特表 2022-535195 収縮不全の処置

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-08-05

(54)【発明の名称】収縮不全の処置

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/454 20060101AFI20220729BHJP

   A61P 9/04 20060101ALI20220729BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20220729BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20220729BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20220729BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220729BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20220729BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20220729BHJP

   A61K 31/216 20060101ALI20220729BHJP

   A61K 31/41 20060101ALI20220729BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20220729BHJP

【ＦＩ】

A61K31/454

A61P9/04

A61P9/10

A61P9/12

A61K45/00

A61P43/00 121

A61K9/20

A61K9/48

A61K31/216

A61K31/41

A61P11/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021568909

(86)(22)【出願日】2020-05-18

(85)【翻訳文提出日】2022-01-17

(86)【国際出願番号】 US2020033438

(87)【国際公開番号】W WO2020236736

(87)【国際公開日】2020-11-26

(31)【優先権主張番号】62/849,936

(32)【優先日】2019-05-19

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/852,739

(32)【優先日】2019-05-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】515352869

【氏名又は名称】マイオカーディア，インク

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100126778

【弁理士】

【氏名又は名称】品川 永敏

(74)【代理人】

【識別番号】100162695

【弁理士】

【氏名又は名称】釜平 双美

(74)【代理人】

【識別番号】100156155

【弁理士】

【氏名又は名称】水原 正弘

(74)【代理人】

【識別番号】100162684

【弁理士】

【氏名又は名称】呉 英燦

(72)【発明者】

【氏名】タンビー，ジャン－フランソワ

(72)【発明者】

【氏名】ヤン，チュン

(72)【発明者】

【氏名】ティモシー・カールソン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C076AA36

4C076AA53

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4C076CC11

4C076FF70

4C084AA19

4C084MA35

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4C086MA37

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4C206ZA42

4C206ZA45

4C206ZA59

4C206ZC75

(57)【要約】

本明細書において、駆出率が低下した心不全などの収縮不全を処置するための方法、使用および組成物が提供される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

化合物Ｉを２５～３５０ｍｇの総一日量で患者に経口投与することを特徴とする処置を必要とする患者における収縮不全を処置する方法であって、該化合物Ｉは、構造式（Ｉ）

【化1】

を有する（Ｒ）－４－（１－（（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－１－フルオロエチル）－Ｎ－（イソキサゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩である、方法。

【請求項2】

患者が、心不全、心筋症、心原性ショック、心臓手術後の強心剤のサポートにより利益を得る症状、心筋炎、アテローム動脈硬化症、続発性アルドステロン症、心筋梗塞、弁膜疾患、全身性高血圧、肺高血圧または肺動脈高血圧、有害な血管リモデリング、肺浮腫および呼吸不全からなる群から選択される症候群または障害を罹患しており；適宜、
該心不全が、駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）、駆出率が維持された心不全（ＨＦｐＥＦ）、うっ血性心不全および拡張期心不全（収縮予備量の低下）から選択され、
該心筋症が、虚血性心筋症、拡張型心筋症、梗塞後心筋症、ウイルス性心筋症、中毒性心筋症（適宜、アントラサイクリン系抗がん治療後）、代謝性心筋症（適宜、酵素補充療法に関連する心筋症）、浸潤性心筋症（適宜、アミロイドーシス）および糖尿病性心筋症から選択され、
該心臓手術後の強心剤のサポートにより利益を得る症状が、血管バイパス手術に起因した心室の機能障害であり、
該心筋炎が、ウイルス性心筋炎であり、ならびに／または
該弁膜疾患が、僧帽弁逆流もしくは大動脈弁狭窄である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

症候群または障害が、慢性および／または安定性である、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

患者が、心不全およびＮＹＨＡクラスＩＩ～ＩＶのいずれか１つの診断を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

患者が症候性心不全を有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

患者が急性心不全を有する、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

化合物Ｉを１０～３５０ｍｇの総一日量で患者に経口投与することを特徴とする、処置を必要とする患者において駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）を処置する方法であって、該化合物Ｉは、構造式（Ｉ）

【化2】

を有する（Ｒ）－４－（１－（（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－１－フルオロエチル）－Ｎ－（イソキサゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩である、方法。

【請求項8】

ＨＦｒＥＦが虚血性ＨＦｒＥＦである、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

ＨＦｒＥＦが拡張型心筋症（ＤＣＭ）である、請求項７に記載の方法。

【請求項10】

患者が、ＤＣＭの遺伝的素因または遺伝性ＤＣＭを有する、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

遺伝性ＤＣＭが、ＭＹＨ７変異によって引き起こされる、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

患者が僧帽弁逆流症を示す、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

患者が、５０％未満の左心室駆出率（ＬＶＥＦ）を有する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

患者が、４０％未満、３５％未満、３０％未満、１５～３５％、１５～４０％、１５～５０％、２０～４５％、４０～４９％または４１～４９％のＬＶＥＦを有する、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

患者が、以下：
ａ）現在狭心症であること；
ｂ）最近（＜９０日）の急性冠動脈症候群の診断；
ｃ）過去３ヶ月以内の冠動脈血行再建術（経皮的冠動脈インターベンション［ＰＣＩ］または冠動脈バイパス移植［ＣＡＢＧ］）；および
ｄ）未矯正の重度の弁膜疾患
のうちのいずれの１つまたは組合せも有さない、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

処置の結果、以下：
ａ）心血管系死亡のリスクの低下；
ｂ）心血管関連入院（心不全の悪化を含むが、これに限定されない）のリスクの低下；
ｃ）運動能力の向上；
ｄ）患者のＮＹＨＡ分類の改善；
ｅ）臨床的悪化の遅延；および
ｆ）心血管関連徴候の重症度の軽減
のうちのいずれか１つまたは組合せがもたらされる、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

処置の結果、ＮＹＨＡ分類の改善およびｐＶＯ_２によって測定される運動能力の向上がもたらされる、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

運動能力の向上が、ピークＶＯ_２（ｐＶＯ_２）の＞３ｍＬ／ｋｇ／分の改善である、請求項１６または１７に記載の方法。

【請求項19】

運動能力の向上が、ピークＶＯ_２（ｐＶＯ_２）の＞１．５ｍＬ／ｋｇ／分の改善である、請求項１６または１７に記載の方法。

【請求項20】

患者が、高いＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを有する、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルが４００ｐｇ／ｍＬ以上である、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

患者が、１０～１７５ｍｇＢＩＤ、２５～３２５ｍｇＱＤまたは２５～３５０ｍｇＱＤで化合物Ｉを投与される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

化合物Ｉが、食事と共に、または食事の約２時間以内、約１時間以内もしくは約３０分以内に患者に服用される、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

化合物Ｉが、直径１５μｍ以上または直径１５μｍ～２５μｍの平均粒径の固体形態で提供される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項25】

患者が、２００ｍｇ以上のＱＤ投与で投与される、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

化合物Ｉが、直径１０μｍ以下の平均粒径の固体形態で提供される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

化合物Ｉの平均粒径が、直径１μｍ～１０μｍまたは直径１μｍ～５μｍである、請求項２６に記載の方法。

【請求項28】

患者が、
ａ）５０～２５０ｍｇの負荷用量の化合物Ｉを投与され；
ｂ）その後、約１０～１２時間、ＢＩＤまたはＱＤ維持用量レジメンを継続し、適宜、該維持用量レジメンが、１０～７５ｍｇＢＩＤ（適宜、１０、２５、５０または７５ｍｇＢＩＤ）または７５～１２５ｍｇＱＤである、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

患者が、１０～７５ｍｇＢＩＤ、適宜１０、２５、５０または７５ｍｇＢＩＤで化合物Ｉを投与される、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

投与により、患者における１０００～８０００ｎｇ／ｍＬの化合物Ｉの血漿濃度となる、請求項１から２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

投与により、＜２０００ｎｇ／ｍＬ、１０００～４０００ｎｇ／ｍＬ、２０００～３５００ｎｇ／ｍＬ、２０００～４０００ｎｇ／ｍＬまたは＞３５００ｎｇ／ｍＬの化合物Ｉ血漿濃度となる、請求項３０に記載の方法。

【請求項32】

患者が右心室心不全を有する、請求項１～３１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

患者が肺高血圧（すなわち、肺動脈高血圧）を有する、請求項３２に記載の方法。

【請求項34】

患者が左心室心不全を有する、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項35】

投与工程の結果、患者において左心室機能が改善する、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項36】

左心室機能の改善が、駆出率の増加；左室内径短縮率の上昇；１回拍出量の増加；心拍出量の増加；長軸方向ストレインもしくは円周方向ストレインの改善；ならびに／または左心室の収縮末期および／もしくは拡張末期径の減少によって示される心収縮力の改善である、請求項３５に記載の方法。

【請求項37】

投与工程により、ピークＶＯ_２、呼吸困難の低減、ＮＹＨＡクラスの改善、６分間歩行試験の改善または加速度測定によって決定される活動の改善によって測定される患者の機能もしくは運動能力の向上がもたらされる、請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項38】

患者に、患者の心血管状態を改善するための追加の薬剤を投与することをさらに含む、請求項１～３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項39】

追加の薬剤が、ベータ遮断薬、利尿剤、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン受容体－ネプリライシン阻害薬（ＡＲＮＩ）、ｓＧＣ活性剤もしくはモジュレーターまたは抗不整脈薬である、請求項３８に記載の方法。

【請求項40】

追加の薬剤が、サクビトリル／バルサルタンなどのＡＲＮＩまたはＳＧＬＴ２阻害薬である、請求項３９に記載の方法。

【請求項41】

患者が頭痛を経験する場合、患者に鎮痛薬を投与することをさらに含む、請求項１～４０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項42】

ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベル、洞性頻脈、心室頻拍または動悸について患者をモニタリングすることをさらに含む、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項43】

化合物Ｉを経口投与用の錠剤またはカプセル剤の形態で含んでおり、各錠剤またはカプセル剤が、５、２５、５０、７５または１００ｍｇの化合物Ｉを含んでいる、処置を必要とする患者において収縮不全を処置するためのキットであって、該キットは、所望により負荷用量の錠剤またはカプセル剤を含んでもよく、
該化合物Ｉは、構造式（Ｉ）

【化3】

を有する化合物（Ｒ）－４－（１－（（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－１－フルオロエチル）－Ｎ－（イソキサゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩である、キット。

【請求項44】

経口投与用の錠剤またはカプセル剤の形態で化合物Ｉを含み、各錠剤またはカプセル剤が、５、２５、５０、７５または１００ｍｇの化合物Ｉを含んでいる、処置を必要とする患者において駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）を処置するためのキットであって、該キットは、所望により負荷用量の錠剤またはカプセル剤を含んでもよく、
該化合物Ｉは、構造式（Ｉ）

【化4】

を有する化合物（Ｒ）－４－（１－（（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－１－フルオロエチル）－Ｎ－（イソキサゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩である、キット。

【請求項45】

化合物Ｉが、構造式（Ｉ）

【化5】

を有する（Ｒ）－４－（１－（（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－１－フルオロエチル）－Ｎ－（イソキサゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩であり、２５～３５０ｍｇの総一日量で経口投与される、処置を必要とする患者における収縮不全の処置に使用するための、化合物Ｉ。

【請求項46】

化合物Ｉが、構造式（Ｉ）

【化6】

を有する（Ｒ）－４－（１－（（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－１－フルオロエチル）－Ｎ－（イソキサゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩であり、２５～３５０ｍｇの総一日量で経口投与される、処置を必要とする患者における駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）の処置に使用するための、化合物Ｉ。

【請求項47】

処置を必要とする患者における収縮不全を処置するための医薬品製造における化合物Ｉの使用であって、該化合物Ｉが、構造式（Ｉ）

【化7】

を有する（Ｒ）－４－（１－（（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－１－フルオロエチル）－Ｎ－（イソキサゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩であり、該医薬品は、２５～３５０ｍｇの総一日量で化合物Ｉを経口投与するためのものである、化合物Ｉの使用。

【請求項48】

処置を必要とする患者における駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）を処置するための医薬品製造における化合物Ｉの使用であって、該化合物Ｉが、構造式（Ｉ）

【化8】

を有する（Ｒ）－４－（１－（（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－１－フルオロエチル）－Ｎ－（イソキサゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩であり、該医薬品は、２５～３５０ｍｇの総一日量での化合物Ｉの経口投与のためのものである、化合物Ｉの使用。

【請求項49】

処置を必要とする患者において収縮不全を処置するための化合物Ｉを含む医薬組成物であって、該化合物Ｉは、構造式（Ｉ）

【化9】

を有する（Ｒ）－４－（１－（（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－１－フルオロエチル）－Ｎ－（イソキサゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩であり、該組成物が、２５～３５０ｍｇの総一日量での化合物Ｉの経口投与のためのものである、医薬組成物。

【請求項50】

処置を必要とする患者において駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）を処置するための化合物Ｉを含む医薬組成物であって、該化合物Ｉは、構造式（Ｉ）

【化10】

を有する（Ｒ）－４－（１－（（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－１－フルオロエチル）－Ｎ－（イソキサゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩であり、該組成物が、２５～３５０ｍｇの総一日量での化合物Ｉの経口投与のためのものである、医薬組成物。

【請求項51】

経口投与のための錠剤またはカプセル剤の形態で化合物Ｉを含み、各錠剤またはカプセル剤は、５、２５、５０、７５または１００ｍｇの化合物Ｉを含んでいる、処置を必要とする患者において収縮不全を処置するための薬剤であって、該薬剤は、所望により負荷用量の錠剤またはカプセル剤を含んでもよく、
該化合物Ｉが、構造式（Ｉ）

【化11】

を有する化合物（Ｒ）－４－（１－（（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－１－フルオロエチル）－Ｎ－（イソキサゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩である、薬剤。

【請求項52】

経口投与のための錠剤またはカプセル剤の形態の化合物Ｉを含み、各錠剤またはカプセル剤は、５、２５、５０、７５または１００ｍｇの化合物Ｉを含んでいる、処置を必要とする患者において駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）を処置するための薬剤であって、該薬剤は、所望により負荷用量の錠剤またはカプセル剤を含んでもよく、
該化合物Ｉは、構造式

【化12】

を有する化合物（Ｒ）－４－（１－（（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－１－フルオロエチル）－Ｎ－（イソキサゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩である、薬剤。

【請求項53】

請求項１～４２のいずれか一項に記載の処置方法、請求項４３もしくは４４に記載のキット、請求項４５もしくは４６に記載の使用のための化合物Ｉ、請求項４７もしくは４８に記載の使用、請求項４９もしくは５０に記載の医薬組成物、または請求項５１もしくは５２に記載の薬剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

(関連出願への相互参照)
本出願は、２０１９年５月１９日に出願された米国仮特許出願第６２／８４９，９３６号および２０１９年５月２４日に出願された米国仮特許出願第６２／８５２，７３９号からの優先権を主張する。これらの優先権出願の開示は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

心不全（ＨＦ）は、世界中で約２６００万人が罹患する世界的に蔓延している疾患である。心不全は、重大な罹患率、致死率および健康管理システムへの費用負担を伴う、世界的に最も急増している心血管症状である（Ponikowski et al., ESC Heart Fail. (2014) 1(1):4-25；Savarese and Lund, Card Fail Rev. (2017) 3(1):7-11）。ＨＦは、６５歳よりも年長の患者における入院の最も一般的な原因である（Ponikowski、上記；Savarese and Lund、上記；およびShah et al., J Am Coll Cardiol. (2017) 70(20):2476-86）。ＨＦ入院後の５年死亡率は、約４２％であり、多くのがんと同等である（Benjamin et al., Circulation (2019) 139:e56-e528）。

【0003】

心不全は、患者の心臓が、身体の代謝要求を満たすために十分な身体への血流供給を提供できない臨床的症候群である。心不全に罹患している一部の患者では、心臓は、身体の他の器官を支持するのに十分な血液をポンプ輸送することが困難である。その他の患者は、心筋自体の硬化および硬直を有しており、このために心臓への血流がブロックされるか、または減少する可能性がある。これらの２つの状態の結果、身体への血液循環が不十分となり、肺がうっ血する。心不全は、心臓の右もしくは左側で起こるか、または両側で同時に起こり得る。心不全は、急性（短期間）または慢性（長期継続）の状態のいずれかであり得る。心不全は、身体の様々な部分で血液が滞留する場合、うっ血性心不全と呼ばれることがある。心不全の症状としては、過度の疲労、急な体重増加、食欲不振、持続性の咳、不整脈、胸部不快感、狭心症、心臓の動悸、浮腫（例えば、肺、腕、脚、くるぶし、顔、手または腹部の膨張）、息切れ（呼吸困難）、頸部静脈の隆起および運動耐容能または運動能力の低下が挙げられるが、これらに限定されない。

【0004】

心臓によってポンプ輸送される血液の容量は、一般に、（ａ）心筋の収縮（すなわち、どれくらいよく心臓が圧縮するか、またはその収縮機能）、および（ｂ）心腔の充填（すなわち、どれくらいよく心臓が弛緩し、血液で満たされるか、またはその拡張機能）によって決定される。駆出率は、心臓のポンプ機能を評価するために使用され；これは、１回の拍動当たり左心室（ポンプ輸送の主心腔）からポンプ輸送される血液の百分率を表す。正常な駆出率または維持された駆出率は、５０パーセント以上である。心臓の収縮機能が損なわれ、心臓が駆出率の実質的な低下（すなわち、＜５０％の駆出率）を示す場合、この状態は、駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）として公知である。駆出率≦４０％のＨＦｒＥＦは古典的なＨＦｒＥＦであり、一方、４１～４９％の駆出率のＨＦｒＥＦは、２０１３年米国心臓病学会財団／米国心臓協会ガイドライン（Yancy et al., Circulation (2013) 128:e240-327）およびthe 2019 ACC Expert Consensus Decision Pathway on Risk Assessment, Management, and Clinical Trajectory of Patients Hospitalized With Heart Failure (Hollenberg et al., J Am Coll Cardiol (2019) 74:1966-2011)において中間範囲の駆出率の心不全（ＨＦｍｒＥＦ）と分類される。弱い心筋（低駆出率）には、虚血／梗塞、高血圧、心臓弁膜の欠陥、遺伝子変異、感染および毒素／薬物曝露を含む多くの原因がある。

【0005】

拡張機能障害は、ＨＦｒＥＦ患者における罹患率に関与し得る。心臓が正常にポンプ輸送しているが、適切に充填されるためには硬すぎる場合、この状態は、駆出率が維持された心不全（ＨＦｐＥＦ）として公知である。歴史的に、ＨＦｐＥＦは、拡張期心不全と呼ばれていたが；しかしながら、近年の調査は、より複雑で異質性の病態生理を示唆している。ＨＦｐＥＦ患者は、収縮性能の僅かな異常または軽度の異常を示すが、これは運動中により極端に表れる。心室の拡張および収縮予備能異常、変時性応答不全、心室組織の硬直、心房機能障害、肺高血圧、血管拡張障害、ならびに内皮機能障害は、全て関連がある。これらの異常は、循環器系にストレスがかかった場合にのみ認められることが多い。

【0006】

米国だけで、ＨＦｒＥＦ患者は、米国ＨＦ人口の約４０％に相当する約２.６百万人存在する（Bloom et al., Nat Rev Dis Primers. (2017) 3:17058）。ＨＦｒＥＦは、虚血性素因（主に冠動脈疾患を原因とする）または非虚血性素因（冠動脈以外による心筋の疾患を原因とする）により発症し得る。冠動脈疾患（冠動脈心疾患）とは、冠動脈経路狭窄がある疾患であり；重度の場合、狭窄により心筋への血液供給が不十分になり、心筋細胞死（梗塞）に至る可能性がある。非虚血性ＨＦｒＥＦは、拡張型心筋症（ＤＣＭ）と呼ばれる場合がある。用語に関わらず、拡張型（拡大した）心筋症は、非虚血性および虚血性ＨＦｒＥＦ患者の両方において存在し得る。以後の本明細書において、ＤＣＭとは、非虚血性ＨＦｒＥＦを指す。ＤＣＭは、遺伝性ＤＣＭであるか、または特定可能な原因を見出せない場合に「特発性」ＤＣＭとして臨床的診断が為され得る。サルコメア遺伝子を含む３０を超える遺伝子の変異により、様々な心筋タンパク質が不安定となり、ＤＣＭ表現型をもたらす。ＤＣＭへの遺伝的関連性の一部は、Hershberger, et al., Nature Reviews (2013) 10(9):531-47およびRosenbaum et al., Nat Rev Cardiol. (2020) 17(5):286-97において議論されている。

【0007】

ＨＦｒＥＦのための現代の医学療法は、レニン－アンジオテンシン－アルドステロン系のモジュレーター、β－アドレナリン遮断薬、利尿剤および血管作動性ペプチドＢＮＰ（脳性ナトリウム利尿ペプチド）のモジュレーターにより神経ホルモン活性化の作用に対抗することを中心とする。これらの薬物は、適切でない結果を部分的に軽減して、臨床転帰を改善するが、いずれも、心筋機能障害の根底にある原因経路を解決するものではない。

【0008】

いくつかの強心剤は、心筋の酸素要求量を増加させるメカニズムである細胞内カルシウムまたは環状アデノシン一リン酸を増加させることにより、心筋収縮力を増大させるために医療現場で使用される。これら薬剤の長期にわたる試験により、不整脈および虚血を理由とする致死率の増加が実証されているため、それらの使用は、難治性または末期の心不全罹患患者における症状緩和を目的とした短期間または終期治療に限定される。しかしながら、これらの薬剤は、血行動態および症状を改善し、不整脈または虚血の障害が無く収縮力を増加させる薬剤の臨床的利点を示唆する。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

現在、収縮装置を直接標的とすることによって心不全を治療する認可された療法はない。収縮期心不全のための新しい安全で効果的な処置への強い必要性が依然として存在する。

【課題を解決するための手段】

【0010】

本明細書は、処置を必要とする患者において収縮不全を処置する方法であって、化合物Ｉを１０～３５０ｍｇの総一日量で患者に経口投与することを特徴とし、化合物Ｉは、構造式（Ｉ）

【化1】

を有する（Ｒ）－４－（１－（（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－１－フルオロエチル）－Ｎ－（イソキサゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩である、方法を提供する。

【0011】

一部の実施形態では、患者は、心不全（これらに限定されないが、駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）、駆出率が維持された心不全（ＨＦｐＥＦ）、うっ血性心不全および拡張期心不全（収縮予備量の減少を伴う）を含む）；心筋症（これらに限定されないが、虚血性心筋症、拡張型心筋症、梗塞後心筋症、ウイルス性心筋症、中毒性心筋症（これらに限定されないが、アントラサイクリン系抗がん治療後を含む）、代謝性心筋症（これらに限定されないが、酵素補充療法と関連するものを含む）、浸潤性心筋症（これらに限定されないが、アミロイドーシスを含む）、および糖尿病性心筋症を含む）；心原性ショック；心臓手術後の強心剤のサポートにより利益を受ける状態（例えば、心臓血管バイパス手術に起因した心室の機能障害）；心筋炎（これらに限定されないが、ウイルス性のものを含む）；アテローム性動脈硬化症；続発性アルドステロン症；心筋梗塞；弁膜疾患（これらに限定されないが、僧帽弁逆流および大動脈弁狭窄を含む）；全身性高血圧；肺高血圧（すなわち、肺動脈性高血圧）；有害な血管リモデリング；肺浮腫；ならびに呼吸不全からなる群から選択される症候群または障害に罹患している。ある特定の実施形態では、症候群または障害は、慢性および／または安定であり得る。

【0012】

一部の実施形態では、患者は、心不全およびＮＹＨＡのクラスＩＩ～ＩＶのいずれか１つの診断をされている。ある特定の実施形態では、患者は症候性心不全を有する。一部の実施形態では、患者は急性心不全を有する。

【0013】

本明細書はまた、それを必要とする患者において駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）を治療する方法であって、化合物Ｉを１０～３５０ｍｇの総一日量で患者に経口投与することを特徴とする方法を提供する。ＨＦｒＥＦを有する患者は、＜５０％の駆出率を示す。駆出率≦４０％のＨＦｒＥＦは、古典的なＨＦｒＥＦであり、一方で４１～４９％の駆出率のＨＦｒＥＦは、中間範囲の駆出率の心不全（ＨＦｍｒＥＦ）と分類される。一部の実施形態では、ＨＦｒＥＦを有する患者はまた、僧帽弁逆流を示す。一部の実施形態では、ＨＦｒＥＦは虚血性ＨＦｒＥＦである。一部の実施形態では、ＨＦｒＥＦは拡張型心筋症（ＤＣＭ）であり；適宜、患者は、ＤＣＭの遺伝的素因または遺伝性ＤＣＭ（これらに限定されないがＭＹＨ７またはタイチンの突然変異を含む心臓機能に関連する遺伝子の病原性または病原性様の変異体によって引き起こされ得る）を有する。

【0014】

一部の実施形態では、患者は、５０％未満の左心室駆出率（ＬＶＥＦ）を有する。ある特定の実施形態では、患者は、４０％未満、３５％未満、３０％未満、１５～３５％、１５～４０％（例えば、１５～３９％）、１５～４９％、２０～４５％、４０～４９％、または４１～４９％のＬＶＥＦを有する。

【0015】

一部の実施形態では、患者は、高ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを有する。ある特定の実施形態では、患者は、４００ｐｇ／ｍＬ以上のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを有する。

【0016】

一部の実施形態では、患者は、以下：
ａ）現在、狭心症であること；
ｂ）最近（＜９０日）の急性冠動脈症候群の診断；
ｃ）過去３ヶ月以内の冠動脈血行再建術（経皮的冠動脈インターベンション［ＰＣＩ］または冠動脈バイパス移植［ＣＡＢＧ］）；および
ｄ）未矯正の重度の弁膜疾患
のうちのいずれの１つも、または組合せも有さない。

【0017】

一部の実施形態では、処置の結果、以下：
ａ）心血管系死亡のリスク低下；
ｂ）心血管関連の入院（これらに限定しないが、心不全の悪化を含む）リスクの低下；
ｃ）運動能力の向上；
ｄ）患者のＮＹＨＡ分類の改善；
ｅ）臨床的悪化の遅延；および
ｆ）心血管関連徴候の重症度の低下、
のうちのいずれか１つまたは組合せを示す。一部の実施形態では、運動能力の向上とは、ピークＶＯ_２（ｐＶＯ_２）における＞３ｍＬ／ｋｇ／分の改善である。一部の実施形態では、処置結果は、ＮＹＨＡ分類の改善（例えば、クラスＩＶからクラスＩＩＩへの改善、クラスＩＩＩからクラスＩＩへの改善、クラスＩＩからクラスＩへの改善、またはクラスＩから心不全無し）、およびｐＶＯ_２によって測定される運動能力（例えば、ｐＶＯ_２の改善が、＞１．５ｍＬ／ｋｇ／分の改善である）または加速度測定によって測定される活動の改善を含む。心血管関連徴候としては、例えば、過度の疲労、急な体重増加、食欲不振、持続性の咳、不整脈、胸部不快感、狭心症、心臓の動悸、浮腫（例えば、肺、腕、脚、くるぶし、顔、手または腹部の膨張）、息切れ（呼吸困難）、頸部静脈の隆起、運動耐容能または運動能力の低下およびその任意の組合せを挙げることができる。

【0018】

一部の実施形態では、処置方法の結果、慢性心不全（ＮＹＨＡのクラスＩＩ～ＩＶ）および低下した駆出率を有する患者における心血管系死亡および心不全のための入院のリスクが低下する。

【0019】

一部の実施形態では、当該処置方法により、安定な症候性慢性ＨＦｒＥＦを有する患者における心不全悪化のための入院のリスクが低下する。

【0020】

一部の実施形態では、当該処置により、収縮期心不全罹患患者において、生存率が改善され、心不全による入院までの時間が延長され、患者が報告する機能状態が改善される。

【0021】

一部の実施形態では、当該処置方法は、運動能力の向上ならびに心不全の関連入院および救急治療の減少によって証明される通り、左心室駆出率を上昇させ、心不全の徴候を改善する。

【0022】

上記の処置結果の任意の組合せもまた意図されるものである。

【0023】

一部の実施形態では、患者は、化合物Ｉを、１０～１７５ｍｇＢＩＤ（例えば、１０～７５ｍｇまたは２５～７５ｍｇＢＩＤ、例えば１０、２５、５０または７５ｍｇＢＩＤ）、２５～３２５ｍｇＱＤ（例えば、７５～１２５ｍｇＱＤ）または２５～３５０ｍｇＱＤで投与される。一部の実施形態では、化合物Ｉは、食事と共に、または食事の約２時間以内、１時間以内もしくは３０分以内に患者に服用される。一部の実施形態では、化合物Ｉは、直径１５μｍ以上または１５～２５μｍの平均粒径の固体形態で提供される。一部の実施形態では、ＱＤ用量は、２００ｍｇ以上である。

【0024】

一部の実施形態では、患者は、直径１０μｍ未満の平均粒径の固体形態の化合物Ｉを投与される。ある特定の実施形態では、平均粒径は、直径１～１０μｍまたは直径１～５μｍである。

【0025】

一部の実施形態では、患者は、
ａ）５０～２５０ｍｇの負荷用量を投与され；
ｂ）投与約１０～１２時間後、ＢＩＤまたはＱＤ維持用量レジメンを継続する。ある特定の実施形態では、ＢＩＤ維持用量レジメンは、１０～７５ｍｇＢＩＤ（例えば、１０、２５、５０または７５ｍｇＢＩＤ）であり、ＱＤ維持用量レジメンは７５～１２５ｍｇＱＤである。

【0026】

一部の実施形態では、患者に投与される化合物Ｉの用量により、１０００～８０００ｎｇ／ｍＬ、例えば、＜２０００ｎｇ／ｍＬ、１０００～４０００ｎｇ／ｍＬ、＞２０００ｎｇ／ｍＬ、２０００～３５００ｎｇ／ｍＬ、２０００～４０００ｎｇ／ｍＬ、または＞３５００ｎｇ／ｍＬの化合物Ｉの血漿濃度となる。

【0027】

一部の実施形態では、患者は右心室心不全を有する。ある特定の実施形態では、患者は、肺高血圧（すなわち、肺動脈高血圧）を有する。一部の実施形態では、患者は左心室心不全を有する。

【0028】

一部の実施形態では、患者への化合物Ｉの投与の結果、患者において左心室機能が改善する。左心室機能の改善のパラメーターは、例えば、駆出率の上昇、左室内径短縮率の上昇、１回拍出量の増加、心拍出量の増加、長軸方向ストレインもしくは円周方向ストレインの改善、ならびに／または左心室の収縮期末径および／もしくは拡張末期径の減少により示される心収縮力の改善から選択され得る。

【0029】

一部の実施形態では、化合物Ｉを患者に投与した結果、ピークＶＯ_２（例えば、＞１．５または３ｍＬ／ｋｇ／分の改善）によって測定される患者の機能性もしくは運動能力の向上、呼吸困難の低減、ＮＹＨＡ分類の改善および／または６分間の歩行試験もしくは活動（加速度測定によって決定される）が改善する。ある特定の実施形態では、化合物Ｉを患者に投与した結果、ＮＹＨＡ分類の改善および運動能力の向上（例えば、＞１．５ｍＬ／ｋｇ／分）がもたらされる。

【0030】

一部の実施形態では、患者は、患者の心血管状態を改善するために追加の薬剤をさらに投与される。追加の薬剤は、例えば、ベータ遮断薬、利尿剤（例えば、ループ利尿剤）、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、アルドステロンアンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト（例えば、スピロノラクトン）、ＡＲＮＩ、ＲＡＡＳ阻害薬、ｓＧＣ活性化剤もしくはモジュレーター（例えば、ベルイシグアト）または抗不整脈薬であり得る。特定の実施形態では、追加の薬剤は、サクビトリル／バルサルタンなどのＡＲＮＩまたはＳＧＬＴ２阻害薬（例えば、ダパグリフロジン）である。

【0031】

一部の実施形態では、患者が頭痛を経験する場合、患者は、鎮痛薬をさらに投与される。

【0032】

一部の実施形態では、患者は、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベル、洞性頻脈、心室頻拍または動悸についてモニタリングされる。

【0033】

本明細書はまた、処置を必要とする患者において収縮不全（例えば、ＨＦｒＥＦ）を処置するための、経口投与用の錠剤またはカプセル剤の形態の化合物Ｉを含んでいる、キットを提供するものであって、各錠剤またはカプセル剤は、５、２５、５０、７５または１００ｍｇの化合物Ｉを含有していてもよく、前記キットは、負荷用量の錠剤またはカプセル剤を含んでもよい。一部の実施形態では、キットは、本明細書に記載の方法に従って患者を処置するためのものである。

【0034】

本明細書はまた、処置を必要とする患者における収縮不全（例えば、ＨＦｒＥＦ）の処置に使用するための化合物Ｉを提供するものであって、化合物Ｉは、２５～３５０ｍｇの総一日量で経口投与される。一部の実施形態では、処置は、本明細書に記載の方法に従う。

【0035】

本明細書はまた、処置を必要とする患者において収縮不全（例えば、ＨＦｒＥＦ）を処置するための医薬品の製造における化合物Ｉの使用を提供するものであって、医薬品とは、２５～３５０ｍｇの総一日量での化合物Ｉを経口投与するためのものである。一部の実施形態では、前記医薬品は、本明細書に記載の方法に従って患者を処置するためのものである。

【0036】

本明細書はまた、処置を必要とする患者において収縮不全（例えば、ＨＦｒＥＦ）を処置するための化合物Ｉを含む組成物であって、２５～３５０ｍｇの総一日量での化合物Ｉの経口投与のための組成物を提供する。一部の実施形態では、組成物は、本明細書に記載の方法に従って患者を処置するためのものである。

【0037】

本明細書はまた、処置を必要とする患者において収縮不全（例えば、ＨＦｒＥＦ）を処置するための、経口投与用の錠剤またはカプセル剤の形態の化合物Ｉを含む医薬品であって、各錠剤またはカプセル剤は、５、２５、５０、７５または１００ｍｇの化合物Ｉを含んでいる。一部の実施形態では、医薬品は、本明細書に記載の方法に従って患者を処置するためのものである。

【0038】

本発明の他の特徴、目的および利点は、後記の詳細な説明において明らかである。しかしながら、一方で本発明の実施形態および態様を示す詳細な説明は、例示としてのみ示され、限定ではないことを理解されたい。本発明の範囲内の様々な変更および修正は、詳細な説明から当業者に明らかであろう。

【図面の簡単な説明】

【0039】

【図1】図１は、所定時間および処置群による健康なボランティアにおける化合物Ｉの平均血漿濃度を示すグラフである。

【図2】図２は、用量に対するＣ_ｍａｘの用量比例性評価を示すグラフである。

【図3】図３は、用量に対するＡＵＣ_ｉｎｆの用量比例性評価を示すグラフである。

【図4】図４は、食事と共にまたは食事無しでの２００ｍｇの化合物Ｉの経口投与後の所定時間による化合物Ｉの平均血漿濃度を示すグラフである。絶食状態についてＮ＝１０。エラーバーは、平均の標準誤差（ＳＥＭ）である。

【図5】図５Ａおよび５Ｂは、化合物ＩによりＨＦｒＥＦを処置するための臨床試験設計を示す模式図である。ＢＩＤ、１日２回；ＭＡＤ、反復投与漸増用量；ＳＡＤ、単回投与漸増用量；ＳＲＣ、安全性審査委員会。

【図6】図６は、単回投与漸増用量の化合物Ｉの経口投与後の所定時間および処置群による安定なＨＦｒＥＦを有する患者における化合物Ｉの平均血漿濃度を示すグラフである。

【図7】図７は、ＭＡＤコホートＡ（１～６日目に１日２回７５ｍｇ、および７日目に単回用量；絶食；パネルＡ）およびコホートＣ（１～６日目に１日２回７５ｍｇ、および７日目に単回用量；摂食；パネルＢ）の患者に、複数回用量の化合物Ｉを経口投与した後の個体および平均血漿濃度－時間プロファイルを示す一対のグラフである。コホートＡの対象１０６－１０２は、４日目および５日目に投薬を受けておらず、平均濃度の計算からは除外した。

【図8】図８は、ＭＡＤコホートＢ（１～６日目に１日２回５０ｍｇ、および７日目に単回用量；摂食；パネルＡ）およびコホートＤ（１～６日目に１日２回１００ｍｇ、および７日目に単回用量；摂食；パネルＢ）の患者に、複数回用量の化合物Ｉを経口投与した後の個体および平均血漿濃度－時間プロファイルを示す一対のグラフである。コホートＢの対象４０１～１０１は、１～６日目に投薬を受けておらず、平均濃度の計算からは除外した。

【図9】図９Ａ～９Ｃは、化合物Ｉの血漿濃度によるベースラインからのＥＣＳＧ変化（９Ａ）、化合物Ｉの血漿濃度によるベースラインからのＳＥＴ変化（９Ｂ）、およびベースラインからのＳＥＴ変化によるベースラインからのＬＶＳＶ変化（９Ｃ）を示すグラフである。図９Ａおよび９Ｂに示された直線は、非パラメトリックＬＯＥＳＳ（局所推定された散乱図平坦化）方法から得たものである。９５％上側および下側信頼限界に限られた図９Ｃに示された直線は、同じ患者から得た複数回の測定値に起因する患者内変動を説明する混合モデル回帰から作成した。勾配の推定は、（０．１４７９、０．２４６５）の９５％ＣＩで０．１９７２（ｐ値＜０．０００１）である。

【図10】図１０は、３ｍｇ（左上）、１００ｍｇ（右上）および５２５ｍｇ（左下）の経口（ＰＯ）投与についての予測血漿濃度－時間プロファイルおよび実測血漿濃度－時間プロファイル、ならびに胃腸管（ＧＩ）の異なる領域における３、１００および５２５ｍｇの用量の化合物Ｉの予測インビボ吸収（右下）を示す一対のグラフである。ＨＶ＝健康なボランティア。

【図11】図１１は、異なる粒径にて化合物Ｉの１００ｍｇを投与した健康なボランティアにおいてシミュレーションしたインビボでの溶解（右上）、吸収（左下）および血漿濃度－時間（右下）プロファイルを示す一対のグラフである。ＧＩ管の異なる領域における異なる粒径の化合物Ｉの予測インビボ吸収（左上）もまた示される。

【図12】図１２は、インビボ吸収に対する化合物Ｉの粒径の効果、ならびに５０、１００、２００および５００ｍｇの用量で投与された化合物Ｉの全身曝露を示す一対のグラフである。

【図13】図１３は、イヌに化合物Ｉを投与した後の予測および実測の全身曝露パラメーターのデータを要約した表である。

【図14】図１４は、健康なボランティアに化合物Ｉを投与した後の予測および観察の全身曝露パラメーターのデータを要約した表である。

【図15】図１５は、化合物Ｉを用いて、ＭＹＨ７変異が確認された原発性ＤＣＭを処置するための臨床試験設計を示す模式図である。

【発明を実施するための形態】

【0040】

本明細書は、低分子化合物である化合物Ｉによる収縮不全（心臓の収縮機能の障害；例えば、収縮期心不全）の処置に関する方法、使用および組成物を提供する。処置レジメンは、安全かつ効果的であり、処置患者の心機能の大幅な改善をもたらしたことが見出された。

【0041】

医薬組成物
本願の処置レジメンに使用される医薬組成物は、有効医薬成分（ＡＰＩ）として化合物Ｉを含有する。化合物Ｉとは、以下の化学構造式（Ｉ）：

【化2】

を有する化合物（Ｒ）－４－（１－（（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－１－フルオロエチル）－Ｎ－（イソキサゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を指す。化合物Ｉは、心臓のアクチンおよびミオシン間の架橋形成（ホスフェートの放出として測定される）を増やすミオシンモジュレーターである。架橋の形成および分離は、心臓収縮の各サイクルにおける重要な工程である。化合物Ｉは、ミオシンに可逆的に結合し、ケモメカニカルサイクルの強い結合状態に関与することができるミオシン／アクチン架橋の数を増加させ、それによって収縮を増加させる。しかし、化合物Ｉは、架橋分離（ＡＤＰ放出として測定される）を阻害しないため、収縮サイクルの他の状態に何ら影響を及ぼさず、カルシウムホメオスタシスにも影響を及ぼさない。

【0042】

本明細書で使用される医薬組成物は、経口剤形（例えば、液剤、懸濁液、エマルジョン、カプセル剤または錠剤）で提供され得る。一部の実施形態では、化合物Ｉの粒子は、各々５、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５または２００ｍｇの化合物Ｉを含有する錠剤に圧縮される。一部の実施形態では、化合物Ｉの粒子は、経口投与用の水、懸濁ビヒクルおよび／または風味付きのシロップなどの好適な液体に懸濁され得る。

【0043】

錠剤または経口懸濁液中の化合物ＩのＡＰＩ固形物は、例えば、直径１～１００、１～５０または１５～５０μｍ（例えば、直径１～５、５～１０、１～１０、１０～２０または１５～２５μｍ）の平均粒径を有し得る。一部の実施形態では、化合物Ｉは、直径３０以下、２５、２０、１５、１０または５μｍの平均粒径を有する。一部の実施形態では、化合物ＩのＡＰＩ固形物は、Ｄ５０の粒径分布（ＰＳＤ）として直径１５～２５μｍの平均粒径を有する（すなわち、粒子の５０％が直径１５～２５μｍの粒径を有する）。ある特定の実施形態では、化合物Ｉは、直径１０μｍ以下の平均粒径、例えば、１０μｍ以下（ＮＭＴ）のＤ５０を有する。ある特定の実施形態では、化合物Ｉは、直径５μｍ以下の平均粒径、例えば、５μｍ以下のＤ５０を有する。粒径の分析は、典型的には、一次粒子の粒径を決定するのに適切であるＰＳＤ方法を使用して実施される。凝集を低減するために超音波を使用してもよい。粒径を測定するために使用されるＰＳＤ技術自体により、一次粒径が変更されるべきではない。本明細書の一部の実施例では、超音波を使用するか、または超音波を使用せずにＭａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００を用いてＰＳＤ技術を実施した。

【0044】

化合物Ｉ ＡＰＩの他に、本願の医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤も含有し得る。例えば、本願で使用される錠剤は、充填剤、希釈剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤および崩壊剤を含有し得る。一部の実施形態では、化合物Ｉの錠剤は、微結晶セルロース、ラクトース一水和物、ヒプロメロース、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムのうちの１種または複数を含有する。錠剤は、服用しやすくするためにコーティングしてもよい。

【0045】

処置レジメン
本発明の安全かつ効果的な処置レジメンを、収縮不全を有する患者における化合物Ｉの臨床試験の結果に基づいて開発した。化合物Ｉの処置レジメンは、それを必要とする患者において心筋収縮力を増加させる一方で、患者の心室拡張機能に重度の副作用を有さない（すなわち、弛緩を維持する）。患者は、少なくとも１ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１年もしくはそれよりも長く、または患者がもはや処置を必要としなくなる時まで、本発明の処置レジメンを受けてもよい。

【0046】

本発明の処置レジメンの一部の実施形態では、化合物Ｉは、１０～７００ｍｇ（例えば、２５～７００または５０～１５０ｍｇ）の総一日量を経口投与される。例えば、化合物Ｉは、１０、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５２５、５５０、６００または７００ｍｇの総一日量を経口投与され得る。別の例として、化合物Ｉは、５０、１００または１５０ｍｇの総一日量を経口投与されてもよい。一実施形態では、化合物Ｉは、１０～１７５ｍｇ（例えば、２５～１７５ｍｇ）ＢＩＤ（１日２回）（例えば、１０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０または１７５ｍｇ）で経口投与される。例えば、化合物Ｉは、１０～７５または２５～７５ｍｇ（例えば、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇまたは７５ｍｇ）ＢＩＤ（１日２回）で経口投与され得る。別の実施形態では、化合物Ｉは、２５～３５０ｍｇ ＱＤ（１日１回）（例えば、２５～３２５、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５または３５０ｍｇ）で経口投与される。ＢＩＤ投与間の間隔は、可能な場合、例えば、約１０～１２時間空ける（例えば、午前および午後）。本明細書で使用される場合、化合物Ｉまたは化合物Ｉを含有する医薬組成物（「化合物Ｉの医薬品」）の投与は、患者自身による自己投与（例えば、患者による経口摂取）を含む。化合物Ｉの医薬品は、食事と共にまたは食事無しで、所定の投与量で患者により服用され得る。医薬品は、適宜、水または牛乳（例えば、全乳）などの飲料と共に服用されてもよい。

【0047】

一部の実施形態では、患者は、食事と共にまたは食事無しで負荷用量の化合物Ｉを、その後の約１０～１２時間後に、食事と共にまたは食事無しで維持用量（例えば、上記の用量）を経口投与され、次いで男性患者／女性患者に推奨される１日維持用量レジメンを食事と共にまたは食事無しで継続する（例えば、ＢＩＤ投薬レジメンの場合、午前および午後）。一実施形態では、２０００ｎｇ／ｍＬ～４０００ｎｇ／ｍＬ（例えば、２０００ｎｇ／ｍＬ～３５００ｎｇ／ｍＬ）の目標定常状態平均濃度のために、患者は、食事と共にまたは食事無しで、（ａ）ＢＩＤ投薬レジメンとして維持用量の２倍またはＱＤ投薬レジメンとして維持用量の１．５倍の負荷用量を投与され、（ｂ）約１０～１２時間後に、推奨される１日ＢＩＤまたはＱＤ投薬レジメンのいずれか適用可能なレジメンンを開始する。別のさらなる実施形態では、５０～２５０ｍｇの負荷用量の化合物Ｉが、食事と共にまたは食事無しで朝に投与され、その後１０～７５ｍｇ（例えば、２５～７５ｍｇ）ＢＩＤのＢＩＤ維持用量の投薬レジメンまたは７５～１２５ｍｇ ＱＤのＱＤ維持用量の投薬レジメンを夕方に開始する。食事と共にまたは食事無しの１０～１７５ｍｇ（例えば、２５～１７５ｍｇ）の１日２回の維持用量を含むレジメンは、例えば、（ｉ）食事と共にまたは食事無しで、維持用量の２倍の負荷用量を患者に投与する工程、および（ｉｉ）約１０～１２時間後に、食事と共にまたは食事無しで１日２回の維持用量で投薬レジメンを開始する工程を含み得る。食事と共にまたは食事無しの２５～３５０ｍｇの１日１回維持用量を含むレジメンは、例えば、（ｉ）食事と共にまたは食事無しで、維持用量の１．５倍の負荷用量を患者に投与する工程；および（ｉｉ）約１０～１２時間後に、食事と共にまたは食事無しで１日１回維持用量の投薬レジメンを開始する工程を含み得る。

【0048】

一部の実施形態では、患者による化合物Ｉの吸収は、食事によって促進され得る。一部の実施形態では、食事は、脂肪含量が高い；つまり、食事のカロリーの５０％以上が脂肪由来である）。一部の実施形態では、化合物Ｉが食事（例えば、高脂肪食）と共に服用される場合、化合物Ｉ ＡＰＩの平均粒径は、直径１５μｍ以上であり、ＱＤ用量は約２００ｍｇ以上である。一部の実施形態では、患者が必要とする化合物Ｉの総１日用量は、医薬品が食後状態（例えば、食事の約２時間以内、食事の約１．５時間以内、または食事の約１時間以内）で服用される場合、医薬品が食後では無い状態で服用される場合に患者が必要とする総１日用量よりも少ない用量であり得る。「食事の約Ｘ時間以内」とは、食事の摂取開始前または終了後の約Ｘ時間を意味する。

【0049】

ある特定の実施形態では、化合物Ｉの錠剤またはカプセル剤は、１日に２回、食事と共にまたは食事の約２時間以内（例えば、食事の約１．５時間以内、または食事の約１時間以内）に、患者によって経口投与される；さらに関連する実施形態では、化合物Ｉの医薬品は、直径Ｄ５０ １５～２５μｍの平均粒径を有する化合物Ｉの粒子を含有する。一部の実施形態では、患者は、医薬品を、１日に１回、食事（例えば、４００～１０００カロリー、２５～５０％脂肪）と共に服用する。一部の実施形態では、患者は、医薬品を、１日に２回、食事（例えば、１回の食事当たり４００～１０００カロリー、２５～５０％脂肪）と共に服用する。例えば、患者は、医薬品を朝食および夕食時に服用してもよい。

【0050】

一部の実施形態では、医薬品中の化合物ＩのＡＰＩは、微粒子化され、直径１０μｍ以下（１０μｍ以下（ＮＭＴ）のＤ５０）または直径５μｍ以下（５μｍ以下のＤ５０）の平均粒径を有する。ある特定の実施形態では、医薬品中の化合物Ｉの粒子は、５または１０μｍ以下のＤ５０を有し、医薬品は、１日に２回（例えば、１０～１２時間毎、または午前および午後）、食事と共にまたは食事無しで患者に経口投与され得る。

【0051】

特定の患者に使用される投与量は、患者の状態および／または患者固有のＰＫプロファイルに基づいて調節され得る。現行の試験により、試験した薬剤投与量および曝露量は、安全であり、かつ十分忍容されることが示された。一部の実施形態では、化合物Ｉは、１０００～８０００ｎｇ／ｍＬ（例えば、１０００～２０００ｎｇ／ｍＬ、１５００～３０００ｎｇ／ｍＬ、２０００～３０００ｎｇ／ｍＬ、３０００～４０００ｎｇ／ｍＬ、３０００～４５００ｎｇ／ｍＬ、３５００～５０００ｎｇ／ｍＬ、４０００～５０００ｎｇ／ｍＬ、５０００～６０００ｎｇ／ｍＬ、６０００～７０００ｎｇ／ｍＬ、または７０００～８０００ｎｇ／ｍＬ）の血漿濃度をもたらす用量で患者に投与され得る。一部の実施形態では、化合物Ｉは、＜２０００、２０００～３５００、または＞３５００ｎｇ／ｍＬ（例えば、２０００～３５００ｎｇ／ｍＬ）の血漿濃度をもたらす用量で患者に投与され得る。一部の実施形態では、化合物Ｉは、１５００、２０００、２２５０、２５００、２７５０、３０００、３５００、４０００、５０００、６０００または７０００ｎｇ／ｍＬ以上の化合物Ｉの血漿濃度をもたらす量で患者に投与され得る。一部の実施形態では、化合物Ｉの目標血漿濃度は、１０００～４０００ｎｇ／ｍＬである。ある特定の実施形態では、化合物Ｉの目標血漿濃度は、１５００～３０００ｎｇ／ｍＬである。特定の実施形態では、化合物Ｉの目標血漿濃度は、２０００～３５００ｎｇ／ｍＬである。化合物Ｉの血漿濃度は、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィー質量分析（高速ＬＣ－ＭＳなどのＬＣ－ＭＳ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）またはその任意の組合せなどの当技術分野で公知の任意の方法によって決定できる。

【0052】

周知の薬物動態（ＰＫ）パラメーターを使用して、患者における化合物Ｉの投薬を決定または調節できる。以下は、ＰＫパラメーターの例である。

【表1】

【0053】

一部の実施形態では、本明細書に記載の処置レジメンは、頭痛、無気力、胸部不快感、徐脈、心ブロック、洞性頻脈、心室頻拍、動悸、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルの増加、トロポニンレベルの増加および心虚血などの有害事象について患者をモニタリングすることを含む。重度の有害事象が生じた場合、患者は、有害事象について処置されてもよく、および／または化合物Ｉによる処置を中止してもよい。

【0054】

併用療法
本明細書は、化合物Ｉ単独療法および併用療法の両方を提供する。併用療法では、本明細書の化合物Ｉのレジメンは、患者の心臓の状態のための追加の治療レジメン、例えば、標準ケア（ＳＯＣ）治療とも呼ばれるガイドラインに基づく医学療法（ＧＤＭＴ）、または関連疾患もしくは障害を処置するのに有用な別の治療と組み合わせて使用される。追加の治療剤は、前記薬剤に一般に使用される経路および量またはそれより少ない量で投与されてもよく、化合物Ｉと同時、逐次または共に投与されてもよい。

【0055】

ある特定の実施形態では、化合物Ｉは、収縮期心不全などの収縮不全状態のためにＳＯＣの１番に投与される。一部の実施形態では、患者は、化合物Ｉの医薬品に加えて、別の治療剤、例えば、ベータ－遮断薬（例えば、ビソプロロール、カルベジロール、カルベジロールＣＲまたはコハク酸メトプロロール徐放剤（メトプロロールＣＲ／ＸＬ））、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（例えば、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル）、アンジオテンシン受容体アンタゴニスト（例えば、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬）、アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ＡＲＮＩ）（例えば、サクビトリル／バルサルタン）、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト（例えば、アルドステロン阻害薬、例えば、カリウム保持性利尿剤、例えば、エプレレノン、スピロノラクトンまたはカンレノン）、コレステロール低下薬（例えば、スタチン）、Ｉ_ｆチャネル阻害薬（例えば、イバブラジン）、中性エンドペプチダーゼ阻害薬（ＮＥＰｉ）、陽性強心剤（例えば、ジゴキシン、ピモベンダン、ベータアドレナリン受容体アゴニスト、例えば、ドブタミン、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）－３阻害薬、例えば、ミルリノンまたはカルシウム感受性増強剤、例えば、レボシメンダン）、カリウムまたはマグネシウム、プロタンパク質転換酵素スブチリシンケキシン９型（ＰＣＳＫ９）阻害薬、血管拡張薬（例えば、カルシウムチャネル遮断薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、レニン阻害薬、平滑筋ミオシンモジュレーター、二硝酸イソソルビドおよび／またはヒドララジン）、利尿剤（例えば、ループ利尿剤、例えば、フロセミド）、ＲＡＡＳ阻害薬、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）活性剤またはモジュレーター（例えば、ベルイシグアト）、ＳＧＬＴ２阻害薬（例えば、ダパグリフロジン）、抗不整脈薬（例えば、アミオダロン、ドフェチリドおよびソタロール）、抗凝血剤（例えば、ワルファリン、アピキサバン、リバーロキサバンおよびダビガトラン）、抗血栓剤、抗血小板剤またはその任意の組合せを与えられる。

【0056】

好適なＡＲＢとしては、例えば、Ａ－８１９８８、Ａ－８１２８２、ＢＩＢＲ－３６３、ＢＩＢＳ３９、ＢＩＢＳ－２２２、ＢＭＳ－１８０５６０、ＢＭＳ－１８４６９８、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、ＣＧＰ－３８５６０Ａ、ＣＧＰ－４８３６９、ＣＧＰ－４９８７０、ＣＧＰ－６３１７０、ＣＩ－９９６、ＣＶ－１１１９４、ＤＡ－２０７９、ＤＥ－３４８９、ＤＭＰ－８１１、ＤｕＰ－１６７、ＤｕＰ－５３２、Ｅ－４１７７、エリサルタン、ＥＭＤ－６６３９７、ＥＭＤ－７３４９５、エプロサルタン、ＥＸＰ－０６３、ＥＸＰ－９２９、ＥＸＰ－３１７４、ＥＸＰ－６１５５、ＥＸＰ－６８０３、ＥＸＰ－７７１１、ＥＸＰ－９２７０、ＦＫ－７３９、ＧＡ－００５６、ＨＮ－６５０２１、ＨＲ－７２０、ＩＣＩ－Ｄ６８８８、ＩＣＩ－Ｄ７１５５、ＩＣＩ－Ｄ８７３１、イルベサルタン、イソテオリン、ＫＲＩ－１１７７、ＫＴ３－６７１、ＫＷ－３４３３、ロサルタン、ＬＲ－Ｂ／０５７、Ｌ－１５８８０９、Ｌ－１５８９７８、Ｌ－１５９２８２、Ｌ－１５９８７４、Ｌ－１６１１７７、Ｌ－１６２１５４、Ｌ－１６３０１７、Ｌ－１５９６８９、Ｌ－１６２２３４、Ｌ－１６２４４１、Ｌ－１６３００７、ＬＲ－Ｂ／０８１、ＬＲ－Ｂ０８７、ＬＹ－２８５４３４、ＬＹ－３０２２８９、ＬＹ－３１５９９５、ＬＹ－２３５６５６、ＬＹ－３０１８７５、ＭＥ－３２２１、オルメサルタン、ＰＤ－１５０３０４、ＰＤ－１２３１７７、ＰＤ－１２３３１９、ＲＧ－１３６４７、ＲＷＪ－３８９７０、ＲＷＪ－４６４５８、酢酸サララシン、Ｓ－８３０７、Ｓ－８３０８、ＳＣ－５２４５８、サプリサルタン、サララシン、サルメシン（ｓａｒｍｅｓｉｎ）、ＳＬ－９１．０１０２、タソサルタン、テルミサルタン、ＵＰ－２６９－６、Ｕ－９６８４９、Ｕ－９７０１８、ＵＰ－２７５－２２、ＷＡＹ－１２６２２７、ＷＫ－１４９２．２Ｋ、ＹＭ－３１４７２、ＷＫ－１３６０、Ｘ－６８０３、バルサルタン、ＸＨ－１４８、ＸＲ－５１０、ＹＭ－３５８、ＺＤ－６８８８、ＺＤ－７１５５、ＺＤ－８７３１およびゾラサルタン（ｚｏｌａｓａｒｔａｎ）を挙げることができる。

【0057】

特定の実施形態では、追加の治療剤は、ＡＲＮＩ、例えば、サクビトリル／バルサルタン（Ｅｎｔｒｅｓｔｏ（登録商標））またはナトリウム－グルコース共輸送体２阻害薬（ＳＧＬＴ２ｉ）、例えば、エンパグリフロジン（例えば、Ｊａｒｄｉａｎｃｅ（登録商標））、ダパグリフロジン（例えば、Ｆａｒｘｉｇａ（登録商標））、カナグリフロジン（例えば、Ｉｎｖｏｋａｎａ（登録商標））またはソタグリフロジンであり得る。

【0058】

一部の実施形態では、化合物Ｉを用いて心不全を処置されている患者はまた、ＡＲＮＩ、ベータ遮断薬および／またはＭＲＡでも処置されている。

【0059】

一部の実施形態では、化合物Ｉを用いて心不全を処置されている患者はまた、ベータ遮断薬および適宜アルドステロンアンタゴニストと合わせて、ＡＣＥ阻害薬および／またはＡＲＢおよび／またはＡＲＮＩでも処置されている。ある特定の実施形態では、ＡＣＥ阻害薬、ＡＲＢ、ＡＲＮＩ、ベータ遮断薬および／またはアルドステロンアンタゴニストは、任意の組合せで本明細書に記載のものから選択される。

【0060】

何らかの副作用が生じた場合、患者は、副作用について処置されてもよい。例えば、化合物Ｉの処置に起因する頭痛を経験する患者は、イブプロフェンおよびアセトアミノフェンなどの鎮痛薬で処置され得る。化合物Ｉの処置に起因する不整脈を経験する患者は、アミオダロン、ドフェチリド、ソタロール、フレカイニド、イブチリド、リドカイン、プロカインアミド、プロパフェノン、キニジンおよびトカイニドなどの抗不整脈薬で処置され得る。

【0061】

患者集団
本発明の処置レジメンは、収縮期心不全などの収縮不全を示す患者を処置するために使用できる。収縮期心不全は、駆出率の低下（例えば、１５～３５％、１５～４０％（例えば、１５～３９％）、２０～４５％、４０～４９％および４１～４９％のＬＶＥＦを含む約５０％、４５％、４０％または３５％未満）および／または心室の拡張末期圧および容量の増加を特徴とすることができる。一部の実施形態では、収縮期心不全は、ＨＦｒＥＦ（＜５０％、例えば、≦４０％または＜４０％の駆出率）である。

【0062】

本明細書における処置レジメンは、本明細書に記載の通りの種類の収縮期心不全を有する患者を選択する工程を含み得る。一部の実施形態では、患者は、１８歳以上の年齢である。一部の実施形態では、患者は、ＨＦについて処置されたことがない。一部の実施形態では、患者は、例えば、ＨＦの標準ケアにより、収縮期心不全などのＨＦについて以前に処置されたことがあるか、または処置されているが、十分な改善を示していない。一部の実施形態では、患者は、Ｅｎｔｒｅｓｔｏ（登録商標）および／またはオメカムチブで処置されたことがあるか、または処置されているが、収縮期心不全の徴候を継続して示している。一部の実施形態では、患者は、ベータ遮断薬および適宜アルドステロンアンタゴニスト（これらの薬剤は、例えば、本明細書に記載のものから選択され得る）と合わせて、ＡＣＥ阻害薬またはＡＲＢまたはＡＲＮＩで処置されたことがあるか、または処置されているが、収縮期心不全の徴候を継続して示している。患者は、慢性ＨＦを有し得る、すなわち、ＨＦの標準ケアを受けながら、４週間以上の収縮期心不全を有する；または患者は、最近のＨＦを有し得る、すなわちＨＦの標準ケアを受けながら、４週間未満の収縮期心不全を有する。患者が、入院に至る突然現れる徴候（例えば、息切れなどのうっ血徴候）または心不全の既存の徴候の急速な悪化を経験する場合、これは多くの場合、急性ＨＦと呼ばれる。

【0063】

患者は、左心室、右心室または両心室の収縮期心不全を経験し得る。一部の実施形態では、患者は、右心室の心不全を有する。さらに関連する実施形態では、患者は、肺高血圧（すなわち、肺動脈高血圧）を有する。

【0064】

一部の実施形態では、患者は、ＨＦｒＥＦ（すなわち、＜５０％の駆出率）を有する。≦４０％の駆出率のＨＦｒＥＦは古典的なＨＦｒＥＦであり、一方、４１～４９％の駆出率のＨＦｒＥＦは、中間範囲の駆出率の心不全（ＨＦｍｒＥＦ）と分類される。患者は、５０％未満、例えば、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％または１５％未満の低下した左心室駆出率（ＬＶＥＦ）を有し得る。ある特定の実施形態では、患者は、≦４５％（例えば、２０～４５％）、≦４０％（例えば、１５～４０％、２５～４０％、１５～３９％または２５～３９％）、または≦３５％（例えば、１５～３５％）のＬＶＥＦを有する。ＨＦｒＥＦは、虚血性または非虚血性起源のものであり得、慢性または急性であり得る。

【0065】

特定の実施形態では、患者は、高リスクＨＦｒＥＦ（または本明細書で使用される通りの「高リスクＨＦｒＥＦ」）を示す。高リスクＨＦｒＥＦ患者とは、３５％以下のＬＶＥＦを有する患者である。一部の実施形態では、患者は、ＮＹＨＡのクラスＩＩＩまたはＩＶとさらに診断される。一部の実施形態では、患者は、３０％以下のＬＶＥＦを有する。一部の実施形態では、ＨＦｒＥＦ患者は、患者の男性／女性が、以下の基準：
（ｉ）悪化する心不全（ＷＨＦ）のための頻繁な入院；
（ｉｉ）高用量の利尿剤の服用にも関わらずＷＨＦのための入院；
（ｉｉｉ）＜３０％または＜３５％のＬＶＥＦ；
（ｉｖ）高いＮ末端プロｂ型ナトリウム利尿ペプチドであるＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ（例えば、≧４００、６００、８００、１０００または１２００ｐｇ／ｍＬ）；
（ｖ）重度の徴候負担（ＮＹＨＡのクラスＩＩＩ～ＩＶ、下記）；
（ｖｉ）低い機能的能力または運動能力（例えば、ピークＶＯ_２、６分間歩行試験および／または活動（例えば、加速度測定によって決定される）によって決定される）；
（ｖｉｉ）ＩＶ強心剤依存；および
（ｖｉｉｉ）最適用量が推奨される（ガイドラインに基づく）ＨＦ医薬品（例えば、ＲＡＡＳ阻害薬、例えば、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）、ＡＲＮＩ（例えば、Ｅｎｔｒｅｓｔｏ（登録商標））、ベータ遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）など）を用いて処置不能
のうちの１つまたは複数を満たす場合に、「高リスク」とさらにみなされる。

【0066】

さらなる実施形態では、ＨＦｒＥＦ患者は、患者の男性／女性が、以下の基準：
（ａ）ＮＹＨＡ分類のクラスＩＩＩ～ＩＶ；
（ｂ）ＬＶＥＦ≦３５％；および
（ｃ）≧４００、６００、８００、１０００または１２００ｐｇ／ｍＬの高いＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ
を満たす場合に、「高リスク」とみなされる。

【0067】

一部の実施形態では、患者は、安定なＨＦ、例えば、安定なＨＦｒＥＦを有する。本明細書で使用される場合、疾患に関して「安定」である患者とは、その疾患を有しており、入院または緊急来院となり得る徴候の悪化を経験していない患者を指す。例えば、安定なＨＦを有する患者は、収縮機能障害を有し得るが、機能障害の徴候は、利用可能な治療を用いて、コントロールし得るか、または安定化することができる。

【0068】

一部の実施形態では、患者は、以下の一方または両方によって定義される安定なＨＦｒＥＦ（例えば、重症度が中等の安定な慢性ＨＦｒＥＦ）を有する：（ｉ）５０％未満のＬＶＥＦ；ならびに（ｉｉ）ベータ遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、ＡＲＢおよびＡＲＮＩの少なくとも１つを含み得る、現在のガイドラインに従う心不全の処置のための長期にわたる投薬。ある特定の実施形態では、患者は：
（ａ）現在、狭心症であること；
（ｂ）最近（＜９０日）の急性冠動脈症候群；
（ｃ）過去３ヶ月以内の冠動脈血行再建術（経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）または冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ））；および
（ｄ）未矯正の重度の弁膜疾患
のうちのいずれか１つまたは組合せも示さない。一部の実施形態では、患者は、４０％もしくは３５％未満、１５％～４０％または１５％～３５％のＬＶＥＦをさらに有する。一部実施形態では、患者は、４００ｐｇ／ｍＬ以上のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルをさらに有する。

【0069】

一部の実施形態では、拡張型心筋症（ＤＣＭ）（例えば、特発性ＤＣＭまたは遺伝性ＤＣＭ）を示す患者を処置するために本発明の処置レジメンが使用され得る。ある特定の実施形態では、患者は、拡張した左または右心室、５０％未満（例えば、≦４０％）の駆出率を有し、既知の冠疾患を有さない。ＤＣＭは、遺伝性ＤＣＭであってもよく、患者は、ミオシン重鎖、タイチンまたはトロポニンＴなどのＤＣＭを引き起こすことが公知の筋節収縮または構造タンパク質の少なくとも１つの遺伝子変異を有する（例えば、Hershberger et al., Nat Rev Cardiol. (2013) 10(9):531-47およびRosenbaum、上記を参照されたい）。一部の実施形態では、遺伝子変異は、ＡＢＣＣ９、ＡＣＴＣ１、ＡＣＴＮ２、ＡＮＫＲＤ１、ＢＡＧ３、ＣＲＹＡＢ、ＣＳＲＰ３、ＤＥＳ、ＤＭＤ、ＤＳＧ２、ＥＹＡ４、ＧＡＴＡＤ１、ＬＡＭＡ４、ＬＤＢ３、ＬＭＮＡ、ＭＹＢＰＣ３、ＭＹＨ６、ＭＹＨ７、ＭＹＰＮ、ＰＬＮ、ＰＳＥＮ１、ＰＳＥＮ２、ＲＢＭ２０、ＳＣＮ５Ａ、ＳＧＣＤ、ＴＡＺ、ＴＣＡＰ、ＴＭＰＯ、ＴＮＮＣ１、ＴＮＮＩ３、ＴＮＮＴ２、ＴＰＭ１、ＴＴＮ、ＶＣＬまたはその任意の組合せから選択される遺伝子に存在する。例えば、遺伝子変異は、ＡＣＴＣ１、ＤＥＳ、ＭＹＨ６、ＭＹＨ７、ＴＮＮＣ１、ＴＮＮＩ３、ＴＮＮＴ２、ＴＴＮまたはその任意の組合せから選択される遺伝子に存在する。特定の実施形態では、遺伝子変異は、ＭＹＨ７遺伝子におけるものである。ある特定の実施形態では、ＤＣＭ（例えば、ＭＹＨ７遺伝子における変異が原因となり得る遺伝性ＤＣＭ）を有する患者は、ＨＦｒＥＦも有しており、かつ以下の１つまたは複数（例えば、全て）を示し得る：
－１５～４０％のＬＶＥＦを有する；
－少なくとも軽度の左心室肥大（男性の場合ＬＶＥＤＤ≧３．１ｃｍ／ｍ^２、女性の場合≧３．２ｃｍ／ｍ^２）を有する；および
－心不全の処置のために、長期にわたり投薬されている、例えば、β－遮断薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）、アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ＡＲＮＩ）またはその任意の組合せを投与されている。
ある特定の実施形態では、患者は、以下の１つまたは複数（例えば、全て）を示さない：
－ＱＴｃＦ間隔＞４８０ミリ秒；
－遺伝子変異がＭＹＨ７遺伝子における場合、ＤＣＭに関わる別の遺伝子の公知の病原性変異；
－虚血性心疾患、慢性弁膜症または別の症状によって主に引き起こされると考えられるＨＦｒＥＦ；
－最近（＜９０日）の急性冠動脈症候群または狭心症；
－直近９０日以内の冠動脈血行再建（経皮的冠動脈インターベンション［ＰＣＩ］または冠動脈バイパス移植［ＣＡＢＧ］）；
－最近（＜９０日）の心不全、ＩＶ利尿剤もしくは慢性ＩＶ強心薬の使用、またはその他の心血管事象（例えば、脳血管発作）のための入院；および
－重症度が中等以上の既知の大動脈弁狭窄。

【0070】

一部の実施形態では、本明細書に記載の処置レジメンで処置された患者は、以下の表２に定義される通りのニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類のクラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ心不全を有する。

【表2】

【0071】

本発明の処置レジメンによって処置できる追加のまたは付随する状態としては、ＨＦｐＥＦ、慢性うっ血性心不全、心原性ショックおよび心臓手術後の強心剤のサポート、肥大型心筋症、虚血性心筋症または梗塞後心筋症、ウイルス性心筋症または心筋炎、中毒性心筋症（例えば、アントラサイクリン系抗がん治療後）、代謝性心筋症（酵素補充療法と関連して）、糖尿病性心筋症、拡張期心不全（収縮予備量の減少を伴う）、アテローム動脈硬化症、続発性アルドステロン症、ならびに心臓血管バイパス手術に起因した心室の機能障害が挙げられるが、これらに限定するものではない。本発明の処置レジメンはまた、虚血または容量もしくは圧力過負荷、例えば、心筋梗塞、慢性僧帽弁逆流、慢性大動脈弁狭窄もしくは慢性の全身性高血圧に起因した左心室機能障害の有益な心室逆リモデリングを促進および／または有害な血管リモデリングを処置し得る。左心室の充填圧力を減少させることによって、処置レジメンは、呼吸困難の徴候を改善し、肺浮腫および呼吸不全のリスクを低下させることができる。処置レジメンは、ＤＣＭに関連する慢性虚血状態の重症度を減少させ、それによって、植込み型除細動器（頻繁および／または繰り返しＩＣＤ放電）を有する患者における心臓突然死（ＳＣＤ）もしくはそれに相当するもののリスクおよび／または潜在的な毒性抗不整脈薬の必要性を低下させ得る。処置レジメンは、それに付随する潜在的な毒性、薬物間相互作用および／または副作用を伴う併用医薬品の必要性を減少または排除するのに有用であり得る。処置レジメンは、間質性心筋線維症を低減させ得る、および／または左心室の硬直および機能障害の進行を遅延、停止または逆行させ得る。

【0072】

一部の実施形態では、本発明の処置レジメンを使用して、僧帽弁逆流を示す心不全（例えば、ＨＦｒＥＦ）を有する患者が処置され得る。一部の実施形態では、僧帽弁逆流は慢性である。一部の実施形態では、僧帽弁逆流は急性である。

【0073】

一部の実施形態では、収縮不全を有する患者は、増加した血中バイオマーカーレベルを示し得る。循環ナトリウム利尿ペプチド（ＮＰ）レベルは、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルが１０００ｐｇ／ｍ以上に上昇し、致死および再発心不全入院のリスクが着実に上昇するため、通院および入院の両方の心不全患者について標準的な臨床リスクの層別化アルゴリズムに増分予後値を加える。例えば、Desai et al., Circulation (2013) 127:509-516を参照されたい。例えば、脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）またはＮ末端－プロ－脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ）は、収縮不全を有する個体の血中に高レベルで存在する。ＢＮＰの正常レベルは１００ｐｇ／ｍＬ未満である。数値が高いほど、心不全が存在する確率がより高く、心不全はより重症である可能性が高い。クリーブランド医療施設の参照範囲に基づくＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの正常レベルは、（１）年齢０～７４歳の患者については１２５ｐｇ／ｍＬ未満、および（２）年齢７５～９９歳の患者については４５０ｐｇ／ｍＬ未満である。

【0074】

したがって、一部の実施形態では、本発明の処置レジメンで処置される患者は、脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）またはＮ末端－プロ－脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ）の高血清血中レベルを示し得る。一部の実施形態では、ＢＮＰの患者の血清血中レベルは、濃度が少なくとも３５、４５、５５、６５、７５、８５、９５、１００、１０５または１１５ｐｇ／ｍＬ（例えば、少なくとも３５または８５ｐｇ／ｍＬ）である場合に、高いとみなされる。一部の実施形態では、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの患者の血清血中レベルは、濃度が少なくとも９５、１０５、１１５、１２５、１３５、１４５、１５５、１６５または１７５ｐｇ／ｍＬ（例えば、少なくとも１２５または１５５ｐｇ／ｍＬ）である場合に、高いとみなされる。

【0075】

一部の実施形態では、患者は、患者の男性／女性が以下の条件：
（ｉ）急性冠症候群（ＡＣＳ）；
（ｉｉ）卒中；
（ｉｉｉ）大きな心臓手術／インターベンション；
（ｉｖ）冠動脈インターベンション；
（ｖ）３ヶ月以内の心臓弁修復術／植込み；
（ｖｉ）未矯正の弁膜のまたは臨床的に重大な先天性心疾患；
（ｖｉｉ）≦７日の機械によるサポート；
（ｖｉｉｉ）６０日以内に予定されているＬＶＡＤまたは移植；および
（ｉｘ）ＩＶ強心剤依存
の１つまたは複数を有する場合、化合物Ｉの処置を受けない（一時的または永久に）場合があるか、または中止する場合がある。

【0076】

処置結果
本明細書で使用される場合、「処置する」、「処置すること」および「処置」という用語は、徴候の消失；軽減；減少；病理、傷害、状態もしくは徴候を患者にとってより忍容できるものにすること；病理、傷害、状態もしくは徴候の頻度もしくは持続時間を減少させること；または一部の状況では、病理、傷害、状態もしくは徴候の発症を防止することなどの任意の客観的または主観的パラメーターを含む収縮不全に関する病理、傷害、状態または徴候に関する処置の成功または改善の成功の指標を指す。処置または改善は、例えば身体検査の結果を含む任意の客観的または主観的パラメーターに基づき得る。例えば、収縮期心不全の処置には、これらに限定されないが、患者の心機能の改善および収縮期心不全の徴候の緩和（特に、歩行または階段昇降を含む運動中）が包含される。収縮期心不全の徴候としては、過度の疲労、急な体重増加、食欲不振、持続性の咳、不整脈、胸部不快感、狭心症、心臓の動悸、浮腫（例えば、肺、四肢、顔または腹部の膨張）、呼吸困難、頸部静脈の浮き上がりおよび運動耐容および／または運動能力の低下が挙げられる。

【0077】

患者の心機能の測定に使用され得る薬力学（ＰＤ）パラメーターは、以下の表３に示される。これらのＰＤパラメーターは、臨床医により日常的に使用されており、以下の実施例で例示される通り、標準的な経胸壁心エコー図によって測定できる。

【表3】

【0078】

本発明の処置レジメンは、１回拍出量の増加、心拍出量の増加、駆出率の上昇、左室内径短縮率の上昇、長軸方向ストレインの改善、円周方向ストレインの改善および／または左心室の収縮末期もしくは拡張末期径の減少、および軽度から中等度（例えば、中程度の）収縮期駆出時間（ＳＥＴ）延長によって示される通りの心収縮力の改善から選択される左心室機能の改善の１つまたは複数をもたらし得る。レジメンにより、ＮＹＨＡクラスの改善および／または呼吸困難の減少により判断される徴候の改善という結果が得られた。レジメンの結果、ピークＶＯ_２、６分間歩行試験および／または活動（加速度測定によって決定される）により判断される通り、患者の機能および／または運動能力が改善され得る。特定の実施形態では、本発明の処置レジメンは、収縮期心不全を有する患者において以下の結果：
（ｉ）ＬＶＥＦ、ＬＶＦＳ、ＬＶＳＶ、ＣＯ、ＧＬＳ、ＧＣＳ、Ｅ／ＡおよびＥ／ｅ’の１つまたは複数の改善（例えば、ＥＣＨＯにより測定される）；
（ｉｉ）ＮＹＨＡ分類のグレード低下；
（ｉｉｉ）ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルの減少；
（ｉｖ）ピークＶＯ_２、６分間歩行試験および／または活動（加速度測定によって決定される）によって判断される運動能力の向上；ならびに
（ｖ）患者が報告する結果の改善
のうちの１つまたは複数をもたらし得る。

【0079】

一部の実施形態では、本発明の処置レジメンの結果、以下：
（ｉ）ＬＶＥＦおよび／またはＬＶＳＶの増加；
（ｉｉ）ＬＶＧＬＳ、ＬＶＥＳＶおよび／またはＬＶＥＤＶの減少；ならびに
（ｉｉｉ）拡張機能および弛緩に対する影響が最小限であること（Ｅ、ｅ’、Ｅ／ｅ’、Ｅ／Ａ、ＩＶＲＴなどの直接測定によって判定される）
の１つまたは複数がもたらされる。

【0080】

本発明の処置レジメンは、収縮期心不全を有する患者、ＨＦｒＥＦ（例えば、安定なまたは高リスクＨＦｒＥＦ）を有する患者、慢性心不全（ＮＹＨＡ分類Ｉ～ＩＶ（例えば、クラスＩＩ～ＩＶ）および駆出率の低下を有する患者、または上記の任意の他の患者集団における心血管死および／またはＨＦのための入院／救急来院のリスクを低下させる。ある事象の「リスクが低下する」とは、事象までの時間が、少なくとも１０％（例えば、少なくとも１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％）増加することを意味する。

【0081】

一部の実施形態では、本発明の処置レジメンは、心不全の１つまたは複数の徴候を改善または防止し、これには、例えば、呼吸困難（例えば、起座呼吸、発作性夜間呼吸困難）、咳、心臓喘息、喘鳴、低血圧、めまい、錯乱、安静時の四肢の冷え、肺うっ血、慢性静脈性うっ血、足首の腫脹、末梢性浮腫もしくは全身浮腫、夜間頻尿、腹水、肝腫大、黄疸、凝固障害、疲労、運動不耐性、頸静脈怒張、肺ラ音、末梢性浮腫、肺血管再分布、間質性浮腫、胸水、体液貯留またはその任意の組合せが含まれる。本発明の処置レジメンによって改善され得るＨＦの他の症状および徴候としては、例えば、交感神経緊張の増加、末梢血管収縮、様々な神経ホルモン経路の活性化、ナトリウム貯留、動脈および静脈収縮、神経内分泌活性化ならびに拍数の増加を特徴とする代償機序が挙げられる。

【0082】

一部の実施形態では、本発明の処置レジメンの結果、心血管死のリスク低下（例えば、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５または５０％）ならびに／または心血管系の入院の頻度および／もしくは継続時間が減少する。

【0083】

一部の実施形態では、本発明の処置レジメンは、心不全のための救急外来患者のインターベンションを減少させる。

【0084】

本発明の処置レジメンの利点としては、処置が、
（ｉ）弛緩（例えば、収縮期駆出時間の中程度以下の増加および拡張機能に対する識別可能な作用なし）、カルシウムホメオスタシスまたはトロポニンレベル（例えば、トロポニンの上昇が軽度以下）への最小限の影響を有する；
（ｉｉ）ＡＤＰ放出を損なわない；
（ｉｉｉ）心臓位相分布を変化させない；
（ｉｖ）ＳＥＴに対して中程度以下の作用を有する；
（ｖ）薬剤関連心虚血（例えば、臨床徴候、ＥＣＧ、トロポニン、クレアチンキナーゼ－筋肉／脳（ＣＫ－ＭＢ）、心臓画像および冠血管造影図などの心臓バイオマーカーによって決定される）を引き起こさない；
（ｖｉ）薬剤関連心房または心室性不整脈を引き起こさない；
（ｖｉｉ）アラニンアミノトランスフェラーゼまたはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、ビリルビンによって測定される通り、薬剤誘発性の肝傷害を引き起こさない；ならびに
（ｖｉｉｉ）また、患者の尿、血清、血液、収縮期血圧、拡張期血圧、パルス、体温、血中酸素飽和度または心電図（ＥＣＧ）測定値の異常をもたらさない
という特徴が挙げられる。

【0085】

拡張機能障害はまた、収縮期心不全に関連があり、罹病率に寄与し得る。弛緩を維持することによって、本発明の処置レジメンは、弛緩を維持しない心筋ミオシン活性剤による処置に優る強化された臨床利益をもたらし得る。

【0086】

製品およびキット
本発明はまた、製品、例えば、化合物Ｉの医薬品の１つまたは複数の投与量および患者のための説明書（例えば、本明細書に記載の方法に従う処置のための）を含むキットも提供する。製品はまた、併用療法の場合の追加の治療剤も含有し得る。化合物のＩの錠剤またはカプセル剤は、樹脂を熱成型した後、台紙により包装してもよく、例えば、ブリスターカード当たり５～２０個の錠剤にて製造されてもよく；各錠剤またはカプセル剤は、５、２５、５０、７５または１００ｍｇの化合物Ｉを含有することができ、そのようなブリスターカードは、負荷用量の錠剤またはカプセル剤を更に含んでも、または含んでいなくてもよい。本明細書はまた、前記製品を製造するための方法も含む。

【0087】

本明細書で他に定義されない限り、本明細書に関連して使用される科学および技術用語は、当業者に一般に理解される意味を有する。例示的な方法および材料が以下に記載されるが、本明細書に記載のものと類似または等価な方法および材料もまた、本発明の実施または試験に使用できる。矛盾が生じる場合、定義を含む本明細書が優先する。一般に、本明細書に記載の心臓病学、医学、医薬品および製薬化学、ならびに細胞生物学と関連して使用される専門用語およびそれらの技術は、当技術分野で周知であり、一般的に使用されるものである。酵素反応および精製技術は、当技術分野で通常実施される通り、または本明細書に記載の通りに、製造業者の仕様書に従って実施される。さらに、文脈によってそうでないことが必要とされない限り、単数形の用語は複数形を含むことになり、複数形の用語は単数形を含むことになる。本明細書および実施形態全体を通して、「有する（ｈａｖｅ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語、または「有する（ｈａｓ）」、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変化形は、記載の整数または整数の群を含むことを示すが、任意の整数または整数の群の除外は示さないことが理解される。「または」という用語は、一般に、文脈が明らかにそうでないことを記述していない限り、「および／または」を含むその意味で用いられることにも留意されたい。本明細書で使用される場合、「約」という用語は、特定の使用の文脈内で述べられた数値からプラスまたはマイナス１０％、５％または１％の数値範囲を指す。さらに、本明細書で提示される見出しは、便宜的意味に留まり、特許請求される実施形態の範囲または意味を説明しない。

【0088】

本明細書で言及されるすべての刊行物および他の参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。いくつかの文献を本明細書で引用しているが、この引用文献は、これらの文献のいずれも、当技術分野の一般的技術常識の一部を形成することを認めるものではない。

【0089】

本発明がより良く理解され得るように、以下の例を示す。これらの例は、単に例示のみを目的とし、どのようにも本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。

【実施例】

【0090】

実施例１：健康な成人ボランティアにおける化合物Ｉの単回漸増経口用量の安全性、忍容性、予備薬物動態および薬力学の無作為化プラセボ対照試験
この実施例は、化合物Ｉのヒト初回投与試験を記載する。その作用機序に基づいて、化合物Ｉは、遺伝性または非遺伝性機序によって引き起こされたＤＣＭを有する患者のための標的治療を提供し得る。試験は、年齢１８～５５歳の健康な対象における無作為化二重盲検プラセボ対照逐次群単回漸増（経口）用量試験であった。各々８名の健康な対象を含む８つの投薬コホートを登録した。各コホート内で、対象を、化合物Ｉ：プラセボに６：２で無作為化した。

【0091】

材料および方法
試験設計
対象は、－１日目（投薬前日）から４日目まで最大４泊５日、臨床現場に滞在し、１日目に化合物Ｉまたはプラセボの単回用量を服用した。ＥＣＧ遠隔測定法を、投与前１時間に開始し、投与後４８時間（３日目）まで継続した。投与前安静時１分当たりの心拍数ＨＲ≧８０の対象は、不適格とみなし、処置しなかった。半減期化合物Ｉが、予測した１２時間よりも大幅に長かった場合、ＳＲＣは、平均終末半減期の約５倍に相当する期間、但し投薬後５日以内の期間、対象をＰＫ試料採取またはＰＤ測定施設に収容するよう、試験のスケジュールを変更できる。対象は、投薬７日（±１日）後、安全性フォローアップのために再来院した。

【0092】

本試験がヒトの初回投与試験であるため、各用量レベルでセンチネル投与計画を用いた。各コホートの最初の２名の対象は、センチネルとして投与された。センチネル対象のうちの１名を、化合物Ｉを投与するよう無作為化し、もう１名はプラセボを投与するよう無作為化した。２４時間にわたりセンチネル対象の安全性データを検討した後、１日当たり１または２名の対象を登録された可能性がある。各試験日に、一人目の対象についての予測ピーク血漿濃度（予測ｔ_ｍａｘ）時間の経過後に、治験責任医師または治験分担医師が、化合物Ｉの予測されるピーク血漿濃度を包含する区間を通じて、一人目の対象から得られた安全性データ、バイタルサインおよびＥＣＧを検討するまで、二人目の対象には投与しなかった。各日の投与前に、治験責任医師または治験分担医師は、バイタルサイン、安全性試験値、ｈｓ－トロポニンＩ濃度およびＥＣＧを含む以前の対象の安全性データを検討した。

【0093】

薬力学効果を評価するために、連続心エコー図を実施した。試験に用いた超音波検査の技師は、エコープロトコルトレーニングを完了し、評価のための試験症例を、評価のために評価試験室(コアラボ)に提出した。ＴＴＥコアラボは、超音波検査技師が、必要なプロトコルデータを得るのに満足なレベルでＴＴＥを実施できることを認証した。

【0094】

用量増加の停止基準には、任意の時点でコホート内の最大ＳＥＴの平均が、＞５０ミリ秒増加した場合、または任意の２回の連続するＴＴＥ評価でＳＥＴが、≧７５ミリ秒延長した場合の対象が含まれる。これらの基準は、対象が心筋虚血に至る可能性のあるＳＥＴの延長が生じることを防ぐように選択されるものである。用量増加の停止基準にはまた、化合物Ｉを投与している対象におけるＬＶ収縮性：ＬＶＯＴ－ＶＴＩ、ＬＶＦＳ、ＬＶＥＦまたはＬＶＳＶのうち、少なくとも２つの測定値の、任意の２回の連続するＴＴＥ評価にて、＞２０％のベースライン補正した群平均相対増加の所見も含まれた。プラセボ対照評価を考察してもよい。この比較のために、プラセボが投与された対象は、コホート間でプールされ得る。

【0095】

各用量投与後に、ＳＲＣはデータの盲検検討を行ったが、安全性の懸念があるか、またはＰＤ変化の可能性が観察されたと考えられる場合には、データは盲検化されない場合がある。２名の対象への投薬情報は、以下に記載の通り盲検化されていない。

【0096】

投与処置
すべての無作為化された試験対象に、少なくとも６時間の絶食期間後、化合物Ｉまたは対応するプラセボのいずれかを単回経口投与として投与した。化合物Ｉの原薬は、分子量４３５．４ｇ／ｍｏｌの結晶性遊離塩基合成分子である。化合物Ｉは、非吸湿性であり、水性媒体には実質的に不溶性である。

【0097】

化合物Ｉは、経口懸濁液用粉末として提供される。プラセボは、炭酸カルシウム粉末として提供される。両方の処置を、懸濁液として経口投薬した。懸濁液は、Ｏｒａ－Ｐｌｕｓ（登録商標）懸濁ビヒクル（Ｐｅｒｒｉｇｏ）およびサクランボシロップ風味付きビヒクル（Ｈｕｍｃｏ）を用いて５０％対５０％で混合して作製した。懸濁液には、その後約１００ｍＬの水を加えた。懸濁液は、投薬される時点から１４日以内に調製し、また懸濁液の安定性データに一致させて投薬される。懸濁液は、化合物Ｉを服用する対象に投与される容量と同じ２０ｍＬの容量となるように調製した。

【0098】

用量漸増
開始用量は、６０ｋｇ体重のヒトについてのＦＤＡガイドラインを使用し、３ｍｇに設定した。第１回の投薬後、用量漸増は、Ｃ_ｍａｘが３００ｎｇ／ｍＬを示すと予測された用量、または初期ＰＤ活性が観察された用量に達するまでは約３倍であった。その後の用量漸増は２倍であった。ＰＫデータが予測したＰＫプロファイルと一致しなかった場合、用量漸増工程を２倍以下とした。用量漸増は、取得時に予測により定義した停止基準を用いて終了し、２点の所見に基づいて終了された。１つ目は、曝露量が、用量依存的に増加していないことであった。３５０ｍｇを超える用量での曝露は、３５０ｍｇ投与後の曝露量とほぼ変わらないことが明らかになった。また、３５０ｍｇおよび５２５ｍｇ（いずれも、ほぼ同じ曝露量）の投与後に、初期ＰＤ活性が見られた時点で、用量漸増の停止を決定したため、プラセボ群と区別出来るＰＤパラメーターに基づいて用量応答効果の初期評価が可能となった。

【0099】

各対象には、自身が登録されたコホートの用量が投与された。コホートは、逐次登録し、各コホートには、化合物Ｉの漸増用量を投与した。投与された用量は、それぞれ３ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１７５ｍｇ、３５０ｍｇおよび５２５ｍｇであった。

【0100】

ＰＫ、ＰＤおよび安全性評価
ＰＫおよびＰＤデータは、本明細書に記載の通りに収集した（３５０ｍｇおよび５２５ｍｇの単回用量の投与後の曝露量（Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣの両方）は酷似していたので、一部のＰＤ分析については２つの群からのデータを合わせた)。試験全体を通して安全性を評価した。安全性評価には、病歴、身体検査、ＴＴＥによるＳＥＴ、１２誘導ＥＣＧおよびＥＣＧ遠隔測定法、バイタルサイン、血清ｈｓ－トロポニンＩ濃度、ＡＥならびに安全性試験結果が含まれた。光電式容量脈波記録法によって決定したＳＥＴは、探索的安全性パラメーターであった。血液学、化学およびバイタルサインを含む安全性試験データを、記述統計を使用して安全性解析集団について経時的に評価した。ベースライン後の各時点におけるベースラインからの変化を評価した。

【0101】

病歴および身体検査
全病歴を、スクリーニング来院時に記録し、記録には以下についての評価（過去または現在）が含まれた：全般、頭頸部、眼、耳、鼻、喉、胸部／呼吸器、心臓／心血管、胃腸／肝臓、婦人科／泌尿生殖器、筋骨格／四肢、皮膚、神経／精神、内分泌／代謝、血液／リンパ、アレルギー／薬物の感受性、過去の手術、薬物乱用または任意の他の疾患もしくは障害、ならびに臨床試験（治験薬および／もしくはデバイスまたは他の治療）への参加。病歴は、必要であれば、－１日目に更新した。

【0102】

スクリーニングおよび－１日目に、神経学的検査（総運動能および深部腱反射）ならびに以下：一般的外見、皮膚、頭頚部、口、リンパ節、甲状腺、腹部、筋骨格、心血管、神経および呼吸器系についての評価を含めた全身の身体試験を行った。すべての他の時点では、簡略化した身体検査（肺、心臓、腹部および徴候に関連する他の系）を行った。

【0103】

収縮期駆出時間
ＴＴＥによって決定されるＳＥＴを、要約統計量を使用して評価した。所見およびベースラインからの変化を、各時点における処置によって要約し、ベースラインからの最大変化を各対象について決定した。さらに、カテゴリー分析を、１または任意の２回の連続するＴＴＥ評価においてベースラインから＞５０ミリ秒の変化を有する対象者数、およびベースラインから＞７５ミリ秒の変化を有する対象者数に対して実施した。化合物Ｉの血漿濃度とＳＥＴとの関係を調べた。ベースラインからの、ＳＥＴのプラセボにより補正した変化についての分析もまた実施した。

【0104】

各ＴＴＥの実施の間に数分間、ＦｉｔＢｉｔに類似した実験用非侵襲性光学バイオセンサを対象の手首に固定して、光電式容量脈波記録によって動脈波の形態のデータを収集した。

【0105】

心電図
対象を少なくとも１０分間、仰臥位で安静にさせた後、１２誘導心電図（ＥＣＧ）を得た。対象がトロポニンＩ異常または心虚血の可能性を示唆する任意の症状もしくは徴候を示した場合、追加のＥＣＧを得た。デジタルの１２誘導ＥＣＧ評価を、スクリーニング時、１日目の投与前（投薬の２時間以内）および様々な所定の時点で、１０分間の安静後に実施した。ＥＣＧが完了するたびに、１０秒のＥＣＧリズムストリップも取り、対象の原資料に保持した。

【0106】

治験責任医師は、全ＥＣＧ解釈を、（ａ）正常、（ｂ）臨床的に重大でない異常、または（ｃ）臨床的に重大な異常と判断した。臨床的に重大である場合、異常を記録した。さらに、各処置期間前に、治験責任医師または治験分担医師は、前の処置期間からの利用可能なＥＣＧを検討し、虚血の症状を探した。虚血の症状がある場合、可能性のある虚血性変化が完全に理解されるまで継続投薬を見合わせた。

【0107】

ＥＣＧをＥＣＧのコアラボに送り、盲検方式で記録を読み取った。循環器専門医による手動通読と共に自動化方法論を利用した。以下の間隔を測定した：ＲＲ、ＰＲ、ＱＲＳおよびＱＴ。心拍数（ＨＲ）を６０／（ＲＲ×１０００）（ＲＲは単位ミリ秒で表される）として計算し、四捨五入し、最も近い整数とした。
心拍数の補正

【0108】

補正したＱＴ間隔（ＱＴｃ）を、中核ＥＣＧ試験室の標準手順に基づく手動による通読ＱＴ値を使用して計算した。各個々のＥＣＧ ＱＴ値を、ＨＲについて補正した。測定ＱＴデータを、以下の式／方法（ＱＴ、ＲＲおよびＱＴｃは単位ミリ秒で表される）:

【数1】

（Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ、Ｘ＝Ｆ、ｎ＝３；Ｂａｚｚｅｔｔ、Ｘ＝Ｂ、ｎ＝２）
に基づくＦｒｉｄｅｒｉｃｉａ補正ＱＴｃＦおよびＢａｚｚｅｔｔ法（ＱＴｃＢ）を使用して、ＨＲについて補正した。

【0109】

ＥＣＧ数値変数
ＨＲ、ＰＲ、ＱＲＳおよびＱＴｃＦを、記述統計を使用して要約した。各時点におけるこれらのＥＣＧパラメーターのベースラインからの変化を、各対象について列挙した。各時点の測定について、ベースラインからの変化を、記述統計を使用して要約した。ＨＲ／ＥＣＧ間隔と時間との関係をプロットした。

【0110】

カテゴリー分析
＞４５０ミリ秒、＞４８０ミリ秒および＞５００ミリ秒の投与後ＱＴｃＦ値を有する対象の発生数およびパーセンテージを、すべての対象について表にした。＞５００ミリ秒のＱＴｃ値を有する対象を、対応するベースライン値、ΔＱＴｃＦならびにベースラインおよび処置ＨＲと共に列挙した。＞３０ミリ秒および＞６０ミリ秒のΔＱＴｃＦ増加を示す対象の発生数およびパーセンテージを表にした。

【0111】

形態学的所見
対象のベースラインにおいてＥＣＧを示さない各対象についての新しいＥＣＧ形態学を、すべての観察時点を合わせて要約した。Ｔ波形態学的変化および／またはベースラインからの形態学的異常の発生もしくは悪化を表す異常Ｕ波の発生を有する対象の数およびパーセンテージを報告する。

【0112】

濃度－ＱＴｃ分析
治験薬投与後のＥＣＧ記録から収集したデータおよび各一致する時点における各対象について薬物血漿濃度値に基づく濃度－ＱＴｃ回帰分析を実施した。

【0113】

有害事象
治験責任医師によって臨床的に重要であると判断された異常所見は、有害事象（ＡＥ）として記録した。ＡＥは、国際医薬用語集（ＭｅｄＤＲＡ）を使用して器官別大分類（ＳＯＣ）および基本語（ＰＴ）にマッピングした。ＡＥを、試験中モニタリングして、全体的な出現頻度、重症度および治験薬との潜在的な関係に関してデータを分析した。ＳＲＣにより、その後のコホートの用量、または試験を終了すべきかを決定することを助けるために、盲検ＡＥを、各コホート後の検討のためにＳＲＣに提示した。検討委員会は、不整脈ＴＥＡＥを示した１名の対象、ならびに投薬６時間後に軽度に上昇したｈｓ－トロポニンＩレベル（１６ｎｇ／ｍＬ、正常範囲０～１５ｎｇ／ｍＬ）および投薬後＞４８時間の遠隔測定法モニタリングでの間欠性の心室性期外収縮（ＰＶＣ）を有する第２の対象についてのデータを非盲検とした。ＥＣＧ変化または徴候は認められなかった。

【0114】

最終分析のために、プラセボを服用したすべての対象を集めて１群とし、処置群ごとにＡＥを群分けした。治験薬の初回投与時もしくはその後に発症したＡＥ、または治験薬の初回投与前に発症し、治験薬の初回投与時もしくは後に重症度が増加したＡＥ、処置開始後のＡＥ（試験の継続時間によるインフォームドコンセントから開始するＡＥとして定義される）を、ＭｅｄＤＲＡ ＳＯＣおよびＰＴによって、ならびに重症度および処置への関連性によって安全性解析母集団についてまとめた。存在する場合、重度かつ生命を脅かすＡＥ、ＳＡＥおよび試験離脱につながるＡＥを、データ一覧に提示した。

【0115】

血清ｈｓ－トロポニンＩ濃度
血清試料を、ｈｓ－トロポニンＩについて採取した。分析は、Ａｂｂｏｔｔ Ａｒｃｈｉｔｅｃｔ ＳＴＡＴ高感度トロポニンＩアッセイを使用して実施した。対象が、心虚血の可能性を示唆する症状または徴候を示した場合、追加の連続ｈｓ－トロポニンＩ試料を適宜得て、虚血の可能性を評価した。

【0116】

薬物濃度測定
ヒト血漿および尿における化合物Ｉの濃度を、高速液体クロマトグラフィーとタンデム質量分析検出（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）（生体試料分析試験報告 Ａｌｔｕｒａｓ ＡＤ１７－７２６）によって定量化した。血漿試料を、アセトニトリル含有内部標準ＭＹＫ－５６５４によるタンパク質沈殿によって抽出した。較正曲線は、０．５００～１０００ｎｇ／ｍＬの濃度範囲で線形であり、定量下限（ＬＬＯＱ）は０．５００ｎｇ／ｍＬであった。

【0117】

ＰＫ集団は、化合物Ｉを服用した全ての対象を含んでいる。血液試料を、ＰＫ評価のために収集した。試料の実際のタイミングは、変更されてもよく、および／または以前のコホートからのデータ検討後に最大で追加の２つの試料がＳＲＣにより要求されることもあった。ＰＫ試料採取は、予定された時刻の可能な限り近く（±１０％）で行われることが重要であった。血液および尿試料の両方を、ＰＫ評価のために使用した。

【0118】

さらに、プラセボを与えた対象について、化合物Ｉの予測ｔ_ｍａｘ付近の単一血漿試料を評価して、循環している化合物Ｉが存在しないことを確認した。化合物Ｉについての血漿濃度データを、平均、標準偏差（ＳＤ）、中央値、最小値および最大値、ならびにパーセント変動係数を含む記述統計を使用して要約した。その他のＰＫパラメーターとしては、Ｃ_ｍａｘ、ｔ_ｍａｘ、ＡＵＣ、ｔ_１／２およびＭＲＴを含むが、これらに限定するものではない。さらに、見かけの終末期の終末半減期を計算した。ＡＵＣおよびＣ_ｍａｘの用量比例性を探った。

【0119】

試験結果
化合物Ｉの血漿濃度
経時的な化合物Ｉの血漿濃度を、表４および図１に要約する。

【表4】

【0120】

結果から、８つのコホート（４８名の対象）が、５２５ｍｇまでの単回用量を安全に投与されたことが実証された。化合物Ｉは、すべての対象において投与後４８時間の時点で、ならびに選択用量および対象において投与後７２時間および７日の時点で検出可能であった。７日目に、化合物Ｉは、２４名の対象において検出可能であった。プラセボ対象についての血漿試料を、全ての時点で分析し；１６名のプラセボ対象の血漿試料のうち、検出可能な化合物Ｉのレベルを有したものはなかった。

【0121】

５２５ｍｇ群は、２４時間時点まで３５０ｍｇ群に比べてわずかに低い平均血漿濃度を示した；しかし、５２５ｍｇ群は、４８時間および７２時間の時点では最高血漿濃度を有した。７日目に、３ｍｇ化合物Ｉ群からの血漿中に検出可能な化合物Ｉは存在しなかったが、一方で全てのその他の群で、薬剤は依然として検出可能であった。７日目に、化合物Ｉの平均（ＳＤ）血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）は、Ｃ_ｍａｘと比較して極度に低く、約１５時間の終末ｔ_１／２に基づいて予測された濃度と一致した。

【0122】

化合物Ｉの血漿薬物動態パラメーター
化合物Ｉの血漿ＰＫパラメーターを表５に要約する。単回投与漸増用量の化合物Ｉ懸濁液の経口投与後、ピーク血漿濃度は、８つの投薬群にわたって約４．５～５時間の時点で生じた。Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０－ｔおよびＡＵＣ_０－∞は、化合物Ｉの用量が３５０ｍｇまで用量が増加するにつれ増加した。平均（ＳＤ）Ｃ_ｍａｘは、３５０ｍｇ用量群について２８２０（４７８）ｎｇ／ｍＬであった。５２５ｍｇ用量の経口投与後の曝露量は、３５０ｍｇの後の曝露量と同様であった。

【表5-1】

【表5-2】

【0123】

用量比例性を、パワーモデルを使用して評価した。用量に対するＣ_ｍａｘおよびＡＵＣ_ｉｎｆのプロットを、それぞれ図２および３に示す。概ね直接的な関係があるようであったが、３５０ｍｇ用量群までの用量ではわずかに用量比例性に満たず（勾配＝０．８８８８、９５％ ＣＩ間隔＝０．８３５８～０．９４１７）、５２５ｍｇ用量では用量比例応答に満たなかった。このため、追加の感度分析を実施して、５２５ｍｇ群を除外したＡＵＣデータとの用量比例性を評価し；この分析により、用量応答は、３５０ｍｇ化合物Ｉまでほぼ用量に比例しており、勾配は１．０未満であったことが判った（勾配＝０．９３４７；９５％ＣＩ間隔＝０．８８１３～０．９８８２）。

【0124】

化合物Ｉの消失は、単一指数的であるようであった（図１）。終末ｔ_１／２は、用量群にわたって、約１１～１６時間であった（表５）。見かけの経口クリアランス（ＣＬ／Ｆ）および分布体積（Ｖｚ／Ｆ）は、３ｍｇ～５２５ｍｇの範囲の用量について、各々約３．１～８．１Ｌ／時および５８～１６６Ｌであると推定された。より高い用量でのＣＬ／ＦおよびＶｚ／Ｆは、いずれも用量が増加するにつれて増加し、最高用量で吸収率が減少したことが示唆される；これは、例えば、限られた溶解度、遅い速度の溶解および／または未溶解化合物Ｉ分子の糞便中への排泄の結果であり得る。ここで、化合物Ｉは、生物薬剤学分類システム（ＢＣＳ）分類ＩＩの化合物であることが決定された。５２５ｍｇコホートにおける曝露量の減少は、化合物Ｉの不十分な溶解度および胃腸管における未溶解薬剤分子の不完全な吸収に起因した低速での溶解の結果であると考えられる。平均見かけクリアランスおよび分布体積は、１７５ｍｇまでの用量について、各々約４．２Ｌ／時および７８Ｌであった。

【0125】

投与後４８時間の収集期間（Ａｅ_{０－４８ｈ}）にわたる未変化の化合物Ｉの累積尿中排泄は、用量が３から５２５ｍｇへと増加するにつれて増加した。約１２％（３．９％～２３．９％の範囲）の化合物Ｉの用量が、３～１７５ｍｇ用量の経口投与後に未変化の化合物Ｉとして０～４８時間の採尿で回収された。３５０および５２５ｍｇの用量では、０～４８時間の採尿で回収された用量のパーセンテージは、各々約６．０％および８．６％であった。高用量における０～４８時間の尿中の化合物Ｉの尿排泄の減少は、（１）限られた溶解度に起因した高用量におけるより低い吸収率；および（２）投与後４８時間以内の不完全な尿排泄によって引き起こされたと考えられる。

【0126】

腎クリアランスは、約０．５７０Ｌ／時（または９．５ｍＬ／分）（個々に０．１７７～１．４００Ｌ／時の範囲）の平均値にて、用量に依存するようであった。腎クリアランス（ＣＬ_ｒ）の対象間のばらつきは、８つのコホートで３２％～８０％の範囲の変動係数パーセント（％ＣＶ）で中程度であった。腎クリアランスは、３５０ｍｇ用量群で最低の０．３３３（０．１３５）Ｌ／時の平均（ＳＤ）値、および５２５ｍｇ用量群で最高の０．８００（０．３１９）Ｌ／時の平均（ＳＤ）値であった。ＣＬ_ｒのばらつきは、総血漿クリアランス（ＣＬ／Ｆ）よりも相対的に大きかった。腎クリアランスは、生理学的パラメーター、例えば、腎血流、尿流、腎機能、尿量および尿ｐＨを含む複数の因子に影響され得る。化合物Ｉの腎排泄および腎クリアランスは、これらのパラメーターが個体で様々であることの影響を受けると考えられる。

【0127】

腎クリアランスは、糸球体濾過率、尿細管活分泌および尿細管再吸収に依存して変わる。薬剤が濾過される程度は、分子サイズ、タンパク質結合、イオン化、極性および腎機能に依存する。ＣＬ_ｒが濾過のみに依存する場合、ＣＬ_ｒ＝ＧＦＲ＊ｆ_ｕ（式中、ｆ_ｕは薬剤の非結合率であり、ＧＦＲは糸球体濾過率である）。この試験で観察される腎クリアランスは、ＧＦＲ＊ｆ_ｕ（例えば、正常な腎機能を有する対象についてはＧＦＲ＝１００ｍＬ／分、および血漿中の化合物Ｉの遊離画分についてはｆ_ｕ＝１４～１８％）に近く、糸球体濾過が、化合物Ｉの腎消失の主要機序であることを示唆していた。

【0128】

ＰＫ結論
上記のデータは、化合物Ｉの曝露（Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣ_０－∞）が、ほぼ線形に増加し、３５０ｍｇ用量までは用量比例様式に近いことを示す。５２５ｍｇ用量では、３５０ｍｇ用量に対する曝露量のさらなる増加は観察されず；これは、吸収率の減少（より低い経口バイオアベイラビリティ）が原因であると考えられた。３５０および５２５ｍｇコホートの曝露は同様であったため、２群からのデータを合わせ、２５８５ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘおよび７４３５９ｎｇ×時／ｍＬのＡＵＣ_０－∞、５時間の平均ｔ_ｍａｘ、ならびにおよそ１５時間の平均終末ｔ_１／２を得た。合わせた３５０および５２５ｍｇ群の範囲は、ｔ_ｍａｘについて３～６時間およびｔ_１／２について１１～２２時間であった。データはまた、Ｔ_ｍａｘおよびｔ_１／２が、用量非依存性であったことを示す。１７５ｍｇまでの用量では、見かけ総経口クリアランス（ＣＬ／Ｆ）は平均４．２Ｌ／時であり、化合物Ｉが低クリアランス薬物であることを示唆しており、見かけ分布体積（Ｖｚ／Ｆ）は７８Ｌであり、広範な組織分布を示している。いずれの値も５２５ｍｇ用量群においてより高く、＞３５０ｍｇの用量での経口バイオアベイラビリティ減少の仮説を裏付けた。データは、＜３５０ｍｇの用量で未変化化合物Ｉとして、投与用量の約１２％が尿中に排泄されたことも示す。この値は、２つの最高用量群でより低いことから、４８時間の採尿において排泄された全ての薬剤の不完全な回収および最高用量での経口バイオアベイラビリティの減少の可能性が原因であると考えられる。腎クリアランスは、主に用量非依存性であった（平均０．５７Ｌ／時）。化合物Ｉの腎クリアランスは、糸球体濾過率と血漿中の化合物Ｉの非結合率の積に近く、糸球体濾過が腎排泄の主要機序であると考えられることを示した。

【0129】

薬力学の分析
化合物Ｉの予測される薬理効果の結果、収縮性が増加したことから、これはＬＶＦＳ、ＬＶＥＦ、ＬＶＳＶ、ＬＶＯＴ－ＶＴＩの増加ならびに左心室収縮期末径（ＬＶＥＳＤ）および左心室収縮末期体積（ＬＶＥＳＶ）の減少の可能性があると言える。心エコーパラメーターにより、プラセボ群で得られた連続測定に反映される通り、予測される対象内および対象間のばらつきが実証された；したがって、ＴＴＥ測定の変化は、化合物Ｉの薬理学と一致するのではなく反対方向であり、主にＴＴＥ測定の対象内および対象間のばらつきを反映するものであると考えられた。いくらかのばらつきは、プラセボを服用する対象の記録にも反映された。

【0130】

収縮期駆出時間
健康なボランティアにミオシンモジュレーターであるオメカムチブを高用量で投与すると、ＳＥＴの有意な増加と相関があると考えられる虚血となったため、ＳＥＴを安全性パラメーターとして決定した。化合物Ｉを用いて、より高用量レベル（１７５ｍｇ～５２５ｍｇ）で投与した後、約１．５～２時間でＳＥＴの増加がピークに達した。これは、化合物Ｉの最大血漿濃度が観察される前であった。ＳＥＴの観察された最大平均（ＳＤ）増加は、投与後１．５～２時間で３５０ｍｇ化合物Ｉ群について１９．２（２０．５）ミリ秒で記録された。３５０ｍｇおよび５２５ｍｇの化合物Ｉを合わせた用量群についてのＳＥＴの観察された平均（ＳＤ）増加は、投与後１．５～２時間で１８．０（１９．５）ミリ秒であった。３ｍｇおよび１０ｍｇを除く全ての群において、ベースラインからの平均ＳＥＴ変化は、投与後、約１．５～２時間でピークに達した。ＳＥＴは、最後の測定（投与後２４時間）で上昇傾向であり、血漿濃度は、Ｃ_ｍａｘにて大幅に低かった。ＳＥＴの一時的な減少が、主にプラセボおよびより低い用量で観察され、この減少は、おそらく測定値の日周変動が反映されたものであろう。

【0131】

左心室の流出路－速度時間積分
安静時ＬＶＯＴ－ＶＴＩは、投与後、およそ６および１２時間の時点でベースラインからのピーク平均絶対変化を示す。観察された最大ＬＶＯＴ－ＶＴＩは、３５０ｍｇ群において投与後６時間で２．５４（１．７８）ｃｍであった。３５０ｍｇおよび５２５ｍｇの化合物Ｉを合わせた用量群についてのＬＶＯＴ－ＶＴＩの観察された平均（ＳＤ）増加は、投与後６時間の時点で２．２８（１．４３）ｃｍであった。値の大部分は、投与後２４時間後でベースライン以下であった。

【0132】

左心室駆出率
平均安静時ＬＶＥＦを測定した。安静時ＬＶＥＦには時間依存性の変化があり、ｔ_ｍａｘとほぼ一致して投薬約６時間後に早期にピーク増加が生じた。値は、２４時間ＴＴＥまでに、ベースライン近くに戻った。最大平均（ＳＤ）増加は、５２５ｍｇ化合物Ｉ群において投与後６時間の観察で４．６５（１．４５）％、１００ｍｇ化合物Ｉ群において投与後１２時間の観察で４．８３（２．６５）％であった。

【0133】

左心室の１回拍出量
平均安静時ＬＶＳＶを測定した。投与後６および１２時間の時点で、すべての用量群は、ベースラインにおける測定と比較して１回拍出量の増加を実証した。最大平均（ＳＤ）増加は、３５０ｍｇ化合物Ｉ群において投与後１２時間の観察で１０．８４８（９．８９３）ｍＬであった。３５０ｍｇおよび５２５ｍｇの化合物Ｉを合わせた用量群についてのＬＶＳＶの平均（ＳＤ）増加は、投与後１２時間の時点で７．６２３（７．８４２）ｍＬであった。群の大部分は、投与後２４時間の時点でベースラインまたはベースライン未満であった。３５０ｍｇ群の平均は、投与後２４時間の時点でベースラインに向かう傾向があった。

【0134】

左室内径短縮率
ＬＶＦＳの増加が、より高い用量のコホートで観察され、最大増加は６時間ＴＴＥで生じ、この増加は、ほぼ最大血漿濃度の時間であった。より低い用量では、経時的なＬＶＦＳの変化は殆ど無く、ベースラインからの変化は測定値のばらつきの範囲内であった。

【0135】

左心室収縮期末径
安静時ＬＶＥＳＤは、３ｍｇ化合物Ｉ群を除いて、概ね用量と時間依存的に減少した。観察された最大平均（ＳＤ）の減少は、５２５ｍｇ群における投与後１２時間の－０．４５５（０．３５７）ｃｍであった。用量群の大部分について、その変化は投与後２４時間までベースライン以下を維持したが、変化は、ベースライン値に向かう傾向があった。

【0136】

左心室収縮末期体積
安静時ＬＶＥＳＶは、一般に用量依存様式で全体的に減少した。観察された最大平均（ＳＤ）の減少は、５２５ｍｇ群における投与後６時間の－９．２１（３．１８）ｍＬであったため、最小ＬＶＥＳＶ（投与後、およそ６時間の時点）は用量依存性であることが判った。３５０ｍｇおよび５２５ｍｇの化合物Ｉを合わせた用量群についてのＬＶＥＳＶの観察された平均（ＳＤ）の減少は、投与後６時間の時点で－６．８２（５．９９）ｍＬであった。値の大部分は、投与後２４時間の時点でベースライン以下を維持した。

【0137】

左心室拡張末期径
安静時左心室拡張末期径（ＬＶＥＤＤ）は、用量または時間依存的傾向を示さなかったが、１００ｍｇ～５２５ｍｇの用量では、投与後１．５～２から１２時間までＬＶＥＤＤのわずかな減少があった。観察された最大平均（ＳＤ）の減少は、５２５ｍｇ化合物Ｉ群における投与後１２時間の－０．２１３（０．２２１）ｃｍであった。３５０ｍｇおよび５２５ｍｇの化合物Ｉを合わせた用量群についてのＬＶＥＤＤの平均（ＳＤ）減少は、投与後１２時間の時点で－０．１７１（０．１７７）ｃｍであった。投与後２４時間の時点において観察されたベースラインからの最大変化は、５０ｍｇ群における０．１０３（０．２１７）ｃｍであった。

【0138】

左心室拡張末期体積
安静時左心室拡張末期体積（ＬＶＥＤＶ）は、一般に用量依存傾向で全体的に減少した。観察された最大平均（ＳＤ）減少は５２５ｍｇ群における投与後６時間の－１２．５（６．９６）ｍＬであったため、減少（投与後、およそ６時間の時点）は用量依存性であると考えられた。３５０ｍｇおよび５２５ｍｇの化合物Ｉを合わせた用量群についてのＬＶＥＤＶの平均（ＳＤ）減少は、投与後６時間の時点で－９．９８（７．８３）ｍＬであった。値の大部分は、投与後２４時間後にベースライン以下を維持した。

【0139】

左心室前駆出期
安静時前駆出期（ＰＥＰ）は、投与後、およそ１．５～２および８～９時間の時点でベースラインからのピーク平均の絶対変化を示し、最小値は投与後の約６時間の時点であった。観察された最大ＬＶ前駆出期は、殆どの用量群において投与後２４時間の時点で、正（ベースラインを超える）の傾向があった。

【0140】

等容収縮時間
安静時等容収縮時間（ＩＶＣＴ）は、投与後の約６および１２時間の時点でベースラインからの平均絶対変化の減少を示した。観察された最大ＩＶＣＴは、殆どの用量群において投与後２４時間の時点で正の（ベースラインに向かう）傾向があった。

【0141】

等容性弛緩時間
安静時等容性弛緩時間（ＩＶＲＴ）は、投与後、およそ１．５～２時間および８～９時間の時点でベースラインからの平均絶対変化の増加を示した。平均ＩＶＲＴは、投与後２４時間の時点で正の傾向があった。

【0142】

薬剤用量、薬剤濃度および応答との関係
殆どの対象においてＣ_ｍａｘが４～６時間に生じたため、投与後６時間の時点で得られたＴＴＥを、濃度と薬理効果との関係を探るための最良の時点と考えた。投薬後１．５および３時間の時点で得られたＴＴＥは、Ｃ_ｍａｘ前であり、９時間の時点ではピークＣ_ｍａｘ後であった。前臨床データに基づいて、Ｃ_ｍａｘとピーク薬理効果との間に長時間の遅れがある可能性は低いと考えた。３５０ｍｇおよび５２５ｍｇ用量の投与後の曝露は、酷似していたため、これらの群からの結果を別々に提示するだけでなく、これらの群からのデータを合わせることを決定した。２群からのデータを合わせることによって、投与された対象者数が６から１２に増加したため、目的のＴＴＥパラメーターにおけるベースラインからの統計的に有意な変化を観察する力が増加した。

【0143】

５２５ｍｇ用量群では、投与後６時間の時点で、２２１５（５４３）ｎｇ／ｍＬの平均（ＳＤ）血漿レベルにおいてＳＥＴ、ＬＶＥＳＤ、ＬＶＦＳ（未補正ｐ＜０．００１）およびＩＶＣＴ（未補正ｐ＜０．０５）の統計的有意差があった。３５０ｍｇ用量群では、投与後６時間の時点で、２６６０（５１５）ｎｇ／ｍＬの平均（ＳＤ）血漿レベルにおいてＳＥＴ、ＬＶＥＳＤ、ＬＶＦＳ、ＩＶＲＴおよびＨＲの統計的有意差（未補正ｐ＜０．０５）があった。３５０ｍｇおよび５２５ｍｇを合わせた用量群では、投与後６時間の時点で、２４３８（５５６）ｎｇ／ｍＬの平均（ＳＤ）血漿レベルにおいてＳＥＴ、ＬＶＥＳＤ、ＬＶＦＳ（未補正ｐ＜０．００１）およびＬＶＥＦ、ＩＶＲＴ（未補正ｐ＜０．０５）の統計的有意差が見られた。統計的有意差が、より低い化合物Ｉの血漿濃度における幾つかのパラメーターで見られた。

【0144】

化合物Ｉの血漿濃度のビンによる投与後６時間の時点のベースラインからのプラセボ補正変化の分析を、以下の表６に提示する。

【表6-1】

【表6-2】

【0145】

表６に示される通り、ＳＥＴ、ＬＶＥＳＤ、ＬＶＦＳおよびＬＶＥＳＶに対して、１００１～２０００ｎｇ／ｍＬの範囲で化合物Ｉの有意な（未補正ｐ＜０．０５）効果があった。＞２０００ｎｇ／ｍＬ（中央値２４２５ｎｇ／ｍＬ）の化合物Ｉの血漿濃度では、ＳＥＴ（２５．６±７．７１ミリ秒）、１回拍出量（８．２０±３．９９ｍＬ）、ＬＶＥＳＤ（－０．３０６±０．０７７ｃｍ）、ＬＶＦＳ（６．２９±１．５５％）、ＬＶＥＳＶ（－６．０３±１．８７ｍＬ）、ＬＶＥＤＶ（－９．６８±２．９５ｍＬ）、ＬＶＥＦ（３．２２±１．４８％）、左心室の長軸方向ストレイン（ＬＶＧＬＳ）（－１．７８±０．７６ミリ秒）、左心室の円周方向ストレイン（ＬＶＧＣＳ）（－２．８５±０．９９ミリ秒）およびＩＶＲＴ（僧帽弁流入ドップラーによって評価）（１２．０±３．９２ミリ秒）に対する有意な効果（ＬＳ平均差±ＳＥ）があった。Ｅ／Ａ比およびＥ／ｅ’の変化がないことに基づいて、拡張機能／弛緩に対する有意な効果はなかった；しかし、ＩＶＲＴは、有意に増加した。

【0146】

化合物Ｉの血漿濃度とＰＤパラメーター応答との関係について更なる分析を、Ｌｏｅｓｓ回帰（Cleveland and Devlin, Journal of the American Statistical Association 84(403):596-610 (1988)）を使用して行った。化合物Ｉの血漿濃度の増加と関連があるＳＥＴ、ＬＶＳＶ、ＬＶＯＴ－ＶＴＩおよびＬＶＦＳの全体的な増加があった。

【0147】

ＰＤ結論
上記のＰＤデータは、ＬＶ容量の減少に付随する前方駆出血流および収縮性の心エコー測定における見かけの用量および濃度依存性の可逆的増加があったことを示している。ＰＤ効果は、主に≧１０００ｎｇ／ｍＬの濃度で識別可能であり；ピーク効果は、ｔ_ｍａｘ（６時間）の最も近くで得られたＴＴＥ時点で観察され、収縮性に対してある程度の効果が維持された最高用量群を除き、２４時間ではほぼベースラインに戻った。これらの変化は、Ｅ／ＡおよびＥ／ｅ’の一定の変化がないことによって証明される通り、ＳＥＴの中程度の増加および拡張機能に対する限られた副作用しか伴わなかった。濃度が２０００ｎｇ／ｍＬ（中央値濃度２５９２ｎｇ／ｍＬ）を超える対象について、以下のパラメーターのベースラインからの統計的に有意な変化があった：ＬＶＦＳの６．３％の平均絶対増加、ＬＶＥＦの３．２％の平均絶対増加、ＬＶＳＶの８．２％の平均増加、ＳＥＴの２５．７ミリ秒の平均増加、ＬＶＥＳＤの０．３１ｃｍの平均減少、ＬＶＥＤＤの０．１２ｃｍの平均減少、ＬＶＥＳＶの６．０３ｍＬの平均減少、ＬＶＥＤＶの９．６８ｍＬの平均減少、ＬＶＧＬＳの１．７８％の平均絶対減少およびＬＶＧＣＳの２．８５％の平均絶対減少。

【0148】

安全性評価
全体で３４名の対象において５０例のＡＥが報告された。化合物Ｉを投与した対象において心不整脈がより頻繁に生じたことを除き、化合物Ｉの投薬によるＡＥ頻度が増加する傾向は無く、プールしたプラセボとの明らかな差はなかった。全ての観察された心不整脈は、健康なボランティアにおいて自然発症的に生じることが公知であるため、この差は恐らく偶然によるものであろう。全てのＡＥは、重症度が軽度または中等度であった。１名の対象が短時間の完全ＡＶブロックの重大なＡＥを有した（１００ｍｇ化合物Ｉ用量群）。投薬後１６～２２時間で、この対象は徐脈（１分当たりの心拍数＜５０［ｂｐｍ］）および３回の短い完全心ブロックエピソード（各４～８秒）を有した。薬剤に関連があると考えられるその他の起こり得るＡＥには、化合物Ｉが投与され、短時間の不整脈エピソードを示した３名の対象（遠隔測定法で観察された頻拍性心室調律を有する１名の対象、心室性期外収縮を有する１名の対象者および孤立性の非持続性心室頻拍（ＮＳＶＴ、３拍動）を有する１名の対象）が含まれた。そのようなＡＥは、健康な対象で生じ得ることに留意すべきである。ＡＥを理由として中止した対象はいなかった。治験責任医師により治療に関連するとみなされたＡＥは、３５０ｍｇおよび５０ｍｇの化合物Ｉの用量群で３名の対象（５０．０％）ならびに残りの用量群（関連するＴＥＡＥが報告されなかった２５ｍｇ化合物Ｉを除く）の各々について１名の対象が報告された。

【0149】

結論として、試験は、全体として化合物Ｉが最大５２５ｍｇの用量で十分忍容され、試験の間、留意すべき安全性シグナルは確認されなかったことを示す。殆どのＡＥは、重症度が軽度または中等度であり、殆どが治験薬との関連は無かった。化合物Ｉ用量の増加に伴ってＡＥの頻度または重症度が増加する傾向はなかった。最も一般的な（≧３名の対象で生じた）ＡＥは、頭痛、疲労、カテーテル部位に関連する反応、背部痛、めまい、上気道感染症および胸部不快感であった。胸部不快感または非心臓性胸痛が、４名の対象で生じた：プラセボで１名（投与後２時間）および有効成分で３名（各々１０、２５および３５０ｍｇの投薬後４～５日で生じた）。２名以上の対象で生じた薬剤関連とみなされる唯一のＡＥは、頭痛および胸部不快感であった。頭痛エピソードは、重症度が軽度から中等度と評価された。胸部不快感の全てのエピソードは、軽度と評価された。胸部不快感の２つのエピソードの内の１つは、３５０ｍｇの投薬後に生じた。胸部不快感のもう一方のエピソードおよび頭痛エピソードは、５０ｍｇ以下のより低い用量の化合物Ｉ投薬後に生じた。

【0150】

化合物Ｉ（１００ｍｇ）を投与した３１歳男性の１名の対象（００１－１３６）が、投薬１６～２２時間後、睡眠の間に遠隔測定法で３回の短い（各４～８秒）無症候性の第３度ＡＶ心ブロックのエピソードを経験した。患者は失神または心疾患の病歴を有さなかったが、この対象は、スクリーニングおよび投与前ＥＣＧで第１度ＡＶブロックおよび徐脈を有したことに留意すべきである。この事象は、治験責任医師により、軽度の重症度であり、おそらく治験薬に関連すると評価されたが、治験依頼者は、この事象を治験薬に関連しない（睡眠中の迷走神経の緊張の増加の可能性）と評価した。

【0151】

化合物Ｉを投与した３名の他の対象は、化合物Ｉの投薬８．５～４８時間後に不整脈を経験した。それぞれの不整脈は、健康なボランティアにおいて観察され得る種類のものであり、持続時間が短く（数秒）、無症候性であった。

【0152】

１名の対象は、ｈｓ－トロポニンＩの軽度の増加（１６ｎｇ／Ｌ、正常の上限範囲は１５ｎｇ／Ｌである）を経験した。その他の対象ではトロポニンの増加は観察されなかった。

【0153】

ＥＣＧまたはＰＲ間隔を含むＥＣＧ間隔の大幅な変化はなかった。ＱＴｃＦ＞４５０ミリ秒の一例が、低用量（１０ｍｇ）を投与した対象で記録された。高いＱＴｃＦが関与する用量依存性の傾向は、観察されなかった。

【0154】

バイタルサインまたは安全性試験パラメーターの臨床的な重大な変化はなかった。

【0155】

トロポニンＩ
トロポニンは、高感度ヒトトロポニンアッセイ（Ａｂｂｏｔｔ Ａｒｃｈｉｔｅｃｔ ＳＴＡＴ高感度トロポニンＩ）を使用して測定し、正常範囲の上限は１５ｎｇ／ｍＬであった。ｈｓ－トロポニンＩ濃度のごくわずかな増加が、１名の対象（５２５ｍｇ化合物Ｉ処置群）で見られ、その値は投与後６時間の時点で１６ｎｇ／ｍＬであり、２時間後には正常範囲内であった。対象は、約４８時間の時点でＰＶＣを経験したが、胸部痛はなかった。

【0156】

実施例２：健康な成人ボランティアにおける２００ｍｇの用量での化合物Ｉの２５ｍｇ錠剤に対する食事の影響を評価するためのオープンラベルパイロット無作為化２期クロスオーバー試験
この例は、健康なボランティアにおいて、絶食状態における薬剤の投与と比較した化合物ＩのＰＫプロファイルに対する高脂肪、高カロリー食の効果を実証するための臨床試験を記載する。試験は、健康なボランティアにおける摂食および絶食状態での化合物Ｉの単回経口用量後の安全性および忍容性を決定することもまた目的とした。ＰＫ、ＰＤおよび他の臨床パラメーターの測定は、上記の実施例１に記載の通りに行った。

【0157】

材料および方法
試験設計
この試験は、年齢１８～５５歳の健康なボランティアにおけるオープンラベル無作為化２期クロスオーバー試験であった。対象者は、第１の治療期間の最大２８日前にスクリーニングされた。対象者は、期間１の－１日目（投薬前日）に臨床現場に入院した。第１の処置期間の１日目に、対象のおよそ半分は、高脂肪高カロリーの朝食の摂取後に単回用量の化合物Ｉを無作為に投与され、残りの対象者は絶食状態で投与された。投与前安静時１分当たりの心拍数ＨＲ≧９５（ｂｐｍ）の対象は、不適格とみなし、処置しなかった。薬物／食事吸収に影響を及ぼす可能性のある急性胃腸障害（例えば、嘔吐、下痢）を有する対象者は、スケジュールを組みなおした。対象は、４日目まで医療施設に収容し、投与後７２時間、ＰＫおよび試験用試料およびバイタルサインが得られた後に退院させた。７～１０日間の投薬の間の休薬期間後（または、対象が７～１０日の期間内に通院できない場合、治験責任医師の診察後、初回投薬の最大２１日後）、対象は期間２に進んだ。摂食／絶食対絶食／摂食期間の順序は無作為であった。対象者は、７日目（±１日）の安全性フォローアップのために、第２の処置期間後に再来院した。

【0158】

両方の処置期間において、化合物Ｉを、２４０ｍＬの水と共に投与した。絶食状態において、対象は、化合物Ｉの投与前に１０時間および投与後４時間絶食させた。水は投薬１時間前までおよび１時間後から摂取できた。摂食状態において、対象は、食事の摂取前１０時間および摂取後４時間、絶食させたが、水は投薬１時間前までおよび１時間後から摂取できた。摂食状態において、対象は、化合物Ｉの投与前３０分以内に高脂肪高カロリー食を摂取してから３０分以内に食事を終了した。食事は、約８００～１０００カロリーを含んでおり、そのカロリーの約５０％が脂肪由来であった。食事は、タンパク質由来のカロリーが約１５０カロリー、炭水化物由来のカロリーが２５０カロリーおよび脂肪由来のカロリーが５００～６００カロリーであった。食事の例は、バターで炒めた卵２個、ベーコン２枚、バタートースト２枚、ハッシュブラウンポテト４オンスおよび全乳８オンスからなる朝食であった。

【0159】

処置用投与物
各対象は、無作為化クロスオーバー様式で、２５ｍｇの錠剤として製剤化された２００ｍｇの化合物Ｉ（８個の錠剤）の２回の経口用量を、１回は絶食状態で、もう１回は高脂肪高カロリー朝食の摂取後に与えた。２回の用量を投与する間に７～２１日間の休薬期間があった。化合物Ｉ原薬は、分子量４３５．４の結晶性遊離塩基合成分子であった。化合物Ｉは、非吸湿性であり、水性媒体に実質的に不溶性である。

【0160】

薬物動態評価
血漿薬物濃度は、上記の実施例１に記載の通りに測定した。化合物Ｉの血漿濃度を測定するための血液試料を、両方の処置期間の１日目の投与前（投薬１時間前）、ならびに投与後１（±５分）、２（±５分）、３（±５分）、４（±１０分）、５（±１０分）、６（±１０分）、９（±２０分）、１２（±２０分）、１８（±３０分）、２４（±３０分）、３６（±３０分）、４８（±３０分）および７２（±３０分）時間の時点を含む様々な時点で収集した。

【0161】

心電図（１２誘導ＥＣＧ）
ＥＣＧは、実施例１に記載の通りに実施した。以下の間隔を測定した：ＲＲ、ＰＲ、ＱＲＳおよびＱＴ。心拍数（ＨＲ）を６０／（ＲＲ×１０００）（ＲＲは単位ミリ秒で表される）として計算し、四捨五入し、最も近い整数とした。各個々のＥＣＧ ＱＴ値を、ＨＲについて補正した。測定ＱＴデータを、以下の式／方法（ＱＴ、ＲＲおよびＱＴｃは単位ミリ秒で表される）に基づくＦｒｉｄｅｒｉｃｉａ法（ＱＴｃＦ）：

【数2】

を使用して、ＨＲについて補正した。

【0162】

心電図遠隔測定法
リアルタイム遠隔測定法ＥＣＧを、様々な所定の時点で示した。リアルタイム遠隔測定法ＥＣＧは、投与前の少なくとも１時間に開始して、投与後４８時間まで継続して示した。治験責任医師または治験実施者は、連続ＥＣＧ遠隔測定法データをモニタリングし、所見を任意の他の臨床所見、試験参加者の病歴、試験参加者の臨床状態および試験データと相関付けて、所見に関する臨床的な重要性を決定した。

【0163】

血清トロポニンＩ濃度
血清トロポニンＩ濃度は、実施例１に記載の通りに決定した。異常なトロポニン値および／または高いトロポニン値（治験責任医師の判断に基づき、潜在的なベースラインのトロポニン増加を考慮する）の場合、対象は、心筋虚血の可能性について臨床的に評価された。対象が、心虚血の可能性を示唆する症状または徴候を有した場合、追加の連続トロポニン（およびクレアチンキナーゼＭＢアイソザイム［ＣＫ－ＭＢ］などの他の安全性指標）レベルを得て、可能性のある虚血事象が完全に理解されるまで、投薬の継続を見合わせた。全ての臨床的内容を評価し（例えば、症状、徴候、新しいＥＣＧ変化、新しいトロポニンおよびＣＫ－ＭＢ異常）、任意の他の関連する臨床所見、対象の病歴および試験室データと相関付けて、所見に関する臨床的な重要性を決定した。

【0164】

試験結果
化合物Ｉの血漿濃度
摂食／絶食状態による経時的な化合物Ｉの血漿濃度を、表７および図４に要約する。全ての無作為化の対象（１１名の対象）に、一晩の絶食または高脂肪食後に２００ｍｇの化合物Ｉの経口投与によって単回用量を与えた。これらの１１名の無作為化対象には、両方の期間の処置を受けた９名の対象、摂食状態で治験薬が投与された１名の対象および絶食状態で治験薬が投与された１名の対象が含まれた。

【表7-1】

【表7-2】

【0165】

化合物Ｉの血漿濃度は、摂食および絶食状態の両方ですべての対象において投与後１～７２時間検出可能であった。平均血漿濃度は、投与後２～７２時間の時点において、絶食状態よりも摂食状態で高く、絶食状態でのＣ_ｍａｘは２３１０（４０５．８）ｎｇ／ｍＬであり、ｔ_ｍａｘは投与後５時間であり、摂食状態でのＣ_ｍａｘは３２０４（６３８．０）ｎｇ／ｍＬであり、ｔ_ｍａｘは投与後６時間であった。

【0166】

化合物Ｉの血漿薬物動態パラメーター
化合物Ｉの血漿ＰＫパラメーターを、以下の表８に処置群毎に要約する。

【表8】

【0167】

表８に示される通り、単回２００ｍｇの化合物Ｉ用量の経口投与後、曝露量は、絶食状態に対して摂食状態で約５０％高く（ＡＵＣ_ｌａｓｔ、ＡＵＣ_ｉｎｆ）、また６０％（Ｃ_ｍａｘ）高かった。平均（ＳＤ）最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）は、絶食状態で２３４７（３６６．９）ｎｇ／ｍＬであり、摂食状態で３６７７（５００．７）ｎｇ／ｍＬであった。中央値（範囲）Ｔ_ｍａｘは、絶食状態では５（３．０～６．０）時間であり、摂食状態では５．５（２．０～１２．０）時間の時点で生じた。

【0168】

化合物ＩのＰＫに対する食事の効果を評価するために、２群片側ｔ検定法を使用して、血漿ＡＵＣ_ｉｎｆ、ＡＵＣ_ｌａｓｔおよびＣ_ｍａｘの幾何平均比（摂食／絶食）周りの９０％ＣＩを構築した。固定効果として順序、期間および処置条件、ならびにランダム効果として対象を含む混合効果モデルを使用した。生物学的同等性データを、２００ｍｇの化合物Ｉの単回用量を投与したすべての対象について以下の表９に示す。

【表9】

【0169】

上に示される通り、幾何平均比（摂食／絶食）は、それぞれ１５４．２８％、１５４．０２％および１５８．１１％であり、摂食状態において、ＡＵＣ_ｉｎｆおよびＡＵＣ_ｌａｓｔ（すなわち、ＡＵＣ_０－ｔ）については約５０％の増加を示し、Ｃ_ｍａｘについては６０％の増加を示した。対数変換データに基づく幾何平均の比の９０％ＣＩは、ＡＵＣ_ｉｎｆ、ＡＵＣ_ｌａｓｔおよびＣ_ｍａｘについての８０～１２５％の等価限界内には含まれず、食事効果が実証された。

【0170】

生物学的同等性データを、化合物Ｉの絶食および摂食期間の両方を完了したすべての対象について、以下の表１０に示す。

【表10】

【0171】

上に示される通り、幾何平均比（摂食／絶食）は、１５３．６３％、１５３．２０％および１５６．４３％であり、摂食状態ではＡＵＣ_ｉｎｆ、ＡＵＣ_０－ｔおよびＣ_ｍａｘ各々について約５０％の増加を示した。対数変換データに基づく幾何平均の比の９０％ＣＩは、ＡＵＣ_ｉｎｆ、ＡＵＣ_ｌａｓｔおよびＣ_ｍａｘについての８０～１２５％の等価限界内に含まれず、食事効果が実証された。

【0172】

ＰＫについての結論
単回２００ｍｇ用量後、血漿化合物Ｉは、摂食および絶食状態の両方で投与後１～７２時間の間、検出可能であった。濃度は、絶食状態では５時間、および摂食状態では５．５時間の時点でピークに達した（表８）。曝露量は、絶食状態に対して摂食状態では５０％（ＡＵＣ_ｌａｓｔ、ＡＵＣ_ｉｎｆに基づいて）～６０％（Ｃ_ｍａｘに基づいて）高かった（表９、表１０）。全ての対象において、対数変換データに基づく幾何平均比の９０％ＣＩは、ＡＵＣ_ｉｎｆ、ＡＵＣ_ｌａｓｔおよびＣ_ｍａｘについての８０～１２５％の等価限界内には含まれず、化合物ＩのＰＫに対する食事効果が実証された。絶食および摂食期間の両方を完了した対象を分析した場合に、同じ結果が得られた。

【0173】

安全性評価
この試験は、全体として化合物Ｉが２００ｍｇの単回用量で十分忍容され、試験の間、注意すべき安全性シグナルが確認されなかったことを示す。すべてのＡＥは、重症度が軽度または中等度であり、全体として、殆どのＡＥは治験薬との関連は無かった。摂食状態に対して絶食状態でのＡＥの頻度または重症度が増加する傾向はなかった。最も一般的な（≧２名の対象で生じた）ＡＥは頭痛であり、これは絶食状態の４名の対象および摂食状態の１名の対象で生じた。心機能障害は、絶食状態の２名の対象（洞性頻脈１例および心室頻拍１例）および摂食状態の１名の対象（動悸）で生じた；いずれのＡＥも回復し、試験の処置に対する対応は取られなかった。２名以上の対象で生じた唯一の薬剤に関連したＡＥは、頭痛（絶食状態の３名の対象および摂食状態の１名の対象）であった。

【0174】

トロポニンＩの増加は、絶食または摂食状態のいずれの対象においても観察されなかった。この試験において、安全性試験のパラメーターもしくはバイタルサイン、またはＥＣＧ間隔の臨床的に重大な変化も存在しなかった。絶食状態では３回（３０．０％）および摂食状態では２回（２０．０％）の異常なＥＣＧ結果が記録された。

【0175】

実施例３：安定なＨＦｒＥＦを有する患者における化合物Ｉの単回および複数回漸増経口用量の安全性、忍容性、予備的薬物動態および薬力学に関する無作為化二重盲検プラセボ対照２段階アダプティブデザイン試験
この実施例では、安定な駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）を有する通院患者における化合物Ｉの単回および複数回漸増経口用量の予備的に安全性および忍容性を確立するための試験を記載する。重要な適格基準には、ガイドラインに基づく医学的な療法で処置された虚血性または非虚血性起源の安定なＨＦｒＥＦ（スクリーニング中のＥＦ初期要件は２０～４５％であり、後に補正によって１５～３５％に変更された）が含まれた。活動性虚血または重度もしくは弁膜性の心疾患を有する対象は除外した。試験は、（１）ＨＦｒＥＦを有する患者における化合物Ｉの単回および複数回漸増経口用量後の化合物Ｉの予備的ヒトＰＫを確立すること；（２）経胸壁心エコー（ＴＴＥ）によって測定した、ベースラインおよびプラセボと比較した単回および複数回用量漸増後の化合物Ｉによる、左心室の流出路－速度時間積分（ＬＶＯＴ－ＶＴＩ）から得られた左心室の１回拍出量（ＬＶＳＶ）の変化、左心室駆出率（ＬＶＥＦ）および左室内径短縮率（ＬＶＦＳ）の変化を決定すること；（３）ＴＴＥによって測定した、ベースラインおよびプラセボと比較した単回および複数回用量漸増後の化合物Ｉによる収縮期駆出時間（ＳＥＴ）の変化を決定すること；ならびに（４）ＴＴＥによって測定した、単回および複数回用量漸増後のベースラインおよびプラセボと比較した化合物Ｉによる薬力学（ＰＤ）用量／濃度効果の変化[ＬＶＳＶ（ＬＶＯＴ－ＶＴＩから得た）、ＬＶＥＦ、ＬＶＦＳの変化]を決定することも目的とした。

【0176】

試験により、（１）ＬＶストレイン、ＬＶ寸法、ＬＶ拡張機能に対する化合物Ｉの効果、（２）化合物Ｉの投与による潜在的な心電図（ＥＣＧ）ＱＴ／心拍数－補正ＱＴ間隔（ＱＴｃ）効果、（３）遺伝薬理学プロファイルと化合物ＩのＰＫ－ＰＤ特性との関係、（４）ＰＤまたは安全性関連パラメーターのいずれかに対する拡張型心筋症（ＤＣＭ）の遺伝的病因の潜在的な影響、（５）右心室（ＲＶ）収縮性に対する化合物Ｉの効果、（６）光電式容量脈波記録法を使用した試験の第１部（単回投与漸増用量［ＳＡＤ］）の間の化合物ＩによるＳＥＴの変化、ならびに（７）化合物Ｉの代謝物の血漿および／または尿濃度、ならびに薬物動態もまた検討される。

【0177】

材料および方法
試験設計
２段階試験の第１部では、化合物Ｉの単回投与漸増用量（ＳＡＤ）を評価し、第２部では、化合物Ｉの反復投与漸増用量（ＭＡＤ）を評価した（図５Ａおよび５Ｂ）。

【0178】

第１部（ＳＡＤコホート）
第１部は、心不全を有する通院患者における無作為化クロスオーバーＤＢプラセボ対照２コホート逐次漸増（経口）単回用量試験であった。全ての患者は、プラセボおよび化合物Ｉの２または３回の有効用量が投与された。各患者は、５日以上および１４日以内で別々に逐次単回用量処置を受けた。コホート１の患者は、ＳＲＣが入手可能なデータを検討し、用量を推奨した後、第４の投薬期間（オープンラベル）のために再来院してもよい。補正１の実行前に登録された患者は、オープンラベル期間のために再来院する機会が提供され得る。コホート２の患者は、ＳＲＣの決定に基づいて２～４回の投薬期間に参加した。患者は、図５Ａに略述される異なる投薬順序のうちの１つに無作為化された。複数の患者が、管理の都合、すなわち収容能力およびスケジュールに応じて同時にまたは同じ週に投薬され得る。

【0179】

各投薬期間について、患者は、－１日目に臨床現場に入院した。患者は、除外基準（例えば、患者が臨床学的に不安定であることを示す新たな試験の異常および／または状態）が無いことについて評価した。患者は、１日目の朝に化合物Ｉまたはプラセボが投与され、その後、連続ＰＫおよびＰＤ評価、ならびに連続安全性評価が行われた。患者は、３日目（すなわち、１日目の投薬後約４８時間）に退院した。追加の外来で血漿ＰＫ試料を、４日目、投与後７２時間の時点で採取した。

【0180】

用量を投与する前に、バイタルサイン、現場でアッセイしたトロポニン濃度、ＴＴＥ、ＥＣＧおよびＥＣＧ遠隔測定法を含む安全性試験値を含むすべての利用可能な安全性データを検討した。ＤＢ処置を用いた投薬は、各投薬日に同時に行った。適用可能な場合、利尿剤を含むバックグラウンドの併用薬品も各投薬日に同時に投与した。投薬前に、投与前安静時ＨＲ≧９５ｂｐｍ（３回の測定値の平均）を有する患者を、不適格とみなし、処置しなかった。全てのＰＫプロファイルならびに複数のＴＴＥおよびＥＣＧを、ベースラインおよび各用量投薬後に得た。患者は、最終用量の投薬後７日（±１日）に、最後の安全性フォローアップのために再来院した。試験の間、患者は、うっ血性心不全およびその他の医学的状態を処置するための自身の治療薬を、通常と同じ用量およびほぼ同じ時刻で服用することを続けた。

【0181】

第２部（ＭＡＤコホート）
これは、心不全を有する安定な患者における無作為化並行群間ＤＢプラセボ対照アダプティブデザイン逐次漸増（経口）複数回用量試験であった。４つのＭＡＤコホート（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ）を登録した（図５Ｂ）。ＳＲＣは、各コホートからの結果を検討し、用量を決定し、次のコホートのための最初の試料サイズを確認した。さらに、各コホートの最初の３名の患者は、ＬＶＥＦ≧２５％を有し；ＳＲＣは、これらの患者からの予備的安全性データを検討し、ＬＶＥＦ＜２５％の患者へのコホート登録を認めるかどうかを決定した。

【0182】

スクリーニングおよび適格性を確認した後、患者は、１日目（チェックイン）から１１日目まで臨床試験用の施設に収容した。各患者は、単盲検方式にて、最初にプラセボＢＩＤを２日間（１日目および２日目）投与された（臨床試験施設に収容されることに慣れる間の「ならし」）後、３日目に無作為化ＤＢ治験薬による処置を受けた。その後、すべての患者は、プラセボまたは有効化合物Ｉのいずれかを７日間（３日目から９日目まで）投与し、フォローアップ期間の後、患者を１１日目に施設から退院させた。最後のフォローアップのための医療施設の来院は、１６日目に行った。コホート中で２名以上の患者が、管理の都合、すなわち収容能力およびスケジュールに応じて同時にまたは同じ週に投薬できた。

【0183】

患者は、１日に２回（１２時間毎）投与された。投薬は、少なくとも１０時間かつ１４時間以下の時間が離れている限り、予定した投薬時刻から±２時間で行うことがあった。９日目は１日２回投薬の例外であった（無作為化ＤＢ治験薬処置の最後の用量）。９日目に、朝に単回用量を投与した。

【0184】

各投薬事象の前に、前日のすべての利用可能な安全性データを検討した（非収容患者について、在宅保健師を利用した場合には、保健師と現場が毎日連絡を取って安全性を確保した）。ＤＢ処置に関する投薬は、各日のほぼ同時刻に行った。

【0185】

試験期間中に、複数の評価を実施し、これらには：連続ＴＴＥ評価（１、２、３、４、７、９、１０および１１日目に患者当たり１１～１４回のＴＴＥ）；ＰＫ試料採取（無作為化後毎の心エコー図に付随して収集したＰＫ試料）；ＥＣＧ（２、３、４、７、９、１０、１１および１６日目）；トロポニン（無作為化後毎のＥＣＧに付随して収集）；ならびに安全性試験評価が含まれる。収容患者は、連続遠隔測定法を受けた。ホルター心電図を、ベースライン（１～２日目）および二重盲検処置の終了時（７～９日目）にすべての患者で実施した。バイタルサインを毎日収集した。

【0186】

選択基準
この試験は、任意の病因を原因としたＨＦｒＥＦを有する患者で実施した。各患者は、この試験に組み入れるための少なくとも以下の基準を満たした：
１．スクリーニングの来院時の時点で年齢が１８～８０歳の男性または女性
２．スクリーニングの来院時に、肥満度指数（ＢＭＩ）１８～４０ｋｇ／ｍ^２（端値を含む）であり、全ての必要な評価を確実に実施できる事
３．平均安静時１分当たりの心拍数ＨＲ５０～９５（ｂｐｍ）（端値を含む）の洞調律または安定した心房ペーシング（１日目に投与前のＨＲ測定が≧９５ｂｐｍである場合、患者は投薬不適格となる。心拍数は１分間空けて取った３回の測定の平均である。一回の測定値では患者を不適格とはしない。
４．以下の全てによって定義される通りの中等度の重症度の安定な慢性ＨＦｒＥＦを有する：
（ｉ）新たな（より高い）１日用量で試験した各ＭＡＤコホート内の最初の３名の患者に対して：スクリーニング時にＬＶＥＦ ２５％～３５％（ＥＣＨＯセントラルラボによって確認）を記録した
（ｉｉ）ＭＡＤコホート内のその他の患者（およびＳＡＤコホート内の全ての患者）に対して：スクリーニング時にＬＶＥＦ １５％～３５％（ＥＣＨＯセントラルラボによって確認）を記録した
ｉｉｉ）ＬＶＥＦは、初回スクリーニングＥＣＨＯから少なくとも７日後に実施される二回目のスクリーニングＥＣＨＯで確認されなくてはならない。両方の結果は、組入れ基準を満たさねばならないため、投薬前にセントラルラボから結果を受け取るべきである。ＳＲＣの審査によりスクリーニングウィンドウが延長された場合、二回目のＥＣＨＯが無作為化予定時間付近で行われるように努力すべきである。
（ｉｖ）心不全の処置のための慢性薬物療法は、現行のガイドラインに合致しており、２週間以上安定した用量で投与され、試験中に変更する予定すべきではない。この処置には、忍容性がないか、または禁忌でない限り、ベータ遮断薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬／アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）／アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ＡＲＮＩ）のうちの少なくとも１つを用いる処置が含まれる。

【0187】

除外基準
以下の基準のいずれかに該当する患者は試験から除外した：
１．不十分な心エコーの超音波ウィンドウ
２．以下のＥＣＧ異常のうちのいずれかを有すること：（ａ）ＱＴｃＦ＞４８０ミリ秒（Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ補正、ペーシングまたは延長ＱＲＳ持続時間に起因しない、３連スクリーニングＥＣＧの平均）または（ｂ）ペースメーカーを持たない患者における第２度房室ブロックＩＩ型またはそれ以上
３．化合物Ｉまたは化合物Ｉの製剤の内のいずれかの成分に対する過敏症
４．治験責任医師によって決定された臨床的に示される活動性感染症
５．スクリーニング前の５年以内に任意のタイプの悪性腫瘍の病歴、ただし、スクリーニングの２年以上前に発症し、外科手術により切除された以下のがんは除く：非浸潤性子宮頸がん、非黒色腫性皮膚がん、非浸潤性乳管がんおよび非転移性前立腺がん
６．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）またはＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）への感染がスクリーニング時の血清学的検査で陽性
７．肝機能障害（アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）／アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）＞３倍ＵＬＮ、および／または総ビリルビン（ＴＢＬ）＞２倍ＵＬＮとして定義される）
８．重度の腎不全（腎疾患食事療法簡易計算式［ｓＭＤＲＤ］による現在の推定糸球体濾過率［ｅＧＦＲ］＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２として定義される）
９．血清カリウム＜３．５または血清カリウム＞５．５ｍＥｑ／Ｌ
１０．治験責任医師および治験監視員によって臨床的に重大であると判断された任意の範囲外の安全性試験室パラメーター（化学、血液学、尿分析）が継続すること
１１．患者の安全を脅かすか、または試験の評価、手順もしくは完了を妨げると考えられるか、または試験からの早期離脱につながると考えられるその他の臨床的に重大なあらゆる障害、状態または疾患の病歴または証拠（薬物乱用を含む）
１２．スクリーニング前の３０日以内に患者が任意の治験薬を投与される（または治験用医療機器を現在使用している）臨床試験に参加したか、または各々の消失半減期の少なくとも５倍（いずれか長い方）であること
１３．スクリーニング時に、症候性低血圧または収縮期ＢＰが＞１７０ｍｍＨｇもしくは＜９０ｍｍＨｇ、または拡張期ＢＰが＞９５ｍＨｇもしくはＨＲが＜５０ｂｐｍであること；ＨＲおよびＢＰは、少なくとも１分間以上間隔をあけて３回測定した値の平均値である
１４．現在、狭心症であること
１５．最近（＜９０日）の急性冠動脈症候群
１６．過去３ヶ月以内に冠動脈血行再建手術（経皮的冠動脈インターベンション［ＰＣＩ］または冠動脈バイパス移植［ＣＡＢＧ］）を行ったこと
１７．最近（＜９０日）の心不全による入院、慢性ＩＶ強心薬の使用、または他の心血管事象（例えば、脳血管発作）
１８．未矯正の重度の弁膜疾患
１９．コアラボの評価に基づいた、スクリーニング時の高いトロポニンＩ（＞０．１５ｎｇ／ｍＬ）；注：中心試験室のトロポニンＩアッセイＵＬＮは０．０３ｎｇ／ｍＬである
２０．心電図または心エコー検査による試験の評価を妨げるような不適格な心拍数の存在：試験の評価には（ａ）現在の心房細動があること、（ｂ）最近（＜２週間）持続性心房細動または（ｃ）頻繁な心室性期外収縮、が挙げられる；心臓再同期療法（ＣＲＴ）またはペースメーカー（ＰＭ）を使用している患者は、少なくとも２ヶ月前に開始され、試験中にＣＲＴまたはＰＭの設定を変更する予定がない場合に適格とする
２１．余命が＜６ヶ月である

【0188】

試験処置
第１部（ＳＡＤ）において、試験対象患者に、別々の漸増用量の化合物Ｉ（２～３用量）および単回用量の対応するプラセボを投与した。第２部（ＭＡＤ）においては、試験対象患者は、１および２日目に単盲検プラセボをＢＩＤ投与され、その後７日間（３日目～９日目まで）ＤＢ処置（プラセボまたは化合物Ｉのいずれか）を受けた。コホートＡ、Ｂ、ＣおよびＤにおいては、９日目に、患者が、連続ＰＫ／ＰＤ評価のために朝に単回用量のプラセボまたは化合物Ｉを投与されるが、３日目から８日目までは、これらのコホートの患者に、プラセボまたは化合物ＩをＢＩＤにて投与した。

【0189】

化合物Ｉの原薬は、上記の実施例１に記載した通りであり、５、２５または１００ｍｇ錠剤として提供された。プラセボ錠剤は、対応する錠剤として提供された。錠剤は、ブリスター加工された後、カード状にされた。各ブリスターカードは、５ｍｇのみ、２５ｍｇのみ、１００ｍｇのみまたはプラセボのみを含む。ブリスターカードは、「キットボックス」中に梱包された。

【0190】

治験薬、投与およびスケジュール
治験薬は、化合物Ｉの５ｍｇ錠剤、２５ｍｇ錠剤、１００ｍｇ錠剤または対応するプラセボ錠剤から構成される。第１部（ＳＡＤ）では、化合物Ｉまたはプラセボを、一晩の絶食（少なくとも６時間）後に投与し、第２部（ＭＡＤ）では、化合物Ｉを、２時間の絶食後（コホートＡ）または食事と共に（コホートＢ、ＣおよびＤ）投与した。投与用量は、最低２４０ｍＬの水と共に服用されたが、必要に応じて更に多くの水を摂取した。全用量は、最大１５分間の間に投与された。今後の評価を決定するために使用した服用時刻は、最後の錠剤を服用した時刻とした。第２部（ＭＡＤ）のコホートでは、ＢＩＤレジメンを使用した。

【0191】

第１部（ＳＡＤ）では、患者は、一晩（約６時間）から投与後４時間まで絶食した。投薬と共に摂取した水を除いて、水は、投薬の約１時間前および投薬後の１時間まで摂取できた。投与用量を分割する場合、対象は、最初の半分用量の投与６時間前に絶食した。最初の半分用量の投与２時間後に、低脂肪の軽食を摂取してもよく、二回目の半分用量２時間後までは絶食を継続した。

【0192】

第２部（ＭＡＤ）では、コホートＡの患者は、投薬２時間前および投薬２時間後は絶食した。例えば、朝の投薬を午前８時に行った場合、患者は、午前６時に軽食および午前１０に完全な朝食を取ることができる。午後の投薬を午後８時に行った場合、患者は、午後６時に夕食を取り、午後１０時に軽食を取ることができる。これらの時刻は、現地のスケジュール設定に基づいて変更しても良いが、投薬は、少なくとも１０．５時間の間隔を空けて行った。コホートＢ、ＣおよびＤの患者は、各投薬時に食事をとった。

【0193】

過量時の薬理作用および過量投与の管理
非臨床的薬理特性に基づいて、化合物Ｉの過量時の効果は、心筋虚血を引き起こす可能性がある。効果の持続時間は、健康なボランティアにおける４～６時間のＴ_ｍａｘおよび約１５時間の半減期を有する化合物ＩのＰＫプロファイルに従うが、コホート１の一部として化合物Ｉを投与された患者においては半減期がわずかに長かった（２０～２５時間）。胸部痛、眩暈、発汗およびＥＣＧの変化などを含み得る臨床学的症状および徴候は、短時間で弱くなり始めるであろう。心虚血を示唆する可能性のある症状および／または徴候を有する患者は、心虚血の可能性について医師によって直ちに評価され、必要に応じて評価の一部として追加のＥＣＧおよび連続トロポニンを得た。

【0194】

心虚血の証拠が存在する場合、患者は、酸素および硝酸塩の補充を含めた虚血についての標準治療を必要に応じて受けた。化合物ＩはＳＥＴを延長する可能性があり、この結果、拡張期持続時間が減少し、拡張期心室充填が減少するため、ＨＲを増加させる薬剤の投与には注意が必要であった。さらに、過量時薬理効果は、心筋の酸素要求量を増加させ得るため、心筋の酸素要求量をさらに増加させる可能性のある薬剤の投与は、慎重に行う必要がある。

【0195】

計画よりも高用量を投与された患者は、過量時薬理効果がある場合には、上記のような適切なサポートを行った。

【0196】

併用療法
試験全体を通して、試験を通じて負荷前および負荷後の状態を可能な限り同じ条件に維持し、化合物Ｉの効果の評価するための交絡因子を最小とするために、試験中、患者は、うっ血性心不全およびその他の病状を処置するための薬剤を、通常と同じ用量および同じ時刻付近で服用し続けた。特に、患者が利尿剤で処置されていた場合、ＤＢ処置に対する利尿剤の投与時間は、試験を通じて同様に保たれた。利尿剤の投与時刻は、該当する場合にはデータ収集される。患者が収容されていない場合、患者は、利尿剤を含む毎日の薬剤投与のタイミングを一定に維持し、投与の時間を記録するように指示された。

【0197】

すべての処方薬および市販薬は、治験責任医師によって検討された。登録または投薬に関わる問題は、メディカルモニターに相談すること。市販薬は、試験期間中、安定した用量（治験責任医師の裁量で）かつラベルに記載された指定量を超えない量で服用してもよいこととした。すべての併用処置（処方または市販）が記録された。その他の試験的療法は、スクリーニングの少なくとも３０日前または５半減期（いずれか長い方）前に中止された。

【0198】

患者に、処置（アセトアミノフェンまたはイブプロフェンの服用を含む）を必要とするＡＥが存在する場合、投薬内容が記録された：例えば、投与時間（開始／停止）、日付、用量および適応症を含む。

【0199】

ＰＤ評価
ＰＤ評価は、上記の実施例１に記載の通り、経胸壁心エコーによって行われた。ＬＶＳＶ（ＬＶＯＴ－ＶＴＩから導出）、ＬＶＥＦ、ＬＶＦＳ、ＳＥＴおよび他のパラメーターのＴＴＥ評価は、所定時点でのＰＤ評価である。患者は、ＴＴＥを取得する前に１０分間ベッドで安静にした。第２部（ＭＡＤ）においては、通常、朝の投与前および／または投与後７時間（すなわち、健康なボランティア試験からのＰＫプロファイルに基づいて予測される効果のピーク付近）に、ＴＴＥを取得した。

【0200】

安全性および有効性評価
安全性および有効性評価は、患者のバイタルサインおよび試験パラメーターを測定すること：例えば、収縮期駆出時間を測定するためにＴＴＥを実施すること；心電図（例えば、１２誘導ＥＣＧ）、リアルタイムＥＣＧ遠隔測定法（例えば、少なくとも３誘導）およびホルターＥＣＧを実施すること；トロポニン（例えば、トロポニンＩおよび／またはトロポニンＴ）および４β－ヒドロキシコレステロールのレベルを測定することによって行った。

【0201】

以下の安全性試験パラメーターを測定した：（１）血液学パラメーター（微分計数を含むＣＢＣおよび血小板数）；（２）血清化学パラメーター（例えば、ナトリウム、カリウム、塩素、重炭酸塩、カルシウム、マグネシウム、尿素、クレアチン、ＡＬＰ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、総ビリルビン、グルコースおよびＣＰＫ）；ならびに（３）尿検査パラメーター（例えば、ｐＨ、タンパク質、グルコース、白血球エステラーゼおよび血液）。

【0202】

トロポニン値の異常および／または上昇（治験責任医師の判断に基づいて、心不全において頻繁に観察されるベースライントロポニン増加の可能性を考慮したもの）の場合は、患者を心筋虚血の可能性について臨床的に評価した。また、患者に心虚血の可能性を示唆する何らかの症状または徴候がある場合には、追加の連続トロポニン（およびクレアチンキナーゼ－ＭＢ［ＣＫ－ＭＢ］試料を含むその他の安全性試験項目）を取得して、虚血事象の可能性が完全に理解されるまで、投薬の継続を控えた。全ての臨床的項目（例えば、症状、徴候、新たなＥＣＧ変化、新たなトロポニンおよびＣＫ－ＭＢ異常）を評価し、その他の関連するあらゆる臨床所見、患者の病歴および試験データと相関させて、所見の臨床的意義を決定した。第１部（ＳＡＤ）の２日目および第２部（ＭＡＤ）の１０日目に現地試験室で行われたトロポニンの結果を、翌日、患者が退院する前に検討した。

【0203】

試験のエンドポイント
本試験の主要評価項目(プライマリーエンドポイント)（安全性指標）には、処置に起因するＡＥおよびＳＡＥ；ＥＣＧの記録、解釈および間隔；バイタルサイン；血清トロポニンＩ濃度；試験値の異常；ならびに身体検査値の異常が含まれる。

【0204】

副次的エンドポイントは以下の通りである：
１．化合物ＩのヒトＰＫプロファイル。分析には、最低でも以下のＰＫパラメーターを包含する：各用量レベルのＣｍａｘ、各用量におけるＴｍａｘ、各用量におけるＡＵＣ、見かけの一次消失半減期（ｔ_１／２）、各用量レベルの平均滞留時間（ＭＲＴ）ならびにＣ_ｍａｘおよびＡＵＣ_０－ｔ（第２部のみ）についての決定した蓄積比（適切な信頼区間で）。
２．ＴＴＥを用いて決定したＳＥＴ。主要パラメーターは、処置レベルによる各時点におけるベースラインからの変化量およびベースラインからの最大変化量であった。
３．ＴＴＥにより評価した以下の項目：ＬＶＳＶ（ＬＶＯＴ－ＶＴＩから導出）のベースラインからの変化、ＬＶＥＦのベースラインからの変化、ＬＶＦＳのベースラインからの変化およびＳＥＴのベースラインからの変化。

【0205】

探索的エンドポイントは以下の通りであった：
１．単回用量（第１部）および複数回用量（第２部）の両方の投与後のＡＵＣおよびＣｍａｘの薬物動態的用量比例性
２．Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａの式を使用して補正したＱＴ間隔（ＱＴｃＦ）、ベースラインからの変化（絶対値または相対変化％）、および効果がある場合には、ＱＴｃＦのベースラインからの変化の濃度効果関係に対する化合物Ｉの潜在的な効果を探ること
３．化合物Ｉの血漿濃度／ＰＫパラメーターとＰＤパラメーター（ＬＶＥＦ、ＳＥＴ、ＬＶＦＳ、ＬＶＳＶ）との関係
４．ＴＴＥによって評価した以下の項目：ＬＶストレインのベースラインからの変化、ＬＶ寸法のベースラインからの変化、ＬＶ拡張機能のベースラインからの変化、ＲＶ収縮期ベースラインからの変化およびＰＥＰのベースラインからの変化（第１部）
５．光電式容量脈波記録によって評価したＳＥＴ（第１部のみ）。

【0206】

追加の可能なエンドポイントは以下であった：
１．遺伝的バイオマーカーおよび化合物ＩのＰＫまたはＰＤプロファイルに対する効果を探ること
２．血漿試料中の化合物Ｉ代謝物の決定
３．各採尿間隔で尿中に排泄された化合物Ｉの量、ならびに総量および尿中に排泄された投与用量の量

【0207】

試験結果
第１部（ＳＡＤ）のＰＫ／ＰＤおよび安全性データ－コホート１および２
コホート１
安定した心不全を有する８名の患者を登録し、４つの期間（Ａ～Ｄ）のクロスオーバー研究設計において１７５、３５０、５２５、４５０（分割投与）または５５０ｍｇ（分割投与）の用量で化合物Ｉまたはプラセボを受けるように無作為化した。患者は全員、非虚血性の心不全であり、４３％の平均ベースライン駆出率を示した。期間Ａ～Ｃの間、８名の対象全員は、プラセボ、１７５ｍｇおよび３５０ｍｇ（順不同）を服用した。６名の対象が、４回目のオープンラベル期間Ｄに進むよう選択され、以下の用量が投与された：３５０ｍｇ（ｎ＝１）、５２５ｍｇ（ｎ＝２）、４５０ｍｇ（２分割；ｎ＝１）および５５０ｍｇ（２分割、ｎ＝２）。単回投与は、絶食条件下で患者に投与された。分割投与は、４時間おきに行うが、但し患者には、最初の半分の用量投与前の６時間および第２の半分の用量投与後の２時間絶食させて、最初の半分の用量投与２時間後に軽食をとらせた。その後、患者は、長時間の観察を受けた後、休薬期間を設けた。このプロセスを、各患者が、少なくとも３回の用量（化合物Ｉまたはプラセボ）が投与されるまで繰り返した。

【0208】

コホート２
安定した心不全を有する４名の対象が、登録されて、３期間（Ａ～Ｃ）で４００ｍｇ（分割用量）または５００ｍｇ（分割用量）用量の化合物Ｉまたはプラセボを投与するために無作為化した。分割投与は４時間間隔で投与したが、但し患者には、最初の半分用量の投与６時間前および第２の半分用量の投与２時間後に絶食させて、最初の半分の用量投与２時間後に軽食をとらせた。Ａ～Ｃ期間中、４名の対象全員に、プラセボ、４００ｍｇおよび５００ｍｇ（順不同）を投与した。

【0209】

ＰＫ評価の結果を、以下の表１１に要約した。

【表11】

【0210】

ＳＡＤコホート１についての化合物Ｉの平均血漿濃度－時間プロファイルが、図６に図示される。このコホートにおいて、化合物Ｉは、化合物Ｉが投与されたすべての対象において投与後７２時間の時点で検出可能であった。化合物Ｉは、期間ＢまたはＣでプラセボを投与された４名の対象の血漿中で観察され、化合物Ｉが休薬期間内に完全に排泄されないことが示された。血漿中濃度のピークは、化合物Ｉの１７５、３５０または５２５ｍｇの単回用量の経口投与後、２．０～９．１時間の範囲で、約５～６時間で生じた。血漿中曝露量（Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０－２４およびＡＵＣ_０－∞）は、１７５ｍｇ～３５０ｍｇの単回投与では、ほぼ用量依存的に化合物Ｉ用量の増加に伴い増加したが、５２５ｍｇ用量ではＣ_ｍａｘでプラトーに達し、ＡＵＣでは用量依存的増加よりも低い増加となった。平均（ＳＤ）Ｃ_ｍａｘは、１７５ｍｇの単回投与では１５１０（３５０）ｎｇ／ｍＬ、３５０ｍｇの単回投与については２７６０（８５６）ｎｇ／ｍＬ、および５２５ｍｇの単回投与については２７２０（１２７）ｎｇ／ｍＬであった。平均（ＳＤ）ＡＵＣ_０－∞は、１７５ｍｇの単回投与については５３８００（１３８００）ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、３５０ｍｇの単回投与については１０３０００（２７２００）ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、および５２５ｍｇの単回投与については１２７０００（２０１００）ｎｇ＊ｈ／ｍＬであった。

【0211】

これらの結果は、実施例１で既に記載した通りの健康な対象において観察された結果と同等であった。５２５ｍｇ用量の投与による曝露量の減少は、不十分な溶解度、低速での溶解および胃腸管における未溶解薬物分子の不完全な吸収を原因とするバイオアベイラビリティの低下が理由であると考えられた。高用量での飽和吸収を克服するために、期間Ａ、期間Ｂまたは期間Ｃに、プラセボ、１７５ｍｇまたは３５０ｍｇ単回用量が投与され、処置が完了した患者に、分割用量が４時間の間隔を空けて投与された。期間Ｄにおいて１名の患者に、４５０ｍｇ用量が投与され、２名の患者に５５０ｍｇ用量（２分割して、４時間の間隔を空けて投薬）が投与された。表１１に示される通り、分割投与にて４５０および５５０ｍｇの経口投与後の化合物Ｉの曝露量は、１７５ｍｇおよび３５０ｍｇ用量の単回投与と比較して、用量依存的増加以上に増加した。曝露量の用量依存的増加を超える増加は、おそらく２回の投与間の食事の摂取に起因するものである。

【0212】

コホート１および２の両方について、心臓の構造および機能の心エコーのマーカーに対する化合物Ｉの薬力学的効果を、化合物Ｉの血漿濃度群別に分析した：＜２０００ｎｇ／ｍＬ（低濃度群）および≧２０００ｎｇ／ｍＬ（高濃度群）（表１２）。

【0213】

高血漿濃度群（≧２０００ｎｇ／ｍＬ）では、化合物Ｉは、平均（ＳＥ）１回拍出量（９．０［３．０］ｍｌ；ｐ＜０．００１）および平均（ＳＥ）ＬＶ駆出率（４．４％［１．９］；ｐ＜０．０５）におけるベースラインからの統計的に有意な増加、ならびに平均（ＳＥ）ＬＶ長軸方向ストレイン（－２．１％［０．７］；ｐ＜０．００１）における有意な低下との相関を示した。

【0214】

化合物Ｉの投与の結果、１回拍出量（ＳＶ）、ＬＶＥＦおよび左室内径短縮率（ＦＳ）を含む複数の心エコー測定にわたり、心収縮力のベースラインから約１０％の相対的増加がもたらされた。化合物Ｉは、心臓の収縮力を増加させたが、収縮の持続時間または心臓の弛緩により、酸素を含む血液を充填する能力に大きな変化はないようであった。ＳＥＴの僅かな増加が見られ（＜５０ミリ秒）、また左心室充填に対する化合物Ｉの影響は、拡張期弛緩の複数回の測定値にわたり僅かであった。表１２に要約された通り、これらのデータは、健康なボランティアにおける実施例１で提供された結果と一致した。

【表12】

【0215】

１７５～５５０ｍｇの範囲でＨＦｒＥＦ患者に投与された化合物Ｉの単回投与漸増用量（ＳＡＤコホート１および２の両方にわたる）は、安全かつ広く良好な忍容性であった。重大なＡＥ、重度のＴＥＡＥまたは試験中止に至るＴＥＡＥはなかった。報告されたＴＥＡＥの所見一覧を表１３に示す。２名以上の対象で生じたＴＥＡＥはなく、全てのＴＥＡＥ所見は、軽度であるか、または治験薬に関連しないと考えられた（但し、５５０ｍｇの最高用量にて１名の対象で観察されたＴＥＡＥを例外として、以下に詳述する）。

【表13-1】

【表13-2】

【0216】

１名の患者は、第３期中に、ＰＤプロトコルに関する個別用量増加の停止基準に達した。その時点での停止基準は、２回の連続した心エコー図で、ＳＥＴが少なくとも５０ミリ秒増加（後に２回の連続した心エコー図で、７５ミリ秒または任意の一回の心エコー図で１１０ミリ秒に変更された）したことである。３５０ｍｇの化合物Ｉが投与された後、１名の患者のＳＥＴは、投与後１．５および３時間の時点で約６３ミリ秒延長され、次いで投与後６および９時間の時点で＜３５ミリ秒延長された。臨床所見またはＥＣＧ所見はなく、トロポニンレベルも上昇しなかった。この患者への追加投与はなかった。３５０ｍｇでの投与後３～９時間の間の全ての患者の平均ＳＥＴ延長は、１６．２ミリ秒であった。

【0217】

虚血性心疾患の長期の病歴（２０年）を有するＨＦｒＥＦの６７歳の男性対象１名が、４期の処置期間を受けた：最初の３期間は、１７５ｍｇ、３５０ｍｇおよびプラセボをこの順序で、１４日間の期間を空けて投与した。１７５ｍｇおよびプラセボを投与している期間に、軽度の呼吸困難および疲労が認められた。第３期の２８日後に、対象は、第４期を開始し、５５０ｍｇが投与された。投薬の約１２～２４時間後に、対象は中等度の呼吸困難および心臓の違和感を訴えた。虚血を示唆する新たなＥＣＧ変化はなかった。エピソード中の対象の化合物Ｉ血漿濃度は、３４００～４９００ｎｇ／ｍＬの範囲であった。対象は、投与２４時間後の時点で、投与前の正常値から０．１２ｎｇ／ｍＬ（アッセイの４×ＵＬＮ）のトロポニンＩの最大レベルまでトロポニン増加に関するＡＥも経験した。トロポニンＩレベルは、投薬３６時間後までに下降し始め、最終投与から７日後のフォローアップ受診時には正常であった。これらのＴＥＡＥは、インターベンションなしに解消したため、治験薬と関連する可能性があると判断された。ＳＲＣはこの事象を検討し、心筋障害の可能性があるとした。

【0218】

ＨＦｒＥＦ患者における２つのＳＡＤコホートにおいて、合計１２名の対象が、１２回のプラセボ投与の期間および３０回の有効薬処置の期間におかれた。一過性のトロポニン増加は、プラセボ期間中において０名（０／８）、１７５～５５０ｍｇの範囲の用量においては合計３回の有効薬処置期間（合計３０回の有効処置期間のうち）（３／３０＝１０％）において３名の対象（３／１２＝２５％）で観察された。上記の場合を除いた、全ての他のトロポニン増加は無症状であった。虚血を示唆するＥＣＧ変化と関連したトロポニン増加は観察されなかった。トロポニン増加の全ての症例は、一過性であり、後遺症なく回復した。

【0219】

全ての患者についてのＥＣＧ試験の分析では、ＱＴｃＦ上昇のシグナルは認められなかった。全ての患者についてのホルターモニタリングの評価により、プラセボと比較して、化合物Ｉによる全心房転位、心房細動、心室転位またはＮＳＶＴランの増加のシグナルは明らかにならなかった。

【0220】

本試験において化合物Ｉで処置した患者からのＰＫおよびＰＤデータは、ＨＦｒＥＦ患者における化合物Ｉの期待される正の強心作用の予備的な証拠を示しており、ＳＥＴの緩やかな増加および弛緩に対する明白な影響と関連があった。このＰＤパラメーターの変化は、長期的な治療期間中の臨床的効果として理解可能な範囲にある。

【0221】

第２部（ＭＡＤ）からのＰＫ／ＰＤおよび安全性データ
４つのコホートにわたる合計４０名の対象が、５０ｍｇ（食事と共に）、７５ｍｇ（１コホートは食事と共に、１コホートは４時間の絶食）または１００ｍｇ（食事と共に）の用量で、ＢＩＤにてプラセボまたは化合物Ｉを用いた７日間の処置を受けた（図５Ｂおよび表１４を参照されたい）。

【表14】

【0222】

ＰＫ、ＰＤ、臨床安全性および忍容性データの分析を以下に示す。

【0223】

ＨＦｒＥＦ対象が、対象のバックグラウンドＨＦｒＥＦ状態と関連する（すなわち、虚血または梗塞に関連が無い）トロポニン値の上昇を示す場合があること、およびトロポニン値が正常値の上限（ＵＬＮ）付近で変動する場合があるということを考慮し、試験における「トロポニン増加」とは、以下の通りに規定された：
－トロポニンが投与前の正常範囲内（トロポニンＩについて≦０．０３ｎｇ／ｍＬ、およびｈｓ－トロポニンＴについて＜０．０１４ｎｇ／ｍＬ）であった場合、対象が処置の間または処置終了後に、＞２×ＵＬＮ（トロポニンＩについて＞０．０６またはｈｓ－トロポニンＴについて≧０．０２８）の値の少なくとも１つの値を経験すれば、対象は、「トロポニン増加」を示すと特定された
－トロポニンが投与前のＵＬＮを上回る場合、対象が処置の間または処置後に、ベースラインと比較して、０．０３ｎｇ／ｍＬ以上増加した値の少なくとも１つの値を経験すれば、対象は、「トロポニン増加」を示すと特定された（トロポニンＩまたはｈｓ－トロポニンＴの場合に）。

【0224】

コホートＡ
安定した心不全を有する患者８名を登録し、化合物Ｉ（６名の患者）またはプラセボ（２名の患者）を、投与２時間前および投与２時間後に絶食させて、６日間にわたり１日２回、７５ｍｇ用量を経口投与し、７日目に単回投与するように無作為に分けた。薬物動態パラメーターの結果を、以下の表１５に要約する。図７のパネルＡに示される通り、初回投与から約３日後または７２時間後に血漿濃度が定常状態に達した。

【0225】

コホートＢ
安定した心不全を有する患者１２名を登録し、化合物Ｉ（９名の患者）またはプラセボ（３名の患者）を、６日間にわたり１日２回、５０ｍｇ用量を食事と共に経口投与し、７日目に単回投与するように無作為に分けた。薬物動態パラメーターの結果を、以下の表１５に要約する。図８のパネルＡに示される通り、初回用量の約４日後または９６時間後に、これらの患者の血漿濃度が定常状態に達した。

【0226】

コホートＣ
安定した心不全を有する患者１２名を登録し、化合物Ｉ（９名の患者）またはプラセボ（３名）を、６日間にわたり１日２回、７５ｍｇの用量を食事と共に経口投与し、７日目に単回投与するように無作為に分けた。薬物動態パラメーターの結果を、以下の表１５に要約する。経時的な血漿濃度を、図７のパネルＢに示す。

【0227】

コホートＤ
安定した心不全を有する患者８名を登録し、投与２時間前および投与２時間前に絶食させ、化合物Ｉ（６名の患者）またはプラセボ（２名の患者）を、６日間にわたり１日２回、１００ｍｇの用量を経口投与し、７日目に単回投与するように無作為に分けた。薬物動態パラメーターの結果を、以下の表１５に要約する。経時的な血漿濃度を、図８のパネルＢに示す。

【0228】

表１５は、ＭＡＤコホートＡ～Ｄから得られたデータから計算したＰＫパラメーターを要約したものである。全体として、ｔ_１／２は、ＳＡＤコホートで得られたデータと一致した。Ｃ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘおよびＡＵＣ_ｔａｕは、モデル化されたパラメーターと一致した。

【表15】

【0229】

心臓の構造および機能の心エコーマーカーに対する化合物Ｉの薬力学効果を、化合物Ｉ血漿濃度群により分析した：＜２０００ｎｇ／ｍＬ（低濃度群）、２０００～３５００ｎｇ／ｍＬ（中濃度群）および≧３５００ｎｇ／ｍＬ（高濃度群）（表１６）ならびにＰＫ－ＰＤ散布図（図９Ａ～９Ｃ）。中濃度群は、５０ｍｇＢＩＤで達成された定常状態血漿濃度に相当する（表１７）。合計５２６回の心エコーを実施して、ＰＫ－ＰＤ分析が導出された。

【表16-1】

【表16-2】

【表17】

【0230】

化合物Ｉによる処置により、１回拍出量が濃度依存的増加（中濃度群および高濃度群で各々７．８［ｐ＜０．０１］および５．７ｍＬ［ｐ＜０．０５］のプラセボ補正後の平均増加）した。化合物Ｉは、ＬＶ縦方向および円周方向ストレインも改善し（中濃度群および高濃度群で各々－２．１および－３．３％のプラセボ補正後の平均減少）ならびにＬＶ寸法も減少させた（中濃度群および高濃度群で各々－１．３［ｐ＜０．０１］および－１．８ｍｍ［ｐ＜０．０１］のＬＶＥＳＤの平均プラセボ補正後の減少）。ＬＶＥＦの有意でない増加が認められた。ＳＥＴの用量依存的増加が観察され、３６（ｐ＜０．０１）および４８ミリ秒（ｐ＜０．０１）のプラセボ補正後の平均増加が、各々中濃度群および高濃度群で観察された（図９Ｂ）。ＬＶＳＶのベースラインからの変化とＳＥＴのベースラインからの変化との間で相関が見られた（図９Ｃ）。弛緩（ｅ’、ピークＥ波）の有意な変化は、中濃度群では観察されなかった。Ｅ／Ａは、Ａピーク波速度の増加に起因して減少した。高濃度群では、ｅ’、ピークＥ波（－１０ｃｍ／秒、ｐ＜０．０１）およびＥ／Ａの減少が観察された。充填圧の変化（Ｅ／ｅ’）は、中濃度群または高濃度群では認められなかった。低濃度群および中濃度群において、バイタルサインに有意な変化は認められなかった。高濃度群では、収縮期血圧の低下がみられたが、拡張期血圧または心拍数の変化はなかった。ＱＴｃの増加は観察されなかった。ホルターモニタリングにより、化合物Ｉでは、プラセボと比較して心室性不整脈の増加がないことが明らかになった。

【0231】

処置開始後の有害事象（ＴＥＡＥ）は、１７名（５７％）の化合物Ｉ患者および４名（４０％）のプラセボ患者で報告され、臓器特異性はなく、用量との明らかな関係はなかった（表１８）。化合物Ｉで観察された全てのＴＥＡＥ（１つを除く）は、軽度であって、および／または試験処置とは無関係であると考えられ、全てのＴＥＡＥは、後遺症なしに回復した。１名の患者が、２回非持続性心室頻拍（ＮＳＶＴ）エピソードが発生し、これは中程度の強度で化合物Ｉに関連があると考えられた。患者は、ベースライン時のホルターでＮＳＶＴを示した。ＴＥＡＥも、永続的な処置の中止または死亡に至ったＴＥＡＥはいずれもなかった。本試験では、化合物Ｉを投与された患者において、１つの重篤なＡＥとして高カリウム血症が報告された。この事象は回復し、試験処置との関連は無いと考えられた。化合物Ｉが投与された患者における最も一般的なＴＥＡＥ（各々患者２名で報告された）は以下のものであった：ＡＬＴ増加（両者とも、事象は軽度であり、試験処置とは関係が無く、自己回復した）、接触性皮膚炎（両者とも、事象は軽度であり、試験処置とは関係が無かった）、疲労、トロポニン増加および非持続性心室頻拍（ＮＳＶＴエピソードが患者２名で観察され、この患者は、ベースライン時のホルターでもＮＳＶＴが観察された）。トロポニンＩまたはｈｓ－トロポニンＴのいずれかの一時的かつ無症候性の増加が、化合物Ｉで処置された患者７名（２３％）において認めたれた（２／９名の患者は５０ｍｇ、２／１５名の患者は７５ｍｇ、３／６名の患者は１００ｍｇであり；７名すべての患者がトロポニンＩ増加を経験し、そのうち１名の１００ｍｇで処置した患者は、ｈｓ－トロポニンＴ増加も有した）のに対し、プラセボでは全く認められなかった（表１９）。ＭＡＤコホートで観察されたトロポニン増加は、いずれも虚血を示唆する症状またはＥＣＧ変化とは関連しなかった。

【表18】

【表19】

【0232】

ＳＡＤおよびＭＡＤコホート：薬物動態－薬力学関係
ＳＡＤコホートおよびＭＡＤコホートからの主な心エコーＰＤパラメーターの濃度群別の変化を、各々表１２および表１６に示す。前方駆出血流（ＳＶの約８～９ｍＬの増加）およびＬＶ収縮性（ＬＶストレイン）の曝露に関連した増加が観察された。心筋の性能（またはＴｅｉ指数、収縮期および拡張期の複合機能の指標（Bruch et al., Eur Heart J. (2000) 21:1888-95）は、濃度≧２０００ｎｇ／ｍＬで約１０％改善した。ＳＥＴは、中程度に増加した（＜５０ミリ秒）。

【0233】

単回および反復投与漸増用量コホートからの安全性／忍容性の結論
ＨＦｒＥＦ対象における化合物Ｉの単回投与（最大５５０ｍｇ）および反復投与（５０～１００ｍｇを７日間ＢＩＤ投与）は、安全であり、一般に十分忍容された。ＥＣＧによる虚血性変化は認められず、臨床的に有意な不整脈の悪化も認められなかった。軽度の一過性のトロポニン増加が、化合物Ｉにて時折観察された。高用量（５５０ｍｇ）を投与されたＳＡＤコホート１の対象１名では、トロポニン増加が、心筋障害（関連する症状の存在、ＥＣＧ変化なし）と関連している可能性があると考えられた。ＭＡＤコホートにおいては、軽度のトロポニン増加が認められたが、症状またはＥＣＧ変化と関連は認められなかった。軽度のトロポニン増加は、現在、ＨＦｒＥＦにおける大規模なフェーズ３の心血管系アウトカム試験で検討されている、このクラスの心筋ミオシン活性剤の別の薬剤であるオメカムチブメカルビルでも観察された（Teerlink et al., Lancet (2016) 388(10062):2895-903)；Teerlink et al., JACC Heart Fail. (2020) doi: 10.1016/j.jchf.2019.12.001）。

【0234】

実施例４：生理学に基づく薬物動態モデリングによる化合物Ｉの非線形薬物動態の検討
化合物Ｉの薬物動態は、複数のイヌ試験で評価されている。図１３に示される通り、ビーグル犬への化合物Ｉの単回用量を経口投与した後の、化合物Ｉの全身曝露は、３ｍｇ／ｋｇよりも高い用量では、用量依存的な増加未満にて用量の増加に従って増加した。＜３ｍｇ／ｋｇの単回用量では、観察された経口バイオアベイラビリティは、約１００％であった。化合物Ｉのこの非線形薬物動態はまた、ヒトにおいても観察された。実施例１に記載の通り、健康なボランティアへの３～５２５ｍｇの単回投与漸増用量を経口投与した後、全身曝露（Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣ）は、３５０ｍｇまでの用量で、用量依存的な増加よりもわずかに少なく増加したが、５２５ｍｇ用量の経口投与後の曝露プロファイルは、３５０ｍｇ用量と同様であった。非線形の薬物動態を引き起こす根本的なメカニズムを明らかにするため、ビーグル犬および健康なボランティアでの化合物Ｉの生理学に基づく吸収モデルを開発し、化合物Ｉのインビボ溶解、吸収、バイオアベイラビリティおよび全身曝露に対する粒径の効果を評価するために使用した。

【0235】

材料および方法
データ収集
化合物Ｉの生理学に基づく薬物動態（ＰＢＰＫ）モデルの開発および検証のために使用したデータは、イヌにおけるインビボ非臨床試験（図１３）、健康なボランティアにおける臨床試験（実施例１）およびインビトロ実験（表２０）から得た。

【0236】

ＰＢＰＫモデルの開発
ＰＢＰＫメカニズムによる吸収モデルには、（１）インビトロの実験測定値またはＧａｓｔｒｏＰｌｕｓ（バージョン９．６）のＡＤＭＥＴ Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ（バージョン７．２）を用いた化学構造に基づくインシリコ推定値から得た物理化学的特性および生物薬理学的特性；（２）原薬粒径分布、製剤タイプ、および放出または溶解速度などの薬剤の製剤特性；（３）全身クリアランス、分布体積および区画間速度定数などのコンパートメントモデル動態パラメーター；ならびに（４）消化管（ＧＩ）通過時間、ｐＨ、吸収表面積、区画寸法および水分含有量などの消化管生理学パラメーターが含まれる。絶食条件下での米国の健康なボランティアおよびビーグル犬についてのＧａｓｔｒｏＰｌｕｓ（バージョン９．６）の既存の生理学パラメーターを、修正することなく使用した。

【0237】

試験したバッチの粒径分布データを、図１３に示す。モデルに入力したパラメーターを、表２０に要約する。

【0238】

インビボ溶解速度を、予測するためにジョンソン溶解モデルを選択して、溶解中の粒子半径の変化および円筒形粒子の溶解を説明するための時間依存的拡散層厚さおよび形状係数を含む以下の式１によって記載される。

【数3】

（式中、Ｍ_Ｄは溶解量であり、Ｍ_ｕは未溶解量（時間０またはｔの時点）であり、Ｃ_ｓは溶解度であり、Ｃは媒体または腸管内腔中の溶解薬物の濃度であり、Ｄ_ｅｆｆは拡散係数であり、ρは薬物密度であり、ｒ_ｔは現在の粒子半径であり、ｈは拡散層の厚みであり、ｓは長さ／直径として定義される形状係数である（球形粒子の場合ｓ＝１））。

【0239】

粒径効果の評価
ヒトについてのＰＢＰＫモデルを使用して、経口投与後のインビボ溶解、吸収および血漿中濃度時間プロファイルを予測した。シミュレーションは、ＧａｓｔｒｏＰｌｕｓのＩＲ：懸濁剤形オプションを使用して、インビトロで測定した粒径分布データを用いて実施した。パラメーター感度分析により、粒径分布および投与量が、化合物Ｉのインビボ溶解、吸収、バイオアベイラビリティおよび全身曝露に及ぼす影響を評価した。

【0240】

結果
図１３に示される通り、ビーグル犬における化合物Ｉのバイオアベイラビリティは、原薬の粒径分布に関わらず、２５ｍｇ（３ｍｇ／ｋｇ）以下の化合物Ｉの単回投与で経口投与後、約１００％であった。バイオアベイラビリティは、Ｄｖ５０＝４６μｍの化合物Ｉ１００ｍｇを経口投与した後は、約４０％であり、および微粉化した化合物Ｉ（Ｄｖ５０＝３．２μｍ）１０ｍｇ／ｋｇを経口投与した後は、１００％以上であった。予測された血漿中濃度時間プロファイル、バイオアベイラビリティおよび全身曝露パラメーター（Ｆ、Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_ｌａｓｔおよびＡＵＣ_ｉｎｆ）は、絶食条件下で、溶液または懸濁製剤中の化合物Ｉの単回用量の静脈内または経口投与後の種々のイヌの試験（図１３）で観察されたものと同等であった。ヒトにおいて、予測された血漿中濃度時間プロファイル（図１０）および全身曝露パラメーター（Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_ｌａｓｔおよびＡＵＣ_ｉｎｆ）は、実施例１に記載の臨床試験（図１４）において観察されたものと同等であった。全ての変数についての予測誤差は、－２６．３％～１６．１％以内であり、これをイヌおよびヒトＰＢＰＫモデルの両方で検証した。

【表20】

【0241】

このモデルから、イヌおよびヒトにおけるバイオアベイラビリティ（Ｆ）および吸収割合（Ｆａ）が用量の増加に伴って低下することが予測され、これはイヌにおいて観察された結果と一致しており、Ｄｖ５０＝４６μｍの化合物Ｉのバッチ懸濁液を経口投与した後の用量を正規化した全身性の曝露量の低下は、Ｆａの低下によって引き起こされたことが示唆された。より高用量でのバイオアベイラビリティの低下は、難溶解性であり、溶解が遅く、その結果、溶解していない薬剤分子が糞便中に排泄されることを理由とする不完全な吸収に起因するものであった。

【0242】

インビトロで測定した粒径分布情報をＧａｓｔｒｏＰｌｕｓモデルに組み込むことによって、Ｄｖ５０＝４６、２６および３．２μｍである化合物Ｉについてのインビボ溶解、吸収および血漿濃度時間プロファイルを、シミュレーションした。シミュレーションしたインビボでの吸収、インビボでの溶解および血漿濃度時間プロファイルを図１１に図示する。図１１に示される通り、Ｄｖ５０＝３．２μｍの化合物Ｉのインビボの溶解速度が最も速く、その結果、吸収が最も速く、血漿濃度のピークが最も高いことが示された。局所吸収プロファイルも異なっていた。ＧＩ管の異なるセグメントで吸収された用量のパーセンテージも、同様に３つのバッチ間で相違していた。吸収された用量のパーセントは、Ｄｖ５０＝３．２μｍの化合物Ｉでは、小腸で９７．４％であり、結腸で２．４％であったが、一方でＤｖ５０＝４６μｍの化合物Ｉでは、小腸で用量の６８％しか吸収されず、結腸で用量の２３．８％が吸収された。

【0243】

パラメーター感度分析（ＰＳＡ、図１２）により、粒径分布および用量が、インビボでの溶解、吸収および全身曝露に対して大きな影響を及ぼすことが明らかになった。５００ｍｇ用量では、微粒子化された原薬であっても、吸収の割合および全身への曝露量が有意に低下した。

【0244】

ＰＳＡの結果から、平均粒子直径が１０μｍ以下である場合に、治療用量は、１日２回５０～１００ｍｇで最適な吸収となり得ることが示唆された。

【0245】

結論
イヌおよび健康なボランティアの化合物Ｉの生理学的メカニズムに基づく吸収モデルを開発して、様々なインビボ試験で観察された血漿濃度時間プロファイルを再現して実証した。

【0246】

ＰＢＰＫモデリングおよびシミュレーションにより、イヌおよびヒトの両方における化合物Ｉの吸収は、原薬の用量および粒径に依存することが実証された。化合物Ｉの原薬の微粒子化により、３ｍｇ／ｋｇより高い用量において、インビボ溶解速度が増加し、その結果として吸収、バイオアベイラビリティおよび全身曝露量を増加させることができる。

【0247】

代替投与
９つの異なる投薬レジメン（食事摂取有り）による血漿濃度プロファイルを、２０００ｎｇ／ｍＬ～４０００ｎｇ／ｍＬ（特別な集団として２５ｍｇＢＩＤ群を除く、約１０００ｎｇ／ｍＬ）の目標とする定常状態平均濃度についてシミュレーションした。定常状態は、ＢＩＤ投与レジメンでは維持用量の２倍にて、またＱＤ投与では１．５倍の負荷用量にて達成できた。以下の表２１も参照されたい。

【表21】

【0248】

実施例５：ＭＹＨ７変異に起因する原発性拡張型心筋症を有する安定な通院患者における化合物Ｉの経口投与のオープンラベル探索的試験
この実施例は、アクトミオシン結合に有害な変化をもたらすＭＹＨ７変異に起因する拡張型心筋症を有する患者（ＭＹＨ７－ＤＣＭ対象）における化合物Ｉによる処置に関して事前に安全性および忍容性を確立することを目的とした試験を記載する。試験は、（１）ＭＹＨ７－ＤＣＭ対象における経胸壁心エコー（ＴＴＥ）によって決定される心臓薬力学（ＰＤ）に対する化合物Ｉによる処置の効果を、ベースラインと比較した効果を事前に確認すること；および（２）ＭＹＨ７－ＤＣＭ対象における日周活動レベルに対する化合物Ｉの効果を事前に確認することも目的とする。

【0249】

材料および方法
試験設計
これは、ＭＹＨ７変異と関連する原発性ＤＣＭを有する安定な通院対象における化合物Ｉの安全性および有効性を調査する単一コホートのベースライン対照で連続した２期間のオープンラベル試験（図１５）である。最大で合計約１２名の対象の登録が計画されているが；追加のコホートを登録してもよい。予測される試験時間は、スクリーニングのための約１～８週間、ＩＭＰ投薬のための９～１５日間およびフォローアップ来院のための約１週間（７±１日）を含めた約４週間～１１週間である。

【0250】

スクリーニング
現地の規制により認められている場合、対象は、事前に適格性を評価するために、予め遺伝子検査結果を確認することにより遠隔地で同意することができる。そうでない場合、最初のスクリーニング来院時に、対象は、自身のインフォームドコンセントを提出した後に、匿名化された遺伝情報を伝えられる。

【0251】

対象は、必要に応じて１または数回の試験来院時に最大８週間のスクリーニングおよび適格性評価を受ける（－８週目～－１週目）。スクリーニングは、１回（Ｖ１Ａ）～３回（Ｖ０、Ｖ１Ａ、Ｖ１Ｂ）の診察にて完了し、スクリーニングには、これらに限定されないが、例えば病歴、身体検査、安全性試験、１２誘導ＥＣＧ（３回）および１～２回のＴＴＥが挙げられる。

【0252】

Ｖ１で実施した試験室の評価による異常所見（例えば、試料の溶血、異常カリウムレベル）は、矯正処置後のスクリーニング中に１回繰り返されてもよい。

【0253】

後ろ向き試験が対象の適格性評価に使用される場合、心拍のモニタリングパッチを、初回のＴＴＥ中に貼付する。２回目のＴＴＥが必要な場合、パッチは、２回目のＴＴＥ／スクリーニング来院の最後に貼付される。心拍のモニタリングパッチの期間は、５～１４日間であってよい。パッチが、５日以内に剥がれた場合は、別のパッチを貼付すべきである。

【0254】

オープンラベル処置期間
全ての適格患者は、次に有効薬剤による２回のオープンラベル処置期間を受ける。処置期間１および２はいずれも、各々５～８日間（すなわち、期間１は、Ｄ１からＤ５～Ｄ８まで、期間２は、Ｄ５～８からＤ９～１５まで）続けるが、同じ期間である必要はない。

【0255】

処置期間１（５～８日間）：
来院２（処置期間１の１日目）は、午前中に行うべきである。ＴＴＥを含むベースライン評価（評価のスケジュール、付録１を参照されたい）は、対象が帰宅する前に、対象が服用すべきＩＭＰの初回用量の投与前に完了させる。

これは、行われる。心拍モニタリングパッチは、来院２の終了時に貼付される。対象は、２５ｍｇを１日２回、最大８日間投与を受けるためのＩＭＰが提供される。

【0256】

来院終了時に、次の来院までのオープンラベルＩＭＰ処置の服薬方法（すなわち、毎日、１日２回、各投与時に食事と共に）に関する明確な指示が対象に与えられる。

【0257】

患者との連絡１：処置期間１（Ｖ３）の終了１～３日前に、対象に連絡して、試験処置への遵守を確認し、対象に次回来院（来院３）の予定時刻を確認させ、来院３の朝に、来院予定時刻の約７時間前に服薬（食事と共に）させる。

【0258】

来院３－処置期間１の終了（５日目～８日目、午後に予定される）：対象は、安全性、忍容性、ＰＫおよびＰＤ応答の評価のために再度来院する。

【0259】

来院３のスケジュールウィンドウは、週末および祝日に調整する。２５ｍｇＩＭＰの最最終用量は、医療施設に来院時の約７時間前の午前中に服用する。ＴＴＥならびにその他の試験評価（例えば、試験用試料およびＰＫ血液試料、１２誘導ＥＣＧ（３回）を含むが、これに限定しない)を完了する。例えば、これに限定されないがＱＴｃＦの過剰な延長（＞５００ミリ秒）が存在しないことを含めた永久的に中止する基準が存在しないが評価される。その後、各々の現地施設の心臓超音波検査技師が、慎重にＳＥＴを測定する。ベースライン値からのＳＥＴの変化（すなわち、Ｖ２で決定したＳＥＴからの変化）により、その日の夜から開始する５０ｍｇＢＩＤまたは翌朝から開始する１０ｍｇＢＩＤのいずれかの処置期間２の用量が決定される。

【0260】

心拍モニタリングパッチを点検する。接着剤が無傷のようであれば、既存のパッチをそのままにしておくべきである。粘着力が低下しているか、またはパッチが剥がれている場合には、その時点で新しいパッチが貼付される。

【0261】

処置期間２（５～８日間）：
来院３から来院４まで：化合物ＩのＢＩＤを、来院３で実施したＴＴＥでのＳＥＴの結果に応じて、処置期間１の最終日の夜または翌朝から食事と共に投与する。

【0262】

患者との連絡２：処置期間２（Ｖ４）の終了１～３日前に、対象に連絡して、試験処置への遵守を確認し、対象に次回来院（来院４）の予定時刻を確認させ、来院４の朝に、来院予定時刻の約７時間前に服薬（食事と共に）させる。

【0263】

来院４（Ｖ３の５～９日後、すなわち９日目（１５日目まで）に予定される）：対象は、安全性、忍容性、ＰＫおよびＰＤ応答の評価のために、午後に医療施設に再来院する。処置期間２のＩＭＰの最終用量は、この医療施設来院の約７時間前の午前中に服用しておく。これらに限定しないが、臨床検査およびＰＫ血液試料および１２誘導ＥＣＧ（３回）を含めた追加の試験評価を完了する。

【0264】

フォローアップ
患者との連絡３：安全性を評価するために、ＩＭＰの最終投与から１～３日後に、対象に連絡する。

【0265】

来院５－対象の安全性を評価するための最終的な医療施設への来院は、ＩＭＰの最終投与から７日（±１日）後に行う。

【0266】

選択基準
本試験は、以下の基準を満たす患者に対して実施する：
１．スクリーニングの来院時の年齢が、１８～８０歳の男性または女性
２．臨床学的に安定であって、以下のすべてによって定義されるＭＹＨ７変異と関連する原発性拡張型心筋症（ＤＣＭ）と診断される：
ａ．ＭＹＨ７変異以外の特定された病因を有さない、駆出率低下型の心不全と診断された原発性ＤＣＭ対象（例えば、冠動脈疾患または重度の弁膜症；冠動脈疾患、機能性僧帽弁逆流、または軽度から中等度の弁膜疾患の存在が心不全の主要因子ではないと考えられる場合は認められる）；
ｂ．ＭＹＨ７遺伝子における病原性またはおそらく病原性となる変異；
ｃ．ＤＣＭが、長期にわたるＭＹＨ７に関連した肥大型心筋症（ＨＣＭ）またはＬＶ非圧縮性心筋症に続発するものではないこと；
ｄ．ＬＶＥＦが１５～４０％であること（スクリーニング期間中の少なくとも１回を含む２回発生）：
－対象の直近のＴＴＥ（過去１２ヶ月以内）の結果が、ＬＶＥＦ≦４０％であった場合、ＬＶＥＦ≦４０％である事を確認するスクリーニング検査を１回のみ受けることが必要である；
－過去１２ヶ月以内に、ＴＴＥによるＬＶＥＦ≦４０％であるという以前の結果記録がない場合、少なくとも１週間（７日間）間隔を空けた２回のスクリーニングＴＴＥが必要である；
－さらに、対象が適格となるには２つのＬＶＥＦ値間の絶対差が＜１２％でなくてはならない；
ｅ．ＡＳＥ基準による少なくとも軽度の左心室拡大（男性についてＬＶＥＤＤ≧３．１ｃｍ／ｍ^２、女性については≧３．２ｃｍ／ｍ^２）；
ｆ．現在のガイドラインを反映させた心不全治療のために慢性的な投薬を受けており、これには以下の少なくとも１つを忍容性がない、または禁忌でない限り含む：β－遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、ＡＲＢまたはＡＲＮＩ。そのような処置は、計画の変更なしに安定な用量で２週間以上投与され、試験中に変更する予定がないものとする。
３．ＴＴＥによるＰＤ評価ができるように十分に速度が制御される洞調律または安定した心房もしくは心室ペーシング、または持続性心房細動。

【0267】

除外基準
以下の基準のいずれかに該当する患者は試験から除外される：
１．不十分な心エコーの超音波ウィンドウ。
２．患者が、ＱＴｃＦ間隔＞４８０ミリ秒（Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ補正、心室ペーシングまたは延長ＱＲＳ期間≧１２０ミリ秒に関与しない、３回のＥＣＧ平均）を有する。
３．ＭＹＨ７変異に加えてＤＣＭに関連する別の遺伝子の既知の病原性変異を有する対象。
４．主に虚血性心疾患、慢性弁膜症または別の症状が原因であると考えられるＨＦｒＥＦ。
５．最近（＜９０日）の急性冠動脈症候群または狭心症。
６．直近９０日以内に冠動脈血行再建術（経皮的冠動脈インターベンション［ＰＣＩ］または冠動脈バイパス移植［ＣＡＢＧ］）を受けた者。
７．最近（＜９０日）の心不全による入院、ＩＶ利尿剤もしくは慢性ＩＶ強心薬の使用、またはその他の心血管事象（例えば、脳血管障害）。
８．中等度以上の重症度の既知の大動脈弁狭窄。
９．治験責任医師によって決定される心エコー評価を不可能にする以下の不適格心リズムの存在：（ａ）急速で、心拍数が十分コントロール出来ない心房細動、または（ｂ）ＬＶ機能の信頼性の高い心エコー測定に支障をきたし得る頻繁な心室性期外収縮。
１０．化合物Ｉまたは化合物Ｉの製剤の何らかの成分への過敏症。
１１．臨床的に示される活動性感染症。
１２．スクリーニング前５年以内に何らかの悪性腫瘍の病歴。ただし、スクリーニング２年以上前に発症し、外科手術により切除された以下の癌は除く：非浸潤性子宮頸がん、非黒色腫性皮膚がん、非浸潤性乳管がんおよび非転移性前立腺がん。
１３．重度の腎不全（腎疾患の食事療法簡易計算式［ｓＭＤＲＤ］による現在の推定糸球体濾過率［ｅＧＦＲ］＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２として定義される）。
１４．血清カリウム＜３．５または＞５．５ｍＥｑ／Ｌ。
１５．臨床的に重大であると考えられる、持続性（２回以上）の範囲外の安全性試験パラメーター（化学的、血液学的）。
１６．対象の安全性を脅かすか、または試験の評価、手順、完了を妨害するか、または試験からの早期離脱に至るその他の臨床的に重大な障害、状態または疾患の病歴または証拠（薬物乱用を含む）。
１７．＜６ヶ月の余命。
１８．スクリーニング前３０日以内に治験薬が投与された臨床試験への参加者（または治験用医療機器を現在使用している者）、または各消失半減期が少なくとも５倍（いずれか長い方）。

【0268】

試験処置
通院する安定なＭＹＨ７－ＤＣＭの対象者は、各５～８日間の２回の連続したオープンラベル処置期間に参加する。

【0269】

化合物Ｉは、５ｍｇ錠剤（１０ｍｇおよび２５ｍｇの投薬のため）および２５ｍｇ錠剤（５０ｍｇの投薬のため）で投与される。錠剤は、ブリスター加工された後、カード状にされた；各ブリスターカードは、５ｍｇのみまたは２５ｍｇのみを含有する。

【0270】

処置期間１
対象は、２５ｍｇの化合物Ｉを１日２回（１２時間毎）服用する。投与は、少なくとも５日～最大８日間、投与が少なくとも１０時間から１４時間以上離れている限り、予定した投薬時間から±２時間で行われてもよい。初回用量は、１日目の午前中（朝）に服用し、最終用量は早くて５日目および遅くて８日目の朝に服用する（期間１について合計で９～１５回の投与に対応する）。処置期間１の最後の投薬当日の午後に、午前投薬後の約７時間後に、心エコー図を実施する。各現地施設で超音波検査技師によってＴＴＥで測定されたベースラインからの収縮期駆出時間（ＳＥＴ）の変化により、処置期間２に投与する用量を決定する。

【0271】

処置期間２
期間１の終了時、ベースライン（Ｄ１、投与前）からのＳＥＴ変化が＞６０ミリ秒である場合、対象は、１回の用量を服用せず、１０ｍｇＢＩＤに用量減量するように指示される。

【0272】

期間１の終了時、ベースライン（Ｄ１、投与前）からのＳＥＴ変化が≦６０ミリ秒である場合、対象は、５０ｍｇＢＩＤに増量する。

【0273】

処置期間２の初回投与は、対象が用量を増量された場合は、処置期間１の最終日の夕方に開始し、対象が用量を減量された場合は、翌日の朝に開始される。期間２の投与は、５～８日間継続させ、期間２の最終用量は、早くて９日目、遅くとも１５日目の午前中に服用する（期間２について合計で７～１４回の投与に相当する）。

【0274】

両方の処置期間について：
・対象は、１日に２回（１２時間毎）投与される。投与は、投与が少なくとも１０時間以上かつ１４時間以下の時間離れている限り、予定した投与時間から±２時間で行ってもよい。
・各投与は食事と共に服用する。
２つの処置期間は、同じ期間である必要はない。

【0275】

過量時の薬理効果の管理
非臨床的薬理特性に基づいて、過量時の化合物Ｉの効果は、心筋虚血を引き起こす可能性がある。効果の持続時間は、健康なボランティアにおける４～６時間のＴｍａｘおよび約１５時間の半減期の化合物ＩのＰＫプロファイルに従うが、化合物Ｉを服用したＨＦｒＥＦ対象においては半減期がわずかに長かった（２０～２５時間）。胸部痛、眩暈、発汗およびＥＣＧ変化などを含み得る臨床学的症状および徴候は、短時間で弱くなり始めるであろう。心虚血を示唆する症状および／または徴候を有する患者は、心虚血の可能性について医師によって直ちに評価されるべきである。試験に登録された患者は、その心不全の症状に関連して、ベースラインでＥＣＧの異常があり、おそらくトロポニンレベルの上昇または変動を示す可能性があるために、この決定を行う際には、臨床学的徴候、ＥＣＧおよび連続的に心臓のバイオマーカー（例えば、トロポニン、ＣＫ－ＭＢ）ならびに心臓画像（該当する場合、冠動脈造影を含む）を含む全ての項目を考慮すべきである。心虚血の証拠が存在する場合、対象は、適宜、酸素および硝酸塩の補充を含めた虚血についての標準治療を必要に応じて受けた。化合物ＩはＳＥＴを延長させる可能性があり、この結果、拡張持続時間が減少し、拡張期心室充填が減少することがあるため、ＨＲを増加させる薬剤の投与には注意が必要である。さらに、過量時の薬理効果は、心筋の酸素要求量を増加させ得るため、心筋酸素要求量をさらに増加させる可能性のある薬剤は、慎重に投与する必要がある。

【0276】

併用療法
試験全体をとおして、負荷前および負荷後の状態を可能な限り同様に維持し、化合物Ｉの効果を評価するための交絡因子を最小とするために、試験中、対象は、うっ血性心不全およびその他の医学的状態を処置するための薬剤を、通常と同じ用量で、出来る限り同じ時刻に服用し続けるべきである。

【0277】

すべての処方薬および市販薬は、精査されるべきである。市販薬は、試験全体を通して安定な用量で、かつラベルに指示される量を超えない量で服用してもよい。登録または投薬に関わる問題は、メディカルモニターに相談すること。化合物Ｉとフルコナゾール（強力なＣＹＰ２Ｃ１９阻害薬、ならびにＣＹＰ２Ｃ９およびＣＹＰ３Ａ４の中程度の阻害薬）およびリファンピン（ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ２Ｃ９の強力な誘導剤）との共投与は回避する必要がある。その他の治験薬は、スクリーニングの少なくとも３０日前または５倍の半減期（いずれか長い方）に中止しなくてはならない。

【0278】

対象が処置（アセトアミノフェンまたはイブプロフェンの服用を含む）を必要とするＡＥを有する場合、投与時間（開始／停止）、日付、用量および適応症を含めた投薬内容を記録すべきである。

【0279】

試験の評価および手順
Ｉ．薬力学評価
この試験全体を通して、標準化されたイメージングプロトコルに従う連続的ＴＴＥ検査により、化合物ＩのＰＤ効果を評価し、ベースラインと比較する。主要なＴＴＥ測定には、以下を含むが、これらに限定されるものではない：
－左心室の収縮期駆出時間（ＳＥＴ）の変化
－左心室の収縮機能パラメーターの変化
－１回拍出量（ＬＶＳＶ）
－駆出率（ＬＶＥＦ）
－長軸方向ストレイン（ＬＶＧＬＳ）および円周方向ストレイン（ＬＶＧＣＳ）
－体表面積を指標としたＬＶ収縮末期寸法（ＬＶＥＤＶｉ、ＬＶＥＳＶｉ）
－左心室の拡張パラメーターの変化
－組織ドップラーイメージング（ＴＤＩ）：僧帽弁輪運動（ｅ’）
－Ｅ／Ａ比
－Ｅ／ｅ’比。

【0280】

日周活動の変化は、ウェアラブルデバイスによる追跡によって調査される。

【0281】

ＩＩ．薬物動態評価
化合物Ｉ（および潜在的代謝物）の血漿濃度を測定するためのピーク時の血液試料が、採血される。

【0282】

ＩＩＩ．遺伝子／遺伝子型／遺伝薬理学的／バイオマーカー評価
すべての対象に、これらの分析を禁止する現地規制がない限り、ＤＮＡ遺伝子型決定法、直接配列決定法または他の遺伝子検査法により、臨床的に有意なエンドポイントを使用して今後の研究により決定される有効性、安全性、ＰＤまたはＰＫパラメーターに関連する遺伝マーカーの将来的な可能性を分析するために採血することに同意を求めるものとする。遺伝学的または遺伝薬理学研究を行う場合、遺伝子情報は対象に返却されない。

【0283】

ＩＶ．薬力学分析
測定された全てのパラメーターについてのＴＴＥデータは、記述統計学を用いて分析される。ベースラインからの変化は、各時点において要約する。各時点による実測値および各時点におけるベースラインからの変化（絶対変化率または相対変化率のいずれか）は、処置期間ごとに要約される）。ベースラインからの変化は、投与後の時間および投与量レベルとの関係に留意して分析される。

【0284】

ＴＴＥエンドポイントと化合物Ｉの血漿濃度間との関係は、線形または非線形相関を使用して評価する。

【0285】

Ｖ．薬物動態分析
異なる用量における化合物Ｉについての血漿濃度データを、適宜、平均値または幾何平均値、標準偏差（ＳＤ）、中央値、最小値および最大値、ならびに変動係数パーセント（CV％）などの記述統計を使用して要約する。

【0286】

ＶＩ．薬物動態／薬力学的分析
ＴＴＥパラメーターと化合物Ｉの血漿濃度との相関を評価する。各対象は、処置期間１および２の両方の最後の投薬日から、２つの薬物曝露量においてのＰＫおよびＰＤデータを提供することが想定される。

【0287】

ＶＩＩ．トロポニン分析
トロポニン値の異常および／または増加（ベースラインにおける潜在的なトロポニン増加を考慮に入れる）を有する対象者の数を決定する。トロポニン値の異常および／または増加（心不全において頻繁に観察されるベースラインのトロポニン増加の可能性を考慮に入れる）の場合、対象を心筋虚血の可能性について臨床的に評価することとする。また、対象が心筋虚血の可能性を示唆する任意の症状または徴候を有する場合、更に連続トロポニン（およびＣＫ－ＭＢ試料を含むその他の安全性試験項目）を得て、虚血事象の可能性が完全に理解されるまでその後の投与を控えるべきである。全臨床学的項目（例えば、徴候、症状、新たなトロポニンおよびＣＫ－ＭＢ異常）を評価し、その他の関連する臨床所見、対象の病歴および試験データと相関させて、所見の臨床的有意性を判断することが望ましい。

【0288】

ＶＩＩＩ．安全性分析
ＡＥ、ＥＣＧ、バイタルサインおよび検査値は、記述統計を使用して分析する。

【0289】

ＩＸ．探索的分析
日周活動レベルの変化は、ウェアラブルデバイスによって測定し、記述統計を使用して要約され得る。

【0290】

Ｘ．試験中の対象の制限
スクリーニング時に開始し、かつ試験期間中、対象は、安定した生活習慣を維持するよう指導されるべきである。これには、以下のものが含まれるが、これらに限定されるものではない：
－併用薬：併用薬の用量を安定に維持し、かかる薬品を１日のうちで一定時間に服用するようにあらゆる努力を払うべきである；心血管系薬については、これにより、心負荷条件の変動を最小限に抑えることができる。
－活動レベル；初回投与の７２時間前から最終フォローアップの来院まで、対象は、不慣れな激しい運動を行うべきではない。
－食事：可能な限り、１日のうちで一定の時刻に摂取すること（１日に２回、食事と共に化合物Ｉを服用する）。
－グレープフルーツまたはグレープフルーツジュース、セビリアオレンジおよびキニーネ（例えば、トニックウォーター）は控える。
－水分摂取：過剰な水分摂取や過度のアルコール摂取を避ける。

【0291】

さらに、対象は、スクリーニング時から、最終試験の来院３ヶ月後まで、血液または血漿の献血を控えることが求められる。

【0292】

試験のエンドポイント
主要評価項目は、
－処置開始後のＡＥおよびＳＡＥ、ならびに
－バイタルサイン、身体検査、ＥＣＧ記録および安全性試験室から得られる臨床学的に重大な異常値
により評価される臨床安全性および忍容性である。

【0293】

副次的エンドポイントには、ＴＴＥによって評価される以下のＰＤパラメーターが含まれる：
－収縮期駆出時間
－ＬＶＳＶ、ＬＶＥＦ、ＬＶＥＳＶおよびＬＶストレインなどを含むが、これらに限定されない左心室の収縮機能のパラメーターが評価され、
－ＴＤＩ（ｅ’）、Ｅ／ＡおよびＥ／ｅ’などを含む左心室の拡張機能のパラメーターが評価される。

【0294】

探索的エンドポイントは、以下の通りである：
－加速度計によって測定された日周活動レベル、および
－ＰＫを含む追加の探索的エンドポイントを含めることができる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5A】

【図5B】

【図6】

【図7A】

【図7B】

【図8A】

【図8B】

【図9A】

【図9B】

【図9C】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【国際調査報告】