特表 2022-535143 マイクロチャネル技術を使用してヒアルロン酸で皮膚をマイクロフィルするための方法および組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-08-04

(54)【発明の名称】マイクロチャネル技術を使用してヒアルロン酸で皮膚をマイクロフィルするための方法および組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 8/02 20060101AFI20220728BHJP

   A61K 8/73 20060101ALI20220728BHJP

   A61Q 19/00 20060101ALI20220728BHJP

   A61M 37/00 20060101ALI20220728BHJP

【ＦＩ】

A61K8/02

A61K8/73

A61Q19/00

A61M37/00 516

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021572567

(86)(22)【出願日】2020-06-04

(85)【翻訳文提出日】2022-02-01

(86)【国際出願番号】 US2020036195

(87)【国際公開番号】W WO2020247683

(87)【国際公開日】2020-12-10

(31)【優先権主張番号】62/856,740

(32)【優先日】2019-06-04

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521533119

【氏名又は名称】アクアヴィット ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＡＱＵＡＶＩＴ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ，ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】110000659

【氏名又は名称】弁理士法人広江アソシエイツ特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】チャン，ソビン

【テーマコード（参考）】

4C083

4C267

【Ｆターム（参考）】

4C083AD331

4C083AD332

4C083AD431

4C083AD531

4C083AD611

4C083DD15

4C083EE12

4C267AA71

4C267BB24

4C267BB31

4C267CC01

4C267CC29

4C267GG11

4C267GG12

4C267GG16

4C267HH08

(57)【要約】

本発明は、ヒアルロン酸を含む組成物を対象者の皮膚に投与する方法であって、有効量のヒアルロン酸を固体形態で提供することと、ヒアルロン酸を水溶液で構成することと、ヒアルロン酸を含む溶液を対象者の皮膚に投与することとを含む方法を提供する。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ヒアルロン酸を含む組成物を被験者の皮膚に投与する方法であって、
ｉ）有効量のヒアルロン酸を固体形態で提供する工程；
ｉｉ）水溶液中でヒアルロン酸を再構成する工程；
ｉｉｉ）ヒアルロン酸を含む溶液を被験者の皮膚に投与することを含む、方法。

【請求項2】

固体形態のヒアルロン酸が結晶性である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

固形状のヒアルロン酸を凍結乾燥することを特徴とする請求項１又は２のいずれかに記載の方法。

【請求項4】

前記固形状のヒアルロン酸を真空乾燥又は噴霧乾燥することを特徴とする請求項１又は２のいずれかに記載の方法。

【請求項5】

固形形態のヒアルロン酸をオーブン乾燥することを特徴とする請求項１又は２のいずれかに記載の方法。

【請求項6】

前記ヒアルロン酸が架橋されている、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項7】

ヒアルロン酸が非架橋である、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項8】

前記ヒアルロン酸の少なくとも一部が架橋されている、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項9】

前記ヒアルロン酸が実質的に純粋である、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項10】

固形形態のヒアルロン酸が、有効量の１種以上の追加の生物活性剤と混合されている、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項11】

前記１種以上の生物活性剤が凍結乾燥され、真空乾燥および／またはオーブン乾燥される、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

前記ヒアルロン酸が、有効量の１種以上の生物活性剤を含む溶液中で再構成される、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項13】

ヒアルロン酸の再構成された溶液が、有効量の１種以上の生物活性剤と固体および／または液体形態で結合されている、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項14】

固体形態の１種以上の生物活性剤が凍結乾燥され、真空乾燥され、噴霧乾燥および／またはオーブン乾燥される、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

前記１種以上の生物活性剤が、水溶液を含む、請求項１３に記載の方法。

【請求項16】

１つ以上の生物活性剤が、神経調節剤、ビタミン、鉱物、ＰＬＬＡ （ポリ－Ｌ－乳酸）またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項９～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

神経調節剤がボツリヌス毒素、（例えば、血清型ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ｅ、ｆまたはｇのボツリヌス毒素）を含む、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

固型または混和剤中のヒアルロン酸がフレーク、ボール、立方体又は星の形状である、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項19】

前記溶液は、マイクロニードル送達装置を用いて被験者の皮膚に投与される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

前記マイクロニードル送達デバイスが、
ｉ）複数のマイクロニードルであって前記マイクロニードルが、中空または非中空であり、前記マイクロニードルの外壁に沿って（１つ）または複数の溝が挿入され、
ｉｉ）被検者の皮膚に送達されるべき溶液を保持可能なリザーバと、
を含み、
前記溶液は、前記マイクロニードル送達デバイスを前記被験者の皮膚に貫通させる反復運動によって、前記マイクロニードルの外壁に沿って前記１つまたは複数の溝を通過することによって、前記皮膚内に送達されることが可能である、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

前記ヒアルロン酸が、マイクロニードルデバイスのリザーバ部品に設けられている、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項22】

前記ヒアルロン酸は、前記リザーバ構成要素内で再構成される、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

前記リザーバ部材は、ガラス製である、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

前記マイクロニードルが非中空である、請求項１９～２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項25】

前記組織への前記溶液の流れを促進する手段が、プランジャ、ポンプ及び吸引機構からなる群から選択される、請求項２０～２４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項26】

前記組織への前記溶液の流れを促進する手段が、機械的ばね負荷ポンプシステムである、請求項２０～２４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項27】

マイクロニードルがマイクロニードルの外壁に沿って挿入された単一の溝を有する、請求項１９～２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

マイクロニードルが０．１ｍｍ～約１．０ｍｍの長さ及び０．０１ｍｍ～約０．２ｍｍの直径である、請求項１９～２７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項29】

前記マイクロニードルが金で構成されている、請求項１９～２８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項30】

前記複数のマイクロニードルが、円形の形状のマイクロニードルのアレイを含む、請求項２０～２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

請求項２０～３０のいずれか１項に記載の方法であって、前記マイクロニードルは、２４－カート金めっきステンレス鋼からなり、２０マイクロニードルのアレイを含むことを特徴とする方法。

【請求項32】

１種以上の生物活性剤が、ビタミン、ミネラル、レチノール、レチノイン酸、漂白／美白剤、幹細胞、コラーゲン、神経毒、血小板に富む血漿、ポリ－Ｌ－乳酸、麻酔剤またはそれらの組み合わせを含む、請求項１０～３１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項33】

前記溶液が実質的に防腐剤を含まない、請求項１～３２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項34】

前記溶液は、マイクロニードルデバイスによる効率的な注入を可能にする粘度を有する、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項35】

有効量のヒアルロン酸を有効量の１種以上の生物活性剤と混合して含む固体組成物。

【請求項36】

１種以上の生物活性剤が、１種以上のビタミン、１種以上のミネラル、レチノール、レチノイン酸、漂白／美白剤、コラーゲン、神経調節剤、ポリ－Ｌ－乳酸、麻酔剤及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３５に記載の組成物。

【請求項37】

ヒアルロン酸及び／又は生物活性剤が凍結乾燥されている、請求項３５又は３６のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項38】

ヒアルロン酸及び／又は生物活性剤が真空乾燥または噴霧乾燥される、請求項３５又は３６のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項39】

ヒアルロン酸及び／又は生物活性剤がオーブン乾燥されている、請求項３５又は３６のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項40】

ヒアルロン酸が架橋されている、請求項３５～３９のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項41】

ヒアルロン酸が非架橋である、請求項３５～３９のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項42】

ヒアルロン酸の少なくとも一部が架橋されている、請求項３５～３９のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項43】

固形形態のヒアルロン酸が実質的に純粋である、請求項３５～４２のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項44】

１つ以上の生物活性剤が神経調節剤を含む、請求項３５～４２のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項45】

神経調節剤がボツリヌス毒素（例えば、血清型ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ｅ、ｆまたはｇのボツリヌス毒素）を含む、請求項４４に記載の組成物。

【請求項46】

前記混合物がフレーク、ボール、立方体又は星の形状である、請求項３５～４５のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項47】

前記組成物が、容器内に設けられている、請求項３５～４６のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項48】

前記容器は、マイクロニードル送達デバイスのリザーバ構成要素である、請求項４７に記載の組成物。

【請求項49】

前記マイクロニードル送達デバイスが、
ｉ）複数のマイクロニードルを含み、前記マイクロニードルは、中空または非中空であり、前記マイクロニードルの外壁に沿って１つまたは複数の溝が挿入され、
ｉｉ）前記固体組成物を保持可能なリザーバ部品と、
前記リザーバは、溶液の皮膚への流れを促進するための手段を含むか、またはそれを含み、前記溶液は、マイクロニードル送達デバイスを被験者の皮膚に浸透させる反復運動によって、マイクロニードルの外壁に沿って１つまたは複数の溝を通過することによって、皮膚内に送達されることができる請求項４８に記載の組成物。

【請求項50】

前記リザーバ部材は、ガラス製である、請求項４７乃至４９に記載の組成物。

【請求項51】

前記マイクロニードルが非中空である、請求項４８～５０のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項52】

前記組織への溶液の流れを促進する手段が、プランジャ、ポンプ及び吸引機構からなる群から選択される、請求項４９～５１のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項53】

組織内への溶液の流れを促進する手段が機械的ばね負荷ポンプシステムである、請求項４９～５１のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項54】

マイクロニードルがマイクロニードルの外壁に沿って挿入された単一の溝を有する、請求項４８～５３のいずれか一項に記載の組成物であって、前記単一の溝は、前記マイクロニードルの周りに時計回りまたは反時計回りに向かうねじ山形状を有する、組成物。

【請求項55】

マイクロニードルが０．１ｍｍ～約１．０ｍｍの長さ及び０．０１ｍｍ－約０．２ｍｍの直径である、請求項４８～５４のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項56】

前記マイクロニードルが金で構成されている、請求項４８～５５のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項57】

前記複数のマイクロニードルが、円形の形状のマイクロニードルのアレイを含む、請求項４９～５６のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項58】

請求項４８～５７のいずれか１項に記載の組成物であって、前記マイクロニードルは、２４－カート金めっきステンレス鋼からなり、２０マイクロニードルのアレイを含むことを特徴とする組成物。

【請求項59】

前記混合物が実質的に防腐剤を含まない、請求項３５～５８のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項60】

請求項３５～５９のいずれか１項に記載の組成物であって、前記組成物が水溶液中で再構成されており、前記溶液がマイクロニードルデバイスによる効率的な注入を可能にする粘度を有する、注射可能な溶液。

【請求項61】

リザーバ構成要素を備えるマイクロニードルデバイスであって、リザーバ構成要素は、
ｉｉｉ）有効量のヒアルロン酸を固形形態で含有することを特徴とする
ｉｖ）任意に有効量の１種以上の生物活性剤を固体形態で含有することを特徴とするマイクロニードルデバイス。

【請求項62】

前記デバイスが、ヒアルロン酸および１つ以上の生物活性剤を含む、請求項６１に記載のマイクロニードルデバイス。

【請求項63】

ヒアルロン酸と１種以上の生物活性剤とが混合していない、請求項６１又は６２のいずれか１項に記載のマイクロニードルデバイス。

【請求項64】

ヒアルロン酸と１種以上の生物活性剤とが混合されている、請求項６１又は６２のいずれか１項に記載のマイクロニードルデバイス。

【請求項65】

前記１種以上の生物活性剤が、１種以上のビタミン、１種以上のミネラル、レチノール、レチノイン酸、美白剤、コラーゲン、神経調節剤、ポリ－Ｌ－乳酸、麻酔剤及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項６１～６４のいずれか１項に記載のマイクロニードルデバイス。

【請求項66】

ヒアルロン酸及び／又は生理活性剤が結晶性である、請求項６１～６５のいずれか１項に記載のマイクロニードルデバイス。

【請求項67】

前記ヒアルロン酸及び／又は生理活性剤が凍結乾燥されている、請求項６１～６６のいずれか１項に記載のマイクロニードルデバイス。

【請求項68】

前記ヒアルロン酸及び／又は生理活性剤が真空乾燥されている、請求項６１～６６のいずれか１項に記載のマイクロニードルデバイス。

【請求項69】

前記ヒアルロン酸及び／又は生物活性剤がオーブン乾燥されている、請求項６１～６６のいずれか１項に記載のマイクロニードルデバイス。

【請求項70】

前記ヒアルロン酸が架橋されている、請求項６１～６９のいずれか１項に記載のマイクロニードルデバイス。

【請求項71】

前記ヒアルロン酸が非架橋である、請求項６１～６９のいずれか１項に記載のマイクロニードルデバイス。

【請求項72】

前記ヒアルロン酸の少なくとも一部が架橋されている、請求項６１～６９のいずれかに記載のマイクロニードルデバイス。

【請求項73】

請求項６１～７２のいずれか１項に記載のマイクロニードルデバイスであって、前記ヒアルロン酸が実質的に純粋であることを特徴とするマイクロニードルデバイス。

【請求項74】

前記１種以上の生物活性剤が、神経調節剤を含む、請求項６１～７２のいずれか１項に記載のマイクロニードルデバイス。

【請求項75】

神経調節剤がボツリヌス毒素（例えば、血清型ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ｅ、ｆまたはｇのボツリヌス毒素）を含む、請求項７４に記載のマイクロニードルデバイス。

【請求項76】

請求項６１～７５のいずれか１項に記載のマイクロニードルデバイスであって、前記ヒアルロン酸および／または１種以上の生物活性剤またはそれらの混合物が、フレーク、ボール、立方体又は星の形状である、マイクロニードルデバイス。

【請求項77】

請求項６１～７５のいずれか１項に記載のマイクロニードルデバイスであって、前記マイクロニードル送達デバイスが：
ｉ）複数のマイクロニードルを含み、前記マイクロニードルは、中空または非中空であり、前記マイクロニードルの外壁に沿って（１つ）または複数の溝が挿入され、
ｉｉ）リザーバ構成要素を含み、
前記リザーバは、生物活性剤を含む溶液の皮膚への流れを促進する手段を含むか、または含有し、前記溶液は、マイクロニードル送達デバイスを被験者の皮膚に浸透させる反復運動によって、マイクロニードルの外壁に沿って（１つ）または複数の溝を通過することによって皮膚内に送達されることができるマイクロニードルデバイス。

【請求項78】

前記リザーバ部材は、ガラス製であることを特徴とする請求項６１～７７のいずれか１項に記載のマイクロニードルデバイス。

【請求項79】

前記マイクロニードルが非中空である、請求項６１～７８のいずれか１項に記載のマイクロニードルデバイス。

【請求項80】

請求項７～７９のいずれか１項に記載のマイクロニードルデバイスであって、前記組織への前記溶液の流れを促進する手段が、プランジャ、ポンプ及び吸引機構からなる群から選択される、マイクロニードルデバイス。

【請求項81】

前記組織内への前記溶液の流れを促進する手段が、機械的ばね負荷ポンプシステムである、請求項７～７９のいずれか１項に記載のマイクロニードルデバイス。

【請求項82】

請求項６１～８１のいずれか１項に記載のマイクロニードルデバイスであって、前記マイクロニードルは、前記マイクロニードルの外壁に沿って挿入される単一の溝を有し、前記単一の溝は、前記マイクロニードルの周りに時計回り又は反時計回りに向かうねじ山形状を有する、マイクロニードルデバイス。

【請求項83】

マイクロニードルは、長さが０．１ｍｍ～１．０ｍｍであり、直径が０．０１ｍｍ～約０．２ｍｍである、請求項６１～８２のいずれか１項に記載のマイクロニードルデバイス。

【請求項84】

前記マイクロニードルが金で構成されていることを特徴とする請求項６１－８３のいずれか１項に記載のマイクロニードルデバイス。

【請求項85】

請求項７７～８４のいずれか１項に記載のマイクロニードルデバイスであって、前記複数のマイクロニードルは、円の形状のマイクロニードルのアレイを含む、マイクロニードルデバイス。

【請求項86】

請求項６１～８５のいずれか１項に記載のマイクロニードルデバイスであって、前記マイクロニードルは、２４－カート金めっきステンレス鋼からなり、２０マイクロニードルのアレイからなることを特徴とするマイクロニードルデバイス。

【請求項87】

ヒアルロン酸及び／又は１種以上の生物活性剤が実質的に防腐剤を含まない、請求項６１～８６のいずれか１項に記載のマイクロニードルデバイス。

【請求項88】

任意に使用するための命令を含む、請求項６１－８６のいずれかに記載のマイクロニードルデバイスを含むキットであって、任意選択的に、ヒアルロン酸および／または１種以上の生物活性剤を溶解するための１つ以上の水溶液を含むキット。

【請求項89】

前記溶液が食塩水である、請求項８８に記載のキット。

【請求項90】

前記溶液が緩衝溶液である、請求項８８に記載のキット。

【請求項91】

１つ以上の麻酔薬をさらに含む、請求項８８～９０のいずれか一項に記載のキット。

【請求項92】

固体または液体形態の１種以上の生物活性剤を含む容器をさらに含む、請求項８８～９１のいずれか一項に記載のキット。

【請求項93】

１種以上の生物活性剤が、１種以上のビタミン、１種以上のミネラル、レチノール、レチノイン酸、漂白／美白剤、コラーゲン、神経調節剤、ポリ－Ｌ－乳酸、麻酔剤及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項９２に記載のキット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年６月４日に出願された米国仮出願第６２／８５６，７４０号の利益を主張し、その内容は、参照によりその全体がここに組み込まれるものとする。
本発明の分野は、一般に、医薬品、医療美学、皮膚ヘルスケア、皮膚科、バイオインスツルメンテーション、バイオエンジニアリングおよびバイオテクノロジーの分野に関する。

【背景技術】

【0002】

ヒアルロン酸（ＨＡ）は、原核細胞と真核細胞の両方に広く分布しています。ヒトでは、ＨＡはすべての組織、特に皮膚に存在します。 ＨＡの生物学的機能には、水分補給、関節の潤滑、充填能力、および細胞移動のフレームワークの提供が含まれます。 ＨＡは、組織の修復、創傷治癒、免疫応答にも関与しています。美容的および審美的な使用の観点から、ＨＡは皮膚の水分補給とコラーゲン沈着の減少に役割を果たし、それが瘢痕の減少につながります。

【0003】

ヒアルロン酸（ＨＡ）は、一般的に、医療美学および整形外科の充填剤として人体に注射されます。結果を達成するために、それらは通常、それらが皮膚に溶解／分解するまで長期間その形態を維持するために架橋されます。架橋プロセスは、ＨＡを注射可能なゲルに変えます。天然のヒアルロン酸は半減期が比較的短いため、鎖の長さを伸ばし、医療用途で使用するために分子を安定させるために、さまざまな製造技術が展開されています。タンパク質ベースの架橋の導入、ソルビトールなどのフリーラジカル捕捉分子の導入、およびＮＡＳＨＡ（非動物安定化ヒアルロン酸）などの化学薬品によるＨＡ鎖の最小限の安定化はすべて使用されてきた技術です。 ＨＡは、関節内注射によって膝の変形性関節症を治療することが承認されています。アトピー性皮膚炎などの乾燥したうろこ状の皮膚は、ヒアルロン酸ナトリウムを有効成分として含むスキンローションで治療することができます。ＨＡは、ドライアイを治療するための人工涙液を作成するためにさまざまな処方で使用されてきました。

【0004】

ＨＡはスキンケア製品の一般的な成分でもあります。 ＨＡは二糖類のポリマーであり、それ自体がＤ－グルクロン酸とＮ－アセチル－Ｄ－グルコサミンで構成され、ｂ－（１→４）とｂ－（１→３）のグリコシド結合が交互に結合しています。ヒアルロン酸は、２５，０００回の二糖反復長である可能性があります。ヒアルロン酸のポリマーのサイズは、生体内で５，０００～２０，０００，０００Ｄａの範囲です。ヒトの滑液中の平均分子量は３００万から４００万Ｄａ以上であり、ヒトの臍帯から精製されたヒアルロン酸は３１４万Ｄａです。ヒアルロン酸にはシリコンも含まれており、生体内の場所に応じて３５０ｐｇ／ｇから１９００ｐｇ／ｇの範囲です。

【0005】

ＨＡは、その構成要素である二糖の立体化学のために、エネルギー的に安定しています。各糖分子のかさばる基は立体的に好ましい位置にありますが、小さい水素はあまり好ましくない軸方向の位置になります。

【0006】

ＨＡは通常、古典的な鋭利な皮下注射針またはマイクロカニューレのいずれかを使用して注射されます。合併症には、神経や微小血管の切断、痛み、あざなどがあります。場合によっては、ヒアルロン酸フィラーは肉芽腫性異物反応を引き起こします。 ＨＡは液体の形で開業医に供給され、通常、貯蔵寿命と安定性を改善するために賦形剤を配合する必要がありますが、その一部は特定の用途には有利または望ましくない場合があります。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

必要なのは、ＨＡをヒトの皮膚に投与するための新しく改良された組成物と方法です。

【課題を解決するための手段】

【0008】

実施形態の前述の一般的な説明および以下の詳細な説明の両方が例示的であり、したがって、実施形態の範囲を限定しないことを理解されたい。

【0009】

一態様では、本発明は、マイクロチャネル技術を使用してＨＡを皮膚に送達する「マイクロフィル」のための組成物および方法を提供する。現在利用可能な注射可能なＨＡの粘度、および古典的な針またはカニューレの制限と合併症のために、現在の従来のアプローチを使用してマイクロフィルの最適な結果を達成することは非常に困難です。

【0010】

いくつかの実施形態では、本明細書の方法および組成物は、凍結、真空および／またはオーブン乾燥したＨＡ結晶、またはＨＡの純粋な粉末形態を単独で、または凍結乾燥剤などの固体形態の他の薬剤と組み合わせて利用する。組成物を投与することができる。

【0011】

マイクロチャネル配信技術を利用した「マイクロフィル」による被験者。他の薬剤、例えば凍結乾燥形態には、ボツリヌス毒素（例えば、血清型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦまたはＧのボツリヌス毒素）、ビタミン、ミネラル、および／またはＰＬＬＡ（ポリ－Ｌ－乳酸）が含まれ得る。酸）。

【0012】

いくつかの実施形態では、結晶化プロセスは、これらの治療薬の粘度制御が注射可能な組成物に変化することを可能にする。

【0013】

ＨＡの親水性により、結晶は処理前に水溶液に数秒で溶解します。さらに、いくつかの態様では、組成物は、適切なマイクロチャネル針の長さでスキンケアのために自己投与することができる。

【0014】

これらのＨＡソリッド（任意の形状、サイズ、および形状）は、さまざまな目的および／またはパーソナライズのために、架橋および非架橋の任意の組み合わせで提供できます。その他の利点には、耐久性の向上、安定性、皮膚の健康の改善、効率的な製造プロセスと貯蔵寿命などがあります。

【0015】

いくつかの実施形態では、ＨＡまたはＨＡと１つまたは複数の追加の薬剤との組み合わせは、例えば、マイクロニードル注射を使用する皮内送達のために、使用者が望むように処方および再構成することができる。いくつかの実施形態では、ＨＡを含む組成物は、従来のＨＡ注射可能な製造プロセスにおける任意の処理ステップをバイパスして、その純粋な形態で皮膚に投与することができる。

【0016】

別の態様では、本発明は、ヒアルロン酸を含む組成物を対象の皮膚に投与する方法を提供し、
ｉ）有効量のヒアルロン酸を固体の形で提供する。
ｉｉ）水溶液中のヒアルロン酸を再構成する。
ｉｉｉ）ヒアルロン酸を含む溶液を被験者の皮膚に投与する。

【0017】

いくつかの実施形態において、固体形態のヒアルロン酸は結晶性である。いくつかの実施形態において、固体形態のヒアルロン酸は、凍結乾燥または噴霧乾燥される。いくつかの実施形態において、固体形態のヒアルロン酸は、真空乾燥される。いくつかの実施形態において、固体形態のヒアルロン酸はオーブン乾燥される。いくつかの実施形態では、ヒアルロン酸は架橋されている。いくつかの実施形態では、ヒアルロン酸は非架橋である。いくつかの実施形態では、ヒアルロン酸の少なくとも一部が架橋されている。いくつかの実施形態において、ヒアルロン酸の少なくとも一部は、異なるパーセンテージの架橋および非架橋比を有する。

【0018】

いくつかの実施形態において、固体形態のヒアルロン酸は実質的に純粋である。いくつかの実施形態において、固体形態のヒアルロン酸は、有効量の１つ以上の追加の生物活性剤と混合されている。いくつかの実施形態において、混合物中の１つ以上の生物活性剤は、凍結乾燥、噴霧乾燥、真空乾燥、および／またはオーブン乾燥される。

【0019】

いくつかの実施形態において、ヒアルロン酸は、有効量の１つ以上の生物活性剤を含む溶液中で再構成される。

【0020】

いくつかの実施形態において、ヒアルロン酸の再構成された溶液は、有効量の１つ以上の生物活性剤と固体および／または液体の形態で組み合わされる。いくつかの実施形態において、固体形態の１つ以上の生物活性剤は、凍結乾燥、真空乾燥、および／またはオーブン乾燥される。いくつかの実施形態において、液体形態の１つ以上の生物活性剤は、水溶液を含む。いくつかの実施形態において、１つ以上の生物活性剤は、神経調節物質、ビタミン、ミネラル、ＰＬＬＡ（ポリ乳酸）またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、神経修飾物質は、ボツリヌス毒素（例えば、血清型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦまたはＧのボツリヌス毒素）を含む。

【0021】

いくつかの実施形態において、固体形態のヒアルロン酸は、フレーク、ボール、立方体、または星の形をしている。形状のサイズは特に制限されていません。

【0022】

いくつかの実施形態では、溶液は、マイクロニードル送達デバイスを使用して対象の皮膚に投与される。いくつかの実施形態では、マイクロニードル送達デバイスは、

【0023】

ｉ）マイクロニードルが中空または非中空であり、１つまたは複数の溝がマイクロニードルの外壁に沿ってはめ込まれている、複数のマイクロニードル。
およびｉｉ）対象の皮膚に送達される溶液を保持することができるリザーバー。

【0024】

ここで、リザーバーは、組織への溶液の流れを促進するための手段に取り付けられているか、またはそれを含む。ここで、溶液は、マイクロニードル送達デバイスを対象の皮膚に貫通する繰り返しの動きによって、マイクロニードルの外壁に沿った１つまたは複数の溝を通過することによって皮膚に送達することができる。

【0025】

いくつかの実施形態において、固体形態のヒアルロン酸は、マイクロニードルデバイスのリザーバー構成要素に提供される。いくつかの実施形態において、ヒアルロン酸は、リザーバー成分において再構成される。いくつかの実施形態では、貯蔵容器はガラスでできている。いくつかの実施形態では、マイクロニードルは非中空である。いくつかの実施形態では、溶液の流れを促進する手段は重力駆動である。いくつかの実施形態では、組織への溶液の流れを促進するための手段は、プランジャー、ポンプ、および吸引機構からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、溶液の流れを組織に輸送するための手段は、機械的なばね式ポンプシステムである。いくつかの実施形態では、マイクロニードルは、マイクロニードルの外壁に沿ってはめ込まれた単一の溝を有し、単一の溝は、マイクロニードルの周りを時計回りまたは反時計回りに進むねじ山形状を有する。いくつかの実施形態では、マイクロニードルは、長さが０．１ｍｍから約１．０ｍｍであり、直径が０．０１ｍｍから約０．２ｍｍである。いくつかの実施形態では、マイクロニードルは金で構成される。いくつかの実施形態では、複数のマイクロニードルは、円の形をしたマイクロニードルのアレイを含む。いくつかの実施形態では、マイクロニードルは、２４カラットの金メッキされたステンレス鋼でできており、マイクロニードルのアレイ、例えば、２０個のマイクロニードルのアレイを含む。

【0026】

いくつかの実施形態において、１つ以上の生物活性剤は、ビタミン、ミネラル、レチノール、レチノイン酸、漂白／美白剤、幹細胞、コラーゲン、神経毒素、多血小板血漿、ポリＬ－乳酸、麻酔薬を含む。それらのｒの組み合わせ。
別の態様では、本発明は、有効量の１つまたは複数の生物活性剤と混合した有効量のヒアルロン酸を含む固体組成物を提供する。いくつかの実施形態では、混合物は、フレーク、ボール、立方体、または星の形をしている。いくつかの実施形態では、組成物は容器内に提供される。いくつかの実施形態では、容器は、マイクロニードル送達デバイスのリザーバー構成要素である。いくつかの実施形態では、混合物は実質的に防腐剤を含まない。いくつかの実施形態において、組成物は、組成物を含む注射可能な溶液に再構成され、ここで、組成物は、水溶液中で再構成され、溶液は、マイクロニードルデバイスによる効率的な注射を可能にする粘度を有する。

【0027】

別の態様では、本発明は、リザーバー構成要素を含むマイクロニードルデバイスを提供し、ここで、リザーバー構成要素は、

【0028】

ｉ）固体形態の有効量のヒアルロン酸；および
ｉｉ）任意選択で、有効量の固体形態の１つまたは複数の生物活性剤。

【0029】

いくつかの実施形態において、１つ以上の生物活性剤は、１つ以上のビタミン、１つ以上のミネラル、レチノール、レチノイン酸、漂白／美白剤、コラーゲン、神経修飾物質、ポリＬ－乳酸からなる群から選択される。麻酔薬とその組み合わせ。いくつかの実施形態において、ヒアルロン酸および１つ以上の生物活性剤は、混合されていない。いくつかの実施形態では、ヒアルロン酸および１つまたは複数の生物活性剤が混合されている。

【0030】

いくつかの実施形態において、ヒアルロン酸および／または生物活性剤は、凍結乾燥される。いくつかの実施形態において、ヒアルロン酸および／または生物活性剤は、真空乾燥される。いくつかの実施形態では、ヒアルロン酸および／または生物活性剤はオーブン乾燥される。いくつかの実施形態では、ヒアルロン酸は架橋されている。いくつかの実施形態では、ヒアルロン酸は非架橋である。いくつかの実施形態では、ヒアルロン酸の少なくとも一部が架橋されている。いくつかの実施形態において、固体形態のヒアルロン酸は実質的に純粋である。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の生物活性剤は、神経修飾物質を含む。いくつかの実施形態において、神経修飾物質は、ボツリヌス毒素（例えば、血清型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦまたはＧのボツリヌス毒素）を含む。

【0031】

別の態様では、本発明は、本明細書に記載の組成物またはマイクロニードルデバイスを含み、任意選択で使用説明書を含み、任意選択でヒアルロン酸および／または１つまたは複数の生物活性剤を溶解するための１つまたは複数の水溶液をさらに含むキットを提供する。いくつかの実施形態では、溶液は緩衝液である。いくつかの実施形態では、キットは、１つまたは複数の麻酔薬を含む。いくつかの実施形態では、キットは、固体または液体の形態の１つまたは複数の生物活性剤を含む１つまたは複数の容器をさらに含む。いくつかの実施形態において、１つ以上の生物活性剤は、１つ以上のビタミン、１つ以上のミネラル、レチノール、レチノイン酸、漂白／美白剤、コラーゲン、神経修飾物質、ポリ－Ｌ－乳酸からなる群から選択される。麻酔薬とその組み合わせ。

【0032】

本発明の他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、本発明の精神および範囲内の様々な変更および修正がそれらに明らかになるので、本発明の特定の実施形態を示しながら、詳細な説明および特定の例は例示としてのみ与えられることを理解されたい。この詳細な説明から当業者。

【0033】

熟練した職人は、以下に説明する図面が例示のみを目的としていることを理解するであろう。図面は、いかなる方法でも本教示の範囲を制限することを意図するものではない。

【0034】

図１は、ハンドヘルドマイクロニードル注射装置の図である。シリンジの排出量は自動的に制御され、１本または複数の針を含む交換可能なヘッドに分注されます。この図は、波形コネクタとマイクロニードルヘッドの接続を示しています。ゴムベースのコネクタは、その柔軟性により、小さな開口部（１）と大きな開口部（２）との接続がマイクロニードルヘッドに適合してシールできるようになっています。同じくゴム製の波形コネクタ（３）は、より大きな実施形態がばね板マイクロニードルヘッド（４）を用いてこのシステムに接続することをさらに可能にする。

【0035】

図２は、マイクロニードルヘッドのねじの画像である。

【0036】

図３は、注射器構成のデバイスの概略図である。代替構成には、バイアルおよびカプセルをロードした構成が含まれます。デバイスは、マイクロニードルヘッド内の１つまたは複数のマイクロニードルを介した自動注射用のシリンジ（２）を保持します。排出量は情報処理装置（９）によって制御されます。他の要素に注意してください：ピストン（３）を制御するモーターまたはアクチュエーター（４）、交換可能で制御可能なニードルヘッド（１）、およびニードル注入深さを調整するためのカムシステムとダイヤル（５）、およびニードルヘッドエジェクター（１０）。情報は、手動またはタッチスクリーンのコントロールパネル（１２）を含むディスプレイパネルでユーザーに表示され、データは取り外し可能なストレージユニット（１１）に保存されます。針頭（１）は、アクチュエータ（１３）によって制御することができる。

【0037】

図４は、マイクロニードルデバイスの３つの追加の図を提供する。マイクロニードルコンポーネント：（Ａ）マイクロニードル、（Ｂ）ニードルのハウジング、および（Ｃ）リザーバー。

【0038】

図５は、波形コネクタとマイクロニードルヘッドの接続を示す図である。ゴムベースのコネクタは、その柔軟性により、小さな開口部（１）と大きな開口部（２）との接続がマイクロニードルヘッドに適合してシールできるようになっています。同じくゴム製の波形コネクタ（３）は、より大きな実施形態がばね板マイクロニードルヘッド（４）を用いてこのシステムに接続することをさらに可能にする。

【0039】

図６は、円形または平坦なＯリングによって付与されるユーティリティ機能の描写を提供する。上記の特徴は、治療の効率的かつ均一な送達を容易にする気密メカニズムによって証明されるように、強化された液体処理能力を可能にする。
皮膚への解決策。前記特徴は、治療溶液の投与量の漏出を効果的に防止するように、キャップとリザーバーチャネルとの界面に配置されている。 ＲＦＩＤチップ＋ Ｏリングの描写が拡張されました。キャップ／カバー（１）は、特定の化合物（６）を含むバイアルまたは容器（５）と接続します。キャップ／カバーと容器の両方の接続は、ネジ山のある開口部（２）で密閉することができます。ねじのねじり運動によって圧力が垂直に加えられている間、ゴム製のＯリング（３）が２つのインターフェース（１）と（５）を一緒にシールします。端のラチェット機構（４）は、キャップを所定の位置にロックします。ゴム製のＯリングの内側には、耐衝撃性、ｐＨ、温度、耐オゾン性に優れたＲＦＩＤチップ（７）が埋め込まれています。 ＲＦＩＤチップは、さまざまな環境下で十分に安定しているため、データセキュリティ、品質保証／制御、ロジスティクスなどのアプリケーションのデータを効果的に送信できます（８）。

【0040】

図７Ａは、円形または平坦なＯリングによって付与される実用的な特徴を示している（図７Ａ）。上記の特徴は、他の工業用ゴムと比較して、優れた耐候性および耐オゾン性、耐熱性（図７Ｂ）、およびブチルゴムまたはハロゲン化ブチルゴムのｐＨ誘導劣化に対する耐性によってもたらされる明白および非自明の利点を可能にし、さらに安定性に対処する医療機器の有用性、エンドユーザーのパフォーマンスおよび薬剤の濁度のコンテキストでの材料の。これらの特徴は、時間の経過に伴う治療溶液投与量の漏出および非効率的な送達を防ぎながら、効果的に強化された材料耐久性を可能にする。

【0041】

図７Ｂは、円形または平坦なＯリングによって付与される実用的な特徴を示している（図７Ａ）。上記の特徴は、他の工業用ゴムと比較して、優れた耐候性および耐オゾン性、耐熱性（図７Ｂ）、およびブチルゴムまたはハロゲン化ブチルゴムのｐＨ誘導劣化に対する耐性によってもたらされる明白および非自明の利点を可能にし、さらに安定性に対処する医療機器の有用性、エンドユーザーのパフォーマンスおよび薬剤の濁度のコンテキストでの材料の。これらの特徴は、時間の経過に伴う治療溶液投与量の漏出および非効率的な送達を防ぎながら、効果的に強化された材料耐久性を可能にする。

【0042】

図８は、マイクロニードルデバイスのＯリングのロック解除防止安全機能を示している。

【0043】

図９は、マイクロニードルデバイスのＯリングのロック解除防止安全機能を示している。

【0044】

図１０は、マイクロニードルデバイスのＯリングのロック解除防止安全機能を示している。

【0045】

図１１は、マイクロニードルデバイスのＯリングのロック解除防止安全機能を示している。

【0046】

図１２は、例示的なマイクロニードル薬物送達デバイスを示す。

【0047】

図１３は、マイクロニードルデバイスで真空乾燥された固体ヒアルロン酸を提供します。

【0048】

図１４は、例示的なマイクロニードルデバイスを提供する。

【0049】

図１５は、図１５の装置の部品の内部アセンブリを提供する。１４。

【0050】

図１６は、図１６の組み立てられた内部部品の図を提供する。１４．

【0051】

図１７は、図１７の組み立てられた内部部品の図を提供する。１４．

【0052】

図１８は、図１７の組み立てられた内部部品の図を提供する。１４．

【0053】

図１９は、図１９の装置の図を提供する。１４。

【0054】

図２０は、図２０の装置の図を提供する。１４。

【0055】

図２１は、図２１の装置のユーザ操作を提供する。１４。

【0056】

次に、図面および以下の実施例とともに、本発明の原理を説明するのに役立つ、本発明の現在好ましい実施形態を詳細に参照する。これらの実施形態は、当業者が本発明を実施することを可能にするのに十分詳細に説明し、他の実施形態を利用することができ、構造的、生物学的、および化学的変化を、精神および範囲から逸脱することなく行うことができることが理解される。本発明。別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。

【0057】

別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が関係する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。以下の参考文献は、本発明で使用される多くの用語の一般的な定義を備えたスキルの１つを提供する。アカデミックプレス科学技術辞書、モリス（編）、アカデミックプレス（第１版、１９９２）。生化学および分子生物学のオックスフォード辞書、スミス等。 （編）、オックスフォード大学出版局

【0058】

この仕様を解釈する目的で、以下の定義が適用され、適切な場合は常に、単数形で使用される用語には複数形も含まれ、その逆も同様です。以下に記載されている定義が、参照により本明細書に組み込まれている文書を含む他の文書におけるその単語の使用法と矛盾する場合、以下に記載されている定義は、反対でない限り、この仕様および関連するクレームを解釈する目的で常に支配するものとします。意味は明確に意図されています（たとえば、この用語が最初に使用されたドキュメントで）。「または」の使用は、特に明記されていない限り、「および／または」を意味します。明細書および特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他のことを示さない限り、複数形の参照を含む。例えば、「セル」という用語は、それらの混合物を含む複数のセルを含む。「含む」、「含む」、「含む」、「含む」、「含む」、および「含む」の使用は互換性があり、限定することを意図するものではありません。さらに、１つまたは複数の実施形態の説明が「含む」という用語を使用する場合、当業者は、いくつかの特定の例において、実施形態または実施形態が、「本質的に」および／または「からなる。」本明細書で使用される場合、「約」は、当業者によって理解され、それが使用される文脈に応じてある程度変化するであろう。それが使用される文脈を考えると当業者には明確でない用語の使用がある場合、「約」は、プラスマイナス２％、３％、４％、または５％までを意味する。特定の用語の。メソッド

【0059】

一実施形態では、本発明は、ヒアルロン酸を含む組成物を対象の皮膚に投与する方法を提供し、
ｉ）有効量のヒアルロン酸を固体の形で提供する。
ｉｉ）水溶液中のヒアルロン酸を再構成する。
ｉｉｉ）ヒアルロン酸を含む溶液を被験者の皮膚に投与する。

【0060】

一般に、この方法は、そのような治療を必要としている、または必要であると決定された対象に、本明細書に記載の有効量の組成物を投与することを含む。

【0061】

「対象」または「患者」（例えば、ヒトまたは非ヒト動物などの哺乳動物）は、疾患または皮膚状態、脱毛、創傷の１つまたは複数の臨床症状および／または症状を示す哺乳動物であり得る。瘢痕の治癒および／または予防、または本明細書に記載の老化防止、寿命および健康の目的のため。特定の状況では、対象は無症候性である可能性がありますが、それでも疾患または状態の臨床症状があります。

【0062】

一態様では、１つまたは複数の症状が改善されるまで、製剤が投与される。一実施形態では、皮膚の弾力性、皮膚の再生、代謝、またはそれらの組み合わせは、約２％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％ 、患者への製剤の１つまたは複数の用量の投与後、約９０％、約９５％、または約１００％。

【0063】

別の実施形態では、皮膚の弾力性、皮膚の再生、代謝、またはそれらの組み合わせは、約２倍、約５倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約２５倍、約２倍改善される。 ３０倍、約３５倍、約４０倍、約４５倍、約５０倍、約５５倍、約６０倍、約６５倍、約７０倍、約７５倍、約製剤の１回以上の用量を患者に投与した後、８０倍、約９０倍、約９５倍、約１００倍、またはそれ以上。

【0064】

「有効量」は、部分的または完全に、１つまたは複数の有益なまたは望ましい結果をもたらすのに十分な量です。例えば、治療量は、所望の治療効果を達成する量である。たとえば、患者は１つまたは複数の症状で約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％の改善を経験する場合があります。この量は、老化に関連する皮膚の状態を改善するために必要な量である予防的に有効な量と同じであっても異なっていてもよい。

【0065】

有効量は、１つまたは複数の投与、適用、または投薬量で投与することができる。治療化合物の治療有効量（すなわち、有効投与量）は、選択された審美的および治療的化合物に依存する。

【0066】

本明細書で提供される組成物は、治療される患者および治療される状態の重症度に基づいて治療する医師によって決定され得る様々な投薬レジメンにおいて記載された方法で投与され得ることが理解されるであろう。本明細書に記載の治療有効量の治療化合物による対象の治療は、単一の治療または一連の治療を含むことができる。例えば、組成物は、定期的に、例えば、毎日、毎週、または治療する医師の判断および個々の患者の要件に応じて推奨されるように、または推奨されるように、皮内または局所的に患者に投与され得る。別の例では、組成物は、約５日、約１０日、約２０日、約３０日、約２ヶ月、約３ヶ月、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月、約１日間、１日１回投与され得る。年、約２年、約３年、約４年、約５年以上。あるいは、組成物は、１回、２回、３回、約４回、約５回、約１０回、約２０回、約３０回、約４０回、約５０回以上投与され得る。あるいは、組成物は、９０日の治療期間の１、３、７、１０、１４、２１、３０、６０および９０日目に投与され得る。治療中に患者の症状を監視することができ、医師は、組成物の１つまたは複数の効果に基づいて治療スケジュールを変更することができる。

【0067】

一実施形態では、本明細書に記載の組成物は、手術の１日、２日、３日、４日、５日または６日前に投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、手術の１日後、２日、３日、４日、５日または６日後に投与される。さらに別の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、手術の１日、２日、３日、４日、５日または６日前、ならびにまた、１日、２日、３日、４日、５日または６日投与される。手術後

【0068】

いくつかの実施形態では、固体形態のヒアルロン酸は、マイクロニードルデバイスのリザーバ構成要素内に提供される。いくつかの実施形態では、ヒアルロン酸は、リザーバ構成要素内で再構成される。いくつかの実施形態では、リザーバ容器は、ガラス製である。いくつかの実施形態では、マイクロニードルは、非中空である。いくつかの実施形態では、溶液の流れを促進する手段が重力駆動されるいくつかの実施形態では、組織への溶液の流れを促進する手段は、プランジャ、ポンプ及び吸引機構からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、組織内への溶液の流れを輸送する手段は、機械的ばね負荷ポンプシステムであるいくつかの実施形態では、マイクロニードルは、マイクロニードルの外壁に沿って挿入される単一の溝を有し、単一の溝は、マイクロニードルの周りに時計回りまたは反時計回りに向かうねじ山の形状を有する。いくつかの実施形態では、マイクロニードルは、直径が０．１ｍｍ－約１．０ｍｍであり、直径が０．０１ｍｍ－約０．２ｍｍである。いくつかの実施形態では、マイクロニードルは、金から構成されるいくつかの実施形態では、複数のマイクロニードルは、円形の形状のマイクロニードルのアレイを含む。いくつかの実施形態では、マイクロニードルは、２４－カート金めっきステンレス鋼からなり、マイクロニードルのアレイ、例えば２０個のマイクロニードルのアレイを含む。

【0069】

いくつかの実施形態では、１つ以上の生物活性剤は、ビタミン、ミネラル、レチノール、レチノイン酸、漂白／美白剤、幹細胞、コラーゲン、神経毒、血小板に富む血漿、ポリ－Ｌ－乳酸、麻酔剤ｒの組み合わせを含む。

【0070】

別の態様において、本発明は、有効量の１種以上の生物活性剤と混合して有効量のヒアルロン酸を含む固体組成物を提供する。いくつかの実施形態では、混合物は、フレーク、ボール、立方体又は星の形状である。いくつかの実施形態では、組成物は、コンテナ内に提供される。いくつかの実施形態では、容器は、マイクロニードル送達デバイスのリザーバ構成要素であるいくつかの実施形態では、混和材は、防腐剤を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、組成物は、組成物を含む注入可能な溶液に再構成され、組成物は、水溶液中で再構成され、溶液は、マイクロニードルデバイスによる効率的な注入を可能にする粘度を有する。

【0071】

別の態様では、本発明は、リザーバ構成要素を備えるマイクロニードルデバイスであって、リザーバ構成要素は、リザーバ構成要素を含む。
ｉ）固形形態の有効量のヒアルロン酸；
およびｉｉ）場合により固体形態の１種以上の生物活性剤の有効量を含む。

【0072】

いくつかの実施形態では、１つ以上の生物活性剤は、１種以上のビタミン、１種以上のミネラル、レチノール、レチノイン酸、漂白／美白剤、コラーゲン、神経調節剤、ポリ－Ｌ－乳酸、麻酔剤およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ヒアルロン酸および１つ以上の生物活性剤は、混合していない。いくつかの実施形態では、ヒアルロン酸および１つ以上の生物活性剤は、混合物である

【0073】

いくつかの実施形態では、ヒアルロン酸および／または生物活性剤は凍結乾燥される。いくつかの実施形態では、ヒアルロン酸および／または生物活性剤は、真空乾燥される。いくつかの実施形態では、ヒアルロン酸および／または生物活性剤は、オーブン乾燥される。いくつかの実施形態では、ヒアルロン酸は架橋される。いくつかの実施形態では、ヒアルロン酸は、非架橋である。いくつかの実施形態では、ヒアルロン酸の少なくとも一部が架橋されるいくつかの実施形態では、固体形態のヒアルロン酸は実質的に純粋である。いくつかの実施形態では、１つ以上の生物活性剤は、神経調節剤を含む。いくつかの実施形態では、神経調節剤は、ボツリヌス毒素（）例えば、血清型ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ｅ、ｆまたはｇのボツリヌス毒素）を含む。

【0074】

別の態様において、本発明は、本明細書に記載の組成物またはマイクロニードルデバイスを含むキットであって、任意に使用のための命令を含み、任意選択的に、ヒアルロン酸および／または１種以上の生物活性剤を溶解するための１つ以上の水溶液を含むキットを提供する。いくつかの実施形態では、溶液は緩衝化された溶液である。いくつかの実施形態では、キットは、１つ以上の麻酔薬を含むいくつかの実施形態では、キットは、固体または液体形態の１つ以上の生物活性剤を含む１つ以上の容器をさらに含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の生物活性剤は、１種以上のビタミン、１種以上のミネラル、レチノール、レチノイン酸、漂白／美白剤、コラーゲン、神経調節剤、ポリ－Ｌ－乳酸、麻酔剤およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。

【0075】

本発明の他の目的、特徴及び利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、本発明の特定の実施形態を示す一方で、詳細な説明及び具体例は、本発明の精神および範囲内の種々の変更および修正が、この詳細な説明から当業者には明らかになるので、例示のみによって与えられることが理解されるべきである。
当業者は、以下に説明する図面が例示目的のためだけであることを理解するであろう。図面は、本教示の範囲を任意の方法で制限することを意図するものではない。

【図面の簡単な説明】

【0076】

【図1】図１は、携帯型マイクロニードル注入装置の図である。シリンジの吐出体積は、自動的に制御され、（１）または複数のニードルを含む交換可能なヘッドに分配される。図は、波形コネクタとマイクロニードルヘッドとの接続を示している。ゴムベースのコネクタは、その可撓性が小さな開口部（１）と大きなもの（２）との接続を可能にし、マイクロニードルヘッドを嵌合及び封止することができるようになっているさらに、ゴム（３）からなる波形コネクタであって、さらに、本システムにスプリングプレートマイクロニードルヘッド（４）を接続するためのより大きな実施形態を可能にする。

【図2】マイクロニードルヘッドのネジの画像である。

【図3】図３は、シリンジ構成における装置の概略図である。代替的な構成には、バイアル及びカプセル装填形態が含まれる。装置は、マイクロニードルヘッド内の１つ以上のマイクロニードルを介して自動注入用のシリンジ（２）を保持する。排出量は、情報処理装置（９）によって制御される他の要素は、ピストン（３）、交換可能かつ制御可能なニードルヘッド（１）及びカムシステム及びダイヤルを制御してニードルの注入深さ（５）を調整するためのモータまたはアクチュエータ（４）と、ニードルヘッドエジェクタ（１０）とを含む。情報は、手動またはタッチスクリーン制御パネル（１２）を含むことができる表示パネルにおいてユーザに示され、データは、取り外し可能な記憶ユニット（１１）に記憶される。ニードルヘッド（１）は、アクチュエータ（１３）によって制御されてもよい。

【図4】図４は、マイクロニードルデバイスの（３つ）の追加のビューを提供する。マイクロニードルコンポーネント：（ａ）マイクロニードル、（Ｂ）ニードルのハウジング、及び（Ｃ）リザーバ。

【図5】図５は、波形コネクタとマイクロニードルヘッドとの接続を示す図である。ゴムベースのコネクタは、その可撓性が小さな開口（１）と大きな（２）との接続を可能にし、マイクロニードルヘッドを嵌合してシールすることができるようなものである。さらに、ゴム（３）からなる波形コネクタであって、さらに、本システムにスプリングプレートマイクロニードルヘッド（４）を接続するためのより大きな実施形態を可能にする。

【図6】図６は、円形または平坦なｏリングによって付与されたユーティリティ特徴の描写を提供する。この特徴は、処理の効率的かつ均一な送達を容易にする気密機構によって証明されるように、向上した液体処理能力を可能にする。 課題を解決するための手段。これらの特徴は、処理溶液の投与量の漏洩を効果的に防止するために、キャップとリザーバチャネルとの界面に配置される。ｒｆｉｄチップ＋ｏリング描写は拡張されている。キャップ／カバー（１）は、ある化合物（６）を含むバイアルまたは容器（５）とインターフェースする。キャップ／カバーと容器との接続は、ねじ付き開口（２）で封止されていてもよいゴムｏリング（３）は、糸のねじれ運動により上下方向に圧力を加えた状態で、（２つ）の界面（１）、（５）をシールする。端部のラチェット機構（４）は、キャップを所定位置にロックする。ゴムｏリングの内部には、衝撃、ｐＨ、温度、耐オゾン性を有するｒｆｉｄチップ（７）が埋設されているｒｆｉｄチップは、異なる環境下で十分に安定であり、データセキュリティ、品質保証／制御、物流（８）などの用途のためのデータを効果的に伝送することができる

【図7】図７ａ－図７ｂは、円形または平坦なｏリングによって付与されたユーティリティ特徴を示す（図（７（ａ））。耐候性、耐オゾン性、耐温度性（図（７Ｂ）、ブチルゴム又はハロゲン化ブチルゴムのｐｈ誘導劣化に対する耐性を他の工業用ゴムと比較して明らかにすることができ、また、医療機器の用途に関連して材料の安定性を向上させることができるエンドユーザ性能及び薬理剤濁度。この特徴により、経時的な処理溶液投与量の漏洩及び非効率的な送達を防止しつつ、材料の耐久性を効果的に向上させることができる。

【図8】マイクロニードルデバイスにおけるｏリングの解錠安全性を示す図である。

【図9】マイクロニードルデバイスにおけるｏリングの解錠安全性を示す図である。

【図10】マイクロニードルデバイスにおけるｏリングの解錠安全性を示す図である。

【図11】マイクロニードルデバイスにおけるｏリングの解錠安全性を示す図である。

【図12】マイクロニードル薬剤送達装置の一例を示す図である。

【図13】マイクロニードルデバイス内で真空乾燥された固形ヒアルロン酸を提供する。

【図14】図１４は、例示的なマイクロニードルデバイスを提供する。

【図15】図１５は、図（１４）の装置の部品の内部組立を提供する。

【図16】図１４の組み立てられた内部部品の図である。

【図17】図１４の組み立てられた内部部品の図である。

【図18】図１４の装置の外部プッシュ組立図である。

【図19】図１４の装置を示す図である。

【図20】図１４の装置を示す図である。

【図21】図１４の装置のユーザ操作を提供する。

【発明を実施するための形態】

【0077】

詳細な説明
次に、図面および以下の実施例と共に、本発明の原理を説明するために、本発明の現在の好ましい実施形態を詳細に参照する。これらの実施形態は、当業者が本発明を実施することを可能にするのに十分な詳細を記載しており、他の実施形態を利用してもよく、構造的、生物学的本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、化学的変更を行うことができる。他に定義されていない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する

【0078】

特に限定されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が関係する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。以下の文献は、本発明で使用される多くの用語の一般的な定義を有する当業者である：Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｍｏｒｒｉｓ （ｅｄ）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ （（１ｓｔ）、（１９９２）；Ｏｘｆｏｒｄ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ （Ｅｄｓ．））、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ （改版、（２０００）、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｋｕｍａｒ （ｅｄ）、Ａｎｍｏｌ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ｐｖｔの整形外科用辞書。ｌｔｄ （（２００２）；Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ ｅｔ ａｌ （Ｅｄｓ．）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆；Ｓｏｎｓ （３ｒｄ ｅｄ、２００２）；Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｈｕｎｔ （ｅｄ）、ｒｏｕｔｅ （（１ｓｔ）、（１９９９）；Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｎａｈｌｅｒ （ｅｄ）、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ ｔｅｏｓ （（１９９４）；Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｋｕｍａｒ ａｎｄ Ａｎａｎｄａｎｄ （Ｅｄｓ。Ａｎｍｏｌ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｐｖｔ。ｌｔｄ（２００２）；生物学の辞書（Ｏｘｆｏｒｄ ｐａｐｅｒ ｂａｃｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）、Ｍａｒｔｉｎ、Ｈｉｎｅ （Ｅｄｓ．）、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ （第４版、（２０００）。本発明に具体的に適用されるこれらの用語のいくつかは、本明細書中に提供される。

【0079】

本明細書を解釈するために、以下の定義が適用され、適切であればいつでも、単数形で使用される用語は、複数の、またはその逆も含む。以下に述べる定義が、任意の他の文書におけるその単語の使用と競合する場合には、参照により本明細書に組み込まれる文書を含む以下に示す定義は、逆の意味が明確に意図されない限り（）例えば、用語が元々使用されている文書において）、本明細書およびその関連する特許請求の範囲を解釈する目的のために常に制御するものとする。特に断らない限り、「または」の使用は、「または」を使用する。本明細書および特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が他の方法で明確に指示しない限り、複数の参照を含む例えば、「細胞」という用語は、それらの混合物を含む複数の細胞を含む。［課題を解決するための手段］。［解決手段］。さらに、（１つ）または複数の実施形態の説明は、特定の場合には、当業者は理解するであろう用語を使用する実施形態または実施形態は、本質的には、「本質的に」、及び／又は、／からなる言語モデルを使用して説明することができる。本明細書で使用される「約」は、当業者には理解されるであろうし、使用される状況に応じてある程度変化する。使用される文脈が与えられた当業者には明らかでない用語の使用があれば、「約」は、特定の用語の±２％、３％、４％、または５％までを意味する方法

【0080】

一実施形態では、本発明は、ヒアルロン酸を含む組成物を被験者の皮膚に投与する方法を提供する
ｉ）有効量のヒアルロン酸を固体形態で提供する工程、
ｉｉ）ヒアルロン酸を水溶液中で再構成する工程、およびｉｉｉ）ヒアルロン酸を含む溶液を被験者の皮膚に投与する工程を含む。

【0081】

一般に、この方法は、本明細書に記載されるような有効量の組成物を、そのような処置を必要とするか、または必要とされていると判定された対象に投与することを含む。

【0082】

「被験体」または「患者」例えば、ヒトまたは非ヒト動物のような哺乳動物）は、本明細書に記載される疾患または皮膚状態、脱毛、創傷治癒および／または瘢痕の予防、または抗老化、寿命、および溶接の目的の１つ以上の臨床症状および／または症状を示す哺乳動物であり得る。ある状況では、被験体は無症候性であってもよく、まだ疾患または状態の臨床的発現を有する。

【0083】

一態様では、１以上の症状が改善されるまで、製剤が投与される。一実施形態では、皮膚弾性、皮膚再生、代謝、またはそれらの組み合わせは、約２％、約５％、約１０％、約１５％、改善される２０ 約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約８０％、約９０％、約９０％、約９５％、または約１００％の製剤を患者に投与する。

【0084】

別の実施形態では、皮膚弾性、皮膚再生、代謝、またはそれらの組み合わせは、約２倍、約５倍、約１０倍、約１５倍、約２５倍、約３０倍、約３５倍、約４０倍、約４５倍、約５０倍、約５５倍、約６０倍、約６５倍、約７０倍、約７５倍、約８０倍、約９０倍、約９５倍、約１００倍、またはより多くの用量を患者に投与することによって改善される。

【0085】

「有効量」は、部分的または完全に、（１つ）またはそれ以上の有益または所望の結果をもたらすのに十分な量である。例えば、治療量は、所望の治療効果を達成するものである。例えば、患者は、１以上の症状において、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％の改善を経験することができる。この量は、老化関連皮膚状態を改善するのに必要な量である予防上有効量と同一であっても異なっていてもよい。

【0086】

有効量は、１回以上の投与、適用または投与量で投与することができる。治療的有効量の治療化合物（）すなわち、有効用量）は、選択された審美的および治療的化合物に依存する。

【0087】

本明細書に提供される組成物は、処置されるべき患者および処置されるべき状態の重篤度に基づいて、処置医師によって決定され得る様々な投与計画において、記載された方法で投与され得ることを理解するであろう。治療有効量の本明細書に記載の治療用化合物を用いて対象を治療することは、単一の処理または一連の処理を含むことができる例えば、組成物は、定期的に、例えば、定期的に、例えば、毎日、週毎に、または治療医師の判断および個々の患者の要件に応じて、または推奨されるように、患者に局所的に投与されてもよい別の例では、組成物は、約５日、約１０日、約２０日、約２０日、約２ヶ月、約３ヶ月、約４ヶ月、約６ヶ月、約１年、約２年、約３年、約４年、約４年、約５年以上、１日１回投与され得る。あるいは、組成物を１回、２回、約４回、約５回、約１０回、約２０回、約３０回、約４０回、約５０回以上投与してもよいあるいは、９０日間の処理期間の日数（１）、（３）、（７）、（１０）、（１４）、（２１）、（３０）、（６０）、（９０）に組成物を投与してもよい。治療中に患者の症状を監視することができ、医師は、組成物の効果の１つ以上に基づいて治療スケジュールを変更することができる。

【0088】

一実施形態では、本明細書に記載の組成物は、手術の１日、２日、３日、４日、５日または６日投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、手術の１日、２日、３日、４日、５日または６日投与される。さらに別の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、手術の１日、２日、３日、４日、５日または６日、手術の１日、２日、３日、４日、５日または６日後に投与される。

【0089】

医師または獣医は、必要とされる配合物の有効量を容易に決定し処方することができる。例えば、医師または獣医は、所望の治療効果を達成するために必要とされる量よりも低いレベルで製剤中に使用される化合物の用量を開始することができ、所望の効果が達成されるまで用量を徐々に増加させることができる。あるいは、線量を一定に保つことができる。

【0090】

この溶液を皮膚に投与する手段は限定されない。いくつかの実施形態では、溶液は、皮膚に直接適用され、そして皮膚に穏やかに擦られる。いくつかの実施形態では、アプリケータ装置が、溶液を皮膚に適用するために使用される。いくつかの実施形態では、溶液は、マイクロニードル送達デバイスを用いて被験者の皮膚に投与されるいくつかの実施形態では、溶液は、本明細書に提供されるマイクロニードル送達デバイスの反復運動によって皮膚に送達される。いくつかの実施形態では、固体形態のヒアルロン酸は、マイクロニードルデバイスのリザーバ構成要素内に提供される。いくつかの実施形態では、ヒアルロン酸は、リザーバ構成要素内で再構成される。

【0091】

いくつかの実施形態では、溶液は、防腐剤を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、溶液は、マイクロニードルデバイスによる効率的な注入を可能にする粘度を有する。

【0092】

ヒアルロン酸は、固形状に設けられている。いくつかの実施形態では、ｈａは粉末形態である。ヒアルロン酸およびヒアルロン酸ナトリウムは、本明細書では互換的に使用することができる。ヒアルロン酸（ＨＡ）は、軟骨の弾力性および皮膚の修復に関与しており、例えば、軟骨の弾力性および皮膚の修復などの多くの異なる用途のために医学的に適用されてきたこれらの医療用途の最も一般的なものの中には、例えば、関節痛、または局所送達を治療するために、例えば、皮膚炎を治療するための注射可能な送達が用いられる。化粧的には、化粧品としては、滑らかなしわ、局所的なクリームおよびゲルへの顔面充填剤注入の活性剤としてしばしば使用され、皮膚を再生し、老化過程に対抗する。ヒアルロン酸は、架橋及び非架橋ヒアルロン酸の両方を含む。

【0093】

効果
マイクロヒアルロン酸ｆｃｈは、熱やｐｈ変化に対して非常に安定であり、地層との浸透性が大きく、保湿性に優れ、化粧料成分として使用することができる。マイクロヒアルロン酸ｆｃｈは、皮膚に快適にフィットし、角質層への浸透性に優れている。マイクロヒアルロン酸ｆｃｈは、５０、０００未満の平均分子量を有する超低粘度ヒアルロン酸ナトリウムであり、皮膚に浸透し、優れた保湿性を示す。

【0094】

いくつかの実施形態では、固体形態のヒアルロン酸が結晶性である。いくつかの実施形態では、それは粉末形態である。いくつかの実施形態では、固形形態のヒアルロン酸を凍結乾燥する。いくつかの実施形態では、固形形態のヒアルロン酸を噴霧乾燥する。いくつかの実施形態では、固体形態のヒアルロン酸が真空乾燥される。いくつかの実施形態では、固体形態のヒアルロン酸をオーブン乾燥する。いくつかの実施形態では、ヒアルロン酸は架橋されるいくつかの実施形態では、ヒアルロン酸は、非架橋である。いくつかの実施形態では、ヒアルロン酸の少なくとも一部が架橋される。

【0095】

いくつかの実施形態では、固体形態のヒアルロン酸は、有効量の１種以上の追加の生物活性剤と混合される。生物活性剤は限定されない。いくつかの実施形態では、混合物中の１種以上の生物活性剤を凍結乾燥し、噴霧乾燥し、真空乾燥および／またはオーブン乾燥することができる。

【0096】

いくつかの実施形態では、固体形態または混合物中のヒアルロン酸は、様々な形状にすることができ、限定するものではない。いくつかの実施形態では、固体形態または混合物中のヒアルロン酸は、例えば、フレーク、ボール、立方体又は星の形状である。

【0097】

いくつかの実施形態では、１つ以上の生物活性剤は、ビタミン、ミネラル、レチノール、レチノイン酸、漂白／美白剤、幹細胞、コラーゲン、神経毒、血小板に富む血漿、ポリ－Ｌ－乳酸、麻酔剤またはそれらの組み合わせを含む。

【0098】

いくつかの実施形態では、再構成後のヒアルロン酸の濃度は、約０．２５ｍｇ／ｍｌ－約１００ｍｇ／ｍｌ、（０．５）の量を含むｍｇ／ｍｌ－約５０ｍｇ／ｍｌ、１．０ｍｇ／ｍｌ－約２５ｍｇ／ｍｌ、約２．４ｍｇ／ｍｌ－約１２ｍｇ／ｍｌ、または約４．８ｍｇ／ｍｌ－約７．２ｍｇ／ｍｌであるいくつかの実施形態では、ヒアルロン酸 は、使用前に有効量の１種以上の生物活性剤を含む溶液中で再構成される。いくつかの実施形態では、ヒアルロン酸は、固体形態の１つ以上の生物活性剤と結合され、再構成される。いくつかの実施形態では、ヒアルロン酸の再構成溶液は、有効量の１種以上の生物活性剤と固体および／または液体形態で結合されるいくつかの実施形態では、固体形態の１つ以上の生物活性剤が凍結乾燥され、真空乾燥され、噴霧乾燥され、および／またはオーブン乾燥される。いくつかの実施形態では、液体形態の１つ以上の生物活性剤は、水溶液を含む。

【0099】

いくつかの実施形態では、１つ以上の生物活性剤は、神経調節剤、ビタミン、鉱物、ＰＬＬＡ （ポリ－Ｌ－乳酸）またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、神経調節剤は、ボツリヌス毒素（）例えば、血清型ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ｅ、ｆまたはｇのボツリヌス毒素）を含む。

【0100】

いくつかの実施形態では、本明細書の方法は、本明細書に提供されるように、ヒアルロン酸の組成物を投与することを含む、ヒト患者において、活力を促進することができる。この組成物または配合物は、使用されるプロセス（架橋、非架橋）によって変化する。いくつかの実施形態では、再構成されるヒアルロン酸の固体形態は、粘度、安定性、有効性、保存寿命及び／又は他の特性を改善し、皮膚関連症状を改善し、美観を向上させることを目的とする。

【0101】

いくつかの実施形態では、本明細書の方法は、人間の患者における活力、良好であり、改善された皮膚状態を促進する。いくつかの実施形態では、１つ以上のビタミンｂ補充組成物を、例えば、マイクロニードル送達デバイスを介して送達するために、本明細書のｈａと共配合することができる。

【0102】

いくつかの実施形態では、本明細書中に提供されるヒアルロン酸を個体に投与することにより、その必要性のある個体における老化プロセスに関連する疾患または症状を治療または改善する方法も提供される。いくつかの実施形態では、投与される組成物は、シアノコバラミンまたは／およびメチルコバラミンのうちの１種以上；アスコルビン酸（ビタミンｃ）；アホセナシ；ビタミンｅ；ビタミンｄ；セレン；亜鉛；グルタチオン（ＧＳＨ）；アントシアニジン；ω－３；ＥＰＡ；ｄｈａをさらに含むと、レシチンと、ｃｏｑｌｏと、クロムと、マグネシウムと、を含有することを特徴とする。一実施形態では、この組成物は、さらに、以下を含む

【0103】

約３０００－５０００ｍｅｇシアノコバラミン、約３０００－５０００ｍｅｇメチルコバラミン、またはそれらの組み合わせ；約７００－約１０００ｍｇのアスコルビン酸（ビタミンｃ）；約１１－約１５ｍｇの亜鉛；約１００－２００ｉｕのビタミンｅ；約１００－２００ｉｕのビタミンｄ；約１００－１５０ｍｇのセレン；約１００－１５０ｍｇのグルタチオン（ＧＳＨ）；約１００－１５０ｍｇのアントシアニジン；約１－約５００ｍｇω－３；約２００－３００ｍｇのｅｐａ約２００－３００ｍｇのｄｈａ；約１－約５００ｍｇのレシチン；約３０－５０ｍｇのｃｏｑｌｏ；約１００－１５０ｍｇのクロム；約１５０－２００ｍｇのマグネシウムを含む 治療すべき疾患または症状は、限定するものではなく、例えば、慢性疲労症候群、高応力レベル、薄膜ｒａ、アクネ、微生物性貧血、微小球性貧血、減少した皮膚弾力性、皮膚再生速度の低下、皮膚の平滑性および／または柔らかさ、皮膚のくすみ、超色素沈着またはそれらの組み合わせなどのビタミンｂ欠乏に関連するものを含むことができる

【0104】

また、本発明は、ここで提供されるヒアルロン酸を含む有効量の組成物を患者に投与することを含む、それを必要とするヒト患者における組織修復および再生を改善する方法を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、約３０００－５０００ｍｅｇシアノコバラミン、約３０００－５０００ｍｅｇメチルコバラミン、またはそれらの組み合わせ、約７００－約１０００ｍｇのアスコルビン酸（ビタミンｃ）をさらに含む約１１－約１５ｍｇの亜鉛を含有することを特徴とする；約４ｍｇから６ｍｇ程度までの範囲内であることを特徴とする；約１００－１５０ｉｕのビタミンｄ；約１００－１５０ｍｇのセレン；約１００－１５０ｍｇのグルタチオン（ＧＳＨ）；約１００－１５０ｍｇのアントシアニン；約２００－３００ｍｇのｅｐａ；約２００－３００ｍｇのｄｈａ；約１－約５００ｍｇのレシチン；約３０－５０ｍｇのｃｏｑｌｏ；約１００－１５０ｍｇのクロム約１５０－２００ｍｇのマグネシウムを含有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、マイクロニードル送達デバイスを用いて患者に投与される。

【0105】

また、皮膚の弾力性、皮膚の再生、代謝、平滑性および／または柔らかさのような皮膚の老化に関連する皮膚の状態を改善する方法であって、皮膚の全体的な外観、皮膚の色調および食感を均一化すること、皮膚の色調および食感を均一化すること、皮膚の明瞭性および／または放射性を均一化すること、皮膚をより若いものとし、それを必要とするヒト患者においてしわがより柔らかく、かつ／または顕著に目立たないようにする方法が提供される有効量のヒアルロン酸を含む組成物を患者に投与することを含む、有効量の組成物を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約３０００－５０００ｍｅｇのシアノコバラミン、約３０００－５０００ｍｇのメチルコバラミン、またはそれらの組み合わせ；約７００－約１０００ｍｇのアスコルビン酸（ビタミンｃ）；約１１－約１５ｍｇの亜鉛；約４－６ｍｇのアハナシン；約１００－２００ｉｕのビタミンｅ；約１５０－３００ｉｕのビタミンｄをさらに含む約１００－１５０ｍｇのセレン、約３０－５０ｍｇのグルタチオン（ＧＳＨ）、約１００－１５０ｍｇのアントシアニン、約２００－３００ｍｇのｅｐａ、約２００－３００ｍｇのｅｐａ、約１－約５００ｍｇのレシチン、約３０－５０ｍｇのｃｏｑｌｏ、約１００－１５０ｍｇのクロム、および約１５０－２００ｍｇのマグネシウムからなる。いくつかの実施形態では、組成物は、マイクロニードル送達デバイスを用いて患者に投与される。

【0106】

「老化関連皮膚状態」という用語は、内因性老化および／または外因性老化によって引き起こされるか、または影響を受けるあらゆる皮膚状態または障害に関連する。本発明の方法および配合物を使用して処理することができる老化関連皮膚状態には、しわ、年齢斑、太陽損傷（特にｕｖ放射線誘発酸化ストレス）、傷、超着色皮膚、年齢斑、増加した皮膚厚さ、皮膚弾性の喪失、およびコラーゲン含量が含まれるが、これらに限定されない［効果］本発明によれば、ドライスキン、レンチ、メジャマ、及び瘢痕を形成することができる。

【0107】

改善された外観、増加した再生、増加された弾性、増加した抗酸化レベル、減少した光老化、減少されたしわ、減少した瘢痕、ニキビを含む減少した細菌活性、減少された数および／またはサイズの細孔、減少された石灰化、減少された発汗及び／又は体臭、改善された頭皮の健康、増加した毛髪密度、増加した毛髪成長の均一性を含むが、これらに限定されない毛髪強度を向上させることができる。組成物

【0108】

一実施形態では、本発明は、有効量のヒアルロン酸を固体形態で含む固体組成物を提供する。別の実施形態では、本発明は、有効量の１種以上の生物活性剤と混合した有効量のヒアルロン酸を含む固体組成物を提供する。

【0109】

いくつかの実施形態では、本発明は、有効量の１種以上の生物活性剤を任意に含む有効量のヒアルロン酸の再構成された注入可能な溶液を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、水溶液中で再構成され、溶液は、マイクロニードルデバイスによる効率的な注入を可能にする粘度を有する。

【0110】

組成物は、本発明の方法およびキットのいずれか、および任意のデバイス、例えば、本明細書に提供されるマイクロニードルデバイスと組み合わせて使用することができる。

【0111】

いくつかの実施形態では、ヒアルロン酸および／または生物活性剤は凍結乾燥される。いくつかの実施形態では、ヒアルロン酸および／または生物活性剤は、真空乾燥される。いくつかの実施形態では、ヒアルロン酸および／または生物活性剤は、噴霧乾燥される。いくつかの実施形態では、ヒアルロン酸および／または生物活性剤は、オーブン乾燥される。いくつかの実施形態では、ヒアルロン酸は架橋される。いくつかの実施形態では、ヒアルロン酸は、非架橋である。いくつかの実施形態では、ヒアルロン酸の少なくとも一部が架橋される。

【0112】

いくつかの実施形態では、固体形態のヒアルロン酸は実質的に純粋である。いくつかの実施形態では、ヒアルロン酸は、少なくとも約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約１００％の純度である。いくつかの実施形態では、ヒアルロン酸は、凍結乾燥され、真空乾燥された溶液から誘導された、最小の残留塩などを含むことができる。

【0113】

添加可能な１種以上の生物活性剤は限定されない。いくつかの実施形態では、１つ以上の生物活性剤は、１種以上のビタミン、１種以上のミネラル、レチノール、レチノイン酸、漂白／美白剤、コラーゲン、神経調節剤、ポリ－Ｌ－乳酸、麻酔剤およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、神経調節剤は、ボツリヌス毒素（）例えば、血清型ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ｅ、ｆまたはｇのボツリヌス毒素）を含む。

【0114】

いくつかの実施形態では、添加され得る１つ以上の生物活性剤が、以下に議論される。

【0115】

人体には、ビタミン、生体栄養素、ミネラルが合成されず、正常な代謝機能のためにダイエットから入手しなければならない。それらは、食物、ビタミンおよびミネラルに天然に存在するが、しばしば、経口、注射可能、または局所的補充物として摂取され、食事の不均衡を引き起こし、または特定の物理的効果を達成する。今日使用されている最も一般的なビタミンはａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ｅであり、使用される最も一般的なミネラルは亜鉛及びカルシウムを含むビタミンを参照すると、ビタミンの全ての化学的形態が考えられることが理解されるであろう。

【0116】

Ｂ。ビタミンは、細胞代謝において重要な役割を果たす水溶性ビタミン群である。ｂビタミンは、Ｂ１（チアミン）、Ｂ２（リボフラビン）、Ｂ３（ナイアシン）、Ｂ５（パントテン酸）、Ｂ６（ピリドキサジン）、Ｂ７（ビオチン）、Ｂ１２（コバラミン）、葉酸である。ｂビタミンは、身体の機能の多くの態様において重要な役割を果たし、ビタミンｂ欠乏は、総合的な健康に重大な影響を及ぼすことがある。

【0117】

ビタミンｂサプリメントは当該技術分野で知られている：そのような製剤は、吸収（経口剤形）の点で制限されるか、または、時間および費用に関してかなりのコストで病院の訪問（ｉｖ治療）を必要とする場合がある。

【0118】

コラーゲンは、脊椎動物の皮膚、肉、結合組織に最も多く見られる繊維状タンパク質の型である。哺乳動物において、それは体内の最も豊富なタンパク質であり、主要組織および器官のための構造的支持を提供する。皮膚において、構造、堅さ、平滑性を提供する責任があり、慢性老化につながるコラーゲン産生の減少がしばしばある。このため、老化の影響を遅くしたり逆にしたりする試みにおいて、皮膚にコラーゲンを注入または局所的に導入することが多い。

【0119】

ビタミンやミネラル、あるいは生命栄養素は人体には合成されず、正常な代謝機能のためにダイエットから入手しなければならない。それらは、食物、ビタミンおよびミネラルに天然に存在するが、しばしば、経口、注射可能、または局所的補充物として摂取され、食事の不均衡を引き起こし、または特定の物理的効果を達成する。今日使用されている最も一般的なビタミンはａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ｅであり、使用される最も一般的なミネラルは亜鉛及びカルシウムを含む。

【0120】

また、コバラミンとも呼ばれるビタミンｂ （１２）は、脳及び神経系の正常な機能に重要な役割を有する水溶性ビタミンであり、血液を形成するためのものである。８個のｂビタミンのいずれかである。これは、人体のあらゆる細胞の代謝、特にｄｎａ合成および調節に影響を及ぼすことができるが、脂肪酸合成およびエネルギー生産に関与していてもよいビタミンｂ１２はまた、中枢神経系の維持に関与していてもよく、メモリ損失、アルツハイマー病、昇圧気分、エネルギーおよび濃度に影響を及ぼし、免疫系をブーストし、そして遅い老化に影響を及ぼすために使用されている。ビタミンｂ１２はまた、心疾患において役割を果たし、高いホモシステイン濃度を低下させることができる。

【0121】

男性不妊症、糖尿病、睡眠障害、うつ病、精神障害、弱骨（骨粗鬆症）、膨化腱、ＡＩＤＳ、炎症性腸疾患、喘息、アレルギー、ｖｉｔｉｌｉｏと呼ばれる皮膚疾患、および皮膚感染を予防することができる。ビタミンｂ１２の（２つ）の一般的な形態は、シアノコバラミンおよびメチルコバラミンである。

【0122】

ビタミンｂ（１２）の欠乏は、大容量性貧血、疲労、食欲の喪失、バランスの喪失、弱さ、および気分障害を引き起こすことがある。これはまた、重大な神経学的論理および神経精神疾患、例えば、パレジン（ｐａｒｅｔｈｅｓｉａｓ）、運動失調（ａｔａｘｉｉａ）、およびメモリ損失を引き起こすことがある。ビタミンｂ（１２）の吸収は、内因性因子が産生される胃のレベル、または、ビタミンｂ（１２）に結合した内因性因子が吸収される末端回腸のレベルで損なわれてもよい。

【0123】

ナイアマイドとしても知られているナイアシン及びニコチンアミドは、ビタミンｂ ３の形態である。ニコチン酸アミドはニコチン酸（ビタミンｂ３／ナイアシン）のアミドである。ニコチンアミドは水溶性ビタミンであり、ビタミンｂ群の一部である。ニコチンアミドは、ビタミンｂ３欠損を防止するために使用されてもよく、また、透明帯などの関連する条件であってもよいこれらのビタミンｂ３の各々の形態は、統合失調症、薬物、アルツハイマー病、思考力の経時的損失、慢性脳症候群、うつ病、乗り物酔い、アルコール依存、および流体収集（浮腫）のために使用することができる。

【0124】

また、チアミンとしても知られているビタミンｂ（１）は水溶性ビタミンであり、炭水化物の代謝やエネルギーの生成に利用することができる。ビタミンｂ１はまた、心臓および心臓血管系および神経系の機能を助けることができる。

【0125】

ピリドキサジンとしても知られているビタミンｂ６は、マクロマー代謝、神経伝達物質合成、ヒスタミン合成、ヘモグロビン合成、機能、遺伝子発現の多くの態様に関与し得る。ビタミンｂ６は、細胞代謝を補助し、免疫系を支持し、赤血球の形成と健康な脳機能の維持とを支援することができるビタミンｂ ６は、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ダウン症候群、自閉症、糖尿病および関連する神経痛、鎌状赤血球貧血、片頭痛、喘息、手根トンネル症候群、夜間足関節炎、筋萎縮症、関節炎、アレルギー、アクネ、および種々の他の皮膚状態、不妊症のために使用され得るまた、眩しさ、乗り物酔い、眼疾患加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、発作、発熱による痙攣、運動障害（遅発性ジスキネジア、高水分裂、舞踏病）を治療し、食欲を増大させ、人々が浚渫を覚えていることを助けるために使用されてもよいビタミンｂ ６は、アクネ、レプロ、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、メモリロス、関節炎、月経前頭痛の予防、消化の改善、毒素及び汚染物質に対する防御、老化の影響の低減、血圧の低下、循環の改善、緩和の促進、ｏｒｇａｓｍの改善、および白内障の予防に使用することができる。ビタミンｂ６欠損は、ヘモグロビン産生不足による貧血を引き起こす場合がある。

【0126】

リボフラビンとしても知られるビタミンｂ２は、炭水化物からエネルギーを放出し、リボフラビン（リボフラビン欠乏）、子宮頸癌および片頭痛の低レベルを防止するために使用され得る。また、リボフラビン欠損症、ニキビ、筋萎縮症、燃焼足症候群、手根管症候群、先天性メトヘモグロビン血症、赤血球症等の血液障害の治療にも用いることができるそれはまた、エネルギーレベルの増加、免疫系機能の増強、健康な毛髪、皮膚、粘膜、および爪を維持すること、老化を減速させること、運動性能を高めること、健康な生殖機能を促進すること、ｃａｎｋｅｒ ｓｏｒｅｓ；アルツハイマー病を含むメモリ損失；潰瘍；熱傷；アルコラート；肝臓疾患；鎌状赤血球貧血；およびｎｒｔｉ薬物と呼ばれるａｉｄｓ薬物のクラスで治療することによってもたらされる乳酸アシドーシスを処置するために使用され得る。

【0127】

用語「ビタミンｂ６」は、ヒト投与に適した複数の形態のビタミンｂ６を包含する。いくつかの形態のビタミンが知られているが、ピリドキサールリン酸（ＰＬＰ；「ピリドキサジン」）は活性型であり、アミノ酸代謝の多くの反応において補因子として使用され得、これは、トランスアミノ化、脱アミノ化、および脱カルボキシル化を含む。ピリドキサジンは、グリコーゲンからのグルコースの放出に影響を及ぼす酵素反応に使用することができる。

【0128】

アスコルビン酸としても知られるビタミンｃは酸化防止剤である。ビタミンｃは、フリーラジカルを保護し、健康な免疫系を促進し、創傷治癒を促進し、健康な皮膚を形成するために使用することができる。より具体的には、アスコルビン酸を用いて、体内のビタミンｃの欠損に起因するｓｃｕｒｖｙや疾患を予防、治療することができる。果実や野菜からのビタミンｃの摂取量の多い人は、肺、乳房、大腸癌などの多くの種類の癌を得る危険性が低いことがある。

【0129】

また、パントテン酸としても知られているビタミンｂ５は、スキンケア効果を有する。例えば、皮膚の水和度を高め、トランス－表皮水損失を低減し、皮膚の弾力性及び平滑性を維持する。ビタミンｂ５はニキビ治療に使用することができ、皮膚のかゆみを低減するために使用することができる。

【0130】

亜鉛は、本体全体に亘って細胞内に見出される必須ミネラルである。亜鉛は、タンパク質合成およびコラーゲン形成に必要であり、健康な免疫系を促進し、創傷治癒を助けるために使用され得る。これはまた、筋肉の成長および収縮のために使用され得、そして麻酔薬または他の薬物または毒素で起こり得るような化学的損傷から肝臓を保護するために使用され得る。また、亜鉛を骨形成に利用してもよい。亜鉛欠乏は、疲労、感染に対する感受性、および遅い創傷治癒に寄与し得る。

【0131】

アホセチンは、カロテノイドファミリーに属するユニークな顔料である。遊離基に対して抗酸化能を発揮する。

【0132】

ビタミンｅは、免疫系を昇圧し、空気汚染、アルツハイマー病等の神経疾患、糖尿病などの毒素に対して人々を保護することができる。抗酸化剤としては、ビタミンｅは、細胞構造を損傷するフリーラジカルを除去することができる。この性質により、ビタミンｅの他の周知の健康上の利点は、皮膚及びヘアケアにある。

【0133】

ビタミンｄは、腸を吸収して栄養素を吸収し、カルシウム利用に必須であり、強い骨と堅牢な免疫系を確保する。

【0134】

セレンは、ビタミンｃおよびビタミンｅを再生する抗酸化性を示し、これにより、皮膚の老化を減少させ、細胞を損傷から保護する。さらに、セレンは、免疫系にも有益であり、種々の感染に対して我々の体を保護する。

【0135】

グルタチオン（ＧＳＨ）は、フリーラジカルによる重要な細胞成分の損傷を防止する酸化防止剤である。グルタチオンの強力な抗酸化作用は、細胞を円滑に走行させるのに役立ち、また、薬剤や汚染物質などの体に異物が混入している薬剤を肝臓から除去するのにも役立つ。

【0136】

アントシアニンは、酸化防止剤、抗炎症剤、抗微生物剤および抗癌作用を含む広範囲の生物学的活性を有する。加えて、それらは、冠状動脈性心疾患のリスクを低減することができる血管、血小板およびリポ蛋白質に対する種々の効果を表示する。
ｅｐａは、細胞炎症を減少させることができるオメガ－３脂肪酸の形態である。
ｄｈａは、目の脳および網膜における組織のビルディングブロックである。これは、脳機能にとって重要なホスファチジルセリンのような神経伝達物質を形成するのに役立つ。ｅｐａ及びｄｈａもまた、皮膚の状態を改善するためによく知られている。それらの抗

【0137】

炎症性は、種々の皮膚疾患を予防するのに役立つ。ｅｐａ及びｄｈａはまた、紫外線の太陽及び負の衝撃に対する過剰露出に起因する損傷を減少させることができる。

【0138】

レシチンは、コレステロール、トリグリセリド、その他の脂肪の溶媒として作用する。したがって、高血圧、脳卒中、心疾患、動脈硬化等のような病気を防止することができる。また、レシチンは、血流から細胞内への栄養素の吸収に重要な役割を果たす。
ｃｏｑｌｏは、疲労と戦うこと、免疫系をブーストし、フリーラジカルと戦うこと、および体内および皮膚の両方の健全な細胞を維持するのに役立つ。ｃｏｑｌｏレベルは人々が古いほど減少し、結果としてコラーゲンおよびエラスチンを産生する能力が阻害され、コラーゲンおよびエラスチンの損失が本発明者らの皮膚のしわおよびたるみを引き起こす。

【0139】

マグネシウムは血圧の恩恵を受けることができ、急激な心停止及びストロークを防止するのに役立つ。また、無害化処理においても役割を果たし、環境化学物質や重金属その他の毒素からの損傷を防止するのに役立つことが重要である。

【0140】

ビタミンやミネラル、あるいは生命栄養素は人体には合成されず、正常な代謝機能のためにダイエットから入手しなければならない。それらは、食物、ビタミンおよびミネラルに天然に存在するが、しばしば、経口、注射可能、または局所的補充物として摂取され、食事の不均衡を引き起こし、または特定の物理的効果を達成する。今日使用されている最も一般的なビタミンはａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ｅであり、使用される最も一般的なミネラルは亜鉛及びカルシウムを含む。

【0141】

本明細書に記載の組成物に使用することができる漂白／美白剤には、ヒドロキノン、コウジ酸、アスコルビン酸、リン酸アスコルビルリン酸塩またはアスコルビルグルコサミン、ヒドロキノン、甘草抽出物（）例えば、カンゾウ（カンゾウ）根抽出物）、αｍｓｈアンタゴニスト（）例えばウンデカノイルフェニルアラニン）、フィチン酸、ヒドロキノンのモノベンジルエーテル、アゼライン酸、コウジ酸、メキノール、レチノイド（）例えば、α－ヒドロキシ酸（）例えば、グリコール酸）、トリクロロ酢酸、サリチル酸、ハイドロキノン－β－Ｄ－グルコピラノシド、紙製桑、グラビン、４－イソプロピルカエテロール、アルエオシン、Ｎ－アセチル－４－Ｓ－サイクリンフェノール、Ｎ－プロピオニル－４－Ｓ－システアミニルフェノール、Ｎ－アセチルグルコサミン、トラネキサム酸、及びこれらの混合物が挙げられる。

【0142】

本明細書に記載の組成物に使用される網膜には、レチノイン酸が含まれるが、これらに限定されるものではない。

【0143】

コラーゲンは、脊椎動物の皮膚、肉、結合組織に最も多く見られる繊維状タンパク質の型である。哺乳動物において、それは体内の最も豊富なタンパク質であり、主要組織および器官のための構造的支持を提供する。皮膚において、構造、堅さ、平滑性を提供することができ、慢性老化につながるコラーゲン産生の減少がしばしばあるこのため、老化の効果（ｖａｒｉ Ｊ、Ｄａｍｅ Ｍ。Ｋ、Ｒｉｔｔｉｅ Ｌ、Ｆｌｉｇｉｅｌ Ｓ。Ｅ。Ｇ、Ｋａｎｇ Ｓ、Ｆｉｓｈｅｒ Ｇ。Ｊ。Ｖｏｏｒｈｅｅｓ Ｊ。Ｊ：減少コラーゲン産生）の効果を緩慢にしたり逆転させようとする試みにおいて、コラーゲンが皮膚に注入または局所的に導入されることが多い。ａｍ。Ｊ。Ｐａｔｈｏｌ。２００６年６月；１６８（（６）：１８６１－１８６８。ｐｂｍｍｅｄ ＰＭＣＩＤ：ＰＭＣ １６０６６２３）

【0144】

ボツリヌス毒素、神経毒性タンパク質は、美容的かつ治療的に、顔面ラインおよびしわ、上部運動ニューロン症候群、過度の発汗、頸部ジストニア、慢性片頭痛、および過活動膀胱の治療のために使用される。毒素は、一般に、標的領域で皮下筋に注入され、一時的に（６週間－８ヶ月の期間）作用する神経筋接合部でのアセチルコリンの放出を阻害し、筋を麻痺させることにより、所望の影響（ＢＯＴＯＸ （ｏｎａｂｏｔｕｌｉｎｔｏｘｉａ）［規定情報］を達成する。ｉｒｖｉｎｅ、ｃａ ａｌｌｅｖｇａｎ、Ｉｎｃ。（２０１３）ボツリヌス毒素は、ボツリヌス毒素タイプａ、ボツリヌス毒素タイプｂ、ボツリヌス毒素タイプｃｌ、ボツリヌス毒素タイプｄ、ボツリヌス毒素タイプｅ、ボツリヌス毒素タイプｆおよびボツリヌス毒素タイプｇボツリヌス毒素タイプａを含むが、これらに限定されない任意のボツリヌス毒素を指す。ボツリヌス毒素ｂ型は、例えば、ｍｙｏｂｅｌｏｃを含む。ボツリヌス毒素は、液体または粉末の形態で提供することができる粉末形態は、例えば、滅菌凍結乾燥製剤とすることができる。凍結乾燥製剤は、適用前に再構成することができる。あるいは、ボツリヌス毒素を滅菌前溶解液として提供してもよい。ボツリヌス毒素は、約０．０１－約６０単位の量で配合することができる。

【0145】

本明細書で使用される「ＭｉｃｒｏＢｏｔｏｘ」または「Ｐｕｒｔｏｘ」は、希釈されたｂｏｔｏｘが、処理された領域において複数の非常に小さい用量で注入される場合を指す。ｂｏｔｏｘの効果は、処理された領域にわたってより均一に広がり、処理された領域を有するリスクが低減される。ｍｉｃｒｏｂｏｔｏｘの使用は、一般に、より自然な外観（）すなわち、凍結の少ない）をもたらし、投与されるｂｏｔｏｘの投与量が低減される再石灰質にきびの問題に罹患している患者には、ＭｉｃｒｏＢｏｔｏｘ （この状況で使用される場合には「メソゲン」と呼ばれる）を使用することができる。

【0146】

顔面皮膚内に非常に表面的に注入される。希釈に続いて、ｍｉｃｒｏｂｏｔｏｘを組成物の０．１－約９９％の量で配合することができる。例えば、少なくとも（２．５ｃｃ）の生理食塩水で希釈されたオボトヌム毒素を０．１－約１００単位使用する。

【0147】

ミ
ノキシジルは、高血圧症の治療として本来経口的に投与された血管拡張剤であるが、脱毛を遅くし、発毛を促進するという付加的な効果を有することがわかった。ここで、アンドロゲン性脱毛症のための一般的な局所治療であって、毛包への血流（）従って、酸素およびバイタル栄養素の利用可能性）を増加させ、それらを刺激して正常な機能を再開する（Ｏｌｓｅｎ Ｅ。ａ、Ｗｈｉｔｉｎｇ Ｄ、ｂｅｒｇｆｆｅｌｄ Ｗ、Ｍｉｌｌｅｒ ＪＨｏｒｄｉｎｓｋｙ Ｍ、Ｗａｎｓｅｒ Ｒ、Ｚｈａｎｇ Ｐ、Ｋｏｈｕｔ Ｂ：マルチ入力、無作為化、プラシーボ制御された、男性のアンドロゲン性脱毛症の治療におけるプラセボに対する５％ミノキシジル局所フォームの新規製剤の二重盲検臨床試験。ｊ。Ａｍ。Ａｃａｄ。Ｄｅｒｍａｔｏｌ。２００７年８月２９日のｐｂｍｅｄ ＰＭＩＤ：１７７６１３５６）

【0148】

血小板リッチ血漿（ＰＲＰ）は、血小板が富化された血漿であり、遠心分離により全血を分離した後、出現する血漿リッチ層を回収することにより調製される。これは、プラズマのベースライン血小板濃度の５倍であるからである。ａ１μｌ当たりの血小板数が１００万個／μｌ以下であることを特徴とする。［発明が解決しようとする課題］ ２０，０００ マイクロリットル当たりの血小板は、組織の成長を刺激する多数の異なる成長因子（タンパク質）を含み、その放出は、トロンビンおよび塩化カルシウムの添加によって誘導され得る。ｐｒｐ注射は、神経、骨、および筋肉損傷の治療として、数年間臨床的に使用されてきており、皮膚の損傷を逆にし、皮膚の強度および若返りを促進するために、化粧品として使用されてきた（Ｂｏｒｒｉｏｎｅ Ｐ、ｇｉａｎｆａｎｃｅｃｏ、Ｄ、ｐｅｒｆｅｉｒａ ｍｔ、Ｐｉｇｏｚｚｉ Ｆ［効果］本発明によれば、筋の治癒において、血小板に富んだ血漿が得られる。ａｍ。Ｊ。Ｐｈｙｓ Ｍｅｄ Ｒｅｈａｂｉｌ。２０１０年１０月；８９（（１０）：８５４－６１。ｐｏｕｍｂｅｄ ＰＭＩＤ：（２０８５５９８５）

【0149】

ポリ－Ｌ－乳酸（ＰＬＬＡ）は、顔面脂肪萎縮の治療（一般的には経年変化による顔面脂肪の漸進的損失）の治療に使用されるタイプの皮膚充填剤である。ｐｌｌａは、皮膚に入ると、直接構造的な支持体を皮膚に提供し、また、コラーゲンのｎｅｏ合成を促進し、日焼けした領域を隠す経時的には、本体により無害な乳酸に変換され、最近合成されたコラーゲン（彫刻可能なポリ－Ｌ－乳酸）［規定情報］に徐々に荷重が伝達される。ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ、ｎｊ。Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ ｕｓ ＬＬＣ。（２０１２）

【0150】

ビマトプロストは、緑内障の進行を制御し、高眼圧症を治療するために局所的に投与されるプロスタグランジンプロドラッグである。２００８年以来、この薬剤の適用は、睫毛の伸長及び暗色化のための化粧品配合物を包含するように進化しており、ビマトプロスト－まぶたの縁部の毛包にバイトプロスト－成長刺激類似体を送達することによって改良された外観を与えると考えられている。

【0151】

本明細書に記載される組成物は、本明細書に記載される疾患または皮膚状態、脱毛、創傷治癒および／または瘢痕の予防、または抗老化、寿命、および溶接の目的の１つ以上の臨床症状および／または症状を治療するために使用され得る。本発明者らは、皮膚の弾力性、皮膚の再生、代謝、平滑性および／または柔らかさを改善するために、患者に注入することができる新規な組成物を同定した肌の外観、肌の色調、食感を均一にし、肌の明瞭性及び／又は放射性を均一化し、肌をより若いものとし、しわを柔らかくしたり、目立たなくしたりすることができる。

【0152】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される組成物および方法は、マイクロニードルデバイスと組み合わせて皮膚表面に投与するために処方された組成物を提供し、組成物は、局所的、皮内、または両方の投与経路の組み合わせに適用される。本明細書に提供される組成物および方法は、マイクロニードルデバイスと組み合わせて皮膚表面に投与するために配合されたビタミン組成物を提供し、組成物は経皮的に適用される適切な量は、熟練した医師によって決定することができ、患者の年齢、性別および一般的な健康、ならびに患者に計画された外科的、または他の処置に依存する。ある場合には、患者が受ける外傷の程度およびタイプに基づいて決定されてもよい。適切な量の栄養補給を決定する場合には、以前の栄養状態も考慮することができる加えて、患者のコンプライアンスは非常に重要な要因であり、その理由は、患者がサプリメントを受容していない場合には栄養補給が効果的ではなく、患者が一貫した基準で適切な用量を受けない場合にはあまり有効でないからである。

【0153】

上記したように、改善された皮膚の健康または改善された皮膚の質は、改善された外観、増加した再生、増加した弾性、増加した抗酸化レベル、減少した光老化、減少されたしわ、減少した瘢痕、ニキビを含む減少した細菌活性、減少された数および／またはサイズの細孔、減少された数および／またはサイズの細孔、減少した石灰化、低減された発汗及び／又は体臭、改善された頭皮の健康を含むが、これらに限定されない［効果］本発明によれば、毛髪密度を向上させることができ、発毛の均一性を高め、毛髪強度を向上させることができる。
本発明の組成物は、患者のコンプライアンスを増加させるために、使いやすく、明確に標識されたパックに提供することができる。組成物は、例えば、皮膚弾性、皮膚再生、代謝などのような皮膚状態の改善を必要とする任意の患者に投与することができ、例えば、患者の集団には、年齢５０以上の男性および年齢５０以上の女性が含まれるが、これらに限定されない。すなわち、若い患者としては、肌の弾力性や強固なものではないしかしながら、５０歳未満のヒトは、本明細書に記載の組成物の投与から利益を受けるであろうそれらの皮膚の変化を経験してもよいことが理解されるであろう。例えば、本明細書に記載の組成物を投与してもよい患者は、任意の年齢の任意のヒトを含む、プラスチックまたは再構築手術を行った患者であってもよいこれらの組成物に加えて、治療医師は、患者の状態保証として他の疾患特異的補助剤を添加してもよい。予備包装された栄養補助剤に加えて、分配医師は、必要に応じて、１つ以上の他の特定のサプリメントを追加することができる。

【0154】

ヒアルロン酸と、ボツリヌス毒素、コラーゲン、ビタミン、ミネラル、ビモプトプロスト及び／又はミノキシジルとを組み合わせて含有する組成物は、細胞の若返り、生成を促進し、細線やシワを緩和し、瘢痕や傷の発生を軽減し、肌の透明性、弾力性、ハリ、色調、活力、及び全体的な健康を改善する。

【0155】

いくつかの実施形態では、１種以上の生物活性剤には、Ｂ１（チアミン）、Ｂ２（リボフラビン）、Ｂ３（ナイアシン）、Ｂ５（パントテン酸）、Ｂ６（ピリドキサジン）、Ｂ７（ビオチン）、Ｂ１２（コバラミン）、コラーゲン、ボツリヌス毒素、血小板に富む血漿、ポリ－Ｌ－乳酸、リドカイン、エピネフリン及び／又は葉酸が含まれるが、これらに限定されない。

【0156】

一実施形態では、固形組成物は、治療上有効な量の１種以上のコバラミン（ビタミンｂ（１２）、アスコルビン酸（ビタミンｃ）、ニコチンアミド（ビタミンｂ３）、チアミン（ビタミンｂｌ）、ピリドキサシンｈｃ１（ビタミンｂ６）、リボフラビン５－リン酸ナトリウム（ビタミンｂ２）、硫酸亜鉛七水和物、（ＨＡ）、コラーゲン、ボツリヌス毒素（）例えば、ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ｆまたはｇ）、血小板に富む血漿（ＰＲＰ）、ポリ－Ｌ－乳酸（ＰＬＬＡ）、および必要に応じて、エピネフリン、化学的安定剤および必要に応じて防腐剤を含むリドカインであって、該組成物を水溶液に再構成することができ、局所使用および／または皮膚投与のために配合することができる。溶液のｐｈは、ヒトへの投与に生理学的に許容されるｐｈに調整することができる一実施形態では、ｈａを含む組成物は、以下の（３つ）のみを含む：アスコルビン酸（ビタミンｂ （１２）、アスコルビン酸（ビタミンｃ）、ニコチンアミド（ビタミンｂ ３）、チアミン（ビタミンｂ ｌ）、ピリドキサシンｈｃ １（ビタミンｂ６）、リボフラビン５－リン酸ナトリウム（ビタミンｂ２）、硫酸亜鉛七水和物、コラーゲン、ボツリヌス毒素（）例えば、血清型ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ｅ、ｆ又はｇのボツリヌス毒素）、血小板に富んだ血漿、ポリ－ｌ－乳酸及び／又はリドカインであるリドカイン別の実施形態では、ｈａ組成物は、コバラミン（ビタミンｂ（１２）、アスコルビン酸（ビタミンｃ）、ニコチンアミド（ビタミンｂ３）、チアミン（ビタミンｂｌ）、ピリドキサシンｈｃ１（ビタミンｂ６）、リボフラビン５－リン酸ナトリウム（ビタミンｂ２）、硫酸亜鉛七水和物、コラーゲン、ボツリヌス毒素（）例えば、血清型ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ｅ、ｆ又はｇのボツリヌス毒素）、血小板に富む血漿、ポリ－ｌ－乳酸および／またはリドカインをエピネフリンで含む別の実施形態では、ｈａ組成物は、コバラミン（ビタミンｂ（１２）、アスコルビン酸（ビタミンｃ）、ニコチンアミド（ビタミンｂ３）、チアミン（ビタミンｂｌ）、ピリドキサシンｈｃ １（ビタミンｂ６）、リボフラビン５－リン酸ナトリウム（ビタミンｂ２）、硫酸亜鉛七水和物、コラーゲン、ボツリヌス毒素（）例えば、血清型ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ｅ、ｆ又はｇのボツリヌス毒素）、血小板に富む血漿、ポリ－ｌ－乳酸および／またはリドカインをエピネフリンで含む別の実施形態では、ｈａ組成物は、コバラミン（ビタミンｂ （１２）、アスコルビン酸（ビタミンｃ）、ニコチンアミド（ビタミンｂ ３）、チアミン（ビタミンｂｌ）、ピリドキサシンｈｃ１（ビタミンｂ６）、リボフラビン５－リン酸ナトリウム（ビタミンｂ２）、硫酸亜鉛七水和物、コラーゲン、ボツリヌス毒素（）例えば、血清型ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ｅ、ｆ又はｇのボツリヌス毒素）、血小板に富む血漿、ポリ－ｌ－乳酸および／またはリドカインをエピネフリンで含む別の実施形態では、ｈａ組成物は、以下の全てを含む：アスコルビン酸（ビタミンｂ （１２）、アスコルビン酸（ビタミンｃ）、ニコチンアミド（ビタミンｂ３）、チアミン（ビタミンｂ ｌ）、ピリドキサシンｈｃ１（ビタミンｂ６）、リボフラビン５－リン酸ナトリウム（ビタミンｂ２）、硫酸亜鉛七水和物、ヒアルロン酸、コラーゲン、ボツリヌス毒素（）例えば、血清型ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ｅ、ｆ又はｇのボツリヌス毒素）、血小板に富む血漿、ポリ－ｌ－乳酸、及びエピネフリンによるリドカイン

【0157】

ビタミンｂ（１２）は、皮膚外観を改善するために、組成物中に含まれていてもよい。一実施形態では、水溶液は、約２５００－約３０００ｍｅｇのコバラミン、約３５００－約４５００ｍｅｇのコバラミン、または約４０００－約５０００ｍｅｇのコバラミンを含む。一実施形態では、ビタミンｂ １２は約５０００ｍｇの量で組成物中に存在するビタミンｂ １２が、本明細書で使用するために意図されているシアノコバラミンおよびメチルコバラミンを含む、治療的使用に適した複数の形態で存在することを理解するであろう。

【0158】

ビタミンｂ３（ニコチンアミド）は、組成物中に約１０－約６０ｍｇ、約２０－約５０ｍｇ、または約３０－約４０ｍｇの量で含まれ得る。一実施形態では、チアミンは約４０ｍｇの量で組成物中に存在する。

【0159】

ビタミンｂ（１）は、約２－約１０ｍｇ、約４－８ｍｇ、または約４－約６ｍｇの量で組成物中に含まれていてもよい。一実施形態では、チアミンは約６ｍｇの量で組成物中に存在する。

【0160】

ビタミンｂ６（ピリドキサジン）は、組成物中に約０－約０．２ｍｇ、約０－０．１ｍｇ、または約０．１－約０．２ｍｇの量で含まれていてもよい。ピリドキサジンはピリドキサジンｈｃ１として投与されてもよい。一実施形態では、ピリドキサジンｈｃ１は、約０．１ｍｇの量で組成物中に存在する。

【0161】

ビタミンｂ２（リボフラビン５－リン酸ナトリウム）は、組成物中に約２－約１０ｍｇ、約４－約８ｍｇまたは約４－約６ｍｇの量で含まれ得る。一実施形態では、リボフラビン５－リン酸ナトリウムが約３．６ｍｇの量で組成物中に存在する。

【0162】

ビタミンｃ（アスコルビン酸）は、組成物中に、約５０－約３００ｍｇ、約１００－約２５０ｍｇ、または約１５０－約２００ｍｇの量で含まれ得る。一実施形態では、アスコルビン酸は、約２００ｍｇの量で組成物中に存在する。

【0163】

硫酸亜鉛七水和物は、組成物中に約０－約０．２ｍｇ、または約０－約０．１ｍｇの量で含まれていてもよい。一実施形態では、亜鉛は、約０．１ｍｇの量で組成物中に存在する。

【0164】

コラーゲン、ボツリヌス毒素（）例えば、血清型ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ｅ、ｆまたはｇのボツリヌス毒素）、血小板に富む血漿、およびポリ－Ｌ－乳酸は、患者および医師によって設定された美的目的を達成するために必要とされる任意の量の組成物中に含まれ得る。

【0165】

いくつかの実施形態では、再構成された水溶液は、必要に応じて、エピネフリンを含むリドカインを含み得、これは、患者の快適さを提供するために使用され、ブライジングを低減するために使用される。

【0166】

いくつかの実施形態では、再構成された水溶液は、任意に化学安定剤を含むことができる。任意の数の化学的安定剤を使用して、製剤の貯蔵寿命を安定化させ、増加させることができる。一態様では、化学安定剤を使用して、紫外線によって誘導されるビタミン化合物の分解を遅延または防止する。化学的安定剤としては、キレート剤、酸化防止剤、酸性化剤又はゲンチジン酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない（１つ）の実施形態では、化学安定剤は酸性化剤またはゲンチジン酸である。いくつかの実施形態では、再構成された水性は、化学的安定剤または他の防腐剤を含まない。

【0167】

溶液製剤は、リン酸緩衝液および／またはクエン酸緩衝液のような溶液製剤の分野で知られている緩衝水溶液のような水性溶媒中にこれらの成分を溶解することによって調製することができる。緩衝化されていない生理食塩水または水も使用することができる。

【0168】

ヒト投与に適した再構成ｈａ水溶液は、有効量のｈａ、約３０００－５０００ｍｅｇシアノコバラミン、約３０００－５０００ｍｇのメチルコバラミン、またはそれらの組み合わせ；約７００－約１０００ｍｇのアスコルビン酸（ビタミンｃ）；約１１－約１５ｍｇの亜鉛；約１００－約２００ｉｕのビタミンｅ；約１５０－約３００ｉｕのビタミンｄを含む約１００－約１５０ｍｇのセレンを含有することを特徴とする；約１－約５００ｍｇのｅｐａ、約２００－約３００ｍｇのｅｐａ、約２００－約３００ｍｇのｅｐａ、約１－約５００ｍｇのレシチン、約３０－約５０ｍｇのｃｏｑｌｏ、約１００－約１５０ｍｇのクロム、約１５０－約２００ｍｇのマグネシウム、任意に化学的安定剤、および任意に防腐剤を含む前記水溶液がマイクロニードルデバイスを介して投与されるように製剤化されていることを特徴とする。

【0169】

（１つ）の実施形態では、再構成ｈａ水溶液は、有効量のｈａ、約５０００ｍｅｇシアノコバラミンおよび／またはメチルコバラミン、約１０００ｍｇのアスコルビン酸（ビタミンｃ）、約１５ｍｇの亜鉛、約６ｍｇのアットアシン、約２００ｉｕを含む。

【0170】

ビタミンｅ；約３００ｉｕのビタミンｄ；約１５０ｍｇのセレン；約５０ｍｇのグルタチオン（ＧＳＨ）；約１５０ｍｇのアントシアニジン；約５００ｍｇω－３；約３００ｍｇのｅｐａ；約３００ｍｇのｄｈａ；約５００ｍｇのレシチン；約５０ｍｇのｃｏｑｌｏ；約１５０ｍｅｇのクロム；および約２００ｍｇのマグネシウム

【0171】

（１つ）の実施形態では、水溶液中で使用するための化学安定剤は、ゲンチシン酸である。化学安定剤は、約０．０１％－約２％の量で配合物中に存在してもよい。

【0172】

一実施形態では、防腐剤はベンジルアルコールである。防腐剤は、約０．０１％－約２％の量で配合物中に存在してもよい。いくつかの実施形態では、防腐剤は必要とされない。
一実施形態では、生成物は、ｐｈが約７．２から７．６であり、例えば、ｐｈが７．４５である。
一実施形態では、コバラミンはシアノコバラミンまたはメチルコバラミンから選択される。

【0173】

本発明はまた、有効量のｈａ、約３０００－５０００ｍｅｇのシアノコバラミン、約３０００－５０００ｍｇのメチルコバラミン、またはそれらの組み合わせ；約７００－約１０００ｍｇのアスコルビン酸（ビタミンｃ）；約１１－約１５ｍｇの亜鉛；約４－約６ｍｇのアハナシン；約１００－約２００ｉｕのビタミンｅ；約１５０－約３００ｉｕのビタミンｄを含む、マイクロニードルデバイスを介して投与するために製剤化された再構成ｈａ水溶液である約１００－約１５０ｍｇのセレン、約３０－約５０ｍｇのグルタチオン（ＧＳＨ）、約１００－約１５０ｍｇのアントシアニン、約２００－約３００ｍｇのｅｐａ、約２００－約３００ｍｇのｅｐａ、約１－約５００ｍｇのレシチン、約３０－約５０ｍｇのｃｏｑｌｏ、約１００－約１５０ｍｇのクロム、および約１５０－約２００ｍｇのマグネシウムを含む。前記水溶液は、化学安定剤をさらに含んでいてもよい水溶液は、防腐剤をさらに含んでいてもよい。水溶液は、ｐｈが約７．２－約７．６、例えば、ｐＨ ７．４であってもよい。

【0174】

組成物は無菌であってもよく、容易な注入性が存在する程度に流体であるべきである。製造や保管の条件下では安定であるべきであり、細菌や真菌などの微生物の汚染作用に対して保存することができる。

【0175】

必要に応じて、上記成分を、必要量の上記成分を適当な溶媒中に、上記成分の（１）または２以上の組み合わせで含有させることにより、再構成ｈａ水溶液を調製することができる。いくつかの実施形態では、溶液は、フィルタ滅菌され、ｕｖ滅菌され、ガンマ線照射、電子ビーム滅菌、または流体の滅菌のための任意の他の従来の方法に供され得る一般に、分散液は、活性化合物を、基本分散媒および必要とされる他の成分を上記のものから含む無菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。無菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥であり、これは、活性成分の粉末と、以前に滅菌濾過された溶液から任意の追加の所望成分とを加えたものである溶液のｐｈは、ヒトへの投与に生理学的に許容されるｐｈに調整することができる。

【0176】

一実施形態では、ヒト投与に適合した再構成ｈａ水溶液は、有効量のｈａ、約１５００－約５０００ｍｅｇのコバラミン（ビタミンｂ （１２）、約１００－約２００ｍｇのアスコルビン酸（ビタミンｃ）、約１０－約６０ｍｇのニコチンアミド（ビタミンｂ ３）、約２－約１０ｍｇのチアミン塩酸塩（ビタミンｂ （１）、約０．１－約０ ２５ 約２－約１０ｍｇのリボフラビン５－リン酸ナトリウム（ビタミンｂ ２）；約０．１－約０．５ｍｇの硫酸亜鉛七水和物；約２．４－約１２ｍｇ／ｍｌのｈａ；必要に応じてエピネフリンでリドカイン；任意に化学的安定剤；および任意に防腐剤を含む。防腐剤および化学的安定剤は、全体積の約０．０１％－約２％の量で組成物に添加され得る。

【0177】

一実施形態では、ヒト投与に適合した再構成ｈａ水溶液は、有効量のｈａ （例えば、約１２ｍｇ／ｍｌ ＨＡ）、約５０００ｍｅｇのコバラミン（ビタミンｂ （１２）、約２００ｍｇのアスコルビン酸（ビタミンｂ （１２）、約４０ｍｇのニコチンアミド（ビタミンｂ ３）、約６ｍｇのチアミン（ビタミンｂ ｌ）、約０．１ｍｇのピリドキサシンｈｃ １（ビタミンｂ ６）、約３．６ｍｇのリボフラビン５－リン酸ナトリウム（ビタミンｂ ２）、約０ １ コラーゲン、ボツリヌス毒素（）例えば、血清型ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ｅ、ｆまたはｇのボツリヌス毒素）、血小板に富む血漿（ＰＲＰ）、および／またはポリ－Ｌ－乳酸（ＰＬＬＡ）のいずれかの濃度を、医師及び患者によって設定された審美的目標を達成するために必要とされるように決定するここで提供される生成物は、いくつかの例では、ｈａに加えて、以下の（３つ）、（４）、（５）、（６）、または全部の、コバラミン（ビタミンｂ （１２）を含むことができる；アスコルビン酸（ビタミンｃ）；ニコチンアミド（ビタミンｂ ３）；チアミン（ビタミンｂ ｌ）；ピリドキサジンｈｃ １（ビタミンｂ ６）；リボフラビン５－リン酸ナトリウム（ビタミンｂ ２）；硫酸亜鉛七水和物；コラーゲン、ボツリヌス毒素（）例えば、血清型ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ｅ、ｆ又はｇのボツリヌス毒素）、血小板に富む血漿（ＰＲＰ）、および／またはポリ－ｌ－乳酸（ＰＬＬＡ）

【0178】

一実施形態では、ヒト投与に適合した再構成ｈａ水溶液は、有効量のｈａ （例えば、約１２ｍｇ／ｍｌ ＨＡ）と、以下の１種以上とを含む：アスコルビン酸（ビタミンｂ （１２）、アスコルビン酸（ビタミンｃ）、ニコチンアミド（ビタミンｂ ３）、チアミン（ビタミンｂ （１）、ピリドキサシンｈｃ １（ビタミンｂ ６）、リボフラビン５－リン酸ナトリウム（ビタミンｂ ２）、硫酸亜鉛七水和物、コラーゲン、ボツリヌス毒素、血小板リッチ血漿（ＰＲＰ）、ポリ－Ｌ－乳酸（ＰＬＬＡ）さらに必要に応じてエピネフリン、化学的安定剤および必要に応じて防腐剤でリドカインを調製し、この水溶液をマイクロニードルデバイスとの送達のために製剤化する。溶液のｐｈは、ヒトへの投与に生理学的に許容されるｐｈに調整することができる。

【0179】

別の実施形態では、ヒト投与に適合した再構成ｈａ水溶液は、有効量のｈａ （例えば、約１２ｍｇ／ｍｌ ＨＡ）を含み、以下の（３つ）のみを含む：アスコルビン酸（ビタミンｂ （１２）、アスコルビン酸（ビタミンｃ）、ニコチンアミド（ビタミンｂ ３）、チアミン（ビタミンｂ ｌ）、ピリドキサシンｈｃ １（ビタミンｂ ６）、リボフラビン５－リン酸ナトリウム（ビタミンｂ ２）、硫酸亜鉛七水和物、コラーゲン、ボツリヌス毒素、血小板に富む血漿、ポリ－ｌ－乳酸及び／又はリドカインであるリドカイン

【0180】

別の実施形態では、ヒト投与に適合した再構成ｈａ水溶液は、有効量のｈａ （例えば、約１２ｍｇ／ｍｌ ＨＡ）を含み、以下の（４つ）のみを含む：アスコルビン酸（ビタミンｂ （１２）、アスコルビン酸（ビタミンｃ）、ニコチンアミド（ビタミンｂ ３）、チアミン（ビタミンｂ ｌ）、ピリドキサシンｈｃ １（ビタミンｂ ６）、リボフラビン５－リン酸ナトリウム（ビタミンｂ ２）、硫酸亜鉛七水和物、コラーゲン、ボツリヌス毒素、血小板に富む血漿、ポリ－ｌ－乳酸及び／又はリドカインであるリドカイン

【0181】

一実施形態では、ヒト投与に適合した再構成ｈａ水溶液は、有効量のｈａ （例えば、約１２ｍｇ／ｍｌ ＨＡ）を含み、以下の（５つ）のみを含む：アスコルビン酸（ビタミンｂ （１２）、アスコルビン酸（ビタミンｃ）、ニコチンアミド（ビタミンｂ ３）、チアミン（ビタミンｂ ｌ）、ピリドキサシンｈｃ １（ビタミンｂ ６）、リボフラビン５－リン酸ナトリウム（ビタミンｂ ２）、硫酸亜鉛七水和物、コラーゲン、ボツリヌス毒素、血小板に富む血漿、ポリ－ｌ－乳酸及び／又はリドカインであるリドカイン

【0182】

一実施形態では、ヒト投与に適合した再構成ｈａ水溶液は、有効量のｈａ （例えば、約１２ｍｇ／ｍｌ ＨＡ）を含み、以下の（６つ）のみを含む：アスコルビン酸（ビタミンｂ （１２）、アスコルビン酸（ビタミンｃ）、ニコチンアミド（ビタミンｂ ３）、チアミン（ビタミンｂ （１）、ピリドキサシンｈｃ １（ビタミンｂ ６）、リボフラビン５－リン酸ナトリウム（ビタミンｂ ２）、硫酸亜鉛七水和物、コラーゲン、ボツリヌス毒素、血小板リッチ血漿、ポリ－Ｌ－乳酸及び／又はリドカインであるリドカイン

【0183】

別の実施形態では、組成物は、以下の全てを含む：アスコルビン酸（ビタミンｂ （１２）、アスコルビン酸（ビタミンｃ）、ニコチンアミド（ビタミンｂ ３）、チアミン（ビタミンｂ ｌ）、ピリドキサシンｈｃ １（ビタミンｂ ６）、リボフラビン５－リン酸ナトリウム（ビタミンｂ ２）、硫酸亜鉛七水和物、ヒアルロン酸、コラーゲン、ボツリヌス毒素（）例えば、血清型ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ｅ、ｆ又はｇのボツリヌス毒素）、血小板に富む血漿、ポリ－ｌ－乳酸およびリドカインを用いたリドカイン

【0184】

別の実施形態では、ヒト投与用に適合された再構成ｈａ水溶液は、有効量のｈａ （例えば、約１２ｍｇ／ｍｌ ＨＡ）、および約３０００－５０００ｍｅｇシアノコバラミン、約３０００－５０００ｍｇアスコルビン酸（ビタミンｃ）、約１１－約１５ｍｇの亜鉛、約４－約１５ｍｇの亜鉛、約１００－２００ｉｕのビタミンｅ、約１５０－３００ｉｕのビタミンｄを含む約１００－１５０ｍｇのセレン；約１００－１５０ｍｇのグルタチオン（ＧＳＨ）；約１－約５００ω－３；約２００－３００ｍｇのｅｐａ；約２００－３００ｍｇのｅｐａ；約１－約５００ｍｇのレシチン；約３０－５０ｍｇのコエンザイムｑ １０（ＣｏＱｌＯ）；約１５０－２００ｍｇのマグネシウム；任意に化学的安定剤；および任意に防腐剤を含む前記水溶液は、マイクロニードルデバイスを用いた送達用に製剤化されている。個人化された利益を最大レベルで達成するために、上記に列挙した構成要素のいくつかを追加または除去することができ、また用量を増加または減少させることができる。防腐剤および化学的安定剤は、全体積の約０．０１％－約２％の量で組成物に添加され得る

【0185】

別の実施形態では、ヒト投与用に適合された再構成ｈａ水溶液は、有効量のｈａ （例えば、約１２ｍｇ／ｍｌ ＨＡ）およびマイクロボツリヌス毒素単独、またはある種のボツリヌス毒素を凍結乾燥または真空乾燥させることができ、容器内に予備充填することができ、ユーザは、例えば、前記ボツリヌス毒素の注射可能用量を溶液に再構成し、希釈することができる及び／又は、ボツリヌス毒素の液状生成物を再構成ｈａ水溶液で希釈する。いくつかの実施形態では、０．２－３ｍｌ／ｇのボツリヌス毒素単独またはヒアルロン酸と組み合わせた

【0186】

いくつかの実施形態では、再構成ｈａ水溶液を生理食塩水に配合し、約６．５－約７．５の範囲の許容ｐｈに調整することにより、溶液を中和して、経皮送達の際の痛みを最小にする。このような水性製剤は、必要に応じて、防腐剤（）例えば、約０．０１％－約２％のベンジルアルコール）および／または化学的安定剤（）例えば、約０から）を補充することができる ０１ 予想される貯蔵寿命および劣化につながる可能性のある環境因子に依存して、約２％－約２％のゲンチシン酸）。疼痛を軽減するためにリドカインまたは他の類似の化合物を排除することは、非侵襲的レーザ治療の前に、疼痛を減少させるか、または麻酔効果を有することを可能にする

【0187】

いくつかの実施形態では、再構成ｈａ水溶液は、ヒアルロン酸（架橋および／または非架橋または両方の組み合わせ）を単独で、またはマイクロボツリヌス毒素および／またはビタミンの組み合わせと組み合わせて含む

【0188】

本発明は、前額、首、下瞼、頬、ペリオービオ、及び眼窩内、並びに、脱色、手、膝、肘、足首、下部臀部、乳房の下部、顎などの非伝統的な領域を含む審美的適用のための治療の伝統的な領域に適用され得る

【0189】

いくつかの実施形態では、再構成ｈａ水溶液は、被験者の皮膚へのマイクロインジェクションに適した体積を有する。マイクロインジェクションのために処方されるいくつかの実施形態では、約０．１ｍｌ、約０．２ｍｌ、約０．３ｍｌ、約０．４ｍｌ、約０．５ｍｌ、約０．６ｍｌ、約０．７ｍｌ、約０．８ｍｌ、約０．９ｍｌ、約１．０ｍｌ以上が含まれるが、これらに限定されない

【0190】

固体組成物は、容器内に提供することができ、および／または容器内で再構成することができる。容器を再構成するために考慮される容積としては、約０．１ｍｌ、約０．２ｍｌ、約０．３ｍｌ、約０．４ｍｌ、約０．４ｍｌ、約０．６ｍｌ、約０．７ｍｌ、約０．７ｍｌ、約０．８ｍｌ、約１．０ｍｌ、約１．２ｍｌ、約１．４ｍｌ、約１．７ｍｌ、約１．８ｍｌ、約１．９ｍｌ、約２．０ｍｌ、約２．１ｍｌ、約２、が挙げられるが、これらに限定されない ２ 約２．３ｍｌ、約２．４ｍｌ、約２．５ｍｌ、約２．５ｍｌ、約２．７ｍｌ、約２．８ｍｌ、約２．８ｍｌ、約３．２ｍｌ、約３．２ｍｌ、約３．５ｍｌ、約３．７ｍｌ、約３．３．ｍｌ、約３．７ｍｌ、約３．７ｍｌ、約４．２ｍｌ、約４．２ｍｌ、約４．４．４ｍｌ、約４．５ｍｌ、約４．７ｍｌ、約４．８ｍｌ、約４．９ｍｌ、および約５．０ｍｌを含む

【0191】

いくつかの実施形態では、容器は、アンプル、バイアル、無針注射デバイスまたはプレ充填シリンジである。本明細書に記載される容器は、場合によっては、組成物の成分の分解を防止するのに役立つｕｖ遮断剤を含むことができる

【0192】

組成物は、投与された患者に生理学的に受容可能であり、投与される化合物の治療的性質を保持する受容可能な担体をさらに含むことができる。許容される担体およびそれらの処方は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ａ。Ｇｅｎｎａｒｏ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ （１９９０）に記載されている。一例の担体は生理食塩水である本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」という語句は、対象化合物を（１つ）の器官、または身体の一部の投与部位から別の器官または身体の一部に運搬または輸送するのに関与する液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、および／または溶媒のような許容可能な材料、組成物またはビヒクルを意味する各担体は、製剤の他の成分と相溶性であり、投与される対象に有害ではないという意味で許容される。また、許容される担体は、対象化合物の比活性を変化させるべきではない

【0193】

本明細書に記載される組成物は、１種以上の臨床症状および／または老化関連皮膚問題の症状を治療するために使用され得る。本発明者らは、皮膚の弾力性、皮膚の明度、皮膚の再生、皮膚の水和、滑らかさ及び／又は柔らかさを改善するために、局所的に又は患者に注入され得る新規な組成物を同定した肌の外観全体、肌の色調、食感を均一にし、肌の色調、食感を均一化すること、肌の明瞭性及び／又は放射性を向上させ、肌をより若いものとし、皺や細線がより柔らかく、かつ／または目立たないようにすること等を特徴とする

【0194】

一実施形態では、再構成ｈａ溶液は、局所使用または皮内投与のために処方された神経毒と組み合わせてｈａを提供する。有効である神経毒を含む組成物の場合、患者に提供される組成物は、患者が必要とする適切な量の神経毒および他の製剤成分を含有すべきである。一実施形態では、神経毒は、ボツリヌス毒素またはマイクロボツリヌス毒素である

【0195】

この水溶液は、必要に応じて、リドカインなどの有効量の麻酔薬を含んでいてもよく、これは、患者の快適さを提供するために使用され、ブライジングを低減するために使用される。水溶液は、必要に応じて防腐剤を含んでいてもよい。任意の数の防腐剤を使用して、筋肉内注射製剤の保存寿命を増加させることができる保存剤としては、例えばベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、チメロサール、ｍ－クレゾール、ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチル等が挙げられる。一実施形態では、ベンジルアルコールはまた、注入の痛みを緩和し得る軽度の麻酔電位としても作用する。いくつかの実施形態では、組成物は、防腐剤を含まない

【0196】

生物活性処方物（組成物）の上記成分は、任意の比率で組み合わせることができ、必要に応じて任意の量で投与することができる。マイクロニードルデバイス

【0197】

本発明の組成物は、任意の手段により投与することができ、投与は限定するものではない。いくつかの実施形態では、本明細書の組成物、方法およびキットは、組成物を投与するためのマイクロニードルデバイスを使用することができる。マイクロニードルアレイを使用して、薬物を真皮（第２層の皮膚）に直接送達することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるマイクロニードルアレイまたはニードルレス注入装置は、生体活性剤または薬剤を真皮および表皮接合領域に送達する別の実施形態では、マイクロニードルデバイスは、真皮層に浸透せず、角質層と呼ばれる皮膚の表層部分を破壊するだけである
一実施形態では、本発明は、リザーバ構成要素を備えるマイクロニードルデバイスを提供し、リザーバ構成要素は、リザーバ構成要素を含む
ｉ）固形形態の有効量のヒアルロン酸；およびｉｉ）場合により固体形態の１種以上の生物活性剤の有効量を含む
いくつかの実施形態では、１つ以上の生物活性剤は、１種以上のビタミン、１種以上のミネラル、レチノール、レチノイン酸、漂白／美白剤、コラーゲン、神経調節剤、ポリ－Ｌ－乳酸、麻酔剤およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ヒアルロン酸および１つ以上の生物活性剤は、混合していない。いくつかの実施形態では、ヒアルロン酸および１つ以上の生物活性剤は、混合物である
いくつかの実施形態では、本発明の方法に有用なマイクロニードル送達デバイスが、いくつかの実施形態において、マイクロニードル薬物送達デバイスは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、ｋｏｒｅａ特許ｎｏ。（１０－１５８２８２２）に記載されているようなものである。いくつかの実施形態では、本発明の方法に有用なマイクロニードルデバイスが、図１４－図１９に示されている

【0198】

いくつかの実施形態では、マイクロニードル送達デバイスは、
ｉ）マイクロニードルが中空または非中空であり、（１つ）または複数の溝がマイクロニードルの外壁に沿って挿入される、１つ以上のマイクロニードルと；
ｉｉ）送達されるべき組成物を保持するリザーバであって、リザーバは、リザーバに含まれる生物活性組成物の皮膚への流れを促進するための手段を含むか、またはそれを含む

【0199】

いくつかの実施形態では、リザーバに含まれる組成物の皮膚への流入を促進する手段は、プランジャ、ポンプ及び吸引機構からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、リザーバに含まれる組成物の皮膚内への流れを促進する手段は、機械的ばね負荷ポンプシステムである

【0200】

いくつかの実施形態では、マイクロニードルは、マイクロニードルの外壁に沿って挿入される単一の溝を有し、単一の溝は、マイクロニードルの周りに時計回りまたは反時計回りに向かうねじ山形状を有する

【0201】

いくつかの実施形態では、マイクロニードルは、直径が０．１ｍｍ－約２．５ｍｍであり、直径が０．０１ｍｍ－約０．０５ｍｍである
いくつかの実施形態では、マイクロニードルは、金を含む物質から作製される

【0202】

いくつかの実施形態では、複数のマイクロニードルは、円形の形状のマイクロニードルのアレイを含む

【0203】

いくつかの実施形態では、マイクロニードルは、２４－カート金めっきステンレス鋼からなり、約１０－約５０マイクロニードルのアレイを含む。いくつかの実施形態では、アレイは、２０マイクロニードルを含む

【0204】

いくつかの実施形態では、マイクロニードル送達デバイスは、処理されるべき皮膚の領域に組成物を送達するために、被験者の皮膚に繰り返し押し付けられる。いくつかの実施形態では、マイクロニードル送達デバイスは、約１０、約２０、約３０、約４０、約５０、約１００、約２００、約３００、約４００、約４００、約６００、約７００、約８００、約９００、約１０００、約１１００、約１２００、約１３００、約１４００、約１５００、約１６００、約１７００、約１８００、を繰り返す該組成物を投与するために、約１９００または約２０００回またはそれ以上の時間を有することを特徴とする

【0205】

いくつかの実施形態では、組成物は、マイクロニードル送達デバイスを被験者の皮膚に浸透させる反復運動を有するマイクロニードル送達デバイスによって投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、マイクロニードルの外壁に沿って（１つ）または複数の溝を通過することによって皮膚に送達される。いくつかの実施形態では、マイクロニードルは、非中空である

【0206】

いくつかの実施形態では、投与は、マイクロニードル送達デバイスを被験者の身体の異なる領域において被験者の皮膚に浸透させる反復運動を含む

【0207】

いくつかの実施形態では、マイクロニードル送達デバイスは、マイクロニードルの単一またはアレイを含む。いくつかの実施形態では、マイクロニードルは、その外壁に沿って挿入された（１つ）または複数の溝を有する。この皮膚送達デバイスの構造的特徴は、各ニードルの基部のリザーバに貯蔵された液体が、ニードルシャフトに沿って組織内に移動することを可能にする

【0208】

いくつかの実施形態では、マイクロニードルアレイは、約０．１－約２．５ｍｍの長さ及び０．０１－約０．５ｍｍの直径を有する約１－約５００マイクロニードルを含み、金、鋼、シリコン、ＰＶＰ （ポリビニルピロン）などの任意の金属、金属合金、半金属、ポリマー、またはそれらの組み合わせから構成され得るマイクロニードルは、マイクロニードルおよび真皮内に送達される物質の流れを可能にするために、外壁内に一定の深さを有する１つ以上の凹部をそれぞれ有し、これらの凹部は、直線、交差形状（＋）、平坦形状（－）、または時計回りまたは反時計回りに向かうねじ山の形状を含むが、これらに限定されない複数の形状にすることができる。アレイは、形状、連続、または不連続の任意の形状または組み合わせである可能な形状のリストには、円、三角形、矩形、正方形、菱形、台形、その他の規則的または不規則な多角形が含まれるが、これらに限定されるものではない。アレイは、送達される物質を保持するためにリザーバに取り付けられることができ、このリザーバは、必要に応じて、任意の体積（０．２５ｍＬ－５ｍＬ）、形状、色、または材料（ガラス、金属、合金またはポリマー）であろうこのリザーバ自体は、リザーバに収容された薬液の皮膚への流入を促進するための手段を備えているか、またはそれを含んでいる。このような手段の（２つ）の非限定的な例は、（１）装置が皮膚にタップされたときにのみ収容された溶液が流れることを可能にするプレートおよびばね、（２）送達されるべき薬物溶液を収容し、溶液を皮膚に機械的に駆動するために押し下げ可能なプランジャを含むシリンジを含む

【0209】

マイクロニードル送達デバイスは、皮膚の表皮層、真皮層、およびサブ皮層に直接組成物を送達することができる。従って、当業者による送達の非中空または中空マイクロニードルシステムと共に使用するために開発された更なる実施形態は、本開示の精神および範囲内にあることが理解されるべきである

【0210】

別の態様では、本明細書に記載の方法で使用するためのマイクロニードルデバイスは、米国特許第５、２５７、３２４号に記載されているようなデバイスであり、これは参照により本明細書に組み込まれる。簡単に言えば、デバイスは、複数の中空マイクロニードルが取り付けられ又は一体化された基板と、生物活性製剤を含む少なくとも（１つ）のリザーバとを含み、マイクロニードルと連通することが可能であり、送達される組成物の体積または量を選択的に変更することができるリザーバは、例えば、変形可能な、好ましくは弾性の材料で形成することができる。装置は、典型的には、リザーバを圧縮して、マイクロニードルを介してリザーバから生物活性処方物を駆動するためのプランジャのような手段と、リザーバと、例えば、基板に接続されたシリンジまたはポンプとすることができるいくつかの例では、デバイスは、複数の中空マイクロニードル（それぞれ、基端および先端を有する）と、基端とチップとの間または間に配置された少なくとも（１つ）の中空経路とを備え、マイクロニードルは、金属を含み、マイクロニードルの基端が取り付けられ又は一体化された基板と、材料が配置され、マイクロニードルの少なくとも（１つ）の基端と一体または分離可能に接続された少なくとも（１つ）のリザーバと、を備える前記少なくとも（１つ）のリザーバと前記基板との間に介在された封止機構と、を備え、前記封止機構は、破壊可能なバリアと、前記リザーバ内の前記材料を、前記マイクロニードルの少なくとも（１つ）の基端と前記スキン内に排出するデバイスと、を備える。リザーバは、基板に固定されたシリンジを備え、材料を吐出するデバイスは、リザーバの上面に接続されたプランジャを含む基板は、標準またはルアーロックシリンジに取り外し可能に接続するように適合されていてもよい。一例では、装置は、プランジャに係合するばねをさらに含むことができる。別の例では、装置は、シリンジを装置に固定する取り付け機構をさらに含むことができる。別の例では、デバイスは、マイクロニードルの先端に固定されたシール機構をさらに含むことができる別の例では、装置は、リザーバからの材料の送達が開始または完了したことを示すフィードバックを提供する手段をさらに含むことができる。浸透圧ポンプは、リザーバから材料を排出するために含まれてもよい。１つ以上のマイクロニードルは、基板に対して垂直以外の角度で配置されてもよい。ある場合には、少なくとも（１つ）のリザーバは、互いに接続されるか又は互いに連通可能な複数のリザーバを備える複数のリザーバは、第１のリザーバと第２のリザーバとを含み、第１のリザーバは、固体製剤を含み、第２のリザーバは、固体製剤のための液体キャリアを含む。デバイスに使用するための破壊可能な障壁は、例えば、薄い箔、ポリマー、積層フィルム、または生分解性ポリマーとすることができる。デバイスは、いくつかの例では、マイクロニードルが皮膚を貫通したことを示すフィードバックを提供するための手段をさらに含むことができる

【0211】

いくつかの実施形態では、デバイスは、いくつかの例では、単一または複数の長さの単一または複数の固体、スクリュータイプのマイクロニードルを含むことができる。典型的には、ニードルは、基板に取り付けられるか、または基板内に埋め込まれる。基板は、金、鋼、シリコン、ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン等）などの複合材料を含む、任意の金属、金属合金、セラミックス、有機物半金属、ポリマー、またはそれらの組み合わせから作ることができる。例えば、一実施形態では、スクリュー

【0212】

他の実施形態では、ねじ形状は、（１つ）の実施形態におけるねじ山が針の外縁に沿って密接して位置し、別の実施形態では、ねじ山は、針の外縁に沿って互いに遠くに位置する、緩いコイルねじ形状とすることができる

【0213】

一実施形態では、リザーバは、薬液がマイクロニードルの側を流下することを可能にするために、基板に取り付けられる。一実施形態では、リザーバは、送達されるべき薬物の所望の体積または量に応じて異なるサイズの固体キャニスタである。リザーバは、送達されるべき薬剤を収容する。別の実施形態では、リザーバは、薬剤溶液を送達するために、機械的（ばね負荷または通電機械駆動）ポンプシステムによって支持され得る別の実施形態では、リザーバは、ゴム、弾性、またはその他の変形可能で可撓性の材料で構成され、手動での圧搾を可能にして薬液を送達する。別の実施形態では、装置は、中空の針または針を含み、代替のリッジおよび形状を有し、リザーバから真皮まで溶液をより効率的に駆動する

【0214】

本明細書に記載される装置は、ある場合には、約２０本のねじ山設計外科用マイクロニードルを含むことができる。各マイクロニードルは、人毛よりも細い直径を有し、直接皮膚への適用に使用することができる。一例では、マイクロニードルは、別の例では約０．１８ｍｍ未満の直径を有し、マイクロニードルは、約０．１５ｍｍ、約０．１４ｍｍ、約０．１３ｍｍ、約０．１２ｍｍ、約０．１１ｍｍ、または約０．１０ｍｍの直径を有する各マイクロニードルは、２４個の子金でメッキされていてもよい。この装置は、注入可能物と比較して痛みが少ない工程で、組成物を含む組成物を皮膚に標的化し、かつ均一に送達することを可能にする。投与により、一般に打痕、痛み、膨潤、および注入による出血がない組成物を含む組成物を容易かつ正確に送達することができる

【0215】

装置は、リザーバを圧縮し、真空を生成するための、またはさもなければ重力または圧力を使用して、マイクロニードルを介してリザーバからマイクロニードルを通って又はマイクロニードルの側面に沿って下方に組成物を駆動するための手段、手動または機械的手段を含むことができる。前記手段は、プランジャ、ポンプ又は吸引機構を含むことができる別の実施形態では、リザーバは、半透膜を利用して送達される薬物の速度および正確な量を制御するための手段をさらに含み、マイクロニードルのシャフトに沿って流れる薬物の速度または程度を調節する。マイクロニードルデバイスは、有用な速度で組織を横切ってまたは組織内への薬剤の輸送を促進する。例えば、マイクロニードルデバイスは、治療的に有用であるのに十分な速度で薬剤を送達することができなければならない薬剤組成物の送達速度は、いくつかの設計変数のうちの（１つ）または複数を変更することによって制御することができる。例えば、マイクロニードル内のボアの数または直径を増加または減少させることにより、例えば、単一のデバイスアレイの有効な流体力学的導電率（体積貫通容量）を操作することによって、ニードルを流れる材料の量を制御することができる又は、少なくとも一部のマイクロニードルボアに拡散制限材を充填することにより形成されていることを特徴とする。しかし、針の設計をマイクロニードルアレイの（２つ）または（３つ）の「サイズ」に限定することによって製造工程を簡略化し、例えば、小さな媒体、大容量の流れを収容し、他の手段によって送達速度を制御することが好ましい

【0216】

送達速度を制御するための他の手段は、リザーバ内の薬剤組成物に加えられる駆動力を変化させることを含む。例えば、受動拡散システムでは、リザーバ内の薬剤の濃度を増加させて、質量移動速度を増加させることができる。能動システムでは、例えば、ばね定数またはばねまたは弾性バンドの数を変えることによって、リザーバに加えられる圧力を変化させることができる活性または受動系のいずれにおいても、障壁材料は、針入口で障壁を通って送達される薬物分子の特定の拡散速度を提供するように選択することができる

【0217】

アレイは、任意の形状であってもよいし、形状、連続または不連続の組み合わせであってもよい。可能な形状のリストには、円、三角形、矩形、正方形、菱形、台形、その他の規則的または不規則な多角形が含まれるが、これらに限定されるものではない

【0218】

アレイは、送達される物質を保持するためにリザーバに取り付けられてもよく、このリザーバは、必要に応じて、任意の体積（約０．２５ｍＬ－約５ｍＬ）、形状、色、または材料（ガラス、金属、合金またはポリマー）であってもよい

【0219】

このリザーバは、それ自体が、リザーバに収容された薬液の皮膚内への流れを促進するための手段を含むか、またはそれを含むことができる。このような手段の（２つ）の非限定的な例は、（１）装置が皮膚にタップされたときにのみ収容された溶液が流れることを可能にするプレートおよびばね、（２）薬剤溶液を収容するシリンジである

【0220】

送達され、押圧されて溶液を皮膚内に機械的に駆動するように押圧され得るプランジャを含むいくつかの実施形態では、デバイスは、波形ゴムコネクタを具現化する、プラスチックまたはポリマー複合ヘッド内に収容された単一または複数の長さの単一または複数の固体、スクリュータイプのマイクロニードルを含むことができる。いくつかの実施形態では、ニードルは、基板に取り付けられるか、または基板内に埋め込まれる基板は、金、鋼、シリコン、ＰＶＰ （ポリビニルピロリドン等）などの複合材料を含む、任意の金属、金属合金、セラミックス、有機物半金属、ポリマー、またはそれらの組み合わせから作ることができる。例えば、（１つ）の実施形態では、ねじ形状は、密なコイルねじ形状であってもよいが、別の実施形態では、ねじ形状は、緩いコイルねじ形状であってもよい波形ゴムコネクタは、マイクロニードルカートリッジを複数のガラス及びプラスチックのバイアル、リザーバ及び容器とインターフェースするための普遍的に採用可能な特徴を有するマイクロニードル。ヘッドを収容する特徴を付与する独特の利点であり、補助的な液体取り扱い、安全性および監視の有用性を完全に向上させるための電子付属器を提供する

【0221】

一実施形態では、リザーバは、薬液がマイクロニードルの側を流下することを可能にするために、基板に取り付けられる。一実施形態では、リザーバは、送達されるべき薬物の所望の体積または量に応じて異なるサイズの固体キャニスタである。リザーバは、送達されるべき薬剤を収容する。別の実施形態では、リザーバは、薬剤溶液を送達するために、機械的（ばね負荷または通電機械駆動）ポンプシステムによって支持され得る別の実施形態では、リザーバは、ゴム、弾性、またはその他の変形可能で可撓性の材料で構成され、手動での圧搾を可能にして薬液を送達する。別の実施形態では、装置は、中空の針または針を含み、代替のリッジおよび形状を有し、リザーバから真皮まで溶液をより効率的に駆動する

【0222】

一実施形態では、直接適用デバイスは、皮膚へのアンカーとしてのみならずコラーゲン刺激プラットフォーム（コラーゲン誘導療法を介して）として作用し、皮膚の治癒を促進するか、またはコラーゲン新合成における加齢に関連する減少を抑制するマイクロニードルの単一またはアレイを含む。各マイクロニードルは、その外壁に沿って挿入された（１つ）または複数の溝を有するこの皮膚送達デバイスの構造的特徴は、各ニードルの基部のリザーバに貯蔵された液体が、ニードルシャフトに沿って組織内に移動することを可能にする。完全に、このイノベーションは、皮膚の表面の下に送達される生物活性処方物の最適な修復効果を可能にする機能的治療計画アプリケータである

【0223】

マイクロニードルアレイは、約１－約５００マイクロニードルからなり、約０．１－約２．５ｍｍの長さ及び０．０１－約０．５ｍｍの直径を有し、金、鋼、シリコン、ＰＶＰ （ポリビニルピロン）などの任意の金属、金属合金、半金属、ポリマー、またはそれらの組み合わせからなることができるマイクロニードルは、マイクロニードルおよび真皮に送達される物質の流れを可能にするために、外壁に一定の深さを有する１つ以上の凹部を有することができ、これらの凹部は、直線、交差形状（＋）、平坦形状（－）、または時計回りまたは反時計回りに向かうねじ山の形状を含むが、これらに限定されない複数の形状にすることができる。アレイは、形状、連続、または不連続の任意の形状または組み合わせである可能な形状のリストには、円、三角形、矩形、正方形、菱形、台形、その他の規則的または不規則な多角形が含まれるが、これらに限定されるものではない。アレイは、送達される物質を保持するためにリザーバに取り付けられ、このリザーバは、必要に応じて、任意の体積（０．２５ｍＬ－５ｍＬ）、形状、色、または材料（ガラス、金属、合金またはポリマー）であろうこのリザーバ自体は、リザーバに収容された薬液の皮膚への流入を促進するための手段を備えているか、またはそれを含んでいる。このような手段の（２つ）の非限定的な例は、（１）装置が皮膚にタップされたときにのみ収容された溶液が流れることを可能にするプレートおよびばね、（２）送達されるべき薬物溶液を収容し、溶液を皮膚に機械的に駆動するために押し下げ可能なプランジャを含むシリンジを含む

【0224】

送達された物質は、種々の粘度および濃度、０．０１％－１００％の濃度であってもよく、マイクロニードルアレイを介して、上記の組成物とは独立してまたは組み合わせて投与されるであろう

【0225】

リザーバはそれ自体、リザーバ内に収容された薬液の皮膚内への流れを促進するための手段を有するか、またはそれを含む。このような手段の（２つ）の非限定的な例は、（１）装置が皮膚にタップされたときにのみ収容された溶液が流れることを可能にするプレートおよびばね、（２）送達されるべき薬物溶液を収容し、溶液を皮膚に機械的に駆動するために押し下げ可能なプランジャを含むシリンジを含む

【0226】

プラスチックまたはポリマー複合ヘッド内に収容されたマイクロニードルの死体を使用して、処理溶液を直接真皮、第２層の皮膚または皮膚の局所層に送達することができる。スプリングロックシステムのピンに機械的負荷を加えることにより、マイクロニードルが表皮バリアを穿刺し、所望の物質を直接真皮に送達し、より速く、より効率的で、より効果的な皮膚の吸収を可能にするプラスチックまたはポリマー複合カートリッジに収容されたスプリングプレート機構は、効果的に界面であり、これにより、手動直接塗布機構は、処理溶液の制御された送達を皮膚に較正する

【0227】

生物活性形成およびマイクロニードル送達システムを含むシステムであって、生物活性処方物は、ヒアルロン酸ｈａ結晶およびアジュバント物質、神経毒、ヒアルロン酸および薬学的に許容される賦形剤を含む、システムが提供される

【0228】

ペン、ローラー、及びパッチのような他の適切なマイクロニードルデバイスを使用して、組織とインターフェースしたときに液体を送達または収集することができる。それらは、手動または電子的に適用されて、スタンピング動作を達成するか、または皮膚上を転がすことができる。このような装置は、いくつかの例では、オートインジェクタを含む

【0229】

生物活性形成およびマイクロニードル送達システムを含むシステムであって、生物活性処方物は、ＨＡ、神経毒、１種以上のビタミン、１種以上のミネラル、１種以上の酸化防止剤、１種以上の酸化防止剤、１種以上の成長因子、１種以上の漂白／美白剤、またはそれらの組み合わせを含むシステムである

【0230】

別の実施形態では、マイクロニードル送達デバイスおよび生物活性処方物を含むシステムであって、（ａ）液体形態のためのチャネルを有するマイクロニードルの単一またはアレイ、（ｂ）生物活性化合物または製剤をカスタマイズまたは充填したリザーバ室、（ｃ）前記化合物または配合物を放出するプランジャ、（ｄ）マイクロニードルとチャンバとを逆方向にロックするための任意のセキュリティ材料、を含むシステムが提供される（ｅ）任意のリザーバ室に適合する任意のアダプタ、（ｆ）人工知能ポータルに接続する任意のｒｆｉｄスマートラベル、（ｇ）システムに接続された任意のクラウドベースのインフォマティクスプラットフォーム（ビッグデータ予測分析）、（ｈ）チャンバのための任意のｕｖ遮断剤、及び（ｉ）組成物、製剤またはマイクロチップの徐放の目的のためにマイクロニードルの溝を使用してパッチ形態を任意に追加すること、を含む

【0231】

任意のセキュリティ材料は、エンドユーザのユーティリティおよび経験を最適化するためのブチルゴムｏ－リングを含むことができる。一実施形態では、最適化ブチルゴムｏリングは、治療処置溶液を組織床に送達するための旋回的利点を付与する。別の実施形態では、最適化されたブチルゴムｏリングは、基礎となる医療装置の性能および有用性の全体的な改善を可能にする別の実施形態では、最適化ブチルゴムｏ－リングは、平坦または環状のブチルゴムｏ－リングである。別の実施形態では、最適化ブチルゴムｏリングは、液体取扱及び漏洩防止シールとして機能し、均一な量の処理溶液を適用するための気密機構によって特徴付けられるシステム効率を改善する別の実施形態では、最適化されたブチルゴムｏ－リングは、さらに、医療装置の性能に関して材料の全体的な適合性を実証する
キット

【0232】

別の態様において、本発明は、本明細書に記載の組成物またはマイクロニードルデバイスを含み、任意選択的に使用のための命令を含み、任意選択的に、ヒアルロン酸および／または１種以上の生物活性剤を溶解するための１つ以上の水性溶媒を含むキットを提供する。いくつかの実施形態では、溶媒は緩衝溶液である。いくつかの実施形態では、溶液は食塩水である。いくつかの実施形態では、溶媒は水であるいくつかの実施形態では、キットは、１つ以上の麻酔薬を含む。いくつかの実施形態では、キットは、固体または液体形態の１つ以上の生物活性剤を含む１つ以上の容器またはパケットをさらに含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の生物活性剤は、１種以上のビタミン、１種以上のミネラル、レチノール、レチノイン酸、漂白／美白剤、コラーゲン、神経調節剤、ポリ－Ｌ－乳酸、麻酔剤およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【国際調査報告】