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▶ ビアル−ポルテラ エ コンパニア，ソシエダッド アノニマの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-08-08
(54)【発明の名称】ドーパミン－Β－ヒドロキシラーゼ阻害剤
(51)【国際特許分類】
C07D 487/04 20060101AFI20220801BHJP
A61K 31/4188 20060101ALI20220801BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20220801BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20220801BHJP
A61P 9/12 20060101ALI20220801BHJP
【ＦＩ】
C07D487/04 138
C07D487/04 CSP
A61K31/4188
A61K31/5377
A61P9/00
A61P9/12
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021571969
(86)(22)【出願日】2020-06-03
(85)【翻訳文提出日】2022-02-01
(86)【国際出願番号】 PT2020050022
(87)【国際公開番号】W WO2020246903
(87)【国際公開日】2020-12-10
(31)【優先権主張番号】1908044.9
(32)【優先日】2019-06-05
(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】509095086
【氏名又は名称】ビアル－ポルテラ エ コンパニア，ソシエダッド アノニマ
(74)【代理人】
【識別番号】100091487
【弁理士】
【氏名又は名称】中村 行孝
(74)【代理人】
【識別番号】100120031
【弁理士】
【氏名又は名称】宮嶋 学
(74)【代理人】
【識別番号】100120617
【弁理士】
【氏名又は名称】浅野 真理
(74)【代理人】
【識別番号】100126099
【弁理士】
【氏名又は名称】反町 洋
(72)【発明者】
【氏名】ラースロー、キス
(72)【発明者】
【氏名】アレクサンダー、ベリャーエフ
(72)【発明者】
【氏名】ティノ、ロッシ
(72)【発明者】
【氏名】ヌーノ、パルマ
(72)【発明者】
【氏名】パトリシオ、ソアレス、ダ、シルバ
(72)【発明者】
【氏名】ルイ、ピント
(72)【発明者】
【氏名】フランシスコ、カルドナ
【テーマコード（参考）】
4C050
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C050AA01
4C050BB05
4C050CC04
4C050EE02
4C050FF05
4C050GG05
4C050HH01
4C050HH02
4C050HH04
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC73
4C086CB03
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA36
4C086ZA42
4C086ZC20
(57)【要約】
本発明は、（ａ）ドーパミン－β－ヒドロキシラーゼ阻害剤として有用な式Ｉの化合物（本明細書に定義されるＲ１～Ｒ５及びＡを有する）及びその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物；（ｂ）そのような化合物、塩または溶媒和物を含む薬学的組成物；（ｃ）療法におけるそのような化合物、塩または溶媒和物の使用；（ｄ）そのような化合物、塩または溶媒和物を使用する治療的処置方法；ならびに（ｅ）そのような化合物の合成に有用なプロセス及び中間体に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物：【化1】
［式中、
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素、メチル、６員ヘテロシクリル、またはＣＨ２Ｘ（式中、Ｘは、５または６員ヘテロシクリルである）であり；あるいは
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ３は、メチル、５もしくは６員ヘテロシクリル、またはＣＨ２Ｘ（式中、Ｘは、５または６員ヘテロシクリルである）であり；あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ原子と組み合わさって、
１つのフルオロ置換基で任意に置換された５または６員Ｎ－ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素であり；または
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と組み合わさって、シクロプロピル環を形成し；
Ａは、
【化2】
［式中、
Ｘ１は、水素またはハロであり；
Ｘ１’は、水素またはハロであり；
Ｘ２は、水素またはハロであり；
Ｘ２’は、水素またはハロであり；
Ｘ３は、水素である］
であり、
但し、化合物
（Ｒ）－１－（３－（ピロリジン－１－イル）プロピル）－６－（２，３，５，６－テトラフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオン塩酸塩、
（Ｒ）－１－（３－（ピロリジン－１－イル）プロピル）－６－（２，３，５，６－テトラフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオン、及び
（Ｒ）－１－（３－（ピロリジン－１－イル）プロピル）－６－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオンヒドロフルオリド
は除かれる］。
【請求項2】
Ｒ１は、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
Ｒ２は、水素であり；Ｒ３は、水素、メチル、６員ヘテロシクリル、またはＣＨ２Ｘ（式中、Ｘは、６員ヘテロシクリルである）である、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項4】
Ｒ２は、メチルであり；Ｒ３は、メチル、５または６員ヘテロシクリル、またはＣＨ２Ｘ（式中、Ｘは、６員ヘテロシクリルである）である、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項5】
Ｒ２は、水素であり；Ｒ３は、水素、メチル、テトラヒドロピラニル、またはＣＨ２Ｘ（式中、Ｘは、テトラヒドロピラニルである）である、
請求項３に記載の化合物。
【請求項6】
Ｒ２は、メチルであり；Ｒ３は、メチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、またはＣＨ２Ｘ（式中、Ｘは、テトラヒドロピラニルである）である、
請求項４に記載の化合物。
【請求項7】
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ原子と組み合わさって１つのフルオロ置換基で任意に置換された５または６員Ｎ－ヘテロシクリルを形成する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項8】
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ原子と組み合わさってピロリジニル、３－フルオロピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル基を形成する、請求項７に記載の化合物。
【請求項9】
Ｒ４及びＲ５は、両方とも水素である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項10】
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と組み合わさってシクロプロピル環を形成する、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項11】
Ａは、【化3】
［式中、
Ｘ１は、水素、フルオロまたはクロロであり；
Ｘ１’は、水素、フルオロまたはクロロであり；
Ｘ２は、水素、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
Ｘ２’は、水素、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
Ｘ３は、水素である］
である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項12】
Ｘ１は、水素またはフルオロであり；Ｘ１’は、フルオロであり；
Ｘ２は、フルオロまたはクロロであり；
Ｘ２’は、水素であり；
Ｘ３は、水素である、
請求項１１に記載の化合物。
【請求項13】
置換基Ｒ５及びＡの５０％超は、式Ｉｃの立体化学構成【化4】
を有する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項14】
置換基Ｒ５及びＡの５０％超は、式Ｉｄの立体化学構成【化5】
を有する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項15】
前記化合物は、式Ｉｅ【化6】
［式中、
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素、メチル、６員ヘテロシクリル、またはＣＨ２Ｘ（式中、Ｘは、５または６員ヘテロシクリルである；あるいは
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ３は、メチル、５もしくは６員ヘテロシクリル、またはＣＨ２Ｘ（式中、Ｘは、５または６員ヘテロシクリルである）である；あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ原子と組み合わさって１つのフルオロ置換基で任意に置換された５または６員Ｎ－ヘテロシクリルを形成する］
に相当する、請求項１に記載の化合物。
【請求項16】
Ｒ２は、水素であり；Ｒ３は、水素、メチル、テトラヒドロピラニル、もしくはＣＨ２Ｘ（式中、Ｘは、テトラヒドロフラニルもしくはテトラヒドロピラニルである）である；または
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ３は、メチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、もしくはＣＨ２Ｘ（式中、Ｘは、テトラヒドロフラニルもしくはテトラヒドロピラニルである）である；または
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ原子と組み合わさって３－フルオロピロリジニルもしくはモルホリニル基を形成する、
請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項17】
前記化合物は、式Ｉｆ【化7】
［式中、
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、６員ヘテロシクリルであり；または
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ原子と組み合わさって５もしくは６員Ｎ－ヘテロシクリルを形成し；
Ｙは、水素またはフルオロである］
に相当する、請求項１に記載の化合物。
【請求項18】
Ｒ２は、水素であり；Ｒ３は、テトラヒドロピラニルである；または
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ原子と組み合わさってピロリジニルもしくはモルホリニルを形成する、
請求項１７に記載の化合物。
【請求項19】
療法において使用するための、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項20】
中枢神経系外のドーパミン－ベータ－ヒドロキシラーゼの阻害によって改善される病態の処置において使用するための、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項21】
中枢神経系外のドーパミン－ベータ－ヒドロキシラーゼの阻害によって改善される病態の処置のための薬剤の製造における、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項22】
中枢神経系外のドーパミン－ベータ－ヒドロキシラーゼの阻害によって改善される病態を処置または予防するための方法であって、治療的有効量の請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項23】
（ｉ）治療的有効量の請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物、及び（ｉｉ）薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、（ａ）ドーパミン－β－ヒドロキシラーゼ阻害剤として有用な化合物及びその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物；（ｂ）そのような化合物、塩または溶媒和物を含む薬学的組成物；（ｃ）療法におけるそのような化合物、塩または溶媒和物の使用；ならびに（ｄ）そのような化合物、塩または溶媒和物を使用する治療的処置方法に関する。
【背景技術】
【0002】
ドーパミンβ－モノオキシゲナーゼとしても知られている酵素ドーパミン－β－ヒドロキシラーゼ（ＤβＨ）は、末梢及び中枢神経系（ＣＮＳ）の両方において発現する。ＤβＨは、ドーパミン（ＤＡ）の特異的ヒドロキシル化を触媒して、ノルアドレナリン（ＮＡ）としても知られているノルエピネフリンを生成する。そのため、ＤβＨの阻害剤は、ＮＡの生合成を阻害し、その濃度を制限し、ＤＡレベルを増加させる。
【0003】
近年、ＤβＨの阻害剤の開発における関心は、この酵素の阻害が高血圧症または慢性心不全などの心臓血管障害に罹患している患者において有意な臨床的改善を提供し得るという仮説に集中している。ＤβＨ阻害剤の使用の論拠は、ＤＡの酵素性ヒドロキシル化を介して達成されるＮＡの生合成を阻害するそれらの能力に基づく。ＤβＨの阻害を介するＮＡの生合成の減少は、交感神経機能を直接的に減衰させ得、交感神経機能の活性化は、鬱血性心不全の主な臨床的兆候である（Ｐａｒｍｌｅｙ，Ｗ．Ｗ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，１８：４４０－４４５，１９９５）。鬱血性心不全患者は、上昇した血漿ノルアドレナリン濃度（Ｌｅｖｉｎｅ，Ｔ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，４９：１６５９－１６６６，１９８２）、増加した中枢交感神経流出（Ｌｅｉｍｂａｃｈ，Ｗ．Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，７３：９１３－９１９，１９８６）及び増大した心腎臓ノルアドレナリン溢出（Ｈａｓｋｉｎｇ，Ｇ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，７３：６１５－６２１，１９６６）を有する。心筋がノルアドレナリンに長時間かつ過度に曝露されると、心臓のβ１－アドレナリン受容体の下方制御、左心室のリモデリング、不整脈及び壊死につながる場合があり、これらのすべては、心臓の機能的完全性を減少させ得る。高い血漿濃度のノルアドレナリンを有する鬱血性心不全患者は、長期予後が最も悪い（Ｃｏｈｎ，Ｊ．Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３１１：８１９－８２３，１９８４）。血漿ノルアドレナリン濃度は、明らかな心不全を伴わない無症候性の患者においてすでに上昇し、その後の死亡率及び罹患率を予測し得るという見解がより重要である（Ｂｅｎｅｄｉｃｔ，Ｃ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，９４：６９０－６９７，１９９６）。したがって、交感神経活動の活性化は、単に鬱血性心不全の臨床マーカーとなるだけでなく、疾患の進行性悪化の一因となり得る。
【0004】
ＤβＨ阻害剤はまた、それらが血液脳関門（ＢＢＢ）を通過する場合、ＣＮＳの活性化を示し得る。
【0005】
これまでにいくつかのＤβＨ阻害剤が文献において報告されている。ジスルフィラム（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，３：７６３，１９６４）及びジエチルジチオカルバメート（Ｌｉｐｐｍａｎｎ，Ｗ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１８：２５０７，１９６９）またはフザリン酸（Ｈｉｄａｋａ，Ｈ．Ｎａｔｕｒｅ，２３１，１９７１）及び芳香族もしくはアルキルチオウレア（Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｇ．Ａ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１７１：８０，１９７０）などの初期第１及び第２世代の例は、効力が低いことが判明しており、ＤβＨに対する低い選択性を示し、毒性の副作用を引き起こした。しかしながら、例えば、早期臨床試験まで進展したネピカスタット（ＲＳ－２５５６０－１９７，ＩＣ５０ ９ｎＭ）などのＤβＨ阻害剤の第３世代は、はるかに高い効力を有することが判明した（Ｓｔａｎｌｅｙ，Ｗ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１２１：１８０３－１８０９，１９９７）。それは当初は末梢性適応症（高血圧症及び鬱血性心不全）のために開発されたが、ネピカスタットはＢＢＢを通過することが判明し、これにより末梢性効果だけでなく中枢性効果も引き起こし得るということが重要な発見であった。
【0006】
ネピカスタット及びそのアナログは、ＷＯ９５／２９１６５に開示されている。さらに、ＷＯ２００４／０３３４４７及びＷＯ２００８／１３６６９５は、高い効力及び有意に減少した脳へのアクセスを有するＤβＨ阻害剤を開示しており、強力で末梢選択性のＤβＨ阻害剤をもたらした。しかしながら、これらの化合物はまた、合成するのが困難であり、合成経路において多くの工程を必要とし、製造が高価なものとなる。特に、ＷＯ２００８／１３６６９５に開示されている強力な化合物は、やや溶けにくく、高脂肪食と共に投与された場合に改善されたレベルの曝露を示す。ＤβＨのメカニズム、基質及び阻害剤のレビューは、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｅｎｚｙｍｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，５，２７－４３，２００９においてＢｅｌｉａｅｖ，Ａ．らによって提供されている。
【0007】
ＷＯ２０１８／０５６８５４及びＷＯ２０１８／０５６８５５は、ＣＮＳ内のＤβＨの阻害によって改善される病態の処置に有用なＤβＨ阻害剤を開示している。本発明の式Ｉの化合物と比較して、ＷＯ２０１８／０５６８５４及びＷＯ２０１８／０５６８５５の化合物は、縮合イミダゾール環の３位で異なる置換基を有する。
【0008】
ＷＯ２０１９／１１２４５７（本出願の優先日後に公開された）は、ＣＮＳ外のＤβＨの阻害によって改善される病態の処置に有用なＤβＨ阻害剤を開示している。本明細書に開示される特定の化合物には、（Ｒ）－１－（３－（ピロリジン－１－イル）プロピル）－６－（２，３，５，６－テトラフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオン塩酸塩（実施例２１９）、（Ｒ）－１－（３－（ピロリジン－１－イル）プロピル）－６－（２，３，５，６－テトラフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオン（実施例４７１）、及び（Ｒ）－１－（３－（ピロリジン－１－イル）プロピル）－６－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオンヒドロフルオリド（実施例４７８）が含まれる。
【0009】
そのため、所定の心臓血管障害の処置に使用され得る、ＤβＨの強力な非毒性かつ末梢選択的阻害剤に対する満たされていない臨床的必要性が依然として残っている。ネピカスタットと同様またはそれよりも高い効力を有するが、ＣＮＳ効果がなく（すなわち、ＢＢＢを効率的に通過することができない）、さらにＤβＨ阻害の長期継続期間を提供するように末梢において長い滞留時間を示すＤβＨ阻害剤は、従来技術においてこれまでに記載されているすべてのＤβＨ阻害剤化合物に対して有意な改善を提供するであろう。また、そのような化合物は好ましくは、経口で生物学的に利用可能であり、可溶性が高く、合成するのに容易かつ安価であるであろう。
【発明の概要】
【0010】
本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物：
（式中、
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素、メチル、６員ヘテロシクリル、またはＣＨ２Ｘ（式中、Ｘは、５または６員ヘテロシクリルである）であり；あるいは
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ３は、メチル、５もしくは６員ヘテロシクリル、またはＣＨ２Ｘ（式中、Ｘは、５または６員ヘテロシクリルである）であり；あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ原子と組み合わさって、
１つのフルオロ置換基で任意に置換された５または６員Ｎ－ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素であり；または
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と組み合わさってシクロプロピル環を形成し；
Ａは、
（式中、
Ｘ１は、水素またはハロであり；
Ｘ１’は、水素またはハロであり；
Ｘ２は、水素またはハロであり；
Ｘ２’は、水素またはハロであり；
Ｘ３は、水素である）
であり、
但し、化合物
（Ｒ）－１－（３－（ピロリジン－１－イル）プロピル）－６－（２，３，５，６－テトラフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオン塩酸塩、
（Ｒ）－１－（３－（ピロリジン－１－イル）プロピル）－６－（２，３，５，６－テトラフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオン、及び
（Ｒ）－１－（３－（ピロリジン－１－イル）プロピル）－６－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオンヒドロフルオリド
は除かれる）
を提供する。
【化1】
（式中、
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素、メチル、６員ヘテロシクリル、またはＣＨ２Ｘ（式中、Ｘは、５または６員ヘテロシクリルである）であり；あるいは
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ３は、メチル、５もしくは６員ヘテロシクリル、またはＣＨ２Ｘ（式中、Ｘは、５または６員ヘテロシクリルである）であり；あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ原子と組み合わさって、
１つのフルオロ置換基で任意に置換された５または６員Ｎ－ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素であり；または
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と組み合わさってシクロプロピル環を形成し；
Ａは、
【化2】
（式中、
Ｘ１は、水素またはハロであり；
Ｘ１’は、水素またはハロであり；
Ｘ２は、水素またはハロであり；
Ｘ２’は、水素またはハロであり；
Ｘ３は、水素である）
であり、
但し、化合物
（Ｒ）－１－（３－（ピロリジン－１－イル）プロピル）－６－（２，３，５，６－テトラフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオン塩酸塩、
（Ｒ）－１－（３－（ピロリジン－１－イル）プロピル）－６－（２，３，５，６－テトラフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオン、及び
（Ｒ）－１－（３－（ピロリジン－１－イル）プロピル）－６－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオンヒドロフルオリド
は除かれる）
を提供する。
【0011】
本発明はまた、療法において使用するための、上記で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を対象とする。
【0012】
本発明はまた、ＣＮＳ外のＤβＨの阻害によって改善される病態の処置において使用するための、上記で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を対象とする。
【0013】
本発明はまた、ＣＮＳ外のＤβＨの阻害によって改善される病態の処置のための薬剤の製造における、上記で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を対象とする。
【0014】
本発明はまた、ＣＮＳ外のＤβＨの阻害によって改善される病態を処置または予防するための方法であって、治療的有効量の上記で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物をそれを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【0015】
本発明はまた、（ｉ）治療的有効量の上記で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物；及び（ｉｉ）薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を対象とする。
【0016】
所定の式Ｉの化合物は、互変異性体として存在し得る。互変異性体が存在する場合、各互変異性形態、及びそれらの混合物は、本発明に含まれることが企図される。式Ｉの化合物の１つの特定の互変異性体に対する本明細書における任意の言及は、すべての互変異性形態及び任意の比のそれらの任意の混合物を包含することが理解される。同じことは、本明細書に記載の式Ｉの化合物のより具体的な実施形態の互変異性体、例えば、限定されないが、以下に記載の式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ及びＩｆの化合物の互変異性体、ならびに以下の実験セクションに記載の具体的な例の互変異性体に適用される。
【図面の簡単な説明】
【0017】
【図1】１０ｍｇ／ｋｇの化合物１、５、６、９、１１及び１４の経口投与後の投薬から１５時間後の脳幹（Ｂｒ．ｓ）及び左心室（Ｈｒｔ．ｌｖ）におけるノルアドレナリン（ＮＡ）のレベルを示している。データは、対照の％として表されている。各カラムは、１群当たり４～５匹のラットの平均±ＳＥＭを表す。
【発明を実施するための形態】
【0018】
Ａ．定義
「Ｃ１－Ｃ６アルキル」は、１～６個の炭素原子を有する一価非置換飽和直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。「Ｃ１－Ｃ２アルキル」、「Ｃ１－Ｃ３アルキル」、「Ｃ１－Ｃ４アルキル」及び「Ｃ１－Ｃ５アルキル」は、同様の意味を有する。
「Ｃ１－Ｃ６アルキル」は、１～６個の炭素原子を有する一価非置換飽和直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。「Ｃ１－Ｃ２アルキル」、「Ｃ１－Ｃ３アルキル」、「Ｃ１－Ｃ４アルキル」及び「Ｃ１－Ｃ５アルキル」は、同様の意味を有する。
【0019】
「部分または完全重水素化Ｃ１－Ｃ６アルキル」は、水素原子の一部またはすべてが重水素によって置き換えられているＣ１－Ｃ６アルキルを意味する。
【0020】
「Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル」は、３～６個の炭素原子を有する一価非置換飽和環状炭化水素ラジカルを意味する。
【0021】
「５または６員ヘテロシクリル」は、環において合計で５個の原子を有する飽和単環式基であって、それらの原子のうちの１つもしくは２つがＮ、Ｏ及びＳからそれぞれ独立して選択されるもの；または環において合計で６個の原子を有する飽和単環式基であって、それらの原子のうちの１つもしくは２つがＮ、Ｏ及びＳからそれぞれ独立して選択されるものを意味する。５員ヘテロシクリル基には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル（テラヒドロチオフェニルとも称される）、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル及びイソチアゾリジニルが含まれる。６員ヘテロシクリル基には、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジチアニル、モルホリニル及びチオモルホリニルが含まれる。
【0022】
「５または６員Ｎ－ヘテロシクリル」は、環において合計で５個の原子を有する飽和単環式基であって、それらの原子のうちの１つはＮであり、それらの原子のうちの別の１つは、Ｎ、Ｏ及びＳから任意に選択されるもの；または環において合計で６個の原子を有する飽和単環式基であって、それらの原子のうちの１つはＮであり、それらの原子のうちの別の１つは、Ｎ、Ｏ及びＳから任意に独立して選択されるものを意味する。５員Ｎ－ヘテロシクリル基には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル及びイソチアゾリジニルが含まれる。６員Ｎ－ヘテロシクリル基には、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルが含まれる。
【0023】
「ハロ」は、フッ素（－Ｆとして示され得る）、塩素（－Ｃｌとして示され得る）、臭素（－Ｂｒとして示され得る）またはヨウ素（－Ｉとして示され得る）ラジカルを意味する。
【0024】
「薬学的に許容可能な塩」は、塩形成について標準的なテキストに記載されているものなどの塩を意味し、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００２）、またはＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”（１９７７）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６，１－１９を参照されたい。
【0025】
「薬学的に許容可能な溶媒和物」は、本発明の化合物及び１つ以上の薬学的に許容可能な溶媒分子、例えば、水またはエタノールを含む分子複合体を意味する。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に用いられ得る。薬学的に許容可能な溶媒和物には、水和物及び他の溶媒和物であって、結晶化の溶媒が、同位体置換されていてもよいもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６－アセトン、ｄ６－ＤＭＳＯが含まれる。
【0026】
「薬学的に許容可能な賦形剤」は、本発明の化合物（複数可）以外の任意の成分、または他の既知の薬理学的に活性な成分を意味する。賦形剤の選択は、特定の投与様式、溶解性及び安定性に対する賦形剤の効果、ならびに投薬形態の特質などの要因に大きく依存する。
【0027】
「療法」、「処置」及び「処置すること」には、病態、疾患または障害の予防的及び治癒的処置の両方が含まれる。それにはまた、病態、疾患または障害の進行を遅延させること、妨害すること、制御することまたは停止させることが含まれる。それにはまた、病態、疾患または障害の症状を予防すること、治癒すること、遅延させること、妨害すること、制御することまたは停止させることが含まれる。
【0028】
開示される実施形態の他のバリエーションは、本開示の研究、及び添付の特許請求の範囲から、請求される発明を実施する際に当業者によって理解され、もたらされ得る。特許請求の範囲において、用語「含む」は、他の要素または工程を除外せず、不定冠詞「ａ」または「ａｎ」は、複数を除外しない。所定の手段が相互に異なる従属請求項に記載されているという単なる事実は、これらの手段の組み合わせを有利に使用することができないことを示しているわけではない。
【0029】
Ｂ．化合物
本発明は、上記で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物：
（但し、化合物（Ｒ）－１－（３－（ピロリジン－１－イル）プロピル）－６－（２，３，５，６－テトラフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオン塩酸塩、（Ｒ）－１－（３－（ピロリジン－１－イル）プロピル）－６－（２，３，５，６－テトラフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオン、及び（Ｒ）－１－（３－（ピロリジン－１－イル）プロピル）－６－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオンヒドロフルオリドは除かれる）
を提供する。
本発明は、上記で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物：
【化3】
（但し、化合物（Ｒ）－１－（３－（ピロリジン－１－イル）プロピル）－６－（２，３，５，６－テトラフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオン塩酸塩、（Ｒ）－１－（３－（ピロリジン－１－イル）プロピル）－６－（２，３，５，６－テトラフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオン、及び（Ｒ）－１－（３－（ピロリジン－１－イル）プロピル）－６－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオンヒドロフルオリドは除かれる）
を提供する。
【0030】
Ｂ０．コア構造
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と組み合わさって式Ｉａの構造：
を形成する。
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と組み合わさって式Ｉａの構造：
【化4】
を形成する。
【0031】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の置換基Ｒ５及びＡの５０％超、好ましくは９０％超、より好ましくは９５％超及びさらにより好ましくは９９％超は、式Ｉｂの立体化学構成
を有する。
【化5】
を有する。
【0032】
式Ｉｂのいくつかの好ましい実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と組み合わさって、置換基Ａの５０％超、好ましくは９０％超、より好ましくは９５％超及びさらにより好ましくは９９％超が式Ｉｃの立体化学構成
を有するようにシクロプロピル環を形成する。
【化6】
を有するようにシクロプロピル環を形成する。
【0033】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の置換基Ｒ５及びＡの５０％超、好ましくは９０％超、より好ましくは９５％超及びさらにより好ましくは９９％超は、式Ｉｄの立体化学構成
を有する。
【化7】
を有する。
【0034】
式Ｉの好ましい実施形態には、式Ｉｅの化合物
が含まれる。
【化8】
が含まれる。
【0035】
式Ｉの他の好ましい実施形態には、式Ｉｆの化合物
（式中、Ｙは、水素またはフルオロである）
が含まれる。
【化9】
（式中、Ｙは、水素またはフルオロである）
が含まれる。
【0036】
Ｂ１．置換基Ｒ１
Ｒ１は、水素である。
Ｒ１は、水素である。
【0037】
Ｂ２．置換基Ｒ２及びＲ３
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素、メチル、６員ヘテロシクリル、またはＣＨ２Ｘ（式中、Ｘは、５または６員ヘテロシクリルである）である；あるいは
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ３は、メチル、５もしくは６員ヘテロシクリル、またはＣＨ２Ｘ（式中、Ｘは、５または６員ヘテロシクリルである）である；あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ原子と組み合わさって、１つのフルオロ置換基で任意に置換された５または６員Ｎ－ヘテロシクリルを形成する。
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素、メチル、６員ヘテロシクリル、またはＣＨ２Ｘ（式中、Ｘは、５または６員ヘテロシクリルである）である；あるいは
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ３は、メチル、５もしくは６員ヘテロシクリル、またはＣＨ２Ｘ（式中、Ｘは、５または６員ヘテロシクリルである）である；あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ原子と組み合わさって、１つのフルオロ置換基で任意に置換された５または６員Ｎ－ヘテロシクリルを形成する。
【0038】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、水素、メチル、６員ヘテロシクリル、またはＣＨ２Ｘ（式中、Ｘは、６員ヘテロシクリルである）である。
【0039】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、メチル、５もしくは６員複素環、またはＣＨ２Ｘ（式中、Ｘは、６員ヘテロシクリルである）である。
【0040】
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ原子と組み合わさって、１つのフルオロ置換基で任意に置換された５または６員Ｎ－ヘテロシクリルを形成する。
【0041】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、水素、メチル、テトラヒドロピラニル、またはＣＨ２Ｘ（式中、Ｘは、テトラヒドロピラニルである）である。
【0042】
いくつかの好ましい実施形態Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、メチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、またはＣＨ２Ｘ（式中、Ｘは、テトラヒドロピラニルである）である。
【0043】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ原子と組み合わさってピロリジニル、３－フルオロピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル基を形成する。
【0044】
Ｂ３．置換基Ｒ４（Ｒ５と組み合わされない場合）
Ｒ４は、水素である。
Ｒ４は、水素である。
【0045】
Ｂ４．置換基Ｒ５（Ｒ４と組み合わされない場合）
Ｒ５は、水素である。
Ｒ５は、水素である。
【0046】
Ｂ５．置換基Ａ
Ａは、
（式中、
Ｘ１は、水素またはハロであり；
Ｘ１’は、水素またはハロであり；
Ｘ２は、水素またはハロであり；
Ｘ２’は、水素またはハロであり；
Ｘ３は、水素である）
である。
Ａは、
【化10】
（式中、
Ｘ１は、水素またはハロであり；
Ｘ１’は、水素またはハロであり；
Ｘ２は、水素またはハロであり；
Ｘ２’は、水素またはハロであり；
Ｘ３は、水素である）
である。
【0047】
好ましくはＡは、
（式中、
Ｘ１は、水素、フルオロまたはクロロであり；
Ｘ１’は、水素、フルオロまたはクロロであり；
Ｘ２は、水素、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
Ｘ２’は、水素、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
Ｘ３は、水素である）
である。
【化11】
（式中、
Ｘ１は、水素、フルオロまたはクロロであり；
Ｘ１’は、水素、フルオロまたはクロロであり；
Ｘ２は、水素、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
Ｘ２’は、水素、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
Ｘ３は、水素である）
である。
【0048】
より好ましくはＡは、
（式中、
Ｘ１は、水素またはフルオロであり；
Ｘ１’は、フルオロであり；
Ｘ２は、フルオロまたはクロロであり；
Ｘ２’は、水素であり；
Ｘ３は、水素である）
である。
【化12】
（式中、
Ｘ１は、水素またはフルオロであり；
Ｘ１’は、フルオロであり；
Ｘ２は、フルオロまたはクロロであり；
Ｘ２’は、水素であり；
Ｘ３は、水素である）
である。
【0049】
１つの好ましい実施形態では、Ｘ１、Ｘ１’、Ｘ２、Ｘ２’及びＸ３のすべてが水素であるわけではない。
【0050】
好ましくはＡは、
からなる群から選択される。
【化13】
からなる群から選択される。
【0051】
より好ましくはＡは、
からなる群から選択される。
【化14】
からなる群から選択される。
【0052】
さらにより好ましくはＡは、
からなる群から選択される。
【化15】
からなる群から選択される。
【0053】
最も好ましくはＡは、
からなる群から選択される。
【化16】
からなる群から選択される。
【0054】
Ｂ６．式Ｉの化合物の特定の実施形態
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ１’、Ｘ２、Ｘ２’及びＸ３の様々な実施形態は、上記のＢ１～Ｂ５において論述されている。これらの「置換基」実施形態は、上記のＢ０で論述された「コア構造」実施形態のいずれかと組み合わされて、式Ｉの化合物のさらなる実施形態が形成され得る。上記で論述された「置換基」実施形態及び「コア構造」実施形態を組み合わせることによって形成される式Ｉの化合物のすべての実施形態は、出願人の発明の範囲内であり、式Ｉの化合物のいくつかの好ましいさらなる実施形態が以下に提供される。
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ１’、Ｘ２、Ｘ２’及びＸ３の様々な実施形態は、上記のＢ１～Ｂ５において論述されている。これらの「置換基」実施形態は、上記のＢ０で論述された「コア構造」実施形態のいずれかと組み合わされて、式Ｉの化合物のさらなる実施形態が形成され得る。上記で論述された「置換基」実施形態及び「コア構造」実施形態を組み合わせることによって形成される式Ｉの化合物のすべての実施形態は、出願人の発明の範囲内であり、式Ｉの化合物のいくつかの好ましいさらなる実施形態が以下に提供される。
【0055】
式Ｉのいくつかの実施形態では、式Ｉｅの構造が非常に好ましい
（式中、
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素、メチル、６員ヘテロシクリル、またはＣＨ２Ｘ（式中、Ｘは、５または６員ヘテロシクリルである）である；あるいは
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ３は、メチル、５もしくは６員ヘテロシクリル、またはＣＨ２Ｘ（式中、Ｘは、５または６員ヘテロシクリルである）である；あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ原子と組み合わさって１つのフルオロ置換基で任意に置換された５または６員Ｎ－ヘテロシクリルを形成する）。
【化17】
（式中、
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素、メチル、６員ヘテロシクリル、またはＣＨ２Ｘ（式中、Ｘは、５または６員ヘテロシクリルである）である；あるいは
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ３は、メチル、５もしくは６員ヘテロシクリル、またはＣＨ２Ｘ（式中、Ｘは、５または６員ヘテロシクリルである）である；あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ原子と組み合わさって１つのフルオロ置換基で任意に置換された５または６員Ｎ－ヘテロシクリルを形成する）。
【0056】
好ましくは、式中、
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素、メチル、テトラヒドロピラニル、もしくはＣＨ２Ｘ（式中、Ｘは、テトラヒドロフラニルもしくはテトラヒドロピラニルである）である；または
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ３は、メチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、もしくはＣＨ２Ｘ（式中、Ｘは、テトラヒドロフラニルもしくはテトラヒドロピラニルである）である；または
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ原子と組み合わさって３－フルオロピロリジニルもしくはモルホリニル基を形成する。
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素、メチル、テトラヒドロピラニル、もしくはＣＨ２Ｘ（式中、Ｘは、テトラヒドロフラニルもしくはテトラヒドロピラニルである）である；または
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ３は、メチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、もしくはＣＨ２Ｘ（式中、Ｘは、テトラヒドロフラニルもしくはテトラヒドロピラニルである）である；または
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ原子と組み合わさって３－フルオロピロリジニルもしくはモルホリニル基を形成する。
【0057】
式Ｉのいくつかの実施形態では、式Ｉｆの構造が非常に好ましい
（式中、
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、６員ヘテロシクリルであり；または
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ原子と組み合わさって５もしくは６員Ｎ－ヘテロシクリルを形成し；
Ｙは、水素またはフルオロである）。
【化18】
（式中、
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、６員ヘテロシクリルであり；または
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ原子と組み合わさって５もしくは６員Ｎ－ヘテロシクリルを形成し；
Ｙは、水素またはフルオロである）。
【0058】
好ましくは、式中、
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、テトラヒドロピラニルである；または
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ原子と組み合わさってピロリジニルもしくはモルホリニルを形成する。
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、テトラヒドロピラニルである；または
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ原子と組み合わさってピロリジニルもしくはモルホリニルを形成する。
【0059】
式Ｉの化合物の特に好ましい実施形態は、以下の実施例１～２２に記載されている。これらの例が薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の形態の式Ｉの化合物の調製を記載している場合、本発明はまた、対応する遊離酸または遊離塩基の形態の前記化合物に関することが理解される。同様に、遊離酸または遊離塩基の形態の式Ｉの化合物の調製を記載している場合、本発明はまた、薬学的に許容可能な塩またはその溶媒和物の形態の前記化合物に関することが理解される。
【0060】
実施例１～２２の非塩、非溶媒和形態が以下に列挙されている。本発明はまた、これらの個々の化合物の各々の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物に関する。これらの化合物のいずれかが互変異性体として存在する場合、各互変異性形態、及びそれらの混合物は、本発明に含まれるものとして企図される。
実施例１：（Ｒ）－１－（３－モルホリノプロピル）－６－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオン
実施例２：（Ｒ）－１－（３－アミノプロピル）－６－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオン
実施例３：（Ｒ）－１－（３－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）プロピル）－６－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオン
実施例４：（Ｒ）－１－（３－アミノプロピル）－６－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオン
実施例５：（Ｒ）－１－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）プロピル）－６－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオン
実施例６：（Ｒ）－１－（３－モルホリノプロピル）－６－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオン
実施例７：（Ｒ）－１－（３－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）プロピル）－６－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオン
実施例８：（Ｒ）－１－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－６－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオン
実施例９：（Ｒ）－１－（３－（（（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）プロピル）－６－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオン
実施例１０：（Ｒ）－１－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－６－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオン
実施例１１：（Ｒ）－１－（３－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）プロピル）－６－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオン
実施例１２：（Ｒ）－１－（３－（メチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）プロピル）－６－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオン
実施例１３：（６Ｒ）－１－（３－（メチル（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）プロピル）－６－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオン
実施例１４：（Ｒ）－１－（３－（メチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）プロピル）－６－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオン
実施例１５：（５ａＳ，６ａＲ）－５ａ－（３－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－１－（３－モルホリノプロピル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３（２Ｈ）－チオン
実施例１６：（５ａＳ，６ａＲ）－５ａ－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１－（３－モルホリノプロピル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３（２Ｈ）－チオン
実施例１７：（５ａＳ，６ａＲ）－５ａ－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）プロピル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３（２Ｈ）－チオン
実施例１８：（５ａＳ，６ａＲ）－５ａ－（３－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－１－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）プロピル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３（２Ｈ）－チオン
実施例１９：（５ａＳ，６ａＲ）－５ａ－（３－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－１－（３－（ピロリジン－１－イル）プロピル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３（２Ｈ）－チオン
実施例２０：（５ａＳ，６ａＲ）－５ａ－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１－（３－（ピロリジン－１－イル）プロピル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３（２Ｈ）－チオン
実施例２１：（５ａＳ，６ａＲ）－５ａ－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１－（３－（（（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）プロピル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３（２Ｈ）－チオン
実施例２２：（５ａＳ，６ａＲ）－５ａ－（３－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－１－（３－（（（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）プロピル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３（２Ｈ）－チオン
実施例１：（Ｒ）－１－（３－モルホリノプロピル）－６－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオン
実施例２：（Ｒ）－１－（３－アミノプロピル）－６－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオン
実施例３：（Ｒ）－１－（３－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）プロピル）－６－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオン
実施例４：（Ｒ）－１－（３－アミノプロピル）－６－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオン
実施例５：（Ｒ）－１－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）プロピル）－６－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオン
実施例６：（Ｒ）－１－（３－モルホリノプロピル）－６－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオン
実施例７：（Ｒ）－１－（３－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）プロピル）－６－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオン
実施例８：（Ｒ）－１－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－６－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオン
実施例９：（Ｒ）－１－（３－（（（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）プロピル）－６－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオン
実施例１０：（Ｒ）－１－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－６－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオン
実施例１１：（Ｒ）－１－（３－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）プロピル）－６－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオン
実施例１２：（Ｒ）－１－（３－（メチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）プロピル）－６－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオン
実施例１３：（６Ｒ）－１－（３－（メチル（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）プロピル）－６－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオン
実施例１４：（Ｒ）－１－（３－（メチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）プロピル）－６－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオン
実施例１５：（５ａＳ，６ａＲ）－５ａ－（３－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－１－（３－モルホリノプロピル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３（２Ｈ）－チオン
実施例１６：（５ａＳ，６ａＲ）－５ａ－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１－（３－モルホリノプロピル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３（２Ｈ）－チオン
実施例１７：（５ａＳ，６ａＲ）－５ａ－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）プロピル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３（２Ｈ）－チオン
実施例１８：（５ａＳ，６ａＲ）－５ａ－（３－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－１－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）プロピル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３（２Ｈ）－チオン
実施例１９：（５ａＳ，６ａＲ）－５ａ－（３－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－１－（３－（ピロリジン－１－イル）プロピル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３（２Ｈ）－チオン
実施例２０：（５ａＳ，６ａＲ）－５ａ－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１－（３－（ピロリジン－１－イル）プロピル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３（２Ｈ）－チオン
実施例２１：（５ａＳ，６ａＲ）－５ａ－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１－（３－（（（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）プロピル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３（２Ｈ）－チオン
実施例２２：（５ａＳ，６ａＲ）－５ａ－（３－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－１－（３－（（（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）プロピル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３（２Ｈ）－チオン
【0061】
Ｃ．組成物
薬学的使用のために意図される本発明の化合物は、単独でまたは本発明の１つ以上の他の化合物と組み合わせてまたは１つ以上の他の薬物と組み合わせて（またはその任意の組み合わせとして）投与され得る。通常、それらは、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤と併せて製剤として投与される。したがって、本発明はまた、（ｉ）治療的有効量の上記で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物；及び（ｉｉ）薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を対象とする。
薬学的使用のために意図される本発明の化合物は、単独でまたは本発明の１つ以上の他の化合物と組み合わせてまたは１つ以上の他の薬物と組み合わせて（またはその任意の組み合わせとして）投与され得る。通常、それらは、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤と併せて製剤として投与される。したがって、本発明はまた、（ｉ）治療的有効量の上記で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物；及び（ｉｉ）薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を対象とする。
【0062】
本発明の化合物の送達に好適な薬学的組成物及びそれらの調製のための方法は、当業者に容易に明らかとなる。そのような組成物及びそれらの調製のための方法は、例えば“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，１９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）で見ることができる。
【0063】
Ｄ．使用方法
本発明はまた、療法において使用するための、特にＣＮＳ外のＤβＨの阻害によって改善される病態の処置のための、上記で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を対象とする。
本発明はまた、療法において使用するための、特にＣＮＳ外のＤβＨの阻害によって改善される病態の処置のための、上記で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を対象とする。
【0064】
本発明はまた、ＣＮＳ外のＤβＨの阻害によって改善される病態の処置のための薬剤の製造における、上記で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用を対象とする。
【0065】
本発明はまた、ＣＮＳ外のドーパミン－ベータ－ヒドロキシラーゼの阻害によって改善される病態を処置するための方法であって、治療的有効量の請求項１で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物をそれを必要とする患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【0066】
ＣＮＳ外のＤβＨの阻害によって改善される病態には、心臓血管障害、例えば、狭心症、高血圧症、慢性または鬱血性心不全、肺高血圧症（ＰＨ）及び肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）が含まれ得るがこれらに限定されない。
【0067】
ＰＨの定義、分類及び病理ならびに病理学的特徴に対する詳細については“Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ”（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｈｅａｒｔ Ｊｏｕｒｎａｌ（２００９）３０，２４９３－２５３７）を参照する。
【0068】
典型的には、肺高血圧症は、右心室不全及び早死につながる肺血管抵抗の進行性増加を特徴とする疾患群である。それは、安静時に２５ｍｍＨｇ以上の平均肺動脈圧によって定義され得る。
【0069】
ＰＨは、疾患の原因に従って、ＷＨＯによって５つの群に臨床的に分類されており、症状は、疾患を引き起こした「群」に応じて異なり得る。しかしながら、「一般的な」症状は、以下のとおりである：
・呼吸困難または息切れ（主な症状）
・疲労
・目まい
・足首または脚の腫れ（浮腫）
・青みがかった唇及び皮膚（チアノーゼ）
・胸部疼痛
・速い脈拍及び動悸
・呼吸困難または息切れ（主な症状）
・疲労
・目まい
・足首または脚の腫れ（浮腫）
・青みがかった唇及び皮膚（チアノーゼ）
・胸部疼痛
・速い脈拍及び動悸
【0070】
肺高血圧症（ＰＨ）の臨床的分類は、“ＡＣＣＦ／ＡＨＡ ２００９ Ｅｘｐｅｒｔ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｄｏｃｕｍｅｎｔ ｏｎ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ”，Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ ５３，１５７３－１６１９，２００９においてＭｃＬａｕｇｈｌｉｎらによって取り組まれ、報告されている。ＰＨは次のように分類された：
１．肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）
１．１．特発性（ＩＰＡＨ）
１．２．家族性（ＦＰＡＨ）
１．３．以下に関連するもの（ＡＰＡＨ）：
１．３．１．結合組織障害
１．３．２．先天性全身性－肺シャント
１．３．３．門脈圧亢進症
１．３．４．ＨＩＶ感染症
１．３．５．薬物及び毒素
１．３．６．その他（甲状腺障害、グリコーゲン蓄積症、ゴーシェ病、遺伝性出血性毛細血管拡張症、異常ヘモグロビン症、慢性骨髄増殖性障害、脾臓摘出）
１．４．重大な静脈または毛細血管の関与に関連するもの
１．４．１．肺静脈閉塞症（ＰＶＯＤ）
１．４．２．肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）
１．５．新生児遷延性肺高血圧症
２．左心疾患を伴う肺高血圧症
２．１．左側の心房または心室の心疾患
２．２．左側の心臓弁膜の心疾患
３．肺疾患及び／または低酸素血症に関連する肺高血圧症
３．１．慢性閉塞性肺疾患
３．２．間質性肺疾患
３．３．睡眠呼吸障害
３．４．肺胞低換気障害
３．５．高高度に対する慢性曝露
３．６．発達異常
４．慢性血栓性及び／または塞栓性疾患による肺高血圧症（ＣＴＥＰＨ）
４．１．近位肺動脈の血栓塞栓性閉塞症
４．２．遠位肺動脈の血栓塞栓性閉塞症
４．３．非血栓性肺塞栓症（腫瘍、寄生生物、外来物質）
５．混合型
サルコイドーシス、組織球増殖症Ｘ、リンパ管腫症、肺血管の圧迫（リンパ節肥大、腫瘍、線維化性縦隔炎）
１．肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）
１．１．特発性（ＩＰＡＨ）
１．２．家族性（ＦＰＡＨ）
１．３．以下に関連するもの（ＡＰＡＨ）：
１．３．１．結合組織障害
１．３．２．先天性全身性－肺シャント
１．３．３．門脈圧亢進症
１．３．４．ＨＩＶ感染症
１．３．５．薬物及び毒素
１．３．６．その他（甲状腺障害、グリコーゲン蓄積症、ゴーシェ病、遺伝性出血性毛細血管拡張症、異常ヘモグロビン症、慢性骨髄増殖性障害、脾臓摘出）
１．４．重大な静脈または毛細血管の関与に関連するもの
１．４．１．肺静脈閉塞症（ＰＶＯＤ）
１．４．２．肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）
１．５．新生児遷延性肺高血圧症
２．左心疾患を伴う肺高血圧症
２．１．左側の心房または心室の心疾患
２．２．左側の心臓弁膜の心疾患
３．肺疾患及び／または低酸素血症に関連する肺高血圧症
３．１．慢性閉塞性肺疾患
３．２．間質性肺疾患
３．３．睡眠呼吸障害
３．４．肺胞低換気障害
３．５．高高度に対する慢性曝露
３．６．発達異常
４．慢性血栓性及び／または塞栓性疾患による肺高血圧症（ＣＴＥＰＨ）
４．１．近位肺動脈の血栓塞栓性閉塞症
４．２．遠位肺動脈の血栓塞栓性閉塞症
４．３．非血栓性肺塞栓症（腫瘍、寄生生物、外来物質）
５．混合型
サルコイドーシス、組織球増殖症Ｘ、リンパ管腫症、肺血管の圧迫（リンパ節肥大、腫瘍、線維化性縦隔炎）
【0071】
ＷＨＯはまた、以下の機能的評価分類を提供した：
【表1】
【0072】
Ｅ．一般的合成方法論
本発明の化合物の合成のために使用される方法が以下のスキームによって示されている。これらの化合物を調製する際に使用される出発物質及び試薬は、商業的供給業者から入手可能であり、または当業者に明らかな方法によって調製され得る。
本発明の化合物の合成のために使用される方法が以下のスキームによって示されている。これらの化合物を調製する際に使用される出発物質及び試薬は、商業的供給業者から入手可能であり、または当業者に明らかな方法によって調製され得る。
【0073】
式Ｉｅの化合物のための出発物質（以後、中間体１と称される）は通常、濃縮されたエナンチオマーまたはラセミ化合物のいずれかとしてスキーム１に概説される方法によって合成され得る：
【化19】
【0074】
式Ｉｆの化合物のための出発物質（以後、中間体２及び３と称される）は通常、濃縮されたエナンチオマーまたはラセミ化合物のいずれかとしてスキーム２に概説される方法によって合成され得る：
【化20】
【0075】
Ｒ２及びＲ３について様々な同一性を有する式ＩｅまたはＩｆの化合物は通常、濃縮されたエナンチオマーまたはラセミ化合物のいずれかとしてスキーム３に概説される方法によって合成され得る：
【化21】
【実施例】
【0076】
Ｆ．実施例
すべての化合物及び中間体をＮＭＲによって特性化した。内部標準として溶媒を用いてＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ６００ＭＨｚスペクトロメーターでスペクトルを記録した。１３Ｃスペクトルは１５０ＭＨｚで記録し、１Ｈスペクトルは６００ＭＨｚで記録した。データは以下の順序で報告される：おおよその化学シフト（ｐｐｍ）、陽子数、多重度（ｂｒ、ブロード；ｄ、二重線；ｍ、多重線；ｓ、一重線；ｔ、三重線）及びカップリング定数（Ｈｚ）。
以下のプロトコルにおける室温は、２０℃～２５℃の範囲の温度を意味する。
すべての化合物及び中間体をＮＭＲによって特性化した。内部標準として溶媒を用いてＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ６００ＭＨｚスペクトロメーターでスペクトルを記録した。１３Ｃスペクトルは１５０ＭＨｚで記録し、１Ｈスペクトルは６００ＭＨｚで記録した。データは以下の順序で報告される：おおよその化学シフト（ｐｐｍ）、陽子数、多重度（ｂｒ、ブロード；ｄ、二重線；ｍ、多重線；ｓ、一重線；ｔ、三重線）及びカップリング定数（Ｈｚ）。
以下のプロトコルにおける室温は、２０℃～２５℃の範囲の温度を意味する。
【0077】
中間体１：（Ｒ）－３－（３－チオキソ－６－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）プロパン酸
工程１：２－ニトロ－１－（２，３，６－トリフルオロフェニル）エタン－１－オール
メタノール（６０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、及び２．５Ｍ水酸化ナトリウム（２８．７ｍＬ、７１．８ｍｍｏｌ）の溶液にメタノール（１０ｍＬ）中の２，３，６－トリフルオロベンズアルデヒド（１０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）及びニトロメタン（３．８７ｍＬ、７１．８ｍｍｏｌ）の溶液を５℃で３０分にわたって滴下添加し、その一方で内部温度を外部冷却しながら５～１０℃の間で維持した。次いで反応物を冷却下でさらに０．５時間撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）中のｃｃ．ＨＣｌ（１０．４１ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）の溶液を０～１０℃で撹拌しながら一度に添加した。混合物をジクロロメタン（約２００ｍＬ）で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させて標記生成物（収率：１３．０５ｇ、９４％）を得た。
工程１：２－ニトロ－１－（２，３，６－トリフルオロフェニル）エタン－１－オール
【化22】
メタノール（６０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、及び２．５Ｍ水酸化ナトリウム（２８．７ｍＬ、７１．８ｍｍｏｌ）の溶液にメタノール（１０ｍＬ）中の２，３，６－トリフルオロベンズアルデヒド（１０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）及びニトロメタン（３．８７ｍＬ、７１．８ｍｍｏｌ）の溶液を５℃で３０分にわたって滴下添加し、その一方で内部温度を外部冷却しながら５～１０℃の間で維持した。次いで反応物を冷却下でさらに０．５時間撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）中のｃｃ．ＨＣｌ（１０．４１ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）の溶液を０～１０℃で撹拌しながら一度に添加した。混合物をジクロロメタン（約２００ｍＬ）で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させて標記生成物（収率：１３．０５ｇ、９４％）を得た。
【0078】
工程２：（Ｅ）－１，２，４－トリフルオロ－３－（２－ニトロビニル）ベンゼン
ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中の２－ニトロ－１－（２，３，６－トリフルオロフェニル）エタノール（１３．０４ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（０．７２０ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）の溶液に無水酢酸（６．６８ｍＬ、７０．８ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加し、混合物を１６時間撹拌した。その後すぐに、それを水及び重炭酸ナトリウムでそれぞれ洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、短いシリカパッドを介して濾過し、乾燥するまで蒸発させて（Ｅ）－１，２，４－トリフルオロ－３－（２－ニトロビニル）ベンゼンを淡黄色の粉末（収率：１１．５５ｇ、９６％）として得た。
【化23】
ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中の２－ニトロ－１－（２，３，６－トリフルオロフェニル）エタノール（１３．０４ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（０．７２０ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）の溶液に無水酢酸（６．６８ｍＬ、７０．８ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加し、混合物を１６時間撹拌した。その後すぐに、それを水及び重炭酸ナトリウムでそれぞれ洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、短いシリカパッドを介して濾過し、乾燥するまで蒸発させて（Ｅ）－１，２，４－トリフルオロ－３－（２－ニトロビニル）ベンゼンを淡黄色の粉末（収率：１１．５５ｇ、９６％）として得た。
【0079】
工程３：ジエチル（Ｒ）－２－（２－ニトロ－１－（２，３，６－トリフルオロフェニル）エチル）マロネート
乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の（Ｅ）－１，２，４－トリフルオロ－３－（２－ニトロビニル）ベンゼン（５．７ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に４－（（１Ｓ）－ヒドロキシ（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ビニルキヌクリジン－２－イル）メチル）キノリン－６－オール（０．２１８ｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）を室温で撹拌しながら添加し、続いてジエチルマロネート（５．５６ｍＬ、３６．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を不活性雰囲気下で－５～－１０℃に冷却し、冷却下で１６時間撹拌した。その後すぐに、混合物を真空下で乾燥するまで蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に取り入れ、１ＭのＨＣｌ（約１５ｍＬ）及びブラインでそれぞれ洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、混合物を濾過し、蒸発させて標記化合物を黄色がかった油として得た。収率：１１．３７ｇ、９５％。
【化24】
乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の（Ｅ）－１，２，４－トリフルオロ－３－（２－ニトロビニル）ベンゼン（５．７ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に４－（（１Ｓ）－ヒドロキシ（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ビニルキヌクリジン－２－イル）メチル）キノリン－６－オール（０．２１８ｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）を室温で撹拌しながら添加し、続いてジエチルマロネート（５．５６ｍＬ、３６．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を不活性雰囲気下で－５～－１０℃に冷却し、冷却下で１６時間撹拌した。その後すぐに、混合物を真空下で乾燥するまで蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に取り入れ、１ＭのＨＣｌ（約１５ｍＬ）及びブラインでそれぞれ洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、混合物を濾過し、蒸発させて標記化合物を黄色がかった油として得た。収率：１１．３７ｇ、９５％。
【0080】
工程４：エチル（４Ｒ）－２－オキソ－４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）ピロリジン－３－カルボキシレート
メタノール（１５０ｍＬ）中のジエチル（Ｒ）－２－（２－ニトロ－１－（２，３，６－トリフルオロフェニル）エチル）マロネート（１１．３６ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（６．３２ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて水素化ホウ素ナトリウム（８．０４ｇ、２１３ｍｍｏｌ）を氷冷却しながら部分ずつ添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、次いで１．５ＮのＨＣｌ溶液でクエンチしてｐＨ＝３とした。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、これを次いでジクロロメタン（１５０＋７５ｍＬ）で抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。得られた粗生成物を石油エーテルから結晶化させてベージュ色の粉末を得た。（収率：６．９３ｇ、９１％）。
【化25】
メタノール（１５０ｍＬ）中のジエチル（Ｒ）－２－（２－ニトロ－１－（２，３，６－トリフルオロフェニル）エチル）マロネート（１１．３６ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（６．３２ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて水素化ホウ素ナトリウム（８．０４ｇ、２１３ｍｍｏｌ）を氷冷却しながら部分ずつ添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、次いで１．５ＮのＨＣｌ溶液でクエンチしてｐＨ＝３とした。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、これを次いでジクロロメタン（１５０＋７５ｍＬ）で抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。得られた粗生成物を石油エーテルから結晶化させてベージュ色の粉末を得た。（収率：６．９３ｇ、９１％）。
【0081】
工程５：（４Ｒ）－４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２－オキソピロリジン－３－カルボン酸
エタノール（１００ｍＬ）中の（４Ｒ）－エチル４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２－オキソピロリジン－３－カルボキシレート（６．９２ｇ、２４．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１Ｍの水酸化ナトリウム（２８．９ｍＬ、２８．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を室温で２時間撹拌し、次いで有機物を真空下で除去し、残渣を水（約１００ｍＬ）に溶解し、次いでｃｃＨＣｌ（５．９４ｍＬ、７２．３ｍｍｏｌ）を添加することによって酸性化した。混合物を冷却下で放置し、次いで得られた結晶を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて標記生成物を得た。収率：５．６１ｇ、９０％。
【化26】
エタノール（１００ｍＬ）中の（４Ｒ）－エチル４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２－オキソピロリジン－３－カルボキシレート（６．９２ｇ、２４．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１Ｍの水酸化ナトリウム（２８．９ｍＬ、２８．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を室温で２時間撹拌し、次いで有機物を真空下で除去し、残渣を水（約１００ｍＬ）に溶解し、次いでｃｃＨＣｌ（５．９４ｍＬ、７２．３ｍｍｏｌ）を添加することによって酸性化した。混合物を冷却下で放置し、次いで得られた結晶を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて標記生成物を得た。収率：５．６１ｇ、９０％。
【0082】
工程６：（Ｒ）－４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）ピロリジン－２－オン
トルエン（２００ｍＬ）中の（４Ｒ）－４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２－オキソピロリジン－３－カルボン酸（５．６ｇ、２１．６１ｍｍｏｌ）の溶液を還流下で３時間撹拌し、その後すぐに混合物を約５０ｍＬまで乾燥させ、次いで石油エーテル（約３０ｍＬ）で希釈した。得られた結晶を収集し、石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させてベージュ色の粉末を得た。収率：４．３３ｇ、９３％。
【化27】
トルエン（２００ｍＬ）中の（４Ｒ）－４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２－オキソピロリジン－３－カルボン酸（５．６ｇ、２１．６１ｍｍｏｌ）の溶液を還流下で３時間撹拌し、その後すぐに混合物を約５０ｍＬまで乾燥させ、次いで石油エーテル（約３０ｍＬ）で希釈した。得られた結晶を収集し、石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させてベージュ色の粉末を得た。収率：４．３３ｇ、９３％。
【0083】
工程７：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２－オキソピロリジン－１－カルボキシレート
乾燥ジクロロメタン（１６ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）ピロリジン－２－オン（４．３２ｇ、２０．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温でジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（６．５７ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２．４５３ｇ、２０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで混合物を室温で２４時間撹拌し、次いでジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をクエン酸で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで乾燥するまで蒸発させた。クロマトグラフィー（石油エーテル－酢酸エチル）により、石油エーテルから結晶化した油を得た。生成物を白色の粉末として単離した。収率：５．３５ｇ、８５％。
【化28】
乾燥ジクロロメタン（１６ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）ピロリジン－２－オン（４．３２ｇ、２０．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温でジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（６．５７ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２．４５３ｇ、２０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで混合物を室温で２４時間撹拌し、次いでジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をクエン酸で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで乾燥するまで蒸発させた。クロマトグラフィー（石油エーテル－酢酸エチル）により、石油エーテルから結晶化した油を得た。生成物を白色の粉末として単離した。収率：５．３５ｇ、８５％。
【0084】
工程８：（４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート
乾燥ジエチルエーテル（５１ｍＬ）中の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（５．３４ｇ、１６．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトルエン中の６５％ＲＥＤ－Ａｌ（ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウム（ＩＩＩ）ナトリウムヒドリド）（３．３０ｍＬ、１１．０１ｍｍｏｌ）を０～５℃で窒素下で滴下添加し、混合物を冷却下で０．５時間撹拌した。その後すぐに、混合物を重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、３０分間撹拌し、有機相を分離し、水相をジエチルエーテルで抽出した。組み合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで乾燥するまで蒸発させて生成物を黄色がかった油として得た。（収率：６．０８ｇ、９６％）。
【化29】
乾燥ジエチルエーテル（５１ｍＬ）中の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（５．３４ｇ、１６．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトルエン中の６５％ＲＥＤ－Ａｌ（ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウム（ＩＩＩ）ナトリウムヒドリド）（３．３０ｍＬ、１１．０１ｍｍｏｌ）を０～５℃で窒素下で滴下添加し、混合物を冷却下で０．５時間撹拌した。その後すぐに、混合物を重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、３０分間撹拌し、有機相を分離し、水相をジエチルエーテルで抽出した。組み合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで乾燥するまで蒸発させて生成物を黄色がかった油として得た。（収率：６．０８ｇ、９６％）。
【0085】
工程９：ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－２－メトキシ－４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート
メタノール（１６０ｍＬ）中の（４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－ヒドロキシ－４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（６ｇ、１６．０７ｍｍｏｌ）の撹拌物にｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．３０６ｇ、１．６０７ｍｍｏｌ）を２０～２５℃で添加し、溶液を２４時間撹拌した。その後すぐに、溶液を１ＭのＮａＯＨ（１．６０７ｍＬ、１．６０７ｍｍｏｌ）の添加によって中和し、次いで乾燥するまで分解した。残渣を酢酸エチル－石油エーテル（１：１）の混合物に取り入れ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、シリカを介して濾過し、次いで乾燥するまで蒸発させて（４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－メトキシ－４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５．７ｇ、９６％の収率）を黄色がかった油として得た。
【化30】
メタノール（１６０ｍＬ）中の（４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－ヒドロキシ－４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（６ｇ、１６．０７ｍｍｏｌ）の撹拌物にｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．３０６ｇ、１．６０７ｍｍｏｌ）を２０～２５℃で添加し、溶液を２４時間撹拌した。その後すぐに、溶液を１ＭのＮａＯＨ（１．６０７ｍＬ、１．６０７ｍｍｏｌ）の添加によって中和し、次いで乾燥するまで分解した。残渣を酢酸エチル－石油エーテル（１：１）の混合物に取り入れ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、シリカを介して濾過し、次いで乾燥するまで蒸発させて（４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－メトキシ－４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５．７ｇ、９６％の収率）を黄色がかった油として得た。
【0086】
工程１０：（４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－シアノ－４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート
乾燥ジクロロメタン（１１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－２－メトキシ－４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５．６９ｇ、１５．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリメチルシランカルボニトリル（４．１４ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて三フッ化ホウ素エーテラート（４．３１ｍＬ、３４．０ｍｍｏｌ）を－７０℃で添加した。混合物を冷却下で４時間撹拌し、その後すぐに重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、次いで撹拌しながら室温まで温めた。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥するまで蒸発させて標記化合物をベージュ色の固体として得た。（収率：５．７８ｇ、９７％）。
【化31】
乾燥ジクロロメタン（１１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－２－メトキシ－４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５．６９ｇ、１５．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリメチルシランカルボニトリル（４．１４ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて三フッ化ホウ素エーテラート（４．３１ｍＬ、３４．０ｍｍｏｌ）を－７０℃で添加した。混合物を冷却下で４時間撹拌し、その後すぐに重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、次いで撹拌しながら室温まで温めた。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥するまで蒸発させて標記化合物をベージュ色の固体として得た。（収率：５．７８ｇ、９７％）。
【0087】
工程１１：ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－２－カルバモイル－４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート
アセトン（７５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）の混合物中の（４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－シアノ－４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５．７７ｇ、１５．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に尿素過酸化水素複合体（７．０７ｇ、７５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて炭酸カリウム（０．４１５ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２０～２５℃で１６時間撹拌した。次いでアセトンを油が分離するまでロータリーエバポレーターで部分的に除去した。その後すぐに、混合物を水及び石油エーテルで希釈し、撹拌しながら１時間放置した（結晶化が発生した）。得られた固体を収集し、水、石油エーテルで洗浄し、次いで乾燥させて（４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－カルバモイル－４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボキシレートを白色の粉末（４．４３ｇ、８６％の収率）として得た。
【化32】
アセトン（７５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）の混合物中の（４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－シアノ－４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５．７７ｇ、１５．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に尿素過酸化水素複合体（７．０７ｇ、７５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて炭酸カリウム（０．４１５ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２０～２５℃で１６時間撹拌した。次いでアセトンを油が分離するまでロータリーエバポレーターで部分的に除去した。その後すぐに、混合物を水及び石油エーテルで希釈し、撹拌しながら１時間放置した（結晶化が発生した）。得られた固体を収集し、水、石油エーテルで洗浄し、次いで乾燥させて（４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－カルバモイル－４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボキシレートを白色の粉末（４．４３ｇ、８６％の収率）として得た。
【0088】
工程１２：（４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）ピロリジン－２－カルボン酸
２ＭのＨＣｌ（９６ｍＬ、１９３ｍｍｏｌ）中の（４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－カルバモイル－４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（４．４２ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を還流下で１６時間撹拌した。その後すぐに、混合物を濃縮し、残渣を水に溶解した。次いで混合物を１ＭのＮａＯＨ（２５．７ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）の添加によって中和し、溶液を約５０ｍＬまで濃縮した。メタノール（７０ｍＬ）を添加し、続いてジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（３．０８ｇ、１４．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４５分間撹拌した。次いでメタノールを真空下で除去し、残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、石油エーテルで洗浄した。水相を２ＮのＨＣｌの添加によってｐＨ＝２に酸性化し、次いでジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ、乾燥するまで分解して（４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）ピロリジン－２－カルボン酸を白色の粉末（３．８５ｇ、８７％の収率）として得た。
【化33】
２ＭのＨＣｌ（９６ｍＬ、１９３ｍｍｏｌ）中の（４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－カルバモイル－４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（４．４２ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を還流下で１６時間撹拌した。その後すぐに、混合物を濃縮し、残渣を水に溶解した。次いで混合物を１ＭのＮａＯＨ（２５．７ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）の添加によって中和し、溶液を約５０ｍＬまで濃縮した。メタノール（７０ｍＬ）を添加し、続いてジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（３．０８ｇ、１４．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４５分間撹拌した。次いでメタノールを真空下で除去し、残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、石油エーテルで洗浄した。水相を２ＮのＨＣｌの添加によってｐＨ＝２に酸性化し、次いでジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ、乾燥するまで分解して（４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）ピロリジン－２－カルボン酸を白色の粉末（３．８５ｇ、８７％の収率）として得た。
【0089】
工程１３：ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－２－（２－ジアゾアセチル）－４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート
乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の（４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）ピロリジン－２－カルボン酸（９．２２ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（８．１６ｍＬ、４６．７ｍｍｏｌ）の溶液にエチルクロロホルメート（３．８５ｍＬ、４０．１ｍｍｏｌ）を０～５℃で添加した。混合物を冷却下で４時間撹拌し、次いでアセトニトリル（５０ｍＬ）で希釈し、続いてジエチルエーテル中の２Ｍの（ジアゾメチル）トリメチルシラン（２６．７ｍＬ、５３．４ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を０～５℃でさらに３時間継続し、混合物をＮ２下で撹拌しながら一晩自然に温めた。その後すぐに、溶媒を真空下で除去し、残渣を石油エーテル－酢酸エチルの混合物中でのカラムクロマトグラフィーによって精製して（４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－ジアゾアセチル）－４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボキシレートを黄色の油として得た。収率：６．９２ｇ、４２％。
【化34】
乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の（４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）ピロリジン－２－カルボン酸（９．２２ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（８．１６ｍＬ、４６．７ｍｍｏｌ）の溶液にエチルクロロホルメート（３．８５ｍＬ、４０．１ｍｍｏｌ）を０～５℃で添加した。混合物を冷却下で４時間撹拌し、次いでアセトニトリル（５０ｍＬ）で希釈し、続いてジエチルエーテル中の２Ｍの（ジアゾメチル）トリメチルシラン（２６．７ｍＬ、５３．４ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を０～５℃でさらに３時間継続し、混合物をＮ２下で撹拌しながら一晩自然に温めた。その後すぐに、溶媒を真空下で除去し、残渣を石油エーテル－酢酸エチルの混合物中でのカラムクロマトグラフィーによって精製して（４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－ジアゾアセチル）－４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボキシレートを黄色の油として得た。収率：６．９２ｇ、４２％。
【0090】
工程１４：ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－２－（２－ブロモアセチル）－４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ジエチルエーテル（５５ｍＬ）中の（４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－ジアゾアセチル）－４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（６．９１ｇ、１８．７１ｍｍｏｌ）の溶液に４８％ＨＢｒ（２．２２ｍＬ、１９．６４ｍｍｏｌ）を０～５℃で撹拌しながら添加した。５分後、混合物を酢酸エチル（８３ｍＬ）で希釈し、次いで重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾燥するまで蒸発させて（４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－ブロモアセチル）－４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボキシレートを淡黄色の油として得た。収率：６．４ｇ、６０％。
【化35】
ジエチルエーテル（５５ｍＬ）中の（４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－ジアゾアセチル）－４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（６．９１ｇ、１８．７１ｍｍｏｌ）の溶液に４８％ＨＢｒ（２．２２ｍＬ、１９．６４ｍｍｏｌ）を０～５℃で撹拌しながら添加した。５分後、混合物を酢酸エチル（８３ｍＬ）で希釈し、次いで重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾燥するまで蒸発させて（４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－ブロモアセチル）－４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボキシレートを淡黄色の油として得た。収率：６．４ｇ、６０％。
【0091】
工程１５：ジエチル２－（２－（（４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）ピロリジン－２－イル）－２－オキソエチル）マロネート
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２８ｍＬ）中のジエチルマロネート（３．４７ｍＬ、２２．７４ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（０．７２７ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を氷冷却しながら添加し、溶液を３０分間撹拌した。その後すぐに、乾燥テトラヒドロフラン（１４ｍＬ）中の（４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－ブロモアセチル）－４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（６．４ｇ、１５．１６ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に氷冷却しながら添加し、混合物を冷却下で３０分間撹拌した。次いで反応物を酢酸エチル－石油エーテル（２：１）の混合物で希釈し、ＮａＨＳＯ４溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。酢酸エチル－石油エーテルの混合物中でのクロマトグラフィーにより標記生成物を淡黄色の油として得た。収率：５．４４ｇ、６０％。
【化36】
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２８ｍＬ）中のジエチルマロネート（３．４７ｍＬ、２２．７４ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（０．７２７ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を氷冷却しながら添加し、溶液を３０分間撹拌した。その後すぐに、乾燥テトラヒドロフラン（１４ｍＬ）中の（４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－ブロモアセチル）－４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（６．４ｇ、１５．１６ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に氷冷却しながら添加し、混合物を冷却下で３０分間撹拌した。次いで反応物を酢酸エチル－石油エーテル（２：１）の混合物で希釈し、ＮａＨＳＯ４溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。酢酸エチル－石油エーテルの混合物中でのクロマトグラフィーにより標記生成物を淡黄色の油として得た。収率：５．４４ｇ、６０％。
【0092】
工程１６：ジエチル２－（２－オキソ－２－（（４Ｒ）－４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）ピロリジン－２－イル）エチル）マロネート塩酸塩
ジエチル２－（２－（（４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）ピロリジン－２－イル）－２－オキソエチル）マロネート（５．４３ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（４０．６ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ）に溶解し、溶液を２時間撹拌した。その後すぐに、混合物をジエチルエーテル（約２００ｍＬ）で希釈した。得られた結晶を収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させてジエチル２－（２－オキソ－２－（（４Ｒ）－４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）ピロリジン－２－イル）エチル）マロネート塩酸塩を白色の固体として得た。収率：３．６１ｇ、６４％。
【化37】
ジエチル２－（２－（（４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）ピロリジン－２－イル）－２－オキソエチル）マロネート（５．４３ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（４０．６ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ）に溶解し、溶液を２時間撹拌した。その後すぐに、混合物をジエチルエーテル（約２００ｍＬ）で希釈した。得られた結晶を収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させてジエチル２－（２－オキソ－２－（（４Ｒ）－４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）ピロリジン－２－イル）エチル）マロネート塩酸塩を白色の固体として得た。収率：３．６１ｇ、６４％。
【0093】
工程１７：ジエチル（Ｒ）－２－（（６－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－３－チオキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）メチル）マロネート
絶対エタノール（８６ｍＬ）中のジエチル２－（２－オキソ－２－（（４Ｒ）－４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）ピロリジン－２－イル）エチル）マロネート塩酸塩（３．６ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）、カリウムイソチオシアネート（１．０３９ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ）及びｃｃ．ＨＣｌ（０．４０５ｍＬ、４．９３ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で３０分間撹拌した。次いで懸濁液を室温に冷却し、乾燥するまで蒸発させ、残渣をジクロロメタン及び水の間で分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾燥するまで蒸発させて標記生成物を黄色の発泡体として得た。収率：３．３１ｇ、８２％の収率。
【化38】
絶対エタノール（８６ｍＬ）中のジエチル２－（２－オキソ－２－（（４Ｒ）－４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）ピロリジン－２－イル）エチル）マロネート塩酸塩（３．６ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）、カリウムイソチオシアネート（１．０３９ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ）及びｃｃ．ＨＣｌ（０．４０５ｍＬ、４．９３ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で３０分間撹拌した。次いで懸濁液を室温に冷却し、乾燥するまで蒸発させ、残渣をジクロロメタン及び水の間で分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾燥するまで蒸発させて標記生成物を黄色の発泡体として得た。収率：３．３１ｇ、８２％の収率。
【0094】
工程１８：（Ｒ）－２－（（６－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－３－チオキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）メチル）マロン酸
メタノール（８０ｍＬ）中の（Ｒ）－ジエチル２－（（６－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－３－チオキソ－３，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）メチル）マロネート（３．３ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍの水酸化ナトリウム溶液（４４．８ｍＬ、４４．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。その後すぐに、メタノールを真空によって除去し、残渣を水で希釈し、次いで氷冷却しながら２ＭのＨＣｌ溶液の添加によってｐＨ＝１に酸性化した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて（Ｒ）－２－（（６－（２，３，－トリフルオロフェニル）－３－チオキソ－３，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）メチル）マロン酸を黄色の固体として得た。収率：２．８８ｇ、８５％。
【化39】
メタノール（８０ｍＬ）中の（Ｒ）－ジエチル２－（（６－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－３－チオキソ－３，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）メチル）マロネート（３．３ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍの水酸化ナトリウム溶液（４４．８ｍＬ、４４．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。その後すぐに、メタノールを真空によって除去し、残渣を水で希釈し、次いで氷冷却しながら２ＭのＨＣｌ溶液の添加によってｐＨ＝１に酸性化した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて（Ｒ）－２－（（６－（２，３，－トリフルオロフェニル）－３－チオキソ－３，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）メチル）マロン酸を黄色の固体として得た。収率：２．８８ｇ、８５％。
【0095】
工程１９：（Ｒ）－３－（６－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－３－チオキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）プロパン酸
ギ酸（８．５８ｍＬ、２２４．０ｍｍｏｌ）中の（Ｒ）－２－（（６－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－３－チオキソ－３，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）メチル）マロン酸（２．８８ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（１２．４７ｍＬ、８９．０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下添加し（発熱反応）、次いで得られた溶液を１１５℃で１時間撹拌した。その後すぐに、混合物を１ＭのＨＣｌ（８０ｍＬ）で処置し、次いで３０分間放置した。得られた固体を収集し、水で洗浄し、真空下で５０℃で乾燥させて（Ｒ）－３－（６－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－３－チオキソ－３，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）プロパン酸を暗ベージュ色の固体として得た。収率：２．１３ｇ、７５％。
【化40】
ギ酸（８．５８ｍＬ、２２４．０ｍｍｏｌ）中の（Ｒ）－２－（（６－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－３－チオキソ－３，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）メチル）マロン酸（２．８８ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（１２．４７ｍＬ、８９．０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下添加し（発熱反応）、次いで得られた溶液を１１５℃で１時間撹拌した。その後すぐに、混合物を１ＭのＨＣｌ（８０ｍＬ）で処置し、次いで３０分間放置した。得られた固体を収集し、水で洗浄し、真空下で５０℃で乾燥させて（Ｒ）－３－（６－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－３－チオキソ－３，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）プロパン酸を暗ベージュ色の固体として得た。収率：２．１３ｇ、７５％。
【0096】
中間体２：３－（（５ａＳ，６ａＲ）－５ａ－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－３－チオキソ－２，３，５，５ａ，６，６ａ－ヘキサヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）プロパン酸
工程１：（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（アミノメチル）－２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）シクロプロピル）メタノール
乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）アセトニトリル（１０．０ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｒ）－２－（クロロメチル）オキシラン（５．５３ｍＬ、７０．８ｍｍｏｌ）を室温で窒素下で添加した。次いで反応物を１５℃に冷却し、テトラヒドロフラン（５１．６ｍＬ、１０３．０ｍｍｏｌ）中の２Ｍのナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを２時間にわたって１５℃で滴下添加した。その後すぐに、これにより得られた赤色混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。反応物を乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（８．９２ｇ、２３６．０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて三フッ化ホウ素エーテラート（２９．９ｍＬ、２３６．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。得られた淡黄色の懸濁液を０℃に冷却し、２ＭのＨＣｌ（１７７ｍＬ、３５４ｍｍｏｌ）で慎重にクエンチした。次いでテトラヒドロフランを蒸発除去し、水相をジエチルエーテルで洗浄した。水相のｐＨを３Ｍの水酸化ナトリウムを添加することによってｐＨ＝１０に設定し、次いでジクロロメタンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥するまで蒸発させると黄色の油が残った。（収率：１２．９５ｇ、８１％）。
工程１：（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（アミノメチル）－２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）シクロプロピル）メタノール
【化41】
乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）アセトニトリル（１０．０ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｒ）－２－（クロロメチル）オキシラン（５．５３ｍＬ、７０．８ｍｍｏｌ）を室温で窒素下で添加した。次いで反応物を１５℃に冷却し、テトラヒドロフラン（５１．６ｍＬ、１０３．０ｍｍｏｌ）中の２Ｍのナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを２時間にわたって１５℃で滴下添加した。その後すぐに、これにより得られた赤色混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。反応物を乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（８．９２ｇ、２３６．０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて三フッ化ホウ素エーテラート（２９．９ｍＬ、２３６．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。得られた淡黄色の懸濁液を０℃に冷却し、２ＭのＨＣｌ（１７７ｍＬ、３５４ｍｍｏｌ）で慎重にクエンチした。次いでテトラヒドロフランを蒸発除去し、水相をジエチルエーテルで洗浄した。水相のｐＨを３Ｍの水酸化ナトリウムを添加することによってｐＨ＝１０に設定し、次いでジクロロメタンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥するまで蒸発させると黄色の油が残った。（収率：１２．９５ｇ、８１％）。
【0097】
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（（１Ｓ，２Ｒ）－１－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）カルバメート
エタノール（２０５ｍＬ）中の（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（アミノメチル）－２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）シクロプロピル）メタノール（１２．９５ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（１２．３１ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で３時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で蒸発除去した。得られた黄色の油をクロマトグラフィー（石油エーテル－酢酸エチル）によって精製した。生成物を無色の発泡体として単離した。（収率：１３．６５ｇ、６２％）。
【化42】
エタノール（２０５ｍＬ）中の（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（アミノメチル）－２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）シクロプロピル）メタノール（１２．９５ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（１２．３１ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で３時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で蒸発除去した。得られた黄色の油をクロマトグラフィー（石油エーテル－酢酸エチル）によって精製した。生成物を無色の発泡体として単離した。（収率：１３．６５ｇ、６２％）。
【0098】
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，５Ｒ）－１－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート
乾燥ジクロロメタン（９４ｍＬ）中の二塩化オキサリル（３．９９ｍＬ、４５．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、乾燥ジクロロメタン（１９ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（６．４６ｍＬ、９１．０ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で滴下添加した。反応混合物を冷却下で１５分間撹拌し、次いで乾燥ジクロロメタン（３８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルｔｅｒｔ－ブチル（（（１Ｓ，２Ｒ）－１－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）カルバメート（１３．６５ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いでトリエチルアミン（２８．８ｍＬ、２０７．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に徐々に温め、室温で２時間撹拌した。その後すぐに、混合物を水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させて黄色の油を得た。（収率：１４．０ｇ、８３％）。
【化43】
乾燥ジクロロメタン（９４ｍＬ）中の二塩化オキサリル（３．９９ｍＬ、４５．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、乾燥ジクロロメタン（１９ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（６．４６ｍＬ、９１．０ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で滴下添加した。反応混合物を冷却下で１５分間撹拌し、次いで乾燥ジクロロメタン（３８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルｔｅｒｔ－ブチル（（（１Ｓ，２Ｒ）－１－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）カルバメート（１３．６５ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いでトリエチルアミン（２８．８ｍＬ、２０７．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に徐々に温め、室温で２時間撹拌した。その後すぐに、混合物を水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させて黄色の油を得た。（収率：１４．０ｇ、８３％）。
【0099】
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，５Ｒ）－１－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－４－シアノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート
乾燥ジクロロメタン（２１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，５Ｒ）－１－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（１３．６ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリメチルシランカルボニトリル（１４．８５ｍｌ、１１１．０ｍｍｏｌ）を窒素下で室温で添加した。次いで溶液を－７８℃に冷却し、三フッ化ホウ素エーテラート（１５．４２ｍＬ、１１１．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を冷却下で４時間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウムの飽和溶液を添加し、室温まで温めた。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させると黄色の油が残った。（収率：１３．１ｇ、８０％）。
【化44】
乾燥ジクロロメタン（２１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，５Ｒ）－１－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（１３．６ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリメチルシランカルボニトリル（１４．８５ｍｌ、１１１．０ｍｍｏｌ）を窒素下で室温で添加した。次いで溶液を－７８℃に冷却し、三フッ化ホウ素エーテラート（１５．４２ｍＬ、１１１．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を冷却下で４時間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウムの飽和溶液を添加し、室温まで温めた。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させると黄色の油が残った。（収率：１３．１ｇ、８０％）。
【0100】
工程５：（１Ｒ，５Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸
エタノール（１３５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，５Ｒ）－４－シアノ－１－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（１３．１ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３Ｍの水酸化ナトリウムの溶液（６４．８ｍＬ、１９４．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。溶液を８０℃で５時間加熱し、次いで室温に冷却した。その後すぐに、エタノールを蒸発除去し、水相を２ＭのＨＣｌ溶液で酸性化し、次いでジクロロメタン－イソプロパノール（７：３）の混合物で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させると黄色の固体が残った。（収率：１１．５６ｇ、７１％）。
【化45】
エタノール（１３５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，５Ｒ）－４－シアノ－１－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（１３．１ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３Ｍの水酸化ナトリウムの溶液（６４．８ｍＬ、１９４．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。溶液を８０℃で５時間加熱し、次いで室温に冷却した。その後すぐに、エタノールを蒸発除去し、水相を２ＭのＨＣｌ溶液で酸性化し、次いでジクロロメタン－イソプロパノール（７：３）の混合物で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させると黄色の固体が残った。（収率：１１．５６ｇ、７１％）。
【0101】
工程６：（１Ｓ，５Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－４－（２－ジアゾアセチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート
乾燥テトラヒドロフラン（１１４ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸（１１ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（ＤＩＰＥＡ）（９．４５ｍＬ、５４．１ｍｍｏｌ）の溶液にエチルクロロホルメート（４．４５ｍＬ、４６．４０ｍｍｏｌ）を０～５℃で添加した。混合物を冷却下で４時間撹拌し、次いでアセトニトリル（５７ｍＬ）で希釈し、続いてジエチルエーテル中の２Ｍの（ジアゾメチル）トリメチルシラン（３０．９ｍＬ、６１．８０ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を０～５℃でさらに３時間継続し、混合物をＮ２下で撹拌しながら一晩自然に温めた。その後すぐに、溶媒を真空下で除去し、残渣を石油エーテル－酢酸エチルの混合物中でのカラムクロマトグラフィーによって精製して（１Ｓ，５Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－４－（２－ジアゾアセチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレートを淡黄色の油として得た。収率：８．３８ｇ、６０％。
【化46】
乾燥テトラヒドロフラン（１１４ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸（１１ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（ＤＩＰＥＡ）（９．４５ｍＬ、５４．１ｍｍｏｌ）の溶液にエチルクロロホルメート（４．４５ｍＬ、４６．４０ｍｍｏｌ）を０～５℃で添加した。混合物を冷却下で４時間撹拌し、次いでアセトニトリル（５７ｍＬ）で希釈し、続いてジエチルエーテル中の２Ｍの（ジアゾメチル）トリメチルシラン（３０．９ｍＬ、６１．８０ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を０～５℃でさらに３時間継続し、混合物をＮ２下で撹拌しながら一晩自然に温めた。その後すぐに、溶媒を真空下で除去し、残渣を石油エーテル－酢酸エチルの混合物中でのカラムクロマトグラフィーによって精製して（１Ｓ，５Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－４－（２－ジアゾアセチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレートを淡黄色の油として得た。収率：８．３８ｇ、６０％。
【0102】
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，５Ｒ）－４－（２－ブロモアセチル）－１－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート
ジエチルエーテル（６４ｍＬ）中の１－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－４－（２－ジアゾアセチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（８．３０ｇ、２１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に４８％ＨＢｒ（２．６０ｍＬ、２２．９５ｍｍｏｌ）を０～５℃で撹拌しながら添加した。５分後、混合物を酢酸エチル（９７ｍＬ）で希釈し、次いで重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾燥するまで蒸発させてｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，５Ｒ）－４－（２－ブロモアセチル）－１－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレートを淡黄色の油として得た。収率：９．２５ｇ、８３％。
【化47】
ジエチルエーテル（６４ｍＬ）中の１－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－４－（２－ジアゾアセチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（８．３０ｇ、２１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に４８％ＨＢｒ（２．６０ｍＬ、２２．９５ｍｍｏｌ）を０～５℃で撹拌しながら添加した。５分後、混合物を酢酸エチル（９７ｍＬ）で希釈し、次いで重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾燥するまで蒸発させてｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，５Ｒ）－４－（２－ブロモアセチル）－１－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレートを淡黄色の油として得た。収率：９．２５ｇ、８３％。
【0103】
工程８：ジエチル２－（２－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－２－オキソエチル）マロネート
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中のジエチルマロネート（４．８９ｍＬ、３２．１０ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（１．０２６ｇ、２５．７０ｍｍｏｌ）を氷冷却しながら添加し、溶液を３０分間撹拌した。その後すぐに、乾燥テトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，５Ｒ）－４－（２－ブロモアセチル）－１－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（９．２５ｇ、２１．３８ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に氷冷却しながら添加し、混合物を冷却下で３０分間撹拌した。次いで反応物を酢酸エチル－石油エーテル（２：１）の混合物で希釈し、ＮａＨＳＯ４溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。酢酸エチル－石油エーテルの混合物中でのクロマトグラフィーにより標記生成物を黄色の油として得た。収率：９．３７ｇ、７２％。
【化48】
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中のジエチルマロネート（４．８９ｍＬ、３２．１０ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（１．０２６ｇ、２５．７０ｍｍｏｌ）を氷冷却しながら添加し、溶液を３０分間撹拌した。その後すぐに、乾燥テトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，５Ｒ）－４－（２－ブロモアセチル）－１－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（９．２５ｇ、２１．３８ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に氷冷却しながら添加し、混合物を冷却下で３０分間撹拌した。次いで反応物を酢酸エチル－石油エーテル（２：１）の混合物で希釈し、ＮａＨＳＯ４溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。酢酸エチル－石油エーテルの混合物中でのクロマトグラフィーにより標記生成物を黄色の油として得た。収率：９．３７ｇ、７２％。
【0104】
工程９：ジエチル２－（２－（（１Ｒ，５Ｓ）－５－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－２－オキソエチル）マロネート塩酸塩
ジエチル２－（２－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－２－オキソエチル）マロネート（９．３ｇ、１８．１７ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（６８．１ｍＬ、２７２ｍｍｏｌ）に溶解し、溶液を２時間撹拌した。その後すぐに、混合物をジエチルエーテル（約１８０ｍＬ）で希釈した。得られた結晶を収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で５０℃で乾燥させてジエチル２－（２－（（１Ｒ，５Ｓ）－５－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－２－オキソエチル）マロネート塩酸塩を黄色の固体として得た。収率：８．３ｇ、９８％。
【化49】
ジエチル２－（２－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－２－オキソエチル）マロネート（９．３ｇ、１８．１７ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（６８．１ｍＬ、２７２ｍｍｏｌ）に溶解し、溶液を２時間撹拌した。その後すぐに、混合物をジエチルエーテル（約１８０ｍＬ）で希釈した。得られた結晶を収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で５０℃で乾燥させてジエチル２－（２－（（１Ｒ，５Ｓ）－５－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－２－オキソエチル）マロネート塩酸塩を黄色の固体として得た。収率：８．３ｇ、９８％。
【0105】
工程１０：ジエチル２－（（（５ａＳ，６ａＲ）－５ａ－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－３－チオキソ－２，３，５，５ａ，６，６ａ－ヘキサヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）メチル）マロネート
絶対エタノール（１８７ｍＬ）中のジエチルジエチル２－（２－（（１Ｒ，５Ｓ）－５－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－２－オキソエチル）マロネート塩酸塩（８．１１ｇ、１８．０７ｍｍｏｌ）、カリウムイソチオシアネート（２．２８３ｇ、２３．４９ｍｍｏｌ）及びｃｃ．ＨＣｌ（０．８９ｍＬ、１０．８４ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で３０分間撹拌した。次いで懸濁液を室温に冷却し、水で希釈し、３０分間撹拌し、次いでエタノールを蒸発除去した。水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾燥するまで蒸発させて標記生成物を黄色の発泡体として得た。収率：８．２ｇ、７５％。
【化50】
絶対エタノール（１８７ｍＬ）中のジエチルジエチル２－（２－（（１Ｒ，５Ｓ）－５－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－２－オキソエチル）マロネート塩酸塩（８．１１ｇ、１８．０７ｍｍｏｌ）、カリウムイソチオシアネート（２．２８３ｇ、２３．４９ｍｍｏｌ）及びｃｃ．ＨＣｌ（０．８９ｍＬ、１０．８４ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で３０分間撹拌した。次いで懸濁液を室温に冷却し、水で希釈し、３０分間撹拌し、次いでエタノールを蒸発除去した。水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾燥するまで蒸発させて標記生成物を黄色の発泡体として得た。収率：８．２ｇ、７５％。
【0106】
工程１１：２－（（（５ａＳ，６ａＲ）－５ａ－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－３－チオキソ－２，３，５，５ａ，６，６ａ－ヘキサヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）メチル）マロン酸
メタノール（１９０ｍＬ）中のジエチル２－（（（５ａＳ，６ａＲ）－５ａ－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－３－チオキソ－２，３，５，５ａ，６，６ａ－ヘキサヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）メチル）マロネート（８．１ｇ、１７．８８ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍの水酸化ナトリウム溶液（１０７ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。その後すぐに、メタノールを真空によって除去し、残渣を水で希釈し、次いで氷冷却しながら２ＭのＨＣｌ溶液の添加によってｐＨ＝１に酸性化した。次いで混合物をジクロロメタン－イソプロパノール（７：３）の混合物で抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して２－（（（５ａＳ，６ａＲ）－５ａ－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－３－チオキソ－２，３，５，５ａ，６，６ａ－ヘキサヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）メチル）マロン酸を黄色の発泡体として得た。収率：６．２ｇ、８７％。
【化51】
メタノール（１９０ｍＬ）中のジエチル２－（（（５ａＳ，６ａＲ）－５ａ－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－３－チオキソ－２，３，５，５ａ，６，６ａ－ヘキサヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）メチル）マロネート（８．１ｇ、１７．８８ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍの水酸化ナトリウム溶液（１０７ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。その後すぐに、メタノールを真空によって除去し、残渣を水で希釈し、次いで氷冷却しながら２ＭのＨＣｌ溶液の添加によってｐＨ＝１に酸性化した。次いで混合物をジクロロメタン－イソプロパノール（７：３）の混合物で抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して２－（（（５ａＳ，６ａＲ）－５ａ－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－３－チオキソ－２，３，５，５ａ，６，６ａ－ヘキサヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）メチル）マロン酸を黄色の発泡体として得た。収率：６．２ｇ、８７％。
【0107】
工程１２：３－（（５ａＳ，６ａＲ）－５ａ－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－３－チオキソ－２，３，５，５ａ，６，６ａ－ヘキサヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）プロパン酸
ギ酸（１７．９８ｍＬ、４６９ｍｍｏｌ）中の２－（（（５ａＳ，６ａＲ）－５ａ－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－３－チオキソ－２，３，５，５ａ，６，６ａ－ヘキサヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）メチル）マロン酸（６．２ｇ、１５．６２ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（２６．１ｍＬ、１８７ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下添加し（発熱反応）、次いで得られた溶液を１１５℃で１時間撹拌した。その後すぐに、混合物を０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌ（２３４ｍＬ、２３４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで９０分間放置した。得られた固体塊をデカンテーションによって分離し、次いでジクロロメタン－イソプロパノール（７：３）の混合物に溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン－メタノール）によって精製し、続いてイソプロピルアセテートから結晶化させて３－（（５ａＳ，６ａＲ）－５ａ－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－３－チオキソ－２，３，５，５ａ，６，６ａ－ヘキサヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）プロパン酸を白色の固体として得た。収率：２．６２ｇ、４５％。
【化52】
ギ酸（１７．９８ｍＬ、４６９ｍｍｏｌ）中の２－（（（５ａＳ，６ａＲ）－５ａ－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－３－チオキソ－２，３，５，５ａ，６，６ａ－ヘキサヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）メチル）マロン酸（６．２ｇ、１５．６２ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（２６．１ｍＬ、１８７ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下添加し（発熱反応）、次いで得られた溶液を１１５℃で１時間撹拌した。その後すぐに、混合物を０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌ（２３４ｍＬ、２３４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで９０分間放置した。得られた固体塊をデカンテーションによって分離し、次いでジクロロメタン－イソプロパノール（７：３）の混合物に溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン－メタノール）によって精製し、続いてイソプロピルアセテートから結晶化させて３－（（５ａＳ，６ａＲ）－５ａ－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－３－チオキソ－２，３，５，５ａ，６，６ａ－ヘキサヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）プロパン酸を白色の固体として得た。収率：２．６２ｇ、４５％。
【0108】
中間体３：３－（（５ａＳ，６ａＲ）－５ａ－（３－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－３－チオキソ－２，３，５，５ａ，６，６ａ－ヘキサヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）プロパン酸
化合物を、２－（３－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）アセトニトリルから中間体２に類似する手法で調製し、オフホワイト色の粉末として単離した。
【化53】
化合物を、２－（３－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）アセトニトリルから中間体２に類似する手法で調製し、オフホワイト色の粉末として単離した。
【0109】
方法Ａ：
無水ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の中間体１（４００ｍｇ、１．１６８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に１，１’－カルボニルジイミダゾール（２２７ｍｇ、１．４０２ｍｍｏｌ）を部分ずつ添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた溶液をＲ２Ｒ３ＮＨ（２．３３７ｍｍｏｌ）で処置し、室温で２時間撹拌した。その後すぐに、混合物を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで乾燥するまで蒸発させた。生成物をクロマトグラフィーによって精製した。
【化54】
無水ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の中間体１（４００ｍｇ、１．１６８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に１，１’－カルボニルジイミダゾール（２２７ｍｇ、１．４０２ｍｍｏｌ）を部分ずつ添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた溶液をＲ２Ｒ３ＮＨ（２．３３７ｍｍｏｌ）で処置し、室温で２時間撹拌した。その後すぐに、混合物を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで乾燥するまで蒸発させた。生成物をクロマトグラフィーによって精製した。
【0110】
方法Ｂ：
無水ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の中間体１（４００ｍｇ、１．１６８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に１，１’－カルボニルジイミダゾール（２２７ｍｇ、１．４０２ｍｍｏｌ）を部分ずつ添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた溶液をＲ２Ｒ３ＮＨ．ＨＣｌ（２．３３７ｍｍｏｌ）で処置し、続いてＮ－エチルジイソプロピルアミン（０．４０８ｍＬ、２．３３７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。その後すぐに、混合物を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで乾燥するまで蒸発させた。生成物をクロマトグラフィーによって精製した。
【化55】
無水ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の中間体１（４００ｍｇ、１．１６８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に１，１’－カルボニルジイミダゾール（２２７ｍｇ、１．４０２ｍｍｏｌ）を部分ずつ添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた溶液をＲ２Ｒ３ＮＨ．ＨＣｌ（２．３３７ｍｍｏｌ）で処置し、続いてＮ－エチルジイソプロピルアミン（０．４０８ｍＬ、２．３３７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。その後すぐに、混合物を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで乾燥するまで蒸発させた。生成物をクロマトグラフィーによって精製した。
【0111】
方法Ｃ：
無水ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の中間体１（４００ｍｇ、１．１６８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にＲ２Ｒ３ＮＨ．ＨＣｌ（２．３３７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮ－エチルジイソプロピルアミン（０．２４５ｍＬ、１．４０２ｍｍｏｌ）及び１－プロパンホスホン酸環状無水物（０．８７１ｍＬ、１．４０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。その後すぐに、混合物を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで乾燥するまで蒸発させた。生成物をクロマトグラフィーによって精製した。
【化56】
無水ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の中間体１（４００ｍｇ、１．１６８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にＲ２Ｒ３ＮＨ．ＨＣｌ（２．３３７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮ－エチルジイソプロピルアミン（０．２４５ｍＬ、１．４０２ｍｍｏｌ）及び１－プロパンホスホン酸環状無水物（０．８７１ｍＬ、１．４０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。その後すぐに、混合物を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで乾燥するまで蒸発させた。生成物をクロマトグラフィーによって精製した。
【0112】
アミドからアミンへの還元のための一般的プロトコル：
無水テトラヒドロフラン（４．２ｍＬ）中の開始アミド（１．００ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に水素化ホウ素ナトリウム（１８９ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応物を０℃に冷却した。その後すぐに、無水テトラヒドロフラン（１．９ｍＬ）中の三フッ化ホウ素エーテラート（０．６３５ｍＬ、５．０１）の溶液を滴下添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。その後すぐに、反応物を再度０℃に冷却し、１ＭのＨＣｌ（約１．４ｍＬ）でクエンチし、続いて２ＭのＨＣｌ（約１．２ｍＬ、ｐＨ＝１まで）を添加した。次いで混合物を室温まで温め、還流で３０分間加熱した。その後すぐに、混合物を室温に冷却し、水で希釈し、次いでテトラヒドロフランを蒸発除去した。水相を１ＭのＮａＯＨ溶液の添加によって塩基性化し、次いでジクロロメタンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させて所望のアミンを得た。
【化57】
無水テトラヒドロフラン（４．２ｍＬ）中の開始アミド（１．００ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に水素化ホウ素ナトリウム（１８９ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応物を０℃に冷却した。その後すぐに、無水テトラヒドロフラン（１．９ｍＬ）中の三フッ化ホウ素エーテラート（０．６３５ｍＬ、５．０１）の溶液を滴下添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。その後すぐに、反応物を再度０℃に冷却し、１ＭのＨＣｌ（約１．４ｍＬ）でクエンチし、続いて２ＭのＨＣｌ（約１．２ｍＬ、ｐＨ＝１まで）を添加した。次いで混合物を室温まで温め、還流で３０分間加熱した。その後すぐに、混合物を室温に冷却し、水で希釈し、次いでテトラヒドロフランを蒸発除去した。水相を１ＭのＮａＯＨ溶液の添加によって塩基性化し、次いでジクロロメタンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させて所望のアミンを得た。
【0113】
そのアミンを、ジエチルエーテル中の１０当量の２ＭのＨＣｌとの反応により酢酸エチル中のＨＣｌ塩に変換した。
【0114】
実施例１：（Ｒ）－１－（３－モルホリノプロピル）－６－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオン塩酸塩
化合物を方法Ａによって中間体１及びモルホリンから調製し、淡いベージュ色の固体として単離した。
【化58】
化合物を方法Ａによって中間体１及びモルホリンから調製し、淡いベージュ色の固体として単離した。
【0115】
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １１．８５ （１ Ｈ， ｂｒ ｓ）， １１．１０ （１ Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．４８ （１ Ｈ， ｍ）， ７．１９ （１ Ｈ， ｍ）， ４．４５ （１ Ｈ， 五重線， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）， ４．１５ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１．４， ９．２ Ｈｚ）， ３．９３ （２ Ｈ， ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１２．４， ２．７ Ｈｚ）， ３．８０ （２ Ｈ， ｂｒ ｔ， Ｊ＝１２．２ Ｈｚ）， ３．７４ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１．６， ８．２ Ｈｚ）， ３．３８ （２ Ｈ， ｍ）， ３．３２ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．９， １５．５ Ｈｚ）， ３．０３ （４ Ｈ， ｍ）， ２．９４ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１５．６， ８．４ Ｈｚ）， ２．４５ （２ Ｈ， ｂｒ ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）， １．９７ （２ Ｈ， ｍ）。
１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １５６．９， １５６．９， １５５．３， １５５．３， １４９．１， １４９．１， １４９， １４９， １４７．６， １４７．６， １４７．５， １４７．５， １４７．４， １４７．４， １４７．３， １４５．９， １４５．９， １４５．９， １４５．８， １２８， １１８．８， １１８．７， １１８．７， １１８．６， １１８．１， １１６．６， １１６．５， １１６．４， １１６．４， １１２， １１２， １１２， １１２， １１１．９， １１１．８， １１１．８， １１１．８， ６３．１， ５５．１， ５０．９， ４８．３， ３５．７， ２９， ２１．５， ２１．３。
１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １５６．９， １５６．９， １５５．３， １５５．３， １４９．１， １４９．１， １４９， １４９， １４７．６， １４７．６， １４７．５， １４７．５， １４７．４， １４７．４， １４７．３， １４５．９， １４５．９， １４５．９， １４５．８， １２８， １１８．８， １１８．７， １１８．７， １１８．６， １１８．１， １１６．６， １１６．５， １１６．４， １１６．４， １１２， １１２， １１２， １１２， １１１．９， １１１．８， １１１．８， １１１．８， ６３．１， ５５．１， ５０．９， ４８．３， ３５．７， ２９， ２１．５， ２１．３。
【0116】
実施例２：（Ｒ）－１－（３－アミノプロピル）－６－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオン
化合物を方法Ａによって中間体１及びアンモニアから調製し、白色の固体として単離した。
【化59】
化合物を方法Ａによって中間体１及びアンモニアから調製し、白色の固体として単離した。
【0117】
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： ７．４７ （１ Ｈ， ｍ）， ７．１８ （１ Ｈ， ｍ）， ４．４５ （１ Ｈ， 五重線， Ｊ＝８．６ Ｈｚ）， ４．１４ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１．４， ９．１ Ｈｚ）， ３．７２ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１．６， ７．９ Ｈｚ）， ３．２７ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１５．６， ９．２ Ｈｚ）， ２．９０ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １５．７ Ｈｚ）， ２．５６ （２ Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ２．３９ （２ Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， １．６２ （２ Ｈ， 五重線， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）。
１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １５６．９， １５６．９， １５６．９， １５６．９， １５５．３， １５５．３， １５５．３， １５５．３， １５５， １４９．１， １４９， １４９， １４８．９， １４７．５， １４７．５， １４７．４， １４７．４， １４７．３， １４７．３， １４６， １４５．９， １４５．９， １４５．８， １２７．５， １１９．５， １１９．１， １１９， １１９， １１８．９， １１６．５， １１６．４， １１６．４， １１６．３， １１２， １１１．８， ４８．４， ４０．０， ３５．６， ３０．３， ２９．１， ２１．３。
１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １５６．９， １５６．９， １５６．９， １５６．９， １５５．３， １５５．３， １５５．３， １５５．３， １５５， １４９．１， １４９， １４９， １４８．９， １４７．５， １４７．５， １４７．４， １４７．４， １４７．３， １４７．３， １４６， １４５．９， １４５．９， １４５．８， １２７．５， １１９．５， １１９．１， １１９， １１９， １１８．９， １１６．５， １１６．４， １１６．４， １１６．３， １１２， １１１．８， ４８．４， ４０．０， ３５．６， ３０．３， ２９．１， ２１．３。
【0118】
実施例３：（Ｒ）－１－（３－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）プロピル）－６－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオン
化合物を方法Ａによって中間体１及び（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタンアミンから調製し、オフホワイト色の固体として単離した。
【化60】
化合物を方法Ａによって中間体１及び（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタンアミンから調製し、オフホワイト色の固体として単離した。
【0119】
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １１．３２ （１Ｈ， ｂｒ）， ７．４７ （１ Ｈ， ｍ）， ７．１８ （１ Ｈ， ｍ）， ４．４４ （１ Ｈ， 五重線， Ｊ＝８．５ Ｈｚ）， ４．１４ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１．５， ９．２ Ｈｚ）， ３．８０ （２ Ｈ， ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１１．１， ４．２ Ｈｚ）， ３．７３ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１．７， ７．８ Ｈｚ）， ３．２７ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， １５．５ Ｈｚ）， ３．２４ （２Ｈ， ｍ）， ２．８７ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１５．６， ８．１ Ｈｚ）， ２．５ （２Ｈ， ｍ）， ２．３９ （４ Ｈ， ｍ）， １．６６ （２ Ｈ， 五重線， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．５８ （３ Ｈ， ｍ）， １．１２ （２ Ｈ， ｍ）。
１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １５６．９， １５６．９， １５６．９， １５６．９， １５５．３， １５５．３， １５５．３， １５５．３， １５５， １４９．１， １４９， １４９， １４８．９， １４７．５， １４７．５， １４７．４， １４７．４， １４７．３， １４７．３， １４６， １４５．９， １４５．９， １４５．８， １２７．６， １１９．５， １１９．１， １１９， １１９， １１８．９， １１６．５， １１６．４， １１６．４， １１６．３， １１２， １１１．８， ６６．９， ５５．２， ４８．４， ４８．３， ３５．７， ３４．６， ３１， ２９．１， ２７．５， ２１．７。
１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １５６．９， １５６．９， １５６．９， １５６．９， １５５．３， １５５．３， １５５．３， １５５．３， １５５， １４９．１， １４９， １４９， １４８．９， １４７．５， １４７．５， １４７．４， １４７．４， １４７．３， １４７．３， １４６， １４５．９， １４５．９， １４５．８， １２７．６， １１９．５， １１９．１， １１９， １１９， １１８．９， １１６．５， １１６．４， １１６．４， １１６．３， １１２， １１１．８， ６６．９， ５５．２， ４８．４， ４８．３， ３５．７， ３４．６， ３１， ２９．１， ２７．５， ２１．７。
【0120】
実施例４：（Ｒ）－１－（３－アミノプロピル）－６－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオン塩酸塩
化合物を方法Ａによって中間体１及びアンモニアから調製し、黄色の固体として単離した。
【化61】
化合物を方法Ａによって中間体１及びアンモニアから調製し、黄色の固体として単離した。
【0121】
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １１．８５ （１ Ｈ， ｓ）， ７．９５ （２ Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．４８ （１ Ｈ， ｍ）， ７．１９ （１ Ｈ， ｍ）， ４．４６ （１ Ｈ， 五重線， Ｊ＝８．６ Ｈｚ）， ４．１５ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１．４， ９．２ Ｈｚ）， ３．７３ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１．６， ７．９ Ｈｚ）， ３．３０ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１５．６， ９．２ Ｈｚ）， ２．９０ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１５．６， ８．２ Ｈｚ）， ２．７３ （２ Ｈ， ｍ）， ２．４５ （２ Ｈ， ｔ． Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， １．８１ （２ Ｈ， 五重線， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）。
１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １５６．９， １５６．９， １５５．３， １５５．３， １４９．１， １４９， １４９， １４８．９， １４７．５， １４７．５， １４７．５， １４７．４， １４７．４， １４７．３， １４７．３， １４６， １４５．９， １４５．９， １４５．８， １２７．９， １１８．９， １１８．９， １１８．８， １１８．７， １１８．４， １１６．５， １１６．５， １１６．４， １１６．３， １１２， １１２， １１２， １１２， １１１．９， １１１．８， １１１．８， １１１．８， ４８．４， ３８， ３５．６， ２９．１， ２５．８， ２１。
１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １５６．９， １５６．９， １５５．３， １５５．３， １４９．１， １４９， １４９， １４８．９， １４７．５， １４７．５， １４７．５， １４７．４， １４７．４， １４７．３， １４７．３， １４６， １４５．９， １４５．９， １４５．８， １２７．９， １１８．９， １１８．９， １１８．８， １１８．７， １１８．４， １１６．５， １１６．５， １１６．４， １１６．３， １１２， １１２， １１２， １１２， １１１．９， １１１．８， １１１．８， １１１．８， ４８．４， ３８， ３５．６， ２９．１， ２５．８， ２１。
【0122】
実施例５：（Ｒ）－１－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）プロピル）－６－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオン
化合物を方法Ａによって中間体１及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミンから調製し、白色の固体として単離した。
【化62】
化合物を方法Ａによって中間体１及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミンから調製し、白色の固体として単離した。
【0123】
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １１．８０ （１ Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．４７ （１ Ｈ， ｍ）， ７．１８ （１ Ｈ， ｔ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ）， ４．４５ （１ Ｈ， 五重線， Ｊ＝８．５ Ｈｚ）， ４．１４ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１．５， ９．２ Ｈｚ）， ３．８０ （２ Ｈ， ｄｄｔ， Ｊ＝１１．１， ７．４， ３．５， ３．５ Ｈｚ）， ３．７３ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１．６， ７．８ Ｈｚ）， ３．２８ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １５．６， ９．４ Ｈｚ）， ３．２５ （２ Ｈ， ｍ）， ２．８７ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１５．６， ７．９ Ｈｚ）， ２．５９ （１ Ｈ， ｍ）， ２．５３ （２ Ｈ， ｍ）， ２．４０ （２ Ｈ， ｂｒ ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， １．７２ （２ Ｈ， ｍ）， １．６５ （２ Ｈ， 五重線， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．２１ （２ Ｈ， ｍ）。
１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １５６．９， １５６．９， １５６．９， １５６．９， １５５．３， １５５．３， １５５．３， １５５．３， １５５， １４９．１， １４９， １４９， １４８．９， １４７．５， １４７．５， １４７．４， １４７．４， １４７．３， １４７．３， １４６， １４５．９， １４５．９， １４５．８， １２７．６， １１９．５， １１９．１， １１９， １１９， １１８．９， １１６．５， １１６．４， １１６．４， １１６．３， １１２， １１１．８， ６５．８， ５３．４， ４８．４， ４４．６， ３５．６， ３２．８， ２９．１， ２７．９， ２１．８。
１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １５６．９， １５６．９， １５６．９， １５６．９， １５５．３， １５５．３， １５５．３， １５５．３， １５５， １４９．１， １４９， １４９， １４８．９， １４７．５， １４７．５， １４７．４， １４７．４， １４７．３， １４７．３， １４６， １４５．９， １４５．９， １４５．８， １２７．６， １１９．５， １１９．１， １１９， １１９， １１８．９， １１６．５， １１６．４， １１６．４， １１６．３， １１２， １１１．８， ６５．８， ５３．４， ４８．４， ４４．６， ３５．６， ３２．８， ２９．１， ２７．９， ２１．８。
【0124】
実施例６：（Ｒ）－１－（３－モルホリノプロピル）－６－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオン
化合物を方法Ａによって中間体１及びモルホリンから調製し、ベージュ色の固体として単離した。
【化63】
化合物を方法Ａによって中間体１及びモルホリンから調製し、ベージュ色の固体として単離した。
【0125】
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １１．７８ （１ Ｈ， ｓ）， ７．４７ （１ Ｈ， ｍ）， ７．１８ （１ Ｈ， ｍ）， ４．４４ （１ Ｈ， 五重線， Ｊ＝８．５ Ｈｚ）， ４．１４ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１．４， ９．２ Ｈｚ）， ３．７３ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１．６， ７．９ Ｈｚ）， ３．５４ （４ Ｈ， ｍ）， ３．２８ （１ Ｈ， ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１５．６， ９．２ Ｈｚ）， ２．８８ （１ Ｈ， ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１５．４， ８．１ Ｈｚ）， ２．３６ （２ Ｈ， ｂｒ ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ２．３０ （４ Ｈ， ｂｒ ｓ）， ２．２３ （２ Ｈ， ｂｒ ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， １．６７ （２ Ｈ， 五重線， Ｊ＝７．３ Ｈｚ）。
１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １５６．９， １５６．９， １５６．９， １５６．９， １５５．３， １５５．３， １５５．３， １５５．３， １５５， １４９．１， １４９， １４９， １４８．９， １４７．５， １４７．５， １４７．４， １４７．４， １４７．３， １４７．３， １４６， １４５．９， １４５．９， １４５．８， １２７．６， １１９．４， １１９．１， １１９， １１９， １１８．９， １１６．５， １１６．４， １１６．４， １１６．３， １１２， １１１．８， ６６．１， ５７， ５３．１， ４８．３， ３５．７， ２９．０， ２４．３， ２１．７。
１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １５６．９， １５６．９， １５６．９， １５６．９， １５５．３， １５５．３， １５５．３， １５５．３， １５５， １４９．１， １４９， １４９， １４８．９， １４７．５， １４７．５， １４７．４， １４７．４， １４７．３， １４７．３， １４６， １４５．９， １４５．９， １４５．８， １２７．６， １１９．４， １１９．１， １１９， １１９， １１８．９， １１６．５， １１６．４， １１６．４， １１６．３， １１２， １１１．８， ６６．１， ５７， ５３．１， ４８．３， ３５．７， ２９．０， ２４．３， ２１．７。
【0126】
実施例７：（Ｒ）－１－（３－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）プロピル）－６－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオン塩酸塩
化合物を方法Ｂによって中間体１及び（Ｒ）－３－フルオロピロリジン塩酸塩から調製し、淡茶色の粉末として単離した。
【化64】
化合物を方法Ｂによって中間体１及び（Ｒ）－３－フルオロピロリジン塩酸塩から調製し、淡茶色の粉末として単離した。
【0127】
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １１．９６， １１．４５， １０．９８ （２ Ｈ， ｍ）， ７．４９ （１ Ｈ， ｍ）， ７．１９ （１ Ｈ， ｍ）， ５．４４ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５３ Ｈｚ）， ４．４８ （１ Ｈ， 五重線， Ｊ＝８．６ Ｈｚ）， ４．１９ （１ Ｈ， ｂｒ ｔ， Ｊ＝１０．２ Ｈｚ）， ３．９０－３．７３ （２ Ｈ， ｍ）， ３．６７ （１ Ｈ， ｍ）， ３．４４－３．３０ （２ Ｈ， ｍ）， ３．２２－３．０５ （３ Ｈ， ｍ）， ２．９５ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １５．７ Ｈｚ）， ２．４８ （２Ｈ， ｍ）， ２．３５－２．０ （２ Ｈ， ｍ）， １．９６ （２ Ｈ， ｍ）。
１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １５６．９， １５６．９， １５５．３， １５５．３， １４９．１， １４９， １４９， １４９， １４７．７， １４７．６， １４７．５， １４７．４， １４７．４， １４７．３， １４６， １４５．９， １４５．９， １４５．８， １１８．７， １１８．６， １１８．６， １１８．５， １１６．６， １１６．５， １１６．５， １１６．４， １１２， １１２， １１２， １１２， １１１．９， １１１．９， １１１．８， １１１．８， ９２．６， ９２．５， ９２．４， ９１．４， ９１．３， ９１．２， ５８．６， ５４．４， ５３．８， ５１．５， ４８．５， ３５．８， ３１．６， ３０．６， ２９， ２３．８， ２１．４。
１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １５６．９， １５６．９， １５５．３， １５５．３， １４９．１， １４９， １４９， １４９， １４７．７， １４７．６， １４７．５， １４７．４， １４７．４， １４７．３， １４６， １４５．９， １４５．９， １４５．８， １１８．７， １１８．６， １１８．６， １１８．５， １１６．６， １１６．５， １１６．５， １１６．４， １１２， １１２， １１２， １１２， １１１．９， １１１．９， １１１．８， １１１．８， ９２．６， ９２．５， ９２．４， ９１．４， ９１．３， ９１．２， ５８．６， ５４．４， ５３．８， ５１．５， ４８．５， ３５．８， ３１．６， ３０．６， ２９， ２３．８， ２１．４。
【0128】
実施例８：（Ｒ）－１－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－６－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオン
化合物を方法Ｂによって中間体１及びジメチルアミン塩酸塩から調製し、オフホワイト色の固体として単離した。
【化65】
化合物を方法Ｂによって中間体１及びジメチルアミン塩酸塩から調製し、オフホワイト色の固体として単離した。
【0129】
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １１．７８ （１ Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．４８ （１ Ｈ， ｍ）， ７．１８ （１ Ｈ， ｍ）， ４．４５ （１ Ｈ， 五重線， Ｊ＝８．６ Ｈｚ）， ４．１４ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１．６， ９．１ Ｈｚ）， ３．７３ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１．７， ７．９ Ｈｚ）， ３．３０ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， １５．７ Ｈｚ）， ２．８９ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１５．６， ８．２ Ｈｚ）， ２．３６ （２ Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ２．３０ （２ Ｈ， ｂｒ ｍ）， ２．２１ （６ Ｈ， ｂｒ ｓ）， １．６８ （２ Ｈ， ｍ）。
１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １５６．９， １５６．９， １５６．９， １５６．９， １５５．３， １５５．３， １５５．３， １５５．３， １５５， １４９．１， １４９， １４９， １４８．９， １４７．５， １４７．５， １４７．４， １４７．４， １４７．３， １４７．３， １４６， １４５．９， １４５．９， １４５．８， １２７．８， １１９．３， １１９．１， １１９， １１９， １１８．９， １１６．５， １１６．４， １１６．４， １１６．３， １１２， １１１．８， ５７．７， ４８．４， ４４．６， ３５．７， ２９．０， ２５．１， ２１．６。
１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １５６．９， １５６．９， １５６．９， １５６．９， １５５．３， １５５．３， １５５．３， １５５．３， １５５， １４９．１， １４９， １４９， １４８．９， １４７．５， １４７．５， １４７．４， １４７．４， １４７．３， １４７．３， １４６， １４５．９， １４５．９， １４５．８， １２７．８， １１９．３， １１９．１， １１９， １１９， １１８．９， １１６．５， １１６．４， １１６．４， １１６．３， １１２， １１１．８， ５７．７， ４８．４， ４４．６， ３５．７， ２９．０， ２５．１， ２１．６。
【0130】
実施例９：（Ｒ）－１－（３－（（（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）プロピル）－６－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオン
化合物を方法Ｂによって中間体１及び（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン塩酸塩から調製し、オフホワイト色の固体として単離した。
【化66】
化合物を方法Ｂによって中間体１及び（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン塩酸塩から調製し、オフホワイト色の固体として単離した。
【0131】
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １１．７９ （１ Ｈ， ｍ）， ７．４７ （１ Ｈ， ｍ）， ７．１７ （１ Ｈ， ｍ）， ４．４４ （１ Ｈ， 五重線， Ｊ＝８．５ Ｈｚ）， ４．１４ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１．６， ９．１ Ｈｚ）， ３．７５ （１ Ｈ， ｍ）， ３．７２ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１．６， ７．９ Ｈｚ）， ３．６６ （１ Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝１１．１， ３．９ Ｈｚ）， ３．２７ （１ Ｈ， ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１５．５， ９．３ Ｈｚ）， ３．２２ （１ Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝１０．８， ２．６ Ｈｚ）， ２．９６ （１ Ｈ， ｂｒ ｔ， Ｊ＝９．９ Ｈｚ）， ２．８８ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１５．６， ８．１ Ｈｚ）， ２．５３ （１ Ｈ， ｍ）， ２．４７ （２ Ｈ， ｍ）， ２．３８ （２ Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， １．８８ （１ Ｈ， ｍ）， １．６７－１．５３ （３ Ｈ， ｍ）， １．４４ （１ Ｈ， ｍ）， １．２１ （１ Ｈ， ｍ）。
１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １５６．９， １５６．９， １５６．９， １５６．９， １５５．３， １５５．３， １５５．３， １５５．３， １５５， １４９．１， １４９， １４９， １４８．９， １４７．５， １４７．５， １４７．４， １４７．４， １４７．３， １４７．３， １４６， １４５．９， １４５．９， １４５．８， １２７．６， １１９．５， １１９．１， １１９， １１９， １１８．９， １１６．５， １１６．４， １１６．４， １１６．３， １１２， １１１．８， ７１．１， ６７．３， ５３．１， ４８．４， ４５．２， ３５．７， ２９．２， ２９．１， ２７．９， ２４．２， ２１．７。
１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １５６．９， １５６．９， １５６．９， １５６．９， １５５．３， １５５．３， １５５．３， １５５．３， １５５， １４９．１， １４９， １４９， １４８．９， １４７．５， １４７．５， １４７．４， １４７．４， １４７．３， １４７．３， １４６， １４５．９， １４５．９， １４５．８， １２７．６， １１９．５， １１９．１， １１９， １１９， １１８．９， １１６．５， １１６．４， １１６．４， １１６．３， １１２， １１１．８， ７１．１， ６７．３， ５３．１， ４８．４， ４５．２， ３５．７， ２９．２， ２９．１， ２７．９， ２４．２， ２１．７。
【0132】
実施例１０：（Ｒ）－１－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－６－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオン塩酸塩
化合物を方法Ｂによって中間体１及びジメチルアミン塩酸塩から調製し、黄色の固体として単離した。
【化67】
化合物を方法Ｂによって中間体１及びジメチルアミン塩酸塩から調製し、黄色の固体として単離した。
【0133】
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １１．８４ （１ Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．２４ （１ Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．４８ （１ Ｈ， ｍ）， ７．２１ （１ Ｈ， ｍ）， ４．４５ （１ Ｈ， 五重線， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）， ４．１５ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１．２， ９．３ Ｈｚ）， ３．７４ （１ Ｈ， ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１１．４， ８．２ Ｈｚ）， ３．３１ （１ Ｈ， ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１５．６， ９．２ Ｈｚ）， ３．００ （２ Ｈ， ｍ）， ２．９３ （１ Ｈ， ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１５．６， ８．４ Ｈｚ）， ２．７２ （６ Ｈ， ｍ）， ２．４３ （２ Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）， １．９１ （２ Ｈ， ｍ）。
１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １５６．９， １５６．９， １５５．３， １５５．３， １４９．１， １４９．１， １４９， １４９， １４７．５， １４７．５， １４７．４， １４７．４， １４７．３， １４６， １４５．９， １４５．９， １４５．９， １２８．１， １１８．９， １１８．７， １１８．１， １１６．６， １１６．５， １１６．４， １１６．４， １１２， １１１．８， ５５．７， ４８．４， ４２， ４２， ３５．７， ２９， ２２．５， ２１．２。
１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １５６．９， １５６．９， １５５．３， １５５．３， １４９．１， １４９．１， １４９， １４９， １４７．５， １４７．５， １４７．４， １４７．４， １４７．３， １４６， １４５．９， １４５．９， １４５．９， １２８．１， １１８．９， １１８．７， １１８．１， １１６．６， １１６．５， １１６．４， １１６．４， １１２， １１１．８， ５５．７， ４８．４， ４２， ４２， ３５．７， ２９， ２２．５， ２１．２。
【0134】
実施例１１：（Ｒ）－１－（３－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）プロピル）－６－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオン
化合物を方法Ｂによって中間体１及び（Ｒ）－３－フルオロピロリジン塩酸塩から調製し、黄色の粉末として単離した。
【化68】
化合物を方法Ｂによって中間体１及び（Ｒ）－３－フルオロピロリジン塩酸塩から調製し、黄色の粉末として単離した。
【0135】
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １１．７６ （１ Ｈ， ｓ）， ７．４７ （１ Ｈ， ｍ）， ７．１７ （１ Ｈ， ｍ）， ５．１７ （１ Ｈ， ｍ）， ４．４４ （１ Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ）， ４．１４ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１．６， ９．１ Ｈｚ）， ３．７３ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１．６， ７．９ Ｈｚ）， ３．２７ （１ Ｈ， ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１５．６， ９．２ Ｈｚ）， ２．８８ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１５．６， ８．１ Ｈｚ）， ２．７５ （２ Ｈ， ｍ）， ２．５４ （１ Ｈ， ｍ）， ２．３７ （４ Ｈ， ｍ）， ２．２０ （１ Ｈ， ｍ）， ２．０９ （１ Ｈ， ｍ）， １．８３ （１ Ｈ， ｍ）， １．６７ （２ Ｈ， 五重線， Ｊ＝７．３ Ｈｚ）。
１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １５６．９， １５６．９， １５６．９， １５６．９， １５５．３， １５５．３， １５５．３， １５５．３， １５５， １４９．１， １４９， １４９， １４８．９， １４７．５， １４７．５， １４７．４， １４７．４， １４７．３， １４７．３， １４６， １４５．９， １４５．９， １４５．８， １２７．７， １１９．５， １１９．１， １１９， １１９， １１８．９， １１６．５， １１６．４， １１６．４， １１６．３， １１２， １１１．８， ９３．９， ９２．８， ６０．３， ６０．１， ５４．２， ５１．７， ４８．４， ３５．７， ３２．３， ３２．２， ２９．０， ２６．６． ２１．８。
１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １５６．９， １５６．９， １５６．９， １５６．９， １５５．３， １５５．３， １５５．３， １５５．３， １５５， １４９．１， １４９， １４９， １４８．９， １４７．５， １４７．５， １４７．４， １４７．４， １４７．３， １４７．３， １４６， １４５．９， １４５．９， １４５．８， １２７．７， １１９．５， １１９．１， １１９， １１９， １１８．９， １１６．５， １１６．４， １１６．４， １１６．３， １１２， １１１．８， ９３．９， ９２．８， ６０．３， ６０．１， ５４．２， ５１．７， ４８．４， ３５．７， ３２．３， ３２．２， ２９．０， ２６．６． ２１．８。
【0136】
実施例１２：（Ｒ）－１－（３－（メチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）プロピル）－６－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオン
化合物を方法Ｃによって中間体１及びＮ－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミンから調製し、淡いベージュ色の固体として単離した。
【化69】
化合物を方法Ｃによって中間体１及びＮ－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミンから調製し、淡いベージュ色の固体として単離した。
【0137】
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １１．７９ （１ Ｈ， ｓ）， ７．４７ （１ Ｈ， ｍ）， ７．１８ （１ Ｈ， ｍ）， ４．４４ （１ Ｈ， 五重線， Ｊ＝８．５ Ｈｚ）， ４．１４ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１．４， ９．１ Ｈｚ）， ３．８６ （２ Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．５ Ｈｚ）， ３．７３ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１．６， ７．９ Ｈｚ）， ３．２８ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１５．３， ９．２ Ｈｚ）， ３．２４ （２ Ｈ， ｍ）， ２．８８ （１ Ｈ， ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１５．６， ８．１ Ｈｚ）， ２．５０ （１ Ｈ， ｂｒ）， ２．３５ （２ Ｈ， ｂｒ）， ２．３５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ２．１６ （３ Ｈ， ｂｒ ｓ）， １．６７ （２ Ｈ， ｂｒ ｓ）， １．５９ （２ Ｈ， ｂｒ ｓ）， １．４１ （２ Ｈ， ｂｒ ｓ）。
１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １５６．９， １５６．９， １５６．９， １５５．３， １５５．３， １５５．３， １５５．１， １４９．１， １４９， １４９， １４８．９， １４７．６， １４７．５， １４７．５， １４７．４， １４７．４， １４７．３， １４７．３， １４５．９， １４５．９， １４５．９， １４５．８， １２７．６， １１９．５， １１９．１， １１９， １１９， １１８．９， １１６．５， １１６．４， １１６．４， １１６．３， １１２， １１２， １１２， １１１．９， １１１．８， １１１．８， １１１．８， １１１．８， ６６．５， ５９．４， ５１．９， ４８．４， ３６．８， ３５．６， ２９．１， ２８．６， ２５．４， ２１．７。
１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １５６．９， １５６．９， １５６．９， １５５．３， １５５．３， １５５．３， １５５．１， １４９．１， １４９， １４９， １４８．９， １４７．６， １４７．５， １４７．５， １４７．４， １４７．４， １４７．３， １４７．３， １４５．９， １４５．９， １４５．９， １４５．８， １２７．６， １１９．５， １１９．１， １１９， １１９， １１８．９， １１６．５， １１６．４， １１６．４， １１６．３， １１２， １１２， １１２， １１１．９， １１１．８， １１１．８， １１１．８， １１１．８， ６６．５， ５９．４， ５１．９， ４８．４， ３６．８， ３５．６， ２９．１， ２８．６， ２５．４， ２１．７。
【0138】
実施例１３：（６Ｒ）－１－（３－（メチル（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）プロピル）－６－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオン塩酸塩
化合物を方法Ｃによって中間体１及びＮ－メチルテトラヒドロフラン－３－アミン塩酸塩から調製し、淡黄色の固体として単離した。
【化70】
化合物を方法Ｃによって中間体１及びＮ－メチルテトラヒドロフラン－３－アミン塩酸塩から調製し、淡黄色の固体として単離した。
【0139】
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １１．８４ （１ Ｈ， ｍ）， １０．９２ （１ Ｈ， ｍ）， ７．４８ （１ Ｈ， ｍ）， ７．２０ （１ Ｈ， ｍ）， ４．４６ （１ Ｈ， 五重線， Ｊ＝８．６ Ｈｚ）， ４．１５ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１．４， ９．３ Ｈｚ）， ４．０５ （１ Ｈ， ｍ）， ４．０ （１ Ｈ， ｍ）， ３．９３ （１ Ｈ， ｍ）， ３．７４ （２ Ｈ， ｍ）， ３．６０ （１ Ｈ， ｍ）， ３．３１ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１５．８， ９．６ Ｈｚ）， ３．１３－２．８６ （３ Ｈ， ｍ）， ２．６７ （３ Ｈ， ｍ）， ２．４３ （２ Ｈ， ｍ）， ２．２９－２．１０ （２ Ｈ， ｍ）， １．９７ （２ Ｈ， ｍ）。
１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １５７， １５６．９， １５６．９， １５６．９， １５５．４， １５５．３， １４９．１， １４９．１， １４９， １４９， １４９， １４７．６， １４７．５， １４７．５， １４７．４， １４７．４， １４７．３， １４６， １４５．９， １４５．９， １４５．９， １２８， １１８．９， １１８．８， １１８．８， １１８．８， １１８．７， １１８．２， １１６．６， １１６．５， １１６．４， １１６．４， １１２， １１２， １１２， １１２， １１１．９， １１１．９， １１１．８， １１１．８， ６７．８， ６７．１， ６６．９， ６６．９， ６４．４， ６４．１， ５９．８， ５３．１， ５３．１， ５２．９， ５２．９， ４８．４， ３７， ３７， ３６．６， ３６．６， ３５．７， ２９．１， ２７．２， ２７．２， ２６．１， ２６， ２２．２， ２２．２， ２２．１， ２１．３， ２１．３。
１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １５７， １５６．９， １５６．９， １５６．９， １５５．４， １５５．３， １４９．１， １４９．１， １４９， １４９， １４９， １４７．６， １４７．５， １４７．５， １４７．４， １４７．４， １４７．３， １４６， １４５．９， １４５．９， １４５．９， １２８， １１８．９， １１８．８， １１８．８， １１８．８， １１８．７， １１８．２， １１６．６， １１６．５， １１６．４， １１６．４， １１２， １１２， １１２， １１２， １１１．９， １１１．９， １１１．８， １１１．８， ６７．８， ６７．１， ６６．９， ６６．９， ６４．４， ６４．１， ５９．８， ５３．１， ５３．１， ５２．９， ５２．９， ４８．４， ３７， ３７， ３６．６， ３６．６， ３５．７， ２９．１， ２７．２， ２７．２， ２６．１， ２６， ２２．２， ２２．２， ２２．１， ２１．３， ２１．３。
【0140】
実施例１４：（Ｒ）－１－（３－（メチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）プロピル）－６－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－チオン塩酸塩
化合物を方法Ｃによって中間体１及びＮ－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミンから調製し、淡黄色の固体として単離した。
【化71】
化合物を方法Ｃによって中間体１及びＮ－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミンから調製し、淡黄色の固体として単離した。
【0141】
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １１．８５ （１ Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．６０ （１ Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．４８ （１ Ｈ， ｍ）， ７．１９ （１ Ｈ， ｍ）， ４．４６ （１ Ｈ， 五重線， Ｊ＝８．６ Ｈｚ）， ４．１６ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１．５， ９．２ Ｈｚ）， ３．９５ （２ Ｈ， ｍ）， ３．７４ （１ Ｈ， ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１１．４， ８．１ Ｈｚ）， ３．４１ （１Ｈ， ｍ）， ３．３１ （３ Ｈ， ｍ）， ３．１０ （１ Ｈ， ｍ）， ２．９４ （２ Ｈ， ｍ）， ２．６７ （３ Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５Ｈｚ）， ２．４４ （２ Ｈ， ｍ）， １．９８ （３ Ｈ， ｍ）， １．９０ （１ Ｈ， ｍ）， １．６９ （２ Ｈ， ｍ）。
１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １５６．９， １５６．９， １５６．９， １５５．３， １５５．３， １５５．３， １５５．３， １４９．１， １４９， １４９， １４９， １４８．９， １４８．９， １４７．６， １４７．５， １４７．５， １４７．４， １４７．４， １４７．４， １４７．３， １４７．３， １４６， １４５．９， １４５．９， １４５．８， １２８．１， １１９， １１８．９， １１８．９， １１８．９， １１８．９， １１８．８， １１８．８， １１８．７， １１８．２， １１８．２， １１８．２， １１６．５， １１６．５， １１６．４， １１６．４， １１２， １１２， １１２， １１２， １１１．９， １１１．８， １１１．８， １１１．８， ６５．５， ６５．４， ６０．２， ５１．１， ４８．４， ３５．８， ３５．７， ３５．６， ２９．１， ２７．１， ２６．１， ２６．１， ２２．１， ２２．１， ２１．３。
１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １５６．９， １５６．９， １５６．９， １５５．３， １５５．３， １５５．３， １５５．３， １４９．１， １４９， １４９， １４９， １４８．９， １４８．９， １４７．６， １４７．５， １４７．５， １４７．４， １４７．４， １４７．４， １４７．３， １４７．３， １４６， １４５．９， １４５．９， １４５．８， １２８．１， １１９， １１８．９， １１８．９， １１８．９， １１８．９， １１８．８， １１８．８， １１８．７， １１８．２， １１８．２， １１８．２， １１６．５， １１６．５， １１６．４， １１６．４， １１２， １１２， １１２， １１２， １１１．９， １１１．８， １１１．８， １１１．８， ６５．５， ６５．４， ６０．２， ５１．１， ４８．４， ３５．８， ３５．７， ３５．６， ２９．１， ２７．１， ２６．１， ２６．１， ２２．１， ２２．１， ２１．３。
【0142】
実施例１５：（５ａＳ，６ａＲ）－５ａ－（３－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－１－（３－モルホリノプロピル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３（２Ｈ）－チオン塩酸塩
化合物を方法Ａによって中間体３及びモルホリンから調製し、オフホワイト色の固体として単離した。
【化72】
化合物を方法Ａによって中間体３及びモルホリンから調製し、オフホワイト色の固体として単離した。
【0143】
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １１．８０ （１ Ｈ， ｓ）， １０．８２ （１ Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．６５ （１ Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝８．７， ５．６ Ｈｚ）， ７．２２ （１ Ｈ， ｔ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ）， ４．０２ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２．４ Ｈｚ）， ３．９５ （２ Ｈ， ｍ）， ３．７８ （２ Ｈ， ｂｒ ｔ， Ｊ＝１１．４ Ｈｚ）， ３．７４ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２．２ Ｈｚ）， ３．４１ （２ Ｈ， ｍ）， ３．０７ （４ Ｈ， ｍ）， ２．８３ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．３， ４．５ Ｈｚ）， ２．５５ （２ Ｈ， ｍ）， ２．０１ （２ Ｈ， ｍ）， １．６７ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．３， ５．５ Ｈｚ）， １．３２ （１ Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ）。
１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １６１．２， １６１．２， １５９．６， １５９．６， １５７．８， １５７．８， １５６．２， １５６．１， １５６．１， １３０．３， １３０．３， １１８．１， １１７．２， １１７．１， １１６．９， １１５．８， １１５．８， １１５．７， １１５．６， １１３， １１２．８， ６３．２， ５５．２， ５１．３， ５１， ５１， ２６．４， ２１．８， ２１．７， ２１．３， ２１。
１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １６１．２， １６１．２， １５９．６， １５９．６， １５７．８， １５７．８， １５６．２， １５６．１， １５６．１， １３０．３， １３０．３， １１８．１， １１７．２， １１７．１， １１６．９， １１５．８， １１５．８， １１５．７， １１５．６， １１３， １１２．８， ６３．２， ５５．２， ５１．３， ５１， ５１， ２６．４， ２１．８， ２１．７， ２１．３， ２１。
【0144】
実施例１６：（５ａＳ，６ａＲ）－５ａ－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１－（３－モルホリノプロピル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３（２Ｈ）－チオン
化合物を方法Ｃによって中間体２及びモルホリンから調製し、白色の固体として単離した。
【化73】
化合物を方法Ｃによって中間体２及びモルホリンから調製し、白色の固体として単離した。
【0145】
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １１．７１ （１ Ｈ， ｓ）， ７．４８ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．５， ２．７ Ｈｚ）， ７．４２ （１ Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝８．８， ４．３， ２．７ Ｈｚ）， ７．２９ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．０， ８．９ Ｈｚ）， ４．０６ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ＝１１．８ Ｈｚ）， ３．７７ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２．２ Ｈｚ）， ３．５７ （４ Ｈ， ｂｒ ｔ， Ｊ＝４．５ Ｈｚ）， ２．８９ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．３， ４．３ Ｈｚ）， ２．４３ （２ Ｈ， ｍ）， ２．３４ （４ Ｈ， ｍ）， ２．２７ （２ Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， １．７３ （２ Ｈ， ｍ）， １．６４ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．３， ５．４ Ｈｚ）， １．１３ （１ Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ）。
１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １６１．３， １５９．７， １５５．７， １３０．２， １３０．１， １３０， １２９．３， １２９．２， １２９， １２８．９， １２８．３， １２８．２， １１９．２， １１７．５， １１７．４， ６６．２， ５７．１， ５３．３， ５１．４， ３２．３， ２４．５， ２２．３， ２１．８， ２０．４。
１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １６１．３， １５９．７， １５５．７， １３０．２， １３０．１， １３０， １２９．３， １２９．２， １２９， １２８．９， １２８．３， １２８．２， １１９．２， １１７．５， １１７．４， ６６．２， ５７．１， ５３．３， ５１．４， ３２．３， ２４．５， ２２．３， ２１．８， ２０．４。
【0146】
実施例１７：（５ａＳ，６ａＲ）－５ａ－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）プロピル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３（２Ｈ）－チオン
化合物を方法Ａによって中間体２及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミンから調製し、オフホワイト色の固体として単離した。
【化74】
化合物を方法Ａによって中間体２及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミンから調製し、オフホワイト色の固体として単離した。
【0147】
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １１．７４ （１ Ｈ， ｍ）， ７．４８ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．５， ２．７ Ｈｚ）， ７．４３ （１ Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝８．７， ４．４， ２．７ Ｈｚ）， ７．３０ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．０， ８．７ Ｈｚ）， ４．０６ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２．０ Ｈｚ）， ３．８３ （２ Ｈ， ｍ）， ３．７８ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２．２ Ｈｚ）， ３．２７ （２ Ｈ， ｔｔ， Ｊ＝１１．６， ２．４ Ｈｚ）， ２．８７ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．３， ４．３ Ｈｚ）， ２．６９ （１ Ｈ， ｂｒ ｓ）， ２．６１ （２ Ｈ， ｍ）， ２．４７ （２ Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝７．４， ２．９ Ｈｚ）， １．７７ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １３．４ ＨＺ）， １．７２ （２ Ｈ， ｍ）， １．６５ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４， ５．３ Ｈｚ）， １．２７ （２ Ｈ， ｍ）， １．１３ （１ Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ）。
１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １６１．３， １５９．７， １５５．７， １３０．２， １３０．１， １３０．１， １２９．３， １２９．３， １２９， １２８．９， １２８．３， １１９．１， １１７．６， １１７．４， ６５．８， ５３．４， ５１．４， ４４．５， ３２．５， ３２．３， ２７．７， ２２．３， ２１．８， ２０．５。
１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １６１．３， １５９．７， １５５．７， １３０．２， １３０．１， １３０．１， １２９．３， １２９．３， １２９， １２８．９， １２８．３， １１９．１， １１７．６， １１７．４， ６５．８， ５３．４， ５１．４， ４４．５， ３２．５， ３２．３， ２７．７， ２２．３， ２１．８， ２０．５。
【0148】
実施例１８：（５ａＳ，６ａＲ）－５ａ－（３－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－１－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）プロピル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３（２Ｈ）－チオン
化合物を方法Ｃによって中間体３及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミンから調製し、オフホワイト色の固体として単離した。
【化75】
化合物を方法Ｃによって中間体３及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミンから調製し、オフホワイト色の固体として単離した。
【0149】
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １１．７７ （１ Ｈ， ｍ）， ７．６４ （１ Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝８．７， ５．６ Ｈｚ）， ７．２１ （１ Ｈ， ｍ）， ４．０１ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２．２ Ｈｚ）， ３．８３ （２ Ｈ， ｍ）， ３．７２ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２．２ Ｈｚ）， ３．２７ （２ Ｈ， ｍ）， ２．７３ （２ Ｈ， ｍ）， ２．６３ （２ Ｈ， ｍ）， ２．４８ （２Ｈ， ｍ）， １．７６ （２ Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ）， １．７３ （２ Ｈ， ｍ）， １．６７ （１ Ｈ， ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝８．３， ５．５ Ｈｚ）， １．３５－１．２０ （３ Ｈ， ｍ）。
１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １６１．３， １６１．２， １５９．６， １５９．６， １５７．８， １５７．８， １５６．２， １５６．１， １５５．８， １３０．３， １３０．２， １３０， １１９．３， １１７．３， １１７．１， １１７， １１５．７， １１５．６， １１３， １１２．８， ６５．８， ５３．４， ５１．３， ４４．３， ３２．２， ２７．５， ２６．４， ２１．８， ２１．７， ２１．１。
１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １６１．３， １６１．２， １５９．６， １５９．６， １５７．８， １５７．８， １５６．２， １５６．１， １５５．８， １３０．３， １３０．２， １３０， １１９．３， １１７．３， １１７．１， １１７， １１５．７， １１５．６， １１３， １１２．８， ６５．８， ５３．４， ５１．３， ４４．３， ３２．２， ２７．５， ２６．４， ２１．８， ２１．７， ２１．１。
【0150】
実施例１９：（５ａＳ，６ａＲ）－５ａ－（３－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－１－（３－（ピロリジン－１－イル）プロピル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３（２Ｈ）－チオン
化合物を方法Ｃによって中間体３及びピロリジンから調製し、オフホワイト色の固体として単離した。
【化76】
化合物を方法Ｃによって中間体３及びピロリジンから調製し、オフホワイト色の固体として単離した。
【0151】
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １１．７８ （１ Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．６４ （１ Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝８．７， ５．８ Ｈｚ）， ７．２１ （１ Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ）， ４．０１ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２．２ Ｈｚ）， ３．７３ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２．３ Ｈｚ）， ３．０４－２．５８ （６ Ｈ， ｍ ｂｒ）， ２．７５ （１Ｈ， ｍ）， ２．５０ （２Ｈ， ｍ）， １．９３－１．７１ （６ Ｈ， ｍ）， １．６７ （１ Ｈ， ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝８．１， ５．４ Ｈｚ）， １．２８ （１ Ｈ， ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ）。
１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １６１．３， １６１．２， １５９．６， １５９．６， １５７．８， １５７．８， １５６．２， １５６．１， １５５．９， １３０．３， １３０．２， １３０．１， １１８．９， １１７．２， １１７．１， １１７， １１５．７， １１５．７， １１５．６， １１５．６， １１２．９， １１２．８， ５３．９， ５３．３， ５１．３， ２６．４， ２５．８， ２２．９， ２１．７， ２１．６， ２１。
１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １６１．３， １６１．２， １５９．６， １５９．６， １５７．８， １５７．８， １５６．２， １５６．１， １５５．９， １３０．３， １３０．２， １３０．１， １１８．９， １１７．２， １１７．１， １１７， １１５．７， １１５．７， １１５．６， １１５．６， １１２．９， １１２．８， ５３．９， ５３．３， ５１．３， ２６．４， ２５．８， ２２．９， ２１．７， ２１．６， ２１。
【0152】
実施例２０：（５ａＳ，６ａＲ）－５ａ－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１－（３－（ピロリジン－１－イル）プロピル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３（２Ｈ）－チオン
化合物を方法Ｃによって中間体２及びピロリジンから調製し、淡いベージュ色の固体として単離した。
【化77】
化合物を方法Ｃによって中間体２及びピロリジンから調製し、淡いベージュ色の固体として単離した。
【0153】
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １１．７４ （１ Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．４８ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．５， ２．７ Ｈｚ）， ７．４３ （１ Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝８．７， ４．３， ２．８ Ｈｚ）， ７．３０ （１ Ｈ， ｔ， Ｊ＝９．４ Ｈｚ）， ４．０６ （１ Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．０ Ｈｚ）， ３．７８ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２．０ Ｈｚ）， ２．９０ （１ Ｈ， ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝８．１， ４．３ Ｈｚ）， ２．９８－２．１９ （８ Ｈ， ｍ）， １．９５－１．５５ （６ Ｈ， ｍ）， １．６４ （１ Ｈ， ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝８．２， ５．３ Ｈｚ）， １．１４ （１ Ｈ， ｂｒ ｔ， Ｊ＝４．７ Ｈｚ）。
１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １６１．３， １５９．７， １５５．８， １３０．３， １３０．１， １３０， １２９．３， １２９．２， １２９， １２８．９， １２８．３， １１８．９， １１７．６， １１７．４， ５４．２， ５３．４， ５１．４， ３２．３， ２６．２， ２２．９， ２２．３， ２１．８， ２０．４。
１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １６１．３， １５９．７， １５５．８， １３０．３， １３０．１， １３０， １２９．３， １２９．２， １２９， １２８．９， １２８．３， １１８．９， １１７．６， １１７．４， ５４．２， ５３．４， ５１．４， ３２．３， ２６．２， ２２．９， ２２．３， ２１．８， ２０．４。
【0154】
実施例２１：（５ａＳ，６ａＲ）－５ａ－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１－（３－（（（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）プロピル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３（２Ｈ）－チオン
化合物を方法Ｃによって中間体２及び（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミンから調製し、淡いベージュ色の固体として単離した。
【化78】
化合物を方法Ｃによって中間体２及び（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミンから調製し、淡いベージュ色の固体として単離した。
【0155】
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １１．７１ （１ Ｈ， ｍ）， ７．４８ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．５， ２．７ Ｈｚ）， ７．４３ （１ Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝８．７， ４．４， ２．７ Ｈｚ）， ７．３０ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．０， ８．９ Ｈｚ）， ４．０５ （１ Ｈ， ｍ）， ３．８０ （１ Ｈ， ｍ）， ３．７７ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ）， ３．６７ （１ Ｈ， ｄｔ， Ｊ ＝ ３．５， １１ Ｈｚ）， ３．２４ （１ Ｈ， ｂｒ ｓ）， ３．０１ （１ Ｈ， ｍ）， ２．８８ （１ Ｈ， ｍ）， ２．５６ （２ Ｈ， ｍ）， ２．５０ （１ Ｈ， ｍ）， ２．４４ （２ Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝７．４， ３．５ Ｈｚ）， １．９０ （１ Ｈ， ｍ）， １．６９ （２ Ｈ， ｂｒ ｓ）， １．６４ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４， ５．３ Ｈｚ）， １．５９ （１ Ｈ， ｍ）， １．４７ （１ Ｈ， ｍ）， １．２３ （１ Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝７．２， ３．５ Ｈｚ）， １．１３ （１ Ｈ， ｍ）。
１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １６１．３， １５９．７， １５５．７， １３０．１， １３０， １３０， １２９．３， １２９．２， １２９， １２８．９， １２８．３， １１９．３， １１７．５， １１７．４， ７１．６， ６７．３， ５３．３， ５１．３， ４５．４， ３２．３， ２９．７， ２８．４， ２４．４， ２２．３， ２１．８， ２０．５。
１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １６１．３， １５９．７， １５５．７， １３０．１， １３０， １３０， １２９．３， １２９．２， １２９， １２８．９， １２８．３， １１９．３， １１７．５， １１７．４， ７１．６， ６７．３， ５３．３， ５１．３， ４５．４， ３２．３， ２９．７， ２８．４， ２４．４， ２２．３， ２１．８， ２０．５。
【0156】
実施例２２：（５ａＳ，６ａＲ）－５ａ－（３－クロロ－２，６－ジフルオロフェニル）－１－（３－（（（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）プロピル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３（２Ｈ）－チオン
化合物を方法Ｃによって中間体３及び（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミンから調製し、淡黄色の固体として単離した。
【化79】
化合物を方法Ｃによって中間体３及び（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミンから調製し、淡黄色の固体として単離した。
【0157】
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １１．７４ （１ Ｈ， ｍ）， ７．６３ （１ Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝８．７， ５．７ Ｈｚ）， ７．２０ （１ Ｈ， ｔ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ）， ４．０１ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２．２ Ｈｚ）， ３．７８ （１ Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝１０．７， １．９ Ｈｚ）， ３．７２ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２．２ Ｈｚ）， ３．６７ （１ Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝７．４， ３．４ Ｈｚ）， ３．２２ （１ Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝１０．９， ２．５ Ｈｚ）， ２．９７ （１ Ｈ， ｂｒ ｔ， Ｊ＝９．８ Ｈｚ）， ２．７２ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．２， ４．４ Ｈｚ）， ２．５４ （２ Ｈ， ｍ）， ２．４８ （１ Ｈ， ｍ）， ２．４５ （２ Ｈ， ｍ）， １．９０ （１ Ｈ， ｍ）， １．６６ （３ Ｈ， ｍ）， １．５８ （１ Ｈ， ｍ）， １．４４ （１ Ｈ， ｍ）， １．３１－１．１５ （２ Ｈ， ｍ）。
１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １６１．３， １６１．２， １５９．６， １５９．６， １５７．８， １５７．８， １５６．２， １５６．１， １５５．７， １３０．３， １３０．２， １２９．９， １１９．６， １１７．３， １１７．１， １１７， １１５．７， １１５．７， １１５．６， １１５．６， １１２．９， １１２．８， ７１．７， ６７．３， ５３．４， ５１．２， ４５．３， ２９．７， ２８．５， ２６．３， ２４．４， ２１．８， ２１．７， ２１．１
１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）： １６１．３， １６１．２， １５９．６， １５９．６， １５７．８， １５７．８， １５６．２， １５６．１， １５５．７， １３０．３， １３０．２， １２９．９， １１９．６， １１７．３， １１７．１， １１７， １１５．７， １１５．７， １１５．６， １１５．６， １１２．９， １１２．８， ７１．７， ６７．３， ５３．４， ５１．２， ４５．３， ２９．７， ２８．５， ２６．３， ２４．４， ２１．８， ２１．７， ２１．１
【0158】
Ｇ．ドーパミン－β－ヒドロキシラーゼ阻害アッセイ
化合物がＤβＨ活性を阻害する能力は、以下のアッセイを使用してヒト血漿において評価され得る。本発明の好ましい化合物（上記の具体的な実施例のほとんどを含む）は、この細胞アッセイにおいて０．１μＭで≦５０％の「対照の％」の活性を示す。本発明のより好ましい化合物は、この細胞アッセイにおいて０．１μＭで≦２０％の「対照の％」の活性を示す。本発明の特に好ましい化合物は、このアッセイにおいて≦２０ｎＭのＩＣ５０を示す。
化合物がＤβＨ活性を阻害する能力は、以下のアッセイを使用してヒト血漿において評価され得る。本発明の好ましい化合物（上記の具体的な実施例のほとんどを含む）は、この細胞アッセイにおいて０．１μＭで≦５０％の「対照の％」の活性を示す。本発明のより好ましい化合物は、この細胞アッセイにおいて０．１μＭで≦２０％の「対照の％」の活性を示す。本発明の特に好ましい化合物は、このアッセイにおいて≦２０ｎＭのＩＣ５０を示す。
【0159】
ヒト血漿中のドーパミンベータヒドロキシラーゼ活性を、Ｎａｇａｔｓｕ及びＵｄｅｎｆｒｉｅｎｄの方法（Ｎａｇａｔｓｕ，Ｔ．ａｎｄ Ｕｄｅｎｆｒｉｅｎｄ，Ｓ．“Ｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃ ａｓｓａｙ ｏｆ ｄｏｐａｍｉｎｅ－β－ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｌｏｏｄ．”Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．１８（９）９８０－９８３，１９７２）を少し改変させて測定した。カタラーゼ、Ｎ－エチルマレイミド、チラミン、フマル酸二ナトリウム、パーギリン、酢酸ナトリウム、アスコルビン酸、硫酸銅及びオクトパミンは、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．６３１７８から入手した。ヒト血漿サンプルは、健康なドナーから入手した（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｏ Ｐｏｒｔｕｇｕｅｓ ｄｏ Ｓａｎｇｕｅ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｃａｏ，Ｃｅｎｔｒｏ Ｓａｎｇｕｅ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｃａｏ，Ｐｏｒｔｏ，Ｐｏｒｔｕｇａｌ）。血漿は、収集日から使用するまで－８０℃で保存した。試験化合物をまず１０ｍＭの濃度でジメチルスルホキシド中で調製し、必要とされる濃度までジメチルスルホキシドに希釈した。試験化合物を、試験される最終濃度に対して２０倍の濃度に超高純度水でさらに希釈した。試験化合物の最終濃度は、１０ｎＭ及び１００ｎＭであった。インキュベーション緩衝液を作製するために使用される様々な試薬を事前混合し、その試薬は以下の成分からなっていた：酢酸ナトリウム緩衝液（１Ｍ、ｐＨ５．０、１８ｍＬ）、フマル酸ナトリウム（０．２Ｍ、４．５ｍＬ）、アスコルビン酸（０．２Ｍ、４．５ｍｌ、新たに調製）、パーギリン（２０ｍＭ、新たに調製、４．５ｍＬ）、Ｎ－エチルマレイミド（０．２Ｍ、４．５ｍＬ）、カタラーゼ（１００００Ｕ／ｍＬ、９ｍＬ）、硫酸銅（２０μＭ、４．５ｍＬ）及び４．５超高純度水。標準的なインキュベーション混合物（総体積、９５０μＬ）は、５０μＬの化合物またはビヒクル（ジメチルスルホキシド２％）；７００μＬのインキュベーション緩衝液；１２５μＬの血漿（またはブランク反応もしくは標準曲線のための生理食塩水）；７５μＬの生理食塩水を含有していた。反応混合物を水浴に入れ、３７℃で振盪し、１０分間プレインキュベーションした。チラミン（０．５Ｍ）を添加し、インキュベーションを４５分間進行した。反応内容物を空気に曝露した。プレインキュベーション期間の終了時に過塩素酸２Ｍが添加された酵素調製物のサンプル（１２５μＬの血漿を有する）をブランクとして使用した。試験化合物の各々のためのブランクを使用した。オクトパミン標準曲線のため、過塩素酸２Ｍを、過塩素酸２Ｍ中で調製されたオクトパミンの濃度を増加させることによって置き換えた（０．５、１、２．５、５、７．５、１０、１５、２０μｇ／ｍＬ、最終濃度）。インキュベーションを２００μＬの２Ｍモーラーの過塩素酸を添加することによって停止させ、混合物を９０００ｇで５分間遠心分離した。上清流体（８００μＬ）をカラム（ＳＰＥカートリッジＩＳＯＬＵＴＥ ＳＣＸ－３、１００ｍｇ）に移し、１５０ｇで２分間遠心分離した。カラムを０．５ｍｌの超純度水で１５０ｇで２分間遠心分離することによってさらに２回洗浄した。吸着されたオクトパミンを０．３ｍＬの４Ｍ水酸化アンモニウムで１５０ｇで２分間遠心分離することによって２回溶出させた。次いで溶出液中のオクトパミンを、２００μＬの過ヨウ素酸ナトリウム（２％）を添加し、６分間インキュベーションすることによってｐ－ヒドロキシベンズアルデヒドに変換した。次いで過剰の過ヨウ素酸塩を、２００μＬのメタ重亜硫酸ナトリウム（１０％）を添加することによって還元した。吸光度をソフトウエアＳＯＦＴｍａｘ（登録商標）ＰＲＯ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ５．３分光光度計を用いてＳｐｅｃｔｒａＭＡＸ ｐｌｕｓ ３８４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用することによって９６ウェルプレートにおいて３３０ｍｍで測定した。吸光度は、０．５～２０μｇ／ｍＬのオクトパミン濃度に対して直線状であった。ドーパミンベータヒドロキシラーゼ活性は、形成されたオクトパミンｎｍｏｌ／血漿ｍＬ／時間として決定され、化合物の効果は、対照の％として表される。結果は、試験された阻害剤濃度で対照の％の活性として以下の表に報告されている。
【0160】
選択された化合物のＩＣ５０値を、６種の異なる化合物濃度（１００ｎＭ～０．３ｎＭ）の結果の曲線当てはめに基づいて計算した。ＩＣ５０データは、ｎＭ濃度で報告されている。
【0161】
Ｈ．カテコールアミン測定
脳幹及び左心室におけるカテコールアミン定量を先行記載されているように少しの改変を伴って実施した（Ｂｏｎｉｆａｃｉｏ，Ｍ．Ｊ．；Ｓｏｕｓａ，Ｆ．；Ｎｅｖｅｓ，Ｍ．；Ｐａｌｍａ，Ｎ．；Ｉｇｒｅｊａ，Ｂ．；Ｐｉｒｅｓ，Ｎ．Ｍ．；Ｗｒｉｇｈｔ，Ｌ．Ｃ．；Ｓｏａｒｅｓ－ｄａ－Ｓｉｌｖａ，Ｐ．“Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ ａｎｔｈｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｅｔａｍｉｃａｓｔａｔ ｗｉｔｈ ｈｕｍａｎ ｄｏｐａｍｉｎｅ－ｂｅｔａ－ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ ｎｅｐｉｃａｓｔａｔ．” Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７５１，５０－５８，２０１５．）。試験化合物を、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与するために２．５ｍｇ／ｍｌの濃度で４０％クレプトース中で調製した。化合物及びビヒクル（クレプトース４０％）をＷｉｓｔａｒラットに投与し、組織（脳幹または左心室）を投与後の既定の時点で過塩素酸（０．２Ｍ）中に収集した。組織を４℃で一晩保存し、次いで溶液を０．２２μｍ孔サイズのフィルター（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ．，ＵＳＡが提供するＣｏｓｔａｒ Ｓｐｉｎ－ｘ）を介して遠心分離（１５００ｇ、４分、４℃）によって濾過した。カテコールアミンを、Ｓｐｈｅｒｉ－５ＲＰ－１８５ｍｍカラム（Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ）を使用して、電気化学的検出を用いてＨＰＬＣシステムで５０μｌのサンプル体積を直接的に注入することによって濾液中で定量した。移動相は、過塩素酸でｐＨ３．５に調整した０．１Ｍクエン酸、０．１Ｍ酢酸ナトリウム、０．１５ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭジブチルアミン、１ｍＭオクチルスルフェート、及び５％メタノールを含有する溶液からなっていた。
脳幹及び左心室におけるカテコールアミン定量を先行記載されているように少しの改変を伴って実施した（Ｂｏｎｉｆａｃｉｏ，Ｍ．Ｊ．；Ｓｏｕｓａ，Ｆ．；Ｎｅｖｅｓ，Ｍ．；Ｐａｌｍａ，Ｎ．；Ｉｇｒｅｊａ，Ｂ．；Ｐｉｒｅｓ，Ｎ．Ｍ．；Ｗｒｉｇｈｔ，Ｌ．Ｃ．；Ｓｏａｒｅｓ－ｄａ－Ｓｉｌｖａ，Ｐ．“Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ ａｎｔｈｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｅｔａｍｉｃａｓｔａｔ ｗｉｔｈ ｈｕｍａｎ ｄｏｐａｍｉｎｅ－ｂｅｔａ－ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ ｎｅｐｉｃａｓｔａｔ．” Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７５１，５０－５８，２０１５．）。試験化合物を、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与するために２．５ｍｇ／ｍｌの濃度で４０％クレプトース中で調製した。化合物及びビヒクル（クレプトース４０％）をＷｉｓｔａｒラットに投与し、組織（脳幹または左心室）を投与後の既定の時点で過塩素酸（０．２Ｍ）中に収集した。組織を４℃で一晩保存し、次いで溶液を０．２２μｍ孔サイズのフィルター（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ．，ＵＳＡが提供するＣｏｓｔａｒ Ｓｐｉｎ－ｘ）を介して遠心分離（１５００ｇ、４分、４℃）によって濾過した。カテコールアミンを、Ｓｐｈｅｒｉ－５ＲＰ－１８５ｍｍカラム（Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ）を使用して、電気化学的検出を用いてＨＰＬＣシステムで５０μｌのサンプル体積を直接的に注入することによって濾液中で定量した。移動相は、過塩素酸でｐＨ３．５に調整した０．１Ｍクエン酸、０．１Ｍ酢酸ナトリウム、０．１５ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭジブチルアミン、１ｍＭオクチルスルフェート、及び５％メタノールを含有する溶液からなっていた。
【0162】
Ｉ．生物学的データ
【表2】
【0163】
図１は、１０ｍｇ／ｋｇの化合物１、５、６、９、１１及び１４の経口投与後の投薬から１５時間後の脳幹（Ｂｒ．ｓ）及び左心室（Ｈｒｔ．ｌｖ）におけるノルアドレナリン（ＮＡ）のレベルを示している。データは、対照の％として表されている。各カラムは、１群当たり４～５匹のラットの平均±ＳＥＭを表す。
【0164】
図１から分かるように、化合物は、末梢選択的であり、すなわち、それらはＨｒｔ．ｌｖにおけるＮＡのレベルを減少させる（対応する対照値とは有意に異なる（＊Ｐ＜０．０５））一方で、Ｂｒ．ｓにおけるＮＡのレベルは、未変化のままである（対応する対照値と有意に異ならない（＊Ｐ＞０．０５））。クラスカル・ウォリス検定に続いてダンの多重比較検定を統計的分析のために使用した。
【図1】
【国際調査報告】