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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-08-05
(54)【発明の名称】乾癬を治療および／または予防する方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/5377 20060101AFI20220729BHJP
A61P 17/06 20060101ALI20220729BHJP
C07D 413/12 20060101ALI20220729BHJP
【ＦＩ】
A61K31/5377
A61P17/06
C07D413/12 CSP
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021571835
(86)(22)【出願日】2020-06-05
(85)【翻訳文提出日】2022-01-18
(86)【国際出願番号】 US2020036238
(87)【国際公開番号】W WO2020247706
(87)【国際公開日】2020-12-10
(31)【優先権主張番号】62/857,796
(32)【優先日】2019-06-05
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】515055096
【氏名又は名称】アセネックス インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100102978
【弁理士】
【氏名又は名称】清水 初志
(74)【代理人】
【識別番号】100102118
【弁理士】
【氏名又は名称】春名 雅夫
(74)【代理人】
【識別番号】100160923
【弁理士】
【氏名又は名称】山口 裕孝
(74)【代理人】
【識別番号】100119507
【弁理士】
【氏名又は名称】刑部 俊
(74)【代理人】
【識別番号】100142929
【弁理士】
【氏名又は名称】井上 隆一
(74)【代理人】
【識別番号】100148699
【弁理士】
【氏名又は名称】佐藤 利光
(74)【代理人】
【識別番号】100128048
【弁理士】
【氏名又は名称】新見 浩一
(74)【代理人】
【識別番号】100129506
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 智彦
(74)【代理人】
【識別番号】100205707
【弁理士】
【氏名又は名称】小寺 秀紀
(74)【代理人】
【識別番号】100114340
【弁理士】
【氏名又は名称】大関 雅人
(74)【代理人】
【識別番号】100121072
【弁理士】
【氏名又は名称】川本 和弥
(72)【発明者】
【氏名】ラウ ジョンソン ユ－ナム
(72)【発明者】
【氏名】チャン ウィン カイ
(72)【発明者】
【氏名】クワン ミン－ファン ルドルフ
【テーマコード（参考）】
4C063
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA01
4C063BB08
4C063CC54
4C063DD12
4C063EE01
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC73
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA63
4C086NA14
4C086ZA89
(57)【要約】
本開示は乾癬を治療および/または予防する方法であって、治療有効量のKX-01またはその薬学的に許容される塩をその必要のある対象に投与する工程を含む方法に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
乾癬を治療および/または予防する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のKX-01：【請求項2】
KX-01が、約0.1mg～約10mg、約0.2mg～約5mg、または約0.5mg～約2.5mgの用量で前記対象の患部に投与される、請求項1記載の方法。
【請求項3】
KX-01が、約0.2mg、約0.3mg、約0.4mg、約0.5mg、約0.6mg、約0.7mg、約0.8mg、約0.9mg、約1mg、約1.1mg、約1.2mg、約1.3mg、約1.4mg、約1.5mg、約1.6mg、約1.7mg、約1.8mg、約1.9mg、約2.0mg、約2.1mg、約2.2mg、約2.3mg、約2.4mg、約2.5mg、約2.6mg、約2.7mg、約2.8mg、約2.9mg、約3mg、約4mg、または約5mgの用量で前記対象の患部に投与される、請求項1記載の方法。
【請求項4】
KX-01が、約0.0003mg/cm2～約10mg/cm2、約0.001mg/cm2～約0.4mg/cm2、約0.005mg/cm2～約0.1mg/cm2、約0.005mg/cm2～約0.02mg/cm2、または約0.025mg/cm2～約0.1mg/cm2の用量で前記対象の患部に投与される、請求項1記載の方法。
【請求項5】
KX-01が、約0.001mg/cm2、約0.002mg/cm2、約0.003mg/cm2、約0.004mg/cm2、約0.005mg/cm2、約0.006mg/cm2、約0.007mg/cm2、約0.008mg/cm2、約0.009mg/cm2、約0.01mg/cm2、約0.02mg/cm2、約0.03mg/cm2、約0.04mg/cm2、約0.05mg/cm2、約0.06mg/cm2、約0.07mg/cm2、約0.08mg/cm2、約0.09mg/cm2、約0.1mg/cm2、約0.15mg/cm2、約0.2mg/cm2、約0.25mg/cm2、約0.3mg/cm2、約0.35mg/cm2、または約0.4mg/cm2の用量で前記対象の患部に投与される、請求項1記載の方法。
【請求項6】
前記患部が、約0.01cm2～約300cm2、約1cm2～約200cm2、約1cm2～約100cm2、約1cm2～約75cm2、約1cm2～約50cm2、約1cm2～約25cm2、約10cm2～約200cm2、約10cm2～約100cm2、約10cm2～約75cm2、約10cm2～約50cm2、約10cm2～約25cm2、約25cm2～約200cm2、約25cm2～約100cm2、約25cm2～約75cm2、または約25cm2～約50cm2、約25cm2～約90cm2、約25cm2～約80cm2、または約25cm2～約70cm2、約25cm2～約60cm2、約25cm2～約40cm2、または約25cm2～約30cm2である、請求項2記載の方法。
【請求項7】
前記患部が、約25cm2、約30cm2、約35cm2、約40cm2、約45cm2、約50cm2、約55cm2、約60cm2、約65cm2、約70cm2、約75cm2、約80cm2、約85cm2、約90cm2、約95cm2、または約100cm2である、請求項2記載の方法。
【請求項8】
前記患部が皮膚である、請求項2記載の方法。
【請求項9】
KX-01が、週1回、3日毎に1回、2日毎に1回、1日1回、1日2回、1日3回、または1日4回投与される、請求項1記載の方法。
【請求項10】
KX-01が、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、または21日間投与される、請求項1記載の方法。
【請求項11】
KX-01が、1、2、3、4、または5日間投与される、請求項1記載の方法。
【請求項12】
KX-01が、週に1、2、3、4、5、または6日間投与される、請求項1記載の方法。
【請求項13】
KX-01が、一週間当たり複数日間連続して1日1回または2回投与され、続いて週の残りの期間は、投与が中断される、請求項1記載の方法。
【請求項14】
KX-01が、隔日、3日毎、4日毎、5日毎、6日毎、または7日毎に、1日1回または2回投与される、請求項1記載の方法。
【請求項15】
KX-01が、3日毎、4日毎、5日毎、6日毎、または7日毎に、2日続けて1日1回または2回投与される、請求項1記載の方法。
【請求項16】
KX-01が、4日毎、5日毎、6日毎、または7日毎に、3日続けて1日1回または2回投与される、請求項1記載の方法。
【請求項17】
KX-01が、5日毎、6日毎、または7日毎に、4日続けて1日1回または2回投与される、請求項1記載の方法。
【請求項18】
乾癬が完全に治療されるまでKX-01が投与される、請求項1記載の方法。
【請求項19】
KX-01が局所的に投与される、請求項1記載の方法。
【請求項20】
KX-01の投与が、乾癬の他の治療と比較して対象における局所皮膚反応もしくは他の有害な副作用の数および/もしくは重症度、またはそれを有する対象の数を減少させる、請求項1記載の方法。
【請求項21】
その必要のある対象に治療有効量のKX-01：【請求項22】
その必要のある対象に治療有効量のKX-01：【請求項23】
その必要のある対象に治療有効量のKX-01：【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願
本願は2019年6月5日に出願の米国仮出願第62/857,796号の優先権および恩典を主張し、その内容はそれらの全体において本明細書に組み入れられる。
本願は2019年6月5日に出願の米国仮出願第62/857,796号の優先権および恩典を主張し、その内容はそれらの全体において本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【0002】
背景
乾癬は皮膚細胞の成長サイクルを速める慢性自己免疫性皮膚疾患である。乾癬は白色または銀色の鱗屑で覆われ痒みを伴う赤色の丘疹およびプラークの局所性または全身性の斑点を引き起こし、乾癬は世界中で1億人に影響を及ぼしている可能性がある。乾癬は頭皮、肘、膝、および腰に最もよく見られる。乾癬は成人期早期(例えば、15～35歳)を含むあらゆる時期に発症する可能性がある。乾癬の治療はステロイドクリーム、被覆法、光線療法、および経口薬を含む。乾癬は糖尿病、心臓病、およびうつ病を非限定的に含む他の深刻な健康状態と関連付けられてきた。乾癬には尋常性乾癬(plaque psoriasis)、滴状乾癬、反対型乾癬(inverse psoriasis)、膿疱性乾癬、紅皮症という5種類がある。乾癬は世界中の人口のおよそ1～3％に影響を及ぼしており、慢性尋常性乾癬は全症例のおよそ85～90％を占めている。プラーク型乾癬(plaque-type psoriasis)すなわち尋常性乾癬(psoriasis vulgaris)は、皮膚上皮細胞の過剰な成長に由来する鱗屑を継続的に剥離させる、炎症を起こして隆起したプラークの形成を、主な特徴とする。
乾癬は皮膚細胞の成長サイクルを速める慢性自己免疫性皮膚疾患である。乾癬は白色または銀色の鱗屑で覆われ痒みを伴う赤色の丘疹およびプラークの局所性または全身性の斑点を引き起こし、乾癬は世界中で1億人に影響を及ぼしている可能性がある。乾癬は頭皮、肘、膝、および腰に最もよく見られる。乾癬は成人期早期(例えば、15～35歳)を含むあらゆる時期に発症する可能性がある。乾癬の治療はステロイドクリーム、被覆法、光線療法、および経口薬を含む。乾癬は糖尿病、心臓病、およびうつ病を非限定的に含む他の深刻な健康状態と関連付けられてきた。乾癬には尋常性乾癬(plaque psoriasis)、滴状乾癬、反対型乾癬(inverse psoriasis)、膿疱性乾癬、紅皮症という5種類がある。乾癬は世界中の人口のおよそ1～3％に影響を及ぼしており、慢性尋常性乾癬は全症例のおよそ85～90％を占めている。プラーク型乾癬(plaque-type psoriasis)すなわち尋常性乾癬(psoriasis vulgaris)は、皮膚上皮細胞の過剰な成長に由来する鱗屑を継続的に剥離させる、炎症を起こして隆起したプラークの形成を、主な特徴とする。
【0003】
乾癬向けの従来の全身療法(例えば、メトトレキサート、シクロスポリンA、レチノイド、またはソラレンと紫外線Aとによる光化学療法[PUVA])は長期的な毒性の可能性があり、かつ疾患の十分な改善をもたらすとは限らない。乾癬の治療に効果的であり、副作用がより少ない新規な治療法が依然として必要である。本開示はこの必要性に対処するものである。
【発明の概要】
【0004】
概要
1つの局面では、本開示は、乾癬を治療および/または予防する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のKX-01：
を投与する工程を含む方法に少なくとも部分的に関する。
1つの局面では、本開示は、乾癬を治療および/または予防する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のKX-01：
【0005】
1つの局面では、KX-01は、約0.01mg～約10mgの用量で対象の患部に投与される。
【0006】
1つの局面では、KX-01は、約0.1mg～約10mgの用量で対象の患部に投与される。
【0007】
1つの局面では、KX-01は、約0.2mg～約5mgの用量で対象の患部に投与される。
【0008】
1つの局面では、KX-01は、約0.5mg～約2.5mgの用量で対象の患部に投与される。
【0009】
1つの局面では、KX-01は、約0.01mg、約0.02mg、約0.03mg、約0.04mg、約0.05mg、約0.06mg、約0.07mg、約0.08mg、約0.09mg、約0.1mg、約0.11mg、約0.12mg、約0.13mg、約0.14mg、約0.15mg、約0.16mg、約0.17mg、約0.18mg、約0.19mg、約0.20mg、約0.21mg、約0.22mg、約0.23mg、約0.24mg、約0.25mg、約0.26mg、約0.27mg、約0.28mg、約0.29mg、約0.3mg、約0.4mg、または約0.5mgの用量で対象の患部に投与される。
【0010】
1つの局面では、KX-01は、約0.2mg、約0.3mg、約0.4mg、約0.5mg、約0.6mg、約0.7mg、約0.8mg、約0.9mg、約1mg、約1.1mg、約1.2mg、約1.3mg、約1.4mg、約1.5mg、約1.6mg、約1.7mg、約1.8mg、約1.9mg、約2.0mg、約2.1mg、約2.2mg、約2.3mg、約2.4mg、約2.5mg、約2.6mg、約2.7mg、約2.8mg、約2.9mg、約3mg、約4mg、または約5mgの用量で対象の患部に投与される。
【0011】
1つの局面では、KX-01は、約0.5mg、約0.6mg、約0.7mg、約0.8mg、約0.9mg、約1mg、約1.1mg、約1.2mg、約1.3mg、約1.4mg、約1.5mg、約1.6mg、約1.7mg、約1.8mg、約1.9mg、約2.0mg、約2.1mg、約2.2mg、約2.3mg、約2.4mg、または約2.5mgの用量で対象の患部に投与される。
【0012】
1つの局面では、KX-01は、約0.1mg/g～約20mg/gの用量で対象の患部に投与される。
【0013】
1つの局面では、KX-01は、約0.01mg/g～約10mg/gの用量で対象の患部に投与される。
【0014】
1つの局面では、KX-01は、約0.1mg/gの用量で対象の患部に投与される。
【0015】
1つの局面では、KX-01は、約1.0mg/gの用量で対象の患部に投与される。
【0016】
1つの局面では、KX-01は、約10mg/gの用量で対象の患部に投与される。
【0017】
1つの局面では、KX-01は、約0.0001mg/cm2～約5mg/cm2の用量で対象の患部に投与される。
【0018】
1つの局面では、KX-01は、約0.0003mg/cm2～約10mg/cm2の用量で対象の患部に投与される。
【0019】
1つの局面では、KX-01は、約0.001mg/cm2～約0.4mg/cm2の用量で対象の患部に投与される。
【0020】
1つの局面では、KX-01は、約0.005mg/cm2～約0.1mg/cm2の用量で対象の患部に投与される。
【0021】
1つの局面では、KX-01は、約0.005mg/cm2～約0.02mg/cm2の用量で対象の患部に投与される。
【0022】
1つの局面では、KX-01は、約0.025mg/cm2～約0.1mg/cm2の用量で対象の患部に投与される。
【0023】
1つの局面では、KX-01は、約0.0001mg/cm2、約0.0002mg/cm2、約0.0003mg/cm2、約0.0004mg/cm2、約0.0005mg/cm2、約0.0006mg/cm2、約0.0007mg/cm2、約0.0008mg/cm2、約0.0009mg/cm2、約0.001mg/cm2、約0.002mg/cm2、約0.003mg/cm2、約0.004mg/cm2、約0.005mg/cm2、約0.006mg/cm2、約0.007mg/cm2、約0.008mg/cm2、約0.009mg/cm2、約0.01mg/cm2、約0.015mg/cm2、約0.02mg/cm2、約0.025mg/cm2、約0.03mg/cm2、約0.035mg/cm2、または約0.04mg/cm2の用量で対象の患部に投与される。
【0024】
1つの局面では、KX-01は、約0.001mg/cm2、約0.002mg/cm2、約0.003mg/cm2、約0.004mg/cm2、約0.005mg/cm2、約0.006mg/cm2、約0.007mg/cm2、約0.008mg/cm2、約0.009mg/cm2、約0.01mg/cm2、約0.02mg/cm2、約0.03mg/cm2、約0.04mg/cm2、約0.05mg/cm2、約0.06mg/cm2、約0.07mg/cm2、約0.08mg/cm2、約0.09mg/cm2、約0.1mg/cm2、約0.15mg/cm2、約0.2mg/cm2、約0.25mg/cm2、約0.3mg/cm2、約0.35mg/cm2、または約0.4mg/cm2の用量で対象の患部に投与される。
【0025】
1つの局面では、KX-01は、約0.005mg/cm2、約0.006mg/cm2、約0.007mg/cm2、約0.008mg/cm2、約0.009mg/cm2、約0.01mg/cm2、約0.015mg/cm2、約0.02mg/cm2、約0.025mg/cm2、約0.03mg/cm2、約0.035mg/cm2、約0.04mg/cm2、約0.045mg/cm2、約0.05mg/cm2、約0.055mg/cm2、約0.06mg/cm2、約0.065mg/cm2、約0.07mg/cm2、約0.075mg/cm2、約0.08mg/cm2、約0.085mg/cm2、約0.09mg/cm2、約0.095mg/cm2、または約0.1mg/cm2の用量で対象の患部に投与される。
【0026】
1つの局面では、対象の患部は約0.01cm2～約300cm2である。
【0027】
1つの局面では、対象の患部は、約1cm2～約200cm2、約1cm2～約100cm2、約1cm2～約75cm2、約1cm2～約50cm2、または約1cm2～約25cm2である。
【0028】
1つの局面では、対象の患部は、約10cm2～約200cm2、約10cm2～約100cm2、約10cm2～約75cm2、約10cm2～約50cm2、または約10cm2～約25cm2である。
【0029】
1つの局面では、対象の患部は、約25cm2～約200cm2、約25cm2～約100cm2、約25cm2～約75cm2、または約25cm2～約50cm2である。
【0030】
1つの局面では、対象の患部は、約25cm2～約100cm2、約25cm2～約90cm2、約25cm2～約80cm2、または約25cm2～約70cm2、約25cm2～約60cm2、約25cm2～約50cm2、約25cm2～約40cm2、または約25cm2～約30cm2である。
【0031】
1つの局面では、対象の患部は、約25cm2、約30cm2、約35cm2、約40cm2、約45cm2、約50cm2、約55cm2、約60cm2、約65cm2、約70cm2、約75cm2、約80cm2、約85cm2、約90cm2、約95cm2、または約100cm2である。
【0032】
1つの局面では、対象の患部は皮膚である。
【0033】
1つの局面では、対象の患部は頭皮、額、前腕、顔、鼻、耳、眼瞼、唇、首、腕、肘、手、躯幹、脚、膝、および足より独立して選択される1つまたは複数の場所に位置する。
【0034】
1つの局面では、対象は1を超える患部を有する。
【0035】
1つの局面では、患部は連続的である。
【0036】
1つの局面では、患部は非連続的である。
【0037】
1つの局面では、KX-01は、週1回、3日毎に1回、2日毎に1回、1日1回、1日2回、1日3回、または1日4回投与される。
【0038】
1つの局面では、KX-01は、1日1回または1日2回投与される。
【0039】
1つの局面では、KX-01は1日1回投与される。
【0040】
1つの局面では、KX-01は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、または21日間投与される。
【0041】
1つの局面では、KX-01は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、または14日間投与される。
【0042】
1つの局面では、KX-01は、8、9、10、11、12、13、または14日間投与される。
【0043】
1つの局面では、KX-01は、1、2、3、4、5、6、または7日間投与される。
【0044】
1つの局面では、KX-01は、1、2、3、4または5日間投与される。
【0045】
1つの局面では、KX-01は5日間投与される。
【0046】
1つの局面では、KX-01は5日間続けて投与される。
【0047】
1つの局面では、KX-01は、週に1、2、3、4、5、または6日間投与される。
【0048】
1つの局面では、KX-01は、週に2、3、4、5、または6日間投与される。
【0049】
1つの局面では、KX-01が1週間、2週間、3週間、4週間またはそれ以上投与され、任意でその後1週間、2週間、3週間、4週間またはそれ以上の期間KX-01は投与されず、さらに任意でその後1週間、2週間、3週間、4週間またはそれ以上KX-01が投与される。
【0050】
1つの局面では、KX-01は2週間投与され、任意でその後1週間の期間KX-01は投与されず、さらに任意でその後1週間または2週間KX-01が投与される。
【0051】
1つの局面では、KX-01は2週間投与され、その後1週間の期間KX-01は投与されず、その後は2週間KX-01が投与される。
【0052】
1つの局面では、KX-01は4週間投与される。
【0053】
1つの局面では、KX-01は、一週間当たり複数日間連続して1日1回または2回投与され、続いて週の残りの期間は、投与が中断される。
【0054】
1つの局面では、KX-01は、隔日で1日1回または2回投与される。
【0055】
1つの局面では、KX-01は、3日毎、4日毎、5日毎、6日毎、または7日毎に、1日1回または2回投与される。
【0056】
1つの局面では、KX-01は、3日毎、4日毎、5日毎、6日毎、または7日毎に、2日続けて1日1回または2回投与される。
【0057】
1つの局面では、KX-01は、4日毎、5日毎、6日毎、または7日毎に、3日続けて1日1回または2回投与される。
【0058】
1つの局面では、KX-01は、5日毎、6日毎、または7日毎に、4日続けて1日1回または2回投与される。
【0059】
1つの局面では、KX-01は乾癬が完全に治療されるまで投与される。
【0060】
1つの局面では、KX-01は局所投与される。
【0061】
1つの局面では、KX-01の投与は、乾癬の他の治療と比較して対象における局所皮膚反応または他の有害な副作用の数および/または重症度を減少させる。
【0062】
1つの局面では、KX-01の投与は、乾癬の他の治療と比較して局所皮膚反応または他の有害な副作用を有する対象の数を減少させる。
【0063】
1つの局面では、局所皮膚反応は、小胞形成、膿疱形成、びらん、潰瘍、発赤、腫脹、剥離、鱗屑形成、硬いしこり、乾燥、膿、および水疱形成からなる群より選択される。
【0064】
1つの局面では、他の副作用は、塗布部位疼痛、塗布部位掻痒、塗布部位刺激、塗布部位腫脹、塗布部位灼熱感、塗布部位感染、眼窩周囲浮腫、鼻咽頭炎、悪寒、咽喉痛、眼瞼下垂、腫れ目、色素沈着減少、色素沈着過剰、および頭痛からなる群より選択される。
【0065】
1つの局面では、本開示は乾癬の治療および/または予防における使用(例えば、局所使用)のためのKX-01に少なくとも部分的に関する。いくつかの局面では、KX-01は本明細書において記載される用量、投薬スケジュール、および/または1つもしくは複数の患部でのそれを必要とする対象における使用のためのものである。
【0066】
1つの局面では、本開示は乾癬の治療および/または予防におけるKX-01の使用(例えば、局所使用)に少なくとも部分的に関する。いくつかの局面では、KX-01は本明細書において記載される用量、投薬スケジュール、および/または1つもしくは複数の患部でそれを必要とする対象において用いられる。
【0067】
1つの局面では、本開示は乾癬の治療および/または予防のための薬物の製造におけるKX-01の使用に少なくとも部分的に関する。いくつかの局面では、KX-01は本明細書において記載される用量、投薬スケジュール、および/または1つもしくは複数の患部でそれを必要とする対象において用いられる。
【図面の簡単な説明】
【0068】
【発明を実施するための形態】
【0069】
詳細な説明
開示は乾癬を治療および/または予防する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のKX-01：
またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法に関する。
開示は乾癬を治療および/または予防する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のKX-01：
【0070】
開示は乾癬を治療および/または予防する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のKX-01：
を投与する工程を含む方法に関する。
【0071】
開示は乾癬を治療する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のKX-01：
を投与する工程を含む方法に関する。
【0072】
開示は乾癬を予防する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のKX-01：
を投与する工程を含む方法に関する。
【0073】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は約0.1mg～約10mgの用量で対象の患部に投与される。
【0074】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は約0.2mg～約5mgの用量で対象の患部に投与される。
【0075】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は約0.5mg～約2.5mgの用量で対象の患部に投与される。
【0076】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は約0.01mg～約10mgの用量で対象の患部に投与される。
【0077】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は約0.025mg～約10mgの用量で対象の患部に投与される。
【0078】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は約0.25mg～約10mgの用量で対象の患部に投与される。
【0079】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.01mg、約0.02mg、約0.03mg、約0.04mg、約0.05mg、約0.06mg、約0.07mg、約0.08mg、約0.09mg、約0.1mg、約0.11mg、約0.12mg、約0.13mg、約0.14mg、約0.15mg、約0.16mg、約0.17mg、約0.18mg、約0.19mg、約0.20mg、約0.21mg、約0.22mg、約0.23mg、約0.24mg、約0.25mg、約0.26mg、約0.27mg、約0.28mg、約0.29mg、約0.3mg、約0.4mg、または約0.5mgの用量で対象の患部に投与される。
【0080】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.1mg～約9mg、約0.1mg～約8mg、約0.1mg～約7mg、約0.1mg～約6mg、約0.1mg～約5mg、約0.1mg～約4mg、約0.1mg～約3mg、約0.1mg～約2mg、約0.1mg～約1mg、約0.1mg～約0.9mg、約0.1mg～約0.8mg、約0.1mg～約0.7mg、約0.1mg～約0.6mg、約0.1mg～約0.5mg、約0.1mg～約0.4mg、約0.1mg～約0.3mg、または約0.1mg～約0.2mgの用量で対象の患部に投与される。
【0081】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.2mg～約10mg、約0.2mg～約9mg、約0.2mg～約8mg、約0.2mg～約7mg、約0.2mg～約6mg、約0.2mg～約5mg、約0.2mg～約4mg、約0.2mg～約3mg、約0.2mg～約2mg、約0.2mg～約1mg、約0.2mg～約0.9mg、約0.2mg～約0.8mg、約0.2mg～約0.7mg、約0.2mg～約0.6mg、約0.2mg～約0.5mg、約0.2mg～約0.4mg、または約0.2mg～約0.3mgの用量で対象の患部に投与される。
【0082】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.3mg～約10mg、約0.3mg～約9mg、約0.3mg～約8mg、約0.3mg～約7mg、約0.3mg～約6mg、約0.3mg～約5mg、約0.3mg～約4mg、約0.3mg～約3mg、約0.3mg～約2mg、約0.3mg～約1mg、約0.3mg～約0.9mg、約0.3mg～約0.8mg、約0.3mg～約0.7mg、約0.3mg～約0.6mg、約0.3mg～約0.5mg、または約0.3mg～約0.4mgの用量で対象の患部に投与される。
【0083】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.4mg～約10mg、約0.4mg～約9mg、約0.4mg～約8mg、約0.4mg～約7mg、約0.4mg～約6mg、約0.4mg～約5mg、約0.4mg～約4mg、約0.4mg～約3mg、約0.4mg～約2mg、約0.4mg～約1mg、約0.4mg～約0.9mg、約0.4mg～約0.8mg、約0.4mg～約0.7mg、約0.4mg～約0.6mg、または約0.4mg～約0.5mgの用量で対象の患部に投与される。
【0084】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.5mg～約10mg、約0.5mg～約9mg、約0.5mg～約8mg、約0.5mg～約7mg、約0.5mg～約6mg、約0.5mg～約5mg、約0.5mg～約4mg、約0.5mg～約3mg、約0.5mg～約2mg、約0.5mg～約1mg、約0.5mg～約0.9mg、約0.5mg～約0.8mg、約0.5mg～約0.7mg、または約0.5mg～約0.6mgの用量で対象の患部に投与される。
【0085】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.6mg～約10mg、約0.6mg～約9mg、約0.6mg～約8mg、約0.6mg～約7mg、約0.6mg～約6mg、約0.6mg～約5mg、約0.6mg～約4mg、約0.6mg～約3mg、約0.6mg～約2mg、約0.6mg～約1mg、約0.6mg～約0.9mg、約0.6mg～約0.8mg、または約0.6mg～約0.7mgの用量で対象の患部に投与される。
【0086】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.7mg～約10mg、約0.7mg～約9mg、約0.7mg～約8mg、約0.7mg～約7mg、約0.7mg～約6mg、約0.7mg～約5mg、約0.7mg～約4mg、約0.7mg～約3mg、約0.7mg～約2mg、約0.7mg～約1mg、約0.7mg～約0.9mg、または約0.7mg～約0.8mgの用量で対象の患部に投与される。
【0087】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.8mg～約10mg、約0.8mg～約9mg、約0.8mg～約8mg、約0.8mg～約7mg、約0.8mg～約6mg、約0.8mg～約5mg、約0.8mg～約4mg、約0.8mg～約3mg、約0.8mg～約2mg、約0.8mg～約1mg、または約0.8mg～約0.9mgの用量で対象の患部に投与される。
【0088】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.9mg～約10mg、約0.9mg～約9mg、約0.9mg～約8mg、約0.9mg～約7mg、約0.9mg～約6mg、約0.9mg～約5mg、約0.9mg～約4mg、約0.9mg～約3mg、約0.9mg～約2mg、または約0.9mg～約1mgの用量で対象の患部に投与される。
【0089】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約1mg～約10mg、約1mg～約9mg、約1mg～約8mg、約1mg～約7mg、約1mg～約6mg、約1mg～約5mg、約1mg～約4mg、約1mg～約3mg、または約1mg～約2mgの用量で対象の患部に投与される。
【0090】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約2mg～約10mg、約2mg～約9mg、約2mg～約8mg、約2mg～約7mg、約2mg～約6mg、約2mg～約5mg、約2mg～約4mg、または約2mg～約3mgの用量で対象の患部に投与される。
【0091】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.2mg～約10mg、約0.3mg～約10mg、約0.4mg～約10mg、約0.5mg～約10mg、約0.6mg～約10mg、約0.7mg～約10mg、約0.8mg～約10mg、約0.9mg～約10mg、約1mg～約10mg、約2mg～約10mg、約3mg～約10mg、約4mg～約10mg、約5mg～約10mg、約6mg～約10mg、約7mg～約10mg、約8mg～約10mg、または約9mg～約10mgの用量で対象の患部に投与される。
【0092】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.1mg～約9mg、約0.2mg～約9mg、約0.3mg～約9mg、約0.4mg～約9mg、約0.5mg～約9mg、約0.6mg～約9mg、約0.7mg～約9mg、約0.8mg～約9mg、約0.9mg～約9mg、約1mg～約9mg、約2mg～約9mg、約3mg～約9mg、約4mg～約9mg、約5mg～約9mg、約6mg～約9mg、約7mg～約9mg、または約8mg～約9mgの用量で対象の患部に投与される。
【0093】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.1mg～約8mg、約0.2mg～約8mg、約0.3mg～約8mg、約0.4mg～約8mg、約0.5mg～約8mg、約0.6mg～約8mg、約0.7mg～約8mg、約0.8mg～約8mg、約0.9mg～約8mg、約1mg～約8mg、約2mg～約8mg、約3mg～約8mg、約4mg～約8mg、約5mg～約8mg、約6mg～約8mg、または約7mg～約8mgの用量で対象の患部に投与される。
【0094】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.1mg～約7mg、約0.2mg～約7mg、約0.3mg～約7mg、約0.4mg～約7mg、約0.5mg～約7mg、約0.6mg～約7mg、約0.7mg～約7mg、約0.8mg～約7mg、約0.9mg～約7mg、約1mg～約7mg、約2mg～約7mg、約3mg～約7mg、約4mg～約7mg、約5mg～約7mg、または約6mg～約7mgの用量で対象の患部に投与される。
【0095】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.1mg～約6mg、約0.2mg～約6mg、約0.3mg～約6mg、約0.4mg～約6mg、約0.5mg～約6mg、約0.6mg～約6mg、約0.7mg～約6mg、約0.8mg～約6mg、約0.9mg～約6mg、約1mg～約6mg、約2mg～約6mg、約3mg～約6mg、約4mg～約6mg、または約5mg～約6mgの用量で対象の患部に投与される。
【0096】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.1mg～約5mg、約0.2mg～約5mg、約0.3mg～約5mg、約0.4mg～約5mg、約0.5mg～約5mg、約0.6mg～約5mg、約0.7mg～約5mg、約0.8mg～約5mg、約0.9mg～約5mg、約1mg～約5mg、約2mg～約5mg、約3mg～約5mg、または約4mg～約5mgの用量で対象の患部に投与される。
【0097】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.1mg～約4mg、約0.2mg～約4mg、約0.3mg～約4mg、約0.4mg～約4mg、約0.5mg～約4mg、約0.6mg～約4mg、約0.7mg～約4mg、約0.8mg～約4mg、約0.9mg～約4mg、約1mg～約4mg、約2mg～約4mg、または約3mg～約4mgの用量で対象の患部に投与される。
【0098】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.1mg～約3mg、約0.2mg～約3mg、約0.3mg～約3mg、約0.4mg～約3mg、約0.5mg～約3mg、約0.6mg～約3mg、約0.7mg～約3mg、約0.8mg～約3mg、約0.9mg～約3mg、約1mg～約3mg、または約2mg～約3mgの用量で対象の患部に投与される。
【0099】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.1mg～約2mg、約0.2mg～約2mg、約0.3mg～約2mg、約0.4mg～約2mg、約0.5mg～約2mg、約0.6mg～約2mg、約0.7mg～約2mg、約0.8mg～約2mg、約0.9mg～約2mg、または約1mg～約2mgの用量で対象の患部に投与される。
【0100】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.1mg～約1mg、約0.2mg～約1mg、約0.3mg～約1mg、約0.4mg～約1mg、約0.5mg～約1mg、約0.6mg～約1mg、約0.7mg～約1mg、約0.8mg～約1mg、または約0.9mg～約1mgの用量で対象の患部に投与される。
【0101】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.2mg～約3mg、約0.2mg～約2.9mg、約0.2mg～約2.8mg、約0.2mg～約2.7mg、約0.2mg～約2.6mg、約0.2mg～約2.5mg、約0.2mg～約2.4mg、約0.2mg～約2.3mg、約0.2mg～約2.2mg、約0.2mg～約2.1mg、または約0.2mg～約2.0mgの用量で対象の患部に投与される。
【0102】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.3mg～約3mg、約0.3mg～約2.9mg、約0.3mg～約2.8mg、約0.3mg～約2.7mg、約0.3mg～約2.6mg、約0.3mg～約2.5mg、約0.3mg～約2.4mg、約0.3mg～約2.3mg、約0.3mg～約2.2mg、約0.3mg～約2.1mg、または約0.3mg～約2.0mgの用量で対象の患部に投与される。
【0103】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.4mg～約3mg、約0.4mg～約2.9mg、約0.4mg～約2.8mg、約0.4mg～約2.7mg、約0.4mg～約2.6mg、約0.4mg～約2.5mg、約0.4mg～約2.4mg、約0.4mg～約2.3mg、約0.4mg～約2.2mg、約0.4mg～約2.1mg、または約0.4mg～約2.0mgの用量で対象の患部に投与される。
【0104】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.5mg～約3mg、約0.5mg～約2.9mg、約0.5mg～約2.8mg、約0.5mg～約2.7mg、約0.5mg～約2.6mg、約0.5mg～約2.5mg、約0.5mg～約2.4mg、約0.5mg～約2.3mg、約0.5mg～約2.2mg、約0.5mg～約2.1mg、または約0.5mg～約2.0mgの用量で対象の患部に投与される。
【0105】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.2mg～約3mg、約0.3mg～約3mg、約0.4mg～約3mg、約0.5mg～約3mg、約0.6mg～約3mg、約0.7mg～約3mg、約0.8mg～約3mg、約0.9mg～約3mg、または約1mg～約3mgの用量で対象の患部に投与される。
【0106】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.2mg～約2.9mg、約0.3mg～約2.9mg、約0.4mg～約2.9mg、約0.5mg～約2.9mg、約0.6mg～約2.9mg、約0.7mg～約2.9mg、約0.8mg～約2.9mg、約0.9mg～約2.9mg、または約1mg～約2.9mgの用量で対象の患部に投与される。
【0107】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.2mg～約2.8mg、約0.3mg～約2.8mg、約0.4mg～約2.8mg、約0.5mg～約2.8mg、約0.6mg～約2.8mg、約0.7mg～約2.8mg、約0.8mg～約2.8mg、約0.9mg～約2.8mg、または約1mg～約2.8mgの用量で対象の患部に投与される。
【0108】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.2mg～約2.7mg、約0.3mg～約2.7mg、約0.4mg～約2.7mg、約0.5mg～約2.7mg、約0.6mg～約2.7mg、約0.7mg～約2.7mg、約0.8mg～約2.7mg、約0.9mg～約2.7mg、または約1mg～約2.7mgの用量で対象の患部に投与される。
【0109】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.2mg～約2.6mg、約0.3mg～約2.6mg、約0.4mg～約2.6mg、約0.5mg～約2.6mg、約0.6mg～約2.6mg、約0.7mg～約2.6mg、約0.8mg～約2.6mg、約0.9mg～約2.6mg、または約1mg～約2.6mgの用量で対象の患部に投与される。
【0110】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.2mg～約2.5mg、約0.3mg～約2.5mg、約0.4mg～約2.5mg、約0.5mg～約2.5mg、約0.6mg～約2.5mg、約0.7mg～約2.5mg、約0.8mg～約2.5mg、約0.9mg～約2.5mg、または約1mg～約2.5mgの用量で対象の患部に投与される。
【0111】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.2mg～約2.4mg、約0.3mg～約2.4mg、約0.4mg～約2.4mg、約0.5mg～約2.4mg、約0.6mg～約2.4mg、約0.7mg～約2.4mg、約0.8mg～約2.4mg、約0.9mg～約2.4mg、または約1mg～約2.4mgの用量で対象の患部に投与される。
【0112】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.2mg～約2.3mg、約0.3mg～約2.3mg、約0.4mg～約2.3mg、約0.5mg～約2.3mg、約0.6mg～約2.3mg、約0.7mg～約2.3mg、約0.8mg～約2.3mg、約0.9mg～約2.3mg、または約1mg～約2.3mgの用量で対象の患部に投与される。
【0113】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.2mg～約2.2mg、約0.3mg～約2.2mg、約0.4mg～約2.2mg、約0.5mg～約2.2mg、約0.6mg～約2.2mg、約0.7mg～約2.2mg、約0.8mg～約2.2mg、約0.9mg～約2.2mg、または約1mg～約2.2mgの用量で対象の患部に投与される。
【0114】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.2mg～約2.1mg、約0.3mg～約2.1mg、約0.4mg～約2.1mg、約0.5mg～約2.1mg、約0.6mg～約2.1mg、約0.7mg～約2.1mg、約0.8mg～約2.1mg、約0.9mg～約2.1mg、または約1mg～約2.1mgの用量で対象の患部に投与される。
【0115】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.2mg～約2mg、約0.3mg～約2mg、約0.4mg～約2mg、約0.5mg～約2mg、約0.6mg～約2mg、約0.7mg～約2mg、約0.8mg～約2mg、約0.9mg～約2mg、または約1mg～約2mgの用量で対象の患部に投与される。
【0116】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.2mg、約0.3mg、約0.4mg、約0.5mg、約0.6mg、約0.7mg、約0.8mg、約0.9mg、約1mg、約1.1mg、約1.2mg、約1.3mg、約1.4mg、約1.5mg、約1.6mg、約1.7mg、約1.8mg、約1.9mg、約2.0mg、約2.1mg、約2.2mg、約2.3mg、約2.4mg、約2.5mg、約2.6mg、約2.7mg、約2.8mg、約2.9mg、約3mg、約4mg、または約5mgの用量で対象の患部に投与される。
【0117】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.2mg、約0.3mg、約0.4mg、約0.5mg、約0.6mg、約0.7mg、約0.8mg、約0.9mg、約1mg、約1.1mg、約1.2mg、約1.3mg、約1.4mg、約1.5mg、約1.6mg、約1.7mg、約1.8mg、約1.9mg、約2.0mg、約2.1mg、約2.2mg、約2.3mg、約2.4mg、または約2.5mgの用量で対象の患部に投与される。
【0118】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.5mg、約0.6mg、約0.7mg、約0.8mg、約0.9mg、約1mg、約1.1mg、約1.2mg、約1.3mg、約1.4mg、約1.5mg、約1.6mg、約1.7mg、約1.8mg、約1.9mg、約2.0mg、約2.1mg、約2.2mg、約2.3mg、約2.4mg、または約2.5mgの用量で対象の患部に投与される。
【0119】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.1mg/g～約20mg/gの用量で対象の患部に投与される。
【0120】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.5mg/g～約20mg/gの用量で対象の患部に投与される。
【0121】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約1mg/g～約20mg/gの用量で対象の患部に投与される。
【0122】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約1mg/g～約15mg/gの用量で対象の患部に投与される。
【0123】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約5mg/g～約15mg/gの用量で対象の患部に投与される。
【0124】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約7.5mg/g～約12.5mg/gの用量で対象の患部に投与される。
【0125】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約8mg/g～約12mg/gの用量で対象の患部に投与される。
【0126】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.01mg/g～約10mg/gの用量で対象の患部に投与される。
【0127】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.05mg/g～約10mg/gの用量で対象の患部に投与される。
【0128】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.05mg/g～約5mg/gの用量で対象の患部に投与される。
【0129】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.05mg/g～約2.5mg/gの用量で対象の患部に投与される。
【0130】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.05mg/g～約0.25mg/gの用量で対象の患部に投与される。
【0131】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.1mg/g～約10mg/gの用量で対象の患部に投与される。
【0132】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.2mg/g～約5mg/gの用量で対象の患部に投与される。
【0133】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.5mg/g～約2.5mg/gの用量で対象の患部に投与される。
【0134】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.1mg/gの用量で対象の患部に投与される。
【0135】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約1.0mg/gの用量で対象の患部に投与される。
【0136】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約10mg/gの用量で対象の患部に投与される。
【0137】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.005mg/g、約0.01mg/g、約0.05mg/g、約0.1mg/g、約0.5mg/g、約1.0mg/g、約2.0mg/g、約3.0mg/g、約4.0mg/g、約5.0mg/g、約6.0mg/g、約7.0mg/g、約8.0mg/g、約9.0mg/g、約10.0mg/g、約11.0mg/g、約12.0mg/g、約13.0mg/g、約14.0mg/g、約15.0mg/g、約16.0mg/g、約17.0mg/g、約18.0mg/g、約19.0mg/g、または約20.0mg/gの用量で対象の患部に投与される。
【0138】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.0001mg/cm2～約5mg/cm2の用量で対象の患部に投与される。
【0139】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.0001mg/cm2～約2.5mg/cm2の用量で対象の患部に投与される。
【0140】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.0001mg/cm2～約1mg/cm2の用量で対象の患部に投与される。
【0141】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.0001mg/cm2～約0.5mg/cm2の用量で対象の患部に投与される。
【0142】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.0001mg/cm2～約0.1mg/cm2の用量で対象の患部に投与される。
【0143】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.0001mg/cm2～約0.01mg/cm2の用量で対象の患部に投与される。
【0144】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.0002mg/cm2～約10mg/cm2の用量で対象の患部に投与される。
【0145】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.0002mg/cm2～約5mg/cm2の用量で対象の患部に投与される。
【0146】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.0002mg/cm2～約2.5mg/cm2の用量で対象の患部に投与される。
【0147】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.0002mg/cm2～約1mg/cm2の用量で対象の患部に投与される。
【0148】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.0002mg/cm2～約0.1mg/cm2の用量で対象の患部に投与される。
【0149】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.0002mg/cm2～約0.01mg/cm2の用量で対象の患部に投与される。
【0150】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.0003mg/cm2～約10mg/cm2の用量で対象の患部に投与される。
【0151】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.001mg/cm2～約0.4mg/cm2の用量で対象の患部に投与される。
【0152】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.005mg/cm2～約0.1mg/cm2の用量で対象の患部に投与される。
【0153】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.005mg/cm2～約0.02mg/cm2の用量で対象の患部に投与される。
【0154】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.025mg/cm2～約0.1mg/cm2の用量で対象の患部に投与される。
【0155】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.0001mg/cm2、約0.0002mg/cm2、約0.0003mg/cm2、約0.0004mg/cm2、約0.0005mg/cm2、約0.0006mg/cm2、約0.0007mg/cm2、約0.0008mg/cm2、約0.0009mg/cm2、約0.001mg/cm2、約0.002mg/cm2、約0.003mg/cm2、約0.004mg/cm2、約0.005mg/cm2、約0.006mg/cm2、約0.007mg/cm2、約0.008mg/cm2、約0.009mg/cm2、約0.01mg/cm2、約0.015mg/cm2、約0.02mg/cm2、約0.025mg/cm2、約0.03mg/cm2、約0.035mg/cm2、または約0.04mg/cm2の用量で対象の患部に投与される。
【0156】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.001mg/cm2、約0.002mg/cm2、約0.003mg/cm2、約0.004mg/cm2、約0.005mg/cm2、約0.006mg/cm2、約0.007mg/cm2、約0.008mg/cm2、約0.009mg/cm2、約0.01mg/cm2、約0.02mg/cm2、約0.03mg/cm2、約0.04mg/cm2、約0.05mg/cm2、約0.06mg/cm2、約0.07mg/cm2、約0.08mg/cm2、約0.09mg/cm2、約0.1mg/cm2、約0.15mg/cm2、約0.2mg/cm2、約0.25mg/cm2、約0.3mg/cm2、約0.35mg/cm2、または約0.4mg/cm2の用量で対象の患部に投与される。
【0157】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.005mg/cm2、約0.006mg/cm2、約0.007mg/cm2、約0.008mg/cm2、約0.009mg/cm2、約0.01mg/cm2、約0.015mg/cm2、約0.02mg/cm2、約0.025mg/cm2、約0.03mg/cm2、約0.035mg/cm2、約0.04mg/cm2、約0.045mg/cm2、約0.05mg/cm2、約0.055mg/cm2、約0.06mg/cm2、約0.065mg/cm2、約0.07mg/cm2、約0.075mg/cm2、約0.08mg/cm2、約0.085mg/cm2、約0.09mg/cm2、約0.095mg/cm2、または約0.1mg/cm2の用量で対象の患部に投与される。
【0158】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.025mg/cm2、約0.02mg/cm2、約0.015mg/cm2、約0.01mg/cm2、約0.005mg/cm2、約0.002mg/cm2、約0.001mg/cm2、約0.0005mg/cm2、約0.0002mg/cm2、または約0.0001mg/cm2の用量で対象の患部に投与される。
【0159】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.025mg/cm2の用量で対象の患部に投与される。
【0160】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.02mg/cm2の用量で対象の患部に投与される。
【0161】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.015mg/cm2の用量で対象の患部に投与される。
【0162】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.01mg/cm2の用量で対象の患部に投与される。
【0163】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.005mg/cm2の用量で対象の患部に投与される。
【0164】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.002mg/cm2の用量で対象の患部に投与される。
【0165】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.001mg/cm2の用量で対象の患部に投与される。
【0166】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.0005mg/cm2の用量で対象の患部に投与される。
【0167】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.0002mg/cm2の用量で対象の患部に投与される。
【0168】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.0001mg/cm2の用量で対象の患部に投与される。
【0169】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.01cm2～約300cm2である対象の患部に投与される。
【0170】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.01cm2～約200cm2、約0.01cm2～約100cm2、約0.01cm2～約75cm2、約0.01cm2～約50cm2、または約0.01cm2～約25cm2である対象の患部に投与される。
【0171】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.1cm2～約625cm2、約0.1cm2～約300cm2、約0.1cm2～約150cm2、約0.1cm2～約100cm2、約0.1cm2～約75cm2、または約0.1cm2～約50cm2である対象の患部に投与される。
【0172】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.1cm2～約300cm2、約0.1cm2～約200cm2、約0.1cm2～約100cm2、約0.1cm2～約75cm2、約0.1cm2～約50cm2、または約0.1cm2～約25cm2である対象の患部に投与される。
【0173】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約10cm2～約625cm2、約10cm2～約300cm2、約10cm2～約200cm2、約10cm2～約100cm2、約10cm2～約75cm2、約10cm2～約50cm2、または約10cm2～約25cm2である対象の患部に投与される。
【0174】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約16cm2～約625cm2、約16cm2～約300cm2、約16cm2～約200cm2、約16cm2～約100cm2、約16cm2～約75cm2、約16cm2～約50cm2、または約16cm2～約25cm2である対象の患部に投与される。
【0175】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約1cm2～約300cm2、約1cm2～約200cm2、約1cm2～約100cm2、約1cm2～約75cm2、約1cm2～約50cm2、または約1cm2～約25cm2である対象の患部に投与される。
【0176】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約10cm2～約300cm2、約10cm2～約200cm2、約10cm2～約100cm2、約10cm2～約75cm2、約10cm2～約50cm2、または約10cm2～約25cm2である対象の患部に投与される。
【0177】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約25cm2～約300cm2、約25cm2～約200cm2、約25cm2～約100cm2、約25cm2～約75cm2、または約25cm2～約50cm2である対象の患部に投与される。
【0178】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、患部が約25cm2～約100cm2、約25cm2～約90cm2、約25cm2～約80cm2、または約25cm2～約70cm2、約25cm2～約60cm2、約25cm2～約50cm2、約25cm2～約40cm2、または約25cm2～約30cm2である対象の患部に投与される。
【0179】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は約0.01cm2、0.1cm2、1cm2、2cm2、3cm2、4cm2、5cm2、6cm2、7cm2、8cm2、9cm2、10cm2、15cm2、20cm2、25cm2、30cm2、35cm2、40cm2、45cm2、50cm2、55cm2、60cm2、65cm2、70cm2、75cm2、80cm2、85cm2、90cm2、95cm2、または100cm2である対象の患部に投与される。
【0180】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約25cm2、約30cm2、約35cm2、約40cm2、約45cm2、約50cm2、約55cm2、約60cm2、約65cm2、約70cm2、約75cm2、約80cm2、約85cm2、約90cm2、約95cm2、または約100cm2である対象の患部に投与される。
【0181】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は対象の患部に投与され、患部は皮膚である。
【0182】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は対象の患部に投与され、皮膚の患部は頭皮、額、前腕、顔、鼻、耳、眼瞼、唇、首、腕、肘、手、躯幹、脚、膝、および足より独立して選択される1つまたは複数の場所に位置する。
【0183】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、対象は1を超える患部を有する。
【0184】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、患部は連続的である。本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、患部は非連続的である。
【0185】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、対象は頭皮、額、前腕、顔、鼻、耳、眼瞼、唇、首、腕、肘、手、躯幹、脚、膝、および足より独立して選択される1つまたは複数の場所に位置する1つを超える患部を有する。
【0186】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、週1回、3日毎に1回、2日毎に1回、1日1回、1日2回、1日3回、または1日4回投与される。
【0187】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、1日1回または1日2回投与される。
【0188】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、1日1回投与される。
【0189】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、または60日間投与される。
【0190】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、または21日間投与される。
【0191】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、または14日間投与される。
【0192】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、1、2、3、4、5、6、または7日間投与される。
【0193】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は1、2、3、4、または5日間投与される。
【0194】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、または28日間投与される。
【0195】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、または28日間投与される。
【0196】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、6、7、8、9、10、11、12、13、14、または28日間投与される。
【0197】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、8、9、10、11、12、13、14、または28日間投与される。
【0198】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、10、11、12、13、14、または28日間投与される。
【0199】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は1日間投与される。
【0200】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は2日間投与される。
【0201】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は3日間投与される。
【0202】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は4日間投与される。
【0203】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は5日間投与される。
【0204】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は6日間投与される。
【0205】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は7日間投与される。
【0206】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は8日間投与される。
【0207】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は9日間投与される。
【0208】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は10日間投与される。
【0209】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は11日間投与される。
【0210】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は12日間投与される。
【0211】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は14日間投与される。
【0212】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は28日間投与される。
【0213】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、週に1、2、3、4、5、6、または7日間投与される。
【0214】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、週に2、3、4、5、6、または7日間投与される。
【0215】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、週に3、4、5、6、または7日間投与される。
【0216】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、週に4、5、6、または7日間投与される。
【0217】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、週に5、6、または7日間投与される。
【0218】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、週に6または7日間投与される。
【0219】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、週に7日間投与される。
【0220】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、週に6日間投与される。
【0221】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、週に5日間投与される。
【0222】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、週に1、2、3、4、5、または6日間投与される。
【0223】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、週に2、3、4、5、または6日間投与される。
【0224】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、一週間当たり複数日間連続して1日1回または2回投与され、続いて週の残りの期間は、投与が中断される。
【0225】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、隔日で1日1回または2回投与される。
【0226】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、3日毎、4日毎、5日毎、6日毎、または7日毎に、1日1回または2回投与される。
【0227】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、3日毎、4日毎、5日毎、6日毎、または7日毎に、2日続けて1日1回または2回投与される。
【0228】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、4日毎、5日毎、6日毎、または7日毎に、3日続けて1日1回または2回投与される。
【0229】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、5日毎、6日毎、または7日毎に、4日続けて1日1回または2回投与される。
【0230】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、1日1回7日間投与される。
【0231】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は1日1回14日間連続して投与される。
【0232】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、1日1回21日間連続して投与される。
【0233】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、1日1回28日間連続して投与される。
【0234】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、1日1回14日間連続して投与され、その後7日間は投与されない。
【0235】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、1日1回14日間連続して投与され、その後7日間は投与されず、投与されない7日間の後はKX-01の1日1回7日間の投与がある。
【0236】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、1日1回14日間連続して投与され、その後7日間は投与されず、投与されない7日間の後はKX-01の1日1回14日間の投与がある。
【0237】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、1日1回14日間連続して投与され、その後7日間は投与されず、投与されない7日間の後はKX-01の1日2回7日間の投与がある。
【0238】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、1日1回14日間連続して投与され、その後7日間は投与されず、投与されない7日間の後はKX-01の1日2回14日間の投与がある。
【0239】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、1日2回7日間投与される。
【0240】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、1日2回14日間連続して投与される。
【0241】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、1日2回21日間連続して投与される。
【0242】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、1日2回28日間連続して投与される。
【0243】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、1日2回14日間連続して投与され、その後7日間は投与されない。
【0244】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、1日2回14日間連続して投与され、その後7日間は投与されず、投与されない7日間の後はKX-01の1日2回7日間の投与がある。
【0245】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、1日2回14日間連続して投与され、その後7日間は投与されず、投与されない7日間の後はKX-01の1日2回14日間の投与がある。
【0246】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、1日2回14日間連続して投与され、その後7日間は投与されず、投与されない7日間の後はKX-01の1日1回7日間の投与がある。
【0247】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、1日2回14日間連続して投与され、その後7日間は投与されず、投与されない7日間の後はKX-01の1日1回14日間の投与がある。
【0248】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は乾癬が完全に治療されるまで投与される。
【0249】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は乾癬が完全に治療される、すなわち乾癬が対象の患部から無くなるまで投与される。
【0250】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は局所投与される。
【0251】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.1mg/gの濃度で1日1回投与される。
【0252】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.1mg/gの濃度で1日1回12日間投与される。
【0253】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.1mg/gの濃度で1日1回14日間投与される。
【0254】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.1mg/gの濃度で1日1回28日間投与される。
【0255】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.1mg/gの濃度で1日1回5日間投与される。
【0256】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.1mg/gの濃度で1日2回投与される。
【0257】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.1mg/gの濃度で1日2回12日間投与される。
【0258】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.1mg/gの濃度で1日2回14日間投与される。
【0259】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.1mg/gの濃度で1日2回28日間投与される。
【0260】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約0.1mg/gの濃度で1日2回5日間投与される。
【0261】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約1.0mg/gの濃度で1日1回投与される。
【0262】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約1.0mg/gの濃度で1日1回12日間投与される。
【0263】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約1.0mg/gの濃度で1日1回14日間投与される。
【0264】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約1.0mg/gの濃度で1日1回28日間投与される。
【0265】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約1.0mg/gの濃度で1日1回5日間投与される。
【0266】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約1.0mg/gの濃度で1日2回投与される。
【0267】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約1.0mg/gの濃度で1日2回12日間投与される。
【0268】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約1.0mg/gの濃度で1日2回14日間投与される。
【0269】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約1.0mg/gの濃度で1日2回28日間投与される。
【0270】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約1.0mg/gの濃度で1日2回5日間投与される。
【0271】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約10mg/gの濃度で1日1回投与される。
【0272】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約10mg/gの濃度で1日1回12日間投与される。
【0273】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約10mg/gの濃度で1日1回14日間投与される。
【0274】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約10mg/gの濃度で1日1回5日間投与される。
【0275】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約10mg/gの濃度で1日2回投与される。
【0276】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約10mg/gの濃度で1日2回12日間投与される。
【0277】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約10mg/gの濃度で1日1回14日間投与される。
【0278】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、約10mg/gの濃度で1日2回5日間投与される。
【0279】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は、先行する段落において記載されるように投与され、その後KX-01が投与されない第1期間が続き、さらにその後KX-01が投与される第2期間が続く。
【0280】
いくつかの態様では、第1期間は1週間、2週間、3週間、または4週間である。いくつかの態様では、第1期間は2週間である。いくつかの態様では、第2期間は1週間、2週間、3週間、または4週間である。いくつかの態様では、第2期間は2週間である。いくつかの態様では、KX-01は、第2期間では、第1期間前にKX-01が投与されたのと同じ用量で投与される。いくつかの態様では、KX-01は、第2期間では、第1期間前にKX-01が投与されたのと異なる用量で投与される。
【0281】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01の投与は、本明細書において記載されるものなどの乾癬の他の治療と比較して対象における局所皮膚反応または他の有害な副作用の数および/または重症度を減少させる。
【0282】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01の投与は、本明細書において記載されるものなどの乾癬の他の治療と比較して局所皮膚反応または他の有害な副作用を有する対象の数を減少させる。
【0283】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、局所皮膚反応は小胞形成、膿疱形成、びらん、潰瘍、発赤、腫脹、剥離、鱗屑形成、硬いしこり、乾燥、膿、および水疱形成からなる群より選択される。
【0284】
本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、他の副作用は塗布部位疼痛、塗布部位掻痒、塗布部位刺激、塗布部位腫脹、塗布部位灼熱感、塗布部位感染、眼窩周囲浮腫、鼻咽頭炎、悪寒、咽喉痛、眼瞼下垂、腫れ目、色素沈着減少、色素沈着過剰、および頭痛からなる群より選択される。
【0285】
いくつかの態様では、開示は乾癬の治療および/または予防における使用(例えば、局所使用)のためのKX-01に関する。いくつかの態様では、KX-01は本明細書において記載される用量、投薬スケジュール、および/または1つもしくは複数の患部でのそれを必要とする対象における使用のためのものである。いくつかの態様では、KX-01は本明細書において記載される用量、投薬スケジュール、および1つまたは複数の患部でのそれを必要とする対象における使用のためのものである。いくつかの態様では、KX-01は本明細書において記載される用量、投薬スケジュール、または1つもしくは複数の患部でのそれを必要とする対象における使用のためのものである。
【0286】
いくつかの態様では、KX-01は本明細書において記載される用量での使用のためのものである。いくつかの態様では、KX-01は本明細書において記載される投薬スケジュールでの使用のためのものである。いくつかの態様では、KX-01は本明細書において記載される1つまたは複数の患部でのそれを必要とする対象における使用のためのものである。
【0287】
いくつかの態様では、開示は乾癬の治療および/または予防におけるKX-01の使用(例えば、局所使用)に関する。いくつかの態様では、KX-01は本明細書において記載される用量、投薬スケジュール、および/または1つもしくは複数の患部でそれを必要とする対象において用いられる。いくつかの態様では、KX-01は本明細書において記載される用量、投薬スケジュール、および1つまたは複数の患部でそれを必要とする対象において用いられる。いくつかの態様では、KX-01は本明細書において記載される用量、投薬スケジュール、または1つもしくは複数の患部でそれを必要とする対象において用いられる。
【0288】
いくつかの態様では、KX-01は本明細書において記載される用量で用いられる。いくつかの態様では、KX-01は本明細書において記載される投薬スケジュールで用いられる。いくつかの態様では、KX-01は本明細書において記載される1つまたは複数の患部でそれを必要とする対象において用いられる。
【0289】
いくつかの態様では、開示は乾癬の治療および/または予防のための薬物の製造におけるKX-01の使用に関する。いくつかの態様では、KX-01は本明細書において記載される用量、投薬スケジュール、および/または1つもしくは複数の患部でそれを必要とする対象において用いられる。いくつかの態様では、KX-01は本明細書において記載される用量、投薬スケジュール、および1つまたは複数の患部でそれを必要とする対象において用いられる。いくつかの態様では、KX-01は本明細書において記載される用量、投薬スケジュール、または1つもしくは複数の患部でそれを必要とする対象において用いられる。
【0290】
いくつかの態様では、KX-01は本明細書において記載される用量で用いられる。いくつかの態様では、KX-01は本明細書において記載される投薬スケジュールで用いられる。いくつかの態様では、KX-01は本明細書において記載される1つまたは複数の患部でそれを必要とする対象において用いられる。
【0291】
特に明記しない限り、「KX-01」および「KX2-391」という用語は以下の構造：
を有する化合物の塩基性形態、すなわち「遊離塩基」を指す。
【0292】
「KX-01 MSA」という用語はKX-01のメシレート塩、すなわちKX-01をメタンスルホン酸と反応させて生じる塩化合物を指す。
【0293】
本明細書において用いる「KX-01」は「KX01」、「KX2-391」、または「KX-2-391」と呼ばれることもある。
【0294】
KX-01およびその塩、例えばKX-01 MSA、ならびにそれらの調製はPCT出願公開番号第WO2008/082637、WO2008/144045、およびWO2010/135429号に開示されている。これら刊行物はそれらの全体において参照により本明細書に組み入れられる。
【0295】
乾癬は皮膚細胞の成長サイクルを速める慢性自己免疫性皮膚疾患である。乾癬は、頭皮、顔、肘、膝、および腰に、白色または銀色の鱗屑で覆われ痒みを伴う赤色の丘疹およびプラークの局所性または全身性の斑点を引き起こす。乾癬は他の身体部分、例えば、手、足、ならびに躯幹および脚の他の領域にも現れることがある。
【0296】
本明細書において用いるように、「躯幹」という用語は腕、脚、または頭ではない対象の部分を指す。
【0297】
乾癬は成人期早期の対象、例えば、約15歳～35歳で最もよく見られる。乾癬は10歳未満の小児に起きることがある。乾癬を患う対象は単一の病変または複数の病変を有することがある。本明細書において開示される方法のいくつかの態様では、KX-01は約0歳～約110歳の年齢の乾癬を有する対象に投与される。いくつかの態様では、対象は約0歳～約10歳の年齢である。いくつかの態様では、対象は約10歳～約20歳の年齢である。いくつかの態様では、対象は約20歳～約30歳の年齢である。いくつかの態様では、対象は約30歳～約40歳の年齢である。いくつかの態様では、対象は約40歳～約50歳の年齢である。いくつかの態様では、対象は約50歳～約60歳の年齢である。いくつかの態様では、対象は約60歳～約70歳の年齢である。いくつかの態様では、対象は約70歳～約80歳の年齢である。いくつかの態様では、対象は約80歳～約90歳の年齢である。いくつかの態様では、対象は約90歳～約100歳の年齢である。いくつかの態様では、対象は約90歳～約110歳の年齢である。いくつかの態様では、対象は約10歳～約40歳の年齢である。いくつかの態様では、対象は約15歳～約40歳の年齢である。いくつかの態様では、対象は約15歳～約35歳の年齢である。いくつかの態様では、対象は約15歳～約30歳の年齢である。いくつかの態様では、対象は約15歳～約25歳の年齢である。いくつかの態様では、対象は約60歳～約110歳の年齢である。いくつかの態様では、対象は約60歳～約100歳の年齢である。いくつかの態様では、対象は約60歳～約90歳の年齢である。いくつかの態様では、対象は約60歳～約80歳の年齢である。いくつかの態様では、対象は約60歳～約70歳の年齢である。
【0298】
いくつかの態様では、乾癬は特定の癌になるリスクを高め得る。いくつかの態様では、癌は扁平上皮癌である。いくつかの態様では、癌はリンパ腫である。
【0299】
乾癬は尋常性乾癬(最も一般的)、滴状乾癬、間擦性乾癬、膿疱性乾癬、および紅皮症という5種類を含む。特に明記しない限り、本明細書において記載される方法は本明細書において列挙されるものを含むすべての臨床異型に適用可能である。乾癬は糖尿病、心臓病、およびうつ病を非限定的に含む他の深刻な健康状態と関連付けられてきた。
【0300】
いくつかの態様では、乾癬は尋常性乾癬、滴状乾癬、間擦性乾癬、膿疱性乾癬、または紅皮症である。いくつかの態様では、乾癬は尋常性乾癬である。いくつかの態様では、乾癬は滴状乾癬である。いくつかの態様では、乾癬は間擦性乾癬である。いくつかの態様では、乾癬は膿疱性乾癬である。いくつかの態様では、乾癬は紅皮性である。
【0301】
乾癬の治療は両方の局所治療、例えばステロイドクリーム、被覆法、光線療法、経口薬、および注射薬を非限定的に含む。局所治療は局所コルチコステロイド、ビタミンD類似体(ドボネックス、ベクチカル)、アントラリン(ドリト-スカルプ)、局所レチノイド(タゾラック、アバージュ(Avage))、カルシニューリン阻害剤(プログラフおよびエリデル)、サリチル酸、コールタール、および保湿剤を含む。光線療法(光療法)治療は日光または人工光中の紫外線への暴露、UVB光療法、ナローバンドUVB光療法、ゲッカーマン療法、ソラレン紫外線A(PUVA)、およびエキシマレーザーを含む。乾癬の治療はキナーゼ阻害剤、抗免疫応答剤、または抗炎症剤(例えば、ホスホジエステラーゼ4の阻害剤またはTNFαの阻害剤)を含むこともある。乾癬治療の例はアプレミラスト、メトトレキサート、トファシチニブ、アレファセプト、エタネルセプト、セルトリズマブ-ペゴル、グセルクマブ、チルドラキズマブ、リサンキズマブ、セクキヌマブ、イキセキズマブ、ブロダルマブ、エファリズマブ、アダリムマブ、ウステキヌマブ、およびインフリキシマブを含む。経口または注射治療はレチノイド、メトトレキサート(リューマトレックス)、シクロスポリン(ゲングラフ、ネオラル)、ならびにエタネルセプト(エンブレル)、インフリキシマブ(レミケード)、アダリムマブ(ヒュミラ)、ウステキヌマブ(ステララ)、ゴリムマブ(シンポニー)、アプレミラスト(オテズラ)、セクキヌマブ(コセンティクス)およびイキセキズマブ(トルツ)などのバイオ医薬品を含む。他の治療はチオグアニン(タブロイド)およびヒドロキシ尿素(ドロキシア、ハイドレア)を含む。代替治療はアロエベラ、魚油、およびオレゴングレープを含む。
【0302】
「乾癬が無くなるまで」という表現は、本明細書において用いるように、乾癬を患う対象の病変が対象の治療部位から実質的または完全に消失した事例を指す。いくつかの態様では、「実質的に」とはこの文脈では乾癬病変の50％超が対象の治療部位から消失したことを指す。いくつかの態様では、「実質的に」とは乾癬病変の60％超が対象の治療部位から消失したことを指す。いくつかの態様では、「実質的に」とは乾癬病変の70％超が対象の治療部位から消失したことを指す。いくつかの態様では、「実質的に」とは乾癬病変の80％超が対象の治療部位から消失したことを指す。いくつかの態様では、「実質的に」とは乾癬病変の90％超が対象の治療部位から消失したことを指す。いくつかの態様では、「実質的に」とは乾癬病変の95％超が対象の治療部位から消失したことを指す。いくつかの態様では、「実質的に」とは乾癬病変の99％超が対象の治療部位から消失したことを指す。
【0303】
開示全体にわたって用いるように、単数形「a」、「and」、および「the」は文脈上明らかに別の意味である場合を除き複数の指示対象を含む。よって、例えば、「方法」に対する言及は複数のそのような方法を含み、「用量」に対する言及は1つまたは複数の用量および当業者には公知であるその均等物に対する言及を含む。
【0304】
「含む」という用語は、方法が記載の要素を含むが、他の要素を除外しないことを意味するように意図される。方法を規定するために用いられる場合の「から本質的になる」とは、意図する目的に用いられた場合に組み合わせに対して何らかの本質的な重要性がある他の要素を除外することを意味するものとする。よって、本明細書において規定される要素から本質的になる方法は実質的な方法工程を除外しない。「からなる」とは実質的な方法工程の範疇を超えるものを除外することを意味するものとする。これら移行語のそれぞれによって規定される態様は本開示の範囲に含まれる。
【0305】
特に明記しない限り、「およそ」および「約」という用語は同義である。いくつかの態様では、「およそ」および「約」は記載の量、値、または継続時間±5％、±4.5％、±4％、±3.5％、±3％、±2.5％、±2％、±1.75％、±1.5％、±1.25％、±1％、±0.9％、±0.8％、±0.7％、±0.6％、±0.5％ ±0.4％、±0.3％、±0.2％、±0.1％、±0.09％、±0.08％、±0.07％、±0.06％、±0.05％、±0.04％、±0.03％、±0.02％、または±0.01％を指す。いくつかの態様では、「およそ」および「約」は列挙した量、値、または継続時間±2.5％、±2％、±1.75％、±1.5％、±1.25％、±1％、±0.9％、±0.8％、±0.7％、±0.6％、±0.5％を指す。いくつかの態様では、「およそ」および「約」は列挙した量、値、または継続時間±1％を指す。いくつかの態様では、「およそ」および「約」は列挙した量、値、または継続時間±0.5％を指す。いくつかの態様では、「およそ」および「約」は列挙した量、値、または継続時間±0.1％を指す。
【0306】
「対象」という用語は乾癬を有するかまたは乾癬を発症するリスクのあるあらゆる生物を含む。いくつかの態様では、「対象」という用語は乾癬を有するかまたは乾癬を発症するリスクのある哺乳類を指す。いくつかの態様では、対象という用語は乾癬を有するかまたは乾癬を発症するリスクのあるヒトを指す。「患者」という用語は特に明記しない限り「対象」と同義であることを意味し、互換的に用い得る。
【0307】
「治療有効量」という用語は、本明細書において用いるように、同定された疾患または状態、例えば乾癬、を治療するか、改善するか、もしくは予防するための、または検出可能な治療もしくは抑制効果を発揮するための製剤、例えばKX-01、の量を指す。効果は当分野で公知の任意の分析方法によって検出することができる。対象毎の正確な有効量は対象の体重、大きさ、健康状態；症状の性質および程度；ならびに投与のために選択される治療薬または治療薬の組み合わせに応じて異なる。所与の状況毎の治療有効量は臨床医の技能および判断の範囲内である通常の実験によって決定することができる。
【0308】
どのような化合物についても、治療有効量は動物モデル、通常はラット、マウス、ウサギ、イヌ、またはブタにおいて推定することができる。また動物モデルを用いて適切な濃度範囲および投与経路を決定してもよい。次いでそのような情報を用いてヒトにおける有用な用量および投与経路を決定することができる。治療/予防の有効性および毒性は、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手法、例えば、ED50(集団の50％における治療的に有効な用量)およびLD50(集団の50％に対して致死的な用量)によって決定してもよい。毒性効果と治療効果との用量比が治療指数であり、LD50/ED50という比で表すことができる。投与量は採用される剤形および対象の感受性に応じてこの範囲内で変動してもよい。
【0309】
十分なレベルの活性成分を提供するためまたは所望の効果を維持するために投与量および投与法が調整される。考慮され得る要素は病状の重症度、対象の疾患の場所、対象の全般的な健康状態、対象の年齢、体重、および性別、食餌、投与の時間および頻度、薬剤の組み合わせ、反応感受性、ならびに治療に対する耐性/応答を含む。KX-01は半減期およびクリアランス速度に応じて毎日、隔日、3日毎、4日毎、5日毎、6日毎、毎週、隔週、または2週間毎に1回、投与してもよい。
【0310】
本明細書において記載するどの方法についても、KX-01は局所、皮内、表皮間、歯肉内、眼球内、鼻腔内、眼内、経皮、歯周、結膜下、舌下、経粘膜、または耳に投与してもよい。いくつかの態様では、KX-01は局所投与してもよい。
【0311】
本明細書において用いられるすべてのパーセントおよび比は特に明記しない限り重量基準である。
【0312】
任意の相互参照するかまたは関連する特許または出願を含む、本明細書において引用するすべての文書は明示的に除外されるかまたは限定されない限りその全体が参照により本明細書に組み入れられる。任意の文書の引用は本明細書において開示するかもしくはクレームする任意の主題に関してそれが先行技術であること、またはそれが単独でもしくは任意の他の参考文献と組み合わせてそのような主題を教示しているか、示唆しているかもしくは開示していることを認めるものではない。さらに、本書における用語の意味または定義が参照により組み込まれた文書内の同一の用語の意味または定義と矛盾する場合は本書においてその用語に当てられた意味または定義が優先するものとする。
【0313】
本開示の特定の態様を説明しかつ記載してきたが、本開示の精神および範囲から逸脱することなく様々な別の変更および改変を行うことができる。添付のクレームの範囲は本開示の範囲内のすべてのそのような変更および改変を含む。
【0314】
本開示の他の特徴および利点は種々の実施例から明らかである。提供される実施例は本開示を実施するのに有用な種々の要素および方法論を説明している。
【0315】
実施例はクレームした開示を限定しない。本開示に基づけば、当業者であれば本開示を実施するのに有用な他の要素および方法論を同定しかつ採用することができる。
【実施例】
【0316】
実施例1．乾癬を有する対象における臨床活性：KX-01による治療
第I相臨床試験において5日間毎日KX-01(チルバニブリン)1％軟膏で治療した乾癬を有する対象の第1コホートで臨床活性シグナルを観察した。
第I相臨床試験において5日間毎日KX-01(チルバニブリン)1％軟膏で治療した乾癬を有する対象の第1コホートで臨床活性シグナルを観察した。
【0317】
トータルエリアスコア(TAS)が4～8(紅斑、隆起、鱗屑形成のスコアの合計に基づく)である乾癬を有する6人の対象を評価した。すべての対象がそれらのTASスコアの改善を示した。対象1名は皮膚の鱗屑形成が完全に消散し、別の対象は乾癬性プラークの厚さが改善した。治療は忍容性が良好であることがわかった。軽度(グレード1)の皮膚の灼熱感および刺激がそれぞれ対象1人にのみ観察された。全身的にはKX-01の有意な吸収はなかった。乾癬の治療におけるKX-01軟膏の良好な安全性プロファイルが研究において観察された。
【0318】
KX-01軟膏の臨床研究における対象に、最大で250mgまでのKX-01軟膏を投与した(5mg/cm2[投与量]×25cm2[投与面積]×2[より大きな塗布面積のための安全率])。この量の0.01％または0.1％濃度の軟膏はKX-01を0.025mgまたは0.25mg含む。したがって、平均的な60kgの対象の皮膚に送達されるKX-01の量は0.025または0.25mg/60kg/用量、つまり0.00042または0.0042mg/kg/用量である。この用量は、KX-01が1日2回6日間の皮膚投与後ラットに軽度～中程度の皮膚刺激を引き起こしたが全身的な有害作用はなかった12.4mg/kg/用量の約29700または2970分の1である。投与した皮膚用KX-01用量における安全マージンは、動物における非臨床研究に基づくと、KX-01軟膏の臨床研究条件下ではヒトにおいて全身的な有害作用のリスクがほとんどないことを示している。
【0319】
実施例2．ネズミ、ウサギ、およびミニブタのKX01治療
軟膏で最大で12.4(ラット)または2.0667(ウサギ)mg/kgのKX-01を送達する濃度および量での1日2回のラット(6日間)およびウサギ(7日間1日2回投与、8日目は単回投与)へのKX-01軟膏の投与は、軽度～中程度の皮膚刺激を引き起こしたが、全身的な有害作用の徴候はなかった。KX-01の血漿濃度はKX-01軟膏の単回投与後では非常に低かったが、6日間の反復皮膚投与後では血漿濃度はラットの28日間経口毒性研究における無有害作用量で見られたものに達したかまたはそれを上回った。
軟膏で最大で12.4(ラット)または2.0667(ウサギ)mg/kgのKX-01を送達する濃度および量での1日2回のラット(6日間)およびウサギ(7日間1日2回投与、8日目は単回投与)へのKX-01軟膏の投与は、軽度～中程度の皮膚刺激を引き起こしたが、全身的な有害作用の徴候はなかった。KX-01の血漿濃度はKX-01軟膏の単回投与後では非常に低かったが、6日間の反復皮膚投与後では血漿濃度はラットの28日間経口毒性研究における無有害作用量で見られたものに達したかまたはそれを上回った。
【0320】
KX-01軟膏としてのKX-01 1％の1日1回投与は、体表面積の10％にあたる皮膚を連続28日間被覆したミニブタで調べた。結果は、非常に軽微～軽微な浮腫、非常に軽微～重度の紅斑および痂皮、ならびに/または薬剤塗布部位での皮膚における落屑、裂傷、瘡蓋、潰瘍、体重減少、肝臓プロファイル、腎臓プロファイル、および血液プロファイルの変化を示した。これらの知見のほとんどが回復の最終週までに消散した。
【0321】
実施例3．第I相用量漸増研究
プラーク型乾癬を有する対象の治療において3つの異なる強度の局所用KX-01の安全性、忍容性および活性を評価するために第I相用量漸増研究を実施する。ステージIにおいて、各対象は被験薬(KX-01またはプラセボ)の1回目の投与前にKX-01(0.01％、n=6)またはプラセボ(n=2)に無作為に割り当てられる。対象22人を3つのステージに動員する。
プラーク型乾癬を有する対象の治療において3つの異なる強度の局所用KX-01の安全性、忍容性および活性を評価するために第I相用量漸増研究を実施する。ステージIにおいて、各対象は被験薬(KX-01またはプラセボ)の1回目の投与前にKX-01(0.01％、n=6)またはプラセボ(n=2)に無作為に割り当てられる。対象22人を3つのステージに動員する。
【0322】
ステージIにおける各対象は2週間の治療後、1週間の休薬、さらに2週間の治療、次いで2週間の追跡調査を受ける。各対象の追跡調査の終わりに、より低い強度(0.01％)の安全性データについての満足のいく共同レビューがあった後、重大な安全性の懸念がなく(重大な安全性の懸念とはKX-01群のうちの対象2人以上がCTCAEグレード3以上または重度の薬物有害反応を有すると規定される)かつ試験依頼者および主たる研究者全員一致の賛成があれば、各対象が1回目の投与前にKX-01(0.1％、n=6)またはプラセボ(n=2)に無作為に割り当てられるステージIIの研究が開始される。
【0323】
ステージIIの各対象は4週間の治療後、2週間の追跡調査を受ける。各対象の追跡調査の終わりに、より低い強度(0.1％)の安全性データについて満足のいく共同レビューがあった後、重大な安全性の懸念がなければステージIIIの研究を続いて行う。ステージIIIは、各対象が1％ KX-01を1日1回5日間続けて投与され、次いで6、15、および29日目に治療後の追跡調査を受ける単群研究(n=6)を含む。
●ステージI：対象6人(KX-01 0.01%[0.1mg/g])+対象2人(プラセボ)
●ステージII：対象6人(KX-01 0.1%[1.0mg/g])+対象2人(プラセボ)
●ステージIII：対象6人(KX-01 1%[10mg/g])
●ステージI：対象6人(KX-01 0.01%[0.1mg/g])+対象2人(プラセボ)
●ステージII：対象6人(KX-01 0.1%[1.0mg/g])+対象2人(プラセボ)
●ステージIII：対象6人(KX-01 1%[10mg/g])
【0324】
対象は来診のために研究センターに来院する。
●ステージI(表1Aおよび1Bを参照されたい)
○来院1：IMPの1回目の塗布前の28日以内のスクリーニング
○来院2：1週目(1日目/ベースライン)
○来院3：2週目(8日目±3/連続1週間の治療後)
○来院4：3週目(15日目±3/連続2週間の治療後)
○来院5：4週目(22日目±3/1週間の休薬後)
○来院6：6週目(36日目±3/さらに連続2週間の治療後)
○来院7：8週目(50日目±3/2週間の治療後追跡調査後)
●ステージII(表2Aおよび2Bを参照されたい)
○来院1：IMPの1回目の塗布前の28日以内のスクリーニング
○来院2：1週目(1日目/ベースライン)
○電話インタビュー(8日目±3、連続1週間の治療後)
○来院3：3週目(15日目±3/連続2週間の治療後)
○来院4：5週目(29日目±3/連続4週間の治療後)
○来院5：7週目(43日目±3/2週間の治療後追跡調査後)
●ステージIII(表3を参照されたい)
○来院1：IMPの1回目の塗布前の28日以内のスクリーニング
○来院2：1日目、ベースライン
○来院3：6日目±1、連続5日間の治療後
○来院4：15日目±2、10日間の治療後追跡調査後
○来院5：29日目±2、24日間の治療後追跡調査後
●ステージI(表1Aおよび1Bを参照されたい)
○来院1：IMPの1回目の塗布前の28日以内のスクリーニング
○来院2：1週目(1日目/ベースライン)
○来院3：2週目(8日目±3/連続1週間の治療後)
○来院4：3週目(15日目±3/連続2週間の治療後)
○来院5：4週目(22日目±3/1週間の休薬後)
○来院6：6週目(36日目±3/さらに連続2週間の治療後)
○来院7：8週目(50日目±3/2週間の治療後追跡調査後)
●ステージII(表2Aおよび2Bを参照されたい)
○来院1：IMPの1回目の塗布前の28日以内のスクリーニング
○来院2：1週目(1日目/ベースライン)
○電話インタビュー(8日目±3、連続1週間の治療後)
○来院3：3週目(15日目±3/連続2週間の治療後)
○来院4：5週目(29日目±3/連続4週間の治療後)
○来院5：7週目(43日目±3/2週間の治療後追跡調査後)
●ステージIII(表3を参照されたい)
○来院1：IMPの1回目の塗布前の28日以内のスクリーニング
○来院2：1日目、ベースライン
○来院3：6日目±1、連続5日間の治療後
○来院4：15日目±2、10日間の治療後追跡調査後
○来院5：29日目±2、24日間の治療後追跡調査後
【0325】
IMP(治療またはプラセボ)を単一の病変に塗布する。ステージIおよびIIについては、対象は選択された治療病変に、病変の改善に関係なく、IMPを1日2回(少なくとも4時間間隔で、およそ8～12時間間隔が推奨される)局所的に塗布する。ステージIについては、各対象は14日間連続してIMPを受けた後、1週間の休薬期間があり、次いでさらに14日間連続してIMPを受ける。ステージIIについては、各対象は28日間連続してIMPを受ける。ステージIIIについては、各対象は5日間連続して1日1回IMPを受ける。ステージIおよびIIについては、KX-01濃度の決定のための血液試料は、研究センターへの指定された来診日(ステージI：1日目、8日目±3、15日目±3、22日目±3；ステージII：1日目、15日目±3、29日目±3)(表4を参照されたい)の朝の投与前に採取される。ステージIIIについては、薬剤濃度のための血液試料は、1日目の投与前、および6日目±1、15日目±2に採取される。この研究の継続期間は各対象毎におよそ3か月間である(表4を参照されたい)。
【0326】
組み入れ基準
以下の組み入れ基準を満たす対象は研究に参加する資格があると見なされる：
1．プラーク型乾癬を有する20歳以上の男性および女性の対象。
2．対象は少なくとも6か月間慢性プラーク型乾癬の確定診断を有していた(スクリーニング前の30日以内では新たに確認されたフレアはない)。
3．ステージIおよびIIについては大きさが少なくとも16cm2でありかつ625cm2以下(≧16cm2かつ≦625cm2)ならびにステージIIIについては大きさが少なくとも16cm2でありかつ100cm2以下(≧16cm2かつ≦100cm2)の単一病変が標的病変として選択される(スクリーニング時および1日目に評価される)。病変はIMPの塗布に十分な領域にあり、以下の基準を満たしているのがよい。
●躯幹および/または四肢に位置する、例えば、頭、掌、または足の裏に位置する病変。間擦または生殖器肛門領域は適していない。
●治療のために選択された領域に萎縮の所見がない。
4．範囲外の値について逸脱が研究の目的には無関係であると研究者が見なさない限り、病歴、バイタルサイン、身体検査、標準12誘導心電図(ECG)および実験室調査は臨床的には有意なものではないか、または関連する実験室試験の実験室基準範囲内でなければならない。
5．研究者の意見では、対象の本研究への安全な参加を阻むかまたは対象の乾癬の評価を妨げる可能性のある他の障害がない。
6．対象は、乾癬用のあらゆる全身薬または治療法(例えば、経口または注射用乾癬薬、ソラレン長波紫外線[PUVA]療法、薬草療法など)の使用を中止することが可能である。
7．女性については、以下の条件のいずれかを満たす：
●妊娠の可能性がない場合：
○外科的に不妊手術を受けた、子宮摘出術を受けた、以下の期間無月経である、
○≧12か月、および閉経後であると考えられる。閉経後という状態は卵胞刺激ホルモン(FSH)の評価によって確認される(FSH＞40mIU/mLおよびエストラジオール＜40pg/mL[＜147pmol/L]が裏付けとなる)。
●妊娠の可能性がある場合：
〇スクリーニング時には血清妊娠検査が陰性であり、授乳中ではない。この試験が陽性であれば対象は研究から除外される。対象がIMPを受けた後に妊娠が見つかるという稀な状況では、あらゆる努力をして出産までフォローしなければならない。
〇性行為(これが対象の通常のライフスタイルである場合)を控えるか、または受け入れられている避妊法を用いることに同意しかつ研究全体を通して同一の方法を継続することに同意しなければならない。
〇信頼できる避妊法の例は経口避妊薬(IMPの1回目の摂取前の少なくとも4週間は用量が一定であることが確認される)、注射または埋め込み用避妊薬、子宮内避妊具、および別の避妊法と組み合わせたバリア法を含む。
〇信頼性があると研究者が判断すれば他の方法が許容される。
8．妊娠可能なパートナーを有する男性の対象は研究期間中にわたりおよび治療後3か月間は避妊法を進んで用いなければならず、研究期間中およびその後3か月間は精子を提供してはならない。
9．対象はあらゆる研究関連手法の開始前に書面によるインフォームドコンセントを提供でき、研究来院および制限事項を含む研究のすべての要件を遵守できなければならない。
以下の組み入れ基準を満たす対象は研究に参加する資格があると見なされる：
1．プラーク型乾癬を有する20歳以上の男性および女性の対象。
2．対象は少なくとも6か月間慢性プラーク型乾癬の確定診断を有していた(スクリーニング前の30日以内では新たに確認されたフレアはない)。
3．ステージIおよびIIについては大きさが少なくとも16cm2でありかつ625cm2以下(≧16cm2かつ≦625cm2)ならびにステージIIIについては大きさが少なくとも16cm2でありかつ100cm2以下(≧16cm2かつ≦100cm2)の単一病変が標的病変として選択される(スクリーニング時および1日目に評価される)。病変はIMPの塗布に十分な領域にあり、以下の基準を満たしているのがよい。
●躯幹および/または四肢に位置する、例えば、頭、掌、または足の裏に位置する病変。間擦または生殖器肛門領域は適していない。
●治療のために選択された領域に萎縮の所見がない。
4．範囲外の値について逸脱が研究の目的には無関係であると研究者が見なさない限り、病歴、バイタルサイン、身体検査、標準12誘導心電図(ECG)および実験室調査は臨床的には有意なものではないか、または関連する実験室試験の実験室基準範囲内でなければならない。
5．研究者の意見では、対象の本研究への安全な参加を阻むかまたは対象の乾癬の評価を妨げる可能性のある他の障害がない。
6．対象は、乾癬用のあらゆる全身薬または治療法(例えば、経口または注射用乾癬薬、ソラレン長波紫外線[PUVA]療法、薬草療法など)の使用を中止することが可能である。
7．女性については、以下の条件のいずれかを満たす：
●妊娠の可能性がない場合：
○外科的に不妊手術を受けた、子宮摘出術を受けた、以下の期間無月経である、
○≧12か月、および閉経後であると考えられる。閉経後という状態は卵胞刺激ホルモン(FSH)の評価によって確認される(FSH＞40mIU/mLおよびエストラジオール＜40pg/mL[＜147pmol/L]が裏付けとなる)。
●妊娠の可能性がある場合：
〇スクリーニング時には血清妊娠検査が陰性であり、授乳中ではない。この試験が陽性であれば対象は研究から除外される。対象がIMPを受けた後に妊娠が見つかるという稀な状況では、あらゆる努力をして出産までフォローしなければならない。
〇性行為(これが対象の通常のライフスタイルである場合)を控えるか、または受け入れられている避妊法を用いることに同意しかつ研究全体を通して同一の方法を継続することに同意しなければならない。
〇信頼できる避妊法の例は経口避妊薬(IMPの1回目の摂取前の少なくとも4週間は用量が一定であることが確認される)、注射または埋め込み用避妊薬、子宮内避妊具、および別の避妊法と組み合わせたバリア法を含む。
〇信頼性があると研究者が判断すれば他の方法が許容される。
8．妊娠可能なパートナーを有する男性の対象は研究期間中にわたりおよび治療後3か月間は避妊法を進んで用いなければならず、研究期間中およびその後3か月間は精子を提供してはならない。
9．対象はあらゆる研究関連手法の開始前に書面によるインフォームドコンセントを提供でき、研究来院および制限事項を含む研究のすべての要件を遵守できなければならない。
【0327】
除外基準
1つまたは複数の除外基準を満たす対象は研究に参加する資格があるとは見なされない。
1．IMPに対するかまたは類似の化学構造を有する医薬品に対する過敏症歴。
2．IMPの有効性または忍容性の決定を妨げる可能性のある炎症性または非炎症性皮膚障害の形態を含む、評価対象領域における乾癬以外の皮膚障害の存在。
3．重症型の乾癬または尋常性乾癬以外の形態の乾癬。
4．PUVA放射線治療または他の全身免疫抑制薬を含むすべての全身乾癬薬はIMPの1回目の投与前の5半減期または4週間(いずれか長い方)以内、すなわちIMPの1回目の投与前4週間以内にはメトトレキサート、シクロスポリン、PUVA、およびコルチコステロイド(局所および経口)は許容されない。
5．IMPの1回目の投与前2週間以内における、研究する標的病変に対する紫外線Bを含む乾癬用の局所療法の使用。研究期間中は、乾癬用に週に最大で30gまでの用量の局所カルシポトリオールもしくは紫外線B、または非治療病変に対する他の非全身吸収型局所剤の使用は許可される。
6．IMPの1回目の投与前3か月以内に抗TNF/IL-12/IL-23またはあらゆる他のモノクローナル抗体による事前の治療。
7．対象の参加または研究結果を妨げる可能性のあるあらゆる臨床的に有意な急性または慢性疾患の存在または履歴、および研究者の裁量。
8．薬剤性の乾癬を有し、原因物質を中止することができない対象。
9．乾癬に影響を与える可能性がある処方または非処方全身薬(例えば、ビタミン剤および栄養補助的ハーブサプリメント、パラセタモール、アスピリンまたは非ステロイド性抗炎症薬(NSAID))を用いており、研究期間中は安定した用量を維持することも用量を中止することもできない対象。
10．実験薬を用いた別の研究（事前のIMPの最後の投与が本研究におけるIMPの投与前4週間以内(または化学物質の場合は5排出半減期、または抗体もしくはインスリンの場合は2排出半減期のいずれか長い方)である）への参加、研究者の裁量。
11．血清妊娠検査(ベータ・ヒト絨毛性ゴナドトロピン[β-HCG])が陽性または授乳中。
12．脆弱な対象、例えば、拘留中の人。
1つまたは複数の除外基準を満たす対象は研究に参加する資格があるとは見なされない。
1．IMPに対するかまたは類似の化学構造を有する医薬品に対する過敏症歴。
2．IMPの有効性または忍容性の決定を妨げる可能性のある炎症性または非炎症性皮膚障害の形態を含む、評価対象領域における乾癬以外の皮膚障害の存在。
3．重症型の乾癬または尋常性乾癬以外の形態の乾癬。
4．PUVA放射線治療または他の全身免疫抑制薬を含むすべての全身乾癬薬はIMPの1回目の投与前の5半減期または4週間(いずれか長い方)以内、すなわちIMPの1回目の投与前4週間以内にはメトトレキサート、シクロスポリン、PUVA、およびコルチコステロイド(局所および経口)は許容されない。
5．IMPの1回目の投与前2週間以内における、研究する標的病変に対する紫外線Bを含む乾癬用の局所療法の使用。研究期間中は、乾癬用に週に最大で30gまでの用量の局所カルシポトリオールもしくは紫外線B、または非治療病変に対する他の非全身吸収型局所剤の使用は許可される。
6．IMPの1回目の投与前3か月以内に抗TNF/IL-12/IL-23またはあらゆる他のモノクローナル抗体による事前の治療。
7．対象の参加または研究結果を妨げる可能性のあるあらゆる臨床的に有意な急性または慢性疾患の存在または履歴、および研究者の裁量。
8．薬剤性の乾癬を有し、原因物質を中止することができない対象。
9．乾癬に影響を与える可能性がある処方または非処方全身薬(例えば、ビタミン剤および栄養補助的ハーブサプリメント、パラセタモール、アスピリンまたは非ステロイド性抗炎症薬(NSAID))を用いており、研究期間中は安定した用量を維持することも用量を中止することもできない対象。
10．実験薬を用いた別の研究（事前のIMPの最後の投与が本研究におけるIMPの投与前4週間以内(または化学物質の場合は5排出半減期、または抗体もしくはインスリンの場合は2排出半減期のいずれか長い方)である）への参加、研究者の裁量。
11．血清妊娠検査(ベータ・ヒト絨毛性ゴナドトロピン[β-HCG])が陽性または授乳中。
12．脆弱な対象、例えば、拘留中の人。
【0328】
治療期間
1日目に、各対象毎に、ステージIおよびIIについては大きさが少なくとも16cm2で上限が625cm2、ならびにステージIIIについては大きさが少なくとも16cm2で100cm2以下(≧16cm2かつ≦100cm2)の活性乾癬皮膚病変からなる単一治療病変が選択される。IMP塗布のための皮膚領域を来院毎にマーキングしチェックする。
1日目に、各対象毎に、ステージIおよびIIについては大きさが少なくとも16cm2で上限が625cm2、ならびにステージIIIについては大きさが少なくとも16cm2で100cm2以下(≧16cm2かつ≦100cm2)の活性乾癬皮膚病変からなる単一治療病変が選択される。IMP塗布のための皮膚領域を来院毎にマーキングしチェックする。
【0329】
ステージIおよびIIについては、対象は治療期間中に1日2回の強度で0.01％ KX-01(ステージI)または0.1％ KX-01(ステージII)またはプラセボを受ける。ステージIIIについては、対象は1日1回の強度で1％ KX-01軟膏を5日間連続して受ける。
【0330】
追跡調査
ステージIおよびIIについては、対象はあらゆる新規または進行中のAEおよび皮膚病変を評価するためにIMPの最後の投与の2週間後に研究センターに来院する。ステージIIIについては、対象は6、15、および29日目に治療後追跡調査を受ける。
ステージIおよびIIについては、対象はあらゆる新規または進行中のAEおよび皮膚病変を評価するためにIMPの最後の投与の2週間後に研究センターに来院する。ステージIIIについては、対象は6、15、および29日目に治療後追跡調査を受ける。
【0331】
ターゲットエリアスコア
ベースラインとEOTとの間のターゲットエリアスコア(TAS)の変化を標的病変毎に測定する。TASは研究者または適格者によって実施され、可能な場合は個々の対象毎のTASはすべての時点で同じ評価者によって記入される。
ベースラインとEOTとの間のターゲットエリアスコア(TAS)の変化を標的病変毎に測定する。TASは研究者または適格者によって実施され、可能な場合は個々の対象毎のTASはすべての時点で同じ評価者によって記入される。
【0332】
ベースラインおよび特定の時点では、研究者は紅斑、プラーク隆起、および鱗屑形成を含む病変の個々の兆候を0(なし)、1(軽度)、2(中程度)、3(重度)、4(極めて重度)という5段階で評価する。0～12まで変動し得るTASは紅斑、プラーク隆起、鱗屑形成を含む上の3つの変数の合計に対応している。
【0333】
（表１Ａ）ステージIの評価スケジュール
ECG=心電図；IMP=被験薬；TAS=ターゲットエリアスコア
【0334】
（表１Ｂ）ステージIの評価スケジュール
【0335】
（表２Ａ）ステージIIの評価スケジュール
【0336】
（表２Ｂ）ステージIIの評価スケジュール
ECG=心電図；IMP=被験薬；TAS=ターゲットエリアスコア
【0337】
（表３）ステージIIIの評価スケジュール
ECG=心電図；IMP=被験薬；TAS=ターゲットエリアスコア
1．記録された病歴は必要に応じて1日目に更新される。
2．スクリーニング時の身長および体重を含む。
3．収縮期および拡張期血圧、脈拍および体温、ならびに呼吸数が記録される。
4．標準12誘導心電図を実施する。
5．血液学(エチレンジアミン四酢酸[EDTA管]：WBC、RBC、ヘモグロビン、ヘマトクリット、血小板、好中球、好酸球、好塩基球、単球およびリンパ球(差分、絶対および割合)、平均赤血球容積(MCV)、平均赤血球ヘモグロビン(MCH)、平均赤血球ヘモグロビン濃度(MCHC)。臨床化学(血清分離管[SST])：カリウム、ナトリウム、尿素、クレアチニン、尿酸、カルシウム、タンパク質、アルブミン、総ビリルビン、アルカリホスファターゼ(ALP)、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ(GGT)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)およびACグルコース、トリグリセリド、ビリルビン、コレステロール。
尿検査(ディップスティック)：PH、タンパク質、グルコース、ケトン、ビリルビン、ウロビリノーゲン、血液、亜硝酸塩、白血球および比重。必要に応じて、光学顕微鏡検査 - 赤血球、白血球、硝子円柱、細胞円柱、顆粒円柱、および上皮細胞。
6．スクリーニング時の血清妊娠検査(定量的β-HCG[ベータ・ヒト絨毛性ゴナドトロピン]法)。他のすべての来院毎に尿妊娠検査を実施する。閉経後状態は卵胞刺激ホルモン(FSH)の評価によって確認される(FSH＞40mIU/mLおよびエストラジオール＜40pg/mL[＜147pmol/L]が裏付けとなる)。
7．セクション7.2.10を参照されたい。
8．約10mLの薬剤濃度測定用血液試料を採取する。
9．8日目±3に研究コーディネーターによって電話インタビューを行い、服薬遵守およびあらゆる薬物有害反応を評価する。何らかの重度(＞グレード2)の薬物有害反応が疑われる場合は、可能であれば予定外の早期来院を調整する。
10．ステージIIIについては、治療期間が非常に短く、許容されるウィンドウ(window allowance)によって治療期間に大きな違いを引き起こす。よって、対象はKX01用量を5日間連続して正確に塗布する必要がある。ウィンドウは許容されない。
11．5日目の来院に来る対象については、PK用の血液検体を最終投与前に採取する。
1．記録された病歴は必要に応じて1日目に更新される。
2．スクリーニング時の身長および体重を含む。
3．収縮期および拡張期血圧、脈拍および体温、ならびに呼吸数が記録される。
4．標準12誘導心電図を実施する。
5．血液学(エチレンジアミン四酢酸[EDTA管]：WBC、RBC、ヘモグロビン、ヘマトクリット、血小板、好中球、好酸球、好塩基球、単球およびリンパ球(差分、絶対および割合)、平均赤血球容積(MCV)、平均赤血球ヘモグロビン(MCH)、平均赤血球ヘモグロビン濃度(MCHC)。臨床化学(血清分離管[SST])：カリウム、ナトリウム、尿素、クレアチニン、尿酸、カルシウム、タンパク質、アルブミン、総ビリルビン、アルカリホスファターゼ(ALP)、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ(GGT)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)およびACグルコース、トリグリセリド、ビリルビン、コレステロール。
尿検査(ディップスティック)：PH、タンパク質、グルコース、ケトン、ビリルビン、ウロビリノーゲン、血液、亜硝酸塩、白血球および比重。必要に応じて、光学顕微鏡検査 - 赤血球、白血球、硝子円柱、細胞円柱、顆粒円柱、および上皮細胞。
6．スクリーニング時の血清妊娠検査(定量的β-HCG[ベータ・ヒト絨毛性ゴナドトロピン]法)。他のすべての来院毎に尿妊娠検査を実施する。閉経後状態は卵胞刺激ホルモン(FSH)の評価によって確認される(FSH＞40mIU/mLおよびエストラジオール＜40pg/mL[＜147pmol/L]が裏付けとなる)。
7．セクション7.2.10を参照されたい。
8．約10mLの薬剤濃度測定用血液試料を採取する。
9．8日目±3に研究コーディネーターによって電話インタビューを行い、服薬遵守およびあらゆる薬物有害反応を評価する。何らかの重度(＞グレード2)の薬物有害反応が疑われる場合は、可能であれば予定外の早期来院を調整する。
10．ステージIIIについては、治療期間が非常に短く、許容されるウィンドウ(window allowance)によって治療期間に大きな違いを引き起こす。よって、対象はKX01用量を5日間連続して正確に塗布する必要がある。ウィンドウは許容されない。
11．5日目の来院に来る対象については、PK用の血液検体を最終投与前に採取する。
【0338】
（表４）血液量
*スクリーニング時血清妊娠検査(女性のみ)を臨床化学用に採取した試料に実施する
【0339】
実施例4．KX01投与結果
KX-01軟膏0.01％を1日2回投与するレジメンを用いたほとんどの対象は優れたおよび良好な忍容性を実証した。薬物に関連したグレード1の圧痛が治療に起因する唯一の有害事象であった。重篤な有害事象(SAE)は報告されなかった。
KX-01軟膏0.01％を1日2回投与するレジメンを用いたほとんどの対象は優れたおよび良好な忍容性を実証した。薬物に関連したグレード1の圧痛が治療に起因する唯一の有害事象であった。重篤な有害事象(SAE)は報告されなかった。
【0340】
均等物
本開示はその精神または必須の特徴から逸脱することなく別の特定の形態で具体化されてもよい。したがって前述の態様は本明細書において記載される本開示に対する限定というよりもむしろすべての点で例示であると見なされる。よって本開示の範囲は前述の説明によってというよりもむしろ添付のクレームによって示されており、クレームの均等物の意味および範囲に含まれるすべての変更が本明細書に包含されることが意図される。
本開示はその精神または必須の特徴から逸脱することなく別の特定の形態で具体化されてもよい。したがって前述の態様は本明細書において記載される本開示に対する限定というよりもむしろすべての点で例示であると見なされる。よって本開示の範囲は前述の説明によってというよりもむしろ添付のクレームによって示されており、クレームの均等物の意味および範囲に含まれるすべての変更が本明細書に包含されることが意図される。
【図1】
【国際調査報告】