特表 2022-535078 単分散吸収性ポリエステルポリマー組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-08-04

(54)【発明の名称】単分散吸収性ポリエステルポリマー組成物

(51)【国際特許分類】

   A61L 27/18 20060101AFI20220728BHJP

【ＦＩ】

A61L27/18

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021571785

(86)(22)【出願日】2020-06-01

(85)【翻訳文提出日】2022-01-28

(86)【国際出願番号】 EP2020065128

(87)【国際公開番号】W WO2020245074

(87)【国際公開日】2020-12-10

(31)【優先権主張番号】62/856,000

(32)【優先日】2019-06-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．テフロン

２．プルロニック

(71)【出願人】

【識別番号】521525929

【氏名又は名称】ナノミ ビー．ブイ．

(74)【代理人】

【識別番号】110000578

【氏名又は名称】名古屋国際特許業務法人

(72)【発明者】

【氏名】フランセン オッケ

(72)【発明者】

【氏名】ブラジウィスキー エミリー

(72)【発明者】

【氏名】クークック イヴリン

(72)【発明者】

【氏名】リップ ヤープ

【テーマコード（参考）】

4C081

【Ｆターム（参考）】

4C081AB36

4C081BB08

4C081BB09

4C081CA171

4C081DA12

(57)【要約】

本明細書に記載されるのは、ポリ－Ｌ－乳酸粒子などの吸収性ポリエステルポリマーを含む新規組成物であり、新コラーゲン形成性皮膚移植として機能し、当技術分野で以前に知られている、および／または使用される同様の組成物と比較して独特の物理的特性を有する新規組成物を含む。さらに本明細書において提供されるのは、これらの組成物および関連する組成物を含む新規のシステム、並びに美容的治療などにおいて、当該組成物およびシステムを使用する方法である。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

皮膚体積を増加させるための注射に適している組成物であって、前記組成物は、有効量の新コラーゲン形成性（ｎｅｏｃｏｌｌａｇｅｎｉｃ）の粒子を含み、前記粒子は、少なくとも主に、ポリ乳酸－コ－グリコール酸（ＰＬＧＡ）、ＰＬＡ、またはそれらの２つ以上の混合物を含む群から選択される一つ以上の吸収性ポリエステルポリマーから構成されてなり、前記粒子の少なくとも約７０％は、平均粒子直径の約３０％以内である最大粒子直径を有するサイズ分布を有する、、組成物。

【請求項2】

前記粒子の少なくとも約８０％は、前記平均粒子直径の２５％以内である最大粒子直径を有する、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

前記粒子の少なくとも約９０％は、ミクロスフェアであり、および前記ミクロスフェアの少なくとも約５０％は、３０μｍ＋／－１２．５μｍの範囲内の最大直径を有する、請求項２に記載の組成物。

【請求項4】

前記組成物の前記粒子の少なくとも約７０％は、約２７．５μｍから約６２．５μｍの間の最大直径を有する、請求項３に記載の組成物。

【請求項5】

３つの注射可能な前記粒子の凝集体における平均最大サイズは、２００μｍ未満である、請求項４に記載の組成物。

【請求項6】

前記粒子の少なくとも５０％は、本質的にＰＬＡからなる、請求項５に記載の組成物。

【請求項7】

前記ＰＬＡは、ポリ－Ｌ－乳酸（ＰＬＬＡ）（結晶性）、ポリ－Ｄ－乳酸（ＰＤＬＡ）（結晶性）、ポリ－Ｄ，Ｌ－乳酸（ＰＤＬＬＡ）（非晶質）、またはそれらの混合物である、請求項６に記載の組成物。

【請求項8】

前記組成物における前記ポリエステルポリマー内容物の少なくとも５０％は、ＰＬＬＡから構成される、請求項７に記載の組成物。

【請求項9】

注射可能な前記粒子の存在、効果、または存在と効果との両方は、投与後、平均少なくとも１年間、ヒトにおいて検出可能である、請求項１～請求項８のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項10】

有効量の前記組成物の皮膚注射および移植は、少なくとも約２年間の平均期間にわたって皮膚体積において測定可能な増加をもたらす、請求項９に記載の組成物。

【請求項11】

前記組成物は、１つ以上の生理学的に許容可能な界面活性剤、および１つ以上の生理学的に許容可能なゲル化剤、を含む生理学的に適切な担体をさらに含む水性液体またはゲルの形態であり、前記粒子は１０ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、請求項１～請求項８のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項12】

前記組成物は、約０．１ｍｍ～約０．４ｍｍの内径の針を介した注射によって送達されることができ、失敗率は４０％未満である、請求項１１に記載の組成物。

【請求項13】

針を介して前記組成物の用量を送達するのに必要な平均最小力、最大力、またはその両方は、前記針を介して対応する用量のスカルプトラ（Ｓｃｕｌｐｔｒａ）（登録商標）を送達するのに必要な対応する力の約５０％以下だけである、請求項１１に記載の組成物。

【請求項14】

平均粒子サイズは６ヶ月の加速安定性試験中に１０％を超えて減少しない、ここで、前記組成物は３８℃～４２℃および約７０％～８０％の相対湿度で保存される請求項１～請求項８のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項15】

前記粒子の多分散性指数は、前記組成物が３８℃～４２℃および７０％～８０％の相対湿度で６ヶ月間保存された場合に５％を超えて変化しない、請求項１４に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【関連出願の相互参照】

【0001】

この出願は、２０１９年６月１日に出願された優先米国仮特許出願第６２／８５６，０００号の利益を主張し、優先権の基礎となるこの特許出願は、当該全体が参照により本願に援用される。

【技術分野】

【0002】

［発明の分野］
本発明は、ポリＬ－乳酸粒子などの吸収性ポリエステルポリマーを含む新規な組成物に関し、新コラーゲン形成性（ｎｅｏｃｏｌｌａｇｅｎｉｃ）皮膚注射および移植として機能する組成物；当該組成物を含むシステム；および美容的治療などにおいて、当該組成物およびシステムを使用する方法、を含む。

【背景技術】

【0003】

［発明の背景］
様々な製品が、修復手術または形成手術において、および美容皮膚科においてヒト使用のために、例えばしわ、小じわ、皮膚のひび割れ、にきび痕、および他の傷痕の充填などのために、開発されている。当該用途向けに開発されている製品は、「皮膚充填剤」と呼ばれることがよくある。多くの異なる材料は、過去に皮膚充填剤として使用され、それらの適用において様々な程度で成功してきた。

【0004】

残念ながら、多くの皮膚充填剤は安全ではない。例えば、シリコーンゲル（またはシリコーンオイル）は、注射部位の外側の組織へのシリコーンの液滴の移動を含む多くの懸念する特性に関連し；およびシリコーンは生分解性ではないので、肝臓など、注射部位から遠く離れた部位で発見されることができる。シリコーンは多くの場合に耐えることができるが、肉芽腫の形成およびアレルギー反応を含む慢性炎症を含む副作用は、しばしば極端であり、および／または永続的である。シリコーン充填材の副作用は不可逆的であることが知られているので、シリコーン充填材は、欧州連合および米国において化粧品用途での使用が禁止される。伝えられるところによると、ある程度の適応外使用が、副作用を回避する確立された方法の主張とともに未だに起こる。テフロンペーストは、関連する特性を有する皮膚充填剤の他の例である。この製品は、一般的に、グリセリン中に、直径約１０～１００マイクロメートル（μｍ）の範囲のポリテトラフルオロエチレン粒子を有する懸濁液であり、多くの場合、重度および慢性の重篤な感染症と、および注射部位からの移動と関連しており、多くの患者にとって真皮組織および皮下組織から数ヶ月後に除去されていなければならい。直径約７０～１４０μｍの重合シリコーン粒子で構成され、一般的に、ポリビニルピロリドンに分散されるバイオプラスチックは、同様に提案されているが、臨床経験として、慢性炎症および拒絶反応が、当該製品の使用と一般的に関連していることが示され、現在、製品／製品候補物として広く撤回される。アルギネート由来の充填剤も安全性に対する懸念と関連している（例えば、製品ノバベル（Ｎｏｖａｂｅｌ）（登録商標）は肉芽腫の形成により発売直後に市場から撤退された）。

【0005】

より良い安全性プロファイルを有している他の製品は、準最適な結果を提供することが未だに証明されている。例えば、コラーゲン懸濁液は過去に非常に広く使用されており；しかしながら、他の製品よりも安全であるが、外因性コラーゲンは、１～４か月以内に一般的に吸収されるため、コラーゲン充填材を用いた結果は期待外れであった。このような短期間の有効性は、問題のあるユーザー満足度およびコスト障壁を提示する。コラーゲン懸濁液を使用している患者の約２％でアレルギー反応も認められている。ほとんどのコラーゲン製品は牛由来であり、更なる安全上の懸念を生み出す。より安全で一般的に長持ちすると信じられるが、ヒト由来または自家コラーゲン製品でさえ、今まで強力な代替製品であることが証明されていない。例えば、自家脂肪注射は、高い失敗率および重大な費用と関連付けられている。化粧品充填材レディエッセ（Ｒａｄｉｅｓｓｅ）（登録商標）において使用されるカルシウムヒドロキシアパタイト、およびアクリルヒドロゲル；ポリアクリルアミドゲル；ポリアルキルイミドゲル；シリコーンエラストマー粒子；並びに鉱油、パラフィン、および他の脂質誘導体ベースの製品も使用されているが、これらの製品は、同様に、美容医療用途における有効性が限られており、場合によっては安全性の懸念にも関連している。

【0006】

ヒアルロン酸ゲルは、ヒアルロン酸ゲルの生体適合性およびヒアルロン酸ゲルの毒性の欠如によって、多くのこれらの他の方法に対して効果的な代替物であることが証明されている。ヒアルロン酸（ＨＡ）は、全ての動物種に存在し、ヒアルロン酸ゲルは、外来タンパク質がほとんど含まれていないことが示されており、従って、アレルギー反応の危険性が低くなる。ヒアルロン酸調製剤は一般的であり；現在、数百が市販されている。しかしながら、２～６か月の平均最大有効期間を有する（分子サイズ、架橋方法、および注入位置に依存する）ＨＡ製品の急速な生体吸収性は、多くの利用者が、特に美容的適用において、ＨＡ製品の性能に不満を抱いている。

【0007】

より最近では、皮膚充填剤としてポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）ミクロスフェアを開発することに関心が集まっている。これらの製品は、一般的にゼラチンまたはコラーゲン、の懸濁液に含有されている非生分解性ミクロスフェアから構成されてなり、非生分解性ミクロスフェアの直径は約２０μｍ～４０μｍの範囲を有する。これらの製品の安全性および有効性を確実に理解するために、十分な時間が経過している。さらに、これらの製品のための送達システムは、依然として、一般的に、ウシ由来のコラーゲンの溶液のままであり、前述のように、患者のアレルギーに関連する公知の危険性をもたらす。例えば、アルテコール（Ａｒｔｅｃｏｌｌ）（登録商標）（最近ではアルテフィル（Ａｒｔｅｆｉｌｌ）（登録商標）およびアルテセンス（Ａｒｔｅｓｅｎｓｅ）（登録商標））というブランド名で販売されるウシコラーゲンに懸濁されたＰＭＭＡビーズは、アレルゲン反応の懸念に関連していると報告されている。

【0008】

上述の皮膚充填剤組成物に対する代替的なアプローチは、ポリ－Ｌ－乳酸（ＰＬＬＡ）微粒子組成物を投与することである。ＰＬＬＡは、数十年間、医学および外科学において使用されているが、これらの製品は、美容医学に比較的新しく追加されたものである。真の皮膚充填剤とは対照的に、これらの製品は、新しい内因性コラーゲンの生成につながる（すなわち、それらは「新コラーゲン形成性」である）。したがって、ＰＬＬＡ製品の美容効果は、２年を超えて続くことが実証されている。スカルプトラ（ＳＣＵＬＰＴＲＡ）（登録商標）は、ガルダーマ ラボラトリーズ社（Ｇａｌｄｅｒｍａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）によって美容用途（例えば、鼻唇溝、マリオネットライン、およびあごのしわの治療など）向けに現在販売され、１２年を超える前にＦＤＡによって承認された製品であり、主要な機能成分としてＰＬＬＡ微粒子を含む。スカルプトラ（ＳＣＵＬＰＴＲＡ）（登録商標）は、針を介して投与する前に注射用の水中で再構成するための凍結乾燥粉末の２つのバイアルとして提供される。再水和されたスカルプトラ（ＳＣＵＬＰＴＲＡ）（登録商標）を適切に注射すると、皮膚においてコラーゲン形成がおこり、長期的な充填効果を生じる。米国特許第６，７１６，２５１号は、皮下注射または皮内注射のための当該ＰＬＬＡ注射を開示する。スカルプトラ（ＳＣＵＬＰＴＲＡ）（登録商標）は、ヘルスケア製品の研究開発で世界をリードする企業の１つであるアベンティス社（Ａｖｅｎｔｉｓ）によって開発されたけれども、スカルプトラ（ＳＣＵＬＰＴＲＡ）（登録商標）に関連するいくつかの問題および制限は、当該採用および使用を制限しており、市場へのスカルプトラ（ＳＣＵＬＰＴＲＡ）（登録商標）の最初の導入以来、２０年間で製品に対して改善するための取り組みはほとんどされておらず、このことは、同様の製品の改善は、独創的な新しいアプローチおよびブレークスルーなしには期待されないようであることを示す。

【発明の概要】

【0009】

本明細書に記述の本発明は、（例えば、当該粒子のサイズおよび形状、並びにこれらの要因のいずれか、または両方に関する当該粒子の一貫性に関して）新しい性質（ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）および特性（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ）を有するポリ－Ｌ－乳酸のような一つ以上の吸収性ポリエステルポリマー（この明細書の他の部分で「ＲＰＰ」と略される）の型の粒子を含む新規な組成物を提供する。一般的に、本発明の組成物は、当該粒子の単分散収集物を有するとして特徴付けられることができる。いくつかの態様において、これらの粒子は、新コラーゲン形成剤として機能することができ、したがって、皮膚注射および／または皮膚移植としての使用に適した組成物の活性部分を形成する。これらの組成物を含む新規のシステム（例えば、ヒト患者などの哺乳動物受容者に当該組成物を注射するための針およびカニューレ送達システムなど）も提供される。さらに提供されるのは、例えば美容修正（ａｅｓｔｈｅｔｉｃ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）／医学という観点などから、当該組成物およびシステムを作製および使用する方法である。

【0010】

具体的な例示的態様において、本発明は、皮膚注射／移植組成物を提供し、（ａ）少なくとも主に１つ以上の吸収性ポリエステルポリマー（吸収性ポリエステルポリマーは、一般的に、単分散組成を有する）から構成されている有効量のポリエステルポリマー粒子から構成されている粒子成分、および（ｂ）皮膚投与のために構成された（すなわち、皮膚投与に適した）担体成分、を含み、ここでポリエステルポリマー粒子の少なくとも約７０％は、組成物中のポリエステルポリマー粒子における平均粒子直径のサイズの（＋／－）約３０％以内である最大粒子直径を有する。一態様において、ＲＰＰ粒子の約６５％、約７５％、または約８０％は、平均粒子サイズの約２０％以内、または平均粒子サイズの約３５％以内である最大粒子直径を有する。好ましい実施形態において、粒子は、さらに、または代替的にコラーゲン性であり、すなわち、粒子は、例えばヒトの美容治療患者などの適切な哺乳動物受容者への移植後に、検出可能な量の新コラーゲン形成（ｎｅｏｃｏｌｌａｇｅｎｅｓｉｓ）を誘発することができる。

【0011】

態様において、粒子は、本質的にミクロスフェアからなるものではないとしても、一般的にミクロスフェアと主に特徴づけ可能である。本発明のミクロスフェア組成物は、一般的に、互いに単分散であるので（粒子の少なくとも約８７．５％、少なくとも約９２．５％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９７．５％は、約２０μｍ、約１５μｍ未満、約１２μｍ未満、または約１０μｍ未満の範囲内である最大直径を有する）、当該ＲＰＰ粒子は「モノスフェア」と呼ばれることもできる。本明細書において粒子またはミクロスフェアに関して記述される本開示の任意の態様は、本質的に、モノスフェアに対する支持および開示を提供することも理解されるべきである。

【0012】

モノスフェアなどのＲＰＰ粒子を構成するために使用されることができる例示的な材料は、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、およびポリヒドロキシブチレート（ＰＨＢ）粒子を含み；それらの２つ以上のコポリマー；およびそれらの任意の２つ以上の混合物を含む。当該組成物は、機能性製剤、担体、またはベクターとみなすことができる他の賦形剤または成分をしばしば含み、界面活性剤、防腐剤、および／または緩衝剤を含むことができる。いくつかの実施形態において、組成物は、ゲル形成剤を含む。製剤を、例えば凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ）（代替的に、凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ－ｄｒｙｉｎｇ）または凍結乾燥（ｃｒｙｏｄｅｓｓｉｃａｔｉｏｎ）として知られている）などによって乾燥させることができ、当該製品の乾燥形態は、針およびカニューレシステムによる投与を容易にするために再構成されることができる。組成物はしばしば、アレルゲン性が低く、非発熱性であることが有利である。例示的な実施形態において、ＲＰＰ粒子、および製剤における全ての機能的成分、ベクター成分、または担体成分は、再構成のための希釈剤として使用される注射用の水のみを用いて凍結乾燥され得る。代替的な実施形態において、ＲＰＰ粒子のみを凍結乾燥してもよく、再構成のための注射用の水と組み合わせて希釈剤の成分である製剤における全ての機能的成分、ベクター成分、または担体成分と共に凍結乾燥され得る。

【0013】

他の態様において、本発明は、（ａ）特に、組成物におけるポリエステルポリマー粒子の形状、サイズ、またはその両方、およびそれらの一貫性に関して、一つ以上の上記の特性を有する新コラーゲン性皮膚移植／注射組成物を有効量含む貯蔵成分、および（ｂ）送達力の適用時に組成物を哺乳動物に送達するために構成された針またはカニューレ、を含む新コラーゲン形成性皮膚用製品注射／移植を提供する。本発明のシステムは、以前に知られている同様のシステムよりも比較的少ない注入力で使用されることができ、当該従来技術のシステムよりも注射失敗が少ないことと関連している。当該態様のシステムはさらに、または代替的に、本発明におけるポリエステルポリマー粒子のサイズ、形状、および一貫性を欠く現在の市販製品を送達するために使用されるものよりも比較的小さい針サイズと関連している（例えば、システムは、２７Ｇ針、２８Ｇ針、または２９Ｇ針を含むことができる）。貯蔵構成要素は、移植／注射組成物を貯蔵および送達することができる任意の適切な貯蔵構成要素であり得る。貯蔵構成要素は、一般的に、注射器または注射器構成要素を含む装置であり得る。注射器という用語は、通常、３つの主要な構成要素／サブ（ｓｕｂ－）構成要素：（１）注射用の材料を保持することが可能なバレル（ｂａｒｒｅｌ）または貯蔵構成要素、例えばバレルなど；（２）例えばプランジャーまたはピストンなどのような、当該機構に力を適用すると、注射用の材料をバレルから押し出すことができる機構；および（３）針またはカニューレなどの移植／注射送達装置を材料貯蔵ユニットに取り付けることができる接続装置、を含む装置または構成要素に関する。当該貯蔵構成要素は、医学において一般的に利用される典型的な手動操作の注射器であり得る。注射器という用語は、針を介して移植／注射組成物を送達することができる代替システムを説明するために使用されることもでき、当該システムは、材料貯蔵部分などの注射器の構成要素、貯蔵部分から材料を放出するための方法、および針などの送達装置を貯蔵部分に取り付けるための方法、を有する。当該システムは、例えば、電子制御システム、モーター制御システム、またはコンピューター制御システム；空気圧によって作動される装置；マルチシリンジ（ｍｕｌｔｉ－ｓｙｒｉｎｇｅ）またはマルチニードル（ｍｕｌｔｉ－ｎｅｅｄｌｅ）注射を含む装置、ここで装置内に複数の材料ハウジング構成要素がシステム内に存在する；人間工学的に設計された手動操作の装置；可聴式注入量測定器を備えた装置；単回注射用量体積移植／注射組成物貯蔵構成要素を含むシステム；正確な量の複数回の注射を投与し得るような注射量を選択的に設定することができるシステム（調整可能な注射用注射器システム）；ペン様装置；または調整可能な注射用流速装置；完全に自動化され自律的なコンピューター駆動システム、を有するものと特徴付けられ得るが、これらに限定されない。本発明はさらに、当該送達システムおよび組成物の構成要素（例えば、針またはカニューレアセンブリ、当該粒子および製剤、または粒子のみ、並びに注射用の十分な量の水、または再構成のための製剤における他の機能的成分、ベクター成分、または担体成分と共に注射用の水を含む希釈剤、を含む凍結乾燥製品）、を含む「キット」を提供する。

【0014】

さらに他の態様において、本発明は、ポリエステルポリマー粒子をヒト被験者などの哺乳動物受容者に送達するための方法を提供し、ポリエステルポリマー粒子は、好ましくは生体吸収性であり、安全であり、新コラーゲン形成性である。特定の例示的な態様において、方法は、ヒト被験者における状態の美容増強または美容治療の実施において使用される。例示的で好ましい実施形態において、当該方法の実施は、永続的ではない場合、被験者において、粒子の注射または移植に応答した患者では検出可能な量の新しい内因性コラーゲンの刺激のために、かなりの期間（少なくとも約１２ヶ月、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２４ヶ月、少なくとも約３０ヶ月、少なくとも約３６ヶ月、少なくとも約４０ヶ月、またはそれ以上）にわたって持続する美容的改変をもたらす。

【0015】

例示的な態様において、本発明は、鼻唇溝の美容治療（一般的に「スマイルライン」と呼ばれる）並びにマリオネットラインを含むが限定されない顎および下顎の輪郭の領域における美容治療、を含むがこれらに限定されなくてもよい皮膚の美容的改変に使用されてもよい。本発明は、頬およびこめかみにおけるコラーゲン生成を促進するために使用されてもよく、しわに対処し、骨の領域を柔らかくし、または顔の浅い領域をふっくらさせて、より若々しい外観を促進するために役立つ。

【0016】

これらの、およびいくつかの他の態様を以下に説明する。本発明におけるこの要約の任意の適切な態様を、以下に説明される任意の態様と組み合わせることができる。

【図面の簡単な説明】

【0017】

【図1】図１は、２６Ｇ５／８’’針を使用したスカルプトラ（ＳＣＵＬＰＴＲＡ）（登録商標）試料の注射可能性試験結果のグラフである。

【図2】図２は、２６Ｇ５／８’’針を使用した単分散ＰＬＬＡミクロスフェア試験製剤の注射可能性試験結果のグラフである。

【図3】図３は、２６Ｇ５／８’’針を使用したスカルプトラ（ＳＣＵＬＰＴＲＡ）（登録商標）対単分散ＰＬＬＡミクロスフェア試験製剤の注射可能性測定値のグラフィカルオーバーレイ（すなわち、図２および図３のオーバーレイ）である。

【図4】図４は、スカルプトラ（ＳＣＵＬＰＴＲＡ）（登録商標）粒子と単分散ＰＬＬＡミクロスフェアとの間の粒子サイズの比較である。

【図5】図５は、スカルプトラ（ＳＣＵＬＰＴＲＡ）（登録商標）粒子の走査型電子顕微鏡写真画像の正確な描写である。

【図6】図６は、本発明の単分散ＰＬＬＡミクロスフェアの走査電子顕微鏡写真画像の正確な描写である。

【発明を実施するための形態】

【0018】

［発明の詳細な説明］
本明細書に記述される本発明は、とりわけ、（ａ）少なくとも主に１つ以上の吸収性ポリエステルポリマーから構成されている有効量のポリエステルポリマー粒子から構成されている粒子成分、および（ｂ）皮膚投与のために適切である担体、を含む新コラーゲン形成性皮膚注射／移植を提供し、ここで組成物の粒子は、サイズおよび形状が実質的に均一である（例えば、組成物中のポリエステルポリマー粒子の少なくとも約６５％、例えば、少なくとも約７０％または少なくとも約７５％は、組成物中のポリエステルポリマー粒子の平均粒子径のサイズの（＋／－）約３５％以内、例えば約３０％、約２５％、約２５％、または約２０％など、である最大粒子直径を有する。）。

【0019】

我々は、前述のポリエステルポリマー微粒子製品、例えば、スカルプトラ（ＳＣＵＬＰＴＲＡ）（登録商標）を含む既知の微粒子製品は、著しく一貫性のないサイズおよび形状の多分散粒子を含み、しばしば約２０％を超えるサイズ変動係数（ＣＶ）を有することを決定している。例えば、本明細書において記述される実験において、我々は、スカルプトラ（ＳＣＵＬＰＴＲＡ）（登録商標）の試料が４２％のＣＶで単一ロット（＃１Ａ６１１２）のミクロスフェア粒子サイズを測定していることを示している。スカルプトラ（ＳＣＵＬＰＴＲＡ）（登録商標）の大きく不規則な形状の粒子（本明細書に提供される走査型電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）に示されるスカルプトラ（ＳＣＵＬＰＴＲＡ）（登録商標）内の当該サイズおよび形状の不均一）、および同様の組成物は、針などの送達システムの詰まりにつながる可能性があり、他の不利な特性と関連することができる。我々は、吸収性ポリエステルポリマー粒子に対して代替の生成方法を適用することにより、これらの欠点を克服する組成物を作成することが可能である、と同時に、当該組成物を用いて、美容医学治療を受けているヒトなどの哺乳動物受容者において、当該組成物の有利な特性を保持および改善すること、例えば、新コラーゲン形成を促進すること（内因性コラーゲン生産における検出可能な刺激）を発見している。

【0020】

当該粒子、当該粒子を含む組成物、当該粒子を含むシステム、並びに当該粒子、組成物、およびシステムを作製および使用する方法は、読者が本明細書において提供される開示を読む際に考慮すべき構成の原理の記述にしたがって、下記に更に記述される。

【0021】

［構成の原理］
次の原理は、この開示を理解するための指針を提供する。

【0022】

本明細書において引用された出版物、特許出願、および特許を含む全ての参照は、各参照が個別に、および具体的に参照によって援用され、並びに本明細書の当該全体において説明された場合と同程度に、参照により本明細書に援用される。したがって、読者は、本開示の全内容を理解することにおいて、当該参照を再検討および考慮すべきである。例えば、文脈または明確な意見によって明らかに矛盾しない限り、製剤、生産方法、並びに組成物および装置の使用方法に関連する当該文書の開示を、追加の有用な組成物および用途を提供するために本明細書で提供される教示と組み合わせることができる。しかしながら、読者は、本明細書において特許文書の引用および援用が、当該特許文書の技術的開示に限定され、それらの有効性、特許性、または執行可能性における任意の見解を反映していないことを理解すべきである。

【0023】

すべての見出しおよび小見出しは、本明細書において利便性のためにのみ使用され、いかなる方法において本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。本発明を記述する文脈において「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」という用語、並びに同様の指示語の使用は、本明細書において別段の指示がない限り、または文脈によって明確に矛盾しない限り、単数形および複数形の両方を包含すると解釈されるべきである。

【0024】

本明細書における値の範囲の列挙は、端点（例えば、１～２の範囲は、１．０、１．１、１．２、１．３、．．．１．９、および２．０を支持することを提供すると解釈されるべきであり；１０～２０の範囲は、１０、１１、１２、１３、．．．１９、および２０を支持することを提供すると解釈されるべきである）を含む、範囲の順序における大きさの順序内の範囲内に入る各別々の値を個別に参照する簡潔な方法として役立つことを単に意図し、本明細書に別段の記載がない限り、各別々の値は、本明細書に個別に記載されているように明細書に援用される。本明細書において提供される全ての範囲は、当該端点の除外が明確に述べられるか明確に示される場合を除き、提供された範囲の端点を含む。特に明記しない限り、本明細書において提供される全ての正確な値は、対応する近似値を表す（例えば、具体的な因子または測定に関して提供される全ての正確な例示的な値は、適切な場合、「約」によって修正される対応する近似測定も提供すると考えられることができ、例えば、「約１０」の開示は、正確に１０を支持することを提供するものとして理解されるべきでる）。近似、「約」などの用語は、測定の問題、または臨床研究の結果など、母集団の変動性のために測定値が変化すると理解される場合に本明細書において使用される。当該用語の範囲は、問題となっている要素に照らして、および当業者の理解に依存するだろう。関連する教示または例によって当技術分野での当該ガイダンスがない場合、「約」は、示された値の＋／－１０％を意味すると理解されるべきである。

【0025】

本明細書に使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、他に明確に示されない限り、複数形の参照を含む。

【0026】

本明細書における「または」という用語の使用は、代替物が明確に述べられる、または文脈によって明確に矛盾しない限り、相互排他的ではないことを暗に意味するものではない。したがって、本出願において、「または」の使用は、当業者によって明示的に述べられ、または理解されない限り、「および／または」を意味し、両方の当該態様を支持することを提供する。

【0027】

本明細書に記述される全ての方法は、本明細書に別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実行されることができる。文脈によって明確に示される、または矛盾しない限り、本明細書に開示される組成物の要素（例えば、医薬製剤）は、任意の適切な方法および任意の適切な方法によって製剤化されることができる。別段の明示がない限り、または文脈によって明確に矛盾しない限り、本明細書に記載の本発明の態様における様々な要素、ステップ、成分、および／または特徴の任意の組み合わせ、並びにそれらの全ての可能な変形は、本発明に含まれるとみなされるべきである。

【0028】

本明細書に提供されるありとあらゆる例、または例示的な言語（例えば、「など（ｓｕｃｈ ａｓ）」）の使用は、別段の指示がない限り、本発明を単によりよく照らすことを意図しており、本発明の範囲における制限をもたらさない。明細書の文言は、明らかに述べられていない限り、本発明の実施に不可欠な任意要素を示すものと解釈されるべきではない。本発明の幅広さ（ｂｒｅａｄｔｈ）および範囲は、上記の例示的な実施形態のいずれによって制限されるべきではない。

【0029】

要素、組成物、または組成物もしくは要素のセットに関して「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、または「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などの用語を使用する本発明の任意の態様または実施形態における本明細書の説明は、明示的に述べられるどうかに関わりなく、本発明における同様の態様、または実施形態に対する支持を同時に提供するものとして解釈されるべきであり、別段の記載がない限り、または文脈によって明確に矛盾しない限り、具体的な要素「からなる」、具体的な要素を「実質的に含む」、具体的な要素を「主に含む」、具体的な要素「大部分はからなる」、および具体的な要素「実質的にからなる」（すなわち、具体的な要素を含むとして本明細書に記載される組成物は、別段の記載がない限り、または文脈によって明確に矛盾しない限り、その要素からなる、その要素を実質的に含む、その要素を主に含む、大部分は、その要素からなる、および実質的にその要素からなる、組成物も記載するものとして理解されるべきである）。そうでなければ、「含む（（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ））」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、および「有する」などの用語は、例えば「含むが、限定されない」、「含み、限定されない」、または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」を意味するものと、当該意味が明確に矛盾しない限り、本明細書において、公然と解釈されるべきである。要素を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）または含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載される任意の態様は、本開示の他の要素と共に当該要素を「さらに、または代替的に」含むと解釈されるべきである。

【0030】

「実質的に含む」は、組成物、集団、または同様の収集物の少なくとも約１％が、参照される特徴、種、または要素である、または参照される特徴、種、または要素で／によって構成されることを意味し、組成物の全量または集団の全数の少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、および少なくとも約２０％を構成する、または表す関連する特徴を、一般的に意味する（および支持を提供するとして理解されるべきである）。

【0031】

「主に含む」は、特徴（例えば、組成物または物の集団）の半分より多く（すなわち、５０％よい多く）構成することを意味する。本明細書で提供される定義された用語に関して使用されるこの量および同様の量は、重量パーセント（重量／重量）ベース、分子／分子ベース、または関連する開示の文脈において使用される他の関連するベースであることができる。例えば、組成物が「主に含む」要素／種Ａとして記載される場合、分子および／または重量ベースでの５０％を超える組成物は、元素／種Ａ）で構成されるだろう。この用語が使用される場合はいつでも、問題の特徴、種、または要素で構成されている６０％を超える、７０％を超える、および８０％を超える成分、組成物または収集物を支持することを同時に提供するとして理解されるべきである。用語「ほとんど」も、本明細書において同様に解釈されるべきである。

【0032】

「大部分はからなる」は、組成物、集団、または同類のものの少なくとも約７５％は、目下の参照される特徴、種、または要素である、または構成されていることを意味し、組成物、集団、または同類のものの少なくとも８２．５％、少なくとも８７．５％、少なくとも９２．５％、および少なくとも９７．５％は、参照される特徴、種、または要素で構成される／参照される特徴、種、または要素によって構成される。明らかに、関連する組成物、収集物、および同類の物の残りの少数部分は、他の化合物、材料、または他の関連する要素から構成されることができる。語句「大部分が全て」および「大部分がほとんど」は、同様に解釈されるべきである。

【0033】

「実質的にからなる」は、組成物、集団、または同類のもの少なくとも約９０％が、参照される特徴、種、または要素で構成されることを意味し、組成物、収集物などの少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または少なくとも約９９．９％は、関連する要素、機能、または物で構成されるという開示を提供することとしても理解されるべきである。語句「ほぼ全て」および「ほぼ完全に」は、同様に解釈されるべきである。

【0034】

本明細書に定義される語句の時制または表現の変更（例えば、「主に含む（ｐｒｅｄｏｍｉｎａｔｅｌｙ ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」の代わりに「主に含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ ｐｒｅｄｏｍｉｎａｔｅｌｙ）」を使用すること）は、別段の明確な指示がない限り、定義された語句の意味を修正しないだろう。

【0035】

本明細書における節の表題の使用は、読者を導き、開示を分割するのに便宜のためであり、関連する節または任意の他の節の開示を制限するものとして解釈されるべきではない。

【0036】

本明細書に提供される具体的な実施形態の説明は、他人が当業者の技術の範囲内で知識を適用することにより、過度の実験なく、本発明の一般的な概念から逸脱することなく、当該具体的な実施形態の様々な適用に対して容易に修正することができ、および／または適合させることができるように、本発明の一般的な性質を明らかにするだろう。したがって、当該適合および修正は、本明細書に提示される教示およびガイダンスに基づいて、開示された実施形態の同等物の意味および範囲内にあることが意図される。本明細書における表現（ｐｈｒａｓｅｏｌｏｇｙ）または用語（ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ）は、説明を目的とするものであり、限定を目的とするものではなく、本明細書における用語（ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ）または表現（ｐｈｒａｓｅｏｌｏｇｙ）は、教示およびガイダンスに照らして当業者によって解釈されるべきであると理解されるべきである。
［ＲＰＰ粒子組成物］

【0037】

一態様において、本明細書に記載の本発明は、吸収性ポリエステルポリマー（「ＲＰＰ」）の粒子を含む（すなわち、実質的に含む、主に含む、実質的にからなる、またはからなる）新規組成物に関する。

【0038】

本発明の組成物における粒子を構成するＲＰＰは、ＰＬＬＡなどの公知のＲＰＰ材料から構成されることができる。当該組成物の新規の態様は、一般的に、とりわけ、ＲＰＰ粒子のサイズ、ＲＰＰ粒子の形状、およびこれらの態様の一方または両方に関する粒子組成の一貫性、において見られる。

【0039】

本発明のＲＰＰ粒子は、様々な組成物を調製するために使用されることができ（したがって、様々な組成物の成分であることができ）、本発明のＲＰＰ粒子は、次に、多くの用途に使用されることができる。ＰＬＬＡ微粒子組成物などのＲＰＰ組成物のいくつかの用途は、当技術分野ですでに知られており、本明細書において提供されるＲＰＰ粒子は、一般に、当該使用のために使用されることができる（例えば、医薬品の送達システムとして作用し、３Ｄプリンター用途に使用され、ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）粒子、および同類のもの代替物として作用する）。例えば、本発明のＲＰＰ粒子組成物は、皮膚注射または移植として使用されることができ、これは、本明細書における主要な焦点の適用である。一態様において、当該皮膚注射／移植は、新コラーゲン形成性であり、すなわち、注射後、または移植もしくは注射における他の投与後に新しい内因性コラーゲンの検出可能な形成をもたらすとして特徴付けられることができる（場合によって、当該新しいコラーゲン形成は２か月後、３か月後、４か月以上後に検出される）。

【0040】

本発明によって提供され、本明細書に提供される組成物において使用される粒子は、１つ以上のＲＰＰ成分に加えて他の成分も含むことができる。例えば、粒子は、新コラーゲン形成性でもある１つ以上の追加の組成物を含むことができ；エラスチンなどの他の内因性生体分子の刺激につながり（すなわち、エラスチン形成性である）、受容者の皮膚の健康、体積、または他の態様を増加させるのに役立ち、またはそれ以外では、粒子の機能を促進するのに役立つ。

【0041】

ある点において、本発明の組成物は、粒子成分を含むことで特徴づけられることができ、粒子成分は、本質的に１つ以上のＲＰＰ材料からなる粒子、を実質的に含み、を主に含み、または実質的に当該粒子からなり、当該粒子は、（ａ）サイズが実質的に均一であり（例えば、最大直径または平均最大寸法、平均寸法、および／または平均最小寸法において、サイズが約２０％以下、例えば、少なくとも主に、約１５％以下、または約１０％以下でさえ変化する粒子から構成される）、（ｂ）形状が実質的に均一であり（例えば、ここで粒子の少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％以上は、球形であり－距離において約１０％以下、約５％以下、約２％以下、約１％以下、約０．５％以下、約０．１％以下で変化するあらゆる方向の直径を有する）、または（ｃ）サイズおよび形状の両方に関して実質的な均一性を示す、ということをさらに、または代替的に特徴づけられることができる。粒子がＲＰＰ粒子における求められる機能、例えば、ＲＰＰ粒子に関連する安定した空間充填、内因性コラーゲン産生の促進、および／または１つ以上の他の求められる構造的および／または機能的態様に関する機能、を提供する、または保持することで、組成物は、「本質的に」１つ以上のＲＰＰ材料「からなる」とみなすことができる。したがって、当該粒子が、例えば、安定剤、皮膚充填剤、または他の内因性生体分子の生成につながる生成物などの追加の材料を含む場合、当該粒子は、さらに、ＲＰＰ粒子の当該基本的な特徴を保持しているため、組成物において含まれる１つ以上のＲＰＰと「本質的に一貫している」だろう。当該組成物におけるこの態様は、当業者に認識できるだろう。

【0042】

ＲＰＰ粒子は、ポリエステル化合物から少なくとも主に構成され、より一般的には、（検出および／または単離はないにしても、合理的な生成および／または精製レベル内で）実質的にポリエステル化合物からなる、または完全にポリエステル化合物からなる。

【0043】

ＲＰＰ粒子は、一般的に、および通常、好ましくは生体吸収性（または「吸収性」）であり、ＲＰＰ粒子が、ある期間にわたって分解され、体内に吸収されることができることを意味する。ＲＰＰ粒子の場合、吸収は、数週間にわたって、より一般的には数ヶ月の期間（例えば、約２～６ヶ月）にわたって起こり得るが、いくつかの実施形態において、数年（例えば、約１～３年）でさえあり得る。

【0044】

具体的な実施形態によると、ＲＰＰはホモポリマーである。いくつかの態様によると、ＲＰＰは脂肪族吸収性ポリエステルホモポリマーである。他の成分と混合されたポリエステルモノマー成分を含み、本発明の粒子に関連する他の特性（例えば、実質的に均一なサイズ、形状、および／またはその両方）を有する他の吸収性ポリマーは、さらに、または代替的に、本発明の組成物およびシステムに組み込まれる、並びに／または本発明の方法において使用される、ということを想定することができる。本発明におけるＲＰＰ粒子は、さらに、または代替的に、当該用語が当技術分野で理解されるように、生分解性、生体適合性、および／または生物学的に不活性であると特徴付けられることができる。

【0045】

一態様において、本発明は、１つ以上の型のＲＰＰ粒子を含む、を実質的に含む、またはからなる「有効量」の粒子を含む組成物を提供する。用語「有効量」は、参照される組成物、装置、物質、または物の意図された適用に有効である量、および／または関連する試験において（例えば、生成物における規制承認に適した、適切に設計され、実施され、適切に管理された臨床試験において）当該適用が有効であることが実証されている量を意味する。したがって、例えば、皮膚移植／注射組成物の有効量は、皮膚の状態および／または外観を検出可能に修正することにおいて、または新コラーゲン形成性のような生物学的結果を引き起こすことにおいて有効である、または有効であることが実証されている量を意味する。語句「有効量」は、存在している当該粒子のいくつかの非実質的な量であるだけ、または代替的に量が多すぎて適切でないというよりはむしろ、当該修正または結果につながるように当該粒子が存在する量である、ということを示すために当該文脈において使用される。

【0046】

本明細書に記載される多数の組成物は、「注射」、「移植」、または「注射／移植」組成物として特徴付けられる。本発明の多くの態様において、本明細書で提供される組成物は、例えば、美容的改変を受けているヒト被験者の皮膚などの、哺乳動物受容者の体の一部への投与に適している。本発明の粒子を、任意の適切な手段によって当該受容者／被験者に送達することができる。ほとんどの場合において、組成物の送達／投与は、注射または他の手段による移植のいずれかによって行われるだろうと予測される。粒子は、任意の適切な方法で注射されることができ、皮膚などの体内に粒子を注入するための多くの技術は当技術分野で知られている。一般的に、粒子は、適切な針を介して懸濁液として水性組成物に注入され、その例は、本明細書の他の箇所に記載される。代替的に、粒子は、カニューレを介した送達、外科的移植、または他の送達方法によって移植されることができる。どちらかに具体的な特徴が記載されている場合を除いて、「移植」または「注射」のための組成物は、ほとんどの場合において、粒子はどちらか一方の技術による送達に適しているので、非限定的であり、互いに支持を提供するとさえ、みなされるべきである。

【0047】

ＲＰＰ粒子は、一般的に、組成物中に存在する。組成物は、組成物中に含まれる粒子の貯蔵、輸送、および／または使用（注射／移植）のための任意の適した組成物であることができる。一態様において、組成物における他の主要な成分は、担体である（担体は、「担体システム」または「ベクター」としても説明され得る）。ほとんどの態様において、担体は、皮膚投与（例えば、移植、針による注射、またはその両方など）に適した担体であるだろう。例示的な担体システムの付加的な態様は、本明細書の他の箇所で記述される。

【0048】

本明細書の他の箇所でさらに記述されるように、本発明は、粒子組成物を提供し、ここで粒子は、本質的に１つ以上の吸収性ポリエステルポリマーからなる。すなわち、たとえ粒子が、粒子のいくらか、ほとんど、またはほぼ全てを構成するＲＰＰよりも他の特徴、化合物、または部分を含む場合でも、皮膚または当該外観の永続的な改変ではないにしても、例えば、受容者の皮膚に送達された場合に新コラーゲン形成を引き起こすような、当該粒子の基本的な特性は維持される。

【0049】

ＲＰＰポリマーは、中性電荷されており、すなわち、正または負の電荷はほとんどないと特徴付けられるだろう。

【0050】

本発明における組成物の多くは、新コラーゲン形成性であると予想される。当該結果を提供するために、一般的には、本発明におけるＲＰＰ粒子は、それら自体が新コラーゲン形成性である粒子を実質的に含むだろうと予測される（例えば、臨床試験、インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）分析、および同類のものなどにおいて実質的に同一の粒子を試験すること、並びに実質的に類似、または実質的に同一のプロトコルの下で実質的に類似、または実質的に同一の仕様に本発明の粒子を生成すること、などによって決定されるように）。

【0051】

ＲＰＰ材料は、一般的には合成物である（合成物もしくは天然材料のいずれか、またはその両方を用いて開始する化学合成によって生成される）。したがって、当該材料は、ウシおよび他の動物由来の材料の包含を回避する。しかしながら、多くのＲＰＰ製品は植物材料に由来する（例えば、ＰＬＬＡは植物材料源に由来されることができる）。ある文脈において、ＲＰＰ粒子は当該天然資源から誘導されることができる。他の文脈において、ＲＰＰ粒子は、合成出発材料を使用して化学合成によって、さらに、または代替的に生成されることができる。

【0052】

他の箇所で示されるように、いくつかのＲＰＰ組成物が知られており、いくつかは、ヒトの美容的改変のために様々な程度で使用されている。当該ＲＰＰ材料は、本明細書において提供される任意の組成物の粒子の全てではないにしても、ＲＰＰ成分の全てではないとしてもほとんどを構成することができる。一態様において、ＲＰＰ材料は、ポリグリコリド（「ＰＧＡブロック」）を含む、実質的にポリグリコリドからなる、本質的にポリグリコリドからなる、またはポリグリコリドからなる（少なくとも検出レベル内で）。ポリグリコリドは当技術分野で知られており、本明細書の他の箇所で記述される。他の態様において、粒子におけるＲＰＰ材料は、同様に、ポリカプロラクトン（「ＰＣＬブロック」）である、または、ポリカプロラクトン（「ＰＣＬブロック」）を含む。当該材料は当技術分野でも知られている。さらに他の態様において、ＲＰＰ組成物は、同様に、ポリヒドロキシブチレート（「ＰＨＢブロック」）である、またはポリヒドロキシブチレート（「ＰＨＢブロック」）を含み、ポリヒドロキシブチレート（「ＰＨＢブロック」）は当技術分野で理解されている材料である。さらに他の態様において、ＲＰＰは、ポリ乳酸（または「ＰＬＡ」）である、または同様にポリ乳酸（または「ＰＬＡ」）を含む。ＰＬＡは、本明細書の他の箇所で記述され、および実例を挙げられており、当技術分野でも知られている。ＲＰＰ粒子は、２つ、３つ、またはそれ以上の当該材料の混合物を含むことができ、および／または２つ以上の当該材料から形成されるコポリマーを含むことができる。いくつかの態様において、ＲＰＰ粒子は、実質的に１つの型のＲＰＰ材料からなるだろう、または１つの型のＲＰＰ材料のみからなるだろう。いくつかの態様において、ＲＰＰ粒子は、実質的に１つの型のＲＰＰ材料からなるだろう、または１つの型のＲＰＰ材料のみからなるだろう。いくつかの態様において、ＲＰＰ粒子は、実質的に１つの型のＲＰＰのみからなるＲＰＰ材料からなるだろう、または１つの型のＲＰＰのみからなるＲＰＰ材料からなるだろう（例えば、粒子は、完全に、ＰＬＬＡなどのＰＬＡからなるだろう）。

【0053】

ＲＰＰ材料の適切で時に有利な例は、ポリ乳酸－コ－グリコール酸（ＰＬＧＡ）材料、ポリ乳酸（ＰＬＡ）材料、および当該材料の混合物から構成される材料、を含む。特定の態様において、組成物のポリエステルポリマー含有量の少なくとも５０％は、ポリ乳酸（ＰＬＡ）から構成される（または、本質的にポリ乳酸からなる）（例えば、粒子含有量の少なくとも約６５％は、ＰＬＡから構成されており、含有量の少なくとも約８０％は、ＰＬＡから構成されており、含有量の少なくとも約９０％は、ＰＬＡから構成されており、または含有量の少なくとも約９９％は、ＰＬＡから構成されている）。

【0054】

多くの文脈において好ましいＲＰＰ材料は、ポリ乳酸（ＰＬＡ）である。ポリ乳酸は、不斉ａ－炭素を含み、不斉ａ－炭素は、Ｄ型またはＬ型として一般的に記述される。Ｒ型およびＳ型としても記述されてもよい。ＰＬＡのエナンチオマー型は、光学的に純粋なポリＤ－乳酸（ＰＤＬＡ）およびポリＬ－乳酸（ＰＬＬＡ）である。ＰＬＡは、高度に結晶性の形態（ＰＬＬＡおよびＰＤＬＡ）で作成されることができ、アタクチック規則性ポリマー鎖のために非晶質（ポリＤ，Ｌ－乳酸、ＰＤＬＬＡ）であってもよい。一態様において、ＲＰＰ粒子は、ポリＬ－乳酸（ＰＬＬＡ）（結晶性）またはポリ－Ｄ－乳酸（ＰＤＬＡ）（結晶性）、またはそれらの混合物（ＰＬＬＡおよびＰＤＬＡ（ホモポリマー、結晶性）またはＰＤＬＬＡ（コポリマー、非晶質））、から選択されるＰＬＡ、を含む、を実質的に含む、本質的に当該ＰＬＡからなる、実質的にＰＬＡからなる、または完全にＰＬＡからなる。一態様において、ＲＰＰ粒子は、当該量のＰＬＬＡ、を含む、またはからなる。

【0055】

ＰＬＡポリマーは、非晶質ガラス状ポリマーから半結晶性および高結晶性ポリマーまでの範囲であってもよい。ＰＬＡの機械的特性を修正または強化するために、様々な技術を利用することは公知の技術である。非限定的な例として、アニーリング、核形成剤の添加、繊維またはナノ粒子を用いた複合材料の形成、鎖延長、および架橋構造の導入は、全て、ＰＬＡの機械的特性を修正する方法である。当該アニーリング技術の例は、Ｐｒａｍｏｎｏ ｅｔ ａｌ，ポリマー分解および安定性（Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ）．７２（２）：３３７－３４３（２００１）；Ｈｏｒｉｏｓｈｉ ｅｔ ａｌ．（２００３），ポリマー（Ｐｏｌｙｍｅｒ）．４４（１９）：５６３５－５６４１；Ｔｓｕｊｉ，Ｈ．ポリマー（Ｐｏｌｙｍｅｒ）．３６（１４）：２７０９－２７１６（１９９５）；Ｈｉｒｏｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，高分子材料および工学（Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）．２８８（７）：５６２－５６８ ｄｏｉ：１０５６２－５６８（２００３）；Ｔｒｉｍａｉｌｌｅ ｅｔ ａｌ（２００３）コロイドおよび高分子科学（Ｃｏｌｌｏｉｄ ａｎｄ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ）．２８１（１２）：１１８４－１１９０；およびＨｕ ｅｔ ａｌ．，高分子材料および工学（Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）．２９２（５）：６４６－６５４（２００７）、に明らかにされてもよい。繊維またはナノ粒子と共に複合材料の形成の例は、Ｈｉｒｏｓｈｉ ｅｔ ａｌ，高分子材料および工学（Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）．２８８（７）：５６２－５６８（２００３）；Ｔｒｉｍａｉｌｌｅ ｅｔ ａｌ，コロイドおよび高分子科学（Ｃｏｌｌｏｉｄ ａｎｄ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ）．２８１（１２）：１１８４－１１９０（２００３）；およびＨｕ ｅｔ ａｌ，高分子材料および工学（Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）．２９２（５）：６４６－６５４（２００７）に明らかにされてもよい。鎖延長技術の例は、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．先端技術のためのポリマー（Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｆｏｒ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）．１７（６）：４３９－４４３（２００６）；Ｄｉ ｅｔ ａｌ．高分子材料および工学（Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）．２９０（１１）：１０８３－１０９０（２００５）に明らかにされてもよい。

【0056】

代替の実施形態において、ＲＰＰ粒子は、さらに、または代替的に、ＰＬＧＡを含む、実質的にＰＬＧＡからなる、本質的にＰＬＧＡからなる、または単にＰＬＧＡからなる。ＰＬＧＡは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）およびポリグリコール酸（ＰＧＡ）のコポリマーである。ＰＬＧＡは、一般的に、ポリＤ，Ｌ－乳酸－コ－グリコール酸の頭字語であり、ここでＤ－乳酸型およびＬ－乳酸型は、同じ比率である。ＰＬＧＡは、さまざまな分解時間を示すことができる生分解性および生体適合性ポリマーである。

【0057】

当技術分野で理解され、本明細書の他の箇所で議論されるように、ＲＰＰコポリマーの構成要素は、ＲＰＰ材料の特性を変更するために修正されることができる。例えば、ＰＧＡは、メチル側基を有さず、ＰＬＡより高度な結晶構造を有し；一方、ＰＬＡのメチル側基は、ＰＧＡよりもＰＬＡをより疎水性にする。したがって、ＰＬＡがより豊富なＰＬＧＡコポリマーは、親水性がより低く、水分の吸収がより少なく、結果的に、体内での分解がより遅くなる。例えば、ＰＬＧＡにおける親水性、加水分解基相互作用、結晶化度、および体積対表面比などの「調整（Ｔｕｎｉｎｇ）」は、使用者が１（１）か月未満から６（６）か月を超える範囲の分解時間に合わせる（ｄｉａｌ）ことを可能にする。例えば、Ｍａｋａｄｉａ ａｎｄ Ｓｉｅｇｅｌ，ポリマーズ（Ｐｏｌｙｍｅｒｓ）（バーゼル（Ｂａｓｅｌ））．２０１１年９月１日；３（３）：１３７７－１３９７．ｄｏｉ：１０．３３９０／ｐｏｌｙｍ３０３１３７７、などを参照。

【0058】

実施形態によると、本発明の様々な実施形態におけるサイズおよび／または形状の特徴を有するＲＰＰ粒子の集合物が提供され、ここで、ＲＰＰ粒子は、少なくとも主にＰＬＬＡから構成される粒子を主に含む。より具体的な態様において、本発明は、組成物を提供し、組成物の大部分は粒子からなり、該粒子は、少なくとも大部分がＰＬＬＡからなる（例えば、組成物の粒子の少なくとも７５％は、少なくとも７５％がＰＬＬＡである含有物を有する）。さらに他の態様において、組成物中の粒子の少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％以上は、本質的にＰＬＬＡからなる、または実質的にＰＬＬＡからなる、またはＰＬＬＡからなる。ＰＬＬＡ ＲＰＰ粒子は、任意の適切な型のＰＬＬＡから構成されることができ、当業者は、公知の原理を適用して、求められる特性を有するＰＬＬＡ材料を選択および調製することができる。例えば、Ｌａｓｐｒｉｌｌａ ｅｔ ａｌ．，バイオテクノロジー 進歩（Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ａｄｖａｎｃｅｓ）３０（２０１２）３２１－３２８（ｄｏｉ：１０．１０１６）を参照。

【0059】

実施形態によると、ＲＰＰ粒子は、ポリＬ－乳酸（結晶性）、ポリ－Ｄ－乳酸（非晶質）、またはそれらの混合物から構成される、ＰＬＬＡ粒子を含む、大部分がＰＬＬＡ粒子からなる、または実質的にＰＬＬＡ粒子からなる、および／または本質的にＰＬＬＡ粒子からなる、または完全にＰＬＬＡ粒子からなる。ＰＤＬＡは、一般的に、体内でより短い持続時間の材料が望まれる状況において使用される。

【0060】

本発明の組成物における粒子の実質的にほとんど全て、実質的に全て、または全てではないにしてもほとんどを構成するＲＰＰポリマー、例えばＰＬＡポリマー、またはより具体的にはＰＬＬＡポリマーなどの分子量は、粘度計によって計算されると、一般的に、約１０，０００～約６５０，０００ダルトンである。より具体的な実施形態によると、ポリマーの分子量は、約５０，０００～約２５０，０００ダルトンである。さらにより詳細な態様において、ポリマーは、約９０，０００～約１１０，０００ダルトンの分子量を有する。

【0061】

実施形態によると、本発明の組成物における粒子の実質的にほとんど全て、実質的に全て、または全てではないにしてもほとんどを構成するＲＰＰポリマー、例えばＰＬＡポリマー、またはより具体的にはＰＬＬＡポリマーなどの固有粘度は、さらに、または代替的に約０．１ｄＬ／ｇ～約４．０ｄＬ／ｇの間である。より具体的な実施形態では、ＲＰＰポリマーは、約０．４～約２．０ｄＬ／ｇの固有粘度を有する。さらにより詳細な態様において、ＲＰＰポリマーは約０．９０～約１．１０ｄＬ／ｇの固有粘度を有する。

【0062】

更なる態様において、本発明の粒子のＲＰＰポリマーは、ＰＬＡによって例示されるように、キラルポリマーであってもよい。より具体的な態様において、ポリマーは、光学活性な左旋性ポリマーであってもよい。例示的な態様において、ポリマーは、約－１５０～－１６０ｃｍ^２／ｇの間の比旋光度、一般的に、単に度（゜）と略される、を有するＰＬＬＡであってもよい。

【0063】

さらに他の態様において、粒子のほとんど、実質的に全て、または全てにおいて使用される、本発明における粒子のＲＰＰポリマー、例えばＰＬＬＡなどは、約１００℃～約３００℃の間、例えば、約１５０℃～約２００℃、例えば、１７５℃～１９５℃の間など、より具体的な実施形態において、１７７℃～１９２℃（例えば、１７８．０～１９０．１℃）の融点を有するだろう。さらに、または代替的に、ここで、１００％結晶性ＰＬＬＡの融解熱（融解エンタルピーとも呼ばれる）が約９０Ｊ／ｇである場合、本発明の粒子におけるＲＰＰポリマー、例えば、ほとんどの場合ＰＬＡなどは、結晶性（ＰＬＬＡおよび／またはＰＤＬＡ）および非晶質（ＰＤＬＬＡ）ポリマーの混合物を有し、その融解熱は、約２５Ｊ／ｇ～約１５０Ｊ／ｇの間、例えば５０Ｊ／ｇ～１２５Ｊ／ｇ間など、例えば、約６０Ｊ／ｇ～約９５Ｊ／ｇの間、例えば、より具体的には、６５Ｊ／ｇから９０Ｊ／ｇの間の範囲を有してもよい。

【0064】

当業者は、生成工程の通常の態様のために、粒子組成物が完全に純粋ではないことが多いことを認識するだろう。したがって、例えば、ＲＰＰ粒子組成物は、ある量の残留溶媒、残留モノマー、またはそれらの両方を含むことができる。残留溶媒は、製造工程から除去されないで残った溶媒であるが、許容できるレベルで存在するとみなされる。残留モノマー（例えば、ＰＬＡの場合において乳酸）は、ポリマー生成工程中に重合されなかったＲＰＰポリマーのモノマーであり、一般的に、適切であると考えられるレベルで存在する。粒子において使用されるＲＰＰポリマーは、いくつかの実施形態によると、１％未満、０．１％未満、０．０５％未満、または０．０１％未満の残留溶媒（例えば、０．００５％未満、又は０．００１％未満の残留溶媒）と関連しているだろう。粒子において使用されるＲＰＰポリマーは、さらに、または実質的に、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、または約０．１％未満の残留モノマー（例えば、乳酸）（例えば、約０．０５％未満、約０．０２５％未満、または約０．０１％未満の残留モノマー）と関連するだろう。このような百分率は、本明細書において「比率」と時に記述されることもある。

【0065】

様々な上述の特徴を満たす製品は公知である、または当技術分野で公知の方法を使用して生成されることができる。例えば、上記に提供される態様における低残留モノマー、低残留溶媒、高融解温度、および高熱融合特性を有するＰＬＬＡ製品は、コルビオン社（Ｃｏｒｂｉｏｎ）（ゴリンケム（Ｇｏｒｉｎｃｈｅｍ）、オランダ）およびエボニック ニュートリション＆ケア社（Ｅｖｏｎｉｋ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ＆Ｃａｒｅ ＧｍｂＨ）（エッセン（Ｅｓｓｅｎ）、ドイツ）から、現在市販される。

【0066】

ＲＰＰポリマーは、一般的に、非特異的加水分解を介してインビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）で生分解し、哺乳動物被験者において、自然に内因性である、および／または容易に代謝されるモノマー成分、例えば、乳酸、グリコール酸、またはそれらの両方の化合物など、を一般的に放出する。

【0067】

［ＲＰＰ粒子のサイズ特性］
本発明のＲＰＰ粒子は、サイズ、形状、またはそれらの両方が実質的に均一であると一般的に特徴付けられることができる。したがって、例えば、本発明のＲＰＰ粒子は、例えば、吸収性ポリエステルポリマー粒子の例えば少なくとも約６５％など、例えば、少なくとも約７０％、または少なくとも約７５％が、粒子集団、または当該粒子が含まれる関連する組成物に存在するポリエステルポリマー粒子の平均粒子径サイズの（＋／－）約３５％以内、例えば＋／－（または「以内」）約３０％、約２５％以内、約２０％以内である最大粒子径を有すると、特徴づけられることができる。

【0068】

ＲＰＰ粒子は、さらに、または代替的に、実質的に均一である形状を有するとして特徴付けられることができる。本発明のこの組成物および他の組成物の粒子は、任意の適切な形状を有することができる。粒子の形状は、円盤形状、ダイアモンド形状、角丸四角（ｓｑｕｉｒｅ）形状、および同類のものを含んでもよい。しかしながら、ほとんどの場合において、粒子は、球形または球形様（球に近い、またはほとんど厳密に球に似ている）または回転楕円体であるだろう。したがって、例えば、粒子は、粒子の少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％が、任意の方向において、約３５％以下、約３０％以下、約２５％以下、約２０％以下、約１５％以下、約１０％以下、または約５以下に変化する直径を有すると、さらに一般的に特徴づけられることができる。実施形態によると、当該粒子は、粒子が実質的に球形であるとして、さらに、または代替的に特徴付けられるように、当該粒子は、大部分がミクロスフェアからなる、実質的にミクロスフェアからなる、またはミクロスフェアからなるかもしれない。したがって、例えば、粒子の集団は、粒子の少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、または少なくとも約７５％が、例えば、全ての他の寸法の約２％以内、約１％以内、約０．５％以内、または約０．１％以内でさえの寸法を有する、ことを特徴付けられることができる。一態様において、ＲＰＰ粒子は、主に「ミクロスフェアの」粒子または「ミクロスフェア」（この文脈において用語「ミクロ」は、議論されている粒子のサイズが１ｍｍ未満、および一般的に、２００μｍ未満、１５０μｍ未満、または１００μｍ未満であり、または関係のある組成物または粒子集団は、実質的に、当該示された大きさより小さい粒子からなることを示す）を主に含むとして特徴付けられることができるように、ＲＰＰ粒子は実質的に球形である。当該粒子における当該実質的に類似、または実質的に同一の直径は、粒子が球形であることの指標である（口語で「円形（ｒｏｕｎｄ）」または「円形の（ｒｏｕｎｄｅｄ）」と呼ばれることもある）。しかしながら、他の態様において、粒子は、本明細書において提供される図に示される本発明の例示的な粒子に関して示されるように、顕微鏡下での目視検査を含む、当技術分野で公知の他の形状決定方法、を介して球形であると、さらに、または実質的に決定されることができる。ミクロスフェアは、本発明の好ましい態様を表す。したがって、用語「粒子」が本明細書で使用される全ての場合において、当該理解が、開示、文脈、または適合性によって矛盾されない限り、当該粒子はミクロスフェアである本発明の同様の態様のための支持を提供するものとしても理解されるべきである。

【0069】

すでに実証されたように、ＲＰＰ粒子における実質的に類似、または実質的に均一なサイズは、本発明の組成物を特徴づけるための１つの重要な方法である。１つの例示的な態様において、本発明は、組成物を提供し、組成物において、組成物におけるポリエステルポリマー粒子の少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％は、関連する収集物／集団、または組成物におけるポリエステルポリマー粒子の平均粒子直径の約３０％以内、約２５％以内、または約２０％以内（例えば、約５％以内、約２％以内、または約１％以内）の最大粒子直径を有する。したがって、本発明の例示的な態様は、有効量のＲＰＰ粒子を含む新コラーゲン形成性皮膚移植／注射で具体化され、ここで、組成物のポリエステルポリマー粒子の少なくとも約８０％、または少なくとも約８５％は、組成物におけるポリエステルポリマー粒子の平均粒子直径の２０％以内（例えば、約２５％以内）である最大粒子直径を有する。他の類似の例示的な態様において、組成物におけるポリエステルポリマー粒子の少なくとも約９０％は、組成物におけるポリエステルポリマー粒子の平均粒子直径の１９％以内、１８％以内、１７％以内、１６％以内、または１５％以内である最大粒子直径を有する。更に他の態様において、本発明の組成物におけるポリエステルポリマー粒子の少なくとも約７５％は、組成物におけるポリエステルポリマー粒子の平均粒子直径の１５％以内である最大粒子直径を、さらに、または代替的に有する。他の態様において、ＲＰＰ粒子の少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも９２．５％、または少なくとも約９５％において、任意の方向の直径は、約２５％以下、約２０％以下、または約１５％以下で変化する。

【0070】

いくつかの場合において、本発明の粒子は、所望の測定範囲内に入る測定されたサイズ特性を有することによって特徴付けられることができる。一態様において、本発明の粒子は、１０μｍから２００μｍの範囲内の平均直径および／または最大直径を有すると特徴付けられることができ、より一般的には、本発明の粒子は、平均直径および／または最大直径が共に、約２０μｍから約１４０μｍ、約２０μｍから約１５０μｍ、または約２０μｍから約１００μｍの範囲内に入る平均直径および／または最大直径によって特徴づけられるサイズを有するだろう。さらに他の態様において、粒子は、約２５μｍから約７５μｍの範囲内の最大直径および／または平均直径を有すると特徴付けられることができる。したがって、例えば、本発明は、組成物を提供し、組成物における粒子は、大部分は、これらのサイズ特徴を満たす粒子からなる、または実質的に粒子からなる。本発明の一態様において、組成物の粒子のほとんどは、平均直径および／または最大直径によって定義されるサイズを有し、平均直径および／または最大直径は、約６０μｍ未満、約５５μｍ未満、または５０μｍ未満でさえあり、例えば、約４０μｍ未満など、例えば３０μｍ未満などである。

【0071】

他の態様によると、組成物におけるＲＰＰ粒子は、限定された／少数の粒子を（例えば、約１０％未満、７．５％未満、約５％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、または約０．１％未満）含むと特徴付けられることができ、任意の方向における最大直径は、２０μｍ未満のサイズである。一態様において、組成物におけるＲＰＰ粒子は、粒子の５％未満、例えば、粒子の５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、または１％未満を含むとして特徴付けられてもよく、１０μｍより小さいサイズ、たとえば９μｍより小さいサイズ、８μｍより小さいサイズ、７μｍより小さいサイズ、または例えば６μｍより小さいサイズなどである。更なる態様において、粒子の約１０％未満、７．５％未満、約５％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、または約０．１未満は、任意の方向における最大直径が５μｍ未満、例えば４μｍ未満のサイズ、または例えば３μｍ未満のサイズである組成物を提供する。

【0072】

態様において、粒子の少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９７．５％は、ミクロスフェアであり、ミクロスフェアの少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、または少なくとも約７０％は、３０＋／－１７．５μｍ、３０＋／－１５μｍ、３０μｍ＋／－１２．５μｍ、３０＋／－１０μｍ、または３０＋／－７．５μｍの範囲内の最大直径を有する。

【0073】

具体的な態様において、組成物中のＲＰＰ粒子の少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７．５％、または、少なくとも約９９％は、約１０μｍから約６２．５μｍのサイズである平均直径および／または最大直径を有する。より具体的な態様において、ＲＰＰ粒子の少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９７．５％、または少なくとも約９９％は、約１５μｍから約６０μｍのサイズである最大直径および／または平均直径を有する。より具体的な態様において、組成物中のＲＰＰ粒子の少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％は、約２０μｍから約５７μｍのサイズである最大粒子径および／または平均粒子径を有する。一態様によると、当該粒子は、ＰＬＡ粒子を更に主に含む。一態様によると、当該粒子は、ＰＬＬＡ粒子をさらに主に含む、大部分はＰＬＬＡ粒子からなる、実質的にＰＬＬＡ粒子からなる、または完全にＰＬＬＡ粒子からなる。

【0074】

別の態様において、本発明の組成物は、組成物中のポリエステルポリマー粒子の少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％に関して、任意のポリエステルポリマー粒子の最大直径は、検出された任意の他のＲＰＰ粒子の最小直径サイズの（または例えば粒子の少なくとも０．１％、少なくとも０．５％、または少なくとも１％などの粒子における設定量で検出された最小サイズの）３００％以下である、という事実によって、さらに、または代替的に特徴付けられることができる。さらに他の態様において、本発明の組成物の粒子は、組成物中のポリエステルポリマー粒子の少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％に関して、または少なくとも約８０％でさえ、任意のポリエステルポリマー粒子の最大直径は、組成物中のＲＰＰ粒子について検出された最小直径サイズ（例えば、組成物中の粒子の少なくとも０．１％、少なくとも０．５％、または少なくとも１％を構成すると推定される粒子量で検出された最小直径）の２００％以下である。

【0075】

本発明の更に他の側面において、組成物は、組成物の全てのＲＰＰ粒子における平均最大直径の約３０％以内、約２５％以内、または約２０％以内の最大直径を有する粒子数が、平均直径と１５０％以上、２００％以上、または２５０％以上異なる最大直径を有する粒子数の少なくとも２倍大きい（少なくとも２×、または２００％である）（例えば、少なくとも２．２５×大きい、少なくとも２．５×大きい、または少なくとも２．７５×大きい）と特徴付けられることができる。具体的な実施形態において、この均一なサイズ分布内の粒子数（全ての粒子の平均最大直径の約２５％以内、約２０％以内、または約１５％以内でさえ）は、組成物における多分散粒子数（例えば、平均粒子直径から１．７５×、２×、２．２５×、または２．５×変化する最大直径を有する粒子数）の少なくとも３倍大きい。具体的な態様において、平均最大直径の１５％以内である最大直径を有する組成物における粒子の数は、平均最大直径と２５０％以上異なる最大直径を有する粒子数の少なくとも２．５倍（例えば、少なくとも２．７５×、少なくとも３．２５×、または少なくとも３．５ｘ）大きい。

【0076】

本発明の組成物は、凝集粒子における潜在的な収集物の最大サイズでさらに特徴付けることができる。組成物中の粒子、例えば、注射用組成物などの凝集は、例えば、針または他の送達システムの閉塞につながる可能性がある、または他の望ましくない効果につながる可能性があるということにおいて、当該製品の使用に関して重要である可能性がある。本発明の粒子における比較的小さく、および比較的均一または均一なサイズのために、本発明のＲＰＰ粒子の凝集体の最大サイズは、一般的に、スカルプトラ（ＳＣＵＬＰＴＲＡ）（登録商標）などの既知の製品の粒子から形成される凝集体よりも著しく小さいだろう。

【0077】

例示的な実施形態によると、本発明の組成物における３つの凝集されたＲＰＰ粒子の最大平均寸法は、２５０μｍ未満である。別の態様において、粒子は、３つの粒子が凝集される場合に、大部分は、２００μｍ未満の最大サイズを有する（例えば、粒子の少なくとも９５％、少なくとも９７．５％、または少なくとも９９％はこの制限を満たす）粒子からなる、または実質的に当該粒子からなる。当該場合において、粒子の形状は、例えば、３つの全ての粒子の最大寸法をそろえる方法で凝集された場合でさえも、形成された凝集体のサイズは、２００μｍ以下、２５０μｍ以下、または同様の測定値（例えば、１８０μｍ以下、１７０μｍ以下、さらに１６０μｍまたは１５０μｍ以下）であるだろう。

【0078】

他の側面において、組成物におけるＲＰＰ粒子の約５％未満、約３％未満、約２％未満、または約１％未満（例えば、約０．５％未満または約０．２％未満）は、同じ最大直径を有する３つの粒子の凝集体が最大直径で２５０μｍと等しい、または超えることを可能にする最大直径を有するだろう。さらに他の態様において、組成物中のＲＰＰ粒子の約１０％未満、約５％未満、または約２％未満は、同じ最大直径を有する３つの粒子の凝集体が、直径２００μｍまたは１８０μｍと等しい、または超えることを可能にする最大直径を有するだろう。さらに他の実施形態において、組成物におけるＲＰＰ粒子の約５％未満、例えば約２．５％未満、または約１％未満は、さらに、または代替的に、最大直径を有し、例えば、大径粒子が平均最大直径を有する２つの追加のＲＰＰ粒子と凝集する場合などは、２５０μｍ、２００μｍ、１８０μｍ、または１５０μｍと等しい、または超える最大直径を有する凝集体になるだろう。

【0079】

本発明の組成物は、凝集に関して以前に知られている組成物とは測定可能なほど異なる特性を有すると予想される。本明細書の他の箇所に記載されているような低濃度懸濁液において、懸濁液に含まれる本発明の粒子は、比較的小さい、および著しくより均一なサイズが与えられるスカルプトラ（ＳＣＵＬＰＴＲＡ）（登録商標）と比較して著しく低い、凝集の頻度および／または凝集の強度／程度を示すだろうと予想され、多くの実施形態において、球形または実質的に球形であるだろう。したがって、例えば、本発明は、スカルプトラ（ＳＣＵＬＰＴＲＡ）（登録商標）に匹敵する粒子濃度を有する溶液中の凝集体形成の頻度が、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３５％、またはそれ以上減少する組成物を提供する。。同じ理由で、本発明の粒子は、異なる状況下で、多分散粒子組成物のスカルプトラ（ＳＣＵＬＰＴＲＡ）（登録商標）よりも密でより効率的な充填に適している。

【0080】

本発明のＲＰＰ粒子は、任意の適切な手段、技術、または任意の適切な方法の組み合わせによって形成されることができる。ミクロスフェアを含み、均一で比較的小さいサイズ、および比較的均一な形状を有する形成粒子を生成するための装置および方法は、ＲＰＰ微粒子などの本発明のＲＰＰ粒子を生成するために使用されることができ、国際特許出願ＷＯ２００５／１１５５９９（ＰＣＴ／ＮＬ２００５／０００３８５）に記載される。

【0081】

本発明の特定の側面において、組成物の平均ＲＰＰ粒子サイズは、約１０μｍから約６０μｍであり（当該粒子の最大直径に一般的に反映され）、例えば、約２０μｍから約４０μｍ、例えば、約２５μｍ～約３５μｍである。

【0082】

実施形態によると、ＲＰＰ粒子組成物または収集物は、一般的に単分散であり、ＲＰＰ粒子の少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、またはそれ以上（例えば、少なくとも約９７．５％または少なくとも約９９％）は、互いに約１５μｍ以内、約１２．５μｍ以内、約１０μｍ以内、または約５μｍ以内である平均最大直径を有する。組成物は、組成物における粒子の少なくとも９０％、例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または時には少なくとも９９．５％（例えば、約１００％）は、約５０％未満、例えば、４５％未満、約４０％未満、３５％未満、約３０％未満、２５％未満、約２０％未満、１５％未満、約１２．５％未満、約１０％未満、または約７．５％未満、例えば、７％未満、６％未満、または約５％未満の粒子サイズ変動係数（ＣＶ）を有することによって、さらに、または代替的に特徴づけられることができる。一態様において、注射／移植組成物は、５μｍから２５０μｍの範囲の平均粒子サイズを有する粒子を含んでもよく、ここで任意の当該組成物のそれぞれの中の粒子サイズのＣＶは、５０％以下であり、例えば、４５％未満、４０％未満、３５％未満、約３０％以下、２５％未満、約２０％以下、約１５％以下、約１５％以下、または約５％以下である。

【0083】

実施形態によると、組成物の粒子中のＲＰＰ材料は、さらに、または代替的に、主に半結晶性である、または本質的に全てもしくは全て半結晶性である。態様によると、組成物は、約２～６％、約３～５％、または約４％の結晶化度によって特徴付けられる。側面によると、粒子中のＲＰＰ材料の分子量は、約７０～２００ｋＤａ、例えば、約８０～１６０ｋＤａ、または約９０～１２０ｋＤａ、例えば、約１１０ｋＤａである。ＲＰＰ粒子は、さらに、または代替的に、ＲＰＰ粒子が約３％未満、約２％未満、または約１％未満の含水量（例えば、約０．５％未満の含水量）を有すると特徴付けられることができる。組成物は、約７００ｐｐｍ未満、約６５０ｐｐｍ未満、約６００ｐｐｍ未満、約５５０ｐｐｍ未満、または約５００ｐｐｍ未満のＤＣＭ残留レベルを有すると更に特徴付けられることができる。

【0084】

特定の側面によると、上記の特徴の１つ以上を有する組成物における粒子の平均粒子サイズは、さらに、または代替的に、約１０％を超えて、例えば、約８％を超えて、約６％を超えて、約４％を超えて、約２％を超えて、またはいくつかの態様において、約１％を超えて、またはいくつかの態様において、約０．５％をさらに超えて、かなりの期間（例えば、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも６か月、またはそれ以上）の経過にわたって、例えば、薬剤／装置試験において使用される一般的な長期／通常または加速安定性条件下で減少しない。一態様において、組成物の粒子は、（ａ）約４０℃（例えば、３８～４２度）で、約７５％（例えば、７０％～８０％）相対湿度（ＲＨ）で、６カ月間（一般的な装置／薬物加速安定性研究の典型）維持された場合；（ｂ）一般的な長期／通常の安定条件（例えば、約２５℃（例えば、±２℃）で約６０％ＲＨ（例えば、±５％）、約３０℃（例えば、±２℃）で約６５％ＲＨ（例えば、±５％）、またはその両方で、１２か月以上（例えば、１８か月または２４か月）維持された場合、または（ｃ）長期／通常および加速安定性試験条件の両方で、約１０％を超える（例えば、約８％、６％、４％、２％、または１％を超える）サイズの減少を示さない。加速安定性試験条件に関する本明細書の任意の開示は、通常／長期の安定性試験条件下でも同じ結果をさらに、または代替的に達成するための支持を暗に提供する。

【0085】

［安定性］
いくつかの態様において、本明細書に記載されるＲＰＰ粒子製剤は、かなりの期間、例えば、少なくとも約３ヶ月、４ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、２４ヶ月、またはそれ以上にわたって、（ａ）一般的な貯蔵または安定性試験条件下で、（ｂ）加速安定性試験条件下で（長期貯蔵能力を示すとみなされる）、または（ｃ）両方の当該条件下で（上記に記載され、当技術分野で知られている具体的な態様）、安定的に持続することができる。例示的な態様において、例えば、約℃および相対湿度７５％の加速安定性条件下で維持される粒子は、使用のための適合性の喪失なしにまたは粒子のサイズ特性の有意な変化なしに、３ヶ月、４ヶ月、または６ヶ月間維持されることができる。特定の側面において、粒子の平均分子量（Ｍｗ、ｋＤａ）は、例えば３ヶ月～１２カ月（たとえば４ヶ月～８ヶ月）の加速貯蔵条件下、または１２ヶ月～３６ヶ月（例えば、１８～３０ヶ月）の実時間（ｒｅａｌ ｔｉｍｅ）貯蔵下、またはその両方の下で、当該条件で保持された場合、最初の時点（ｔ＝０）から６ヶ月まで約５％未満変化する。態様において、当該期間、当該条件下で保持された粒子の平均分子量は、約４．５％未満、約４％未満、約３．５％未満、約３％未満、約２．５％未満、約２％未満、約１．７％未満、約１．５％未満、約１．３％未満、または約１％未満、例えば、具体的な態様において、約０．５％未満、または約０．１％未満でさえ、変化する。

【0086】

具体的な態様において、ＲＰＰ粒子製剤は、加速安定条件（例えば、４０℃および７５％相対湿度）下で保持された場合、長期の通常の貯蔵条件下（室温および一般的な湿度で１２ヶ月～３６ヶ月、例えば１８ヶ月～３０ヶ月）で保持された場合、またはその両方で保持された場合、少なくとも３ヶ月、４ヶ月、または６ヶ月の間、約１０５ｋＤａから１１５ｋＤａの間、例えば、約１０６ｋＤａから約１１４ｋＤａの間など、の平均分子量を保持することができる。

【0087】

いくつかの態様において、粒子組成における多分散性指数（ＰＤＩ）（分子量分布の幅の尺度）は、上記のもの（例えば、４０℃および７５％相対湿度で６ヶ月間）と同様の期間および条件にわたって、貯蔵／安定性試験の過程にわたって、約５％未満、例えば、約４．５％未満、約４％未満、約３．５％未満、約３％未満、約２．５％未満、または約２％未満、例えば、約１．５％未満、または場合によっては約１％未満でさえ変化する。いくつかの側面において、本明細書に記載のＲＰＰ製剤は、４０℃および７５％の相対湿度で保持された場合、少なくとも６ヶ月間、約１．３０から１．４０の間、例えば、約１．２０から約１．３８の間など、の平均ＰＤＩを保持することができる。

【0088】

いくつかの側面によると、本明細書に記載のＲＰＰ粒子製剤は、上記に例示されたように（例えば、４０℃および７５％相対湿度で６ヶ月）、加速貯蔵条件下または長期通常貯蔵条件下に保持された場合、ある程度の結晶化度を維持することができ、結晶化度は、約２０％以下、例えば、約１８％以下、約１６％以下、約１４％以下など、または例えば、約１２％以下、または約１０％以下変化する。具体的な態様において、本明細書に記載のＲＰＰ粒子製剤は、４０℃および７５％の相対湿度で保持された場合、少なくとも６ヶ月間、約３から約１２の間、例えば、約４から約１１の間などの平均結晶化度を維持することができる。

【0089】

具体的な態様において、本明細書に記載のＲＰＰ粒子製剤は、加速安定性条件下（４０℃および７５％の相対湿度で６ヶ月間）、通常／長期貯蔵条件下、またはその両方で保持された場合、ｄ１０（すなわち、粒子集団の１０％の粒子は、与えられた値より小さい直径を有する）を維持することができ、ｄ１０は、５％未満、約４．５％未満、約４％未満、約３．５％未満、約３％未満、約２．５％未満、約２％未満、約１．５％未満、約１％未満、または具体的な態様において、約０．５％未満でさえ、変化する。

【0090】

いくつかの側面において、本明細書に記載のＲＰＰ粒子製剤は、４０℃および７５％の相対湿度で６ヶ月間（または、少なくとも１２ヶ月間、通常／長期貯蔵条件下、またはその両方）保持された場合、ｄ５０（すなわち、粒子集団の５０％の粒子は、与えられた値より小さい直径を有する）を維持することができ、ｄ５０は、５％未満、約４．５％未満、約４％未満、約３．５％未満、約３％未満、約２．５％未満、約２％未満、約１．５％未満、約１％未満、または具体的な態様において、約０．５％未満でさえ、変化する。

【0091】

いくつかの態様において、本明細書に記載のＲＰＰ粒子製剤は、４０℃および７５％の相対湿度で６ヶ月間（または、少なくとも１２ヶ月間、通常／長期貯蔵条件下、またはその両方）保持された場合、ｄ９０（すなわち、粒子集団の９０％の粒子は、与えられた値より小さい直径を有する）を維持することができ、ｄ９０は、６０％未満、例えば、約５０％未満、約４０％未満、約３５％未満、約３０％未満、約２５％未満、または約２０％未満、例えば、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約４％未満、約３．５％未満、約３％未満、約２．５％未満、約２％未満、約１．５％未満、または具体的な態様において、約１％未満、変化する。

【0092】

具体的な側面において、本明細書に記載のＲＰＰ粒子製剤は、当該長期定期試験条件下、または加速安定性条件下（例えば、４０℃および７５％の相対湿度で６ヶ月間保持された場合）、通常／長期貯蔵条件下、またはその両方で保持された場合、平均直径を維持することができ、平均直径は、約５０％未満、例えば、約４５％未満、約４０％未満、約３５％未満、約３０％未満、約２５％未満、または約２０％未満、例えば、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約４．５％未満、約４％未満、約３．５％未満、約３％未満、約２．５％未満、約２％未満、約１．５％未満、または具体的な態様において、約１％未満、または約０．５％未満変化する。

【0093】

具体的な側面によると、本明細書に記載のＲＰＰ粒子製剤は、当該長期通常または加速安定性試験条件下（例えば、少なくとも６ヶ月間保持され、４０℃および７５％の相対湿度で保持された場合）、通常／長期貯蔵条件下、またはその両方で保持された場合、２５μｍ～３０μｍの間のｄ１０値を維持することができる。いくつかの態様において、本明細書に記載のＲＰＰ粒子製剤は、４０℃および７５％の相対湿度で（または他の安定性試験条件下で、例えばＲＴ２年間）保持された場合、少なくとも６ヶ月間２５μｍ～３５μｍの間のｄ５０値を維持することができる。いくつかの態様において、本明細書に記載されるＲＰＰ製剤は、４０℃および７５％の相対湿度で保持された場合、少なくとも６ヶ月間、７０μｍから７５μｍの間のｄ９０値を維持することができる。いくつかの態様において、本明細書に記載されるＲＰＰ粒子製剤は、４０℃および７５％の相対湿度で保持された場合、少なくとも６ヶ月間、３０μｍから３５μｍの間のｄ９０値を維持することができる。いくつかの態様において、本明細書に記載されるＲＰＰ粒子製剤は、４０℃および７５％の相対湿度で保持された場合、少なくとも６ヶ月間、３８μｍから４０μｍの間の平均（ａｖｅｒａｇｅ ｍｅａｎ）直径を維持することができる。いくつかの態様において、本明細書に記載されるＲＰＰ製剤は、４０℃および７５％の相対湿度で少なくとも６ヶ月間、２８μｍから３２μｍの間の平均（ａｖｅｒａｇｅ ｍｅａｎ）直径を維持することができる。

【0094】

［担体および組成物］
本明細書の他の箇所に記載されるように、本発明のＲＰＰ粒子組成物を、所望の特性を有する組成物を形成するために、他の化合物と組み合わせることができる。例えば、本発明における粒子組成物を、粒子、適切な塩基担体または希釈剤（一般的に水、注射用水（ＷＦＩ）など）、および任意に、懸濁液／製剤の性能を高める１つ以上の追加の機能的／構造的化合物（「賦形剤」または「添加剤」）、を含む懸濁液（または「製剤」）を生成するために、担体システム（「担体」または「ベクター」）と組み合わせることができる。

【0095】

皮膚充填剤などの注射可能および移植可能な生成物のための賦形剤および添加剤の例は、当技術分野でよく知られており、一般的に、任意の安全および適切な賦形剤、または賦形剤のセットを、当該意図された使用の文脈において結果的に生じる組成物の性能を高めるために、本発明のＲＰＰ粒子と組み合わせることができる。

【0096】

１つの例示的な実施形態において、本発明は、（ａ）有効量の１つ以上の生理学的に許容可能な界面活性剤、および（ｂ）有効量の１つ以上の生理学的に許容可能な粘度上昇剤および／またはゲル化剤、と組み合わせて、本明細書に記載される任意の様々な態様にしたがって、有効量のＲＰＰ粒子を含む組成物を提供し、例えば、賦形剤および粒子の組み合わせは、粘性のある溶液および／またはゲルを形成することができる。本明細書に記載される任意の製剤は、粒子の分散液、ゲル、または製剤における任意の他の適切な形態、を含む粘性溶液であることができ、一般的に、液体であり、例えば、ゲルであり得ることが理解されるだろう。さらに、粘度を増加させる薬剤および／またはゲル化剤を、本発明の組成物または方法に組み込まれてもよい。場合によっては、粘度上昇剤は、当技術分野では「ゲル化剤」と呼ばれることもあり、本明細書において「ゲル化剤」と呼ばれる化合物の部類内にあると理解されることもある。

【0097】

製剤の賦形剤成分は、一般的に約６ヶ月以内、約４ヶ月以内、約３ヶ月以内、２．５ヶ月以内、または２ヶ月以内（例えば、６～１２週以内、例えば、７～１０週以内）で吸収され得る（例えば、当技術分野で知られている医療機器／医薬品の品質管理手順で使用され、および／または１つ以上の十分に管理され、十分に動力源とされ、および他の適切な研究において臨床試験を通じて使用されるなど、繰り返し条件下で試験される場合に、当該液体またはゲルの少なくとも約９５％、当該ゲルの少なくとも約９９％、または当該液体またはゲルの少なくとも約９９．９％において事実であると決定され得るように吸収され得る）。しかしながら、粒子は、一般的に、より長い期間、例えば、少なくとも約６ヶ月、一般的に少なくとも約１２ヶ月、少なくとも約１８ヶ月、または約２年でさえ（例えば、十分に管理された適切な臨床試験における対象の集団への投与によって決定される平均で）保持されるだろう。

【0098】

一般的な態様によると液体製剤組成物は、主に注射用水（逆浸透によって一般的に生成され、当技術分野で公知の他の特性を有する滅菌水）から構成される。当該組成物は、液体中の粒子の分散液または懸濁液とみなされことができ、それらは、時に、粘性のある液体であり、他の場合ではゲルである。一般に、任意の型の製剤の開示は、本明細書において交換されることができる。液体およびゲルという用語は、本発明の製剤組成物が、例えば、水性液体組成物中の粒子の分散液などの非ゲル液体製剤であることができることを強調するために、時に別々に使用される。具体的な態様において、製剤組成物は、１つ以上のゲル化剤からも構成されてなり、ゲル化剤は、一般的に、関連する規制機関によって注射製剤で認可される。一側面において、本発明は、１つ以上のセルロース誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）など、の有効量を含むＲＰＰ粒子ゲルまたは液体を提供する。当該材料の量は、組成物に所望の特性を提供するのに有効である量（すなわち、「有効量」）であることができる。ある範囲の量は、例えば、ゲルの形成をもたらしてもよく、一方、より狭い範囲の量は、特定の粘度および／または他のレオロジー特性を有するゲルを提供するだろうが、他の態様において、製剤は非ゲル液体のままであるだろう。１つの例示的な態様において、本発明は、約０．１％から約７．５％、例えば、約０．１％から約５．０％など、の質量濃度でＣＭＣを含む液体またはゲル製剤を提供する。他の態様において、ゲルはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を、さらに、または代替的に含む。他の製剤成分は、例えば、ヒアルロン酸；キトサン；コラーゲン；例えば、固体コロイド懸濁液を形成、支持、および／または維持することができる他のゲル化剤；などを、さらに、または代替的に含むことができる。実施形態によると、本発明の組成物は、ヒアルロン酸（一般的に合成ＨＡ）および／またはエステル、例えば、乳酸エステルまたはカプロン酸エステルなどを、さらに、または代替的に含むこともできる。

【0099】

他の実施形態において、本発明におけるＲＰＰ粒子／ミクロスフェアの分散、および／または液体もしくはゲルの均一性は、有効量の１つ以上の界面活性剤の使用によって提供または増強されるだろう。当該組成物において使用される界面活性剤は、一般的に、無害性に基づいて選択され、通常、米国ＦＤＡなどの規制機関によって皮下および皮内での使用が許可されている薬剤であるだろう。一般的に、界面活性剤は、さらに非イオン性界面活性剤であり、または代替的に非イオン性界面活性剤であるだろう。ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート組成物は、当該適切な界面活性剤の例である。当該界面活性剤は当技術分野で公知であり、例えば、トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）（登録商標）、例えば、トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）（登録商標）８０など、の名前で販売される。他の公知の界面活性剤は、プルロニック／ポロキサマー界面活性剤を含む（例えば、Ｈ．Ｈ．ＢｅａｒａｔおよびＢＬＶｅｒｎｏｎ、Ｉｎ ｊｅｃｔａｂｌｅ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２０１１を参照）。他の可能な界面活性剤は、トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０と同様の特性を有するもの、例えば、同様の粘度（２５℃で約３００～５００センチストーク）、同様のモル質量（約１３１０ｇ／モル）、同様の密度（１．０６～１．１０）、および／または同様のｐＨ（ｐＨ６～８の間の５％水溶液）を有する他の非イオン性界面活性剤など、を含むが限定されなくてもよく、それらは、ミクロスフェアの十分な分散を提供し、液体またはゲルにおける均一性を維持するために相当する能力を与えることができる。さらに他の態様において、ポリソルベート２０（例えば、トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）（登録商標）２０）または当該同等物をさらに、または代替的に含む組成物が提供される。

【0100】

具体的な実施形態において、界面活性剤は、製剤組成物中の分散粒子／ミクロスフェアの均一性を提供するのに有用である様々な界面活性剤から選択され得る。当該界面活性剤は、トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０以外の非イオン性界面活性剤、例えば、他のソルビタン界面活性剤など、例えば、スパン（ＳＰＡＮ）（商標）８０、スパン（ＳＰＡＮ）（商標）８５、スパン（ＳＰＡＮ）（商標）６５、スパン（ＳＰＡＮ）（商標）６０、スパン（ＳＰＡＮ）（商標）４０、スパン（ＳＰＡＮ）（商標）２０、トゥイーン（ＴＷＥＥＮ）（登録商標）４０、トゥイーン（ＴＷＥＥＮ）（登録商標）２０、トゥイーン（ＴＷＥＥＮ）（登録商標）２１、トゥイーン（ＴＷＥＥＮ）（登録商標）６０、トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）－Ｘ（登録商標）１００など、またはそれらの任意の混合物であってもよい。他の実施形態において、非イオン性界面活性剤は、アルキルグルコシド、またはＰＥＧ－４００であってもよい。

【0101】

更なる実施形態において、製剤における界面活性剤成分は、約１００ダルトンから約２０００ダルトンの分子量を有する非イオン性界面活性剤であってもよい。１つ以上の実施形態において、本発明の非イオン性界面活性剤は、約１００ダルトン、約２００ダルトン、または約３００ダルトンの低分子量および／または約２５００ダルトン、約２０００ダルトン、約１５００ダルトン、約１３００ダルトン、約１２００ダルトン、または約１，０００ダルトンの高級分子量を有してもよい。

【0102】

他の態様において、本発明はＲＰＰ粒子の組成物を提供し、ここで、組成物は、水性液体またはゲルの形態である。当該態様において、製剤組成物は、一般的に、１つ以上の生理学的に許容可能な緩衝液、１つ以上の生理学的に許容可能な塩、１つ以上の生理学的に許容可能な防腐剤、またはそれらの２つ以上の組み合わせを含む。一連の例示的な態様において、組成物が提供され、組成物は、少なくとも約９０％水、約０．０５％～２％のクエン酸などの防腐剤、約０．０５～０．７５％、例えば、約０．０５～０．２５％などの塩、および／または緩衝剤（例えば、リン酸水素二ナトリウム二水和物、塩化ナトリウム、および／または水酸化ナトリウム）、および約１％～５％、例えば、約１．５％～約４．５％など、例えば、約１．７５％～約３．５％など、例えば、約２％～３％のゲル化剤、例えば、ＣＭＣまたはＨＰＭＣなど、を含む。生理学的に許容可能な緩衝剤、生理学的に許容可能な塩、および生理学的に許容可能な防腐剤は、当技術分野で公知の賦形剤の種類である。任意の製剤組成物において使用され得る例示的な緩衝剤成分、塩および防腐剤は、本明細書の他の箇所で例示される。

【0103】

任意の製剤組成物における賦形剤および粒子は、（例えば、大抵は、１つ以上の十分に管理された適切な研究において臨床試験で決定されるように）、粒子の移植／注射の効果が、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１２ヶ月、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２４ヶ月、またはそれ以上（例えば、少なくとも約２７ヶ月、少なくとも約３０ヶ月、または少なくとも約３６ヶ月）ヒト受容者において検出可能であるように一般的に選択および構成される。

【0104】

本発明の製剤組成物は、望ましくは、ヒト受容者への投与に対して安全であるだろう。一側面において、本発明は、（例えば、臨床研究を通じて決定されるように）、検出可能なアレルゲン反応が、ヒト受容者の約１％未満、例えば、約０．５％未満、または約０．１％未満など、で起こる製剤組成物を提供する。他の態様において、本発明は、「非発熱性」として、さらに、または代替的に分類されることができる製剤組成物を提供し、（例えば、１つ以上の臨床試験を通じて決定されるように）、ヒト受容者の約１％未満、例えば、約０．５％未満、または約０．１％未満で検出可能な炎症性参照をもたらす。

【0105】

本発明における製剤組成物および本明細書で提供されるＲＰＰ粒子の他の組成物は、任意の適切な容量で存在することができ、組成物の意図された用途に有効であるだろう任意の量のＲＰＰ粒子を含むことができる。

【0106】

一態様において、本発明は、１００ｍｇから約３００ｍｇの１つ以上のＲＰＰ粒子を含む組成物を提供する。別の側面において、本発明は、１２５ｍｇから約１７５ｍｇのＲＰＰ粒子を含む組成物を提供する。さらにより具体的な態様において、本発明は、約１４０ｍｇから約１６０ｍｇのＲＰＰ粒子を含む組成物を提供する。さらにより具体的な側面において、本発明は、約１４５ｍｇから約１５５ｍｇの１つ以上のＲＰＰ粒子、例えば、ＰＬＬＡ粒子などを含む組成物を提供する。当該組成物は、他の賦形剤を含んでもよく、または含まなくてもよい。

【0107】

一態様において、賦形剤およびＲＰＰ粒子を含むが、水または他の希釈剤を含まない組成物が提供される。当該乾燥された組成物は、例えば、粒子組成物の輸送および貯蔵に有用であることができる。当該場合において、賦形剤／粒子製剤は、注射または移植の前に、注射用水（ＷＦＩ）などの希釈剤を用いて再構成されることができる。いくつかの態様において、マンニトールなどの糖アルコールは、希釈剤として、および／または凍結乾燥助剤として使用されることができる。例えば、本発明における再構成／湿潤組成物は、いくつかの態様において、約０．５％～約２．５％のマンニトール（ｗ／ｗ）を含むことができる。当該組成物は、賦形剤およびＲＰＰ粒子を含む約２００ｍｇから約５００ｍｇの乾燥製剤、例えば、賦形剤および粒子の約２２５ｍｇ～４５０ｍｇの乾燥製剤、例えば、約２５０ｍｇ～４２５ｍｇの乾燥製剤、例えば、約２７５ｍｇから約４００ｍｇの乾燥製剤、または約３００ｍｇ～約４００ｍｇまたは約３５０ｍｇ～約４００ｍｇの乾燥製剤を含むことができ、および一般的に含むだろう。

【0108】

本発明の水性懸濁液／製剤組成物において、粒子は、任意の適切な濃度で存在することができる。一態様において、本発明は、懸濁液中のＲＰＰ粒子の濃度が約１０ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬである懸濁液を提供する。より具体的な態様において、当該懸濁液中のＲＰＰ粒子の濃度は、約１５ｍｇ／ｍＬ～２５ｍｇ／ｍＬである。例示的な側面において、組成物中のＲＰＰ粒子の濃度は約２０ｍｇ／ｍＬである。

【0109】

粒子の濃度は、重量パーセントに基づいても特徴付けられることができ、このことは、乾燥製剤中のＲＰＰ粒子の濃度を考慮する場合に特に有用であることができる。１つの例示的な態様において、組成物（水または希釈剤を含まない）中のポリエステルポリマー粒子の濃度は、約２５％から約５０％（ｗ／ｗ）である。より具体的な態様において、当該乾燥製剤組成物中のＲＰＰ粒子の濃度は、約３０％～約４２．５％、例えば、約３５％～約４０％である。

【0110】

乾燥粒子製剤は、任意の適切な手段によって生成されることができる。一態様において、乾燥製剤は、賦形剤および粒子を含む製剤に適用される凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ－ｄｒｙｉｎｇ）（凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ））によって調製される。

【0111】

再構成された製剤は、任意の適切な量のＷＦＩまたは他の希釈剤を含むことができる。一態様において、約３．５ｍＬ～約１０．５ｍＬの注射用水または他の適切な希釈剤を含む組成物を提供する。より具体的な態様において、当該組成物は、約４ｍＬ～約９ｍＬの注射用水または他の適切な希釈剤を含む。さらに具体的な態様において、組成物は、約４．５ｍＬから約８．５ｍＬの注射用水または適切な代替希釈剤を含む。

【0112】

再構成された組成物中の製剤は、任意の適切な濃度を有することができる。一態様において、液体またはゲル製剤組成物中の製剤（粒子および賦形剤の両方を含む）の濃度は、約４５ｍｇ／ｍＬ～約６５ｍｇ／ｍＬである。より具体的な側面において、この濃度は約５０ｍｇ／ｍＬ～約６０ｍｇ／ｍＬ、例えば約５１ｍｇ／ｍＬ～約５５ｍｇ／ｍＬである。一側面において、水性ゲルまたは液体組成物（最終的な再構成された製剤）中の製剤（非水成分、すなわち、ＲＰＰ粒子と賦形剤）の濃度は、約３．５ｗｔ．％～約７．０ｗｔ．％、例えば、約４．５ｗｔ．％～約６．０ｗｔ．％、例えば、約５．０ｗｔ．％～約５．５ｗｔ．％である。再懸濁／希釈製剤中のＲＰＰ粒子の濃度は、一般的に、約０．５ｗｔ．％～約５ｗｔ．％、例えば、約１ｗｔ．％～約４ｗｔ．％、例えば、約１．５ｗｔ．％～約２．５ｗｔ．％（例えば、約１．８ｗｔ．％、約２ｗｔ．％、または約２．２ｗｔ．％）であるだろう。

【0113】

本発明の組成物は、組成物中の粒子の濃度に基づいて特徴付けられることもできる。一般的に、完全に再水和された、ゲルまたは液体組成物中のＲＰＰ粒子の濃度は、約１．５ｗｔ．％から約２．５ｗｔ．％の範囲、例えば、約２％などであるだろう。より具体的な態様において、ＲＰＰ粒子の濃度は、約１．９ｗｔ．％から約２．１ｗｔ．％である。しかしながら、製剤中のＲＰＰ粒子の濃度（乾燥／未希釈の場合；すなわち、全ての非水成分のパーセントＲＰＰ）は、いくつかの態様において、約２０％から約６０％、例えば、約３５％～約７０％、約３５％～約５０％、または約４０％などの範囲であってもよい。存在するＲＰＰ粒子の総量は、例えば、約１００ｍｇから約３００ｍｇ、例えば、約１２５ｍｇから約２５０ｍｇ、例えば、約１５０ｍｇであってもよい。

【0114】

粒子の注射を目的とした本発明の再構成された液体製剤組成物、または他の液体製剤組成物は、望ましくは「注射器使用可能」である。「注射器使用可能性」は、使用者受容研究、および同類のものによって決定され得るように、製品の注射器を介した投与の容易さを指す。一態様において、本発明の組成物における注射器使用可能性は、使用者研究または使用者フィードバックによって、ＳＣＵＬＰＴＲＡ（登録商標）のレベルより、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、または少なくとも約３５％大きい。

【0115】

特定の実施形態によると、組成物中の製剤（賦形剤およびＲＰＰ粒子）の量は、約１００ｍｇから約６００ｍｇ、例えば、約２５０ｍｇから約５００ｍｇ、例えば、約３５０ｍｇから約４５０ｍｇの範囲であるだろう。態様によると、組成物中の粒子および賦形剤の製剤は、約３０ｍｇ／ｍＬ～約９０ｍｇ／ｍＬ、例えば、約３５ｍｇ／ｍＬ～８５ｍｇ／ｍＬなどであるだろう。

【0116】

存在する場合のゲル化剤は、賦形剤の約３０％から約９０％、例えば、約３５％から約８０％、または約４０％から約７５％を一般的に構成するだろう。混合乾燥製剤（ＲＰＰ粒子を有する）中のこのゲル化剤の濃度は、約１５％～約７５％（ｗ／ｗ）、例えば約３５％～約５５％（ｗ／ｗ）、例えば約４０％～約５０％（ｗ／ｗ）に一般的に減少するだろう。当該ゲル化剤の重量／体積％は、一般的に、最終的な湿潤製剤において約１％から約３％の間であるだろう。再構成された製剤中のゲル化剤の重量／重量パーセントは、同じ範囲（約１％～約２．５％）になるだろう。一般的な湿潤製剤において、約７５ｍｇから約２７５ｍｇのゲル化剤（例えば、ＣＭＣなど）、例えば、約１００ｍｇから約２５０ｍｇのゲル化剤、例えば、約１５０ｍｇから約２００ｍｇのゲル化剤、例えば、約１７０ｍｇ～約１８０ｍｇのゲル化剤が存在する。

【0117】

界面活性剤は、存在する場合、賦形剤組成物の約１．０％～約５％（ｗ／ｗ）、例えば、賦形剤組成物の約２．０％～約４．０％（ｗ／ｗ）、例えば、約２．５％～約３．５％（ｗ／ｗ）を一般的に構成するだろう。界面活性剤は、存在する場合、最終乾燥製剤（賦形剤とＲＰＰ粒子）の約０．５％～約３．５％、例えば、最終乾燥製剤（ＲＰＰ粒子と賦形剤）の約１．５％～約２．５％、または約１．７５％～約２．０％（例えば、約１．９％）、および最終的な湿潤製剤の濃度（ｗ／ｖ％、および／またはｗ／ｗ％）の約０．０５％から約０．２％、例えば、約０．１％などを一般的に構成するだろう。本発明の組成物は、約５ｍｇ～約１０ｍｇの非イオン性界面活性剤、例えば、ポリソルベートまたはプルロニック界面活性剤を含むことができる。より具体的な実施形態において、組成物は、約６ｍｇ～約９ｍｇ、例えば、約７．５ｍｇの界面活性剤を含むだろう。

【0118】

本発明の組成物中の粒子は、皮膚などのヒト組織に注入された場合、約１年から約３年の間の吸収時間を一般的に示すだろう。より具体的な態様において、製剤中のＲＰＰ粒子における吸収時間は、約１．５～約２．５年の間である。
［送達システムおよびキット］

【0119】

上記の組成物に加えて、本発明は、当該組成物を１つ以上含む送達システムおよびキットも提供する。

【0120】

一例示的な実施形態において、本発明は、貯蔵成分を含む装置を含む移植／注射送達システムを提供し、移植／注射送達システムは、一般的に、有効量の上記の新コラーゲン形成性ＲＰＰ粒子組成物、および針、カニューレ、または他の送達成分を含み、移植／注射送達システムを介して、組成物を、哺乳動物受容者の体内に、例えば、ヒトの美容医学患者の皮膚などに送達されることができる。注射装置の場合、装置は、送達力の適用時に組成物を送達するように構成される。

【0121】

一般的に、送達システムに含まれるＲＰＰ粒子の量は、約１００～約６００ｍｇ、例えば、約１２５ｍｇ～約５００ｍｇ、例えば、約１３５ｍｇ～約４００ｍｇの量であるだろう。具体的な態様において、ＲＰＰ粒子材料の量は、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、例えば、約１２５ｍｇ～約１７５ｍｇ、例えば、約１５０ｍｇである。通常、当該ＲＰＰ粒子は、約３．５ｍＬ～約１０．５ｍＬ、例えば約４ｍＬ～約９ｍＬの希釈剤（例えば、ＷＦＩなど）および賦形剤を含む水性ゲルまたは液体に含まれる。

【0122】

針送達装置は、本発明の重要な態様である。一態様において、本発明は、針送達システムを提供し、ここで、針の内径は、約０．１ｍｍから約０．４ｍｍのサイズである。他の態様において、針送達システムの内径は、約０．１２５ｍｍから約０．２８５ｍｍである。さらにより具体的な態様において、針の内径は、約０．１１ｍｍから約０．３５ｍｍである。本発明は、針の外径が、さらにまたは代替的に約０．１ｍｍ～約０．７ｍｍ、例えば約０．２ｍｍ～約０．６ｍｍ、またはより具体的には約０．２３ｍｍ～約０．５９ｍｍである針送達システムを提供する。特定の態様によると、本明細書に記載のＲＰＰ粒子組成物をうまく送達することができる針送達システムは、同様の目的のための市販の製品、例えば、スカルプトラ（ＳＣＵＬＰＴＲＡ）（登録商標）などにおける送達するために必要とされる針送達システムの内径よりも小さな内径、例えば、少なくとも約１％小さい内径、少なくとも約３％小さい、少なくとも約５％小さい、少なくとも約１０％小さい、またはそれ以上、例えば、少なくとも約１２％小さい、約１４％小さい、約１６％小さい、約１８％小さい、またはさらに約２０％以上小さい内径を含むものである。具体的な態様において、より小さい内径を有する針送達システムを使用するための能力は、外径の針寸法において対応する縮小を可能にし、したがって、いくつかの態様において、スカルプトラ（ＳＣＵＬＰＴＲＡ）（登録商標）などの市販製品と比較して、投与中に皮膚を突き刺すために縮小された針直径寸法を利用する能力に起因して、改善された患者経験を提供する。態様において、送達に使用される一般的な使用者によって必要とされる最大力、最小力、または最大力および最小力の両方（例えば、製品使用試験によって決定される）は、同じサイズの針を通して対応する量のスカルプトラ（ＳＣＵＬＰＴＲＡ）（登録商標）を送達するために必要とされる力の約７５％未満、例えば、約６６．６％未満、例えば、約５０％未満、例えば、約３３％未満、または約２５％未満である。

【0123】

当該組成物の注射に適した多くの針が当技術分野で公知である。当技術分野で理解されるように、針の外径は、測定機器（ｇａｕｇｅ）によって一般的に測定され、内径は、サイズに対応して一般的に増減する。本発明の一態様において、送達システムは、２４Ｇから３１Ｇの範囲の全ての針および／またはカニューレを含む。より具体的な態様において、針システムは、２６Ｇ針、２７Ｇ針、または２８Ｇ針を含む。一態様において、針は、内径および／または外径において平均２６Ｇ針より小さい、例えば、本明細書に記載されるより小さな直径の針である、または、そうでなければ、内径および／または外径において少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、または内径および／または外径において少なくとも約２０％小さい。

【0124】

送達システムは、針送達システムの代替としてカニューレを含むことができる。皮膚充填剤などの材料の送達に適したカニューレシステムは、当技術分野で公知である。したがって、例えば、本明細書に記載の製剤組成物は、丸い先端の皮膚充填剤マイクロカニューレを用いて注射すされてもよい。当該マイクロカニューレは、皮膚充填製品を注射するための針の代替物であり、特定の状況において好ましくなり得る。例として、マイクロカニューレは、血管系への損傷の危険性が少ない状態で皮膚の下をあちこちに動くことができるので、マイクロカニューレは単一の注射点から広い治療領域へのアクセスを提供し得る。さらに、針は複数の注射点が必要である。例として、マイクロカニューレを使用して頬への注射は、頬から顔の外縁への治療領域に到達してもよく；皮膚科医は、口角の２点から、上唇、下唇、および鼻唇溝、並びにマリオネット線を治療できてもよい。注射用の針を使用すると、追加の注射点が必要であっただろう。針に対してマイクロカニューレを介した注射が有利であり得る他の状況は、薄い皮膚の領域、例えば、目の周りの皮膚など、針を注射するのがより難しいだろう領域の治療を含む。当該状況（ｓｃｅｎａｒｉｏ）において、カニューレは、頬の近くに挿入され、薄くなった目の領域まで皮膚の下に入り込まれてもよい。カニューレの使用は、必要とされ得る針刺しが少なくなるので、治療中の痛みがより少なくなり得、並びにとがっていない針は注射および／または整復（ｒｅｐｏｓｉｔｉｏｎｉｎｇ）中に血管系を壊す可能性がより低くなるため、出血やあざの危険性が減少するので、回復時間がより速くなる可能性がある。カニューレの平滑末端は、遭遇した血管に穴を開ける可能性のある針の尖った端とは異なり、遭遇した血管を単に押しのけ得るので、針に対してマイクロカニューレの使用は、血管に充填剤を注入する危険性を減らす。他方、針の使用が本明細書に記載の製剤の投与のためにカニューレと比較して好ましい（および、当該方法は一般的により手頃な価格である）多くの状況がある。にきび痕の治療などの当該美容的治療の場合、特に表面的に、または浅く充填される線の治療の場合になるので、針の使用は、医学的におよび／または受容者／患者の視点から好ましくなり得る。

【0125】

送達システムに加えて、本発明は、本明細書に記載の送達システムにおける別個の成分を含むキットおよびパッケージ化された組成物も提供する。したがって、一態様において、本発明は、（ａ）一般的に密封された小包（ｐａｃｋａｇｅ）または容器中のＲＰＰ粒子の乾燥された固体組成物（一般的に、賦形剤、例えば、ゲル形成剤、および任意に、界面活性剤、緩衝液、および同類のものなどと組み合わせて）、（ｂ）容量を維持し、汚染を防ぐ、容器内の希釈剤、例えば、ＷＦＩなど、および（ｃ）貯蔵容器および針または他の送達要素を含む送達システムの１つ以上の部分、を含むキットを提供する。キットまたは小包は、再構成のためのおよび再構成された製品の適用のための、材料および／または指示、ならびに患者情報、指示、または同類のものを含んでもよい。

【0126】

キットおよび送達システムは、上記の組成物の任意の特徴を組み込むことができる。１つの例示的な態様において、本発明は、ａ）凍結乾燥ＰＬＬＡ（任意に、ＣＭＣなどの１つ以上の他の賦形剤および／またはポリソルベート界面活性剤などの界面活性剤が存在する）を含むバイアル、ｂ）希釈剤、例えば、ＷＦＩなどを含むプレフィルド（ｐｒｅｆｉｌｌｅｄ）シリンジ、を含むキットを提供する。いくつかの実施形態において、凍結乾燥されたＰＬＬＡを含むバイアルは、密閉され得る。具体的な実施形態において、バイアルは、針によって貫通可能なシールを使用して密封されてもよい。いくつかの実施形態において、シリンジ内に含まれる希釈剤は、ポリソルベートまたは他の非イオン性界面活性剤、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはＨＰＭＣ、更に任意にリン酸水素二ナトリウム二水和物、無水クエン酸、塩化ナトリウム、および／または水酸化ナトリウムを一つ以上含んでもよい。いくつかの実施形態において、注射用の水を、体積を１００％までにするために使用されてもよい。いくつかの実施形態において、プレフィルド（ｐｒｅｆｉｌｌｅｄ）シリンジは、針も含んでもよい。いくつかの実施形態において、キットは、注射針を誘導（ｇｕｉｄａｎｃｅ）として使用する当技術分野で公知のように、挿入用の注射針およびカニューレを、さらに、または代替的に含んでもよい。具体的な実施形態において、キットは、医師、特許、またはそれら２つの任意の組み合わせのために、そこに含まれる製品を使用するための説明書も含んでもよい。

【0127】

好ましい実施形態において、本発明は、約５０ｍｇ～約２５０ｍｇのＰＬＬＡ、例えば、約５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇまたは８０ｍｇのＰＬＬＡ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、または約２５０ｍｇのＰＬＬＡを有する凍結乾燥粉末を含む少なくとも１つのバイアルを含むキットである。より好ましい実施形態において、バイアルは、約１００ｍｇから約２００ｍｇのＰＬＬＡを含んでもよい。好ましくは、バイアルは、約１５０ｍｇのＰＬＬＡを含んでもよい。

【0128】

好ましい実施形態において、本発明のキットは、約０．０１％から約０．３０％ｗ／ｖの範囲の量のポリソルベート８０および／またはポリソルベート２０、例えば、約０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、約０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、０．１０％、０．１１％、０．１２％、０．１３％、０．１４％、０．１５％、０．１６％、０．１７％、０．１８％、０．１９％、または約０．２０％、約０．２１％、０．２２％、０．２３％、０．２４％、０．２５％、０．２６％、０．２７％、０．２８％、０．２９％、または約０．３０％ｗ／ｖのポリソルベート２０、を含む希釈剤を含むプレフィルド（ｐｒｅｆｉｌｌｅｄ）シリンジを含む。より好ましい実施形態において、プレフィルド（ｐｒｅｆｉｌｌｅｄ）シリンジは、０．０５％から約０．１５％の範囲の量のポリソルベート２０を有する希釈剤を含む。好ましくは、バイアルは、約０．１％ｗ／ｖのポリソルベート２０を含んでもよい。

【0129】

好ましい実施形態において、本発明のキットは、約１％～約４％ｗ／ｖ、例えば、約１％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％、約１．６％、または約１．７％など、例えば、約１．８％、約１．９％、約２．０％、約２．１％、約２．２％または約２．３％ｗ／ｖなどのカルボキシメチルセルロースナトリウム、例えば、約２．４％、約２．５％、約２．６％、約２．７％、約２．８％、約２．９％、約３．０％または約３．１％など、例えば、約３．２％、約３．３％、約３．４％、約３．５％、約３．６％、約３．７％、約３．８％、約３．９％または約４．０％などのカルボキシメチルセルロースナトリウムｗ／ｖを有する希釈剤を含むプレフィルド（ｐｒｅｆｉｌｌｅｄ）シリンジを含む。一実施形態において、プレフィルド（ｐｒｅｆｉｌｌｅｄ）シリンジは、約１．５％から３．５％の範囲の量のカルボキシメチルセルロースナトリウムを有する希釈剤を含む。好ましくは、バイアルは、約２．３％ｗ／ｖのカルボキシメチルセルロースナトリウムを含んでもよい。

【0130】

具体的な実施形態において、本発明のキットは、リン酸水素二ナトリウム二水和物（例えば、約０．１％～０．１５％、例えば約０．１３％ｗ／ｖなど）；無水クエン酸（例えば、約０．０５％～０．１５％、例えば約０．１％ｗ／ｖなど）；塩化ナトリウム（例えば、約０．２５％～約０．７５％、例えば約０．６％ｗ／ｖなど）；および／または水酸化ナトリウム（例えば、約０．０２％～０．０８％、例えば、約０．０５％ｗ／ｖなど）、を含んでもよい。

【0131】

いくつかの側面によると、本発明のキットは、２つ以上のバイアルを含んでもよく、それぞれが本明細書に記載の組成物の単回投与を含む。具体的な側面において、本明細書に記載される１つ以上の組成物における２つ以上の適用物または投与物が処方されてもよく、したがって、キット内の複数のバイアルが当該目的のために利用されてもよい。

【0132】

［使用方法］
本発明は、上記および本明細書の他の箇所に記載されるように、ＲＰＰ粒子、関連する組成物、および関連する送達システムを使用するいくつかの新規な方法も提供する。

【0133】

一例示的な態様において、本発明は、本発明の組成物、例えば、新コラーゲン形成性皮膚移植／注射組成物を、哺乳動物受容者、例えば、ヒト美容患者などに、送達する方法を提供し、上述されるような針送達システムを用いて受容者と接触させること、および受容者の体に有効量の組成物を送達するために針システムに送達力を適用すること、を含む。ほとんどの態様において、受容者は、ヒトの美容患者であり、組成物は、免許を受けた医療提供者、例えば、免許を受けた医師など、の指示および／または監視によって、または指示および／または監視下で投与されるだろう。

【0134】

本明細書で提供される送達システムと組み合わされた場合、ＲＰＰ粒子組成物は、特にスカルプトラ（ＳＣＵＬＰＴＲＡ）（登録商標）と比較した場合に、高レベルの送達効率を提供する。「注射失敗」は、ＲＰＰ粒子組成物を注射する工程において針の閉塞の発生を意味する。本明細書において提供される本発明のシステム（例えば、粒子の少なくとも約９０％において３５μｍ～５５μｍの平均最大サイズを有するＰＬＬＡミクロスフェアと組み合わせた２６Ｇ針または２７Ｇ針を含む針システム）は、４０％以下の送達失敗に関連する。いくつかの態様において、本発明における当該送達システムおよびＲＰＰ組成物は、約３０％未満、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、または約５％未満の注射失敗率に関連している。

【0135】

当該システムにおけるＲＰＰ粒子の実質的により小さく、およびより均一な性質のために、標準的な針システム（例えば、従来の２６Ｇ針システムなど）を介して再構成されたＲＰＰ粒子組成物、またはそうでなければ液体のＲＰＰ粒子組成物を送達するために必要とされる力は、スカルプトラ（ＳＣＵＬＰＴＲＡ）（登録商標）におけるシステムよりも、本発明のシステムにおいて著しく少なくなるだろう。

【0136】

当該力は、針送達システムを介して組成物を送達するために必要とされる最小力、組成物を送達するために必要とされる最大力、および組成物を送達するために使用される平均力によって評価されることができる。一態様において、システムにおける針を介して組成物を送達するために使用される最小の力は、約４０ｇから約８０ｇである。他の側面において、最小力は、約４０ｇ～５０ｇ、例えば、約５０ｇである。

【0137】

他の態様において、組成物を送達するために使用される最大力は、さらに、または代替的に、約１００ｇ～約２５００ｇ、例えば、約１７５ｇ～約１７５０ｇである。さらにより具体的な態様において、最大力は、約２００ｇ～約１２００ｇであり、例えば、約２００ｇ～約７００ｇである。

【0138】

さらに他の実施形態において、針システムを介して組成物を送達するために使用される平均力は、約１００ｇ～約１０００ｇである。より具体的な態様において、組成物を送達するために使用される平均力は、約１５０ｇ～７５０ｇ、例えば、約１７５ｇ～約４００ｇ、またはより正確にさらに、約２００ｇ～約３５０ｇである。具体的な態様によると、与えられた針送達システムを介して本明細書に記載の組成物を送達するために使用される平均力は、同じサイズ（例えば、同じ針内径）の針送達システムを介してスカルプトラ（ＳＣＵＬＰＴＲＡ）（登録商標）などの同等の市販製品の組成物を送達するために必要とされる力よりも著しく小さく、例えば、当該平均力は、比較製品に必要とされる平均力よりも、少なくとも１％、少なくとも３％、少なくとも５％、少なくとも８％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、または少なくとも２０％以上でさえ少ない。

【0139】

当該力の測定は、任意の適切な方法によって実行されることができ、多くのシステムまたは個々のシステムに適用することができる。一態様において、当該力は、ＩＳＯ１１０４０－４セクションＥ（注射器潤滑を評価するための滑走力試験方法）に従って測定される。当該測定を実行するために使用されることができる装置は、米国のテクスチャ テクノロジーズ社（Ｔｅｘｔｕｒｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）から入手可能である（例えば、ｈｔｔｐ：／／ｔｅｘｔｕｒｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ．ｃｏｍ／ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ－ｓｔｕｄｉｅｓ／ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ、を参照）。

【0140】

一般的に、本発明の送達システムは、生理学的効果、例えば、受容者の皮膚体積を検出可能に、および一般的に有意に測定可能に増加させるなど、を（例えば、スカルプトラ（ＳＣＵＬＰＴＲＡ）（登録商標）を用いての治療において観察されたレベルと少なくとも同等のレベルに）誘導するために、本発明の組成物を哺乳動物受容者の体内に送達する。したがって、本発明は、本発明のＲＰＰ粒子組成物の皮下または皮内の注射または移植を含む、ヒト患者の皮膚または皮膚の外観を改変する方法を提供する。当該方法は、修復手術または形成外科手術を促進する、または実行するため、またはしわ、小じわ、皮膚のひび割れ、にきび痕および他の痕を埋めるために、並びに歯茎を埋めるための歯科において、およびスカルプトラ（ＳＣＵＬＰＴＲＡ）（登録商標）に関連する他の適用のために、使用されることができる。

【0141】

加齢に関連した皮膚のたるみ、および加齢に伴うしわは、皮膚の重要な構造的完全性を提供するコラーゲンおよびエラスチンの生成、密度の低下を示す身体の結果である。当該たるみ、またはしわの美容的治療において、皮膚充填剤および／またはＲＰＰ組成物を使用することができる。本発明のＲＰＰ粒子、例えば、本明細書において提供される本発明の製剤のＰＬＬＡモノスフェアなどは、製剤が注入される領域において、新コラーゲン形成の工程、または身体自体の新しいコラーゲンの生産を刺激する、生体適合性及び生分解性ポリマーである。当該新生は、皮膚充填剤と比較してより永続的な美容的解決策をもたらし、分解すると、それらの存在によって提供される美容的改善を排除する。場合によって、しかしながら、本発明のＲＰＰ粒子組成物を用いて治療の効果が見られるために、または少なくともほぼ最大の効果に達するために、約２ヶ月～８ヶ月、例えば、約３ヶ月～６ヶ月かかり得る。

【0142】

本発明におけるシステムおよび生成物の使用は、治療過程の一部として当該組成物の反復投与を含むことができる。したがって、例えば、治療過程は、製品の２回、３回、４回、またはそれ以上の投与を含むことができ、これは、１週間、２週間、３週間、または４週間、または約１０日、約２０日、約２５日、または約３０日（例えば、約２～７週間、たとえば約３～６週間ごと）で区切られてもよい。各治療セッションは、複数の部位への生成物の投与を含んでもよく、体の単一の領域、例えば、皮膚の単一の領域（例えば、ほうれい線）など、に関連してもよく、または関連しなくてもよい。単回注射において送達される再構成／液体生成物の量は、一般的に、約１．５ｍＬから約５ｍＬ、例えば、約２ｍＬから約４ｍＬ、例えば、約２．５ｍＬ、または約３ｍＬであるだろう。場合によっては、注射は標的部位の周りに格子状（ｇｒｉｄ）で実行される。いくつかの態様において、注射は、真皮に主にまたは完全に送達される。このことは、単一のセッションにおいて使用される量を反映することができる場合もあり得、単一のセッションにおいて使用される量は、その治療セッションにおいて１つ以上の部位に注入されてもよい。

【0143】

いくつかの態様において、本発明の組成物における送達は、有効量の麻酔薬の投与に関連して行われる。一態様において、麻酔薬は製剤の成分である（例えば、再構成時に希釈剤とともに添加される）。他の態様において、麻酔薬は、ＲＰＰ粒子投与の注射／移植に関連して併用投与または投与される（例えば、注射前に投与される）。

【0144】

さらに他の態様において、方法は、１つ以上の美容的修正方法と組み合わせて美容的治療として適用され、美容的修正方法は、他の外科技術、他の皮膚充填剤の適用、および／または１つ以上の医薬品の適用、または医療装置を含むことができる。新コラーゲン形成を介する以外の方法を介して皮膚の美容を修正する美容製品は相乗的であってもよい。当該治療は、皮膚充填剤（例えば：レスチレン（Ｒｅｓｔｙｌａｎｅ）（登録商標）、ジュビダーム（Ｊｕｖｅｄｅｒｍ）（登録商標）、レスチレン（Ｒｅｓｔｙｌａｎｅ）（登録商標）リフト（Ｌｙｆｔ）（以前はパーレーン（Ｐｅｒｌａｎｅ）（登録商標））、または標的皮膚領域にバルク（ｂｕｌｋ）を提供する他の同様の皮膚充填剤）、および神経調節剤（例えば：アボボツリヌストキシンＡ（ディスポート（Ｄｙｓｐｏｒｔ）（登録商標）、オナボツリヌストキシンＡ（ボトックス（Ｂｏｔｏｘ（登録商標）、または神経入力（ｉｎｐｕｔｓ）の修正を通じて皮膚の美容を修正するのに役立つ他の同様の美容治療）、を含んでもよいが、制限されなくてもよい。相乗的に使用され得る他の治療は、コラーゲン成長を刺激するために、ラジオ周波数または光周波数またはパルス光を使用する新コラーゲン形成治療である（例えば：リファーム（ＲｅＦｉｒｍｅ）（商標）、フォトフェイシャル（ＦｏｔｏＦａｃｉａｌ）（登録商標）、または同様の当該製品）。本明細書に記載の新コラーゲン形成性皮膚移植は、コラーゲン生成を刺激することによって作用するので、目に見える結果が表れるまでに時間がかかり得る。したがって、本発明の皮膚移植がコラーゲン生成を刺激し始める間に、短期間に結果を提供するために、例えば、レディエッセ（Ｒａｄｉｅｓｓｅ）（登録商標）またはヒアルロン酸充填剤（例えば、ジュビダーム（Ｊｕｖｅｄｅｒｍ）またはレスチレン（Ｒｅｓｔｙｌａｎｅ）など）によって例示されるようなカルシウムベースのミクロスフェア技術に限定されない、ボリューム化（ｖｏｌｕｍｉｚｉｎｇ）皮膚充填剤を利用することが有益であり得る。当該皮膚充填剤は、本発明の移植が有効である間、即時の美容改善を提供してもよく、および当該皮膚充填剤は、より短い寿命を有するので、本発明の新コラーゲン形成性皮膚移植の効果が現れ始めると消失する。

【0145】

具体的な態様において、適用方法は、比較的薄い皮膚を有する患者への生成物の投与を含む。対象は、標的領域において例えば、集団の平均よりも少なくとも約１５％、少なくとも約２５％、または少なくとも約３０％薄い皮膚を有してもよい。例えば、対象は、皮膚萎縮状態（例えば、コルチコステロイド皮膚萎縮など）を有する、もしくは受けている患者、または異常に薄い皮膚に関連する他の状態（例えば、皮膚萎縮症、虫食い状皮膚萎縮症（ｖｅｒｍｉｃｕｌａｔｅ ａｔｒｏｐｈｏｄｅｒｍａ）、または関節リウマチ関連皮膚菲薄化など）を有する患者であり得る。

【0146】

他の態様において、方法は、脂肪消失に関連する領域、例えば、顔面皮下脂肪萎縮症に関連する領域など、で実行される。したがって、方法は、顔の脂肪消失における兆候の回復および／または補正を含むことができる。

【0147】

本発明の組成物および方法は、スカルプトラ（ＳＣＵＬＰＴＲＡ）（登録商標）よりも低い結節形成速度と、さらに、または代替的に関連している。実施形態によれば、本発明の方法および組成物に関連する結節製剤の量は、スカルプトラ（ＳＣＵＬＰＴＲＡ）（登録商標）と比較すると、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、またはそれ以上減少する。（例えば、製品における臨床データの比較または製品の直接的な直接（ｈｅａｄ－ｔｏ－ｈｅａｄ）研究によって決定されてもよい）。

【0148】

さらに、または代替的に、製品は、一般的な集団においてさえ、より薄い皮膚に関連する領域に送達されることができる。一態様において、方法は、平均表皮厚が４０μｍ未満、平均真皮厚が１２００μｍ未満、またはその両方を有するヒトの顔の領域に組成物を投与することを含む。他の態様において、方法は、平均表皮厚が４０．７５μｍ未満、平均真皮厚が１２３０μｍ未満、またはその両方を有する皮膚の領域で実行される。さらに他の態様において、治療領域における平均表皮厚が４０．５μｍ未満である、平均真皮厚が約１２００μｍ未満である、またはその両方が真である。

【0149】

他の態様において、方法は、平均表皮厚が４０μｍ未満、平均真皮厚が１１７５μｍ未満、またはその両方を有するヒトの顔の領域に組成物を投与することを含む。

【0150】

さらに他の例示的な側面において、方法は、１．５未満の平均相対厚さスコアを有するヒト皮膚の領域に組成物を投与することを含む。より具体的な態様において、領域は、１．３５未満の平均相対厚さスコアを有する。相対的な厚さは、Ｃｈｏｐｒａ ｅｔ ａｌ．，Ａｅｓｔｈｅｔｉｃ Ｓｕｒｇｅｒｙ Ｊｏｕｒｎａｌ ２０１５，Ｖｏｌ３５（８）１００７－１０１３に記載される。薄い皮膚を評価する当該方法が本明細書において例示されるけれども、本発明の範囲は、Ｃｈｏｐｒａの論文に記載される患者型に限定されず、むしろ、異なる年齢、人種、状態などの対象に適用されることができる。より一般的な意味において、本発明の一態様は、皮膚に関連する対象の領域に本発明の組成物を投与することを含み、皮膚は、同じ年齢または年齢層、性別、人種、および／または状態における対象の平均的な皮膚より少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１２．５％、少なくとも約１５％、少なくとも約１７．５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、または少なくとも約３０％薄い。

【0151】

さらに他の例示的な態様において、方法は、顔および首などの身体の一部におけるヒト皮膚の標的領域に組成物を投与することを含み、ここで、標的領域（人または人グループの）における平均皮膚厚は、（ａ）人（または、例えば、年齢、性別（ｇｅｎｄｅｒ）、性別（ｓｅｘ）、および／または状態の平均的な人）の平均皮膚厚、または（ｂ）人（または集団）において最も厚い皮膚に関連する人（または同様の人のグループの平均）の体の部分のいずれかよりも少なくとも約１０％少ない、少なくとも約１５％少ない、少なくとも約２０％少ない、または少なくとも約３０％少ない。これは、方法が患者の比較的薄い皮膚の領域で実施されることができることを反映する他の態様である。

【0152】

［実験データ（実施例）］
以下の実験データ（実施例）は、本発明の様々な態様を支持および例示する。本開示は、本発明の原理を更に説明するために提供されており、いかなる方法においても当該範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。

【0153】

［材料］
ＰＬＬＡ粒子は、単分散方法での粒子の生成を可能にするＷＯ２００５１１５５９Ａ１に記載された粒子生成方法に従って生成された。方法は、平均サイズが約３５μｍを有する粒子であり、粒子の９５％が２５μｍ～４５μｍのサイズを有する粒子を生成する目的で実行された。スカルプトラ（ＳＣＵＬＰＴＲＡ）（登録商標）（バッチ番号Ａ７１２３）を、ウォルタークレブス社（ＷａｌｔｅｒＫｒｅｂｓ）から購入した。

【0154】

［実施例１］
ＲＰＰ組成物、特にＰＬＬＡの単分散ミクロスフェア、またはモノスフェアが、スカルプトラ（ＳＣＵＬＰＴＲＡ）（登録商標）における主要な市販の従来の多分散ＰＬＬＡ組成物よりも針の閉塞が少なく、生成物注射可能性の改善につながることを実証するために、以下の実験を実施した。

【0155】

［試料調製］
再構成を、スカルプトラ（ＳＣＵＬＰＴＲＡ）（登録商標）ブラジル製品ラベルに従って実施した（２時間、ＷＦＩを用いて水和による再構成）。これは、室温（ＲＴ）で１８．７５ｍｇ／ｍＬのＰＬＬＡ懸濁液密度をもたらした。スカルプトラ（ＳＣＵＬＰＴＲＡ）（登録商標）の注射可能性を７倍で分析するために、結果的に得られた均質化された懸濁液から、１ｍＬを用いて７個のシリンジ（ベクトン ディッキンソン社（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）、ルアーロックを有する１ｍＬ使い捨て、スカルプトラ（ＳＣＵＬＰＴＲＡ）（登録商標）パッケージ（ｐａｃｋａｇｅ）に含まれない）を充填した。ベクトン ディッキンソン社（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）からの針２６Ｇ、５／８’’（マイクロランス（Ｍｉｃｒｏｌａｎｃｅ）３、スカルプトラ（ＳＣＵＬＰＴＲＡ）（登録商標）パッケージ（ｐａｃｋａｇｅ）に含まれない）を使用した。

【0156】

単分散ＰＬＬＡミクロスフェアを、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中にＰＬＬＡを、１０～１５重量％溶解することによって調製した。有機相を、独自のマイクロシーブ（ナノミ社（Ｎａｎｏｍｉ））に通して水相に運び、得られた懸濁液を３～２４時間抽出させた。ミクロスフェアを収集し、７５μｍおよび１０μｍのふるいを使用してふるいにかけた。ミクロスフェアの乾燥は、凍結乾燥または窒素流のいずれかを介して行った。

【0157】

単分散ＰＬＬＡモノスフェア（ナノミ社（ｎａｎｏｍｉ）、試験材料、２０８７－ＥＫＫ－０４Ｏｃｔ２０１８－Ａ）を、１５０ｍｇの試験ＰＬＬＡモノスフェア材料に７．５ｍＬの希釈剤を添加することによって再構成し、結果的に室温で２０ｍｇ／ｍＬの懸濁液密度を得た。得られた懸濁液を、ＲＴで２時間維持した。ナノミ（Ｎａｎｏｍｉ）モノスフェアを６倍で分析するために、懸濁液から１ｍＬを用いて、６個のシリンジを充填した。ミクロスフェアに追加される希釈剤の逸脱する量は、主要製品において現在生成されるプレフィルドシリンジを含むというナノミ（Ｎａｎｏｍｉ）の意図によって指示される。これらのプレフィルドシリンジには、それぞれ２．５ｍＬの希釈液を含む。

【0158】

［注射試験分析］
テクスチャ分析装置ＴＡ．ＸＴプラス（ｐｌｕｓ）（ステイブル マイクロ システムズ社（Ｓｔａｂｌｅ Ｍｉｃｒｏ Ｓｙｓｔｅｍｓ）－サリー，ＵＫ（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｓｔａｂｌｅｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ．ｃｏｍ／ＴＡＸＴｐｌｕｓ．ｈｔｍｌを参照））をこの実験に使用した。注射を、ＩＳＯ１１０４０－４セクションＥ（シリンジの潤滑を評価するための滑り力試験方法）に従って実行した。要するに、シリンジは、垂直位置でテクスチャー分析装置に置かれ、１００ｍｍ／分の速度を使用して排出した。測定距離は４５ｍｍであった。

【0159】

［結果］
図１は、２６Ｇ ５／８’’針を使用してスカルプトラ（ＳＣＵＬＰＴＲＡ）（登録商標）試料の注射可能性グラフである。図１のグラフの最初の間隔（垂直線３から１の間の間隔）は、針を懸濁液で満たすために必要とされる力を示す。２番目の間隔（１から２）の間に、注入可能性を試験する。この間隔の結果を、以下の表２に報告する。図１のグラフの各曲線は、個々の注射を表す。

【0160】

スカルプトラ（ＳＣＵＬＰＴＲＡ）（登録商標）の分析のために得られたデータを、以下の表１にも示す。

【表1】

【0161】

繰り返し番号１、３、４および５について表１に示されるアスタリスク、および図１に示される繰り返し番号１、３、４、および５のそれぞれについての対応する注射可能性グラフは、針が注射中に詰まった繰り返しを示す。

【0162】

図２は、２６Ｇ５／８’’の針を用いて注射されたナノミ（Ｎａｎｏｍｉ）単分散ＰＬＬＡミクロスフェア試験製剤についての注射可能性の結果を示す。 グラフの図２の最初の間隔（３から１）は、針を懸濁液で満たすのに必要とされる力を示す。２番目の間隔（１から２）の間に、注射可能性が試験される。この間隔の結果を、以下の表２に報告する。各曲線は、個々の注射を表す。このデータは、当該針を介したスカルプトラ（ＳＣＵＬＰＴＲＡ）（登録商標）の送達に関して４／７の失敗率（約５７％）を反映する。

【0163】

ナノミ（Ｎａｎｏｍｉ）単分散ＰＬＬＡミクロスフェア試験製剤の分析のために得られたデータを、以下の表２にも示し、および図２にグラフで示される。

【表2】

【0164】

上記の図１および２に説明され、表１および２に示されるデータは、本発明の例示的な単分散ＰＬＬＡミクロスフェアが、スカルプトラ（ＳＣＵＬＰＴＲＡ）（登録商標）と比較して、注射力必要条件に関して著しく異なる特性を有することを示す。例えば、テストされた単分散ＰＬＬＡミクロスフェア組成物はいずれも、スカルプトラ（ＳＣＵＬＰＴＲＡ）（登録商標）を用いて観察された平均力２０００を必要とせず、実際、全てがスカルプトラ（ＳＣＵＬＰＴＲＡ）（登録商標）に必要とされる～２０００よりも約２５％以下の力を必要とし、いくつかはさらに少ない力を必要とした。本発明の微粒子組成物に関連するこれらの型のより低い力の必要条件は、本発明の他の態様を表す。

【0165】

図３は、２６Ｇ５／８’’の針を用いて試験された、スカルプトラ（ＳＣＵＬＰＴＲＡ）（登録商標）対単分散ミクロスフェアの注射可能性測定値のオーバーレイである。

【0166】

図１～図３、並びに表１および表２に示される結果から、スカルプトラ（ＳＣＵＬＰＴＲＡ）（登録商標）のブラジルラベルの指示に従った再構成は、特に７回の注射のうち４回が詰まったので、製品が問題を有さないで２６Ｇ針を通過しなかった製剤条件につながった。スカルプトラ（ＳＣＵＬＰＴＲＡ）（登録商標）のヨーロッパのラベルは、再構成量をより少なくして、より濃縮された最終生成物を生成することを推奨することに留意され得る。当該濃度の上昇は、針が詰まる可能性がさらに高くし得る可能性がある。より大きな針サイズの使用を介してこの詰まりを克服できる可能性があり得るが、より大きな直径（ｄｉａｍｅｔｅｒ）を有する、より大きな直径（ｄｉａｍｅｔｅｒｓ）を有する針は、患者の不快感を増大し得るので、美容医学において好まれないだろう。

【0167】

単分散ミクロスフェアの注射可能性について得られた結果は、これらのＲＰＰ粒子が、スカルプトラ（ＳＣＵＬＰＴＲＡ）（登録商標）と比較して、はるかに低い平均力（２４％）最大力（１７％）、およびはるかに少ない変動性で、選択された２６Ｇ針を通過したことを証明する（例えば、図３参照）。単分散ミクロスフェアの注射可能性を示す図２における繰り返し３（長い破線）は、約１５ｍｍの過程で吐出し（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ）に必要とされる最大力（８４２ｇ）の小さなスパイク（ｓｐｉｋｅ）を示し、これはスカルプトラ（ＳＣＵＬＰＴＲＡ）（登録商標）を用いて観察された平均最大力の約１／３だけを示す。このことは、針の閉塞をもたらさず、測定は、操作者の干渉なしに続けた。単分散ミクロスフェアと比較して、スカルプトラ（ＳＣＵＬＰＴＲＡ）（登録商標）を注射する場合、はるかに多くの力が適用される必要があることは明らかである。

【0168】

［実施例２］
この実施例は、本発明のこの例示的な態様におけるスカルプトラ（ＳＣＵＬＰＴＲＡ）（登録商標）およびＰＬＬＡモノスフェアの両方の粒子サイズおよび分布の分析について報告する。この測定に関して、ベックマン社（Ｂｅｃｋｍａｎ）から購入したマルチサイザー（Ｍｕｌｔｉｓｉｚｅｒ）（商標）３コールターカウンター（Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｃｏｕｎｔｅｒ）を使用した。ＰＬＬＡ粒子を、水に再懸濁し、コールター（Ｃｏｕｌｔｅｒ）（登録商標）イソトンＩｓｏｔｏｎ（登録商標）ＩＩ希釈剤を使用して測定した。

【0169】

上記で報告されたように、スカルプトラ（ＳＣＵＬＰＴＲＡ）（登録商標）ＰＬＬＡ粒子は、ある範囲の粒子サイズを含む多分散性である。しかしながら、本発明における単分散ミクロスフェアは、狭いサイズ分布を有する（例えば、粒子の少なくとも約９０％は、互いに約１０μｍ以内の最大直径および／または平均直径を有する）、一般的に単分散性である。図４は、スカルプトラ（ＳＣＵＬＰＴＲＡ）（登録商標）粒子（「２０８７－ｓｃｕｌｐｔｒａ…」と標識付けされた試料）と本発明の単分散性ＰＬＬＡミクロスフェア製剤のミクロスフェア（「２０８７－ＥＫＫ…」と標識付けされた試料）との間の比較を示す。

【0170】

図４で明らかなように、スカルプトラ（ＳＣＵＬＰＴＲＡ）（登録商標）の粒子は、サイズが変化し、０μｍから１５０μｍの間の検出されたサイズを有する。一方、単分散性モノスフェア製剤は、２５μｍ～７０μｍの狭い範囲内に入るポリマー粒子を含み、ほとんどの粒子は３５μｍ～４５μｍの範囲内に入る。

【0171】

一般的に、２６Ｇ針は、２６０μｍの内径を有する。単分散性モノスフェアの場合、７０μｍの凝集体の３つの粒子でさえも、約２１０μｍの凝集体が生成されるため、２６Ｇ針の内径が２６０μｍよりまだ少なくなり、２６Ｇ針は詰まらないだろう（最大直径が約５０μｍの４つの粒子について、同じことになるだろう）。しかしながら、スカルプトラ（ＳＣＵＬＰＴＲＡ）（登録商標）の３つの粒子の１５０μｍの凝集体の場合、２６Ｇ針の２６０μｍ内径サイズをはるかに超える約４５０μｍの凝集体が生成されるので、針が詰まる危険性は非常に高い。

【0172】

したがって、この実施例において利用される２６Ｇ針よりもさらに小さいサイズの針を、本明細書において試験された本発明のＰＬＬＡモノスフェアを利用して皮膚充填剤を注射するために利用することができ、患者の快適さの向上、患者コンプライアンスの向上、および生成物の廃棄を少なくすること、につながる。

【0173】

［実施例３］
ＳＣＵＬＰＴＲＡ（登録商標）粒子、および上記の本発明のＰＬＬＡモノスフェアを、ＪＥＯＬから購入した走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）を使用して試験した。例となるスキャンを、図５（スカルプトラ（ＳＣＵＬＰＴＲＡ）（登録商標））および図６（ＰＬＬＡモノスフェア）に示す。

【0174】

図５および６から明らかなように、ＳＥＭを使用する両方の生成物の評価は、スカルプトラ（ＳＣＵＬＰＴＲＡ）（登録商標）のミクロスフェアと本発明のＰＬＬＡモノスフィアとの間の非常に明確な違いを示す。スカルプトラ（ＳＣＵＬＰＴＲＡ）（登録商標）におけるＲＰＰ粒子は、粗く鋭い縁の材料を含む。当該粗く、一貫性のない成形は、凝集を促進する。一方、本発明のＰＬＬＡモノスフェアは、丸く、滑らかで、および一貫性があり、本発明のＰＬＬＡモノスフェアが円滑な方法で２６Ｇ針を通過することを可能にする。

【0175】

［実施例４］
３つの別々に製造されたＲＰＰ粒子は、業界標準の加速安定性条件安定性試験プロトコルを受けた。「初期値」として報告される初期結果を、各バッチの生成後に得た。「ｔ＝０か月」および「ｔ＝６か月＠４０℃／７５％ＲＨ」として報告される安定性データを、安定性研究の開始時（時点０）および４０℃および７５％の相対湿度の加速安定性条件下での６か月の貯蔵後、に収集した。

【0176】

安定性プロトコルは、初期生成後、安定性研究の開始時、および６ヶ月の時点で、各製造バッチからの２つの試料における分子量分布（分子量および多分散性指数（ＰＤＩ））および結晶化度を測定した。

【0177】

粒子サイズ分布データを、安定性研究の開始時および６ヶ月の時点で、各バッチの単一平均として収集した。３つのバッチのそれぞれのデータを、表３～表５にそれぞれ示す：

【表3-1】

【表3-2】

【表4-1】

【表4-2】

【表5-1】

【表5-2】

【0178】

最初のバッチ、２０８７－ＤＢＥ－１３ＭＡＲ１９－Ａ０４（表３）のためのデータは、粒子におけるｋＤａでの平均分子量が、初期値から６ヶ月の安定性研究の時点で測定された値まで約０．７％変化したことを示す。多分散度指数（ＰＤＩ）、粒子における分子量分布の幅を示す値は、約０．７％変化した。粒子サイズ分布は、ｄ１０、ｄ５０、ｄ９０について報告され、示されたｄ数よりも小さい粒子の割合を示す値を用いてのμｍでの平均粒子サイズ（例えば、３０のｄ１０値は、粒子の３０％が１０μｍよりも小さく、７０％が１０μｍよりも大きい）は、安定性研究の時点０から安定性研究の６か月の時点までの変化が、ｄ１０で約１．３％、ｄ５０で３．４％、ｄ９０で５８．８％、平均で２９．５％であることを示した。当該データは、製剤の粒子が体積において経時的に大幅に減少していないことを示すということは注目に値する。

【0179】

第２のバッチ、２０８７－ＤＢＥ－０３ＡＰＲ１９－Ａ０２（表４）のためのデータは、粒子の平均分子量が、最初の測定から６ヶ月の安定時点まで、０．１％未満変化したことを示す。ＰＤＩは、約０．７％変化した。結晶化度が測定され、このバッチについても示される。結晶化度は、同期間に約１１．３％変化した。粒子サイズ分布分散を、ｄ１０で約０．５％、ｄ５０で０．２％、ｄ９０で０．８％、安定性研究のゼロ時点と６か月の安定性時点との間の平均で０．１％未満と報告した。

【0180】

第３のバッチ、２０８７－ＤＢＥ－０６ＭＡＲ１９－Ａ０１（表５）のためのデータは、粒子の平均分子量が、初期測定から６か月の安定性時点まで約１．１％変化し、ＰＤＩが約２．２６％変化し、および結晶化度が約８．７％変化したことを示す。粒子サイズ分布分散を、ｄ１０で約０．２％、ｄ５０で０．２％、ｄ９０で０．７％、および安定性研究のゼロ時点と６か月の安定性時点との間の平均で２．５％と報告した。

【0181】

これらのデータは、本発明の粒子が持続的な期間にわたって好ましい安定性特性を示すことを実証する。例えば、平均粒子サイズは、実施された加速安定性試験研究の過程で大幅に減少せず、ほとんどの場合、サイズの変動は１０％以内、例えば５％以内、または３％以内であった。これらのデータ、および他のデータは、本発明の微粒子製剤に関連する安定性、および他の有益な特性を反映する。

【0182】

［本発明の例示的な態様］
以下は、本発明の例示的な態様の非限定的なリストであり、本発明の様々な実施形態のいくつかを強調することを意図される。
１．少なくとも主に１つ以上の吸収可能なポリエステルポリマーから構成されてなり、および粒子の少なくとも約７０％が、組成物中の粒子における平均粒子直径の約３０％以内である最大粒子直径を有するサイズ分布を有する、有効量の粒子を含む移植／注射組成物。
２．態様１における移植／注射組成物であって、ここで、粒子は本質的に１つ以上の吸収可能なポリエステルポリマーからなる；
３．態様１または態様２における移植／注射組成物であって、ここで、粒子の少なくとも約８０％は、組成物中の粒子の平均粒子直径の２５％以内である最大粒子直径を有する；
４．態様３における移植／注射組成物であって、ここで、組成物の粒子の少なくとも約８５％は、組成物中の粒子の平均粒子直径の２０％以内である最大粒子直径を有する；
５．態様４における移植／注射組成物であって、ここで、組成物の粒子の少なくとも約９０％は、組成物中の粒子の平均粒子直径の１８％以内である最大粒子直径を有する；
６．態様１～態様５のいずれか一つにおける移植／注射組成物であって、ここで、組成物の粒子の少なくとも約７５％は、組成物中の粒子の平均粒子直径の１５％以内である最大粒子直径を有する；
７．態様１～態様６のいずれか一つにおける移植／注射組成物であって、ここで、１つ以上のポリエステルポリマーの少なくとも大部分は、新コラーゲン形成性であり、したがって、組成物はヒト患者の皮膚に投与された場合に検出可能に新コラーゲン形成性である；
８．態様１～態様７のいずれか一つにおける移植／注射組成物であって、ここで、１つ以上のポリエステルポリマーは、植物から得られた出発材料に主に由来する；
９．態様１～態様７のいずれか一つにおける移植／注射組成物であって、ここで、１つ以上のポリエステルポリマーは化学合成によって生成される；
１０．態様８または態様９の移植／注射組成物であって、ここで、少なくとも主に、１つ以上のポリエステルポリマーは、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリヒドロキシブチレート（ＰＨＢ）、またはそれらの２つ以上の混合物からなる；
１１．態様１０の注射／移植組成物であって、ここで、本質的に、１つ以上のポリエステルポリマーは、ＰＧＡ、ＰＬＡ、ＰＣＬ、ＰＨＢ、それらの２つ以上のコポリマー、またはそれらの任意の２つ以上の混合物からなる；
１２．態様１１の注射／移植組成物であって、ここで、１つ以上のポリエステルポリマーは、ＰＧＡ、ＰＬＡ、ＰＣＬ、ＰＨＢ、それらの２つ以上のコポリマー、またはそれらの任意の２つ以上の混合物からなる；
１３．態様１２の注射／移植組成物であって、ここで、本質的に、１つ以上のポリエステルポリマーは、ポリ乳酸－コ－グリコール酸（ＰＬＧＡ）、ＰＬＡ、またはそれらの混合物からなる；
１４．態様１０～態様１３のいずれか一つにおける注射／移植組成物であって、ここで、組成物におけるポリエステルポリマー含有量の少なくとも５０％は、ＰＬＡからなる。
１５．態様１０～態様１４のいずれか一つにおける注射／移植組成物であって、ここで、粒子の少なくとも５０％は、本質的にＰＬＡからなる；
１６．態様１５の注射／移植組成物であって、ここで、ＰＬＡは、ポリ－Ｌ－乳酸（ＰＬＬＡ）（結晶性）、ポリ－Ｄ－乳酸（ＰＤＬＡ）（結晶性）、ポリ－Ｄ，Ｌ－乳酸（ＰＤＬＬＡ）（非晶質）、またはそれらの混合物である；
１７．態様１６の注射／移植組成物であって、ここで、組成物のポリエステルポリマー含有量の少なくとも５０％は、ＰＬＬＡからなる。
１８．態様１６または態様１７の注射／移植組成物であって、ここで、粒子の少なくとも約７０％は、本質的にＰＬＬＡからなる；
１９．態様１０～態様１８のいずれか一つの注射／移植組成物であって、ここで、充填剤粒子ポリマーは、１０，０００ダルトンから６５０，０００ダルトンの間の分子量を有する；
２０．態様１９の注射／移植組成物であって、ここで、充填剤粒子ポリマーは、５０，０００ダルトンから２５０，０００ダルトンの間の分子量を有する；
２１．態様１９の注射／移植組成物であって、ここで、充填剤粒子ポリマーは、９０，０００ダルトンから１１０，０００ダルトンの間の分子量を有する；
２２．態様１０～態様２１のいずれか一つの注射／移植組成物であって、ここで、充填剤粒子ポリマーの固有粘度は、０．１ｄＬ／ｇ～４．０ｄＬ／ｇである；
２３．態様２２の注射／移植組成物であって、ここで、充填剤粒子ポリマーの固有粘度は、０．４０ｄＬ／ｇ～２．０ｄＬ／ｇの間である；
２４．態様２３の注射／移植組成物であって、ここで、充填剤粒子ポリマーの固有粘度は、０．９０ｄＬ／ｇ～１．１０ｄＬ／ｇの間である；
２５．態様１０～態様２４のいずれか１つに記載の注射／移植組成物であって、ここで、充填剤粒子ポリマーの比旋光度は、約－１５０度～約～１６０度の間である；
２６．態様１０～態様２５のいずれか１つに記載の注射／移植組成物であって、ここで、充填剤粒子ポリマーは、セ氏約１００度から約３００度の間の融点を有する；
２７．態様２６の注射／移植組成物であって、ここで、充填剤粒子は、セ氏約１５０度～約２５０度の間の融点を有する；
２８．態様２７の注射／移植組成物であって、ここで、充填剤粒子は、セ氏約１７５度～約１９５度の間の融点を有する；
２９．態様１０～態様２８のいずれか１つに記載の注射／移植組成物であって、ここで、充填剤粒子ポリマーは、約２５Ｊ／ｇから約１５０Ｊ／ｇの間の融解熱を有する；
３０．態様２９のいずれか１つに記載の注射／移植組成物であって、ここで、充填剤粒子ポリマーは、約７５Ｊ／ｇから約１２５Ｊ／ｇの間の融解熱を有する；
３１．態様２９のいずれか１つに記載の注射／移植組成物であって、ここで、充填剤粒子ポリマーは、約８５Ｊ／ｇから約９５Ｊ／ｇの間の融解熱を有する；
３２．態様１０～態様３１のいずれか１つに記載の注射／移植組成物であって、ここで、充填剤粒子ポリマーは、約０．０１％未満の残留溶媒の量を有する；
３３．態様１０～態様３２のいずれか１つに記載の注射／移植組成物であって、ここで、充填剤粒子ポリマーは、約０．１％未満の残留モノマー（例えば、乳酸）の割合を有する；
３４．態様１～態様３３のいずれか１つに記載の注射／移植組成物であって、ここで、組成物における３つの凝集粒子の任意の方向において最大平均直径または寸法は、２５０μｍ未満である；
３５．態様１～態様３４のいずれか１つの注射／移植組成物であって、ここで、粒子の少なくとも約８０％において、任意の方向の直径は、約２５％以下で変化する。
３６．態様３５の注射／移植組成物であって、ここで、粒子の少なくとも約９０％において、任意の方向の直径は、約１５％以下で変化する；
３７．態様１～態様３６のいずれか１つに記載の注射／移植組成物であって、ここで、粒子はミクロスフェアであり、ミクロスフェアの少なくとも９０％は、３０μｍ（平均粒子直径から＋／－１２．５μｍ）の範囲内の最大直径を有する；
３８．態様１～態様３７のいずれか１つに記載の注射／移植組成物であって、ここで、注射／移植は、移植／注射における有効量を移植することを含む１つ以上の治療を受ける対象において、少なくとも約２年間の平均期間にわたって皮膚体積の測定可能な増加をもたらす；
３９．態様１～態様３８のいずれか１つに記載の注射／移植組成物であって、ここで、粒子の１０％未満は、５μｍ未満の最大直径を有する；
４０．態様３９のいずれか１つに記載の注射／移植組成物であって、ここで、５％未満の粒子は、６μｍ未満の最大直径を有する；
４１．態様３９に記載の注射／移植組成物であって、ここで、粒子の２％未満は、９μｍ未満の最大直径を有する；
４２．態様１～態様４１のいずれか１つに記載の注射／移植組成物であって、ここで、組成物中の粒子の少なくとも約９５％は、平均粒子サイズが５μｍ～２５０μｍの場合、５０％以下の変動係数を有する；
４３．態様４２に記載の注射／移植組成物であって、ここで、組成物中の粒子の少なくとも９５％は、平均粒子サイズが５μｍ～２５０μｍの場合、２５％以下の変動係数を有する；
４４．態様４２に記載の注射／移植組成物であって、ここで、組成物中の粒子の９５％より多くは、５μｍ～２５０μｍの範囲で測定された最大１５％の変動係数を含む；
４５．態様４２または態様４３または態様４４に記載の注射／移植組成物であって、ここで、平均最大直径の２５％以内である最大直径を有する粒子の数は、平均最大直径と２００％以上異なる粒子の数の少なくとも２倍多い；
４６．態様４５に記載の注射／移植組成物であって、ここで、平均最大直径の１５％以内である最大直径を有する粒子の数は、平均最大直径と２５０％以上異なる粒子の数の少なくとも２．５倍多い；
４７．態様１～態様４６のいずれか１つに記載の注射／移植組成物であって、ここで、組成物中の粒子の少なくとも９５％について、３つの注射／移植粒子における凝集の最大サイズは２５０μｍ未満である；
４８．態様１～態様４７のいずれか１つに記載の注射／移植組成物であって、ここで、組成物中の粒子の少なくとも９７．５％について、３つの注射／移植粒子における凝集の最大サイズは２００μｍ未満である；
４９．（ａ）本質的にポリ－Ｌ－乳酸（ＰＬＬＡ）からなる有効量の粒子から構成される充填剤成分、および（ｂ）生理学的に適切な担体を含み、ここで組成物における粒子の少なくとも約７０％は、サイズが約２２．５μｍから約６２．５μｍである最大直径を有する、注射／移植組成物；
５０．態様４９の注射／移植組成物であって、ここで組成物における粒子の少なくとも約８０％は、サイズが約２７．５μｍから約６０μｍである最大直径を有する；
５１．態様５０の注射／移植組成物であって、ここで、組成物における粒子の少なくとも約６５％は、サイズが約３０μｍから約５０μｍである最大直径を有する；
５２．態様４９～態様５１のいずれか一つの注射／移植組成物であって、ここで、粒子の少なくとも約８０％において、任意の方向の直径は約２５％以下で変化する；
５３．態様５２の注射／移植組成物であって、ここで、粒子の少なくとも約９０％において、任意の方向の直径は約１５％以下で変化する；
５４．態様４９～態様５３のいずれか１つに記載の注射／移植組成物であって、ここで、粒子はミクロスフェアであり、ミクロスフェアの少なくとも約８５％は、３０μｍから４０μｍの間の平均最大直径を有する；
５５．態様４９～態様５４のいずれか１つの注射／移植組成物であって、ここで、組成物は、水性液体またはゲルの形態であり、担体は、（ａ）１つ以上の生理学的に許容可能な界面活性剤および（ｂ）１つ以上の生理学的に許容可能なゲル化剤を含む；
５６．態様５５の注射／移植組成物であって、ここで、液体またはゲルの賦形剤および希釈剤成分は、ヒトにおいて約４ヶ月未満の平均吸収時間を有する；
５７．態様５６の注射／移植組成物であって、ここで、液体またはゲルの賦形剤および希釈剤成分は、ヒトにおいて約２ヶ月未満の平均吸収時間を有する；
５８．態様５６または態様５７の注射／移植組成物であって、ここで、液体またはゲルは、１つ以上の生理学的に許容可能な緩衝液、１つ以上の生理学的に許容可能な塩、１つ以上の生理学的に許容可能な防腐剤、またはそれらの２つ以上の組み合わせをさらに含む；
５９．態様４９～態様５８のいずれか一つの注射／移植組成物であって、ここで、組成物中の粒子の少なくとも９７．５％について、３つの注射／移植粒子の凝集物の最大サイズは、２００μｍ未満である；
６０．態様４９～態様５９のいずれか１つの注射／移植組成物であって、ここで、注射／移植粒子の存在および／または効果は、投与後、平均少なくとも１年間、ヒトにおいて検出可能である；
６１．態様６０の注射／移植組成物であって、ここで、注射／移植粒子の存在および／または効果は、投与後、平均少なくとも約２年間、ヒトにおいて検出可能である；
６２．態様４９～態様６１のいずれか１つの注射／移植組成物であって、ここで、注射／移植組成物は、ヒト受容者の約１％未満で検出可能なアレルギー反応をもたらす。
６３．態様４９～態様６２のいずれか１つの注射／移植組成物であって、ここで、注射／移植組成物は、ヒト受容者の約１％未満で検出可能な炎症性参照をもたらす；
６４．態様１～態様６３のいずれか１つに記載の注射／移植組成物を含み、および１つ以上の賦形剤をさらに含む、注射／移植組成物の約２００ｍｇから約５００ｍｇの間の組成物。
６５．態様６４の組成物であって、ここで、組成物は、約２５０ｍｇから約４５０ｍｇの注射／移植組成物を含む；
６６．態様６５の組成物であって、ここで、組成物は、態様１～態様６３のいずれか１つに記載の注射／移植組成物の約３２５ｍｇから約４２５ｍｇを含む；
６７．態様６６の組成物であって、ここで、組成物は、態様１～態様５６のいずれか１つに記載の注射／移植組成物の約３５０ｍｇから約４１０ｍｇを含む；
６８．態様６４～態様６７のいずれか１つの組成物であり、ここで、組成物中の粒子の濃度は、注射用の水を用いて再構成され、したがって注射用に調製された場合、約１０ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬである；
６９．態様６８の組成物であって、ここで、組成物中の粒子の濃度は、約１５ｍｇ／ｍＬ～２５ｍｇ／ｍＬである；
７０．態様６９の組成物であって、ここで、組成物中の粒子の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬである；
７１．態様６４～態様７０のいずれか１つの組成物であって、ここで、組成物中の粒子の濃度（水または希釈剤を含まない）は、約２５％から約１００％である；
７２．態様７１の組成物であって、ここで、組成物中の粒子の濃度は、約５０％～約１００％である；
７３．態様６４～態様７２のいずれか１つの組成物であって、ここで、組成物は乾燥した固体組成物である；
７４．態様７３の組成物であって、ここで、組成物は、凍結乾燥組成物である；
７５．態様６４～態様７２のいずれか１つの組成物であって、ここで、組成物は水性液体またはゲル組成物である；
７６．態様７５の組成物であって、ここで、組成物は、注射用の約３．５ｍＬ～約１０．５ｍＬの水を含む；
７７．態様７６の組成物であって、ここで、組成物は、注射用の約４ｍＬ～約９ｍＬの水を含む；
７８．態様７７の組成物であって、ここで、組成物は、注射用の約４．５ｍＬ～約８．５ｍＬの水を含む；
７９．態様７５～態様７８のいずれか１つの組成物であって、ここで、水性液体またはゲル組成物中の粒子および担体の組み合わせを含む製剤の濃度は、約３５～ｍｇ／ｍＬ～６５ｍｇ／ｍＬである；
８０．態様７９の組成物であって、ここで、水性液体またはゲル組成物中の製剤の濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～６０ｍｇ／ｍＬである；
８１．態様８０の組成物であって、ここで、水性液体またはゲル組成物中の製剤の濃度は、約４５ｍｇ／ｍＬ～５５ｍｇ／ｍＬである；
８２．態様８１の組成物であって、ここで、組成物中の粒子の濃度は、約１．５ｗｔ．％から約２．５ｗｔ．％である；
８３．態様８２の組成物であって、ここで、組成物中の粒子の濃度は、約１．９ｗｔ．％から約２．１ｗｔ．％である；
８４．態様８０の組成物であって、ここで、水性液体またはゲル組成物中の製剤の濃度は、約３．５ｗｔ．％～約６ｗｔ．％である；
８５．態様８０の組成物であって、ここで、水性液体またはゲル組成物中の製剤の濃度は、約４．５ｗｔ．％～約５．３ｗｔ．％である；
８６．（ａ）態様１～態様７８のいずれか１つに記載の有効量の注射／移植組成物を含む貯蔵成分、および（ｂ）送達力の適用時に組成物を哺乳動物に送達するために構成された針またはカニューレ、を含む注射／移植送達システム；
８７．態様８６の注射／移植送達システムであって、ここで、システムは針を含む；
８８．態様８７の注射／移植送達システムであって、ここで、針の内径は、約０．１ｍｍから約０．４ｍｍである；
８９．態様８８の注射／移植送達システムであって、ここで、針の内径は、約０．１２５ｍｍから約０．２８５ｍｍである；
９０．態様８９の注射／移植送達システムであって、ここで、針の内径は、約０．１１ｍｍから約０．３５ｍｍである；
９１．態様８８～態様９０のいずれか１つの注射／移植送達システムであって、ここで、針の外径は、約０．１ｍｍから約０．７ｍｍである；
９２．態様９１の注射／移植送達システムであって、ここで、針の外径は、約０．２３ｍｍから約０．５９ｍｍである；
９３．態様９２の注射／移植送達システムであって、ここで、針および／またはカニューレは、２４ゲージ（２４Ｇ）から３１ゲージ（Ｇ）のサイズ範囲である；
９４．態様９３の注射／移植送達システムであって、ここで、針は、２６Ｇ針、２７Ｇ針、または２８Ｇ針からなる群から選択される；
９５．態様９４の注射／移植送達システムであって、ここで、針は、針が２６Ｇ針である；
９６．態様８６～態様９５のいずれか１つの注射／移植送達システムであって、ここで送達システム中の注射／移植組成物の量は、約２００ｍｇ～約５００ｍｇである；
９７．態様９６の新コラーゲン形成性皮膚移植送達システムであって、ここで、約２００ｍｇから約５００ｍｇの移植組成物は、約３．５ｍｇから約１０．５ｍＬの量の注射用の水中に存在する；
９８．（ａ）態様１～態様７４のいずれか１つに記載の乾燥した固体組成物を含む容器、（ｂ）水性液体またはゲル組成物を形成するために組成物を再構成することに適した水溶液、および（ｃ）哺乳動物受容者への送達力の適用時に水性液体またはゲル組成物を送達するために構成された針またはカニューレを含む送達システム、を含むキット、またはパッケージ化された生成物；
９９．態様９８に記載のキットであって、ここで、送達システムは、針を含む；
１００．態様８６～態様９７のいずれか１つに記載の送達システムにおける針を用いて哺乳動物受容者に注射すること、および、哺乳動物受容者に有効量の注射／移植組成物を送達するために送達システムに送達力を適用すること、を含む、水性液体またはゲル組成物の形態において注射／移植組成物を哺乳動物受容者に送達する方法；
１０１．態様１００の方法であって、ここで、哺乳動物受容者はヒトである；
１０２．態様１０１の方法であって、ここで、ヒトは、免許を持つ医療提供者の監視下で美容治療を受ける患者である；
１０３．態様１０２の方法であって、ここで、送達システムの使用に関連する注射失敗の危険性は、約４０％以下である；
１０４．態様１０３の方法であって、ここで、送達システムの使用に関連する注射失敗の危険性は、約３０％未満である；
１０５．態様１０４の方法であって、ここで、送達システムの使用に関連する注射失敗の危険性は、約１５％未満である；
１０６．態様１００～態様１０５のいずれか１つの方法であって、ここで、注射／移植組成物を送達するために使用される最小力は、約４０ｇから約８０ｇである；
１０７．態様１０６の方法であって、ここで、組成物を送達するために使用される最小力は、約４０ｇ～５５ｇである；
１０８．態様１０７の方法であって、ここで、組成物を送達するために使用される最小力は、約５０ｇ未満である；
１０９．態様１００～態様１０８のいずれか１つの方法であって、ここで、組成物を送達するために使用される最大力は、約１５０ｇ～約２５００ｇである；
１１０．態様１０９の方法であって、ここで、組成物を送達するために使用される最大力は、約１７５ｇ～約１７５０ｇである；
１１１．態様１１０の方法であって、ここで、組成物を送達するために使用される最大力は、約２００ｇ～約１２００ｇである；
１１２．態様１１１の方法であって、ここで、組成物を送達するために使用される最大力は、約２００ｇ～約７００ｇである；
１１３．態様９９～態様１１２のいずれか１つの方法であって、ここで、組成物を送達するために使用される平均力は、約１００ｇ～１０００ｇである；
１１４．態様１１３の方法であって、ここで、組成物を送達するために使用される平均力は、約１５０ｇ～７５０ｇである；
１１５．態様１１４の方法であって、ここで、組成物を送達するために使用される平均力は、約１７５ｇ～約４００ｇである；
１１６．態様１１５の方法であって、ここで、組成物を送達するために使用される平均力は、約２００ｇ～約３５０ｇである；
１１７．態様１～態様８５のいずれか１つに記載の組成物の有効量を哺乳動物受容者に投与すること、を含む哺乳動物受容者の皮膚の体積を増加させる方法；
１１８．態様１１０の方法であって、ここで、方法は、態様１００～態様１１６のいずれか１つの方法のステップを実行することを含む；
１１９．態様１１７または態様１１８の方法であって、ここで、方法は、治療過程の一部として、異なる日に注射／移植組成物を繰り返し投与することを含む方法；
１２０．態様１１９の方法であって、ここで、治療の過程は、注射／移植組成物の３回～４回の投与を実行することを含む；
１２１．態様１１７～態様１２０のいずれか１つの方法であって、ここで、組成物は麻酔薬を含む、または方法は麻酔薬の投与に関連して実行される；
１２２．態様１１７～態様１２１のいずれか１つの方法であって、ここで、方法は、別の美容的方法の適用と組み合わせて実行される；
１２３．態様１１７～態様１２２のいずれか１つの方法であって、ここで、方法は、４０．７５μｍ未満の平均表皮厚さ、１２３０μｍ未満の平均真皮厚さ、またはその両方、を有するヒト皮膚の領域に組成物を投与することを含む；
１２４．態様１２３の方法であって、ここで、方法は、４０．５μｍ未満の平均表皮厚さ、１２００μｍ未満の平均真皮厚さ、またはその両方、を有するヒト皮膚の領域に組成物を投与することを含む；
１２５．態様１２３または態様１２４の方法であって、ここで、方法は、４０μｍ未満の平均表皮厚さを有するヒト皮膚の領域に組成物を投与することを含む。
１２６．態様１２３～態様１２５のいずれか１つの方法であって、ここで、方法は、１１７５μｍ未満の平均皮膚厚さを有するヒト皮膚の領域に組成物を投与することを含む；
１２７．態様１１７～態様１２５のいずれか１つの方法であって、ここで、方法は、１．５未満の平均相対的厚さスコアを有するヒト皮膚の領域に組成物を投与することを含む；
１２８．態様１２７の方法であって、ここで、方法は、１．３５未満の平均相対的厚さスコアを有するヒト皮膚の領域に組成物を投与することを含む；
１２９．態様１１７～態様１２８のいずれか１つの方法であって、ここで、方法は、平均的な最も厚い皮膚を有する体の部分におけるヒト皮膚の領域の厚さよりも少なくとも３０％低い平均厚を有する、例えば顔および首などの身体の一部におけるヒト皮膚の領域に、組成物を投与することを含み；
１３０．態様１～態様８０のいずれか１つに記載の組成物であって、ここで、平均粒子サイズは、６ヶ月の加速安定性試験（ここで、組成物は、約４０℃および約７５％相対湿度で貯蔵される）、長期の通常の状態の安定性研究（ここで、組成物は約２５℃および約６０％ＲＨで１２か月間貯蔵される）、またはそれらの両方、によって表される時間の経過、または実質的に同等の時間の経過にわたって１０％を超えて減少しない；
１３１．態様１３１の組成物であって、ここで、粒子の多分散性指数は、６か月の加速安定性研究によって表される時間の経過、または実質的に同等の時間の経過にわたって安定であり、ここで、組成物は、約４０℃および約７５％の相対湿度で貯蔵され、例えば、粒子の多分散性指数は、約５％を超えて変化しない。
１３２．態様１～態様８０、態様１３０、および態様１３１のいずれか１つの組成物であって、ここで、粒子の少なくとも約９０％はミクロスフェアであり、ミクロスフェアの少なくとも約５０％は、３０μｍ＋／－１２．５μｍの範囲内の最大直径を有する；
１３３．態様１～態様８０および態様１３０～態様１３２のいずれか１つの組成物であって、ここで、３つの注射可能な粒子の凝集体の平均最大サイズは、２００μｍ未満である。
１３４．態様１～態様８０、および態様１３０～態様１３３のいずれか１つの組成物であって、ここで、針を介して組成物の用量を送達するために必要とされる平均最小力、平均最大力、またはそれらの両方は、針を介してスカルプトラ（Ｓｃｕｌｐｔｒａ）（登録商標）の対応する用量を送達するために必要とされる対応する力の約５０％以下だけである。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【国際調査報告】