返す。
【0096】
ステップk)から、kステップの指標の結果に応じて、患者は病院のCOVID-19管理プロトコルに基づいて追跡および治療される。
【0097】
COVID-19患者の噴霧は、陰圧のある部屋で、理想的には成人用のヘルメット(Capacete)またはフード頭位チャンバー(Hood Cephalic Chamber)を使用し、実行中の医師から完全に保護し、好ましくは、最大フィルター効率が約98％であり、最大総漏れ率が2％であるFFP3マスク；またはN-95を使用して、厳密な噴霧制御下で行われる。
【0098】
グループB、Lysibiotic治療に従うことを除いて、グループAと同じ治療を継続する、ただし、抗生物質は供給されない。
【0099】
グループAは、COVID-19患者に対する病院の標準治療に従う。
【0100】
研究中、グループAとグループBの両方の患者からの臨床、バイオアナリシス分析、およびイメージングデータが、日々の進展に従って比較される。Vのステップe)、g)、i)およびk)から得られる臨床評価のすべてのパラメータが分析され、ステップIVのパラメータと比較される。
【0101】
本明細書で参照される特許および科学文献は、当業者に利用可能な知識を確立する。本明細書に引用された米国特許および公開済みまたは未公開の米国特許出願は、参照により組み込まれる。本明細書で引用された公開された外国特許および特許出願は、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で引用された他のすべての公開された参考文献、文書、原稿および科学文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
【0102】
本発明は、その好ましい実施態様を参照して特に示され、記載されてきたが、当業者には、添付の特許請求の範囲に含まれる本発明の範囲から逸脱することなく、形態および詳細のさまざまな変更を行うことができることが理解される。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【国際調査報告】