特表 2022-535538 抗ＣＤ１３７Ｌ抗体及びそれらの使用方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-08-09

(54)【発明の名称】抗ＣＤ１３７Ｌ抗体及びそれらの使用方法

(51)【国際特許分類】

   C12N 15/13 20060101AFI20220802BHJP

   C07K 16/28 20060101ALI20220802BHJP

   C12N 15/63 20060101ALI20220802BHJP

   C12N 1/15 20060101ALI20220802BHJP

   C12N 1/19 20060101ALI20220802BHJP

   C12N 1/21 20060101ALI20220802BHJP

   C12N 5/10 20060101ALI20220802BHJP

   C12P 21/08 20060101ALI20220802BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220802BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20220802BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20220802BHJP

   G01N 33/574 20060101ALI20220802BHJP

   G01N 33/53 20060101ALI20220802BHJP

   G01N 33/48 20060101ALI20220802BHJP

【ＦＩ】

C12N15/13

C07K16/28 ZNA

C12N15/63 Z

C12N1/15

C12N1/19

C12N1/21

C12N5/10

C12P21/08

A61P35/00

A61K39/395 E

A61K39/395 T

A61K45/00

G01N33/574 A

G01N33/53 Y

G01N33/48 R

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021571753

(86)(22)【出願日】2020-06-04

(85)【翻訳文提出日】2022-01-31

(86)【国際出願番号】 CN2020094371

(87)【国際公開番号】W WO2020244574

(87)【国際公開日】2020-12-10

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2019/090091

(32)【優先日】2019-06-05

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＲＩＴＯＮ

(71)【出願人】

【識別番号】521525239

【氏名又は名称】アダジーン プライベート リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110002077

【氏名又は名称】園田・小林特許業務法人

(72)【発明者】

【氏名】ルオ， ピーター ペイチー

(72)【発明者】

【氏名】トゥー， ファンヨン

(72)【発明者】

【氏名】リュウ， ギジョン

【テーマコード（参考）】

2G045

4B064

4B065

4C084

4C085

4H045

【Ｆターム（参考）】

2G045AA26

2G045CB02

4B064AG26

4B064AG27

4B064CA19

4B064CC24

4B064DA01

4B064DA13

4B065AA01X

4B065AA57X

4B065AA83X

4B065AA87X

4B065AA90X

4B065AA90Y

4B065AB01

4B065AC14

4B065CA25

4B065CA44

4B065CA46

4C084AA22

4C084MA02

4C084NA14

4C084ZB26

4C084ZC751

4C085AA13

4C085BB31

4C085CC22

4C085DD61

4C085GG01

4C085GG08

4H045AA10

4H045AA11

4H045AA20

4H045AA30

4H045BA10

4H045CA40

4H045DA75

4H045DA76

4H045EA20

4H045EA50

4H045FA74

(57)【要約】

本明細書において、ヒトＣＤ１３７Ｌの細胞内部分／膜貫通部分に結合する抗体、ならびに試料中のＣＤ１３７Ｌの発現の検出、及びがん治療のバイオマーカーとしてのＣＤ１３７Ｌの発現の検出のための、これらの抗体の使用に関連する方法が提供される。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ヒトＣＤ１３７リガンド（ＣＤ１３７Ｌ）の細胞内領域または膜貫通領域に結合する単離された抗体またはそれらの抗原結合フラグメントであって、ＭＥＹＡＳＤＡＳＬＤＰＥＡＰＷＰＰＡＰＲＡＲＡＣＲＶＬＰのアミノ酸配列（配列番号１）を含むペプチドに結合する、及び／またはＭＥＹＡＳＤＡＳＬＤＰＥＡＰＷＰＰＡＰＲＡＲＡ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むペプチドに結合する、前記抗体または前記抗原結合フラグメント。

【請求項2】

前記ＭＥＹＡＳＤＡＳＬＤＰＥＡＰＷＰＰＡＰＲＡＲＡＣＲＶＬＰ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むペプチド及び／または前記ＭＥＹＡＳＤＡＳＬＤＰＥＡＰＷＰＰＡＰＲＡＲＡ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むペプチドが、５０アミノ酸長未満である、請求項１に記載の抗体または抗原結合フラグメント。

【請求項3】

前記ＭＥＹＡＳＤＡＳＬＤＰＥＡＰＷＰＰＡＰＲＡＲＡＣＲＶＬＰ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むペプチド及び／または前記ＭＥＹＡＳＤＡＳＬＤＰＥＡＰＷＰＰＡＰＲＡＲＡ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むペプチドが、ＣＤ１３７Ｌの細胞外ドメインを構成しない、請求項１または請求項２に記載の抗体または抗原結合フラグメント。

【請求項4】

ヒトＣＤ１３７Ｌを発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞に結合する、請求項１～３のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合フラグメント。

【請求項5】

固定したヒト組織試料中のヒトＣＤ１３７Ｌに結合する、請求項１～４のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合フラグメント。

【請求項6】

前記固定したヒト組織試料が、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）試料である、請求項５に記載の抗体または抗原結合フラグメント。

【請求項7】

前記試料がヒト扁桃組織からの試料である、請求項５または請求項６に記載の抗体または抗原結合フラグメント。

【請求項8】

前記試料がヒト腫瘍組織からの試料である、請求項５または請求項６に記載の抗体または抗原結合フラグメント。

【請求項9】

前記抗体が重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含み、
（ａ）前記重鎖可変領域が、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、及び／または前記軽鎖可変領域が、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、
（ｂ）前記重鎖可変領域が、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、及び／または前記軽鎖可変領域が、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、
（ｃ）前記重鎖可変領域が、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、及び／または前記軽鎖可変領域が、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、
（ｄ）前記重鎖可変領域が、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、及び／または前記軽鎖可変領域が、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、
（ｅ）前記重鎖可変領域が、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、及び／または前記軽鎖可変領域が、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、
（ｆ）前記重鎖可変領域が、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、及び／または前記軽鎖可変領域が、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、
（ｇ）前記重鎖可変領域が、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、及び／または前記軽鎖可変領域が、配列番号４３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号４４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号４５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、または
（ｈ）前記重鎖可変領域が、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号４８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、及び／または前記軽鎖可変領域が、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号５１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合フラグメント。

【請求項10】

（ａ）前記重鎖可変領域が配列番号５２のアミノ酸配列を含み、及び／または前記軽鎖可変領域が配列番号５３のアミノ酸配列を含む、
（ｂ）前記重鎖可変領域が配列番号５４のアミノ酸配列を含み、及び／または前記軽鎖可変領域が配列番号５５のアミノ酸配列を含む、
（ｃ）前記重鎖可変領域が配列番号５６のアミノ酸配列を含み、及び／または前記軽鎖可変領域が配列番号５７のアミノ酸配列を含む、
（ｄ）前記重鎖可変領域が配列番号５８のアミノ酸配列を含み、及び／または前記軽鎖可変領域が配列番号５９のアミノ酸配列を含む、
（ｅ）前記重鎖可変領域が配列番号６０のアミノ酸配列を含み、及び／または前記軽鎖可変領域が配列番号６１のアミノ酸配列を含む、
（ｆ）前記重鎖可変領域が配列番号６２のアミノ酸配列を含み、及び／または前記軽鎖可変領域が配列番号６３のアミノ酸配列を含む、
（ｇ）前記重鎖可変領域が配列番号６４のアミノ酸配列を含み、及び／または前記軽鎖可変領域が配列番号６５のアミノ酸配列を含む、または
（ｈ）前記重鎖可変領域が配列番号６６のアミノ酸配列を含み、及び／または前記軽鎖可変領域が配列番号６７のアミノ酸配列を含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合フラグメント。

【請求項11】

前記抗体がマウスＩｇＧ２ａ Ｆｃ領域を含む、請求項１～１０のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合フラグメント。

【請求項12】

請求項１～１１のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合フラグメントをコードする、ポリヌクレオチド。

【請求項13】

請求項１２に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。

【請求項14】

前記ベクターが発現ベクターである、請求項１３に記載のベクター。

【請求項15】

請求項１３または請求項１４に記載のベクターを含む、宿主細胞。

【請求項16】

抗体または抗原結合フラグメントを作製する方法であって、前記抗体または前記抗原結合フラグメントを製造するのに好適な条件下で、請求項１５に記載の宿主細胞を培養することを含む、前記方法。

【請求項17】

前記細胞によって産生された前記抗体または前記抗原結合フラグメントを回収することをさらに含む、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

試料中のヒトＣＤ１３７Ｌの発現レベルを検出する方法であって、
（ａ）ヒト組織試料を、請求項１～１１のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合フラグメントと接触させることと、
（ｂ）前記抗体または前記抗原結合フラグメントの前記試料への結合を検出することであって、前記抗体または前記抗原結合フラグメントの前記試料への結合が、前記試料中の前記ヒトＣＤ１３７Ｌの発現レベルを示す、前記検出することと、を含む、前記方法。

【請求項19】

（ｃ）前記抗体または前記抗原結合フラグメントの前記試料への結合が、免疫組織化学検査（ＩＨＣ）によって検出される、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

（ａ）の前に、ヒト組織試料を得ることをさらに含む、請求項１８または請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

がんの治療またはその進行の遅延を必要とする対象において、がんの治療またはその進行を遅延させるための方法であって、
（ａ）前記個体から試料を得ることと、
（ｂ）請求項１～１１のいずれか１項に記載の抗体を使用して、前記試料中のＣＤ１３７Ｌの発現レベルを測定することと、
（ｃ）前記試料中の前記ＣＤ１３７Ｌの発現レベルが参照レベルより低い場合、前記個体に、有効量の抗ＣＤ１３７抗体を投与することと、を含む、前記方法。

【請求項22】

（ｂ）において、前記試料中の前記ＣＤ１３７Ｌの発現レベルがＩＨＣを使用して測定される、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

前記試料中の前記ＣＤ１３７Ｌの発現レベルが検出限界未満である、請求項１８～２２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項24】

前記試料が固定した試料である、請求項１８～２２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項25】

前記試料が、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）試料である、請求項１８～２４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項26】

前記試料が腫瘍生検試料である、請求項１８～２５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項27】

前記試料が１つ以上のがん細胞を含む、請求項１８～２５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項28】

前記試料が、前記個体のがんからの腫瘍試料である、請求項１９～２５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項29】

前記ＣＤ１３７Ｌの発現レベルが、がん細胞によるＣＤ１３７Ｌの発現レベルである、請求項１８～２８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項30】

前記対象に、治療上有効量の少なくとも１種の追加の治療薬を投与することをさらに含む、請求項１９～２９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項31】

前記少なくとも１種の追加の治療薬が、ウイルス遺伝子療法、免疫チェックポイント阻害剤、標的療法、放射線療法及び化学療法からなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。

【請求項32】

前記少なくとも１種の追加の治療薬が、ポマリスト、レブリミド、レナリドミド、ポマリドマイド、サリドマイド、ＤＮＡアルキル化白金含有誘導体、シスプラチン、５－フルオロウラシル、シクロホスファミド、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ４０抗体、抗ＤＲ５抗体、抗ＣＤ１ｄ抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＫＩＲ受容体抗体、抗ＯＸ４０抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＥｒｂＢ－２抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、セツキシマブ、リツキシマブ、トラツズマブ、ペムブロリズマブ、放射線療法、単回放射線照射、分割放射線照射、限局放射線照射、全臓器放射線照射、ＩＬ－１２、ＩＦＮα、ＧＭ－ＣＳＦ、キメラ抗原受容体、養子移入されたＴ細胞、抗がんワクチン、及び腫瘍溶解性ウイルスからなる群から選択される、請求項３０または請求項３１に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０１９年６月５日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１９／０９００９１号の優先権の利益を主張するものである。

【0002】

ＡＳＣＩＩテキストファイルでの配列表の提出
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの以下の提出内容の全体が、参照により本明細書に組み込まれる：コンピュータ可読形態（ＣＲＦ）の配列表（ファイル名：６９５４０２０００８４１ＳＥＱＬＩＳＴ．ＴＸＴ、記録日：２０２０年６月２日、サイズ：１７６ＫＢ）。

【0003】

本開示は、ＣＤ１３７リガンド（ＣＤ１３７Ｌ）に結合する抗体と、例えばＣＤ１３７Ｌの発現を検出するための、バイオマーカーとしてのこのような抗体の使用とに関する。

【背景技術】

【0004】

Ｔ細胞の活性化は、抗腫瘍免疫において中心的な役割を担っている。２つのキーとなる信号が、ナイーブＴ細胞の活性化に必要とされる。シグナル１はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を介しもたらされ、一方でシグナル２は共刺激によるものである。ＣＤ２８：Ｂ７分子は、最もよく研究された共刺激経路の一部であり、プライマリーＴ細胞刺激が生じる主な機構であると考えられている。しかし、最初のＴ細胞活性化の後のＴ細胞応答を増幅及び多様化する働きをする複数の他の分子が同定されている。これらの分子にはＣＤ１３７：ＣＤ１３７リガンド（ＣＤ１３７Ｌ）分子が含まれ、これは４－１ＢＢ：４－１ＢＢリガンド（４－１ＢＢＬ）としても知られている。ＣＤ１３７：ＣＤ１３７Ｌは、それぞれＴ細胞及び抗原提示細胞（ＡＰＣ）上に発現する腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体（ＴＮＦＲ）：ＴＮＦリガンドファミリーのメンバーである。ＣＤ１３７：ＣＤ１３７Ｌシグナリング経路を標的化する療法は、複数のモデルシステムにおいて抗腫瘍効果を有することが示されており、アゴニスト性抗ＣＤ１３７抗体も臨床開発に入っている（Ｙｏｎｅｚａｗａ ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１５ Ｊｕｌ １５；２１（１４）：３１１３－２０；Ｔｏｌｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１７ Ｓｅｐ １５；２３（１８）：５３４９－５３５７）。また、ＣＤ１３７リガンドは、活性化Ｔ細胞上に発現するその受容体ＣＤ１３７と架橋し、Ｔ細胞活性を共刺激する。ＣＤ１３７リガンドは、細胞表面上の膜貫通タンパク質としても発現し、発現した細胞内にシグナルを伝送することができる（リバースシグナリング）（Ｈｅｒｂｅｒｔ Ｓｃｈｗａｒｚ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ． Ｂｉｏｌ．８９：２１－２９；２０１１）。

【0005】

過去の研究からは、複数のマウス腫瘍モデルへのＣＤ１３７Ｌ遺伝子送達により、宿主マウスの野生型腫瘍に対する長期免疫発生（Ｍｅｌｅｒｏ ｅｔ ａｌ． Ｅｕｒ． Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９８ Ｍａｒ；２８（３）：１１１６－２１）、トランスフェクタントからの腫瘍形成の防止もしくは腫瘍退縮の誘導（Ｇｕｉｎｎ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９９ Ａｐｒ １５；１６２（８）：５００３－１０；Ｘｉａｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｔｈｅｒ． Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．１９９９ Ｏｃｔ；１４（５）：３５３－６１）、または宿主生存期間の改善（Ｍａｒｔｉｎｅｔ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．２０００ Ｊｕｎ ７；９２（１１）：９３１－６）を可能にし得ることが示された。これらの結果は、腫瘍細胞の腫瘍抗原に対するＡＰＣとして作用する能力を改善して共刺激ＣＤ１３７Ｌ分子が豊富なシグナル２をもたらすことにより、ＣＤ１３７Ｌ発現が全細胞ワクチン接種において腫瘍細胞を修飾し得ることを示唆している。

【0006】

ＣＤ１３７Ｌの発現は、例えばがん治療（抗ＣＤ１３７抗体を用いた治療など）の患者の選択において有用であり得ると考えられている。ただし、この有用性は、試料（例えば患者からのＩＨＣ試料など）中のＣＤ１３７Ｌを、高い信頼性、頑健性及び精度で検出できることに依存する。このように、試料中のＣＤ１３７Ｌの発現を高い感度及び頑健性を持って検出できる抗ＣＤ１３７Ｌ抗体が必要とされている。

【0007】

特許出願、特許公報、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ受託番号を含む、本明細書において引用される全ての参考文献は、各個々の参考文献が、参照によって込みこまれることを具体的かつ個々に示されているかのように、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【発明の概要】

【0008】

上記の及びその他の必要性を満たすために、本明細書にて、ヒトＣＤ１３７Ｌの細胞内ドメイン及び／または膜貫通ドメインに特異的に結合する抗ＣＤ１３７Ｌ抗体が開示される。ＣＤ１３７Ｌの細胞外ドメインは、組織中で開裂／シェディングされやすいことが知られているので、細胞内ドメインまたは膜貫通ドメインを介したＣＤ１３７Ｌ検出により、例えば腫瘍からの組織における、ＣＤ１３７Ｌの発現のより正確な評価が提供され得ると考えられている。このように、本開示は、高い感度及び頑健性を持ってヒトＣＤ１３７Ｌの細胞内ドメイン及び／または膜貫通ドメインに結合し、それによって固定した試料（例えばＩＨＣの使用）でのＣＤ１３７Ｌ検出に使用できる抗ＣＤ１３７Ｌ抗体を提供する。加えて、このようなヒトＣＤ１３７Ｌの検出は、治療上の決定を知らせるために、例えば、患者の腫瘍が抗ＣＤ１３７抗体を用いた治療に応答し得るかどうかを決定するために使用されてもよい。

【0009】

したがって、一態様では、本明細書において、ヒトＣＤ１３７リガンド（ＣＤ１３７Ｌ）の細胞内領域または膜貫通領域に結合する抗体（例えば単離された抗体）またはそれらの抗原結合フラグメントが提供される。いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、ＭＥＹＡＳＤＡＳＬＤＰＥＡＰＷＰＰＡＰＲＡＲＡＣＲＶＬＰ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むペプチドに結合する。いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、ＭＥＹＡＳＤＡＳＬＤＰＥＡＰＷＰＰＡＰＲＡＲＡ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むペプチドに結合する。いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、ＭＥＹＡＳＤＡＳＬＤＰＥＡＰＷＰＰＡＰＲＡＲＡＣＲＶＬＰ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むペプチドに結合し、かつＭＥＹＡＳＤＡＳＬＤＰＥＡＰＷＰＰＡＰＲＡＲＡ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むペプチドに結合する。いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、ヒトＣＤ１３７Ｌの細胞外ドメインに結合する。いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、ヒトＣＤ１３７Ｌの細胞内ドメインまたは非膜貫通領域に結合する。

【0010】

いくつかの実施形態では、ＭＥＹＡＳＤＡＳＬＤＰＥＡＰＷＰＰＡＰＲＡＲＡＣＲＶＬＰ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むペプチドは、５０アミノ酸長未満の長さである。いくつかの実施形態では、ＭＥＹＡＳＤＡＳＬＤＰＥＡＰＷＰＰＡＰＲＡＲＡ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むペプチドは、５０アミノ酸長未満の長さである。いくつかの実施形態では、ＭＥＹＡＳＤＡＳＬＤＰＥＡＰＷＰＰＡＰＲＡＲＡＣＲＶＬＰ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むペプチドは５０アミノ酸長未満の長さであり、かつＭＥＹＡＳＤＡＳＬＤＰＥＡＰＷＰＰＡＰＲＡＲＡ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むペプチドは５０アミノ酸長未満の長さである。いくつかの実施形態では、ＭＥＹＡＳＤＡＳＬＤＰＥＡＰＷＰＰＡＰＲＡＲＡＣＲＶＬＰ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むペプチドは、ＣＤ１３７Ｌの細胞外ドメイン、またはその一部を構成しない。いくつかの実施形態では、ＭＥＹＡＳＤＡＳＬＤＰＥＡＰＷＰＰＡＰＲＡＲＡ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むペプチドは、ＣＤ１３７Ｌの細胞外ドメイン、またはその一部を構成しない。いくつかの実施形態では、ＭＥＹＡＳＤＡＳＬＤＰＥＡＰＷＰＰＡＰＲＡＲＡＣＲＶＬＰ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むペプチド、及びＭＥＹＡＳＤＡＳＬＤＰＥＡＰＷＰＰＡＰＲＡＲＡ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むペプチドは、ＣＤ１３７Ｌの細胞外ドメイン、またはその一部を構成しない。いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、ヒトＣＤ１３７Ｌを発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞に結合する。いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、固定したヒト組織試料中、例えばホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）試料中のヒトＣＤ１３７Ｌに結合する。いくつかの実施形態では、試料はヒト扁桃組織からの試料、またはヒト腫瘍組織からの試料である。

【0011】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含む。重鎖可変領域は、式（Ｉ）：ＬＸ_１ＴＸ_２ＧＶＧＶＸ_３ＷＩのアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１であって、式中、Ｘ_１は、Ｓ、ＮまたはＴであり、Ｘ_２はＳ、Ａ、ＧまたはＴであり、Ｘ_３はＳ、Ｔ、ＡまたはＧであるＨＶＲ－Ｈ１（配列番号３４６）と、式（ＩＩ）：Ｘ_１Ｘ_２Ｘ_３ＩＤＸ_４Ｘ_５Ｘ_６Ｘ_７Ｘ_８ＹＹＸ_９ＰＳＸ_１０ＫＳＸ_１１Ｌのアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２であって、式中、Ｘ_１はＬまたはＩであり、Ｘ_２はＡまたはＧであり、Ｘ_３はＬ、ＶまたはＩであり、Ｘ_４はＷ、ＨまたはＹであり、Ｘ_５はＡまたはＳであり、Ｘ_６はＧまたはＤであり、Ｘ_７はＤ、Ｙ、ＡまたはＳであり、Ｘ_８はＫまたはＴであり、Ｘ_９はＳまたはＮであり、Ｘ_１０はＬまたはＰであり、Ｘ_１１はＲまたはＨであるＨＶＲ－Ｈ２（配列番号３４７）と、式（ＩＩＩ）：ＡＲＹＧＸ_１Ｘ_２Ｘ_３ＹＡＸ_４ＤＹのアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３であって、式中、Ｘ_１はＹ、Ｖ、Ｗ、ＬまたはＧであり、Ｘ_２はＳ、Ｇ、Ｒ、ＤまたはＮであり、Ｘ_３はＳ、ＧまたはＮであり、Ｘ_４はＩ、ＬまたはＭであるＨＶＲ－Ｈ３（配列番号３４８）とを含み、及び／または軽鎖可変領域は、式（ＩＶ）：ＲＸ_１ＳＱＸ_２Ｘ_３Ｘ_４Ｘ_５Ｘ_６Ｘ_７ＬＡのアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１であって、式中、Ｘ_１はＡまたはＴであり、Ｘ_２はＳ、ＴまたはＧであり、Ｘ_３はＶまたはＩであり、Ｘ_４はＲ、ＳまたはＨであり、Ｘ_５はＧまたはＮであり、Ｘ_６はＳ、Ｎ、またはＴであり、Ｘ_７はＹまたはＦであるＨＶＲ－Ｌ１（配列番号３４９）と、式（Ｖ）：Ｘ_１ＡＸ_２Ｘ_３ＬＸ_４ＳＧＶのアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２であって、式中、Ｘ_１はＡまたはＤであり、Ｘ_２はＳまたはＦであり、Ｘ_３はＴまたはＳであり、Ｘ_４はＱまたはＥであるＨＶＲ－Ｌ２（配列番号３５０）と、式（ＶＩ）：ＹＣＱＱＹＸ_１ＳＸ_２ＷＴのアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３であって、式中、Ｘ_１はＳ、ＧまたはＮであり、Ｘ_２はＬ、Ｙ、Ｓ、ＷまたはＦであるＨＶＲ－Ｌ３（配列番号ＮＯ：３５１）とを含む。いくつかの実施形態では、本抗体は重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、及び／または軽鎖可変領域は、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、本抗体は重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、及び／または軽鎖可変領域は、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、本抗体は重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、及び／または軽鎖可変領域は、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、本抗体は重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、及び／または軽鎖可変領域は、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、本抗体は重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、及び／または軽鎖可変領域は、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、本抗体は重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、及び／または軽鎖可変領域は、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、本抗体は重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、及び／または軽鎖可変領域は、配列番号４３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号４４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号４５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、本抗体は重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号４８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、及び／または軽鎖可変領域は、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号５１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号６８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１６４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号６９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１６５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号７０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１６６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号７１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１６７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号７２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１６８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号７３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１６９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号７４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、
配列番号１７０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号７５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１７１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号７６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１７２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号７７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１７３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１７４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号７９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１７５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号８０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１７６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号８１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１７７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号８２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１７９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号８４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１８０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号８５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号８６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号８８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１８４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号８９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１８５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１８６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号９１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号９２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１８８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号９３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１８９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号９４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１４２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１４３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１９１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１４４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１９２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号９７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１４５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１９３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号９８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１４６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１９４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号１００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１４８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１４９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１９７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１５０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１９８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号１０４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１５２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号２００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号２０１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１５４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号２０２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号１０８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１５６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号２０４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号１０９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１５７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号２０５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号２０６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号２０７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１６０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号２０８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号１１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１６１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号２０９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号１１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号１１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１６３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号２１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。

【0012】

いくつかの実施形態では、本抗体は重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含み、重鎖可変領域は配列番号５２のアミノ酸配列を含み、及び／または軽鎖可変領域は配列番号５３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本抗体は重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含み、重鎖可変領域は配列番号５４のアミノ酸配列を含み、及び／または軽鎖可変領域は配列番号５５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本抗体は重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含み、重鎖可変領域は配列番号５６のアミノ酸配列を含み、及び／または軽鎖可変領域は配列番号５７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本抗体は重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含み、重鎖可変領域は配列番号５８のアミノ酸配列を含み、及び／または軽鎖可変領域は配列番号５９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本抗体は重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含み、重鎖可変領域は配列番号６０のアミノ酸配列を含み、及び／または軽鎖可変領域は配列番号６１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本抗体は重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含み、重鎖可変領域は配列番号６２のアミノ酸配列を含み、及び／または軽鎖可変領域は配列番号６３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本抗体は重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含み、重鎖可変領域は配列番号６４のアミノ酸配列を含み、及び／または軽鎖可変領域は配列番号６５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本抗体は重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含み、重鎖可変領域は配列番号６６のアミノ酸配列を含み、及び／または軽鎖可変領域は配列番号６７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２４１のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号２４２のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２４１のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号２４２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２４３のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号２４４のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２４３のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号２４４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２４５のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号２４６のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２４５のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号２４６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２４７のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号２４８のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２４７のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号２４８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２４９のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号２５０のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２４９のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号２５０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２５１のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号２５２のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２５１のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号２５２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２５３のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号２５４のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２５３のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号２５４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２５５のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号２５６のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２５５のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号２５６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２５７のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号２５８のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２５７のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号２５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２５９のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号２６０のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２５９のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号２６０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２６１のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号２６２のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２６１のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号２６２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２６３のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号２６４のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２６３のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号２６４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２６５のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号２６６のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２６５のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号２６６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２６７のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号２６８のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２６７のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号２６８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２６９のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／
または配列番号２７０のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２６９のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号２７０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２７１のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号２７２のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２７１のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号２７２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２７３のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号２７４のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２７３のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号２７４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号２７６のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２７５のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号２７６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２７７のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号２７８のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２７７のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号２７８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２７９のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号２８０のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２７９のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号２８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２８１のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号２８２のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２８１のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号２８２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２８３のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号２８４のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２８３のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号２８４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２８５のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号２８６のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２８５のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号２８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２８７のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号２８８のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号２８８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２８９のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号２９０のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号２９０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２９１のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号２９２のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２９１のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号２９２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２９３のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号２９４のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２９３のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号２９４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２９５のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号２９６のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２９５のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号２９６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２９７のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号２９８のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２９７のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号２９８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２９９のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号３００のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２９９のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号３００のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３０１のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号３０２のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３０１のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号３０２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３０３のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号３０４のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３０３のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号３０４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３０５のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号３０６のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３０５のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号３０６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３０７のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号３０８のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３０７のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号３０８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３０９のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号３１０のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３０９のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号３１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３１１のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３１１のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号３１２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３１３のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号３１４のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３１３のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号３１４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３１５のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号３１６のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３１５のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号３１６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３１７のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号３１８のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３１７のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号３１８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３１９のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号３２０のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配
列番号３１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号３２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３２１のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号３２２のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３２１のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号３２２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３２３のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号３２４のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３２３のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号３２４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３２５のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号３２６のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３２５のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号３２６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３２７のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号３２８のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号３２８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３２９のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号３３０のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３２９のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号３３０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３３１のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号３３２のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３３１のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号３３２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３３３のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号３３４のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３３３のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号３３４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３３５のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号３３６のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３３５のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号３３６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。

【0013】

いくつかの実施形態では、本抗体はヒト以外のＦｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、本抗体はマウスＦｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、本抗体はマウスＩｇＧ２ａＦｃ領域を含む。

【0014】

別の態様では、本明細書において、上記の実施形態のいずれか１つによる抗体または抗原結合フラグメントをコードするポリヌクレオチド（例えば単離されたポリヌクレオチド）が提供される。本明細書においては、上記の実施形態のいずれか１つによる任意のポリヌクレオチドを含むベクター（例えば発現ベクター）もまた提供される。本明細書においては、上記の実施形態のいずれか１つによるポリヌクレオチドまたはベクターを含む宿主細胞（例えば単離された宿主細胞）もまた提供される。本明細書においては、抗体またはそれらの抗原結合フラグメントの作製方法または製造方法であって、抗体または抗原結合フラグメントを製造するのに好適な条件下で、上記の実施形態のいずれか１つによる宿主細胞を培養することを含む方法もまた提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、宿主細胞によって産生された抗体または抗原結合フラグメントを回収することをさらに含む。

【0015】

別の態様では、本明細書において、試料中のヒトＣＤ１３７Ｌの発現レベルを検出する方法が提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、ヒト組織試料を、上記の実施形態のいずれか１つによる抗体または抗原結合フラグメントに接触させることと、抗体または抗原結合フラグメントの試料への結合を検出することとを含み、抗体または抗原結合フラグメントの試料への結合（例えば、抗体または抗原結合フラグメントの試料への結合レベル）が試料中のヒトＣＤ１３７Ｌの発現レベルを示す。いくつかの実施形態では、試料への抗体または抗原結合フラグメントの結合は、免疫組織化学検査（ＩＨＣ）によって検出される。別の態様では、本明細書において、がんの治療またはがんの進行の遅延を必要とする対象のがんを治療するまたはがんの進行を遅延させる方法が提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、個体からヒト組織試料を得ることと、上記の実施形態のいずれか１つによる抗体または抗原結合フラグメントを用いて試料中のＣＤ１３７Ｌの発現レベルを測定することと、試料中のＣＤ１３７Ｌの発現レベルが参照レベルより低い場合、個体に有効量の抗ＣＤ１３７抗体を投与することとを含む。本明細書に記載される実施形態のいずれかによるいくつかの実施形態では、本方法はヒト組織試料を得ることをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、個体に有効量の抗ＣＤ１３７抗体を投与することを含み、ＣＤ１３７Ｌの発現レベルは、個体から得られた試料中で、上記の実施形態のいずれか１つによる抗体または抗原結合フラグメントを用いて検出される。いくつかの実施形態では、試料中のＣＤ１３７Ｌの発現レベルはＩＨＣを使用して測定される。いくつかの実施形態では、試料中のＣＤ１３７Ｌの発現レベルは、検出限界未満である。いくつかの実施形態では、試料は固定した試料である。いくつかの実施形態では、試料はホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）試料である。いくつかの実施形態では、試料は腫瘍生検試料である。いくつかの実施形態では、試料は液体の腫瘍試料である。いくつかの実施形態では、試料は１つ以上のがん細胞を含む。いくつかの実施形態では、試料は個体のがんからの腫瘍試料である。いくつかの実施形態では、ＣＤ１３７Ｌの発現レベルは、がん細胞によるＣＤ１３７Ｌの発現レベルである。いくつかの実施形態では、本方法は、治療上有効量の少なくとも１種の追加の治療薬を対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１種の追加の治療薬は、ウイルス遺伝子療法、免疫チェックポイント阻害剤、標的療法、放射線療法、及び化学療法からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１種の追加の治療薬は、ポマリスト、レブラミド、レナリドミド、ポマリドミド、サリドマイド、ＤＮＡアルキル化白金含有誘導体、シスプラチン、５－フルオロウラシル、シクロホスファミド、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ４０抗体、抗ＤＲ５抗体、抗ＣＤ１ｄ抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＫＩＲ受容体抗体、抗ＯＸ４０抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＥｒｂＢ－２抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、セツキシマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ、ペムブロリズマブ、放射線療法、単回放射線、分割放射線、焦点放射線、全臓器放射線、ＩＬ－１２、ＩＦＮα、ＧＭ－ＣＳＦ、キメラ抗原受容体、養子移入Ｔ細胞、抗がんワクチン、及び腫瘍溶解性ウイルスからなる群から選択される。

【0016】

上記及び本明細書において説明される様々な実施形態の特性のうちの１つ、いくつか、または全ては、組み合わされて本開示の他の実施形態を形成し得ることが理解されるべきである。本開示のこれらの及び他の態様は、当業者に明らかになるであろう。本開示のこれらの及び他の実施形態は、後続の発明を実施するための形態によってさらに説明される。

【図面の簡単な説明】

【0017】

【図1】ＣＤ１３７Ｌペプチド０１及び０２、ならびに陰性対照としてその他４つのペプチドを使用して、ＥＬＩＳＡ法で測定した、精製された抗ＣＤ１３７Ｌ抗体によるＣＤ１３７Ｌへの結合の高い特異性（図示の通り）を示す。

【図2A】ＴＹ２３５６１と市販の参照－１抗体との結合特異性の比較を示す。ヒトＣＤ１３７Ｌを安定して過剰発現するＣＨＯ－Ｓ細胞株（ＣＨＯ－Ｓ－ＣＤ１３７Ｌ）への結合、または親のＣＨＯ－Ｓ細胞への結合を、フローサイトメトリーによって分析した。陽性対照の細胞ＣＨＯ－Ｓ－ＣＤ１３７Ｌ及び陰性対照のＣＨＯ－Ｓ細胞を洗浄し、免疫組織化学検査と同様に固定及び透過処理し、その後Ｂｅｃｋｍａｎ ＣｙｔｏＦｌｅｘにて分析した。抗ＣＤ１３７Ｌ抗体ＴＹ２３５６１（０．４ｎＭまたは２ｎＭ）を使用して染色したＣＨＯ－Ｓ－ＣＤ１３７ＬまたはＣＨＯ－Ｓ細胞株を示す。

【図2B】ＴＹ２３５６１と市販の参照－１抗体との結合特異性の比較を示す。ヒトＣＤ１３７Ｌを安定して過剰発現するＣＨＯ－Ｓ細胞株（ＣＨＯ－Ｓ－ＣＤ１３７Ｌ）への結合、または親のＣＨＯ－Ｓ細胞への結合を、フローサイトメトリーによって分析した。陽性対照の細胞ＣＨＯ－Ｓ－ＣＤ１３７Ｌ及び陰性対照のＣＨＯ－Ｓ細胞を洗浄し、免疫組織化学検査と同様に固定及び透過処理し、その後Ｂｅｃｋｍａｎ ＣｙｔｏＦｌｅｘにて分析した。市販の抗ＣＤ１３７Ｌ抗体参照－１（０．４ｎＭまたは２ｎＭ）を使用して染色したＣＨＯ－Ｓ－ＣＤ１３７ＬまたはＣＨＯ－Ｓ細胞株を示す。

【図2C】ＴＹ２３５６１と市販の参照－１抗体との結合特異性の比較を示す。ヒトＣＤ１３７Ｌを安定して過剰発現するＣＨＯ－Ｓ細胞株（ＣＨＯ－Ｓ－ＣＤ１３７Ｌ）への結合、または親のＣＨＯ－Ｓ細胞への結合を、フローサイトメトリーによって分析した。陽性対照の細胞ＣＨＯ－Ｓ－ＣＤ１３７Ｌ及び陰性対照のＣＨＯ－Ｓ細胞を洗浄し、免疫組織化学検査と同様に固定及び透過処理し、その後Ｂｅｃｋｍａｎ ＣｙｔｏＦｌｅｘにて分析した。陰性のアイソタイプ対照抗体（０．４ｎＭまたは２ｎＭ）を使用して染色したＣＨＯ－Ｓ－ＣＤ１３７ＬまたはＣＨＯ－Ｓ細胞株を示す。

【図2D】ＴＹ２３５６１と市販の参照－１抗体との結合特異性の比較を示す。ヒトＣＤ１３７Ｌを安定して過剰発現するＣＨＯ－Ｓ細胞株（ＣＨＯ－Ｓ－ＣＤ１３７Ｌ）への結合、または親のＣＨＯ－Ｓ細胞への結合を、フローサイトメトリーによって分析した。陽性対照の細胞ＣＨＯ－Ｓ－ＣＤ１３７Ｌ及び陰性対照のＣＨＯ－Ｓ細胞を洗浄し、免疫組織化学検査と同様に固定及び透過処理し、その後Ｂｅｃｋｍａｎ ＣｙｔｏＦｌｅｘにて分析した。ＴＹ２３５５７、ＴＹ２３５６１、参照－１及びアイソタイプ対照抗体について計算した特異性指数（ＭＦＩ（ＣＨＯ－Ｓ－ＣＤ１３７Ｌ）／ＭＦＩ（ＣＨＯ－Ｓ）として定義される）を示す。ＴＹ２３５６１は、市販の参照－１よりはるかに高い特異性指数を示している。

【図3A】ＴＹ２３５５７、ＴＹ２３５６１、参照－１及びアイソタイプ対照抗体の、記載した濃度での免疫蛍光による染色を示す。陽性対照のＣＨＯ－Ｓ－ＣＤ１３７Ｌ細胞株及び陰性対照のＣＨＯ－Ｓ細胞を洗浄し、免疫組織化学検査（ＩＨＣ）と同様に固定及び透過処理し、その後蛍光顕微鏡検査法を介して分析した。ＴＹ２３５５７またはＴＹ２３５６１（０．４ｎＭまたは４０ｎＭ）を使用して染色したＣＨＯ－Ｓ－ＣＤ１３７Ｌ細胞を示す。

【図3B】ＴＹ２３５５７、ＴＹ２３５６１、参照－１及びアイソタイプ対照抗体の、記載した濃度での免疫蛍光による染色を示す。陽性対照のＣＨＯ－Ｓ－ＣＤ１３７Ｌ細胞株及び陰性対照のＣＨＯ－Ｓ細胞を洗浄し、免疫組織化学検査（ＩＨＣ）と同様に固定及び透過処理し、その後蛍光顕微鏡検査法を介して分析した。参照－１（６．６６ｎＭ）または陰性のアイソタイプ対照（４０ｎＭ）を使用して染色したＣＨＯ－Ｓ－ＣＤ１３７Ｌ細胞を示す。

【図3C】ＴＹ２３５５７、ＴＹ２３５６１、参照－１及びアイソタイプ対照抗体の、記載した濃度での免疫蛍光による染色を示す。陽性対照のＣＨＯ－Ｓ－ＣＤ１３７Ｌ細胞株及び陰性対照のＣＨＯ－Ｓ細胞を洗浄し、免疫組織化学検査（ＩＨＣ）と同様に固定及び透過処理し、その後蛍光顕微鏡検査法を介して分析した。ＴＹ２３５５７（４０ｎＭ）、ＴＹ２３５６１（４０ｎＭ）、陰性のアイソタイプ対照（４０ｎＭ）または参照－１（６．６６ｎＭ）を使用して染色したＣＨＯ－Ｓ細胞を示す。

【図4】培養細胞における、抗ＣＤ１３７リガンド抗体の免疫組織化学（ＩＨＣ）染色の特異性を示す。陽性対照のＣＨＯ－Ｓ－ＣＤ１３７Ｌ細胞及び陰性対照のＣＨＯ－Ｓ細胞を、ＦＦＰＥ処理し薄片にした。続いて、最適化したＩＨＣ条件に従って、異なる抗ＣＤ１３７抗体を用いた抗体染色を実施し、ＣＤ１３７ＬシグナルをＨＲＰ標識抗マウスＩｇＧを用いて検出し、その後ＤＡＢ色素産生反応を行った。ＣＤ１３７Ｌタンパク質は茶色で染色され、細胞核はヘマトキシリンによって青く染色された。

【図5】ヒト扁桃組織薄片における、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体の免疫組織化学（ＩＨＣ）染色の特異性を示す。ヒト扁桃ＦＦＰＥ薄片を抗ＣＤ１３７Ｌ抗体を用いて染色し、その後ＨＲＰ標識二次抗体の抗マウスＩｇＧによる検出及びＤＡＢ色素産生反応を行った。ＣＤ１３７Ｌタンパク質は茶色で染色され、細胞核はヘマトキシリンによって青く染色された。

【図6A】患者試料における、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体ＴＹ２３５６１によるＣＤ１３７リガンドの免疫組織化学（ＩＨＣ）染色を示す。肺癌患者試料における、ＴＹ２３５６１を使用したＣＤ１３７リガンドの免疫組織化学（ＩＨＣ）染色を示す。

【図6B】患者試料における、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体ＴＹ２３５６１によるＣＤ１３７リガンドの免疫組織化学（ＩＨＣ）染色を示す。リンパ腫患者試料における、ＴＹ２３５６１を使用したＣＤ１３７リガンドの免疫組織化学（ＩＨＣ）染色を示す。肺癌またはリンパ腫を有する異なる患者からのＦＦＰＥ腫瘍薄片を、ＴＹ２３５６１及びＨＲＰ標識二次抗体の抗マウスＩｇＧを用いて染色し、その後ＤＡＢ色素産生反応を行った。Ｌｅｉｃａ Ｂｏｎｄ－ＲＸ自動免疫染色装置をＥＲ１抗原賦活化設定で使用し、適切なＦＦＰＥ対照を使用して染色を最適化した。染色された薄片を、３Ｄ ＨＩＳＴＥＣＨ Ｐａｎｎｏｒａｍｉｃ ＭＩＤＩを用いてスキャンした。ＣＤ１３７Ｌタンパク質は茶色で染色され、細胞核はヘマトキシリンによって青く染色された。

【発明を実施するための形態】

【0018】

Ｉ．一般的技法
本明細書において記載または参照される技術及び手順は、一般的に周知であり、通常、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ３ｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１）Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ （Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ．，（２００３））；ｔｈｅ ｓｅｒｉｅｓ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）：ＰＣＲ ２：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｍ．Ｊ．ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ ａｎｄ Ｇ．Ｒ．Ｔａｙｌｏｒ ｅｄｓ．（１９９５）），Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，ｅｄｓ．（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，ａｎｄ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，ｅｄ．（１９８７））；Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ，ｅｄ．，１９８４）；Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ；Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｎｏｔｅｂｏｏｋ（Ｊ．Ｅ．Ｃｅｌｌｉｓ，ｅｄ．，１９９８）Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ （Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ），ｅｄ．，１９８７）；Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｊ．Ｐ．Ｍａｔｈｅｒ ａｎｄ Ｐ．Ｅ．Ｒｏｂｅｒｔｓ，１９９８）Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ；Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ：Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ａ．Ｄｏｙｌｅ，Ｊ．Ｂ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，ａｎｄ Ｄ．Ｇ．Ｎｅｗｅｌｌ，ｅｄｓ．，１９９３－８）Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｄ．Ｍ．Ｗｅｉｒ ａｎｄ Ｃ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，ｅｄｓ．）；Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ（Ｊ．Ｍ．Ｍｉｌｌｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ，ｅｄｓ．，１９８７）；ＰＣＲ：Ｔｈｅ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ，（Ｍｕｌｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９４）；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９１）；Ｓｈｏｒｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９）；Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ（Ｃ．Ａ．Ｊａｎｅｗａｙ ａｎｄ Ｐ．Ｔｒａｖｅｒｓ，１９９７）；Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｐ．Ｆｉｎｃｈ，１９９７）；Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｄ．Ｃａｔｔｙ．，ｅｄ．，ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ，１９８８－１９８９）；Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｐ．Ｓｈｅｐｈｅｒｄ ａｎｄ Ｃ．Ｄｅａｎ，ｅｄｓ．，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，２０００）；Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（Ｅ．Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｄ．Ｌａｎｅ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，１９９９）；Ｔｈｅ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｍ．Ｚａｎｅｔｔｉ ａｎｄ Ｊ．Ｄ．Ｃａｐｒａ，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９５）；及びＣａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（Ｖ．Ｔ．ＤｅＶｉｔａ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９３）に記載される幅広く利用される方法などの従来の方法を使用して当業者により用いられる。

【0019】

ＩＩ． 定義
本開示を詳細に説明する前に、本開示は、特定の組成物または生体系に限定されず、言うまでもなく多様であり得ることを理解されたい。また、本明細書で使用する用語は、特定の実施形態を説明するためのものに過ぎず、こうした用語が限定的であるようには意図されていないことも理解されたい。

【0020】

本明細書及び付属の請求項で使用する単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、内容による明確な別段の定めがない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば「分子（ａ ｍｏｌｅｃｕｌｅ）」と言及した場合、任意選択で２つ以上のこのような分子の組み合わせが含まれる。

【0021】

本明細書で使用される場合、「約」という用語は、当業者であれば容易に理解するそれぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書における「約」値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（かつ説明する）。

【0022】

本明細書に記載される本開示の態様及び実施形態は、態様及び実施形態「を含む」、「からなる」、及び「から本質的になる」を含むことを理解されたい。

【0023】

本明細書で使用される場合、「及び／または」という用語は、「Ａ及び／またはＢ」などの語句がＡ及びＢの両方、ＡまたはＢ、Ａ（単独）、及びＢ（単独）を含むことを意図している。同様に、「及び／または」という用語は、本明細書で「Ａ、Ｂ、及び／またはＣ」などの表現が使用される場合、以下の実施形態の各々を包含するように意図されている：Ａ、Ｂ、及びＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；ならびにＣ（単独）。

【0024】

「抗体」という用語は、本明細書において最も広い意味で使用され、所望の生物学的活性を示す限り、モノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び抗体フラグメント（例えば、単鎖可変フラグメントまたはｓｃＦｖ）を具体的に包含する。

【0025】

「抗体」という用語は、当該技術分野で認識されている用語であり、２つの同一の重（Ｈ）鎖及び２つの同一の軽（Ｌ）鎖からなる基本的な４ポリペプチド鎖構造を有する抗原結合タンパク質（すなわち免疫グロブリン）を指し得る。各々のＬ鎖は、１つの共有ジスルフィド結合によってＨ鎖に連結され、一方で２つのＨ鎖は、Ｈ鎖のアイソタイプに応じて１つ以上のジスルフィド結合によって互いに連結される。各重鎖は、Ｎ末端に可変領域（本明細書ではＶ_Ｈと略される）、続いて定常領域を有する。重鎖定常領域は、３つのドメイン、Ｃ_Ｈ１、Ｃ_Ｈ２、及びＣ_Ｈ３からなる。各軽鎖は、Ｎ末端に可変領域（本明細書ではＶ_Ｌと略す）とそれに続く他端の定常領域を有する。軽鎖定常領域は、１つのドメイン、Ｃ_Ｌからなる。Ｖ_ＬはＶ_Ｈと整列し、Ｃ_Ｌは重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）と整列する。Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌの対合は、一緒になって単一抗原結合部位を形成する。ＩｇＭ抗体は、Ｊ鎖と呼ばれるさらなるポリペプチドを伴って５つの基本的なヘテロ四量体単位からなり、したがって、１０の抗原結合部位を含むが、一方で分泌されたＩｇＡ抗体は、重合してＪ鎖と共に２～５個の基本的な４本鎖単位からなる多価集合体を形成することができる。

【0026】

Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌ領域は、構造解析及び配列解析に基づいて、超可変領域（ＨＶＲ）と呼ばれる超可変の領域にさらに細分化できる。ＨＶＲには、フレームワーク領域（ＦＷ）と呼ばれる、より保存された領域が散在している。比較のために、Ｙｖｏｎｎｅ ＣｈｅｎらによるＫａｂａｔ ＣＤＲ定義（Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ａｎ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ Ａｎｔｉ－ＶＥＧＦ Ａｎｔｉｂｏｄｙ： Ｃｒｙｓｔａｌ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ａｎ Ａｆｆｉｎｉｔｙ－ｍａｔｕｒｅｄ Ｆａｂ ｉｎ Ｃｏｍｐｌｅｘ ｗｉｔｈ Ａｎｔｉｇｅｎ， Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． （１９９９） ２９３， ８６５－８８１）を以下に記載する。各々のＶ_Ｈ及びＶ_Ｌは、アミノ末端からカルボキシ末端に向けて以下の順番：ＦＷ１、ＨＶＲ１、ＦＷ２、ＨＶＲ２、ＦＷ３、ＨＶＲ３、ＦＷ４で配置された、３つのＨＶＲ及び４つのＦＷからなる。本開示を通じて、重鎖の３つのＨＶＲは、ＨＶＲ＿Ｈ１、ＨＶＲ＿Ｈ２、及びＨＶＲ＿Ｈ３と呼ばれる。同様に、軽鎖の３つのＨＶＲは、ＨＶＲ＿Ｌ１、ＨＶＲ＿Ｌ２、及びＨＶＲ＿Ｌ３と呼ばれる。

【0027】

重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫系の様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）及び古典的補体系の第１成分（Ｃ１ｑ）を含む宿主の組織または因子に対する免疫グロブリンの結合を媒介することができる。軽鎖及び重鎖内では、可変領域と定常領域は約１２個以上のアミノ酸の「Ｊ」領域で結合され、重鎖は約１０個以上のアミノ酸の「Ｄ」領域も含む。概して、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｃｈ．７（Ｐａｕｌ，Ｗ．，ｅｄ．，２^ｎｄ ｅｄ．Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８９））を参照されたい。

【0028】

いずれかの脊椎動物種由来のＬ鎖は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ及びラムダと呼ばれる２つの明確に異なるタイプのうちの一方に割り当てることができる。抗体は、それらの重鎖（ＣＨ）の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、異なるクラスまたはアイソタイプに割り当てることができる。５つのクラスの抗体：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭがあり、それぞれ、α（アルファ）、δ（デルタ）、ε（エプシロン）、γ（ガンマ）、及びμ（ミュー）と命名された重鎖を有する。抗体のＩｇＧクラスは、ガンマ重鎖Ｙ１～Ｙ４によって、それぞれ４つのサブクラス、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４にさらに分類することができる。

【0029】

抗体の「抗体誘導体」または「誘導体」という用語は、抗体が結合するのと同一の抗原（例えば、ＣＤ１３７Ｌ）に結合することができ、追加の分子実体に連結された抗体のアミノ酸配列を含む分子を指す。抗体誘導体に含有される抗体のアミノ酸配列は、抗体、抗体の任意の他のフラグメント（複数可）、または完全抗体の、完全長重鎖、完全長軽鎖、完全長重鎖の任意の部分（複数可）、完全長軽鎖の任意の部分（複数可）であり得る。追加の分子実体は、化学的または生物学的分子であり得る。追加の分子実体の例としては、化学基、アミノ酸、ペプチド、タンパク質（酵素、抗体など）、及び化学化合物が挙げられる。追加の分子実体は、検出剤、標識、マーカー、医薬品または治療薬としての使用などに任意の有用性を有し得る。抗体のアミノ酸配列は、化学的カップリング、遺伝的融合、非共有会合などによって、追加の分子実体に付着または連結され得る。「抗体誘導体」という用語はまた、キメラ抗体、ヒト化抗体、ならびに保存アミノ酸の置換、付加、及び挿入など、抗体（例えば、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体）のアミノ酸配列の修飾から誘導される分子を含む。

【0030】

抗体の「抗原結合フラグメント」または「抗原結合部分」という用語は、抗体が結合する抗原（例えば、ＣＤ１３７Ｌ）に結合する能力を保持する抗体の１つ以上の部分を指す。抗体の「抗原結合フラグメント」の例には、（ｉ）Ｖ_Ｌ、Ｖ_Ｈ、Ｃ_Ｌ、及びＣ_Ｈ１ドメインからなる一価フラグメントであるＦａｂフラグメント；（ｉｉ）ヒンジ領域でジスルフィド架橋により連結された２つのＦａｂフラグメントを含む二価フラグメントであるＦ（ａｂ’）_２フラグメント；（ｉｉｉ）Ｖ_Ｈ及びＣ_Ｈ１ドメインからなるＦｄフラグメント；（ｉｖ）抗体の単一アームのＶ_Ｌ及びＶ_ＨドメインからなるＦｖフラグメント、（ｖ）Ｖ_ＨドメインからなるｄＡｂフラグメント（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４－５４６（１９８９））；及び（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が含まれる。

【0031】

「結合分子」という用語は、（１）抗体、（２）抗体の抗原結合フラグメント、及び（３）抗体の誘導体を包含し、それぞれ本明細書で定義されている。

【0032】

「ＣＤ１３７Ｌに結合すること（ｂｉｎｄｉｎｇ ＣＤ１３７Ｌ）」、「ＣＤ１３７Ｌに結合する（ｂｉｎｄｓ ＣＤ１３７Ｌ）」、「ＣＤ１３７Ｌへ結合すること（ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ ＣＤ１３７Ｌ）」、または「ＣＤ１３７Ｌへ結合する（ｂｉｎｄｓ ｔｏ ＣＤ１３７Ｌ）」という用語は、本明細書で定義される結合分子の、Ｂｉａｃｏｒｅアッセイなどのｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおける、１００ｎＭ以下の親和性（Ｋ_Ｄ）でのヒトＣＤ１３７Ｌへの結合を指す。

【0033】

「ＣＤ１３７Ｌ」及び「ＣＤ１３７リガンド」という用語は、本願において交換可能に使用され、ヒトＣＤ１３７リガンド、ならびにそのバリアント、アイソフォーム、及び種相同体を含む。したがって、本明細書で定義及び開示される結合分子は、ヒト以外の種由来のＣＤ１３７Ｌにも結合し得る。他の場合、結合分子はヒトＣＤ１３７Ｌに完全に特異的であってよく、種または他のタイプの交差反応性を示さないものであり得る。

【0034】

「抗ＣＤ１３７Ｌ抗体」という用語は、本明細書で定義されるように、ヒトＣＤ１３７リガンド（ＣＤ１３７Ｌ）に結合することができる抗体を指す。

【0035】

「キメラ抗体」という用語は、ヒト抗体から誘導される可変領域及びマウス免疫グロブリン定常領域を有するものなど、異なる動物種に由来するアミノ酸配列を含む抗体を指す。

【0036】

「結合について競合する」という用語は、それらの結合標的への結合における２つの抗体の相互作用を指す。第２の抗体の非存在下での第１の抗体の結合と比較して、第２の抗体の存在下で第１の抗体のその同族エピトープとの結合が検出可能に減少する場合、第１の抗体は結合に関して第２の抗体と競合する。第２の抗体のそのエピトープへの結合も第１の抗体の存在下で検出可能に減少する代替案は、事実であり得るが、そうである必要はない。すなわち、第１の抗体は、第２の抗体が第１の抗体のそのそれぞれのエピトープへの結合を阻害することなく、第２の抗体のそのエピトープへの結合を阻害することができる。しかしながら、各抗体が、他の抗体とその同族のエピトープとの結合を検出可能に阻害する場合、同程度、それ以上、またはそれ以下の範囲で、抗体はそれぞれのエピトープ（複数可）の結合について互いに「交差競合」すると言われる。

【0037】

「エピトープ」という用語は、抗体（またはその抗原結合フラグメント）が結合する抗原の一部を指す。エピトープは、隣接アミノ酸、またはタンパク質の三次元折りたたみによって並列した非隣接アミノ酸の両方から形成することができる。隣接アミノ酸から形成されたエピトープは、典型的には、変性溶媒への曝露の際に保持されるが、三次折りたたみによって形成されたエピトープは、典型的には、変性溶媒での治療の際に失われる。エピトープは、特有の空間的コンフォメーションで様々な数のアミノ酸を含むことができる。エピトープの空間的コンフォメーションを決定する方法には、例えば、Ｘ線結晶学、２次元核磁気共鳴、質量分析と組み合わせた重水素水素交換、または部位特異的変異導入、または抗原とその結合抗体及びそのバリアントとの複合体構造の計算モデリングと組み合わせて使用される全ての方法が含まれる。例えば、Ｅｐｉｔｏｐｅ Ｍａｐｐｉｎｇ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．６６，Ｇ．Ｅ．Ｍｏｒｒｉｓ，Ｅｄ．（１９９６）を参照されたい。抗原の所望のエピトープが決定されると、例えば、本明細書に記載の技術を使用して、そのエピトープに対する抗体を生成することができる。また、抗体の生成及び特性評価は、望ましいエピトープについての情報を解明し得る。この情報から、同じエピトープへの結合について抗体を競合的にスクリーニングすることが可能である。これを達成するためのアプローチは、交差競合研究を実施して、互いに競合的に結合する抗体、すなわち、抗原への結合について競合する抗体を見つけることである。それらの交差競合に基づいて抗体を「ビニングする」ためのハイスループットプロセスは、ＰＣＴ公開第ＷＯ０３／４８７３１号に記載されている。

【0038】

「生殖細胞系列」という用語は、生殖細胞を介して親から子孫に渡されるときの抗体遺伝子及び遺伝子セグメントのヌクレオチド配列を指す。生殖細胞系列配列は、Ｂ細胞成熟過程での組み換え及び高頻度変異事象により変化した成熟Ｂ細胞の抗体をコードするヌクレオチド配列とは区別される。

【0039】

「グリコシル化部位」という用語は、真核細胞により糖残基の付加位置として認識されるアミノ酸残基を指す。オリゴ糖などの炭水化物が付着するアミノ酸は、典型的には、アスパラギン（Ｎ結合）、セリン（Ｏ結合）、及びスレオニン（Ｏ結合）残基である。特定の付着部位は、典型的には、本明細書で「グリコシル化部位配列」と呼ばれるアミノ酸の配列によってシグナル伝達される。Ｎ結合型グリコシル化のグリコシル化部位配列は、－Ａｓｎ－Ｘ－Ｓｅｒ－または－Ａｓｎ－Ｘ－Ｔｈｒ－であり、Ｘはプロリン以外の従来のアミノ酸のいずれかであり得る。「Ｎ結合型」及び「Ｏ結合型」という用語は、糖分子とアミノ酸残基との間の付着部位として機能する化学基を指す。Ｎ結合型糖はアミノ基を介して付着される。Ｏ結合型糖はヒドロキシル基を介して付着される。「グリカン占有」という用語は、グリコシル化部位に連結された（すなわち、グリカン部位が占有されている）炭水化物部分の存在を指す。ポリペプチド上に少なくとも２つの潜在的なグリコシル化部位が存在する場合、ゼロ（０－グリカン部位の占有）、１つ（１－グリカン部位の占有）、または両方（２－グリカン部位の占有）の部位のいずれかが炭水化物部分によって占有され得る。

【0040】

「宿主細胞」という用語は、目的のタンパク質、タンパク質フラグメント、またはペプチドを生成するように遺伝子操作できる細胞系を指す。宿主細胞には、非限定的に、例えばＣＨＯ、ＢＨＫ、ＮＳＯ、ＳＰ２／０、ＹＢ２／０などのげっ歯類（ラット、マウス、モルモット、もしくはハムスター）、またはヒト組織もしくはハイブリドーマ細胞に由来する哺乳動物培養細胞、酵母細胞、昆虫細胞、及びトランスジェニック動物または培養組織内に含まれる細胞などの培養細胞が含まれる。この用語は、特定の対象細胞だけでなく、このような細胞の子孫も包含する。変異や環境の影響により、ある特定の修飾が後続の世代で発生する可能性があるため、このような子孫は親細胞と同一ではない可能性があるが、なおも「宿主細胞」という用語の範囲内に含まれる。

【0041】

「ヒト抗体」という用語は、軽鎖及び重鎖のアミノ酸配列全体がヒト免疫グロブリン遺伝子に由来する抗体を指す。マウス、マウス細胞、またはマウス細胞から誘導されるハイブリドーマで産生される場合、ヒト抗体はマウス糖鎖を含み得る。ヒト抗体は、当該技術分野で公知の様々な方法で調製され得る。

【0042】

「ヒト化抗体」という用語は、ヒト抗体配列に由来するアミノ酸残基を含むキメラ抗体を指す。ヒト化抗体は、非ヒト動物または合成抗体由来のＣＤＲまたはＨＶＲの一部または全てを含むことができ、一方で抗体のフレームワーク及び定常領域は、ヒト抗体配列に由来するアミノ酸残基を含む。

【0043】

「例示的抗体」という用語は、本開示に記載の抗体のいずれか１つを指す。これらの抗体は、どのクラスのものでもよい（例えば、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭ）。したがって、上記で特定された各抗体は、Ｖ_Ｌ及びＶ_Ｈ領域について同じアミノ酸配列を有する５つのクラス全ての抗体を包含する。さらに、ＩｇＧクラスの抗体は、任意のサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４）のものであり得る。したがって、ＩｇＧサブクラスの上記で特定された各抗体は、Ｖ_Ｌ及びＶ_Ｈ領域について同じアミノ酸配列を有する４つのサブクラス全ての抗体を包含する。５つのクラス及び４つのＩｇＧサブクラスのヒト抗体の重鎖定常領域のアミノ酸配列は、当該技術分野で公知である。

【0044】

「単離された抗体」または「単離された結合分子」という用語は、本明細書で定義されるような抗体または結合分子を指し、（１）天然状態においてそれと付随する天然で関連付けられた成分と関連付けられていない；（２）同一種に由来する他のタンパク質を含まない；（３）異なる種の細胞によって発現される；または（４）天然に存在しない。単離された抗体の例には、ＣＤ１３７を使用してアフィニティ精製されたＣＤ１３７抗体、ｉｎ ｖｉｔｒｏでハイブリドーマまたは他の細胞株によって生成されたＣＤ１３７抗体、及びトランスジェニック動物に由来するＣＤ１３７抗体が含まれる。

【0045】

「ｋ_ａ」という用語は、特定の抗体－抗原相互作用の会合速度定数を指し、「ｋ_ｄ」という用語は、特定の抗体－抗原相互作用の解離速度定数を指す。

【0046】

「Ｋ_Ｄ」という用語は、特定の抗体－抗原相互作用の平衡解離定数を指す。これは、ｋ_ｄのｋ_ａに対する比（すなわちｋ_ｄ／ｋ_ａ）から得られ、モル濃度（Ｍ）で表される。Ｋ_Ｄは、抗体の結合パートナーへの結合の親和性の尺度として使用される。Ｋ_Ｄが小さいほど、抗体はより強く結合するか、または抗体と抗原との間の親和性がより高くなる。例えば、ナノモル（ｎＭ）の解離定数を有する抗体は、マイクロモル（μＭ）の解離定数を有する抗体よりも強く特定の抗原に結合する。抗体のＫ_Ｄは、当該技術分野で十分に確立された方法を使用して決定することができる。抗体のＫ_Ｄを決定する１つの方法は、典型的には、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）システムなどのバイオセンサーシステムを使用して、表面プラズモン共鳴を使用することによる。

【0047】

哺乳動物のある特定の疾患状態に対する「予防する」または「予防すること」という用語は、疾患の発症を予防または遅延させること、またはその臨床的または無症状症状の発現を予防することを指す。

【0048】

本明細書で使用される場合、２つのポリペプチド配列間の「配列同一性」は、配列間で同一であるアミノ酸のパーセンテージを示す。ポリペプチドのアミノ酸配列同一性は、Ｂｅｓｔｆｉｔ、ＦＡＳＴＡ、またはＢＬＡＳＴなどの既知のコンピュータプログラムを使用して慣習的に決定することができる（例えば、Ｐｅａｒｓｏｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．１８３：６３－９８（１９９０）、Ｐｅａｒｓｏｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１３２：１８５－２１９（２０００）、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－４１０（１９９０）、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｅｌｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：３３８９－３４０２（１９９７）を参照）。Ｂｅｓｔｆｉｔまたは任意の他の配列アラインメントプログラムを使用して、特定の配列が、例えば、参照アミノ酸配列と９５％同一であるかどうかを決定する場合、パラメータは、同一性の割合が参照アミノ酸配列の全長にわたって計算され、参照配列内のアミノ酸残基の総数の最大５％の相同性における差が許容されるように設定される。ポリペプチド間の同一性のパーセンテージを決定するこの前述の方法は、本明細書に開示される全てのタンパク質、フラグメント、またはバリアントに適用可能である。

【0049】

本明細書で定義されるとき、結合分子（例えば、抗体）とその結合パートナー（例えば、抗原）との相互作用に関して、「特異的に結合する」または「～へと特異的に結合する」という用語は、所定の条件下で、動物種からの目的の抗原と、異なる動物種からの抗原オーソログとを識別する結合分子の能力を指す。ＣＤ１３７Ｌ結合分子は、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイで決定されるとき、ラットまたはマウスのＣＤ１３７Ｌに結合するＥＣ５０の５０％未満のＥＣ５０でヒトＣＤ１３７Ｌに結合する場合、ヒトＣＤ１３７Ｌに特異的に結合すると言われる。抗体の結合特異性は、当該技術分野で公知の方法を使用して決定できる。このような方法の例には、ＰＨＡ刺激一次細胞を使用するＦＡＣＳ、ウエスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、ＲＩＡ、ＥＣＬ、ＩＲＭＡ試験、及びペプチドスキャンが含まれる。

【0050】

「治療する」、「治療すること」、または「治療」という用語は、哺乳動物における特定の疾患状態に関して、疾患状態を有する哺乳動物において望ましいまたは有益な効果を引き起こすことを指す。望ましいまたは有益な効果には、疾患の１つ以上の症状の頻度または重症度の低下（すなわち、腫瘍成長及び／または転移、または免疫細胞の数及び／または活性などによって媒介される他の効果）、あるいは疾患、状態、または障害のさらなる進行の停止または阻害が含まれ得る。哺乳動物においてがんを治療する文脈において、望ましいまたは有益な効果には、がん細胞のさらなる成長もしくは転移の阻害、がん細胞の死滅、がんの再発の阻害、がんに関連する疼痛の低減、または哺乳動物の生存能の改善が含まれ得る。効果は主観的または客観的のいずれかであり得る。例えば、動物がヒトである場合、ヒトは、改善または治療応答の自覚症状として、活力もしくは生存能の向上、または疼痛の低減を認め得る。あるいは、臨床医は、理学的検査、臨床検査値、腫瘍マーカー、またはＸ線所見に基づく、腫瘍サイズまたは負荷の減少を認め得る。治療応答に関して臨床医が観察し得るいくつかの臨床徴候には、白血球数、赤血球数、血小板数、赤血球沈降速度、及び種々の酵素レベル等の検査値の正常化が含まれる。さらに、臨床医は、検出可能な腫瘍マーカーの減少を観察し得る。あるいは、他の検査、例えば、超音波画像法、核磁気共鳴検査、及び陽電子放出検査を使用して客観的改善を評価することができる。

【0051】

「ベクター」という用語は、外来核酸分子を輸送することができる核酸分子を指す。外来核酸分子は、ライゲーションまたは組換えなどの組換え技術によってベクター核酸分子に連結される。これにより、外来核酸分子を増殖させ、選択し、さらに操作するか、または宿主細胞もしくは生物中で発現させることができる。ベクターは、プラスミド、ファージ、トランスポゾン、コスミド、染色体、ウイルス、またはビリオンであり得る。ベクターの１つの種類は、宿主細胞への導入の際、宿主細胞のゲノムに組み込まれ、それによって、宿主ゲノムと共に複製される（例えば、非エピソーム哺乳動物ベクター）。ベクターの別の種類は、それが導入された宿主細胞において自律的複製が可能である（例えば、細菌の複製起点を有する細菌ベクター及びエピソーム哺乳動物ベクター）。それらが作動可能に連結されている発現可能な外来核酸の発現を指示することができる別の特定の種類のベクターは、通常「発現ベクター」と称される。発現ベクターは、一般的に、発現可能な外来核酸の発現を駆動する制御配列を有する。「転写ベクター」として既知のより単純なベクターは、転写のみ可能であるが翻訳は不可能であり、これらは、標的細胞内で複製できるが発現はできない。用語「ベクター」は、全ての種類のベクターをそれらの機能に関係なく包含する。それらが作動可能に連結されている発現可能な核酸の発現を誘導することができるベクターは、一般に「発現ベクター」と呼ばれる。

【0052】

「アミノ酸」という用語は、天然に存在するアミノ酸及び合成アミノ酸、ならびに天然に存在するアミノ酸と同様に機能するアミノ酸類似体及びアミノ酸模倣物を指す。天然に存在するアミノ酸は、遺伝暗号によってコードされるアミノ酸、及び後で修飾されるアミノ酸、例えば、ヒドロキシプロリン、ガンマ－カルボキシグルタミン酸、及びＯ－ホスホセリンである。「アミノ酸類似体」という用語は、天然アミノ酸と同じ基本的な化学構造を有する化合物を指すが、Ｃ末端のカルボキシ基、Ｎ末端のアミノ基、または側鎖の官能基は、別の官能基に化学的に修飾されている。「アミノ酸模倣体」という用語は、アミノ酸の一般的な化学構造とは異なる構造を有するが、天然アミノ酸と同様に機能する化学化合物を指す。

【0053】

本明細書で使用されるとき、２０個の従来のアミノ酸及びそれらの略語は従来の用法に従う。Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ－Ａ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｓ．Ｇｏｌｕｂ ａｎｄ Ｄ．Ｒ．Ｇｒｅｎ，Ｅｄｓ．，Ｓｉｎａｕｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ，Ｍａｓｓ．（１９９１））を参照されたい。

【0054】

「ポリペプチド」、「タンパク質」、及び「ペプチド」という用語は、本明細書では互換的に使用され、２つ以上のアミノ酸のポリマーを指し得る。

【0055】

本明細書で互換的に使用される「ポリヌクレオチド」または「核酸」は、任意の長さのヌクレオチドのポリマーを指し、ＤＮＡ及びＲＮＡを含む。ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、もしくは塩基、及び／またはそれらの類似体、またはＤＮＡもしくはＲＮＡポリメラーゼによって、もしくは合成反応によってポリマーに組み込まれ得る任意の基質であり得る。ポリヌクレオチドは、修飾ヌクレオチド、例えば、メチル化ヌクレオチド及びそれらの類似体を含み得る。存在する場合、ヌクレオチド構造への修飾はポリマーの構築の前または後に付与され得る。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド成分によって中断され得る。ポリヌクレオチドは、合成後になされる修飾（複数可）、例えば、標識へのコンジュゲーションを含み得る。他の種類の修飾としては、例えば、「キャップ」、１つ以上の天然に存在するヌクレオチドの類似体との置換、ヌクレオチド間の修飾、例えば、非荷電結合によるもの（例えば、メチルホスホネート、ホスホトリエステル、ホスホアミデート、カルバメートなど）及び荷電結合（例えば、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエートなど）によるもの、懸垂部分を含むもの、例えば、タンパク質（例えば、ヌクレアーゼ、毒素、抗体、シグナルペプチド、ポリ－Ｌ－リジンなど）、挿入剤（例えば、アクリジン、ソラレンなど）によるもの、キレート剤（例えば、金属、放射性金属、ボロン、酸化金属など）を含むもの、アルキル化剤を含むもの、修飾された結合によるもの（例えば、αアノマー核酸など）、ならびにポリヌクレオチド（複数可）の未修飾形態が挙げられる。さらに、糖に通常存在するヒドロキシル基のいずれかが、例えば、ホスホネート基、ホスフェート基で置き換えられ得るか、標準的な保護基で保護され得るか、もしくは追加のヌクレオチドへの追加の結合を準備するために活性化され得るか、または固体もしくは半固体の支持体にコンジュゲートされ得る。５’及び３’末端のＯＨは、リン酸化され得るか、またはアミンで、もしくは１～２０個の炭素原子の有機キャッピング基部分で置換され得る。他のヒドロキシルも標準的な保護基に誘導体化され得る。ポリヌクレオチドは、例えば、２’－Ｏ－メチルリボース、２’－Ｏ－アリルリボース、２’－フルオロリボースまたは２’－アジドリボース、炭素環式糖類似体、α－アノマー糖、エピマー糖、例えば、アラビノース、キシロースまたはリキソース、ピラノース糖、フラノース糖、セドヘプツロース、非環式類似体、及び塩基性ヌクレオシド類似体、例えば、メチルリボシドが含まれる、当該技術分野において一般的に公知であるリボースまたはデオキシリボース糖の類似形態も含み得る。１つ以上のホスホジエステル結合が代替的な連結基で置き換えられ得る。これらの代替的な連結基としては、限定されるものではないが、ホスフェートがＰ（Ｏ）Ｓ（「チオエート」）、Ｐ（Ｓ）Ｓ（「ジチオエート」）、（Ｏ）ＮＲ２（「アミデート」）、Ｐ（Ｏ）Ｒ、Ｐ（Ｏ）ＯＲ’、ＣＯ、またはＣＨ２（「ホルムアセタール」）で置き換えられており、式中、各ＲまたはＲ’が独立して、Ｈ、または任意にエーテル（－Ｏ－）結合を含む置換もしくは非置換アルキル（１～２０Ｃ）、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアラルキルである実施形態が挙げられる。ポリヌクレオチドにおける全ての結合が同一である必要はない。先行する説明は、ＲＮＡ及びＤＮＡを含む、本明細書において言及される全てのポリヌクレオチドに適用する。

【0056】

「単離された核酸」という用語は、核酸の天然源に存在する他の核酸分子から分離された、ゲノム、ｃＤＮＡ、もしくは合成起源の核酸分子、またはそれらの組み合わせを指す。例えば、ゲノムＤＮＡに関して、「単離された」という用語は、ゲノムＤＮＡが天然に結合している染色体から分離されている核酸分子を含む。例えば、ゲノムＤＮＡに関して、「単離された」という用語には、ゲノムＤＮＡが天然で関連している染色体から分離された核酸分子が含まれる。好ましくは、「単離された」核酸は、天然で核酸に隣接する配列（すなわち、目的の核酸の５’及び３’末端に位置する配列）を含まない。

【0057】

本明細書で使用されるとき、用語「バイオマーカー」または「マーカー」とは、一般的に、対象の組織もしくは細胞の中もしくは上での発現、または対象の組織もしくは細胞により分泌されるものが公知の方法（または本明細書に開示される方法）によって検出され得る分子（例えば、プレｍＲＮＡ、ｍＲＮＡ、タンパク質等）を指し、治療レジメン（例えば、抗ＣＤ１３７抗体を含む治療、チェックポイント遮断免疫療法を含む治療等）に対する対象の感受性を予測するものであるか、または予測する（もしくは予測を援助する）ために使用され得、またいくつかの実施形態では当該治療レジメンに対する対象の応答性を予測する（または予測を援助する）ために使用され得る。

【0058】

本明細書で使用されるとき、「試料」という用語は、例えば、物理的、生化学的、化学的、及び／または生理学的特徴に基づいて特徴付けられる、及び／または同定される細胞及び／または他の分子実体を含む、目的対象から得られるまたは目的対象由来の組成物を指す。

【0059】

本明細書で使用されるとき、「組織または細胞試料」とは、対象または患者の組織から得られる同様の細胞の集合を指す。組織または細胞試料の供給源は、新鮮、凍結、及び／または保管された臓器もしくは組織試料または生検もしくは吸引液からの固形組織；血液または任意の血液組成成分；脳脊髄液、羊膜液、腹腔液、または間質液などの体液；対象の妊娠期間または発育における任意の時点からの細胞であり得る。また、組織試料は、初代細胞であっても培養細胞であってもよい。任意選択で、組織または細胞試料は疾患組織または臓器から得られる。組織試料は、自然界の組織とは天然には混ざり合わない化合物、例えば、防腐剤、抗凝固剤、緩衝液、固定剤、栄養素、抗生物質などを含んでもよい。

【0060】

本明細書で使用される場合、「対象」、「患者」、または「個体」は、ヒトまたは非ヒト動物を指し得る。「非ヒト動物」は、ヒトとして分類されないあらゆる動物、例えば、飼育動物、家畜、または動物園の動物、競技用動物、ペットの動物（例えば、イヌ、ウマ、ネコ、ウシなど）、ならびに研究において使用される動物を指し得る。研究動物とは、線虫、節足動物、脊椎動物、哺乳動物、カエル、げっ歯類（例えば、マウスまたはラット）、魚類（例えば、ゼブラフィッシュまたはフグ）、鳥類（例えば、ニワトリ）、イヌ、ネコ、及び非ヒト霊長類（例えば、アカゲザル、カニクイザル、チンパンジーなど）を指し得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象、患者、または個体はヒトである。

【0061】

「哺乳動物」という用語は、哺乳綱の任意の動物種を指す。哺乳動物の例には以下が含まれる：ヒト；ラット、マウス、サル、及びモルモットなどの実験動物；ネコ、イヌ、ウサギ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、及びブタなどの家畜；ならびにライオン、トラ、ゾウなどの飼育下の野生動物。

【0062】

本明細書で使用されるとき、「参照値」または「参照レベル」とは、絶対値；相対値；上限及び／または下限を有する値；値の範囲；平均値（ａｖｅｒａｇｅ ｖａｌｕｅ）；中央値；平均値（ｍｅａｎ ｖａｌｕｅ）；あるいは特定のレベルまたはベースラインレベルと比較した値であり得る。

【0063】

「有効量」とは、１つ以上の所望または指示される効果（治療的結果または予防的結果を含む）を達成するために必要な、薬用量及び時間期間における少なくとも有効な量を指す。有効量は、１回以上の投与でもたらされ得る。本開示の目的に関しては、薬物、化合物、または医薬組成物の有効量は、予防的または治療的治療を直接または間接的に達成するのに十分な量である。臨床的文脈において理解されるように、有効量の薬物、化合物、または医薬組成物は、別の薬物、化合物、または医薬組成物と併せて達成される場合も達成されない場合もある。したがって、「有効量」は１つ以上の治療薬の投与に関連するとみなされてよく、単剤は１つ以上の他の薬剤と組み合わせて望ましい結果が達成される可能性がある、または達成される場合に、有効量で投与されているとみなされてよい。

【0064】

ＩＩＩ．抗体と方法
概要
本開示の特定の態様は、ヒトＣＤ１３７リガンド（ＣＤ１３７Ｌ）の細胞内領域及び／または膜貫通領域に結合する抗体またはそれらの抗原結合フラグメントに関する。例えば、いくつかの実施形態では、本開示の抗体及び抗原結合フラグメントは、ＭＥＹＡＳＤＡＳＬＤＰＥＡＰＷＰＰＡＰＲＡＲＡＣＲＶＬＰ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むペプチドに結合し、及び／または、ＭＥＹＡＳＤＡＳＬＤＰＥＡＰＷＰＰＡＰＲＡＲＡ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むペプチドに結合する。有利なことに、本開示は、高い特異性を持ってヒトＣＤ１３７Ｌの細胞内領域及び／または膜貫通領域に結合する抗ＣＤ１３７Ｌ抗体を提供し、このような抗体が、例えばＩＨＣを使用した、ヒト組織試料でのＣＤ１３７Ｌの頑健性及び感度の高い検出を可能にすることを示す。

【0065】

本開示のその他の態様は、本明細書にて開示される抗体またはそれらの抗原結合フラグメントを用いて、試料中、例えばヒト組織試料中のＣＤ１３７Ｌの発現レベルを検出する方法に関する。このような方法は、とりわけ、特定のがん治療、例えば抗ＣＤ１３７抗体を用いた治療などに応答し得る患者を特定するために、組織試料中のＣＤ１３７Ｌの発現レベルを検出するという使用が見出され得る。

【0066】

抗ＣＤ１３７Ｌ抗体
いくつかの実施形態では、本開示は抗ＣＤ１３７Ｌ抗体に関する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体はヒトＣＤ１３７Ｌに結合する。ヒトＣＤ１３７Ｌ（ＴＮＦＳＦ９、ＴＮＬＧ５Ａ及び４－１ＢＢ－Ｌとしても知られる）は、ＣＤ１３７／ＴＮＦＲＳＦ９／４－１ＢＢのリガンドとして作用する腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）リガンドファミリーの膜貫通型サイトカインである。いくつかの実施形態では、ヒトＣＤ１３７Ｌは、ヒトＣＤ１３７Ｌ遺伝子、例えばＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ Ｎｏ．８７４４で表される遺伝子によって産生されるポリペプチドを意味する。例示的なＣＤ１３７Ｌポリペプチド配列を以下に提供する（例えば、ＮＣＢＩ Ｒｅｆ． Ｓｅｑ． Ｎｏ． ＮＰ＿００３８０２．１を参照）。
ＭＥＹＡＳＤＡＳＬＤ ＰＥＡＰＷＰＰＡＰＲ ＡＲＡＣＲＶＬＰＷＡ ＬＶＡＧＬＬＬＬＬＬ ＬＡＡＡＣＡＶＦＬＡ
ＣＰＷＡＶＳＧＡＲＡ ＳＰＧＳＡＡＳＰＲＬ ＲＥＧＰＥＬＳＰＤＤ ＰＡＧＬＬＤＬＲＱＧ ＭＦＡＱＬＶＡＱＮＶ
ＬＬＩＤＧＰＬＳＷＹ ＳＤＰＧＬＡＧＶＳＬ ＴＧＧＬＳＹＫＥＤＴ ＫＥＬＶＶＡＫＡＧＶ ＹＹＶＦＦＱＬＥＬＲ
ＲＶＶＡＧＥＧＳＧＳ ＶＳＬＡＬＨＬＱＰＬ ＲＳＡＡＧＡＡＡＬＡ ＬＴＶＤＬＰＰＡＳＳ ＥＡＲＮＳＡＦＧＦＱ
ＧＲＬＬＨＬＳＡＧＱ ＲＬＧＶＨＬＨＴＥＡ ＲＡＲＨＡＷＱＬＴＱ ＧＡＴＶＬＧＬＦＲＶ ＴＰＥＩＰＡＧＬＰＳ
ＰＲＳＥ（配列番号３）

【0067】

いくつかの実施形態では、本開示は、例えば細胞内ドメイン及び／または膜貫通ドメイン（複数可）でヒトＣＤ１３７Ｌに結合する、単離された抗体を提供する。いくつかの実施形態では、本抗体は、ヒトＣＤ１３７Ｌの細胞外ドメインまたはその一部には結合しない。ＣＤ１３７Ｌ細胞外ドメインの配列及び構造は、当該技術分野において既知である（例えば、Ｗｏｎ， Ｅ．Ｈ． ｅｔ ａｌ． （２０１０） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２８５（１２）：９２０２－９２１０を参照）。

【0068】

いくつかの実施形態では、本開示の抗体または抗原結合フラグメントは、ＭＥＹＡＳＤＡＳＬＤＰＥＡＰＷＰＰＡＰＲＡＲＡＣＲＶＬＰ（配列番号１）のアミノ酸配列を含み、及び／またはＭＥＹＡＳＤＡＳＬＤＰＥＡＰＷＰＰＡＰＲＡＲＡ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むエピトープでヒトＣＤ１３７Ｌに結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体または抗原結合フラグメントは、ＭＥＹＡＳＤＡＳＬＤＰＥＡＰＷＰＰＡＰＲＡＲＡＣＲＶＬＰ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むペプチド及び／またはＭＥＹＡＳＤＡＳＬＤＰＥＡＰＷＰＰＡＰＲＡＲＡ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むペプチドに結合する。いくつかの実施形態では、ペプチドは、１００未満、９０未満、８０未満、７０未満、６０未満、５０未満、４０未満または３０未満のアミノ酸長である。いくつかの実施形態では、ペプチドはＣＤ１３７Ｌの細胞外ドメインまたはその一部を構成しない。いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、ヒトＣＤ１３７Ｌの細胞外ドメインに結合する。いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、ヒトＣＤ１３７Ｌの細胞内ドメインまたは非膜貫通領域に結合する。

【0069】

いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、ヒトＣＤ１３７Ｌを発現する細胞、例えばチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞に結合する。いくつかの実施形態では、細胞は、例えば、細胞によって発現されるＣＤ１３７Ｌの細胞内ドメイン及び／または膜貫通ドメイン（複数可）に抗体がアクセスできるように、固定及び／または透過処理されている。

【0070】

いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、固定した試料中、例えば１つ以上の固定したヒト細胞中のヒトＣＤ１３７Ｌに結合する。いくつかの実施形態では、試料は、例えばヒト扁桃組織からの、またはヒト腫瘍組織（例えば、固形または液体の腫瘍）からの、固定及び／または透過処理したヒト組織試料である。いくつかの実施形態では、試料はホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）試料である。

【0071】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含む。重鎖可変領域は、式（Ｉ）：ＬＸ_１ＴＸ_２ＧＶＧＶＸ_３ＷＩのアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１であって、式中、Ｘ_１は、Ｓ、ＮまたはＴであり、Ｘ_２はＳ、Ａ、ＧまたはＴであり、Ｘ_３はＳ、Ｔ、ＡまたはＧであるＨＶＲ－Ｈ１（配列番号３４６）と、式（ＩＩ）：Ｘ_１Ｘ_２Ｘ_３ＩＤＸ_４Ｘ_５Ｘ_６Ｘ_７Ｘ_８ＹＹＸ_９ＰＳＸ_１０ＫＳＸ_１１Ｌのアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２であって、式中、Ｘ_１はＬまたはＩであり、Ｘ_２はＡまたはＧであり、Ｘ_３はＬ、ＶまたはＩであり、Ｘ_４はＷ、ＨまたはＹであり、Ｘ_５はＡまたはＳであり、Ｘ_６はＧまたはＤであり、Ｘ_７はＤ、Ｙ、ＡまたはＳであり、Ｘ_８はＫまたはＴであり、Ｘ_９はＳまたはＮであり、Ｘ_１０はＬまたはＰであり、Ｘ_１１はＲまたはＨであるＨＶＲ－Ｈ２（配列番号３４７）と、式（ＩＩＩ）：ＡＲＹＧＸ_１Ｘ_２Ｘ_３ＹＡＸ_４ＤＹのアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３であって、式中、Ｘ_１はＹ、Ｖ、Ｗ、ＬまたはＧであり、Ｘ_２はＳ、Ｇ、Ｒ、ＤまたはＮであり、Ｘ_３はＳ、ＧまたはＮであり、Ｘ_４はＩ、ＬまたはＭであるＨＶＲ－Ｈ３（配列番号３４８）とを含み、及び／または軽鎖可変領域は、式（ＩＶ）：ＲＸ_１ＳＱＸ_２Ｘ_３Ｘ_４Ｘ_５Ｘ_６Ｘ_７ＬＡのアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１であって、式中、Ｘ_１はＡまたはＴであり、Ｘ_２はＳ、ＴまたはＧであり、Ｘ_３はＶまたはＩであり、Ｘ_４はＲ、ＳまたはＨであり、Ｘ_５はＧまたはＮであり、Ｘ_６はＳ、Ｎ、またはＴであり、Ｘ_７はＹまたはＦであるＨＶＲ－Ｌ１（配列番号３４９）と、式（Ｖ）：Ｘ_１ＡＸ_２Ｘ_３ＬＸ_４ＳＧＶのアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２であって、式中、Ｘ_１はＡまたはＤであり、Ｘ_２はＳまたはＦであり、Ｘ_３はＴまたはＳであり、Ｘ_４はＱまたはＥであるＨＶＲ－Ｌ２（配列番号３５０）と、式（ＶＩ）：ＹＣＱＱＹＸ_１ＳＸ_２ＷＴのアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３であって、式中、Ｘ_１はＳ、ＧまたはＮであり、Ｘ_２はＬ、Ｙ、Ｓ、ＷまたはＦであるＨＶＲ－Ｌ３（配列番号ＮＯ：３５１）とを含む。

【0072】

一態様では、本開示は、重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含む単離された抗体であって、（ａ）重鎖可変領域が、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、及び／または軽鎖可変領域が、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、（ｂ）重鎖可変領域が、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、及び／または軽鎖可変領域が、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、（ｃ）重鎖可変領域が、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、及び／または軽鎖可変領域が、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、（ｄ）重鎖可変領域が、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、及び／または軽鎖可変領域が、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、（ｅ）重鎖可変領域が、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、及び／または軽鎖可変領域が、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、（ｆ）重鎖可変領域が、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、及び／または軽鎖可変領域が、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、（ｇ）重鎖可変領域が、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、及び／または軽鎖可変領域が、配列番号４３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号４４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号４５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、または（ｈ）重鎖可変領域が、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号４８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、及び／または軽鎖可変領域が、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号５１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、抗体を提供する。

【0073】

本開示によって提供される特定の抗体（またはそれらの抗原結合フラグメント）の例としては、表１～４に列挙されているようなものが挙げられる。表１及び表３に列挙される抗体／抗原結合フラグメントは抗体として記載され、表２及び表４に列挙される抗体／抗原結合フラグメントはＦａｂフラグメントとして記載されるが、これらの記述は、いかなる形であれ限定することを意図しない。したがって、本明細書においては、表１及び表３の抗原結合ドメインは抗原結合フラグメントにも使用でき、表２及び表４の抗原結合ドメインは抗体にも使用できると考慮される。

【表1】

【表2-1】

【表2-2】

【表2-3】

【表2-4】

【表2-5】

【表2-6】

【表2-7】

【0074】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、表１または表２に列挙された単一抗体の１、２、３、４、５または６つのＨＶＲ配列を含み、表３または表４に列挙された単一抗体のＶＨ及び／またはＶＬドメインの１、２、３、４、５または６つのＨＶＲ配列を含む。

【0075】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号４３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号４４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号４５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号４８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号５１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。

【0076】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号６８～１１５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１１６～１６３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１６４～２１１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１２～２２７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２８～２３１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３２～２４０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。

【0077】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号６８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１６４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号６９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１６５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号７０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１６６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号７１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１６７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号７２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１６８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号７３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１６９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号７４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１７０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号７５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１７１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号７６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１７２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号７７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１７３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１７４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号７９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１７５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号８０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１７６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号８１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１７７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号８２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１７９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、
配列番号８４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１８０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号８５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号８６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号８８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１８４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号８９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１８５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１８６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号９１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号９２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１８８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号９３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１８９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号９４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１４２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１４３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１９１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１４４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１９２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号９７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１４５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１９３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号９８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１４６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１９４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号１００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１４８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１４９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１９７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１５０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１９８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号１０４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１５２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号２００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号２０１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１５４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号２０２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号１０８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１５６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号２０４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号１０９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１５７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号２０５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号２０６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号２０７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１６０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号２０８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、
及び配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号１１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１６１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号２０９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号１１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号１１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１６３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号２１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。

【表3-1】

【表3-2】

【表4-1】

【表4-2】

【表4-3】

【表4-4】

【表4-5】

【表4-6】

【表4-7】

【表4-8】

【表4-9】

【表4-10】

【0078】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、表３または表４に列挙された単一抗体のＶＨ及び／またはＶＬ領域の配列を含む。

【0079】

いくつかの実施形態では、本抗体は重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含み、重鎖可変領域は配列番号５２のアミノ酸配列を含み、及び／または軽鎖可変領域は配列番号５３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本抗体は重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含み、重鎖可変領域は配列番号５４のアミノ酸配列を含み、及び／または軽鎖可変領域は配列番号５５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本抗体は重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含み、重鎖可変領域は配列番号５６のアミノ酸配列を含み、及び／または軽鎖可変領域は配列番号５７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本抗体は重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含み、重鎖可変領域は配列番号５８のアミノ酸配列を含み、及び／または軽鎖可変領域は配列番号５９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本抗体は重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含み、重鎖可変領域は配列番号６０のアミノ酸配列を含み、及び／または軽鎖可変領域は配列番号６１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本抗体は重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含み、重鎖可変領域は配列番号６２のアミノ酸配列を含み、及び／または軽鎖可変領域は配列番号６３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本抗体は重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含み、重鎖可変領域は配列番号６４のアミノ酸配列を含み、及び／または軽鎖可変領域は配列番号６５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本抗体は重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含み、重鎖可変領域は配列番号６６のアミノ酸配列を含み、及び／または軽鎖可変領域は配列番号６７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号５３のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号５４のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号５５のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号５６のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号５７のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号５８のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号５９のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号６０のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号６１のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号６３のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号６４のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号６５のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号６６のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号６７のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。

【0080】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２４１のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号２４２のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２４１のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号２４２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２４３のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号２４４のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２４３のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号２４４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２４５のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号２４６のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２４５のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号２４６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２４７のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号２４８のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２４７のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号２４８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２４９のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号２５０のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２４９のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号２５０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２５１のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号２５２のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２５１のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号２５２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２５３のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号２５４のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２５３のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号２５４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２５５のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号２５６のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２５５のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号２５６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２５７のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号２５８のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２５７のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号２５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２５９のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号２６０のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２５９のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号２６０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２６１のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号２６２のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２６１のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号２６２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２６３のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号２６４のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２６３のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号２６４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２６５のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号２６６のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２６５のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号２６６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２６７のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号２６８のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２６７のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号２６８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２６９のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号２７０のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２６９のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号２７０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２７１のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号２７２のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２７１のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号２７２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２７３のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号２７４のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２７３のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号２７４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号２７６のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２７５のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、
及び／または配列番号２７６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２７７のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号２７８のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２７７のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号２７８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２７９のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号２８０のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２７９のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号２８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２８１のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号２８２のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２８１のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号２８２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２８３のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号２８４のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２８３のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号２８４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２８５のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号２８６のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２８５のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号２８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２８７のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号２８８のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号２８８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２８９のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号２９０のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号２９０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２９１のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号２９２のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２９１のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号２９２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２９３のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号２９４のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２９３のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号２９４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２９５のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号２９６のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２９５のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号２９６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２９７のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号２９８のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２９７のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号２９８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２９９のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号３００のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号２９９のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号３００のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３０１のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号３０２のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３０１のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号３０２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３０３のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号３０４のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３０３のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号３０４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３０５のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号３０６のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３０５のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号３０６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３０７のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号３０８のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３０７のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号３０８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３０９のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号３１０のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３０９のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号３１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３１１のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３１１のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号３１２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３１３のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号３１４のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３１３のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号３１４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３１５のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号３１６のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３１５のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、
及び／または配列番号３１６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３１７のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号３１８のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３１７のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号３１８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３１９のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号３２０のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号３２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３２１のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号３２２のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３２１のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号３２２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３２３のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号３２４のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３２３のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号３２４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３２５のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号３２６のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３２５のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号３２６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３２７のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号３２８のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号３２８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３２９のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号３３０のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３２９のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号３３０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３３１のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号３３２のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３３１のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号３３２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３３３のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号３３４のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３３３のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号３３４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３３５のアミノ酸配列を含むＶＨ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列、及び／または配列番号３３６のアミノ酸配列を含むＶＬ領域からの１つ、２つまたは３つのＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、配列番号３３５のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、及び／または配列番号３３６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。

【0081】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体はＦｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域はヒト以外のＦｃ領域である。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域はマウスＦｃ領域である。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、マウスのＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂまたはＩｇＧ３Ｆｃ領域である。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、ウサギのＦｃ領域、例えばウサギのＩｇＧ Ｆｃ領域である。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、ラットのＦｃ領域、例えばラットのＩｇＧ２ｂ Ｆｃ領域である。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域はニワトリのＦｃ領域である。例えばＩＨＣに好適な各種Ｆｃ領域が当該技術分野において既知であり、本明細書での使用に検討される。

【0082】

ＣＤ１３７Ｌ抗体は、当該技術分野で公知の方法を使用して、１つのクラスまたはサブクラスから別のクラスまたはサブクラスに変換され得る。所望のクラスまたはサブクラスで抗体を産生するための例示的な方法は、ＣＤ１３７Ｌ抗体の重鎖をコードする核酸及びＣＤ１３７Ｌ抗体の軽鎖をコードする核酸を単離するステップと、Ｖ_Ｈ領域をコードする配列を単離するステップと、Ｖ_Ｈ配列を所望のクラスまたはサブクラスの重鎖定常領域をコードする配列に連結するステップと、細胞内で軽鎖遺伝子及び重鎖コンストラクトを発現させるステップと、ＣＤ１３７Ｌ抗体を収集するステップとを含む。

【0083】

さらに、本開示により提供される抗体はモノクローナルまたはポリクローナルであり得るが、好ましくはモノクローナルである。

【0084】

抗原結合フラグメント
いくつかの態様では、本開示は、本開示によって提供される抗ＣＤ１３７Ｌ抗体のいずれかの抗原結合フラグメントを提供する。

【0085】

本抗原結合フラグメントは、抗体の任意の配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、本抗原結合フラグメントは、以下のアミノ酸配列：（１）抗ＣＤ１３７Ｌ抗体の軽鎖、（２）抗ＣＤ１３７Ｌ抗体の重鎖、（３）抗ＣＤ１３７Ｌ抗体の軽鎖の可変領域、（４）抗ＣＤ１３７Ｌ抗体の重鎖の可変領域、（５）抗ＣＤ１３７Ｌ抗体の１つ以上のＨＶＲ（２つ、３つ、４つ、５つもしくは６つのＨＲＶ）または（６）抗ＣＤ１３７Ｌ抗体の軽鎖からの３つのＨＶＲ及び重鎖からの３つのＨＶＲを含む。

【0086】

いくつかの特定の実施形態では、本開示は、表１～３に列挙された抗体から選択される抗体の抗原結合フラグメントを提供する。

【0087】

他のいくつかの特定の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体の抗原結合フラグメントには、（ｉ）Ｖ_Ｌ、Ｖ_Ｈ、Ｃ_Ｌ、及びＣ_Ｈ１ドメインからなる一価フラグメントであるＦａｂフラグメント、（ｉｉ）ヒンジ領域でジスルフィド架橋により連結された２つのＦａｂフラグメントを含む二価フラグメントであるＦ（ａｂ’）_２フラグメント、（ｉｉｉ）Ｖ_Ｈ及びＣ_Ｈ１ドメインからなるＦｄフラグメント、（ｉｖ）抗体の単一アームのＶ_Ｌ及びＶ_ＨドメインからなるＦｖフラグメント、（ｖ）Ｖ_ＨドメインからなるｄＡｂフラグメント（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４－５４６）、（ｖｉ）単離されたＣＤＲ、ならびに（ｖｉｉ）抗体のＶ_Ｈ領域に連結された抗体のＶ_Ｌ領域を含むポリペプチドである単鎖抗体（ｓｃＦｖ）（Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．，（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－４２６及びＨｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：５８７９－５８８３）が含まれる。

【0088】

いくつかの特定の実施形態では、本抗原結合フラグメントは、表１に列挙された抗原結合フラグメントから選択されるＦａｂフラグメントである。

【0089】

抗体誘導体
本明細書に記載の抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、本開示の抗ＣＤ１３７Ｌ抗体から誘導された抗体を含み得る。

【0090】

いくつかのさらなる態様では、本開示は、本開示により提供されるＣＤ１３７Ｌ抗体のいずれかの誘導体を提供する。

【0091】

一態様では、本抗体誘導体は、本開示の例示的な抗体（「親抗体」）のアミノ酸配列を修飾し、一方で親抗体のアミノ酸配列の全体的な分子構造を保持しつつ誘導される。フレームワーク領域、ＨＶＲ領域、または定常領域など、親抗体鎖の任意の領域のアミノ酸配列を修飾してもよい。修飾の種類には、親抗体の１つ以上のアミノ酸の置換、挿入、欠失、またはそれらの組み合わせが含まれる。例えば、いくつかの実施形態では、本開示のＣＤＲ（例えば表１または表３に列挙されたもの）は、１つ、２つ、または３つ以上の置換（例えば、保存的置換）を含む。

【0092】

アミノ酸置換は、保存的置換及び非保存的置換の両方を包含する。「保存的アミノ酸置換」という用語は、２つのアミノ酸が極性、電荷、溶解度、疎水性、親水性、及び／または関連する残基の両親媒性などの特定の物理化学的特性において類似性を有する場合に、１つのアミノ酸を別のアミノ酸で置き換えることを意味する。例えば、典型的には、以下の群：（ａ）アラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、及びメチオニンなどの非極性（疎水性）アミノ酸、（ｂ）グリシン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、及びグルタミンなどの極性中性アミノ酸、（ｃ）アルギニン、リジン、ヒスチジンなどの正に帯電した（塩基性）アミノ酸、及び（ｄ）アスパラギン酸及びグルタミン酸などの負に帯電した（酸性）アミノ酸のそれぞれの中で置換を行うことができる。

【0093】

修飾は、ＨＶＲ、フレームワーク領域、または定常領域を含む、抗体のアミノ酸配列の任意の位置でなされ得る。一実施形態では、本開示は、本開示の例示的な抗体のＶ_Ｈ及びＶ_ＬＨＶＲ配列を含有するが、例示的な抗体のものとは異なるフレームワーク配列を含有する抗体誘導体を提供する。このようなフレームワーク配列は、生殖細胞系列抗体遺伝子配列を含む公開ＤＮＡデータベースまたは公開された参考文献から取得することができる。例えば、ヒト重鎖及び軽鎖可変領域遺伝子の生殖細胞系列ＤＮＡ配列は、Ｇｅｎｂａｎｋデータベースまたは「ＶＢａｓｅ」ヒト生殖細胞系列配列データベース（Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２（１９９１）、Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ，Ｉ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２７：７７６－７９８（１９９２）、及びＣｏｘ，Ｊ．Ｐ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：８２７－８３６（１９９４））に見出すことができる。抗体誘導体の構築に使用できるフレームワーク配列には、本開示の例示的な抗体によって使用されるフレームワーク配列と構造的に類似するもの、例えば本開示の例示的な抗体によって使用される、Ｖ_Ｈ３－２３フレームワーク配列及び／またはＶ_Ｌλ３もしくはλ１－１３フレームワーク配列に類似するものが含まれる。例えば、例示的な抗体のＨＶＲ＿Ｈ１、ＨＶＲ＿Ｈ２、及びＨＶＲ＿Ｈ３配列、ならびにＨＶＲ＿Ｌ１、ＨＶＲ＿Ｌ２、及びＨＶＲ＿Ｌ３配列は、フレームワーク配列が由来する生殖細胞系免疫グロブリン遺伝子に見られるものと同一の配列を有するフレームワーク領域に移植することができ、または、ＨＶＲ配列は、生殖細胞系列配列と比較して１つ以上の変異を含むフレームワーク領域に移植できる。

【0094】

特定の実施形態では、抗体誘導体は、本開示の例示的な抗体のアミノ酸配列を含むキメラ抗体である。一例において、１つ以上の例示的なヒト抗体由来の１つ以上のＨＶＲは、マウスまたはラットなどの非ヒト動物由来の抗体からのＨＶＲと組み合わされる。別の例において、キメラ抗体の全てのＨＶＲは、１つ以上の例示的な抗体に由来する。いくつかの特定の実施形態では、キメラ抗体は、例示的な抗体の重鎖可変領域または軽鎖可変領域由来の１、２、または３つのＨＶＲを含む。キメラ抗体は、当該技術分野で公知の従来の方法を使用して生成され得る。

【0095】

別のタイプの修飾は、Ｖ_Ｈ及び／またはＶ_Ｌ鎖のＨＲＶ領域内のアミノ酸残基を変異させることである。部位特異的変異導入またはＰＣＲ媒介変異導入を実施して変異（複数可）を導入し、抗体結合または他の目的の機能特性に対する効果を、当該技術分野で公知のｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏアッセイで評価できる。典型的には、保守的な置換が導入される。変異は、アミノ酸の付加及び／または欠失であり得る。さらに、典型的には、ＨＶＲ領域内の１、２、３、４、または５残基以下が変更される。いくつかの実施形態では、抗体誘導体は、重鎖ＨＶＲ及び／または軽鎖ＨＶＲに１、２、３、または４個のアミノ酸置換を含む。別の実施形態では、アミノ酸置換は、抗体中の１つ以上のシステインを別の残基、例えば、これらに限定されないが、アラニンまたはセリンに変更することである。システインは、標準または非標準のシステインであり得る。一実施形態では、抗体誘導体は、例示的な抗体のアミノ酸配列と比較して、重鎖ＨＶＲ領域に１、２、３、または４つの保存的アミノ酸置換を有する。

【0096】

また、Ｖ_Ｈ及び／またはＶ_Ｌ領域内のフレームワーク残基に修飾を加えることもできる。典型的には、そのようなフレームワークバリアントは、抗体の免疫原性を低下させるために作製されている。１つのアプローチは、１つ以上のフレームワーク残基を、対応する生殖細胞系列配列に「復帰変異」させることである。体細胞変異を受けた抗体は、抗体が由来する生殖細胞系列配列とは異なるフレームワーク残基を含有し得る。そのような残基は、抗体フレームワーク配列を、抗体が由来する生殖細胞系列配列と比較することによって特定することができる。フレームワーク領域配列をそれらの生殖細胞系列構成に戻すために、例えば、部位特異的変異誘発またはＰＣＲ媒介変異誘発によって、体細胞変異を生殖細胞系列配列に「復帰変異」させることができる。

【0097】

さらに、修飾はまた、例示的な抗体のＦｃ領域内でもなされ、典型的には、抗体の１つ以上の機能的特性、例えば、血清半減期、補体結合、Ｆｃ受容体結合、及び／または抗原依存性細胞傷害を変更し得る。一例では、ＣＨ１のヒンジ領域は、ヒンジ領域のシステイン残基の数が変化するように、例えば増加または減少するように修飾される。このアプローチについては、米国特許第５，６７７，４２５号にさらに記載されている。ＣＨ１のヒンジ領域のシステイン残基の数は、例えば、軽鎖及び重鎖の構築を容易にするため、または抗体の安定性を増加もしくは低下させるために変更される。別の場合では、抗体のＦｃヒンジ領域が変異して、抗体の生物学的半減期が減少する。

【0098】

さらに、本開示の抗体は、当該技術分野で公知の日常的な実験に従って、潜在的なグリコシル化部位またはパターンを変更するために修飾され得る。別の態様では、本開示は、可変領域のグリコシル化のパターンを変化させる軽鎖または重鎖の可変領域に少なくとも１つの変異を含む本開示の抗ＣＤ１３７Ｌ抗体の誘導体を提供する。このような抗体誘導体は、抗原の結合に関して増加した親和性及び／または改変された特異性を有し得る。変異は、Ｖ領域に新規のグリコシル化部位を追加するか、１つ以上のＶ領域グリコシル化部位（複数可）の位置を変更するか、または既存のＶ領域グリコシル化部位を除去し得る。一実施形態では、本開示は、重鎖可変領域のアスパラギンに潜在的なＮ結合型グリコシル化部位を有する抗ＣＤ１３７Ｌ抗体の誘導体を提供し、１つの重鎖可変領域の潜在的なＮ結合型グリコシル化部位が除去される。別の実施形態では、本開示は、重鎖可変領域のアスパラギンに潜在的なＮ結合型グリコシル化部位を有する抗ＣＤ１３７Ｌ抗体の誘導体を提供し、両方の重鎖可変領域の潜在的なＮ結合型グリコシル化部位が除去される。抗体のグリコシル化パターンを変更する方法は、当該技術分野で既知であり、その開示が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，９３３，３６８号に記載されているものなどがある。

【0099】

別の態様では、本開示は、追加の分子実体に連結された、本明細書に記載の抗ＣＤ１３７Ｌ抗体またはそれらの抗原結合フラグメントを含む抗体誘導体を提供する。追加の分子実体の例には、医薬品、ペプチドまたはタンパク質、検出剤または標識、及び抗体が含まれる。

【0100】

いくつかの実施形態では、抗体誘導体は、医薬品に連結された本開示の抗体を含む。医薬品の例には、細胞傷害剤または他のがん治療剤、及び放射性同位元素が含まれる。細胞傷害剤の具体例としては、タキソール、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルチシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１－デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ピュロマイシン、及びそれらの類似体または相同体が挙げられる。治療薬にはまた、例えば、代謝拮抗薬（例えば、メトトレキサート、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、シタラビン、５－フルオロウラシルデカルバジン）、アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、チオエパクロラムブシル、メルファラン、カルムスチン（ＢＳＮＵ）、及びロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロトスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣ、及びｃｉｓ－ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチン）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン（従前のダウノマイシン）及びドキソルビシン）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（従前はアクチノマイシン）、ブレオマイシン、ミトラマイシン、及びアントラマイシン（ＡＭＣ））、ならびに有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン及びビンブラスチン）が含まれる。診断的または治療的に使用するために抗体にコンジュゲートすることができる放射性同位元素の例としては、ヨウ素^１３１、インジウム^１１１、イットリウム^９０、及びルテチウム^１７７が挙げられるが、これらに限定されない。抗体を医薬品に連結する方法は、様々なリンカー技術を使用する等の方法が当該技術分野で知られている。リンカーの種類の例には、ヒドラゾン、チオエーテル、エステル、ジスルフィド、及びペプチド含有リンカーが含まれる。治療薬を抗体に連結する方法の詳細については、Ｓａｉｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．５５：１９９－２１５（２００３）；Ｔｒａｉｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．５２：３２８－３３７（２００３）、Ｐａｙｎｅ，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ３：２０７－２１２（２００３）、Ａｌｌｅｎ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ２：７５０－７６３（２００２）、Ｐａｓｔａｎ Ｉ．ａｎｄ Ｋｒｅｉｔｍａｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ ３：１０８９－１０９１（２００２）；Ｓｅｎｔｅｒ，Ｐ．Ｄ．ａｎｄ Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｃ．Ｊ．（２００１）Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．５３：２４７－２６４を参照されたい。

【0101】

特定の実施形態では、抗体誘導体は抗ＣＤ１３７Ｌ抗体多量体であり、これは抗体二量体、三量体、または単量体抗体の高次多量体などの抗ＣＤ１３７Ｌ抗体の多量体形態である。抗体多量体内の個々の単量体は、同一であっても異なっていてもよい。さらに、多量体内の個々の抗体は、同じまたは異なる結合特異性を有し得る。抗体の多量体化は、抗体の自然な凝集によって達成され得る。例えば、精製された抗体調製物（例えば、精製されたＩｇＧ４分子）の一部は、抗体ホモ二量体及びその他の高次抗体多量体を含むタンパク質凝集体を自発的に形成する。あるいは、抗体ホモ二量体は、架橋剤を使用することによって等、当該技術分野で既知の化学結合技術によって形成し得る。好適な架橋剤には、適切なスペーサーによって単離された２つの明確な反応基を有するヘテロ二官能性であるもの（例えば、ｍ－マレイミドベンゾイル－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル、スクシンイミジル４－（マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート、及びＮ－スクシンイミジルＳ－アセチルチオ－アセテート）、またはホモ二官能性であるもの（例えば、ジスクシンイミジルスベレート）が含まれる。そのようなリンカーは、例えば、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬから市販されている。抗体はまた、当該技術分野で既知の組換えＤＮＡ技術を介して多量体化するように作製され得る。

【0102】

本開示によって提供される他の抗体誘導体の例には、単鎖抗体、ダイアボディ、ドメイン抗体、ナノボディ、及びユニボディが含まれる。「単鎖抗体」（ｓｃＦｖ）は、Ｖ_Ｈドメインに連結されたＶ_Ｌドメインを含む単一のポリペプチド鎖からなり、Ｖ_Ｌドメイン及びＶ_Ｈドメインは対合して一価分子を形成する。一本鎖抗体は、当該技術分野で既知の方法に従って調製することができる（例えば、Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．，（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－４２６、及びＨｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：５８７９－５８８３を参照）。「ダイアボディ」は２つの鎖からなり、各鎖は、短いペプチドリンカーによって接続された同じポリペプチド鎖上の軽鎖可変領域に接続された重鎖可変領域を含み、同じ鎖上の２つの領域は互いに対合しないが、他方の鎖上に相補的ドメインを有し、二重特異性分子を形成する。ダイアボディを調製する方法は当該技術分野で既知である（例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ Ｐ．ｅｔ ａｌ．，（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４－６４４８、及びＰｏｌｊａｋ Ｒ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，（１９９４）Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ２：１１２１－１１２３を参照）。ドメイン抗体（ｄＡｂ）は抗体の小さな機能的結合単位であり、抗体の重鎖または軽鎖のいずれかの可変領域に対応している。ドメイン抗体は、細菌、酵母、哺乳動物の細胞系で良好に発現する。ドメイン抗体及びその産生方法のさらなる詳細は、当該技術分野で公知である（例えば、米国特許第６，２９１，１５８号；米国特許第６，５８２，９１５号；米国特許第６，５９３，０８１号；米国特許第６，１７２，１９７号；米国特許第６，６９６，２４５号；欧州特許第０３６８６８４号、及び欧州特許第０６１６６４０号；ＷＯ０５／０３５５７２、ＷＯ０４／１０１７９０、ＷＯ０４／０８１０２６、ＷＯ０４／０５８８２１、ＷＯ０４／００３０１９、ならびにＷＯ０３／００２６０９を参照）。ナノボディは、抗体の重鎖に由来する。ナノボディは、典型的には、単一の可変ドメインと２つの定常ドメイン（ＣＨ２及びＣＨ３）を含み、元の抗体の抗原結合能を保持する。ナノボディは、当該技術分野で公知の方法により調製され得る（例えば、米国特許第６，７６５，０８７号、米国特許第６，８３８，２５４号、ＷＯ０６／０７９３７２を参照）。ユニボディは、ＩｇＧ４抗体の１つの軽鎖と１つの重鎖からなる。ユニボディは、ＩｇＧ４抗体のヒンジ領域の除去により作製され得る。ユニボディ及びそれらを調製する方法のさらなる詳細は、ＷＯ２００７／０５９７８２に見出すことができる。

【0103】

ＣＤ１３７Ｌの発現の検出
いくつかの実施形態では、本開示は、試料中のＣＤ１３７Ｌの発現レベルを検出する方法に関する。いくつかの実施形態では、試料中のＣＤ１３７Ｌの発現レベルを測定することは、ＣＤ１３７Ｌのタンパク質発現レベルを測定することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、ヒト組織試料（例えば、腫瘍生検由来などの腫瘍由来）を得ることを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、ヒト組織試料（例えば、腫瘍生検由来などの腫瘍由来）を、本開示の抗ＣＤ１３７Ｌ抗体または抗原結合フラグメントに接触させることを含む。

【0104】

いくつかの実施形態では、本方法は、本開示の抗ＣＤ１３７Ｌ抗体または抗原結合フラグメントの、ヒト組織試料（例えば、腫瘍生検由来などの腫瘍由来）への結合を検出することを含む。いくつかの実施形態では、試料中のＣＤ１３７Ｌの発現レベルは、ＣＤ１３７Ｌのタンパク質発現のレベルを決定することにより測定される。試料におけるタンパク質の発現を測定する適切な方法は当技術分野において公知であり、例えば、免疫測定法、免疫組織化学検査（ＩＨＣ）、ＰＥＴイメージング、ウエスタンブロッティング、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）、フローサイトメトリー、及び質量分析がこれに含まれる。いくつかの実施形態では、ＣＤ１３７Ｌタンパク質発現のレベルは、免疫測定法、ウエスタンブロッティング、ＥＬＩＳＡ、ＩＨＣ、及び／またはフローサイトメトリーによって測定される。いくつかの実施形態では、試料は固定した組織試料、例えばＦＦＰＥ試料である。いくつかの実施形態では、試料は１つ以上のがん細胞を含む。いくつかの実施形態では、試料中のＣＤ１３７Ｌの発現レベルは、がん細胞によるＣＤ１３７Ｌ発現レベルである。いくつかの実施形態では、試料への抗体または抗原結合フラグメントの結合は、試料中のヒトＣＤ１３７Ｌの発現レベルを示す。

【0105】

対象
いくつかの実施形態では、本開示は、がんを患っているか、またはがんを患っていると考えられる対象に関する。いくつかの実施形態では、対象は、がんと診断されている。いくつかの実施形態では、対象は、がんと診断されていない。いくつかの実施形態では、対象は、がんを発症するリスクがある。

【0106】

対象は、当技術分野で公知の任意のがんを患っているか、または患っていると考えることができ、このようながんには例えば以下のものが含まれる：気管支癌（例えば、扁平上皮癌、小細胞癌、大細胞癌、及び腺癌）、肺胞細胞癌、気管支腺腫、軟骨腫過誤腫（非がん性）、中皮腫、及び肉腫（がん性）などの肺癌；粘液腫、線維腫、横紋筋腫などの心臓癌；骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、巨細胞腫、軟骨肉腫、多発性骨髄腫、骨肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、ユーイング腫瘍（ユーイング肉腫）、及び細網肉腫などの骨癌；神経膠腫（例えば、多形性膠芽腫）、悪性星状細胞腫、星状細胞腫、乏突起神経膠腫、髄芽腫、脊索腫、神経鞘腫、上衣腫、髄膜腫、下垂体腺腫、松果体腫、骨腫、血管芽腫、頭蓋咽頭腫、脊索腫、胚細胞腫、奇形腫、類皮嚢胞、及び血管腫などの脳癌；副腎癌（例えば、副腎皮質癌）；食道癌、平滑筋腫、類表皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、胃腺癌、腸脂肪腫、腸神経線維腫、腸線維腫、大腸ポリープ、結腸及び結腸直腸癌などの消化器系のがん；肝細胞腺腫、血管腫、肝細胞癌、線維層癌、胆管癌、肝芽腫、及び血管肉腫などの肝臓癌；腎腺癌、腎乳頭細胞癌、腎細胞癌、腎明細胞癌、副腎腫、及び腎盂の移行上皮癌などの腎癌；膀胱癌；急性リンパ性（リンパ芽球性）白血病、急性骨髄性（骨髄球性、骨髄性、骨髄芽球性、骨髄単球性）白血病、慢性リンパ球性白血病（例えば、セザリー症候群及び有毛細胞白血病）、慢性骨髄性（骨髄様、骨髄性、顆粒球性）白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、及び骨髄増殖性疾患（真性赤血球増加症、骨髄線維症、血小板血症、及び慢性骨髄性白血病などの骨髄増殖性疾患を含む）などの血液癌；基底細胞癌、扁平上皮癌、黒色腫、カポジ肉腫、及びパジェット病などの皮膚癌；頭頸部癌；網膜芽細胞腫や眼内黒色腫などの眼関連のがん；良性前立腺過形成、前立腺癌、及び精巣癌（例えば、セミノーマ、奇形腫、胚性癌、生殖細胞癌、絨毛癌）などの男性生殖器系のがん；乳癌；子宮癌（子宮内膜癌及び子宮癌肉腫）、子宮頸癌（子宮頸癌）、卵巣のがん（卵巣癌、卵巣漿液性嚢胞腺癌）、外陰癌、膣癌、卵管癌、及び胞状奇胎などの女性生殖器系のがん；甲状腺癌（乳頭癌、濾胞癌、未分化癌、または髄様癌を含む）及び胸腺腫；褐色細胞腫（副腎）及び傍神経節腫；副甲状腺の非がん性増殖；ならびに膵臓癌。

【0107】

いくつかの実施形態では、対象は、過去に１つ以上の抗がん療法を受けたことがない。いくつかの実施形態では、対象は、過去に１つ以上の抗がん療法を受けたことがある、及び／または現在１つ以上の抗がん療法を受けている。

【0108】

対象から得られる試料
いくつかの実施形態では、本開示は、対象から得られた試料中のＣＤ１３７Ｌの発現レベルを測定することに関する。いくつかの実施形態では、ＣＤ１３７Ｌの発現レベルは、対象から得られた１つ以上（例えば、１つ以上、２つ以上、３つ以上、４つ以上等）の試料において測定する。疾患細胞及び／または目的標的（例えば、全長ＣＤ１３７Ｌ、可溶性ＣＤ１３７Ｌフラグメントを含めたＣＤ１３７Ｌフラグメント）を含むことが知られているまたは含むと考えられている組織及び／または体液の形態をとる任意の適切な試料が、本明細書に記載の方法で使用することができ、例えば、喀痰、胸膜液、リンパ液、骨髄、血液、血漿、血清、尿、組織試料（がん細胞を含むことが知られているまたは含むと予想される試料）、腫瘍試料、腫瘍生検等がこれに含まれる。いくつかの実施形態では、試料は血清試料である。いくつかの実施形態では、試料は腫瘍試料である。いくつかの実施形態では、試料は腫瘍生検である。いくつかの実施形態では、試料は１つ以上のがん細胞を含む。

【0109】

適切な組織及び／または体液試料を得る方法（例えば、特定のタイプ、位置、疾患組織等から代表的な試料を得るのに適した方法）は当業者に周知されており、例えば、切除、骨髄生検または骨髄吸引、内視鏡生検または内視鏡吸引（例えば、膀胱鏡検査、気管支鏡検査、結腸鏡検査等）、針生検または針吸引（例えば、穿刺吸引、コア針生検、吸引生検、画像誘導下生検等）、皮膚生検（例えば、薄片生検、パンチ生検、切開生検、切除生検等）、様々な他の外科組織（例えば、腫瘍組織）の生検及び／または切除戦略、ならびに体液収集（例えば、採尿、血液、血清、血漿、喀痰等）がこれに含まれる。

【0110】

いくつかの実施形態では、対象から得られた１つ以上の試料において、疾患（例えば、がん性）細胞が濃縮される。組織または体液調製物における疾患（例えば、がん性）細胞の濃縮方法は当技術分野で公知であり、例えば、フローサイトメトリーにより正常細胞から疾患（例えば、がん性）細胞を分離することによる方法がこれに含まれる。いくつかの実施形態では、ＣＤ１３７Ｌの発現レベルは、濃縮試料において測定される。いくつかの実施形態では、ＣＤ１３７Ｌの発現レベルは、単離後に濃縮されていない、または別の方法で改変されていない試料において測定される。

【0111】

いくつかの実施形態では、１つ以上の試料は、従来の方法論によって固定（すなわち、保存）される（例えば、“Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｔａｉｎｉｎｇ Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ ｔｈｅ Ａｒｍｅｄ Ｆｏｒｃｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，” ３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（１９６０）Ｌｅｅ Ｇ．Ｌｕｎａ，ＨＴ（ＡＳＣＰ）Ｅｄｉｔｏｒ，Ｔｈｅ Ｂｌａｋｓｔｏｎ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｔｈｅ Ａｒｍｅｄ Ｆｏｒｃｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ（１９９４）Ｕｌｒｅｋａ Ｖ．Ｍｉｋｅｌ，Ｅｄｉｔｏｒ，Ａｒｍｅｄ Ｆｏｒｃｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．を参照）。固定液の選択は、当業者により、試料が分析される目的のために決定され得る。固定の長さは、当業者に認識されるように、使用する組織試料及び固定液（例えば、中性緩衝ホルマリン、パラホルムアルデヒド等）のサイズ及びタイプに依存する。いくつかの実施形態では、ＣＤ１３７Ｌの発現レベルは、固定されている試料において測定される。いくつかの実施形態では、ＣＤ１３７Ｌの発現レベルは、単離後に固定されていない、または別の方法で改変されていない試料において測定される。

【0112】

いくつかの実施形態では、１つ以上の試料は、抗がん療法（例えば、抗ＣＤ１３７抗体療法及び／またはチェックポイント遮断免疫療法）による投与の前に対象から得られる。いくつかの実施形態では、１つ以上の試料は、抗がん療法（例えば、抗ＣＤ１３７抗体療法及び／またはチェックポイント遮断免疫療法）の第１及び／または後続の用量の投与の後に対象から得られる。いくつかの実施形態では、１つ以上の試料は、抗がん療法レジメン（例えば、抗ＣＤ１３７抗体療法及び／またはチェックポイント遮断免疫療法）の完了後に対象から得られる。いくつかの実施形態では、１つ以上の試料は、抗がん療法レジメン（例えば、抗ＣＤ１３７抗体療法及び／またはチェックポイント遮断免疫療法）の前、最中、及び完了後に対象から得られる。

【0113】

参照レベルとの比較
いくつかの実施形態では、本開示は、対象から得られた試料におけるＣＤ１３７Ｌの発現レベルをＣＤ１３７Ｌの発現の参照レベルと比較することに関する。いくつかの実施形態では、参照レベルは、参照試料（例えば、参照細胞（Ｒａｊｉ（ＡＴＣＣ、ＣＣ－８６）またはＤａｕｄｉ（ＡＴＣＣ、ＣＣＬ－２１３）細胞株を含むがこれに限定されない細胞株など）、抗ＣＤ１３７抗体療法に応答性であると判定された１例以上の患者から採取された対応する試料、抗ＣＤ１３７抗体療法に非応答性であると判定された１例以上の患者から採取された対応する試料、対応する隣接正常組織等）におけるＣＤ１３７Ｌの発現レベルである。いくつかの実施形態では、参照レベルは、対象の試料におけるＣＤ１３７Ｌの発現レベルを測定するのに使用されたものと同じ方法を用いて、参照試料において測定される。いくつかの実施形態では、参照レベルは、対象の試料におけるＣＤ１３７Ｌの発現レベルを測定するのに使用されたものとは異なる方法を用いて、参照試料において測定される。

【0114】

理論に束縛されることは望まないが、抗ＣＤ１３７抗体処置は、ＣＤ１３７Ｌ：ＣＤ１３７相互作用ほど顕著には免疫細胞上のＣＤ１３７の下方調節をもたらさない可能性があると考えられている。そのため、低いＣＤ１３７Ｌ発現を有する腫瘍またはがん細胞は、（例えば、相互作用細胞においてＣＤ１３７の下方調節を引き起こすより高いレベルのＣＤ１３７Ｌ発現を有する腫瘍またはがん細胞と比較して）より高いＣＤ１３７を有する抗腫瘍Ｔ細胞と相互作用する可能性がある。さらに、ＣＤ１３７ＬのＣＤ１３７との結合を遮断する抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体の使用は、ＣＤ１３７シグナリングを刺激し、一方で応答細胞におけるＣＤ１３７のＣＤ１３７Ｌ媒介下方調節を遮断するという点において、有利であり得る。

【0115】

いくつかの実施形態では、参照レベルは、１つ以上の参照細胞におけるＣＤ１３７Ｌの発現レベル（例えば、発現の平均レベル）である。いくつかの実施形態では、１つ以上の参照細胞は、がん患者から単離された疾患組織から採取された細胞（例えば、副腎皮質癌、膀胱尿路上皮癌、乳房浸潤癌、子宮頸癌または子宮頸管内癌、胆管癌、結腸腺癌、結腸直腸腺癌、リンパ系新生物びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、食道癌、多形膠芽腫及び／または低悪性度グリオーマ、頭頸部扁平上皮癌、腎嫌色素、腎明細胞癌、腎乳頭細胞癌、急性骨髄性白血病、低悪性度グリオーマ、肝細胞癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、中皮腫、卵巣漿液性嚢胞腺癌、膵臓腺癌、褐色細胞腫または傍神経節腫、前立腺腺癌、直腸腺癌、肉腫、皮膚黒色腫、胃腺癌、胃または食道癌、精巣胚細胞腫瘍、甲状腺癌、胸腺腫、子宮体部内膜癌、子宮癌肉腫、ブドウ膜黒色腫などを患っている患者からの１つ以上のがん細胞、等）である。いくつかの実施形態では、１つ以上の参照細胞は、がん細胞株（例えば、肝臓癌細胞株、結腸癌細胞株、黒色腫細胞株、肺癌細胞株、膵臓癌細胞株、前立腺癌細胞株、Ｂ細胞リンパ腫細胞株、Ｔ細胞リンパ腫細胞株等）からの１つ以上の細胞である。いくつかの実施形態では、１つ以上の参照細胞は、対象における隣接正常組織の１つ以上の細胞である（例えば、（免疫組織化学的染色などにより）患者からの腫瘍試料におけるＣＤ１３７Ｌ発現を、腫瘍に隣接する正常組織におけるＣＤ１３７Ｌ発現と比較する、等）。

【0116】

いくつかの実施形態では、参照レベルは、抗ＣＤ１３７抗体療法に応答性であると判定された１例以上の患者（例えば、臨床医により抗ＣＤ１３７抗体療法に応答性であると判定された１例以上の患者（例えば、臨床試験で抗ＣＤ１３７抗体を用いた治療を受けている患者）から単離された１つ以上の試料）から単離された１つ以上の試料におけるＣＤ１３７Ｌの発現レベルである。いくつかの実施形態では、参照レベルは、抗ＣＤ１３７抗体療法に非応答性であると判定された１例以上の患者から単離された１つ以上の試料（例えば、臨床医により抗ＣＤ１３７抗体療法に非応答性であると判定された１例以上の患者（例えば、臨床試験で抗ＣＤ１３７抗体を用いた治療を受けている患者）から単離された１つ以上の試料）におけるＣＤ１３７Ｌの発現レベルである。

【0117】

いくつかの実施形態では、参照レベルは、ＣＤ１３７Ｌ発現の所定のレベル（例えば、複数の参照患者から単離された疾患試料（例えば、組織生検または血清試料など）のデータベースにおけるＣＤ１３７Ｌの発現の平均レベル；複数の健康な参照患者から単離された試料（例えば、組織生検または血清試料など）のデータベースにおけるＣＤ１３７Ｌの発現の平均レベル；等）である。

【0118】

いくつかの実施形態では、ＣＤ１３７Ｌの発現の参照レベルは発現の検出可能レベルを指す。すなわち、いくつかの実施形態では、対象から得られた試料において測定されたＣＤ１３７Ｌの発現レベルは、試料におけるＣＤ１３７Ｌの発現レベルが検出不可能、例えば、検出限界未満であるときに、参照レベルよりも低いとみなされる。

【0119】

いくつかの実施形態では、対象から得られた試料において測定されたＣＤ１３７Ｌの発現レベルは、試料におけるＣＤ１３７Ｌの発現レベルが、参照レベルよりも少なくとも約２５％低いときに、参照レベルよりも低いとみなされる。例えば、対象から得られた試料において測定されたＣＤ１３７Ｌの発現レベルは、試料におけるＣＤ１３７Ｌの発現レベルが、参照レベルよりも少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％低いときに、参照レベルよりも低いとみなされる。いくつかの実施形態では、対象から得られた試料において測定されるＣＤ１３７Ｌの発現レベルは、試料におけるＣＤ１３７Ｌの発現レベルが、参照レベルよりも少なくとも約１倍低いときに、参照レベルよりも低いとみなされる。例えば、対象から得られた試料において測定されるＣＤ１３７Ｌの発現レベルは、試料におけるＣＤ１３７Ｌの発現レベルが、参照レベルよりも少なくとも約１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約４．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約５．５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約６．５倍、少なくとも約７倍、少なくとも約７．５倍、少なくとも約８倍、少なくとも約８．５倍、少なくとも約９倍、少なくとも約９．５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１００倍、または少なくとも約１０００倍低いときに、参照レベルよりも低いとみなされる。いくつかの実施形態では、対象から得られた試料におけるＣＤ１３７Ｌの発現レベルは、検出限界未満である。いくつかの実施形態では、対象から得られた試料において測定されるＣＤ１３７Ｌの発現レベルは、試料におけるＣＤ１３７Ｌの発現レベルが検出限界未満であり、一方で参照レベルが検出限界を上回るとき、検出可能であるとき、及び／またはゼロではないときに、参照レベルよりも低いとみなされる。いくつかの実施形態では、ＣＤ１３７Ｌ発現レベルを測定するためのアッセイを実施したときに、レベルが認識可能なシグナル、検出可能なシグナルをもたらさないとき、及び／または適切な陰性対照と有意差がない（例えば、ＣＤ１３７ＬのＲＮＡ転写物発現を測定するアッセイ（例えば、ＲＴ－ＰＣＲ、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、及び／または次世代シークエンシングなど）の検出限界を下回る、ＣＤ１３７Ｌタンパク質発現を測定するアッセイ（例えば、免疫測定法、ＰＥＴイメージング、ウエスタンブロッティング、ＥＬＩＳＡ、免疫組織化学検査、及び／またはフローサイトメトリーなど）の検出限界を下回る、等）ときに、レベルは検出限界未満とみなされる。

【0120】

いくつかの実施形態では、対象は、対象から得られた試料におけるＣＤ１３７Ｌの発現レベルが参照レベルよりも低いときに、有効量の抗ＣＤ１３７抗体を投与される。いくつかの実施形態では、対象は、対象から得られた試料におけるＣＤ１３７Ｌの発現レベルが参照レベルよりも低いときに、抗ＣＤ１３７抗体に応答する可能性があると判定される。いくつかの実施形態では、対象は、抗ＣＤ１３７抗体に応答する可能性があると判定された後に、有効量の抗ＣＤ１３７抗体を投与される。いくつかの実施形態では、がんを有する対象は、対象から得られた試料におけるＣＤ１３７Ｌの発現レベルが参照レベルよりも低いときに、抗ＣＤ１３７抗体を用いた治療向けに選択される。いくつかの実施形態では、対象は、対象から得られた試料におけるＣＤ１３７Ｌの発現レベルが参照レベルよりも低いときに、抗ＣＤ１３７抗体療法への登録に陽性分類される。

【0121】

いくつかの実施形態では、対象から得られた試料において測定されたＣＤ１３７Ｌの発現レベルは、試料におけるＣＤ１３７Ｌの発現レベルが参照レベルよりも少なくとも約５％高いときに、参照レベルよりも高いとみなされる。例えば、対象から得られた試料において測定されたＣＤ１３７Ｌの発現レベルは、試料におけるＣＤ１３７Ｌの発現レベルが、参照レベルよりも少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％高いとき、参照レベルよりも高いとみなされる。いくつかの実施形態では、対象から得られた試料において測定されるＣＤ１３７Ｌの発現レベルは、試料におけるＣＤ１３７Ｌの発現レベルが、参照レベルよりも少なくとも約１倍高いときに、参照レベルよりも高いとみなされる。例えば、対象から得られた試料において測定されるＣＤ１３７Ｌの発現レベルは、試料におけるＣＤ１３７Ｌの発現レベルが、参照レベルよりも少なくとも約１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約４．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約５．５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約６．５倍、少なくとも約７倍、少なくとも約７．５倍、少なくとも約８倍、少なくとも約８．５倍、少なくとも約９倍、少なくとも約９．５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１００倍、または少なくとも約１０００倍高いときに、参照レベルよりも高いとみなされる。いくつかの実施形態では、参照試料におけるＣＤ１３７Ｌの発現レベルは、検出限界未満である。いくつかの実施形態では、対象から得られた試料において測定されるＣＤ１３７Ｌの発現レベルは、試料におけるＣＤ１３７Ｌの発現レベルが検出限界を上回り、検出可能であり、及び／またはゼロではなく、一方で参照試料におけるＣＤ１３７Ｌの発現レベルが検出限界未満であるときに、参照レベルよりも高いとみなされる。いくつかの実施形態では、ＣＤ１３７Ｌ発現レベルを測定するためのアッセイを実施したときに、レベルが認識可能なシグナル、検出可能なシグナルをもたらさないとき、及び／または適切な陰性対照と有意差がない（例えば、ＣＤ１３７ＬのＲＮＡ転写物発現を測定するアッセイ（例えば、ＲＴ－ＰＣＲ、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、及び／または次世代シークエンシングなど）の検出限界を下回る、ＣＤ１３７Ｌタンパク質発現を測定するアッセイ（例えば、免疫測定法、ＰＥＴイメージング、ウエスタンブロッティング、ＥＬＩＳＡ、免疫組織化学検査、及び／またはフローサイトメトリーなど）の検出限界を下回る、等）ときに、レベルは検出限界未満とみなされる。

【0122】

いくつかの実施形態では、対象は、対象から得られた試料におけるＣＤ１３７Ｌの発現レベルが参照レベルよりも高いときに、有効量のチェックポイント遮断免疫療法を投与される。いくつかの実施形態では、対象は、対象から得られた試料におけるＣＤ１３７Ｌの発現レベルが参照レベルよりも高いときに、チェックポイント遮断免疫療法に応答する可能性があると判定される。いくつかの実施形態では、対象は、チェックポイント遮断免疫療法に応答する可能性があると判定された後に、有効量のチェックポイント遮断免疫療法を投与される。いくつかの実施形態では、がんを有する対象は、対象から得られた試料におけるＣＤ１３７Ｌの発現レベルが参照レベルよりも高いときに、チェックポイント遮断免疫療法を用いた治療向けに選択される。いくつかの実施形態では、対象は、対象から得られた試料におけるＣＤ１３７Ｌの発現レベルが参照レベルよりも高いときにチェックポイント遮断免疫療法への登録に対し陽性分類される。いくつかの実施形態では、対象は、対象から得られた試料におけるＣＤ１３７Ｌの発現レベルが参照レベルよりも高いときに、抗ＣＤ１３７抗体療法への登録に対し陰性分類される。

【0123】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、ＣＤ１３７の１つ以上の活性を活性化または強化する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体は、（例えば、Ｔ細胞などのＣＤ１３７発現細胞を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイで）以下の特性のうちの１つ以上を示す：Ｔ細胞（例えば、ＣＤ８＋ Ｔ細胞）増殖の刺激、Ｔ細胞によるサイトカイン（例えば、ＩＦＮ－γ）分泌の誘導、及び（例えば、ＮＦκＢレポーターアッセイにおいて）ＮＦκＢ活性化の誘導。

【0124】

ＣＤ１３７Ｌ発現及び抗ＣＤ１３７抗体療法
いくつかの実施形態では、本開示は、がんの治療またはがんの進行の遅延を必要とする対象におけるがんを治療するまたはがんの進行を遅延させる方法であって、対象から得られた試料におけるＣＤ１３７Ｌの発現レベルが参照レベルよりも低い場合に、有効量の抗ＣＤ１３７抗体を対象に投与することを含む、方法に関する。いくつかの実施形態では、方法は、対象から試料を得ることと、抗ＣＤ１３７抗体を投与する前に、試料におけるＣＤ１３７Ｌの発現レベルを測定することとを含む。いくつかの実施形態では、対象から得られた試料におけるＣＤ１３７Ｌの発現レベルは、検出限界未満である。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＤ１３７Ｌの発現が検出限界未満であるときに、抗ＣＤ１３７抗体を投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、本明細書に記載の抗ＣＤ１３７抗体のうちのいずれか１つ以上である。いくつかの実施形態では、試料中のＣＤ１３７Ｌの発現レベルは、本明細書に記載の抗ＣＤ１３７Ｌ抗体の１つを使用して、例えばＩＨＣを介して決定される。

【0125】

いくつかの実施形態では、本開示は、対象が抗ＣＤ１３７抗体に応答する可能性があるかどうかを判定する方法に関する。いくつかの実施形態では、方法は、対象から試料を得ることと、試料におけるＣＤ１３７Ｌの発現レベルを測定することと、試料におけるＣＤ１３７Ｌの発現レベルが参照レベルよりも低いときに対象が抗ＣＤ１３７抗体に応答する可能性があると判定することとを含む。いくつかの実施形態では、対象から得られた試料におけるＣＤ１３７Ｌの発現レベルは、検出限界未満である。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＤ１３７Ｌの発現が検出限界未満であるときに、抗ＣＤ１３７抗体に応答する可能性があると判定される。いくつかの実施形態では、試料中のＣＤ１３７Ｌの発現レベルは、本明細書に記載の抗ＣＤ１３７Ｌ抗体の１つを使用して、例えばＩＨＣを介して決定される。

【0126】

いくつかの実施形態では、本開示は、がんの治療またはがんの進行の遅延を必要とする対象におけるがんを治療するまたはがんの進行を遅延させる方法であって、対象から得られる試料中のＣＤ１３７Ｌの発現に基づいて、対象が抗ＣＤ１３７抗体に応答する可能性があることが判定された後に、有効量の抗ＣＤ１３７抗体を対象に投与することを含む、方法に関する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、本明細書に記載の抗ＣＤ１３７抗体のうちのいずれか１つ以上である。いくつかの実施形態では、対象の応答性は治療有効性を含む。いくつかの実施形態では、対象の応答性は腫瘍体積の低減を含む。いくつかの実施形態では、対象の応答性は血清学的応答性を含む。

【0127】

いくつかの実施形態では、本開示は、抗ＣＤ１３７抗体を用いた治療向けにがんを有する対象を選択する方法に関する。いくつかの実施形態では、方法は、対象から得られた試料におけるＣＤ１３７Ｌの発現レベルを測定することと、試料におけるＣＤ１３７Ｌの発現レベルが参照レベルよりも低い場合に、抗ＣＤ１３７抗体を用いた治療向けに対象を選択することとを含む。いくつかの実施形態では、対象から得られた試料におけるＣＤ１３７Ｌの発現レベルは、検出限界未満である。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＤ１３７Ｌの発現が検出限界未満であるときに、抗ＣＤ１３７抗体を用いた治療向けに選択される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、本明細書に記載の抗ＣＤ１３７抗体のうちのいずれか１つ以上である。いくつかの実施形態では、試料中のＣＤ１３７Ｌの発現レベルは、本明細書に記載の抗ＣＤ１３７Ｌ抗体の１つを使用して、例えばＩＨＣを介して決定される。

【0128】

本開示の特定の態様は、例えば、本明細書に開示される治療方法及び関連する使用において使用するための、抗ＣＤ１３７抗体及びそれらの抗原結合フラグメントに関する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体はヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに結合する。いくつかの態様では、単離された抗ＣＤ１３７抗体は、配列番号３３７のアミノ酸残基３４～１０８または３４～９３内のエピトープでヒトＣＤ１３７に結合する。
ＭＧＮＳＣＹＮＩＶＡＴＬＬＬＶＬＮＦＥＲＴＲＳＬＱＤＰＣＳＮＣＰＡＧＴＦＣＤＮＮＲＮＱＩＣＳＰＣＰＰＮＳＦＳＳＡＧＧＱＲＴＣＤＩＣＲＱＣＫＧＶＦＲＴＲＫＥＣＳＳＴＳＮＡＥＣＤＣＴＰＧＦＨＣＬＧＡＧＣＳＭＣＥＱＤＣＫＱＧＱＥＬＴＫＫＧＣＫＤＣＣＦＧＴＦＮＤＱＫＲＧＩＣＲＰＷＴＮＣＳＬＤＧＫＳＶＬＶＮＧＴＫＥＲＤＶＶＣＧＰＳＰＡＤＬＳＰＧＡＳＳＶＴＰＰＡＰＡＲＥＰＧＨＳＰＱＩＩＳＦＦＬＡＬＴＳＴＡＬＬＦＬＬＦＦＬＴＬＲＦＳＶＶＫＲＧＲＫＫＬＬＹＩＦＫＱＰＦＭＲＰＶＱＴＴＱＥＥＤＧＣＳＣＲＦＰＥＥＥＥＧＧＣＥＬ（配列番号３３７）
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、配列番号３３７のアミノ酸残基３４～３６、５３～５５及び９２～９３からなる群から選択される、１つ以上のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、配列番号３３７のアミノ酸残基３４～３６のうち１つ以上、アミノ酸残基５３～５５のうち１つ以上、及びアミノ酸残基９２～９３のうち１つ以上に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、配列番号３３７のアミノ酸残基１０９～１１２、１２５、１２６、１３５～１３８、１５０及び１５１からなる群から選択される１つ以上のアミノ酸残基に結合しない。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、配列番号３３７のアミノ酸残基１０９～１１２、１２５、１２６、１３５～１３８、１５０及び１５１に結合しない。

【0129】

いくつかの実施形態では、抗体は、表面プラズモン共鳴により測定されるとき、５０ｎＭ以下のＫ_ＤでヒトＣＤ１３７に結合する。ある特定の実施形態では、抗体は、カニクイザル、マウス、ラット、及びイヌからなるリストから選択される少なくとも１つの非ヒト種と交差反応性であり得る。

【0130】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、アミノ酸配列ＦＳＬＳＴＧＧＶＧＶＧＷＩ（配列番号３３８）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＬＡＬＩＤＷＡＤＤＫＹＹＳＰＳＬＫＳＲＬ（配列番号３３９）を含むＨＶＲ－Ｈ２、及びアミノ酸配列ＡＲＧＧＳＤＴＶＩＧＤＷＦＡＹ（配列番号３４０）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む抗体重鎖可変領域と、アミノ酸配列ＲＡＳＱＳＩＧＳＹＬＡ（配列番号３４１）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＤＡＳＮＬＥＴＧＶ（配列番号３４２）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＹＣＱＱＧＹＹＬＷＴ（配列番号３４３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗体軽鎖可変領域とを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、配列番号３４４のアミノ酸配列、もしくは配列番号３４４の配列の少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％）を有する配列を含む抗体重鎖可変領域、及び／または配列番号３４５のアミノ酸配列、もしくは配列番号３４５の配列の少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％）を有する配列を含む抗体軽鎖可変領域を含む。
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＳＬＳＴＧＧＶＧＶＧＷＩＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＬＡＬＩＤＷＡＤＤＫＹＹＳＰＳＬＫＳＲＬＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＬＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＳＤＴＶＩＧＤＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３４４）
ＤＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＳＩＧＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＤＡＳＮＬＥＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＧＹＹＬＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号３４５）

【0131】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、アミノ酸配列ＦＳＬＳＴＧＧＶＧＶＧＷＩ（配列番号３３８）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＬＡＬＩＤＷＡＤＤＫＹＹＳＰＳＬＫＳＲＬ（配列番号３３９）を含むＨＶＲ－Ｈ２、及びアミノ酸配列ＡＲＧＧＳＤＴＶＩＧＤＷＦＡＹ（配列番号３４０）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む抗体重鎖可変領域と、アミノ酸配列ＲＡＳＱＳＩＧＳＹＬＡ（配列番号３４１）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＤＡＳＮＬＥＴＧＶ（配列番号３４２）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＹＣＱＱＧＹＹＬＷＴ（配列番号３４３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗体軽鎖可変領域とを含む抗ＣＤ１３７抗体と交差競合する、または同じエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、配列番号３４４のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域と、配列番号３４５のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域とを含む抗ＣＤ１３７抗体と交差競合する、または同じエピトープに結合する。

【0132】

国際公開第ＷＯ２０１９０３７７１１号に記載されている任意の抗ＣＤ１３７抗体が、本開示の方法において有用であり得る。

【0133】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体はウトミルマブ（ＰＦ－０５０８２５６６；Ｐｆｉｚｅｒ）である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体はウレルマブ（ＢＭ－６６３５１３；Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。これらの抗体の配列及び構造は当該技術分野において既知である（例えば、Ｃｈｉｎ， Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．９：４６７９を参照）。

【0134】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３７抗体は、ヒトＣＤ１３７に対してアゴニスト活性を有する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、ヒトＣＤ１３７を発現している細胞（例えば、ヒト細胞）が抗ＣＤ１３７抗体と接触したとき、ヒトＣＤ１３７の１つ以上（例えば、１つ以上、２つ以上、３つ以上など）の活性を誘導する。各種のＣＤ１３７活性が当該技術分野において既知であり、ＮＦ－κＢ－依存的な転写の誘導、Ｔ細胞増殖の誘導、Ｔ細胞の生存の延長、活性化Ｔ細胞の共刺激、サイトカイン分泌（ＩＬ－２など）の誘導及び単核細胞活性化の誘導が挙げられ得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、１つ以上のＣＤ１３７活性は、ＣＤ１３７の、ＣＤ１３７リガンドへの結合ではない。ＣＤ１３７活性（例えば、ＮＦ－κＢ－依存的な転写及び／またはＴ細胞増殖の誘導など）を測定する方法は、当該技術分野において既知である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、ヒトＣＤ１３７を発現している細胞（例えば、ヒト細胞）において、ＮＦ－κＢ依存的な転写を増加させる。いくつかの実施形態では、ＮＦ－κＢ依存的な転写は、抗ＣＤ１３７抗体と接触した、ＣＤ１３７を発現している細胞（例えば、ヒト細胞）において、抗体と接触していない対応する細胞と比較して、約１０％以上、約２０％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、または約９９％以上増加する。いくつかの実施形態では、ＮＦ－κＢ依存的な転写は、抗ＣＤ１３７抗体と接触した、ＣＤ１３７を発現している細胞（例えば、ヒト細胞）において、抗体と接触していない対応する細胞と比較して、約２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１００倍、１０００倍以上増加する。

【0135】

抗体産生
本開示の抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号に記載のような組み換え法及び組成物を用いて産生できる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の抗体をコードする単離された核酸が提供される。このような核酸は、抗体のＶ_Ｌを構成するアミノ酸配列及び／または抗体のＶ_Ｈを構成するアミノ酸配列（例えば、抗体の軽鎖及び／または重鎖）をコードし得る。いくつかの実施形態では、本明細書では、このような核酸を含む１つ以上のベクター（例えば、発現ベクター）が提供される。いくつかの実施形態では、このような核酸を含む宿主細胞が提供される。このような実施形態では、宿主細胞は、（１）抗体のＶ_Ｌを構成するアミノ酸配列及び抗体のＶ_Ｈを構成するアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、または（２）抗体のＶ_Ｌを構成するアミノ酸配列をコードする核酸を含む第１のベクター及び抗体のＶ_Ｈを構成するアミノ酸配列をコードする核酸を含む第２のベクターを含む（例えば、形質転換されている）。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、真核細胞、例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞またはリンパ系細胞（例えば、Ｙ０、ＮＳ０、Ｓｐ２０細胞）である。いくつかの実施形態では、本開示の抗体はＣＨＯ細胞内で産生される。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は修飾されており、Ｃ末端リジン残基を含まない（例えば、本明細書に記載の抗体重鎖のＣ末端リジン残基が（例えば、抗体産生の前または最中に）除去されている）。いくつかの実施形態では、抗体を作製する方法であって、上記に示されるように、抗体の発現に適した条件下で、抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を培養することと、任意選択で、宿主細胞（または宿主細胞培地）から抗体を回収することとを含む、方法が提供される。

【0136】

本開示の抗体の組み換え産生に関しては、抗体をコードする核酸は、例えば上述のように、宿主細胞内でのさらなるクローニング及び／または発現のために単離され１つ以上のベクター内に挿入される。このような核酸は、従来の手順を使用して（例えば、抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合可能である、オリゴヌクレオチドプローブを使用することにより）、容易に単離され、配列決定され得る。

【0137】

抗体コードベクターのクローニングまたは発現に適切な宿主細胞には、原核生物細胞または真核生物細胞が含まれる。例えば、抗体は、特にグリコシル化及びＦｃエフェクター機能が必要とされない場合、細菌内で産生されてもよい。細菌内での抗体フラグメント及びポリペプチドの発現については、例えば、米国特許第５，６４８，２３７号、同第５，７８９，１９９号、及び同第５，８４０，５２３号を参照されたい。（また、Ｅ．ｃｏｌｉにおける抗体フラグメントの発現について説明しているＣｈａｒｌｔｏｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３），ｐｐ．２４５－２５４も参照）発現後、抗体は、可溶性画分中の細菌細胞ペーストから単離され得、さらに精製され得る。

【0138】

原核生物に加えて、糸状菌または酵母などの真核微生物は、抗体コードベクターに適したクローニングまたは発現宿主であり、これにはグリコシル化経路が「ヒト化」され、部分的または完全なヒトグリコシル化パターンを有する抗体の産生をもたらす菌及び酵母菌株が含まれる。Ｇｅｒｎｇｒｏｓｓ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２２：１４０９－１４１４（２００４）及びＬｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２４：２１０－２１５（２００６）を参照されたい。

【0139】

グリコシル化抗体の発現に好適な宿主細胞はまた、多細胞生物（無脊椎動物及び脊椎動物）由来である。無脊椎動物細胞の例には、植物細胞及び昆虫細胞が含まれる。特にＳｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ細胞のトランスフェクション向けに、昆虫細胞と併せて使用され得る多数のバキュロウイルス株が同定されている。

【0140】

植物細胞培養物も、宿主細胞として利用され得る。例えば、米国特許第５，９５９，１７７号、同第６，０４０，４９８号、同第６，４２０，５４８号、同第７，１２５，９７８号、及び同第６，４１７，４２９号（トランスジェニック植物において抗体を産生するためのＰＬＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ（商標）技術について説明）を参照されたい。

【0141】

脊椎動物細胞もまた、宿主として使用され得る。例えば、懸濁液中で成長させるのに適している哺乳動物細胞株が有用であり得る。有用な哺乳動物宿主細胞株の他の例としては、ＳＶ４０により形質転換されたサル腎臓ＣＶ１株（ＣＯＳ－７）（例えば、Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ．３６：５９（１９７７）に記載されている２９３または２９３細胞）、ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ）、マウスセルトリ細胞（例えば、Ｍａｔｈｅｒ，Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．２３：２４３－２５１（１９８０）に記載されているＴＭ４細胞）、サル腎臓細胞（ＣＶ１）、アフリカミドリザル腎臓細胞（ＶＥＲＯ－７６）、ヒト子宮頸癌細胞（ＨＥＬＡ）、イヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ）、バッファローラット肝臓細胞（ＢＲＬ ３Ａ）、ヒト肺細胞（Ｗ１３８）、ヒト肝臓細胞（Ｈｅｐ Ｇ２）、マウス乳房腫瘍（ＭＭＴ ０６０５６２）、例えば、Ｍａｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．３８３：４４－６８（１９８２）に記載されているようなＴＲＩ細胞、ＭＲＣ５細胞、及びＦＳ４細胞である。他の有用な哺乳動物宿主細胞株としては、ＤＨＦＲ－ＣＨＯ細胞が含まれるチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（Ｕｒｌａｕｂ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４２１６（１９８０））、ならびにＹ０、ＮＳ０、及びＳｐ２／０などの骨髄腫細胞株が挙げられる。抗体産生に好適な特定の哺乳動物宿主細胞株の概説については、例えば、Ｙａｚａｋｉ ａｎｄ Ｗｕ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ），ｐｐ．２５５－２６８（２００３）を参照されたい。

【0142】

ハイブリドーマの作製は非常によく確立された手順である。ハイブリドーマを調製するための一般的な動物系は、マウス系である。免疫化プロトコール及び融合のための免疫脾細胞の単離のための技術は、当該技術分野で公知である。融合パートナー（例えば、マウス骨髄腫細胞）及び融合手順も公知である。本開示により提供される抗体を作製するために使用され得る１つの周知の方法は、ＸｅｎｏＭｏｕｓｅ（商標）動物系の使用を含む。ＸｅｎｏＭｏｕｓｅ（商標）マウスは、ヒト免疫グロブリン重鎖及び軽鎖遺伝子座の大きなフラグメントを含み、マウス抗体の産生が欠失する、遺伝子操作されたマウス系統である。例えば、Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ７：１３－２１（１９９４）及びＷＯ２００３／０４０１７０を参照されたい。例えば、動物はＣＤ１３７Ｌ抗原で免疫される。ＣＤ１３７Ｌ抗原は、単離及び／または精製されたＣＤ１３７Ｌ、好ましくはＣＤ１３７Ｌである。ＣＤ１３７Ｌ抗原は、ＣＤ１３７Ｌのフラグメント、例えばＣＤ１３７Ｌの細胞外ドメインでもよい。動物の免疫化は、当該技術分野で公知の任意の方法により実施され得る。例えば、Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ，１９９０を参照されたい。マウス、ラット、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウシ、及びウマなどの非ヒト動物を免疫化する方法は、当該技術分野で公知である。例えば、前出のＨａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ、及び米国特許第５，９９４，６１９号を参照されたい。ＣＤ１３７Ｌ抗原は、免疫応答を刺激するためにアジュバントと共に投与してもよい。例示的なアジュバントには、完全または不完全フロイントアジュバント、ＲＩＢＩ（ムラミルジペプチド）、またはＩＳＣＯＭ（免疫刺激複合体）が含まれる。動物をＣＤ１３７Ｌ抗原で免疫化した後、抗体を産生する不死化細胞株を、免疫化された動物から単離された細胞から調製する。免疫化後、動物を犠牲にし、リンパ節及び／または脾臓のＢ細胞を不死化する。細胞を不死化する方法には、非限定的に、それらにがん遺伝子を導入すること、それらに腫瘍ウイルスを感染させること、不死化細胞を選択する条件下でそれらを培養すること、それらを発がん性または変異化合物に供すること、不死化細胞、例えば骨髄腫細胞と融合すること、及び腫瘍抑制遺伝子を不活性化することが含まれる。例えば、前出のＨａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅを参照されたい。骨髄腫細胞との融合が使用される場合、骨髄腫細胞は、好ましくは免疫グロブリンポリペプチドを分泌しない（非分泌細胞株）。不死化細胞は、ＣＤ１３７Ｌ、その一部、またはＣＤ１３７Ｌを発現する細胞を使用してスクリーニングされる。ＣＤ１３７Ｌ抗体産生細胞、例えばハイブリドーマは、以下でさらに考察されるように、強力な成長、高い抗体産生、及び望ましい抗体特性を含む、望ましい特性について選択され、クローニングされ、さらにスクリーニングされる。ハイブリドーマは、同系動物、免疫系を欠く動物、例えばヌードマウス内でｉｎ ｖｉｖｏで、またはｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞培養で増殖させることができる。ハイブリドーマを選択、クローニング、及び増殖する方法は、当業者に周知である。

【0143】

ＣＤ１３７Ｌ発現及びチェックポイント遮断免疫療法
いくつかの実施形態では、本開示は、がんの治療またはがんの進行の遅延を必要とする対象におけるがんを治療するまたはがんの進行を遅延させる方法であって、対象から得られた試料におけるＣＤ１３７Ｌの発現レベルが参照レベルよりも高い場合に、有効量のチェックポイント遮断免疫療法を対象に投与することを含む、方法に関する。いくつかの実施形態では、方法は、対象から試料を得ることと、チェックポイント遮断免疫療法を投与する前に、試料におけるＣＤ１３７Ｌの発現レベルを測定することとを含む。いくつかの実施形態では、チェックポイント遮断免疫療法は、本明細書に記載のチェックポイント遮断免疫療法のうちの任意の１つ以上である。いくつかの実施形態では、試料中のＣＤ１３７Ｌの発現レベルは、本明細書に記載の抗ＣＤ１３７Ｌ抗体の１つを使用して、例えばＩＨＣを介して決定される。

【0144】

いくつかの実施形態では、本開示は、対象がチェックポイント遮断免疫療法に応答する可能性があるかどうかを判定する方法に関する。いくつかの実施形態では、方法は、対象から試料を得ることと、試料におけるＣＤ１３７Ｌの発現レベルを測定することと、試料におけるＣＤ１３７Ｌの発現レベルが参照レベルよりも高いときに対象がチェックポイント遮断免疫療法に応答する可能性があると判定することとを含む。いくつかの実施形態では、試料中のＣＤ１３７Ｌの発現レベルは、本明細書に記載の抗ＣＤ１３７Ｌ抗体の１つを使用して、例えばＩＨＣを介して決定される。

【0145】

いくつかの実施形態では、本開示は、がんの治療またはがんの進行の遅延を必要とする対象におけるがんを治療するまたはがんの進行を遅延させる方法であって、対象がチェックポイント遮断免疫療法に応答する可能性があることが判定された後に、有効量のチェックポイント遮断免疫療法を対象に投与することを含む、方法に関する。いくつかの実施形態では、チェックポイント遮断免疫療法は、本明細書に記載のチェックポイント遮断免疫療法のうちの任意の１つ以上である。いくつかの実施形態では、対象の応答性は治療有効性を含む。いくつかの実施形態では、対象の応答性は腫瘍体積の低減を含む。いくつかの実施形態では、対象の応答性は血清学的応答性を含む。

【0146】

いくつかの実施形態では、本開示はチェックポイント遮断免疫療法を用いた治療向けにがんを有する対象を選択する方法に関する。いくつかの実施形態では、方法は、対象から得られた試料におけるＣＤ１３７Ｌの発現レベルを測定することと、試料におけるＣＤ１３７Ｌの発現レベルが参照レベルよりも高い場合にチェックポイント遮断免疫療法を用いた治療向けに対象を選択することとを含む。いくつかの実施形態では、チェックポイント遮断免疫療法は、本明細書に記載のチェックポイント遮断免疫療法のうちの任意の１つ以上である。いくつかの実施形態では、試料中のＣＤ１３７Ｌの発現レベルは、本明細書に記載の抗ＣＤ１３７Ｌ抗体の１つを使用して、例えばＩＨＣを介して決定される。

【0147】

チェックポイント遮断免疫療法
いくつかの実施形態では、本開示は、チェックポイント遮断免疫療法の使用に関する。いくつかの実施形態では、チェックポイント遮断免疫療法の使用は、１つ以上の免疫チェックポイント経路（例えば、ＰＤ－１：ＰＤ－Ｌ１経路）を標的化する抗体を対象に投与することを含む。例えば、ＣＴＬＡ４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＩＤＯ、及び／またはＫＩＲを標的化する１つ以上の抗体を含む療法を含む、当該技術分野で公知の任意のチェックポイント遮断免疫療法が本開示の方法で使用され得る。いくつかの実施形態では、チェックポイント遮断免疫療法は、抗ＰＤ－１抗体を投与することを含む。いくつかの実施形態では、チェックポイント遮断免疫療法は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与することを含む。いくつかの実施形態では、チェックポイント遮断免疫療法は、（本明細書に記載の）抗ＣＤ１３７抗体と組み合わせて使用される。

【0148】

追加の治療薬
本明細書に記載の抗がん療法（例えば、抗ＣＤ１３７抗体、チェックポイント遮断免疫療法）は、単剤療法として単独で投与される場合もあれば、１つ以上の追加の治療薬または療法を含む場合もある。いくつかの実施形態では、１つ以上（例えば、１つ以上、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、等）の追加の治療薬は、ウイルス遺伝子療法、免疫チェックポイント阻害剤、標的療法、放射線療法、及び／または化学療法のうちの１つ以上である。いくつかの実施形態では、本開示は、別個、逐次、または同時投与のための、１つ以上の追加の療法または治療薬と組み合わせた本明細書に記載の抗がん療法（例えば、抗ＣＤ１３７抗体、チェックポイント遮断免疫療法）を含む、組み合わせ療法を提供する。「追加の療法」または「追加の治療薬」という用語は、抗がん療法で提供されるものと同じ免疫療法を用いない療法または治療薬を指し得る。いくつかの実施形態では、本開示は、哺乳動物におけるがんを治療するための組み合わせ療法であって、１つ以上の追加の治療薬と組み合わせた有効量の本開示の抗がん療法（例えば、抗ＣＤ１３７抗体、チェックポイント遮断免疫療法）を哺乳動物に投与することを含む、組み合わせ療法を提供する。

【0149】

多種多様ながん治療薬を、本開示により提供される結合分子と組み合わせて使用することができる。当業者は、本開示の方法及び結合分子と組み合わせて使用することができ、本明細書に記述の療法の形態に限定されない、他のがん療法の存在及び開発を認識することができるであろう。がんを治療するための組み合わせ療法で使用できる追加の治療薬のカテゴリーの例には、（１）化学療法薬、（２）免疫療法薬、及び（３）ホルモン療法薬が含まれる。

【0150】

「化学療法薬」という用語は、がん細胞の死を引き起こすか、がん細胞の成長、分裂、修復、及び／または機能を妨げる可能性のある化学物質または生物学的物質を指す。化学療法剤の例としては、ＷＯ２００６／１２９１６３、及びＵＳ２００６０１５３８０８に開示されているものが挙げられ、これらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。特定の化学療法剤の例としては、（１）クロラムブシル（ＬＥＵＫＥＲＡＮ）、シクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ）、イホスファミド（ＩＦＥＸ）、塩酸メクロレタミン（ＭＵＳＴＡＲＧＥＮ）、チオテパ（ＴＨＩＯＰＬＥＸ）、ストレプトゾトシン（ＺＡＮＯＳＡＲ）、カルムスチン（ＢＩＣＮＵ、ＧＬＩＡＤＥＬ ＷＡＦＥＲ）、ロムスチン（ＣＥＥＮＵ）、及びダカルバジン（ＤＴＩＣ－ＤＯＭＥ）などのアルキル化剤、（２）ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ）、エピルビシン（ＥＬＬＥＮＣＥ、ＰＨＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮ）、ダウノルビシン（ＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ、ＤＡＵＮＯＸＯＭＥ）、ネモルビシン、イダルビシン（ＩＤＡＭＹＣＩＮ ＰＦＳ、ＺＡＶＥＤＯＳ）、ミトキサントロン（ＤＨＡＤ、ＮＯＶＡＮＴＲＯＮＥ）、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ、ＣＯＳＭＥＧＥＮ）、プリカマイシン（ＭＩＴＨＲＡＣＩＮ）、マイトマイシン（ＭＵＴＡＭＹＣＩＮ）、及びブレオマイシン（ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ）、酒石酸ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ）、ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ）、ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ）、及びビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ）などの細胞毒性抗生物質を含む、アルカロイドまたは植物ビンカアルカロイド、（３）カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ）、シタラビン（ＣＹＴＯＳＡＲ－Ｕ）、フルダラビン（ＦＬＵＤＡＲＡ）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ）、ヒドロキシウレア（ＨＹＤＲＡ）、メトトレキサート（ＦＯＬＥＸ、ＭＥＸＡＴＥ、ＴＲＥＸＡＬＬ）、ネララビン（ＡＲＲＡＮＯＮ）、トリメトレキサート（ＮＥＵＴＲＥＸＩＮ）、及びペメトレキセド（ＡＬＩＭＴＡ）などの代謝拮抗物質、（４）５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ）、ラルチトレキセド（ＴＯＭＵＤＥＸ）、テガフール・ウラシル（ＵＦＴＯＲＡＬ）、及びゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ）などのピリミジンアンタゴニスト、（５）ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ）、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ）などのタキサン、（６）シスプラチン（ＰＬＡＴＩＮＯＬ）及びカルボプラチン（ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ）、及びオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ）などのプラチナ剤、（７）イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ）、トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ）、エトポシド（ＥＴＯＰＯＰＨＯＳ、ＶＥＰＥＳＳＩＤ、ＴＯＰＯＳＡＲ）、及びテニポシド（ＶＵＭＯＮ）などのトポイソメラーゼ阻害剤、（８）エトポシド（ＥＴＯＰＯＰＨＯＳ、ＶＥＰＥＳＳＩＤ、ＴＯＰＯＳＡＲ）などのエピポドフィロトキシン（ポドフィロトキシン誘導体）、（９）ロイコボリン（ＷＥＬＬＣＯＶＯＲＩＮ）などの葉酸誘導体、（１０）カルムスチン（ＢｉＣＮＵ）、ロムスチン（ＣｅｅＮＵ）などのニトロソウレア、（１１）ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ）、ゲネフィチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、サリドマイド、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ）、アキシチニブ、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ、ＭＡＢＴＨＥＲＡ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ）、及びラニビズマブ（ＬＵＣＥＮＴＩＳ）、ｌｙｍ－１（ＯＮＣＯＬＹＭ）、ＷＯ２００２／０５３５９６に開示のインスリン様増殖因子－１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）に対する抗体などの上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、インスリン受容体、インスリン様増殖因子受容体（ＩＧＦＲ）、肝細胞増殖因子受容体（ＨＧＦＲ）、及び血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）を含む、受容体型チロシンキナーゼの阻害剤、（１２）ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ）、スラミン（ＧＥＲＭＡＮＩＮ）、アンジオスタチン、ＳＵ５４１６、サリドマイドなどの血管新生阻害剤、及びマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤（バチマスタット及びマリマスタットなど）、及びＷＯ２００２０５５１０６に開示されているもの、ならびに（１３）ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ）などのプロテアソーム阻害剤が挙げられる。

【0151】

「免疫治療剤」という用語は、哺乳動物の免疫応答を強化することができる化学的または生物学的物質を指す。免疫療法剤の例としては、カルメット－ゲラン桿菌（ＢＣＧ）；インターフェロンなどのサイトカイン；ＭｙＶａｘ個別化免疫療法、Ｏｎｙｖａｘ－Ｐ、Ｏｎｃｏｐｈａｇｅ、ＧＲＮＶＡＣ１、Ｆａｖｌｄ、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ、ＧＶＡＸ、Ｌｏｖａｘｉｎ Ｃ、ＢｉｏｖａｘＩＤ、ＧＭＸＸ、及びＮｅｕＶａｘなどのワクチン；ならびにアレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ）、ゲムツズナブオゾガミシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ）、イブリツモマブチウクセタン（ＺＥＶＡＬＩＮ）、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ、ＭＡＢＴＨＥＲＡ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ）、トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ）、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ）、トレメリムマブ、ＣＡＴ－３８８８、ＯＸ４０受容体に対するアゴニスト抗体（例えば、ＷＯ２００９／０７９３３５に開示されているもの）、ＣＤ４０受容体に対するアゴニスト抗体（例えば、ＷＯ２００３／０４０１７０に開示されているもの）、及びＴＬＲ－９アゴニスト（例えば、ＷＯ２００３／０１５７１１、ＷＯ２００４／０１６８０５、及びＷＯ２００９／０２２２１５に開示されているもの）などの抗体が挙げられる。

【0152】

「ホルモン治療剤」という用語は、ホルモンの産生を阻害もしくは排除するか、またはがん性細胞の成長及び／または生存に対するホルモンの効果を阻害または妨害する、化学的または生物学的物質を指す。本明細書の方法に好適なそのような薬剤の例には、ＵＳ２００７０１１７８０９に開示されているものが含まれる。特定のホルモン治療剤の例としては、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ）、トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ）、アナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ）、エキセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ）、酢酸メゲストロール（ＭＥＧＡＣＥ）、ゴセレリン（ＺＯＬＡＤＥＸ）、及びリュープロイド（ＬＵＰＲＯＮ）が挙げられる。本開示の結合分子は、（１）卵巣、睾丸、副腎、及び下垂体などのホルモンの産生に関与する臓器または腺の全てまたは一部を除去する外科的方法、ならびに（２）患者の臓器または腺が、標的ホルモンの産生を阻害または排除するのに十分な量の放射線にさらされる放射線照射治療などの非薬物ホルモン療法と組み合わせて使用することもできる。

【0153】

がんを治療するための組み合わせ療法には、結合分子と腫瘍を切除する手術の組み合わせも包含される。結合分子は、手術の前、その最中、またはその後に哺乳動物に投与することができる。

【0154】

がんを治療するための組み合わせ療法にはまた、結合分子と、電離（電磁）放射線療法（例えば、Ｘ線またはガンマ線）及び粒子線療法（例えば、高線形エネルギー放射線）などの放射線療法との組み合わせも包含される。放射線源は、哺乳動物に対して外部でも内部でもあり得る。結合分子は、放射線療法前、放射線療法中、または放射線療法後に哺乳動物に投与され得る。

【0155】

免疫療法の実施
いくつかの実施形態では、本開示は、有効量の抗がん療法（例えば、抗ＣＤ１３７抗体、チェックポイント遮断免疫療法）の投与に関する。いくつかの実施形態では、抗がん療法（例えば、抗ＣＤ１３７抗体、チェックポイント遮断免疫療法）は、対象におけるがんを治療するまたはがんの進行を遅延させるために使用される。いくつかの実施形態では、抗がん療法（例えば、抗ＣＤ１３７抗体、チェックポイント遮断免疫療法）は、がんの発生中に提示するがんの生化学的、組織学的、及び／または行動的な症状、その合併症、及び中間的な病理学的表現型を含む、がんの発症を遅延させる。いくつかの実施形態では、抗がん療法（例えば、抗ＣＤ１３７抗体、チェックポイント遮断免疫療法）は、がんの発症を遅延させる、及び／またはがんの進行を遅らせる、及び／または対象の生存期間を延長する。

【0156】

いくつかの実施形態では、抗がん療法（例えば、抗ＣＤ１３７抗体、チェックポイント遮断免疫療法）は、腫瘍細胞の成長及び／または増殖を阻害可能である。いくつかの実施形態では、腫瘍細胞の成長及び／または増殖は、抗がん療法（例えば、抗ＣＤ１３７抗体、チェックポイント遮断免疫療法）と接触したとき、抗がん療法と非接触の対応する腫瘍細胞との対比で、少なくとも約５％阻害される。例えば、腫瘍細胞の成長及び／または増殖は、抗がん療法（例えば、抗ＣＤ１３７抗体、チェックポイント遮断免疫療法）と接触したとき、抗がん療法と非接触の対応する腫瘍細胞との対比で、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％阻害される。いくつかの実施形態では、腫瘍細胞の成長及び／または増殖は、抗がん療法（例えば、抗ＣＤ１３７抗体、チェックポイント遮断免疫療法）と接触したとき、抗がん療法と非接触の対応する腫瘍細胞との対比で、少なくとも約１倍阻害される。例えば、腫瘍細胞の成長及び／または増殖は、抗がん療法（例えば、抗ＣＤ１３７抗体、チェックポイント遮断免疫療法）と接触したとき、抗がん療法と非接触の対応する腫瘍細胞との対比で、少なくとも約１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約４．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約５．５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約６．５倍、少なくとも約７倍、少なくとも約７．５倍、少なくとも約８倍、少なくとも約８．５倍、少なくとも約９倍、少なくとも約９．５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１００倍、または少なくとも約１０００倍阻害される。

【0157】

いくつかの実施形態では、抗がん療法（例えば、抗ＣＤ１３７抗体、チェックポイント遮断免疫療法）は、対象が抗がん療法を投与されたとき、対象における腫瘍体積を低減可能である。いくつかの実施形態では、抗がん療法（例えば、抗ＣＤ１３７抗体、チェックポイント遮断免疫療法）は、対象における腫瘍体積を、対象における最初の腫瘍体積（例えば、抗がん療法を投与する前）との対比で、少なくとも約５％低減可能である。例えば、抗がん療法（例えば、抗ＣＤ１３７抗体、チェックポイント遮断免疫療法）は、対象における腫瘍体積を、対象における最初の腫瘍体積（例えば、抗がん療法を投与する前）との対比で、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％低減可能である。いくつかの実施形態では、抗がん療法（例えば、抗ＣＤ１３７抗体、チェックポイント遮断免疫療法）は、対象における腫瘍体積を、対象における最初の腫瘍体積（例えば、抗がん療法を投与する前）との対比で、少なくとも約１倍低減可能である。例えば、抗がん療法（例えば、抗ＣＤ１３７抗体、チェックポイント遮断免疫療法）は、対象における腫瘍体積を、対象における最初の腫瘍体積（例えば、抗がん療法を投与する前）との対比で、少なくとも約１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約４．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約５．５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約６．５倍、少なくとも約７倍、少なくとも約７．５倍、少なくとも約８倍、少なくとも約８．５倍、少なくとも約９倍、少なくとも約９．５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１００倍、または少なくとも約１０００倍阻害される。腫瘍細胞の成長及び／または増殖、腫瘍体積、及び／または腫瘍阻害をモニターする方法は当技術分野で公知であり、例えば、後述の実施例３に記載の方法を介するものがこれに含まれる。

【0158】

いくつかの実施形態では、抗がん療法（例えば、抗ＣＤ１３７抗体、チェックポイント遮断免疫療法）は、がんに及ぼす治療効果を有する。いくつかの実施形態では、抗がん療法（例えば、抗ＣＤ１３７抗体、チェックポイント遮断免疫療法）は、がんの１つ以上の兆候または症状を低減する。いくつかの実施形態では、がんを患っている対象は、抗がん療法（例えば、抗ＣＤ１３７抗体、チェックポイント遮断免疫療法）を投与されたとき、部分または完全寛解になる。

【0159】

本開示の結合分子及び医薬組成物は、治療目的、診断目的、またはその他の目的（例えば、免疫応答の調整、がんの治療、他のがん療法の有効性の強化、ワクチン有効性の強化、または自己免疫疾患の治療など）に有用である。いくつかの実施形態では、本開示は、哺乳動物における障害を（例えば、哺乳動物から採取した試料におけるＣＤ１３７Ｌ発現を測定した後に）治療する方法であって、治療を必要とする哺乳動物に、有効量の本明細書に記載の抗がん療法を投与することを含む、方法を提供する。

【0160】

本開示の抗がん療法（例えば、抗ＣＤ１３７抗体、チェックポイント遮断免疫療法）は、投与の任意の適切な経腸経路または非経口経路を介して投与することができる。投与の「経腸経路」という用語は、胃腸管の任意の部分を介した投与を指し得る。投与の経腸経路には、例えば、経口、粘膜、頬側、経直腸、または胃内などが含まれる。投与の「非経口経路」という用語は、経腸経路以外の投与経路を指し得る。非経口投与経路には、例えば、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、腫瘍内、膀胱内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、経気管、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、硬膜外及び胸骨内、皮下、局所の投与などが含まれる。本開示の抗がん療法（例えば、抗ＣＤ１３７抗体、チェックポイント遮断免疫療法）は、経口摂取、経鼻胃管、胃瘻管、注射、注入、埋め込み可能な注入ポンプ、及び浸透圧ポンプなどによる任意の適切な方法を使用して投与することができる。適切な投与経路及び投与方法は、使用される特定の抗体、所望の吸収速度、使用される特定の製剤または剤形、治療される障害の種類または重症度、特定の作用部位、及び患者の状態などの多くの要因に応じて異なり得、当業者によって容易に選択され得る。

【0161】

本開示の抗がん療法（例えば、抗ＣＤ１３７抗体、チェックポイント遮断免疫療法）の有効量は、対象の体重に基づいて約０．００１～約５００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．０１～約１００ｍｇ／ｋｇを含む）の範囲であり得る。例えば、有効量は、対象の体重に基づいて約０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、または１００ｍｇ／ｋｇであり得る。いくつかの実施形態では、抗がん療法（例えば、抗ＣＤ１３７抗体、チェックポイント遮断免疫療法）の有効量は、対象の体重に基づいて約０．０１～３０ｍｇ／ｋｇの範囲である。他のいくつかの実施形態では、抗がん療法（例えば、抗ＣＤ１３７抗体、チェックポイント遮断免疫療法）の有効量は、対象の体重に基づいて約０．０５～１５ｍｇ／ｋｇの範囲である。投与される正確な薬用量レベルは、治療される障害の種類及び重症度、使用される特定の抗がん療法、投与経路、投与時間、治療期間、使用される特定の追加の療法、治療中の患者の年齢、性別、体重、状態、全体的な健康状態、及び過去の病歴の多くの要因、ならびに医学分野で周知の同様の要因に応じて、当業者によって容易に決定され得る。

【0162】

本開示の抗がん療法（例えば、抗ＣＤ１３７抗体、チェックポイント遮断免疫療法）は、複数の場合に投与され得る。単回用量間の間隔は、例えば、毎日、毎週、毎月、３か月毎、または毎年であり得る。例示的な治療レジメンは、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、１か月に１回、３か月に１回、または３～６か月に１回の投与を伴う。投与される薬用量の正確なタイミングは、当業者によって容易に決定され得る。

【0163】

本開示は、以下の実施例を参照することにより、より完全に理解されるであろう。しかしながら、実施例は、本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本明細書に記載される実施例及び実施形態は例示のみを目的とするものであり、それを考慮した様々な修正または変更が当業者に示唆され、それらは本出願及び添付の特許請求の範囲の趣旨及び範囲内に含まれることは理解されよう。

【実施例】

【0164】

実施例１：ヒトＣＤ１３７Ｌの細胞内フラグメントを認識する抗体の同定
シェディングされたＣＤ１３７Ｌ ＥＣＤでなく、細胞内または細胞膜結合性のヒトＣＤ１３７Ｌに特異的に結合する抗体を同定するために、ヒトＣＤ１３７Ｌの細胞内フラグメントであるペプチド０１（ＭＥＹＡＳＤＡＳＬＤＰＥＡＰＷＰＰＡＰＲＡＲＡＣＲＶＬＰ：配列番号１）及びペプチド０２（ＭＥＹＡＳＤＡＳＬＤＰＥＡＰＷＰＰＡＰＲＡＲＡ：配列番号２）を、ビオチン標識したペプチドとして合成し、ファージミドライブラリを経た抗体発見のための抗原として使用した。ＣＤ１３７Ｌペプチド０２は、Ｃ末端の５残基が欠如している以外はペプチド０１と同一である。

【0165】

合計３ラウンドのパニングを実施した。パニング最終回の後、単一コロニー上清のＥＬＩＳＡを実施し、ペプチド０１またはペプチド０２を特異的に認識する一次ヒット化合物を同定した。一次ヒット化合物は、ＥＬＩＳＡシグナルがバックグラウンドの少なくとも２倍であるものとして定義した。続いてプラスミドを抽出し、軽鎖及び重鎖をコードするＤＮＡフラグメントを配列決定し、特有のクローンを発現させ、ＥＬＩＳＡまたはＦｏｒｔｅＢｉｏを経てさらに確認するために精製した。続いて、確認したヒット化合物を、哺乳動物細胞中に発現されるマウスＩｇＧ２ａからＦｃを有するＩｇＧに変換し、プロテインＡアフィニティカラムを介して精製した。精製したＩｇＧの親和性及び特異性を、ＣＤ１３７Ｌペプチド０１及びペプチド０２、ならびに陰性対照としてその他のタンパク質から誘導される４種のペプチドを用いたＥＬＩＳＡを介して調査した。

【0166】

図１に示す通り、８つのＩｇＧは全て、ＣＤ１３７Ｌペプチド０１及びペプチド０２に対して高い特異性を示し、全４種の陰性対照のペプチドに対してはわずかな反応性のみを示した。測定したＥＣ５０は、ＴＹ２３５５６のナノモル以下（０．６６ｎＭ）から、ＴＹ２３５６１の１６６．５ｎＭの範囲であった（表Ａ）。

【表5】

【0167】

実施例２：固定された哺乳動物細胞における、細胞内または細胞膜結合性のヒトＣＤ１３７Ｌを認識する抗体の同定
固定された哺乳動物細胞において、細胞内または細胞膜結合性のヒトＣＤ１３７Ｌを認識する抗体を同定するために、哺乳動物の安定な細胞株由来のＣＨＯ－Ｓ細胞（ＣＨＯ－Ｓ－ＣＤ１３７Ｌ）を陽性対照として、インハウスで作製した。ＣＨＯ－Ｓ細胞は、完全長のヒトＣＤ１３７Ｌを高発現した。ＣＨＯ－Ｓ－ＣＤ１３７Ｌ及び陰性対照のＣＨＯ－Ｓ細胞を洗浄し、免疫組織化学検査と同様に固定及び透過処理し、その後Ｂｅｃｋｍａｎ ＣｙｔｏＦｌｅｘにて分析した。８つのＩｇＧ全て、及び陰性のアイソタイプ対照ＩｇＧを、続いて単一の濃度でスクリーニングした。

【0168】

興味深いことに、ＴＹ２３５６１がＣＨＯ－Ｓ－ＣＤ１３７Ｌに最も高い特異性を示したことが見出された。続いて、ＩＨＣ適用に向けてＴＹ２３５６１の濃度を最適化し、市販の抗体（参照－１）と性能を比較するために、いくつかの抗体濃度を試験した。陰性のアイソタイプ対照抗体は、ＣＨＯ－Ｓ－ＣＤ１３７Ｌ細胞とＣＨＯ－Ｓ細胞のどちらも染色しなかったが（図２Ｃ）、ＴＹ２３５６１（図２Ａ）及び参照－１（図２Ｂ）は、ＣＨＯ－Ｓ－ＣＤ１３７Ｌ中に存在するＣＤ１３７Ｌに対して良好な特異性を示した。重要なことに、ＴＹ２３５６１は、試験した全ての濃度で、参照－１よりもＣＨＯ－Ｓ－ＣＤ１３７Ｌ細胞のより強い染色を示し、同時にＣＨＯ－Ｓ細胞のより弱いバックグラウンド染色を示した。特異性指数が、ＭＦＩ（ＣＨＯ－Ｓ－ＣＤ１３７Ｌ）／ＭＦＩ（ＣＨＯ－Ｓ）の比として操作上定義される場合、ＴＹ２３５６１は、試験した全ての濃度で、明確に参照－１抗体よりもはるかにより高い特異性を示しただろう。例えば、０．４ｎＭにおける特異性指数は、ＴＹ２３５６１で２７、参照－１では１０．７であった。一方で２ｎＭにおける特異性指数は、ＴＹ２３５６１で７３．５、参照－１では１９．４であった（図２Ｄ）。したがって、ＴＹ２３５６１は、ＩＨＣ適用のための、市販の抗体よりもはるかに特異的な抗体であり得る。

【0169】

実施例３：免疫蛍光分析を介した抗体特異性の分析
抗体の特異性を、免疫蛍光分析を用いてさらに確認した。そのために、ＣＨＯ－Ｓ細胞及びＣＨＯ－Ｓ－ＣＤ１３７Ｌ細胞をカバーガラス上で一晩培養した。細胞をＤＰＢＳで洗浄し、その後２％（ｖ／ｖ）パラホルムアルデヒド及び０．１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ １００を用いて固定及び透過処理した。そして、室温で１時間、ＴＹ２３５５７、ＴＹ２３５６１、陰性のアイソタイプ対照及び参照－１（陽性対照）とともに細胞をインキュベートした。０．０５％のＰＢＳＴで洗浄した後、ＰＥヤギ抗マウスＩｇＧ Ｆｃを添加し、室温で１時間染色した。試料を、蛍光顕微鏡検査法を用いて分析した。

【0170】

図３Ａ及び図３Ｂにて示すように、ＴＹ２３５５７及びＴＹ２３５６１は、陰性対照及び参照－１の染色と比較して、ＣＨＯ－Ｓ－ＣＤ１３７Ｌ細胞上で陽性染色を、ＣＨＯ－Ｓ細胞上で陰性染色を示した。ＴＹ２３５６１の染色シグナルは、ＴＹ２３５５７のシグナルよりも高かった。参照－１も、ＣＨＯ－Ｓ－ＣＤ１３７Ｌ細胞を強く染色したが、一部のＣＨＯ－Ｓ細胞への非特異的染色も示した。これらの結果は、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体ＴＹ２３５６１は、免疫蛍光染色条件で試験したこれらの抗ＣＤ１３７Ｌ抗体の中で、最も高い性能を発揮したことを示唆している。

【0171】

実施例４：抗ｈＣＤ１３７Ｌ抗体を使用した免疫組織化学（ＩＨＣ）染色の特異性
方法
細胞株の染色のために、親細胞、及びヒトＣＤ１３７リガンドをトランスフェクトしたＣＨＯ－Ｓ細胞をＦＦＰＥ処理し、異なる抗ＣＤ１３７Ｌ抗体、すなわち参照－１（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、１４－９０５６－８２）、参照－２（Ａｂｃａｍ、ａｂ２２３１６０）、ＴＹ２３５５７及びＴＹ２３５６１を用いて染色した。その後、ＨＲＰ標識二次抗体の抗マウスＩｇＧによる検出及び３，３’－ジアミノベンジジン（ＤＡＢ）色素産生反応を行った。細胞核をヘマトキシリンで対比染色した。

【0172】

ヒト扁桃はリンパ器官であり、ＣＤ１３７Ｌを発現するリンパ球を含有し、ＣＤ１３７Ｌ陽性試料として機能する。ヒト扁桃組織の染色のために、ヒト扁桃薄片をＦＦＰＥ処理し、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体である参照－１、参照－２、ＴＹ２３５５７及びＴＹ２３５６１を用いて染色した。その後、ＨＲＰ標識二次抗体の抗マウスＩｇＧによる検出及びＤＡＢ色素産生反応を行った。細胞核をヘマトキシリンで対比染色した。

【0173】

結果
全ての抗ＣＤ１３７Ｌ抗体は、完全長のＣＤ１３７Ｌ遺伝子発現カセットを安定的にトランスフェクトしたＣＨＯ－Ｓ細胞を染色した（茶色の染色）。ＣＤ１３７Ｌの発現が陰性である親ＣＨＯ－Ｓ細胞では、参照－１でわずかに染色され、試験したその他の抗体では染色を示さなかった（図４）。これらの結果は、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体が、ＩＨＣ染色条件下で、ＣＨＯ－Ｓ細胞によって発現されたＣＤ１３７Ｌを相対的特異性を持って認識したことを示している。

【0174】

ヒト扁桃組織を用いた場合（図５）、Ａｂｃａｍの抗ＣＤ１３７Ｌ抗体による特異的染色は観察されなかったのに対して、その他の３つの抗体は、ヒト扁桃組織の特定の細胞において陽性染色を示した（茶色の染色）。ただし、これらの３つの抗体の中で、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ抗ＣＤ１３７及びＴＹ２３５５７は、著しいバックグラウンド染色を示し、一方でＴＹ２３５６１は、はるかに良好な染色特異性を示した。

【0175】

実施例５：患者試料における、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体ＴＹ２３５６１を使用したＣＤ１３７ＬのＩＨＣ染色
方法
肺癌またはリンパ腫を有する異なる患者からのＦＦＰＥ腫瘍薄片を商業的に入手し、ＴＹ２３５６１及びＨＲＰ標識二次抗体の抗マウスＩｇＧを用いて染色し、その後ＤＡＢ色素産生反応を行った。Ｌｅｉｃａ Ｂｏｎｄ－ＲＸ自動免疫染色装置をＥＲ１抗原賦活化設定で使用し、適切なＦＦＰＥ対照を使用して染色を最適化した。染色された薄片を、３Ｄ ＨＩＳＴＥＣＨ Ｐａｎｎｏｒａｍｉｃ ＭＩＤＩを用いてスキャンした。細胞核をヘマトキシリンで対比染色した。

【0176】

結果
図６Ａ及び図６Ｂは、肺癌（図６Ａ）またはリンパ腫（図６Ｂ）を有する患者からの腫瘍薄片における染色の結果を示す。各患者の代表画像１枚を示す。ＴＹ２３５６１は、異なる患者からの腫瘍においてＣＤ１３７リガンドの発現の様々なレベルを検出した。また間細胞、腫瘍細胞またはその両方のいずれかでのシグナルを用いて、シグナル（茶色の染色）が、強、中、弱及び陰性の範囲であったという結果を示した。これらのデータは、抗ＣＤ１３７Ｌ抗体ＴＹ２３５６１が、ＩＨＣ条件で、とりわけ患者試料において様々なレベルのＣＤ１３７Ｌを検出し、スコアリングするのに有用であったことを示している。

【0177】

実施例６：抗ＣＤ１３７Ｌ抗体の親和性成熟
同定された候補抗体に基づいて成熟ライブラリを設計した。フレームワーク領域は変えずに、バリアントを６つの超可変領域（ＨＶＲ）全てに導入した。成熟ライブラリを、実施例１の濃度と比較して低濃度のＣＤ１３７Ｌペプチド０１（配列番号１）に対して、また洗浄条件もより厳密にしたパニングを行った。独自配列を有する合計４８個のヒット化合物を同定し、さらに特性を決定した（表Ｂ）。

【表6】

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図2D】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図4】

【図5】

【図6A】

【図6B】

【配列表】

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【国際調査報告】