特表 2022-535216 カプシド集合修飾因子としての縮合複素環誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-08-05

(54)【発明の名称】カプシド集合修飾因子としての縮合複素環誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/22 20060101AFI20220729BHJP

   A61P 31/20 20060101ALI20220729BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20220729BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220729BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20220729BHJP

   C07D 498/22 20060101ALI20220729BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20220729BHJP

   A61K 31/551 20060101ALI20220729BHJP

   C07D 498/14 20060101ALI20220729BHJP

   A61K 31/4985 20060101ALI20220729BHJP

【ＦＩ】

C07D471/22

A61P31/20

A61P1/16

A61P43/00 121

A61K45/00

C07D498/22 CSP

A61K31/55

A61K31/551

C07D498/14

A61K31/4985

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021570398

(86)(22)【出願日】2020-05-27

(85)【翻訳文提出日】2021-11-26

(86)【国際出願番号】 EP2020064751

(87)【国際公開番号】W WO2020239864

(87)【国際公開日】2020-12-03

(31)【優先権主張番号】62/853,528

(32)【優先日】2019-05-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】510020022

【氏名又は名称】ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100095360

【弁理士】

【氏名又は名称】片山 英二

(74)【代理人】

【識別番号】100093676

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 純子

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100194423

【弁理士】

【氏名又は名称】植竹 友紀子

(72)【発明者】

【氏名】クドゥク，スコット ディー．

【テーマコード（参考）】

4C065

4C072

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C065AA05

4C065BB03

4C065BB05

4C065BB09

4C065CC02

4C065CC06

4C065DD05

4C065EE04

4C065HH09

4C065JJ01

4C065KK01

4C065KK02

4C065KK09

4C065LL01

4C065PP03

4C065QQ05

4C072AA01

4C072AA07

4C072BB03

4C072BB04

4C072BB06

4C072CC04

4C072CC11

4C072EE02

4C072FF04

4C072GG07

4C072GG09

4C072HH02

4C072JJ03

4C072UU01

4C084AA19

4C084MA02

4C084MA13

4C084MA35

4C084MA37

4C084MA52

4C084MA55

4C084MA56

4C084MA58

4C084MA63

4C084MA66

4C084NA05

4C084ZA751

4C084ZA752

4C084ZB072

4C084ZB331

4C084ZB332

4C084ZC202

4C084ZC412

4C084ZC751

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB13

4C086CB22

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA13

4C086MA35

4C086MA37

4C086MA52

4C086MA55

4C086MA56

4C086MA58

4C086MA63

4C086MA66

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA75

4C086ZB33

4C086ZC75

(57)【要約】

ＣＡＭ１の調整により影響される疾患、症候群、状態及び障害を処置するための、化合物、組成物及び方法が開示される。このような化合物は次のような式（Ｉ）により表される：
【化１】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ＨＥＴ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｚ^１、及びＺ^２は、本明細書中で定義されるとおりである）。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物

【化1】

（式中
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１～４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル、ＯＣ_１～４アルキル、及びフルオロからなる群から独立して選択され；
Ｒ^１Ａは、独立して、水素又はＲ^１と一緒になってメチレニルを形成し；
ｎは、０、１、又は２である整数であり；
Ｒ^２は、水素及びＣ_１～６アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ^３は、Ｃｌ、ＣＮ、及びＣ_１～４ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ^４は、Ｈ、又はＦであり；
ＨＥＴは、任意選択的にＣ_１～４アルキル、ブロモ、クロロ、フルオロ、及びヒドロキシ（Ｃ_１～４）アルキルからなる群から選択される１～２個の置換基で独立して置換された５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｘ及びＹは、それぞれ、何れの場合でもＸ及びＹの一方のみがＮであるように、Ｎ又はＣから独立して選択され；
Ｚ^１は、Ｎ又はＣであり；
Ｚ^２は、Ｎ又はＣＦである）。

【請求項2】

Ｒ^１は、水素、Ｃ_１～４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル、ＯＣ_１～４アルキル、及びフルオロからなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ^１及びＲ^１Ａは、Ｒ^１と一緒になってメチレニルを形成する、請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

ｎは１である、請求項１に記載の化合物。

【請求項5】

ｎは０である、請求項１に記載の化合物。

【請求項6】

ｎは２である、請求項１に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ^２は、Ｈ又はＣＨ_３である、請求項１に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ^２はＨである、請求項１に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ^２はＣＨ_３である、請求項１に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ^３は、Ｃｌ、ＣＮ、又はＣＦ_３である、請求項１に記載の化合物。

【請求項11】

Ｒ^４はＨである、請求項１に記載の化合物。

【請求項12】

Ｒ^４はＦである、請求項１に記載の化合物。

【請求項13】

ＹはＮであり、ＸはＣである、請求項１に記載の化合物。

【請求項14】

ＹはＣであり、ＸはＮである、請求項１に記載の化合物。

【請求項15】

Ｚ^１はＮである、請求項１に記載の化合物。

【請求項16】

Ｚ^１はＣである、請求項１に記載の化合物。

【請求項17】

Ｚ^２はＮである、請求項１に記載の化合物。

【請求項18】

Ｚ^２はＣＦである、請求項１に記載の化合物。

【請求項19】

【化2】

は、３－シアノ－４－フルオロフェニル、４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル、又は３－クロロ－４－フルオロフェニルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項20】

【化3】

は、３－シアノ－４－フルオロフェニルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項21】

ＨＥＴは、イソオキサゾリル、ピリジニル、トリアゾリル、３－メチル－トリアゾリル、ピリダジニル、ピラゾリル、又は１－メチルピラゾリルからなる群から独立して選択されるヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。

【請求項22】

ＨＥＴは、イソオキサゾリル及びピラゾリルからなる群から独立して選択されるヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。

【請求項23】

以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－５－メチレン－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミド；
Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－メチレン－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミド；
Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－５－（ヒドロキシメチル）－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミド；
Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－（ヒドロキシメチル）－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミド；
（５Ｓ^＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－５－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミド；
（５Ｓ^＊）－５－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミド；
（５Ｒ^＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－５－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミド；
（５Ｒ^＊）－５－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミド；
Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－５－メチレン－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミド；
Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－メチレン－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミド；
Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミド；
Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－メチル－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミド；
Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－５－メチル－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミド；
（１０Ｒ）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１０－メチル－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミド；
（１０Ｒ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１０－メチル－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミド；
（１１Ｒ）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１－メチル－６，７，１０，１１－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１２（１３Ｈ）－カルボキサミド；
（１１Ｒ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１１－メチル－６，７，１０，１１－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１２（１３Ｈ）－カルボキサミド；
（１０Ｒ）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１０－メチル－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミド；
（１０Ｒ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１０－メチル－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミド；
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６，７，１０，１１－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｃ］［１，４］ジアゼピン－１２（１３Ｈ）－カルボキサミド；
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－メチル－６，７，１０，１１－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｃ］［１，４］ジアゼピン－１２（１３Ｈ）－カルボキサミド；
（１１Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１１－メチル－６，７，１０，１１－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｃ］［１，４］ジアゼピン－１２（１３Ｈ）－カルボキサミド；
（１１Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１１－メチル－６，７，１０，１１－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｃ］［１，４］ジアゼピン－１２（１３Ｈ）－カルボキサミド；
Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－６，７，１０，１１－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリダジノ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１２（１３Ｈ）－カルボキサミド；
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４，５，６，９，１０，１２－ヘキサヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（２Ｈ）－カルボキサミド；
Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－４，５，６，９，１０，１２－ヘキサヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（２Ｈ）－カルボキサミド；
Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－６，７，１０，１１－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１２（１３Ｈ）－カルボキサミド；
Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，１０，１１－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリド－［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１２（１３Ｈ）－カルボキサミド；
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－メチル－４，５，６，９，１０，１２－ヘキサヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリド－［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（２Ｈ）－カルボキサミド；
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－４，５，６，９，１０，１２－ヘキサヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリド－［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１Ｈ）－カルボキサミド；
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミド；
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミド；
Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［５’’，４’’：３’，４’］シクロヘプタ－［１’，２’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミド；
Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［５’’，４’’：３’，４’］シクロヘプタ－［１’，２’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミド；
Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３’’，４’’：３’，４’］シクロヘプタ－［１’，２’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミド；
及び
Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３’’，４’’：３’，４’］－シクロヘプタ［１’，２’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミド；
又はその薬学的に許容可能な塩形態。

【請求項24】

以下からなる群から選択される、請求項２３に記載の化合物
Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－５－メチレン－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミド；
Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－５－（ヒドロキシメチル）－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミド；
Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－（ヒドロキシメチル）－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミド；
（５Ｓ^＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－５－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミド；
（５Ｒ^＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－５－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミド；
（１０Ｒ）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１０－メチル－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミド；
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４，５，６，９，１０，１２－ヘキサヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（２Ｈ）－カルボキサミド；
Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－４，５，６，９，１０，１２－ヘキサヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（２Ｈ）－カルボキサミド；
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミド；
及び
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミド；
又はその薬学的に許容可能な塩形態。

【請求項25】

（Ａ）式（Ｉ）の化合物から選択される少なくとも１つの化合物：

【化4】

（式中
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１～４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル、ＯＣ_１～４アルキル、及びフルオロからなる群から独立して選択され；
Ｒ^１Ａは、独立して、水素又はＲ^１と一緒になってメチレニルを形成し；
ｎは、０、１、又は２である整数であり；
Ｒ^２は、水素及びＣ_１～６アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ^３は、Ｃｌ、ＣＮ、及びＣ_１～４ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ^４は、Ｈ、又はＦであり；
ＨＥＴは、任意選択的にＣ_１～４アルキル、ブロモ、クロロ、フルオロ、及びヒドロキシ（Ｃ_１～４）アルキルからなる群から選択される１～２個の置換基で独立して置換された５又は６員のヘテロアリールであり；
Ｘ及びＹは、それぞれ、何れの場合でもＸ及びＹの一方のみがＮであるように、Ｎ又はＣから独立して選択され；
Ｚ^１は、Ｎ又はＣであり；
Ｚ^２は、Ｎ又はＣＦである；）
及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、又はＮ－オキシド；並びに
（Ｂ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤
を含む医薬組成物。

【請求項26】

請求項２３に記載の少なくとも１つの化合物と少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。

【請求項27】

ＨＢＶ感染の処置を必要とする個体においてＨＢＶ感染を処置する方法であって、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の治療的有効量を前記個体に投与することを含む、方法。

【請求項28】

ＨＢＶ ＤＮＡ含有粒子又はＨＢＶ ＲＮＡ含有粒子の形成又は存在を阻害するか又は減少させることを必要とする個体においてＨＢＶ ＤＮＡ含有粒子又はＨＢＶ ＲＮＡ含有粒子の形成又は存在を阻害するか又は減少させる方法であって、請求項１に記載の化合物の治療的有効量を前記個体に投与することを含む、方法。

【請求項29】

前記個体に少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することをさらに含む、請求項２７又は２８に記載の方法。

【請求項30】

前記さらなる治療剤が、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、免疫修飾因子、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、カプシド集合修飾因子、逆転写酵素阻害剤、シクロフィリン／ＴＮＦ阻害剤、ＴＬＲアゴニスト及びＨＢＶワクチンからなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。

【請求項31】

前記逆転写酵素阻害剤が、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ｄｄＡ、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノフォビル、アデフォビル、ＰＭＰＡ、シドフォビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン及びエトラビリンからなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。

【請求項32】

前記ＴＬＲアゴニストが、ＳＭ３６０３２０（９－ベンジル－８－ヒドロキシ－２－（２－メトキシ－エトキシ）アデニン）及びＡＺＤ８８４８（メチル［３－（｛［３－（６－アミノ－２－ブトキシ－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロピル］［３－（４－モルホリニル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］アセタート）からなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。

【請求項33】

前記ＨＢＶワクチンが、ＲＥＣＯＭＢＩＶＡＸ ＨＢ、ＥＮＧＥＲＩＸ－Ｂ、ＥＬＯＶＡＣ Ｂ、ＧＥＮＥＶＡＣ－Ｂ及びＳＨＡＮＶＡＣ Ｂからなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、アゼピン化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの化合物を調製するための化学的工程、並びに動物、特にヒトにおけるＨＢＶ感染に関連する疾患の処置におけるそれらの使用に関する。

【0002】

関連出願
本出願は、その全内容が本明細書に組み込まれる、２０１９年５月２８日出願の米国仮特許出願第６２／８５３，５２８号明細書に対する優先権を主張する。

【背景技術】

【0003】

慢性Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染は、世界規模の重大な健康問題であり、世界人口の５％超（世界中で３億５千万人超の人々及び米国内で１２５万人）に影響を及ぼしている。

【0004】

予防用ＨＢＶワクチンが入手可能であるにもかかわらず、これは次善の治療選択肢であり、発展途上国の大半の地域で新規感染率が持続しているため、慢性ＨＢＶ感染の負担は、未だに対処されていない世界規模の重大な医療問題であり続けている。現行の治療は、治癒をもたらさず、２つのクラスの薬剤（インターフェロンアルファ及びヌクレオシド類似体／ウイルスポリメラーゼの阻害剤）のみに限定され；薬剤耐性があること、有効性が低いこと及び忍容性に関する問題により、それらの効果は限定的となっている。ＨＢＶの治癒率の低さは、少なくとも一部、単一の抗ウイルス剤ではウイルス産生の完全な抑制を達成することが困難であるという事実に起因する。しかし、ＨＢＶ ＤＮＡの持続的な抑制は、肝臓疾患の進行を遅らせ、肝細胞癌を予防するために役立つ。ＨＢＶ感染患者に対する現在の治療目標は、血清ＨＢＶ ＤＮＡを低レベル又は検出不能なレベルまで低下させ、最終的に肝硬変及び肝細胞癌の発症を減少させるか又は予防することにある。

【0005】

ＨＢＶカプシドタンパク質は、ウイルスの生活環中で必須の機能を果たす。ＨＢＶカプシド／コアタンパク質は、細胞内通過中にウイルスゲノムを保護する準安定状態のウイルス粒子又はタンパク質殻を形成し、且つゲノムカプシド形成、ゲノム複製及びビリオンの形態形成及び放出を含むウイルス複製過程においても中心的な役割を果たす。カプシド構造は、ウイルス侵入後に脱殻を可能にする環境要因にも応答する。一貫して、カプシドの集合及び分解の適切なタイミング、適切なカプシド安定性及びコアタンパク質の機能は、ウイルスの感染性に極めて重要であることが分かっている。

【0006】

ＨＢＶカプシドタンパク質の極めて重要な機能により、ウイルスカプシドタンパク質配列に対して厳密な進化抑制が課され、それにより配列変動性が低くなり、高度に保存されるようになることが認められる。一貫して、その集合を崩壊させるＨＢＶカプシドにおける突然変異は致死的であり、カプシド安定性を混乱させる突然変異は、ウイルス複製を大きく減弱させる。多数の突然変異は機能にとって有害であるので、多機能性ＨＢＶコア／カプシドタンパク質に対する高度の機能的制約は、高度の配列保存と合致している。実際に、コア／カプシドタンパク質配列は、ＨＢＶ遺伝子型にわたり＞９０％同一であり、多形性残基は少数である。従って、ＨＢＶコア／カプシドタンパク質結合化合物に対する耐性選択は、ウイルス複製適応度に大きな影響を及ぼさずに選択することが困難であり得る。

【0007】

ウイルスカプシドに結合してＨＩＶ、ライノウイルス及びＨＢＶの複製を阻害する化合物について記載している報告書は、抗ウイルス薬標的としてのウイルスカプシドタンパク質に対する強力な薬物学的概念実証を提供する。

【0008】

当技術分野において、ウイルス産生の抑制を向上させ得、ＨＢＶ感染を処置、改善及び／又は予防し得る治療剤が必要とされている。単剤療法として又は他のＨＢＶ処置若しくは補助的処置と組み合わせての何れかで、ＨＢＶ感染患者にこのような治療剤を投与することにより、ウイルス負荷量が大幅に減少し、予後が改善され、疾患進行が軽減され、セロコンバージョン率が向上する。

【0009】

ＨＢＶの臨床的な重要性を考えると、ウイルス産生の抑制を向上させ得る、及びＨＢＶ感染を処置、寛解及び／又は予防し得る化合物の同定は、新しい治療剤を開発するための魅力的な手段となる。本明細書ではそのような化合物を提供する。

【発明の概要】

【0010】

本開示は、参照により本明細書に組み込まれる、それぞれが本明細書に添付される独立及び従属請求項により定義される、一般的な及び好ましい実施形態に関する。詳細には、本開示は、式（Ｉ）の化合物：

【化1】

及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩、立体異性体、同位体変異体、Ｎ－オキシド、又は溶媒和物に関する；
（式中
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１～４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル、ＯＣ_１～４アルキル、及びフルオロからなる群から独立して選択され、
Ｒ^１Ａは、独立して、水素又はＲ^１と一緒になってメチレニルを形成し、
ｎは、０、１、又は２である整数であり、
Ｒ^２は、水素及びＣ_１～６アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^３は、Ｃｌ、ＣＮ、及びＣ_１～４ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^４は、Ｈ、又はＦであり、
ＨＥＴは、任意選択的にＣ_１～４アルキル、ブロモ、クロロ、フルオロ、及びヒドロキシ（Ｃ_１～４）アルキルからなる群から選択される１～２個の置換基で独立して置換された５又は６員のヘテロアリールであり、
Ｘ及びＹは、それぞれ、何れの場合でもＸ及びＹの一方のみがＮであるように、Ｎ又はＣから独立して選択され、
Ｚ^１は、Ｎ又はＣであり、
Ｚ^２は、Ｎ又はＣＦである。）

【0011】

さらなる実施形態は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグ、式（Ｉ）の化合物の薬学的に活性である代謝産物及び式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー及びジアステレオマー並びにそれらの薬学的に許容可能な塩を含む。

【0012】

実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、下記の詳細な説明において記載又は例示されるそれらの種から選択される化合物である。

【0013】

本開示は、式（Ｉ）の１つ以上の化合物、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグ及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に活性である代謝産物を含む医薬組成物も対象とする。医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は１つ以上の他の薬剤若しくは治療薬をさらに含み得る。

【0014】

本開示は、式（Ｉ）の化合物の使用方法又は使用も対象とする。実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を処置若しくは改善するため、ＨＢＶ産生の抑制を増加させるため、ＨＢＶカプシド集合又は他のＨＢＶウイルス複製段階若しくはそれらの生成物を妨害するために使用される。本方法は、そのような方法を必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグ及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に活性である代謝産物を投与することを含む。詳細な説明では、治療方法のさらなる実施形態を規定する。

【0015】

本開示の目的は、従来技術及び／又は先行技術の欠点の少なくとも１つを克服若しくは改善すること、又はそれの有用な代替を提供することである。本開示のさらなる実施形態、特徴及び利点は、下記の詳細な説明から、及び本明細書に開示した主題の実践を通して明白になるであろう。

【発明を実施するための形態】

【0016】

本開示の主題のさらなる実施形態、特徴及び利点は、そのような開示の下記の詳細な説明から、及びその実践を通して明白になるであろう。簡潔にするために、本明細書で言及した特許を含む刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0017】

本明細書中で、式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なプロドラッグ並びに開示される化合物の薬学的に活性である代謝産物が提供される。

【0018】

一態様において、式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、同位体変異体、Ｎ－オキシド、又は溶媒和物

【化2】

及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩、立体異性体、同位体変異体、Ｎ－オキシド、又は溶媒和物が本明細書に提供される；
（式中
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１～４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル、ＯＣ_１～４アルキル、及びフルオロからなる群から独立して選択され、
Ｒ^１Ａは、独立して、水素又はＲ^１と一緒になってメチレニルを形成し、
ｎは、０、１、又は２である整数であり、
Ｒ^２は、水素及びＣ_１～６アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^３は、Ｃｌ、ＣＮ、及びＣ_１～４ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^４は、Ｈ、又はＦであり、
ＨＥＴは、任意選択的にＣ_１～４アルキル、ブロモ、クロロ、フルオロ、及びヒドロキシ（Ｃ_１～４）アルキルから選択される１～２個の置換基で独立して置換された５又は６員のヘテロアリールであり、
Ｘ及びＹは、それぞれ、何れの場合でもＸ及びＹの一方のみがＮであるように、Ｎ又はＣから独立して選択され、
Ｚ^１は、Ｎ又はＣであり、
Ｚ^２は、Ｎ又はＣＦである。）

【0019】

実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ^１が水素、Ｃ_１～４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル、ＯＣ_１～４アルキル、又はフルオロである化合物である。

【0020】

実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ^１及びＲ^１Ａが、Ｒ^１と一緒になってメチレニルを形成する化合物である。

【0021】

実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ｎが１である化合物である。

【0022】

実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ｎが０である化合物である。

【0023】

実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ｎが２である化合物である。

【0024】

実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ^２がＨ又はＣＨ_３である化合物である。

【0025】

実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ^２がＨである化合物である。

【0026】

実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ^２がＣＨ_３である化合物である。

【0027】

実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ^３がＣｌ、ＣＮ、又はＣＦ_３である化合物である。

【0028】

実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ^４がＨである化合物である。

【0029】

実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ^４がＦである化合物である。

【0030】

実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＹがＮであり、ＸがＣである化合物である。

【0031】

実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＹがＣであり、ＸがＮである化合物である。

【0032】

実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｚ^１がＮである化合物である。

【0033】

実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｚ^１がＣである化合物である。

【0034】

実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｚ^２がＮである化合物である。

【0035】

実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｚ^２がＣＦである化合物である。

【0036】

実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、

【化3】

が３－シアノ－４－フルオロフェニル、４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル、又は３－クロロ－４－フルオロフェニルである化合物である。

【0037】

実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、

【化4】

が３－シアノ－４－フルオロフェニルである化合物である。

【0038】

実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＨＥＴが、イソオキサゾリル、ピリジニル、トリアゾニル、３－メチル－トリアゾニル、ピリダジニル、ピラゾリル、又は１－メチルピラゾリルからなる群から独立して選択されるヘテロアリールである化合物である。

【0039】

実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＨＥＴがイソオキサゾリル及びピラゾリルからなる群から独立して選択されるヘテロアリールである化合物である。

【0040】

本開示のさらなる実施形態は、以下からなる群から選択される化合物である：

【0041】

【表1】

【0042】

【表2】

【0043】

【表3】

【0044】

【表4】

【0045】

【表5】

【0046】

【表6】

【0047】

【表7】

【0048】

並びにその薬学的に許容され得る薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、又は溶媒和物。

【0049】

医薬組成物
以下を含む医薬組成物も本明細書に開示される
（Ａ）少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物：

【化5】

（式中
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１～４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル、ＯＣ_１～４アルキル、及びフルオロからなる群から独立して選択され、
Ｒ^１Ａは、独立して、水素又はＲ^１と一緒になってメチレニルを形成し、
ｎは、０、１、又は２である整数であり、
Ｒ^２は、水素及びＣ_１～６アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^３は、Ｃｌ、ＣＮ、及びＣ_１～４ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^４は、Ｈ、又はＦであり、
ＨＥＴは、任意選択的にＣ_１～４アルキル、ブロモ、クロロ、フルオロ、及びヒドロキシ（Ｃ_１～４）アルキルから選択される１～２個の置換基で独立して置換された５又は６員のヘテロアリールであり、
Ｘ及びＹは、それぞれ、何れの場合でもＸ及びＹの一方のみがＮであるように、Ｎ又はＣから独立して選択され、
Ｚ^１は、Ｎ又はＣであり、
Ｚ^２は、Ｎ又はＣＦである）
及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩、立体異性体、同位体変異体、Ｎ－オキシド又は溶媒和物、並びに
（Ｂ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤。

【0050】

本開示の実施形態は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤及び以下からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物である：

【0051】

【表8】

【0052】

【表9】

【0053】

【表10】

【0054】

並びにこのような化合物の任意の薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド若しくは溶媒和物、又はこのような化合物の任意の薬学的に許容可能なプロドラッグ、又はこのような化合物の任意の薬学的に活性な代謝産物。

【0055】

実施形態では、本医薬組成物は、少なくとも１つのさらなる活性薬剤又は治療剤を含む。さらなる活性治療剤は、例えば、抗ＨＢＶ剤、例えばＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、カプシド集合修飾因子、逆転写酵素阻害剤、免疫修飾因子、例えばＴＬＲアゴニスト、又はＨＢＶ生活環及び／又はＨＢＶ感染の結果に影響を及ぼす何らかの他の薬剤を含み得る。本開示の活性薬剤は、本開示の医薬組成物を調製するために、単独で、又は１つ以上のさらなる活性薬剤と組み合わせて使用される。

【0056】

本明細書中で使用される場合、「組成物」又は「医薬組成物」という用語は、本開示の範囲内で有用な少なくとも１つの化合物と薬学的に許容可能な担体との混合物を指す。本医薬組成物は、患者又は対象への本化合物の投与を容易にする。当技術分野では、化合物を投与する多くの技術が存在し、静脈内、経口、エアロゾル、非経口、眼、肺及び局所投与が挙げられるが限定されない。

【0057】

本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容可能な担体」という用語は、本開示の範囲内で有用な化合物を、その目的とする機能を果たすことができるように、患者の体内で又は患者に運搬若しくは輸送することに関与する、液体若しくは固形充填剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒又はカプセル化材料などの薬学的に許容可能な材料、組成物又は担体を意味する。典型的には、このようなコンストラクトは、１つの臓器又は身体の部分から別の臓器又は身体の部分に運搬又は輸送される。各担体は、本開示の範囲内で有用な化合物を含む処方物の他の成分との適合性を有し、患者に有害ではないという意味において「許容可能」なものでなければならない。薬学的に許容可能な担体となり得る材料の一部の例としては、糖類、例えばラクトース、グルコース及びスクロース；デンプン、例えばトウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン；セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース；粉末トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばカカオ脂及び坐剤ワックス；油、例えば落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油；グリコール類、例えばプロピレングリコール；ポリオール類、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール；エステル類、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；界面活性剤；アルギン酸；パイロジェン不含水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；及び医薬処方物中で使用される他の無毒性の適合性物質が挙げられる。

【0058】

本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容可能な担体」は、本開示の範囲内で有用な化合物の活性と適合性があり、且つ患者に対して生理学的に許容可能なありとあらゆるコーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤並びに吸収遅延剤なども含む。補助的な活性化合物も本組成物中に組み込まれ得る。「薬学的に許容可能な担体」は、本開示の範囲内で有用な化合物の薬学的に許容可能な塩をさらに含み得る。本開示の実施において用いられる医薬組成物に含まれ得る他のさらなる成分は、当技術分野で公知であり、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｇｅｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９８５ ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に記載されている。

【0059】

「薬学的に許容可能な賦形剤」は、無毒性で、生物学的に忍容性である、及びそうでなければ対象に投与するために生物学的に適切である物質、例えば薬理学的組成物に添加される、又は、そうでなければ薬剤の投与を促進する、ビヒクル、担体若しくは希釈剤として使用される、及びそれらと適合性である不活性物質を意味する。賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖及びある種のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油及びポリエチレングリコールが挙げられる。

【0060】

活性薬剤の１つ以上の用量単位を含有する医薬組成物の送達形態は、適切な薬賦形剤を使用し、当業者にとって公知の、又は当業者にとって利用可能になる配合技術を使用して調製され得る。組成物は、本発明の方法において、適切な送達経路、例えば、経口、非経口、経直腸、局所若しくは眼経路又は吸入によって投与され得る。

【0061】

製剤は、錠剤、カプセル剤、サシェ剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤、薬用キャンディー、再構成用の粉末、液体製剤又は坐剤の形態であり得る。好ましくは、組成物は、静脈内注入、局所投与又は経口投与のために調製される。

【0062】

経口投与の場合、本開示の化合物は、錠剤若しくはカプセル剤の形態で、又は溶液、エマルジョン若しくは懸濁液として提供され得る。経口組成物を調製するためには、化合物は、例えば、１日約０．０５～約１００ｍｇ／ｋｇ、又は１日約０．０５～約３５ｍｇ／ｋｇ、又は１日約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇの用量の投与量を得るために処方され得る。例えば、１日約５ｍｇ～５ｇの総１日量は、１日１回、２回、３回又は４回投与することによって達成され得る。

【0063】

経口錠剤は、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤などの薬学的に許容可能な賦形剤と混合された、本開示による化合物を含み得る。適切な不活性充填剤としては、炭酸ナトリウム及びカルシウム、リン酸ナトリウム及びカルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。典型的な液体経口賦形剤としては、エタノール、グリセロール、水などが挙げられる。デンプン、ポリビニル－ピロリドン（ＰＶＰ）、グリコール酸デンプンナトリウム、微結晶セルロース及びアルギン酸は、適切な錠剤崩壊剤である。結合剤は、デンプン及びゼラチンを含み得る。滑沢剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。必要に応じて、錠剤は、消化管中での吸収を遅延させるためにモノステアリン酸グリセリル若しくはジステアリン酸グリセリルなどの物質でコーティングされ得るか、又は腸溶コーティングでコーティングされ得る。

【0064】

経口投与のためのカプセル剤としては、硬及び軟ゼラチンカプセルが挙げられる。硬ゼラチンカプセルを調製するために、本開示の化合物は、固形、半固形又は液体希釈剤と混合され得る。軟ゼラチンカプセルは、本開示の化合物を水、落花生油若しくはオリーブ油などの油、流動パラフィン、短鎖脂肪酸のモノグリセリド及びジグリセリドの混合物、ポリエチレングリコール４００又はプロピレングリコールと混合することによって調製され得る。

【0065】

経口投与のための液体は、懸濁液、溶液、エマルジョン若しくはシロップ剤の形態であり得るか、又は使用前に水若しくは他の適切なビヒクルを用いて再構成するために凍結乾燥され得るか、又は乾燥製剤として提示され得る。このような液体組成物は任意選択的に、薬学的に許容可能な賦形剤、例えば懸濁剤（例えばソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウムゲルなど）；非液体ビヒクル、例えば油（例えばアーモンド油又は分別ヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール又は水；保存剤（例えばメチル又はプロピルｐ－ヒドロキシベンゾアート又はソルビン酸）；湿潤剤、例えばレシチンなど；及び必要に応じて香味剤又は着色剤などを含有し得る。

【0066】

本開示の活性薬剤は、さらに非経口経路によっても投与され得る。例えば、組成物は、坐剤として直腸投与するために調製され得る。静脈内、筋肉内、腹腔内又は皮下経路を含む非経口使用の場合、本開示の化合物は、適切なｐＨ及び等張性に緩衝された無菌水溶液若しくは懸濁液中で、又は非経口で許容可能な油中で提供され得る。適切な水性ビヒクルとしては、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウムが挙げられる。このような形態は、例えばアンプル剤若しくは使い捨て注入器具などの単一用量型、それから適切な用量を抜去できるバイアルなどの複数回用量型、又は注射用製剤を調製するために使用され得る固体型若しくは予濃縮物で提示され得る。例示的な注入用量は、化合物の約１～１０００μｇ／ｋｇ／分の範囲に及び、数分～数日間の範囲に及ぶ期間にわたり医薬担体と混合され得る。

【0067】

局所投与の場合、本化合物は、ビヒクルに約０．１％～約１０％の薬物の濃度で医薬的担体と混合され得る。本開示の化合物の別の投与様式は、経皮的送達に影響を及ぼすためにパッチ製剤を利用し得る。

【0068】

本開示の化合物は、吸入によって、経鼻若しくは経口経路を介して、例えば、さらに適切な担体も含有するスプレー製剤で、本開示の方法において投与され得る。

【0069】

使用方法
本開示の化合物は、ヒト対象などの対象におけるＨＢＶ感染の処置及び予防において有用である。

【0070】

非限定的な態様では、これらの化合物は、（ｉ）ＨＢＶ複製若しくは感染性粒子の生成にとって必要なＨＢＶ集合及びその他のＨＢＶコアタンパク質機能を調整若しくは崩壊させ得る、（ｉｉ）感染性ウイルス粒子の生成若しくは感染を阻害し得る、又は（ｉｉｉ）カプシド集合修飾因子として作用し、ＨＢＶカプシドと相互作用して感染性若しくは複製能力が低下した欠陥ウイルス粒子をもたらし得る。特に、及び何らかの特定の作用機序に拘束されるものではないが、本開示の化合物は、ＨＢＶ処置において、未成熟若しくは成熟粒子の正常なウイルスカプシド集合／分解を崩壊させ、加速し、低減し、遅延させ、及び／又は阻害し、それにより、ビリオン集合及び／又は分解、ビリオン成熟、標的細胞のウイルス放出及び／又は感染の崩壊などの抗ウイルス効果につながる異常なカプシド形態を誘導することによって、有用であると考えられる。本開示の化合物は、成熟若しくは未成熟ウイルスカプシドと相互作用するカプシド集合体の撹乱物質として作用し、ウイルスカプシドの安定性を撹乱し、従ってその集合及び／又は分解に影響を及ぼし得る。本開示の化合物は、安定性のために必要とされるタンパク質の折り畳み及び／又は塩橋及び／又はウイルスカプシドの機能及び／又は正常な形態を撹乱し、それによってカプシド集合及び／又は分解を崩壊させ得る、及び／又は促進し得る。本開示の化合物は、カプシドに結合し、細胞ポリタンパク質及び前駆体の代謝を変化させ得、これは、細胞傷害性及び感染細胞死を誘導するタンパク質モノマー及び／又はオリゴマー及び／又は異常な粒子の異常な蓄積につながる。本開示の化合物は、最適安定性のカプシドの形成の失敗を誘導し、ウイルスの効率的な脱殻及び／又は分解（例えば感染性中）に影響を及ぼし得る。本開示の化合物は、カプシドタンパク質が未成熟である場合、カプシド集合及び／又は分解を崩壊させ得る、及び／又は促進し得る。本開示の化合物は、カプシドタンパク質が成熟している場合、カプシド集合及び／又は分解を崩壊させ得る、及び／又は促進し得る。本開示の化合物は、さらに又ＨＢＶウイルス感染性を減衰及び／又はウイルス量を減少させ得るウイルス感染性中のカプシド集合及び／又は分解を崩壊させ得る、及び／又は促進し得る。本開示の化合物によるカプシド集合及び／又は分解の、崩壊、加速、阻害、遅延及び／又は低減によって、宿主生物からウイルスが根絶され得る。本開示の化合物による対象からのＨＢＶの根絶によって、有利に、長期にわたる長期療法が不要になる、及び／又は長期療法の期間が短縮される。

【0071】

本開示のさらなる実施形態は、ＨＢＶ感染症に罹患している対象を処置する方法であって、そのような治療を必要とする対象に有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法である。

【0072】

別の態様では、本明細書中で、ＨＢＶ感染に関連するウイルス量の減少を必要とする個体においてＨＢＶ感染に関連するウイルス量を減少させる方法であって、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。

【0073】

別の態様では、本明細書中で、ＨＢＶ感染再発の低減を必要とする個体においてＨＢＶ感染の再発を低減させる方法であって、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。

【0074】

別の態様では、本明細書中で、ＨＢＶ ＤＮＡ含有粒子又はＨＢＶ ＲＮＡ含有粒子の形成又は存在の阻害又は減少を必要とする個体においてＨＢＶ ＤＮＡ含有粒子又はＨＢＶ ＲＮＡ含有粒子の形成又は存在を阻害するか又は減少させる方法であって、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩を個体に投与することを含む方法が提供される。

【0075】

別の態様では、本明細書中で、ＨＢＶ感染の有害な生理学的影響の軽減を必要とする個体においてＨＢＶ感染の有害な生理学的影響を軽減する方法であって、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。

【0076】

別の態様では、本明細書中で、ＨＢＶ感染からの肝障害の軽快の誘導を必要とする個体においてＨＢＶ感染からの肝障害の軽快を誘導する方法であって、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。

【0077】

別の態様では、本明細書中で、ＨＢＶ感染のための長期抗ウイルス療法の生理学的影響の軽減を必要とする個体においてＨＢＶ感染のための長期抗ウイルス療法の生理学的影響を軽減する方法であって、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。

【0078】

別の態様では、本明細書中で、不顕性ＨＢＶ感染に罹患している、ＨＢＶ感染の予防的治療を必要とする個体においてＨＢＶ感染を予防的に治療する方法であって、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。

【0079】

実施形態では、本開示の化合物は、単剤療法に適切である。実施形態では、本開示の化合物は、天然又はネイティブＨＢＶ株に対して有効である。実施形態では、本開示の化合物は、現在知られている薬物に対して抵抗性であるＨＢＶ株に対して有効である。

【0080】

別の実施形態では、本明細書中で提供される化合物は、ＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡの活性、安定性、機能及びウイルス複製特性を調整する（例えば阻害又は崩壊させる）方法において使用され得る。

【0081】

また別の実施形態では、本開示の化合物は、ＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡの形成を減少させるか若しくは予防する方法において使用され得る。

【0082】

別の実施形態では、本明細書中で提供される化合物は、ＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡの活性を調整する（例えば阻害又は崩壊させる）方法において使用され得る。

【0083】

また別の実施形態では、本開示の化合物は、ＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡの形成を減少させる方法において使用され得る。

【0084】

別の実施形態では、本開示の化合物は、感染細胞内からのＨＢＶ ＲＮＡ粒子の生成若しくは放出を調整する、阻害する、又は崩壊させる方法において使用され得る。

【0085】

さらなる実施形態では、ＨＢＶ ＲＮＡ粒子の総負荷量（又は濃度）が調節される。好ましい実施形態では、ＨＢＶ ＲＮＡの総負荷量を減少させる。

【0086】

別の実施形態では、本明細書中で提供される方法は、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、別個のカプシド集合修飾因子、機序が異なる若しくは不明の抗ウイルス化合物及びそれらの何らかの組み合わせからなる群から選択される化合物の投与と比較して、大いに又はより迅速な速度で個体におけるウイルス量を減少させる。

【0087】

別の実施形態では、本明細書中で提供される方法は、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、別個のカプシド集合修飾因子、機序が異なるか若しくは不明の抗ウイルス化合物及びそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物の投与と比較して、ウイルス成熟及び／又はウイルス耐性の発生率低下を引き起こす。

【0088】

別の実施形態では、本明細書中で提供される方法は、少なくとも１つのＨＢＶワクチン、ヌクレオシドＨＢＶ阻害剤、インターフェロン又はそれらの何らかの組み合わせを個体に投与することをさらに含む。

【0089】

別の態様では、本明細書中で、ＨＢＶ感染の処置を必要とする個体においてＨＢＶ感染を処置する方法であって、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩を個体に単独で又は逆転写酵素阻害剤と組み合わせて投与し；治療的有効量のＨＢＶワクチンを個体にさらに投与することによって、ＨＢＶウイルス量を減少させることを含む方法が提供される。

【0090】

本開示のさらなる実施形態は、ＨＢＶ感染症に罹患している対象を処置する方法であって、そのような処置を必要とする対象に有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法である。

【0091】

別の態様では、本明細書中で、ＨＢＶ感染に関連するウイルス量の減少を必要とする個体においてＨＢＶ感染に関連するウイルス量を減少させる方法であって、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。

【0092】

別の態様では、本明細書中で、ＨＢＶ感染の再発の低減を必要とする個体においてＨＢＶ感染の再発を低減させる方法であって、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。

【0093】

別の態様では、本明細書中で、ＨＢＶ ＤＮＡ含有粒子又はＨＢＶ ＲＮＡ含有粒子の形成又は存在の阻害又は減少を必要とする個体においてＨＢＶ ＤＮＡ含有粒子又はＨＢＶ ＲＮＡ含有粒子の形成又は存在を阻害するか又は減少させる方法であって、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩を個体に投与することを含む方法が提供される。

【0094】

別の態様では、本明細書中で、ＨＢＶ感染の有害な生理学的影響の軽減を必要とする個体においてＨＢＶ感染の有害な生理学的影響を軽減する方法であって、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。

【0095】

別の態様では、本明細書中で、ＨＢＶ感染からの肝障害の軽快の誘導を必要とする個体においてＨＢＶ感染からの肝障害の軽快を誘導する方法であって、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。

【0096】

別の態様では、本明細書中で、ＨＢＶ感染のための長期抗ウイルス療法の生理学的影響の軽減を必要とする個体においてＨＢＶ感染のための長期抗ウイルス療法の生理学的影響を軽減する方法であって、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。

【0097】

別の態様では、本明細書中で、不顕性ＨＢＶ感染に罹患している、ＨＢＶ感染の予防的治療を必要とする個体においてＨＢＶ感染を予防的に治療する方法であって、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。

【0098】

一実施形態では、本明細書で提供される方法はさらに、対象のＨＢＶウイルス量をモニタリングすることを含み、この方法は、ＨＢＶウイルスが検出不可能となるような期間にわたり実施される。

【0099】

組み合わせ
本明細書中で、１つ以上の本開示の化合物と少なくとも１つの治療剤との組み合わせが提供される。実施形態では、本明細書中で提供される方法は、個体に少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することをさらに含み得る。実施形態では、本開示の化合物は、組み合わせ療法に使用するために適切である。本開示の化合物は、ＨＢＶ感染を処置するのに有用な１つ以上のさらなる化合物との組み合わせにおいて有用であり得る。これらのさらなる化合物は、本開示の化合物又はＨＢＶ感染の症状又は影響を処置する、予防する、又は軽減することが知られる化合物を含み得る。

【0100】

典型的な実施形態では、さらなる有効成分は、例えば別のＨＢＶカプシド集合修飾因子又はＨＢＶ感染に関与する特定の状態若しくは障害、又はＨＢＶ感染自体と関連する別の標的に対して活性である化合物などのＨＢＶ感染に関与する状態若しくは障害の処置において有効であることが公知であるか、又は見出されているものである。組み合わせは、有効性を（例えば、本開示による活性物質の効力若しくは有効性を増強する化合物の組み合わせに含まれることによって）向上させる、１つ以上の副作用を軽減するか又は本開示による活性物質の必要量を減少させるために役立ち得る。さらなる実施形態では、本明細書中で提供される方法は、ＨＢＶ感染の予防的治療を必要とする個体においてＨＢＶ感染を予防的に治療する際と同様の結果を達成するために必要とされる少なくとも１つのさらなる治療剤を単独で投与することと比較して、より少ない用量若しくは頻度で少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することを可能にする。

【0101】

このような化合物としては、ＨＢＶ組み合わせ薬、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫修飾因子、トール様受容体（ＴＬＲ）修飾因子、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的化するアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及びｄｄＲＮＡｉエンドヌクレアーゼ修飾因子、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ＨＢＶ Ｅ抗原阻害剤、共有結合性閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、ファメソイド（ｆａｍｅｓｏｉｄ）Ｘ受容体アゴニスト、ＨＢＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質修飾因子、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤、ＮＯＤ２刺激剤、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、組み換えチモシンアルファ－１、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＫＤＭ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤及びＨＢＶ生活環に影響する及び／又はＨＢＶ感染の結果に影響する何らかの他の薬剤又はそれらの組み合わせが挙げられるが限定されない。

【0102】

実施形態では、本開示の化合物は、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、免疫修飾因子、インターフェロン、例えばペグ付加インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、カプシド集合修飾因子、逆転写酵素阻害剤、シクロフィリン／ＴＮＦ阻害剤、免疫修飾因子、例えばＴＬＲアゴニスト、ＨＢＶワクチン及びＨＢＶ生活環に影響する及び／又はＨＢＶ感染の結果に影響する何らかの他の薬剤又はそれらの組み合わせと組み合わせて使用され得る。

【0103】

特に、本開示の化合物は、以下のものからなる群から選択される１つ以上の薬物（又はその塩）と組み合わせて使用され得る：
次のものを含むが限定されない、ＨＢＶ逆転写酵素阻害剤並びにＤＮＡ及びＲＮＡポリメラーゼ阻害剤：ラミブジン（３ＴＣ、Ｚｅｆｆｉｘ、Ｈｅｐｔｏｖｉｒ、Ｅｐｉｖｉｒ及びＥｐｉｖｉｒ－ＨＢＶ）、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ、Ｅｎｔａｖｉｒ）、アデホビルジピボキシル（Ｈｅｐｓａｒａ、Ｐｒｅｖｅｏｎ、ビス－ＰＯＭ ＰＭＥＡ）、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（Ｖｉｒｅａｄ、ＴＤＦ又はＰＭＰＡ）；
インターフェロンアルファ（ＩＦＮ－α）、インターフェロンベータ（ＩＦＮ－β）、インターフェロンラムダ（ＩＦＮ－λ）及びインターフェロンガンマ（ＩＦＮ－γ）を含むが限定されないインターフェロン；
ウイルス侵入阻害剤；
ウイルス成熟阻害剤；
ＢＡＹ ４１－４１０９などであるが限定されない文献に記載されるカプシド集合修飾因子；
逆転写酵素阻害剤；
ＴＬＲアゴニストなどの免疫修飾因子；及び
ＡＴ－６１（（Ｅ）－Ｎ－（１－クロロ－３－オキソ－１－フェニル－３－（ピペリジン－１－イル）プロパ－１－エン－２－イル）ベンズアミド）、ＡＴ－１３０（（Ｅ）－Ｎ－（１－ブロモ－１－（２－メトキシフェニル）－３－オキソ－３－（ピペリジン－１－イル）プロプ－１－エン－２－イル）－４－ニトロベンズアミド）及び同様の類似体などであるが限定されない、異なる又は未知の機序の薬剤。

【0104】

実施形態では、さらなる治療剤はインターフェロンである。「インターフェロン」又は「ＩＦＮ」という用語は、ウイルス複製及び細胞増殖を阻害し、且つ免疫応答を調整する、高度に相同な種特異的タンパク質のファミリーの何れかのメンバーを指す。ヒトインターフェロンは、３つのクラス：インターフェロンアルファ（ＩＦＮ－α）、インターフェロンベータ（ＩＦＮ－β）及びインターフェロンオメガ（ＩＦＮ－ω）を含むＩ型、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ－γ）を含むＩＩ型、並びにインターフェロンラムダ（ＩＦＮ－λ）を含むＩＩＩ型に分類される。開発され、市販されている組み換え型のインターフェロンは、本明細書中で使用される場合、「インターフェロン」という用語により包含される。化学的に修飾されたインターフェロン又は変異インターフェロンなどのインターフェロンのサブタイプも、本明細書中で使用される場合、「インターフェロン」という用語に包含される。化学的に修飾されたインターフェロンとしては、ペグ付加インターフェロン及びグリコシル化インターフェロンが挙げられる。インターフェロンの例としては、インターフェロン－アルファ－２ａ、インターフェロン－アルファ－２ｂ、インターフェロン－アルファ－ｎ１、インターフェロン－ベータ－１ａ、インターフェロン－ベータ－１ｂ、インターフェロン－ラムダ－１、インターフェロン－ラムダ－２及びインターフェロン－ラムダ－３も挙げられるが限定されない。ペグ付加インターフェロンの例としては、ペグ付加インターフェロン－アルファ－２ａ及びペグ付加インターフェロンアルファ－２ｂが挙げられる。

【0105】

従って、一実施形態では、式Ｉの化合物は、インターフェロン－アルファ（ＩＦＮ－α）、インターフェロン－ベータ（ＩＦＮ－β）、インターフェロン－ラムダ（ＩＦＮ－λ）及びインターフェロン－ガンマ（ＩＦＮ－γ）からなる群から選択されるインターフェロンと組み合わせて投与され得る。特定の一実施形態では、インターフェロンは、インターフェロン－アルファ－２ａ、インターフェロン－アルファ－２ｂ又はインターフェロン－アルファ－ｎ１である。別の特定の実施形態では、インターフェロン－アルファ－２ａ又はインターフェロン－アルファ－２ｂは、ペグ付加されている。好ましい実施形態では、インターフェロン－アルファ－２ａはペグ付加インターフェロン－アルファ－２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ）である。

【0106】

別の実施形態では、さらなる治療剤は、インターフェロンクラスに属する生物学的薬剤を含む免疫修飾因子又は免疫刺激治療剤から選択される。

【0107】

さらに、さらなる治療剤は、他の必須のウイルスタンパク質又はＨＢＶ複製若しくは持続に必要とされる宿主タンパク質の機能を崩壊させる薬剤であり得る。

【0108】

別の実施形態では、さらなる治療剤は、ウイルス侵入若しくは成熟を妨げるか又は、ヌクレオシド若しくはヌクレオチド若しくは非ヌクレオシ（チ）ドポリメラーゼ阻害剤などのＨＢＶポリメラーゼを標的とする、抗ウイルス剤である。組み合わせ療法のさらなる実施形態では、逆転写酵素阻害剤及び／又はＤＮＡ及び／又はＲＮＡポリメラーゼ阻害剤は、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ｄｄＡ、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノフォビル、アデフォビル、ＰＭＰＡ、シドフォビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン又はエトラビリンである。

【0109】

一実施形態では、さらなる治療剤は、無関係のウイルスに対する免疫応答の誘導を導く、生来の限定された免疫応答を誘導する免疫修飾因子である。言い換えると、免疫修飾因子は、抗原提示細胞の成熟、Ｔ細胞の増殖及びサイトカイン放出（例えばとりわけ、ＩＬ－１２、ＩＬ－１８、ＩＦＮ－アルファ、－ベータ及び－ガンマ、ＴＮＦ－アルファ）を影響し得る。

【0110】

さらなる実施形態では、さらなる治療剤は、ＴＬＲ修飾因子又はＴＬＲ－７アゴニスト若しくはＴＬＲ－９アゴニストなどのＴＬＲアゴニストである。組み合わせ療法のさらなる実施形態では、ＴＬＲ－７アゴニストは、ＳＭ３６０３２０（９－ベンジル－８－ヒドロキシ－２－（２－メトキシ－エトキシ）アデニン）及びＡＺＤ８８４８（メチル［３－（｛［３－（６－アミノ－２－ブトキシ－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロピル］［３－（４－モルホリニル）プロピル］アミノ｝－メチル）フェニル］アセタート）からなる群から選択される。

【0111】

本明細書で提供される方法の何れかにおいて、本方法はさらに、少なくとも１つのＨＢＶワクチン、ヌクレオシドＨＢＶ阻害剤、インターフェロン又はそれらの何らかの組み合わせを個体に投与することを含み得る。一実施形態では、ＨＢＶワクチンは、ＲＥＣＯＭＢＩＶＡＸ ＨＢ、ＥＮＧＥＲＩＸ－Ｂ、ＥＬＯＶＡＣ Ｂ、ＧＥＮＥＶＡＣ－Ｂ又はＳＨＡＮＶＡＣ Ｂのうちの少なくとも１つである。

【0112】

別の態様では、本明細書中で、ＨＢＶ感染の処置を必要とする個体におけるＨＢＶ感染を処置する方法であって、治療的有効量の本開示の化合物を個体に単独で又は逆転写酵素と組み合わせて投与すること；及びさらに治療的有効量のＨＢＶワクチンを個体に投与することによってＨＢＶウイルス量を減少させることを含む方法が提供される。逆転写酵素阻害剤は、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ｄｄＡ、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノフォビル、アデフォビル、ＰＭＰＡ、シドフォビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン又はエトラビリンのうちの１つであり得る。

【0113】

本明細書中に記載の何れかの組み合わせ療法に関して、相乗効果は、例えばＳｉｇｍｏｉｄ－Ｅ_ｍａｘ式（Ｈｏｌｆｏｒｄ ＆ Ｓｃｈｅｉｎｅｒ，１９９８１，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．６：４２９－４５３）、Ｌｏｅｗｅ相加性の式（ｔｈｅ ｅｑｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｏｅｗｅ ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ）（Ｌｏｅｗｅ ＆ Ｍｕｉｓｃｈｎｅｋ，１９２６，Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４：３１３－３２６）及び半数影響式（ｍｅｄｉａｎ－ｅｆｆｅｃｔ ｅｑｕａｔｉｏｎ）（Ｃｈｏｕ ＆ Ｔａｌａｌａｙ，１９８４，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．２２：２７－５５）などの適切な方法を使用して計算され得る。上記で引用される各式を実験データに適用して、対応するグラフを作成し、薬物の組み合わせの効果の評価を支援し得る。上記で引用される式に付随する対応するグラフは、それぞれ濃度－効果曲線、アイソボログラム曲線及び組み合わせインデックス曲線である。

【0114】

定義
本開示を説明するために使用される様々な用語の定義を以下に列挙する。これらの定義は、特定の例で、個別に又はより大きい群の一部として、別途限定されない限り、本明細書及び特許請求の範囲を通してそれらの用語が使用される際に、それらの用語に適用される。

【0115】

別途定義されない限り、本明細書中で使用される技術用語及び科学用語は全て、適用可能な分野の当業者に一般に理解されているものと同じ意味を有する。一般に、本明細書中で使用される命名法並びに細胞培養、分子遺伝学、有機化学及びペプチド化学における実験手順は、当技術分野で周知であり、一般的に用いられるものである。

【0116】

本明細書中で使用される場合、冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、冠詞の文法的目的語の１つ又は２つ以上（即ち少なくとも１つ）を表す。一例として、「ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ（要素）」は、１つの要素又は２つ以上の要素を意味する。さらに、「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語並びに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形の使用は、限定されるものではない。

【0117】

本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、「～を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」及び「から基本的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」実施形態を含み得る。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ（ｓ））」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ（ｓ））」、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「し得る（ｃａｎ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ（ｓ））」という用語及びこれらの変形物は、本明細書中で使用される場合、指定の成分／段階の存在を必要とし、他の成分／段階の存在を許容するオープンエンドの移行句、用語又は単語であるものとする。しかし、このような記載は、列挙される化合物「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」及び「から基本的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」のような組成又は工程も記載するものとしても解釈されるべきであり、これは、何らかの薬学的に許容可能な担体とともに呼ばれる化合物のみの存在を許可し、他の化合物を除外する。

【0118】

本明細書中で開示される全ての範囲は、引用される端点を含み、独立に組み合わせ可能である（例えば、「５０ｍｇ～３００ｍｇ」の範囲は、端点、５０ｍｇ及び３００ｍｇ並びに中間の値全てを含む）。本明細書中で開示される範囲の端点及び何れかの値は、正確な範囲又は値に限定されず、これらの範囲及び／又は値に近似する値を含むのに十分な程度に不明確である。

【0119】

本明細書中で使用される場合、近似を表す用語は、それが関連する基本機能には変化をもたらさずに変わり得るあらゆる定量的表現を修飾するために適用され得る。従って、「実質的に」などの用語により修飾される値は、一部の場合では、特定される正確な値に限定され得ない。少なくとも一部の例では、近似を表す用語は、値を測定するための機器の精度に対応し得る。

【0120】

「アルキル」という用語は、鎖内に１～１２個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖アルキル基を表す。アルキル基の例としては、メチル（記号「／」によって構造的に描出され得るＭｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ－プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル並びに当業者の知識及び本明細書中で提供される教示の観点に照らして上記の例の何れか１つと同等であると見なされるであろう基が挙げられる。本明細書中で使用される用語「Ｃ_１～４アルキル」は、鎖内に１～４個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖アルキル基を表す。本明細書中で使用される用語「Ｃ_１～６アルキル」は、鎖内に１～６個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖アルキル基を表す。

【0121】

「ヘテロアリール」という用語は、５～１０個の環員を有し、炭素原子及び独立にＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含有する芳香族単環式又は二環式の芳香環系を指す。ヘテロアリールという用語内には、炭素原子からなり、少なくとも１個のヘテロ原子員を有する５又は６員の芳香環が含まれる。適切なヘテロ原子としては、窒素、酸素及び硫黄が挙げられる。５員環である場合、ヘテロアリール環は好ましくは、窒素、酸素又は硫黄のうち１員及びさらに最大３個のさらなる窒素を含有する。６員環である場合、ヘテロアリール環は好ましくは１～３個の窒素原子を含有する。６員環が３個の窒素を有する場合について、多くても２個の窒素原子が隣接する。ヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル及びキナゾリニルが挙げられる。特に明記しない限り、ヘテロアリールは、安定した構造を与える何らかのヘテロ原子又は炭素原子でそのペンダント基に連結される。

【0122】

当業者であれば、上記に列挙又は例示したヘテロアリール基の種が排他的ではないこと、及びこれらの定義した用語の範囲内のさらなる種もまた選択され得ることを認識するであろう。

【0123】

「シアノ」という用語は基－ＣＮを表す。

【0124】

用語「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを表す。

【0125】

「パーハロアルキル」又は「ハロアルキル」という用語は、任意選択的に水素がハロゲンで置換されている鎖内に１～６個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖アルキル基を表す。本明細書中で使用される場合、「Ｃ_１～４ハロアルキル」という用語は、任意選択的に水素がハロゲンで置換されている、鎖内に１～４個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖アルキル基を表す。本明細書中で使用される場合、「Ｃ_１～６ハロアルキル」という用語は、任意選択的に水素がハロゲンで置換されている、鎖内に１～６個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖アルキル基を表す。「パーハロアルキル」、「ハロアルキル」基の例としては、トリフルオロメチル（ＣＦ_３）、ジフルオロメチル（ＣＦ_２Ｈ）、モノフルオロメチル（ＣＨ_２Ｆ）、ペンタフルオロエチル（ＣＦ_２ＣＦ_３）、テトラフルオロエチル（ＣＨＦＣＦ_３）、モノフルオロエチル（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ）、トリフルオロエチル（ＣＨ_２ＣＦ_３）、テトラフルオロトリフルオロメチルエチル（－ＣＦ（ＣＦ_３）_２）及び当業者の知識及び本明細書中で提供される教示の観点に照らして上記の例の何れか１つと同等であると見なされるであろう基が挙げられる。

【0126】

「置換される」という用語は、特定の基若しくは成分が１つ以上の置換基を有することを意味する。「未置換」という用語は、特定の基が置換基を全く有していないことを意味する。「任意選択的に置換される」という用語は、特定の基が１つ以上の置換基によって置換されていない、又は置換されていることを意味する。「置換される」という用語が構造系を説明するために使用される場合、置換は、系上の何らかの原子価が許容する位置で発生することを意味する。特定の成分若しくは基が任意選択的に置換されている、又は何らかの特定の置換基を用いて置換されていると明示的に述べられていない場合、そのような成分若しくは基は、未置換であることが意図されることを理解されたい。

【0127】

「パラ」、「メタ」及び「オルト」という用語は、当技術分野において理解されている意味を有する。従って、例えば、完全に置換されたフェニル基は、フェニル環の結合点に隣接する両方の「オルト」（ｏ）位、両方の「メタ」（ｍ）位及び結合点の向かいの一方の「パラ」（ｐ）位に置換基を有する。フェニル環上の置換基の位置をさらに明確にするために、下記で例示されるように、２つの異なるオルト位は、オルト及びオルト’と呼び、２つの異なるメタ位は、メタ及びメタ’と呼ぶ。

【化6】

【0128】

ピリジル基上の置換基について言及する場合、「パラ」、「メタ」及び「オルト」という用語は、ピリジル環の結合点に対する置換基の配置を表す。例えば、下記の構造は、オルト位にＸ^１置換基、メタ位にＸ^２置換基及びパラ位にＸ^３置換基がある３－ピリジルとして記載される。

【化7】

【0129】

より簡潔な説明を提供するために、本明細書中で提供される一部の定量的表現は、「約」という用語により限定されない。「約」という用語が明示的に使用されてもされなくても、本明細書中で提供されるあらゆる量は、実際的な所定値を表すことが意図されており、さらに、そのような所定値についての実験的及び／又は測定条件に起因する当量及び近似値を含む、当業者の知識に基づいて合理的に推論されるであろうそのような所定値への近似値を表すことも意図されることを理解されたい。収率がパーセンテージとして与えられる場合、そのような収率は、それに対する収率が特定化学量論的条件下で得られ得る同一実体の最高量に比して与えられる実体の質量を表す。特に異なることが指示されない限り、パーセンテージとして与えられる濃度は、質量比を意味する。

【0130】

「緩衝（される）」液若しくは「緩衝」液という用語は、本明細書中ではそれらの標準的意味に従って交換可能に使用される。緩衝液は、媒体のｐＨを制御するために使用され、それらの選択、使用及び機能は当業者にとって公知である。例えば、特に緩衝溶液及び緩衝液成分の濃度が緩衝液のｐＨとどのように関連するかについて記載する、Ｇ．Ｄ．Ｃｏｎｓｉｄｉｎｅ，ｅｄ．，Ｖａｎ Ｎｏｓｔｒａｎｄ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐ．２６１，５^ｔｈ ｅｄ．（２００５）を参照。例えば、緩衝液は、溶液のｐＨを約７．５に維持するためにＭｇＳＯ_４及びＮａＨＣＯ_３を１０：１（ｗ／ｗ）の比で溶液に添加することによって得られる。

【0131】

本明細書中で提供される式は何れも、構造式並びに所定の変形若しくは形態によって描出された構造を有する化合物を表すことが意図されている。特に、本明細書中で提供される何れの式の化合物も、不斉中心を有し得、従って異なるエナンチオマー形態で存在し得る。一般式の化合物の全ての光学異性体及びそれらの混合物は、式の範囲内に含まれると考えられる。従って、本明細書中で提供される式は何れも、ラセミ体、１つ以上のエナンチオマー形態、１つ以上のジアステレオマー形態、１つ以上のアトロプ異性体形態及びそれらの混合物を表すと意図されている。さらに、所定の構造は、幾何異性体（即ちシス及びトランス異性体）として、互変異性体として、又はアトロプ異性体として存在し得る。

【0132】

さらに、同一分子式を有するが、それらの原子の結合の性質若しくは配列又は空間内のそれらの原子の配列において相違する化合物は、「異性体」と呼ばれることも理解すべきである。

【0133】

相互の鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わせ不可能な鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、それは４つの異なる基に結合し、１対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配位によって特徴付けられ得、Ｃａｈｎ及びＰｒｅｌｏｇのＲ及びＳ順位則によって、又は分子が右旋性若しくは左旋性（即ちそれぞれ（＋）－若しくは（－）－異性体として）と呼ばれる偏光面を回転させる方法によって説明される。キラル化合物は、個別のエナンチオマーとして、又はそれらの混合物としての何れかで存在し得る。同等の比率のエナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。

【0134】

「互変異性体」は、特定化合物の構造の互換可能な形態である、及び水素原子及び電子の転位において異なる化合物を意味する。従って、２つの構造は、π電子及び１つの原子（通常はＨ）の運動を通して平衡状態にあり得る。例えば、エノール及びケトンは、それらが酸若しくは塩基の何れかを用いた処理によって迅速に相互転換されるので、互変異性体である。互変異性の別の例は、酸若しくは塩基を用いた処理によって同様に形成されるフェニルニトロメタンのアシ形態及びニトロ形態である。

【0135】

互変異性体形態は、関心のある化合物が最適な化学反応性及び生物活性を達成するために重要であり得る。

【0136】

本開示の化合物は、１つ以上の不斉中心を有し得る：従ってそのような化合物は、個々の（Ｒ）－若しくは（Ｓ）－立体異性体として、又はそれらの混合物として生成され得る。

【0137】

他に特に指示されない限り、本明細書及び特許請求の範囲内の特定の化合物についての説明若しくは命名は、両方の個別エナンチオマー及びそれらの混合物、さもなければそれらのラセミ体を含むことが意図される。立体異性体の立体化学及び分離を決定するための方法は、当技術分野で周知である。

【0138】

所定の例は、絶対エナンチオマーとして描出されるが、立体配置が未知であるエナンチオマー的に純粋な物質を示すことが意図される化学構造を含有する。これらの場合には、（Ｒ＊）若しくは（Ｓ＊）は、対応する立体中心の絶対立体化学が未知であることを示すために名称に付して使用される。従って、（Ｒ＊）として示される化合物は、（Ｒ）若しくは（Ｓ）の絶対配位を備えるエナンチオマー的に純粋な化合物を指す。絶対立体化学が確証されている場合、これらの構造は（Ｒ）及び（Ｓ）を使用して命名される。

【0139】

記号

【化8】

は、本明細書中で示される化学構造において同じ空間配置を意味するものとして使用される。同様に、記号

【化9】

は、本明細書中で示される化学構造において同じ空間配置を意味するものとして使用される。

【0140】

さらに、本明細書中で提供される式は何れも、たとえそのような形態が明示的に列挙されていなくても、そのような化合物の水和物、溶媒和物及び多形体並びにそれらの混合物を指すものとする。式（Ｉ）の所定の化合物、又は式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、溶媒和物として入手され得る。溶媒和物としては、本開示の化合物と、溶液中の又は固体若しくは結晶形の何れかである１つ以上の溶媒との相互作用又は錯化から形成されるものが挙げられる。一部の実施形態では、溶媒は水であり、溶媒和物は水和物である。さらに、式（Ｉ）の化合物、又は式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩の所定の結晶形態は、共結晶として入手され得る。本開示の所定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、結晶形態で入手された。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態は、実際は立方晶であった。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、結晶形態で入手された。さらに他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、いくつかの多形体形態の１つで、結晶形態の混合物として、多形体形態として、又は非晶質形態として入手された。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、溶液中で１つ以上の結晶形態及び／又は多形体形態の間で変換する。

【0141】

本明細書中での化合物に対する言及は、次のうち何れか１つに対する言及であることを表す：（ａ）このような化合物の実際に列挙される形態、及び（ｂ）命名時に化合物が考慮されている媒体中のそのような化合物の形態の何れか。例えば、本明細書中でのＲ－ＣＯＯＨなどの化合物についての言及は、例えば、Ｒ－ＣＯＯＨ_（ｓ）、Ｒ－ＣＯＯＨ_{（ｓｏｌ）}及びＣＯＯ^－ _{（ｓｏｌ）}の何れか１つについての言及を包含する。この例では、Ｒ－ＣＯＯＨ_（ｓ）は、例えば、錠剤若しくは一部の他の固体医薬組成物若しくは製剤中にあり得る場合、固体化合物を表し；Ｒ－ＣＯＯＨ_{（ｓｏｌ）}は、溶媒中の化合物の非解離形態を表し；Ｒ－ＣＯＯ^－ _{（ｓｏｌ）}は、例えば水性環境中の化合物の解離形態など、そのような解離形がＲ－ＣＯＯＨ由来であるか、その塩に由来するか、又は考慮されている培地中での解離後にＲ－ＣＯＯ^－を産生する何らかの他の実体に由来するかとは無関係に、溶媒中の化合物の解離形態を表す。別の例では、「式Ｒ－ＣＯＯＨの化合物に実体を曝露させる」などの表現は、そのような曝露が起こる媒体中に存在する、化合物Ｒ－ＣＯＯＨの１つ以上の形態へのそのような実体の曝露を指す。さらに別の例では、「１つの実体を式Ｒ－ＣＯＯＨの化合物と反応させる」という表現は、（ａ）そのような反応が発生する媒体中に存在するそのような実体の１つ以上の化学的に重要な形態にあるそのような実体を（ｂ）そのような反応が発生する媒体中に存在する化合物Ｒ－ＣＯＯＨの１つ以上の化学的に重要な形態と反応させることを指す。この関連で、そのような実体が、例えば水性環境内にある場合、化合物Ｒ－ＣＯＯＨはそのような同一媒体中に存在するので、従って、その実体は、Ｒ－ＣＯＯＨ_（ａｑ）及び／又はＲ－ＣＯＯ^－ _（ａｑ）などの種に曝露させられるが、ここで添字「（ａｑ）」は、化学及び生化学における従来の意味に従って「水性」を表すと理解される。カルボン酸官能基は、これらの命名例において選択されており；この選択は限定的なものではなく、単なる例示である。類似の例は、ヒドロキシル、例えばアミン中にあるものなどの塩基性窒素員、及び本化合物を含有する媒体中の公知の方法に従って相互作用又は変換する何らかの他の基を含むが限定されない他の官能基に関して提供され得ると理解される。そのような相互作用及び形質転換としては、解離、会合、互変異性、加水分解を含む加溶媒分解、水和を含む溶媒和、プロトン化及び脱プロトン化が挙げられるが限定されない。所定の媒体中のこれらの相互作用及び形質転換は当業者にとって公知であるので、本明細書中ではこれに関連する別の例は提供しない。

【0142】

別の例では、両性イオン性化合物は、それがその両性イオン性の形態で明示的に示されない場合でも、両性イオンを形成することが公知である化合物を表すことによって本明細書中に包含される。両性イオン及びそれらの同義語である両性イオン性化合物などの用語は、周知であり、標準セットの定義された学名の一部である標準ＩＵＰＡＣ （国際純正応用化学連合）に承認された名称である。この点において、「双性イオン」の名称には、分子実体の辞書であるＣｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（ＣｈＥＢＩ）によって、識別名称ＣＨＥＢＩ：２７３６９が割り当てられている。一般に周知であるように、両性イオン若しくは両性イオン性化合物は、異符号の正式単位電荷を有する天然化合物である。これらの化合物は「分子内塩」という用語によって表されることがある。他の情報源では、これらの化合物を「双極子イオン」と呼ぶが、後者の用語は、さらに他の情報源によっては誤称であると見なされている。特定の例として、アミノエタン酸（アミノ酸のグリシン）は、式Ｈ_２ＮＣＨ_２ＣＯＯＨを有し、これは一部の媒体中（この場合には中性媒体中）では両性イオン^＋Ｈ_３ＮＣＨ_２ＣＯＯ^－の形態で存在する。これらの用語の公知の明確に確立された意味における両性イオン、両性イオン性化合物、分子内塩及び双極子イオンは、何れの場合においても当業者によってそのように理解されるであろうから、本開示の範囲内に含まれる。当業者によって認識されるであろうありとあらゆる実施形態を命名する必要はないので、本開示の化合物と関連する両性イオン性化合物の構造は、本明細書中では明示的に提供しない。しかしそれらは、本開示の実施形態の一部である。所定の化合物の様々な形態をもたらす所定の媒体中のこれらの相互作用及び形質転換は当業者にとって公知であるので、本明細書中ではこれに関連する別の例は提供しない。

【0143】

本明細書中で提供される式は何れも、さらに化合物の未標識形並びに同位体標識形を表すことも意図されている。同位体標識された化合物は、１個以上の原子が選択された原子量若しくは質量数を有する原子によって置換されることを除いて、本明細書中で提供される式によって描出される構造を有する。本開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２５Ｉなどが挙げられる。このような同位体標識化合物は、薬物若しくは基質組織分布アッセイを含む代謝研究（好ましくは^１４Ｃを用いる）、化学反応速度研究（例えば重水素（即ちＤ若しくは^２Ｈ）；又は三重水素（即ちＴ若しくは^３Ｈ））を用いる）、検出又は画像化技術、例えば陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）又は単光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）又は患者の放射線治療において有用である。特に、^１８Ｆ又は^１１Ｃ標識化合物は、特にＰＥＴ若しくはＳＰＥＣＴ研究において好ましい。さらに、重水素（即ち^２Ｈ）のより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性の結果としてもたらされる特定の治療上の利点（例えばインビボでの半減期延長又は投薬必要量の減少）をもたらし得る。本開示の同位体標識化合物及びそれらのプロドラッグは、一般に、同位体標識のない試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬と交換することにより、スキーム又は下記の実施例及び調製方法で開示した手法を実施することによって調製され得る。

【0144】

本明細書中で提供される何れかの式について言及する場合、特定の変数についての考え得る種のリストからの特定成分の選択は、他の場所で出現する変数についての種の同一選択を規定するものではないものとする。これを言い換えると、変数が２回以上出現する場合、特定のリストからの種の選択は、他に特に指示されない限り、式内の他の場所の同一変数についての種の選択とは無関係である。

【0145】

指定及び命名法に関する上記の解釈上の考察によれば、本明細書の１セットについての明示的な言及は、化学的に重要であり、他に特に指示されない限り、そのようなセットの実施形態への独立した言及及び明示的に言及されたそのセットのサブセットのありとあらゆる考え得る実施形態についての言及を意味している。

【0146】

置換基の用語に関する第１の例として、置換基のＳ^１ _{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_１及びＳ_２のうちの１つであり、置換基Ｓ^２ _{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_３及びＳ_４のうちの１つである場合、これらの指定は、Ｓ^１ _{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_１であり、Ｓ^２ _{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_３である；Ｓ^１ _{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_１であり、Ｓ^２ _{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_４である；Ｓ^１ _{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_２であり、Ｓ^２ _{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_３；Ｓ^１ _{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_２であり、Ｓ^２ _{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_４である；及びそのような選択の各１つの同等物、という選択に従って提供される本開示の実施形態に関する。従って、本明細書中で、より短い語「Ｓ^１ _{ｅｘａｍｐｌｅ}はＳ_１及びＳ_２のうちの１つであり、Ｓ^２ _{ｅｘａｍｐｌｅ}はＳ_３及びＳ_４のうちの１つである」は、簡潔にするために使用するものであり、決して限定するためではない。一般用語で記載される置換基用語に関する上記の第１の例は、本明細書中に記載の様々な置換基の指定を例示するものとする。置換基について本明細書中で与えられる前出の慣例は、適用可能な場合、ＨＥＴ、Ｒ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^ａ Ｒ^ｂ、ＰＧ、ＰＧ^１、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｚ^１及びＺ^２などのメンバー及び本明細書中で使用される何らかの他の一般的な置換基記号にも拡大される。

【0147】

さらに、何らかのメンバー若しくは置換基に対して２つ以上の指定が与えられる場合、本開示の実施形態は、独立して採用される列挙した指定及びそれらの同等物から作成され得る様々なグループ分けを含む。置換基用語に関する第２の例として、本明細書で置換基Ｓ_{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_１、Ｓ_２及びＳ_３のうちの１つであると記載される場合、この列挙は、Ｓ_{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_１である；Ｓ_{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_２である；Ｓ_{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_３である；Ｓ_{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_１及びＳ_２のうちの１つである；Ｓ_{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_１及びＳ_３のうちの１つである；Ｓ_{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_２及びＳ_３のうちの１つである；Ｓ_{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_１、Ｓ_２及びＳ_３のうちの１つである；及びＳ_{ｅｘａｍｐｌｅ}がこれらの選択肢の各１つの何らかの同等物である、本開示の実施形態を指す。従って、より短い語「Ｓ_{ｅｘａｍｐｌｅ}は、Ｓ_１、Ｓ_２及びＳ_３のうちの１つである」は、本明細書では簡潔にするために使用するものであり、決して限定するためではない。一般用語で記載される置換基用語に関する上記の第２の例は、本明細書に記載した様々な置換基の指定を例示するものとする。置換基について本明細書中で与えられる上記の慣例は、適用可能な場合、ＨＥＴ、Ｒ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^ａ Ｒ^ｂ、ＰＧ、ＰＧ^１、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｚ^１及びＺ^２などのメンバー及び本明細書中で使用される何らかの他の一般的な置換基記号にも拡張される。

【0148】

「Ｃ_ｉ－ｊ」（式中ｊ＞ｉ）という術語は、本明細書中で１クラスの置換基に適用される場合、ｉ及びｊを含むｉ～ｊのありとあらゆる炭素員の数が独立して実現される本開示の実施形態を意味するものとする。例として、Ｃ_１～４という用語は、１個の炭素員（Ｃ_１）を有する実施形態、２個の炭素員（Ｃ_２）を有する実施形態、３個の炭素員（Ｃ_３）を有する実施形態及び４個の炭素員（Ｃ_４）を有する実施形態を独立して表す。

【0149】

Ｃ_ｎ－ｍアルキルという用語は、直鎖状であろうと分岐状であろうと、鎖中にｎ≦Ｎ≦ｍ（式中ｍ＞ｎ）を満たす総数Ｎ個の炭素員を有する脂肪族鎖を指す。本明細書中で言及される何らかの二置換基は、このような可能性の複数が許可される場合、様々な連結の可能性を包含するものとする。例えば、二置換基－Ａ－Ｂ－（式中、Ａ≠Ｂ）についての言及は、本明細書中では第１の置換基員に結合したＡ及び第２の置換基員に結合したＢを備えるそのような二置換基を指しており、さらに、Ａが第２の置換基員に結合し、Ｂが第１の置換基員に結合した、そのような二置換基も指す。

【0150】

本開示は、式（Ｉ）の化合物の、好ましくは上記のもの及び本明細書中で例示される具体的な化合物の、薬学的に許容可能な塩及びこのような塩を使用した処置方法も含む。

【0151】

「薬学的に許容可能な」という用語は、動物、及びとりわけヒトにおいて使用するために、連邦政府若しくは州政府によって、又は米国以外の国々における対応する機関によって、又は米国薬局方若しくは他の一般に認められた薬局方において承認された、若しくは承認見込みであることを意味する。

【0152】

「薬学的に許容可能な塩」は、無毒性で、生物学的に忍容性である、又はそうでなければ対象に投与するために生物学的に好適である、式（Ｉ）によって表される化合物の遊離酸若しくは遊離塩基の塩を意味するものとする。「薬理学的に許容可能な塩」は、親化合物の所望の薬理学的活性を有するべきである。全般的にはＧ．Ｓ．Ｐａｕｌｅｋｕｈｎ，ｅｔ ａｌ．，“Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ａｃｔｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｓａｌｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｂａｓｅｄ ｏｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ Ｄａｔａｂａｓｅ”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００７，５０：６６６５－７２，Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１－１９及びＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ａｎｄ ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照。薬学的に許容可能な塩の例は、過度の毒性、刺激性又はアレルギー反応がなく、薬理学的に有効であり、且つ患者の組織と接触させるために適切な塩である。式（Ｉ）の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、又は両方のタイプの官能基を有し得るので、従って多数の無機塩基若しくは有機塩基、並びに無機酸及び有機酸と反応して薬学的に許容可能な塩を形成する。

【0153】

本開示は、さらに式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグ、及びそのような薬学的に許容可能なプロドラッグを使用する処理方法にも関する。「プロドラッグ」という用語は、対象への投与後に、例えば加溶媒分解若しくは酵素的開裂などの化学的若しくは生理学的過程を介して、又は生理学的条件下でインビボでその化合物を生じさせる指定化合物の前駆体を意味する（例えば、プロドラッグは、生理学的ｐＨに持ち込まれると、式（Ｉ）の化合物に変換される。「薬学的に許容可能なプロドラッグ」は、無毒性であり、生物学的に忍容性であり、他の点では対象に投与するために生物学的に好適であるプロドラッグである。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製についての具体的手法は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。

【0154】

本開示はさらに、本開示の方法においても使用され得る、式（Ｉ）の化合物の薬学的に活性である代謝産物に関する。「薬学的に活性である代謝産物」は、式（Ｉ）の化合物又はその塩の身体内での代謝の薬理学的に活性である生成物を意味する。化合物のプロドラッグ及び活性代謝産物は、当技術分野で公知の又は利用可能な通常技術を使用して決定され得る。例えばＢｅｒｔｏｌｉｎｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２０１１－２０１６；Ｓｈａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．１９９７，８６（７），７６５－７６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｒｅｓ．１９９５，３４，２２０－２３０；Ｂｏｄｏｒ，Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．１９８４，１３，２２４－３３１；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；及びＬａｒｓｅｎ，Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）を参照。

【0155】

本明細書中で使用される場合、「組成物」又は「医薬組成物」という用語は、本明細書中で提供される少なくとも１つの化合物と薬学的に許容可能な担体との混合物を指す。本医薬組成物は、患者又は対象へのこの化合物の投与を容易にする。当技術分野では、化合物を投与する多くの技術が存在し、静脈内、経口、エアロゾル、非経口、眼、肺内及び局所投与が挙げられるが限定されない。

【0156】

本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容可能な担体」という用語は、本明細書中で提供される化合物を、その目的とする機能を果たし得るように患者の体内又は患者に運搬又は輸送することに関与する、液体若しくは固形の充填剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒又はカプセル化材料などの薬学的に許容可能な材料、組成物又は担体を意味する。典型的には、このようなコンストラクトは、１つの臓器又は身体の部分から別の臓器又は身体の部分に運搬又は輸送される。各担体は、本明細書中で提供される化合物を含む、処方物の他の成分と適合性があり、患者に有害ではないという意味において「許容可能」でなければならない。薬学的に許容可能な担体として機能し得る材料の幾つかの例としては、糖類、例えばラクトース、グルコース及びスクロース；デンプン、例えばトウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン；セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース；粉末トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、カカオ脂及び坐剤ワックスなど；油、例えば、落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油；グリコール類、例えば、プロピレングリコール；ポリオール類、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール；エステル類、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；界面活性剤；アルギン酸；パイロジェン不含水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；及び医薬処方物中で使用される他の無毒性の適合性物質が挙げられる。本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容可能な担体」はまた、本明細書中で提供される化合物の活性と適合性があり、患者にとって生理学的に許容可能なありとあらゆるコーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤並びに吸収遅延剤なども含む。補助的活性化合物もまた、本組成物に組み入れられ得る。「薬学的に許容可能な担体」は、本明細書中で提供される化合物の薬学的に許容可能な塩をさらに含み得る。本明細書中で提供される医薬組成物中に含まれ得る他のさらなる成分は、当技術分野で公知であり、且つ例えば参照により本明細書中に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｇｅｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９８５，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）で説明されている。

【0157】

「安定化剤」という用語は、本明細書中で使用される場合、式Ｉの化合物の分解を化学的に阻害又は予防可能なポリマーを指す。安定化剤は、化合物の化学的及び物理的な安定性を改善するために、この化合物の処方物に添加される。

【0158】

「錠剤」という用語は、本明細書中で使用される場合、製剤原料又は薬学的に許容可能なその塩を適切な賦形剤（例えば充填剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤及び／又は界面活性剤）とともに従来からの打錠工程により圧縮することによって作製され得る、経口投与可能な単一用量の固形剤形を示す。錠剤は、従来からの造粒法、例えば湿式又は乾式造粒、を使用して、任選択的に顆粒剤の粉砕を行い、続いて圧縮及び任意選択的なコーティングを行って、作製され得る。錠剤は、噴霧乾燥によっても作製され得る。

【0159】

本明細書中で使用される場合、「カプセル」という用語は、硬い又は軟らかい可溶性容器又は「シェル」の何れか内に薬物が封入される固形剤形を指す。この容器又はシェルは、ゼラチン、デンプン及び／又は他の適切な物質から形成され得る。

【0160】

本明細書中で使用される場合、「有効量」、「薬学的有効量」及び「治療的有効量」という用語は、無毒性であるが、所望の生物学的結果をもたらすのに十分な薬剤の量を指す。その結果は、疾患の徴候、症状若しくは原因の軽減若しくは緩和、又は生体システムの何らかの他の所望の変化であり得る。何れかの個々の場合における適切な治療量は、通常の実験を用いて当業者により決定され得る。

【0161】

本明細書中で使用される場合、「組み合わせ」、「治療の組み合わせ」、「薬学的組み合わせ」又は「組み合わせ製品」という用語は、本明細書中で使用される場合、組み合わせられる投与の固定されていない組み合わせ又は部品一式を指し、この場合、２つ以上の治療剤を、同時に又は時間間隔の中で別々に独立に投与し得、特にこの場合、これらの時間間隔により、組み合わせの相手が協同的な、例えば相乗的な効果を示すことが可能になる。

【0162】

本明細書中で使用される場合、「修飾因子」という用語は、阻害剤及び活性化因子の両方を含むが、ここで「阻害剤」は、ＨＢＶ複製又は感染性粒子の生成のために必要なＨＢＶ集合及び他のＨＢＶコアタンパク質機能を、低下させる、防止する、不活性化する、脱感作する、又は下方制御する化合物を指す。

【0163】

本明細書中で使用される場合、「カプシド集合修飾因子」という用語は、通常のカプシド集合（例えば成熟中）又は通常のカプシド分解（例えば感染中）を崩壊させるか又は加速するか又は阻害するか又は妨害するか又は遅らせるか又は減少させるか又は調整するか又は、カプシド安定性を撹乱し、それにより異常なカプシド形態及び機能を誘導する化合物を指す。一実施形態では、カプシド集合修飾因子は、カプシド集合又は分解を加速し、それにより異常なカプシド形態を誘導する。別の実施形態では、カプシド集合修飾因子は、主要なカプシド集合タンパク質（ＣＡ）と相互作用し（例えば、活性部位に結合するか、アロステリック部位に結合するか、折り畳みを改変及び／又は妨害するなど）、それによりカプシド集合又は分解を崩壊させる。また別の実施形態では、カプシド集合修飾因子は、ＣＡの構造又は機能（例えば、集合する、分解する、基質に結合する、好適な立体構造に折り畳むなどの能力）における不安定化をもたらし、それによりウイルス感染性を低下させるか、又はウイルスにとって致死性となる。

【0164】

本明細書中で使用される場、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」又は「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、ＨＢＶ感染、ＨＢＶ感染の症状、又はＨＢＶ感染を発症する可能性を、治癒させる、治す、緩和する、軽減する、変化させる、矯正する、寛解させる、改善する、又は影響を及ぼすという目的で、ＨＢＶ感染、ＨＢＶ感染の症状、又はＨＢＶ感染を発症する可能性を有する患者に対し、治療剤、即ち、本開示の化合物を（単独で又は別の医薬品と組み合わせて）適用又は投与すること、或いは、患者から単離された組織又は細胞株への治療剤の（例えば、診断又は生体外適用のための）適用又は投与であると定義される。このような処置は、薬理ゲノミクスの分野から得られる知識に基づいて、具体的に調整又は改変され得る。

【0165】

本明細書中で使用される場合、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」又は「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語は、何も発生していなかった場合は障害若しくは疾患が発症しないことを意味するか、又は既に障害若しくは疾患が発症していた場合には、さらなる障害若しくは疾患が発症しないことを意味する。また、障害又は疾患に関連する症状の一部又は全てを予防する個体の能力も考慮される。

【0166】

本明細書中で使用される場合、「患者」、「個体」又は「対象」という用語は、ヒト又は非ヒト哺乳動物を指す。非ヒト哺乳動物としては、例えば、ヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ及びネズミ科の動物などの家畜及びペットが挙げられる。好ましくは、患者、対象又は個体はヒトである。

【0167】

本開示による処置方法では、本開示による有効量の医薬品は、そのような疾患、障害又は状態に罹患している、又はそのような疾患、障害又は状態を有すると診断された対象に投与される。「有効量」は、指定の疾患、障害又は状態のためにそのような処置を必要とする患者において所望の治療的又は予防的利点を一般にもたらすために十分な、量又は用量を意味する。本開示の化合物の有効量又は用量は、例えば、モデリング、用量漸増試験若しくは臨床試験などの通常使われる方法によって、及び通常の因子、例えば投与若しくは薬物送達の方式若しくは経路、化合物の薬物動態、疾患、障害若しくは状態の重症度及び経過、対象の治療歴又は進行中の治療、対象の健康状態及び薬物への反応並びに治療医の判断を考慮に入れることによって確定され得る。用量の例は、単回用量単位又は分割用量単位（例えばＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）で、対象の体重１ｋｇ当たり１日当たり化合物約０．００１～約２００ｍｇ、好ましくは約０．０５～１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約１～３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。体重７０ｋｇのヒトの場合、適切な投与量の具体的範囲は、約０．０５～約７ｇ／日又は約０．２～約２．５ｇ／日である。

【0168】

化合物の用量の例は約１ｍｇ～約２，５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の組成物中で使用される本開示化合物の用量は、約１０，０００ｍｇ未満又は約８，０００ｍｇ未満又は約６，０００ｍｇ未満、又は約５，０００ｍｇ未満又は約３，０００未満、又は約２，０００ｍｇ未満、又は約１，０００ｍｇ未満、又は約５００ｍｇ未満、又は約２００ｍｇ未満、又は約５０ｍｇ未満である。同様に、いくつかの実施形態では、本明細書中に記載のような第２の化合物（即ちＨＢＶ処置のための別の薬物）の用量は、約１，０００ｍｇ未満、又は約８００ｍｇ未満、又は約６００ｍｇ未満、又は約５００未満、又は約４００ｍｇ未満、又は約３００ｍｇ未満、又は約２００ｍｇ未満、又は約１００ｍｇ未満、又は約５０ｍｇ未満、又は約４０ｍｇ未満、又は約３０ｍｇ未満、又は約２５ｍｇ未満、又は約２０ｍｇ未満、又は約１５ｍｇ未満、又は約１０ｍｇ未満、又は約５ｍｇ未満、又は約２ｍｇ未満、又は約１ｍｇ未満、又は約０．５ｍｇ未満及びそのあらゆる全体的又は部分的な増分である。

【0169】

患者の疾患、障害又は状態の改善が起こったら、用量は、予防又は維持処置のために調整され得る。例えば、投与量若しくは投与頻度又はその両方は、症状の関数として、所望の治療的若しくは予防的効果が維持されるレベルまで減少させ得る。当然ながら、症状が適切なレベルに軽減されていれば、処置を中止し得る。しかし、患者は、症状が再発した場合、長期間にわたり間欠的な処置を必要とすることもある。

【0170】

本開示の方法に従って処置され得るＨＢＶ感染症としては、ＨＢＶの遺伝子型Ａ、Ｂ、Ｃ及び／又はＤの感染症が挙げられる。しかし、一実施形態では、開示される方法は、何れのＨＢＶの遺伝子型も処置し得る（「汎遺伝子型の処置」）。ＨＢＶの遺伝子型判定は、当技術分野で公知の方法、例えば、ＩＮＮＯ－ＬＩＰＡ（登録商標）ＨＢＶ Ｇｅｎｏｔｙｐｉｎｇ，Ｉｎｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｎ．Ｖ．，Ｇｈｅｎｔ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）を使用して実施され得る。

【実施例】

【0171】

次に、本開示の方法において有用な典型的な化合物について、それらの一般的調製についての以下の具体的な合成スキーム及び下記の特定の実施例を参照することによって説明する。本明細書中の様々な化合物を得るために、適宜保護を行うか又は行わずに、最終的に所望の置換基が反応スキームを通して保持されて、所望の生成物を生成することになるように、出発物質が適切に選択され得ることを当業者は理解するであろう。或いは、最終的に所望される置換基の代わりに、反応スキームを通して保有され得、適宜、所望の置換基で置換され得る、適切な基を用いることが必要であり得るか又は所望され得る。特に明記されない限り、可変要素は、式（Ｉ）に関して上で定義されるとおりである。反応は、溶媒の融点と還流温度との間、好ましくは０℃と溶媒の還流温度との間で実施され得る。反応は、従来型の加熱又はマイクロ波加熱を用いて加熱され得る。反応は、溶媒の通常の還流温度より高い温度の密閉圧力容器内でも実施され得る。

【0172】

本明細書中で使用される略語及びアクロニムには、表２に規定したものが含まれる：

【0173】

【表11】

【0174】

【表12】

【0175】

【表13】

【0176】

合成
次に、本発明の方法において有用な典型的な化合物について以下のそれらの一般的調製に関する具体的な合成スキーム及びそれに続く具体例を参照することによって説明する。

【0177】

【化10】

スキーム１によれば、式（Ｖ）の化合物（Ｒ^２は、Ｈ又はＣ_１～６アルキルであり、ＰＧは、ＢＯＣである）は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムヘキサメチルジシリルアミド（ＬＨＭＤＳ）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）、カリウムブトキシドなどの適切な塩基、好ましくはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）の存在下、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエン、キシレン、アセトニトリル（ＡＣＮ）、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ－メチルピロリドンなどの適切な溶媒、好ましくはＴＨＦ中、－７０～１００℃、好ましくは－６５～４０℃の範囲の温度で２時間～２４時間の間、クライゼン型反応又は酢酸エチルによるアシル化を受ける。式（ＶＩ）の化合物は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”３ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に記載されているものなどの確立された方法論を用いて保護されて、式（ＶＩＩａ）及び式（ＶＩＩｂ）の化合物（Ｒ^２は、Ｈ又はＣ_１～６アルキルであり、ＰＧは、ＢＯＣである）の混合物を提供する。

【0178】

【化11】

スキーム２によれば、アセトンなどの適切な溶媒中、（（２－（ブロモメチル）アリル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシランなどのハロゲン化アルキル、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＩなどの塩基を用いた式（ＶＩＩａ）及び（ＶＩＩｂ）のβ－ケトエステル化合物（Ｒ^２は、Ｈ又はＣ_１～６アルキルであり、ＰＧは、ＢＯＣである）のアルキル化は、式（ＶＩＩＩａ）及び（ＶＩＩＩｂ）の化合物の混合物を提供する。式（ＶＩＩＩａ）及び（ＶＩＩＩｂ）の化合物の混合物の加水分解／脱炭酸は、ＭｅＯＨ、Ｈ_２Ｏ、又はそれらの混合物などの適切な溶媒中、水酸化カリウムなどを用いるなど塩基を用いて達成されて、式（ＩＸ）の化合物を提供する。

【0179】

【化12】

スキーム３によれば、式（ＩＸ）の化合物（Ｒ^２は、Ｈ又はＣ_１～６アルキルであり、ＰＧは、ＢＯＣであり、ＰＧ^１は、ＴＢＤＳＰである）は、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフロリド（ＴＢＡＦ）で脱シリル化される。ＤＣＭなどの適切な溶媒中、続く塩化メタンスルホニル（塩化メシル）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）などの適切な塩基を用いたヒドロキシのメシル化により、式（ＸＩＩ）の化合物が提供される。ＴＨＦなどの適切な溶媒中、ＤＢＵなどの塩基を用いた分子内環化により、式（ＸＩＩＩ）の化合物（ｎは、１である）が提供される。式（ＸＩＩＩ）の化合物（ｎは、０又は２である）は、式（ＸＩＩＩ）の化合物（ｎは、１である）と類似の方法で調製することができる。

【0180】

【化13】

スキーム４によれば、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、ＤＭＡで処理されて式（ＸＩＶ）のジメチレンアミン化合物を得、これは、ピリジンなどの第３級塩基の存在下、約７０～１１５℃の温度で、ヒドロキシルアミン塩酸塩で処理されて、式（ＸＶ）の化合物を得る。同様の方法で、式（ＸＩＶ）の化合物は、メタノールの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩で処理されて、式（ＸＶＩ）の化合物を得る。

【0181】

【化14】

スキーム５によれば、式（ＸＶ）の化合物のアルケニル部分は、９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９－ＢＢＮ）の作用と、続く過酸化水素、及び水酸化物による処理によって、位置選択的に、その対応する式（ＸＶＩＩ）の末端アルコール化合物に変換されて、式（ＸＶＩＩ）の化合物を得る。前記末端アルコールは、当業者に周知の方法を用いて、さらに誘導体化される。例えば、アルコールは、酸化マンガンなどの適切な酸化剤の作用によって、対応するアルデヒドに酸化される。或いは、アルコール官能基はまた、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、２、２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートなどの適切な求電子試薬、ＮａＨなどの適切な塩基を用いてアルキル化されて、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を提供し得る。

【0182】

或いは、式（ＸＶ）の化合物（Ｒ^４は、Ｈ又はＣ_１～４アルキルである）は、当業者に既知の条件を用いて、オスミウム－触媒ジヒドロキシル化を受けて式（ＸＩＸ）の化合物を提供する。例えば、式（ＸＶ）の化合物（Ｒ^４は、Ｈ又はＣ_１～４アルキルである）は、ＴＨＦ、アセトン、Ｈ_２Ｏ、又はそれらの混合物などの適切な溶媒中、ＯｓＯ_４（又はＯｓＯ_４はまたＮＭＯによるＫ_２ＯｓＯ_２（ＯＨ）_４の酸化によってその場で調製され得る）のようなオスミウム含有化合物、ＮＭＯなどのアミンオキシド共酸化剤などの酸化剤と反応して、式（ＸＩＸ）の化合物を提供する。式（ＸＩＸ）の化合物は、過ヨウ素酸ナトリウムなどの酸化剤による処理後に、式（ＸＸ）の化合物を提供する。式（ＸＸ）のケトンの式（ＸＸＩ）のアルコールへの還元は、アルコール系溶媒などの適切な溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化源の反応によって達成される。

【0183】

【化15】

スキーム６によれば、市販の又は合成により入手可能なハロゲン化アルキル、例えば３－ブロモプロパ－１－エンは、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ピリジンなどの適切な溶媒中、式（Ｖ）の化合物（Ｒ^２は、Ｈ又はＣ_１～６アルキルである）、Ｃｓ_２ＣＯ_３、炭酸カリウムなどの無機塩基と反応して、式（ＸＸＩＩ）の化合物を提供する。式（ＸＸＩＩ）の化合物のエステル官能基は、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、－４０℃～４０℃の範囲の温度で、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化源によって還元されて式（ＸＸＩＩＩ）のアルコールを得る。式（ＸＸＩＶ）の化合物は、２工程で調製される。第１の工程では、対応するアルデヒドの酸化は、当業者に既知の条件、例えば、スワーン酸化条件（（ＣＯＣｌ）_２／ＤＭＳＯ）、又はＴＰＡＰ－ＮＭＯ条件を用いて達成される。第２の工程では、ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中、－４０℃～４０℃の範囲の温度での臭化アリルマグネシウムなどのグリニャール試薬とのアルデヒド中間体の反応により、式（ＸＸＩＶ）の化合物（ＰＧは、Ｂｏｃであり、Ｘは、Ｎであり、Ｒ^２は、Ｈ又はＣ_１～６アルキルである）が提供される。

【0184】

【化16】

スキーム７によれば、市販の又は合成により入手可能なジエチル１Ｈ－ピラゾール－３，５－ジカルボキシレートは、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－ブロモエチル）カルバメート、Ｃｓ_２ＣＯ_３などの塩基によりアルキル化されて、ジエチル１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－３，５－ジカルボキシレートを提供する。ジエチル１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－３，５－ジカルボキシレートは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”３ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に記載されているものなどの確立された方法論を用いて脱保護され、次いで、その後塩基性条件下で処理されて、エチル４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート及びメチル４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキシレートの混合物を形成する。エチル４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート及びメチル４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキシレートの混合物は、ＬＡＨなどの水素化源を伴い、その後Ｂｏｃ－無水物を用いた処理などの従来の方法を用いたアミノ官能基の脱保護により、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ヒドロキシメチル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボキシレートを得る。

【0185】

【化17】

スキーム８によれば、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ヒドロキシメチル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボキシレートのヨウ素化は、ＡＣＮなどの適切な溶媒中、約１５℃の温度で、Ｎ－ヨードスクシンイミドなどのハロゲン化剤を用いて達成されて、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ヒドロキシメチル）－３－ヨード－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボキシレートを提供する。続くｔｅｒｔ－ブチル２－（ヒドロキシメチル）－３－ヨード－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボキシレートの酸化は、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、約０℃～約２５℃の範囲の温度で約０．５～４時間の間、デス・マーチンペルヨージナン（ＤＭＰ）などの適切な酸化剤を用いて達成されて、ｔｅｒｔ－ブチル２－ホルミル－３－ヨード－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボキシレートを提供する。

【0186】

ｔｅｒｔ－ブチル２－ホルミル－３－ヨード－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボキシレートは、ＴＨＦ、トルエンなどの有機溶媒中、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドなどのウィティッヒ型試薬、ＮａＨＭＤＳなどの塩基と反応してｔｅｒｔ－ブチル３－ヨード－２－ビニル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボキシレートを提供する。ｔｅｒｔ－ブチル３－ヨード－２－ビニル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボキシレートは、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、ｉ－ＰｒＭｇＣｌなどの有機マグネシウムハロゲン化物の存在下、従来のグリニャール反応条件下でペンタ－４－エナールと反応して、式（ＸＸＶ）の化合物（ＰＧは、ＢＯＣであり、Ｙは、Ｎであり、Ｒ^２は、Ｈである）を提供する。

【0187】

【化18】

スキーム９によれば、式（ＸＸＶＩ）の化合物（式（ＸＸＩＶ）及び（ＸＸＶ）の化合物を含む）は、ＤＣＭなどの溶媒中、１６～２４時間の間、ジクロロ［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジンイリデン］（２－イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウム（ＩＩ）（Ｈｏｖｅｙｄａ－Ｇｒｕｂｂｓ ＩＩ触媒）を用いた閉環メタセシス反応を受けて、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を提供する。

【0188】

式（ＸＸＶＩＩ）の化合物（ＰＧは、Ｂｏｃであり、Ｙは、Ｃであり、Ｘは、Ｎであり、Ｒ^２は、Ｈ又はＣ_１～６アルキルである）は、ＤＭＦ、メタノール、ジオキサン／水などの適切な溶媒又は溶媒系中、炭素上Ｐｄ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２又はＰｄ（ＰＰｈ_３）_４を含むがこれらに限定されないパラジウム触媒の存在下、水素化条件を用いて還元されて、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物（ＰＧは、Ｂｏｃであり、Ｙは、Ｃであり、Ｘは、Ｎであり、ｎは、１であり、Ｒ^２は、Ｈ又はＣ_１～６アルキルである）を提供する。

【0189】

式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物の式（ＸＸＩＸ）の化合物への酸化は、当業者に既知の条件を用いて達成される。例えば、ＡＣＮ、ＤＣＭ、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、式（ＸＸＶＩＩＩ）のアルコール化合物の酸化触媒過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）、及び共酸化剤としてのメチルモルホリンＮ－オキシド（ＮＭＯ）との反応は、式（ＸＸＩＸ）の化合物（Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｃである）を提供する。

【0190】

同様の方法で、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物（Ｘは、Ｃであり、Ｙは、Ｎである）は、最初に、前述したＴＰＡＰ条件下で酸化され、続いて前述した水素化条件を用いて二重結合を還元して、式（ＸＸＩＸ）の化合物（ＰＧは、Ｂｏｃであり、Ｙは、Ｎであり、Ｘは、Ｃであり、ｎは、１であり、Ｒ^２は、Ｈ又はＣ_１～６アルキルである）を提供する。

【0191】

式（ＸＸＩＸ）の化合物（ｎは、０又は２である）は、式（ＸＸＩＸ）の化合物（ｎは、１である）と類似の方法で調製することができる。

【0192】

【化19】

スキーム１０によれば、式（ＸＸＸ）のケトン化合物（Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｃであり、Ｒ^１及びＲ^１Ａは、Ｈであり、又はＲ^１及びＲ^１Ａは一緒になってメチレンを形成し、Ｒ^２は、Ｈ又はＣ_１～６アルキルであり、ＰＧは、Ｂｏｃである）は、ジメチルホルムアミド－ジメチルアセタール（ＤＭＦ－ＤＭＡ）と縮合されて式（ＸＸＸＩ）の化合物（Ｒ^ａは、ＯＨ又はＮ（ＣＨ_３）_２であり、ｎは、１である）を得る。

【0193】

式（ＸＸＸ）の化合物（Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｃであり、Ｒ^１及びＲ^１Ａは、Ｈであり、Ｒ^２は、Ｈ又はＣ_１～６アルキルであり、ｎは、１であり、ＰＧは、ＢＯＣである）は、ＴＨＦなどの非プロトン性有機溶媒中、ＬＤＡなどの強い有機金属塩基の存在下、ＨＭＰＡの存在下、臭化アリルでアルキル化されて、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を得る。式（ＸＸＸＩＩ）の化合物の式（ＸＸＸＩＩＩ）のアルデヒド化合物への酸化は、例えば、四酸化オスミウム、過ヨウ素酸ナトリウム、スワーン酸化条件などの当業者に既知の条件下で達成される。

【0194】

式（ＸＸＸ）の化合物（Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｃであり、Ｒ^１及びＲ^１Ａは、Ｈであり、Ｒ^２は、Ｈ又はＣ_１～６アルキルであり、ｎは、１であり、ＰＧは、ＢＯＣである）は、ＥｔＯＨなどの適切な溶媒中、アミノ化／環化条件下でプロパルギルアミン、ＮａＡｕＣｌ_４・２Ｈ_２Ｏなどの金触媒と反応して、式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を提供する。

【0195】

式（ＸＸＸ）のケトン化合物（Ｘは、Ｃであり、Ｙは、Ｎであり、Ｒ^１及びＲ^１Ａは、Ｈであり、Ｒ^２は、Ｈ又はＣ_１～６アルキルであり、ＰＧは、Ｂｏｃである）は、ジメチルホルムアミド－ジメチルアセタール（ＤＭＦ－ＤＭＡ）と縮合されて、式（ＸＸＸＶ）のエナミノン化合物を得る。代替的方法では、トリス（ジメチルアミノ）メタン（ＴＤＡＭ）は、トルエンなどの溶媒中、約１１５℃の温度で、式（ＸＸＸ）の化合物と１２～２０時間の間反応して、式（ＸＸＸＶ）の化合物（Ｒ^ａは、Ｎ（ＣＨ_３）_２であり、ｎは、１である）を提供する。

【0196】

式（ＸＸＸＩ）、（ＸＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＸＩＶ）、及び（ＸＸＸＶ）の化合物（ｎは、０又は２である）は、式（ＸＸＸＩ）、（ＸＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＸＩＶ）、及び（ＸＸＸＶ）の化合物（ｎは、１である）と類似の方法で調製することができる。

【0197】

【化20】

スキーム１１によれば、式（ＸＸＸＶＩＩａ、ＸＸＸＶＩＩｂ、ＸＸＸＶＩＩｃ）の化合物は、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物（Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｃであり、ｎは、１であり、Ｒａは、ＯＨである）を、ＭｅＯＨなどの適切な溶媒中、メチルヒドラジン又はヒドラジン水和物などのヒドラジンと反応させることによって調製される。

【0198】

式（ＸＸＸＶＩ）の化合物（Ｒ^ａは、ＯＨ又はＮ（ＣＨ_３）_２である）は、ピリジンなどの第３級塩基の存在下、７０℃～１１５℃の範囲の温度で、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応して式（ＸＸＸＶＩＩＩ）のイソオキサゾール化合物を得る。同様の方法で、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物は、ＭｅＯＨなどの適切な溶媒中、約７０℃の温度でヒドロキシルアミン塩酸塩で処理されて、式（ＸＸＸＩＸ）のイソオキサゾール化合物（ｎは、１である）を提供する。

【0199】

式（ＸＸＸＶＩＩａ）、（ＸＸＸＶＩＩｂ）、（ＸＸＸＶＩＩｃ）、（ＸＸＸＶＩＩＩ）、及び（ＸＸＸＩＸ）の化合物（ｎは、０又は２である）は、式（ＸＸＸＶＩＩａ）、（ＸＸＸＶＩＩｂ）、（ＸＸＸＶＩＩｃ）、（ＸＸＸＶＩＩＩ）、及び（ＸＸＸＩＸ）の化合物（ｎは、１である）と類似の方法で調製することができる。

【0200】

【化21】

スキーム１２によれば、ｔｅｒｔ－ブチル１１－オキソ－１０－（２－オキソエチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキシレートは、ヒドラジン水和物で処理されてｔｅｒｔ－ブチル４ａ，５，６，７，１０，１１－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリダジノ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１２（１３Ｈ）－カルボキシレートを得る。ｔｅｒｔ－ブチル４ａ，５，６，７，１０，１１－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリダジノ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１２（１３Ｈ）－カルボキシレートは、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、約０℃の温度で、ＤＤＱなどの試薬で酸化されて式（ＸＬ）の芳香族化化合物（ｎは、１であり、Ｒ^２は、Ｈであり、ＰＧは、Ｂｏｃである）を得る。

【0201】

式（ＸＬ）の化合物（ｎは、０又は２であり、Ｒ^２は、Ｈ又はＣ_１～６アルキルである）は、式（ＸＬ）の化合物（ｎは、１である）と類似の方法で調製することができる。

【0202】

【化22】

スキーム１３によれば、式（ＸＬＩ）の化合物は、ローソンの試薬を用いて式（ＸＬＩＩ）のチオアミド化合物に変換される。例えば、ｔｅｒｔ－ブチル１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボキシレート（ＰＣＴ国際出願国際公開第２０１８００５８８３号パンフレット、２０１８年１月４日に記載されている）は、トルエンなどの適切な溶媒中、約１１０℃の温度で、ローソンの試薬で処理されて、ｔｅｒｔ－ブチル１１－チオキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボキシレートを提供する。式（ＸＬＩＩ）の化合物を環化して、式（ＸＬＩＩＩ）の化合物を形成する。例えば、ｔｅｒｔ－ブチル１１－チオキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボキシレートは、ＡＣＮなどの適切な溶媒中、Ｒ^ｂ－置換ヒドラジド（式中、Ｒ^ｂは、水素又はＣＨ_３である）、Ｈｇ（ＯＡｃ）_２で環化されて式（ＸＬＩＩＩ）の化合物（Ｒ^２は、Ｈ又はＣ_１～６アルキルであり、ＰＧは、Ｂｏｃであり、ｎは、１であり、Ｒｂは、Ｈ又はＣＨ_３である）を得る。

【0203】

式（ＸＬＩＩＩ）の化合物（ｎは、０又は２であり、Ｒ^２は、Ｈ又はＣ_１～６アルキルである）は、式（ＸＬＩＩＩ）の化合物（ｎは、１である）と類似の方法で調製することができる。

【0204】

【化23】

スキーム１４によれば、式（ＸＬＩＶ）の化合物（式（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＸＩＶ）、（ＸＸＸＶＩＩａ）、（ＸＸＸＶＩＩｂ）、ＸＸＸＶＩＩｃ）、（ＸＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＸＩＸ）、（ＸＬ）、及び（ＸＬＩＩＩ）の化合物を包含する）は、当業者に既知の条件を用いて脱保護される。続くＤＣＭなどの適切な溶媒中、市販の又は合成により入手可能な式（ＸＬＶ）の化合物（Ｚ^２、Ｒ^３及びＲ^４は請求項１に定義した通りである）、ＴＥＡなどの適切な塩基との反応により、式（Ｉ）の化合物が提供される。

【0205】

式（Ｉ）の化合物は、当業者にとって公知である方法を使用してそれらの対応する塩に変換され得る。例えば、Ｅｔ_２Ｏ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、クロロホルム又はイソプロパノールなどの溶媒中でトリフルオロ酢酸、ＨＣｌ又はクエン酸で式（Ｉ）のアミンを処理して、対応する塩形態を得る。或いは、トリフルオロ酢酸又はギ酸塩は、逆相ＨＰＬＣ精製条件の結果として得られる。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩の結晶形態は、極性溶媒（極性溶媒の混合物及び極性溶媒の水性混合物を含む）又は非極性溶媒（非極性溶媒の混合物を含む）からの再結晶化により結晶形態で入手し得る。

【0206】

本開示による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、従ってそれらはエナンチオマーとして存在し得る。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらはさらなるジアステレオマーとして存在し得る。全てのそのような異性体及びそれらの混合物は、本開示の範囲内に包含されると理解されたい。

【0207】

「立体異性体混合物」として上のスキームで表される式の化合物（２つ以上の立体異性体の混合物を意味し、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの組み合わせを含む）をＳＦＣ分割により分離する。

【0208】

上述のスキームによって調製される化合物は、形態特異的合成又は分解によって、単一エナンチオマーなどの単一形態として入手され得る。上述のスキームによって調製される化合物は、或いは、ラセミ形（１：１）又は非ラセミ形（非１：１）などの様々な形態の混合物として入手され得る。エナンチオマーのラセミ形態及び非ラセミ形態の混合物が得られる場合、単一エナンチオマーは、キラルクロマトグラフィー、再結晶化、ジアステレオマー塩形成法、ジアステレオマー付加化合物への誘導体化、生体内変換又は酵素的変換などの当業者にとって公知の従来型分離法を使用して単離され得る。位置異性体又はジアステレオマー混合物が得られるとき、該当する場合は、単一異性体は、クロマトグラフィー又は結晶化などの従来法を使用して分離され得る。

【0209】

一般的手順
下記の具体的な実施例は、本開示及び様々な好ましい実施形態を詳細に例示するために提供される。

【0210】

下記の実施例に記載の化合物及び対応する分析データを入手する際には、他に特に指示されない限り、下記の実験プロトコール及び分析プロトコールに従った。

【0211】

他に指示されない限り、反応混合物は、窒素雰囲気下の室温（ｒｔ）で磁石を使用して撹拌した。溶液が「乾燥させられた」場合には、それらは一般にＮａ_２ＳＯ_４又はＭｇＳＯ_４などの乾燥剤の上で乾燥させた。混合物、溶液及び抽出物を「濃縮した」場合は、それらは、典型的には、減圧下、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。

【0212】

順相シリカゲルクロマトグラフィー（ＦＣＣ）は、予めパックされたカートリッジを使用してシリカゲル（ＳｉＯ_２）上で実施した。

【0213】

分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ ＨＰＬＣ）を下記の何れかの方法で実施した：
方法Ａ．Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８（１０μｍ、１５０ × ２５ｍｍ）若しくはＢｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ Ｃ１８（５μｍ、１５０ × ３０ｍｍ）を備え、流速２５ｍＬ／ｍｉｎ、１０分間で水（０．２２５％ＦＡを含む）中５～９９％ＡＣＮ、及び次に１００％ＡＣＮで２分間保持する移動相での、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１ ｓｅｍｉ－ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ。
又は
方法Ｂ．Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８（１０μｍ、１５０ × ２５ｍｍ）若しくはＢｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ Ｃ１８（５μｍ、１５０ × ３０ｍｍ）を備え、流速２５ｍＬ／ｍｉｎ、１０分間で水（０．１％ＴＦＡ）中５～９９％ＡＣＮ、及び次に１００％ＡＣＮで２分間保持する移動相での、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１ ｓｅｍｉ－ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ。
又は
方法Ｃ．Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８（１０μｍ、１５０ × ２５ｍｍ）若しくはＢｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ Ｃ１８（５μｍ、１５０ × ３０ｍｍ）を備え、流速２５ｍＬ／分、１０分間で水（０．０５％ＨＣｌ）中５～９９％ＡＣＮ、及び次に１００％ＡＣＮで２分間保持する移動相での、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１ ｓｅｍｉ－ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ。
又は
方法Ｄ．Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８（１０μｍ、１５０ × ２５ｍｍ）、ＡＤ（１０μｍ、２５０ｍｍ × ３０ｍｍ）若しくはＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１５０ × ３０ｍｍ）を備え、流速２５ｍＬ／分、１０分間で水（０．０５％水酸化アンモニアｖ／ｖ入り）中０～９９％ＡＣＮ、及び次に１００％ＡＣＮで２分間保持する移動相での、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１ ｓｅｍｉ－ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ。
又は
方法Ｅ．Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８（１０μｍ、１５０ × ２５ｍｍ）若しくはＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１５０ × ３０ｍｍ）を備え、流速２５ｍＬ／分、１０分間で水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）中５～９９％ＡＣＮ及び次に１００％のＡＣＮで２分間保持する移動相での、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１ ｓｅｍｉ－ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ。

【0214】

分取超臨界高速流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）は、Ｔｈａｒ ８０ Ｐｒｅｐ－ＳＦＣシステム又はＷａｔｅｒｓ ８０Ｑ Ｐｒｅｐ－ＳＦＣシステムの何れかで実施した。ＡＢＰＲは、ＣＯ_２をＳＦ条件で維持するために１００ｂａｒに設定し、５０ｇ／分～７０ｇ／分の範囲の流速で、化合物の特徴に従って検証し得る。カラム温度は周囲温度であった。

【0215】

質量分析（ＭＳ）は、他に指定されない限り、ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣＭＳ－２０２０ ＭＳＤ又はＡｇｉｌｅｎｔ １２００＼Ｇ６１１０Ａ ＭＳＤ上でエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を使用して、ポジティブモードで得た。計算（ｃａｌｃｄ．）質量は、正確な質量に対応する。

【0216】

核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ｍｏｄｅｌ ＡＶＩＩＩ ４００型分光計上で得た。多重度に対する定義は次のとおりである：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ＝ブロード。交換可能な陽子を含む化合物については、前記陽子は、ＮＭＲスペクトルを実行するために使用した溶媒の選択及び溶液中の化合物の濃度に依存して、ＮＭＲスペクトル上で見える場合、又は見えない場合があることが理解されよう。

【0217】

化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ １２．０，ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ １４．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）又はＡＣＤ／Ｎａｍｅ Ｖｅｒｓｉｏｎ １０．０１（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）を使用して作成した。

【0218】

Ｒ＊又はＳ＊として指定される化合物は、絶対配置が決定されなかったエナンチオマー的に純粋な化合物である。

【0219】

中間体１：ｔｅｒｔ－ブチル５－メチレン－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート。

【化24】

工程Ａ． ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート。酢酸エチル（２０．８８ｇ、２３７．０２ｍｍｏｌ、２３．２０ｍＬ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨＭＤＳ（１Ｍ、４７４．０４ｍＬ）をＮ_２下で－６５℃で加えた。５－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，５（４Ｈ）－ジカルボキシレート（国際公開第２０１８００５８８１号パンフレット、公開日２０１８年１月４日に記載されている製剤）（２８ｇ、９４．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を、混合物に－６５℃で１時間かけて滴加した。この混合物を４５℃で１０時間撹拌した。この混合物をＨＣｌ（１Ｍ ａｑ、１５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１５００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）により精製して表題化合物（２８．４ｇ、８４．１８ｍｍｏｌ、収率８８．７９％、純度１００％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_５の質量計算値、３３７．１６；ｍ／ｚ実測値、３６０．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【0220】

工程Ｂ． ジ－ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－２，５（４Ｈ）－ジカルボキシレート及びジ－ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１，５（４Ｈ）－ジカルボキシレートの混合物。
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート（１８ｇ、５３．３５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１６．２０ｇ、１６０．０６ｍｍｏｌ、２２．２８ｍＬ）及びＤＭＡＰ（６５１．８２ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液にＢｏｃ_２Ｏ（１１．６４ｇ、５３．３５ｍｍｏｌ、１２．２６ｍＬ）を加え、混合物を１５℃で２時間撹拌した。この混合物を１Ｍ ＨＣｌ ａｑ（２５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～２０％酢酸エチル／石油エーテルの溶離液）により精製して表題化合物（２０ｇ、２２．８６ｍｍｏｌ、収率４２．８４％、純度１００％）を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_７の質量計算値、４３７．２２；ｍ／ｚ実測値、４６０．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋／８９７．２［２Ｍ＋２３］^＋。

【0221】

工程Ｃ． ジ－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－（エトキシ－カルボニル）ペンタ－４－エノイル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－２，５（４Ｈ）－ジカルボキシレート及びジ－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－（エトキシカルボニル）ペンタ－４－エノイル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１，５（４Ｈ）－ジカルボキシレートの混合物。ジ－ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－２，５（４Ｈ）－ジカルボキシレート及びジ－ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１，５（４Ｈ）－ジカルボキシレート（１４．００ｇ、３２．０４ｍｍｏｌ）のアセトン（１５０ｍＬ）中の混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（６．６４ｇ、４８．０５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（９６０．３９ｍｇ、６．４１ｍｍｏｌ）及び２－（ブロモメチル）アリルオキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジフェニル－シラン（１４．９７ｇ、３８．４４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５５℃で４時間撹拌した。この混合物をＨＣｌ（４００ｍＬ、１Ｍ ａｑ）に０℃で注ぎ、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１～２０／１）により精製して表題化合物（１３．５ｇ、１６．８３ｍｍｏｌ、収率５２．５３％、純度９３％）（ＴＬＣ、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_４１Ｈ_５５Ｎ_３Ｏ_３Ｓｉの質量計算値、７４５．３８；ｍ／ｚ実測値、７６８．５［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【0222】

工程Ｄ． ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ペンタ－４－エノイル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート。ジ－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチル－ジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－（エトキシカルボニル）ペンタ－４－エノイル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－２，５（４Ｈ）－ジカルボキシレート及びジ－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－メチル）－２－（エトキシカルボニル）ペンタ－４－エノイル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１，５（４Ｈ）－ジカルボキシレート（１３．５ｇ、１６．８３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の混合物に、ＫＯＨ（１．８９ｇ、３３．６６ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を６５℃で３時間撹拌した。この混合物をＨＣｌ（１Ｍ、ａｑ、３００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２：石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して表題化合物（８．９ｇ、１５．５１ｍｍｏｌ、収率９２．１５％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３３Ｈ_４３Ｎ_３Ｏ_４Ｓｉの質量計算値、５７３．３；ｍ／ｚ実測値、５７４．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0223】

工程Ｅ． ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（ヒドロキシメチル）ペンタ－４－エノイル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）－オキシ）メチル）ペンタ－４－エノイル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート（１４ｇ、２１．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にＴＢＡＦ（１Ｍ、３２．９４ｍＬ）を加えた。この混合物を３０℃で１２時間撹拌した。この混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１～１／１）により精製して表題化合物（６．３ｇ、１８．４１ｍｍｏｌ、収率８３．８３％、純度９８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）／Ｃ_１７Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_４の質量計算値、３３５．２；ｍ／ｚ実測値、３５８．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝５．０５（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．

【0224】

工程Ｆ． ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ペンタ－４－エノイル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（ヒドロキシメチル）－ペンタ－４－エノイル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート（６．３ｇ、１８．４１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５．５９ｇ、５５．２３ｍｍｏｌ、７．６９ｍＬ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液にＭｓＣｌ（４．７３ｇ、４１．２９ｍｍｏｌ、３．２０ｍＬ）をＮ_２下で０℃で加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌した。この混合物を水（６０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物（８．２ｇ、粗）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_６Ｓの質量計算値、４１３．２；ｍ／ｚ実測値、４１４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0225】

工程Ｇ． ｔｅｒｔ－ブチル８－メチレン－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（（メチルスルホニル）－オキシ）メチル）ペンタ－４－エノイル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート（８．２ｇ、粗）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液にＤＢＵ（７．０６ｇ、４６．３７ｍｍｏｌ、６．９９ｍＬ）をＮ_２下で３０℃で加えた。この混合物を３０℃で１時間撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～８／１）により精製して表題化合物（４．２ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ、純度８５％）を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_３の質量計算値、３１７．２；ｍ／ｚ実測値、３１８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝５．２２（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），２．９３－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．

【0226】

工程Ｈ． ｔｅｒｔ－ブチル１０－（（ジメチルアミノ）メチレン）－８－メチレン－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル８－メチレン－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキシレート（４．２ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ－ＤＭＡ（１５ｍＬ）溶液を８０℃で１２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物（４．５ｇ、粗）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_３の質量計算値、３７２．２；ｍ／ｚ実測値、３９５．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【0227】

工程Ｉ． ｔｅｒｔ－ブチル５－メチレン－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル－１０－（（ジメチル－アミノ）－メチレン）－８－メチレン－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキシレート（４．５ｇ、粗）のＰｙ（５０ｍＬ）溶液にＮＨ_２ＯＨ・ＨＣｌ（５．０４ｇ、７２．５３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１１５℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＨＣｌ（１Ｎ、ａｑ、４０ｍＬ）に注ぎ、１分間撹拌した。水性相を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～５／１）により精製して表題化合物（２．１ｇ、５．９５ｍｍｏｌ、純度９７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_３の質量計算値、３４２．２；ｍ／ｚ実測値、３４３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．３２（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），１．５０－１．４７（ｍ，９Ｈ）．

【0228】

中間体２：ｔｅｒｔ－ブチル５－（ヒドロキシメチル）－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド－［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート。

【化25】

ｔｅｒｔ－ブチル５－メチレン－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド－［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート（中間体１、工程Ｉの生成物、４８０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に１，９－ＢＢＮ（０．５Ｍ、５６．０８ｍＬ）を－１０℃で加えた。この混合物を－１０℃で２時間撹拌し、次いでＮａＯＨ（５６０．７２ｍｇ、１４．０２ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を－３０℃で加え、次いでＨ_２Ｏ_２（３．１８ｇ、２８．０４ｍｍｏｌ、２．６９ｍＬ、純度３０％）を加えた。この混合物を１５℃で１６時間撹拌した。この混合物をｓａｔ．ａｑ ＮａＨＳＯ_３（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０％～１００％）により精製して表題化合物（４６０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、収率８８．３１％、純度９７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_４の質量計算値、３６０．１８；ｍ／ｚ実測値、３６１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0229】

中間体３：（５Ｓ^＊）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート。

【化26】

工程Ａ． （５Ｓ^＊）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（ヒドロキシメチル）－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド－［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート及び（５Ｒ^＊）－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（ヒドロキシ－メチル）－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル５－（ヒドロキシメチル）－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート（中間体２）をＳＦＣ（条件：カラム：ＩＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ ＮＨ_３ Ｈ_２Ｏ ＩＰＡ］；Ｂ％：４５％－４５％，６．１分；１００分）により単離して（５Ｓ^＊）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（ヒドロキシメチル）－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート（ＳＦＣ上のピーク１（ＩＣ－３Ｓ＿４＿４０＿３ＭＬカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ移動相：ＣＯ_２中の４０％イソ－プロパノール（０．０５％ ＤＥＡ）流速：３ｍＬ／分 波長：２２０ｎｍ）、保持時間＝１．３６９分、１３６ｍｇ、純度９７％）を白色固体として、及び（５Ｒ^＊）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（ヒドロキシメチル）－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート（ＳＦＣ上のピーク２（ＩＣ－３Ｓ＿４＿４０＿３ＭＬカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ移動相：ＣＯ_２中の４０％イソ－プロパノール（０．０５％ ＤＥＡ）流速：３ｍＬ／分 波長：２２０ｎｍ）、保持時間＝１．６２７分、８２ｍｇ、純度９７％）を白色固体として得た。

【0230】

工程Ｂ． （５Ｓ^＊）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ－［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート。（５Ｓ^＊）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（ヒドロキシメチル）－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート（１３５．００ｍｇ、３６３．３４ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液にＮａＨ（３０ｍｇ、７５０．０７ｕｍｏｌ、純度６０％）を加えた。この混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで２、２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（２３４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。この混合物を０℃で４時間撹拌し、次いで氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物（１４０ｍｇ、粗）を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２６Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_４の質量計算値、４２４．２；ｍ／ｚ実測値、４２５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0231】

中間体４． （５Ｒ^＊）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート。

【化27】

表題化合物を、中間体３と類似の方法であるが、工程Ｂの（５Ｓ^＊）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（ヒドロキシメチル）－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレートを（５Ｒ^＊）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（ヒドロキシメチル）－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド－［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレートに代えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２６Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_４の質量計算値、４２４．２；ｍ／ｚ実測値、４２５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0232】

中間体５：ｔｅｒｔ－ブチル５－メチレン－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリド－［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート。

【化28】

ｔｅｒｔ－ブチル１０－（（ジメチルアミノ）メチレン）－８－メチレン－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキシレート（中間体１、工程Ｈの生成物、０．３２ｇ、８５９．１５ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液にＮＨ_２ＯＨ・ＨＣｌ（３５８．２１ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０℃で１２時間撹拌した。この混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～２／１）により精製して表題化合物（２００ｍｇ、５１９．８７ｕｍｏｌ、純度８９％）を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_３の質量計算値、３４２．２；ｍ／ｚ実測値、３４３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．１７（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．

【0233】

中間体６：ｔｅｒｔ－ブチル５－ヒドロキシ－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート。

【化29】

工程Ａ． ｔｅｒｔ－ブチル５－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート ｔｅｒｔ－ブチル５－メチレン－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート（中間体１、工程Ｉの生成物、３００ｍｇ、８７６．１９ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）の溶液にＮＭＯ（１５３．９７ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１３８．７１ｕＬ）及びＫ２ＯｓＯ_４．２Ｈ_２Ｏ（３２．２８ｍｇ、８７．６２ｕｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。追加のＮＭＯ（１５３．９７ｍｇ）及びＫ_２ＯｓＯ_４．２Ｈ_２Ｏ（５０ｍｇ）を加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＳＯ_３（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物（３３４ｍｇ、粗）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_５の質量計算値、３７６．２；ｍ／ｚ実測値、３７７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0234】

工程Ｂ． ｔｅｒｔ－ブチル５－オキソ－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ－［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル５－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシ－メチル）－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート（３３０ｍｇ）のＴＨＦ（３．３ｍＬ）及び水（３．３ｍＬ）の溶液にＮａＩＯ_４（５６２．５６ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１４５．７４ｕＬ）を加えた。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物（３２０ｍｇ、粗）を茶色固体として得た。ＬＣＭＳは、６０％の水和物の質量及び２４％の所望の質量を示した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_４の質量計算値、３４４．４；ｍ／ｚ実測値、３４５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0235】

工程Ｃ． ｔｅｒｔ－ブチル５－ヒドロキシ－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル５－オキソ－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート（３００ｍｇ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液にＮａＢＨ_４（６５．９２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を２５℃で５時間撹拌した。反応をｓａｔ．ａｑ ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物（２３０ｍｇ、粗）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_４の質量計算値、３４６．４；ｍ／ｚ実測値、３４７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0236】

中間体７：（１０Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル１０－メチル－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート。

【化30】

工程Ａ． （Ｒ）－５－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル２－アリル－６－メチル－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，５（４Ｈ）－ジカルボキシレート。（Ｒ）－５－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル６－メチル－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，５（４Ｈ）－ジカルボキシレート（ＰＣＴ国際出願国際公開第２０１８００５８８３号パンフレットに記載されている製剤）（１５ｇ、４８．４９ｍｍｏｌ）、３－ブロモプロパ－１－エン（８．８０ｇ、７２．７３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３９．５０ｇ、１２１．２２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで混合物をＮ_２雰囲気下で１５℃で１６時間撹拌した。この混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水性相を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１／１）により精製して表題化合物（９．７ｇ、２６．２６ｍｍｏｌ、収率５４．１６％、純度９４．６％）を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_４の質量計算値、３４９．２；ｍ／ｚ実測値、３５０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0237】

工程Ｂ． （Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－アリル－３－（ヒドロキシメチル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート。（Ｒ）－５－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル２－アリル－６－メチル－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，５（４Ｈ）－ジカルボキシレート（８ｇ、２２．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液をＬｉＡｌＨ_４（１．３０ｇ、３４．３４ｍｍｏｌ）にＮ_２下で－４０℃で加え、次いでこの混合物をＮ_２雰囲気下で－４０℃で２時間撹拌した。氷ＮａＯＨ（３ｍＬ、１５％ ａｑ）を混合物に－４０℃で滴加し、５分間撹拌した。次いで混合物を１５℃まで温め、濾過した。濾液を水（４０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～０：１）により精製して表題化合物（６．３ｇ、２０．２９ｍｍｏｌ、収率８８．６２％、純度９９％）を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_３の質量計算値、３０７．２；ｍ／ｚ実測値、３０８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0238】

工程Ｃ． （Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－アリル－３－ホルミル－６－メチル－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート。（ＣＯＣｌ）２（４．７４ｇ、３７．３３ｍｍｏｌ、３．２７ｍＬ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液にＤＭＳＯ（３．８９ｇ、４９．７７ｍｍｏｌ、３．８９ｍＬ）をＮ_２下で－７８℃で一度に加えた。この混合物を－７８℃で１５分間撹拌した。次いで（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－アリル－３－（ヒドロキシメチル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート（７．３ｇ、２４．８８ｍｍｏｌ）を加え、次いでＴＥＡ（８．８１ｇ、８７．０９ｍｍｏｌ、１２．１２ｍＬ）を加えた。この混合物をＮ_２雰囲気下で－７８℃で２時間撹拌し、次いで混合物を－４０℃で水（２００ｍＬ）に注ぎ、１分間撹拌し、次いで１５℃まで温めた。水性相をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～５０／１）により精製して表題化合物（６．４ｇ、２１．３１ｍｍｏｌ、収率８５．６３％、純度９７％）を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_３の質量計算値、３０５．２；ｍ／ｚ実測値、３０６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0239】

工程Ｄ． （６Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－アリル－３－（１－ヒドロキシブタ－３－エン－１－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート。（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－アリル－３－ホルミル－６－メチル－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート（５．８ｇ、１８．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、アリル（ブロモ）マグネシウム（１Ｍ、５６．９８ｍＬ）をＮ_２下で－４０℃で滴加した。この混合物を－４０℃で３０分間撹拌し、次いで０℃に加熱し、２時間撹拌した。この混合物を氷ＨＣｌ（ａｑ．１Ｎ、５０ｍＬ）でクエンチし、１分間撹拌した。水性相を酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１：１）により精製して表題化合物（５．７ｇ、１５．７０ｍｍｏｌ、収率８２．６６％、純度９５．７％）を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_３の質量計算値、３４７．２；ｍ／ｚ実測値、３４８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0240】

工程Ｅ． （３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル１１－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，１０，１１－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキシレート。（６Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－アリル－３－（１－ヒドロキシブタ－３－エン－１－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート（２．２ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）、［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）イミダゾリジン－２－イリデン］－ジクロロ－［（２－イソプロポキシフェニル）メチレン］ルテニウム（３９６．７７ｍｇ、６３３．１８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．６Ｌ）中の混合物を脱気し、Ｎ_２（３×）でパージし、次いでこの混合物をＮ_２雰囲気下で４０℃で１６時間撹拌した。［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）イミダゾリジン－２－イリデン］－ジクロロ－［（２－イソプロポキシフェニル）メチレン］ルテニウム（１９８．３８ｍｇ、３１６．５９ｕｍｏｌ）を窒素雰囲気下で１５℃で混合物に加えた。この混合物をＮ_２下で３４℃でさらに３２時間撹拌し、次いで混合物を４０℃でさらに３２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～３／１）により精製して表題化合物（１．８ｇ、５．５８ｍｍｏｌ、収率８８．１１％、純度９９％）を黒茶色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_３の質量計算値、３１９．２；ｍ／ｚ実測値、３２０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0241】

工程Ｆ． （３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル１１－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド－［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキシレート。（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル１１－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，１０，１１－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキシレート（７５０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（７５ｍｇ、１０％）をＮ_２下で加えた。この懸濁液を減圧下で脱気し、Ｈ_２で数回パージした。この混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で１５℃で１６時間撹拌した。この混合物を濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物（６８０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、収率９０．１０％）を黒茶色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_３の質量計算値、３２１．２；ｍ／ｚ実測値、３２２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0242】

工程Ｇ． （Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキシレート。
（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル１１－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド－［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキシレート（６８０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、ＴＰＡＰ（１４８．７０ｍｇ、４２３．１３ｕｍｏｌ）及びＮＭＯ（９９１．３６ｍｇ、８．４６ｍｍｏｌ、８９３．１１ｕＬ）のアセトニトリル（ＡＣＮ）（１０ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ_２（３×）でパージし、次いで混合物をＮ_２雰囲気下で１５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）により精製して表題化合物（６００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、収率８７．０２％、純度９８％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_３の質量計算値、３１９．２；ｍ／ｚ実測値、３２０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0243】

工程Ｈ． （Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル１０－（ヒドロキシメチレン）－３－メチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキシレート。
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド－［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ－ＤＭＡ（１３．４６ｇ、１１２．９１ｍｍｏｌ、１５ｍＬ）溶液を７５℃で１６時間撹拌した。この混合物を７５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、２分間撹拌した。水性相を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物（４４０ｍｇ、粗）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_４の質量計算値、３４７．２；ｍ／ｚ実測値、３４８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0244】

工程Ｉ． （１０Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル１０－メチル－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート。
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル１０－（ヒドロキシメチレン）－３－メチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、５７５．６９ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液にＮＨ_２ＯＨ・ＨＣｌ（２４０．０３ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）をＮ_２下で３０℃で一度に加えた。この混合物を３０℃で１６時間撹拌した。この混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、１分間撹拌した。水性相を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）により精製して表題化合物（１２０ｍｇ、３４８．４２ｕｍｏｌ、収率６０．５２％）を薄黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_３の質量計算値、３４４．２；ｍ／ｚ実測値、３４５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0245】

中間体８：（１１Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル１１－メチル－６，７，１０，１１－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１２（１３Ｈ）－カルボキシレート。

【化31】

（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド－［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキシレート（１６０ｍｇ、５００．９４ｕｍｏｌ、中間体７における工程Ｇの生成物）及びプロパ－２－イン－１－アミン（１３７．９６ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１６０．４１ｕＬ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＡｕＣｌ_４・２Ｈ_２Ｏ（４９．８２ｍｇ、１２５．２４ｕｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で７２時間撹拌した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～２／１）により精製して表題化合物（９０ｍｇ、１９０．４４ｕｍｏｌ、収率３８．０２％、純度７５％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_２の質量計算値、３５４．２；ｍ／ｚ実測値、３５５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0246】

中間体９：（１０Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル１０－メチル－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート。

【化32】

（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル１０－（ヒドロキシメチレン）－３－メチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、５７５．６９ｕｍｏｌ）のＰｙ（３０ｍＬ）溶液にＮＨ_２ＯＨ・ＨＣｌ（２４０．０３ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）をＮ_２下で一度に加えた。この混合物を１１５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＨＣｌ（１Ｎ ａｑ、１００ｍＬ）に注ぎ、１分間撹拌した。水性相を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）により精製して表題化合物（９０ｍｇ、２６１．３２ｕｍｏｌ、収率４５．３９％）を薄黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_３の質量計算値、３４４．２；ｍ／ｚ実測値、３４５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0247】

中間体１０：ｔｅｒｔ－ブチル６，７，１０，１１－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｃ］［１，４］ジアゼピン－１２（１３Ｈ）－カルボキシレート。

【化33】

工程Ａ． ｔｅｒｔ－ブチル１１－チオキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル１１－オキソ－３，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－カルボキシレート（ＰＣＴ国際出願国際公開第２０１８００５８８３号パンフレット、２０１８年１月４日に記載されている製剤）（２５０．００ｍｇ、８１６．０３ｕｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液にローソンの試薬（１６５．０３ｍｇ、４０８．０２ｕｍｏｌ）を加えた。この混合物を１１０℃まで３時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製して表題化合物（２５８．００ｍｇ、８００．２０ｕｍｏｌ、収率９８．０６％）を黄色固体として得た。

【0248】

工程Ｂ． ｔｅｒｔ－ブチル６，７，１０，１１－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，２，４］トリアゾロ－［３，４－ｃ］［１，４］ジアゼピン－１２（１３Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル１１－チオキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボキシレート（８０．００ｍｇ、２４８．１２ｕｍｏｌ）及びホルモヒドラジド（７４．５１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３．００ｍＬ）溶液にＨｇ（ＯＡｃ）_２（１１８．６１ｍｇ、３７２．１８ｕｍｏｌ）を加え、次いで混合物を２０℃で１６時間撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物（１００．００ｍｇ、粗）を無色油として得た。

【0249】

中間体１１：ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６，７，１０，１１－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｃ］［１，４］ジアゼピン－１２（１３Ｈ）－カルボキシレート。

【化34】

工程Ａ． ｔｅｒｔ－ブチル１１－チオキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボキシレート。表題化合物は、中間体１２と類似の方法で、工程Ａの（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボキシレート（ＰＣＴ国際出願国際公開第２０１８００５８８３号パンフレットに記載されている製剤）を使用して調製した。表題化合物は、さらに精製することなく次の工程で直接使用した。

【0250】

工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６，７，１０，１１－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｃ］［１，４］ジアゼピン－１２（１３Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル１１－チオキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボキシレート（８０．００ｍｇ、２４８．１２ｕｍｏｌ）及びアセトヒドラジド（９１．９０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３．００ｍＬ）溶液にＨｇ（ＯＡｃ）_２（１１８．６１ｍｇ、３７２．１８ｕｍｏｌ）を加え、次いで混合物を２０℃で１６時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）及び水（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物（１００．００ｍｇ、粗）を無色油として得た。

【0251】

中間体１２：（１１Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル１１－メチル－６，７，１０，１１－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｃ］［１，４］ジアゼピン－１２（１３Ｈ）－カルボキシレート

【化35】

工程Ａ． （Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－１１－チオキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］－ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボキシレート。（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボキシレート（ＰＣＴ国際出願国際公開第２０１８００５８８３号パンフレットに記載されている製剤）（３００．００ｍｇ、９３６．３６ｕｍｏｌ）のトルエン（３．００ｍＬ）溶液にローソン試薬（１８９．３６ｍｇ、４６８．１８ｕｍｏｌ）を加えた。この混合物を１１０℃まで３時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３０％～５０％）により精製して表題化合物（２７０．００ｍｇ、６５０．０２ｕｍｏｌ、収率６９．４２％、純度８１％）を黄色固体として得た。

【0252】

工程Ｂ． （１１Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル１１－メチル－６，７，１０，１１－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｃ］［１，４］ジアゼピン－１２（１３Ｈ）－カルボキシレート。（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－１１－チオキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］－ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボキシレート（１００．００ｍｇ、２９７．２２ｕｍｏｌ）及びホルモヒドラジド（８９．２６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２．００ｍＬ）中の懸濁液に、Ｈｇ（ＯＡｃ）_２（１４２．０８ｍｇ、４４５．８３ｕｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物（９０．００ｍｇ、粗）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_２４Ｎ_６Ｏ_２の質量計算値、３４４．２；ｍ／ｚ実測値、３４５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0253】

中間体１３：（１１Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３，１１－ジメチル－６，７，１０，１１－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｃ］［１，４］ジアゼピン－１２（１３Ｈ）－カルボキシレート。

【化36】

（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－１１－チオキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボキシレート（中間体１２、工程Ａの生成物、８０．００ｍｇ、２３７．７８ｕｍｏｌ）及びアセトヒドラジド（８８．０７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３．００ｍＬ）中の懸濁液に、Ｈｇ（ＯＡｃ）_２（１１３．６６ｍｇ、３５６．６７ｕｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物（９０．００ｍｇ、粗）を白色固体として得た。

【0254】

中間体１４：ｔｅｒｔ－ブチル１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ－［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキシレート

【化37】

工程Ａ． ５－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル２－アリル－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，５（４Ｈ）－ジカルボキシレート。５－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，５（４Ｈ）－ジカルボキシレート（国際公開第２０１８００５８８１号パンフレット、公開日２０１８年１月４日に記載されている製剤）（５．００ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ）及び３－ブロモプロパ－１－エン（３．０７ｇ、２５．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０．００ｍＬ）中の混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１３．７９ｇ、４２．３３ｍｍｏｌ）をＮ_２下で一度に加えた。この混合物を５０℃で１２時間撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、１分間撹拌した。水性相を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１～５／１）により精製して表題化合物（２．７０ｇ、７．８９ｍｍｏｌ、収率４６．６０％、純度９８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_４の質量計算値、３３５．１；ｍ／ｚ実測値、３３６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0255】

工程Ｂ． ｔｅｒｔ－ブチル２－アリル－３－（ヒドロキシメチル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート。５－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル２－アリル－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，５（４Ｈ）－ジカルボキシレート（１．００ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０．００ｍＬ）中の混合物に、ＬｉＡｌＨ_４（１６９．７２ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）をＮ_２下で－４０℃で一度に加えた。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。この混合物をＨＣｌ（１Ｎ ａｑ １０ｍＬ）でクエンチした。水性相を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１～２０／１）により精製して表題化合物（７８０．００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、収率８９．２２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１５Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_３の質量計算値、２９３．１；ｍ／ｚ実測値、２９４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0256】

工程Ｃ． ｔｅｒｔ－ブチル２－アリル－３－ホルミル－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル２－アリル－３－（ヒドロキシメチル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート（７８０．００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０．００ｍＬ）中の混合物にＭｎＯ_２（２．３１ｇ、２６．６０ｍｍｏｌ）をＮ_２下で一度に加えた。この混合物を４５℃で１２時間撹拌した。追加のＭｎＯ_２（２．３１ｇ、２６．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５℃でさらに２４時間撹拌した。この時点で混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～３／１）により精製して表題化合物（４５０．００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、収率５８．０７％、純度１００％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１５Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_３の質量計算値、２９１．１；ｍ／ｚ実測値、２９２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0257】

工程Ｄ． ｔｅｒｔ－ブチル２－アリル－３－（１－ヒドロキシブタ－３－エン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル２－アリル－３－ホルミル－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート（８００．００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の混合物に、アリル（ブロモ）マグネシウム（１Ｍ、８．２４ｍＬ）をＮ_２下で－４０℃で一度に加えた。この混合物を－４０℃で２時間撹拌した。この混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、１分間撹拌した。水性相を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１～１／１）により精製して表題化合物（７５０．００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、収率７８．５３％、純度９６％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_３の質量計算値、３３３．２；ｍ／ｚ実測値、３３４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0258】

工程Ｅ． ｔｅｒｔ－ブチル１１－ヒドロキシ－３，４，１０，１１－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル２－アリル－３－（１－ヒドロキシブタ－３－エン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート（７５０．００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．２０Ｌ）中の混合物に、ベンジリデン－［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）イミダゾリジン－２－イリデン］－ジクロロ－ルテニウム；トリシクロヘキシルホスファン（３８１．９４ｍｇ、４４９．８８ｕｍｏｌ）をＮ_２下で一度に加えた。この混合物を３０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１～１／１）により精製して、表題化合物（６５０．００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、収率８９．８７％、純度９５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_３の質量計算値、３０５．１；ｍ／ｚ実測値、３０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0259】

工程Ｆ． ｔｅｒｔ－ブチル１１－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル１１－ヒドロキシ－３，４，１０，１１－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキシレート（１５０．００ｍｇ、４９１．２１ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（２０．００ｍｇ、１０％）をＮ_２下で加えた。この懸濁液を減圧下で脱気し、Ｈ_２で数回パージした。この混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して表題化合物（１４０．００ｍｇ、４５５．４５ｕｍｏｌ、収率９２．７２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_３の質量計算値、３０７．１；ｍ／ｚ実測値、３０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0260】

工程Ｇ． ｔｅｒｔ－ブチル１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル１１－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキシレート（２．００ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（８０．００ｍＬ）中の混合物に、ＮＭＯ（３．０５ｇ、２６．０４ｍｍｏｌ、２．７５ｍＬ）及びＴＰＡＰ（４５７．３１ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をＮ_２下で一度に加えた。この混合物を３０℃で１２時間撹拌した。この混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１～１／１）により精製して表題化合物（１．６０ｇ、５．２４ｍｍｏｌ、収率８０．４８％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_３の質量計算値、３０５．１；ｍ／ｚ実測値、３０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0261】

中間体１５：ｔｅｒｔ－ブチル６，７，１０，１１－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリダジノ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１２（１３Ｈ）－カルボキシレート。

【化38】

工程Ａ． ｔｅｒｔ－ブチル１０－アリル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキシレート（中間体１４、３００．００ｍｇ、９８２．４１ｕｍｏｌ）及びＨＭＰＡ（４４０．１２ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、４３１．４９ｕＬ）のＴＨＦ（８．００ｍＬ）溶液に、－７８℃でＬＤＡ（６ｍＬ、１．２５Ｍ、ＴＨＦ（３．００ｍＬ）中のＮ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１．２２ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ、１．６９ｍＬ）から、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、５．００ｍＬ）を－６５℃で加えることにより新たに調製した）を加え、次いで－３０℃まで０．５時間温めた。３－ブロモプロパ－１－エン（５９４．２６ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。この混合物を３０℃に温め、さらに１時間撹拌した。反応をＨＣｌ（１Ｎ ａｑ、１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製し、さらにＲＰ ＨＰＬＣ（条件Ａ）により精製してｔｅｒｔ－ブチル１０－アリル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキシレート（３１．００ｍｇ、８９．７４ｕｍｏｌ、収率９．１４％）を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_３の質量計算値、３４５．２；ｍ／ｚ実測値、３４６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0262】

工程Ｂ． ｔｅｒｔ－ブチル１１－オキソ－１０－（２－オキソエチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル１０－アリル－１１－オキソ－３，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４－ｂ］アゼピン－２－カルボキシレート（６０．００ｍｇ、１７３．７０ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（４．００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（４．００ｍＬ）中の混合物に、ＯｓＯ_４（１３．２５ｍｇ、５２．１１ｕｍｏｌ、２．７０ｕＬ）及びＮａＩＯ_４（１４８．６１ｍｇ、６９４．８０ｕｍｏｌ、３８．５０ｕＬ）をＮ_２下で０℃で一度に加えた。この混合物を２０℃で１０時間撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、１分間撹拌した。水性相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物（６０．３５ｍｇ、粗）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_４の質量計算値、３４７．１；ｍ／ｚ実測値、３４８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0263】

工程Ｃ． ｔｅｒｔ－ブチル４ａ，５，６，７，１０，１１－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリダジノ［３，４－ｃ］ピリド［４’、３’：３，４］ピラゾロ－［１，５－ａ］アゼピン－１２（１３Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル１１－オキソ－１０－（２－オキソエチル）－３，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４－ｂ］アゼピン－２－カルボキシレート（６０．３５ｍｇ、１７３．７１ｕｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０．００ｍＬ）中の混合物に、Ｎ_２Ｈ_４・Ｈ_２Ｏ（１５．３５ｍｇ、２６０．５７ｕｍｏｌ、１４．９０ｕＬ、純度８５％）をＮ_２下で０℃で一度に加えた。この混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_２の質量計算値、３４３．２；ｍ／ｚ実測値、３４４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0264】

工程Ｄ． ｔｅｒｔ－ブチル６，７，１０，１１－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリダジノ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１２（１３Ｈ）－カルボキシレート。工程Ｃの反応混合物にＤＤＱ（４７．３２ｍｇ、２０８．４６ｕｍｏｌ）をＮ_２下で加えた。この混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して表題化合物（１７．００ｍｇ、４８．９５ｕｍｏｌ、収率２８．１８％、純度９８．３％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_２の質量計算値、３４１．１；ｍ／ｚ実測値、３４２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0265】

中間体１６：ｔｅｒｔ－ブチル４，５，６，９，１０，１２－ヘキサヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ－［１，５－ａ］アゼピン－１１（２Ｈ）－カルボキシレート。

【化39】

工程Ａ． ｔｅｒｔ－ブチル１０－（ヒドロキシメチレン）－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル１１－オキソ－３，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４－ａ］アゼピン－２－カルボキシレート（２００．００ｍｇ、６５４．９４ｕｍｏｌ、中間体１４）のＤＭＦ－ＤＭＡ（１８．００ｇ、１５１．０７ｍｍｏｌ、２０．００ｍＬ）中の混合物を７５℃で１２時間撹拌した。この混合物を７５℃でさらに２４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、２分間撹拌した。水性相を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物（２１０．００ｍｇ、６２９．９１ｕｍｏｌ、収率９６．１８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_４の質量計算値、３３３．１；ｍ／ｚ実測値、３３４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0266】

工程Ｂ． ｔｅｒｔ－ブチル４，５，６，９，１０，１２－ヘキサヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（２Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル１０－（ヒドロキシメチレン）－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキシレート（８０．００ｍｇ、２３９．９７ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中の混合物に、Ｎ_２Ｈ_４・Ｈ_２Ｏ（２８．２７ｍｇ、４７９．９３ｕｍｏｌ、２７．４４ｕＬ、純度８５％）をＮ_２下で３０℃で一度に加えた。この混合物を３０℃で１０時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）により精製して表題化合物（５４．００ｍｇ、１６３．９３ｕｍｏｌ、収率６８．３１％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_２の質量計算値、３２９．１；ｍ／ｚ実測値、３３０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0267】

中間体１７：ｔｅｒｔ－ブチル６，７，１０，１１－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ－［１，５－ａ］アゼピン－１２（１３Ｈ）－カルボキシレート。

【化40】

表題化合物を、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキシレートをｔｅｒｔ－ブチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキシレートに代えて、中間体８と類似の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_２の質量計算値、３４０．２；ｍ／ｚ実測値、３４１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0268】

中間体１８：ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－４，５，６，９，１０，１２－ヘキサヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリド－［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（２Ｈ）－カルボキシレート。

【化41】

ｔｅｒｔ－ブチル１０－（ヒドロキシメチレン）－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキシレート（１３０．００ｍｇ、３８９．９５ｕｍｏｌ、中間体１５工程Ａの生成物）のＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中の混合物に、メチルヒドラジン（８９．８２ｍｇ、７７９．９０ｕｍｏｌ、１０２．０７ｕＬ）をＮ_２下で３０℃で一度に加えた。この混合物を３０℃で１０時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、次いで分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）により精製して１００ｍｇの粗生成物を得、これをさらにＲＰ ＨＰＬＣ（条件Ａ）により精製して表題化合物ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－４，５，６，９，１０，１２－ヘキサヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（２Ｈ）－カルボキシレート（７０．００ｍｇ、２０３．８３ｕｍｏｌ、収率５２．２７％）を黄色固体として、及び別の位置異性体ｔｅｒｔ－ブチル１－メチル－４，５，６，９，１０，１２－ヘキサヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１Ｈ）－カルボキシレート（２０．００ｍｇ、５８．２４ｕｍｏｌ、収率１４．９３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_２の質量計算値、３４３．２；ｍ／ｚ実測値、３４４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．１９（ｓ，１Ｈ），４．６３－４．７７（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．５３（ｍ，２Ｈ），４．０６－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．９４（ｍ，３Ｈ），３．８４－３．９４（ｍ，３Ｈ），３．６４－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．８３－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５８Ｈｚ，２Ｈ），２．１３－２．３０（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．

【0269】

中間体１９：ｔｅｒｔ－ブチル１－メチル－４，５，６，９，１０，１２－ヘキサヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリド－［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１Ｈ）－カルボキシレート。

【化42】

表題化合物をＲＰ ＨＰＬＣ（条件Ａ）により中間体１６から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_２の質量計算値、３４３．２；ｍ／ｚ実測値、３４４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４３（ｓ，１Ｈ），４．４３－４．６５（ｍ，２Ｈ），４．１１－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５８Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．９６，６．７１Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，８Ｈ）．

【0270】

中間体２０：ｔｅｒｔ－ブチル５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ－［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート。

【化43】

ｔｅｒｔ－ブチル１０－（ヒドロキシメチレン）－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキシレート（８０．００ｍｇ、２３９．９７ｕｍｏｌ、中間体１５工程Ａの生成物）のＰｙ（５．００ｍＬ）中の混合物に、ＮＨ_２ＯＨ・ＨＣｌ（１００．０５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をＮ_２下で一度に加えた。この混合物を１１５℃で１２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をＨＣｌ（１Ｎ ａｑ、１０ｍＬ）に注ぎ、１分間撹拌した。水性相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）により精製して表題化合物（４８．００ｍｇ、１１６．２３ｕｍｏｌ、収率４８．４４％、純度８０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_３の質量計算値、３３０．１；ｍ／ｚ実測値、３３１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．１７－８．３７（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．３８－４．５７（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），２．８７－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．３９（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．

【0271】

中間体２１：ｔｅｒｔ－ブチル５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート。

【化44】

ｔｅｒｔ－ブチル１０－（ヒドロキシメチレン）－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキシレート（７０．００ｍｇ、２０９．９７ｕｍｏｌ、中間体１５工程Ａの生成物）のＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中の混合物に、ＮＨ_２ＯＨ・ＨＣｌ（８７．５５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をＮ_２下で３０℃で一度に加えた。この混合物を３０℃で１２時間撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、１分間撹拌した。水性相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）により精製して表題化合物（４０．００ｍｇ、１０６．５４ｕｍｏｌ、収率５０．７４％、純度８８％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_３の質量計算値、３３０．１；ｍ／ｚ実測値、３３１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．４０－４．５７（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝５．９６Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．１９－２．３１（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．

【0272】

中間体２２：ｔｅｒｔ－ブチル１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロヘプタ［３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２（７Ｈ）－カルボキシレート。

【化45】

工程Ａ． ジエチル１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－３，５－ジカルボキシレート。
ジエチル１Ｈ－ピラゾール－３，５－ジカルボキシレート（４５ｇ、２１２．０６ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（８２．９１ｇ、２５４．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０００ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－ブロモエチル）カルバメート（５０．８５ｇ、２２６．９１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ_２雰囲気下で１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物（６７ｇ、粗）を白色固体として得、これを次の工程のために直接使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３５（ｓ，１Ｈ），４．８２－４．７４（ｍ，３Ｈ），４．４２－４．３３（ｍ，４Ｈ），３．６３－３．６２（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．３８（ｍ，１５Ｈ）．

【0273】

工程Ｂ． エチル４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート。ジエチル１－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］ピラゾール－３，５－ジカルボキシレート（６７ｇ、１８８．５３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液にＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１００ｍＬ）を加えた。この混合物を１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物（５４．９ｇ粗、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。得られた固体にジオキサン（５６０ｍＬ）、次いでＮａ_２ＣＯ_３（３９．８９ｇ、３７６．３６ｍｍｏｌ）の水（５６０ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝１０／１、１５０ｍＬ）の混合物中で粉砕し、次いで濾過した。収集した固体を乾燥して表題化合物（３４ｇ、約６０％ｍｏｌのメチルエステルを含む）を白色固体として得た。

【0274】

工程Ｃ． ｔｅｒｔ－ブチル２－（ヒドロキシメチル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル２－（ヒドロキシメチル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］－ピラジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート（３２．００ｇ、約６０％ｍｏｌのメチルエステルを含む）のＴＨＦ（６４０ｍＬ）溶液にＬＡＨ（６．６ｇ、１７３．９１ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で－３０℃で加え、次いで混合物を７５℃まで１６時間加熱した。ＬＡＨ（６．６ｇ、１７３．８９ｍｍｏｌ）を混合物に－３０℃で加えた。反応混合物を７５℃まで１６時間加熱した。飽和酒石酸ナトリウムカリウム四水和物水溶液（３０ｍＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチし、１時間撹拌し、濾過した。濾液にＢｏｃ_２Ｏ（５０．１２ｇ、２２９．６７ｍｍｏｌ、５２．７６ｍＬ）を加え、１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（６００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題生成物（３３ｇ、１３０．２８ｍｍｏｌ、収率８５．０９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ６．０４（ｓ，１Ｈ），４．６２－４．６１（ｍ，４Ｈ），４．１３ －４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．８４（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．

【0275】

工程Ｄ． ｔｅｒｔ－ブチル２－（ヒドロキシメチル）－３－ヨード－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル２－（ヒドロキシメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボキシレート（２３ｇ、９０．８０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３００ｍＬ）溶液をＮＩＳ（３０．６４ｇ、１３６．２０ｍｍｏｌ）にゆっくり加え、この混合物をＮ_２雰囲気下で１５℃で１６時間撹拌した。この混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１（３００ｍＬ）で濯ぎ、０．５時間撹拌した。この混合物を濾過した。収集した固体を減圧下で乾燥して表題化合物（２９．５ｇ、７７．８０ｍｍｏｌ、収率８５．６８％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．６１（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ）．

【0276】

工程Ｅ． ｔｅｒｔ－ブチル２－ホルミル－３－ヨード－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル２－（ヒドロキシメチル）－３－ヨード－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボキシレート（９ｇ、２３．７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１８０ｍＬ）溶液にデス・マーチン（１５．１０ｇ、３５．６０ｍｍｏｌ、１１．０２ｍＬ）を加え、混合物を１５℃で２時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７．５ｇ、１９．８８ｍｍｏｌ、収率８３．７８％）を黄色固体として得た。

【0277】

工程Ｆ． ｔｅｒｔ－ブチル３－ヨード－２－ビニル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート。
メチル（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（９．２３ｇ、２５．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にＮａＨＭＤＳ（１Ｍ、２５．８５ｍＬ）をＮ_２雰囲気下で－１０℃で加え、次いで０．５時間後にｔｅｒｔ－ブチル２－ホルミル－３－ヨード－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボキシレート（７．５ｇ、１９．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を加え、この混合物を１５℃で２時間撹拌した。混合物をブライン（１２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な表題化合物（２．８ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）を無色油として得た。

【0278】

工程Ｇ． ｔｅｒｔ－ブチル３－（１－ヒドロキシペンタ－４－エン－１－イル）－２－ビニル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル３－ヨード－２－ビニル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボキシレート（１．８ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（２Ｍ、３．６０ｍＬ）をＮ_２雰囲気下で－１０℃で加えた。この混合物を１０℃で１時間撹拌し、次いでペンタ－４－エナール（６０５．３１ｍｇ、７．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を１５℃で１．５時間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．０ｇ、３．００ｍｍｏｌ、収率６２．５２％）を無色油として得た。

【0279】

工程Ｈ． ｔｅｒｔ－ブチル１１－ヒドロキシ－３，４，１０，１１－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロヘプタ［３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２（９Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル３－（１－ヒドロキシペンタ－４－エニル）－２－ビニル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボキシレート（１．３ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８００ｍＬ）溶液に、［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）イミダゾリジン－２－イリデン］－ジクロロ－［（２－イソプロポキシフェニル）メチレン］ルテニウム（２４４．３２ｍｇ、３８９．８９ｕｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で加え、この混合物を４０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．７９ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、収率６６．３５％）を茶色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_３の質量計算値３０５．２；ｍ／ｚ実測値、３０６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0280】

工程Ｉ． ｔｅｒｔ－ブチル１１－オキソ－３，４，１０，１１－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロヘプタ［３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２（９Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル１１－ヒドロキシ－１，３，４，９，１０，１１－ヘキサヒドロシクロヘプタ－［２，３］ピラゾロ［２，４－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート（５７０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、ＮＭＯ（８７４．６５ｍｇ、７．４７ｍｍｏｌ、７８７．９７ｕＬ）及びＴＰＡＰ（１３１．１９ｍｇ、３７３．３２ｕｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ_２（３×）でパージし、次いでこの混合物をＮ_２雰囲気下で１５℃で１．５時間撹拌した。混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、１分間撹拌した。水性相を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４０５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、収率７１．５２％）を黒茶色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_３の質量計算値３０３．２；ｍ／ｚ実測値、３０４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0281】

工程Ｊ． ｔｅｒｔ－ブチル１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロヘプタ［３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２（７Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル１１－オキソ－３，４，９，１０－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロヘプタ［２，３］ピラゾロ［２，４－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート（０．４０５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（０．０８ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、純度１０％）を加え、混合物をＨ_２（１５Ｐｓｉ）雰囲気下で１５℃で１時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物（０．３９ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、収率９５．６６％）を茶色固体として得、これを次の工程のために直接使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．７７（ｓ，２Ｈ），４．０５－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．７９（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．５９（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．

【0282】

中間体２３：ｔｅｒｔ－ブチル５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［５’’，４’’：３’，４’］シクロヘプタ［１’，２’：３，４］－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート。

【化46】

工程Ａ． ｔｅｒｔ－ブチル１０－（（ジメチルアミノ）メチレン）－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロヘプタ［３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２（７Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル１１－オキソ－３，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロヘプタ［２，３］ピラゾロ［２，４－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート（０．０８ｇ、２６１．９８ｕｍｏｌ）のＤＭＦ－ＤＭＡ（３．５９ｇ、３０．１１ｍｍｏｌ、４ｍＬ）溶液を１１５℃まで５６時間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物（０．０９ｇ、粗）を黄色固体として得、これを次の工程のために直接使用した。

【0283】

工程Ｂ． ｔｅｒｔ－ブチル５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［５’’，４’’：３’，４’］シクロヘプタ［１’，２’：３，４］ピラゾロ－［１，５－ａ］ピラジン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート。
ｔｅｒｔ－ブチル１０－（（ジメチルアミノ）メチレン）－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロヘプタ［３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２（７Ｈ）－カルボキシレート（０．０９ｇ、２４９．６９ｕｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１０４．１１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の混合物を２０℃で１６時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して表題化合物（０．０５１ｇ、１４０．４７ｕｍｏｌ、収率５６．２６％、純度９１％）を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_３の質量計算値３３０．２；ｍ／ｚ実測値、３３１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．０３（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．１６－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．０５－２．００（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）．

【0284】

中間体２４：ｔｅｒｔ－ブチル５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３’’，４’’：３’，４’］シクロヘプタ［１’，２’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート。

【化47】

工程Ａ． ｔｅｒｔ－ブチル１０－（（ジメチルアミノ）メチレン）－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロヘプタ［３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２（７Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル１１－オキソ－３，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロヘプタ［２，３］ピラゾロ［２，４－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート（０．３４ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びＴＤＡＭ（１．２９ｇ、８．９１ｍｍｏｌ、１．５４ｍＬ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液を１１５℃まで１６時間加熱した。ＴＤＡＭ（６４６．８７ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１５℃までさらに１６時間加熱した。追加のＴＤＡＭ（３２３．４３ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１５℃までさらに１６時間加熱した。その時点で、混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物（０．３８５ｇ、粗）を黄色固体として得、これを次の工程のために直接使用した。

【0285】

工程Ｂ． ｔｅｒｔ－ブチル５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３’’，４’’：３’，４’］シクロヘプタ［１’，２’：３，４］ピラゾロ－［１，５－ａ］ピラジン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート。
ｔｅｒｔ－ブチル１０－（（ジメチルアミノ）メチレン）－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロヘプタ［３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２（７Ｈ）－カルボキシレート（０．２３５ｇ、６５１．９６ｕｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（２７１．８３ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）のピリジン（１２ｍＬ）中の混合物を１１５℃で２４時間撹拌した。この混合物を濃縮して黄色残留物を得、これをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ ａｑ、５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（条件Ａ）により精製して位置異性体化合物ｔｅｒｔ－ブチル５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［５’’，４’’：３’，４’］シクロヘプタ［１’，２’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート（中間体２、０．０７ｇ、２１１．８８ｕｍｏｌ、収率３２．５０％）を無色油として、及び表題化合物（０．０３７ｇ、１１１．９９ｕｍｏｌ、収率１７．１８％）を無色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．１８－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．０７－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）．

【0286】

実施例１：Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－５－メチレン－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミド。

【化48】

工程Ａ． ５－メチレン－５，６，９，１０，１１，１２－ヘキサヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン。
ｔｅｒｔ－ブチル５－メチレン－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド－［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート（中間体１、０．０６ｇ、１７５．２４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＴＦＡ（７７０．００ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）を加えた。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して表題化合物（６３ｍｇ、粗、ＴＦＡ塩）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１３Ｈ_１４Ｎ_４Ｏの質量計算値、２４２．１７；ｍ／ｚ実測値、２４３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0287】

工程Ｂ． Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－５－メチレン－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミド。
５－メチレン－５，６，９，１０，１１，１２－ヘキサヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン（６３ｍｇ、１８２．４３ｕｍｏｌ、ＴＦＡ塩）及びフェニルＮ－（３－シアノ－４－フルオロ－フェニル）カルバメート（４４ｍｇ、１５４．５５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＴＥＡ（１８４．６０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、２５３．９２ｕＬ）を加えた。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＲＰ ＨＰＬＣ（条件Ａ）により精製して表題化合物（４０．５８ｍｇ、９９．３４ｕｍｏｌ、収率５４．４６％、純度９９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_１７ＦＮ_６Ｏ_２の質量計算値、４０４．１；ｍ／ｚ実測値、４０５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．３６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）．

【0288】

実施例２：Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－メチレン－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミド。

【化49】

表題化合物を実施例１と類似の方法で、工程Ｂのフェニル（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－カルバメートの代わりにフェニル（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）カルバメートを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_１７Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_２の質量計算値、４４７．１３；ｍ／ｚ実測値、４４８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．３６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）．

【0289】

実施例３：Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－５－（ヒドロキシメチル）－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミド。

【化50】

表題化合物を実施例１と類似の方法で、工程Ａのｔｅｒｔ－ブチル５－メチレン－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート（中間体１）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル５－（ヒドロキシメチル）－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート（中間体２）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_１９ＦＮ_６Ｏ_３の質量計算値、４２２．１５；ｍ／ｚ実測値、４２３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．７５－４．６８（ｍ，３Ｈ），４．４６－４．３７（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．８０（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）．

【0290】

実施例４：Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－（ヒドロキシメチル）－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミド。

【化51】

表題化合物を実施例１と類似の方法で、工程Ａのｔｅｒｔ－ブチル５－メチレン－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート（中間体１）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル５－（ヒドロキシメチル）－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート（中間体２）を使用し、工程Ｂのフェニル（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバメートの代わりにフェニル（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）カルバメートを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_１９Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_３の質量計算値、４６５．１；ｍ／ｚ実測値、４６６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．３４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．７６－４．６７（ｍ，３Ｈ），４．４６－４．３７（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．７８（ｍ，３Ｈ），２．５０－２．４０（ｍ，１Ｈ）．

【0291】

実施例５：（５Ｓ^＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－５－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミド。

【化52】

表題化合物を実施例１と類似の方法で、工程Ａのｔｅｒｔ－ブチル５－メチレン－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート（中間体１）の代わりに（５Ｓ^＊）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート（中間体３）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２３Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_３の質量計算値、４８６．２；ｍ／ｚ実測値、４８７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．０３－５．７０（ｍ，１Ｈ），４．７９－４．７２（ｍ，２Ｈ），４．７０－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．３４（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１０－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．８４（ｍ，３Ｈ），２．５９－２．４８（ｍ，１Ｈ）．

【0292】

実施例６：（５Ｓ^＊）－５－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミド。

【化53】

表題化合物を実施例１と類似の方法で、工程Ａのｔｅｒｔ－ブチル５－メチレン－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート（中間体１）の代わりに（５Ｓ^＊）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド－［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート（中間体３）を使用し、工程Ｂのフェニル（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバメートの代わりにフェニル（４－フルオロ－３－（トリフルオロ－メチル）フェニル）カルバメートを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２３Ｈ_２１Ｆ_６Ｎ_５Ｏ_３の質量計算値、５２９．２；ｍ／ｚ実測値、５３０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．３５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．０３－５．７１（ｍ，１Ｈ），４．８０－４．７３（ｍ，２Ｈ），４．７０－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．３４（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１０－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．８４（ｍ，３Ｈ），２．６０－２．４８（ｍ，１Ｈ）．

【0293】

実施例７：（５Ｒ^＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－５－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミド。

【化54】

表題化合物を実施例１と類似の方法で、工程Ａのｔｅｒｔ－ブチル５－メチレン－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート（中間体１）の代わりに（５Ｒ^＊）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート（中間体４）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２３Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_３の質量計算値、４８６．２；ｍ／ｚ実測値、４８７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．３６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．０２－５．７１（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．６６（ｍ，３Ｈ），４．４０－４．３４（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７１－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１０－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８４（ｍ，３Ｈ），２．５９－２．４９（ｍ，１Ｈ）．

【0294】

実施例８：（５Ｒ^＊）－５－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミド。

【化55】

表題化合物を実施例１と類似の方法で、工程Ａのｔｅｒｔ－ブチル５－メチレン－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート（中間体１）の代わりに（５Ｒ^＊）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド－［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート（中間体４）を使用し、工程Ｂのフェニル（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバメートの代わりにフェニル（４－フルオロ－３－（トリフルオロ－メチル）フェニル）カルバメートを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２３Ｈ_２１Ｆ_６Ｎ_５Ｏ_３の質量計算値、５２９．２；ｍ／ｚ実測値、５３０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．０３－５．７０（ｍ，１Ｈ），４．７７－４．６４（ｍ，３Ｈ），４．４０－４．３４（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１３－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８３（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ）．

【0295】

実施例９：Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－５－メチレン－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミド。

【化56】

表題化合物を実施例１と類似の方法で、工程Ａのｔｅｒｔ－ブチル５－メチレン－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート（中間体１）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル５－メチレン－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート（中間体５）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_１７ＦＮ_６Ｏ_２の質量計算値、４０４．１；ｍ／ｚ実測値、４０５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）．

【0296】

実施例１０：Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－メチレン－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミド。

【化57】

表題化合物を実施例１と類似の方法で、工程Ａのｔｅｒｔ－ブチル５－メチレン－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート（中間体１）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル５－メチレン－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート（中間体５）を使用し、工程Ｂのフェニル（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバメートの代わりにフェニル（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）カルバメートを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_１７Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_２の質量計算値、４４７．１３；ｍ／ｚ実測値、４４８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）．

【0297】

実施例１１：Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミド。

【化58】

表題化合物を実施例１と類似の方法で、工程Ａのｔｅｒｔ－ブチル５－メチレン－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート（中間体１）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル５－ヒドロキシ－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート（中間体６）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_１７ＦＮ_６Ｏ_３の質量計算値、４０８．１；ｍ／ｚ実測値、４０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝８．６３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，４．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．６６－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）．

【0298】

実施例１２：Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－メチル－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミド。

【化59】

Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－メチレン－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミド（４５ｍｇ、９８．５７ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、Ｐｄ－Ｃ（１０％、４ｍｇ）をＮ_２下で加えた。この懸濁液を減圧下で脱気し、Ｈ_２で数回パージした。この混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空濃縮した。残留物をＲＰ ＨＰＬＣ（条件Ａ）により精製してＮ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－メチル－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミド（２４．１１ｍｇ、５３．１１ｕｍｏｌ、収率５３．８８％、純度９９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_１９Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_２の質量計算値、４４９．２；ｍ／ｚ実測値、４５０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．３１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５５－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２７（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．０４－３．００（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７６－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

【0299】

実施例１３：Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－５－メチル－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミド。

【化60】

表題化合物を実施例１２と類似の方法で、Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－メチレン－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド－［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミドの代わりにＮ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－５－メチレン－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミド（実施例１）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_１９ＦＮ_６Ｏ_２の質量計算値、４０６．２；ｍ／ｚ実測値、４０７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．３２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５５－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．２７（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．０４－３．００（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７６－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

【0300】

実施例１４：（１０Ｒ）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１０－メチル－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミド。

【化61】

表題化合物を実施例１と類似の方法で、工程Ａのｔｅｒｔ－ブチル５－メチレン－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート（中間体１）の代わりに（１０Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル１０－メチル－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート（中間体７）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_１９ＦＮ_６Ｏ_２の質量計算値、４０６．２；ｍ／ｚ実測値、４０７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）８．２０－８．１９（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６２－６．５８（ｍ，１Ｈ），５．１７－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．０９－３．００（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２４（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．１９（ｍ，３Ｈ）．

【0301】

実施例１５：（１０Ｒ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１０－メチル－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミド。

【化62】

表題化合物を実施例１と類似の方法で、工程Ａのｔｅｒｔ－ブチル５－メチレン－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート（中間体１）の代わりに（１０Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル１０－メチル－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート（中間体７）を使用し、工程Ｂのフェニル（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバメートの代わりにフェニル（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）カルバメートを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_１９Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_２の質量計算値、４４９．２；ｍ／ｚ実測値、４５０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７５－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．６３－６．５７（ｍ，１Ｈ），５．２２－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１１－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），２．７４－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２３（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．

【0302】

実施例１６：（１１Ｒ）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１－メチル－６，７，１０，１１－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１２（１３Ｈ）－カルボキサミド。

【化63】

表題化合物を実施例１と類似の方法で、工程Ａのｔｅｒｔ－ブチル５－メチレン－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート（中間体１）の代わりに（１１Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル１１－メチル－６，７，１０，１１－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１２（１３Ｈ）－カルボキシレート（中間体８）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２３Ｈ_２１ＦＮ_６Ｏの質量計算値、４１６．２；ｍ／ｚ実測値、４１７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），５．１９－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４９－２．３８（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

【0303】

実施例１７：（１１Ｒ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１１－メチル－６，７，１０，１１－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１２（１３Ｈ）－カルボキサミド。

【化64】

表題化合物を実施例１と類似の方法で、工程Ａのｔｅｒｔ－ブチル５－メチレン－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート（中間体１）の代わりに（１１Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル１１－メチル－６，７，１０，１１－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１２（１３Ｈ）－カルボキシレート（中間体８）を使用し、工程Ｂのフェニル（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバメートの代わりにフェニル（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）カルバメートを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２３Ｈ_２１Ｆ_４Ｎ_５Ｏの質量計算値、４５９．２；ｍ／ｚ実測値、４６０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．５９（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．１５－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４７－２．４０（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

【0304】

実施例１８：（１０Ｒ）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１０－メチル－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミド。

【化65】

表題化合物を実施例１と類似の方法で、工程Ａのｔｅｒｔ－ブチル５－メチレン－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート（中間体１）の代わりに（１０Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル１０－メチル－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート（中間体９）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_１９ＦＮ_６Ｏ_２の質量計算値、４０６．２；ｍ／ｚ実測値、４０７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８１－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．７６－６．６５（ｍ，１Ｈ），５．２６－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．９２－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．４６（ｍ，３Ｈ），３．１３－２．９２（ｍ，３Ｈ），２．７７－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．１７（ｍ，３Ｈ）．

【0305】

実施例１９：（１０Ｒ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１０－メチル－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミド。

【化66】

表題化合物を実施例１と類似の方法で、工程Ａのｔｅｒｔ－ブチル５－メチレン－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート（中間体１）の代わりに（１０Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル１０－メチル－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート（中間体９）を使用し、工程Ｂのフェニル（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバメートの代わりにフェニル（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）カルバメートを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_１９Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_２の質量計算値、４４９．２；ｍ／ｚ実測値、４５０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）８．３３（ｓ，１Ｈ），７．７４－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６１－４．５０（ｍ，３Ｈ），３．１１－２．９６（ｍ，３Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３２－２．２２（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．

【0306】

実施例２０：Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６，７，１０，１１－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］－ピラゾロ［１，５－ａ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｃ］［１，４］ジアゼピン－１２（１３Ｈ）－カルボキサミド。

【化67】

表題化合物を実施例１と類似の方法で、工程Ａのｔｅｒｔ－ブチル５－メチレン－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート（中間体１）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル６，７，１０，１１－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｃ］［１，４］ジアゼピン－１２（１３Ｈ）－カルボキシレート（中間体１０）を使用し、工程ＢのフェニルＮ－（３－シアノ－４－フルオロ－フェニル）カルバメートの代わりにフェニル（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバメートを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_１７ＣｌＦＮ_７Ｏの質量計算値、４０１．１；ｍ／ｚ実測値、４０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．１９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．６，６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００－７．１０（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．６３－４．７０（ｍ，２Ｈ），４．３９－４．４５（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４９－２．５９（ｍ，２Ｈ）．

【0307】

実施例２１：Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－メチル－６，７，１０，１１－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド－［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｃ］［１，４］ジアゼピン－１２（１３Ｈ）－カルボキサミド。

【化68】

表題化合物を実施例１と類似の方法で、工程Ａのｔｅｒｔ－ブチル５－メチレン－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート（中間体１）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－６，７，１０，１１－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｃ］［１，４］ジアゼピン－１２（１３Ｈ）－カルボキシレート（中間体１１）を使用し、工程ＢのフェニルＮ－（３－シアノ－４－フルオロ－フェニル）カルバメートの代わりにフェニル（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバメートを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_１９ＣｌＦＮ_７Ｏの質量計算値、４１５．１；ｍ／ｚ実測値、４１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．６１－４．６６（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４９－２．５６（ｍ，５Ｈ）．

【0308】

実施例２２：（Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１１－メチル－６，７，１０，１１－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｃ］［１，４］ジアゼピン－１２（１３Ｈ）－カルボキサミド。

【化69】

表題化合物を実施例１と類似の方法で、工程Ａのｔｅｒｔ－ブチル５－メチレン－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート（中間体１）の代わりに（１１Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル１１－メチル－６，７，１０，１１－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｃ］［１，４］ジアゼピン－１２（１３Ｈ）－カルボキシレート（中間体１２）を使用し、工程ＢのフェニルＮ－（３－シアノ－４－フルオロ－フェニル）カルバメートの代わりにフェニル（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバメートを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_１９ＣｌＦＮ_７Ｏの質量計算値、４１５．１；ｍ／ｚ実測値、４１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．２０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．６，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５８－４．７４（ｍ，３Ｈ），４．４０－４．４９（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

【0309】

実施例２３：（１１Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１１－メチル－６，７，１０，１１－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｃ］［１，４］ジアゼピン－１２（１３Ｈ）－カルボキサミド。

【化70】

表題化合物を実施例１と類似の方法で、工程Ａのｔｅｒｔ－ブチル５－メチレン－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート（中間体１）の代わりに（１１Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３，１１－ジメチル－６，７，１０，１１－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｃ］［１，４］ジアゼピン－１２（１３Ｈ）－カルボキシレート（中間体１３）を使用し、工程ＢのフェニルＮ－（３－シアノ－４－フルオロ－フェニル）カルバメートの代わりにフェニル（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバメートを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２１ＣｌＦＮ_７Ｏの質量計算値、４２９．１；ｍ／ｚ実測値、４３０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．６８（ｍ，３Ｈ），４．２０－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，５Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．

【0310】

実施例２４：Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－６，７，１０，１１－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリダジノ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１２（１３Ｈ）－カルボキサミド。

【化71】

表題化合物を実施例１と類似の方法で、工程Ａのｔｅｒｔ－ブチル１０－メチル－１１－オキソ－８－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１，３，４，７，８，９－ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－カルボキシレート（中間体１）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル１０－メチル－１１－オキソ－８－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボキシレート（中間体１５）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_１８ＦＮ_７Ｏの質量計算値、４０３．１；ｍ／ｚ実測値、４０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．０４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，４．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８７－３．００（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）

【0311】

実施例２５：Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４，５，６，９，１０，１２－ヘキサヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（２Ｈ）－カルボキサミド。

【化72】

表題化合物を実施例１と類似の方法で、工程Ａのｔｅｒｔ－ブチル１０－メチル－１１－オキソ－８－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１，３，４，７，８，９－ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－カルボキシレート（中間体１）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル４，５，６，９，１０，１２－ヘキサヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（２Ｈ）－カルボキシレート（中間体１６）を使用し、工程ＢのフェニルＮ－（３－シアノ－４－フルオロ－フェニル）カルバメートの代わりにフェニル（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバメートを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_１８ＣｌＦＮ_６Ｏの質量計算値、４００．１；ｍ／ｚ実測値、４０１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２１－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．００－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．６３－６．７０（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．４４－４．５７（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９２－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１６－２．３０（ｍ，２Ｈ）．

【0312】

実施例２６：Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－４，５，６，９，１０，１２－ヘキサヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（２Ｈ）－カルボキサミド。

【化73】

表題化合物を実施例１と類似の方法で、工程Ａのｔｅｒｔ－ブチル１０－メチル－１１－オキソ－８－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１，３，４，７，８，９－ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－カルボキシレート（中間体１）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル４，５，６，９，１０，１２－ヘキサヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（２Ｈ）－カルボキシレート（中間体１６）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_１８ＦＮ_７Ｏの質量計算値、３９１．１；ｍ／ｚ実測値、３９２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．７９－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，４．７，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．３９－４．４６（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．８９（ｍ，２Ｈ），２．９３－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１２－２．２３（ｍ，２Ｈ）．

【0313】

実施例２７：Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－６，７，１０，１１－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１２（１３Ｈ）－カルボキサミド。

【化74】

表題化合物を実施例１と類似の方法で、工程Ａのｔｅｒｔ－ブチル５－メチレン－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート（中間体１）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキシレート（中間体１７）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２２Ｈ_１９ＦＮ_６Ｏの質量計算値、４０２．１６；ｍ／ｚ実測値、４０３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４６－２．３９（ｍ，２Ｈ）．

【0314】

実施例２８：Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７，１０，１１－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１２（１３Ｈ）－カルボキサミド。

【化75】

表題化合物を実施例１と類似の方法で、工程Ａのｔｅｒｔ－ブチル５－メチレン－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート（中間体１）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキシレート（中間体１７）を使用し、工程Ｂのフェニル（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバメートの代わりにフェニル（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）カルバメートを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２２Ｈ_１９Ｆ_４Ｎ_５Ｏの質量計算値、４４５．２；ｍ／ｚ実測値、４４６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．５９（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４６－２．３９（ｍ，２Ｈ）．

【0315】

実施例２９：Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－メチル－４，５，６，９，１０，１２－ヘキサヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（２Ｈ）－カルボキサミド。

【化76】

表題化合物を実施例１と類似の方法で、工程Ａのｔｅｒｔ－ブチル１０－メチル－１１－オキソ－８－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１，３，４，７，８，９－ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－カルボキシレート（中間体１）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－４，５，６，９，１０，１２－ヘキサヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（２Ｈ）－カルボキシレート（中間体１８）を使用し、工程ＢのフェニルＮ－（３－シアノ－４－フルオロ－フェニル）カルバメートの代わりにフェニル（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバメートを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２０ＣｌＦＮ_６Ｏの質量計算値、４１４．１；ｍ／ｚ実測値、４１５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．６，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．３９－４．５５（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｓ，４Ｈ），２．１８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．

【0316】

実施例３０：Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－４，５，６，９，１０，１２－ヘキサヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１Ｈ）－カルボキサミド。

【化77】

表題化合物を実施例１と類似の方法で、工程Ａのｔｅｒｔ－ブチル１０－メチル－１１－オキソ－８－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１，３，４，７，８，９－ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－カルボキシレート（中間体１）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル１－メチル－４，５，６，９，１０，１２－ヘキサヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１Ｈ）－カルボキシレート（中間体１９）を使用し、工程ＢのフェニルＮ－（３－シアノ－４－フルオロ－フェニル）カルバメートの代わりにフェニル（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバメートを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２０ＣｌＦＮ_６Ｏの質量計算値、４１４．１；ｍ／ｚ実測値、４１５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４９－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．１４－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０２－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．１６－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），２．９１－３．００（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，２Ｈ），２．１６－２．２９（ｍ，２Ｈ）．

【0317】

実施例３１：Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミド。

【化78】

表題化合物を実施例１と類似の方法で、工程Ａのｔｅｒｔ－ブチル１０－メチル－１１－オキソ－８－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１，３，４，７，８，９－ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－カルボキシレート（中間体１）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート（中間体２０）を使用し、工程ＢのフェニルＮ－（３－シアノ－４－フルオロ－フェニル）カルバメートの代わりにフェニル（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバメートを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_１７ＣｌＦＮ_５Ｏ_２の質量計算値、４０１．１；ｍ／ｚ実測値、４０２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．５３－４．６１（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９３－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１９－２．３１（ｍ，２Ｈ）．

【0318】

実施例３２：Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミド。

【化79】

表題化合物を実施例１と類似の方法で、工程Ａのｔｅｒｔ－ブチル１０－メチル－１１－オキソ－８－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１，３，４，７，８，９－ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－カルボキシレート（中間体１）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート（中間体２１）を使用し、工程ＢのフェニルＮ－（３－シアノ－４－フルオロ－フェニル）カルバメートの代わりにフェニル（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバメートを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_１７ＣｌＦＮ_５Ｏ_２の質量計算値、４０１．１；ｍ／ｚ実測値、４０２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．４６－４．５３（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔｄ，Ｊ＝６．０，８．２Ｈｚ，４Ｈ），２．２７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．８，６．１Ｈｚ，２Ｈ）．

【0319】

実施例３３：Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［５’’，４’’：３’，４’］－シクロヘプタ［１’，２’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミド。

【化80】

工程Ａ． ５，６，９，１０，１１，１２－ヘキサヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［５’’，４’’：３’，４’］シクロヘプタ［１’，２’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン。ｔｅｒｔ－ブチル５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［５’’，４’’：３’，４’］シクロヘプタ［１’，２’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレート（０．０７ｇ、２１１．８８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を加え、この混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して表題化合物（０．０７３ｇ、粗、ＴＦＡ塩）を黄色油として得、これを次の工程のために直接使用した。

【0320】

工程Ｂ． Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［５’’，４’’：３’，４’］シクロヘプタ［１’，２’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミド。
５，６，９，１０，１１，１２－ヘキサヒドロ－４Ｈイソオキサゾロ［５’’，４’’：３’，４’］シクロヘプタ［１’，２’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（０．０７３ｇ、ＴＦＡ塩）、フェニルＮ－（３－シアノ－４－フルオロ－フェニル）カルバメート（５４．３３ｍｇ、２１２．０３ｕｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（１０７．２８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１４７．５６ｕＬ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（条件Ａ）により精製して、表題化合物（０．０４８ｇ、１２０．８６ｕｍｏｌ、収率５７．００％、純度９８．８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_１７ＦＮ_６Ｏ_２の質量計算値３９２．１；ｍ／ｚ実測値、３９３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．３２（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．９５－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．４４（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．１７－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．９７（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．７３（ｍ，２Ｈ），１．９１ －１．８９（ｍ，２Ｈ）．

【0321】

実施例３４：Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［５’’，４’’：３’，４’］－シクロヘプタ［１’，２’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミド。

【化81】

表題化合物を実施例１、工程２と類似の方法で、フェニルＮ－（３－シアノ－４－フルオロ－フェニル）カルバメートの代わりにフェニル（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）カルバメートを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_１７Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_２の質量計算値４３５．１；ｍ／ｚ実測値、４３６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．４１（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．１７－４．００（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．９８（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．７３（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８９（ｍ，２Ｈ）．

【0322】

実施例３５：Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３’’，４’’：３’，４’］－シクロヘプタ［１’，２’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミド。

【化82】

表題化合物を実施例１と類似の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［５’’，４’’：３’，４’］シクロヘプタ［１’，２’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３’’，４’’：３’，４’］シクロヘプタ［１’，２’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－１１（１２Ｈ）－カルボキシレートを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_１７ＦＮ_６Ｏ_２の質量計算値３９２．１；ｍ／ｚ実測値、３９３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．９４－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．４３（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．１８－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．９５（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．７９（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．８６（ｍ，２Ｈ）．

【0323】

実施例３６：Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，９，１０－テトラヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３’’，４’’：３’，４’］シクロヘプタ［１’，２’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－１１（１２Ｈ）－カルボキサミド。

【化83】

５，６，９，１０，１１，１２－ヘキサヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［５’’，４’’：３’，４’］シクロヘプタ［１’，２’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンをフェニルＮ－（３－シアノ－４－フルオロ－フェニル）カルバメートと反応させる代わりに、５，６，９，１０，１１，１２－ヘキサヒドロ－４Ｈ－イソオキサゾロ［３’’，４’’：３’，４’］シクロヘプタ［１’，２’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンを使用してフェニル（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）カルバメートと反応させた以外は、実施例１、工程２と類似の方法で表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_１７Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_２の質量計算値４３５．１；ｍ／ｚ実測値、４３６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．９２ －７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７９－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．４０（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．１８－４．１６（ｍ，２Ｈ），４．００－３．９９（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．８０（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．８６（ｍ，２Ｈ）．

【0324】

生物学的データ
ＨＢＶ複製阻害アッセイ
本開示化合物によるＨＢＶ複製阻害は、ＨｅｐＧ２．２．１５細胞など、ＨＢＶにより感染させたか若しくは遺伝子移入した細胞又はＨＢＶが安定的に組み込まれた細胞中で決定した（Ｓｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ．１９８７）。この実施例において、ＨｅｐＧ２．２．１５細胞は、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、ジェネティシン、Ｌ－グルタミン、ペニシリン及びストレプトマイシンを含有する細胞培養培地中で維持した。ＨｅｐＧ２．２．１５細胞は、９６ウェルプレートにおいて細胞４０，０００個／ウェルの密度で播種し、チェックボックス方式（ｃｈｅｃｋｅｒ ｂｏｘ ｆｏｒｍａｔ）で薬物を添加することにより、０．５％の最終ＤＭＳＯ濃度になるように連続希釈した化合物を単独で、又は組み合わせての何れかで処理した。細胞を化合物とともに３日間温置し、その後、培地を除去し、化合物を含有する新鮮培地を細胞に添加し、さらに３日間温置した。第６日に、上清を除去し、３７℃で６０分間、ＤＮａｓｅで処理し、その後に１５分間、７５℃で酵素を不活性化した。５０℃で４０分間、２．５μｇプロテイナーゼＫを含有する溶解緩衝液（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ ＱＳ００１０）中で温置することにより、ビリオン及び共有結合したＨＢＶポリメラーゼからカプシド封入ＨＢＶ ＤＮＡを放出させた。０．２ＭのＮａＯＨの添加によってＨＢＶ ＤＮＡを変性させ、分岐鎖ＤＮＡ（ＢＤＮＡ）ＱｕａｎｔｉＧｅｎｅアッセイキットを製造業者（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）の推奨に従って使用して検出した。ＨＢＶ ＤＮＡとハイブリッド形成し得るＨＢＶ特異的ＰＣＲプローブ及び定量のための蛍光標識プローブを使用して、ＱｕｉｃｋＥｘｔｒａｃｔｉｏｎ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｅｐｉｃｅｎｔｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いたカプシド化ＨＢＶ ＤＮＡ抽出の増幅及びＨＢＶ ＤＮＡの増幅に基づいて、ｑＰＣＲを使用して、ＨＢＶ ＤＮＡレベルもさらに定量した。さらに、製造業者のプロトコール（Ｐｒｏｍｅｇａ）に従ってＣｅｌｌＴｉｔｒｅ－Ｇｌｏ試薬を使用することによって、単独で、又は組み合わせて試験化合物とともに温置したＨｅｐＧ２．２．１５細胞の細胞生存性を決定した。培養培地のみ含有するウェルからの平均バックグラウンドシグナルを全ての他の試料から差し引き、式Ｅ１を使用して、０．５％ＤＭＳＯで処理したＨｅｐＧ２．２．１５細胞からのシグナルに対して正規化することによって各化合物濃度での阻害％を計算した。
Ｅ１：％阻害＝（ＤＭＳＯａｖｅ－Ｘｉ）／ＤＭＳＯａｖｅ × １００％
式中、ＤＭＳＯａｖｅは、ＤＭＳＯ対照（０％阻害対照）で処理したウェルから計算した平均シグナルであり、Ｘｉは、個別ウェルから測定したシグナルである。５０％阻害効果を達成した有効濃度であるＥＣ_５０値は、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウエア（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して非線形フィッティング及び式Ｅ２によって決定した。
Ｅ２：Ｙ＝Ｙｍｉｎ＋（Ｙｍａｘ－Ｙｍｉｎ）／（１＋１０（ＬｏｇＥＣ５０－Ｘ）ｘ ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ）
式中、Ｙは、阻害率値（％）を表し、Ｘは、化合物濃度の対数を表す。

【0325】

選択した開示化合物を上述のようにＨＢＶ複製アッセイ（ＢＤＮＡアッセイ）によってアッセイし、これらの活性化合物の代表的な群を表３で示した。表３は、選択化合物の群についてＢＤＮＡアッセイによって得られたＥＣ_５０値を示す。

【0326】

【表14】

【0327】

【表15】

【0328】

【表16】

【0329】

【表17】

【0330】

開示される主題は、本明細書中に記載の具体的な実施形態及び実施例により範囲を限定されるものではない。実際に、前出の記載及び添付の図面から、記載されるものに加えて本開示の様々な改変が当業者にとって明らかとなろう。このような改変は、添付の特許請求の範囲内に含まれるものとする。

【0331】

本明細書中で列挙される全ての参考文献（例えば刊行物又は特許又は特許出願）は、個々のそれぞれの参考文献（例えば刊行物又は特許又は特許出願）が具体的且つ個々に全ての目的に対してその全体において参照により組み込まれることが示されたかのように同程度に、その全体において、及び全ての目的のために、参照により本明細書中に組み込まれる。他の実施形態は、次の特許請求の範囲内にある。

【国際調査報告】